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TW201210582A - Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy - Google Patents

Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy Download PDF

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Publication number
TW201210582A
TW201210582A TW100128727A TW100128727A TW201210582A TW 201210582 A TW201210582 A TW 201210582A TW 100128727 A TW100128727 A TW 100128727A TW 100128727 A TW100128727 A TW 100128727A TW 201210582 A TW201210582 A TW 201210582A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
alkyl
group
fluoro
sulfonamide
Prior art date
Application number
TW100128727A
Other languages
English (en)
Inventor
Udo Lange
Wilhelm Amberg
Michael Ochse
Berthold Behl
Frauke Pohlki
Charles W Hutchins
Original Assignee
Abbott Gmbh & Amp Co Kg
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Amp Co Kg, Abbott Lab filed Critical Abbott Gmbh & Amp Co Kg
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Description

201210582 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於四氫萘及二氫茚衍生物，包含此種四氫萘 及二氫茚衍生物之醫藥組合物，及此種四氫萘及二氫茚衍 生物用於治療目的之用途。該等四氫萘及二氫茚衍生物為 GlyTl抑制劑。 【先前技術】 麩胺酸能途徑之機能障礙牽連人類中樞神經系統（CNS) 中之多種疾病狀態，包括但不限於精神分裂症、認知力不 足、癡呆症、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病及雙相障 礙。在動物模式中之大多數研究係給與精神分裂症之 NMDA機能不足假說之支持。 NMDA受體功能可藉由改變共催動劑甘胺酸之利用性而 經調制。此途徑具有保持NMDA受體之活性依賴活化作用 之重要優點，因為在甘胺酸之胞突接合濃度上之增加不會 於麩胺酸酯不存在下產生NMDA受體之活化作用。由於胞 突接合麩胺酸酯含量係緊密地藉由高親和力輸送機制保 持，故甘胺酸位置之增加活化作用僅會增強經活化突觸之 NMDA成份。 兩種特定甘胺酸輸送子GlyTl與GlyT2已經確認，且經証 實係歸屬於神經遞質輸送子之Na/Cl依賴性族群，其包括 牛磺酸、γ-胺基丁酸（GABA)、脯胺酸、單胺類及孤兒輸送 子。GlyTl與GlyT2已自不同物種分離，且經証實在胺基酸 層次下僅具有50%同一性。其在哺乳動物中樞神經系統中 157944.doc 201210582 亦具有不同表現型式，其中GlyT2係表現於脊髓、腦幹及 小腦中’而GlyTl係存在於此等區域以及前腦區域中，譬 如皮質 '海馬、中隔及丘腦。在細胞層次下，GlyT2已經 報告係於大白鼠脊髓中藉由甘胺酸能神經周邊表現，然而 GlyTl顯示係優先地由神經膠質細胞表現。此等表現研究 已導致以下建議，GlyT2係主要負責在甘胺酸能突觸上之 甘胺酸吸收，然而GlyT1係涉及監控會表現突觸之1^撾〇八 受體附近之甘胺酸濃度。在大白鼠中之最近功能性研究已 証實GlyTl以有效抑制劑（N_[3_(4,_氟笨基）_3_(4,_苯基苯氧 基）丙基])-肌胺酸（NFPS)之阻抑，會在大白氣中強化 NMDA受體活性與NMDA受體依賴性長期增強作用。 分子無性繁殖已進一步顯現出GlyT1之三個變種之存 在，稱為GlyT-U、GiyT_lt^GlyT七，其每—個均顯示在 腦部與周邊組織中之獨特分佈。此等變種係藉由差別疊接 與表現序列使用法產生，且在跡末端區域上為不同。 啊1在前腦區域中之生理作用，以及顯示GlyT1抑制劑 肌胺酸在精神分裂症病患中改善錢之㈣仙之臨床報 告’係指出選擇性⑴yT1抑制劑代表新賴抗精神病藥物種 甘胺酸輸送子抑制劑係為此項技藝中
已知，例如： US 200426364 157944.doc 201210582
US 2002169197 EP 1 284 257 WO 2003053942 WO 2004096761 WO 2003031435 157944.doc -6- 201210582
WO 2003055478 WO 2004113280 WO 2004112787 WO 2004113301 WO 2005049023 s 157944.doc 201210582
WO 2003089411 WO 2004013100 WO 2004013101 WO 2005037783 157944.doc 201210582
WO 2005037792
WO 2005037781
WO 2005037782
WO 2005037785 157944. doc 201210582
WO 2005037785 WO 2004072034 WO 2005014563 WO 2005023260 157944.doc •10- 201210582
WO 2005023261 WO 2005040166 WO 2005058882 WO 2005058885 201210582
WO 2003087086 WO 2003076420 WO 2004022528 i57944.doc •12- 201210582 (亦參閱Hashimoto K·，關於Cns藥物發現之最近專利， 2006，1，43-53 ; Harsing L_G.等人，現代醫藥化學，2006, 13，1017-1044; Javitt D.C.，分子精神病學（2〇〇4)9，984- 997 ; Lindsley，C.W.等人，醫藥化學上之現行論題， 2006，6，771-785 ; Lindsley，C.W.等人，醫藥化學上之現 行論題，2006，6，1883-1896)。 本發明之一項目的係為提供其他甘胺酸輸送子抑制劑。 【發明内容】 本發明係關於式（I)四氫萘及二氫茚衍生物
其中
A 為5或6員環； R 為 R^-W-ALQ-Y-aIx1-; R1為氫、烷基、環烷基烷基、鹵化烷基、三烷基矽烷基 烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺基烷基、烷胺基烷基、 一炫胺基烧基、烧幾基胺基烧基、烧氧幾基胺基烧 基、烷胺基羰基胺基烷基、二烷胺基羰基胺基烷基、 烷基磺醯基胺基烷基（視情況經取代之芳烷基）、胺基 烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環 157944.doc -13- 201210582 基烷基、環烷基、烷羰基、烷氧羰基、鹵化烷氧羰 基、芳氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、（自化烷基） 胺基幾基、芳胺基幾基、烯基、炔基、視情況經取代 之芳基、羥基、烷氧基、自化烷氧基、羥烷氧基、烷 氧基烷氧基、胺基烷氧基、烷胺基烷氧基、二烷胺基 烷氧基、烷羰基胺基烷氧基、芳基羰基胺基烷氧基、 烧氧獄基胺基烧氧基、芳基烧氧基、烧基礦酿基胺基 烷氧基、（函化烷基）磺醯基胺基烷氧基、芳基磺醯基 胺基娱•氧基、（芳烧基）磺醯基胺基烧氧基、雜環基續 醯基胺基烷氧基、雜環基烷氧基、芳氧基、雜環基氧 基、烷硫基、齒化烷硫基、烷胺基、（豳化烷基）胺 基、二烷胺基、二-(齒化烷基）胺基、烷羰基胺基、 (鹵化烷基）羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺 基、（齒化烧基）％酿基胺基、芳基確酿基胺基或視情 況經取代之雜環基； W 為-NR8-或鍵結； A1為視情況經取代之伸烷基或鍵結； Q 為-S(0)2-或-C(O)-; Y 為-NR9-或鍵結； A 為視情況經取代之伸烧基、伸烧基-CO-、-CO-伸烧 基、伸烷基-Ο-伸烷基、伸烷S_NRl〇_伸烷基、視情況 經取代之伸浠基、視情況經取代之伸炔基、視情況經 取代之伸芳基、視情況經取代之伸雜芳基或鍵結； χ1為-〇-、_NRl1-、-s-、視情況經取代之伸烷基、視情 201210582 況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基； 2 R 為虱、鹵素、烧基、鹵化烧基、經烧基、_CN、烯 基 '炔基、視情況經取代之芳基、羥基、烷氧基、鹵 化烧氧基、烷氧羰基、烯氧基、芳基烷氧基、烷羰基 氧基、烧硫基、烧基亞績醯基、烧基續醯基、胺基續 酿基、胺基、烧胺基、稀基胺基、墙基或視情況經取 代之雜環基，或兩個基團R2與彼等所結合之A之環原 子一起形成5或6員環； # r3為氫、鹵素、烷基或烷氧基，或兩個基團R3與彼等所 連接之碳原子一起形成羰基； Y1為視情況經取代之伸烷基； R4a為氫、烷基、環烷基烷基、鹵化烷基、羥烷基、烷氧 烷基、胺基烷基、CH2CN、芳烷基、環烷基、-CHO、 烷羰基、（鹵化烷基）羰基、芳基羰基、烷氧羰基、芳 氧羰基、烷胺基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH) NHCN、燒基續醢基、芳基續酿基、胺基、_n〇或雜 Φ 環基；或 R4a為視情況經取代之伸烷基，其係結合至Y1中之碳原 子； R4b為氫、烷基、函化烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺基烷 基、CH2CN、-CHO、烷羰基、（鹵化烷基）羰基、芳基 羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷胺基羰基、烯基、 -C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺醯基、芳基磺 醯基、胺基、-NO或雜環基；或 5 157944.doc -15- 201210582 R4a、R4b 起為視情況經取代之伸烷基，其中伸烷基之一個 _CH2_可經氧原子或-NR16置換； X 為.Ο·、-NR6-、_S_、>CR12aR12b或鍵結； X 為-〇-、-NR7-、_S_、>CR13aR13b或鍵結； R5為視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基或視 情況經取代之雜環基； η 為〇、1或2 ; R 為氫或炫> 基； R?為氫或烷基； R 為氫或院基； R 為氫、烷基、環烷基、胺基烷基、視情況經取代之芳 燒基或雜環基；或 R9 > R1 一起為伸烷基；或 R 為伸烧基’其係結合至A2中之碳原子，且A2為伸烧 基，或結合至X1中之碳原子，且X1為伸烷基；
Rl〇為氫、烷基或烷基磺醯基； R 為氫或烧基，或 R9 ' R11 一起為伸烷基， R12a為氫、視情況經取代之烷基、烷胺基烷基、二烷胺基 燒基、雜環基烧基、視情況經取代之芳基或經基； R 為氫或烧基，或 157944.doc • 16 - 201210582 R12a、R12b 一起為羰基或視情況經取代之伸烷基，其中伸烷基之 一個-CHr可經氧原子或-NR14-置換； R 為氫、視情況經取代之烷基、烷胺基烷基、二烷胺基 燒基、雜環基烷基、視情況經取代之芳基或羥基； R 為氫或烧基，或 R13a、R13b —起為幾基或視情況經取代之伸统基，其中伸院基之 鲁 一個-CH2·可經氧原子或_NRi5_置換； R 為氫或規基；
Rl5為氳或炫基；且 R16為氫或烧基， 或其生理學上容許之鹽。 根據第二態樣，本發明係關於式⑴四氫萘及二氫茚衍生 物或其生理學上容許之鹽，其中有^為鍵結’ 為環烷 基且 A、Ri、W、Ai ' Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4b、 籲X2、x3、R5、n均如本文中所定義，其限制條件為該四氫 萘及一氫茚衍生物不為丙院_ 1 _續酸（8-苄基環丙基胺基_ 5,6,7,8-四氫萘-2-基甲基）-醯胺或其生理學上容許之鹽，孽 如鹽酸鹽。 因此’本發明係關於具有式（la)之四氫萘及二氫茚衍 生物 157944.doc 3 •17· 201210582
R 、R 、χ2、X3、R5、_如本文定義。 再者，本發明係關於式⑴四氫萘及二氣節衍生物，其中 R為-CN，意即具有式（Ib)之四氫萘及二氫節街生物 定義
文 因此，四氫萘及二氫茚衍生物一詞係於本文中用以特別 表示四氫萘（η=ι)與稠合環己烷（η=υ，其中苯環係經5或6 員雜環狀環以及其中η為0或2之同系性雙環化合物置換。 該等式（I)化合物，意即式（I)四氫萘及二氫茚衍生物及其 生理學上容許之鹽’係為甘胺酸輸送子抑制劑，且因此可 作為醫藥使用。 因此’本發明係進一步關於式（I)化合物，供使用於治療 上0 本發明亦關於醫藥組合物，其包含載劑與式⑴化合物。 157944.doc -18 · 201210582 特定言之，該等化合物，意即四氫萘及二氫茚衍生物及 其生理學上容許之鹽，係為甘胺酸輸送子GlyT1之抑制 劑。 因此，本發明係進一步關於式⑴化合物，用於抑制甘胺 酸輸送子》 本發明亦關於式（I)化合物之用途，其係用於製造抑制甘 胺酸輸送子GlyTl的藥劑；與抑制甘胺酸輸送子GlyT1之相 應方法。
已知甘胺酸輸送抑制劑，且特別是甘胺酸輸送子GlyT1 之抑制劑，可用於治療多種神經病症與精神病症。 因此，本發明係進一步關於式⑴化合物，供使用於治療 神經病症或精神病症。 本發明係進一步關於式⑴化合物’供使用於治療疼痛。 本發明亦關於式（I)化合物之用途，其係用於製造治療神 經病症或精神病症的藥劑；與治療該病症之相應方法。本 發明亦關於式（I)化合物之用途，其係用於製造治療疼痛的 藥劑；與治療疼痛之相應方法。 本發明係進一步關於式（11)四氫萘及二氫茚衍生物
其中L為胺基保護基，γ為NR9 ,且Α2、χΐ、R2、r3、γ 5 157944.doc -19- 201210582 R4a、R4b、χ2、χ3、R5、η及R9均如上文定義。 式（π)四氫萘及二氫茚衍生物可用作製備GlyTi抑制劑 (特別是具有式（I)者）之中間物。 【實施方式】 設若特定結構之式⑴或（„)四氫萘及二氫茚衍生物可以 不同空間排列存在，例如若其具有—或多個不對稱中心、 多取代之壞或雙鍵，或為不同互變異構物，則亦可使用對 映異構混合物，特別是外消旋物、非對映異構混合物及互 變異構混合物，但是，較佳為式⑴或⑼化合物及/或皇踏 之個別基本上純對映異構物、非對映異構物及互變異構 根據一項實施例 異構物具有下式： 本發明四氫萘及二氫茚衍生物之對映 其中A、R、R2 本文定義。
X3、R5、n均如 根據另一項實施例 映異構物具有下式： 本發明四氫萘及二氫茚衍生物之對 157944.doc -20- 201210582 其中 A、R、r2、r3 本文定義。
γΐ、Rh R4b X2、x:
R n均如 ，本發明四氫蔡 根據一項實施例 異構物具有下式： 及二氫茚衍生物 之對映
其中A、R、R2 本文定義。
η均如
根據另一項實施例 映異構物具有下式： 本發明四
Aa· Af, 氧蔡及二氫茚衍生物之對
R5、η均如 其中 A、R、R2、r3、R4a、R4b、χ2、χ3 本文定義。 式⑴或（II)四氫萘及二氫茚衍生物之生理學上容許之鹽 157944.doc •21· 5 201210582 係尤其是與生理學上容許酸類之酸加成鹽。適當生理學上 容許之有機與無機酸類之實例為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫 酸’ C1-C4院基項酸類，譬如甲烧續酸，環脂族續酸類， 譬如S-(+)-10-樟腦磺酸，芳族磺酸類，譬如苯磺酸與甲 苯磺酸，二-與三羧酸類，及具有2至10個碳原子之羥基 羧酸類，譬如草酸、丙二酸、順丁烯二酸、反丁烯二 酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、己二酸及苯甲 酸。其他可利用之酸類係插述於例如Fortschritte der Arzneimittelforschung [在藥物研究上之進展]，第10卷， 第 224 頁及其後文 ’ Birkhauser Verlag，Basel 與 Stuttgart, 1966中。四氫萘及二氫茚衍生物之生理學上容許之鹽亦包 括生理學上容許之陰離子與四氫萘及二氫茚衍生物之鹽， 其中一個或一個以上氮原子係經例如烷基殘基（例如曱基 或乙基）四級錄化。
再者，本發明係關於如本文定義之式⑴或（π)化合物， 其中至少一個原子已經其穩定、非放射性同位素（例如氫 經氘，12C經〗3C，14N經15N ’ 16〇經18〇)置換，且較佳為其 中至少一個氫原子已經氘原子置換。 备然，此種化合物含有比天然生成者較多之個別同 素，且因此係以任何方式存在於化合物⑴或（11)中。 穩定同位素（例如氘、nc、ΠΝ、,8〇)為非放射性同 2，其含有一或多個其他中子，相較於個別原子之正常 里同位素。經氘化之化合物已用於醫藥研究中以藉由 估未經氖化母體化合物之作用機制與代謝途徑，探查化 157944.doc •22· 201210582 物之活體内代謝命運（Blake等人，J.尸/mrm. 5*c/. 64，3, 367-391 (1975))。此種代謝研究在安全、有效治療藥物之 設計上係為重要的，因對病患所投予之活體内活性化合 物，或因產生自母體化合物之新陳代謝產物係証實為有毒 性或致癌性（Foster等人，在藥物研究上之進展第14卷，第 2-36頁，大學出版社，London，1985 ; Kato等人，】· Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10) · 927-932 (1995)； Kushner 等人，J. ΡΛγίο/· P/zarmaco/·，77，79-88 (1999)。 重原子之併入，特別是以氘取代氫，可引起同位素效 應，其可改變藥物之藥物動力學。若標識物經置放在分子 之代謝上惰性位置處，則此效應係經常為不顯著。 藥物之穩定同位素標識可改變其物理-化學性質，譬如 pKa與脂質溶解度。此等改變可在不同步驟下，沿著藥物 通過身體之通路而影響其命運。吸收、分佈、新陳代謝作 用或排泄可改變。吸收與分佈為主要依賴物質之分子大小 與親脂性之過程。若同位素取代會影響涉及配位體-受體 交互作用之區域，則此等作用與改變可影響藥物分子之藥 效回應。 若對氘原子之化學鍵之斷裂為此過程中之限速步驟，則 藥物代謝作用可導致大的同位素效應。雖然穩定同位素標 識分子之一些物理性質係與未經標識者不同，但化學與生 物學性質為相同，只有一個重要例外：由於重同位素增加 之質量，故涉及重同位素與另一個原子之任何鍵結將比輕
S 157944.doc -23- 201210582 同位素與該原子間之相同鍵結較強。在其中此鍵結之斷裂 為限速步驟之任何反應中，該反應對於具有重同位素之分 子將進行得較緩慢，此係由於「動力學同位素效應」所 致。涉及使C--D鍵結斷裂之反應可比涉及使C—H鍵結斷裂 之類似反應較緩慢’至多達700百分比。若c—D鍵結並未 涉及任何導致新陳代謝產物之步驟’則可能不會有任何效 應以改變藥物之行為。若氘經置放在涉及藥物新陳代謝作 用之位置處，則同位素效應只有在C--D鍵結之斷裂為限速 步驟時才會被發現。有証據指出無論何時發生脂族C—η鍵 結之分裂’其係經常藉由經混合功能氧化酶所催化之氧化 作用氫經鼠之置換將導致可觀察之同位素效應。亦重要 的是瞭解氘在新陳代謝作用位置上之併入會減緩其達到以 下點之速率，在該點中於未經氘取代之碳原子上，藉由攻 擊所產生之另一種新暾代謝產物係變成主要途徑，一種稱 為「代謝轉換」之過程。 氘示蹤劑，譬如氘標識之藥物與劑量，重複地在數千毫 克氘化水之一些情況中，亦用於所有年齡之健康人類中， 包括新生兒與懷孕婦女，無經報告之意外事件（例如p〇ns G與Rey E，Pediatrics 1999 104 : 633 ; Coward W A等人，
Lancet 1979 7 . 13，Schwarcz Η P，Control. Clin. Trials 1984 5 (4補充）：573 ; R〇dewald L E等人，j pediatr 1989 114 : 885，· Butte N F 等人，Br· j. Nutr 1991 65 : 3 ; MaCLennan A H等人，Am. j. 0bstet Gynec〇1 1981 139 · 948)。因此，得以顯見，例如在本發明化合物之新陳代謝 157944.doc 201210582 作用期間所釋出之任何氘未呈現健康危險。 氫在哺乳動物中之重量百分比（大約9%)與氘之天然豐度 (大約0.015%)係表示70公斤人類於正常情況下含有接近i 公克之氘。再者，於哺乳動物中，包括齧齒動物與狗，已 達成至多約15%正常氫以氘之置換，且保持數天至數週期 間，具有最少所發現之不利作用（Czajka D M與Finkel A夂 Ann. N.Y. Acad. Sci. I960 84 ： 770 ； Thomson J F, Ann.
New York Acad. Sci I960 84 : 736 ; Czakja D M等人，八111· L Physiol· 1961 201 : 357卜較高氘濃度，經常超過2〇%， 在動物中可為有毒的。但是，已發現於人類流體中高達 3 /〇氫以氣之急性置換不會造成毒性（Biag〇jevie n等 人在「關於中子捕獲療法之計量測定法與治療計劃」， Zamenhof R，Solares G 及 Harling 〇編著 1994 先進醫學出 版 Madison Wis。第 125-134頁；Diabetes Metab. 23: 251 (1997)) 〇 增加存在於化合物中之氘量高於其天然豐度係稱為增濃 或氘增濃。增濃量之實例包括約〇 5、！、2、3、4、5、 6、7、8、9、1〇、12、16、21、25、29、33、37、42、 46 、 50 、 54 、 58 、 63 ' 67 ' 71 、 75 、 79 、 84 、 88 、 92 、 96 至約100莫耳％。 存在於特定有機化合物上之氫具有與氘交換之不同能 力。某些氮原子在生理學條件下可容易地交換，且若經氘 原子置換，則預期其在投予病患後會立即地交換質子。某 些氫原子可藉由氘酸（譬如d2so4/d2o)之作用而交換氘原 157944.doc •25· 201210582 子。或者，氘原子可在本發明化合物之合成期間併入各種 組合中。某些氫原子不可容易地交換氘原子。但是，在其 餘位置上之氘原子可於本發明化合物之建構期間’利用經 氘化之起始物質或中間物併入° 經氘化與氘增濃之本發明化合物可利用文獻中所述之已 知方法製備。此種方法可利用相應經氘化與視情況選用之 其他含同位素之試劑及/或中間物進行，以合成本文中所 記述之化合物，或訴諸此項技藝中已知之標準合成擬案， 以引進同位素原子至化學結構。有關聯之程序與中間物係 揭示於例如 Lizondo，J 等人，乃wg·5 21(11)，1116 (1996) ; Brickner，S J 等人，J c/l謂，39(3)，673 (1996) ; Mallesham, B等人，Ze"，5(7)，963 (2003) ; PCT 公開案 WO 1997010223、WO 2005099353、WO 1995007271、 WO 2006008754 ;美國專利案號 7538189 ; 7534814 ; 7531685 ; 7528131 ; 7521421 ; 7514068 ; 7511013 ;及美 國專利申請公開案號20090137457 ; 20090131485 ; 20090131363 ； 20090118238 ； 20090111840 ； 20090105338 ； 20090105307 ； 20090105147 ； 20090093422 ； 20090088416 ； 2〇090〇82471中，此等方法均據此併入供參考。 在上文變數定義中所指出之有機部份基團係為-就像鹵 素術語一樣-關於個別基團成員之個別清單之集合術語》 字首Cn-CmK各情況中係表示在該基團中之可能碳原子 數。 157944.doc •26· 201210582 除非另有指明，否則「經取代」一詞係意謂一個基團經 1、2或3個，尤其是1個取代基取代，取代基係特別選自了 列組成之組群：鹵素、C1-C4炫基、經基- C1-C4燒基、〇3_ c12雜環基-烷基、cvc4烷氧基-CVC4烷基、胺基-Ci_c4^ 基、C1-C4婦基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、C〇〇H、0_ CH2-COOH、C1-C6烧氧基、C1-C6院硫基、C3-C7環烧基、 COO-CVC6烧基、CONH2、CONH-C丨-C6烧基、S〇2NH_Ci_ c6烷基、CONJCVC^烷基）2、S02N-(C丨-c6烷基）2、Nh2、 _ NH-C丨-C<5燒基、Ν-ΚγΟδ烧基）2、NHJCi-C^t燒基-C6-C12芳 基）、NH-CO-CVC6烧基、NH-SCVCrCe烧基、S〇2_Ci_C6 烧基、C6-C12芳基、0-C6-C12芳基、0-CH2-C6-C12芳基、 c〇NH-c6-c12芳基、so2NH-c6-c12芳基、CONH_C3_Ci2雜 環基、8〇2仙-0：3-(：12雜環基、s〇2-c6-c12芳基、NH_s〇2_ c6-c12芳基、NH-CO-C6-C12芳基、NH-SCVCVCi—環基、 NH-CO-CVC!2雜環基及（VC丨2雜環基，側氧基（=〇)，為另 一取代基，其中芳基與雜環基依次可為未經取代或經丨、2 • 或3個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：齒素、 (VC4烷基、cvc：4鹵烷基、Ci_C4烷氧基及Ci_C4豳烷氧 基。 鹵素一祠於各情況中係表示氟、溴、氯或碘，特別是氟 或氯。
CrC4烷基為具有！至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。 烷基之實例為甲基，C2_C4烷基，譬如乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、2-丁基、異丁基或第三-丁基。Ci_C2烷基 157944.doc 5 -27- 201210582 為甲基或乙基，烷基係另外為正丙基或異丙基。 C1 - C6烧基為具有1至6個碳原子之直鍵或分支鍵烧基。 實例包括甲基、如本文中指出之C2-C4烧基，以及戊基、1-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基' 2,2-二甲基丙基、 1- 乙基丙基、己基、1，1-二曱基丙基、丨，2-二曱基丙基、h 甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、ι，3-二甲基丁基、2,2-二甲 基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、i_乙基丁基、 2- 乙基丁基、1，1，2-三曱基丙基、ι，2,2-三甲基丙基、丨_乙 基-1-甲基丙基及1_乙基_2-甲基丙基。 鹵化C!-C4炫基為直鏈或分支鏈烧基，具有1至4個碳原 子，較佳為1至3個碳原子，更佳為1或2個碳原子，其中至 少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原子，經i、2、 3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換，譬如在鹵基 曱基、二鹵素甲基、三齒基甲基、（R)-l-函基乙基、（S)-l-鹵基乙基、2-鹵基乙基、二鹵素乙基、2,2二鹵素乙 基、2,2,2-三鹵基乙基、⑻」·鹵基丙基、⑻小鹵基丙 基、2-齒基丙基、η基丙基、u二齒素丙基、2,2二鹵 素丙基、3,3-二齒素丙基、3,3 3_三_基丙基、（r) 2齒基_ 1·甲基乙基、（S)-2-鹵基-1-曱基乙基、（R)_22二齒素」·甲 基乙基、（S)-2,2·二幽素·ι_甲基乙基、•二自素^甲 基乙基、（8)-1，2_二齒素小甲基乙基、（R) 2 2,2三齒基小 甲基乙基、（S)_2,2,2-X鹵基小罗基乙基、2·邊基小（鹵基 甲基）乙基、1-(二齒素甲基）_2,2_二鹵素乙基、（r)小齒基 157944.doc -28- 201210582 丁基、（S)-l-鹵基丁基、2-齒基丁基、3-||基丁基、4_鹵基 丁基、1，1-二鹵素丁基、2,2-二函素丁基、3,3-二_素丁 基、4,4-二鹵素丁基、4,4,4-三鹵基丁基等之中。特定實例 包括如所定義之氟化(：丨-(：4烷基，譬如三氟甲基。 芳基-CrC4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有 個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原子， 特別是1或2個碳原子，其中一個氫原子經Ce_Ci2芳基置 換，譬如在苄基中。 羥基-CrC4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有1至4個碳原 子，較佳為1至3個碳原子，更佳為！或2個碳原子，其中一 或兩個氫原子經一或兩個羥基置換，譬如在羥曱基、（r)_ 1-經乙基、⑻小經乙基、2_經乙基、（R)小經丙基⑻_ 1-羥丙基、2-羥丙基、3_羥丙基、（R) 2羥基^•曱基乙 基、（S)-2-經基小甲基乙基、2經基經甲基）乙基、 (R)-l-羥丁基、（S)-l·羥丁基、2_羥丁基、3_羥丁基、4•羥 丁基中。 q-C6烷氧基-C^-C：4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有1至4 個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原子， 其中-或兩個氫原子經-或兩個院氧基置換，該烧氧基具 有1至6個，較佳為丨至4個，特別是丨或2個碳原子，譬如在 甲氧基甲基、(R)小甲氧基乙基、⑻小甲氧基乙基、2曱 氧基乙基、⑻小曱氧基丙基、⑻·1_甲氧基丙基、2_甲氧 基丙基、3-曱氧基丙基、（R)_2_f氧基小甲基乙基⑻_2_ 曱氧基-1-甲基乙基、2_甲氧基小（甲氧基甲基）乙基、（R)_
S 157944.doc -29- 201210582 i-甲氧基丁基、（s)-i-曱氧基丁基、2_曱氧基丁基、3甲氧 基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基子基、（R)卜乙氧基乙 基、（S)-l-乙氧基乙基' 2_乙氧基乙基、（R)小乙氧基丙 基、（S)-l-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3_乙氧基丙基、 (R)-2·乙氧基-1-甲基乙基、（s)_2_乙氧基_丨甲基乙基、2_ 乙氧基-1-(乙氧基甲基）乙基、（幻·^乙氧基丁基、（s)卜乙 氧基丁基、2-乙氧基丁基、3·乙氧基丁基、4_乙氧基丁基 中。 胺基-CrC：4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有1至4個碳原 子，較佳為1至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原子，特別是 1或2個碳原子，其中一個氫原子經胺基置換，.譬如在胺基 甲基、2-胺基乙基中。 c丨-C6烷胺基-Ci-c：4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有1至4 個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原子， 特別是1或2個碳原子，其中一個氫原子經心-匕烷胺基， 特別是經（^-(：4烷胺基置換，譬如在，胺基曱基、乙胺基 甲基正丙基胺基甲基、異丙胺基甲基、正丁基胺基甲 基、2-丁基胺基甲基、異丁基胺基甲基或第三_ 丁基胺基甲 基中。 一-C〗-C6烷胺基-C广C4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有i 至4個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原 子特別疋1或2個碳原子，其中一個氫原子經二_c丨_C6烷 胺基特別疋經二-C1-C4烧胺基置換，譬如在二曱胺基甲 基中。 157944.doc 201210582
Ci-C6烷羰基胺基-CrC4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有 1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為1或2個碳原 子’特別是1或2個碳原子，其中一個氫原子經c^烧羰 基胺基，特別是經C^-C：4烷羰基胺基置換，譬如在甲基幾 基胺基甲基、乙基羰基胺基甲基、正丙基羰基胺基甲基、 異丙基羰基胺基甲基、正丁基羰基胺基甲基、2_丁基羰基 胺基曱基、異丁基羰基胺基甲基或第三_丁基羰基胺基甲 基中。
Ci-C6烧胺基羰基胺基烧基為直鏈或分支鏈燒基， 具有1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為個 峡原子’特別是1或2個破原子’其中一個氫原子經Ci_c6 烷胺基羰基胺基，特別是經烷胺基羰基胺基置換， 譬如在曱胺基羰基胺基曱基、乙胺基羰基胺基甲基、正丙 基胺基羰基胺基曱基、異丙胺基羰基胺基甲基、正丁基胺 基羰基胺基曱基、2·丁基胺基羰基胺基甲基、異丁基胺基 羰基胺基甲基或第三-丁基胺基羰基胺基甲基中。 一-Ci-C6烧胺基羰基胺基烧基為直鏈或分支鏈烧 基，具有1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為1 或2個碳原子，特別是1或2個碳原子，其中一個氫原子經 二-CVC6烧胺基裁基胺基，特別是經二_Ci_C4燒胺基羰基_ 胺基置換’譬如在二曱胺基羰基胺基罕基、二甲胺基羰基 胺基乙基、一甲胺基幾基胺基正丙基中。 q-C6烷基磺醯基胺基-CrC^烷基為直鏈或分支鏈烷基， 具有1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為1或2個 157944.doc -31· 201210582 碳原子，特別是1或2個碳原子，其中一個氫原子經Cl-C6 烧基績醯基胺基’特別是經Cl_c4烷基磺醯基胺基置換， 譬如在f磺醯基胺基，基、乙磺醯胺基，基、正丙基磺醯 基胺基甲基、異丙基磺醯基胺基甲基、正丁基磺醯基胺基 甲基、2-丁基磺醯基胺基甲基、異丁基磺醯基胺基甲基或 第三-丁基磺醯基胺基甲基中。 (eve。芳基-cvc：6烷基）胺基_Cl_C4烷基為直鏈或分支鏈 烷基，具有1至4個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為 1或2個碳原子，特別是丨或2個碳原子，其中一個氫原子經 (c6-c12芳基-Cl-c6院基）胺基，特別是（CVCi2芳基_Ci_C2烷 基）胺基置換’譬如在苄胺基甲基中。
Cs-Cn雜環基-Cl-C4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有1至 4個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為丨或〗個碳原 子，特別是1或2個碳原子，其中一個氫原子經C3_Ci2雜環 基置換’譬如在N-凹氫吼嘻基甲基、N_旅啶基甲基、嗎 啉基甲基中。 q-Cu環烷基為具有3至12個碳原子之環脂族基團。特定 言之，3至6個碳原子係形成環狀結構，譬如環丙基、環丁 基、環戊基及環己I環狀結構可為未經取代，或可帶有 1、2、3或4個Ci-C4烧基，較佳為一或多個甲茂。 羰基為>c=o。 C^C：6烷羰基為式R-C(0)·基團，其中反為如本文定義之 烧基，具彳⑴個，較佳為…個，特別是_個碳原 子。實例包括乙醯基、丙醯基、正丁醯基、2·曱基丙醯 157944.doc -32- 201210582 基、三曱基乙醯基。 豳化Ci_C6燒幾基為如本文定義之匚广匕烧戴基，其中至 少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原子經1、2、3、4 個或相應數目之相同或不同自原子置換。實例包括氟甲基 羰基、二氟甲基羰基、三氟曱基羰基。其他實例為 二氟乙-2-基羰基、ι，ι，ι_三氟丙基羰基。 Κ!2芳基羰基為式r_c(〇)_基團’其中r為如本文定義 之芳基’具有6至12個碳原子。實例包括苯曱醯基。
CrC6烷氧羰基為式R_〇_C(0)_基團，其中r為如本文定 義之烷基’具有1至6個’較佳為1至4個，特別是1或2個碳 原子。實例包括甲氧羰基與第三-丁氧羰基。 鹵化Ci-C6烧氧幾基為如本文定義之(^-(^6烧氧幾基，其 中至少一個，例如1、2 ' 3、4個，或全部氫原子經i、2、 3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 CVCu芳氧羰基為式R-O-C(O)-基團，其中R為如本文定 義之芳基，具有6至12個之碳原子。實例包括苯氧羰基。 氰基為_CsN。 胺基羰基為nh2c(o)-。
Ci-〇6烧胺基幾基為式R-NH-C(O)-基團，其中r為如本文 定義之烷基’具有1至6個，較佳為1至4個，特別是1或2個 碳原子。實例包括甲胺基羰基。 (鹵化C1-C4烷基）胺基羰基為如本文定義之烷胺基 羰基，其中至少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原 子，經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同氫原子置 5 157944.doc •33- 201210582 換。 cvc〗2芳胺基羰基為式r_nh_c(0)_基團，其中R為如本 文定義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯基胺基 羰基。 土 C2-C6稀基為具有2、3、4、5或6個碳原子之單一不飽和 烴基團，例如乙烯基、烯丙基（2_丙烯·丨—基）、丨丙烯i 基、2-丙烯-2_基、曱基烯丙基（2_f基丙_2烯·卜基）等。
CrC5烯基特別是烯丙基、丨_甲基丙_2婦_丨_基、2_丁烯 基、3_ 丁烯·1-基、甲基烯丙基、2-戊烯-1-基、3_戊烯·^ 基、4-戊烯•基、丨_甲基丁 ·2_烯·基或2_乙基丙_2烯j· 基0
CrC6炔基為具有2、3、4、5或6個碳原子之單一不飽和 烴基團’例如乙炔基、2_丙炔小基、卜丙炔小基、2丙 炔-2-基等。CVC5炔基特別是2_丙炔〗基、2 丁炔丨基、 3-丁炔-i-基、2-戊炔小基、3·戊块小基、4_戊块小基。 G-C4伸烷基為具有】至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷 基。實例包括亞甲基與伸乙基。其他實例為伸丙基。
CrC4伸烯基為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸 基。 G-C4伸炔基為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸炔 基。實例包括伸丙炔基。 Q-Cu芳基為6至12員，特別是6至1〇員芳族環狀基團。 實例包括苯基與萘基。
Cs-Cu伸芳基為芳基雙基。實例包括伸苯_丨，4_基與伸笨- 157944.doc •34- 201210582 1，3-基。 羥基為-OH。
CrC6烷氧基為式R_〇_基團，其十R為直鏈或分支鏈烷 基，具有1至6個，特別是丨至4個碳原子。實例包括甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2_ 丁氧 基、異T氧基（2-甲基丙氧基）、第三_ 丁氧基戊氧基」·甲 基丁氧基、2-曱基丁氧基、3_甲基丁氧基、2,2二甲基丙 氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、匕卜二曱基丙氧基、12•二 甲基丙氧基、1_甲基戊氧基、2_甲基戊氧基、3•甲基戊氧 基4-甲基戊氧基、Μ-二甲基丁氧基、ι，2-二甲基丁氧 基、1，3-二甲基丁氧基、2,2_二甲基丁氧基、2,3二甲基丁 氧基' 3,3-二甲基丁氧基、卜乙基丁氧基、2_乙基丁氧 基、1，1，2-三甲基丙氧基、12,2_三甲基丙氧基卜乙基-卜 甲基丙氧基及1-乙基_2_曱基丙氧基。 鹵化C^-C：6烧氧基為直鏈或分支鏈炫氧基，具有1至6 個，較佳為1至4個，特別是i或2個碳原子，其中至少一 個’例如1、2、3、4個，或全部氫原子，經丨、2、3、4個 或相應數目之相同或不同鹵原子置換，譬如在鹵基甲氧 基、二鹵基曱氧基、三鹵基甲氧基、（尺卜卜鹵基乙氧基、 (S)-l-i!基乙氧基、2_鹵基乙氧基、匕^二函基乙氧基、 2,2·二鹵基乙氧基、2,2,2_三鹵基乙氧基、（R)1鹵基丙氧 基、（S)-l-函基丙氧基、2_豳基丙氧基、3__基丙氧基、 M-二卣基丙氧基、2,2-二鹵基丙氧基、3，3_二齒基丙氧 基、3,3,3-三基鹵丙氧基、（R)_2_鹵基曱基乙氧基、 157944.doc 5 •35- 201210582 2-鹵基-1·曱基乙氧基、（R)-2,2-二鹵基-1-曱基乙氧基、 (S)-2,2-二鹵基-1-甲基乙氧基、（R)-l，2_二鹵基-1-甲基乙氧 基、（S)-l，2-二鹵基-1-甲基乙氧基、（R)-2,2,2-三鹵基-^甲 基乙氧基、（S)-2,2,2-三齒基-1-甲基乙氧基、2-自基-i_(鹵 基曱基）乙氧基、1-(二鹵基曱基）-2,2-二鹵基乙氧基、（R)_ 1- 鹵基丁氧基、（S)-l-ii基丁氧基、2 -自基丁氧基、3 -鹵基 丁氧基、4-函基丁氧基、1,1-二齒基丁氧基、2,2-二齒基丁 氧基、3,3-二!i基丁氧基、4,4-二鹵基丁氧基、4,4,4-三鹵 基丁氧基等之中。特定實例包括如所定義之氟化Cl-C4烷 氧基，譬如三氟曱氧基。
Ci-C6羥烧氧基為如本文定義之院氧基，具有1至6個， 較佳為1至4個碳原子’其中一或兩個氫原子經羥基置換。 實例包括2-羥乙氧基、3_羥基丙氧基、2_羥基丙氧基、h 甲基-2-羥乙氧基等。
Ci-C6院氧基-C^C：4院氧基為如本文定義之烷氧基，具有 1至4個碳原子，較佳為1或2個碳原子，其中一或兩個氫原 子經一或兩個如本文定義之烷氧基置換，該烷氧基具有1 至6個，較佳為1至4個碳原子。實例包括曱氧基甲氧基、 2- 甲氧基乙氧基、丨_甲氧基乙氧基、3·甲氧基丙氧基、2_ 曱氧基丙氧基甲基小f氧基乙氧基、乙氧基曱氧基、 2-乙氧基乙氧基、“乙氧基乙氧基、3_乙氧基丙氧基、2_ 乙氧基丙氧基、卜甲基]•乙氧基乙氧基等。 胺基-Cl_C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4 個’較佳為1或2個碳原子，其中-個氫原子經胺基置換。 157944.doc 201210582 實例包括2-胺基乙氧基。
Ci-Ce烧胺基-CrC4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有 1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子經如本文 定義之烧胺基置換，該烷胺基具有丨至6個，較佳為1至4個 碳原子。實例包括甲胺基甲氧基、乙胺基曱氧基、正丙 基-胺基曱氧基、異丙胺基曱氧基、正丁基胺基曱氧基、2_ 丁基胺基曱氧基、異丁基胺基甲氧基、第三-丁基胺基甲 氧基、2-(甲胺基）乙氧基、2_(乙胺基）乙氧基、2_(正丙基 • 胺基）乙氧基、2-(異丙胺基）乙氧基、2-(正丁基胺基）乙氧 基、2-(2-丁基胺基）乙氧基、2-(異丁基胺基）乙氧基、2_ (第三-丁基胺基）乙氧基。 二-CVC6烷胺基-CrCU烷氧基為如本文定義之烷氧基， 具有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子經如 本文定義之二-烷胺基置換，該二-烷胺基具有1至6個，較 佳為1至4個碳原子。實例包括二甲胺基甲氧基、二乙胺基 曱氧基、N-甲基-N-乙胺基）乙氧基、2-(二甲胺基）乙氧 • 基、2-(二乙胺基）乙氧基、2-(N-甲基-N_乙胺基）乙氧基。
Ci-C6烧幾基胺基-C1-C4烧氧基為如本文定義之烧氧基， 具有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子經烷 羰基胺基置換，其中烷基具有1至6個，較佳為1至4個碳原 子，如本文定義。實例包括甲基羰基胺基甲氧基、乙基羰 基胺基甲氧基、正丙基羰基胺基甲氧基、異丙基羰基胺基 甲氧基、正丁基羰基胺基曱氧基、2-丁基羰基胺基甲氧 基、異丁基羰基胺基曱氧基、第三-丁基羰基-胺基曱氧 5 157944.doc -37- 201210582 基、2-(甲基羰基胺基）乙氧基、2_(乙基羰基胺基）乙氧基、 2-(正丙基羰基胺基）乙氧基、2·(異丙基羰基胺基）乙氧基、 2-(正丁基羰基胺基）乙氧基、2-(2-丁基羰基胺基）乙氧基、 2-(異丁基羰基-胺基）乙氧基、2-(第三-丁基羰基胺基）乙氧 基。 C^Ci2芳基羰基胺基-Ci-C*烷氧基為如本文定義之烷氧 基’具有1至4個’較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子 經如本文定義之Cfi-C〗2芳基羰基胺基置換。實例包括2气苯 曱醯胺基）乙氧基。
Ci-C6院氧幾基胺基烧氧基為如本文定義之烧氧 基，具有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子 經烧氧羰基胺基置換，其中烷氧基具有1至6個，較佳為1 至4個碳原子，如本文定義。實例包括曱氧羰基胺基甲氧 基、乙氧幾基胺基甲氧基、正丙氧羰基-胺基甲氧基、異 丙氧羰基胺基甲氧基、正丁氧羰基胺基甲氧基、2_丁氧羰 基胺基曱氧基、異丁氧羰基胺基曱氧基、第三_丁氧羰基 胺基曱氧基、2-(甲氧羰基胺基）乙氧基、2_(乙氧羰基-胺 基）乙氧基、2-(正丙氧羰基胺基）乙氧基、2_(異丙氧羰基胺 基）乙氧基、2-(正丁氧羰基胺基）乙氧基、2_(2_丁氧羰基胺 基）乙氧基、2-(異丁氧羰基胺基）乙氧基、2_(第三_ 丁氧羰 基胺基）乙氧基。 C^C：6烯氧基為式R_〇_基團，其中R為直鏈或分支鏈烯 基，具有2至6個，特別是2至4個碳原子。實例包括乙烯基 氧基、烯丙氧基（2-丙烯_丨_基氧基）、丨_丙烯_丨_基氧基、2_ 157944.doc -38- 201210582 丙烯-2-基氧基、曱基烯丙基氧基（2_曱基丙_2_烯_丨-基氧 基）等。CrC5烯氧基特別是烯丙氧基、丨_甲基丙_2烯_丨基 氧基、2-丁稀-1-基氧基、3_ 丁婦小基氧基、甲基烯丙基氧 基、2-戊烯-1-基氧基、3_戊烯_丨_基氧基、心戊烯“基氧 基、1-甲基丁-2-烯-1_基氧基或2_乙基丙_2_稀小基氧基。 G-C!2芳基-Cl_C4烷氧基為如本文定義之烷氧基具有！ 至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫原子經如本文 疋義之Ce-C!2芳基置換。實例包括苄氧基。 C「C6烷基磺醯基胺基_〇1_山烷氧基為如本文定義之烷氧 基，具有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫原子 經院基績醯基胺基置換，純基確酿基胺基具有⑴個， 較佳為1至4個碳原子，如本文定義。實例包括2_(甲橫酿基 胺基）乙氧基、2-(乙續醯胺基）乙氧基、2[(2甲基丙基）績 醯基胺基]乙氧基。 (鹵化q-c：6烷基）磺醯基胺基_Ci_C4烷氧基為如本文定義 之烧氧基，具有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個 氫原子經垸基相基胺基置換，該垸基⑽基胺基具有ι 至6個’較佳為！至4個碳原子，如本文定義，其中烧基係 經i化。實例包括2·(三氣甲基伽基胺基）乙氧基。 CVC12芳基杨基胺基_Ci_c道氧基為如本文定義之燒 氧基，具有：1至4個，較佳為13戈2個碳原子，其中一個氯原 子經如本文定義之C6_Ci2芳基續酿基胺基置換。實例包括 2 (苯胺基）乙氧基、2·(蔡基續酿基胺基）乙氧基。 (c6-Cl2芳基-c”c6烧基）續醯基胺基々C4炫氧基為如本 5 157944.doc •39- 201210582 文定義之炫氧基’具有1至4個’較佳為丨或2個碳原子其 中-個氫原子經（C6-Cl2芳基_Cl_C6烧基）伽基胺基，較佳 經（CpCu芳基-CrC2烷基）磺醯基胺基置換。實例包括孓 (苄基磺醯基胺基）乙氧基。 G-Cu雜環基磺醯基胺基_Cl_C4烷氧基為如本文定義之 烷氧基，具有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫 原子經如本文定義之G-C,2雜環基磺醯基胺基置換。實例 包括2-("比咬-3-基-確酿基胺基）乙氧基。 C^-C,2雜ί哀基-C^-C：4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具 有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子經如本 文疋義Cs-Ci2雜環基置換。實例包括2_(N_四氫吡咯基）乙 氧基、2-(N-嗎嚇基）乙氧基及2_(;^_咪。坐基）乙氧基。 CVC2伸烷基二酮基為式_〇_R_〇_基團，其中&為如本文 定義之直鏈或分支鏈伸烷基，具有丨或2個碳原子。實例包 括亞曱基二酮基。 Q-C!2芳氧基為式R_〇_基團，其中r為如本文定義之芳 基，具有6至12個，特別是6個碳原子。實例包括苯氧基。 q-Cu雜環基氧基為式R_〇_基團，其中R為如本文定義 之C^C!2雜環基，具有3至12個，特別是3至7個碳原子。實 例包括吡啶-2-基氧基。
CkC6院硫基為式R_s_基團，其中r為如本文定義之烷 基，具有1至6個，較佳為丨至4個碳原子。實例包括甲硫 基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、卜甲基丁硫基、 2_甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2_二曱基丙硫基、卜乙 157944.doc 201210582 基丙硫基、己硫基、1，1-_一曱基丙硫基、1，2-二曱基丙硫 基、1-甲基戊硫基、2-曱基戊硫基、3 -曱基戊硫基、4-曱 基戊硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3·二 甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二曱基丁硫基、3,3-二曱基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1，1，2-三甲 基丙硫基、1，2,2-三甲基丙硫基、1-乙基_ι_甲基丙基及卜 乙基-2-甲基丙基。 鹵化Ci-Ce燒硫基為式R-S-基團，其中R為如本文定義之 鹵化烷基’具有1至6個，較佳為1至4個碳原子。實例包括 鹵基曱硫基、二鹵基曱硫基、三鹵基曱硫基、（R)-l-鹵基 乙硫基、（S)-l-產基乙硫基、2-自基-乙硫基、1，1-二鹵基 乙硫基、2,2-二鹵基乙硫基、2,2,2-三鹵基乙硫基、（R)-L· 鹵基丙硫基、（S)-l -鹵基丙硫基、2-函基丙硫基、3-函基丙 硫基、1，1_二齒基丙硫基、2,2 -二函基丙硫基、3,3 -二齒基 丙硫基、3,3,3 -三鹵基丙硫基、（R)-2-鹵基-1-曱基乙硫 基、（S)-2-齒基_1_甲基乙硫基' (R)-2,2-二鹵基-1-甲基乙 硫基、（8)-2,2-二_基-1-甲基乙硫基、（尺)-1，2-二函基-1-曱 基乙硫基、（S)-l，2-二齒基-1-曱基乙硫基、（R)-2,2,2-三鹵 基-1-曱基乙硫基、（S)-2,2,2-三齒基-1-甲基乙硫基、2-鹵 基-1-(鹵基甲基）乙硫基、1-(二鹵基曱基）-2,2-二自基乙硫 基、（R)-l -鹵基丁硫基、（S)-l -鹵基丁硫基、2-鹵基丁硫 基、3-鹵基丁硫基、4-齒基丁疏基、1，1-二函基丁琉基、 2,2-二函基丁硫基' 3,3-二齒基丁硫基、4,4-二鹵基丁硫 基、4,4,4-三鹵基丁硫基等。特定實例包括如所定義之氟
S 157944.doc 201210582 化c丨-c4烷硫基，譬如三氟甲基硫基。
Ci-〇6燒基亞續醯基為式R-S(O)-基團，其中r為如本文 定義之烷基’具有1至6個，較佳為1至4個碳原子。實例包 括甲基亞續醯基、乙基亞續酿基、丙基亞續酿基、丁基亞 磺醯基、戊基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2_子基丁 基亞續蕴基、3-甲基丁基亞續醯基、2,2-二曱基丙基亞續 酿基、1-乙基丙基亞績酿基、己基亞續酿基、丨，！二曱基 丙基亞磺醢基、1，2-二曱基丙基亞續酿基、丨_曱基戊基亞 磺醯基、2-曱基戊基亞磺醯基、3-曱基戊基亞磺醯基、4-甲基戊基亞磺醯基、1，1-二甲基丁基亞磺醯基、•二甲 基丁基亞磺醯基、1，3-二曱基丁基亞磺醯基、2,2_二曱基 丁基亞磺醯基、2,3-二曱基丁基亞磺醯基、3,3_二甲基丁 基亞續醯基、1_乙基丁基亞續酿基、2-乙基丁基亞績酿 基、1，1，2-三甲基丙基亞磺醯基、丨，]，]-三甲基丙基亞磺醯 基、1-乙基-1-曱基丙基及1_乙基_2_曱基丙基。
Ci-C6烧基磺醯基為式r_s(0)2_基團，其中r為如本文定 義之烧基’具有1至6個’較佳為1至4個碳原子。實例包括 曱基績醯基、乙基續醯基、丙基續醯基、丁基續酿基、戊 基石黃酿基、1-甲基丁基續醯基、2-甲基丁基續醢基、3 -曱 基丁基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基、丨_乙基丙基磺醯 基、己基磺醯基、1，1·二甲基丙基磺醯基、丨，2_二曱基丙 基磺醯基、1-曱基戊基磺醯基、2-曱基戊基磺醯基、3-曱 基戊基磺酿基、4-甲基戊基磺醯基、丨，^二甲基丁基磺醯 基、1，2-二甲基丁基績醯基、ι，3_二甲基丁基續醢基、2,2- 157944.doc -42- 201210582 二曱基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3_二甲基 丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2_乙基丁基磺醯基、 1’1，2-三甲基丙基磺醯基、^^三甲基丙基磺醯基卜乙 基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。 (鹵化c「C6烷基）磺醯基為如本文定義之(：1_(；：6烷基磺醯 基’其中至少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原子， 經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 G-Cu芳基磺醯基為式r_S(0)2_基團，其中r為如本文定 ® 義之芳基’具有6至12個碳原子。實例包括苯項醯基。 (CVC〗2芳基-C^-i：4烷基）磺醯基為式r_S(〇)2_基團，其中 R為C6-C12芳基-CrC*烷基’特別是c6-C12芳基-CVC2烷 基，如本文定義。實例包括苄基磺醯基。 C3-C!2雜環基磺醯基為式r_s(〇)2_基團，其中R為如本文 定義之(：3-(：12雜環基。 胺基磺醯基為nh2-s(o)2-。
CrC：6烷胺基磺醯基為式R_NH-S(0)2_基團，其中R為如 • 本文定義之烷基，具有1至6個，較佳為1至4個碳原子。實 例包括甲胺基磺醯基、乙胺基磺醯基、正丙胺基磺醯基、 異丙胺基磺醯基、正丁基胺基磺醯基、2-丁基胺基磺醯 基、異丁基胺基磺醯基、第三-丁基胺基磺醯基。 二-CkC6烷胺基磺醯基為式rrin-S(0)2-基團，其中R與 R·係互相獨立為如本文定義之烷基，具有1至6個，較佳為 1至4個碳原子。實例包括二甲胺基磺醯基、二乙胺基磺醯 基、N-曱基-N-乙胺基磺醯基。 5 157944.doc •43· 201210582 c0-Ci2芳胺基績醯基為式r_nh_s(o)2-基i，其中r為如 本文定義之芳基，具有6至12個，較佳為6個碳原子。 胺基為NH2。
CrC6烷胺基為式R-NH-基團’其中R為如本文定義之烷 基’具有1至6個’特別是1至4個碳原子。實例包括甲胺 基' 乙胺基、正丙基胺基、異丙胺基、正丁基胺基、2_丁 基胺基、異丁基胺基、第三-丁基胺基。 (鹵化CrC6烷基）胺基為如本文定義之Cl_C6烷胺基，其 中至少一個’例如1、2、3、4個，或全部氫原子，經i、 2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 二-C^-C6烧胺基為式RR'N-基團，其中汉與尺，係互相獨立 為如本文定義之院基’具有1至6個，特別是1至4個碳原 子。實例包括二甲胺基、二乙胺基、N_曱基_N•乙胺基。 二-(鹵化CrC6烷基）胺基為如本文定義之二Ci-C6烷胺 基’其中至少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原子， 經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 C^-C6烧幾基胺基為式R-C(0)-NH-基團，其中r為如本文 疋義之烧基’具有1至6個’特別是1至4個碳原子。實例包 括乙酿胺基（曱基羰基胺基）、丙醯胺基、n_ 丁醯胺基、2_ 甲基丙酿胺基（異丙基幾基胺基）、2,2-二甲基丙酿胺基 等。 (鹵化CrC6烷基）羰基胺基為如本文定義之Ci_C6烷羰基 胺基，其中至少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原 子，經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置 157944.doc 201210582 換。
Ce-C!2芳基羰基胺基為式R_c(〇)_NH基團，其中r為如 本文疋義之^•基，具有6至12個碳原子。實例包括苯基幾 基胺基。 CVC：6烯基胺基為式r_nH-基團，其中R為直鏈或分支鏈 烯基，具有2至6個，特別是2至4個碳原子❺實例包括乙烯 基胺基、烯丙基胺基（2-丙烯_丨-基胺基）、u丙烯_卜基胺 基、2-丙烯-2-基胺基、曱基烯丙基胺基甲基丙_2_歸_1_ • 基胺基）等。Cs-C：5烯基胺基特別是烯丙基胺基、丨曱基丙_ 2-烯-1-基胺基、2-丁烯-1-基胺基、3_ 丁烯_卜基胺基、曱 基烯丙基胺基、2-戊烯-1-基胺基、3_戊烯_丨_基胺基、4戊 烯-1-基胺基、Ι-f基丁-2-烯-1-基胺基或2_乙基丙_2_烯 基胺基。
Ci-C6烷基續醯基胺基為式R_s(〇)2_NH-基團，其中r為 如本文疋義之烧基’具有1至6個，特別是1至4個碳原子。 實例包括甲績酿基胺基、乙續醯胺基、正丙基續酿基胺 • 基、異丙基確醯基胺基、正丁基績醯基胺基、2-丁基確醯 基胺基、異丁基磺醯基胺基、第三-丁基磺醯基胺基。 (鹵化Ci_C6烧基）續酿基胺基為如本文定義之c丨·烧基 磺醯基胺基，其中至少一個’例如1、2、3、4個，或全部 氫原子’經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子 置換。
CfC 12务基峡酿基胺基為式R_s(0)2-NH·基圏，其中R為 如本文定義之芳基’具有6至12個碳原子。實例包括苯續 5 157944.doc -45- 201210582 醯胺基。 硝基為-νο2。
雜環基為3至12員雜環基，包括飽和雜環基，其一 ^具有3、4、5、6或7個可形成環之原子（環員），不飽和非 芳族雜環基’其—般具有5、6或7個可形成環之原子，及 雜芳族基團（雜芳基），其一般具有5、6或7個可形成環之原 子。雜環族基團可經由碳原子（c，結合）或氮原子（n結合） 結合。較佳雜環族基團包含】個氮原子作為環員原子，°及 視情況選用之】、2或3個其他雜原子作為環員其係互相 獨立地選自〇、8及N。同樣地，較佳雜環族基團包含1個 雜原子作為環員’其係選自〇、娜，及視情況選用之 1、2或3個其他氮原子作為環員。 C3_CU雜環基之實例包括： C-或N-結合之3_4員飽和環，譬如 2-環氧乙燒基、2_氧雜環丁燒基、3_氧雜環丁㈣、^氮 丙唆基、3_硫乙烧基、卜氮雜環丁烧基、2·氮雜環丁烧 基、3-氮雜環丁烷基；
C -結合之5員飽和環，譬如 四氫呋喃_2_基、四氫咕咗2 I ^ ^ 風天南-3-基、四氫噻吩_2_基、四氫4 吩-3 -基、四氫η比略λγ 氧吟2基、四氫咣咯·3_基、四氫吡唑_3 基、四氫-吡唑_4-基、四蔚s w 四氣異％唑-3-基、四氫異噚唑_4 基、四氫異噚唑_5_基' 畜 ，2_氧硫雜垓戊烧-3-基、1，2-氧有 雜環戊烷-4-基、1，2-氧鈽雜炉| p <甘 雜環戊烧-5-基、四氫異嗟0坐_3 基、四氫異噻唑-4-基、四爵s φ , c & 虱異噻唑-5·基、ι，2-二硫雜環；^ 157944.doc -46 - 201210582 烷3-基、1·，2-一硫雜環戍烧_4_基、四氣啼唾I基、四 哺唾-4-基、四氫+坐_2_基、四氫„号。坐_4基、四氫^坐士 基、四氫嘆唾-2-基、四氫嗟嗤_4_基、四氣售唾·$•基、 1’3-二氧雜環戊烷_2_基、U3_二氧雜環戊烷I基、“ 硫雜環戊炫士基' H氧硫雜環戊院_4基、u•氧硫雜變 戍院-5-基、丨，3_二硫雜環戊烧_2_基、丨，3_二硫雜環戊燒冰 基、1，3,2-一氧硫雜環戊烧_4_基； C -結合之6員飽和環，譬如 四氫哌喃-2-基、四氫哌喃_3_基、四氫哌喃·4_基、哌啶·2_ 基、哌啶_3_基、哌啶_4-基、四氫硫代哌喃-2-基、四氫硫 代哌喃-3-基、四氫硫代哌喃_4_基、二氧雜環己烷々_ 基、丨，3-二氧雜環己烷-4-基、1，3_二氧雜環己烷_5_基、 1，4·二氧雜環己烷_2_基、丨，3•二硫雜環己烷_2_基、I，％二 雜裒己燒4-基、ι，3·二硫雜環己烧_5_基、κ二硫雜環 ’元2基丨’3-氧硫雜環己烷-2-基、1,3-氧硫雜環己烷_4_ 基丨，3-氧硫雜環己烷-5-基、1，3-氧硫雜環己烷_6_基、 Μ氧硫雜續己炫_2_基、i，4_氧硫雜環己烷·3_基、I,]·二 硫雜％己烷-3-基、1，2_二硫雜環己烷_4_基、六氫嘧啶_2_ 基、六氫嘧啶_4_基、六氫嘧啶_5_基、六氫吡畊_2_基、六 氫噠口井-3-基、六氫建呼_4_基、四氮斗井_2•基、四氮_ ，号并4-基、四氫-1，3-*7号畊-5-基、四氫_1,3·噚畊-6-基、 四氫-1,3-噻畊_2_基、四氫·丨，3-噻畊_4_基、四氫噻口井_ 5-基、四氫•基、四氯嗟喷-2_基、四氮-π 噻_-3-基、四氫_丨，4“噚畊_2_基、四氫井_3_基、四 157944.doc 5 201210582 氫-1，2-哼畊-3-基、四氫-1，2-哼畊-4-基、四氫-1，2-咩畊-5-基、四氫-1,2-哼畊-6-基； N-結合之5員飽和環，譬如 四氫°比π各--基（°比洛咬-卜基）' 四氫。比11坐-1 -基、四氫異吟 0坐-2-基、四氫異°塞°坐-2-基、四氫β米峻-1-基、四氫吟吐-3-基、四氫°塞°坐-3-基； Ν-結合之6員飽和環，‘譬如 派π定_1_基、六鼠嘯咬-1-基、六鼠η比<1井_1_基（略ρ井_1-基）、 六氯違11井-1 基、四鼠-1，3 - ?亏ρ井-3-基、四氮-1，3 - °塞ρ井-3_ 基、四鼠-1，4 - °塞11井-4 -基、四氮-1，4 -11亏喷-4 -基（嗎琳-1 -基）、 四氯-1，2 -。亏^井-2 -基， C-結合之5員部份不飽和環，譬如 2,3 -二氣11夫喃-2 -基、2,3 -二氮α夫喃-3-基、2,5 -二氮°夫°南-2-基、2,5-二-風°夫π南-3 -基、4,5-二鼠咳喃-2 -基、4,5 -二風咬 η南-3-基、2,3-二氮-α塞吩-2-基、2,3-二氮嘆吩-3-基、2，5-二 氮°塞吩-2-基、2，5-二鼠11 塞吩-3 -基、4,5 -二風°塞吩-2-基、 4,5-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫-1Η-吡咯-2-基、2,3-二氫-1Η -D比洛-3 -基、2，5 -二風-1Η - °比洛-2 -基、2，5_ 二風-1Η -π比 口各-3-基、4,5-二氫-1Η-°比 11 各-2-基、4,5-二氫-1H-D比洛-3-基、3,4-二氫-2H-吡咯-2-基、3,4-二氫-2H-吡咯-3-基、 3,4-二氫-511-吡咯-2-基、3,4-二氫-511-吡咯-3-基、4,5-二 氫-1H-吡唑-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-4-基、4,5-二氫-1H-π 比 〇 坐-5 -基、2，5 -二氣-1Η -π 比 °坐-3 -基、2，5 -二風-1Η -D 比 °坐-4 -基、2,5-二氫-1H-吡唑-5-基、4,5-二氫異呤唑-3-基、4,5- 157944.doc -48- 201210582 二氫異哼唑-4-基、4,5_二氫異呤唑-5-基、2,5、一 & 3-基、2,5-二氫異气唑·4_基、2,5_二氫異噚 飞異7唑 基、2 3 - 氫異呤唑-3-基、2,3-二氫異哼唑_4·基、2,3-二氫里，~一 基、4,5-二氫異噻唑·3-基、4,5_二氫異噻唑義、Τ，-5 氬異噻唑-5-基、2,5-二氫異噻唑_3_基、2,5-_ & 4,5'~~ 基、2,5-二氫異噻唑_5_基、2,3_二氫異噻唑歧、唑-4 氫異噻唑-4-基、2,3~二氫異噻唑_5_基、4,5— 2’3- — .«. , κ ^ ^ !ττ —氣、1^咪唑 2-基、4,5-—風·1Η-咪唑_4·基、4,5·二氫咪
2.5- 二氫-1Η-咪唑-2-基、2,5-二氫-1Η-咪唑、4\烏 基、 氫-1Η-咪唑 _5_基、2,3_二氫-1Η-咪唑-2-基、2 3 2’5-二 咪唑-4-基、4,5_二氣^号唑_2_基、4,5_二氫气唑、*義氫_1Η 二氫哼唑-5-基' 2,5-二氫哼唑_2_基、2,5_二氫气。土 4,5 2.5- 一氫3亏σ坐_5_基、2,3_二氫崎唾-2-基、2,3__卜 土 基、2,3-二氫噚唑-5-基、4,5_二氫噻唑·2_基、亏唑 唑·4_基、4,5-二氫噻唑_5_基、2,5_二氫噻唑歧—氫。塞 氫噻唑_4_基、2’5-二氫噻唑_5_基、2,3_二氫嘍唑2’5' — 2,3-二氫-噻唑-4-基、2 3_二氫噻唑_5_基、 2基、 烯-2-基、1，3-二氧雜環戊烯_4_基、丨，3_二硫雜環雜環成 基、I，3-二硫雜環戊烯冬基、込弘氧硫雜環长戊烯-2 1，3_氧硫雜環戊烯基、丨，3_氧硫雜環戊 烯2基、 c-結合之6員部份不飽和環，譬如 基； 2H-3,4-二氫 π辰喃 _6_基、2η·3,4.二氣
4'二氫硫代哌D 氩娘畴+基、MW•二氫以_3•基 I基、2叫4_二 基、2Η-3,4·二氫硫代哌喃_6·基、2Η 3 -3’4_二氫哌喃-2- 157944.doc •49- 201210582 基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-4-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-3-基、2H-3，4 -二風硫代娘喊-2-基、1，2,3,4 -四風°比咬-6 -基、 1，2,3,4-四氫°比咬-5-基、1，2,3,4-四氫°比咬-4_基、1，2,3,4-四氮α比咬-3-基、1，2,3,4-四鼠σ比咬-2-基、2H-5,6 -二鼠旅 喃-2-基、2H-5,6-二說略鳴-3-基、2H-5,6-二風旅σ南-4-基、 2 Η - 5，6 ·二氣娘 南-5 基、2 Η - 5，6 二鼠娘喃 _ 6 基、2 Η - 5，6 -二 氫硫代哌喃-2-基、2Η-5,6-二氫硫代哌喃-3-基、2Η-5,6-二 氮硫代派喊-4 -基、2 Η - 5，6 -二鼠疏代娘喃-5 基、2 Η _ 5，6 -二 氮硫代略11南_6-基、1，2,5,6-四鼠°比咬-2-基、1，2,5,6-四乳°比 。定-3 -基、1，2，5，6 -四風 ϋ 比咬_ - 4 -基、1，2，5，6 -四風 °比 - 5 -基、 1，2，5，6-四氮 π比咬-6-基、2,3,4,5 -四風 σ比咬-2-基、2，3，4，5-四氫ϋ比咬-3 -基、2,3,4,5 -四氫°比咬_4_基、2,3,4,5·四氫口比 淀-5 基、2,3,4,5 -四鼠 11 比 6 -基、4 Η -略》啥-2 -基、4 Η - 喃-3 -基-、4 Η -派喃-4 -基、4 Η -硫代略喃-2 -基、4 Η -硫代派 鳴-3-基、4Η -硫代派鳴-4 -基、1，4·二鼠吼°定-2·基、1，4 -二 氫吼咬-3-基、1，4-二氫吼咬-4-基、2Η-旅喃-2-基、2Η-派 喃-3 -基、2 Η -旅喃-4 -基、2 Η -娘喃· 5 -基、2 Η _娘喃-6 ·基、 2Η-硫代娘°南-2-基、2Η-硫代旅°南-3-基、2Η-硫代派喃-4-基、2Η-硫代哌喃-5-基、2Η-硫代哌喃-6-基、1，2-二氫吡 0定-2 -基、1，2 -二風-°比 口定 3 -基、1，2 -二風 °比咬-4 -基、1，2 -二 鼠π比咬-5 -基、1，2 -二風-°比咬-6 -基、3，4 -二乳σ比咬-2 -基、 3，4 -二氮 °比咬_ - 3 -基、3，4 --一 氣-^比 - 4 -基、3，4 -二風 ϋ比咬_ - 5 -基、3，4 -二鼠D比咬-6 -基、2，5 -二鼠°比唆-2 -基、2，5 -二鼠°比 咬-3 -基、2，5 -二風 °比 _ 4 -基、2，5 -二鼠 π比淀-5 -基、2，5 -二 -50- 157944.doc 201210582 氣 π比 - 6 -基、2，3 -.一 氣 °比 - 2 -基、2，3 -二鼠 °比 - 3 -基、 2,3--—風°比- 4 -基、2，3 -二氮α比咬-5 -基、2，3 -二鼠°比咬-6 -基、2Η-5,6-二氫-1,2-呤畊-3-基、2Η-5,6·二氫-1，2-噚畊-4-基、2Η-5,6-二氫-1,2-哼畊-5-基、2Η-5,6-二氳-1，2-噚ρ井-6-基、2Η-5,6-二氩-1，2-噻畊-3-基、2Η-5,6-二氫-1,2-噻畊-4-基、2Η-5,6-二氫-1,2-噻畊-5-基、2Η-5,6-二氫-1，2-噻畊-6-基、4Η-5,6-二氫-1，2-呤畊-3-基、4Η_5,6-二氫-1，2-噚畊-4-基、4Η-5,6-二氫-1,2-呤畊-5-基、4Η-5,6-二氫-1,2-噚畊-6- # 基、4Η-5,6-二氳-1，2-噻畊-3-基、4Η-5,6-二氫-1，2-噻畊-4-基、4Η-5,6-二氫-1，2-噻畊-5-基、4Η-5,6-二氫-1,2-噻畊-6-基、2Η-3,6-二氫-1,2-哼畊-3-基、2Η-3,6-二氫-1,2-噚畊-4-基、2Η-3,6-二氫-1，2-哼畊-5-基、2Η-3,6-二氫-1，2-噚畊-6-基、2Η-3,6-二氫-1，2-噻畊-3-基、2Η-3,6-二氫-1，2-噻畊-4-基、2Η-3,6-二氳-1,2-噻畊-5-基、2Η-3,6-二氫-1，2-噻畊-6-基、2Η-3,4-二氫-1，2-噚畊-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噚畊-4_ 基、2H-3,4-二氩-1，2-噚畊-5-基、2H-3,4-二氫-1，2-噚畊-6- ♦ 基、2H-3,4-二氫-1，2」噻畊-3-基、2H-3,4-二氳-1,2-噻畊-4-基、2H-3,4-二氫-1，2-噻畊-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻畊-6-基、2,3,4,5·四氫噠喷-3-基、2,3,4,5-四氫噠畊-4-基、 2,3,4,5-四氫建 51 井-5-基、2,3,4,5-四氫璉畊-6-基、3,4,5,6-四 氫噠畊-3-基、3,4,5,6-四氫噠畊-4-基、1，2,5,6-四氫噠畊-3-基、1，2,5,6-四氫噠畊-4-基、1，2,5,6-四氫噠啫-5-基、 1，2,5,6-四氫噠畊-6-基、1，2,3,6-四氫噠畊-3-基、1,2,3,6-四 氩噠畊-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-呤啡-2-基、4H-5,6-二氫-
S 157944.doc -51 · 201210582 井-4-基、4H-5,6-二鼠井-5-基、4H-5,6-二風-1，3-17亏 p井-6-基、4H -5，6-二風-1，3-嗟 51井-2-基、4H-5，6-二風_ 1.3- 噻畊-4-基、4H-5,6-二氩-1，3-噻畊-5-基、4H-5,6-二氫- 1，3-呼-6-基、3,4,5-6 -四鼠嘴咬-2-基、3，4，5，6-四氣0^ - 4 -基、3,4,5,6 -四氫嘴咬-5 -基、3,4,5,6 -四氫喷咬-6 -基、 1，2,3,4-四氫°比畊-2-基、1，2,3,4-四氫吼畊-5-基、1,2,3,4-四 氮喊咬-2 基、1，2,3,4-四氮喷咬-4·基、1，2,3,4 -四氮0^。定-5 -基、1，2,3,4-四風0密咬-6-基、2，3-二風-1，4-嗓啤-2基、2,3_ 二鼠 _ 1，4 -嗟 p井-3 -基、2，3_ 二氣-1，4 -D塞 p井-5 -基、2，3-二氣_ 1，4-噻畊-6-基、2H-1，3-吟畊-2-基、2H-1，3-呤畊-4-基、2H-1，3-呤畊-5-基、2H-1,3-哼畊-6-基、2H-1，3-噻畊-2-基、2H- 1.3- 噻畊-4-基、211-1，3-噻畊-5-基、211-1,3-噻畊-6-基、411-1，3-哼畊-2-基、4H-1,3-哼畊-4-基、4H-1，3-哼畊-5-基、4H-l，3-p号畊-6-基、4H-1，3-噻畊-2-基、4H-1，3-噻畊-4-基、4H-1，3-噻畊-5-基、4H-1，3-噻畊-6-基、6H-1，3-呤畊-2-基、6H-1，3-嘮畊-4-基、6H-1，3-哼畊-5-基、6H-1，3-噚啡-6-基、6H-1，3-噻哺-2-基、6H-1，3-哼畊-4-基、6H-1,3-呤畊-5-基、6H-1，3-噻畊-6-基、2H-1，4-哼畊-2-基、2H-1，4-哼畊-3-基、2H-1，4-噚畊-5-基、2H-1,4-哼畊-6-基、2H-1,4-噻畊-2-基、2H- 1.4- 噻畊-3-基、2H-1，4-噻呼-5-基、2H-1，4-噻畊-6-基、4H-1，4-哼畊-2-基、4H-1,4-哼畊-3-基、4H-1，4-噻畊-2-基、411-1，4-°塞 ^-3·基、1,4 -二鼠建 p井-3-基、1，4 -二氮建 57井-4-基、 1，4-二氫達畊-5-基、1,4-二氫噠畊-6-基、1,4-二氫。比畊-2-基、1，2 -二鼠°比ρ井-2 -基、1，2 -.—鼠。比ρ井-3 -基、1，2 -二風0比 157944.doc -52- 201210582 **井-5 -基、1，2 -二鼠 π 比 p井-6 -基、1，4 -二氮0^。定-2 -基、1，4 -二 氣嘴咬_4·基、1，4 -.~~·風♦咬-5-基、1，4-二鼠嘴咬-6-基、 3.4- 二氫哺咬-2-基、3,4-二氫嘴咬-4-基、3,4-二氫喷咬-5-基或3,4-二氫嘧啶-6-基； N-結合之5員部份不飽和環，譬如 2,3-二氫-111-°比11各-1-基、2,5-二氫-11^-°比'1各-1-基、4,5-二 氫-1H-吡唑-卜基、2,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,3-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫異吟唑-2-基、2,3-二氫異呤唑-2-基、 2.5- 二氫異噻唑-2-基、2,3-二氫異哼唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,5-二氫-1H_ 咪唑-1-基、2,3-二氫-1H-咪 唑-1-基、2,3-二氫噚唑-3-基、2,3-二氫噻唑-3-基； N-結合之6員部份不飽和環，譬如 1，2，3，4 -四貪j 11比。定 _ _ 基、ι，2,5,6-四風 °比 °定-1 -基、1，4 -二鼠-0 比咬 _ 1_ 基、1，2 -二鼠吼 -1 -基、2 Η - 5，6 -二氮-1，2 - 口亏 p井-2 -基、2H-5,6-二氫-1,2-噻畊-2-基、2H-3,6-二氫-1,2-哼畊-2-基、2H-3,6-二氫-1，2-噻畊-2-基、2H-3,4-二氫-1,2-哼畊-2-基、2H-3,4-二氫-1，2-噻畊·2_基、2,3,4,5-四氫噠畊-2-基、 1，2,5,6-四氫噠畊-1-基、1,2,5,6-四氫噠畊-2-基、1，2,3,6-四 氮違ρ井 1 -基、3,4,5,6 -四鼠痛唆-3-基、1，2,3,4 -四風。比呼-1 _ 基、1，2,3,4 -四風。密咬-1 -基、1，2,3,4 -四風0^ 〇定-3-基、2,3_ 二氫-1,4-噻畊-4·基、2Η_1,2-噚畊-2-基、2Η-1，2-噻畊·2· 基、4Η-1，4-呤畊-4-基、4Η-1，4-噻畊-4-基、1，4-二氫噠 1-基、1,4-二氫吡畊-1-基、1，2-二氫吡畊-1-基、1，4-二氫嘧 咬-1-基或3,4-二氫嘴咬-3-基； 157944.doc -53- 3 201210582 C-結合之5員雜芳旌壤，譬如 2-0夫喃基、3-咬喝其 A、2-售吩基、3·嘆吩基、u比洛-2-基、 0比洛-3-基、龙 4-基' 異嘮唑-5-基、 丞、η比唑-4-基、異哼唑-3-基、異呤唑- 異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑· 5-基、咪唑-2-基、唓· ^ m 木嗓-4-基、11 号唾-2-基、β号唾-4-基、口亏 嘍唑-4-基、噻唑-5-基、1，2,3-嘮二 嗓-5-基、1，2,4-呤二唑-3-基、1，2,4-噚 唑-5-基、嗟嗤_2-基、 唾-4-基、1，2,3-吟二 二0坐-5-基、1，3,4-今 一°坐-2-基、1，2,3-。塞二唆-4-基、1，2,3- 〇塞二0坐 _5 -基、124 办 X* λλ. ’之4-嘍二唑-3-基、1，2,4-噻二唑-5-基、 D，4-噻二唑基基、1，2,3-三唑-4-基、1，2,4-三唑-3-基、 四唑-5-基； C-結合之6員雜芳族環，譬如 吡啶_2_基、吡啶·3_基、吡啶-4-基（4-吡啶基）、噠畊-3-基、缝吨_4-基、喷啶么基、嘧啶_4_基、嘧啶-5-基、吡__ 2_ 基、丨，3,5-二 W井基、1，2,4-三呼-3_ 基、1，2,4-三畊-5-基、1，2,4-二喷-6_基、no四呼_3基； N-結合之5員雜芳族環，譬如 比咯1基、0比唑-1_基、咪唑-1-基、1，2,3-三唑-1-基、 1’2’4-二唾-1-基、四〇坐_1_義。 雜環基亦包括雙環狀雜環，其包括以下之_，所述5或6 員雜^狀％ ’及其他經稍合之飽和或不飽和或芳族碳環， '笨環己烷、環己烯或環己二烯環，或其他經稠合之 或員雜％，此雜環為飽和或不飽和或芳族。其包括喹啉 基、異嗜琳基、吲哚基、吲，井基、異吲哚基、吲唑基、苯 157944.doc -54- 201210582
并夫南基苯并嘆吩基、笨并[b]嘆峻基、苯并十圭基、苯 并嘆坐基及苯并咪唾基。包含經_合環烯基環之$或6員雜 芳族化合物之實例係包括二氫叫卜朵基、二氫，井基、二氫 異弓丨木基—氫喹啉基、二氫異喹啉基、咣烯基及咣基。 C3_Cl2伸雜芳基為雜芳基雙基。實例包括伸吡啶-2,5-基 與伸吡啶-2,4-基。 1關；化σ物抑制甘胺酸輸送子丨之能力，變數A、r、 R、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、Y1、R“、R4b、 X』、、R5、R(
R 、R9、Ri〇、R11、r12
R 13
R14、R15、R16、r π 私 、n較佳係具有下述意義，其當單獨採 用或併用時，係矣千,了、 '、式（I)或（II)或本文所揭示之任何其他 式之化合物之特定實施例。 在s亥式（I)或（II)中，可以古 j以有—個或一個以上之取代基R、 R及/或R3。更辖定士今 、疋3之’可以有至多3個取代基厌2及至多 6個取代基R3。較佳為右 住馬有—個取代基R及1、2或3個取代基 R。因此，式（I)可經描繪如下：
^ 1 2、3、4、5或6,且〇為1。若有 一個以上之基團R2， 〜此等可為相同或不同基團。若有一 個以上之基團R3，則此 "T為相同或不同基團。 其中a為1、2或3，b為1、ο 157944.doc
S -55- 201210582 為5或6員％，其包含兩個碳原子來自a所稠合之環戍 ，、核己燒或環歧部份。A可為同環狀或雜環狀環。該 環可為飽和、不飽和非芳族或芳族環。根據特定實施例f A乂苯環。作為雜環狀環，A可包含卜…個雜原 核員原子，其係互相獨立地 史曰以8及〇。較佳雜環狀環 包含1個氮原子作為環員原子， 衣 子作. '、 及視情況1或2個其他雜原
Ί其係互相獨立地選自〇、S及N。同樣地，# ^環狀環包含1個雜原子作為環員原子，其係選自〇 S 及視情況1或2個其他氮原子作為環員原子嘯據特 疋貫施例，A為選自下列5 # 祀艨特 環狀環： ]5或6員雜環狀環所組成組群之雜
157944.doc • 56 * 201210582
Ο：
在該等式中，氫原子並未經描繪。此意欲說明碳或氮原 子之游離價鍵可結合至氫原子、至R或至R2。因此，R與 R2可在環Α之任何位置上經C或Ν-結合。 熟練人員將瞭解上文所描繪之一些環可以不同結構表 示，例如其中氫原子處於除上文所示者以外之位置，例如 在下列結構中所示者：
Ν Ν
Α較佳為選自下列5或6員雜環狀環所組成組群之雜環狀
157944.doc -57- 201210582 根據另一特定實施例，A為選自由下列5或6員雜環狀環所 組成之組群的雜環狀環：
根據一較佳實施例 組群的雜環狀環：
A為選自下列5或6員雜環狀環組成之
若環A為5員雜環狀環， G2 ： 則尺較佳係結合至G1或G2，特別是
GX
,Ν
』4a 、R4b 在該式中，Gi G2 及 G: 係獨立為-CH=、-CH2· -N: 157944.doc •58- 201210582 -NH_、S或 O，Gi、G2 及 g3 中至 線表示單鍵或雙鍵，且R3、γ! η均如本文定義。 少 ' R4a、R4b、χ2、 虛 Χ: 若環A為6員雜環狀環 是G2 :
散較佳係結合至G\G2，特別
N=、撕、S或…心“及⑴中至少一者為⑶ 或_CH2…虛線表示單鍵或雙鍵，且R3、Yi、R4、R4b、 在“式中’ G、G'亇及…係獨立為_ch=、_ch x2 ' X3 ' R5 > n均如本文定義
有下丨。卩伤結構之雜環族化合物係為較佳：
5 157944.doc -59- 201210582
157944.doc -60- 201210582
在k等式中，R與R均如本文定義。若有一個以上之基團 R ’則此等可為相同或不同基團。 根據一項特定實施例，以上描繪之部份結構與環己焼部 份稠合（意即n=1)。此同樣適用於關於環A所揭示之較佳及 特定實施例。 根據一項實施例，R為氰基。 R較佳為 RLW-A^Q-Y-aLX1-，且 A、R1、w、A1、Q、 Y、A2、X1、R2、R3、、R4a、R4b、χ2、χ3、r5、n均如 本文定義。 R1為氫、CrC6烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、第二丁基或正戊基）、Cs-Cu環烷基_Cl_c4烧 基（例如環丙基甲基、環戊基甲基或環己基甲基）、幽化C1_ C6烧基（例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3,3,3-三氟丙_1_ 基）、三-(CVC4烷基）-矽烷基-C丨-C4烷基（例如三甲基碎院 乙基）、羥基-CVC4烷基、CVC6烷氧基-CVC4烷基（例如乙 氧基乙基）、胺基-C1-C4燒基、Ci-C6院胺基-C1-C4燒基、 一 -Cl-C6烧胺基-Ci-C4烧基、Ci-C6炫幾基胺基-C1-C4院 基、CrC6烷氧羰基胺基-CrC4烷基、CVC6烷胺基羰基胺 基-Cl-C4烧基、二-Ci-C6烧胺基幾基胺基-C1-C4烧基、Ci_ C6烷基磺醯基胺基-C1-C4烷基、（視情況經取代之匕-(：12芳 基-Ci-C6烧基）胺基-C1-C4烧基、視情況經取代之C6-C12芳 基-CrC：4烷基、視情況經取代之CVC】2雜環基-Ci-CU烷基、 -61· 157944.doc 5 201210582 環烷基（例如環丙基或環丁基）、Cl_C6烷羰基、Cl-C6 烷氧羰基、鹵化C^C：6烷氧羰基、c6_Cl2芳氧羰基、胺基羰 基、CVC6炫胺基幾基、（齒化Ci_C4院基）胺基幾基、C6_Ci2 芳胺基羰基、CVC6烯基（例如丙-u-烯-1·基）、c2-C6炔 基、視情況經取代之C6-C12芳基（例如苯基、2_甲基苯 基）、羥基、Ct-C：6烷氧基（例如第三_丁氧基）、鹵化 氧基、（：〗-(：6羥烷氧基、CrCe烷氧基-CrC^烷氧基、胺基-CVC4烷氧基、CVC6烷胺基-Ci-Q烷氧基、二-(^-(：6烷胺 基-CrC#烷氧基、CVC6烷羰基胺基-CrC*烷氧基、c6-c12 芳基羰基胺基-CpC4烷氧基、C^-Ce烷氧羰基胺基-CrC^烷 氧基、CVC!2芳基-Q-C4烷氧基、（^-(^院基續醯基胺基_ CrC4烷氧基、（鹵化〇^-(：6烷基）磺醯基胺基_Cl_C4烷氧基、 匕-(：12芳基磺醯基胺基-CVQ烷氧基、（c6-C12芳基-Ci-Ce烷 基）磺醯基胺基-Ci-C4烷氧基、C3_C12雜環基磺醯基胺基_ Ci-C4烷氧基、C3-C12雜環基-CrC^烷氧基、c6-C12芳氧 基、〇3-〇12雜％基氧基、C!-C6烧硫基、鹵化Ci-C6烧硫 基、CVC6烧胺基、（鹵化C丨-C0烧基）胺基、二烧胺基 (例如二曱胺基）、二-(鹵化Cl_C：6烷基）胺基、Cl_c6烷羰基 胺基、（鹵tCi-C：6烧基）羰基胺基、c6-c12芳基羰基胺基、 Cl-C6燒基續醯基胺基、（鹵化匚!-^烧基）續醯基胺基、c6_ Cl2芳基磺醢基胺基或視情況經取代之c3-c12雜環基（例如 3-D比唆基、2-嘆吩基、4-甲基-2-嘆吩基、5 -曱基-2-噻吩 基、5-氯-2-售吩基、2,5-二曱基-3-隹吩基、1，2-二〇坐_4_ 基、1 -曱基-1,2-二0坐-4-基、1 -乙基-1，2-二《>坐-4-基、1·二氟 157944.doc -62- 201210582 甲基-1，2·二唑-4-基、2-甲基-i，3_二唑_4_基、i•甲基 二。坐-4-基、2-甲基-1，3-。塞唾_5_基、2,4_二曱基·13嗟唑_ 5-基、3-四氫吡咯基、1-甲基-吡咯_3_基、2吡啶基、1甲 基-1，2-二唑_3·基、卜甲基·3_三氟甲基]，2二唑冬基、 1，2-—甲基-1，3-二唑-4-基、5-甲基異咩唑_3基或1甲基_ 1，2,4-三唾 _3_基）。
R1較佳為Ci-C6烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、第二丁基、正丁基或正戊基）、C3_Cn環烷基_ci_c'4烷 基（例如環丙基甲基、環戊基f基或環己基甲基）、齒化Ci_ G烷基（例如3_氟丙_丨-基、弘氯丙q·基或3,3,3•三氟丙-基）、三-(Cl_C4烷基）_矽烷基_Ci_C4烷基（例如三甲基矽烷 基乙基）、Cl_C6烷氧基_Ci_C4烷基（例如乙氧基乙基）、胺 基-(VC4炫基、Cl_c6烧胺基_Ci_C4院基、二_Ci_c6烧胺基_ CVC4烷基、c丨_C6烷氧羰基胺基_Ci_C4烷基、CiQ烷胺基 羰基胺基-CrCU烷基、c6-C12芳基-(VC4烷基、c3-C12環烷 基（例如環丙基或環丁基）、CrC6烯基（例如丙-丨义烯-^ 基）、視情況經取代之C6_Cl2芳基（例如苯基）、羥基、Cl_c6 烧胺基（鹵化CrC：6炫基）胺基、二-C丨-(：6烷胺基或視情況 經取代之雜環基（例如3-"比啶基、2·噻吩基、4-甲基- 2- 噻吩基、5-甲基·2_噻吩基、5_氯·2_噻吩基、2,5_二甲基_ 3- 噻吩基、1>2_二唑_4_基、^甲基二唑_4_基、卜乙基_ 1，2-二唾基、卜二氟甲基·12_二〇圭_4_基、2-甲基_13_二 唑-心基、1_曱基-1，3-二唑-4-基、2-甲基-1，3·噻唑-5-基、 2,4-二甲基-13-噻唑·5_基或3_四氫吡咯基）。
S 157944.doc -63· 201210582 特定言之，R1*C1-C6烷基（例如正丙基）、C3-C12環烷基-CrC4烧基（例如環丙基甲基）、C3-C12環烧基（例如環丁基） 或視情況經取代之C3-C!2雜環基（例如3-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、卜曱基-1,3-二唑-4-基、3-氮雜環丁炫基、 1-甲基·吡咯-3-基）。 關於R1，經取代之Ce-C〗2芳基特別包括經1、2或3個取代 基取代之C6-Cu芳基，譬如苯基或萘基，取代基選自下列 組成之組群：鹵素、C丨-C4烷基、CVC4鹵烷基、氰基、CV c4烷氧基、（:i-C*鹵烷氧基、胺基、Ci-CU烷胺基、CVC4二 烧胺基、嗎啉基及哌咬基。相同情況係適用於經取代之 C6-C12芳基-CVC4烧基中之經取代之c6-C12芳基》 關於R1，經取代之C3-C丨2雜環基特別包括c3_c丨2雜環 基’譬如》比啶基、噻吩基、二唑基、喹啉基、哌啶基、六 氫°比畊基或嗎啉基、吡咯基、異啰唑基及三唑基為此種C3· Cu雜環基之其他實例，經1、2或3個取代基取代，取代基 選自下列組成之組群：鹵素、Ci_c4烷基、Ci_c4鹵烷基、 CrC4烷氧羰基、氰基、C]_C4烷氧基、Ci_C4鹵烷氧基、 G-C4烷基磺醯基、胺基、胺基、Ci_C4二烷胺基、 C^C!2芳胺基及雜環基（例如嗎啉基或哌啶基）。相同 情況係適用於經取代之C：3_Ci2雜芳基_Ci_C4烷基中之經取 代C3-C12雜芳基β 根據一項實施例，貿為_NR8_，且Υ為鍵結。根據替代實 施例，W為鍵結，且γ為_NR9…根據另一項替代實施例， W為鍵結，且γ為鍵結，尤其是若^為氮結合之基團，例 157944.doc •64· 201210582 如氮結合之雜環基，譬如六氫*比基或嗎琳基時。 根據一項實施例’ Q為-s(o)2_ ^根據替代實施例，q為 -C(O)- 〇 根據特定實施例，-W-A^Q-Y-為-W-A^SiOL-NR9.、 -NR8-S(0)2-、-Al-S(0)2-或-S(0)2-。根據另一項特定實施 例 ’ -W-A^Q-Y-為-W-A^co-NR9-或-NR8-CO-。 A為視情況經取代之c! -CU伸烧基或鍵結。關於a1，經 取代之C!-C4伸院基特別包括經1、2或3個取代基取代之c 1 _ • C4伸烧基’取代基選自下列組成之纽群：鹵素、Cl_C4^ 基及氰基。A1較佳為鍵結。若Αι為Ci_C4伸烷基，則貿較 佳為-NR8-。 A為視情況經取代之伸烷基（例斯α，z叫甲乙丞或*，心 伸丙基）、c丨-c4伸院基_co_、_C(MVC4伸烷基、Ci C4伸 烷基-o-cvc4伸烷基、Ci_C4伸烷基_nr1G_Ci_C4伸烷基、視 情況經取代之CVCl2伸芳基、視情況經取代之伸雜
芳基或鍵，，、。此外，A2可為視情i經取代之伸稀基 或視情況經取代之C2_C4伸炔基。A佳為視情況經取代 之Cl-C4伸烷基(例如以-伸乙基或1，3-伸丙基)。A2更佳為 CVC4伸烷基（例如1 ? 取nr γΛ )。或者，A較佳為視情況經 取代之C6-C丨2伸矣装 丨3 _ 方基，特別疋選自伸苯-1,4-基與伸苯·j 3 基所組成組群之C Γ柚—甘 ’ q-Ci2伸方基，或視情況經取 伸雜芳基，特別是選 气之CVC12 成組群之c6-c12伸雜μ ^ 與伸μ·2’4'基所組 ，、方基。右Α為鍵結，則χ丨較佳 況經取代之C”c4伸燒基。或者 較佳為視障 右A為鍵、·。，則X丨特別 157944.doc -65- 5 201210582 是視情況經取代之伸稀基或視情況經取代之〇2_匸4伸 炔基。 關於A2，經取代之CrC4伸烷基特別包括經叉、2或3個取 代基取代之C1-CU伸烧基’取代基選自下列組成之組群： 鹵素、C^-C#炫基、C〗-C4鹵烧基及氰基。 關於A2，經取代之C2-C4伸烯基或經取代之c2_c4伸快基 特別包括經1、2或3個取代基取代之C2_C4伸烯基或C2_c^t
快基’取代基選自下列組成之組群：自素、Cl_c4烷基、 Ci-C4函炫基及氮基。 關於A，經取代之C^-C〗2伸芳基特別包括經2、2或3個 取代基取代之Ce-Cu伸芳基，取代基選自下列組成之组 群：q-C4烷基、cvc：4齒烷基、Ci_C4烷氧羰基、氰基、 CVC4烷氧基、eve：4鹵烷氧基、Ci_C4烷基磺醯基、胺基、 eve：4烷胺基、Cl_C4二烷胺基、C6_Ci2芳胺基及c3_Ci2雜環 基（例如嗎琳基或派咬基）。 關於A涇取代之Ce-C^伸雜芳基特別包括經丨、2或3
個取代基取代之c6_Cl2#雜芳基，取代基選自下列組成之 組群：CA燒基' Ci_C4齒烧基、Ci-C4烧氧幾基、氛基、 1 4烷氧基C1_C4鹵烷氧基、Cl_c4烷基磺醯基、胺基、 4胺基Cl-C4 一烷胺基、〔6-(：12芳胺基及C3-C12雜環 基（例如嗎啉基或哌啶基）。 X 為-0_、-Nrh、q 4、、 _、或視情況經取代之Cl_c4伸烷基（例 如-CH2-、1，2-伸 Γ A ， 土 /、1，3-伸丙基）。關於χΐ，經取代之 C1-C4伸烷基特別包 括、2或3個取代基取代iCl_c4伸烷 157944.doc • 66 - 201210582 基’取代基選自下列組成之組群：鹵素、Cl_c4烷基、Ci_ a函燒基及氣基。此外，χι可為視情況經取代之c2_C4伸 烯基或視情況經取代之C2_C4伸炔基（例如伸丙炔基）。關於 X1 ’經取代之Cz-C4伸烯基或經取代之c2_c4伸炔基特別包 括經1、2或3個取代基取代之(^―山伸烯基或c2_c4伸炔基， 取代基選自下列組成之組群：鹵素、C1_C4烷基、 烷基及氰基。X1較佳為·〇_、_NR11、_s_。χ1更佳為_〇一或 者，若X1為視情況經取代之Ci_c4伸烷基（例如_CH2或12_ 伸乙基），則為較佳。 根據特定實施例，A2為鍵結，且X1為視情況經取代之 c「C4伸烷基、視情況經取代之c2_C4伸烯基或視情況經取 代之c2_c4伸炔基。 根據特定實施例，ri_w_ai_q_y_a2_x^r1_s(〇)2_nh_ A2/·、Ι^-ΝΗ-8(0)2-Α2_χ1·、rLc(〇) nh a2_x1_ 或 r1_ NH-CCC^-A^X1- 〇 根據特定實施例，結構元素_γ_Α2_χ1_在主鏈中包含至少 3或4個原子。根據進一步特定實_，結構元素-Y-Al X1-具有至多4、5或6個原子在其主鏈中，譬如2至6個、2 至5個或2至4個原子在其主鏈中’尤其是2、3或相原子在 其主鏈中。 根據另一項特定實施例，_γ·Α2_χ1_為·Ci_C4伸烷基 或-NR9_Cl-C4伸烷基_〇_，其中_γ_Α2_χ1較佳係具 個’ 3至5個，及尤其是4個原子在其主鏈中。_γ_Α2_χΐ 特定實例包括.(CH2)3-〇·與·Nr9_(CH2)2 〇_。在此項特定 5 157944.doc -67- 201210582 施例中，R9係如本文定義，且R9較佳為氫、Ci_Ce烷基（例 如甲基或乙基）或C3-Cu環烷基（例如環丙基），或“為^^^ 伸烧基’其係結合至伸烷基之A2中之碳原子。 根據另一項特定實施例，_Y_A2_xi_g _nr9_Ci C4伸烷 基-(例如-NH-CH2-、-Nhjch^I-nhjcH2)”），其中 _γ_ 2 1 A _X -較佳係具有2至6個，2至5個，2至4個，及尤其是 2、3或4個原子在其主鏈中。在此項特定實施例中，r9係 如本文定義，且R9較佳為氫、Ci_C6烷基（例如甲基或乙基） 或C^C!2環烷基（例如環丙基）；或尺9為(：；1_(：4伸烷基，其係 結合至Ci-C4伸烷基之X1中之碳原子。 根據另一項特定實施例，_¥_八2_又1_為_NR9_C2C4伸烯基· 或-nr9-c2c4伸炔基 _(例如 _nh_CH2_CsC_)，其中 _γ·Α2 χ1_ 較佳係具有2至6個，3至5個，及尤其是4個原子在其主鏈 中。在此項特定實施例中，R9係如本文定義，且R9較佳為 虱、c^-c：6烷基（例如甲基或乙基）或C3_Ci2環烷基（例如環丙 基或環丁基）。若A為雜環狀環，貝彳_γ·Α2_χ1之此項實施例 係為特別適合。 根據另一項特定實施例，-Υ-Α2-χΐ-為-Cl-c4伸烷基_(例 如_(CH2)2-)，其中_γ_Α2·χ1_較佳係具有2至6個，2至5個， 2至4個，及尤其是2個原子在其主鏈中。若a為雜環狀環， 則-Υ-Αΐχ1-之此項實施例係為特別適合。 根據另一項特定實施例，如本文所描述之結構基元-Υ-a X結合至Q，Q為-s(o)2_或-c(o)-。此項實施例之特定 實例包括本發明之雜環族化合物，其中R為r1_s(〇)2_y_A2_ 157944.doc -68- 201210582 X1 或 R^C^-Y-A^X1。 基團R，且特別是基團rLW-ALQ-Y-A'X1-，原則上可 結合至本發明化合物骨架之5-、6-、7-或8-位置：
在該等式中，R1、W ' A1 ' Q、Y、A2 ' X1、R2、R3 ' Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5、η均如本文定義。 其他特定實例包括具有上式之化合物，其中基團Ri-W-A^Q-Y-A^X1-經基團-CN置換。 5 157944.doc -69· 201210582 在5-、6-、7-位置上具有基團Ri_w_ai_q_y_a2_xi_(或基 團-CN)之本發明化合物係為較佳。 特佳者為在7-位置上具有基團rI-W-aLQ-Y-A^X1、或基 團-CN)之本發明化合物。 除了基團Ri-W-A^Q-Y-A^X丨(或基團_CN)以外，本發明 化合物可具有一個或一個以上經結合至環A之其他取代 基。在此等位置上，本發明化合物之骨架可因此經一個或 個以上之基團r2取代。若有一個以上之基團R2，則此等 可為相同或不同基團。特定言之，在5_、6·、7及/或8位 置上，本發明化合物骨架可經一個或一個以上之基團尺2取 代。因此’本發明化合物可表示為下式之一：
χι；
157944.doc 201210582
或其中基團Ri-W-A^Q-Y-A^X1-係經基團_CN置換之相應 化學式， 其中R2a、R2b、R2c、尺2£1係獨立具有關於R2所予意義之 一，且Rl、W、Ai、Q、Y、A2、χΐ、R2、R3、γΐ、R4a、 R4b、X2、X3、R5、n均如本文定義。
基 基 基 基 環 R2為氫、鹵素（例如氟）、CVC6烷基、齒化q-CU烷基、 羥基-CVC4院基、-CN、C2-C6烯基、c2-C6炔基、視情況經 取代之Cs-Ci2芳基、羥基、eve：6烷氧基、鹵化Ci_C6烷氧 基、CVC6院氧幾基、（：2_(：6稀氧基、C6_Ci2芳基_C1_C4院氧 CrC6烷羰基氧基、Ci-C：6烷硫基、Cl_C6烷基亞磺醯 CrC6烷基磺醯基、胺基磺醯基、胺基、烷胺 C2-C6稀基胺基、墙基或視情況經取代之f Ci2雜環 或兩個基團R2與彼等所結合 ^ σ之裱原子一起形成5或6員 藉由兩個基團 R2與彼等所結合Α之環原子— 起所形成之 157944.doc •71- 201210582 視情況經取代之5或6員環，係為例如苯環。 關於R2，經取代之(：6-(：12芳基特別包括經1、2或3個取代 基取代之C6-C12芳基，譬如苯基，取代基選自下列組成之 組群：鹵素與CVC4烷基、Ci-CU鹵烷基、氰基、CVC4烷氧 基及cvcu鹵烧氧基。 、 關於R2，經取代之c3-c12雜環基特別包括經1、2或3個取 代基取代之C3_C12雜環基，譬如嗎琳基、四氫β比洛基及0辰 咬基’取代基選自下列組成之組群：鹵素、CrCU烷基、 C1-C4鹵烷基、氰基、c丨-C4烷氧基及C丨-c4鹵烷氧基。 R2較佳為氫、鹵素（例如氟）或(：「(：6烷氧基《特定言之， R2為氫或鹵素（例如氟）。 根據特定實施例，本發明化合物具有下式之一：
157944.doc -72· 201210582 R1----W—A1Q—γ—a
或其中基團W-w-aLq-y-aIx1•係經基團_CN置換之相應 化學式， 其中 Rl、W、八1、Q、Y、A2、X1、R2、r3、γι、R4a、 R4b、X2、X3、R5、n均如本文定義。 在1 -、2-、3-及/或4-位置上，本發明化合物可經一個或 一個以上之基團R3取代。若有一個以上之基團R3，則此等 可為相同或不同基團。因此’本發明化合物可以下式表
其中 R3a、R3b、r3c、
係獨立具有關於R3所予 意義之一，&A、R、R2、R3、Yl、R4a、R4b、x2 χ R5、η均如本文定義。 根據特定實施例，本發明化合物具有下式之一： § 157944.doc -73- 201210582
R
R5
-N ,R4a R3、γΐ、R4a、R4b、 3 X、X、R、n均如本文定義。 為氫鹵素、C丨-c：6烷基、c丨-C6烷氧基，或兩個基團 R與彼等所連接之碳原子__起形成幾基。 R較佳為氫或q-c：6烷基。特定言之，R3為氫。 Y為視情況經取代之Ci-CU伸烷基（例如亞曱基或1,2-伸 乙基）。關於Y1，經取代iC^-CU伸烷基特別包括經1、2或 3個取代基取代之心-山伸烷基，取代基係選自由下列組成 之組群.鹵素、C1-C4炫基、C1-C4鹵院基、C3-Ci2環烧基 及氰基。特定言之，^為C!-C4伸院基（例如亞甲基戍1 2 157944.doc -74· 201210582 伸乙基）。 R4a為氫、Cl-c：6烷基（例如曱基、乙基、正丙基或異丙 基）、CrC〗2環烷基-Cl_C4烷基（例如環丙基曱基）、鹵化Ci_ C4烧基（例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基）、羥基-CVC4燒 基、Ci-C6烷氧基_Cl_c4烷基、胺基-CVC^烷基、CH2CN、 c6-c12芳基_Ci_C4烷基（例如苄基）、c3_Ci2環烷基（例如環丙 基）、-CHO、Cl_C4烷羰基（例如甲基羰基、乙基羰基或異 丙基系基）、（鹵化C1-C4院基）幾基（例如氟曱基艘基、二氟 甲基羰基、三氟甲基羰基、1，1，1-三氟乙-2-基羰基或1，Μ· 三氟丙-3-基羰基）、C6_Cl2芳基羰基（例如苯基羰基）、Ci_ C4炫氧幾基（例如乙氧羰基或第三丁氧羰基）、C6_Ci2芳氧 幾基（例如苯氧羰基）、C「C6烷胺基羰基、c2-C6烯基、 -C(=NH)NH2、_c(=NH)NHCN、CVCW 基續醯基、c6_Cl2 芳基磺醯基、胺基、-N〇或G-Cn雜環基（例如3-氮雜環丁 烧基）。 R較佳為氫、Ci-C6院基（例如甲基、乙基、正丙基或異 丙基）、Cs-Cq環烷基-Ci-C4烷基（例如環丙基甲基）、鹵化 CVC4烷基（例如2_氟乙基或2,2,2_三氟乙基）、胺基_C1_C4烷 基、CH2CN、c6-c12芳基-(vq炫基（例如f基）、c3_Ci2環 烷基（例如環丙基）、Ci_C4烷羰基（例如甲基羰基或異丙基 羰基）、（鹵化q-C4烷基）羰基（例如氟甲基羰基、二氟甲基 羰基或三氟曱基羰基）、C6_Ci2芳基羰基（例如苯基羰基）、 Ci-C4烷氧羰基（例如乙氧羰基或第三丁氧羰基）、Q-Cu芳 氧羰基（例如苯氧羰基）、_C(=NH)NH2、、 157944.doc •75- 201210582
Ci-C6烷基磺醯基' 胺基、-NO或C3-C12雜環基（例如3-氮雜 環丁烷基）。 特定言之’ R4a為氫、c丨-C6烧基（例如甲基）、c3-Ci2環燒 基（例如環丙基）或雜環基（例如3-氮雜環丁烷基）。 生物可由以下部份結構表示： 或者R為視情況經取代之C丨-C4伸烧基（例如亞甲基或 1,2 -伸乙基）’其係結合至γ中之碳原子。關於R4a，經取 代之C「C4伸烷基特別包括經1、2或3個取代基取代2Ci_c4 伸烧基’取代基係選自由下列組成之組群：卣素、c丨 院基、C〗-C4鹵烷基及氰基，其中羥基及Cl_C4烧氧基為其 他取代基。特定言之，尺以為匚广匕伸烷基（例如亞曱基或 1，2-伸乙基），其係結合至f中之碳原子，其中…為視情況 經取代iCrC4伸烷基（例如1,2-伸乙基或1，3_伸丙基），以 使得R4a及至少部份γΐ與R4a及γ1所結合之氮原子—起形成 含Ν雜環狀環’特定言之，該環具有4、5或6個環員原子 (包括該氮原子）。具有此種環之烷胺基四氫蔡或二氣節扩
其中 A、R、R2、R3、R4b、χ2、χ3、r5、 義，s為〇、1或2，且士為^、2或3。3盥^ 、η均如本文 3與（之特定級合 ;s=〇，t=l ; s=l，t=2 ;及 s=0， 所定 包括 ，t=2。 157944.doc 76- 201210582 R4b為氫、（VC6烷基（例如曱基、乙基）、鹵化〇1_〇4垸 基、經基-Crq烷基、CVC6烧氧基-CVC4烷基、胺基-CV c4烷基、CH2CN、-CHO、CVC4烧獄基、（函化Ci-C4焼基） 幾基、（VC!2芳基羰基、CVC4烷氧羰基、c6-c12芳氧羰 基、CVC6烷胺基幾基、c2-c6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH) NHCN、Ci-Q烷基磺醯基、C6_Ci2芳基磺醯基、胺基、 -NO或(：3-(：12雜環基。
R較佳為虱、Ci-C6烧基（例如甲基）。特定言之，R4b為 氫0 或者，R4a、R4b—起為視情況經取代之Ci_Ce伸烷基（例 如M-伸丁基、1，3_伸丙基、2_氟_伸丁 _M•基或丨_側氧基_ 伸丁-1，4-基），其中Ci_C6伸烷基之一個_CH”可經氧原子 (例如-CH2-CH2-〇-CH2-CH2-)或-NR16 置換。 關於R4a及R4b，經取代之Ci_C6伸烷基特別包括i、2或3 個取代基取代之Cl_C6伸烷基，取代基係選自由下列組成 之組群：鹵素（例如氟或氯）、Ci_C4烷基、氰基、羥基及 C1-C4烧氧基。 >CR R b或鍵結° χ2較佳為 X 為-Ο-、 >CR12aR12b 〇 X 為-〇-、-NR? 結。 -S-、>CR13aR13b或鍵結 ° χ3較佳為鍵 因2此’若X2為>CRl2aRl2b，且Χ3為鍵結，則為較佳。
Rl2a為氫、視情況經取代2Cl_C6院基、Ci_C6垸胺基I C4烷基、二_Cl_c6烷胺基_C「C4烷基、c3_Ci2雜環基C1C6
157944.doc S • 77· 201210582 烧基、視情況經取代之c6-c12芳基或羥基。尺心較佳為氫 或心-匕烷基。 R13a為氫、視情況經取代之CrC6烷基、（^-(：6烷胺基-Cr c4院基、二_Cl-C6烷胺基_Ci_C4烷基、C3_Ci2雜環基_Ci_C6 燒基、視情況經取代之C6-C12芳基或羥基。R13a較佳為氫 或Ci-C6烷基。 關於尺12*與尺138，經取代之匕-匕烷基特別包括經i、2或3 個取代基取代之CrC6烷基，取代基選自下列組成之組 群：鹵素、羥基、（^-(：4烷氧基及胺基。 關於1112&與11〗3&，經取代之C6_Cl2芳基特別包括經1、2或 3個取代基取代之C^-C!2芳基’譬如苯基，取代基選自下列 組成之組群：Ci-C4烷基、CrC4鹵烷基、氰基、（:rC4烷氧 基及C 1 - C 4 _烧氧基。 R12b為氫或烷基。根據特定實施例，R12b為氳。 R13b為氫或CrC6烷基《根據特定實施例，R13b為氫。 或者，R⑴與尺⑵或尺山與Rnb一起為羰基，或較佳為視 情況經取代之Ci-CU伸烧基（例如1，3-伸丙基），其中c^-CU伸 烷基之一個-CH2-可經氧原子或_NR14-置換。 關於1112&與11121)或R13a與Rm，經取代2ei_C4伸烷基特別 包括經1、2或3個取代基取代之心-匕伸烷基，取代基選自 下列組成之組群：鹵素、C〗-C4烷基、（^-山鹵烷基、氰 基、Ci-C4烷氧基&Cl_C4鹵烷氧基。 根據特定實施例，烷基，且R12b為氫或Cl_C6 烷基，或烷基，且尺咖為氫或C丨-C6烷基。 157944.doc -78 - 201210582 根據另一項特定實施例，尺⑴為氫’且R12b為氫，或R13a 為氫，且厌131)為氫。 根據另一項特定實施例，尺⑴與尺1215—起為視情況經取 代之1，3 -伸丙基，或1^13&與尺一起為視情況經取代之1，3_ 伸丙基。 R5為視情況經取代之C^-Ci2芳基（例如苯基、2_氟苯基、 2-氯苯基、3 -氟苯基、3 -氣苯基；3 -氰基苯基、3 -甲基苯 基、3-三氟甲基苯基、3-曱氧苯基、4-氟笨基、4-氣苯 ® 基、4-甲氧苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3 -氟-5-氯本基、3 -亂-4 -氣苯基、2，4 - 一乳本基或3,4 -二氯苯基）、 視情況經取代之C3-C!2環炫基（例如環己基）或視情況經取 代之C3-C12雜環基。 關於R5 ’經取代之C^-Cn環烷基特別包括經1、2或3個取 代基取代之環烷基’譬如環丙基或環己基，取代基 選自下列組成之組群：鹵素、視情況經取代之Cl-c6烷 基、鹵化CVC6烷基、CN、羥基、C「C6烷氧基、鹵化Cl_ ® C6烷氧基、胺基、CrQ烷胺基、二-(^-(^烷胺基及c3-c12 雜環基。 關於R5 ’經取代之Ce-C!2芳基特別包括經1 ' 2或3個取代 基取代之Ce-Cu芳基，譬如苯基，取代基選自下列組成之 組群：鹵素（例如F ' Cl、Br)、視情況經取代之^广匕烷基 (例如曱基）、鹵化CpC：6烷基（例如三氟甲基）、cn、羥基、 CrC6烷氧基（例如甲氧基）、鹵化Ci_C6烷氧基、胺基、€ι_ C6烷胺基、二-Ci-Ce烷胺基及（：3-〇：12雜環基。 157944.doc •79- 201210582 關於R5，經取代之Cs-C,2雜環基特別包括經i、2或3個取 代基取代之G-C〗2雜環基，取代基選自下列組成之組群： 幽素、視情況經取代之CrC6烷基、鹵化Cl_C6烷基、eN、 經基Ci-C：6院氧基、鹵化C^-C6院氧基、胺基、烧胺 基、二-Ci-C6烧胺基及03-(：12雜環基。 關於R5，C3_C12雜環基特別是C3_Cl2雜芳基。 R5較佳為視情況經取代之C0_Ci2芳基，特別是如在下式 化合物中：
其中 A、R、R2、R3、Y1 ' R4a、R 定義，且
、11均如本文 係獨立為氫、齒素（例如F、 C1或Br)、視情況經取代之（^-(：6烷基（例如甲基）、_化^一 C6烧基（例如三氟甲基）、CN、羥基、c丨-C6烷氧基（例如甲 氧基）、胺基、CrCe院胺基、二-(^-(1：6院胺基或c3-c12雜環 基。 若R5為視情況經取代之C0-C12雜芳基，則亦較佳，特別 是如在在下式胺基二氫節衍生物中： 157944.doc -80 - 201210582 其中A、R、R2 所定義，且
n均如本文 R17b、R17c、R丨Μ、R17e獨立地為氫、幽素（例如F、以或 Br)、視情況經取代之CVC6烷基（例如甲基）、鹵化Cl_C6^ 基（例如三氟甲基）、CN、羥基、Cl-(：6烷氧基（例如甲氧 基）、胺基、Ci-C6院胺基、二-Ci-C6烧胺基或C3-C12雜環 基。
根據一項特定實施例’本發明係關於下式化合物：
義，R5較佳為視情況經取代之芳基，且特別為如本文所揭 示之視情況經取代之苯基。 關於R5或R丨7b、R丨7c、RW、Rne，經取代之 烷基特別包括經1、2或3個取代基取代之c 1 4祝巷’尤其
是<^-0：4烷基，取代基選自下列組成之組群：羥基、Ci-G 157944.doc -81 - 5 201210582 院氧基、胺基、Cl-C6烷胺基、二-CrCe烷胺基及(：3-(：12雜 環基（例如嗎啉基或哌啶基）。 根據特定實施例’ R17a、R17b、R17d、R17e為氫，且R17c 不為氫（對位_單_取代）。 根據另一項特定實施例，R17a、R17c、R17d、R17e為氫， 且Rl7b不為氫（間位-單-取代）。 關於 R17a、R17b、R17C、R17d、R17e，c3_c】2雜環基特別包 括嗎琳基、味D坐基及地e坐基。 r6為氫或C^-Ce烷基。R6較佳為氫。 R7為氫或CVC6烷基。R7較佳為氫。 R8為氫或烷基。R8較佳為氫。 R為氫、CU-C6烧基（例如甲基或乙基）、c^-Cu環烷基（例 如環丙基）、胺基-Cl_C6烷基、視情況經取代之C6_Ci2芳基_ Ci-C4烷基或C3-C1；2雜環基（例如3-氮雜環丁烷基）^ R9較佳 為氫或烷基（例如甲基或乙基）。 根據特定實施例，R9與R1—起為Ci_C4伸烷基（例如丨，％ 1，2-伸乙基或伸丙基），以使得R9與以和…所結合之q中之 原子及R所結合之氮原子一起形成雜環，具有特別是4、$ 或6個環員原子（包括氮原子與q)。關於…與^兩者均為鍵 結’此種環可以下列部份結構表示： Q-N^X1^ L(CH2)n 其中Q ' A、χ1係如本文定義（例如S(O)2),且n為〇、丄、 157944.doc 201210582 2、3 或 4 〇 根據另一項特定實施例，R9為Ci_C4伸烷基（例如亞曱基 或1，3-伸丙基）’其係結合至A2中之碳原子，且八2為(：1_(：：4 伸烷基，以致R9與A2之至少_部份和R9所結合之氮原子一 起形成含N雜環，具有特別是4、5、6或7個環員原子（包括 氮原子）。此種環可以下列部份結構表示：
其中 R1、W、A1 1或2，且q為〇、 、Q及X均如本文定義’ p為1或2，r為0、 1或2。在此特定實施例中，χι較佳為-〇_ P、r及q之特定組合包括p: ，r=0，q:
q或者p為0 ’ 43 ’且q為1，其中x1較佳為-〇 根據另-項特定實施例，r、Ci-C4伸烷基(例如亞曱基 或1,3伸丙基）’其係結合至χ1中之碳原子，且X1為cvc4 伸$燒基（例如i，2_伸乙基）’以使得丨之至少—部份和 斤。。之氮原子-起形成㈣雜環具有特鼓4、5、6 或7個環Μ子（包括氮原子）1於A、鍵結，以下列部份結構表示： 衣 其中H1、w、 2，且q為〇、 q=0。 A及卩均如本文定義，P為1或2，r為0、1或 或2。P、r及q之特定組合包括p=l，r=0， 157944.doc s -83- 201210582 R 1 0 3¾. ^ 氫 ’氧、烷基或cvc6烷基磺醯基。Ri〇較佳為 〇 為氣或C^-C：6烷基。Ru較佳為氫。 14 、Rl1一起為CrQ伸烷基（例如伸乙基）。 R15為氫或Cl-C：6烷基。RU較佳為氫。 尺“為氫或Cl-C6烷基。Ru較佳為氫。 R/6為氣或Cl-C6烷基。Rl6較佳為氫。 方為以下情況’則得到本發明化合物之特定實施例 A 為笨環； R R1 為 R^W-A^Q-Y-A2-：^-; 為C〗-C0烷基（例如正丙基）、C3 C12環烷基_CrC4烷基 (例如環丙基甲基）、C3_c 環烧基（例如環丁基）、或損 清況經取代之C3_C12雜環基（例如3-吡啶基、1_曱基 1，2-二唑_4-基、κ曱基_13二唑基、3氮雜環丁娱 基、1·曱基-吡咯-3-基）； W A1 Q γ A2 X1 R2 R3 Y1 為鍵結； 為鍵結； 為-S(0)2-; 為-NR9-或鍵結； 為（^-(：4伸烷基（例如丨，2_伸乙基）或鍵結； 為-Ο -或視情況經取代之c ι _ c *伸烷基（例如亞甲基、 1，2-伸乙基）； 為氫或ii素（例如氟）； 為氫； 為視情況經取代之Cl-C4伸烷基（例如亞甲基、1 2-伸 157944.doc • 84 · 201210582
R 4a
R 4a
R 4b
R 4 a 乙基）； 為氮、C「C6炫基（例如甲基）、C3々2環烧基（例如學 基）或視情況經取代之C3_Cl2雜環基（例如3_氮雜二 烷基）；或 A τ 為Cl_C4伸烧基（例如亞甲基、1，2·伸乙基），其係結合 至Υ1中之碳原子’且Υ1為視情況經取代之伸烧 基（例如1,2-伸乙基、1，3-伸丙基）；. 為氫；或
R 4b 一起為Ci-C6伸烷基（例如丨，3·伸丙基、M-伸丁基” 其中CVC6伸烷基之一個_CH2·可經氧原子置換（例如 -CH2-CH2-〇-CH2-CH2-); x2 X3 R5 為>011123尺1215 ; 為鍵結； 為視情況經取代之苯基（例如笨基、2_氟苯基、2氯苯 n R9 R9 基、3-1苯基、3-氯苯基、3_三I甲基苯基广 為0或1 ; 為氣’或 gcvcu伸烷基（例如亞曱基），其係結合至义中之碳原 子，且X為C〗-C4伸烧基（例如丨，2_伸乙基）； R12a為氫；
R R12b為氫；或 12a、R12b 起為Ci-C4伸燒基（例如1，3_伸丙基）。
S 157944.doc -85- 201210582 本發明之其他特定化合物為如以下表 之個別式（id)衍生物（特別是四氫蔡及_ 4表24中所列出 生理學上容許之鹽： 〜氫茚衍生物）及其
綱化合物’其中-γ1·係如本文所定義且特別表示 -CH2-或-(CH2)2-，r2為氫，r3係如本文所定義且㈣表# 氫，R17為氫，且化合物之R1、_γ_Α2_χ1_、>cRl2aRi2b、 R4a、R4b之組合在各情況下對應於表A之一列（A]至A 480)。 表2 式（Id)化合物，其中-Y1-係如本文所定義且特別表示 -CH2·或-(CH2)2_，R2為氫，R3係如本文所定義且特別表示 氫，R17為 3-F，且化合物之R1 ' -γ·Α2-χ丨_、>cR12aRi2b、 R4a、R4b之組合在各情況下對應於表A之一列（八-丨至A_ 480)。 表3 式（Id)化合物，其中-Y1-係如本文所定義且特別表示 -CH2-或-(CH2)2-，R2為氫，R3係如本文所定義且特別表示 氫，Rn 為 3-C1，且化合物之 R1、-Y-A2-X1-、>CRi2aR〗2b、 157944.doc -86- 201210582 下對應於表A之一 列（A-1至A- R4a、R4b2組合在各情況 480)。 表4 式（ία)化 那不又所疋義且特別表示 -CH2-或-(CH2)2·，R2A 竹⑴衣不 氯，〜-cf3，T::如本文所定義且特別表示 且化合物之R1、-Υ_Α2_χ1_、 >CR12aR12b、R4a、R4b x <、，且合在各情況下對應於表A之一列 (A-1 至 A-480)。
表5 式（Id)化合物，龙φ νι么 一中-Y -係如本文所定義且特別表示 _CH2-或·(CH2)2· ’ R2為氫，r3係如本文所定義且特別表示 氫 ’ Rl7 為 2-F，且化合物之R1、-Y-A2-X丨-、>CR12aR12b、 R4a、R4b之組合在各情況下對應於表A之一列（Α·1至Α· 480)。 表6 式（Id)化合物，其中_γι_係如本文所定義且特別表示 -CHr或-(CH2)2· ’ R2為氫，R3係如本文所定義且特別表示 氫，R17為 2-C1 ’ 且化合物之Ri、-Υ_Α2_χι_、>CRl2aRl2b、 R4a、R4b之組合在各情況下對應於表A之一列（a- 1至A-480)。 表7 式（Id)化合物’其中_γι_係如本文所定義且特別表示 -CHr或-(CH2)2·，汉2為5_F，R3係如本文所定義且特別表 不氧’ R為風’且化合物之、-Y-Α -χΐ-、>CRi2aRi2b、 157944.doc • 87- 201210582 R4a、R4b2組合在各情況 對應於表A之一列（Α· 1至A- 480)。 表8 式（Id)化合物’其中_γι 係如本文所定義且特別表示 -CH2-或-(CH2)2-，V為 5_ρ R係如本文所定義且特別表 示氫，R17為3-F，且作a 且化合物之R1 ' -Υ_Α2·χι_、 >CR12aR12b、R4a、R4b 、，且δ在各情況下對應於表A之一列 (A-1 至 A-480)。 表9 式（Id)化合物’其中_γι 係如本文所定義且特別表示 -CH2-或-(CH2)2-，，只3总 一 17 R係如本文所定義且特別表 不氮 ’ R 為 3-C1， η yi_ a 1 化合物之 R1、·Υ·Α2_χ1 、 >CR12aR12b、R4a、厌讣之 έ
、卫δ在各情況下對應於表Α之一列 (A-1 至 A-480)〇 J 表10 式（Id)化合物’其中_γ丨传 係如本文所定義且特別表示 -CH2-或-(CH2)2-，V 為 5_f 』衣丁 R係如本文所定義且特別表 示氫，R 為3-CF3 ， H几人t 3 且化合物之R1、_Υ-Α2-χΐ_、 12a-〇 12b τ» 4 a T>4b
R 、R 、R之組合在各情況下對應於表A之一列 (A-1 至 Α·480)〇 J 表11 式（Id)化合物，其中·γΐ在 Υ·係如本文所定義且特別表示 -CH2-或-(CH2)2-，R2 為 5_f， 3 』衣丁 示氮，m且化Λ 義且特別表 且化合物之R1、·υ-α2-χ、' 157944.doc •88· 201210582 >CRl2aRl2b、^^之組合在各情況下對應於表A之一列 (A-1 至 A-480)。 表12 式⑽化合物，其中_Y1•係如本文所定義且特別表示 -CH2_或-(CH2)2-，R2為5_F，r3係如本文所定義且特別表 示氫，R17為2-C1，且化合物之Rl、_γ·Α2_χι·、 >CR12aR12b、R4a、R4b之組人 Λ 々座 ，σ在各情況下對應於表Α之一列 (A-1 至 A-480)。 表13 式（Id)化合物，其中·γ丨-係& 士 +〜 係如本文所定義且特別表示 -CH2-或-((ΙΉ2)2- ’ R2為 6-F，l 士 汉係如本文所定義且特別表 示氫，R17為氫，且化合物之Ri、_γ_Α2 χ1、>cRi2aRm、 R4a、R4b之組合在各情泥下f+ 卜對應於表A之一列（A-1至A_ 480)。 表14 式（Id)化合物，其中-YL俜 係如本文所定義且特別表示 -CH2-或-(CH2)2_ ’ R 為 6-F，l 丄 1 Rl7A3F b R係如本文所定義且特別表 不風，R為3-F，且化合物之r丨、 >GRl2aRl2b、R4a、R4b ' H在各情況下對應於表
(A-1 至 A-480)。 J 表15 式（Id)化合物，其中-Y1•係如 +入弋義且特別表示 -CH2•或，（CH2)2-，R2為 6-F，R3在 L 士 κ係如本文所定義且特 示氫’ 為3-C1 ’且化合物之ri、κ特J表
157944.doc •89- S 201210582 >CRmRm、之組合在各情況下對應於表A之一列 (A-1 至 A-480)。 表16 式（Id)化合物，其令-γΐ_係如本文所定義且特別表示 -CH2·或-(CH2)2·，R2為6-F , R3係如本文所定義且特別表 示氫’ R17為3-CF3 ’且化合物之ri、 2 1 >CR⑺之組合在各情況下對應於表A之一列 (A_l 至 A-480)。 表17 式（Id)化合物 其中-Y1-係如本文所定義且特別表示 -CHr或-(CH2)2·，R2為6-F , R3係如本文所定義且特別表 示氫，R17為2-F，且化合物之Ri ' 2 1 >CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下對應於表A之一列 (Α·1 至 A-480)。 表18 式（Id)化合物’其中-Υ1-係如本文所定義且特別表示 CH2·或-(CH2)2·，R2為6-F，R3係如本文所定義且特別表 示氫，R17為2-C1，且化合物之Ri、_γ_Α2_χι 、 >CRl2aRnb、、R4b之組合在各情況下對應於表A之—列 (A-1 至 A-480) » 表19 式（Id)化合物’其中·Υΐ-係如本文所定義且特別表示 -CH2·或-(CH2)2_ ’ R2為8_F，R3係如本文所定義且特別表 示氫 ’ R17為氫，且化合物之R1、-Y-A2-XL、>(：Rl2aRl2b、 157944.doc -90- 201210582 R4a、R4b之組合在各情 480) » 表20 、下對應於表A之一 列（A-1至A- 式（Id)化合物，其中 -CH2-或-(CH2)2-，R2為如本文所定義且特別表示 示氫，&丨7為3-F，且#係如本文所定義且特別表 化合物之Rl、 γ Α2 γΐ >CRl2aRl2b、R4a、R4b之組 m、 (A-l^A-480)〇 在各情況下龍於表A之-列
表21 式（Id)化合物’其中_γι 係如本文所定義且特別表 -ch2-或-(CH2)2-，1^2為84， J 衣丁 „ . „17 e R係如本文所定義且特別表 不風’ R 為3-C1，且化人此 . 且化合物之R1、-γ_Α2_χ丨、 >CRl2aRl2b、R4a、R4b 、且口在各情況下對應於表A之一列 (A-1 至 A-480)。 表22 綱化合物，其中-YL係如本文所定義且特別表示 # _CH2_或_(CH2)2- ’ R2為8_F，R3係如本文所定義且特別表 示氳，R為3-CF3，且化合物之Ri ' ·γ_Α2 χ1 、 >CRi2aRi2b、、Vb之組合在各情況下對應於表Α之一列 (A-1 至 A-480) » 表23 式（Id)化合物，其中-Y1-係如本文所定義且特別表示 -CH2·或-(CH2)2·，R2為8-F，R3係如本文所定義且特別表 示氫，R17為2-F，且化合物之Ri、·γ_Α2 χ丨、 5 157944.doc •91- 201210582 >CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下對應於表A之一列 (A-1 至 A-480)。 表24 式（Id)化合物，其中-Y1-係如本文所定義且特別表示 -CH2-或-(CH2)2-，R2為8-F，R3係如本文所定義且特別表 示氫，R17為2-C1，且化合物之R1、-Υ-Αΐχ1-、 >CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下對應於表Α之一列 (A-1 至 A-480)。
R1 -y-a2-x*- >CR12aR12b R4a、R4b A-1. Η -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -CH3、H A A-2. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -CH3、H A-3. 〇0^ -NH-(CH2)2-0- -ch2- -CH3、H A-4. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -CH3、H A-5. σ -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -CH3、H A-6. Η" -NH-(CH2)2-0- -ch2- -CH3、H 1 A-7. Ν 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- •CH3、H 157944.doc -92- 201210582
R1 -Υϋ >CR12aR12b R4a、R4b A-8. N 1 -nh-(ch2)2-o_ -ch2- -CH3、H A-9. / \ -NH-(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-10. -nh-(ch2)2_ -ch2- -CH3、H A-ll. -NH-(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-12. -NH-(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-13. -nh-(ch2)2- -ch2- -CH3、H A-14. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -CH3、H A-15. N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- _CH3、H A-16. d N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-17. / \ -nh-ch2- -ch2- -CH3 ' H s 157944.doc -93- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a ' R4b A-18. -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-19. -nh-ch2- -ch2- -CH3 ' H A-20. -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-21. σ -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-22. 1 -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-23. If N 1 -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-24. 0 N 1 -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-25. H A -ch2- -CH3、H A-26. i-X -ch2- -CH3 ' H A-27. -ch2- -CH3、H 157944.doc -94- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-28. -ch2- -CH3、H A-29. 0 Γγί -ch2- -CH3 ' H A-30. if N 1 ΓηΚ \hJ -ch2- -CH3、H A-31. Λ N I hnJ -ch2- -CH3、H A-32. d N 1 ryi -ch2- -CH3、H A-33. -(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-34. -(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-35. -(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-36. -(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-37. 0 -(CH2)2- -ch2- -CH3、H 5 157944.doc -95- 201210582 R1 -Υ-Α^Χ1- >CR12aR12b R4a、R4b Α-38. if Ν 1 -(CH2)2· -ch2- -CH3、Η Α-39. if Ν 1 -(CH2)2- -ch2- -CH3、Η Α-40. if Ν 1 -(CH2)2- -ch2- -CH3、Η Α-41. -nh-(ch2)2-o- -CH3、Η Α-42. -NH-(CH2)2-〇- -CH3、Η Α-43. -NH-(CH2)2-〇- -CH3、Η Α-44. -nh-(ch2)2-o- -CH3、Η Α-45. σ -NH-(CH2)2-〇- -CH3、Η Α-46. 1 -NH-(CH2)2-〇- -CH3 ' Η 157944.doc ·96· 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR 12aj^l2b R4a、R4b A-47. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- a/nN -CH3、H A-48. N 1 -NH-(CH2)2-〇- -CH3、H A-49. -nh-(ch2)2_ λΛΝ -CH3、H A-50. -NH-(CH2)2- CH3、H A-51. -nh-(ch2)2_ -CH3、H A-52. -NH-(CH2)2- λΛΝ -CH3、H A-53. σ -NH-(CH2)2- λΛΝ -CH3、H A-54. 1 -NH-(CH2)2- -CH3、H A-55. if N 1 -NH-(CH2)2- λΛΝ -CH3 ' H 5 157944.doc •97- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-56. 1 -NH-(CH2)2- -CH3、H A-57. -nh-ch2- -CH3 ' H A-58. -nh-ch2- -CH3、H A-59. -nh-ch2- λ/νΝ -CH3、H A-60. -nh-ch2- λΛΝ -CH3、H A-61. σ -nh-ch2- -CH3、H A-62. 1 -nh-ch2- -CH3、H A-63. If N 1 -nh-ch2- -CH3、H A-64. if N 1 -nh-ch2- -CH3、H 157944.doc -98- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-65. / K \ rr< hnJ λΛΝ -CH3、Η A-66. r-X \hJ -CH3、Η A-67. rri λΛΝ -CH3 ' Η A-68. ΓΎ< hhJ λΛΝ -CH3、Η A-69. τ ry< λΛ/Η -CH3、Η A-70. if N 1 ry^ hhJ hhh -CH3、Η A-71. if N 1 \nJ λΛΝ -CH3、Η A-72. N 1 ryi λ^Ν -CH3、Η A-73. L -(CH2)2- -CH3、Η 5 157944.doc -99- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-74. -(ch2)2_ _CH3、Η A-75. -(CH2)2- λΑΝ _CH3、Η A-76. -(CH2)2- //Λ -CH3、Η A-77. -(ch2)2- /ΑΝ -CH3、Η A-78. if N 1 -(CH2)2- λλΑ» -CH3、Η A-79. N 1 -(CH2)2- -CH3、Η A-80. uS N 1 -(CH2)2- -CH3、Η A-81. / -NH-(CH2)2-〇- -ch2- Μ、H A-82. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- Μ、Η A-83. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- Μ、Η 157944.doc -100- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-84. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- M、H A-85. c -NH-(CH2)2-〇- -ch2- L>f、H A-86. li ς -NH-(CH2)2-〇- -ch2- h、H Ύ A-87. if N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- M、H A-88. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- ch2- 分、H A-89. -nh-(ch2)2- -ch2- h、H A-90. -nh_(ch2)2_ -ch2- Μ、H A-91. 〇0^ -nh-(ch2)2- -ch2- 外、H A-92. -nh-(ch2)2- -ch2- 外、H A-93. 0 _nh-(ch2)2- -ch2- 4、H s 157944.doc -101 - 201210582 R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4a、R4b A-94. if -NH-(CH2)2- -ch2- Ύ A-95. 1 -NH-(CH2)2- -ch2- A-96. ni N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- M、H A-97. -nh-ch2- -ch2- h、H A-98. -nh-ch2- -ch2- A-99. -nh-ch2- -ch2- Μ、H A-100. -nh-ch2- -ch2- 分、H A-101. σ -nh-ch2- -ch2- 分、H A-102. if -nh-ch2- -ch2- 奸、H Ύ 157944.doc -102- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-103. if N 1 -nh-ch2- -ch2- h、H A-104. N 1 -nh-ch2- -ch2- h、H A-105. K A -ch2- h、H A-106. -ch2- h、H A-107. oCT^ r-X \hJ -ch2- M、H A-108. -ch2- A-109. σ r-H -ch2- h、H A-110. 1 -ch2- 分、H A-lll. if N 1 ry3^ hnJ -ch2- h、H 157944.doc •103· 5 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-112. d N 1 -ch2- M、H A-113. A -(CH2)2- -ch2- M、H A-114. -(CH2)2_ -ch2- M、H A-115. -(CH2)2_ -ch2- A-116. -(CH2)2- -ch2- M、H A-117. σ -(CH2)2- -ch2- Μ、H A-118. if -(CH2)2- -ch2- 分、H V A-119. iS N 1 -(CH2)2- -ch2- M、H A-120. if N 1 -(CH2)2- -ch2- Μ、H A-121. -NH-(CH2)2-0- 分、H -104- 157944.doc 201210582
R1 -y-a2-x!- >CRI2aRI2b R4a、R4b A-122. -nh-(ch2)2-o_ ^、Η A-123. -NH-(CH2)2-〇- λΛΝ 、Η A-124. -NH-(CH2)2-〇- A/^ 分、Η A-125. 〆 -NH-(CH2)2-〇- λΛΝ 、Η A-126. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- λΛΝ Μ、Η A-127. N 1 -NH-(CH2)2-0- λΛΝ Μ、Η A-128. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- λ/sN L>f、H A-129. / \ -nh-(ch2)2_ 、Η A-130. -NH-(CH2)2- λ/Α Μ、Η A-131. -nh-(ch2)2_ λΛΝ Μ、Η 157944.doc -105- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-132. -nh-(ch2)2_ αΛΝ Μ、H A-133. * c -NH-(CH2)2- λΛΝ h、H A-134. if N 1 -nh-(ch2)2- h、H A-135. N 1 -nh-(ch2)2_ A-136. if N 1 -nh-(ch2)2- M、H A-137. L -nh-ch2- λΛΝ ^、H A-138. -nh-ch2- λΛΝ A-139. -nh-ch2- 片、H A-140. -nh-ch2- 、H A-141. * 5 -nh-ch2- 分、H 157944.doc -106- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-142. if N 1 -nh-ch2- /νΛΝ !>+、Η A-143. if N 1 -nh-ch2- λΛΝ h、H A-144. d N 1 -nh-ch2- λΛ/η h、H A-145. / & Γγί hnJ λΛΝ ^、Η A-146. hhJ λΛΝ Μ、Η A-147. hhJ λΛΝ Μ、Η A-148. ryi HhJ 冰 Μ、Η A-149. rr< HhJ λΑΝ 分、Η A-150. if N 1 rfi \hJ λΑΝ Μ、Η 3 157944.doc -107- 201210582
R1 -Y-A2-Xl- >CR12aR12b R4a、R4b A-151. N 1 M、H A-152. if N 1 rri \hJ h、H A-153. / k -(CH2)2_ M、H A-154. -(CH2)2- aAN ^、H A-155. -(CH2)2_ Λ/^ 、H A-156. -(CH2)2- λ/νΝ h、H A-157. 〆 -(CH2)2- 分、H A-158. if N 1 -(ch2)2- r^N h、H A-159. if N 1 -(CH2)2- h、H 157944.doc • 108 - 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-160. N 1 -(CH2)2- e、H A-161. -nh-(ch2)2-o_ -ch2- ^、Η A-162. -nh-(ch2)2-o_ -ch2- β、Η A-163. -nh-(ch2)2-o- -ch2- β、Η A-164. -nh-(ch2)2-o- -ch2- 之 A-165. σ -NH-(CH2)2-〇- -ch2- #、Η A-166. 1 -nh-(ch2)2-o_ -ch2- οΟ^-Η A-167. d1 N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- ◦¥、η A-168. N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- β、Η s 157944.doc •109- 201210582 R1 -Υϋ >CR12aR12b R4a、R4b A-169. K A -NH-(CH2)2- -ch2- β、Η A-170. -NH-(CH2)2- -ch2- β、Η A-171. -NH-(CH2)2- -ch2- β、Η A-172. -nh-(ch2)2- -ch2- e、H A-173. σ -nh-(ch2)2- -ch2- β、Η A-174. 1 -nh-(ch2)2- -ch2- β、Η A-175. s N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- 之 A-176. N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- β、Η A-177. -nh-ch2- -ch2- β、Η A-178. -nh-ch2- -ch2- β、Η 157944.doc -110· 201210582
R1 -Y-A2-X!- >CR12aR12b R4a、R4b A-179. -nh-ch2- -ch2- 之 A-180. -nh-ch2- -ch2- β、Η A-181. σ -nh-ch2- -ch2- #、H A-182. iS 1 -nh-ch2- -ch2- β、H A-183. if N 1 -nh-ch2- -ch2- A-184. if N 1 -nh-ch2- -ch2- A-185. K A -ch2- β'Η A-186. r-H -ch2- β、Η A-187. rri \hJ -ch2- A-188. ry^ -ch2- β、Η s 157944.doc -Ill - 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a λ R4b A-189. * ΓΫ% -ch2- W、H A-190. if N 1 rri \hJ -ch2- β、Η A-191. if N 1 rri -ch2- A-192. if N 1 -ch2- β、Η A-193. / H k -(CH2)2- -ch2- β、Η A-194. -(ch2)2- -ch2- #、Η A-195. -(ch2)2- -ch2- ^、Η A-196. -(CH2)2- -ch2- β、Η A-197. 一 0 -(CH2)2- -ch2- AH 157944.doc •112· 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-198. if N 1 -(CH2)2- -ch2- β、Η A-199. if N 1 -(CH2)2- -ch2- #、H A-200. N 1 -(CH2)2- -ch2- β、Η A-201. l -NH-(CH2)2-0- λΛΝ #、H A-202. -nh-(ch2)2-o_ λΛΝ #、Η A-203. -NH-(CH2)2-〇- β、Η A-204. -nh-(ch2)2-o- λΛΝ θΟ^-H A-205. σ -NH-(CH2)2-〇- λΛΝ A-206. 1 -nh-(ch2)2-o- β、Η 157944.doc •113- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-207. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- //A β、Η A-208. if N 1 -nh-(ch2)2-〇- β、Η A-209. L -nh-(ch2)2- λΛΝ β'Η A-210. -NH-(CH2)2- aNS β、Η A-211. -nh-(ch2)2- λΛΝ #、H A-212. -nh-(ch2)2- λ/vN #、H A-213. 〆 -NH-(CH2)2- fH'i 之 A-214. if N 1 -NH-(CH2)2- β、Η A-215. if N 1 -nh-(ch2)2- β、Η 157944.doc -114- 201210582
R1 -Y-A2-Xl- >CR12aR12b R4a、R4b A-216. N 1 -nh-(ch2)2- β、Η A-217. / -nh-ch2- β、Η A-218. -nh-ch2- β、Η A-219. -nh-ch2- aAN β、Η A-220. -nh-ch2- λΛΝ e、H A-221. 〆 -nh-ch2- λ/νΝ W、H A-222. 1 -nh-ch2- V /s/sN 〇0^.H A-223. if N 1 -nh-ch2- λΛΝ β、Η A-224. if N 1 -nh-ch2- β、Η s 157944.doc -115- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-225. 、 β、Η A-226. rA 、 AH A-227. oO^ ryi β、Η A-228. β、Η A-229. σ ry< \nJ J^p β、Η A-230. iS 1 rA β、Η A-231. N{f N 1 1 β、Η A-232. if N 1 rri \ β、Η A-233. -(CH2)2- 1 β、Η 157944. doc -116- 201210582
R1 -Υϋ >CR 12aR 2b R4a、R4b A-234. -(CH2)2- λ/'Ν 。^、Η A-235. -(CH2)2- λΛΝ ◦^、Η A-236. -(CH2)2_ A-237. σ -(CH2)2- λ/νΝ ^、Η A-238. 1 -(ch2)2- ◦^、Η A-239. if N 1 -(CH2)2- λΛΝ 。^、Η A-240. 0 N 1 -(CH2)2- λ/νΝ 。^、Η A-241. H A -nh-(ch2)2-o- -ch2 - -(CH2)3_ A-242. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)3- A-243. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -(CH2)3- s 157944.doc -117- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-244. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)r A-245. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)3- A-246. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)3- A-247. N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)3_ A-248. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)3- A-249. / H k -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)3- A-250. -nh-(ch2)2_ -ch2- -(CH2)3- A-251. -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)3- A-252. -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)3_ A-253. 一 5 -nh-(ch2)2_ -ch2- -(CH2)3- 157944.doc -118- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-254. if N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)3- A-255. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)3- A-256. 0 N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)3- A-257‘ K A -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3_ A-258. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- A-259. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- A-260. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- A-261. σ -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- A-262. 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- A-263. N 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- 5 157944‘doc •119- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-264. (T N 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- A-265. ri A rr^ -ch2- -(CH2)3- A-266. rri -ch2- -(CH2)3- A-267. rri \hJ -ch2- -(ch2)3- A-268. ΓΎ< -ch2- -(CH2)3- A-269. r-H \hJ -ch2- -(CH2)3- A-270. 1 -ch2- -(CH2)3_ A-271. N 1 rri \hJ -ch2- -(CH2)3- A-272. if N 1 r-H \hJ -ch2- -(CH2)3- 157944.doc -120- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-273. L \ \ -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3_ A-274. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3_ A-275. -(ch2)2- -ch2- -(CH2)3- A-276. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3_ A-277. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3- A-278. if N 1 -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3- A-279. if N 1 -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3_ A-280. if N 1 -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3_ A-281. / \ \ -nh-(ch2)2-o_ _(CH2)3- A-282. -nh-(ch2)2-o- -(CH2)3- 5 157944.doc • 121 - 201210582 R1 -Y-A2-X1- >CR12aR,2b R4a、R4b A-283. -nh-(ch2)2-o- -(CH2)3- A-284. -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)3- A-285. σ -NH-(CH2)2-0- -(CH2)3- A-286. 1 -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)3- A-287. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)3- A-288. N 1 -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)3- A-289. K A -NH-(CH2)2- -(CH2)3- A-290. -nh-(ch2)2- -(CH2)3- A-291. -nh-(ch2)2_ -(CH2)3_ A-292. -NH-(CH2)2- -(CH2)3_ 157944.doc -122· 201210582
R1 -Υ-Α^Χ1- >CR 12a^l2b R4a、R4b A-293. σ -NH-(CH2)2- -(CH2)3- A-294. 1 -nh-(ch2)2- -(CH2)3- A-295. N 1 -NH-(CH2)2- λΛΝ -(CH2)3- A-296. N 1 -nh-(ch2)2- λΛΝ -(CH2)3_ A-297. \ A -nh-ch2- λΛΝ -(CH2)3- A-298. -nh-ch2- -(ch2)3_ A-299. -nh-ch2- -(CH2)3- A-300. -nh-ch2- λΛΑ» -(CH2)3- A-301. σ -nh-ch2- -(CH2)3- 5 157944.doc 123 - 201210582 R1 -Y-A2-X1- >CR12aR12b R4a ' R4b A-302. if N 1 -nh-ch2- jH1% -(CH2)3- A-303. N 1 -nh-ch2- -(CH2)3_ A-304. if N 1 -nh-ch2- λΓ^ -(CH2)3- A-305. K A rr< λΛΝ -(CH2)3- A-306. rri -(CH2)3- A-307. r-X -(CH2)3- A-308. V λΛΝ -(CH2)3- A-309. σ rr< λΛΝ -(CH2)r A-310. 1 -(CH2)3- 157944.doc •124· 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-311. N 1 r-X -(CH2)3- A-312. if N 1 ΓΎ1% -(CH2)3- A-313. K A -(ch2)2- -(CH2)3- A-314. -(CH2)2- -(CH2)3- A-315. -(ch2)2- -(CH2)3- A-316. -(CH2)2- -(CH2)3_ A-317. σ -(ch2)2- -(CH2)3- A-318. 1 -(CH2)2- -(CH2)3- A-319. if N 1 -(CH2)2- -(CH2)3- 157944.doc -125- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-320. N 1 -(CH2)2- -(CH2)3- A-321. / \ \ -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)4- A-322. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)4- A-323. oO^ -nh-(ch2)2-o_ -ch2- -(CH2)4- A-324. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)4_ A-325. τ -nh-(ch2)2-o- -ch2- -(CH2)4- A-326. tS 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)4_ A-327. N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- _(CH2)4- A-328. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)4- A-329. L \ -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- 157944.doc -126- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR,2aR12b R4a、R4b A-330. -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-331. -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)4_ A-332. -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)4_ A-333. σ -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)4- A-334. 1 -nh-(ch2)2_ -ch2- -(ch2)4- A-335. if N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-336. d N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)4- A-337. \ A -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-338. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-339. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-340. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- s 157944.doc •127· 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-341. C -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4_ A-342. 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-343. if N 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-344. if N 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-345. i -ch2- -(CH2)4- A-346. ryi -ch2- -(CH2)4- A-347. 〇0^ ryi -ch2- -(CH2)4- A-348. -ch2- -(CH2)4- A-349. • 5 Γγί -ch2- -(CH2)4- 157944.doc -128- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-350. N—^ -ch2- -(CH2)4- 0 N 1 A-351. N 1 r-H hhJ -ch2- -(CH2)4- A-352.. if N 1 -ch2- -(CH2)4- A-353. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A A-354. -(CH2)2_ -ch2- -(CH2)4- A-355. oO^ -(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-356. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-357. σ -(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-358. Η" -(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- 1 A-359. if N 1 -(ch2)2- -ch2- -(CH2)4- 157944.doc -129· 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-360. N 1 -(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-361. K A -NH-(CH2)2-0- -(CH2)4_ A-362. -nh-(ch2)2-o- -(CH2)4- A-363. -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)4- A-364. -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)4- A-365. σ -NH-(CH2)2-0- ，(ch2)4- A-366. 1 -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)4- A-367. s N 1 -nh-(ch2)2-o- -(CH2>4- A-368. if N 1 -nh-(ch2)2-o- •(CH2)4_ •130- 157944.doc 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-369. K A -nh-(ch2)2- -(ch2)4- A-370. -nh-(ch2)2- -(CH2)4- A-371. -NH-(CH2)2- -(CH2)4- A-372. -nh-(ch2)2- -(CH2)4- A-373. σ -nh-(ch2)2- -(CH2)4- A-374. 1 -NH-(CH2)2- -(CH2)4- A-375. if N 1 -nh-(ch2)2- -(CH2)4- A-376. if N 1 -NH-(CH2)2- -(CH2)4- A-377. -nh-ch2- -(CH2)4- A-378. -nh-ch2- -(CH2)4- 157944.doc • 131 - 201210582 R1 -Υϋ- >CR12aR12b R4a、R4b A-379. 〇0^ -NH-CH2_ -(CH2)4- A-380. -nh-ch2_ -(CH2)4_ A-381. 〆 -nh-ch2- λΛΝ -(CH2)4_ A-382. if N 1 -nh-ch2- λΛΝ -(CH2)4- A-383. if N 1 -nh-ch2- -(CH2)4- A-384. if N 1 -nh-ch2- -(CH2)4- A-385. / \ rr< λ/sN -(CH2)4- A-386. rA -(CH2)4- A-387. -(CH2)4- A-388. -(CH2)4- 157944.doc -132- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-389. 0 \HJ -(CH2)4- A-390. if N 1 r-H hhS -(CH2)4- A-391. if N 1 \hJ λΛΓι -(CH2)4- A-392. if N 1 rr^ hhJ λΜ -(CH2)4- A-393. -(CH2)2- λΛΝ -(CH2)4- A-394. -(CH2)2- λΛΝ -(CH2)4- A-395. -(CH2)2- λΛΝ -(CH2)4- A-396. -(CH2)2- -(CH2)4- A-397. 0 -(ch2)2_ ，(CH2)4- 157944.doc •133· 5 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-398. if N 1 -(CH2)2- -(CH2)4- A-399. if N 1 -(ch2)2- λΛΝ -(CH2)4_ A-400. N 1 -(CH2)2_ -(CH2)4- A-401. K A -NH-(CH2)2-〇- -ch2 - -(ch2)2-o-(ch2)2_ A-402. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-403. -nh-(ch2)2-o- -ch2 _(ch2)2-o-(ch2)2_ A-404. -nh-(ch2)2-〇- -ch2 - -(ch2)2-o-(ch2)2- A-405. σ -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(ch2)2-〇-(ch2)2- A-406. 1 -NH-(CH2)2-0- -ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-407. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2_ 157944.doc -134· 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-408. N 1 -nh-(ch2)2-o_ -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-409. H A -nh-(ch2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-410. -nh-(ch2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-411. oO^ -NH-(CH2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2_ A-412. -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-413. σ -nh-(ch2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-414. 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-415. N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-416. if N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2_ A-417. -nh-ch2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- s 157944.doc •135· 201210582 R1 -Y-A2-X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-418. -nh-ch2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-419. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-420. -nh-ch2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-421. σ -nh-ch2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-422. 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-423. if N 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-424. 1 -nh-ch2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-425. H A rr< -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-426. rri -ch2- _(ch2)2-o-(ch2)2- A-427. rX -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- •136- 157944.doc 201210582 R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4a、R4b A-428. ΓΎ^ -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-429. rri -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-430. if N 1 -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-431. if N 1 r-H -ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-432. if N 1 -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-433. / \ -(ch2)2_ -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-434. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-435. 〇0^ -(CH2)2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-436. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-437. , 0 -(CH2)2_ -ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2- 157944.doc •137·
S 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-438. if N I -(CH2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-439. N 1 -(CH2)2- -ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-440. d N 1 -(CH2)2- -ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-441. K A -nh-(ch2)2-o_ αΛΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-442. -nh-(ch2)2-o- αΛΝ -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-443. -NH-(CH2)2-〇- λ/sN -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-444. -NH-(CH2)2-〇- hhh -(ch2)2-o-(ch2)2_ A-445. σ -nh-(ch2)2-o- λΛΓ' -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-446. rS 1 -NH-(CH2)2-〇- λΛΝ -(CH2)2-0-(CH2)2- -138- 157944.doc 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-447. N 1 -nh-(ch2)2-o- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-448. d N 1 -NH-(CH2)2-〇- λ/νΝ -(ch2)2-o-(ch2)2_ A-449. K A -NH-(CH2)2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-450. -nh-(ch2)2- V λΑΛ -(ch2)2-o-(ch2)2_ A-451. -NH-(CH2)2- λΛΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-452. -nh-(ch2)2- λ/νΝ -(ch2)2-o-(ch2)2_ A-453. σ -nh-(ch2)2_ λλΝ _(ch2)2-o-(ch2)2_ A-454. 1 -NH-(CH2)2- λΛΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-455. N 1 -NH-(CH2)2- λΛΝ -(ch2)2-o，(ch2)2- 157944.doc •139- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-456. d N 1 -NH-(CH2)2- aAN -(ch2)2-o-(ch2)2- A-457. H A -nh-ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-458. -nh-ch2- λΛΝ -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-459. -nh-ch2- λΛΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-460. -nh-ch2- r-fh -(ch2)2-o-(ch2)2- A-461. σ -nh-ch2- λ/^ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-462. 1 -nh-ch2- λ/sN -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-463. if N I -nh-ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2_ A-464. if N 1 -nh-ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- 157944.doc -140- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-465. L \ \ /Wh -(ch2)2-o-(ch2)2- A-466. hnJ λΛΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-467. rr^ λΛΝ -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-468. r-H A^» -(CH2)2-0-(CH2)2- A-469. ΓΎ3% hnJ λΛΝ -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-470. if N 1 λλΝ -(CH2)2-0-(CH2)2- A-471. if N 1 Γγί hnJ λΛΝ -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-472. if N 1 rri HhJ λΑΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-473. / \ \ -(CH2)2- λΛΝ -(CH2)2-〇-(CH2)2- 157944.doc -141 - 5 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-474. -(CH2)2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-475. -(CH2)2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-476. -(CH2)2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-477. σ -(CH2)2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-478. 1 -(CH2)2- -(ch2)2-o-(ch2)2_ A-479. if N 1 -(ch2)2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-480. if N 1 -(CH2)2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- 本發明之其他特定化合物為以下表25至表48中所列出之 個別式（Id)衍生物（特別是四氫萘及二氫茚衍生物）及其生 理學上容許之鹽：
157944.doc -142- 201210582 表25 式（Id)化合物，其中-Y^NR^R415係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為氫，R3係如本文 所定義且特別表示氫，R17為氫，且化合物之Ri、_y_a2_ X1-、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表a之一列 (A-481 至 A-640) 〇 表26 式（Id)化合物，其中-YlNR^R#係如本文所定義且特別 • 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為氫，R3係如本文 所定義且特別表示氫，R17為3-F，且化合物之Ri、_γ_Α2_ X1-、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表a之一列 (A-481 至 A-640)。 表27 式（Id)化合物，其中-YLNRhR41^、如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為氫，R3係如本文 所疋義且特別表不風’R為3-C1 ’且化合物之r1、_γ_Α2_ • X1-、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表A之一列 (A-1 至 A-512)。 表28 式（Id)化合物，其中-YLNRhR*係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為氫，R3係如本文 所疋義且特別表不氮’ R為3-CF3，且化合物之R1、_ γ_ AkX1-、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表Α之 一列（A-481 至 A-640) » s 157944.doc • 143· 201210582 表29 式（Id)化合物，其中-γΐ-NWb係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為氫，R3係如本文 所定義且特別表示氫，r】7為2_F，且化合物之R1、_γ_Α2_ X1-、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表A之一列 (A-481 至 A-640)。 表30 式（Id)化合物，其中_Yl_NR4aR4b係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為氫，R3係如本文 所定義且特別表示氫，為2_C1，且化合物之Rl、_ya2_ X -、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表a之一列 (A-481 至 A-640)。 表31 式（Id)化合物，其中_YLNR4aR4b係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為5_F，r3係如本 文所定義且特別表示氫，Rl7為氫，且化合物之Rl、_γ·Α2_
Xl-、>CRl2aRl2b、R4b之组合在各情況下對應於表a之一列 (A-481 至 A-640)。 表32 式（1句化合物’其中如本文所定義且特別 表示部份結構P1、P2、P3或P4之一，r^5f , r3係如本 文所定義且特別表示氫，為3_F，且化合物之Ri、1 AM-、>CRl2aRm、^之組合在各情況下對應於表A之 一列（A-481 至 A-640)。 157944.doc •144· 201210582 表33 式dd)化合物’其中-Yi-NR^R^係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R^5_f，r3係如本 文所定義且特別表示氫，R17為3-C1，且化合物之Ri、γ Α2-Χΐ-、>CRi2aRi2b、R4b之組合在各情況下對應於表A之 一列（A-481 至 A-640)。 表34 式（Id)化合物，其中-Y^NR^R41^如本文所定義且特別 # 表示部份結構PI ' P2、P3或P4之一 ’以為％^，R3係如本 文所定義且特別表示氫，R17為3-CF3，且化合物之Ri、 AtX1-、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表八之 一列（A-481 至 A-640)。 表35 式（Id)化合物，其中-Y^NRhR41*係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一 ’ R2為5-F，R3係如本 文所定義且特別表示氫，R17為2-F ’且化合物之R!、_γ_ • Α^Χ1-、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表Α之 一列（A-481 至 A-640)。 表36 式（Id)化合物，其中-Y^NR^R41^如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一 ’ R2為5-F ’ R3係如本 文所定義且特別表示氫，R17為2-C1，且化合物之尺丨〜-丫-A2-X1-、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表A之 一列（A-481 至 A-640)。 157944.doc -145- 201210582 表37 式（Id)化合物，其中-Yi_NR4aR4b係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為6-F，R3係如本 文所定義且特別表示氫，Rn為氫，且化合物之Ri、-Υ_Α2_ χ1-、>cR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表A之一列 (A-481 至 A-640) » 表38 式（Id)化合物，其中-Yi_NR4aR4b係如本文所定義且特別 表不部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為6-F，R3係如本 文所定義且特別表示氫，R”為3-F，且化合物之Ri、_γ_ W-X1-、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表八之 一列（A-481 至 A-640)。 表39 式（〗d)化合物，其中-Yi_NR4aR4lMf、如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一 ’ R2為6-F，R3係如本 文所疋義且特別表不氯，R17為3-C1 ’且化合物之R1、_ AlX1-、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表八之 一列（A-481 至 A-640)。 表40 式（Id)化合物，其中_Yi_NR4aR41^f、如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一 ’ R2為6-F，R3係如本 文所定義且特別表示氫，R17為3-CF3，且化合物之Ri、 AkX1-、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下對應於表 A之一列（A-481 至 A-640)。 157944.doc •146· 201210582 表41 式（Η)化合物’其中-YLNR^R#係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，尺2為61?，r3係如本 文所定義且特別表示氫，R17為2-F，且化合物之Rl、_γ_ Α2-Χΐ·、sCRmRm、之組合在各情況下對應於表八之 一列（A-481 至 A-640)。 表42 式（Id)化合物’其中-Y^NR^R^係如本文所定義且特別 • 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為6_f，r3係如本 文所定義且特別表示氫，R17為2-C1，且化合物之Rl、_γ Α2-Χΐ-、sCRihRin、之組合在各情況下對應於表八之 一列（A-481 至 A-640)。 表43 式（Id)化合物，其中-Yi-NR^R*係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，以為^，r3係如本 文所定義且特別表示氫，R17為氫，且化合物之Rl、 χ1-、>CRmRi2b、R4b之組合在各情況下對應於表a之一列 (A-481 至 A-640)。 表44 式（Id)化合物’其中_Yl_NR4aR4b係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，“為8·^，r3係如本 文所疋義且特別表示氫，R17為3-F，且化合物之^、 、>CRH R Wb之組合在各情況下對應 A之一列（A-481 至 A-640)。 157944.doc -147· s 201210582 表45 式（Id)化合物，其中-Yi_NR4aR4b係如本文所定義且特別 表示部份結構P1、p2、P3或p4之一。r^8_f，r3係如本 文所定義且特別表示氫，R〗7為3-C1，且化合物之Ri、_γ_ A -χ -、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表Α之 一列（A-481 至 A-640)。 表46 式（Id)化合物，其中_Yl_NR4aR4b係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為8-F，R3係如本 文所定義且特別表示氫，R17為3-CF3，且化合物之Ri、_γ_ A^X1-、>CR12aR12b、R4b之組合在各情況下對應於表a之 一列（A-481 至 A-640)。 表47 式（Id)化合物，其中_Yi_NR4aR4b係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為8-F，R3係如本 文所定義且特別表示氫，R17為2-F，且化合物之R1、·γ_ Α2-Χ1-、>CR12aRi2b、R4b之組合在各情況下對應於表a之 一列（A-481 至 A-640)。 表48 式（Id)化合物，其中-YLNR4aR4b係如本文所定義且特別 表示部份結構PI、P2、P3或P4之一，R2為8-F，R3係如本 文所定義且特別表示氫，R”為2-C1，且化合物之R1、-Y-A2】1-、>CR12aRl2b、R4b之組合在各情況下對應於表a之 一列（A-481 至 A-640)。 157944.doc •148- 201210582 部份結構PI、P2、P3及P4 :
R1 -y-a2-x*- >CR12aR12b R4b A-481. A -nh-(ch2)2-o- -ch2- -H A-482. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -H A-483. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -H A-484. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -H A-485. σ -nh-(ch2)2-o_ -ch2- -H A-486. 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -H A-487. N” N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -H
S 157944.doc -149- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4b A-488. N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -H A-489. -nh-(ch2)2- -ch2- -H A-490. -nh-(ch2)2- ch2- -H A-491. -nh-(ch2)2- -ch2- -H A-492. -nh-(ch2)2_ -ch2- -H A-493. σ -NH-(CH2)2- -ch2- -H A-494. Η" -NH-(CH2)2- -ch2- -H 1 A-495. N” N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -H A-496. if N 1 -nh-(ch2)2_ -ch2- -H A-497. -nh-ch2- -ch2- -H 157944.doc -150- 201210582
R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4b A-498. -nh-ch2_ -ch2- -H A-499. -nh-ch2- -ch2- -H A-500. -nh-ch2- -ch2- -H A-501. σ -nh-ch2- -ch2- -H A-502. 1 -nh-ch2- -ch2- -H A-503. NO N 1 -nh-ch2- -ch2- -H A-504. if N 1 -nh-ch2- -ch2- -H A-505. K A -ch2- -H A-506. hhJ -ch2- -H A-507. -ch2- -H s 157944.doc -151 - 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4b A-508. -ch2- -H A-509. σ HhJ -CHr -H A-510. rf N 1 -ch2- -H A-511. N 1 ry% -ch2- -H A-512. if N 1 -ch2- -H A-513. K A -(CH2)2- •ch2- -H A-514. -(CH2)2- -ch2- -H A-515. oO^ -(CH2)2- -ch2- -H A-516. -(CH2)2- -ch2- -H A-517. N -(ch2)2_ -ch2- -H 157944.doc -152- 201210582
R1 -Υ-Α^Χ1- >CR12aR12b R4b Α-518. if Ν 1 -(CH2)r -ch2- -Η Α-519. Ν” Ν 1 -(CH2)2- -ch2- -Η Α-520. if Ν 1 -(CH2)2- -ch2- -Η Α-521. Δ -NH-(CH2)2-〇- -Η Α-522. -nh-(ch2)2-o_ -Η Α-523. -nh-(ch2)2-o- -Η Α-524. -NH-(CH2)2-〇- -Η Α-525. -NH-(CH2)2-〇- -Η Α-526. 1 -nh-(ch2)2-o- -Η 157944.doc -153 - 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4b A-527. Ο N 1 -NH-(CH2)2-0- -Η A-528. N 1 -NH-(CH2)2-〇- λΛΝ -Η A-529. -nh-(ch2)2- fshS -Η A-530. -nh-(ch2)2- λΛΝ -Η A-531. -NH-(CH2)2- -Η A-532. -nh-(ch2)2- λΛΝ -Η A-533. σ -nh-(ch2)2- λΝη -Η A-534. 1 -nh-(ch2)2- -Η A-535. N 1 -nh-(ch2)2- -Η 157944.doc -154- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4b A-536. N 1 -NH-(CH2)2- -Η A-537. K A -nh-ch2- -Η A-538. -nh-ch2- -Η A-539. -nh-ch2- -Η A-540. -nh-ch2- -Η A-541. σ -nh-ch2- -Η A-542. if N 1 -nh-ch2- -Η A-543. N 1 -nh-ch2- -Η A-544. N 1 -nh-ch2- -Η s 157944.doc •155· 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4b A-545. / \ hnJ λΛΝ -Η A-546. λΛΝ -Η A-547. r-H λ/>Ν -Η A-548. ryi HhJ λ/νΝ -Η A-549. τ λΛΝ -Η A-550. if N 1 ry^ \hJ λ/νΝ -Η A-551. N 1 -Η A-552. (f N 1 αΛΝ -Η A-553. / $ \ -(CH2)2- λ/^η -Η 157944.doc -156- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4b A-554. -(CH2)2- -H A-555. oO^ -(CH2)2- -H A-556. -(CH2)2- -H A-557. σ -(CH2)2- -H A-558. 1 -(CH2)2- -H A-559. N” N 1 -(CH2)2- -H A-560. N 1 -(CH2)2- -H A-561. A -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -ch3 A-562. _nh-(ch2)2-o_ -ch2- -ch3 A-563. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -ch3 5 157944.doc -157- 201210582 R1 -y-a2-x!- >CR,2aR12b R4b A-564. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -ch3 A-565. σ -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -ch3 A-566. 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2_ -ch3 A-567. N” N 1 -nh-(ch2)2-〇- -ch2- -ch3 A-568· N 1 -NH-(CH2)2-0- -ch2- -ch3 A-569. A -nh-(ch2)2_ -ch2- -ch3 A-570. -nh-(ch2)2- -ch2- -ch3 A-571. -NH-(CH2)2- -ch2- -ch3 A-572. -NH-(CH2)2- -ch2- -ch3 A-573. σ -NH-(CH2)2- -ch2- -ch3
157944.doc 158
S 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4b A-574. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -ch3 A-575. N” N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -ch3 A-576. N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -ch3 A-577. A -nh-ch2- -ch2- -ch3 A-578. -nh-ch2- -ch2- -ch3 A-579. -nh-ch2- -ch2- -ch3 A-580. -nh-ch2- -ch2- -ch3 A-581. σ -nh-ch2- -ch2- -ch3 A-582. 1 -nh-ch2- -ch2- -ch3 A-583. N{f N 1 -nh-ch2- -ch2- -ch3 157944.doc -159- 201210582 R1 -Y-A'X1- >CR,2aR12b R4b A-584. N 1 -nh-ch2- -ch2- -ch3 A-585. A -ch2- -ch3 A-586. -ch2- -ch3 A-587. •ch2- -ch3 A-588. -ch2- -ch3 A-589. σ -ch2- -ch3 A-590. 1 -ch2- -ch3 A-591. is N 1 -ch2- -ch3 A-592. if N 1 -ch2- -ch3 157944.doc -160- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4b A-593. -(ch2)2- -ch2- -ch3 A-594. -(CH2)2- -ch2- -ch3 A-595. (ch2)2- -ch2- -ch3 A-596. -(CH2)2- -ch2- -ch3 A-597. 0" -(CH2)2- -ch2- -ch3 A-598. 1 -(CH2)2- -ch2- -ch3 A-599. N 1 -(ch2)2_ -ch2- -ch3 A-600. if N 1 -(CH2)2- -ch2- -ch3 A-601. -NH-(CH2)2-〇- -ch3 A-602. -NH-(CH2)2-〇- -ch3 s 157944.doc -161- 201210582 R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4b A-603. -NH-(CH2)2-0- -ch3 A-604. -NH-(CH2)2-0- -ch3 A-605. σ -nh-(ch2)2-o_ -ch3 A-606. 1 -NH-(CH2)2-0- -ch3 A-607. Ο N 1 -NH-(CH2)2-0- -ch3 A-608. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch3 A-609. \ A -nh-(ch2)2- -ch3 A-610. -nh-(ch2)2- -ch3 A-611. -nh-(ch2)2- -ch3 A-612. -NH-(CH2)2- -ch3
157944.doc •162- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4b A-613. σ -NH-(CH2)2- -ch3 A-614. 1 -NH-(CH2)2- -ch3 A-615. N” N 1 -NH-(CH2)2- -ch3 A-616. if N 1 -NH-(CH2)2- -ch3 A-617. A -nh-ch2- -ch3 A-618. -nh-ch2- -ch3 A-619. -nh-ch2- -ch3 A-620. -nh-ch2- -ch3 A-621. σ -nh-ch2- -ch3 s 157944.doc -163- 201210582 R1 -Y-A^X1- >CR12aR,2b R4b A-622. if N 1 -nh-ch2- -ch3 A-623. N” N 1 -nh-ch2- -ch3 A-624. N 1 -nh-ch2- αΛΝ -ch3 A-625. A -ch3 A-626. rri λΛΝ -ch3 A-627. λΛΝ -ch3 A-628. λ/sN -ch3 A-629. σ HhJ λ/sN -ch3 A-630. 1 ΓίΚ -ch3 157944.doc •164- 201210582
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4b A-631. if N 1 rX -ch3 A-632. if N 1 ΓΎ^ hnJ λΑΝ -ch3 A-633. K A -(CH2)2- a/sN -ch3 A-634. -(CH2)2- λΛΓι -ch3 A-635. -(ch2)2- -ch3 A-636. -(CH2)2- λΑΝ -ch3 A-637. σ -(CH2)2- λΛΝ -ch3 A-638. iS 1 -(CH2)2_ λ/sN -ch3 A-639. N” N 1 -(CH2)2- -ch3 s 157944.doc •165· 201210582 R1 -Y-A2-X!- >CR,2aR12b R4b A-640. d N 1 -(CH2)2- -------1 -ch3 本發明之其他特定化合物為製備實例中所揭示之化合物 及其生理學上容許之鹽。其對於各製備實例係包括舉例之 化合物以及其相應之游離鹼，及該游離鹼之任何其他生理 學上容許之鹽（若舉例之化合物為鹽時），或該游離鹼之任 何生理學上容許之酸加成鹽（若舉例之化合物為游離鹼 時）。此等係進一步包括該化合物之對映異構物、非對映 異構物、互變異構物及任何其他異構形式，其係明確地或 隱含地經揭示。 式（I)化合物可藉由類似此項技藝中所習知之方法製備。 關於製備式（I)化合物之適當方法係概述於下文流程中。 流程1 :
如流程1中所示’通式1化合物容易發生烯胺烷基化反 應，得到通式3化合物。 在流程1中，變數X1、R2、X2、X3、R5均如本文定義， 且L為適當保護基（例如L=Me)。流程1中所描繪之方法亦可 用於獲得四氫萘，其中X1為視情況經取代之伸烷基或氧。 於此情況中’ L為表示或可轉化成所要側鏈r1_w_ai_q_y_ 157944.doc -166 - 201210582 A2·之基團。 或者，式3化合物可按流程2中所述製備。 流程2a :
如流程2a中所示’通式4化合物容易發生烷基化反應， 得到通式5化合物。於路易士酸（Lewis acid)(例如A1C13)存 在下，轉化成酸氣化物’隨後與乙烯閉環獲得化合物3(例 如 J. Het. Chem.，23 (2)，343，1986與 Bioorg. Med. Chem.
Let, 17 (22)，6160, 2007)。 在流程2a中，變數X1、R2、X2、χ3、r5均如本文定義， 且L、L為適當保護基（例如L、L1= Me)。化合物3可進一 步轉化成通式（I)化合物。
流程2b描繪二氫茚酮3之一般合成，使用過渡金屬催化 之C，C-鍵形成自重氮前驅物合成二氫茚_ (炎看
Tetrahedron Letters (2009)，50，3568)。Lx為酿部份。 从 。可藉 由1，3-二羰基中間物之烷基化引入含有X2、χ3及及5 a 久K之側 鏈。酯部份之皂化及脫羧基化可產生二氫茚_ 3。 在流程2b中，變數X1、R2、X2、X3、R3、R5係如本文所 定義，且L為適合保護基（例如L=Me)。化合物3可進— 步轉 157944.doc •167·
S 201210582 化成通式（i)化合物。 流程2c : r5
人 fA、Br R9 x3R5
N-P PG
r X3R5
RVV-A^SiO^CI N-PG N-PG PG
在流程2c中，描繪形成化合物14之替代途徑，其中 n=0。經取代之1-二氫茚酮可在脫除緊鄰羰基之保護基後 在2-位置官能化，接著用帶有受保護之氮的親電子劑烷基 化（PG =保護基；此包括N(PG)2為硝基，及Y1中之相鄰碳 與N(PG)2為腈）。將官能化親電子劑（例如Li-有機基或格林 納試劑（Grignard reagent))添加至卜二氫茚酮之幾基，接著 消除並氫化可產生化合物8。進行標準保護基化學反應， 接著烷基化，脫除連接至A2之胺保護基並與經取代之磺醯 氯反應，可產生中間物12。當N(PG)2為硝基時或當N(PG)2 及Y1中與N(PG)2相鄰之碳形成腈基時，緊鄰硝基或腈之活 性C-H鍵可用於與適當官能化之親電子劑發生烷基化反 應，產生化合物14，其中R4a為視情況經取代之伸烷基， 其係結合至Y1中之碳原子。或者，連接至化合物12中之Y1 157944.doc •168- 201210582 之氮可經脫除保護基並經取代，以產生化合物14。 在流程 2c 中，變數r1、w、A1、R9、A2、X1、X2、X3、 R3、R5、Y1、R4a、R4b均如本文所定義，且[為適當保護 基（例如L=Me)。 流程3中所描繪之方法可用於獲得四氫萘及二氫茚，其 中X1為-0-或-S- ’ Α2為視情況經取代之伸烷基，Υ為-NR9- ’且Q為-S(O)2。γ1為視情況經取代之亞甲基或伸乙基。 流程3 :
在流程 3 中，變數 L、Rl、W、八1、R2、R3、R4a、R4b、 R5、R9、X2、X3及n均如本文定義，且L2為適當保護基（例 如 L2= COOEt)。 可類似 Helv_ Chim. Acta (1989)，72，1463-70 或 J_ Med. Chem. (2000)，43, 4051-62中所述之方案，接著還原相應腈
S 157944.doc -169· 201210582 (例如用於四氫呋喃中之氫化鋰鋁或硼烷四氫呋喃複合物） 而由化合物3獲得化合物7，其中γΐ為伸乙基。 可藉由亨利反應（Henry reaction)，類似DE3901814中所 述之方案，接著還原相應硝基（例如用鈀/木炭催化氫化）而 由化合物3獲得化合物7，其中γ1為亞甲基。或者’可類似 J. Med· Chem. (2000)，43，4051-62 中所述之方案，接著使 相應叛酸進行柯蒂斯重組（Curtius rearrangement)形成胺7 而由化合物3獲得化合物7，其中Y1為亞甲基。可類似w〇 2009121872中所述之方案引入含有111、|、八1、八2、又1及 R9及R5、X2及X3以及取代基R2、R3、r4^r41^側鏈。 流程3a中所描繪之方法可用於獲得四氫萘，其令χι為 -0-或-S'，且Υ為鍵結。 流程3a :
在流程 3a 中，變數L、L·2、Ri、w、八1、Q、A2、R2、 W、^、R4b、r5、χ2、χ3、γ1、n均如本文所定義。化 合物 r^w-aLq-aIbi·之一個實例可為 CH3_s〇2_CH2_CH2_ 157944.doc -170- 201210582
Br。 用於合成其中Y為鍵結且W為NR8之化合物之其他方案描 述於 WO 2009/121872 中。 流程3b :
在流程3 b中’描繪形成化合物9之替代途徑。以官能化 β-_θ旨為起始物，可類似Bi〇org. Med_ Chem. Lett. 2005, 15，1375中所述之方案獲得羥曱基中間物。可類似Bioorg. Med. Chem· Lett. 2005，15，1375中所述之方案獲得化合物 8’其中Y1為含有一個碳原子之連接基。為獲得具有2或3 個碳原子之較長連接基γ1，可將羥甲基中間物中之羥基轉 化成離去基，其接著可經氰化物取代，或可將羥曱基中間 物氧化成路’其可在亨利反應中轉化成相應硝基化合物。 還原（例如氫化）以上腈或硝基化合物，接著保護相應胺， 可產生化合物9。 流程3c :
經甲基中間物 157944.doc 5 -171 - 201210582 在流程3c中，描繪形成上述羥甲基中間物之替代途徑β 可類似 Journal of Organic Chemistry (1981)，46(26)，5371， US 4927838 或 http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/ mrwhome/107610747/HOME中所述之方案獲得醛，其在還 原（例如氫化）後可產生羥甲基中間物。 流程4中所描繪之方法可用於獲得四氫萘及二氫節，其 中X1為亞甲基’ A2為鍵結，，且q為s(〇)2。 流程4 :
替代二氟曱院續酸鹽19，可使用其相應之溴化物或破化 物來製備化合物20。 在流程4中，變數Ri、w、八1、R2、r3、R4a、R4b、r5、 R、X、X3及n均如本文定義，且L3為適當保護基（例如 L - COC^Bu；^ Y1為視情況經取代之亞甲基或伸乙基。 可類似自化合物3形成化合物7，自化合物15獲得化合物 157944.doc •172- 201210582 16 ’其中Y1為亞甲基或伸乙基。 可類似WO2009/121872中所述之方案，引入含有Ri、 W、A1、X1 及 R5、乂2及 χ3 以及取代基 r2、r3、R4a及 尺41>之側鍵。 流程5中所描繪之方法可用於獲得四氫萘及二氫茚，其 中X1為視情況經取代之伸烷基，A2為視情況經取代之伸烷 基或鍵結’ Y為_NR9-，且Q為_s(〇)2。 流程5 :
替代三氟侧酸鹽66 ’可使用其相應之9-硼雙環[3.3.1 ]壬-9-基衍生物來製備化合物26。 在流程 5 中，變數 Rl、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、 R9、X2、X3、A2及n均如本文定義，且L3為適當保護基（例 如L3= COC^Bu)。Y1為視情況經取代之亞甲基及伸乙基。 流程6中所描繪之方法可用於獲得四氫萘及二氫茚，其 中X為-NR11- ’ A2為視情況經取代之伸烷基，γ為-NR9-，且 Q為-S(0)2。Y1為視情況經取代之亞甲基及伸乙基。 157944.doc •173- 201210582 流程6 :
在流程 6 中，變數 Rl、W、A1、R2、R_3、R4a、R4b、R5、 R9、X2、X3、A2及n均如本文定義，且L4為適當保護基。 Y1為視情況經取代之亞曱基或伸乙基。 可藉由流程7及流程8中所描繪之方法合成化合物33，其 中R4a為伸烷基，其係結合至γΐ中之碳原子。 流程7 :
可類似以下方案，分別由化合物3及15獲得化合物8&及 17a:維蒂希試劑（Wittig reagent)7a及 16a:參看 j 〇rg 157944.doc •174- 201210582
Chem. 2009, 74, 9191-9194, Organic Reactions 199〇，38 (http://www3 .interscience.wiley.com/cgi-bin/Hirwhome/ 107610747/HOME; CAN 149:555087);烯化，接著氫化， 引入雜環基部份，產生8a及17a : WO 2007/143 823及WO 2006/102760 。 流程9 :
R 1~ W-A—^ - N -A—X- 14b
流程10 :
可類似以下方案，分別由化合物3及15獲得化合物8b及 17a: J. Org. Chem. (2006)，71，7885-7887及Organic Process
Research & Development 2004，8，389-395 〇 流程11 :
S 157944.doc -175- 201210582
Λ 25c心 可類似以下方案，分別由化合物3及15獲得化合物8c及 17c: °比咯啶酮合成：參看 j. Med· Chem. 2005，48，2294· 2307，用氫化鐘結還原成η比咯咬：參看Tetrahedron Letters (2010)，51(11)，1459-1461。 以下流程中所描繪之方法可用於獲得通式化合物，其 中A為雜環。 流程13 : - » 34 35 如流程13中所示，通式34化合物容易與二曱基曱醯胺二 甲基縮醛發生縮合反應，得到通式35化合物。 157944,doc -176· 201210582 流程14 :
如以上流程8中所示，通 各錄雜枋劍 弋5中間物與通式Η2Ν_ΝΗ_ρ^ -，在醇性溶劑中，較佳 20°^80°C^>S -ir c ^ it 旰及乙醇，於約 匕之，皿度下反應，以獲得通式36盥3 經單取代肼之情; 0物在
^ 乂區域異構性產物。化合物36盥 流程15中所描繪轉變成通式⑴化合物。 ” 在流程14中，變數R係如本文定義。 流程15 :
一 k 烯醇化 12中所 、V、 3 8之烷基化可經由如流程1中所述之烯胺或經由 物進仃。化合物39可類似化合物3用於製備流程3至 描、a之式（1)雜環族類似物。在流程15中，變數汉 X、X岣如本文定義。 流程16 : 0
45
5 157944.doc -177- 201210582 如流程16中所示，通式34化合物與羥基（甲苯續醯基氧 基）块苯之反應獲得式42化合物。通式42化合物與1，3·親核 劑在適當條件下反應產生通式4 3化合物。化合物4 5可類似 化合物3用於政備流程3至12中所描繪之式（1)雜環族類似 物。在流程16中’變數R、R5、X2、X3均如本文定義。 流程17 :
如抓程17中所示，通式35化合物與通式49試劑及乙酸錢 在回流乙酸中縮合獲得通式47化合物’其可進一步轉變成 通式48化合物。 化合物48可類似化合物3用於製備流程3至12中所描繪之 式（I)雜環族類似物。在流程17中，變數R、R5、χ2、X3均 如本文定義。 流程18 :
如⑽程18中所不，通式35中間物與通式5〇之13親核劑 於適當有機或無機鹼存在下，譬如k〇h、Na〇H、
NaHC〇3、乙醇納、甲醇鈉、三乙胺及二異丙基乙胺，在 醇陡冷劑中，較佳為乙醇或甲醇，於約2〇。至溫度下 157944.doc -178- 201210582 環縮σ產生通式5 1化合物，其可進一步轉化，得到通式52 化合物。化合物52可類似化合物3用於製備流程3至12中所 描繪之式⑴雜環族類似物。在流程18中，變數R、R5、 χ2、X3均如本文定義。 流程19 : NMe
如流程19中所示，通式53中間物可容易地與二曱基甲醯 胺二曱基縮醛發生縮合反應，得到通式54化合物，其與通 式H2N-NH-R之各種親核劑，在醇性溶劑中，較佳為甲醇 或乙醇，於約20。至80。(：之溫度下反應，得到通式55與56 化合物。化合物57與58可類似化合物3用於製備流程3至12 中所描綠之式⑴雜環族類似物。在流程19中，變數R、 _ R5、X2、X3均如本文定義。 流程20 :
如流程20中所示，通式53化合物與羥基（甲苯磺醯基氧 基）碘苯反應獲得式59化合物，其與i，3-親核劑在適當條件 下反應’產生通式60化合物。進一步轉化產生通式61化合 157944.doc -179- 201210582 物。化合物61可類似化合物3用於製備流程3至12中所描繪 之式（I)雜環族類似物。在流程2〇中，變數R、R5、X2、X3 均如本文定義。 流程21 :
如流程21中所示，通式54中間物與通式⑽之丨，^親核劑 於適當有機或無機鹼存在下，譬如K0H、Na〇H、
NaHC〇3、乙醇納、甲醇鈉、三乙胺及二異丙基乙胺，在 醇性溶劑中，較佳為乙醇或甲醇，於約2〇。至8〇它溫度下 環縮合產生通式63化合物，其可如先前流程中所述進一步 轉化，得到通式64化合物。化合物以可類似化合物3用於 製備流程3至12中所描繪之式⑴雜環族類似物。在流程21 中，變數R、R5、X2、X3均如本文定義。 式⑴化合物之酸加成鹽係以習用方式，藉由將游離鹼與 相應酸混合，視情況在溶液中，於有機溶射，例如低碳 醇，譬如甲醇、乙醇或丙醇；醚，譬如甲基第三丁基醚或 二異丙基醚；_ ’譬如丙酮或甲基乙基_ ;或醋，譬如乙 酸乙酯製備。 式（Π)化合物 157944.doc •180、 201210582
R 其中L為胺基保護基，Y為NR9，且八2、χ1、A、r2、r3、 均如上文定義，可用作製 備GlyTl抑制劑（特別是具有式（I)者）之中間物。 適當胺基保έ蒦基為此項技藝中所習知，譬如在有機化學 籲 中之保護基’編著J. F. w· McOmie，Plenum出版社， 1973 ;與 T. W. Greene & P. G. M. Wuts，有機合成之保護 基，John Wiley & Sons, 1991 中所述者。 根據特定實施例’ L為視情況經取代之烷羰基（例如第三 丁基羰基）、視情況經取代之芳基羰基、視情況經取代之 芳基烷羰基（例如苄基羰基）' 視情況經取代之烷氧羰基（例 如甲氧羰基或第三丁氧羰基）、視情況經取代之芳氧羰基 (例如苯氧羰基）或視情況經取代之芳基烷氧羰基。 • 式（I)化合物係能夠抑制甘胺酸輸送子之活性，特別是甘 胺酸輸送子1 (GlyTl>。 本發明之化合物作為抑制甘胺酸輸送子活性（特別是
GlyTl活性）之利用性，可藉由此項技藝争已知之操作法証 實。例如，會表現重組hGlyTlc_5_CHO細胞之人類⑴八卜 可用於度量甘胺酸吸收及其藉由式⑴化合物之抑制 (IC50) 〇 在式（I)化合物中，會在低濃度下達成有效抑制者為較 157944.doc 5 201210582 佳。特定言之，式（i)化合物係為較佳，其係在IC5G<1微莫 耳之含量下，更佳為在1(：5〇<0.5微莫耳之含量下，特佳為 在IC5G<0.2微莫耳之含量下，而最佳為在1(^<〇」微莫耳之 含量下抑制甘胺酸輸送子1 (GlyTl)。 本發明之式（I)化合物因此可作為醫藥使用。 因此，本發明亦關於醫藥組合物，其包含惰性載劑與式 ⑴化合物。 本發明亦關於式（I)化合物之用途，其係用於製造抑制甘 胺酸輸送子GlyTl的藥劑；與抑制甘胺酸輸送子GlyT1之相 應方法。 NMDA受體為諸多CNS過程之關鍵’且其在人類或其他 物種之多種疾病中之角色已經描述。GlyT1抑制劑會減緩 甘胺酸自突觸之移除，造成胞突接合甘胺酸之含量上升。 此又會增加NMDA受體上之甘胺酸結合位置之佔領，由此 會增加麵胺酸g旨自突觸前末端釋出後Nmd A受體之活化。 因此，已知甘胺酸輸送抑制劑，且特別是甘胺酸輸送子 GlyTl之抑制劑，可用於治療多種神經病症與精神病症。 此外，甘胺酸A受體在人類或其他物種之各種疾病中起一 定作用。藉由抑制甘胺酸輸送來增加細胞外甘胺酸濃度可 增強甘胺酸A受體之活性。因此，甘胺酸輸送抑制劑，且 特別是甘胺酸輸送子G1yTl之抑制劑，可用於治療多種神 經病症與精神病症。 因此’本發明係進一步關於式⑴化合物之用途，其係用 於製造治療神經病症或精神病症的藥劑；與治療該病症之 157944.doc •182· 201210582 相應方法。 根據特定實施例，該病症係與甘胺酸能或楚胺酸能神經 傳遞機能障礙有關聯。 根據另項特定實知例’該病症為一或多種下列症狀或 疾病：精神分裂症或精神病症，包括精神分裂症（類偏 狂、混亂、緊張性或未鑑別）、精神分裂病樣病症、情感 分裂病症、妄想病症、短暫精神病症、共有型精神病症， 由於-般醫療症狀所致之精神病症及物質所引致之精神病 症’包括精神分裂症及其他精神病之陽性與陰性病徵兩 者；認知病症，包括癡呆症（與阿耳滋海默氏疾病、絕 企、多梗塞癡呆症、創傷、血管問題或中風、HIV疾病、 巴金生氏病、亨丁頓氏病、皮克氏病（pickis 、庫 賈氏病（Creutzfeldt-Jacob disease)、出生前後缺氧、其他 一般醫療症狀或物質濫用有關聯）；妄想、健忘病症或認 知力減弱’包括與老化有關聯之認知力衰退；焦慮病症， 包括急性壓力病症、空室恐怖症、—般性焦慮病症、強迫 觀念與強迫行為病症、恐懼發作、恐懼病症、創傷後壓力 病症、分離焦慮病症、社會恐怖症、特定恐怖症、物質所 引致之焦慮病症及由於一般醫療症狀所致之焦慮；物質相 關病症與易於上瘾行為（包括物質所引致之妄想、持續癡 呆症、持續健忘病症、精神病症或焦慮病症；對物質之耐 藥性、賴藥性或斷除，包括酒精、安非他命、大麻屬、古 柯鹼、致幻藥、吸藥、菸鹼、類鴉片、苯環力定 (phencyclidine)、鎮靜藥 '安眠藥或解焦慮劑）；肥胖、貪 157944.doc -183· 201210582 食神經質及強迫進食病症；雙相障礙，情緒障礙，包括抑 鬱病症；抑鬱，包括單相抑鬱、季節性抑鬱及分娩後抑 鬱，月經前症候群（PMS)與月經前煩躁症（PDD)、由於一 般醫療症狀所致之情緒障礙及物質所引致之情緒障礙；學 習障礙’廣泛性發展病症，包括孤獨癖病症，注意力不足 病症’包括注意力不足活動過度病症（ADHD)，及行為病 症；移動病症，包括運動不能與運動不能-僵硬症候群（包 括巴金生氏病、藥物所引致之巴金生氏症候群、腦炎後巴 金生氏症候群、進行性核上麻痒、多發性系統萎縮、腎上 腺基底變性、巴金生氏症候群-ALS癡呆症複徵及基底神經 節鈣化作用）、藥物所引致之巴金生氏症候群（譬如致類神 經病症狀所引致之巴金生氏症候群、致類神經病症狀惡性 症候群、致類神經病症狀所引致之急性肌緊張不足、致類 神經病症狀所引致之急性靜坐不能、致類神經病症狀所引 致之遲發運動困難及藥物所引致之姿勢震顫）、妥瑞氏症 候群（Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇、肌肉痙攣及 與肌肉痙攣狀態或虛弱有關聯之病症，包括震顫；運動困 難[包括震顫（譬如靜止性震顫、姿勢震顫及意圖震顫）、舞 蹈病（譬如西德納姆氏舞蹈病（Sydenham's chorea)、亨丁頓 氏病、良性遺傳性舞蹈病、神經棘細胞症、徵狀型舞蹈 病藥物所引致之舞蹈病及單側跳躍）、肌陣攣病（包括全 身性肌陣攣病與局部肌陣攣病）、抽搐（包括單純抽搐、複 雜抽搐及徵狀型抽搐）及肌緊張不足（包括全身性肌緊張不 足’譬如原發性肌緊張不足、藥物所引致之肌緊張不足、 157944.doc 201210582 徵狀型肌緊張不足及陣發性肌緊張不足，與局部脱緊張不 足，譬如瞼痙攣、下頷肌緊張不足、痙攣性發音障礙、癌 攣性斜頸、轴向肌緊張不足、肌緊張不足型寫字痙攣症及 偏癱之肌緊張不足）];尿失禁；神經元傷害，包括眼睛傷 害、視網膜病或眼睛之斑點變性’耳鳴、聽力減弱與喪失 及腦水腫；嘔吐；及睡眠病症，包括失眠症與發作性睡 病。 根據另一項特定實施例’該病症為疼痛，特別是慢性疼 痛，及尤其是神經病原性疼痛。 疼痛可分類為急性與慢性疼痛。急性疼痛與慢性疼痛係 在其病因學、病理生理學、診斷及治療上為不同。 急性疼痛，其係發生在組織傷害之後，係為自動限制 性，係充作進行中組織傷害及其經常會消退之組織修復後 之警告。除了溫和焦慮之外，有與急性疼痛有關聯之最少 心理學病徵。急性疼痛在本質上為感受傷害，且發生於A_ δ與c-多峰形態疼痛受體之化學、機械及熱刺激之後。 另方面，慢性疼痛並未提供保護性生物學功能。其不 為^織傷害之病徵，而是本身就是疾病。慢性疼痛為無情 與沒有自我限㈣，且可於最初損傷之後持續數年，或許 數十年。慢性疼痛可對多重治療服用法出現反㈣。與慢 性疼財關聯之心理學病徵包括慢性焦慮、畏懼、抑蠻、又 睡不著及減弱之社會互動。慢性非惡性疼痛在本質上主要 為神左病原性，且係涉及對周邊或中柩神經系統之傷害。 急性疼痛與慢性疼痛仙不同神經·生理過程所造成，
S 157944.doc •185· 201210582 因此傾向於對不同類型之治療有回應。急性疼痛在本 可為軀體或内臟。躺體疼痛係傾向於為局部定點之固定疼 痛，且係描述為鮮明、疼痛、跳動或持續之疼痛 太 =，内财㈣傾向於分佈上為不料，在本質上為陣發 且本質上係經常被描述為深層、疼痛、擠壓或絞 痛。急性疼痛之實例包括手術後㈣、與創傷有關聯之疼 痛及關節炎之疼痛。急性疼痛係經常對以類鵪 固
醇消炎藥物之治療有回應。 -Μ胃LJ 慢性疼痛，與急性疼痛成對比，在本質上係描述為灼 痛、電、刺痛及劇痛。其在呈現形式上可為連續或陣發 性。慢性疼痛之主要特徵為慢性感覺異常與痛覺過敏。感 覺異常係為由於通常不會引出疼痛回應之刺激(馨如_微 接觸）所造成之疼痛。痛覺過敏係為對正Μ痛刺激之敏 感性增加。原發性痛覺過敏係立即發生在損傷之區域内。 續發性痛覺過敏係發生於損傷周圍之未受傷害區域中。俨 性疼痛之實例包括複合區域性疼痛症候群、由於周邊神： 病而發生之疼痛、手術後疼痛、慢性疲勞症候群疼痛、緊 張型頭痛、由於機械神經損傷而發生之疼痛，及與疾病有 關聯之嚴重疼痛’該疾病譬如癌症、代謝疾病、親神經病 毒疾病、神經毒性、發炎、多發性硬化，< 由於壓力或抑 鬱疾病之結果所發生或與其有關聯之任何疼痛。 雖然類鴉片為便宜且有效，但會隨著其使用而發生嚴重 且潛在地威脅生命之副作用，最顯著的是抑制啤吸與肌肉 僵硬。此外，可投予之類鴉片劑量係受到噁心、嘔吐、便 157944.doc •186· 201210582 秘、搔癢及尿㈣所限制，經常造成病患選擇接受次於是 適宜控制疼痛之劑*，以免遭受此等痛苦之副作用 者’此等田4作用經常會造成病患需要長期住院。類 高度地易於上瘾，且在許多領域為管制藥物。 〜 式⑴化合物特別可用於治療精神分裂症、雙相障礙， •，包括单相抑鬱、季節性抑鬱及分挽後抑鬱， 候群（PMS)與月經前須躁症（㈣）、學習障礙，廣泛性發 展病症’包括孤獨癖病症，注意力不足病症，包括注意： 不足7活動過度病症，抽搐病症，包括妥瑞特（T〇urette)氏 病症，焦慮病症，包括恐怖症與創傷後壓力病症，與礙呆 症有關聯之認知病症、兒产 一板AIDS癡呆症、阿耳滋海默氏病、 巴金生氏病、予丁頓氏病、瘦攀狀態、肌陣攀病、肌肉瘦 攣、耳鳴及聽力減弱與喪失’具有特別重要性。 特定認知病症為癡呆症、妄想、健忘病症及認知力減 弱，包括與年齡有關聯之認知力衰退。 特定焦慮病症為-般性焦慮病症、強顿念與強迫行為 病症及恐懼發作。 特定精神分裂症或精神病理學疾病為類偏狂、混亂、緊 張性或未㈣精神分裂症及物#所5丨致之精神病症。 可以式（I)化合物治療 症，譬如癡呆症、認知力減弱 症0 之特定神經病症特別包括認知病 注意力不足活動過度病 可以式（I)化合物治療之 症，情緒障礙，譬如抑鬱， 特定精神病症特別包括焦慮病 或雙相障礙、精神分裂症、精 157944.doc -187- 5 201210582 神病症。 在治療之領域内，根據本發明式⑴化合物之用途係涉及 一種方法。於此方法t ’係將通常根據醫藥與獸醫實務所 調配之-或多種式⑴化合物之有效量，投讨待治療之個 體，較佳為哺乳動物，特別是人類。此種治療是否需要， 及其係以何種形式進行，係依個別情況而定，且係接受醫 療評估（診斷），考量所出現之徵候、病徵及/或功能障^， 發展特定徵候、病徵及/或功能障礙之危險，及其他因素 來決定。 u 治療法係通常利用每日投藥一次或重複多次投藥，在適 當情況下伴隨著或交替使用其他藥物或含藥物之製劑達 成。 本發明亦關於醫藥組合物之製造，以治療個體，較佳為 魏動物，特別是人類。因此，式⑴化合物習用上係以醫 藥組合物之形式投藥，該組合物包含惰性載劑（例如藥學 上可接受之賦形劑），伴隨著至少一種本發明之化合物， 及在適當情況下包含其他藥物。此等組合物可例如以經口 方式、直腸方式、經皮方式、皮下方式靜脈内方式肌 内方式或鼻内方式投藥。 適當醫藥調配物之實例為固體醫藥形式，譬如粉末、顆 粒、片劑’特別是薄膜片劑，錠劑'小藥囊、扁囊劑、糖 衣錠’膠囊’譬如硬明歸囊與軟明膠膠囊，检劑，或陰 道醫藥形式’半固體醫藥形式，譬如軟膏、乳膏、水： 膠糊知]或石膏，以及液體醫藥形式，譬如溶液、乳液， 157944.doc 201210582 特別是水包油型乳液，懸浮液，例如洗劑、注射製劑及輸 液製劑，及暇藥水與滴耳液。植入之釋出裝置亦可用於投 予根據本發明之抑制劑。此外，亦可使用微脂粒或微球 體。 當製造此等組合物時，本發明之化合物係視情況以一或 多種載劑（賦形劑）混合或稀釋。載劑（賦形劑）可為固體、 半固體或液體物質，其係充作活性化合物之媒劑、載劑或 媒質。
適當载劑（賦形劑）係列示於專業醫藥專題論文中。此 外’該等調配物可包含藥學上可接受之輔助物質，譬如潤 濕劑；乳化與懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯 合劑；塗覆輔助劑；乳化穩定劑；薄膜形成劑；凝膠形成 劑，氣味屏蔽劑；矯味劑；樹脂；水膠體；溶劑；增溶 劑，中和劑；擴散加速劑；色素；四級銨化合物；再加脂 肪與包覆脂肪劑；軟膏、乳膏或油類之原料；聚矽氧衍生 物；塗抹輔助劑；穩定劑；殺菌劑；拴劑基料；片劑輔助 劑，譬如黏合劑、填料、助流劑、崩解劑或包衣劑；推進 劑；乾燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟類；增塑劑及白色礦 油。關於此點之調配物係以例如在Fiedler，Hp.， der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [製藥學、化粧品及相關領域之辅助物質百科全 書]，第 4版，Aulendorf : ECV_Editi〇_Cant〇r Veriag，Η% 中所述之專業知識為基礎。 式⑴化合物可能亦適合與其他治療劑組合。 157944.doc -189-
S 201210582 因此’本發明亦提供： i)-一種組合/其包含式⑴化合物與一或多種其他治療劑； 醫藥組合物’其包含如以上〇中所定義之組合產物 及至種載劑、稀釋劑或賦形劑； 上0中所s義之組合之用途，其係用於製造治療或 預防本文所疋義之病症、疾病或病狀的藥劑； 二)如以上0中所定義之組合，其係用於治療或預防本文所 定義之病症、疾病或病狀； v)-種分裝部份之套組，其係用於治療本文所定義之病 二疾病或病狀，其包括包含式（I)化合物之第一劑型及一 或多種各自包含-或多種可用於同時治療性投藥之其他治 療劑之其他劑型； W)如以上i)中所定義之組合，其係用於治療； 叫-種治療或預防本文所定義之病症、疾病或病狀的方 法’該方法包含投與有效量之如以上i}中所定義之組合； 剛如以上i)巾収義之組合，其制於治療或預防本文 所疋義之病症、疾病或病狀。 本發明之組合療法可輔助投藥。輔助投藥意謂連續或重 疊投與呈獨立醫藥組合物或裝置形式之各組分。此兩種或 兩種以上治療劑之治療性投藥之方案一般被熟習此項技術 者及本文稱為輔助治療性投藥；其亦稱為附加治療性投藥 (add-on therapeutic administration)。患者接受式⑴化合物 及至少一種其他治療劑之獨立但連續或重疊之治療性投藥 的任何及所有治療方案均在本發明範疇内。在如本文所述 157944.doc •190· 201210582 之輔助治療性投藥之-項實施例中，患者通常被穩定地治 療性投與-或多種組分一段時間，接著接受另一組分之投 藥。 本發明之組合療法亦可同時投藥。同時投藥意謂其中個 別組分-起投與的治療方案，該等組分呈同時包括或包含 兩種級分之單一醫藥組合物或裝置之形式，或呈各自包含 該等組分之-的獨立級合物或裝置形式同時投與。用於同 時組合之獨立個別組分之該等組合可以呈分裝部份之套組 • 的形式提供。 在另一態樣中，本發明提供一種治療精神病症之方法， 該方法係藉由向接受至少一種抗精神病藥劑之治療性投藥 的病患輔助治療性投與式⑴化合物。在另一態樣中，本發 :提供式⑴化合物之用途’其係撕製造供辅助治療性投 藥以…療接受至少一種抗精神病藥劑之治療性投藥的病患 之精神病症之藥劑。本發明進一步提供式⑴化合物之用 it，其剌於輔助治療性投藥以治療接受至少—種抗精神 看病藥劑之治療性投藥的病患之精神病症。 在另-態樣中’本發明提供一種治療精神病症之方法， 5法係藉由向接文式⑴化合物之治療性投藥之病患辅助 /α^性投與至少—種抗精神病藥劑。在另-態樣中，本發 明提供至少一種抗精神病藥劑之用途，其係用於製造供輔 助々療f生投藥以治療接受式⑴化合物之治療性投藥之患者 2精神病症之藥劑。本發明進-步提供至少-種抗精神病 樂劑，其係用於辅助治療性投藥以治療接受式⑴化合物之
157944.doc S 201210582 治療性投藥之患者的精神病症。 在另一態樣中’本發明提供一種治療精神病症之方法， 該方法係藉由同時治療性投與式⑴化合物與至少一種抗精 神病藥劑之組合。本發明進一步提供式⑴化合物與至少一 種抗精神病藥劑之組合之用途，其係用於製造供同時治療 性投藥以治療精神病症之藥劑。本發明進一步提供式⑴化 合物與至少一種抗精神病藥劑之組合之用途’其係用於同 時m療性投藥以治療精神病症。本發明進一步提供式⑴化 合物之用途，其係用於製造與至少一種抗精神病藥劑同時 治療性投藥以治療精神病症之藥劑。本發明進一步提供式 (I)化合物之用途，其係用於與至少一種抗精神病藥劑同時 治療性投藥以治療精神病症。本發明進一步提供至少一種 抗精神病藥劑之用途，其係用於製造與式（I)化合物同時治 療性4又藥以治療精神病症之藥劑。本發明進一步提供至少 一種抗精神病藥劑之用途，其係用於與式⑴化合物同時治 療性投藥以治療精神病症。 在其他態樣中，本發明提供一種藉由同時治療性投與包 含式（I)化合物及至少一種情緒穩定劑或抗躁狂劑之醫藥組 合物來治療精神病症之方法、包含式⑴化合物及至少一種 情緒穩定劑或抗躁狂劑之醫藥組合物、包含式⑴化合物及 至少一種情緒穩定劑或抗躁狂劑之醫藥組合物在製造用於 治療精神病症之藥劑中的用途、及用於治療精神病症之包 含式（I)化合物及至少一種情緒穩定劑或抗躁狂劑之醫藥組 合物。 157944.doc -192- 201210582
抗精神病藥劑包括典型抗精神病藥及非典型抗精神病 藥。可用於本發明之抗精神病藥之實例包括但不限於：苯 丁酮，譬如氟娘咬酵（haloperidol)、派迷清（pimozide)及氟 0底利多（droperidol);啡》塞〃井，譬如氯丙畊、硫利達 p井（thioridazine)、美索達 _(mesoridazine)、三氟拉 17井 (trifluoperazine)、奮乃靜（perphenazine)、氧奮乃靜 (fluphenazine)、三氟丙畊（thiflupromazine)、丙氣拉喷 (prochlorperazine)及醋奮乃靜（acetophenazine) ; 口塞 t»山（thioxanthene)，譬如胺硬嗟ρ山（thiothixene)及氯普售 p山（chlorprothixene);嗟吩幷苯并二氮呼；二苯并二氮呼； 苯并異噁唑；二苯并噻氮呼；咪唑啶酮；笨并異噻唑哌 p井；三_，譬如拉莫三_(lamotrigine);二苯并°惡象呼，譬 如洛沙平（loxapine);二氫。引°朵酮，譬如嗎茚酮 (molindone)；阿立派°坐（aripiprazole);及其具有抗精神病 活性之衍生物。 所選抗精神病藥之商品名及供應商之實例如下：氯氮平 (clozapine)(可以商品名 CLOZARIL®購自 Mylan、Zenith Goldline、UDL、Novartis);奥氮平（olanzapine)(可以商品 名ZYPREX®購自Lilly);齊拉西酮（ziprasidone)(可以商品 名GEODON®購自Pfizer);利培酮（risperidone)(可以商品 名RISPERDAL®購自Janssen);反丁烯二酸喧硫平 (quetiapine fumarate)(可以商品名 SEROQUEL® 購自 AstraZeneca);敗α底咬醇（可以商品名HALDOL®講自Ortho-McNeil) ； 氯丙11井（可以商品名THORAZINE®購自
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SmithKline Beecham (GSK));氟奮乃靜（可以商品名 PROLIXIN® 構自 Apothecon、Copley、Schering、Teva 及 American Pharmaceutical Partners，Pasadena);胺礙嗓 咄（可以商品名NAVANE®購自PHzer);三氟拉畊（10-[3-(4-曱基-1-哌畊基）丙基]-2-(三氟曱基）啡噻畊二鹽酸鹽，可以 商品名 STELAZINE®購自 Smith Klein Beckman);奮乃靜 (可以商品名TRILAFON®購自Schering);硫利達畊（可以商 品名 MELLARIL®購自 Novartis、Roxane、HiTech、Teva及 Alpharma);嗎茚嗣（可以商品名MOBAN®購自Endo);及 _ 洛沙平（可以商品名LOXITANE(D購自Watson)。此外，可 使用苯0底利多（benperidol)(Glianimon®)、培拉 p井（perazine) (Taxilan®)或美娘隆（melperone)(Eunerpan®)。其他抗精神 病藥包括普馬p井（promazine)(可以商品名SPARINE®購 得）、三氟丙畊（可以商品名VESPRI N®購得）、氯普噻 口山（可以商品名TARACTAN®購得）、氟哌利多（可以商品名 INAPSINE®購得）、醋奮乃靜（可以商品名TINDAL®購 得）、丙氣拉畊（可以商品名COMPAZINE®購得）、左美丙 春 畊（可以商品名NOZINAN®購得）、哌泊噻畊（可以商品名 PIPOTRIL®購得）、齊拉西酮及好哌利酮（hoperidone)。 在另一態樣中，本發明提供一種治療神經退化性病症 (譬如阿茲海默氏病（Alzheimer Disease))之方法，該方法係 藉由向接受至少一種適合治療神經退化性病症（譬如阿茲 海默氏病）之藥劑之治療性投藥的病患輔助治療性投與式 (I)化合物。在另一態樣中，本發明提供式（I)化合物之用 157944.doc -194- 201210582 途，其係用於製造供辅助治療 適合治療神經退化性病症（座如打療接觉至少一種 患之神經退化性病症（譬如;兹二=^)之_病 、隹士， 母默氏病）的樂劑。本發明 至: = 化合物以用於輔助治療性投藥以治療接受 --種適合治療神經退化性病症(譬如 1嶋之神經退化性病症，譬如阿兹海默氏病 (壁如阿茲;t中’本發明提供一種治療神經退化性病症 匕如Μ海默氏病)之方法，該方法係藉 療神經退化性病=療性投與至少-種適合治 樣中，士病症（3如阿兹海默氏病）之藥劑。在另一態 如阿兹海供至少—種適合治療神經退化性病症（譬 療性投藥=之:劑之用途，其係用於製造供輔助治 二=:π:式⑴化合物之治療性投藥之病 提供H、 譬如阿兹海默氏病。本發明進一步 症Γ 一種適合治療神經退化性病症（譬如阿茲海默氏 合物之之樂=其係用於辅助治療性投藥以治療接受式⑴化 默氏病 藥之病患的神經退化性病症，譬如阿兹海 (二，本發明提供一種治療神經退化性病症 與式⑴化人‘w氏病）之方法’該方法係藉由同時治療性投 阿茲海默氏物，、至/一種適合治療神經退化性病症（譬如 合物與至二之適藥::二合。本發明進-_ 氏病)之藥劑之：化性病症(譬如阿兹海默 '、、、且Q的用途，該組合係用於製造供同時治
S 157944.doc -195- 201210582 療性投藥以治療神經退化性病症（譬如阿茲海默氏病）之藥 劑。本發明進一步提供式⑴化合物與至少一種適合治療神 經退化性病症（譬如阿茲海默氏病）之藥劑之組合，用於同 時治療性投藥以治療神經退化性病症，譬如阿茲海默氏 病。本發明進一步提供式⑴化合物之用途，其係用於製造 與至少一種適合治療神經退化性病症（譬如阿茲海默氏病） 之藥劑同時治療性投藥以治療神經退化性病症（譬如阿茲 海默氏病）之藥劑。本發明進一步提供式（I)化合物，用= 與至少-種適合治療神經退化性病症（譬如阿兹海默氏病) ，藥劑同時治療性投藥，以治療神經退化性病症，譬如阿 兹海默氏病。本發明進—步提供至少—種適合治療神經退 化性病症(譬如阿兹海默氏病)之藥劑之用it，其係用於製 造與式⑴化合物同時治療性投藥以治療神經退化性病症 (譬如阿兹海默氏病）之藥劑。本發明進-步提供至少一種 乙口 /α療神經退化性病症（譬如阿茲海默氏病）之藥劑，用
於與式⑴化合物同時治療性投藥，以治療神經退化性病 症’譬如阿茲海默氏病。 可用於本發明之適合治療神經退化性病症（譬如阿兹海 默氏病)之藥劑之實例包括但不限於：膽鹼醋酶抑制劑、 乾向於鹼或蕈毒鹼乙醯膽鹼受體之藥劑、NMDA受體、類 澱粉蛋白形成、粒線體功能障礙、疾病相關㈣白酶活 、神广發炎、腫瘤壞死因子受體、陳κΒ、過氧化體增 殖活化又體γ、载脂蛋白£變體4 (Α㈣句、舰抽之疾病相 關之增加、痛癇樣放電、灰管功能障礙、血管風險因子及 157944.doc -196- 201210582 氧化應激。 可與本發明化合物組合使用之適合膽鹼酯酶抑制劑包括 例如他克林（tacrine)、多奈旅齊（donepezil)、加蘭他敏 (galantamine)及雷斯替明（rivastigmine) 〇 可與本發明化合物組合使用之適合NMDA受體靶向劑包 括例如美金剛胺（memantine) 〇 可與本發明化合物組合使用之影響增加之ΗΡΑ軸活性之 適合藥劑包括例如CRF1拮抗劑或Vlb拮抗劑。 因此，在另一態樣中，本發明提供一種治療疼痛之方 法，該方法係藉由向接受至少一種適合治療疼痛之藥劑之 治療性投藥的病患輔助治療性投與式（I)化合物。在另一態 樣中，本發明提供式（I)化合物之用途，其係用於製造供輔 助治療性投藥之藥劑以治療接受至少一種適合治療疼痛之 藥劑之治療性投藥的病患之疼痛。本發明進一步提供式（I) 化合物，用於輔助治療性投藥以治療接受至少一種適合治 療疼痛之藥劑之治療性投藥的病患之疼痛。 在另一態樣中，本發明提供一種治療疼痛之方法，該方 法係藉由向接受式（I)化合物之治療性投藥之病患輔助治療 性投與至少一種適合治療疼痛之藥劑。在另一態樣中，本 發明提供至少一種適合治療疼痛之藥劑之用途，其係用於 製造供輔助治療性投藥之藥劑以治療接受式（I)化合物之治 療性投藥之病患的疼痛。本發明進一步提供至少一種適合 治療疼痛之藥劑，用於輔助治療性投藥以治療接受式⑴化 合物之治療性投藥之病患的疼痛。
S 157944.doc -197· 201210582 在另一態樣中，本發明提供一種治療疼痛之方法，該方 法係藉由同時治療性投與式（I)化合物與至少一種適合治療 疼痛之藥劑之組合。本發明進一步提供式（I)化合物與至少 一種適合治療疼痛之藥劑之組合的用途，該組合係用於製 造供同時治療性投藥以治療疼痛之藥劑。本發明進一步提 供式（I)化合物與至少一種適合治療疼痛之藥劑之組合，該 組合係用於同時治療性投藥以治療疼痛。本發明進一步提 供式（I)化合物之用途，其係用於製造與至少一種適合治療 疼痛之藥劑進行同時治療性投藥以治療疼痛之藥劑。本發 · 明進一步提供式（I)化合物，用於與至少一種適合治療疼痛 之藥劑同時治療性投藥以治療疼痛。本發明進一步提供至 少一種適合治療疼痛之藥劑之用途，其係用於製造與式（I) 化合物同時治療性投藥以治療疼痛之藥劑。本發明進一步 提供至少一種適合治療疼痛之藥劑，用於與式（I)化合物同 時治療性投藥以治療疼痛。 可用於本發明之適合治療疼痛之藥劑之實例包括但不限 於NSAID(非類固醇消炎藥）、抗痙攣藥（譬如卡馬西平 鲁 (carbamazepine)及加巴喷丁（gabapentin))、鈉離子通道阻 斷劑、抗抑鬱藥、類大麻酚及局部麻醉劑。 適合與本發明化合物組合使用之藥劑包括例如塞内昔布 (celecoxib)、依他昔布（etoricoxib)、羅美昔布（lumiracoxib)、 撲熱息痛（paracetamol)、特拉嗎竇（tramadol)、美沙鲷 (methadone)、文拉法辛（venlafaxine)、丙 σ米 p井（imipramine)、 度洛西汀（duloxetine)、安非他酮（bupropion)、加巴噴丁、 157944.doc -198- 201210582 普瑞巴林（pregabalin)、拉莫三畊、芬太尼（fentanyl)、帕瑞 昔布（parecoxib)、奈福泮（nef0pam)、瑞芬太尼（remifentanil)、 哌替啶（pethidine)、雙氣芬酸（did〇fenac)、羅非昔布 (rofecoxib)、納布啡（nalbuphine)、舒芬太尼（sufentanil)、 哌替啶、二醋嗎啡（diamorphine)及布托啡諾（but〇rphan〇1)。 熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物宜與一或多種其 他治療劑組合使用’例如抗抑鬱劑，譬如5HT3拮抗劑、 血清素促效劑、NK-1拮抗劑、選擇性血清素再吸收抑制劑 Φ (SSRI)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)、三環抗抑鬱 劑、多巴胺激導性抗抑鬱劑、H3拮抗劑、5HT1A拮抗劑、 5HT1 B拮抗劑、5HT1 D拮抗劑、D1促效劑、Ml促效劑 及/或抗痙攣劑，以及認知增強劑。 可與本發明化合物組合使用之適合5HT3拮抗劑包括例 如昂丹司瓊（ondansetron)、格拉司瓊（granisetron)、甲氧氯 普胺（metoclopramide)。 可與本發明化合物組合使用之適合血清素促效劑包括例 β 如舒馬普坦（sumatriptan)、蘿芙素（rauwolscine)、育亨賓 (yohimbine)、甲氧氯普胺。 可與本發明化合物組合使用之適合SSRI包括氟西汀 (fluoxetine)、西它普蘭（citalopram)、非莫西汀（femoxetine)、 伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西汀（paroxetine)、茚達品 (indalpine)、舍曲林（sertraline)、齊美定（zimeldine)。 可與本發明化合物組合使用之適合SNRI包括文拉法辛 及瑞波西汀（reboxetine)。
S 157944.doc •199· 201210582 可與本發明化合物組合使用之適合三環抗抑鬱劑包括丙 °米 井、阿米替林（amitriptiline)、氯味帕明（chlomipramine) 及去曱阿米替林（nortriptiline)。 可與本發明化合物組合使用之適合多巴胺激導性抗抑鬱 劑包括安非他酮及安11米奈丁（amineptine)。 可與本發明化合物組合使用之適合抗痙攣劑包括例如雙 丙戊酸（divalproex)、卡馬西平及安定（diazepam)。 下述實例係用以解釋本發明，而非限制之。 化合物係藉由質量光譜法作特徵鑑定，一般係經由 HPLC-MS，在快速梯度液中，於C18-物質（電噴霧離子化 (ESI)模式）上記錄。 製備實例 以下化合物係藉由使用本文所述之程序獲得，或可藉由 使用本文所述之程序獲得。 1 f\ A42-[3-苄基-2-(曱胺基曱 基)二氫茚-5-基]氧乙基]-1- [ 環丙基-曱烧續醯胺
157944.doc -200· 201210582
#-[2-[3-苄基-2-(甲胺基曱 基)二氫節-5-基]氧乙基]環 丁烷續醯胺 iV-[2-[3-苄基-2-(甲胺基曱 基)二氫節_5_基]氧乙基]-1-甲基-咪唑-4-項醯胺
Λ42-[3-苄基-2-(曱胺基曱 基)二氫節-5-基]氧乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺 Α4[3-节基-2-(曱胺基曱基) 二氫茚-5-基]曱基]-1-環丙 基-曱烷磺醯胺 157944.doc -201 - 201210582
A42-[3-苄基-2-(甲胺基甲 基)二氮玲-5-基]乙基]-1-環 丙基_甲烷磺醯胺 Α4[3-节基-2-(曱胺基甲基) 二氫茚-5-基]曱基]環丁烷 磺醯胺 iV-[2-[3-苄基-2-(曱胺基甲 基)二氮茚·5-基]乙基]環丁 烷磺醯胺 157944.doc -202- 201210582
Λ4[3-节基-2-(曱胺基曱基) 二氮茚·5-基]曱基]-1-曱基-咪唑_4-磺醯胺
H2C\^X
从[2-[3_苄基-2-(曱胺基曱 基)二氮卸-5-基]乙基]-1-曱 基-咪唑_4_續醯胺 Λ4[3-节基-2-(曱胺基曱基) 二氮節-5-基]曱基]-1-曱基-吡唑-4-續醯胺 ΗΝ、 /CH2-~S5i>V^A\c^NH H2 Η2〇\ν/^ 157944.doc -203· 3 201210582
#-[2-[3-苄基-2-(曱胺基甲 基)二氮茚-5-基]基]-1-甲 基-。比"坐-4-續醯胺 Λ42-[3-苄基-6-氟-2-(曱胺 基曱基)二氫茚-5-基]氧乙 基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺 Α42-[3-节基-6-氟-2-(曱胺 基曱基)二氫茚-5-基]氧乙 基]環丁烷磺醯胺 节基-6-氟_2-(甲胺 基)二氫節-5-基]氧乙 基基-咪唑冰磺醯胺 157944.doc -204- 201210582 16 n、n/ A42-[3-苄基-6-氟-2-(曱胺 〈\ 基曱基)二氫茚-5-基]氧乙 \/ 基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺
A4[3-苄基-6-氟-2-(曱胺基 曱基)二氫茚-5-基]曱基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺
Α42-[3-苄基-6-氟-2-(甲胺 基甲基)二氫茚-5-基]乙基]-1-環丙基-曱院續醯胺
Aq[3-苄基-6-氟-2-(曱胺基 曱基)二氫茚-5-基]曱基]環 丁烷續醯胺 5 157944.doc -205 - 201210582 20
HN iV-[2-[3-节基-6-氟-2-(曱胺 基曱基)二氫茚-5-基]乙基] 環丁烷磺醯胺
ΑΗΡ-苄基-6-氟-2-(曱胺基 曱基)二氫節-5-基]曱基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺
Α42-[3-苄基-6-氟-2-(曱胺 基曱基)二氫茚-5-基]乙基]-1-曱基-咪唑-4-項醯胺
157944.doc -206- 201210582
A4[3-节基-6-氟-2-(曱胺基 甲基)二氫茚-5-基]曱基]-1-甲基-吡唑-4-項醯胺
24
π[2-[3-苄基-6-氟·2-(甲胺 基甲基)二氫茚-5-基]乙基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯胺
Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 甲基)-3-节基-二氫茚-5-基] 氧乙基]-1-環丙基-曱烷磺 醢胺
从[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-¥基-二氫茚-5-基] 氧乙基]環丁烷磺醯胺
S 157944.doc -207- 201210582
尽[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-爷基-二氫茚-5-基] 氧乙基]-1-曱基-味β坐-4-績 醯胺 Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-爷基-二氫節_5_基] 氧乙基]-1-曱基比唑-4-磺 醯胺 从[[2-(氮雜環丁烷-1-基甲 基)-3-节基-二氫節-5-基]曱 基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺 Α42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-节基-二氫茚-5-基] 乙基]-1-環丙基-曱烧續酿 胺 157944.doc -208- 201210582 32
Ο 〇^S=0
A4[2-(氮雜環丁烷-1-基甲 基)-3-节基-二氫節-5-基]甲 基]環丁烷磺醢胺 A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-苄基-二氫茚-5-基] 乙基]環丁烧礦醯胺
从[[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-节基-二氫茚-5-基]甲 基]-1-曱基-味口坐-4-續酿胺
S 157944.doc -209- 201210582
Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-节基-二氫節-5-基] 乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯 胺 Α4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-节基-二氫茚-5-基]曱 基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯胺 iV-[>[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-节基-二氫節-5-基] 乙基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯 胺 157944.doc -210- 201210582
38 A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-节基-6-氟-二氫茚-5-基]氧乙基]-1-環丙基-曱 院績酿胺
39
#-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-节基-6-氟-二氫茚-5-基]氧乙基]環丁烧確醯胺 Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-节基-6-氟-二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基-咪唑-4-確S盘胺 40
从[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-节基-6-氟-二氫節-5-基]氧乙基]-1-曱基-吡唑-4-確醯胺 157944.doc -211 - 5 201210582
42
43
HN、 7V-[[2-(氮雜環丁烷-1-基甲 基)-3-节基-6-氟-二氫茚-5-基]曱基]-1-環丙基-曱烷磺 醯胺 尽[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-节基-6-氟-二氫節-5-基]乙基]-1-環丙基-曱院 磺醯胺
Aq[2-(氮雜環丁烷·1-基甲 基)·3-节基-6-氣-二氮節-5-基]甲基]環丁烷磺醯胺 o=s=o CH2 44
从[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-节基-6-氟-二氫茚-5_基]乙基]環丁院續醯胺 157944.doc -212- 201210582 从[[2-(氮雜環丁烷-1-基甲 基)-3-节基-6-氟-二氫茚-5-基]曱基]-1-曱基-咪。坐-4-績 ( 醯胺〇=1=〇 ~, ΗΝ、 1 丨丨 1 CH2H2Cn-^
46
0=S= #-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-节基-6-氟-二氫節-5-基]乙基]-1-甲基-15米嗤-4- 續酿胺
iV-[[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-节基-6-氣-二氯節-5-基]曱基；Μ -曱基比唑-4-磺 醯胺
157944.doc 213- 5 201210582
49
A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 甲基)-3-节基-6-氟-二氮茚-5-基]乙基]-1-曱基-0比〇坐-4· 磺醯胺 1-環丙基-Λ42-[3-[(3-氟苯 基)甲基]-2-(甲胺基曱基)二 氫茚-5-基]氧乙基]曱烷磺 醯胺 Α42-[3-[(3-氟苯基）曱基]-2-(甲胺基甲基)二氫茚-5-基]氧乙基]環丁烧續醯胺 157944.doc -214- 201210582
7V-[2-[3-[(3-氟苯基）甲基]-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基-0米°圭-4-績酿胺
53 Λ42-[3-[(3-氟苯基）曱基]-2-(甲胺基甲基)二氫茚-5-基]氧乙基]-1-甲基-°比°坐-4- 續醯胺
1-環丙基-Aq[3-[(3-氟苯基) 曱基]-2-(曱胺基甲基)二氫 茚-5-基]曱基]曱院項醯胺
S 157944.doc -215- 201210582
56
1-環丙基-A^-[2-[3-[(3-氣苯 基)曱基]-2-(曱胺基曱基)二 氫茚-5-基]乙基]甲烷磺醯 胺 #-[[3-[(3-氟苯基）曱基]-2-(曱胺基曱基)二氫節-5-基] 曱基]環丁烷磺醯胺 #-[2-[3-[(3-氟苯基）曱基]-2-(甲胺基曱基)二氫茚-5-基]乙基]環丁烷磺醯胺 157944.doc -216- 201210582 57
Λ4[3-[(3-氟苯基）曱基]-2-(曱胺基甲基)二氫節-5-基] 曱基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯 胺
Α42-[3-[(3-氟苯基）曱基]-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基]乙基]-1-曱基_η米**坐-4-續 醯胺
Λ4[3-[(3-氟苯基）甲基]-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基] 曱基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯 胺
H2C\r/^
F
S 157944.doc •217- 201210582
iV-[2-[3-[(3-氟苯基）曱基]-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基]乙基]-1-甲基-0比0圭-4-績 醯胺 1-環丙基-Λ42-[6-氟-3-[(3-氟苯基)曱基]-2-(曱胺基曱 基)二氫茚-5-基]氧乙基]曱 炫·磧醯胺 Λ42-[6-氣-3-[(3-氟苯基)曱 基]-2-(曱胺基曱基)二氫節-5-基]氧乙基]環丁烷磺醯胺 157944.doc -218- 201210582
Λ42-[6-氟-3-[(3-氟苯基)曱 基]-2-(曱胺基曱基)二氫節-5-基]氧乙基]-卜曱基-咪唑-4-續酿胺
A42-[6-氟-3-[(3·氟苯基)曱 基]-2-(甲胺基曱基)二氫節· 5-基]氧乙基]-1-曱基·°比11 坐· 4-續酿胺
1-環丙基-Λ4[6-氟τ3-[(3-氟 苯基)曱基]_2_(曱胺基曱基) 二氮茚-5-基]曱基]甲院續 醯胺 5 157944.doc -219- 201210582
1-環丙基-Λ42-[6-氟-3-[(3-氟苯基)曱基]-2-(曱胺基曱 基)二氫茚-5-基]乙基]甲烷 磺醯胺 尽[[6-氟-3-[(3-氟苯基）曱 基]-2-(曱胺基曱基)二氫節-5-基]甲基]環丁烷磺醯胺 68
HN Α42-[6-氟-3-[(3-氟苯基)曱 基]-2-(曱胺基曱基)二氫節-5-基]乙基]環丁烷磺醯胺 H2
F 157944.doc -220· 201210582
71
A4[6-氟-3-[(3-氟苯基）甲 基]-2-(曱胺基曱基)二氫節-5-基]甲基]-1-曱基-咪唑-4- 續酿胺 A42-[6-氟·3-[(3-氟苯基)曱 基]-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基]乙基]-1-甲基-喃°坐-4· 續醯胺 ΛΓ-[[6-氟-3-[(3-氟苯基）曱 基]-2-(曱胺基甲基)二氫茚-5-基]曱基]-1-甲基-η比唑-4- 磺醯胺
F 5 157944.doc -221 - 201210582
Λ42-[6-氟-3-[(3-氟苯基)曱 基]-2-(曱胺基甲基)二氫茚-5-基]乙基]-1-甲基-吡唑-4- 磺醯胺 Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 甲基)-3-[(3-氟苯基）曱基] 二氯茚-5-基]氧乙基]_1-環 丙基-曱烷磺醯胺 74
Α42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氟苯基）曱基] 二氫茚-5-基]氧乙基]環丁 烷磺醯胺 157944.doc -222- 201210582
A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氟苯基）曱基] 二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱 基-咪唑-4-磺醯胺
A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氟苯基）曱基] 二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱 基比唑-4-磺醯胺
iV-[[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-[(3-氟苯基）曱基]二 氮茚-5-基]曱基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺 157944.doc -223 - 5 201210582 78 戶 A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氟苯基）曱基] 二氮節-5·基]乙基]-1-¾丙 1 〇=S=0 1 HN _ 基-曱烷磺醯胺 79 Ϋ 从[[2-(氮雜環丁烷-1-基甲 基)-3-[(3-氟苯基）甲基]二 氫茚-5-基]曱基]環丁烷磺 o=s=o hI _ 醯胺 ΟΗ2~^γΑ/\3 H2C、v^
80
0=S=0 A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氟苯基）甲基] 二氣節-5-基]乙基]環丁坑 磺醯胺
F 157944.doc -224- 201210582
A4[2-(氮雜環丁烷小基甲 基)-3-[(3-氟苯基）曱基]二 氫茚-5-基]曱基]-1-曱基-味 唑-4-績醯胺
〇=f=〇 HNV CH2 A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氟苯基）曱基] 二SL印-5-基]乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺 A4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-[(3-氟苯基）曱基]二 氫茚-5-基]曱基]-1-曱基比 唑-4-磺醯胺
F 157944.doc -225- 201210582
A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氟苯基）曱基] 二氫茚-5-基]乙基]-1-曱基-»比0^-4-續酿胺 #-[2-[2-(氮雜環丁烷小基 曱基)-6-氟-3-[(3-氟苯基)曱 基]二氫茚-5-基]氧乙基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺 A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)_6_氟-3-[(3-氟苯基)曱 基]二氫茚-5-基]氧乙基]環 丁烷續醯胺 157944.doc -226- 201210582
Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[(3-氟苯基)曱 基]二氫節-5-基]氧乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺
Α42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[(3-氟苯基)曱 基]二氫節-5-基]氧乙基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯胺 Α4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-6-氟-3-[(3-氟苯基）曱 基]二氫節-5-基]曱基]小環 丙基-甲烷磺醯胺 157944.doc -227. 201210582
Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[(3-氟苯基)曱 基]二氫茚-5-基]乙基]-1-環 丙基-曱烷磺醯胺 Α4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-6-氟-3-[(3-氟苯基）曱 基]二氫節-5-基]曱基]環丁 烷磺醯胺 Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[(3-氟苯基)曱 基]二氫茚-5-基]乙基]環丁 烧續酿胺
0=τ=〇 Fy^N
HN
H2C\^X
F 157944.doc -228- 201210582
Λ4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-6-氟-3-[(3-氟苯基）甲 基]二氫茚-5-基]曱基]-1-曱 基-咪唑-4-磺醯胺 Α42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[(3-氟苯基)曱 基]二氮Bp-5-基]乙基]-1-曱 基-咪唑-4-橫醯胺 Α4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-6-氟-3-[(3-氟笨基）曱 基]二氫茚-5-基]甲基]-1-甲 基-σ比唆-4-續酿胺
F 157944.doc -229- -3 201210582
97 Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[(3-氟苯基)曱 基]二氮節-5-基]乙基]-1·甲 基-吡唑-4-磺醯胺
Λ42-[3-[(3-氯苯基）甲基]-2-(甲胺基曱基)二氫茚-5-基]氧乙基]-1-環丙基-曱烷 磺醯胺
7V-[2-[3-[(3-氯苯基）甲基]-2-(曱胺基甲基)二氫茚-5-基]氧乙基]環丁烷磺醯胺 157944.doc -230- 201210582
Λ42-[3-[(3-氯苯基）曱基]-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基-咪唑-4- 績酿胺
Α42-[3-[(3-氣苯基）曱基]-2-(甲胺基甲基)二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基比唑-4-磺醯胺
Α42-[3-[(3-氣苯基）曱基]-2-(甲胺基曱基)二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基比唑-4- 確醯胺 157944.doc -231· 5 201210582 102 户
Λ42-[3-[(3-氣苯基）曱基]-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基]乙基]-1-環丙基-甲烷磺 醯胺 103 〇 Α4[3-[(3-氣苯基）曱基]-2-(曱胺基曱基)二氫節-5-基] 甲基]環丁烧確醯胺
104 〇 ΛΗ>[3-[(3-氯苯基）甲基]-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基]乙基]環丁烷磺醯胺
157944.doc -232- 201210582
A4[3-[(3-氯苯基）曱基]-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基] 曱基：Μ -曱基-咪唑-4-磺醯 胺
ΗΝ
C^NH H2
A42-[3-[(3-氯苯基）曱基]-2-(甲胺基曱基)二氫茚-5-基]乙基]-1-曱基-喘嗤-斗-續 醯胺
#-[[3-[(3-氯苯基）曱基]-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基] 曱基]-1-曱基-吡唑-4-磺醢 胺
Cl 157944.doc -233 - 5 201210582 108
109
110
Λ42-[3-[(3-氣苯基）曱基]-2-(甲胺基甲基)二氫茚-5-基]乙基]-1-曱基-吡唑-4-磺 酿胺 Λ42-[3-[(3-氣苯基）曱基]-6-氟-2-(曱胺基曱基)二氫 節-5-基]氧乙基]-1-環丙基- 曱烧確醯胺 Λ42-[3-[(3-氣苯基）曱基]-6-氟-2-(曱胺基曱基)二氫 茚-5-基]氧乙基]環丁烷磺 醯胺 157944.doc -234- 201210582
Λ42-[3-[(3-氯苯基）曱基]-6-氟-2-(甲胺基甲基)二氫 fp-5-基]氧乙基]-1-曱基-味 唑-4-磺醯胺
A42-[3-[(3-氯苯基）曱基]-6-氟-2-(曱胺基曱基)二氫 茚-5-基]氧乙基]-1-曱基-0比 唑-4-磺醯胺
Λ4[3-[(3-氣苯基）甲基]-6-敦-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基]曱基]-1-環丙基-曱烷 磺醯胺
S 157944.doc -235- 201210582 114
115
116
尽[2-[3-[(3-氯苯基）曱基]-6-氟-2-(曱胺基甲基)二氫 節-5-基]乙基]-1-環丙基-甲 烷績醯胺 Λ4[Η(3-氯苯基）曱基]-6-氟-2-(曱胺基曱基)二氫節-5-基]曱基]環丁烷磺醯胺 iV-[2-[3-[(3-氯苯基）甲基]-6-氟-2-(曱胺基曱基)二氫 茚-5-基]乙基]環丁烷磺醯 胺 157944.doc -236- 201210582
Λ4[3-[(3-氯苯基）甲基]-6-氟-2-(曱胺基甲基)二氫節-5-基]甲基]-1-曱基-咪唑-4- 確酿胺
TV-[2-[3-[(3-氣苯基）甲基]-6-氟-2-(甲胺基甲基)二氫 茚-5-基]乙基]-1-曱基-咪 唑-4-磺醯胺
H2 -NH Λ4[3-[(3-氯苯基）甲基]-6-氟-2-(曱胺基曱基)二氫茚-5-基]曱基]-1-曱基比唑-4- 續酿胺
Cl 157944.doc -237- 3 201210582 120
Λ42-[3-[(3-氯苯基）曱基]-6-氟-2-(曱胺基甲基)二氫 茚-5-基]乙基]-1 -甲基-0比 唑-4-績醯胺 121
Α42-[2-(氮雜環丁烷-1 -基 曱基)-3-[(3-氯苯基）甲基] 二氫茚-5-基]氧乙基]-1-環 丙基-曱烷磺醯胺 122
#-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 甲基)-3-[(3-氯苯基）曱基] 二氫茚-5-基]氧乙基]環丁 烷磺醯胺
CI 157944.doc -238 - 201210582
Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 甲基)-3-[(3-氣苯基）甲基] 二氫茚-5-基]氧乙基]-1-甲 基-咪唑_4_續醯胺 Α42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氯苯基）曱基] 二氮知-5-基]氧乙基]-1-甲 基-°比嗤-4-續酿胺 Α4[2-(氮雜環丁烷-1-基甲 基)-3-[(3-氯苯基）曱基]二 氮茚-5-基]曱基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺 5 157944.doc •239- 201210582 126
127
128
Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氣苯基）曱基] 二氮碎-5-基]乙基]-1-環丙 基-曱烷磺醯胺 Λ4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-[(3-氯苯基）曱基]二 氫茚-5-基]曱基]環丁烷磺 醯胺 iV-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 甲基)-3-[(3-氯苯基）甲基] 二氫茚-5-基]乙基]環丁烷 項酿胺 157944.doc -240- 201210582
Λ4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-[(3-氯苯基）曱基]二 氫茚-5-基]甲基]-1-曱基-喃 唑-4-續醯胺 130
o=s=o
A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 甲基)-3-[(3-氯苯基）甲基] 二氮節-5-基]乙基]-1-曱基-咪唑-4-續醯胺
ΗΝ\ CH2 _ A4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-[(3-氯苯基）曱基]二 氫茚-5-基]甲基]-1-甲基比 唑-4-項醯胺
Cl 157944.doc -241 - 5 201210582 132
133
134
A42-[2-(氮雜環丁烷小基 曱基)-3-[(3-氣苯基）曱基] 二氮節-5-基]乙基]-1-甲基-。比嗤-4-績酿胺 A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氯苯基）曱基]-6-氣-二氮茚-5-基]氧乙基]-1-環丙基-曱烧確醯胺 Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氯苯基）曱基]-6-說-二氮茚-5-基]氧乙基] 環丁烷磺醯胺 157944.do0 -242- 201210582
A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氣苯基)甲基]-6-氟-二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺 Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氣苯基）曱基]-6-氟-二氮-5-基]氣乙基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯胺 Α4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-[(3-氣苯基）曱基]-6-氟-二氫節-5-基]曱基]-1-環 丙基-曱烷磺醯胺
S 157944.doc -243 - 201210582 138
139
140
A42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 甲基)-3-[(3·氣苯基）曱基]-6-敦-二氯茚-5-基]乙基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺 Α4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-[(3·氯苯基）甲基]-6-敗-二氫節-5-基]曱基]環丁 炫磺醯胺 Α42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氯笨基)曱基]-6-敗-二氫節-5-基]乙基]環 丁烷磺醯胺 157944.doc -244- 201210582
H2C\^
A4[2-(氮雜環丁烷-1-基甲 基)-3-[(3-氯苯基）甲基]-6-氟-二氫茚-5-基]曱基]-1-甲 基-咪唑-4-磺醯胺
从[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氯苯基）曱基]-6-乱-二風ip -5-基]乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺
从[[2-(氮雜環丁烷-1-基甲 基)-3-[(3-氯笨基）甲基]-6-氟-二氫節-5-基]甲基]-1-甲 基-吼嗤-4-項醯胺
CI
S 157944.doc -245 - 201210582 144
#-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[(3-氯苯基)曱基]-6-氣-二氮-5-基]乙基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯胺 145
1-環丙基-A42-[2-(甲胺基 曱基)-3-[[3-(三氟曱基）笨 基]曱基]二氫節-5-基]氧乙 基]甲烷磺醯胺 146
#-[2-[2-(曱胺基甲基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]甲基] 二氫茚-5-基]氧乙基]環丁 烷磺醯胺 157944.doc -246- 201210582
1-甲基-Λ42-[2-(曱胺基曱 基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基] 曱基]二氫茚-5-基]氧乙基] 咪唑-4-項醯胺 1-曱基-iV-[2-[2-(曱胺基曱 基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基] 曱基]二氫茚-5-基]氧乙基] 〇比〇坐-4-續酿胺 1-環丙基-Λ4[2-(曱胺基曱 基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基] 曱基]二氫茚-5-基]甲基]曱 烧項酿胺 157944.doc -247- 5 201210582 150
151
152
HN 〇=f=〇 1-環丙基-iV-[2-[2-(曱胺基 曱基)-3-[[3-(三氟曱基）笨 基]曱基]二氫節-5-基]乙基] 曱烷磺醯胺 尽[[2-(曱胺基曱基)-3-[[3-(三氟曱基)笨基]曱基]二氫 茚-5-基]曱基]環丁烷磺醯 胺 Λ/·-[2-[2-(曱胺基曱基）-3-[[3-(三氟曱基)苯基]曱基] 二氫茚-5-基]乙基]環丁烷 續酿胺
F 157944.doc •248- 201210582
154
1-曱基-A4[2-(曱胺基曱 基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基] 曱基]二氫茚-5-基]曱基]味 唑-4-磺醯胺 1-曱基-iV-[2-[2-(曱胺基曱 基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基] 曱基]二氫茚-5-基]乙基]咪 唑-4-磺醯胺 1-甲基-Λ4[2-(曱胺基曱 基)-3-[[3-(三氟曱基)笨基] 曱基]二氫茚-5-基]曱基]。比 嗤-4-績醯胺
F
S 157944.doc -249- 201210582 156
157
F 158
1-曱基-iV-[2-[2-(曱胺基甲 基)-3-[[3-(三氟曱基)笨基] 甲基]二氫茚-5-基]乙基]'比 唑-4-磺醯胺 1-環丙基-Λ42-[6-氟-2-(甲 胺基曱基)-3-[[3-(三氟曱 基)苯基]曱基]二氫茚-5-基] 氧乙基]曱烷磺醯胺 7V-[2-[6-氟-2-(甲胺基曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯基]曱 基]二氫$-5·基]氧乙基]環 丁烷確醯胺 157944.doc •250- 201210582
Λ42-[6-氟-2-(曱胺基曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯基]甲 基]二氫茚-5-基]氧乙基]-1-甲基-咪唑-4-橫醯胺 Α42-[6-氟-2-(曱胺基曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯基]曱 基]二氮節-5-基]氧乙基]-1-曱基-0比0坐-4-續醯胺 1-環丙基-Λ4[6-氟-2-(曱胺 基甲基)-3-[[3-(三氟曱基) 苯基]甲基]二氫茚-5-基]曱 基]曱烷磺醯胺
S 157944.doc -251 - 201210582 162
F
163
164
1-環丙基-Λ^-[2-[6-乱-2-(曱 胺基曱基)-3-[[3-(三氟曱 基)苯基]曱基]二氫茚-5-基] 乙基]曱烷磺醯胺 Λ4[6-氟-2-(曱胺基甲基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]甲基] 二氫茚-5-基]曱基]環丁烷 項酿胺 Α42-[6-氟-2-(曱胺基曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯基]曱 基]二氫茚-5-基]乙基]環丁 烷確醯胺 157944.doc -252- 201210582 165
Λ4[6-氟-2-(曱胺基曱基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]曱基] 二氫節-5-基]曱基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺
Α42-[6-氟-2-(曱胺基甲基)-3-[[3-(三氟曱基）苯基]曱 基]二氫節-5-基]乙基]-1-曱 基-咪唑-4-磺醢胺
Λ4[6-氟-2-(曱胺基曱基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]甲基] 二氫茚-5-基]甲基]-1-曱基-〇比唑_4_績醯胺
F F
S 157944.doc -253 - 201210582 168
169
170
iV-[2-[6-氟-2-(曱胺基曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯基]曱 基]二氫茚-5-基]乙基]-1-甲 基-D比°坐-4-續酿胺 Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[[3-(三氟甲基）苯 基]曱基]二氫節-5-基]氧乙 基]-1-環丙基-曱院績酿胺 从[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯 基]甲基]二氫茚-5-基]氧乙 基]環丁烷磺醯胺 157944.doc -254- 201210582
Λ42-[2-(氮雜環丁烷小基 曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯 基]曱基]二氫茚-5-基]氧乙 基]-1 -甲基米坐-4-續酿胺
Α42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯 基]甲基]二氫茚-5-基]氧乙 基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺
Λ4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基] 曱基]二氫茚-5-基]曱基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺 157944.doc 255- 5 201210582 174
界[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯 基]曱基]二氫茚-5-基]乙 基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺 175 〇=f=〇 HN\ CH2 Λ4[2-(氮雜環丁烷-1-基甲 基)-3-[[3-(三氟曱基)笨基] 曱基]二氫茚-5-基]曱基]環 丁烷續醯胺
F
F 176 Ο
从[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯 基]曱基]二氫茚-5-基]乙基] 環丁烷磺醯胺 157944.doc -256- 201210582
ch2
F Λ4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基] 曱基]二氫茚-5-基]曱基]-1-曱基-咪唑-4-橫醯胺
F
从[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯 基]曱基]二氫茚-5-基]乙 基]-1-曱基-咪唑-4-續醯胺
F
A4[2-(氮雜環丁烷-1-基甲 基)·3-[[3-(三H甲基)苯基] 曱基]二氫節_5-基]甲基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯胺
F
F
S 157944.doc -257- 201210582 180
181
182
F #-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-3-[[3-(三氟曱基）苯 基]曱基]二氫茚-5-基]乙 基]-1-曱基-。比0坐-4-續醒胺 尽[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[p-(三氟曱 基)苯基]甲基]二氫茚-5-基] 氧乙基]-1-環丙基-甲烧績 醯胺 从[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[[3-(三氟甲 基)苯基]甲基]二氫節_5_基] 氧乙基]環丁炫項醯胺 157944.doc -258- 201210582
从[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[[3-(三氟曱 基)笨基]曱基]二氫節-5-基] 氧乙基]-1-甲基-味0坐-4-續 醯胺
Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 甲基)-6-氟-3-[[3-(三氟曱 基)苯基]甲基]二氫節-5-基] 氧乙基]-1-曱基比唑-4-磺 醢胺
Λ4[2-(氮雜環丁烷-1-基甲 基)-6-氟-3-[[3-(三氟曱基) 笨基]甲基]二氫茚-5-基]曱 基]-1-環丙基-曱烧續酿胺
S 157944.doc -259- 201210582 186
187
188
o=s=o Λ42-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[[3-(三氟曱 基)苯基]甲基]二氫節-5-基] 乙基]-1-環丙基-曱烧項酿 胺 Λ4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-6-氟-3-[[3-(三氟曱基) 苯基]曱基]二氫茚_5·基]甲 基]環丁烷磺醯胺 #-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[[3-(三氟甲 基)苯基]曱基]二氫節-5-基] 乙基]環丁烧續醯胺
HN
F 157944.doc •260· 201210582
F
A4[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-6-氟-3-[[3-(三氟曱基) 苯基]曱基]二氫茚-5-基]甲 基]-1-曱基-咪唑-4-續醯胺
0十0 HN^ #-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[[3-(三氟甲 基)苯基]甲基]二氫茚·5-基] 乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺 醯胺 从[[2-(氮雜環丁烷-1-基曱 基)-6-氟-3-[[3-(三氟甲基) 笨基]曱基]二氫茚-5-基]曱 基]-1-曱基-σ比口坐-4-續酿胺 CH2
F
F F 5 157944.doc -261 - 201210582
界[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基 曱基)-6-氟-3-[[3-(三氟甲 基)苯基]甲基]二氫節-5-基] 乙基]-1-曱基-«>比。坐-4-項 醯胺 實例193 : 丙烷-1-磺酸（8-苄基環丙基胺基_5 6 7 8_四氫_萘_2_基甲 基醯胺鹽酸鹽
將於曱醇（1.5毫升）中之N_((7_胺基_8_节基·5,6,7,8四氫 萘-2-基）甲基）丙烷-1·磺醯胺（51毫克，〇137毫莫耳）、（卜 乙氧基壞丙氧基）二曱基發烧（26毫克，0.151毫莫耳）、乙 酸（0.078毫升，1.37毫莫耳）、氰基硼氫化鈉（26毫克， 0.411毫莫耳）及分子篩（50毫克）在微波中在1〇〇。〇下加熱25 分鐘。蒸發溶劑並藉由急驟層析（矽膠，二氯甲烷，曱醇） 純化粗產物，並且轉化成鹽酸鹽。產量：18毫克（〇.〇4毫莫 耳，29%)。 ESI-MS [Μ+Η+]=413 對 C24H32N202S之計算值=412。 生物學測試 157944.doc -262- 201210582 1. 會表現人類GlyTl之重組CHO細胞中之[3H]-甘胺酸吸收 性： 將會表現重組hGlyTlc_5_CHO細胞之人類GlyTlc在每孔 20,000個細胞下，塗佈於96孔Cytostar-T閃爍微分析盤 (Amersham Biosciences)中，並培養至次於長滿之狀態， 歷經24小時。關於甘胺酸吸收檢測，係將培養基吸出，並 以含有5 mM L-丙胺酸（Merck#1007)之100微升HBSS (Gibco BRL，#14025-050)洗滌細胞一次。添加80微升 HBSS缓衝液，接著添加10微升抑制劑或媒劑（10% DMSO) 與 10 微升[3H]-甘胺酸（TRK71，Amersham Biosciences)，達 最後濃度為200 nM，開始吸收甘胺酸。將分析盤放置在 Wallac Microbeta (PerkinElmer)上，並在至多3小時期間連 續地藉由固相閃爍光譜測定法計數。非專一性吸收係於10 μΜ Org24598存在下測定。IC5G計算法係藉由四參數邏輯 斯非線性回歸分析（GraphPad Prism)，在60與120分鐘間之 [3H]-甘胺酸吸收量之線性增加範圍内之測定。 2. 使用會表現人類GlyTl之重組CHO細胞膜之放射配位體 結合性檢測法： 如 Mezler 等人，分子藥理學（Molecular Pharmacology)74 : 1705-1715，2008中所述，測定放射配位體與表現人類 GlyT 1 c輸送子之細胞膜之結合性。 157944.doc -263 - 5

Claims (1)

  1. 201210582 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物
    其中 A 為5或6員環； r 為 r^w-aLq-y-a^x1-; R1為氫、〇丨-(：6烷基、C3-C丨2環烷基_Ci_C4烷基、鹵化 CrCs烷基、三-((^-C4烷基）_矽烷基_Cl_C4烷基、羥 基-CVC4烧基、CVC6烧氧基-CVCU烧基、胺基-C!-C4烧基、Ci-C6烧胺基-Ci-C〗烧基、二-(^-Ce燒胺基-C1-C4烧基、Ci-C6院幾基胺基烧基、（^-(^院 氧幾·基胺基-C^-C#院基、烧胺基幾基胺基-CV C4院基、二-Ci-C6炫胺基幾基胺基-C^-Ce燒基、Ci-C6院基橫酿基胺基-C1-C4烧基、（視情況經取代之 C6-Ci2芳基-C!-C6炫基）胺基-Ci-C4院基、視情況經 取代之C6_C12芳基-C^-C4烧基、視情況經取代之C3-C12雜環基-Ci_C4烧基、C3_Ci2^燒基、C1-C6烧幾 基、cvc6烷氧羰基、鹵化cvg烷氧羰基、c6-c12 芳氧羰基、胺基羰基、Ci-Ce烷胺基羰基、（鹵化Cr c4烷基）胺基羰基、c6-c12芳胺基羰基、c2-c6烯 基、c2-c6炔基、視情況經取代之c6-c12芳基、羥 S 157944.doc 201210582 基、CrCe烷氧基、鹵化Cl-C6烷氧基、（^-(：6羥烷氧 基、Ci-C6烷氧基-CVC4烷氧基、胺基-CVC4烷氧 基、C!-C6院胺基-CVC4烧氧基、二烧胺基-CVC4烷氧基' CVC6烷羰基胺基-CVC4烷氧基、c6-ciz芳基羰基胺基-CrQ烷氧基、（^-(：6烷氧羰基胺 基-CVC4烷氧基、C6-C12芳基-CVC4烷氧基、（^-(：6 烷基磺醯基胺基-CrQ烷氧基、（鹵KCrh烷基）磺 酿基胺基-CVC4烷氧基、（：6-(：12芳基磺醯基胺基-CV C4烷氧基、（C6-C12芳基-Ci-Ce烷基）磺醯基胺基-Ci- _ cu烷氧基' c3-c12雜環基磺醯基胺基-C丨-c4烷氧 基、C3-C12雜環基-CVC4烷氧基、（：6-0：12芳氧基、 G-C〗2雜環基氧基、c!-C6烧硫基、鹵化Ci-Ce燒硫 基、CVC6烷胺基、（鹵化(^-(：6烷基）胺基、二-CrCe 烷胺基、二-(鹵化CrCe烷基）胺基、CrCe烷羰基胺 基、（鹵化C〗-C6烧基）幾基胺基、C6-CK芳基幾基胺 基、烷基磺醯基胺基、（鹵tCi-G烷基）磺醯 基胺基、c6-c12芳基磺醯基胺基或視情況經取代之 _ C3-C12雜環基； w 為-NR8-或鍵結； A1 為視情況經取代之CrC〗伸烷基或鍵結； Q 為-S(0)2-或-c(o)-; Y 為-NR9-或鍵結； A2 為視情況經取代之c丨-C4伸烷基、CKC4伸烷基-CO-、-CO-CVC4伸烷基、CVC4伸烷基-O-CrCU伸烷 157944.doc 201210582 基、όνο伸烷基-NR'Ci_C4伸烷基、視情況經取 代之CrC4伸烯基、視情況經取代之c2_c^t炔基、 視情況經取代之C6_Cl2伸芳基、視情況經取代之C6_ Cl2伸雜芳基或鍵結； X為-〇- ' _NRl1-、-S-、視情況經取代之Ci_c4伸烷 基、視情況經取代之c:2^4伸烯基 '視情況經取代之 c2-c4伸炔基； R2為氫、齒素、Ci-C6烷基、齒化c丨·c4烷基、羥基_ Ci-CU院基、_CN、c2-c6稀基、C2_C6炔基、視情況 經取代之C6_C丨2芳基、羥基、Ci_C6烷氧基、齒化 4-(：6烷氧基、Cl-C6烷氧羰基、C2_C6烯氧基、 C12芳基-Ci-C*烷氧基、Cl_c6烷羰基氧基、Ci_c6烷 硫基、CpC6烷基亞磺醯基、Ci_C6烷基磺醯基、胺 基嶒醯基、胺基、Ci-C：6烷胺基、c2-C6烯基胺基、 硝基或視情況經取代之Cs-C!2雜環基，或兩個基團 R2與彼等所結合之A之環原子一起形成5或6員環； R3為氫、鹵素、CVC6烷基或Cl_C6烷氧基，或兩個基 團R3與彼等所連接之碳原子一起形成羰基； y 為視情況經取代之c丨-c4伸烷基； R為氫、ci_c6烷基、c3-c12環烷基-cvc^烷基、鹵化 Ci-c4炫基、羥基_Cl_c4烷基、Cl_c6院氧基_Ci_c4烷 基、胺基-CVC4烧基、CH2CN、CVCu芳基-CVC4燒 基、匸3-(!：12環烷基、-CHO、Ci-C4烷羰基、（鹵化Cl_ C4燒基）幾基、c0-C〗2芳基獄基、C1-C4燒氧幾基、 157944,0C S 201210582 C6-Ci2方氧#厌基、Ci-Cg炫•胺基幾基、C2-C6稀基、 -C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、Ci-Ce烷基磺醯基、 CVCu芳基磺醯基、胺基、_n〇或c3-C12雜環基；或 R4a為視情況經取代之(：丨-(：4伸烷基，其係結合至Y1中之 碳原子； R4b為氫、CVC6烷基、鹵化C丨-C4烷基、羥基-C!-C4烷 基、cvce烧氧基-cvc^院基、胺基-CVC4烧基、 CH2CN、-CHO、烷羰基、（_ KCi-CU烷基）羰 基、c6-c12芳基羰基、CrQ烷氧羰基、C6-C12芳氧籲 羰基、CVC6烷胺基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、 -C(=NH)NHCN、CVC6烷基磺醯基、（：6-(：12芳基磺醯 基、胺基、-NO或(：3-(：12雜環基；或 R4a、R4b 一起為視情況經取代之匸广匕伸烷基，其中CrG伸 烷基之一個-CH2-可經氧原子或-NR16置換； X2 為-0-、-NR6-、-S-、>CR12aR121^ 鍵結； X3 為-0-、-NR7-、-S-、>CR13aR13、鍵結； 春 R 為視情況經取代之C6-C 1 2芳基、視情況經取代之C3 C12環烷基或視情況經取代之C3-CU雜環基； n 為0、1或2 ; R 為氫或C^-Ce炫基； R 為氫或C!-C6烧基； r8為氫或cvg烷基； r9為氫、CrG烷基、c3-c12環烷基、胺基-c「c6炫 157944.doc -4- 201210582 基、視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C4垸基或C3_C丨2 雜環基；或 R9 ' R1 一起為伸烷基；或 R9為Crq伸烷基，其係結合至A2中之碳原子’且A2 為Ci-C4伸烷基，或結合至X1中之碳原子’且X1為 ei_c4伸烷基； R10為氫、— 烷基或Cl_c6烷基磺醯基； Rl1為氩或CVC6烷基，或 R9 ' R11 —起為CVC4伸烷基， R a為氫、視情況經取代之Cl_C6烷基、Ci-c6烷胺基- 1 C4燒基、---C 1-C6烧胺基-C 1 _C4烧基、C3-C 12雜 晨基-Ci-C6烧基、視情況經取代之C6_Ci2芳基或經 基； R 2b為氫或CVC6烷基，或 R12a、RUb 起為羰基或視情況經取代之(^-(：4伸烷基，其中 Cl_C4伸烷基之一個_CH2_可經氧原子或-NR14-置 換； R 為氣、視情況經取代之CKC6烷基、crc6烷胺基- C1_C4 燒基、二 _Ci_c6 烷胺基 _Ci_c4 烷基、c3_Ci2 雜 環其 η < 土义1-(：6烧基、視情況經取代之c6_Ci2芳基或羥 基； 157944.doc 5 201210582 Rl3b為氫或C^-Ce烷基，或 Rl3a、Rl3b 一起為羰基或視情況經取代2Cl_C4伸烷基，其中 CrC4伸烷基之一個-CHy可經氧原子或·Ν][^5 換； R14為氫或Cl_c6烷基； R 為氫或CVC6院基；且 Rl6為氫或c,-c6烷基， 或其生理學上容許之鹽。 2. 如β求項1之化合物’其中A為苯環或選自下列5或6員雜
    157944.doc 201210582 及
    3. 如請求項1或2之化合物，其中-Υ-Α^χ1-在主鏈中包含至 少2、3或4個原子。 4. 如請求項1或2之化合物’其中烷基、（：3-(：12環 炫基-Ci-CU烧基、C3_Ci2環炫基或視情況經取代之c3_c12 雜環基。 5. 如請求項1或2之化合物，其中A1為鍵結。 • 6.如請求項1或2之化合物’其中W為鍵結且γ為鍵結，或w 為鍵結且Y為-NR9-。 7. 如請求項1或2之化合物，其中X1為-〇_，且a2為c「c4伸 烷基，或乂丨為匚丨-匕伸烷基且A2為為鍵結。 8. 如請求項1或2之化合物，其中RLW-ALQ-Y-V-X1-為R1-WOVNR^H-或 R^-SCOh-X1-。 9·如請求項1或2之化合物，其具有下式
    R“、X2、X3、R5、η均如請求項1至8中任一項所定義。 其中 R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、γ1 R4a、 10·如請求項】或2之化合物，其中Υι為亞曱基或12•伸乙 基。 ’ 157944.doc 201210582 11. 如請求項1或2之化合物，其中尺“為^心烷基、環 烷基或q-C!2雜環基，或尺“為(：1-0：4伸烷基，其係結合至 γ1中之碳原子。 12. 如請求項1或2之化合物，其中R4b為氫或Ci C6烷基。 13·如請求項之化合物，其中r4、一起為視情況經 取代之q-C6伸烷基，其中cvc：4伸烷基之一個·CH2-可經 氧原子置換。 14·如明求項1或2之化合物，其中χ2為CRl2aR丨以且乂3為鍵 15.如求項之化合物，其中RUa為氫或Ci C6烷基且 R為氫或Cl_C6烷基，或Rl2a、R】2b一起為視情況經取代 之Ci-C4伸燒基。 16·如請求項1或2之化合物，其具有下式
    γΐ、R4a、R4b、 其中 A、R、R2、R3、γ1、R4a 求項1至23中任—項所定義；且Rl7a、Rl7b、R丨7C、R丨7d、R1、 Cl-C6貌基。 、X 、η均如請 ' R，7d . R 獨立地為氫、_素或鹵化 157944.doc 201210582 17.如請求項1之化合物，其中： A 為苯環； R 為 RLW-ALQ-Y-ALX1-; R1 為 Ci_C6 烧基、C3-Ci2 環烧基 _Ci_C4 炫》基、C3-C12 環 烷基或視情況經取代之(：3_(：12雜環基； W 為鍵結； A1 為鍵結； Q 為-S(0)2·; Y 為-NR9-或鍵結； A2 為匚！-^伸烷基或鍵結； X1 為-0-或(：1-(：4伸烷基； R2 為氫或鹵素； R3為氫； Y1 為視情況經取代之伸烷基； R4a為氫、CVC6烷基、〇3-(：12環烷基或C3-C12-雜環 基；或 R4a為視情況經取代之伸烷基，其係結合至Y1中之 碳原子； R4b為氫；或 R4a、R4b 一起為CVC6伸烷基，其中CVC4伸烷基之一個-ch2-可經氧原子置換； X2 為 CR12aR12b; X3 為鍵結； S 157944.doc -9- 201210582 R5為視情況經取代之苯基； η 為0或1 ; R 為氫；或 R9為Ci-c：4伸烷基，其係結合至χι中之碳原子，且χ1 為C 1 - C 4伸烧基； R12a為氫；且 R 為氣；或 R12a、R12b 一起為C1-C4伸燒基。 18·如請求項1之化合物，其為： N-[2-[3 -苄基-2-(曱胺基曱基）二氫茚_5_基]氧乙基]環 丙基-甲烷磺醯胺； N-[2-[3-苄基-2-(甲胺基甲基）二氫茚_5_基]氧乙基]環丁烷 續酿胺； N-[2-[3 -午基-2-(甲胺基甲基）一氧節-5-基]氧乙基]-1-甲 基-咪唑-4-磺醯胺； N-[2-[3-苄基-2-(甲胺基曱基）二氣茚-5_基]氧乙基]·^甲 基-吡唑-4-磺醯胺； N-[[3-苄基-2-(曱胺基曱基）二氫茚-5·•基]甲基環丙基_ 曱烷磺醯胺； N-[2-[3-苄基-2-(甲胺基曱基）二氫節_5_基]乙基]•卜環丙 基-甲烷磺醯胺； N-[[3-苄基-2-(曱胺基曱基）二氫茚-5-基]曱基]環丁院確 醯胺； 157944.doc -10- 201210582 N-[2-[3-f基-2-(甲胺基曱基）二氫節-5-基]乙基]環丁烷磺 醯胺； N-[[3-苄基_2-(甲胺基曱基）二氫茚-5-基]甲基]-1-曱基-咪 唑-4-續醯胺； N-[2-[3-节基-2-(曱胺基曱基）二氫節-5-基]乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺； N-[[3 -苄基-2-(甲胺基甲基）二氫茚-5-基]甲基]-1-甲基比 σ坐-4-績酿胺； N-[2-[3-f基-2-(甲胺基曱基）二氫節-5-基]乙基]_1_甲基-吡唑·4-磺醯胺； Ν-[2-[3-苄基-6-氟-2-(曱胺基曱基）二氫茚-5·基]氧乙基]_ 1-環丙基-甲烷磺醯胺； Ν-[2-[3-节基_6-說-2-(曱胺基甲基）二氫節_5_基]氧乙基]_ 環丁烷磺醯胺； Ν-[2-[3-苄基-6-氟-2-(甲胺基甲基）二氫茚_5_基]氧乙基]_ 1-甲基-咪唑-4-磺醯胺； Ν-[2-[3-节基-6-氟-2-(甲胺基曱基）二氫節_5_基]氧乙基]_ 1-曱基比唑-4-磺醯胺； Ν-[[3-苄基-6-氟-2-(曱胺基甲基）二氫茚-5·基]甲基]_卜環 丙基-曱烷磺醯胺； N-[2-[3-f基-6-氣-2-(甲胺基甲基）二氫茚-5_基]乙基]·卜 環丙基-甲烷磺醯胺； N-[[3-苄基-6-氟-2-(曱胺基甲基）二氫茚-5-基]甲基]-環丁 烷磺醯胺； 157944.doc -11 - ^ 201210582 N-[2-[3-苄基-6-氟-2-(甲胺基甲基）二氫茚-5-基]乙基]_環 丁烷磺醯胺； N-[[3-苄基-6-氟-2-(甲胺基曱基）二氫茚-5-基]曱基]4-甲 基-咪唑-4-磺醯胺； N-[2_[3-苄基氟-2-(甲胺基曱基）二氫茚_5_基]乙基Μ· 曱基-咪唑-4-確醯胺； Ν-[[3-苄基-6-氟-2-(曱胺基甲基）二氫茚·5·基]曱基甲 基-吡唑-4-磺醯胺； Ν-[2-[3-苄基-6-氟-2-(甲胺基曱基）二氫茚_5_基]乙基] 甲基-吡唑-4-磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷-丨_基甲基）_3_苄基-二氫節巧_基]氧 乙基]-卜環丙基-甲烷磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷-卜基甲基）_3·苄基-二氫節_5基]氧 乙基]環丁烷續醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷-卜基曱基）_3_苄基-二氫節_5基]氧 乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁炫―卜基曱基）_3_节基_二氫節_5_基]氧 乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷-卜基甲基）_3·苄基-二氫節$基]甲 基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； Ν-[2-[2-(1雜環丁烷-1-基甲基）·3·苄基_二氫節_5•基]乙 基]-卜環丙基-曱烧績醯胺； Ν-[[2-(敗雜環丁烧基甲基）_3_节基_二氫節_5_基]曱基] 環丁烷磺醯胺； 157944.doc 12 201210582 N-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基曱基）-3-苄基-二氫茚-5-基]乙 基]環丁烷磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷-1-基曱基）-3-苄基-二氫茚-5-基]甲 基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基曱基）-3-苄基-二氫茚-5-基]乙 基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3-苄基-二氳茚-5-基]甲 基]-1 -甲基· °比°坐-4 ·續酿胺， N-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3-苄基-二氫茚-5-基]乙 基]-1 -甲基-0比°坐-4 -績酿胺， N-[2-[2-(氮雜壞丁烧-1-基甲基）-3 -卞基-6-鼠-二鼠ip-5_ 基]氧乙基]-l-ί哀丙基-曱烧績酸胺， Ν-[2-[2-(氣雜環丁烧-1-基曱基）-3 -节基-6-敦-二氮節-5-基]氧乙基]-環丁烷磺醯胺； Ν-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基曱基）-3-苄基-6-氟-二氫茚-5-基]氧乙基]-1 -甲基-味°坐-4 -續酿胺， Ν-[2-[2-(氣雜ί哀丁炫!-1-基曱基）-3 -卞基-6-氣-二風Bp -5_ 基]乳乙基]-1-曱基比0坐-4-績酿胺， N-[[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3-苄基-6-氟-二氫茚-5-基] 甲基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基曱基）-3-苄基-6-氟-二氫茚-5-基]乙基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3-苄基-6-氟-二氫茚-5-基] 甲基]環丁烷磺醯胺； S 157944.doc -13- 201210582 [[2 (氡雜環丁烷-1-基甲基）_3·苄基_6-氟-二氫茚_5_ 基]乙基]環丁烷磺醯胺； N-[[2-(氡雜環丁烧小基曱基）_34基_6_氟_二氫節_5_基] 甲基]-1-曱基_咪唑_4_磺醯胺； N-[2_[2-(氮雜環丁烷-卜基甲基）_3_苄基_6_氟二氫節 基]乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷_丨_基甲基）_3_苄基_6_氟_二氫茚基] 甲基]-1-甲基_吡唑_4_磺醯胺； N_[2_[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）_3_苄基_6_氟-二氫茚 基]乙基]-1-甲基_吡嗤_4_續醯胺； 1-環丙基-N-[2-[3-[(3-氟苯基）甲基]_2-(甲胺基甲基）二氫 節-5-基]氧乙基]曱烷磺醯胺； N-[2-[3-[(3-氟苯基）甲基]_2_(曱胺基曱基）二氫節_5_基]氧 乙基]-環丁貌磺醯胺； N-[2-[3-[(3_氟苯基）曱基]_2-(曱胺基甲基）二氫茚-5-基]氧 乙基]-1-甲基-咪唑-4-績醯胺； N-[2-[3-[(3-氟苯基）甲基]_2_(甲胺基甲基）二氫茚_5_基]氧 乙基]-1-甲基-0比唑-4-績醯胺； 1-環丙基-N-[[3-[(3-氟苯基）甲基]-2-(甲胺基甲基）二氫 茚-5-基]曱基]曱烷磺醯胺； 1-環丙基-N-[2-[3-[(3-氟苯基）甲基]-2-(曱胺基曱基）二氫 茚-5-基]乙基]甲烷磺醯胺； Ν-[[3-[(3·氟苯基）甲基]-2-(甲胺基甲基）二氫茚-5-基]曱 基]-環丁烷磺醯胺； 157944.doc •14· 201210582 N-[2-[3-[(3-氟苯基）甲基]_2_(曱胺基曱基）二氫茚_5_基]乙 基]環丁烷磺醯胺； Ν·[[3-[(3-氟苯基）甲基]-2·(甲胺基甲基）二氫茚-5-基]甲 基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺； Ν-[2-[3-[(3-氟苯基）甲基]_2·(甲胺基甲基）二氫茚-5-基]乙 基]-1-曱基-咪唑-4-石黃醯胺； ν_[[3-[(3-氟苯基）甲基]_2_(曱胺基曱基）二氫茚-5-基]曱 基]-1-甲基-0比唑-4-確醯胺； Ν-[2-[3-[(3-氟苯基）曱基]_2-(甲胺基甲基）二氫茚-5-基]乙 基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺； 1-環丙基-Ν-[2-[6-氟-3-[(3-氟苯基）曱基]-2-(曱胺基曱基） 二氫茚-5-基]氧乙基]曱烷磺醯胺； Ν-[2-[6-氟-3-[(3-氟苯基）甲基]-2-(曱胺基曱基）二氫茚-5-基]氣乙基]環丁烧續酿胺； Ν-[2·[6-氟-3-[(3-氟苯基）甲基]-2-(甲胺基甲基）二氫茚-5-基]氧乙基]-1-甲基-0米》坐-4-續酿胺； ν·[2-[6-氟-3-[(3-氟苯基）甲基]-2-(曱胺基甲基）二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基-D比0坐-4 -續酿胺； 1-環丙基-N-[[6-氟·3-[(3-氟苯基）甲基]-2-(甲胺基甲基）二 氫茚-5-基]甲基]甲烷磺醯胺； 1-環丙基-Ν-[2-[6-氟-3-[(3-氟苯基）曱基]-2-(甲胺基甲基） 二氫節_5_基]乙基]甲烷磺醯胺； Ν-[[6·氟-3-[(3-氟苯基）曱基]-2-(曱胺基曱基）二氫茚-5-基]甲基]環丁烷磺醯胺； S 157944.doc •15· 201210582 N-[2-[6-氟-3-[(3-氟苯基）甲基]-2-(甲胺基甲基）二氫茚-5-基]乙基]環丁烷磺醯胺； N-[[6-氟-3-[(3-氟苯基）甲基]-2-(甲胺基甲基）二氫茚-5-基]甲基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺； N-[2-[6-氟-3-[(3-氟笨基）曱基]-2-(曱胺基曱基）二氫茚-5-基]乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺； N_[[6-氟-3-[(3-氟苯基）曱基]-2-(曱胺基甲基）二氫茚-5-基]甲基]-1-甲基比唑-4-磺醯胺； N-[2-[6-氟-3-[(3-氟苯基）甲基]-2-(甲胺基甲基）二氫茚-5- _ 基]乙基]·1_曱基-吡唑-4-磺醯胺； Ν·[2-[2·(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3-[(3-氟苯基）甲基]二氫 節-5·基]氧乙基]_丨_環丙基-曱烷磺醯胺； Ν-[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）_3-[(3-氟苯基）甲基]二氫 節-5-基]氧乙基]環丁烷磺醯胺； Ν，[2·[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3-[(3-氟苯基）曱基]二氫 茚-5-基]氡乙基-甲基·咪唑磺醯胺； Ν·[2·[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3-[(3-氟苯基）甲基]二氫 φ 節-5-基]氧乙基]甲基_吡唑_4_磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷-1-基曱基）-3-[(3-氟苯基）甲基]二氫 茚-5_基]甲基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺； N_[2H(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3-[(3-氟苯基）曱基]二氫 節基]乙基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3-[(3-氟苯基）甲基]二氫 節-5-基]甲基]環丁烷磺醯胺； 157944.doc • 16- 201210582 Ν·[2-[2-(氮雜環丁烷基甲基）_3-[(3-氟苯基）曱基]二氫 節_5_基]乙基]環丁烷磺醯胺； N_[[2-(氮雜環丁烷-卜基甲基）_3·[(3-氟苯基）曱基]二氫 節基]甲基]-Ι-f基-咪唑-4-磺醯胺； Ν_[2·[2-(氮雜環丁烷_1_基曱基）-3-[(3-氟苯基）甲基]二氫 節-5-基]乙基甲基_咪唑_4_磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷-卜基甲基）_3_[(3-氟苯基）曱基]二氫 茚-5-基]甲基]甲基_吼唑_4_磺醯胺； Ν_[2·[2-(氮雜環丁烷-1-基曱基）-3-[(3-氟苯基）甲基]二氫 節_5-基]乙基]_丨_甲基-嘥唑_4_磺醯胺； Ν-[2-[2-(氮雜環丁烷―卜基曱基）_6-氟-3-[(3-氟苯基）甲基] 二氫節-5-基]氧乙基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； N_H(氮雜環丁烷_1_基甲基）-6-氟-3-[(3-氟苯基）曱基] 一氣節-5-基]氧乙基]環丁烷磺醯胺； Ν_[2_[2-(氮雜環丁烷d•基曱基）_6_氟-3-[(3-氟苯基）甲基] 二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺； Ν_[2·[2·(氮雜環丁烷-卜基曱基）_6_氟_3_[(3_氟苯基）甲基] 二氫茚_5_基]氧乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷-卜基甲基）_6_氟-3-[(3-氟苯基）曱基]二 氮節~5-基]T基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； N~[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基曱基）_6·氟-3-[(3-氟苯基）甲基] 一氫節-5-基]乙基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； N [[2~(氮雜環丁炫_ι_基曱基）-6 -氟- 3-[(3-氟本基）甲基]二 氣靖-5-基]甲基]環丁烷磺醯胺； 157944.doc 5 -17- 201210582 Ν·[2_[Μ氡雜環丁烷-^基甲基）-6-氟-3-[(3-氟苯基）甲基] 二氫節-5-基]乙基]環丁烷磺醯胺； N_[[2·(氮雜環丁烷-丨―基曱基）-6-氟-3-[(3-氟苯基）曱基]二 氫節-5-基]甲基]甲基·咪唑_4·磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷-^基甲基）-6-氟-3-[(3-氟笨基）曱基] 二氫茚-5-基]乙基]_丨_曱基_咪唑_4_磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷_丨_基甲基）_6_氟-3-[(3-氟苯基）甲基]二 氫茚-5_基]曱基]-1-甲基-吡唑_4_磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷-^基甲基）-6-氟-3-[(3-氟苯基）曱基] 二氫節·5-基]乙基]_ι_曱基-吡唑-4-磺醯胺； Ν-[2_[3-[(3-氯苯基）曱基]-2-(曱胺基曱基）二氫節_5_基]氧 乙基]-1·環丙基-曱烷磺醯胺； ν_[2-[3-[(3-氯苯基）曱基]_2-(曱胺基曱基）二氫茚_5_基]氧 乙基]環丁烧續醯胺； ν-[2_[3-[(3-氯苯基）曱基]_2_(曱胺基甲基）二氫茚基]氧 乙基]-1-甲基-咪嗤-4-續酿胺； ν-[2-[3-[(3-氯苯基）曱基]-2-(曱胺基甲基）二氫茚_5_基]氧 乙基]-1-曱基比唑-4-續醯胺； Ν-[2-[3-[(3-氯苯基）曱基]_2-(曱胺基曱基）二氫節-5-基]氧 乙基]·1-甲基-0比0坐-4-續醯胺； Ν-[2-[3-[(3-氯苯基）曱基]-2-(甲胺基甲基）二氫茚_5_基]乙 基]-1-環丙基-甲烧續酿胺； Ν-[[3-[(3-氯苯基）甲基]-2-(甲胺基甲基）二氫茚-5·基]甲 基]環丁烷磺醯胺； 157944.doc -18 - 201210582 Ν-[2-[3·[(3-氯苯基）甲基]-2_(甲胺基甲基）二氫茚_5·基]乙 基]環丁烷磺醯胺； Ν-[[3-[(3-氯苯基）甲基]-2-(曱胺基曱基）二氫茚_5·基]甲 基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺； Ν-[2-[3-[(3-氣苯基）曱基]_2-(甲胺基曱基）二氫茚_5_基]乙 基]-1_甲基-咪唑-4-磺醯胺； Ν-[[3-[(3-氯苯基）曱基]-2-(甲胺基甲基）二氫茚-5_基]甲 基]-1-甲基比唾-4-績醯胺； Ν-[2-[3-[(3-氯苯基）甲基]-2-(甲胺基甲基）二氫茚基]乙 基]-1-甲基-0比唑-4-續酿胺； Ν-[2-[3-[(3-氣苯基）甲基]-6-氟-2-(曱胺基曱基）二氫茚_5_ 基]氧乙基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； Ν-[2-[3-[(3-氣苯基）曱基]-6-氟-2-(甲胺基曱基）二氫茚_5_ 基]氧乙基]環丁烷磺醯胺； Ν-[2-[3-[(3-氣苯基）曱基]_6_氟-2-(甲胺基甲基）二氫茚_5· 基]氧乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺； Ν-[2-[3-[(3-氣苯基）曱基]-6-氟-2-(甲胺基甲基）二氫茚_5_ 基]氧乙基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯胺； Ν-[[3·[(3-氯苯基）曱基]-6-氟-2-(曱胺基甲基）二氫茚-5-基]甲基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； Ν-[2·[3-[(3-氣苯基）曱基]-6-氟-2-(曱胺基曱基）二氫茚-5-基]乙基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺； Ν-[[3-[(3-氯苯基）曱基]-6-氟-2-(甲胺基曱基）二氫茚-5-基]甲基]環丁烷磺醯胺； S 157944.doc ι〇 201210582 Ν-[2·[3-[(3-氯苯基）甲基]_6_氟_2_(甲胺基甲基）二氫茚 基]乙基]環丁烷磺醯胺； Ν·[[3·[(3-氯苯基）甲基]_6_氟·2_(甲胺基甲基）二氫茚_5_ 基]甲基]-1-甲基-味唾-4-績醯胺； Ν·[2-[3-[(3_氯苯基）甲基]_6_氟_2_(甲胺基甲基）二氫茚 基]乙基]-1-甲基-咪嗤-4-績醯胺； Ν_[[3-[(3-氣苯基）曱基]-6-氟-2-(甲胺基甲基）二氫茚 基]甲基]-1-甲基-n比唑·4_磺醯胺； ν_[2-[3-[(3-氣苯基）曱基氟·2-(甲胺基甲基）二氫茚_5一 基]乙基]-1-甲基-»比唾-4-石黃醯胺； Ν_[2-[2-(氮雜環丁烷-1·基甲基）_3-[(3-氯苯基）甲基]二氫 茚-5-基]氧乙基]]•環丙基_甲烷磺醯胺； Ν·[2·[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）_3-[(3-氯苯基）甲基]二氫 節-5-基]氧乙基]環丁烷磺醯胺； Ν_[2-[2·(氮雜環丁烷基曱基）_3_[(3-氯苯基）曱基]二氫 茚-5-基]氧乙基]―丨―曱基-咪唑_4_磺醯胺； N_[2-U-(氮雜環丁烷-^基甲基）_3_|；(3_氣苯基）甲基]二氫 茚-5-基]氧乙基]_ι_甲基-吡唑_4_磺醯胺； Ν-[[2-(氮雜環丁烷-^基甲基）_3_[(3_氯苯基）曱基]二氫 茚_5-基]甲基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷-基甲基>3-[(3-氯苯基）甲基]二氫 茚-5-基]乙基]環丙基—曱烷磺醯胺； N_[[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）_3_[(3-氯苯基）甲基]二氫 茚-5-基]曱基]環丁烷磺醯胺； 157944.doc -20· 201210582 N_[2-[2-(氮雜環丁烷·1-基甲基）-3-[(3-氯苯基）甲基]二氫 節5基]乙基]環丁烷磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷-1-基曱基）-3-[(3-氣苯基）甲基]二氫 節_5_基]甲基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷4•基曱基）3[(3氯苯基）甲基]二氫 節_5-基]乙基]_丨_甲基·咪唑_4_磺醯胺； 氮雜環丁烷-1-基曱基）_3·[(3-氣苯基）曱基]二氫 節_5_基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺； N_[2_[2-(氮雜環丁烷基曱基）_3_1；(3-氣苯基）甲基]二氫 節基]乙基]-1-甲基比唑-4-績醯胺； N_[2-[2-(氮雜環丁烷-^基甲基）_3_[(3_氣苯基）曱基]·6· 氣-二氫茚基]氧乙基]_丨_環丙基-甲烷磺醯胺； N-[2-u-(氮雜環丁烷-^基曱基）_3_[(3_氯苯基）甲基]_6_ I-二氫茚-5-基]氧乙基]環丁烷磺醯胺； Ν·[2-[2-(氮雜環丁烷-1_基曱基）_3_[(3_氣苯基）甲基]_6· 氟-二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基·咪唑-4·磺醯胺； Ν·[2·[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）_3-[(3-氣苯基）甲基]_6_ 二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基-吡唑_4_磺醯胺； Ν·[[2_(氮雜環丁烷-1-基曱基）_3·[(3_氯苯基）曱基]_6_氟_ 二氫茚-5-基]曱基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； Ν-[2·[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3_[(3_氣苯基）甲基]_6· 氟-二氫茚-5-基]乙基]-1-環丙基-曱燒續酿胺； Ν-[[2-(氮雜環丁烷-卜基曱基）-3-[(3-氯苯基）甲基]·6_氟· 二氫茚-5-基]甲基]環丁烷磺醯胺； 5 157944.doc •21· 201210582 [[2-(氮雜環丁烷-卜基甲基）-3_[(3_氯苯基）甲基]_6_ 氣-一氣節_5_基]乙基]環丁烷磺醯胺； N_[j2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3-[(3-氯苯基）甲基]_6_氟_ 二風節基]甲基]-1-甲基-咪唑-4·磺醯胺； Ν [2 [2-(氮雜環丁统-1-基曱基）_3_[(3_氯苯基）曱基]_6_ 氣一氫節-5-基]乙基]-1-曱基-咪唑_4_續醯胺； Ν_[[2-(氮雜環丁烷-1-基曱基）-3-[(3-氯苯基）曱基]_6_氟_ 二氯節基]甲基]-1-甲基·•吡唑-4-磺醯胺； Ν-[2·[2_(氮雜環丁烷-1-基甲基）_3_[(3_氯苯基）甲基]_6_ 氟-二氫茚_5-基]乙基]-1-甲基-吡唑_4_磺醯胺； 1-環丙基-Ν-[2-[2-(甲胺基甲基）-3-[[3-(三氟甲基）苯基]甲 基]二氫節-5-基]氧乙基]曱烷磺醯胺； Ν-[2-[2-(甲胺基曱基）-3-[[3-(三氟甲基）苯基]f基]二氫 節-5-基]氧乙基]環丁烷磺醯胺； 1-甲基-N-[2-[2-(甲胺基甲基）-3-[[3-(三氟甲基）苯基]曱 基]二氫茚-5-基]氧乙基]咪唑-4-磺醯胺； 1-甲基-N-[2-[2-(f胺基甲基）-3-[[3-(三氟甲基）苯基]甲 基]二氫節-5-基]氧乙基]°比唑-4-續醯胺； 1-環丙基-N-[[2-(甲胺基甲基）-3-[[3-(三氟甲基）苯基]甲 基]二氫茚-5-基]甲基]曱烷磺醯胺； 1-環丙基-N-[2-[2-(甲胺基曱基）-3-[[3-(三氟曱基）苯基]甲 基]二氫茚-5-基]乙基]甲烷磺醯胺； N-[[2-(曱胺基甲基）-3-[[3-(三氟曱基）苯基]甲基]二氫茚-5-基]甲基]環丁烷磺醯胺； 157944.doc 22· 201210582 N-[2-[2-(曱胺基甲基）-3-[[3-(三氟曱基）苯基]甲基]二氫 茚-5-基]乙基]環丁烷磺醯胺； 1-曱基-N-[[2-(甲胺基甲基）-3-[[3-(三氟甲基）苯基]曱基] 二氫茚-5-基]曱基]咪唑-4-磺醯胺； 1-甲基-N-[2-[2-(甲胺基甲基）-3-[[3·(三氟曱基）苯基]曱 基]二氫節-5-基]乙基]咪唑-4-磺醯胺； 1-甲基-N-[[2-(甲胺基甲基）-3-[[3-(三氟f基）苯基]曱基] 二氫節-5-基]甲基]。比嗤-4-續酿胺； 1-曱基-Ν-[2-[2-(曱胺基曱基）-3-[[3-(三氟甲基）苯基]甲 基]二氫茚-5-基]乙基]η比嗤-4-續醯胺； 1-環丙基-Ν-[2-[6 -氟- 2-(曱胺基曱基）-3-[[3-(三氟甲基）苯 基]曱基]二氫茚-5-基]氧乙基]甲烷磺醯胺； Ν-[2-[6-氟-2-(甲胺基曱基三氟甲基）苯基]甲基] 二氫節-5-基]氧乙基]環丁烷磺醯胺； N_[2_[6-氟-2-(甲胺基曱基）_3·[[3-(三氟甲基）苯基]甲基] 二氫茚-5-基]氧乙基]-ΐ_曱基-咪。坐-4-橫酿胺； Ν-[2·[6-氟-2-(甲胺基甲基）_3_[[3_(三氟甲基）苯基]曱基] 二氫節-5-基]氧乙基]-ΐ_曱基比啥_4-續酿胺； 1-環丙基-Ν-[[6-氟-2-(曱胺基曱基）-3-[[3-(三氟甲基）苯 基]甲基]二氫節-5-基]曱基]曱烷磺醯胺； 1-環丙基-Ν-[2-[6-氟-2-(甲胺基曱基）-3-[[3-(三氟曱基）苯 基]曱基]二氫茚-5-基]乙基]甲烷磺醯胺； Ν-[[6-氟-2-(甲胺基曱基）_3_[[3_(三氟曱基）笨基]曱基]二 氫茚-5-基]甲基；]環丁烷磺醯胺； S 157944.doc •23· 201210582 N-[2-[6-氟-2-(曱胺基甲基）-3-[[3-(三氟甲基）苯基]曱基] 二氫茚-5-基]乙基]環丁烷磺醯胺； N-[[6-氟_2-(甲胺基曱基）-3-[[3-(三氟甲基）笨基]甲基]二 氫茚-5-基]曱基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺； N-[2-[6-氟-2-(甲胺基曱基）-3-[[3-(三氟甲基）笨基]曱基] 二氫茚-5-基]乙基]-1-曱基-咪唑-4-續醯胺； Ν·[[6-氟-2-(曱胺基甲基）-3-[[3-(三氟甲基）笨基]甲基]二 氫茚-5-基]曱基]_1_甲基-吡唑_4_磺醯胺； Ν [2-[6-氟-2-(甲胺基甲基）-3-[[3-(三氟甲基）苯基]甲基]鲁 二氫茚_5-基]乙基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯胺； Ν [2-[2-(氮雜環丁烧_1_基曱基）_3-[[3-(三氟曱基）苯基]曱 基]二氫節-5-基]氧乙基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； Ν_[2-[2-(氮雜環丁烷-1-基曱基）_3-[[3-(三氟甲基）苯基]甲 基]二氫茚-5-基]氧乙基]環丁烷磺醯胺； Ν_[2-[2-(氮雜環丁烷_卜基甲基）_3_[[3_(三氟甲基）苯基]曱 基]二氫茚基]氧乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺； Ν·[2·[2-(氮雜環丁烷-ΐ_基甲基）_3_[[3_(三氟甲基）苯基]曱 籲 基]二氫茚-5-基]氧乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺； Ν-[[2_(氮雜環丁烷基曱基）_3_[[3_(三氟曱基）苯基]甲 基]二氫節基]曱基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； N^2-[2-(氮雜環丁烷-1_基甲基）·3_[[3·(三氟甲基）苯基]甲 基]二氫節-5-基]乙基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； Ν-[[2_(氮雜環丁烷-基甲基(三氟曱基）苯基]甲 基]二氫節·％基]曱基]環丁烷磺醯胺； 157944.doc 3 -24- 201210582 N-[2-[2·(氮雜環丁烷-1-基甲基）-3-[[3-(三氟甲基）苯基]甲 基]二氫節-5·基]乙基μ裒丁烷磺醯胺； N_[[2·(氮雜環丁烷基甲基三氟甲基）苯基]甲 基]二氫茚-5-基]曱基]_ι_甲基-咪唑-4-磺醯胺； Ν·[2·[2_(氮雜環丁烷-1_基甲基）-3-[[3-(三氟甲基）苯基]甲 基]二氫茚-5-基]乙基]_ι_甲基-咪唑_4_磺醯胺； 氮雜環丁烷-1-基曱基）-3-[[3-(三氟曱基）苯基]甲 基]二氫茚_5-基]甲基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯胺； Ν·[2_[2-(氮雜環丁烷^基甲基）_3_[[3·(三氟甲基）苯基]甲 基]二氫節基]乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺； Ν-[2-[2-(氮雜環丁烷-i基甲基）_6•氟_3_[[3_(三氟甲基）苯 基]甲基]二氫茚-5-基]氧乙基>1-環丙基-甲烷磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷基曱基）·6·氟·3_[[3·(三氟甲基）苯 基]曱基]二氫茚_5_基]氧乙基]環丁烷磺醯胺； Ν·[2·[2-(氮雜環丁烷基曱基）_6_氟_3_[[3_(三氟曱基）笨 基]甲基]二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基-咪唑-4-磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷q•基曱基）_6_氟_3_[[3-(三氟曱基）苯 基]甲基]二氫茚-5-基]氧乙基]-1-曱基-吡唑-4-磺醯胺； N-[[2_(氮雜環丁烷-1-基甲基）-6-氟-3-[[3-(三氟甲基）苯 基]曱基]二氫茚-5-基]甲基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺； N-[2-[2-(氡雜環丁烷·^基曱基）-6-氟-3-[[3-(三氟曱基）苯 基]曱基]二氫茚-5-基]乙基]-1-環丙基-曱烷磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷-i•基曱基）_6_氟_3_[[3·(三氟甲基）苯 基]曱基]二氫節-5-基]甲基]環丁烷磺醯胺； 157944.doc •25· 201210582 义[2-[2-(氮雜環丁烷-1_基甲基）_6-氟-3-[[3-(三氟甲基）笨 基]甲基]二氫節-5-基]乙基]環丁烷磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烧·卜基曱基）_6_氟_3-[[3-(二氣甲基）笨 基]甲基]二氫茚-5-基]曱基]-1-甲基 -口米。坐· 4 - 自莲胺， Ν_[2·[2-(氮雜環丁烷-基甲基）-6·氟_3-[[3-(三氟甲基）笨 基]甲基]二氫茚-5-基]乙基]-1·甲基-咪唑-4-磺醯胺； N-[[2-(氮雜環丁烷-^基甲基）_6_氟_3_[[3_(三氟甲基）笨 基]曱基]二氫茚-5-基]曱基]-1-甲基-吡唑-4-磺醯胺； N-[2-[2-(氮雜環丁烷基甲基）_6_氟_3_[[3 (三氟曱基）笨 · 基]甲基]二氫茚-5-基]乙基]-Ι-p基·吡唑-4-磺醯胺； 或其生理學上容許之鹽。 19. 20. 種醫藥組合物，其包含載劑及如請求項1至18中任一 項之化合物。 ~ ’其係用 或精神病 T種如請求項1至18中任一項之化合物之用途 ; 為有吊要之哺乳動物病患治療神經病症 症或疼痛的藥劑。 ^
    157944.doc •26- 201210582 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    157944.doc -5
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