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MX2014000112A - Bloqueantes de los canales de sodio dependientes de voltaje. - Google Patents

Bloqueantes de los canales de sodio dependientes de voltaje.

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MX2014000112A
MX2014000112A MX2014000112A MX2014000112A MX2014000112A MX 2014000112 A MX2014000112 A MX 2014000112A MX 2014000112 A MX2014000112 A MX 2014000112A MX 2014000112 A MX2014000112 A MX 2014000112A MX 2014000112 A MX2014000112 A MX 2014000112A
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MX
Mexico
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methyl
phenyl
piperazinyl
methylethyl
oxy
Prior art date
Application number
MX2014000112A
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English (en)
Inventor
Jeffrey Charles Boehm
Roderick S Davis
Jeffrey Kerns
Guoliang Lin
Robert D Murdoch
Hong Nie
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Abstract

En general, la presente invención se refiere a usos de compuestos bloqueantes de los canales de sodio dependientes de voltaje, que incluyen los precursores correspondientes, intermedios, monómeros y dímeros, a composiciones farmacéuticas correspondientes, a la preparación de compuestos y a métodos de tratamiento para enfermedades respiratorias y del tracto respiratorio; en particular, la presente invención se refiere también a métodos y usos para el tratamiento de enfermedades respiratorias o del tracto respiratorio, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

Description

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE SODIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE CAMPO DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención se refiere a usos de compuestos bloqueantes de los canales de sodio dependientes de voltaje, que incluyen los precursores, intermedios, monómeros y dímeros correspondientes, a composiciones farmacéuticas correspondientes, a la preparación de compuestos y a métodos de tratamiento para enfermedades respiratorias y del tracto respiratorio.
En particular, la presente invención se refiere también a métodos y usos para el tratamiento de enfermedades respiratorias o del tracto respiratorio, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de sodio juegan un papel significativo en la red neuronal mediante la transmisión de impulsos eléctricos rápidamente a través de las células y las redes celulares, lo cual ayuda a coordinar procesos superiores que varían desde la locomoción a la cognición en mamíferos.
En general, los canales de sodio se describen en la técnica como proteínas transmembrana grandes, que pueden cambiar entre diferentes estados para permitir la permeabilidad selectiva de iones de sodio. Para dicho proceso se necesita un potencial de acción, un acontecimiento de corta duración en el que el potencial eléctrico de la membrana de una célula se eleva rápidamente y se reduce, para despolarizar transmembranas, en las que los canales de sodio son dependientes del voltaje.
Los canales de sodio dependientes de voltaje son responsables de la generación de los potenciales de acción de las fibras nerviosas axonales por medio del transporte rápido y selectivo de iones de sodio a través de las membranas celulares dando como resultado una rápida transmisión de impulsos despolarizantes a través de las células y las redes celulares. De esta manera, los canales de sodio dependientes de voltaje son responsables de la fase inicial del potencial de acción, que es una onda de despolarización eléctrica normalmente iniciada en el soma de la neurona y propagada a lo largo del axón nervioso hasta las terminales. En las terminales, el potencial de acción provoca la entrada de calcio y la liberación de neurotransmisores.
La investigación en esta área ha demostrado que los canales de sodio dependientes de voltaje podrían fijarse como objetivo, de forma selectiva o en combinación con otros procesos celulares, para el tratamiento de diferentes enfermedades que incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, el tratamiento de ictus, epilepsia y varios tipos de dolor neuropático.
Una característica clave de estos fármacos es su mecanismo de acción dependiente del uso. El mecanismo por medio del cual se pueden ¡nactívar los canales de sodio ha sido el objeto de un amplio estudio. Está claro que estos canales pueden inactivarse tanto por medio de una ruta rápida (milisegundos) como por medio de una ruta lenta (de segundos a minutos) y que la interacción entre las rutas de activación e inactivación se mantiene en un equilibrio delicado.
Se cree que los fármacos estabilizan una configuración inactivada del canal que se adopta rápidamente después de abrirse el canal. Este estado inactivado proporciona un período refractario antes de que el canal vuelva a su estado de reposo (cerrado) listo para reactivarse. Como resultado, los bloqueantes de los canales de sodio dependientes de uso retrasan la descarga de las neuronas a alta frecuencia, por ejemplo en respuesta a estímulos dolorosos, y ayudará a prevenir la descarga repetitiva durante períodos de despolarización neuronal prolongada que podrían producirse, por ejemplo, durante un ataque. Los potenciales de acción provocados a bajas frecuencias, por ejemplo en el corazón, no se verán afectados significativamente por estos fármacos, aunque el margen de seguridad difiere en cada caso, ya que a concentraciones suficientemente altas cualquiera de estos fármacos puede bloquear el estado de reposo o abierto de los canales.
La familia de los canales de sodio dependientes de voltaje está compuesta por 10 subtipos, cuatro de los cuales son específicos del cerebro NaV1.1 , 1.2, 1.3 y 1.6. De los otros subtipos, NaV1.4 se encuentra sólo en el músculo esquelético, NaV1.5 es específico del músculo cardíaco y NaV1.7, 1.8 y 1.9 se encuentran predominantemente en neuronas sensoriales. El sitio de unión hipotético para los bloqueantes de los canales de sodio dependientes de uso está muy conservado entre todos los subtipos. Como resultado, los fármacos tales como la lidocaína, lamotrigina y carbamazepina no distinguen entre los subtipos. Sin embargo, puede conseguirse selectividad como resultado de las diferentes frecuencias a las que funcionan normalmente los canales.
En general, los fármacos que interaccionan con los canales de sodio bloqueando el flujo de iones hacen que los canales se inactiven en una mayor medida y con menores despolarizaciones de lo normal. Otros bloqueantes de los canales de sodio, tales como lamotrigina y carbamazepina, se usan para tratar la epilepsia. En este último caso, la inhibición parcial de los canales de sodio dependientes de voltaje reduce la excitabilidad neuronal y reduce la propagación del ataque. En el caso de anestésicos locales, el bloqueo regional de los canales de sodio presentes en neuronas sensoriales impide la conducción de estímulos dolorosos.
Los fármacos que bloquean los canales de sodio dependientes de voltaje de una manera dependiente del uso también se usan en el tratamiento del trastorno bipolar, para reducir los síntomas de manía o depresión, o como estabilizadores del estado de ánimo para prevenir la aparición de episodios del estado de ánimo. Las pruebas clínicas y preclínicas también sugieren que los bloqueantes de los canales de sodio dependientes del uso pueden ayudar a reducir los síntomas de la esquizofrenia. Por ejemplo, se ha demostrado que la lamotrigina reduce los síntomas de la psicosis inducida por ketamina en voluntarios humanos sanos, y además, los estudios en pacientes sugieren que el fármaco puede aumentar la eficacia antipsicótica de algunos fármacos antipsicóticos atípicos, tales como la clozapina o la olanzapina. Se ha propuesto la hipótesis de que la eficacia en estos trastornos psiquiátricos puede deberse, en parte, a una reducción de una liberación excesiva de glutamato. Se cree que la reducción de la liberación de glutamato es una consecuencia de la inhibición de los canales de sodio dependiente de uso en áreas clave del cerebro, tales como la corteza frontal. Sin embargo, la interacción con canales de calcio dependientes de voltaje también puede contribuir a la eficacia de estos fármacos.
La propagación de impulsos nerviosos que se producen por estímulos de tos está mediada, al menos en parte, por canales de Na+ dependientes de voltaje (NaV). La generación del potencial de acción se bloquea por anestésicos locales tales como Lidocaína. Los fármacos, tales como la lidocaína, que bloquean los canales de sodio dependientes de voltaje se usan como anestésicos locales.
La lidocaína reduce la corriente de entrada de sodio que provoca impulsos neuronales (Butterworth, J.F.T. & Strichartz, G.R., g.r. (1990). Molecular mechanisms of local anesthesia: a review. Anesthesiology, 72, 711-34.; McCIeane, G. (2007). Intravenous lidocaine: an outdated or underutilized treatment for pain? J Palliat Med, 10, 798-805.). Common modes of drug action on Na+ channels: local anesthetics, antiarrhythmics and anticonvusants.
TiPS, 8, 57-65.; Hille, B. (1966). Common mode of action of three agents that decrease the transient change in sodium permeability in nerves. Nature, 210, 1220-2.; Taylor, R.E. (1959). Effect of procaine on electrical properties of squid axon membrane. Am J Physiol, 196, 1071-8.) De hecho, el bloqueo de canales de Na+ neuronales es uno de los principios analgésicos más potentes y mejor descritos (Catterall, W.A. & Mackie, K. (2005). Chapter 14: Local Anesthetics. In Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11a edición, ed Brunton, L). La lidocaína, un inhibidor de todos los NaV, se usa para minimizar las arcadas y la tos durante las broncoscopias (Reed, A.P. (1992). Preparation of the patient for awake flexible fiberoptic bronchoscopy. Chest, 101 , 244-53.) y para limitar la tos y el dolor de garganta posoperatorio inducido por intubación de vías respiratorias (Diachun, C.A., Tunink, B.P. & Brock-Utne, J.G. (2001). Suppression of cough during emergence from general anesthesia: laryngotracheal lidocaine through a modified endotracheal tube. J Clin Anesth, 13, 447-51.).
En general, la tos se produce en una diversidad de enfermedades de las vías respiratorias, que pueden aumentar e intensificar la respuesta de tos. El reflejo de tos protege a la vía respiratoria de riesgos potenciales ayudando a eliminar residuos presentes en el lumen. Dentro del epitelio de la vía respiratoria, las terminaciones del nervio vago que detectan agentes irritantes transmiten la información que surge por la presencia de estímulos de tos al tronco cerebral, induciendo un deseo de toser. La tos crónica, que con frecuencia se considera seca e improductiva, está asociada con una lesión pulmonar irreversible progresiva tal como la que se produce en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La persistencia e intensidad de esta forma de tos quita calidad de vida a los pacientes. Ésta es una tos crónica inoportuna, un síntoma común de enfermedad respiratoria crónica que ayuda a resolver la terapia.
Basándose en lo anterior, hay pruebas que sugieren que la administración a corto plazo de lidocaína intravenosa puede producir un alivio del dolor que supera con mucho tanto la duración de la infusión como la semivida del fármaco (McCIeane, 2007). Aunque se ha investigado ampliamente, el mecanismo sigue sin conocerse. Una posibilidad es que los anestésicos locales inhiban la sensibilización central, decir, el aumento a largo plazo en la excitabilidad del sistema nervioso central en respuesta a una activación en curso o repetida de nociceptores. El bloqueo de la entrada en nervios sensoriales incluso durante un corto periodo de tiempo permitiría la restauración de la función nerviosa normal, podría esperarse un efecto de larga duración similar sobre la tos seca intratable.
A la luz de lo anterior, existe la necesidad de desarrollar métodos de tratamiento o usados para enfermedades asociadas con la mediación o modulación de canales de sodio dependientes de voltaje, que incluyen, pero sin limitación, enfermedades respiratorias o trastornos asociados, donde los compuestos adecuados o las composiciones farmacéuticas correspondientes se describen en la presente memoria.
La presente invención se refiere a solucionar éstos y otros problemas encontrados en la técnica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención se refiere a usos de compuestos bloqueantes de canales de sodio dependientes de voltaje que incluyen precursores correspondientes, intermedios, monómeros y dímeros, composiciones farmacéuticas correspondientes, preparación de compuestos, y métodos de tratamiento para enfermedades respiratorias o del tracto respiratorio.
En particular, la presente invención se refiere también a métodos y usos para tratamiento de enfermedades respiratorias o del tracto respiratorio, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención se refiere a usos de compuestos bloqueantes de canales de sodio dependientes de voltaje, que incluyen precursores correspondientes, intermedios, monómeros y dímeros, a composiciones farmacéuticas correspondientes, a preparación de compuestos y a métodos de tratamiento para enfermedades respiratorias o del tracto respiratorio.
En particular, la presente invención se refiere también a métodos y usos para el tratamiento de enfermedades respiratorias o del tracto respiratorio, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
COMPUESTOS A. Precursores, Intermedios y Monómeros En general, la presente invención se refiere a usos de compuestos bloqueantes de canales de sodio dependientes de voltaje, que incluyen precursores correspondientes, intermedios, monómeros y dímeros, a composiciones farmacéuticas correspondientes, a preparación de compuestos y a métodos de tratamiento para enfermedades respiratorias o del tracto respiratorio.
En particular, la presente invención se refiere a usos de nuevos compuestos de Fórmulas (I) a (XVI) y a composiciones farmacéuticas correspondientes, respectivamente, que son adecuadas para su uso en la presente invención.
En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I): en la que: Ri es H, halógeno, alquilo Ci.6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHRa) -SRa o -ORa; A es donde: n es 0 o un número entero de 1 a 5; halógeno se selecciona entre bromo, cloro, flúor o yodo; Ra es fenilo o fenilo sustituido; Rb es H, halógeno, -C(0)H, -C(0)-OH, -C(0)-OR1a, -(CH)0(R1b)2, -(CH2)mN-Ric, -NH2, -NHC(0)-fen¡lo, -NHC(0)-fenilo sustituido, -NO2, -SH o -SRid! Rc es H, alquilo d-6 lineal o ramificado, cicloalquilo; fenilo o heteroarilo; Rd es H, alquilo C-i-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; Re es H, alquilo d.6 lineal o ramificado o cicloalquilo; Ar es arilo o heteroarilo; donde: para cada variable Ra, Rt» Re, Rd o Re: . halógeno, como se ha definido para Rb, es bromo, cloro, flúor o yodo; Ría, R-ib, Ríe o Ría es H o alquilo Ci-6 lineal o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos representativos de Fórmula (I) adecuados para su uso en la presente invención pueden incluir, pero sin limitación, los siguientes compuestos: 2-{(3R)-3-[{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}(etil)amino]-1-pirrolidinil}-4-yodo-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[{[(1 , 1 -dimetiletil)oxi]carbonil}(etil)amino]-1 -pirrolidinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3f?)-3-(etilamino)-1-pirrolidinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[3-(íerc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1 -il]nicotinato de (R)-isopropilo; 2-{3-[terc-butoxicarbonil(etil)amino] pirrolidin-1 -iljnicotinato de (R)-isopropilo; 2-[(3S)-3-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-pirrolidinil]-3- piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[(3S)-3-amino-1 -pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{(3S)-3-[{[(1 ,1-dimet¡let¡l)oxi]carbonil}(metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[(3S)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[{[( ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}(etil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[(3S)-3-(etilamino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; [(3f?)-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrolidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo; etil[(3f?)-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrolidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo; 2-[(3f?)-3-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-p¡rrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{(3f?)-3-[{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}(etil)amino]-1-p¡rrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-yodo-2-[4-(fenilmetil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(2-bromofenil)metil]-1 -p¡perazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-bromofenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-bromofenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(etilamino)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-mercaptofenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)-1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo; 2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[bis(etiloxi)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-formilfenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-nitrofenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-am¡nofen¡l)metil]-1-p¡perazinil}-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(fenilcarbonil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-am¡nofenil)metil]-1-piperazinil}-3-pir¡d¡ncarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(fenilcarbonil)amino]fenil}metil)-1-p¡perazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; ácido 3-{[4-(3-{[(1 -metiletil)oxi]carbonil}-2-p¡rid¡nil)-1 -p¡perazinil]metil}benzo¡co; ácido 4-{[4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)-1-piperazinil]metil}benzoico; 2-{[((2S)-1-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2-pirrolidinil)metil]oxi}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{[((2R)-1-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2-pirrolidinil)met¡l]oxi}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; etil{(3R)-1 -[3-(hidroximetil)-2-piridinil]-3-pirrolidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo; benzoato de (2-{(3f?)-3-[{[(1 , 1 -Dimetiletil)oxi]carbonil}(etil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridinil)metilo; benzoato de {2-[(3R)-3-(etilamino)-1-pirrolidinil]-3-piridinil}metilo; 3,3-dimetilbutanoato de (2-{(3R)-3-[{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}(etil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridinil)meti 3,3-dimetilbutanoato de (2-{(3R)-3-[{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}(etil)am¡no]-1-p¡rrolidinil}-3-piridinil)metilo; 3,3-dimetilbutanoato de {2-[(3R)-3-(etilamino)-1-pirrolidinil]-3-piridiniljmetilo; 2-{[(2S)-2-pirrolidinilmetil]oxi}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{[(2R)-2-p¡rrolid¡nilmetil]oxi}-3-pir¡d¡ncarboxilato de 1 -metiletilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es 0 o un número entero de 1 a 5; Ri es -H, -halógeno, -alquilo Ci-6 lineal o ramificado, -fenilo, -fenilo sustituido, -NHRa, -SRa o -ORa; donde, como se ha definido para Ri: -halógeno es bromo, cloro, flúor o yodo; Ra es -fenilo o -fenilo sustituido; R2 es arilo o heteroarilo; donde el arilo se selecciona entre -fenilo o -fenilo sustituido; donde el heteroarilo se selecciona entre compuestos de anillo aromático mono, bicíclico o tricíclico, que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del Grupo A seleccionado entre: -H, -OH, -CN, halógeno, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, -haloalquilo C-i-6 lineal o ramificado, -alcoxi C1-6 lineal o ramificado, arilo o heteroarilo, -O(CH2)xORia, -C(O)Rib, -C(O)ORic, arilo o heteroarilo, -(CH2)X-arilo, -(CH2)x-arilo sustituido, -(CH2)x-heteroarilo, -(CH2)x-heteroarilo sustituido, -0-(CH2)x-arilo, -0-(CH2)x-arilo sustituido, -O-(CH2)x-heteroarilo, -0-(CH2)x-heteroarilo sustituido, S-arilo, -S(CH2)xarilo, -S(CH2)xarilo sustituido, S-heteroarilo, -S(CH2)xheteroarilo, -S(CH2)xheteroarilo sustituido; NH-arilo, -NR(CH2)xarilo, -NR(CH2)xarilo sustituido, NR-heteroarilo, -NR(CH2)xheteroarilo, -NR(CH2)xheteroarilo sustituido, -(CH2)x-N(R1d)-(CH2)xR1e; donde: Ria,Rib> Ríe o Rid, como se ha definido anteriormente en R2, es H o alquilo Ci_6 lineal o ramificado; Ríe es H o alquilo C -6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, tienilo o tienilo sustituido; x, como se ha definido para los sustituyentes definidos anteriormente, es 0 o un número entero de 1 a 5, donde: cada sustituyente que se ha definido en el Grupo A anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y-OH, -0(CH2)yCN, -OC(0)OH, -OC(0)Rif, -C(0)OR g, -0(CH2)yORih, -alquilo C1-6 lineal o ramificado, -haloalquilo Ci-6 lineal o ramificado, -alcoxi C-i-6 lineal o ramificado, -NR-HR^, -S02R k, -S(CH2)yRn, -NR1mC(0)R n, arilo o heteroarilo; donde: y, como se ha definido para las variables definidas para el Grupo A anterior, es 0 o un número entero de 1 a 5, Rif, Rig, Rm, Ri¡. ij, Rik, Rii, Rim o R n es H o alquilo C1-6 lineal o ramificado; Z es donde: Re es H o alquilo d-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; Ar es arilo; n es 0 o un número entero de 1 a 5; o es 0 o un número entero de 1 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (III) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es O o un número entero de 1 a 5; Ri es H, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHR1a, -SR1 b o -ORic; R2 es fenilo, fenilo sustituido, -(Ch^x-fenilo, furanilo, -(CH2)xfuranilo, -tienilo, -(CH2)xtienilo, (CH2)xtiazolilo, -(CH2)xpirazolilo, -(CH2)x¡soxazolilo, -(CH2)xpirrol¡dinilo, -(CH2)xpiridinilo, -(CH2)xpiridinilo sustituido, -(CH2)xpiraz¡nilo, -(CH2)xpirazinilo sustituido, -fenoxi, -(CH2)x-fenoxi, -(CH2)x-fenoxi sustituido, -(CH2)x-fenoxi sustituido, -(CH2)x-dibenzofuranilo, -(CH2)x-dibenzofuranilo sustituido, -(CH2)x-carbazolilo, -(CH2)x-carbazolilo sustituido, -(CH2)X- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, -(CH2)X-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido, -(CH2)x-fluorenilo o -(CH2)x-fluorenilo sustituido; donde: Ría, ib o Ríe, como se ha definido para Ri , es fenilo o fenilo sustituido; x, como se ha definido para los sustituyentes definidos anteriormente, es 0 o un número entero de 1 a 5, R2 está opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A: -H, -OH, -CN, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, -haloalquilo C1-6 lineal o ramificado, -alcoxi C1-6 lineal o ramificado, arilo o heteroarilo, -0(CH2)yOR1d, -C(0)Rie, -C(0)ORif, -(CH2)y -N(R1g)-(CH2)yR1h, arilo o heteroarilo, -(CH2)y-arilo, -(CH2)y-arilo sustituido, -(CH2)y-heteroarilo, -(CH2)y-heteroarilo sustituido, -0-(CH2)y-arilo, -0-(CH2)y-arilo sustituido, -O-(CH2)y-heteroarilo, -O-(CH2)y-heteroarilo sustituido, S-arilo, -S(CH2)yarilo, -S(CH2)yarilo sustituido, S-heteroarilo, -S(CH2)yheteroarilo, -S(CH2)yheteroarilo sustituido; NH-arilo, -NR(CH2)yarilo, -NR(CH2)yarilo sustituido, NR-heteroarilo, -NR(CH2)yheteroar¡lo, -NR(CH2)yheteroarilo sustituido, -(CH2)y-N(Rig)-(CH2)zR1h; donde: Rid, Ríe, Rif o Rig, como se ha definido en R2, es H o alquilo C-i-6 lineal o ramificado; Rih es fenilo, fenilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, tienilo o tienilo sustituido; y, como se ha definido para los sustituyentes definidos anteriormente, es 0 o un número entero de 1 a 5, donde: cada sustituyente que se ha definido en el Grupo A anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)Z -OH, -O(CH2)zCN, -OC(O)OH, -OC(O)R-,¡, -C(O)ORij, -O(CH2)zOR1k) -alquilo C1-6 lineal o ramificado, -haloalquilo C1-6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci-6 lineal o ramificado, -NRnR1m, -S02Rm, -S(CH2)zRio, -NR pC(0)Riq, arilo o heteroarilo; donde: z, como se ha definido para las variables anteriores, es 0 o un número entero de 1 a 5; Ri¡, Rij, Rik, Rii, im, R1n, Río, RiP o Riq es H o alquilo C -6 lineal o ramificado; Z es donde: n es 0 o un número entero de 1 a 5; o es 0 o un número entero de 1 a 5; Re es H, alquilo d-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; Ar es arilo o heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos representativos de Fórmula (III), adecuados para su uso en la presente invención, pueden incluir, pero sin limitación: 2-{4-[(5-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](et¡l)amino]metil}-2-piridinil)metil]-1-piperazinil}-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(6-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}-3-piridinil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; trihidrocloruro de 2-{4-[(6-{[[(2-cloro-6- fluorofenil)metil](etil)amino]metil}-3-piridinil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxilato de (2-{4-[(4-{[[(2-cloro- 6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridinil)metilo; 3,3-dimetilbutanoato de (2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridinil)metilo; 2-metilpropanoato de (2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-f luorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridinil)metilo; acetato de (2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridin 2-{4-[(5-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}-2-pirazinil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; ciclopropanocarboxilato de (2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridinil)metilo; propanoato de (2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridinil)m o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (IV) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es O o un número entero de 1 a 5; Y es alquilo Ci-6 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-6; Ri es H, halógeno, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHRia, -SRib o -ORic; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -H, -OH, -CN, halógeno, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, -haloalquilo Ci-6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci_6 lineal o ramificado, -O(CH2)xOR1d, -C(0)Rie, -C(O)ORif, -fenilo, -(CH2)x-fenilo, -(CH2)x-fenilo sustituido, -feniloxi, -feniloxi sustituido, -(CH2)x-fenilox¡, -(CH2)x-piperazin¡lo, -(CH2)x-piperazinilo sustituido, -(CH2)x-N-piperazinilo sustituido, (CH2)xNRC(O)-fenilo, -(CH2)xNRC(O)-fenilo sustituido, -O-(CH2)x-fenilo, -O-(CH2)x-fenilo sustituido, -O(CH2)x-1 ,4-benzodioxinilo, -O(CH2)x-naftalenilo, -O(CH2)x-tetrazolilo, -S-fenilo, -S(CH2)xfenilo, -SO2R1g, -SO2N(R1g)2, -(CH2)X-N(R1 h)-(CH2)xR1 i;; donde: Ría, Rib o Ríe, como se ha definido anteriormente en Ri , es fenilo o fenilo sustituido; R, Rid> R-ie, Rif, ig o R-i h, como se ha definido en R3, es H o alquilo Ci-6 lineal o ramificado; Rii es fenilo, fenilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, tienilo o tienilo sustituido; x, como se ha definido para los sustituyentes definidos anteriormente, es 0 o un número entero de 1 a 5; donde: cada sustituyente como se ha definido en R3 anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y-OH, -O(CH2)yCN, -OC(O)OH , -OC(0)Rij, -C(O)OR1 k, -O(CH2)yORn, -alquilo C1-6 lineal o ramificado, -haloalquilo C1-6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci-6 lineal o ramificado, -NR mR1 n, -SO2Ri0, -S(CH2)yR1p, -NR qC(O)Rir, arilo o heteroarilo; donde: y, como se ha definido para las variables anteriores, es 0 o un número entero de 1 a 5, Rij, ik, Ri i, Rim , Rm. Río, RiP, Riq o R r es H , alquilo C1-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, -C(O)-fenilo, -C(O)fenilo sustituido o (CH2)x-2-oxo-1 -pirrolidinilo o (CH2)x-2-oxo-N-pirrolidinilo; o donde: x es 0 o un número entero de 1 a 5; cada sustituyente fenilo o fenilo sustituido como se ha definido en Rij, Rik, Rn, Rim, Rm, Río, iP, iq o Rir anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y -OH, -OC(O)OH, -OC(O)R1s, -C(O)ORi,, -SO2N(R1u)2-, alquilo C1-6 lineal o ramificado, -haloalquilo C1-6 lineal o ramificado, -alcoxi C-i-6 lineal o ramificado; donde: R s, R1t, o Riu como se ha definido anteriormente es H, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo o fenilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos representativos de Fórmula (IV), adecuados para su uso en la presente invención, pueden incluir, pero sin limitación: 2-[4-({3-[(2-tienilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,6-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-nitrofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-(etiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}- 3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-(acetiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2-metilpropil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-(propiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; ácido [(3-{[4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)-1-piperazin¡l]metil}fen¡l)ox¡]acét¡co; 2-[4-({3-[(2-hidroxietil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({2-[(2-cloroetil)oxi]etil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-(fenilmetil)-1 -piperazinil]-4-(feniloxi)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-[(2-fluorofenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-[(3-clorofenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-[(4-cianofenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[2-(etiloxi)fenil]amino}-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[4-(1-metiletil)fenil]amino}-2-[4-(fen¡lmetil)-1-piperaz¡nil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[2-(1-metiletil)fenil]amino}-2-[4-(fenilmetil)-1-piperaz¡nil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-({3-[(etiloxi)carbonil]fenil}amino)-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-[(2-etilfenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[4-(metiloxi)fenil]amino}-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-(fenilamino)-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(fen¡lmetil)-1 -piperazinil]-4-(feniltio)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-{[2-(met¡loxi)fenil]tio}-2-[4-(fenilmetil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(2-clorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[2-(metiloxi)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2-metilfenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2,6-difluorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2-fluorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2-clorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}amino)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({3-(etiloxi)carbonil]fenil}amino)fenil]metil}-1 -piperazinil)- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2,6-difluorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2-fluorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2-clorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[4-(metiloxi)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(2-furanilmetil)-1 -piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[2-(etiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-[4-(2-tienilmetil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-(3-furanilmetil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(5-metil-2-tienil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-(4-{[3-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-(4-{[3-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-[4-({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-[4-({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(2-cianofenil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-(4-{[4-(propiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(2-metilfenil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-[4-({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-(metiloxi)-3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(2-bifenililmetil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(1-metiletil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(1-metiletil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(etiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3-(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]met¡l}-1-p¡perazinil)-3-piridincarboxilato de -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,6-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,4-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-cloro-4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazínil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2,3-bis(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-clorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(trifluorometil)fenil]oxi}met¡l)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-cianofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-diclorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-metilfenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-metilfenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-cianofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3-(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,6-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3,4-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-cloro-4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(1 , 1 -dimetiletil)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2,3-bis(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-clorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-(trifluorometil)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-cianofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-diclorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-metilfenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-(etiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-cianofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[etil(3-furanilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(etil{[3-(ettlox¡)fen¡l]metil}amino)met¡l]fenil}met¡l)-1-piperazinilJ-3-piridincarboxilato de 1-metilet¡lo; 2-(4-{[4-({etil[(5-metil-2-tienil)metil]amino}met¡l)fen¡l]metil}-1-piperazinil)-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(etil{[2-(ettloxi)fenil]metil}amino)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(etil{[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)metil]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[etil(2-furanilmetil)amtno]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[etil(2-tienilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazin¡l}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-[4-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(2-cianofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(2-furanilmet¡l)-1-piperazin¡l]-4-metil-3-p¡r¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-fluorofen¡l)metil]-1-piperazinil}-4-met¡l-3-pindincarbox¡lato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(3-furanilmetil)-1-piperazinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-{4-[(5-metil-2-tienil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-cianofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-cianofenil)met¡l]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-ciano-4-fluorofenil)metil]-1 -piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(1 ,3-dimetil-1/-/-pirazol-4-il)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletiio; 2-{4-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-(acetilamino)fenil]metil}-1-piperazinil)-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-(acetiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-4-metil-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[1 -(3-piridinil)-1 H-pirrol-2-il]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[4-(metilsulfonil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2-[(cianometil)oxi]-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-[4-({1 ,2,5-trimetil-4-[(metiloxi)carbonil]-1 W-pirrol-3-il}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[2-(1-piperidinil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[2-(4-morfolinil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[2-(4-metil-1 -piperazinil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({1-[3-ciano-4-(metiloxi)-2-piridinil]-1H-pirrol-2-il}metil)-1-piperazinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-bromofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2,4-diclorofenil)met¡l]ox¡}-3-(met¡loxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metilet¡lo; 2-[4-({3,5-bis(metilox¡)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}met¡l)-1-p¡peraz¡n¡l]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-(metiloxi)-3-[(fenilmetil)ox¡]fenil}met¡l)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(4-clorofenil)metil]oxi}-3-(etiloxi)fenil]metil}-1-piperaz¡n¡l)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2-clorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2-clorofenil)metil]oxi}-3-(etiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-cloro-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3,5-bis[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3- piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-(etiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4,5-bis(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3,5-dimetil-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({2-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,4-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazjnil)-3-pirid¡ncarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-{[(4-clorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-(metiloxi)-4-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-bromofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3,4-bis[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-bromofenil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(3,5-diclorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(4-metilfenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(2-bifenililmetil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(3-clorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-fluoro-3-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(9 - -fluoren-2-ilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(4-bifenililmetil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(4-metilfenil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(3,4-diclorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4'-metil-3-bifenilil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(4-cianofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4'-metil-4-bifenilil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(9-etil-9H-carbazol-3-il)met¡l]-1-p¡peraz¡nil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(d¡benzo[¿>,c(]furan-4-ilmet¡l)-1-p¡peraz¡n¡l]-3-pir¡d¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4'-cloro-3-bifenilil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(2-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2,4-diclorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)met¡l]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4'-[(metilox¡)carbonil]-3-bifenilil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4'-[(metiloxi)carbonil]-4-bifenilil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-cianofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3- piridincarboxilato de 1-met¡let¡lo; 2-{4-[(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fen¡l)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazin¡l)-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[4-(1 , 1 -dimetiletil)fenil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2'-(trifluoromet¡l)-3-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(4-clorofenil)tio]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2'-(trifluorometil)-4-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3'-(metiloxi)-2-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[3-(trifluoromet¡l)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]metil}oxi)fenil)metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4,5-trifluorofen¡l)met¡l]ox¡}fen¡l)met¡l]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-met¡letilo; 2-[4-({3-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilmeti'l)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3,5-dimetilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3-(dimetilamino)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,3-difluorofenil)metil]oxi}fen¡l)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(butiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-etilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-fluoro-6-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-cianofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-dimetilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridíncarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(1 -naftalenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(metilsulfonil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3,5-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,3-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-cloro-2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(1-met¡letil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2,4-b¡s(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridinca/boxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4,5-trifluorofenil)met¡l]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,5-dimetilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-etilfenil)metil]oxi}fen¡l)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3-(dimetilamino)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,4-difluorofenil)met¡l]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(butiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-etilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-fluoro-6-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-cianofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-met¡let¡lo; 2-{4-[(4-{[(2,6-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-dimetilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metilettlo; 2-[4-({4-[(1-naftalenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(metilsulfonil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2-bifenililmetil)oxi]fenil}metil)-1 -p¡peraz¡n¡l]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,5-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,3-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-cloro-2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1- piperaz¡n¡l)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(1-metilet¡l)fenil]met¡l}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-bifenililmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperaz¡nil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperaz¡nil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2,4-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}metil)fenil]metil}1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[4-(fenilmetil)-1-piperaz¡nil]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[4-(2-piridinilmetil)-1-piperazinil]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)metil]fen¡l}metil)-1-p¡peraz¡nil]-3-pir¡d¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperaz¡nil)metil]fenil}metil)-1-p¡perazin¡l]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-{4-[(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2'-(trifluorometil)-3-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-(4-{[3-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-[4-({4-[(etilamino)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; di-maleato de 1-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amonio]metil}fenil) metil]-4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-p¡ridinil)piperazin-1 -io; dihidrocloruro de 2-(4-{[4-({etil[(2-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}fenil)metil]amino} metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-(4-{[4-({etil[(3-{[(1- metiletil)oxi]carbonil}fenil)metil]amino} metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(4-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}fenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-[4-({2-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[({2-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)(etil)^ piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[({3- [(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)(etil)amino]metil}fenii)metil]-1-piperazin piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4- {[({4[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)(etil)amino]metil}fenil)^ 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[[2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarbo de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(3-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(4-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-pir¡d¡ncarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2,6-difluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(2-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2,6-diclorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(3-clorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazin¡l}-3-p¡r¡d¡ncarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[etil(fenilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(4-clorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-clorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(6-metil-2-piridinil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofen¡l)carbon¡l](et¡l)amino]met¡l}fen¡l)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil][3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(2-metil-3-piridinil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil];metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(2-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](et¡l)am¡no];metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridin de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(fenilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-(4-{[4-({etil[(2-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 - metiletilo; dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[etil(fenilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; hidrocloruro cuaternario de 2-(4-{[4-({etil[(6-metil-2-piridinil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-fluorofenil)carbonil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(fenilcarbonil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-pir¡dincarboxilato de 1 -metiletilo; trihidrocloruro de 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]amino}metil)fentl]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (V) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: Ri es H, halógeno, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHR-ia, -SRib o -OR c; donde: Ria. ib o R-ic, como se ha definido anteriormente en Ri, es fenilo o fenilo sustituido; A es: donde: n es 0 o un número entero de 1 a 5; R2 es H, alquilo Ci_6 lineal o ramificado o (CH2)x-cicloalquilo; R3 es fenilo o tienilo; donde R3 está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes alquilo Ci-6 lineal o ramificado, haloalquilo Ci_6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6, alcoxi C-i-6 halosustituido lineal o ramificado, fenilo, fenoxi, benciloxi, 3-piridinilo o 2-tienilo; donde el fenoxi o benciloxi está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: halógeno, -CN, alquilo d-6 lineal o ramificado, alcoxi Ci-6 lineal o ramificado, -0(CH2)nC(0)-N(Ra)2, S02Rb; -C(0)Rc; donde: Ra es H, alquilo o cicloalquilo; Rb es NH2, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; Rc es alquilo Ci-6 lineal o ramificado; R4 es H o alquilo C-i-6 lineal o ramificado; cicloalquilo, (CH2)X-cicloalquilo, (CH2)x-heterocicloalquilo; R5 es fenilo, furanilo, tienilo, piperidinilo o piridinilo; donde R5 está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: fenilo, fenoxi, piridinilo o tienilo; donde el fenilo, fenoxi, piridinilo o tienilo como se ha definido para R5 está opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos uno de los siguientes sustituyentes: halógeno, alquilo C -6 lineal o ramificado, haloalquilo Ci-6 lineal o ramificado, alcoxi Ci-6 lineal o ramificado, -0(CH2)nC(0)Rx, fenilo, fenilo sustituido, fenoxi, benciloxi, piridinilo, tienilo o piperidinilo; donde: Rx es alquilo Ci-6 lineal o ramificado, el benciloxi, fenoxi, fenilo sustituido está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes halógeno, -CN, alquilo C-i-6 lineal o ramificado, alcoxi C-i-6 lineal o ramificado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (VI) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es 0 o un número entero de 1 a 5; Ri es H; R2 es alquilo C-i-6) cicloalquilo o (CH2)x-cicloalquilo; R3 es alquilo C-i-6, alcoxialquilo, fenilo o heteroarilo; donde R3 está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: alquilo Ci_6 lineal o ramificado, haloalquilo Ci-6 lineal o ramificado, alcoxi Ci-6, fenilo, fenoxi o benciloxi, heteroarilo, heteroariloxi; donde el fenoxi o benciloxi está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: halógeno, -CN, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, alcoxi Ci_6 lineal o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (VII) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es O o un número entero de 1 a 5; Ri es H; R2 es alquilo C-i-6, cicloalquilo o (CH2)x-cicloalquilo; R3 es alquilo Ci-6, alcoxialquilo, fenilo o heteroarilo; donde: x es 0 o un número entero de 1 a 5; R3 está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: alquilo C-i-6 lineal o ramificado, haloalquilo Ci-6 lineal o ramificado, alcoxi C-i-6, fenilo, fenoxi o benciloxi; donde: el fenoxi o benciloxi está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: halógeno, -CN, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, alcoxi d-6 lineal o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, en un compuesto de fórmula (VII), adecuado para su uso en la presente invención, donde R2 es metilo o etilo; R3 es fenilo o 2- tienilo; halógeno se selecciona entre flúor o cloro.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto adecuado para su uso en la presente invención, que puede incluir, pero sin limitación: 2-[metil((3S)-1-{[3-(feniloxi)fenil]metil}-3-pirrolidinil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{metil[(3S)-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}- 3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{metil[(3S)-1 -({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{metil[(3S)-1-({3-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[((3S)-1-{[4-(hexiloxi)fenil]met¡l}-3-pirrolidinil)(metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[metil((3S)-1-{[4-(propiloxi)fenil]metil}-3-pirrolidinil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{metil[(3S)-1-({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(metil{(3S)-1-[(2-metilfenil)metil]-3-pirrolidinil}amino)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[[(3S)-1-(2-bifenililmetil)-3-pirrolidinil](metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[((3S)-1-{[4-{[(2-cloro-6-fluorofenil)met¡l]ox¡}-3-(metiloxi)fenil]metil}-3-pirrolidinil)(met¡l)amino]-3-pir¡d¡ncarbox¡lato de 1 -metiletilo; 2-[{(3S)-1-[(5-et¡l-2-tienil)met¡l]-3-pirrol¡din¡l}(metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(metil{(3S)-1-[(3-{[(4-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-3-pirrolidinil}amino)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[{(3S)-1-[(3-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-3-pirrolidin¡l}(metil)amino]-3-piridincarbox¡lato de 1 -metiletilo; 2-{metil[(3S)-1 -({3-(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[{(3S)-1-[(3-{[(2-clorofen¡l)metil]oxi}fenil)metil]-3-pirrol¡dinil}(metil)amino]-3-piridincarbox¡lato de 1 -metiletilo; 2-[[(3S)-1-({2-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil](metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{metil[(3S)-1-({4-[(4-metilfenil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(metil{(3S)-1-[(2-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-3-pirrolidinil}amino)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[[(3S)-1 -({4-[(4-cianofenil)oxi)fenil}metil)-3-pirrolidinil](metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[{(3S)-1-[(4-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-3-pirrolidinil}(metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[{(3S)-1-[(3-{[(2-cloro-6-fluorofen¡l)metil]oxi}fenil)met¡l]-3- pirrolidinil}(metil)amino]-3-pindincarboxilato de 1-metiletilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención, se refiere a un compuesto de Fórmula (VIIIA) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es 1 Ri es H; R2 es alquilo C-i-6, cicloalquilo o (CH2)x-cicloalquilo; donde: x es 0 o un número entero de 1 a 5; R3 es alquilo Ci-6, alcoxialquilo, fenilo o heteroarilo; donde: R3 está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: alquilo Ci-6 lineal o ramificado, haloalquilo Ci-6 lineal o ramificado, alcoxi C-i-6 lineal o ramificado, alcoxi d-6 halosustituido lineal o ramificado, fenilo, fenoxi, benciloxi, 3-piridinilo o 2-tienilo; donde: el fenoxi o benciloxi está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: halógeno, -CN, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi Ci-6 lineal o ramificado, -0(CH2)yC(0)-NH2, S02NH2; -C(0)CH3; donde y es 0 o un número entero de 1 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención, se refiere a un compuesto de Fórmula (VII IB) adecuado para su uso en la presente invención: (VIIIB) en la que: n es 1 RT es H; R2 es alquilo Ci-6, cicloalquilo o (CH2)x-cicloalquilo; donde: x es 0 o un número entero de 1 a 5; R3 es alquilo Ci-6, alcoxialquilo, fenilo o heteroarilo; donde R3 está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: alquilo Ci-6 lineal o ramificado, haloalquilo Ci-6 lineal o ramificado, alcoxi C-i-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 halosustituido lineal o ramificado, fenilo, fenoxi, benciloxi, 3-piridinilo o 2-tienilo; donde el fenoxi o benciloxi está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: halógeno, -CN, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C-i-6 lineal o ramificado, -0(CH2)yC(0)-NH2, SO2 H2; -C(O)CH3; donde: y es 0 o un número entero de 1 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (VIII), adecuado para su uso en la presente invención, en la que R2 es metilo, R3 es fenilo, y el halógeno se selecciona entre cloro o flúor.
En otro aspecto, los compuestos representativos de Fórmula (VIII), adecuados para su uso en la presente invención, pueden incluir, pero sin limitación: 2-{metil[(3f?)-1-({2-[(trifluorometil)oxi)fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[[(3/?)-1-({2-[(3-clorofenil)oxi]fenil}met¡l)-3-pirrolidinil](metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[{(3R)-1-[(2-{[4-(aminosulfonil)fenil]oxi}fenil)metil]-3-pirrolidinil}(metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{metil[(3f?)-1-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{metil[(3R)-1-({3-[(fen¡lmetil)ox¡]fenil}metil)-3-pirrolidin¡l]am¡no}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{metil[(3/?)-1-({3-[(1 ,1 >2,2-tetrafluoroet¡l)ox¡]fenil}met¡l)-3-p¡rrolidinil]amino}-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[[(3R)-1 -({3-[(3,5-diclorofenil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil](metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[((3R)-1-{[4-(etiloxi)fenil]metil}-3-pirrolidinil)(metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[metil((3 ?)-1-{[4-(feniloxi)fenil]metil}-3-pirrolidinil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{metil[(3 ?)-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(metil{(3/?)-1-[(4-{[(2-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-3-pirrol¡dinil}amino)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[[(3R)-1-({4-[(2-amino-2-oxoetil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil](metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{metil[(3R)-1-({4-[({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[metil((3f?)-1-{[4-(3-piridinil)fen¡l]metil}-3-pirrolidinil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[metil((3R)-1-{[2'-(metiloxi)-4-bifenilil]metil}-3-pirrolidinil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[metil((3f?)-1-{[4-(2-tienil)fenil]metil}-3-pirrolidinil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{metil[(3 ?)-1-({2-[(fenilmet¡l)ox¡]fen¡l}met¡l)-3-pirrolidin¡l]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[[(3R)-1-(4-bifenililmetil)-3-pirrolidinil](metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[{(3R)-1-[(4'-fluoro-3-bifenilil)metil]-3-pirrolidinil}(metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(metil{(3f?)-1-[(2'-metil-3-bifenilil)metil]-3-pirrolidinil}amino)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[{(3R)-1-[(4'-fluoro-2-bifenili!)metil]-3-pirrolidinil}(metil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(metil{(3R)-1-[(2'-metil-2-bifenilil)metil]-3-pirrolidinil}amino)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[metil((3R)-1 -{[3-(feniloxi)fenil]metil}-3-pirrolidinil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[metil((3R)-1-{[3-(propiloxi)fenil]metil}-3-pirrolidinil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[metil((3f?)-1-{[4-(propiloxi)fenil]metil}-3-pirrolidinil)amino]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (IX) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es 1 ; R-, es H; R4 es alquilo Ci_6, cicloalquilo o (CH2)x-cicloalquilo; R5 es alquilo d-6, alcoxialquilo, fenilo o heteroarilo; donde R5 está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: fenilo, fenoxi, 3-piridinilo o 2-tienilo; donde el fenilo, fenoxi, piridinilo o tienilo está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: halógeno, alquilo C-i-6 lineal o ramificado, alcoxi Ci-6 lineal o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (IX), adecuado para su uso en la presente invención, en la que R4 es etilo; R5 es fenilo o furanilo; R4 es alquilo C-i-6, cicloalquilo o (CH2)X-cicloalquilo y R5 es alquilo C1-6, alcoxialquilo, fenilo o heteroarilo.
Los compuestos representativos de Fórmula (IX), que pueden incluir, pero sin limitación: 2-{(3R)-3-[(3-bifenililmetil)(etil)amtno]-1-pirrolidinil}-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[4'-(metiloxi)-4-bifenilil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[{[5-(2-clorofenil)-2-furanil]metil}(etil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3R)-3-{etil[(5-fenil-2-furanil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[(4-bifenililmetil)(etil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[4-(3-piridinil)fenil]metil}amino)-1 -pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[4-(2-tienil)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[3-(feniloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (X): en la que: n es 1 ; Ri es H; R4 es etilo; 5 es fenilo; R4 es alquilo Ci-6, cicloalquilo o (Chbjx-cicloalquilo; R5 es alquilo Ci-6, alcoxialquilo, fenilo o heteroarilo; donde R5 está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: alquilo Ci-6 lineal o ramificado, alcoxi C-i-6 lineal o ramificado, fenoxi o benciloxi; donde el fenoxi o benciloxi está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes: halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi Ci_6 lineal o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (X), adecuado para su uso en la presente invención, en la que R4 es etilo y R5 es fenilo o furanilo.
Los ejemplos representativos de compuestos de Fórmula (X), adecuados para su uso en la presente invención, pueden incluir, pero sin limitación: 2-{(3S)-3-[etil({4-(metiloxi)-3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrol¡dinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[etil({4-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[{[4-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}(etil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3S)-3-(etil{[4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[etil({3-(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[etil({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[etil({2-[(4-fluorofen¡l)oxi]fenil}metil)amino]-1 -pirrolidinil}- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3S)-3-(etil{[2-(feniloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3S)-3-(etil{[4-(feniloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[etil({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[etil({3-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi] fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[etil({2-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[etil({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3S)-3-(etil{[3-(feniloxi)fenil]metil}amino)-1 -pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metilet¡lo; 2-((3S)-3-{etil[(2-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]amino}-1 -p¡rrol¡dinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{(3S)-3-[({4-[(4-cianofenil)oxi]fenil}metil)(etil)amino]-1-pirrol¡dinil}-3-p¡r¡d¡ncarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-((3S)-3-{etil[(4-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]amino}-1 -pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3S)-3-{etil[(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]amino}-1 -pirrolidin¡l)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (XI) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es 1 ; Ri es H, metilo o fenilo; R4 es alquilo C-|.6 lineal o ramificado, cicloalquilo o (CH2)X-cicloalquilo; R5 es alquilo Ci-6 lineal o ramificado, alcoxialquilo, fenilo o heteroarilo; donde R5 está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes alquilo C-i-6 lineal o ramificado, haloalquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -0(CH2)rC(0)Rx, fenilo, fenilo sustituido, fenoxi, benciloxi, piridinilo, tienilo, piperidinilo o -(Chbjx -N(R h)- (CH2)xRli; donde: Rih es H o alquilo Ci-6 lineal o ramificado; Ri¡ es fenilo o fenilo sustituido; x, como se ha definido para los sustituyentes definidos anteriormente, es 0 o un número entero de 1 a 5, donde: cada sustituyente fenilo o fenilo sustituido como se ha definido en Ri¡, anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y -OH, -OC(O)OH, -OC(O)R1j, -C(0)ORikl— SCfeNKR , -alquilo Ci-6 lineal o ramificado, -haloalquilo Ci-6 lineal o ramificado, -alcoxi C1-6 lineal o ramificado; o Rx es alquilo Ci-6 lineal o ramificado, el benciloxi, fenoxi, fenilo sustituido está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes halógeno, -CN, alquilo C-i-6 lineal o ramificado o alcoxi d-6 lineal o ramificado; donde: y es 0 o un número entero de 1 a 5; Rij, R-ik o R11 es H, alquilo C-i-6 lineal o ramificado, fenilo o fenilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (XI), adecuado para su uso en la presente invención, en la que R4 es etilo y R5 es fenilo, furanilo, tienilo, piperidinilo o piridinilo.
Los ejemplos representativos de compuestos de Fórmula (XI), adecuados para su uso en la presente invención, incluyen, pero sin limitación: 2-{(3R)-3-[({2-[(difluorometil)oxi]fenil}metil)(etil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[2-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil({2-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}metil)amino]-1 -pirrolidinil}- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3R)-3-{etil[(2-{[2-(etiloxi)-2-oxoetil]oxi}fenil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[3-(etiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolid¡nil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[({3-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)(etil)amino]-1-p¡rrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[[(3-{[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]oxi}fenil)metil] (etil)amino]-1- pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[{[3-(butiloxi)fenil]metil}(etil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil({4-[(1-metiletil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[4-(hexiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3R)-3-{etil[(4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]amino}-1-p¡rrol¡d¡n¡l)-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil({4-[(2-metilpropil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinilJ-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3R)-3-{etil[(4'-etil-4-bifenilil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[[(2,-cloro-4-bifenilil)metil](etil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil({2-[(fenilmetil)oxi] fenil}metil)amino]-1 -pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[3-(2-piridinil)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3R)-3-{etil[(4,-fluoro-3-bifenilil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[2-(3-piridinil)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3R)-3-{etil[(4'-fluoro-2-bifenilil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[3-(propiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[4-(propiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3f?)-3-[etil(2-furanilmetil)amino]-1-pirrolidinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[2-(etiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3 ?)-3-[etil(2-tienilmetil)amino]-1-pirrolidinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3 ?)-3-(etil{[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil(3-furanilmetil)amino]-1-pirrolidinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3R)-3-{etil[(5-metil-2-tienil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil({4-[(fenilmetil)ox¡]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-4- fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[et¡l({4-[(met¡loxi)carbonil]fen¡l}metilamino]-1-p¡rrolidin¡l}-4-fenil-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3 ?)-3-(etil{[4-(etiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[4-(propiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3f?)-3-[etil({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3R)-3-{etil[(2-metilfenil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3R)-3-{etil[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3f?)-3-[etil({4-(metiloxi)-3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3f?)-3-{etil[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3f?)-3-[etil({2-[(1-metiletil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[4-(3-piridinil)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2 (3R)-3-[et¡l({3-[(1-metilet¡l)oxi]fenil}metil)amino]-1-p¡rrolidin¡l}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3/?)-3-{etil[(5-et¡l-2-tien¡l)met¡l]amino}-1-pirrolidin¡l)-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3f?)-3-(etil{[3-(etiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3f?)-3-[etil({4-[(2-metilprop¡l)oxi] fenil}metil)amino]-1 -pirrolidinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3f?)-3-[etil({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-p¡rrolidinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[3-(feniloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3/?)-3-(etil{[4-(propilox¡)fenil]metil}amino)-1-pirrolid¡nil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3f?)-3-[etil(3-piridinilmetil)amino]-1 -pirrolidinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3f?)-3-[etil(3-furanilmetil)amino]-1-pirrolidinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3f?)-3-{etil[(5-metil-2-tienil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3 ?)-3-(etil{[2-(3-piridinil)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3^)-3-[[1-(3-clorofenil)-4-piperidinil](etil)amino]-1-pirrolidinil}- 4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3R)-3-{etil[(4'-fluoro-3-b¡fen¡lil)met¡l]amino}-1-pirrol¡d¡n¡l)-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-met¡letilo; 2-((3/?)-3-{etil[(2'-metil-2-bifenilil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-met¡let¡lo; 2-[(3f?)-3-(et¡l{[2-(etilox¡)fenil]metil}amino)-1-p¡rrol¡dinil]-4-met¡l-3-piridincarboxilato de 1-met¡letilo; 2-[(3R)-3-(etil{[2-(fen¡lox¡)fenil]met¡l}amino)-1-p¡rrolidinil]-4-met¡l-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[({2-[(3-clorofenil)oxi]fenil}metil)(etil)amino]-1 -pirrolidinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[2-(propiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3/?)-3-(etil{[3-(metiloxi)fen¡l]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[({3-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)(etil)amino]-1-pirrolidinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil({3-[(2-metilpropil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3f?)-3-(etil{[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[[(4,5-dimetil-2-furanil)metil](etil)amino]-1-pirrolidinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3/?)-3-[etil(fen¡lmetil)amino]-1-p¡rrolidinil}-4-met¡l-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3f?)-3-[etil({4-[(1-metiletil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3R)-3-{etil[(4'-fluoro-2-bifenilil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{(3R)-3-[[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil] (etil)amino]-1 -pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[[(3-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil] (etil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, los compuestos representativos adicionales, adecuados para su uso en la presente invención, que se incluyen y definen por las Fórmulas (I) a (XI), respectivamente, de la presente invención incluyen, pero sin limitación: 2-{4-[(5-etil-2-tienil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4,5-dimetil-2-tienil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-etilfenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(2-etilfenil)metil]-1 -p¡perazin¡l}-3-p¡r¡dincarbox¡lato de 1 -metiletilo; hidrocloruro de 2-{metil[(3S)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; hidrocloruro de 2-{metil[(3f?)-1 -(fenilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-((3S)-3-{[(5-etil-2-tienil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-((3S)-3-{[(4,5-dimetil-2-tienil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-((3S)-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-((3S)-3-{[(4-etilfenil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-((3S)-3-{[(2-etilfenil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{(3S)-3-[[(5-etil-2-tienil)metil](metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de -metiletilo; 2-{(3S)-3-[[(4,5-dimetil-2-tienil)metil](metil)amino)-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{(3S)-3-[[(3-etilfenil)metil](metil)amino]-1-pirrolidinil}-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[[(4-etilfenil)metil](metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[[(2-etilfenil)metil](metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3S)-3-{etil[(5-etil-2-tienil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3S)-3-[[(4,5-dimetil-2-tienil)metil](etil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3S)-3-{etil[(3-etilfenil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3S)-3-{etil[(4-etilfenil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-((3S)-3-{etil[(2-etilfenil)metil]amino}-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-(4-{[3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil(fenilmetil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo; ácido 2-{(3f?)-3-[et¡l(fenilmetil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxílico; hidrocloruro de 2-{metil[(3f?)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-(4-{[3-(fenilmetil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-(4-{[4-(fenilmetil)fenil]metil}-1-piperaz¡nil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-(4-{[4-(3-fenilpropil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-[4-({3-[metil(fenilcarbonil)amino]fenil}metil)-1-p¡perazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-[4-({4-[metil(fenilcarbonil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-[4-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-[4-({4-[(dimetilamino)carbonil]fen¡l}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-(4-{[4-(hidroximetil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-(4-{[3-(feniltio)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-(4-{[4-(feniltio)fenil]metil}-1-piperaz¡nil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-[4-({3-[(fenilmetil)tio]fenil}metil)-1-piperazinil] -3- piridincarboxilato de 1-met¡letilo; hidrocloruro de 2-[4-({4-[(fenilmetil)tio]fenil}metil)-1-p¡peraz¡nil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-(hidroximetil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3f?)-3-(etil{[4-({etil[(3R)-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrolidinil]amino}metil)fenil)metil}amino)-1-pirrolidini de 1-metiletilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, son compuestos representativos adicionales, adecuados para su uso en la presente invención, que se incluyen y definen por las Fórmulas (I) a (XI), respectivamente, de la presente invención: 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3S)-3,1-pirrolidindiil]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); bis(3,3-dimetilbutanoato de benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3R)-3,1-pirrolidindiil-2,3-piridinadiilmetano 2-{4-[(3-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fen¡l)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2'-(trifluorometil)-3-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metilet¡lo; 2-(4-{[3-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; d¡-maleato de 1-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofen¡l)metil](etil)amonio]metil}fenil)metil]-4-(3-{[(1-met¡letil)oxi]c^ piridin¡l)piperazin-1-io; 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[(3R)-3-(etil{[4-({etil[(3R)-1-(1-{2-[(1-metiletil)oxi]-2-oxoetil}etenil)-3-pirrolidinil]amino}metil)fenil]m piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2,2'-{benceno- ,4-diilbis[metanodiil(2S)-1 ,2-pirrolidindiilmetanodiiloxi]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
B. Compuestos Diméricos En general, la presente invención se refiere al uso de compuestos diméricos y a procedimientos de preparación de dimeros correspondientes, donde los dimeros mencionados anteriormente se forman a partir de precursores, intermedios o compuestos monoméricos de Fórmulas (I) a (XI), respectivamente, de la presente invención como se ha definido anteriormente y un reactivo que contiene un grupo enlazador A.
En otro aspecto, los compuestos diméricos adecuados para su uso en la presente invención pueden ser estructuralmente simétricos o asimétricos según se formen basándose en la selección de precursores, intermedios o compuestos monoméricos correspondientes de Fórmulas (I) a (XI), respectivamente, como se ha definido anteriormente en la presente memoria descriptiva.
En un aspecto, como es adecuado para el uso en la presente invención, el reactivo que contiene un grupo enlazador A puede incluir, pero sin limitación, los siguientes grupos funcionales: alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, tioalquilo C1-C6 lineal o ramificado, aminoalquilo C1-C6 lineal o ramificado, aminoalquilo C1-C6 lineal o ramificado sustituido, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C4-C7, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente en la sección titulada Sustituyentes.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto dimérico de fórmula (XII) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es O o un número entero de 1 a 5; m es 0 o un número entero de 1 a 5; A es alquilo C-i-e lineal o ramificado, arilo o heteroarilo; Z es RA es H, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHRA, -SRA o -ORA; RB es H, alquilo Ci-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; donde: RA se selecciona entre fenilo o fenilo sustituido; RE es H, alquilo Ci_6 lineal o ramificado o cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto dimérico de Fórmula (XII), adecuado para su uso en la presente invención, en la que A es ¡sopropilo, dimetilpentilo o fenilo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto dimérico de Fórmula (XIII) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es O o un número entero de 1 a 5; m es 0 o un número entero de 1 a 5; A es alquilo C1-6 lineal o ramificado, fenilo o heteroarilo; X es O, N o S; Z es RA es H, halógeno, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHRA, -SRA o -OR3; donde: RA se selecciona entre fenilo o fenilo sustituido; RE es H, alquilo C-i-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto dimérico de Fórmula (XIV) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es 0 o un número entero de 1 a 5; m es O o un número entero de 1 a 5; A es alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo o heteroarilo; Z es O RA es H, halógeno, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHRA, -SRA o -ORA; donde: RA se selecciona entre fenilo o fenilo sustituido; RE es H, alquilo C1-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto dimérico de Fórmula (XV) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es 0 o un número entero de 1 a 5; m es 0 o un número entero de 1 a 5; A es alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo o heteroarilo; X es O, N o S; RK es H, halógeno, alquilo C-i-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHRa, -SRa, -0Ra; o donde: Ra se selecciona entre fenilo o fenilo sustituido; Re es H, alquilo C-i-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto dimérico de Fórmula (XVI) adecuado para su uso en la presente invención: en la que: n es 0 o un número entero de 1 a 5; m es 0 o un número entero de 1 a 5; A es alquilo Ci_6 lineal o ramificado, fenilo o heteroarilo; Z es RA es H, halógeno, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHRa, -SRa o -ORa; RB es H, alquilo Ci_6 lineal o ramificado o cicloalquilo; Re es H, alquilo C-i-6 lineal o ramificado, fenilo o -ORb; donde: Ra se selecciona entre fenilo o fenilo sustituido; R es H, alquilo C-i-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; Re es H, alquilo C-i-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto de la presente invención, son compuestos diméricos representativos de Fórmulas (XII) a (XVI), adecuados para su uso en la presente invención, que pueden incluir, pero sin limitación: 2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3R)-3,1-pirrolidindiil]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); 2,2'-{benceno-1 ,3-diilbis[metanodiil(etilimino)(3f?)-3,1-pirrolidindiil]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); 2-[(3 ?)-3-(etil{[4-({etil[(3S)-1-(3-{[(1 -metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinit)-3-pirrolidinil]amino}metil)fenil]metil}amino) piridincarboxilato de -metiletilo; 2,2'-{benceno-1 ,3-diilbis[metanodiil(2S)-1 ,2-pirrolidindiilmetanodiiloxi]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); hidrocloruro de bis(3,3-dimetilbutanoato) de benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3R)-3, 1-p¡rrolidindiil-2,3-piridinadiilmetanodiilo hidrocloruro de dibenzoato de benceno-1 ,4-diilbis[metanodiii(etilimino)(3R)-3,1-pirrolidindiil-2,3-| piridinadiilmetanodiilo]; 2,2'-[benceno-1,4-diilbis(metanodiil-4,1-piperazinadiil)]di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); 2,2'-{benceno-1 ,4-> diilbis[metanodiil(2S)-1 ,2-pirrolidindiilmetanodiiloxi]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); 2-[(3R)-3-(etil{[4-({etil[(3R)-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrolidinil]amino}met¡l)fen¡l]metil}am de 1-metiletilo; 2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilim¡no)(3S)-3,1-pirrolidindiil]}di(3-p¡ridincarboxilato) de bis(l-metiletilo) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto de la presente invención, un compuesto dimérico representativo adecuado para su uso en la presente invención, puede incluir, pero sin limitación: 2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3/?)-3,1-pirrolidindiil]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, un compuesto dimérico representativo adecuado para su uso en la presente invención, puede incluir, pero sin limitación: 2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3f?)-3,1-pirrolidindiil]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, los compuestos diméricos de la presente invención, adecuados para su uso en la presente invención, pueden ser estructuralmente simétricos o asimétricos según se formen basándose en la selección de los precursores, intermedios o compuestos monoméricos correspondientes de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, como se ha definido anteriormente en la presente memoria descriptiva.
Los ejemplos representativos adicionales de dichos dímeros, adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero sin limitación: 2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3R)-3,1-pirrolidindiil]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); 2,2'-{benceno-1 ,3-diilbis[metanodiil(etilimino)(3/?)-3, 1 -pirrolidindiil]}di(3-piridincarboxilato) de bis(1 -metiletilo); 2-[(3f?)-3-(etil{[4-({etil[(3S)-1-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)-3-pirrolidinil]amino}metH)fenil]metil}amino)-1-pi piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2,2'-{benceno-1 ,3-diilbis[metanodiil(2S)-1 ,2-pirrolidindiilmetanodiiloxi]}di(3-piridincarboxilato) de bis(1 -metiletilo); hidrocloruro de bis(3,3-dimetilbutanoato) de benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3 ?)-3,1-pirrolidindiil-2,3-piridinadiilmetanodi hidrocloruro de dibenzoato de benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3R)-3,1-pirrolidindiil-2,3-piridinadiilmetanodi 2,2'-[benceno-1 ,4-diilbis(metanodül-4, 1 -piperazinadiil)]di(3-piridincarboxilato) de bis(1 -metiletilo); 2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(2S)-1 ,2- pirrolidindiilmetanodiiloxi]}di(3-pindincarboxilato) de bis(l-metiletilo); 2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodül(etil¡mino)(3S)-3,1-pirrolidindiil]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); 2,2'-[(etil¡m¡no)b¡s(metanodiilbenceno-4, 1 -diilmetanodiil-4, 1 -p¡perazinadül)]di(3-piridincarbox¡lato) de bis(l-metiletilo); (3 ?)-A ,A/-dietil-A [4-({etH[(3/^-1-(3^E(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)-3-pirrolidinil]amino}metil)fenil]metil}-1-(3-{[(1-m piridinil)-3-pirrolidinaminio; hidrocloruro cuaternario de b¡s(3,3-dimetilbutanoato) de 1 H-pirazol-3,5-diilbis[metanodiil(etilimino)(3R)-3,1-pirrolidindiil-2,3-piridinadiilmetanodiilo]; hidrocloruro de bis(3,3-dimetilbutanoato) de 2,5-pirazind¡ilbis[metanodiil(etil¡mino)(3R)-3,1-pirrolidindiil-2,3-piridinadiilmetanodiilo]; 2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiilimino(3R)-3,1-p¡rrolid¡nd¡il]}di(3-piridincarbox¡lato) de bis(l-metiletilo); 2,2'-[2,5-pirazind¡¡lbis(metanodiil-4,1-p¡perazinadiil)]di(3-piridincarboxilato) de bis(1-metilet¡lo); o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se reconocerá que los compuestos de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, adecuados para su uso en la presente invención como se ha definido anteriormente pueden existir en formas tales como estereoisómeros, regioisómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de una mezcla racémica de enantiómeros R(+) y S(-), o en formas ópticas respectivamente separadas, es decir, pueden existir por separado en forma de la forma del enantiomero R(+) o en la forma del enantiomero S(+). Todos estos compuestos individuales, isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Definiciones de sustituyentes Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" representa un resto hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria. Los alquilos ejemplares incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y similares. La expresión "C1-C6" se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Cuando el término "alquilo" se usa junto con otros grupos sustituyentes, tales como "haloalquilo", "hidroxialquilo" o "arilalquilo", el término "alquilo" pretende incluir un radical hidrocarburo divalente, de cadena ramificada o ramificada. Por ejemplo, haloalquilo pretende indicar un resto hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, sustituido con uno o más grupos halógeno, donde el halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. Los haloalquilos representativos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo (-CF3), tetrafluoroetilo (-CF2CHF2), pentafluoroetilo (-CF2CF3) y similares. Por ejemplo, hidroxialquilo pretende indicar un resto hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, sustituido con uno o más grupos hidroxi.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" se refiere a un resto hidrocarburo, lineal o ramificado, que contiene al menos 1 y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etenilo y propenilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo" se refiere a un resto hidrocarburo, lineal o ramificado, que contiene al menos 1 y hasta 3 triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etinilo y propinilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico, saturado, no aromático. La expresión "cicloalquilo (C3-C8)" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico, no aromático, que tiene de tres a ocho átomos de carbono en el anillo. Los grupos "cicloalquilo (C3-C8)" ejemplares útiles en la presente invención incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo que contiene un radical alquilo unido a través de un átomo de unión de oxígeno. La expresión "alcoxi (Ci-Ce)" se refiere a un radical hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada, que tiene al menos 1 y hasta 6 átomos de carbono unidos a través de un átomo de unión de oxígeno. Los grupos "alcoxi (C1-C4)" ejemplares útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, s-butox¡ y t-butoxi. Los haloalcoxi representativos incluyen, pero sin limitación, difluorometoxi (-OCHCF2), trifluorometoxi (-OCF3), tetrafluoroetoxi (-OCF2CHF2) y similares.
"Alquiltio-" se refiere a un grupo que contiene un radical alquilo unido a través de un átomo de unión de azufre. La expresión "alquiltio (C1-C4)-" se refiere a un radical hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada, que tiene al menos 1 y hasta 4 átomos de carbono unidos a través de un átomo de unión de azufre. Los grupos "alquiltio (C1-C4)-" ejemplares útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metiltio-, etiltio-, n-propiltio-, isopropiltio-, n-butiltio-, s-butiltio-, t-butiltio- y similares.
"Cicloalquiloxi", "cicloalquiltio", "cicloalquilamino" se refieren a un grupo que contiene un anillo carbocíclico, saturado, unido a través de un átomo de unión de oxígeno, nitrógeno o azufre, respectivamente.
"Arilo" representa un grupo o resto que comprende un radical hidrocarburo monocíclico o bicíclico, monovalente, aromático, que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria, y al que pueden estar condensados uno o más anillos cicloalquilo, que pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes definidos en la presente memoria. Los grupos arilo representativos adecuados para el uso en la presente invención pueden incluir, pero sin limitación, fenilo, naftalenilo, fluorenilo y similares.
Los grupos heterocíclicos pueden ser grupos heteroarilo o heterocicloalquilo.
"Heterocicloalquilo" representa un grupo o resto que comprende un radical monocíclico o bicíclico, monovalente, no aromático, que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, que incluye de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, pirrolidilo (o pirrolidinilo), piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-1 ,4-tiazinilo, tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranoílo), dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-oxatiolanilo, 1 ,3-oxatianilo, 1 ,3-ditianilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, oxabiciclo[2.2.1]heptilo, 1 ,5,9-triazaciclododecilo y similares.
En general, en los compuestos de esta invención, los grupos heterocicloalquilo son grupos heterocicloalquilo de 5 miembros y/o de 6 miembros, tales como pirrolidilo (o pirrolidinilo), tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranoílo), tetrahidrotienilo, dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo o pirazolinilo, piperidilo (o piperidinilo), piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1 ,3-dioxanilo, tetrahidro-2H-1 ,4-tiazinilo, 1,4-dioxanilo, 1 ,3-oxatianilo y 1 ,3-ditianilo.
"Heteroarilo" representa un grupo o resto que comprende un radical monocíclico o bicíclico monovalente, aromático, que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria. Este término también incluye compuestos heterocíclico-arilo biciclicos que contienen un resto arilo condensado con un resto de anillo heterocicloalquilo, que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilos incluyen, pero sin limitación, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo (o furanilo), isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tíazolilo, piridilo (o piridinilo), pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, triazolilo, tetrazolilo, benzo[b]tienilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, cromenilo, cromanilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftridinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, isotiazolilo, carbazolilo, 1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolinilo y similares.
En general, los grupos heteroarilo presentes en los compuestos de esta invención son grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros y/o de 6 miembros. Los grupos heteroarilo de 5 miembros seleccionados contienen un heteroátomo en de nitrógeno, oxígeno o azufre el anillo, y opcionalmente contienen 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales en el anillo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros seleccionados contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de nitrógeno en el anillo. Los grupos heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionados incluyen tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo y tetrazolilo o piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.
"Oxo" representa un resto oxígeno doblemente enlazado; por ejemplo, si está unido directamente a un átomo de carbono, forma un resto carbonilo (C=0), o si está unido a un N o S, forma óxidos, N-óxidos, sulfonas o sulfóxidos.
Las expresiones "halógeno" y "halo" representan sustituyentes cloro, flúor, bromo o yodo. "Hidroxi" o "hidroxilo" pretende indicar el radical -OH.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "compuesto(s) de la invención" se refiere a un compuesto de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente (como se ha definido anteriormente) en cualquier forma, es decir, cualquier forma de sal o no de sal (por ejemplo, en forma de un ácido o base libre, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y cualquier forma física del mismo (por ejemplo, incluyendo formas no sólidas (por ejemplo, formas líquidas o semisólidas), y formas sólidas (por ejemplo, formas amorfas o cristalinas, formas polimórficas específicas, solvatos, incluyendo hidratos (por ejemplo, mono-, di- y hemi-hidratos)), y mezclas de diversas formas.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "opcionalmente sustituido" significa que un grupo, tal como, que puede incluir, pero sin limitación, alquilo, arilo, heteroarilo, etc., puede estar sin sustituir, o el grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido. En caso de que los grupos puedan seleccionarse entre varios grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
El término "independientemente" significa que cuando se selecciona más de un sustituyente entre varios sustituyentes posibles, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Las definiciones alternativas para los diversos grupos y grupos sustituyentes de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, proporcionados a lo largo de la memoria descriptiva, pretenden describir particularmente cada especie de compuestos desvelada en la presente memoria, individualmente, así como grupos de una o más especies de compuestos. El alcance de esta invención incluye cualquier combinación de estos grupos y definiciones de grupos sustituyentes.
Enantiómeros, diastereómeros y polimorfos Los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (I) a (XVI) adecuados para su uso en la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos (también denominados centros quirales) y, por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros individuales, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas, o como mezclas de los mismos. Los centros quirales, tales como átomos de carbono quiral, también pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Cuando no se especifica la estereoquímica de un centro quiral presente en la Fórmula (I), o en cualquier estructura química ilustrada en la presente memoria, la estructura pretende incluir todos los estereoisomeros individuales y todas las mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden usarse como mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, o como estereoisomeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisomeros individuales de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas (I) a (XVI), adecuados para su uso en la presente invención, que contienen uno o más centros asimétricos pueden resolverse por métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, dicha resolución puede realizarse (1 ) por formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) por reacción selectiva con un reactivo específico de estereoisómero, por ejemplo por oxidación enzimática o reducción; o (3) por cromatografía de gas-líquido o de líquidos en un medio quiral, por ejemplo, en un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la materia apreciará que, cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, los estereoisomeros específicos pueden sintetizarse por síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica. Cuando un compuesto desvelado o su sal se nombra o representa por la estructura, debe entenderse que el compuesto o sal, incluyendo sus solvatos (particularmente, hidratos), puede existir en formas cristalinas, en formas no cristalinas o en una mezcla de las mismas. El compuesto o sal, o sus solvatos (particularmente, hidratos), también puede mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes formas cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes se conocen típicamente como "polimorfos". Debe apreciarse que cuando se nombra o representa por la estructura, el compuesto desvelado, o sus solvatos (particularmente, hidratos), también incluye todos sus polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el agrupamiento, disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener propiedades físicas diferentes tales como forma, densidad, dureza, deformabilídad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos típicamente muestran diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de polvo de rayos X, que pueden usarse para su identificación. Un experto en la materia apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajusfando las condiciones usadas en la cristalización/recristalización del compuesto.
Sales Gracias a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de Fórmulas (I) a Fórmula (XVI), adecuadas para su uso en la presente invención, son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp. 1-19.
Cuando un compuesto adecuado para su uso en la presente invención es una base (contiene un resto básico), puede prepararse una forma de sal deseada por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, alfa-hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinnámico, ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido meta nosulfón ico, ácido etanosulfónico o similares. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1 ,4-dioatos, hexino-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, mandelatos y sulfonatos, tales como xilenosulfonatos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos y naftaleno-2-sulfonatos.
Si un compuesto básico de la invención adecuado para su uso en la presente invención se aisla en forma de una sal, la forma de base libre correspondiente de ese compuesto puede prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la sal con una base inorgánica u orgánica, adecuadamente una base inorgánica u orgánica que tiene un valor de pKa mayor que la forma de base libre del compuesto.
Cuando un compuesto adecuado para su uso en la presente invención puede incluir, pero sin limitación: es un ácido (contiene un resto ácido), puede prepararse una sal deseada por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como etilendiamina, diciciohexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina y piperazina, así como sales inorgánicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
Algunos de los compuestos adecuados para su uso en la presente invención pueden formar sales con uno o más equivalentes de un ácido (si el compuesto contiene un resto básico) o una base (si el compuesto contiene un resto ácido). La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas de sal estequiométricas y no estequiométricas.
Como los compuestos de esta invención pueden contener tanto restos ácidos como básicos, pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento de estos compuestos con un reactivo alcalino o un reactivo ácido, respectivamente. Por consiguiente, esta invención también proporciona la conversión de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, por ejemplo, una sal hidrocloruro, en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, por ejemplo, una sal sódica.
Solvatos Para los solvatos de los compuestos de la invención, o sus sales, adecuados para su uso en la presente invención, que están en forma cristalina, el experto en la materia apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables de en los que las moléculas disolventes se incorporan en la estructura reticular cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y acetato de etilo, o pueden implicar agua como disolvente que se incorpora en la estructura reticular cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente que se incorpora en ia estructura reticular cristalina se denominan típicamente "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos.
Pureza Como los compuestos de la presente invención se desean para su uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno de ellos se proporciona en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente con una pureza de al menos 75% y preferiblemente de al menos 85%, especialmente con una pureza de al menos 98% (los % están en una base peso a peso). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden usarse para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
Esquemas sintéticos y métodos generales de preparación La presente invención también se refiere al uso de procesos para preparar compuestos de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, que son adecuados para su uso en la presente invención.
La presente invención también se refiere a métodos o usos para tratamiento de enfermedades respiratorias o del tracto respiratorio, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, que son adecuados para su uso en la presente invención.
Los compuestos descritos en la presente memoria, que son adecuados para su uso en la presente invención pueden obtenerse mediante el uso de procedimientos sintéticos ilustrados en los Esquemas 1 a 6 a continuación, o haciendo uso del conocimiento de un químico orgánico experto.
La síntesis proporcionada en estos Esquemas 1 a 6 se aplica para producir compuestos de la invención como se definen por las Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, que tienen una diversidad de grupos funcionales diferentes como se han definido empleando precursores apropiados, que se protegen adecuadamente si es necesario, para conseguir la compatibilidad con las reacciones expuestas en la presente memoria. La desprotección posterior, cuando es necesaria, proporciona compuestos de la naturaleza desvelada de forma general. Aunque los Esquemas 1 a 6, respectivamente, se muestran con compuestos sólo como los definidos en ellos, son ilustrativos de los procesos que pueden usarse para preparar los compuestos de la invención.
Los intermedios (compuestos usados en la preparación de los compuestos de la invención) también pueden estar presentes en forma de sales. Por lo tanto, con respecto a los intermedios, la frase "compuesto o compuestos de fórmula (número)" se refiere a un compuesto que tiene la fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esquemas Sintéticos ESQUEMA 1 1 2 3 4 Condiciones: a) ROH; b) NR1 R2, DMF; c) RCHO, Na(OAc)3BH; El Esquema 1 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con los Compuestos (3) y (4) que se han mostrado anteriormente, donde X está unido al anillo de piridina a través de un átomo de nitrógeno. El Compuesto 1 , (cloruro de 2-cloronicotinilo -disponible en el mercado en Aldrich) representado como material de partida está disponible en proveedores comerciales. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o en los reactivos usados.
El tratamiento del cloruro de 2-cloronicotinilo 1 en un disolvente alcohólico produce el éster deseado 2. El éster 2 se transforma adicionalmente en la aminopiridina 3 por reacción con la amina apropiada. En el caso en el que X contiene un grupo protector adecuado, pueden realizarse la retirada del grupo protector en las condiciones adecuadas y la transformación adicional en otros productos de la presente invención. La transformación posterior de la función amina del grupo X en la alquilamina XY siguiente puede realizarse con el aldehido apropiado de Y a través de un protocolo de aminación reductora. Se apreciará por el experto que, después de la conversión en la alquilamina XY, el producto resultante puede requerir elaboración adicional. Ésta puede incluir, pero sin limitación, protección adecuada y manipulaciones de grupos funcionales y reacciones con alcoholes, haluros de arilo, fenoles, anilinas y aminas.
ESQUEMA 2 Condiciones: a) 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, n-BuLi, l2; b) LDA, CO2; c) i-PrBr, K2CO3; d) NR1 R2, DMF; e) Pd(OAc)2, RB(OH)2, (o) RB(OR')2, K2C03 El Esquema 2 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con el Compuesto (9) como se ha definido anteriormente, donde X está unido al anillo de piridina a través de un átomo de nitrógeno y C4 está sustituido. El Compuesto 5, (2-cloropiridina) representado como material de partida está disponible en proveedores comerciales. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o en los reactivos usados.
La desprotonación de la 2-cloropiridina 5 seguida de reacción con yodo produce el yoduro intermedio 6. Éste se transforma adicionalmente en el ácido C3/yoduro C4 7 por desprotonación usando LDA seguido de inactivación con C02. Después, el ácido intermedio se convierte en el éster para producir el compuesto clave 8 por tratamiento con bromuro de isopropilo y carbonato potásico. Con este material, una secuencia en 2 etapas proporciona acceso a compuestos de estructura 9. En el primer caso, la reacción con la amina X en la que X puede contener un grupo protector adecuado, seguida de reacción del yoduro C4 proporciona acceso a 9 en el que el sustituyente C4 puede variarse en la última etapa. Como alternativa, el sustituyente C4 puede instalarse inicialmente seguido de la incorporación de la amina C2 X, lo que permite la variación de la posición C2 en la última etapa. La instalación del sustituyente R puede realizarse mediante un acoplamiento mediado por metal de transición usando un catalizador apropiado y un compañero de acoplamiento. Como un ejemplo de dicha transformación, para el caso de la condición "e" del Esquema 1 , una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki puede completarse usando un éster o ácido borónico en presencia de Pd(OAc)2, Ph3P y K2CO3. Pueden realizarse la retirada de cualquier grupo protector en las condiciones apropiadas y la transformación adicional en otros productos. La transformación posterior de la función amina del grupo X en la alquilamina XY siguiente puede realizarse con el aldehido apropiado de Y a través de un protocolo de aminación reductora. Se apreciará por el experto que, después de la conversión en la alquilamina XY, el producto resultante puede requerir elaboración adicional. Ésta puede incluir, pero sin limitación, protección adecuada y manipulaciones de grupos funcionales y reacciones con alcoholes, haluros de arilo, fenoles, anilinas y aminas.
ESQUEMA 3 17 18 Condiciones: a) HC(OEt)3, BF3 Et2O; b) malononitrilo, HOAc, piperidina; c) H2S04conc; d) H2S04 al 50%; e) MeOH, H2S04; f) POCI3; g) NaOH al 20%, MeOH; h) /-Prl, K2C03; i) NR1NR2, DMF El Esquema 3 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con el Compuesto (18) como se ha definido anteriormente, donde X está unido al anillo de piridina a través de un átomo de nitrógeno y C4 está sustituido con un grupo metilo. El Compuesto 10, (acetona) representado como material de partida está disponible en el mercado en proveedores comerciales. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o en los reactivos usados.
El tratamiento de acetona con ortoformiato de trietilo produce la cetona homologada 11. La condensación con malononitrilo y la ciclación posterior en condiciones ácidas producen la piridina 12. Con este intermedio, la conversión en el cloruro intermedio 17 resulta de una serie de manipulaciones de grupos funcionales incluyendo hidrólisis del nitrilo para dar el ácido, conversión del ácido en el éster metílico, reacción con POCI3 para producir el cloruro C2, hidrólisis del éster para dar el ácido y transformación posterior del ácido para dar el éster isopropilico. Después, el Compuesto 17 puede transformarse en los productos finales de la invención usando las condiciones descritas en el Esquema 3 anterior.
ESQUEMA 4 Condiciones: a) ROH; b) NR1 R2, DMF; c) NaH, RBr, d) RBr, K2C03 El Esquema 4 representa un esquema general para la preparación de compuestos diméricos (19) de acuerdo con el Compuesto 19 como se ha definido anteriormente, donde X está unido al anillo de piridina a través de un átomo de nitrógeno. El Compuesto 1 , (cloruro de 2- cloronicotinilo) representado como material de partida está disponible en proveedores comerciales. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o en los reactivos usados.
El tratamiento del cloruro de 2-cloronicotinilo 1 en un disolvente alcohólico produce el éster deseado 2. El éster 2 se transforma adicionalmente en la aminopiridina 3 por reacción con la amina apropiada. En el caso en el que X contiene un grupo protector adecuado, pueden realizarse la retirada del grupo protector en las condiciones adecuadas y la transformación adicional en otros productos. En el caso en el que la amina usada para transformar 2 en 3 es 3-Boc-aminopirrolidina, la instalación del grupo alquilo se consigue antes de retirar el grupo protector. Con el grupo protector retirado, pueden completarse los análogos diméricos 19 por reacción con el bromuro de bencilo o alquilo apropiado en condiciones básicas. Para el caso en el que X es piperazina, el análogo dimérico puede prepararse inicialmente por reacción con el bromuro de aldehido apropiado en condiciones básicas seguido de aminación reductora como se ha descrito para el Esquema 1.
ESQUEMA 5 Condiciones: a) ROH; b) NR1 R2, DMF; c) LAH, THF; d) RCOCI, TEA, DCM; e) RBr, K2C03 El Esquema 5 representa un esquema general para la preparación de compuestos diméricos (21 ) de acuerdo con el Compuesto 21 , donde X está unido al anillo de piridina a través de un átomo de nitrógeno. El Compuesto 1 , (cloruro de 2-cloronicotinilo) representado como material de partida está disponible en proveedores comerciales. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o en los reactivos usados.
El tratamiento del cloruro de 2-cloronicotinilo 1 en un disolvente alcohólico produce el éster deseado 2. El éster 2 se transforma adicionalmente en la aminopiridina 3 por reacción con la amina apropiada. En el caso en el que la amina usada para transformar 2 en 3 es 3-Boc-aminopirrolidina, la instalación del grupo N-alquilo puede conseguirse con el haluro de alquilo apropiado. La reducción del éster en el alcohol puede conseguirse después en condiciones reductoras usando un reactivo tal como hidruro de litio y aluminio. Después, la formación del éster se realiza por reacción con el cloruro de ácido apropiado en condiciones básicas o con el ácido apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento. En el caso en el que X contiene un grupo protector adecuado, pueden realizarse la retirada del grupo protector en las condiciones adecuadas y la transformación adicional en otros productos. Con el grupo protector retirado, pueden completarse los análogos diméricos 21 por reacción con el bromuro de bencilo o alquilo apropiado en condiciones básicas o, en algunos casos, por reacción con el dialdehído apropiado en condiciones de aminación reductora. Para el caso en el que X es piperazina, el análogo dimérico puede prepararse haciéndolo reaccionar inicialmente con el bromuro de aldehido apropiado en condiciones básicas seguido de aminación reductora como se ha descrito para el Esquema 1.
ESQUEMA 6 Condiciones: a) Cloruro de oxalilo, DCM, DMF; b) ROH, TEA; b) ROH, DIAD, Ph3P; c) RBr, K2CO3 El Esquema 6 representa un esquema general para la preparación de compuestos diméricos (27) de acuerdo con el Compuesto (27) como se ha definido anteriormente, donde X está unido al anillo de piridina a través de un átomo de oxígeno. El Compuesto 23, (ácido 2-hidroxinicotínico) representado como material de partida está disponible en proveedores comerciales. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o en los reactivos usados.
El tratamiento del ácido 2-hidroxinicotínico 23 con cloruro de oxalilo produce el cloruro de ácido deseado 24. El cloruro de ácido 24 se transforma adicionalmente en el éster 25 por reacción con el alcohol apropiado en presencia de trietilamina. Después, se consigue la conversión del fenol en el éter requerido en condiciones de Mitsunobu. En el caso en el que X contiene un grupo protector adecuado, pueden realizarse la retirada del grupo protector en las condiciones adecuadas y la transformación adicional en otros productos. Con el grupo protector retirado, pueden completarse los análogos diméricos 27 por reacción con el bromuro de bencilo o alquilo apropiado en condiciones básicas o, en algunos casos, por reacción con el dialdehído apropiado en condiciones de aminación reductora. Como alternativa, el análogo dimérico puede prepararse haciéndolo reaccionar inicialmente con el bromuro de aldehido apropiado en condiciones básicas seguido de aminación reductora como se ha descrito para el Esquema 1.
ESQUEMA 7 Condiciones: a) ROH; b) NR1 R2, DMF; c) LAH, THF; d) RCOCI, TEA, DCM; e) RBr, K2C03 El Esquema 7 representa un esquema general para la preparación de los compuestos diméricos (28) y (29), respectivamente. El Compuesto 1 , (cloruro de 2-cloronicotinilo) representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o en los reactivos usados.
El tratamiento del cloruro de 2-cloronicotinilo 1 en un disolvente alcohólico produce el éster deseado 2. El éster 2 se transforma adicionalmente en la aminopiridina 3 por reacción con la amina apropiada. En el caso en el que la amina usada para transformar 2 en 3 es 3-Boc-aminopirrolidina, la instalación del grupo N-alquilo puede conseguirse con el haluro de alquilo apropiado.
En el caso en el que X contiene un grupo protector adecuado, pueden realizarse la retirada del grupo protector en las condiciones adecuadas y la transformación adicional en otros productos. Con el grupo protector retirado, la reacción con un bromuro de bencilo o alquilo, o aldehido de bencilo o alquilo, seguida de un grupo de amina apropiado "W", da como resultado que se complete el análogo dimérico (28).
Como alternativa, después puede conseguirse la reducción del éster en el alcohol en condiciones reductoras usando un reactivo tal como hidruro de litio y aluminio. Después, la formación del éster se realiza por reacción con el cloruro de ácido apropiado en condiciones básicas o con el ácido apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento. En el caso en el que X contiene un grupo protector adecuado, pueden realizarse la retirada del grupo protector en las condiciones adecuadas y la transformación adicional en otros productos. Con el grupo protector retirado, puede completarse el análogo dimérico (29), respectivamente, por reacción con el bromuro de bencilo o alquilo apropiado en condiciones básicas o, en algunos casos, por reacción con el dialdehído apropiado en condiciones de aminación reductora. Para el caso en el que X es piperazina, el análogo dimérico puede prepararse haciéndolo reaccionar inicialmente con el bromuro de aldehido apropiado en condiciones básicas seguido de aminación reductora como se ha descrito para el Esquema 1.
Composiciones Farmacéuticas, Formas Y Regímenes De Dosificación La presente invención se refiere a compuestos de Fórmulas (I) a (XVI) y a composiciones farmacéuticas correspondientes que comprenden compuestos de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, que son adecuados para su uso en la presente invención.
Los compuestos adecuados para su uso en la presente invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en una composición farmacéutica antes de la administración a un paciente.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas o formulaciones adecuadas para su uso en la presente invención, que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En particular, la presente invención también puede referirse al uso de una composición farmacéutica o formulación, que comprende un compuesto como se define por las Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y adyuvantes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos distintos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención pueden prepararse y envasarse en una forma a granel en la que puede extraerse una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y después administrarse al paciente, tal como ocurre con polvos, jarabes y soluciones para inyección. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención pueden prepararse y envasarse en forma de dosificación unitaria. Para aplicación oral, por ejemplo, pueden administrarse uno o más comprimidos o cápsulas. Una dosis de una composición farmacéutica adecuada para su uso en la presente invención contiene al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención (es decir, un compuesto de Fórmula (I) o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo). Cuando se prepara en una forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas o formulaciones pueden contener de 1 mg a 1000 mg de un compuesto de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas o formulaciones definidas en la presente memoria típicamente contienen un compuesto como se ha definido anteriormente adecuado para su uso en la presente invención.
Sin embargo, en ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden contener más de un compuesto de la presente invención. Además, opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Como se usa en la presente memoria, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo implicado en proporcionar forma o consistencia a la composición. Cada excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclen, para evitar interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente e interacciones que darían como resultado composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente, por supuesto, tiene que ser de una pureza suficientemente elevada para que sea farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, pueden elegirse excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función particular que puedan tener en la composición.
Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar el soporte o transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de mejorar el cumplimiento de la terapia por parte del paciente. Además, las composiciones farmacéuticas, formulaciones, formas de dosificación y similares, etc. pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes para enmascarar el sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes para aumentar la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la materia apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden tener más de una función y pueden tener funciones alternativas dependiendo de la cantidad del excipiente que esté presente en la formulación y de qué otros ingredientes estén presentes en la formulación.
Los expertos en la materia poseen el conocimiento y la experiencia en la técnica para poder seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para uso en la invención. Además, hay varios recursos que están disponibles para el experto en la materia que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Los compuestos adecuados para su uso en la invención como se han descrito en la presente memoria y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables típicamente se formularán en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente por la vía de administración deseada.
Con respecto a la presente invención, las formas de dosificación convencionales incluyen las adaptadas para (1) administración oral tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, pildoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y obleas ; (2) administración parenteral tales como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución; (3) administración transdérmica tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal tales como supositorios; (5) inhalación tales como aerosoles y soluciones; y (6) administración tópica tales como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.
Las composiciones farmacéuticas o formulaciones adecuadas para su uso en la presente invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la materia. Algunos de los métodos usados comúnmente en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En general, las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención se preparan usando materiales y técnicas convencionales, tales como mezcla, combinación y similares.
La expresión "agente activo" se define para los fines de la presente invención como cualquier sustancia química o composición de la presente invención que puede liberarse desde el dispositivo a un medio de uso para obtener un resultado deseado.
El porcentaje del compuesto en las composiciones, por supuesto, puede variarse siempre que la cantidad de ingrediente activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles sea tal que se obtenga una dosificación adecuada.
Se apreciará que las dosificaciones preferidas reales de los compuestos a usar en las composiciones de la presente invención variarán de acuerdo con la composición particular formulada, el modo de administración, el sitio particular de administración y el hospedador a tratar.
Los compuestos activos adecuados para su uso en la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o pueden encerrarse en cápsulas de cubierta dura o blanda, o pueden comprimirse en comprimidos, o pueden incorporarse directamente con el alimento de la dieta, etc.
En un aspecto, los compuestos de Fórmulas (I) a (XVI) adecuados para su uso en la presente invención también pueden administrarse por inhalación, es decir, por administración por inhalación intranasal y oral. Las formas de dosificación apropiadas para dicha administración, tales como una formulación de aerosol o un inhalador de dosis medida, pueden prepararse por técnicas convencionales.
Para la administración por inhalación, los compuestos adecuados para su uso en la presente invención como se han descrito en la presente memoria pueden administrarse en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como tetrafluoretano o heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina para uso en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones en polvo seco para la liberación tópica en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina o blisteres de, por ejemplo, papel de aluminio laminado, para uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de mezcla en polvo generalmente contienen una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada (sustancia de vehículo/diluyente/excipiente) tal como mono-, di- o poli-sacáridos (por ejemplo, lactosa o almidón). Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener, generalmente, entre 20 µg y 10 mg del compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. Como alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes.
Convenientemente, el envase/dispensador de medicamento es de un tipo seleccionado del grupo que consiste en un inhalador de polvo seco con depósito (RDPI), un inhalador de polvo seco multidosis (MDPI) y un inhalador de dosis medida (MDI).
Por inhalador de polvo seco con depósito (RDPI) se entiende un inhalador que tiene un recipiente con forma de depósito adecuado para comprender múltiples dosis (no medidas) de medicamento en forma de polvo en seco y que incluye medios para medir la dosis del medicamento del depósito y ponerla en una posición de liberación. Los medios de medición pueden comprender, por ejemplo, un recipiente de medición, que puede moverse desde una primera posición en la que el recipiente puede rellenarse con medicamento del depósito a una segunda posición en la que la dosis de medicamento medida se pone a disposición del paciente para la inhalación.
Por inhalador de polvo seco multidosis (MDPI) se entiende un inhalador adecuado para dispensar el medicamento en forma de polvo seco, donde el medicamento está incluido dentro de un envase multidosis que contiene (o lleva de otra manera) múltiples dosis definidas (o partes de las mismas) de medicamento. En un aspecto preferido, el vehículo tiene una forma de blister, pero también podría comprender, por ejemplo, una forma de envase basada en cápsulas o un vehículo sobre el que se ha aplicado el medicamento por cualquier proceso adecuado incluyendo impresión, pintado y oclusión al vacío.
En el caso de la liberación multidosis, la formulación puede medirse previamente (por ejemplo, como en Diskus, véase el documento GB 2242134, las Patentes de Estados Unidos N° 6.632.666, 5.860.419, 5.873.360 y 5.590.645 o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265 y las Patentes de Estados Unidos N° 4.778.054, 4.81 1.731 y 5.035.237, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento como referencia) o medirse cuando se está usando (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715 o los dispositivos descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6.321.747 cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336 y la Patente de Estados Unidos N° 4.353.656, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento como referencia).
El dispositivo de inhalación Diskus comprende una tira alargada formada por una lámina base que tiene una pluralidad de cavidades separadas a lo largo de su longitud y una lámina de cubierta sellada de forma hermética pero desprendible a la misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) o (la), preferiblemente combinado con lactosa. Preferiblemente, la tira es suficientemente flexible para enrollarse en un rollo. La lámina de cubierta y la lámina base preferiblemente tienen partes de extremo salientes que no están selladas entre si y al menos una de dichas partes de extremo salientes está construida para unirse a un medio de enrollamiento. Además, preferiblemente, el sello hermético entre las láminas base y de cubierta se extiende en toda su anchura. La lámina de cubierta preferiblemente puede desprenderse de la lámina base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina base.
En un aspecto, el envase multidosis es un blíster que comprende múltiples blísteres para contener medicamento en forma de polvo seco. Los blísteres típicamente se disponen en una forma regular para facilitar la liberación del medicamento.
En un aspecto, el blíster multidosis comprende múltiples blísteres dispuestos de una forma generalmente circular en un blíster con forma de disco. En otro aspecto, el blíster multidosis tiene forma alargada, por ejemplo, constituyendo una tira o cinta. En un aspecto, el blíster multidosis está definido entre dos miembros fijados entre sí de forma desprendible. Las Patentes de Estados Unidos N° 5.860.419, 5.873.360 y 5.590.645 describen envases de medicamentos de este tipo general. En este aspecto, el dispositivo normalmente se proporciona con una estación de apertura que comprende medios de desprendimiento para separar los miembros para acceder a cada dosis de medicamento. Convenientemente, el dispositivo está adaptado para uso cuando los miembros desprendibles son láminas alargadas que definen una pluralidad de recipientes de medicamento separados a lo largo de su longitud, proporcionándose el dispositivo con medios de indicación para indicar cada recipiente por turno. Más preferiblemente, el dispositivo está adaptado para uso cuando una de las láminas es una lámina base que tiene una pluralidad de huecos en su interior, y la otra lámina es una lámina de cubierta, definiendo cada hueco y la parte adyacente de la lámina de cubierta uno de los recipientes respectivos, comprendiendo el dispositivo medios de accionamiento para separar la lámina de cubierta y la lámina base en la estación de apertura.
Por inhalador dosificador (MDI) se entiende un dispensador de medicamento adecuado para dispensar medicamento en forma de aerosol, donde el medicamento está comprendido en un recipiente de aerosol adecuado para contener una formulación de medicamento de aerosol basada en propulsor. El recipiente del aerosol típicamente se proporciona con una válvula de medición, por ejemplo una válvula de corredera, para la liberación de la formulación de medicamento en forma de aerosol al paciente. El recipiente de aerosol generalmente está diseñado para liberar una dosis predeterminada de medicamento después de cada actuación por medio de la válvula, que puede abrirse apretando la válvula mientras que el recipiente se mantiene estacionario o apretando el recipiente mientras que la válvula se mantiene estacionaria.
Cuando el recipiente de medicamento es un recipiente de aerosol, la válvula típicamente comprende un cuerpo de válvula que tiene un orificio de entrada a través del cual puede entrar una formulación de aerosol de medicamento en dicho cuerpo de válvula, un orificio de salida a través del cual el aerosol puede salir del cuerpo de válvula y un mecanismo de apertura/cierre por medio del cual se puede controlar el flujo a través de dicho orificio de salida.
La válvula puede ser una válvula de corredera en la que el mecanismo de apertura/cierre comprende un anillo de sellado y por el anillo de sellado puede recibirse un vástago de válvula que tiene una vía de paso de dispensación, siendo el vástago de válvula móvil de forma deslizante dentro del anillo desde una posición de válvula cerrada a válvula abierta en la que el interior del cuerpo de válvula está en comunicación con el exterior del cuerpo de válvula a través de la vía de paso de dispensación.
Típicamente, la válvula es una válvula de medición. Los volúmenes de medición son típicamente de 10 a 100 µ?, tales como 25 µ?, 50 µ? o 63 µ?. Convenientemente, el cuerpo de válvula define una cámara de medición para medir una cantidad de formulación de medicamento y un mecanismo de apertura/cierre por medio del cual se puede controlar el flujo a través del orificio de entrada a la cámara de medición. Preferiblemente, el cuerpo de válvula tiene una cámara de muestreo en comunicación con la cámara de medición a través de un segundo orificio de entrada, siendo controlable dicho orificio de entrada por medio de un mecanismo de apertura/cierre con lo que se regula el flujo de formulación de medicamento al interior de la cámara de medición.
La válvula también puede comprender una "válvula de aerosol de flujo libre" que tiene una cámara y un vástago de válvula que se extiende al interior de la cámara y móvil con respecto a la cámara entre la posición de dispensación y la posición de no dispensación. El vástago de válvula tiene una configuración y la cámara tiene una configuración interna tal que se define un volumen medido entre ellos y tal que durante el movimiento entre las posiciones de no dispensación y dispensación el vástago de válvula secuencialmente: (i) permite el flujo libre de la formulación de aerosol al interior de la cámara, (ii) define un volumen medido cerrado para la formulación de aerosol presurizada entre la superficie externa del vástago de válvula y la superficie interna de la cámara, y (iii) se mueve con el volumen medido cerrado dentro de la cámara sin reducir el volumen medido cerrado hasta que el volumen medido se comunica con una vía de paso de salida permitiendo de esta manera la dispensación del volumen medido de la formulación de aerosol presurizada. Se describe una válvula de este tipo en la Patente de Estados Unidos N° 5.772.085. Además, es eficaz la liberación intranasal de los presentes compuestos.
Para formular una composición farmacéutica nasal eficaz, el medicamento tiene que liberarse rápidamente en todas las partes de las cavidades nasales (los tejidos diana) donde realiza su función farmacológica.
Además, el medicamento debe permanecer en contacto con los tejidos diana durante períodos de tiempo relativamente largos. Para que el medicamento permanezca en contacto durante un periodo prolongado con los tejidos diana, el medicamento tiene que ser capaz de resistir las fuerzas en las vías de paso nasales que funcionan para retirar las partículas de la nariz. Estas fuerzas, que se conocen como "limpieza mucociliar", se consideran extremadamente eficaces para retirar partículas de la nariz de una manera rápida, por ejemplo, en 10-30 minutos desde el momento en el que las partículas entran en la nariz.
Otras características deseadas de una composición nasal son que no puede contener ingredientes que produzcan molestias al usuario, que tiene propiedades satisfactorias de estabilidad y semivida, y que no incluye constituyentes que se consideren perjudiciales para el medio ambiente, por ejemplo reductores de ozono.
Un régimen de dosificación adecuado para la formulación de la presente invención cuando se administra en la nariz sería que el paciente inhalara profundamente después de limpiar la cavidad nasal. Durante la inhalación, la formulación se aplicaría a un orificio nasal mientras que el otro se comprime de forma manual. Este procedimiento después se repetiría para el otro orificio nasal.
En un aspecto, el medio para aplicar una formulación de la presente invención en las vías de paso nasales es mediante el uso de una bomba de precompresión. Más preferiblemente, la bomba de precompresión será un modelo VP7 fabricado por Valois SA. Dicha bomba es beneficiosa ya que asegurará que la formulación no se libera hasta que se ha aplicado una fuerza suficiente, de lo contrario podrían aplicarse dosis más pequeñas. Otra ventaja de la bomba de precompresión es que se asegura la atomización de la pulverización, ya que no se liberará la formulación hasta que se haya conseguido la presión umbral para una atomización eficaz de la pulverización. Típicamente, el modelo VP7 puede usarse con un frasco capaz de contener 10-50 mi de una formulación. Cada pulverización típicamente liberará 50-100 µ? de dicha formulación, por lo tanto, el modelo VP7 es capaz de proporcionar al menos 100 dosis medidas.
Las composiciones de pulverización para liberación tópica en el pulmón por inhalación pueden formularse, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles liberados desde envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución y generalmente contienen el compuesto de Fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo y un propulsor adecuado, tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano, 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. También puede usarse como propulsor dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición de aerosol puede carecer de excipientes u, opcionalmente, puede contener excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o lecitina y codisolventes, por ejemplo etanol. Las formulaciones presurizadas generalmente se retendrán en una lata (por ejemplo, una lata de aluminio) cerrada con una válvula (por ejemplo, una válvula de medición) y ajustada en un accionador que dispone de una pieza bucal.
Los medicamentos para administración por inhalación deseablemente tienen un tamaño de partículas controlado. El tamaño de partículas óptimo para la inhalación en el sistema bronquial normalmente es 1-10 µ??, preferiblemente 2-5 µ??. Las partículas que tienen un tamaño por encima de 20 µ?? generalmente son demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partículas, las partículas del ingrediente activo producido pueden reducirse de tamaño por medios convencionales, por ejemplo por micronización. La fracción deseada puede separarse por clasificación por aire o tamizado. Convenientemente, las partículas serán de forma cristalina. Cuando en la presente invención se emplea un excipiente tal como lactosa, generalmente, el tamaño de partículas del excipiente será mucho mayor que las del medicamento inhalado. Cuando el excipiente es lactosa, típicamente estará presente como lactosa triturada, donde no más de 85% de las partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 µ?? y no menos de 15% tendrán un MMD menor de 15 µ??.
Las pulverizaciones intranasales pueden formularse con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales tampón o ácidos o álcalis para ajusfar el pH, agentes para ajustar la isotonicidad o antioxidantes.
Las soluciones para inhalación por nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácido o álcali, sales tampón, agentes para ajustar la isotonicidad o agentes antimicrobianos. Pueden esterilizarse por filtración o calentarse en un autoclave o presentarse como un producto no estéril.
Para todos los métodos y usos descritos en el presente documento para los compuestos de Fórmulas (I) a (XVI), adecuados para su uso en la presente invención, el régimen de dosificación oral diario preferiblemente será de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 30 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a 15 mg/kg, administrados en una o más dosis diarias. Por ejemplo, el régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 30 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a 15 mg/kg, administrados en una o más dosis al día. El régimen de dosificación tópico diario preferiblemente será de 0.01 mg a 150 mg, administrados de una a cuatro veces al día. El régimen de dosificación por inhalación diario preferiblemente será de aproximadamente 0.05 µg/kg a aproximadamente 5 mg/kg por día, o de aproximadamente 0.2 microgramos/kg a aproximadamente 20 microgramos/kg, administrados en una o más dosis diarias.
También reconocerá un experto en la materia que la cantidad óptima y separación de las dosificaciones individuales de un compuesto de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, adecuados para su uso en la presente invención, se determinará por la naturaleza y grado de la afección a tratar, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente particular que se esté tratando, y que éstos óptimos pueden determinarse por técnicas convencionales. También se apreciará por un experto en la materia que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, adecuados para su uso en la presente invención, administrada por día durante un número definido de días, puede averiguarse por los expertos en la materia usando ensayos de determinación del curso convencional de tratamiento.
La cantidad de un compuesto de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, adecuados para su uso en la presente invención, que se necesita para conseguir un efecto terapéutico, por supuesto, variará con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto en tratamiento y el trastorno o enfermedad particular a tratar.
Los compuestos como se han descrito en la presente memoria adecuados para su uso en la presente invención pueden administrarse por inhalación a una dosis de 0.0005 mg a 400 mg. En otro aspecto, los compuestos como se han descrito en la presente memoria adecuados para su uso en la presente invención pueden administrarse por inhalación a una dosis de 0.005 mg a 40 mg, tal como una dosis de 0.05 mg a 0.5 mg. El intervalo de dosificación para humanos adultos generalmente es de 0.0005 mg a 10 mg por día; tal como a una dosis de 0.01 mg a 1 mg por día o de 0.05 mg a 0.5 mg por día.
Administración El régimen de tratamiento para la administración de compuestos, composiciones farmacéuticas o formulaciones de liberación controlada o formas de dosificación como se han descrito en la presente memoria adecuados para su uso en la presente invención también puede determinarse fácilmente por los expertos habituales en la técnica.
La cantidad del compuesto, composición farmacéutica o forma de dosificación como se han descrito en la presente memoria adecuados para su uso en la presente invención administrada puede variar en un amplio intervalo para proporcionar una dosificación unitaria en una cantidad eficaz basándose en el peso corporal del paciente por día para conseguir el efecto deseado y basándose en el modo de administración.
El alcance de la presente invención incluye todos los compuestos, composiciones farmacéuticas o formulaciones de liberación controlada o formas de dosificación, como se han descrito en la presente memoria, que están contenidas en una cantidad eficaz para conseguir el fin para el que están destinadas. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de intervalos óptimos de cantidades eficaces de cada componente está dentro de la experiencia en la técnica.
Los compuestos como se han descrito en la presente memoria adecuados para su uso en la presente invención pueden administrarse por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto la administración sistémica como la administración tópica. La administración sistémica incluye la administración oral, administración parenteral, administración transdérmica, administración rectal y administración por inhalación.
La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas de la entérica, transdérmica o por inhalación, y típicamente es por inyección o infusión. La administración parenteral incluye la inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea.
Inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente tanto si se inhala a través de la boca como si se inhala a través de las vías de paso nasales.
En un aspecto, las composiciones farmacéuticas, formulaciones, dosificaciones, formas de dosificación o regímenes de dosificación de la presente invención están adaptados a la administración por inhalación.
La administración tópica incluye la aplicación en la piel.
Los compuestos como se han descrito en la presente memoria adecuados para su uso en la presente invención pueden administrarse una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en el que se administran varias dosis a intervalos variables de tiempo durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis pueden administrarse hasta que se consiga el efecto terapéutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado.
Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto como se ha descrito en la presente memoria adecuado para su uso en la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y semivida, que pueden determinarse por el experto en la materia. Además, los regímenes de dosificación adecuados, incluyendo la duración del periodo en el que se administran dichos regímenes, para un compuesto de la invención dependen de la afección a tratar, la gravedad de la afección a tratar, la edad y estado físico del paciente a tratar, la historia médica del paciente a tratar, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del experto en la materia. También se entenderá por estos expertos en la materia que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir un ajuste dada la respuesta de un paciente individual al régimen de dosificación o a lo largo del tiempo cuando el paciente individual necesite cambios.
Métodos de tratamiento La presente invención también se refiere a usos o métodos para el tratamiento de enfermedades respiratorias o del tracto respiratorio, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente, que son adecuados para su uso en la presente invención, como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un ser humano u otro mamífero.
En un aspecto, la presente invención a un uso o un método para el tratamiento de enfermedades respiratorias o del tracto respiratorio seleccionadas entre asma, reacciones asmáticas inducidas por alérgenos, fibrosis quística, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), tos, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (SDRA), inflamación pulmonar crónica, rinitis y trastornos inflamatorios del tracto respiratorio superior (TITRS), lesión pulmonar inducida por ventilador, silicosis, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática o displasia broncopulmonar. Los tipos específicos de toses que pueden tratarse por los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, tos seca, tos húmeda, tos crupal, tos de pecho, tos post-viral, tos viral o tos aguda viral.
En un aspecto de la presente invención también se incluye el uso de compuestos para la fabricación de un medicamento.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un uso o un método para tartar tos, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I) a (XVI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica, respectivamente, adecuados para su uso en la presente invención, a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un uso de un método para tratar tos post-viral, tos viral o tos aguda viral, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I) a (XVI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica, respectivamente, adecuados para su uso en la presente invención, a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un uso o método para tratar tos post-viral, tos viral o tos aguda viral, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Formula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica, respectivamente, adecuados para su uso en la presente invención, a un sujeto que lo necesite.
En un aspecto, la presente invención se refiere al uso o a un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmulas (I) a (XVI), o una composición farmacéutica de la presente invención, respectivamente, a un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un uso o un método para tratar tos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmulas (I) a (XVI), respectivamente.
Los compuestos, composiciones farmacéuticas, formulaciones de liberación controlada o formas de dosificación preparadas de acuerdo con la presente invención pueden usarse para tratar a animales de sangre caliente tales como mamíferos, que incluyen los seres humanos.
De acuerdo con cualquiera de los métodos o usos de administración de la presente invención, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, generalmente incluye dentro de su significado una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco particular al que se hace referencia para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La cantidad exacta necesaria variará de un sujeto a otro dependiendo de factores tales como la salud general del paciente, la edad del paciente, etc.
El fármaco activo o los agentes o compuestos terapéuticos, tales como los descritos anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con procesos o métodos enseñados por la presente descripción o procesos o métodos conocidos por los expertos en la materia.
Terapias de combinación Los fármacos activos o agentes terapéuticos, cuando se emplean en combinación con los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden usarse o administrarse, por ejemplo, en cantidades de dosificación indicadas en el Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otra manera por un experto habitual en la técnica.
En el contexto de esta memoria descriptiva, el término "simultáneamente", cuando hace referencia a la administración simultánea de los fármacos relevantes, significa exactamente al mismo tiempo, como sería el caso, por ejemplo, en modalidades en las que los fármacos se combinan en una sola preparación. En otras modalidades, "simultáneamente puede hacer referencia a un fármaco tomado poco después de otro, donde "poco" significa la duración que permite que los fármacos tengan su efecto sinérgico deseado.
A la luz de lo anterior, la presente invención también se refiere a una terapia de combinación, que puede comprender una administración simultánea o coadministración, o la administración en serie de una combinación de compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención con otro fármaco activo o agente terapéutico, tales como los descritos anteriormente, y donde dicha administración también se determina por un experto habitual en la técnica.
Además, la presente invención también se refiere a una terapia de combinación para el tratamiento o prevención de enfermedades del tracto respiratorio o respiratorias como se describe en el presente documento, que comprende una composición, forma de dosificación o formulación formada por una combinación sinérgica o mezcla de compuestos, composiciones de liberación controlada, formas de dosificación o formulaciones de la presente invención y otro fármaco activo o agente o agentes terapéuticos como los descritos anteriormente y, opcionalmente, que comprende un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. En dicha composición de combinación mencionada anteriormente, forma de dosificación o formulación de la presente invención, cada uno de los componentes del fármaco activo están contenidos en cantidades de dosificación terapéuticamente eficaces y sinérgicas.
Los Ejemplos proporcionados a continuación son ilustrativos de la presente invención y no pretenden limitar, de forma alguna, el alcance de la presente invención.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención. No debe considerarse que estos ejemplos limiten el alcance de la presente invención, sino que más bien proporcionan pautas al experto en la materia para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención.
Aunque se describen modalidades particulares de la presente invención, el experto en la materia apreciará que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Algunos de los compuestos químicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención pueden obtenerse por diferentes métodos de reacción química o procedimientos de preparación. Algunos ejemplos de compuestos preparados por diferentes procedimientos experimentales se encuentran, pero sin limitación, en los ejemplos representativos 225 y 474, 368 y 469, 365 y 468, 407 y 471 y similares.
Biología y Ensayos Biológicos Mecanismo de Acción de la Presente Invención El reflejo de tos protege a las vías respiratorias de posibles riesgos ai ayudar a la eliminación de residuos presentes en el lumen. Dentro del epitelio de las vías respiratorias, las terminaciones del nervio vago que detectan irritantes transmiten información de la presencia de estímulos de tos al tronco cerebral provocando el deseo de toser. La tos se produce en una diversidad de enfermedades de las vías respiratorias, que pueden aumentar e intensificar la respuesta de tos. La tos crónica, con frecuencia considerada seca e improductiva, está asociada con una lesión pulmonar irreversible progresiva tal como la que aparece en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La persistencia e intensidad de esta forma de tos quita calidad de vida a los pacientes.
La propagación de impulsos nerviosos debidos a estímulos de tos está mediada, al menos en parte, por canales de Na+ dependientes de voltaje (NaV). La generación del potencial de acción se bloquea por anestésicos locales tales como Lidocaína. La lidocaína reduce la corriente de entrada de sodio que provoca impulsos neuronales (Butterworth et al., 1990; Catterall, 1987; Hille, 1966; Taylor, 1959). De hecho, el bloqueo de los canales de Na+ neuronales es uno de los principios analgésicos más potentes y mejor descritos (Catterall et al., 2005). La lidocaína, un inhibidor universal de NaV, se usa para minimizar las arcadas y la tos que se producen durante las broncoscopias (Reed, 1992) y para limitar la tos y el dolor de garganta posoperatorio inducido por intubación de las vías respiratorias (Diachun et al., 2001). Hay indicios que sugieren que la administración a corto plazo de lidocaína intravenosa puede producir un alivio del dolor que supera, con mucho, tanto la duración de la infusión como la semivida del fármaco (McCIeane, 2007). Aunque se ha investigado ampliamente, el mecanismo sigue siendo desconocido. Una posibilidad es que los anestésicos locales inhiban la sensibilización central, es decir, el aumento a largo plazo en la excitabilidad del sistema nervioso central en respuesta a una activación en curso o repetida de nociceptores. El bloqueo de la entrada en nervios sensoriales incluso durante un corto período de tiempo permitiría la restauración de la función nerviosa normal, y podría esperarse un efecto de larga duración similar sobre la tos seca intratable.
Ensayos Biológicos La capacidad de los compuestos de la invención para modular los subtipos NaV 1.3 y NaV 1.7 de canales de sodio dependientes de voltaje puede determinarse por el siguiente ensayo.
Biología celular Se crearon líneas celulares estables que expresaban canales hNaV1.3 transfectando células CHO con el vector pCIN5-hNav1.3 usando el método de transfección con lipofectamina (Invitrogen). pCIN5 es un vector bicistrónico para la creación de líneas celulares de mamífero que predispone a todas las células resistentes a neomicina para expresar proteína recombinante (véase Rees S., Coote J., Stable J., Goodson S., Harris S. & Lee M.G. (1996) Biotechniques, 20, 102-112) gracias al ADNc recombinante que se une al ADNc del marcador de selección con neomicina cadena abajo del promotor de CMV (si se desean más detalles, véase Chen YH, Dale TJ, Romanos MA, Whitaker WR, Xie XM, Clare JJ. Cloning, distribution and functional analysis of the type III sodium channel from human brain Eur J Neurosci, 2000 Dec; 12, 4281-9). Las células se cultivaron en Medio de Dulbecco Modificado por Iscove (Invitrogen, 21980-032) añadiendo Suero Bovino Fetal Dializado al 10% (PAA, A15-107), L-glutamina al 1% (Invitrogen, 25030-024), Penicilina-Estreptomicina al 1 % (Invitrogen, 15140-122), aminoácidos no esenciales al 1 % (Invitrogen, 1140-035), suplemento de HT al 2% (Invitrogen, 41065-012) y 400 µg/ml de G418 (PAA, P11-012). Las células se cultivaron y mantuvieron a 37°C en un medio humidificado que contenía 5% de C02 en aire. Las células se separaron de los matraces de cultivo T175 para los pases y la recolección usando Versene (Invitrogen, 15040-033).
Preparación de las células Las células se cultivaron hasta una confluencia de 60-95% en un matraz T175. Las células se retiraron del incubador y se aspiró el medio. Las células se lavaron con 3 mi de Versene calentado (37°C) y después se añadieron 1.5 mi de Versene calentado (37°C) al matraz durante 6 min. El matraz se agitó para separar las células y se añadieron 10 mi de DPBS caliente (37°C) (Invitrogen, 14040) para preparar una suspensión celular. La suspensión celular después se puso en un tubo de centrífuga de 15 mi y se centrifugó durante 2 min a 1000 rpm. Después de la centrifugación, el sobrenadante se retiró y el sedimento celular se resuspendió en 5 mi de DPBS calentado (37°C) usando una pipeta de 5 mi para romper el sedimento.
Electrofisiología Se registraron las corrientes a temperatura ambiente usando la tecnología de electrofisiología de matriz plana lonWorks Quattro™ (Molecular Device Corp.) con PatchPlate™ PPC para lonworks Quattro (Molecular Devices, 9000-0902). Los protocolos de estimulación y la adquisición de datos se realizaron usando un microordenador (Dell Pentium 4). Para determinar las resistencias de huecos de electrodos planos (Rp), se aplicó una etapa de voltaje de 10 mV a través de cada pocilio. Estas mediciones se realizaron antes de la adición de células. Después de la adición de células, se realizó un ensayo de sellado aplicando una etapa de voltaje de -100 mV a -90 mV durante 80 ms antes de la circulación de solución de antibiótico anfotericina-B (Sigma, P11-012) para conseguir el acceso intracelular. En todos los experimentos se realizó la resta por fugas aplicando un prepulso de hiperpolarización de 80 ms (10 mV) seguido de 80 ms al potencial de mantenimiento antes de los pulsos de ensayo, para medir la corriente de fuga. Se aplicaron etapas de pulsos de ensayo desde el potencial de mantenimiento de -90 mV a 0 mV durante 20 ms y se repitieron 10 veces a una frecuencia de 10 Hz. En todos los experimentos, el protocolo de pulsos de ensayo se realizó en ausencia (antes de la lectura) y presencia (después de la lectura) de un compuesto. Las lecturas previa y posterior se separaron por la adición del compuesto seguido de una incubación de 3 minutos.
Soluciones y fármacos La solución intracelular contenía lo siguiente (en m/W); K-gluconato 100, KCI 40, MgCI2 3.2, EGTA 3, HEPES 5 ajustado a pH 7.5. La solución de anfotericina-B se preparó como una solución madre de 50 mg/ml en DMSO y se diluyó a una concentración de trabajo final de 0.1 mg/ml en solución intracelular. La solución externa era PBS de Dulbecco (Invitrogen, 14040) y contenía lo siguiente (en m/W): CaCI2 0.90, KCI 2.67, KH2P04 1.47, MgCI.6H20 0.493, NaCI 136.9, Na3P04 8.06, con un pH de 7.4. Los compuestos se prepararon en DSMO como soluciones madre 10 mM y se realizaron diluciones seriadas 1 :3 posteriores. Finalmente, los compuestos se diluyeron 1 :100 en solución externa que contenía ácido plurónico al 0.05%.
Análisis de datos Los registros se analizaron y filtraron usando tanto la resistencia de sellado (>40 ?O) y amplitud de corriente máxima (>200 pA) en ausencia de compuesto para eliminar las células no adecuadas del análisis adicional. Se usaron comparaciones por parejas entre las adiciones previa y posterior al fármaco para determinar el efecto inhibidor de cada compuesto. Los datos se normalizaron para el control elevado (DMSO al 1 %) y control bajo (Tetodrotoxina 0.3 µ? de Tocris, 1069). Los datos normalizados se analizaron usando el software ActivityBase. Las concentraciones de compuestos necesarias para inhibir la corriente inducida por el primer pulso de despolarización en 50% (pCI50 tónica) se determinaron ajustando la función logística de cuatro parámetros a los datos de respuesta a la concentración. Además, se determinaron las propiedades inhibidoras dependientes de uso de los compuestos evaluando el efecto de los compuestos en el 10° pulso de despolarización frente al 1o. La relación del 0° pulso con respecto al 1o se calculó en ausencia y presencia del fármaco y se calculó el % de inhibición dependiente de uso. Los datos se ajustaron usando la misma ecuación que para la pCI5o tónica y se calculó la concentración que producía una inhibición de 15% (pDUi5 dependiente de uso).
Se ensayaron los siguientes compuestos identificados por números de Ejemplo y se descubrió que tenían un valor de pDUis de 5.5 o mayor contra NaV1.3: 3-8, 10-1 1 , 17, 19-20, 22-24, 27, 30, 38, 48, 51-52, 54-55, 58-61 , 64, 67-68, 70, 72-74, 80, 86, 88, 90-91 , 93-96, 98, 1 1 1 -112, 114-1 19, 122-123, 125-128, 136, 139, 144, 148, 152, 169, 172-173, 175-176, 179-181 , 183, 187, 188, 195, 197, 199, 203-204, 212, 220-223, 226, 228-229, 231-238, 244-245, 248, 250-251 , 257, 258, 260-262, 264-266, 270-282, 285, 287, 289-291 , 295-296, 298-299, 301 , 303-307, 310-313, 316, 319, 322-328, 330-335, 347, 352, 357, 364-366, 368, 371 , 373-377, 379-386, 389-395, 399-401 , 403-404, 407, 409-412, 414, 417, 423, 428, 433, 436, 438, 442, 447, 449, 453, 455, 460, 463, 464, 466, 467, 468, 470, 471 , 475, 476, 477, 478, 479, 482, 483, 485, 486, 488, 489, 490, 491 , 492, 493, 494, 497, 498, 499, 500, 501 , 502, 503, 504, 505, 508, 511 , 513, 514, 515, 516, 517, 518, 520, 522, 523, 524, 527, 528, 542.
Se ensayaron los siguientes compuestos y se descubrió que tenían un valor de pDUi5 de 5.5 o mayor contra NaV1.7: 4-8, 10-11 , 14, 19-20, 23-24, 30, 38, 48, 51 , 52, 54-55, 60-61 , 64, 67-68, 70, 72-74, 81 , 85-86, 88, 90-91 , 93-95, 11 1 , 115-1 18, 122-123, 125-128, 144, 152, 169, 173, 176-177, 181 , 183, 190-191 , 199, 204, 212, 216, 220-221 , 226, 231-232, 234, 236-237, 244, 251 , 256-257, 260-262, 265-266, 270-271 , 274, 276-280, 282, 285, 287, 289, 291 , 295, 298, 299, 303-306, 310-31 1 , 313, 319, 322-325, 330, 332-333, 335, 357, 364, 365, 368, 373-375, 377, 379-384, 386-387, 389, 391-392, 394-395, 399, 409-410, 412, 414, 417, 419, 423, 425, 436-437, 442, 447, 449, 453, 460, 464, 467, 468, 470, 471 , 472, 475, 476, 477, 479, 482, 488, 489, 490, 491 , 492, 493, 497, 500, 501 , 502, 508, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521 , 523, 530, 532, 537, 542.
Se ensayaron los siguientes compuestos y se descubrió que tenían un valor de pDU15 de 4-4.99 contra NaV1.3: 12, 31 , 34, 36-37, 43, 45-47, 49-50, 56, 62, 65-66, 69, 76-77, 83, 99-104, 106-110, 124, 129, 133, 143, 145-147, 150, 154-155, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 185-186, 189, 194, 196, 200, 208, 210, 213, 215, 218, 2390-242, 246, 252, 254, 263, 268, 293, 300, 314-315, 318, 321 , 329, 337, 339, 341 , 344-345, 348, 355, 358, 361 , 363, 370, 378, 406, 408, 416, 418, 420, 422, 427, 431-432, 437, 439, 441 , 444-446, 450-451 , 454, 456-457, 462, .473, 484, 510, 533-534, 538, 539, 540.
Se ensayaron los siguientes compuestos y se descubrió que tenían un valor de pDU15 de 5-5.99 contra NaV1.3: 1-4, 8-10, 13-18, 21-22, 24-29, 32-33, 39-40, 42, 48, 53, 58-59, 61 , 63-64, 71 , 75, 78-82, 85, 87, 89, 93-94, 96-98, 105, 111-1 12, 1 14, 1 16, 1 19-123, 126, 130, 135-136, 138-139, 141 , 144, 148-149, 151-152, 156-157, 169, 171-184, 187-188, 190-191 , 193, 195, 197, 199, 202-203, 205-207, 21 1-212, 214, 216, 219-230, 232-236, 238, 243-245, 247-248, 250-251 , 253, 255-262, 264, 266-267, 269-279, 281-282, 284-288, 290-292, 294, 296-297, 301-303, 306-309, 312-313, 316-317, 319-320, 322-323, 325-328, 331 , 333-334, 336, 340, 342, 346-347, 349-354, 356-357, 359-360, 362, 364-366, 368, 371-372, 374-377, 383, 385-405, 407, 409-414, 417, 419, 423, 425-426, 428-430, 433-436, 438, 440, 443, 447, 449, 453, 455, 459-461 , 463, 464, 465, 466, 467, 468, 472, 474, 475, 479, 480, 481 , 483, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 492, 493, 494, 495, 496, 498, 499, 500, 502, 504, 506, 507, 509, 51 1 , 512, 514, 516, 517, 518, 519, 521 , 524, 525, 526, 528, 529-531 , 537, 541.
Se ensayaron los siguientes compuestos y se descubrió que tenían un valor de pDU15 de 6-7.5 contra NaV1.3: 5-7, 1 1 , 19-20, 23, 30, 38, 51-52, 54-55, 60, 67-68, 70, 72-74, 86, 88, 90-91 , 95, 1 15, 1 17-118, 125, 127-128, 204, 231 , 237, 265, 280, 289, 295, 298-299, 304-305, 310-31 1 , 324, 330, 332, 335, 373, 379-382, 384, 442, 447, 468, 470, 471 , 476, 477, 478, 482, 491 , 497, 501 , 503, 505, 508, 513, 515, 520, 522, 523, 527, 542.
Se ensayaron los siguientes compuestos y se descubrió que eran inactivos con respecto a la potencia dependiente de uso contra NaV1.3: 35, 44, 84, 92, 113, 131-132, 134, 137, 140, 142, 153, 159, 161 , 163, 165, 167, 192, 198, 201 , 209, 217, 249, 283, 338, 343, 367, 369, 415, 421 , 424, 448, 452, 458, 532, 535.
Los ejemplos 41 y 57 no se ensayaron con respecto a la potencia contra NaV1.3.
Se ensayaron los siguientes compuestos y se descubrió que tenían un valor de pDU15 de 4-4,99 contra NaV1.7: 13, 21 , 25-26, 29, 31 , 35-36, 39, 47, 50, 53, 56, 65, 71 , 75, 78-79, 87, 89, 97, 99-102, 107-1 10, 121 , 124, 130, 133, 135-138, 142-143, 145, 147, 157, 168, 170, 172, 185, 198, 207-208, 210, 218-219, 240-242, 246, 252, 286, 308, 312, 314, 317-318, 327, 329, 331 , 342-343, 346, 352, 354, 359, 362, 388, 398, 402, 406, 408, 427, 432-433, 440, 443, 456-457, 459, 480, 484, 495, 498, 503, 506, 512, 526, 529, 539, 540, 533-534.
Se ensayaron los siguientes compuestos y se descubrió que tenían un valor de pDU15 de 5-5.99 contra NaV1.7: 1 -4, 8-10, 12, 14-18, 20, 22, 24, 27-28, 30, 32-34, 38, 40, 42, 46, 48, 58-59, 61 -64, 72-74, 80-81 , 85, 90, 93-94, 96, 98, 103, 105, 1 1 1-1 12, 114-1 16, 118-120, 122-123, 126-127, 129, 139, 141 , 144, 148-149, 151-152, 169, 171 , 173-184, 188, 190, 195, 197, 199, 203, 206, 211-212, 214, 216, 220-239, 243-245, 247-248, 251 , 253-262, 266, 270-272, 274-278, 282, 284-285, 287-288, 290-292, 298-299, 302-307, 309, 313, 316, 319-320, 322-323, 325-326, 328, 333-334, 340, 347, 350, 357, 360, 364-366, 368, 371 , 373-378, 382-383, 385-387, 389-395, 397, 399-401 , 403-405, 407, 409-410, 412, 414, 417, 419, 423, 425-426, 428-430, 434-439, 441 , 446-447, 449, 451 , 453, 455, 460, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 472, 474, 475, 479, 481 , 489, 490, 493, 494, 496, 497, 500, 504, 505, 507, 509, 511 , 513, 514, 515, 516, 517, 518, 520, 521 , 522, 523, 524, 525, 530, 532, 538, 537, 541 , 542.
Se ensayaron los siguientes compuestos y se descubrió que tenían un valor de pDU15 de 6-7.5 contra NaV1.7: 5-7, 1 1 , 19, 23, 51 -52, 54-55, 60, 67-68, 70, 86, 88, 91 , 95, 117, 125, 128, 191 , 204, 265, 279-280, 289, 295, 310-31 1 , 324, 330, 332, 335, 379-381 , 384, 442, 468, 470, 471 , 476, 477, 482, 488, 491 , 492, 501 , 502, 508, 519.
Se ensayaron los siguientes compuestos y se descubrió que eran inactivos con respecto a la potencia dependiente de uso contra NaV1.7: 37, 44, 49, 66, 69, 76-77, 82-84, 92, 104, 106, 1 13, 131 , 134, 140, 146, 150, 153-156, 158, 160, 162-167, 186-187, 189, 192-194, 196, 200-202, 205, 209, 213, 215, 217, 249-250, 283, 293, 296-297, 300-301 , 315, 321 , 336-339, 341 , 344-345, 348-349, 351 , 353, 355-356, 358, 361 , 363, 367, 369-370, 372, 396, 411 , 413, 416, 418, 420, 424, 431 , 444-445, 448, 450, 452, 454, 458, 462, 473, 478, 483, 485, 486, 487, 499, 510, 527, 528, 535.
Los siguientes ejemplos no se ensayaron con respecto a la potencia contra NaV.17: 41 , 43, 45, 57, 132, 159, 161 , 263-264, 267-269, 273, 281 , 294, 415, 421-422, 461 y 531.
Método de Tos en Cobaya En este estudio se usaron cobayas Hartley macho (n= 6-8/grupo) con un intervalo de pesos de 600-700 g. Después de equilibrar los transductores y el flujo de aire en las cámaras del plestilmógrafo de cuerpo entero, los animales (después del tiempo de pretratamiento apropiado) se pusieron en cada una de 4 cámaras y se dejaron aclimatar a su nuevo medio durante aproximadamente 5 minutos. Se aerosolizó ácido cítrico (0.2 M) en cada cámara durante 5 minutos y los animales permanecieron en las cámaras 8 minutos más. El número de toses se cuenta por el software informático durante el período de tiempo entero de 13 minutos. El software registra cada tos incidente y registra el tiempo de la incidencia y calcula el número total de toses para cada animal durante el período de ensayo (13 minutos). Los resultados se resumen en una hoja de cálculo.
Dosificación Intratraqueal en Cobayas Dosificación - Se anestesian los animales (con isoflurano al 5% usando 95% de 02) y se ponen en posición supina. Después se administra el fármaco/vehículo a través de la tráquea. La tráquea se intuba con una aguja de sonda de acero (1.5 pulgadas (3.81 cm), calibre 22, bola pequeña) y se liberan 200 µ? de solución o suspensión de dosificación. Para aplicaciones de micropulverización intratraqueal (sólo soluciones), se usa el dispositivo Penn-Century MicroSprayer® (tubo de acero inoxidable de calibre 19, véase el cuadro proporcionado a continuación) para liberar 200 µ?. Los animales se monitorizan visualmente durante el proceso de recuperación, que típicamente tiene lugar en dos minutos.
EJEMPLOS DE COMPUESTO Los ejemplos expuestos en esta sección se han descrito con todo detalle en la Solicitud de Patente Internacional N° WO 2011/088201 ("Solicitud WO '201 "), Fecha de Publicación Internacional: 21 de julio de 2011 , Fecha de Presentación Internacional, que se incorpora por la presente por referencia en su totalidad. Cuando no se expone más adelante, los Ejemplos de compuestos adecuados para su uso en la presente invención pueden fabricarse o prepararse hacienda referencia a los detalles experimentales descriptivos completes, como se expone en la Solicitud WO '201. Dichos ejemplos de compuesto como se ejemplifican en la Solicitud WO '201 incluyen, monómeros, intermedios correspondientes y ejemplos de compuesto como se identifica más adelante.
General A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en °C (grados Centígrados). A menos que se indique otra cosa, todas las reacciones se realizan en una atmósfera inerte a temperatura ambiente.
Todas las temperaturas se proporcionan en grados Celsius, todos los disolventes tienen la máxima pureza disponible y todas las reacciones se realizan en condiciones anhidras en una atmósfera de argón (Ar) o nitrógeno (N2) cuando sea necesario.
Para la cromatografía de capa fina se usaron placas de capa fina Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254. Tanto la cromatografía ultrarrápida como la cromatografía de gravedad se realizaron en gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). El sistema CombiFlash usado para la purificación en esta aplicación se adquirió en Isco, Inc. La purificación CombiFlash se realizó usando columnas de gel de sílice rellenas previamente, un detector con longitud de onda UV a 254 nm y una diversidad de disolventes o combinaciones de disolventes.
La HPLC preparativa se realizó usando un Sistema Preparativo Gilson con detección UV de longitud de onda variable o un sistema Agilent Mass Directed AutoPrep (MDAP) con detección UV de longitud de onda variable y masa. En la purificación se usó una diversidad de columnas de fase inversa, por ejemplo, Shimadzu 15 um 250 *21.2 mm, Luna 5u C18(2) 100A, SunFire™ C18, XBridge™ C18 con la elección del soporte de la columna dependiendo de las condiciones usadas en la purificación. Los compuestos se eluyen usando un gradiente de acetonitrilo y agua. Las condiciones neutras usaron un gradiente de acetonitrilo y agua sin modificador adicional, las condiciones acidas usaron un modificador ácido, normalmente TFA al 0.05% o al 0.1 % (añadido tanto al acetonitrilo como al agua) y las condiciones básicas usaron un modificador básico, normalmente 10 mmol/l de NH4HCO3, NH3H2O al 0.04 % o NH4OH al 0.1 % (añadido al agua).
La HPLC analítica se realizó usando un sistema Agilent con detección UV de longitud de onda variable usando cromatografía de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo y agua con un modificador de TFA al 0.05% o al 0.1 % (añadido a cada disolvente). La LC/MS se determinó usando LC/MS cuadrupolo Agilent 61 10, un LC/MS Simple Cuadrupolo PE Sciex API-150 o un Waters. El compuesto se analiza usando una columna de fase inversa, por ejemplo Xbridge-C18, Sunfire-C18, Thermo Aquasil/Aquasil C18, Acquity UPLC C18 o Thermo Hypersil Gold eluida usando un gradiente de acetonitrilo y agua con un bajo porcentaje de un modificador ácido tal como TFA al 0.02% o ácido fórmico al 0.1%.
Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 400 mHz usando un espectrómetro Bruker AVANCE3 400, Bruker AC 400 o Brucker DPX400. CDCI3 es deuteriocloroformo, DMSO-D6 es hexadeuteriodimetilsulfóxido y CD3OD es tetradeuteriometanol. Los desplazamientos químicos se presentan en partes por millón (C) campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) o se calibran a la señal de protón residual en el disolvente de RMN (por ejemplo, CHCI3 en CDCI3). Las abreviaturas para los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplote, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap. = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hertzios.
El calentamiento de las mezclas de reacción con irradiaciones de microondas se realizó en un microondas Smith Creator (adquirido en Personal Chemistry, Forboro, MA, ahora propiedad de Biotage), un Emrys Optimizer (adquirido en Personal Chemistry) o un Explorer (adquirido en CEM, Matthews, NC).
Pueden usarse cartuchos o columnas que contienen grupos funcionales basados en polímero (ácido, base, quelantes metálicos, etc.) como parte del tratamiento del compuesto. Las columnas o cartuchos de "amina" se usan para neutralizar o basificar las mezclas de reacción o productos ácidos. Éstos incluyen Cartuchos de NH2 Aminopropil SPE-ed SPE disponibles en Applied Separations y cartuchos de dietilamino SPE disponibles en United Chemical Technologies, Inc.
En algunos casos, las purificaciones y análisis de materiales se realizaron usando los siguientes instrumentos: Análisis de LC-MS La LC/MS de Intermedios y Ejemplos se realizó usando los siguientes equipos y condiciones: Cromatóqrafo Líquido: Sistema: sistema Shimadzu LC con Controlador SCL-10A y detector UV doble Automuestreador: Leap CTC con un inyector de seis puertos Valco Columna: Aquasil/Aquasil (C18 40x1 mm) Volumen de Iny.: 2.0 µ? Disolvente A: H20, TFA al 0.02% Disolvente B: MeCN, TFA al 0.018% Gradiente: lineal Canal A: UV 214 nm Canal B: ELS Paso Tiempo (min) Dura, (min) Flujo (µ?/min) Sol. A Sol. B 0 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00 1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00 2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00 3 3.21 1.00 300.00 10.00 90.00 4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00 5 4.31 0.40 300.00 95.00 5.00 Espectrómetro de Masas: Instrumento: LC/MS Simple Cuadrupolo PE Sciex API-150 Polaridad: Positiva Modo de adquisición: Perfil HPLC Preparativa Las purificaciones por HPLC preparativa automática se realizaron usando un sistema de HPLC semipreparativo Gilson® en las siguientes condiciones: · Columna: 75 x 33 mm D.I., S-5um, 12 nm • Caudal: 30 ml/min • Volumen de Inyección: 0,800 mi • Temperatura ambiente • El eluyente fue una mezcla compuesta de disolventes A y B. Se usaron uno de tres combinaciones de disolventes diferentes: • Condiciones de TFA • Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua • Disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo • Condiciones de NH4OH · Disolvente A: NH4OH al 0,1% en agua • Disolvente B: NH4OH al 0,1% en acetonitrilo • Condiciones neutras • Disolvente A: NH4OH al 0,1% en agua • Disolvente B: NH4OH al 0,1% en acetonitrilo Cromatografía Ultrarrápida Automática Las purificaciones de cromatografía ultrarrápida automática se realizaron con un sistema de cromatografía ultrarrápida personal CombiFlash® Companion® en las siguientes condiciones: • Cartucho de sílice: • Tamaño 4, 12, 40, 80 ó 120 g dependiendo de la cantidad de material a purificar.
• Caudal: Entre 4 y 85 ml/min • Temperatura ambiente • El eluyente fue una mezcla compuesto de disolventes A y B: • Disolvente A: Hexano · Disolvente B: Acetato de etilo HPLC Auto Prep Dirigida por Masas Las purificaciones por HPLC Auto Prep Dirigida por Masas (MDAP) se realizaron con un sistema de HPLC-MS preparativo Agilent en las siguientes condiciones: • Columna: ZORBAX Eclipse XDB-C18 (21 ,2 ? 50 mm) • Caudal: 20 ml/min Volumen de inyección: 900 µ? Temperatura: 30°C Longitud de onda de absorción: 230 nm El eluyente fue una mezcla compuesta de disolventes A y B Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua Disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo.
Monómeros e Intermedios Correspondientes Intermedios Intermedio 1 : 4,4-bis(etilox¡)-2-butanona Se añadió gota a gota BF3 Et20 (53,8 g, 378,8 mmol) durante 15 min a una solución enfriada (-40°C) de HC(OEt)3 (51 ,0 g, 344,4 mmol) en CH2CI2 (200 mi). La agitación se continuó durante 10 min a -40°C y después la solución se transfirió a un baño de hielo-agua y se agitó a 0°C durante 20 min. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió acetona (10,0 g, 172,2 mmol) seguido de la adición gota a gota de i-Pr2NEt (66,7 g, 516,5 mmol) durante 30 min. La agitación se continuó durante 1 h y después la solución se vertió en una mezcla agitada vigorosamente de NaHC03 saturado (200 mi) y CH2CI2 (300 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con H2S04 1 N enfriado con hielo (200 mi x 2) y salmuera (200 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó, y el aceite residual se purificó por destilación a presión reducida (1 mm de Hg, 78- 82°C) para dar el compuesto del título (19,5 g, 70,7%) en forma de un aceite incoloro. Éste se usó en la siguiente etapa.
Intermedio 2: í3,3-bis(etiloxi)-1 -metilpropilidenolpropanodinitrilo Se añadió en porciones malononitrilo (22,78 g, 344,71 mmol) durante 15 min a una solución agitada de 4,4-bis(et¡loxi)-2-butanona (46,03 g, 287,31 mmol) en PhMe (250 mi) que contenía ácido acético (5,75 mi, 100,56 mmol) y piperidina (9,94 mi, 100,56 mmol). La agitación se continuó a t.a. durante una noche y la solución de color rojo oscuro resultante se purificó directamente por destilación a presión reducida (1 mm de Hg, 108°C) para dar el producto en bruto (45,3 g, 75,7%) en forma de un aceite incoloro. Éste se usó en la siguiente etapa.
Intermedio 3: 4-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-3-piridincarbonitrilo 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 2,48 (s, 3 H), 6,28 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 12,32 (a, 1 H).
Intermedio 4: ácido 4-metil-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-3-piridincarboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 2,60 (s, 3 H), 6,55 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 13,05 (a, 1 H).
Intermedio 5: 4-Metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo H RMN (400 MHz, DMSO): d 2,09 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 6,10 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 11 ,80 (a, 1 H).
Intermedio 6: 2-Cloro-4-metil-3-piridincarboxilato de metilo H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,34 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 7,10 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1 H).
Intermedio 7: ácido 2-cloro-4-metil-3-piridincarboxíl¡co El compuesto 2-cloro-4-metil-3-piridincarboxilato de metilo (1 ,3 g, 7,0 mmol) se añadió a un matraz de fondo redondo de 50 mi que contenía 15 mi de MeOH seguido de la adición de NaOH al 20% (5 mi) y después la mezcla se agitó a t.a. durante 12 h. El valor del pH se ajustó a 4,0 y el disolvente de MeOH y H2O se retiró a presión reducida para dar el producto en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
Intermedio 8: 2-cloro-4-metil-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,39 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 5,33 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1 H). 3C RMN (100 MHz, CDCI3): d 19,3, 21 ,8, 70,3, 124,3, 130,8, 147,6, 149,6, 165,5.
Intermedio 9: 2-cloro-3-yodopiridina 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6,94-6,97 (m, 1 H), 8,14-8,16 (m, 1 H), 8,36-8,37 (m, 1 H).
Intermedio 10: ácido 2-cloro-4-vodo-3-piridincarboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 7,98 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1 H).
Intermedio 11 : 2-cloro-4-yodo-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,42 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 5,35 (c, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 4,8 Hz, 1 H).
Intermedio 12: 2-cloro-4-fenil-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,10 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 5,05-5,14 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,40-7,45 (m, 5 H), 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 21 ,5, 70,3, 123,4, 128,3, 128,9, 129,0, 129,5, 137,0, 148,1 , 149,9, 150,6, 165,4.
Intermedio 13: 2-{(3R)-3-f{[(1 ,1-dimetiletil)oxilcarbonil)(etil)amino1-1-pirrolidinil)-4-yodo-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,12 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1 ,40 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 1 ,44 (d, J = 4,0 Hz, 3 H), 1 ,46 (s, 9 H), 2,04-2,10 (m, 2 H), 3,10-3,63 (m, 6 H), 4,51-4,66 (m, 1 H), 5,24-5,27 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 4,8 Hz, 1 H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 15,7, 21 ,9, 28,7, 28,9, 38,6, 46,9, 50,3, 54,7, 70,6, 80,0, 106,4, 120,1 , 122,7, 128,7, 148,4, 153,7, 168,4.
Intermedio 14: 4-yodo-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazin¡n-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,40 (d, J = 5,6 Hz, 6 H), 2,51 (t, J = 5,2 Hz, 4 H), 3,39 (t, J = 5,2 Hz, 4 H), 3,54 (s, 2 H), 5,22-5,28 (m, 1 H), 7,24-7,34 (m, 6 H), 7,80 (d, J = 5,2 Hz, 1 H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 21 ,9, 49,1 , 53,1 , 63,1 , 70,2, 106,1 , 126,0, 127,3, 128,4, 129,3, 138,0, 148,2, 158,3, 167,8.
Intermedio 15: 2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC/MS: m/z = 249,9 [M+H]\ Tiempo de Ret.: 0,59 min.
Intermedio 16: 2-{4-f(2-bromofenil)metill-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC/MS: m/z = 418,2 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 0,88 min.
Intermedio 17: 2-{4-[(3-bromofenil)metill-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC/MS: m/z = 418,2 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 0,88 min.
Intermedio 18: 2-(4-f(4-bromofenil)met¡n-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo Intermedio 19: 4-fen¡l-2-(1-piperazinil)-3-pirid¡ncarboxilato de 1- LC/MS: m/z = 326,0 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 0,83 min.
Intermedio 20: 2-((3ft)-3-KK1.1-dimetiletil)oxi1carbonil etil)amino1-1-pirrolidinil)-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC/MS: m/z = 454,1 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 1 ,15 min.
Intermedio 21 : 2-r(3 ?)-3-(etilamino)-1-pirrolidinil1-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC/MS: m/z = 354,0 [M+H]+, Tiempo de Ret.
Intermedio 22: 4-metil-2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC/MS: m/z = 263,9 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 0,87 min.
Intermedio 23: 2-[4-({4-[(etilamino)metinfenil)metil)-1-piperazinill-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo Preparación 1 LC/MS: m/z = 397,1 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 0,73 min.
Preparación 2 Tr de LCMS 0,70 [M+H] =397,1.
Intermedio 24: 2-Cloron¡cotinato de isopropilo LC/MS: M/z = 200,1 (M+H), Tiempo de Ret.: 1 ,42 min.
Intermedio 25: 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-illnicotinato de (R)-isopropilo LC/MS: M/z = 350,2 (M+H), Tiempo de Ret.: 1 ,48 min.
Intermedio 26: 2-{3-fterc-butoxicarbonil(etil)amino1pirrolidin-1 -¡Dnicotinato de (R)-isopropilo LC/MS: M/z = 378,0 (M+H), Tiempo de Ret.: 1 ,89 min.
Intermedio 27: 2-r(3S)-3-(([(1 ,1-dimetiletil)oxi1carbonil)amino)-1-pirrolidinill-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 350 (M+H)+, 1 ,75 min (tiempo de ret.).
Intermedio 28: 2-f(3S)-3-amino-1 -pirrolidinill-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 250 (M+H)+, 1 ,37 min (tiempo de ret.).
Intermedio 29: 2-((3S)-3-[(í(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}(metil)amino1-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 364 (M+H)+, 1 ,83 min (tiempo de ret.) Intermedio 30: 2-f(3S)-3-(metilamino)-1-pirrolidinill-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo C-MS m/z 264 (M+H)+, 1 ,42 min (tiempo de Intermedio 3 2-((3S)-3-[(f(1.1-dimetiletil)ox¡1carbonil)(etil)amino1-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 378 (M+H)+, 1 ,88 min (tiempo de ret.) Intermedio 32j 2-r(3S)-3-(etilamino)-1-pirrolidinil1-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 278 (M+H)+, 1 ,48 min (tiempo de ret.) Intermedio 33: (3-BromofeniO(fenil)metanol LC-MS m/z 246,9 (M-18+H)+, 1 ,55 min (tiempo de ret.) Intermedio 34: (4-Bromofenil)(fenil)metanol LC-MS m/z 244,9 (M-18+H)+, ,59 min (tiempo de ret.) Intermedio 35: (2 E)-3-(4-Bromofenil)-1-fenil-2-propen-1-ona LC-MS m/z 286,9 (M+H)\ 1 ,73 min (tiempo de ret.).
Intermedio 36: 1-Bromo-3-(fenilmetil)benceno A una solución de (3-bromofenil)(fenil)metanol (10 g, 38 mmol) en éter dietílico se le añadió TFA (2 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió NaOH al 10% (20 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el producto deseado (9,4 g, 100%) en forma de un aceite de color amarillo.
Intermedio 37: 1-Bromo-4-(fenilmetil)benceno A una solución de (4-bromofenil)(fenil)metanol (2,5 g, 9,5 mmol) en DCM (5 mi) se le añadió TFA (4,6 g, 47,5 mmol) seguido de Et3SiH (3,3 g, 28,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó a sequedad para dar el compuesto del titulo (2,35 g, 100%) en forma de un aceite de color amarillo.
Intermedio 38: 1-Bromo-4-(3-fenilpropil)benceno 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,43-7,41 (m, 2 H), 7,31-7,28 (m, 2 H), 7,22-7,19 (m, 3 H), 7,08 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 2,69-2,61 (m, 4 H, 1 ,98-1 ,95 (m, 2 H).
Intermedio 39: 3-(Fenilmetil)benzaldehido 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,01 (s, 1 H), 7,76-7,21 (m, 9 H), 4,09 (s, 2 H).
Intermedio 40: 4-(Fenilmetil)benzaldehído 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,00 (s, 1 H), 7,84-7,20 (m, 9 H), 4,09 (s, 2 H).
Intermedio 41 : 4-(3-Fenilpropil)benzaldehído H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,01 (s, 1 H), 7,84-7,82 (m, 2 H), 7,36-7,20 (m, 7 H), 2,78-2,68 (m, 4 H), 2,05-2,00 (m, 2 H).
Intermedio 42: 3-(Feniltio)benzaldehido Se añadieron Cu(l)l (16,5 mg, 0,086 mmol), carbonato potásico (475 mg, 3,44 mmol) y 3-yodobenzaldehído (400 mg, 1 ,72 mmol) a un tubo de ensayo tapado a rosca. El tubo se evacuó y se recargó con argón (3 ciclos). Se añadieron 2-propanol (2 mi), etilenglicol (3,44 mmol, 200 mg) y tiofenol (190 mg, 1 ,72 mmol) mediante una jeringa a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 20 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (10 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 x 30 mi), se secaron y se concentraron para dar el producto en bruto (302 mg, 82%) en forma de un aceite de color amarillo.
Intermedio 43: Fenilmetilsulfuro de 3-bromofenilo H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7,52 (s, 1 H), 7,51-7,21 (m, 8 H), 4,29(s, 1 H).
Intermedio 44: 3-f(Fenilmetil)tio1benzaldehido 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,96 (s, 1 H), 7,81-7,22 (m, 9 H), 4,20 (s, 2 H).
Intermedio 45: 2-{4-[(4-mercaptofenil)metill-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 372,0 (M+H)+, 1 ,085 min (tiempo de ret.).
Intermedio 46: f(3fl)-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrolidinillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo LC-MS m/z 257,1 (M+H)+, 1 ,25 min (tiempo de ret.).
Intermedio 47: etil[(3R)-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrolidinillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo LC-MS m/z 285,1 (M+H)+, 1 ,41 min (tiempo de ret.) Intermedio 48: Hidrocloruro de (3f?)-A/-etil-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrolidinamina LC-MS m/z 185,1 (M+H)\ 0,34 min (tiempo de ret.).
Intermedio 49: 4-(3-{f(1-Metiletil)oxflcarbonil)-2-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo LC-MS m/z 350,2 (M+H)+, 1 ,80 min (tiempo de Intermedio 50: 2-(1-p¡perazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (Preparación 1) LC-MS m/z 250,0 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
(Preparación 2) Se suspendió hidrocloruro de 2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (800 mg) en EtOAc (75 mi) y se agitó con NaOH ac. 1 N (25 mi) y el sólido se disolvió. El EtOAc se lavó de nuevo con NaOH ac. 1 N (25 mi), después con agua (25 mi) y después con NaCI ac. sat. (25 mi), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar la base libre de 2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo en forma de un aceite transparente.
Intermedio 51 : 2-f4-((4-rbis(etiloxi)metillfenil)met¡l)-1-piperaz¡nil1- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC- S m/z 442,3 (M+H)+, 1 ,93 min (tiempo de ret.).
Intermedio 52: 2-(4-[(4-Formilfenil)metill-1-piperazinilj-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (Preparación 1) LC-MS m/z 368,1 (M+H)+, 1 ,73 min (tiempo de (Preparación 2) Tr de LCMS 0,78 [M+H] =368,3.
(Preparación 3) LC-MS m/z = 368 (M+H), 1 ,10 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 53: 3-(Hidroximetil)benzaldehído LC-MS m/z 137,1 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de Intermedio 54: 2-r(3 )-3- r(1,1-Dimetiletil)oxilcarbonil)amino)-1-pirrolidinill-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 350,1 (M+H)+, 1,26 min (tiempo de ret.).
Intermedio 55: 2-{(3?)-3-rn(1.1- D¡metiletil)oxi1carbonill(etil)amino1-1-pirrolidinil)-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 378,1 (M+H)+, 1,43 min (tiempo de ret.).
Intermedio 56: 2-(4-f(3-Nitrofenil)metil1-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 385,0 (M+H)+, 1 ,84 min (tiempo de ret.).
Intermedio 57: 2-{4-f(3-aminofenil)metill-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo Intermedio 58: 2-r4-({3-f(Fenilcarbonil)aminolfenil)metil)-1- piperazinill-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 459,1 (M+H)+, 1 ,77 min (tiempo de ret.).
Intermedio 59; 2-{4-f(4-Nitrofenil)metill-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 385,1 (M+H)+, 1 , 3 min (tiempo de ret.).
Intermedio 60: 2-(4-[(4-Aminofenil)metil1-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 365,1 (M+H)+, 1 ,61 min (tiempo de ret.).
Intermedio 61 : 2-[4-((4-f(Fenilcarbonil)aminolfenil)metil)-1-piperazinill-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 459, 1 (M+H)+, 1 ,76 min (tiempo de Intermedio 62: Ácido 3-{f4-(3-{f(1-metiletil)ox¡1carbonil)-2-pirid¡nil)-1 -piperazinillmetillbenzoico LC-MS m/z 384,0 (M+H)+, 1 ,30 min (tiempo de ret.).
Intermedio 63: Ácido 4-{f4-(3-(f(1-metiletil)oxncarbonil)-2-piridinil)-1 -piperazinillmetiDbenzoico LC-MS m/z 384, 1 (M+H)+, 1 ,30 min (tiempo de Intermedio 64: 3-{f(2-Cloro-6-fluorofenil)metilloxi)benzaldehído LC-MS m/z 264,9 (M+H)+, 1 ,59 min (tiempo de ret.).
Intermedio 65: 2-(r((2S)-1-([(1 ,1-Dimetiletil)oxncarbonil}-2-pirrolidinil)metilloxi)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 365,0 (M+H)+, 1 ,72 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1 ,28-1 ,30 (d, 6 H) 1 ,40 (s, 9 H) 1 ,62-1 ,66 (m, 2 H) 1 ,84-1 ,90 (m, 2 H) 3,37-3,50 (m, 2 H) 3,50-3,52 (m, 2 H) 5,10-5,13 (m, 1 H) 5,37-5,39 (m, 1 H) 7,06-7,09 (m, 1 H) 8,07 -8,09 (m,1 H) 8,32-8,34 (m, 1 H).
Intermedio 66: 2-(f((2R)-1-(f(1 ,1-Dimetiletil)oxilcarbonil)-2-pirrolidinil)metil1ox¡)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 365,2 (M+H)\ 1 ,90 min (tiempo de Intermedio 67: 2-Cloro-3-piridincarboxilato de metilo LC-MS m/z 172 (M+H)+, 1 ,36 min (tiempo de ret.).
Intermedio 68:(2-Cloro-3-piridinil)metanol LC-MS m/z 144 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.).
Intermedio 69: Cloruro de 2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridincarbonilo A una suspensión de ácido 2-hidroxinicotínico (50 g, 0,36 mol) y cloruro de oxalilo (54,7 g, 0,43 mol) en diclorometano (250 mi) se le añadió gota a gota DMF (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró para obtener el compuesto del título (56,6 g, 100%) en forma de un sólido de color amarillo.
Intermedio 70: 2-Oxo-1 ,2-dihidro-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 182(M+H)+, 1 ,02 min (tiempo de ret.).
Intermedio 71 : etill(3f?)-1-f3-(hidroximetil)-2-piridinil1-3- pirrolidiniDcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo LC-MS m/z 322,1 (M+H)\ 0,99 min (tiempo de Intermedio 72: Benzoato de (2-((3ft)-3-KK1.1 - dimetiletil)oxi1carbonil)(etil)amino1-1-pirrolidinil)-3-piridinil)metilo LC-MS m/z 426,2 (M+H)+, 1 ,45 min (tiempo de ret.).
Intermedio 73: Benzoato de (2-[(3f?)-3-(etilaminoV1-pirrolidin¡n-3- LC-MS m/z 326,1 (M+H)+, 0,93 min (tiempo de ret.).
Intermedio 74: 3,3-Dimetilbutanoato de (2-((3f?)-3-f{f(1 ,1-dimetiletil)oxilcarbonil)(etil)amino1-1-pirrolidinil)-3-piridinil)metilo LC-MS m/z 420,2 (M+H)+, 1 ,29 min (tiempo de ret.).
Intermedio 75: 3,3-Dimetilbutanoato (2-{(3?)-3-[(G? ,1 · dimetiletil)oxi1carbonil)(etil)amino1-1-pirrolidinil)-3-piridinil)metilo LC-MS m/z 420,3 (M+H)+, 1 ,50 min (tiempo de ret.).
Intermedio 76: 3,3-Dimetilbutanoato de (2-f(3/?)-3-(etilamino)-1 -pirrolidin¡H-3-piridin¡l)met¡lo LC-MS m/z 320,2 (M+H)+, 1 ,16 min (tiempo de ret.).
Intermedio 77: 2-f[(2S)-2-Pirrolidinilmetinoxi)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo LC-MS m/z 265,0 (M+H)+, 1 ,47 min (tiempo de ret.); H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1 ,31 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,84-2,13 (m, 4 H), 3,23 (m, 2 H), 3,96 (m, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 4,54 (m, 1 H), 5,12 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 8,38 (m, 1 H).
Intermedio 78: 2-{[(2f?)-2-Pirrolidinilmetil1oxi)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 265,1 (M+H)+, 1 ,46 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1 ,31 (d, J = 5,2 Hz, 6 H), 1 ,81-1 ,86 (m, 2 H), 1 ,98-2,10 (m, 2 H), 3,16-3,19 (m, 2 H), 4,02-4,03 (m, 1 H), 4,38-4,42 (m,1 H), 4,50-4,53 (m, 1 H), 5,10-5,12 (m, 1 H), 7, 14-7,17 (m, 1 H), 8,14-8, 16 (m, 1 H), 8,36-8,38 (m, 1 H).
Intermedio 79: 2-{4-f(3-Hidroxifenil)metil|-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo Tr de LCMS = 0,66 [M+H] = 356,2. Pureza por LCMS al 87%.
Intermedio 80: Dihidrocloruro de 2-f(3f?)-3-(etilamino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 277,9 (M+H)+, 0,67 min (tiempo de ret.).
Intermedio 81 : f(2-Cloro-6-fluorofenil)metil1etilam¡na Preparación 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,32-7,51 (m, 2H), 7,17-7,33 (m, 1 H), 3,79-3,94 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 0,99-1 ,14 (m, 3H).
Preparación 2: Intermedio: [(2-cloro-6-fluorofenil)metil1etilamina LC-MS m/z = 188 (M+H), 0,46 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 82: 2-Bromo-5-(fr(1.1-dimetiletil)(dimetil)silinoxi)metil)piridina (LC-MS m/z 302/304 (M+H)+ 1 ,42 (tiempo de ret.).
Intermedio 83: 5-( [(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)sililloxi)metil)-2-p¡ridina carbaldehído LC-MS m/z 252,2 (M+H)+ 1 ,16 (tiempo de ret).
Intermedio 84: 2-(4-?G5-((G(1.1-Dimetiletil)(d¡metil)sil¡lloxi)metil)-2-piridinil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 485,5 (M+H)+ 1 ,14 (tiempo de ret.).
Intermedio 85; 2-(4-(f5-Hidroximetil)-2-piridinillmetil|-1 piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 371 ,1 (M+H)+ 0,73 (tiempo de ret.).
Intermedio 86: 2-(4-{r5-(H¡droximetil)-2-piridinil1metilj-1 -piperazinil)-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 369 (M+H)+ 0,78 (tiempo de ret.).
Intermedio 87: N-f(2-cloro-6-fluorofen¡nmetill-N-(í5-((í(1.1 -dimetiletil) (dimetil) silinoxi)metil)-2-pirid¡nil1metil)etanamina LC-MS m/z 423,0 (M+H)+ 0,78 (tiempo de ret.).
Intermedio 88: (6-(rr(2-Cloro-6-fluorofenil)metin(etil)amino1metil>- 3-piridin¡l)metanol LC-MS m/z 308,9 (M+H)+ 0,65 (tiempo de ret ).
Intermedio 89: 6-{[[(2-Cloro-6-fluorofenil)metill(etil)amino1metil}-3-piridina carbaldehído LC-MS m/z 307,1 (M+H)+ 0,57 (tiempo de ret.) en una mezcla Intermedio 90: Intermedio ésterl 2-formilbenzoato de 1-metiletilo LC-MS m/z 193,1 (M+H)+ 0,94 (tiempo de ret.).
Intermedio 91 : 2 3-formilbenzoato de 1-metiletilo LC-MS m/z 193,1 (M+H)+ 0,94 (tiempo de ret.).
Intermedio 92: 3 4-formilbenzoato de 1-metiletilo LC-MS m/z 193,1 (M+H)+ 0,94 (tiempo de ret).
Intermedio 93: 4-Formilbenzoato de 1-metiletilo LC-MS m/z 193,1 (M+H)+ 0,94 (tiempo de ret.).
Intermedio 94: 2-Ciano-N.N-dimetilbencenosulfonamida LC-MS m/z 21 1 ,1 (M+H)+ 0,61 (tiempo de ret.).
Intermedio 95: 3-Ciano-N,N-dimetilbencenosulfonamida LC-MS m/z 21 1 ,0 (M+H)+ 0,79 (tiempo de ret.).
Intermedio 96: 4-Ciano-N,N-dimetilbencenosulfonamida LC-MS m/z 21 1 ,0 (M+H)+ 0,79 (tiempo de ret.).
Intermedio 97: 2-Formil-N,N-dimetilbencenosulfonamida LC-MS m/z 214,1 (M+H)+ 0,66 (tiempo de ret.). (Pureza al 70%).
Intermedio 98: 3-Formil-N,N-d¡metilbencenosulfonamida LC-MS m/z 214,1 (M+H)+ 0,65 (tiempo de ret.). (Pureza al 77%) Intermedio 99: 4-Formil-N,N-dimetilbencenosulfonamida LC-MS m/z 214,1 (M+H)+ 0,74 (tiempo de ret.). (Pureza al 77%) Intermedio 100: 2,5-bis(Bromometil)pirazina LC-MS m/z = 266 (M+H), 0,67 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 101 : 3,5-b¡s(Bromometil)-1H-pirazol-1-carboxilato de ,1-dimetiletilo LC-MS m/z = 355 (M+H), 1 ,12 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 102: 3,5-bism(3R)-1-(3-ff(3.3- Dimetilbutanoil)oxnmetil)-2-piridinil)-3-pirrolidinil1(etil)amino1metil)-1 H-pirazol-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo LC-MS m/z = 832 (M+H), 1 ,02 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 103: 2-f4-((4-r(Etilamino)metil1fen¡l)metil)-1-piperazinill-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 397 (M+H), 0,44 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 104: 6-(f4-(3- (1 -Metiletil)oxilcarbonil)-2-piridinil)-1 -piperazininmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo LC-MS m/z = 495 (M+H), 0,99 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 105: 7-Hidrocloruro de 2-f4-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinilmetil)-1-piperazinil1-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 395 (M+H), 0,48 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 106: 2-((3R)-3-(Etiir(4-formilfen¡l)met¡namino)-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 396 (M+H), 0,73 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 107: 2-((3R)-3-fEtil((4- [(etilamino)metinfenil)metil)amino1-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 425 (M+H), 0,60 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 108: 1-(3-{[(2-Cloro-6-fluorofenil)metillamino)propil)-2-pirrolidinona LC-MS m/z = 285 (M+H), 0,59 minutos (tiempo de retención) que purificación adicional.
Intermedio 109: (2-(4-[(4-(rf(2-Cloro-6-fluorofenil)metill(etil)amino1metil)fenil)metin-1-piperazinil)-3-piridinil)metanol LC-MS m/z = 483 (M+H), 0,55 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 110: 2-Met¡l-3-piridincarbaldehído H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,80 (s, 3 H) 7,47 (dd, J = 7,65, 4,89 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J = 7,78, 1 ,76 Hz, 1 H) 8,68 (dd, J = 4,77, 1 ,76 Hz, 1 H) 10,29 (s, 1 H) Intermedio 111 : 2-(4-[(2-Formilfenil)metil1-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 368 (M+H), 0,71 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 112: (2E)-3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-propenoato de etilo LC-MS m/z = 229 (M+H), 1 ,18 minutos (tiempo de retención). El compuesto del título se llevó a la siguiente etapa en bruto para la preparación de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1 -propanol.
Intermedio 113: 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1 -propanol LC-MS m/z = 189 (M+H), 0,84 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 114: 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)propanal LC-MS m/z = 187 (M+H), 0,91 minutos (tiempo de retención). El compuesto del título se llevó a la siguiente etapa en bruto para la preparación de 2-{4-[(4-{[[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo.
Intermedio 115: 2-(4-{f4-(Aminometil)fenillmetil)-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo Intermedio: 116: 2-(4-(r4-(Hidroximetil)feninmetil)-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de metiletilo LC-MS m/z = 369 (M+H), 0,53 minutos (tiempo de retención) y 2-(4-{[4-(hidroximetil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (0,185 g, 17%). LC-MS m/z = 370 (M+H), 0,67 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 117: 2-((3R)-3-(Etiir(3-form¡lfen¡nmet¡nam¡no)-1-pirrolidinil)-3-pir¡d¡ncarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 396 (M+H), 0,72 minutos (tiempo de retención).
Intermedio 118: 2-(4-{[4-(1-Piperazinilmetil)fenillmetil)-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC/MS: m/z = 438,1 [M+H]\ Tiempo de Ret.: 0,57 min.
EJEMPLOS DE COMPUESTOS EJEMPLO 1 2-(4-r(5-Etil-2-tienil)metin-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1¦ metiletilo LC-MS m/z 374,2 (M+H)+, 1 ,94 min (tiempo de ret.); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,26-8,24 (m, 1 H), 7,94-7,91 (m, 1 H), 6,74-6,61 (m, 3 H), 5, 19-5,16 (m, 1 H), 3,72 (s, 2 H), 3,48-3,46 (m, 4 H), 2,82 (c, J = 7,6, 14,8 Hz, 2 H), 2,64-2,63 (m, 4 H), 1 ,35 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,30 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
EJEMPLO 2 2-{4-r(4,5-Dimetil-2-tienil)metill-1 -piperaz¡nil)-3-piridincarboxilato de 1¦ metiletilo LC-MS m/z 374,2 (M+H)+, 1 ,93 min (tiempo de ret.); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,26-8,24 (m, 1 H), 7,94-7,91 (m, 1 H), 6,72-6,69 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,19-5,16 (m, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,46 (t, J = 5,2 Hz, 4 H), 2,59 (t, J = 5,2 Hz, 4 H), 2,30 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1 ,34 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
EJEMPLO 3 2-(4-r(4-Etilfenil)met¡n-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo LC-MS m/z 368,2 (M+H)\ 2,23 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDC ) d 8,27-8,24 (m, 1 H), 7,93-7,90 (m, 1 H), 7,27-7,15 (m, 4 H), 6,72-6,69 (m, 1 H), 5,19-5,16 (m, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 3,45 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 2,67-2,61 (c, J = 7,6, 14,8 Hz, 2 H), 2,58 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 1 ,33 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,23 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
EJEMPLO 4 2-(4-f(2-Etilfenil)metin-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 368,2 (M+Hf, 2,31 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,26-8,24 (m, 1 H), 7,92-7,90 (m, 1 H), 7,30-7,20 (m, 4 H), 6,72-6,69 (m, 1 H), 5,20-5,14 (m, 1 H), 3,53 (s, 2 H), 3,43 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 2,75 (c, J = 7,6, 14,8 Hz, 2 H), 2,56 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 1 ,35 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,23 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
EJEMPLO 5 Hidrocloruro de 2-(metiir(3S)-1•(fenilmetil)-3-pirrolidinil1amino)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 354 (M+H)+, 1 ,15 min (tiempo de ret.); ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 13,1 1 (s, 1 H), 8,35-8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,25-8,23 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,75-7,74 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,44-7,42 (m, 3 H), 7,071 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,70-5,66 (m, 1 H), 5,25-5,22 (m, 1 H), 4,46-4,32 (m, 3 H), 3,73-3,70 (m, 1 H), 3,61-3,58 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 3,10-3,07 (m, 1 H), 2,80-2,76 1 H), 2,53-2,50 (m, 1 H), 1 ,40-1 ,30 (dd, J = 8,4 Hz, 6 H) EJEMPLO 6 Hídrocloruro de 2-(metiir(3R)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidin¡namino)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 354 (M+H)+, 1 ,15 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 13,1 (s, 1 H), 8,34-8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,23-8,21 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,75-7,73 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,44-7,42 (m, 3 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 5,71-5,63 (m, 1 H), 5,25-5,21 (m, 1 H), 4,45-4,32 (m, 3 H), 3,74-3,70 (m, 1 H), 3,62-3,57 (m, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 3,08-3,03 (m, 1 H), 2,79-2,75 (m, 1 H), 2,52-2,48 (m, 1 H), 1 ,39-1 ,35 (dd, J = 6 Hz, 6 H).
EJEMPLO 7 2-((3S)-3-(r(5-etil-2-tienil)metil1amino>-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 374 (M+H)+, 2,09 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,24-8,22 (m, 1 H), 7,84-7,81 (m, 1 H), 6,71-6,70 (m, 1 H), 6,61-6,58 (m, 2 H), 5,22-5,16 (m, 1 H), 3,94 (s, 2 H), 3,60-3,45 (m, 4 H), 3,28-3,24 (m, 1 H), 2,82-2,76 (m, 2 H), 2,18-2,10 (m, 1 H), 1 ,87-1 ,79 (m, 1 H), 1 ,67 (s, 1 H), 1 ,36-1 ,35 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
EJEMPLO 8 2-((3S)-3-{f(4,5-dimetil-2-tienil)met¡namino -1-pirrolidin¡l)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 374 (M+H)+, 2,08 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,243-8,22 (m, 1 ?), 7,83-7,81 (m, 1 ?), 6,60-6,6,57 (m, 2 ?), 5,22-5, 16 (m, 1 ?), 3,88 (s, 2 ?), 3,59-3,44 (m, 4 ?), 3,27-3,23 (m, 1 ?), 2,28 (s, 3 ?), 2,17-2,10 (m, 1 ?), 2,06 (s, 3 ?), 1 ,86-1 ,77 (m, 1 ?), 1 ,62 (s, 1 ?), 1 ,36-1 ,34 (dd, J = 1 ,2 Hz, 1 ,6 Hz, 6 H).
EJEMPLO 9 2-((3S^3-(f(3-etilfeni0metinaminoV1-pirrolidin¡n-3-piridincarboxilato de 1- metiletilo LC-MS m/z 368 (M+H)+, 2,09 min (tiempo de ret.); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,25-8,23 (m, 1 H), 7,84-7,82 (m, 1 H), 7,26-7,21 (m, 1 H), 7,15-7,07 (m, 3 H), 6,61-6,58 (m, 1 H), 5,24-5,15 (m, 1 H), 3,80 (s, 2 H), 3,61-3,41 (m, 4 H), 3,31-3,27 (m, 1 H), 2,66-2,60 (m, 2 H), 2,19-2,11 (m, 1 H), 1 ,88-1 ,80 (m, 1 H), 1 ,54 (s, 1 H), 1 ,36-1 ,35 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1 ,22 (t, J = 8 Hz, 3 H).
EJEMPLO 10 2-((3S)-3-(f(4-etilfenil)metinaminoH-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1- metiletilo LC-MS m/z 368 (M+H)+, 2,10 min (tiempo de ret.); ? RMN (400 MHz, CDCb) d 8,23-8,21 (m, 1 H), 7,84-7,82 (m, 1 H), 7,30-7,26 (m, 2 H), 7,17-7,15 (m, 2 H), 6,62-6,59 (m, 1 H), 5,21-5,15 (m, 1 H), 3,90-3,82 (m, 2 H), 3,65-3,61 (m, 1 H), 3,52-3,41 (m, 4 H), 2,98 (s, 1 H), 2,65-2,59 (m, 2 H), 2,23-2,15 (m, 1 H), 2,02-1 ,93 (m, 1 H), 1 ,36-1 ,34 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1 ,21 (t, J = 8 Hz, 3 H).
EJEMPLO 11 2-((3S)-3-f f(2-etilfenil)met¡namino)-1 -pirrolidinil)-3-pir¡dincarboxilato de 1 - metiletilo LC-MS m/z 368 (M+H)+, 2,12 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,24-8,23 (m, 1 H), 7,84-7,82 (m, 1 H), 7,30-7,12 (m, 4 H), 6,61-6,58 (m, 1 H), 5,23-5,16 (m, 1 H), 3,81 (s, 2 H), 3,63-3,44 (m, 4 H), 3,30-3,26 (m, 1 H), 2,70-2,64 (m, 2 H), 2,20-2, 13 (m, 1 H), 1 ,90-1 ,82 (m, 1 H), 1 ,52 (m, 1 H), 1 ,36-1 ,35 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1 ,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
EJEMPLO 12 2-((3S)-3-rr(5-etil-2-tienil)metill(metil)amino1-1-pirrolidinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 388 (M+H)+, 2,23 min (tiempo de ret.)¡ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,25-8,23 (m, 1 H), 7,83-7,81 (m, 1 H), 6,69-6,69 (m, 1 H), 6,61-6,58 (m, 2 H), 5,23-5,16 (m, 1 H), 3,77 (s, 2 H), 3,66-3,36 (m, 4 H), 3,13- 3,05 (m, 1 H), 2,82-2,77 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,21-2,15 (m, 1 H), 1 ,97-1 ,89 (m, 1 H), 1 ,38-1 ,34 (dd, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,28 (m, J = 7,6 Hz, 3 H).
EJEMPLO 13 2-((3S)-3-rr(4,5-dimetil-2-tienil)metin(metil)amino1-1-pirrolidinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 388 (M+H)+, 2,22 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,25-8,23 (m, 1 H), 7,83-7,81 (m, 1 H), 6,61-6,57 (m, 2 H), 5,23-5, 16 (m, 1 H), 3,72 (s, 2 H), 3,66-3,35 (m, 4 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,28 (s, 6 H), 2,20-2,14 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 1 ,96-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,37-1 ,34 (dd, J = 6,4 Hz, 6 H).
EJEMPLO 14 2 (3S)-3-rr(3-etilfenil)metin(metil)amino1-1-pirrolidinil>-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 382 (M+H)+, 2,28 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,25-8,24 (m, 1 H), 7,84-7,82 (m, 1 H), 7,26-7,07 (m, 4 H), 6,61-6,58 (m, 1 H), 5,22-5,17 (m, 1 H), 3,68-3,40 (m, 6 H), 3,11-3,04 (m, 1 H), 3,66-2,60 (m, 2 H), 2,18-2,17 (m, 4 H), 2,00-1 ,90 (m, 1 H), 1 ,37-1 ,33 (m, 6 H), 1 ,25-1 ,21 (m, 3 H).
EJEMPLO 15 2-((3S)-3-rí(4-et¡lfenil)met¡n(metil)aminoM-pirrolidinil)-3- piridincarboxilato de -metiletilo LC-MS m/z 382 (M+H)+, 2,28 min (tiempo de ret.); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,25-8,24 (m, 1 H), 7,84-7,81 (m, 1 H), 7,26-7,13 (m, 4 H), 6,62-6,59 (m, 1 H), 5,22-5,16 (m, 1 H), 3,67-3,39 (m, 6 H), 3,11-3,03 (m, 1 H), 2,66-2,60 (m, 2 H), 2,22-2,17 (m, 4 H), 1 ,99-1 ,79 (m, 1 H), 1 ,37-1 ,33 (dd, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,22 (t, J = 8 Hz, 3 H).
EJEMPLO 16 2-{(3S)-3-rr(2-etilfenil)met¡nfmetil)aminoM-pirrolidinil>-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 382 (M+H)+, 2,33 min (tiempo de reí.); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,17-8,16 (m, 1 H), 7,76-7,74 (m, 1 H), 7,22-7,03 (m, 4 H), 6,53-6,50 (m, 1 H), 5,19-5,08 (m, 1 H), 3,61-3,35 (m, 6 H), 3,03-2,96 (m, 1 H), 2,68-2,63 (m, 2 H), 2,15-2,09 (m, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1 ,95-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,28-1 ,24 (dd, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,12 (t, J = 8 Hz, 3 H).
EJEMPLO 17 2-((3S)-3-(etiir(5-etil-2-tienil)metil1amino)-1-pirrolidinil -3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 402 (M+H)+, 2,33 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,24-8,23 (m, 1 H), 7,82-7,80 (m, 1 H), 6,69-6,68 (m, 1 H), 6,60-6,57 (m, 2 H), 5,22-5,16 (m, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 3,64-3,32 (m, 5 H), 2,82-2,76 (m, 2 H), 2,69-2,62 (m, 2 H), 2,19-2,13 (m, 1 H), 1 ,95-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,37-1 ,33 (dd, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,28 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
EJEMPLO 18 2-((3S)-3-rr(4.5-dimetil-2-tienil)metin(etil)aminoM-pirrolidinil -3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 402 (M+H)+, 2,31 min (tiempo de ret.); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,24-8,22 (m, 1 H), 7,82-7,80 (m, 1 H), 6,60-6,56 (m, 2 H), 5,22-5,16 (m, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 3,64-3,30 (m, 5 H), 2,70-2,60 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,18-2,12 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1 ,94-1 ,84 (m, 1 H), 1 ,37-1 ,33 (dd, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
EJEMPLO 19 2-((3S)-3- iirf3-etilfenil)metinamino>-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 396 (M+H)+, 2,38 min (tiempo de ret.); 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,24-8,23 (m, 1 H), 7,82-7,80 (m, 1 H), 7,25-7,14 (m, 3 H), 7,07-7,05 (m, 1 H), 6,60-6,57 (m, 1 H), 5,21-5,14 (m, 1 H), 2,70-3,36 (m, 7 H), 2,66-2,60 (m, 4 H), 2,10-2,09 (m, 1 H), 1 ,97-1 ,86 (m, 1 H), 1 ,36-1 ,32 (m, 6 H), 1 ,24-1 ,21 (m, 3 H), 1 ,00 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
EJEMPLO 20 2-((3S)-3-{etiir(4-etilfenil)met¡namino}-1 -p¡rrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 396 (M+H)+, 2,38 min (tiempo de reí.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,24-8,23 (m, 1 H), 7,82-7,80 (m, 1 H), 7,26-7,24 (m, 2 H), 7,13-7,11 (m, 2 H), 6,60-6,57 (m, 1 H), 5,21-5,14 (m, 1 H), 3,69-3,35 (m, 7 H), 2,65-2,60 (m, 4 H), 2,13-2,09 (m, 1 H), 2,08-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,36-1 ,32 (dd, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,22 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
EJEMPLO 21 2-((3S)-3-(etilf(2-etilfenil)metillamino)-1 -pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 396 (M+H)+, 2,42 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,24-8,23 (m, 1 H), 7,82-7,80 (m, 1 H), 7,41-7,39 (m, 1 H), 7,25-7,10 (m, 3 H), 6,60-6,57 (m, 1 H), 5,21-5,14 (m, 1 H), 3,75-3,36 (m, 7 H), 2,75-2,70 (m, 2 H), 2,62-2,59 (m, 2 H), 2,12-2,07 (m, 1 H), 1 ,98-1 ,88 (m, 1 H), 1 ,36-1 ,32 (dd, J = 6,4 Hz, 6 H), 1 ,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 0,97 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
EJEMPLO 22 Hidrocloruro de 2-(4-{G3-(( r3-(metiloxi)feninmetil)oxi)feninmetil)-1 - piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 476,3 (M+H)+, 1 ,27 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1 ,29 (d, J = 6 Hz, 6 H), 3,06-3,07 (m, 2 H), 3,31-3,52 (m, 4 H), 3,83 (d, J = 14 Hz, 2 H), 4,31 (d, J = 4,4 Hz), 5,18-5,12 (m, 2 H), 6,88-7,47 (m, 9 H), 8,04-8,06 (m, 1 H), 8,34-8,35 (m, 1 H).
EJEMPLO 23 2-((3R)-3-rEtil(fenilmetil)amino1-1 -pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1 - metiletilo LC-MS m/z 368,0 (M+H)+, 1 ,99 min (tiempo de ret.).
EJEMPLO 24 Ácido 2 (3R)-3-fetil(fenilmetil)amino1-1-pirrolidinil)-3-piridincarboxílico LC-MS m/z 326 (M+H)+, 1 ,28 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,80 (s, 1 H), 8,27-8,25 (m, 1 H), 8,09-8,06 (m, 1 H), 7,74-7,73 (m, 2 H), 7,46-7,45 (m, 3 H), 6,91-6,88 (m, 1 H), 4,57-3,44 (m, 7 H), 3,07-2,945 (m, 2 H), 2,57-2,51 (m, 1 H), 2,50-2,39 (m, 1 H), 1 ,27-1 ,22 (m, 3 H).
EJEMPLO 25 Hidrocloruro de 2-fmetilf(3R)-3-pirrolidininamino)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 264,2 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,32 (d, J = 3,2 Hz, 6 H), 2,21-2,04 (m, 4 H), 2,78 (s, 3 H), 3,53-3,13 (m, 4 H), 5,12-4,90 (m, 2 H), 6,87-6,84 (m, 1 H), 7,93-7,91 (m, 1 H), 8,30-8,28 (m, 1 H), 9,21 (d, J = 10,2 Hz, 2 H).
EJEMPLO 26 Hidrocloruro de 2-(4-(r3-(fenilmetil)fen¡nmetil>-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 430,1 (M+H)+, 2,28 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 11 ,81 (s, a, 1 H), 8,35 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,57-6,98 (m, 10 H), 5,11-5,08 (m, 1 H), 4,33 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,85-3,04 (m, 8 H), 1 ,29 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
EJEMPLO 27 Hidrocloruro de 2-(4-{r4-(fenilmetil)fenil1metil)-1 -piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 430,1 (M+H)+, 2,29 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 11 ,77 (s, a, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,59-6,99 (m, 10 H), 5,11-5,08 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,84-3,03 (m, 8 H), 1 ,28 (d, J = 5,6 Hz, 6 H).
EJEMPLO 28 Hidrocloruro de 2-r4-(2-feniletil)-1-piperazinin-3-piridincarboxilato de 1- metiletilo LC-MS m/z 354, 1 (M+H)+, 2,06 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,40-1 ,49 (m, 6 H), 3,33 (s, 4 H), 3,46-4,45 (m, 8 H), 5,28 (s, 1 H), 7,28-7,31 (d, 8 H), 8,46 (s, 2 H), 13,54 (s, 1 H).
EJEMPLO 29 Hidrocloruro de 2-(4-(r4-(3-fenilprop¡l)fen¡l1metil}-1 -piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 458,1 (M+H)+, 2,43 min (tiempo de ret.); H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 11 ,90 (s, a, 1 H), 9,19 (s, a, 2 H), 8,34 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,08-8,06 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,28-6,98 (m, 8 H), 5,11-5,08 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 3,83 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 3,56-3,53 (m, 2 H), 3,53-3,36 (m, 2 H), 3,07-3,06 (m, 2 H), 2,64-2,58 (m, 4 H), 1 ,97-1 ,87 (m, 2 H), 1 ,28 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
EJEMPLO 30 Hidrocloruro de 2-r4-((3-rmetil(fenilcarbonil)amino1fenil>metil)-1 - piperazinin-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 473,1 (M+H)+, 1 ,95 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDC ) d 1 ,06-1 ,35 (m, 10 H), 3,11 (s, 2 H), 3,45 (d, 3 H), 4,11 (s, 4 H), 5,21 (s, 1 H), 7,10-7,52 (m, 12 H), 13,12 (s, 1 H).
EJEMPLO 31 Hidrocloruro de 2-r4-((4-rmetil(fenilcarbonil)amino1fenil)metil)-1 - piperazinin-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 473,2 (M+H)+, 1 ,19 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, Metanol- ,) d 3,31-3,33 (m, 6 H), 3,40-3,68 (m, 9 H), 3,98 (s, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 5,25-5,28 (t, 1 H), 7,23-7,33 (m, 8 H), 7,55-7,57 (d, 2 H), 8,38-8,38 (d, 1 H), 8,58-8,60 (d, 1 H).
EJEMPLO 32 Hidrocloruro de 2-r4-((3-f(dimetilamino)carboninfenil metil)-1 -piperazinill- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 411 ,1 (M+H)+, 1 ,79 min (tiempo de ret.); H RMN (400 MHz, DMSO-d6&D20) d 1 ,25-1 ,26 (d, 6 H), 2,89-3,42 (m, 12 H), 3,80 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 5,03-5,09 (m, 1 H), 6,98-7,01 (m, 1 H), 7,47-7,62 (m, 4 H), 8,03-8,05 (d, 1 H), 8,30-8,31 (d, 1 H).
EJEMPLO 33 Hidrocloruro de 2-r4-((4-r(dimetilamino)carbon¡nfenil)metil)-1 -piperazinill- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 411 ,1 (M+H)+, 1 ,78 min (tiempo de ret.); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,41 (s, 6 H), 3,13 (s, 6 H), 3,47-3,75 (m, 4 H), 4,10-4,43 (m, 6 H), 5,26 (s, 1 H), 7,54 (s, 3 H), 7,83 (s, 2 H), 8,46 (s, 2 H), 13,25 (s, 1 H).
EJEMPLO 34 Hidrocloruro de 2-(4-{[4-(hidrox¡metil)fen¡nmetil)-1-piperaz¡nil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 370,2 (M+H)+, 1 ,73 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1 ,38-1 ,39 (d, J = 4,4 Hz, 6 H) 3,41 (s, 4 H) 4,03 (s, 2 H) 4,28 (s, 4 H) 4,70 (s, 2 H) 5,23 (s, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,41 (s, 2 H) 7,63 (s, 2 H) 8,37 (s, 2 H) 13,03 (s, 1 H) EJEMPLO 35 Hidrocloruro de 2-(4-(í3-(feniltio)fen¡nmetil)-1-piperazin¡0-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 448,1 (M+H)\ 1 ,22 min (tiempo de ret.); H RMN (400 MHz, MEOD) d 8,64 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,60-7,36 (m, 10 H), 5,29 (s, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,99-3,45 (m, 8 H), 1 ,42 (d, J = 4,8 Hz, 6 H).
EJEMPLO 36 Hidrocloruro de 2-(4-(r4-(feniltio)fenil1metil)-1 -piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 448,1 (M+H)+, 1 ,40 min (tiempo de ret); 1H RMN (400 MHz, MEOD) d 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,55-7,28 (m, 10 H), 5,27 (s, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 3,98 (s, 2 H), 3,61-3,42 (m, 6 H), 1 ,41 (d, J = 5,2 Hz, 6 H).
EJEMPLO 37 Hidrocloruro de 2 4-((3-r(fenilmetil)tio1fenil)metil)-1 -piperazinill-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 462,1 (M+H)\ 1 ,42 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, MEOD) d 8,70 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,48-7,22 (m, 9 H), 5,30-5,28 (m, 1 H), 4,54 (s, 2H), 4,28 (s, 2 H), 3,99-3,32 (m, 8 H), 1 ,43 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
EJEMPLO 38 Hidrocloruro de 2-r4-((4-r(fenilmetil)tio1fenil)metil)-1 -piperazinill-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 462, 1 (M+H)+, 1 ,42 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, MEOD) d 8,68 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,57-7,22 (m, 10 H), 5,29 (s, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 4,01-3,47 (m, 8 H), 1 ,43 (s, 6 H).
EJEMPLO 39 Hidrocloruro de 2-f(3S)-3-(etilamino)-1-pirrolidin¡n -3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 278,3 (M+H)+, 0,95 min (tiempo de ret); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1 ,24 (t, 3 H), 1 ,35 (t, 6 H), 2,28-2,37 (m, 2 H), 2,50 (s, 2 H), 2,90-3,02 (m, 2 H), 3,16 (s, 1 H), 3,58-3,72 (m, 4 H), 3,86 (m, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 9,56 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H).
EJEMPLO 40 Hidrocloruro de 2-(4-(r4-(2-feniletil)fenir|metil)-1 -piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 444,1 (M+H)+, 1 ,40 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1 ,30 (s, 6 H), 2,50 (s, 3 H),2,89 (s, 4 H), 3,00-3,08 (m, 2 H), 3,34 (d, 2 H), 3,48 (t, 2 H), 3,82 (d, 2 H), 4,31 (d, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 7,16-7,30 (m, 7 H), 7,55 (m, 2 H), 8,04 (dd, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 11 ,64 (s, 1 H).
EJEMPLO 41 2-(4-(r3-(H¡droximetil)fenil1metil)-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 - metiletilo LC-MS m/z 370,1 (M+H)+, 1 ,08 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,33-1 ,34 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) 2,02 (s, 1 H) 2,63 (s, 4 H) 3,46-3,49 (m, 4 H) 3,62 (s, 2 H) 4,70 (s, 2 H) 5,15-5,21 (m, 1 H) 6,71-6,74 (m, 1 H) 7,26-7,39 (m, 4 H) 7,92-7,95 (m, 1 H) 8,24-8,26 (m, 1 H) EJEMPLO 42 2-r(3R)-3-(etil(r4-((etiir(3R)-1-(2-metilpropanoil)-3- pirrolidinil1amino)meti0feninmetil)amino)-1-pirrolidinin-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 564,4 (M+H)+, 2,21 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,26-8,24 (m, 1 H), 7,84-7,82 (m,1 H), 7,83-7,28(m, 4H), 6,65-6,7 (m, 1 H), 5,20-5,17 (m, 1 H), 3,70-3,28 (m, 14H), 2,66-2,59 (m, 5H), 2,10-1 ,90 (m, 4H), 1 ,38-1 ,34 (m, 6H), 1 ,14-0,99 (m, 12H).
EJEMPLO 43 2-((3R)-3-r(3-Bifenililmetil)(etil)amino1-1-pirrolidinilV3-piridincarboxilato de 1-metiletilo En un vial A, se añadieron acetaldehído (5,30 mg, 0,120 mmol) y 2-[(3R)-3-amino-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30,0 mg, 0,120 mmol) a la solución de dimetilsulfóxido (DMSO) (1 ,5 mi) con ácido acético (7,23 mg, 0,120 mmol). La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, se añadió MP-B(OAc)3H (282 mg, 1 ,203 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, tiempo después del cual se añadió cianoborohidruro sódico (76 mg, 1 ,203 mmol) y el contenido se agitó durante 12 h más. A la mezcla resultante se le añadió 3-bifenil bencilaldehído (37,9 mg, 0,361 mmol) y la solución se agitó durante 3 h. El polímero se filtró, el producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC Gilson (columna preparativa XBridge de 19 x 100 mm 5 µ), eluyendo con acetonitrilo y NH4OH acuoso al 0,1 %. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 50°C, dando 7,67 mg (%) del compuesto del título. LC-MS m/z 444,4 (M+H)+, 1 ,05 min (tiempo de ret.).
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-{(3R)-3-[(3-bifenililmetil)(etil)amino]-1-pirrolidinil}-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-[(3R)-3-amino-1- pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30,0 mg, 0,120 mmol) con el aldehido apropiado para producir los ejemplos enumerados en la Tabla I.
TABLA I.
TABLA 2 Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-{metil[(3R)-1-({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-{etil[(2R)-2-(etilamino)propil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (25 mg, 0,09 mmol) con el aldehido o cetona apropiados para producir los ejemplos enumerados en la Tabla II.
TABLA II.
TABLA III Una solución de 2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (625 mg, 2,5 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (37,5 mi) se repartió en 25 viales A que contenían benzaldehídos (0,2 mmol, adquiridos en Sigma Aldrich) seguido de la adición de ácido acético (5 µ?, 0,087 mmol). La reacción se agitó durante 4 h en un Agitador Vorticial Multi-Tubo VX-2500. Después, se añadió MP-B(OAc)3 (83 mg, 0,201 mmol) y la reacción se agitó durante una noche en un Agitador Vorticial Multi-Tubo VX-2500. Quedó material de partida, por lo que se añadió triacetoxiborohidruro sódico (50,0 mg, 0,236 mmol) a todas las mezclas de reacción. Estas se agitaron durante el fin de semana en un Agitador Vorticial Multi-Tubo VX-2500.O Las mezclas de reacción se filtraron usando un Bohdan Miniblock, se concentraron y después se purificaron por HPLC preparativa (Columna: X-Bridge de 19 x 100 mm 5 µ, Fase móvil: acetonitrilo: agua en NH4OH al 0,1 %, Caudal: 15 ml/min). Estas se mostraron en la Tabla III.
TABLA III.
TABLA 4 EJEMPLO 98 2-r4-(fenilmetil)-1-piperaz¡nin-4-(feniloxQ-3-piridincarboxilato de 1- metiletilo LC/MS: m/z = 432,1 [M+H]\ Ti EJEMPLO 99 4-r(2-fluorofenil)amino1-2-r4-(fenilmetil)-1-piperazinil1-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo Se añadieron 4-yodo-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30,0 mg, 0,064 mmol), anilinas (0,148 mmol), Xantphos (6,2 mg, 0,013 mmol), fosfato potásico (41 ,1 mg, 0,193 mmol) y acetato de paladio (II) (1 ,45 mg, al 10% en moles) en 3,0 mi de tolueno en un vial de reacción de 5 mi y después la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La agitación se mantuvo durante una noche a 102°C. Se pretrató una columna StratoSpheres PL-Tiol MP SPE con metanol, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna y se lavó con metanol. Se concentró para dar el producto en bruto, que se disolvió en DMSO y se purificó en una HPLC Gilson (columna preparativa Sunfire de 30 x 150 mm, 5 µ?t?), eluyendo a 40 ml/min con un desarrollo en gradiente lineal de acetonitrilo de 30% a 100% y NH4OH acuoso al 0,1 % durante 25 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 50°C, dando el producto deseado (6,47 mg, 22,37%). LC/MS: m/z = 449,1 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 0,84 min.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 4-[(2-fluorofenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 4-yodo-2-[4-(fenilmetil)-1 -p¡perazinil]-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo (30,0 mg, 0,064 mmol) con las aril anilinas apropiadas (0,148 mmol) para producir los ejemplos enumerados en la Tabla IV.
TABLA IV.
TABLA 5 EJEMPLO 109 2-F4-(fenilmet¡l)-1 -piperazinin-4-(feniltio)-3-piridincarboxilato de 1¦ metiletilo LC/MS: m/z = 448,1 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 1 ,03 min.
EJEMPLO 110 4-(r2-(metiloxi)fenintio)-2-f4-(fenilmetil)-1-piperazinill-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo LC/MS: m/z = 478,1 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 1 ,08 min.
EJEMPLO 111 2-r4-((2-r(2-clorofenil)amino1fenil)metil)-1-piperazin¡n-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC/MS: m/z = 465,0 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 1 ,08 min.
EJEMPLO 112 2-(4-f(3-(f2-(trifluorometil)feninamino)fenil)metil1-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo Se añadieron 2-{4-[(3-bromofenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (25,0 mg, 0,060 mmol), [2-(trifluorometil)fenil]amina (0,120 mmol), XPhos (5,7 mg, 0,012 mmol), fosfato potásico (38,1 mg, 0,179 mmol) y acetato de paladio (II) (1 ,34 mg, al 10% en moles) en 3,0 mi de tolueno en un vial de reacción de 5 mi y después la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La agitación se mantuvo durante 12 h a 105°C. Se pretrató una columna StratoSpheres PL-Tiol MP SPE con metanol, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna y se lavó con metanol. Se concentró para dar el producto en bruto, que se disolvió en DMSO y se purificó en una HPLC Gilson (columna preparativa XBridge de 19 x 100 mm, 5 µ), eluyendo a 18 ml/min con un desarrollo en gradiente lineal de acetonitrilo de 20% a 95% y NH4OH acuoso al 0,1% durante 18 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 45°C, dando el producto deseado (11 ,48 mg, 38,5%). LC/MS: m/z = 499,0 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 1 ,07 min.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-{4-[(3-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hicieron reaccionar aril anilinas (0,12 mmol) con el ácido borónico apropiado para producir los ejemplos enumerados en la Tabla V.
TABLA V. 2-[4-({3-[(2-clorofenil)amino]fenil}metil)-1- piperazinil]-3-pindincarboxilato de 1- metiletilo TABLA 6 EJEMPLO 118 2-(4^f4-((2-r(trifluorometil)oxnfenil>amino)feninmetil)-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo Se añadieron 2-{4-[(4-bromofenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (25,0 mg, 0,060 mmol), anilinas (0,120 mmol), Xphos (5,7 mg, 0,012 mmol), fosfato potásico (38, 1 mg, 0,179 mmol) y acetato de paladio (II) (1 ,34 mg, al 10% en moles) en 3,0 mi de tolueno en un vial de reacción de 5 mi y después la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La agitación se mantuvo durante 12 h a 105°C. Se pretrató una columna StratoSpheres PL-Tiol MP SPE con metanol, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna y se lavó con metanol. Se concentró para dar el producto en bruto, que se disolvió en DMSO y se purificó en una HPLC Gilson (columna preparativa XBridge de 19 x 100 mm, 5 µ), eluyendo a 18 ml/min con un desarrollo en gradiente lineal de acetonitrilo de 20% a 95% y NH4OH acuoso al 0,1% durante 18 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 45°C, dando el producto deseado (12,83 mg, 41 ,7%).
LC/MS: m/z = 515,0 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 1 ,16 min.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-(4-{[4-({2-[(trifluorometil)oxi]fénil}amino)fenil]metil}-1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-{4-[(4- bromofenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (25,0 mg, 0,060 mmol) con las aril anilinas apropiadas (0,12 mmol) para producir los ejemplos enumerados en la Tabla VI.
TABLA VI.
TABLA 7 EJEMPLO 125 2-r4-(2-furanilmetil)-1 -piperazinil1-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 - metiletilo Se disolvió 4-fenil-2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30,0 mg, 0,092 mmol) y furan-2-carbaldehído (0,24 mmol) en THF (2,5 mi) y DMSO (0,5 mi) con ácido acético (5,54 mg, 0,092 mmol). La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después se añadió MP-cianoborohidruro (0,277 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El polímero se filtró y se obtuvo el producto en bruto, que se disolvió en DMSO y se purificó en una HPLC Gilson (columna preparativa XBridge de 19 x 100 mm, 5 µ), eluyendo a 18 ml/min con un desarrollo en gradiente lineal de acetonitrilo de 30% a 95% y NH4OH acuoso al 0,1% durante 18 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 45°C, dando el producto deseado (3,66 mg, 9,79%). LC/MS: m/z = 406,1 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 0,97 min.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-[4-(2-furanilmetil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 4-fenil-2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30,0 mg, 0,092 mmol) con los aldehidos apropiados (0,24 mmol) para producir los ejemplos enumerados en la Tabla VII.
TABLA VIL TABLA 8 EJEMPLO 148 2-((3R)-3-retil(2-furanilmetil)aminol-1-pirrolidinil>-4-fenil-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo Se disolvieron 2-[(3R)-3-(etilamino)-1-pirrolidinil]-4-fenil-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo (25,0 mg, 0,071 mmol) y furan-2-carbaldehído (0,212 mmol) en metanol (2,5 mi) con ácido acético (1 mg, 0,014 mmol). La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, se añadió cianoborohidruro sódico (15,56 mg, 0,248 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El polímero se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se disolvió en DMSO y se purificó en una HPLC Gilson (columna preparativa XBridge de 19 x 100 mm 5 µ), eluyendo a 18 ml/m¡n con un desarrollo en gradiente lineal de acetonitrilo de 30% a 90% y NH4OH acuoso al 0,1% durante 15 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 45°C, dando el producto deseado (3,34 mg, 10,89%). LC/MS: m/z = 434,1 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 0,96 min.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-{(3R)-3-[etil(2-furanilmetil)amino]-1-pirrolidinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-[(3R)-3-(etilamino)-1-pirrolidinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (25,0 mg, 0,071 mmol) con los aldehidos apropiados (0,212 mmol) produciendo los ejemplos enumerados en la Tabla VIII.
TABLA VIII.
TABLA 9 EJEMPLO 169 2-((3S)-3-fetil((4-(metiloxi)-3-r(fenilmetil)oxi1fenil)metil)amino1-1- pirrolidinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo Se disolvieron 2-[(3S)-3-(etilamino)-1-pirrolid¡nil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30,0 mg, 0,108 mmol) y furan-2-carbaldehído (0,27 mmol) en metanol (2,5 mi) con ácido acético (1 ,3 mg, 0,022 mmol). La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, se añadió cianoborohidruro sódico (23,79 mg, 0,379 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El polímero se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se disolvió en DMSO y se purificó en una HPLC Gilson (columna preparativa XBridge de 19 x 100 mm, 5 µ), eluyendo a 18 ml/min con un desarrollo en gradiente lineal de acetonitrilo de 40% a 95% y NH4OH acuoso al 0,1% durante 15 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 45°C, dando el producto deseado (27,4 mg, 50,3%). LC/MS: m/z = 504,1 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 1 ,02 min.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-{(3S)-3-[etil({4-(metiloxi)-3- [(fenilmetil)oxi]fenil}met¡l)am¡no]-1 -p¡rrol¡din¡l}-3-pir¡dincarbox¡lato de 1 -metiletilo, se hizo reaccionar 2-[(3S)-3-(etilamino)-1 -pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo (30,0 mg, 0, 108 mmol) con los aldehidos apropiados (0,27 mmol) para producir los ejemplos enumerados en la Tabla IX.
TABLA IX.
Ejemplo 460,1 1 ,1 176 2-[(3S)-3-(etil{[2-(feniloxi)fenil]metil}am¡no)- 1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1- metiletilo Ejemplo 460,1 1 , 1 177 2-[(3S)-3-(et¡l{[4-(fenilox¡)fenil]metil}amino)- 1 -p¡rrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1- metiletilo Ejemplo 474,1 1 ,1 178 2-{(3S)-3-[etil({3- [(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1- pirrolid¡nil}-3-p¡r¡d¡ncarbox¡lato de metiletilo Ejemplo 504,1 1 ,1 179 2-{(3S)-3-[et¡l({3-(metiloxi)-4- [(fenilmet¡l)oxi]fenil}metil)amino]- pirrolidin¡l}-3-pirid¡ncarboxilato metiletilo TABLA X EJEMPLO 187 2-(4-(r4-((f4-(etiloxi)fenilloxi)metil)fenil1metil}-1-piperazin¡n-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo A una solución de (E)-1 ,2-diazenodicarboxilato de bis(1-metiletilo) (24,63 mg, 0,122 mmol) en THF anhidro (1 mi) se le añadió trifenil fosfina (31 ,9 mg, 0,122 mmol), la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron 2-(4-{[4-(hidroximetil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30 mg, 0,081 mmol) y 4-(etiloxi)fenol (0,089 mmol) y después se mantuvo en agitación durante 12 h a temperatura ambiente. Se concentró para dar el producto en bruto, que se disolvió en DMSO y se purificó en una HPLC Gilson (columna preparativa XBridge de 19 x 100 mm, 5 µ), eluyendo a 18 ml/min con un desarrollo en gradiente lineal de acetonitrilo de 35% a 90% y NH OH acuoso al 0,1% durante 15 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 45°C, dando el producto deseado (4,31 mg, 10,84%). LC/MS: m/z = 490,2 [M+Hf, Tiempo de Ret.: 1,10 min.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-(4-{[4-({[4-(etiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-(4-{[4-(hidroximetil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30 mg, 0,081 mmol) con los fenoles apropiados (0,089 mmol) para producir los ejemplos enumerados en la Tabla X.
TABLA X.
TABLA 11 EJEMPLO 205 2-f4-(r3-((r4-fetiloxi)feninoxi)metil)fenil1metil>-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo A una solución de (E)-1 ,2-diazenodicarboxilato de bis(1- metiletilo) (41 ,0 mg, 0,203 mmol) en THF anhidro (1 ml) se le añadió trifenil fosfina (53,2 mg, 0,203 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron 2-(4-{[3-(h¡droximetil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30 mg, 0,081 mmol) y 4-(etiloxi)fenol (0,081 mmol) y después se mantuvo en agitación durante 18 h a temperatura ambiente. Se concentró para dar el producto en bruto, que se disolvió en DMSO y se purificó en una HPLC Gilson (columna preparativa XBridge de 19 x 100 mm, 5 µ), eluyendo a 18 ml/min con un desarrollo en gradiente lineal de acetonitrilo de 40% a 90% y NH4OH acuoso al 0,1 % durante 15 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 45°C, dando el producto deseado (4,82 mg, 12,12%). LC/MS: m/z = 490,1 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 1,00 min. iguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-(4-{[3-(hidroximetil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30 mg, 0,081 mmol) con los fenoles apropiados (0,081 mmol) para producir los ejemplos enumerados en la Tabla XI.
TABLA XI.
TABLA 12 EJEMPLO 222 2-(4-f(4-(retil(3-furanilmetil)amino1metil}fenil)met¡n-1-piperazinil}-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo Se disolvieron 2-[4-({4-[(etilamino)metil]fenil}metil)-1 -piperazinil]- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (20,0 mg, 0,05 mmol) y furan-3- carbaldehído (0,126 mmol) en metanol (3,5 mi) con ácido acético (3,1 mg, 0,050 mmol). La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, se añadió cianoborohidruro sódico (11 ,1 mg, 0,177 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El polímero se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se disolvió en DMSO y se purificó en una HPLC Gilson (columna preparativa XBridge de 19 x 100 mm, 5 µ), eluyendo a 18 ml/min con un desarrollo en gradiente lineal de acetonitrilo de 40% a 90% y ??4?? acuoso al 0,1% durante 15 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 45°C, dando el producto deseado (12,73 mg, 53%). LC/MS: m/z = 477,1 [M+H]+, Tiempo de Ret.: 0,64 min.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-{4-[(4-{[etil(3-furanilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-[4-({4-[(etilamino)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (20,0 mg, 0,05 mmol) con los aldehidos apropiados (0,126 mmol) para producir los ejemplos enumerados en la Tabla XII.
TABLA XII.
TABLA 13 EJEMPLO 230 4-metil-2-r4-((4-r(met¡loxi)carbonillfenil>metil)-1-piperaz¡n¡n-3- Se disolvieron 4-metil-2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo (25,0 mg, 0,095 mmol) y 4-formilbenzoato de metilo (0,252 mmol) en metanol (2,5 mi) con ácido acético (5,7 mg, 0,095 mmol). La solución se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después, se añadió cianoborohidruro sódico (20,88 mg, 0,335 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El polímero se filtró y se obtuvieron los productos en bruto, que se disolvieron en DMSO y se purificaron en una HPLC Gilson (columna preparativa XBridge de 19 x 100 mm, 5 µ), eluyendo a 18 ml/min con un desarrollo en gradiente lineal de acetonitrilo de 25% a 80% y NH4OH acuoso al 0,1 % durante 15 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 45°C, dando el producto deseado (16,46 mg, 42,1%).
LC/MS: m/z = 412,2 [M+H]\ Tiempo de Ret: 0,77 min.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 4-metil-2-[4-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 4-metil-2-(1 -piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo (25,0 mg, 0,095 mmol) con los aldehidos apropiados (0,252 mmol) para producir los ejemplos enumerados en la Tabla XIII.
TABLA XIII.
TABLA 14 EJEMPLO 257 2-{metilí(3R)-1-((2-í(trifluorometil)oxnfenil)metil)-3-pirrolidinil1amino)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo En un vial A, se añadieron 2-[(trifluorometil)oxi]benzaldehído (45,1 mg, 0,237 mmol) y 2-{metil[(3R)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (25 mg, 0,095 mmol) a la solución de con ácido acético (5,7 mg, 0,095 mmol) en dimetiisulfóxido (DMSO) (1 ,5 mi). La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, se añadió MP-B(OAc)3H (111 mg, 0,475 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El polímero se filtró y el producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó en una HPLC Gilson (columna preparativa XBridge de 19 x 100 mm, 5 µ), eluyendo con acetonitrilo y NH4OH en agua al 0,1%. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 50°C, dando 4,09 mg (10,9%) del compuesto del título. LC-MS m/z 438,17 (M+H)+, 1 ,0 min (tiempo de ret.).
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-{metil[(3R)-1-({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-{metil[(3f?)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (25 mg, 0,095 mmol) con el aldehido apropiado para producir los ejemplos enumerados en la Tabla XIV.
TABLA XIV. 2-[metil((3R)-1-{[4-(propilox¡)fenil]metil}-3- pirrolidinil)amino]-3-piridincarboxilato de 1- metiletilo TABLA 15 Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-{metil[(3R)-1-({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-[(3f?)-3-(etilamino)-1-pirrolidinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metilet¡lo (30 mg, 0,103 mmol) con el aldehido o cetona apropiados para producir los ejemplos enumerados en la Tabla XV.
TABLA XV.
TABLA 16 Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-{met¡l[(3R)-1-({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-{metil[(3R)-3-pirrolidinil]amino}-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo (25 mg, 0,095 mmol) con el aldehido o cetona apropiados para producir los ejemplos enumerados en la Tabla XVI.
TABLA XVI.
TABLA 17 Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-{metil[(3R)-1-({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-(1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30 mg, 0,12 mmol) con el aldehido o cetona apropiados para producir los ejemplos enumerados en la Tabla XVII.
TABLA XVII Ejemplo 432, 1 ,0 373 0 2-(4 [2-(fen¡loxi)fen¡l]metil}-1-piperazin¡l)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo TABLA 18 Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-{met¡l[(3R)-1-({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-3-pirrol¡dinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-{metil[(3S)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (20 mg, 0,076 mmol) con el aldehido o cetona apropiados para producir los ejemplos enumerados en la Tabla XVIII.
TABLA XVIII TABLA 19 EJEMPLO 395 2-(4- 3-((r3,4-bis(metiloxi)fenil1metil)oxi)feninmetil)-1-piperazin¡l)-3- piridincarboxilato de 1-metíletilo En un vial, se disolvieron 2-{4-[(3-hidroxifenil)metil]-1-piperazin¡l}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30 mg, 0,084 mmol) y [3,4-bis(metiloxi)fenil]metanol (0,127 mmol) en DCM (1 ,5 mi) con Ph3P (44,3 mg, 0,169 mmol). La solución se agitó durante 15 min con un baño de hielo. Después, se añadió DEAD (26,7 µ?, 0,169 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El polímero se filtró y la solución resultante se purificó por HPLC preparativa (condiciones básicas) para proporcionar 4,32 mg del compuesto del título. LC-MS m/z 506,3 (M+H)+, 0,96 min.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-(4-{[3-({[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-{4-[(3- hidrox¡fen¡l)metil]-1-p¡peraz¡nil}-3-p¡r¡dincarboxilato de 1-metiletilo (30 mg, 0,084 mmol) con el alcohol apropiado para producir los ejemplos enumerados en la Tabla XIX.
TABLA XIX Ejemplo 422 506,2 1 ,0 2-(4-{[3-({[2,4- bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}- 1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo TABLA 20 Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-(4-{[3-({[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-{4-[(4-hidroxifenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (30 mg, 0,084 mmol) con el alcohol apropiado para producir los ejemplos enumerados en la Tabla XX.
TABLA XX TABLA 21 EJEMPLO 463 2-(4-{r4-( -r(2-cloro-6-fluorofenil)metill-1-piperazin¡l)metil)fenillmetil)-1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo A un vial con 2-(4-{[4-(1-piperazinilmetil)fen¡l]met¡l}-1-piperazin¡l)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (130 mg, 0,297 mmol) en diclorometano (DCM) (5 mi) con 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (56,5 mg, 0,357 mmol) se le añadió HOAc (17,84 mg, 0,297 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h. A la solución se le añadió Na(OAc)3BH (127 mg, 0,594 mmol) y se agitó durante 12 h más. Se añadieron H2O (10 mi) y DCM (10 mi) y la solución resultante se separó con un separador de fases. La capa de agua se lavó con DCM (10 mi). La capa orgánica se combinó y el disolvente se retiró. El producto se purificó por HPLC preparativa (Gilson, básica) para proporcionar 88 mg (46,0%) del producto deseado. LC/MS: m/z = 580,3 [M+Hf, Tiempo de Ret.: 0,74 min.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de 2-(4-{[4-({4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, se hizo reaccionar 2-(4-{[4-(1-piperazinilmetil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (40,0 mg, 0,091 mmol) con el bencil aldehido apropiado (0,137 mmol) para producir los ejemplos enumerados en la Tabla 1.
TABLA XXI EJEMPLO 468 Dihídrocloruro de 2-(4^3-(r4-(metilox0fenil1oxi)fenil)metin-1 -piperazinil}- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo Tr de LCMS 0,98 [M+H] = 462,3 EJEMPLO 469 2-(4-(r2,-(Trifluorometin-3-bifenilil1metil)-1-piperazin¡l)-3- piridincarboxilato de 1-etiletilo EJEMPLO 470 Hidrocloruro de 2-(4-{f3-((f2-(metiloxi)feninmetil)oxi)fen¡nmetil)-1 - piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo Tr de LCMS 1 ,02 [M+H] = 476,4.
EJEMPLO 471 2-(4-(í3-((r4-(Etiloxi)fenillmetil)oxi)fenil1metil)-1 -piperazin¡l)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo Tr de LCMS 1 ,08 [M+H] =490,3.
EJEMPLO 472 2-((3R)-3-(Etiir(4,-fluoro-2-bifenilinmetillamino)-1-pirrolidinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo Tr de LCMS 0,95 [M+H] = 462,3.
EJEMPLO 473 Dihidrocloruro de 2-r4-((4-r(etilamino)met¡nfenil)metil)-1 -piperazinill-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo Tr de LCMS 0,70 [M+H] =397,1 EJEMPLO 474 2-(4-r(4-(fr(2-cloro-6-fluorofenil)metill(etil)amino1metil)fenil)metin-1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo Se combinaron 2-{4-[(4-formilfenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo (1 ,64 g, 4,46 mmol), [(2-cloro-6-fluorofenil)metil]etilamina (1 ,005 g, 5,36 mmol) y ácido acético (0,383 mi, 6,69 mmol) en 1 ,2-Dicloroetano (DCE) (17,47 mi), la mezcla se agitó durante 5 min y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1 ,419 g, 6,69 mmol). Se agitó durante 16 h, se diluyó con diclorometano (200 mi) y se lavó con NaOH ac. 1 M (35 mi), agua (2 x 35 mi) y NaCI ac. sat. (2 x 35 mi), se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar 2,53 g de un aceite de color amarillo. La purificación se realizó por hplc preparativa (el producto en bruto se disolvió en DMSO (1 mi), se filtró a través de un filtro de jeringa acrodisc de 0,45 Dm y se purificó en una HPLC Gilson (columna preparativa XBridge C18 de 30 x 150 mm 5?), eluyendo a 40 ml/min con un gradiente lineal que se desarrollaba de CH3CN al 50% en H20 (NH4OH al 0,1%) a CH3CN al 100% durante 20 min). Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 50°C para proporcionar 1 ,66 (69%) de la base libre en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS m/z = 539,1 ( +H), 0,64 minutos (tiempo de retención). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,25 (dd, J = 2,01 , 4,77 Hz, 1 H), 7,74 - 7,93 (m, 1 H), 7, 1 1 - 7,41 (m, 7H),6,81 (dd, J = 4,52, 7,53 Hz, 1 H), 5,07 (sept., J = 6,23 Hz, 1 H), 4,08 (c, J = 5,27 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 1 ,25 Hz,2H), 3,55 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,05 - 3,24 (m, 4H), 2,30 - 2,45 (m, 4H), 1 ,29 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 0,87 - 1 ,13 (m, 3H) EJEMPLO 475 Di-maleato de 1-G(4-(GG(2-???G?-6- fluorofenil)met¡n(etil)amon¡oTmetil)fenil)met¡n-4-(3-(r(1- metiletil)oxncarbonil)-2-piridinil)piperazin-1-io Una solución 0,1 M en éter de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1 -p¡perazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo (2,2 mi, 0,22 mmol) y ácido maleico 1 ,0 M en metanol (441 D I, 0,441 mmol) se combinaron y se diluyeron a 1 1 mi con éter y se dejaron reposo en un vial cerrado herméticamente durante 3 días. Se filtró para proporcionar dimaleato de 1-[(4-{[[(2-cloro-6- fluorofenil)metil](etil)amonio]metil}fenil)metil]-4-(3-{[(1-metiletil)oxi]^ piridinil)piperazin-1-io (72 mg, 0,093 mmol, 42,2% de rendimiento) en forma de cristales de color castaño claro. La microscopía luz polarizada indica que las partículas son birrefringentes. La integración de rmn indica el di-maleato. LC-MS m/z = 539,4 (M+H), 0,75 minutos (tiempo de retención). 1H RMN (400 Hz, DMSO-de) d 8,35 (dd, J = 1 ,76, 4,77 Hz, 1 H), 7,99 - 8,08 (m, 1 H), 7,26 -7,49 (m, 6H), 7,17 - 7,25 (m, 1 H), 6,91 - 7,02 (m, 1 H), 6,15 (s, 4H), 5,05 - 5,16 (m, 1 H), 2,87 - 4,41 (m, 26H), 1 ,30 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 1 ,09 (d, J = 7,03 Hz, 3H).
EJEMPLO 476 2-(4-r(5-(rr(2-cloro-6-fluorofen¡l)metin(etil)amino1metil>-2-p¡rid¡nil)met¡n-1 - piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 540,8 (M+H)+ 0,69 (tiempo de ret.) EJEMPLO 477 -(4-r(6-(rr(2-cloro-6-fluorofen¡l)metil1(etil)am¡no1metil)-3-p¡ridinil)met¡n-1 - piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo LC-MS m/z 540, 1 (M+H)+ 0,67 (tiempo de ret.) EJEMPLO 478 Trihidrocloruro de 2-(4-G(6-(GG(2-???G?-6- fluorofenil)metin(etil)amino1metil)-3-pir¡dinil)met¡n-1-p¡perazinil)-3- piridincarboxilato de 1 -metiletilo H-CI LC-MS m/z 540,3 (M+H)+ 0,74 (tiempo de ret.) EJEMPLO 479 Dihidrocloruro de 2-(4 r4-((etiir(2-(r(1-metiletil)oxi1carbonil)fenil) metinamino)metíl)fenil1metil)-1-piperaz¡nil)-3-piridincarboxilato de 1- metiletilo 2 HCI LC-MS m/z 573,6 (M+H)+ 0,80 (tiempo de ret.).
EJEMPLO 480 Dihidrocloruro de 2-(4-(r4-((etiir(3-<r(1-metilet¡l)oxncarbonil>fenil)metinamino)metil)fenil1metil>-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo 2 HCI LC-MS m/z 573,6 (M+H)+ 0,81 (tiempo de ret.).
EJEMPLO 481 2-(4-(G4-((???G(4-(G(1-metiletil)oxncarbonil)fenil)metil1amin^ piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 573,6 (M+H)+ 0,84 (tiempo de ret.).
EJEMPLO 482 Hidrocloruro de 2-f4-(f 2-r(dimet¡lamino)sulfon¡nfenil}metil)-1 -piperazinill- 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 447,3 (M+H)+ 0,85 (tiempo de ret.).
EJEMPLO 483 -r4-((3-r(dimetilamino)sulfoninfenil)met¡n-1-piperazin¡n-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo HCI LC-MS m/z 447,2 (M+H)+ 0,76 (tiempo de ret.).
EJEMPLO 484 -f4-((4-r(dimetilamino)sulfon¡nfenil>metil)-1-piperazinin-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo HCI LC-MS m/z 447,3 (M+H)+ 0,83 (tiempo de ret.).
EJEMPLO 485 2-(4-r(4-fíf(2-r(dimetilamino)sulfoninfenil)metil)fetil)amino1metil)fenil)met¡n-1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 594 (M+H), 0,67 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 486 2-(4-G(4-(G( 3-r(dimetilamino)sulfoninfenil)metil)(etil)amino1metil)fenil)met¡n-1- piperazinil)-3-pirid¡ncarbox¡lato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 594 (M+H), 0,68 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 487 2-(4-G(4-(G«4 r(dimetilamino)sulfoninfenil)metil)(etil)amino1metil>fenil)metin-1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 594 (M+H), 0,69 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 488 Dihidrocloruro de 2-{4-G(4-{ rr2-(2-cloro-6- fluorofen¡l)et¡n(etil)amino1metil)fenil)metil1-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 553,0 (M+H)+ 0,84 (tiempo de ret.). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 1 ,75 - 11 ,94 (m, 1 H), 11 ,51 - 1 ,70 (m, 1 H), 8,29 - 8,43 (m, 1 H), 8,00 -8,12 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 16,06 Hz, 4H), 7,34 (s, 2H), 7,19 -7,29 (m, 1 H), 6,92 - 7,04 (m,1 H), 5,00 - 5,17 (m,1 H), 4,32 - 4,61 (m, 4H), 3,77 - 3,96 (m, 2H), 2,98 - 3,42 (m, 1 1 H), 1 ,17 - 1 ,46 (m, 9H).
EJEMPLO 489 Dihidrocloruro de 2-(4-G(4-(GG(2-???G?-6- fluorofenil)metil1(etil)amino1metil)fenil)metil1-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metil etilo A una solución de 2-[4-({4-[(etilamino)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo (Ejemplo 430) (0,876 g, 2,209 mmol) en metanol seco (15 mi) se le añadieron 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (0,876 g, 5,52 mmol) y ácido acético (0,025 mi, 0,442 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C durante 6 horas. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,486 g, 7,73 mmol) y se agitó a 23°C durante 18 horas. Se añadió más cantidad de cianoborohidruro sódico (0,139 g, 2,209 mmol), se añadió 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (0,438 g, 2,76 mmol) y se agitó durante 24 horas. Se añadieron más cantidad de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (0,438 g, 2,76 mmol) y ácido acético (0,100 mi, 1 ,747 mmol) y se agitó durante 4 horas. Se añadió más cantidad de ácido acético (0,100 mi, 1 ,747 mmol) y se agitó durante 4 horas. Después, el disolvente se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y se extrajo de nuevo con EtOAc acuoso (2 x). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x), NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron MgSO4 y se concentraron. La mezcla resultante se purificó por HPLC Gilson (columna preparativa Xbridge de 30 x 150 mm 5 u), eluyendo a 40 ml/min con un gradiente lineal que se desarrollaba de 80% a 100% con acetonitrilo y NH4OH acuoso al 0,1% durante 10 minutos para dar la base libre del compuesto del título (739 mg). El compuesto se disolvió en éter dietílico (15 mi), se añadió HCI 2 M en éter dietílico (1 ,326 mi, 2,65 mmol) (1 ,9 equiv.) y se agitó durante 2 horas, se concentró y se secó en una bomba de vacío. Después, el sólido se disolvió en 2 mi de agua y se liofilizó para dar el compuesto del título (771 mg, 55%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z = 540 (M+H), 0,69 minutos (tiempo de retención). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,97 (s a, 1 H), 10,38 (s a, 1H), 8,35 (dd, J = 1 ,51 , 4,52 Hz, H), 8,05(dd, J = 1 ,25, 7,53 Hz, 1 H), 7,80 (s, 4H), 7,48 - 7,63 (m, 1 H), 7,22 - 7,47 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 4,77, 7,53 Hz,1H), 5,10 (dt, J = 6,24, 12,36 Hz, 1 H), 4,59 (s a, 1 H), 4,42 (s a, 4H), 4,27 (s a, 1 H), 3,75 - 3,96 (m, 2H),2,85 - 3,39 (m, 7H), 1 ,15 - 1 ,56 (m, 9H) EJEMPLO 490 -(4-(r4-((etiir(3-fluorofenil)metil1amm^ piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 505 (M+H), 0,76 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 491 -(4-(r4-((etiir(4-fluorofenil)met¡namino)metil)fen¡nmetil>-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 505 (M+H), 0,75 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 492 2- -r(4-(rr(2,6-difluorofenil)metill(etil)aminolmetil)fenil)metill-1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 523 (M+H), 0,73 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 493 -(4-(r4-((etiir(2-fluorofen¡l)metil1amino)metil)fen¡l1metil)-1-piperazin¡l)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 505 (M+H), 0,72 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 494 2-r4- 2-rf2-cloro-6-fluorofeninmetin-1.2.3.4-tetrahidro-6-isoquinolinil}metil)-1 -piperazinin-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo LC-MS m/z = 538 (M+H), 0,65 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 495 2- -r(4-(rr(2,6-d¡clorofeninmet¡n(etinamino1metil)fen¡l)metin-1- piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo LC-MS m/z = 556 (M+H), 0,70 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 496 -(4-r(4-(rr(3-clorofenil)metin(etil)am piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 522 (M+H), 0,72 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 497 2-(4-f(4-(retil(fenilmet¡l)amino1metil)fenil)met¡n-1-piperazinil>-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 487 (M+H), 0,66 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 498 -(4-r(4-frr(4-clorofenil)metil1(etil)am piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 522 (M+H), 0,73 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 499 -(4-r(4-(rr(2-clorofenil)metil1(etil)amino1metil>fenil)metil1-1 -piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 522 (M+H), 0,68 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 500 -(4-(r4-((etiir(6-metil-2-piridinil)metil1amino)metil)fenillmetil)-1- piperazinil)-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 501 (M+H), 0,78 minutos (tiempo de retención) EJEMPLO 501 -(4-(r4-((r(2-cloro-6-fluorofen¡l)metillamino)metil)fenil1metilM- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 51 1 (M+H), 0,76 minutos (tiempo de retención) EJEMPLO 502 2-(4-r(4-(rr(2-cloro-6-fluorofenil)carbon¡n(et¡l)amino1metil)fenil)metin-1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo La base libre del compuesto del título, que era una mezcla inseparable de isómeros de amida cis y trans. El isómero A era 32% de la mezcla y tenía LC-MS m/z = 553 (M+H), 0,87 minutos (tiempo de retención). El isómero B LC-MS m/z = 553 (M+H), 0,90 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 503 2-((3R)-3-rr(4-(rr(2-cloro-6-fluorofenil)metin(etil)aminolmetil fenil)metill (etil)aminol -1-pirrolid¡nil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 568 (M+H), 0,71 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 504 2-(4-(r4-f(r(2-cloro-6-fluorofenil)metinr3-(2-oxo-1-pirrolidinil) propil1amino)metil)feninmetil>-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 - metiletilo LC-MS m/z = 637 (M+H), 0,70 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 505 2.2.3.3-tetrametilciclopropanocarboxilato de (2-(4-G(4-(GG(2-???G?-6- fluorofenil)metin(et¡l)amino1met¡l>fenil)met¡n-1 -piperazin¡l)-3- piridiniQmetilo LC-MS m/z = 607 (M+H), 0,64 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 506 3,3-dimetilbutanoato de (2-(4-í(4-(rr(2-cloro-6-fluorofenil)met¡n(etil)am¡no1metil>fenil)met¡n-1-p¡peraz¡nil)-3- piridiniQmetilo LC-MS m/z = 581 (M+H), 0,82 minutos (tiempo de retención) EJEMPLO 507 2-metilpropanoato de (2-(4-G(4-(GG(2-???G?-6-fluorofenil)met¡n(etil)amino1metil)fenil)metin-1-p¡perazinil>-3- piridiniDmetilo LC-MS m/z = 553 (M+H), 0,69 minutos (tiempo de retención) EJEMPLO 508 Acetato de (2-(4-G(4-(GG(2-???G?-6- fluorofen¡l)met¡n(et¡l)aminoTmetil)fenil)metil1-1-piperazinil)-3- piridiniQmetilo LC-MS m/z = 525 (M+H), 0,62 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 509 -(4-r(5-(rf(2-cloro-6-fluorofenil)metil1(etil)am¡no1met¡l)-2-pirazinil¾metil1-1 - piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo EJEMPLO 510 ,2'-r2,5-pirazindiilbis(metanodiil-4,1-piperazindiil)1di(3-piridincarboxilato) de bisd-metiletilo) La mezcla resultante se purificó para dar la base libre de: 2-{4-[(5-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}-2-pirazinil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo. LC-MS m/z = 541 (M+H), 0,69 minutos (tiempo de retención). 2,2'-[2,5-pirazindiilbis(metanodiil-4, 1 -piperazindiil)]di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo). LC-MS m/z = 602 (M+H), 0,74 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 511 Ciclopropanocarboxilato de (2-(4-G(4-(GG(2-???G?-6- fluorofenil)metin(etil)am¡no1metil)fen¡l)met¡n-1 -p¡perazinil)-3- piridiniDmetilo LC-MS m/z = 551 (M+H), 0,67 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 512 -(4-r(3-(rí(2-cloro-6-fluorofenil)metil1(etil)amino1metil)fenil)metill-1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 539 (M+H), 0,67 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 513 propanoato de (2-(4-G 4-(GG(2-???G?-6- fluorofenil)metin(etiUamino1metil)fenil)metin-1-piperazinil)-3- piridiniQmetilo LC-MS m/z = 539 (M+H), 0,66 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 514 2-(4-(r4-((etiir(2-metil-3-piridinil)metil1amino)metil)fenillmetilV1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 502 (M+H), 0,61 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 515 -(4-(f4-((r(2-fluorofenil)metinamino)metil)fen¡nmetil)-1-p¡peraz¡nil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 477 (M+H), 0,64 (tiempo de retención).
EJEMPLO 516 2-(4-r(2-(rr(2-cloro-6-fluorofenil)metill(etinamino1metil)fenil)metill-1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 539 (M+H), 0,96 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 517 -(4-r(4-{fr3-(2-cloro-6-fluorofen¡l)propin(etil)aminolmet¡l)fenil)metin-1 piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 567 (M+H), 0,82 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 518 -M-r(4-(r(fenilmetil)amino1metil)fenil)metin-1-piperazinil -3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 459 (M+H), 0,66 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 519 Dihidrocloruro de 2-(4-(f4-((etiir(2-fluorofenil)metil1amino}metil)fenil1metil)-1 -piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 505 (M+H), 0,68 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 520 Dihidrocloruro de 2-(4-G(4-( retil(fenilmetil)amino1metil)fenil)metin-1 - piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 486 (M+H), 0,68 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 521 2-(4-{r4-((r(2-cloro-6-fluorofenil)carboninamino)metil)fenil1metil)-1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 526 (M+H), 0,86 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 522 2-((3R)-3-rr(3-(rr(2-cloro-6-fluorofenil)metin(etil)amino1metil)fenil)metin(etil)amino1-1 -pirrolidinil>-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 568 (M+H), 0,68 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 523 Hidrocloruro cuaternario de 2-(4-{f4-(fet¡lf(6-metil-2-piridinil)metillamino)metil)fenil1metil>-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 502 (M+H), 0,69 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 524 -(4-(r4-((r(2-fluorofenil)carbonil1amino>metil)feninmetil)-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 491 (M+H), 0,80 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 525 2-(4-r(4-(í(fenilcarboninamino1metil)feninmetil1-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 473 (M+H), 0,80 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 526 -(4-(f4-((f(2-cloro-6-fluorofenil)metinoxi)metil)fenil1metil)-1 -piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z = 512 (M+H), 1 ,00 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 527 Trihidrocloruro de 2-(4-(G4-((G(2-???G?-6- fluorofenii)metinam¡no)metil)fenil1metil>-1 -piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1 -metiletilo LC-MS m/z = 539 (M+H), 0,71 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 528 Dihidrocloruro de 2-(4-G(4-(GG(2-???G?-6- fluorofenil)carbonin(etil)amino1metil>fenil)metin-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo El compuesto del título era una mezcla inseparable de isómeros de amida cis y trans. (89 mg, 77%). El isómero A tenía LC-MS m/z = 554 (M+H), 0,96 minutos (tiempo de retención). El isómero B tenía LC-MS m/z = 554 (M+H), 0,99 minutos (tiempo de retención).
Compuestos Diméricos y Precursores/Intermedios Correspondientes EJEMPLO 529 2.2'-(benceno-1,4-diilbisfmetanodiil(etilimino)(3 ?)-3,1-pirrolidindiin)di(3- piridincarboxilato) de bisd-metiletilo) LC-MS m/z 657,4 (M+H)+, 2,33 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDC ) d 1 ,01 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 1 ,33 - 1 ,37 (m, 12 H), 1 ,85 - 1 ,98 (m, 2 H), 2,05 - 2,12 (m, 2 H), 2,63 (c, J = 7,2, 14,4 Hz, 2 H), 3,38 - 3,67 (m, 14 H), 5,16 - 5,19 (m, 2 H), 6,58 - 6,61 (m, 2 H), 7,27 (s, 4 H), 7,81 - 7,83 (m, 2 H), 8,23 - 8,25 (m, 2 H).
EJEMPLO 530 2,2'-(benceno-1.3-diilbisrmetanodiil(etilimino)(3R)-3,1-pirrolidindiin)di(3- piridincarboxilato) de bisd-metiletilo) LC-MS m/z 657,5 (M+H)+, 2,31 min (tiempo de re ); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,99 (t, J = 6,8 Hz, 6 H) 1 ,33 - 1 ,36 (m, 12 H) 1 ,88 - 1 ,95 (m, 2 H) 2,05 - 2,10 (m, 2 H) 2,63 (c, J = 7,2, 14,4 Hz, 2 H) 3,37 - 3,69 (m, 14 H) 5,16 - 5,19 (m, 2 H) 6,58 - 6,61 (m, 2 H), 7,23 - 7,30 (m, 4 H) 7,81 - 7,83 (m, 2 H) 8,23 - 8,25 (m, 2 H).
EJEMPLO 531 2-[(3f?)-3-(etil(r4-((etiir(3S)-1-(3-(i(1-metiletil)oxi1carbonil)-2-piridinil)-3- pirrolíd¡ninamino)metil)fen¡nmetil)am¡no)-1-p¡rrol¡dinil1-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo LC-MS m/z 657,4 (M+H)+, 2,34 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,02 (t, J = 6,8 Hz, 6 H) 1 ,33 - 1 ,37 (m, 12 H) 1 ,85 - 1 ,98 (m, 2 H) 2,05 - 2,12 (m, 2 H) 2,63 (c, J = 7,2, 14,4 Hz, 2 H) 3,38 - 3,67 (m, 14 H) 5,16 - 5,19 (m, 2 H), 6,58 - 6,61 (m, 2 H) 7,27 (s, 4 H) 7,81 - 7,83 (m, 2 H) 8,23 - 8,25 (m, 2 H).
EJEMPLO 532 2.2'-(benceno-1 ,3-diilbisrmetanodi¡K2S)-1 ,2- pirrolidindiilmetanodiiloxiDdiO-piridincarboxiiato) de bisd -metiletilo) LC-MS m/z 631 (M+H)+, 1 ,09 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,26-8,24 (m, 2 H), 8,10-8,07 (m, 2 H), 7,24-7,18 (m, 4 H), 6,91-6,88 (m, 2 H), 5,26-5,16 (m, 2 H), 4,53-4,49 (m, 2 H), 4,30-4,26 (m, 2 H), 4,23-4,19 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,43-3,40 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,05-2,98 (m, 2 H), 2,93-2,89 (m, 2 H), 2,27-2,21 (m, 2 H), 2,08-1 ,98 (m, 2 H), 1 ,84-1 ,66 (m, 6 H), 1 ,33-1 ,31 (dd, J = 1 ,2 Hz, 1 ,6, 12 H).
EJEMPLO 533 Hidrocloruro de bis(3.3-dimetilbutanoato) de benceno-1,4- diilbisfmetanodiil(etilimino)(3/?)-3,1-pirrolidindiil-2,3- piridindiilmetanodiilol Una mezcla de 3,3-dimetilbutanoato de (R)-(2-(3-(etilamino)p¡rrolidin-1-il)p¡ridin-3-il)met¡lo (426 mg, 1 ,3 mmol) y 1 ,4-bis(bromometil)benceno (176 mg, 0,7 mmol) en acetona (10 mi) se calentó a 60°C. Se añadió K2C03 (184 mg, 1 ,3 mmol). Se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para obtener el producto en bruto. Se purificó con una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 10%, 4% de Et3N en éter de petróleo para dar la base libre del compuesto del título (300 mg, 36%) en forma de un aceite de color amarillo. Se disolvió en 5 mi de éter; y se añadió la solución de HCI en éter (2 mi, 1 mol/I). Se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título (310 mg, 99%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 741 ,4 (M+H)+, 1 ,28 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,33 (s, 6 H) 3,01 -3,64 (m, 14 H) 5,07-5,15 (m, 4 H) 6,76-6,79 (m, 2 H) 7,57-7,73 (m, 6 H) 8,15-8,16 (m, 2 H) 12,84 (s, 1 H) EJEMPLO 534 Hidrocloruro de dibenzoato de benceno-1,4- diilbisrmetanodiil(etilimino)(3 ?)-3,1-pirrolidindiil-2.3- piridindiilmetanodiilol LC-MS m/z 753,3 (M+H)+, 1 ,34 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1 ,19-1 ,25 (m, 6 H) 2,59-3,18 (m, 8 H) 4,15-4,49 (m, 14 H) 5,47 (s, 4 H) 6,83 (s, 2 H) 7,44-8,23 (m, 18 H) 12,73 (s, 1 H) EJEMPLO 535 2,2'-fbenceno-1 ,4-diilbis(metanodiil-4,1 -piperazindiil)1di(3- piridincarboxilato) de bisd-metiletilo) LC-MS m/z 601 ,4 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
EJEMPLO 536 2,2'-( benceno-1 ,4-diilbisfmetanodiil(2S)-1.2- pirrolidindiilmetanodiiloxfl)di(3-piridincarboxilato) de bisd-metiletilo) LC-MS m/z 631 (M+H)+, 1 ,01 min (tiempo de ret.); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,26-8,25 (m, 2 H), 8,10-8,09 (m, 2 H), 7,28-7,23 (m, 4 H), 6,94-6,89 (m, 2 H), 5,26-5,18 (m, 2 H), 4,53-4,49 (m, 2 H), 4,31-4,27 (m, 2 H), 4,24-4,21 (m, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,42-3,39 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,03-3,02 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,24-2,21 (m, 2 H), 2,04-2,03 (m, 2 H), 1 ,79-1 ,71 (m, 6 H), 1 ,33-1 ,32 (d, J = 4,8 Hz, 12 H).
EJEMPLO 537 2,2'-(benceno-1,4-diilbisrmetanodiil(etilimino)(3S)-3 -pirrolidindiil di(3- piridincarboxilato) de bisd-metiletilo) Se añadió 1 ,4-bis(bromometil)benceno (2,53 g, 9,58 mmol) a una suspensión de 2-[(3S)-3-(etilamino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo (7,8 g, 19,93 mmol) y carbonato potásico (8,29 g, 60,0 mmol) en acetonitrilo (75 mi) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se dejó en agitación. Después de 17 h, se añadieron 0,3 g más de material de partida amina. Después de ~22 h, la suspensión de reacción se filtró, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró para dar 8,63 g de una goma de color castaño. Ésta se recogió en acetato de etilo y se extrajo con agua (2 x). Después, la fase orgánica se extrajo con una solución de HCI (pH 1-2) (4 x). La fase orgánica se extrajo con salmuera (1 x), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 5,95 g de un líquido de color pardo claro transparente. Éste se pasó a través de un lecho de gel de sílice usando un embudo sinterizado de 2 I cargado a -1/2 con gel de sílice. Se usó un gradiente de disolventes que consistía en 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% y 100% de acetato de etilo/hexanos para eluir el producto y dar 4,0 g de un aceite incoloro transparente (aislado A).
La fase acuosa ácida combinada se basificó con NaOH 6 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 0,73 g de un aceite de color castaño claro transparente. Éste se pasó a través de un lecho de gel de sílice usando un embudo sinterizado de 1 I cargado a -1/2 con gel de sílice. Se usó DCM al 100% como eluyente seguido de acetato de etilo al 100% para dar 0,71 g de un aceite incoloro transparente (aislado B).
Los aislados combinados A y B se sometieron a purificación por el método de purificación de HPLC Gilson en las siguientes condiciones: Columna: XBridge de 30 x 150 mm 5 u, Fase móvil: Acetonitrilo:Agua + NH4OH al 0,1 %, Caudal: 40 ml/min, Gradiente: 80%-100% de B durante 10 min. para dar 3,672 g de un aceite transparente. Éste se recogió en 10 mi de metanol, tiempo después del cual se añadieron 0,71 1 g de ácido L-tartárico y la suspensión se agitó para completar la disolución. La solución resultante se concentró para dar un gel. El gel se disolvió de nuevo en metanol y se añadió éter. La solución se concentró y se bombeó para dar un sólido de color blanco. Éste se recogió en -80 mi de agua y se liofilizó para dar 3,14 g de un sólido de color blanco. LC/MS m/z - 657,8 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD4) d 1 ,18 (t, J = 8 Hz, 6 H), 1 ,38 (t, J = 8 Hz,12 H), 2,01-2,12 (m, 2 H), 2,3-2,4 (m, 2 H), 2,87 (c, J = 8 Hz, 4 H), 3,50 - 3,68 (m, 10 H), 3,90-4,05 (m, 2 H), 4,45 (s, 2H), 5,15-5,21 (m, 2H), 6,72 - 6,65 (m, 2 H), 7,45 (s, 4 H), 7,90 - 7,92 (m, 2 H), 8,21 - 8,22 (m, 2 H).
EJEMPLO 42 2-r(3 ?)-3-(etil(r4-f{etiir(3 ?)-1-(2-metilpropanoin-3- pirrolidininamino)metil)fen¡nmet¡l>amino)-1-pirrolidin¡n-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo (enumerado supra. reiterado aquí) A una solución de 2-[(3R)-3-(etilamino)-1-pirrolid¡nil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (85 mg, 0,385 mmol) y carbonato potásico (160 mg, 1,155 mmol) en acetona (10 mi) a temperatura ambiente se le añadió en una porción (3R)-A/-{[4-(bromometil)fenil]metil}-A/-etil-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrolidinamina (230 mg, 0,385 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. Se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto. Se purificó por TLC Prep. eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del título (26 mg, 11%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC-MS m/z 564,4 (M+H)+, 2,21 min (tiempo de ret.)¡ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,26-8,24 (m, 1 H), 7,84-7,82 (m,1 H), 7,83-7,28(m, 4H), 6,65-6,7- (m, 1 H), 5,20-5,17 (m, 1 H), 3,70-3,28(m, 14H), 2,66-2,59 (m, 5H), 2,10- EJEMPLO 538 ,2'-r(Etilimino)bis(metanodiilbenceno-4,1-diilmetanodiil-4,1- piperazindiil)1di(3-piridincarboxilato) de bisd-metiletilo) LC-MS m/z 748,1 (M+H)+ 0,80 (tiempo de ret.).
EJEMPLO 539 (3R)-A/,A/-dietil-A/ r4-(fetiir(3ffl-1-f3-(rf1-metiletil)oxncarbonil -2-pi 3-pirrolid¡nil1amino>metil)fenil1metil>-1-(3-{r(1-metiletil)oxncarbonil>-2- piridinil)-3-pirrolidinaminio LC-MS m/z 685,8 (M)+ 0,80 (tiempo de ret.).
EJEMPLO 540 Hidrocloruro cuaternario de bis(3,3-dimetilbutanoato) de 1H-pirazol-3,5- diilbisfmetanodiil(etil¡mino)(3R)-3,1-pirrolidindi¡l-2,3- piridindiilmetanodiilol LC-MS m/z = 731 (M+H), 0,87 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 541 Hidrocloruro de bis(3,3-dimetilbutanoato) de 2,5- pirazindiilbisfmetanodiil(etilimino)(3R)-3,1-pirrolidindiil-2,3- piridindiilmetanodiilol LC-MS m/z = 743 (M+H), 0,68 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 542 ,2'-(benceno-1 ,4-diilbisfmetanodiilimino(3R)-3,1-pirrolidindiin>di(3- piridincarboxilato) de bisd-metiletilo) LC-MS m/z = 601 (M+H), 0,69 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 510 (Reiterado aquí - mezcla de productos, inc. Dímero 2,2'-r2,5-pirazindiilbis(metanodiil-4,1-piperazindiil)1di(3-piridincarboxilato) de bisd-metiletilo) La mezcla resultante se purificó por HPLC Gilson (columna preparativa Xbridge de 19 x 150 mm 5 u), eluyendo a 18 ml/min con un gradiente lineal que se desarrollaba de 50% a 100% con acetonitrilo y NH4OH acuoso al 0,1% durante 20 minutos para dar la base libre de: - 2-{4-[(5-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}-2-pirazinil)met¡l]- 1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (29 mg, 26%). LC-MS m/z = 541 (M+H), 0,69 minutos (tiempo de retención). - 2,2'-[2,5-pirazindiilbis(metanodiil-4,1-piperazindiil)]di(3- piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo) (24 mg, 19%). LC-MS m/z = 602 (M+H), 0,74 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 511 Un Estudio en Dos Partes para Investigar la Seguridad y Tolerabilidad, Farmacocinética y Farmacodinamia de 2-{4-[(4-{[[(2-Cloro-6-Fluorofenil)Metil] (Etil)Amino]Metil}Fenil)Metil]-1-Piperazinil}-3-Piridincarboxilato de 1-Metiletilo en Sujetos Sanos. Parte A: Un Estudio Sin Ocultación, de Dosis Escalonadas, de Enjuague, Gárgaras y Esputo. Parte B: Un Estudio Aleatorizado, de Doble Ocultación, Controlado por Placebo, de Dosis Inhaladas Escalonadas Usando Lidocaína Nebulizada para Fines de Ocultación.
Descripción: El fin de este estudio era evaluar los efectos de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD) de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo en sujetos sanos.
El 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo es un bloqueador de los canales de sodio dependientes de voltaje neuronal en el desarrollo para el tratamiento de tos crónica, tos excesiva y tos post-viral y viral (aguda). Los inhibidores de pan Nav inhalados están asociados con la alteración de la sensación orofaríngea y, por lo tanto, este estudio establecerá los efectos sensoriales locales potenciales de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6- fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-pipera2inil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo en múltiplos de la dosis terapéutica inhalada predicha. Este estudio pretende también definir la dosis tolerada máxima de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo.
El estudio se realizó como dos partes consecutivas: Parte A La Parte A de este estudio se realizó en 12 voluntarios sanos para investigar la seguridad y tolerabilidad de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, en particular examinar la alteración de la sensación orofaríngea. La Parte A era un estudio sin ocultación, oral, de dosis escalonadas únicas, de enjuague, gárgara y esputo. Las evaluaciones de los cambios sensoriales incluían una escala de 4 puntos, evaluación de la sensación en la base de la lengua, sensación de temperatura, evaluación de sabor, un ensayo de deglución de agua y evaluación de parestesias potenciales. La Parte A incluía también evaluaciones de PK para investigar el perfil de PK de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo.
Dos cohortes alternas de seis sujetos se inscribieren en esta parte del estudio. A cada sujeto se le administraron tres dosis ascendentes de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}- 3-piridincarboxilato de 1-metilet¡lo en forma de una solución para hacer gárgaras, con al menos 48 horas de eliminación entre las dosis. Las dosis investigadas en la Parte A fueron 3, 6, 15, 30, 60 y 120 µg. La administración de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo siguió un programa escalonado para asegurar la exposición mínima al compuesto hasta que se recogieron los datos de seguridad clínicos preliminares. Para la primera dosis de ambas cohortes en la Parte A, la administración de la primera dosis se escalonó: solo se dosificó a dos sujetos en primer lugar y se les controló durante un mínimo de 24 horas antes de proceder con los sujetos posteriores, después de la revisión de los datos de segundad del Investigador. A los sujetos restantes en la cohorte se les dosificó al día siguiente. Hubo reuniones de escalado de dosis después de completarse cada nivel de dosis en la Parte A. El seguimiento de cada sujeto se produjo 7-14 días después de la última dosis.
Parte B La Parte B de este estudio era un estudio aleatorizado, de doble ocultación, controlado por placebo, de dosis inhalada escalonada durante dos días de estudio por dosis para examinar los posibles acontecimientos adversos tales como entumecimiento transitorio de boca, garganta y vías respiratorias superiores en voluntarios sanos. Se realizaron evaluaciones de sensaciones similares a las usadas en la Parte A. El potencial de efectos cardiovasculares (CV) sistémícos o del sistema nervioso central (SNC) se evaluó también. Los efectos farmacodinámicos de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino)metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilose investigaron en la Parte B usando una estimulación de tos por capsaicina. El estudio investigó si 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo puede alterar el umbral de tos por capsaicina (según se determinó por la concentración de capsaicina requerida para inducir 2 o más (C2) y 5 o más (C5) toses) en voluntarios sanos. La Parte B incluía también evaluaciones de PK para investigar el perfil de PK de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo. Se usó un placebo como control y se usó lidocaína nebulizada para fines de control y ocultación únicamente.
Dos cohortes de 8 sujetos se dividieron aleatoriamente en esta parte del estudio. La primera cohorte solo empezó una vez que todos los datos de la Parte A se hubieran revisado por la Comisión de Revisión de Datos. La segunda cohorte solo comenzó el estudio una vez que todos los datos de la Cohorte 1 se hubieran revisado por la Comisión de Revisión de Datos. Hubo reuniones de escalado de dosis entre cada dosis en la Parte B. Cada sujeto tomó parte en cuatro periodos de tratamiento, y en cada periodo de tratamiento, las dosis se administraron a través de un nebulizador en dos días consecutivos, con un mínimo de 24 horas entre las dosis. La dosificación en el Día 2 ocurrió solo después de que los datos de seguridad y tolerabilidad disponibles fueran revisados por el Investigador y no indicaran ninguna cuestión de seguridad. Los periodos de tratamiento incluían tres dosis ascendentes de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-pirid¡ncarbox¡lato de 1-metiletilo y un periodo de tratamiento con placebo administrado en el Día 1 y lidocaína administrada en el Día 2. Las dosis investigadas en la Parte B fueron 25, 100, 250, 500, 1000 y 2000 µg. Los sujetos se dividieron aleatoriamente para recibir tres dosis ascendentes de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo (dándose cada dosis en dos días consecutivos) y placebo y lidocaína.
La administración de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo siguió un programa escalonado para asegurar una exposición mínima al compuesto hasta que se recogieron los datos de seguridad clínicos preliminares. En ambas cohortes en la Parte B, la administración de la primera dosis solo fue escalonada: solo se dosificó a dos sujetos en primer lugar y se controlaron durante 12 horas antes de proceder con los sujetos restantes, después de la revisión de los datos de seguridad por el Investigador. Hubo una eliminación de al menos 6 días entre periodos de tratamiento. Una dosis mayor en el siguiente periodo de tratamiento solo se administró después de una revisión del perfil intermedio de seguridad y farmacocinético de la dosis previa por la Comisión de Revisión de Datos. Los sujetos retirados se reemplazaron cuando fue posible. El seguimiento de cada sujeto ocurrió 7-14 días después de la última dosis.
Sujeto: seguridad y tolerabilidad, estimulación con capsaicina, 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] (etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo oral, farmacocinética, farmacodinamia, tos crónica, C2, C5, anestesia, lidocaína.
Debe apreciarse que la invención no se limita a las realizaciones ilustradas anteriormente en la presente memoria y se reserva el derecho de que las realizaciones ilustradas y todas las modificaciones estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Las diversas referencias a revistas, patentes y otras publicaciones que se citan en la presente memoria comprenden el estado de la técnica y se incorporan en la presente memoria como referencia como si se mostraran completamente.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES El uso de un compuesto de Fórmula (IV) en la que: n es 0 o un número entero de 1 a 5; Y es alquilo C-i-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; Ri es H, halógeno, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHRia, -SRib o -ORic¡ R3 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -H, -OH, -CN, halógeno, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, -haloalquilo Ci-6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci-6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci-6 lineal o ramificado, -O(CH2) ORid, -C(O)Rie, -C(O)ORif, -fenilo, -(CH2)x-fenilo, -(CH2)x-fenilo sustituido, -feniloxi, -feniloxi sustituido, -(CH2)x-feniloxi, -(CH2)x-piperazinilo, -(CH2)x-piperazinilo sustituido, -(CH2)x-N-piperazinilo sustituido, -(CH2)xNRC(O)-fenilo, -(CH2)xNRC(O)-fenilo sustituido, -O-(CH2)x-fenilo, -O-(CH2)x-fenilo sustituido, -O(CH2)x-1 ,4-benzodioxinilo, -O(CH2)x-naftalenilo, -O(CH2)x-tetrazolilo, -S-fenilo, S(CH2)xfenilo, -SO2R1g, -SO2N(R1g)2, -(CH2)x-N(R1 h)-(CH2)xR1i; donde: R1a,Ri o Ríe, como se ha definido anteriormente en R1 f es fenilo o fenilo sustituido; R, Rid, Ríe, R-if, ig o R-ih, como se ha definido en R3, es H o alquilo C1-6 lineal o ramificado; es fenilo, fenilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, tienilo o tienilo sustituido; x, como se ha definido para los sustituyentes definidos anteriormente, es 0 o un número entero de 1 a 5; donde: cada sustituyente como se ha definido en R3 anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y -OH, -O(CH2)y CN, -OC(O)OH, -OCÍOJR^, -C(O)OR1k, -O(CH2)yORn, -alquilo C -6 lineal o ramificado, -haloalquilo Ci-6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci.6 lineal o ramificado, -NR mR n, -SO2Rio, -S(CH2)yRip, -NRiqC(O)Rir, arilo o heteroarilo; donde: y, como se ha definido para las variables anteriores, es 0 o un número entero de 1 a 5, Rij, R-ik, R-II, Rim, Rm, ío, iP>Riq o Rir es H, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, -C(O)-fenilo, -C(O)fenilo sustituido o (CH2)x-2-oxo-1-pirrolidinilo o (CH2)x-2-oxo-N-pirrolidinilo; o donde: x es 0 o un número entero de 1 a 5; cada sustituyente fenilo o fenilo sustituido como se ha definido en R-ij, Rik, Rn, Rim, Rin, Río, iP, iq o ir anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y -OH, -OC(O)OH, -OC(O)Ris, -C(O)OR1t, -SO2N(R1u)2-, alquilo C1-6 lineal o ramificado, -haloalquilo Ci_6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci_6 lineal o ramificado; donde: R s, Rn, o Riu como se ha definido anteriormente es H, alquilo Ci_6 lineal o ramificado, fenilo o fenilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para el tratamiento de tos post-viral, tos viral o tos aguda viral. 2 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de Fórmula (IV) se selecciona entre: 2-[4-({3-[(2-tienilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,6-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-nitrofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-(etiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-(acetiloxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(2-metilpropil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-(propiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; ácido [(3-{[4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-pirid¡nil)-1-piperazinil]metil}fenil)oxi]acético; 2-[4-({3-[(2-hidroxietil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({2-[(2-cloroetil)oxi]etil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-pir¡dincarboxila de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-4-(feniloxi)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-[(2-fluorofenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-[(3-clorofenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-[(4-cianofenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[2-(etiloxi)fenil]amino}-2-[4-(fenilmetil)-1-piperaz¡nil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[4-(1-metiletil)fenil]amino}-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[2-(1-metiletil)fenil]amino}-2-[4-(fenilmetil)-1 -piperazin¡l]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-({3-[(etiloxi)carbonil]fenil}amino)-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-[(2-etilfenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[4-(metiloxi)fenil]amino}-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-(fenilamino)-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(fenilmetil)-1 -piperazinil]-4-(feniltio)-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[2- (metiloxi)fenil]tio}-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(2-clorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[2- (trifluorometil)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[2-(metiloxi)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(2-metilfenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(2,6-difluorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2-fluorofenil)amino]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(2-clorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({2- [(trifluorometil)oxi]fenil}amino)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({3-(etiloxi)carbonil]fenil}amino)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2,6-difluorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(2-fluorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(2-clorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[4-(metiloxi)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-(2-furanilmetil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2-(etiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-[4-(2-tienilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1- metiletilo; 2-[4-(3-furanilmetil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(5-metil-2-tienil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-(4-{[3-(feniloxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-(4-{[3-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-[4-({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-[4-({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(2-cianofenil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-(4-{[4-(propiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(2-metilfenil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-[4-({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-(metiloxi)-3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-(2-bifenililmetil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({2-[(1-metiletil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(1-metiletil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(4- fluorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(etiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3- (metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,6-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,4-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-cloro-4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[({3- [(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridin de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[2,3-bis(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-clorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(trifluorometil)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-cianofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-diclorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-metilfenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-metilfenil)oxi]metil}fenil)metil]-1- piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-cianofenil)oxi]metil}fen¡l)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo, 2-(4-{[3-({[3- (metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperaz¡nil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,6-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3,4-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-cloro-4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2,3-b¡s(metiloxi)fenil]ox¡}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-clorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-(trifluorometil)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-cianofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-diclorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-metilfenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-(etiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-cianofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[etil(3-furanilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(etil{[3-(etiloxi)fenil]metil}amino)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(5-metil-2-tienil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(etil{[2-(etiloxi)fenil]metil}amino)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(etil{[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)metil]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[etil(2-furanilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[etil(2-tienilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-[4-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(2-cianofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(2-furanilmetil)-1-piperazinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo; 4- metil-2-(4-{[3-(metiloxi)fen¡l]metil}-1 -p¡perazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-(3-furanilmetil)-1-piperazinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-{4-[(5-metil-2-tienil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-cianofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-cianofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarbox¡lato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-ciano-4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(1 ,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metil]-1 -piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-(acetilamino)fenil]metil}-1-piperazinil)-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-(acetiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[1-(3-p¡ridinil)-1H-pirrol-2-il]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[4-(1/-/-tetrazol-5-il)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[4-(met¡lsulfonil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2-[(cianometil)oxi]-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-[4-({1 ,2,5-trimetil-4-[(metiloxi)carbonil]-1/-/-pirrol-3-il}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[2-(1-piperidinil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[2-(4-morfolinil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[2-(4-metil-1 -piperazinil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1 -piperazinil)-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({1 -[3-ciano-4-(metiloxi)-2-piridinil]-1 H-pirrol-2-il}metil)-1 - piperazinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarbox de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-bromofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3,5-bis(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-(metiloxi)-3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(4-clorofenil)metil]oxi}-3-(etiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2-clorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2-clorofenil)metil]oxi}-3-(etiloxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-cloro-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3,5-bis[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)m de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-(etiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 - metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4,5-bis(metiloxi)-2- [(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3,5-dimetil-4-[(fenilmet¡l)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,4-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]- 1- piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}-3-(met¡loxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-{[(4-clorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-(metiloxi)-4-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-bromofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2- [(fenilmetil)ox¡]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3,4-bis[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2- [4-({4-[(4-bromofenil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(3,5-diclorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(4-metilfenil)oxi]fenil}metil)-1- piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-(2-bifenililmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(3-clorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-fluoro-3-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-(9H-fluoren-2-ilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1- metiletilo; 2-[4-(4-bifenililmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-metilfenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(3,4-diclorofenil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4'-metil-3-bifenilil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(4-cianofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4'-metil-4-bifen¡lil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-fluorofenil)oxí]fenil}met¡l)-1-piperazinil]-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(9-etil-9H-carbazol-3-il)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2- [4-(dibenzo[i ,c(]furan-4-¡lmetil)-1-piperazinil]-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4'-cloro-3-bifenilil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(2-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2,4-diclorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({2-[(4-fluorofenil)oxi]fen¡l}metil)-1 -piperaz¡nil]-3-piridincarbox¡lato de 1 -metiletilo; 2-[4-({2-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4'-[(metilox¡)carbonil]-3-bifenilil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4'-[(metiloxi)carbonil]-4-bifenilil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(4-cianofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[2'-(trifluorometil)-3-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(4-clorofenil)tio]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2'-(trifluorometil)-4-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3'-(metiloxi)-2-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[3-(trifluorometil)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3,4-bis(metiloxi)fen¡l]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4,5-trifluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5- ilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3,5-dimetilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3-(dimetilamino)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,3-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(butilox¡)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-etilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-fluoro-6-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-cianofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-dimetilfen¡l)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(1-naftalenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(metilsulfonil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxila^^ de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3,5-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,3-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]- 1-piperaz¡n¡l}-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxil^ de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-cloro-2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(1-metiletil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2,4-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4,5-trifluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,5-dimetilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-etilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2- (4-{[4-({[3-(dimetilamino)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(butiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}- 1- piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-etilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2- (4-{[4-({[2-fluoro-6-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2- {4-[(4-{[(4-cianofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxil^ de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,6-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-dimetilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-fluoro-3- (metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(1 -naftalenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[4- (metilsulfonil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2-bifenililmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,5-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,3-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-cloro-2-(met¡lox¡)fen¡l]metil}ox¡)fenil]metil}-1-piperaz¡n¡l)-3-p¡r¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(1-metiletil)fen¡l]met¡l}ox¡)fen¡l]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(4-bifenililmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[2,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[2,4-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}metil)fenil]metil}1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[4-(2-piridinilmetil)-1- piperazinil]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)metil]fenil}metil)-1-piperazini piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-{4-[(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2'-(trifluorometil)-3-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-(4-{[3-({[2-(metiloxi)fenil)met¡l}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-[4-({4-[(etilamino)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; di-maleato de 1-[(4-{[[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amonio]metil}fenil)metil]-4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)piperazin-1-io; dihidrocloruro de 2-(4-{[4-({etil[(2-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}fenil)met¡l]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-(4-{[4-({etil[(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}fenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(4-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}fenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-[4-({2-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[({2-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)(etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazin piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[({3-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)(etil)amino]m piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4- {[({4[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)(etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}^ 3-piridincarboxilato de 1-metiletilo;dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[[2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(3-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-p¡rid¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(4-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2,6-difluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(2-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2,6-diclorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(3-clorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo;2-{4-[(4-{[etil(fenilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(4-clorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de
1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-clorofen¡l)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(6-metil-2-piridinil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil][3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxila^^ de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(2-metil-3-piridinil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(2-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino];metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(fenilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-(4-{[4-({etil[(2-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]met¡l}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[etil(fenilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxi de 1-metiletilo; hidrocloruro cuaternario de 2-(4-{[4-({etil[(6-metil-2- piridinil)metil]amino}metil)fenil]^ de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-fluorofenil)carbonil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4- {[(fenilcarbonil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarbo de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; trihidrocloruro de 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el compuesto de Fórmula (IV) se selecciona entre: 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2>2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3S)-3,1-pirrolidindiil]}di(3-piridincarboxilato) de bis(1 -metiletilo); bis(3,3-dimetilbutanoato de benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3R)-3, 1 -pirrolidindiil-2,3-piridindiilmetanodiilo]; 2-{4-[(3-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2'-(trifluorometil)-3-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2- (metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 - metiletilo; di-maleato de 1-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amonio]metil}fenil)metil]-4-(3-{[(1-metiletil)oxi piridinil)piperazin-1 -io; 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil) -3-piridincarboxilato; 2-[(3R)-3-(etil{[4-({etil[(3R)-1-(1-{2-[(1-metiletil)oxi]-2-oxoetil}etenil)-3-pirrolidinil]amino}metil)fenil]met pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[3- (metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(2S)-1 ,2-pirrolidindiilmetanodiiloxi]}di(3-piridincarboxilato) de bis(1 -metiletilo); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 4 - El uso de una composición farmacéutica, en el que la composición farmacéutica comprende: [a] un compuesto de Fórmula (IV): en la que: n es 0 o un número entero de 1 a 5; Y es alquilo Ci-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; Ri es H, halógeno, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHRia, -SRib o -ORic; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -H, -OH, -CN, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, -haloalquilo Ci_6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci-6 lineal o ramificado, -alcoxi C -6 lineal o ramificado, -O(CH2)xORici, -C(O)R-ie, - C(0)OR1f, -fenilo, -(CH2)x-fenilo, -(CH2)x-fenilo sustituido, -feniloxi, -feniloxi sustituido, -(CH2)x-feniloxi, -(CH2)x-piperazinilo, -(CH2)x-piperazinilo sustituido, -(CH2)x-N-piperazinilo sustituido, -(CH2)xN RC(0)-fenilo, -(CH2)xNRC(0)-fenilo sustituido, -0-(CH2)x-fenilo, -0-(CH2)x-fenilo sustituido, -O(CH2)x-1 ,4-benzodioxinilo, -0(CH2)x-naftalenilo, -0(CH2)x-tetrazolilo, -S-fenilo, S(CH2)xfenilo, -S02R1g, -SO2N(R1g)2, -(CH2)x-N(R1 h)-(CH2)xR1 i; donde: R1 a, R1 b o Ríe, como se ha definido anteriormente en R t es fenilo o fenilo sustituido; R, Rid, Ríe, Rif, Rig o Rin, como se ha definido en R3, es H o alquilo C1-6 lineal o ramificado; Ri¡ es fenilo, fenilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, tienilo o tienilo sustituido; x, como se ha definido para los sustituyentes definidos anteriormente, es 0 o un número entero de 1 a 5; donde: cada sustituyente como se ha definido en R3 anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H , -OH , -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y -OH, -O(CH2)y CN , -OC(O)OH , -OC(O)Rij, -C(O)OR1 k, -O(CH2)yORn, -alquilo Ci-6 lineal o ramificado, -haloalquilo d-6 lineal o ramificado, -alcoxi C-i-6 lineal o ramificado, -NRimRin, -SO2Ri0, -S(CH2)yRip, -NRiqC(O)Rir, arilo o heteroarilo; donde: y, como se ha definido para las variables anteriores, es 0 o un número entero de 1 a 5, R- , Rik, R11, R-im, Rm, Río, RiP, Riq o Ri r es H, alquilo Ci_6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, -C(O)-fenilo, -C(O)fenilo sustituido o (CH2)x-2-oxo-1-pirrolidinilo o (CH2)x-2-oxo-N-pirrolidinilo; o donde: x es 0 o un número entero de 1 a 5; cada sustituyente fenilo o fenilo sustituido como se ha definido en R-ij, Rik, Rn, R-im, Rin, R1o, Rip,Riq o Rir anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y - OH, -OC(O)OH, -OC(O)R1s, -C(O)OR1t, -SO2N(R1u)2- alquilo C1-6 lineal o ramificado, -haloalquilo C -6 lineal o ramificado, -alcoxi C -6 lineal o ramificado; donde: Ris, R , o R1u como se ha definido anteriormente es H, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo o fenilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y [b] al menos un adyuvante, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tos post-viral, tos viral o tos aguda viral. 5.- El uso de un compuesto que es 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6- fluorofenil)met¡l](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tos post-viral, tos viral o tos aguda viral. 6 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en el que el compuesto es 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6- fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo 7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es di-maleato de 1-[(4-{[[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amonio]metil}fenil)metil]-4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)piperazin-1-io 8.- El uso de una composición farmacéutica, en el que la composición farmacéutica comprende: [a] un compuesto que es 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y [b] al menos un adyuvante, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento de tos post-viral, tos viral o tos aguda viral. 9 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la composición farmacéutica comprende: [a] el compuesto 2-{4-[(4-{[[(2- cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3- piridincarboxilato de 1 -metiletilo 10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es di-maleato de 1 - [(4-{[[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amonio]metil}fenil)metil]-4-(3-{[(1- metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)piperazin-1 -io 1.- Un compuesto de Fórmula (IV): en la que: n es 0 o un número entero de 1 a 5; Y es alquilo Ci-6 lineal o ramificado o cicloalquilo; Ri es H, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHRia, -SRib o -ORic; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -H, -OH, -CN, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, -haloalquilo C-i-6 lineal o ramificado, -alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci-6 lineal o ramificado, -O(CH2)xORicj, -C(0)Rie, -C(O)ORif, -fenilo, -(CH2)x-fenilo, -(CH2)x-fenilo sustituido, -feniloxi, -feniloxi sustituido, -(CH2)x-fenilox¡, -(CH2)x-piperazinilo, -(CH2)x-piperazinilo sustituido, -(CH2)x-N-piperazinilo sustituido, -(CH2)xNRC(O)-fenilo, -(CH2)xNRC(O)-fenilo sustituido, -0-(CH2)x-fenilo, -O-(CH2)x-fenilo sustituido, -O(CH2)x-1 ,4-benzodioxinilo, -O(CH2)x-naftalenilo, -O(CH2)x-tetrazolilo, -S-fenilo, S(CH2)xfenilo, -SO2R1g, -SO2N(R1g)2, -(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1 ¡; donde: R1a,R1 b o R-ic, como se ha definido anteriormente en R-i, es fenilo o fenilo sustituido; R, Rid> Ríe, Rif, Rig o R1 h, como se ha definido en R3, es H o alquilo C-i-6 lineal o ramificado; Rn es fenilo, fenilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, tienilo o tienilo sustituido; x, como se ha definido para los sustituyentes definidos anteriormente, es 0 o un número entero de 1 a 5; donde: cada sustituyente como se ha definido en R3 anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y -OH, -O(CH2)y CN, -OC(O)OH, -00(0^, -C(O)OR k, -O(CH2)yORn, -alquilo d-6 lineal o ramificado, -haloalquilo Ci_6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci_6 lineal o ramificado, -NR mR n, -SO2R-io, -S(CH2)yRip, -NRiqC(O)Rir, arilo o heteroarilo; donde: y, como se ha definido para las variables anteriores, es 0 o un número entero de 1 a 5, Rij, Rik, Rn, R1m, R1n, Río, ip.Riq o Rir es H, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, -C(0)-fenilo, -C(O)fenilo sustituido o (CH2)x-2-oxo-1-pirrolidinilo o (CH2)x-2-oxo-N-pirrolidinilo; o donde: x es 0 o un número entero de 1 a 5; cada sustituyente fenilo o fenilo sustituido como se ha definido en R-i¡, Rik, Rn, Rim, Rm, Río, Rip. iq o Rir anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y -OH, -OC(O)OH, -OC(O)R1s, -C(O)OR1t, -SO2N(R1 u)2-, alquilo d-6 lineal o ramificado, -haloalquilo Ci_6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci-6 lineal o ramificado; donde: Ris, Rn, o Riu como se ha definido anteriormente es H, alquilo C-i.6 lineal o ramificado, fenilo o fenilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de tos post-viral, tos viral o tos aguda viral 12.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el compuesto de Fórmula (IV) se selecciona entre: 2-[4-({3-[(2-tienilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,6-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperaziniI}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 - piperaz¡n¡l}-3-pir¡d¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-nitrofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-(etiloxi)fenil]metil}-1-píperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-(acetiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2-metilpropil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-(propiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; ácido [(3-{[4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)-1-piperazinil]metil}fenil)oxi]acético; 2-[4-({3-[(2-hidroxietil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({2-[(2-cloroetil)oxi]etil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxi de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-4-(feniloxi)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-[(2-fluorofenil)amino]-2-[4- (fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-[(3-clorofenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-[(4-cianofenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[2-(etiloxi)fenil]amino}-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[4-(1-metiletil)fenil]amino}-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[2-(1-metiletil)fenil]amino}-2-[4-(fenilmetil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-({3-[(etiloxi)carbonil]fenil}amino)-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-[(2-etilfenil)amino]-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[4-(metiloxi)fenil]amino}-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-(fenilamino)-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-4-(feniltio)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-{[2-(metiloxi)fenil]tio}-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(2-clorofenil)amino]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[2- (trifluorometil)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[2-(metiloxi)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2-metilfenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2,6-difluorofenil)am¡no]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2-fluorofenil)amino]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(2-clorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3- piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({2- [(trifluorometil)oxi]fenil}amino)fe^ de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({3-(etiloxi)carbonil]fenil}amino)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperaziriil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2,6-difluorofenil)amino]fen¡l}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2-fluorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2-clorofenil)amino]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[4-(metiloxi)fenil]amino}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(2-furanilmetil)-1-piperaz¡nil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2-(etiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-[4-(2-tienilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(3-furanilmetil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(5-metil-2-tienil)metil]-1 -piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 4-fenil-2-(4-{[3-(feniloxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-(4-{[3-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-[4-({3-[(fen¡lmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-[4-({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(2- cianofen¡l)metil]-1-piperaz¡nil}-4-fenil-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-(4-{[4-(propiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(2-metilfenil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-fenil-2-[4-({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-(metiloxi)-3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(2-bifenililmetil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(1-metiletil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(1-metiletil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-4-fenil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(etiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3- (metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,6-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,4-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridtncarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-cloro-4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1- metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[({3- [(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxi de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[2,3-bis(metilox¡)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-clorofenil)oxi]met¡l}fenil)metil]- 1- piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(trifluorometil)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-cianofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-diclorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-metilfenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-metilfenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazin¡l}-3-piridincarbox¡lato de 1 -metiletilo;
2- {4-[(4-{[(4-cianofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-
3-piridincarboxilato de -metiletilo; 2-(
4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[3-(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,6-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3,4-difluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-cloro-4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarb de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2,3-bis(metiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2-clorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3,
5-bis(metiloxi)fen¡l]oxi}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-(trifluorometil)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3-cianofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-diclorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-metilfenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-fluorofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-(etiloxi)fenil]oxi}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-cianofenil)oxi]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[etil(3-furanilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(etil{[3-(etiloxi)fenil]metil}amino)metil]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(5-metil-2-tienil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-
6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1- piperazinil}-3-pir¡d¡ncarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(etil{[2-(etiloxi)fenil]metil}amino)metil]fenil}m de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(et¡l{[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[etil(2-furanilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[etil(2-t¡enilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-[4-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(2-cianofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(2-furanilmetil)-1-piperazinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-(3-furanilmetil)-1-piperazinil]-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-{4-[(5-metil-2-tienil)metil]-1-piperazinil}-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-cianofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-cianofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-ciano-4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(1 ,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metil]-1-piperazinil}-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-(acetilamino)fenil]met¡l}-1-piperazinil)-4-metil-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-(acetiloxi)fenil]metil}-1-piperaz¡nil)-4-metil-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[1 -(3-piridinil)-1 H-pirrol-2-il]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[4-(1/-/-tetrazol-5-il)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[4-(metilsulfonil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2-[(cianometil)oxi]-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-4-met¡l-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-[4-({1 ,2,5-trimetil-4-[(metiloxi)carbonil]-1/-/-pirrol-3-il}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[2-(1-piperidinil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[2-(4-morfolinil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1-piperazinil)-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 4-metil-2-(4-{[2-(4-metil-1-piperazinil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({1-[3-ciano-4-(metiloxi)-2-piridinil]-1H-pirrol-2-il}metil)-1-piperazinil]-4-metil-3-pirid¡ncarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-bromofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3,5-bis(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-(metiloxi)-3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(4-clorofenil)metil]oxi}-3-(etiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2-clorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2-clorofenil)metil]oxi}-3-(etiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-cloro-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3,5-bis[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxila de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-(etiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4,5-bis(metilox¡)-2- [(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3,5-dimetil-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxila de 1 -metiletilo; 2-[4-({2-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,4-diclorofenil)metil]oxi}fenil)met¡l]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]ox¡}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-{[(4-clorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]metil}-1 - piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-(metilox¡)-4-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-pirid¡ncarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({2-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-bromofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({2- [(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3,4-bis[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-(metiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(4-bromofenil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(3,5-diclorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(4-metilfenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(2-bifenililmetil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(3-clorofenil)oxi]fenil}met¡l)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-fluoro-3-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(9/-/-fluoren-2-ilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-(4-bifenililmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-metilfenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({3-[(3,4-diclorofenil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4'-metil-3-bifenilil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({2-[(4-cianofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4'-metil-4-bifenilil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(9-etil-9H-carbazol-3-il)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-(dibenzo[/?,c ]furan-4-ilmetil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4'-cloro-3-bifenilil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(2-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2,4-diclorofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[4- (metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({2-[(4-fluorofenil)oxi]fen¡l}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(4-clorofenil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4'-[(metiloxi)carbonil]-3-bifenilil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4'-[(metiloxi)carbonil]-4-bifenilil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(4-cianofenil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[2'-(trifluorometil)-3-bifenilil]metil}-1- p¡perazinil)-3-pir¡dincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({2-[(4-clorofenil)tio]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2'-(trifluorometil)-4-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3'-(metiloxi)-2-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[3-(trifluorometil)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2-(feniloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3,4-bis(metiloxi)fen¡l]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4,5-trifluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3,5-dimetilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3-(dimetilamino)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,3-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(butiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3- piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]metíl}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-etilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-fluoro-6-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(4-cianofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,4-dimetilfenil)metil]oxí}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(1-naftalenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4- (metilsulfonil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(3,5-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[(2,3-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-cloro-2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[4- (metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(1-metiletil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fen¡l]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2,4-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3,4- bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(1 , 1 -dimetiletil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-p¡perazin¡l}-3-pir¡d¡ncarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxN de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4,5-trifluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,5-dimetilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-etilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[3-(dimetilamino)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(butiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-etilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2- (4-{[4-({[2-fluoro-6-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-cianofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxila de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(4-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,6-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,4-dimetilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-fluoro-3- (metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(1-naftalenilmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[4- (metilsulfonil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-[4-({4-[(2-bifenililmetil)oxi]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[(3,5-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2,3-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-cloro-2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(2-metilfenil)metil]oxi}fenil)metil]-1- piperaz¡nil}-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[4-(1-metiletil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-bifenililmetil)oxi]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2,5-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[2,4-bis(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}metil)fenil]metil}1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[4-(2-piridinilmetil)-1-piperazinil]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarbox¡lato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-1 -piperazinil)metil]fenil}metil)-1 -piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1-piperazinil)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-{4-[(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2'-(tr¡fluorometil)-3-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-pir¡d¡ncarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-(4-{[3-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1 -p¡perazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-[4-({4- [(etilamino)metil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)met¡l](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; di-maleato de 1-[(4-{[[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amonio]metil}fenil)metil]-4-(3-{[(1-metiletil)ox¡]carbonil}-2-piridinil)piperazin-1-io; dihidrocloruro de 2-(4-{[4-({etil[(2-{[(1-metiletil)ox¡]carbonil}fenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-(4-{[4-({etil[(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}fenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(4-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}fenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de 2-[4-({2-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({3-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-[4-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)-1-piperazinil]-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[({2-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)(etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazini piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[({3- [(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)(etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazini piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[({4[(dimetilamino)sulfonil]fenil}metil)(etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo;dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[[2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro de dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6- fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(3-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(4-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxi de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2,6-difluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(2-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2,6-diclorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(3-clorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo;2-{4-[(4-{[etil(fenilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(4-clorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-clorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(6-metil-2-piridinil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-p¡perazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil][3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-{4-[(3-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({etil[(2-metil-3-piridinil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(2-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino];metil}fenil)metil]-1-piperaz¡nil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4-{[[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridi de 1 -metiletilo; 2-{4-[(4-{[(fenilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1 -piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-(4-{[4-({etil[(2-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[etil(fenilmetil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; hidrocloruro cuaternario de 2-(4-{[4-({etil[(6-metil-2-piridinil)metil]amino}metil)fen¡l]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1 -metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-fluorofenil)carbonil]amino}metil)fenil]metil}-1 -piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(4- {[(fenilcarbonil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; trihidrocloruro de 2-(4-{[4-({[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]amino}metil)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto de Fórmula (IV) se selecciona entre: 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2,2'-{benceno-1 ,4-di¡lbis[metanodiil(etilimino)(3S)-3, 1 -pirrolidindiil]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); bis(3,3-dimetilbutanoato de benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3R)-3, 1 -pirrol¡dindiil-2,3-piridindiilmetanodiilo]; 2-{4-[(3-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{4-[(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[2'-(trifluorometil)-3-bifenilil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; di-maleato de 1-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amonio]metil}fenil)metil]-4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbon¡l}-2-piridinil)piperazin-1-io; 2-(4-{[3-({[4-(etiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil) -3-piridincarboxilato; 2-[(3R)-3-(etil{[4-({etil[(3R)-1-(1-{2-[(1-metiletil)oxi]-2-oxoetil}etenil)-3-pirrolidinil]amino}metil)fenil]metil}amino)-1-pirrolidinil]-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-(4-{[3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]metil}-1-piperazinil)-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2-{(3R)-3-[etil({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pirrolidinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; 2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(2S)-1 ,2-pirrolidindiilmetanodiiloxi]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14.- Una composición farmacéutica, en el que la composición farmacéutica comprende: [a] un compuesto de Fórmula (IV): en la que: n es 0 o un número entero de 1 a 5; Y es alquilo d-e lineal o ramificado o cicloalquilo; Ri es H, halógeno, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, -NHR1a, -SR1b o -OR1c; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -H, -OH, -CN, halógeno, alquilo C-i-6 lineal o ramificado, -haloalquilo C -6 lineal o ramificado, -alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci-6 lineal o ramificado, -O(CH2)xORid, -C(O)R e, - C(O)OR-if, -fenilo, -(CH2)x-fenilo, -(CH2)x-fenilo sustituido, -feniloxi, -feniloxi sustituido, -(CH2)x-feniloxi, -(CH2)x-piperazinilo, -(CH2)x-piperazinilo sustituido, -(CH2)x-N-piperazinilo sustituido, -(CH2)xNRC(O)-fenilo, -(CH2)xNRC(O)-fenilo sustituido, -0-(CH2)x-fenilo, -O-(CH2)x-fenilo sustituido, -O(CH2)x-1 ,4- benzodioxinilo, -O(CH2)x-naftalenilo, -O(CH2)x-tetrazolilo, -S-fenilo, S(CH2)xfenilo, -S02R1g, -SO2N(R1g)2, -(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1 ¡; donde: R1a,R1b o R1c, como se ha definido anteriormente en R-i, es fenilo o fenilo sustituido; R, id, R-ie, Rif, ig o Rih, como se ha definido en R3, es H o alquilo C1-6 lineal o ramificado; Ri¡ es fenilo, fenilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, tienilo o tienilo sustituido; x, como se ha definido para los sustituyentes definidos anteriormente, es 0 o un número entero de 1 a 5; donde: cada sustituyente como se ha definido en R3 anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y -OH, -O(CH2)y CN, -OC(O)OH, -OC(0)Rij, -C(O)OR1k, -O(CH2)yORii, -alquilo C1-6 lineal o ramificado, -haloalquilo C-i-6 lineal o ramificado, -alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -NR1mR n, -SO2Rio, -S(CH2)yR1p, -NRiqC(O)Rir, arilo o heteroarilo; donde: y, como se ha definido para las variables anteriores, es 0 o un número entero de 1 a 5, R^, Rik, R11, Rim, Rin, Río, Rip.Riq o R-|r es H, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, -C(O)-fenilo, -C(O)fenilo sustituido o (CH2)x-2-oxo-1-pirrolidinilo o (CH2)x-2-oxo-N-pirrolidinilo; o donde: x es 0 o un número entero de 1 a 5; cada sustituyente fenilo o fenilo sustituido como se ha definido en R-ij, R-ik, Rn, Rim, Rin, Río, RiP,Riq o Rir anterior está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados entre: -H, -OH, -CN, -NO2, -halógeno, -(CH2)y -OH, -OC(O)OH, -OC(O)R1s, -C(O)ORi,, -SO2N(R1u)2-, alquilo C1-6 lineal o ramificado, -haloalquilo Ci-6 lineal o ramificado, -alcoxi Ci_6 lineal o ramificado; donde: Ris, Rn, o R u como se ha definido anteriormente es H, alquilo Ci_6 lineal o ramificado, fenilo o fenilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y [b] al menos un adyuvante, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usarse en el tratamiento de tos post-viral, tos viral o tos aguda viral. 15.- Un compuesto que es 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6- fluorofenil)metil](etil)am¡no]metil}fenil)metil]-1-piperaz¡n¡l}-3-piri de 1-metiletilo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de tos post-viral, tos viral o tos aguda viral. 16.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 15, 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tos post-viral, tos viral o tos aguda viral. 17.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es di-maleato de 1-[(4-{[[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amonio]metil}fenil)metil]-4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)piperazin-1-io 18.- Una composición farmacéutica, en el que la composición farmacéutica comprende: [a] un compuesto que es 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]met¡l}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletílo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y [b] al menos un adyuvante, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usarse en el tratamiento de tos post-viral, tos viral o tos aguda viral. 19.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 18, en donde la composición farmacéutica comprende: [a] el compuesto 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-p¡ridincarboxilato de 1-metiletilo 20.- La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 18, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es di-maleato de 1-[(4-{[[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amonio]metil}fenil)metil]-4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)piperazin-1-io 21.- Un compuesto que es: 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)met¡l](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo; di-maleato de 1 -[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amonio]metil}fenil)metil]-4-(3-{[(1-metiletil)oxi]carbonil}-2-piridinil)piperazin-1-io; dihidrocloruro de 2-{4-[(4-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)metil](etil)amino]metil}fenil)metil]-1-piperazinil}-3-piridincarboxilato de 1-metiletilo;_hidrocloruro de bis(3,3-dimetilbutanoato) de benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3f?)-3, 1 -pirrolidinediil-2,3-piridinadiil metanodiilo]; o2,2'-{benceno-1 ,4-diilbis[metanodiil(etilimino)(3S)-3,1-pirrolidinadiil]}di(3-piridincarboxilato) de bis(l-metiletilo).
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