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TW201329054A - 治療活性化合物及其使用方法 - Google Patents

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TW201329054A
TW201329054A TW102100378A TW102100378A TW201329054A TW 201329054 A TW201329054 A TW 201329054A TW 102100378 A TW102100378 A TW 102100378A TW 102100378 A TW102100378 A TW 102100378A TW 201329054 A TW201329054 A TW 201329054A
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Byron Delabarre
Janeta Popovici-Muller
Francesco G Salituro
Jeffrey O Saunders
Jeremy Travins
Shunqi Yan
Tao Guo
Li Zhang
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Agios Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本發明提供適用於治療癌症之化合物及治療癌症之方法，該方法包括向有需要之受試者投與本文所述之化合物。

Description

治療活性化合物及其使用方法 【優先權主張】
本申請案主張2012年1月6日申請之U.S.S.N.61/584,214之優先權，該專利以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於治療活性化合物及其使用方法。
異檸檬酸去氫酶(IDH)催化異檸檬酸鹽氧化去羧生成2-側氧基戊二酸鹽(亦即α-酮戊二酸鹽)。此等酶屬於兩個不同子類，其中一者利用NAD(+)作為電子接受體且另一者利用NADP(+)作為電子接受體。已報導五種異檸檬酸去氫酶：三種為NAD(+)依賴性異檸檬酸去氫酶，其定位於粒線體基質，且兩種為NADP(+)依賴性異檸檬酸去氫酶，其中一者位於粒線體中且另一者主要位於細胞溶質中。各NADP(+)依賴性同功酶皆為同源二聚體。
IDH2(異檸檬酸去氫酶2(NADP+)，粒線體的)亦稱為IDH；IDP；IDHM；IDPM；ICD-M；或mNADP-IDH。由此基因編碼之蛋白質為見於粒線體中之NADP(+)依賴 性異檸檬酸去氫酶。其在中間代謝及能量產生中起作用。此蛋白質可與丙酮酸去氫酶複合物緊密締合或相互作用。人類IDH2基因編碼具有452個胺基酸之蛋白質。IDH2之核苷酸及胺基酸序列可分別以GenBank條目NM_002168.2及NP_002159.2見到。人類IDH2之核苷酸及胺基酸序列亦描述於例如Huh等人，提交(1992年11月)於EMBL/GenBank/DDBJ資料庫之資料；及The MGC Project Team,Genome Res.14：2121-2127(2004)中。
非突變(例如野生型)IDH2催化異檸檬酸鹽氧化去羧生成α-酮戊二酸鹽(α-KG)，藉此例如在正向反應中將NAD+(NADP+)還原成NADH(NADPH)。
異檸檬酸鹽+NAD+(NADP+) → α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
已發現存在於某些癌細胞中之IDH2之突變導致酶具有催化α-酮戊二酸鹽以NAPH依賴性方式還原成R(-)-2-羥基戊二酸鹽(2HG)之新能力。2HG不由野生型IDH2形成。咸信2HG之產生會促進癌症形成及進展(Dang,L等人，Nature 2009,462：739-44)。
因此，抑制突變型IDH2及其新活性為針對癌症之一種潛在治療性治療。因此，對具有α羥基新活性之IDH2突變體之抑制劑存在持續需要。
本文描述結構式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物： ，其中：A環為視情況經取代之5-6員單環芳基或單環雜芳基；B環為視情況經取代之5-6員單環芳基或單環雜芳基；R1及R3各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-O-C1-C4烷基及CN，其中R1之任何烷基部分皆視情況經-OH、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2取代；R2係選自：-(C1-C6烷基)、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4伸烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6伸烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C1-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸 烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-S(O)0-2-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q，其中：存在於R2中之任何烷基或伸烷基部分皆視情況經一或多個-OH、-O(C1-C4烷基)或鹵基取代；存在於R2中之任何末端甲基部分皆視情況經-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置換；各R6獨立地選自氫及C1-C6烷基；且Q係選自芳基、雜芳基、碳環基及雜環基，其任一者皆視情況經取代；或R1與R3視情況連同其所連接之碳一起形成C(=O)；或R1與R2視情況一起形成經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中：a.當A環為未經取代之苯基，且B環為經甲氧基或乙氧基取代之苯基時；則B環之該苯基不進一步經噁唑基取代；b.當A環為視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基，且B環為視情況經取代之苯基時；則該化合物之由 -NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)-芳基；c.當A環為視情況經取代之苯基，且B環為視情況經取代之苯基或吡咯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)C(O)NH2；d.當A環為經2個或2個以上羥基或甲氧基取代之苯基，且B環為視情況經取代之苯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH-環庚基；e.當A環為視情況經取代之苯基且B環為視情況經取代之苯基時；則R1及R3不形成2,2,6,6，-四甲基哌啶-4-基；f.當A環及B環為視情況經取代之苯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為半胱胺酸、視情況經取代之苯丙胺酸或白胺酸或其甲酯；g.當A環為視情況經一或多個選自鹵基、甲基或CF3之取代基取代之苯基或吡啶-3-基，且B環為視情況經一或多個選自鹵基、甲基、CF3、甲氧基、CH=C(苯基)CN之取代基取代之苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(C1-C8伸烷基)-N(Ra)(Ra)、-NH-1-(胺基甲基)環戊基甲基、-NH-4-(胺基甲基)環己基甲基，其中各Ra為氫、C1-C4烷基或兩個Ra連同其所共同結合之氮一起形成嗎啉-4-基或哌啶-1-基；h.當A環為苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基且B環為4-氯苯基或3,4-二氯苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH-異丙基；i.當A環為未經取代之苯基且該化合物之由 -NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分為-NH-CH2CH2N(CH3)2、-NH-CH2CH2-嗎啉-4-基或-NH-CH2CH2OH時；則B環不為各自經-C(O)NHRb取代之噁二唑、咪唑、噻唑或噁唑，其中Rb為異丙基、環丙基或2-氯-6-甲基苯基；j.當A環為經SO2OH或SO2Na取代之苯基且B環為苯基時，或當B環為經SO2OH取代之苯基且A環為經取代之苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)2OH或-NH(CH2)CH(OH)CH3；且k.該化合物不為：(E)-3-(4-((4-((3-(二乙胺基)丙基)胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-2-甲氧苯基)-2-苯基丙烯腈、4-((4-((呋喃-2-基甲基)胺基)-6-(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯酚、3-(4-((5-胺基戊基)胺基)-6-((3-氟苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、N2,6-雙(3-氟苯基)-N4-(哌啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N2-丁基-6-苯基-N4-(對甲苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N2-環己基-N4,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、(R)-3-((4-(3-氯苯基)-6-(吡咯啶-3-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺、2-氯-4-(甲磺醯基)-N-[4-(苯基胺基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲醯胺、N 2-(2-甲氧基乙基)-N 4-苯基-6-[5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、 N2-(2-呋喃基甲基)-6-苯基-N4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、6-(3-甲氧苯基)-N 2-甲基-N 4-(3-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N 2-丁基-N 4-(4-甲基苯基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、及4-[[4-(5-氯-2-甲基苯基)-6-(甲胺基)]-1,3,5-三嗪-2-基]胺基-苯甲醇。
如本文任一實施例中所述之式I或II化合物皆抑制突變型IDH2，特定言之具有α羥基新活性之突變型IDH2。本文亦描述包含式I化合物之醫藥組合物及使用此等組合物治療特徵在於存在突變型IDH2之癌症之方法。
以下說明書中闡述或圖式中說明之組分的構築及配置細節不意欲具有限制性。明確包括實踐本發明之其他實施例及不同方式。又，本文中使用之措辭及術語係用於描述目的且不應視為具有限制性。在本文中使用「包括」、「包含」或「具有」、「含有」，「涉及」及其變化形式意欲涵蓋其後所列之條目及其等效物以及其他條目。
定義：
術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基或 碘基之任一者。
術語「烷基」係指含有規定碳原子數目之可為直鏈或分支鏈之完全飽和或不飽和烴鏈。舉例而言，C1-C12烷基表示基團在其中可具有1至12(包括)個碳原子。術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵基置換之烷基，且包括所有氫皆已經鹵基置換之烷基部分(例如全氟烷基)。術語「芳基烷基」或「芳烷基」係指烷基氫原子經芳基置換之烷基部分。芳烷基包括一個以上氫原子已經芳基置換之基團。「芳基烷基」或「芳烷基」之實例包括苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-茀基、二苯甲基及三苯甲基。術語「烷基」包括「烯基」及「炔基」。
術語「伸烷基」係指二價烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
術語「烯基」係指含有2-12個碳原子且具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。烯基之實例包括(但不限於)烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基及3-辛烯基。一個雙鍵碳可視情況為烯基取代基之連接點。
術語「炔基」係指含有2-12個碳原子且特徵在於具有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、炔丙基及3-己炔基。一個參鍵碳可視情況為炔基取代基之連接點。
術語「烷氧基」係指-O-烷基。術語「鹵烷氧基」係指一或多個氫原子經鹵基置換之烷氧基，且包括所有氫皆已經鹵基置換之烷氧基部分(例如全氟烷氧基)。
除非另外規定，否則術語「芳基」係指完全芳族單環、雙環或三環烴環系統。芳基部分之實例為苯基、萘基及蒽基。除非另外規定，否則芳基中之任何環原子皆可經一或多個取代基取代。術語「單環芳基」意謂視情況經一或多個不能形成稠合雙環或三環之取代基取代之單環完全芳族烴環系統。
術語「碳環基」係指非芳族單環、雙環或三環烴環系統。碳環基包括完全飽和環系統(例如環烷基)及部分飽和環系統。
如本文所用之術語「環烷基」包括具有3至12個碳之飽和環狀、雙環、三環或多環烴基。任何環原子皆可經取代(例如經一或多個取代基取代)。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環己基、甲基環己基、金剛烷基(adamantyl)及降冰片基(norbornyl)。
除非另外規定，否則術語「雜芳基」係指完全芳族5-8員單環、8-12員雙環、或11-14員三環環系統，其若為單環，則具有1-3個雜原子，若為雙環，則具有1-6個雜原子，或若為三環，則具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S(或氧化形式，諸如N+-O-、S(O)及S(O)2)。術語「單環雜芳基」意謂視情況經一或多個不能形成稠合雙環或三環之取代基取代之具有1-3個雜原子的單環完全芳環系統。
術語「雜環基」係指非芳族3-10員單環、8-12員雙環、或11-14員三環環系統，其若為單環，則具有1-3 個雜原子，若為雙環，則具有1-6個雜原子，或若為三環，則具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S(或氧化形式，諸如N+-O-、S(O)及S(O)2)。雜原子可視情況為雜環基取代基之連接點。雜環基之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、N-嗎啉基、吡咯啉基、嘧啶基及吡咯啶基。雜環基包括完全飽和環系統及部分飽和環系統。
將含有一或多個雜原子及芳環與非芳環兩者之雙環及三環環系統視為雜環基或雜芳基。將芳基或雜芳基與碳環基或雜環基稠合且環系統與分子其餘部分之連接點經由芳環達成之雙環或三環環系統分別視為芳基或雜芳基。將芳基或雜環基與碳環基或雜環基稠合且環系統與分子其餘部分之連接點經由非芳環達成之雙環或三環環系統分別視為碳環基(例如環烷基)或雜環基。
單獨或作為基團一部分(例如芳烷基之芳基部分)之芳基、雜芳基、碳環基(包括環烷基)及雜環基視情況在一或多個可取代原子處經除非另外規定，否則獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-C≡N、C1-C4烷基、=O、-ORb、-ORb'、-SRb、-SRb'、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb')、-N(Rb)(Rb)、-N(Rb)(Rb')、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb')、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb')、-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb')、-ORb'、 Rb'、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)Rb'、-C(O)N(Rb')(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb')、-N(Rb)SO2(Rb)、-SO2N(Rb)(Rb)、-N(Rb)SO2(Rb')及-SO2N(Rb)(Rb')，其中任何烷基取代基皆視情況進一步經-OH、-O-(C1-C4烷基)、鹵基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2之一或多者取代；各Rb獨立地選自氫及-C1-C4烷基；或兩個Rb連同其所結合之氮原子一起形成視情況包含一個選自N、S及O之其他雜原子之4至8員雜環基；且各Rb'獨立地選自C3-C7碳環基、苯基、雜芳基及雜環基，其中該苯基、環烷基、雜芳基或雜環取代基上之一或多個可取代位置視情況進一步經-(C1-C4烷基)、-(C1-C4氟烷基)、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4氟烷基)、鹵基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2之一或多者取代。
單獨或作為基團一部分之雜環基視情況在一或多個任何可取代氮原子上經側氧基、-C1-C4烷基或氟基取代之C1-C4烷基取代。
術語「取代」係指氫原子經另一基團置換。
如本文所用，術語「2HG含量升高」意謂比不攜帶突變型IDH2對偶基因之受試者中存在之2HG含量高10%、20%、30%、50%、75%、100%、200%、500%或500%以上。術語「2HG含量升高」可指細胞內、腫瘤內、包含腫瘤之器官內或體液內之2HG量。
術語「體液」包括以下一或多者：圍繞胎兒之羊水、 水狀液、血液(例如血漿)、血清、腦脊髓液、耳垢、食糜、考拔氏液(Cowper's fluid)、雌性射出液、間隙液、淋巴液、母乳、黏液(例如鼻排液或痰)、胸膜液、膿液、唾液、皮脂、精液、血清、汗、淚、尿、陰道分泌液或嘔吐物。
如本文所用，術語「抑制」或「防止」包括完全抑制及防止與部分抑制及防止兩者。抑制劑可完全或部分抑制預定目標。
術語「治療」意謂降低、抑制、削弱、減小、遏止或穩定疾病/病症(例如癌症)之發展或進展、減小疾病/病症(例如癌症)之嚴重性或改良與疾病/病症(例如癌症)相關之症狀。
如本文所用，有效治療病症之化合物之量，或「治療有效量」係指在向受試者投與單次劑量或多次劑量後有效治療細胞或使患有病症之受試者得到治癒、緩解、減輕或改良超出不存在此治療下所預期之情形的化合物之量。
如本文所用，術語「受試者」意欲包括人類及非人類動物。示範性人類受試者包括患有病症(例如本文所述之病症)之人類患者(稱為患者)或正常受試者。本發明之一個態樣之術語「非人類動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(諸如雞、兩棲動物、爬行動物)；及哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、馴化及/或農業適用動物，例如綿羊、狗、貓、母牛、豬等。
化合物
提供結構式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物：，其中：A環為視情況經取代之5-6員單環芳基或單環雜芳基；B環為視情況經取代之5-6員單環芳基或單環雜芳基；R1及R3各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-O-C1-C4烷基及CN，其中R1之任何烷基部分皆視情況經-OH、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2取代；R2係選自：-(C1-C6烷基)、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4伸烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6伸烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷 基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C1-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-S(O)0-2-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q，其中：存在於R2中之任何烷基或伸烷基部分皆視情況經一或多個-OH、-O(C1-C4烷基)或鹵基取代；存在於R2中之任何末端甲基部分皆視情況經-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置換；各R6獨立地選自氫及C1-C6烷基；且Q係選自芳基、雜芳基、碳環基及雜環基；且Q視情況經取代；或R1與R3視情況連同其所連接之碳一起形成C(=O)；或R1與R2視情況一起形成視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基；其中：a.當A環為未經取代之苯基，且B環為經甲氧基或乙氧基取代之苯基時；則B環之該苯基不進一步經噁唑基 取代；b.當A環為視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基，且B環為視情況經取代之苯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)-芳基；c.當A環為視情況經取代之苯基，且B環為視情況經取代之苯基或吡咯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)C(O)NH2；d.當A環為經2個或2個以上羥基或甲氧基取代之苯基，且B環為視情況經取代之苯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH-環庚基；e.當A環為視情況經取代之苯基且B環為視情況經取代之苯基時；則R1及R3不形成2,2,6,6，-四甲基哌啶-4-基；f.當A環及B環為視情況經取代之苯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為半胱胺酸、視情況經取代之苯丙胺酸或白胺酸或其甲酯；g.當A環為視情況經一或多個選自鹵基、甲基或CF3之取代基取代之苯基或吡啶-3-基，且B環為視情況經一或多個選自鹵基、甲基、CF3、甲氧基、CH=C(苯基)CN之取代基取代之苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(C1-C8伸烷基)-N(Ra)(Ra)、-NH-1-(胺基甲基)環戊基甲基、-NH-4-(胺基甲基)環己基甲基、其中各Ra為氫、C1-C4烷基或兩個Ra連同其所共同結合之氮一起形成嗎啉-4-基或哌啶-1-基；h.當A環為苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基且B環為4-氯 苯基或3,4-二氯苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH-異丙基；i.當A環為未經取代之苯基且該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分為-NH-CH2CH2N(CH3)2、-NH-CH2CH2-嗎啉-4-基或-NH-CH2CH2OH時；則B環不為各自經-C(O)NHRb取代之噁二唑、咪唑、噻唑或噁唑，其中Rb為異丙基、環丙基或2-氯-6-甲基苯基；j.當A環為經SO2OH或SO2Na取代之苯基且B環為苯基時，或當B環為經SO2OH取代之苯基且A環為經取代之苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)2OH或-NH(CH2)CH(OH)CH3；且k.該化合物不為：(E)-3-(4-((4-((3-(二乙胺基)丙基)胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-2-甲氧苯基)-2-苯基丙烯腈、4-((4-((呋喃-2-基甲基)胺基)-6-(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯酚、3-(4-((5-胺基戊基)胺基)-6-((3-氟苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、N2,6-雙(3-氟苯基)-N4-(哌啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N2-丁基-6-苯基-N4-(對甲苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N2-環己基-N4,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、(R)-3-((4-(3-氯苯基)-6-(吡咯啶-3-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺、 2-氯-4-(甲磺醯基)-N-[4-(苯基胺基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲醯胺、N 2-(2-甲氧基乙基)-N 4-苯基-6-[5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N2-(2-呋喃基甲基)-6-苯基-N4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、6-(3-甲氧苯基)-N 2-甲基-N 4-(3-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N 2-丁基-N 4-(4-甲基苯基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、及4-[[4-(5-氯-2-甲基苯基)-6-(甲胺基)]-1,3,5-三嗪-2-基]胺基-苯甲醇。
亦提供結構式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物：，其中：A環為視情況經取代之5-6員單環芳基或單環雜芳基；B環為視情況經取代之5-6員單環芳基或單環雜芳基；R1及R3各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-O-C1-C4烷基及CN，其中R1之任何烷基部分皆視情況經-OH、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2取代；R2係選自：-(C1-C6烷基)、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6 伸烷基)-N(R6)-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4伸烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6伸烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C1-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-S(O)0-2-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q，其中：存在於R2中之任何烷基或伸烷基部分皆視情況經一或多個-OH、-O(C1-C4烷基)或鹵基取代； 存在於R2中之任何末端甲基部分皆視情況經-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置換；各R6獨立地選自氫及C1-C6烷基；且Q係選自芳基、雜芳基、碳環基及雜環基，其任一者皆視情況經取代；或R1與R3視情況連同其所連接之碳一起形成C(=O)，或R1與R2視情況一起形成經取代之碳環基或視情況經取代之雜環基，其中：a.當A環為未經取代之苯基，且B環為經甲氧基或乙氧基取代之苯基時；則B環之該苯基不進一步經噁唑基取代；b.當A環為視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)-芳基；c.當A環為視情況經取代之苯基，且B環為視情況經取代之苯基或吡咯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)C(O)NH2；d.當A環為經2個或2個以上羥基或甲氧基取代之苯基，且B環為視情況經取代之苯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH-環庚基；e.當A環為視情況經取代之苯基且B環為視情況經取代之苯基時；則R1及R3不形成2,2,6,6，-四甲基哌啶-4-基；f.當A環及B環為視情況經取代之苯基時；則該化合物 之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為半胱胺酸、視情況經取代之苯丙胺酸或白胺酸；g.當A環為視情況經一或多個選自鹵基、甲基或CF3之取代基取代之苯基或吡啶-3-基，且B環為視情況經一或多個選自鹵基、甲基或CF3之取代基取代之苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(C1-C8伸烷基)-N(Ra)(Ra)、-NH-1-(胺基甲基)環戊基甲基、-NH-4-(胺基甲基)環己基甲基，其中各Ra為氫、C1-C3烷基或兩個Ra連同其所共同結合之氮一起形成嗎啉-4-基或哌啶-1-基；h.當A環為苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基且B環為4-氯苯基或3,4-二氯苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH-異丙基；i.當A環為未經取代之苯基且該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分為-NH-CH2CH2N(CH3)2、-NH-CH2CH2-嗎啉-4-基或-NH-CH2CH2OH時；則B環不為各自經-C(O)NHRb取代之噁二唑、噻唑或噁唑，其中Rb為異丙基、環丙基或2-氯-6-甲基苯基；j.當A環為經SO2OH或SO2Na取代之苯基，且B環為苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)2OH或-NH(CH2)CH(OH)CH3；且k.該化合物不為：(E)-3-(4-((4-((3-(二乙胺基)丙基)胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-2-甲氧苯基)-2-苯基丙烯腈、4-((4-((呋喃 -2-基甲基)胺基)-6-(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯酚、3-(4-((5-胺基戊基)胺基)-6-((3-氟苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、N2,6-雙(3-氟苯基)-N4-(哌啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N2-丁基-6-苯基-N4-(對甲苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N2-環己基-N4,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺及(R)-3-((4-(3-氯苯基)-6-(吡咯啶-3-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺。
在一些實施例中，R1獨立地選自氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、CN，或R1與R3一起形成=O。
在一些實施例中，R1與R2一起形成碳環基或雜環基，其任一者皆視情況經多達3個獨立地選自鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、-CN、=O、-OH及-C(O)C1-C4烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R2為視情況經氟基或-OH取代之-(C1-C4烷基)；-(C0-C4伸烷基)-O-(C1-C4烷基)；-(C0-C2伸烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)；-(C0-C2伸烷基)-Q及-O-(C0-C2伸烷基)-Q，其中Q視情況經多達3個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、=O、-C(O)-C1-C4烷基、-CN及鹵基之取代基取代。在此等實施例之一個態樣中，Q係選自吡啶基、四氫呋喃基、環丁基、環丙基、苯基、吡唑基、嗎啉基及氧雜環丁烷基，其中Q視情況經多達2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、=O、氟基、氯基及溴基之取代基取代。在此等實施例之另一態樣中，Q係選自吡啶基、四氫呋喃基、環丁基、環丙基、苯基、 吡唑基、嗎啉基及氧雜環丁烷基，其中Q視情況經多達2個獨立地選自-CH3及=O之取代基取代。
在一些實施例中，R1與R2一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、側氧基雙環[3.1.0]己烷基、氮雜環丁烷基、苯基及吡啶基，其任一者皆視情況經多達2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、-OH、-C(O)CH3、氟基及氯基之取代基取代。
在一些實施例中，A環為視情況經取代之6員單環芳基。在一些實施例中，A環為視情況經取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，A環為視情況經取代之6員雜芳基。
在一些實施例中，A環係選自苯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噻唑基，其中A環視情況經多達兩個獨立地選自鹵基、-C1-C4烷基、-C1-C4鹵烷基、-C1-C4羥烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2及視情況經OH取代之環丙基之取代基取代。
在一些實施例中，A環係選自苯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噻唑基，其中A環視情況經多達兩個獨立地選自鹵基、-C1-C4烷基、-C1-C4鹵烷基、-C1-C4羥烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、 -S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH、-CN及-NH2之取代基取代。
在一些實施例中，B環係選自苯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基，其中B環視情況經多達兩個獨立地選自鹵基、-C1-C4烷基、-C2-C4炔基、-C1-C4鹵烷基、-C1-C4羥烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C2伸烷基)-O-C1-C4烷基、-O-(C1-C4伸烷基)-C3-C6環烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-S(O)2-NH-(C3-C6環烷基)、-S(O)2-(飽和雜環基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C(O)-O-(C1-C4烷基)、飽和雜環基及-NH2之取代基取代。
在另一實施例中，化合物為具有結構式II之化合物：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A'環係選自苯基及吡啶-2-基，其中A'環視情況經一或兩個獨立地選自氯基、氟基、-CF3、-CHF2、-CH3、-CH2CH3、-CF2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2之取代基取代；B'環係選自吡啶-3-基、吡啶-4-基、異噁唑-4-基、異噁唑-3-基、噻唑-5-基、嘧啶-5-基及吡唑-4-基，其中B'環視情況經一至兩個獨立地選自鹵基；-CN；-OH；視情 況經鹵基、CN或-OH取代之C1-C4烷基；-S(O)2-C1-C4烷基；-S(O)-C1-C4烷基；-S(O)2-NH-C1-C4烷基；-S(O)2-N(C1-C4烷基)2；-S(O)2-氮雜環丁烷-1-基；-O-C1-C4烷基；-CH2-O-CH3；嗎啉-4-基；環丙基；-S(O)2-NH-環丙基；-C(O)-O-CH3之取代基取代；且-C(R1a)(R2a)(R3a)係選自視情況經鹵基或-OH取代之C1-C6烷基；-(C0-C1伸烷基)-環烷基，其中該伸烷基視情況經甲基取代且該環烷基視情況經鹵基、-OCH3或甲基取代；視情況經鹵基或甲基取代之飽和雜環基；-C(O)-O-C1-C6烷基；-C(O)-(C0-C1伸烷基)-環丙基；及C(O)-苯甲基。
在式II之某些實施例中，A'環係選自2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、3-羥苯基、6-胺基吡啶-2-基、6-氯吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-2-基及苯基。
在式II之某些實施例中，B'環係選自2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基、2-二甲胺基吡啶-4-基、3-(2-甲基氧基乙基)苯基、3,5-二氟苯基、3-氯苯基、3-氰基甲基苯基、3-氰基苯基、3-環丙胺基磺醯基苯基、3-二甲胺基磺醯基苯基、3-乙磺醯基苯基、3-氟苯基、3-甲磺醯基苯基、4-氟苯基、5-氯吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-4-基、5-氟吡啶-3-基、5-三氟甲基吡啶-3-基、6-氯吡啶-4-基、6-氰基吡啶-4-基、6-環丙基吡啶-4-基、6-乙氧基吡啶-4-基、6-氟吡啶-3-基、6-氟吡啶-4-基、6-甲基吡啶-4-基、6-三氟甲基吡啶-4-基、異噁唑-4-基、苯 基、吡啶-4-基及噻唑-5-基。
在式II之某些實施例中，由C(R1a)(R2a)(R3a)表示之部分係選自2-羥基環戊基、3-羥基環戊基、1-甲基環丙基、2-甲基環丙基、3,3-二氟環丁基、雙環庚烷基、-(CH2)3CH3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH(CH3)-CH2OCH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-OC(CH3)3、-C(O)CH2OH、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-1-羥基環丙基、-C(O)-2-吡咯啶酮-5-基、-C(O)-2-吡咯基、-C(O)CH2OCH(CH3)2、-C(O)-環丙基，-C(O)-CH2-環丙基、-C(O)-OC(CH3)3、-C(O)CH(CH3)OH、-C(O)-1H-吡唑-5-基、-C(O)NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-C(O)-OCH2CH(CH3)2、-CH2CH2-OCH3、-C(O)-OCH2CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)-CH2CH3、-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)3、-CH(CH2OH)CH(CH3)CH3、-CH(CH3)C(CH3)3、-CH2C(CH3)2-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)CH2OCH3、-CH2-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OCH3、-CH(C(CH3)3)CH2OH、-CH2C(CH3)2-OH、CH2C(CH3)3、-CH2CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH(CH3)-CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CHC(CH3)3CH2OH、-CH(CH2CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2-氧雜環丁烷-2-基、-CH2-氧雜環丁烷-3-基、-CH2-環丙基、-CH2-環丁基、-CH(CH3)-環丙基、-C(O)-1-甲基環丙基、-C(O)-四氫呋喃-2-基、-CH2-四氫呋喃-2-基、-C(O)-四氫呋喃-3-基、-CH2- 嗎啉-2-基、-CH2-1-甲基四氫呋喃-2-基、環丁基、3-甲氧基環丁基、3-環丁酮、環己基、4-羥基環己基、環戊基、3-羥基環戊基、2-羥基環戊基、環丙基、乙基、異丙基、異丁基、正丙基、正丁基、氧雜環丁烷-3-基、側氧基雙環己烷基、四氫哌喃-4-基、3-氧雜環丁烷基、2-氧雜環丁烷基、四氫哌喃-3-基、4,4-二氟環己基、4-羥基環己基、3-羥基環己基、2-羥基環己基、3-四氫呋喃基、1-氰基環丁基、1-氰基環丙基、4-甲氧基環丁基、3-甲基-氧雜環丁烷-3-基、雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷基及3-環己-2-烯醯基。
在式II之某些實施例中，由C(R1a)(R2a)(R3a)表示之部分係選自2-羥基環戊基、2-甲基環丙基、3,3-二氟環丁基、雙環庚烷基、-(CH2)3CH3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH(CH3)-CH2OCH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-環丙基、-C(O)-OC(CH3)3、-C(O)-OCH2CH(CH3)2、-C(O)-OCH2CH3、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2CH3、-CH2C(CH3)2-CH2OH、CH2C(CH3)3、-CH2CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)-CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2-環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基、異丙基、氧雜環丁烷-3-基、側氧基雙環己烷基、四氫哌喃-4-基及四氫哌喃-3-基。
在另一實施例中，化合物為具有結構式II之化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A'環係選自苯基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噁唑-4-基、異噁唑-3-基、噻唑-2-基、吡啶-3-基及吡啶-2-基，其中A'環視情況經一或兩個獨立地選自1-丙烯基、-環丙基-OH、氯基、氟基、-CF3、-CHF2、-CH3、-CH2CH3、-CF2CH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(OH)CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-C(O)-NH2、-CH2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-CN及-N(CH3)2之取代基取代；B'環係選自苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噠嗪-4-基、異噁唑-4-基、異噁唑-3-基、噻唑-5-基、嘧啶-5-基及吡唑-4-基，其中B'環視情況經一至兩個獨立地選自鹵基；-CN；-OH；視情況經鹵基、CN或-OH取代之C1-C4烷基；-S(O)2-C1-C4烷基；-S(O)-C1-C4烷基；-S(O)2-NH-C1-C4烷基；-S(O)2-NH-CH2-CF3；-S(O)2-N(C1-C4烷基)2；-S(O)2-氮雜環丁烷-1-基；-O-C1-C4烷基；-CH2-O-CH3；嗎啉-4-基；環丙基；環丙基-C1-C4烷基；環丙基-C1-C4烷氧基；環丙基-CN；-S(O)2-NH-環丙基；-S(O)2-NH-CH2-環丙基；-C(O)-C1-C4烷基；-C(O)-O-CH3之取代基取代；且-C(R1a)(R2a)(R3a)係選自視情況經鹵基、-OCH3、-P(O)3 2-或 -OH取代之C1-C6烷基；-(C0-C1伸烷基)-環烷基，其中該伸烷基視情況經甲基取代且該環烷基視情況經-OH、-CH2OH、鹵基、-OCH3或甲基取代；飽和或部分飽和-(C0-C1伸烷基)-雜環基，其中該雜環基視情況經鹵基、-S(O)2-CH2-C(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-N(CH3)2或甲基取代；-C(O)-O-C1-C6烷基；-C(O)-(C0-C1伸烷基)-環丙基；及C(O)-苯甲基。
在式II之某些實施例中，A'環係選自2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、3-羥苯基、3-醯胺基苯基、3-甲亞磺醯基苯基、3-甲磺醯基苯基、3-(1-甲醇)苯基、3-甲胺苯基、3-甲氧基-2-氟苯基、5-甲氧基-2-氟苯基、3-羥基-2-氟苯基、5-羥基-2-氟苯基、5-羥基-3-氟苯基、3-甲醇苯基、3,5-二羥苯基、3-三氟甲基-5-氯苯基、3-(1-羥基-2,2,2-三氟乙基)苯基、3-(1-羥乙基)苯基、3-(1-羥基環丙基)苯基、3-羥甲基-5-苯酚、吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-氰基吡啶-2-基、3,6-二氟吡啶-2-基、3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基、3-氟-6-羥基吡啶-2-基、3-氟-6-胺基吡啶-2-基、4-氟-6-胺基吡啶-2-基、6-丙烯-1-基吡啶-2-基、6-丙-1-基吡啶-2-基、6-甲胺基吡啶-2-基、3-氟-6-三氟甲基吡啶-2-基、4-氯-6-胺基吡啶-2-基、4-氟-6-胺基吡啶-2-基、4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基、6-胺基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、6-胺基吡啶-2-基、6-氯吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-2-基、6-二氟甲基吡啶-2-基、4-(CH2OH)-6-三氟甲基- 吡啶-2-基、4-(CH2OH)-6-氯-吡啶-2-基、6-(1,1-二氟乙基)-4-氟吡啶-2-基、4-三氟甲基嘧啶-2-基、4-胺基嘧啶-2-基、6-三氟甲基-4-胺基嘧啶-2-基、4-三氟甲基-6-胺基嘧啶-2-基、4-胺基嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、2-胺基嘧啶-5-基、4,6-二氯吡啶-2-基、3,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-甲基噁唑-4-基、3-甲基異噁唑-5-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基及苯基。
在式II之某些實施例中，B'環係選自2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基、2-二甲胺基吡啶-4-基、3-(2-甲基氧基乙基)苯基、3,5-二氟苯基、3-氯苯基、3-氰基甲基苯基、3-氰基苯基、3-(環丙基甲基)苯基、3-環丙胺基磺醯基苯基、3-二甲胺基磺醯基苯基、3-乙磺醯基苯基、3-氟苯基、3-甲磺醯基苯基、4-氟苯基、3-(1-羥基異丙基)苯基、3-甲磺醯基-5-氯苯基、3-甲磺醯基-5-氟苯基、3-(N-2,2,2，-三氟乙胺基磺醯基)苯基、3-(N-環丙基)苯甲醯胺、5-氯吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-4-基、5-氟吡啶-3-基、2-(1-羥基異丙基)吡啶-4-基、5-三氟甲基吡啶-3-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、2-二氟甲基吡啶-4-基、2-氯吡啶-4-基、6-氯吡啶-4-基、6-氰基吡啶-4-基、2-氰基吡啶-4-基、6-環丙基吡啶-4-基、6-乙氧基吡啶-4-基、6-氟吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基、5,6-二氟吡啶-3-基、6-氟吡啶-4-基、6-甲基吡啶-4-基、2-二氟甲基吡啶-4-基、6-三氟甲基吡啶-4-基、2-(1-甲氧基環丙基)吡啶-4-基、2-環丙基吡啶-4-基、2-(丙-1-酮)吡啶-4-基、 2-(1-甲基環丙基)吡啶-4-基、2-(1-氰基環丙基)吡啶-4-基、2-(1-氰基異丙基)吡啶-4-基、異噁唑-4-基、苯基、吡啶-4-基、吡啶甲酸酯-2-基、嘧啶-5-基、1-丙基吡唑-4-基、6-甲基-噠嗪-4-基及噻唑-5-基。
在式II之某些實施例中，由C(R1a)(R2a)(R3a)表示之部分係選自2-羥基環戊基、3-羥基環戊基、1-甲基環丙基、2-甲基環丙基、3,3-二氟環丁基、雙環庚烷基、-(CH2)3CH3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH(CH3)-CH2OCH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-OC(CH3)3、-C(O)CH2OH、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-1-羥基環丙基、-C(O)-2-吡咯啶酮-5-基、-C(O)-2-吡咯基、-C(O)CH2OCH(CH3)2、-C(O)-環丙基、-C(O)-CH2-環丙基、-C(O)-OC(CH3)3、-C(O)CH(CH3)OH、-C(O)-1H-吡唑-5-基、-C(O)NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-C(O)-OCH2CH(CH3)2、-CH2CH2-OCH3、-C(O)-OCH2CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)-CH2CH3、-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)3、-CH(CH2OH)CH(CH3)CH3、-CH(CH3)C(CH3)3、-CH2C(CH3)2-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)CH2OCH3、-CH2-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OCH3、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH(CH3)CH(CH3)OH、-CH2CH(CH3)CH2OH、-CH(C(CH3)3)CH2OH、CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2-OH、CH2C(CH3)3、-CH2CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CF3、 -CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH(CH3)-CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(C(CH3)3)CH2OH、-CH(CH2CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2-氧雜環丁烷-2-基、-CH2-氧雜環丁烷-3-基、-CH2-1-甲基-氧雜環丁烷-3-基、-CH2-環丙基、-CH2-1-羥基環丙基、-CH2-環丁基、-CH(CH3)-環丙基、-C(O)-1-甲基環丙基、-C(O)-四氫呋喃-2-基、-CH2-四氫呋喃-2-基、-CH2-四氫呋喃-3-基、-C(O)-四氫呋喃-3-基、-CH2-嗎啉-2-基、-CH2-1-甲基四氫呋喃-2-基、環丁基、3-甲氧基環丁基、3-環丁酮、環己基、4-羥基環己基、環戊基、3-羥基環戊基、2-羥基環戊基、環丙基、乙基、異丙基、異丁基、正丙基、正丁基、第三丁基、氧雜環丁烷-3-基、側氧基雙環己烷基、四氫哌喃-4-基、3-氧雜環丁烷基、2-氧雜環丁烷基、四氫哌喃-3-基、4,4-二氟環己基、4-羥基環己基、3-羥基環己基、2-羥基環己基、3-四氫呋喃基、1-氰基環丁基、1-氰基環丙基、1-甲基環丙基、1-(羥甲基)環丙基、2-甲基環丙基、2-羥基環丙基、4-甲氧基環丁基、3-甲基-氧雜環丁烷-3-基、雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基、1-(甲酸第三丁酯)哌啶-4-基、哌啶-4-基、1-(甲酸甲酯)哌啶-4-基、1-(1-乙酮)哌啶-4-基、1-(甲磺醯基)哌啶-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基吡唑-5-基、噻唑-5-基、7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基、四氫哌喃-4-基及3-環己-2-烯醯基。
在式II之某些實施例中，由C(R1a)(R2a)(R3a)表示之部分係選自2-羥基環戊基、2-甲基環丙基、3,3-二氟環丁基、 雙環庚烷基、-(CH2)3CH3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH(CH3)-CH2OCH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-環丙基、-C(O)-OC(CH3)3、-C(O)-OCH2CH(CH3)2、-C(O)-OCH2CH3、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2CH3、-CH2C(CH3)2-CH2OH、-CH2C(OH)(CH3)3、CH2C(CH3)3、-CH2CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)-CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2-環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基、異丙基、第三丁基、氧雜環丁烷-3-基、側氧基雙環己烷基、四氫哌喃-4-基及四氫哌喃-3-基。
在式II之某些實施例中，由C(R1a)(R2a)(R3a)表示之部分係選自2-甲基環丙基、-(CH2)3CH3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH(CH3)-CH2OCH3、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2CH3、-CH2C(CH3)2-CH2OH、-CH2C(OH)(CH3)3、CH2C(CH3)3、-CH2CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)-CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2-環丙基、異丙基及第三丁基。
本文提供之其他實施例包括一或多個上述特定實施例之組合。
在另一實施例中，化合物係選自下表1中所述之任一化合物。
本文亦包括製備式I化合物或本文所述之任一實施例之化合物的方法，其包括使與反 應。在一些實施例中，先前方法包括步驟(1)使與 反應以得到；及步驟(2)使 與反應。在其他實施例中，先前方法包括步驟(1) 使與反應以得到；步驟(2)使 與反應以得到；及步驟 (3)使與反應。
亦包括製備式I化合物或本文所述之任一實施例之化合物的方法，其包括使與反應。在一 些實施例中，先前方法包括步驟(1)使與 反應以得到；及步驟(2)使與 反應。在其他實施例中，R1與R3連同碳原子一起形 成C(=O)之先前方法包括步驟(1)使與NH3反 應以得到；及步驟(2)使與 R2C(O)Cl或R2C(O)OMe反應。
亦包括製備式I化合物或本文所述之任一實施例之化合物的方法，其包括使與反應。 在一些實施例中，先前方法包括步驟(1)使與 反應以得到；及步驟(2)使 與反應。
亦包括製備式I化合物或本文所述之任一實施例之化合物的方法，其包括使與反應。在 一些實施例中，先前方法包括步驟(1)使與 NH3反應以得到；及步驟(2)使 與反應。
亦包括製備式I化合物或本文所述之任一實施例之化 合物的方法，其包括使與反應。 在一些實施例中，先前方法包括步驟(1)使與 反應以得到；及步驟(2)使 與反應。在其他實施例中，先 前方法包括步驟(1)將轉化成；步驟(2) 使與反應以得到；及 步驟(3)使與反應。
本發明之一個態樣之化合物可含有一或多個不對稱中心且因此以外消旋物、外消旋混合物、非外消旋混合物(scalemic mixture)及非對映異構混合物、以及實質上不含另一可能之對映異構體或立體異構體之單一對映異構體或個別立體異構體形式存在。如本文所用之術語「實質上不含其他立體異構體」意謂製劑的在一或多個所選立體中心具有所選立體化學之化合物增濃至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。術語「增濃」意謂至少指定百分比之製劑為在一或多個所選立體中心具有所選立體化學之化合物。獲得或合成既定化合物之個別對映異構體或立體異構體 之方法在此項技術中為已知的且在可實踐時可應用於最終化合物或起始物質或中間物。
在某些實施例中，式I或II化合物的在一或多個碳原子處具有所選立體化學之一或多種結構得到增濃。舉例而言，化合物的特定立體異構體增濃至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。
式I或式II化合物亦可包含一或多個同位素取代。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)及3H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C及14C；O可呈任何同位素形式，包括16O及18O；及其類似形式。舉例而言，化合物之H、C及/或O之特定同位素形式增濃至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。
除非另外指示，否則當揭示之化合物由未規定立體化學之結構命名或描繪且具有一或多個對掌性中心時，應瞭解其表示該化合物之所有可能之立體異構體。
本發明之一個態樣之化合物亦可以多種互變異構形式表示，在此等情況下，本發明之一個態樣明確包括本文所述之化合物之所有互變異構形式，即使可能僅呈現單一互變異構形式(例如環系統烷基化可導致在多個位點烷基化，本發明之一個態樣明確包括所有此等反應產物；及酮-烯醇互變異構體)。此等化合物之所有此等異構形式皆明確包括在本文中。
可能適宜或需要的是製備、純化及/或處理活性化合物之相應鹽，例如醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之實例論述於Berge等人，1977,「Pharmaceutically Acceptable Salts.」J.Pharm.Sci.第66卷，第1-19頁中。
舉例而言，若化合物為陰離子化合物或具有可為陰離子之官能基(例如-COOH可為-COO-)，則鹽可用適合陽離子形成。適合無機陽離子之實例包括(但不限於)鹼金屬離子(諸如Na+及K+)、鹼土陽離子(諸如Ca2+及Mg2+)及其他陽離子(諸如Al3+)。適合有機陽離子之實例包括(但不限於)銨離子(亦即NH4 +)及經取代之銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些適合經取代之銨離子之實例為衍生自以下者：乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲基胺、苯基苯甲基胺、膽鹼、葡甲胺(meglumine)及緩血酸胺(tromethamine)以及胺基酸(諸如離胺酸及精胺酸)。常見四級銨離子之一個實例為N(CH3)4 +。
若化合物為陽離子化合物或具有可為陽離子之官能基(例如-NH2可為-NH3 +)，則鹽可用適合陰離子形成。適合無機陰離子之實例包括(但不限於)衍生自以下無機酸者：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸及亞磷酸。
適合有機陰離子之實例包括(但不限於)衍生自以下有機酸者：2-乙醯氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬 胺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘羧酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、黏酸、油酸、乙二酸、棕櫚酸、帕莫酸(pamoic)、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸及戊酸。表1中之各化合物之甲磺酸鹽明確包括在本文中。適合聚合有機陰離子之實例包括(但不限於)衍生自以下聚合酸者：鞣酸、羧甲基纖維素。
因此，本文提供之化合物包括化合物本身、以及適用時包括其鹽、水合物及其前藥。本文提供之化合物可藉由附接適當官能基以增強所選生物性質(例如靶向特定組織)加以改質並轉化成前藥。此等改質物(亦即前藥)在此項技術中為已知的且包括增加向既定生物代謝區(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)之生物滲透、提高經口可用性、提高溶解性以允許藉由注射投與、改變代謝及改變排出速率之改質物。前藥之實例包括在向受試者投與後能夠提供活性化合物之酯(例如磷酸酯、胺基酸(例如纈胺酸)酯)、胺基甲酸酯及其他醫藥學上可接受之衍生物。適用時表1中各化合物之磷酸鈣及磷酸鈉明確包括在本文中。適用時表1中各化合物之胺基酸(例如纈胺酸)酯明確包括在本文中。
組合物及投藥途徑
用於本文所述之方法中之化合物可在向受試者投與之前與醫藥學上可接受之載劑或佐劑一起調配成醫藥學上可接受之組合物。在另一實施例中，此等醫藥學上可接受之組合物以有效達成對疾病或病徵(包括本文所述者)之調節的量進一步包含其他治療劑。
術語「醫藥學上可接受之載劑或佐劑」係指可連同本發明之一個態樣之化合物一起向受試者投與，且不會破壞其藥理學活性並在以足以傳遞治療量之化合物之劑量投與時無毒的載劑或佐劑。
可用於本發明之一個態樣之醫藥組合物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁(alumina)、硬脂酸鋁、卵磷脂(lecithin)、自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)(諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、用於醫藥劑型中之界面活性劑(諸如吐溫(Tween)或其他類似聚合傳遞基質)、血清蛋白質(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學改質衍生物(諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基 -β-環糊精)或其他溶解衍生物亦宜可用於增強本文所述之各式化合物之傳遞。
本發明之一個態樣之醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧劑、以表面方式、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入儲集囊，較佳藉由經口投與或藉由注射投與來投與。本發明之一個態樣之醫藥組合物可含有任何習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情況下，可用醫藥學上可接受之酸、鹼或緩衝劑調節調配物之pH值以增強所調配化合物或其傳遞形式之穩定性。如本文所用之術語非經腸包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病變內及顱內注射或輸注技術。
醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，例如呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或濕潤劑(諸如吐溫80)及懸浮劑調配此懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，諸如橄欖油或蓖麻油之天然醫藥學上可接受之油亦如此，尤 其是呈其聚氧乙基化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(諸如乳液及或懸浮液)之類似分散劑。常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他常用界面活性劑(諸如吐溫或斯盤(Span))及/或其他類似乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配目的。
本發明之一個態樣之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型(包括(但不限於)膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液)經口投與。在供經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式進行之經口投藥，適用稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液及/或乳液時，活性成分可與乳化劑及/或懸浮劑組合懸浮或溶解於油相中。必要時，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
本發明之一個態樣之醫藥組合物亦可以用於經直腸投藥之栓劑形式投與。此等組合物可藉由混合本發明之一個態樣之化合物與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放活性組分之適合非刺激性賦形劑加以製備。此等物質包括(但不限於)可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
當所要治療涉及藉由表面施用輕易可達之區域或器官時，表面投與本發明之一個態樣之醫藥組合物為適用 的。對於以表面方式向皮膚施用，醫藥組合物應用含有懸浮或溶解於載劑中之活性組分之適合軟膏調配。用於本發明之一個態樣之化合物的表面投藥之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石油、白凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可用含有懸浮或溶解於載劑中之活性化合物與適合乳化劑之適合洗劑或乳膏調配。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、十六十八醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。本發明之一個態樣之醫藥組合物亦可藉由直腸栓劑調配物或以適合灌腸調配物形式以表面方式向下腸道施用。表面經皮貼片亦包括在本發明之一個態樣中。
本發明之一個態樣之醫藥組合物可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑投與。此等組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備且可採用苯甲醇或其他適合防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化合物及/或此項技術中已知之其他溶解劑或分散劑製備成鹽水中之溶液。
當本發明之一個態樣之組合物包含本文所述之各式化合物與一或多種其他治療劑或防治劑之組合時，化合物與其他藥劑兩者均應以通常在單一療法方案中投與之劑量之約1%至100%之間、且更佳約5%至95%之間的劑量存在。其他藥劑可作為多次劑量方案之一部分與本發明之一個態樣之化合物分開投與。或者，彼等藥劑可為 單一劑型之一部分，與本發明之一個態樣之化合物一起混合於單一組合物中。
本文所述之化合物可例如以在每公斤體重約0.5 mg至約100 mg之範圍內之劑量或者在每劑1 mg與1000 mg之間的劑量，每4至120小時或根據特定藥物之要求，藉由注射、靜脈內、動脈內、真皮下、腹膜內、肌肉內或皮下；或經口、經頰、經鼻、經黏膜、以表面方式、以眼用製劑形式或藉由吸入投與。本文方法涵蓋投與有效量之化合物或化合物組合物以達成所要或所述效果。通常，本發明之一個態樣之醫藥組合物將每天投與約1至約6次或者以連續輸注形式投與。此投藥可用作長期或短期療法。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療宿主及特定投藥模式而變化。典型製劑將含有約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，此等製劑含有約20%至約80%活性化合物。
可能需要低於或高於上述劑量之劑量。用於任何特定受試者之特定劑量及治療方案皆將取決於多種因素，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、排出速率、藥物組合、疾病、病狀或症狀之嚴重性及病程、受試者對疾病、病狀或症狀之傾向、及治療醫師之判斷。
在受試者之病狀改良後，必要時可投與本發明之一個態樣之化合物、組合物或組合的維持劑量。隨後，當症狀已緩解至所要程度時，可將投藥劑量或頻率或兩者 降低(隨症狀而變化)至改良病狀得以維持之程度。然而，在病徵之任何復發後受試者皆可能需要基於長期之間歇治療。
包含結構式I或II化合物或本文任一實施例中所述之化合物之上述醫藥組合物可進一步包含適用於治療癌症之另一治療劑。
使用方法
可藉由實例12中所述之方法或類似方法測試本文提供之化合物針對IDH2突變體(例如IDH2R140Q及IDH2R172K)之抑制活性。
提供一種抑制突變型IDH2活性之方法，其包括使有需要之受試者與結構式I或II化合物、本文任一實施例中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一個實施例中，欲治療之癌症之特徵在於具有IDH2之突變對偶基因，其中IDH2突變導致酶在受試者體內催化α-酮戊二酸鹽以NAPH依賴性方式還原成R(-)-2-羥基戊二酸鹽之新能力。在此實施例之一個態樣中，突變型IDH2具有R140X突變。在此實施例之另一態樣中，R140X突變為R140Q突變。在此實施例之另一態樣中，R140X突變為R140W突變。在此實施例之另一態樣中，R140X突變為R140L突變。在此實施例之另一態樣中，突變型IDH2具有R172X突變。在此實施例之另一態樣中，R172X突變為R172K突變。在此實施例之另一態樣中，R172X突變為R172G突變。
亦提供治療特徵在於存在IDH2之突變對偶基因之癌症的方法，其包括向有需要之受試者投與以下之步驟：(a)結構式I或II化合物、本文任一實施例中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或(b)包含(a)及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
在一個實施例中，欲治療之癌症之特徵在於IDH2之突變對偶基因，其中IDH2突變導致酶在患者體內催化α-酮戊二酸鹽以NAPH依賴性方式還原成R(-)-2-羥基戊二酸鹽之新能力。在此實施例之一個態樣中，突變型IDH2具有R140X突變。在此實施例之另一態樣中，R140X突變為R140Q突變。在此實施例之另一態樣中，R140X突變為R140W突變。在此實施例之另一態樣中，R140X突變為R140L突變。在此實施例之另一態樣中，突變型IDH2具有R172X突變。在此實施例之另一態樣中，R172X突變為R172K突變。在此實施例之另一態樣中，R172X突變為R172G突變。可藉由對細胞樣品定序以確定在IDH2之胺基酸140及/或172處的突變之存在及特定性質(例如在突變處存在變化之胺基酸)來分析癌症。
不受理論約束，申請人咸信IDH2之突變對偶基因(其中IDH2突變導致酶具有催化α-酮戊二酸鹽以NAPH依賴性方式還原成R(-)-2-羥基戊二酸鹽之新能力，且特定言之為IDH2之R140Q及/或R172K突變)為所有癌症類型之一個子集的特徵而無論其在體內之細胞性質或位置如何。因此，本發明之一個態樣之化合物及方法適用於 治療特徵在於存在IDH2之突變對偶基因之任何類型的癌症，該突變對偶基因賦予此活性且特定言之為IDH2R140Q及/或R172K突變。
在此實施例之一個態樣中，藉由量測受試者體內2HG之含量來監測癌症治療之功效。通常，在治療之前量測2HG之含量，其中含量升高指示使用式I或II化合物或本文所述之任一實施例中所述之化合物來治療癌症。一旦確定含量升高，即在治療過程期間及/或在終止治療之後測定2HG含量以確定功效。在某些實施例中，僅在治療過程期間及/或在終止治療之後測定2HG含量。在治療過程期間及在治療之後，2HG含量降低指示具有功效。類似地，在治療過程期間或在治療之後確定2HG含量不升高亦指示具有功效。通常，此等2HG量測結果將連同癌症治療之其他熟知功效測定結果一起加以利用，該等測定結果諸如為腫瘤及/或其他癌症相關病變之數目及尺寸降低、受試者之一般健康狀況之改良、及與癌症治療功效相關之其他生物標記之改變。
可藉由LC/MS偵測樣品中之2HG。樣品與甲醇以80：20混合，且在4攝氏度下在3,000 rpm下離心20分鐘。所得上清液經收集並儲存在-80攝氏度下，隨後進行LC-MS/MS以評估2-羥基戊二酸鹽含量。可使用多種不同液相層析(LC)分離方法。各方法可藉由負電噴霧電離(ESI，-3.0 kV)與以多反應監測(MRM)模式操作之三階四極質譜儀偶聯，其中用輸注代謝物標準溶液使MS參數最 佳化。可根據先前報導之方法(Luo等人，J Chromatogr A 1147,153-64,2007)之變化形式，藉由使用10 mM三丁胺作為水性移動相中之離子配對試劑進行逆相層析來分離代謝物。一種方法允許解析TCA代謝物：t=0，50% B；t=5，95% B；t=7，95% B；t=8，0% B，其中B係指100%甲醇有機移動相。另一方法對2-羥基戊二酸鹽具有特異性，歷經5分鐘以50%-95% B(如上所定義之緩衝液)之快速線性梯度運作。如上所述，Synergi Hydro-RP(100 mm×2 mm，2.1 μm粒度)(Phenomonex)可用作管柱。可藉由比較峰面積與已知濃度之純代謝物標準來定量代謝物。可如例如Munger等人，Nat Biotechnol 26,1179-86,2008中所述自13C-麩醯胺酸進行代謝物通量研究。
在一個實施例中，直接評估2HG。
在另一實施例中，評估在進行分析方法之過程中形成之2HG衍生物。舉例而言，該種衍生物可為在MS分析中形成之衍生物。衍生物可包括例如在MS分析中形成之鹽加合物(例如Na加合物)、水合變異體、或亦為鹽加合物(例如Na加合物)之水合變異體。
在另一實施例中，評估2HG之代謝衍生物。實例包括由於存在2HG而累積或升高或降低之物質，諸如將與2HG(例如R-2HG)相關聯之戊二酸鹽或麩胺酸鹽。
示範性2HG衍生物包括脫水衍生物，諸如以下提供之化合物或其鹽加合物：
在一個實施例中，癌症為腫瘤，其中在診斷或治療時至少30、40、50、60、70、80或90%之腫瘤細胞攜帶IDH2突變，且特定言之為IDH2 R140Q、R140W或R140L及/或R172K或R172G突變。
在另一實施例中，本發明之一個態樣提供一種藉由以有效治療癌症之量向患者投與式I或式II化合物來治療該患者之該癌症的方法，該癌症選自神經膠質母細胞瘤(神經膠質瘤)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑素瘤(melanoma)、非小細胞肺癌、軟骨肉瘤、膽管癌(cholangiocarcinomas)或血管免疫母細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic lymphoma)。在一個更特定實施例中，欲治療之癌症為神經膠質瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、黑素瘤、軟骨肉瘤或血管免疫母細胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma；NHL)。
已知2HG會在遺傳代謝病症2-羥基戊二酸尿中累積。此疾病由缺乏將2HG轉化成α-KG之酶2-羥基戊二酸去氫酶引起(Struys,E.A.等人，Am J Hum Genet 76,358-60(2005))。如藉由MRI及CSF分析所評估，2-羥基戊二酸去氫酶缺乏症患者在腦中累積2HG，顯現腦白質病(leukoencephalopathy)且顯現腦腫瘤之風險增加(Aghili, M.,Zahedi,F.及Rafiee,J Neurooncol 91,233-6(2009)；Kolker,S.,Mayatepek,E.及Hoffmann,G.F.Neuropediatrics 33,225-31(2002)；Wajner,M.,Latini,A.,Wyse,A.T.及Dutra-Filho,C.S.J Inherit Metab Dis 27,427-48(2004))。此外，腦部2HG含量升高導致ROS含量提高(Kolker,S.等人，Eur J Neurosci 16,21-8(2002)；Latini,A.等人，Eur J Neurosci 17,2017-22(2003))，從而潛在促進癌症風險增加。2HG充當NMDA受體促效劑之能力可促進此作用(Kolker,S.等人，Eur J Neurosci 16,21-8(2002))。2HG亦可藉由競爭性抑制麩胺酸鹽及/或α KG利用酶而對細胞產生毒性。此等酶包括允許利用麩胺酸氮進行胺基及核酸生物合成之轉胺酶、及α KG依賴性脯胺醯基羥化酶(諸如調控Hif1-α含量者)。
因此，根據另一實施例，本發明之一個態樣提供一種藉由向患者投與結構式I或II化合物或本文所述之任一實施例中所述之化合物來治療該患者之2-羥基戊二酸尿，特定言之D-2-羥基戊二酸尿的方法。
本文所述之治療方法可在用結構式I或II化合物或本文所述之任一實施例中所述之化合物治療之前及/或之後另外包括各種評估步驟。
在一個實施例中，在用結構式I或II化合物或本文所述之任一實施例中所述之化合物治療之前及/或之後，方法進一步包括評估癌症之生長、尺寸、重量、侵襲性、階段及/或其他表型之步驟。
在一個實施例中，在用式I或II化合物或本文所述之任一實施例中所述之化合物治療之前及/或之後，方法進一步包括評估癌症之IDH2基因型之步驟。此可藉由此項技術中之普通方法達成，該等方法諸如為DNA定序、免疫分析及/或評估2HG之存在、分佈或含量。
在一個實施例中，在用式I或II化合物或本文所述之任一實施例中所述之化合物治療之前及/或之後，方法進一步包括測定受試者體內2HG含量之步驟。此可藉由光譜分析(例如基於磁共振之分析，例如MRI及/或MRS量測)、體液樣品分析(諸如血清或脊髓液分析)或藉由手術材料分析(例如藉由質譜術)達成。
組合療法
在一些實施例中，本文所述之方法包括向有需要之受試者共投與第二療法，例如其他癌症治療劑或其他癌症治療之其他步驟。示範性其他癌症治療劑包括例如化學療法、靶向療法、抗體療法、免疫療法及激素療法。其他癌症治療包括例如：手術及放射療法。以下提供此等治療各者之實例。
如本文關於其他癌症治療劑所用之術語「共投與」意謂其他癌症治療劑可作為單一劑型(諸如包含本發明之一個態樣之化合物及如上所述之第二治療劑的本發明之一個態樣之組合物)之一部分或作為單獨多劑型連同本發明之一個態樣之化合物一起投與。或者，其他癌症治療劑可在投與本發明之一個態樣之化合物之前、與其 連續或在其之後投與。在此組合療法治療中，本發明之一個態樣之化合物與第二治療劑兩者皆藉由習知方法投與。向受試者投與本發明之一個態樣之包含本發明之一個態樣之化合物與第二治療劑的組合物不排除在治療過程期間之另一時間向該受試者單獨投與彼相同治療劑、任何其他第二治療劑或本發明之一個態樣之任何化合物。如本文關於其他癌症治療所用之術語「共投與」意謂該其他癌症治療可在投與本發明之一個態樣之化合物之前、與其連續、與其同時或在其之後發生。
在一些實施例中，其他癌症治療劑為化學療法藥劑。用於癌症療法中之化學治療劑之實例包括例如抗代謝物(例如葉酸、嘌呤及嘧啶衍生物)、烷化劑(例如氮芥、亞硝基脲、鉑、烷基磺酸鹽、肼、三氮烯、氮丙啶、紡錘體抑制劑(spindle poison)、細胞毒性劑、拓撲異構酶抑制劑及其他)、及低甲基化劑(例如地西他濱(decitabine)(5-氮雜-去氧胞苷)、澤布拉瑞(zebularine)、異硫氰酸鹽、阿紮胞苷(azacitidine)(5-氮胞苷)、5-氟-2'-去氧胞苷、5,6-二氫-5-氮胞苷及其他)。示範性藥劑包括阿柔比星(Aclarubicin)、放線菌素(Actinomycin)、阿利維甲酸(Alitretinoin)、六甲蜜胺(Altretamine)、胺基喋呤(Aminopterin)、胺基乙醯丙酸(Aminolevulinic acid)、胺柔比星(Amrubicin)、安吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷(Arsenic trioxide)、天冬醯胺酸酶(Asparaginase)、阿曲生坦(Atrasentan)、貝洛替康 (Belotecan)、貝瑟羅汀(Bexarotene)、苯達莫司汀(bendamustine)、博萊黴素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、硫酸布他卡因(Busulfan)、喜樹鹼(Camptothecin)、卡培他濱(Capecitabine)、卡波鉑(Carboplatin)、卡波醌(Carboquone)、卡莫氟(Carmofur)、卡莫司丁(Carmustine)、塞來昔布(Celecoxib)、氯芥苯丁酸(Chlorambucil)、氮芥(Chlormethine)、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、氯法拉濱(Clofarabine)、克立他酶(Crisantaspase)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、放線菌素D(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、地西他濱(Decitabine)、地美可辛(Demecolcine)、多西他賽(Docetaxel)、小紅莓(Doxorubicin)、乙丙昔羅(Efaproxiral)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依諾他濱(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、依託格魯(Etoglucid)、依託泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil，5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他濱(Gemcitabine)、格立得(Gliadel)植入物、羥基脲(Hydroxycarbamide)、羥基脲(Hydroxyurea)、伊達比星(Idarubicin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、伊洛福芬(Irofulven)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉洛他賽(Larotaxel)、甲醯四氫葉酸(Leucovorin)、脂質體小紅莓(Liposomal doxorubicin)、脂質體道諾黴素 (Liposomal daunorubicin)、氯尼達明(Lonidamine)、洛莫司汀(Lomustine)、魯坎松(Lucanthone)、甘露舒凡(Mannosulfan)、馬丙考(Masoprocol)、美法侖(Melphalan)、巰嘌呤(Mercaptopurine)、美司鈉(Mesna)、甲胺喋呤(Methotrexate)、胺基乙醯丙酸甲酯(Methyl aminolevulinate)、二溴甘露醇(Mitobronitol)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、絲裂黴素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈達鉑(Nedaplatin)、尼莫司丁(Nimustine)、奧利默森(Oblimersen)、奧瑪他辛(Omacetaxine)、沃塔他賽(Ortataxel)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、培門冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、噴司他丁(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹杉瓊(Pixantrone)、普卡黴素(Plicamycin)、卟吩姆鈉(Porfimer sodium)、松龍莫司汀(Prednimustine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷諾莫司汀(Ranimustine)、盧比替康(Rubitecan)、沙帕他濱(Sapacitabine)、司莫司汀(Semustine)、腺病毒載體定位碼基因(Sitimagene ceradenovec)、斯曲塔鉑(Strataplatin)、鏈佐星(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、替西他賽(Tesetaxel)、睾內酯(Testolactone)、四硝酸酯(Tetranitrate)、噻替派(Thiotepa)、噻唑呋林(Tiazofurine)、 硫鳥嘌呤(Tioguanine)、替吡法尼(Tipifarnib)、拓撲替康(Topotecan)、曲貝替定(Trabectedin)、三亞胺醌(Triaziquone)、三伸乙基蜜胺(Triethylenemelamine)、三鉑(Triplatin)、維甲酸(Tretinoin)、曲奧舒凡(Treosulfan)、氯乙環磷醯胺(Trofosfamide)、烏拉莫司汀(Uramustine)、伐柔比星(Valrubicin)、維替泊芬(Verteporfin)、長春花鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春氟寧(Vinflunine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、伏立諾他(Vorinostat)、佐柔比星(Zorubicin)及本文所述之其他細胞抑制劑或細胞毒性劑。
因為一些藥物在一起會比單獨起更佳作用，所以常同時給予兩種或兩種以上藥物。兩種或兩種以上化學療法藥劑常用作組合化學療法。
在一些實施例中，其他癌症治療劑為分化劑。此分化劑包括類視色素(retinoid)(諸如全反式視黃酸(all-trans-retinoic acid，ATRA)、9-順式視黃酸、13-順式視黃酸(13-cRA)及4-羥基-苯基維甲醯胺(4-hydroxy-phenretinamide，4-HPR))；三氧化二砷；組蛋白去乙醯基酶抑制劑HDAC(諸如氮胞苷(維達紮(Vidaza))及丁酸鹽(例如苯基丁酸鈉))；雜化極性化合物(諸如六亞甲基雙乙醯胺(HMBA))；維生素D；及細胞因子(諸如群落刺激因子(包括G-CSF及GM-CSF)及干擾素)。
在一些實施例中，其他癌症治療劑為靶向療法藥劑。靶向療法構成對癌細胞之失調蛋白質具有特異性之藥劑 的使用。小分子靶向療法藥物通常為癌細胞內之突變、過度表現或另外重要蛋白質上之酶促域的抑制劑。突出實例為酪胺酸激酶抑制劑，諸如阿西替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、司馬沙尼(Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)及凡德他尼(Vandetanib)；以及週期素(cyclin)依賴性激酶抑制劑，諸如阿洛西地(Alvocidib)及西立西比(Seliciclib)。單株抗體療法為另一策略，其中治療劑為特異性結合於癌細胞表面上之蛋白質之抗體。實例包括通常用於乳癌中之抗HER2/neu抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®)及通常用於多種B細胞惡性疾病中之抗CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)及托西莫單抗(Tositumomab)。其他示範性抗體包括西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、曲妥珠單抗、阿來珠單抗(Alemtuzumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、依決洛單抗(Edrecolomab)及吉妥單抗(Gemtuzumab)。示範性融合蛋白包括阿柏西普(Aflibercept)及地尼介白素(Denileukin diftitox)。在一些實施例中，靶向療法可與本文所述之化合物(例如雙胍，諸如二甲雙胍(metformin)或苯乙雙胍(phenformin)，較佳為苯乙雙胍)組合使用。
靶向療法亦可涉及作為「導向裝置(homing device)」 之小肽，其可結合於細胞表面受體或腫瘤周圍之受影響細胞外基質。若核種在細胞附近衰變，則連接於此等肽之放射性核種(例如RGD)最終會殺死癌細胞。此療法之一個實例包括BEXXAR®。
在一些實施例中，其他癌症治療劑為免疫療法藥劑。癌症免疫療法係指一組設計以誘導受試者之自身免疫系統來抗擊腫瘤之不同治療策略。用於產生針對腫瘤之免疫反應之現代方法包括針對淺表膀胱癌之囊泡內BCG免疫療法，及使用干擾素及其他細胞因子以在腎細胞癌及黑素瘤受試者中誘導免疫反應。
同種異體造血幹細胞移植可視為一種免疫療法形式，因為供體之免疫細胞將常以移植物抗腫瘤效應攻擊腫瘤。在一些實施例中，免疫療法藥劑可與本文所述之化合物或組合物組合使用。
在一些實施例中，其他癌症治療劑為激素療法藥劑。可藉由提供或阻斷某些激素來抑制一些癌症之生長。激素敏感性腫瘤之常見實例包括某些類型之乳癌及前列腺癌。移除或阻斷雌激素或睪固酮常為一種重要的其他治療。在某些癌症中，投與諸如助孕素(progestogen)之激素促效劑可在治療上有益。在一些實施例中，激素療法藥劑可與本文所述之化合物或組合物組合使用。
其他可能之其他治療模態包括伊馬替尼(imatinib)、基因療法、肽及樹突細胞疫苗、合成氯毒素及放射性標記之藥物及抗體。
實例 縮寫
anhy.-無水aq.-水性/水溶液min-分鐘mL-毫升mmol-毫莫耳mol-莫耳MS-質譜NMR-核磁共振TLC-薄層層析HPLC-高效液相層析Hz-赫茲δ-化學位移J-偶合常數s-單峰d-雙重峰t-三重峰q-四重峰m-多重峰br-寬峰qd-四組雙重峰dquin-兩組五重峰dd-兩組二重峰 dt-兩組三重 峰 CHCl3-氯仿DCM-二氯甲烷DMF-二甲基甲醯胺Et2O-乙醚EtOH-乙醇EtOAc-乙酸乙酯MeOH-甲醇MeCN-乙腈PE-石油醚THF-四氫呋喃AcOH-乙酸HCl-鹽酸H2SO4-硫酸NH4Cl-氯化銨KOH-氫氧化鉀NaOH-氫氧化鈉K2CO3-碳酸鉀Na2CO3-碳酸鈉TFA-三氟乙酸Na2SO4-硫酸鈉NaBH4-硼氫化鈉NaHCO3-碳酸氫鈉LiHMDS-六甲基二矽烷基胺化鋰 NaHMDS-六甲基二矽烷基胺化鈉LAH-氫化鋁鋰NaBH4-硼氫化鈉LDA-二異丙胺化鋰Et3N-三乙胺DMAP-4-(二甲胺基)吡啶DIPEA-N,N-二異丙基乙胺NH4OH-氫氧化銨EDCI-1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺HOBt-1-羥基苯并三唑HATU-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'四甲基BINAP-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘
在以下實例中，試劑購自商業來源(包括Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI及Shanghai Chemical Reagent公司)，且不經進一步純化即使用。在Brucker AMX-400 NMR(Brucker,Switzerland)上獲得核磁共振(NMR)光譜。化學位移以離四甲基矽烷之百萬分率(ppm，δ)低場報導。用來自Waters LCT TOF質譜儀(Waters,USA)之電噴霧電離(ESI)運作質譜。
對於此章節中揭示之示範性化合物，立體異構體之規定(例如(R)或(S)立體異構體)表示製備彼化合物以使具有規定立體中心之化合物增濃至少約90%、95%、96%、97%、98%或99%。下述各示範性化合物之化學名稱由ChemDraw軟體產生。
實例1. 製備式I化合物，其中A環為苯基，且-C(R 1 )(R 2 )(R 3 )為異丙基。藉由下述通用流程1製備此實例之化合物。
實例1，步驟1：製備2,4-二氯-6-苯基-1,3,5-三嗪(2)。 在-10至-0℃下在N2保護下向2,4,6-三氯-[1,3,5]三嗪(1，120 g，0.652 mol)於無水THF(1200 mL)中之溶液中逐滴添加溴化苯基鎂(217 mL，0.651 mol，3 M於乙醚中)。在添加之後，使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。使反應液冷卻至0℃且藉由添加飽和NH4Cl(200 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。乾燥、濃縮且經由管柱層析(用石油醚溶離)純化有機層以得到呈白色固體狀之2,4-二氯-6-苯基-1,3,5-三嗪。1H NMR(CDCl3)δ 7.51-7.55(m,2H),7.64-7.67(m,1H),8.49-8.63(m,2H)。
實例1，步驟2：製備4-氯-N-異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(3) 。在室溫下在N2下經由注射器向2,4-二氯-6-苯基-1,3,5-三嗪(2；20 g，0.089 mol)於無水THF(150 mL)中之溶液中逐滴添加異丙胺(5.25 g，0.089 mol)於THF(10 mL)中之溶液。在添加之後，在室溫下在N2下攪拌混合物16小時。反應藉由水(150 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。乾燥、濃縮且經由SiO2層析純化有機層以得到呈白色固體狀之4-氯-N-異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(3)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.17-1.24(m,6H),4.16-4.35(m,1H),5.46-5.54(m,1H),7.18-7.50(m,3H0,8.31(dd,J1=8.4 Hz,J2=34.4 Hz,2H)。
實例1，步驟3(程序A)。製備化合物 178-N-(3-氟-苯基)-N'-異丙基-6-苯基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺 。在室溫下攪拌(4-氯-6-苯基-[1,3,5]三嗪-2-基)-異丙基-胺(3；200 mg，0.806 mmol)及3-氟-苯胺(135 mg，1.215 mmol)於無水THF中之混合物16小時。反應藉由水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由標準方法純化以得到N-(3-氟-苯基)-N'-異丙基-6-苯基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.37-8.33(m,2H),7.87-7.84(m,1H),7.52-7.48(m,5H),7.27-7.25(m,1H),6.73-6.69(m,1H),4.24(m,1H),1.16(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 323.9(M+H)+。
以下闡述使用適當試劑4，藉由此實例之步驟3，程序A產生之其他化合物。
化合物195-N 2 -異丙基-N 4 -(3-(甲氧基甲基)苯基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)8.40-8.34(m,2H)7.99-7.83(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.53-7.44(m,3H),7.31-7.27(m,1H),7.00-6.99(m,1H),4.48(s,2H)4.29-4.27(m,1H),3.41(s,3H),1.16(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 350.3(M+H)+。
化合物198-2-(3-(4-(異丙胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯基)乙腈
1H NMR(甲醇-d4)8.42-8.38(m,2H)8.18-8.11(m,1H),7.61-7.60(m,1H),7.52-7.45(m,3H),7.35-7.31(m,1H),7.02-7.00(m,1H),4.34(m,1H),3.92(s,2H),1.16(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 345.2(M+H)+。
化合物201-2-(3-(4-(異丙胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯基)丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)8.36-8.35(m,2H),8.06-8.01(m,1H),7.55-7.44(m,4H),7.29-7.25(m,1H),7.20-7.18(m,1H),4.46-4.41(m,1H),1.58(s,6H),1.16(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 364.1(M+H)+。
化合物204-N-乙基-3-(4-(異丙胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯磺醯胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.86-8.64(m,1H),8.44-8.38(m,2H),7.82-7.72(m,1H),7.53-7.44(m,5H),4.37-4.35(m,1H),2.97-2.92(m,2H),1.299-1.282(d,J=6.8 Hz,6H),1.09-1.05(t,3H)。LC-MS：m/z 413.1(M+H)+。
化合物205-N 2 -(3-(乙磺醯基)苯基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.81-8.79(m,1H),8.28-8.26(m,2H),7.82-7.63(m,6H),4.45-4.42(m,1H),3.26-3.23(m,2H),1.386-1.369(d,J=6.8 Hz,6H),1.27-1.24(t,3H)。LC-MS：m/z 398.0(M+H)+。
化合物206-N 2 -異丙基-N 4 -(3-(異丙磺醯基)苯基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.00-8.97(m,1H)8.45-8.39(m,2H),7.78-7.76(m,1H),7.58-7.44(m,5H),4.36-4.31(m,1H),3.32-3.31(m,1H),1.31-1.29(m,6H)。LC-MS：m/z 412.0(M+H)+。
化合物341-N-環丙基-3-(4-(異丙胺基)-6-苯基-1,3,5- 三嗪-2-基胺基)苯磺醯胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.77-8.72(m,1H),8.24-8.22(m,2H),7.67-7.62(m,6H),4.48-4.45(m,1H),2.24-2.16(m,1H),1.378-1.362(d,J=6.4 Hz,6H),0.53-0.51(m,4H)。LC-MS：m/z 425.3(M+H)+。
化合物342-N-第三丁基-3-(4-(異丙胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯磺醯胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.88-8.69(m,1H),8.45-8.49(m,2H),7.77-7.70(m,1H),7.53-7.44(m,5H),4.40-4.37(m,1H),1.304-1.288(d,J=6.4 Hz,6H),1.21(s,9H)。LC-MS：m/z 441.3(M+H)+。
化合物351-2-(4-(異丙胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯酚
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.40-8.32(m,2H),8.00-7.99(m,1H),7.57-7.47(m,3H),6.97-6.87(m,3H),4.45-4.21(m,1H),1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 321.9(M+H)。
實例1，步驟3(程序B)。製備化合物288-N 2 -異丙基 -N 4 -(2-甲基吡啶-4-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺 。向(4-氯-6-苯基-[1,3,5]三嗪-2-基)-異丙基-胺(3；150 mg，0.6 mmol)於DMSO(2 mL)中之溶液中添加2-甲基吡啶-4-胺(78.4 mg，0.73 mmol)、CsF(310 mg，1.21 mmol)及DIPEA(230 mg，1.81 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。使混合物冷卻至室溫且過濾以移除固體。濾液藉由標準方法純化以得到N2-異丙基-N4-(2-甲基吡啶-4-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(110 mg，57.9%)。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.19-8.40(m,5H),7.53-7.58(m,3H),4.30-4.43(m,1H),2.66-2.77(m,3H),1.33(d,J=4.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 321.1(M+H)+。
使用適當試劑4且遵循步驟3，程序B製備其他式I化合物。
化合物292-N 2 -(3-氟吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 1.34-1.39(m,6H),4.43-4.51(m,1H),7.19-7.25(m,1H),7.53-7.65(m,3H),8.53-8.58(m,2H),9.40-9.45(m,1H),9.56-9.60(m,1H)。LC-MS：m/z 325.0(M+H)+。
化合物298-N 2 -異丙基-N 4 -(2-嗎啉基吡啶-4-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.35-8.37(m,2H),7.76-7.90(m,2H),7.51-7.52(m,3H),7.45-7.47(m,1H),4.23-4.49(m,1H),3.82-3085(m,4H),3.50-3.51(m,4H),1.30(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 392.1(M+H)+。
化合物299-N 2 -(2-(氮雜環丁烷-1-基)吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.38-8.43(m,2H),7.46-7.74(m,5H),6.88-6.90(m,1H),4.21-4.25(m,4H),2.53-2.56(m,2H),1.30(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 362.0(M+H)+。
實例1，步驟3(程序C)。製備化合物146-N-(6-氟-吡啶-3-基)-N'-異丙基-6-苯基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
在80℃下在N2下攪拌(4-氯-6-苯基-[1,3,5]三嗪-2-基)-異丙基-胺(3；400 mg，1.61 mmol)、6-氟-吡啶-3-基胺(272 mg，2.43 mmol)、Pd(dppf)Cl2(120 mg，0.164 mmol)及t-BuONa(310 mg，3.23 mmol)之混合物2小時。使混合物 冷卻至室溫且藉由水淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由標準方法純化以得到N-(6-氟-吡啶-3-基)-N'-異丙基-6-苯基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.41-8.39(m,2H),7.91-7.88(m,5H),7.62-7.45(m,3H),5.55-5.20(m,1H),4.44-4.20(m.,1H),3.05(s.,1H),1.31(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 384.2(M+H)+
以下闡述使用適當試劑4根據實例1，步驟3，程序C製備之實例中的其他式1化合物。
化合物177-3-(4-(異丙胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-N,N-二甲基苯磺醯胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.99-8.78(m,1H),8.39-8.37(m,2H),7.99-7.97(m,1H),7.91-7.65(m,1H),7.54-7.38(m.5H),4.41-4.38(m,1H),2.71(s,6H),1.293-1.277(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 413.1(M+H)+。
化合物193-N 2 -(5-氟吡啶-3-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.47-8.15(m,5H),7.52-7.44(m,3H),7.24-7.17(m,1H),5.37-5.16(m,1H),4.44-4.19(m.,1H),3.05(s.,1H),1.16(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 325.1(M+H)+
化合物194-N 2 -(5-氯吡啶-3-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.59-8.25(m,5H),7.52-7.45(m,3H),7.39-7.26(m,1H),5.44-5.23(m,1H),4.45-4.20(m.,1H),3.05(s.,1H),1.31(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 340.9(M+H)+
化合物196-N 2 -(6-氟吡啶-3-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.63-8.57(m,1H),8.38-8.35(m,3H),7.51-7.45(m,3H),7.05-7.01(m.1H),4.40-4.23(m,1H),1.286-1.273(d,J=5.2 Hz,6H)。LC-MS：m/z 325.2(M+H)+。
化合物197-4-(4-(異丙胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基 胺基)2-氰吡啶
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.56-8.32(m,4H),8.03-8.02(m,1H),7.67-7.57(m.3H),4.42-4.33(m,1H),1.36-1.28(br,6H)。LC-MS：m/z 332.1(M+H)+。
化合物199-N 2 -(2-氯吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.43-8.37(m,2H),8.23-8.10(m,2H),7.67-7.66(m,1H),7.55-7.45(m.3H),4.27-4.24(m,1H),1.327-1.311(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 341.2(M+H)+。
化合物200-N 2 -(2-乙氧基吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.41-8.36(m,2H),7.91-7.88(m,1H),7.52-7.45(m.4H),7.30-7.29(m,1H),4.30-4.25(m,1H),1.42-1.38(t,3H),1.308-1.292(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 351.2(M+H)+。
化合物202-N 2 -異丙基-6-苯基-N 4 -(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 10.45-10.27(m,1H),8.68-8.28(m,4H),7.99-7.51(m,5H),4.17-4.16(m.,1H),3.25(s,6H),1.24(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 375.1(M+H)+。
化合物210-5-(4-(異丙胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基胺基)菸鹼甲腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.75-9.25(m,2H),8.34-8.48(m,3H),7.76-7.51(m,3H),4.0-4.58(m,1H),1.30(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 331.9(M+H)+。
化合物223-N 2 -(2-氟吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.43-8.37(m,2H),7.99-7.97(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.65-7.45(m.4H),4.28-4.22(m,1H),1.315-1.299(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 325.1(M+H)+。
化合物224-N 2 -(2-(乙胺基)吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.53-8.49(m,1H),8.42-8.36(m,2H),7.74-7.72(m,2H),7.53-7.46(m,3H),7.03-.6.99(m.1H),4.42-4.24(m,1H),3.36-3.31(m,2H),1.34-1.16(m,9H)。LC-MS：m/z 350.0(M+H)+。
化合物266-N 2 -異丙基-6-苯基-N 4 -(嘧啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.25-9.30(m,2H),8.78-8.79(m,1H),8.36-8.43(m,2H),7.45-7.53(m,3H),4.25-4.62(m,1H),1.31(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 308.2(M+H)+。
化合物277-N 2 -(3-(乙亞磺醯基)苯基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.51-8.32(m,3H),7.76-7.52(m,4H),7.35-7.27(m,1H),4.50-4.32(m,1H),3.14-3.03(m,1H),2.94-2.89(m,1H),1.33(d,J=6.0 Hz,6H),1.23(t,J=7.2 Hz,3H)。LC-MS：m/z 382.1(M+H)+。
化合物281-N 2 -異丙基-N 4 -(6-甲基吡啶-3-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.99-8.83(m,1H),8.40-8.35(m,2H),8.32-8.13(m,1H),7.55-7.45(m,3H),7.30-7.28(m,1H),4.46-4.22(m,1H),2.52(s,3H),1.30(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 321.2(M+H)+。
化合物289-N 2 -(6-氯吡啶-3-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.79-8.86(m,1H),8.25-8.40(m,3H),7.37-7.53(m,4H),4.40-4.61(m,1H),1.30(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 340.9(M+H)+。
化合物293-N 2 -(2-(二甲胺基)吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.44-8.38(m,2H),7.86-7.79(m,2H),7.54-7.45(m,3H),7.02-7.00(m,1H),4.30(m.,1H),3.25(s,6H),1.30(dd,J=8,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 350.1(M+H)+。
化合物301-N 2 -異丙基-N 4 -(2-(異丙胺基)吡啶-4-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d4)δ 1.03-1.09(m,12H),3.57-3.74(m1H),3.99-4.18(m,1H),7.00(br,1H),7.34-8.35(m,9H),10.7(d,1H)。LC-MS：m/z 364(M+H)+。
化合物302-N 2 -異丙基-N 4 -(2-(甲胺基)吡啶-4-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.42-8.35(m,2H),7.79-7.54(m,5H),7.12-7.10(m,1H),4.35(m.,1H),3.03(s,3H),1.30(dd,J=16,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 336.2(M+H)+。
化合物303-N 2 -異丙基-N 4 -(6-(甲胺基)吡啶-3-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.50(m,1H),8.25-8.24(m,2H),8.07-8.05(m,1H),7.75-7.63(m,3H),7.14-7.11(m,1H),4.35(m.,1H),3.07(s,3H),1.35(dd,J=8,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 336.2(M+H)+。
化合物308-N 2 -異丙基-N 4 -(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.49-8.20(m,2H),8.21-8.15(m,1H),7.70-7.50(m,4H),4.49-4.25(m,1H),3.91(s,3H),1.33(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 310.2(M+H)。
化合物309-N 2 -異丙基-N 4 -(異噁唑-4-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.30-9.12(m,1H),8.57(s,1H),8.39-8.34(m,2H),7.53-7.47(m,3H),4.41-4.25(m,1H),1.31(d,J=5.2 Hz,6H)。LC-MS：m/z 297.2(M+H)。
化合物310-N 2 -(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.46-8.40(m,2H),8.08-8.06(m,2H),7.57-7.48(m,3H),4.47-4.20(m,1H),2.66(s,6H),1.34(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 335.3(M+H)+。
化合物311-N 2 -(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.56-8.34(m,3H),8.09-8.07(m,1H),7.53-7.45(m,3H),6.84-6.81(m,1H),4.41-4.25(m,1H),4.10(d,J=6.8 Hz,1H),1.30(d,J=6.4 Hz,1H),1.21-1.20(m,1H),0.65-0.61(m,2H),0.39-0.36(m,2H)。LC-MS：m/z 377.3(M+H)+。
化合物312-N 2 -(6-異丙氧基吡啶-3-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.59-8.42(m,3H),8.07-8.04(m,1H),7.53-7.45(m,3H),6.77-6.75(m,1H),5.19-5.16(m,1H),4.43-4.21(m,1H),1.35(d,J=6.0 Hz,6H),1.29(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 365.2(M+H)+。
化合物313-N 2 -異丙基-6-苯基-N 4 -(噻唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.59-8.38(m,3H),7.69-7.48(m,4H),4.45-4.23(m,1H),1.22(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 313.1(M+H)+。
化合物314-N 2 -異丙基-6-苯基-N 4 -(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.58(s,1H),9.35(s,1H),8.45-8.40(m,2H),7.56-7.42(m,3H),7.11(s,1H),4.28-4.25(m,1H),1.25(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 375.2(M+H)+。
化合物315-N 2 -(2-環丙基吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.43-8.34(m,2H),8.21-8.18(m,1H),7.93-7.16(m,2H),7.54-7.45(m.3H),4.29-4.26(m,1H),2.15-2.12(m,1H),1.319-1.303(d,J=6.4 Hz,6H),1.19-1.18(m,2H)1.03-1.02(m,2H)。LC-MS：m/z 347.3(M+H)+。
化合物316-N 2 -(6-環丙基吡啶-3-基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.01-8.98(m,1H)，8.40-8.34(m,2H),8.16-8.13(m,1H),7.54-7.44(m,3H),7.27-7.25(m.1H),4.27-4.24(m,1H),1.299-1.282(d,J=6.8 Hz,6H),1.11-1.06(m,2H)0.97-0.96(m,2H)。LC-MS：m/z 347.3(M+H)+。
化合物329-N 2 -異丙基-6-苯基-N 4 -(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.99-9.03(m,2H),8.36-8.47(m,3H),7.45-7.52(m,3H),4.18-4.57(m,1H),1.30(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 375.2(M+H)+。
化合物332-N 2 -異丙基-N 4 -(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.51-8.22(m,3H),7.48-7.38(m,3H),7.28(s,1H),4.38-4.12(m,1H),3.83(s,3H),1.18(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 309.9(M+H)。
化合物129-N 2 -異丙基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)d 14.92(br.s.,1H),112.-11.13(m,1H),8.68-8.63(m,2H),8.41-8.36(m,4H),8.24-8.10(m,1H),7.63-7.53(m,3H),4.34-4.17(m.,1H),1.17(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 307.2(M+H)+。
化合物343-N 2 -異丙基-N 4 -(2-甲基嘧啶-5-基)-6-苯基 -1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)9.17-9.11(m,2H),8.42-8.35(m,2H),7.55-7.44(m.3H),4.26-4.23(m,1H),2.66(s,3H),1.308-1.292(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 322.2(M+H)+。
化合物376-N 2 -(3-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基)-N 4 -異丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)8.99-8.86(m,1H),8.44-8.38(m,2H),7.77-7.75(m,1H),7.60-7.44(m.5H),4.35-4.32(m,1H),3.82-3.78(m,4H),2.10-2.02(m,2H),1.300-1.284(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 425.2(M+H)+。
實例2. 製備式I化合物，其中A環為視情況經取代之吡啶-2-基或嘧啶-2-基。藉由下述通用流程2製備此實例之化合物。
實例2，步驟1：製備1-苯基-2-氰基胍(5)。 在80℃下向NaN(CN)2(50 g，0.5618 mol)於水(430 mL)中之溶液中添加苯胺(26.2 g，0.28 mol)於水及濃HCl(132 mL/23.5 mL)中之溶液。將混合物加熱至90℃持續16小時。使混合物冷卻至室溫且藉由添加飽和碳酸氫鈉(317 mL)淬滅。過濾混合物且濾餅經由真空乾燥以得到呈白色固體狀之1-苯基-2-氰基胍。
1H NMR(DMSO-d4)δ 6.95(s,2H),7.02-7.06(m,1 H),7.26-7.32(m,4 H),9.00(s,1H)。
使用適當起始物質4， 實例2，步驟1 中所述之程序用於產生以下中間物(5)。
呈棕色固體狀之 1-(3-氰基苯基-2-氰基胍 。
。LC-MS：m/z 185.9(M+H)+。
呈淺灰色固體狀之 1-甲烷磺醯基-苯次甲基-2-氰基胍 。
。LC-MS：m/z 238.8(M+H)+。
呈淺色固體狀之 1-3-氟-吡啶-2-氰基胍 。
1H NMR(DMSO-d4)δ 7.42(s,2H),7.85-8.01(m,1 H),8.24(s,1 H),8.38(s,1H)。
呈淺灰色固體狀之 1-3-氯-吡啶-2-氰基胍 。
1H NMR(DMSO-d4)δ 8.06(s,1H),8.29(s,1 H),8.47(s,1H)。
呈棕色固體狀之 1-2-氟-吡啶-2-氰基胍 。
1H NMR(DMSO-d4)δ 7.10-7.20(m,1H),7.95-7.99(m,1H),8.15(s,1H)。
呈白色固體狀之 1-3,5-二氟-苯基-2-氰基-胍 ，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
。LC-MS：m/z 196.8(M+H)+。
實例2，步驟2：製備1-苯基-2-異丙胺-二胍(7)。 向1-苯基-2-氰基胍(5.0 g，0.031 mol)於乙醇/水(46 mL/18.4 mL)中之混合物中依次添加CuSO4.5H2O(3.91 g，0.01563 mol)及異丙胺(5.53 g，.03975 mol)。加熱混合物至回流持續16小時。在25-30℃下向混合物中添加水(137 mL)及HCl水溶液(15.5 mL於93 mL水中)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加Na2S(12.4 g於62 mL水中)且再攪拌30分鐘。濾出不溶性CuS。將濾液冷卻至10℃且逐滴添加NaOH水溶液(7 g NaOH於50 mL水中)。混合物用二氯甲烷(100 mL×3)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈棕色固體狀之1-苯基-2-異丙胺-二胍。
1H NMR(DMSO-d4)δ 1.25(d,J=4.8 Hz,6 H),4.91-4.97(m,1H),7.17-7.39(m,5H)。
使用適當中間物5及適當胺6，實例2，步驟2中所述之程序用於產生以下中間物(7)。
呈棕色固體狀之1-3-氰基苯基-2-異丙胺-二胍。
。LC-MS：m/z 245(M+H)+。
呈淺色固體狀之 1-甲烷磺醯基-2-異丙基-二胍 。
。LC-MS：m/z 298(M+H)+。
呈紅色固體狀之 1-3-氟-吡啶-2-環丁基-二胍 。
。LC-MS：m/z 251(M+H)+。
呈紅色固體狀之 1-3-氯-吡啶-2-環丁基-二胍 。
。LC-MS：m/z 267(M+H)+。
呈紅色固體狀之 1-2-氟-吡啶-2-環丁基-二胍 。
。LC-MS：m/z 250.8(M+H)+。
呈棕色固體狀之 1-3,5-二氟苯基-2-異丙基-二胍 ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
。LC-MS：m/z 256(M+H)+。
實例2，步驟3：製備化合物214-N-異丙基-N'-苯基-6-吡啶-2-基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺 。向N-異丙基-N'-苯基-6-吡啶-2-基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(0.5 g，2.28 mmol)及吡啶-2-甲酸甲酯(0.312 g，2.28 mmol)於甲醇(7 mL)中之混合物中添加NaOMe(0.25 g，4.56 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯(50 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由標準方法純化以得到N-異丙基-N'-苯基-6-吡啶-2-基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.72-8.73(d,1H),8.47-8.49(d,1H), 7.97-8.01(t,1H),7.77-7.79(d,2H),7.56-7.59(t,1H),7.31-7.35(t,2H),7.04-7.07(t,1H),4.40-4.45(m,1H),1.30-1.31(d,6H)。LC-MS：m/z 307.0(M+H)+。
遵循流程2利用適當中間物及試劑類似地產生下述其他式I化合物。
化合物228-6-(4-氯吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.63-8.64(d,1H),8.48(s,1H),7.73-7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.29-7.31(t,2H),7.05-7.10(t,1H),4.21-4.24(m,1H),1.27-1.29(d,6H)。LC-MS：m/z 341.0(M+H)+。
化合物229-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.37-8.39(d,1H),7.91-7.95(t,1H),7.72-7.74(d,2H),7.56-7.58(d,1H),7.29-7.32(t,2H),7.02-7.04(t,1H),4.23-4.29(m,1H),1.27-1.28(d,6H)。LC-MS：m/z 341.0(M+H)+。
化合物230-6-(3-氯吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.54-8.55(d,1H),8.01-8.03(d,1H),7.70-7.72(d,1H),7.50-7.53(m,1H),7.27-7.31(t,2H),7.04(s,1H),4.32-4.40(m,1H),1.21-1.30(m,6H)。LC-MS：m/z 340.9(M+H)+。
化合物231-6-(4-(異丙胺基)-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.70-7.75(m,3H),7.43-7.47(d,1H),7.28-7.33(t,2H),7.02-7.07(t,1H),6.68-6.72(m,1H),4.28-4.39(m,1H),1.33-1.35(d,6H)。LC-MS：m/z 323.0(M+H)+。
化合物246-3-(4-(異丙胺基)-6-(吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯甲腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.71-8.72(d,1H),8.41-8.51(m,2H),7.90-8.00(m,2H),7.44-7.58(m,2H),7.33-7.37(t,1H),4.22-4.27(m,1H),1.27-1.33(m,6H)。LC-MS：m/z 332.0(M+H)+。
化合物247-N 2 -異丙基-N 4 -苯基-6-(6-(三氟甲基)吡啶 -2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.64-8.66(m,1H),8.19(m,1H),7.94(m,1H),7.77(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.05(m,1H),4.24-4.49(m,1H),1.30(d,6H)。LC-MS：m/z 375.0(M+H)+。
化合物270-N 2 -異丙基-N 4 -苯基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.99(d,1H),8.76(m,1H),7.89(m,1H),7.79(m,2H),7.29-7.39(m,2H),7.05(m,1H),4.21-4.52(m,1H),1.29-1.33(m,6H)。LC-MS：m/z 375(M+H)+。
化合物290-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.92-8.03(m,1H),7.72-7.83(m,1H),7.69(m,2H),7.29-7.33(m,2H),7.14(m.,1H),7.06(m,1H),4.15-4.51(m,1H),1.25(d,6H)。LC-MS：m/z 322.1(M+H)+。
化合物322-N 2 -環丁基-N 4 -(5-氟吡啶-3-基)-6-(吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.3(s,1H),8.69-8.85(m,2H),8.34-8.59(m,2H),8.17-8.29(m,2H),7.99(m,1H),7.55(m,1H),4.35-4.70(m,1H),2.31(m,2H),2.05(m,2H),1.72(m,2H)。LC-MS：m/z 337.9(M+H)+。
化合物323-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -環丁基-N 4 -(5-氟吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.4(s,1H),8.80(s,1H),8.52-8.62(m,1H),8.27-8.42(m,2H),8.22(m,1H),8.09(m,1H),7.70(m,1H),4.35-4.69(m,1H),2.31(m,2H),2.09(m,2H),1.72(m,2H)。LC-MS：m/z 372.2(M+H)+。
化合物325-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -環丁基-N 4 -(6-氟吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.22(s,1H),8.59-8.69(d,1H),8.12-8.51(m,3H),8.07(m,1H),7.69(m.,1H),7.11-7.24(m,1H),4.32-4.66(m,1H),2.33(m,2H),2.06(m,2H),1.72(m,2H)。LC-MS：m/z 371.9(M+H)+。
化合物330-N 2 -(5-氯吡啶-3-基)-N 4 -環丁基-6-(吡啶 -2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.33(s,1H),8.83-9.98(m,1H),8.76(m,1H),8.55-8.69(m,1H),8.31-8.52(m.,1H),8.18-8.29(m,2H),8.01(m,1H),7.57(m,1H),4.35-4.69(m,1H),2.33(m,2H),2.06(m,2H),1.72(m,2H)。LC-MS：m/z 354.2(M+H)+。
化合物331-N 2 -異丙基-6-(6-(甲胺基)吡啶-2-基)-N 4 -苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.76(m,2H),7.60(m,2H),7.31(m,2H),7.04(m,1H),6.64(m,1H),4.19-4.48(m,1H),2.96(s,3H),1.27(m,6H)。LC-MS：m/z 336.2(M+H)+。
化合物344-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -(6-氟吡啶-3-基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.21-10.81(d,1H),8.61-8.79(d,1H),8.04-8.51(m,4H),7.69-7.81(m,1H),7.12-7.24(m,1H),4.05-4.32(m,1H),1.22(d,6H)。LC-MS：m/z 359.9(M+H)+。381.9(M+Na)+。
化合物326-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.99(s,1H),8.46-8.47(d,1H),7.96-7.99(m,1H),7.74-7.77(m,1H),7.55-7.62(m,3H),4.32-4.50(m,1H),3.18(s,3H),1.28-1.32(d,6H)。LC-MS：m/z 418.9(M+H)+。
化合物340-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -(3,5-二氟苯基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.41-8.45(t,1H),8.00-8.04(t,1H),7.63-7.69(m,1H),6.64-6.69(t,1H),4.22-4.27(m,1H),1.29-1.35(d,6H)。LC-MS：m/z 377.2(M+H)+。
化合物358-N 2 -異丙基-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.99(s,1H),8.60-8.72(m,1H),8.19(t,1H),7.81(d,1H),7.77-7.78(m,1H),7.55-7.62(m,2H),4.35-4.47(m,1H),3.11-3.18(m,3H),1.33(d,6H)。LC-MS：m/z 453.2(M+H)+。
化合物359-N 2 -異丙基-6-(6-甲基吡啶-2-基)-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.60-9.03(m,1H),8.31(m,1H),7.70-8.05(m,2H),7.81(d,1H),7.57-7.63(m,2H),7.45-7.47(m,1H),4.39(m,1H),3.12-3.19(m,3H),2.67(s,3H),1.34(d,6H)。LC-MS：m/z 399.2(M+H)+。
化合物360-6-(6-乙炔基吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.89(s,1H),8.56(d,1H),8.15-8.19(m,1H),7.71-7.95(m,4H),4.45(br.,1H),4.03(s,1H),3.18(s,3H),1.39(d,6H)。LC-MS：m/z 409.2(M+H)+。
化合物361-N 2 -異丙基-6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.55-8.99(m,1H),7.82-8.13(m,3H),7.57-7.64(m,2H),6.98(d,1H),4.37-4.41(m.,1H),4.07(s,3H),3.16(s,3H),1.34(d,6H)。LC-MS：m/z 414.9(M+H)+。，436.9(M+Na)+。
化合物363-N 2 -(6-氟吡啶-3-基)-N 4 -新戊基-6-(吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.82(d,1H),8.47-8.54(m,1H),8.40(d,1H),8.14-8.17(m,1H),7.83-7.88(m.,1H),7.45-7.52(m,1H),7.10-7.20(m,1H),6.93-6.99(m,1H),5.40-5.77(m,1H),3.31-3.49(m,2H),1.00(s,9H)。LC-MS：m/z 354.2(M+H)+。
化合物364-N 2 -異丙基-6-(6-(甲胺基)吡啶-2-基)-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(CDCl3)δ 10.00-10.31(br.,1H),8.61-8.82(m,1H),7.53-8.82(m,5H),6.95-7.02(m,1H),4.34(m.,1H),3.07(d,6H),1.31-1.37(m,6H)。LC-MS：m/z 414.2(M+H)+。
化合物365-N 2 -異丙基-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-6-(6-(丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.89(s,1H),8.49(d,1H),8.11(t,1H),7.80-7.86(m,3H),7.71-7.75(m.,1H),4.45(m,1H),3.19(s,3H),2.17(d,3H),1.40(d,6H)。LC-MS：m/z 423.0 (M+H)+。
化合物366-6-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.88(s,1H),8.78(m,1H),8.35(s,1H),8.10(m,1H),7.82(t,2H),7.71(t,1H),6.70-7.10(m.,1H),4.30-4.50(m,1H),3.17(s,3H),1.39(d,6H)。LC-MS：m/z 434.9(M+H)+。
化合物395-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.98(s,1H),8.57(d,1H),8.09(t,1H),7.85(d,1H),7.80(m,1H),7.55-7.62(m,1H),4.36-4.39(m,1H),3.14-3.17(m,3H),2.11(t,3H),1.32(d,6H)。LC-MS：m/z 449.3(M+H)+。471.3(M+Na)+。
化合物397-6-(6-環丙基吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.97(s,1H),8.21-8.2(d,1H),7.76-7.80(t,2H),7.55-7.61(m,2H),7.25-7.27(d,1H), 4.35-4.38(m,1H),3.13(s,3H),2.23-2.28(m,1H),1.31-1.32(d,6H),1.02-1.12(m,4H)。LC-MS：m/z 425.3(M+H)+。
化合物398-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N 2 -(3,5-二氟苯基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.66-7.70(t,1H),7.56-7.60(t,1H),7.49-7.51(d,2H),6.70-6.73(d,1H),6.53-6.57(t,1H),4.21-4.24(m,1H),1.18-1.31(m,6H)。LC-MS：m/z 358.3(M+H)+。
實例3. 製備其他式I化合物，其中A環為經取代之吡啶-2-基。藉由下述通用流程3製備此實例之化合物。
實例3，步驟1：製備6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(10)。 向6-氯-吡啶-2-甲酸(48 g，0.31 mol)於甲醇(770 ml)中之溶 液中添加濃HCl(6 ml)。在80℃下攪拌混合物48小時，接著濃縮以移除揮發性組分。粗產物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機層用無水Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈白色固體狀之6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯。
LC-MS：m/z 172.0(M+H)+。
使用適當起始物質9， 實例3，步驟1 中所述之程序用於產生以下中間物(10)。
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯。
LC-MS：m/z 206(M+H)+。
實例3，步驟2：製備6-(6-氯吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮 。向Na(32 g，0.16 mol)於乙醇(500 mL)中之溶液中添加6-氯吡啶甲酸甲酯(32 g，0.16 mol)及雙縮脲(5.3 g，0.052 mol)。加熱混合物至回流持續1小時。接著濃縮得到殘餘物，將其傾至水中且添加飽和NaHCO3溶液以將pH值調節至7，藉由過濾收集沈澱固體且乾燥以得到呈白色固體狀之6-(6-氯吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮。
。LC-MS：m/z 225(M+H)+。
以適當中間物10為起始物， 實例3，步驟2 中所述之程序用於產生以下中間物(11)。
呈淺白色固體狀之 6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-1,3,5-三嗪-2,4-二酮。
。LC-MS：m/z 259(M+H)+。
6-吡啶-2-基-1H-1,3,5-三嗪-2,4-二酮。
1H NMR(DMSO-d4)：δ 11.9-12.5(s,1H),11.3-11.6(s,1H),8.7-8.9(m,1H),8.2-8.4(m,1H),8.0-8.2(m,1H),7.6-7.8(m,1H)。
實例3，步驟3：製備2,4-二氯-6-(6-氯吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪
向6-(吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(3.0 g，013 mol)於POCl3(48 mL)中之溶液中添加PCl5(23 g，0.1 mol)。在100℃下攪拌混合物2小時，接著濃縮以移除揮發性組分。殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈棕色固體狀之2,4-二氯-6-(6-氯吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪。
。LC-MS：m/z 260.9(M+H)+。
實例3，步驟3 中所述之程序連同適當起始中間物11一起用於產生以下中間物(12)。
呈淡黃色固體狀之 2,4-二氯-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪。
。LC-MS：m/z 294.9(M+H)+。
呈棕色固體狀之 2,4-二氯-6-吡啶-2-基-[1,3,5]三嗪 (1.0 g，80%)。
。LC-MS：m/z 227.0(M+H)+。
實例3，步驟4：製備4-氯-6-(6-氯吡啶-2-基)-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺 。向2,4-二氯-6-(吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(2.0 g，0.0077 mol)於無水THF(20 mL)中之溶液中添加異丙胺(0.45 g，0.0077 mol)。在室溫下攪拌混合物1小時。混合物藉由水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮以得到4-氯-6-(6-氯吡啶-2-基)-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺，其直接用於下一步驟中。
。LC-MS：m/z 221.1(M+H)+。
使用適當中間物12及胺6，步驟4中所述之程序用於 產生以下中間物(13)。
4-氯-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,3,5三嗪-2-基-異丙基-胺 。
。LC-MS：m/z 318.1(M+H)+。
(4-氯-6-吡啶-2-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-異丙基-胺 。
。LC-MS：m/z 249.9(M+H)+。
4-氯-6-(6-氯吡啶-2-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺 ，其直接用於下一步驟中。
。LC-MS：m/z 298.2(M+H)+。
4-氯-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,3,5三嗪-2-基-氧雜環丁烷-3-基-胺 ，其直接用於下一步驟中。
。LC-MS：m/z 332.1(M+H)+。
4-氯-N-((四氫呋喃-2-基)-甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺 ，其直接用於下一步驟中。
。LC-MS：360.1(M+H)+。
[4-氯-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-胺 ，其直接用於下一步驟中。
。LC-MS：m/z 358.1(M+H)+。
1-[4-氯-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-2-甲基-丙-2-醇 。
。LC-MS：348.0(M+H)+。
實例3，步驟5：製備6-(6-氯-吡啶-2-基)-N-氧雜環丁烷-3-基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺-化合物356 。向4-氯-6-(6-氯吡啶-2-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.23 g，0.78 mmol)於無水二噁烷(3 mL)中之溶液中添加2-三氟甲基-吡啶-4-基胺(0.13 g，0.78 mmol)、t-BuONa(0.15 g，1.56 mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.057 g，0.078 mmol)。在80℃下在N2下攪拌混合物1小時。混合物藉由水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由標準方法純化以得到6-(6-氯-吡啶-2-基)-N-氧雜環丁烷-3-基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4- 基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.5(m,2H),8.4(m,1H),8.3-8.1(m,0.5H),7.96(m,1H),7.85(m,0.6H),7.6(m,1H),5.1-5.5(m,1H),5.0(m,2H),4.7(m,2H)。LC-MS：m/z 424.2(M+H)+。
遵循流程3利用適當中間物及試劑類似地產生下述其他式I化合物。
化合物334-N 2 -異丙基-6-苯基-N 4 -(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.65-8.75(m,2H),8.5(m,2H),8.15-8.3(m,0.5H),8.0(m,1H),7.82(m,0.6H),4.2-4.6(m,1H),1.3(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 375.0(M+H)+。
化合物335-N 2 -異丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N 4 -(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.6(m,2H),8.5(m,1H),8.1-8.2(m,1H),7.78(m,0.7H),4.24-4.27(m,1H),1.3(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 444.3(M+H)+。
化合物336-N 2 -(氧雜環丁烷-3-基)-6-(吡啶-2-基)-N 4 -(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.7(m,1H),8.46-8.52(m,3H),7.89-8.23(m,2H),7.6(m,1H),5.15-5.55(m,1H),5.0(m,2H),4.7(m,2H)。LC-MS：m/z 390.2(M+H)+。
化合物337-N 2 -(異噁唑-4-基)-N 4 -(氧雜環丁烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 9.35-9.05(m,1H),8.6-8.7(m,2H),8.2(m,1H),8.0(m,1H),5.2-5.4(m,1H),5.0(m,2H),4.7-4.8(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 343.2(M+H)+。
化合物345-N 2 -環丁基-N 4 -(6-氟吡啶-3-基)-6-(吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.11(br.s.,1H),8.75-8.69(m,2H),8.38-8.32(m,2H),8.26-8.06(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.19-7.11(m,1H),4.65-4.39(m,1H),2.31-2.27(m,2H),2.09-2.02(m,2H),1.70-1.67(m,2H)。LC-MS：m/z 338.2(M+H)+。
化合物363-N 2 -(6-氟吡啶-3-基)-N 4 -新戊基-6-(吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(CDCl3)δ 8.82(s.,1H),8.53-8.41(m,1H),8.41-8.39(m,1H),8.17-8.09(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.25-7.15(m,1H),6.99-6.92(m,1H),5.76-4.90(m,1H),3.48-3.31(m,2H),1.01(s,9H)。LC-MS：m/z 354.2(M+H)+。
化合物353-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -(嘧啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 9.37(m,1H),8.8(m,1H),8.4(m,1H),7.97(m,1H),7.6(m,1H),4.2-4.5(m,2H),1.3(m,2H)。LC-MS：m/z 390.2(M+H)+。
化合物354-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -(2-氯吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.41-8.44(m,1H),8.17-8.22(m,2H),7.96-8.0(m,1H),7.62-7.66(m,2H),4.2-4.6(m,1H),1.35(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 376.2(M+H)+。
化合物355-4-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)2-氰吡啶
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.55-8.7(m,3H),8.0(m,2H),7.65(m,1H),4.6-4.25(m,1H),1.35(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 367.2(M+H)+。
化合物357-N 2 -(氧雜環丁烷-3-基)-N 4 -(噻唑-5-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 9.19-8.79(m,2 H),8.50-8.40(m,1H),8.25-8.19(m,1H),7.93-7.81(m,1H),5.21-5.06(m,1H),5.02-4.90(m,1H),4.44-4.38(m,1H),3.83-3.72(m,2H)。LC-MS：m/z 396.1(M+H)+。
化合物367-1-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.98(s,1H),8.94(s,1H),8.49(s,1H),8.41-8.39(m,1H),7.98-7.94(s,1H),7.62-7.60(m.,1H),3.53(s,2H),1.26(s.,6H)。LC-MS：m/z 440.2(M+H)
化合物368-1-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(2-氟吡啶-4-基 胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.37-8.33(m,1H),7.94-7.90(m,2H),7.68(s,1H),7.54-7.42(m,2H),3.46(s,2H),1.19(s.,6H)。LC-MS：m/z 390.2(M+H)
化合物377-N 2 -(2-氟吡啶-4-基)-N 4 -(氧雜環丁烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.67(m,1H),8.2(m,1H),7.8-8.05(m,3H),7.5(m,1H),5.15-5.4(m,1H),5.0(m,2H),4.75(m,2H)。LC-MS：m/z 408(M+H)+。
化合物378-N 2 -(氧雜環丁烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N 4 -(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.7(m,1H),8.6-8.35(m,2H),8.1-8.3(m,1.4H),7.85-8.0(m,1.7H),5.4-5.15(m,1H),5.02(m,2H),4.75(m,2H)。LC-MS：m/z 458.2(M+H)+。
化合物379-N 2 -(氧雜環丁烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N 4 -(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4- 二胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.2-10.8(m,1H),9.0-9.4(m,2H),8.5-8.9(m,3H),8.3(m,1H),8.1(m,1H),5.0-5.2(m,1H),4.7(m,2H),4.6(m,2H)。LC-MS：m/z 458.2(M+H)+。
化合物380-N 2 -(6-氟吡啶-3-基)-N 4 -(氧雜環丁烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.5-8.7(m,2H),8.3-8.55(m,2H),8.2(m,1H),7.97(m,1H),7.0-7.15(m,1H),5.1-5.4(m,1H),5.0(m,2H),4.7(m,2H)。LC-MS：m/z 407(M+H)+。
化合物381-N 2 -(5-氟吡啶-3-基)-N 4 -(氧雜環丁烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.6-8.7(m,3H),8.1-8.22(m,2H),7.95(m,1H),5.1-5.4(m,1H),5.0(m,2H),4.72(m,2H)。LC-MS：m/z 407(M+H)+。
化合物382-5-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)菸鹼甲腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.12(s,1H),8.95-8.77(m,2H),8.71-8.67(m,1H),8.56-8.51(m,1H),8.19-8.15(m,1H),7.88-7.86(m,1H),4.60-4.29(m,1H),1.40(d,J=6.4 Hz,6H)LC-MS：m/z 367.2(M+H)+。
化合物383-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -(5-氟吡啶-3-基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.88(s,1H),8.52-8.49(m,2H),8.32-8.30(m,1H),8.20-8.16(m,1H),7.89-7.87(m,1H),4.35-4.31(m,1H),1.40(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 360.1(M+H)+。
化合物384-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -(2-氟吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.45-8.41(m,1H),8.02-7.96(m,2H),7.79(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.54-7.49(m,1H),4.47-4.24(m,1H),1.32(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 360.1(M+H)+。
化合物385-1-(4-(6-氟吡啶-3-基胺基)-6-(6-(三氟甲 基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.63-8.75(m,2 H),8.42-8.56(m,1 H),8.26-8.30(q,J=8,1 H),8.04-8.06(d,J=7.2 Hz,1 H),7.16-7.19(m,1 H),3.60-3.68(d,J=32.4 Hz,2 H),1.35(s.,6 H)。LC-MS：m/z 424.2(M+H)+。
化合物386-N 2 -異丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N 4 -(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.04-8.96(m,2 H),8.68-8.64(m,1 H),8.49-8.47(m,1 H),8.20-8.16(m,1 H),7.96-7.94(d,J=8.0 Hz,1 H),4.60-4.20(m,1 H),1.31(d,J=6.4 Hz,6 H)。LC-MS：m/z 444.2(M+H)+。
化合物388-1-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(6-氟吡啶-3-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.58(s,1H),8.42-8.31(m,2H),8.00-7.98(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.09-7.08(m,1H),3.52(s.,2H),1.27(s.,6H)。LC-MS：m/z 390.2(M+H)
化合物389-1-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡 啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.46-7.92(m,3H),7.91-7.52(m,3H),3.98-3.88(m,1H),3.52-3.33(m,2H),1.16(t,J=8.0 Hz,6H)。LC-MS：m/z 426.2(M+H)。
化合物390-1-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(5-氟吡啶-3-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.72(s,1H),8.63-8.43(m,2H),8.16-8.16(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.65-7.64(m,1H),3.57(s,2H),1.30(s,6H)。LC-MS：m/z 390.2(M+H)。
化合物391-1-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.62-8.17(m,3H),8.00-7.95(m,1H),7.84-7.83(m,1H),7.63-7.61(m,1H),3.56(s,2H),1.28(s,6H)。LC-MS：m/z 440.3(M+H)。
化合物393-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -(2-氟吡啶-4-基)-N 4 -(氧雜環丁烷-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.6-10.8(m,2H),8.8-9.2(m,1H),8.3-8.5(m,1H),7.9-8.2(m,2.4H),7.6-7.8(m,2.5H),5.0-5.2(m,1H),4.75(m,2H),4.6(m,2H)。LC-MS：m/z 373(M+H)+。
化合物394-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.15-8.70(s,2H),8.49(s,1H),8.43-8.38(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.60-7.58(m,1H),4.50-4.18(m,1H),1.30(d,J=8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 410.2(M+H)+。
化合物396-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.86-8.67(br.s,1H),8.48-8.42(m,2H),8.23-7.61(m,3H),4.53-4.13(m,1H),1.32(s,6H)。LC-MS：m/z 410.2(M+H)+。
化合物399-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -(5-氟吡啶-3-基)-N 4 -異丁基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.67-8.41(m,3H),8.13-8.10(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.96-7.62(m,1H),3.42-3.31(m.,2H),2.04-2.01(m.,1H),1.00(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 374.2(M+H)+。
化合物400-N 2 -(3-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基)-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.93(s,1H),8.47-8.45(m,1H),7.98(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.56(m,2H),7.50-7.48(m,1H),4.35(m,1H),3.82-3.78(m.,4H),2.1-2.06(m.,2H),1.32-1.30(d,J=8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 459.9(M+H)+。
化合物401-5-(4-(異丙胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)菸鹼甲腈
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.96-8.84(m,2 H),8.59-8.54(m,1 H),8.42-8.397(m,1 H),8.11-8.07(m,1 H),7.87-7.85(d,J=8.0 Hz,1 H),4.47-4.12(m,1 H),1.21(d,J=6.8 Hz,6 H)。LC-MS：m/z 401.2(M+H)+。
化合物402-N 2 -(2-氟吡啶-4-基)-N 4 -((四氫呋喃-2-基) 甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.69(t,J=7.4 Hz,1 H),8.22(t,J=8.0 Hz,,1 H),8.04-7.98(m,2 H),7.84(s,1 H),7.53(dd,J=10.8 Hz,5.2 Hz,1H),4.23-4.19(m,1 H),3.99-3.96(m,1 H),3.83-3.78(m,1 H),3.70-3.63(m,2 H),2.12-2.08(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.79-1.72(m,1H)。LC-MS：m/z 436.2(M+H)+。
化合物403-4-(4-((四氫呋喃-2-基)甲胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)2-氰吡啶
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.68(t,J=7.2 Hz,1 H),8.59(d,J=16.8 Hz,,1 H),8.46(dd,J=14.0 Hz,5.8 Hz,2 H),8.21(t,J=7.8 Hz,1H),7.99-7.95(m,2H),4.23-4.20(m,1 H),3.99-3.93(m,1 H),3.84-3.78(m,1 H),3.69-3.62(m,2 H),2.13-2.09(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.79-1.73(m,1H)。LC-MS：m/z 443.3(M+H)+。
化合物404-4-(4-(異丙胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)2-氰吡啶
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.72-8.65(m,1H),8.59(s,1 H),8.48(dd,J=10.4 Hz,6.0 Hz,1 H),8.22(t,J=7.8 Hz,1 H),7.99-7.94(m,2 H),4.49-4.25(m,1 H),1.31(d,J=7.6 Hz,6 H)。LC-MS：m/z 401.2(M+H)+。
化合物405-5-(4-(2-羥基-2-甲基丙胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)菸鹼甲腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.03-9.12(m,1 H),8.70-8.78(m,3 H),8.37-8.45(m,1 H),8.18-8.25(d,J=7.2 Hz,1 H),3.62(s,2 H),1.35(s,6 H)。LC-MS：m/z 431.1(M+H)+。
化合物406-2-甲基-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.00-9.18(m,2 H),8.69-8.71(m,1 H),8.51-8.54(m,1 H),8.20-8.22(m,1 H),7.98-8.00(m,1 H),3.57-3.65(d,J=30.8 Hz,2 H),1.30(s,6 H)。LC-MS：m/z 474.2(M+H)+。
化合物407-1-(4-(5-氟吡啶-3-基胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.92(s,1 H),8.81-8.83(m,1 H),8.53-8.58(m,3 H),8.26-8.28(m,1 H),3.64(s,2 H),1.35(s,6 H)。LC-MS：m/z 424.2(M+H)+。
化合物408-4-(4-(異丁胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)2-氰吡啶
1H NMR(DMSO-d4)δ 10.7(s,1 H),8.52-8.70(m,4 H),8.30-8.34(m,1H),8.11-8.13(m,1 H),7.93-8.05(m,1 H),3.21-3.24(q,J=6.4 Hz,2 H),1.95-2.00(m,1 H),0.96-0.98(q,J=3.6 Hz,6H)。LC-MS：m/z 415.3(M+H)+。
化合物409-2-甲基-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.62-8.68(m,2 H),847-8.50(m,1 H),8.18-8.21(m,1 H),7.96-7.98(m,1 H),7.82-7.84(m,1 H),3.56-3.63(d,J=28 Hz,2 H),1.30(s,6 H)。LC-MS：m/z 474.3(M+H)+。
化合物410-6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 -(6-氟吡啶-3- 基)-N 4 -(氧雜環丁烷-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.50-8.31(m,3H),7.89-7.86(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.02-7.00(m,1H),5.02-4.90(m.,1H),4.88-4.84(m.,2H),4.61-4.59(m,2H)
LC-MS：m/z 374.2(M+H)+。
化合物411-N 2 -(3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)-N 4 -(5-氟吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.04-10.06(m,1H),8.69-8.91(m,1H),8.47-8.58(m,2H),8.32(t,J=8.0 Hz,1H),8.19-8.24(m.,1H),8.10-8.12(m,1H),3.98(d.,J=8.0 Hz,2H),3.69(d.,J=8.0 Hz,2H),2.57-2.61(m,1H),1.97(s,2 H)。LC-MS：m/z 434.2(M+H)+。
實例4. 製備式I化合物，其中A環為經取代之苯基。藉由下述通用流程4製備此實例之化合物。
實例4，步驟1：製備4,6-二氯-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺。 在0℃下向2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(4.0 g，0.0217 mol)於THF(25 mL)中之溶液中添加異丙胺(1.27 g，0.0217 mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。藉由NaHCO3水溶液將混合物調節至pH 7且用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由管柱層析純化以得到呈無色油狀之4,6-二氯-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺。
1H NMR(CDCl3)δ 1.24-1.27(m,6H),4.21-4.26(m,1H),5.68(br s,1H)。
遵循步驟1之程序使用適當胺6製備以下中間物(13)。
4,6-二氯-N-(氧雜環丁烷-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺 ，其直接用於下一步驟中。
1H NMR(CDCl3)δ 1.71-1.83(m,2H),1.90-2.04(m,2H),2.37-2.46(m,2H),4.46-4.56(m,1H),6.04(br.1H)。
1-(4,6-二氯-[1,3,5]三嗪-2-基胺基)-2-甲基-丙-2-醇 ，其直接用於下一步驟中。
LCMS：m/z 237.0(M+H)+。
4,6-二氯-N-異丁基-1,3,5-三嗪-2-胺 ，其直接用於下一步驟中。
1H NMR(CDCl3)δ 0.85(d,J=8.6 Hz,6H),1.75-1.94(m,1 H),3.30-3.33(m,2H),6.29(br,1H)。
實例4，步驟2：製備1-[4-氯-6-(2-氟-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-2-甲基-丙-2-醇 。向4,6-二氯-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺(1.0 g，4.83 mmol)、3-氟苯基硼酸(0.671 g，0.00483 mol)及Cs2CO3(3.15 g，0.00966 mol)於二噁烷/水(12 mL/2.4 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3)4(0.56 g，483 mmol)。將混合物加熱至80℃持續2小時。濃縮混合物且藉由SiO2層析純化以得到呈白色固體狀之1-[4-氯-6-(2-氟-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-2-甲基-丙-2-醇。
LCMS：m/z 297.1(M+H)+。
使用適當硼酸14及適當起始中間物13，藉由 實例4，步驟2 之方法製備其他中間物15。
[4-氯-6-(3-氯-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-異丙基-胺
LCMS：m/z 282.9(M+H)+。
4-氯-6-(2-氟苯基)-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺
LCMS：m/z 266.8(M+H)+。
4-氯-6-(2-氯苯基)-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺
LCMS：m/z 282.8(M+H)+。
4-氯-6-(3-氟苯基)-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺
LCMS：m/z 266.9(M+H)+。
[3-(4-氯-6-異丙胺基-[1,3,5]三嗪-2-基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯
LCMS：m/z 364.2(M+H)+。
[4-氯-6-(3-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-異丙基-胺
LCMS：m/z 279.1(M+H)+。
實例4，步驟3(程序A)：製備化合物227-6-(2-氟苯基)-N 2 -異丙基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺 。
將4-氯-6-(2-氟苯基)-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺(290 mg，1.1 mmol)、吡啶-4-胺(103 mg，1.1 mmol)、CsF(554 mg，2.2 mmol)及DIPEA(0.425 g，3.3 mmol)於DMSO(4 mL)中之混合物加熱至80℃持續2小時。過濾混合物且藉由標準方法純化以得到6-(2-氟苯基)-N2-異丙基-N4-(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.32(t,J=6.2 Hz,2H),8.12-8.03(m,1H),7.89(t,J=6.2 Hz,2H),7.54-7.49(m,1H),7.27(t,J=7.6 Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),4.35-4.23(m,1H),1.30-1.26(m,6H)。LC-MS：m/z 325.0(M+H)+。
亦使用步驟3之程序及適當胺4製備以下化合物。
化合物226-6-(2-氯苯基)-N 2 -異丙基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.31(t,J=6.2 Hz,2H),7.87(t,J=6.2 Hz,2H),7.74-7.65(m,1H),7.50-7.37(m,3H),4.31-4.26(m,1H),1.30-1.24(m,6H)。LC-MS：m/z 341.0(M+H)+。
實例4，步驟3(程序B)：化合物317-N 2 -環丁基-6-(2-氟苯基)-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
在80℃下攪拌[4-氯-6-(2-氟-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-環丁基-胺(150 mg，0.538 mmol)及3-甲烷磺醯基-苯胺(111 mg，0.648 mmol)於無水THF(10 mL)中之混合物8小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯10/1)指示反應完全且添加水。混合物用乙酸乙酯萃取且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。過濾且濾液在真空中濃縮以得到粗N-環丁基-6-(2- 氟-苯基)-N'-(3-甲烷-磺醯基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺，其藉由標準方法純化以得到純N-環丁基-6-(2-氟-苯基)-N'-(3-甲烷磺醯基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.00-8.61(m,1H),8.16-7.76(m,1H),7.62-7.52(m,3H),7.30-7.18(m,2H),4.67-4.61(m,1H),3.16(s,3H),2.52-2.38(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.88-1.76(m,2H)。LC-MS：m/z 414.3(M+H)+。
實例4，步驟3(程序C)：合成化合物318-N-環丁基-6-(2-氟-苯基)-N'-(5-氟-吡啶-3-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺 。在80℃下在N2下攪拌[4-氯-6-(2-氟-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-環丁基-胺(300 mg，1.08 mmol)、5-氟-吡啶-3-基胺(145 mg，1.29 mmol)、Pd(dppf)Cl2(80 mg，0.11 mmol)及t-BuONa(208 mg，2.17 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物2小時。冷卻至室溫且添加水。用乙酸乙酯萃取且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由標準方法純化以獲得N-環丁基-6-(2-氟-苯基)-N'-(5-氟-吡啶-3-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.73-8.44(m,2H),8.08(d,J=13.1 Hz,2H),7.53(br.s.,1H),7.28-7.19(m,2H),4.58-4.51(m, 1H),2.42(br.s.,2H),2.09(t,J=9.6 Hz,2H),1.80(br.s.,2H)。LC-MS：m/z 355.2(M+H)+。
使用適當中間物15及適當胺4，根據實例4，步驟3(程序C)類似地製備以下化合物。
化合物184-6-(3-氟苯基)-N 2 -異丙基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.35-8.31(m,2H),8.26-8.20(m,1H),8.10(t,J=8.9 Hz,1H),7.90(t,J=6.9 Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.30-7.24(m,1H),4.43-4.24(m,1H),1.30(d,J=6.9 Hz,6H)。LC-MS：m/z 325.0(M+H)+。
化合物185-6-(3-氯苯基)-N 2 -異丙基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.38-8.30(m,4H),7.91-7.87(m,2H),7.53-7.43(m,2H),4.41-4.23(m,1H),1.30(d,J=6.2 Hz,6H)。LC-MS：m/z 340.9(M+H)+。
化合物319-1-(4-(2-氟苯基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.65(s,1H),8.49-8.38(m,1H),8.19-7.85(m,2H),7.62-7.52(m,1H),7.32-7.22(m,2H),3.58-3.56(m,2H),1.29-1.27(m,6H)。LC-MS：m/z 423.3(M+H)+。
化合物392-1-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.8-9.1(m,2H),8.48(m,1H),8.1(m,1H),7.5(m,1H),7.2-7.3(m,2H),3.5(m,2H),1.25(m,6H)。LC-MS：m/z 428.3(M+H)+。
化合物320-6-(2-氟苯基)-N 2 -(5-氟吡啶-3-基)-N 4 -異丁基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.64-8.48(m,2H),8.10-8.04(m,2H),7.55-7.51(m,1H),7.29(t,J=7.6,1H),7.29(t,J=11.0,1H),3.32(br.s.,2H),2.03-1.96(m,1H),1.03-0.96(m,6H)。LC-MS：m/z 357.2(M+H)+。
化合物321-5-(4-(2-氟苯基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)菸鹼甲腈
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.25-10.14(m,1H),9.14(t,J=2.40,1H),8.89-8.79(m,1H),8.62-8.61(m,1H),8.04-7.97(m,2H),7.59-7.56(m,1H),7.36-7.31(m,1H),4.25-4.13(m,1H),1.24-1.21(m,6H)。LC-MS：m/z 350.2(M+H)+。
化合物369-4-(4-(2-氟苯基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)2-氰吡啶
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.61-8.59(m,1H),8.48-8.44(m,1H),8.16-8.13(m,1H),7.98-7.96(m,1H),7.57-7.54(m,1H),7.32-7.23(m.,2H),4.29-4.27(m.,2H),3.05(s.,1H),1.16(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 350.2(M+H)+。
化合物370-6-(2-氟苯基)-N 2 -異丙基-N 4 -(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.65-8.64(m,2H),8.22-8.18(m,1H),7.90-7.89(m,1H),7.72(m,2H),7.45-7.35(m.,2H),4.38-4.35(m.,1H),1.39(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 393.0(M+H)+。
化合物371-6-(2-氟苯基)-N 2 -(2-氟吡啶-4-基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.20-8.15(m,2H),7.75-7.59(m,2H),7.45-7.38(m,3H),4.37-4.35(m.,1H),1.37(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 342.9(M+H)+。
化合物372-6-(2-氟苯基)-N 2 -異丙基-N 4 -(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.31-8.77(m,3H),8.21(m,1H),7.79(m,1H),7.47-7.41(m.,2H),4.33-4.32(m,1H),1.37(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 393.0(M+H)+。
化合物374-6-(2-氟苯基)-N 2 -(5-氟吡啶-3-基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.69-8.61(m,2H),8.12-8.05(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.31-7.21(m.,2H),4.28-4.25(m,1H),1.31(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 343.2(M+H)+。
化合物387-6-(2-氟苯基)-N 2 -(6-氟吡啶-3-基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.61-8.57(m,1H),8.42-8.37(m,1H),8.04-8.00(m,1H),7.55-7.51(m.,1H),7.30-7.05(m,3H),4.26-4.23(m,1H),1.29(dd,J=4,400 MHz,6H)。LC-MS：m/z 342.9(M+H)+。
製備1-[4-(3-胺基-苯基)-6-(吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基-胺基]-2-甲基-丙-2-醇 化合物
在0℃下在N2下向1-[4-(3-N-(BOC-胺基)-苯基)-6-(吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-2-甲基-丙-2-醇(100.2 mg，0.24 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(4 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示反應完全。濃縮混合物以得到殘餘物，其藉由標準方法純化以得到1-[4-(3-胺基-苯基)-6-(吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-2-甲基-丙-2--醇。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.44-8.40(m,2H),8.17-8.12(m,2H),7.83-7.72(m,2H),7.22(t,J=7.6 Hz,2H),6.92(d,J=7.6 Hz,2H),4.45-4.26(m,1H),1.31(d,J=6.5 Hz,6H)。LC-MS：m/z 322.2(M+H)+。
製備3-[4-異丙胺基-6-(吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯酚 化合物
在-78℃下在N2下向N-異丙基-6-(3-甲氧基-苯基)-N'-吡啶-4-基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(200 mg，0.6 mmol)於DCM(10 mL)中之混合物中添加BBr3(60 mg，0.6 mol)。使混合物升溫至室溫且攪拌90分鐘，隨後傾至水(2 mL)中。在攪拌20分鐘之後，向混合物中添加NaHCO3以將pH值調節至7且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到殘餘物，其藉由標準方法純化以得到3-[4-異丙胺基-6-(吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯酚。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.12-11.05(m,1H),9.72(br.s.,1H),8.67-8.60(m,2H),8.38-8.31(m,2H),8.15-8.00(m,1H),7.82-7.74(m,2H),7.32(t,J=8.2 Hz,1H),7.00(d,J=8.2 Hz,1H),4.433-4.17(m,1H),1.26-1.22(m,6H)。LC-MS：m/z 323.2(M+H)+。
實例5. 製備式I化合物，其中A環及B環為苯基。藉由下述通用流程5製備此實例之化合物。
實例5步驟2：製備4-氯-N,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2-胺 。在0℃下在N2下經由注射器向2,4-二氯-6-苯基-1,3,5-三嗪 (1 g，4.4 mol)於丙酮(10 mL)中之溶液中逐滴添加苯胺(0.41 g，4.4 mol)於丙酮(2 mL)中之溶液。在添加之後，在0℃下在N2下攪拌混合物4小時。用飽和NaHCO3將反應混合物調節至pH 7。將濾餅溶解於乙酸乙酯(500 ml)中，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且經由矽膠層析純化以得到呈白色固體狀之4-氯-N,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2-胺。
1H NMR(CDCl3)δ：8.42(d,J=7.6 Hz,1H),8.33(d,J=7.6 Hz,1H),7.57-7.43(m,3H),5.57-5.49(m,1H),4.42-4.24(m,1H),1.31-1.23(m,6H)。
實例步驟3：製備2,6-二苯基-N 4 -(四氫呋喃-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺四氫呋喃-3-胺 。 化合物203- 在室溫下經由注射器向(4-氯-6-苯基-[1,3,5]三嗪-2-基)-苯基-胺(150 mg，0.532 mmol)於無水THF(5 mL)中之溶液中添加1-胺基-2-甲基-丙-2-醇(71 mg，0.796 mmol)於THF(2 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應藉由水(15 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由標準方法純化以得到純2-甲基-1-(4-苯基-6-苯基胺基-[1,3,5]三嗪-2-基-胺基)-丙-2-醇。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.35(t,J=9.6 Hz,2H),7.74(d,J=8.2 Hz,2H),7.53-7.43(m,3H),7.31(t,J=5.5 Hz,2H),7.03(t,J=7.6 Hz,1H),3.56-3.47(m,2H),1.26(s,6H)。 LC-MS：m/z 336.2(M+H)+。
遵循實例5，步驟3使用適當胺6產生其他化合物。
化合物174-N 2 ,6-二苯基-N 4 -(四氫呋喃-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39(br.s.,1H),8.35(d,J=6.9 Hz,1H),7.75(d,J=7.6 Hz,3H),7.52-7.43(m,3H),7.31(br.s.,2H),7.02(t,J=7.6 Hz,1H),4.60(br.s.,1H),4.05-3.95(m,2H),3.89-3.83(m,1H),3.76(dd,J=8.9,3.4 Hz,1H),2.34-2.29(m,1H),2.04-1.97(m,1H)。LC-MS：m/z 333.9(M+H)+。
化合物175-N 2 -(氧雜環丁烷-3-基)-N 4 ,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.35(d,J=7.2 Hz,2H),7.71(br.s.,2H),7.51-7.41(m,3H),7.30(br.s.,2H),7.02(t,J=7.2 Hz,1H),5.25-5.10(m,1H),4.93(br.s.,2H),4.69(br.s.,2H)。LC-MS：m/z 320.0(M+H)+。
化合物176-N 2 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N 4 ,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.35(d,J=7.6 Hz,2H),7.70(br,2H),7.52-7.42(m,3H),7.31(t,J=7.6 Hz,2H),7.06(br.s.,1H),4.88(br.s.,2H),4.52-4.88(br.s.,2H),1.77(s,3H)。LC-MS：m/z 334.0(M+H)+。
化合物225-N 2 -(2-甲氧基乙基)-N 4 ,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.42-8.34(m,2H),7.75(d,J=6.9 Hz,2H),7.54-7.44(m,3H),7.32(t,J=7.6 Hz,2H),7.04(t,J=7.1 Hz,1H),3.7-3.58(m,4H),3.41(s,3H)。LC-MS：m/z 322.0(M+H)+。
化合物237-N 2 -(氧雜環丁烷-2-基甲基)-N 4 ,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.40-8.33(m,2H),7.74(d,J=8.2 Hz,2H),7.52-7.43(m,3H),7.31(t,J=8.2 Hz,2H),7.02(t,J=7.6 Hz,1H),5.1-5.04(m,1H),4.72-4.66(m,1H),4.62-4.57(m,2H),3.89-3.68(m,2H),2.71-2.67(m,1H),2.61-2.52(m,1H)。LC-MS：m/z 333.9(M+H)+。
化合物238-2-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)乙醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39-8.31(m,2H),7.75(d,J=7.6 Hz,2H),7.52-7.43(m,3H),7.31(t,J=7.6 Hz,2H),7.02(t,J=6.9 Hz,1H),3.76(t,J=5.5 Hz,2H),3.65-3.59(m,2H)。LC-MS：m/z 308.0(M+H)+。
化合物239-2,2-二甲基-3-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丙-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.35-8.29(m,2H),7.74(t,J=6.5 Hz,2H),7.54-7.44(m,3H),7.32(q,J=7.6 Hz,2H),7.06-7.01(m,1H),3.39(d,J=9.5 Hz,2H),3.22(s,2H),0.94(s,6H)。LC-MS：m/z 350.1(M+H)+。
化合物240-1-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39-8.32(m,2H),7.74(d,J=7.8 Hz,2H),7.52-7.43(m,3H),7.31(t,J=7.8 Hz,2H),7.02(t,J=7.1 Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.56-3.33(m,2H),1.22(d,J=6.4 Hz,3H)。LC-MS：m/z 321.9(M+H)+。
化合物241-2-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基 胺基)丙-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39-8.32(m,2H),7.74(d,J=7.6 Hz,2H),7.52-7.42(m,3H),7.30(t,J=7.6 Hz,2H),7.02(t,J=7.6 Hz,1H),4.37-4.25(m,1H),3.65-3.58(m,2H),1.27(d,J=6.9 Hz,3H)。LC-MS：m/z 322.0(M+H)+。
化合物242-3-甲基-2-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丁-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.41-8.33(m,2H),7.75(d,J=8.0 Hz,2H),7.52-7.44(m,3H),7.31(t,J=7.6 Hz,2H),7.03(t,J=7.6 Hz,1H),4.25-4.05(m,1H),3.73(d,J=4.8 Hz,2H),2.12-2.02(m,1H),1.04-1.00(m,3H)。LC-MS：m/z 350.1(M+H)+。
化合物267-(1R,3R)-3-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)環戊醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.42-8.32(m,2H),7.80-7.75(m,2H),7.52-7.42(m,3H),7.33-7.29(m,2H),7.01(t,J=7.2 Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),4.39-4.36(m,1H),2.32-2.25(m, 1H),2.10-2.03(m,2H),1.84-1.78(m,1H),1.69-1.52(m,2H)。LC-MS：m/z 348.1(M+H)+。
化合物268-N 2 ,6-二苯基-N 4 -(四氫-2H-哌喃-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.43-8.36(m,2H),7.77(t,J=7.6 Hz,2H),7.55-7.45(m,3H),7.34(t,J=7.6 Hz,2H),7.05(t,J=7.2 Hz,1H),4.26-4.05(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.40-3.33(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.87-1.66(m,3H)。LC-MS：m/z 348.1(M+H)+。
化合物269-N 2 -(1-甲氧基丙-2-基)-N 4 ,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.41-8.35(m,2H),7.78(d,J=7.2 Hz,2H),7.55-7.45(m,3H),7.33(t,J=7.6 Hz,2H),7.05(t,J=7.2 Hz,1H),4.54-4.37(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.41(s,3H),1.30(d,J=6.9 Hz,3H)。LC-MS：m/z 336.1(M+H)+。
化合物296-N 2 -((1S,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-N 4 ,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.60-9.47(m,1H),8.36-8.30(m,2H),7.89-7.84(m,2H),7.80-7.61(m,1H),7.56-7.50(m,3H),7.31(t,J=7.6 Hz,2H),6.70(t,J=6.9 Hz,1H),4.30-4.15(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.07-1.90(m,1H),1.65-1.1(m,8H)。LC-MS：m/z 358.1(M+H)+。
化合物352-(1S,2R)-2-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)環戊醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.42-8.32(m,2H),7.77(t,J=7.9 Hz,2H),7.56-7.46(m,3H),7.34(t,J=7.6 Hz,2H),7.05(t,J=7.2 Hz,1H),4.42-4.23(m,2H),2.17-2.10(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.80-1.70(m,3H)。LC-MS：m/z 348.2(M+H)+。
化合物362-3-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)環己-2-烯酮
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.47(d,J=7.6 Hz,1H),7.78(br.s.,2H),7.60-7.50(m,3H),7.39(t,J=8.2 Hz,2H),7.23(br.s.,1H),7.12(t,J=7.6 Hz,1H),2.75(t,J=6.2 Hz,2H),2.43(t, J=6.2 Hz,2H),2.12-2.03(m,2H)。LC-MS：m/z 358.2(M+H)+。
實例6. 製備其他式I化合物，其中A環為苯基。藉由下述通用流程6製備此實例之化合物。
實例6，步驟2：製備第三丁基-(4-氯-6-苯基-[1,3,5]三嗪-2-基)-胺
在室溫下在N2下經由注射器向2,4-二氯-6-苯基-1,3,5-三嗪(500 mg，2.212 mmol)於無水THF(4 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁胺(194.1 mg，2.654 mol)於THF(1 mL)中之溶液。在添加之後，在室溫下在N2下攪拌混合物2小時。反應藉由水(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經乾燥，濃縮以得到呈白色固體狀之第三丁基-(4-氯-6-苯基-[1,3及5]-三嗪-2-基)-胺，其不經純化即直接用於下一步驟中。
使用上述標準程序，其他胺6亦用於得到所要中間物且亦不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
實例6，步驟3：製備化合物227 6-(2-氟苯基)-N 2 -異丙基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺 。將第三丁基-(4-氯-6-苯基-[1,3及5]三嗪-2-基)-胺(186.1 mg，0.71 mmol)、吡啶-4-胺(80 mg，0.85 mmol)、CsF(107.85 mg，0.71 mmol)及DIEA(275.30 mg，2.13 mmol)於DMSO(4 mL)中之混合物加熱至80℃持續2小時。過濾混合物且藉由標準方法純化以得到6-(2-氟苯基)-N2-異丙基-N4-(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。此化合物亦藉由實例4之步驟3，程序A產生。
使用適當胺6及適當胺4，根據流程6及此實例中所述之方法產生本發明之一個態樣之其他化合物。
化合物186-N 2 -第二丁基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.44-8.33(m,4H),7.92(m,2H),7.54(t,J=7.14 Hz,1H),7.48(t,J=7.14 Hz,2H),4.30-4.09(m,1H),1.66(m,2H),1.28(d,J=6.56 Hz,3H),1.02(t,J=7.29 Hz,3H)。LC-MS：m/z 321.1(M+H)+。
化合物287-N 2 -環戊基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.43-8.37(m,4H),8.06-8.02(m,2H),7.52-7.46(m,3H),4.52-4.36(m,1H),2.08(m,2H),1.80-1.62(m,6H)。LC-MS：m/z 333.1(M+H)+。
化合物188-N 2 -環丁基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.50-8.30(m,4H),8.00-7.90(m,2H),7.60-7.40(m,3H),4.55(m,1H),2.45(m,2H),2.10(m,2H),1.80(m,2H)。LC-MS：m/z 319.1(M+H)+。
化合物189-N 2 -第三丁基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.50-8.30(m,4H),8.00-7.90(m,2H),7.60-7.40(m,3H),1.56(m,9H)。LC-MS：m/z 321.1(M+H)+。
化合物190-N 2 -異丁基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.35-8.21(m,4H),7.84-7.78(m,2H),7.48-7.34(m,3H),3.30(d,J=2.0 Hz,2H),1.96-1.87(m, 1H),0.92(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 321.0(M+H)+。
化合物191-N 2 -新戊基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.57-8.52(m,1H),8.43-8.28(m,4H),7.60-7.37(m,3H),3.36(d,J=2.0 Hz,2H),0.94(d,J=9.6 Hz,9H)。LC-MS：m/z 335.1(M+H)+。
化合物211-N 2 -丁基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.37-8.25(m,4H),7.84(d,J=6.41 Hz,2H),7.46(t,J=7.12 Hz,1H),7.40(t,J=7.12 Hz,2H),3.50-3.41(m,2H),1.61(m,2H),1.40(m,2H),0.93(t,J=7.23 Hz,3H)。LC-MS：m/z 321.0(M+H)+。
化合物212-N 2 -異戊基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.30-8.18(m,4H),7.77(d,J=5.98 Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),3.45-3.36(m,2H),1.60(m,1H),1.45(m,2H),0.86(d,J=6.52 Hz,3H)。LC-MS：m/z 335.1 (M+H)+。
化合物213-N 2 -(3-甲基丁-2-基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.33-8.23(m,4H),7.85-7.80(m,2H),7.44(t,J=7.03 Hz,1H),7.38(t,J=7.03 Hz,2H),4.14-3.97(m,1H),1.83(m,1H),1.14(d,J=6.69 Hz,3H),0.94-0.90(m,6H)。LC-MS：m/z 335.1(M+H)+。
化合物215-6-苯基-N 2 -(吡啶-4-基)-N 4 -(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.44(m,2H),8.36(m,2H),7.90(m,2H),7.55(t,J=7.32 Hz,1H),7.48(t,J=7.32 Hz,2H),4.35-4.20(m,2H)。LC-MS：m/z 346.9(M+H)+。
化合物216-N 2 -(環丙基甲基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.43-8.32(m,4H),7.91(m,2H),7.53(t,J=7.21 Hz,1H),7.47(t,J=7.21 Hz,2H),3.43-3.36(m,2H),1.18(m,1H),0.54(m,2H),0.32(m, 2H)。LC-MS：m/z 319.0(M+H)+。
化合物217-N 2 -環丙基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.46-8.33(m,4H),8.01-7.91(m,2H),7.54-7.44(m,3H),2.88-2.99(m,1H),0.87(m,2H),0.64(m,2H)。LC-MS：m/z 305.0(M+H)+。
化合物218-N 2 -(1-甲基環丙基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.51-8.33(m,4H),8.05-7.90(m,2H),7.54-7.44(m,3H),1.54(s,3H),0.91-0.77(m,4H)。LC-MS：m/z 319.0(M+H)+。
化合物219-N 2 -(2-甲基環丙基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.57-8.40(m,4H),7.98-8.09(m,2H),7.59(t,J=7.23 Hz,1H),7.53(t,J=7.23 Hz,2H),2.66(m,1H),1.29(d,J=5.43 Hz,3H),1.05(m,1H),0.91(m,1H),0.70(m,1H)。LC-MS：m/z 319.2(M+H)+。
化合物220-N 2 -(2-甲基丁基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.47(m,2H),8.39(d,J=5.80 Hz,2H),7.97(m,2H),7.59(t,J=6.44 Hz,1H),7.53(t,J=6.44 Hz,2H),3.58-3.29(m,2H),1.85(m,1H),1.60(m,1H),1.32(m,1H),1.06-1.02(m,6H)。LC-MS：m/z 335.2(M+H)+。
化合物221-N 2 -((2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.51-8.41(m,4H),7.99(m,2H),7.61(t,J=7.22 Hz,1H),7.55(t,J=7.22 Hz,2H),3.98(m,2H),3.78-3.65(m,2H),2.10-1.80(m,4H),1.36(s,3H)。LC-MS：m/z 363.1(M+H)+。
化合物222-6-苯基-N 2 -(吡啶-4-基)-N 4 -((四氫呋喃-2-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.53-8.42(m,4H),8.02(m,2H),7.62(t,J=7.21 Hz,1H),7.56(t,J=7.21 Hz,2H),4.27(m,1H),4.01(m,1H),3.86(q,J=7.23 Hz,1H),3.75(m,1H), 3.68(m,1H),2.17-1.83(m,4H)。LC-MS：m/z 349.2(M+H)+。
化合物234-N 2 -(嗎啉-2-基甲基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.42(d,J=7.2 Hz,1H),8.39-8.32(m,3H),7.89(d,J=4.8 Hz,2H),7.51(d,J=6.8 Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),3.90-3.87(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.63-3.52(m,3H),2.99-2.96(m,1H),2.81-2.78(m,2H),2.62-2.53(m,1H)。LC-MS：m/z 364.0(M+H)+。
化合物235-6-苯基-N 2 -(吡啶-4-基)-N 4 -(四氫呋喃-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.8-10.0(m,1H),8.1-8.4(m,4H),7.9-8.1(m,1H),7.6-7.8(m,2H),7.3-7.5(m,3H),4.3-4.6(m,1H),3.75-3.85(m,1H),3.7-3.75(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.45-3.55(m,1H),2.0-2.15(m,1H),δ 1.75-1.85(m,1H)。LC-MS：m/z 335.1(M+H)+。
化合物236-N 2 -(氧雜環丁烷-3-基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.3-8.5(m,4H),7.8-8.0(m,2H),7.45-7.6(m,3H),5.15-5.4(m,1H),5.03(t,J=6.8 Hz,2H),4.76(t,J=6.4 Hz,2H)。LC-MS：m/z 320.9(M+H)+。
化合物248-N 2 -乙基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(CDCl3)δ：8.50(m,2H),8.43-8.32(m,2H),7.65(m,2H),7.55-7.46(m,3H),7.20-7.08(m,1H),5.45-5.29(m,1H),3.66-3.54(m,2H),1.32(t,J=7.25 Hz,3H)。LC-MS：m/z 292.9(M+H)+。
化合物249-6-苯基-N 2 -丙基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.46-8.35(m,4H),7.96(m,2H),7.55(t,J=7.25 Hz,1H),7.49(t,J=7.25 Hz,2H),3.56-3.45(m,2H),1.73(m,2H),1.05(t,J=7.35 Hz,3H)。LC-MS：m/z 307.0(M+H)+。
化合物250-N 2 -(環丁基甲基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.29-8.48(m,4H),7.88-7.95(m,2H),7.49-7.51(m,3H),3.48-3.61(m,2H),2.60-2.75(m,1H),2.08-2.18(m,2H),1.75-2.00(m,4H)。LC-MS：m/z 332.4(M+H)+。
化合物251-N 2 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.3-8.5(m,4H),7.8-8.0(m,2H),7.4-7.6(m,3H),4.96(d,J=6.4 Hz,2H),4.60(d,J=6.0 Hz,2H),1.81(s,3H)。LC-MS：m/z 334.9(M+H)+。
化合物252-N 2 -(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.30-8.49(m,4H),7.88-7.98(m,2H),7.46-7.51(m,3H),3.62(s,1H),3.70(s,2H),3.30(s,3H),1.25(s,6H)。LC-MS：m/z 350.43(M+H)+。
化合物253-N 2 -(3,3-二氟環丁基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.27-8.18(m,4H),7.73(m,2H),7.37(t,J=6.92 Hz,1H),7.31(t,J=6.92 Hz,2H),4.34-4.26(m,1H),2.89(m,2H),2.53(m,2H)。LC-MS：m/z 354.9(M+H)+。
化合物254-N 2 -(4,4-二氟環己基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.47-8.35(m,4H),7.93(m,2H),7.56(t,J=7.19 Hz,1H),7.50(t,J=7.19 Hz,2H),4.28-4.12(m,1H),1.76-2.18(m,8H)。LC-MS：m/z 383.1(M+H)+。
化合物255-N 2 -(3,3-二甲基丁-2-基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.33-8.42(m,4H),7.91-7.96(m,2H),7.46-7.53(m,3H),1.36(d,J=6.4 Hz,1H),1.21(d,J=6.8 Hz,2H),1.01(s,9H)。LC-MS：m/z 349.1(M+H)+。
化合物256-4-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)環己醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.56-8.30(m,4H),7.90(d,J=5.5 Hz,2H),7.53-7.44(m,3H),3.85-4.1(m,1H),3.62(s,1H),2.15(s,2H),2.03(s,2H),1.46-1.35(m,4H)。LC-MS：m/z 363.2(M+H)+。
化合物257-N 2 -(1-環丙基乙基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.40-8.34(m,4H),7.94-7.90(d,J=16 Hz,3H),7.53-7.45(m,3H),4.59(br.s.,1H),3.75-3.68(m,1H),1.36-1.35(d,J=4 Hz,1H),1.05(br.s.,1H),0.59-0.47(m,3H),0.3(br.s.,1H)。LC-MS：m/z 333.2(M+H)+。
化合物258-6-苯基-N 2 -(吡啶-4-基)-N 4 -(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.38(m,2H),8.54(m,2H),7.65-7.53(m,3H),7.03(m,2H),4.39-4.30(m,1H),4.05(m,2H),3.64(m,2H),2.06(m,2H),1.73(m,2H)。LC-MS：m/z 349.2(M+H)+。
化合物259-2,2-二甲基-3-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丙-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.38(m,2H),8.54(m,2H),7.65-7.53(m,3H),7.03(m,2H),4.39-4.30(m,1H),4.05(m,2H),3.64(m,2H),2.06(m,2H),1.73(m,2H)。LC-MS：m/z 349.2(M+H)+。
化合物262-N 2 -(2-乙氧基乙基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.46-8.35(m,4H),7.93-7.91(d,J=6 Hz,2H),7.55-7.47(m,3H),4.93-4.63(m,3H),4.63(br.s.,1H),3.77-3.70(m,4H),3.62-3.57(m,2H),1.23(t,J=6.8 Hz,3H)。LC-MS：m/z 336.9(M+H)+。
化合物263-6-苯基-N 2 -(吡啶-4-基)-N 4 -(3,3,3-三氟丙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.35-8.47(m,4H),7.90-7.93(m,2H),7.46-7.56(m,3H),3.75-3.82(m,2H),2.57-2.65(m,2H)。LC-MS：m/z 361.0(M+H)+。
化合物264-N 2 -(氧雜環丁烷-2-基甲基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(CDCl3)δ：8.47(d,J=5.41 Hz,2H),8.36(m,2H),7.63(m,2H),7.52(t,J=6.84 Hz,1H),7.46(t,J=6.84 Hz,2H),7.18(m,1H),6.25-5.92(m,1H),5.09(m,1H),4.65(m,2H),3.87-3.67(m,2H),2.62(m,2H)。LC-MS：m/z 335.2(M+H)+。
化合物265-2-甲基-1-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丙-2-醇
1H NMR(CDCl3)δ：8.51(m,2H),8.36(d,J=7.70 Hz,2H),7.65(d,J=4.74 Hz,2H),7.55(t,J=7.70 Hz,1H),7.48(t,J=7.70 Hz,2H),7.21(m,1H),5.86(m,1H),3.59(m,2H),1.33(s,6H)。LC-MS：m/z 337.3(M+H)+。
化合物271-1-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.38-9.44(m,2H),8.54-8.59(m,2H),7.55-7.64(m,3H),7.01-7.05(m,2H),4.00-4.06(m,1H), 3.59-3.67(m,2H),1.29-1.30(d,J=6.4 Hz,3H)。LC-MS：m/z 323.1(M+H)+。
化合物272-N 2 -(1-甲氧基丙-2-基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39-8.45(m,4H),7.97-8.01(m,2H),7.48-7.50(m,3H),4.35-4.62(m,1H),3.57-3.61(m,2H),3.43(s,3H),1.32-1.33(d,J=4.0 Hz,3H)。LC-MS：m/z 337.1(M+H)+。
化合物273-6-苯基-N 2 -(吡啶-4-基)-N 4 -(四氫-2H-哌喃-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.36-9.41(m,2H),8.53-8.57(m,2H),7.53-7.66(m,3H),7.01-7.05(m,2H),4.17-4.39(m,1H),4.02-4.11(m,1H),3.83-3.91(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.77-1.80(m,3H)。LC-MS：m/z 349.2(M+H)+。
化合物274-N 2 -(2-甲氧基丙基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.29-9.33(m,2H),8.48-8.52(m,2H), 7.52-7.61(m,3H),6.98-7.01(m,2H),3.55-3.78(m,3H),3.44(s,3H),1.26-1.27(d,J=4.0 Hz,3H)。LC-MS：m/z 337.2(M+H)+。
化合物275-N 2 -(3-甲氧基丙基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.36-8.41(m,4H),7.93-7.95(m,2H),7.49-7.51(m,3H),3.54-3.60(m,4H),3.38(s,3H),1.95-1.98(m,2H)。LC-MS：m/z 337.1(M+H)+。
化合物276-3-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)環丁酮
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39-8.44(m,4H),7.97(s,2H),7.48-7.56(m,3H),4.70-4.80(m,1H),3.51-3.58(m,2H),3.20-3.30(m,2H)。LC-MS：m/z 333.0(M+H)+。
化合物278-2-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丙-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.28-9.33(m,2H),8.46-8.51(m,2H),7.49-7.54(m,3H),6.95-6.99(m,2H),4.30-4.55(m,1H), 3.68-3.72(m,2H),1.34(t,J=6.8 Hz,1 H)。LC-MS：m/z 323.0(M+H)+。
化合物279-3-甲基-2-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丁-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.23-9.26(m,2H),8.4(d,J=8.0 Hz,2H),7.41-7.5(m,3H),6.89(t,J=8.0 Hz,2H),4.1-4.3(m,1H),3.6-3.8(m,1H),1.9-2.1(m,1H),0.9-1.1(m.6H)。 LC-MS：m/z 351.1(M+H)+。
化合物280-N 2 -環己基-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.34(t,J=8.0 Hz,2H),8.51(t,J=8.0 Hz,2H),7.50-7.63(m,3H),6.98-7.03(m,2H),4.0-4.2(m,1H),2.08(t,J=12 Hz,2H),1.85-1.87(m,2H),1.52-1.53(m,1H),1.28-1.51(m,5H)。LC-MS：m/z 347.1(M+H)+。
化合物282-2-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)環己醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.18(m 2H),8.32(m,3H),7.46-7.32(m,3H),6.82(m,2H),4.13-4.02(m,1H),3.96-3.90(m,1H),1.71-1.30(m,8H)。LC-MS：m/z 363.0(M+H)+。
化合物283-(1S,3R)-3-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)環戊醇
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.37-9.22(m,2H),9.18(m,2H),8.88-8.69(m,1H),8.54-8.44(m,2H),7.71-7.57(m,3H),7.04(d,J=7.85 Hz,2H),4.44(m,1H),4.18(m,1H),2.33-1.54(m,6H)。LC-MS：m/z 49.1(M+H)+。
化合物284-1-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)環丁腈
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.47(m,2H),8.38(m,2H),7.95(m,2H),7.57(t,J=6.74 Hz,1H),7.50(t,J=6.74 Hz,2H),2.88(m,2H),2.57(m,2H),2.22(m,2H)。LC-MS：m/z 344.0(M+H)+。
化合物285-1-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)環丙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.46-9.35(m,2H),8.71-8.55(m,2H),7.70-7.54(m,3H),7.09-7.01(m,2H),1.75(m,2H),1.46(m,2H)。LC-MS：m/z 330.0(M+H)+。
化合物286-3,3-二甲基-2-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丁-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.43(m,2H),8.59(m,2H),7.67-7.55(m,3H),7.05(m,2H),4.53-4.30(m,1H),4.01(m,1H),3.68(m,1H),1.09(s,9H)。LC-MS：m/z 365.1(M+H)+。
化合物291-2-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)丁-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.38(m,2H),8.54(m,2H),7.65-7.51(m,3H),7.01(m,2H),4.37-4.22(m,1H),3.71(m,2H),1.73(m,2H),1.04(m,3H)。LC-MS：m/z 337.1(M+H)+。
化合物294-2-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)乙醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.40(m,2H),8.56(m,2H), 7.65-7.53(m,3H),7.03(m,2H),3.84-3.72(m,4H)。LC-MS：m/z 309.0(M+H)+。
化合物295-N 2 -((1S,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.03(br.s.,1H),8.41-8.31(m,4H),8.03-7.85(m,3H),7.59-7.52(m,3H),4.30-4.10(m,1H),2.33-2.09(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.66-1.19(m,8H)。LC-MS：m/z 359.2(M+H)+。
化合物297-N 2 -(3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.10(br.s.,1H),8.41-8.38(m,4H),8.32-8.00(m,1H),7.95-7.85(m,2H),7.58-7.53(m,3H),3.97(m,2H),3.73(m,2H),2.70-2.55(m,1H),1.96(m,2H)。LC-MS：m/z 347.0(M+H)+。
化合物300-N 2 -(氧雜環丁烷-3-基甲基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.38-8.30(m,4H),7.89(m,2H), 7.53-7.44(m,3H),4.83(m,2H),4.56(m,2H),3.83(m,2H),3.35(m,1H)。LC-MS：m/z 335.0(M+H)+。
化合物304-3-(4-苯基-6-(吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)環己醇
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.33-8.44(m,4H),7.90-7.93(m,2H),7.46-7.54(m,3H),3.9-4.2(m,1H),3.6-3.8(m,1H),2.35-2.38(m,1H),1.87-2.06(m,3H),1.26-1.36(m,4H)。LC-MS：m/z 363.2(M+H)+。
化合物305-N 2 -(3-甲氧基環丁基)-6-苯基-N 4 -(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.32-9.38(m,2H),8.49-8.54(m,2H),7.49-7.62(m,3H),6.98-7.01(m,2H),4.2-4.6(m,1H),3.7-4.1(m,1H),3.3(br.s.,1H),2.83-2.84(m,1H),2.47-2.50(m,1H),2.36-2.38(m,1H),2.0-2.04(m,1H)。LC-MS：m/z 349.2(M+H)+。
實例7. 製備式I化合物，其中R 1 與R 3 連同其所連接之碳原子一起形成C(=O)。藉由如下所述之通用流程7，程序1或2製備此實例之化合物。
實例7，步驟3(程序1)：製備N 2 ,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺 。將 4-氯-N,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2-胺 (4.0 g，0.14 mol)及NH3.H2O(40 mL)於THF(12 mL)中之混合物添加於密封管中。在80℃下攪拌反應混合物16小時。混合物用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈白色固體狀之N2,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
製備化合物179-4-苯基-6-(苯基-胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基甲酸異丁酯(程序1，步驟4，試劑17)。 在冰浴冷卻下向N2,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(100 mg，0.38 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中逐滴添加吡啶(60 mg，0.76 mmol)。接著0℃攪拌混合物15分鐘，隨後逐滴添加氯甲酸異丁酯(63 mg，0.46 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應混合物且藉由標準方法純化以 得到4-苯基-6-(苯基-胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基甲酸異丁酯。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.48(d,J=7.2 Hz,2H),7.82(br.s.,2H),7.55-7.46(m,3H),7.36(br.s.,2H),7.07(br.s.,1H),4.01(d,J=6.8 Hz,2H),2.06-2.00(m,1H),1.01(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 364.0(M+H)+
使用此實例之實例7，程序1，步驟4及適當氯化物17類似地製備本發明之一個態樣之其他化合物。
化合物160-4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基甲酸異丙酯
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.48(br.s.,1H),10.12(br.s.,1H),8.38(d,J=7.2 Hz,2H),8.02(br.s.,2H),7.61-7.53(m,3H),7.33(br.s.,2H),7.04(t,J=7.2 Hz,1H),4.98(t,J=6.4 Hz,1H),1.30(d,J=6.0 Hz,6H)。LC-MS：m/z 350.1(M+H)+
化合物183-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)三甲基乙醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.14(br.s.,1H),9.95(br.s.,1H), 8.40(d,J=6.4 Hz,2H),8.02(br.s.,2H),7.60-7.55(m,3H),7.33(br.s.,2H),7.03(br.s.,1H),1.27(s,9H)。LC-MS：m/z 348.0(M+H)+
化合物208-4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基甲酸新戊酯
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.57(br.s.,1H),10.12(br.s.,1H),8.38(d,J=7.2 Hz,2H),8.02(br.s.,2H),7.62-7.52(m,3H),7.32(t,J=7.2 Hz,2H),7.03(t,J=7.2 Hz,1H),3.85(s,2H),0.96(s,9H)。LC-MS：m/z 378.0(M+H)+
化合物232-4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基甲酸環丙基甲酯
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.46.(br.s.,1H),10.12(br.s.,1H),8.38(d,J=7.2 Hz,2H),8.02(br.s.,2H),7.70-7.54(m,3H),7.31(br.s.,2H),7.02(br.s.,1H),4.00(d,J=7.2 Hz,2H),0.88-0.85(m,1H),0.56(d,J=7.2 Hz,2H),0.35(d,J=7.2 Hz,2H)。LC-MS：m/z 362.0(M+H)+
化合物233-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環丙醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.89.(br.s.,1H),10.13(br.s.,1H),8.37(d,J=7.2 Hz,2H),7.97(br.s.,2H),7.62-7.53(m,3H),7.32(br.s.,2H),7.04(t,J=6.8 Hz,1H),2.32(br.s.,1H),0.90-0.84(m.,4H)。LC-MS：m/z 332.1(M+H)+
化合物347-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.37(d,J=7.2 Hz,2H),7.75(br.s.,2H),7.72(s,1H),7.51-7.42(m,3H),7.31(t,J=7.6 Hz,2H),7.03(t,J=7.2 Hz,1H),6.89(s,1H)。LC-MS：m/z 358.1(M+H)+
化合物412-1-羥基-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環丙醯胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.36(d,J=7.2 Hz,2H),7.60-7.89(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.29(br.s.,2H),7.25(br.s.,2H),1.29(q,J=4.8 Hz,2H),1.06(q,J=4.4 Hz,2H)。LC-MS：m/z 347.9(M+H)+
化合物413-5-側氧基-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三 嗪-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺
H NMR(甲醇-d4)δ：8.33(d,J=7.6 Hz,2H),7.73(d,J=8.2 Hz,2H),7.53-7.43(m,3H),7.31(t,J=7.6 Hz,2H),7.03(t,J=6.9 Hz,1H),4.12-4.08(m,1H),2.44-2.25(m,3H),2.18-2.10(m,1H)。LC-MS：m/z 375.2(M+H)+
化合物415-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)四氫呋喃-3-甲醯胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.24(d,J=7.6 Hz,2H),7.55-7.37(m,6H),7.25(d,J=7.2 Hz,2H),4.13-4.06(m,3H),3.96(q,J=8.0 Hz,1H),3.36(q,J=7.26 Hz,1H),2.40-2.20(m,2H)。LC-MS：m/z 362.2(M+H)+
製備化合物414-1H-吡咯-2-甲酸(4-苯基-6-苯基胺基-[1,3,5]三嗪-2-基)-醯胺(程序1，步驟4，試劑18)。 在0℃下向(4-胺基-6-苯基-[1,3,5]-三嗪-2-基)-苯基-胺(210.6 mg，0.8 mmol)於DCE(4 mL)中之溶液中添加Me3Al(1 mL，2.0 mmol)。攪拌混合物50分鐘，升溫至室溫且添加1H-吡咯-2-甲酸甲酯(50 mg，0.4 mmol)。在80℃下攪拌混合物48小時。反應混合物用H2O(5 mL)稀釋且用EtOAc(5 mL×3)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮以得到粗 殘餘物，其藉由標準方法純化以得到1H-吡咯-2-甲酸(4-苯基-6-苯基-胺基-[1,3,5]三嗪-2-基)-醯胺。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39(d,J=7.2 Hz,1H),7.75(br.s.,2H),7.48-7.40(m,3H),7.29(t,J=7.2 Hz,2H),7.07(d,J=2.8 Hz,1H),6.99(s,2H),6.18(t,J=3.6 Hz,1H)。LC-MS：m/z 357.0(M+H)+
使用此實例之實例7，程序1，步驟4、三甲基鋁及適當酯18類似地製備本發明之一個態樣之其他化合物。
2-側氧基-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.30(s,1H),10.34(s,1H),8.24(d,J=6.4 Hz,2H),7.82(d,J=8.4 Hz,2H),7.65-7.50(m,3H),7.38(br.s.,2H),7.11(t,J=7.2 Hz,1H),2.39(br.s.,3H)。LC-MS：m/z 334.2(M+H)+。
製備化合物416-4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基甲酸第三丁酯 實例7，(程序2) 。4-氯-N,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(141 mg，0.5 mmol)、胺基甲酸第三丁酯(69.6 mg，0.6 mmol)、Pd(AcO)2(24 mg，0.05 mmol)、X-phos(67.3 mg，0.1 mmol)及Cs2CO3(326 mg，1 mmol) 於二噁烷(5 mL)中之混合物用N2淨化5分鐘。接著將混合物加熱至80℃持續2小時。過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由標準方法純化以得到4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基甲酸第三丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.24.(br.s.,1H),10.07(br.s.,1H),8.38(d,J=6.8 Hz,2H),7.99(br.s.,2H),7.62-7.53(m,3H),7.31(br.s.,2H),7.04(t,J=6.8 Hz,1H),1.51(s,9H)。LC-MS：m/z 364.2(M+H)+。
使用此實例之實例7，程序2及適當胺19類似地製備本發明之一個態樣之其他化合物。
化合物181-4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基甲酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.58.(br.s.,1H),10.12(br.s.,1H),8.37(d,J=6.8 Hz,2H),8.05.(br.s.,2H),7.60-7.52(m,3H),7.32(br.s.,2H),7.04(t,J=7.6 Hz,1H),4.20(q,J=6.8 Hz,2H),1.27(t,J=6.8 Hz,1H)。LC-MS：m/z 336.2(M+H)+。
化合物182-1,1-二甲基-3-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.59.(br.s.,1H),9.35(br s.,1H),8.34(d,J=7.2 Hz,2H),7.86(d,J=8.0 Hz,2H),7.58-7.51(m,3H),7.31(t,J=7.2 Hz,2H),7.02(t,J=7.2 Hz,1H),2.97(s,6H)。LC-MS：m/z 335.0(M+H)+
化合物207-1-乙基-3-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.10.(br.s.,1H),9.84(br.s.,1H),8.30(d,J=6.9 Hz,2H),7.73(br.s.,2H),7.63-7.53(m,3H),7.38(br.s.,2H),7.11(t,J=7.2 Hz,1H),3.33(br.s.,2H),1.11(br.s.,3H)。LC-MS：m/z 335.2(M+H)+
化合物209-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.53.(br.s.,1H),10.10(br.s.,1H),8.36(d,J=6.9 Hz,2H),7.96(br.s.,2H),7.62-7.53(m,3H),7.33(t,J=7.2 Hz,2H),7.04(t,J=7.2 Hz,1H),2.66-2.62(m,2H),1.08(t,J=7.6 Hz,3H)。LC-MS：m/z 320.2(M+H)+
化合物243-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基) 四氫呋喃-2-甲醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.21.(br.s.,2H),8.38(d,J=7.6 Hz,2H),8.00(br.s.,2H),7.63-7.53(m,3H),7.34(br.s.,2H),7.06(t,J=7.2 Hz,1H),4.69(br.s.,1H),3.95-3.82(m.,1H),4.01-3.97(m.,1H),2.32-2.19(m.,1H),2.03-1.85(m.,3H)。LC-MS：m/z 362.0(M+H)+
化合物244-2-異丙氧基-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.35.(br.s.,1H),10.20(br.s.,1H),8.37(d,J=7.2 Hz,2H),7.92(br.s.,2H),7.62-7.54(m,3H),7.35(br.s.,2H),7.08(t,J=7.2 Hz,1H),4.37(s,2H),3.70-3.67(m.,1H),1.15(d,J=6.0 Hz,6H)。LC-MS：m/z 364.0(M+H)+
化合物324-2-羥基-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.28.(br.s.,1H),10.05.(br.s.,1H),8.39(d,J=7.2 Hz,2H),8.09(br.s.,2H),7.63-7.55(m,3H), 7.36(br.s.,2H),7.05(br.s.,1H),5.88(br.s.,1H),4.38-4.35(m,1H),1.35(d,J=6.8 Hz,3H)。LC-MS：m/z 335.9(M+H)+
化合物348-2-羥基-N-(4-苯基-6-(苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙醯胺
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.44(d,J=7.6 Hz,2H),7.74(br.s.,2H),7.60-7.49(m,3H),7.38(t,J=7.6 Hz,2H),7.12(t,J=7.6 Hz,1H),4.94(s,2H)。LC-MS：m/z 322.1(M+H)+
使用適當試劑4根據實例1，步驟3，程序C製備之其他式I化合物如下：
化合物450-4-((4-(異丙胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)吡啶甲酸甲酯
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.08-8.74(d,1 H),8.49-8.43(m,3 H),8.13-7.83(m,1 H),7.56-7.48(m,3 H),4.37-4.34(m,1 H),4.02(s,3 H),1.35-1.30(m,6 H)。LC-MS：m/z 365.2(M+H)+
化合物451-2-(4-((4-(異丙胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.48-8.23(m,4 H),7.72-7.63(m,1 H), 7.56-7.44(m,3 H),4.48-4.28(m,1 H),1.57(s,6 H),1.30(d,6 H)。LC-MS：m/z 365.2(M+H)+
化合物452-N2-異丙基-N4-(4-(甲磺醯基)苯基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.41-8.31(m,2 H),7.91-7.88(m,4 H),7.63-7.45(m,4 H),5.51-5.08(m,1 H),4.48-4.19(m,1 H),3.05(s,3 H),1.30(d,6 H)。LC-MS：m/z 384.2(M+H)+
使用適當試劑根據流程2製備之其他式I化合物如下：
化合物453-6-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-N-異丙基-N'-(3-甲烷磺醯基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.90-8.40(m,1H),8.13-8.11(m,1H),7.82-7.80(m,2H),7.71-7.67(m,1H),7.59-7.57(m,1H),4.42(m,1H),3.16(s,1H),1.37-1.36(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 421.2(M+H)+。
化合物455-N-(3,5-二氟-苯基)-N'-異丙基-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.39-10.42(m,1H),9.36-9.38(m, 1H),8.19-8.34(m,2H),7.68-7.71(m,2H),6.79-6.84(m,1H),4.10-4.15(m,1H),1.18-1.23(m,6H)。LC-MS：m/z 412.3(M+H)+。
化合物456-N-(5-氟-吡啶-3-基)-6-(3-氟-吡啶-2-基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.70(s,1H),8.61-8.40(m,1H),8.15-8.10(m,2H),7.87-7.83(m,1H),7.71-7.67(m,1H),4.31-4.27(m,1H),1.35-1.27(m,6H)。LC-MS：m/z 344.2(M+H)+。
化合物458-6-(4-胺基-嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟-苯基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ(s,1H),7.50-7.52(d,J=8.8 Hz,2H),6.58-6.67(m,2H),4.23-4.55(m,1H),1.25-1.34(m,6H)。LC-MS：m/z 359.0(M+H)+。
化合物459-N-(3,5-二氟-苯基)-6-(3-氟-吡啶-2-基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.54-8.53(d,1H),7.82-7.78(m,1H), 7.66-7.61(m,1H),7.55-7.50(m,2H),6.60-6.53(m,1H),4.39-4.24(m,1H),1.34-1.23(m,6H)。LC-MS：m/z 361.2(M+H)+。
化合物460-N-(3,5-二氟-苯基)-6-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.03-7.97(m,1H),7.51-7.49(m,2H),7.41-7.30(m,1H),6.68-6.64(m,1H),4.31-4.24(m,1H),1.35-1.27(m,6H)。LC-MS：m/z 379.1(M+H)+。
化合物461-N-(3,5-二氟-苯基)-6-(3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.83-7.79(m,1H),7.54-7.51(m,2H),7.22-7.19(m,1H),6.78(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.08(s,3H),1.39-1.31(m,6H)。LC-MS：m/z 391.3(M+H)+。
化合物462-6-(6-胺基-吡啶-2-基)-N-(6-氟-吡啶-3- 基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.65-8.58(m,1H),8.50-8.30(m,1H),8.20-7.61(m,2H),7.20-6.90(m,2H),4.60-4.20(m,1H), 1.30(d,6H)。LC-MS：m/z 340.9(M+H)+。
化合物463-N-(3,5-二氟-苯基)-N'-異丙基-6-(6-丙-1-炔基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.39-8.34(m,1H),7.94-7.90(t,1H),7.60-7.52(m,3H),6.62-6.57(m,1H),4.50-4.24(m,1H),2.12(s,3H),1.34-1.29(m,6H)。LC-MS：m/z 380.9(M+H)+。
化合物464-N-(3,5-二氟-苯基)-N'-異丙基-6-(6-甲胺基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.72-7.67(m,1H),7.63-7.52(m,3H),6.68-6.65(d,1H),6.60-6.56(m,1H),4.36-4.16(m,2H),2.98(s,3H)。LC-MS：m/z 441.9(M+H)+。
化合物465-N-(3,5-二氟-苯基)-6-(6-甲胺基-吡啶-2-基)-N'-(2,2,2-三氟-乙基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.00-7.85(m,1H),7.84-7.78(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.19-7.17(m,1H),6.68-6.60(m,1H),4.26-4.23(m,1H),3.14-3.12(d,3H),1.33-1.28(m,6H)。 LC-MS：m/z 372.3(M+H)+。
化合物466-6-(2,6-二氟苯基)-N2-異丙基-N4-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 9.0-8.4(m,1.0H),8.05-7.75(m,1H),7.75-7.4(m,3 H),7.15-7.05(m,2H),4.45-4.1(m,1H),3.15(s,3H),1.3(d,J=6.4,6H)。
LC-MS：m/z 419.8(M+H)+。
化合物467-N-(3-氟-苯基)-N'-異丙基-6-(6-丙-1-炔基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.33-8.31(m,1H),7.92-7.82(m,2H),7.58-7.56(m,1H),7.40-7.30(m,2H),6.78-6.76(m,1H),4.25-4.22(m,1H),2.10(s,3H),1.33-1.28(m,6H)。LC-MS：m/z 363.2(M+H)+。
化合物468-6-(6-胺基-吡啶-2-基)-N-異丙基-N'-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.21(s,2H),8.48(s,1H),7.70-7.58 (m,2H),6.74-6.72(m,1H),4.22(m,1H),1.31-1.29(d,J=8.0 Hz,6H)。LC-MS：m/z 391.3(M+H)+。
化合物469-6-[4-(3,5-二氟-苯基胺基)-6-異丙胺基-[1,3,5]三嗪-2-基]-5-氟-吡啶-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.71-7.65(m,2H),7.49-7.47(m,2H),6.77-6.72(m,1H),6.55-6.53(m,1H),4.40-4.18(m,1H),1.30-1.25(m,6H)。LC-MS：m/z 377.2(M+H)+。
化合物470-6-(6-胺基-吡啶-2-基)-N-(5-氟-吡啶-3-基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.38-9.35(m,1H),8.77-8.63(m,2H),8.09-7.86(m,2H),7.25-7.22(m,1H),4.28-4.25(m,1H),1.34(dd,6H)。LC-MS：m/z 341.1(M+H)+。
化合物471-N-(3-氟-苯基)-N'-異丙基-6-(2-甲基-噁唑-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.46-8.43(m,1H),7.85-7.82(m,1H),7.40-7.27(m,2H),6.78-6.74(m,1H),4.25-4.22(m,1H),2.57(s,H),1.29(dd,J=13.2 Hz,6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 329.2(M+H)+。
化合物472-N-(3-氟-苯基)-N'-異丙基-6-(5-甲基-異噁唑-3-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.87-7.82(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,1H),6.77-6.68(m,2H),4.38-4.21(m,1H),2.53(s,H),1.29(dd,J=10.8 Hz,6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 329.3(M+H)+。
化合物473-6-(2,6-二氟-苯基)-N-(3-氟-苯基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 6.98-6.97(m,1H),6.69-6.54(m,3H),6.28-6.23(m,2H),5.92(m,1H),3.47-3.44(m,1H),0.49(d,6H)。LC-MS：m/z 359(M+H)+。
化合物474-6-(2,6-二氟-苯基)-N-(5-氟-吡啶-3-基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.23-9.01(m,1H),8.78-8.43(m,2H),7.63-7.61(m,1H),7.20-7.16(m,2H),4.31-4.20(m,1H), 1.33(d,6H)。LC-MS：m/z 361.1(M+H)+。
化合物475-N-(3-氟-苯基)-N'-異丙基-6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.71(s,1H),8.24(d,J=7.6 Hz,1H),8.00-7.86(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.36-7.27(m,1H),4.25-4.08(m,1H),1.21(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 399.0(M+H)+。
化合物476-N-(3,5-二氟-苯基)-N'-異丙基-6-(2-甲基-噁唑-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.67(br,1H),7.42(d,J=9.2 Hz,2H),6.77-6.72(m,1H),4.28-4.23(m,1H),2.56(s,3H),1.28(d,J=9.6 Hz,6H)。LC-MS：m/z 347.1(M+H)+。
化合物477-6-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)-N2-(3,5-二氟苯基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.55-7.45(m,2H),7.45-7.35(m,1H),7.0-6.9(m,1H),6.65-6.5(m,1H),4.4-4.15(m,1H),1.4-1.25(m,6H)。LC-MS：m/z 376.2(M+H)+。
化合物478-6-(4-胺基-嘧啶-2-基)-N-環丙基甲基-N'-(3,5-二氟-苯基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.26-8.25(d,J=5.6 Hz,1H),7.532-7.490(m,2H),6.66-6.57(m,2H),3.43-3.23(m,2H),1.16-1.18(m,1H),0.58-0.51(m,2H),0.34-0.29(m,2H)。LC-MS：m/z 371.2(M+H)+。
化合物479-6-(4-胺基-嘧啶-2-基)-N-第三丁基-N'-(3,5-二氟-苯基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.28-8.26(d,J=5.2 Hz,1H),7.49-7.47(d,J=8 Hz,2H),6.66-6.60(m,2H),1.54(s,9H)。LC-MS：m/z 373.2(M+H)+。
化合物480-6-(4-胺基-嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟-苯基)-N'-(2,2,2-三氟-乙基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.29-8.26(m,1 H),7.55-7.44(m,2H),6.67-6.59(m,2H),4.44-4.20(m,2H)。LC-MS：m/z 399.2(M+H)+。
化合物481-6-(4-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N2-(3,5- 二氟苯基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.53(d,J=8.0 Hz,2 H),6.98(s,1H),6.63-6.55(m,1H),4.50-4.23(m,1H),1.34(d,J=6.2 Hz,6 H)。LC-MS：m/z 427.1(M+H)+。
化合物482-6-(2-胺基-嘧啶-4-基)-N-(3,5-二氟-苯基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.47-8.46(m,1H),7.60-7.48(m,3H),4.26-4.22(m,1H),1.33-1.26(m,6H)。LC-MS：m/z 372.3(M+H)+。
化合物483-6-(4,6-二氯吡啶-2-基)-N2-異丙基-N4-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.40(br,1H),8.88(s,1H),8.34-8.18(m,2 H),7.99(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.56-7.53(m,2H),4.23(br,1H),3.18(m,3H),1.20(s,6H)。LC-MS：m/z 475.0(M+H)+。
化合物484-6-(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N2-異丙基-N4-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.52(s,1H),8.03-7.95(m,2H),7.79(br,1H),7.61-7.53(m,2H),4.36-4.28(m,1H),3.11(d,3H),1.31-1.21(m,6H)。LC-MS：m/z 471.1(M+H)+。
化合物485-6-(6-胺基-4-氯吡啶-2-基)-N 2 -(3,5-二氟苯基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.66(s,1H),7.49-7.47(d,2H),6.73(s,1H),6.57-6.50(m,1H),4.47-4.09(m,1H),1.35-1.26(m,6H)。LC-MS：m/z 392.1(M+H)+。
化合物486-6-(4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-N 2 -(3,5-二氟苯基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.05(s,1H),7.52(br,2H),7.00(s,1H),6.58-6.52(m,1H),4.40-4.21(m,1H),4.07(s,3H),1.31-1.29(d,6H)。LC-MS：m/z 407.1(M+H)+。
化合物487-(2-(4-((3,5-二氟苯基)胺基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.66(s,1H),7.92(s,1H),7.54-7.52(d,J=8 Hz,2H),6.60-6.54(m,1H),4.83(s,2H),4.47-4.22(m,1H),1.33-1.31(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 441.1(M+H)+。
化合物488-6-(6-(1,1-二氟乙基)-4-氟吡啶-2-基)-N 2 -異丙基-N 4 -(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.95(m,1H),8.3(m,1H),7.75(m,1H),7.6-7.5(m,3H),4.4(m,1H),3.15(s,3H),2.2-2.0(m,3H),1.4-1.3(m,6H)。
化合物489-6-(6-胺基-4-氟吡啶-2-基)-N 2 -(3,5-二氟苯基)-N 4 -異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO)δ 10.15(m,1H),8.0(m,1H),7.7-7.5(m,2H),7.2(m,1H),6.75(m,1H)6.36(m,1H),6.26(m,2H),4.4-4.0(m,1H),1.2(m,6H)。
化合物490-(2-氯-6-(4-((3,5-二氟苯基)胺基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-4-基)甲醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 10.28-10.24(m,1H),8.29(s,1H),8.16-7.88(m,1H),7.71-7.54(m,2H),7.54-7.53(d,1H),6.80-6.72(m,1H),5.63-5.60(q,2H),4.63-4.61(m,1H),4.33-4.05(m,1H),1.21-1.19(d,6H)。LC-MS：m/z 407.1(M+H)+。
化合物491-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-(3,5-二氟苯基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.10-8.07(m,1 H),7.93-7.86(m,1 H),7.54-7.41(m,2 H),7.25-7.22(m,1 H),6.69-6.65(m,1 H),4.42-4.25(m,2 H)。LC-MS：m/z 398.2(M+H)+。
化合物492-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-(3-氟苯基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.04-8.00(m,1 H),7.83(br,2 H),7.40-7.37(m,1 H),7.33-7.28(m,1 H),7.18-7.16(m,1 H),6.79(t,1 H),4.51-4.25(m,1 H),1.29(d,6 H)。LC-MS：m/z 340.2(M+H)+。
化合物493-6-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)-N2-(第三丁 基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
步驟1：製備(E)-2-(第三丁基)-1-(二胺基亞甲基)胍。向1-苯基-2-氰基胍(10 g，0.119 mol)於乙醇/水(176.5 mL/70.6 mL)中之混合物中依次添加CuSO4．5H2O(14.9 g，0.059 mol)及2-甲基丙-2-胺(11.3 g，0.155 mol)。將混合物加熱至回流持續16小時。在25-30℃下向混合物中添加水(137 mL)及HCl水溶液(59.5 mL於100 mL水中)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加Na2S(47.6 g於100 mL水中)且再攪拌30分鐘。濾出不溶性CuS。將濾液冷卻至10℃且逐滴添加NaOH水溶液(27 g NaOH於100 mL水中)。混合物用二氯甲烷(100 mL×3)萃取。濃縮水層且向殘餘物中添加二氯甲烷(200 mL)並攪拌混合物1小時且過濾混合物。濃縮濾過物以得到呈棕色固體狀之(E)-2-(第三丁基)-1-(二胺基亞甲基)胍。
1H NMR(CDCl3)δ 1.32-1.37(m,9H)。
步驟2：製備 N2-(第三丁基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。 在室溫下攪拌(E)-2-(第三丁基)-1-(二胺基亞甲基)胍(1.2 g，7.6 mmol)、3,6-二氟吡啶甲酸甲酯(1.3 g，7.6 mol)及MeONa(0.9 g，15.2 mol)於MeOH(25 mL)中之混合物5小時。TLC顯示反應完成。混合物傾入水(15 mL)中，用EA(50 mL)萃取3次。經合併之有機層經乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化以得到 呈白色固體狀之N2-(第三丁基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(CDCl3)δ 7.5(m,1H),7.0(m,1H),5.4(B,1H),5.1-5.2(br s,2H),4.4(m,9H)。
步驟3：製備 N 2 -(第三丁基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
在N2保護下向N2-(第三丁基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(0.4 g，1.4 mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(0.31 g，1.7 mmol)、Cs2CO3(0.7 g，2.1 mmol)及X-phos(0.048 g，0.07 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物中添加Pd(OAc)2。將反應混合物加熱至80度且攪拌2小時。TLC顯示反應完成。向反應混合物中添加水(10 mL)，用EA(100 mL)萃取3次。乾燥且濃縮經合併之有機層。殘餘物藉由標準方法純化以得到N2-(第三丁基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(CDCl3)δ 8.6-8.4(m,2H),7.65(m,1H),7.5-7.4(m,2H),7.1(m,1H),5.7(m,1H),1.45(m,9H)。
步驟4：製備 6-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)-N2-(第三丁基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺-化合物494
向N2-(第三丁基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(300 mg，0.7 mmol)及CuI(134 mg，0.7 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加飽和NH3/EtOH(15 mL)溶液。在130度下在密封反應器中攪拌反應混合物10小時。LCMS顯示反應完成。移除溶劑且殘餘物藉由標準方法純化以得到6-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)-N2-(第三丁基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(CDCl3)δ 8.63(m,1H),8.45(m,1H),7.85(m,1H),7.5-7.4(m,1H),6.75(m,1H),1.5(m,9H)。
根據流程3，步驟2中概述之通用策略來製備以下中 間物：
6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
LCMS：m/z 260.1(M+H)+。
6-(4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸甲酯
LCMS：m/z 264.2(M+H)+。
6-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
LCMS：m/z 221.1(M+H)+。
根據流程3，步驟3中概述之通用策略來製備以下中間物：
2,4-二氯-6-(4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪 。
LCMS：m/z 296.0(M+H)+。
2,4-二氯-6-(6-二氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪
LCMS：m/z 277.0(M+H)+。
2,4-二氯-6-[6-(1,1-二氟乙基)-吡啶-2-基]-[1,3,5]三嗪
LCMS：m/z 290.9(M+H)+。
6-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-吡啶-2-基胺基甲酸甲酯
LCMS：m/z 300.1(M+H)+。
2,4-二氯-6-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪
LCMS：m/z 257.1(M+H)+。
根據流程3，步驟4-5中概述之通用策略，自適當試劑及中間物製備以下化合物：
化合物494-N-[2-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-4-基]-N'-異丙基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.67(s,1H),8.51-8.18(m,3H),7.97-7.73(m,2H),4.51-4.32(m,1H),1.97(t,J=18.8 Hz,2H),1.32(d,J=6.4 Hz,6 H)。LC-MS：m/z 440.3(M+H)+。
化合物495-3-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-2,2-二甲基-丙-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.63-8.45(m,3H),8.44-7.99(m,2H),7.97-7.62(m,1H),3.49(s,1H),3.43(s.,1H),3.40(s,1H),3.23(s.,1H),0.98(d.,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 454.3(M+H)+。
化合物496-2-{4-[4-異丙胺基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-吡啶-2-基}-丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.66(s,1H),8.29-8.11(m,3H),7.88(s,1H),7.58-7.56(m,1H),4.40-4.29(m.,1H),1.49(s,6H), 1.25(d.,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 434.3(M+H)+。
化合物497-3-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-6-異丙胺基-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-N-環丙基甲基-苯磺醯胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.70(s,1H),8.50(m,1H),8.14-8.10(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.69-7.67(m.,2H),7.58(m,1H),4.42(m,1H),2.78-2.76(d.,J=6.8 Hz,2H),1.36-1.28(d,J=10 Hz,6H),0.87-0.81(m,1H),0.43-0.38(m,2H),0.10-0.07(m,2H)。LC-MS：m/z 474.3(M+H)+。
化合物498-5-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-6-(2,2-二甲基-丙胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-菸鹼甲腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.01-8.94(m,2H),8.53-8.41(m,2H),8.00-7.96(m,1H),7.62-7.60(m,1H),3.35(s,3H),1.00(s,9 H)。LC-MS：m/z 395.2(M+H)+。
化合物499-6-(6-氯-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.62-8.43(m,3H),8.25-8.61(m,3H), 4.40-4.36(m,1H),3.56-3.48(m,2H),3.47(s,3H),1.32-1.26(s,3 H)。LC-MS：m/z 440.3(M+H)+。
化合物500-1-[4-(2-氟-吡啶-4-基胺基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-2-甲基-丙-2-醇
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序產生標題化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.79-8.81(d,J=8 Hz,1H),8.37-8.43(m,1H),8.20-8.24(m,2H),7.56-7.72(m,2H),3.65(s,2H),1.36(s,6H)。LC-MS：m/z 424.2(M+H)+。
化合物501-N-異丙基-N'-(6-甲基-噠嗪-4-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序產生標題化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.30-8.85(m,2 H),8.78-8.80(d,J=8 Hz,1H),8.29-8.28(m,1H),8.07-8.15(m,1H),4.36-4.55(m,1H),2.87(s,3H),1.38-1.41(m,6H)。LC-MS：m/z 391.2(M+H)+。
化合物502-4-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
1H NMR(CDCl3-d6)δ 8.51-8.55(m,2H),8.27(d,J=7.6 Hz,1H),7.77(t,J=8 Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.28-7.33(m.,1H),5.65(d,J=7.6 Hz,1H),3.95-4.11(m,3H),2.88-2.93(m.,2H),2.02(d,J=11.2 Hz,2H),1.41-1.51(m,11 H)。LC-MS：m/z 552.0(M+H)+。
化合物503-N-(5-氟-吡啶-3-基)-N'-異丙基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.66-8.62(m,2H),8.54(br,1H),8.17(t,J=7.8 Hz,1H),8.09-8.05(m,1H),7.93(d,J=7.6 Hz,1H),4.24-4.21(m,1H),1.26(d,J=4.2 Hz,6H)。LC-MS：m/z 394.2(M+H)+。
N-(6-氟-吡啶-3-基)-N'-異丙基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.53-8.50(m,2H),8.46-8.24(m,1H),8.07(t,J=7.8 Hz,1H),7.84(d,J=7.6 Hz,1H),6.97-6.94(m,1H),4.35-4.13(m,1H),1.19(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 394.1(M+H)+。
化合物504-N-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.60(dd,J=8.0 Hz,2.0,1H)8.53(dd,J=5.6 Hz,1.6,1H),8.34(s,1H),8.26-8.21(m,2H),8.01-7.97(m,1H),4.10(d,J=7.4 Hz,2H),3.80(d,J=8.4 Hz,2H),2.80-2.77(m,1H),2.06(s,2H)。LC-MS：m/z 484.3(M+H)+。
化合物505-4-[4-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基胺基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-吡啶-2-甲腈
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序以產生標題化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.69-8.51(m,3H),8.24-8.20(m,1H),8.09-7.98(m,2H),4.12(d,J=9.2 Hz,2H),3.84(d,J=8.4 Hz,2H)。2.75(s,1H),2.02(s,2H)。LC-MS：m/z 441.3(M+H)+。
化合物506-N-(6-氟-吡啶-3-基)-N'-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.69-8.61(m,2H),8.38(br,1H),8.16(t,J=8.0 Hz,1H),7.92(d,J=8.4 Hz,1H),7.05(dd,J=6.4 Hz,2.4,1H),4.04(d,J=8.4 Hz,2H),3.78(d,J=8.4 hz,2H),2.64(s,1H),1.94(s,1H)。LC-MS：m/z 433.9(M+H)+。
N-(2-氟-吡啶-4-基)-N'-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.68-8.66(m,1H),8.24-7.97(m,4H),7.50(d,J=5.2 Hz,1H),4.12(d,J=8.4 Hz,2H),3.83(d,J=8.0 Hz,2H),2.71(s,1H),2.05-1.99(m,2H)。LC-MS：m/z 433.9(M+H)+。
化合物507-N-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-N'-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.38(br,1H),8.82-8.42(m,4H),8.24(d,J=8.4 Hz,1H),4.05(d,J=8.4 Hz,2H),3.79(d,J=8.4 Hz,2H),2.81(s,1H),2.15(s,2H)。LC-MS：m/z 484.3(M+H)+。
化合物508-N-(2-氟-吡啶-4-基)-N'-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序以產生標題化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.48-8.50(d,J=7.2 Hz,1 H),7.97-8.15(m,3 H),7.79-7.96(m,1 H),7.48-7.54(m,1 H),4.13-4.15(d,J=8.8 Hz,2 H),3.83-3.85(d,J=8 Hz,2 H),2.78(s,1 H),2.07-2.10(d,J=13.2 Hz,2H)。LC-MS：m/z 400.1(M+H)+。
化合物509-N-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序以產生標題化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.47-8.66(m,2 H),8.07-8.28(m,3 H),7.76-7.78(d,J=8 Hz,1 H),4.06-4.14(m,2 H),3.80-3.82(d,J=8.4 Hz,2 H),2.82(s,1 H),2.04-2.16(m,2 H)。LC-MS：m/z 450.1(M+H)+。
化合物510-N-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-N'-(5-三氟 甲基-吡啶-3-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序以產生標題化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.05-9.20(m,1 H),8.36-8.45(m,3 H),7.96-7.97(m,1 H),7.57-7.60(d,J=7.6 Hz,1 H),4.04-4.06(d,J=8.4 Hz,2 H),3.75-3.77(d,J=8.4 Hz,2 H),2.78(s,1 H),1.94(s,2 H)。LC-MS：m/z 450.1(M+H)+。
化合物511-6-(6-氯-吡啶-2-基)-N-(5-氟-吡啶-3-基)-N'-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.50-10.60(m,1H),8.79-8.91(m,1H),8.43-8.48(m,2H),8.19-8.29(m.,2H),8.05-8.11(m,1H),7.67-7.73(m,1H),3.95-4.06(m,2H),3.68-3.70(m,2H),3.32-3.33(m,1H),1.95(s,2 H)。LC-MS：m/z 400.2(M+H)+。
化合物512-6-(6-氯-吡啶-2-基)-N-(6-氟-吡啶-3-基)-N'-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.36(br,1H),8.76-8.93(m,1H),8.30-8.43(m,3H),8.04-8.10(m.,1H),7.70-7.72(m,1H),7.13-7.20(m,1H),3.96-3.94(m,2H),3.65-3.70(m,2H),3.32-3.33(m,1H),2.09(s,2 H)。LC-MS：m/z 400.2(M+H)+。
化合物513-6-(6-氯-吡啶-2-基)-N-[2-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-4-基]-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.51-8.14(m,3H),7.96-7.59(m,3H),4.52-4.26(m,1H),1.97(t,J=18.8 Hz,2H),1.31(t.,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 406.3(M+H)+。
化合物514-2-{4-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-6-異丙胺基-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-吡啶-2-基}-丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.48-8.30(m,3H),7.99-7.95(m,1H),7.77-7.61(m,2H),4.51-4.37(m,1H),1.57(s.,6H),1.30(d.,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 400.3(M+H)+。
化合物515-N-(3,5-二氟-苯基)-N'-(2-甲基-環丙基)-6-吡啶-2-基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.72-8.48(m,2H),8.08-7.57(m,4H), 6.58(s,1H),2.27-2.57(m,1H),1.20(s.,3H),0.99-0.75(m,2H),0.64-0.51(s,H)。LC-MS：m/z 455.2(M+H)+。
化合物516-N-(2-甲基-環丙基)-6-吡啶-2-基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.73-7.98(m,6H),7.61-7.58(m,1H),2.79-2.54(m,1H),1.20(d,J=6.0 Hz,3H),0.85-0.81(m.,1H),0.71-0.67(m,2H)。LC-MS：m/z 388.3(M+H)+。
化合物517-N-(2,2-二甲基-丙基)-6-吡啶-2-基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.75-8.49(m,4H),8.03-7.76(m,1H),7.62-7.59(m,2H),3.41(s,2H),0.99(s.,9H)。LC-MS：m/z 404.3(M+H)+。
化合物518-3-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-6-異丙胺基-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-N-(2,2,2-三氟-乙基)-苯磺醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.70-8.40(m,1H),8.37-8.30(m,1H),8.30-8.11(m,1H),8.09-8.01(m.,1H),7.84-7.82(m,1H),7.69(m,1H),7.54(m,1H),7.48-7.44(m, 1H),4.33-4.22(m,1 H),3.72-3.62(m,2H),1.23-1.20(d,J=12 Hz,6H)。LC-MS：m/z 501.8(M+H)+。
化合物520-1-[4-(3,5-二氟-苯基胺基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.66-8.68(m,1H),8.19-8.23(m,1H),7.96-7.98(m,1H),7.51-7.57(m.,2H),6.57-6.60(m,1H),3.56-3.61(d,J=20 Hz,2 H),1.29(s,6 H)。LC-MS：m/z 441.2(M+H)+。
化合物521-N-(2,2-二甲基-丙基)-N'-嘧啶-5-基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.28-9.31(m,2H),8.79-8.82(m,1H),8.67-8.69(m,1H),8.19-8.23(m,1H),7.96-7.98(m,1H),3.37-3.45(m,1H),3.30-3.37(m,1H),1.01(s,9 H)。LC-MS：m/z 405.3(M+H)+。
化合物522-N2-異丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序以得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.63-10.81-10.95(m,1H),9.36-9.39(m,1H),8.73(s,1H),8.08-8.56(m,3H),7.84-7.85(m,1H),4.14-4.19(m,1H),1.20-1.24(m,6H)。LC-MS：m/z 444.8(M+H)+。
化合物523-N2-新戊基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序以產生標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.70-10.95(m,1H),9.23(d,J=6.0 Hz,1H),8.86(s,1H),8.36-8.76(m,3H),7.64-7.66(m,1H),3.29-3.35(m,2H),0.90-1.0.95(m,9H)。LC-MS：m/z 473.2(M+H)+。
化合物524-N-(2-甲氧基-丙基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.75-8.77(m,1H),8.66-8.67(m,1H),8.50-8.52(m,1H),8.36-8.38(m,1H),8.1.7-8.18(m,1H),7.91-7.92(m.,1H),3.52-3.80(m,3H),3.45(s.,3H), 1.27-1.255(d.,J=6.0 Hz,2H)。LC-MS：m/z 474.2(M+H)+。
化合物526-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.69-8.67(m,1H),8.61-8.29(m,2H),8.22-7.87(m,3H),4.62-4.37(m,1H),3.57-3.46(m.,2H),3.31(s,3H),1.33-1.30(m,3H)。LC-MS：m/z 473.9(M+H)+。
化合物527-2-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-丙-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.73-8.48(m,3H),8.23-7.92(m,3H),4.62-4.29(m,1H),3.70-3.67(m,2H),1.335-1.319(d,J=6.4 Hz,3H)。LC-MS：m/z 459.9(M+H)+。
化合物528-N-(3-甲氧基-丙基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.67-8.69(m,1 H),8.50-8.61(m,2 H),8.19-8.23(m,1 H),7.93-7.99(m,2 H),3.61-3.69(m,2 H), 3.54-3.56(m,2 H),3.30-3.37(m,1 H),1.93-1.99(m,2 H)。LC-MS：m/z 474.3(M+H)+。
化合物529-N-(四氫-呋喃-3-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.66-8.68(m,1H),8.62-8.66(m,1H),8.49-8.51(m,1H),8.18-8.22(m,2H),7.95-7.97(m,1H),4.60-4.66(m,1H),3.99-4.05(m,2H),3.79-3.82(m,2H),2.04-2.39(m,2H)。LC-MS：m/z 472.3(M+H)+。
化合物530-2,2-二甲基-3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-丙-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.74-8.70(m,1H),8.67-8.52(m,2H),8.29-7.90(m,3H),3.51-3.41(m,2H),3.34-3.33(m.,1H),3.23(s,1H),1.03-0.92(m,6 H)。LC-MS：m/z 488.3(M+H)+。
化合物531-N-(2-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.71-8.24(m,3H),8.23-7.84(m,3H),3.97-3.90(m,2H),3.78-3.58(m,2H),2.03-1.97(m.,2H),1.78-1.74(m,1H),1.31(s,3H)。LC-MS：m/z 500.3(M+H)+。
化合物532-N-(2-甲基-環丙基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.70-8.19(m,3H),8.06-7.98(m,3H),2.67-2.64(m,1H),1.25-1.21(m,3H),1.21-0.98(m.,1H),0.88-0.80(m,1H),0.62-0.51(m,1H)。LC-MS：m/z 456.2(M+H)+。
化合物533-N-(1-甲基-環丙基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.85-8.65(m,2H),8.48(s,1H),8.20-8.16(m,1H),7.96-7.82(m,2H),1.55(s,3H),0.93-0.90(m,2H),0.85-0.82(m,2 H)。LC-MS：m/z 456.2 (M+H)+。
化合物534-4-[4-異丙胺基-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-吡啶-2-甲腈
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序以產生標題化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.33-9.31(m,1H),8.65(d,J=6.4 Hz,1H),8.47(dd,J=7.2 Hz,5.6 Hz,1H),8.07(d,J=4.8 Hz,1H),7.96-7.95(m,1H),4.30-4.27(m,1H),1.32(dd,J=12 Hz,6.0 Hz,6H)。LC-MS：m/z 402.2(M+H)+。
化合物535-N-(6-氟-吡啶-3-基)-N'-異丙基-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.30(d,J=4.8 Hz,1H),8.62-8.53(m,2H),8.05(d,J=5.2 Hz,1H),7.08-7.07(m,1H),4.25-4.22(m,1H),1.28(dd,J=10.8 Hz,6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 395.2(M+H)+。
化合物536-N-異丙基-N'-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序以產生標題化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.31-9.33(d,J=4.8 Hz,1 H),8.98-9.11(m,1 H),8.52(s,1 H),8.06-8.07(d,J=4 Hz,1 H),4.26-4.63(m,2 H),1.28-1.34(m,6 H)。LC-MS：m/z 445.3(M+H)+。
化合物537-N-(2-氟-吡啶-4-基)-N'-異丙基-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序以產生標題化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ 9.41-9.42(m,1 H),8.14-8.20(m,2 H),7.59-7.82(m,1 H),4.35-4.38(m,2 H),1.32-1.41(m,6 H)。LC-MS：m/z 395.2(M+H)+。
化合物539-1-(4-(5,6-二氟吡啶-3-基胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.61-8.75(m,1H),8.01-8.43(m,4H),3.48(s,2H),1.21(s,6H)。LC-MS：m/z 442.2(M+H)+。
化合物540-1-[4-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基胺基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-2-甲基-丙-2- 醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.94(s,1H),8.78(d,J=7.6 Hz,1H),8.35(t,J=8.0 Hz,1H),8.14(d,J=7.6 Hz,1H),7.65-7.86(m,3H),4.41-4.48(m,1H),3.20(d,J=7.2 Hz,2H),1.37(d,J=6.4 Hz,6H),0.98-1.06(m,1H),0.53-0.57(m,2H),0.17-0.21(m,2H)。LC-MS：m/z 493.1(M+H)+。
化合物541-1-{[4-(3,5-二氟-苯基胺基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-甲基}-環丙醇
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.628-8.543(m,1H),8.336-8.281(m,1H),8.107-8.088(d,J=7.6 Hz,2H),7.788-7.767(d,J=8.4 Hz,1H),1.30(d,J=6.2 Hz,1H),6.842-6.797(m,1H),5.503-5.428(d,J=30 Hz,1H),3.629-3.567(m,2H),0.666-0.584(m,2H)。LC-MS：m/z 439.0(M+H)+。
化合物542-2-{3-[4-異丙胺基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-苯基}-丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.82-8.79(m,1H),8.77-8.75(m,1H),8.48-8.42(m,1H),8.23-8.20(m,1H),7.63-7.57(m,3H), 4.43-4.26(m,1H),1.656-1.573(d,J=33.2 Hz,3H),1.288-1.188(d,J=40 Hz 3H)。LC-MS：m/z 433.1(M+H)+。
化合物543-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.71-8.69(m,1H),8.58-8.31(m,4H),8.19-7.99(m,2H),7.70-7.65(m,1H),3.92(s,3H)。LC-MS：m/z 481.37(M+H)+。
化合物544-N-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.75-8.32(m,4H),8.25-8.00(m,2H),7.53(s,1H),6.44(s,1H),3.83(s,3H)。LC-MS：m/z 482.3(M+H)+。
化合物546-N2-(噻唑-5-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.7-8.9(m,1H),8.65(m,1H),8.35-8.55(m,1H),8.05-8.3(m,2H),8.0(m,1H),7.75(m,1H)。LC-MS：m/z 485.2(M+H)+。
化合物547-N-(四氫-呋喃-3-基甲基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.78-8.76(d,J=8 Hz 1H),8.70-8.68(d,J=5.6 Hz 1H),8.53-8.52(m,1H),8.43-8.37(m,1H),8.22-8.20(m,1H),7.92-7.91(m,1H),3.95-3.93(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.86-3.85(m,1H),3.78-3.77(m,3H),2.73-2.71(m,.1H),2.18-2.15(m,1H),1.77-1.75(m,1H)。LC-MS：m/z 486.2(M+H)+。
化合物548-3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-丁-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.60-8.40(m,3H),8.13-7.80(m,3H),4.32-4.05(m,1H),3.88-3.79(m,1H),1.23-1.12(m,6H)。LC-MS：m/z 474.3(M+H)+
化合物549-N-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基)-6-(6-三氟甲 基-吡啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.71-8.54(m,1H),8.49-8.52(m,2H),8.25-8.21(m,1H),8.14-7.89(m,2H),4.65-4.64(m,2H),1.85(s,3 H)。LC-MS：m/z 472.3(M+H)+
化合物550-N-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.72-8.52(m,3H),8.26-7.99(m,3H),4.74-4.67(m,2H),4.45-4.42(m,2H),3.87-3.82(m,2H),1.43(s,3 H)。LC-MS：m/z 486.3(M+H)+
化合物551-N-(2-二氟甲基-吡啶-4-基)-N'-異丙基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.71-8.68(m,1H),8.53(s,1H),8.44(m,1H),8.23-7.78(m,3H),6.84-6.56(m.,1H),4.31(m, 1H),1.36-1.34(d,J=8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 426.2(M+H)+
化合物552-2-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-丙-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.72-8.69(m,1H),8.56-8.49(m,2H),8.28-7.96(m,3H),4.64-3.29(m,4H),2.07-2.03(m,1H),1.04-0.998(m,3 H)。LC-MS：m/z 474.2(M+H)+
化合物554-5-[4-(2,2-二甲基-丙胺基)-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-菸鹼甲腈
除由Cs2CO3替換t-BuONa之外，使用上述標準程序產生標題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ 9.42-9.46(m,1H),8.73-9.25(m,3H),8.21-8.26(m,1H),3.49-3.51(m,2H),1.00-1.07(m,9H)。LC-MS：m/z 430.3(M+H)+。
化合物555-N-異丙基-N'-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.67-8.65(m,1H),8.30-7.98(m,3H), 7.70-7.60(m,1H),4.50-4.20(m,1H),4.13-4.10(m.,2H),1.92-1.89(m,2H),1.35-1.29(m,6H),0.96-0.93(t,3H)。LC-MS：m/z 407.3(M+H)+
化合物556-N-(7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.71-8.48(m,3H),8.24-7.93(m,3H),4.87-4.86(m,1H),4.70-4.605(m,1H),4.43-4.18(m,1H),2.35-1.99(m,2 H),1.78-1.23(m,4 H)。LC-MS：m/z 498.2(M+H)+
化合物557-N 2 -((四氫呋喃-3-基)甲基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(MeOH-d4)δ 9.36-9.42(m,1H),8.50-8.69(m,2H),8.20-8.21(m,1H),7.93-8.13(m,1H),3.64-3.98(m,6H),2.71-2.77(m,1H),2.12-2.27(m,1H),1.73-1.81(m,1H)。LC-MS：m/z 487.3(M+H)+。
化合物558-N 2 -(1-甲氧基丙-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(MeOH-d4)δ 9.31(d,J=4.8 Hz,1H),8.30-8.66(m,2H),7.87-8.21(m,2H),4.36-4.67(m,1H),3.49(s,3H),1.28-1.34(m,3H)。LC-MS：m/z 475.3(M+H)+。
化合物559-N-異丙基-N'-[2-(1-甲氧基-環丙基)-吡啶-4-基]-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.69-8.71(d,J=8 Hz,1 H),8.18-8.31(m,3 H),7.93-7.98(m,1.3 H),7.58-7.59(d,J=3.6 Hz,0.7 H),4.34-4.62(m,1 H),3.39(s,3 H),1.33-1.34(d,J=6 Hz,1 H),1.23-1.28(m,4 H)。LC-MS：m/z 446.2(M+H)+
化合物560-1-[4-[6-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-2-基]-6-(3,5-二氟-苯基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-2-甲基-丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.65-8.88(d,J=7.6 Hz,1 H)8.30-8.35(d,J=20 Hz,1 H),8.10-8.12(d,J=8 Hz,1 H),7.50-7.58(m,2 H),6.86-6.90(m,1 H),3.58-3.64(d,J=24 Hz,1 H),2.13-2.25(m,3 H),1.35-1.37(d,J=6.8 Hz,6 H)。LC-MS：m/z 437.1(M+H)+
化合物561-N-(3-氯-5-甲烷磺醯基-苯基)-N'-異丙基 -6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.70-8.67(m,2H),8.24-8.17(m,1H),8.04(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.58-7.55(s.,1H),4.34-4.28(m,1H),3.19(s,3H),1.33-1.31(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 487.2(M+H)+
化合物562-2-甲基-2-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-丙-1-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.70-8.68(d,J=8 Hz 1H),8.64-7.88(m,5H),8.53-8.52(m,1H),3.83(s,3H),1.523-1.496(d,J=10.8 Hz 6H)。LC-MS：m/z 474.3(M+H)+。
化合物563-N-(2-環丙基-吡啶-4-基)-N'-異丙基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.78-8.76(m,1H),8.48-8.35(m,2H),8.17-8.06(m,3H),4.39-4.36(m,1H),1.49-1.38(m,8H),1.21-1.19(m,2H)。LC-MS：m/z 416.1(M+H)+。
化合物564-N-第三丁基-N'-(2-環丙基-吡啶-4-基)-6-(6- 三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.68-8.66(m,1H),8.21-8.19(m,2H),7.98-7.64(m,3H),2.15-2.11(m,1H),1.59(s,9H),1.11-1.01(m,4H)。LC-MS：m/z 430.1(M+H)+。
化合物565-N-(2-環丙基-吡啶-4-基)-N'-(1-甲基-環丙基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.69-8.67(m,1H),8.25-8.19(m,2H),8.01-7.86(m,3H),2.15-2.11(m,1H),1.57-1.56(m,1H),1.17-1.12(m,2H),1.08-1.02(m,2H),0.94-0.90(m,2H),0.87-0.85(m,2H)。LC-MS：m/z 428.1(M+H)+。
化合物566-{1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-環丙基}-甲醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.74-8.69(m,2H),8.52-8.48(m,1H),8.25-7.58(m,3H),3.79(s,2H),1.02-0.95(m,4H)。LC-MS：m/z 494.2(M+H)+。
化合物567-N-第三丁基-N'-[2-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-4-基]-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.72-8.44(m,3H),8.25-7.77(m,3H),2.05-1.95(m,3H),1.58(s,9 H)。LC-MS：m/z 454.1(M+H)+。
化合物568-2-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-環丙醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.31-8.90(m,3H),8.15-8.30(m,2H),7.93-8.05(m,1H),3.43-3.55(m,1H),2.90-3.10(m,1H),1.10-1.25(m,1H),0.89-0.99(m,1H)。LC-MS：m/z 458.2(M+H)+。
化合物569-2-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-環丙醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.35-8.90(m,3H),8.13-8.34(m,2H),7.97-8.05(m,1H),3.47-3.55(m,1H),2.72-3.01(m,1H),1.08-1.25(m,1H),0.90-0.99(m,1H)。LC-MS：m/z 458.2(M+H)+。
化合物570-N2-(3-氟-5-(甲磺醯基)苯基)-N4-異丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.70-8.62(m,2 H),8.21-7.84(m,3 H),7.35-7.33(m,1 H),4.34-4.31(m,1 H),3.16(s,3 H),1.31(dd,6 H)。LC-MS：m/z 470.0(M+H)+。
化合物571-N2-異丁基-N4-(3-(甲磺醯基)苯基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.7-8.9(m,2 H),8.3-8.5(m,1 H),8.0-8.2(m,1 H),7.6-7.86(m,3 H),3.5(m,2 H),3.15(S,3 H),1.0-1.1(d,J=16 Hz,6 H)。LC-MS：m/z 467.1(M+H)+。
化合物572-N2-(2-氯吡啶-4-基)-N4-異丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d4)δ 10.2-10.5(m,1.0H),8.85-8.65(m,1 H),8.6(m,1 H),8.25-8.45(m,3 H),8.1(m,1 H),7.2(m,1 H),4.1-4.4(m,1 H),1.2(d,J=6.4 Hz,6 H)。LC-MS：m/z 410.1(M+H)+。
化合物573-1-[4-[2-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-4-基胺 基]-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-2-甲基-丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.72-8.42(m,3H),8.24-7.74(m,3H),3.64-3.60(m,2H),2.05-1.94(m,3H),2.34-1.91(m,4H),1.30-1.29(m,6 H)。LC-MS：m/z 492.1(M+Na)+。
化合物574-1-{4-[4-異丙胺基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-吡啶-2-基}-丙-1-酮
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.69(s,0.7 H),8.63-8.64(d,J=8 Hz,1 H),8.38-8.40(dd,J1=5.2 Hz,J2=9.2 Hz,1 H),8.13-8.18(q,J=8 Hz,1 H),,7.78-8.03(m,2 H),4.22-4.36(m,1 H),3.12-3.16(m,2 H),1.25-1.29(m,6 H),1.11-1.14(m,3 H)。LC-MS：m/z 375.1(M+H)+。
化合物576-6-[6-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-2-基]-N-[2-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-4-基]-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.78-8.80(d,J=6 Hz,1 H),8.69-8.71(d,J=8.4 Hz,2 H),8.26-8.53(m,1 H),8.05-8.19(m,2 H),4.39-4.60(m,1 H),2.10-2.24(m,6 H),1.40-1.46(m,6 H)。 LC-MS：m/z 436.3(M+H)+。
化合物577-4-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-哌啶-1-甲酸甲酯
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.30-8.78(m,3H),7.82-8.29(m,3H),4.10-4.39(m,3H),3.73(s,3H),2.99-3.18(m,2H),2.02-2.16(m,2H),1.53-1.65(m,2H)。LC-MS：m/z 543.3(M+H)+。
化合物578-1-{4-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-哌啶-1-基}-乙酮
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.62-8.87(m,2H),8.30-8.60(m,2H),7.88-8.29(m,2H),4.31-4.60(m,2H),3.95-4.10(m,1H),3.37-3.43(m,1H),2.90-3.19(m,1H),2.10-2.30(m,5H),1.58-1.83(m,2H)。LC-MS：m/z 527.2(M+H)+。
化合物580-N-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.67-8.93(m,2H),8.38-8.59(m,2H),7.92-8.31(m,2H),4.19-4.52(m,1H),3.70-3.88(m,2H),3.08(t,J=10.4 Hz,6H),2.93(s,3H),2.18-2.32(m,2H),1.77-1.98(m,2H)。LC-MS：m/z 563.3(M+H)+。
化合物581-N-異丙基-N'-[2-(1-甲基-環丙基)-吡啶-4-基]-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.73-8.69(d,J=17.6 Hz 1H),8.26-8.16(m,3H),8.06-7.97(m,1H),7.63-7.62(m,1H),4.38-4.34(m,1H),1.54-1.52(s,3H),1.35-1.26(m,6H),1.18-1.16(m,2H),0.90-0.97(m,2H)。LC-MS：m/z 430.1(M+H)+。
化合物582-6-[6-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-2-基]-N-異丙基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.63-8.50(m,3H),8.26-8.09(m,1H),7.97-7.87(m,2H),4.50-4.29(m,1H),2.14(t,J=13.2 Hz,3H),1.35(d,J=8.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 440.1(M+H)+。
化合物583-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N2-(3,5-二 氟苯基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.53(t,1 H),8.09(t,1 H),7.86-7.84(m,1 H),7.58-7.56(m,1 H),6.60-6.56(m,1 H),4.28-4.25(m,1 H),2.17-2.04(m,3 H),1.33-1.29(m,6 H)。LC-MS：m/z 407.2(M+H)+。
化合物584-N2-(環丙基甲基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N4-(3,5-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.51(t,1 H),8.01(t,1 H),7.84(t,1 H),7.56-7.54(m,1 H),6.56(t,1 H),3.42-3.36(1 H),2.10(t,3 H),1.18-1.16(m,1 H),0.57-0.51(m,2 H),0.33-0.29(m,2 H)。LC-MS：m/z 419.2(M+H)+。
化合物585-N2-(第三丁基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N4-(3,5-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.85-8.49(m,1 H),8.09-8.06(m,1 H),7.83(d,1 H),7.52-7.48(m,2 H),6.61-6.56(m,1 H),2.10(t,3 H),1.53(s,9 H)。LC-MS：m/z 421.1(M+H)+。
化合物586-1-(4-((4-((環丙基甲基)胺基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)環丙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.62(d,1 H),8.16-7.56(m,4 H),4.47-4.23(m,1 H),3.62-3.61(m,1 H),1.34-1.04(m,10 H)。 LC-MS：m/z 405.2(M+H)+。
化合物587-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.7-8.25(m,3 H),8.25-7.7(m,3 H),4.4-4.1(m,1 H),4.0(m,2 H),3.65-3.5(m,2 H),2.1-2.0(m,2 H),1.8-1.6(m,2 H)。LC-MS：m/z 486.3(M+H)+。
化合物588-2-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)環戊醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.85-8.6(m,2.0 H),8.5-8.0(m,4 H),4.4-4.15(m,2 H),2.4-1.6(m,6 H)。LC-MS：m/z 486.0 (M+H)+。
製備3-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-6-異丙胺基-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-N-環丙基-苯甲醯胺
步驟1：製備3-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基-胺基)苯甲酸甲酯
向4-氯-6-(6-氯吡啶-2-基)-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺(134 mg，0.47 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加3-胺基苯甲酸甲酯(85.6 mg，0.57 mmol)、Cs2CO3(306.9 mg，0.94 mmol)、BINAP(29.33 mg，0.047 mmol)及Pd2(dba)3(43.13 mg，0.047 mmol)。混合物用氮氣淨化三次且在微波輻射下在110℃下攪拌40分鐘。TLC(PE：EA=1：1)顯示反應完全。將混合物分配於H2O(150 mL)與EA(50 mL)之間。有機層經分離，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由combi flash純化以得到呈黃色固體狀之3-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯甲酸甲酯。
步驟2：製備3-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯甲酸
向3-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯甲酸甲酯(112 mg，0.28 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加NaOH(0.28 mL，3 N)。在室溫下攪拌混合物3小時。TLC(PE：EA=1：1)顯示反應完全。在真空中濃縮 混合物。殘餘物用1 N HCl酸化至pH=6且用CH2Cl2(50 mL×3)萃取。濃縮經合併之萃取物以得到呈黃色固體狀之3-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯甲酸。
步驟3：3-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-6-異丙胺基-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-N-環丙基-苯甲醯胺
向3-(4-(6-氯吡啶-2-基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯甲酸(104 mg，0.27 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液中添加HATU(205 mg，0.54 mmol)、NMM(81.93 mg，0.81 mmol)。混合物用氮氣淨化且在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示反應完全。將混合物傾入鹽水(150 mL)中且用EA(50 mL×2)萃取。經合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由標準方法純化以得到標題化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.57-8.40(m,2H),8.01(t,J=7.9 Hz,1H),7.82(d,J=8.0 Hz,1H),7.64(d,J=8.0 Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),4.33-4.30(m,1H),2.89-2.87(m,1H),1.32(d,J=6.4 Hz,6H),0.87-0.82(m,2H),0.68-0.64(m,2H)。LC-MS：m/z 424.2(M+H)+。
實例8. 製備式I化合物，其中A環為經取代之芳基或雜芳基。
藉由下述流程8中之通用方法製備此實例之化合物。
製備2-甲基-1-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-丙-2-醇
實例8，步驟1：製備4-氯-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺 。向2,4-二氯-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪(1)(981 mg，3.31 mmol)於THF(80 mL)中之溶液中添加2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(4)(590 mg，3.64 mmol)及NaHCO3(556 mg，6.6 mmol)。在回流下攪拌混合物18小時。濃縮混合物且傾至水中，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到殘餘物，其藉由SiO2層析純化以得到呈黃色固體狀之4-氯-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺(0.45 g，32%)。
LCMS：m/z 422.2(M+H)+
根據實例8，步驟1類似地製備以下中間物：
4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
LCMS：m/z 421.2(M+H)+
4-氯-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
LCMS：m/z 416.3(M+H)+
實例8，步驟2：2-甲基-1-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-丙-2-醇
向[4-氯-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺(90 mg，0.21 mmol)於無水THF(2 mL)中之溶液中添加1-胺基-2-甲基-丙-2-醇(28.5 mg，0.32 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物4小時。在濃縮之後，殘餘物藉由標準方法純化以得到2-甲基-1-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-丙-2-醇。
化合物589-2-甲基-1-((4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)丙-2-醇
1H NMR(MeOH-d4)δ 9.41-9.48(m,1H),8.49-8.72(m,2H),7.92-8.27(m,2H),3.65-3.69(m,2H),1.37(s,6H)。LC-MS：m/z 475.3(M+H)+。
使用適當試劑及合成中間物，以與流程8，步驟1及2中之合成順序類似之方式製備以下化合物：
化合物590-2-((4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)丙-1-醇
1H NMR(MeOH-d4)δ 9.35-9.41(m,1H),8.39-8.64(m,2H),8.18-8.21(m,1H),7.93-8.13(m,1H),4.34-4.46(m,1H),3.67-3.80(m,2H),1.31-1.39(m,3H)。LC-MS：m/z 461.3(M+H)+。
化合物591-2-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-丁-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.71-8.66(m,2H),8.25-8.61(m,1H),8.24-7.84(m,3H),4.24-4.22(m,1H),1.31-1.28(s,3 H)。LC-MS：m/z 488.0(M+H)+。
化合物592-N-第三丁基-N'-(3-氟-5-甲烷磺醯基-苯基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.75-8.73(m,1H),8.24-8.21(m,2H),7.99-7.92(m,2H),7.39-7.37(m,1H),3.20(s,3H),1.57(s,9H)。LC-MS：m/z 485.1(M+H)+。
化合物593-N-環丙基甲基-N'-(3-氟-5-甲烷磺醯基-苯基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.71-8.60(m,2H),8.22-7.95(m,3H),7.34-7.33(m,1H),3.44-3.39(m,2H),3.20(s,3H),1.23(m,1H),0.36-0.10(m,2H)。LC-MS：m/z 483.1(M+H)+。
化合物594-1-((4-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.61-8.21(m,3 H),8.15-7.85(m,3 H),3.59(d,2 H),2.11(t,3 H),1.27(d,6 H)。LC-MS：m/z 470.2(M+H)+。
化合物595-N2-(環丙基甲基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.66-8.28(m,3 H),8.22-7.85(m,3 H),3.42(dd,2 H),2.11(t,3 H),1.21(br,1 H),0.59-0.55(m,2 H),0.36-0.31(m,2 H)。LC-MS：m/z 452.2(M+H)+。
化合物596-N2-(第三丁基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N4-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.55-8.41(m,3 H),8.11-8.07(m,1 H),7.86-7.76(m,2 H),2.14-1.93(m,6 H),1.56(s,9 H)。LC-MS：m/z 450.2(M+H)+。
化合物597-N2-(環丙基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.75-8.73(d,2 H),8.55-8.38(m,1 H),8.28-8.22(m,1 H),8.02(d,1 H),7.88(br,1 H),3.53-3.41(dd,2 H),1.21(br,1 H),0.64-0.58(m,2 H),0.46-0.33(m,2 H)。LC-MS：m/z 456.2(M+H)+。
化合物598-N2-(環丙基甲基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.68-865(m,1H),8.22-8.18(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.56-7.52(m,2H),6.61-6.56(m,1H),3.44-3.38(m,2H),1.20-1.18(m,1H),0.57-0.55(m,2H),0.34-0.33(m,2H)。LC-MS：m/z 423.2(M+H)+。
化合物599-N2-(3-氯-5-(甲磺醯基)苯基)-N4-(環丙基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.73-8.71(m,2H),8.24-8.20(t,J=8 Hz,1H),8.10(s,1H),7.99-7.97(d,J=8 Hz,1H),7.61(s,1H),3.49-3.43(m,2H),3.19(s,1H),1.23-1.19(m,1H),0.58-0.55(m,2H),0.39-0.35(m,2H)。LC-MS：m/z 499.2(M+H)+。
化合物600-N2-(第三丁基)-N4-(3-氯-5-(甲磺醯基)苯基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.68-8.66(m,2H),8.43-8.28(m,1H),8.18-8.14(m,2H),7.94-7.92(d,J=7.6 Hz,1H),7.58-7.53 (m,1H),3.16(s,3H),1.53(s,9H)。LC-MS：m/z 501.2(M+H)+。
化合物601-N2-(第三丁基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.64-8.62(m,1H),8.20-8.16(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.50-7.48(m,2H),6.60-6.53(m,1H),1.53(s,9H)。LC-MS：m/z 425.5(M+H)+。
化合物602-N2-(第三丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.67-8.64(m,1H),8.49-8.48(m,1H),8.21-8.17(m.,2H),7.96-7.94(m,1H),7.81(br.s.,1H),1.55(s,9H)。LC-MS：m/z 458.2(M+H)+。
化合物603-N2-(3,5-二氟苯基)-N4-異丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.35-8.16(d,1H),7.79-7.65(m,1H),7.58-7.56(s,2H),7.30-7.20(d,1H),6.10-6.0(s,1H),4.50-4.27(m,1H),1.33-1.31(d,6H)。LC-MS：m/z 411.1 (M+H)+。
化合物604-N2-(環丙基甲基)-N4-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.68(d,1 H),8.50-8.18(m,3 H),8.02-7.73(m,2 H),3.42(dd,2 H),2.01(t,2 H),1.24-1.16(m,1 H),0.58-0.55(m,2 H),0.35-0.33(m,2H)。LC-MS：m/z 452.1(M+H)+。
化合物605-1-((4-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-6-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.58-8.13(m 3 H),8.11-7.76(m,3 H),3.60(d,2 H),2.17-1.93(m,6 H),1.28(d,6 H)。LC-MS：m/z 466.1(M+H)+。
化合物606-1-(4-((4-(第三丁胺基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)環丙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.71-8..5(m,1H),8.4-8.2(m,1H), 8.1(m,1H),7.9(m,H),7.6(m,1H),2.15-2.06(t,J=18 Hz,3H),1.78-1.74(d,J=16 Hz,4H),1.55(s,9H)。LC-MS：m/z 450.2(M+H)+。
化合物607-N2-(環丙基甲基)-N4-(3-(甲磺醯基)苯基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO,T=273+80K)δ 10.03(s,1H),8.78(s,1H),8.59-8.57(m,1H),8.28-8.24(m,1H),8.04-7.97(m,2H),7.59-7.84(m,3H),3.35(br.s.,2H),3.17(S,3H),1.15-1.14(m,1H),0.48-0.46(m,2H),0.32-0.31(m,2H)。LC-MS：m/z 465.2(M+H)+。
化合物608-1-(4-((4-(第三丁胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)環丙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.87-8.85(m,1H),8.7-8.11(m,2H),7.96-7.87(m,1H),7..585-7.583(m,1H)1.8-1.70(d,4H),1.59-1.54(m,6H)。LC-MS：m/z 455.1(M+H)+。
化合物609-N2-(3-氯-5-(甲磺醯基)苯基)-N4-(環丙基甲基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.65(s,1H),8.54-8.51(m,1H),8.06-8.04(t,J=7.8 Hz,2H),7.84-7.82(d,J=7.6 Hz,1H),7.57-7.56(m,1H),3.39-3.37(m,2H),3.14(s,3H),2.13-20.3(t,J=19.2 Hz,1H),1.18-1.13(m,1H),0.54-0.50(m,2H),0.32-0.31(m,2H)。LC-MS：m/z 501.2(M+H)+。
化合物610-N2-(環丙基甲基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N4-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.56-8.13(m,3H),8.11-7.77(m,3H),3.45-3.40(m,2 H),2.15-1.94(m,6 H),1.22-1.18(m,1 H),0.58-1.19(m,1 H),0.59-0.54(m,2 H),0.36-0.31(m,2 H)。LC-MS：m/z 448.2(M+H)+。
化合物611-N2-(環丙基甲基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N4-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.96(s,1 H),8.58-8.55(m,1 H),8.10-7.78(m,3 H),7.62-7.55(m,2 H),3.44-3.41(m,2 H),3.14(d,3 H),2.11(t,3 H),1.20-1.17(m,1 H),0.57-0.52(m,2 H),0.36-0.33(m,2 H)。LC-MS：m/z 461.2(M+H)+。
化合物612-N2-(環丙基甲基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶 -2-基)-N4-(3-氟-5-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.58-8.13(m,2 H),8.12-7.86(m,2 H),7.36-7.32(m,1 H),3.46-3.41(m,2 H),3.19(d,3 H),2.13(t,3 H),1.24-1.18(m,1 H),0.59-0.56(m,2 H),0.37-0.35(m,2 H)。LC-MS：m/z 479.2(M+H)+。
化合物613-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N2-(3-氟-5-(甲磺醯基)苯基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.57(d,2 H),8.13-7.86(m,3 H),7.37-7.32(m,1 H),4.37-4.34(m,1 H),3.19(d,3 H),2.18-2.06(m,3 H),1.35-1.32(m,6 H)。LC-MS：m/z 467.2(M+H)+。
化合物614-N2-(3-氯-5-(甲磺醯基)苯基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.73-8.33(m,2 H),8.11(t,2 H),7.87(d,1 H),7.61(s,1 H),4.48-4.28(m,1 H),3.20(d,3 H),2.13(t,3 H),1.34(t,6 H)。LC-MS：m/z 488.2(M+H)+。
化合物615-N2-(第三丁基)-N4-(3-氯-5-(甲磺醯基)苯基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.57-8.56(m,1 H),8.43-8.25(m,2 H),8.12-8.06(m,1 H),7.85(d,1 H),7.61(s,1 H),3.17(s,3 H),2.11(t,3 H),1.56(s,9 H)。LC-MS：m/z 497.2(M+H)+。
化合物616-N2-(第三丁基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-N4-(3-氟-5-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.59-8.42,8.13-8.05(m,2 H),7.87(d,1 H),7.39-7.34(m,1 H),3.19(s,3 H),2.18-2.06(m,3 H),1.57(s,9 H)。LC-MS：m/z 481.2(M+H)+。
化合物617-1-(4-((4-((環丙基甲基)胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)環丙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.87-8.85(m,1H),8.7-8.11(m,2H),7.96-7.87(m,1H),7.585-7.583(m,1H),3.35(br.s.,2H)，1.15-1.14(m,1H),0.48-0.46(m,2H),0.32-0.31(m,2H)。LC-MS：m/z 453.1(M+H)+。
化合物618-(4-((4-((環丙基甲基)胺基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.60-8.56(m,1H),8.44-8.37(m,2H),8.11-8.03(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.62-7.60(m,1H),3.45-3.43(d,2H),2.15-2.06(t,3H),1.78(s,6H),1.21-1.16(m,1H),0.57-0.54(m,2H),0.36-0.33(m,2H)。LC-MS：m/z 451.2(M+H)+。
化合物619-1-(4-((4-((環丙基甲基)胺基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)環丙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.64-8.57(t,1H),8.54-8.53(d,1H),8.26-8.25(d,1H),8.09-8.05(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.45-7.42(m,1H),3.46-3.44(d,2H),2.16-2.06(q,3H),1.80-1.71(m,4H),1.19-1.12(m,1H),0.56-0.53(m,2H),0.37-0.34(m,2H)。LC-MS：m/z 449.3(M+H)+。
N2-異丙基-6-(6-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d4)：δ 10.6-10.2(m,1 H),8.7-8.4(m,2 H),8.4-7.8(m,2 H),7.8-7.5(m,2 H),7.4-7.2(m,1 H),6.8(m,1 H),4.5-4.0(m,3 H),1.2(d,J=4.8 Hz,1 H)。LC-MS：m/z 473.2(M+H)+。
根據流程4中所示之通用程序製備以下化合物：
使用適當試劑，根據實例4，步驟1製備以下中間物：
製備 (4,6-二氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-氧雜環丁烷-3-基-胺
使用上述標準程序產生直接用於下一步驟中之標題化合物。
製備( 4,6-二氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-胺
除添加DIPEA(1當量)之外，使用上述標準程序以得到呈白色固體狀之 (4,6-二氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基-胺 。
LCMS：m/z 247.1(M+H)+。
根據實例4，步驟2製備以下中間物：
製備 4-氯-6-(2-氟-3-甲氧苯基)-N-(氧雜環丁烷-3- 基)-1,3,5-三嗪-2-胺
使用上述標準程序產生標題化合物。
LCMS：m/z 311.0(M+H)+。
步驟2-9：製備 4-氯-6-(2-氟-5-甲氧苯基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
使用上述標準程序產生標題化合物。
LCMS：m/z 311.1(M+H)+。
製備 N-((1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)-4-氯-6-(2-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
使用上述標準程序產生標題化合物。
LCMS：m/z 306.9(M+H)+。
製備 4-氯-6-(2-氟苯基)-N-異丁基-1,3,5-三嗪-2-胺
使用所述標準程序產生標題化合物。
LCMS：m/z 281.1(M+H)+。
製備 4-氯-6-(6-氟-5-甲氧苯基)-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺。
使用上述標準程序產生呈白色固體狀之標題化合物。
LCMS：m/z 297.1(M+H)+。
製備 4-(3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丙基)苯基)-6-氯-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺 。使用上述標準程序產生呈無色油狀之標題化合物。
利用適當中間物及試劑，使用實例4，步驟3(程序C)合成以下化合物：
化合物621-1-(4-(2-氟苯基)-6-(5-氟吡啶-3-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.68-9.01(m,1H),8.44-8.51(m,2H),8.20-8.23(m,1H),8.76-8.77(m,1H),7.38-7.47(m,2H),7.76-7.81(m,2H),3.56-3.61(m,2H),1.27-1.31(m, 6H)。LC-MS：m/z 373.3(M+H)+。
化合物622-1-(4-(2-氟苯基)-6-(6-氟吡啶-3-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.08-8.15(m,1H),7.96-7.97(m,2H),7.83-7.89(m,1H),7.51-7.54(m,2H),7.21-7.31(m,2H),3.53-3.55(m,2H),3.56-3.61(m,2H),1.25-1.27(m,6H)。LC-MS：m/z 373.2(M+H)+。
化合物623-1-(4-(2-氟苯基)-6-(2-氟吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.27-8.55(m,1H),8.25-8.27(m,2H),7.77-7.78(m,1H),7.39-7.47(m,2H),7.16-7.19(m,1H),3.51-3.53(m,2H),1.28(m,6H)。LC-MS：m/z 373.2(M+H)+。
化合物624-6-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-N-氧雜環丁烷-3-基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.53-10.43(m,1H),8.89-7.92(m, 4H),7.55-7.48(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.25(t,J=8.25 Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.83-4.77(m,2H),4.61(t,J=6.18 Hz,2H),3.88(s,3H)。LC-MS：m/z 437.2(M+H)+。
化合物625-6-(2-氟-苯基)-N-(5-氟-吡啶-3-基)-N'-氧雜環丁烷-3-基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.17-10.12(m,1H),8.77-7.98(m,5H),7.61-7.59(m,1H),7.37-7.34(m.,2H),5.09-5.06(m,1H),4.81-4.80(m,2H),4.62-4.61(m,2H)。LC-MS：m/z 357.1(M+H)+。
化合物626-6-(2-氟-苯基)-N-(6-氟-吡啶-3-基)-N'-氧雜環丁烷-3-基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.06-9.59(m,1H),8.71-8.29(m,3H),8.07-7.95(m,1H),7.61-7.56(m.,1H),7.34-7.28(m,2H),7.16-7.15(m,1H),5.06-4.95(m,1H),4.77-4.76(m,2H),4.59-4.56(m,2H)。LC-MS：m/z 357.1(M+H)+。
化合物627-6-(2-氟-苯基)-N-氧雜環丁烷-3-基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.56-8.47(m,2H),8.17-7.89(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.31-7.21(m.,2H),5.34-5.24(m,1H),5.01-4.99(m,2H),4.80-4.73(m,2H)。LC-MS：m/z 407.2(M+H)+。
化合物628-6-(2-氟-苯基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-N'-氧雜環丁烷-3-基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.45-10.39(m,1H),8.86-8.68(m,1H),8.08-7.69(m,5H),7.37-7.33(m.,2H),5.11-5.09(m,1H),4.85-4.80(m,2H),4.64-4.59(m,2H)。LC-MS：m/z 357.1(M+H)+。
化合物629-6-(2-氟-苯基)-N-氧雜環丁烷-3-基-N'-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.34-10.20(m,1H),9.25-8.50(m,3H),8.06-8.00(m,1H),7.77-7.72(m.,1H),7.39-7.25(m,2H),5.10-4.99(m,1H),4.79-4.56(m,2H),4.59-4.52(m,2H)。LC-MS：m/z 407.3(M+H)+。
化合物630-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-N-異丙基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.70-7.82(m,3H),7.67-7.61(m,1H),7.16-7.06(m,2H),4.30-4.25(m.,1H),3.84(s,3H),4.26-4.23(m,1H),1.317-1.279(d,J=15.2 MHz,3H)。LC-MS：m/z 422.9(M+H)+。
化合物631-6-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-N-異丙基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.65-7.83(m,3H),7.59-7.56(m,1H),7.24-7.16(m,2H),4.28-4.25(m.,1H),3.92(s,3H),1.315-1.272(d,J=17.2 MHz,3H)。LC-MS：m/z 423.0(M+H)+。
化合物632-2-(4-((4-(2-氟苯基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)丙-2-醇
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.30-8.08(m,3 H),7.70-7.51(m,2 H),7.29(t,1 H),7.24-7.19(dd,1 H),4.36-4.34(m,1 H), 1.57(s,6 H),1.32-1.28(m,6 H)。LC-MS：m/z 383.3(M+H)+。
化合物633-2-氟-3-[4-異丙胺基-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯酚
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.70-8.68(d,J=6 Hz,1H),8.56-8.49(m,1H),7.90-7.89(m,1H),7.59-7.57(m.,1H),7.33-7.23(m,2H),4.39-4.35(m,1H),1.407-1.391(d,J=6.4 Hz,3H)。LC-MS：m/z 409.3(M+H)+。
化合物634-4-氟-3-[4-異丙胺基-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯酚
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.70-8.68(d,J=5.6 MHz,1H),8.56-8.53(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.58-7.55(m.,1H),7.27-7.15(m,2H),4.40-4.35(m,1H),1.40-1.39(d,J=6.4 MHz,3H)。LC-MS：m/z 409.1(M+H)+。
化合物635-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-N-氧雜環丁烷-3-基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.73-10.63(m,1H),9.11-8.11(m, 4H),7.82-7.69(m,1H),7.47(t,J=9.62 Hz,1H),7.35(brs.,1H),5.34-5.20(m,1H),5.04-5.00(m,2H),4.83-4.80(m,2H),3.80(s,3H)。LC-MS：m/z 437.3(M+H)+。
化合物636-6-(2-氟-苯基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-N'-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.50-10.21(m,1H),8.35-7.85(m,4H),7.62-7.52(m,2H),7.37-7.29(m,2H),3.96-3.88(m.,2H),3.69-3.61(m,2H),2.66-2.49(m,1H),1.94-1.87(m,2H)。LC-MS：m/z 383.1(M+H)+。
化合物637-6-(2-氟-苯基)-N-(6-氟-吡啶-3-基)-N'-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.71-8.57(m,1H),8.30(brs.1H),8.18(brs.1H),7.81(brs.1H),7.50-7.43(m.,2H),7.21(brs.1H),4.12-4.02(m,2H),3.81-3.75(m,2H),2.80-2.68(m,1H),2.14-2.09(m,2H)。LC-MS：m/z 383.2(M+H)+。
化合物638-6-(2-氟-苯基)-N-(5-氟-吡啶-3-基)-N'-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.67(brs.,2H),8.20-8.07(m,2H),7.56(brs.,1H),7.32-7.21(m,2H),4.14-4.05(m.,2H),3.83-3.78(m,2H),2.71-2.68(m,1H),2.00-1.96(m,2H)。LC-MS：m/z 383.1(M+H)+。
化合物639-{3-[4-異丙胺基-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯基}-甲醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.37-8.41(m,3H),8.31-8.28(m,2H),7.53-7.53(d,J=6 Hz,1H),7.46-7.45(m,1H),4.685(s,2H),4.52-4.18(m,1H),1.31-1.30(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 405.1(M+H)+。
化合物640-3-[4-異丙胺基-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯酚
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.679-8.245(m,2H),7.95-7.83(m,2H),7.32-7.282(m,1H),7.00-6.98(d,J=8 Hz,1H),4.31-4.28(m,1H),1.34-1.25(m,6H)。LC-MS：m/z 391.2(M+H)+。
化合物641-3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.72-8.70(m,1 H),8.68-8.38(m,1 H),8.28-7.96(m,1 H),7.79-7.70(m,2 H),7.51-7.44(m,1 H),7.23-7.17(m,1 H),3.65(d,2 H),1.36(d,6 H)。LC-MS：m/z 421.2(M+H)+。
化合物642-5-(4-((3,5-二氟苯基)胺基)-6-(異丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,3-二醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.51-7.48(m,2 H),7.30(d,2 H),6.52-6.41(m,2 H),4.23-4.21(m,1 H),1.35-1.27(m,6 H)。LC-MS：m/z 374.1(M+H)+。
化合物644-6-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-N-異丙基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.79-8.50(m,3H),8.49-7.86(m,2H),7.77-7.76(m,1H),4.26-4.23(m,1H),1.32-1.30(d,6H)。LC-MS：m/z 477.1(M+H)+。
化合物645-6-(6-胺基吡啶-3-基)-N2-(3,5-二氟苯基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.80(d,1 H),8.87(d,1H),8.52-7.29(m,5 H),6.78-6.50(m,3 H),4.29-4.11(m,1 H),1.20(d,6 H)。LC-MS：m/z 358.2(M+H)+。
化合物646-3-(4-(第三丁胺基)-6-((3-氟-5-(甲磺醯基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.37-7.74(m,4 H),7.25(br,2 H),6.92(br,1 H),3.13(s,3 H),1.51(s,6 H)。LC-MS：m/z 432.0(M+H)+。
化合物647-6-(3-氯-5-氟苯基)-N2-異丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.39-10.56(m,1H),8.16-8.70(m,4H),7.71-8.00(m,3H),4.16-4.35(m,1H),1.25(dd,J=6.4,6H)。LC-MS：m/z 427.1(M+H)+。
化合物648-N2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.61-8.27(m,3 H),8.23-7.88(m,2 H),7.09-7.06(m,1 H),4.28-4.25(m,1 H),4.01(s,3 H),1.31-1.28(m,6 H)。LC-MS：m/z 406.1(M+H)+。
實例9. 製備式I化合物，其中A環為經取代之芳基或雜芳基。藉由下述流程9中之通用方法製備此實例之化合物。
化合物649-6-(2-胺基嘧啶-5-基)-N2-(3,5-二氟苯基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
實例9，步驟1：
製備 6-氯-N 2 -(3,5-二氟苯基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
向4,6-二氯-N-異丙基-1,3,5-三嗪-2-胺(1 g，4.83 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加3,5-二氟苯胺(0.62 g，4.83 mmol)、tBuONa(0.93 g，9.66 mol)及Pd(dppf)Cl2(0.35 g，0.48 mmol)。在80℃下在N2保護下攪拌混合物2小時。反應藉由水淬滅且藉由EtOAc萃取。有機層經乾燥，濃縮且 純化以得到呈白色固體狀之6-氯-N2-(3,5-二氟苯基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
實例9，步驟2：
向5-氯-N1-(3,5-二氟苯基)-N3-異丙基苯-1,3-二胺(50 mg，0.17 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(37 mg，0.17 mmol)及Cs2CO3(108 mg，0.34 mmol)於二噁烷/水(0.8 mL/0.16 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3)4(19 mg，0.017 mmol)。將混合物加熱至80℃持續2小時。混合物經濃縮且藉由標準方法純化以得到6-(2-胺基嘧啶-5-基)-N2-(3,5-二氟-苯基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(甲醇-d4)：δ 9.11-9.17(m,2H),7.49-7.50(m,2H),6.51-6.55(m,1H),4.22-4.34(m,1H),1.35(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 359.2(M+H)+。
使用適當中間物及試劑，根據實例8，方法B製備以下化合物。
化合物650-6-(4-(異丙胺基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.70-8.25(m,2H),8.15-8.06(m,1H),7.81-7.50(m,1H),6.89(br,1H),4.31-4.23(m,1H),1.34-1.29(m,6H)。LC-MS：m/z 392.1(M+H)+。
化合物651-6-(4-(異丙胺基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.56(br,1 H),8.87-8.85(m,1H),8.68-8.04(m,6H),7.92-7.96(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.58-7.48(m,1H),4.20-4.15(m,1H),1.25(d,6H)。LC-MS：m/z 418.2(M+H)+。
化合物652-2,2,2-三氟-1-(3-(4-(異丙胺基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)乙醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.76-8.40(m,4H),8.32-7.52(m,3H),5.16-5.11(m,1H),4.51-4.28(m,1H),1.34(d,6H)。LC-MS：m/z 473.2(M+H)+。
化合物653-N-異丙基-6-(3-甲烷亞磺醯基-苯基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.81-8.28(m,4H),7.91-7.71(m,3H),4.51-4.28(m,1H),2.88(s,3H),1.36-1.33(m,6 H)。LC-MS：m/z 437.2(M+H)+。
化合物654-6-(3-(胺基甲基)苯基)-N2-異丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.66-8.40(m,4H),7.96(br,1H),7.77-7.67(m,2H),4.52-4.31(m,1H),4.24(s,2H),1.34(d,6H)。LC-MS：m/z 404.2(M+H)+。
化合物655-6-(3-氯-5-甲氧苯基)-N2-異丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.44(d,1H),8.71(s,1H),8.57-8.55(m,1H),8.30-8.08(m,1H),7.92-7.79(m,3H),6.97(s,1H),4.35-4.13(m,1H),3.86(s,3H),1.24(d,6H)。LC-MS：m/z 439.2(M+H)+。
化合物657-N-異丙基-6-(3-甲烷磺醯基-苯基)-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.95(s,1H),8.76-7.98(m,5H),7.80-7.76(m,1H),4.49-4.22(m,1H),3.17(s,3H),1.34-1.27(m,6 H)。LC-MS：m/z 453.2(M+H)+。
化合物658-3-氟-5-[4-異丙胺基-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯酚
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.63-8.63(m,2H),7.95(s,1H),7.56-7.49(m,2H),6.80-6.78(d,J=8.8 Hz,1H),4.31(s,1H),1.36-1.34(d,J=6 Hz,6H)。LC-MS：m/z 409.1(M+H)+。
化合物660-6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N2-異丙基-N4-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.98(s,1H),8.55(s,1H),8.37(d,1H),7.99-7.75(m,1H),7.61-7.53(m,3H),4.37-4.34(m,1H),3.15(d,3H),1.30(d,6H)。LC-MS：m/z 470.0(M+H)+。
化合物662-6-(3-氟-5-甲氧苯基)-N2-異丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.30(d,1H),8.67-8.04(m,3H),8.04-7.58(m,3H),7.08-7.03(m,1H),4.35-4.10(m,1H),3.83(s,3H),1.21(d,3H)。LC-MS：m/z 423.2(M+H)+。
化合物663-1-(3-(4-(異丙胺基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶 -4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)乙醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.74-8.29(m,4H),8.28-7.80(m,1H),7.57-7.43(m,2H),4.48-4.26(m,1H),1.49(d,3H),1.31(d,6H)。LC-MS：m/z 419.2(M+H)+。
6-(3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丙基)苯基)-N2-異丙基-N 4 -(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
LCMS：m/z 545.3(M+H)+。
在室溫下向6-(3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丙基)苯基)-N2-異丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(510 mg，0.936 mmol)於無水THF(15 mL)中之溶液中添加TBAF(490 mg，1.872 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物分配於EtOAc與水之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮。粗產物藉由標準方法純化以得到1-(3-(4-(異丙胺 基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)環丙醇。
化合物664-1-(3-(4-(異丙胺基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)環丙醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.67-8.46(m,2H),8.31-8.21(m,2H),7.84-7.83(m,1H),7.52-7.39(m,2H),4.45-4.23(m,1H),1.32-1.30(d,J=8.0 Hz,6H),1.23-1.22(m,2H),1.09-1.06(m,2H)。LC-MS：m/z 431.2(M+H)+。
化合物665-3-(羥甲基)-5-(4-(異丙胺基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚
1H NMR(CDCl3)δ 10.40-10.24(m,1H),9.56(s,1H),8.68-8.26(m,2H),7.93-7.59(m,3H),6.94(s,1H),5.23-5.20(m,1H),4.50-4.49(d,J=5.6,2H),4.20-4.12(m,1H)1.26-1.23(m,6H)。LC-MS：m/z 421.2(M+H)+。
使用適當中間物及試劑，根據流程5製備以下化合物：
化合物667-4-(4-苯基-6-苯基胺基-[1,3,5]三嗪-2-基胺基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯
1H NMR(CDCl3)δ：8.23-8.82(m,2H),8.53-7.66(m.,2H),7.33-7.48(m,3H),7.25-7.31(m,2H),6.98-7.09(m.,2H),5.05-5.29(m,1H),3.95-4.20(m,3H),2.85-2.97(m,2H),2.03(d,J=12 Hz,2H),1.37-1.42(m,11H)。LC-MS：m/z 447.0(M+H)+。
實例10：經由三嗪-胺之N-芳基化交叉偶合製備式1化合物。
實例10，步驟1：製備N2-異丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。 向4-氯-N-異丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(300 mg，0.94 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加NH3/H2O(8 mL)。混合物在80℃下攪拌隔夜。TLC(PE：EA=1：1)顯示反應完全。混合物用H2O及乙酸乙酯洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮以得到呈黃色固體狀之N2-異丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z 299.8(M+H)+。
使用實例10，步驟1中之程序製備以下中間物：
6-[6-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-2-基]-N-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
LC-MS：m/z 295.2(M+H)+。
6-(6-二氟甲基-吡啶-2-基)-N-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
LC-MS：m/z 281.1(M+H)+。
1-(4-胺基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
LC-MS：m/z 329.0(M+H)+。
步驟2：製備1-(4-(4-(異丙胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)吡啶-2-基)環丙腈。 在N2下向 N2-異丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺 (120 mg，0.4 mmol)於無水甲苯(5 mL)中之溶液中添加 1-(4-氯-吡啶-2-基)環丙腈 (89 mg，0.48 mmol)、Cs2CO3(262 mg，0.8 mmol)、BINAP(24.9 mg，0.04 mmol)及Pd2(dba)3(36.6 mg，0.04 mmol)。在微波輻射下在110℃下攪拌混合物30分鐘。混合物藉由水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有 機層用無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由標準方法純化以得到 1-(4-(4-(異丙胺基)-6-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)吡啶-2-基)環丙腈 。
使用實例10，步驟2中之程序自適當中間物製備以下化合物：
化合物669-1-{4-[4-異丙胺基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-吡啶-2-基}-環丙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.79-8.78(m,2H),8.27(d,J=5.6 Hz,1H),8.20(t,J=8.2 Hz,1H),7.36(dd,J=3.6 Hz,2.0 Hz,1H),4.47(m,1H),1.82-1.73(m,4H),1.31(d,J=4.0 Hz,6H)。LC-MS：m/z 441.2(M+H)+。
化合物670-1-[4-(5-氯-6-氟-吡啶-3-基胺基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-2-甲基-丙-2-醇
除用X-Phos替換BINAP及用t-BuONa替換Cs2CO3之外，使用所述標準程序以得到670。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.82-8.63(m,2H),8.39-8.38(m,1H),8.22(t,J=7.9 Hz,1H),7.98(d,J=7.6 Hz,1H),3.63(s,1H),3.55(s,1H),1.30(d,J=4.0 Hz,6H)。LC-MS：m/z 458.2(M+H)+。
化合物671-2-{4-[4-異丙胺基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-吡啶-2-基}-2-甲基-丙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.77-8.73(m,1H),8.50(s,1H),8.40(d,J=4.4 Hz,1H),8.23(t,J=6.6 Hz,1H),8.00(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(dd,J=3.6 Hz,2.0 Hz,1H),4.49-4.41(m,1H),1.74(s,6H),1.34(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 443.2(M+H)+。
化合物672-{4-[4-異丙胺基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-吡啶-2-基}-乙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 10.41(s,1H),8.62(dd,J=9.6 Hz,8.0 Hz,1H),8.37(d,J=2.4 Hz,1H),8.29(dd,J=8.4 Hz,1.9 Hz,,2H),8.28(s,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.97-7.67(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.17(s,1H),4.13(s,1H),1.25(d,J=6.8 Hz,6H)。LC-MS：m/z 415.3(M+H)+。
化合物673-6-(6-二氟甲基-吡啶-2-基)-N-(2-二氟甲基-吡啶-4-基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
除由t-BuONa替換Cs2CO3之外，使用實例10步驟2中所述之標準程序產生673。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.64-7.77(m,6H),6.98-6.58(m,2H),4.33-4.30(m,1H),1.34(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 408.2(M+H)+。
化合物674-1-{4-[4-異丙胺基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-吡啶-2-基}-環丙醇
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.61-8.64(q,J=7.6 Hz,1 H),8.38(s,1 H),8.09-8.16(m,2 H),7.86-7.88(d,J=7.6 Hz,1 H),7.44-7.62(m,1 H),4.26-4.30(m,1 H),1.76-1.23(m,8 H),1.10-1.12(q,J=4 Hz,2 H)。LC-MS：m/z 432.2(M+H)+。
化合物675-6-[6-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-2-基]-N-(2-二氟甲基-吡啶-4-基)-N'-異丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
除由t-BuONa替換Cs2CO3之外，使用實例10步驟2中所述之標準程序產生675。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.58-8.46(m,2H),8.18-8.11(m,2H),7.90-7.88(m,2H),6.86-6.58(m,1H),4.34-4.32(m,1H),2.17-2.05(m,3H),1.35(d,J=7.2 Hz,6H)。LC-MS：m/z 422.2(M+H)+。
化合物676-N-(2-氟甲基-吡啶-4-基)-N'-異丙基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
除由t-BuONa替換Cs2CO3之外，使用實例10步驟2中所述之標準程序產生676。
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.72-8.70(m,1H),8.40-7.98(m,5H),5.55(s,1H),5.43(s,1H),4.52-4.33(m,1H),1.34(d,J=8.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 408.1(M+H)+。
化合物677-2-(4-{4-[6-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-2-基]-6-異丙胺基-[1,3,5]三嗪-2-基胺基}-吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.61(d,J=6.8 Hz,1H),8.45(s,1H),8.40(d,J=5.2 Hz,1H),8.11(t,J=7.6 Hz,1H),7.88(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(s,1H),2.12(t,J=19.2 Hz,3H),1.13(d,J=6.4 Hz,6H)。LC-MS：m/z 439.2(M+H)+。
化合物678-2-{4-[4-(2-羥基-2-甲基-丙胺基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-基胺基]-吡啶-2-基}-2-甲基-丙腈
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.80-8.78(m,1H),8.45(s,1H),8.40 (t,J=5.6 Hz,1H),8.22(t,J=7.8 Hz,1H),8.79(d,J=8.0 Hz,1H),7.60(dd,J=3.6 Hz,2.0 Hz,1H),3.63(d,J=11.6 Hz,2H),1.80(s,6H),1.31(d,J=6.0 Hz,6H)。LC-MS：m/z 473.2(M+H)+。
實例11：製備式I化合物，其中A環為6-胺基吡啶基。
實例11，步驟1：使用適當起始物質及中間物，以下中間物之製備類似於如流程3，步驟4之程序：
化合物679-(6-(4-(異丙胺基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
LCMS：m/z 449.3(M+H)+。
化合物680-6-(4-(2-羥基-2-甲基-丙胺基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基-胺基甲酸甲酯
LCMS：m/z 479.3(M+H)+。
化合物681-6-(4-(新戊胺基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基 胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸甲酯
LCMS：m/z 477.3(M+H)+。
化合物682-6-(4-(3,5-二氟苯基胺基)-6-(1-甲基環丙胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸甲酯
LCMS：m/z 428.2(M+H)+。
6-(4-(1-甲基環丙胺基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸甲酯
LCMS：m/z 461.3(M+H)+。
化合物683-6-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)-6-(1,1,1-三氟-丙-2-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸甲酯
LCMS：m/z 503.2(M+H)+。
化合物684-6-(4-(3,5-二氟苯基胺基)-6-(2-羥基-2-甲基 丙基-胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸甲酯
LCMS：m/z 446.1(M+H)+。
製備 6-(4-(第三丁胺基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸甲酯
使用上述標準程序以得到 化合物685-6-(4-(第三丁胺基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸甲酯
LCMS：m/z 463.3(M+H)+。
化合物686-6-(4-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基胺基)-6-(異丙基-胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸甲酯
LCMS：m/z 445.1(M+H)+。
實例11，步驟2：製備6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-異丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
向 6-(6-氯-吡啶-2-基)-N-氧雜環丁烷-3-基-N'-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺 (170 mg，0.38 mmol) 於甲醇(6 mL)中之溶液中添加5個KOH丸粒。將混合物加熱至80℃持續12小時。TLC(乙酸乙酯)顯示反應完全。將混合物pH值調節至7且過濾，濾液經濃縮且藉由標準方法純化以得到 6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-異丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺 。
使用適當起始物質及試劑，根據實例11，步驟2中所述之程序製備以下化合物：
化合物687-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-異丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.5-8.65(m,1.5 H),7.8-8.3(m,3.5 H),7.2(m,1 H),4.2-4.6(m,1 H),1.25-1.4(m,6 H)。LC-MS：m/z 391.3(M+H)+。
化合物689-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-新戊基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.75(m,1 H),8.1-8.6(m,2 H),7.6-7.8(m,2 H),6.85(m,1 H),3.4-3.5(m,2 H),1.0(s,9 H)。LC-MS：m/z 419.3(M+H)+。
化合物690-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-異丁基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
化合物691-1-(4-(6-胺基吡啶-2-基)-6-(3,5-二氟苯基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.6-7.6(m,3 H),7.55-6.5(m,3 H),3.5-3.7(m,2 H),1.1-1.4(m,6 H)。LC-MS：m/z 338.2(M+H)+。
化合物692-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-(1-甲基環丙基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.88(m,1 H),8.5(m,1 H),7.85(m,1 H),7.7(m,1 H),7.6(m,1 H),6.75(m,1 H),1.52(s,3 H),0.75-0.95(m,4 H)。LC-MS：m/z 403.2(M+H)+。
化合物693-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-(3,5-二氟苯基)-N4-(1-甲基環丙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 7.5-7.58(m,4 H),6.5-6.8(m,2 H),1.5(s,3 H),0.75-0.95(m,4 H)。LC-MS：m/z 370.2(M+H)+。
化合物694-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 78.63-7.75(m,4 H),7.6(m,1 H),6.68(m,1 H),5.5-5.0(m,1 H),1.48(m,3 H)。LC-MS：m/z 445.2(M+H)+。
化合物695-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-第三丁基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.55-8.65(m,2 H),7.9-8.25(m,2 H),7.8-7.9(m,1 H),7.2(m,1 H),1.55(m,9 H)。LC-MS：m/z 405.2(M+H)+。
化合物696-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-N4-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.55-8.2(m,2 H),8.0-7.55(m,3 H),6.75(m,1 H),4.55-4.2(m,1 H),2.0(t,3 H),1.3(d,J=6.4 Hz,3 H)。LC-MS：m/z 387.3(M+H)+。
化合物697-N-(6-(4-(異丙胺基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶 -4-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 8.7-8.5(m,2 H),8.3-7.8(m,4 H),4.5-4.2(m,1 H),2.23(s,3 H),1.25-1.35(m,6 H)。LC-MS：m/z 433.2(M+H)+。
化合物698-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-(第三丁基)-N4-(3,5-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 7.68-7.48(m,4 H),6.73-6.55(m,2 H),1.58(s,9 H)。LC-MS：m/z 372.2(M+H)+。
化合物699-6-(6-胺基吡啶-2-基)-N2-(環丙基甲基)-N4-(3,5-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(甲醇-d4)：δ 7.71-7.50(m,4 H),6.74-6.72(m,1 H),6.56-6.54(m,1 H),3.43-3.36(m,2 H),1.18-1.72(m,1 H),0.56-0.54(m,2 H),0.32-0.31(m,2 H)。LC-MS：m/z 370.1(M+H)+。
實例12. 酶促分析及細胞分析。
酶促分析。經由輔因子耗盡分析來分析化合物之IDH2 R172K抑制活性。將化合物與酶一起預培育，接著藉由 添加NADPH及α-KG來起始反應，且使其在先前證明輔因子與受質消耗相對於時間呈線性之條件下進行60分鐘。藉由添加第二酶黃遞酶(diaphorase)及相應受質刃天青(resazurin)來終止反應。黃遞酶使刃天青還原成高螢光性試鹵靈(resorufin)，同時伴有NADPH氧化成NADP，兩者均藉由耗盡可用輔因子池來停止IDH2反應且經由定量產生易於偵測之螢光團而有助於定量在特定時期之後剩餘之輔因子的量。
詳言之，向384孔盤之12個孔之各者中，置放1 μl100×化合物稀釋系列，隨後添加40 μl含有1.25 μg/ml IDH2 R172K之緩衝液(50 mM磷酸鉀(K2HPO4)，pH7.5；150 mM NaCl；10 mM MgCl2；10%甘油；0.05%牛血清白蛋白；2 mM β-巰基乙醇)。接著在室溫下培育測試化合物與酶一小時；隨後添加10 μl於上述緩衝液中含有50 μM NADPH及6.3 mM α-KG之受質混合物來起始IDH2反應。在室溫下又培育一小時之後，停止反應且藉由添加25 μl終止混合物(36 μg/ml黃遞酶及60 μM刃天青；於緩衝液中)，經由使刃天青轉化為試鹵靈來量測剩餘NADPH。在培育一分鐘之後，在Ex544/Em590下在盤讀取器上讀取盤。
對於以與以上分析形式類似之分析形式測定化合物針對IDH2 R140Q之抑制效能，進行類似程序，但最終測試濃度為0.25 μg/ml IDH2 R140Q蛋白、4 μM NADPH及1.6 mM α-KG。
對於以高通量篩檢形式測定化合物針對IDH2 R140Q之抑制效能，進行類似程序，但將0.25 μg/ml IDH2 R140Q蛋白用於預培育步驟中，且添加4 μM NADPH及8 μM α-KG來起始反應。
基於U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo細胞基之分析 。使U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo細胞在T125燒瓶中於含有10% FBS、1×青黴素/鏈黴素及500 μg/mL G418之DMEM中生長。其藉由胰蛋白酶收集且於具有含10% FBS之DMEM中以100微升/孔在5000個細胞/孔之密度下接種於96孔白底盤中。第1及12行中未塗鋪細胞。細胞於5% CO2中在37℃下培育隔夜。次日，在2×濃度下配製化合物且將100 ul添加至各細胞孔中。DMSO之最終濃度為0.2%且DMSO對照孔塗鋪在列G中。接著將各盤置放在培育箱中48小時。在48小時時，自各孔移除100 ul培養基且藉由LC-MS分析2-HG濃度。將細胞盤放回培育箱中再持續24小時。在添加化合物後72小時，解凍且混合每盤10 mL Promega Cell Titer Glo試劑。自培育箱移除細胞盤且使其平衡至室溫。接著將100 ul試劑添加至具有培養基之各孔中。接著將細胞盤置放在回轉式震盪器上10分鐘，接著使其在室溫下靜置20分鐘。接著以積分時間500 ms讀取該盤之發光以測定化合物對生長抑制之作用。
本發明之一個態樣之各種化合物在如上所述或與其類似之R140Q酶促分析、基於R140Q細胞之分析及R172K酶促分析中的資料於下文呈現在表2中。對於各分析， 指示為「A」之值表示小於100 nM之IC50；指示為「B」之值表示介於100 nM與1 μM之間的IC50；指示為「C」之值表示大於1 μM至10 μM之IC50；指示為「D」之值表示大於10 μM之IC50；指示為「不適合(no fit)」之值為不活化者且空白值表示化合物在彼特定分析中為不活化的或未測試。
在一些實施例中，本發明之一個態樣提供一種選自以下任一化合物編號之化合物：100、110、111、112、113、115、118、120、121、123、126、129、130、132、139、140、141、143、146、149、154、158、160、167、168、169、172、173、174、175、176、177、178、179、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、208、209、210、211、212、213、214、 215、216、217、218、219、220、223、224、225、226、227、228、229、232、233、239、240、241、245、246、247、248、249、250、253、254、255、257、260、261、263、266、267、268、269、270、277、281、288、289、290、293、295、296、297、298、299、301、302、306、308、309、310、313、315、317、318、319、320、321、322、323、325、326、328、329、330、331、334、335、336、340、341、344、346、351、352、353、354、355、356、358、363、366、367、369、370、371、372、374、376、377、378、379、381、382、383、384、386、387、391、392、393、394、395、396、398、399、400、401、402、403、404、406、408、409、416、450、455、456、458、459、460、461、463、464、465、466、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、484、485、491、492、493、495、496、497、499、500、504、505、508、509、510、511、512、514、516、517、518、519、521、522、523、524、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、537、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、554、555、556、559、560、561、562、563、564、565、567、568、570、571、572、574、576、581、582、583、584、585、587、588、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、 615、616、617、618、619、624、625、627、628、629、630、631、632、633、634、636、637、638、639、640、641、642、645、646、647、648、649、651、653、654、657、658、663、665、669、670、671、672、673、674、675、676、677、687、689、690、691、692、693、694、695、696、698及699。在此實施例之一個更特定態樣中，本發明提供一種選自以下任一化合物編號之化合物：100、110、111、113、120、121、126、130、132、146、149、167、168、173、174、175、177、178、179、181、183、186、187、188、190、191、193、194、195、196、197、198、199、200、202、205、210、212、213、219、220、223、227、229、233、239、246、247、253、255、260、261、269、288、290、293、295、297、298、301、306、309、310、313、315、317、318、319、320、321、323、325、326、328、329、330、331、336、340、341、352、353、354、355、356、358、363、366、367、369、370、371、372、374、376、377、378、379、381、382、383、384、387、391、392、393、394、395、396、398、399、400、401、402、403、404、406、408、409、416、450、451、456、458、459、460、461、466、469、470、471、472、473、475、476、479、480、484、485、493、497、505、508、509、511、512、519、522、528、530、535、540、541、543、544、545、546、548、552、554、555、568、571、572、576、588、592、594、605、607、 611、615、624、625、627、628、629、630、631、632、636、637、638、640、645、647、648、651、653、654、657、663、665、670、672、674、691及696。
在一些實施例中，本發明之一個態樣提供一種選自以下任一化合物編號之化合物：100、110、111、112、113、115、118、120、121、123、126、129、130、132、139、140、141、143、146、149、154、158、160、167、168、169、172、173、174、175、176、177、178、179、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、223、224、225、226、227、228、229、232、233、239、240、241、245、246、247、248、249、250、253、254、255、257、260、261、263、266、267、268、269、270、277、281、288、289、290、293、295、296、297、298、299、301、302、306、308、309、310、313、315、317、318、319、320、321、322、323、325、326、328、329、330、331、334、335、336、340、341、344、346、351、352、353、354、355、356、358、363、366、367、369、370、371、372、374、376、377、378、379、381、382、383、384、386、387、391、392、393、394、395、396、398、399、400、401、402、403、404、406、408、409及416。在此實施例之一個更特定態樣中，本發明提供一種選自以下任一化合物 編號之化合物：100、110、111、113、120、121、126、130、132、146、149、167、168、173、174、175、177、178、179、181、183、186、187、188、190、191、193、194、195、196、197、198、199、200、202、205、210、212、213、219、220、223、227、229、233、239、247、253、255、260、261、269、288、293、295、297、298、309、313、315、317、318、320、321、325、328、329、340、341、352、369、370、371、372、374、387、394、398及416。
在已由此描述若干實施例之若干態樣下，應瞭解各種改變、修改及改良將易於為熟習此項技術者所想到。此等改變、修改及改良意欲為本揭示案之一部分，且意欲在本發明之精神及範疇內。因此，上文說明書及圖式僅係舉例而言。

Claims (19)

  1. 一種具有式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物：，其中：A環為視情況經取代之5-6員單環芳基或單環雜芳基；B環為視情況經取代之5-6員單環芳基或單環雜芳基；R1及R3各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-O-C1-C4烷基及CN，其中R1之任何烷基部分皆視情況經-OH、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2取代；R2係選自：-(C1-C6烷基)、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4伸烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6伸烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6伸烷基)-Q、 -(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-O-(C1-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-O-C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-S(O)0-2-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C1-C6伸烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-Q、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6伸烷基)-C(O)-(C0-C6伸烷基)-Q，其中：存在於R2中之任何烷基或伸烷基部分皆視情況經一或多個-OH、-O(C1-C4烷基)或鹵基取代；存在於R2中之任何末端甲基部分皆視情況經-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置換；各R6獨立地選自氫及C1-C6烷基；且Q係選自芳基、雜芳基、碳環基及雜環基，其任一者皆視情況經取代；或R1與R3視情況連同其所連接之碳原子一起形成C(=O)，或R1與R2視情況一起形成經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中： a.當A環為未經取代之苯基，且B環為經甲氧基或乙氧基取代之苯基時；則B環之該苯基不進一步經噁唑基取代；b.當A環為視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基且B環為視情況經取代之苯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)-芳基；c.當A環為視情況經取代之苯基，且B環為視情況經取代之苯基或吡咯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)C(O)NH2；d.當A環為經2個或2個以上羥基或甲氧基取代之苯基，且B環為視情況經取代之苯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH-環庚基；e.當A環為視情況經取代之苯基且B環為視情況經取代之苯基時；則R1及R3不形成2,2,6,6,-四甲基哌啶-4-基；f.當A環及B環為視情況經取代之苯基時；則該化合物之由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示之部分不為半胱胺酸、視情況經取代之苯丙胺酸或白胺酸或其甲酯；g.當A為視情況經一或多個選自鹵基、甲基或CF3之取代基取代之苯基或吡啶-3-基，且B環為視情況經一或多個選自鹵基、甲基或CF3、甲氧基或CH=C(苯基)CN之取代基取代之苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(C1-C8伸烷 基)-N(Ra)(Ra)、-NH-1-(胺基甲基)環戊基甲基、-NH-4-(胺基甲基)環己基甲基，其中各Ra為氫、C1-C4烷基或兩個Ra連同其所共同結合之氮一起形成嗎啉-4-基或哌啶-1-基；h.當A環為苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基且B環為4-氯苯基或3,4-二氯苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH-異丙基；i.當A環為未經取代之苯基且該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分為-NH-CH2CH2N(CH3)2、-NH-CH2CH2-嗎啉-4-基或-NH-CH2CH2OH時；則B環不為其各自經-C(O)NHRb取代之噁二唑、咪唑、噻唑或噁唑，其中Rb為異丙基、環丙基或2-氯-6-甲基苯基；j.當A環為經SO2OH或SO2Na取代之苯基且B環為苯基時，或當B環為經SO2OH取代之苯基且B環為經取代之苯基時；則該化合物之由-NHC(R1)(R2)(R3)表示之部分不為-NH(CH2)2OH或-NH(CH2)CH(OH)CH3；且k.該化合物不為：(E)-3-(4-((4-((3-(二乙胺基)丙基)胺基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-2-甲氧苯基)-2-苯基丙烯腈、4-((4-((呋喃-2-基甲基)胺基)-6-(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯酚、3-(4-((5-胺基戊基)胺基)-6-((3-氟苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、N2,6-雙(3-氟苯基)-N4-(哌啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二 胺、N2-丁基-6-苯基-N4-(對甲苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N2-環己基-N4,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、(R)-3-((4-(3-氯苯基)-6-(吡咯啶-3-基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺、2-氯-4-(甲磺醯基)-N-[4-(苯基胺基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲醯胺、N 2-(2-甲氧基乙基)-N 4-苯基-6-[5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N2-(2-呋喃基甲基)-6-苯基-N4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、6-(3-甲氧苯基)-N 2-甲基-N 4-(3-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N 2-丁基-N 4-(4-甲基苯基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、及4-[[4-(5-氯-2-甲基苯基)-6-(甲胺基)]-1,3,5-三嗪-2-基]胺基-苯甲醇。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1獨立地選自氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、CN，或R1與R3一起形成=O。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1與R2一起形成 碳環基或雜環基，其任一者皆視情況經多達3個獨立地選自鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、-CN、=O、-OH及-C(O)C1-C4烷基之取代基取代。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係選自：視情況經氟基或-OH取代之-(C1-C4烷基)；-(C0-C4伸烷基)-O-(C1-C4烷基)；-(C0-C2伸烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)；-(C0-C2伸烷基)-Q及-O-(C0-C2伸烷基)-Q，其中Q視情況經多達3個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、=O、-C(O)-C1-C4烷基、-CN及鹵基之取代基取代。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Q係選自吡啶基、四氫呋喃基、環丁基、環丙基、苯基、吡唑基、嗎啉基及氧雜環丁烷基，其中Q視情況經多達2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、=O、氟基、氯基及溴基之取代基取代。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1與R2一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、氮雜環丁烷基、苯基及吡啶基，其任一者皆視情況經多達2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、-OH、-C(O)CH3、氟基及氯基之取代基取代。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A環係選自苯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噻唑基，其中A環視情況經多達兩個獨立地選自鹵基、-C1-C4烷基、-C1-C4鹵烷基、-C1-C4羥烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH、-CN及-NH2之取代基取代。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中B環係選自苯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基，其中B環視情況經多達兩個獨立地選自鹵基、-C1-C4烷基、-C2-C4炔基、-C1-C4鹵烷基、-C1-C4羥烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C2伸烷基)-O-C1-C4烷基、-O-(C1-C4伸烷基)-C3-C6環烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-S(O)2-NH-(C3-C6環烷基)、-S(O)2-(飽和雜環基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C(O)-O-(C1-C4烷基)、飽和雜環基及-NH2之取代基取代。
  9. 一種具有結構式II之化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A'環係選自苯基及吡啶-2-基，其中A'環視情況經一或兩個獨立地選自氯基、氟基、-CF3、-CHF2、-CH3、-CH2CH3、-CF2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2之取代基取代；B'環係選自吡啶-3-基、吡啶-4-基、異噁唑-4-基、異噁唑-3-基、噻唑-5-基、嘧啶-5-基及吡唑-4-基，其中B'環視情況經一至兩個獨立地選自鹵基；-CN；-OH；視情況經鹵基、CN或-OH取代之C1-C4烷基；-S(O)2-C1-C4烷基；-S(O)-C1-C4烷基；-S(O)2-NH-C1-C4烷基；-S(O)2-N(C1-C4烷基)2；-S(O)2-氮雜環丁烷-1-基；-O-C1-C4烷基；-CH2-O-CH3；嗎啉-4-基；環丙基；-S(O)2-NH-環丙基；-C(O)-O-CH3之取代基取代；且-C(R1a)(R2a)(R3a)係選自視情況經鹵基或-OH取代之C1-C6烷基；-(C0-C1伸烷基)-環烷基，其中該伸烷基視情況經甲基取代且該環烷基視情況經鹵基、-OCH3或甲基取代；視情況經鹵基或甲基取代之飽和雜環基；-C(O)-O-C1-C6烷基；-C(O)-(C0-C1伸烷基)-環丙基；及C(O)-苯甲基。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中A'環係選自2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、3-羥苯基、6-胺基吡啶-2-基、6-氯吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-2-基及苯基。
  11. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中B'環係選自2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基、2-二甲胺基吡啶-4-基、3-(2-甲基氧基乙基)苯基、3,5-二氟苯基、3-氯苯基、3-氰基甲基苯基、3-氰基苯基、3-環丙胺基磺醯基苯基、3-二甲胺基磺醯基苯基、3-乙磺醯基苯基、3-氟苯基、3-甲磺醯基苯基、4-氟苯基、5-氯吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-4-基、5-氟吡啶-3-基、5-三氟甲基吡啶-3-基、6-氯吡啶-4-基、6-氰基吡啶-4-基、6-環丙基吡啶-4-基、6-乙氧基吡啶-4-基、6-氟吡啶-3-基、6-氟吡啶-4-基、6-甲基吡啶-4-基、6-三氟甲基吡啶-4-基、異噁唑-4-基、苯基、吡啶-4-基及噻唑-5-基。
  12. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中由C(R1a)(R2a)(R3a)表示之部分係選自2-羥基環戊基、2-甲基環丙基、3,3-二氟環丁基、-(CH2)3CH3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH(CH3)-CH2OCH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-環丙基、-C(O)-OC(CH3)3、-C(O)-OCH2CH(CH3)2、-C(O)-OCH2CH3、 -CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2CH3、-CH2C(CH3)2-CH2OH、CH2C(CH3)3、-CH2CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)-CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2-環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基、異丙基、氧雜環丁烷-3-基、雙環[2.2.1]庚烷基、四氫哌喃-4-基及四氫哌喃-3-基。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之組合物，其進一步包含適用於治療癌症之第二治療劑。
  15. 一種治療特徵在於存在IDH2突變之癌症之方法，其中該IDH2突變導致酶在患者體內催化α-酮戊二酸鹽以NAPH依賴性方式還原成R(-)-2-羥基戊二酸鹽之新能力，該方法包括向有需要之該患者投與如申請專利範圍第10項之組合物之步驟。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該IDH2突變為IDH2 R140Q或R172K突變。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該IDH2突變為IDH2 R140Q突變。
  18. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該癌症係選自神經膠質母細胞瘤(或神經膠質瘤)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑素瘤(melanoma)、非小細胞肺癌、軟骨肉瘤、膽管癌(cholangiocarcinomas)或血管免疫母細胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma；NHL)。
  19. 如申請專利範圍第15項之方法，其進一步包括向有需要之該患者投與適用於治療癌症之第二治療劑。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI722004B (zh) * 2015-07-30 2021-03-21 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法
TWI757312B (zh) * 2016-07-21 2022-03-11 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為異檸檬酸脫氫酶抑制劑的化合物及其應用

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6067226B2 (ja) 2009-03-13 2017-01-25 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞増殖関連疾患のための方法および組成物
JP5856052B2 (ja) 2009-06-29 2016-02-09 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療化合物および組成物
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CA2793836C (en) 2009-10-21 2020-03-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
PH12017501176B1 (en) 2011-05-03 2023-03-08 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
RS57401B1 (sr) 2012-01-06 2018-09-28 Agios Pharmaceuticals Inc Terapeutski aktivna jedinjenja i postupci za njihovu upotrebu
AU2013207252B2 (en) 2012-01-06 2016-06-09 H.Lundbeck A/S Carbamate compounds and pharmaceutical compositions thereof
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
NZ706999A (en) 2012-10-15 2018-12-21 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenase and therapeutical uses thereof
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
JP6471155B2 (ja) * 2013-07-11 2019-02-13 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 癌の治療のためのｉｄｈ２変異体阻害剤としてのｎ，６−ビス（アリール又はヘテロアリール）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン化合物
CN111087353B (zh) * 2013-07-11 2023-10-24 法国施维雅药厂 治疗活性化合物及其使用方法
AU2014287121B2 (en) * 2013-07-11 2018-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015018060A1 (en) * 2013-08-09 2015-02-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutically active compounds and use thereof
KR102316886B1 (ko) * 2013-08-02 2021-10-19 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료학적 활성 화합물 및 이의 사용방법
TWI701242B (zh) * 2013-08-02 2020-08-11 美商阿吉斯藥品股份有限公司 治療活性化合物及其使用方法(三)
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
NZ723860A (en) * 2014-03-14 2023-04-28 Servier Lab Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and their uses
US9968595B2 (en) 2014-03-14 2018-05-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
US20170101383A1 (en) * 2014-03-28 2017-04-13 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
EP2930174A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-14 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
WO2015155129A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-15 Basf Se Diaminotriazine compound
ES2953347T3 (es) 2014-09-19 2023-11-10 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridin-2(1H)-ona quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante
MX373789B (es) 2014-09-19 2020-03-23 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridinil quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante (mt-idh).
ES2706888T3 (es) 2014-09-19 2019-04-01 Forma Therapeutics Inc Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas
WO2016044781A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2016053850A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3253746A1 (en) * 2015-02-04 2017-12-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2016149401A2 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
WO2016171755A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Forma Therapeutics, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US10407419B2 (en) 2015-04-21 2019-09-10 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
EA038574B1 (ru) * 2015-04-21 2021-09-16 Форма Терапьютикс, Инк. Хинолиноновые производные пиридин-2(1h)-она и фармацевтические композиции на их основе
WO2016177347A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Teligene Ltd Heterocyclic compounds as idh2 inhibitors
EA201792496A1 (ru) 2015-05-11 2018-04-30 Абиде Терапеутикс, Инк. Способы лечения воспаления или нейропатической боли
HUE063541T2 (hu) 2015-06-11 2024-01-28 Agios Pharmaceuticals Inc Eljárások piruvát-kináz aktivátorok alkalmazására
CN108349933A (zh) * 2015-08-05 2018-07-31 安吉奥斯医药品有限公司 制备6-(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二醇和6-(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的方法
CN108697698B (zh) 2015-10-15 2021-12-03 阿吉奥斯制药公司 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法
SG10201912869WA (en) 2015-10-15 2020-02-27 Celgene Corp Combination therapy for treating malignancies
KR20250065944A (ko) 2015-10-15 2025-05-13 르 라보레또레 쎄르비에르 악성종양을 치료하기 위한 복합 요법
IL258684B2 (en) 2015-10-15 2023-04-01 Agios Pharmaceuticals Inc Combination therapy including an isocitrate dehydrogenase (1idh) inhibitor for use in the treatment of acute myelogenous leukemia (aml) characterized by the presence of a mutant allele of 1idh
WO2017069878A1 (en) * 2015-10-21 2017-04-27 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof
US20200268726A1 (en) 2015-12-04 2020-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of malignancies
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
KR20180114202A (ko) 2016-02-26 2018-10-17 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 혈액 악성종양 및 고형 종양의 치료를 위한 idh1 억제제
CN105753801B (zh) * 2016-03-25 2018-06-01 浙江工业大学 一种均三嗪类化合物的制备方法
CN105820133B (zh) * 2016-03-25 2018-06-05 浙江工业大学 多取代均三嗪类化合物及其制备方法和应用
WO2018026894A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Celgene Corporation Methods of treatment of myelodysplastic syndrome
CA3036053A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Celgene Corporation Tablet compositions
WO2018053447A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JP7111725B2 (ja) * 2017-01-22 2022-08-02 正大天晴▲藥▼▲業▼集▲団▼股▲フン▼有限公司 １，３，５－トリアジン誘導体の塩およびその結晶、その製造方法、医薬組成物、ならびにそれらの使用
ES2968376T3 (es) 2017-05-05 2024-05-09 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Métodos de tratamiento de neoplasia mieloproliferativa
SG11201913008TA (en) 2017-06-30 2020-01-30 Celgene Corp Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-doxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
CN109265444B (zh) * 2017-07-17 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 取代的三嗪类idh抑制剂的光学异构体及其应用
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
CN110051673B (zh) * 2018-01-19 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 一种包含三嗪类idh抑制剂的药物组合物及其用途
CN110054616B (zh) * 2018-01-19 2021-11-23 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类idh抑制剂的制备方法
CN110054615B (zh) * 2018-01-19 2021-06-15 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类idh抑制剂甲磺酸盐的晶型
CN110054617A (zh) * 2018-01-19 2019-07-26 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类化合物、其制备方法及用途
EP3793547A4 (en) 2018-05-15 2021-11-17 H. Lundbeck A/S MAGL INHIBITORS
HUE061331T2 (hu) 2018-05-16 2023-06-28 Forma Therapeutics Inc Mutáns IDH-1 gátlása
WO2019222551A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
KR102328682B1 (ko) 2018-08-27 2021-11-18 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2020092906A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Co-crystals of 2-methyl-1 -[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl) pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol, compositions and methods of use thereof
WO2020092915A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer
WO2020092894A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid forms of 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl) amino]propan-2-ol
CN111662275B (zh) * 2019-03-08 2023-08-22 中国药科大学 苯磺酰胺类idh突变体抑制剂、其制备方法和用途
CN111662271B (zh) * 2019-03-08 2023-11-14 中国药科大学 具有idh突变体抑制活性的化合物及其制备方法与应用
WO2020239759A1 (en) 2019-05-27 2020-12-03 Sandoz Ag Amorphous enasidenib in a stabilized form
CN114502537A (zh) * 2019-09-29 2022-05-13 贝达药业股份有限公司 突变型idh2抑制剂及其应用
KR102333854B1 (ko) 2019-10-24 2021-12-06 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리디닐트리아진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
WO2021097160A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Celgene Corporation Pediatric formulations for treatment of cancer
WO2021214550A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 H. Lundbeck A/S Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
CN111592524B (zh) * 2020-05-20 2023-11-17 温州市天聚万迅信息科技有限公司 恩西德尼的制备方法
WO2022074587A1 (en) * 2020-10-06 2022-04-14 Kures, Inc. Mu-opioid receptor agonists and uses therefor
US11865079B2 (en) 2021-02-12 2024-01-09 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
CA3211049A1 (en) * 2021-02-12 2022-08-18 Les Laboratoires Servier Therapeutically active compounds and their methods of use
CN113461660B (zh) * 2021-06-11 2022-08-02 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
US20250051301A1 (en) * 2022-03-15 2025-02-13 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Mutant idh1 and idh2 inhibitor and application thereof
EP4499625A1 (en) 2022-03-24 2025-02-05 A2A Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
CN114773320A (zh) * 2022-05-29 2022-07-22 重庆医科大学 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途
CN115536637B (zh) * 2022-10-24 2025-03-18 陕西中医药大学 一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途
CN115819363B (zh) * 2022-12-16 2025-04-01 浙江工业大学 酮酰胺类化合物及其制备方法和应用
TW202530204A (zh) * 2023-09-27 2025-08-01 美商Ａ２Ａ製藥公司 用於治療與轉化酸性捲曲螺旋蛋白相關的癌症的方法

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
CH606334A5 (zh) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
DE69010232T2 (de) 1989-03-03 1994-12-01 Dainippon Pharmaceutical Co 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanpyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
EP0466647B1 (de) * 1990-07-12 1995-11-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur photochemischen und thermischen Stabilisierung von Polyamid-Fasermaterialien
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
AU665238B2 (en) 1992-02-28 1995-12-21 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent diseases containing the same as active ingredient
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1998021191A1 (en) 1995-05-16 1998-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
CA2252501A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
EP1187825A1 (en) 1999-06-07 2002-03-20 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
NZ517426A (en) 1999-08-27 2004-04-30 Sugen Inc Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
WO2002002313A1 (fr) 2000-07-03 2002-01-10 Kansai Paint Co., Ltd. Couche mince formant barriere aux gaz
JP2004525071A (ja) 2000-07-20 2004-08-19 ニューロジェン コーポレイション カプサイシン受容体リガンド
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
ATE485281T1 (de) 2001-08-17 2010-11-15 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US7291616B2 (en) * 2001-10-31 2007-11-06 Cell Therapeutics, Inc. Aryl triazines as LPAAT-β inhibitors and uses thereof
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
WO2004009562A1 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
AU2003293333A1 (en) 2002-12-02 2004-06-23 Arqule, Inc. Method of treating cancers
NZ541050A (en) 2002-12-16 2010-06-25 Genmab As Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (IL-8)
KR20050098244A (ko) 2003-01-10 2005-10-11 쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 2-데옥시글루코오스를 사용한 암 치료 방법
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
US7582645B2 (en) 2003-10-10 2009-09-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
WO2005060956A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 University Of Maryland, Baltimore IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS THAT TARGET AND INHIBIT THE pY+3 BINDING SITE OF TYROSENE KINASE p56 LCK SH2 DOMAIN
WO2005065691A1 (en) 2003-12-24 2005-07-21 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors
CA2581454A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
JP2008526723A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｃｄｋ、ｇｓｋ及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体
BRPI0606930A2 (pt) 2005-01-25 2009-12-01 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para a produção de um efeito de inibição de b-raf em um animal de sangue quente, para a produção de um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente e para o tratamento de doenças de um animal em um animal de sangue quente
US8278038B2 (en) 2005-06-08 2012-10-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with cancer therapy
CN101296909B (zh) 2005-08-26 2011-10-12 默克雪兰诺有限公司 吡嗪衍生物及其作为pi3k抑制剂的应用
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
WO2008070661A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
JP5622393B2 (ja) 2006-12-15 2014-11-12 アブラクシスバイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
CA2684968C (en) * 2007-04-30 2015-07-07 Prometic Biosciences Inc. Compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such compounds
AU2008262291A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
CA2693901C (en) 2007-07-20 2015-12-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
AU2008311727A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
WO2010028179A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as gata modulators
WO2010028099A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 The Johns Hopkins University Genetic alterations in isocitrate dehydrogenase and other genes in malignant glioma
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
AU2010211672B2 (en) 2009-02-06 2016-08-04 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivative and medicine
JP6067226B2 (ja) 2009-03-13 2017-01-25 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞増殖関連疾患のための方法および組成物
EP2440050A4 (en) 2009-06-08 2013-04-03 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
US8261872B2 (en) * 2009-06-08 2012-09-11 Clark Equipment Company Work machine having modular ignition switch keypad with latching output
EP2440056A4 (en) 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc DERIVATIVES OF UREIDOPHENYL SUBSTITUTED TRIAZINE AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
KR20120026611A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 헷지호그 신호전달의 피리딜-트리아진 억제제
EP2451402B1 (en) 2009-07-10 2016-04-27 Kirk Promotion LTD. Knee joint device
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CA2793836C (en) 2009-10-21 2020-03-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ES2642109T3 (es) 2009-12-09 2017-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH
EP2553116A4 (en) 2010-04-01 2013-10-23 Agios Pharmaceuticals Inc METHOD FOR IDENTIFYING A CANDIDATE COMPOUND
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
BR112013013429A2 (pt) 2010-11-29 2017-03-21 Galleon Pharmaceuticals Inc composição, método de prevenção ou tratamento de distúrbio ou doença de controle da respiração, e, método de prevenção de desestabilização ou estabilização do ritmo respiratório
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
AU2013207252B2 (en) 2012-01-06 2016-06-09 H.Lundbeck A/S Carbamate compounds and pharmaceutical compositions thereof
RS57401B1 (sr) * 2012-01-06 2018-09-28 Agios Pharmaceuticals Inc Terapeutski aktivna jedinjenja i postupci za njihovu upotrebu
ES2698625T3 (es) 2012-01-19 2019-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2013133367A1 (ja) 2012-03-09 2013-09-12 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI722004B (zh) * 2015-07-30 2021-03-21 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法
TWI757312B (zh) * 2016-07-21 2022-03-11 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為異檸檬酸脫氫酶抑制劑的化合物及其應用

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Publication number Publication date
EA201491330A1 (ru) 2015-04-30
EP3984997B1 (en) 2025-07-30
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AU2017265096B2 (en) 2019-08-08
EP3984997A1 (en) 2022-04-20
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