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TW201339156A - 作為ｐｄｅ １０ａ酵素抑制劑的喹啉衍生物 - Google Patents

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TW201339156A
TW201339156A TW101148618A TW101148618A TW201339156A TW 201339156 A TW201339156 A TW 201339156A TW 101148618 A TW101148618 A TW 101148618A TW 101148618 A TW101148618 A TW 101148618A TW 201339156 A TW201339156 A TW 201339156A
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TW101148618A
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Jacob Nielsen
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John Paul Kilburn
Morten Langgaard
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Lundbeck & Co As H
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Abstract

本發明提供作為PDE10A酵素抑制劑且因此適用於治療神經退化性病症及精神病症之式I喹啉衍生物。特定言之，本發明提供較之其他PDE亞型對PDE10具有高度選擇性之化合物。本發明亦提供包括本發明化合物之醫藥組合物及使用本發明化合物來治療病症之方法。□

Description

作為PDE10A酵素抑制劑的喹啉衍生物
本發明提供作為PDE10A酵素抑制劑且因此適用於治療神經退化性病症及精神病症之喹啉衍生物。特定言之，本發明提供較之其他PDE亞型對PDE10具有高度選擇性之化合物。本發明亦提供包括本發明化合物之醫藥組合物及使用本發明化合物來治療病症之方法。
環狀核苷酸環狀單磷酸腺苷(cAMP)及環狀單磷酸鳥苷(cGMP)用作調控神經元中大量過程之細胞內第二信使。細胞內cAMP及cGMP係由腺苷酸環化酶及鳥苷酸環化酶產生，且由環狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)經由環狀核苷酸水解降解成其各別單磷酸核苷酸。
磷酸二酯酶10A(PDE10A)為一種可將cAMP轉化為AMP且將cGMP轉化為GMP之雙特異性磷酸二酯酶(Soderling,S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci. 1999, 96,7071-7076)。PDE10A主要在紋狀體(striatum)、依核(n.accumbens)及嗅結節(olfactory tubercle)中之神經元中表現(Kotera,J.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm. 1999, 261,551-557及Seeger,T.F.等人，Brain Reseach, 2003, 985,113-126)。
研究表明，在腦內，PDE10表現係由尾狀核(caudate nucleus)、依核之中型多棘神經元(medium spiny neuron；MSN)及嗅結節之 相應神經元高程度表現。MSN表現兩種功能類別之神經元：表現D1多巴胺受體之D1類及表現D2多巴胺受體之D2類。D1類神經元為『直接』紋狀體輸出路徑之部分，其廣泛用以促進行為反應。D2類神經元為『直接』紋狀體輸出路徑之部分，其用以抑制與由『直接』路徑促進之行為反應競爭的行為反應。
在精神分裂症治療中公認多巴胺D2受體拮抗作用。自1950年代以來，多巴胺D2受體拮抗作用已為精神病治療中之支柱且所有有效抗精神病藥物均拮抗D2受體。D2之作用可能主要經由紋狀體、依核及嗅結節中之神經元介導，此係因為此等區域接收最緻密多巴胺激導性突觸且具有強D2受體表現(Konradi,C.及Heckers,S.Society of Biological Psychiatry, 2001,50,729-742)。
因為PDE10A在本文中具有所需表現概況，在紋狀體、依核及嗅結節中之神經元中具有較高及相對特異性表現，所以PDE10A抑制可能具有類似於D2受體拮抗作用之作用，因此具有抗精神病作用。
儘管預期PDE10A抑制部分地模擬D2受體拮抗作用，但可預期其具有不同概況。除cAMP外，D2受體亦具有信號傳導組分(Neve,K.A.等人，Journal of Receptors and Signal Transduction 2004,24,165-205)，因此經由PDE10A抑制干擾cAMP可降低因強D2拮抗作用而見到之錐體外徑副作用的風險。相反地，PDE10A抑制可具有一些在D2受體拮抗作用情況下未見之作用。PDE10A亦在表現紋狀體神經元之D1受體中表現(Seeger,T.F.等人，Brain Research,2003,985,113-126)。
此外，因為D1受體促效作用引起腺苷酸環化酶受到刺激且 因此cAMP含量提高，所以PDE10A抑制可能亦具有模擬D1受體促效作用之作用。
最終，因為PDE10A為雙特異性磷酸二酯酶，所以PDE10A抑制將不僅增加細胞中之cAMP，而且可預期提高cGMP含量。cGMP活化細胞樣cAMP中之許多目標蛋白質且亦與cAMP信號傳導路徑相互作用。
總之，PDE10A抑制可能部分地模擬D2受體拮抗作用，因此具有抗精神病作用，但概況可不同於在經典D2受體拮抗劑情況下所觀察到之概況。
顯示PDE10A抑制劑罌粟鹼(papaverine)在若干抗精神病模型中具有活性。罌粟鹼增強D2受體拮抗劑氟哌醇在大鼠中之強直作用，但單獨不會引起強直症(WO 03/093499)。罌粟鹼降低大鼠之由PCP誘導的高活性，而苯丙胺誘導性高活性降低為可忽略的(WO 03/093499)。此等模型表明PDE10A抑制具有將自上文概述之理論考慮預期的經典抗精神病可能。WO 03/093499進一步揭示選擇性PDE10抑制劑用於治療相關神經及精神病症之用途。此外，PDE10A抑制逆轉大鼠之亞慢性PCP誘導性注意定勢轉移不足(Rodefer等人，Eur.J.Neurosci. 2005,4,1070-1076)。此模型表明PDE10A抑制可緩解與精神分裂症相關之認知不足。
PDE10A之組織分佈表明PDE10A抑制劑可用以提高表現PDE10A酵素之細胞(特定言之為包括基底神經節之神經元)內的cAMP及/或cGMP含量，且本發明之PDE10A抑制劑因此將適用於治療多種涉及基底神經節之相關神經精神病狀，諸如神經及精神病症、精神分裂症、雙極性病症、精神病、強迫症及成癮，且可具有不具有不期望之與現行市售療 法相關之副作用的益處。
此外，最新公告(WO 2005/120514、WO 2005012485,Cantin等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)2869-2873)表明PDE10A抑制劑可能適用於治療肥胖症及非胰島素依賴型糖尿病。
此外，最新公告表明PDE10A抑制劑可能適用於治療亨汀頓病(Huntingtons Disease)(Giampa等人，PLoS One 2010,5(10),Giampa等人，Neurobiology of Disease(2009),34(3),450-456,Hebb等人，Current Opinion in Pharmacology 2007,7(1),86-92)。
在WO 05/03129及WO 05/02579中揭示吡咯并二氫異喹啉及其變異體為PDE10之抑制劑。WO 05/82883中揭示作為PDE10抑制劑之哌啶基取代之喹唑啉及異喹啉。WO 06/11040揭示作為PDE10之抑制劑的經取代之喹唑啉及異喹啉化合物。US 20050182079揭示作為有效磷酸二酯酶(PDE)抑制劑之喹唑啉及異喹啉的經取代之四氫異喹啉基衍生物。特定言之，US 20050182079係關於該等化合物，其為PDE10之選擇性抑制劑。類似地，US 20060019975揭示作為有效磷酸二酯酶(PDE)抑制劑之喹唑啉及異喹啉的哌啶衍生物。US 20060019975亦關於作為PDE10之選擇性抑制劑的化合物。WO 06/028957揭示作為PDE10之抑制劑之用於治療精神及神經症候群的啉衍生物。W009/152825揭示作為作為PDE10之抑制劑的化合物之苯基咪唑衍生物。
然而，此等揭示案不涉及本發明化合物，其在結構上與任一已知PDE10抑制劑均無關(Kehler,J.等人，Expert Opin.Ther,Patents 2007,77,147-158)，且發明者現已發現其為高活性及選擇性PDE10A酵素抑制劑。
本發明提供作為PDE10A酵素抑制劑且因此適用於治療神經退化性病症及/或精神病症之化合物，其並非在所有患者中均有效。因此，對替代性治療方法仍存在需要。
本發明之目標在於提供作為選擇性PDE10A酵素抑制劑之化合物。
本發明之另一目標在於提供具有此等活性且與先前技術化合物相比具有改良溶解度、代謝穩定性及/或生物可用度之化合物。
本發明之另一目標在於提供一種對人類患者之有效治療，特定言之長期治療，而未引起通常與神經及精神病症之現行療法相關之副作用。
在閱讀本說明書後，本發明之其他目標將變得顯而易知。
發明之具體實例
在第一具體實例(E1)中，本發明係關於式I化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5及R6個別地選自由以下組成之群組：氫、羥基、 氰基、C1-C6烷基；C1-C6烷氧基、鹵素、亞甲二氧基、二氟亞甲二氧基及伸乙二氧基其中-L-為選自-CH2-CH2-及-CH=CH-之連接子其中HET係選自由以下組成之群組： 其中HET中一或多個結合碳之氫視需要可經至多三個個別地選自以下之取代基R7、R8及R9取代：C1-C6烷基；鹵素；氰基、鹵基(C1-C6)烷基；芳基、烷氧基及C1-C6羥基烷基且其中*表示連接點，及其互變異構體及醫藥學上可接受之鹽，及其多晶形式。
在具體實例(E1)之一個具體實例(E2)中，R1-R6中一或多者係選自由以下組成之群組：經一或多個F取代之C1-C3烷基及未經取代之C1-C3烷基。
在具體實例(E1)或(E2)之一個具體實例(E3)中，R1-R6中一或多者係選自由以下組成之群組：甲基、乙基、丙基、異丙基、單氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。
在具體實例(E1)之一個具體實例(E4)中，R1-R6中一或多者係選自由以下組成之群組：甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
在具體實例(E1)之一個具體實例(E5)中，R1-R6中一或多者係選自由氟及氯組成之群組。
在具體實例(E1)至(E5)中任一者之一個具體實例(E6)中，-L-為-CH2-CH2-
在具體實例(E1)至(E5)中任一者之一個具體實例(E7)中，-L-為-CH=CH-
在具體實例(E1)至(E7)中任一者之一個具體實例(E8)中，HET係選自由以下組成之群組： 其中HET視需要經R7-R9中一或多者取代，且其中*表示連接點。
在具體實例(E1)至(E8)中任一者之一個具體實例(E9)中，HET係經一個選自由以下組成之群組的取代基R7取代：C1-C6烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1-C6)烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；及C1-C6羥基烷基，諸如CH2CH2OH。
在具體實例(E1)至(E8)中任一者之一個具體實例(E10)中，HET係經兩個個別地選自以下之取代基R7及R8取代：C1-C6烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1-C6)烷基，諸如三氟甲基； 芳基，諸如苯基；及C1-C6羥基烷基，諸如CH2CH2OH。
在具體實例(E1)至(E8)中任一者之一個具體實例(E11)中，HET係經三個個別地選自以下之取代基R7、R8及R9取代：C1-C6烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1-C6)烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；及C1-C6羥基烷基，諸如CH2CH2OH。
在具體實例(E1)至(E8)中任一者之一個具體實例(E12)中，HET未經取代。
在具體實例(E1)、(E9)、(E10)及(E11)中任一者之一個具體實例(E13)中，HET係經至少一個C1-C6烷基(諸如甲基)取代
在具體實例(E1)至(E11)中任一者之一個具體實例(E14)中，HET係選自由以下組成之群組：(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)、5,7-二甲基-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)、(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)、(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)及5,8-二甲基-[1.2.4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)。
在具體實例(E1)之一個特定具體實例(E15)中，化合物係選自表1中所列之化合物之群組。
在具體實例(E1)至(E15)中任一者之一個具體實例(E16)中，本發明提供一種適用作醫藥品之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在具體實例(E1)至(E15)中任一者之一個具體實例(E17)中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括治療有效量之式I化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在具體實例(E1)至(E15)中任一者之一個具體實例(E18) 中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備治療神經退化性病症或精神病症之醫藥品的用途。
此外，在具體實例(E1)至(E15)中任一者之一個具體實例(E19)中，本發明提供一種治療罹患神經退化性病症之受試者之方法，其包括向該受試者投與治療有效量之式I化合物。
在具體實例(E1)至(E15)中任一者之一個具體實例(E20)中，本發明提供一種治療罹患精神病症之受試者之方法，其包括向該受試者投與治療有效量之式I化合物。
在具體實例(E1)至(E15)中任一者之一個具體實例(E21)中，本發明提供一種治療罹患藥物成癮(諸如酒精、苯丙胺、可卡因或鴉片劑成癮)之受試者之方法。
在一個具體實例(E22)中，本發明係關於式I化合物： 其中R1-R6及HET係如先前具體實例(E1)至(E14)中任一者中所述且-L-為選自以下之連接子：-S-CH2-、-CH2-S-及-C≡C-。
取代基定義
如本發明之上下文中所用，術語「鹵基」與「鹵素」可互換使用且係指氟、氯、溴或碘。
術語「C1-C6烷基」係指具有一至六個(包含)碳原子之直 鏈或分支鏈飽和烴。此等基團之實例包含(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基及正己基。表述「C1-C6羥基烷基」係指經一個羥基取代之如上所定義之C1-C6烷基。術語「鹵基(C1-C6)烷基」係指經至多三個鹵素原子取代之如上所定義之C1-C6烷基，諸如三氟甲基。
表述「C1-C6烷氧基」係指具有一至六個(包含)碳原子且開放原子價在氧上之直鏈或分支鏈飽和烷氧基。此等基團之實例包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基及正己氧基。烷氧基可視需要經至多三個鹵素原子取代，諸如三氟甲氧基。
術語「C3-C8環烷基」通常係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。表述「C1-C6烷基(C3-C8)環烷基」係指經直鏈或分支鏈C1-C6烷基取代之如上所定義之C3-C8環烷基。此等基團之實例包含(但不限於)環丙基甲基。
術語「雜環烷基」係指含有碳原子及至多三個N、O或S原子之四至八員環，限制條件為四至八員環不含有相鄰O或相鄰S原子。開放原子價係在雜原子或碳原子上。此等基團之實例包含(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基及[1,4]二氮雜環庚烷基。術語「羥基雜環烷基」係指經一個羥基取代之如上所定義之雜環烷基。術語「C1-C6烷基-雜環烷基」係指經C1-C6烷基取代之如上所定義之雜環烷基。此等基團之實例包含(但不限於)四氫哌喃-4-基-甲基及2-嗎啉-4-基-乙基。
術語「芳基」係指視需要經如上所定義之鹵素、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或鹵基(C1-C6)烷基取代之苯環。此等基團之實例包含(但不限於)苯基及4-氯苯基。
術語「C1-C6芳基烷基」係指經直鏈或分支鏈C1-C6烷基取代之如上所定義之芳基。此等基團之實例包含(但不限於)苯甲基及4-氯苯甲基。
在另一具體實例中，式I化合物之一或多個氫原子已經氘取代。
在本申請案之上下文中，應瞭解「R1-R6」、「R1至R6」及「R1、R2、R3、R4、R5及R6」之含義相同。
另外，本發明進一步提供本發明之某些具體實例，其描述如下。
在本發明之個別具體實例中，式I化合物係選自表1中所列之呈游離鹼形式之以下特定化合物、其一或多種互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。表1列出本發明之化合物及如「PDE10A抑制分析」部分中所述測定之相應IC50值。各化合物構成本發明之個別具體實例。
應瞭解，在此提及之本發明的各個方面、具體實例、實施例及特徵可分別主張或以任何組合形式主張，如由以下非限制性實施例所說明。
在本發明之一個特定具體實例中，本發明之化合物的IC50值小於50 nM，諸如在0.2-20 nM之範圍內，特定言之在0.2-10 nM之範圍內，諸如在0.2-5 nM之範圍內。
醫藥學上可接受之鹽
本發明亦包括化合物之鹽，通常為醫藥學上可接受之鹽。此等鹽包含醫藥學上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽包含無機酸以及有機酸之鹽。
適合無機酸之代表性實例包含鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺磺酸、硝酸及其類似物。適合有機酸之代表性實例包含甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、伊康酸、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、乙二酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、帕莫(pamoic)酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵茶鹼，例如8-溴茶鹼及其類似物。醫藥學上可接受之無機酸或有機酸加成鹽之其他實例包含以下中所列之醫藥學上可接受之鹽：Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.1977,66, 2，其內容以引用的方式納入本文中。
此外，本發明之化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(用醫藥學上可接受之溶劑，諸如水、醇及其類似物)存在。一般而言，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式以達成本發明之目的。
醫藥組合物
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包括治療有效量之式I化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包括治療有效量之一種本文實驗部分中揭示之特定化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明之化合物可以單次或多次劑量形式單獨投與或與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合投與。本發明之醫藥組合物可用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及賦形劑根據習知技術調配，該等習知技術諸如為以下揭示之技術：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro編，Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995。
醫藥組合物可經特定調配以便藉由任何適合途徑投與，適合途徑諸如為經口、經直腸、經鼻、經肺、局部(包括經頰及舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑。應瞭解，途徑將視待治療受試者之一般狀況及年齡、待治療病狀之性質及活性成分而定。
用於經口投與之醫藥組合物包含固體劑型，諸如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、口含錠(lozange)、散劑(powder)及顆粒劑。適當 時，根據此項技術熟知之方法，組合物可製備為具有包衣，諸如腸溶衣，或其可經調配以提供活性成分之控制釋放，諸如持續或長久釋放。用於經口投與之液體劑型包含溶液、乳液、懸浮液、糖漿及酏劑。
用於非經腸投與之醫藥組合物包含無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中復原之無菌散劑。其他適合投與形式包含(但不限於)栓劑、噴霧劑、軟膏、乳膏、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片及植入物。
典型經口劑量介於每日約0.001毫克/公斤至約100毫克/公斤體重之範圍內。典型經口劑量亦介於每日約0.01毫克/公斤至約50毫克/公斤體重之範圍內。典型經口劑量亦進一步介於每日約0.05毫克/公斤至約10毫克/公斤體重之範圍內。經口劑量通常以每日一或多劑，通常一至三劑投與。精確劑量將視投藥頻率及模式、所治療受試者之性別、年齡、體重及一般狀況、所治療病狀及任何欲治療之伴隨疾病的性質及嚴重度及熟習該項技術者顯而易知之其他因素而定。
調配物亦可藉由熟習該項技術者已知之方法以單位劑型呈現。為達成說明目的，用於經口投與之典型單位劑型可含有約0.01 mg至約1000 mg、約0.05 mg至約500 mg，或約0.5 mg至約200 mg。
對於非經腸途徑，諸如靜脈內、鞘內、肌肉內及類似投藥，典型劑量約為經口投與所用之劑量的一半。
本發明亦提供一種製造醫藥組合物之方法，該方法包括混合治療有效量之式I化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在本發明之一個具體實例中，上述方法中所用之化合物為一種本文實驗部分中 所揭示之特定化合物。
本發明之化合物通常以游離物質形式或以其醫藥學上可接受之鹽形式利用。一個實例為具有游離鹼效用之化合物之酸加成鹽。當式I化合物含有游離鹼時，此等鹽係以習知方式藉由用一莫耳濃度當量之醫藥學上可接受之酸處理式I游離鹼之溶液或懸浮液來製備。適合有機酸及無機酸之代表性實例描述於上文。
對於非經腸投與，可採用式I化合物於無菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液或芝麻油或花生油中之溶液。必要時宜應緩衝此等水溶液且液體稀釋劑首先用足夠鹽水或葡萄糖變得等張。水溶液尤其適於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投藥。式I化合物可使用熟習該項技術者已知之標準技術輕易併入已知無菌水性介質中。
適合醫藥載劑包含惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例包含乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及纖維素之低碳烷基醚。液體載劑之實例包含(但不限於)糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯及水。類似地，載劑或稀釋劑可包含單獨或與蠟混合之此項技術中已知之任何持續釋放物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。藉由組合式I化合物與醫藥學上可接受之載劑形成之醫藥組合物接著以多種適於所揭示投藥途徑之劑型輕易投與。調配物宜可藉由藥劑學技術中已知之方法以單位劑型呈現。
適於經口投與之本發明之調配物可以個別單位形式呈現，個別單位諸如為膠囊或錠劑，其各自含有預定量之活性成分，及視需要選用 之適合賦形劑。此外，經口可用調配物可呈散劑或顆粒劑、水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液形式。
若將固體載劑用於經口投與，則製劑可經製錠、以散劑或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或其可呈喉錠或口含錠形式。固體載劑之量將廣泛變化，但將介於每劑量單位約25 mg至約1 g之範圍內。若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
本發明之醫藥組合物可藉由此項技術中之習知方法製備。舉例而言，可如下製備錠劑：混合活性成分與普通佐劑及/或稀釋劑，隨後在習知製錠機中壓縮混合物以製備錠劑。佐劑或稀釋劑之實例包括：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠及其類似物。可使用通常用於此等目的之任何其他佐劑或添加劑，諸如著色劑、調味劑、防腐劑等，限制條件為其與活性成分相容。
治療有效量
在本發明之上下文中，術語化合物之「治療有效量」意謂足以在包括投與該化合物之治療性介入中治癒、緩解或部分停滯既定疾病及其併發症之臨床表現的量。足以達成此之量係定義為「治療有效量」。用於各目的之有效量將視疾病或損傷之嚴重度以及受試者之體重及一般狀態而定。應瞭解，確定適當劑量可使用常規實驗，藉由構築值矩陣及測試基質中之不同點來達成，其均在受訓醫師之一般技術內。
在本發明之上下文中，術語「治療」意謂管理及護理患者以達成抗擊病狀(諸如疾病或病症)之目的。該術語意欲包含對患者罹患之 既定病狀的治療之完整範圍，諸如投與活性化合物以緩解症狀或併發症、以延遲疾病、病症或病狀之進展、以緩解或減輕症狀及併發症及/或以治癒或消除疾病、病症或病狀以及以預防病狀，其中將預防理解為管理及護理患者以達成抗擊疾病、病狀或病症之目的且包括投與活性化合物以預防症狀或併發症開始。然而，防治性(預防性)及治療性(洽愈性)治療為本發明之兩個個別方面。欲治療之患者較佳為哺乳動物，特定言之為人類。
病症治療
如上提及，式I化合物為PDE10A酵素抑制劑，因此適用於治療相關神經及精神病症。
因此，本發明提供一種用於治療人類神經退化性病症、精神病症或藥物成癮之式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽，以及含有此化合物之醫藥組合物。
在本發明之一個具體實例中，神經退化性病症或病狀涉及人類紋狀體中型多棘神經元之神經退化。在本發明之一個特定具體實例中，神經退化性病症或病狀為亨汀頓病。在另一具體實例中，病症為與多巴胺促效劑療法相關之運動障礙。
在一個具體實例中，精神病症係選自由以下組成之群組：精神分裂症，例如妄想型、解組型、緊張症型、未分化型或殘餘型；精神分裂症樣病症；精神分裂感情型病症，例如妄想型或抑鬱型；妄想症；物質誘導性精神病症，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶(phencyclidine)誘導之精神病；妄想型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙。
本發明進一步提供一種治療人類的藥物成癮(例如酒精、苯丙胺、可卡因或鴉片劑成癮)之方法，該方法包括向該人類投與有效治療成癮(諸如藥物成癮)之量的式I化合物。
如本文所用，術語「藥物成癮」意謂對藥物之異常需要且其特徵通常在於動機紊亂，諸如獲取所需藥物之衝動及劇烈藥物渴望之發作。
可根據本發明治療之其他病症為強迫症、非胰島素需要型糖尿病(NIDDM)及妥瑞症候群(Tourette's syndrome)及其他痙攣病症以及注意力不足症/高活動性病症(ADHD)。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥物(包含典型及非典型抗精神病劑)組合用於治療本發明化合物有用之疾病或病狀，其中藥物在一起之組合比單獨藥物更安全或更有效。另外，本發明化合物可與一或多種治療、預防、控制、改善或減少本發明化合物的副作用或毒性或降低其風險之其他藥物組合使用。本發明之組合、用途及治療方法亦可在治療未能充分反應或對其他已知治療具有抗性之患者中提供優勢。
此等其他藥物可藉由常用途徑且因此以常用量，與本發明化合物同時或依次投與。因此，本發明之醫藥組合物包含除本發明化合物外亦含有一或多種其他活性成分之醫藥組合物。該等組合可作為單位劑型組合產品之部分投與，或以套組或治療方案形式投與，其中一或多種其他藥物係以個別劑型作為治療攝生法之部分投與。
如本文所用，術語「精神抑制劑(neuroleptic agent)」係指對減小精神病患者的混亂、妄想、幻覺及精神運動性激動之抗精神病劑藥物 之知覺及行為具有影響之藥物。亦稱作強安定藥及抗精神病藥物，精神抑制劑包含(但不限於)：典型抗精神病藥物，包含啡噻，其進一步分為脂族化合物、哌啶及哌；硫(thioxanthene)(例如珠氯噻醇(cisordinol))；丁醯苯(例如氟派醇)；二苯氧氮呯(dibenzoxazepine)(例如洛沙平(loxapine))；二氫吲哚酮(dihydroindolone)(例如嗎茚酮(molindone))；二苯丁基哌啶(diphenylbutylpiperidine)(例如哌迷清(pimozide))；及非典型抗精神病藥物，包含苯異唑(例如利培酮(risperidone))、舍吲哚(sertindole)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、奧沙奈坦(osanetant)及齊拉西酮(ziprasidone)。
用於本發明之尤其較佳精神抑制劑為舍吲哚、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripiprazole)、氟派醇、氯氮平(clozapine)、齊拉西酮及奧沙奈坦。
如本文所用且除非另外指示，否則「神經退化性病症或病狀」係指由中樞神經系統中神經元之功能障礙及/或死亡導致之病症或病狀。投與符合以下之藥劑可有助於此等病症及病狀之治療：預防在此等病症或病狀中處於風險中之神經元的功能障礙或死亡及/或以補償由處於風險之神經元的功能障礙或死亡導致之功能損失之方式增強受損或健康神經元的功能。如本文所用，術語「神經營養劑」係指具有一些或所有此等性質之物質或藥劑。
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以下非限制性實施例進一步說明本文揭示之發明。
實驗部分 製備本發明化合物
本發明之通式I化合物可如以下反應流程中所述來製備。
L為-CH=CH-或-CH2-CH2-之式I化合物可藉由流程1中所示之反應順序製備。
流程1
特定言之，L為-CH2-CH2-之式I化合物可如下製備：藉由使用過渡金屬催化劑(諸如鈀金屬)以及氫源(諸如氫氣、碳酸氫銨或環己二烯)進行氫化來還原式I烯烴，其中L為-CH=CH-。L為-CH=CH-之該等式I烯烴可藉由在適合溶劑(諸如四氫呋喃)中在適合鹼(諸如1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯)存在下式IV鏻鹽與式V醛之間的威悌反應(Wittig reaction)製備。式IV鏻鹽係藉由熟習此項技術之化學家已知之方法且如例如WO-2011072696、WO-2011072694及WO-2009152825中所述藉由式IV化合物(參看上述流程1)與三苯膦反應輕易可得。式V醛為市售的或藉由文獻中所述之方法可得，參看例如Organometallics(2011),30(5),1008-1012,Journal of Medicinal Chemistry(2010),53(24),8663-8678；Chemical Communications(2010),46(35),6554-6556,Journal of Medicinal Chemistry (2010),53(5),Science of Synthesis(2005),15389-549。Journal of the Chemical Society(1932),Journal of the American Chemical Society(1941),632654-5。
一般方法
使用以下方法獲得分析性LC-MS資料：
方法111：
在配備有以正離子模式操作之APPI源之Sciex API150EX上運作LC-MS。HPLC由以下組成：Shimadzu LC10-ADvp LC泵、SPD-M20A PDA UV偵測器(在254 nM下操作)及shimadzu CBM-20A系統控制器。自動取樣器為Gilson 215。Colomn烘箱為Metalox型號200-C且柱溫：60℃。注射器：Gilson型號841(1微升環)。
ELS偵測器為Sedere Sedex 85。
LC條件：管柱為Waters Symmetry C-18。4.6×30 mm。3.5 μm，在60℃下操作，由以下組成之二元梯度為3.3 ml/min：溶劑A：100% H2O、0.05% TFA及溶劑B：95% ACN、5% H2O、0.035% TFA
注射體積：10 μl(1 μl注射於管柱上)
梯度：10% B至100% B，在2.4分鐘內
10% B，在0.4分鐘內。
總運作時間：2.8分鐘
方法131：
在配備有以正離子模式操作之APPI源之Sciex API150EX上運作LC-MS。HPLC由以下組成：Shimadzu LC10-ADvp LC泵、SPD-M20A PDA UV偵測器(在254 nM下操作)及shimadzu CBM-20A系統控制器。自動取 樣器為Gilson 215。Colomn烘箱為Jones Chromatography 7990R且柱溫：60℃。
ELS偵測器為Sedere Sedex 85。
LC條件：管柱為Waters Symmetry C-18。4.6×30 mm。3.5 μm，在60℃下操作，由以下組成之二元梯度為3.3 ml/min：溶劑A：H2O與0.05% v/v TFA且溶劑B：甲醇與0.05% TFA
注射體積：10 μl(1 μl注射於管柱上)
梯度：0.01分鐘 17% B(v/v)
0.27分鐘 28% B(v/v)
0.53分鐘 39% B(v/v)
0.80分鐘 50% B(v/v)
1.07分鐘 59% B(v/v)
1.34分鐘 68% B(v/v)
1.60分鐘 78% B(v/v)
1.87分鐘 86% B(v/v)
2.14分鐘 93% B(v/v)
2.38分鐘 100% B(v/v)
2.40分鐘 17% B(v/v)
2.80分鐘 17% B(v/v)
總運作時間：2.8分鐘
方法132
在配備有以正離子模式操作之APPI源之Sciex API150EX上 運作LC-MS。HPLC由以下組成：Shimadzu LC10-ADvp LC泵、SPD-M20A PDA UV偵測器(在254 nM下操作)及SCL-10A系統控制器。
自動取樣器為Gilson 215。Colomn烘箱為Jones Chromatography 7990R且ELS偵測器為Sedere Sedex 85。
LC條件：管柱為Waters Symmetry C-18。4.6×30 mm。3.5 μ，在60℃下操作，由以下組成之二元梯度為2.5 ml/min：水+0.05% TFA(A)及甲醇+0.05% TFA(B)。
梯度：0.01分鐘 5% B
2.38分鐘 100% B
2740分鐘 5% B
2.80分鐘 5% B
總運作時間：2.8分鐘
方法350
在配備有以正離子模式操作之APPI源之Sciex API300上運作LC-MS。UPLC由以下組成：包括管柱管理器之Waters Aquity、二元溶劑管理器、樣品組織器、PDA偵測器(在254nM下操作)及ELS偵測器。
LC條件：管柱為Waters Aquity UPLC BEHC-18。2.1×50 mm。1.7 μm，在60℃下操作，由以下組成之二元梯度為1.2 ml/min：水+0.05% TFA(A)及95%乙腈(含有5%水)+0.03% TFA(B)。
總運作時間1.15分鐘
在具有大氣壓化學電離之PE Sciex API 150EX儀器上進行製備型LC-MS純化。管柱：50×20 mm YMC ODS-A，粒度為5微米；方法：用A：B=80：20至0：100，在7分鐘內且以流動速率22.7毫升/分鐘進行線性梯度溶離。藉由分流MS偵測進行溶離部分收集。
在Bruker Avance AV500儀器上在500.13 MHz下或在Bruker Avance Ultrashield plus儀器上在600.16 MHz下記錄1H NMR光譜。將TMS用作內參考標準品。以ppm表示化學位移值。。以下縮寫用於NMR信號之多重性：s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、qui=五重峰、h=七重峰、dd=兩組雙重峰、dt=兩組三重峰、dq=兩組四重峰、td=三組雙重峰、tt=三組三重峰、m=多重峰、br s=寬單峰且br=寬信號。
縮寫係根據ACS Style Guide：「The ACS Styleguide-A manual for authors and editors」Janet S.Dodd編，1997,ISBN：0841234620
製備中間物
流程1中所示之式IV鏻鹽係藉由熟習此項技術之化學家已知之方法且如例如WO-2011072696、WO-2011072694及WO-2009152825中所述藉由使式IV化合物(參看上述流程1)與三苯膦反應輕易可得。式V醛為市售的或藉由文獻中所述之方法可得，參看例如Organometallics(2011),30(5),1008-1012,Journal of Medicinal Chemistry(2010),53(24),8663-8678。Chemical Communications(2010),46(35),6554-6556,Journal of Medicinal Chemistry(2010),53(5),Science of Synthesis(2005),15 389-549。Journal of the Chemical Society(1932),Journal of the American Chemical Society(1941),63 2654-5。
2-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -2-基)-乙烯基]-喹啉-6-甲腈
向氯化(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基甲基)-三苯鏻(0.222 g，0.483 mmol)及2-甲醯基-喹啉-6-甲腈(80 mg，0.4 mmol)於無水四氫呋喃(6 mL，80 mmol)中之懸浮液中添加1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(66 μL，0.44 mmol)(反應混合物暫時變微黃色且沈澱改變特徵)且在室溫下在氬氣氛圍下攪拌混合物隔夜。旋轉蒸發混合物且蒸發掉THF。將固體溶解於DCM中且在矽膠(含0-30% MeOH之EtOAc)上層析。純產物2-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-喹啉-6-甲腈沈澱於一個溶離份(10)中：藉由過濾分離。產率：6 mg白色固體。
以類似方式製造以下中間物：2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-喹啉
2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-6-甲氧基-喹啉
2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
2-[2-(8-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-喹啉
6-氟-2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
2-[2-(6-氟-喹啉-2-基)-乙烯基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-醇
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-4-甲基-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-喹啉
4-甲氧基-2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
4-甲氧基-2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
4-甲基-2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲基-喹啉
4-氯-8-氟-2-[(E)-2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
8-氟-2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-7-氟-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6-氟-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6-氟-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-4-氟-喹啉
2-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6-氟-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-7-氟-4-甲氧基-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-7-氟-喹啉-4-醇
2-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-7-三氟甲基-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6-氟-4-甲氧基-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-7-三氟甲基-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6-氟-喹啉-4-醇
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-5-氟-喹啉
7-氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-乙烯基]-6-異丙基-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-5,7-二氟-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-5,6,8-三氟-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6,8-二氟-喹啉
6-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-[1,3]二唑并[4,5-g]喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6-氟-8-甲基-喹啉
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6-氟-7-甲基-喹啉
6-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-2,2-二氟-[1,3]二唑并[4,5-g]喹啉
7-氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-喹啉-6-甲 腈
7-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-2,3-二氫-[1,4]二并[2,3-g]喹啉
6-氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-喹啉
6-氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-8-氟-喹啉
8-氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6-甲基-喹啉
5,7-二氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-喹啉
製備本發明化合物 實施例1：2-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -2-基)-乙烯基]-6-三氟甲基-喹啉
向氯化(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基甲基)-三苯鏻(0.48 g，1.0 mmol)及6-三氟甲基-喹啉-2-甲醛(0.24 g，1.0 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(25 mL，320 mmol)中之溶液中添加1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.16 mL，1.0 mmol)(反應混合物變更深色)且在室溫下在氬氣氛圍下攪拌混合物隔夜。反應混合物次日顯示沈澱。
濾出沈澱。以水及乙醚洗滌。在過濾器上藉由真空乾燥，接著在真空中在60℃下2小時。濾餅：得到含有最終產物2-[(E)-2-(5,8-二甲基 -[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6-三氟甲基-喹啉之白色固體。LC-MS：m/z=369.7(MH+)。Rt=1.96分鐘，方法=131。
以類似方式製造以下化合物：2-[(E)-2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-喹啉LC-MS：m/z=301.1(MH+)。Rt=0.55分鐘，方法=111。
2-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6-三氟甲氧基-喹啉LC-MS：m/z=386.1，Rt=1,97分鐘，方法=131
2-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-6-氰基-喹啉LC-MS：m/z=327.3，Rt=1,97分鐘，方法=131
2-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-7-甲氧基-喹啉LC-MS：m/z=332.1，Rt=1,22分鐘，方法=131
2-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-5-甲氧基-喹啉LC-MS：m/z=332.2，Rt=1,41分鐘，方法=131
實施例2：6-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -2-基)-乙基]-1,3-二 唑并[4,5-g]喹啉
將6-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-1,3-二唑并[4,5-g]喹啉(0.183 g，0.530 mmol)溶解於中N,N-二甲基甲醯胺(11 mL，140 mmol)中。添加[B]對甲苯磺醯肼(0.296 g，1.59 mmol；供應商=Avocado)且在130℃下在氬氣ON氛圍下攪拌反應液。進行LCMS 且顯示幾乎完全轉化。將0.100 g[B]添加至混合物中，在130℃下攪拌2日。
蒸發DMF。將固體溶解於50 mL EtOAc中且用2×25 mL飽和NaHCO3萃取且以50 mL鹽水洗滌。旋轉蒸發有機相且依次使用EtOAc：庚烷(1：1)及含0-30% MeOH之EtOAc進行矽膠層析。產率：40 mg固體。LC-MS：m/z=348.4(MH+)。Rt=0.34分鐘，方法=350。
以類似方式製備以下化合物：2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=303,4(MH+)。Rt=0,34分鐘，方法=111
2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=304.3(MH+)。Rt=0,46分鐘，方法=111
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=304.3(MH+)。Rt=0,61分鐘，方法=131
2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-6-甲氧基-喹啉LC-MS：m/z=334,5(MH+)。Rt=0,62分鐘，方法=131
2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=319,1(MH+)。Rt=0,71分鐘，方法=131
2-[2-(8-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-6-氟-喹啉LC-MS：m/z=335,2(MH+)。Rt=1,12分鐘，方法=131
6-氟-2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=337,5(MH+)。Rt=0,96分鐘，方法=131
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=303,5(MH+)。Rt=0,76分鐘，方法=131
2-[2-(6-氟-喹啉-2-基)-乙基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-醇LC-MS：m/z=323,1(MH+)。Rt=0,41分鐘，方法=350
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-4-甲基-喹啉LC-MS：m/z=318,2(MH+)。Rt=0,83分鐘，方法=131
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-4-甲氧基-喹啉LC-MS：m/z=334,5(MH+)。Rt=0,9分鐘，方法=131
4-甲氧基-2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=319,2(MH+)。Rt=0,93分鐘，方法=131
4-甲氧基-2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=349,1(MH+)。Rt=1,01分鐘，方法=131
4-甲基-2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=303,4(MH+)。Rt=0,85分鐘，方法=131
2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-甲基-喹啉LC-MS：m/z=333,2(MH+)。Rt=0,95分鐘，方法=131
4-氯-8-氟-2-[(E)-2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙烯基]-喹啉LC-MS：m/z=369,2(MH+)。Rt=1,98分鐘，方法=131
8-氟-2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=337,5(MH+)。Rt=1,32分鐘，方法=131
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-7-氟-喹啉LC-MS：m/z=321,8(MH+)。Rt=0,43分鐘，方法=350
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-6-氟-喹啉LC-MS：m/z=322,1(MH+)。Rt=0,44分鐘，方法=350
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-4-氟-喹啉LC-MS：m/z=321,9(MH+)。Rt=0,44分鐘，方法=350
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-7-氟-4-甲氧基-喹啉LC-MS：m/z=352,3(MH+)。Rt=0,87分鐘，方法=131
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-7-氟-喹啉-4-醇LC-MS：m/z=338,4(MH+)。Rt=1,08分鐘，方法=131
2-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙烯基]-7-三氟甲基-喹啉LC-MS：m/z=370,2(MH+)。Rt=0,79分鐘，方法=350
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-6-氟-4-甲氧基-喹啉LC-MS：m/z=352,3(MH+)。Rt=0,9分鐘，方法=131
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-7-三氟甲基-喹啉LC-MS：m/z=372,3(MH+)。Rt=0,61分鐘，方法=350
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-6-氟-喹啉-4-醇LC-MS：m/z=338,1(MH+)。Rt=1,05分鐘，方法=131
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-5-氟-喹啉LC-MSm/z=322,1(MH+)。Rt=1,25分鐘，方法=131
7-氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=338,3(MH+)。Rt=1,82分鐘，方法=132
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-乙基]-6-異丙基-喹啉LC-MS：m/z=346,2(MH+)。Rt=0,47分鐘，方法=350
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉LC-MS：m/z=339,8(MH+)。Rt=0,57分鐘，方法=350
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-5,6,8-三氟-喹啉LC-MS：m/z=358,4(MH+)。Rt=0,67分鐘，方法=350
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-6,8-二氟-喹啉LC-MS：m/z=339,7(MH+)。Rt=0,6分鐘，方法=350
6-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-[1,3]二唑并[4,5-g]喹啉LC-MS：m/z=348,4(MH+)。Rt=0.34分鐘，方法=350
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-6-氟-8-甲基-喹啉LC-MS：m/z=336,3(MH+)。Rt=0,57分鐘，方法=350
2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-6-氟-7-甲基-喹啉LC-MS：m/z=336,3(MH+)。Rt=0,41分鐘，方法=350
6-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-2,2-二氟-[1,3]二唑并[4,5-g]喹啉LC-MS：m/z=384,2(MH+)。Rt=1,6分鐘，方法=131
7-氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-喹啉-6-甲腈LC-MS：m/z=363,2(MH+)。Rt=1,61分鐘，方法=131
7-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-2,3-二氫-[1,4]二并[2,3-g]喹啉LC-MS：m/z=362,3(MH+)。Rt=0,82分鐘，方法=131
6-氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=338,3(MH+)。Rt=1,31分鐘，方法=131
6-氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-8-氟-喹啉LC-MS：m/z=356,2(MH+)。Rt=1,72分鐘，方法=131
8-氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-6-甲基-喹啉LC-MS：m/z=352,4(MH+)。Rt=1,7分鐘，方法=131
5,7-二氯-2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)-乙基]-喹啉LC-MS：m/z=372,0(MH+)。Rt=2,01分鐘，方法=131
藥理學測試 PDE10A酵素
以許多用於PDE分析之方式製備活性PDE10A酵素(Loughney,K.等人，Gene 1999, 234,109-117；Fujishige,K.等人，Eur J Biochem. 1999, 266,1118-1127及Soderling,S.等人，Proc.Natl.Acad.Scl. 1999,96,7071-7076)。PDE10A可以全長蛋白質或截斷蛋白質形式表現，前提為其表現催化域。PDE10A可在不同細胞類型(例如昆蟲細胞或大腸桿菌(E.coli))中製備。如下為獲得催化活性PDE10A之方法之一個實例：藉由標準RT-PCR自總人類腦部總RNA擴增人類PDE10A之催化域(寄存編號為NP 006652之序列的胺基酸440-779)且將其選殖於pET28a載體(Novagen)之BamH1及Xho1位點。根據標準方案進行大腸桿菌中的表現。簡言之，將表現質體轉型於BL21(DE3)大腸桿菌菌株中，且以允許生長至OD600 0.4-0.6之細胞接種50 mL培養物，隨後用0.5 mM IPTG誘導蛋白質表現。在誘導之後，在室溫下培育細胞隔夜，此後藉由離心收集細胞。將表現PDE10A之細胞再懸浮於12 mL(50 mM TRIS-HCl-pH8.0，1 mM MgCl2及蛋白酶抑制劑)中。藉由音波處理溶解細胞，且在所有細胞均溶解之後，根據Novagen方案添加TritonX100。在Q瓊脂糖上部分純化PDE10A且彙集最具活性之溶離份。
PDE10A抑制分析
PDE10A分析可例如如下進行：在含有固定量相關PDE酵素(足以轉化20-25%環狀核苷酸受質)、緩衝液(50 mM HEPES7.6；10 mM MgCl2；0.02% Tween20)、0.1 mg/ml BSA、225 pCi 3H標記之環狀核苷酸受質、氚標記cAMP(至最終濃度5 nM)及變化量之抑制劑的60 μL樣品中進行分析。藉由添加環狀核苷酸受質來起始反應，且使反應在室溫下進行一小時，隨後經由與15 μL 8 mg/mL矽酸釔SPA珠粒(Amersham)混合來終止。使珠粒在黑暗中沈降一小時，隨後在Wallac 1450 Microbeta計數器中對盤進行計數。所測定信號可轉化為相對於未經抑制對照物(100%)之活性且可使用EXCEL之Xlfit擴展來計算IC50值。
苯環己哌啶(PCP)誘導性高活動性
使用重20-25 g之雄性小鼠(NMRI,Charles River)。將八隻小鼠用於接受測試化合物(5 mg/kg)+PCP(2.3 mg/kg)之各組中，包含接受測試化合物+PCP之媒劑或僅媒劑注射液之平行對照組。注射體積為10 ml/kg。在正常光條件下在不受干擾之房間中進行實驗。在注射PCP(皮下投與)之前60分鐘，經由oss注射測試物質。
注射PCP後立即將小鼠個別地置於特別設計之測試籠(20 cm×32 cm)中。藉由5×8紅外光源及間隔4 cm之光電池量測活性。光束穿過該籠在籠底上方1.8 cm。運動性計數之記錄需要打斷相鄰光束，因此避免由小鼠靜止活動誘導之計數。
以5分鐘間隔記錄運動性持續1小時之階段。依據1小時行為測試階段期間之總計數用以下方式來計算藥物作用：在不存在PCP下由媒劑治療誘導之平均運動性用作基線。因此，PCP之100%作用減去基線係計算為總運動性計數。因此，藉由總運動性計數減去基線來測定接受測試化合物之組的反應，以在平行PCP對照 組中記錄之類似結果之百分比表示。將反應百分比轉化為抑制百分比。

Claims (15)

  1. 一種化合物，其具有式I結構： 其中R1、R2、R3、R4、R5及R6個別地選自由以下組成之群組：氫、羥基、氰基、C1-C6烷基；C1-C6烷氧基、鹵素、亞甲二氧基、二氟亞甲二氧基及伸乙二氧基其中-L-為選自-CH2-CH2-及-CH=CH-之連接子其中HET係選自由以下組成之群組： 其中該HET中一或多個結合碳之氫視需要可經至多三個個別地選自以下之取代基R7、R8及R9取代：C1-C6烷基；鹵素；氰基、鹵基(C1-C6)烷基；芳基、烷氧基及C1-C6羥基烷基且其中*表示連接點，及其互變異構體及醫藥學上可接受之鹽，及其多晶形式。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1-R6中一或多者係選自由 以下組成之群組：經一或多個F取代之C1-C3烷基及未經取代之C1-C3烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1-R6中一或多者係選自由甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基組成之群組。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1-R6中一或多者係選自由氟及氯組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中-L-為-CH2-CH2-。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中-L-為-CH=CH-。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中HET係選自由以下組成之群組： 其中*表示連接點。
  8. 如申請專利範圍第1或8項之化合物，其中HET係經一個選自由以下組成之群組的取代基R7取代：C1-C6烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1-C6)烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；及C1-C6羥基烷基，諸如CH2CH2OH。
  9. 如申請專利範圍第1或8項之化合物，其中HET係經兩個個別地選自由以下組成之群組的取代基R7及R8取代：C1-C6烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1-C6)烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；及C1-C6羥基烷基，諸如CH2CH2OH。
  10. 如申請專利範圍第1或8項之化合物，其中HET係經三個個別地選自由 以下組成之群組的取代基R7、R8及R9取代：C1-C6烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1-C6)烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；及C1-C6羥基烷基，諸如CH2CH2OH。
  11. 如申請專利範圍第1或8項之化合物，其中HET未經取代。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中HET係選自由以下組成之群組：(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)、5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)、(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基)、(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)及5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用作為醫藥品。
  14. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  15. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備治療神經退化性病症或精神病症之醫藥品。
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