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TW201302707A - 電位閘控鈉通道阻斷劑 - Google Patents

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TW201302707A
TW201302707A TW101124063A TW101124063A TW201302707A TW 201302707 A TW201302707 A TW 201302707A TW 101124063 A TW101124063 A TW 101124063A TW 101124063 A TW101124063 A TW 101124063A TW 201302707 A TW201302707 A TW 201302707A
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methylethyl ester
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TW101124063A
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Jeffrey Charles Boehm
Roderick S Davis
Jeffrey Kerns
Guoliang Lin
Robert D Murdoch
Hong Nie
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

總言之，本發明係有關電位閘控鈉通道阻斷劑化合物(其包括相應前體、中間物、單體及二聚體)之用途、相應之醫藥組合物、化合物製法及治療呼吸及呼吸道疾病之方法。特別地，本發明也關於用於治療呼吸及呼吸道疾病之方法及用途，其包括對有此需要之個體投與有效量之本發明化合物。

Description

電位閘控鈉通道阻斷劑
總言之，本發明係有關一種電位閘控鈉通道阻斷劑化合物(其包括相應前體、中間物、單體及二聚體)之用途、相應之醫藥組合物、化合物製法及治療呼吸及呼吸道疾病之方法。
特別地，本發明也關於用於治療呼吸及呼吸道疾病之方法及用途，其包括對有此需要之個體投與有效量之本發明化合物。
鈉通道在神經網路中扮演重要的角色，其快速傳遞電子脈衝至細胞及細胞網路，有助於協調哺乳動物自運動至認知之更高級過程。
通常，相關技藝中說明之鈉通道為大型跨膜蛋白質，其可以讓鈉離子穿梭在不同狀態之間，讓鈉離子可以選擇性通透。這種過程需要一種作用電位(係一種細胞之膜電位快速上升及下降之短暫過程)使跨膜去極化，其中鈉通道即受電位閘控。
電位閘控鈉通道負責使軸突神經纖維經由快速選擇性運送鈉離子通過細胞膜，造成細胞與細胞網路中快速傳遞去極化脈衝，來產生作用電位。因此，電位閘控鈉通道負責初期作用電位，其係一種通常在神經元體引發之去極化電波，並沿著神經軸擴大至末端。在末端時，作用電位 啟動鈣流入並釋放神經遞質。
此領域之研究已顯示，電位閘控鈉通道可藉由選擇性或組合其他細胞過程，靶向治療不同疾病，包括(但不限於)例如：治療中風、癲癇及數種其他神經病變性疼痛。
此等藥物之重要特色在於使用依賴型之作用機轉。使鈉通道失活之機轉已成為深入研究之主題。已知此等通道可以透過快速(毫秒)及慢速(數秒至數分鐘)途徑失活，且活化與失活途徑之間仍保持微妙平衡。
該藥物被認為可穩定通道打開後快速轉呈之失活通道組態。在通道回復其準備再活化之靜止(封閉)狀態之前，此失活狀態先成為一個頑固期。因此，使用依賴型鈉通道阻斷劑會延滯高頻率(例如：當回應疼痛刺激時)之神經元之激活，且將有助於在例如：癲癇發作期間可能發生之長期神經元去極化期間，防止重覆激活。在低頻率下(例如：心臟)啟動之作用電位則不會受此等藥物顯著影響，但各例所出現之安全界限仍有差異，因為此等藥物在夠高濃度下，分別可以阻斷通道之靜止或開放狀態。
電位閘控鈉通道家族係由10個亞型組成，其中四個為腦部專一性：NaV1.1、1.2、1.3及1.6。其他亞型NaV1.4僅出現在骨骼肌肉中，NaV1.5為心肌專一性，及NaV1.7、1.8及1.9主要出現在感官神經元。使用依賴型鈉通道阻斷劑所推斷之結合位置高度保留在所有亞型之間。因此，如：利多卡因(lidocaine)、拉莫三嗪(lamotrigine)及卡馬西泮(carbamazepine)之藥物無法區分亞型。然而，卻可因通 道正常操作之不同頻率達成選擇性。
通常，與鈉通道交互作用之藥物可阻斷離子流，使通道之失活程度比正常時高及使去極化程度比正常時低。其他鈉通道阻斷劑(如：拉莫三嗪(lamotrigine)及卡馬西泮(carbamazepine))已用於治療癲癇。後例中，部份抑制電位閘控鈉通道會降低神經元激發性及減輕發作擴大。若作為局部麻醉劑，局部組斷感官神經元之鈉通道可阻止疼痛刺激之傳導。
依使用依賴型方式阻斷電位閘控鈉通道之藥物亦已用於治療雙極性病症，包括減輕躁狂或抑鬱之症狀，或作為情緒穩定劑，以防止出現異常情緒。臨床及臨床前之證據亦顯示，使用依賴型鈉通道阻斷劑可能有助於減輕精神分裂症之症狀。例如：已知拉莫三嗪(lamotrigine)可減輕K-他命在健康自願者人體中所誘發之精神病症狀，此外，在患者中之研究顯示，該藥物可加強某些非典型抗精神病藥(如：氯氮平(clozapine)或奧氮平(olanzapine)之抗精神病效力。有假說認為，其在此等精神病中之效力可能部份歸因於減少過量麩胺酸釋放之結果。減少麩胺酸釋放被認為係在關鍵之腦部區域(如：前腦皮質)中抑制使用依賴型鈉通道之結果。然而，與電位閘控鈣通道之交互作用亦會造成此等藥物之效力。
來自咳嗽刺激所產生神經脈衝之擴大至少一部份受到電位閘控Na+通道(NaV)之介導。作用電位之產生會受到局部麻醉劑(如：利多卡因)阻斷。如：利多卡因阻斷電位 閘控鈉通道之藥物即可用為局部麻醉劑。
利多卡因減少引發神經元脈衝之內流向鈉電流(Butterworth,J.F.T. & Strichartz,G.R.,g.r.(1990).局部麻醉劑之分子機轉概論(Molecular mechanisms of local anesthesia：a review).Anesthesiology,72,711-34.；MCCleane,G.(2007)。經靜脈內使用之利多卡因：過時還是低估其用於治療疼痛上之潛力(Intravenous lidocaine：an outdated or underutilized treatment for pain？J Palliat Med,10,798-805)。作用在鈉通道上之藥物共通作用模式：局部麻醉劑、抗心律不整劑及抗痙攣劑(Common modes of drug action on Na+ channels：local anesthetics,antiarrhythmics and anticonvusants).TiPS,8,57-65.；Hille,B.(1966)。三種降低神經鈉通透性過渡變化之藥劑之共通作用模式(Common mode of action of three agents that decrease the transient change in sodium permeability in nerves)。Nature,210,1220-2.；Taylor,R.E.,(1959)。普魯卡因對烏賊軸突膜電性質之影響(Effect of procaine on electrical properties of squid axon membrane).Am J Physiol,196,1071-8)。事實上，阻斷神經元Na+通道為其中一種最強力且最詳細說明之止痛原理(Catterall,W.A.& Mackie,K.(2005)。在Brunton,L.編輯之第11版Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics之第14章：局部麻醉劑(Local Anesthetics)中)。利多卡因(一種泛-NaV抑制劑)已用於支氣管鏡檢查期間儘量降低反胃及咳嗽(Reed,A.P.(1992).為清醒患者準備之彈性光纖支氣管鏡檢查 (Preparation of the patient for awake flexible fiberoptic bronchoscopy).Chest,101,244-53.)並限制氣管插管時所誘發之手術後咳嗽及及喉嚨痛(Diachun,C.A.,Tunink,B.P.& Brock-Utne,J.G.(2001).於全身麻醉時抑制咳嗽：經由改良之呼吸管於喉氣管使用利多卡因(Suppression of cough during emergence from general anesthesia：laryngotracheal lidocaine through a modified endotracheal tube).J Clin Anesth,13,447-51.)。
通常，許多各種不同呼吸疾病會出現咳嗽，其可能加強及加深咳嗽反應。咳嗽反射有助於清除管腔碎片，保護呼吸免於可能之傷害。在呼吸道上皮中，感受到刺激之迷走神經末端將咳嗽刺激所產生之訊息傳送到腦幹，激發咳嗽。慢性咳嗽通常為乾咳且無痰，與漸進式不可逆之肺傷害有關，如：出現在慢性阻塞性肺病(COPD)時。這種型態之咳嗽持續且加強時，會剝奪患者之生活品質。這種常發生在慢性呼吸疾病中之不適當之慢性咳嗽即為本醫療法試圖解決之目標。
依據上述說明，有證據顯示，短期經靜脈內投與利多卡因可能減輕疼痛，此效果遠超過輸注期及藥物之半衰期(McCleane,2007)。雖然已有廣泛地探討，但其機轉仍未知。其中一個可能性為該局部麻醉劑抑制中樞敏化，亦即長期提高中樞神經系統因應持續或重覆活化傷害感受器之激活作用。即使短期阻斷感覺神經輸入，仍可能回復正常神經功能，可以預期對棘手的乾咳具有類似之長期效 果。
依據上述說明，需要發展一種治療與該電位閘控鈉通道之介導或調節作用有關之疾病之方法或用途，該等疾病包括、但不限於呼吸疾病或其相關病變，其中合適之化合物或相應之醫藥組合物係於本文中敘述。
本發明係有關一種克服此等及相關技藝遭遇到之其他問題之方法。
通常，本發明係有關電位閘控鈉通道阻斷劑化合物(其包括相應之前體、中間物、單體及二聚體)之用途、相應之醫藥組合物、化合物製備、及治療呼吸及呼吸道疾病之治療方法。
特定言之，本發明亦有關治療呼吸或呼吸道疾病之方法及用途，其包括對有此需要之個體分別投與本發明之化合物。
通常，本發明係有關電位閘控鈉通道阻斷劑化合物(其包括相應之前體、中間物、單體及二聚體)之用途、相應之醫藥組合物、化合物製備及治療呼吸或呼吸道疾病之治療方法。
特別地，本發明亦關於治療呼吸或呼吸道疾病之方法及用途，其包括對有此需要之個體分別投與本發明之化合物。
發明詳細說明
通常，本發明係有關電位閘控鈉通道阻斷劑化合物(其包括相應之前體、中間物、單體及二聚體)之用途、相應之醫藥組合物、化合物製備及治療呼吸或呼吸道疾病之治療方法。
特定言之，本發明亦有關治療呼吸或呼吸道疾病之方法及用途，其包括對有此需要之個體分別投與有效量之本發明化合物。
化合物
A.前體、中間物及單體
通常，本發明係有關電位閘控鈉通道阻斷劑化合物(其包括相應之前體、中間物、單體及二聚體)之用途、相應之醫藥組合物、化合物製備及治療呼吸或呼吸道疾病之治療方法。
特定言之，本發明係分別關於新穎之式(I)至(XVI)化合物之用途及相應之醫藥組合物，其係合適用於本發明。
在一項態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物之用途： 其中：R1為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；A為 Z為 其中：n為0或整數1至5；鹵素係選自溴、氯、氟或碘；Ra為苯基或經取代之苯基；Rb為H、鹵素、-C(O)H、-C(O)-OH、-C(O)-OR1a、-(CH)O(R1b)2、-(CH2)mN-R1c、-NH2、-NHC(O)-苯基、-NHC(O)-經取代之苯基、-NO2、-SH或-SR1d；Rc為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、環烷基；苯基或雜芳基；Rd為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；Re為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；Ar為芳基或雜芳基；其中： 針對各代號Ra、Rb、Rc、Rd或Re：Rb所定義之鹵素為溴、氯、氟或碘；R1a、R1b、R1c，或R1d為H或直鏈或分支鏈C1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽類。
合適用於本發明之代表性式(I)化合物可包括(但不限於)下列化合物：2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-碘-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；(R)-2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1-基]菸酸異丙基酯；(R)-2-{3-[第三丁氧基羰基(乙基)胺基]吡咯啶-1-基}菸酸異丙基酯；2-[(3S)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3S)-3-胺基-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3S)-3-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3S)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；[(3R)-1-(2-甲基丙醯基)-3-吡咯啶基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯；乙基[(3R)-1-(2-甲基丙醯基)-3-吡咯啶基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯；2-[(3R)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-溴苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-溴苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-溴苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶 羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-氫硫基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-1-哌羧酸1,1-二甲基乙基酯；2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[雙(乙基氧)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-甲醯基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-胺基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(苯基羰基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-胺基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(苯基羰基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-1-哌基]甲基}苯甲酸； 4-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-1-哌基]甲基}苯甲酸；2-{[((2S)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}-2-吡咯啶基)甲基]氧}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{[((2R)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}-2-吡咯啶基)甲基]氧}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；乙基{(3R)-1-[3-(羥基甲基)-2-吡啶基]-3-吡咯啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙基酯；苯甲酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶基)甲基酯；苯甲酸{2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶基}甲基酯；3,3-二甲基丁酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶基)甲基酯；3,3-二甲基丁酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶基)甲基酯；3,3-二甲基丁酸{2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶基}甲基酯；2-{[(2S)-2-吡咯啶基甲基]氧}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{[(2R)-2-吡咯啶基甲基]氧}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(II)化合物： 其中：n為0或整數1至5；R1為-H、-鹵素、-直鏈或分支鏈C1-6烷基、-苯基、-經取代之苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；其中如同R1之定義：-鹵素為溴、氯、氟或碘；Ra為-苯基或-經取代之苯基；R2為芳基或雜芳基；其中芳基係選自-苯基或-經取代之苯基；其中雜芳基係選自包含1-3個分別獨立選自氮、氧與硫中之雜原子之單環、雙環或三環之雜環系芳香環化合物；其中芳基或雜芳基進一步可視需要經一個或多個選自A組之取代基取代，其選自：-H、-OH、-CN、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、芳基或雜芳基、-O(CH2)xOR1a、-C(O)R1b、-C(O)OR1c、芳基或雜芳基、-(CH2)x-芳基、-(CH2)x-經取代之芳基、-(CH2)x-雜芳基、-(CH2)x-經取代之雜芳基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-經取代之芳基、 -O-(CH2)x-雜芳基、-O-(CH2)x-經取代之雜芳基、S-芳基、-S(CH2)x芳基、-S(CH2)x經取代之芳基、S-雜芳基、-S(CH2)x雜芳基、-S(CH2)x經取代之雜芳基；NH-芳基、-NR(CH2)x芳基、-NR(CH2)x經取代之芳基、NR-雜芳基、-NR(CH2)x雜芳基、-NR(CH2)x經取代之雜芳基、-(CH2)x-N(R1d)-(CH2)xR1e；其中：上述R2所定義之R1a、R1b、R1c或R1d為H或直鏈或分支鏈C1-6烷基；R1e為H或直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之呋喃基、噻吩基或經取代之噻吩基；如上述定義之取代基所定義之x為0或整數1至5，其中：如上述A組所定義之各取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1f、-C(O)OR1g、-O(CH2)yOR1h、-直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-NR1iR1j、-SO2R1k、-S(CH2)yR1l、-NR1mC(O)R1n、芳基或雜芳基；其中： 如上述A組所定義之代號y之定義為0或整數1至5，R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、R1k、R1l、R1m或R1n為H或直鏈或分支鏈C1-6烷基；Z為 其中：Re為H或直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；Ar為芳基；n為0或整數1至5；o為0或整數1至5；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(III)化合物： 其中：n為0或整數1至5；R1為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代 之苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；R2為苯基、經取代之苯基、-(CH2)x-苯基、呋喃基、-(CH2)x呋喃基、-噻吩基、-(CH2)x噻吩基、(CH2)x噻唑基、-(CH2)x吡唑基、-(CH2)x異唑基、-(CH2)x吡咯啶基、-(CH2)x吡啶基、-(CH2)x經取代之吡啶基、-(CH2)x吡基、-(CH2)x經取代之吡基、-苯氧基、-(CH2)x-苯氧基、-(CH2)x-經取代之苯氧基、-(CH2)x-經取代之苯氧基、-(CH2)x-二苯并呋喃基、-(CH2)x-經取代之二苯并呋喃基、-(CH2)x-咔唑基、-(CH2)x-經取代之咔唑基、-(CH2)x-1,2,3,4四氫異喹啉基、-(CH2)x-經取代之1,2,3,4四氫異喹啉基、-(CH2)x-芴基、或-(CH2)x-經取代之芴基；其中：如R1所定義之R1a、R1b或R1c為苯基或經取代之苯基；如上述所定義取代基中之x之定義為0或整數1至5，R2進一步可視需要經至少一個或多個選自A組之取代基取代：-H、-OH、-CN、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、芳基或雜芳基、-O(CH2)yOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-(CH2)y-N(R1g)-(CH2)yR1h、芳基或雜芳基、-(CH2)y-芳基、-(CH2)y-經取代之芳基、-(CH2)y-雜芳基、-(CH2)y-經取代之雜芳基、-O-(CH2)y-芳基、 -O-(CH2)y-經取代之芳基、-O-(CH2)y-雜芳基、-O-(CH2)y-經取代之雜芳基、S-芳基、-S(CH2)y芳基、-S(CH2)y經取代之芳基、S-雜芳基、-S(CH2)y雜芳基、-S(CH2)y經取代之雜芳基；NH-芳基、-NR(CH2)y芳基、-NR(CH2)y經取代之芳基、NR-雜芳基、-NR(CH2)y雜芳基、-NR(CH2)y經取代之雜芳基、-(CH2)y-N(R1g)-(CH2)zR1h；其中：R2中所定義之R1d、R1e、R1f或R1g為H或直鏈或分支鏈C1-6烷基；R1h為苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之呋喃基、噻吩基或經取代之噻吩基；如上述所定義取代基中y之定義為0或整數1至5，其中：A組中所定義之各取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)z-OH、-O(CH2)zCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1i、-C(O)OR1j、-O(CH2)zOR1k、-直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6直鏈或分支鏈烷氧基、-NR1lR1m、-SO2R1n、-S(CH2)zR1o、-NR1pC(O)R1q、芳基或雜芳基；其中： 如上述代號所定義之z為0或整數1至5；R1i、R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p或R1q為H或直鏈或分支鏈C1-6烷基；Z為 其中：n為0或整數1至5；o為0或整數1至5；Re為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；Ar為芳基或雜芳基；或其醫藥上可接受之鹽類。合適用於本發明之代表性式(III)化合物可包括(但不限於)：2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-2-吡啶基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯三鹽酸鹽；2-[4-({2-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1,2,3,4-四氫-6-異喹啉基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基) 甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶基)甲基酯；3,3-二甲基丁酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶基)甲基酯；2-甲基丙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]1-哌基}-3-吡啶基)甲基酯；乙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶基)甲基酯；2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-2-吡基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；環丙烷羧酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶基)甲基酯；丙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶基)甲基酯；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(IV)化合物： 其中：n為0或整數1至5；Y為直鏈或分支鏈C1-6烷基或C3-6環烷基； R1為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；R3為分別獨立選自下列之一個或多個取代基：-H、-OH、-CN、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-O(CH2)xOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-苯基、-(CH2)x-苯基、-(CH2)x-經取代之苯基、-苯基氧、-經取代之苯基氧、-(CH2)x-苯基氧、-(CH2)x-哌基、-(CH2)x-經取代之哌基、-(CH2)x-N-經取代之哌基、-(CH2)xNRC(O)-苯基、-(CH2)xNRC(O)-經取代之苯基、-O-(CH2)x-苯基、-O-(CH2)x-經取代之苯基、-O(CH2)x-1,4-苯并二氧雜環己烯基、-O(CH2)x-萘基、-O(CH2)x-四唑基、-S-苯基、-S(CH2)x苯基、-SO2R1g、-SO2N(R1g)2、-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；其中：如上述R1中所定義之R1a、R1b或R1c為苯基或經取代之苯基；如上述R3中所定義之R、R1d、R1e、R1f、R1g或R1h為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基；R1i為苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之呋喃基、噻吩基或經取代之噻吩基；如上述定義之取代基所定義之x為0或整數1至5；其中：上述R3所定義之各取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH 、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1j、-C(O)OR1k、-O(CH2)yOR1l、-直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-NR1mR1n、-SO2R1o、-S(CH2)yR1p、-NR1qC(O)R1r、芳基或雜芳基；其中：上述代號中所定義之y為0或整數1至5，R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基、-C(O)-苯基、-C(O)經取代之苯基或(CH2)x-2-側氧基-1-吡咯啶基或(CH2)x-2-側氧基-N-吡咯啶基；或其中：x為0或整數1至5；如R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r所定義之各苯基或經取代之苯基取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1s、-C(O)OR1t、-SO2N(R1u)2-、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基；其中： 如上述定義之R1s、R1t或R1u為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或經取代之苯基；或其醫藥上可接受之鹽類。
合適用於本發明之代表性式(IV)化合物可包括(但不限於)：2-[4-({3-[(2-噻吩基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-硝基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(乙醯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(1,1,2,2-四氟乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-甲基丙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(丙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；[(3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-1-哌基]甲基}苯基)氧]乙酸；2-[4-({3-[(2-羥基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({2-[(2-氯乙基)氧]乙基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-4-(苯基氧)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(2-氟苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(3-氯苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(4-氰基苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[2-(乙基氧)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[4-(1-甲基乙基)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[2-(1-甲基乙基)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-({3-[(乙基氧)羰基]苯基}胺基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(2-乙基苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-{[4-(甲基氧)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-(苯基胺基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-4-(苯基硫)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[2-(甲基氧)苯基]硫}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[2-(三氟甲基)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[2-(甲基氧)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-甲基苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({3-(乙基氧)羰基]苯基}胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({4-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(4-{[4-(丙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-聯苯基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氯-4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({4-[({3-[(三氟甲基)氧]苯基}氧)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,3-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,4-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氯-4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2,3-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(三氟甲基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基{[3-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基{[2-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基{[3-(甲基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(2-呋喃基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(2-噻吩基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-甲基-2-[4-({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氟苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氰基-4-氟苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3,5-二甲基-4-異唑基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(乙醯基胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(乙醯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[1-(3-吡啶基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2-[(氰基甲基)氧]-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-[4-({1,2,5-三甲基-4-[(甲基氧)羰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[2-(1-哌啶基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[2-(4-嗎啉基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[2-(4-甲基-1-哌基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({1-[3-氰基-4-(甲基氧)-2-吡啶基]-1H-吡咯-2-基}甲基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-溴苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,5-雙(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧}-3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}-3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-氯-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-甲基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,5-雙[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氟苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(乙基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4,5-雙(甲基氧)-2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,5-二甲基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-羥基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(甲基氧)-4-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-溴苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,4-雙[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-溴苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(3,5-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(4-甲基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-(2-聯苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(3-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-氟-3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(9H-芴-2-基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(4-聯苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-甲基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(3,4-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4'-甲基-3-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4'-甲基-4-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(二苯并[b,d]呋喃基-4-基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4'-氯-3-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,4-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4'-[(甲基氧)羰基]-3-聯苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4'-[(甲基氧)羰基]-4-聯苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氯苯基)硫]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-4-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3'-(甲基氧)-2-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[3-(三氟甲基)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(二甲基胺基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,3-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(丁基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2-氟-6-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-氟-3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(1-萘基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-氯-2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3-(二甲基胺基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(丁基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-氟-6-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(5-氯-2-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[2-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-氟-3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(1-萘基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-聯苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-氯-2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-聯苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-哌基}甲基)苯基]甲基}1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(苯基甲基)-1-哌基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-{[3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽； 2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(2-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(4-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-[4-({3-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3- 吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({3-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({4[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(3-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(4-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2,6-二氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2,6-二氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[[(3-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(4-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基][3-(2-側氧基-1-吡咯啶基)丙基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基) 甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[3-(2-氯-6-氟苯基)丙基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)羰基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯四鹽酸鹽；2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)羰基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(苯基羰基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯三鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(V)化合物： 其中：R1為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；其中：上述R1所定義之R1a、R1b或R1c為苯基或經取代之苯基；A為： 其中：n為0或整數1至5；R2為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或(CH2)x-環烷基；R3為苯基或噻吩基；其中R3可視需要經至少一個下列取取代基取代：直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、C1-6-烷氧基、直鏈或分支鏈C1-6-鹵基取代之烷氧基、苯基、苯氧基、苯甲基氧、3-吡啶基或2-噻吩基；其中苯氧基或苯甲基氧可視需要經至少一個下 列取代基取代：鹵素、-CN、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基、-O(CH2)nC(O)-N(Ra)2、SO2Rb；-C(O)Rc；其中：Ra為H、烷基或環烷基；Rb為NH2、烷基、環烷基、芳基、雜芳基；Rc為直鏈或分支鏈C1-6烷基；R4為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基；環烷基、(CH2)x-環烷基、(CH2)x-雜環烷基；R5為苯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基或吡啶基；其中R5可視需要經至少一個下列取代基取代：苯基、苯氧基、吡啶基或噻吩基；其中如R5所定義之苯基、苯氧基、吡啶基或噻吩基可進一步視需要經至少一個下列取代基取代：鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、分支鏈C1-6-烷氧基、-O(CH2)nC(O)Rx、苯基、經取代之苯基、苯氧基、苯甲基氧、吡啶基、噻吩基或哌啶基；其中：Rx為直鏈或分支鏈C1-6烷基苯甲基氧、苯氧基、經取代之苯基可視需要經至少一個下列取代基取代：鹵素、-CN、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基，或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(VI)化合物： 其中：n為0或整數1至5；R1為H；R2為C1-6烷基、環烷基或(CH2)x-環烷基；R3為C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基；其中R3可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、C1-6-烷氧基、苯基、苯氧基或苯甲基氧、雜芳基、雜芳基氧；其中苯氧基或苯甲基氧可視需要經至少一個下列取代基取代：鹵素、-CN、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(VII)化合物： 其中：n為0或整數1至5；R1為H；R2為C1-6烷基、環烷基或(CH2)x-環烷基；R3為C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基；其中：x為0或整數1至5；R3可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、C1-6-烷氧基、苯基、苯氧基或苯甲基氧；其中：苯氧基或苯甲基氧可視需要經至少一個下列取代基取代：鹵素、-CN、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，在合適用於本發明之式(VII)化合物中，R2為甲基或乙基；R3為苯基或2-噻吩基；鹵素係選自氟或氯。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之 化合物，其可包括、但不限於：2-[甲基((3S)-1-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-3-吡咯啶基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3S)-1-({4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3S)-1-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3S)-1-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[((3S)-1-{[4-(己基氧)苯基]甲基}-3-吡咯啶基)(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[甲基((3S)-1-{[4-(丙基氧)苯基]甲基}-3-吡咯啶基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3S)-1-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(甲基{(3S)-1-[(2-甲基苯基)甲基]-3-吡咯啶基}胺基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[[(3S)-1-(2-聯苯基甲基)-3-吡咯啶基](甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[((3S)-1-{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-3-吡咯啶基)(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[{(3S)-1-[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]-3-吡咯啶基}(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(甲基{(3S)-1-[(3-{[(4-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-3-吡咯啶基}胺基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[{(3S)-1-[(3-{[(3-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-3-吡咯啶基}(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3S)-1-({3-(甲基氧)-2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[{(3S)-1-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-3-吡咯啶基}(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[[(3S)-1-({2-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基](甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3S)-1-({4-[(4-甲基苯基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(甲基{(3S)-1-[(2-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-3-吡咯啶基}胺基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[[(3S)-1-({4-[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基](甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[{(3S)-1-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-3-吡咯啶基}(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[{(3S)-1-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-3-吡咯啶基}(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(VIIIA)化合物： 其中：n為1，R1為H；R2為C1-6烷基、環烷基或(CH2)x-環烷基；其中：x為0或整數1至5；R3為C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基；其中：R3可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基、直鏈或分支鏈C1-6-鹵基取代之烷氧基、苯基、苯氧基、苯甲基氧、3-吡啶基或2-噻吩基；其中：苯氧基或苯甲基氧可視需要經至少一個下列取代基取代：鹵素、-CN、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基、-O(CH2)yC(O)-NH2、SO2NH2；-C(O)CH3；其中y為0或整數1至5；或 其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(VIIIB)化合物： 其中：n為1 R1為H；R2為C1-6烷基、環烷基或(CH2)x-環烷基；其中：x為0或整數1至5；R3為C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基；其中R3可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基、直鏈或分支鏈C1-6-鹵基取代之烷氧基、苯基、苯氧基、苯甲基氧、3-吡啶基或2-噻吩基；其中苯氧基或苯甲基氧可視需要經至少一個下列取代基取代：鹵素、-CN、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基、-O(CH2)yC(O)-NH2、SO2NH2；-C(O)CH3；其中： y為0或整數1至5；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(VIII)化合物，其中R2為甲基，R3為苯基，及鹵素係選自氯或氟。
另一項態樣中，合適用於本發明之代表性式(VIII)化合物可包括(但不限於)：2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[[(3R)-1-({2-[(3-氯苯基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基](甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[{(3R)-1-[(2-{[4-(胺基磺醯基)苯基]氧}苯基)甲基]-3-吡咯啶基}(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3R)-1-({3-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3R)-1-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3R)-1-({3-[(1,1,2,2-四氟乙基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[[(3R)-1-({3-[(3,5-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基](甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[((3R)-1-{[4-(乙基氧)苯基]甲基}-3-吡咯啶基)(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[甲基((3R)-1-{[4-(苯基氧)苯基]甲基}-3-吡咯啶基) 胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3R)-1-({4-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(甲基{(3R)-1-[(4-{[(2-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-3-吡咯啶基}胺基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[[(3R)-1-({4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基](甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3R)-1-({4-[({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[甲基((3R)-1-{[4-(3-吡啶基)苯基]甲基}-3-吡咯啶基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[甲基((3R)-1-{[2'-(甲基氧)-4-聯苯基]甲基}-3-吡咯啶基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[甲基((3R)-1-{[4-(2-噻吩基)苯基]甲基}-3-吡咯啶基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3R)-1-({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[[(3R)-1-(4-聯苯基甲基)-3-吡咯啶基](甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[{(3R)-1-[(4'-氟-3-聯苯基)甲基]-3-吡咯啶基}(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(甲基{(3R)-1-[(2'-甲基-3-聯苯基)甲基]-3-吡咯啶基}胺基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[{(3R)-1-[(4'-氟-2-聯苯基)甲基]-3-吡咯啶基}(甲基) 胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(甲基{(3R)-1-[(2'-甲基-2-聯苯基)甲基]-3-吡咯啶基}胺基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[甲基((3R)-1-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-3-吡咯啶基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[甲基((3R)-1-{[3-(丙基氧)苯基]甲基}-3-吡咯啶基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[甲基((3R)-1-{[4-(丙基氧)苯基]甲基}-3-吡咯啶基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明亦有關一種合適用於本發明之式(IX)化合物： 其中：n為1；R1為H；R4為C1-6烷基、環烷基或(CH2)x-環烷基；R5為C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基或雜芳基；其中R5可視需要經至少一個下列取代基取代：苯基、苯氧基、3-吡啶基或2-噻吩基； 其中苯基、苯氧基、吡啶基或噻吩基可視需要經至少一個下列取代基取代：鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種式(IX)化合物，其中R4為乙基；R5為苯基或呋喃基；R4為C1-6烷基、環烷基或(CH2)x-環烷基及R5為C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基。
合適用於本發明之代表性式(IX)化合物可包括(但不限於)：2-{(3R)-3-[(3-聯苯基甲基)(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4'-(甲基氧)-4-聯苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[{[5-(2-氯苯基)-2-呋喃基]甲基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(5-苯基-2-呋喃基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[(4-聯苯基甲基)(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-(3-吡啶基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-(2-噻吩基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[(3R)-3-(乙基{[3-(苯基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種式(X)化合物之用途： 其中：n為1；R1為H；R4為乙基；R5為苯基；R4為C1-6烷基、環烷基或(CH2)x-環烷基；R5為C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基；其中R5可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基、苯氧基或苯甲基氧；其中苯氧基或苯甲基氧可視需要經至少一個下列取代基取代：鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈 或分支鏈C1-6-烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(X)化合物，其中R4為乙基及R5為苯基或呋喃基。
合適用於本發明之式(X)化合物之代表性實例可包括(但不限於)：2-{(3S)-3-[乙基({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[乙基({4-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3S)-3-(乙基{[4-{[(4-氟苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[乙基({3-(甲基氧)-2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[乙基({2-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3S)-3-(乙基{[2-(苯基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3S)-3-(乙基{[4-(苯基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯 啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[乙基({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[乙基({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[乙基({2-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3S)-3-(乙基{[3-(苯基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3S)-3-{乙基[(2-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[({4-[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基)(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3S)-3-{乙基[(4-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3S)-3-{乙基[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(XI)化合物： 其中：n為1；R1為H、甲基或苯基；R4為直鏈或分支鏈C1-6烷基、環烷基或(CH2)x-環烷基；R5為直鏈或分支鏈C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基；其中R5可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基、-O(CH2)nC(O)Rx、苯基、經取代之苯基、苯氧基、苯甲基氧、吡啶基、噻吩基、哌啶基或-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；其中：R1h為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基；R1i為苯基或經取代之苯基；如上述所定義取代基中之x之定義為0或整數1至5，其中：如上述R1i所定義之各苯基或經取代之苯基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵 素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1j、-C(O)OR1k、-SO2N(R1l)2、-直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6直鏈或分支鏈烷氧基；或Rx為直鏈或分支鏈C1-6烷基苯甲基氧、苯氧基、經取代之苯基可視需要經至少一個下列取代基取代：鹵素、-CN、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6-烷氧基；其中：y為0或整數1至5；R1j、R1k或R1l為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或經取代之苯基；或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明亦有關一種合適用於本發明之式(XI)化合物之用途，其中R4為乙基及R5為苯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基或吡啶基。
合適用於本發明之代表性之式(XI)化合物包括(但不限於)：2-{(3R)-3-[({2-[(二氟甲基)氧]苯基}甲基)(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[2-(甲基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({2-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)胺 基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(2-{[2-(乙基氧)-2-側氧基乙基]氧}苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[3-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[({3-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[[(3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}苯基)甲基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[{[3-(丁基氧)苯基]甲基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-(甲基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({4-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-(己基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({4-[(2-甲基丙基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(4'-乙基-4-聯苯基)甲基]胺基}-1-吡 咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[[(2'-氯-4-聯苯基)甲基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[3-(2-吡啶基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-3-聯苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[2-(3-吡啶基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-2-聯苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[3-(丙基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-(丙基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基(2-呋喃基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[2-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基(2-噻吩基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[3-(甲基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯 啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基(3-呋喃基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-(甲基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-(丙基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({2-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(2-甲基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(3-氟苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-((3R)-3-{乙基[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({2-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-(3-吡啶基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({3-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[3-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({4-[(2-甲基丙基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[3-(苯基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-(丙基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基(3-吡啶基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基(3-呋喃基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-((3R)-3-{乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[2-(3-吡啶基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[[1-(3-氯苯基)-4-哌啶基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-3-聯苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(2'-甲基-2-聯苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[2-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[2-(苯基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[({2-[(3-氯苯基)氧]苯基}甲基)(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[2-(丙基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[3-(甲基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[({3-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({3-[(2-甲基丙基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3R)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-(甲基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[[(4,5-二甲基-2-呋喃基)甲基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({4-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-2-聯苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，合適用於本發明之其他分別包括在本發明式(I)至(XI)所定義化合物中之代表性化合物包括(但不限於)：2-{4-[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-乙基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{甲基[(3S)-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-{甲基[(3R)-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-((3S)-3-{[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3S)-3-{[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3S)-3-{[(3-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3S)-3-{[(4-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3S)-3-{[(2-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[[(5-乙基-2-噻吩基)甲基](甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基](甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3S)-3-[[(3-乙基苯基)甲基](甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[[(4-乙基苯基)甲基](甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[[(2-乙基苯基)甲基](甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3S)-3-{乙基[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3S)-3-[[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3S)-3-{乙基[(3-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3S)-3-{乙基[(4-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-((3S)-3-{乙基[(2-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸；2-{甲基[(3R)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽； 2-(4-{[3-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-(4-{[4-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-[4-(2-苯基乙基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-(4-{[4-(3-苯基丙基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-[4-({3-[甲基(苯基羰基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-[4-({4-[甲基(苯基羰基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-[4-({3-[(二甲基胺基)羰基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-[4-({4-[(二甲基胺基)羰基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-(4-{[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-(4-{[3-(苯基硫)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-(4-{[4-(苯基硫)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-[4-({3-[(苯基甲基)硫]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({4-[(苯基甲基)硫]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-(4-{[3-(羥基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(2-甲基丙醯基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，合適用於本發明之其他包括在分別如本發明式(I)至(XI)所定義化合物中之代表性化合物為：2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3S)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；雙(3,3-二甲基丁酸)苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯；2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(1-{2-[(1-甲基乙基)氧]-2-側氧基乙基}乙烯基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(2S)-1,2-吡咯啶二基甲二基氧]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；或及其其醫藥上可接受的鹽類。
B.二聚體化合物
一般而言，本發明係有關二聚體化合物之用途及相應之二聚體製法，其中上述二聚體係由分別如上述定義之本發明式(I)至(XI)化合物之前體、中間物或單體與包含A組連接基之反應物形成。
另一項態樣中，合適用於本發明之二聚體化合物依所選用分別如上述本說明書所定義式(I)至(XI)化合物之相應前體、中間物或單體，可形成對稱或不對稱結構。
一項態樣中，適用於本發明包含A組連接基之反應物 可包括(但不限於)下列官能基：如上述標題為”取代基”一節所定義之直鏈或分支鏈C1-C6-烷基、直鏈或分支鏈C1-C6-硫烷基、直鏈或分支鏈C1-C6-胺基烷基、經取代之直鏈或分支鏈C1-C6-胺基烷基、直鏈或分支鏈C1-C6-烷氧基、C4-C7環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基。
一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(XII)二聚體化合物： 其中：n為0或整數1至5；m為0或整數1至5；A為直鏈或分支鏈C1-6烷基、芳基或雜芳基；Z為 RA為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；RB為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基； 其中：Ra係選自苯基或經取代之苯基；Re為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明亦有關一種合適用於本發明之式(XII)二聚體化合物，其中A為異丙基、二甲基戊基或苯基。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(XIII)二聚體化合物： 其中：n為0或整數1至5；m為0或整數1至5；A為直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或雜芳基；X為O、N或S；Z為 RA為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHRa、-SRa或-ORa； 其中：Ra係選自苯基或經取代之苯基；Re為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(XIV)二聚體化合物： 其中：n為0或整數1至5；m為0或整數1至5；A為直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或雜芳基；Z為 RA為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；其中：Ra係選自苯基或經取代之苯基；Re為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；或 其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(XV)二聚體化合物： 其中：n為0或整數1至5；m為0或整數1至5；A為直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或雜芳基；X為O、N或S；RK為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHRa、-SRa、-ORa；或 其中：Ra係選自苯基或經取代之苯基；Re為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，本發明係有關一種合適用於本發明之式(XVI)二聚體化合物： 其中：n為0或整數1至5；m為0或整數1至5；A為直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或雜芳基；Z為 RA為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；RB為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；RC為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或-ORb；其中：Ra係選自苯基或經取代之苯基；Rb為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；Re為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明一項態樣中，合適用於本發明之式(XII)至(XVI)代表性二聚體化合物可包括、但不限於： 2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；2,2'-{苯-1,3-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3S)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2,2'-{苯-1,3-二基雙[甲二基(2S)-1,2-吡咯啶二基甲二基氧]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；雙(3,3-二甲基丁酸)苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯鹽酸鹽；二苯甲酸苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯鹽酸鹽；2,2'-[苯-1,4-二基雙(甲二基-4,1-哌二基)]二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(2S)-1,2-吡咯啶二基甲二基氧]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(2-甲基丙醯基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3S)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明另一態樣中，合適用於本發明之代表性二聚體化合物包括、但不限於：2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明另一態樣中，合適用於本發明之代表性二聚體化合物包括、但不限於：2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；或其醫藥上可接受之鹽類。
另一項態樣中，合適用於本發明之本發明二聚體化合物依所選用分別如上述本說明書所定義相應之式(I)至(XI)化合物之前體、中間物或單體化合物，可形成對稱或不對稱結構。
合適用於本發明此等二聚體之其他代表實例包括(但不限於)：2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；2,2'-{苯-1,3-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3S)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2,2'-{苯-1,3-二基雙[甲二基(2S)-1,2-吡咯啶二基甲二基氧]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；雙(3,3-二甲基丁酸)苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺 基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯鹽酸鹽；二苯甲酸苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯鹽酸鹽；2,2'-[苯-1,4-二基雙(甲二基-4,1-哌二基)]二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(2S)-1,2-吡咯啶二基甲二基氧]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3S)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；2,2'-[(乙基亞胺基)雙(甲二基苯-4,1-二基甲二基-4,1-哌二基)]二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；(3R)-N,N-二乙基-N-{[4-({乙基[(3R)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯啶銨；雙(3,3-二甲基丁酸)1H-吡唑-3,5-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯四鹽酸鹽；雙(3,3-二甲基丁酸)2,5-吡二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯鹽酸鹽；2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基亞胺基(3R)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；2,2'-[2,5-吡二基雙(甲二基-4,1-哌二基)]二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；或其醫藥上可接受之鹽類。
咸了解如上述定義之合適用於本發明之式(I)至(XVI) 化合物分別可呈立體異構物、區域異構物(regioisomers)或非對映異構物。此等化合物可能包含一個或多個不對稱碳原子且可能呈消旋型及光學活性型。例如：本發明化合物可能呈R(+)與S(-)對映異構物之消旋混合物，或分別呈其光學型，亦即分別呈R(+)對映異構型或S(+)對映異構型。所有此等個別化合物、異構物及其混合物均包括在本發明範圍內。
取代基定義
本文所採用術語"烷基"代表飽和、直鏈或分支鏈烴部份基團，其可未經取代或經一個或多個如本文所定義之取代基取代。烷基實例包括(但不限於)：甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基，等等。術語"C1-C6"係指包含1至6個碳原子之烷基。
當術語"烷基"與其他取代基組合使用時，如："鹵烷基"或"羥基烷基"、"芳基烷基"，術語"烷基"應包括二價直鏈或分支鏈烴基。例如：鹵烷基意指經一個或多個鹵素基團取代之飽和、直鏈或分支鏈烴部份基團，其中鹵素為氟、氯、溴或碘。代表性鹵烷基包括(但不限於)：三氟甲基(-CF3)、四氟乙基(-CF2CHF2)、五氟乙基(-CF2CF3)等等。例如：羥基烷基意指經一個或多個羥基取代之飽和、直鏈或分支鏈烴部份基團。
本文所採用術語"烯基"係指包含至少一個及至多3個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴部份基團。其實例包括乙烯基及丙烯基。
本文所採用術語"炔基"係指包含至少一個及至多3個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴部份基團。其實例包括乙炔基及丙炔基。
本文所採用術語“環烷基”係指非芳香系飽和、環狀烴環。術語“(C3-C8)環烷基”係指具有3至8個環碳原子之非芳香系環狀烴環。適用於本發明之“(C3-C8)環烷基”基團實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
“烷氧基”係指包含利用氧連接基附接烷基之基團。術語“(C1-C6)烷氧基”係指利用氧連接基附接之具有至少一個及至多6個碳原子之直鏈-或分支鏈烴基。適用於本發明之“(C1-C4)-烷氧基”基團實例包括(但不限於)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。代表性鹵烷氧基包括(但不限於)：二氟甲氧基(-OCHCF2)、三氟甲氧基(-OCF3)、四氟乙氧基(-OCF2CHF2)等等。
“烷基硫-”係指包含利用硫連接基附接烷基之基團。術語“(C1-C4)烷基硫-”係指利用硫連接基附接之具有至少一個及至多4個碳原子之直鏈-或分支鏈烴基。適用於本發明之“(C1-C4)烷基硫-”基團包括(但不限於)：甲基硫-、乙基硫-、正丙基硫-、異丙基硫-、正丁基硫-、第二丁基硫-、第三丁基硫-，等等。
“環烷基氧”、“環烷基硫”、“環烷基胺基”係指分別包含利用氧、氮或硫連接基附接之飽和碳環原子之基團。
"芳基"代表包含具有6至10個碳原子之芳香系單價單環或雙環烴基之基團或部份基團，其可未經取代或經一個或多個如本文所定義之取代基取代，其可與一個或多個未經取代或經一個或多個如本文所定義之取代基取代之環烷基環稠合。適用於本發明之代表性芳基包括(但不限於)：苯基、萘基、芴基，等等。
雜環基可為雜芳基或雜環烷基。
"雜環烷基"代表包含非芳香系單價單環或雙環基團之基團或部份基團，其可為飽和或部份飽和，且包含3至10個環原子，包括1至4個分別獨立選自氮、氧及硫之雜原子，且其可未經取代或經一個或多個如本文所定義之取代基取代取代。雜環烷基實例包括(但不限於)：氮雜環丁烷基、吡咯啶基(pyrrolidyl或pyrrolidinyl)、哌啶基、哌基、嗎啉基、四氫-2H-1,4-噻基、四氫呋喃基(tetrahydofuranyl或tetrahydofuryl)、二氫呋喃基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,3-二硫雜環己烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.3.1]壬基、氮雜雙環[4.3.0]壬基、氧雜雙環[2.2.1]庚基、1,5,9-三氮雜環十二烷基，等等。
通常，本發明化合物中，雜環烷基為5-員及/或6-員雜環烷基，如：吡咯啶基(pyrrolidyl或pyrrolidinyl)、四氫呋喃基(tetrahydofuranyl或tetrahydofuryl)、四氫噻吩基、 二氫呋喃基、唑啉基、噻唑啉基或吡唑啉基、哌啶基(piperidyl或piperidinyl)、哌基、嗎啉基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、1,3-二氧雜環己烷基、四氫-2H-1,4-噻基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-氧硫雜環己烷基及1,3-二硫雜環己烷基。
"雜芳基"代表包含芳香系單價單環或雙環基團之基團或部份基團，其包含5至10個環原子，包括1至4個分別獨立選自氮、氧及硫之雜原子，且其可未經取代或經一個或多個如本文所定義之取代基取代。此術語亦包括雙環狀雜環系-芳基化合物，其中包含與芳基環部份基團稠合之包含5至10個環原子，包括1至4個分別獨立選自氮、氧及硫之雜原子，且可未經取代或經一個或多個如本文所定義之取代基取代取代之雜環烷基環部份基團。雜芳基實例包括(但不限於)：噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基(furanyl或furyl)、異噻唑基、呋咱基、異唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基(pyridyl或pyridinyl)、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、四基、三唑基、四唑基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、色烯基、色滿基、吲哚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞基、萘啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氫喹啉基、噌啉基、蝶啶基、異噻唑基、咔唑基、1,2,3,4四氫異喹啉基，等等。
通常，本發明化合物中之雜芳基為5-員及/或6-員單環狀雜芳基。選出之5-員雜芳基包含一個氮、氧或硫環雜 原子，且可視需要再包含1、2或3個氮環原子。選出之6-員雜芳基包含1、2、3或4個氮環雜原子。選出之5-或6-員雜芳基包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、異噻唑基、呋咱基、異唑基、唑基、二唑基、噻唑基、三唑基，及四唑基或吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基及三基。
“側氧基”代表雙鍵氧部份基團；例如：若直接附接碳原子上形成羰基部份基團(C=O)，或附接N或S，形成氧化物、N-氧化物、碸或亞碸。
術語"鹵素"及"鹵基"代表氯、氟、溴或碘取代基。"羥基"意指基團-OH。
本文所採用術語"本發明化合物(群)"分別意指呈任何形式之式(I)至(XVI)化合物，亦即任何鹽型或非鹽型(例如：游離酸或鹼型，或呈其醫藥上可接受的鹽)及其任何物理型(例如：包括非固體型(例如：液體或半固體型)，及固體型(例如：非晶型或結晶型，明確之多晶型、溶劑合物，包括水合物(例如：單-、二-及半-水合物))，及各種不同型式之混合物。
本文所採用術語“可視需要經取代”意指基團(如，包括(但不限於)：烷基、芳基、雜芳基、等等)可未經取代或基團可經一個或多個所定義之取代基(群)取代。若該基團可選自許多替代基團，該選定之基團可相同或相異。
術語“分別獨立”意指超過一個取代基選自許多可能取代基時，彼等取代基可能相同或相異。
本說明書所提供式(I)至(XVI)之各種不同基團及取代基係特別說明本文所揭示各化合物，及一種或多種化合物之群組。本發明範圍包括此等所定義基團及取代基之任何組合。
對映異構物、非對映異構物及多晶型
合適用於本發明之式(I)至(XVI)化合物可包含一個或多個不對稱中心(亦稱為對掌性中心)，因此可能呈個別對映異構物、非對映異構物或其他立體異構型，或其混合物。對掌性中心(如：對掌性碳原子)亦可能出現在取代基中，如：烷基。若式(I)或本文所例示任何化學結構所出現之對掌性中心未明確指明其立體化學時，其結構係包括所有立體異構物及其所有混合物。因此包含一個或多個對掌性中心之根據式(I)化合物可呈消旋混合物、富集對映異構性之混合物或呈純對映異構性之個別立體異構物。
包含一個或多個不對稱中心之合適用於本發明之根據式(I)至(XVI)化合物之個別立體異構物可利用熟悉此相關技藝之人士已知之方法解析。例如：此等解析法可為：(1)形成非對映異構性鹽類、錯合物或其他衍生物；(2)與立體異構物專一性試劑進行選擇性反應，例如：酶促氧化法或還原法；或(3)於對掌性環境中，如：於對掌性擔體(如：已結合對掌性配體之矽石)或於對掌性溶劑之存在下，進行氣相-液相或液相層析法。熟悉此相關技藝之人士咸了解，若所需之立體異構物經由上述一種分離法轉化成另一種化學實體時，需要另一個步驟來釋出所需之型式。或者，明確之立體異構物可 利用不對稱合成法，使用光學活性試劑、受質、觸媒或溶劑合成，或利用不對稱轉形法，轉化一種對映異構物形成另一種對映異構物。當所揭示之化合物或其鹽以其結構為名稱或出示時，咸了解，該化合物或其鹽(包括溶劑合物(特定言之水合物))可能呈結晶型、非結晶型或其混合物。該化合物或其鹽(包括溶劑合物(特定言之水合物))亦可能呈多晶型(亦即有能力出現不同結晶型)。此等結晶型通常稱為“多型物”。亦咸了解，當所揭示之化合物或其溶劑合物(特定言之水合物)以其結構為名稱或出示時，亦包括其所有多型物。多型物具有相同化學組成，但在晶體狀態之堆疊、幾何排列及其他特性上出現差異。因此多型物可能具有不同物理性質，如：形狀、密度、硬度、變形性、安定性及溶解性。多型物通常具有不同熔點、IR光譜及X-射線繞射型態，可用於判別。熟悉此相關技藝之人士咸了解，可能因例如：改變或調整化合物之結晶/再結晶條件，產生不同多型物。
鹽類
由於其用於醫藥上之用途潛力，因此合適用於本發明之式(I)至式(XVI)化合物最好呈其醫藥上可接受的鹽類。合適之醫藥上可接受之鹽類包括彼等由Berge、Bighley及Monkhouse說明於J.Pharm.Sci(1977)66,pp 1-19中者。
當合適用於本發明之化合物為鹼(包含鹼性部份基團)時，可依相關技藝上已知之任何合適方法製備所需鹽型，包括以無機酸(如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等)，或以有機酸(如：乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃 酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷酸(如：葡糖醛酸或半乳糖醛酸酸)、α-羥基酸(如：檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(如：天冬胺酸或麩胺酸)、芳香酸(如：苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如：對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸，等等)處理游離鹼。醫藥上可接受之鹽類實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、扁桃酸鹽、及磺酸鹽(如：二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽及萘-2-磺酸鹽)。
若合適用於本發明之鹼性化合物呈鹽型單離出時，可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備該化合物之相應游離鹼型，包括使用無機或有機鹼處理該鹽，該無機或有機鹼之pKa宜高於該化合物游離鹼型之pKa。
當合適用於本發明之化合物可包括、但不限於酸(包含酸性部份基團)時，可依相關技藝上已知之任何合適方法製備所需鹽型，包括以無機或有機鹼(如：胺(一級、二級或三級)、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，等等)處理該游離酸。合 適鹽類實例包括衍生自胺基酸(如：甘胺酸及精胺酸)、氨、一級、二級及三級胺，及環狀胺(如：乙二胺、二環己基胺、乙醇胺、哌啶、嗎啉及哌)之有機鹽類，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。
合適用於本發明之某些化合物可與一當量或更多當量酸(若化合物包含鹼性部份基團)或鹼(若化合物包含酸性部份基團)形成鹽類。本發明範圍內包括所有可能之化學計量及非化學計量之鹽型。
由於本發明化合物可能同時包含酸及鹼部份基團，因此可分別使用鹼試劑或酸試劑處理此等化合物，製備醫藥上可接受之鹽類。因此，本發明亦提供轉化本發明化合物之其中一種醫藥上可接受的鹽(例如：鹽酸鹽)形成本發明化合物之另一種醫藥上可接受的鹽(例如：鈉鹽)。
溶劑合物
熟悉此相關技藝之人士咸了解，呈結晶型之合適用於本發明之化合物之溶劑合物、或其鹽類，可能形成醫藥上可接受的溶劑合物，其中溶劑分子在結晶期間進入晶格中。溶劑合物可能涉及非水性溶劑，如：乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺及乙酸乙酯，或其可能涉及水作為溶劑進入晶格中。以水作為溶劑進入晶格之溶劑合物通常稱為"水合物"。水合物包括化學計量型水合物及包含可變量水之組合物。本發明包括所有此等溶劑合物。
純度
由於本發明化合物計畫用於醫藥組合物，因此咸了解，其最好分別呈實質上純型提供，例如：純度至少60%，更適宜為純度至少75%及較佳為純度至少85%，尤其指純度至少98%(%係以重量/重量計)。可使用化合物之不純製劑來製備用於醫藥組合物之更純型式。
合成反應圖及一般製法
本發明亦有關分別製備合適用於本發明之式(I)至(XVI)化合物之方法之用途。
本發明亦有關一種治療呼吸或呼吸道疾病之方法或用途，其包括對有此需要之個體投與分別為有效量之合適用於本發明之式(I)至(XVI)化合物。
合適用於本發明之本文中所述化合物可使用下文反應圖1至6所示之合成圖製得或依熟悉此相關技藝之有機化學家之知識製備。
此等反應圖1至6所提供之合成法可利用適當前體(若需要時可適當保護，以與本文所示之反應相容)製備分別如本發明式(I)至(XVI)所定義之具有各種不同官能基之化合物。若需要時，隨後可脫除保護基，產生一般所揭示性質之化合物。雖然反應圖1至6僅分別出示如本文所定義之化合物，但其所例示之製程可用於製備本發明化合物。
中間物(用於製備本發明化合物之化合物)亦可呈鹽型。因此若提及中間物時，“式(編號)化合物(群)”意指具有該結構式之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
合成反應圖
條件：a)ROH；b)NR1R2,DMF；c)RCHO,Na(OAc)3BH；
反應圖1代表製備如上述根據化合物(3)及(4)化合物之一般反應圖，其中X利用氮原子附接吡啶環。作為起始物之化合物1(2-氯菸醯氯-來自Aldrich之商品)可購自商品供應商。反應條件如上述反應圖之說明；然而，熟悉此相關技藝之人士咸了解，所採用之反應條件及/或試劑可能進行某些修改。
於醇類溶劑中處理2-氯菸醯氯1，產生所需酯2。酯2進一步與適當胺反應，轉形成胺基吡啶3。若其中X包含合適保護基時，於適當條件下脫除保護基，即可進一步轉形成本發明其他產物。隨後使用Y之適當醛經由還原性胺化法，使基團X之胺官能基轉形成烷基胺XY。熟悉此相關技藝之人士咸了解，當轉化成烷基胺XY時，所得產物可能需要進一步操作。其包括(但不限於)操作合適保護基及官能基及與醇類、芳基鹵化物、苯酚類、苯胺類及胺類反應。
反應圖2
條件：a)2,2,6,6-四甲基哌啶，n-BuLi,I2；b)LDA,CO2；c)i-PrBr,K2CO3；d)NR1R2,DMF；e)Pd(OAc)2,RB(OH)2,(or)RB(OR’)2,K2CO3
反應圖2代表製備如上述定義化合物(9)之一般反應圖，其中X利用氮原子附接吡啶環及C4經取代。作為起始物之化合物5(2-氯吡啶)可購自商品供應商。反應條件如上述反應圖之說明；然而，熟悉此相關技藝之人士咸了解，所採用之反應條件及/或試劑可能經過某些修改。
脫除2-氯吡啶5之保護基後，與碘反應，產生中間物碘化物6。其進一步使用LDA脫除質子後，以CO2中止反應，轉形成C3酸/C4碘化物7。該中間物酸再經過異丙基溴及碳酸鉀處理，轉化成酯，產生關鍵化合物8。使用此產物，經過2步驟製程得到結構式9之化合物。第一例反 應係與胺X(其中X可包含合適保護基)反應，然後與C4碘化物反應，產生9，其中可在最後一個步驟中改變C4取代基。或者，可先安置C4取代基，然後引入C2胺X，即可在最後一個步驟中變化C2位置。安置取代基R之方法為利用適當觸媒及偶合對象，經由過渡金屬媒介之偶合法達成。此等轉形法用於反應圖1條件“e”時之實例為使用二羥硼酸酯或酸，於Pd(OAc)2、Ph3P及K2CO3之存在下進行之鈴木交叉偶合反應。可於適當條件下脫除任何保護基，即可進一步轉形成其他產物。隨後使用Y之適當醛經由還原性胺化法，使基團X之胺官能基轉形成烷基胺XY。熟悉此相關技藝之人士咸了解，當轉化成烷基胺XY時，所得產物可能需要進一步操作。其包括(但不限於)操作合適保護基及官能基及與醇類、芳基鹵化物、苯酚類、苯胺類及胺類反應。
條件：a)HC(OEt)3,BF3 .Et2O；b)丙二腈，HOAc，哌啶；c)濃H2SO4；d)50% H2SO4；e)MeOH,H2SO4；f)POCl3；g)20% NaOH,MeOH；h)i-PrI,K2CO3；i)NR1NR2,DMF
反應圖3代表製備如上述定義化合物(18)之一般反應圖，其中X利用氮原子附接吡啶環及C4為經甲基取代。作為起始物之化合物10(丙酮)可購自商品供應商。反應條件如上述反應圖之說明；然而，熟悉此相關技藝之人士咸了解，所採用之反應條件及/或試劑可能經過某些修改。
以正甲酸三乙酯處理丙酮，產生加碳酮11。與丙二腈縮合後，於酸性條件下環化，產生吡啶12。利用此中間物，經由操作一系列官能基，包括水解腈形成酸、轉化酸形成甲基酯、與POCl3反應形成C2氯化物、水解酯形成酸及隨後轉化酸形成異丙基酯，而轉化中間物氯化物17。化合 物17可再使用上述反應圖3說明之條件，轉形成本發明最終產物。
條件：a)ROH；b)NR1R2,DMF；c)NaH,RBr,d)RBr,K2CO3
反應圖4代表製備如上述所定義化合物19之二聚體化合物(19)之一般反應圖，其中X利用氮原子附接吡啶環。作為起始物之化合物1(2-氯菸醯氯)可購自商品供應商。反應條件如上述反應圖之說明；然而，熟悉此相關技藝之人士咸了解，所採用之反應條件及/或試劑可能經過某些修改。
由2-氯菸醯氯1於醇溶劑中處理，產生所需酯2。酯2再進一步經由與適當胺反應，轉形成胺基吡啶3。若X包含合適保護基時，則在適當條件下脫除保護基，即可進一步轉形成其他產物。若用於轉形2形成3之胺為3-Boc-胺基吡咯啶時，則先安置該烷基後再脫除保護基。脫除保護 基後，即可與適當苯甲基或烷基溴化物於鹼性條件下反應，形成二聚體類似物19。若X為哌時，則與適當醛溴化物先於鹼性條件下反應後，再依反應圖1所述進行還原性胺化反應，產生二聚體類似物。
條件：a)ROH；b)NR1R2,DMF；c)LAH,THF；d)RCOCl,TEA,DCM；e)RBr,K2CO3
反應圖5代表製備根據化合物21之二聚體化合物(21)之一般反應圖，其中X利用氮原子附接吡啶環。作為起始物之化合物1(2-氯菸醯氯)可購自商品供應商。反應條件如上述反應圖之說明；然而，熟悉此相關技藝之人士咸了解，所採用之反應條件及/或試劑可能經過某些修改。
由2-氯菸醯氯1於醇溶劑中處理，產生所需酯2。酯2再進一步經由與適當胺反應，轉形成胺基吡啶3。若用於轉形2形成3之胺為3-Boc-胺基吡咯啶時，則使用適當烷基鹵化物安置該N-烷基。然後於還原條件下，使用如：氫化鋰鋁之試劑還原酯形成醇。然後於鹼性條件下與適當醯 基氯反應或於偶合試劑之存在下與酸反應，形成酯。若X包含合適保護基，則於適當條件下脫除保護基，即可進一步轉形成其他產物。脫除保護基後，於鹼性條件下與適當苯甲基或烷基溴化物反應或有時候於還原性胺化條件下，與適當二醛反應，形成二聚體類似物21。若X為哌時，可先於鹼性條件下，與適當醛溴化物反應，然後再依反應圖1所述進行還原性胺化反應，產生二聚體類似物。
條件：a)草醯氯，DCM,DMF；b)ROH,TEA；b)ROH,DIAD,Ph3P；c)RBr,K2CO3
反應圖6代表製備根據化合物(27)之二聚體化合物(27)之一般反應圖，其中X利用氧原子附接吡啶環。作為起始物之化合物23(2-羥基菸酸)可購自商品供應商。反應條件如上述反應圖之說明；然而，熟悉此相關技藝之人士 咸了解，所採用之反應條件及/或試劑可能經過某些修改。
以草醯氯處理2-羥基菸酸23，產生所需醯基氯24。該醯基氯24再與適當醇，於三乙基胺之存在下反應，轉形成酯25。再於光延(Mitsunobu)條件下轉化苯酚形成所需之醚。若X包含合適保護基，則於適當條件下脫除保護基，即可進一步轉形成其他產物。脫除保護基後，於鹼性條件下與適當苯甲基或烷基溴化物反應或有時候於還原性胺化條件下，與適當二醛反應，形成二聚體類似物27。或者，可先於鹼性條件下，與適當醛溴化物反應，然後再依反應圖1所述進行還原性胺化反應，產生二聚體類似物。
條件：a)ROH；b)NR1R2,DMF；c)LAH,THF；d)RCOCl,TEA,DCM；e)RBr,K2CO3
反應圖7代表製備分別根據二聚體化合物(28)及(29)之一般反應圖。作為起始物之化合物1(2-氯菸醯氯)可購自商品供應商。反應條件如上述反應圖之說明；然而，熟 悉此相關技藝之人士咸了解，所採用之反應條件及/或試劑可能經過某些修改。
於醇類溶劑中處理2-氯菸醯氯1，產生所需酯2。酯2進一步與適當胺反應，轉形成胺基吡啶3。若用於轉形2形成3之胺為3-Boc-胺基吡咯啶時，則使用適當烷基鹵化物安置該N-烷基。
若X包含合適保護基，則於適當條件下脫除保護基，即可進一步轉形成其他產物。脫除保護基後，與苯甲基或烷基溴化物或苯甲基或烷基醛反應，然後與適當胺基“W”反應，產生二聚體類似物(28)。
或者，可於還原條件下，使用如：氫化鋰鋁之試劑還原酯形成醇。然後於鹼性條件下與適當醯基氯或於偶合試劑之存在下與酸反應，形成酯。若X包含合適保護基，則於適當條件下脫除保護基，即可進一步轉形成其他產物。脫除保護基後，於鹼性條件下與適當苯甲基或烷基溴化物反應或有時候於還原性胺化條件下，與適當二醛反應，形成二聚體類似物(29)。若X為哌時，可先於鹼性條件下，與適當醛溴化物反應，然後再依反應圖1所述進行還原性胺化反應，產生二聚體類似物。
醫藥組合物、劑型及療法
本發明係有關式(I)至(XVI)化合物及分別包含合適用於本發明之式(I)至(XVI)化合物之相應之醫藥組合物。
合適用於本發明之化合物通常(但不一定)先調配成醫藥組合物後才投與患者。
因此，本發明係有關一種合適用於本發明之醫藥組合物或調配物，其包含本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑(群)。特定言之，本發明亦有關一種醫藥組合物或調配物之用途，其包含分別如式(I)至(XVI)所定義之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的輔劑、載劑或賦形劑，及視需要選用之一種或多種其他醫療成份。
合適用於本發明之醫藥組合物可呈散裝型式製備及包裝，其中可萃取有效量之本發明化合物投與患者，如：呈粉末、糖漿及注射用溶液。或者，合適用於本發明之醫藥組合物可呈單位劑型製備及包裝。用於口服時，可投與例如：一個或多個錠劑或膠囊。合適用於本發明之醫藥組合物之劑量含有至少醫療有效量之本發明化合物(亦即式(I)化合物或其鹽，特定言之醫藥上可接受的鹽)。當製成單位劑型時，該醫藥組合物或調配物可包含1 mg至1000 mg本發明化合物。
如本文所定義之醫藥組合物或調配物通常包含一種如上述所定義合適用於本發明之化合物。
然而，某些具體實施例中，該醫藥組合物可能包含一種以上本發明化合物。此外，本發明醫藥組合物可視需要進一步包含一種或多種其他醫藥活性化合物。
本文所採用"醫藥上可接受的賦形劑"意指可使組合物形成指定形式或堅實度之材料、組成物或媒劑。當混合時，各賦形劑必需可與醫藥組合物中其他成份相容，否則將會降低本發明化合物在投與患者時之效力，且可避免醫 藥組合物中出現醫藥上無法接受的交互作用。此外，各賦形劑之純度當然必需足以達到醫藥上可接受的純度。
合適醫藥上可接受的賦形劑將隨所選用之特定劑型決定。此外，合適醫藥上可接受的賦形劑可針對其在組合物中之特定功能來選擇。例如：可針對其促進形成均一劑型之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。可針對其促進形成合適劑型之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。可針對其促進承載或傳送所投與本發明化合物由患者之一個器官或身體之一部份送至另一個器官或身體之一部份之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。可針對其加強患者適應性之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。此外，醫藥組合物、調配物、劑型，等等可能宜呈單位劑型，且可能採用製藥技藝習知之方法製備。所有方法均包括由活性成份與構成一種或多種附屬成份之載劑組合之步驟。通常，該調配物製法為均勻及密切混合活性成份與液態載劑或細碎固體載劑或兩者，然後若必要時，使產物塑型成為所需調配物。
合適醫藥上可接受的賦形劑包括下列賦形劑種類：稀釋劑、填料、結合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、製粒劑、包衣劑、濕化劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、遮味劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、界面活性劑及緩衝劑。熟悉此相關技藝之人士咸了解，某些醫藥上可接受的賦形劑可能具有一種或多種功能，且亦可能 隨賦形劑在調配物中之含量及調配物所含之其他成份而定而具有其他替代功能。
熟悉此相關技藝之人士有能力及知識來選擇適合用於本發明之適量之合適醫藥上可接受的賦形劑。此外，有許多說明醫藥上可接受的賦形劑之資訊可供熟悉此相關技藝之人士取用，且可能適用於選擇合適之醫藥上可接受的賦形劑。其實例包括雷氏醫藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company))、醫藥添加物手冊(The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited))，及醫藥賦形劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press))。
合適用於本發明之如本文中所述化合物及醫藥上可接受的賦形劑或賦形劑群通常配合所需投藥途徑調配成合適劑型投與患者。
本發明之常用劑型包括彼等配合(1)經口投藥，如：錠劑、膠囊、膜衣錠、丸劑、口含錠、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、藥囊及膠囊錠；(2)非經腸式投藥，如：無菌溶液、懸浮液及供再組成之粉劑；(3)穿皮式投藥，如：穿皮式貼布；(4)經直腸投藥，如：栓劑；(5)吸入，如：氣霧劑及溶液；及(6)局部投藥，如：乳霜、油膏、洗劑、溶液、糊劑、噴液、泡沫劑及凝膠。
合適用於本發明之醫藥組合物或調配物係採用熟悉此相關技藝之人士已知之技術及方法製備。相關技藝常用 之有些方法已說明於雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company))。
通常，合適用於本發明之醫藥組合物係採用習知材料及技術製備，如：混合、掺和，等等。
術語"活性劑"依本發明之目的定義為可自裝置中傳送至使用環境以達成所需結果之任何化學物質或本發明組合物。
組合物中之化合物百分比當然將隨此等適用於醫療之組合物中活性成份含量變化，以得到合適劑量。
咸了解，用於本發明組合物中化合物之確實較佳劑量將隨所調配之特定組合物、投藥模式、特定之投藥部位及所治療之宿主變化。
合適用於本發明之活性化合物可經口投藥，例如：使用惰性稀釋劑或使用可同化之可食用載劑，或其可包埋在硬殼或軟殼膠囊中，或其可壓縮成錠劑，或其可直接加入膳食，等等中。
在一項態樣中，合適用於本發明之式(I)至(XVI)化合物亦可經吸入投藥，其係經鼻內及經口吸入投藥。適合此等投藥法之劑型為如：可依習知技術製備之氣霧劑調配物或定劑量吸藥器。
用於吸入投與之合適用於本發明之如本文中所述化合物可呈氣霧劑噴液型式，自加壓罐或霧化器，使用合適推進劑(例如：二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷)、氫氟烷(如：四氟乙烷或七氟丙烷)、二氧化碳或其他合適 氣體傳送。若為加壓氣霧劑時，可藉由傳送定劑量之開關閥來決定劑量單位。用於吸藥器或吹藥器之例如：明膠製膠囊及卡管可調配成包含本發明化合物與合適粉末基質(如：乳糖或澱粉)之粉末混合物。
用於經吸入局部傳送至肺部之乾粉組合物可能例如：呈例如：明膠製之膠囊及卡管，或例如：層壓鋁箔包，用於吸藥器或吹藥器。粉末掺和調配物通常包含供吸入之本發明化合物與合適粉末基質(載劑/稀釋劑/賦形劑物質)(如：單-、二或多醣，例如：乳糖或澱粉)之粉末混合物。以使用乳糖較佳。各膠囊或卡管通常可包含20μg-10mg式(I)化合物，其可視需要與另一種醫療活性成份組合。或者，本發明化合物可不使用賦形劑。
適當時，包裝/醫藥配送器種類可選自：儲積型乾粉吸藥器(RDPI)、多劑量乾粉吸藥器(MDPI)與定劑量吸藥器(MDI)。
儲積式乾粉吸藥器(RDPI)係指該吸藥器具有一儲積槽型包裝，適合包含多重劑量(未定劑量)乾粉型醫藥且包括自儲積槽傳送定劑量醫藥至傳送位置之裝置。該定量裝置可包含例如：量杯，其可自第一個位置取下，自儲積槽量填充醫藥送至第二個位置，讓患者可吸入該已定量之醫藥劑量。
多劑量乾粉吸藥器(MDPI)指適合配送乾粉型醫藥之吸藥器，其中該醫藥包含多劑量包裝，其中包含(或攜帶)多重指定劑量(或其一部份)醫藥。較佳態樣中，該載劑呈發泡包型式，但其亦可例如：包含以膠囊為主之包裝型式或為利用合適製程(包括印刷、塗覆與真空包埋)，而在表面上施加醫藥 之載劑。
若傳送多劑量時，可預先量取該調配物(例如：Diskus裝置，參見GB 2242134、美國專利案案號6,632,666、5,860,419、5,873,360及5,590,645或Diskhaler裝置，參見GB 2178965、2129691及2169265、美國專利案案號4,778,054、4,811,731、5,035,237，其揭示內容已以引用之方式併入本文中)或定量取用(例如：Turbuhaler裝置，參見EP 69715或說明於美國專利案案號6,321,747中之裝置，其揭示內容已以引用之方式併入本文中)。單位劑量裝置之實例之一為Rotahaler(參見GB 2064336及美國專利案案號4,353,656，其揭示內容已以引用之方式併入本文中)。
Diskus吸藥裝置包括一個由基底片形成之長條，延著其長度具有許間隔之凹孔與一個可撕開之密封片，分隔成許多容器，每個容器包含可吸入之調配物，其中包含式(I)或(Ia)化合物，最好與乳糖組合。較佳者，該長條之彈性足以捲成一個環。密封片與基底片最好留一個沒有密封之末端部份，且至少由一個該末端部份附接在捲繞裝置上。此外，基底與上蓋之間之密封片延伸整個寬度。上蓋最好可依縱向自基底片第一個末端撕開。
在一項態樣中，多劑量包裝為包含多重發泡包之發泡包包裝(blister pack)，其中包含乾粉型式之醫藥。發泡包典型呈規則排列，以方便自其中釋出醫藥。
在一項態樣中，多劑量發泡包包括許多通常呈圓形方式排列在盤形發泡包上之發泡包。另一項態樣中，多劑量發泡包呈長形，例如：包含長條或帶狀。
多劑量發泡包包括界定在兩個可撕開之密封組件之間。美國專利案案號5,860,419、5,873,360與5,590,645中說明此類醫藥包裝。此方面之裝置通常提供一開放平台，其包含供撕開組件以取得各醫藥劑量之封條。所採用之該裝置中可撕開之組件宜為長條片，其界定許多延著其長度分隔之醫藥容器，該裝置並提供一索引裝置，依順序指示各容器。更佳者，所採用之裝置中一個密封片為基底片，其具有許多口袋，另一片則為一個上蓋，各口袋與相鄰之上蓋部份界定個別之容器，該裝置包含一驅動裝置，供拉開平台上之上蓋與基底片。
定劑量吸藥器(MDI)係指適合配送氣霧型醫藥之醫藥配送器，其中該醫藥包含在適合包含以推進劑為主之氣霧劑醫藥調配物之氣霧劑容器。該氣霧劑容器典型地具有一定量開關，例如：滑蓋開關，供釋出氣霧劑型醫藥調配物給患者。該氣霧劑容器通常設計成啟動開關時，即可傳送預定劑量之醫藥，其可在固定容器下壓下開關，或在固定開關下壓縮容器。
若醫藥容器為氣霧劑容器時，該開關典型地包括一開關主體，其具有一入口，使醫藥氣霧劑調配物得以進入該開關主體，另具有一出口，使氣霧劑得以釋出該開關主體，且具有開/關機制，以便控制流出該出口之物流。
該開關可為滑蓋式開關，其中開/關機制包括一密封環與 被該密封環接收之具有配送通道之開關柱，該開關柱可自開關之關閉位置滑至開放位置，其中開關主體內部即經由該配送通道與外界相通。
典型地，該開關為定量開關。該定量體積典型在10至100微升，如：25微升、50微升或63微升。該開關主體宜界定一定量艙，供定量醫藥調配物，且應具有開/關機制，控制流經入口進入定量艙之醫藥。較佳者，開關主體具有一取樣槽，其利用第二個入口與定量艙相通，該入口可利用開/關機制控制，以調節進入定量艙之醫藥調配物流量。
該開關亦可包含'自由流動氣霧劑開關’，其具有一個槽與延伸至槽中之開關柱，其可相對於該槽在配送位置與非配送位置之間移動。該開關柱具有特定組態，該槽之內部組態使得其間包含限定體積量，且在非配送位置與配送位置之間移動期間，該開關柱依序：(i)使氣霧劑調配物自由流動至槽中，(ii)將該定量體積之加壓氣霧劑調配物僅限定在開關柱外表面與槽之內表面之間，與(iii)使該定量之體積在槽中移動，不會降低該密閉之定量體積，直到該定量體積與出口通道相通為止，以配送定量之加壓氣霧劑調配物。此類開關說明於美國專利案案號5,772,085。此外，鼻內傳送之本發明化合物亦有效。
調配有效之鼻用醫藥組合物時，該醫藥必需容易傳送至鼻腔內所有部份(目標組織)，在其中發揮其醫藥功能。此外，該醫藥應保持與目標組織接觸相當長時間。醫藥與部份組織接觸時間越長時，該醫藥必需可抗拒鼻通道中為了排除鼻內 異物所產生之力量。此等力量稱為'黏膜纖毛清除力，咸了解，其會以快速方式，例如：在粒子進入鼻內10至30分鐘內，有效清除鼻內異物粒子。鼻用組合物之其他所需特性為其中不可包含會使使用者不適之成份，亦即具有令人滿意之安定性與儲存壽命，等性質，其不可包含對環境有害之成份，例如：消耗臭氧之物質。
投藥至鼻內之本發明調配物之合適劑量療程係在患者鼻腔清潔之後深呼吸吸入。吸入調配物期間必需用手壓住另一個鼻孔。然後對另一個鼻孔重覆此過程。
一項態樣中，施用本發明調配物至鼻通道之較佳方式為使用預壓縮幫浦。最佳者，該預壓縮幫浦為Valois SA公司製造之VP7型。此等幫浦之優點在於確保調配物在施用足夠力量之前不會釋出，否則即會施用較小劑量。預壓縮幫浦之另一項優點為該噴液之氣霧化可確保調配物在噴液達有效氣霧壓力閥值之前不會釋出。典型地，VP7型可配合使用保留10至50毫升調配物之瓶子。每次噴液典型地傳送50至100微升此等調配物，因此，VP7型可提供至少100份定劑量。
供吸入局部傳送至肺部之噴液組合物可調配成例如：水溶液或懸浮液或使用合適之液化推進劑，由加壓包裝傳送之氣霧劑，如：定劑量吸藥器。適合吸入之氣霧劑組合物可為懸浮液或溶液，通常包含式(I)化合物，可視需要使用另一種醫療活性成份與合適之推進劑如：含氟碳或氫之氯氟碳或其混合物，特定言之氫氟烷類，例如：二氯二氟甲烷、三氯氟 甲烷、二氯四氟乙烷，尤指1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。亦可使用二氧化碳或其他合適氣體作為推進劑。該氣霧劑組合物可以不使用賦形劑或可視需要包含相關技藝已知之另一種調配物賦形劑，如：界面活性劑。例如：油酸或卵磷脂與共溶劑，例如：乙醇。加壓調配物通常保留在容器內(例如：鋁罐)，以開關密封(例如：定量開關)，並加裝附有接嘴器之啟動器。
供吸入用之醫藥應控制其粒子大小。供吸入至支氣管系統之最適當粒子大小通常為1-10微米，較佳為2-5微米。超過20微米之粒子大小通常太大，吸入時不易到達小呼吸道。要達到此等粒子大小之作法可利用習知方式(例如：微粉化法)縮減所得活性成份粒子大小。利用吹風分類或過篩法分離所需部份。粒子宜呈結晶型。當使用如：乳糖之賦形劑時，賦形劑之粒子大小通常大於本發明吸藥用醫藥。當賦形劑為乳糖時，其通常為乳糖磨粉，其中乳糖粒子MMD為60-90微米之比例不超過85%，MMD小於15微米之比例不低於15%。
鼻內噴液可使用水性或非水性媒劑調配，其中可添加如：增稠劑、調整pH之緩衝鹽或酸或鹼類，等張性調整劑或抗氧化劑等試劑。
氣霧化吸入用溶液可使用水性媒劑，添加如：酸或鹼、緩衝鹽類、等張性調整劑或抗微生物劑調配。其可經過濾或於高壓釜中加熱殺菌，或呈非無菌態產物。
本文所揭示合適用於本發明之式(I)至(XVI)化合物之所 有方法及用途中，每日口服劑量療程較佳約0.05至約80毫克/公斤總體重，較佳約0.1至30毫克/公斤，更佳約0.5毫克至15毫克/公斤，投與一次或多次日劑量。例如：非經腸式每日劑量療程約0.1至約80毫克/公斤總體重，較佳約0.2至30毫克/公斤，更佳約0.5毫克至15毫克/公斤，投與一次或多次日劑量。局部用每日劑量療程較佳為0.01毫克至150毫克，一天投藥1至4次。每日吸入劑量療程較佳為一天約0.05微克/公斤至約5毫克/公斤，或約0.2微克/公斤至約20微克/公斤，投與一次或多次日劑量。。
習此相關技藝之人士咸了解，合適用於本發明之各式(I)至(XVI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之最佳劑量與個別劑量間隔將依所治療病症之性質與程度、投藥型式、途徑及位置，及所處理特定患者來決定，且此等最佳條件可由習知技術決定。習此相關技藝之人士亦咸了解，最適當治療過程，亦即每天投與合適用於本發明之各式(I)至(XVI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量次數所維持之指定天數可由習此相關技藝之人士採用習知處理試驗過程決定。
合適用於本發明之各式(I)至(XVI)化合物或其醫藥上可接受之鹽要達到醫療效果之需要劑量當然將隨該特定化合物、投藥途徑、接受治療之個體及所治療之特定病變或疾病而變化。
合適用於本發明之本文中所述化合物可經吸入投與之劑量為0.0005 mg至400 mg。另一項態樣中，合適用於本發明之本文中所述化合物可經吸入投與之劑量為 0.005mg至40 mg，如：0.05mg至0.5mg之劑量。針對成人患者之劑量範圍通常為每天0.0005mg至10mg；如：每天0.01mg至1mg或每天0.05mg至0.5mg。
投藥法
熟悉此相關技藝之人士亦可決定投與合適用於本發明之本文中所述化合物、醫藥組合物或控制釋放調配物或劑型之療程。
合適用於本發明之本文中所述化合物、醫藥組合物或劑型之投藥量可在很大範圍內變化，以在單位劑量中依據患者體重及投藥模式提供每日有效量，以達成所需效果。
本發明範圍包括其中包含可達到其所需目的之有效量之如本文中所述之所有化合物、醫藥組合物或控制釋放調配物或劑型。雖然個別之需求可能不同，但熟悉此相關技藝之人士可以決定各成份之最佳有效量範圍。
合適用於本發明之本文中所述化合物可經由任何合適投藥途徑投藥，包括全身投藥及局部投藥。全身投藥法包括經口投藥、非經腸式投藥、穿皮式投藥、經直腸投藥及經吸入投藥。
非經腸式投藥係指經腸、穿皮式或經吸入以外之投藥途徑，通常係經由注射或輸液投藥。非經腸式投藥包括經靜脈內、經肌內及皮下注射或輸液。
吸入法係指經由口或鼻通道吸入投藥至患者肺部。一項態樣中，本發明醫藥組合物、調配物、劑量、劑型或投藥療程均適合經吸入投藥。
局部投藥法包括施用至皮膚上。
合適用於本發明之如本文中所述化合物可投藥一次或依據投藥療程投藥，其中可在指定時間期內，在不同時間間隔投與數次劑量。例如：可以每天投藥一次、二次、三次或四次。可以投藥至達到所需效果為止或無限期投藥，以維持所需醫療效果。
合適用於本發明之如本文中所述化合物之合適投藥療程依化合物之藥物動力學性質而定，如：吸收性、分佈性及半衰期，其可由熟悉此相關技藝之人士決定。此外，本發明化合物之合適投藥療程(包括投與此等療程之時間期)係依所治療之病症、所治療病症之嚴重性、所治療患者之年齡及身體條件、所治療患者之病史、同時併行之療法性質、所需醫療效果及熟悉此相關技藝之人士之專業及知識範圍內已知之類似因素決定。此等熟悉此相關技藝之人士亦咸了解，可能需針對特定個別對該投藥療程之反應或隨時間依據個別患者之需求變化，來調整合適投藥療程。
治療方法
本發明亦有關治療呼吸或呼吸道疾病之用途或方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之合適用於本發明之如本文中所述各式(I)至(XVI)化合物。
本文所採用"患者"係指人類或其他哺乳動物。
一項態樣中，本發明係有關一種治療選自下列之呼吸或呼吸道疾病之用途或方法：氣喘、過敏原誘發之氣喘反應、囊性纖維化、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性 肺病(COPD)、咳嗽、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性肺發炎、鼻炎及上呼吸道炎症(URID)、呼吸器誘發之肺損傷、矽肺、肺類肉瘤、特發性肺纖維化或支氣管肺發育不良。本發明化合物可治療之明確咳嗽型態包括(但不限於)：乾咳、濕咳嗽、哮吼性咳嗽、胸部咳嗽、病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽。
本發明之一態樣亦包括使用化合物用於製造藥劑之用途。
一項態樣中，本發明係有關一種治療咳嗽之用途或方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之合適用於本發明之式(I)至(XVI)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或醫藥組合物。在另一具體實例中，本發明係有關一種治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之用途或方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之合適用於本發明之式(I)至(XVI)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或醫藥組合物。在另一具體實例中，本發明係有關一種治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之用途或方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之合適用於本發明之式(IV)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或醫藥組合物。
一項態樣中，本發明係有關一種治療慢性阻塞性肺病(COPD)之用途或方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之本發明各式(I)至(XVI)化合物，或醫藥組合物。
另一項態樣中，本發明係有關一種治療咳嗽之用途或 方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之本發明各式(I)至(XVI)化合物。
根據本發明製備之化合物、醫藥組合物、控制釋放調配物或劑型可用於治療溫血動物，如：哺乳動物，包括人類。
依據本發明任何投藥方法或用途，本文所採用之術語"醫療有效量"之定義通常包括可提供所需醫療效果之無毒性但足量之特定藥物。確實之需要量將隨個體與個體之間，依如：患者之一般健康狀態、患者之年齡，等等因素變化。
活性藥物或醫療劑或化合物，如：彼等上述者，可依據本揭示內容所教示之製程或方法或熟悉此相關技藝之人士已知之製程或方法製備。
組合療法
當以活性藥物或醫療劑與本發明化合物或醫藥組合物組合使用時，其可呈例如：醫師手冊(Physicians' Desk Reference(PDR))所指示之劑量或熟悉此相關技藝之人士決定之劑量使用或投藥。
本說明書中，當提及同時投與相關藥物時，術語"同時"意指在相同時間點同時投藥，例如：當藥物組合成單一製劑之具體實施例。其他具體實施例中，"同時"可意指其中一種藥物在使用另一種藥物後短時間內施用，其中"短時間內"意指讓藥物達到其計畫之增效性效果之時間期。
依據上述說明，本發明亦有關一種組合療法，其可包括同時或共同投與或依序投與本發明化合物或醫藥組合物與其他活性藥物或醫療劑(如：上述醫療劑)之組合，且此等投藥法亦可由熟悉此相關技藝之人士決定。
此外，本發明亦有關一種用於治療或預防如上述呼吸道或呼吸疾病之組合療法，其係由本發明化合物、控制釋放組合物、劑型或調配物與如上述之另一種活性藥物或一種或多種醫療劑或及可視需要包括之醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或輔劑之增效性組合或混合物形成之組合物、劑型或調配物。此等上述組合中，本發明組合物、劑型或調配物分別包含醫療有效量及增效性劑量之活性藥物成份。
下列實例係舉例說明本發明，並未以任何方式限制本發明之範圍。
實例
下列實例說明本發明。此等實例無意限制本發明範圍，反而提供熟悉此相關技藝之人士製備及使用本發明化合物、組合物及方法之準則。
雖然已說明本發明之特定具體實施例，但熟悉此相關技藝之人士咸了解，可在不偏離本發明本質及範圍內進行各種不同變化及修飾。其中有些本發明化學化合物或醫藥上可接受之鹽類可利用不同化學反應方法或製程製備。有 些由不同實驗製程製備之化合物實例可參見(但不限於)代表性實例225及474、368及469、365及468、407及471等等。
生物學及生物分析法 本發明之作用機轉：
咳嗽反射係藉由促進清除管腔碎片來保護呼吸道，免於可能之傷害。在呼吸道上皮中，感受刺激物之迷走神經末端傳送因咳嗽刺激物出現所引起之信號至腦幹，而激發咳嗽傾向。許多種呼吸道疾病會出現咳嗽，其可能加強及深化咳嗽反應。慢性咳嗽通常為乾咳且無痰，係與漸進式不可逆之肺傷害有關，如：出現在慢性阻塞性肺病(COPD)。這種咳嗽形式之持續性及強度會剝奪患者之生活品質。
因咳嗽刺激所擴大之神經脈衝至少一部份受到電位閘控Na+通道(NaV)之介導。局部麻醉劑(如：利多卡因)會阻斷作用電位產生。利多卡因減少內流之鈉電流，其誘發神經元脈衝(Butterworth等人，1990；Catterall,1987；Hille,1966；Taylor,1959)。事實上，阻斷神經元Na+通道為最有力且已詳細說明之止痛原理之一(Catterall等人，2005)。利多卡因為一種泛-NaV抑制劑，已用於支氣管鏡檢查期間將嘔吐及咳嗽降至最低程度(Reed,1992)，並限制呼吸道插管時所誘發之手術後咳嗽及喉嚨痛(Diachun等人，2001)。已有證據顯示，短期經靜脈內投與利多卡因可能解除之疼痛遠超過輸液期間及藥物之半衰期(McCleane, 2007)。雖然已有廣泛探討，但該機轉仍然未知。其中一種可能性為該局部麻醉劑抑制中樞敏化，亦即長期提高中樞神經系統因應持續或重覆活化傷害感受器所致之激發性。即使短期阻斷感覺神經輸入仍可恢復正常神經功能，對棘手之乾咳應有長期效力。
生物分析法
可由下列分析法測定本發明化合物調控電位閘控鈉通道亞型NaV 1.3及NaV 1.7之能力。
細胞生物學
採用脂染胺(lipofectamine)(Invitrogen)轉染法，以pCIN5-hNav1.3載體轉染CHO細胞，製成表現hNaV1.3通道之穩定細胞株。pCIN5為一種用於產生哺乳動物細胞株之雙順反子載體，其利用重組體cDNA與CMV發動子下游之新黴素(neomycin)選拔標記cDNA連結，傾向於讓所有新黴素抗性細胞表現重組蛋白質(參見Rees S.,Coote J.,Stable J.,Goodson S.,Harris S.& Lee M.G.(1996)Biotechniques,20,102-112)(完整詳細內容請參見Chen YH,Dale TJ,Romanos MA,Whitaker WR,Xie XM,Clare JJ.之”人腦之III型鈉通道之選殖分佈及功能分析(Cloning,distribution及functional analysis of the type III sodium channel from human brain)Eur J Neurosci,2000 Dec；12,4281-9)。於添加10%透析胎牛血清(PAA,A15-107)、1% L-麩醯胺(Invitrogen,25030-024)、1%青黴素-鏈黴素(Invitrogen,15140-122)、1%非必需胺基酸(Invitrogen,11140-035)、2% HT補充劑(Invitrogen,41065-012)及400ug/ml G418(PAA,P11-012)之艾氏改良杜氏培養基(Iscove's Modified Dulbecco's Medium)(Invitrogen,21980-032)中培養細胞。細胞維持在37℃之潮濕環境(包含5% CO2之空氣)中生長。使用Versene(Invitrogen,15040-033)，使細胞自T175培養燒瓶中剝離，供繼代培養及收集。
細胞製備
使細胞於T175燒瓶中生長至60-95%匯合度，自培養箱中取出細胞，吸出培養基。以3 ml溫熱(37℃)Versene洗滌後，添加1.5 ml溫熱(37℃)Versene至燒瓶中6 min。敲打燒瓶使細胞剝離，添加10ml溫熱(37℃)DPBS(Invitrogen,14040)，製成細胞懸浮液。取細胞懸浮液置入15 ml離心管中，於1000 rpm下離心2 min。離心後，排除上清液，細胞集結塊再懸浮於5 ml溫熱(37℃)DPBS中，使用5ml吸液管打散集結塊。
電生理學
於室溫下使用IonWorks QuattroTM平面排列電生理學技術(Molecular Devices Corp.)，附裝用於Ionworks Quattro之PatchPlateTM PPC(Molecular Devices,9000-0902)記錄電流。利用微電腦(Dell Pentium 4)進行刺激過程及取得數據。為了測定平面電極孔電阻(Rp)，施加10 mV電壓通過每一個分析孔。在添加細胞之前先進行此等測定。添加細胞後，自-100 mV逐步施加電壓至-90 mV，歷時80毫秒，進行緊密試驗後，添加抗生素兩性黴素(amphotericin)-B溶 液(Sigma,P11-012)循環，以進入細胞內。進行漏減過程時，所有實驗均施加80毫秒過極化(10 mV)前脈衝後，施加80毫秒維持電壓，然後才施加試驗脈衝，以測定漏電流。試驗脈衝係自-90 mV步進至0 mV之維持電壓，施加20毫秒，並在10 Hz頻率下重覆10次。所有實驗中，均在沒有(前讀數)及有(後讀數)化合物之存在下進行試驗脈衝，添加化合物後培養3分鐘，以分開前讀數與後讀數。
溶液及藥物
細胞內溶液包含下列(以mM表示)：葡糖酸鉀100、KCl 40、MgCl2 3.2、EGTA 3、HEPES 5，調至pH 7.5。於DMSO中製備兩性黴素(amphotericin)-B溶液形成50mg/ml儲備溶液，以細胞內溶液稀釋成最終操作濃度0.1 mg/ml。外溶液為杜氏(Dulbecco’s)PBS(Invitrogen,14040)，且包含下列(以mM表示)：CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl 136.9、Na3PO4 8.06，pH 7.4。於DMSO中製備化合物形成10mM儲備溶液，隨後進行1：3之系列稀釋。最後以包含0.05%普朗尼克酸(pluronic acid)之外溶液稀釋化合物1：100。
數據分析
使用沒有化合物存在時之緊密電阻(>40 MΩ)及高峰電流振幅(>200pA)分析及過濾記錄值，以消除不合適之細胞，供進一步分析。採用添加藥物前與添加藥物後之間之配對比較法，來決定各化合物之抑制效力。以高對照組(1% DMSO)及低對照組(0.3uM來自Tocris之河魨毒素 (Tetrodotoxin),1069)校正數據。採用ActivityBase軟體分析校正後之數據。由四參數邏輯函數擬合濃度效應數據，來決定使第一個去極化脈衝所誘發之電流受到50%抑制時所需之化合物濃度(長期(tonic)pIC50)。此外，藉由分析化合物對第10個去極化脈衝相對於對第1個去極化脈衝之影響，測定該化合物之使用依賴型抑制性質。在沒有藥物及有藥物之存在下，計算第10個脈衝相對於第1個脈衝之比例，並計算使用依賴型抑制作用%。使用常期pIC50之相同公式擬合數據，並計算達成15%抑制作用時之濃度(使用依賴型pUD15)。
測試下列實例編號之化合物，且發現對抗NaV1.3之pUD15為5.5或更高：3-8、10-11、17、19-20、22-24、27、30、38、48、51-52、54-55、58-61、64、67-68、70、72-74、80、86、88、90-91、93-96、98、111-112、114-119、122-123、125-128、136、139、144、148、152、169、172-173、175-176、179-181、183、187、188、195、197、199、203-204、212、220-223、226、228-229、231-238、244-245、248、250-251、257、258、260-262、264-266、270-282、285、287、289-291、295-296、298-299、301、303-307、310-313、316、319、322-328、330-335、347、352、357、364-366、368、371、373-377、379-386、389-395、399-401、403-404、407、409-412、414、417、423、428、433、 436、438、442、447、449、453、455、460、463、464、466、467、468、470、471、475、476、477、478、479、482、483、485、486、488、489、490、491、492、493、494、497、498、499、500、501、502、503、504、505、508、511、513、514、515、516、517、518、520、522、523、524、527、528、542。
測試下列化合物，且發現對抗NaV1.7之pUD15為5.5或更高：4-8、10-11、14、19-20、23-24、30、38、48、51、52、54-55、60-61、64、67-68、70、72-74、81、85-86、88、90-91、93-95、111、115-118、122-123、125-128、144、152、169、173、176-177、181、183、190-191、199、204、212、216、220-221、226、231-232、234、236-237、244、251、256-257、260-262、265-266、270-271、274、276-280、282、285、287、289、291、295、298、299、303-306、310-311、313、319、322-325、330、332-333、335、357、364、365、368、373-375、377、379-384、386-387、389、391-392、394-395、399、409-410、412、414、417、419、423、425、436-437、442、447、449、453、460、464、467、468、470、471、472、475、476、477、479、482、488、489、490、491、492、493、497、500、501、502、508、513、 514、515、516、517、518、519、520、521、523、530、532、537、542
測試下列化合物，且發現對抗NaV1.3之pUD15為4-4.99：12、31、34、36-37、43、45-47、49-50、56、62、65-66、69、76-77、83、99-104、106-110、124、129、133、143、145-147、150、154-155、158、160、162、164、166、168、170、185-186、189、194,196、200、208、210、213、215、218、2390-242、246、252、254、263、268、293、300、314-315、318、321、329、337、339、341、344-345、348、355、358、361、363、370、378、406、408、416、418、420、422、427、431-432、437、439、441、444-446、450-451、454、456-457、462、473、484、510、533-534、538、539、540。
測試下列化合物，且發現對抗NaV1.3之pUD15為5-5.99：1-4、8-10、13-18、21-22、24-29、32-33、39-40、42、48、53、58-59、61、63-64、71、75、78-82、85、87、89、93-94、96-98、105、111-112、114、116、119-123、126、130、135-136、138-139、141、144、148-149、151-152、156-157、169、171-184、187-188、190-191、193、195、197、199、202-203、205-207、211-212、214、216、219-230、232-236、238、243-245、247-248、250-251、253、255-262、264、266-267、269-279、 281-282、284-288、290-292、294、296-297、301-303、306-309、312-313、316-317、319-320、322-323、325-328、331、333-334、336、340、342、346-347、349-354、356-357、359-360、362、364-366、368、371-372、374-377、383、385-405、407、409-414、417、419、423、425-426、428-430、433-436、438、440、443、447、449、453、455、459-461、463、464、465、466、467、468、472、474、475、479、480、481、483、485、486、487、488、489、490、492、493、494、495、496、498、499、500、502、504、506、507、509、511、512、514、516、517、518、519、521、524、525、526、528、529-531、537、541。
測試下列化合物，且發現對抗NaV1.3之pUD15為6-7.5：5-7、11、19-20、23、30、38、51-52、54-55、60、67-68、70、72-74、86、88、90-91、95、115、117-118、125、127-128、204、231、237、265、280、289、295、298-299、304-305、310-311、324、330、332、335、373、379-382、384、442、447、468、470、471、476、477、478、482、491、497、501、503、505、508、513、515、520、522、523、527、542。
測試下列化合物，且發現其對抗NaV1.3時，沒有使用依賴型效力之活性：35、44、84、92、113、131-132、134、137、140、142、 153、159、161、163、165、167、192、198、201、209、217、249、283、338、343、367、369、415、421、424、448、452、458、532、535。
未測定實例41及57對抗NaV1.3之效力。
測試下列化合物，且發現對抗NaV1.7之pUD15為4-4.99：13、21、25-26、29、31、35-36、39、47、50、53、56、65、71、75、78-79、87、89、97、99-102、107-110、121、124、130、133、135-138、142-143、145、147、157、168、170、172、185、198、207-208、210、218-219、240-242、246、252、286、308、312、314、317-318、327、329、331、342-343、346、352、354、359、362、388、398、402、406、408、427、432-433、440、443、456-457、459、480、484、495、498、503、506、512、526、529、539、540、533-534。
測試下列化合物，且發現對抗NaV1.7之pUD15為5-5.99：1-4、8-10、12、14-18、20、22、24、27-28、30、32-34、38、40、42、46、48、58-59、61-64、72-74、80-81、85、90、93-94、96、98、103、105、111-112、114-116、118-120、122-123、126-127、129、139、141、144、148-149、151-152、169、171、173-184、188、190、195、197、199、203、206、211-212、214、216、220-239、243-245、247-248、251、253-262、266、270-272、 274-278、282、284-285、287-288、290-292、298-299、302-307、309、313、316、319-320、322-323、325-326、328、333-334、340、347、350、357、360、364-366、368、371、373-378、382-383、385-387、389-395、397、399-401、403-405、407、409-410、412、414、417、419、423、425-426、428-430、434-439、441、446-447、449、451、453、455、460、463、464、465、466、467、468、472、474、475、479、481、489、490、493、494、496、497、500、504、505、507、509、511、513、514、515、516、517、518、520、521、522、523、524、525、530、532、538、537、541、542。
測試下列化合物，且發現對抗NaV1.7之pUD15為6-7.5：5-7、11、19、23、51-52、54-55、60、67-68、70、86、88、91、95、117、125、128、191、204、265、279-280、289、295、310-311、324、330、332、335、379-381、384、442、468、470、471、476、477、482、488、491、492、501、502、508、519。
測試下列化合物，且發現其對抗NaV1.7時，沒有使用依賴型效力之活性：37、44、49、66、69、76-77、82-84、92、104、106、113、131、134、140、146、150、153-156、158、160、162-167、186-187、189、192-194、196、200-202、205、209、213、215、217、249-250、283、293、296-297、 300-301、315、321、336-339、341、344-345、348-349、351、353、355-356、358、361、363、367、369-370、372、396、411、413、416、418、420、424、431、444-445、448、450、452、454、458、462、473、478、483、485、486、487、499、510、527、528、535。
未測定下列實例對抗NaV1.7之效力：41、43、45、57、132、159、161、263-264、267-269、273、281、294、415、421-422、461及531。
天竺鼠咳嗽方法
本試驗採用雄性Hartley天竺鼠(n=6-8/組)，體重600-700gm。在傳感器平衡後，讓空氣流入全身體積變化描記器，動物(經過適當前處理時間)分別置入4個隔間之一，讓其適應新環境約5分鐘。使用檸檬酸(0.2M)噴霧進入各隔間中5分鐘，讓動物再留在隔間內8分鐘。由電腦軟體計算全程13分鐘期間之咳嗽次數。軟體記錄每次咳嗽，並記錄咳嗽時間及每隻動物在試驗期間(13分鐘)之總咳嗽次數。結果整合成表格。
對天竺鼠氣管內投藥
投藥法-動物接受麻醉(使用5%異氟烷(isoflurane)與95%O2)，並呈仰臥位姿。然後經由氣管投與藥物/媒劑。在氣管內插入鋼製胃管(1.5吋，22號規格，小球)及輸入200μl投藥溶液或懸浮液。施用氣管內微噴液(僅使用溶液)時，採用Penn-Century MicroSprayer®(19號規格不銹鋼管，參見下文中之照片)裝置輸入200μl。在恢復期間 目視追蹤動物，通常歷時2分鐘。
化合物實例
此部分所述實例已完全詳細揭示於國際專利申請案WO 2011/088201(“WO‘201專利案”)，國際公開日：2011年7月21日，國際申請日，其係完整地併於本文以供參考。若未於下文中闡明，合適用於本發明之化合物實例可藉由參考如該WO‘201專利案中所說明之完整說明性實驗細節所製造或製備。在該WO‘201專利案中例示之這類化合物實例包括如下所指明之單體、相應中間物及化合物實例。
一般說明
除非另有說明，否則所有起始物均自商品購得，且未進一步純化即使用。除非另有說明，否則所有溫度均以℃(攝氏溫度)表示。除非另有說明，否則所有反應均在惰性蒙氣及周溫下進行。
所有溫度均以攝氏溫度表示，所有溶劑均為可取得之最高純度，所有反應均在無水條件下，若必要時，於氬(Ar)或氮(N2)蒙氣下進行。
採用分析級矽膠Analtech Silica Gel GF及E.Merck矽膠60 F-254薄層板進行薄層層析法。快速及重力層析法係於E.Merck Kieselgel 60(篩目230-400)矽膠上進行。本申請案中，用於純化之CombiFlash系統係購自Isco,Inc。CombiFlash純化法係使用預先填裝之矽膠管柱，UV波長為254 nm之檢測器及各種不同溶劑或溶劑組合進行。
製備性HPLC係採用Gilson製備性系統，使用同時檢測 質量及可變波長UV之可變波長UV檢測器或Agilent質量導向之AutoPrep(MDAP)系統進行。該純化法採用多種不同逆相管柱，例如：Shimadzu 15 u m 250 *21.2 mm、Luna 5u C18(2)100A、SunFireTM C18,XBridgeTM C18，依純化法所使用之條件選用管柱擔體。使用乙腈與水之梯度溶離化合物。中性條件使用不再添加修飾劑之乙腈與水梯度，酸性條件使用酸修飾劑，通常為0.05%或0.1% TFA(加至乙腈與水二者)及使用鹼性修飾劑之鹼性條件，通常為10 mmol/L NH4HCO3、0.04% NH3H2O或0.1% NH4OH(加至水中)。
分析級HPLC係使用Agilent系統，採用可變波長UV檢測器，使用逆相層析法，以乙腈與水梯度(含0.05或0.1% TFA修飾劑(加至各溶劑))溶離。採用Aglient 6110四極LC/MS、PE Sciex單一四極LC/MS API-150或Waters進行LC-MS。使用逆相管柱(例如：Xbridge-C18、Sunfire-C18、Thermo Aquasil/Aquasil C18、Acquity UPLC C18、Thermo Hypersil Gold)，以乙腈與水梯度(含低百分比之酸修飾劑，如：0.02% TFA或0.1%甲酸)，分析化合物。
核磁共振光譜係於400 MHz下，採用Bruker AVANCE3 400、Bruker AC 400或Brucker DPX400光度計測定。CDCl3為氘化氯仿，DMSO-D6為六氘二甲基亞碸及CD3OD為四氘甲醇。化學位移係以離內標準物四甲基矽烷(TMS)下場之百萬分之一(δ)表示或以NMR溶劑(例如：CHCl3之CDCl3溶液)殘留質子訊號校正。NMR數據之縮寫如下：s=單峰，d=雙峰，t=參峰，q=肆峰，m=多峰，dd=雙重雙峰，dt=雙重 參峰，app=明顯，br=寬峰。J表示以赫茲測定之NMR偶合常數。
使用微波照射之反應混合物加熱法係於Smith Creator(購自Personal Chemistry,Forboro,MA，現在屬於Biotage)、Emrys Optimizer(購自Personal Chemistry)或Explorer(購自CEM,Matthews,NC)微波爐上進行。
可使用包含基於聚合物之官能基(酸、鹼、金屬螯合物，等等)之卡管或管柱作為操作化合物之一部份。採用"胺"管柱或卡管來中和或鹼化酸性反應混合物或產物。其包括NH2胺基丙基SPE-ed SPE卡管(來自Applied Separations)及二乙基胺基SPE卡管(來自United Chemical Technologies,Inc.)。
有時候，採用下列儀器純化及分析材料：
LC-MS分析法
中間物與實例之LC/MS係採用下列儀器及條件進行：
液相層析法：
系統：Shimadzu LC系統，附SCL-10A控制器及雙重UV檢測器
自動取樣器：Leap CTC，附Valco 6孔注射器
管柱：Aquasil/Aquasil(C18 40x1 mm)
注射體積：2.0 μL
溶劑A：H2O,0.02% TFA
溶劑B：MeCN,0.018% TFA
梯度：線性
A道：UV 214 nm
B道：ELS
質譜儀：
儀器：PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150
極性：陽性
取得模式：圖形
製備性HPLC
採用Gilson®半製備性HPLC系統，於下列條件下進行自動化製備性HPLC純化法：
˙ 管柱：75 x 33mm I.D.,S-5um,12nm
˙ 流速：30mL/min
˙ 注射體積：0.800 mL
˙ 室溫
˙ 溶離液為由溶劑A與B組成之混合物。採用以下三種不同溶劑組合之一：
˙ TFA條件
˙ 溶劑A：0.1%三氟乙酸之水溶液
˙ 溶劑B：0.1%三氟乙酸之乙腈溶液
˙ NH4OH條件
˙ 溶劑A：0.1% NH4OH之水溶液
˙ 溶劑B：0.1% NH4OH之乙腈溶液
˙ 中性條件
˙ 溶劑A：0.1% NH4OH之水溶液
˙ 溶劑B：0.1% NH4OH之乙腈溶液
自動化快速層析法純化
採用CombiFlash® Companion® Personal快速層析純化系統，於下列條件下進行自動化快速層析純化法：
˙ 矽石卡管：
˙ 規格：4、12、40、80或120 g，依所純化材料之量決定
˙ 流速：4至85 mL/min之間
˙ 室溫
˙ 溶離液係由溶劑A與B組成之混合物：
˙ 溶劑A：己烷
˙ 溶劑B：乙酸乙酯
質譜導向之自動化製備性HPLC
採用Agilent製備性HPLC-MS系統，於下列條件下進行質譜導向之自動化製備性HPLC(MDAP)純化法：
˙ 管柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18(21.2×50 mm)
˙ 流速：20 mL/min
˙ 注射體積：900 uL
˙ 溫度：30℃
˙ 吸收波長：230 nm
˙ 溶離液為由溶劑A與B組成之混合物：
￮ 溶劑A：0.1%三氟乙酸之水溶液
￮ 溶劑B：0.1%三氟乙酸之乙腈溶液
單體及相應之中間物 中間物 中間物1：4,4-雙(乙基氧)-2-丁酮
以15 min時間滴加BF3 ．Et2O(53.8 g,378.8 mmol)至冷卻(-40℃)之HC(OEt)3(51.0 g,344.4 mmol)之CH2Cl2(200 mL)溶液中。續於-40℃攪拌10分鐘後，溶液移至冰-水浴中，於0℃攪拌20 min。混合物冷卻至-78℃。添加丙酮(10.0 g,172.2 mmol)後，以30分鐘時間滴加i-Pr2NEt(66.7 g,516.5 mmol)。續攪拌1 h後，溶液倒至激烈攪拌之飽和NaHCO3(200 mL)及CH2Cl2(300 mL)混合物中。分離有機相，以冰冷之1 N H2SO4(200 mL×2)及鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發。殘留之油狀物經減壓蒸餾純化(1 mm Hg,78-82℃)，產生標題化合物(19.5 g,70.7%)之無色油狀物。此產物即用於下一個步驟。
中間物2：[3,3-雙(乙基氧)-1-甲基亞丙基]丙二腈
以15分鐘時間分批添加丙二腈(22.78 g,344.71 mmol)至含4,4-雙(乙基氧)-2-丁酮(46.03 g,287.31 mmol)之PhMe(250 mL)(其包含乙酸(5.75 mL,100.56 mmol)及哌啶(9.94 mL,100.56 mmol))攪拌溶液中。續於室溫下攪拌一夜，所得深紅色溶液直接減壓蒸餾純化(1 mm Hg,108℃)，產生粗產物(45.3 g,75.7%)之無色油狀物。此產物即用於下一個步驟。
中間物3：4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 2.48(s,3 H),6.28(d,J=6.6 Hz,1 H),7.63(d,J=6.6 Hz,1 H),12.32(br,1 H)。
中間物4：4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶羧酸
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 2.60(s,3 H),6.55(d,J=6.6 Hz,1 H),7.75(d,J=6.6 Hz,1 H),13.05(br,1 H)。
中間物5：4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶羧酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 2.09(s,3 H),3.75(s,3 H),6.10(d,J=6.4 Hz,1 H),7.36(d,J=6.4 Hz,1 H),11.80(br,1 H)。
中間物6：2-氯-4-甲基-3-吡啶羧酸甲酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.34(s,3 H),3.97(s,3 H),7.10(d,J=5.2 Hz,1 H),8.28(d,J=5.2 Hz,1 H)。
中間物7：2-氯-4-甲基-3-吡啶羧酸
添加化合物2-氯-4-甲基-3-吡啶羧酸甲酯(1.3 g,7.0 mmol)至包含15 mL MeOH之50 mL圓底燒瓶中後，添加20% NaOH(5 mL)，然後於室溫下攪拌混合物12 h。調整pH至4.0，及減壓排除MeOH之溶劑及H2O，產生之粗產物直接用於下一個步驟。
中間物8：2-氯-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.39(d,J=6.4 Hz,6 H),2.35(s,3 H),5.33(m,1 H),7.09(d,J=5.2 Hz,1 H),8.27(d,J=5.2 Hz,1 H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)：δ 19.3,21.8,70.3,124.3,130.8,147.6,149.6,165.5.
中間物9：2-氯-3-碘吡啶
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.94-6.97(m,1 H),8.14-8.16(m,1 H),8.36-8.37(m,1 H)。
中間物10：2-氯-4-碘-3-吡啶羧酸
1H NMR(400 MHz,DMSO)：δ 7.98(d,J=5.6 Hz,1 H),8.12(d,J=5.6 Hz,1 H)。
中間物11：2-氯-4-碘-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 1.42(d,J=6.0 Hz,6 H),5.35(q,J=6.0 Hz,1 H),7.70(d,J=4.8 Hz,1 H),8.03(d,J=4.8 Hz,1 H)。
中間物12：2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 1.10(d,J=6.4 Hz,6 H),5.05-5.14(m,1 H),7.27(d,J=5.2 Hz,1 H),7.40-7.45(m,5 H),8.45(d,J=5.2 Hz,1 H)13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 21.5,70.3,123.4,128.3,128.9,129.0,129.5,137.0,148.1,149.9,150.6,165.4。
中間物13：2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-碘-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 1.12(t,J=6.8 Hz,3 H),1.40(d,J=5.2 Hz,3 H),1.44(d,J=4.0 Hz,3 H),1.46(s,9 H),2.04-2.10(m,2 H),3.10-3.63(m,6 H),4.51-4.66(m,1 H),5.24-5.27(m,1 H),7.05(d,J=4.8 Hz,1 H),7.73(d,J=4.8 Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 15.7,21.9,28.7,28.9,38.6,46.9,50.3,54.7,70.6,80.0,106.4,120.1,122.7,128.7,148.4,153.7,168.4。
中間物14：4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 1.40(d,J=5.6 Hz,6 H),2.51(t,J=5.2 Hz,4 H),3.39(t,J=5.2 Hz,4 H),3.54(s,2 H),5.22-5.28(m,1 H),7.24-7.34(m,6 H),7.80(d,J=5.2 Hz,1 H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ 21.9,49.1,53.1,63.1,70.2,106.1,126.0,127.3,128.4,129.3,138.0,148.2,158.3,167.8。
中間物15：2-(1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=249.9[M+H]+，滯留時間：0.59 min。
中間物16：2-{4-[(2-溴苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=418.2[M+H]+，滯留時間：0.88 min.
中間物17：2-{4-[(3-溴苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=418.2[M+H]+，滯留時間：0.88 min.
中間物18：2-{4-[(4-溴苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=418.2[M+H]+，滯留時間：0.91 min.
中間物19：4-苯基-2-(1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=326.0[M+H]+，滯留時間：0.83 min.
中間物20：2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=454.1[M+H]+，滯留時間：1.15 min.
中間物21：2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=354.0[M+H]+，滯留時間：0.81 min。
中間物22：4-甲基-2-(1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=263.9[M+H]+，滯留時間：0.87 min。
中間物23：2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 製法1
LC/MS：m/z=397.1[M+H]+，滯留時間：0.73 min。
製法2
Lcms rt 0.70[M+H]=397.1。
中間物24：2-氯菸酸異丙基酯
LC/MS：M/z=200.1(M+H)，滯留時間：1.42 min.
中間物25：(R)-2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1-基]菸酸異丙基酯
LC/MS：M/z=350.2(M+H)，滯留時間：1.48 min。
中間物26：(R)-2-{3-[第三丁氧基羰基(乙基)胺基]吡咯啶-1-基}菸 酸異丙基酯
LC/MS：M/z=378.0(M+H)，滯留時間：1.89 min。
中間物27：2-[(3S)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 350(M+H)+,1.75 min(滯留時間)
中間物28：2-[(3S)-3-胺基-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 250(M+H)+,1.37 min(滯留時間)
中間物29：2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 364(M+H)+,1.83 min(滯留時間)
中間物30：2-[(3S)-3-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 264(M+H)+,1.42 min(滯留時間)
中間物31：2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 378(M+H)+,1.88 min(滯留時間)
中間物32：2-[(3S)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 278(M+H)+,1.48 min(滯留時間)
中間物33：(3-溴苯基)(苯基)甲醇
LC-MS m/z 246.9(M-18+H)+,1.55 min(滯留時間)
中間物34：(4-溴苯基)(苯基)甲醇
LC-MS m/z 244.9(M-18+H)+,1.59 min(滯留時間)
中間物35：(2E)-3-(4-溴苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮
LC-MS m/z 286.9(M+H)+,1.73 min(滯留時間)。
中間物36：1-溴-3-(苯基甲基)苯
在含(3-溴苯基)(苯基)甲醇(10 g,38 mmol)之乙醚溶液中添加TFA(2 mL)，於室溫下攪拌所得溶液24 h。添加10% NaOH(20 mL)，以EtOAc(3 x 20 mL)萃取混合物。合併之有機相脫水，濃縮，產生所需產物(9.4 g,100%)之黃色油狀物。
中間物37：1-溴-4-(苯基甲基)苯
在含(4-溴苯基)(苯基)甲醇(2.5 g,9.5 mmol)之DCM(5 mL)溶液中添加TFA(4.6 g,47.5 mmol)後，添加Et3SiH(3.3 g,28.5 mmol)，於室溫下攪拌所得混合物2 h。溶劑蒸發至乾，產生標題化合物(2.35 g,100%)之黃色油狀物。
中間物38：1-溴-4-(3-苯基丙基)苯
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.43-7.41(m,2 H),7.31-7.28(m,2 H),7.22-7.19(m,3 H),7.08(d,J=4.0 Hz,2 H),2.69-2.61(m,4 H,1.98-1.95(m,2 H)。
中間物39：3-(苯基甲基)苯甲醛
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.01(s,1 H),7.76-7.21(m,9 H),4.09(s,2 H)。
中間物40：4-(苯基甲基)苯甲醛
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.00(s,1 H),7.84-7.20(m,9 H),4.09(s,2 H)。
中間物41：4-(3-苯基丙基)苯甲醛
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.01(s,1 H),7.84-7.82(m,2 H),7.36-7.20(m,7 H),2.78-2.68(m,4 H),2.05-2.00(m,2 H)。
中間物42：3-(苯基硫)苯甲醛
添加Cu(I)I(16.5 mg,0.086 mmol)、碳酸鉀(475 mg,3.44 mmol)及3-碘苯甲醛(400 mg,1.72 mmol)至附螺旋蓋之試管中。試管抽真空，及回充氬氣(3次循環)。於室溫下經由針筒添加2-丙醇(2 mL)、乙二醇(3.44 mmol,200 mg)及苯硫酚(190 mg,1.72 mmol)。所得混合物於80℃下加熱20 h。添加水(10 mL)中止反應。混合物經EtOAc(3 x 50 mL)萃取。合併之萃液經鹽水(2 x 30 mL)洗滌，脫水及濃縮，產生粗產物(302 mg,82%)之黃色油狀物。
中間物43：3-溴苯基苯基甲基硫醚
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(s,1 H),7.51-7.21(m,8 H),4.29(s,1 H)。
中間物44：3-[(苯基甲基)硫]苯甲醛
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.96(s,1 H),7.81-7.22(m,9 H),4.20(s,2 H)。
中間物45：2-{4-[(4-氫硫基苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 372.0(M+H)+,1.085 min(滯留時間)。
中間物46：[(3R)-1-(2-甲基丙醯基)-3-吡咯啶基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯
LC-MS m/z 257.1(M+H)+,1.25 min(滯留時間)。
中間物47：乙基[(3R)-1-(2-甲基丙醯基)-3-吡咯啶基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯
LC-MS m/z 285.1(M+H)+,1.41 min(滯留時間)
中間物48：(3R)-N-乙基-1-(2-甲基丙醯基)-3-吡咯啶胺鹽酸鹽
LC-MS m/z 185.1(M+H)+,0.34 min(滯留時間)。
中間物49：4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-1-哌 羧酸1,1-二甲基乙基酯
LC-MS m/z 350.2(M+H)+,1.80 min(滯留時間)
中間物50：2-(1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 (製法1)
LC-MS m/z 250.0(M+H)+,0.89 min(滯留時間)
(製法2)
取2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽(800 mg)懸浮於EtOAc(75 mL)，與1N aq NaOH(25 mL)振盪，使固體溶解。EtOAc層再經1 N aq NaOH(25 mL)洗滌後，依序以水(25 mL)及飽和aq NaCl(25 mL)洗滌，脫水(Na2SO4)及濃縮，產生2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯游離鹼之透明油狀物。
中間物51：2-[4-({4-[雙(乙基氧)甲基]苯基}甲基)-1-哌 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 442.3(M+H)+,1.93 min(滯留時間)
中間物52：2-{4-[(4-甲醯基苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 (製法1)
LC-MS m/z 368.1(M+H)+,1.73 min(滯留時間)
(製法2)
Lcms rt 0.78[M+H]=368.3.
(製法3)
LC-MS m/z=368(M+H),1.10分鐘(滯留時間)。
中間物53：3-(羥基甲基)苯甲醛
LC-MS m/z 137.1(M+H)+,1.01 min(滯留時間)。
中間物54：2-[(3R)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 350.1(M+H)+,1.26 min(滯留時間)
中間物55：2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 378.1(M+H)+,1.43 min(滯留時間)
中間物56：2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 385.0(M+H)+,1.84 min(滯留時間)
中間物57：2-{4-[(3-胺基苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 355.1(M+H)+,1.03 min(滯留時間)
中間物58：2-[4-({3-[(苯基羰基)胺基]苯基}甲基)-1-哌 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 459.1(M+H)+,1.77 min(滯留時間)
中間物59：2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 385.1(M+H)+,1.13 min(滯留時間)
中間物60：2-{4-[(4-胺基苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 365.1(M+H)+,1.61 min(滯留時間)
中間物61：2-[4-({4-[(苯基羰基)胺基]苯基}甲基)-1-哌 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 459.1(M+H)+,1.76 min(滯留時間)
中間物62：3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-1-哌 基]甲基}苯甲酸
LC-MS m/z 384.0(M+H)+,1.30 min(滯留時間)
中間物63：4-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-1-哌 基]甲基}苯甲酸
LC-MS m/z 384.1(M+H)+,1.30 min(滯留時間)
中間物64：3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯甲醛
LC-MS m/z 264.9(M+H)+,1.59 min(滯留時間)
中間物65：2-{[((2S)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}-2-吡咯啶基)甲基]氧}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 365.0(M+H)+,1.72 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 1.28-1.30(d,6 H)1.40(s,9 H)1.62-1.66(m,2 H)1.84-1.90(m,2 H)3.37-3.50(m,2 H)3.50-3.52(m,2 H)5.10-5.13(m,1 H)5.37-5.39(m,1 H)7.06-7.09(m,1 H)8.07-8.09(m,1 H)8.32-8.34(m,1 H).
中間物66：2-{[((2R)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}-2-吡咯啶基)甲基]氧}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 365.2(M+H)+,1.90 min(滯留時間)
中間物67：2-氯-3-吡啶羧酸甲基酯
LC-MS m/z 172(M+H)+,1.36 min(滯留時間)
中間物68：(2-氯-3-吡啶基)甲醇
LC-MS m/z 144(M+H)+,0.87 min(滯留時間)
中間物69：2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶羰基氯
在含2-羥基菸酸(50 g,0.36 mol)及草醯氯(54.7 g,0.43 mol)之二氯甲烷(250 mL)懸浮液中滴加DMF(1 mL)。於室溫下攪拌混合物30 min。排除溶劑，得到標題化合物(56.6 g,100%)之黃色固體。
中間物70：2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 182(M+H)+,1.02 min(滯留時間)
中間物71：乙基{(3R)-1-[3-(羥基甲基)-2-吡啶基]-3-吡咯啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙基酯
LC-MS m/z 322.1(M+H)+,0.99 min(滯留時間)
中間物72：苯甲酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶基)甲基酯
LC-MS m/z 426.2(M+H)+,1.45 min(滯留時間)
中間物73：苯甲酸{2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶基}甲基酯
LC-MS m/z 326.1(M+H)+,0.93 min(滯留時間)
中間物74：3,3-二甲基丁酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶基)甲基酯
LC-MS m/z 420.2(M+H)+,1.29 min(滯留時間)
中間物75：3,3-二甲基丁酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶基)甲基酯
LC-MS m/z 420.3(M+H)+,1.50 min(滯留時間)
中間物76：3,3-二甲基丁酸{2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶基}甲基酯
LC-MS m/z 320.2(M+H)+,1.16 min(滯留時間)
中間物77：2-{[(2S)-2-吡咯啶基甲基]氧}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 265.0(M+H)+,1.47 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.31(d,J=6.4 Hz,6 H),1.84-2.13(m,4 H),3.23(m,2 H),3.96(m,1 H),4.43(m,1 H),4.54(m,1 H),5.12(m,1 H),7.16(m,1 H),8.15(m,1 H),8.38(m,1 H).
中間物78：2-{[(2R)-2-吡咯啶基甲基]氧}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 265.1(M+H)+,1.46 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.31(d,J=5.2 Hz,6 H),1.81-1.86(m,2 H),1.98-2.10(m,2 H),3.16-3.19(m,2 H),4.02-4.03(m,1 H),4.38-4.42(m,1 H),4.50-4.53(m,1 H),5.10-5.12(m,1 H),7.14-7.17(m,1 H),8.14-8.16(m,1 H),8.36-8.38(m,1 H)。
中間物79：2-{4-[(3-羥基苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
Lcms rt=0.66[M+H]=356.2。由LCMS測定之純度為87%。
中間物80：2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
LC-MS m/z 277.9(M+H)+,0.67 min(滯留時間)
中間物81：[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙基胺製法1
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d 7.32-7.51(m,2H),7.17-7.33(m,1H),3.79-3.94(m,2H),2.68(m,2),0.99-1.14(m,3H)。
製法2：中間物：[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙基胺
LC-MS m/z=188(M+H),0.46分鐘(滯留時間)。
中間物82：2-溴-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧}甲基)吡啶
LC-MS m/z 302/304(M+H)+ 1.42(滯留時間)
中間物83：5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧}甲基)-2-吡啶甲醛
LC-MS m/z 252.2(M+H)+ 1.16(滯留時間)
中間物84：2-(4-{[5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧}甲基)-2-吡啶基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 485.5(M+H)+ 1.14(滯留時間)
中間物85：2-(4-{[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶 羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 371.1(M+H)+ 0.73(滯留時間)
中間物86：2-(4-{[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 369(M+H)+ 0.78(滯留時間)
中間物87：N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-N-{[5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧}甲基)-2-吡啶基]甲基}乙胺
LC-MS m/z 423.0(M+H)+ 0.78(滯留時間)
中間物88：(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-3-吡啶基)甲醇
LC-MS m/z 308.9(M+H)+ 0.65(滯留時間)
中間物89：6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-3-吡啶甲 醛
LC-MS m/z 307.1(M+H)+ 0.57(滯留時間)，含有不純混合物。
中間物90：中間物酯1 2-甲醯基苯甲酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 193.1(M+H)+ 0.94(滯留時間)。
中間物91：2 3-甲醯基苯甲酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 193.1(M+H)+ 0.94(滯留時間)。
中間物92：3 4-甲醯基苯甲酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 193.1(M+H)+ 0.94(滯留時間)。
中間物93：4-甲醯基苯甲酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 193.1(M+H)+ 0.94(滯留時間)。
中間物94：2-氰基-N,N-二甲基苯磺醯胺
LC-MS m/z 211.1(M+H)+ 0.61(滯留時間)。
中間物95：3-氰基-N,N-二甲基苯磺醯胺
LC-MS m/z 211.0(M+H)+ 0.79(滯留時間)。
中間物96：4-氰基-N,N-二甲基苯磺醯胺
LC-MS m/z 211.0(M+H)+ 0.79(滯留時間)。
中間物97：2-甲醯基-N,N-二甲基苯磺醯胺
LC-MS m/z 214.1(M+H)+ 0.66(滯留時間)(純度70%)
中間物98：3-甲醯基-N,N-二甲基苯磺醯胺
LC-MS m/z 214.1(M+H)+ 0.65(滯留時間)(純度77%)。
中間物99：4-甲醯基-N,N-二甲基苯磺醯胺
LC-MS m/z 214.1(M+H)+ 0.74(滯留時間)(純度77%)。
中間物100：2,5-雙(溴甲基)吡
LC-MS m/z=266(M+H),0.67分鐘(滯留時間)。
中間物101：3,5-雙(溴甲基)-1H-吡唑-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯
LC-MS m/z=355(M+H),1.12分鐘(滯留時間)。
中間物102：3,5-雙{[[(3R)-1-(3-{[(3,3-二甲基丁醯基)氧]甲基}-2- 吡啶基)-3-吡咯啶基](乙基)胺基]甲基}-1H-吡唑-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯
LC-MS m/z=832(M+H),1.02分鐘(滯留時間)。
中間物103：2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=397(M+H)，0.44分鐘(滯留時間)。
中間物104：6-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-1-哌 基]甲基}-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉羧酸1,1-二甲基乙基酯
LC-MS m/z=495(M+H),0.99分鐘(滯留時間)。
中間物105：2-[4-(1,2,3,4-四氫-6-異喹啉基甲基)-1-哌 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯-7鹽酸鹽
LC-MS m/z=395(M+H)，0.48分鐘(滯留時間)。
中間物106：2-((3R)-3-{乙基[(4-甲醯基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=396(M+H),0.73分鐘(滯留時間)。
中間物107：2-{(3R)-3-[乙基({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=425(M+H),0.60分鐘(滯留時間)。
中間物108：1-(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]胺基}丙基)-2-吡咯啶酮
LC-MS m/z=285(M+H),0.59分鐘(滯留時間)，未進一步純化即使用。
中間物109：(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶基)甲醇
LC-MS m/z=483(M+H),0.55分鐘(滯留時間)。
中間物110：2-甲基-3-吡啶甲醛
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)d ppm 2.80(s,3 H)7.47(dd,J=7.65,4.89 Hz,1 H)8.18(dd,J=7.78,1.76 Hz,1 H)8.68(dd,J=4.77,1.76 Hz,1 H)10.29(s,1 H)
中間物111：2-{4-[(2-甲醯基苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸 1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=368(M+H),0.71分鐘(滯留時間)。
中間物112：(2E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-2-丙烯酸乙酯
LC-MS m/z=229(M+H),1.18分鐘(滯留時間)。標題化合物呈粗產物用於製備3-(2-氯-6-氟苯基)-1-丙醇。
中間物113：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-丙醇
LC-MS m/z=189(M+H),0.84分鐘(滯留時間)。
中間物114：3-(2-氯-6-氟苯基)丙醛
LC-MS m/z=187(M+H),0.91分鐘(滯留時間)。標題化合物呈粗產物用於製備2-{4-[(4-{[[3-(2-氯-6-氟苯基)丙基](乙基)胺基]甲 基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯。
中間物115：2-(4-{[4-(胺基甲基)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 中間物116：2-(4-{[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=369(M+H),0.53分鐘(滯留時間)及2-(4-{[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(0.185g,17%)。LC-MS m/z=370(M+H),0.67分鐘(滯留時間)。
中間物117：2-((3R)-3-{乙基[(3-甲醯基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=396(M+H),0.72分鐘(滯留時間)。
中間物118：2-(4-{[4-(1-哌 基甲基)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=438.1[M+H]+，滯留時間：0.57 min
化合物實例 實例1 2-{4-[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 374.2(M+H)+,1.94 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.26-8.24(m,1 H),7.94-7.91(m,1 H),6.74-6.61(m,3 H),5.19-5.16(m,1 H),3.72(s,2 H),3.48-3.46(m,4 H),2.82(q,J=7.6,14.8 Hz,2 H),2.64-2.63(m,4 H),1.35(d,J=6.4 Hz,6 H),1.30(t,J=7.6 Hz,3 H)。
實例2 2-{4-[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 374.2(M+H)+,1.93 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.26-8.24(m,1 H),7.94-7.91(m,1 H),6.72-6.69(m,1 H),6.60(s,1 H),5.19-5.16(m,1 H),3.64(s,2 H),3.46(t,J=5.2 Hz,4 H),2.59(t,J=5.2 Hz,4 H),2.30(s,3 H),2.08(s,3 H),1.34(d,J=6.4 Hz,6 H)。
實例3 2-{4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 368.2(M+H)+,2.23 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.27-8.24(m,1 H),7.93-7.90(m,1 H),7.27-7.15(m,4 H),6.72-6.69(m,1 H),5.19-5.16(m,1 H),3.55(s,2 H),3.45(t,J=4.8 Hz,4 H),2.67-2.61(q,J=7.6,14.8 Hz,2 H),2.58(t,J=4.8 Hz,4 H),1.33(d,J=6.4 Hz,6 H),1.23(t,J=7.6 Hz,3 H)。
實例4 2-{4-[(2-乙基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 368.2(M+H)+,2.31 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.26-8.24(m,1 H),7.92-7.90(m,1 H),7.30-7.20(m,4 H),6.72-6.69(m,1 H),5.20-5.14(m,1 H),3.53(s,2 H),3.43(t,J=4.8 Hz,4 H),2.75(q,J=7.6,14.8 Hz,2 H),2.56(t,J=4.8 Hz,4 H),1.35(d,J=6.4 Hz,6 H),1.23(t,J=7.6 Hz,3 H)。
實例5 2-{甲基[(3S)-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 354(M+H)+,1.15 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 13.11(s,1 H),8.35-8.33(d,J=5.6Hz,1 H),8.25-8.23(d,J=7.2Hz,1 H),7.75-7.74(d,J=6.0Hz,2 H),7.44-7.42(m,3 H),7.071(t,J=8.9 Hz,1 H),5.70-5.66(m,1 H),5.25-5.22(m,1 H),4.46-4.32(m,3 H),3.73-3.70(m,1 H),3.61-3.58(m,1 H),3.19(s,3 H),3.10-3.07(m,1 H),2.80-2.76(m,1 H),2.53-2.50(m,1 H),1.40-1.30(dd,J=8.4Hz,6 H)
實例6 2-{甲基[(3R)-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 354(M+H)+,1.15 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 13.11(s,1 H),8.34-8.32(d,J=5.6 Hz,1 H),8.23-8.21(d,J=6 Hz,1 H),7.75-7.73(d,J=6.0 Hz,2 H),7.44-7.42(m,3 H),7.06-7.03(m,1 H),5.71-5.63(m,1 H),5.25-5.21(m,1 H),4.45-4.32(m,3 H),3.74-3.70(m,1 H),3.62-3.57(m,1 H),3.18(s,3 H),3.08-3.03(m,1 H),2.79-2.75(m,1 H),2.52-2.48(m,1 H),1.39-1.35(dd,J=6 Hz,6 H)。
實例7 2-((3S)-3-{[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 374(M+H)+,2.09 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.24-8.22(m,1 H),7.84-7.81(m,1 H),6.71-6.70(m,1 H),6.61-6.58(m,2 H),5.22-5.16(m,1 H),3.94(s,2 H),3.60-3.45(m,4 H),3.28-3.24(m,1 H),2.82-2.76(m,2 H),2.18-2.10(m,1 H),1.87-1.79(m,1 H),1.67(s,1 H),1.36-1.35(d,J=6.4 Hz,6 H),1.27(t,J=7.6 Hz,3 H)。
實例8 2-((3S)-3-{[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 374(M+H)+,2.08 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.243-8.22(m,1 H),7.83-7.81(m,1 H),6.60-6.6.57(m,2 H),5.22-5.16(m,1 H),3.88(s,2 H),3.59-3.44(m,4 H),3.27-3.23(m,1 H),2.28(s,3 H),2.17-2.10(m,1 H),2.06(s,3 H),1.86-1.77(m,1 H),1.62(s,1 H),1.36-1.34(dd,J=1.2 Hz,1.6 Hz,6 H)。
實例9 2-((3S)-3-{[(3-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 368(M+H)+,2.09 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.25-8.23(m,1 H),7.84-7.82(m,1 H),7.26-7.21(m,1 H),7.15-7.07(m,3 H),6.61-6.58(m,1 H),5.24-5.15(m,1 H),3.80(s,2 H),3.61-3.41(m,4 H),3.31-3.27(m,1 H),2.66-2.60(m,2 H),2.19-2.11(m,1 H),1.88-1.80(m,1 H),1.54(s,1 H),1.36-1.35(d,J=6 Hz,6 H),1.22(t,J=8 Hz,3 H)。
實例10 2-((3S)-3-{[(4-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 368(M+H)+,2.10 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.23-8.21(m,1 H),7.84-7.82(m,1 H),7.30-7.26 (m,2 H),7.17-7.15(m,2 H),6.62-6.59(m,1 H),5.21-5.15(m,1 H),3.90-3.82(m,2 H),3.65-3.61(m,1 H),3.52-3.41(m,4 H),2.98(s,1 H),2.65-2.59(m,2 H),2.23-2.15(m,1 H),2.02-1.93(m,1 H),1.36-1.34(d,J=6 Hz,6 H),1.21(t,J=8 Hz,3 H)。
實例11 2-((3S)-3-{[(2-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 368(M+H)+,2.12 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.24-8.23(m,1 H),7.84-7.82(m,1 H),7.30-7.12(m,4 H),6.61-6.58(m,1 H),5.23-5.16(m,1 H),3.81(s,2 H),3.63-3.44(m,4 H),3.30-3.26(m,1 H),2.70-2.64(m,2 H),2.20-2.13(m,1 H),1.90-1.82(m,1 H),1.52(m,1 H),1.36-1.35(d,J=6 Hz,6 H),1.20(t,J=7.6 Hz,3 H)。
實例12 2-{(3S)-3-[[(5-乙基-2-噻吩基)甲基](甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 388(M+H)+,2.23 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.25-8.23(m,1 H),7.83-7.81(m,1 H),6.69-6.69(m,1 H),6.61-6.58(m,2 H),5.23-5.16(m,1 H),3.77(s,2 H),3.66-3.36(m,4 H),3.13-3.05(m,1 H),2.82-2.77(m,2 H),2.28(s,3 H),2.21-2.15(m,1 H),1.97-1.89(m,1 H),1.38-1.34(dd,J=6.4 Hz,6 H),1.28(m,J=7.6 Hz,3 H)。
實例13 2-{(3S)-3-[[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基](甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 388(M+H)+,2.22 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.25-8.23(m,1 H),7.83-7.81(m,1 H),6.61-6.57(m,2 H),5.23-5.16(m,1 H),3.72(s,2 H),3.66-3.35(m,4 H),3.12-3.04(m,1 H),2.28(s,6 H),2.20-2.14(m,1 H),2.07(s,3 H),1.96-1.85(m,1 H),1.37-1.34(dd,J=6.4 Hz,6 H)。
實例14 2-{(3S)-3-[[(3-乙基苯基)甲基](甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 382(M+H)+,2.28 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.25-8.24(m,1 H),7.84-7.82(m,1 H),7.26-7.07(m,4 H),6.61-6.58(m,1 H),5.22-5.17(m,1 H),3.68-3.40(m,6 H),3.11-3.04(m,1 H),3.66-2.60(m,2 H),2.18-2.17(m,4 H),2.00-1.90(m,1 H),1.37-1.33(m,6 H),1.25-1.21(m,3 H)。
實例15 2-{(3S)-3-[[(4-乙基苯基)甲基](甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 382(M+H)+,2.28 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.25-8.24(m,1 H),7.84-7.81(m,1 H),7.26-7.13(m, 4 H),6.62-6.59(m,1 H),5.22-5.16(m,1 H),3.67-3.39(m,6 H),3.11-3.03(m,1 H),2.66-2.60(m,2 H),2.22-2.17(m,4 H),1.99-1.79(m,1 H),1.37-1.33(dd,J=6.4 Hz,6 H),1.22(t,J=8 Hz,3 H)。
實例16 2-{(3S)-3-[[(2-乙基苯基)甲基](甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 382(M+H)+,2.33 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.17-8.16(m,1 H),7.76-7.74(m,1 H),7.22-7.03(m,4 H),6.53-6.50(m,1 H),5.19-5.08(m,1 H),3.61-3.35(m,6 H),3.03-2.96(m,1 H),2.68-2.63(m,2 H),2.15-2.09(m,1 H),2.04(s,3 H),1.95-1.85(m,1 H),1.28-1.24(dd,J=6.4 Hz,6 H),1.12(t,J=8 Hz,3 H)。
實例17 2-((3S)-3-{乙基[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 402(M+H)+,2.33 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.24-8.23(m,1 H),7.82-7.80(m,1 H),6.69-6.68(m,1 H),6.60-6.57(m,2 H),5.22-5.16(m,1 H),3.87(s,2 H),3.64-3.32(m,5 H),2.82-2.76(m,2 H),2.69-2.62(m,2 H),2.19-2.13(m,1 H),1.95-1.85(m,1 H),1.37-1.33(dd,J=6.4 Hz,6 H),1.28(t,J=7.6 Hz,3 H),1.07(t,J=7.2 Hz,3 H)。
實例18 2-{(3S)-3-[[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 402(M+H)+,2.31 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.24-8.22(m,1 H),7.82-7.80(m,1 H),6.60-6.56(m,2 H),5.22-5.16(m,1 H),3.82(s,2 H),3.64-3.30(m,5 H),2.70-2.60(m,2 H),2.28(s,3 H),2.18-2.12(m,1 H),2.06(s,3 H),1.94-1.84(m,1 H),1.37-1.33(dd,J=6.4 Hz,6 H),1.07(t,J=7.2 Hz,3 H)。
實例19 2-((3S)-3-{乙基[(3-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 396(M+H)+,2.38 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.24-8.23(m,1 H),7.82-7.80(m,1 H),7.25-7.14(m,3 H),7.07-7.05(m,1 H),6.60-6.57(m,1 H),5.21-5.14(m,1 H),2.70-3.36(m,7 H),2.66-2.60(m,4 H),2.10-2.09(m,1 H),1.97-1.86(m,1 H),1.36-1.32(m,6 H),1.24-1.21(m,3 H),1.00(t,J=6.8 Hz,3 H)。
實例20 2-((3S)-3-{乙基[(4-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 396(M+H)+,2.38 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.24-8.23(m,1 H),7.82-7.80(m,1 H),7.26-7.24(m,2 H),7.13-7.11(m,2 H),6.60-6.57(m,1 H),5.21-5.14(m,1 H),3.69-3.35(m,7 H),2.65-2.60(m,4 H),2.13-2.09(m,1 H),2.08-1.85(m,1 H),1.36-1.32(dd,J=6.4 Hz,6 H),1.22(t,J=7.6 Hz,3 H),1.00(t,J=7.2 Hz,3 H)。
實例21 2-((3S)-3-{乙基[(2-乙基苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 396(M+H)+,2.42 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.24-8.23(m,1 H),7.82-7.80(m,1 H),7.41-7.39(m,1 H),7.25-7.10(m,3 H),6.60-6.57(m,1 H),5.21-5.14(m,1 H),3.75-3.36(m,7 H),2.75-2.70(m,2 H),2.62-2.59(m,2 H),2.12-2.07(m,1 H),1.98-1.88(m,1 H),1.36-1.32(dd,J=6.4 Hz,6 H),1.20(t,J=7.6 Hz,3 H),0.97(t,J=6.8 Hz,3 H)。
實例22 2-(4-{[3-({[3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 476.3(M+H)+,1.27 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.29(d,J=6 Hz,6 H),3.06-3.07(m,2 H),3.31-3.52(m,4 H),3.83(d,J=14 Hz,2 H),4.31(d,J=4.4 Hz),5.18-5.12(m,2 H),6.88-7.47(m,9 H),8.04-8.06(m,1 H),8.34-8.35(m,1 H)。
實例23 2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 368.0(M+H)+,1.99 min(滯留時間)
實例24 2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸
LC-MS m/z 326(M+H)+,1.28 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(s,1 H),8.27-8.25(m,1 H),8.09-8.06(m,1 H),7.74-7.73(m,2 H),7.46-7.45(m,3 H),6.91-6.88(m,1 H),4.57-3.44(m,7 H),3.07-2.945(m,2 H),2.57-2.51(m,1 H),2.50-2.39(m,1 H),1.27-1.22(m,3 H)。
實例25 2-{甲基[(3R)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 264.2(M+H)+,0.94 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.32(d,J=3.2 Hz,6 H),2.21-2.04(m,4 H),2.78(s,3 H),3.53-3.13(m,4 H),5.12-4.90(m,2 H),6.87-6.84(m,1 H),7.93-7.91(m,1 H),8.30-8.28(m,1 H),9.21(d,J=10.2 Hz,2 H)。
實例26 2-(4-{[3-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 430.1(M+H)+,2.28 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,br,1 H),8.35(d,J=3.2 Hz,1 H),8.07(d,J=7.2 Hz,1 H),7.57-6.98(m,10 H),5.11-5.08(m,1 H),4.33(d,J=3.6 Hz,2 H),3.96(s,2 H),3.85-3.04(m,8 H),1.29(d,J=6.4 Hz,6 H)。
實例27 2-(4-{[4-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 430.1(M+H)+,2.29 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 11.77(s,br,1 H),8.34(s,1 H),8.06(d,J=6.8 Hz,1 H),7.59-6.99(m,10 H),5.11-5.08(m,1 H),4.30(s,2 H),3.96(s,2 H),3.84-3.03(m,8 H),1.28(d,J=5.6 Hz,6 H)。
實例28 2-[4-(2-苯基乙基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 354.1(M+H)+,2.06 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.40-1.49(m,6 H),3.33(s,4 H),3.46-4.45(m,8 H),5.28(s,1 H),7.28-7.31(d,8 H),8.46(s,2 H),13.54(s,1 H)。
實例29 2-(4-{[4-(3-苯基丙基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 458.1(M+H)+,2.43 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 11.90(s,br,1 H),9.19(s,br,2 H),8.34(d,J=3.2 Hz,1 H),8.08-8.06(m,1 H),7.59(d,J=7.6 Hz,2 H),7.28-6.98(m,8 H),5.11-5.08(m,1 H),4.32(d,J=4.0 Hz,2 H),3.83(d,J=13.6 Hz,2 H),3.56-3.53(m,2 H),3.53-3.36(m,2 H),3.07-3.06(m,2 H),2.64-2.58(m,4 H),1.97-1.87(m,2 H),1.28(d,J=6.0 Hz,6 H)。
實例30 2-[4-({3-[甲基(苯基羰基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧 酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 473.1(M+H)+,1.95 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.06-1.35(m,10 H),3.11(s,2 H),3.45(d,3 H),4.11(s,4 H),5.21(s,1 H),7.10-7.52(m,12 H),13.12(s,1 H)。
實例31 2-[4-({4-[甲基(苯基羰基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 473.2(M+H)+,1.19 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )δ 3.31-3.33(m,6 H),3.40-3.68(m,9 H),3.98(s,2 H),4.44(s,2 H),5.25-5.28(t,1 H),7.23-7.33(m,8 H),7.55-7.57(d,2 H),8.38-8.38(d,1 H),8.58-8.60(d,1 H)。
實例32 2-[4-({3-[(二甲基胺基)羰基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 411.1(M+H)+,1.79 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 &D2O)δ 1.25-1.26(d,6 H),2.89-3.42(m,12 H),3.80(s,2 H),4.39(s,2 H),5.03-5.09(m,1 H),6.98-7.01(m,1 H),7.47-7.62(m,4 H),8.03-8.05(d,1 H),8.30-8.31(d,1 H)。
實例33 2-[4-({4-[(二甲基胺基)羰基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 411.1(M+H)+,1.78 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.41(s,6 H),3.13(s,6 H),3.47-3.75(m,4 H),4.10-4.43(m,6 H),5.26(s,1 H),7.54(s,3 H),7.83(s,2 H),8.46(s,2 H),13.25(s,1 H)。
實例34 2-(4-{[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 370.2(M+H)+,1.73 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)1.38-1.39(d,J=4.4 Hz,6 H)3.41(s,4 H)4.03(s,2 H)4.28(s,4 H)4.70(s,2 H)5.23(s,1 H)7.17(s,1 H)7.41(s,2 H)7.63(s,2 H)8.37(s,2 H)13.03(s,1 H)
實例35 2-(4-{[3-(苯基硫)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 448.1(M+H)+,1.22 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,MEOD)δ 8.64(d,J=4.8 Hz,1 H),8.39(s,1 H),7.60-7.36(m, 10 H),5.29(s,1 H),4.47(s,2 H),3.99-3.45(m,8 H),1.42(d,J=4.8 Hz,6 H)。
實例36 2-(4-{[4-(苯基硫)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 448.1(M+H)+,1.40 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,MEOD)δ 8.54(d,J=5.6 Hz,1 H),8.38(s,1 H),7.55-7.28(m,10 H),5.27(s,1 H),4.44(s,2 H),3.98(s,2 H),3.61-3.42(m,6 H),1.41(d,J=5.2 Hz,6 H)。
實例37 2-[4-({3-[(苯基甲基)硫]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 462.1(M+H)+,1.42 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,MEOD)δ 8.70(d,J=6.8 Hz,1 H),8.40(d,J=4.0 Hz,1 H), 7.65(s,1 H),7.48-7.22(m,9 H),5.30-5.28(m,1 H),4.54(s,2H),4.28(s,2 H),3.99-3.32(m,8 H),1.43(d,J=6.0 Hz,6 H)。
實例38 2-[4-({4-[(苯基甲基)硫]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 462.1(M+H)+,1.42 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,MEOD)δ 8.68(s,1 H),8.39(s,1 H),7.57-7.22(m,10 H),5.29(s,1 H),4.46(s,2 H),4.23(s,2 H),4.01-3.47(m,8 H),1.43(s,6 H)。
實例39 2-[(3S)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 278.3(M+H)+,0.95 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.24(t,3 H),1.35(t,6 H),2.28-2.37(m,2 H),2.50(s,2 H),2.90-3.02(m,2 H),3.16(s,1 H),3.58-3.72(m,4 H),3.86(m,1 H),5.10(m,1 H),6.92(m,1 H),8.08(d,1 H),8.26(d,1 H), 9.56(s,1 H),9.73(s,1 H)。
實例40 2-(4-{[4-(2-苯基乙基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 444.1(M+H)+,1.40 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.30(s,6 H),2.50(s,3 H),2.89(s,4 H),3.00-3.08(m,2 H),3.34(d,2 H),3.48(t,2 H),3.82(d,2 H),4.31(d,1 H),5.10(m,1 H),6.98(m,1 H),7.16-7.30(m,7 H),7.55(m,2 H),8.04(dd,1 H),8.34(dd,1 H),11.64(s,1 H)。
實例41 2-(4-{[3-(羥基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 370.1(M+H)+,1.08 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.33-1.34(d,J=6.0 Hz,6 H)2.02(s,1 H)2.63(s,4 H)3.46-3.49(m,4 H)3.62(s,2 H)4.70(s,2 H)5.15-5.21(m,1 H)6.71-6.74(m,1 H)7.26-7.39(m,4 H)7.92-7.95(m,1 H)8.24-8.26(m,1 H)
實例42 2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(2-甲基丙醯基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 564.4(M+H)+,2.21min(滯留時間)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26-8.24(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.83-7.28(m,4H),6.65-6.7-(m,1H),5.20-5.17(m,1H),3.70-3.28(m,14H),2.66-2.59(m,5H),2.10-1.90(m,4H),1.38-1.34(m,6H),1.14-0.99(m,12H)。
實例43 2-{(3R)-3-[(3-聯苯基甲基)(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
在A型瓶中，添加乙醛(5.30 mg,0.120 mmol)及2-[(3R)-3-胺 基-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30.0 mg,0.120 mmol)至二甲亞碸(DMSO)(1.5 ml)(含乙酸(7.23 mg,0.120 mmol))之溶液中。於室溫下攪拌溶液1h。然後添加MP-B(OAc)3H(282 mg,1.203 mmol)。所得混合物於室溫下攪拌12小時後，添加氰基氫硼化鈉(76 mg,1.203 mmol)，再攪拌內容物12 h。在所得混合物中添加3-聯苯基苯甲醛(37.9 mg,0.361 mmol)，攪拌溶液3 hr。濾出聚合物，粗產物溶於DMSO及於Gilson HPLC(XBridge 19 x100mm 5μm製備性管柱)上純化，以乙腈與0.1% NH4OH水溶液溶離。取所需溶離份於50℃之氮氣下濃縮，產生7.67 mg(%)標題化合物。LC-MS m/z 444.4(M+H)+,1.05 min(滯留時間)。
依上述2-{(3R)-3-[(3-聯苯基甲基)(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法所說明之一般製程，由2-[(3R)-3-胺基-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30.0 mg,0.120 mmol)與適當醛反應，產生表I所列之實例。
表2
依上述2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法所說明之一般製程，由2-{乙基[(2R)-2-(乙基胺基)丙基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(25 mg,0.09 mmol)與適當醛或酮反應，產生表II所列之實例。
表III
取含2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(625 mg,2.5 mmol)之二甲亞碸(DMSO)(37.5 ml)溶液加至包含苯甲醛(0.2 mmol，購自Sigma Aldrich)之25 A型瓶中後，添加乙酸(5 μL,0.087 mmol)。於VX-2500多管式渦轉混合器(Multi-Tube Vortexer)上攪拌反應4h。添加MP-B(OAc)3(83 mg,0.201 mmol)，及於VX-2500多管式渦轉混合器上攪拌反應一夜。仍有起始物殘留，因此再加三乙醯氧基氫硼化鈉(50.0 mg,0.236 mmol)至所有反應混合物中。於VX-2500多管式渦轉混合器中攪拌一個周末。
反應混合物使用Bohdan miniblock迷你型過濾器過濾，濃縮後，經製備性HPLC純化(管柱：X-Bridge 19x100 mm 5μ，移動相：乙腈：水0.1% NH4OH，流速：15 ml/min)。其示於表III。
表4 實例98 2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-4-(苯基氧)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=432.1[M+H]+，滯留時間：1.00 min。
實例99 4-[(2-氟苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
添加含4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30.0 mg,0.064 mmol)、苯胺(0.148 mmol)、Xantphos(6.2 mg,0.013 mmol)、磷酸鉀(41.1 mg,0.193 mmol)及乙酸鈀(II)(1.45 mg,10 mol%)之3.0 mL甲苯溶液至5 mL反應瓶中，然後於室溫及氮蒙氣下攪拌混合物30min。於102℃下保持攪拌一夜。以甲醇前處理StratoSpheres PL-Thiol MP SPE管柱，經管柱過濾反應混合物，以甲醇洗滌。濃縮，產生粗產物，溶於DMSO，及 經Gilson HPLC(Sunfire 30 x 150 mm,5 μm製備性管柱)，以40 mL/min之30%至100%乙腈與0.1% NH4OH水溶液之25 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於50℃之氮氣流下濃縮，產生所需產物(6.47 mg,22.37%)。LC/MS：m/z=449.1[M+H]+，滯留時間：0.84 min。
依上述4-[(2-氟苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法所說明之一般製程，由4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30.0 mg,0.064 mmol)與適當芳基苯胺(0.148 mmol)反應，產生表IV所列之實例。
表5 實例109 2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-4-(苯基硫)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=448.1[M+H]+，滯留時間：1.03 min。
實例110 4-{[2-(甲基氧)苯基]硫}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=478.1[M+H]+，滯留時間：1.08 min。
實例111 2-[4-({2-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC/MS：m/z=465.0[M+H]+，滯留時間：1.08 min。
實例112 2-{4-[(3-{[2-(三氟甲基)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
添加含2-{4-[(3-溴苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(25.0 mg,0.060 mmol)、[2-(三氟甲基)苯基]胺(0.120 mmol)、XPhos(5.7 mg,0.012 mmol)、磷酸鉀(38.1 mg,0.179 mmol)及乙酸鈀(II)(1.34 mg,10 mol%)之3.0 mL甲苯溶液至5 mL反應瓶中，然後於氮蒙氣及室溫下攪拌混合物30min，保持在105℃下攪拌12 hr。以甲醇前處理StratoSpheres PL-Thiol MP SPE管柱，反應混合物經管柱過濾，以甲醇洗滌。濃縮，產生粗產物，溶於DMSO及經Gilson HPLC(XBridge 19 x 100mm 5u製備性管柱)，依18 mL/min，以20%至95%乙腈與0.1% NH4OH水溶液之18 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45℃之氮氣流下濃縮，產生所需產物(11.48 mg,38.5%)。LC/MS：m/z= 499.0[M+H]+，滯留時間：1.07 min。
依上述2-{4-[(3-{[2-(三氟甲基)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯製法之一般製程，由芳基苯胺(0.12 mmol)與適當二羥硼酸反應，產生表V所列之實例。
表6 實例118 2-(4-{[4-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
添加含2-{4-[(4-溴苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(25.0 mg,0.060 mmol)、苯胺(0.120 mmol)、Xphos(5.7 mg,0.012 mmol)、磷酸鉀(38.1 mg,0.179 mmol)及乙酸鈀(II)(1.34 mg,10 mol%)之3.0 mL甲苯溶液至5 mL反應瓶中，然後於室溫及氮蒙氣下攪拌混合物30min。於105℃下持續攪拌12 hr。以甲醇前處理StratoSpheres PL-Thiol MP SPE管柱，反應混合物經管柱過濾，以甲醇洗滌。濃縮，產生粗產物，溶於DMSO，經Gilson HPLC(XBridge 19 x 100mm 5u製備性管柱)，依18 mL/min，以 20%至95%乙腈與0.1% NH4OH水溶液之18 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45℃之氮氣流下濃縮，產生所需產物(12.83 mg,41.7%)。
LC/MS：m/z=515.0[M+H]+，滯留時間：1.16 min。
依上述2-(4-{[4-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-{4-[(4-溴苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(25.0 mg,0.060 mmol)與適當芳基苯胺(0.12 mmol)反應，產生表VI所列之實例。
表7 實例125 2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
取4-苯基-2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30.0 mg,0.092 mmol)及呋喃-2-甲醛(0.24 mmol)溶於含乙酸(5.54 mg,0.092 mmol)之THF(2.5 mL)及DMSO(0.5 mL) 中。於室溫下攪拌溶液1 h。然後添加MP-氰基氫硼化物(0.277 mmol)，及於室溫下攪拌12 hr。濾出聚合物，得到粗產物，溶於DMSO，經Gilson HPLC(XBridge 19 x 100 mm 5u製備性管柱)，依18 mL/min，以30%至95%乙腈與0.1% NH4OH水溶液之18 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45℃之氮氣流下濃縮，產生所需產物(3.66 mg,9.79%)。LC/MS：m/z=406.1[M+H]+，滯留時間：0.97 min。
依上述2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由4-苯基-2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30.0 mg,0.092 mmol)與適當醛類(0.24mmol)反應，產生表VII所列之實例。
表8 實例148 2-{(3R)-3-[乙基(2-呋喃基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
取2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(25.0 mg,0.071 mmol)及呋喃-2-甲醛(0.212 mmol)溶於含乙酸(1 mg,0.014 mmol)之甲醇(2.5 mL)中。於室溫下攪拌溶液1 h。然後添加氰基氫硼化鈉(15.56 mg,0.248 mmol)，及於室溫下攪拌12 hr。濾出聚合物，及濃縮濾液，產生粗產物，溶於DMSO，經Gilson HPLC(XBridge 19 x 100 mm 5u製備性管柱)，依18 mL/min，以30%至90%乙腈與0.1% NH4OH水溶液之15 min之線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45℃之氮氣流下濃縮，產生所需產物(3.34 mg,10.89%)。LC/MS：m/z=434.1[M+H]+,滯留時間：0.96 min。
依上述2-{(3R)-3-[乙基(2-呋喃基甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(25.0 mg,0.071 mmol)與適當醛類(0.212 mmol)反應，產生表VIII所列之實例。
表VIII
表9 實例169 2-{(3S)-3-[乙基({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
取2-[(3S)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30.0 mg,0.108 mmol)及呋喃-2-甲醛(0.27 mmol)溶於含乙酸(1.3 mg,0.022 mmol)之甲醇(2.5 mL)中。於室溫下攪拌溶液1h。然後添加氰基氫硼化鈉(23.79 mg,0.379 mmol)及於室溫下攪拌12 hr。濾出聚合物及濃縮濾液，產生粗產物，溶於DMSO，經Gilson HPLC(XBridge 19 x 100mm 5u製備性管柱)，依18 mL/min，以40%至95%乙腈與0.1% NH4OH水溶液之15 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45℃之氮氣流下濃縮，產生所需產物(27.4 mg,50.3%)。LC/MS：m/z=504.1[M+H]+，滯留時間：1.02 min。
依上述2-{(3S)-3-[乙基({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-[(3S)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30.0 mg,0.108 mmol)與適當醛類(0.27 mmol)反應，產生表IX所列之實例。
表X 實例187 2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
在含(E)-1,2-二氮烯二羧酸雙(1-甲基乙基)酯(24.63 mg,0.122 mmol)之無水THF(1 mL)中添加三苯基膦(31.9 mg,0.122 mmol)，於室溫下攪拌混合物10 min。添加2-(4-{[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30 mg,0.081 mmol)及4-(乙基氧)苯酚(0.089 mmol)至混合物，然後保持於室溫下攪拌12 h。濃縮，產生粗產物，溶於DMSO，經Gilson HPLC(XBridge 19 x 100 mm 5 u製備性管柱)，依18 mL/min，以35%至90%乙腈與0.1% NH4OH水溶液之15 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45℃之氮氣流下濃縮，產生所需產物(4.31 mg, 10.84%)。LC/MS：m/z=490.2[M+H]+，滯留時間：1.10 min。
依上述2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-(4-{[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30 mg,0.081 mmol)與適當苯酚(0.089 mmol)反應，產生表X所列之實例。
表11 實例205 2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
在含(E)-1,2-二氮烯羧酸雙(1-甲基乙基)酯(41.0 mg,0.203 mmol)之無水THF(1 mL)溶液中添加三苯基膦(53.2 mg,0.203 mmol)，於室溫下攪拌混合物10 min。添加2-(4-{[3-(羥基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30 mg,0.081 mmol)及4-(乙基氧)苯酚(0.081 mmol)至混合物中，然後保持於室溫下攪拌18 h。濃縮，產生粗產物，溶於DMSO，經Gilson HPLC(XBridge 19 x 100 mm 5 u製備性管柱)，依18 mL/min，以40%至90%乙腈與0.1% NH4OH水溶液之15 min線性梯度溶離純化。取所 需溶離份於45℃之氮氣流下濃縮，產生所需產物(4.82 mg,12.12%)。LC/MS：m/z=490.1[M+H]+，滯留時間：1.00 min。
依上述2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-(4-{[3-(羥基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30 mg,0.081 mmol)與適當苯酚(0.081 mmol)反應，產生表XI所列之實例。
表12 實例222 2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
取2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(20.0 mg,0.05 mmol)及呋喃-3-甲醛(0.126 mmol)溶於含乙酸(3.1 mg,0.050 mmol)之甲醇(3.5 mL)中。於室溫下攪拌溶液1h。然後添加氰基氫硼化鈉(11.1 mg,0.177 mmol)及於室溫下攪拌12 hr。濾出聚合物及濃縮濾液，產生粗產物，溶於DMSO，經Gilson HPLC(XBridge 19 x 100mm 5u製備性管柱)，依18 mL/min，以40%至90%乙腈與0.1% NH4OH水溶液之15 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45℃之氮氣流下濃縮，產生所需產物(12.73 mg,53%)。LC/MS：m/z=477.1[M+H]+，滯留時間：0.64 min。
依上述2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(20.0 mg,0.05 mmol)與適當醛類(0.126 mmol)反應，產生表XII所列之實例。
表13 實例230 4-甲基-2-[4-({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
取4-甲基-2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(25.0 mg,0.095 mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲基酯(0.252 mmol)溶於含乙酸(5.7 mg,0.095 mmol)之甲醇(2.5 mL)中。於室溫下攪拌溶液4 h。然後添加氰基氫硼化鈉(20.88 mg,0.335 mmol)及於室溫下攪拌12 hr。濾出聚合物及得到粗產物，溶於DMSO，經Gilson HPLC(XBridge 19 x 100mm 5u製備性管柱)，依18 mL/min，以25%至80%乙腈與0.1% NH4OH水溶液之15 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45℃之氮氣流下濃縮，產生所需產物(16.46 mg,42.1%)。LC/MS：m/z=412.2[M+H]+，滯留時間：0.77 min。
依上述4-甲基-2-[4-({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由4-甲基-2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(25.0 mg,0.095 mmol)與適當醛類(0.252 mmol)反應，產生表XIII所列之實例。
表14 實例257 2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
於A型瓶中，添加2-[(三氟甲基)氧]苯甲醛(45.1 mg,0.237 mmol)及2-{甲基[(3R)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(25 mg,0.095 mmol)至含乙酸(5.7 mg,0.095 mmol)之二甲亞碸(DMSO)(1.5 ml)溶液中。於室溫下攪拌溶液1 h。添加MP-B(OAc)3H(111 mg,0.475 mmol)。所得溶液於室溫下攪拌12小時。濾出聚合物，粗產物溶於DMSO，經Gilson HPLC(XBridge 19 x100mm 5u製備性管柱)，以乙腈、水/0.1%NH4OH溶離純化。取所需溶離份於50℃之氮氣流下濃縮，產生4.09 mg(10.9%)標題化合物。LC-MS m/z 438.17(M+H)+,1.0 min(滯留時間)。
依上述2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-{甲基[(3R)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(25 mg,0.095 mmol)與適當醛類反應，產生表XIV所列之實例。
表15
依上述2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30 mg,0.103 mmol)與適當醛或酮類反應， 產生表XV所列之實例。
表16
依上述2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-{甲基[(3R)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(25 mg,0.095 mmol)與適當醛或酮類反應，產生表XVI所列之實例。
表17
依上述2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-(1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30 mg,0.12 mmol)與適當醛或酮類反應，產生表XVII所列之實例。
表18
依上述2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-{甲基[(3S)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(20 mg,0.076 mmol)與適當醛或酮反應，產生表XVIII所列之實例。
表19 實例395 2-(4-{[3-({[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
在反應瓶中，取2-{4-[(3-羥基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30 mg,0.084 mmol)及[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲醇(0.127 mmol)溶於含Ph3P(44.3 mg,0.169 mmol)之DCM(1.5 ml)。於冰浴中攪拌溶液15 min。然後添加DEAD(26.7 μl,0.169 mmol)。於室溫下攪拌所得溶液12 小時。濾出聚合物，所得溶液經製備性HPLC純化(鹼性條件)，產生4.32 mg標題化合物。LC-MS m/z 506.3(M+H)+,0.96 min。
依上述2-(4-{[3-({[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-{4-[(3-羥基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30 mg,0.084 mmol)與適當醇反應，產生表XIX所列之實例。
表20
依上述2-(4-{[3-({[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-{4-[(4-羥基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(30 mg,0.084 mmol)與適當醇反應，產生表XX所列之實例。
表21 實例463 2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-哌基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
在小瓶中，在含2-(4-{[4-(1-哌基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(130 mg,0.297 mmol)之含 2-氯-6-氟苯甲醛(56.5 mg,0.357 mmol)之二氯甲烷(DCM)(5 mL)溶液中添加HOAc(17.84 mg,0.297 mmol)。所得溶液攪拌2 hr。添加Na(OAc)3BH(127 mg,0.594 mmol)至溶液中，再攪拌12hr。添加H2O(10 mL)及DCM(10 mL)，利用分液器(Phase Seperator)分離所得溶液。水層經DCM(10 mL)洗滌。合併有機層，排除溶劑。產物經製備性HPLC純化(Gilson，鹼性)，產生88 mg(46.0%)所需產物。LC/MS：m/z=580.3[M+H]+，滯留時間：0.74 min。
依上述2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-哌基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之製法，由2-(4-{[4-(1-哌基甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(40.0 mg,0.091 mmol)與適當苯甲醛(0.137 mmol)反應，產生表1所列之實例。
實例468 2-{4-[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
Lcms rt 0.98[M+H]=462.3
實例469 2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
Lcms rt=1.04[M+H]=484.3
實例470 2-(4-{[3-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
Lcms rt 1.02[M+H]=476.4。
實例471 2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
Lcms rt 1.08[M+H]=490.3。
實例472 2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-2-聯苯基)甲基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
Lcms rt 0.95[M+H]=462.3。
實例473 2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
Lcms rt 0.70[M+H]=397.1
實例474 2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
取2-{4-[(4-甲醯基苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲 基乙基酯(1.64 g,4.46 mmol)、[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙基胺(1.005 g,5.36 mmol)及乙酸(0.383 ml,6.69 mmol)於1,2-二氯乙烷(DCE)(17.47 ml)中合併，攪拌5 min後，添加三乙醯氧基氫硼化鈉(1.419 g,6.69 mmol)。攪拌16h，以二氯甲烷(200 mL)稀釋，以1M aq NaOH(35 mL)、水(2 x 35 mL)及飽和aq NaCl(2 x 35 mL)洗滌，脫水(Na2SO4)及濃縮，產生2.53g黃色油狀物。經製備性HPLC純化(粗產物溶於DMSO(1 mL)，經0.45 μm acrodisc針筒過濾器過濾，經Gilson HPLC(XBridge C18 30x150 mm 5μ製備性管柱)，依40mL/min，以50% CH3CN之水溶液(0.1% NH4OH)至100% CH3CN之20 min線性梯度溶離純化)。取所需溶離份於50℃之氮氣流下濃縮，產生1.66(69%)游離鹼之黃色油狀物。LC-MS m/z=539.1(M+H),0.64分鐘(滯留時間)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d 8.25(dd,J=2.01,4.77 Hz,1H),7.74-7.93(m,1H),7.11-7.41(m,7H),6.81(dd,J=4.52,7.53 Hz,1H),5.07(spt,J=6.23 Hz,1H),4.08(q,J=5.27 Hz,2H),3.71(d,J=1.25 Hz,2H),3.55(s,2H),3.46(s,2H),3.05-3.24(m,4H),2.30-2.45(m,4H),1.29(d,J=6.27Hz,6H),0.87-1.13(m,3H)
實例475 1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽
取0.1 M 2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之醚溶液(2.2 mL,0.22 mmol)及1.0 M馬來酸之甲醇溶液(441 μl,0.441 mmol)合併及以乙醚稀釋至11 mL，於密封瓶中靜置3天。過濾，產生1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽(72 mg,0.093 mmol，產率42.2%)之淡黃褐色晶體。由極化光顯微鏡顯示，該等粒子為雙折射。Nmr積分值顯示其為二馬來酸鹽。LC-MS m/z=539.4(M+H),0.75分鐘(滯留時間)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d 8.35(dd,J=1.76,4.77 Hz,1H),7.99-8.08(m,1H),7.26-7.49(m,6H),7.17-7.25(m,1H),6.91-7.02(m,1H),6.15(s,4H),5.05-5.16(m,1H),2.87-4.41(m,26H),1.30(d,J=6.27 Hz,6H),1.09(d,J=7.03 Hz,3H).
實例476 2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-2-吡啶基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 540.8(M+H)+0.69(滯留時間)
實例477 2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 540.1(M+H)+0.67(滯留時間)
實例478 2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯三鹽酸鹽
LC-MS m/z 540.3(M+H)+0.74(滯留時間)
實例479 2-(4-{[4-({乙基[(2-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
LC-MS m/z 573.6(M+H)+ 0.80(滯留時間)。
實例480 2-(4-{[4-({乙基[(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
LC-MS m/z 573.6(M+H)+ 0.81(滯留時間)。
實例481 2-(4-{[4-({乙基[(4-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 573.6(M+H)+ 0.84(滯留時間)。
實例482 2-[4-({2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 447.3(M+H)+ 0.85(滯留時間)。
實例483 2-[4-({3-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 447.2(M+H)+ 0.76(滯留時間)。
實例484 2-[4-({4-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 447.3(M+H)+ 0.83(滯留時間)。
實例485 2-{4-[(4-{[({2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=594(M+H)，0.67分鐘(滯留時間)。
實例486 2-{4-[(4-{[({3-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=594(M+H)，0.68分鐘(滯留時間)。
實例487 2-{4-[(4-{[({4[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=594(M+H)，0.69分鐘(滯留時間)。
實例488 2-{4-[(4-{[[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
LC-MS m/z 553.0(M+H)+ 0.84(滯留時間)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d 11.75-11.94(m,1H),11.51-11.70(m,1H),8.29-8.43(m,1H),8.00-8.12(m,1H),7.81(d,J=16.06 Hz,4H),7.34(s,2H),7.19-7.29(m,1H),6.92-7.04(m,1H),5.00-5.17(m,1H),4.32-4.61(m,4H),3.77-3.96(m,2H),2.98-3.42(m,11H),1.17-1.46(m,9H)。
實例489 2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
在含2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(0.876 g,2.209 mmol)之無水甲醇(15 mL)溶液中添加2-氯-6-氟苯甲醛(0.876 g,5.52 mmol)及乙酸(0.025 mL,0.442 mmol)及於周圍溫度下攪拌6小時。添加氰基氫硼化鈉(0.486 g,7.73 mmol)及於周圍溫度下攪拌18小時。再加氰基氫硼化鈉(0.139 g,2.209 mmol)並攪拌4小時，接著，加入2-氯-6-氟苯甲醛(0.438 g,2.76 mmol)且使所得混合物攪拌隔夜。
再加2-氯-6-氟苯甲醛(0.438 g,2.76 mmol)及乙酸(0.100 mL,1.747 mmol)及攪拌4小時。再加乙酸(0.100 mL,1.747 mmol)及攪拌約4小時。接著濃縮溶劑，且使殘質溶於EtOAc，以水洗滌及以EtOAc(2X)回萃取水相。合併之萃液經水(2X)、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，脫水MgSO4及濃縮。所得混合物經Gilson HPLC(Xbridge 30X 150 mm 5u製備性管柱)，依40 mL/min，以80%至100%乙腈及0.1% NH4OH水溶液之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離鹼(739mg)。化合物溶於乙醚(15 mL)，及添加2M HCl之乙醚溶液(1.326 mL,2.65 mmol)(1.9eq)及攪拌2小時，濃縮及於真空幫浦下乾燥。固體溶於2ml水及冷凍乾燥，產生標題化合物(771 mg,55%)之白色固體。LC-MS m/z=540(M+H)，0.69分鐘(滯留時間)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d 11.97(br. s.,1H),10.38(br.s.,1H),8.35(dd,J=1.51,4.52 Hz,1H),8.05(dd,J=1.25,7.53 Hz,1H),7.80(s,4H),7.48-7.63(m,1H),7.22-7.47(m,3H),6.99(dd,J=4.77,7.53 Hz,1H),5.10(dt,J=6.24,12.36 Hz,1H),4.59(br.s.,1H),4.42(br.s.,4H),4.27(br.s.,1H),3.75-3.96(m,2H),2.85-3.39(m,7H),1.15-1.56(m,9H)
實例490 2-(4-{[4-({乙基[(3-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=505(M+H),0.76分鐘(滯留時間)。
實例491 2-(4-{[4-({乙基[(4-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=505(M+H),0.75分鐘(滯留時間)。
實例492 2-{4-[(4-{[[(2,6-二氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲 基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=523(M+H),0.73分鐘(滯留時間)。
實例493 2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=505(M+H),0.72分鐘(滯留時間)。
實例494 2-[4-({2-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1,2,3,4-四氫-6-異喹啉基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=538(M+H),0.65分鐘(滯留時間)。
實例495 2-{4-[(4-{[[(2,6-二氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=556(M+H),0.70分鐘(滯留時間)。
實例496 2-{4-[(4-{[[(3-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=522(M+H),0.72分鐘(滯留時間)。
實例497 2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=487(M+H),0.66分鐘(滯留時間)。
實例498 2-{4-[(4-{[[(4-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=522(M+H),0.73分鐘(滯留時間)。
實例499 2-{4-[(4-{[[(2-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=522(M+H),0.68分鐘(滯留時間)。
實例500 2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=501(M+H),0.78分鐘(滯留時間)。
實例501 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=511(M+H),0.76分鐘(滯留時間)。
實例502 2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
標題化合物之游離鹼係順式與反式醯胺異構物之無法分離之混合物。異構物A具有LC-MS m/z=553(M+H)，0.87分鐘(滯留時間)。異構物B具有LC-MS m/z=553(M+H),0.90分鐘(滯留時間)。
實例503 2-{(3R)-3-[[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=568(M+H),0.71分鐘(滯留時間)。
實例504 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基][3-(2-側氧基-1-吡咯啶基)丙基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=637(M+H),0.70分鐘(滯留時間)。
實例505 2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶基)甲基酯
LC-MS m/z=607(M+H),0.64分鐘(滯留時間)。
實例506 3,3-二甲基丁酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶基)甲基酯
LC-MS m/z=581(M+H),0.82分鐘(滯留時間)。
實例507 2-甲基丙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶基)甲酯
LC-MS m/z=553(M+H),0.69分鐘(滯留時間)。
實例508 乙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶基)甲基酯
LC-MS m/z=525(M+H),0.62分鐘(滯留時間)。
實例509 2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-2-吡基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 實例510：2,2'-[2,5-吡二基雙(甲二基-4,1-哌二基)]二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯
所得混合物被純化而得以下游離鹼：
-2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-2-吡基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯。LC-MS m/z=541(M+H),0.69分鐘(滯留時間)。
-2,2'-[2,5-吡二基雙(甲二基-4,1-哌二基)]二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯。LC-MS m/z=602(M+H),0.74分鐘(滯留時間)。
實例511 環丙烷羧酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶基)甲基酯
LC-MS m/z=551(M+H),0.67分鐘(滯留時間)。
實例512 2-{4-[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=539(M+H),0.67分鐘(滯留時間)。
實例513 丙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶基)甲基酯
LC-MS m/z=539(M+H),0.66分鐘(滯留時間)。
實例514 2-(4-{[4-({乙基[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=502(M+H),0.61分鐘(滯留時間)。
實例515 2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=477(M+H),0.64分鐘(滯留時間)。
實例516 2-{4-[(2-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=539(M+H),0.96分鐘(滯留時間)。
實例517 2-{4-[(4-{[[3-(2-氯-6-氟苯基)丙基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=567(M+H),0.82分鐘(滯留時間)。
實例518 2-{4-[(4-{[(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=459(M+H),0.66分鐘(滯留時間)。
實例519 2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
LC-MS m/z=505(M+H),0.68分鐘(滯留時間)。
實例520 2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
LC-MS m/z=486(M+H),0.68分鐘(滯留時間)。
實例521 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)羰基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=526(M+H),0.86分鐘(滯留時間)。
實例522 2-{(3R)-3-[[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=568(M+H),0.68分鐘(滯留時間)。
實例523 2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯四鹽酸鹽
LC-MS m/z=502(M+H),0.69分鐘(滯留時間)。
實例524 2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)羰基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=491(M+H),0.80分鐘(滯留時間)。
實例525 2-{4-[(4-{[(苯基羰基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=473(M+H),0.80分鐘(滯留時間)。
實例526 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z=512(M+H),1.00分鐘(滯留時間)。
實例527 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯三鹽酸鹽
LC-MS m/z=539(M+H),0.71分鐘(滯留時間)。
實例528 2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
標題化合物係順式與反式醯胺異構物之無法分離之混合物。異構物A具有LC-MS m/z=554(M+H),0.96分鐘(滯留時間)。異構物B具有LC-MS m/z=554(M+H),0.99分鐘(滯留時間)。
二聚體化合物及相應之前體/中間物 實例529 2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯
LC-MS m/z 657.4(M+H)+,2.33 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.01(t,J=6.8 Hz,6 H),1.33-1.37(m,12 H),1.85-1.98(m,2 H),2.05-2.12(m,2 H),2.63(q,J=7.2,14.4 Hz,2 H),3.38-3.67(m,14 H),5.16-5.19(m,2 H),6.58-6.61(m,2 H),7.27(s,4 H),7.81-7.83(m,2 H),8.23-8.25(m,2 H)。
實例530 2,2'-{苯-1,3-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯
LC-MS m/z 657.5(M+H)+,2.31 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.99(t,J=6.8 Hz,6 H)1.33-1.36(m,12 H)1.88-1.95(m,2 H)2.05-2.10(m,2 H)2.63(q,J=7.2,14.4 Hz,2 H)3.37-3.69(m,14 H)5.16-5.19(m,2 H)6.58-6.61(m,2 H),7.23-7.30(m,4 H)7.81-7.83(m,2 H)8.23-8.25(m,2 H)。
實例531 2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3S)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
LC-MS m/z 657.4(M+H)+,2.34 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.02(t,J=6.8 Hz,6 H)1.33-1.37(m,12 H)1.85-1.98(m,2 H)2.05-2.12(m,2 H)2.63(q,J=7.2,14.4 Hz,2 H)3.38-3.67(m,14 H)5.16-5.19(m,2 H),6.58-6.61(m,2 H)7.27(s,4 H)7.81-7.83(m,2 H)8.23-8.25(m,2 H)。
實例532 2,2'-{苯-1,3-二基雙[甲二基(2S)-1,2-吡咯啶二基甲二基氧]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯
LC-MS m/z 631(M+H)+,1.09 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.26-8.24(m,2 H),8.10-8.07(m,2 H),7.24-7.18(m,4 H),6.91-6.88(m,2 H),5.26-5.16(m,2 H),4.53-4.49(m,2 H),4.30-4.26(m,2 H),4.23-4.19(d,J=12.8 Hz,2 H),3.43-3.40(d,J=12.8 Hz,2 H),3.05-2.98(m,2 H),2.93-2.89(m,2 H),2.27-2.21(m,2 H),2.08-1.98(m,2 H),1.84-1.66(m,6 H),1.33-1.31(dd,J=1.2 Hz,1.6,12 H)。
實例533 雙(3,3-二甲基丁酸)苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯鹽酸鹽
取含(R)-3,3-二甲基丁酸(2-(3-(乙基胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲基酯(426 mg,1.3 mmol)及1,4-雙(溴甲基)苯(176 mg,0.7 mmol)之丙酮(10 mL)混合物加熱至60℃。添加K2CO3(184 mg,1.3 mmol)。於回流下加熱至2 h。反應混合物過濾。濾液濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱，以10%乙酸乙酯、4% Et3N之石油醚溶液之混合物溶離純化，產生標題化合物之游離鹼(300 mg,36%)之黃色油狀物。溶於5 mL醚；添加HCl之醚溶液(2 mL,1 mol/L)。於室溫下攪拌10 min。排除溶劑，產生標題化合物(310 mg，兩(2)批次產物之99%合併產率)之白色固體。LC-MS m/z 741.4(M+H)+,1.28 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.33(s,6 H)3.01-3.64(m,14 H)5.07-5.15(m,4 H)6.76-6.79(m,2 H)7.57-7.73(m,6 H)8.15-8.16(m,2 H)12.84(s,1 H)
實例534 二苯甲酸苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯鹽酸鹽
LC-MS m/z 753.3(M+H)+,1.34 min(滯留時間)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.19-1.25(m,6 H)2.59-3.18(m,8 H)4.15-4.49(m,14 H)5.47(s,4 H)6.83(s,2 H)7.44-8.23(m,18 H)12.73(s,1 H)
實例535 2,2'-[苯-1,4-二基雙(甲二基-4,1-哌二基)]二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯
LC-MS m/z 601.4(M+H)+,0.83 min(滯留時間)。
實例536 2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(2S)-1,2-吡咯啶二基甲二基氧]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.26-8.25(m,2 H),8.10-8.09(m,2 H),7.28-7.23(m,4 H),6.94-6.89(m,2 H),5.26-5.18(m,2 H),4.53-4.49(m,2 H),4.31-4.27(m,2 H),4.24-4.21(m,J=12.8 Hz,2 H),3.42-3.39(d,J=12.8 Hz,2 H),3.03-3.02(m,2 H),2.91(m,2 H),2.24-2.21(m,2 H),2.04-2.03(m,2 H),1.79-1.71(m,6 H),1.33-1.32(d,J=4.8 Hz,12 H)。
實例537 2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3S)-3,1-吡咯啶二 基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯
在周溫下添加1,4-雙(溴甲基)苯(2.53 g,9.58 mmol)至含2-[(3S)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(7.8 g,19.93 mmol)及碳酸鉀(8.29 g,60.0 mmol)之乙腈(75 mL)懸浮液中。攪拌所得懸浮液。17小時後，再加0.3 g胺起始物。約22小時後，過濾反應懸浮液，以乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮，產生8.63 g黃褐色膠質物。其溶於乙酸乙酯，以水(2x)萃取。有機相再經HCl溶液(pH 1-2)(4x)萃取。有機相經鹽水(1x)萃取，經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮，產生5.95 g透明淡褐色液體。使用填充約1/2矽膠之2L玻璃漏斗，通過矽膠填料過濾。採用由5%、10%、20%、30%、40%、50%及100%乙酸乙酯/己烷組成之溶劑梯度溶離產物，產生4.0 g透明無色油狀物(單離物A)。
合併之酸性水相經6N NaOH鹼化，以乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鎂脫水，過濾及濃縮，產生0.73 g透明淡黃褐色油狀物。使用填充約1/2矽膠之1L玻璃漏斗，通過矽膠填料過濾。依序採用100% DCM及100%乙酸乙酯溶離產物，產生0.71 g透明無色油狀物(單離物B)。
合併之單離物A及B係經由Gilson HPLC純化法於下列條 件下純化：管柱：XBridge 30x150 mm 5u，移動相：乙腈：水+0.1% NH4OH，流速：40 ml/min，梯度：80%-100%B，10 min，產生3.672 g透明油狀物。其溶於10 mL甲醇後，添加0.711 g L-酒石酸，攪拌懸浮液至完全溶解。所得溶液濃縮成凝膠物。該凝膠物再溶於甲醇，及添加醚。溶液濃縮及抽氣，形成白色固體。其溶於約~80 mL水及冷凍乾燥，產生3.14 g白色固體。LC/MS m/z-657.8(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD4)δ 1.18(t,J=8 Hz,6 H),1.38(t,J=8 Hz,12 H),2.01-2.12(m,2 H),2.3-2.4(m,2 H),2.87(q,J=8 Hz,4 H),3.50-3.68(m,10 H),3.90-4.05(m,2 H),4.45(s,2H),5.15-5.21(m,2H),6.72-6.65(m,2 H),7.45(s,4 H),7.90-7.92(m,2 H),8.21-8.22(m,2 H)。
實例42 2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(2-甲基丙醯基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(上文已說明，再次摘錄於此)
在含2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(85 mg,0.385 mmol)及碳酸鉀(160 mg,1.155mmol)之丙酮(10 mL)溶液中，於室溫下一次添加全量(3R)-N-{[4-(溴甲基)苯基]甲基}-N-乙基-1-(2-甲基丙醯 基)-3-吡咯啶胺(230 mg,0.385 mmol)。所得混合物加熱至回流24 h，冷卻至室溫。反應混合物過濾及濾液減壓濃縮，產生粗產物。經Pre-TLC純化，以EtOAc溶離，產生標題化合物(26 mg,11%)之淺黃色固體。LC-MS m/z 564.4(M+H)+,2.21min(滯留時間)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26-8.24(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.83-7.28(m,4H),6.65-6.7-(m,1H),5.20-5.17(m,1H),3.70-3.28(m,14H),2.66-2.59(m,5H),2.10-1.90(m,4H),1.38-1.34(m,6H),1.14-0.99(m,12H)。
實例538 2,2'-[(乙基亞胺基)雙(甲二基苯-4,1-二基甲二基-4,1-哌二基)]二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯
LC-MS m/z 748.1(M+H)+ 0.80(滯留時間)。
實例539 (3R)-N,N-二乙基-N-{[4-({乙基[(3R)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基)苯基]甲 基}-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯啶銨
LC-MS m/z 685.8(M)+ 0.80(滯留時間)。
實例540 雙(3,3-二甲基丁酸)1H-吡唑-3,5-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯四鹽酸鹽
LC-MS m/z=731(M+H),0.87分鐘(滯留時間)。
實例541 雙(3,3-二甲基丁酸)2,5-吡二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯鹽酸鹽
LC-MS m/z=743(M+H),0.68分鐘(滯留時間)。 實例542 2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基亞胺基(3R)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯
LC-MS m/z=601(M+H),0.69分鐘(滯留時間)。
實例510(再次摘錄於此-產物混合物，包括二聚合之 2,2'-[2,5-吡二基雙(甲二基-4,1-哌二基)]二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯)
所得混合物係經由Gibson HPLC(Xbridge 19 X 150 mm 5u製備性管柱)，依18 mL/min，以50%至100%乙腈與0.1% NH4OH水溶液之20分鐘線性梯度溶離純化，產生以下游離鹼：
- 2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}-2-吡基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(29 mg,26%)。LC-MS m/z=541(M+H),0.69分鐘(滯留時間)。
- 2,2'-[2,5-吡二基雙(甲二基-4,1-哌二基)]二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯(24 mg,19%)。LC-MS m/z=602(M+H),0.74分鐘(滯留時間)。
實例511
調查健康個體中2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之安全性及耐受性、藥物動力學及藥效動力學之兩部分研究。
A部分：醫開放標籤、劑量增加、清洗、漱口及吐出之研究。
B部分：隨機、雙盲、安慰劑-對照、吸入劑量增加之研究，其使用噴霧式利多卡因(lidocaine)以用於盲目目的。
說明
此研究之目的係在於分析健康個體中2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之安全性、耐受性、藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)。
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯係為在發展治療慢性咳嗽、過度咳嗽及病毒感染後與病毒(急性)咳嗽之一 種神經元電位閘控鈉通道之阻斷劑。吸入性泛Nav抑制劑係與口咽感覺擾亂相關，且因而此研究將建立2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯於多個預測吸入治療劑量之潛在局部感覺影響。此研究之目的亦在界定2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之最大容忍劑量。
此研究係以兩個連續部分進行：
A部分
此研究之部分A係於12個健康自願者中進行，以調查2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之安全性及耐受性，特別是檢查口咽感覺擾亂。A部分係為一開放標籤、口服、單一劑量增加之清洗、漱口及吐出的研究。感覺變化之評估包括4點等級，舌根部感覺評估、溫度感覺、味覺評估、水吞嚥測試及潛在感覺異常評估。A部分亦包括PK評估，以調查2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之PK型態。
六個個體之二替換群係參加該研究之此部分中。各個體係被投與呈漱口用溶液的三種上升劑量之2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯，在各劑量間有至少48小時沖洗。A部分中調查的劑量為3、6、15、30、60及120微克。2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲 基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之投與係依據交錯安排之時程表，以確認對該化合物之最小暴露，直到初步臨床安全數據被收集為止。A部分之兩群之第一劑量上，第一劑量之投與為交錯的：只有兩個個體首先被投與，且在進一步投藥後續個體之前監控最少24小時，接著由調查者檢閱安全數據，在次日給藥至該群之剩餘個體。A部分中完成各劑量程度後有劑量增加之會面。在最後劑量投與7-14後後續追蹤各個體。
B部分
此研究之B部分為對每劑量兩個研究日之一隨機、雙盲、安慰劑-對照、吸入劑量增加之研究，以檢測在健康志願者中可能之負面事件，例如暫時的口部、喉嚨及上呼吸道麻木。進行A部分中使用之類似感覺評估。亦分析用於全身性心血管(CV)或中樞神經系統(CNS)效果之潛能。B部分中調查之2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯的藥效動力學作用係使用辣椒素(capsaicin)咳嗽激發挑戰來調查。此研究調查是否2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯可改變健康志願者中辣椒素咳嗽閥值(以誘發2或更多(C2)及5或更多(C5)次咳嗽所需之辣椒素濃度而測定)。B部分亦包括PK分析以調查2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之PK型態。使用安慰劑作為對照組，且噴霧式利多卡因係僅用於對 照及盲目之目的。
將2群之8個個體隨機分配至研究之此部分。第一群僅在來自A部分的所有數據已被數據審查委員會(Data Review Board)檢閱時開始，第二群僅在來自第一群的所有數據已被數據審查委員會檢閱時開始研此研究。B部分中各劑量之間有劑量增加之會面，各個體參與四個治療時期，且在各治療時期中，經由噴霧器在兩個連續日投與劑量，劑量間隔最少24小時。第2天給藥僅在所有可得安全性及耐受性數據由檢查者所檢閱且並未指出任何安全性顧慮之後進行。治療時期包括三種上升劑量之2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯，及以在第1天投與安慰劑及第2天投與利多卡因之治療時期。B部分中調查之劑量為25、100、250、500、1000及2000微克。個體係被隨機分配以接受三種上升劑量之2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯(每一劑量連續兩日給予)及安慰劑與利多卡因。
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之投與係依據交錯安排之時程表以確保對該化合物最小暴露，直到初步臨床安全性數據被收集為止。在B部分之兩群中，只有第一劑量之投與為交錯的：只有兩個個體首先被投與，且在進一步投藥後續個體之前監控最少24小時，接著由調查者檢閱安全數據，在治療時期之間有至少6天沖洗。在下一個治療時 期之中較高劑量僅在由數據審查委員會檢閱臨時安全性及藥物動力學型態後投與。可能時替換退出個體，在最後劑量投與7-14後後續追蹤各個體。
個體：安全性及耐受性、辣椒素挑戰、口服2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯、藥物動力學、藥效動力學、慢性咳嗽，C2、C5，麻木，利多卡因。
咸了解，本發明不受限於上述說明之具體實施例，並保留所說明之具體實施例及下列申請專利範圍內所有修飾之權益。
本文中所摘錄之期刊、專利案及其他公開文獻之各種不同參考文獻包括此技藝狀態，且已以引用之方式完全併入本文中。

Claims (25)

  1. 一種用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之方法，其包含投與一治療有效量之式(IV)化合物至需要其之個體中： 其中：n為0或整數1至5；Y為直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；R1為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；R3為分別獨立選自下列之一個或多個取代基：-H、-OH、-CN、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-O(CH2)xOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-苯基、-(CH2)x-苯基、-(CH2)x-經取代之苯基、-苯基氧、-經取代之苯基氧、-(CH2)x-苯基氧、-(CH2)x-哌基、-(CH2)x-經取代之哌基、-(CH2)x-N-經取代之哌基、-(CH2)xNRC(O)-苯基、-(CH2)xNRC(O)-經取代之苯基、-O-(CH2)x-苯基、-O-(CH2)x-經取代之苯基、-O(CH2)x-1,4-苯并二氧雜 環己烯基、-O(CH2)x-萘基、-O(CH2)x-四唑基、-S-苯基、-S(CH2)x苯基、-SO2R1g、-SO2N(R1g)2、-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；其中：如上述R1所定義之R1a、R1b或R1c為苯基或經取代之苯基；如R3所定義之R、R1d、R1e、R1f、R1g或R1h為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基；R1i為苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之呋喃基、噻吩基或經取代之噻吩基；如上述定義之取代基所定義之x為0或整數1至5；其中：如上述R3所定義之各取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1j、-C(O)OR1k、-O(CH2)yOR1l、-直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-NR1mR1n、-SO2R1o、-S(CH2)yR1p、-NR1qC(O)R1r、芳基或雜芳基；其中：如上述代號所定義之y為0或整數1至5，R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取 代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基、-C(O)-苯基、-C(O)經取代之苯基或(CH2)x-2-側氧基-1-吡咯啶基或(CH2)x-2-側氧基-N-吡咯啶基；或其中：x為0或整數1至5；如上述R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r所定義之各苯基或經取代之苯基取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1s、-C(O)OR1t、-SO2N(R1u)2-、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基；其中：如上述定義之R1s、R1t或R1u為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或經取代之苯基；或其醫藥上可接受之鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之方法，其中該式(IV)化合物係選自：2-[4-({3-[(2-噻吩基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-硝基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(乙醯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(1,1,2,2-四氟乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-甲基丙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(丙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；[(3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-1-哌基]甲基}苯基)氧]乙酸；2-[4-({3-[(2-羥基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({2-[(2-氯乙基)氧]乙基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-4-(苯基氧)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(2-氟苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧 酸1-甲基乙基酯；4-[(3-氯苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(4-氰基苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[2-(乙基氧)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[4-(1-甲基乙基)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[2-(1-甲基乙基)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-({3-[(乙基氧)羰基]苯基}胺基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(2-乙基苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[4-(甲基氧)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-(苯基胺基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-4-(苯基硫)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[2-(甲基氧)苯基]硫}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶 羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[2-(三氟甲基)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[2-(甲基氧)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-甲基苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({3-(乙基氧)羰基]苯基}胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶 羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌 基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({4-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(4-{[4-(丙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-聯苯基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3- 吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氯-4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[({3-[(三氟甲基)氧]苯基}氧)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,3-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,4-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氯-4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}甲基)苯基]甲 基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2,3-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(三氟甲基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1- 哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基{[3-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基{[2-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基{[3-(甲基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(2-呋喃基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(2-噻吩基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-[4-({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲 基乙基酯；2-{4-[(3-氟苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氰基-4-氟苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3,5-二甲基-4-異唑基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(乙醯基胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(乙醯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[1-(3-吡啶基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2-[(氰基甲基)氧]-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-[4-({1,2,5-三甲基-4-[(甲基氧)羰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[2-(1-哌啶基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[2-(4-嗎啉基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[2-(4-甲基-1-哌基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({1-[3-氰基-4-(甲基氧)-2-吡啶基]-1H-吡咯-2-基}甲基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-溴苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,5-雙(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧}-3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}-3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-氯-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-甲基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,5-雙[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氟苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1- 哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(乙基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4,5-雙(甲基氧)-2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,5-二甲基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-羥基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(甲基氧)-4-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-溴苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3- 吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,4-雙[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-溴苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(3,5-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(4-甲基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-聯苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(3-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-氟-3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(9H-芴-2-基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯；2-[4-(4-聯苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-甲基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(3,4-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4'-甲基-3-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4'-甲基-4-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(二苯并[b,d]呋喃-4-基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4'-氯-3-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲 基乙基酯；2-{4-[(2-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,4-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4'-[(甲基氧)羰基]-3-聯苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4'-[(甲基氧)羰基]-4-聯苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧 酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氯苯基)硫]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-4-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3'-(甲基氧)-2-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[3-(三氟甲基)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(二甲基胺基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,3-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(丁基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-氟-6-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-氟-3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(1-萘基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶 羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-氯-2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3- 吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(二甲基胺基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(丁基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-氟-6-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(5-氯-2-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-氟-3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(1-萘基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1- 哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-聯苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-氯-2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-聯苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-哌基}甲基)苯基]甲基}1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(苯基甲基)-1-哌基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-{[3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基) 甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(2-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(4-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-[4-({3-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({3-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({4[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(3-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(4-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2,6-二氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2,6-二氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(3-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(4-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基][3-(2-側氧基-1-吡咯啶基)丙基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[3-(2-氯-6-氟苯基)丙基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)羰基]胺基}甲基)苯基]甲 基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯四鹽酸鹽；2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)羰基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(苯基羰基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯三鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；或其醫藥上可接受之鹽類。
  3. 如申請專利範圍第2項之用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之方法，其中該式(IV)化合物係選自：2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3S)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]雙(3,3-二甲基丁酸酯；2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(1-{2-[(1-甲基乙基)氧]-2-側氧基乙基}乙烯基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{(3R)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(2S)-1,2-吡咯啶二基甲二基氧]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯；或其醫藥上可接受之鹽類。
  4. 一種用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之方法，其包含投與一治療有效量之化合物至需要 其之個體中，該化合物為2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 其醫藥上可接受之鹽類。
  5. 如申請專利範圍第4項之用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之方法，其中該化合物係為2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
  6. 如申請專利範圍第4項之用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之方法，其中該化合物為1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽；
  7. 一種用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之方法，其包含投與一治療有效量之醫藥組成物至需要其之個體中，該醫藥組成物包含：[a]一種式(IV)化合物： 其中：n為0或整數1至5；Y為直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；R1為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；R3為分別獨立選自下列之一個或多個取代基：-H、-OH、-CN、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-O(CH2)xOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-苯基、-(CH2)x-苯基、-(CH2)x-經取代之苯基、-苯基氧、-經取代之苯基氧、-(CH2)x-苯基氧、-(CH2)x-哌基、-(CH2)x-經取代之哌基、 -(CH2)x-N-經取代之哌基、-(CH2)xNRC(O)-苯基、-(CH2)xNRC(O)-經取代之苯基、-O-(CH2)x-苯基、-O-(CH2)x-經取代之苯基、-O(CH2)x-1,4-苯并二氧雜環己烯基、-O(CH2)x-萘基、-O(CH2)x-四唑基、-S-苯基、-S(CH2)x苯基、-SO2R1g、-SO2N(R1g)2、-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；其中：如上述R1所定義之R1a、R1b或R1c為苯基或經取代之苯基；如R3所定義之R、R1d、R1e、R1f、R1g或R1h為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基；R1i為苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之呋喃基、噻吩基或經取代之噻吩基；如上述定義之取代基所定義之x為0或整數1至5；其中：如上述R3所定義之各取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1j、-C(O)OR1k、-O(CH2)yOR1l、-直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-NR1mR1n、-SO2R1o、-S(CH2)yR1p、-NR1qC(O)R1r、芳基或雜芳基；其中： 如上述代號所定義之y為0或整數1至5，R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基、-C(O)-苯基、-C(O)經取代之苯基或(CH2)x-2-側氧基-1-吡咯啶基或(CH2)x-2-側氧基-N-吡咯啶基；或其中：x為0或整數1至5；如上述R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r所定義之各苯基或經取代之苯基取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1s、-C(O)OR1t、-SO2N(R1u)2-、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基；其中：如上述定義之R1s、R1t或R1u為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或經取代之苯基；或其醫藥上可接受之鹽類；及[b]至少一種醫藥上可接受之佐劑、賦形劑或載劑。
  8. 一種用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之方法，其包含投與一治療有效量之醫藥組成物至需要其之個體中，該醫藥組成物包含：[a]一種化合物，其為2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 其醫藥上可接受之鹽類；及[b]至少一種醫藥上可接受之佐劑、賦形劑或載劑。
  9. 如申請專利範圍第8項之用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之方法，其中該醫藥組成物包含：[a]一種化合物，其為2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
  10. 如申請專利範圍第8項之用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之方法，其中該醫藥組成物包含：[a]一種化合物，其為1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽
  11. 一種式(IV)化合物用於製造供治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽的藥劑之用途， 其中：n為0或整數1至5；Y為直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；R1為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；R3為分別獨立選自下列之一個或多個取代基：-H、-OH、-CN、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或 分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-O(CH2)xOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-苯基、-(CH2)x-苯基、-(CH2)x-經取代之苯基、-苯基氧、-經取代之苯基氧、-(CH2)x-苯基氧、-(CH2)x-哌基、-(CH2)x-經取代之哌基、-(CH2)x-N-經取代之哌基、-(CH2)xNRC(O)-苯基、-(CH2)xNRC(O)-經取代之苯基、-O-(CH2)x-苯基、-O-(CH2)x-經取代之苯基、-O(CH2)x-1,4-苯并二氧雜環己烯基、-O(CH2)x-萘基、-O(CH2)x-四唑基、-S-苯基、-S(CH2)x苯基、-SO2R1g、-SO2N(R1g)2、-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；其中：如上述R1所定義之R1a、R1b或R1c為苯基或經取代之苯基；如R3所定義之R、R1d、R1e、R1f、R1g或R1h為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基；R1i為苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之呋喃基、噻吩基或經取代之噻吩基；如上述定義之取代基所定義之x為0或整數1至5；其中：如上述R3所定義之各取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1j、-C(O)OR1k 、-O(CH2)yOR1l、-直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-NR1mR1n、-SO2R1o、-S(CH2)yR1p、-NR1qC(O)R1r、芳基或雜芳基；其中：如上述代號所定義之y為0或整數1至5，R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基、-C(O)-苯基、-C(O)經取代之苯基或(CH2)x-2-側氧基-1-吡咯啶基或(CH2)x-2-側氧基-N-吡咯啶基；或其中：x為0或整數1至5；如上述R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r所定義之各苯基或經取代之苯基取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1s、-C(O)OR1t、-SO2N(R1u)2-、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基；其中：如上述定義之R1s、R1t或R1u為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或經取代之苯 基；或其醫藥上可接受之鹽類。
  12. 如申請專利範圍第11項之式(IV)化合物用於製造供治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽的藥劑之用途，其中該式(IV)化合物係選自：2-[4-({3-[(2-噻吩基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-硝基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(乙醯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(1,1,2,2-四氟乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-甲基丙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(丙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；[(3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-1-哌基]甲基}苯基)氧]乙酸；2-[4-({3-[(2-羥基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({2-[(2-氯乙基)氧]乙基}氧)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-4-(苯基氧)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(2-氟苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(3-氯苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(4-氰基苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[2-(乙基氧)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[4-(1-甲基乙基)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[2-(1-甲基乙基)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-({3-[(乙基氧)羰基]苯基}胺基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(2-乙基苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[4-(甲基氧)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3- 吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-(苯基胺基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-4-(苯基硫)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[2-(甲基氧)苯基]硫}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[2-(三氟甲基)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[2-(甲基氧)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-甲基苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({3-(乙基氧)羰基]苯基}胺基)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧 酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({4-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(4-{[4-(丙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-聯苯基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶 羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氯-4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[({3-[(三氟甲基)氧]苯基}氧)甲基]苯基}甲基)-1- 哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,3-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,4-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氯-4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2,3-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(三氟甲基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基{[3-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基{[2-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基{[3-(甲基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(2-呋喃基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(2-噻吩基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-[4-({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)-1-哌基]-3- 吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氟苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氰基-4-氟苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-哌基}-4-甲基 -3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3,5-二甲基-4-異唑基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(乙醯基胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(乙醯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[1-(3-吡啶基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2-[(氰基甲基)氧]-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-[4-({1,2,5-三甲基-4-[(甲基氧)羰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[2-(1-哌啶基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[2-(4-嗎啉基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[2-(4-甲基-1-哌基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({1-[3-氰基-4-(甲基氧)-2-吡啶基]-1H-吡咯-2-基}甲 基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-溴苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,5-雙(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧}-3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}-3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-氯-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-甲基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3- 吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,5-雙[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氟苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(乙基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4,5-雙(甲基氧)-2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,5-二甲基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-羥基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲 基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(甲基氧)-4-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-溴苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,4-雙[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-溴苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(3,5-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(4-甲基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-聯苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯；2-[4-({4-[(3-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-氟-3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(9H-芴-2-基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(4-聯苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-甲基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(3,4-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4'-甲基-3-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4'-甲基-4-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧 酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(二苯并[b,d]呋喃-4-基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4'-氯-3-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,4-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4'-[(甲基氧)羰基]-3-聯苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4'-[(甲基氧)羰基]-4-聯苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶 羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氯苯基)硫]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-4-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3'-(甲基氧)-2-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[3-(三氟甲基)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(二甲基胺基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,3-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(丁基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-氟-6-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1- 哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-氟-3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(1-萘基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-氯-2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(二甲基胺基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1- 哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(丁基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-氟-6-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(5-氯-2-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-氟-3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(1-萘基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-聯苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-氯-2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1- 哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-聯苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-哌基}甲基)苯基]甲基}1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(苯基甲基)-1-哌基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-{[3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧 酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(2-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(4-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-[4-({3-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({4-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({3-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({4[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(3-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(4-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2,6-二氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2,6-二氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(3-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(4-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基][3-(2-側氧基-1-吡咯啶基)丙基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[3-(2-氯-6-氟苯基)丙基](乙基)胺基]甲基}苯基) 甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)羰基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯四鹽酸鹽；2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)羰基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(苯基羰基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯三鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；或其醫藥上可接受之鹽類。
  13. 一種醫藥組成物用於製造供治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽的藥劑之用途，其中該醫藥組成物包含：[a]一種式(IV)化合物： 其中：n為0或整數1至5；Y為直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；R1為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；R3為分別獨立選自下列之一個或多個取代基：-H、-OH、-CN、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-O(CH2)xOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-苯基、-(CH2)x-苯基、-(CH2)x-經取代之苯基、-苯基氧、-經取代之苯基氧、-(CH2)x-苯基氧、-(CH2)x-哌基、-(CH2)x-經取代之哌基、-(CH2)x-N-經取代之哌基、-(CH2)xNRC(O)-苯基、-(CH2)xNRC(O)-經取代之苯基、-O-(CH2)x-苯基、-O-(CH2)x-經取代之苯基、-O(CH2)x-1,4-苯并二氧雜環己烯基、-O(CH2)x-萘基、-O(CH2)x-四唑基、-S-苯 基、-S(CH2)x苯基、-SO2R1g、-SO2N(R1g)2、-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；其中：如上述R1所定義之R1a、R1b或R1c為苯基或經取代之苯基；如R3所定義之R、R1d、R1e、R1f、R1g或R1h為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基；R1i為苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之呋喃基、噻吩基或經取代之噻吩基；如上述定義之取代基所定義之x為0或整數1至5；其中：如上述R3所定義之各取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1j、-C(O)OR1k、-O(CH2)yOR1l、-直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-NR1mR1n、-SO2R1o、-S(CH2)yR1p、-NR1qC(O)R1r、芳基或雜芳基；其中：如上述代號所定義之y為0或整數1至5，R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基、-C(O)-苯 基、-C(O)經取代之苯基或(CH2)x-2-側氧基-1-吡咯啶基或(CH2)x-2-側氧基-N-吡咯啶基；或其中：x為0或整數1至5；如上述R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r所定義之各苯基或經取代之苯基取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1s、-C(O)OR1t、-SO2N(R1u)2-、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基；其中：如上述定義之R1s、R1t或R1u為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或經取代之苯基；或其醫藥上可接受之鹽類；及[b]至少一種醫藥上可接受之佐劑、賦形劑或載劑。
  14. 一種化合物用於製造供治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽的藥劑之用途，該化合物為2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 其醫藥上可接受之鹽類。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物用於製造供治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽的藥劑之用途，其中該化合物之醫藥上可接受的鹽類為1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽
  16. 一種醫藥組成物用於製造供治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽的藥劑之用途，其中該醫藥組成物包含：[a]一種化合物，其為2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 其醫藥上可接受之鹽類；及[b]至少一種醫藥上可接受之佐劑、賦形劑或載劑。
  17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物用於製造供治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽的藥劑之用途，其中該化合物之醫藥上可接受的鹽類為1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽
  18. 一種式(IV)化合物用治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽的藥劑之用途， 其中：n為0或整數1至5；Y為直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；R1為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；R3為分別獨立選自下列之一個或多個取代基：-H、-OH、-CN、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-O(CH2)xOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-苯基、-(CH2)x-苯基、-(CH2)x-經取代之苯基、-苯基氧、-經取代之苯基氧、-(CH2)x-苯基氧、-(CH2)x-哌基、-(CH2)x-經取代之哌基、-(CH2)x-N-經取代之哌基、-(CH2)xNRC(O)-苯基、-(CH2)xNRC(O)-經取代之苯基、-O-(CH2)x-苯基、-O-(CH2)x-經取代之苯基、-O(CH2)x-1,4-苯并二氧雜環己烯基、-O(CH2)x-萘基、-O(CH2)x-四唑基、-S-苯基、-S(CH2)x苯基、-SO2R1g、-SO2N(R1g)2、-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；其中：如上述R1所定義之R1a、R1b或R1c為苯基或經取代之苯基；如R3所定義之R、R1d、R1e、R1f、R1g或R1h為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基；R1i為苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之 呋喃基、噻吩基或經取代之噻吩基；如上述定義之取代基所定義之x為0或整數1至5；其中：如上述R3所定義之各取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1j、-C(O)OR1k、-O(CH2)yOR1l、-直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-NR1mR1n、-SO2R1o、-S(CH2)yR1p、-NR1qC(O)R1r、芳基或雜芳基；其中：如上述代號所定義之y為0或整數1至5，R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基、-C(O)-苯基、-C(O)經取代之苯基或(CH2)x-2-側氧基-1-吡咯啶基或(CH2)x-2-側氧基-N-吡咯啶基；或其中：x為0或整數1至5；如上述R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r所定義之各苯基或經取代之苯基取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN 、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1s、-C(O)OR1t、-SO2N(R1u)2-、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基；其中：如上述定義之R1s、R1t或R1u為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或經取代之苯基；或其醫藥上可接受之鹽類。
  19. 如申請專利範圍第18項之式(IV)化合物用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之用途，其中該式(IV)化合物係選自：2-[4-({3-[(2-噻吩基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-硝基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(乙醯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(1,1,2,2-四氟乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-甲基丙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(丙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； [(3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)-1-哌基]甲基}苯基)氧]乙酸；2-[4-({3-[(2-羥基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({2-[(2-氯乙基)氧]乙基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-4-(苯基氧)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(2-氟苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(3-氯苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(4-氰基苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[2-(乙基氧)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[4-(1-甲基乙基)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-{[2-(1-甲基乙基)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-({3-[(乙基氧)羰基]苯基}胺基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-[(2-乙基苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[4-(甲基氧)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-(苯基胺基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-4-(苯基硫)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-{[2-(甲基氧)苯基]硫}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[2-(三氟甲基)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[2-(甲基氧)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-甲基苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({3-[(2-氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({2-[(三氟甲基)氧]苯基}胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({3-(乙基氧)羰基]苯基}胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-氯苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-[4-({4-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-苯基-2-(4-{[4-(丙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-苯基-2-[4-({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-聯苯基甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3-氯-4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[({3-[(三氟甲基)氧]苯基}氧)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,3-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,4-二氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氯-4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2,3-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2-(三氟甲基)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)氧]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基{[3-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基{[2-(乙基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({4-[(乙基{[3-(甲基氧)苯基]甲基}胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(2-呋喃基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(2-噻吩基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-[4-({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-[4-(苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氟苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氰基苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-氰基-4-氟苯基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3,5-二甲基-4-異唑基)甲基]-1-哌基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(乙醯基胺基)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(乙醯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[1-(3-吡啶基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2-[(氰基甲基)氧]-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-[4-({1,2,5-三甲基-4-[(甲基氧)羰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-甲基-2-(4-{[2-(1-哌啶基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[2-(4-嗎啉基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；4-甲基-2-(4-{[2-(4-甲基-1-哌基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({1-[3-氰基-4-(甲基氧)-2-吡啶基]-1H-吡咯-2-基}甲基)-1-哌基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-溴苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,5-雙(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-(甲基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧}-3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}-3-(乙基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-氯-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-甲基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,5-雙[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氟苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(乙基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4,5-雙(甲基氧)-2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({3,5-二甲基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-羥基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧}-3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(甲基氧)-4-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-溴苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3,4-雙[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-溴苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(3,5-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(4-甲基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(2-聯苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(3-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-氟-3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(9H-芴-2-基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(4-聯苯基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-甲基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(3,4-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4'-甲基-3-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4'-甲基-4-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-(二苯并[b,d]呋喃-4-基甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4'-氯-3-聯苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,4-二氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氟苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({2-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4'-[(甲基氧)羰基]-3-聯苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4'-[(甲基氧)羰基]-4-聯苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(4-氯苯基)硫]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-4-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3'-(甲基氧)-2-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[3-(三氟甲基)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[2-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[3-(二甲基胺基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,3-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(丁基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-氟-6-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-氟-3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[(1-萘基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({3-[({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-氯-2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(二甲基胺基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(丁基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-乙基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-氟-6-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(5-氯-2-氟苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-氟-3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(1-萘基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(2-聯苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[({4-[(甲基氧)羰基]苯基}甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-氯-2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-聯苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,5-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[3-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2,4-雙(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-哌基}甲基)苯基]甲基}1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(苯基甲基)-1-哌基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-{[3-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]甲基}-1-哌基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-聯苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(2-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽 酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(4-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽；2-[4-({3-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)-1-哌基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({3-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[({4[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)(乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({乙基[(3-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(4-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2,6-二氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲 基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2,6-二氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(3-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(4-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基][3-(2-側氧基-1-吡咯啶基)丙基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(2-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[[3-(2-氯-6-氟苯基)丙基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)羰基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯四鹽酸鹽；2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)羰基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-{4-[(4-{[(苯基羰基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]胺基}甲基)苯基]甲基}-1-哌基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯三鹽酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；或其醫藥上可接受之鹽類。
  20. 一種醫藥組成物用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之用途，其中該醫藥組成物包含：[a]一種式(IV)化合物： 其中：n為0或整數1至5；Y為直鏈或分支鏈C1-6烷基或環烷基；R1為H、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；R3為分別獨立選自下列之一個或多個取代基：-H、-OH、-CN、鹵素、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-O(CH2)xOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-苯基、-(CH2)x-苯基、-(CH2)x-經取代之苯基、-苯基氧、-經取代之苯基氧、-(CH2)x-苯基氧、-(CH2)x-哌基、-(CH2)x-經取代之哌基、 -(CH2)x-N-經取代之哌基、-(CH2)xNRC(O)-苯基、-(CH2)xNRC(O)-經取代之苯基、-O-(CH2)x-苯基、-O-(CH2)x-經取代之苯基、-O(CH2)x-1,4-苯并二氧雜環己烯基、-O(CH2)x-萘基、-O(CH2)x-四唑基、-S-苯基、-S(CH2)x苯基、-SO2R1g、-SO2N(R1g)2、-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；其中：如上述R1所定義之R1a、R1b或R1c為苯基或經取代之苯基；如R3所定義之R、R1d、R1e、R1f、R1g或R1h為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基；R1i為苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之呋喃基、噻吩基或經取代之噻吩基；如上述定義之取代基所定義之x為0或整數1至5；其中：如上述R3所定義之各取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1j、-C(O)OR1k、-O(CH2)yOR1l、-直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基、-NR1mR1n、-SO2R1o、-S(CH2)yR1p、-NR1qC(O)R1r、芳基或雜芳基；其中： 如上述代號所定義之y為0或整數1至5，R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基、-C(O)-苯基、-C(O)經取代之苯基或(CH2)x-2-側氧基-1-吡咯啶基或(CH2)x-2-側氧基-N-吡咯啶基；或其中：x為0或整數1至5；如上述R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r所定義之各苯基或經取代之苯基取代基可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1s、-C(O)OR1t、-SO2N(R1u)2-、直鏈或分支鏈C1-6烷基、-直鏈或分支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或分支鏈C1-6烷氧基；其中：如上述定義之R1s、R1t或R1u為H、直鏈或分支鏈C1-6烷基、苯基或經取代之苯基；或其醫藥上可接受之鹽類；及[b]至少一種醫藥上可接受之佐劑、賦形劑或載劑。
  21. 一種化合物用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之用途，該化合物為2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟 苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 其醫藥上可接受之鹽類。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之用途，其中該化合物之醫藥上可接受的鹽類為1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽
  23. 一種醫藥組成物用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之用途，其中該醫藥組成物包含：[a]一種化合物，其為2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 其醫藥上可接受之鹽類；及[b]至少一種醫藥上可接受之佐劑、賦形劑或載劑。
  24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物用於治療病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或病毒急性咳嗽之用途，其中該化合物之醫藥上可接受的鹽類為1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽
  25. 一種化合物，其係為：2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)銨基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}-2-吡啶基)哌-1-鎓二馬來酸鹽；2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)胺基]甲基}苯基) 甲基]-1-哌基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽；苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]雙(3,3-二甲基丁酸酯)鹽酸鹽；或2,2'-{苯-1,4-二基雙[甲二基(乙基亞胺基)(3S)-3,1-吡咯啶二基]}二(3-吡啶羧酸)雙(1-甲基乙基)酯。
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