TW201306877A - 牛種之增強的免疫反應 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於有效引發牛種成員之非抗原專一性免疫反應之免疫活化法。此方法對於保護牛種成員免於感染性疾病及治療罹患感染性疾病之動物特別有效。
Description
本發明係關於牛種成員之免疫活化方法。特別的，本發明包括引發全身性、非專一性和抗原專一性免疫反應之方法，該等方法可有效用於動物投予及保護以對抗感染性疾病。
牛隻為多種病毒、細菌和寄生蟲感染之主要目標。現代的生產實務，例如牛肉和乳品工業內斷奶、牛隻運輸、惡劣天候，和營養需求，亦可為潛在發病率之風險因子。牛呼吸道疾病(BRD)，或牛呼吸道疾病綜合症，如所常被提及者，係發生於乳牛和肉牛中，且為全世界牛隻產業主要的經濟損失因素之一。這些損失係由於死亡率、增重量減少、治療和預防成本、牛奶生產之損失及屠體特徵之負面衝擊。
BRD之發病機制被認為是由諸多環境和生理壓力源，如上所述，結合感染原所引起。溶血性曼哈米亞桿菌(巴斯德氏)桿菌(Mannheimia(Pasteurella) haemolytica)、多殺巴斯德桿菌(Pasteurella multocida)及睡眠嗜組織菌(Histophilus somni)(以前為睡眠嗜血桿菌(Haemophilus somnus))被認為是牛隻上呼道之部分正常菌群。相反地，下呼吸道為相對無菌的環境，其係由許多免疫路徑以防止微生物進入為目標加以維護。當牛隻置身於環境和生理壓力源時，動物之先天和後天免疫功能會缺乏免疫力，因此讓前述此等微生物增生且隨後於下呼吸道形成菌落。已知各種牛隻病毒在肺中具有免疫抑制效應，例如傳染性牛隻鼻氣管炎病毒(IBRV、IBR或BHV 1)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、牛呼吸道融合病毒(BRSV)及牛副流行性感冒3型病毒(PI3)。然而，溶血性曼哈米亞桿菌到目前為止為BRD因素中最普遍的細菌性病原。
目前BRD之預防和治療由在牛群抵達飼養場後投予抗生素(亦即後期預防)、對生病牛隻進行抗生素治療及接種抗BRD病毒和細菌，包括溶血性曼哈米亞桿菌之疫苗構成。
目前接種疫苗計畫有不同的理由，且醫藥治療目前對防治牛隻之BRD並非最適合。首先，宿主的防禦系統在打擊牛隻之感染性疾病上扮演重要角色。習用的治療包括投予抗生素以治療或防治細菌性感染。然而，尚未有核准的抗病毒性感染之醫藥治療可用。就BRD而言，在大部分的情況下不僅有細菌性感染亦有病毒性感染。其次，接種疫苗之時機通常並非最佳。就最佳功效之呼吸道疫苗而言，產品應在壓力或運送前2-4星期投予，且此典型的對於市面牛隻產業通常並非可行。太早或太晚給予疫苗以至於無法達到最佳功效。
因此對於刺激免疫系統和建立防禦反應以降低或消除引發疾病生物體之方法仍有需求。重要的是此方法應容易投予，單獨作用或與疫苗組合或幫助使此疫苗更有效，具有較長的效期或其不需要追加注射以便使免疫力最大化。本發明提供了引發牛種之非抗原專一性免疫反應的方法，該方法容易投予、單獨作用或與疫苗組合、引發抗一或多種感染原之保護反應。
引發本發明之牛種成員中免疫反應之方法包括投予該牛種成員一有效量之免疫調節劑組成物以引發免疫反應。此免疫調節劑組成物包括一微脂體遞送載劑及至少一核酸分子。此外，免疫調節劑引發非抗原專一性免疫反應，其為單獨有效，或於疫苗之前投予，與疫苗共投予，在疫苗接種後投予或與疫苗混合時增進至少一生物製劑例如疫苗之運作。
此等方法係提供用於保護牛種免於感染性疾病及治療具有感染性疾病族群之新穎的治療策略。最後，當免疫調節劑係與疫苗組合使用時，本發明之方法提供一更快速、更長久及更優良的抗疾病保護。
在本發明一具體例中，免疫調節劑組成物包括一微脂體遞送載劑及至少一核酸分子，如美國專利第6,693,086號中所述，並併入本文中作為參考。
適合的微脂體遞送載劑包括能將核酸分子遞送至治療對象之組織的脂質組成物。微脂體遞送載劑較佳地能在一對象中保持一段足夠時間的穩定性，用以遞送核酸分子及/或生物製劑。在一具體例中，微脂體遞送載劑在接受對象中可穩定至少約5分鐘。在另一具體例中，微脂體遞送載劑在接受的對象中可穩定至少約1小時。又在另一具體例中，微脂體遞送載劑在接受的對象中可穩定至少約24小時。
本發明之微脂體遞送載劑包括一能與細胞之質膜融和以遞送核酸分子至細胞中之脂質組成物。在一具體例中，當遞送本發明之核酸：脂質複合物時為，每微克(μg)的遞送核酸，每毫克(mg)的總組織蛋白質，至少約1皮克(pg)的表現蛋白質。在另一具體例中，核酸：微脂體複合物之轉染率為每μg遞送核酸，每mg總組織蛋白質，至少約10 pg表現蛋白質；及又在另一具體例中，每μg遞送核酸，每mg總組織蛋白質，至少約50 pg的表現蛋白質。複合物之轉染率可低至每μg遞送核酸，每mg總組織蛋白質，1毫微微克(fg)的表現蛋白質，其中以上述量為更佳。
本發明之較佳的微脂體遞送載劑直徑係介於約100至500奈米(nm)，在另一具體例中，介於約150至450 nm且又在另一具體例中，介於約200至400 nm。
適合的微脂體包括任何微脂體，例如該等常用於例如精於此方面技藝者已知的基因遞送法之微脂體。較佳的微脂體遞送載劑包括多層囊(MLV)脂質和擠壓脂質。用於製備MLV脂質之方法係此方面技藝所熟知。更佳的微脂體遞送載劑包括具有聚陽離子脂質組成物之微脂體(亦即陽離子微脂體)及/或具有與聚乙二醇接合之膽固醇骨幹的微脂體。示例性的陽離子微脂體組成物包括，但非侷限於N-[1-(2,3-二油烯基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)和膽固醇，N-[1-(2,3-二油醯基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTAP)和膽固醇，1-[2-(油醯基氧基)乙基]-2-油烯基-3-(2-羥基乙基)咪唑啉鎓氯化物(DOTIM)和膽固醇，二甲基二(十八烷基)溴化銨(DDAB)和膽固醇，及其組合。用作遞送載劑之最佳的微脂體組成物包括DOTIM和膽固醇。
適合的核酸分子包括任何核酸序列，例如編碼和非編碼序列，及DNA或RNA。編碼的核酸序列編碼至少一蛋白質或胜肽之部份，而非編碼的核酸序列不編碼任何蛋白質或胜肽之部份。根據本發明，“非編碼”核酸可包括轉錄單位之調節區，例如啟動子區。術語“空載體”可與術語“非編碼”交換使用，且特別是指缺乏蛋白質編碼部份之核酸序列，例如無基因插入之質體載體。引發非抗原專一性免疫反應並不需要由此核酸分子所編碼的蛋白質表現；因此核酸分子對於操作連接轉錄控制序列並非必要。然而，將編碼免疫原及/或細胞激素之核酸序列(DNA或RNA)包括在組成物中可得到另外的好處(亦即抗原專一性和增強的免疫力)。
微脂體與核酸分子之複合可使用此方面技藝中之標準方法或如美國專利第6,693,086號所述(且併入本文中作為參考)來進行。加至微脂體之適合的核酸濃度包括有效遞送足量之核酸分子至一對象中，使得可以引發全身免疫反應之濃度。在一具體例中，係將由約0.1 μg至約10 μg的核酸分子與約8 nmol的微脂體組合，在另一具體例中，係將由約0.5 μg至約5 μg的核酸分子與約8 nmol的微脂體組合，及又在另一具體例中，係將約1.0 μg的核酸分子與約8 nmol的微脂體組合。在一具體例中，組成物中核酸分子與脂質(μg核酸：nmol脂質)之比率以重量計為至少1：1核酸：脂質(亦即，1 μg核酸：1 nmol脂質)，其在另一具體例中，至少約1：5，且又在另一具體例中，至少約1：10，及在另一具體例中，至少約1：20。文中所表示的比率係以組成物中陽離子脂質之量計，而非以組成物中脂質的總量計。在另一具體例中，本發明組成物中核酸與脂質的比率，以重量計係由約1：1至約1：80核酸：脂質：及在另一具體例中，以重量計係由約1：2至約1：40核酸：脂質；及另一具體例，以重量計係由約1：3至約1：30核酸：脂質；及又在另一具體例中，以重量計係由約1：6至約1：15核酸：脂質。
在本發明另一具體例中，免疫調節劑係包括一微脂體遞送載劑、一核酸分子及至少一生物製劑。
適合的生物製劑為有效預防或治療牛隻疾病之製劑。此等生物製劑包括免疫增強子蛋白質、免疫原、疫苗、抗微生物劑或其任何組合。適合的免疫增強子蛋白質為該等已知用於增強免疫力之蛋白質。非限定用之實例包括一蛋白質家族之細胞激素，其為一已知的免疫增強子蛋白質家族。適合的免疫原為引發體液及/或細胞免疫反應之蛋白質，使得投予免疫原至一對象而提升對抗在該對象的組織中遇到的相同或類似蛋白質之免疫原專一性免疫反應。免疫原可包括細菌、病毒、寄生蟲或真菌所表現之致病性抗原。較佳的抗原包括於一對象導致感染性疾病之抗原。根據本發明，免疫原可為引發體液及/或細胞免疫反應之任何天然生成或合成衍生的蛋白質之部分。因此，抗原或免疫原之大小可小至約5-12個胺基酸及大至全長的蛋白質，包括介於其間的大小。抗原可為多聚體蛋白質或融合蛋白質。抗原可為衍生自天然或重組細胞之純化胜肽。免疫增強子蛋白質及免疫原之核酸序列係操作上與一轉錄控制序列連接，使得免疫原表現在對象之組織，藉此，除了非專一性免疫反應外，在該對象中引發免疫原專一性之免疫反應。
在本發明之另外的具體例中，生物製劑為疫苗。該疫苗可包括活的、感染性、病毒性或寄生蟲疫苗或被殺死、非活化、病毒性、細菌性或寄生蟲疫苗。在一具體例中，一或多種疫苗，活的或被殺死的病毒疫苗，可與本發明之免疫調節組成物組合使用。適合的疫苗包括該等此方面技藝中已知用於牛種者。例示的疫苗包括，但非侷限於，該等此方面技藝中用於保護對抗傳染性牛鼻支氣管炎(IBR)(1型牛疱疹病毒(BHV1))、副流行性感冒病毒第3型(PI3)、牛呼吸道融合病毒(BRSV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV第1和2型)、睡眠嗜組織菌、牛黴漿菌(Mycoplasma bovis)及其他此方面技藝中已知的疾病。在一例示的具體例中，用於保護對抗溶血性曼哈米亞桿菌之疫苗可與本發明之免疫調節組成物組合使用。
又在本發明之另一具體例中，生物製劑為抗微生物劑。適合的抗微生物劑包括：喹啉酮，較佳為氟喹啉酮、β-內醯胺及大環內酯-鏈陽菌素-林可黴素(MLS)抗生素。
適合的喹啉酮喹啉酮包括倍諾沙星(benofloxacin)、賓氟沙星(binfloxacin)、西諾沙星(cinoxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、達氟沙星(danofloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、恩氟沙星(enrofloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、依巴沙星ibafloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、馬波沙星(marbofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奧比沙星(orbifloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、普拉沙星(pradofloxacin)、培氟沙星(perfloxacin)、替馬沙星(temafloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)、沙氟沙星(sarafloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)及司氟沙星(sparfloxacin)。較佳的氟喹啉酮包括環丙沙星(ciprofloxacin)、恩氟沙星(enrofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、達氟沙星(danofloxacin)和普拉沙星(pradofloxacin)。適合的萘啶酮(naphthyridone)包括萘啶酸(nalidixic acid)。
適合的β-內醯胺包括青黴素(penicillin)，例如苄星青黴素(benzathine penicillin)、苯甲基青黴素(青黴素G)、苯氧甲基青黴素(青黴素V)、普魯卡因青黴素(procaine penicillin)、甲氧西林(mathinillin)、苯唑西林(oxacillin)、奈夫西林(nafcillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、替莫西林(temocillin、阿莫西林(amoxicillin、氨苄西林(ampicillin)、co-amoxiclav(阿莫西林(amoxicillin)和克拉維酸(clavulanic acid))、阿洛西林(azlocillin)、卡苯尼西林(carbenicillin)、替凱西林(ticarcillin)、美洛西林(mezlocillin)、呱拉西林(piperacillin)；頭孢菌素(cephalosporin)，例如頭孢洛寧(cefalonium)、頭孢氨苄(cephalexin)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢匹林(cefapririn)、頭孢喹肟(cefquinome)、頭孢噻夫(ceftiofur、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢呋辛(cefuroxime、頭孢孟多(cefamandole)、德氟特坦(defotetan)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢匹羅(cefpirome)；碳氫黴烯(carbapenem)和類青核素(penem)例如亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)、厄他培南(ertapenem)、法羅培南(faropenem)、多尼培南(doripenem)，單環胺基類(monobactam)例如安曲南(aztreonam)(安達菌素(Azactam))、替吉莫南(tigemonam)、諾卡黴素A(nocardicin A)、煙草毒素-β-內醯胺(tabtoxinine-B-lactam)；及β-內醯胺酶抑制劑例如克拉維酸(clavulanic acid)、三唑巴坦(tazobactam)和舒巴坦(sulbactam)。較佳的β-內醯胺包括頭孢菌素，特別是頭孢唑啉。
適合的MLS抗生素包括任何大環內酯(macrolide)、林可黴素(lincomycin)、克林黴素(clindamycin)、吡利黴素(pirlimycin)。較佳的林可醯胺(lincosamide)為吡利黴素。
其他的抗微生物劑包括2-吡啶酮、四環素、磺胺、胺基糖苷、甲氧苄啶(trimethoprim)、二甲硝咪唑(dimetridazole)、紅黴素、康黴素(framycetin)、呋喃唑酮(furazolidone)，各種截短側耳素(pleuromutilin)例如泰妙菌素(tiamulin)、沃尼妙林(valnemulin)，各種鏈黴素、氯吡多(clopidol)、沙利黴素(salinomycin)、莫能菌素(monensin)、海樂福精(halofuginone)、那寧素(narasin)、羅苯嘧啶(robenidine)等。
在本發明一具體例中，係藉由於一牛種成員中投予一有效量之免疫調節劑組成物，引發牛種成員之免疫反應。該有效量係足以引發牛種成員免疫反應。免疫調節劑包括一微脂體遞送載劑和一核酸分子。
在一具體例中，有效量之免疫調節劑為每隻動物約1 μg至約1000 μg。在另一具體例中，有效量之免疫調節劑係為每隻動物約5 μg至約500 μg。又在另一具體例中，有效量之免疫調節劑為每隻動物約10 μg至約100 μg。在另一具體例中，有效量之免疫調節劑為每隻動物約10 μg至約50 μg。
在本發明另外的具體例中，係藉由投予一有效量之免疫調節劑，引發牛種成員之免疫反應，其中此免疫調節劑係包括一微脂體遞送載劑、一分離的核酸分子和一生物製劑。此生物製劑可考慮與免疫調節劑混合共投予或獨立投予。獨立投予可在免疫調節投予之前或之後。亦可考量投予一種以上的調節劑或生物製劑，用以擴大所增強的免疫力。再者，一種以上的生物製劑可與免疫調節劑共投予，在投予免疫調節之前投予或在投予免疫調節之後投予，或同時投予。
本發明之方法係於一對象中引發免疫反應，而保護該對象免於疾病，其中該疾病係易於引發免疫反應。如文中所用，“免於疾病”一詞係指降低疾病癥候；減少疾病發生及降低疾病之臨床或病理嚴重度或降低致病原流出。保護一對象係指本發明之治療組成物，當投予一對象時，防止疾病發生、治癒、及/或減輕或減低疾病癥候、臨床現象、病理、或因素之能力。BRD之臨床現象之實例包括肺病變、溫度增加、抑鬱(例如厭食，對外界刺激反應降低、耳朵下垂)、流鼻涕和呼吸特徵(例如呼吸速率、呼吸使力)。因此，保護牛種成員免於疾病係包括預防疾病發生(預防性治療)和治療具有疾病之牛種成員(治療性治療)。特別的，保護一對象免於疾病可藉由引出有利或保護性免疫反應，在某情況下其可能額外地壓抑、降低、抑制或阻斷過度活化或傷害性的免疫反應，於牛種成員中引發免疫反應來進行。術語“疾病”係指任何來自正常健康的牛種成員中之偏差，並包括疾病癥候存在時之狀態，以及其中偏差(例如感染、基因突變、基因缺陷等)發生，但癥候尚未顯現之狀況。
本發明之方法可用於防止疾病、刺激作用細胞對抗疾病之免疫力、消除疾病、減緩疾病及預防因為原發疾病發生所造成的續發疾病。
當本發明與疫苗共投予時，對照組投予疫苗本身，亦可改善動物後天的免疫反應。一般而言，疫苗一旦投予不會立即保護動物，因為需要時間刺激後天的免疫力。術語“改善”，在本發明中係指引發動物之先天免疫反應直到疫苗開始保護動物及/或經由疫苗給予的後天免疫力，延長保護期。
本發明之方法包括投予組成物以保護對抗大範圍病原之感染。投予的組成物可包括或不包括引發專一性反應之專一性抗原。預期本發明之方法將保護接受對象免於因感染性微生物製劑，包括(但非侷限於)病毒、細菌、真菌和寄生蟲所造成的疾病。示例的病毒性感染疾病(但非侷限於)包括因傳染性牛鼻支氣管炎(IBR)(1型牛疱疹病毒(BHV1))、副流行性感冒病毒第3型(PI3)、牛呼吸道融合病毒(BRSV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV第1和2型)、牛腺病毒、牛冠狀病毒(BCV)、牛杯狀病毒、牛細小病毒、BHV4、牛呼腸孤病毒、牛腸病毒、牛鼻病毒、惡性卡他熱病毒、牛白血病病毒、狂犬病毒、水泡性口膜炎病毒(VSV)、藍舌病(環狀病毒)、其重組物和其他此方面技藝中已知之病毒所造成之疾病。示例的細菌性感染(但非侷限於)包括因革蘭氏陽性或陰性菌及分枝桿菌(Mycobacteria)例如大腸桿菌(Escherichia coli)、多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida)、產氣莢膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)、大腸梭狀芽胞杆菌(Clostridium colinum)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、肉毒桿菌(Clostridium botulinum)、諾維氏梭菌(Clostridium novyi)、孝伏氏氣腫疽桿菌(Clostridium chauveoi)、腐敗梭狀芽胞菌(Clostridium septicum)、溶血性梭狀芽胞桿菌(Clostridium hemolyticum)、破傷風桿菌(Clostridium tetani)、溶血性曼哈米亞桿菌(Mannheimia haemolytica)、尿漿菌(Ureaplasma diversum)、迪斯帕黴漿菌(Mycoplasma dispar)、牛黴漿菌(Mycoplasma bovis)、牛鼻黴漿菌(Mycoplasma bovirhinis)、睡眠嗜血桿菌(Histophilus somni)、胎兒彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、鈎端螺旋體(Leptospira spp.)、化膿隱秘桿菌(Arcanobacterium pyogenes)、炭疽桿菌(Bacillus anthrax)、壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)、梭桿菌(Fusobacterium spp.)、密螺旋體(Treponema spp.)、棒狀桿菌(Corynebacterium)、布氏桿菌(Brucella abortus)、副結核分支桿菌(Mycobacterium(paratuberculosis)、分枝桿菌(Mycobacterium spp.)、嗜組織菌(Histophilus spp.)、莫拉菌屬(Moraxella spp.)、苗氏線蟲(Muellerius spp.)、黴漿菌(Mycoplasma spp.)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)和其他此方面技藝中已知之細菌所造成之感染。示例的真菌或黴菌感染(但非侷限於)包括由放線菌(Actinobacterim spp.)、麴菌(Aspergillus spp.)和組織鞭毛蟲(Histomonas spp.)和其他此方面技藝中已知之感染性真菌或細菌所造成之感染。示例的寄生蟲包括(但非侷限於)新包蟲(Neospora spp.)、毛線蟲(Trichostrongylus)、庫柏毛樣線蟲(Cooperia)、邊蟲(Anaplasma spp)、焦蟲(Babesia spp)、足癢蟎屬(Chorioptes spp)、囊尾幼蟲(Cysticercus spp)、嗜皮菌屬Dermatophilus spp)、牛毛蝨(Damalinia bovis)、網尾線蟲Dictylocaulus spp)、球蟲(Eimeria spp)、附紅血球體(Eperythrozoon spp)、血矛線蟲(Haemonchus spp)、蜱蠅屬(Melophagus spp)、苗氏線蟲(Muellerius spp)、細頸線蟲Nematodirus spp)、狂蠅(Oestrus spp)、奧斯特線蟲(Ostertagia spp)、耳恙蟲(Psoroptes spp)、疥癬蟲(Sarcoptes spp)、(Serpens spp)、桿線蟲(Strongyloides spp)、弓漿蟲(Toxoplasma spp)、鞭蟲(Trichuris spp)、髮癬菌(Trichophyton spp)和三毛滴蟲(Tritrichomas spp)、擬片吸蟲(Fascioloides spp)、邊緣邊蟲(Anaplasma marginale)和其他此方面技藝中已知之寄生蟲。
本發明之方法可投予至任何牛種對象或成員，無論家養或野生的。特別的，其可投予該等商業養殖以供選育、肉類或乳品之對象。適合的牛種對象(但非侷限於)包括羚羊、水牛、犛牛、牲牛和美洲野牛。在一具體例中，該牛種成員為牲牛。牲牛之種類包括(但非侷限於)乳牛(cow)、公牛、閹牛、小牝牛、牛(ox)、肉牛或乳牛。精於此方面技藝者應了解，本發明之方法將大大地有利於養殖以供選育、肉類或乳品之牛隻，因為其在暴露於感染原之環境中特別容易受傷害。
有各種投予路徑可供使用。所選之特定模式，當然將依照所選的特定生物製劑、該對象之年齡和一般的健康狀況、所欲治療的特定症狀和治療功效所需之劑量而定。本發明之方法可使用任何投予模式來施行，其中該投予模式係在不會引起臨床上不可接受的有害效應下，產生有效量之免疫反應。組成物可方便地以單位劑型式存在且可藉由任何此方面技藝中熟知的方法來製備。
牛種之疫苗接種可於任何年齡進行。疫苗可以靜脈、肌肉內、皮內、腹膜內、皮下、藉由噴霧/氣霧、口服、眼內、氣管內、鼻內或以其他此方面技藝中已知的方法來投予。另外，預料本發明之方法可依例行的疫苗接種時程來使用。免疫調節劑亦可以靜脈、肌肉內、皮下、藉由噴霧、口服、眼內、氣管內、鼻內或以其他此方面技藝中已知的方法來投予。在一具體例中，免疫調節劑係以皮下投予。在另一具體例中，免疫調節劑係以肌肉內投予。又在另一具體例中，免疫調節劑係以噴霧投予。在另一具體例中，免疫調節劑係以口服投予。
在一具體例中，免疫調節劑係在施以病原(或感染)前單獨投予動物。在另一具體例中，免疫調節劑係在施以病原(或感染)後單獨投予動物。又在另一具體例中，免疫調節劑係在施以病原(或感染)之同時單獨投予動物。在另一具體例中，免疫調節劑組成物係在施以病原之前與疫苗接種同時共同投予。又在另一具體例中，免疫調節劑組成物係在施以病原(感染)之同時與疫苗接種同時共同投予。共同投予可包括在動物相同的總體區位於彼此相鄰的二個不同位置(亦即注射在動物之頸部彼此相鄰處)、在動物相同的總體區位之相反側(亦即頸部的二側各一)，或相同動物之不同區位施予疫苗和免疫調節劑。在另一具體例中，免疫調節劑組成物係在疫苗接種和施以病原前給藥。在另一具體例中，免疫調節劑組成物係在疫苗接種後但在施以病原之前給藥。在另一具體例中，免疫調節劑組成物係在施以病原之後投予動物，該動物係在施予病原(或感染)前已接種疫苗。
在一具體例中，免疫調節劑係在施予病原之前約1至約14天或在施予病原之後約1至約14天給藥。在另一具體例中，免疫調節劑係在施予病原之前約1至約7天或在施予病原之後約1至約7天給藥。又在另一具體例中，免疫調節劑係在施予病原之前1、2、3、4、5、6、7天或在施予病原之後1、2、3、4、5、6、7天給藥。
其他的遞送系統可包括時間釋放、延遲釋放或持續釋放遞送系統。此等系統可避免重複投予組成物因而增加方便性。許多類型之釋放遞送系統可取得並已知於一般精於此方面技藝者。其包括以聚合物為基礎的系統，例如聚(乳酸-乙醇酸)、共聚草酸酯、聚己內酯、聚酯醯胺、聚原酸酯、聚羥基丁酸和聚酸酐。含前述聚合物藥物之微膠囊係描述於，例如美國專利第5,075,109號中。遞送系統亦包括非聚合物系統，其為包含固醇類例如膽固醇、膽固醇酯和脂肪酸或中性油脂例如單、二或三酸甘油酯之脂質；水凝膠釋放系統；矽橡膠系統；胜肽基底系統；蠟塗層；使用習用接著劑和賦形劑之壓製錠劑；部分融合植入物及其類似物。特定的實例包括(但非侷限於)侵蝕系統，其中本發明之製劑係包含在基質內的形式中，例如美國專利第4,452,775、4,675,189和5,736,152號中所描述，及擴散系統，其中活性組成份係以控制之速率由聚合物滲透，例如美國專利第3,854,480、5,133,974和5,407,686號中所述。此外，可使用以幫浦為主之硬體遞送系統，其中某些係適用於植入。
在不悖離本發明之範圍下，上述組成物、產品和方法可做各種改變，希望包含在上述說明及下列實例中之所有內容應解釋為作為說明而非限制之意義。
術語“有效量”係指需要或足以實現所欲之生物效用的量。例如，用於治療或預防感染性疾病之免疫調節劑的有效量為暴露於微生物後，導致免疫反應產生，因而在該對象中造成微生物之量減少及較佳地根絕微生物所需之量。任何特定應用上之有效量可依照此等如所欲治療之疾病或症狀、該對象的大小或疾病或症狀之嚴重度等因素而變。一般此方面技藝者無需做過度實驗，可以經驗決定免疫調節劑之有效量。
術語“細胞激素”係指免疫增強的蛋白質家族。細胞激素家族包括造血生長因子、介白素、干擾素、免疫球蛋白質超家族分子、腫瘤凋亡因子家族分子和趨化素(亦即調節細胞，特別是吞噬細胞遷移和活化之蛋白質)。示例的細胞激素包括(但非侷限於)介白素-2(IL-2)、介白素-12(IL12)、介白素-15(IL-15)、介白素-18(IL-18)、干擾素-α(IFNα)和干擾素-γ(IFNγ)。
術語“引發”可與術語活化、刺激、產生或上調交換使用。
術語於一對象中“引發免疫反應”係指特定控制或影響免疫反應之活性，並可包括活化免疫反應、上調免疫反應、增強免疫反應及/或改變免疫反應(例如藉由於一對象中引發一種免疫反應，轉而將其由有害或無功效之普遍類型的免疫反應轉變成有利或保護性免疫反應)。
術語“操作上連接”係指以當轉染(亦即轉化、轉導或轉染)至宿主細胞時使得此分子能被表現之方式，將核酸分子與轉錄控制序列相連接。轉錄控制序列為控制轉錄開始、加長和終止之序列。特別重要的轉錄控制序列為控制轉錄開始之序列，例如啟動子、強化子、操縱子和抑制子序列。各種此等轉錄控制序列已為精於此方面技藝者所知。較佳的轉錄控制序列包括作用在禽類、魚類、哺乳類、細菌、植物和昆蟲細胞之序列。任何轉錄控制序列皆可用於本發明，該序列可包括與編碼免疫原或免疫刺激蛋白質有關之天然生成的轉錄控制序列。
術語“核酸分子”和“核酸序列”可交換使用並包括DNA、RNA或DNA或RNA之衍生物。此術語亦包括寡核苷和較大的序列，其包括編碼蛋白質或其片段之核酸分子，以及包括調控區、內插子或其他非編碼DNA或RNA之核酸分子。典型地，寡核苷係具有由約1至約500個核苷酸之核酸序列，及更典型地長度至少約5個核苷酸。核酸分子可衍生自任何來源，包括哺乳類、魚類、細菌、昆蟲、病毒、植物或合成的來源。核酸分子可由此方面技藝中一般已知的方法來產生，例如重組DNA技術(例如聚合酶連鎖反應(PCR)、增幅；選殖)或化學合成。核酸分子包括天然的核酸分子和其同源物，其包括，但非侷限於，天然的等位基因變體和改造的核酸分子，其中核苷酸係以使此等改造實質上不會干擾可用本發明方法中之核酸分子編碼免疫原或免疫刺激蛋白質能力的方式，經插入、刪除、取代或反轉。核酸同源物可使用諸多精於此技藝者已知的方法來產生(參見，例如Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Labs Press，1989)，其係併入本文中作為參考。致免疫力，例如病原抗原致免疫力或細胞激素活性之篩選技術已為精於此技藝者所知並包括各種活體外和活體內之分析。
下列實例係說明本發明之各種具體例。
本研究之目的為測定在自然發生BRD之前或之後，投予小牛DNA免疫調節劑之功效。
用於本研究之免疫調節劑為包括陽離子脂質和非編碼DNA之組成物。調配合成的免疫調節劑脂質組成份[1-[2-[9-(Z)-十八烯醯基氧基]]-2-[8](Z)-十七烯基]-3-[羥基乙基]咪唑啉鎓氯化物(DOTIM)和合成的中性脂質膽固醇，製造直徑約200 nm之微脂體(參見美國專利6,693,086)。DNA組成份為於大腸桿菌產生之4242對鹼基、非編碼DNA質體，其為負電荷，與正電荷(陽離子)質體結合(參見美國專利6,693,086)。
由目前無呼吸疾病病史之牛群中選擇84隻離乳期之荷斯坦閹犢牛。先評估各個別的牛隻及測定為健康良好。將84隻犢牛分成各12隻犢牛之7個治療組。此研究中僅包括未接種溶血性曼哈米亞桿菌疫苗之動物。所有的動物在DNA免疫調節劑投予前30天內皆未接受抗微生物劑。治療組係如下表1.1所示於治療日當天投予不同劑量之上述免疫調節劑。DNA免疫調節劑之稀釋流程係提供於表1.2中。DNA免疫調節劑係以肌肉內及小牛的頭顱至左肩，腹側至頸韌帶，及尾背至頸靜脈溝給藥。
就下列所指，治療第-1天係指其中犢牛經評估和測定適合此研究之最初選擇後的研究開始日。治療第0天為接續第-1天後之那一天，以此類推。
在第0天早晨觀察到大部分的犢牛經歷不定程度的BRD。在第5天之前，觀察本研究族群中所有的犢牛皆遇到BRD死亡率之病例定義。若因嚴重的BRD而指示安樂死，則將牛隻由研究族群中移除。在此研究中無觀察到其他感染性/非感染性疾病且因此需要移除。
在研究的第1-5天，評估犢牛的各項健康指標。例如在整個研究期內每天對各犢牛測量肛溫和平均日重。由第1天至第5天，每天於大約相同的時間評估動物(+/-3小時)。圖1.1和1.2係代表根據所投予之免疫調節劑劑量之平均肛溫和平均日增重。
在第5天，將所有的犢牛進行安樂死並檢驗屠體。在檢驗屠體時測定各個別牛隻之肺病變評分(根據目測及觸診所預估之肺實體化程度)。
圖1.3係代表與投予的免疫調節劑相關之肺病變評分。就各投予日之整體肺病變評分在第-1天和第0天分別為約11%和14%。就500、200、50和負對照組係分別具有11.2%、9.0%、10.8%和19.9%之肺病變評分。對照組和治療組(200 μg)間之最大差為約11%下降量。
圖1.3之模型-調整預估係反映對所有統計模型共變數(亦即劑量、天和劑量x天)以及對其中整個研究中犢牛所豢養在欄舍調整之原平均數。因此，模型-調整預估可顯示與原平均比較之差異。
亦進行隨後的細菌學(肺培養)和病毒學(鼻腔棉棒)。於第5天將剩餘的犢牛進行安樂死，發現其中11.6%在鼻腔分泌物流出牛疱疹病毒1型(BHV-1)。就所有研究動物之肺培養而言，41%為Mh陽性，31.3%對多殺巴斯德桿菌(Pm)為培養陽性，10.8%對Mh和Pm二者為培養陽性，在整個研究族群中並無分離出睡眠嗜組織菌。在本研究中未進行牛黴漿菌之培養。
在本研究中，DNA免疫調節劑之劑量(亦即500 μg、200 μg和50 μg)相較於負對照組，在肺病變評分上得到明顯的降低(P=0.1284；參見圖1.3)。然而，DNA免疫調節劑投予日(亦即第-1或0天)與肺病變評分並無顯著相關。在DNA免疫調節劑劑量群中，在肺病變評分上並未觀察到統計差異。肛溫傾向與DNA免疫調節劑之劑量有顯著相關(P=0.1190)，但與投予日無關。就平均日增重而言，在DNA免疫調節劑之劑量和負對照組間並無觀察到明顯的差異。
相較於負對照組，DNA免疫調節劑對降低肺病變具有強烈傾向，因此提供了此產品在BRD爆發期間具有保護肺組織潛力之證據。在本研究中，治療投予日與肺病變無關，因而表示牛隻是否在BRD相關的臨床現象發生的前一天或當天接受DNA免疫調節劑並無關緊要。此結果很重要，因暴露於BRD病原之時機在典型的生產系統中通常為未知，且另外併發牛隻在整個生產鏈中所經歷的各種壓力源之衝擊。因此，關於BRD之發病，提供生產者在投藥時間上具機動性之產品在牛肉和乳品業格外珍貴。
本研究之目的為測定在施以溶血性曼哈米亞桿菌實驗挑戰當天或後一天投予牛隻DNA免疫調節劑之功效。
用於本研究之免疫調節劑為上述實例1中之組成物。
由目前無呼吸疾病病史之牛群中選擇84隻離乳期及平均重約300磅(136公斤)之荷斯坦閹犢牛。先評估各個別的牛隻及測定是否為健康良好。將84隻犢牛分成各12隻犢牛之7個治療組。此研究中僅包括未接種溶血性曼哈米亞桿菌疫苗之動物。所有的動物在DNA免疫調節劑投予前30天內皆未接受抗微生物劑。治療組係如下表2.1所示於治療日當天投予不同劑量之DNA免疫調節劑。DNA免疫調節劑之稀釋流程係提供於表2.2中。DNA免疫調節劑係以肌肉內及小牛的頭顱至左肩，腹側至頸韌帶，及尾背至頸靜脈溝給藥。
就下列所指，治療第0天係指其中犢牛經評估和測定為健康良好之最初選擇後的研究開始日。治療第1天為第0天之後續一天，以此類推。
在第0天，將犢牛以總計3.12 x 107菌落形成單位(CFU)之溶血性曼哈米亞桿菌挑戰。經由呼吸道投予接種物。經由呼吸道給予接種物。在第3天前，觀察本研究族群中所有的犢牛皆遇到BRD死亡率之病例定義。發病的中間日數為一天。
如前述實例，在研究的第1-5天，評估犢牛的各項健康指標。在整個研究期內每天對各犢牛測量肛溫和平均日重。每天於大約相同的時間評估動物。圖2.1和2.2係代表與所投予之免疫調節劑劑量相關之平均肛溫和平均日增重。
在第5天，將所有的犢牛進行安樂死並檢驗屠體。根據實例1中所述原則，在檢驗屠體時測定各個別牛隻之肺病變評分。
圖2.3係代表與投予的免疫調節劑相關之肺病變評分。
在本研究中，DNA免疫調節劑之劑量(亦即500 μg、200 μg和50 μg)，相較於負對照組，明顯地降低肺病變評分。然而，在降低肺病變上低劑量(200 μg和50 μg)優於500 μg劑量。DNA免疫調節劑投予日(亦即第0或1天)與肺病變評分並無顯著相關。在DNA免疫調節劑劑量群中，在肺病變評分上並未觀察到統計差異。相較於負對照組，在投予DNA免疫調節劑之犢牛中肛溫顯著降低，但與劑量無關。就平均日增重而言，在DNA免疫調節劑之劑量和負對照組間並未觀察到明顯的差異。
相較於負對照組，DNA免疫調節劑對降低肺病變具有強烈傾向，因此提供了此產品在BRD爆發期間具有保護肺組織潛力之證據。在本研究中，治療投予日與肺病變無關，因而表示牛隻是否在BRD相關的臨床現象發生的前一天或當天接受DNA免疫調節劑並無關緊要。此結果很重要，因暴露於BRD病原之時機在典型的生產系統中通常為未知，且另外併發牛隻在整個生產鏈中所經歷的各種壓力源之衝擊。因此，關於BRD之發病，提供生產者在投藥時間上具機動性之產品在牛肉和乳品業格外珍貴。
本研究之目的為測定在施以溶血性曼哈米亞桿菌實驗挑戰二天前或同時投予牛隻DNA免疫調節劑之功效。
用於本研究之免疫調節劑為上述實例1中之組成物。
由目前無呼吸疾病病史之牛群中選擇96隻離乳期及平均重約800-1000磅(363-454公斤)之荷斯坦閹犢牛。先評估各個別的牛隻及測定為健康良好。將96隻犢牛分成各12隻犢牛之8個治療組。此研究中僅包括未接種溶血性曼哈米亞桿菌疫苗之動物。所有的動物在DNA免疫調節劑投予前30天內皆未接受抗微生物劑。治療組係如下表3.1所示於治療日當天投予不同劑量之DNA免疫調節劑。DNA免疫調節劑之稀釋流程係提供於表3.2中。DNA免疫調節劑係以肌肉內及小牛的頭顱至左肩，腹側至頸韌帶，及尾背至頸靜脈溝給藥。就下列所指，治療第-2天係指當第1-3個治療組投予免疫調節劑之研究開始日。治療第0天為第-2天之後續2天，以此類推。
在第0天，將犢牛施以總計1.9 x 1010 CFU挑戰。經由呼吸道投予接種物。
如前述實例，在研究的第1-5天，評估犢牛的各項健康指標。在第5天，將所有的犢牛進行安樂死並檢驗屠體。在檢驗屠體時測定各個別牛隻之肺病變評分。
圖3.1係代表與投予的免疫調節劑劑量相關之模型-調整肺病變評分。圖3.2係代表與免疫調節劑投予日相關之模型-調整肺病變評分。
在本研究中，DNA免疫調節劑之劑量(亦即200 μg、50 μg和25 μg)，相較於負對照組，明顯地降低肺病變評分。然而，在DNA免疫調節劑劑量群中，在肺病變評分上並未觀察到統計差異。DNA免疫調節劑投予日(亦即第-2和0天)與肺病變評分明顯相關。相較於在第-2天投予者，在第0天投予免疫調節劑，肺病變明顯降低。
本研究之目的為測定免疫調節劑與被殺死之Mh疫苗共投予至經施予溶血性曼哈米亞桿菌實驗挑戰之牛隻之功效。
用於本研究之免疫調節劑為上述實例1中之組成物。
由目前無呼吸疾病病史之牛群中選擇81隻12週大的荷斯坦公犢牛。評估各個別的牛隻及測定是否為健康良好。此研究中僅包括未接種溶血性曼哈米亞桿菌疫苗之動物。所有的動物在接種物投予前30天內皆未接受抗微生物劑。
此挑戰或實驗感染包括暴露於溶血性曼哈米亞桿菌之接種物。第一次接種係每隻動物使用1.7 x 108濃度之生物，第二次接種為2.4 x 1010。亦以噴霧藉由另外的呼吸途徑對動物施予挑戰。噴霧接種物中之生物濃度為每隻動物1.9 x 1010。
免疫調節劑之效用，如上述，係在投予犢牛後接著暴露於溶血性曼哈米亞桿菌，藉由如表3所述的12個治療組來測定。
油性MH=溶血性曼哈米亞桿菌疫苗(Pulmo-Guard PHM)
水性MH=溶血性曼哈米亞桿菌疫苗(One Shot)
NC=非混合及非噴霧施予挑戰(針對背景大體病理學)
CC=接觸及噴霧施予挑戰
SE=用作播種器挑戰(氣管內挑戰)
除了SE和NC，所有的動物皆以噴霧施以挑戰
SC=皮下注射路徑
IM=肌肉內注射路徑
NA=不適用
*T8組之動物將在鼻內施予挑戰後進行治療
在研究的第0天，T1、T2和T12組中的所有動物皆以皮下投予免疫調節劑。在第7天，將免疫調節劑以皮下投予T3、T4和T5組。在第13天，將免疫調節劑以皮下投予T6組及以肌肉內投予T7組。在第15天，將免疫調節劑以皮下投予T8組。
所有接受疫苗的動物係根據標籤說明來接種。免疫調節劑和疫苗係以緊靠淋巴結(頸部)-二次注射來投予(一次疫苗及另一次為免疫調節劑。所有接受皮下注射路徑之動物係注射在胛骨下區靠近淋巴結處。
在研究的第10天，將所有T11的犢牛以拖車運出大約24小時，以施壓於犢牛。在研究的第11天，在25毫升接種物接種4小時後，將20毫升含溶血性曼哈米亞桿菌之接種物以氣管內投予至所有的T11動物。在研究的第14天，除了T9外，將所有組混合並以拖車運出大約24小時，以施壓於犢牛。除了NC組，於研究的第14天將所有動物於大欄圈中雜混12至16小時及然後回到其各自的欄圈(各動物有一個別的欄圈)。在研究的第15天，將2毫升的溶血性曼哈米亞桿菌藉由另外的呼吸路徑投予至所有組(T9和T11除外)。在整個研究期間每天觀察動物之臨床上異狀和死亡率。在購買動物前，所有的動物在篩檢時皆無或具有低的力價(titer)。動物在治療前具有高力價，其顯示動物在接受治療前血清學上轉為溶血性曼哈米亞桿菌陽性。
T8組之動物具有明顯較低的肺病變。
此研究顯示，有或無疫苗(T4和T5組與T3組比較)會有早期的保護發生(第7天)。參見圖4.1和4.2。
本研究之目的為測定共施予DNA免疫調節劑是否會增加修飾後活病毒(MLV)疫苗所提供的後天免疫力。
用於本研究之免疫調節劑為上述實例1中之組成物。
由目前無呼吸疾病病史之牛群中選擇72隻離乳期之荷斯坦閹犢牛。將72隻犢牛分成各12隻犢牛之6個治療組。評估各個別的牛隻及測定是否健康良好。所有的犢牛皆無BHV-1、BVDV第1和2型及BRSV之血清抗體。此外，發現所有的犢牛之PI-3血清抗體皆為陰性。隨後以免疫組織化學測定犢牛對牛病毒性腹瀉病毒持續感染是否為陰性。
如下表5.1所示於治療日當天將治療組以肌肉內投予疫苗及不同劑量之DNA免疫調節劑。DNA免疫調節劑之稀釋流程係提供於表5.2中。在研究的第0天，將所有T1-T4組之動物施予免疫調節劑。所有接受疫苗的動物係根據標示說明來接種。免疫調節劑和疫苗係以緊靠頭顱至前肩前方-二次注射來投予(一次疫苗及另一次為免疫調節劑)。
MLV=溶血性曼哈米亞桿菌疫苗(Bovi-shield)-修飾之活4-方病毒性呼吸疫苗
IM=肌肉內注射路徑
將第0、13、28、27、34和41天由犢牛收集之適當血液樣本，進行免疫學試驗。對各樣本進行細胞媒介免疫力(CMI)測量。本研究之目標病原為BHV-1、BVDV 1和2型以及BRSV。實驗室係使用標準化程序和適當方法用於前述目標病原。
測定在所有治療組之各樣本採集日的CMI結果之模型-調整數據。當將DNA免疫調節劑治療組-MLV疫苗組合與僅接受MLV疫苗的牛隻相比較時(參見圖5.1-5.12)，偵測到所有治療組、細胞類型和抗原並無統計差異(P>0.10)。特別言之，圖5.1-5.4係代表各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)的CD 25 EI表現指數測量值(y-軸)。圖5.5-5.8係代表各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)的IFNγ表現指數測量值(y-軸)。圖5.9-5.12係代表各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)的IL-4表現指數測量值(y-軸)。對以其個別圖形代表之各4種BRD病毒性病原產生預估值。就這些統計評估，所有的比較係針對“僅MLV”治療組所做。
對BVDV 1(第28天和35天)及BVDV 2(第42天)偵測到統計上顯著的(P<0.10)治療x天相互作用。對BHV-1在任何所列的時間點皆無偵測到顯著的結果(P>0.10)。這些調查結果之代表圖係顯示在圖5.13-5.15中。由分析中移除BRSV數據，因為在負對照組治療組中觀察到抗體血清轉換。請注意，對所有的統計評估而言，所有的比較係針對“僅MLV”治療組所做。
在本研究期間亦收集個別動物的體重。模型調整平均日增重結果之代表圖係顯示於圖5.16中。當與僅MLV組相比較時，對所有的治療組並無偵測到顯著的結果(P>0.10)。
總言之，相較於單獨投予MLV疫苗者，當DNA免疫調節劑與MLV疫苗共同投予時，並不會增強CMI。然而，當500微克的DNA免疫調節劑與MLV疫苗共同投予時可能增大體液性免疫力(特別是BVDV)。儘管如此，應注意，儘管對後天免疫力缺乏一致的改善，但DNA免疫調節劑之共投予在500微克、200微克、100微克和50微克劑量時，不會減損MLV疫苗所引起的正面免疫學效應。此外，投予DNA免疫調節劑對其效能(例如ADG)不具負面影響。
本研究之目的為測定共施予DNA免疫調節劑是否會增加含非活化性抗原疫苗所提供的後天免疫力。
用於本研究之免疫調節劑為上述實例1中之組成物。
由目前無呼吸疾病病史之牛群中選擇48隻3-5個月大的荷斯坦母牛。將48隻牛分成各8隻動物之6個治療組。評估各個別的動物及測定是否為健康良好。所有的動物皆無BHV-1、BVDV第1和2型及BRSV之血清抗體。亦以PCR測定所有的動物對牛病毒性腹瀉病毒持續感染是否為陰性。不以抗BRS病毒和PI3病毒之SNT力價選擇動物。
如下表5.1所示於治療日當天將治療組以肌肉內投予疫苗及不同劑量之DNA免疫調節劑。疫苗係含有非活化抗原之BHV1和BVDV第1和2型及修飾之活PI3病毒和BRS病毒。免疫調節劑和疫苗係分開在動物頭顱至肩膀前方之同側，或分開在相同區域的相反側，或混合於一注射器中來給予。DNA免疫調節劑之稀釋流程係提供於表5.2中。
疫苗=混合(非活化及修飾活的)4-方病毒性呼吸疫苗(Rispoval)
IM=肌肉內之注射路徑
將第0、3、5、7、9、11、14、17、20、23和27天由牛隻收集之適當血液樣本，進行免疫學試驗。本研究之目標病原為BHV-1、BVDV第1和2型。亦測定BRS病毒及PI3病毒之抗體力價作為參考資料。實驗室係使用標準化血清中和試驗(SNT)以供用做前述目標病原之程序。
對BVDV 1(第27天)偵測到統計上顯著的(P<0.010)治療x天相互作用。對BHV-1和BVDV第1和2型在任何所列的時間點皆無偵測到顯著的結果(P>0.10)。並無進一步評估BRSV和PI3力價之結果，因為在研究開始時動物並非血清上陰性。治療效果因此可能並無法確認。這些調查結果之代表圖係顯示在圖6.1中。請注意，對所有的統計評估而言，所有的比較係針對“疫苗和5%葡萄糖”所做。
圖1.1係以圖示描繪根據如實例1所述之投予的免疫調節劑劑量之平均肛溫。
圖1.2係以圖示描繪根據如實例1所述之投予的免疫調節劑劑量之平均日增重。
圖1.3係以圖示描繪與如實例1所述之投予的免疫調節劑劑量有關之模型調整肺病變評分。
圖2.1係以圖示描繪根據如實例2所述之投予的免疫調節劑劑量之平均肛溫。
圖2.2係以圖示描繪根據如實例2所述之投予的免疫調節劑劑量之平均日增重。
圖2.3係以圖示描繪與如實例2所述之投予的免疫調節劑劑量有關之模型調整肺病變評分
圖3.1係以圖示描繪與如實例3所述之投予的免疫調節劑劑量有關之模型調整肺病變評分。
圖3.2係以圖示描繪與如實例3所述之免疫調節劑投予日有關的模型調整肺病變評分。
圖4.1係以圖示描繪受如實例4所述之治療組保護的動物%。
圖4.2係以圖示描繪受如實例4所述之治療組保護的動物百分比(<1%肺病變和無肺病變)。
圖5.1係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BHV-1感染之細胞中CD 25 EI表現指數測量值(y-軸)。
圖5.2係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BRSV感染之細胞中CD 25 EI表現指數測量值(y-軸)。
圖5.3係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BVDV第1型感染之細胞中CD 25 EI表現指數測量值(y-軸)。
圖5.4係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BVDV第2型感染之細胞中CD 25 EI表現指數測量值(y-軸)。
圖5.5係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BHV-1型感染之細胞中IFNγ表現指數測量值(y-軸)。
圖5.6係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BRSV感染之細胞中IFNγ表現指數測量值(y-軸)。
圖5.7係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BVDV第1型感染之細胞中IFNγ表現指數測量值(y-軸)。
圖5.8係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BVDV第2型感染之細胞中IFNγ表現指數測量值(y-軸)。
圖5.9係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BHV-1感染之細胞中IL-4表現指數測量值(y-軸)。
圖5.10係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BRSV感染之細胞中IL-4表現指數測量值(y-軸)。
圖5.11係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BVDV第1型感染之細胞中IL-4表現指數測量值(y-軸)。
圖5.12係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BVDV第2型感染之細胞中IL-4表現指數測量值(y-軸)。
圖5.13係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BVDV第1型感染之細胞中模型調整血清抗體力價估計值(y-軸)。
圖5.14係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BVDV第2型感染之細胞中模型調整血清抗體力價估計值(y-軸)。
圖5.15係以圖示描繪如實例5所述之各6個治療組之所有五種細胞類型(x-軸)受BHV-1感染之細胞中模型調整血清抗體力價估計值(y-軸)。
圖5.16係以圖示描繪如實例5所述之模型調整的平均日增量結果。
圖6.1係以圖示描繪如實例6所述之治療組的BHV1 SNT力價。
Claims (11)
- 一種用於治療牛隻牛呼吸道疾病之免疫調節劑組成物，其中該免疫調節劑組成物係包括：a. 陽離子性微脂體遞送載劑；及b. 核酸分子。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該微脂體遞送載劑係包括由多層囊脂質和擠壓脂質組成之族群中選出之脂質。
- 如申請專利範圍第1及2項之組成物，其中該微脂體遞送載劑係包括由下列組成之族群中選出之成對脂質：DTMA和膽固醇；DOTAP和膽固醇；DOTIM和膽固醇，以及DDAB和膽固醇。
- 如申請專利範圍第1至3項之組成物，其中該核酸分子為無基因插入之分離的細菌衍生核酸載體，或其片段。
- 如申請專利範圍第1至4項之組成物，其係供由靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內、皮下、藉由噴霧/氣霧、口服、眼內、氣管內、和鼻內組成之族群中選出者給藥。
- 如申請專利範圍第1至5項之組成物，其中該生物製劑係選自包含下列者：免疫增強子蛋白質、免疫原、疫苗、抗微生物劑或其任何組合。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該牛呼吸道疾病係由病毒感染及/或細菌感染所造成。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項之組成物，其係用於降低牛隻中由溶血性曼哈米亞桿菌所造成的臨床現象，其包括一免疫調節劑組成物，其中該免疫調節劑組成物係包括：a. DOTIM和膽固醇脂質組合；及b. 核酸分子於無基因插入之分離的細菌衍生核酸載體，或其片段。
- 如申請專利範圍第8項之組成物，其進一步包括一生物製劑。
- 如申請專利範圍第1至9項中任一項之組成物，其係用於改善投予疫苗之動物的後天免疫反應，該組成物包括一免疫調節劑組成物，其中該免疫調節劑組成物包括：a. DOTIM和膽固醇脂質組合；及b. 核酸分子於無基因插入之分離的細菌衍生核酸載體，或其片段。
- 如申請專利範圍第10項之組成物，其中該免疫調節劑組成物係與疫苗共投予，或在疫苗之前、之後或與疫苗混合投予。
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