[go: up one dir, main page]

RS55047B1 - Novi cikloheksilaminski derivati koji imaju aktivnosti beta2 adrenergijskog agonista i m3 muskarinskog antagonista - Google Patents

Novi cikloheksilaminski derivati koji imaju aktivnosti beta2 adrenergijskog agonista i m3 muskarinskog antagonista

Info

Publication number
RS55047B1
RS55047B1 RS20160613A RSP20160613A RS55047B1 RS 55047 B1 RS55047 B1 RS 55047B1 RS 20160613 A RS20160613 A RS 20160613A RS P20160613 A RSP20160613 A RS P20160613A RS 55047 B1 RS55047 B1 RS 55047B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
hydroxy
methyl
amino
groups
Prior art date
Application number
RS20160613A
Other languages
English (en)
Inventor
Bosch Jose Aiguade
Roig Silvia Gual
Quinones Maria Prat
Duran Carlos Puig
Original Assignee
Almirall Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45033908&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55047(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Sa filed Critical Almirall Sa
Publication of RS55047B1 publication Critical patent/RS55047B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis pronalaska
OBLAST TEHNIKE.
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja imaju dualnu aktivnost (32 adrenergskog agonista i M3 muskannskog antagonista Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, na proces za njihovo dobijanje. kao i na njihovu primenu u respiratornim terapijama
STANJE TEHNIKE.
[0002]Bronhodilatatorski agensi igraju istaknutu ulogu u lečenju respiratornih poremećaja kao što su COPD i astma. Beta-adrenergijski agonisti i holinergijski muskarinski antagonisti su dobro poznati bronhodilatatorski agensi u širokoj kliničkoj pnmeni Beta-adrenergijski agonisti koji se sada primenjuju inhalacionim putem obuhvataju agense kratkotrajnog dejstva. kao što su salbutamol (qid) ili terbutalin (tid) i agense dugotrajnog dejstva, kao što su salmeterol i formoterol (bid) Ovi agensi dovode do bronhodilatacije putem stimulacije adrenergijskih receptora na glatkim mišićima disajnih puteva, preokrećući bronhokonstriktorske reakcije na mnoštvo medijatora, kao što je acetilholin Muskarinski antagonisti za inhalaciju koji se sada primenjuju obuhvataju ipratropijum bromid ili oksitropijum bromid kratkotrajnog dejstva (qid) i tiotropijum dugotrajnog dejstva (qd) Ovi agensi dovode do bronhodilatacije smanjenjem vagusnog holinergijskog tonusa glatkih mišića disajnih puteva. Pored poboljšanja funkcije pluća, ovi agensi takođe poboljšavaju kvalitet života i smanjuju pogoršanja U kliničkoj literaturi postoji više studija koje snažno demonstiraju da je administracija kombinacije beta-2 agonista i M3 antagonista efikasnija za lečenje COPD od bilo koje od komponenata same (na pnmer. van Noord, J A., et al., Eur.Respir.J., 2005; 26: 214-222) Farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinaciju oba tipa bronhodilatatorskih agenasa su takođe poznate iz stanja tehnike za primenu u respiratornoj terapiji Kao primer, u VVO2009013244 je opisana medicinska kompozicija ko|a sadrži salmeterol kao beta-adrenergijski agonistički agens i tiotropijum kao antimuskannski agens
[0003]Klasa beta2 adrenergika je dobro poznata i široko primenijivana od strane stručnjaka iz odgovarajuće oblasti, kao što su lekan, farmaceuti ili farmakolozi, za lečenje respiratorne bolesti, a naročito astme i hronične opstruktivne bolesti pluća (engl chronic obstructive pulmonary disease, skr COPD) (Paul A Glossop et al.. Annual Reports m Medicinal Cbemistrv, 2007. 41, 237-248) Većina beta2 adrenergijskih agonista su derivati prirodnih kateholamina (npr epmefrin i norepinefrin) sa kojima dele neke zajedničke strukturne karakteristike, koje su odgovorne za sličnu interakciju ovih jedinjenja sa beta 2 receptorima ("Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10 izdanje, poglavlje 10, strane 215-233, Textbook of respiratorv medicine, treće izdanje, poglavlje 11. str 267-272) U stvari, većina jedinjenja beta2 adrenergijskih agonista ima opštu strukturu koja je prisutna u kateholu (epinefrin i izoproterenol), naime jedno aminoetanolsko jezgro sa bočno postavljenom anl grupom (J.R Jacobsen Future Medicinal Chemistrv, 2011 3 (13) 1607-1622) Prirnen aril grupe koja obezbeđuje beta2 potenciju, ali nije oganičena na katehol, su saligenin, formamid i 8-karbostinl grupe (Paul A Glossop et al. Annual Reports in Medicinal Chemistrv. 2007, 41 237-248)
[0004]Dualna farmakologija molekula muskarinskih antagonista-beta2 agonista (MABA) predstavlja novi uzbudljivi pristup lečenju respiratorne bolesti kombinovanjem muskarinskog antagonizma i beta2 agonizma u samo jednom entitetu U literaturi su bila opisana različita jedinjenja koji imaju aktivnost antagonista muskarinskog receptora i aktivnost agonista beta2 (A D Hughes et al.. Future Medicinal Chemistry, 2011, 3(13), 1585-1605). Svi ovi molekuli poseduju veliku raznovrsnost fragmenata kovalentnih linkera između radikala M3 antagonista i beta2 agonista, što ukazuje da struktura linkerskog radtkala nije kritična za očuvanje obe aktivnosti, mada se pokazalo da su takvi fragmenti linkera važno sredstvo za modulaciju fizičkih svojstava i potenciju za svaku metu
[0005]Zbog toga bi jedan molekul koji poseduje dualnu aktivnost prema muskannskom M3 i adrenergijskom (32 receptoru (MABA) bio poželjan i u pogledu efikasnosti, kao i neželjenih dejstava u lečenju COPD. On bi takođe imao odgovarajuću prednost u pogledu formulacije u poređenju sa dvokomponentnom kombinacijom On bi se takođe lakše ko-formulisao sa drugim terapeutskim agensima, kao što su antiinflamatorni agensi za inhalaciju, radi stvaranja kombinacija za trostruku terapiju Zbog toga postoji potreba za novim jedmjenjima koji imaju aktivnost i agonista beta2 receptora i antagonista muskarinskog receptora i koja su podesna za lečenje respiratornih bolesti, kao što su astma i COPD
SUŠTINA PRONALASKA.
[0006]Pronalaskom su realizovana nova jedinjenja koja poseduju aktivnosti agonista [32 adrenergijskog receptora i antagonista muskarinskog receptora Shodno tome, realizovano je jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili N-oksidi ili solvati ili deuterizovani derivati
pri čemu
B predstavlja grupu formule (IB):
pri čemu
o P</>je izabran iz grupe koja se sastoji od atoma vodonika, linearne ili razgranate d.4 alkil grupe i linearne ili razgranate d4 alkoksi grupe.
o Ar je izabran iz grupe koja se sastoji od C3 )0 zasićene ili nezasićene, mono- ili biciklične cikloalkil grupe, CsCi4 mono- ili biciklične aril grupe. 3- do 14-člane zasićene ili nezasićene mono- ili biciklične heterociklil grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i O, 5- do 14-člane mono- ili biciklične heteroaril grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N. S i O i pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, cijano grupe, nitro grupe, okso grupe, karboksi grupe. CVA alkil grupe, d.-i alkoksi grupe. -CF3. -OCF3, -NReR. -(CH?)p-OH, - NR<e>(CO)R', -NR<e->SCyR<9>, -SOjNR'R<1>. -OC(0)R<r>'. i NK"-<C>H:;.-.;. -R . pri čemu p ima vrednost 0. 1 ili 2 i pri čemu:
o Re i Rf nezavisno predstavljaju atom vodonika ih linearnu ili razgranati) C, ,,alkil grupu,
o R<s>je izabran iz grupe koja se sastoji od linearne ili razgranate C, ?, alkil grupe. d^aril grupe, zasićenog ili nezasićenog C3fj cikloalkila. pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, C,^ alkil grupe i d „ alkoksi grupe,
o R<h>je izabran između atoma vodonika,-NReR( i d.6 aril grupe koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih između d alkil grupe i C,alkoksi grupe.
o R' je izabran iz grupe koja se sastoji od d,;; ani grupe C i Si cikloalkil grupe i 3- do 8-člane zasićene ili nezasićene heterociklil grupe, koje grupe su nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, C,.4 alkil grupe id. Aalkoksi grupe, • Rii R7su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od atoma vodonika i linearne ih razgranate C,.„ alkil grupe.
• R3 predstavlja grupu formule:
pri čemu
o R*1 predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili linearnu ili razgranati! C,.„ alkil grupu,
o R<r>>predstavlja zasićenu ih nezasićenu C38cikloalkil grupu. C5 6 aril grupu. 5- do 6- članu heteroaril grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N, S. i O; (CMalkil)-(C5 B aril) grupu, (C,.4alkil)-(C3s cikloalkil) grupu ili (d., alkil)-(5- do 6- člana heteroaril grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N S. i O) grupu, koje grupe su nezavisno opciono supstituisane sa jednim ih više supstituenata R'<1>
o R<6>predstavlja C5.6aril grupu, 5- do 6- članu heteroaril grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N. S, i O. zasićenu ili nezasićenu C3 scikloalkil grupu, d Ralkil grupu,
C2a alkenil grupu, C2.8alkinil grupu. (C,alkil)-(C.,.sanl) grupu, (C,4 alkil)-{C:<8 cikloalkil) grupu ili <C,.4alkil)-(5- do 6- člana heteroaril grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N, S, i O) grupu, koje grupe su nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenataR<b>
o R<a>i Rh nezavisno predstavljaju atom halogena, htdroksi grupu. Cs - alkil grupu. C,.4 alkoksi grupu, -SH, C,.„ alkiltio grupu, nitro grupu, ctjano grupu, -CO?R', -NR'R". -C(0)NR'R" - N(R'")C(0)-R', -N(R"')-C(0)NR'R". pri čemu svaki R'. R" i R<!>" nezavisno predstavljaju atom vodonika ili Ci,, alkil grupu, ili R" i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3- do 6 člani heterociklićm prsten
o Q predstavlja direktnu vezu, -CHr. -CHrCH.,- -O- -O-CH,-. -S- -S-CH,- -NH-, -NH-CHr ili -
CH=CH-,
o<*>predstavlja tačku vezivanja R3za preostali deo molekula formule (I).
'A, i A;; su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od C, ,0 alkilen grupe, C2io alkenilen grupe i C2
io alkinilen grupe, pri čemu su pomenute grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena. hidroksi grupe, linearne ih razgranate Ci 4 alkil grupo, linearne ili
razgranate C,.4 alkoksi grupe, C5.saril grupe i C3., cikloalkil grupe.
• L, je izabran između direktne veze, -0-. -NR'-, -S-. -S(O)- -SGy. -NRc(CO)-,-(CO)NRc-, - NR<c>(CO)(CH;,)qO-, -0(CH2)q(CO)NR<c->-NRc(CH?)qO- -0(CH?)t]NRc- -NR<c>(CO)NR<tl->. -C(O)-. -C(0)0-, -OC(O)-. -S(0)3NR<c->, -NR<t:>S(0)2-, -NR<c>S(0)?NR<d->-C(0)NRcS(0)r i -S(0)?NR<c>C(0)- pri čemu su R<c>i Rd nezavisno izabrani između atoma vodonika i linearne ih razgranate C,,talkil grupe i q ima
vrednost 0, 1 ili 2,
G je izabran iz grupe koja se sastoji od C3 U) mono- ili biciklične cikloalkil grupe, C5-Ci4 mono- ih biciklične aril grupe, 3- do 14-člane zasićene ili nezasićene mono- ihbiciklične heterociklil grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N. S i O. 5- do 14-člane mono- ili biciklične heteroaril grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između NI S i O i bicikličnog prstenastog sistema koji se sastoji od dva monociklična prstenasta sistema koji su međusobno povezani kovalentnom vezom, pri čemu su pomenuti monocikličm prstenasti sistemi nezavisno izabrani između C38cikloalkil grupe. C5-Cfiaril grupe, 3- do 8-ćlane zasićene ili nezasićene heterociklil grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i 0 i 5- do 6-člane heteroaril grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N. S i O. pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, C, ^ alkil grupe, C, 4 alkoksi grupe, karboksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, hidroksi grupe, okso grupe, trifluorometil grupe i trifluorometoksi grupe, uz uslov da kada je G fenil grupa, onda L, nije jedna od grupa izabranih između direktne veze, -O-, -NHC(O)-, -C(0)NH- i -NH(CO)0- grupe
[0007]Pronalaskom su takođe realizovani procesi sinteze i međuproizvodi koji su ovde opisani, a koji su korisni za dobijanje jedinjenja prema pronalasku,
[0008]Pronalaskom je dalje realizovana farmaceutska kompozicija koja sadrži bar jedinjenje prema pronalasku i farmaceutski prihvatljivi nosač
[0009]Pronalaskom je takođe realizovano jedinjenje prema pronalasku kakvo je ovde opisano za primenu u lečenju ljudskog ili životinjskog tela terapijom
[0010]Pronalazak je takođe usmeren na jedinjenja koja su ovde opisana, za primenu u lečenju patološkog stanja ili bolesti povezanih sa dualmm aktivnostima (32 adrenergijskog receptora i muskarinskog receptora, a naročito pri čemu su patološko stanje ih bolest izabrani između plućne bolesti, kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća, prevremeni porođaj, glaukom. neurološki poremećaj, srčani poremećaj, zapaljenje. urološki poremećaji, kao što je unnarna inkontinencija, i gastrointestinalni poremećaji, kao što je sindrom intabiinih creva ih spastični kolitis, a prvenstveno između astme i (ironične opstruktivne bolesti pluća
[0011]Pronalaskom je takođe realizovana primena jedinjenja prema pronalasku koja su ovde opisana, za proizvodnju leka za lečenje patološkog stanja ili bolesti povezanih sa dualnim aktivnostima agonista (32 adrenergijskog receptora i antagonista M3 muskarinskog receptora, a naročito pri čemu su patološko stanje ili bolest izabrani između plućne bolesti, kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća, prevremeni porođaj, glaukom. neurološki poremećaj, srčani poremećaj, zapaljenje. urološki poremećaji kao što je urinarna inkontinencija. i gastrointestinalni poremećaji, kao što je sindrom intabiinih creva ili spastični kolitis, a prvenstveno između astme i hronićne opstruktivne bolesti pluća
[0012]Pronalazak je takođe usmeren na jedinjenja za primenu u metodu tečenja patološkog stanja ili bolesti povezanih sa dualnim aktivnostima (32 adrenergijskog receptora i muskarinskog receptora, a naročito pri čemu su patološko stanje ili bolest izabrani između plućne bolesti, kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća, prevremeni poroda]glaukom neurološki poremećaj, srčani poremećaj, zapaljenje. urološki poremećaji, kao što je unnarna inkontinencija. i gastrointestinalni poremećaji, kao što je sindrom iritabilnih creva ili spastični kolitis, a prvenstveno između astme i hronićne opstruktivne bolesti pluća koji sadrži administraciju terapeutski efektivne količine jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku subjektu kome je potrebno takvo lečenje
[0013]Pronalaskom je takođe realizovan koinbinovani proizvod koji sadrži (i) bar jedinjenje prema pronalasku koje je ovde opisano; i (n) jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih iz grupe koja se sastoji od kortikosteroida i/ili PDE4 inhibitora. za istovremenu, odvojenu ili sukcesivnu primenu u lečenju ljudskog ih životinjskog tela.
DETALJNI OPIS PRONALASKA.
[0014]Kada se opisuju jedinjenja, kompozicije i metode prema pronalasku, onda sledeći izrazi imaju sledeća značenja, osim ako nije drugačije naznačeno
[0015]Kada se ovde koristi, onda C1-C4alkil obuhvata linearne ili razgranate radikale koji imaju od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju metil, etil n-propi! i-propil, n-buiil. sek-butil i t-butil radikale
[0016]Kada se ovde koristi, onda izraz C,-C|0 alkilen obuhvata divalentne alkil grupe koje obično imaju od 1 do 10 atoma ugljenika Primeri C,-CI0 alkilen radikala obuhvataju metilen. etilen, propilen, butilen. pentilen i heksilen radikale
[0017]Kada se ovde koristi, onda izraz CrC10 alkenilen obuhvata divalentne alkenil grupe koje obično imaju od 2 do 10 atoma ugljenika Primeri C -0- alkenilen radikala obuhvataju vinilen, propenilen, butenilen. pentenilen, heksenilen, heptenilen. oktenilenil radikale
[0018]Kada se ovde koristi, onda izraz C:,-Ci0 alkinilen obuhvata divalentne alkinil grupe koji imaju od 2 do 10 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju propinilen. butinilen. heptmilen. oktinilen
[0019]Kada se ovde koristi, onda izraz Ct-C4alkoksi (ili alkiloksi) obuhvata opciono suptituisane, linearne ili razgranate radikale koji sadrže oksi i svaki ima alkil delove od 1 do 4 atoma ugljenika Primeri obuhvataju metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi. n-butoksi sek-butoksi i t-butoksi
[0020]Kada se ovde koristi, onda izraz C-C/, alkiltio obuhvata radikale koji sadrže linearne ili razgranate alkil radikale sa 1 do 4 atoma ugljenika vezane za divalentni -S- radikal Primeri obuhvataju metiltio. etiltio, n-propiltio. i-propiltio, n-butiltio. sek-butiltio i t-butiltio
[0021]Kada se ovde koristi, onda izraz C:,-Cl0cikloalkil radikal obuhvata zasićene monociklične karbociklične radikale koji imaju od 3 do 10 atoma ugljenika Primeri monocikličnih cikloalkil grupa obuhvataju ciklobutil. ciklopentil i cikloheksil grupu
[0022]Kada se ovde koristi, onda izraz C5-C,„ aril radikal obuhvata obično C.;-CM. a prvenstveno Cfi-C14, još poželjnije C6-Ci0 monociklični ili policikličm anl radikal Primeri aril radikala obuhvataju fenil naftil. naftalenil, antranil i fenantril,
[0023]Kada se ovde koristi, onda izraz 5- do 14- člani heteroaril radikal obuhvata obično 5- do 14- člani prstenasti sistem koji sadrži najmanje jedan heleroaromatični prsten i koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između O, S i N 5 do 14- člani heteroaril radikal može biti samo jedan prsten ili dva ili više kondenzovanih prstenova, pri čemu najmanje jedan prsten sadrži heteroatom
[0024]Primeri obuhvataju pindil. pirazinil. pinmidinil. pindazinil. furil, benzofuranil oksadiazolil, oksazolil. izoksazolil. benzoksazolil, imidazolil, benzimidazolil, tiazolil. tiadiazolil, tienil, pirolil, benzotiazolil, indolil, indazolil, punnil, hinolil. izohinolil. ftalazinil, naftindinil, hinoksalinil. hinazolinil, hinolizinil. kinolinil, tnazolil. indolizinil, indolmil, izomdolinil, izoindolil, imidazolidinil, ptendinil. tiantrenil. pirazolil, 2H-pirazolo[34-djpirimidinil, 1H-pirazolo[3,4-d]pinmidinil, tieno[2,3-d] pinmidinil i različite pirolopindil radikale
[0025]Kada se ovde koristi, onda izraz 3- do 14-člani heterociklil radikal obuhvata obično nearomatični, zasićeni ili nezasićeni C3-C14 karbociklični prstenasti sistem u kome su jedan ili više. na pnmer 1.2.3 ili 4 atoma ugljenika. a prvenstveno 1 ili 2 atoma ugljenika zamenjem sa heteroatomom izabranim između N. O i S Heterociklični radikal može biti samo jedan prsten ili dva ili više kondenzovanih prstenova. pri čemu najmanje jedan prsten sadrži heteroatom, i može imati jednu ili više dvostrukih veza
[0026]Primeri 3 do 14-članih heterocikličmh radikala obuhvataju pipendil, pirolidil, pirolinil. piperazmil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolil, pirazolinil. pirazolidinil, hinuclidinil, tnazolil. pirazolil, tetrazolil, imidazolidinil, imidazolil, oksiranil. tiaranil, aziridmil, oksetaml, tiatanil. azetidiml 4.5-dihidro-oksazolil, 2-benzofuran-1(3H)-on, 1,3-dioksol-2-on. tetrahidrofuraml. 3-aza-tetrahidrofuranil, telrahidrotiofenii tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1,4-azatianil. oksepanil, tiefanil, azepani! 1,4-dioksepanil, 1,4-oksatiepanil, 1,4-oksaazepanil, 1,4-ditiepanil. 1,4-tiezepanil, 1,4-diazepanil, tropanil. (1S,5R)-3-aza-biciklo[3 1 Ojheksil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 5,6-dihidro-2H-piranil. 2H-piranil, 2.3-hidrobenzofuranil, 1,2 3,4-tetrahidropindinil, 1,2,5,6-tetrahidropiridinil, izoindolinil i indolmil
[0027]Kada se ovde koristi, onda izraz atom halogena obuhvata atome hlora fluora. broma ili joda Atom halogena je obično atom fluora, hlora ili broma Kada se izraz halo koristi kao prefiks, onda on ima isto značenje.
[0028]U okvir pronalaska su takođe uključeni izomeri, polimorfi, farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi. izotopi, solvati i prolekovi jedinjenja formule (I) Bilo koje navođenje jedinjenja formule (I) u predmetnom opisu obuhvata poziv na bilo koji izomer. polimorf, farmaceutski prihvatljivu so, N-oksid, izotop, solvat ili prolek takvog jedinjenja formule (I).
Izomeri
[0029]Jedinjenja koja sadrže jedan ili više hiralnih centara mogu biti konšćena u enantiomerno ili dijastereoizomerno čistom obliku, u obliku racemskih smeša i u obliku smeša obogaćenih sa jednim ili više stereorzomera. Obim opisanog pronalaska, a za koji se zahteva zaštita, obuhvata racemske oblike jedinjenja kao i pojedinačne enantiomere, dijastereornere. i stereoizomerom-obogaćene smeše
[0030]Konvencionalne tehnike za dobijanje/izolovanje pojedinačnih enantiomera obuhvataju hiralnu sintezu polazeći od pogodnog optički čistog prekursora ih razdvajanja racemata korišćenjem, na pnmer, hiralne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC) Alternativno tome, racemat (ili racemski prekursor) može reagovati sa pogodnim optički aktivnim jedmjenjem. na primer. alkoholom, ili, u slučaju gde jedinjenje sadrži kiselu ili baznu grupu, kiselinom ili bazom kao što su vinska kiselina ili 1-feniletilamin Rezultujuća dijastereomerna smeša može biti razdvojena hromatografijom i/ih frakcionalnom kristalizacijom i zatim jedan ih oba dijastereoizomera konvertovana u odgovarajući čisti enantiomer/enantiomere pomoću sredstava dobro poznatih stručnjacima iz odgovarajuće oblasti Hiralna jedinjenja prema pronalasku (i njihovi hiralni prekurson) mogu se dobiti u enantiomerno-obogačenom obliku korišćenjem hromatografije, obično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika. obično heptana ih heksana, koji sadrže od 0 do 50% izopropanola, a obično od 2 do 20%, i od 0 do 5% alkilamina a obično 0 1 % dietilamina Koncentrovanjem eluata se dobija obogaćena smeša Konglomerati stereoizomera mogu biti razdvojeni konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima iz odgovarajuće oblasti Videti npr "Stereochemistrv of Organic Compounds" autora Ernest L Eliel (Wiley, IMew York, 1994)
[0031]Jedinjenja formule (I) mogu ispoljavati fenomen lautomenzma i strukturnog izomenzma Tautomeri postoje kao smeše tautomera koji se nalaze u rastvoru U čvrstom obliku obično preovlađuje jedan tautomer. Čak i kada je opisan samo jedan tautomer. predmetni pronalazak obuhvata sve tautomere jedinjenja formule (I).
Polimorfi
[0032]Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu postojati u različitim fizičkim oblicima, tj amorfnim i kristalnim oblicima,
[0033]Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu imati sposobnost da knstahzuju u više od jednog oblika, a to je karakteristika koja je poznata kao pohmorfizam Polimorfi se mogu razlikovati pomoću različitih fizičkih svojstava koja su dobro poznata u odgovarajućoj oblasti, kao što je izgled difraktograma dobijenog pomoću rentgenskih zraka, tačka topljenja ili rastvorljivost Svi fizički oblici jedinjenja prema predmetnom pronalasku, uključujući sve njihove polimorfne oblike {"polimorfe"). su uključeni u okvir pronalaska
Soli
[0034]Kada se ovde koristi, onda se izraz farmaceutski prihvatljiv so odnosi na so dobijenu od baze ih kiseline koja je prihvatljiva za administraciju pacijentu, kao što je sisar Takve soli se mogu dobiti i od farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i od farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselina.
[0035] Kada se ovde koristi, onda izraz farmaceutski prihvatljiva so obuhvata soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom Farmaceutski prihvatljive kiseline obuhvataju i neorganske kiseline, na primer, hlorovodoničnu, sumpornu, fosfornu, difosfornu. bromovodoničnu, jodovodoničnu i azotnu kiselinu; i organske kiseline, na primer limunsku, fumarnu. glukonsku. glutaminsku, mlečnu maleinsku. jabučnu, bademovu, sluznu, askorbinsku, oksalnu, pantotensku, ćilibamu. vinsku, benzojevu, sirćetnu, metansulfonsku, etansulfonsku. benzensulfonsku. p-toiuensu!fonsku kiselinu, ksinafotčnu (1 hidroksi-2-naftojeva kiselina), napadisijalinsku (1,5-naftalendilsulfonska kiselina) i slične. Naročito poželjne soli su dobijene od fumarne, bromovodonične. hlorovodomčne, sirćetne, sumporne, metansulfonske, ksinafoične, i vinske kiseline,
[0036] Soli dobijene od farmaceutski-prihvatljivih neorganskih baza obuhvataju aluminijumove. amonijumove, kalcijumove, bakarne, fen, fero. litijumove. magnezijumove. manganske. manganove, kalijum, natrijum, cink i slične Naročito poželjne su amonijumove kaicijumove. magnezijumove, kalijumove i natrijumove soli
[0037] Soli dobijene od farmaceutski-prihvatljivih organskih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, uključujući alkil amine, arilalkil amine. heterociklil amine. ciklične amine, prirodne amine i slične, kao što su argmin, betaln. kofein, holm. W./V"-dibenziletilendiamin. dietilamin. 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin etilendiamin N-etilmorfolm N-etilpiperidin, glukamin glukozamin. histidin, hldrabamin, izopropilamin. Iizin. metilglukamin. morfolin. piperazin, pipendm. poliamin smole, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slične
[0038] Druge poželjne soli prema pronalasku su kvaternarna amonijumska jedinjenja kod kojih je ekvivalent anjona (X) povezan sa pozitivnim naelektrisanjem N atoma X- može biti anjon različitih mineralnih kiselina kao što su, na primer, hlond. bromid. jodid sulfat, nitrat, fosfat, ili anjon organskih kiselina kao što su, na primer, acetat, maleat, fumarat citrat. oksalat sukcinat. tartrat. malat, mandelat, trifluoroacetat, metansulfonat i p-toluensulfonat Poželjno je da X- anjon bude izabran između hlonda, bromida. jodida, sulfata, nitrata, acetata, maleata. oksalata, sukcinata ili trifluoroacetata Još poželjnije je dajeX- hlorid, bromid trifluoroacetat ili metansulfonat
N-oksidi
[0039] Kada se ovde koristi, onda se N-oksid formira polazeći od tercijarnih baznih amina ili imina koji postoje u molekulu, uz korišćenje pogodnog agensa za oksidaciju
Izotopi
[0040] Pronalazak takođe obuhvata izotopski označena jedinjenja prema pronalasku pri čemu su jedan ili više atoma zamenjeni sa atomom koji ima isti atomski broj ah su mu atomska masa ili maseni broj različiti od atomske mase ili masenog broja onih koji se obično nalaze u prirodi Primeri izotopa pogodnih za inkorporiranje u jedinjenja prema pronalasku obuhvataju izotope vodonika, kao što su<*>H i Vi. ugljenika, kao što su<U>C,<13>C i<M>C, hlora. kao što je<Jfi>CI, fluora, kao što je !°F, joda kao što su '"'I i '"I. azota, kao što su,<3>N i '5N, kiseonika, kao što su<16>0, 1 O i,<8>0, fosfora, kao što je ^P, i sumpora, kao što je<35>S, Pojedina izotopski označena jedinjenja prema pronalasku na primer, ona koja sadrže radioaktivni izotop, su korisna u studijama rasprostiranja leka i/ili tkiva kao supstrata Radioaktivni izotopi tncijum,<!>H, i ugljenik-14,<14>C, su naročito korisni za ovu primenu zbog lakoće njihove pnmene pri inkorporiranju i raspoloživih sredstava za njihovu detekciju Zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum, 'H može pružiti određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metabolitičke stabilnosti, na primer, povećanja polu-života in vivo ili smanjenja potrebne doze, i stoga može biti poželjna u nekim okolnostima Zamena sa izotopima koji emituju pozitrone kao što su ' C l8F 1 O i<U>N. može biti korisna u studijama Pozitronske Emisione Tomografije (PET) za ispitivanje zauzimanja receptora supstrata
[0041]Izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku generalno mogu biti dobijena konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima iz odgovarajuće oblasti ili postupcima analognim onima koji su ovde opisani, korišćenjem odgovarajućih izotopski-obeležemh reagenasa umesto ne-obeleženih reagenasa koji se inače primenjuju.
[0042]Poželjna izotopski-obeležena jedinjenja obuhvataju deuterizovane derivate jedinjenja prema pronalasku Kada se ovde koristi, izraz deuterizovani derivat obuhvata jedinjenja prema pronalasku gde je na određenoj poziciji bar jedan atom vodonika zamenjen sa deuterijumom Deuterijum (D ili '<!>H) je prisutan u prirodi u količini od 0,015 mol %
Solvati
[0043]Jedinjenja prema pronalasku mogu postojati u oba oblika nesolvatnom i solvatnom obliku Izraz solvat je ovde korišćen da se opiše molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i neku količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvaraća Izraz hidrat se koristi onda kada je pomenuti rastvarač voda. Primeri solvatnih oblika obuhvataju. ali nisu ograničeni na jedinjenja prema pronalasku u asocijaciji sa vodom, acetonom, dthlorometanom, 2-propanolom, etanolom. metanolom, dimetilsulfoksidom (DMSO), etil acetatom. sirćetnom kiselinom, etanolaminom, ili njihovim smešama Posebno je razmatrano da u predmetnom pronalasku jedan molekul rastvaraća može biti u asocijaciji sa jednim molekulom jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao što je hidrat Dalje, posebno je razmatrano da u predmetnom pronalasku, više od jednog molekula rastvaraća može biti u asocijaciji sa jednim molekulom jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao što je dihidrat Dodatno tome, posebno je razmatrano da u predmetnom pronalasku manje od jednog molekula rastvaraća može biti u asocijaciji sa jednim molekulom jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao što je hemihidrat Dalje, solvati prema predmetnom pronalasku se smatraju solvatima jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja zadržavaju biološku efikasnost nesolvatnog oblika jedinjenja
Prolekovi
[0044]Prolekovi ovde opisanih jedinjenja su ovde takođe otkriveni Tako određeni derivati jedinjenja prema predmetnom pronalasku, čiji derivati sami mogu imati malu farmakološku aktivnost ili je čak uopšte nemaju, kada se administriraju u telo ili na njega mogu da se pretvore u jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja imaju željenu aktivnost, na primer, hidrolitičkim razlaganjem Takve derivate nazivamo 'prolekovi' Dodatne informacije o pnmeni prolekova se mogu pronaći u Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems. vol 14, ACS Svmposium Senes (T Higuchi and W Stella) i Bioreversible Carriers tn Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
[0045]Prolekovi se mogu, na primer, dobiti zamenom odgovarajućih funkcionalnosti prisutnih u jedinjenju prema predmetnom pronalasku sa određenim grupama koje su poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti kao 'pro-grupe' kao što je opisano, na primer, u Design of Prodrugs H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0046]Obično je G izabran iz grupe koja se sastoji od C5-C6aril grupe, 8- do 10-člane zasićene ili nezasićene biciklične heterociklil grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i O, 8-do 10-člane biciklične heteroaril grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i O i C5-C6aril grupe povezane sa prstenastim sistemom izabranim između C5.6aril grupe, C3.7 cikloalkil grupe i 5-do 6-člane heteroaril grupe koja ima dva ili tri heteroatoma izabrana između N, S i 0, pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, Cmalkil grupe, Cm alkoksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, hidroksi grupe i okso grupe,
[0047]Prvenstveno je G je izabran između fenil grupe, 9- do 10-člane nezasićene biciklične heterociklil grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i O, 9- do 10-člane biciklične heteroaril grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i O i C5-C6aril grupe vezane za prstenasti sistem izabran između C5.Baril grupe i 5- do 6-člane heteroaril grupe koja imaju dva ili tri heteroatoma izabrana između N, S i O, pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili dva supstituenta izabrana između atoma halogena, metil grupe, metoksi grupe, cijano grupe, hidroksi grupe i okso grupe.
[0048]Obično je L-, izabran iz grupe koja se sastoji od direktne veze. -NR<C->, -S-, -S02-, - C(O)-, -C(0)0-,
-S(0)2NR<c->, -NR<c>S(0)?-, -NR<c>(CO)(CH2)0-, -0(CH2)(CO)NR<c->,-NR<c>(CO)NR<d->i -CONRcS(0)r, pri čemu su R<c>i Rd nezavisno izabrani između atoma vodonika i metil grupe
[0049]Prvenstveno je L, izabran između direktne veze, -NH-, -S-, - S02-, -C(O)-. -NR<c>(CO)NR°- i - 0(CH2){CO)NR<c->, još poželjnije L, je izabran između direktne veze, -NH-, -S02-, -NH(CO)NH- i - 0(CH2)(CO)NR<c->, pri čemu je najpoželjnije direktna veza ili -0(CH2)(CO)NR<c->
[0050]U poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, -G-Lr ima sledeću formulu:
pri čemu
V, W i Z su nezavisno izabrani između -N-, -C-, -S-, -O- i -C(O)-
Lx predstavlja 5 do 6 članu heteroaril grupu koja ima najmanje jedan heteroatom izabran između N,
S i O, ili Lx predstavlja -O-CfVCO-NR<11->, pri čemu R<d>predstavlja atom vodonika ili metil grupu.
<*>predstavlja tačku vezivanja za A7 i
• predstavlja tačku vezivanja za Ar
[0051]U poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, -G-L,- ima sledeću formulu (lwa):
pri čemu su V, W i Z kao što je gore definisano.
[0052]U još jednom poželjnom primeru izvođenja.
Z je atom azota,
V predstavlja atom azota, atom kiseonika, atom ugljenika ili atom sumpora i, W predstavlja atom azota, atom ugljenika ili atom karbonila.
[0053]Još poželjnije, G-Lr ima sledeću formulu (lwaa):
pri čemu su V i W kao što je gore definisano.
[0054]Obično R3 predstavlja grupu formule:
pri čemu:
o R4 predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili linearnu ili razgranatu C1.4 alkil grupu,
° R5 i R6 nezavisno predstavljaju Cs_6 aril grupu, 5- do 6- članu heteroaril grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N, S, i O, ( C1. 4 alkil) (C5_earil) grupe, C3.ecikloalkil grupe,
o Q predstavlja direktnu vezu ili -CH2-, -CHrCH2-, -O-, -0-CH2- -S-, -S-CH2-, ili -CH=CH-,
0<*>predstavlja tačku vezivanja R<3>za preostali deo molekula formule (I),
[0055]Još poželjnije R<3>predstavlja grupu formule i) ili ii), pri čemu: o R4 predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili linearnu ili razgranatu Ct.4 alkil grupu,
° R<5>i Rs nezavisno predstavljaju tienil grupu, fenil grupu, benzil grupu ili C4.6 cikloalkil grupu,
o Q predstavlja direktnu vezu ili atom kiseonika,
o<*>predstavlja tačku vezivanja R3za preostali deo molekula formule (I),
[0056]U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju sledeću formulu
<IA):
pri čemu su R,, R2, R3, Al A2, V, VV i B kao što je gore definisano
[0057]Obično su Aii A2nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od d 6 alkilen grupe, C26alkenilen grupe i C2.6alkinilen grupe, pri čemu su pomenute grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, hidroksi grupe, d,2 alkil grupe, Ct.2 alkoksi grupe, C5.6aril grupe i C3.6cikloalkil grupe.
[0058]Prvenstveno, A, i A2nezavisno predstavljaju C,.6alkilen grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih između d? alkil grupe, d.2 alkoksi grupe i fenil grupe, a prvenstveno supstituisanu sa jednim ili dva supstituenta izabrana između metil grupe i metoksi grupe, još poželjnije sa metil grupom.
[0059]Obično je B radikal koji ima beta2-adrenergijsku vezujuću aktivnost takvu da je IC50 jedinjenja 1 mM ili manje, a prvenstveno 100 uM ili manje, još poželjnije 10[ Mili manje, još poželjnije 1jiM ili manje, još poželjnije 500 nM ili manje, najpoželjnije 250 nM ili manje, što je izmereno u testu beta2-adrenergijskog vezivanja.
[0060]Obično pomenuti test beta2-adrenergijskog vezivanja obuhvata:
a) pripremanje suspenzije membrana koja sadrži Sf9 ćelije u puferu za test
b) inkubaciju sa 3H-CGP12177 u pločama prethodno tretiranim sa puferom za test koji sadrži agens
za oblaganje
c) merenje vezivanja testiranog jedinjenja u prisustvu propanolola
d) održavanje inkubacije
e) završetak reakcija vezivanja
f) određivanje afiniteta testiranog jedinjenja za receptor ponavljanjem koraka a) do e) korišćenjem
više različitih koncentracija testiranog jedinjenja.
g) izračunavanje ICgokorišćenjem četvoro parametarske-log jednačine.
[0061]B predstavlja grupu formule (IB):
pri čemu:
• R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od atoma vodonika, linearne ili razgranate C,.4alkil grupe i linearne ili razgranate C,.4 alkoksi grupe,
Ar je izabran iz grupe koja se sastoji od C3.10zasićene ili nezasićene, mono- ili biciklične cikloalkil grupe, C5-C14mono- ili biciklične aril grupe, 3- do 14-člane zasićene ili nezasićene mono- ili biciklične heterociklil grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N. S i O, 5- do 14-člane mono- ili biciklične heteroaril grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i 0 i pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, cijano grupe, nitro grupe, okso grupe, karbokst grupe, Ci.4alkil grupe, C1.4alkoksi grupe, -CF3, -OCF3, -NR<e>R<f>, -(CH2)p-OH, -NR<e>(CO)R', -NR<e->S02-R<9>,-S02NR<e>R<f>, -OC(0)Rh, i - NR<e>(CH2)(o-2)-R', pri čemu p ima vrednost 0, 1 ili 2 i pri čemu:
o Re i Rf nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu C,.4alkil grupu,
o R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od linearne ili razgranate C-\. 4 alkil grupe, C6-s aril grupe, zasićenog ili nezasićenog C3.ecikloalkila, pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, C,.4alkil grupe i CV4 alkoksi grupe,
o R<h>je izabran između atoma vodonika,-NR<e>R<!>i C56anl grupe koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih između C,,4alkil grupe i Cr4 alkoksi grupe,
o R' je izabran iz grupe koja se sastoji od C5.6aril grupe, C3.ecikloalkil grupe i 3- do 8- člane zasićene ili nezasićene heterociklil grupe, koje grupe su nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena. Ci? alkil grupe i CM alkoksi grupe.
[0062]Prvenstveno, Ar predstavlja grupu formule:
pri čemu
• G<a>i G<b>su nezavisno izabrani između atoma azota i atoma ugljenika,
r ima vrednost 0, 1, 2 ili 3 i
• R je izabran iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, amino grupe, cijano grupe, nitro grupe, okso grupe, karboksi grupe, C,.4alkil grupe, d.4 alkoksi grupe, -CF3, -OCF3, -(CH,)p-OH, -NH(CO)H, -NH-S02-R9 -S02NH2, -OC(0)H, -0(CO)-(4-metil)fenila, -0(CO)-N(CH3)2, -OC(0)NH2i -NH(CH2)„.
2)- R' grupe, pri čemu je p kao što je gore definisano, a R3 i R' su nezavisno izabrani između fenil
grupe opciono supstituisane sa supstituentom izabranim između metil grupe ili metoksi grupe.
• R'predstavlja atom halogena,
• T je izabran iz grupe koja se sastoji od -CH2- i -NH-,
'i X i Y predstavljaju atom vodonika ili X zajedno sa Y formira grupu -CH2-CH2-, -CH-CH-, -CH2-0- ili
-S-, pri čemu je u slučaju -CH2-0- metilen grupa vezana za karbonil grupu koja nosi X i atom kiseonika je vezan za atom ugljenika u fenil prstenu koji nosi Y
[0063]Prvenstveno, Ar predstavlja jedinjenje formule (a) ili (b) pri čemu:
* i G<a>iG<b>predstavljaju atom ugljenika,
• R je izabran iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, amino grupe, cijano grupe, nitro grupe, -
(CH2)p-OH, -NH(CO)H, -NH-S02-CH3, -S02NH2,-OC(0)H, -0(CO)-(4-metil)fenila, -0(CO)-N(CH3)2, -
OC(0)NH2i -CF3 grupe, pri čemu p ima vrednost 0, 1 ili 2,
• T predstavlja -NH- grupu,
• i X i Y predstavljaju atom vodonika ili X zajedno sa Y formira grupu -CH-CH-, -CH2-CH2-, -CHrO- ih -S-, pri čemu je u slučaju -CH2-0- metilen grupa vezana za atom ugljenika u amido supstituentu koji nosi X i atom kiseonika je vezan za atom ugljenika u fenil prstenu koji nosi Y.
[0064]U još jednom poželjnom primeru izvođenja je Ar izabran iz grupe koja se sastoji od 3-bromoisoksazol-5-ila, 3,4-dihidroksifenila, 4-hidroksi-3-(metilsulfonamido)fenila, 3 4-bis(4-metilbenzoiloksi)fenila, 3,5-bis(dimetilkarbamoiloksi}fentla, (5-hidroksi-6-hidroksimetil)pirid-2-ila, (4-amino-3,5-dihloro)fenila, 4-hidroksifenila, 4-hidroksi-3-(2-hidroksietil)fenila, 4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenila, [4-amino-3-hloro-5-(trifluorometil)]fenila, (3-formamido-4-hidroksl)fenila, 8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-ila, 8-hidroksi-2-okso-1.2.3,4-tetrahidrohinolin-5-i!a, 5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oksazin-8-ila, 4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-7-ila. Prvenstveno je Ar izabran iz grupe koja se sastoji od 4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenila, (3-formamido-4-hidroksi)fenila, 8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-ila, 8-hidroksi-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-ila i 5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-ila
[0065]U sledećem primeru izvođenja Ar predstavlja jedinjenje formule (b) pri čemu su X i Y kao što je gore definisano i T predstavlja -NH- grupu
[0066]Još u sledećem primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju sledeću formulu (IC):
pri čemu:
• R3 predstavlja grupu formule:
pri čemu:
0R<4>predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili linearnu ili razgranatu Ci,4alkil grupu,
° R<5>t R<6>nezavisno predstavljaju C5.6aril grupu, 5- do 6- članu heteroaril grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N, S, i O; (C^ alkil)-(C5.6aril) grupe, C3.Bcikloalkil grupe,
o Q predstavlja direktnu vezu ili -CH2-, -CH2-CH2-, -0-, -0-CH2-, -S-, -S-CH2-, ili -CH=CH-,
o<*>predstavlja tačku vezivanja R<3>za preostali deo molekula formule (I),
'i X i Y predstavljaju atom vodonika ili X zajedno sa Y formira grupu -CH-CH-, -CH2-CH2-, -CH2-0- ili
-S-, pri čemu je u slučaju -CH2-0- metilen grupa vezana za atom ugljenika u amido supstituentu koji
nosi X i atom kiseonika je vezan za atom ugljenika u fenil prstenu koji nosi Y,
• n ima vrednost 0, 1 ili 2,
'm ima vrednost 2, 3 ili 4,
• R<s>, R<9>i R<10>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu d.4alkil grupu,
• -G-U- predstavlja grupu formule (IG):
pri čemu
V, W i Z su nezavisno izabrani između -N-. -C-. S- -0- i -C(0)-
Lx predstavlja 5- do 6 članu heteroaril grupu koja ima najmanje jedan heteroatom izabran između N, S i O, ili Lx predstavlja -0-CH2-CO-NR<d->pri čemu RJ predstavlja atom vodonika ili metil grupu
<*>predstavlja tačku vezivanja za radikal koji sadrži cikloheksil grupu i
• predstavlja tačku vezivanja za radikal koji sadrži aminoetilfenol radikal.
[0067]U još jednom poželjnom primeru izvođenja, Lx predstavlja 5- do 6 članu heteroaril grupu koja ima najmanje jedan heteroatom izabran između N, S i 0, a prvenstveno je Lx izabran između pindil. pirazinil, furil, oksadiazolil, imidazolil, tiazolil i tienil grupe, još poželjnije Lx predstavlja pindil, oksadiazohl. imidazolil ili tiazolil grupu, a najpoželjnija je oksadiazolil grupa
[0068]U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju sledeću formulu
(IDa)
pri čemu su V, W, X, Y, R<s>, R<s>, R<10>, n i m su kao stoje gore definisano.
[0069] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju sledeću formulu <ID):
pri čemu:
• V, W, X, Y, R<8>, R<9>R<10>.nimsu kao što je gore definisano.
R3 predstavlja grupu formule;
pri čemu:
o R<4>predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili linearnu ili razgranatu C1.4alkil grupu,
<0>R<5>i R6 nezavisno predstavljaju tienil grupu, fenil grupu, benzil grupu ili C4.s cikloalkil grupu,
0Q predstavlja direktnu vezu ili atom kiseonika,
o<*>predstavlja tačku vezivanja R3za preostali deo molekula formule (l),
[0070]Obično, X zajedno sa Y formira grupu -CH-CH- ili -CH2-0- Prvenstveno, X zajedno sa Y formira grupu -CH=CH-,
[0071]Obično W predstavlja atom azota ili karboni I grupu, a prvenstveno W predstavlja atom azota.
[0072]Obično, V predstavlja atom azota, atom kiseonika ili atom sumpora, a prvenstveno je V atom azota ili atom kiseonika.
[0073]U poželjnom primeru izvođenja V predstavlja atom azota ili atom kiseonika, dok VV predstavlja karbonil grupu.
[0074]U sledećem poželjnom primeru izvođenja i V i W predstavljaju atom azota.
[0075]Obično, n ima vrednost 0.
[0076]Obično, m ima vrednost 3.
[0077]Obično R10 predstavlja atom vodonika ili metil grupu, a prvenstveno metil grupu.
[0078]Obično, R<s>i R<9>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili metil grupu, a prvenstveno i R<8>i R<9>predstavljaju atom vodonika.
[0079]Obično, R3predstavlja grupu formule ii), pri čemu je Q atom kiseonika i R<4>je izabran između atoma vodonika, hidroksi grupe i metil grupe. Prvenstveno R<4>predstavlja hidroksi grupu ili metil grupu, još poželjnije metil grupu.
[0080]Obično, R3 predstavlja grupu formule i), pri čemu • R<4>predstavlja atom vodonika, metil grupu ili hidroksi grupu, a prvenstveno R<4>predstavlja hidroksi grupu, • Rs i Re nezavisno predstavljaju tienil grupu, ciklopentil grupu ili benzil grupu, a prvenstveno su i R<5>i R<6>tienil grupe.
[0081]U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, ujedinjenjima formule (IC)
-G-Lrpredstavlja grupu formule:
pri čemu
o V je izabran između -N-, -C-, -S- i -O-,
o W je izabran između -N-, -C-, i -C(O)-,
o Lx predstavlja oksadiazolil grupu ili -0-CH?-CO-NR<d->, pri čemu R<d>predstavlja atom vodonika ili metil grupu.
o<*>predstavlja tačku vezivanja za radikal koji sadrži cikloheksil grupu i ° • predstavlja tačku vezivanja za radikal koji sadrži aminoetilfenol fragment,
R<8>i R<9>su nezavisno izabrani između atoma vodonika i metil grupe,
R1<0>predstavlja metil grupu,
n ima vrednost 0 ili 1,
m ima vrednost 2, 3 ili 4,
i X i Y predstavljaju atom vodonika ili X zajedno sa Y formira -CH=CH-, -CH2-0-, ili -S- grupu, R3predstavlja grupu formule:
pri čemu:
o R4 predstavlja metil grupu ili hidroksi grupu,
° R<5>i R6 nezavisno predstavljaju tienil grupu, fenil grupu, benzil grupu ili ciklopentil grupu, o Q predstavlja direktnu vezu ili atom kiseonika,
o<*>predstavlja tačku vezivanja R<3>za preostali deo molekula formule (I)
[0082]Prvenstveno,
-G-Lr predstavlja grupu formule:
pri čemu
o W predstavlja atom azota ili karbonil grupu
o V predstavlja atom azota ili kiseonika
i R8 i R9 predstavljaju atom vodonika,
X zajedno sa Y formira -CH-CH-,
R3 predstavlja grupu formule i) pn čemu R'<1>predstavlja hidroksi grupu, a R<;>>i R<t;>predstavljaju tienil
grupu.
[0083]Naročito pojedinačna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju sledeća
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil] ammo}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H}-iljpropil}(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat. dihidrofluond, trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il]propil} (metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluorid,
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etiljamino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino] cikloheksilhidroksi(di-2-tieniliacetat dihidrofluond. trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etiljamino}metilh 1-il]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi (di-2-tienil}acetat dihidrofluond.
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1 2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-benzimidazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat,
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2--dihidrohinolin-5-il) etil]amino}metil)-1H-indazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksifdi-2-tienil)acetat.
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]ammo}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-iljpropil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroksifenil]-2-hidroksietil}amino)metil]-1H-1.2.3-benzotriazol-1-il}propil)(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(4-hiđroksi-2-okso-2.3-dihidro-1.3-benzotiazol-7-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil) aminojcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat. trans-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)aminoj cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat» trans-4-[{2-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]etil}(metil)amino] cikloheksilhidroksu'di-2-tienil)acetat. trans-4-[{4-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3{2H)-il]butil}(metil)amino] cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat. trans-4-[{3-[5-({E(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1.2.3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino] cikloheksilciklopentil{hidroksi)2-tienilacetat. trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-{8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohmolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)ammo] cikloheksil-9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat. trans^l-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-1.4-benzoksazin-8-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil} (metiljaminojcikloheksil hidroksi(di-2-tieniljacetat,
trans^-[(2-{5-[{{{2R)-2-{3-(fbrmilamino)-4-hidroksifenil]-2-hidroksietil} amino )metil]-1 H-indol-1 - il}etil)(metil)amino]cikloheksil 9H-fluoren-9-karboksilat.
trans-4-[{3-{5-|({(2R)-2-[3-(formilamino)^-hidroksifenil]-2-hidroksieti!} amino)metil]-1H-indol-1-il}propil)(metil)amino]cikloheksil 2-hidroksi-3-fenil-2-(2-tienil)propanoat. trans^-[{3-[5-(2^[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksh^^ metilpropil)-2-okso-2.3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -il]propil} (metil)aminojcikloheksil 2,2-difenilpropanoat,
trans^-[{2-[5-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-{8-hidroksi-2<ikso-1,2-dihidrohinolin-5-il) etil]amino}-2-metjlpropil)-1H-indazol-1-ilJetil}(metil)amino]cikloheksil 2-fenik2-{2-tienil)propanoat. trans^{3-[6-(2-{[{2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-metilen-1,2-dihidrohinolin-5-il)^ okso-1.3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi{di-2-tienil)acetat. trans^-[(3^3-[4-({[{2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-i^ 1.2.4-oksadiazol-5-il}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-hidraksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenoksi]acetil}(metil)amino]etil){metil)aminolcikloheksi I hidroksi(di-2-tienil)acetat. trans^-[[2-{{[4^{[(2R)-2-hidroksi-2-{8-hidroksi-2-okso-1.2^ihidrohinolin il)etil]amino}metil)fenoksi]acetil}arnino)etil]{metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans-4-[(3^3-[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etii]amino}metil)-5-metoksifenil]-l .2.4-oksadiazol-5-il}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat i
trans^-[{24{[2-hloro^-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etillamino}m
5-metoksifenoksi]acetil}{metil)amino]etil}(metil) amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans- 4-[{3-[1-{2-{[(2^2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]am il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluond. frans^(3-{54({(2R)-2-[3-(ac»tilamino)-4-hidroksifenill-2-hidraksietil}amino)m 1Hbenzimidazol-1-il}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluorid, frans^{3-[6-[({{2R)-2-[3-{fonnilamino)-4-hidroksifenil]-2-hidroksietil}amino)metilJ-2-^ benzoksazot-3{2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat dihidrofluorid fra«s-4-[{3-[5-({[{2R)-2-hidroksi-2-(5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-1.4-benzoksazi n-8-il)etil]amino}metil)-1H-1.2,3-benzotriazol-l-il]propil}(metil)amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat dihidrofluond,
fran^^[2-({2-[4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-j|)etil]amino}propil)fenoksi]acetil}arnino)etil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluorid. i frans^-[{3-[5-({[(2/?)-2-hidroksi-2-(4-hidroks^ 1H-1.2,3'benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili N-okside ili solvate ili deuterizovane derivate:
Od posebnog interesa su jedinjenja: trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1 2-dihidrohinolin-5-ilietil] amino}metil)-2-okso-1.3-benzoksazol-3(2H)-iljpropil}(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat. dihidrofluorid, trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-h^ okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il]propil} (metiDaminojcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluond, trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amm 1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino] cikloheksilhidroksi(di-2-tienil}acetat dihidrofluond, trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohmolin-5-il)eti!]amino}metil)-1H-indol-1-il]propil}(metil)amino|cikloheksilhidroksi (di-2-tienil)acetat dihidrofluond, trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-i!)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans-4-[(3-{54({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroksifenil]-2-hidroksietil}amino)metil]-1H-1.2,3-benzotriazol-1-il}propil)(metil)arnino) cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans-4-[{345-({[(2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-1.3-benzotiazol-7-il)etiljamino}metil)-1H-1.2.3-benzotnazol-1 -il]propil}(metil) aminojcikloheksil hidroksi(di-2-tieniljacetat. trans-4-[{2-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5Hl)etil]amino}m okso-1.3-benzoksazol-3(2H)-il]etil}(metil)amino] cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat. trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2 -okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1 H-1 2,3-benzotnazol-1-il]propil}(metil)amino] cikloheksilciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat, trans4-[{3-[6-l{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-'1.2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}meti okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino] cikloheksil-9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat, trans-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil] amino}metil)fenoksi]acetil}(metil)amino]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat. trans-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil] amino}metil)fenoksi]acetil}amino)etil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat. trans-4-[(3-{3-[2-ch loro-4-({[(2 R)-2-hydroksi-2-(8-hyđ roksi-2 okso-1,2-d ihyd rohinolm-5-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]-1.2,4-oksadiazol-5-il}propil) (metiljaminojcikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat, i rra/7S-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(5-hidroksi-3-okso-3.4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)etillamino}metil)-1/-/-1,2,3-benzotriazol-1-iljpropil}fmetil)amino]-cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat dihidrofluond
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili N oksidi ili solvati ili deutenzovani derivati
Pronalazak je takođe usmeren na jedinjenje prema pronalasku koje je ovde opisano za primenu u lečenju ljudskog ili životinjskog tela terapijom
[0084]Prema sledećem primeru izvođenja predmetni pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedinjenje prema pronalasku koje je gore opisano pomešano sa farmaceutski prihvatljivim razređivačima ili nosačima
[0085]U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska farmaceutska kompozicija dalje sadrži terapeutski efektivnu količinu jednog ili više drugih terapeutskih agenasa. a naročito jedan ili više lekova izabranih iz grupe koja se sastoji od kortikosteroida. i PDE4 mhibitora
[0086]Takođe je prema jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska farmaceutska kompozicija formulisana za administraciju inhalacijom
[0087]Gore definlsana jedinjenja prema predmetnom pronalasku se takođe mogu kombinovati sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa, a naročito sa jednim ili više lekova izabranih iz grupe koja se sastoji od kortikosteroida I PDE4 inhibitora. za istovremenu, odvojenu ili sukcesivnu primenu u lečenju ljudskog ili životinjskog tela
[0088]Pronalazak je takođe usmeren na jedinjenja prema predmetnom pronalasku za primenu u lečenju patološkog stanja ili bolesti povezanih sa aktivnostima i p2 adrenergijskog receptora i muskarinskog receptora, kao što je plućna bolest. Plućna bolest je naročito astma ili hronična opstruktivna bolest pluća
[0089]Patološko stanje ili bolest se mogu takođe pnmeniti u okviru opsega predmetnog pronalaska na lečenje bolesti ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od prevremenog porođaja, glaukoma, neuroloških poremećaja, srčanih poremećaja, i zapaljenja, uroloških poremećaja, kao što je unnarna inkontinencija i gastrointestinalnih poremećaja, kao što su sindrom iritabilnih creva ili spastični kolitis
[0090]Pronalazak je takođe usmeren na primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku za proizvodnju leka za lečenje patološkog stanja ili bolesti povezanih sa jednom ili obe od aktivnosti[32 adrenergijskog receptora i muskarinskog receptora kao što su plućna bolest, a naročito astma ili hronična opstruktivna bolest pluća, prevremeni porođaj, glaukom. neurološki poremećaji, srčani poremećaji, zapaljenje, urološki poremećaji i gastrointestinalni poremećaji, a prvenstveno, astma i hronična opstruktivna bolest pluća
[0091]Pronalazak je takođe usmeren na primenu jedinjenja u metodu lečenja ovih bolesti, koji sadrži administraciju terapeutski efektivne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži dualne agoniste B2 adrenergijskog receptora i antagoniste muskarinskog receptora prema predmetnom pronalasku Metod dalje sadrži administraciju terapeutski efektivne količine jednog ili više drugih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od kortikosteroida i PDE4 inhibitora
[0092]Pronalazak je takođe usmeren na jedinjenja za primenu u metodu modulacije aktivnosti (32 adrenergijskog i/ili M3 receptora. koji metod sadrži stimulaciju P2 adrenergijskog receptora i/ili blokiranje M3 receptora sa modulatornom količinom jedinjenja prema predmetnom pronalasku
[0093]Izraz "terapeutski efektivna količina" se odnosi na količinu koja je dovoljna za ostvarivanje lečenja kada se daje pacijentu kome je potrebno lečenje
[0094]Izraz "lečenje" kada se ovde koristi se odnosi na lečenje bolesti ili medicinskog stanja kod humanog pacijenta koji obuhvata:
(a) sprečavanje pojave bolesti ili medicinskog stanja tj profilaktičko lečenje pacijenta:
(b) poboljšanje bolesti ili medicinskog stanja, tj izazivanje regresije bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta, (c) potiskivanje bolesti ili medicinskog stanja, tj usporavanje razvoja bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta, ili
(d) ublažavanje simptoma bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta
[0095]Fraza "bolest ili stanje povezani sa aktivnostima j32 adrenergijskog i muskarinskog receptora " obuhvata sva bolesna stanja i/ili uslove za koje je poznato ili se utvrdi u budućnosti da su povezani sa aktivnosti i [32 adrenergijskog receptora i muskarinskog receptora Takva bolesna stanja obuhvataju, ali nisu ograničena na plućne bolesti, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (uključujući hronični bronhitis i emfizem), kao i neurološke poremećaje i srčane poremećaje Takođe je poznato da je aktivnost |32 adrenergijskog receptora povezana sa prevremenim porođajem (vidi objavljenu međunarodnu prijavu patenta broj WO 98/09632), glaukomom i nekim tipovima zapaljenja (vidi objavljenu međunarodnu prijavu patenta broj WO 99/30703 i objavljenu prijavu patenta broj EP 1 078 629)
[0096]Sa druge strane, aktivnost M3 receptora je povezana sa poremećajima gastromtestmalnog trakta, kao što su sindrom intabiinih creva (IBS) (vidi. npr US5397800). Gl ćirevima. spastičnim kolitisom (vidi. npr. US 4556653), poremećajima unnarnog trakta, kao što je unnarna inkontinencija (vidi, npr. J.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606). polakiunja. putna bolest i vagalno mdukovana sinusna bradikardija.
OPŠTE SINTETIČKE PROCEDURE
[0097]Jedinjenja prema pronalasku se mogu dobiti korišćenjem ovde opisanih metoda i postupaka, ili korišćenjem sličnih metoda i postupaka Podrazumeva se da se tamo gde su dati tipični I poželjni uslovi procesa (tj. reakciona temperatura, vreme. molski odnos reaktanasa, rastvarači, pritisci, itd.) mogu koristiti i drugi uslovi za procese, osim ako nije drugačije rečeno Optimalni uslovi reakcije mogu varirati u pogledu upotrebe posebnih reagenasa ili rastvaraća, ali te uslove može da odredi stručnjak iz odgovarajuće oblasti rutinskim optimizacionim postupcima
[0098]Dodatno tome, kao što će biti očigledno stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, uobičajene zaštitne grupe mogu biti neophodne da bi se sprečilo da određene funkcionalne grupe budu podvrgnute neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu, kao i odgovarajući uslovi za protekciju i deprotekciju su dobro poznati u odgovarajućoj oblasti Na primer, brojne zaštitne grupe i njihovo uvođenje i uklanjanje su opisani u T W Greene i G Ivi VVuts Protecting Groups in Organic Svnthesis, treće izdanje. Wiley, New York, 1999, I referencama koje su tamo citirane
[0099]Izraz „zaštitna amino grupa" se odnosi na zaštitnu grupu pogodnu za sprečavanje neželjenih reakcija na amino azotu Primeri amino-zaštitnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na formil; acil grupe, kao što su, na primer. alkanoil grupe kao što je acetil, alkoksikarbonil grupe kao što je terc - butoksikarboml (Boe); anlmetoksikarbonil grupe kao što su benziloksikarbomi (Cbz) i 9-fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), arilmetil grupe kao što su benzil (Bn), tritil (Tr). i 1.1-di-(4'-metoksifenil)metil; silil grupe kao što su trimetilsilil (TMS) i terc -butildimetilsilil (TBS); i slične Izraz hidroksi-zaštitna grupa se odnosi na zaštitnu grupu pogodnu za sprečavanje neželjenih reakcija na hidroksi grupi. Primeri hidroksi-zaštitnih grupa obuhvataju. ali nisu ograničeni na alkil grupe, kao što su metil, etil. i terc.-butil; acil grupe, kao što su, na primer alkanoil grupe, kao što je acetil. arilmetil grupe, kao što su benzil (Bn). p-metoksibenzil (PMB), 9-fluoremlmetil (Fm), i difenilmetil (benzhidnl. DPM); silil grupe, kao što su trimetilsilil {TMS) i terc.-butildimetilsilil (TBS); i slične
[0100]Procesi za dobijanje jedinjenja prema pronalasku su realizovanl sa sledećim primenma izvođenja pronalaska i ilustrovani su dole navedenim procedurama
[0101]Jedan od najuobičajenijih puteva sinteze za dobijanje jedinjenja formule (ID) je prikazan na Semi 1
[0102]Jedinjenja formule (ID) se mogu dobiti reakcijom međuproizvoda formule(II)pri čemu Xipredstavlja odlazeću grupu, kao što su atom halogena ili aktivni estar, kao što je mezilat ili tozilat, sa međuproizvodima formule(III),pri čemu Pti P3 nezavisno predstavljaju atom vodonika ili grupu koja štiti kiseonik, kao što je silil ili benzil etar iP?predstavlja atom vodonika ili grupu koja štiti azot, kao što je, na primer, benzil grupa. Ova reakcija se najbolje izvodi u aprotonskom polarnom rastvaraću, kao što su dimetilformamid (DMF), 1-metil-2-pirolidon ili dimetilsulfoksid (DMSO) u opsegu temperatura između sobne temperature i 200°C, u prisustvu skavendžera kiseline, kao što su natrijum hidrogen karbonat ili tercijarni amin,
[0103]Alternativno tome, jedinjenja formule(ID)se mogu dobiti reakcijom međuproizvoda formule(V)sa međuproizvodima formule(VI)pri čemu X,, P, i P3 imaju isto značenje kao što je gore navedeno, prema istoj sintetičkoj proceduri koja je gore opisana, a zatim uklanjanjem zaštitne grupe eventualno prisutne u međuproizvodu da bi se dobilo jedinjenje formule(ID).Takvi procesi deprotekcije obuhvataju, na primer, proces destilacije, uz korišćenje trietilamin trihidrofluorida. TBAF, hlorovodonika ili drugih kiselih reagenasa u inertnom rastvaraću kao što je THF u opsegu temperatura između 0"C i 50: C Deprotekcija bi se takođe mogla izvesti procesom debenzilacije na primer hiđrogemzacijom jedinjenjauprisustvu katalizatora, kao što je paladijum na drvenom uglju, u inertnom rastvaraću kao što su etanol ili THF ili smeša rastvaraća Ova reakcija se obično izvodi pod pritiskom vodonika između 10 i 60 psi i u opsegu temperatura između sobne temperature i 50"C
[0104]Prema sledećem alternativnom načinu, jedinjenja formule(ID)sa R9 = H se takođe mogu dobiti reakcijom međuproizvoda formule(IV)sa međuproizvodima formule(III).Ova reakcija se najbolje izvodi u rastvaraću ili smeši rastvaraća kao što su THF, metanol. dihlorometan ili DMSO. na temperaturi između 0°C i 60"C, uz korišćenje hidnda, kao što je natrijum borohidnd ili natrijum tnacetoksiborohidnd kao redukujućeg agensa.
[0105]Međuproizvodi formule(II)se mogu dobiti od komercijalno raspoloživih polaznih materijala i reagenasa korišćenjem dobro poznatih procedura, kao što je prikazano na Šemi 2
[0106]Međuproizvodi formule(II)se mogu dobiti od alkoholnih derivata formule(VII)putem acilacije sa sulfonil halidima u prisustvu skavendžera kiseline ili halogenacijom sa mnoštvom agenasa za halogenizaciju
[0107]Međuproizvodi formule(VII)se mogu dobiti direktnom alkilacijom amina formule(VIII)sa odgovarajućim alkilujućim fragmentom(IX)pri čemu X3predstavlja odlazeću grupu kao što su atom halogena ili aktivni estar kao što je mezilat ili tozilat. u prisustvu skavendžera kiseline, kao što je tercijarni amin.
[0108]Amino-estarski derivati formule(VIII)se mogu dobiti deprotekcijom jedinjenja formule (X). pri čemuPapredstavlja zaštitnu grupu, na primer, odstranjivanjem terc-butoksikarbonil grupe (BOC) u prisustvu kiselog medijuma, kao što je hlorovodonik u THF
[0109]Međuproizvodi formule(X)se mogu dobiti procesom transesterifikacije polazeći od aminoalkoholnih derivata formule(XII)i metil estarskih derivata formule(XI),obično u prisustvu baze. kao što je natrijum hidrid i remećenjem ravnoteže destilacijom rastvaraća kao što je toluen
[0110]Međuproizvodi formule(III)su mnogo puta opisivani u literaturi (vidi. na primer. US2004242622 primer 6; VVO2008149110 međuproizvod 65; US2007249674 primer 3B). i mogu se dobiti prema istoj sintetičkoj proceduri koja je tamo opisana
[0111]Međuproizvodi formule(IV)se mogu dobiti od komercijalno raspoloživih polaznih materijala i reagenasa korišćenjem dobro poznatih procedura, kao što je prikazano na Šemi 3.
[0112]Međuproizvodi formule (IV) se mogu dobiti bilo oksidacijom međuproizvoda formule(XIII)sa oksidansom kao što su mangan dioksid ili Des-Martinov reagens ili direktnom alkilacijom međuproizvoda formule(VIII)sa alkilujućim agensom formule(XIV)u prisustvu skavendžera kiseline
[0113]Jedinjenja (IV) u kojima je n=2 se takođe mogu dobiti homologacijom aldehida (XVIII) putem reakcije sa metoksimetiltrifenilfosfinom u prisustvu baze, kao što je litijum bis(trimetilsilil)amiđur i sledstvenom kiselom hidrolizom međuproizvoda enolskog etra ili oksidacijom vinil derivata (XX), dalje dobijenih alkilacijom(VIII)sa međuproizvodima(XIX).Ova oksidacija se može izvesti sa mnoštvom agenasa, kao što je osmijum tetroksid u prisustvu N-metilmorfolin N-oksida.
[0114]Međuproizvodi formule (V) se mogu dobiti od njihovih N-zaštićenih homologa (XV) specifičnim procesom deprotekcije, kao što je tretman N-BOC derivata sa kiselim medijumom, kao što je hlorovodonik u THF, kao stoje prikazano na Šemi 4.
[0115]Međuproizvodi formule(XV)se dalje mogu dobiti od međuproizvoda formule(VIII)procedurama koje su dobro poznate u odgovarajućoj oblasti, kao što su procedure alkilacije sa međuproizvodima formule(XVI)u prisustvu skavendžera kiseline kao što je tercijarni amm Međuproizvodi(XVIII)se dobijaju od poznatih jedinjenja kao što je prikazano na Šemi 5
[0116]Jedinjenja formule(XXI)su transformisana u odgovarajuće benzoimidazolone(XXII)(pri čemu W predstavlja -CO-1 V predstavlja -NH-) tretiranjem sa karbonilimidazolom ili trifozgenom, ili se alternativno tome transformišu u odgovarajuće benzotnazole(XXII)(pri čemu i VV i V su -N-) tretiranjem sa natrijum nitritom u kiselom medijumu Redukcija međuproizvoda nitrila(XXII)sa NiAI legurom u mravljoj kiselini daje međuproizvod aldehide(XXIII),koji se dalje transformišu u alkilujuće agense(XXIV)(X predstavlja halid ili aktivni estar) i konačno reaguje sa međuproizvodom(VIII)da bi se dobili međuproizvodi(XVIII)Međuproizvodi(XXIV)pri čemu W predstavlja -CO- i V predstavlja atom kiseonika, se mogu dobiti direktnom N-alkilacijom međuproizvoda(XXV)sa «,oj-dihaioalkanom u prisustvu skavendžera kiseline
[0117]Kada je linker jedinjenja prema predmetnom pronalasku drugačiji od benzoheterocikličnog radikala, onda se ista opšta sintetička šema pnmenjuje za dobijanje finalnih jedinjenja, kao što je prikazano na Šemi 6
[0118]Sintetička šema koja je prikazana na Šemi 6 je homologa sa onom koja je prikazana na Šemi 1 i predstavlja najuobičajenije puteve za sintezu jedinjenja (XXIX) polazeći od istih sintona (III) i (VI) prikazanih na Šemi 1 i obuhvata slične hemijske sintetičke korake kao što je tamo opisano Definicije grupa X1(A,, G, L,, A?i R' su iste kao što je gore dato, dok A;) označava ugljenični lanac sa jednim atomom ugljenika manje od lanca A,.
[0119] Dobijanje odgovarajućih međuproizvoda (XXVI) i (XXVII) je prikazano na sintetičkoj šemi prikazanoj na Šemi 7, koja predstavlja korake sinteze skoro analogne sa onima prikazanim na Šemama 2 i 3. Grupa A3u opštoj strukturi (XXVII) označava ugljenični lanac sa jednim atomom ugljenika manje odAigrupe. P odgovara zaštitnoj grupi za kiseonik
[0120]U posebnom slučaju kada je grupa L, definisana kao -CONR<d->specifična(XXXI)jedinjenja(XXXVII)(pri čemu je R<a>definisano gore) se mogu dobiti putem koji je prikazan na Šemi 8
[0121]Prema ovom putu aminski derivati(VIII)reaguju sa zaštićenim amino aldehidom(XXXIII)u prisustvu redukujućeg agensa da bi se dobili međuproizvodi(XXXIV)Ova reakcija se najbolje izvodi u rastvaraću ili smeši rastvaraća kao što su THF ili metanol. na temperaturi između 0"C i 60"C uz korišćenje hidnda, kao što je. natrijum borohidnd ili natrijum triacetoksiborohidnd, kao redukujućeg agensa. Međuproizvodi(XXXIV)se deprotektuju u skladu sa prirodom zaštitne grupe U posebnom slučaju kada je P terc-butil karbamatna (BOC) grupa, ovaj korak se može izvršiti u prisustvu jakih kiselina, kao što su hlorovodonična ili trifluorosirćetna kiselina Rezultujuče amino jedinjenje(XXXV)onda reaguje sa karboksilnom kiselinom ili estrom (T = H, alkil)(XXXVI)da bi se dobio amid(XXXVII)Ova reakcija se najbolje izvodi u prisustvu kuplujućeg agensa kao što je HBTU u slučaju kiselina (T = H) ili direktno zagrevanjem smeše u rastvaraću kao što je etanol u slučaju estara (T = alkil)
PRIMERI
[0122] OpšteReagensi, početni materijali, i rastvarači su nabavljeni od firmi komercijalnih snabdevača I korišćeni su onakvi kakvi su dobijem Koncentracija se odnosi na uparavanje pod vakuumom uz korišćenje Buchi obrtnog uparivača. Proizvodi reakcija su prečišćeni kada je to bilo neophodno, pomoću fleš hromatografije na silika gelu (40-63 pm) sa naznačenim sistemom rastvaraća ili korišćenjem uslova za preparativnu HPLC (vidi dole opis dva korišćena sistema) Spektroskopski podaci su bili snimljeni na Varian Gemini 300 spektrometru. HPLC-MS su bili izvedeni na Gilson instrumentu opremljenom sa Gilson klipnom pumpom 321, Gilson 864 vakuumskim degazerom. Gilson uređajem za rukovanje tečnostima 215, Gilson 189 injektorskim modulom, Gilson Valvemate 7000, 1/1000 spliterom, Gilson 307 pumpom za preradu, Gilson 170 diodnim oblasnim detektorom i Thermoquest Finnigan aQa detektorom
HPLC sistem 1:
[0123]C-18 reverzno fazna kolona sa silikom firme MERCK, voda/acetonitril kao eluenti [0 1% v/v amonijum format puferovanij uz korišćenje gradijenta od 0% do 100%
HPLC sistem2:
[0124]C-18 reverzno fazna kolona sa silikom firme MERCK, voda/acetonitnl (bez pufera) kao eluenti uz korišćenje gradijenta od 0% do 100%
Međuproizvod 1.
ferc-butil (frans-4-hidroksicikloheksi!)karbamat
[01251Rastvoru (1R,4R)-4-aminocikloheksanola (15 g 0 13 mol) u acetonitnlu (240 mL) je bio dodat u šaržama di-ferc-butil dikarbonat (31,2 g. 0 14 mol) Smeša je bila mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog je bio ispran sa heksanom/etil acetatom (3 1) i heksanom dajući jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (83%)
<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) č ppm 117 (br s., 2 H) 1 44 (br s . 9 H) 1.32 - 1 40 (m. 2 H) 1.99 (br.5., 4H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.61 (br s . 1 H) 4.38 (br. s , 1 H)
Međuproizvod2.
frans-4-(metilamino)cikloheksanol
[0126]Smeši litijum aluminijum hidrida (9 g, 0 23 mol) u tetrahidrofuranu (425 mL) je bio polako dodat ferc-butil (frans-4-hidroksicikloheksil)karbamat (međuproizvod 1, 10 g, 0 046 mol) Smeša je refluksovala preko noći. Kada se smeša ohladila do sobne temperature, bili su pažljivo i sukcesivno ukapani 9 ml vode, 9 ml 4N NaOH rastvora i 18 ml vode Organski rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a dobijeni sirovi proizvod je bio rastvoren sa hloroformom i onda je osušen preko magnezijum sulfata Filtrat je bio uparen do suvog i ko-uparen sa heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (89%). Ovaj međuproizvod je takođe opisan u JMC, 1987 30(2), p313
<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 1 04 - 1 20 (m, 2 H) 1.25 - 1 40 (m. 2 H) 1 97 (br s , 4 H) 2.27 - 2.40 (m, 1 H) 3 57 - 3 70 (m. 1 H)
Međuproizvod 3.
ferc-butil (frans-4-hidroksicikloheksil)metilkarbamat
[0127]Rastvoru fra/is-4-(metilamino)cikloheksanola (međuproizvod 2 5 3 g. 0 04 mol) u acetonitnlu (92 mL) je bio dodat u šaržama di-ferc-butil dikarbonat (9 9 g, 0 04 mol) Smeša je bila mešana preko noći na sobnoj temperaturi Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom, eluiranjem sa smešom hloroform a/meta nola (od 75:1 do 4:1)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog ulja (87%) ?H NMR (300 MHz. HLOROFORM-d) č ppm 1.34 - 1 43 (m, 2 H) 1 46 (s, 9 H) 1 49 - 1 57 (m, 2 H) 1.70 (d, J=9 89 Hz, 2 H) 2 03 (br s 3 H) 2 71 (br s 3 H) 3 57 (br s 1 H)
Međuproizvod 4.
frans-4-[(terc-butoksikarbonil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat
[0128]Rastvoru metil hidroksi(di-2-tienil)acetata (5.8 g. 0 02 mol) (pripremljenom prema Acta Chemica Scandinavica 24 (1970) 1590-1596) u anhidrovanom toluenu (95 mL) je prvo bio dodat rastvor ferc-butil (frans-4-hidroksicikloheksil)-metilkarbamata (međuproizvod 3; 6 g. 0 02 mol) u anhidrovanom toluenu (95 mL), pa kao drugo natrijum hidnd (60%, 0 45 g. 0.01 mol) Posle nekoliko minuta smeša je bila zagrejana do 155"C, a rastvarač je bio izdestilovan i istovremeno zamenjen Ova procedura je bila izvedena u toku 1 i po sata Smeša je bila ohlađena do sobne temperature i zatim razređena sa etrom (300 mL) Organski sloj je bio ispran sa natrijum bikarbonatom 4% (2 x 200 mL) i slanim rastvorom, te je osušen, isfiltriran i uparen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste materije (69%), koje je bilo upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z) 452 (M+1)'
Međuproizvod 5.
frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0129]Rastvoru /rar)s-4-[(ferc-butoksikarbonil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (međuproizvod 4; 8.1 g, 0.01 mol) u dioksanu (13.5 mL) je bio dodat hlorovodonik 4M u dioksanu (27mL). Smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Dobijeni talog je bio isfiltriran i ispran sa etrom. Sirovi proizvod je bio rastvoren u vodi. pa je bio dodavan kalijum karbonat sve do pH=8-9 Proizvod je bio ekstrahovan sa etil acetatom. a organski sloj je bio ispran sa slanim rastvorom, te je osušen i uparen do suvog dajući jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (78%)
LRMS (m/z): 352 (M+1)'
<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 1 14 - 1 30 (m. 2 H) 1.42 - 1 57 (m, 2 H) 1 88 - 211 (m, 4 H) 2 36 - 2 48 (m, 1 H) 3 71 (s. 3 H) 4 82 - 4 95 (m, 1 H) 6 94 - 7 00 (m, 2 H) 7 14 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7 30 (m. 2 H)
Međuproizvod 6.
2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbonitril
[0130]Smeša 6-bromo-1.3-benzoksazol-2(3H)-ona (2 g 9 34 mmol) i bakar (I) cijanida (1 42 g, 15 86 mmol) u 6 ml DMF je zagrevana na 150°C pod atmosferom azota tokom 22 h Posle hlađenja do sobne temperature, bio je dodat rastvor 1.55 g (31.6 mmol) natrijum cijanida u 32 ml vode, što je bilo praćeno sa 1 h mešanja Sistem je pažljivo ekstrahovan sa etil acetatom. pa je ispran sa slanim rastvorom, te je osušen i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 1 5 g (93 % prinos) jedinjenja iz naslova dovoljno čistog da se obavi sinteza.
Međuproizvod7.
2- okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehid
[0131]Smeša 2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbonitnla (Međuproizvod 6. 220 mg: 1 37 mmol) i legure aluminijum/nikl 1:1 (223.6 mg; 2.61 mmol) u 2 25 ml mravlje kiseline i 0 75 ml vode je mešana na 90°C tokom 24 h. Čvrsta materija je isfiltrirana i onda je isprana sa etanolom Filtrat je koncentrovan in vacuo i zatim je osušen preko noći na 45"C u vakuumskom desikatoru Dobijena čvrsta materija (219 mg; 97 % prinos) je bila dovoljno čista da se nastavi sa sintezom
Međuproizvod8.
3- {3-bromopropil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehid
[0132]Smeša 290 mg (1 64 mmol) 2-okso-2 3-dihidro-1 3-benzoksazol-6-karbaldehida (Međuproizvod 7). 272.8 mg (1.96 mmol) 3-bromo-propan-1 -oia. 514 mg (1 96 mmol) trifenilfosfma i 0 855 ml (1 96 mmol) 40 % toluenskog rastvora DEAD u 7 ml THF je mešana preko noći Posle koncentrovanja in vacuo ostatak je hromatografski prečišćen preko silika gela eluiranjem sa heksanom/etil etrom (100/0 do 0/100), što je dalo 423 mg proizvoda iz naslova (58 % čistoća, 52 % ukupni prinos) koji je upotrebljen kao takav u sledećem koraku sinteze.
Međuproizvod 9.
trans-4-[[3-(64ormil-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)propil](metil)amino] cikloheksilhidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0133]Rastvor 418 mg (0 85 mmol') 58 % čistog 3-(3-bromopropil)-2-okso-2.3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehida (Međuproizvod 8), 250 mg (0 71 mmol) trans-4-(metiiammo)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 5) i 0.14 ml (1 01 mmol) tnetilamina u 8 ml acetonitnla i 6 ml THF je zagrevan na 90"C pod atmosferom argona tokom 44 h Posle koncentrovanja in vacuo ostatak je hromatografski prečišćen preko silika gela eluiranjem sa dihlorometanom/EtOH (od 100/0 do 80/20). što je dalo 376 mg proizvoda iz naslova (51 % čistoća: 48 % ukupni prinos) koji je upotrebljen kao takav u sledećem koraku sinteze
Međuproizvod 10.
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidroh
il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil} (metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0134]Smeša 370 mg (0 34 mmol) 51 % čistog trans-4-[[3-(6-formil-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)propil](metil)amino]cikloheksilhidroksndi-2-tienil)acetata (Međuproizvod 9). 167 mg (042 mmol) 5-((1R)-2-amino-1-{[tercbutil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1 H)-on acetata (pripremljenog prema dobijanju 8 iz US20060035931), 0.075 ml (0 43 mmol) dnzopropiletilamina i 379 mg (1 79 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida u 2 ml MeOH i 1 ml THF je mešana pod atmosferom argona tokom 24 h na sobnoj temperaturi Posle dodavanja 20 ml 4% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata sistem je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom, a organski rastvor je ispran pažljivo sa 4% vodenim natrijum hidrogen karbonatom Posle sušenja i koncentrovanja, ostatak je hromatografski prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/EtOH (100/0 do 0/100) Dobijeno je 133 mg 88 % čistog jedinjenja iz naslova (39 % prinos)
PRIMER 1.
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil] amino}metil)-2-
okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat,
dihidrofluorid.
[0135]115 mg (0.12 mmol) 88% čistog trans-4-f(3-f6-({[(2R)-2-{|terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hldroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1 3-benzoksazol-3(2H)-il)propil}
(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 10) je rastvoreno u 3 ml THF. pa je dodato 0.075 ml (0.46 mmol) trietilamin tnhidrofluorida, te je sistem mešan preko noći na sobnoj temperaturi Supernatant je odliven i ostatak je ispran (ultrazvučno kupatilo) sa dodatnih 5 ml THF i onda je supernatant ponovo odliven Ostatku je dodat acetonitril (5 ml), pa je posle izvesnog mešanja čvrsta materija isfiltrirana i isprana sa acetonitnlom i elil etrom Dobijeno je 87 mg (94 % prinos) čistog jedinjenja iz naslova
LRMS (m/z): 759 (M+1)+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 1 34 (m. 4H); 1 61-1 72 (bs 2H); 1 80 (l 2H): 1 85-1 96 (b.s. 2H), 2 11 (s 3H), 2 32-2 51 (b s 3H). 2 66-2 76 (bs 2H), 3 77-3 90 (c s 5H). 4 62-4 74 (bs 1H);
5.09-5.17 (b s. 1H). 6.47 (d J=12 Hz 1H): 6 89-7 01 (c s 3H). 7 04-7 09 (c.s 3H). 7 19-7 29 (c.s.
4H); 7.36 (s. 1 H); 7 44-7 49 (m 2H), 8 13 (d. J-12 Hz 2H), 10 21-10 54 (b s 1 H)
Međuproizvod 11.
4-[(3-hidroksipropil)amino]-3-nitrobenzonitril
[0136]Smeša 4-fluoro-3-nitrobenzomtrila (1.0 g; 6 02 mmol). 0 502 ml (6.62 mmol) 3-ammo-propan-1-ola i 115 ml (6.62 mmol) diizopropiletilamina u 5 ml THF je mešana na st tokom 1 h (temperatura je malo porasla na početku) Posle koncentrovanja in vacuo ostatak je rastvoren u 50 ml etil acetata. pa je ispran sa 50 ml 4% vođenim natrijum hidrogen karbonatom i slanim rastvorom, te je osušen t koncentrovan. Tako je dobijeno 1.32 g čistog jedinjenja iz naslova u vidu čvrste materije (99 % prinos).
Međuproizvod 12.
3-amino-4-[(3-hidroksipropil)amino]benzonitril
[0137]Smeša 1 12 g (5 06 mmol) 4-[(3-hidroksipropil)ammoj-3-nitrobenzonitnla (Međuproizvod 11) i 26 94 mg 10% Pd na drvenom uglju u 39 ml EtOH je mućkana u atmosferi vodonika (14 psi) tokom 20 h na st. Posle filtriranja i uparavanja je dobijeno 1 012 g čistog jedinjenja iz naslova.
Međuproizvod 13.
1-(3-hidroksipropil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-karbonitril
[0138]100 mg (0.52 mmol) 3-amino-4-[(3-hidroksipropil)ammo]benzonitnla (Međuproizvod 12) je rastvoreno u 2 5 ml 2N vodene HCI i onda je dodato 15 ml toluena Dodato je 150 mg (0.51 mmol) trifozgena, pa je sistem mešan na st tokom 18 h Posle dodavanja još 75 mg trifozgena i nastavka mešanja tokom 1 sata. bili su dodati 5 ml slanog rastvora i 25 ml etil acetata. te je sistem mešan 10 minuta Organski sloj je izolovan. a vodeni je ekstrahovan sa 4x10 ml etil acetata Sjedinjene organske faze su isprane sa slanim rastvorom, te su osušene i koncentrovane da bi se dobilo 106 mg (93 % prinos) 100% čistog (UPLC) jedinjenja iz naslova
Međuproizvod 14.
1-(3-hidroksipropil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-karbaldehid
[0139]Smeša 930 mg (4 28 mmol) 1-(3-hidroksipropil)-2-okso-2.3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-karbonitrila (Međuproizvod 13) i 949 mg legure NI-AI 11 u 7 3 ml 75 % mravlje kiseline u vodi je mešana na 90°C tokom 6 5 h Posle filtriranja, ostatak je ponovo rastvoren u73 ml 75 % mravlje kiseline, pa je dodato 949 mg legure Ni-Al i sistem je onda mešan na 90' C tokom 1 h Posle filtriranja, bili su dodati 5 ml 2N NaOH i 5 ml EtOH, te je sistem mešana na st preko noći pH je podešen na 6-7 dodavanjem 2N HCI, a zatim je rastvor mešan preko noći Ostatak je hromatografski prečišćen preko silika gela eluiranjem sa heksanom/EtOH (100/0 do 0/100) Dobijeno je 0 91 g čistog jedinjenja iz naslova (96 % prinos)
Međuproizvod 15.
1-(3-bromopropil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-karbaldehid
[0140]1185 mg (5 38 mmol) 1-(3-hidroksipropil)-2-okso-2.3 dihidro-1H-benzimidazol-5-karbaldehida (Međuproizvod 14) je suspendovano u 56 ml dihlorometana Dodato je 2285 mg (6 89 mmol) ugljenik tetrabromida, a zatim 6890 mg na polimeru nošenog tnfeml fosfma (1 mmol/g: 6 89 mmol) Smeša je mućkana na st tokom 24 h Pohmer is isfiltriran i onda je ispran sa dihlorometanom. EtOH i MeOH Filtrati su koncentrovani, a ostatak (2 2 g) je hromatografski prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/EtOH (100/0 do 90/10). Dobijeno je 0 3 g čistog jedinjenja iz naslova (20 % prinos)
Međuproizvod 16.
trans-4-[[3-(5-formil-2-okso-2.3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il)propil](metil) amino] cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0141]Smeša 179 mg (0 56 mmol) 1-(3-bromopropil)-2-okso-2.3-dihidro-l H-benzimidazol-5-karbaldehida (Međuproizvod 15), 163 mg (0 46 mmol) trans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 5) i 0.09 ml (0.65 mmol) tnetilamina u 6 ml acetonitnla i 4 ml THF je mešana na 90"C preko noći Posle koncentrovanja ostatak (325 mg) je hromatografski prečišćen preko silika gela eluiranjem sa heksanom do etil etrom/EtOH 90/10 i ponovo sa C-18 reveizno faznom kolonom sa silikom firme MERCK uz korišćenje vode do acetomtnla/MeOH kao eluenata sa gradijentom od 0% do 100% Tako je dobijeno 94 mg čistog jedinjenja iz naslova (36 % prinos}
Međuproizvod 17.
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0142]85 mg (0.15 mmol) trans^t-[[3-(5-formil-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-il)propil](metii) amino] cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 16) i 80 mg (0.20 mmol) 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihmolin-2(1H)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931) su rastvoreni u 2 ml MeOH i 1 ml THF Posle dodavanja 0 04 ml (0 23 mmol) diizopropiletilamina i 100 mg (0 47 mmol) natrijum triacetoksiborohidnda smeša je mešana preko noći pod atmosferom argona na st Posle dodavanja još 100 mg natrijum triacetoksiborohidnda mešanje je nastavljeno tokom 48 h Posle koncentrovanja in vacuo ostatak je raspođeljen u etil acetatu/4% rastvoru vodenog natrijum hidrogen karbonata Žućkasta čvrsta materija je isfiltrirana, pa je rastvorena u hloroformu i isprana je sa 4 % NaHC03 Sjedinjene organske faze su osušene i koncentrovane Ostatak je hromatografski prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/EtOH/Et3N (100/0/0.1 do 0/100/0 1). Dobijeno je 96 mg 71 % čistog jedinjenja iz naslova (51 % prinos) i upotrebljeno kao takvo u sledećem koraku sinteze
PRIMER2.
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-
okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il]propil} (metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
dihidrofluorid.
[0143]95 mg (0.12 mmol) 71% čistog trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hldroksi-2-okso-1(2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-2.3-dihiđro-i H-benzimidazol-1-iljpropil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tieml)acetata (Međuproizvod 17) je rastvoreno u 2 ml THF Dodato je 0.05 ml (0.31 mmol) trietilamin trihidrofluonda. te je sistem mešan preko noći na sobnoj temperaturi Supernatant je odliven, a ostatak je ispran sa dodatnih 2x10 ml THF i onda je supernatant ponovo odliven Ostatku je dodat acetonitnl (5 ml), pa je čvrsta materija mešana tokom 2 h. te je sazrevala preko noći, a zatim je isfiltrirana i isprana sa acetonitnlom. Ostatak je hromatografski prečišćen sa C-18 reverzno faznom kolonom sa silikom firme MERCK, uz korišćenje vode do acetonitnla/MeOH kao eluenata sa gradijentom od 0% do 100% Tako je dobijeno 31 8 mg čistog jedinjenja iz naslova (51 % prinos).
LRMS (m/z): 758 (M+1)'
'H NMR (400 MHz DMSO-đ6) č ppm 1 35 un 6H): 1 61-1 77 (b s 5H); 1 85-1 97 (b s 2H); 2 12 (S3H); 2.32-2.45 (b s 4H); 2.68-2.74 (b s 2H) 3 72-3 86 (c.s 3H), 4 62-4.73 (b s 1 H). 5.06-5 14 (b s. 1 H); 6.47 (d. J = 12 Hz 1 H), 6.90 (d. J=6Hz 1 H); 6 95-7 09 (c.s 8H); 7 23-7 30 (b.s 1 H); 7 47 (d.
J=6Hz 1 H), 8.06 (d J-12 Hz 1 H): 10 26-10 49 (b s 1H): 10 80-10 88 (b s 1H)
Međuproizvod 18.
1-(3-hidroksipropil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karbonitril
[0144]100 mg (0 52 mmol) 3-amino-4-[(3-hidroksipropil)ammo]benzoriitrila (Međuproizvod 12) je suspendovano u 0 5 ml 5N vodene HCI Posle spoljašnjeg hlađenja sa ledeno/vodenim kupatilom, ukapan je rastvor 54.12 mg (0.78 mmol) natrijum nitnta u 0 4 ml vode uz mešanje Posle 3 5 h je dodato još vode, pa je čvrsta materija ekstrahovana sa dihlorometanom, te je isprana sa vodom, te je osušena i koncentrovana da bi se dobilo 104 mg čistog jedinjenja iz naslova (96 % prinos)
Međuproizvod 19.
1-(3-hidroksipropil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karbaldehid
[0145]Smeša 500 mg (2 47 mmol) 1-(3-hidroksipropil)-1H-1,2,3-benzotnazol-5-karbonitrila (Međuproizvod 18) i 550 mg legure Ni-AI 1:1 u 5 55 ml 75 % mravlje kiseline u vodi je mešana na 90"C tokom 2 5 h Posle filtriranja i uparavanja ostatku su dodati 10 ml 2N NaOH i 10 ml EtOH. pa je sistem mešan na st tokom 1 5 h pH je podešen na 6 7 dodavanjem 2N HCI a sistem je zatim pažljivo ekstrahovan sa etil acetatom Posle ispiranja sa vodom, sušenja i koncentrovanja dobijeno je 0 35 g 80 % čistog jedinjenja iz naslova (55 %> prinos)
Međuproizvod 20.
1-(3-bromopropil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karbaldehid
[0146]200 mg (0 975 mmol) 1-(3-bromopropil)-1 H-1.2,3-benzotnazol-5-karbaldehida (Međuproizvod 19) je rastvoreno u 10 5 ml dihlorometana Dodato je 388 mg (1.17 mmol) ugljenik tetrabromida. pa je rastvor spolja ohlađen sa ledenim/vodenim kupatilom Polako je dodato 307 mg (117 mmol) trifenilfosfina, te je sistem mešan tokom 20 min uz spoljašnje hlađenje i 2 h na st Posle dodavanja još 0.5 ekvivalenata ugljenik tetrabromida i trifenilfosfina i dodatno mešanje tokom 10 mm uz spoljašnje hlađenje i 1 h na st, rastvarači su odstranjeni in vacuo, a ostatak je hromatografski prečišćen preko silika gela eluiranjem sa heksanom/etil etrom (100/0 do 0/100) Dobijeno je 195 mg čistog jedinjenja iz naslova (74 % prinos)
Međuproizvod 21.
trans-4-[[3-(5-formil-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)propil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tieniljacetat
[0147]Smeša 152 56 mg (0.57 mmol) 1-(3-bromopropil)-1H-1.2,3-benzotriazol-5-karbaldehida (Međuproizvod 20), 200 mg (0.57 mmol) trans-4-(metilammo) cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 5) i 0 138 ml 0.80 mmol) diizopropiletilamina u 25 ml acetonitrila je bila mešana pod argonom na 75°C tokom 17 h i na 90"C tokom 24 h Posle koncentrovanja in vacuo, ostatak je hromatografski prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/EtOH (100/0 do 90/10) da bi se dobilo 157 mg čistog jedinjenja iz naslova (51 % prinos)
Međuproizvod22.
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-htdroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin
il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil} (metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tieniljacetat
[0148]132 mg (0 245 mmol) trans-4-[[3-(5-formii-1 H-1,2.3-benzotnazol-1-il)propil](metit)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 21) i 106 3 mg (0.269 mmol) 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)-silif]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931) su rastvoreni u 1.6 ml MeOH i 0 8 ml THF Posle dodavanja 0 05 ml (0.29 mmol) diizopropiletilamina i 76 9 mg (0 36 mmol) natrijum triacetoksiborohidnda. smeša je mešana preko noći pod atmosferom argona na st Posle sukcesivnog dodavanja još 230 mg (1.08 mmol) redukujućeg agensa, mešanja tokom 3 h i još 76.9 mg (0 36 mmol) i mešanja tokom 2 h rastvarači su odstranjeni in vacuo, a ostatak (0,57 g) je mešan sa hloroformom, pa je isfiltriran i čvrsta materija odlivena Filtrat je koncentrovan i raspodeljen između 50 ml etil acetata i 10 ml 4% rastvora natrijum hidrogen karbonata Organski rastvor je ponovo ispran sa rastvorom NaHCOS. te je osušen i koncentrovan da bi se dobilo 210 mg 91 % čistog jedinjenja iz naslova (prinos 91%) koje je upotrebljeno kao takvo u sledećem koraku sinteze
PRIMER 3.
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]am
1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluorid.
[0149]205 mg (0.218 mmol) 91% čistog trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil) silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino} metil)-1 H-1,2.3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil) acetata (Međuproizvod 22) je rastvoreno u 2 ml THF Dodato je 0.145 ml (0 89 mmol) trietilamm tnbidrofluorida. te je sistem mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Supernatant je odliven, a ostatak je ispran sa još 2x3 ml THF i supernatant je ponovo odliven. Ostatku je dodat acetonitril (4 ml), pa je čvrsta materija mešana 30 min. te je Isfiltrirana i isprana sa još acetonitrila Posle sušenja preko noći na 40"C na taj način je dobijeno 164 mg čistog jedinjenja iz naslova (96 % prinos)
LRMS (m/z) 743 (M + 1)'
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ci6) č ppm 1 32 (m 5H), 1 59-1 69 (b.S3H); 1 84-1 94 (b s 2H); 2 01 (m 2H); 2 11 (s. 3H); 2.26-2 40 (c.s. 4H): 2 60-2 75 (c.s. 2H), 3 90 (s 2H), 4 34-4 42 (b s 1H), 4 67 (m. 4H); 5.04-5.11 (m. 1H); 5.28-5 46 (bs. 1H); 6 40 (d J=12Hz 1H): 6 86-6.93 (c.s 1H), 6 94-7 00 (c.s. 2H), 7 03-7.10 (c.s. 4H); 7 19-7 34 (b s.1H), 7 44-7 48 (m 2H), 7 49-7.54 (m 1 H); 7 74-7.80 (m 1 H); 7.92 (s 1 H), 8 10 (d J = 12 Hz 1H); 10.10-10 51 (b.s. IH)
Međuproizvod23.
1-(3-bromopropil)-1H-indol-5-karbaldehid
[0150]0.70 g (30 31 mmol) 60 % suspenzije natrijum hidnda je dodato u 14 ml anrtidrovanog DMF i zatim je ukapan rastvor 2 40 g (16 53 mmol) 1 H-indol-3-karbaldehida u 10 ml DMF Posle 45 min mešanja na sobnoj temperaturi je rastvor spoljašnje ohlađen sa ledenim/vodenim kupatilom, pa je ukapan rastvor 2.52 ml (5.01 g: 24 80 mmol) 1,3-dibromopropana u 6 ml DMF Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h pre dodavanja 10 ml vode i 10 ml 2N HCI Suspenzija je ekstrahovana tri puta sa etil etrom, pa je isprana sa vodom, te je osušena i koncentrovana in vacuo Ostatak je hromatografski prečišćen (heksan do heksan/EtAcO 4.1) da bi se dobilo 1 4 g čistog jedinjenja iz naslova (33 % prinos).
Međuproizvod 24.
trans-4-[[3-(5-formil-1H-indol-1-il)propil](metil)amino]cikloheksilh droksi(di 2 tienil)acetat
[0151]Smeša 1.27 g (4 78 mmol) 1-(3-bromopropil)-1 H-indol-5-karbaldehida (međuproizvod 23), 1 40 g (3.98 mmol) trans-4-(metilammo)cikloheksil h i d roks i (d i -2 -tien 11 )acetata (međuproizvod 5) i 0 77 ml (0 56 g; 5,5 mmol) tnetilamina u 6 ml MeCN i 6 ml THF je mešana na 90"C preko noći pod argonom Posle koncentrovanja in vacuo ostatak je hromatografski prečišćen eluiranjem sa CI:iCH do CI3CH/MeOH 95:5 da bi se dobilo 1.6 g (75 % prinos) čistog jedinjenja iz naslova
Međuproizvod25.
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinol^
il)etil]amino}metil)-1H-indo[-1-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0152]Smeša 190 mg (0.35 mmol) trans-4-[[3-(5-formil-1 H-indol-1-il)propil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (međuproizvod 24), 174 59 mg (0 44 mmol) 5-((1 R^-amino-l-ftterc-butiKdimetilj-sililloksiJetilj-S-hidroksihinolin^l Hl-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931), 0 077 ml (0 44 mmol) diizopropiletilamina i 243.8 mg (115 mmol) natrijum triacetoksiborohidnda u 2 ml MeOH 11 ml THF je mešana pod atmosferom argona tokom 2 5 h na sobnoj temperaturi Posle dodavanja 25 ml 4% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, sistem je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom, a organski rastvor je onda ispran pažljivo sa 4% vodenim natrijum hidrogen karbonatom Posle sušenja i koncentrovanja, ostatak je hromatografski prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/EtOH (100/0 do 90/10) Dobijeno je 177 mg 94 % čistog jedinjenja iz naslova (55 % prinos)
PRIMER 4.
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-indol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluorid.
[0153]170 mg (0.20 mmol) 91% čistog trans-4-[{3-E5-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetilisilil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino} metil)-1H-1,2,3-benzotnazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetata (Međuproizvod 22) je rastvoreno u 7 ml THF Dodato je 0 08 ml (0.78 mmol) trietilamin tnhidrofluonda te je sistem mešan preko noći na sobnoj temperaturi Supernatant je odliven, a ostatak je ispran sa dodatnih 2x3 ml THF i onda je supernatant ponovo odliven Ostatku je dodat acetonitnl (4 ml) i čvrsta materija je mešana tokom 30 min, pa je isfiltrirana i isprana sa još acetonitrila Posle sušenja preko noći na st dobijeno je 146 mg 98 % čistog jedinjenja iz naslova (92 % prinos)
LRMS (m/z): 741 (M+1)+.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.35 (m 5H). 1 60-1/'3 (b.s. 3H): 1 79-1 95 (m 5H); 2 00-2.16 (c.s. 4H): 2.27-2 41 (b.s. 2H); 2.66-2 83 (b.s 3H). 3 53-3 65 (c.s. 1 H): 4.00 (s 2H), 4 15 (m 2H); 4.66 (m. 1 H); 5.17 (m 1 H); 6 40 (b.s 2H); 6 90 (m 1H); 6 98 (m 1H). 7 07 (b.s. 3H), 7 14-7 49 (c.s. 6H): 7 55 (s. 1H), 8.02 (d. J=12 Hz 1H). 9 10-10 70 (b s 1 H)
Međuproizvod26.
4-[(tetrahidro-2W-piran-2-iloksi)metil]benzonitril
[0154]Rastvoru 4-(hidroksimetil)benzonitrila (1 g 7 51 mmol) u suvom CH2CI2(25 mL) pod argonom su bili dodati PPTs (190 mg. 0 76mmol) i 3.4-dihidro-2H-piran (0.824mL, 9 01 mmol) Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi pod argonom tokom 4h Reakciona smeša je bila uparena a ostatak je tretiran sa vodom (80 mL) i Et20 (150 mL) Organski sloj je bio izdvojen a vodeni sloj je bio ekstrahovan sa Et20 (2x 100 mL) Sjedinjeni organski slojevi su bili isprani sa slanim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata. Odstranjivanjem rastvaraća pod sniženim pritiskom dobijeno je 1 86 g bezbojnog ulja. Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom sa n-heksanom (A) i EtOAc (B) kao eluentima (0% do 25%) Odgovarajuće frakcije su bile sakupljene, a rastvarač je odstranjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 53g, 91 %) u vidu bezbojnog ulja
LRMS (m/z): 218 (M+1)<*>
Međuproizvod 27.
A/'-hidroksi-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]benzenkarboksimidamid
[0155] Suspenziji hidroksilamin hidrohlorida (365 mg. 5 25mmol) u EtOH (3 mL) je bio dodat Et3N (0.78mL, 5 6mmol) na sobnoj temperaturi pod argonom Formirao se beli talog On je bio mešan na toj temperaturi tokom 40 minuta. Onda je bio ukapan 4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]benzonitnl (Međuproizvod 26: 0 76g. 3 5mmol) u EtOH (2 mL): reakciona smeša je postala bistra Ona je bila mešana na st preko noći. Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom sa Cl I..C .
(A) i CHjCb/MeOH (95:5) (B) kao eluentima (0% do 80% B) Odgovarajuće frakcije su bile sakupljene, a rastvarač je odstranjen da bi se dobilo 1 25 g lepljivog ulja sa nešto čvrstih materija Ovo je bilo
rastvoreno u EtOAc/H?0 (11. 150 mL) Organski sloj je bio ponovo ispran sa H?0 (50 ml.) i slanim rastvorom. On je bio osušen preko natrijum sulfata te je isfiltriran i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (840mg, 95%) u vidu lepljivog ulja.
LRMS (m/z) 251 (M+1)+.
Međuproizvod 28.
5-(3-bromopropi0-3-{4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]fenil}-1,2,4-oksadiazol
[0156] Rastvoru A/'-hidroksi-4-[(tetrahidro-2H-ptran-2-iloksi)metil]benzen-karboksimidamida (Međuproizvod 27 211 mg. 0 84mmol) u DCM (3mL)je bio dodat DIEA (0 176mL 1 01 mmol) Smeša je bila ohlađena do 0"C, pa je bio ukapan rastvor 4-bromobutanoil hlorida (0 108mL, 0 88mmol) u DCM (1 mL), Smeša je bila mešana preko noći na sobnoj temperaturi Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom, eluiranjem sa smešom heksan: etarda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta materija (198mg 53%)
LRMS (m/z): 382 (M+1)'
Međuproizvod 29.
frans-4-{metil[3-(3-{4-[(tetrahidro-2W-piran-2-iloksi)metil]fenil}-1,2,4-oksadiazol-5-i!)propil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0157]Dobijen kao čvrsta materija (152mg. 42%) od 5-(3-bromopropil)-3-{4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]fenil}-1,2.4-oksadiazola (Međuproizvod 28; 195mg, 0 51 mmol).trans- 4-(metilamino)cikloheksil hidroksl(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 5. 209mg, 0.51 mmol) i Et3N (0 178mL, 1 02mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za Međuproizvod 9, a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom eluiranjem sa smešom hloroforma: etanola
LRMS (m/z): 652 (M+1)'
Međuproizvod 30.
frans-4-[(3-{3-[4-(hidroksimetil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}propil)(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0158]Rastvoru /rans-4-{metil[3-(3-{4-[(tetrabidro-2H-piran-2-iloksi)metil]fenil}-1.2,4-oksadiazol-5-il)propil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tieml)acetata (Međuproizvod 29 147mg. 0 21 mmol) u anh tetrahidrofuranu (3.5mL) je bila dodata hlorovodonična kiselina (1M 0 627mL) Smeša je bila mešana preko noći na sobnoj temperaturi Zasićeni rastvor bikarbonata je bio dodat u smešu, a onda je ekstrahovana sa etil acetatom Organski slojevi su bili sjedinjeni, pa su isprani sa slanim rastvorom, te su osušeni, isfiltnrani, a organski rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom, eluiranjem sa smešom hloroform etanol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (89mg, 75%)
LRMS (m/z): 568 (M+1)+
Međuproizvod 31.
frans-4-[{3-[3-(4-formilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0159]Rastvoru frans-4-[(3-{3-[4-(hidroksimetil)fenil]-1 24-oksadiazol-5-il}propil}(metil)amino]cikloheksil hiđroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 30. 78mg. 0 14mmol) u CHCI:t (2mL. amilen stabilizovani) je bio dodat u šaržama mangan oksid (132mg,1 52mmol) Reakciona smeša je bila mešana na 45 "C tokom 4h. Ohlađena reakciona smeša je bila isfiltnrana kroz brizgaljku. pa je isprana sa još CHCI3(20 mL) i zatim je rastvarač bio odstranjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78mg. 98%) u vidu svetio smeđeg ulja Jedinjenje je bilo korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 566 (M+1)'
Međuproizvod32.
frans-4-[(3-{3-[4-({[(2/?)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dih
il)etil]amino}metil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0160]Dobijen kao belićasta čvrsta materija (35mg, 29%) od frans-4-[{3-[3-(4-formilfenil)-1.2,4-oksadiazol-5-iljpropil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (74mg, 0.13mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1 H)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931; 62mg, 0 16mmoll, DIEA (28j.iL, 0 16mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (62mg, 0.28mmol) praćenjem procedure koja je opisana za Međuproizvod 10 a dobijem sirovi proizvod je bio prečišćen pomoću C-18 reverzno fazne kolone sa silikom, uz korišćenje vode do acetonitrila/MeOH kao eluenata sa gradijentom od 0% do 100%.
LRMS (m/z) 885 (M+1)'
PRIMER 5.
frans-4-[(3-{3-[4-({[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat dihidrofluorid
[0161]Dobijen u vidu bele čvrste materije (28mg! 85%) od ;rans-4-|(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5Hl)etil]amino}-metil)fenilj-1,2.4-oksadiazol-5-il}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (35mg. 0 04mmol) i tnetilamin trihidrofluorida (30jiL, 0 19mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za primer 1
LRMS (m/z); 770 (M+1)'
'H NMR (300 MHz, dmso) 6 8 13 (d,J= 10.1 Hz. 1 H). 7 94 (d.J- 8 2 Hz, 2H), 7 49 (dd.J= 17.2. 6.5 Hz. 3H), 7 25 (s. 1 H), 7 07 (d,J =8 3 Hz, 3HI. i. 02 - 6.85 (m, 3H), 6.47 (d.J =10 0 Hz. 1 H). 5 12 (bs. 1 H). 4.67 (bs, 1 H), 3 88 (s, 2H), 2 98 (bs, 2H). 2 72 (bs, 2H) 2.44 - 2 30 (m, 2H), 2 15 (s. 3H), 1 91 (bs. 4H). 1.69 (bs. 2H), 1 36 (bs, 4H)
Međuproizvod 33.
etil [4-(hidroksimetil)fenoksi]acetat
[0162]Rastvor 4-(hidroksimetil)fenola (400mg, 3 19mmol) u CH:iCN (4 mL) je bio stavljen u zatvorenu epruvetu, pa su mu onda bili dodati kalijum karbonat (550mg. 3 98mmol) i etil bromoacetat (0 365mL, 3 23mmol) i prečišćen je sa argonom Reakciona smeša je bila mešana uz refluks (90 "C) tokom 20h Ohlađena reakciona smeša je bila isfiltrirana kroz sinterovano staklo (pore n° 4) i zatim je rastvarač odstranjen da bi se dobilo svetio žuto ulje Sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom sa n-heksanom i Et:.0 kao eluentima (0% do 100% B u 20 zapremma kolone (skr CV) i 100% za 10 CV.
18 mL/min) Odgovarajuće frakcije su bile sakupljene i rastvarač onda odstranjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (446mg, 62%) u vidu bezbojne čvrste materije
LRMS (m/z): 211 (M+1)'
Međuproizvod34.
ferc-butil metil(2-oksoetil)karbamat
[0163]U ledom ohlađeni rastvor terc-butil 2-hidroksietil(metil)karbamata (300mg, 1 71 mmol)) u suvom CH2CI2(8.5mL) pod argonom je bio dodat u šaržama Des-Martmov perjodinan (762mg, 1 8mmoi). Kada je dodavanje bilo završeno, reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h Smeša je bila izlivena u zasićene rastvore NaHC03(50 mL) i Na2S203(50 mL) i još CH2CI2(100 mL) Zatim je dobro mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta Organska faza je bila izdvojena i onda je isprana sa zas aq NaHC03(1x 20 mL) Potom je bila osušena preko magnezijum sulfata i zatim koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (370 mg, 98%) u vidu bezbojnog ulja zajedno sa žutom čvrstom materijom, koje je bilo upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
'H NMR (300 MHz. cdcl3) 5 9.61 (s. 1 H), 3 98 (d,J= 33 9 Hz, 2H). 2 94 (t,J= 10,8 Hz, 3H), 1 46
(dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 9H)
Međuproizvod35.
frans-4-[{2-[(terc-butoksikarbonil)(metil)amino]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0164]Rastvoru ferc-butil metil(2-oksoetil)karbamata u DCE (3 mL) pod argonom je bio dodattrans- 4-(metilamino) cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (Međuproizvod 5: 150mg, 0 43mmol) i NaBH(OAc)3(136mg, 0.64mmol) Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi pod argonom tokom 3h Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je bio izliven u zas aq NaHC03(20 mL) Onda je bio ekstrahovan sa EtOAc (2x50 mL). pa su sjedinjeni organski slojevi bili osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je zatim odstranjen da bi se dobilo 290 mg smeđeg ulja Uzorak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom sa CH2CI?i EtOH (95:5) kao eluentima (0% do 100%) Odgovarajuće frakcije su bile sakupljene, a rastvarač je odstranjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (203mg, 92%) u vidu smeđastog ulja
LRMS (m/z): 509 (M+1)'
Međuproizvod36.
frans-4-{metil[2-(metilamino)etil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0165]Rastvoru frans-4-[{2-[(/erc-butoksikarbonir)(metil)aminoietil}(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(đi-2-tienil)acetata (198mg. 0.39mmol) u THF (6 5 mL) pod argonom je bio dodat 1M aq. HCI (117 mL) i smeša je zatim bila mešana na st tokom 18h Bio je dodat još 1 M HCI (0 8 mL, 2 ekv ) i reakciona smeša je onda bila mešana na 70 °C tokom 4 sata Reakciona smeša je bila alkalizovana sa zas, aq NaHC03(20 mL) Zatim je bila ekstrahovana sa EtOAc (3x50 mL), te su sjedinjeni organski slojevi bili osušeni preko natrijum sulfata, pa je rastvarač odstranjen da bi se dobilo smeđe ulje Sirovi proizvedeni materijal je bio ubrizgan u C18 kolonu sa silikom Upotrebljeni gradijent je bio H20 i acetonitril/MeOH (1:1). Odgovarajuće frakcije su bile sakupljene, pa su svi rastvarači bili upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg. 54%) u vidu svetio smeđeg ulja
LRMS (m/z): 409 (M+1)'
Međuproizvod37.
frans-4-[{2-[{[4-(hidroksimetil)fenoksi]acetil}(metil)amino]etil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0166]frans-4-{metil[2-(metilamino)etil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (Međuproizvod 36; 85mg, 0 21 mmol) i etil [4-(hidroksimetil)fenoksi]acetat (Međuproizvod 33. 65mg, 0 31 mmol) su bili rastvoreni u EtOH (0 65 mL). a zatim su zagrevam u PLS na 75 "C tokom 48h Bilo je dodato još Međuproizvoda 33 (15 mg 0 3 ekv ) i MgSO*(50 mg) i onda je reakciona smeša bila mešana na 75 "C tokom još 50 h. Uzorak je bio prečišćen pomoću kolone sa CHCI-, i EtOH kao eluentima (0% do 100% B) Odgovarajuće frakcije su bile sakupljene, a onda je rastvarač odstranjen da bi se dobilo 18 mg sirovog proizvoda u vidu plavog ulja. Ono je bilo ponovo prečišćeno sa CH2Cl2i CH2CI2/MeOH (9:1) kao eluentima (0%> do 100% B) Odgovarajuće frakcije su bile sakupljene i rastvarač odstranjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg; 7 6%) u vidu lepljive čvrste materije
LRMS (m/z): 573 (M+1)'
Međuproizvod 38.
frans-4-[{2-[[(4-formilfenoksi)acetil](metil)amino]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0167]Dobijen u vidu ulja (27mg, 66%) od //-ans-4-[{2-[{[4-(hidroksimetil)fenoksi]-acetil}-(metil)amino]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 37; 40mg, 0 07mmol) i mangan oksida (61 mg, 0 7mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za Međuproizvod 31, a dobijeni sirovi proizvod je bilo konšćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 571 (M+1)'
Međuproizvod 39.
frans-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)sW
il)etil]amino}metil)fenoksi]acetil}{metil)arnino]etil} (metil)aminojcikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0168]Dobijen kao žuta pena (81 mg. 66%) od fra/?s-4-[{2-[[(4-formilfenoksi)-aceti[](metil)ammo]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 38, 73mg, 0.13mmol), 5-((1 R)-2-amino-1-{[tercbutil(dimetii)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1 H)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931; 56mg, 0 14mmol), DIEA (29uL, O.l7mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (81 mg, 0.38mmol) praćenjem procedure koja je opisana za Međuproizvod 10, a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/metanolom (100/0 do 0/100)
LRMS (m/z): 890 (M+1)'
PRIMER6.
frans-4-[{2-[{[4-{{[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)fenoksi]acetil}(metil)amino]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat dihidrofluorid
[0169]Dobijen u vidu bele čvrste materije (90mg, 72%) od frans-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenoksi]acetil}(metil)amino]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 39; 135mg. 0.15mmol) i tnetilamin trihidrofluorida ( 97^ 1. 0 60mmo!) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za primer 1
LRMS (m/z): 775 (M+1)'
<1>H NMR (300 MHz, dmso) 6 8.14 (d,J- 10 0 Hz, 1 H). 7 50 (d.J =5 0 Hz. 1 H) 7 29 (d. J = 8.1 Hz, 2H), 7,14 - 7 05 (m, 3H), 7 05-6.99 (m, 2H), 6.95(d_ J =8 1 Hz. 2H) 6 89 (d.J =8 5 Hz. 2H), 6.53 (d,J= 9 8 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.83 (d,J= 20 7 Hz, 2H), 4 72 (s. 1 H). 3 82 (bs, 2H). 2.86 (bs, 2H), 2 77 (s 3H). 2 50 (s, 3H), 2 23 (d, J = 18 1 Hz, 2H), 1 94 (bs, 2H). 1 74 (bs, 2H), 1.39 (bs, 2H), 1 08 (bs, 4H)
Međuproizvod 40.
3-[1-{2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-1 H-indol-3-il]propanska kiselina
[0170]Rastvoru 3-(1/7-indol-3-il)propanske kiseline (5g. 0 026mol) u DMF (20mL) je bio dodat na 0"C natrijum hidrid (2 11 g, 0 088mol), pa je smeša bila mešana nekoliko minuta na 0"C i onda joj je bio dodat (2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilan (5.67mL, 0 026mol) Reakciona smeša je bila mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod smeša je bio izliven u zasićeni rastvor natrijum sulfata, pa je ekstrahovan sa etil acetatom Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa heksanometrom {100/0 do 0/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4g, 43%).
LRMS (m/z): 348 (M+1)'
Međuproizvod 41.
3-[1-(2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-1H-indol-3-il]propan-1-ol
[0171]U rastvor litijum alumimjum hidrida (0 44g, 0.011mol) u dietil etru (10mL) je bio ukapan na 0"C rastvor 3-[1-(2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}etll)-1H-indol-3-il]propanske kiseline (Međuproizvod 40; 2g, 0.011mol) u etil etru (10mL) Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Zasićeni natrijum bikarbonat je bio dodat u smešu na 0"C Organska faza je bila ekstrahovana, a rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje iz naslova (3 2g, 83%). koje je bilo upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 334 (M+1)'
Međuproizvod 42.
3-[1-(2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-1H-indol-3-il]pro<p>ilmetansulfonat
[0172]Rastvoru 3-[1-(2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-1H-lndol-3-il]propan-1-ola (Međuproizvod 41; 3.2g, 0.009mol) u CH2CI2(25mL) je bio dodat na -40"C metansulfonil bromid (0 93mL, 0.011mol) i tnetilamin (1.74mL, 0.012mol) Reakciona smeša je bila mešana tokom 5 minuta Još CH2CI2 je bilo dodato u smešu i onda je organski sloj bio ispran sa vodom Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje iz naslova (3.5g, 88%), koje je bilo upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z). 412 (M+1)'
Međuproizvod 43.
1-{2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-3-(3-jodopropil)-1H-indol
[0173]Rastvoru 3-[1-(2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-1H-indol-3-il|propil metansulfonata (Međuproizvod 42; 3 5g, 8 5mmol) u ketonu (20mL) je bio dodat natrijum jodid (2.55g, 17mmol). Reakciona smeša je bila mešana preko noći na 50"C Sirovi reakcioni proizvod je bio isfiltriran, a rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom Dobijem sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa heksanom etrom (100/0 do 0/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 7g. 71%).
LRMS (m/z) 444 (M+1)'
Međuproizvod 44
ffans-4-[{3-[1-(2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-1H-indol-3-il]propil}(metil)a hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0174] Dobijen u vidu ulja <750mg, 70%) od 1-(2-{[rerc-buti!(dimetil)silil]oksi}etii)-3-(3-jodopropil)-1H-indola (Međuproizvod 43; 630mg, 1 42mmol), fra/7s-4-(metiiamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 5; 450mg, 1 28mmol) i Et3N (0 2mL, 1 43mmoi) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za Međuproizvod 9. a dobijeni sirovi proizvod je bio konšćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 668 (M+1)'
Međuproizvod 45.
trans-4-[{3-[1-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0175] Rastvoru frans-4-[{3-[1-(2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-1H-indol-3-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 44; 19g, 2 85mmol) u THF
(20mL) je bila dodata hlorovodonična kiselina (8 55mL, 1M) Reakciona smeša je bila mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Etil acetat je bio izliven u smešu, a organski sloj je bio ispran sa vodom i natrijum bikarbonatom, pa je osušen, isfiltriran i rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom etanolom (100/0 do 0/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (940mg, 59%)
LRMS (m/z): 553 (M+1) '
Međuproizvod 46.
frans-4-(metil{3-[1-(2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oksi}etil)-1H-indol-3-il]propil}amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0176] Rastvoru frans-4-[{3-[1 -(2-hidroksietil)-1 H-indol-3-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tieniljacetata (Međuproizvod 45; 140mg. 0 25mmol) u CH:.Cf>(10mL) je bio dodat trietilamin (46iiL, 0 33mmol) i dimetilaminopiridin (31 mg. 0 25mmol) Reakciona smeša je bila mešana preko noći na sobnoj temperaturi Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a dobijem sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa etil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110mg, 61%)
LRMS (m/z): 707 (M+1)'
Međuproizvod 47.
frans-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin
il)etil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0177] Rastvorufrans-4-(metil{3-[1-(2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oksi}etil)-1H-indol-3-il]propil}amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 46; 310mg, 0.44mmol) u anhidrovanom N.N-dimetilacetamidu (1,5mL) su bili dodati 5-((1R}-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil}-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolm-2(1 H)-on slobodna baza (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931; 146mg, 0 44mmol) i natrijum bikarbonat (73mg. 0 87mmol) Reakciona smeša je bila mešana preko noći na 70°C Voda je bila izlivena u smešu. pa je talog bio isfiltriran Sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom / etanolom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste materije (20mg, 5%)
LRMS (m/z). 870 (M+1)'
PRIMER 7.
frans-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-1 H-indol-3-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluorid
[0178]Dobijen u vidu bele čvrste materije (11mg. 63%) od frans-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-1/-/-indol-3-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 47: 20mg, 0 02mmol) i trietilamm trihidrofluorida (15uL. 0.09mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za primer 1
LRMS (m/z): 755 (M+1)+
'H NMR (600 MHz, dmso) 5 10 46 (s. 1 H), 8 26 (bs. 2H), 7 59 - 7 38 (m. 4H). 7 31 (bs.2H), 7.19 - 6.84 (m, 6H), 6.49 (t.J= 17 6 Hz. 1 H) 5.34 (s. 1 H). 4 71 (bs. 1 Hi. 4 45 (bs. 2H). 3 24 (bs 2H), 2.98 (dd,J =57.9, 20.5 Hz, 5H), 2 65 (d,J =35.8 Hz, 3H), 2 10 - 1 80 (m, 4H), 1 53 (bs, 4H), 1 46 •• 1.33 (m, 4H).
Međuproizvod 48
frans-4-[{2-[(ferc-butoksikarbonil)amino]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0179]Dobijen kao čvrsta materija (281 mg. 40%) od ferc-butil 2-bromoetilkarbamata (385mg, 1.72mmol), fra/?s-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 5: 500mg, 1.42mmol) i Et3N (0 3mL. 2 15mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za Međuproizvod 9. a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa CH2Cls:EtOH
LRMS (m/z): 495 (M+1)1
Međuproizvod 49.
frans-4-[(2-aminoetil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0180]Rastvoru frans-4-[{2-[(ferc-butoksikarbonil)aminojetil}(meti!)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 48: 281 mg. 0 57mmol) u dioksanu (3 5mL) je bila dodata hlorovodonična kiselina (4M u dioksanu. 1.5mL). Reakciona smeša je bila mešana preko noći na sobnoj temperaturi Sirovi reakcioni proizvod je bio ispran sa natrijum bikarbonatom, pa je sirovi proizvod bio ekstrahovan sa THF Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje iz naslova (266mg, 95%). koje je bilo upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 395 (M+1)'
Međuproizvod 50.
[4-(hidroksimetil)fenoksi]sirćetna kiselina
[0181]Rastvoru /rans-4-[(2-aminoetil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (312mg, 1 48mmol) u THF (12 mL) i vode (8 mL) je bio dodat rastvor iitijum hidroksida (109mg, 4 46mmol) u vodi (4 mL). On je bio mešan na sobnoj temperaturi tokom 2h. THF je bio odstranjen pod vakuumom, a vodeni rastvor je bio zakišeljavan sa 5N HCI sve do pH=2 Onda je bio ekstrahovan sa EtOAc (3x20 mL). Sjedinjeni organski slojevi su bili isprani sa slanim rastvorom (1x20 mL), pa su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je zatim uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (248mg, 89%) u vidu bele čvrste materije, koja je bila upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 183 (M+1)'
Međuproizvod 51.
frans-4-[[2-({[4-(hidroksimetil)fenoksi]acetil}amino)etil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0182]Rastvoru [4-(hidroksimetil)fenoksi]sirćetne kiseline (Međuproizvod 50 99mg, 0 54mmol) u DMF (4.5mL) su bili dodati frar7s-4-[(2-aminoetil)(metil)aminojcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (Međuproizvod 49; 215mg, 0 54mmol), HBTU (316mg. 0 83mmol) i DIEA (0 38mL. 2.19mmol) Reakciona smeša je bila mešana preko noći na sobnoj temperaturi Rastvarač je bio odstranjen, a i sirovi proizvod je bio raspodeljen između etil acetata i natrijum bikarbonata 4% Organski sloj je bio ispran sa vodom, slanim rastvorom, pa je osušen i isfiltriran, a rastvarač je bio odstranjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa CHCl3:heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (152mg 47%)
LRMS (m/z) 559 (M+1)'
Međuproizvod 52.
frans^-[(2-{[(4-formilfenoksi)acetil]amino}etil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0183]Dobijen kao čvrsta materija (130mg, 85%) odfrans-4-[[2-({[4-(hidroksimetil)fenoksi]acetil}amino)etilj(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 51; 152mg, 0.27mmol) i mangan oksida (236mg, 2 71 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za Međuproizvod 31, a dobijeni sirovi proizvod je bio konšćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z) 557 (M+1)'
Međuproizvod 53.
rrans-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidroh
il)etil]amino}metil)fenoksi]aceti!}amino)etii](metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0184]Dobijen kao žuta pena (176mg, 86%) odfrans-4-[(2-{[(4-formilfenoksi)acetil]amino}etil)(metil)aminolcikloheksil hiđroksi(di-2-tienil)-acetata (Međuproizvod 52; 130mg, 0.23mmol), 5-((1 R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1 H)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931: 99mg 0 25mmol), DIEA (53mL, 0 3mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (148mg, 0 7mmol) praćenjem procedure koja je opisana za Međuproizvod 10. a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/metanolom (100/0 do 0/100).
LRMS (m/z): 876 (M+lf
PRIMER 8.
transA-[[ 2-({[4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)fenoksi]acetil}amino)etil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
dihidrofluorid
[0185]Dobijen u vidu bele čvrste materije (89mg. 57%) odfrans-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino)-metil)fenoksi]acetil}amino)etil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetata (Međuproizvod 53; 176mg, 0 2mmol) i tnetilamin trihidrofluorida (131jiL. 0 8mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za primer 1
LRMS (m/z): 761 (M+1)<+>
'H NMR (300 MHz, dmso) 6 8 15(d, J =9 9 Hz, 1 H), 7 87 (bs 1 H), 7 50 (dJ =5 1 Hz. 1 H), 7.31
(d, J = 8 3 Hz. 2H). 7 14 - 7 06 (m. 4H). 7 05 - 6 99 (m. 2H). 6 94 (dd. J = 8.2. 4 0 Hz 2H), 6.53 (d, J
= 9 8 Hz, 1 H), 5.14 (bs, 1 H), 4.71 (bs, 1 H), 4 48 (bs. 2H). 3 79 (bs, 2H), 2 73 (bs, 2H), 2 48 (s. 3H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2 19 (bs, 2H), 1 93 (s, 3H), 1 37 (bs, 4H). 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H)
Međuproizvod 54.
5-hloro-4-cijano-2-metoksibenzojeva kiselina
[0186]Rastvoru 4-amino-5-hloro-2-metoksibenzojeve kiseline (4g, 0 019mol) u vodi (60mL) je bila dodata hlorovodonična kiselina (35%, 0.63mL), pa je smeša bila energično mešana i zatim ohlađena do 5"C. Onda je bio ukapan rastvor natrijum nitrita (1 92g, 0 027mol) u vodi (6 mL) Smeša je bila mešana nekoliko minuta, a onda je bio ukapan prethodno pripremljeni rastvor bakar cijanida (2 32g, 0 026mol) i natrijum cijanida (3.65g, 0 074mol) u vodi (20mL) uz održavanje niske temperature Kada je dodavanje bilo završeno, reakciona smeša je bila mešana 1 sat na sobnoj temperaturi pH vodene faze je bio podešen na 3, te je u smešu bio dodat etil acetat, a organski sloj je bio ispran sa vodom, pa je osušen i isfiltriran, a rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje iz naslova (2 93g, 62%)
LRMS (m/z): 212 (M+1)'
Međuproizvod 55.
2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksibenzonitril
[0187]Rastvoru 5-hloro-4-cijano-2-metoksibenzojeve kiseline (Međuproizvod 54, 2 93g, 0.013mol) u anh. THF (50mL) je bio dodat u šaržama na 0°C kompleks boran-metil sulfid (2M u THF, 2 63mL, 0 027mol). Reakciona smeša je bila mešana 3 sata na sobnoj temperaturi U smešu je bilo dodato 5.5mL vode, pa je sirovi proizvod bio ekstrahovan sa etilom Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/metanolom (100/0 do 0/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u viđu čvrste materije
(2 13g, 77%)
LRMS (m/z): 198 (M+1)'
Međuproizvod56.
2-hloro-5-metoksi-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]benzonitril
[0188]Rastvoru 2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksibenzonitnla (Međuproizvod 55, 800mg, 4 OSmmol) u dihlorometanu/THF (28mL/12mL) su bili dodati pod atmosferom azota 3.4-dihidro-2H-piran (0 444mL. 4.86mmol) i piridinijum p-toluen sulfonat (100mg, 0 4rnmol) Reakciona smeša je bila mešana tokom 48 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a dobijem sirovi proizvod je bio raspodeljen između etra i vode. Organski sloj je bio osušen i isfiltriran, a rastvarač je odstranjen dajući sirovi proizvod koji je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/heksanom {100/0 do 0/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu ulja (1 1 g, 98%)
LRMS (m/z)' 282 (M+1)'
Međuproizvod 57.
2-hloro-A/'-hidroksi-5-metoksi-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]benzenkarboksi
[0189]Rastvoru hidroksilamin hidrohlonda (1 28g, 0.018mol) u etanolu (10mL) je bio dodat Et3N (2.74mL, 0 019mol). Reakciona smeša je bila mešana na 0"C. a onda joj je bio dodat rastvor 2-hloro-5-metoksi^t-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]benzonitnla (Međuproizvod 56; 1 1 g, 4.11 mmol) u etanolu (20mL). Smeša je bila mešana tokom 5 sati na 65"C. Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, pa je dobijeni sirovi proizvod bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/heksanom (100/0 do 0/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu ulja (796mg, 60%)
LRMS (m/z) 315 (M+1),
Međuproizvod 58.
5-(3-bromopropil)-3-{2-hloro-5-metoksi-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]fenil}-1,2,4-
oksadiazol
[0190]U rastvor 2-hloro-A/'-hidroksi-5-metoksi-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]benzenkarboksimidamida (Međuproizvod 57: 796mg 2 53mmol) i DIEA(551uL, 3.15mmol) u dihlorometanu (18mL) je bio ukapan 4-bromobutanoil hlorid (324iiL 2 Smmol) u dihlorometanu (3mL). Reakciona smeša je bila mešana 20 sati na sobnoj temperaturi Smeša je bila razređena sa dihlorometanom, pa je organski sloj bio ispran sa natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom dajući ulje, koje je bilo upotrebljeno za ciklizaciju bez dalje manipulacije. Dobijeni sirovi proizvod je bio rastvoren u toluenu, pa je refluksovao tokom 2 sata. Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa etil acetatom/heksanom (100/0 do 0/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu ulja (487mg, 37%)
LRMS (m/z) 446 (M+1)<+>
Međuproizvod 59.
frans-4-[[3-(3-{2-hloro-5-metoksi-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]fenil}-1,2,4-oksadiazol-5-
il)propil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0191]Dobijen u vidu ulja (585mg, 84%) od 5-(3-bromopropil)-3-{2-hloro-5-metoksi-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]fenil}-1.2 4-oksadiazola (Međuproizvod 58 486mg, 0 95mmol).frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 5; 386mg, 11 mmol) i DIEA (0.38mL, 2.18mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za Međuproizvod 9, a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa CH?CI2:EtOH
LRMS (m/z) 717 (M + 1)'
Međuproizvod 60.
frans-4-[(3-{3-[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]-1,2,4-oksadiazol-5-
il}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0192]Dobijen kao žuto ulje (378mg, 74%>) od rrans-4-[[3-(3-{2-hloro-5-metoksi-4-f(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]fenil}-1.2,4-oksadiazol-5-il)propil](metil)-aminojcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 59; 579mg. 0 81 mmol) i hlorovodonične kiseline (1M, 2 43mL) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za Međuproizvod 30, a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa CHCI3heksanom
LRMS (m/z): 633 (M+1)*
Međuproizvod 61.
f rans-4-[{3-[3-( 2-h loro-4-f ormi I-5-metoks rf^
hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0193]Dobijen u vidu ulja (326mg, 78%) od frans^-KS-IS-^-hloro^-thidroksimetilj-S-metoksifenilj-l^^-oksadiazol-5-il}propil)(metil)amino]cik!oheksil hidroksi(di-2-tieml)acetata (Međuproizvod 60; 377mg, 0.6mmol) i mangan oksida (570mg, 6 56mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za Međuproizvod 31, a dobijem sirovi proizvod je bio konšćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z) 631 (M+1)<+>
Međuproizvod62.
rrans-4-[<3-{3-[4^{[(2R)-2-{[ferc-butil(dim^
tl)etil]amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}propil)(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0194]Dobijen kao žuta pena (373mg, 76%) od rrar)s-4-[{3-[3-(2-hloro-4-formil-5-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]propil}(metil)ammo]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 61. 320mg, 0 51 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)-silil)oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1 H)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931; 220mg, 0 56mmol), DIEA (115uL. 0.66mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (350mg, 1 65mmol) praćenjem procedure koja je opisana za Međuproizvod 10, a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/metanolom (100/0 do 0/100)
LRMS (m/z): 949 (M+1) '
PRIMER 9.
frans-4-[(3-{3-[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin
il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}propil){metil)amino}cikloh hidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluorid
[0195]Dobijen u vidu bele čvrste materije (279mg, 82%) od frans-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silii]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2-hloro-5-metoksifenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}propil)(metil)-amino]-cikloheksil hidroksifdi 2 tienil)acetata (Međuproizvod 62; 367mg, 0,39mmol) i trietilamin trihidrofluorida (252uL. 1 55mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za primer 1
LRMS (m/z) 835 (M+1)'
'H NMR (300 MHz. dmso) 6 8.15 (d.J= 10 0 Hz, 1H), 7 54 (s, 1H), 7 46 (dd,J= 5 1. 1 3 Hz. 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H). 7 11 - 7.01 (m, 3H), 7.00 - 6 88 (m 3H), 6 48 (d,J =9 9 Hz, 1 H), 5 12 - 5 03 (m, 1 H). 4.67 (bs, 1 H). 3.80 (s, 3H), 3.01 (t.J = 7 2Hz, 2H). 2.82 • 2.63 (m, 2H), 2.41 (bs, 1 H). 2,16 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 5H), 1 70 (s, 2H). 1 35 (s, 4H), 1 04 (d, J = 6 1 Hz, 3H)
Međuproizvod 63
[0196]metil 5-hloro-4-hidroksi-2-metoksibenzoat
[0197]Rastvoru 4-ammo-5-hloro-2-metoksibenzojeve kiseline (10g. 0.048mol) u vodi (50mL) je bio dodat H8F4(48% u vodi, 16 2mL. 0 12mol) i acetil hlond (2 24mL. 0 031 mol) i onda je smeša bila mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je bila ohlađena do 0"C da bi se ukapao natrijum nitrit (3.76g, 0.054mol) u vodi (30mL). Bilo je ostavljeno da se reakcija meša na 0"C tokom 30 minuta. Zatim je čvrsta materija bila isfiltrirana, pa je tretirana sa sirćetnom kiselinom (500mL) Smeša bila zagrevana na 100°C tokom 1 sata. Smeša je bila ohlađena i onda je stajala bez dalje manipulacije preko noći Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a dobijem sirovi proizvod je bio raspodeljen između etil acetata i slanog rastvora. Organski sloj je bio osušen i isfiltriran a rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio tretiran sa natrijum hidroksidom (150mL) tokom 90 minuta na sobnoj temperaturi i preko noći na 45"C. Sirovi proizvod je bio ekstrahovan sa dihlorometanom, pa je prečišćen preko silika gela eluiranjem sa dihlorometanom/etanolom (100/0 do 0/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu pene (11 g. 10%)
LRMS (m/z): 217 (M+1)+
Međuproizvod 64.
2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenol
[0198]U rastvor metil 5-hloro-4-hidroksi-2-metoksibenzoata (Međuproizvod 63: 1 1g, 5 08mmol) u THF (30ml_) je bio ukapan na O'C litijum aluminijum hidnd (1 M u THF, 9 65ml_) Reakciona smeša je bila mešana 10 minuta na 0"C, pa 1 sat na sobnoj temperaturi i 30 minuta na 65 C Smeša je bila ohlađena na 0°C, te joj je pažljivo bio dodat zasićeni rastvor L-tartrata (100mL), Onda joj je bio dodat etil acetat, pa je smeša bita mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi Organski sloj je bio izdvojen, te je osušen i isfiltriran, a rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/etanoiom (100/0 do 0/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu pene (460mg, 450%)
LRMS (m/z): 189 (M+1 f
Međuproizvod65.
etil [2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenoksi]acetat
[0199]Rastvoru 2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenola (Međuproizvod 64: 459mg, 2 43mmol) u acetonitrilu (5 mL) su bili dodati etil bromoacetat (0 26mL, 2.43mmot) i kalijum karbonat (420mg, 3 04mmol) u zatvorenoj epruveti Smeša je bila mešana 2 sata na 90"C. Čvrsta materija je bila isfiltnrana, pa je isprana sa acetonitrilom, a rastvarač iz filtrata je bio odstranjen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje iz naslova u vidu smeđeg ulja (640mg, 85%) koje je bilo upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 275 (M+1)"
Međuproizvod 66.
[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenoksi]sirćetna kiselina
[0200]Rastvoru etil [2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenoksi]acetata (Međuproizvod 65, 640mg. 2.33mmol) u THF (20mL) su bili dodati voda (20mL) i litijum hidroksiđ (391 mg, 9.32mmol) Reakciona smeša je bila mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a vodena faza je bila zakišeljavana sve do kiselog pH pa je ekstrahovana sa etil acetatom Organski sloj je bio ispran sa slanim rastvorom, te je osušen i isfiltriran, a rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu crvene čvrste materije (550mg, 95%), koja je bila upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 247 (M+1)+
Međuproizvod 67.
frans-4-[{2-[{[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenoksi]acetil}(metil)amino]
(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0201]Jedinjenje iz naslova (400mg. 64%) je dobijeno od [2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenoksijsirćetne kiseline (Međuproizvod 66: 230mg, Q.93mmol), frans-4-{metil[2-(metilamino)etil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 36; 376mg, 0.92mmol), HBTU (350mg, 0 92mmol) i DIEA (0.64mL. 3.69mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za Međuproizvod 51, a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/heksanom (100/0 do 0/100).
LRMS (m/z). 638 (M+1)'
Međuproizvod 68.
frans^-[{2-[[(2-hloro-4-formil-5-metoksifenoksi)acetil](rnetil)amino]etil} (metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0202]Dobijen u vidu ulja (390mg, 90%) odfrans-4-[{2-[{[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenoksi] acetil}(metil)aminojetil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 67, 400mg. 0.63mrnol) i mangan oksida (545mg, 6.27mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za Međuproizvod 31, a dobijeni sirovi proizvod je bio korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 636 (M+1)'
Međuproizvod 69.
frans^-[{24{[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dime
il)etil]amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenoksi]acetil}(metil) amino]etil}(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0203]Dobijen kao pena (306mg, 52%) od frans»4-[(2-[[(2-hloro-4-formil-5-metoksifenoksi)acetil](metil)amino]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 68; 390mg, 0 61 mmol). 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1 H)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931 226mg 0 68mmol), DIEA (139iiL, 0 8mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (390mg, 1 84mmol) praćenjem procedure koja je opisana za Međuproizvod 10, a dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen preko silika gela eluiranjem sa hloroformom/metanolom (100/0 do 0/100),
LRMS (m/z) 954 (M+1)'
PRIMER 10.
frans-4-[{2-[{[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroks^^
il)etil]amino}metil)-5-metoksifenoksi]acetil}(metil)amino]etil}-{metil)amino]c hidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluorid
[0204] Dobijen u vidu bele čvrste materije (170mg 64%) od rra/)s-4-[{2-[{[4-({[(2f?)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolirr-5Hl)etil)amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenoksi]acetil}-(metil)amino]etil}-(metil)-amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 69; 300mg, 0 31 mmol) i trietiiamin tnhidrofluonda (205uL, 1 26mmol) praćenjem eksperimentalne procedure koja je opisana za primer 1
LRMS (m/z); 840 (M+1)'
<1>H NMR (300 MHz. dmso) č 8.12 (d. J = 9.8 Hz.1H), 7 46 (d.J =5 1 Hz, 1 H) 7 30 (d. J = 3.0 Hz, 1 H), 7.26 (S, 1 H), 7.11 - 7 01 (m, 3H), 7.01 - 6.86 (m, 3H). 6.63 (d,J= 4 4 Hz, 1 H), 6.49 (d. J = 9.6 Hz, 1 H), 5 08 (s, 1 H), 4 95 (d,J= 8 6 Hz. 2H), 3 73 (d,J= 2 7 Hz. 3H), 3 69 (bs, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.85 (bs, 2H), 2.69 (s. 3H), 2 45 (bs. 2H). 2 41 - 2 29 (m. 2H). 1 88 (s 3H), 1 35-1 3 (m. 4H), 1 25 -
1.02 (m, 4H).
Međuproizvod 70.
2- okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-karbaldehid
[0205] Dobijen u vidu bele čvrste materije (240 mg sa 97% čistoće pomoću HPLC. 99% prinos) od 6-bromo-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazola (302 mg, 1 31 mmol). metilmagnezijum bromida (0.48 mL 3M rastvora u Et20. 1.44 mmol), tercbutillitijuma (3.0 mL 1.7 M rastvora u heksanima, 5 10 mmol) i DMF (0.6 mL, 7.7 mmol) praćenjem procedure opisane u koraku 2 iz Pnmera 16 u patentu VVO02/50070
LRMS (m/z). 180 (M+1)*.
Međuproizvod 71.
3- (3-hidroksipropil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-karbaldehid
[0206] 2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-karbaldehid (120 mg 0 67 mmol). 3-bromopropan-1-ol (85 HL, 0,94 mmol), kalijum karbonat (278 mg, 2 01 mmol) i kalijum jodid (55 mg, 0 33 mmol) su bili suspendovani u acetonitrilu (2 mL) i onda je cela smeša bila zagrevana na 65 °C tokom 48h Zatim su čvrste materije bile isfiltrirane, pa su isprane sa acetonitrilom. a rezultujući filtrat je bio uparen do suvog da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste materije (204 mg sa 77% čistoće pomoću HPLC, 99% prinos) koja je bila upotrebljena bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 238 (M+1)".
Međuproizvod 72.
3-(6-formil-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-it)propil metansulfonat
[0207]Rastvoru 3-(3-hidroksipropil)-2-okso-2.3-dihidro-1 .3-benzotiazol-6-karbaldehida (Međuproizvod 71, 158 mg, 0.67 mmol) u CH2CI2(5 mL) je bio dodat Et3N (0.11 mL, 0 80 mmol) i smeša je onda bila ohlađena do 0 "C U ovaj rastvor je bio ukapan metansulfonil hlorid (57 uL, 0 74 mmol), pa je zatim smeša bila održavana na 0 *C tokom 90 mtn Reakcionoj smeši su bili dodati CH2CI21 4% vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 mL). a zatim je mešana tokom 10 min Dva sloja su bila izdvojena, pa je organska faza bila isprana sa vodom i slanim rastvorom te je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je isfiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog ulja (243 mg. 99% prinos) koje je bilo upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 316 (M+1)<*>
Međuproizvod73.
frans-4-[[3-(6-formil-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tieniljacetat
[0208]Rastvoru 3-(6-formil-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2/-/)-il)propil metansulfonata (Međuproizvod 72, 210 mg. 0 67 mmol) u DMF (2 mL) su bili dodati frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (Međuproizvod 5. 234 mg, 0.67 mmol). natrijum jodid (250 mg, 1 67 mmol) i DIEA (174 jA, 1 00 mmol), pa je smeša bila mešana na 60 "C tokom 3 sata Reakciona smeša je bila uparena do suvog, a čvrsti ostatak je bio ponovo suspendovan u smeši CH?CI7/heksani (20 mL smeše 1/1), te je suspenzija bila isfiltrirana kroz Celit®, Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a rezultujuči smeđasti ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa smešom CH2CI2/EtOH (gradijent od 0 do 10% EtOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žutog ulja (231 mg, 55% prinos (90% čistoće pomoću HPLC)).
LRMS (m/z): 571 (M+1)'
Međuproizvod 74.
frans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0209]Dobijen kao bledo žuta čvrsta materija (2104 mg, 59% prinos) od frans-4-[[3-(6-formil-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 73, 230 mg, 0 40 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[rerc-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1 H)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931, 148 mg, 0 44 mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (270 mg, 1.27 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 10
Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela, eluiranjem sa smešom CHCI3 EtOH (od 0 do 50% EtOH)
LRMS (m/z): 890 (M+1)'
PRIMER 11.
frans-4-t{3-[6-{{[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohin
okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
dihidrofluorid
[0210]Dobijen kao bledo žuta čvrsta materija (149 mg. 81% prinos) od frans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 74, 200 mg. 0 22 mmol) i tnetilamin trihidrofluorida (150 mL, 0 92 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Primera 1.
LRMS (m/z): 775 (M+1)<+>
<1>H NMR (300 MHz. dmso) 6 8.11 (d.J= 10 0 Hz. 1 H), 7.60 (s. 1 H) 7 46 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H). 7 31 (dt,J =18 2, 9.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m. 3H). 7 00 - 6.94 (m, 3H). 6 90 (d,J= 8 1 Hz, 1 H),
6.45 (d,J =9 9 Hz, 1 H), 5 11 (bs, 1 H), 4 68 (bs. 1 H), 3 93 (bs 3H) 3 84 (s. 2H), 2 72 (d. J = 7 0 Hz, 2H), 2 44 (s. 2H). 2.14 (s. 3H), 1.91 (s. 2H), 1.72 (dd.J= 15 0. 7 1 Hz. 4H). 1 37 (dd,J =19.6, 10.5 Hz, 4H).
Međuproizvod 75
metil 4-amino-3-hidroksibenzoat
[0211]4-amino-3-hidroksibenzojeva kiselina (5.0 g. 32 6 mmol) je bila ukapana u0"C rastvor HCI 1 25 M rastvor u MeOH(100 mL) i MeOH (100 mL) Posle 5 min od finalnog dodavanja, ostavljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. HPLC praćenje reakcije je ukazalo na zaostali polazni materijal i smeša je onda bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sata Zatim |e rastvarač bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je bio tretiran sa zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata, pa je vodena faza bila ekstrahovana sa AcOEt (2 x) Sjedinjeni organski ekstrakti su bili isprani sa slanim rastvorom, te su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, isfiltrirani i koncentrovani do suvog, što je dalo jedinjenje iz naslova (5 37 g. 97% prinos) kao kristalnu čvrstu materiju.
LRMS (m/z): 168 (M+1)<f>
Međuproizvod 76.
metil 2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karboksilat
[0212]Rastvoru metil 4-amino-3-hidroksibenzoata (Međuproizvod 75 1 06 g. 6 34 mmol) u THF (13 5 mL) je bio dodat karbonil diimidazol (1 88 g, 116 mmol) i onda je reakciona smeša bila zagrevana do temperature refluksa tokom 1 dana Posle tog vremena, rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio raspodeljen između CH2CI2i 1 N vodenog HCI rastvora Organska faza je bila isprana sa 1 N vodenog HCI rastvora (2x) i vode, pa je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, isfiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (870 mg sa 79% čistoće. 56% prinos) Sirovi proizvod je bio konšćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z); 194 (M+1)4
Međuproizvod77.
6-(hidroksimetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0213]Rastvoru metil 2-okso-2.3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karboksilata (865 mg sa 79% čistoće, 3 51 mmol) u THF (15 mL) je bio dodat, pod atmosferom argona i na 0 "C. litijum aluminijum hidrid (400 mg 10 5 mmol) u šaržama da bi se održala interna temperatura ispod 5 C Posle poslednjeg dodavanja je ostavljeno da se gusta suspenzija zagreje do sobne temperature i ona je mešana tokom 15 sata. Onda je bila ukapana voda (0 4 mL), što je bilo praćeno dodavanjem 4N natrijum hidroksida (0 4 mL) i vode (1.2 mL) Smeša je bila isfiltrirana. a čvrsti ostatak je bio ispran sa EtOH. Etanolska faza je bila koncentrovana do suvog. Dobijena smeđa čvrsta materija je bila prečišćena reverzno faznom kolonskom hromatografijom preko C18 modifikovanog silika gela eluiranjem sa vodom MeOH (od 0 do 100% MeOH) da bi se dobila čista frakcija jedinjenja iz naslova (148 mg. 26% prinosi
LRMS (m/z): 166 (M+1)'.
Međuproizvod78.
6-({[(erc-butil(difenil)siIil]oksi}metil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0214]Rastvoru 6-(hidroksimetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (Međuproizvod 77, 330 mg, 2.0 mmol) u DMF (10 mL) je bio dodat imidazol (203 mg. 2 98 mmol) i onda je reakcija bila ohlađena do 0 °C pre nego što je bio ukapan ferc-butilhlorodifenilsilan (0.52 ml 2 0 mmol) Posle dodavanja je ostavljeno da se reakcija zagreje do sobne temperature i mešanje je bilo nastavljeno 16 sati Reakcionoj smeši su bili dodati voda i CHZCI2(po 40 mL), pa su faze bile razdvojene Vodena faza je bila ekstrahovana sa CH2CI2(2 x 50 mL), a rezultujući organski ekstrakti su bili isprani sa vodom (2 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), pa su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, isfiltnram i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeno smeđe ulje je bilo prečišćeno kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa heksanom Et20 (od 0 do 100% Et;»0) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bež čvrste materije (437 mg, 54% prinos).
LRMS (m/z): 404 (M + 1)\
Međuproizvod 79.
6-({[ferc-butil(difenil)silil]oksi}metii)-3-(2-hidroksietil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0215]Rastvoru 6-({[ferc-butil(difenil)silil]oksi}metil}-1.3-benzoksazol-2(3H)-ona (Međuproizvod 78, 218 mg, 0,54 mmol} u DMF (2 mL) su bili dodati kalijum karbonat (232 mg, 1 68 mmol) i 2-bromoetanol (60 iiL. 0 85 mmol) i onda je reakciona smeša bila stavljena u zatvorenu epruvetu na 120"C tokom perioda od 4 sata, Smeši je bio dodat CHjCI2i zatim su čvrste materije bile isfiltrirane i isprane sa CH2Cl2. Rezultujući filtrat je bio ispran sa vodom i slanim rastvorom, a organska faza je bila isfiltrirana kroz fazno-separatorsku membranu separator da bi se odstranila preostala voda Sirovi proizvod ulje je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela uz korišćenje heksana:Et?0 kao eluenta (od 0 do 100% Et?0) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (107 mg, 44% prinos).
LRMS (m/z): 448 (M+1)'
Međuproizvod 80.
2-[6-({[ferc-butil(difenil)silil]oksi}rnetil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2rV)-il]etil metansulfonat
[0216]Dobijen kao bezbojno ulje (139 mg sa 90% čistoće pomoću HPLC, 99% prinos) od 6-({[ferc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-3-(2-hidroksietil)-1 3-benzoksazol-2(3H)-ona (Međuproizvod 79, 107 mg, 0 24 mmol), Et3N (50 iiL, 0.34 mmol) i metansulfonil hlorida (26 tiL, 0 34 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 72 Sirovi proizvod je bio upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 526 (M+1)'
Međuproizvod 81.
trans-4-[{2-[6-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0217]Dobijen kao čvrsta materija (92 mg sa 88% čistoće pomoću HPLC, 44% prinos) od 2-[6-({[ferc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]etil metansulfonata (Međuproizvod 80 139 mg, 0.24 mmol), frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 5, 95 mg, 0 27 mmol). natrijum jodida (75 mg. 0 50 mmol) i DIEA (65 uL, 0 37 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 73. Sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa heksan Et20 (od 0 do 100% Et?0)
LRMS (m/z): 781 (M+1)'
Međuproizvod 82.
frans-4-[{2-[6-(hidroksimetil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]etil}(metil)amino]c
hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0218]Rastvoru frans-4-[2-[6-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 81. 92 mg sa 88% čistoće pomoću HPLC 0.10 mmol) u THF (1 mL) je bio dodat tnetilamin trihidrofluond (55 uL. 0 342 mmol). a finalni rastvor je bio mešan na sobnoj temperaturi preko noći Bili su dodati zasićeni vodeni natrijum bikarbonat i CHCI3 i zatim su faze razdvojene Vodena faza je bila ekstrahovana sa CHCI3(2x15 mL), pa su sjedinjeni organski ekstrakti bili isfiltrirani kroz fazno-separatorsku membranu i koncentrovani su pod sniženim pritiskom Čvrsti ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa CH7CI;, EtOH (od 0 do 10% EtOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne pene (40 mg, 70% prinos)
LRMS (m/z): 543 (M+1)*.
Međuproizvod 83.
frans-4-[[2-(6-formil-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)etil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0219]Rastvoru fraos-4-[{2-[6-(hidroksimetil)-2-okso-1,3-benzoksazo!-3(2H)-il]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 82, 40 mg, 0.07 mmol) u CH3CI?
(1 mL) je bio dodat Des-Martmov perjodinan reagens (45 mg, 0 11 mmol) i smeša je onda bila mešana tokom 40 min Bili su dodati zasićeni vodeni rastvori natrijum bikarbonata i natrijum tiosulfata (po 0.5 mL), pa je mešanje bilo nastavljeno tokom još 10 min. Faze su bile razdvojene i vodena faza je bila
ekstrahovana sa CH2CI2(2 x 5 mL) Sjedinjeni organski ekstrakti su bili isfiltrirani kroz fazno-separatorsku membranu i koncentrovani do suvog da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg sa 60% čistoće pomoću HPLC, 100% prinos) u vidu žutog ulja Sirovo ulje je bilo upotrebljeno kao takvo bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 541 (M+1)'
Međuproizvod 84.
frans-4-[{2-t6-({[(2R)-2-{[/e/c-butil(dimetir)sililjoksi}-2-(8-hiđroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]etil}(metil)aminojcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0220]Dobijen kao žuta čvrsta materija (44 mg sa 81% čistoće pomoću HPLC, 59% prinos) odtrans- 4-[[2-(6-formil-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)etil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 83. 63 mg sa 60% čistoće pomoću HPLC, 0 07 mmol), 5-((1 f?)-2-amino-1-][/erc-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolm-2(1 H)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931, 32 mg, 0.10 mmol) DIEA (21 jiL, 0 12 mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (107 mg, 0.50 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 10 Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela, eluiranjem sa smešom CHCI3EtOH (od 0 do 50% EtOH)
LRMS (m/z): 859 (M+1)*.
PRIMER 12.
frans-4-[{2-[6-({[(2ff)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2 -okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-
okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
dihidrofluorid
[0221]Dobijen kao bledo žuta čvrsta materija (29 mg, 72% prinos) od frans-4-[{2-[6-({[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohmolin-5-il)etiljamino}-metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]etil}(metil)aminolcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 84, 44 mg. 0,05 mmol) i trietilamin trihidrofluorida (40 uL, 0 25 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Primera 1
LRMS (m/z): 745 (M+1)'
'H NMR (300 MHz, dmso) 6 8,13 (d,J= 9.8 Hz, 1 H), 7 45 (d.J= 4 4 Hz, 1 H), 7 36 (bs, 2H), 7 23 (bs, 2H), 7.05 (bs, 3H), 7.01-6.85 (m, 3H). 6 48 (d, J = 10 1 Hz, 1 H). 5 14 (bs. 1H). 4.62 (bs, 1H), 3.86 (d,J=7.0 Hz, 2H), 2.70 (d. J= 16 0 Hz, 3H). 2 35 (s, 3H) 2 22 (bs, 2H). 1 91 (bs, 2H), 1.81 (bs, 2H), 1.49 (bs, 2H), 1 41-1 13 (m. 3H)
Međuproizvod 85.
3- (4-hidroksibutil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehid
[0222]Dobijen kao čvrsta materija (120 mg sa 76% čistoće pomoću HPLC, 35% prinos) od 2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehida (Međuproizvod 7 180 mg. 1 10 mmol). 4-bromobutan-1-ola (255 mg, 1.67 mmol). kalijum karbonata (460 mg. 3 33 mmol) i kalijum jodida (92 mg, 0 55 mmol) praćenjem procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 71 Sirovi ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa CH^Cb EtOH (od 0 do 5% EtOH)
Međuproizvod 86.
4- (6-formil-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2W)-il)butil metansulfonat
[0223]Dobijen kao bezbojno ulje (153 mg sa 80% čistoće pomoću HPLC. 99%> prinos) od 3-(4-hidroksibutil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehida (Međuproizvod 85, 120 mg sa 76% čistoće pomoću HPLC, 0 39 mmol), Et3N (145liL. 1 05 mmol) i metansulfoml hlorida (64 tiL 0 83 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 72 Sirovi proizvod je bio upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 314 (M+1)'
Međuproizvod 87.
frans-4-[[4-(6-formil-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-U)butH hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0224]Dobijen kao čvrsta materija (93 mg. 42% prinos) od 4-(6-formii-2-okso-1.3-benzoksazol-3(2H)-il)butil metansulfonata (Međuproizvod 86, 121 mg 0 39 mmol), (rans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 5, 137 mg, 0 39 mmol). natrijum jodida (145 mg, 0 97 mmol) i DIEA (105 uL, 0.58 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 73 Sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa CH^Cb MeOH (od 0 do100% MeOH)
LRMS (m/z). 569 (M+1)'
Međuproizvod 88.
frans-4-[{4-[6^{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin
il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2W)-il]butil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0225]Dobijen kao čvrsta materija (80 mg sa 62% čistoće pomoću HPLC 35% prinos) od fra/?s-4-[[4-(6-formil-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)butil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 87. 90 mg. 0 16 mmol) 5-((1R)-2-ammo-1-{[ferc-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolm-2(1/-/)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz LJS20060035931, 69 mg, 0 17 mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (135 mg 0 64 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 10, Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela, eluiranjem sa smešom CHCI3:EtOH (od 0 do 50% EtOH),
LRMS (m/z): 887 (M+1)'
PRIMER 13.
trans-4-[{4-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-
okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]butil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
dihidrofluorid
[0226]Dobijen kao bledo žuta čvrsta materija (44 mg, 98% prinos) od frans-4-[{4-[6-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1 2-dihidrohinolin-5-ll)etil]amino}-metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]butil}(metil)aminoScikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 88. 79 mg sa 62% čistoće pomoću HPLC. 0.06 mmol) i trietilamin trihidrofluorida (40 uL, 0 25 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Primera 1
LRMS (m/z): 773 (M+1)'
'H NMR (300 MHz, dmso) 6 8.30 (d.J= 9.9 Hz, 1 H), 7.65 (bs. 2H), 7 49 (s, 1 H), 7 44 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd. J = 8 1, 4.6 Hz, 3H). 7 18- 7.03 (m, 3H), 6 64 (d,J =9 9 Hz, 1 H), 5 32 (s, 1 H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.85 (s, 1 H), 3 97 (d. J= 7 3 Hz. 4H). 2.85 (s, 3H), 2 54 (d.J=71 Hz, 4H),2.28 (d, J =5.4 Hz, 2H). 2.08 (bs, 2H). 1 85 (bs, 4H). 1 66-1 40 im. 4H).
Međuproizvod 89.
(rans-4-[(3-{5-[({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-[3-(formilamino)-4-
hidroksifenil]etil}amino)metil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-
il}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0227]Dobijen kao čvrsta materija (56 mg sa 71% čistoće pomoću HPLC. 56% prinos) od frsns-4-[[3-(5-formil-2-okso-2 3-dihidro-1/-/-benzimidazol-1-il)propil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 16, 46 mg, 0.08 mmol), W-[5-[(R)-2-ammo-1-(ferc-butildimetilsililoksi)etil]-2-hidroksifenilformamid acetata (dobijen prema dobijanju iz Primera 3 u VVO2007127297. 33 mg, 0 09 mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (605 mg. 0 28 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 10. Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela, eluiranjem sa smešom CHCbEtOH (od 0 do 50% EtOH).
LRMS (m/z): 848 (M+1)'
PRIMER 14.
frans^-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(acetilamino)-4-h^
dihidro-1/-/-benzimidazol-1-il}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
dihidrofluorid
[0228]Dobijen kao bledo žuta čvrsta materija od rrans-4-[(3-]5-[({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)-silil]oksi}-2-[3-{formilamino)-4-hidroksifenil]etil}amino)metil]-2-okso-2 3-dihidro 1 H-benzimidazol-1-il}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (56 mg sa 71% čistoće pomoću HPLC, 0,05 mmol) i trietilamin trihidrofluorida (30uL, 0 19 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Primera 1
LRMS (m/z): 734 (M+1)'
'H NMR (300 MHz dmso) 5 9.53 (s, 1 H). 8 24 (d,J- 6 5 Hz 1 H). 8 00 (s, 1 H), 7 47 - 7 36 (m, 2H), 7.22 (bs, 2H), 7.09 - 6 71 (m. 6H), 4 65 (bs, 1 H). 4.54 (bs, 1 H), 3 74 (d,J =6.7 Hz, 2H). 2 57 (s, 3H), 2 40-2 3 (m, 3H), 2.07 (bs, 4H), 1 87 (dJ= 4.9 Hz, 2H). 1 67 (bs. 4H), 1 32 b(s. 4H)
Međuproizvod 90.
3-(3-hidroksipropil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehid
[0229]Dobijen kao čvrsta materija (191 mg sa 85% čistoće pomoću HPLC, 49% prinos) od 2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehida (Međuproizvod 7, 245 mg, 1.50 mmol), 3-bromopropan-1-o!a (190 mL, 2.11 mmol), kalijum karbonata (620 mg, 4,50 mmol) ikalijum jodida (125 mg, 0 75 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 71 Sirovi ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa CH?CI?:EtOH (od 0 do 10% EtOH)
LRMS (m/z): 222 (M+1)f
Međuproizvod 91.
3-(6-formil-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2W)-il)propil metansulfonat
[0230]Dobijen kao bezbojno ulje (297 mg sa 86% čistoće pomoću HPLC, 99% prinos) od 3-(3-hidroksipropil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehida (Međuproizvod 90, 190 mg sa 85% čistoće pomoću HPLC, 0,85 mmol), Et3N (145 uL. 1.05 mmol) i metansulfonil hlorida (75uL, 0.97 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 72 Sirovi proizvod je bio upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 300 (M+1)*.
Međuproizvod 92.
frans-4-[[3-(6-formil-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2W)-il)propil](metil)amino]cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat
[0231]Dobijen kao čvrsta materija (298 mg, 54% prinos) od 3-(6-formil-2-okso-1,3-benzoksazol-3{2H)-il)propil metansulfonata (Međuproizvod 91, 297 mg, 0 99 mmol) fra/7S-4-(metilamino)cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilata (pripremljen prema dobijanju Međuproizvoda 162 u VVO2011141180, 349 mg, 0.99 mmol), natrijum jodida (372 mg, 2.48 mmol) i DIEA (260jiL, 1 49 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 73. Sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa CH?CI2:EtOH (od 0 do 100%o EtOH)
LRMS (m/z): 555 (M+1f
Međuproizvod 93.
frans-4-[{3-[6-({[(2/?)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi)-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2/-f)-il]propi!}(metil)amino]cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat
[0232]Dobijen kao čvrsta materija (110 mg, 44% prinos) od trans-4-[[3-(6-formil-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)propil](metil)aminojciklorieksil 9-metil-9/-/-ksanten-9-karboksilata (Međuproizvod 92 160 mg, 0.29 mmol). 5-((1R)-2-amino-1-{[ferc-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1 H)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931 135 mg. 0 34 mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (200 mg. 0 94 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 10 Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela, eluiranjem sa smešom CHCI3.CHCI3/MeOH/NH4OH (40/4/0 2) (od 0 do 100% CHCI3/MeOH/NH4OH (40/4/0.2)).
LRMS (m/z): 874 (M+1)<+>
PRIMER 15.
frans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1(2-dihidrohin
okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}{metil)amino]cikloheksil 9-metil-9W-ksanten-9-karboksilat
dihidrofluorid
[0233]Dobijen kao bledo žuta čvrsta materija od frans-4-l{3-!6-({S(2R)-2-][(ecr-butil(dimetil)-silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilata (Međuproizvod 93, 110 mg, 0 13 mmol) i trietilamin trihidrofluorida (80 l.iL, 0.50 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Primera 1
LRMS (m/z): 759 (M+1)'
'H NMR (300 MHz, dmso) 5 8.13 (dJ =9.9 Hz. 1 H). 7.40-7 23 (m, 4H), 7 20 (s, 1 H), 7 13 (bs, 4H), 7 1-7.02(m. 2H), 6 91 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6 47 (d,J= 9 9 Hz, 1 H). 5 13 (bs. 1H), 4 55 (t,J =10.8
Hz, 1H), 3 87 (s, 2H), 3.77 (t,J =6 8 Hz, 2H), 2 72 (d,J =5 8 Hz, 2H), 2.38 (dd,J =20 3, 14 1 Hz, 2H), 2.27 (bs. 2H), 2 07 (s, 2H), 171 (d.J= 16.8 Hz, 4H). 1 55 (d.J =10.9 Hz, 2H), 1 27 (dd,J =29.5, 17.5 Hz, 2H), 1 03 (bs, 2H)
Međuproizvod 94.
fra/7S-4-[{3-[6-[({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-[3-(formilamino)-4-
hidroksifenil]etil}amino)mctil]-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat
[0234]Dobijen kao čvrsta materija (87 mg, 42%. prinos) od /ra/?s-4-[[3-(6-formil-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)propil](metil)amino]cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilata (Međuproizvod 92, 135 mg, 0 24 mmol), /V-[5-[(R)-2-amino-1-(/erc-butildimetilsililoksi)etil]-2-hidroksifenilformamid acetata (dobijen prema dobijanju iz Primera 3 u VVO2007127297, 83 mg, 0 27 mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (360 mg, 1.70 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 10. Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela. eluiranjem sa smešom CHCI3:CHCI3/MeOH/NH.,OH (40/4/0.2) (od 0 do 100% CHCI3/MeOH/NH,OH(40/4/0 2))
LRMS (m/z): 850 (M+1)'
PRIMER 16.
frans-4-[{3-[6-[({(2R)-2-[3-(formilami
benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil 9-metil-9W-ksanten-9-karboksilat
dihidrofluorid
[0235]Dobijen kao bledo žuta čvrsta materija od frans-4-[{3-[6-[({(2R)-2-][ferc-butil(dimetil)-silil]oksi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroksifenil)etil}amino)metil]-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil 9-metit-9H-ksanten-9-karboksilata (Međuproizvod 94 87 mg, 0.10 mmol) i trietilamin trihidrofluorida (66 uL. 0 41 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Primera 1.
LRMS (m/z)- 735 (M+1)'
'H NMR (300 MHz. dmso) 6 9 56 (s, 1 H). 8 25 (d.J=19 Hz. 1 H). 8 03 (d,J =1.8 Hz, 1 H), 7 38-7.22 (m, 2H), 7 19 (bs,3H), 7.16-7 07 (m 4H). 6 86 (dd,J=8 3, 1 8 Hz, 1H), 6 79 (d. J = 8 2 Hz 1H), 4.56 (dd,J=16 4. 8.6 Hz, 1H), 3.78 (dd. J= 16 7, 9 6 Hz, 2H), 2 61 (d,J =6 0 Hz. 3H), 2 39 (t,J =6.5 Hz, 2H). 2,25 (bs, 4H). 2.08 (bs, 2H), 1 76 (s, 3H), 1 55 (bs 2H), 1.25 (bs, 4H), 1 12-0 95 (m, 4H).
Međuproizvod 95.
4-[(3-hidroksipropil)amino]-3-nitrobenzonitril
[0236]Rastvoru 4-fluoro-3-nitrobenzonitnla (10 g, 0 06 mol) u THF (50 mL) je bio dodat u šaržama, pomoću bnzgaljke, 3-aminopropanol (5 mL 0 07 mol) i smeša je onda bila mešana na sobnoj temperaturi Posle jednog sata reakcije sirova smeša je bila uparena do suvog i zatim joj je bio dodat AcOEt (300 mL). Organski sloj je bio ispran sa vodenim natrijum bikarbonatom (250 mL 4% vodenog rastvora), te je vodena faza bila dalje ekstrahovana sa AcOEt (2 x 100 mL), Sjedinjeni organski ekstrakti su bili isprani sa slanim rastvorom, pa su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu narandžaste čvrste materije (13 4 g, 99% prinos) koja je bila upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 222 (M+1)+.
Međuproizvod 96.
3-amino-4-[(3-hidroksipropil)amino]benzonitril
[0237]Suspenziji 4-[(3-hidroksipropil)amino]-3-nitrobenzonitnla (Međuproizvod 95 13 4 g, 0 06 mol) u EtOH (500 mL) je bio dodat, pod atmosferom argona, paladijum na uglju (350 mg. 3,3 mmol 10% Pd/C) i smeša je zatim degazirana Zatim je bio dodavan H2 do internog pritiska od 20 psi, pa je finalna suspenzija bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 5 sata. Sirovi proizvod je bio isfiltriran kroz Whatmann-ov filter sa staklenim mikro vlaknima, a zatim je rastvarač bio odstranjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu smeđaste čvrste materije (11 5 g. 95% prinos) koja je bila upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 192 (M+1)*
Međuproizvod 97.
1-(3-hidroksipropil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karbonitril
[0238]U energično mešani rastvor 3-amino-4-[(3-hidroksipropil)amino]benzonitnla (Međuproizvod 96, 11.5g, 0 06 mol) u vodenom HCI (105 mL 5N HCI rastvora) je bio ukapan na 0 "C. rastvor natrijum nitrita (6.2 g, 0.09 mol) u vodi (47 mL). Posle 3.5 sata energičnog mešanja na 0 "C bila je dodata voda (200 mL), pa je reakciona smeša ekstrahovana sa AcOEt (3 x 150 mL) Sjedinjeni organski ekstrakti su bili isprani sa vodom (3 x 100 mL) i slanim rastvorom, a rezultujuća organska faza je bila uparena do suvog da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu smeđaste čvrste materije (10 8 g, 86%) koja je bila upotrebljena bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 203 (M+1)(.
Međuproizvod 98.
1-(3-hidroksipropil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karbaldehid
[0239]Rastvoru 1-(3-hidroksipropil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karbonitnla (Međuproizvod 97. 9.6 g, 47 5 mmol) u vodenoj mravljoj kiselini (106mL 75%-nog rastvora u vodi) je bila dodata legura nikla aluminijuma (10 6 g, 0 12 mol) Smeša je bila mešana preko noći na 75"C Čvrste materije su bile isfiltrirane kroz Celit® i zatim je rastvarač bio odstranjen pod sniženim pritiskom Dobijeni sirovi proizvod je bio tretiran sa MeOH (415 mL). te mu je bio dodat kalijum karbona! (49 g. 0 35 mol). Posle 1h rastvor je bio zakišeljen sa 2N HCI sve do neutralnog pH i onda je MeOH uparen pod sniženim pritiskom. Vodena faza je bila ekstrahovana sa CH2CI?(3 x 200 mL), a rezultujući organski sloj je bio ispran sa vodom (2 x 50 mL), te je osušen i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste materije (6 05 g, 60% prinos), koje je bilo upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 206 (M+1)'
Međuproizvod 99.
3-(5-formil-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)propil metansulfonat
[0240]Dobijen kao bezbojno ulje (701 mg. 99% prinos) od 1-(3-hidroksipropil)-1H-1.2.3-benzotriazol-5-karbaldehida (Međuproizvod 98, 500 mg, 2,44 mmol) Et3N (0.41 mL. 2 96 mmol) i metansulfonil hlorida (0.19 mL, 2 45 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 72.
Dobijeni sirovi proizvod je bio upotrebljen bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 284 (M+1)+
Međuproizvod 100.
frans-4-[[3-(5-formil-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)propil](metil)amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat
[0241]Rastvoru fra/7S-4-(metilamino)cikloheksil (2S)-cik!opentil(hidroksi)2-tienilacetata (Međuproizvod 172 od VVO2011/141180A1, 318 mg. 0.93 mmol) u DMF (3 mL) su bili dodati natrijum jodid (355 mg, 2,37 mmol) i DIEA (0.25 mL, 1 44 mmol) Ovoj suspenziji je bio dodat rastvor 3-(5-fomnil-1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)propil metansulfonata (Međuproizvod 99 380 mg, 1 17 mmol) u DMF (2 mL) i smeša je onda bila mešana na 75'C tokom 7 sati Reakciona smeša je bila uparena do suvog, a čvrsti ostatak je bio ponovo suspendovan u CHCI3 (30 mL), te je suspenzija bila isfiltrirana kroz Celit® Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, a rezultujuća žuta čvrsta materija je bila prečišćena kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa smešom CH:,CI?/EtOH (gradijent od 0 do 100% EtOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste materije (473 mg (70% čistoće pomoću HPLC), 68% prinos).
LRMS (m/z): 525 (M+1)'
Međuproizvod 101.
frans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino)metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil(2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat
[0242]Dobijen kao čvrsta materija (144 mg 35% prinos (60% čistoće pomoću HPLC) od frans-4-[[3-(5-formil-1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)propil](metil)amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetata (Međuproizvod 100, 221 mg, 0.29 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931, 120 mg, 0.30 mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (560 mg, 2 64 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 10 Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela, eluiranjem sa smešom heksana:Et:?0 EtOH (od 0 do 100% Et?0, a onda od 0 do 100% EtOH).
LRMS (m/z) 843 (M+1)'
PRIMER 17.
frans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroks^H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat
dihidrofluorid
[0243]Dobijen kao bledo žuta čvrsta materija (80 mg. 92% prinos) od frans-4-[{3-[5-({|(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silit]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-đih drohinolin-5-il)ettl]amtno}--m 1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetata (Međuproizvod 101 144 mg sa 60% čistoće, 0 1 mmol) i trietilamin trihidrofluorida (65 uL, 0 41 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Primera 1
LRMS (m/z):729 (M+1)<*>
'H NMR (300 MHz, dmso) č 8 09 (d,J= 10 0 Hz. 1 H), 8 03 (s 1 H), 7 83 (d,J -8 4 Hz, 1 H). 7 59 (d,J =8 5 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 5 1, 1 2 Hz, 1 H). 7 07 (bs, 2H), 7 00-6 85( m, 2H),6 44(d.J= 10 0 Hz, 1 H), 5.95 (bs, 1 H). 5.17 (bs, 1H), 4 71 (bs. 2H) 4 56 (bs, 2H). 4 06 (bs, 2H), 2.88 - 2 60 (m, 3H), 2 47 - 2 28 (m, 2H), 2 16 (bs, 2H), 2,06 (bs. 2H), 1 91 (bs, 2H), 1.86 - 1 73 (m, 2H), 1.67 (bs, 4H), 1 5-1 39 (m. 8H).
Međuproizvod 102.
(rans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil(2S)-ciklopentil(hidroksi) 2-tienilacetat
[0244]Dobijen kao čvrsta materija (97 mg, 47% prinos (66% čistoće pomoću HPLC)) od rrans-4-[[3-(5-formil-1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)propil](metil)amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil-(hiđroksi)2-tienilacetata (Međuproizvod 100. 100 mg, 0 19 mmol), 8-t(R)-2-amino-1-(terc-butil-dimetil-silanoksi)-etil-5-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazm-3-ona (dobijen kao međuproizvod 65 iz VVO2008149110, 60 mg, 0,16 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (209 mg, 0 99 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 10 Dobijeni sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela. eluiranjem sa smešom CHjCI^EtOH (od 0 do 50% EtOH)
LRMS (m/z) 848 (M+1)'
PRIMER 18.
frans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-1(4-benzoksazin-8-
il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil(2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat dihidrofluorid
[0245]Dobijen kao bledo žuta čvrsta materija (47 mg, 81% prinos) od frans-4-[{3-(5-({[(2R)-2-{[terc-buti^dimetilJsililloksi^-fS-hidroksi-S-okso-S^-dihidro^H-l^-benzoksazin-S-iOetillaminoJmetiO-l H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil (2S)-cikiopentil(hidroksi)2-tienilacetata (Međuproizvod 102, 97 mg sa 66% čistoće, 0 08 mmol), i trietilamin trihidrofluorida (50 iiL. 0 31 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Primera 1
LRMS (m/z): 729 (M+1)<+>.
<1>H NMR (300 MHz, dmso) 5 9.99 (bs. 1 H), 7 98 (s. 1 H), 7 82 (d.J= 8 5 Hz, 1 H), 7 55 (s. 1 H), 7 38 (d,J =4.9 Hz, 1 H). 7.05 (s, 1 H), 6 96 (s, 1 H), 6 85 (d. J = 8 5 Hz, 1 H), 6 48 (d,J =8.3 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4,93 (bs, 1 H), 4.71 (bs 2H), 4.57 (bs, 2H), 4 43 (t.J= 9.0 Hz, 2H), 3.98 (bs. 2H), 2.77-2.53 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2 10 (bs, 2H). 2.02 (bs. 4H), 1 97-1 60 (m4H). 1 60-1.15 (m, 8H), 1 10 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
Međuproizvod 103.
3-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}propil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehid
[0246]Rastvoru 2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehida (Međuproizvod 7, 300 mg, 1 84 mmol) u DMF (10 mL) su bili dodati kalijum karbonat (633 mg. 4.58 mmol) i (3-bromopropoksi)(ferc-butiljdimetilsilan (0.47 mL, 2.03 mmol), pa je rezultujuća smeša bila zagrevana na 75"C Posle završetka nestanka polaznog materijala (oko 16 sati), rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom, pa je čvrsti ostatak bio tretiran sa CH2CI2i mešan tokom 5 min Suspenzija je bila isfiltrirana kroz Celit® i onda je čvrsti ostatak bio ispran sa još CH2CI2Filtrat je bio koncentrovan do suvog, te je sirovi proizvod bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela, eluiranjem sa heksanom :Et20 (od 0 do 32% Et20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (550 mg, 89% prinos)
LRMS (m/z): 336 (M+1)'.
Međuproizvod 104.
3-(3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}propil)-6-[(£/Z)-2-metoksivinil]-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0247]Rastvor metoksimetiltrifenilfosfonijum hlorida (1.2 g. 3 5 mmol) u THF (7 mL) je bio tretiran, pod atmosferom argona i na 0 "C, sa litijum heksametildisilazidom (3 5 mL 1 M rastvora u toluenu, 3 5 mmol) i smeša je bila mešana na ovoj temperaturi tokom 30 min Onda je bio dodat rastvor 3-(3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}propil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karbaldehida (Međuproizvod 103, 468 mg, 14 mmol) u THF (4 mL) i mešanje je bilo nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 14 sati Bih su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i AcOEt (po 30 mL) i mešanje je zatim bilo nastavljeno tokom 5 min. Bila je dodata voda (10 mL), pa su slojevi bili razdvojeni, te je vodena faza bila ekstrahovana sa AcOEt (3 x 40 mL) Rezultujuća organska faza je bila isprana sa vodom i slanim rastvorom (po 60 mL), a zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, isfiltrirana i uparena do suvog. Rezultujuće ulje je bilo prečišćeno kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa heksanom: Et20 (od 0 do 100% Et?0) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog ulja (432 mg 1:1 E:Z smeše, 85% prinos),
LRMS (m/z) 364 (M+1)'.
Međuproizvod 105.
3-(3-hidroksipropil)-6-[(E/Z)-2-metoksivinil]-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0248]U rastvor TBAF (115 mL 1M rastvora u THF 1.15 mmol) je bio ukapan (0 2 mL) ledeno hladni AcOH i finalna smeša je bila dodata rastvoru 3-(3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}propil)-6-[(E/Z)-2-metoksivinil]-1,3-benzoksazol-2(3/-/)-ona (Međuproizvod 104, 378 mg. 1 04 mmol) u THF (1 mL) Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Bio je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (10 mL), voda (10 mL) i Et?0 (20 mL) Vodena faza je bila izdvojena i onda dalje ekstrahovana sa Et20 (4 x 30 mL), a organska faza je bila osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je isfiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom Ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa heksanom Et20 (od 0 do 100% Et20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog ulja (228 mg 1:1E/Zsmeše, 88% prinos)
LRMS (m/z): 250 (M+1)+.
Međuproizvod 106.
3-[6-[(£/Z)-2-metoksivinil]-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2/-/)-il]propil metansulfonat
[0249]Dobijen kao bezbojno ulje (356 mg 1 1 E/Z smeše (92% čistoće pomoću HPLC), 98% prinos) od 3-(3-hidroksipropil)-6-[(E/Z)-2-metoksivmil]-1.3-benzoksazol-2(3H)-ona (Međuproizvod 105, 254 mg, 1.02 mmol), metansulfonil hlorida (80iiL, 1.03 mmol) i Et3N (160 uL. 1 15 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 100
LRMS (m/z); 328 (M + 1)'
Međuproizvod 107.
frans-4-[{3-[6-[(£/Z)-2-metoksivinil]-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2W)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0250]Dobijen kao smeđasto ulje (500 mg 1:1 E/Z smeše (90% čistoće pomoću HPLC). 86% prinos) od frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 5, 315 mg, 0.9 mmol), 3-[6-[(E/Z)-2-metoksivinil]-2-okso-1.3-benzoksazol-3(2H)-il]propil metansulfonata (Međuproizvod 106, 356 mg, 1.0 mmol). natrijum jodida (290 mg, 1 93 mmol) i DIEA (0 24 mL. 1 38 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 101 Sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa smešom CH;>CI2/EtOH (gradijent od 0 do 100% EtOH).
LRMS (m/z) 583 (M+1)+
Međuproizvod 108.
frans-4-(metil{3-[2-okso-6-(2-oksoetil)-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}amino)cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0251]U rastvor frans-4-[{3-[6-[(£/Z)-2-metoksivinil]-2-okso-1 3-benzoksazoi-3(2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 107. 500 mg. 0 86 mmol) u THF (5 mL) je bio ukapan rastvor HCI (0 45 mL 4M rastvora u dioksanu. 1 8 mmol) i smeša je onda bila mešana tokom 1 sata. Bio joj je dodat vodeni natrijum bikarbonat, pa je vodeni sloj bio ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 mL). Rezultujuća organska faza je bila isprana sa vodom i slanim rastvorom (po 30 mL), te je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, isfiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu smeđastog ulja (545 mg (90% čistoće pomoću HPLC, 100% prinos) Sirovi proizvod je bio upotrebljen odmah, bez daljeg prečišćavanja
LRMS (m/z): 542 (M+18)+. 556 (M+32)"
Međuproizvod 109.
frans-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(d^
il)etil]amino{etil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)arriino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0252]Rastvoru /rans-4-(metil]3-[2-okso-6-(2-oksoetil)-1.3-benzoksazol-3(2/-/)-il]propil}amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 108. 487 mg, 0 86 mmol) u dihloroetanu (8 mL) je bio dodat 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1 H)-on acetat (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931 347 mg, 0 88 mmol) Suspenzija je bila mešana tokom 10 min. pa joj je bio dodat natrijum cijanoborohidnd (145 mg, 2 31 mmol) Reakcionoj smeši je takođe bilo dodato nekoliko kapi MeOH, pa je mešanje bilo nastavljeno tokom 18 sati Bili su dodati hloroform i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. te su faze razdvojene i zatim je preostala nerastvorljiva čvrsta materija bila držana u balonu Vodena faza je bila ekstrahovana sa hloroformom (3 x 50 mL). a organski sloj je bio osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je isfiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, što je dalo smeđi čvrsti ostatak Nerastvorljiva čvrsta materija je bila rastvorena u MeOH i pridružena je čvrstom ostatku, te je smeša bila prečišćena inicijalno kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa hloroform:EtOH (od 0 do 100% EtOH) što je bilo praćeno reverzno faznom kolonskom hromatografijom preko C18 modifikovanog silika gela eluiranjem sa vodom:MeOH (od 0 do 100% MeOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žućkaste čvrste materije (170 mg, 22% prinos).
LRMS ( m/ z).888 (M+1)+.
PRIMER19.
frans-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-hidro^
okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hid roksi(di-2-tienil)acetat
dihidrofluorid
[0253]Dobijen kao bledo žuta čvrsta materija (67 mg, 85% prinos) odfrans-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-{(terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinoiin-5-il)etii]amino}etil)-2-okso-1.3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 109, 100 mg sa 70% čistoće, 0.08 mmol), i trietilamin trihidrofluorida (55 iiL 0 34 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Primera 1.
LRMS (m/z):812 (M+1)'
'H NMR (300 MHz, dmso) 5 8 16 (d.J=10 0 Hz, 1 II). 7 45 (dd,J= 5.0, 12 Hz, 2H), 7.26-7.12 (m 3H), 7.10-7 02 (m, 3H), 7.00-6.82 (m. 3H), 6 50 (d,J =9.9 Hz 1 H). 5 10 (s, 1 H), 4 66 (bs, 2H), 3.81 (bs, 2H), 2.9-2.5 (m, 2H). 2 43 (bs, 2H), 2 11 (s, 3H), 1 90 (bs, 2H), 1 79 (bs, 4H), 1.65 (bs, 4H), 1 35 (bs, 4H).
Međuproizvod 110.
etiI [4-(2-oksopropiI)fenoksi]acetat
[0254]1-(4-hidroksifenil)propan-2-on (500 mg, 3.33 mmol). etil 2-bromoacetat (0 37 mL, 3 34 mmol) i kalijum karbonat (575 mg, 4 16 mmol) su bili rastvoreni u acetonitnlu (7 mL) u zatvorenoj epruveti pod atmosferom argona. Reakciona smeša je bila zagrevana do 90"C tokom 3 5 sata Čvrste materije su bile isfiltrirane i isprane sa još acetonitrila, a filtrat je bio koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (790 mg, 100% prinos)
LRMS (m/z)237 (M+1)'
Međuproizvod 111.
[4-(2-oksopropil)fenoksi]sirćetna kiselina
[0255]Rastvoru etil [4-(2-oksopropil)fenoksijacetata (Međuproizvod 110, 786 mg, 3 33 mmol) u THF (24 mL) je bila dodata voda (12 mL) i smeša je onda bila mešana tokom 10 mm Zatim je bio dodat litijum hidroksid monohidrat (420 mg, 10 01 mmol) i mešanje je bilo nastavljeno tokom 3.5 sata na sobnoj temperaturi THF je bio uparen iz reakcione smeše, pa je bila dodata voda (25 mL) Rastvor je bio zakišeljavan sa 5N HCI sve dok nije dostignut pH 2, pa je vodena faza bila ekstrahovana sa CH2CI;(3 x 30 mL). Rezultujuči organski ekstrakt je bio ispran sa vodom i slanim rastvorom pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, isfiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (392 mg 57% prinos).
LRMS (m/z): 209 (M+1)\
Međuproizvod 112.
frans-4-{metil[2-({[4-(2-oksopropil)fenoksi]acetil}amino)etil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-
tieniljacetat
[0256]Rastvoru f/ans-4-[(2-aminoetil)(metil)aminojcikloheksi! hidroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 49, 266 mg, 0.57 mmol) u DMF (9 mL) su bili dodati [4-(2-oksopropil)fenoksi)sirćetna kiselina (Međuproizvod 111, 131 mg, 0.63 mmol). DIEA (0.4 mL, 2 3 mmol) i HATU (430 mg. 1.13 mmol), pa je reakciona smeša bila mešana na sobnoj temperaturi, pod atmosferom argona, tokom 18 sati Rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom, te je čvrstom ostatku bila dodata voda Vodena faza je bila ekstrahovana sa AcOEt (2x 50 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti su bili isprani sa slanim rastvorom, pa su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, isfiltrirani i koncentrovani do suvog Dobijem ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa smešom CH?CI2 EtOH (od 0 do 10% EtOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (281 mg, 85% prinos)
LRMS (m/z): 585 (M+1)'.
Međuproizvod 113.
frans^-[[2-({[4-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro
il)etil]amino}propil)fenoksi]acetil}amino)etil](metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0257]Dobijen kao čvrsta materija (137 mg, 32%. prinos) od fra/?s-4-]rnetil[2-({[4-(2-oksopropil)fenoksi]acetil}amino)etiljamino}cikloheksil hidroksi(đi-2-tienil)acetata (Međuproizvod 112, 280 mg, 0.48 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-][tercbutil{dimetil)-silil)oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1/-/)-on acetata (pripremljen prema dobijanju 8 iz US20060035931. 205 mg, 0 52 mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (325 mg. 1 53 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 10 uz korišćenje samo MeOH kao rastvaraća (4 mLl Dobijem sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela, eluiranjem sa smešom CH3CI:> EtOH (od 0 do 90% EtOH)
LRMS (m/z): 843 (M+1)'
PRIMER 20.
frans-4-{[2-({2-[4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}propil)fenoksi]acetil}amino)etil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
dihidrofluorid
[0258]Dobijen kao bledo žuta čvrsta materija (967 mg. 78% prinos) od /ra/?s-4-[[2-({[4-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinoiin-5-il)etil]-amino}propil)fenoksi]acetil}amino)etil](metil)amino]cikloheksil hiđroksi(di-2-tienil)acetata (Međuproizvod 113, 135 mg. 0.15 mmol), i trietilamin trihidrofluorida (60 uL, 0 38 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Primera 1
LRMS (m/z) 812 (M+1)'
'H NMR (300 MHz, cd3od) 5 8 33 (t.J= 9 9 Hz. 1 H). 7 35 (bs, 2H), 7 32- 7 15 (m. 2H), 7 10 (bs, 3H), 6.99 (d,J =23.2 Hz, 4H), 6 67 (d,J= 9 9 Hz, 1 H), 5 37 (bs. 1 H), 4 83 (bs, 2H). 4 52 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 3.48 (bs. 2H), 3 27- 2.99 (m, 5H), 2 80-2 59 (m. 3H), 2 06 (bs, 4H), 1 69- 1.39 (m, 4H), 1.33-1.14 (m. 2H).
PRIMER 21.
frans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-
il)etil]amino}metil)-1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il]propil}(metil)amino]-cik!oheksil(2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat
[0259]Dobijen kao bezbojna pena (8 mg, 6% prinos) od frar?s-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etiljamino}metil)-1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetata (Međuproizvod 101. 151 mg sa 70% čistoće, 0 2 mmol), 7-[(1R)-2-amino-1-hidroksietil]-4-hidroksi-3H-benzotiazol-2-ona, acetatne soli (dobijene prema koraku d iz Primera 1 u patentu VVO2009/098448. 49 mg, 0 17 mmol) i natrijum triacetoksiborohidnda (68 mg, 0,32 mmol) praćenjem eksperimentalne procedure opisane za sintezu Međuproizvoda 113. Reakciona smeša je bila prečišćena reverzno faznom kolonskom hromatografijom preko C18 modifikovanog silika gela eluiranjem sa vodomMeOH (od 0 do 100% MeOH)
LRMS (m/z); 729 (M+1)'
<1>H NMR (300 MHz, dmso) 6 7 90 (s, 1 H), 7 77 (d, J = 8 4 Hz. 1 H). 7 51 (d,J= 7 8 Hz. 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6 95 (d,J =3.8 Hz, 1 H), 6 86 (d.J =8.2 Hz, 1 H), 6 69(d J= 8 4 Hz, 1 H) 5 91
(bs, 1 H), 5,44 (bs, 2H). 4.62 (bs, 3H), 4 57 (bs, 2H), 3 87 (bs. 1 H), 2 68 (bs, 2H), 2 37 (s, 3H), 2 12 (bs, 2H), 1,96 (bs, 3H), 1 78 (bs, 1 H), 1 59 (bs, 2H), 1 31 (bs. 12H)
Biološki testovi
Test 1: Testovi vezivanja za humane adrenergijskeli,i R2receptore
[0260]Studija vezivanja za humane adrenergijske betal i beta2 receptore je bila izvedena uz korišćenje komercijalnh membrana dobijenih od Sf9 ćelija gde su oni prekomerno izraženi (Perkm Elmer) Suspenzije membrana (16 ng/bunarčiću za betal i 5ug/bunarčiću za beta2) u puferu za testiranje (75mM Tris/HCI sa 12.5mM MgCI2 i 2mM EDTA pH=7.4) su bile inkubirane sa 0 14 ili 0 6 nM 3H-CGP12177
(Amersham) za beta 1 i beta 2 receptore respektivno u konačnoj zapremini od 250 ,ul. u GFC Multiscreen pločama sa 96 bunarčića (Millipore) prethodno tretiranim sa puferom za testiranje koji je sadržao 0 3 % PEI (Sigma) Nespecifično vezivanje je bilo izmereno u prisustvu 1uM propanolola. Inkubacija je bila održavana 60 minuta na sobnoj temperaturi i uz blago trešenje Reakcije vezivanja su bile okončane filtriranjem i ispiranjem sa 2 5 zapremine Tris/HCI 50mM pH=7 4 Afinitet svakog testiranog jedinjenja za receptore je bio određen korišćenjem deset različitih koncentracija izvršenim u duplikatu. IC50s su bili izračunati korišćenjem Activitv Base softvera firme IDBS i četvoroparametarske-log jednačine.
Test 2: Testovi vezivanja za humane muskarinskeM,, M2, M3,M?i Wl5receptore
[0261]Studija vezivanja za humane muskarinske M1, M2, M3, M4 i M5 receptore je bila izvršena uz korišćenje komercijalnih membrana (Perkin Elmer) dobijenih od CHO-K1 ćelija. Eksperimenti vezivanja radioliganda su bili izvedeni u polipropilenskim pločama sa 96 bunarčića u ukupnoj zapremini od 200 jil Svi reagensi su bili rastvoreni u puferu za test vezivanja (PBS sa kalcijumom i magnezijumom. SIGMA). izuzev jedinjenja koja su bila rastvorena u DMSO 100% Nespecifično vezivanje (NSB) je bilo izmereno u prisustvu 1 itM atropina. [3H]-NMS je bio upotrebljen kao radioligand u koncentraciji od 1 nM za M2, M3 i M5 i 0 3 nM za M1 i M4. [3H]-NMS i antagonisti su bili mkubirani sa membranama koje izražavaju humane muskarinske receptore M1, M2. M3, M4 i M5 u koncentracijama od 8.1, 10, 4.9, 4 5 i 4 9 ug/bunarčiću, respektivno Posle perioda inkubacije od dva sata uz blago trešenje, bilo je preneto 150 ul reakcione smeše u 96 GF/C filterske ploče (Millipore), prethodno tretirane sa puferom za ispiranje (Tns 50 mM ; NaCl 100 mM; pH 7 4), koji je sadržao 0 05 % PEI (Sigma) tokom jednog sata. Vezani i slobodni [3H]-NMS su bili razdvojeni brzom vakuumskom filtracijom u cevovodu firme Millipore i onda su isprani četiri puta sa ledeno hladnim puferom za ispiranje Posle sušenja od 30 min bilo je dodato 30 |.il OPTIPHASE Supermix u svaki bunarčić, pa je radioaktivnost kvantifikovana korišćenjem Microbeta brojača scintilacija za mikroploče.
[0262]Afinitet svakog testiranog jedinjenja za receptore je bio određen korišćenjem deset različitih koncentracija izvršenim u duplikatu. IC50s su bili izračunati korišćenjem Activitv 8ase softvera firme IDBS i četvoroparametarske-log jednačine.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0263]Jedinjenja prema pronalasku koja su namenjena za farmaceutsku primenu mogu se primeniti kao kristalni ili amorfni proizvodi, ili njihove smeše. Mogu se dobiti, na primer, u obliku čvrstih čepova, praškova, ili filmova postupcima kao što su taloženje kristalizacija. Iiofilizacija, raspršivanjem, ili uparavanjem Za ovu svrhu se može koristiti mikrotalasno ili radio-frekventno sušenje
[0264]Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrže jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razređivačem ili nosačem
[0265]Kada se ovde koristi, izraz farmaceutska kompozicija se odnosi na smešu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja. ili njihovih fiziološki/farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, N-oksida, izomera. izotopa, polimorfa ili prolekova, sa drugim hemijskim komponentama, kao što su fiziološki/farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijensi Svrha farmaceutskih kompozicija je da se olakša administracija jedinjenja organizmu.
[0266]Kada se ovde koristi, fiziološki/farmaceutski prihvatljivi razređivač ili nosač se odnosi na nosač ili razređivač koji ne izaziva značajnu iritaciju organizma i ne remeti biološke aktivnosti i svojstva datog jedinjenja
[0267]Farmaceutski prihvatljivi ekscipijens se odnosi na inertnu supstancu koja se dodaje farmaceutskoj kompoziciji radi daljeg olakšavanja administracije jedinjenja
[0268]Pronalaskom su dalje realizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razređivačem ili nosačem, zajedno sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa, kao što su oni koji su prethodno opisani za primenu u lečenju patološkog stanja ili bolesti povezanih sa aktivnostima i agonista (32 adrenergijskog receptora i antagonista muskarinskog receptora
[0269]Pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske kompozicije prema pronalasku za primenu u lečenju patološke bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnostima i agonista (32 adrenergijskog receptora i antagonista muskarinskog receptora. a naročito pri čemu su patološka bolest ili poremećaj izabrani između plućne bolesti, kao što je astma ili hronična opstruktivna plućna bolest, prevremeni porođaj, glaukom, neurološki poremećaj, srčani poremećaj, zapaljenje, urološki poremećaji, kao što je urinarna inkontinencija i gastrointestinalni poremećaji kao što su sindrom iritabilnih creva ili spastični kolitis
[0270]Pronalaskom je takođe realizovan metod lečenja patološke bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnostima i agonista (32 adrenergijskog receptora i antagonista muskarinskog receptora, a naročito pri čemu su patološka bolest ili poremećaj izabrani između plućne bolesti, kao što je astma ili hronična opstruktivna plućna bolest, prevremeni porođaj, glaukom. neurološki poremećaj, srčani poremećaj, zapaljenje, urološki poremećaji, kao što je urinama inkontinencija i gastrointestinalni poremećaji, kao što su sindrom intabiinih creva ili spastični kolitis, koji sadrži administraciju terapeutski efektivne količine farmaceutske kompozicije prema pronalasku
[0271]Predmetnim pronalaskom su takođe realizovane farmaceutske kompozicije koja sadrže, kao aktivni sastojak, bar jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, N-oksid ili deuterizovani derivat u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, kao što su nosač ili razređivač. Aktivni sastojak može sačinjavati od 0,001% do 99% tež.. a prvenstveno od 0,01% do 90% tež. kompozicije, u zavisnosti od prirode formulacije i toga da li treba da se izvrši dalje razređivanje pre primene. Poželjne kompozicije su napravljene u obliku koji je podesan za oralnu, inhalacionu, topičku nazalnu, rektalnu, perkutanu ili injektabilnu administraciju
[0272]Farmaceutske kompozicije pogodne za davanje jedinjenja prema pronalasku i metode za njihovu pripremu će biti lako očigledne stručnjacima iz odgovarajuće oblasti Takve kompozicije i metode za njihovu pripremu mogu se naći, na primer, u Remmgton: The Science and Practice of Pharmacv, 21 izdanje, Lippincott VVilliams & VVilkins, Philadelphia, Pa . 2001
[0273]Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi koji se mešaju sa aktivnim jedinjenjem ili solima takvog jedinjenja da bi se obrazovale kompozicije prema pronalasku su dobro poznati kao takvi, a upotrebljeni aktuelni ekscipijensi zavise, između ostalog, od metoda administracije kompozicija Bez ograničavanja, primeri ekscipijenasa obuhvataju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere i tipove škrobova, derivate celuloze, želatin, biljna ulja i polietilen glikole.
[0274]Dodatni pogodni nosači za formulacije jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu naći u Remington The Science and Practice of Pharmacv, 21 izdanje, Lippincott VVilliams & VVilkins, Philadelphia, Pa.. 2001 ili u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6 izd . publikovanom od strane Pharmaceutical Press i American Pharmacists Association, 2009.
i) Oralna administracija
[0275]Jedinjenja prema pronalasku se mogu davati oralno (peroralna administracija:per os(latinski)) Oralna administracija obuhvata gutanje, tako da se jedinjenje apsorbuje iz creva i isporučuje jetri preko portalne cirkulacije (hepatički primarni tranzitni metabolizam) i konačno ulazi u gastrointestinalni (Gl) trakt,
[0276]Kompozicije za oralnu administraciju mogu imati oblik tableta, retard tableta, sublingvalnih tableta, kapsula, aerosola za inhalaciju, rastvora za inhalaciju, suvog praška za inhalaciju, ili tečnih preparata, kao što su smeše. rastvori, eliksiri, sirupi ili suspenzije, pri čemu svi sadrže jedinjenje prema pronalasku: takvi preparati se mogu napraviti postupcima koji su dobro poznati u odgovarajućoj oblasti Aktivni sastojak može takođe imati oblik bolusa, elektuarijuma ili paste
[0277]Kada je kompozicija u obliku tablete, onda se može rutinski primeniti bilo koji farmaceutski nosač za pripremanje čvrstih formulacija Primeri takvih nosača obuhvataju magnezijum stearat, talk, želatin, akaciju, stearinsku kiselinu, škrob, laktozu i saharozu
[0278]Tableta može biti napravljena kompnmovanjem ili kalupovanjem. opciono sa jednim ili vise pomoćnih sastojaka Kompnmovane tablete se mogu pripremati kompnmovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u slobodno tekućem obliku, kao što su praškovi I granule, opciono pomešanog sa vezivom, lubrikansom, inertnim razređivačem, podmazujućim agensom, površinski aktivnim agensom ili agensom za disperziju
[0279]Kalupovane tablete se mogu praviti kalupovanjem smeše praškastog jedinjenja navlaženog sa inertnim tečnim razređivačem u pogodnoj mašini Tablete mogu opciono biti obložene ili zasečene i mogu biti formulisane tako da se obezbedi sporo ili kontroiisano oslobađanje aktivnog sastojka iz njih
[0280]Za tablete za dozirane oblike, u zavisnosti od doze. lek može sačinjavati od 1 tež. % do 80 tež % doziranog oblika, a još poželjnije od 5 tež % do 60 tež % doziranog oblika Pored leka, tablete generalno sadrže dezintegrans. Primeri dezintegranasa obuhvataju natrijum škrob glikolat. natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, kroskarmelozu natrijum, krospovidon, polivmilpirolidon, metil celulozu, mikroknstalnu celulozu, nižim alkilom supstituisanu hidroksipropil celulozu, škrob preželatinizirani škrob i natrijum alginat Generalno, dezintegrans će sačinjavati od 1 tež % do 25 tež %, a poželjno od 5 tež % do 20 tež % doziranog oblika
[0281]Veziva se generalno upotrebljavaju da prenesu kohezivna svojstva formulaciji tablete Podesna veziva obuhvataju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu. Tablete mogu takođe sadržati razređivače, kao što su laktoza (monohidrat. raspršivanjem-osušeni monohidrat, anhidrovana i slično), manitol, ksilitol, dekstroza saharoza. sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dibazni kalcijum fosfat dihidrat Tablete mogu takođe opciono obuhvatati površinski aktivne agense, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i glidanse, kao što su silicijum dioksid i talk Ako su prisutni, površinski aktivni agensi su obično u količinama od 0,2 tež % do 5 tež % tablete, a glidansi obično od 0,2 tež % do 1 tež. % tablete
[0282]Tablete takođe generalno sadrže lubrikanse, kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom Lubrikansi su generalno prisutni u količinama od 0.25 tež % do 10 tež %, a poželjno od 0,5 tež % do 3 tež. %
tablete Drugi konvencionalni sastojci obuhvataju anti-oksidanse, boje arome, konzervanse i agense za maskiranje ukusa
[0283]Primeri tableta sadrže do oko 80 tež, % leka, od oko 10 tež % do oko 90 tež % veziva, od oko 0 tež. % do oko 85 tež. % razređivača. od oko 2 tež % do oko 10 tež % dezintegransa, i od oko 0,25 tež % do oko 10 tež % lubrikansa Smeše za tablete mogu biti kompnmovane direktno ili pomoću valjka da bi se formirale tablete. Smeše za tablete ili šarže smeša mogu alternativno biti vlažno-, suvo- ili topljenjem granulisane, topljenjem zamrznute, ili ekstrudirane pre tabletiranja Finalna formulacija može obuhvatati jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena, ili kapsulirana
[0284]Formulacija tableta je razmatrana detaljno u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol 1", autora H. Lieberman i L Lachman, Marcel Dekker N Y , 1980[0285]Kada je kompozicija u obliku kapsule, onda je podesna bilo koja rutinska kapsulacija, na primer, uz korišćenje napred navedenih nosača u tvrdoj želatinskoj kapsuli Kada je kompozicija u obliku meke želatinske kapsule, onda može biti razmotren bilo koji farmaceutski nosač koji se rutinski upotrebljava za pripremu disperzija ili suspenzija, kao što su, na primer, hidrogenovane gume. celuloze, silikati ili ulja, i onda se one inkorporiraju u meku želatinsku kapsulu.
[0286]Čvrste formulacije za oralnu administraciju mogu biti formulisane za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije za modifikovano oslobađanje obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje
[0287]Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire Takve formulacije se mogu primeniti kao punjenja u mekim ili tvrdim kapsulama i obično obuhvataju nosač, kao što su, na primer, voda, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilceluloza. ili pogodno ulje. i jedan ili više emulgatora i/ili agenasa za suspendovanje. Rastvori mogu biti vodeni rastvori rastvorljive soli ili drugi derivati aktivnog jedinjenja u kombinaciji, na primer, sa saharozom da bi se obrazovao sirup Suspenzije mogu sadržati nerastvorljivo aktivno jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa vodom, zajedno sa agensom za suspendovanje ili aromom Tečne formulacije se takođe mogu pripremiti rekonstitucijom čvrste materije, na primer, iz kesice
ii) Oralna mukozna administracija
[0288]Jedinjenja prema pronalasku se mogu takođe davati putem oralne mukoze Unutar oralno-mukozne šupljine, davanje lekova se klasifikuje u tri kategorije (a) sublingvalno davanje, koje predstavlja sistemsko davanje lekova kroz mukozne membrane kojima je obložen donji deo usta. (b) bukalno davanje, kojim se lek daje kroz mukozne membrane kojima su obloženi obrazi (bukalna mukoza), i (c) lokalno davanje, koje predstavlja davanje leka u oralnoj šupljini
[0289]Farmaceutski proizvodi koji treba da se daju preko oralne mukoze mogu biti napravljeni korišćenjem mukoadhezivnih formulacija, formulacija brzorastvorljivih tableta i čvrstih formulacija za lozenge, koje su formulisane sa jednim ili više mukoadhezivnih (bioadhezivnih) polimera (kao što su hidroksi propil celuloza, polivinil pirolidon. natrijum karboksimetil celuloza, hidroksi propil metil celuloza, hidroksi etil celuloza, polivinil alkohol, poliizobutilen ili poliizopren), i poboljšavačima prodiranja kroz oralnu mukozu (kao što su butanol, buterna kiselina, propranolol, natrijum lauril sulfat i drugi)
iii) Inhalaciona administracija
[0290]Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu davati inhalacijom, obično u obliku suvog praška (bilo samog, kao smeša, na primer, u suvoj smeši sa laktozorn. ilt kao pomešane čestice komponenata, na primer, pomešane sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora za suvi prašak ili aerosolnog spreja iz kontejnera pod pritiskom, pumpice. spreja. atomizera (poželjno atomizera u kome se pnmenjuje elektrohidrodinamika da bi se stvorila fina magla), ili nebulizera, sa ili bez konšćenja pogodnog propelansa, kao što su 1,1,1.2-tetrafluoroetan ili 1.1,1.2,3,3,3-heptafluoropropan Za intranazalnu primenu, prašak može sadržati bioadhezivni agens, na primer, kitosan ili ciklodekstrin
[0291]Kompozicije suvog praška za topičku primenu u plućima inhalacijom mogu biti, na primer, prisutne u kapsulama i patronama, na primer, od želatina ili blistenma. na primer od lamintrane aluminijumske folije, za primenu u inhalatoru ili insuflatoru Formulacije generalno sadrže smešu praška za inhalaciju jedinjenja prema pronalasku i pogodne praskaste baze (nosača supstance), kao što su laktoza ili škrob Poželjna je primena laktoze Svaka kapsula ili patrona može generalno sadržati 0.0001-10 mg, a poželjnije 0,001-2 mg aktivnog sastojka ili ekvivalentne količine njegove farmaceutski prihvatljive soli Alternativno tome, aktivni sastojak, odnosno sastojci mogu biti prisutni bez ekscipijenasa
[0292]Pakovanje formulacije može biti pogodno za davan|e pojedinačne doze ili davanje više doza U slučaju davanja više doza formulacija može biti prethodno odmerena ili može biti odmerena tokom upotrebe. Inhalaton za suvi prašak se shodno tome mogu klasifikovati u tri grupe: (a) uređaji za pojedinačnu dozu, (b) uređaji za više pojedinačnih doza i (c) uređaji za više doza
[0293]Za inhalatore prvog tipa. pojedinačne doze odmerava proizvođač u male kontejnere, koji su uglavnom tvrde želatinske kapsule. Kapsula treba da se uzme iz odvojene kutije ili kontejnera i onda treba da se umetne u prihvatnu oblast inhalatora Zatim kapsula treba da se otvori ili probuši iglama ili sečivima da bi se omogućilo da deo vazdušne struje pri udisanju prođe kroz kapsulu za smeštaj praška ili da se praša< iz kapsule odvede kroz ove perforacije pod dejstvom centrifugalne sile tokom inhalacije Posle inhalacije, ispražnjena kapsula mora da se ponovo odstrani iz inhalatora Uglavnom rasklapanje inhalatora, koje je neophodno za umetanje i uklanjanje kapsule, predstavlja operaciju koja može biti teška i opterećujuća za neke pacijente
[0294]Drugi nedostaci koji su povezani sa korišćenjem tvrdih želatinskih kapsula za praškove za inhalaciju su [a) slaba zaštita od upijanja vlage iz okolnog vazduha. (b) problemi sa otvaranjem ili perforacijom ukoliko su kapsule bile prethodno izložene ekstremnoj relativnoj vlažnosti, što dovodi do pojave fragmentacije ili neravnina, i (c) eventualna inhalacija fragmenata kapsule Pored toga, za više inhalatora za kapsule postoje izveštaji o nekompletnom pražnjenju (npr Nielsen et al, 1997}
[0295]Neki inhalaton za kapsule imaju magacm iz koga se pojedinačne kapsule mogu preneti do prihvatne komore, u kojoj se vrše perforacija i pražnjenje, kao što je opisano u WO 92/03175, Drugi inhalatori za kapsule imaju obrtne magacine sa komorama za kapsule koje se mogu poravnati sa vodom za vazduh radi izdavanja doze (npr. VVO91/02558 i GB 2242134) Oni obuhvataju tip inhalatora za više doza zajedno sa blister inhalatorima. koji imaju ograničen broj pojedinačnih doza u zalihi na disku ili na traci
[0296]Blister inhalatori obezbeđuju bolju zaštitu medikamenta od vlage nego inhalatori za kapsule Pristup prašku se dobija perforacijom poklopca, kao i blister folije, ili Ijuštenjem zaštitne folije Kada se upotrebljava blister traka umesto diska onda se može povećati broj doza, ali pacijentu nije podesno da zameni praznu traku Zato su takvi uređaji često za jednokratnu upotrebu zajedno sa inkorporiranim sistemom za doziranje, uključujući tehniku koja se pnmenjuje za transport trake i otvaranje džepova blistera.
[0297]Inhalatori za više doza ne sadrže unapred odmerene količine formulacije praška Oni se sastoje od relativno velikog kontejnera i principa odmerenog doziranja koji mora primenjivati sam pacijent. Kontejner sadrži više doza koje se volumetrijskim potiskivanjem individualno izoluju iz zalihe praška. Postoje različti principi odmerenog doziranja, uključujući obrtne membrane (upor EP0069715) ili diskove (upor GB 2041763; EP 0424790, DE 4239402 i EP 0674533), obrtne cilindre (upor EP 0166294; GB 2165159 i WO 92/09322) i obrtne zarubljene konuse (upor WO 92/00771), pri čemu svi oni imaju komore koje treba da se napune sa praškom iz kontejnera. Drugi uređaji za više doza imaju merne klizače (upor US 5201308 i WO 97/00703) ih merne klipove sa lokalnim ili obodnim udubljenjem za potiskivanje izvesne zapremine praška iz kontejnera u komoru za izdavanje ili vod za vazduh (upor. EP 0505321, VVO 92/04068 i WO 92/04928), ili merne klizače, kao što je Genuair<*>' (ranije poznat kao Novolizer SD2FL), koji je opisan u sledećim prijavama patenata br VVO97/000703. VVO03/000325 i VVO2006/008027
[0298]Reproduktibilno odmeravanje doze je jedan od glavnih problema sa kojima se suočavaju uređaji za više doza
[0299]Formulaciju praška moraju da odlikuju dobra i stabilna svojstva tečljivosti. jer se punjenje ovih komora ili udubljenja za doziranje vrši uglavnom pod dejstvom sile gravitacije.
[0300]Za ponovo napunjene inhalatore za pojedinačnu dozu i mhalatore za više pojedinačnih doza, tačnost odmeravanja doze i njenu reproduktibilnost može garantovati proizvođač Sa druge strane inhalatori za više doza mogu sadržati mnogo veći broj doza, dok je broj rukovanja da bi se pripremila doza generalno manji
[0301]Pošto je struja vazduha pri udisanju u uređajima za više doza često upravna na komoru za odmeravanje doze i zato što se masivni i kruti sistemi za odmeravanje doza kod inhalatora za više doza ne mogu aktivirati ovom strujom vazduha pri udisanju, tada se masa praška jednostavno zahvata iz komore i tokom izdavanja se dobija mala deaglomeracija
[0302]Shodno tome, neophodna su posebna sredstva za dezintegraciju Međutim, u praksi ona nisu uvek deo konstrukcije inhalatora. Zbog velikog broja doza u uređa|ima za više doza. adhezija praška na unutrašnjim zidovima vazdušnih vodova i sredstva za deaglomeraciju moraju biti minimizirani i/ili mora biti moguće redovno čišćenje ovih delova, a da to ne utiče na preostale doze u uređaju. Neki inhalatori za više doza maju kontejnere za lek za jednokratnu upotrebu koji mogu biti zamenjeni kada se izda unapred određeni broj doza (upor. VVO 97/000703) Kod takvih polutrajnih inhalatora za više doza sa kontejnerima za lek za jednokratnu upotrebu zahtevi za sprečavanje akumulacije leka su čak još stroži.
[0303]Pored primena sa inhalatorima za suvi prašak, kompozicije prema pronalasku se mogu davati u aerosolima koji rade pomoću pogonskih gasova ili pomoću takozvanih atomizera, kojima se rastvori farmakološki aktivnih supstanci mogu raspršiti pod visokim pritiskom, tako da se dobijaju inhalabilne čestice Prednost ovih atomizera je ta što korišćenje pogonskih gasova može biti potpuno izostavljeno. Takav atomizer je Respimat", koji je opisan, na primer, u PCT prijavama patenata br WO 91/14468 i WO 97/12687, na čiji sadržaj se ovde vrši poziv
[0304]Kompozicije spreja za topičko davanje u pluća inhalacijom mogu biti, na primer. formulisane kao vodeni rastvori ili suspenzije ili aerosoli koji se izdaju iz pakovanja pod pritiskom, kao što su inhalatori za doziranje, uz primenu podesnog propelanta u tečnom stanju Kompozicije aerosola pogodnog za inhalaciju mogu biti suspenzija ili rastvor i one generalno sadrže aktivni sastojak, odnosno sastojke i pogodni propelant, kao što su fluorougljenik ili hlorofluorougljenik koji sadrži vodonik li njihove smeše. a naročito hidrofluoroalkane, npr dihlorodifluorometan. trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, a naročito 1,1, 1,2-tetrafluoroetan, 1,1, 1,2, 3.3, 3-heptafluoro-n-propan ili njihovu smešu Ugljen dioksid ili drugi pogodan gas se može takođe prirneniti kao propelant
[0305]Kompozicija aerosola može biti bez ekscipijenasa ili može opciono sadržati dodatne ekscipijense za formulaciju koji su dobro poznati u odgovarajućoj oblasti, kao što su surfaktanti (npr oleinska kiselina ili lecitin) i korastvarače (npr etanol) Formulacije pod pritiskom će generalno biti držane u kanisteru (npr aluminijumskom kanisteru) zatvorenom sa ventilom (npr. ventilom za doziranje) i on će biti montiran u aktuator snabdeven sa delom za držanje u ustima, odn usnikom.
[0306]Poželjno je da medikamenti za administraciju inhalacijom imaju kontrolisanu veličinu čestica. Optimalna veličina čestica za inhalaciju u bronhijalni sistem je obično 1-10 um, a poželjno 2-5 pm. Kada se inhaliraju čestice koje imaju veličinu iznad 20 um, one su generalno prevelike da bi dospele do malih vazdušnih puteva Da bi se ovo ostvarilo, veličina čestica proizvedenog aktivnog sastojka može biti smanjena konvencionalnim sredstvima, npr mikronizacijom Željena frakcija se može izdvojiti vazdušnim klasiranjem ili prosejavanjem. Čestice će prvenstveno biti kristalne
[0307]Ostvarivanje visoke reproduktibilnosti doza sa mikroniziranim praškovima je teško zbog njihove slabe tečljivosti i ekstremne tendencije prema aglomeraciji Da bi se poboljšala efikasnost kompozicija suvog praška, čestice bi trebalo da budu velike dok su u inhalatoru, ali da budu male kada se odvedu u respiratorni trakt Zbog toga se generalno upotrebljava ekscipijens. kao što su laktoza ili glukoza Veličina čestica ekscipijensa će obično biti veća nego kod mhaliranog medikamenta u okviru predmetnog pronalaska. Kada je ekscipijens laktoza, onda će ona biti obično prisutna kao samlevena laktoza, a poželjno kao kristalni alfa laktoza monohidrat.
[0308]Kompozicijama aerosola pod pritiskom se generalno pune kanisteri snabdeveni sa ventilom, a naročito ventilom za doziranje Kanisteri mogu opciono biti obloženi sa plastičnim materijalom, npr fluorougljeničnim polimerom. kao što je opisano VVO96/32150 Kanisteri se montiraju u aktuatore prilagođene za bukalnu primenu.
iv) Nazalno mukozna administracija
[0309]Jedinjenja prema pronalasku mogu se takođe davati nazalno mukozno Tipične kompozicije za nazalno mukoznu administraciju se obično primenjuju pomoću đozirne pumpe za atomizirani sprej i u obliku su rastvora ili suspenzije u inertnom nosaču, kao što je voda, opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijensima. kao što su puferi, antimikrobni agensi, agensi za modifikaciju toničnosti i agensi za modifikaciju viskoznosti.
v) Parenteralna administracija
[0310]Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu davati direktno u krvotok, u mišić ili u unutrašnji organ Podesna sredstva za parenteralnu administraciju obuhvataju intravenska, intraarterijska, intraperitonealna, intratekalna. intraventrikularna, intrauretralna. intrasternalna. intrakranijalna, intramuskularna i subkutana Podesni uređaji za parenteralnu administraciju obuhvataju špnceve sa iglom (uključujući mikroigle). špriceve bez igle i tehnike infuzije.
[0311]Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu sadržati ekscipijense, kao što su soli, ugljeni hidrati i agensi za puferovanje (poželjno na pH od 3 do 9), ali za neke pnmene može biti podesnije da one budu formulisane kao sterilni nevodem rastvori I u osušenom obliku da bi bili primenjeni zajedno sa pogodnim nosačem, kao što je sterilna voda bez pirogena
[0312]Priprema parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, se može lako izvesti primenom standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti Rastvorljivost jedinjenja prema pronalasku koja se upotrebljavaju u pripremi parenteralnih rastvora može biti povećana korišćenjem podesnih tehnika formulisanja. kao što je inkorporiranje agenasa za poboljšanje rastvorljivosti
[0313]Formulacije za parenteralnu administraciju mogu biti formulisane tako da neposredno i/ili modifikovano oslobađaju. Formulacije za modifikovano oslobađanje obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje Zato jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana kao čvrsta, polučvrsta. ili tiksotropna tečnost za administraciju kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja Primeri takvih formulacija obuhvataju lekom obložene stentove i PGLA mikrosfere
vi) Topička administracija
[0314]Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu davati topički na kožu ili mukozu. to jest dermalno ili transdermalno Tipične formulacije za ove svrhe obuhvataju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kremove, meleme, praškove za posipanje, gaze, pene. filmove, flastere za kožu, vafle, implante. sunđere, vlakna, zavoje i rnikroemulzije Takođe se mogu primeniti lipozomi Tipični nosači obuhvataju alkohol, vodu, mineralno ulje. tečni parafin, beli parafin, glicenn, polietilen glikol i propilen glikol Mogu biti uključeni i poboljšavači prodiranja; vidi, na primer, J Pharm Sci. 88 (10), 955-958 autora Finnin i Morgan (oktobar 1999), Druga sredstva za topičku administraciju obuhvataju primenu elektroporacije, jontoforeze, fonoforeze, sonoforeze i mikroigle ili šprica bez igle
[0315]Formulacije za topičku administraciju mogu biti formulisane za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije za modifikovano oslobađanje obuhvataju odloženo- produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje
vii) Rektalna/ intravaginalna administracija
[0316]Jedinjenja prema pronalasku se mogu davati rektalno ili vagmalno na primer u obliku supozitorije, pesara ili enema. Kakao puter je tradicionalna baza za supozitonje, mada se, ako je podesno, mogu upotrebiti različite alternative Formulacije za rektalnu/vaginalnu administraciju mogu biti formulisane za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje Formulacije za modifikovano oslobađanje obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-. ciljano i programirano oslobađanje
viii) Okularna administracija
[0317]Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu davati direktno u oko ili uho, a obično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom sterilnom slanom rastvoru sa podešenim pH, Druge formulacije koje su pogodne za okularnu i auralnu administraciju obuhvataju meleme, biodegradabilne (npr apsorbujuće gel sunđere, kolagen) i nebiodegradabllne (npr silikonske) implante, vafle, sočiva i čestićne ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi Polimer. kao što su unakrsno umrežena poliakrilna kiselina, polivinilalkohol. hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksi-propilmetilceluloza, hidroksietilceluloza. ili metil celuloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer gelan guma, može biti inkorporiran zajedno sa konzervansom. kao što je benzalkonijum hlorid Takve formulacije se takođe mogu primeniti jonoforezom
[0318]Formulacije za okularnu/auralnu administraciju mogu biti formulisane za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje Formulacije za modifikovano oslobađanje obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje
ix) Druge tehnologije
[0319]Jedinjenja prema pronalasku mogu biti kombinovana sa rastvorljivim makromolekulskim entitetima, kao što su ciklodekstnn i njegovi pogodni derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, u cilju da se poboljša njihova rastvorljivost, brzina rastvaranja. maskiranje ukusa, bioraspoloživost i/ili stabilnost pri upotrebi u bilo kom od napred navedenih načina administracije
[0320]Količina datog aktivnog jedinjenja će zavisiti od subjekta koji se leći, ozbiljnosti poremećaja ili stanja, brzine administracije, dispozicije jedinjenja i diskrecije lekara koji vrši prepisivanje Međutim, efikasno doziranje je obično u opsegu od 0,01-3000 ug, a još poželjnije od 0,5-1000 jig aktivnog sastojka ili ekvivalentne količine njegove farmaceutski prihvatljive soli dnevno Dnevno doziranje se može primeniti u jednom ili više tretmana, a poželjno od 1 do 4 tretmana, dnevno
[0321]Farmaceutske formulacije mogu obično biti prisutne u pojedinačnom doziranom obliku, koji može biti pripremljen bilo kojim od metoda koji su dobro poznati u oblasti farmacije Prvenstveno je kompozicija pojedinačni dozirani oblik, na primer, tableta, kapsula ih dozirani aerosol, tako da pacijent može uzeti jednu dozu.
[0322]Kompozicije aktivne supstance prema pronalasku se prvenstveno daju u obliku kompozicija za inhalaciju koje se daju pomoću inhalatora, a naročito inhalatora za suvi prašak: međutim, moguć je bilo koji drugi oblik nazalne, topičke, parenteralne ili oralne primene Ovde pnmena kompozicija za inhalaciju otelotvorava jedan poželjni oblik primene, a naročito u terapiji opstruktivne bolesti pluća ili za lečenje astme
KOMBINACIJE
[0323]Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu primeniti u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da su efektivni u lečenju gore navedenih bolesti ili poremećaja Na primer, jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu kombinovati sa kortikosteroidom i/ili sa PDE4 inhibitorom
[0324]Shodno tome, sledeći primer izvođenja pronalaska je kombinovani proizvod koji sadrži
(i) najmanje jedno prethodno definisano jedinjenje. i
(ii) jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih iz grupe koja se sastoji od kortikosteroida i PDE4 inhibitora,
za istovremenu, odvojenu ili sukcesivnu primenu u lečenju ljudskog ili životinjskog tela
[0325]Poželjni primer izvođenja pronalaska je gore definisani kombinovani proizvod za lečenje ih prevenciju patoloških stanja, bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnostima agonista p2 adrenergijskog receptora i antagonista muskarinskog receptora, a naročito pri čemu su patološko stanje ili bolest izabrani između plućne bolesti, kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća, prevremenog porođaja, glaukoma, neurološkog poremećaja srčanog poremećaja, zapaljenja. uroloških poremećaja, kao što je urinarna inkontinencija. i gastrointestinalnih poremećaja, kao što su sindrom intabiinih creva ili spastični kolitis; kao i metod za lečenje subjekta koji boluje od patološkog stanja ili bolesti povezanih sa aktivnostima i agonista 62 adrenergijskog receptora i antagonista muskarinskog receptora, a naročito pri čemu su patološko stanje ili bolest izabrani između plućne bolesti, kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća, prevremenog porođaja, glaukoma, neurološkog poremećaja, srčanog poremećaja, zapaljenja, uroloških poremećaja, kao što je urinarna inkontinencija, i gastrointestinalnih poremećaja, kao što su sindrom intabiinih creva ili spastični kolitis; a prvenstveno astme i hronićne opstruktivne bolesti pluća, koji sadrži administraciju pomenutom subjektu efektivne količine gore definisanog kombinovanog proizvoda
[0326]Kao što je gore navedeno, jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. solvati, N-oksidi, izomeri, izotopi, polimorfi ili prolekovi prema pronalasku se takođe mogu primeniti u kombinaciji sa drugim terapeutski aktivnim agensom, na primer, kortikosteroidom i/ili sa PDE4 inhibitorom.
[0327]Količina svakog aktivnog sastojka koji je potreban za ostvarivanje terapeutskog efekta će naravno varirati u zavisnosti od konkretnog aktivnog sastojka, načina administracije, subjekta koji se leci i konkretne bolesti ili poremećaja koji se leče.
[0328]Aktivni sastojci se mogu davati od 1 do 6 puta dnevno dovoljno da ispolje željenu aktivnost Prvenstveno se aktivni sastojci daju jednom ili dva puta dnevno, a najpoželjnije jednom dnevno
[0329]Posebni primeri podesnih kortikolda i glukokortikoida koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima prema pronalasku su prednizolon. metilprednizolon. deksametazon, deksametazon acetat, deksametazon cipecilat, naflokort, deflazakort. halopredon acetat, budezonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamcinolon acetonid, fluocinolon acetonid fluocinonid. klokortolon pivalat, metilprednizolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan. hidrokortizon aceponat. prednikarbat. alklometazon dipropionat. halometazon, metilprednizolon suleptanat mometazon, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon farnezilat, ciklezonid, butiksokort propionat. RS-85095, CGP-13774, GVV-250495, deltakortizon, NO-prednizolon. NO-budezonid, etiprednol dikloacetat, OAE-397. 7beta-OH-EPIA. RPR-106541, deprodon propionat, flutikazon, flutikazon propionat. flutikazon furoat, halobetazol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat. flunizolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon. betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, 21-hloro-11beta-hidroksi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoksij-4-pregnen-3,20-dion, desizobutirilciklezonid, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcmat, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat, prednizolon natrijum metasulfobenzoat i klobetazol propionat
[0330]Posebni primeri pogodnih PDE4 inhibitora koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku su benafentrin dimaleat. etazolat. denbufilin, rolipram, cipamfilin, zardaverin, arofilin, filaminast, tipelukast, tofimilast. piklamilast, tolafentnn, mezopram. drotavenn hidrohlond, lirimilast, roflumilast. cilomilast. oglemilast. apremilast, tetomilast. revamilast ronomilast,(R)-(+)-4-[2-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-feniletil]pindin (CDP-840), N-(3.5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzii)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid (GSK-842470), 9-(2-fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenm (NCS-613), N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-8-metoksihinolin-5-karboksamid (D-4418), 3-[3-(ciklopentilo<si)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin hidrohlond (V-11294A), 6-[3-(W,A/- dimetilkarbamoil)fenilsulfonil]-4-(3-metoksifenilamino)-8-metilhinolin-3-karboksamid hidrohlorid (GSK-256066). 4-[6.7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoksietil)piridin-2(1 H)-on (T-440), (-)-trans-2-[3'-[3-(N-ciklopropilkarbamoil)-4-okso-1.4-dihidro-1 8-naftindm-1-il]-3-fluorobifenil-4-il]ciklopropan karboksilna kiselina, MK-0873, CDC-801, GSK-356278, TA-7906, CP-80633, RPL-554, NIK-616. GPD-1116, D4396. UK-500001. BLX-914, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil) cikloheksan1-on, cis (4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil) cikloheksan-1ol. S/Sj-jS-fciklopentiloksij^-metoksifenilj-SCSj-fS-metilbenziOpiperidin^-on (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl 45) Abst 2557) i jedinjenja čija je zaštita tražena u PCT patentnim prijavama broj WO 03/097613. WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693, WO 2005/123692, i VVO 2010/069504
[0331]Posebno poželjni kombinovani proizvodi prema pronalasku sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku i terapeutski efektivnu količinu jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata ciklezonida, budezonida, flutikazon propionata. flutikazon furoata, betametazon valerata, klobetazol propionata, roliprama, roflumilasta oglemilasta, cilomilasta, arofilina, apremilasta i tetomilasta
[0332]Shodno tome, prema jednom aspektu pronalaska, kombinovani proizvod sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku i kortikosteroid Posebno poželjni kortikosteroidi su oni koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata. ciklezonida. budezonida, flutikazon furoata. flutikazon propionata, betametazon valerata i klobetazol propionata
[0333]Prema jednom drugom aspektu pronalaska, kombinovani proizvod sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku i PDE4 inhibitor Posebno poželjni PDE4 inhibitori su oni koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od roliprama, roflumilasta, oglemilasta. cilomilasta i jedinjenja za koje je zatražena zaštita u PCT prijavama patenata broj VVO 03/097613, VVO 2004/058729, VVO 2005/049581. VVO 2005/123693, VVO 2005/123692, i VVO 2010/069504 Kombinovani proizvod može dalje sadržati kortikosteroid izabran iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata, ciklezonida. budezonida, flutikazon furoata i flutikazon propionata.
[0334]Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinacije prema pronalasku se mogu primeniti u lečenju respiratornih, kožnih i zapaljenskih bolesti, pri čemu se očekuje da dualna pnmena i agonista (32 adrenergijskog receptora i antagonista antimuskannskog receptora ima blagotvoran efekat, na primer, na plućnu bolest, kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća, prevremeni porođaj, glaukom. neurološki poremećaj, srčani poremećaj, zapaljenje, urološke poremećaje, kao što je urinarna inkontinencija, i gastrointestinalne poremećaje, kao što su sindrom iritabilnih creva ili spastični kolitis, a prvenstveno astmu i hromčnu opstruktivnu bolest pluća
[0335]Aktivna jedinjenja u kombinovanom proizvodu se mogu davati zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili u različitim kompozicijama namenjemm za odvojenu, istovremenu, uzastopnu ili sukcesivnu administraciju istim ili drugačijim načinom primene.
[0336]Smatra se da se svi aktivni agensi mogu davati u isto vreme ili vremenski veoma blisko Alternativno tome, jedna ili dve aktivne materije bi mogle da se daju ujutru, a druga, odnosno druge kasnije tokom dana Ili prema drugom scenariju, jedna ili dve aktivne materije bi mogle da se daju dva puta dnevno, a druga, odnosno druge jednom dnevno, bilo u isto vreme kada se vrši jedno od dva doziranja dnevno, ili odvojeno. Prvenstveno bi se bar dve, a još poželjnije sve aktivne materije davale zajedno, u isto vreme. Prvenstveno bi se dve, a još poželjnije sve aktivne materije davale kao smeša.
Primeri formulacija
Primer formulacije 1 (oralna suspenzija)
[0337]
Primer formulacije 2 (tvrda želatinska kapsula za oralnu administraciju)
[0338]
Primer formulacije 3 (želatinska kapsula za inhalaciju)
[0339]
Primer formulacije 4 (formulacija za inhalaciju sa DPI)
[0340]
Primer formulacije 5 (formulacija za MDI)
[0341]

Claims (15)

1.Jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili N-oksidi ili solvati ili deuterizovani derivati: pri čemu • B predstavlja grupu formule (IB). pri čemu o R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od atoma vodonika, linearne ili razgranate C,.4 alkil grupe i linearne ili razgranate Ct4 alkoksi grupe, o Ar je izabran iz grupe koja se sastoji od C3. ,0 zasićene ili nezasićene, mono- ili biciklične cikloalkil grupe, Cr>-C14mono- ili biciklične aril grupe, 3- do 14-člane zasićene ili nezasićene mono- ili biciklične heterociklil grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i O, 5- do 14-člane mono- ili biciklične heteroaril grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i O i pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, cijano grupe, nitro grupe, okso grupe, karboksi grupe, C, 4 alkil grupe C14alkoksi grupe, -CF3-OCF3.~NR"'R'.-(CH,)p-OH -NRe(CO)R' -NRe-SGyR9. - S02NR<e>R', -OC(0)R<h>, i -NR^CH^o^-R1, pri čemu p ima vrednost 0, 1 ili 2 i pri čemu: o R<e>i R<*>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu C,,4alkil grupu o R<9>je izabran iz grupe koja se sastoji od linearne ili razgranate Cv,, alkil grupe, Cs.5aril grupe, zasićenog ili nezasićenog C3ticikloalkila, pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ih više supstituenata izabranih između atoma halogena, C,.4 alkil grupe i C|.4 alkoksi grupe, oR<h>je izabran između atoma vodonika.-NR<e>R' i Cs_6aril grupe koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih između C,.4 alkil grupe i C,4 alkoksi grupe, o R'je izabran iz grupe koja se sastoji od C-.,. aril grupe C38cikloalkil grupe i 3- do 8 člane zasićene ili nezasićene heterociklil grupe, koje grupe su nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, CM alkil grupe i CM alkoksi grupe, • R, i R2su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od atoma vodonika i linearne ili razgranate C14 alkil grupe, • R3predstavlja grupu formule: pri čemu' o R<4>predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili linearnu ili razgranatu C, 4 alkil grupu, o R<5>predstavlja zasićenu ili nezasićenu C3.Bcikloalkil grupu, C5.6aril grupu, 5- do 6-članu heteroaril grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N. S. i O, (CM alkil)-(Cf>.6 anl) grupu. (C, alki ) :C., cikloalkil) grupu ili (C,4alkil)-(5- do 6-člana heteroaril grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N, S, i 0) grupu, koje grupe su nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata R<a>, o R<6>predstavlja C5.6aril grupu, 5- do 6- članu heteroaril grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N, S, i O, zasićenu ili nezasićenu C3.8cikloalkil grupu, C, B alkil grupu. C2 s alkenil grupu. C2 B alkinil grupu. (Ci 4 alkil)-(C5.6aril) grupu. (d.4 alkil)-(C3.8 cikloalkil) grupu ih (Ci.4 alkil)-(5- do 6- člana heteroaril grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N, S, i O) grupu, koje grupe su nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata R<b>. o R<a>i Rb nezavisno predstavljaju atom halogena, hidroksi grupu, Cj,4alkil grupu, CM alkoksi grupu, -SH. C,4alkiltio grupu nitro grupu cijano grupu, C02R<\>-NR'R", - C(0)NR'R", -N(R'")C(0)-R, -N(R">C(0)NR'R". pri ćemu svaki R'. R" i R'" nezavisno predstavlja atom vodonika ili C,.4alkil grupu, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3- do 6-člani heterociklični prsten " Q predstavlja direktnu vezu, -CH:r, -CH2-CHj-, -O-, -0-CH?-, -S-, -S-CH2-, ili - CH=CH-, °" predstavlja tačku vezivanja R3za preostali deo molekula formule (I). ■ A, i A? su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od C, ,0 alkilen grupe, C? ,0 alkenilen grupe i C210 alkinilen grupe, pri čemu su pomenute grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, hidroksi grupe, linearne ili razgranate C,.„ alkil grupe, linearne ili razgranate C,.4alkoksi grupe, CB6aril grupe i C3.7cikloalkil grupe, • L, je izabran između direktne veze -O-, -NRC-, -S-. -S{0)-. -SGy, -NR<c>(CO)-.-(CO)NR<c->, - NR<c>(CO)(CH2)ttO-, -0(CH2)q(CO}NR<c->, -NR<c->(CH?)qO-.-0(CH2)qNR<c->. -NR<c>(CO)NR<d->. -C(O)-. -C(0)0-, -OC(O)-, -S{0)2NR<c->, -NR<c>S(0)2-, -NR<<:>S(0)2NR<fl->. -C(0)NR<c>S(0)2-1- S(0)2NR<c>C(0}-, pri čemu su R<c>1R<đ>nezavisno izabrani između atoma vodonika 1 linearne ili razgranate Ct.4alkil grupe i q ima vrednost 0. 1 ili 2, • G je izabran iz grupe koja se sastoji od C3,0mono- ili biciklične cikloalkil grupe, C5-C,4mono- ili biciklične aril grupe, 3- do 14-člane zasićene ili nezasićene mono- ili biciklične heterociklil grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N S i O, 5- do 14-člane mono- ili biciklične heteroaril grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i O i bicikličnog prstenastog sistema koji se sastoji od dva monociklična prstenasta sistema koja su međusobno povezana kovalentnom vezom, pri čemu su pomenuti monociklićni prstenasti sistemi nezavisno izabrani između C3.a cikloalkil grupe, C5-C6aril grupe, 3 do 8-člane zasićene ili nezasićene heterociklil grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i O i 5- do 6-člane heteroaril grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N S i O, pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, C,alkil grupe, C, 4 alkoksi grupe, karboksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, hidroksi grupe, okso grupe tnfluorometil grupe i trifluorometoksi grupe, uz uslov da kada je G fenil grupa, onda Ltnije jedna od grupa izabranih između direktne veze. -O-, -NHC(O)-, -C(0)NH- i -NH(CO)0- grupe
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu (a) G je izabran iz grupe koja se sastoji od C5-Cearil grupe, 8- do 10-člane zasićene ili nezasićene biciklične heterociklil grupe koja ima jedan ih više heteroatoma izabranih između N, S 1 O, 8- do 10-člane biciklične heteroaril grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i O i C^-C,, aril grupe vezane za prstenasti sistem izabran između C5.6 aril grupe, C3 ■ cikloalkil grupe i 5- do 6-člane heteroaril grupe koja ima dva ili tri heteroatoma izabrana između N, S i O, pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena. Ci 4 alkil grupe, Ci.4 alkoksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, hidroksi grupe i okso grupe, a prvenstveno je G izabran između fenil grupe, 9- do 10-člane nezasićene biciklične heterociklil grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, S i 0, 9- do 10-člane biciklične heteroaril grupe koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N. S i O i C5-C6aril grupe vezane za prstenasti sistem izabran između C.) 6anl grupe i 5- do 6-člane heteroaril grupe koja ima dva ili tri heteroatoma izabrana između N. S i O. pri čemu su ciklične grupe nezavisno opciono supstituisane sa jednim ili dva supstituenta izabrana između atoma halogena, metil grupe, metoksi grupe, cijano grupe, hidroksi grupe i okso grupe; i/ili (b) Lije izabran iz grupe koja se sastoji od direktne veze, -NR<C->, -S-, -SO:r -C(O)-, -C{0)0-, - S(0)2NR<c->, -NR<c>S(0)2-, -NR<c>(CO)(CH2)0-, -0(CH2)(CO)NR<c->, -NR<;(CO)NRd- i -CONR<c>S(0)2-, pri čemu su Rr' i R<d>nezavisno izabrani između atoma vodonika i metil grupe, a prvenstveno je L, izabran između direktne veze. -NH-, -S-, -S02-, -C{0)-. -NRc(CO)NRd-i- 0(CH2)(CO)NR<c->grupe
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu -G-L,- ima sledeću formulu: pri čemu - V W i Z su nezavisno izabrani između -IM-, -C- -S-. -O-1 -C(O)-Lx predstavlja 5- do 6- članu heteroaril grupu koja ima najmanje jedan heteroatom izabran između N, S i O, ili Lx predstavlja -0-CH2-CO-NR<c->, pri čemu Rc predstavlja atom vodonika ili metil grupu - * predstavlja tačku vezivanja za A21- • predstavlja tačku vezivanja za A,
4.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, koje ima sledeću formulu <IA): pri čemu su Rt, R?. R3. A,. A2. V, W i B onakvi kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 3
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu A, i A2nezavisno predstavljaju C,.6 alkilen grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih između C12 alkil grupe, C, 2 alkoksi grupe i fenil grupe, a prvenstveno supstituisanu sa jednim ili dva supstituenata izabranih između metil grupe i metoksi grupe, još poželjnije sa metil grupom
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Ar predstavlja grupu formule pri čemu • G<d>i G<b>su nezavisno izabrani između atoma azota i atoma ugljenika, • r ima vrednost 0, 1, 2 ili 3 i • R je izabran iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, amino grupe, cijano grupe, nitro grupe, okso grupe, karboksi grupe, C14alkil grupe. C,.4 alkoksi grupe, -CF3, -OCF3, -(CH2)P-OH, -NH(CO)H, -NHS02-Ru -S02NH2. -OC(0)H, -0(CO)-(4-metil)fenila, -0(CO)-N(CH3)2. - OC(0)NH21 - NH(CH2)(12)-R'. grupe, pri čemu je p onakvo kao što je definisano u zahtevu 1 i Rg i R' su nezavisno izabrani iz fenil grupe opciono supstituisane sa supstituentom izabranim između metil grupe ili metoksi grupe • R1 predstavlja atom halogena, • T je izabran iz grupe koja se sastoji od -CH2-1-NH-, • i X i Y predstavljaju atom vodonika ili X zajedno sa Y formira grupu - CH?-CH2-, -CH-CH-, - CH2-0 ili -S-, pri čemu je u slučaju -CH2-0- metilen grupa vezana za karbonil grupu koja nosi X i atom kiseonika je vezan za atom ugljenika u fenil prstenu koji nosi Y
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, koje ima sledeću formulu (IC): pri čemu: * R<3>predstavlja grupu formule: pri čemu: o R<4>predstavlja atom vodonika. hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili linearnu ili razgranatu C14alkil grupu, o R5 i R<6>nezavisno predstavljaju C5.s aril grupu, 5- do 6-članu heteroaril grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N, S, i 0; (C! 4 alkil)-(Cs_earil) grupu ili C3.(i cikloalkil grupu, o Q predstavlja direktnu vezu ili -CH;-, -CHrCHr, -O-, -0-CHr. -S-, -S~CH2-, ili - CH=CH-, o * predstavlja tačku vezivanja R3za preostali deo molekula formule (I), • i X i Y predstavljaju atom vodonika ili X zajedno sa Y formira grupu - CH=CH-, -CH2-CH2-, - CH2-0 ili -S-, pri čemu je u slučaju -CH2-0- metilen grupa vezana za atom ugljenika u amido supstituentu koji nosi X i atom kiseonika je vezan za atom ugljenika u fenil prstenu koji nosi Y • n ima vrednost 0, 1 ili 2, • m ima vrednost 2, 3 ili 4. • R<8>, R9 i R10 nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu C, 4 alkil grupu, • -G-Lr predstavlja grupu formule: pri čemu - V, W1Z su nezavisno izabrani između -N-, -C-, -S-, -0- i -C(Oh - Lx predstavlja 5- do 6- članu heteroaril grupu koja ima najmanje jedan heteroatom izabran između N. S1O. ili Lx predstavlja -0-CH2-CO-NR'V pri čemu R<đ>predstavlja atom vodonika ili metil grupu. - * predstavlja tačku vezivanja za radikal koji sadrži cikloheksil grupu i - • predstavlja tačku vezivanja za radikal koji sadrži aminoetilfenol radikal
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, pri čemu jedinjenje ima sledeću formulu (ID) pri čemu; • R3 predstavlja grupu formule pri čemu' oR<A>predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili linearnu ili razgranatuC, 4alkil grupu, o R<5>i R<6>nezavisno predstavljaju tienil grupu, fenil grupu, benzil grupu ili C4.6cikloalkil grupu, o Q predstavlja direktnu vezu ili atom kiseonika, o * predstavlja tačku vezivanja R3za preostali deo molekula formule (I)
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, pri čemu: • X zajedno sa Y formira grupu -CH=CH-; • i V i W predstavljaju atom azota; • n ima vrednost 0, • m ima vrednost 3; • R<10>predstavlja metil grupu; ■ i R8 i R9 predstavljaju atom vodonika; • R<3>predstavlja grupu formule i); • R'<1>predstavlja hidroksil grupu; i • iRb i R6su tienil grupe.
10. Jedinjenje prema zahtevu 7, pri čemu -G-L,- predstavlja grupu formule pri čemu o V je izabran između -N-, -C-, -S-1-O-, oVVje izabran između -IM-, -C-, i -C(O)-, o Lx predstavlja oksadiazolil grupu ili -0-CHrCO-NRc-, pri čemu R<c>predstavlja atom vodonika ili metil grupu. o<*>predstavlja tačku vezivanja za radikal koji sadrži cikloheksil grupu i ° • predstavlja tačku vezivanja za radikal koji sadrži aminoetilfenolski fragment. - R<B>iR<9>sunezavisno izabrani između atoma vodonika i metil grupe, - R ° predstavlja metil grupu. - n ima vrednost 0 ili 1, - m ima vrednost 2, 3 ili 4, - i X i Y predstavljaju atom vodonika ili X zajedno sa Y formira -CH=CH- - CH?-0-, ili -S-grupu, - R3predstavlja grupu formule; pri čemu: o R4 predstavlja metil grupu ili hidroksi grupu, o R<;>>i Rb nezavisno predstavljaju tienil grupu, fenil grupu, benzil grupu ili ciklopentil grupu, o Q predstavlja direktnu vezu ili atom kiseonika, o * predstavlja tačku vezivanja R<!>za preostali deo molekula formule (I).
11.Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je jedno od sledećih: trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil] amino}metil)-2-okso-1.3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]-cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat, dihidrofluorid, trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tieniljacetat dihidrofluorid, trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il]propil}(metil)amino] cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluond. trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-mdol-1-il]propil}{metil)amino]cikloheksilhidroksi (di-2-tieml)acetat dihidrofluorid, trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-benzimidazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hldroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohino!in-5-il) etil]amino}metil)-1H-indazol-1-il]propil}(metll)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat. trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)ammo] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans^-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(forTnilamino)-4-hidrDksifen benzotriazol-1 -il}propil)(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienii)acetat. trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-2-okso-2.3-dihidro-1.3-benzotiazol-7-il)etil]amino}metil)-1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans^-[{3-[6^2^[(2R)-2-hidorksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5H 2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans-4-[{2-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hti^ 2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]etil}(metil)amino] cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat, trans^[{4-[6^{[(2R)-2-hidroksi-2-(84iidra^^ 2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]butil}(metil)amino] cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat, trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-l,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino] cikloheksilciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat, trans-4-[{3-[6-<{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-ft^ 2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino] cikloheksil-9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat, trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)elil]amino}metil)-2-okso-1.3-benzotiazol-3(2H)-il]propil} (metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat. trans-4-[(2-{5-[({(2R)-243-(fom^ amino)metil]-1 H-indol-1-il}etil)(metil)amino]cikloheksil 9H-fluoren-9-karboksilat, trans-4-[(3K5-[({(2R)-2-[3-(fbrmilamino)-4-hidarksifen amino)metil]-1H-indol-1-il}propil)(metil)amino]cikloheksil 2-hidroksi-3-fenil-2-(2-tienil)propanoat. trans-4-[{3-[5-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin-5-il)etil]am metilpropil)-2-okso-2.3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-il]propil} (metil)amino]cikloheksil 2,2-difenilpropanoat, trans-4-[{2-{5-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-'8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il) etil]amino}-2-metilpropil)-1 H-indazol-1 -il]etil}(metil)amino]cikloheksil 2-fenil-2-(2-tienil)propanoat, trans^-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-metilen-1,2-dihidrohinolin-5-il)elil]amino}propil)-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat. trans-4-{{3-{3-[4-({[{2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]-1.2.4-oksadiazol-5Hl}propil)(metil)amino]ciklohe hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans^-[{2-[{[4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenoksi]acetil}(metil)amino]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi{di-2-tienil)acetat, trans^-[[2-({[4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-oksch1l2-dihidrohinol^ il)etil]amino}metil)fenoksi]acetil}amino)etilKmetil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans-4-[(3^3-[2-hloro^-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1.2-dihidrohinolin il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]-1.2.4-oksadiazol-5-il}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, i trans-4-t{2-[{[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinoltn-5-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenoksi]acetil}(met[l)amino]etil}(metil) aminojcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat. ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili N-oksidi ili solvati ili deuterizovani derivati.
12.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za primenu u lečenju ljudskog ili životinjskog tela terapijom
13.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za primenu u lečenju patološkog stanja ili bolesti povezanih sa aktivnostima agonista p2 adrenergijskog receptora i antagonista M3 muskarinskog receptora, koje stanje ili bolest su prvenstveno izabrani između plućnih bolesti, prevremenog porođaja, glaukoma, neuroloških poremećaja, srčanih poremećaja, zapaljenja i gastrointestinalnih poremećaja, a još poželjnije astme i ili hronićne opstruktivne bolesti pluća
14.Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 11 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razređivačem ili nosačem
15.Kombinovani proizvod koji sadrži (i) jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11; i (ii) drugo jedinjenje izabrano između kortikosteroida i PDE4 inhibitora, za istovremenu, odvojenu ili sukcesivnu primenu u lečenju ljudskog ili životinjskog tela.
RS20160613A 2011-11-11 2012-11-09 Novi cikloheksilaminski derivati koji imaju aktivnosti beta2 adrenergijskog agonista i m3 muskarinskog antagonista RS55047B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11382344.7A EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2011-11-11 New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
US201161563907P 2011-11-28 2011-11-28
EP12781362.4A EP2776425B1 (en) 2011-11-11 2012-11-09 New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
PCT/EP2012/072309 WO2013068552A1 (en) 2011-11-11 2012-11-09 NEW CYCLOHEXYLAMINE DERIVATIVES HAVING β2 ADRENERGIC AGONIST AND M3 MUSCARINIC ANTAGONIST ACTIVITIES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55047B1 true RS55047B1 (sr) 2016-12-30

Family

ID=45033908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160613A RS55047B1 (sr) 2011-11-11 2012-11-09 Novi cikloheksilaminski derivati koji imaju aktivnosti beta2 adrenergijskog agonista i m3 muskarinskog antagonista

Country Status (34)

Country Link
US (4) US9233108B2 (sr)
EP (2) EP2592078A1 (sr)
JP (1) JP6084626B2 (sr)
KR (1) KR101830474B1 (sr)
CN (1) CN103998443B (sr)
AR (1) AR088828A1 (sr)
AU (1) AU2012333986B2 (sr)
BR (1) BR112014010598B1 (sr)
CA (1) CA2849868C (sr)
CL (1) CL2014001018A1 (sr)
CO (1) CO6930369A2 (sr)
CR (1) CR20140181A (sr)
CY (1) CY1117696T1 (sr)
DK (1) DK2776425T3 (sr)
EA (1) EA027443B1 (sr)
EC (1) ECSP14013340A (sr)
ES (1) ES2582472T3 (sr)
HR (1) HRP20161116T1 (sr)
HU (1) HUE029485T2 (sr)
IL (1) IL232477A (sr)
ME (1) ME02489B (sr)
MX (1) MX347280B (sr)
MY (1) MY172806A (sr)
PE (1) PE20141232A1 (sr)
PH (1) PH12014501056A1 (sr)
PL (1) PL2776425T3 (sr)
PT (1) PT2776425T (sr)
RS (1) RS55047B1 (sr)
SG (1) SG11201401979QA (sr)
SI (1) SI2776425T1 (sr)
SM (1) SMT201600252B (sr)
TW (2) TWI572602B (sr)
UY (1) UY34448A (sr)
WO (1) WO2013068552A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2934594B1 (en) 2012-12-18 2019-09-04 Almirall, S.A. Cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities .
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201517906A (zh) * 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) * 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
WO2015171753A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Visco Anthony G Methods of treating or preventing preterm labor
EP3152557A4 (en) 2014-06-09 2017-12-13 Biometry Inc. Low cost test strip and method to measure analyte
US11175268B2 (en) 2014-06-09 2021-11-16 Biometry Inc. Mini point of care gas chromatographic test strip and method to measure analytes
TW201617343A (zh) * 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
US20190185461A1 (en) * 2015-07-21 2019-06-20 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Benzocyclic derivative having b2-receptor agonist activity and m3-receptor antagonist activity and medical use thereof
CA3031247A1 (en) 2016-07-19 2018-01-25 Biometry Inc. Methods of and systems for measuring analytes using batch calibratable test strips
CN106397149B (zh) * 2016-08-26 2019-05-21 大连奇凯医药科技有限公司 五氟苯甲醛的制备方法
AU2020407664A1 (en) 2019-12-20 2022-08-18 Tenaya Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof
TWI814092B (zh) * 2020-09-28 2023-09-01 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 稠合的三并環衍生物及其在藥學上的應用
US20240208951A1 (en) * 2021-02-12 2024-06-27 Gbr Laboratories Private Limited A process for preparing navafenterol and intermediates thereof
EP4333841A1 (en) 2021-05-04 2024-03-13 Tenaya Therapeutics, Inc. 2-fluoroalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiazol, hdac6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and hfpef
WO2025245591A1 (en) * 2024-05-31 2025-12-04 Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. Compounds, process for obtaining the compounds, intermediate compounds, reagent compounds, pharmaceutical compositions, pharmaceutical combinations, medicaments, uses and methods of treatment

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
IT1212742B (it) 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
ATE25966T1 (de) * 1983-09-26 1987-04-15 Magis Farmaceutici Aminocyclohexanol-derivate mit expektoranter wirkung, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
EP0416925A3 (en) 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
GB9020051D0 (en) 1990-09-13 1990-10-24 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
DK0503031T3 (da) 1990-09-26 1999-01-04 Pharmachemie Bv Inhalator med et reservoir til flere doser af et materiale, der skal inhaleres
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
KR0163472B1 (ko) 1992-12-18 1998-11-16 에릭 에스. 딕커 분말 약품용 흡입기
EP0820323B1 (en) 1995-04-14 2003-09-24 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
KR100269060B1 (ko) 1995-06-21 2000-11-01 패르난대즈 마르케스 일체된 미터링 장치를 가진 약제 분말 카트리지 및 분말 약흡입기
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
AU4248597A (en) 1996-09-06 1998-03-26 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
SE9704644D0 (sv) 1997-12-12 1997-12-12 Astra Ab New use
CA2341522A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel pharmaceutical salt form
US6673908B1 (en) 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
BR0013469B1 (pt) 1999-08-20 2011-01-25 amidas aromáticas heterocìclicas fungicidas, composição fungicida compreendendo as mesmas, bem como método para o controle ou a prevenção de infestação fúngica.
EP1345935A2 (en) 2000-12-21 2003-09-24 Warner-Lambert Company LLC Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
JP4616264B2 (ja) 2003-05-28 2011-01-19 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US7320990B2 (en) 2004-02-13 2008-01-22 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
DE102004024453A1 (de) 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7914987B2 (en) 2004-06-14 2011-03-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for use in analyte detection using proximity probes
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
DE602005023690D1 (de) 2004-07-16 2010-11-04 Almirall Sa Inhalator für die Abgabe von pharmzeutischen Pulver, und ein Pulverkassette zur Verwendung mit diesem Inhalator
US7528253B2 (en) 2004-08-16 2009-05-05 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
JP2008510015A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
BRPI0614290A2 (pt) 2005-08-08 2011-03-22 Argenta Discovery Ltd derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos
EP1948164A1 (en) 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
BRPI0708956A2 (pt) 2006-03-20 2011-06-28 Pfizer Ltd derivado de amina
TW200811104A (en) 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Crystalline forms of a dimethylphenyl compound
GB0613154D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
WO2008017827A2 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Argenta Discovery Limited Azole and thiazole derivatives and their uses
GB0702384D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd Chemical compounds
EP1894568A1 (en) 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
BRPI0719270A2 (pt) 2006-10-04 2014-03-11 Pfizer Ltd Derivados de sulfonamida como agonistas adrenérgicos e antagonistas muscarínicos
GB0700972D0 (en) 2007-01-18 2007-02-28 Imp Innovations Ltd Treatment of inflammatory disease
GB0702413D0 (en) * 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New chemical compounds
WO2008096129A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
WO2008149110A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Argenta Discovery Limited Bicyclor [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and their use in the treatment of diseases and conditions in which m3 muscarinic receptor activity and beta-adrenergic activity are implicated
PE20090907A1 (es) 2007-07-21 2009-08-05 Boehringer Ingelheim Int Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente
WO2009017813A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. O-desmethyl venlafaxine saccharinate
EA018711B1 (ru) 2008-02-06 2013-10-30 Астразенека Аб Производные диазаспиро[5.5]ундекана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-адренорецепторов для применения в лечении легочных расстройств
CN101544572B (zh) * 2008-03-26 2013-03-20 连云港恒邦医药科技有限公司 一种氨溴索衍生物及其制备方法
GB0808708D0 (en) 2008-05-13 2008-06-18 Astrazeneca Ab New compounds 274
RU2011101664A (ru) 2008-06-20 2012-07-27 Астразенека Аб (Se) Фармацевтическая композиция, содержащая 4-гидрокси-2-оксо-2, 3-дигидро-1, 3-бензотиазол-7-ильное соединение, для модулирования активности бета2- адренорецепторов
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
US20100272811A1 (en) 2008-07-23 2010-10-28 Alkermes,Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
WO2010015792A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Argenta Discovery Limited Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta-2 receptors
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
WO2010123765A2 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Henkel Corporation Thin bond line semiconductor packages
DK2599778T3 (en) 2009-04-23 2017-06-26 Theravance Respiratory Co Llc Diamide compounds with muscarinic receptor antagonist and beta-2 adrenergic receptor agonist activity
EP2426121A4 (en) 2009-04-30 2012-10-31 Teijin Pharma Ltd QUARTER AMMONIUM SALT CONNECTION
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
GB201002612D0 (en) 2010-02-16 2010-03-31 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP2386555A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
AR083115A1 (es) 2010-09-30 2013-01-30 Theravance Inc Sales oxalato cristalinas de un compuesto diamida
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
EP2718281B1 (en) 2011-06-10 2015-09-09 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
MX346559B (es) 2011-06-10 2017-03-24 Chiesi Farm Spa Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico.
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592077A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
TWI582095B (zh) 2011-11-11 2017-05-11 基利阿波羅有限責任公司 Ａｃｃ抑制劑及彼等之用途
UA116622C2 (uk) 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей
PE20161219A1 (es) 2011-11-11 2016-11-17 Pfizer 2-tiopirimidinonas
US9240644B2 (en) 2012-08-22 2016-01-19 Amphenol Corporation High-frequency electrical connector
AU2013354043C1 (en) 2012-12-06 2017-08-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
RU2661877C2 (ru) 2012-12-06 2018-07-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов
PL2935302T3 (pl) 2012-12-18 2018-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pochodne mannozy do leczenia infekcji bakteryjnych
EP2934594B1 (en) 2012-12-18 2019-09-04 Almirall, S.A. Cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities .
DK2935274T3 (en) 2012-12-18 2018-11-26 Chiesi Farm Spa 3-OXO-2,3,5,8-TETRAHYDRO- [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-A] PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF AIR TRACT
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201440768A (zh) 2013-02-27 2014-11-01 Almirall Sa 雙毒蕈鹼拮抗劑-β2腎上腺素促效劑複合物及皮質類固醇之組合物
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
US20180015097A1 (en) 2018-01-18
AU2012333986B2 (en) 2017-01-05
EP2776425B1 (en) 2016-06-01
AR088828A1 (es) 2014-07-10
CR20140181A (es) 2014-05-27
SMT201600252B (it) 2016-08-31
NZ624784A (en) 2015-06-26
WO2013068552A1 (en) 2013-05-16
DK2776425T3 (en) 2016-09-12
US9757383B2 (en) 2017-09-12
US9233108B2 (en) 2016-01-12
HRP20161116T1 (hr) 2016-11-18
US20160200718A1 (en) 2016-07-14
PH12014501056A1 (en) 2014-06-16
JP2014532748A (ja) 2014-12-08
SI2776425T1 (sl) 2016-10-28
US20140378421A1 (en) 2014-12-25
CN103998443B (zh) 2016-08-24
PL2776425T3 (pl) 2016-11-30
TW201319062A (zh) 2013-05-16
ME02489B (me) 2017-02-20
AU2012333986A1 (en) 2014-05-29
MX2014004387A (es) 2014-05-27
CA2849868A1 (en) 2013-05-16
TWI572602B (zh) 2017-03-01
IL232477A0 (en) 2014-06-30
TW201319061A (zh) 2013-05-16
EA027443B1 (ru) 2017-07-31
CL2014001018A1 (es) 2014-06-06
US20150306089A9 (en) 2015-10-29
EP2592078A1 (en) 2013-05-15
CN103998443A (zh) 2014-08-20
KR20140090192A (ko) 2014-07-16
US20160143915A1 (en) 2016-05-26
JP6084626B2 (ja) 2017-02-22
HUE029485T2 (en) 2017-02-28
SG11201401979QA (en) 2014-05-29
CO6930369A2 (es) 2014-04-28
US9549934B2 (en) 2017-01-24
HK1197241A1 (zh) 2015-01-09
PT2776425T (pt) 2016-09-08
US10300072B2 (en) 2019-05-28
PE20141232A1 (es) 2014-09-11
UY34448A (es) 2013-10-31
BR112014010598A2 (pt) 2017-05-02
EA201400567A1 (ru) 2014-10-30
CY1117696T1 (el) 2017-05-17
MX347280B (es) 2017-04-21
IL232477A (en) 2016-11-30
CA2849868C (en) 2019-12-17
BR112014010598B1 (pt) 2021-11-16
KR101830474B1 (ko) 2018-02-20
EP2776425A1 (en) 2014-09-17
ECSP14013340A (es) 2014-05-31
MY172806A (en) 2019-12-12
ES2582472T3 (es) 2016-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55047B1 (sr) Novi cikloheksilaminski derivati koji imaju aktivnosti beta2 adrenergijskog agonista i m3 muskarinskog antagonista
AU2012333988A1 (en) New cyclohexylamine derivatives having beta 2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
CN105142673B (zh) 具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂活性的新型环己基和奎宁环基氨基甲酸酯衍生物
HK1197241B (en) New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
NZ624784B2 (en) New cyclohexylamine derivatives having ?2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities