CN102827170A - 治疗活性组合物和它们的使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于治疗癌症的化合物和治疗癌症的方法，包括向需要的受试者施用本文中所述的化合物。
Description
背景技术
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸酯氧化性脱羧至2-氧代戊二酸酯(即，α-酮戊二酸酯)。这些酶属于两种不同的亚类，一种利用NAD(+)作为电子接受剂并且另一种利用NADP(+)。已经报道5种异柠檬酸酯脱氢酶：3种NAD(+)-依赖性异柠檬酸酯脱氢酶，其定位至线粒体基质，和两种NADP(+)-依赖性异柠檬酸酯脱氢酶，其中一者是线粒体并且另一者主要是细胞溶质。各NADP(+)-依赖性同功酶是同型二聚体。
IDH1(异柠檬酸酯脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质)已知为IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)-依赖性异柠檬酸酯脱氢酶。其含有PTS-1过氧化物酶靶向信号序列。该酶在过氧化物酶体中的存在暗示在用于内部过氧化物酶还原的NADPH的再生中的作用，例如2，4-二烯酰基-CoA转化至3-烯酰基-CoA，以及在消耗2-氧代戊二酸酯的过氧化物酶反应中的作用，即植烷酸的α-羟化。细胞质酶在细胞质NADPH产生中起到重要的作用。
人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白。人IDH1的核苷酸和氨基酸序列可分别在GenBank登录NM_005896.2和NP_005887.2中发现。IDH1的核苷酸和氨基酸序列也描述在下列文献中：例如Nekrutenko et al.，Mol.Biol.Evol.15：1674-1684(1998)；Geisbrecht et al.，J.Biol.Chem.274：30527-30533(1999)；Wiemann et al.，Genome Res.11：422-435(2001)；The MGC Project Team，Genome Res.14：2121-2127(2004)；Lubec et al.，Submitted(DEC-2008)to UniProtKB；Kullmann et al.，Submitted(JUN-1996)to the EMBL/GenBank/DDBJ databases；以及Sjoeblom et al.，Science 314：268-274(2006)。
非突变例如野生型IDH1催化异柠檬酸酯氧化性脱羧成α-酮戊二酸酯，从而在例如下列正向反应中还原NAD+(NADP+)至NADP(NADPH)：
异柠檬酸酯+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
已经揭示，某些癌细胞中存在的IDH1的突变导致酶具有新的能力催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯(2HG)。2HG不由野生型IDH1形成。2HG的产生据信有助于癌症的形成和发展(Dang，L et al，Nature 2009，462：739-44)。
因此，突变IDH1及其新活性的抑制是用于癌症的潜在治疗性疗法。因此，正存在需要具有α羟基新活性的IDH1突变的抑制剂。
发明概述
本文中描述结构式I的化合物或其药学上可接受的盐：
X是CR4或N；
Y是-N(R5)-或-CH(R5)-；
Z是-O-，-S-，-C(R)2-或N(R7)；
W是C(R1)(R1)或N(R7)；条件是Z和W不同时是N(R7)；
V是N或C(R)；
各R独立地选自氢，甲基或CF3；
各R1独立地选自氢、烷氧基或任选地被OH或SH取代的烷基；
或两个R1和它们结合的碳原子连接在一起形成3-7元环烷基或4-7元饱和的杂环基环，其中所述环烷基或杂环基任选地被甲基，卤代或CF3取代；
R2选自苯基，3-7元环烷基，C2-C4烷基或CF3，其中所述苯基或环烷基任选地被选自甲基，CF3或氟的单一取代基取代；
各R3独立地选自-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C1-C4氟烷基，-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-苯基，-杂芳基，C3-C7环烷基，-CH2-N(C1-C4烷基)2，C(O)-N-(C1-C4烷基)2，-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，任选地被卤代或-OH取代的-C1-C4烷基，或两个R3连接在一起形成3-8饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基任选地被1至2个甲基取代；
R4选自氢，-CN，卤代，C1-C4烷氧基，-CH2NH(C1-C4烷基)，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，C1-C4氟烷基，C(O)-N-(C1-C4烷基)2，-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，-S(O)2-(C1-C4烷基)或5-元杂芳基；
R5选自：-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-O-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-C(O)-Q，-S(O)2-Q，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)N(R6)-(C2-C6炔基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C2-C6烯基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-C(O)C(O)N(R)(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C4烷基)，-S(O)2-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)或-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中：
R5中存在的任何亚烷基部分任选地被OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH，CF3，-CH2F，-CH2Cl，C(O)CH3，C(O)CF3，CN或CO2H取代；
各R6独立地选自氢和甲基；
Q选自芳基，杂芳基，碳环基和杂环基；以及Q任选地被独立地选自C1-C4 烷基，C1-C4烷氧基，-CN，氟，氯，和溴的至多3个取代基取代；
各R7独立地是-G-L-M；
G是键或二价C1-C6饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选地独立地被-NR8-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
L是共价键或二价C1-8饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元任选地和独立地被环丙烯，-NR8-，-N(R8)C(O)-，-C(O)N(R8)-，-N(R8)SO2-，SO2N(R8)-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
M是E或3-10元单环或二环，具有0-3个杂原子的饱和，部分饱和或芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，并且其中所述环被1-4个基团取代，所述基团独立地选自-D-E，氧代，NO2，卤素，CN，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基；
D是共价键或二价C1-C6饱和或不饱和、直链或支化的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单元任选地和独立地被-NR8-，-S-，-O-，-C(O)-，-SO-或-SO2-取代；
E是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基，烯基或炔基任选地被氧代，卤素或CN取代；
各R8独立地是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或任选地取代的基团，所述基团选自苯基，具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的4-7元杂环基或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环；以及
m是0，1，2或3。
式I的化合物抑制突变IDH1，特别是具有α羟基新活性的突变IDH1。此外本文中描述了包含式I化合物的药物组合物，和使用这些组合物来治疗特征为存在突变IDH1的癌症的方法。
发明详述
本发明不限于应用于下列说明书中所阐述的组分的构建和布置的细节。本发明能够有其他实施方案并且以各种方式实施或进行。此外，本文中使用的措词和语法是为了描述的目的，并且不应该被认为是限制性的。“包括，”“包含，”或“具有，”“含有”，“涉及”及其本文中的变体形式的使用意欲包括下文中所列的条目及其等价形式以及另外的条目。
定义
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
术语“烷基”是指这样的烃链，其可以是直链或支链，含有指定数量的碳原子。例如，C1-C12烷基表示基团中可具有1至12(包括)个碳原子。术语“卤代烷基”是指这样的烷基，其中一个或多个氢原子被卤代，并且包括这样的烷基部分其中所有的氢被卤代(例如全氟烷基)。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指烷基部分，其中烷基氢原子被芳基取代。芳烷基包括这样的基团，其中多于一个的氢原子被芳基取代。“芳基烷基”或“芳烷基”的例子包括苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，9-芴基，二苯甲基和三苯甲基。
术语“亚烷基”是指二价烷基，例如-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“烯基”是指直链或支化的烃链，其含有2-12个碳原子并且具有一个或多个双键。烯基的例子包括但不限于烯丙基，丙烯基，2-丁烯基，3-己烯基和3-辛烯基。一个双键碳可任选地是烯基取代基的附接点。
术语“炔基”是指直链或支化的烃链，其含有2-12个碳原子并且特征在于具有一个或多个三键。炔基的例子包括但不限于乙炔基，丙炔基和3-己炔基。一个三键碳可任选地是炔基取代基的附接点。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“卤代烷氧基”是指这样的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤代，并且包括这样的烷氧基部分其中所有的氢被 卤代(例如全氟烷氧基)。
术语“芳基”是指全芳族单环、双环或三环烃环体系。芳基部分的例子是苯基，萘基和蒽基。除非另外清楚说明，芳基中的任何环原子可被一个或多个取代基取代。
术语“碳环基”是指非芳族单环、双环或三环烃环体系。碳环基包括全饱和环体系(例如环烷基)和部分饱和环体系。
本文中使用的术语“环烷基”包括具有3至12个碳原子的饱和的环、双环、三环或多环烃基。任何的环原子可被取代(例如被一个或多个取代基取代)。环烷基部分的例子包括但不限于环丙基，环己基，甲基环己基，金刚烷基和冰片基。
术语“杂芳基”是指全芳族5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环体系，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(或氧化形式，例如N+-O-，S(O)和S(O)2)。
术语“杂环基”是指非芳族3-10元单环，8-12元双环或11-14元三环体系，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(或氧化形式，例如N+-O-，S(O)和S(O)2)。杂原子可任选地是杂环基取代基的附接点。杂环基的例子包括但不限于四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，吗啉代，吡咯啉基，嘧啶基，和吡咯烷基。杂环基包括全饱和环体系和部分饱和环体系。
含有一个或多个杂原子以及芳族和非芳族的双环和三环体系被认为是杂环基。这样的双环或双环体系被认为是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基稠合碳环基或杂环基，并且环体系的附接点通过芳环连接分子的其余部分。
芳基，杂芳基，碳环基(包括环烷基)和杂环基，单独或作为基团的一部分(例如芳烷基的芳基部分)，被任选地在一个或多个可取代的原子处取代，除非另外特别说明，取代基独立地选自：卤代，-C≡N，C1-C4烷基，＝O，-ORb，-ORb’，-SRb，-SRb’，-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)，-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)，-N(Rb)(Rb)，-N(Rb)(Rb’)，-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)，-O-(C1-C4烷 基)-N(Rb)(Rb’)，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)，-C(O)-N(Rb)(Rb)，-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb)，-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb’)，-ORb’，Rb’，-C(O)(C1-C4烷基)，-C(O)Rb’，-C(O)N(Rb’)(Rb)，-N(Rb)C(O)(Rb)，-N(Rb)C(O)(Rb’)，-N(Rb)SO2(Rb)，-SO2N(Rb)(Rb)，-N(Rb)SO2(Rb’)和-SO2N(Rb)(Rb’)，其中任何烷基取代基任选地被-OH，-O-(C1-C4烷基)，卤代，-NH2，-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个进一步取代；
各Rb独立地选自氢和-C1-C4烷基；或
两个Rb和它们结合的氮原子连接在一起形成4-至8-元杂环基，其任选地包含选自N，S和O的一个另外的杂原子；以及
各Rb’独立地选自C3-C7碳环基，苯基，杂芳基和杂环基，其中所述苯基，环烷基，杂芳基或杂环取代基上的一个或多个可取代的位置任选地被-(C1-C4烷基)，-(C1-C4氟烷基)，-OH，-O-(C1-C4烷基)，-O-(C1-C4氟烷基)，卤代，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个进一步取代。
杂环基，单独或作为基团的一部分，任选地取代在一个或多个任何可取代的氮原子上(以氧代，-C1-C4烷基，或氟-取代的C1-C4烷基)。
术语“取代的”是指氢原子被另外的基团取代。
如本文中所使用的，术语“2HG的水平增加”是指未携带突变IDH1等位基因的受试者中存在10％，20％30％，50％，75％，100％，200％，500％或更多的2HG。术语“2HG的水平增加”可是指细胞、肿瘤、包含肿瘤的器官或体液内的2HG的量。
术语“体液”包括围绕胎儿的羊水，水状液，血液(例如血浆)，血清，脑脊髓液，耳垢，食糜，尿道球腺流体，女性精液，间隙流体，淋巴液，母乳，黏液(例如鼻涕或粘液)，胸膜液，脓，唾液，脂肪，精液，血清，汗液，泪液，尿液，阴道分泌物或呕吐物中的一种或多种。
如本文中所使用的，术语“抑制”或“预防”包括完全和部分抑制和预防。抑制剂可完全或部分抑制期望的靶。
术语“治疗”是指减少、抑制、削弱、减轻、阻止或稳定疾病/疾患(例如癌症)的发展或恶化、减轻疾病/疾患(例如癌症)的严重程度、或改善和疾病/疾患 (例如癌症)有关的症状。
如本文中所使用的，有效地治疗疾患的化合物的量或“治疗有效量”是指这样的化合物的量，在单或多剂量施用至受试者后，其有效地治疗细胞或治愈、缓解、减轻或改善患有疾患的受试者超出在不存在这种治疗的条件下所预期的情况。
如本文中所使用的，术语“受试者”旨在包括人和非人动物。示例性人受试者包括具有疾患例如本文中所述的疾患的人患者(称为患者)或正常受试者。本发明的术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物例如非人灵长类、家畜和/或训话动物例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等。
化合物
提供结构式I的化合物或其药学上可接受的盐：
X是CR4或N；
Y是-N(R5)-或-CH(R5)-；
Z是-O-，-S-，-C(R)2-或N(R7)；
W是C(R1)(R1)或N(R7)；条件是(1)当Z是-C(R)2-时，则W不是C(R1)(R1)；以及(2)Z和W不同时是N(R7)；
V是N或C(R)；
各R独立地选自氢，甲基或CF3；
各R1独立地选自氢，烷氧基或任选地被OH或SH取代的烷基；
或两个R1和它们结合的碳原子连接在一起形成3-7元环烷基或4-7元饱 和的杂环基环，其中所述环烷基或杂环基任选地被甲基，卤代或CF3取代；
R2选自苯基，3-7元环烷基或C2-C4烷基，其中所述苯基或环烷基任选地被选自甲基，CF3或氟的单一取代基取代；
各R3独立地选自任选地被卤代，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C1-C4氟烷基，-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-苯基，-杂芳基，C3-C7环烷基，-CH2-N(C1-C4烷基)2，C(O)-N-(C1-C4烷基)2，-C(O)-NH-(C1-C4烷基)取代的-C1-C4烷基，或两个R3连接在一起形成3-8饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基任选地被1至2个甲基取代；
R4选自氢，-CN，卤代，C1-C4烷氧基，-CH2NH(C1-C4烷基)，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，C1-C4氟烷基，C(O)-N-(C1-C4烷基)2，-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，-S(O)2-(C1-C4烷基)或5-元杂芳基；
R5选自：-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-O-(C1-C2亚烷基)-Q，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-C(O)-Q，-S(O)2-Q，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)N(R6)-(C2-C6炔基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C2-C6烯基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-C(O)C(O)N(R)(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C4烷基)，-S(O)2-(C1-C4烷基)，)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)和-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中：
R5中存在的任何亚烷基部分任选地被OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH，CF3，-CH2F，-CH2Cl，C(O)CH3，或C(O)CF3取代；
各R6独立地选自氢和甲基；
Q选自芳基，杂芳基，碳环基和杂环基；以及Q任选地被独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-CN，氟，氯和溴的至多3个取代基取代；
各R7独立地是-G-L-M；
G是键或二价C1-C6饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选地独立地被-NR8-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
L是共价键或二价C1-8饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元任选地和独立地被环丙烯，-NR8-，-N(R8)C(O)-，-C(O)N(R8)-，-N(R8)SO2-，SO2N(R8)-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
M是E或3-10元单环或二环，具有0-3个杂原子的饱和，部分饱和或芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，并且其中所述环被1-4个基团取代，所述基团独立地选自-D-E，氧代，NO2，卤素，CN，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基；
D是共价键或二价C1-C6饱和或不饱和、直链或支化的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单元任选地和独立地被-NR8-，-S-，-O-，-C(O)-，-SO-或-SO2-取代；
E是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基，烯基或炔基任选地被氧代，卤素或CN取代；
各R8独立地是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或任选地取代的基团，所述基团选自苯基，具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的4-7元杂环基或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环；以及
m是0，1，2或3。
在一些实施方案中，当X是-C(CN)-，Y是-N(R5)-，m是0，R2是苯基或C2-C4烷基，和Z是-O-或-S-时，则各R1不同时是甲基；以及当X是-C(CN)-，Y是-N(R5)-，m是0，R2是苯基或C2-C4烷基，Z是-CH2-和W是C(R1)(R1)时，则各R1不同时是氢。
在一些实施方案中，X是-C(CN)-。
在一些实施方案中，各R1是相同的并且选自甲基和氢。在这些实施方案的一个方面中，Z是-O-。在这些实施方案的可替换的方面中，Z是-C(CH3)2-并且各R1是氢。在这些实施方案的甚至另外的方面中，Z是-CH2-。
在一些实施方案中，Y是-N(R5)-。
在一些实施方案中，R2选自任选地被单一氟或单一甲基取代的苯基，环己基，环戊基，环丁基，任选地被单一甲基，异丙基，乙基和甲基取代的环丙基。在该实施方案的一个方面，R2选自环己基，环丁基，环丙基，乙基和异丙基。在这些实施方案的一个方面中，R2是环己基，Z是-O-并且各R1是氢。在这些实施方案的另外方面，R2选自环丙基和异丙基，Z是-O-并且各R1是甲基。
在一些实施方案中，各R3独立地选自氢，甲基，乙基，异丁基，异丙基，苯基，-C(O)-O-CH2CH3，-C(O)-O-CH3和-CH2-O-CH3。R3c是选自氢和甲基。
R3d是选自氢、苯基和甲基。
在一些实施方案中，R4选自：
在一些实施方案中，R5选自-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-Q，-C(O)-(CH2)1-2-O-(CH2)0-2-Q，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C2-C6烯基)，-C(O)-(CH2)1-2-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-(CH2)0-4-C(O)-O-(C1-C4烷基)和-C(O)-(CH2)1-2-S-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，各R7独立地选自：
在一些实施方案中，化合物由结构式II表示：
各R1相同并且选自氢和甲基；
R2选自选自任选地被单一氟或单一甲基取代的苯基，环己基，环戊基，环丁基，任选地被单一甲基，异丙基和甲基取代的环丙基；
R3a选自氢和甲基；
R3b选自氢，甲基，乙基，异丁基，异丙基，苯基，-C(O)-O-CH2CH3，-C(O)-O-CH3和-CH2-O-CH3；
R3c选自氢和甲基；
R3d选自氢、苯基和甲基；以及
R5是如结构式I所定义。
在结构式II的某些实施方案中，各R1是甲基；以及R2选自乙基，异丙基，环丙基和环丁基。在这些实施方案的一个方面中，R3a，R3c和R3d同时是氢；以及R3b选自(R)-甲基，(R)-乙基，(R)-异丙基和C(O)-O-CH2CH3。
在结构式II的可替换的实施方案中，各R1是氢；以及R2是环己基。在这 些实施方案的一个方面，R3a，R3c和R3d同时是氢；以及R3b是(R)-甲基。
在结构式I或II的一些实施方案中，R5选自-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-Q，-C(O)-(CH2)1-2-O-(CH2)0-2-Q，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C2-C6烯基)，-C(O)-(CH2)1-2-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-(CH2)0-4-C(O)-O-(C1-C4烷基)和-C(O)-(CH2)1-2-S-(C1-C4烷基)。在这些实施方案的一个方面中，R5选自-C(O)-(CH2)0-2-OCH3，-C(O)-CH2-OCH2CH3，-C(O)-呋喃基，-C(O)-NH-CH2-CH＝CH2，-C(O)-(CH2)1-2-C(O)-OCH3，-C(O)-(CH2)2-SCH3，-C(O)-环丙基，-C(O)-CH2-环丙基，-C(O)-CH2CH3，-C(O)-(CH2)2CH3，-C(O)-CH2Cl，-C(O)-NH-CH3，-C(O)-CH2-噻吩基，-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-OCH3，-C(O)-CH2-吡啶基，-C(O)-(CH2)2-O-苯基，-C(O)-CH2-吡唑基和-C(O)-噁唑基。
在另外的实施方案中，化合物选自下列表1中所阐述的化合物中的任一种。
本发明的化合物可含有一个或多个非对称中心，并因此以外消旋体和外消旋混合物、非外消旋混合物、和非对映体混合物、以及单一对映异构体或单独的立体异构体(基本上不含另外可能的对映体或)形式出现。本文中使用的术语“基本上不含其他立体异构体”是指富集化合物的制剂在一个或多个选择的立体中心的选择的立体化学为至少约60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或99％。术语“富集”是指至少指示百分率的制剂是在一个或多个选择的立体中心具有选择的立体化学的化合物。获得或合成给定化合物的单独的对映体或立体异构体的方法是本领域已知的，并且可切实可行地应用于最终化合物或初始材料或中间体。
在一个实施方案中，当m是2并且两个不同R3基团结合相同碳原子时，式I的化合物在结合两个R3基团的碳原子处富集具有选择的立体化学的一种或多种结构。在一个实施方案中，在该碳原子处的选择的立体化学是R。在其他实施方案中在该碳原子处的选择的立体化学是S。例如，化合物富集的特定 立体异构体至少约60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％，或99％。
式I化合物还可包含一个或多个同位素置换。例如，H可是任何同位素形式，包括1H，2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可是任何同位素形式，包括12C，13C和14C；O可是任何同位素形式，包括16O和18O；等。
除非另外说明，当公开的化合物命名或由结构表示而没有说明立体化学并且具有一个或多个手性中心时，应该理解代表所述化合物的所有可能的立体异构体。
本发明的化合物还可表示为多个异构化形式，在这些情况下，本发明明确地包括本文中所述的化合物的所有互变异构形式，即使仅有单一互变异构形式可表示(例如环体系的烷基化可导致在多个位点的烷基化，本发明明确地包括所有这些反应产物)。这些化合物的所有这些异构体形式明确地包括在本发明中。本文中所述的化合物的所有晶体形式明确地包括在本发明中。
可便捷地或期望制备、纯化和/或处理活性化合物的对应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的例子在下列文献中有所讨论：Berge et al.，1977，″Pharmaceutically Acceptable Salts.″J.Pharm.Sci.Vol.66，pp.1-19。
例如，如果化合物是阴离子的或具有可以是阴离子的官能团(例如-COOH可以是-COO-)，则可以和合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的例子包括但不限于碱金属离子例如Na+和K+、碱土金属离子例如Ca2+和Mg2+、以及其他阳离子例如Al3+。合适的有机阳离子的例子包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+，NH2R2+，NHR3+，NR4+)。一些合适的取代的铵离子的例子是衍生自下列中的那些：乙胺，二乙胺，二环己胺，三乙胺，丁胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪，苄胺，苯基苄胺，胆碱，甲葡胺和氨基丁三醇，以及氨基酸例如赖氨酸和精氨酸。通常季铵例子的例子是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子或具有可以是阳离子是官能团(例如-NH2可以是-NH3 +)，则可以和合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的例子包括但不限于衍生自下列无机酸中的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的例子包括但不限于衍生自下列有机酸中的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合物有机阴离子的例子包括但不限于衍生自下列聚合酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
除非另外清楚说明，涉及的特定化合物也包括其盐的形式。
组合物和施用途径
在施用至受试者之前，本文中所述方法中使用的化合物可和药学上可接受的载体或佐剂一起配制成药学上可接受的组合物。在另外的实施方案中，这些药学上可接受的组合物还可包含另外的治疗剂，其量有效地实现调节疾病或疾患的症状，包括本文中所述的那些。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可和本发明的化合物一起施用至受试者的载体或佐剂，其不会破坏其药理活性，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是非毒性的。
本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自-乳化的药物递送系统((SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐、用于药物剂型中的表面活性剂如吐温或其他类似的聚合递送基质、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲剂物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-，β-和γ-环糊精、或化学修饰的衍生物例如羟基烷基环糊精包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精、或其他增溶衍生物也可有利地 用于提高本文中所述制剂的化合物的递送。
本发明的药物组合物可口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、面颊、阴道或通过植入的储库来施用，优选口服或通过注射施用。本发明的药物组合物可含有任何常规非毒性药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，制剂的pH可使用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂来调节以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。本文中所用术语胃肠外的包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病变内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如，无菌可注射的含水或油状混悬液。该混悬液可按照本领域已知的技术，使用适宜的分散或湿润剂(如，例如，吐温80)和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油可常规用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物适用于制备可注射的制剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是以它们聚氧乙基化的形式。这些油溶液或混悬液还可包含长链醇稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用于药学上可接受的剂型，如乳液和或混悬液的配制中。其他常用的表面活性剂如吐温或司盘和/或其他相似的乳化剂或生物利用度增强剂(它们通常用于制造药学上可接受的固体、液体、或其他剂型)也可用于配制的目的。
本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，该剂型包括，但不限于胶囊剂、片剂、乳液和含水混悬液、分散体和溶液。就口服使用的片剂而言，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服给药来说，有效的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。口服给予含水混悬液和/或乳液时，可将活性成分混悬或溶于油相中，其可与乳化剂和/或悬浮剂混合。如果需要，可加入某些的甜味剂和/或调味剂 和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以栓剂形式用于直肠给药。这些组合物可通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂混合而制备，其在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，且因此将在直肠中融化，从而释放活性组分。这类材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当期望的治疗包含局部应用可容易地接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给药是有用的。就局部应用于皮肤而言，应当将药物组合物配制成含有混悬或溶解于载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油，液体石油，白石油，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。可选择地，可以将药物组合物配制成合适的洗剂或乳膏，其含有用合适的乳化剂混悬或溶解于载体中的活性化合物。合适的载体包括但不限于，矿物油，脱水山梨醇单硬脂酸酯，聚山梨醇醋60，十六烷基酯蜡，鲸蜡醇(cetearyl alcohol)，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。通过直肠栓剂或合适的灌肠剂，也可以将本发明的药物组合物局部地应用于下肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明中。
本发明的药物组合物可通过鼻气溶胶或吸入给药。这类组合物可根据药物制剂领域中熟知的技术制备且可在盐水中制备成溶液，其中使用苄醇或其他适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
当本发明组合物包含本文中所述式的化合物和一种或多种另外的治疗或预防剂的组合时，化合物和另外的化合物应以单一疗法方案中通常给予的剂量的约1至100％，且更优选约5至95％的剂量水平存在。另外的药剂可作为多剂量方案的一部分与本发明化合物分开给药。可选择地，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物共同混合于单一组合物中。
本文中所述的化合物例如可通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内、或皮下给药；或通过口服、面颊、鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式、或通过吸入给药，剂量为约0.5至约100mg/kg体重，可替换地为1mg至1000mg/剂之间的剂量，每隔4-120小时，或按照特定药物的要求给药。本 文中所述方法包括给予有效量的化合物或化合物的组合物，以得到所需或规定作用。通常，本发明的药物组合物将以每天约1至约6次给药，或可选择地连续输注。这种给药可用作慢性或急性治疗。可与载体物质结合生产单一剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。典型的制剂含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。可选择地，这种制剂含约20％至约80％活性化合物。
可能需要比上面列举那些更低或更高的剂量。任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、疾病、病况或症状的严重程度和病程、受试者对疾病、病况或症状的处置、和治疗医师的判断。
受试者的情况改善后，如果必要，可给予本发明化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，作为症状的函数，当症状已经减轻到希望的水平时，可减少给药的剂量或频率或两者，达到保持改善的情况的水平。然而，受试者在疾病症状的任何反复时在长期基础上可能需要间歇治疗。
上述药物组合物包含结构式I或II的化合物或本文中任一实施方案中所述的化合物，其还可包含用于治疗癌症的其他治疗剂。
使用方法
提供抑制突变IDH1活性的方法，包括使需要的受试者接触结构式I或II的化合物、本文中任一实施方案中所述的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，待治疗的癌症的特征在于IDH1的突变等位基因，其中IDH1突变导致酶在受试者中具有新的能力催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯。在该实施方案的一个方面，突变IDH1具有R132X突变。在该实施方案的一个方面，R132X突变选自R132H，R132C，R132L，R132V，R132S和R132G。在另外的方面中，R132X突变是R132H或R132C。在又一方面，R132X突变是R132H。
还公开治疗特征在于存在IDH1突变等位基因的癌症的方法，包括下列步骤：向需要的受试者施用(a)结构式I或II的化合物、本文中任一实施方案中所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或(b)包含(a)和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，待治疗的癌症特征在于IDH1突变等位基因，其中IDH1突变导致酶在患者中具有新的能力催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯。在该实施方案的一个方面，IDH1突变是R132X突变。在该实施方案的另外的方面中，R132X突变选自R132H，R132C，R132L，R132V，R132S和R132G。在另外的方面中，R132X突变是R132H。癌症可通过下列方式来分析：对细胞样品进行测序，以确定在IDH1的氨基酸132处突变的存在和特定性质(例如存在改变的氨基酸)。
不希望受到理论的束缚，申请人相信IDH1突变等位基因(其中IDH1突变导致酶具有新的能力催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯)、特别是IDH1的R132H突变表征所有类型的癌症的子集，而不涉及它们的细胞性质或在机体中的位置。因此，本发明的化合物和方法有用于治疗任何类型的癌症，该癌症的特征在于存在赋予这种活性的IDH1突变等位基因、特别是IDH1 R132H突变。
在该实施方案的一个方面，癌症治疗的效率由测量受试者的2HG水平来监控。典型地在治疗之前测量2HG的水平，其中水平增加表示使用式I的化合物治疗癌症。在建立增加的水平后，在治疗过程中和/或治疗终止之后测定2HG的水平以建立效率。在某些实施方案中，2HG的水平仅在治疗过程中和/或治疗终止之后测定。在治疗过程中和治疗终止之后2HG水平降低表示有效率。类似地，在治疗过程中或治疗终止之后测定2HG的水平也表示有效率。通常，这些2HG测量将和其他熟知的癌症治疗的效率的测定一起使用，例如肿瘤数量和尺寸的减少和/或其他癌症相关的损害，受试者通常健康的改善，和癌症治疗效率有关的其他生物标记物的改变。
2HG可以通过LC/MS在样品中检测。样品以80∶20混合甲醇，并在4摄氏度以3,000rpm离心20分钟。所得上清可被收集并储存在-80摄氏度，随后 进行LC-MS/MS以评价2-羟基戊二酸酯水平。可以使用多种不同的液相色谱(LC)分离方法。各种方法可偶联负电荷电子喷雾离子化(ESI，-3.0kV)以按照多个反应监控(MRM)方式用于三段-四极杆质谱仪操作，其中MS参数对于熔融的代谢物标准溶液而优化。代谢物可根据之前报道的方法(Luo et al.J Chromatogr A 1147，153-64，2007)的变体形式，使用10mM三丁基-胺在水性流动相中作为离子配对剂，通过反向色谱法来分离。一种方法允许TCA代谢物的解析：t＝0，50％B；t＝5，95％B；t＝7，95％B；t＝8，0％B，其中B是指100％甲醇的有机流动相。另一种方法特定用于2-羟基戊二酸酯，其在5分钟内从50％-95％B(上述缓冲液)允许快速线性梯度。Synergi Hydro-RP，100mm×2mm，2.1μm粒径(Phenomonex)可用作柱，如上所述。代谢物可通过比较峰面积和已知浓度的纯代谢物标准品来定量。来自13C-谷氨酰胺的代谢物流量研究可如例如下列文献中所述那样进行：Munger et al.Nat Biotechnol 26，1179-86，2008。
在一个实施方案中，2HG直接评价。
在另一实施方案中，在进行分析方法的过程中形成的2HG衍生物被评价。通过例子的方式，这种衍生物可以是形成在MS分析中的衍生物。衍生物可包括盐加合物例如Na加合物、水合物变体、或也是盐加合物例如Na加合物的水合物变体，例如在MS分析中形成。
在另一实施方案中，2HG的代谢衍生物被评价。例子包括由于存在2HG而积累或增加或减少的物质，例如相关于2HG的戊二酸酯或谷氨酸酯，例如R-2HG。
示例性2HG衍生物包括脱水衍生物，例如下列提供的化合物或其盐加合物：
在一个实施方案中，癌症是肿瘤，其中在诊断或治疗时，至少30，40，50，60，70，80或90％的肿瘤细胞携带IDH1突变，特别地携带IDH1 R132H突变。
IDH1 R132X突变已知在下列表2中所述的癌症的某些类型中发生。
表2 和某些癌症有关的IDH突变
IDH1 R132H突变已经在成胶质细胞瘤，急性骨髓性白血病，肉瘤，黑色素瘤，非小细胞肺癌和胆管瘤中鉴定。因此，在一个实施方案中，本文中所述方法用于在患者中治疗成胶质细胞瘤，急性骨髓性白血病，肉瘤，黑色素瘤，非小细胞肺癌或胆管瘤。
因此，在一个实施方案中，癌症是选自表2中所列癌症类型的任一种的癌症，并且IDH R132X突变是表2中所列用于该特定癌症类型的一种或多种 IDH1 R132X突变。
在使用结构式I或II的化合物、或本文中所述的任一种实施方案所述的化合物治疗之前和/或之后，本文中所述治疗方法可另外包括多种评价步骤。
在一个实施方案中，在使用结构式I或II的化合物、或本文中所述的任一种实施方案所述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法还包括评价癌症的生长、尺寸、重量、侵袭、阶段和/或其他显型的步骤。
在一个实施方案中，在使用结构式I或I-a的化合物、或本文中所述的任一种实施方案所述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法还包括评价癌症的IDH1基因型的步骤。这可通过本领域普通方法来实现，例如DNA测序、免疫分析和/或2HG存在、分布或水平的评价。
在一个实施方案中，在使用结构式I或I-a的化合物、或本文中所述的任一种实施方案所述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法还包括测定受试者中的2HG水平的步骤。这可通过光谱分析来实现，例如磁共振基分析如MRI和/或MRS测量、体液的样品分析例如血清或脊髓液分析、或外科手术材料的分析(例如通过质谱方法)。
联合疗法
在一些实施方案中，本文中所述方法包括向需要的受试者共施用第二治疗的另外的步骤，例如另外的癌症治疗剂或另外的癌症治疗。示例性另外的癌症治疗剂包括例如化疗、靶向疗法、抗体疗法、免疫疗法和激素疗法。另外的癌症治疗包括例如外科手术和辐射疗法。这些治疗中的每种的例子都在下面提供。
相对于另外的癌症治疗剂而在本文中使用的术语“共施用”是指另外的癌症治疗剂可和本发明的化合物一起施用，其作为单一剂型的一部分(例如包含本发明的化合物和上述第二治疗剂的本发明的组合物)或作为单独的多剂型。可选择地，另外的癌症治疗剂治疗可在本发明的化合物施用之前、一起或之后施用。在这种联合疗法治疗中，本发明的化合物和第二治疗剂的联合通过 常规方法来施用。包含本发明的化合物和上述第二治疗剂的本发明的组合物施用至受试者不排除该相同治疗剂的单独施用，任何其他第二治疗剂或任何本发明的化合物在治疗过程的另一时间施用至所述受试者。相对于另外的癌症治疗而在本文中使用的术语“共施用”是指另外的癌症治疗可在本发明的化合物施用之前、一起、伴随或之后施用。
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是化疗剂。癌症疗法中使用的化疗剂的例子包括例如，抗代谢物(例如叶酸，嘌呤和嘧啶衍生物)和烷化剂(例如氮芥，亚硝脲，铂，烷基磺酸酯，肼，三氮烯，氮丙啶，纺锤体抑制剂，细胞毒素剂，拓扑异构酶抑制剂和其他物质)。示例性药剂包括阿柔比星，放射菌素，阿利维A酸，六甲蜜胺，氨基蝶呤，氨基乙酰丙酸，氨柔比星，安吖啶，阿那格雷，三氧化二砷，天冬酰胺酶，阿曲生坦，贝洛替康，贝沙罗汀，苯达莫司汀，博莱霉素，硼替佐米，白消安，喜树碱，卡培他滨，卡铂，卡波醌，卡莫氟，卡氮芥，塞来考昔，苯丁酸氮芥，氮芥，顺铂，克拉屈滨，氯法拉滨，Crisantaspase，环磷酰胺，阿糖胞苷，氮烯唑胺，更生霉素，道诺霉素，丁西他滨，地美可辛，多西他赛，阿霉素，乙丙昔罗，Elesclomol，依沙芦星，依诺他滨，表柔比星，雌氮芥，乙环氧啶，依托泊甙，氟尿苷，氟达拉滨，5-氟尿嘧啶(5FU)，福莫司汀，吉西他滨，Gliadel移植物，羟基尿素，羟基脲，去甲氧基柔红霉素，异环磷酰胺，依立替康，伊罗夫文，伊沙匹隆，Larotaxel，亚叶酸，阿霉素脂质体，道诺霉素脂质体，氯尼达明，洛莫司汀，硫蒽酮，甘露舒凡，马丙考，左旋溶肉瘤素，巯嘌呤，巯乙磺酸钠，甲氨蝶呤，甲基氨基乙酰丙酸酯，二溴甘露醇，丙脒腙，米托坦，丝裂霉素，米托蒽醌，奈达铂，尼莫司汀，Oblimersen，Omacetaxine，Ortataxel，奥沙利铂，紫杉酚，培加帕酶，培美曲塞，喷司他丁，吡柔比星，Pixantrone，光辉霉素，卟吩姆钠，泼尼氮芥，甲基苄肼，雷替曲塞，雷诺氮芥，卢比替康，Sapacitabine，司莫司汀，Sitimagene ceradenovec，Strataplatin，链佐星，他拉泊芬，优福定，替莫泊芬，替莫唑胺，替尼泊甙，Tesetaxel，睾内酯，四硝酸酯，噻替派，噻唑呋林，硫鸟嘌呤，Tipifarnib，托泊替康，Trabectedin，三亚胺醌，曲他胺，Triplatin，维甲酸，苏消安，曲洛磷胺，尿嘧啶氮芥，戊柔比星，维替泊芬，长春碱，长春新碱，长春地 辛，长春氟宁，长春瑞滨，伏立诺他，佐柔比星，和本文中所述的其他细胞生长抑制剂或细胞毒性剂。
由于一些药物在一起比单独使用作用更好，因此通常同时给予两种或多种药物。通常，两种或多种化疗剂用作联合疗法。
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是靶向治疗剂。靶向疗法包括使用对于癌细胞的失调蛋白具有特异性的药剂。小分子靶向治疗药物通常是癌细胞内突变、过度表达或其他关键蛋白上酶结构域的抑制剂。卓越的例子是酪氨酸激酶抑制剂，例如Axitinib，伯舒替尼，Cediranib，达沙替尼，厄洛替尼，伊马替尼，吉非替尼，拉帕替尼，来妥替尼，尼罗替尼，司马沙尼，索拉非尼，舒尼替尼和凡德他尼，并且还有细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂例如Alvocidib和Seliciclib。单克隆抗体疗法另一种策略，其中治疗剂是对于癌细胞的表面上的蛋白特异性结合的抗体。例子包括通常用在乳腺癌中的抗-HER2/neu抗体曲妥单抗(HERCEPTIN 
)、和通常用在多种B-细胞恶性肿瘤中的抗-CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其他示例性抗体包括西妥昔单抗，潘尼单抗，曲妥单抗，阿仑单抗，贝伐单抗，依决可单抗和吉妥珠单抗。示例性融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素-毒素连接物。在一些实施方案中，靶向疗法可和本文中所述的化合物联合使用，例如双胍如二甲双胍或苯乙双胍，优选苯乙双胍。
靶向疗法还可包括小肽作为“归巢装置”，其可结合细胞表面受体或影响围绕肿瘤的细胞外基质。如果核酸在细胞周围衰退，附接这些肽(例如RGD)的放射性核素最终杀死癌细胞。这种疗法的例子包括BEXXAR
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是免疫治疗剂。癌症免疫疗法是指不同组的治疗策略，其被设计以诱导受试者自身的免疫系统以对抗肿瘤。产生针对肿瘤的免疫应答的当代方法包括用于表浅膀胱肿瘤的胞内BCG免疫疗法、和使用干扰素和其他细胞因子以在肾细胞癌和黑色素瘤受试者中诱导免疫应答。
异基因造血干细胞移植可被认为是一种免疫疗法的形式，因为供体的免疫细胞将通常以移植物-对-肿瘤效果攻击肿瘤。在一些实施方案中，免疫治疗 剂可联合使用本文中所述的化合物或组合物。
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是激素治疗剂。一些癌症的生长可通过提供或阻断某些激素而受到抑制。激素-敏感性肿瘤的通常例子包括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。除去或阻断雌激素或睾丸激素通常是重要的另外的治疗。在某些癌症中，激素拮抗剂例如孕激素类的施用可以是治疗上有益的。在一些实施方案中，激素治疗剂可联合使用本文中所述的化合物或组合物。
其他可能的另外的治疗药征包括伊马替尼，基因疗法，肽和树突状细胞疫苗，合成氯毒素，和放射标记的药物和抗体。
实施例
缩写
在下列例子中，试剂购自商业来源(包括Alfa，Acros，Sigma Aldrich，TCI和Shanghai Chemical Reagent Company)，并且无需进一步纯化而使用。在Ez Purifier III上使用200-300目地硅胶粒的柱来进行快速色谱法。分析和制备薄层色谱板(TLC)是HSGF 254(0.15-0.2mm厚，Shanghai Anbang Company，China)。核磁共振(NMR)谱得自Brucker AMX-400 NMR(Brucker， Switzerland)。化学位移记录为四甲基硅烷低磁场的百万分之份(ppm，δ)表示。质谱使用Waters LCT TOF质谱仪(Waters，USA)的电喷射离子化(ESI)来进行。HPLC色谱法在Agilent 1200 Liquid Chromatography上记录(Agilent，USA，柱：Ultimate 4.6mmx50mm，5μm，流动相A：在水中的0.1％甲酸；流动相B：乙腈)。微波反应在Initiator 2.5Microwave Synthesizer(Biotage，Sweden)上进行。
对于本章节中公开的示例性化合物，立体异构体(例如(R)或(S)立体异构体)的说明表示制备该化合物使得化合物的特定立体中心富集至少约90％，95％，96％，97％，98％或99％。
实施例1.任选地取代的二甲基-环丙基吡喃并吡啶(5)的合成
任选地取代的二甲基-环丙基吡喃并吡啶5在结构式I和II的化合物的制备过程用作通常合成中间体，并且本身根据下列路线1来合成。
路线1.
步骤A：5-(环丙烷羰基)-2，2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2).装备搅拌棒的500mL三颈圆底烧瓶中加入2，2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(6g，46.8mmol)和120mL的干燥甲苯。将溶液用氮气吹扫并冷却至0℃。在搅拌的同时，滴加LDA溶液(2M soln.在THF/n-庚烷中，24.5mL，15.6mmol)，并且使反应混合物在0℃继续搅拌5min，之后在剧烈搅拌下加入环丙基甲酰氯(2.8mL，31.2mmol)。在0℃另外搅拌20min后，将反应混合物用1N HCl淬灭至PH＜7。在H2O和二氯甲烷之间分配后，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)得到6g的粗标题化合物的淡黄色油状物。MS(ES)M+H预测值197.1，测得值197.3.
步骤B：8-环丙基-6-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈 (3).向5-(环丙烷羰基)-2，2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2；6g，30.6mmol)和2-氰基乙酰胺(4.1g，49.0mmol)在70mL的EtOH的溶液中加入二乙胺(2.1mL，20.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时，直到LC-MS指示完全形成产物。然后将反应混合物加热回流并且加入足够的EtOH以制备透明的溶液。在冷却至室温后，产物从EtOH溶液中析出，在真空过滤并且空气干燥后，获得3.3g的标题化合物的白色固体。MS(ES)M+H预测值245.1，测得值245.1H NMR(氯仿-d)δ4.74(s，2H)，2.82(s，2H)，1.68-1.78(m，1H)，1.34(s，6H)，1.30-1.32(m，2H)，1.24-1.26(m，2H).
步骤C1：5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基三氟甲烷-磺酸酯(4，Ra＝OTf).向250mL圆底烧瓶中加入8-环丙基-6-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(3；3.7g，15.16mmol)，DMAP(185mg，1.52mmol)，三乙胺(2.74mL，19.7mmol)和150mL的二氯甲烷。在反应混合物在干冰-丙酮浴中冷却至0℃后，通过注射器滴加三氟甲烷磺酸酐(3.3mL，19.7mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30min，之后使其加热至室温并且另外搅拌2小时。在TLC指示初始材料完全转化成产物后，将反应混合物真空浓缩，并且通过快速柱色谱法(1∶10 乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到4.9g的标题化合物的白色固体。1H NMR(氯仿-d)δ4.91(s，2H)，2.88(s，2H)，1.73-1.84(m，1H)，1.34(s，6H)，1.23-1.27(m，2H)，1.17-1.22(m，2H).
步骤C2：6-氯-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(4，Ra＝Cl).将8-环丙基-6-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(3；5g，20.5mmol)，20mL的三氯氧磷和一滴DMF的混合物加热回流过夜，直到LC-MS指示完全转化成产物。在减压下蒸发过量的三氯氧磷后，将残渣重新溶解在二氯甲烷中，并且使用10％aq.KOH仔细地中和，随后使用1N HCl和盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。快速柱色谱法分离(1∶10 乙酸乙酯/石油醚)，然后得到1g的标题化合物的淡黄色固体。MS(ES)M+H预测值263.1，测得值263.
步骤D：(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(5；R3＝3-(R)-异丙基；m＝1).向密封试管中加入步骤 C1中的4(600mg，1.60mmol)，(R)-2-异丙基哌嗪(170mg，1.33mmol)和在2mL的EtOH中的三乙胺(0.24mL，1.73mmol)。将反应混合物在回流温度下加热过夜。在减压浓缩后，将反应混合物通过快速柱色谱法(1∶10 甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到428mg的标题化合物。MS(ES)M+H预测值355.2，测得值355.2.1H NMR(氯仿-d)δ4.84(s，2H)，4.33(d，J＝13.1Hz，1H)，4.19(d，J＝14.3Hz，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.35-3.47(m，1H)，2.94-3.21(m，3H)，2.77(s，2H)，1.98-2.14(m，1H)，1.64-1.77(m，1H)，1.31(s，6H)，1.14-1.21(m，3H)，1.08-1.14(m，5H)，0.98-1.07(m，2H).
可选择地，(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈通过下列方式形成：合并步骤C1的4(200mg，0.53mmol)，(R)-2-异丙基哌嗪(135mg，1.06mmol)和混悬在0.8mL的乙腈中的三乙胺(0.2mL，1.59mmol)，并且使混合物在175℃下进行微波反应45min。在反应混合物真空浓缩后，将残渣通过快速柱色谱法纯化以得到189mg的标题化合物的淡黄色油状物。
实施例2.式II化合物的制备
式II的各种化合物其中各R1是甲基并且R2是环丙基根据下列路线2从中间体5制备。
路线2：
本发明的化合物的合成中的最终步骤在下列详细描述。
步骤E1：(R)-8-环丙基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物180).在5-mL的棕色玻璃瓶中加入5(30mg，0.08mmol)，呋喃-3-羧酸(38mg，0.34mmol)，EDCI(68.8mg，0.36mmol)，HOBt(48.6mg，0.36mmol)，三乙胺(36.8mg，0.36mmol)和1mL的二氯甲烷。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl水溶液淬灭，用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用NaHCO3和盐水洗涤，将无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM∶丙酮/70∶1)纯化以得到29mg的标题化合物的白色固体。1H NMR(氯仿-d)δ7.71(br.s.，1H)，7.45(t，J＝1.8Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.75-4.91(m，2H)，3.49-4.48(m，5H)，2.93-3.11(m，2H)，2.77(s，2H)，2.14-2.34(m，1H)，1.68-1.77(m，1H)，1.32(d，J＝2.0Hz，6H)，1.00-1.16(m，6H)，0.81-0.94(m，4H).
步骤E2；(R)-6-(4-(2-氯乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物317).向5(30mg，0.08mmol)在1.5mL的二氯甲烷和三乙胺(0.02mL，0.16mmol)的溶液中缓慢加入氯乙 酰氯(2滴，0.16mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用盐水淬灭并分离。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM∶丙酮/70∶1)纯化以得到23mg的标题化合物的淡黄色油状物。MS(ES)M+H预测值431.2，测得值431.0.1H NMR(氯仿-d)δ4.77-4.89(m，2H)，4.54-4.57(m，0.5H)，4.04-4.38(m，4.5H)，3.75(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.55(td，J＝12.9，3.1Hz，0.5H)，4.42-4.45(m，0.5H)，2.95-3.17(m，2.5H)，2.77(s，2H)，2.10-2.30(m，1H)，1.67-1.77(m，1H)，1.32(d，J＝2.5Hz，6H)，1.07-1.19(m，2H)，0.98-1.06(m，5H)，0.81-0.93(m，3H).
步骤E3：(R)-6-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物325).向1H-吡唑(10mg，0.14mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol，在一些情况下使用Cs2CO3用作可替换的碱)在1mL的MeCN的溶液中加入5(30mg，0.07mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。在用二氯甲烷稀释后，将混合物用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC分离(DCM∶丙酮/70∶1)纯化以得到10mg的标题化合物的白色固体。MS(ES)M+H预测值463.3，测得值463.1.1H NMR(氯仿-d)δ7.45-7.63(m，2H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H)，4.90-5.20(m，2H)，4.74-4.89(m，2H)，4.55-4.58(m，0.5H)，4.22-4.40(m，1.5H)，4.07-4.21(m，1H)，3.88(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.59-3.61(m，0.5H)，3.36-3.49(m，0.5H)，2.81-3.10(m，2.5H)，2.76(s，2H)，2.07-2.36(m，1H)，1.64-1.79(m，1H)，1.31(d，J＝2.8Hz，6H)，0.94-1.19(m，7H)，0.86-0.93(m，1.5H)，0.74-0.84(m，1.5H).
步骤E4；(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物347).向5(30mg，0.07mmol)的1.5mL MeCN溶液中加入MeOH(0.3mL)和DIPEA(0.04mL，0.21mmol)。将所得反应混合物在65℃加热过夜。在用5mL的二氯甲烷稀释后，将反应混合物用盐水洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM∶丙酮/60∶1)纯化以得到14mg的标题化合物的无色油状物。MS(ES)M+H预测值427.6，测得值427.3.1H NMR(氯仿-d)δ4.77 -4.90(m，2H)，4.56-4.58(m，0.5H)，3.99-4.36(m，4.5H)，3.79(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.37-3.52(m，4H)，2.91-3.11(m，2.5H)，2.70-2.82(m，2H)，2.08-2.33(m，1H)，1.64-1.77(m，1H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，0.96-1.19(m，7H)，0.80-0.93(m，3H).
步骤E5：(R)-8-环丙基-6-(4-(2-(环丙基氨基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物372).向5(30mg，0.07mmol)的1.5mL MeCN溶液中加入环丙基胺(12mg，0.21mmol)。将所得反应混合物在65℃加热过夜。在用5mL的二氯甲烷稀释后，反应混合物用盐水洗涤。然后有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM∶丙酮/30∶1)纯化以得到11mg的标题化合物的无色油状物。MS(ES)M+H预测值452.3，测得值452.4.1H NMR(氯仿-d)δ4.78-4.90(m，2H)，4.52-4.74(m，0.5H)，4.28-4.45(m，1.5H)，4.11-4.23(m，1H)，3.49-3.71(m，2.5H)，3.30-3.49(m，1H)，2.93-3.11(m，3H)，2.72-2.80(m，2H)，2.20-2.33(m，1.5H)，1.98-2.18(m，1H)，1.67-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝2.5Hz，7H)，1.06-1.17(m，2H)，0.97-1.05(m，5H)，0.86-0.93(m，1.5H)，0.82(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.43-0.56(m，3H).
步骤E6：(R)-6-(4-(2-(1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物405).在密封试管中加入1H-吲唑(25mg，0.21mmol)和Cs2CO3(68mg，0.21mmol，在一些情况下使用K2CO3作为可替换的碱)，5(30mg，0.07mmol)与1.5mL的MeCN的混合物。将所得反应混合物在60℃搅拌过夜。在用二氯甲烷稀释后，将混合物用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM∶丙酮/70∶1)纯化以得到15mg的标题化合物的无色油状物。MS(ES)M+H预测值513.3，测得值513.2.1H NMR(氯仿-d)δ8.06(d，J＝6.3Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，4.1Hz，1H)，7.34-7.57(m，2H)，7.11-7.22(m，1H)，5.15-5.45(m，2H)，4.81(br.s.，2H)，4.52-4.56(m，0.5H)，4.19-4.38(m，1.5H)，3.97-4.18(m，1.5H)，3.71-4.73(m，0.5H)，3.38-4.45(m，0.5H)，2.98-3.06(m，0.5H)，2.82-2.95(m，1H)，2.63-2.80(m，3H)，2.04-2.32(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.29-1.33(m， 6H)，0.87-1.17(m，8.5H)，0.74(d，J＝6.8Hz，1.5H).
步骤F1：(R)-甲基4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯(化合物346).向5(30mg，0.08mmol)在1.5mL的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.02mL，0.16mmol)和氯甲酸甲酯(15mg，0.16mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。在用DCM稀释后，混合物用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM∶丙酮/70∶1)纯化以得到12mg的标题化合物的淡黄色油状物。MS(ES)M+H预测值413.3，测得值413.2.1H NMR(氯仿-d)δ4.74-4.89(m，2H)，4.28(d，J＝13.3Hz，1H)，4.13(d，J＝12.3Hz，2H)，3.76-3.86(m，1H)，3.69-3.74(m，3H)，3.18(t，J＝11.8Hz，1H)，2.96-3.09(m，2H)，2.76(s，2H)，2.11(dquin，J＝10.3，6.6Hz，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.31(d，J＝2.3Hz，6H)，0.93-1.18(m，7H)，0.82-0.90(m，3H).
步骤F2：(R)-2-羟基乙基4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯(化合物368).在0℃向5(30mg，0.08mmol)在2mL的乙腈的溶液中加入吡啶(12.7mg，0.16mmol)，然后加入三光气(15mg，0.16mmol)，将所得反应混合物在0℃搅拌5min，之后加入过量的乙烷-1，2-二醇。将所得反应混合物加热至室温，然后在60℃加热过夜。在用二氯甲烷稀释后，将反应混合物用盐水洗涤，并且有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM/丙酮：10∶1)纯化以得到16mg的标题化合物的淡黄色油状物。MS(ES)M+H预测值443.3，测得值443.4.1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.90(m，2H)，4.22-4.39(m，3H)，4.00-4.21(m，2H)，3.73-3.96(m，3H)，3.21(br.s.，1H)，2.99-3.11(m，2H)，2.66-2.84(m，2H)，2.09-2.20(m，1H)，1.66-1.76(m，1H)，1.31(d，J＝2.8Hz，6H)，1.06-1.17(m，2H)，0.94-1.05(m，5H)，0.82-0.92(m，3H).
步骤F3：(R)-叔丁基4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯(化合物306).向5(30mg，0.08mmol)在1.5mL的二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(0.02mL，0.16mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(35mg，0.16mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将 反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM/丙酮：70∶1)纯化以得到18mg的标题化合物的无色油状物。MS(ES)M+H预测值455.3，测得值399.1.1H NMR(氯仿-d)δ4.75-4.88(m，2H)，4.29(d，J＝12.8Hz，1H)，3.95-4.19(m，2H)，3.68-3.88(m，1H)，2.94-3.19(m，3H)，2.71-2.80(m，2H)，2.09(dq，J＝17.1，6.6Hz，1H)，1.66-1.76(m，1H)，1.47(s，9H)，1.29-1.35(m，6H)，1.06-1.20(m，2H)，0.92-1.03(m，5H)，0.82-0.89(m，3H).
步骤G1：(R)-N-烯丙基-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物304).向5(100mg，0.282mmol)在3mL的二氯甲烷的溶液中加入烯丙基异氰酸酯(35.2mg，0.424mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将乙烷-1，2-二胺加入反应混合物以通过在室温搅拌5min来破坏过量的异氰酸酯。将反应混合物用DCM稀释，然后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM/丙酮：60∶1)纯化以得到41.4mg的标题化合物的白色固体。MS(ES)M+H预测值438.3，测得值438.3.1H NMR(氯仿-d)δ5.82-5.98(m，1H)，5.07-5.24(m，2H)，4.74-4.90(m，2H)，4.43(br.s.，1H)，4.24(d，J＝13.1Hz，1H)，4.12(d，J＝11.5Hz，1H)，3.81-4.02(m，3H)，3.68(br.s.，1H)，3.04-3.34(m，3H)，2.71-2.83(m，2H)，2.12-2.22(m，1H)，1.69(td，J＝8.0，3.9Hz，1H)，1.28-1.37(m，6H)，0.94-1.19(m，7H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H).
步骤G2：(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基-N-丙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物350).在0℃向5(30mg，0.08mmol)在3mL的二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(0.03mL，0.16mmol)，然后加入三光气(47mg，0.16mmol)。在搅拌5min后，缓慢地将0.5mL的丙胺加到反应混合物中。在0℃下另外搅拌30min后，将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，然后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM/丙酮：40∶1)纯化以得到20mg的标题化合物的无色油状物。MS(ES)M+H预测值440.3，测得值440.3.1H NMR(氯仿-d)δ4.75-4.89(m，2H)，4.39(br.s.，1H)，4.23(d，J＝13.3 Hz，1H)，4.12(d，J＝11.8Hz，1H)，3.92(d，J＝12.8Hz，1H)，3.64(d，J＝9.5Hz，1H)，3.04-3.30(m，5H)，2.70-2.80(m，2H)，2.10-2.19(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.53(sxt，J＝7.3Hz，2H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，1.06-1.17(m，2H)，0.96-1.03(m，5H)，0.86-0.95(m，6H).
步骤H：(R)-8-环丙基-6-(4-(乙基磺酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物391).向5(30mg，0.08mmol)在1.5mL的二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(0.02mL，0.16mmol)和乙烷磺酰氯(20mg，0.16mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，然后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC (DCM/丙酮：70∶1)纯化以得到11mg的标题化合物的无色油状物。MS(ES)M+H预测值447.2，测得值447.1.1H NMR(氯仿-d)δ4.75-4.89(m，2H)，4.31(d，J＝13.6Hz，1H)，4.04-4.18(m，1H)，3.73(dt，J＝14.2，1.5Hz，1H)，3.51(d，J＝10.0Hz，1H)，3.28-3.43(m，1H)，2.95-3.17(m，4H)，2.76(s，2H)，2.11-2.27(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.39(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28-1.35(m，6H)，1.05-1.17(m，2H)，0.92-1.03(m，8H).
步骤I1-1：(R)-8-环丙基-6-(4-(2-羟基乙基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物420).在20mL密封试管中加入5(200mg，0.565mmol)，3-溴丙-1-醇(157.1mg，1.13mmol)和K2CO3(171.5mg，1.243mmol)与5mL的MeCN。使反应混合物在175℃进行微波反应30min。在溶剂蒸发后，将残渣溶解于二氯甲烷并用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(DCM/丙酮：4∶1)纯化以得到170mg的标题化合物的无色油状物。MS(ES)M+H预测值412.3，测得值413.1.1H NMR(氯仿-d)δ4.75-4.89(m，2H)，4.21-4.34(m，1H)，4.09-4.18(m，1H)，3.97-4.05(m，1H)，3.79-3.88(m，2H)，3.33(d，J＝12.0Hz，1H)，3.08-3.25(m，2H)，2.84-3.02(m，1H)，2.69-2.81(m，2H)，2.41(d，J＝12.5Hz，1H)，2.20-2.36(m，3H)，1.95-2.09(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.31(s，6H)，0.94-1.18(m，10H).
步骤H-2：(R)-2-(4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并 [3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-基)乙酸乙酯(化合物322).向化合物420(30mg，0.073mmol)在1.5mL的二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(0.02mL，0.15mmol)和乙酰氯(11.2mg，0.15mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，然后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM/丙酮：10∶1)纯化以得到17mg的标题化合物的无色油状物。MS(ES)M+H预测值455.3，测得值455.3.1H NMR(氯仿-d)δ4.72-4.89(m，2H)，4.07-4.18(m，3H)，4.03(dd，J＝12.8，2.3Hz，1H)，3.15(t，J＝10.0Hz，1H)，2.94-3.03(m，1H)，2.89(t，J＝9.9Hz，2H)，2.71-2.78(m，2H)，2.35-2.48(m，2H)，2.24-2.32(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.06(s，3H)，1.81(d，J＝6.0Hz，2H)，1.65-1.73(m，1H)，1.31(s，6H)，1.10-1.19(m，2H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(dd，J＝7.9，1.9Hz，2H)，0.87-0.94(m，3H).
步骤I2：(R)-甲基2-(4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-基)乙酸酯(化合物397).向5(30mg，0.073mmol)在1.5mL的乙腈和K2CO3(33mg，0.24mmol)的溶液中加入2-溴乙酸甲酯(37mg，0.24mmol)，将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，然后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(DCM/丙酮：70∶1)纯化以得到的15mg的标题化合物的无色油状物。MS(ES)M+H预测值427.3，测得值427.4.1H NMR(氯仿-d)δ4.75-4.89(m，2H)，4.20(d，J＝12.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.34-3.58(m，2H)，3.17(br.s.，1H)，2.82-3.01(m，3H)，2.75(s，2H)，2.69(d，J＝10.3Hz，1H)，2.02-2.15(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.31(s，6H)，1.09-1.16(m，2H)，1.03-1.08(m，3H)，0.96-1.01(m，2H)，0.89-0.96(m，3H).
实施例3.8-取代的-6-羟基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈中间体的制备
通式 
的各种8-取代的-6-羟基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈中间体制备如下。这些中间体在路线1中用作8-环丙基-6-羟基-3，3-二甲 基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(3)的替代物，以制备式I和II的另外的化合物。
6-羟基-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈. 
根据实施例1、步骤A和B中所述的方法从异丁酸氯化物和2，2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮制备。MS(ES)M+H预测值247.1，测得值247.0.1H NMR(氯仿-d)δ4.64(s，2H)，2.89(quin，J＝7.0Hz，1H)，2.84(s，2H)，1.38-1.45(m，6H)，1.33(s，6H).
8-乙基-6-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈.
6-羟基-3，3-二甲基-8-(1-甲基环丙基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈根据实施例1，步骤A和B中所述的方法从1-甲基环丙基甲酰氯和2，2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮制备。MS(ES)M+H预测值259.1，测得值259.1.1H NMR(氯仿-d)δ4.73(s，2H)，2.81(s，2H)，1.34(s，3H)，1.31(s，6H)，0.83-0.98(m，4H).
8-环丁基-6-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈.
8-环戊基-6-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈.
8-环己基-6-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈.
8-(3-氟苯基)-6-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈.
8-环己基-6-羟基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈.
8-环戊基-6-羟基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈.
6-羟基-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈.
6-羟基-8-p-甲苯基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈.
实施例4.3-羟基-1-异丙基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-腈中间体的制备.
3-羟基-1-异丙基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-腈中间体根据路线3制备。这些中 间体也用作路线1中8-环丙基-6-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(3)的替代物来制备本发明的另外的化合物。
路线3：
步骤J：2-异丁酰基环己酮(12；R＝R＝H).在装备搅拌棒的250mL三颈圆底烧瓶中加入环己酮(4.91g，50mmol)和87mL的干燥甲苯。将溶液氮气吹扫并且冷却至0℃。在搅拌的同时，滴加LiHMDS溶液(1.0M soln.在甲基叔丁基醚中，52.5mL，52.5mmol)，将反应混合物在0℃搅拌2min，然后在剧烈搅拌下加入异丁酰氯(2.66g，25mmol)。在0℃另外搅拌2min后，除却冷却浴并在5min后，将反应混合物用乙酸(20mL，50％AcOH/H2O)淬灭。在H2O和醚之间分配后，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。经过快速柱色谱法(30％乙酸乙酯/石油醚)得到4.4g的标题化合物的淡黄色油状物。MS(ES)M+H预测值169.1，测得值169.1.1H NMR(DMSO-d6)δ16.36(s，1H)，2.85-2.96(m，1H)，2.38(qd，J＝6.4，1.1Hz，4H)，1.69-1.73(m，4H)，1.13(s，3H)，1.11(s，3H).
步骤K：3-羟基-1-异丙基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-腈(13；R＝R＝H).向2-异丁酰基环己酮(12；4.33g，25.76mmol)和2-氰基乙酰胺(2.17g，25.76mmol)在26mL的EtOH的溶液中加入二乙胺(2.7mL，25.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时，直到LC-MS指示完全形成产物。然后将反应混合物加热至回流，并加入足够的EtOH以制备透明的溶液。在冷却至室温后，期望的产物和其区域异构体从EtOH溶液析出。在真空过滤和空气干燥后，获得4.1g的标题化合物及其区域异构体的白色固体混合物，其在后续步骤中无需进一步纯化使用。MS(ES)M+H预测值217.1，测得值217.1.
3-羟基-1-异丙基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-腈(13；R＝R＝CH3).
实施例5.各种取代的哌嗪中间体的制备
在路线1的步骤D中用作(R)-2-异丙基哌嗪替代物的各种取代的哌嗪中间体用于合成式I和II的其他化合物。
这些取代的哌嗪中间体23中的一种根据路线4A制备。
路线4A：
步骤L：1，4-二苄基哌嗪-2-羧酸乙酯22.在80℃向N，N’-二苄基乙烷-1，2-二胺(21；7.2g，30mmol)和Et3N(10mL)在甲苯(30mL)的搅拌溶液中滴加在甲苯(30mL)中的2，3-二溴丙酸乙酯(8g，31mmol)。在加入后，将反应混合物在80℃搅拌3小时，直到TLC指示完全形成产物。将所得混合物冷却至室温，并且固体过滤。将滤液用饱和aq.NaHCO3(20mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱法(5％乙酸乙酯/石油醚)以得到7.5g的标题化合物的浅白色油状物。MS(ES)M+H预测值339.2，测得值339.
步骤M：哌嗪-2-羧酸乙酯23.在40℃，将1，4-二苄基哌嗪-2-羧酸乙酯(22；4g，12mmol)和10％Pd/C(60mg)在EtOH(30mL)中的混合物在H2气氛下搅拌24小时，直到TLC指示完全消耗初始材料。将所得混合物冷却至室温，并且固体过滤。将滤液浓缩以得到2g的标题化合物的白色固体。1H NMR(DMSO-d6)d：4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31(dd，J＝8.3，3.0Hz，2H)，2.29-2.32(m，2H)，2.76-2.92(m，2H)，2.63(d，J＝8.0Hz，2H)，2.52(s，1H)，1.18(t，J＝7.0 Hz，3H).
另外的取代的哌嗪中间体29和30根据路线4B制备。
路线4B：
步骤N：1，4-双(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸25.在室温下向Na2CO3(40g，380mmol，在200mL的水中)的水溶液中加入哌嗪-2-羧酸二盐酸盐(对映体混合物或特定立体异构体)(24；10g，50mmol)，接着加入在四氢呋喃(200mL)中的二-叔丁基二碳酸酯(41g，183mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后减压除去挥发物。然后将所得混合物用乙醚(100mL)萃取。将水层用3.0M HCl处理，直到其稍具酸性(pH＝4)，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩以得到16g的标题化合物的白色固体。
步骤O：
1，4-二-叔丁基2-甲基哌嗪-1，2，4-三羧酸酯(26；Rb＝Me).向1，4-双(叔丁氧基羰基)-哌嗪-2-羧酸(25；3.6g，11mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入K2CO3(2g，18mmol)。将所得混悬液冷却至0℃，并用碘代甲烷(1.5mL，12mmol)处理。然后将混合物加热至室温，搅拌6小时。在用水(200mL)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到3.6g的标题化合物的白色固体。
1，4-二-叔丁基2-乙基哌嗪-1，2，4-三羧酸酯(26；Rb＝乙基).向1，4-双(叔丁 氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(对映体混合物或特定立体异构体)(25；0.5g，1.38mmol)在10mL的DMF的混合物中加入K2CO3(0.6g，4.4mmol)。将所得混悬液冷却至0℃，并用溴乙烷(1mL，9.34mmol)处理。然后将反应混合物加热至室温，搅拌24小时。在用水(10mL)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到0.48g的标题化合物的白色固体。
步骤P：二-叔丁基2-(羟基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯27.在0℃下向1，4-二-叔丁基2-甲基哌嗪-1，2，4-三羧酸酯(26；2g，56mmol)在乙醇(10mL)的溶液中加入CaCl2(5g，45mmol)，然后分两部分加入NaBH4(1.1g，28mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌1.5h。在冷却至0℃后，将混合物用aq.柠檬酸溶液处理(6g柠檬酸，在50mL水中)。然后将所得混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取，并且有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到1.8g的粗标题化合物的白色固体。
步骤Q：二-叔丁基2-(甲氧基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯28.在-20℃、氮气气氛中，向二-叔丁基2-(羟基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(27；1.5g，4.74mmol)在无水THF的溶液中分部加入NaH(210mg，60％分散在矿物油中)。在搅拌5min后，然后加入碘代甲烷，并将混合物在室温搅拌3小时，然后倾倒入水(20mL)。然后将混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到1.6g的粗标题化合物的白色固体。
步骤R：2-(甲氧基甲基)哌嗪29.在室温下向二-叔丁基2-(甲氧基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(28；1.5g，4.5mmol)在甲醇(5mL)的溶液中加入HCl溶液(10mL，4.0M在EtOAc中)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩以得到1.2g的2-(甲氧基甲基)哌嗪的盐酸盐，其在后续步骤中无需进一步纯化使用。
步骤S：哌嗪-2-羧酸乙酯30(Rb＝乙基).在室温下向1，4-二-叔丁基2-乙基哌嗪-1，2，4-三羧酸酯(26，Rb＝乙基；1.2g，4.5mmol)在甲醇(4mL)的溶液中加入HCl溶液(5mL，4.0M在EtOAc中)。反应混合物在室温下搅拌过夜， 然后浓缩以得到1g的2-(甲氧基甲基)哌嗪的盐酸盐，其在后续步骤中无需进一步纯化使用。
反应使用26的(S)-和(R)-异构体单独进行以制备对应的异构体29。
甚至其他取代的哌嗪中间体35根据路线4c制备。
路线4c：
步骤T：2-氨基-2-苯基乙酰胺32.向在5mL的水中的2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐(对映体或特定立体异构体)(31；5.0g，25mmol)中加入氢氧化铵(25mL，28％)，将混合物在室温搅拌18小时。在TLC指示反应完全后，将混合物蒸发至干。在水和二氯甲烷之间分配后，有机层分离，经无水MgSO4干燥并真空浓缩，以得到2.34g的标题化合物的白色固体。MS(ES)M+H预测值151.1，测得值151.
步骤U：1-苯乙烷-1，2-二胺33.在冰水浴中向32(2.34g，15.6mmol)在50mL的无水THF的混悬液中分部加入LiAlH4(1.78g，46.8mmol)。将所得混合物加热至室温，然后加热至回流温度4小时。在冷却至0℃后，使用剧烈搅拌通过缓慢加入8mL的10％KOH溶液来分解过量的LAH。过滤除去固体。滤液蒸发至干，以得到2g的33的淡黄色油状物。MS(ES)M+H预测值137.1，测得值137.
步骤V：
5-苯基哌嗪-2，3-二酮34.向33(1.9g，14mmol)在200mL的EtOH的溶液中加入二乙基草酸酯(2.04g，14mmol)。将所得混合物在回流下搅拌2小时。在冷却至室温后，将混合物用盐水淬灭，用EtOAc萃取。有机层真空浓缩，以得到2.15g的34的淡黄色油状物。MS(ES)M+H预测值191.1，测得值191.
5，5-二甲基哌嗪-2，3-二酮根据步骤V中所述的方法从2-甲基丙烷-1，2-二胺制备。MS(ES)M+H预测值143.1，测得值143.
步骤W：2-苯基哌嗪35.在冰水浴中向34(2.15g，11mmol)在50mL的无水THF的溶液中分部加入LiAlH4(2.58g，68mmol)。将所得混合物加热至室温，然后加热至回流4小时。在冷却至0℃后，使用剧烈搅拌通过缓慢加入8mL的10％KOH溶液来分解过量的LAH。过滤除去固体。滤液蒸发至干，以得到1.65g的35的淡黄色油状物。MS(ES)M+H预测值163.1，测得值163.
2，2-二甲基哌嗪根据步骤W中所述的方法从5，5-二甲基哌嗪-2，3-二酮制备。MS(ES)M+H预测值115.1，测得值115.
在式I 39的化合物的合成中可用的甚至其他取代的哌嗪中间体如路线4d中所阐述的那样制备。
路线4d：
步骤X：呋喃-2-甲酰氯37.在0℃下在冰浴中向呋喃-2-羧酸(36；0.5g，4.5mmol)在5mL的DCM的溶液中缓慢加入草酰氯(0.5mL)，然后滴加DMF。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后缓慢地加热至回流温度1小时。在混合物冷却至室温后，将其真空浓缩以得到0.59g的粗标题化合物。
步骤Y：呋喃-2-基(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮39.在0℃下向2-甲基哌嗪(对映体混合物或特定立体异构体)(38；0.41g，4.1mmol)和NaHCO3(1.56g，18.5mmol)在5mL的H2O和2.5mL的丙酮中的混合物中缓慢加入在1.5mL的丙酮中的呋喃-2-甲酰氯(37；0.59g，4.5mmol)。将所得混合物加热至室温，并且搅拌2小时。将混合物用盐水淬灭，并用EtOAc萃取。有机层干燥并真空浓缩。残渣通过快速柱色谱法(25％石油醚/乙酸乙酯)纯化以得到0.32g的标题化合物。MS(ES)M+H预测值195.1，测得值195.
呋喃-2-基(3-苯基哌嗪-1-基)甲酮根据步骤Y中所述的方法从2-苯基哌嗪(对映体混合物或特定立体异构体)制备。MS(ES)M+H预测值257.1，测得值 257.
实施例6.根据路线2，步骤E1制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤E1制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
3-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-异丙基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-腈(化合物125).
1H NMR(氯仿-d)δ7.45-7.59(m，1H)，7.03(d，J＝3.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.86(br.s.，1H)，4.48(d，J＝13.6Hz，1H)，4.15-4.24(m，1H)，4.11(dt，J＝13.1，2.0Hz，1H)，3.55(br.s.，1H)，3.28(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，3.06-3.23(m，2H)，2.84-2.96(m，2H)，2.58-2.74(m，2H)，1.78-1.87(m，4H)，1.44-1.53(m，3H)，1.15-1.23(m，6H).LC-MS：m/z 393.0(M+H)+.
3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-异丙基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-腈(化合物116).
1H NMR(氯仿-d)δ7.53(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝3.4，0.9Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，3.98(br.s.，4H)，3.61-3.78(m，4H)，3.08-3.23(m，1H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)，2.42(s，2H)，1.56-1.62(m，2H)，1.16-1.22(m，6H)，0.98-1.05(m，6H).LC-MS：m/z 406.9(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物187).
1H NMR(氯仿-d)δ8.23(s，1H)，4.71(s，2H)，4.13-4.25(m，2H)，3.94(t，J＝5.8Hz，2H)，3.51(br.s.，1H)，3.22(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.05(td，J＝12.5，3.3Hz，1H)，2.94(t，J＝5.8Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.42(tt，J＝11.2，3.6Hz，1H)，1.81-1.88(m，2H)，1.75(d，J＝11.0Hz，1H)，1.62-1.71(m，3H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26-1.40(m，4H).LC-MS：m/z 450.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c] 吡啶-5-腈(化合物160).
1H NMR(氯仿-d)δ7.75(s，1H)，7.47(s，1H)，6.55-6.64(m，1H)，4.72(s，3H)，4.14-4.41(m，3H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.49(br.s.，1H)，3.26(dd，J＝13.1，3.3Hz，1H)，3.09(td，J＝12.5，3.3Hz，1H)，2.95(t，J＝5.5Hz，2H)，2.33-2.51(m，1H)，1.85(d，J＝12.5Hz，2H)，1.77(d，J＝10.8Hz，1H)，1.65-1.72(m，2H)，1.60(d，J＝12.0Hz，2H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30-1.39(m，3H).LC-MS：m/z 435.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物240).
1H NMR(氯仿-d)δ4.89(br.s.，1H)，4.69(s，2H)，4.12-4.26(m，2H)，3.90-3.97(m，2H)，3.66-3.83(m，3H)，3.47-3.66(m，1H)，3.33-3.41(m，3H)，2.99-3.28(m，2H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.63-2.80(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.41(tt，J＝11.1，3.7Hz，1H)，1.84(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75(d，J＝10.5Hz，1H)，1.62-1.71(m，3H)，1.26-1.41(m，7H).LC-MS：m/z 427.2(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物183).
1H NMR(氯仿-d)δ7.72(br.s.，1H)，7.40-7.49(m，1H)，6.51-6.66(m，1H)，4.70(s，2H)，4.45-4.64(m，2H)，4.27(br.s.，1H)，3.87-4.16(m，3H)，3.54-3.75(m，1H)，3.11(dd，J＝13.3，3.0Hz，2H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.41(tt，J＝11.1，3.5Hz，1H)，2.17-2.34(m，1H)，1.84(d，J＝12.5Hz，2H)，1.70-1.77(m，2H)，1.54-1.65(m，3H)，1.29-1.39(m，3H)，0.84-1.07(m，4H).LC-MS：m/z 463.2(M+H)+.
8-环己基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物133).
1H NMR(氯仿-d)δ7.70-7.80(m，1H)，7.39-7.54(m，1H)，6.60(s，1H)，4.72 (s，3H)，4.13-4.42(m，3H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50(br.s.，1H)，3.26(d，J＝12.5Hz，1H)，3.04-3.17(m，1H)，2.95(t，J＝5.5Hz，2H)，2.43(t，J＝11.2Hz，1H)，1.85(d，J＝12.3Hz，2H)，1.56-1.80(m，5H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-1.37(m，3H).LC-MS：m/z 435.1(M+H)+.
4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(3-(甲基巯基)-丙酰基)哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物313).
1H NMR(氯仿-d)δ5.21-5.32(m，1H)，4.72-4.84(m，1H)，4.69(s，2H)，4.11-4.28(m，2H)，4.02-4.09(m，1H)，3.78-4.01(m，4H)，3.32(dd，J＝13.6，4.5Hz，1H)，3.02-3.18(m，1H)，2.82-2.97(m，4H)，2.69-2.79(m，2H)，2.36-2.46(m，1H)，2.13-2.20(m，3H)，1.85(d，J＝11.8Hz，2H)，1.76(d，J＝9.5Hz，1H)，1.66(br.s.，1H)，1.60(d，J＝11.8Hz，2H)，1.27-1.41(m，4H)，1.14-1.22(m，3H).LC-MS：m/z 501.0(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物185).
1H NMR(氯仿-d)δ7.21(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，6.87-6.99(m，2H)，4.91(br.s.，1H)，4.69(s，2H)，4.22(d，J＝13.6Hz，1H)，4.13(d，J＝13.3Hz，1H)，3.86-3.98(m，4H)，3.77(d，J＝13.3Hz，1H)，3.50-3.67(m，1H)，3.11-3.23(m，1H)，2.88-3.05(m，3H)，2.33-2.48(m，1H)，1.84(d，J＝12.3Hz，2H)，1.75(d，J＝10.3Hz，1H)，1.62-1.69(m，3H)，1.26-1.38(m，7H).LC-MS：m/z 465.1(M+H)+.
4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(呋喃-3-羰基)哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物258).
1H NMR(氯仿-d)δ7.79(br.s.，1H)，7.40-7.52(m，1H)，6.49-6.70(m，1H)，5.39(br.s.，0.5H)，4.79(br.s.，0.5H)，4.65-4.74(m，2H)，4.21(dq，J＝10.7，7.1Hz，2H)，4.03-4.16(m，2H)，3.81-4.03(m，3H)，3.39(d，J＝11.5Hz，1H)，3.03-3.17(m，1H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.34-2.47(m，1H)，1.50-1.84(m，10H)，1.09-1.39(m，3H).LC-MS：m/z 493.2(M+H)+.
8-环己基-6-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物120).
1H NMR(氯仿-d)δ7.77(s，1H)，7.47(s，1H)，6.60(s，1H)，4.72(s，2H)，3.96(t，J＝5.6Hz，2H)，3.87(br.s.，4H)，3.69(br.s.，4H)，2.95(t，J＝5.4Hz，2H)，2.44(t，J＝10.9Hz，1H)，1.86(d，J＝12.5Hz，2H)，1.57-1.81(m，5H)，1.31-1.42(m，3H).LC-MS：m/z 420.9(M+H)+.
8-环己基-6-(3-乙基-4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物175).
1H NMR(氯仿-d)δ7.74(s，1H)，7.45-7.54(m，1H)，6.54-6.64(m，1H)，4.53-5.02(m，2H)，4.11-4.41(m，3H)，3.89-4.08(m，2H)，3.51(m，1H)，3.21(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.01-3.15(m，1H)，2.94(t，J＝5.8Hz，2H)，2.43(tt，J＝11.1，3.5Hz，1H)，1.73-1.96(m，6H)，1.53-1.65(m，2H)，1.29-1.43(m，4H)，0.85-1.03(m，3H).LC-MS：m/z 449.2(M+H)+.
4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(呋喃-2-羰基)哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物314).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52(br.s.，1H)，7.11(d，J＝3.5Hz，1H)，6.51(br.s.，1H)，5.34(br.s.，1H)，4.70(s，3H)，4.53(d，J＝13.6Hz，1H)，4.16-4.31(m，2H)，4.12(d，J＝7.0Hz，1H)，3.86-4.05(m，3H)，3.50(d，J＝10.0Hz，1H)，3.23(br.s.，1H)，2.93(t，J＝5.5Hz，2H)，2.41(br.s.，1H)，1.84(d，J＝11.5Hz，2H)，1.75(d，J＝9.5Hz，1H)，1.65(br.s.，3H)，1.29-1.38(m，4H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS：m/z 495.2(M+H)+.
4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物277).
1H NMR(氯仿-d)δ7.69(br.s.，1H)，7.46-7.51(m，1H)，5.39(br.s.，0.5H)，4.80(br.s.，0.5H)，4.72(d，J＝3.5Hz，2H)，4.25(dq，J＝9.7，7.3Hz，2H)，4.01-4.15 (m，2H)，3.93(br.s.，1H)，3.40(d，J＝11.8Hz，1H)，3.03-3.18(m，1H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.54-2.57(s，3H)，2.34-2.47(m，1H)，1.50-1.84(m，10H)，1.09-1.39(m，3H).LC-MS：m/z 507.2(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物242).
1H NMR(氯仿-d)δ7.53(d，J＝2.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.20(d，J＝5.0Hz，1H)，4.59-4.83(m，3H)，4.08-4.38(m，3H)，3.88-3.99(m，2H)，3.46(br.s.，1H)，3.23(d，J＝10.8Hz，1H)，3.07(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，2.87-2.97(m，2H)，2.41(tt，J＝11.0，3.5Hz，1H)，1.83(d，J＝12.8Hz，2H)，1.74(d，J＝11.0Hz，1H)，1.68(br.s.，1H)，1.53-1.61(m，2H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.39(m，4H).LC-MS：m/z 451.0(M+H)+.
8-环己基-6-(3-乙基-4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物174).
1H NMR(氯仿-d)δ7.44-7.59(m，1H)，7.05(d，J＝3.3Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.72(s，3H)，4.48(br.s.，1H)，4.23-4.38(m，2H)，3.87-4.04(m，2H)，3.47(br.s.，1H)，3.30(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，3.16(td，J＝12.4，3.3Hz，1H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.43(tt，J＝10.9，3.6Hz，1H)，1.89-2.08(m，1H)，1.74-1.88(m，4H)，1.52-1.64(m，2H)，1.21-1.44(m，5H)，0.83-1.04(m，3H).LC-MS：m/z 449.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物238).
1H NMR(氯仿-d)δ8.57(dd，J＝5.0，0.8Hz，1H)，7.70(t，J＝7.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝14.1，7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝6.8Hz，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.69(s，2H)，4.53(d，J＝13.8Hz，0.5H)，4.09-4.24(m，2.5H)，3.89-4.07(m，3H)，3.54(t，J＝11.0Hz，1H)，3.09-3.23(m，1H)，2.78-3.05(m，2.5H)，2.29-2.47(m，1H)，1.83(d，J＝12.5Hz，4H)，1.75(d，J＝10.0Hz，2H)，1.62-1.70(m，2H)，1.46-1.62(m， 2H)，1.12-1.40(m，3H).LC-MS：m/z 460.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(4-甲基噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物225).
1H NMR(氯仿-d)δ7.83(s，1H)，4.70(s，3H)，4.12-4.32(m，3H)，3.85-3.99(m，2H)，3.53(br.s.，1H)，3.30(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.14(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.36-2.47(m，4H)，1.80-1.89(m，2H)，1.75(d，J＝11.3Hz，1H)，1.53-1.63(m，2H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26-1.41(m，5H).LC-MS：m/z 450.2(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物184).
1H NMR(氯仿-d)δ7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，6.36(d，J＝1.8Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.14-4.25(m，2H)，3.93(t，J＝5.8Hz，2H)，3.44(br.s.，1H)，3.22(d，J＝10.8Hz，1H)，3.00-3.09(m，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.35-2.47(m，4H)，1.84(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75(d，J＝11.3Hz，1H)，1.63-1.70(m，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.35(m，4H).LC-MS：m/z 449.1(M+H)+.
8-环己基-6-((3R)-3-甲基-4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物263).
1H NMR(氯仿-d)δ4.89(br.s.，1H)，4.70(s，2H)，4.13-4.27(m，2H)，3.80-4.08(m，7H)，3.42-3.67(m，1H)，3.12-3.42(m，2H)，2.99-3.10(m，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(tt，J＝11.0，3.6Hz，1H)，1.98-2.24(m，2H)，1.84(d，J＝12.5Hz，2H)，1.75(d，J＝10.5Hz，1H)，1.63-1.70(m，3H)，1.28-1.43(m，7H).LC-MS：m/z 439.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物224).
1H NMR(氯仿-d)δ7.19-7.26(m，2H)，6.86-6.95(m，2H)，4.92(br.s.，1H)，4.69 (s，2H)，4.22(d，J＝10.8Hz，1H)，4.11(d，J＝12.8Hz，1H)，3.81-4.03(m，4H)，3.71-3.81(m，2H)，3.34-3.51(m，1H)，3.09-3.34(m，1H)，2.87-3.04(m，3H)，2.40(tt，J＝11.0，3.6Hz，1H)，1.83(d，J＝12.5Hz，2H)，1.74(d，J＝14.6Hz，2H)，1.59-1.68(m，3H)，1.26-1.37(m，5H).LC-MS：m/z 489.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物189).
1H NMR(氯仿-d)δ7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，6.73-6.89(m，3H)，4.91(br.s.，1H)，4.68(s，2H)，4.21(d，J＝13.8Hz，1H)，4.10(d，J＝12.3Hz，2H)，3.92(t，J＝5.0Hz，2H)，3.72-3.83(m，4H)，3.44(t，J＝11.2Hz，1H)，3.07-3.23(m，1H)，2.96-3.07(m，1H)，2.90(t，J＝5.5Hz，2H)，2.39(tt，J＝11.0，3.5Hz，1H)，1.72-1.86(m，4H)，1.61-1.67(m，2H)，1.51-1.61(m，2H)，1.25-1.34(m，5H).LC-MS：m/z 489.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物162).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.88(br.s.，1H)，4.71(s，2H)，4.49(d，J＝13.1Hz，1H)，4.27(d，J＝12.0Hz，1H)，4.18(dt，J＝13.1，2.1Hz，1H)，3.87-4.05(m，2H)，3.55(br.s.，1H)，3.34(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，3.17(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.43(tt，J＝11.1，3.7Hz，1H)，1.85(d，J＝12.8Hz，2H)，1.54-1.79(m，5H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31-1.42(m，3H).LC-MS：m/z 435.2(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(3-(甲基巯基)丙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物264).
1H NMR(氯仿-d)δ4.88(br.s.，1H)，4.70(s，2H)，4.52(d，J＝13.6Hz，1H)，4.23(d，J＝13.1Hz，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.52-3.82(m，1H)，3.00-3.30(m，3H)，2.80-2.97(m，4H)，2.56-2.78(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，2.11-2.21(m，3H)， 1.84(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75(d，J＝14.6Hz，2H)，1.52-1.63(m，2H)，1.26-1.42(m，7H).LC-MS：m/z 443.2(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物241).
1H NMR(氯仿-d)δ7.46(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝3.6，1.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝5.0，3.8Hz，1H)，4.77(br.s.，1H)，4.70(s，2H)，4.37(d，J＝13.6Hz，1H)，4.12-4.28(m，2H)，3.91-3.98(m，2H)，3.53(t，J＝11.4Hz，1H)，3.28(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.12(td，J＝12.5，3.3Hz，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.41(tt，J＝11.1，3.6Hz，1H)，1.83(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75(d，J＝10.8Hz，1H)，1.68(br.s.，1H)，1.55-1.59(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.40(m，5H).LC-MS：m/z 451.0(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物190).
1H NMR(氯仿-d)δ8.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.4Hz，1H)，6.89(t，J＝6.0Hz，1H)，4.60-4.87(m，3H)，4.23(d，J＝12.8Hz，2H)，3.88-4.08(m，3H)，3.55-3.76(m，1H)，3.32(d，J＝11.3Hz，1H)，3.08(br.s.，1H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.42(tt，J＝11.0，3.6Hz，1H)，1.83(d，J＝12.8Hz，2H)，1.57-1.79(m，5H)，1.45(d，J＝5.3Hz，3H)，1.27-1.38(m，3H).LC-MS：m/z 499.1(M+H)+.
8-环己基-6-((3S，5R)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物128).
1H NMR(氯仿-d)δ7.47-7.56(m，1H)，7.07(d，J＝3.3Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.87(br.s.，2H)，4.73(s，2H)，4.31(d，J＝13.1Hz，2H)，3.96(t，J＝5.8Hz，2H)，3.23(dd，J＝12.9，4.1Hz，2H)，2.96(t，J＝5.6Hz，2H)，2.39-2.52(m，1H)，1.86(d，J＝12.8Hz，2H)，1.60-1.80(m，5H)，1.57(d，J＝6.8Hz，6H)，1.30-1.43(m，3H).LC-MS：m/z 449.2(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物262).
1H NMR(氯仿-d)δ7.79(br.s.，1H)，7.32(br.s.，1H)，4.79(br.s.，1H)，4.71(s，2H)，4.35(d，J＝6.5Hz，1H)，4.11-4.27(m，2H)，3.91-3.99(m，2H)，3.86(s，3H)，3.55(br.s.，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.03-3.14(m，1H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(tt，J＝11.0，3.6Hz，1H)，1.75(d，J＝10.3Hz，2H)，1.69(br.s.，1H)，1.54-1.62(m，2H)，1.45(d，J＝6.5Hz，3H)，1.27-1.41(m，5H).LC-MS：m/z 449.1(M+H)+.
8-环己基6-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物110).
1H NMR(氯仿-d)δ7.47-7.57(m，1H)，7.05(d，J＝3.5Hz，1H)，6.50(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.87-4.11(m，6H)，3.66-3.78(m，4H)，2.93(t，J＝5.8Hz，2H)，2.42(tt，J＝11.0，3.6Hz，1H)，1.80-1.89(m，2H)，1.53-1.78(m，5H)，1.27-1.41(m，3H).LC-MS：m/z 421.0(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物260).
1H NMR(氯仿-d)δ8.54(br.s.，2H)，7.72(br.s.，1H)，7.34(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，4.89(br.s.，1H)，4.69(s，3H)，4.53(d，J＝14.3Hz，1H)，4.02-4.31(m，3H)，3.89-3.97(m，2H)，3.72-3.80(m，3H)，3.37-3.63(m，1H)，3.17(t，J＝13.7Hz，2H)，2.89-3.05(m，3H)，2.41(tt，J＝11.1，3.5Hz，1H)，1.28-1.37(m，7H).LC-MS：m/z 480.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物182).
1H NMR(氯仿-d)δ7.44-7.59(m，1H)，7.03(br.s.，1H)，6.50(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.21-4.58(m，4H)，3.85-4.04(m，2H)，3.60(br.s.，1H)，3.08- 3.28(m，2H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.41(tt，J＝11.0，3.7Hz，1H)，2.18-2.32(m，1H)，1.84(d，J＝12.5Hz，2H)，1.54-1.75(m，5H)，1.06(br.s.，3H)，0.80-0.95(m，3H).LC-MS：m/z 463.1(M+H)+.
8-环己基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物132).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52(s，1H)，7.05(d，J＝3.5Hz，1H)，6.46-6.58(m，1H)，4.88(br.s.，1H)，4.72(s，2H)，4.50(d，J＝13.1Hz，1H)，4.28(d，J＝12.5Hz，1H)，4.19(d，J＝12.8Hz，1H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，3.10-3.26(m，1H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.43(t，J＝11.3Hz，1H)，1.85(d，J＝12.3Hz，2H)，1.55-1.77(m，5H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31-1.42(m，3H).LC-MS：m/z 435.1(M+H)+.
6-(4-(1H-吲哚-5-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物134).
1H NMR(氯仿-d)δ8.88(br.s.，1H)，7.74(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，6.59(br.s.，1H)，4.72(s，3H)，4.08-4.37(m，3H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50(t，J＝11.4Hz，1H)，3.29(d，J＝11.5Hz，1H)，3.04-3.18(m，1H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(tt，J＝11.0，3.5Hz，1H)，1.85(d，J＝12.5Hz，2H)，1.55-1.79(m，5H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)，1.30-1.39(m，3H).LC-MS：m/z 484.1(M+H)+.
8-环己基-6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物121).
1H NMR(氯仿-d)δ5.97(s，1H)，4.72(s，2H)，3.95(t，J＝5.8Hz，2H)，3.80(br.s.，4H)，3.67(br.s.，4H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40-2.48(m，1H)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H)，1.85(d，J＝12.5Hz，2H)，1.61-1.76(m，5H)，1.30-1.42(m，3H).LC-MS：m/z 448.9(M+H)+.
6-(4-(1H-吲哚-4-羰基)哌嗪-1-基)-8-环己基-3，4-二氢-11H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物119).
1H NMR(氯仿-d)δ8.87(br.s.，1H)，7.42(d，J＝7.3Hz，1H)，7.14-7.27(m，3H)，6.55(br.s.，1H)，4.72(s，2H)，4.06(br.s.，2H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.80(br.s.，2H)，3.56(br.s.，4H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.36-2.48(m，1H)，1.80-1.89(m，2H)，1.53-1.79(m，5H)，1.29-1.41(m，3H).LC-MS：m/z 469.9(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(噻唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物239).
1H NMR(氯仿-d)δ8.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，4.88-5.04(m，1H)，4.70(s，2H)，4.57(br.s.，1H)，4.13-4.41(m，2H)，3.89-3.97(m，2H)，3.55-3.77(m，1H)，3.36(br.s.，1H)，3.18(br.s.，1H)，2.93(t，J＝5.8Hz，2H)，2.41(tt，J＝11.1，3.7Hz，1H)，1.80-1.91(m，2H)，1.74(d，J＝10.8Hz，1H)，1.63-1.68(m，2H)，1.41-1.45(m，3H)，1.26-1.40(m，5H).LC-MS：m/z 452.1(M+H)+.
(S)-8-环己基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物201).
1H NMR(氯仿-d)δ7.47-7.54(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，6.51(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.66-4.76(m，2H)，4.58(br.s.，1H)，4.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.27(dd，J＝13.3，1.5Hz，1H)，4.05(d，J＝13.3Hz，1H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.36-3.59(m，3H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.41(tt，J＝11.2，3.5Hz，1H)，1.84(d，J＝12.5Hz，2H)，1.52-1.79(m，5H)，1.29(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 435.2(M+H)+.
(R)-6-(4-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物243).
1H NMR(氯仿-d)δ7.87-7.94(m，1H)，7.77-7.84(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.37-7.46(m，2H)，5.26-5.38(m，1H)，4.69(s，2H)，4.17(d，J＝14.1Hz，3H)， 3.90-3.96(m，2H)，3.49(t，J＝11.7Hz，1H)，3.28(d，J＝11.8Hz，1H)，3.08(t，J＝11.5Hz，1H)，2.88-2.96(m，2H)，2.40(tt，J＝11.0，3.6Hz，1H)，1.82(d，J＝12.8Hz，2H)，1.73(d，J＝11.3Hz，1H)，1.60-1.69(m，3H)，1.56(br.s.，1H)，1.43(dd，J＝3.9，1.9Hz，3H)，1.28-1.36(m，3H).LC-MS：m/z 501.1(M+H)+.
4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物278).
1H NMR(氯仿-d)δ5.29(d，J＝2.0Hz，0.5H)，4.76(s，0.5H)，4.71(s，2H)，4.15(d，J＝7.0Hz，2H)，4.06(d，J＝7.0Hz，1H)，3.83-4.00(m，2H)，3.72-3.83(m，2H)，3.63-3.71(m，4H)，3.36-3.41(m，3H)，3.25-3.36(m，2H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.58-2.74(m，3H)，1.85(d，J＝11.8Hz，3H)，1.47-1.75(m，4H)，1.27-1.42(m，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS：m/z 485.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物191).
1H NMR(氯仿-d)δ7.27-7.35(m，1H)，6.93-7.08(m，3H)，4.69(s，2H)，4.55(d，J＝13.6Hz，1H)，4.22(d，J＝12.8Hz，1H)，4.02-4.17(m，2H)，3.93(t，J＝5.8Hz，2H)，3.75(br.s.，2H)，3.12-3.35(m，1H)，3.02-3.12(m，1H)，2.91(t，J＝5.6Hz，3H)，2.33-2.47(m，1H)，1.83(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75(d，J＝10.5Hz，1H)，1.67(br.s.，1H)，1.50-1.61(m，2H)，1.26-1.40(m，7H).LC-MS：m/z 477.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物227).
1H NMR(氯仿-d)δ9.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(t，J＝6.9Hz，1H)，4.93(br.s.，1H)，4.71(s，2H)，4.49(d，J＝13.1Hz，1H)，4.14-4.32(m，2H)，3.87-4.00(m，2H)，3.65(br.s.，1H)，3.32(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.17(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(tt，J＝11.0，3.7Hz，1H)，1.84(d，J＝12.3Hz，2H)，1.75(d，J＝9.8Hz， 1H)，1.56-1.62(m，2H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28-1.42(m，5H).LC-MS：m/z 385.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(3-甲基呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物186).
1H NMR(氯仿-d)δ7.34(d，J＝1.5Hz，1H)，6.34(d，J＝1.5Hz，1H)，4.62-4.85(m，3H)，4.13-4.42(m，3H)，3.94(t，J＝5.8Hz，2H)，3.51(br.s.，1H)，3.32(d，J＝10.0Hz，1H)，3.06-3.21(m，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(t，J＝11.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.84(d，J＝12.5Hz，2H)，1.75(d，J＝10.5Hz，3H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)，1.27-1.38(m，5H).LC-MS：m/z 449.0(M+H)+.
6-(4-(1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物122).
1H NMR(氯仿-d)δ8.74(br.s.，1H)，7.78(s，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.25-7.32(m，2H)，6.51-6.67(m，1H)，4.72(s，2H)，3.95(t，J＝5.8Hz，3H)，3.84(br.s.，2H)，3.70(br.s.，5H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.43(tt，J＝11.0，3.6Hz，1H)，1.81-1.89(m，2H)，1.55-1.81(m，5H)，1.30-1.41(m，3H).LC-MS：m/z 470.2(M+H)+.
6-(4-(1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基)-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物118).
1H NMR(氯仿-d)δ8.78(br.s.，1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58(d，J＝2.3Hz，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，4.71(s，2H)，3.94(t，J＝5.8Hz，2H)，3.88(br.s.，4H)，3.69(br.s.，4H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.34-2.48(m，1H)，1.83(d，J＝12.8Hz，2H)，1.74(d，J＝10.8Hz，1H)，1.67(br.s.，2H)，1.53-1.60(m，2H)，1.28-1.38(m，3H).LC-MS：m/z 469.9(M+H)+.
8-环己基-6-(4-(3-甲基呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物129).
1H NMR(氯仿-d)δ7.38(d，J＝1.5Hz，1H)，6.36(d，J＝1.5Hz，1H)，4.72(s，2H)， 3.96(t，J＝5.8Hz，2H)，3.85-3.93(m，4H)，3.68-3.81(m，4H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.38-2.50(m，1H)，2.32(s，3H)，1.86(d，J＝12.3Hz，2H)，1.56-1.81(m，5H)，1.29-1.44(m，3H).LC-MS：m/z 435.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(2-(2-氟苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物188).
1H NMR(氯仿-d)δ7.27-7.37(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.03-7.15(m，2H)，4.91(br.s.，1H)，4.69(s，2H)，4.18-4.27(m，1H)，4.14(d，J＝13.3Hz，1H)，3.86-4.04(m，2H)，3.71-3.86(m，3H)，3.53(t，J＝11.2Hz，1H)，3.17(t，J＝14.7Hz，1H)，2.87-3.04(m，3H)，2.40(tt，J＝11.1，3.7Hz，1H)，1.84(d，J＝12.5Hz，2H)，1.75(d，J＝10.0Hz，1H)，1.65(br.s.，4H)，1.27-1.37(m，6H).LC-MS：m/z 477.1(M+H)+.
6-(4-(1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物123).
1H NMR(氯仿-d)δ8.54(br.s.，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.34(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.70-3.97(m，10H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.38-2.52(m，1H)，1.85(d，J＝12.5Hz，2H)，1.55-1.80(m，5H)，1.30-1.41(m，3H).LC-MS：m/z 469.9(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(吡唑o[1，5-a)嘧啶-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物261).
1H NMR(氯仿-d)δ8.71-8.79(m，1H)，8.64(dd，J＝4.0，1.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，6.96(dd，J＝6.9，4.1Hz，1H)，4.70(s，3H)，4.11-4.41(m，3H)，3.88-3.98(m，2H)，3.57(br.s.，1H)，3.43(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.26(t，J＝11.5Hz，1H)，2.86-2.98(m，2H)，2.41(tt，J＝11.0，3.7Hz，1H)，1.83(d，J＝12.8Hz，2H)，1.74(d，J＝11.3Hz，1H)，1.69(br.s.，1H)，1.54-1.63(m，2H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26-1.38(m，4H).LC-MS：m/z 486.2(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(噁唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物226).
1H NMR(氯仿-d)δ8.20-8.26(m，1H)，7.86-7.93(m，1H)，4.81-5.04(m，1H)，4.70(s，3H)，4.15-4.34(m，2H)，3.87-3.97(m，2H)，3.55-3.76(m，1H)，3.30-3.37(m，1H)，3.09-3.24(m，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.41(tt，J＝11.0，3.7Hz，1H)，1.81-1.87(m，2H)，1.75(d，J＝10.8Hz，2H)，1.54-1.63(m，2H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)，1.27-1.38(m，4H).LC-MS：m/z 436.1(M+H)+.
8-环戊基-6-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物124).
1H NMR(氯仿-d)δ7.48-7.60(m，1H)，7.07(d，J＝3.5Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.85-4.14(m，6H)，3.67-3.83(m，4H)，2.87-3.06(m，3H)，1.76-1.99(m，5H)，1.62-1.75(m，3H).LC-MS：m/z 406.9(M+H)+.
8-环戊基-6-((3S，5R)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物126).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52(d，J＝1.0Hz，1H)，7.07(d，J＝3.3Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.87(br.s.，2H)，4.74(s，2H)，4.28(d，J＝12.8Hz，2H)，3.97(t，J＝5.8Hz，2H)，3.22(dd，J＝12.9，4.4Hz，2H)，2.91-3.03(m，3H)，1.80-1.96(m，5H)，1.56(d，J＝6.8Hz，6H)，1.33(br.s.，3H).LC-MS：m/z 435.1(M+H)+.
(R)-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物140).
1H NMR(氯仿-d)δ7.71-7.80(m，1H)，7.47(t，J＝1.6Hz，1H)，6.54-6.67(m，1H)，4.72(s，3H)，4.14-4.42(m，3H)，3.89-4.01(m，2H)，3.50(br.s.，1H)，3.27(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，3.10(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.83(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15-1.24(m，6H).LC-MS：m/z 395.0(M+H)+.
8-异丙基-6-(4-(2-甲基呋喃-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物177).
1H NMR(氯仿-d)δ7.38(br.s.，1H)，7.22-7.33(m，5H)，7.18(d，J＝6.5Hz，1H)，5.26(br.s.，1H)，4.58-4.76(m，2H)，4.15(br.s.，1H)，3.86-4.05(m，3H)，3.78(br.s.，3H)，3.47-3.61(m，1H)，2.88-3.03(m，2H)，2.62-2.77(m，1H)，2.30-2.43(m，3H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.85(br.s.，3H).LC-MS：m/z 471.1(M+H)+.
6-(4-(1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物104).
1H NMR(氯仿-d)δ9.18(br.s.，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.50(m，2H)，7.14-7.34(m，2H)，4.74(s，2H)，3.83-4.01(m，6H)，3.73(br.s.，4H)，2.96(br.s.，2H)，2.75-2.89(m，1H)，1.21(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 430.4(M+H)+.
6-(4-(呋喃-2-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物111).
1H NMR(氯仿-d)δ7.51(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.37(br.s.，2H)，7.25(t，J＝7.4Hz，2H)，7.13-7.20(m，1H)，7.06(d，J＝3.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，5.20(br.s.，1H)，4.55-4.74(m，2H)，4.31(br.s.，2H)，3.78-4.08(m，5H)，3.61(br.s.，1H)，2.89-3.01(m，2H)，2.57-2.77(m，1H)，1.09-1.19(m，3H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H).LC-MS：m/z 456.9(M+H)+.
6-(4-(3，4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物105).
1H NMR(氯仿-d)δ7.48-7.63(m，2H)，7.29-7.33(m，1H)，4.73(s，2H)，3.96(t，J＝5.8Hz，4H)，3.62-3.74(m，6H)，2.96(t，J＝5.8Hz，2H)，2.83(dt，J＝13.4，6.5Hz，1H)，1.21(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 459.1(M+H)+.
6-(4-(2，4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶 -5-腈(化合物106).
1H NMR(氯仿-d)δ7.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，4.72(s，2H)，3.99-4.09(m，1H)，3.86-3.98(m，3H)，3.70-3.81(m，2H)，3.56-3.70(m，2H)，3.43-3.52(m，1H)，3.33-3.42(m，1H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.83(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 459.1(M+H)+.
6-(4-(呋喃-2-羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物114).
1H NMR(氯仿-d)δ7.50(s，1H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，6.50(br.s.，1H)，4.65-4.95(m，4H)，4.29(br.s.，1H)，4.17(d，J＝13.6Hz，1H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.59(dd，J＝13.6，3.3Hz，2H)，2.92(t，J＝5.5Hz，2H)，2.81(dt，J＝13.4，6.6Hz，1H)，1.43(br.s.，3H)，1.31(d，J＝6.5Hz，3H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)，1.19(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS：m/z 408.9(M+H)+.
(R)-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物139).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.05(d，J＝3.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.88(br.s.，1H)，4.72(s，2H)，4.49(d，J＝13.3Hz，1H)，4.29(d，J＝12.0Hz，1H)，4.14-4.24(m，1H)，3.92-4.03(m，2H)，3.55(br.s.，1H)，3.35(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，3.19(td，J＝12.4，3.5Hz，1H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.72-2.88(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15-1.25(m，6H).LC-MS：m/z 395.0(M+H)+.
8-异丙基-6-(4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物113).
1H NMR(氯仿-d)δ7.25-7.34(m，1H)，6.39(d，J＝1.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.95(t，J＝5.8Hz，2H)，3.80(br.s.，4H)，3.68(br.s.，4H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)， 2.82(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.16-1.25(m，6H).LC-MS：m/z394.9(M+H)+.
6-(4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-8-p-甲苯基异色满-5-腈(化合物112).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52-7.58(m，1H)，7.37-7.44(m，2H)，7.24-7.35(m，2H)，7.07(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.88(br.s.，2H)，4.70(s，2H)，4.31(d，J＝13.1Hz，2H)，4.05(t，J＝5.9Hz，2H)，3.25(dd，J＝12.9，4.1Hz，2H)，3.07(t，J＝5.9Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.59(d，J＝7.0Hz，6H).LC-MS：m/z 456.9(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物270).
1H NMR(氯仿-d)δ4.77-4.89(m，2H)，4.65(d，J＝10.3Hz，0.5H)，4.40(d，J＝10.3Hz，0.5H)，4.27-4.36(m，1H)，4.07-4.26(m，1H)，3.64-3.87(m，2.5H)，3.39-3.58(m，1H)，3.36(d，J＝3.8Hz，3H)，2.90-3.09(m，2.5H)，2.76(s，2H)，2.52-2.74(m，2H)，2.19-2.30(m，0.5H)，2.10(dt，J＝10.4，6.7Hz，0.5H)，1.67-1.74(m，1H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，1.05-1.17(m，2H)，0.97-1.04(m，5H)，0.84-0.92(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.82(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 441.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-乙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物297).
1H NMR(氯仿-d)δ4.83(s，2H)，4.69(br.s.，0.5H)，4.58(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.05-4.22(m，2H)，3.90(br.s.，0.5H)，3.67-3.81(m，2.5H)，3.42-3.54(m，0.5H)，3.36(s，3H)，2.88-3.18(m，2.5H)，2.76(s，2H)，2.51-2.74(m，2H)，1.66-1.80(m，3H)，1.31(d，J＝1.5Hz，6H)，1.09-1.17(m，2H)，0.99-1.04(m，2H)，0.90(dt，J＝18.1，7.5Hz，3H).LC-MS：m/z 427.0(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(3-(甲基巯基)丙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4- 二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物269).
1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.89(m，2H)，4.64(d，J＝9.2Hz，0.5H)，4.39(d，J＝10.3Hz，0.5H)，4.32(d，J＝13.6Hz，1H)，4.10-4.24(m，1H)，3.74(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.39-3.54(m，1H)，2.90-3.08(m，2.5H)，2.80-2.89(m，2H)，2.76(s，2H)，2.59-2.72(m，2H)，2.20-2.33(m，0.5H)，2.04-2.13(m，0.5H)，1.67-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝2.3Hz，6H)，1.05-1.19(m，2H)，0.96-1.05(m，5H)，0.88(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.82(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 457.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(2-环丙基乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物382).
1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.89(m，2H)，4.66-4.68(m，0.5H)，4.32-4.43(m，1.5H)，4.18(t，J＝9.0Hz，1H)，3.73(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.38-3.51(m，1H)，2.89-3.12(m，2.5H)，2.76(s，2H)，2.10-2.43(m，3H)，1.64-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝2.3Hz，6H)，1.06-1.18(m，3H)，0.96-1.05(m，5H)，0.79-0.91(m，3H)，0.59(d，J＝7.5Hz，2H)，0.13-0.29(m，2H).LC-MS：m/z 437.3(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-乙基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物237).
1H NMR(氯仿-d)δ7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，6.32-6.40(m，1H)，4.83(s，2H)，3.85-4.82(m，4H)，3.34(br.s.，1H)，3.13(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.90-3.04(m，1H)，2.77(s，2H)，2.37-2.40(m，3H)，1.83-1.96(m，1H)，1.66-1.79(m，2H)，1.29-1.35(m，6H)，1.08-1.15(m，2H)，0.98-1.04(m，2H)，0.84-0.94(m，3H).LC-MS：m/z 449.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-乙基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物236).
1H NMR(氯仿-d)δ7.20(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，6.87-6.99(m，2H)，4.82(s，2H)，4.69(br.s.，0.5H)，4.46-4.64(m，0.5H)，4.01-4.17(m，2H)，3.87-3.94(m，1H)， 3.77(d，J＝13.1Hz，1H)，3.39-3.56(m，1H)，3.01-3.14(m，1H)，2.81-3.01(m，2H)，2.72-2.79(m，2H)，1.66-1.84(m，3H)，1.30(d，J＝2.5Hz，6H)，1.10(d，J＝4.0Hz，2H)，0.98-1.05(m，2H)，0.82-0.94(m，3H).LC-MS：m/z 465.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物194).
1H NMR(氯仿-d)δ7.16-7.26(m，1H)，6.85-6.99(m，2H)，4.75-4.88(m，2H)，4.64-4.65(m，0.5H)，4.40(d，J＝10.5Hz，0.51H)，4.24-4.33(m，1H)，4.08-4.18(m，1H)，3.79-4.05(m，3H)，3.32-3.50(m，1H)，2.92-3.04(m，1H)，2.78-2.90(m，1H)，2.75(s，2H)，2.06-2.275(m，1H)，1.62-1.71(m，1H)，1.31(d，J＝3.0Hz，6H)，0.93-1.19(m，7H)，0.76-0.90(m，3H).LC-MS：m/z 479.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物181).
1H NMR(氯仿-d)δ7.24-7.34(m，1H)，6.35(br.s.，1H)，4.78-4.92(m，2H)，4.13-4.56(m，3H)，3.87(d，J＝12.3Hz，0.5H)，3.46-3.54(m，1H)，2.92-3.16(m，2.5H)，2.78(s，2H)，2.35-2.48(m，3H)，2.18-2.32(m，1H)，1.69-1.77(m，1H)，1.33(d，J＝2.3Hz，6H)，1.00-1.21(m，6H)，0.79-0.98(m，4H).LC-MS：m/z 463.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-乙基-4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物235).
1H NMR(氯仿-d)δ7.65-7.76(m，1H)，7.40-7.48(m，1H)，6.46-6.60(m，1H)，4.83(s，2H)，3.98-4.52(m，4H)，3.98(br.s.，1H)，3.40(br.s.，1H)，3.13(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，2.92-3.05(m，1H)，2.77(s，2H)，1.66-1.96(m，3H)，1.29-1.38(m，6H)，1.08-1.15(m，2H)，0.98-1.04(m，2H)，0.85-0.96(m，3H).LC-MS：m/z 435.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物265).
1H NMR(氯仿-d)δ8.46-8.57(m，2H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.32(m，1H)，4.82(s，2H)，4.63-4.65(m，0.5H)，4.40(d，J＝10.3Hz，0.5H)，4.23-4.34(m，1H)，4.09-4.19(m，1H)，3.72-3.80(m，2.5H)，3.39-3.55(m，1H)，2.92-3.04(m，1H)，2.79-2.91(m，1.5H)，2.75(s，2H)，2.07-2.30(m，1H)，1.66-1.73(m，1H)，1.29-1.33(m，6H)，0.96-1.16(m，7H)，0.88(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.79(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 474.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)异色满-5-腈(化合物230).
1H NMR(氯仿-d)δ7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，6.35(d，J＝2.0Hz，1H)，4.52-5.22(m，3H)，3.98-4.28(m，3H)，3.41(br.s.，1H)，3.15(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，2.97(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，2.77(s，2H)，2.35-2.45(m，3H)，1.66-1.75(m，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(s，6H)，1.09-1.15(m，2H)，0.98-1.04(m，2H).LC-MS：m/z 435.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)异色满-5-腈(化合物231).
1H NMR(氯仿-d)δ7.16-7.24(m，1H)，6.85-6.99(m，2H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.82(s，2H)，4.51-4.54(m，0.5H)，4.10-4.22(m，0.5H)，3.97-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，2H)，3.74(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.52(t，J＝11.9Hz，0.5H)，2.99-3.22(m，1.5H)，2.82-2.96(m，1H)，2.76(s，2H)，1.68-1.75(m，1H)，1.26-1.36(m，9H)，1.07-1.15(m，2H)，0.95-1.04(m，2H).LC-MS：m/z 451.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(3-苯氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物366).
1H NMR(氯仿-d)δ7.25-7.32(m，2H)，6.84-7.02(m，3H)，4.76-4.89(m，2H)，4.67(d，J＝10.5Hz，0.5H)，4.42(d，J＝10.5Hz，0.5H)，4.29-4.38(m，3H)，4.10-4.25(m，1H)，3.87(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.59(d，J＝10.3Hz，0.5H)，3.48(td，J＝12.8，3.0Hz，0.5H)，2.84-3.10(m，4.5H)，2.71-2.79(m，2H)，2.29(dt，J＝10.3，6.7Hz，0.5H)，2.05-2.18(m，0.5H)，1.67-1.76(m，1H)，1.32(d，J＝2.3Hz，6H)，1.07-1.18(m，2H)，0.96-1.05(m，5H)，0.89-0.96(m，1.5H)，0.83(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 503.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物211).
1H NMR(氯仿-d)δ8.46-8.62(m，1H)，7.66(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝6.9，4.4Hz，1H)，4.76-4.92(m，2H)，4.61-4.64(m，0.5H)，4.37(d，J＝10.5Hz，0.5H)，4.24-4.34(m，1H)，4.02-4.19(m，2H)，3.99(d，J＝5.3Hz，1H)，3.79-3.95(m，1H)，3.31-3.43(m，0.5H)，2.87-3.02(m，1.5H)，2.82(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，2.72-2.78(m，2H)，1.99-2.27(m，2H)，1.64-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝3.0Hz，6H)，0.95-1.18(m，7H)，0.79(dd，J＝12.8，6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 474.3(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(噁唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物209).
1H NMR(氯仿-d)δ8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，4.76-4.96(m，3H)，4.61-4.64(m，0.5H)，4.36-4.51(m，1.5H)，4.15-4.32(m，1H)，3.44-3.60(m，0.5H)，3.02-3.20(m，2.5H)，2.77(s，2H)，2.19-2.34(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.29-1.35(m，6H)，0.82-1.18(m，10H).LC-MS：m/z 450.2(M+H)+.
(S)-8-环丙基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物273).
1H NMR(氯仿-d)δ7.48(s，1H)，7.37-7.44(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.27(br. s.，1H)，7.23-7.26(m，1H)，6.99(br.s.，1H)，6.41-6.49(m，1H)，5.87(t，J＝4.1Hz，1H)，4.76-4.88(m，2H)，4.59(d，J＝13.1Hz，1H)，4.47(d，J＝11.0Hz，1H)，4.20(d，J＝12.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝13.8，4.5Hz，1H)，3.60(br.s.，1H)，3.42-3.52(m，1H)，2.75(s，2H)，1.67-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝1.8Hz，6H)，1.06-1.20(m，2H)，1.02(dd，J＝8.0，3.5Hz，2H).LC-MS：m/z 483.1(M+H)+.
8-环丙基-6-((3R)-3-异丙基-4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物266).
1H NMR(氯仿-d)δ4.78-4.90(m，2H)，4.28-4.46(m，1.5H)，4.12-4.24(m，1H)，3.81-4.09(m，4.5H)，3.40-3.60(m，1H)，3.24-3.36(m，1H)，2.92-3.07(m，2H)，2.76(s，2H)，2.22-2.34(m，1H)，1.98-2.21(m，3H)，1.69-1.76(m，1H)，1.31(d，J＝2.3Hz，6H)，0.95-1.19(m，6H)，0.77-0.92(m，4H).LC-MS：m/z 453.3(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物255).
1H NMR(氯仿-d)δ7.45-7.60(m，1H)，7.37(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.11-7.22(m，1H)，4.77-4.90(m，2H)，4.10-4.55(m，3H)，3.85(d，J＝10.8Hz，0.5H)，3.50(br.s.，1H)，3.07(d，J＝11.0Hz，2H)，2.87-3.03(m，0.5H)，2.76(s，2H)，2.20-2.33(m，1H)，1.65-1.77(m，1H)，1.31(d，J＝2.0Hz，6H)，0.93-1.18(m，8H)，0.78-0.93(m，2H).LC-MS：m/z 465.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-乙基-4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物292).
1H NMR(氯仿-d)δ7.47-7.53(m，1H)，7.36(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.16(d，J＝12.5Hz，3H)，3.42(br.s.，1H)，3.14(d，J＝11.0Hz，1H)，2.92-3.05(m，1H)，2.77(s，2H)，1.64-2.02(m，4H)，1.29-1.35(m，6H)，1.07-1.15(m，2H)，0.98-1.05(m，2H)，0.77-0.98(m，3H).LC-MS：m/z 451.1(M+H)+.
4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-1-(呋喃-3-羰基)哌嗪-2-羧酸甲酯(化合物387).
1H NMR(氯仿-d)δ7.79(br.s.，1H)，7.46(s，1H)，6.63(br.s.，1H)，5.39(br.s.，1H)，4.83(s，2H)，4.66(d，J＝11.5Hz，1H)，4.01-4.21(m，3H)，3.73(s，3H)，3.28(d，J＝11.0Hz，1H)，3.03(td，J＝12.3，3.5Hz，1H)，2.77(s，2H)，1.63-1.80(m，1H)，1.29-1.39(m，6H)，1.14(dd，J＝8.0，4.0Hz，2H)，1.03(dt，J＝5.1，2.7Hz，2H).LC-MS：m/z 465.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物208).
1H NMR(氯仿-d)δ7.18-7.27(m，2H)，6.79-6.96(m，2H)，4.76-4.88(m，2H)，4.64-4.66(m，0.5H)，4.41(d，J＝10.5Hz，0.5H)，4.20-4.34(m，1H)，4.03-4.17(m，1H)，3.81-3.91(m，3.5H)，3.71-3.81(m，1.5H)，3.51-3.71(m，1H)，3.29-3.42(m，0.5H)，2.89-3.01(m，1.5H)，2.71-2.84(m，3H)，2.06-2.25(m，1H)，1.66-1.71(m，1H)，1.30(d，J＝2.8Hz，6H)，0.95-1.18(m，7H)，0.84(dd，J＝16.6，6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 503.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物272).
1H NMR(氯仿-d)δ7.45-7.51(m，1H)，7.37-7.44(m，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.20-7.27(m，2H)，6.99(br.s.，1H)，6.46(br.s.，1H)，5.87(br.s.，1H)，4.75-4.89(m，2H)，4.60(d，J＝13.1Hz，1H)，4.47(d，J＝11.5Hz，1H)，4.20(d，J＝11.8Hz，1H)，3.85(dd，J＝13.8，4.3Hz，1H)，3.60(br.s.，1H)，3.38-3.52(m，1H)，2.70-2.81(m，2H)，1.68-1.73(m，1H)，1.29-1.33(m，6H)，1.07-1.19(m，2H)，1.02(dd，J＝7.9，3.4Hz，2H).LC-MS：m/z 483.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-乙基-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物294).
1H NMR(氯仿-d)δ8.46-8.61(m，2H)，7.62-7.73(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，4.82(s，2H)，4.70(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.58(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.01-4.21(m，2H)，3.68-3.88(m，3H)，3.38-3.59(m，0.5H)，2.81-3.11(m，2.5H)，2.76(s，2H)，1.66-1.92(m，3H)，1.29-1.35(m，6H)，1.06-1.16(m，2H)，0.97-1.05(m，2H)，0.80-0.97(m，3H).LC-MS：m/z 460.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-乙基-4-(噁唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物291).
1H NMR(氯仿-d)δ8.24(s，1H)，7.89(s，1H)，5.13(br.s.，0.5H)，4.80-4.98(m，3H)，4.49-4.69(m，0.5H)，4.20(d，J＝13.1Hz，2H)，3.49-3.56(m，0.5H)，3.22(dd，J＝13.3，3.8Hz，1.5H)，2.99-3.12(m，1H)，2.77(s，2H)，1.60-1.87(m，3H)，1.32(s，6H)，1.10-1.17(m，2H)，0.99-1.05(m，2H)，0.80-0.98(m，3H).LC-MS：m/z 436.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-乙基-4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物296).
1H NMR(氯仿-d)δ7.22-7.28(m，1H)，6.78-6.89(m，3H)，4.83(s，2H)，4.73(br.s.，0.5H)，4.60-4.63(m，0.5H)，3.96-4.16(m，2H)，3.87(br.s.，0.5H)，3.81(d，J＝2.3Hz，3H)，3.77(s，2H)，3.68-3.75(m，1H)，3.31-3.46(m，0.5H)，2.97-3.15(m，1H)，2.79-2.95(m，1H)，2.76(s，2H)，1.66-1.81(m，3H)，1.28-1.36(m，6H)，1.11(d，J＝2.5Hz，2H)，0.96-1.04(m，2H)，0.88(td，J＝7.3，3.1Hz，3H).LC-MS：m/z 489.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物254).
1H NMR(氯仿-d)δ7.18-7.28(m，1H)，6.71-6.88(m，3H)，4.73-4.89(m，2H)，4.41(d，J＝10.3Hz，0.5H)，4.40-4.42(m，0.5H)，4.02-4.30(m，2H)，3.69-3.87(m，6H)，3.48-3.51(m，0.5H)，3.33(t，J＝11.7Hz，0.5H)，2.88-3.00(m，1H)， 2.64-2.81(m，3H)，2.04-2.22(m，1H)，1.64-1.75(m，1H)，1.30(d，J＝3.5Hz，6H)，0.94-1.16(m，7H)，0.75-0.88(m，3H).LC-MS：m/z 503.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-乙基-4-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物295).
1H NMR(氯仿-d)δ7.20-7.26(m，2H)，6.81-6.96(m，2H)，4.82(s，2H)，4.71(br.s.，0.5H)，4.60(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.97-4.18(m，2H)，3.81-3.92(m，4H)，3.69-3.79(m，2H)，3.33-3.47(m，0.5H)，2.97-3.12(m，1H)，2.79-2.96(m，1.5H)，2.71-2.78(m，2H)，1.63-1.81(m，3H)，1.30(d，J＝2.8Hz，6H)，1.06-1.14(m，2H)，0.96-1.03(m，2H)，0.83-0.92(m，3H).LC-MS：m/z 489.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(4-甲基噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物210).
1H NMR(氯仿-d)δ7.84(s，1H)，4.77-4.89(m，2H)，4.14-4.45(m，3H)，3.99(d，J＝12.5Hz，0.5H)，3.43-3.77(m，1H)，2.99-3.22(m，2.5H)，2.77(s，2H)，2.37-2.47(m，3H)，2.20-2.31(m，1H)，1.66-1.75(m，1H)，1.32(d，J＝2.3Hz，6H)，0.96-1.18(m，7H)，0.77-0.96(m，3H).LC-MS：m/z 464.1(M+H)+.
4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-1-(3-甲氧基丙酰基)-哌嗪-2-羧酸甲酯(化合物388).
1H NMR(氯仿-d)δ5.16-5.35(m，1H)，4.83(s，2H)，4.62(dt，J＝13.6，2.0Hz，1H)，4.11(dd，J＝12.7，2.1Hz，1H)，3.71-3.91(m，3H)，3.61-3.70(m，2H)，3.34-3.41(m，3H)，3.27(br.s.，1H)，3.21(dd，J＝13.4，4.4Hz，1H)，3.04(td，J＝12.0，3.5Hz，1H)，2.72-2.79(m，3H)，2.60-2.71(m，1H)，1.57-1.78(m，1H)，1.27-1.39(m，6H)，1.10-1.18(m，2H)，0.96-1.10(m，2H).LC-MS：m/z 457.3(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化 合物164).
1H NMR(氯仿-d)δ7.71-7.80(m，1H)，7.41-7.52(m，1H)，6.59(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.69(br.s.，1H)，4.30(br.s.，1H)，4.00-4.17(m，2H)，3.47(br.s.，1H)，3.18(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.01(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，2.79(s，2H)，1.69-1.77(m，1H)，1.40-1.50(m，3H)，1.33(s，6H)，1.08-1.19(m，2H)，0.98-1.07(m，2H).LC-MS：m/z 421.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-乙基-4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物290).
1H NMR(氯仿-d)δ8.44-8.63(m，1H)，7.67(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.39(t，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.25(m，1H)，4.82(s，2H)，4.68(br.s.，0.5H)，4.57(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.85-4.18(m，5H)，3.32-3.52(m，0.5H)，2.95-3.09(m，1H)，2.78-2.93(m，1.5H)，2.75(s，2H)，1.62-1.82(m，3H)，1.28-1.34(m，6H)，1.05-1.13(m，2H)，0.94-1.03(m，2H)，0.81-0.92(m，3H).LC-MS：m/z 460.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物377).
1H NMR(氯仿-d)δ4.83(s，2H)，4.17-4.41(m，4H)，3.38-3.51(m，1H)，2.87-3.06(m，2H)，2.77(s，2H)，2.13(dt，J＝10.5，6.5Hz，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.28-1.39(m，9H)，1.06-1.19(m，2H)，0.96-1.06(m，6H)，0.84-0.94(m，2H)，0.79(d，J＝6.8Hz，4H)，0.54-0.68(m，2H).LC-MS：m/z 481.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-烟酰基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物271).
1H NMR(氯仿-d)δ8.71(br.s.，2H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.51(m，1H)，4.77-4.92(m，2H)，4.07-4.65(m，3H)，3.55-3.67(m，1H)，2.95-3.34(m，3H)，2.77(s，2H)，2.21-2.38(m，1H)，1.65-1.76(m，1H)，1.31(s，6H)，0.95-1.16(m，8H)，0.80(br.s.，2H).LC-MS：m/z 460.2(M+H)+.
8-环丙基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物156).
1H NMR(氯仿-d)δ7.63(br.s.，1H)，7.34-7.45(m，5H)，7.29-7.32(m，1H)，6.53(br.s.，1H)，4.74-4.90(m，2H)，4.46(br.s.，2H)，4.18(d，J＝11.3Hz，1H)，3.83(d，J＝13.1Hz，1H)，3.58(br.s.，1H)，3.43(br.s.，1H)，2.76(s，2H)，1.70-1.72(m，1H)，1.33(d，J＝3.5Hz，6H)，1.15(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，1.03(d，J＝7.8Hz，3H).LC-MS：m/z 483.3(M+H)+.
8-环丙基-6-((3S，5R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物356).
1H NMR(氯仿-d)δ4.84(s，2H)，4.78(br.s.，1H)，4.13(d，J＝12.5Hz，3H)，3.75(t，J＝6.4Hz，2H)，3.33-3.43(m，3H)，3.01(br.s.，2H)，2.78(s，2H)，2.49-2.74(m，2H)，1.67-1.82(m，1H)，1.36-1.52(m，6H)，1.32(s，6H)，1.09-1.18(m，2H)，0.99-1.05(m，2H).LC-MS：m/z 427.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(2-(2-氟苯基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物228).
1H NMR(氯仿-d)δ7.30-7.37(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，6.99-7.15(m，2H)，4.75-4.88(m，2H)，4.64(d，J＝10.5Hz，0.5H)，4.40(d，J＝10.3Hz，0.5H)，4.22-4.34(m，1H)，4.06-4.21(m，1H)，3.71-3.80(m，2H)，3.50-3.54(m，0.5H)，3.32-3.46(m，1.5H)，2.93-3.01(m，1H)，2.81-2.89(m，1H)，2.75(s，2H)，2.24(dt，J＝9.7，6.6Hz，0.5H)，2.10(dt，J＝10.4，6.7Hz，0.5H)，1.66-1.72(m，1H)，1.31(d，J＝3.0Hz，6H)，1.06-1.19(m，2H)，0.94-1.05(m，5H)，0.87(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.80(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 491.3(M+H)+.
8-环丙基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物136).
1H NMR(氯仿-d)δ7.75(s，1H)，7.42-7.53(m，1H)，6.59(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)， 4.85(s，2H)，4.68(br.s.，1H)，4.28(br.s.，1H)，4.01-4.16(m，2H)，3.46(br.s.，1H)，3.18(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，3.01(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，2.79(s，2H)，1.68-1.80(m，1H)，1.39-1.49(m，3H)，1.33(s，6H)，1.09-1.18(m，2H)，0.99-1.07(m，2H).LC-MS：m/z 421.1(M+H)+.
(R)-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-8-(1-甲基环丙基)异色满-5-腈(化合物386).
1H NMR(氯仿-d)δ7.71(br.s.，1H)，7.45(t，J＝1.6Hz，1H)，6.40-6.64(m，1H)，4.86(s，2H)，4.53-4.56(m，2H)，4.27(s，1H)，3.48(s，1H)，3.00-3.24(m，3H)，2.78(s，2H)，2.24(m，1H)，1.26-1.36(m，9H)，1.04-1.16(m，2H)，0.79-0.98(m，6H)，0.63-0.79(m，2H).LC-MS：m/z 463.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物192).
1H NMR(氯仿-d)δ7.50(d，J＝1.3Hz，1H)，7.02(br.s.，1H)，6.50(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.77-4.89(m，2H)，4.20-4.54(m，4H)，3.58(br.s.，1H)，3.00-3.21(m，2H)，2.77(s，2H)，2.18-2.34(m，1H)，1.65-1.76(m，1H)，1.32(d，J＝1.8Hz，6H)，0.92-1.19(m，8H)，0.79-0.92(m，2H).LC-MS：m/z 449.2(M+H)+.
(R)-6-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-8-(1-甲基环丙基)异色满-5-腈(化合物385).
1H NMR(氯仿-d)δ4.87(s，2H)，4.55(d，J＝13.6Hz，2H)，4.28(dd，J＝12.9，1.9Hz，1H)，3.64-3.91(m，3H)，3.39(d，J＝4.3Hz，3H)，2.88-3.18(m，3H)，2.79(s，2H)，2.47-2.76(m，1H)，1.28-1.37(m，6H)，1.07(d，J＝6.5Hz，3H)，0.86-0.92(m，3H)，0.78-0.86(m，2H)，0.65-0.76(m，2H).LC-MS：m/z 455.2(M+H)+.
8-环丙基-6-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物309).
1H NMR(氯仿-d)δ7.21(br.s.，1H)，6.90-6.96(m，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.81 (br.s.，2H)，4.59(br.s.，1H)，4.34(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.20(br.s.，0.5H)，3.81-4.07(m，3H)，3.64(d，J＝11.5Hz，1H)，3.33-3.58(m，1H)，3.21(d，J＝11.3Hz，0.5H)，2.75(br.s.，2H)，1.69(br.s.，1H)，1.25-1.43(m，8H)，0.99-1.17(m，8H).LC-MS：m/z 465.0(M+H)+.
(S)-8-环丙基-6-(3-异丁基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物389).
1H NMR(氯仿-d)δ4.87(br.s.，0.5H)，4.83(s，2H)，4.55-4.58(m，0.5H)，3.98-4.18(m，2.5H)，3.65-3.81(m，2.5H)，3.42-3.57(m，1H)，3.36(s，3H)，2.90-3.20(m，2.5H)，2.73-2.81(m，2H)，2.49-2.73(m，2H)，1.47-1.74(m，4H)，1.31(s，6H)，1.07-1.16(m，2H)，0.99-1.04(m，2H)，0.89-0.97(m，6H).LC-MS：m/z 455.4(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物305).
1H NMR(氯仿-d)δ4.78-4.88(m，2H)，4.62-4.64(m，0.5H)，4.30-4.47(m，1.5H)，4.13-4.26(m，1H)，3.96-4.09(m，2H)，3.79(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.39-3.55(m，3H)，2.88-3.08(m，2.5H)，2.71-2.82(m，3H)，2.08-2.34(m，2H)，1.77-2.06(m，2H)，1.67-1.74(m，1H)，1.63(m，1H)，1.31(d，J＝2.0Hz，6H)，1.07-1.18(m，2H)，0.97-1.05(m，5H)，0.84-0.90(m，1.5H)，0.79(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 467.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-乙基-4-(噻唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物293).
1H NMR(氯仿-d)δ8.81(d，J＝2.3Hz，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，4.44-4.83(m，4H)，4.09-4.24(m，2H)，3.54-3.56(m，0.5H)，3.25(dd，J＝13.2，3.6Hz，1.5H)，3.09(td，J＝12.4，3.3Hz，1H)，2.77(s，2H)，1.89-2.05(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.31(s，6H)，1.08-1.18(m，2H)，0.95-1.04(m，4H)，0.79(br.s.，1H).LC-MS：m/z 452.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物244).
1H NMR(氯仿-d)δ5.88-5.96(m，1H)，4.83(s，2H)，4.65(br.s.，1H)，3.99-4.29(m，3H)，3.39(br.s.，1H)，3.14(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，2.96(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，2.77(s，2H)，2.31-2.37(m，3H)，2.22-2.28(m，3H)，1.64-1.75(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(s，6H)，1.09-1.16(m，2H)，0.97-1.04(m，2H).LC-MS：m/z 449.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(3-甲基呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物193).
1H NMR(氯仿-d)δ7.34(d，J＝1.5Hz，1H)，6.30-6.37(m，1H)，4.75-4.92(m，2H)，3.40-4.42(m，5H)，3.00-3.21(m，2H)，2.69-2.82(m，2H)，2.17-2.33(m，4H)，1.67-1.76(m，1H)，1.32(d，J＝1.8Hz，6H)，0.72-1.19(m，10H).LC-MS：m/z 463.2(M+H)+.
(S)-8-环丙基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物275).
1H NMR(氯仿-d)δ7.57-7.69(m，1H)，7.32-7.42(m，5H)，7.27-7.31(m，1H)，6.51(br.s.，1H)，5.67(br.s.，1H)，4.73-4.88(m，2H)，4.43(br.s.，2H)，4.16(d，J＝11.8Hz，1H)，3.80(d，J＝11.3Hz，1H)，3.50-3.63(m，1H)，3.40(br.s.，1H)，2.68-2.81(m，2H)，1.66-1.74(m，1H)，1.30(d，J＝3.8Hz，6H)，1.03-1.17(m，2H)，1.01(m，2H).LC-MS：m/z 483.1(M+H)+.
8-环丙基-6-(3，3-二甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物321).
1H NMR(氯仿-d)δ7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.79-3.84(m，2H)，3.74-3.79(m，4H)，2.70-2.82(m，2H)，2.40(s，3H)，1.70(td，J＝8.2，4.0Hz，1H)，1.60(s，6H)，1.31(s，6H)，1.12(dt，J＝7.3，3.7Hz，2H)，0.97- 1.03(m，2H).LC-MS：m/z 449.0(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物167).
1H NMR(氯仿-d)δ7.51(d，J＝1.0Hz，1H)，7.03(d，J＝3.5Hz，1H)，6.50(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，4.84(s，3H)，4.46(d，J＝12.8Hz，1H)，4.00-4.22(m，2H)，3.50(d，J＝10.8Hz，1H)，3.25(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.09(td，J＝12.4，3.5Hz，1H)，2.78(s，2H)，1.67-1.77(m，1H)，1.41-1.50(m，3H)，1.26-1.38(m，6H)，1.13(dd，J＝6.3，4.3Hz，2H)，0.97-1.06(m，2H).LC-MS：m/z 421.3(M+H)+.
8-环丙基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物319).
1H NMR(氯仿-d)δ7.45-7.53(m，1H)，6.95(dd，J＝3.4，0.6Hz，1H)，6.47(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.95-4.04(m，2H)，3.87-3.95(m，2H)，3.82(s，2H)，2.76(s，2H)，1.68-1.76(m，1H)，1.59(s，6H)，1.32(s，6H)，1.09-1.15(m，2H)，0.97-1.03(m，2H).LC-MS：m/z 435.0(M+H)+.
8-环丙基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物135).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52(d，J＝1.3Hz，1H)，7.05(d，J＝3.3Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.85(s，3H)，4.48(d，J＝13.8Hz，1H)，4.15(d，J＝12.8Hz，1H)，4.08(dt，J＝13.1，2.0Hz，1H)，3.53(br.s.，1H)，3.26(dd，J＝12.9，3.6Hz，1H)，3.10(td，J＝12.4，3.5Hz，1H)，2.79(s，2H)，1.70-1.77(m，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.34(s，6H)，1.11-1.18(m，2H)，0.97-1.07(m，2H).LC-MS：m/z 421.1(M+H)+.
4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(呋喃-3-羰基)哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物259).
1H NMR(氯仿-d)δ7.80(br.s.，1H)，7.37-7.51(m，1H)，6.64(br.s.，1H)，5.38(br. s.，1H)，4.78-4.89(m，2H)，4.69(br.s.，1H)，4.00-4.27(m，4H)，3.29(br.s.，1H)，3.03(td，J＝12.2，3.4Hz，1H)，2.68-2.86(m，2H)，1.64-1.79(m，1H)，1.18-1.35(m，9H)，1.14(br.s.，2H)，0.94-1.08(m，2H).LC-MS：m/z 479.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(呋3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物274).
1H NMR(氯仿-d)δ7.54-7.72(m，1H)，7.33-7.44(m，5H)，7.27-7.29(m，1H)，6.51(br.s.，1H)，5.67(br.s.，1H)，4.74-4.87(m，2H)，4.43(br.s.，2H)，4.16(d，J＝12.0Hz，1H)，3.72-3.87(m，1H)，3.50-3.64(m，1H)，3.33-3.46(m，1H)，2.68-2.79(m，2H)，1.68-1.75(m，1H)，1.30(d，J＝3.5Hz，6H)，1.03-1.17(m，2H)，0.98-1.02(m，2H).LC-MS：m/z 483.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-甲基吲嗪吲嗪-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物229).
1H NMR(氯仿-d)δ8.39(br.s.，1H)，7.58(br.s.，1H)，7.27-7.40(m，1H)，6.88(br.s.，1H)，4.77-4.89(m，2H)，4.10-4.55(m，3H)，3.52-3.85(m，1H)，3.21(br.s.，2H)，2.77(s，2H)，2.54(s，3H)，2.21-2.35(m，2H)，1.67-1.78(m，1H)，1.29-1.38(m，6H)，0.67-1.20(m，10H).LC-MS：m/z 513.3(M+H)+.
8-环丙基-6-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物142).
1H NMR(氯仿-d)δ7.45-7.55(m，1H)，7.05(d，J＝3.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.95(br.s.，4H)，3.60-3.70(m，4H)，2.79(s，2H)，1.68-1.77(m，1H)，1.32(s，6H)，1.14(quin，J＝3.7Hz，2H)，0.98-1.06(m，2H).LC-MS：m/z 407.2(M+H)+.
8-环丙基-6-((2S，5R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物310).
1H NMR(氯仿-d)δ4.85-4.96(m，0.5H)，4.82(s，2H)，4.53-4.65(m，1H)，4.32(d， J＝13.6Hz，0.5H)，4.18(br.s.，0.5H)，3.88-4.07(m，1H)，3.69-3.77(m，2H)，3.65(dd，J＝13.4，3.6Hz，0.5H)，3.40-3.55(m，1.5H)，3.34-3.39(m，3H)，3.20(dd，J＝13.4，3.6Hz，0.5H)，2.72-2.85(m，2.5H)，2.53-2.64(m，1.5H)，1.66-1.74(m，1H)，1.51-1.58(m，1H)，1.41-1.48(m，1H)，1.31(d，J＝2.8Hz，6H)，1.19-1.27(m，3H)，1.16(d，J＝6.5Hz，1H)，1.10(dd，J＝9.5，5.0Hz，2H)，0.97-1.03(m，2H).LC-MS：m/z 427.0(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(5-甲基烟酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物245).
1H NMR(氯仿-d)δ8.47(s，1H)，8.52(s，1H)，7.57(s，1H)，4.76-4.92(m，2H)，4.28-4.54(m，2H)，4.02-4.16(m，1H)，3.50-3.61(m，1H)，2.90-3.15(m，2H)，2.76(s，2H)，2.41(s，3H)，2.19-2.33(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，1.67-1.78(m，1H)，1.29-1.38(m，6H)，0.96-1.18(m，8H)，0.81-0.91(m，2H).LC-MS：m/z474.2(M+H)+.
8-环丙基-6-(3，3-二甲基-4-(3-(甲基巯基)丙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物320).
1H NMR(氯仿-d)δ4.82(s，2H)，3.85-3.94(m，2H)，3.76(s，2H)，3.69-3.75(m，2H)，2.77-2.85(m，2H)，2.76(s，2H)，2.56-2.67(m，2H)，2.15(s，3H)，1.68-1.74(m，1H)，1.51(s，6H)，1.31(s，6H)，1.08-1.14(m，2H)，0.96-1.03(m，2H).LC-MS：m/z 443.0(M+H)+.
(S)-8-环丙基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物203).
1H NMR(氯仿-d)δ7.50(s，1H)，7.03-7.10(m，1H)，6.50(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.38-4.56(m，2H)，4.23-4.32(m，1H)，3.89-3.98(m，1H)，3.54(d，J＝8.8Hz，1H)，3.33-3.50(m，2H)，2.78(s，2H)，1.92-2.10(m，1H)，1.32(s，6H)，1.25(s，3H)，1.09-1.17(m，2H)，0.99-1.03(m，2H).LC-MS：m/z 422.9(M+H)+.
8-环丙基-6-((2S，5R)-4-(呋喃-3-羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物308).
1H NMR(氯仿-d)δ7.62-7.82(m，1H)，7.38-7.50(m，1H)，6.56(s，1H)，4.76-5.04(m，2.5H)，4.31-4.60(m，2H)，3.97(d，J＝13.6Hz，1H)，3.37-3.51(m，2.5H)，2.76(s，2H)，1.65-1.79(m，1H)，1.31(d，J＝3.5Hz，6H)，1.20-1.28(m，6H)，1.05-1.15(m，2H)，0.96-1.04(m，2H).LC-MS：m/z 435.0(M+H)+.
8-环丙基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物318).
1H NMR(氯仿-d)δ7.69-7.74(m，1H)，7.43(t，J＝1.6Hz，1H)，6.52-6.56(m，1H)，4.82(s，2H)，3.87-3.92(m，2H)，3.83-3.87(m，2H)，3.80(s，2H)，2.76(s，2H)，2.22(t，J＝7.7Hz，1H)，1.59(s，6H)，1.32(s，6H)，1.12(quin，J＝3.7Hz，2H)，0.98-1.05(m，2H).LC-MS：m/z 435.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物204).
1H NMR(氯仿-d)δ7.47-7.53(m，1H)，7.02-7.09(m，1H)，6.50(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.38-4.56(m，2H)，4.22-4.31(m，1H)，3.88-3.98(m，1H)，3.34-3.61(m，3H)，2.77(s，2H)，1.67-1.76(m，1H)，1.32(s，6H)，1.25(s，3H)，1.08-1.14(m，2H)，0.98-1.04(m，2H).LC-MS：m/z 421.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(吡唑o[1，5-a]嘧啶-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物232).
1H NMR(氯仿-d)δ8.73(d，J＝6.8Hz，1H)，8.64(br.s.，1H)，8.43(s，1H)，6.87-7.04(m，1H)，4.78-4.90(m，2H)，4.35-4.62(m，2.5H)，4.16(d，J＝12.5Hz，0.5H)，3.55-3.97(m，2H)，3.06-3.29(m，2H)，2.76(s，2H)，2.21-2.38(m，1H)，1.64-1.75(m，1H)，1.28-1.36(m，6H)，0.96-1.21(m，8H)，0.69-0.84(m，2H).LC-MS：m/z 500.1(M+H)+.
(R)-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物171).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52(s，1H)，7.04(br.s.，1H)，6.52(dd，J＝3.4，1.6Hz，1H)，4.68-4.81(m，2H)，4.37-4.68(m，4H)，3.63(br.s.，1H)，3.10-3.32(m，2H)，2.83-2.91(m，1H)，2.80(s，2H)，1.72(br.s.，1H)，1.30-1.36(m，6H)，1.16-1.25(m，6H)，1.06(br.s.，3H)，0.91(br.s.，3H).LC-MS：m/z 451.2(M+H)+.
(R)-6-(3-乙基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物207).
1H NMR(氯仿-d)δ7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，6.28-6.42(m，1H)，4.72(s，3H)，3.93-4.37(m，3H)，3.43(br.s.，1H)，3.20(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，2.96-3.10(m，1H)，2.80-2.89(m，1H)，2.78(s，2H)，2.40(s，3H)，1.84-1.98(m，1H)，1.76(dt，J＝14.2，7.0Hz，1H)，1.30(s，6H)，1.15-1.23(m，6H)，0.85-0.95(m，3H).LC-MS：m/z 451.2(M+H)+.
(R)-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物165).
1H NMR(氯仿-d)δ7.74(br.s.，1H)，7.47(t，J＝1.8Hz，1H)，6.47-6.68(m，1H)，4.69-4.79(m，2H)，4.30-4.58(m，3H)，3.50-4.03(m，2H)，3.14(dd，J＝13.3，3.3Hz，2H)，2.83-2.90(m，1H)，2.80(s，2H)，2.26(br.s.，1H)，1.28-1.34(m，6H)，1.17-1.25(m，6H)，1.07(br.s.，2H)，0.91(br.s.，4H).LC-MS：m/z 451.2(M+H)+.
(R)-6-(3-乙基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物206).
1H NMR(氯仿-d)δ7.21(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，6.89-6.99(m，2H)，4.70(s，2.5H)，4.61(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.13-4.34(m，2H)，3.78-4.07(m，3H)，3.39-3.60(m，0.5H)，2.88-3.18(m，2.5H)，2.74-2.87(m，3H)，1.77-1.86(m，1H)， 1.72(dd，J＝14.9，7.7Hz，1H)，1.29(d，J＝2.5Hz，6H)，1.16-1.21(m，6H)，0.83-0.96(m，3H).LC-MS：m/z 467.1(M+H)+.
(R)-6-(3-乙基-4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物205).
1H NMR(氯仿-d)δ7.72(s，1H)，7.46(t，J＝1.8Hz，1H)，6.57(d，J＝1.0Hz，1H)，4.72(s，3H)，4.10-4.39(m，3H)，3.29-3.58(m，1H)，3.20(dd，J＝13.2，3.4Hz，1H)，3.07(td，J＝12.4，3.0Hz，1H)，2.74-2.88(m，3H)，1.75-1.97(m，2H)，1.30(s，6H)，1.16-1.23(m，6H)，0.86-0.99(m，3H).LC-MS：m/z 437.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物195).
1H NMR(氯仿-d)δ7.17-7.24(m，1H)，6.83-7.04(m，2H)，4.67-4.75(m，2H)，4.38-4.57(m，1.5H)，4.17-4.32(m，1H)，3.81-4.10(m，3H)，3.46-3.47(m，1H)，2.79-3.53(m，3.5H)，2.76(s，2H)，2.10-2.30(m，1H)，1.29(d，J＝2.3Hz，6H)，1.13-1.22(m，6H)，0.97-1.08(m，3H)，0.79-0.91(m，3H).LC-MS：m/z 481.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基_6-(3-异丙基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物176).
1H NMR(氯仿-d)δ7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，6.37(br.s.，1H)，4.69-4.79(m，2H)，4.26-4.67(m，3H)，3.90(d，J＝9.8Hz，0.5H)，3.52(br.s.，1H)，2.991-3.22(m，2.5H)，2.86(quin，J＝6.7Hz，1H)，2.80(s，2H)，2.42(s，3H)，2.20-2.33(m，1H)，1.31-1.36(m，6H)，1.15-1.26(m，6H)，1.09(br.s.，2H)，0.84-1.02(m，4H).LC-MS：m/z 465.2(M+H)+.
4-(5-氰基-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物332).
1H NMR(氯仿-d)δ7.19-7.25(m，1H)，6.89-7.01(m，2H)，5.24-5.40(m，1H)， 4.63-4.82(m，3H)，3.98-4.24(m，5H)，3.77-3.93(m，2H)，3.25-3.36(m，1H)，2.94-3.10(m，1H)，2.74-2.89(m，3H)，1.29(d，J＝4.8Hz，6H)，1.14-1.22(m，9H).LC-MS：m/z 511.4(M+H)+.
4-(5-氰基-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(呋喃-3-羰基)哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物276).
1H NMR(氯仿-d)δ7.79(br.s.，1H)，7.46(s，1H)，6.63(br.s.，1H)，5.39(br.s.，0.5H)，4.80(br.s.，0.5H)，4.72(d，J＝3.5Hz，2H)，4.21(dq，J＝10.7，7.1Hz，2H)，4.01-4.15(m，2H)，3.93(br.s.，1H)，3.40(d，J＝11.8Hz，1H)，3.03-3.18(m，1H)，2.76-2.89(m，3H)，1.11-1.34(m，15H).LC-MS：m/z 481.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物163).
1H NMR(氯仿-d)δ7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，4.56-4.83(m，3H)，4.03-4.32(m，3H)，3.47(br.s.，1H)，3.18-3.31(m，1H)，3.07(td，J＝12.6，3.1Hz，1H)，2.83-2.92(m，1H)，2.81(s，2H)，2.36-2.46(m，3H)，1.38-1.46(m，3H)，1.30-1.37(m，6H)，1.21(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 437.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物217).
1H NMR(氯仿-d)δ8.24(s，1H)，4.73(s，2H)，4.12-4.29(m，2H)，3.49(s，1H)，3.23(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.01-3.14(m，1H)，2.77-2.91(m，3H)，2.57(s，3H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(s，6H)，1.16-1.23(m，6H).LC-MS：m/z 438.1(M+H)+.
(R)-8-异丙基-6-(3-异丙基-4-(噁唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物212).
1H NMR(氯仿-d)δ8.25(d，J＝7.0Hz，1H)，7.93(d，J＝10.8Hz，1H)，4.84(d，J＝ 12.0Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.66(d，J＝9.8Hz，0.5H)，4.60(d，J＝14.1Hz，1H)，4.49(d，J＝10.3Hz，0.5H)，4.33(d，J＝12.8Hz，1H)，3.57(t，J＝11.7Hz，1H)，3.12-3.32(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，2.74-2.81(m，2H)，2.19-2.34(m，1H)，1.30(s，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00-1.09(m，3H)，0.80-0.94(m，3H).LC-MS：m/z 452.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(3-(甲基巯基)丙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物267).
1H NMR(氯仿-d)δ4.89(br.s.，0.5H)，4.72(s，2H)，4.52(d，J＝12.0Hz，0.5H)，4.02-4.32(m，2.5H)，3.74(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.59(t，J＝11.3Hz，0.5H)，3.01-3.30(m，2.5H)，2.84(quin，J＝6.6Hz，3H)，2.79(s，2H)，2.56-2.73(m，2H)，2.16(s，3H)，1.30-1.44(m，9H)，1.20(d，J＝6.3Hz，6H).LC-MS：m/z 431.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物250).
1H NMR(氯仿-d)δ8.55(d，J＝5.0Hz，2H)，7.73(d，J＝6.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，4.62-4.75(m，2.5H)，4.37-4.57(m，1.5H)，4.16-4.33(m，1H)，3.72-3.87(m，2.5H)，3.42-3.61(m，1H)，2.91-3.12(m，2.5H)，2.83(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.77(s，2H)，2.08-2.37(m，1H)，1.30(d，J＝2.3Hz，6H)，1.15-1.24(m，6H)，1.03(dd，J＝13.4，6.4Hz，3H)，0.89(dd，J＝10.3，6.8Hz，1.5H)，0.80(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 476.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物214).
1H NMR(氯仿-d)δ8.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.61-7.77(m，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.24(m，1H)，4.58-4.74(m，2.5H)，4.49(dt，J＝13.6，2.0Hz，1H)，4.40(d，J＝10.3Hz，0.5H)，4.18-4.34(m，1H)，3.87-4.15(m，3H)，3.33-3.51(m，0.5H)，2.96-3.06(m，1.5H)，2.85-2.94(m，1H)，2.82(quin，J＝6.7Hz，1H)， 2.76(s，2H)，2.09-2.30(m，1H)，1.29(d，J＝2.3Hz，6H)，1.17(dd，J＝10.4，6.7Hz，6H)，1.01(dd，J＝9.9，6.7Hz，3H)，0.80(dd，J＝12.7，6.9Hz，3H).LC-MS：m/z 476.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物268).
1H NMR(氯仿-d)δ4.89(br.s.，0.5H)，4.71(s，2H)，4.53(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.09-4.31(m，2.5H)，3.66-3.82(m，2.5H)，3.50-3.63(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.01-3.29(m，2.5H)，2.81-2.88(m，1H)，2.76-2.81(m，2H)，2.53-2.74(m，2H)，1.30-1.44(m，9H)，1.19(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 415.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物158).
1H NMR(氯仿-d)δ7.23(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，6.86-7.07(m，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.73(s，2H)，4.57(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.09-4.35(m，2.5H)，3.90-4.05(m，2H)，3.79(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.57(t，J＝12.0Hz，0.5H)，3.13-3.32(m，1.5H)，3.00(q，J＝11.7Hz，1H)，2.82-2.88(m，1H)，2.75-2.82(m，2H)，1.28-1.39(m，9H)，1.14-1.24(m，6H).LC-MS：m/z 453.0(M+H)+.
4-(5-氰基-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物311).
1H NMR(氯仿-d)δ5.29(dd，J＝4.3，2.0Hz，1H)，4.74-4.86(m，1H)，4.63-4.74(m，2H)，4.25(dd，J＝12.8，2.0Hz，3H)，3.97-4.21(m，2H)，3.62-3.89(m，3H)，3.37-3.40(m，2H)，3.33-3.37(m，1H)，3.11(ddd，J＝12.9，10.7，4.5Hz，1H)，2.76-2.87(m，3H)，2.60-2.71(m，1H)，1.29(d，J＝3.5Hz，6H)，1.09-1.23(m，9H).LC-MS：m/z 473.3(M+H)+.
(S)-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物223).
1H NMR(氯仿-d)δ7.46(s，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.22-7.25(m，1H)，6.95-7.02(m，1H)，6.45(br.s.，1H)，5.91(t，J＝4.4Hz，1H)，4.68-4.75(m，2H)，4.57-4.67(m，2H)，4.27(d，J＝10.5Hz，1H)，3.96(dd，J＝13.8，4.5Hz，1H)，3.56-3.67(m，1H)，3.50-3.56(m，1H)，2.83(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，2.76(s，2H)，1.29(s，6H)，1.21(d，J＝6.5Hz，3H)，1.13-1.19(m，3H).LC-MS：m/z 485.1(M+H)+.
6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物154).
1H NMR(氯仿-d)δ7.42-7.51(m，3H)，7.31-7.38(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.00(br.s.，1H)，6.47(br.s.，1H)，5.94(t，J＝4.4Hz，1H)，4.72(d，J＝6.3Hz，2H)，4.58-4.69(m，2H)，4.30(d，J＝10.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝13.9，4.1Hz，1H)，3.46-3.73(m，2H)，2.81-2.90(m，1H)，2.78(s，2H)，1.32(s，6H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS：m/z 485.3(M+H)+.
4-(5-氰基-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(呋喃-2-羰基)哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物298).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52(br.s.，1H)，7.12(d，J＝3.5Hz，1H)，6.52(br.s.，1H)，5.34(t，J＝3.1Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.72(d，J＝3.8Hz，2H)，4.53(d，J＝13.3Hz，1H)，4.15-4.34(m，2H)，3.42-3.57(m，1H)，3.23(br.s.，1H)，2.75-2.91(m，3H)，1.30(d，J＝4.5Hz，6H)，1.10-1.23(m，6H).
(R)-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物149).
1H NMR(氯仿-d)δ7.75(s，1H)，7.47(t，J＝1.8Hz，1H)，6.55-6.64(m，1H)，4.74(s，3H)，4.12-4.42(m，3H)，3.49(br.s.，1H)，3.26(dd，J＝12.9，3.9Hz，1H)，3.10(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，2.86(quin，J＝6.7Hz，1H)，2.81(s，2H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，6H)，1.21(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 423.1(M+H)+.
(R)-8-异丙基-6-(3-异丙基-4-(4-甲基噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物213).
1H NMR(氯仿-d)δ7.97(s，1H)，4.72(s，2H)，4.51-4.66(m，1.5H)，4.29-4.49(m，2H)，3.99(d，J＝14.1Hz，0.5H)，3.62-3.77(m，1H)，3.08-3.28(m，2H)，2.81-2.93(m，1H)，2.79(s，2H)，2.41-2.49(m，3H)，2.20-2.32(m，1H)，1.28-1.36(m，6H)，1.18-1.22(m，6H)，0.83-1.08(m，6H).LC-MS：m/z 466.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-6-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物221).
1H NMR(氯仿-d)δ7.24(dd，J＝8.5，7.8Hz，1H)，6.77-6.88(m，3H)，4.92(br.s.，1H)，4.70(s，2H)，4.16-4.24(m，1H)，4.09(t，J＝11.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.56-3.76(m，2H)，3.44(br.s.，1H)，3.19(dd，J＝13.3，3.3Hz，1H)，2.92-3.10(m，1H)，2.70-2.92(m，4H)，1.29(d，J＝1.8Hz，9H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 477.1(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物220).
1H NMR(氯仿-d)δ8.47(d，J＝6.5Hz，1H)，7.58(br.s.，1H)，7.30(br.s.，1H)，6.89(br.s.，1H)，4.62-4.92(m，3H)，4.23(d，J＝12.8Hz，2H)，3.99(br.s.，1H)，3.65(br.s.，1H)，3.32(d，J＝11.8Hz，1H)，3.08(br.s.，1H)，2.75-2.91(m，3H)，2.53(br.s.，3H)，1.41-1.51(m，3H)，1.31(s，6H)，1.19(dd，J＝6.7，1.6Hz，6H).LC-MS：m/z 487.1(M+H)+.
(R)-8-异丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物216).
1H NMR(氯仿-d)δ7.27-7.30(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，6.85-6.96(m，2H)，4.60-4.79(m，2.5H)，4.37-4.57(m，1.5H)，4.17-4.28(m，1H)，3.57-3.92(m，6H)，3.38(t，J＝11.4Hz，0.5H)，2.77-3.07(m，3.5H)，2.76(d，J＝2.5Hz，2H)， 2.09-2.27(m，1H)，1.29(d，J＝1.8Hz，6H)，1.13-1.22(m，6H)，1.01(dd，J＝6.4，1.6Hz，3H)，0.85(dd，J＝17.1，6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 505.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物246).
1H NMR(氯仿-d)δ7.46(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝3.8，1.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝5.0，3.8Hz，1H)，4.78(br.s.，1H)，4.72(s，2H)，4.38(d，J＝13.1Hz，1H)，4.07-4.28(m，2H)，3.43-3.63(m，1H)，3.28(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.12(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，2.84(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.79(s，2H)，1.42-1.51(m，3H)，1.30(s，6H)，1.15-1.22(m，6H).LC-MS：m/z 439.1(M+H)+.
(S)-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物257).
1H NMR(氯仿-d)δ7.61(br.s.，1H)，7.39(br.s.，3H)，7.34(t，J＝7.5Hz，3H)，6.51(br.s.，1H)，5.71(br.s.，1H)，4.52-4.74(m，4H)，4.24(d，J＝10.8Hz，1H)，3.92(d，J＝11.3Hz，1H)，3.56(d，J＝11.8Hz，1H)，3.50(d，J＝10.0Hz，1H)，2.81(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.75(s，2H)，1.27-1.31(m，6H)，1.19(d，J＝6.5Hz，3H)，1.13(d，J＝6.0Hz，3H).LC-MS：m/z 485.1(M+H)+.
6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物155).
1H NMR(氯仿-d)δ7.63(br.s.，1H)，7.32-7.46(m，5H)，7.25-7.31(m，1H)，6.53(br.s.，1H)，5.73(br.s.，1H)，4.60-4.81(m，4H)，4.26(d，J＝11.0Hz，1H)，3.94(d，J＝12.0Hz，1H)，3.41-3.70(m，2H)，2.83(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.77(s，2H)，1.31(d，J＝2.0Hz，6H)，1.19-1.24(m，3H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS：m/z 485.4(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物251).
1H NMR(氯仿-d)δ7.51-7.58(m，1H)，7.37(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.18-7.23(m，1H)，4.59-4.87(m，3H)，4.09-4.39(m，3H)，3.48(br.s.，1H)，3.24(d，J＝12.0Hz，1H)，3.07(td，J＝12.5，3.3Hz，1H)，2.84(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.79(s，2H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(s，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 439.1(M+H)+.
(R)-6-(4-(2-(2-氟苯基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物215).
1H NMR(氯仿-d)δ7.30-7.38(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.03-7.14(m，2H)，4.62-4.78(m，2H)，4.40-4.56(m，1.5H)，4.20-4.32(m，1H)，3.55-3.92(m，3H)，3.32-3.47(m，1H)，2.88-3.10(m，2H)，2.83(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.76(s，2H)，2.10-2.32(m，1.5H)，1.30(d，J＝2.5Hz，6H)，1.14-1.23(m，6H)，1.02(dd，J＝9.0，6.5Hz，3H)，0.88(dd，J＝6.9，4.9Hz，1.5H)，0.81(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 493.2(M+H)+.
6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物138).
1H NMR(氯仿-d)δ7.76(s，1H)，7.47(s，1H)，6.60(d，J＝1.0Hz，1H)，4.74(s，3H)，4.13-4.42(m，3H)，3.50(br.s.，1H)，3.26(dd，J＝13.1，3.0Hz，1H)，3.10(td，J＝12.4，3.3Hz，1H)，2.86(quin，J＝6.7Hz，1H)，2.81(s，2H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，6H)，1.21(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 423.0(M+H)+.
(R)-6-(4-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物234).
1H NMR(氯仿-d)δ7.28-7.33(m，1H)，6.91-7.09(m，3H)，4.62-4.79(m，2.5H)，4.37-4.55(m，1.5H)，4.12-4.32(m，1H)，3.66-3.84(m，3H)，3.33-3.47(m，1H)，2.96-3.11(m，1H)，2.78-2.91(m，2H)，2.76(d，J＝3.3Hz，2H)，2.06-2.28(m，1H)，1.29(d，J＝2.3Hz，6H)，1.15-1.22(m，6H)，1.01(dd，J＝6.4，2.1Hz，3H)， 0.85(d，J＝7.0Hz，1.5H)，0.80(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 493.3(M+H)+
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(3-甲基呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物173).
1H NMR(氯仿-d)δ7.36(s，1H)，6.35(s，1H)，4.73(s，3H)，4.14-4.44(m，3H)，3.43-3.63(m，1H)，3.33(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.17(td，J＝12.3，3.3Hz，1H)，2.76-2.92(m，3H)，2.30(s，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，7H)，1.21(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 437.1(M+H)+.
(R)-6-(4-(2-(2-氟苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物219).
1H NMR(氯仿-d)δ7.28-7.36(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.03-7.14(m，2H)，4.71(s，3H)，4.01-4.26(m，2H)，3.70-3.95(m，3H)，3.10-3.37(m，2H)，2.98(d，J＝13.6Hz，1H)，2.75-2.88(m，3H)，1.27-1.33(m，9H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 465.1(M+H)+.
(R)-8-异丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物233).
1H NMR(氯仿-d)δ7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，6.76-6.82(m，1H)，4.61-4.78(m，2.5H)，4.35-4.54(m，1.5H)，4.14-4.28(m，1H)，3.72-3.86(m，5.5H)，3.31-3.54(m，1H)，2.95-3.08(m，1.5H)，2.71-2.86(m，4H)，2.07-2.30(m，1H)，1.29(d，J＝2.5Hz，6H)，1.14-1.22(m，6H)，1.00(dd，J＝6.5，2.0Hz，3H)，0.75-0.87(m，3H).LC-MS：m/z 505.3(M+H)+.
(R)-6-(4-(2-(3，5-di氟苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-4-腈(化合物159).
1H NMR(氯仿-d)δ6.79-6.89(m，2H)，6.69-6.78(m，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.73(s，2H)，4.57(d，J＝13.8Hz，0.5H)，4.05-4.30(m，2.5H)，3.63-3.86(m， 2.5H)，3.46-3.62(m，0.5H)，3.11-3.26(m，1.5H)，2.92-3.08(m，1H)，2.85(quin，J＝6.7Hz，1H)，2.80(s，2H)，1.29-1.38(m，9H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 483.0(M+H)+.
6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物137).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52(d，J＝1.0Hz，1H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.88(br.s.，1H)，4.74(s，2H)，4.50(d，J＝13.6Hz，1H)，4.27(d，J＝13.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝13.1，2.0Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.35(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，3.18(td，J＝12.4，3.5Hz，1H)，2.79-2.90(m，3H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，6H)，1.18-1.23(m，6H).LC-MS：m/z 423.0(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基4-(2-氧代-2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物157).
1H NMR(氯仿-d)δ7.95-8.03(m，2H)，7.65-7.73(m，1H)，7.51-7.59(m，2H)，4.95-5.08(m，0.5H)，4.74(s，2H)，4.64(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.35(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.25(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.08-4.19(m，1H)，3.92(br.s.，0.5H)，3.64(td，J＝12.8，3.3Hz，0.5H)，3.49(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.30-3.43(m，1H)，3.03-3.27(m，1.5H)，2.76-2.92(m，3H)，1.51(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.43(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.32(s，6H)，1.16-1.24(m，6H).LC-MS：m/z 461.1(M+H)+.
(R)-8-异丙基-6-(4-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物199).
1H NMR(氯仿-d)δ7.17-7.29(m，2H)，6.83-7.00(m，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.71(s，2H)，4.57(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.22(d，J＝10.3Hz，1H)，4.11(d，J＝12.8Hz，1.5H)，3.81-3.89(m，3H)，3.67-3.78(m，2.5H)，3.46(t，J＝11.7Hz，0.5H)，3.07-3.26(m，1.5H)，2.88-3.05(m，1H)，2.73-2.87(m，3H)，1.30(s，9H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 477.3(M+H)+.
6-(3-乙基-4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物172).
1H NMR(氯仿-d)δ7.73(s，1H)，7.41-7.54(m，1H)，6.58(s，1H)，4.73(s，3H)，4.12-4.41(m，3H)，3.50(br.s.，1H)，3.22(dd，J＝13.2，3.4Hz，1H)，3.04-3.15(m，1H)，2.75-2.93(m，3H)，1.78-2.02(m，2H)，1.32(s，6H)，1.15-1.24(m，6H)，0.87-1.03(m，3H).LC-MS：m/z 437.3(M+H)+.
(R)-6-(4-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物247).
1H NMR(氯仿-d)δ7.86-7.95(m，1H)，7.82(dd，J＝6.5，2.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.36-7.48(m，2H)，4.71(s，3H)，4.15-4.20(m，3H)，3.49(t，J＝11.7Hz，1H)，3.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.09(t，J＝11.3Hz，1H)，2.73-2.91(m，3H)，1.44(d，J＝6.0Hz，3H)，1.28-1.35(m，6H)，1.16-1.19(m，6H)，.LC-MS：m/z 489.1(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-烟酰基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物249).
1H NMR(氯仿-d)δ8.70(br.s.，2H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，4.72(s，3H)，4.03-4.33(m，3H)，3.50(br.s.，1H)，3.25(d，J＝10.3Hz，1H)，3.09(t，J＝12.2Hz，1H)，2.73-2.93(m，3H)，1.45(d，J＝6.5Hz，3H)，1.30(s，6H)，1.19(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 434.2(M+H)+.
(R)-6-(4-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物161).
1H NMR(氯仿-d)δ7.21-7.35(m，3H)，7.12-7.21(m，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.73(s，2H)，4.57(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.11-4.25(m，2.5H)，3.67-3.84(m，3H)，3.51(t，J＝11.3Hz，0.5H)，3.09-3.25(m，1.5H)，2.89-3.06(m，1H)，2.75-2.88(m，3H)，1.30-1.34(m，9H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 481.2 (M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(噁唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物198).
1H NMR(氯仿-d)δ8.24(s，1H)，7.93(s，1H)，4.62-5.21(m，4H)，4.27(br.s.，1H)，4.19(d，J＝13.1Hz，1H)，3.34-3.66(m，2H)，3.18(br.s.，1H)，2.73-2.92(m，3H)，1.39-1.50(m，3H)，1.31(s，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 424.2(M+H)+.
(R)-6-(4-(咪唑并[1，2-a)吡啶-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物222).
1H NMR(氯仿-d)δ9.03(d，J＝7.0Hz，1H)，7.98(br.s.，1H)，7.84(br.s.，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98-7.08(m，1H)，4.94(br.s.，1H)，4.73(s，2H)，4.49(d，J＝11.5Hz，1H)，4.16-4.32(m，2H)，3.66(br.s.，1H)，3.32(dd，J＝13.1，3.3Hz，1H)，3.17(td，J＝12.4，3.3Hz，1H)，2.71-2.93(m，3H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(s，6H)，1.17-1.21(m，6H).LC-MS：m/z 473.0(M+H)+.
(R)-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物148).
1H NMR(氯仿-d)δ7.47-7.57(m，1H)，7.05(d，J＝3.5Hz，1H)，6.47-6.59(m，1H)，4.88(br.s.，1H)，4.73(s，2H)，4.50(d，J＝13.1Hz，1H)，4.27(d，J＝13.8Hz，1H)，4.19(d，J＝13.3Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.35(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，3.18(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，2.74-2.94(m，3H)，1.42-1.54(m，3H)，1.30-1.37(m，6H)，1.17-1.24(m，6H).LC-MS：m/z 423.1(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(4-甲基噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物197).
1H NMR(氯仿-d)δ7.94(s，1H)，4.72(s，3H)，4.12-4.41(m，3H)，3.50(br.s.，1H)，3.31(dd，J＝12.9，3.1Hz，1H)，3.15(td，J＝12.4，3.0Hz，1H)，2.71-2.93(m，3H)， 2.45(s，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28-1.38(m，6H)，1.20(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 438.1(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(噻唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物252).
1H NMR(氯仿-d)δ8.82(s，1H)，8.01(s，1H)，4.96(br.s.，1H)，4.72(s，2H)，4.56(br.s.，1H)，4.19(d，J＝13.1Hz，2H)，3.64(br.s.，1H)，3.38(br.s.，1H)，3.19(br.s.，1H)，2.71-2.91(m，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(s，6H)，1.19(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 440.1(M+H)+.
(R)-6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物196).
1H NMR(氯仿-d)δ5.94(s，1H)，4.55-4.84(m，3H)，4.12-4.31(m，3H)，3.42(br.s.，1H)，3.17-3.29(m，1H)，2.98-3.11(m，1H)，2.73-2.89(m，3H)，2.31-2.39(m，3H)，2.22-2.30(m，3H)，1.35-1.42(m，3H)，1.30(s，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 451.2(M+H)+.
(R)-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物200).
1H NMR(氯仿-d)δ7.47(s，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.36(m，2H)，7.21-7.26(m，1H)，6.98(br.s.，1H)，6.46(br.s.，1H)，5.92(t，J＝4.4Hz，1H)，4.70(d，J＝6.3Hz，2H)，4.55-4.67(m，2H)，4.27(d，J＝10.0Hz，1H)，3.96(dd，J＝13.8，4.0Hz，1H)，3.48-3.74(m，2H)，2.83(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.76(s，2H)，1.30(s，6H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS：m/z 485.1(M+H)+.
(R)-6-(4-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物166).
1H NMR(氯仿-d)δ7.46(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.20-7.30 (m，1H)，5.07(d，J＝4.0Hz，0.5H)，4.65-4.80(m，2.5H)，4.21-4.38(m，1H)，4.06-4.21(m，1H)，3.68(td，J＝12.8，3.3Hz，1H)，3.23-3.41(m，2H)，3.07-3.23(m，1H)，2.75-2.91(m，3H)，1.44-1.50(m，1.5H)，1.32(s，7.5H)，1.21(dt，J＝6.7，3.2Hz，6H).LC-MS：m/z 501.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物248).
1H NMR(氯仿-d)δ8.48-8.61(m，2H)，7.70(br.s.，1H)，7.32(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.71(s，2H)，4.53(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.05-4.31(m，2.5H)，3.68-3.87(m，2.5H)，3.57(t，J＝11.3Hz，0.5H)，3.17(t，J＝13.2Hz，1.5H)，2.92-3.09(m，1H)，2.71-2.89(m，3H)，1.37(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.30(s，7.5H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 448.1(M+H)+.
8-异丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基呋喃-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物179).
1H NMR(氯仿-d)δ7.71(br.s.，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.36(d，J＝9.3Hz，1H)，7.25(br.s.，2H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，6.52-6.62(m，1H)，5.37(br.s.，1H)，4.91-5.16(m，1H)，4.59-4.73(m，2H)，4.21(br.s.，2H)，3.82(br.s.，2H)，3.57(br.s.，1H)，2.77-2.87(m，2H)，2.67-2.77(m，1H)，1.29-1.30(m，6H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.83(br.s.，3H).LC-MS：m/z 499.1(M+H)+.
(R)-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物256).
1H NMR(氯仿-d)δ7.61(br.s.，1H)，7.44(br.s.，1H)，7.39(br.s.，2H)，7.27-7.36(m，3H)，6.51(br.s.，1H)，5.71-5.79(br.s.，1H)，4.45-4.74(m，4H)，4.24(d，J＝10.8Hz，1H)，3.91(d，J＝10.3Hz，1H)，3.56(d，J＝11.8Hz，1H)，3.50(d，J＝9.8Hz，1H)，2.81(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，2.75(s，2H)，1.29(s，6H)，1.19(d，J＝6.5Hz，3H)，1.13(d，J＝5.8Hz，3H).LC-MS：m/z 485.1(M+H)+.
6-(4-(呋喃-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物178).
1H NMR(氯仿-d)δ7.38-7.54(m，2H)，7.22-7.28(m，3H)，7.18(d，J＝6.5Hz，1H)，6.36(d，J＝1.5Hz，1H)，5.37(br.s.，1H)，4.91-5.14(m，1H)，4.60-4.73(m，2H)，4.05(br.s.，2H)，3.79(br.s.，2H)，3.58(br.s.，1H)，2.77-2.86(m，2H)，2.68-2.77(m，1H)，2.37(s，3H)，1.29-1.31(m，6H)，1.17(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89-0.92(m，3H).LC-MS：m/z 485.1(M+H)+.
(R)-8-异丙基-，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物218).
1H NMR(氯仿-d)δ8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65-7.76(m，1H)，7.40(dd，J＝14.4，7.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝6.8，5.3Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.52(br.s.，1H)，3.94-4.24(m，5H)，3.06-3.27(m，2H)，2.95(dd，J＝13.1，3.0Hz，1H)，2.73-2.90(m，3H)，1.29(s，9H)，1.18(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 448.1(M+H)+.
8-异丙基-3，3-二甲基-6-((3R)-3-甲基-4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物253).
1H NMR(氯仿-d)δ4.90(br.s.，0.5H)，4.72(s，2H)，4.54(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.12-4.37(m，2.5H)，3.81-4.08(m，4.5H)，3.59(q，J＝11.5Hz，0.5H)，3.12-3.35(m，2.5H)，2.95-3.10(m，1H)，2.76-2.90(m，3H)，2.04-2.25(m，2H)，1.39-1.48(m，1.5H)，1.30(s，7.5H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 427.2(M+H)+.
8-异丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物145).
1H NMR(氯仿-d)δ7.24(d，J＝5.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.3，3.5Hz，1H)，6.95(br.s.，1H)，4.73(s，2H)，3.98(s，2H)，3.83(br.s.，2H)，3.68(d，J＝18.3Hz，4H)，3.60(d，J＝4.8Hz，2H)，2.75-2.90(m，3H)，1.32(s，6H)，1.21(d，J＝6.5Hz，6H). LC-MS：m/z 439.2(M+H)+.
6-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物145).
1H NMR(氯仿-d)δ7.48-7.57(m，1H)，7.07(d，J＝3.5Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.99(br.s.，4H)，3.69-3.85(m，4H)，2.77-2.96(m，3H)，1.32(s，6H)，1.22(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 409.1(M+H)+.
(S)-6-(4-(呋喃-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物202).
1H NMR(氯仿-d)δ7.51(s，1H)，7.07(dd，J＝3.4，0.6Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.60(br.s.，1H)，4.47(d，J＝11.3Hz，1H)，4.29(dt，J＝13.2，1.4Hz，1H)，4.07(d，J＝13.1Hz，1H)，3.51(t，J＝10.8Hz，2H)，2.84(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.79(s，2H)，2.20-2.25(m，1H)，1.31(s，6H)，1.20(d，J＝2.5Hz，3H)，1.18(d，J＝2.5Hz，3H).LC-MS：m/z 423.2(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物151).
1H NMR(氯仿-d)δ7.69-7.83(m，1H)，7.39-7.52(m，1H)，6.59(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，4.73(s，3H)，4.13-4.42(m，3H)，3.50(d，J＝6.8Hz，1H)，3.25(dd，J＝13.2，3.4Hz，1H)，3.08(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，2.80(s，2H)，2.46(tt，J＝11.2，3.6Hz，1H)，1.82-1.90(m，2H)，1.56-1.79(m，6H)，1.43-1.48(m，3H)，1.29-1.39(m，8H).LC-MS：m/z 463.1(M+H)+.
8-环己基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物169).
1H NMR(氯仿-d)δ7.76(s，1H)，7.41-7.52(m，1H)，6.60(d，J＝1.3Hz，1H)，4.73(s，3H)，4.13-4.43(m，3H)，3.51(br.s.，1H)，3.25(dd，J＝12.8，3.0Hz，1H)，3.09(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，2.75-2.85(m，2H)，2.46(tt，J＝11.1，3.7Hz，1H)，1.86 (d，J＝12.8Hz，2H)，1.59-1.73(m，6H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29-1.40(m，8H).LC-MS：m/z 463.2(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物312).
1H NMR(氯仿-d)δ4.90(br.s.，0.5H)，4.71(s，2H)，4.53(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.04-4.33(m，2.5H)，3.68-3.84(m，2.5H)，3.49-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，2.99-3.27(m，2.5H)，2.64-2.84(m，3H)，2.52-2.62(m，1H)，2.44(tt，J＝11.0，3.5Hz，1H)，1.84(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75(d，J＝10.5Hz，1H)，1.60-1.68(m，4H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(s，9H).LC-MS：m/z 455.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物153).
1H NMR(氯仿-d)δ7.19-7.26(m，1H)，6.87-7.04(m，2H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.72(s，2H)，4.57(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.09-4.34(m，2.5H)，3.88-3.99(m，2H)，3.79(d，J＝12.0Hz，0.5H)，3.51-3.67(m，0.5H)，3.11-3.31(m，1.5H)，2.91-3.08(m，1H)，2.79(s，2H)，2.45(tt，J＝11.1，3.6Hz，1H)，1.86(d，J＝12.8Hz，2H)，1.77(d，J＝10.3Hz，1H)，1.54-1.72(m，6H)，1.30-1.36(m，10H).LC-MS：m/z 493.1(M+H)+.
8-环己基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物143).
1H NMR(氯仿-d)δ7.64(br.s.，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.36(t，J＝7.7Hz，2H)，7.25-7.32(m，1H)，6.53(br.s.，1H)，5.76(br.s.，1H)，4.45-4.75(m，4H)，4.25(d，J＝11.3Hz，1H)，3.90(d，J＝13.8Hz，1H)，3.39-3.66(m，2H)，2.71-2.81(m，2H)，2.44(t，J＝11.0Hz，1H)，1.74-1.91(m，3H)，1.67(d，J＝8.5Hz，2H)，1.29-1.43(m，11H).LC-MS：m/z 525.0(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡 喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物150).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52(s，1H)，7.05(d，J＝3.3Hz，1H)，6.46-6.63(m，1H)，4.89(br.s.，1H)，4.73(s，2H)，4.50(d，J＝13.1Hz，1H)，4.26(d，J＝13.3Hz，1H)，4.18(d，J＝13.1Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J＝12.8，3.0Hz，1H)，3.12-3.24(m，1H)，2.80(s，2H)，2.37-2.55(m，1H)，1.86(d，J＝11.8Hz，2H)，1.56-1.77(m，6H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)，1.34-1.42(m，2H)，1.32(s，6H).LC-MS：m/z 463.1(M+H)+.
8-环己基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物168).
1H NMR(氯仿-d)δ7.45-7.58(m，1H)，7.04(d，J＝3.5Hz，1H)，6.50(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.87(br.s.，1H)，4.71(s，2H)，4.49(d，J＝13.8Hz，1H)，4.25(d，J＝13.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝13.1，2.0Hz，1H)，3.54(br.s.，1H)，3.32(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，3.16(td，J＝12.4，3.5Hz，1H)，2.79(s，2H)，2.45(tt，J＝11.0，3.8Hz，1H)，1.79-1.91(m，3H)，1.54-1.79(m，5H)，1.43-1.52(m，3H)，1.27-1.36(m，8H).LC-MS：m/z 463.2(M+H)+.
8-环己基-6-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物117).
1H NMR(氯仿-d)δ7.53(dd，J＝1.6，0.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝3.4，0.6Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.99(br.s.，4H)，3.61-3.80(m，4H)，2.81(s，2H)，2.39-2.53(m，1H)，1.82-1.90(m，2H)，1.55-1.80(m，6H)，1.34-1.45(m，2H)，1.30-1.33(m，6H).LC-MS：m/z 448.9(M+H)+.
8-(3-氟苯基)-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物130).
1H NMR(氯仿-d)δ7.73-7.84(m，1H)，7.39-7.54(m，2H)，7.13-7.26(m，3H)，6.53-6.66(m，1H)，4.75(br.s.，1H)，4.68(s，2H)，4.18-4.41(m，3H)，3.52(br.s.， 1H)，3.30(dd，J＝12.9，3.6Hz，1H)，3.12(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，2.90(s，2H)，1.44-1.53(m，3H)，1.37(s，6H).LC-MS：m/z 475.1(M+H)+.
(R)-8-环丁基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物288).
1H NMR(氯仿-d)δ7.72(br.s.，1H)，7.44-7.51(m，1H)，6.52-6.61(m，1H)，4.46-4.70(m，4H)，4.31(br.s.，1H)，4.04(br.s.，0.5H)，3.81(br.s.，0.5H)，3.57(br.s.，0.5H)，3.46(quin，J＝8.2Hz，1H)，3.03-3.26(m，2H)，2.71-2.83(m，2H)，2.32-2.46(m，2H)，2.21-2.31(m，3H)，1.98-2.12(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，1.29(d，J＝2.0Hz，6H)，0.99-1.14(m，2H)，0.85-0.99(m，4H).LC-MS：m/z 463.2(M+H)+.
(R)-8-环丁基-6-(3-异丙基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物289).
1H NMR(氯仿-d)δ7.20(d，J＝5.0Hz，1H)，6.88-7.01(m，2H)，4.41-4.65(m，4H)，4.19-4.35(m，1H)，3.83-4.07(m，2.5H)，3.38-3.61(m，2H)，2.87-3.17(m，2.5H)，2.68-2.83(m，2H)，2.30-2.48(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，1.98-2.16(m，1H)，1.23-1.30(m，6H)，0.99-1.11(m，3H)，0.85(dd，J＝19.6，6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 493.2(M+H)+.
8-环戊基-6-((3S，5R)-4-(呋喃-3-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物146).
1H NMR(氯仿-d)δ7.70-7.80(m，1H)，7.47(t，J＝1.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，4.75(s，4H)，4.22(d，J＝13.1Hz，2H)，3.16(dd，J＝13.1，4.3Hz，2H)，2.93-3.08(m，1H)，2.81(s，2H)，1.89-1.98(m，2H)，1.80-1.87(m，3H)，1.54(d，J＝7.0Hz，6H)，1.33(s，6H)，1.26-1.31(m，3H).LC-MS：m/z 463.1(M+H)+.
8-环戊基-6-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物147).
1H NMR(氯仿-d)δ7.47-7.58(m，1H)，7.01-7.10(m，1H)，6.51(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.88(br.s.，1H)，4.74(s，2H)，4.49(d，J＝13.3Hz，1H)，4.24(d，J＝13.8Hz，1H)，4.11-4.18(m，1H)，3.55(br.s.，1H)，3.32(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，3.16(td，J＝12.4，3.5Hz，1H)，2.95-3.05(m，1H)，2.80(s，2H)，1.87-1.96(m，2H)，1.77-1.86(m，4H)，1.63-1.74(m，2H)，1.44-1.51(m，3H)，1.30-1.36(m，6H).LC-MS：m/z 449.1(M+H)+.
(R)-8-乙基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物414).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(br.s.，1H)，7.39-7.55(m，1H)，6.55(s，1H)，4.45-4.74(m，4H)，4.27(br.s.，1H)，4.02(d，J＝12.0Hz，0.5H)，3.55(br.s.，1H)，3.12(dd，J＝13.4，3.4Hz，2.5H)，2.71-2.82(m，2H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，2.11-2.39(m，1H)，1.27-1.32(m，6H)，1.23(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06(br.s.，2H)，0.82-0.98(m，4H).LC-MS：m/z 437.3(M+H)+.
(R)-8-乙基-6-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物413).
1H NMR(氯仿-d)δ4.61-4.75(m，2.5H)，4.52(d，J＝13.3Hz，1H)，4.44(d，J＝10.3Hz，0.5H)，4.25-4.36(m，1H)，3.79-3.89(m，0.5H)，3.69-3.78(m，2H)，3.56(d，J＝9.8Hz，0.5H)，3.41-3.52(m，0.5H)，3.34-3.40(m，3H)，2.92-3.18(m，2.5H)，2.51-2.81(m，6H)，2.03-2.32(m，1H)，1.31(d，J＝2.0Hz，6H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，1.04(d，J＝6.5Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.84(d，J＝6.8Hz，1.5H).
(S)-乙基4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(呋喃-3-羰基)哌嗪-2-羧酸酯(化合物411).
1H NMR(氯仿-d)δ7.79(br.s.，1H)，7.46(s，1H)，6.63(br.s.，1H)，5.39(br.s.，0.5H)，4.80(br.s.，0.5H)，4.72(d，J＝3.5Hz，2H)，4.21(dq，J＝10.7，7.1Hz，2H)， 4.01-4.15(m，2H)，3.93(br.s.，1H)，3.40(d，J＝11.8Hz，1H)，3.03-3.18(m，1H)，2.76-2.89(m，3H)，1.11-1.34(m，15H).LC-MS：m/z 481.4(M+H)+.
(R)-乙基4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(呋喃-3-羰基)哌嗪-2-羧酸酯(化合物410).
1H NMR(氯仿-d)δ7.79(br.s.，1H)，7.46(s，1H)，6.63(br.s.，1H)，5.39(br.s.，0.5H)，4.80(br.s.，0.5H)，4.72(d，J＝3.5Hz，2H)，4.21(dq，J＝10.7，7.1Hz，2H)，4.01-4.15(m，2H)，3.93(b r.s.，1H)，3.40(d，J＝11.8Hz，1H)，3.03-3.18(m，1H)，2.76-2.89(m，3H)，1.11-1.34(m，15H).LC-MS：m/z 481.2(M+H)+.
8-环丙基-6-(3-(甲氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物403).
1H NMR(氯仿-d)δ4.91(s，0.5H)，4.83(s，2H)，4.56(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.18(d，J＝13.3Hz，2H)，4.07(d，J＝11.0Hz，1H)，3.58-3.84(m，5H)，3.54(d，J＝6.5Hz，1H)，3.33-3.41(m，4H)，3.30(s，3H)，2.99-3.20(m，2H)，2.94(d，J＝11.0Hz，1H)，1.62-1.76(m，1H)，1.31(s，6H)，1.13(br.s.，2H)，0.94-1.08(m，2H).LC-MS：m/z 443.2(M+H)+.
8-环丙基-6-(4-(呋喃-3-羰基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物402).
1H NMR(氯仿-d)δ7.82(br.s.，1H)，7.43(t，J＝1.5Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，4.84(s，2H)，4.07(d，J＝12.5Hz，3H)，3.77(br.s.，1H)，3.59-3.73(m，1H)，3.35(s，4H)，3.01(td，J＝12.5，3.3Hz，2H)，2.68-2.84(m，3H)，1.70(td，J＝8.2，3.9Hz，1H)，1.27-1.37(m，6H)，1.08-1.17(m，2H)，0.95-1.08(m，2H).LC-MS：m/z 451.1(M+H)+.
(R)-8-环丁基-6-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物395).
1H NMR(氯仿-d)δ4.50-4.75(m，3.5H)，4.39-4.50(m，0.5H)，4.24-4.37(m， 1H)，3.84(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.68-3.79(m，2H)，3.53-3.62(m，0.5H)，3.40-3.52(m，1.5H)，3.37(d，J＝3.3Hz，3H)，2.95-3.22(m，2.5H)，2.53-2.83(m，4H)，2.32-2.48(m，2H)，2.19-2.31(m，2H)，1.99-2.19(m，2H)，1.85-1.96(m，1H)，1.29(d，J＝2.5Hz，6H)，1.00-1.11(m，3H)，0.87-0.94(m，1.5H)，0.80-0.87(m，1.5H).LC-MS：m/z 455.4(M+H)+.
4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-2-羧酸甲酯(化合物394).
1H NMR(氯仿-d)δ7.17-7.37(m，2H)，6.43(br.s.，0.5H)，5.40(br.s.，0.5H)，4.83(s，2H)，4.67(d，J＝13.1Hz，1H)，4.05(d，J＝11.0Hz，1H)，3.84-3.98(m，1H)，3.81(d，J＝13.8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.27(d，J＝11.5Hz，1H)，2.90-3.07(m，1H)，2.77(s，2H)，2.43(br.s.，3H)，1.64-1.79(m，1H)，1.31(d，J＝2.8Hz，6H)，1.14(dd，J＝8.0，3.8Hz，2H)，0.92-1.08(m，2H).LC-MS：m/z 479.4(M+H)+.
4-(5-氰基-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-1-(呋喃-3-羰基)哌嗪-2-羧酸甲酯(化合物393).
1H NMR(氯仿-d)δ7.80(br.s.，1H)，7.46(s，1H)，6.64(br.s.，1H)，5.42(br.s.，1H)，4.64-4.86(m，3H)，4.19(d，J＝10.3Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.38(d，J＝11.3Hz，1H)，3.06-3.22(m，2H)，2.70-2.92(m，3H)，1.24-1.34(m，6H)，1.20(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 467.4(M+H)+.
实施例7.根据路线2，步骤E2制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤E2制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
(R)-6-(4-(2-氯乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物340).
1H NMR(氯仿-d)δ4.82(br.s.，1H)，4.70(s，2H)，4.23(d，J＝19.3Hz，2H)，3.99-4.18(m，3H)，3.90-3.97(m，2H)，3.59-3.80(m，1H)，3.08-3.30(m，2H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.37-2.48(m，1H)，1.84(d，J＝12.5Hz，2H)，1.75(d，J＝10.5Hz， 1H)，1.69(br.s.，1H)，1.55-1.64(m，3H)，1.46(d，J＝6.0Hz，1H)，1.35-1.41(m，1H)，1.32(d，J＝7.8Hz，3H)，1.27-1.29(m，1H).LC-MS：m/z 417.0(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-丙酰基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物363).
1H NMR(氯仿-d)δ4.88(br.s.，0.5H)，4.65-4.75(m，2H)，4.50(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.06-4.29(m，2.5H)，3.88-3.99(m，2H)，3.52-3.78(m，1H)，3.00-3.29(m，2.5H)，2.93(t，J＝5.8Hz，2H)，2.33-2.48(m，1H)，2.10-2.18(m，3H)，1.79-1.89(m，2H)，1.55-1.76(m，5H)，1.35-1.41(m，2H)，1.24-1.34(m，6H).LC-MS：m/z 397.2(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物375).
1H NMR(氯仿-d)δ4.70(s，2H)，4.45(d，J＝11.8Hz，1H)，4.24(br.s.，1H)，4.05-4.21(m，2H)，3.89-3.98(m，2H)，3.56-3.81(m，1H)，3.39(d，J＝10.5Hz，1H)，3.21(br.s.，1H)，3.00-3.16(m，1H)，2.86-2.97(m，2H)，2.41(tt，J＝11.1，3.6Hz，1H)，1.80-1.89(m，2H)，1.54-1.79(m，6H)，1.40-1.45(m，1H)，1.27-1.38(m，4H)，0.95-1.08(m，2H)，0.73-0.85(m，2H).LC-MS：m/z 409.2(M+H)+.
8-环己基-6-(4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物131).
1H NMR(氯仿-d)δ7.32-7.39(m，2H)，7.24-7.32(m，3H)，4.71(s，2H)，3.94(t，J＝5.8Hz，2H)，3.77-3.86(m，4H)，3.57-3.67(m，4H)，3.46-3.53(m，2H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(tt，J＝11.1，3.5Hz，1H)，1.85(d，J＝12.5Hz，2H)，1.76(d，J＝14.8Hz，2H)，1.61-1.69(m，2H)，1.58(d，J＝12.0Hz，1H)，1.24-1.42(m，3H).LC-MS：m/z 445.1(M+H)+.
(R)-8-环己基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物341).
1H NMR(氯仿-d)δ5.27-5.53(m，1H)，4.70(s，3H)，4.23(br.s.，4H)，4.16(br.s.，2H)，3.93(t，J＝5.4Hz，1H)，3.48(br.s.，3H)，3.24(br.s.，1H)，3.08(br.s.，1H)，2.93(t，J＝5.4Hz，2H)，2.42(br.s.，1H)，1.84(d，J＝11.0Hz，2H)，1.75(d，J＝10.0Hz，1H)，1.66(br.s.，4H)，1.30-1.39(m，6H).LC-MS：m/z 413.2(M+H)+.
(R)-6-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物362).
1H NMR(氯仿-d)δ4.81-4.96(m，0.5H)，4.66-4.75(m，2H)，4.50(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.06-4.33(m，2.5H)，3.87-4.03(m，2H)，3.51-3.79(m，1H)，2.96-3.23(m，2.5H)，2.86-2.95(m，2H)，2.41(tt，J＝11.1，3.6Hz，1H)，2.14(d，J＝9.5Hz，3H)，1.80-1.89(m，2H)，1.54-1.75(m，5H)，1.32-1.41(m，3H)，1.25-1.31(m，3H).LC-MS：m/z 383.2(M+H)+.
8-环己基-6-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物141).
1H NMR(氯仿-d)δ4.71(s，2H)，3.95(t，J＝5.8Hz，2H)，3.85(br.s.，2H)，3.80(br.s.，2H)，3.73(br.s.，2H)，3.66(br.s.，2H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.43(tt，J＝11.1，3.7Hz，1H)，1.73-1.90(m，3H)，1.55-1.72(m，4H)，1.23-1.43(m，4H)，1.00-1.07(m，2H)，0.76-0.84(m，2H).LC-MS：m/z 395.2(M+H)+.
(R)-6-(4-丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物379).
1H NMR(氯仿-d)δ4.89(br.s.，1H)，4.70(s，2H)，4.12-4.25(m，2H)，3.89-3.98(m，2H)，3.74(d，J＝12.8Hz，1H)，2.98-3.28(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，2.20-2.48(m，3H)，1.80-1.88(m，2H)，1.60-1.77(m，6H)，1.26-1.42(m，6H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).LC-MS：m/z 411.2(M+H)+.
(R)-6-(4-(环丙烷羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物376).
1H NMR(氯仿-d)δ4.83(s，2H)，4.60(d，J＝9.8Hz，1H)，4.28-4.49(m，1H)，4.04-4.28(m，1H)，3.84(d，J＝9.8Hz，1H)，3.12(td，J＝13.2，3.0Hz，1H)，2.91-3.05(m，2H)，2.77(s，2H)，2.12-2.29(m，1H)，1.64-1.82(m，2H)，1.32(d，J＝2.3Hz，6H)，1.06-1.19(m，2H)，0.96-1.05(m，8H)，0.87-0.94(m，2H)，0.71-0.84(m，2H).LC-MS：m/z 423.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-丙酰基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物354).
1H NMR(氯仿-d)δ4.83(s，2H)，4.40(d，J＝10.3Hz，1H)，4.33(d，J＝13.1Hz，1H)，4.10-4.24(m，1H)，3.73(d，J＝13.3Hz，1H)，3.28-3.58(m，1H)，2.84-3.10(m，2H)，2.76(s，2H)，2.40(d，J＝7.3Hz，1H)，1.70(td，J＝7.9，4.0Hz，2H)，1.31(d，J＝2.3Hz，6H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H)，0.93-1.06(m，6H)，0.64-0.92(m，4H).LC-MS：m/z 411.2(M+H)+.
(R)-6-(4-丁酰基-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物383).
1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.89(m，2H)，4.64-4.67(m，0.5H)，4.41(d，J＝10.5Hz，0.5H)，4.33(dd，J＝13.3，1.8Hz，1H)，4.14-4.24(m，1H)，3.74(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.36-3.55(m，1H)，2.90-3.07(m，2.5H)，2.76(s，2H)，2.29-2.43(m，2.5H)，2.08-2.20(m，0.5H)，1.64-1.76(m，3H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，0.95-1.18(m，10H)，0.87(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.81(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 425.3(M+H)+.
(R)-6-(4-乙酰基-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物352).
1H NMR(氯仿-d)δ4.83(s，2H)，4.38(d，J＝10.3Hz，1H)，4.32(d，J＝13.3Hz，1H)，4.03-4.25(m，1H)，3.69(d，J＝13.3Hz，1H)，3.35-3.58(m，1H)，2.86-3.12(m，2H)，2.76(s，2H)，2.24(d，J＝7.3Hz，1H)，2.09-2.18(m，3H)，1.67-1.76(m， 1H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，0.94-1.06(m，6H)，0.86-0.94(m，2H)，0.83(d，J＝6.8Hz，2H).LC-MS：m/z 397.2(M+H)+.
8-异丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物144).
1H NMR(氯仿-d)δ7.33-7.39(m，2H)，7.26-7.31(m，3H)，4.72(s，2H)，3.77-3.86(m，4H)，3.57-3.68(m，4H)，3.43-3.54(m，2H)，2.74-2.92(m，3H)，1.31(s，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 433.2(M+H)+.
(R)-8-环己基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物152).
1H NMR(氯仿-d)δ7.23-7.42(m，5H)，4.95(br.s.，0.5H)，4.71(s，2H)，4.59(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.20-4.23(m，1H)，4.08-4.23(m，1.5H)，3.80(br.s.，2H)，3.72(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.48(t，J＝10.9Hz，0.5H)，3.13-3.21(m，1H)，2.92-3.08(m，1H)，2.86(t，J＝11.2Hz，0.5H)，2.77(s，2H)，2.39-2.53(m，1H)，1.85(d，J＝12.3Hz，2H)，1.54-1.63(m，6H)，1.29-1.43(m，11H).LC-MS：m/z 487.1(M+H)+.
(R)-3-(4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基乙酸酯(化合物419).
1H NMR(氯仿-d)δ4.83(s，2H)，4.31-4.45(m，2H)，4.16-4.27(m，3H)，4.09(d，J＝8.5Hz，1H)，3.40(br.s.，1H)，2.90-3.08(m，2H)，2.76(s，2H)，2.12-2.28(m，1H)，2.03-2.10(m，3H)，1.67-1.76(m，1H)，1.33(dd，J＝11.7，1.4Hz，12H)，1.07-1.18(m，2H)，0.97-1.06(m，5H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 497.5(M+H)+.
(R)-甲基4-(4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸酯(化合物412).
1H NMR(氯仿-d)δ4.78-4.91(m，2H)，4.62-4.65(m，0.5H)，4.29-4.44(m， 1.5H)，4.10-4.26(m，1H)，3.79(d，J＝13.8Hz，0.5H)，3.68-3.74(m，3H)，3.40-3.58(m，1H)，2.91-3.15(m，2.5H)，2.78(s，2H)，2.64-2.74(m，4H)，2.07-2.34(m，1H)，1.69-1.76(m，1H)，1.33(d，J＝2.5Hz，6H)，1.07-1.20(m，2H)，0.99-1.06(m，5H)，0.89-0.95(m，1.5H)，0.82(d，J＝7.0Hz，1.5H).LC-MS：m/z 469.4(M+H)+.
(R)-4-(4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(化合物416).
标题化合物从化合物412的LiOH/甲醇-H2O水解来制备。1H NMR(甲醇-d4)δ4.80-4.92(m，2H)，4.50-4.53(m，0.5H)，4.23-4.45(m，1.5H)，4.10-4.22(m，1H)，3.97(d，J＝14.1Hz，0.5H)，3.42-3.55(m，0.5H)，2.91-3.20(m，2.5H)，2.58-2.87(m，6H)，2.07-2.32(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，1.26-1.38(m，6H)，1.09-1.17(m，2H)，1.02-1.09(m，3H)，1.00(d，J＝6.5Hz，2H)，0.92(d，J＝6.8Hz，1H)，0.82(d，J＝6.8Hz，2H).LC-MS：m/z 455.4(M+H)+.
(R)-甲基3-(4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酸酯(化合物409).
1H NMR(氯仿-d)δ4.75-4.90(m，2H)，4.63-4.68(m，0.5H)，4.29-4.44(m，1.5H)，4.11-4.27(m，1H)，3.71-3.83(m，3H)，3.42-3.67(m，4H)，2.93-3.15(m，2H)，2.71-2.84(m，2H)，2.06-2.33(m，1H)，1.66-1.78(m，1H)，1.32(d，J＝2.5Hz，6H)，1.06-1.18(m，2H)，0.97-1.05(m，5H)，0.81-0.94(m，3H).LC-MS：m/z 455.3(M+H)+.
(R)-3-(4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酸(化合物418).
标题化合物从化合物409的LiOH/甲醇-H2O水解来制备。1H NMR(甲醇-d4)δ4.82-4.90(m，2H)，4.25-4.46(m，2H)，4.10-4.25(m，1H)，3.85(d，J＝14.1Hz，1H)，3.39-3.65(m，2H)，2.93-3.22(m，3H)，2.78(s，2H)，2.09-2.21(m， 1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.32(s，6H)，0.97-1.17(m，7H)，0.84-0.94(m，3H).LC-MS：m/z 441.5(M+H)+.
(R)-8-环丁基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物396).
1H NMR(氯仿-d)δ4.52-4.69(m，3.5H)，4.26-4.49(m，1.5H)，4.16(d，J＝12.5Hz，0.5H)，3.90(d，J＝10.0Hz，0.5H)，3.37-3.66(m，2H)，2.99-3.29(m，2.5H)，2.70-2.83(m，2H)，2.37(dt，J＝19.6，10.1Hz，2H)，2.20-2.31(m，2.5H)，1.98-2.11(m，1H)，1.84-1.96(m，1H)，1.73-1.83(m，1H)，1.29(d，J＝2.3Hz，6H)，0.89-1.11(m，7H)，0.77-0.87(m，3H).LC-MS：m/z 437.3(M+H)+.
实施例8.根据路线2，步骤E3制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤E3制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(甲氧基(甲基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物338).
1H NMR(氯仿-d)δ4.77-4.89(m，2H)，4.51-4.68(m，0.5H)，4.28-4.43(m，1.5H)，4.21(d，J＝11.0Hz，1H)，4.00(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.66-3.83(m，1H)，3.52-3.64(m，3.5H)，3.38-3.50(m，1H)，2.91-3.21(m，2.5H)，2.73-2.80(m，2H)，2.64-2.71(m，2H)，1.97-2.29(m，2H)，1.67-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝2.0Hz，6H)，0.98-1.20(m，7H)，0.81-0.91(m，3H).LC-MS：m/z 456.1(M+H)+.
(R)-6-(4-(2-(1H-咪唑并l-1-基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物374).
1H NMR(氯仿-d)δ7.83(d，J＝10.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.04(s，1H)，5.06(dd，J＝16.3，7.8Hz，1H)，4.86-4.97(m，1H)，4.79-4.85(m，2H)，4.53-4.56(m，0.5H)，4.26-4.41(m，1.5H)，4.12-4.24(m，1H)，3.70(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.40-3.58(m，1H)，2.95-3.16(m，2.5H)，2.76(s，2H)，2.09-2.27(m，1H)，1.67-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝2.8Hz，6H)，0.90-1.19(m，8.5H)，0.82(d，J＝6.8Hz，1.5H). LC-MS：m/z 463.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(2-甲基-1H-咪唑并l-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物380).
1H NMR(氯仿-d)δ6.93-7.16(m，1H)，6.86(s，1H)，4.73-5.03(m，4H)，4.12-4.42(m，3H)，3.82(br.s.，0.5H)，3.50-3.65(m，1H)，2.95-3.19(m，2.5H)，2.68-2.82(m，2H)，2.32-2.43(m，3H)，2.12-2.25(m，1H)，1.67-1.78(m，1H)，1.32(d，J＝2.8Hz，6H)，1.07-1.19(m，3.5H)，0.92-1.05(m，5H)，0.82(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 477.3(M+H)+.
(R)-6-(4-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物324).
1H NMR(氯仿-d)δ8.28(br.s.，1H)，7.98(br.s.，1H)，4.99-5.22(m，2H)，4.75-4.92(m，2H)，4.57(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.26-4.44(m，1.5H)，4.19(dd，J＝19.1，13.3Hz，1H)，3.79(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.45-3.65(m，1H)，2.92-3.16(m，2.5H)，2.70-2.85(m，2H)，2.11-2.41(m，1H)，1.67-1.80(m，1H)，1.32(d，J＝2.8Hz，6H)，0.90-1.19(m，8.5H)，0.82(d，J＝6.5Hz，1.5H).LC-MS：m/z464.0(M+H)+.
实施例9.根据路线2，步骤E4制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤E4制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
(R)-8-环丙基-6-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物348).
1H NMR(氯仿-d)δ4.78-4.90(m，2H)，4.58-4.60(m，0.5H)，4.11-4.41(m，4.5H)，3.73(dd，J＝18.6，4.3Hz，4H)，3.60(d，J＝13.6Hz，1H)，3.35-3.52(m，0.5H)，3.27-3.29(m，0.5H)，2.92-3.10(m，2H)，2.76(s，2H)，2.22-2.35(m，0.5H)，2.13(dt，J＝10.8，6.5Hz，0.5H)，1.66-1.75(m，1H)，1.32(d，J＝2.8Hz，6H)，0.97-1.18(m，7H)，0.88-0.92(m，1.5H)，0.84(d，J＝6.8Hz，1.5H). LC-MS：m/z 457.3(M+H)+.
实施例10.根据路线2，步骤E5制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤E5制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(丙-2-炔基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物373).
1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.90(m，2H)，4.61(d，J＝10.3Hz，0.5H)，4.27-4.42(m，1.5H)，4.09-4.23(m，1H)，3.34-3.70(m，6H)，2.93-3.11(m，3H)，2.76(s，2H)，2.20-2.33(m，2H)，1.67-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝2.3Hz，6H)，1.07-1.17(m，2H)，0.98-1.05(m，5H)，0.88-0.92(m，1.5H)，0.83(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 450.4(M+H)+.
实施例11.根据路线2，步骤E6制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤E6制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
(R)-8-环丙基)6-(4-(2-乙氧基乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物345).
1H NMR(氯仿-d)δ4.75-4.90(m，2H)，4.54-4.57(m，0.5H)，4.25-4.41(m，2H)，4.05-4.23(m，2.5H)，3.87(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.58(q，J＝6.9Hz，2H)，3.42(t，J＝11.7Hz，1H)，2.90-3.11(m，2.5H)，2.76(s，2H)，2.07-2.33(m，1H)，1.66-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝2.0Hz，6H)，1.20-1.28(m，3H)，0.97-1.19(m，7H)，0.79-0.93(m，3H).LC-MS：m/z 441.3(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(2-(环丙基甲氧基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物390).
1H NMR(氯仿-d)δ4.77-4.89(m，2H)，4.53-4.56(m，0.5H)，4.28-4.41(m，2H)，4.10-4.28(m，2.5H)，3.89(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.58-3.60(m，0.5H)，3.31-3.49(m，2.5H)，2.92-3.12(m，2.5H)，2.70-2.84(m，2H)，2.10-2.31(m，1H)， 1.65-1.77(m，1H)，1.31(d，J＝2.0Hz，6H)，0.95-1.17(m，8H)，0.79-0.92(m，3H)，0.50-0.64(m，2H)，0.18-0.31(m，2H).LC-MS：m/z 467.4(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-丙氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物381).
1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.89(m，2H)，4.54-4.56(m，0.5H)，4.25-4.40(m，2H)，4.04-4.24(m，2.5H)，3.89(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.36-3.62(m，3H)，2.89-3.10(m，2.5H)，2.72-2.81(m，2H)，2.08-2.30(m，1H)，1.60-1.70(m，3H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，1.05-1.18(m，2H)，0.98-1.04(m，5H)，0.91-0.97(m，3H)，0.82-0.90(m，3H).LC-MS：m/z 455.4(M+H)+.
8-环丙基-6-((3R)-3-异丙基-4-(2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物417).
1H NMR(氯仿-d)δ4.79-4.91(m，2H)，4.55-4.57(m，0.5H)，4.11-4.40(m，5.5H)，3.76-3.97(m，4.5H)，3.44(t，J＝12.5Hz，1H)，2.92-3.14(m，2.5H)，2.73-2.82(m，2H)，2.13-2.31(m，1H)，2.00-2.11(m，2H)，1.68-1.78(m，1H)，1.33(d，J＝2.5Hz，6H)，1.08-1.19(m，2H)，0.98-1.07(m，5H)，0.83-0.95(m，3H).LC-MS：m/z 483.5(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物404).
1H NMR(氯仿-d)δ7.43(s，1H)，6.30-6.49(m，2H)，4.76-4.91(m，2H)，4.48-4.67(m，2.5H)，4.08-4.38(m，4.5H)，3.76(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.30-3.58(m，1H)，2.87-3.16(m，2.5H)，2.67-2.84(m，2H)，2.07-2.33(m，1H)，1.62-1.79(m，1H)，1.31(d，J＝1.5Hz，6H)，1.06-1.18(m，2H)，0.93-1.06(m，5H)，0.80-0.90(m，3H).LC-MS：m/z 493.4(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(4-(2-(3-氟苯氧基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基异色满-5-腈(化合物384).
1H NMR(氯仿-d)δ7.11-7.26(m，1H)，6.66-6.77(m，2.5H)，6.56-6.65(m，0.5H)，4.83(s，2H)，4.67-4.78(m，2H)，4.53-4.57(m，0.5H)，4.26-4.40(m，1.5H)，4.07-4.25(m，1H)，3.89(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.51-3.60(m，0.5H)，3.42-3.49(m，0.5H)，2.86-3.14(m，2.5H)，2.76(s，2H)，2.05-2.23(m，1H)，1.64-1.78(m，1H)，1.31(d，J＝3.5Hz，6H)，0.95-1.18(m，7H)，0.83-0.95(m，1.5H)，0.76(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 507.4(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(吡啶-3-基氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物399).
1H NMR(氯仿-d)δ8.38(br.s.，1H)，8.28(br.s.，1H)，7.19-7.46(m，2H)，4.72-4.98(m，4H)，4.54-4.57(m，0.5H)，4.26-4.42(m，1.5H)，4.12-4.25(m，1H)，3.85(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.45-3.62(m，1H)，2.90-3.17(m，2.5H)，2.72-2.82(m，2H)，2.09-2.35(m，1H)，1.66-1.76(m，1H)，1.32(d，J＝3.8Hz，6H)，0.91-1.19(m，8.5H)，0.76(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 490.4(M+H)+.
(R)-6-(4-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物415).
1H NMR(氯仿-d)δ7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，4.90-5.13(m，2H)，4.80-4.90(m，2H)，4.56-4.59(m，0.5H)，4.27-4.40(m，1.5H)，4.18(d，J＝12.8Hz，1H)，3.82(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.41-3.63(m，1H)，2.89-3.12(m，2.5H)，2.78(s，2H)，2.08-2.34(m，1H)，1.65-1.81(m，1H)，1.33(d，J＝3.0Hz，6H)，0.96-1.19(m，7H)，0.88-0.95(m，1.5H)，0.82(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 541.2(M+H)+.
(R)-6-(4-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物408).
1H NMR(氯仿-d)δ7.70-7.87(m，2H)，5.19-5.47(m，2H)，4.76-4.91(m，2H)，4.55-4.58(m，0.5H)，4.26-4.43(m，1.5H)，4.18(t，J＝13.1Hz，1H)，3.84(d，J＝ 13.6Hz，0.5H)，3.43-3.67(m，1H)，2.90-3.16(m，2.5H)，2.77(s，2H)，2.16(td，J＝6.8，3.5Hz，1H)，1.67-1.78(m，1H)，1.32(d，J＝2.5Hz，6H)，0.97-1.19(m，7H)，0.89-0.96(m，1.5H)，0.80(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 464.4(M+H)+.
(R)-6-(4-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物407).
1H NMR(氯仿-d)δ7.62-7.74(m，2H)，5.32-5.50(m，2H)，4.75-4.91(m，2H)，4.56-4.59(m，0.5H)，4.32(t，J＝11.3Hz，1.5H)，4.17(d，J＝10.8Hz，1H)，3.69(d，J＝13.8Hz，0.5H)，3.35-3.58(m，1H)，2.92-3.14(m，2.5H)，2.70-2.83(m，2H)，2.08-2.26(m，1H)，1.71(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，1.31(d，J＝2.8Hz，6H)，0.94-1.18(m，8.5H)，0.78-0.91(m，1.5H).LC-MS：m/z 464.4(M+H)+.
(R)-6-(4-(2-(1H-吲哚-1-基)乙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物406).
1H NMR(氯仿-d)δ7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17-7.30(m，2H)，7.05-7.14(m，2H)，6.57(br.s.，1H)，4.85-5.00(m，2H)，4.81(br.s.，2H)，4.57(d，J＝10.0Hz，0.5H)，4.34(d，J＝10.0Hz，0.5H)，4.23(dd，J＝18.9，13.7Hz，1H)，4.13(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.03(d，J＝12.5Hz，0.5H)，3.63(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.31-3.52(m，1H)，2.89-3.08(m，1.5H)，2.62-2.86(m，3H)，2.06-2.32(m，1H)，1.66-1.75(m，1H)，1.30(d，J＝3.5Hz，6H)，0.91-1.16(m，8.5H)，0.82(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 512.4(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物401).
1H NMR(氯仿-d)δ7.30-7.38(m，2H)，4.79-5.11(m，4H)，4.55-4.58(m，0.5H)，4.23-4.39(m，1.5H)，4.15(dd，J＝9.9，7.7Hz，1H)，3.87(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.58-4.61(m，0.5H)，3.35-3.52(m，0.5H)，2.83-3.12(m，2.5H)，2.71-2.82(m，2H)，2.04-2.15(m，4H)，1.66-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝2.8Hz，6H)，0.96-1.16 (m，7H)，0.85-0.93(m，1.5H)，0.80(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 477.5(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物400).
1H NMR(氯仿-d)δ7.42(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，6.10(t，J＝2.5Hz，1H)，4.76-5.15(m，3H)，4.55-4.58(m，0.5H)，4.29(t，J＝14.3Hz，1.5H)，4.14(t，J＝10.3Hz，1H)，3.85(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.56-3.58(m，0.5H)，3.33-3.50(m，0.5H)，2.83-3.12(m，2.5H)，2.69-2.81(m，2H)，2.26-2.35(m，3H)，2.08-2.25(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝2.8Hz，6H)，0.94-1.20(m，7H)，0.88(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.81(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 477.5(M+H)+.
实施例11.根据路线2，步骤F1制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤F1制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
2-乙基-1-(2-甲氧基乙基)4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-哌嗪-1，2-二羧酸酯(化合物315).
1H NMR(氯仿-d)δ4.68-4.91(m，4H)，4.06-4.34(m，6H)，3.87-4.00(m，2H)，3.58-3.69(m，3H)，3.37-3.45(m，4H)，3.09(t，J＝12.5Hz，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.38-2.48(m，1H)，1.86(d，J＝11.5Hz，2H)，1.77(d，J＝9.0Hz，1H)，1.63-1.70(m，3H)，1.29-1.44(m，4H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS：m/z 501.0(M+H)+.
(R)-乙基4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物358).
1H NMR(氯仿-d)δ4.69(s，2H)，4.41(br.s.，1H)，4.08-4.25(m，4H)，4.01(d，J＝13.3Hz，1H)，3.93(td，J＝5.8，1.0Hz，2H)，3.18-3.40(m，2H)，3.05(td，J＝12.4，3.5Hz，1H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.35-2.46(m，1H)，1.79-1.89(m，2H)，1.75(d，J＝10.3Hz，1H)，1.54-1.70(m，4H)，1.31-1.41(m，2H)，1.30(d，J＝3.0Hz， 3H)，1.27-1.29(m，3H)，1.23-1.26(m，1H).LC-MS：m/z 413.3(M+H)+.
(R)-丙基4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物359).
1H NMR(氯仿-d)δ4.69(s，2H)，4.41(br.s.，1H)，3.97-4.25(m，5H)，3.88-3.96(m，2H)，3.20-3.41(m，2H)，3.06(td，J＝12.4，3.8Hz，1H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.41(tt，J＝10.9，3.9Hz，1H)，1.84(d，J＝12.8Hz，2H)，1.71-1.77(m，1H)，1.53-1.71(m，6H)，1.26-1.41(m，6H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H).LC-MS：m/z 427.3(M+H)+.
(R)-苄基4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物343).
1H NMR(氯仿-d)δ7.30-7.43(m，6H)，5.11-5.22(m，2H)，4.63-4.73(m，2H)，4.45(br.s.，1H)，4.09-4.27(m，2H)，4.04(d，J＝13.3Hz，1H)，3.93(td，J＝5.8，1.0Hz，2H)，3.36(td，J＝12.7，3.3Hz，1H)，3.25(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，3.05(td，J＝12.4，3.5Hz，1H)，2.91(t，J＝5.8Hz，2H)，2.33-2.49(m，1H)，1.78-1.88(m，2H)，1.74(d，J＝10.5Hz，1H)，1.48-1.70(m，6H)，1.25-1.40(m，7H).LC-MS：m/z 475.3(M+H)+.
4-甲氧基苯基4-(5-氰基-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物103).
1H NMR(氯仿-d)δ7.04-7.16(m，2H)，6.86-6.98(m，2H)，4.74(s，2H)，3.92-4.03(m，2H)，3.82(s，5H)，3.69-3.79(m，6H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.84(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.22(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 437.3(M+H)+.
(R)-2-甲氧基乙基4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-2-异丙基-哌嗪-1-羧酸酯(化合物307).
1H NMR(氯仿-d)δ4.74-4.90(m，2H)，4.20-4.33(m，3H)，4.14(d，J＝12.0Hz，2H)，3.85(br.s.，1H)，3.55-3.65(m，2H)，3.39(s，3H)，3.20(d，J＝6.3Hz，1H)， 2.97-3.11(m，2H)，2.76(s，2H)，2.12(dt，J＝10.4，6.6Hz，1H)，1.68-1.74(m，1H)，1.31(d，J＝2.3Hz，6H)，0.94-1.17(m，7H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 457.0(M+H)+.
(R)-乙基4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-2-异丙基-哌嗪-1-羧酸酯(化合物367).
1H NMR(氯仿-d)δ4.77-4.88(m，2H)，4.29(d，J＝13.3Hz，1H)，4.14(d，J＝13.3Hz，4H)，3.83(br.s.，1H)，3.11-3.24(m，1H)，2.95-3.10(m，2H)，2.72-2.81(m，2H)，2.11(dq，J＝17.1，6.7Hz，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05-1.17(m，2H)，0.94-1.04(m，5H)，0.83-0.88(m，3H).LC-MS：m/z 427.2(M+H)+.
(R)-丙基4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯(化合物371).
1H NMR(氯仿-d)δ4.77-4.89(m，2H)，4.29(d，J＝13.1Hz，1H)，4.01-4.16(m，4H)，3.82(br.s.，1H)，3.10-3.26(m，1H)，2.93-3.10(m，2H)，2.73-2.81(m，2H)，2.07-2.18(m，1H)，1.62-1.74(m，3H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，1.05-1.19(m，2H)，0.93-1.03(m，8H)，0.82-0.89(m，3H).LC-MS：m/z 441.3(M+H)+.
(R)-4-甲氧基苯基4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]-吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯(化合物337).
1H NMR(氯仿-d)δ6.98-7.05(m，2H)，6.84-6.91(m，2H)，4.78-4.89(m，2H)，4.35(d，J＝13.6Hz，1H)，4.20(d，J＝11.8Hz，2H)，3.91-4.03(m，1H)，3.80(s，3H)，3.40(dt，J＝12.9，6.7Hz，1H)，3.15(d，J＝12.8Hz，2H)，2.77(s，2H)，2.18-2.27(m，1H)，1.68-1.77(m，1H)，1.32(d，J＝2.5Hz，6H)，1.09-1.22(m，2H)，0.92-1.06(m，8H).LC-MS：m/z 505.0(M+H)+.
(R)-异丁基4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基-哌嗪-1-羧酸酯(化合物339).
1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.90(m，2H)，4.30(d，J＝13.3Hz，1H)，4.15(d，J＝12.5Hz，2H)，3.78-3.97(m，3H)，3.17(d，J＝11.5Hz，1H)，2.97-3.10(m，2H)，2.76(s，2H)，2.12(dt，J＝10.3，6.7Hz，1H)，1.95(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.31(d，J＝2.3Hz，6H)，1.07-1.18(m，2H)，0.92-1.03(m，11H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 455.0(M+H)+.
2-乙基1-甲基4-(5-氰基-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)哌嗪-1，2-二羧酸酯(化合物333).
1H NMR(氯仿-d)δ4.87(br.s.，1H)，4.68-4.84(m，3H)，4.12-4.29(m，2H)，3.92-4.12(m，2H)，3.69-3.82(m，3H)，3.48-3.68(m，1H)，3.35(td，J＝13.6，4.3Hz，1H)，3.00-3.14(m，1H)，2.75-2.88(m，3H)，1.29(d，J＝3.5Hz，6H)，1.19(td，J＝7.0，4.0Hz，9H).LC-MS：m/z 477.1(M+H)+.
2-乙基1-(2-甲氧基乙基)4-(5-氰基-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)哌嗪-1，2-二羧酸酯(化合物329).
1H NMR(氯仿-d)δ4.73-4.88(m，2H)，4.71(d，J＝3.8Hz，2H)，4.14-4.39(m，4H)，3.97-4.13(m，2H)，3.50-3.69(m，3H)，3.42(s，1.5H)，3.31-3.37(m，1.5H)，3.08(t，J＝12.2Hz，1H)，2.75-2.91(m，3H)，1.24-1.36(m，9H)，1.13-1.23(m，6H).LC-MS：m/z 489.0(M+H)+.
2-乙基1-丙基4-(5-氰基-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)哌嗪-1，2-二羧酸酯(化合物364).
1H NMR(氯仿-d)δ4.72-4.92(m，2H)，4.71(d，J＝3.5Hz，2H)，4.00-4.27(m，6H)，3.60(d，J＝13.1Hz，1H)，3.28-3.47(m，1H)，3.08(d，J＝11.5Hz，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.75-2.80(m，2H)，1.62-1.75(m，2H)，1.29(d，J＝4.0Hz，7H)，1.14-1.22(m，10H).LC-MS：m/z 473.3(M+H)+.
实施例12.根据路线2，步骤F2制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤 F2制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
(R)-环丙基甲基4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]-吡啶-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯(化合物370).
1H NMR(氯仿-d)δ4.75-4.91(m，2H)，4.30(d，J＝12.5Hz，1H)，4.07-4.21(m，2H)，3.80-3.98(m，3H)，3.18(br.s.，1H)，2.96-3.10(m，2H)，2.76(s，2H)，2.11(dt，J＝10.4，6.5Hz，1H)，1.67-1.73(m，1H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，1.07-1.20(m，3H)，0.94-1.05(m，5H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.50-0.63(m，2H)，0.28(q，J＝4.7Hz，2H).LC-MS：m/z 453.4(M+H)+.
实施例13.根据路线2，步骤G1制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤G1制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
4-(4-氰基-1-异丙基-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-N-环己基哌嗪-1-羧酰胺(化合物115).
1H NMR(氯仿-d)δ4.32(d，J＝7.5Hz，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.61-3.67(m，4H)，3.49-3.55(m，4H)，3.17(quin，J＝6.7Hz，1H)，2.89(d，J＝6.3Hz，2H)，2.64(d，J＝6.0Hz，2H)，1.93-2.04(m，2H)，1.79-1.85(m，4H)，1.61-1.76(m，4H)，1.33-1.47(m，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.08-1.17(m，2H).LC-MS：m/z 410.0(M+H)+.
(2S，6R)-4-(4-氰基-1-异丙基-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-N-环己基-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物109).
1H NMR(氯仿-d)δ4.29(d，J＝6.8Hz，1H)，4.17(d，J＝12.5Hz，4H)，3.74(br.s.，1H)，3.07-3.27(m，3H)，2.89(br.s.，2H)，2.66(br.s.，2H)，2.00(d，J＝10.5Hz，2H)，1.71(br.s.，7H)，1.34-1.49(m，8H)，1.08-1.26(m，9H).LC-MS：m/z 438.0(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-(4-氟苯基)-2- 甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物281).
1H NMR(氯仿-d)δ7.30-7.36(m，2H)，6.97-7.02(m，2H)，6.40(s，1H)，4.70(s，2H)，4.36(dt，J＝6.5，3.2Hz，1H)，4.13-4.31(m，2H)，3.85-4.01(m，3H)，3.31-3.51(m，2H)，3.17(td，J＝12.3，3.5Hz，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(tt，J＝11.1，3.7Hz，1H)，1.80-1.88(m，2H)，1.76(d，J＝10.8Hz，1H)，1.65-1.71(m，2H)，1.53-1.62(m，2H)，1.37(d，J＝6.5Hz，3H)，1.26-1.35(m，3H).LC-MS：m/z 478.2(M+H)+.
1-(烯丙基氨基甲酰基)-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物330).
1H NMR(氯仿-d)δ5.90(ddt，J＝17.1，10.5，5.4Hz，1H)，5.23(dq，J＝17.1，1.6Hz，1H)，5.14(dd，J＝10.3，1.3Hz，1H)，4.99(dd，J＝4.0，2.3Hz，1H)，4.79(dt，J＝13.6，2.0Hz，1H)，4.65-4.74(m，3H)，4.22-4.30(m，1H)，3.86-4.19(m，6H)，3.64-3.75(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.37(dd，J＝13.4，4.4Hz，1H)，3.09-3.20(m，1H)，2.91(t，J＝5.8Hz，2H)，2.35-2.45(m，1H)，1.84(d，J＝12.0Hz，2H)，1.75(d，J＝9.5Hz，1H)，1.64-1.72(m，2H)，1.54-1.60(m，1H)，1.28-1.41(m，4H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS：m/z 482.4(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-乙基-2-甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物335).
1H NMR(氯仿-d)δ4.69(s，2H)，4.16-4.27(m，2H)，4.12(d，J＝12.8Hz，1H)，3.88-3.97(m，2H)，3.81(d，J＝12.5Hz，1H)，3.28-3.41(m，4H)，3.15(br.s.，1H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40(tt，J＝11.1，3.5Hz，1H)，1.84(d，J＝12.5Hz，2H)，1.75(d，J＝10.3Hz，1H)，1.68(br.s.，1H)，1.53-1.62(m，2H)，1.27-1.37(m，7H)，1.15-1.19(m，3H).LC-MS：m/z 412.2(M+H)+.
(R)-N-烯丙基-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物334).
1H NMR(氯仿-d)δ5.91(ddt，J＝17.1，10.4，5.6Hz，1H)，5.09-5.25(m，2H)，4.69(s，2H)，4.51(br.s.，1H)，4.17-4.26(m，2H)，4.13(d，J＝13.1Hz，1H)，3.89-3.98(m，4H)，3.78-3.89(m，1H)，3.28-3.39(m，2H)，3.04-3.22(m，1H)，2.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.40(tt，J＝11.1，3.7Hz，1H)，1.84(d，J＝12.5Hz，2H)，1.75(d，J＝10.3Hz，1H)，1.63-1.70(m，3H)，1.52-1.63(m，2H)，1.32-1.42(m，2H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 424.3(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-(2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物300).
1H NMR(氯仿-d)δ8.07-8.16(m，1H)，6.93-7.16(m，3H)，6.63(d，J＝3.8Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.33-4.44(m，1H)，4.27(d，J＝13.3Hz，1H)，4.17(d，J＝13.1Hz，1H)，3.88-4.03(m，3H)，3.35-3.54(m，2H)，3.13-3.27(m，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.34-2.49(m，1H)，1.85(d，J＝12.5Hz，2H)，1.76(d，J＝10.0Hz，1H)，1.54-1.64(m，3H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H)，1.27-1.38(m，4H).LC-MS：m/z 477.9(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-甲基-N-p-甲苯基哌嗪-1-羧酰胺(化合物280).
1H NMR(氯仿-d)δ7.25(s，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，6.34(br.s.，1H)，4.70(s，2H)，4.36(dd，J＝6.4，3.1Hz，1H)，4.11-4.31(m，2H)，3.87-4.02(m，3H)，3.31-3.51(m，2H)，3.17(td，J＝12.2，3.5Hz，1H)，2.93(t，J＝5.8Hz，2H)，2.41(tt，J＝11.1，3.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.84(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75(d，J＝10.3Hz，1H)，1.64-1.71(m，3H)，1.54-1.60(m，1H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.26-1.34(m，3H).LC-MS：m/z 474.2(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-甲基-N-o-甲苯基哌嗪-1-羧酰胺(化合物279).
1H NMR(氯仿-d)δ7.09-7.22(m，2H)，6.87(d，J＝7.3Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.70 (s，2H)，4.37(dt，J＝6.5，3.2Hz，1H)，4.14-4.31(m，2H)，3.93(td，J＝5.8，1.3Hz，3H)，3.33-3.51(m，2H)，3.18(td，J＝12.3，3.8Hz，1H)，2.93(t，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.47(m，1H)，2.33(s，3H)，1.85(d，J＝12.5Hz，2H)，1.76(d，J＝10.3Hz，1H)，1.60-1.72(m，4H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26-1.35(m，3H).LC-MS：m/z 474.2(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物299).
1H NMR(氯仿-d)δ7.27(br.s.，1H)，7.25(br.s.，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.35(br.s.，1H)，4.70(s，2H)，4.35(br.s.，1H)，4.10-4.31(m，2H)，3.87-4.00(m，3H)，3.79(s，3H)，3.31-3.50(m，2H)，3.18(br.s.，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.37-2.46(m，1H)，1.84(d，J＝12.5Hz，2H)，1.75(d，J＝10.3Hz，1H)，1.69(br.s.，1H)，1.54-1.63(m，2H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.26-1.35(m，4H).LC-MS：m/z 490.0(M+H)+.
(2S，6R)-4-(5-氰基-8-环戊基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-环己基-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物127).
1H NMR(氯仿-d)δ4.72(s，2H)，4.31(d，J＝7.8Hz，1H)，4.14-4.28(m，4H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.72(dtd，J＝10.7，7.1，3.6Hz，1H)，3.15(dd，J＝12.7，4.1Hz，2H)，2.89-3.02(m，3H)，1.94-2.04(m，2H)，1.77-1.93(m，7H)，1.60-1.76(m，5H)，1.40(d，J＝6.8Hz，7H)，1.09-1.23(m，3H).LC-MS：m/z 466.2(M+H)+.
4-(5-氰基-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-环己基-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物108).
1H NMR(氯仿-d)δ4.67-4.75(m，2H)，4.28(d，J＝12.8Hz，3H)，4.13-4.23(m，2H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.63-3.84(m，1H)，3.17(dd，J＝12.7，4.1Hz，2H)，2.93(t，J＝5.5Hz，2H)，2.81(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.90-2.05(m，3H)，1.67-1.76(m，3H)，1.34-1.43(m，8H)，1.15-1.23(m，8H)..LC-MS：m/z 439.9(M+H)+.
4-(5-氰基-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-环己基哌嗪-1-羧酰胺(化合物107).
1H NMR(氯仿-d)δ4.72(s，2H)，4.34(d，J＝7.3Hz，1H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.64-3.85(m，5H)，3.54(d，J＝5.0Hz，4H)，2.95(t，J＝5.4Hz，2H)，2.82(dt，J＝13.1，6.4Hz，1H)，1.99(d，J＝9.8Hz，2H)，1.70-1.77(m，2H)，1.31-1.50(m，3H)，1.27(br.s.，1H)，1.08-1.24(m，8H).LC-MS：m/z 412.2(M+H)+.
4-(5-氰基-8-异丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酰胺(化合物102).
1H NMR(氯仿-d)δ7.32-7.41(m，2H)，6.97-7.10(m，2H)，6.43(s，1H)，4.73(s，2H)，3.97(t，J＝5.8Hz，2H)，3.74-3.81(m，4H)，3.64-3.73(m，4H)，2.96(t，J＝5.6Hz，2H)，2.84(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 424.3(M+H)+.
(R)-乙基3-(4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-甲酰氨基)丙酸酯(化合物392).
1H NMR(氯仿-d)δ5.17(br.s.，1H)，4.75-4.89(m，2H)，4.24(d，J＝13.3Hz，1H)，4.08-4.20(m，3H)，3.94(d，J＝11.0Hz，1H)，3.59(br.s.，1H)，3.52(br.s.，2H)，3.01-3.30(m，3H)，2.71-2.80(m，2H)，2.55(br.s.，2H)，2.14(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94-1.18(m，7H)，0.81-0.91(m，3H).LC-MS：m/z 498.3(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-N-乙基-2-异丙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物326).
1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.89(m，2H)，4.36(br.s.，1H)，4.24(d，J＝13.1Hz，1H)，4.12(d，J＝11.5Hz，1H)，3.92(d，J＝11.0Hz，1H)，3.58-3.76(m，1H)，3.30(br.s.，2H)，3.22(br.s.，1H)，3.03-3.19(m，2H)，2.70-2.82(m，2H)，2.09-2.19(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.31(d，J＝2.3Hz，6H)，1.07-1.20(m，5H)，0.95-1.04 (m，5H)，0.89(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS：m/z 426.2(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-2-异丙基-N-戊基哌嗪-1-羧酰胺(化合物327).
1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.89(m，2H)，4.38(br.s.，1H)，4.24(d，J＝13.3Hz，1H)，4.12(d，J＝11.8Hz，1H)，3.91(d，J＝12.5Hz，1H)，3.64(d，J＝9.5Hz，1H)，3.04-3.32(m，5H)，2.75(s，2H)，2.08-2.20(m，1H)，1.66-1.73(m，1H)，1.48-1.56(m，2H)，1.28-1.37(m，10H)，1.05-1.17(m，2H)，0.95-1.02(m，5H)，0.85-0.93(m，6H).LC-MS：m/z 468.5(M+H)+.
(R)-N-苄基-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物328).
1H NMR(氯仿-d)δ7.22-7.40(m，5H)，4.76-4.91(m，2H)，4.69(br.s.，1H)，4.45(br.s.，2H)，4.24(d，J＝13.1Hz，1H)，4.11(d，J＝12.0Hz，1H)，3.94(d，J＝11.8Hz，1H)，3.58-3.77(m，1H)，3.04-3.33(m，3H)，2.69-2.82(m，2H)，2.10-2.17(m，1H)，1.65-1.76(m，1H)，1.31(d，J＝3.3Hz，6H)，1.05-1.17(m，2H)，0.93-1.02(m，5H)，0.83-0.93(m，3H).LC-MS：m/z 488.5(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-N-(4-氟苯基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物283).
1H NMR(氯仿-d)δ7.22-7.36(m，2H)，6.91-7.07(m，2H)，6.44(s，1H)，4.73-4.92(m，2H)，4.29(d，J＝13.3Hz，1H)，4.16(d，J＝12.5Hz，1H)，4.00(d，J＝12.5Hz，1H)，3.80(d，J＝9.0Hz，1H)，3.31(td，J＝12.5，3.1Hz，1H)，3.07-3.24(m，2H)，2.76(s，2H)，2.18-2.29(m，1H)，1.67-1.74(m，1H)，1.32(d，J＝2.3Hz，6H)，1.05-1.18(m，2H)，0.98-1.04(m，5H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 492.2(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-N，2-二异丙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物287).
1H NMR(氯仿-d)δ4.74-4.89(m，2H)，4.24(d，J＝13.3Hz，1H)，4.07-4.19(m，2H)，3.94-4.06(m，1H)，3.88(d，J＝12.5Hz，1H)，3.58-3.72(m，1H)，3.03-3.28(m，3H)，2.70-2.80(m，2H)，2.09-2.18(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.31(d，J＝1.8Hz，6H)，1.15(dd，J＝6.4，3.1Hz，6H)，1.07-1.13(m，2H)，0.94-1.03(m，5H)，0.83-0.92(m，3H).LC-MS：m/z 440.2(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-2-异丙基-N-苯乙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物286).
1H NMR(氯仿-d)δ7.28-7.34(m，2H)，7.17-7.25(m，3H)，4.73-4.88(m，2H)，4.36(br.s.，1H)，4.19(d，J＝13.3Hz，1H)，4.08(d，J＝11.5Hz，1H)，3.85(d，J＝12.3Hz，1H)，3.44-3.59(m，3H)，3.01-3.21(m，3H)，2.84(t，J＝6.8Hz，2H)，2.75(s，2H)，2.04-2.12(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，1.04-1.17(m，2H)，0.97-1.02(m，2H)，0.90-0.95(m，3H)，0.74-0.82(m，3H).LC-MS：m/z 502.2(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-(4-氰基苯基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物303).
1H NMR(氯仿-d)δ7.44-7.63(m，4H)，6.78(br.s.，1H)，4.74-4.91(m，2H)，4.30(d，J＝13.3Hz，1H)，4.17(d，J＝12.0Hz，1H)，4.01(d，J＝12.0Hz，1H)，3.84(d，J＝8.3Hz，1H)，3.35(t，J＝11.5Hz，1H)，3.05-3.24(m，2H)，2.76(s，2H)，2.20-2.32(m，1H)，1.63-1.76(m，1H)，1.32(d，J＝2.3Hz，6H)，1.07-1.15(m，2H)，0.99-1.05(m，5H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 499.1(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-(4-乙氧基苯基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物282).
1H NMR(氯仿-d)δ7.20-7.26(m，2H)，6.80-6.86(m，2H)，6.29(s，1H)，4.75-4.90(m，2H)，4.28(d，J＝13.3Hz，1H)，4.16(d，J＝12.3Hz，1H)，3.99(q，J＝6.9Hz，3H)，3.78(d，J＝9.3Hz，1H)，3.29(td，J＝12.5，3.1Hz，1H)，3.09-3.23(m， 2H)，2.73-2.80(m，2H)，2.16-2.23(m，1H)，1.67-1.73(m，1H)，1.37-1.43(m，3H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，1.06-1.18(m，2H)，0.98-1.04(m，5H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 518.2(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基-N-p-甲苯基哌嗪-1-羧酰胺(化合物301).
1H NMR(氯仿-d)δ7.21-7.26(m，J＝8.5Hz，2H)，7.03-7.15(m，J＝8.0Hz，2H)，6.29-6.46(m，1H)，4.74-4.91(m，2H)，4.28(d，J＝13.3Hz，1H)，4.11-4.20(m，1H)，4.01(d，J＝12.8Hz，1H)，3.80(d，J＝9.5Hz，1H)，3.29(td，J＝12.5，3.1Hz，1H)，3.08-3.22(m，2H)，2.76(s，2H)，2.29(s，3H)，2.16-2.23(m，1H)，1.66-1.72(m，1H)，1.31(d，J＝2.3Hz，6H)，1.07-1.18(m，2H)，0.98-1.03(m，5H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 488.0(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-异丙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酰胺(化合物316).
1H NMR(氯仿-d)δ7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，6.30(br.s.，1H)，4.75-4.89(m，2H)，4.28(d，J＝13.1Hz，1H)，4.16(d，J＝12.0Hz，1H)，4.01(d，J＝12.5Hz，1H)，3.78(s，4H)，3.25-3.35(m，1H)，3.09-3.24(m，2H)，2.72-2.81(m，2H)，2.18-2.26(m，1H)，1.67-1.76(m，1H)，1.31(d，J＝2.0Hz，6H)，1.07-1.19(m，2H)，1.01(d，J＝6.3Hz，5H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 503.9(M+H)+.
1-(烯丙基氨基甲酰基)-4-(5-氰基-8-异丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)哌嗪-2-羧酸乙酯(化合物331).
1H NMR(氯仿-d)δ5.81-5.98(m，1H)，5.23(dd，J＝17.1，1.3Hz，1H)，5.14(dd，J＝10.3，1.3Hz，1H)，4.99(br.s.，1H)，4.65-4.84(m，4H)，4.22-4.30(m，1H)，4.01-4.18(m，2H)，3.92(t，J＝5.3Hz，2H)，3.63-3.77(m，1H)，3.56(d，J＝11.3Hz，1H)，3.39(dd，J＝13.4，4.1Hz，1H)，3.09-3.22(m，1H)，2.75-2.87(m，3H)，1.29(d，J＝2.8Hz，6H)，1.15-1.22(m，9H).LC-MS：m/z 470.4(M+H)+.
实施例14.根据路线2，步骤G2制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤G2制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
(R)-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N，2-二甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物357).
1H NMR(氯仿-d)δ4.69(s，2H)，4.38-4.61(m，1H)，4.17-4.29(m，2H)，4.13(d，J＝13.1Hz，1H)，3.89-4.00(m，2H)，3.77-3.87(m，1H)，3.20-3.40(m，2H)，3.04-3.19(m，1H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.81-2.88(m，3H)，2.40(tt，J＝11.0，3.6Hz，1H)，1.84(d，J＝12.8Hz，2H)，1.52-1.75(m，5H)，1.24-1.41(m，6H).LC-MS：m/z 398.3(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(丙-2-炔基)哌嗪-1-羧酰胺(化合物361).
1H NMR(氯仿-d)δ4.70(s，3H)，4.10-4.28(m，3H)，4.07(br.s.，2H)，3.89-3.97(m，2H)，3.84(dt，J＝12.8，2.9Hz，1H)，3.27-3.40(m，2H)，3.11(td，J＝12.2，3.6Hz，1H)，2.88-2.95(m，2H)，2.41(tt，J＝11.1，3.7Hz，1H)，2.25(t，J＝2.5Hz，1H)，1.81-1.88(m，2H)，1.75(d，J＝10.3Hz，1H)，1.63-1.71(m，2H)，1.52-1.63(m，2H)，1.27-1.44(m，6H).LC-MS：m/z 422.4(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-环丙基-2-甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物360).
1H NMR(氯仿-d)δ4.69(s，3H)，4.05-4.29(m，3H)，3.93(td，J＝5.8，1.3Hz，2H)，3.69-3.86(m，1H)，3.31(td，J＝12.1，3.4Hz，2H)，3.11(br.s.，1H)，2.85-2.95(m，2H)，2.68(dt，J＝7.0，3.4Hz，1H)，2.33-2.46(m，1H)，1.80-1.87(m，2H)，1.75(d，J＝10.5Hz，1H)，1.63-1.70(m，2H)，1.58(d，J＝12.0Hz，2H)，1.29-1.41(m，3H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)，0.69-0.80(m，2H)，0.42-0.57(m，2H).LC-MS：m/z 424.4(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-甲基-N-丙基 哌嗪-1-羧酰胺(化合物378).
1H NMR(氯仿-d)δ4.70(s，2H)，4.53(br.s.，1H)，4.07-4.27(m，3H)，3.88-3.98(m，2H)，3.78-3.86(m，1H)，3.17-3.38(m，4H)，3.12(t，J＝10.9Hz，1H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40(tt，J＝11.0，3.6Hz，1H)，1.80-1.88(m，2H)，1.75(d，J＝10.5Hz，1H)，1.45-1.70(m，6H)，1.26-1.41(m，6H)，0.91-0.96(m，3H).LC-MS：m/z 426.2(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基二异色满-6-基)-2-异丙基-N-甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物344).
1H NMR(氯仿-d)δ4.75-4.90(m，2H)，4.45(br.s.，1H)，4.23(d，J＝13.3Hz，1H)，4.11(d，J＝11.5Hz，1H)，3.92(d，J＝12.8Hz，1H)，3.65(d，J＝9.8Hz，1H)，3.03-3.31(m，3H)，2.83(s，3H)，2.75(s，2H)，2.09-2.22(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.31(d，J＝2.8Hz，6H)，0.95-1.18(m，7H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 412.3(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-2-异丙基-N-(丙-2-炔基)哌嗪-1-羧酰胺(化合物355).
1H NMR(氯仿-d)δ4.72-4.90(m，2H)，4.55(br.s.，1H)，4.25(d，J＝13.3Hz，1H)，4.13(d，J＝12.3Hz，1H)，4.05(br.s.，2H)，3.93(d，J＝12.8Hz，1H)，3.64(d，J＝8.5Hz，1H)，3.18-3.33(m，1H)，3.02-3.18(m，2H)，2.76(s，2H)，2.20-2.28(m，1H)，2.15(dt，J＝10.0，6.7Hz，1H)，1.31(d，J＝3.0Hz，6H)，0.97-1.06(m，6H)，0.84-0.96(m，4H).LC-MS：m/z 436.2(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-2-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酰胺(化合物353).
1H NMR(氯仿-d)δ4.74-4.86(m，3H)，4.26(d，J＝13.3Hz，1H)，4.13(d，J＝12.3Hz，1H)，3.93(d，J＝12.3Hz，1H)，3.65(d，J＝8.8Hz，1H)，3.41-3.50(m，2H)，3.33-3.40(m，3H)，3.01-3.29(m，4H)，2.76(s，2H)，2.08-2.19(m，1H)，1.64- 1.74(m，1H)，1.28-1.36(m，6H)，0.95-1.03(m，6H)，0.88(d，J＝7.0Hz，4H).LC-MS：m/z 456.2(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-N-(2-羟基乙基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物349).
1H NMR(氯仿-d)δ4.96(br.s.，1H)，4.76-4.88(m，2H)，4.25(d，J＝13.3Hz，1H)，4.12(d，J＝12.0Hz，1H)，3.91(d，J＝12.0Hz，1H)，3.61-3.79(m，3H)，3.43(br.s.，2H)，3.18-3.31(m，1H)，3.03-3.18(m，2H)，2.70-2.81(m，2H)，2.12-2.23(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.31(d，J＝2.8Hz，6H)，1.07-1.18(m，2H)，0.95-1.05(m，5H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 442.3(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-2-异丙基-N，N-二甲基哌嗪-1-羧酰胺(化合物351).
1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.88(m，2H)，4.29(d，J＝13.3Hz，1H)，4.11(d，J＝12.8Hz，1H)，3.49-3.71(m，2H)，3.37(td，J＝12.6，3.1Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.3，3.5Hz，1H)，3.02(td，J＝12.2，3.4Hz，1H)，2.82(s，6H)，2.76(s，2H)，2.08-2.24(m，1H)，1.63-1.73(m，1H)，1.31(s，6H)，1.06-1.19(m，2H)，0.97-1.04(m，2H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 426.3(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基异色满-6-基)-N-(环丙基甲基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物365).
1H NMR(氯仿-d)δ4.74-4.92(m，2H)，4.47(br.s.，1H)，4.25(d，J＝13.3Hz，1H)，4.13(d，J＝11.8Hz，1H)，3.93(d，J＝12.8Hz，1H)，3.67(d，J＝9.5Hz，1H)，3.03-3.28(m，5H)，2.69-2.80(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，1.82(br.s.，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.31(d，J＝2.5Hz，6H)，1.06-1.19(m，2H)，0.94-1.02(m，5H)，0.85-0.93(m，3H)，0.43-0.55(m，2H)，0.19(q，J＝4.8Hz，2H).LC-MS：m/z 452.2(M+H)+.
(R)-4-(5-氰基-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N-环 丙基-2-异丙基哌嗪-1-羧酰胺(化合物398).
1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.88(m，2H)，4.66(br.s.，1H)，4.23(d，J＝13.3Hz，1H)，4.11(d，J＝11.5Hz，1H)，3.88(d，J＝12.0Hz，1H)，3.54-3.75(m，1H)，2.97-3.25(m，3H)，2.75(s，2H)，2.66(tt，J＝7.0，3.6Hz，1H)，2.09-2.18(m，1H)，1.66-1.75(m，1H)，1.31(d，J＝2.8Hz，6H)，1.00-1.18(m，4H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.82-0.90(m，3H)，0.69-0.78(m，2H)，0.42-0.54(m，2H).LC-MS：m/z 438.4(M+H)+.
实施例15.根据路线2，步骤H制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤H制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
(R)-8-环己基-6-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物336).
1H NMR(氯仿-d)δ4.70(s，2H)，4.09-4.25(m，3H)，3.94(t，J＝5.9Hz，2H)，3.70(d，J＝12.8Hz，1H)，3.43(t，J＝12.0Hz，1H)，3.28(d，J＝12.0Hz，1H)，3.14(t，J＝10.8Hz，1H)，2.89-2.95(m，5H)，2.42(t，J＝10.7Hz，1H)，1.84(d，J＝12.3Hz，2H)，1.75(d，J＝10.0Hz，1H)，1.68(br.s.，1H)，1.59(d，J＝12.3Hz，2H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28-1.37(m，4H).LC-MS：m/z 419.2(M+H)+.
(R)-8-异丙基-6-(3-甲基-4-(噻吩-2-基磺酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物101).
1H NMR(氯仿-d)δ7.66(d，J＝5.0Hz，1H)，7.59(d，J＝3.0Hz，1H)，7.18(t，J＝4.3Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.73-3.83(m，4H)，3.18-3.33(m，4H)，2.92(t，J＝5.5Hz，2H)，2.81(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.18(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 433.1(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(噻吩-2-基磺酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物284).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58(dd，J＝3.8，1.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝5.0，3.8Hz，1H)，4.73-4.88(m，2H)，4.15(d，J＝13.6Hz，1H)，3.86-4.03(m，2H)，3.61-3.73(m，1H)，3.37-3.50(m，1H)，2.99(dd，J＝13.8，4.0Hz，1H)，2.89(td，J＝12.5，3.8Hz，1H)，2.64-2.78(m，2H)，2.04-2.15(m，1H)，1.64-1.72(m，1H)，1.30(d，J＝6.3Hz，6H)，0.92-1.12(m，10H).LC-MS：m/z 501.2(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物302).
1H NMR(氯仿-d)δ7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19-7.31(m，2H)，4.71-4.87(m，2H)，4.05-4.18(m，1H)，3.79-3.95(m，2H)，3.63(dt，J＝9.7，3.0Hz，1H)，3.29-3.45(m，1H)，2.96(dd，J＝13.7，3.9Hz，1H)，2.73-2.85(m，1H)，2.70(d，J＝3.3Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.07(dq，J＝9.8，6.7Hz，1H)，1.65-1.71(m，1H)，1.29(d，J＝7.8Hz，6H)，1.05-1.13(m，1H)，0.97-1.04(m，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 509.0(M+H)+.
(R)-6-(4-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-8-环丙基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物285).
1H NMR(氯仿-d)δ7.35(d，J＝4.0Hz，1H)，6.86(d，J＝4.0Hz，1H)，4.74-4.89(m，2H)，4.05-4.16(m，1H)，3.97(dt，J＝12.8，1.6Hz，1H)，3.79-3.91(m，1H)，3.64(dt，J＝9.3，3.5Hz，1H)，3.37-3.49(m，1H)，3.12(dd，J＝13.8，4.0Hz，1H)，3.00(td，J＝12.5，4.0Hz，1H)，2.66-2.81(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，1.64-1.72(m，1H)，1.30(d，J＝8.5Hz，6H)，1.08-1.16(m，1H)，1.00-1.07(m，3H)，0.97(d，J＝3.0Hz，3H)，0.97(d，J＝10.5Hz，3H).LC-MS：m/z 535.0(M+H)+.
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物323).
1H NMR(氯仿-d)δ4.77-4.90(m，2H)，4.22-4.33(m，1H)，4.04-4.14(m，1H)， 3.80(dt，J＝14.3，1.6Hz，1H)，3.56(d，J＝10.3Hz，1H)，3.32-3.44(m，1H)，3.09-3.19(m，2H)，2.90-2.98(m，3H)，2.76(s，2H)，2.14-2.20(m，1H)，1.68-1.76(m，1H)，1.32(d，J＝3.8Hz，6H)，1.01-1.17(m，4H)，0.97(d，J＝3.8Hz，3H)，0.99(d，J＝4.0Hz，3H).LC-MS：m/z 433.4(M+H)+.
(R)-8-异丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-(噻吩-2-基磺酰基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物170).
1H NMR(氯仿-d)δ7.60(ddd，J＝9.3，4.3，1.4Hz，2H)，7.10(dd，J＝5.0，3.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.27-4.41(m，1H)，4.16(d，J＝12.8Hz，1H)，4.06(dd，J＝13.2，2.1Hz，1H)，3.77-3.89(m，1H)，3.45(td，J＝12.3，3.3Hz，1H)，3.28(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.14(td，J＝12.3，3.5Hz，1H)，2.85(quin，J＝6.7Hz，1H)，2.78(s，2H)，1.31(d，J＝3.0Hz，6H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝4.0Hz，3H)，1.21(d，J＝4.0Hz，3H).LC-MS：m/z 475.2(M+H)+.
实施例16.根据路线2，步骤I1-1制备的式I的另外的化合物
使用合适的pyraonpyridine和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤I1-1制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
(R)-8-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(化合物369).
1H NMR(氯仿-d)δ4.76-4.88(m，2H)，4.13(dd，J＝12.8，2.3Hz，1H)，3.97-4.07(m，1H)，3.45-3.62(m，2H)，3.36(s，3H)，3.12-3.24(m，1H)，2.98-3.10(m，2H)，2.89(t，J＝11.3Hz，1H)，2.75(s，2H)，2.51(dd，J＝11.5，8.0Hz，2H)，2.28-2.37(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，1.64-1.72(m，1H)，1.30(s，6H)，1.09-1.17(m，2H)，1.01-1.06(m，3H)，0.96-1.00(m，2H)，0.93(d，J＝7.0Hz，3H).LC-MS：m/z 413.3(M+H)+.
实施例17.根据路线2，步骤I2制备的式I的另外的化合物
使用合适的吡喃并吡啶和取代的哌嗪中间体，以使用路线2的步骤I2制备化合物的等同的方式制备本发明的下列化合物。
(R)-甲基2-(4-(5-氰基-8-环己基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-2-甲基-哌嗪-1-基)乙酸酯(化合物342).
1H NMR(氯仿-d)δ4.70(s，2H)，4.09-4.24(m，2H)，3.94(t，J＝5.8Hz，2H)，3.68-3.83(m，3H)，3.45-3.59(m，1H)，3.39(br.s.，2H)，3.07(br.s.，1H)，2.73-3.02(m，5H)，2.41(tt，J＝11.1，3.6Hz，1H)，1.86(d，J＝12.5Hz，2H)，1.76(d，J＝10.0Hz，1H)，1.70(br.s.，1H)，1.54-1.64(m，2H)，1.29-1.42(m，4H)，1.10-1.24(m，3H).LC-MS：m/z 412.6(M+H)+.
实施例18：IDH1 R132H抑制剂的测定
如下所示在标准384-孔板中在体积76μl的测定缓冲液(150mM NaCl，10mM MgCl2，20mM Tris pH 7.5，0.03％牛血清清蛋白)中进行测定：向25ul的底物混合物(8uM NADPH，2mM aKG)中加入在DMSO中的1μl的测试化合物。将板简单离心，然后加入25μl的酶混合物(0.2μg/ml IDH1 R132H)，随后简单离心并以100RPM振摇。将反应在室温温育50分钟，然后加入25μl的检测混合物(30μM刃天青，36μg/ml)，将混合物在室温下进一步温育5分钟。通过荧光光谱法在Ex544 Em590 c/o 590检测刃天青转化为试卤灵。
在该测定中检测表1中所列的式I化合物，并且结果列于下表2中。如表3中所使用的，“A”是指在IC50≤0.5μM的条件下针对IDH1 R132H的抑制活性；“B”是指在IC50大于0.5μM并且≤1μM的条件下针对IDH1 R132H的抑制活性；“C”是指在IC50大于1μM并且≤10μM的条件下针对IDH1 R132H的抑制活性；“D”是指在IC50大于10μM的条件下针对IDH1 R132H的抑制活性。
表2.式I化合物的IDH1 R132H抑制
在一些实施方案中，本发明提供化合物，其选自下列中的任一种：化合物号165，171，176，180，181，194，195，205，206，207，211，230，231，235，236，237，265，269，270，288，289，297，304，307，317，340，344，345，346，347，354，366，376，382，383，392，395，401，409，412和413。
实施例18：细胞测定.
细胞生长在DMEM中的T125烧瓶中，所述DMEM含有10％FBS，1x青霉素/链霉素和500ug/mL G418。它们通过胰蛋白酶收获，并且以在具有10％FBS的DMEM中5000细胞/孔(100ul/孔)的密度接种到96孔白底板中。在栏1和12没有接种细胞。将细胞在37℃在5％CO2温育过夜。第二天以2x浓度来补充化合物，并且向各细胞中加入100ul。DMSO的最终浓度是0.2％并且DMSO对照孔接种在行G。然后将板置于温育器中48小时。在48小时，从各孔中除去100ul的培养基，并且通过用于2-HG浓度的LC-MS来进行分析。将细胞板放回到温育器中放置另外24小时。在72小时后加入化合物，将10mL/板的Promega Cell Titer Glo试剂熔融并混合。从温育器中除去细胞板，并且使其平衡至室温。然后向各孔的培养基中加入100ul的试剂。然后将细胞板置于定轨振荡器上10分钟，然后使其在室温下静置20分钟。然后使用积分时间为500ms来读取板的发光。
这样描述了数种实施方案的多个方面，应该意识到对于本领域技术人员而言容易发生各种改变、变化和改善。这种改变、变化和改善旨在是本公开的一部分，并且旨在本发明的精神和范围内。因此，上述说明书仅是示例性的方式。
Claims (25)
1.一种具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐
(I)，其中：
X是CR4或N；
Y是-N(R5)-或-CH(R5)-；
Z是-O-，-S-，-C(R)2-或N(R7)；
W是C(R1)(R1)或N(R7)；条件是(1)当Z是-C(R)2-时，则W不是C(R1)(R1)；以及(2)Z和W不同时是N(R7)；
V是N或C(R)；
各R独立地选自氢，甲基或CF3；
各R1独立地选自氢、烷氧基或任选地被OH或SH取代的烷基；
或两个R1和它们结合的碳原子连接在一起形成3-7元环烷基或4-7元饱和的杂环基环，其中所述环烷基或杂环基任选地被甲基，卤代或CF3取代；
R2选自苯基，3-7元环烷基或C2-C4烷基，其中所述苯基或环烷基任选地被选自甲基，CF3或氟的单一取代基取代；
各R3独立地选自任选地被卤代，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C1-C4氟烷基，-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-苯基，-杂芳基，C3-C7环烷基，-CH2-N(C1-C4烷基)2，C(O)-N-(C1-C4烷基)2，-C(O)-NH-(C1-C4烷基)取代的-C1-C4烷基，或两个R3连接在一起形成3-8饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基任选地被1至2个甲基取代；
R4选自氢，-CN，卤代，C1-C4烷氧基，-CH2NH(C1-C4烷基)，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，C1-C4氟烷基，C(O)-N-(C1-C4烷基)2，-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，-S(O)2-(C1-C4烷基)或5-元杂芳基；
R5选自：-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-O-(C1-C2亚烷基)-Q，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-C(O)-Q，-S(O)2-Q，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)N(R6)-(C2-C6炔基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C2-C6烯基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-C(O)C(O)N(R)(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C4烷基)，-S(O)2-(C1-C4烷基)，)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)或-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中：
R5中存在的任何亚烷基部分任选地被OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH，CF3，-CH2F，-CH2Cl，C(O)CH3，或C(O)CF3取代；
各R6独立地选自氢和甲基；
Q选自芳基，杂芳基，碳环基和杂环基；以及Q任选地被独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-CN，氟，氯和溴的至多3个取代基取代；
各R7独立地是-G-L-M；
G是键或二价C1-C6饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选地独立地被-NR8，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
L是共价键或二价C1-8饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元任选地和独立地被环丙烯，-NR8-，-N(R8)C(O)-，-C(O)N(R8)-，-N(R8)SO2-，SO2N(R8)-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
M是E或3-10元单环或二环，具有0-3个杂原子的饱和，部分饱和或芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，并且其中所述环被1-4个基团取代，所述基团独立地选自-D-E，氧代，NO2，卤素，CN，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基；
D是共价键或二价C1-C6饱和或不饱和、直链或支化的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单元任选地和独立地被-NR8-，-S-，-O-，-C(O)-，-SO-或-SO2-取代；
E是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基，烯基或炔基任选地被氧代，卤素或CN取代；
各R8独立地是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或任选地取代的基团，所述基团选自苯基，具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的4-7元杂环基或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环；以及
m是0，1，2或3；
条件是：
当X是-C(CN)-，Y是-N(R5)-，m是0，R2是苯基或C2-C4烷基，并且Z是-O-或-S-时，则各R1不同时是甲基；以及
当X是-C(CN)-，Y是-N(R5)-，m是0，R2是苯基或C2-C4烷基，并且Z是-CH2-时，则各R1不同时是氢。
2.权利要求1所述的化合物，其中X是-C(CN)-。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中各R1是相同的并且选自甲基和氢。
4.权利要求3所述的化合物，其中Z是-O-。
5.权利要求3所述的化合物，其中Z是-C(CH3)2-并且各R1是氢。
6.权利要求3所述的化合物，其中Z是-CH2-。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Y是-N(R5)-。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2选自任选地被单一氟或单一甲基取代的苯基，环己基，环戊基，环丁基，任选地被单一甲基，异丙基，乙基和甲基取代的环丙基。
9.权利要求8所述的化合物，其中R2选自环己基、环丁基、环丙基、乙基和异丙基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R2是环己基；Z是-O-；以及各R1是氢。
11.权利要求9所述的化合物，其中R2选自环丁基、环丙基、乙基和异丙基；Z是-O-；以及各R1是甲基。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R5选自-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-Q，-C(O)-(CH2)1-2-O-(CH2)0-2-Q，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C2-C6烯基)，-C(O)-(CH2)1-2-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-(CH2)0-4-C(O)-O-(C1-C4烷基)和-C(O)-(CH2)1-2-S-(C1-C4烷基)。
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中各R7独立地选自：
或-(CH2)1-4-SH。
14.权利要求1所述的化合物，具有结构式II：
其中：
各R1相同并且选自氢和甲基；
R2选自任选地被单一氟或单一甲基取代的苯基，环己基，环戊基，环丁基，任选地被单一甲基，异丙基和甲基取代的环丙基；
R3a是选自氢和甲基；
R3b选自氢，甲基，乙基，异丁基，异丙基，苯基，-C(O)-O-CH2CH3，-C(O)-O-CH3和-CH2-O-CH3；
R3c是选自氢和甲基；
R3d是选自氢、苯基和甲基；以及
R5是如权利要求1所定义。
15.权利要求14所述的化合物，其中：
各R1是甲基；以及
R2选自乙基、异丙基、环丙基和环丁基。
16.权利要求15所述的化合物，其中：
R3a，R3c和R3d同时是氢；以及
R3b选自(R)-甲基，(R)-乙基，(R)-异丙基和C(O)-O-CH2CH3。
17.权利要求14所述的化合物，其中：
各R1是氢；以及
R2是环己基。
18.权利要求17所述的化合物，其中
R3a，R3c和R3d同时是氢；以及
R3b是(R)-甲基。
19.权利要求14-18中任一项所述的化合物，其中R5选自-C(O)-(CH2)0-2-OCH3，-C(O)-CH2-OCH2CH3，-C(O)-呋喃基，-C(O)-NH-CH2-CH＝CH2，-C(O)-(CH2)1-2-C(O)-OCH3，-C(O)-(CH2)2-SCH3，-C(O)-环丙基，-C(O)-CH2-环丙基，-C(O)-CH2CH3，-C(O)-(CH2)2CH3，-C(O)-CH2Cl，-C(O)-NH-CH3，-C(O)-CH2-噻吩基，-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-OCH3，-C(O)-CH2-吡啶基，-C(O)-(CH2)2-O-苯基，-C(O)-CH2-吡唑基和-C(O)-噁唑基。
20.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
21.权利要求20所述的组合物，还包含第二治疗剂。
22.一种治疗特征在于存在IDH1突变的癌症的方法，其中所述IDH1突变导致酶在患者中具有新的能力催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原至R(-)-2-羟基戊二酸酯，包括下列步骤：向需要的患者施用权利要求20所述的组合物。
23.权利要求22所述的方法，其中所述IDH1突变是IDH1 R132H突变。
24.权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自成胶质细胞瘤，急性骨髓性白血病，肉瘤，黑色素瘤，非小细胞肺癌和胆管瘤。
25.权利要求22-24中任一项所述的方法，还包括向所述需要的患者施用第二治疗剂。
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