TW201219414A - Crystal form of 4-isopropylphenyl glucitol compound and process for production thereof - Google Patents
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201219414 六、發明說明 ·· . · · . . ..... . · ...... . · . -. . .. · . .. · . · · . ·. .. ... .. .:. ... ....... . . .. 【發明所屬之技術領域】 . .... . ..... ...... ... .. 本發明係關於一種作爲糖尿:病治療藥之有效成分有亩 .......... . .... ... .......... .... ........ ... ... 乏4-異西基苯山梨醇的結晶形及其製造方法。心: 【先前技術Γ ' , . ； 血糖値爲代謝症候群之生物標.記之一，當空腹時血糖 .. ... ..... .: ：·.·. - . ...... . . ·.''.., . ' ... . .. . . . .... ... ...... ..... 顯示126nig/dL·以上時即診斷::爵 ^ : 血糖金常，當飯後2小時血糖値爲140〜200mg/dL時，亦 診斷爲葡萄糖耐受不良（或飯後裔血糖）。根據近年來的 I . ' ........ ..... ... ...... .; ..... . .. .. .; .圓 ... -- 免疫學硏究，有報告指出葡萄糖耐受不良會提高新血菅障 害的風險(參照非專利文獻:〗及2 ) V。再者，有報告指出 藉由ϋ蓮勤療法翁蘖物:治療:會:抑:制:由《萄糖》荽木良轉: 移成2型糖尿病，並可主動地抑:制高血壓的併發（非專利 文獻:3 ):: 〇:::Μ : .... ........ . . . : . . ... . .. . . 由以上可知，：可推測抑制飯:後高血糖對於抑制糖尿病 : . ..... ... . ... ..... ........ ... . .... ........ . .. . .. ... . ... ' .... . . .. ... 或扶謝症候群之發病爲重要::，而控制飯後高血糠之藥劑的 -· ... ... ......... ...1 . .. ... ........ ... ..- .. 濡要曰益增高。. . . . . ... .... ; . · 以往，作爲飯後高血糖之改善藥，一直以乘係廣泛使 .... ..· ....... · - · · · ... '· - · .. ... ... .... 用阻害糖類之水解酵素，以延遲來自小ϋ之糖之吸收的 ........... ...... ..... . :: '' ..... α -葡萄櫨甘酶抑制劑，而真有新作池機轉之飯賢 > ; :善藥的開發亦進行:中。：_ : 於哺乳動物之小腸上:皮::以:高·度發葙'肴鈉括 ' ' ： 糖共同轉運載體1 ( SGLT1 )。該301^1，係於小腸中， 201219414 已知係依存於鈉，而負責葡萄糖及半乳糖的動能輸送。因 此，有報告指出一種吡唑衍生物（參照專利文獻1〜 6 )，其藉由阻害SGLT1活性，抑制來自飮食之葡萄糖吸 收，而可使用於飯後高血糖之預防或治療。另一方面’於 腎臟發現有高頻度之鈉依存性葡萄糖共同轉運載體 2 (SGLT2 )，以絲球體暫時過濾之葡萄糖透過SGLT2而 再吸收（參照非專利文獻4 )。因此，有報告指出透過阻 害SGLT2活性，促進糖排泄至尿液中，而顯示血糖降低 作用（參照非專利文獻5 ) 。SGLT2抑制劑的特徵在於， 降低隨機血糖之作用優異，但如SGLT 1抑制劑般之矯正 飯後高血糖的作用爲低。又，除S G LT 1活性之外，亦同 時阻害SGLT2活性之C-苯山梨醇衍生物亦被報告出來 (參照專利文獻7 )。 另一方面，對於如飯後高血糖改善藥之必須持續投藥 之藥劑，藥效量與毒性、副作用之表現量之間的安全範圍 廣爲重要。特別是，當爲體內殘留性藥物時，難以控制治 療所必須之投藥量，加上殘留於體內之藥物會表現過剩量 之藥物的效果，而會造成無法預期之毒性及副作用。例 如，於分子內具有如3級胺之親水性基與如芳香環之疏水 性基之陽離子性藥物，已知會磷脂質疏水鍵結，進入溶小 體而蓄積於全身的器官。作爲代表例，氯奎有損害視網膜 的問題，冠心寧於肺及小腦有變化而有損害視神經的問題 (參照非專利文獻6)。 因此，藥物期盼能於顯示藥效後能由體內迅速地排 -6- 201219414 出，特別是，必須持續投藥之飯後高血糖改善藥，期盼無 . _. . ' . ； 體丙殘留性之問題的藥物。 . . . . . . . ... . ... ... . .. ... ... ... ... .... .. ·. ... . :又，作爲:醫藥品，期盼工鎮規模中之操作容易度、與 .. ... . . .. . . ... ...... ... - . - .... - . ..... - - . - . ： . . 專利文獻1 :國際公開第W〇2〇〇2/〇98 893號手冊 • ........ ·· ' · ···.- ... .. ........... ... . ; 1利文獻2 :國際公開第WO20O4701 493 2號手冊 .... '.· . . . .. ..... ...... 專利交獻3 :國際公開第W02004/0 1 849 1號手冊 . ;.......... . . . . .. > Μ 4 y n W〇2004/01 995 8 Ψ,ΨΜ 專利文獻j :國際：公開第W0200 5/12 1:1 6 1號手冊 :. ... . ' ... ...... ..' ..... . . ' ’ . . . . ·. .. ........ :_利文IL6 : _際公開第W02004/050 1 22號”手冊 .....-... ..... .... .. .. ..... .. . :::專利:文滅7:菌 :::::….·， ' ' ； 非專利文獻 1 : Pan XR, et al. Diabetes Care,第 20 . . · · · . . · . · ' ·. · - · '. . · . · · · - - ...... .. · 卷★ :5 3 7 :頁，199 7 年： ...· - ·. , . . . ...... .....-... ........ :。'.'非.專利'.文獻.2:’:； M iominaga, et al. Diab etes Care, ^ ；；22 m , " ... .. ... .. ... ....... ...... ..... .... . .:. ... 非專利文獻 3 : J,-L. Chiasson, et al. Lancent，第 ；/：； ：：···；·：： :^ V； Λ 359 卷，2072 頁，2002 年 . .... .... . ...... .. ... . ... • . 圓. .-- . . . . · .
1 卜專利文獻 4 : E. Wright, Am. J. PhysiW . :. ..... . .............. . . . .... . .... :...: .... . . . :. ... .... ............ P hys i ο 1.，第 2 8 0 卷，F 1 0 頁，2 () 0 1 年 非專利文獻 5 : 0. ；1〇名呂6111511161', 61&1. ：81〇。1^〇1·
Biophys . Acta,第，6 8 8’卷，5·5 7 頁V，1 9 8 2 年 ... " ..... :. .. . . .... 專利文獻6 :日藥理:誌尹olia Phaimacol:· ：， .. ... . ..... ....... . : ... ..... ... .... . ')1'13.，卷:，4扒 201219414 【發明內容】 [發明欲解決之課題] 本發明之目的在於提供一種顯示藥效量與毒性、副作 用與發揮量之間的安全範圍廣之SGLT1抑制作用、且上 述物理特性優異之新穎化合物的結晶。 [解決課題之手段] 本發明人等，爲了達成上述課題而努力探討的結果發 現，（1S)-1，5-脫水-1-[5-(4-{(1Ε)-4-[(1-{[2-(二甲基胺基） 乙基]胺基}-2 -甲基-1-側氧丙院-2-基）胺基]-3,3-二甲基-4-側氧丁 -1-烯- l-基}苄基）-2_甲氧基- 4-(丙烷-2-基）苯基]-D-山梨醇（以下，亦與化合物（A)參照），顯示藥效量與毒 性、副作用與發揮量之間的安全範圍廣之SGLT 1抑制作 用’且藉由作成其之乙醇溶劑合物，可提供上述物理特性 優異之新穎化合物的結晶，並且，上述乙醇溶劑合物，亦 可容易地改變爲其他之結晶形，而完成本發明。 本發明之一樣態，係具有下述（a)〜（c)之物性之（1S)-1，5-脫水-1-[5-(4-{(1Ε)-4-[(1-{[2-(二甲基胺基）乙基]胺 基}-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基）胺基]-3,3-二甲基-4-側氧丁 -1-嫌- l- 基}节基）-2-甲氧基-4-(丙院-2-基）苯基]-D-山梨醇 之乙醇溶劑合物的結晶。 (a) 於粉末X射線繞射（Cu-Kct)中，於2Θ = 5.9度、 17.1度、17.6度及21.5度具有波峰； (b) 於紅外線吸收光譜中，特性吸收帶係於3 5 3 8 cm·1
S -8- 201219414 、3 3 5 7 cm·1、2964cm 一1、1 67 3 cnT 1、1 6 3 4 cm·1 及 1 5 0 5 cm; 1 . . . - . . ' .. . . -.- ;:及 w:: . ......... ........ .. . .' . 冬>熔點爲 - : ' ...... . . 1 : . ..... ... . . ... ..... .... . :.. . .... 本發明之臭一樣態，係臭有下述（a)〜（c)之物性之結 . ... .... . . ..... .-· .. . .. .... . . .- . . . . . . . . . .- . . . _ .... .· ：. . ； ； ... .... ...... (a)於粉末X射線繞射（Cu-Κα)中，於2Θ-5.9度、 ' ;：' ..... ....... .... .......... . .... . : . . . . ；'·'. ........... · 1 7 . 1度、1 7.6度及2 1 . 5度真有波峰； (从於紅外線吸收光譜中，特性吸收帶係於3 5 3 8 cm:1 * * . . · * . * · ... . . · ·. .... · .... - · - · . ·. · .... . . . . ：- .- .... . . v 3 3 57cm'1 ^ 29 64cm _I ^ 1 67 3 cm*1 v 1 63 4cm'1 ^ 1 505cm·1 .... .::.. .:.. ... .... .... .. ..... - ....... ....: ...... .. . ....-- . . ·.. . . -- ... ...-- • .. ·.· - .- ·, .... .......... . . · .. .·. ... · ：·. ·. .. .... . ................. (C):’ 熔點爲 Uic 近；^ ... ........ .................. ::. '::'乂:其:特徵...係、'::，。 於乙醇、或與乙#具有混合性寶之有:機溶劑與乙醇::之 .: .... . : . ..... ...... .......... ..... ...... ... ....... . ..... ... ...... ......... ...... 混合液.’使(1 S ) · !，5 -脫 7欠-1，[ $ “ 4f ^ ..._ . .. ..... . . . . . * * . , . . * * _胺基)乙基]胺基}-2:甲基-1-側氧丙院-1-基)胺基]-3,3」二 ..... ....... .... ..... ... ...... .· 甲基V4-側氧T:l-燔-:1:基}节基 苯基]-D-山梨醇溶解後，以0〜8〇°e使其結晶化，將所得 . ... .. ... ... . ... ..... ....... ... ..
Z 5ΌΧ ^ fg·# V ;. ' ： ... ..... .:. ..... 本發明之另一樣態，係具有下述（a)〜（b)之物性之
(1 S ) -1,:5-脫氷-1二[5-(4-{ ( l E j W ........ . . .... .... .... ..... ..... .... ... ；'： .. ... . ..... . : 胺基}-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基）胺葚]-3,3-:二甲基-4-側氧 丁卜烯―丨：基}苯基）-2-甲氧基-4-(物烷-2-墓）笨 .... .... ....... .... ........ ::..... ...... ....... . ..:. 醇之結晶(A形結晶）、 (a)於粉末X射線繞射(Cu-Ka)中，於2Θ = 6.1度、 201219414 13.7度、18.0度及18.7度具有波峰；及 (b)熔點爲1 1 〇°C附近。 本發明之另一樣態，係具有下述（a)〜（b)之物性之結 晶（A形結晶）之製造方法。 (a) 於粉末X射線繞射（Cu-Κα)中，於2Θ = 6·1度、 13.7度' 18.0度及18.7度具有波峰；及 (b) 熔點爲1 l〇°C附近； 其特徵係， 於水或磷酸鹽緩衝液，使（1S)-1，5-脫水-l-[5-(4-{(1Ε)-4-[(1-{[2-(二甲基胺基）乙基]胺基}-2-甲基-1-側氧 丙烷-2-基）胺基]-3，3-二甲基-4-側氧丁 -1-烯- l-基}苄基）-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基）苯基]-D-山梨醇之乙醇溶劑合物懸 浮後，將所得之結晶以3 5 °C以下乾燥。 本發明之另一樣態，係具有下述（a)〜（b)之物性之 (1S)-1，5-脫水-1-[5-(4-{(1Ε)-4-[(1-{[2-(二甲基胺基）乙基] 胺基} - 2 -甲基-卜側氧丙烷-2 -基）胺基]-3，3 -二甲基-4 -側氧 丁 -1-烯- l-基}苄基）-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基）苯基]-D-山梨 醇之結晶（B形結晶）。 (a) 於粉末X射線繞射（Cu-Κα)中，於2Θ = 6·4度、 10.9度、16.9度及18.1度具有波峰；及 (b) 熔點爲1 15°C附近。 本發明之另一樣態，係具有下述（a)〜（b)之物性之結 晶（B形結晶）之製造方法。 U)於粉末X射線繞射（Cu-Κα)中，於2Θ = 6·4度、
-10- S 201219414 10.9度、16.9度及18·]度具有波峰；及 (b)熔點爲1151附近； ..... .. _ _其_.特徵係 於與異丙醚具有混合性質之有機溶劑(乙醇除外)與 .. ................. . ； ·. ' .... . .... ..... . . .. .. .. .. 異丙醚之混合液、或舆己院或庚烷具有混合性質之有機溶 .......... .. ..... .... . ......... ... ...... ... . .... 劑（乙醇餘外）與己烷或庚院之混合液，使dSyU·脫 ......... ..... ... ；，.,. ::: 水-1 _[5-(4- {(1Ε)_4_[μ ... .... . . ....... ... ..... . .... ... . .. ... . ........... . . ... ..... . .. 基-1 -側氣西院-2 -基)胺-3，3 ·二甲基-4 -側氧丁 -1 稀-1 -基}竿基）-2-甲氧基丙撼，2_基)苯基]_D_山梨 溶劑合物懸浮後，將所得之結晶以室溫〜loot：乾燥。 • .... .. ........ .......::.....V ... ..... '..: ；.. 本發明之另一樣態，揉具有下述(a)C(b)之物性之 .... ............ .... · . . ... ........... . ... .. ...... .... ... ....... .；.. ；：.'.： ....... .. . (1 S) -1，5 -脫氷-1 - [ 5 - (4 '： .· ... . , ; ： .： - ，'二二’ ：；... 胺基} -2 -甲基-1 -側氧丙院.2-塞）胺基]-3,3-二_^^^^^ 丁 - ί-擁-1 -基}苯基2 -甲氧基-W (丙烷-2 -基）苯基 醇之結晶:c:c形結晶::V:丨 : .· . .... ..... . ....... ... : . . ... ......... ....... .... ..... ... . .. . (a)於粉末X射線繞射(Cu-Ka)中，於2Θ=10·7度、 - 、.. η.9 19.7 i# ： s ; . .. :. .... ..: .... .' .............. ...... . ..... ........... .· ..... . ... ........:. .... ..... .... ... ... 、:（b)熔點爲127乞附近。::: . .......... . ... .... . ... .. .: ... . ... . ... ............. . . . . 本發明之另一樣態，係具有下述(a)〜（b)之物性乏結 .. . -. . . . ... ... . . ; .... ... .. . ...... ... . . ... ... - .. ; .... . . . ..... ...... .. ...... 晶(C形結晶)之製造方法， ' . .' (a) 於粉末X射線繞射（。-1〇〇中，於20=1〇:.7度、 . .. - 1:7.9度:及Ϊ9.7度:良 . .. ..... .. .. . . v ...... .......................... (b) 熔點爲1271附近；： ... ... . ..... ... ... - ..... ....... . ... ... . . ....... ... ......... ... :其特徵係， -11 - 201219414 將（1S)-1，5-脫水-1·[5-(4-{(1Ε)-4-[(1-{[2-(二甲基胺 基）乙基]胺基}-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基）胺基]-3,3-二甲 基-4-側氧丁 -1-烯- l-基}苄基）-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基）苯 基]-D-山梨醇之結晶（Α形結晶）於減壓條件下，升溫至 室溫〜1 5 0 °C後，以己烷與乙酸乙酯之混合溶劑懸浮後， 以3 5 °C以下乾燥。 本發明之另一樣態，係具有下述（a)〜（b)之物性之 (1S)-1，5-脫水-1-[5-(4-{(1Ε)-4-[(1-{[2-(二甲基胺基）乙基] 胺基}-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基）胺基]-3,3-二甲基-4-側氧 丁 -1-烯- l-基}苄基）-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基）苯基]-D-山梨 醇之結晶（_•水合物之結晶）。 U)於粉末X射線繞射（Cu-Κα)中，於2Θ=17.2度、 17.8度及20.9度具有波峰；及 (b)熔點爲121 °C附近。 本發明之另一樣態，係具有下述（a)〜（b)之物性之結 晶（二水合物之結晶）之製造方法。 U)於粉末X射線繞射（Cu-Κα)中，於2Θ=17·2度、 17.8度及20.9度具有波峰；及 (b)熔點爲121 °C附近。 其特徵係， 於異丙醚與甲醇之混合液，使（1S)-1，5-脫水-1_[5_(4-{(1Ε)-4-[(1-{[2-(二甲基胺基）乙基]胺基卜2·甲基-側氧 丙烷-2-基）胺基]-3,3-二甲基-4-側氧丁 -1-烯- l-基}苄基）-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基）苯基]-D-山梨醇之乙醇溶劑合物懸
S -12- 201219414 浮後’以室溫乾燥。 ... ' , . ....... .... ............... .... ... ...... ·- .... ..... ... . ... . .... ... ..... . ..... .. . .. ..... ......
[發明:的:效.茱^ (1 s) - 1,5-脫水‘! _[5·(4_ {(1 e)_44^ 乙基]:胺基} -2 -甲基-1 -側氧丙院-2 -基)胺基]· 3，3 -二甲基-4 - _ :: 、 ： __ ___ 側氧T -1 -烯-1 -基}苄基）-2-甲氧基、4-(丙烷_2_基）苯基I-D- . .... . . .· ... . ... ... . . .... ... .... .: ... U4梨醇之乙醇溶劑合物，於室溫附近之齒度爲安定之結晶 : . . : : : .. .. 形’保存安定性優異。又，由於甩以：簡便之方法精製爲高 ....'：,； ..........................:.... ... 純度，故:工業美產性優異。菌者，上述乙醇溶劑合物，可 ：. .... ... . ......... 視.'目.的..容易地改變成'其他結晶.形。 【'實:施:方式:Γ ' .. .. .... ... ...... .... ............. . . ... .. .... ......... 、下，虜體說:明甩以 . . .... ... ... . .... .. - ...... :.. ... ...... . ...... 本發明之化含物之（1 S) -1 y 5 -脫水-1 - [5 - (4 - {(1E) - ^ { [ 2 ‘ (二甲基胺基)艺基]胺屢}-2-甲基-1-側氧丙院-1 ...... , ; ..... ... . ... ..... ..... " ..... . . 基]V3 ,3·二甲基_4‘側氧丁 -1-烯-卜基丨苄基）-2-甲氧基-44 . ... ... ... ...... .... . . .. ... . .. ... ......... ...... ..... ............ ....... .. ..... . 燒-2-基)苯基]-D-也梨_ (以下^亦稱爲化合物#)),^ 具有下述之化學結構式。」:
【化W
MeO、 -- ... · ........ .:...................., . ..... , ..... ....... .......... .... . .... ： . . 化 結 杳物(4):之Z醇溶劑合物C见 印 - ---------- . . ： : ' ' - )，可再現性佳地製得具有一定品質之單一之翁 13- 201219414 晶，而可安定地供給至醫藥品之製造所使用之原藥之結 晶，保存安定性優異。又，本發明結晶，藉由懸浮於水或 有機溶劑（乙醇除外）’可容易地改變爲其他的結晶形。 該等結晶形之差異’特別是可藉由粉末X射線繞射及示 差熱分析/熱質量測定曲線來區別。又，所謂「本發明結 晶」，係指包含乙醇溶劑合物與無水物結晶之混合物、及 乙醇溶劑合物與無水物結晶之混晶的槪念之意。 化合物（A)之乙醇溶劑合物係具有以下之（a)〜（c)之物 性。 (a) 於粉末X射線繞射（Cu-Κα)中，於2Θ = 5·9度、 17.1度、17.6度及21.5度具有波峰； (b) 於紅外線吸收光譜中，特性吸收帶係於3 53 8CHT1 、3 3 57cm·1、2964cm 1、1 673 cm1 > 1 634cm·1 及 1 505cm-1 :及 (c) 熔點爲111°C附近，較佳爲108°C〜114°C。 化合物（A)之乙醇溶劑合物之粉末X射線繞射圖型係 如圖1所示，紅外線吸收光譜（KB r法）係如圖2所示， 示差熱分析/熱質量測定曲線係如圖3所示。 化合物（A)之乙醇溶劑合物，可由將化合物（A)溶解於 乙醇或與乙醇具有混合性質之有機溶劑與乙醇之混合液的 溶液之結晶化製得。 再結晶前之原料之化合物（A)，爲非晶質。 由該溶液以再結晶製得乙醇溶劑合物之際，化合物（A) 之於該溶液中之溶解及由該溶液之結晶化，可藉通常之方 -14 - 201219414 法進行。例如，可使用於與乙醇具有混合性質之有機溶劑 . ..... ...... ... ... ..... ....... . ..... 與乙醇所構成之混合液，使非晶質之化合物（A)加熱溶解 . .......... ... ..... .. . . 後，進庶冷卻之方法卜。 ........ ...... . .... .. " ........ .. ...... . . . ...... . ...... ....... ... ...... ... .. ... 輿乙:醇真有混杳性質之有機溶劑:’可舉例如藏嚴 .. . .... ... ......... .... ' . - ..... ..... ........ . . ... .. ... 烴、三級丁基甲醚 '乙酸乙酯等。 .._ . . . . .. . , ... ........ . " - . . .. 溶解化合物（A)之濃度爲0.5〜70質量％、較佳爲5〜 ...... ； ... . ... ' .............. .......... .·.- ...... 5 〇質量％。此處，所謂質量％，係溶液中或懸浮液中之化 - ... ... .. .. ...... ... . ......... .. . ....... .. ...... .. " 合物（A)之乙醇溶劑合物之質量百分比。: :: 輿乙醇具有混合性質之有機溶劑與乙醇之混合溶液电 .. ... ..... .... ..... ... . ... " .......... ..... .... . .... ...... ....... :: ... ： .. ........... ... ... ....... :之混合比，可適賞地加以變更。： ... . . . .. ..... .. : . .... ...... ·. .. .. ... ... ...... .： .... ........ - · ... 、乙醇溶劑合物之結晶化，係以0〜{(^進行。:: ........: ..... .. ... .. . ...... ..... .. · ... ·. · 拆出之乙醇溶劑合物之結晶，藉由由溶液過濾、離心 等輿溶劑分離後’以5〇t：以下進行乾燥。 . . .... ... ............... .·： ...... ..... .. ........ .. .. ........ . . ... ... . : 化合物（A)之A形結晶具有以下之（a)〜（b)之物性。 ； , ' . . . ' ' (a>於粉未X射線繞射(Cu-Κα)中’於2Θ = 6.1度' 13.7®· - 1 8.0 ^ # > Ά - .- ...... ... ... ........ .......... (b) Jg Ιέ ^ 1 l〇°G ^ ¾ > m m M 107t： ~ 113°C。 ...... .... . ... .... ..... .... .... ... .. .. ... ........ ... ......... ..... .... . ... ..... .... . 化合物(A)之八形結晶之粉末又射線繞射圖型係如圖 ...... .. . : 1 ..-... - . -.. :....... - . .... . 4所示，示差熱分析/熱質量測定曲線係圖5所示。 :化合物（A)之A形結晶，可由化合物(A)之乙醇溶劑合: .' ...... ... ... ...' ...... 物之水或磷酸緩衝溶液之懸浮而得。 可使用於磷酸緩衝溶液之磷酸，可舉例如磷酸、磷酸 • .... .. . . .... ...... ........... · · . .... ...... 二氫鈉及其永含物（例如，二冰合物）、磷酸氫二鈉及其 ... ..... .... .... ....... .. .. . ...... . . 水合物(例如，十二水合物）、磷酸二氫鉀及其水合物、 15 201219414 磷酸氫二鈉及其水合物等。 將化合物（A)之乙醇溶劑合物懸浮之濃度，相對於懸 浮液，爲0.5〜30質量％、較佳爲1〜20質量％。 懸浮溫度，爲3 5 °C以下、通常爲2 5 °C。 懸浮之時間，隨溶劑之種類、溫度、其他條件不同並 不一定固定。當懸浮溫度爲25 °C時，懸浮時間，爲24小 時以上’通常爲24小時。懸浮之條件，只要不損及化合 物（A)之懸浮狀態即可，亦可藉由加溫，縮短轉換成A形 結晶的時間。轉換成A形結晶之終點，可由懸浮液過濾 取出一部分結晶，藉由測定該結晶之粉末X射線繞射圖 型等來確認。 如以上所得之A形結晶，由分散（懸浮）液中藉由 過濾、離心等與溶劑分離後，以3 5 °C以下、通常爲室溫 (2 5 °C )進行乾燥。 藉由上述之任一方法，乾燥之時間，視乾燥溫度、使 用原料之結晶形、粒徑、其他條件而定並不一定固定，而 結晶形之變化的終點，可取一部分乾燥結晶，藉由測定該 結晶之粉末X射線繞射圖型等來確認。 化合物（A)之B形結晶係具有以下之（a)〜（b)之物性。 (a) 於粉末X射線繞射（Cu-Κα)中，於2Θ = 6.4度、 10.9度、16.9度及18.1度具有波峰；及 (b) 熔點爲115t：附近，較佳爲112°C〜118°C。 化合物（A)之B形結晶之粉末X射線繞射圖型係如圖 6所示，示差熱分析/熱質量測定曲線係如圖7所示。 -16- 201219414 化％物（A)之B形結晶，可由化合物（A)之乙醇溶劑合 ........... .. . 物之與異两酸具有混合性貧之有機溶劑（乙醇徐外）與異 ...... . ..... .. . .... :. ... 丙醚之混合液、或與己烷或庚院:具有混合性質之有機溶劑 .. -. ... - . . ... * (乙醇除外）與己烷或庚垸:之^ ............ ........ - ..... . . . : . .. ... ... · .... . . . . . ... ......... Λ::.... .. .. :................ ........... 與冀丙_具有混合性賢之有機溶劑(乙醇除外3 ^^ . . . . . ... ... _ . . _ ... _ . ... : . 舉例如甲醇、異丙醇、兰級亇基甲醚等。 -- -- ... - - : - .. ... ：. .. . ....... 與己院或庚垸具有混合性質之有機溶劑(乙醇除 ... .. ....... ....... . ... . .. . . . . - ........ ........ .. ........ 夕f )，:可華例如乙酸乙酯、丙酮、兰級丁基甲醚等、 ........ . ： ... .... ......... ..... ... ... ...... .... ........ .... .... .. ... ........ ' ..: ..... 將化合物(A)之乙醇溶劑合物懸浮之濃度，:相對於懸 浮液’爲0.5〜30質量％ :較佳爲1〜20質量％。 .. ..:.......... . : . ...... .. .. ... - ^ . > ; 懸淳溫度’爲3 5 t:以下、通常爲2 5 C。: ...... . .............. ..... . ... ..... ... ... 懸浮之時間’隨溶劑之種類、溫度、其他條件不同並 ... '.... .... ... ….....-........ ..... 不—定固#。當懸浮溫度爲25X時，，浮時間，爲一星 . . .... - - .. . “ .... .. ： ' .... .... . : .... ... ............. :期以上，逋常爲一星期。懸暴之條件，只要不損及化合杨 ............. ........... ... ....... ....... ..... . ...... .... ....... .... . ... ... .... (八)之_浮狀態即岢，亦可藉由加溫，縮短:轉換虎 . - - ... ... ... ... ： ... ... ... · ..... ..... .... ..... ..... .... . . .... ... ..... ...... 晶的時間。轉換成B形結晶之終點|，可由懸浮液過濾取出 . ... ... . ............ .. ... ..... .... . .... . . . . ........... - . ..... . ... 一部分結晶’藉由測定該結晶之粉末1射線繞射圖型等 來:確認。', ..... .. ；'.. .. ·, ..... ..... ......； .. .... ...... .... .. ... . -...' . . . ， . ... ...... ....... .. 如以上:所得之B形結晶，由分散（懸浮)叢屯 據 ' 離心等與溶劑分離後，以室溫〜i 0 0 t進處乾燥。 ..:. ...... ...- ........ ::- 以室溫進行乾燥時之濕度，爲2〇如以下、通常爲11% ......... ... .: ;.... ........ .... . .. : ... ...... ....... .. ............- ......................... ..... .. ... ... ...... .. 藉由土述之任π方法，乾操之時間，視乾燥溫度、使 用原料之結晶形、粒徑、其他條件而定並不一定固定，而 -17- 201219414 結晶形之變化的終點，可取一部分乾燥結晶，藉由測定該 結晶之粉末X射線繞射圖型等來確認。 作爲1例，化合物（A)之B形結晶，可將化合物（A)之 乙醇溶劑合物，由上述溶劑之懸浮液分離後，暴露於2 5 °C、濕度1 1 %之狀態而製得。 作爲其他例，化合物（A)之B形結晶，可將化合物（A) 之乙醇溶劑合物，由上述溶劑之懸浮液分離後，暴露於 60°C、濕度〇%之狀態而製得。 作爲其他例，化合物（A)之B形結晶，可將化合物（A) 之乙醇溶劑合物，由上述溶劑之懸浮液分離後，暴露於 1 0 0 °C之條件而製得。 化合物（A)之C形結晶係具有以下之（a)〜（b)之物性。 (a) 於粉末X射線繞射（Cu-Κα)中，於2Θ=10·7度' 17.9度及19.7度具有波峰；及 (b) 熔點爲127°C附近、較佳爲124°C〜130°C。 化合物（A)之C形結晶，可將化合物（A)之A形結晶於 減壓條件下，升溫至室溫〜1 5 0 °C後，由與己烷與乙酸乙 酯之混合液的懸浮而得。 將化合物（A)之A形結晶於減壓條件下使其升溫的溫 度，爲室溫〜150 °c、較佳爲室溫〜120 °c、更佳爲120 〇C。 將化合物（A)之A形結晶於減壓條件下使其升溫後， 以己烷與乙酸乙酯之混合液懸浮之濃度’相對於懸浮液， 爲0.5〜30質量％、較佳爲1〜20質量％。 -18- 201219414 省浮溫度，爲55〜T5X以下' 通常爲65t。 • .....· . ... · .......... - . ........ .... - . . . 不二:定固定。當爲:65 t畤，懸浮時間，爲a ._ . .· - ........ . .. ... .... . -. ..... ... ......... . . 通常爲8小時。轉換成C形結晶之終點’可由懸浮液過濟 . . . ... ... ........ " . . ''.；.· ... 取岀一部分結蟲’藉由測定該結晶之粉宋X射線繞射圖 型等來確認。 .，： . .. " . : V ' ，："· ; , " . ' ； . .· 如以上所得之C形結晶，以旋轉蒸發器蒸飽除去溶劑 .... ... . .......... :- . ...... . ..... .... . ...... ......... . 或由分散（懸浮）液中藉由過1*、攤心等與涪劑分離後， 以35t以下、通常:爲室溫(25Ϊ：)進行乾燥。 Λ ； ： . .. Λ . . ； ： ... . .. * .... ... .. .. .... . ........ . : 藉由上述之荏一方法r乾燥之時間’:視乾燥溫度、使 . :' ... ；. ..... . ..... ... . : v .二 用原料之結晶形、粒筚、其他條件而定:並不一定固定，而 結晶形之變祀的終點，可取一部分乾燥徐 ..：；； . ；.' ' 結晶之粉未X射線繞射圖型等來確誠。 .. ... ... .- ... ....... : ..... ...... .... ... ' 化合物（A)之二永合物之結晶係:具有以下之(a)，（b)艺 ....... .... - ... .. . .· . ... ............. ... , . ........ 物性。 ..：- .. ..... ......... . :. ...... ......... ^ :. .. ..... (a) 於粉未X射線繞射(Cu-Kd)中’於20=17.2度、 ... ...... . ... , ...... .... . 17.8度及20.9 S真有波峰；及 (b) 熔點爲121U附近’較佳爲1 18t： 〜 Γ24Χ。 ... .：'. . .' ....... . .: . ... ' +.. "'" .... ...... .: ... 可由化合物(A)之乙醇溶劑合物之真丙醚與甲醇之混 ......... .... .. . . . . .. ' . ： : . . . . ... . . _ ' ... .1 .. 合液的懸浮而得。 ... ... . - ................ ... . ... : , . .... .. ..... I ' ... . . ...... ... . . ....... 將化合物(A)之乙醇溶劑合物懸浮之濃度’相對於廳 . .... .. . . . ... .... - ； - ..... ... " .. 浮液，爲0.5〜2〇質量％、較佳爲〇.5〜1〇質量％。 .. . ..... . ... ； ... , ... ..... ... .. ..... ... ........ .. ... ... .... .. . * 懸浮溫度，爲35$以下、通常爲25C。 .... .......... .... .......... .. ''.......... ...... .... . ... . . .... ... .. ... . . ...... ..... ..... 懸浮之時間，隨溶劑之種類、溫度、其他條件不同並 19 201219414 不一定固定。當懸浮溫度爲25°C時，懸浮時間，爲6天 以上’通常爲6天。懸浮之條件，只要不損及化合物（A) 之懸浮狀態即可，亦可藉由加溫，縮短轉換成二水合物之 結晶的時間。轉換成二水合物之結晶之終點，可由懸浮液 過濾取出一部分結晶，藉由測定該結晶之粉末X射線繞 射圖型等來確認。 如以上所得之二水合物之結晶，由分散（懸浮）液中 藉由過濾、離心等與溶劑分離後，以室溫進行乾燥。 以室溫進行乾燥時之濕度，爲4 0 %〜8 5 %。二水合物 之結晶’確認以濕度4〇%以上之條件由B形結晶轉移，或 於85%以上潮解。 藉由上述之任一方法，乾燥之時間，視乾燥溫度、使 用原料之結晶形、粒徑、其他條件而定並不一定固定，而 結晶形之變化的終點，可取一部分乾燥結晶，藉由測定該 結晶之粉末X射線繞射圖型等來確認。 [實施例] 以下，以參考例、實施例及試驗例以更詳細說明本發 明，但本發明並不限於該等之內容。 NMR (核磁共振）光譜，係於室溫下，以 200MHz (GEMINI 2000/200, Varian Instruments ) 、3 0 0 Μ Η z (INOVA 3 0 0, Varian Instruments ' JEOL JNM-ECP3 00, 日本電子、JEOL JNM-ECX300,曰本電子）、600MHz (JEOL JNM-ECA6 00,日本電子）測定。本說明書中之化 -20- 201219414 學位栘値，係以相對於內部標準値（四甲基砂烷）之百萬 ：： ... 分率（6)値表示。: :二; - .圓. , . ... , .. 質譜，:係:以、 .\ * 化法) 、 microima 导会 Ρΐαίίοτπι-Εΰ mass spectrometer ..... ·. ... ...产· .......... :C ’ E:SI 電子::食氱 (ESI :電子奢霧論芋化法/APCI :大氣壓獻子化法 • . . · · . - ..... .
Dual)測定心..： .- 1 . . . . .... ... . ' , .... ... . - ' -元秦分析，係以PerMnElmer 2400Z測定…。 . . S - * ..... . :). . ' ' ·. ' ' ' . '. -- . ... . ....... ..... ... . :. .... ..... ... ... ... ....... ....... . :..... ..... ： v'V·-.. ： ： ,： ；：:"：；：...： ν；，·· ν ...:-.-；. \ .·. .. ."： .·... . . ： , 'Γ '· .......... . .............. ·' ' , . 〉 示差熱分析/熱貧量測定（TG/DTA )」係以: _. . .. . . _ _ . ..... . . _ .... .:.... . ,· ：.'
ThermWlW Ey>TG8l:2〇 測定^ ...,·.· · - · ·.· --- 二表化砍餐膠營柱層析，係使用丨關東化義^ - ,· ...1 ...... 凝::膠6 0」:或τ::二氧化珍凝髎..如 參考例1 :中間體（Β)之製造
【化2】
AcO：
AcO 'OAc 蠢尊例 化合裏（Bl) .λ 21 201219414 【化3】
(B1) 於3-異丙基酚（25g，0.184mol)之乙匯 液加入碘酸鉀（7.88g，0.0368 mol)之 (75mL )與碘(18.7g, 0.0736 mol) ’ 將該 溫下攪拌20小時。加入二乙醚（400mL ) | 後，將有機層分離。將該有機層以水 '飽和 液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥 濾後，將於減壓下蒸餾除去溶劑所得之殘濱 矽凝膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=9 5 : 5 無色油狀之化合物（Bl) ( 27.6g，57%) ° *Η NMR (200MHz, CHLOROFORM-d) 1.25(m, 6H) 2.64-2.98(m, 1H), 5.21 (s, J = 8.1 3, 2.20 Hz, 1 H) 6.88(d, J = 2.20Hz J = 8. 1 3 Hz, 1 H) 參考例1-2化合物（B2) 【化4】
MeO、^^/iPr
,XJ (B2) 於化合物（Bl)(27.4g, 0.104mol)與碌 0.156mol)之乙腈懸浮液（ 200mL)加入碘 0 · 1 5 6 m ο 1 )以4 0 °c攪拌2.5小時。再加入碘 ? ( 200mL )溶 水懸浮溶液 反應溶液於室 [7jc ( 3 OOmL ) 碳酸氫鈉水溶 。將乾燥劑過 以中性二氧化 )精製，製得 δ ppm 1.16-1H), 6.57(dd, 1H) 7.54(d, 酸鉀（21.7g， 甲院（9 · 8 m L， 甲院（3.5mL，_ -22- 201219414 0,0 5 2 m ο 1 )，於同溫下攪伴1小時。將不丨谷物過爐’將爐 . ...... ...... . ... ............. ....... ... ......... ... . .. . 液以乙酸乙褊稀釋。將有機層以水、1 〇%硫代硫酸鈉水溶 .· .... . .... .. ........ .. ..... . .. .. ... . 液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾 後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將所得之殘瘡以中性二氧 ..化v砍.凝據:管:柱層祈综一.¾藏：乙:酸乙:.醋'〒.:95 製，製得淡黃色油狀之化合#Γ(Β2) ( 24.5g，85%)。 . . ... ..... ... ' . *Η NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 1.24(d， J = 6.8 4Hz, 6H) 2 - S7(qiiin, 1=6.92 Hz, 1 H>, 3.8 8 (s, 3H) , ,. . .... ... . . ... ... ...... .:. .. .... ...... ......::. :: - .. '-. .... 6.5 8 - 6.6 5 (m, 1 H) 6.7 0(d, J=1.87Hz, 1H) 7.6 5 (d, J -8.08 Hz, 1H) M S E S 1/ A P G I Du al po si ： 2 7 7 [ M + H ] + 參考例1 ... 【化5】 化合物(B3) ...... .....:.. ....... .:... . . ..... .... MeO、A/iPr
OMe 、OAc OAc (B3) 於也合物（B2) ( 24.5g, 8 8.6 mmol > 之 THF ( W)0mL ) .. ........... .... ..... . ..... . 溶液，於氮環境氣氛下，以-78 t：將2·6Μ IE 丁基鋰己烷涪 : .... ............... . . 液（34mL，8 8.6min〇l )滴下，於同溫下攪拌J分鐘。接 . .... . .. ......... . . . ...... .... . .. ... . ... . ............. ..... ... 著:以25分鐘滴下:2:，:3:，4,6-四 .. ............ ..... 酸-1，5·內酯（37.6g，80.5mm〇l )之 THF ( 60mL)溶液’ .... ...... ... ..... ............ ......... . .......... .... ..... ：. 於同溫下攪伴10分鐘。於反應液加入冰與水，將混合物 加溫至室溫後，以乙酸乙酯萃取。將合倂之有機層以飽和 -23 - 201219414 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾後，於減 壓下將溶劑蒸餾除去。 使所得之殘渣，溶解於含甲烷磺酸（1.55g， 16.1mmol)之甲醇（38 0mL)溶液，以室溫攪拌2小時。 / 以三乙胺（1 l.2mL，8〇.5mmol )中和，將反應混合物濃 縮。 將所得之殘渣（30.2g)溶解於吡啶（lOOmL)，加入 乙酸酐（100mL )，以室溫攪拌14小時。加入冰水 (400mL )，將混合物以乙酸乙酯（200mL )萃取2次。 將合倂之有機層以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾後，將於 減壓下蒸餾除去溶劑所得之殘渣以中性二氧化矽凝膠管柱 層析（己烷—己烷：乙酸乙酯=6: 4)精製，製得淡黃色 油狀之化合物（B3) ( 32_8g, 80% ; 3步驟）。 *H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,23(d, 6H) 1.84(s, 3H) 1.97(s, 3H) 2.06(s, 3H) 2.10(s, 3H) 2.87(dt, J- 1 3.83, 6.92 Hz, 1H) 3.32(s, 3H) 3.87(s, 3H) 4.04(ddd, J=1 0.26, 4.74, 2.41Hz, 1H) 4.17-4.23(m, 1H) 4.28-4.36(m, 1H) 5.25(dd, J=10.18, 9.40Hz, 1H) 5.36(d, J=10.10Hz, 1H) 5.60(dd, J=1 0.03, 9.40Hz, 1H) 6.74(d, J=1.55Hz, 1H) 6.79(dd, J = 8.08, 1.24Hz, 1H) 7.26-7.33 (m, 1H) MS ESI/APCI Dual posi ： 5 3 3 [M + Na] + -24 - 201219414 參考例1 - 4化合物（B 4) 【化6】
於化合物（B3) ( 32.8g，64.0mmol)之氯仿（150mL·) ;..'.:·； ; .. . ν''.':. ' :.-. ：： 與乙腈(ISOmL )溶液，於氣環境氣氛下，以4t加入 ；' ' ^；·'. ''
Et3SiH ( 21toL， 12 8mmol ) ^ BF3 ' OEt2 ( 49mL， ...... ...:. ... ........ .:. . . ： ........ . ........ ......... ..... .. ... .1 ..... < < .. . . . 3 8 5nim〇l )，於同溫下攪拌1小時。於反應液加入飽和碳 ..... ...:. ...:. .. .: ... ........ ! ：' ..... ...... .... ..... .. ... .. . .... .. ' * . ... . .. - . . . .... 酸氫鈉水溶液，以氧仿：萃取後^將^ ^ ^ ..... .... ..... ....... .' .. 淨’以無水硫ή鎂乾燥。將乾Μ劑過濾後，〔於減壓卞將溶 ' . .... ' ... .... : . ........ ....... 劑蒸皡餘寿，將所得名殘渣以中性二氧化砍凝膠管柱層析 . ...... ..... . (己烷：&酸乙酯=2 合杨（B4) ( 22vi>g，74% )。 ..... .... . .... ............. ...... ......... . : . ........ . . . . ......" . ; · . :.. *Ή NMR (3 00MHz, CHLOROFORM-d> <5 ppm 1.22(d, . . ··..·. .昏 . --. ....... .:. .: ； ' > . ; - / ： J = 6.99Hz, 6H) 1.77(s, 3H) 2.01(s, 3H) 2.ti5(s, 3H) 2:07(s, .--v ... a ...: 3H) 2.87(dt, J = 1 3.76, 6.96Hz, 1H) 3.80-3.87(m, 1H) 3.8 4(s, 3H) 4.09-4.16(m, 1H) 4.22-4.29 (m, 1H) 4.88- . ... ...... . .... - ... ..... - ... • ·. ; . - ; .......... . + . ..... . . .......... 4.95(m, 1 H) 5.1 8 - 5.27 (m, 1 H) 5.3 2 - 5.3 8 (m, 2H) 6,7 1 (d, . . ...... . . ： ... ..... . .... .. ............ .. ... ... ... .. :. ： ..... .: . ....... ... ....: J-1.5 5 Hz, 1 H) 6.8 3 (d d , J = 7.93 v 1 . 5 5 Η Z , 1 H) 7.23 -7.3 0( m, .... .... ... ... ...... ... ... .......... ...... ' . ..... . . ... ........: ....... .. ...... . .... .. ..... .. ..... . . .... ......: .· 1 H )： ............ .. .. . . ... ... - ..... .... M S E S I / A P CI D u a 1 p o si · 5 03 [ M + N a ] f ... ...: .... .....-v.. ...... -...... : ..-: ... . . . :.. . . ....... . ..... .... ...... ..... ....... ....... ..... M S E S I / A P GI D u a 1 n e g a ： 5 1 5[M + C1 ]' -25 201219414 參考例I-5化合物（B5) 【化7】
(B5) 於化合物（B4) ( 22_9g，47.7mmol )之乙酸（90mL ) 溶液，於室溫下將溴（2.4mL，47.6mmol )滴下。將反應 混合液攪拌1小時，將反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (400mL ) ^將該混合物以乙酸乙酯萃取2次，將合倂之 有機層以1 0%食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑 過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將所得之殘渣以中性 二氧化矽凝膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=3: 2)精製， 製得淡黃色非晶質之化合物（B5) ( 25.5g，96% )。 1H NMR (3 00MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20(d, J = 6.84Hz, 3H) 1.23(d, J = 6.84Hz, 3H) 1,80(s, 3H) 2.01 (s, 3H) 2.05(s, 3H) 2.09(s, 3H) 3.3 1 (quin, J = 6.84Hz, 1H) 3.77-3.82(m, 1 H) 3.8 3 (s， 3 H) 4.1 0-4 · 1 7 (m， 1 H) 4.22- 4.30(m， 1H) 4.83(d, J = 9.48Hz, 1H) 5.17-5.38(m, 3H) 6.75(s, 1H) 7.49(s, 1H) MS ESI/APCI Dual posi ： 58 1 [M + Na] + , 5 8 3 [M + 2 + Na] + 參考例1-6化合物（B6) -26- 201219414
化合物（B5) ( ?5.5g，45、6mmol )赛甲醇(、250mL :懸:淳液，加λ心技 ； . ：'' ：· ....... - ' ' . :4.9:Am〇l )。，於室溫:卞攪#2小時。於 .: . . ·. ..；.： ' . . 後、於減壓下將溶劑蒸飽除去。將所得之殘渣溶解於 ...... .. .. ........... ' ..... .. N，N-二甲基甲醯胺(135mL )，於冰冷下?加入三乙胺 .... .. , ..... .... :(45mL )與氯三甲基妙烷（35mL )。將反應混合物以室： : . .......... 攪泮:2:小畤，加:太冰冰。將該混合物以:也 . ... . . ..... .. · .... · .......... .... ... .... ....... . . ..... .·· - ' · ·： -,,···· ,v 类着燥劑過濾後，於旗奮下將溶劑蒸飽:除 .. .. . . . …... 狀之化合物（B6) ( 3 0:(¾ ... . . .. ...、.. ........ ........ . . m。: ...... . ... . ........... . !H NMR (3 00MHz, GHLOROFORM-d) 5 ppm -0.32(s, 9H )0.0 9 ( s, 9 H) 0.18 (s , 9 H ) 0,20 (s , 9 H) 1.19( d , J = 6,8 4 Hz, ； . :-- ； ; ' - : : -^ ' : ： ： ； ' ' ' : ; .· ·. · . . . - . · ... . ..... .. . . . ... ... 3 Ή ) 1.2 3 (d , J = 6.8 4 H z, 3 H) 3.2 6 - 3.4 4 (in, 3 H ) 3.5 2 - 3 ； 5 8 (m, .... ' ... . . . . · · · . . ... . ... ........ ' ., ............ 2H) 3.6 5 -3.7 5 (m, 3 H) 3.7 6 -3.8 3 (m, 1H) 3. 8 0(s, 3H) 4.60(d, ............... . .. .... ... ... J = 8.55Hz, 1H) 6.72(s，1H) 7.51(s, 1H) 入 MS ESI/APCI Dual posi ： 7 0 1 [ M + N a ] +, 7 0 3 [ M + 2 + N a ] + 參考例:i:—7:化:合物(B7) -27- 201219414 【化9】
(B7) 於化合物（B6) ( 8.7g，12.9mmol)之 THF ( 40mL)溶 液，於氬環境氣氛下，以-78 °C將2.7M正丁基鋰己烷溶液 (4.7mL，12.9mmol)滴下，於同溫下攪拌 10分鐘。接 著，以15分鐘滴下4 -溴苯甲酵（2.6g，14.2mmol)之 THF (25mL)溶液，於同溫下攪拌30分鐘。於反應液加 入飽和氯化銨水溶液，將混合物加溫至室溫後，以乙酸乙 酯萃取2次。將合倂之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除 去。 使所得之殘渣，溶解於含甲烷磺酸（〇 · 2 g )之甲醇 (65mL )溶液，以室溫攪拌 14小時。以三乙胺 (1 .8mL )中和，將反應混合物濃縮。將所得之殘渣以酸 性二氧化矽凝膠管柱層析（氯仿—氯仿：甲醇=9 : 1 )精 製，製得無色非晶質之化合物（B 7) ( 2.9g，45%)。 1H NMR (300MHz, METHANOL-d4) 6 ppm 1.00- 1.11 (m, 6H) 3.1 0-3.27(m, 2H) 3.34-3.40(m, 5H) 3.43- 3.70(m, 4H) 3.84(s, 4H) 4.66(d, J = 9.64Hz, 1H) 5.47(s, 1 H) 6.89(d, J=1 .24Hz, 1 H) 7.20(d, J = 2.18Hz， 1H) 7.22(d, J = 2.18Hz, 1H) 7.37-7.47(m, 3H) MS ESI/APCI Dual p〇si : 479[M-H20 + H] + -28 - 201219414
參考例1-8中間體(B)之製造 .iPr^.Br 【化10】 MeO
將化合物(B7) ( 2.9g，5.8mmol )涪解於吡旋 ..... ............. ..... ' . .... .... . .. ..... (1 8 m L· )。於該溶液加入乙酸軒（9 m L )，以室溫攪拌5 小時。加入冰冰，脖混合物以乙酸乙酯萃取2次。將合倂 :之有i層以;3n鹽酸、鮑和食鹽水统淨’以無水硫酸鎂乾: ... .............. .... .......... . ... ...... 燥）將乾燥渐過德後，於減壓下將溶劑蒸餾除去而得粗生 . ...." ... . .... -'.- ............ ；；( 3 g : ..... ... ...... .... .. ............ ...... ..... : ...... .......: 入 - . 於該粗生_物（3,3 g )之氯仿飞/2 . ..... ... . . . ............ ....... ... ... .... .. ..... f 25mL )溶液加入 Et3SiH ( l . lmL, ) r 朦 . . . . . ... ' ·. .· .. . ： ..... : ........ .... ....... '"... ............. 境氣:¾下歉冷。於冰冷卞，以1 . . , . ...- - . ·. ... .. . ........... (0.9mL，1 mmol )，於 .... - · ·. . .. .- .... ... ... ； ......... ......... . ..... . ...... ....... ........ 紙入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後，將有；i層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鏡乾燥V將乾燥劑過濾後，於 .... -. . .. .. . ... .. ........ . ..... .... : . . . ... .......... . ... ... . . .... 減壓下將溶劑蒸餾除去。將所得之殘澄以酸性二氧化矽凝 .:: ...... .... ...... ..... ......... . . . :.... 膠智柱:層析（己院:：乙酸:乙_ = 9 :: Ϊ— ... ....... . .... ...... ...... . ..... .. . . . , 1 1 ... 無色油狀物之中間體(Β) ( 2.9g，76% )。 • ........ I . . - ... - · ... .. ... .. . . ...V : . . '- ' .. . . . . ...... ..... ... ............:: :..... .:. . . 1 H NMR (300ΜΗz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04(d, ：:：人Λ.:，.:' ':乂 …: ^ .......〆- J = 6.8 4 Η ζ, 3 Η) 1.0 9 (d , J = 6.8 4Ή ζ , 3 Η) 1 .76(8 , 3 Η ) 2.0 1 ( s , .. ... .... ..... ... ...... .... ..... ... . ..... :.... ... . . ........ . " ； . 3Η) 2.05(s, 3Η) 2.06(s, 3Η) 2.91-3.〇6(m, 1 Η) 3.8〇-3.88(m, -29- 201219414 4H) 3.91(d, J = 5.13Hz, 2H) 4.06-4.18(m, 1H) 4.20-4.31(m, 1H) 4.82-4.93 (m，1H) 5.15-5.43(m, 3H) 6.77(s, 1H) 6.92(d， J = 8.55Hz, 2H) 7. 1 1 (s, 1 H) 7 · 3 6 (d，J = 8 _ 5 5 H z，2 H ) MS ESI/APCI Dual posi ： 671[M + Na] + , 666[M + NH4] + 參考例2中間體（C)之製造 【化1 1】
參考例2-1 化合物（C1) 【化1 2】
於 2,2-二甲基-3-丁烯酸（J. Org_ Chem.，第 65 卷， 8402 頁，2000 年）(5.42g, 47.5mmol )之氯仿(250mL ) 溶液，於氮環境氣氛下，加入草醯氯（4.43mL， 49.9mmol )與N，N-二甲基甲醯胺（3滴），於室溫下攪拌 1.5小時。之後，將反應液冰冷，加入三乙胺（19.9mL， 143mmol )與 α-胺基異丁烯酸甲基酯鹽酸鹽（l〇.9g， 71.2mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液加入水，以 氯仿萃取後，將有機層以3 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶 液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾 後，於減壓下將溶劑蒸餾除去，將所得之殘渣以二氧化矽 凝膠管柱層析（己烷—己烷：乙酸乙酯1)精製，製 201219414 得無色粉末之化合物(Cl) ( 9.38g，93% )。 : . -. . ....... ......... . .. .... . . 'H NMR (300MHz, CH LOROFORM-d) δ ppm 1.27(s, 6H) 1.5 l(s, 6 H) 3.7 3 (s, 3 H) 5.1 7-5.32 (m, 2 H) 6.0 2 (d d, .. .: ；. :.....: -.. . , . .:.. J= 1 7.56, 1 0.57 Hz, 1H) 6.2 5 (br. s.，1 H) .... ................. .,.. . ... .. .... MS ESI/APCI Dual posi ： 2 14[M + H] + 參考例2-2中間體（C) 【化13】 .....
Η 〇 ΌΗ ..... ..... ..... ..... ...... ... ... ..... ... . . ... ........ ... η ft ^ % CC 1) ( 9.3 8 g, 4 3.9 mmol ) ^ Φ # (2 OmL ) ； ... : ........ 溶液’加入4Μ氧氧化鈉水溶液(l6.5inL，66.0pm<)l ) ’ '. ’ . .. .... / . . . ... .. .. . ... .... .. .......... -. ....... ......... ... .... ... ... .... ...... .... ..... ... 於室溫:下攪# 1小時。之後 ...... : ...... .... ... ... ... ..... -. . .... ... .... ..... . ............. .... ... .... ... . ...... 之殘蜜溶解於水，加入3诞以φ - .- .., . ..... ：.·； ... - . ·. ... ..... 酸乙醋萃取2次γ將合倂之有機唐以飽:和食鹽水洗淨:… .... ... ： . . . .. ... . ........ . .. 無永硫酸鎂乾燥。靡乾燥劑過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾 除去，製得無色粉末之中間體(C) ( 8.1 9g，94 . .... ... ...... .... . ...... ... . . ...... .. ...... ..... :. ：. . ..... .: . ...... . .. 'H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29(s, ..... .... . .. . ..... ... : ..... .. 6H) 1 . 54 (s, 6H) 5.1 6 - 5.3 6 (m, 2H) 6.0 1 (dd, J = 1 7.49, 1 0.6 5
Hz, 1H) 6.14(s, 1H) MS ESI/APCI Dual posi ： 2 0 0 [ M + H ]+, 2 2 2 [ M + N a ] + ' .......·....... ... :. ....."...... ..... ...... ........ .:........ ... - .. .... - . ： .. . . . : + .... - .- . ' . . . . • ........... · ........ .. ... .. ..... .... . . -: ' M S ES I7AP Cl Dual nega 1 98 [M ^ 參考例3化合物E)之製造 -31 - 201219414 【化1 4】
(D) 於氬環境氣氛下，將中間體（B)(1.2g，1.85mmol)、 中間體（C)( 2.59g， 13.0 mmol)、乙酸鈀（II) ( 44mg， 〇.19mmol )、三-鄰甲苯基膦（1 1 2mg，0 · 3 7 mm ο 1 )、三乙 胺（1.3mL，9.2 5mmol )之乙腈（36ml )懸浮液，於微波 的照射下以120 °C攪拌30分鐘。使用矽藻土（註冊商 標）將反應液過濾，以乙酸乙酯洗淨。於減壓下將濾液濃 縮，將所得之殘渣以中性二氧化矽凝膠管柱層析（氯仿— 氯仿：甲醇=9 : 1 )精製，製得粗精製物之化合物（D) (l-5g)。將所得之化合物（D) ( l.5g)再以中性二氧化矽 凝膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=7: 3 —2: 8)精製，製 得淡黃色非晶質之化合物（D) ( 8 5 4mg，6 0 % )。 *H NMR (300MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08((1, J = 6.84Hz，3H) 1 . 12(d, J = 6.84Hz, 3H) 1 .3 8(s, 6H) 1.53(s, 6H) 1.77(s， 3H) 2.00(s， 3H) 2.05(s, 6H) 3.06(quin, J = 6.64Hz, 1 H) 3.7 8 -3.8 3 (m, 1H) 3.84(s, 3H) 3.97(s, 2H) 4.07-4.1 8(m, 1 H) 4.1 7-4.27(m, 1 H) 4.87(dd, J = 6.76, 2.88Hz, 1H) 5.16-5.25(m, 1H) 5.27-5.40(m, 2H) 6.18-6.33(m, 2H) 6.54(d, J=16.48Hz, 1H) 6.77(s, 1H) 7.03(d, J = 8.08Hz, 2H) 7.10(s, 1 H) 7.2 9 ( d，J = 8.0 8 H z，2 H) MS ESI/APCI Dual posi ： 7 6 8 [ M +H ] +，7 9 0 [ M +N a] + -32- 201219414 MS ESI/APCI Dual nega ： 766 [M-H]
餐化合物（D) ( 1 OOing，0.1 3mmol ) 、1-經基苯并三唾 i 水合物（HOBt'H20 ) ( 30mg，0.20himol ) 、N，N-；1 甲 ' ... ... .. ；· . ... . .. ............. · ........ . ......... .... " . . .:. .: ... .. . .； : V . . . .、:基..::乙烯:二_..胺:'.(_4.2 0丄，厂:〇..3土瓜斑〇.1:).:之氣仿_.'(..:1..5瓜1')::./^#.-一·,， ...乂 ：: ：....../ .r:. . V ；； '; ;·. :甲基平醯胺（1 · 5 m L· )溶:液加入r # ... ....... .. ... .... .. ... ... .. ... ' .. ...... .. ..... ... ::... .... ........ .… :. ........... ..... ...... .... ..... m M S ^ (； EDG-HCl ) ： ( 37mg, ........ :........ .. . .'.'- . . ............. 0.2〇mmol)，於室溫下攪拌一概。於反應液加水’以乙酸 .... ... ...... ,. ....... .... - .. .... ........ ...... . . ....... ... . ... ...... ....... ' . .. ·.. 乙酯萃取2次。將吾倂之有機層以飽和食鹽水洗：淨’比 ""：，.；' ''ΛΥ 八 水硫酸鏡乾燥。ft乾燥劑邊濾後，於減壓下將溶劑蒸飽除 .... ....... ........ ... . ........... ...... : . .. ' ..圓. 去。將所得之殘渣以中性二氧化较凝膠管柱層析（己院： ： ： .. . . ... ... ... ..... ........ .. 乙酸乙酯=7 : 3^2 : 8 )精製，製得無色非晶質之化合 .. . ... ...... ........ ... . . . ............. . .. ...... . .. ......'' ... ....... ' .... - ..... - ' , .. ... .... ' (E) ( 1 03 mg, 94% )。.： . ' ' .. ... ... .... ..... .... ... . .... ... ......... .... . Ή NMR (3 00MHz； GHLOROFGRM-d) δ ppm 1.0 5(d, : :乂. . … ; : ：： ： ： :. . ....... ... ,." ... ：' ...... .... :...... .... ...... J = 6.8 4 Hz, 3 Η ) 1 . 1 0 (d, J = 6.84Hz, 3 Η) 1 . 3 8 (s, 6H) 1.4 9 (s, r -- ' - ' ' - 圓 圓:圓 圓圓圓圓 6H) 1,77(s, 3H) 2.0 0(s, 3 H) 2.05(s, 3H) 2.06(s, 3H) .......... ......... ...:.. ....:......... . ..... : ..,.:.. . . ............. .. : .. ...... ... ... ...... ... .. .:. 2.46(s; 6H) 2.64-2.78(m, 2H) 3.Q4(quin, J = 6.80Hz, 1H) ' .- - ... .....:. ...... . .... - 3.3 8 -3.49 (m, 2H) 3,7 8 -3 .8 3 (m, 1 H) 3 .8 5(s, 3H) 3,87- ... .:... :. ...... . . ......... 4.04(m, 2H) 4.08-4.18(m3 1 H) 4.1 8 - 4.3 0 (m , 1H) 4.87(d, ...... .,.1.. ..... -33- 201219414 J = 9.48Hz, 1H) 5.16-5.27(m, 1H) 5.28-5.44(m, 2H) 6.35(s, 1H) 6.40-6.57(m, 2H) 6.77(s, 1H) 7.0l(d, J = 8.24Hz，2H) 7.13(s, 1H) 7.32(d, J = 8.24Hz, 2H) 7.40(s, 1H) MS ESI/APCI Dual posi ： 8 3 8 [M + H] + MS ESI/APCI Dual nega ·· 872[M + C1]' 參考例5化合物（A)之製造 【化1 6】
於化合物（E) ( 103mg, 0.12mmol)加入三乙胺/水/甲 醇（1/1/5，2.5mL )。將反應混合物於室溫下攪拌1 7小 時，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將所得之殘渣以中性二氧 化矽凝膠管柱層析（氯仿->氯仿：甲醇= 8:2)精製，製 得無色非晶質之化合物（A) ( 62.1mg，75% )。. 'H NMR (600MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.07(d, J = 5.04Hz, 3H) 1,09(d, J = 5.04Hz, 3H) 1.36(s, 6H) 1.44(s, 6H) 2 .23(s, 6H) 2.41 (t, J = 6. .88Hz, 2H) 3 . 1 0(quin, J = 6.76Hz, 1H) 3.26-3.3 0(m, 2H) 3.38(d, J = 5.96Hz, 2H) 3.45-3. 52(m, 1H) 3.54-3.60(m, 1 H) 3 . 62-3.69(m, 1H) 3.79-3. 89(m, 4H) 3.99(s, 2H) 4.65(d, J = 9.6 3 H z, 1H) 6.39(d, J=1 6. 5 1Hz, 1H) 6.52(d, J = 16.51Hz ,1H) 6.88(s, 1H) 7.07(d, J = 8.25Hz, 2H) 7.23(s, 1H) 7.31(d, J = 8.25Hz, 2H) -34- 201219414 MS ESI/APCI Dual posi ： 670[M + H] + M S E S I / A PCI Du a I n e g a ： 7 0 4 [ M + C1 ]' ... -： .... . .· . . . . _. ' -.- ..... ...- .- . .... .... . - .. A n al. C a 1 c d f o r C37H55N3O8 · I.OH2O : C s 6 4.6; H, :- , ... .….. --v ... . ....... - . . . . . :-. ...... 人... ：:.. . ....... ... . .. .. ·... ......... .: .. 8.36; N, 6.11; Found ： C, 64.5; H, 8.31; N, 6.02 .. . . ... : . ‘. ..... .： . .. . ，. .. :.:.. ............... .. ...... . ... :. ....: ........... :: ....... .: .:....： .. . ...... ..... ...... .... .:. .......:：.... .. ... ........ .... ..... ........: ： . ..... . . ..., ....... ... .... . ... '. ; ,... . 參考例6化合物（A)之精製 • . · * * * * . * * * ... · . ... * . .. . ..... . _ ： .: : . . . ，無色非晶1之化合物(A) ( 9.88g ’純度96‘0%^
中性二氣化砂凝膠管柱層析(氯仿:甲嘗二K .....：......... ... .................' .:: ... ....:...-. 精製，製得無色非晶寶之化合:物 ;... ..... ... ... . , ... ..... ....... . : ... . .. ......... ....... ... .... : ....; -.... ........ ........ ........ ............. .... - ....... ................ ....
63%，純度：99:5% )。:再者，將無色非I ； .二 ：' . ..: ... .. .. ....... .... . :. ... ( fr.24g v純度 99.5% )以申牲二氧化砂凝膠管柱層析 (氯仿:甲醇=7 : 3 — 3 : 7)精製，製得無色非晶質之化 _ .. ... . ·- .... .......... . ... -.... ..... . ： ......... - " 合物(A) ( 3.3 1 g，回收率53¾，純度 >劣 ..... .. .· . ...... . .... . ......... ......... '：: .......... ... .... .::..... " ........... .. " ......... ... ... ... ..... .. .. ..... ： ........ . .... ...... . - - ...- ... ..... ..... , 、. .... .. 實施例1 . ... ： .：. . . ；： ； ： .； :’ 1無色非晶質之化合物（Α)(純度99·9%) 25mg於室 溫下溶解於乙醇0.0 8mL後，於室溫下攪拌一天得結晶。 ......V : ........... : ) ...... . ... ...... ... . ： ....... : .. ... . . .. .... . . " ... 將本結晶於室溫卞減壓乾緝，製得無色之結晶27rng (回 收率100% )/測定該」結晶之粉末X射線繞射圖型及示差
：；.. .V ; ; . : V 熱分析/熱質量定（TG/DTA)的結桌，爲化合物(A)之 ............ +:. ： .. 乙醇溶劑含物之結晶。:: _ _ . . . .... ........ . ... , - ' ..... . - ........ · · . . . ... - _ - . ... . .. .... .. . ......... . .；. ...... ... - ...............-- ............... ......... .... . . . . . + . .. . + . ..... ... . . . .- .. * .. . . . * . .... ... .... ... ... ......... .... .' . ... ..... .. ..... ... * * : ... '1 - .. . " . .. .. .. . .. . . - ..... . · : . ... ............ 實施例1 :丨？ ： f .:' ：；：./ ·. ：：". ;：；' . .Λ : V: ' 將無色非晶質之化合物(A)(純度96.〇% ) 56g以66 -35 201219414 °C溶解於乙醇135mL後，邊攪拌邊加入庚烷135mL並使 其冷卻，於45 °C附近，加入實施例1所得之化合物（A)之 乙醇溶劑合物之結晶後，使溫度下降至1 °C。過濾取出所 析出之結晶後，以40 °C進行減壓乾燥’製得無色之結晶 4 6 g (回收率8 2 %，純度9 9 · 1 % )。測定該結晶之粉末X 射線繞射圖型、示差熱分析/熱質量測定（TG/DTA )及紅 外線吸收光譜的結果，爲化合物（A)之乙醇溶劑合物之結 晶。 】H NMR (600MHz，METHANOL-d4) δ ppm 1.06(d， J = 5.04Hz，3H) 1.07(d, J = 5.50Hz, 3H) 1 . 15(t, J = 6.88Hz, 3H) 1.34(s, 6H) 1.4 3 (s，6 H ) 2 · 2 0 (s，6 H ) 2.3 7 (t，J = 6.8 8 H z， 2H) 3.08(quin，J = 6.88Hz，1H) 3.26(t, J = 6.88Hz, 2H) 3.28-3.30(m, 4H) 3.3 4-3.3 8 (m, 2H) 3.43 -3.49(m, 1H) 3.55(t, J = 9.1 7Hz, 1 H) 3.58(q, J = 6.88Hz, 2H) 3.62-3.66(m, 1 H) 3.7 8 -3.8 5 (m, 4H) 3.96(s, 2H) 4.63(d, J = 9.62Hz, 1H) 6.37(d, J=16.50Hz, 1H) 6.50(d, J=16.50Hz, 1H) 6.86(s, 1H) 7.05(d, J = 7.80Hz, 2H) 7.22(s, 1H) 7.29(d, J = 7.79Hz, 2H) MS ESI/APCI Dual posi ： 670[M + H] + MS ESI/APCI Dual nega ： 704[M + C1]'
Anal. Calcd for C39H6iN3 09 · 0.6H2O ： C, 64.94; H, 8.61 ; N, 5.83; Found ： C, 64.75; H, 8.46; N, 5.82 實施例3 於化合物（A)之乙醇溶劑合物〇.l〇g加入磷酸鹽緩衝 -36- 201219414 液（磷酸二氫鈉· 2水合物舆磷酸氫二鈉...12水合物之混 • · . . . . ...... 合液）（ρίί6·8 V: 6〇〇μ〔，以 25 T：懸免 - - ........ ' .1 . - (3 0:00ΓΡώ、25乞、分 .... -- .. .......... .... -. :燥，製得無色之結默4 :湔定該結晶之粉末^1 / 型及示差熱分折/熱質暈.湔定(TG/DT A );的氣 ....一. .....V..'. M m 0 ...........圓 ：..圓'.... ..... ..-. 化合物(A):之乙醇溶劑合物0· 1 Og加入異丙醚/甲醇 ........................ ............. .:々/1 ) 2mL，使_廉:免 2 5 t懸:浮:1):星期。離心:: • , · · · - . , . . . ... - :(3 0 0 0 r p m、2 5 ' 1 〇 :分鐘）後’取出土清液，以室溫乾 ' -· ...... 、 ·' ； · ::燥:製得俞色之結:::晶 ... ，. .... ........ . · ,. . . ·· ' .... ·- . ... ·
:::型;:及差熱分柝"熱，R . . .... ....... ........ . .. .. . ... .......... .... .......... .. .V.... ^'·；：；··... ,,. .,：' 將化合物(A)之.:a :形結晶:1. · 〇 〇 g似:減貧 ·.···. .· · : - ·-'· 1201後V採取0v5g。加入:己燒/乙酸乙酯12^^^ : ' .. -.： . ；. . ： ; /. 爹其懸浮，以65 °G懸:浮8小時、 :丟後:，以室溫乾燥製:麗無色之結晶。測束:篆 _ ' ..... ... .. _ ' ... ' . ...... , ! ' ' ....... :射線繞射值型及示差熱分析/熱質量測定 .· · · · · . . - . ... . ... . 丨果爲C::形結:晶::。匕 實施例6
:S -37 201219414 於化合物（A)之乙醇溶劑合物〇.40g加入異丙醱/甲醇 (9/1 ) 10mL，使其懸浮，以25°C懸浮3天。再追加異丙 醚/甲醇（9/1 ) 50mL後，以 25°C懸浮 6天。離心 (3 000rpm、25t：、1〇分鐘）後，取出上清液，以室溫乾 燥，製得無色之結晶。測定該結晶之粉末X射線繞射圖 型及示差熱分析/熱質量測定（TG/DTA )的結果，爲二水 合物之結晶。 試驗例1 (1) 安定地表現人SGLT1之CHO-K1細胞之製作. 將表現人 SGLT1蛋白質之質體載體，使用 Lipofectamine2000 ( Invitrogen 公司）轉染（transfection) 於CHO-K1細胞。SGLT1表現細胞，係選擇於500pg/mL 之濃度之Geneticin的存在下培養之耐性株，以下述所示 之系取得糖取入能力之指標。 (2) 安定地表現人SGLT2之CHO-K1細胞之製作 方法A(W02007/136116所記載之方法）：將表現於 人 SGLT2 羧基末端之最終殘基加成有 LeuGluSerArgGlyProVal之蛋白質的質體載體，使用 Lipofectamine2000 ( Invitrogen公司）轉染於 CHO-K1 細 胞。SGLT2表現細胞，係選擇於 500pg/mL之濃度之 GeneticinB的存在下培養之耐性株，以下述所示之系取得 糖取入能力之指標。使用本安定表現細胞所計算出之結果 不於表1之方法A。 -38- 201219414 方法B :將表現人SGLT2蛋白質之質體載體，使用 .Lipof.:e.c.t.am..in:eLT.X I...n.vi.t.ro.g..en 公司）_.轉..染於.…CHO-K1 細 胞。SGLT2表現猶胞，丨係選擇於1000料/11^之濃度之 .............. . ...... ... .. ., .. . .... ........ .... . .' . . . .·； . . . ::：：
Geneticin的存在下培養之耐性株，以下述所萊之系取得 .... . . ..... .... ....... ..... . . .. · .. ... . ... ..... .... ...... . ......... ....... 糖取入能力之指標。使用本安定表現細胞熟計算出之結巢 ：： . . ： ; ； ;：； ； ；
示於表1之方法B ' . .... - ... - .. -. .. .. ......"... ..... .......... .... .. (3)安定表現細胞中之鈉依存性之糖敢入阻害試驗 使用上述所:調製之安定:表現細胞進保下述試驗。 .... ...... ............... ... ....... 將前處理用緩衝液（l4〇mM氯化膽鹼、2mM KC1、 •: ... ..... ... ........ .. ..... ....... . ... ............ . . . .... : . . " . . . . . . 1 mM C a C12 " 1 mM MgC12 ' 1 0mΜ Η EP E S/5mΜ Tri s > ............ ... . ... . ...... ........ ...... ... . pH7_4 ) 200μί加入S G L T 1安定表現細胞，或加λ 2 ffiL於 各S GLT2安定表現細胞，培養2〇分鐘。除去前處理甩緩 衝管，:加入含W試驗化合麻么:_ . . .... . ' ... .......... . . : .. ...... .. ... ....... ..... .... ...... ... ...... ... . 基α-D-,蜀哌喃:糠:哲之甲基1-D-葡萄， .... . ' ； . ...... ... .... . . . ... ......... ............. ... ......... 14 0mM NaCl ' 2mM KCl 、 ImM GaCl2 ' lraM MgGl2 v - . . ........ ................ . . . ...... ....... ... . .. .. -' ......: ..... . ....... ...... ..... ... . ........ . . . .. 10 m M Η E P E S / 5 m Μ T r i s ' p H 7.4 ) 7 5 ji L (於8〇1^1的情況 .:.. . ' . ..... ' .. ... ........ ...... ...... '. ....... ................ ... ..... . ... 下)、或200pL (於SGLT2的情況下），以:37t進行 ... ............... ...... ........... ........ . . ... . ... ......... ... ........ .... ...... ... ....... . 入反應3〇分鐘(SGLT1 )或60奋鐘(3〇1^ 後細胞以洗淨用緩衝液(l〇mM甲基a-D-葡萄哌喃糖苷、 . . ...... .. ... . . .... 140mM 氯化膽鹼、2mU KC1、ImM CaCl2 ' ImM MgCl2、 :. . .... ...... ..：. .... ....... .... ........ .. . ...... .... . 1 OmM HEPES/5mM Tris、pH7.4 ) 200也丄（於 SGLT1 的情 況卞:)、或；2血丄（於SGL㈣ 0.25M NaOH 溶被 75pL (於 SGL扣 . ... ... .. 4〇OpL (於301丁2的情況下）。加入液體閃燥劑 201219414 (P e r k i η E1 m e r )混合均勻後，使用 P線測定裝置測定放 射活性。作爲對照群調製不含試驗化合物之取入用緩衝 液。又，作爲基礎取入用調製含氯化膽鹼取代NaCl之取 入用緩衝液。 於求得1C5〇値時’係使用適當之6濃度的試驗化合 物，相對於對照群之糖取入量（1 〇〇% )，計算出糖取入 量被阻害5 0 %之試驗化合物濃度（IC 5 〇値）。將試驗結果 示於表1。 表1 化合物 IC5〇forhSGLTl(nM) IC5〇forhSGLT2(nM) 方法A IC5〇 for hSGLT2(nM) 方法B ㈧ 29 1276 20 由表1可知，化合物（A)具有強SGLT1阻害活性， 又，亦具有弱至某種程度之SGLT2活性。 以下，顯示相對於類似結構化合物之化合物（A)的優 位性。 試驗例2鏈佐黴素糖尿病模型大鼠中之血糖値上升抑 制作用確認試驗 (1)糖尿病模型大鼠之製作 使7周齢之SD/IGS大鼠（日本Charles River股份有 限公司，雄性）斷食約16小時後，於乙醚麻醉下，於尾 靜內脈投與鏈佐黴素（STZ) 50mg/kg，製作成糖尿病模型 大鼠。同樣地於乙醚麻醉下，於尾靜內脈投與 -40- 201219414 l.25mmol/L檸檬截生理食鹽液lmL/kg，製作成正常對照 大鼠。於投與STZ或:il.25mm〇l/L檸檬酸生理食鹽1周後 .. . . . ... . .... .. ... (8周齡y，:供以經口葡葡糖負荷試驗。 ...............· ·. . · . .· ··..··" - !. ... .. .. . .... .. .... ............. ... ... ..... . ........... .... (2)經:亡葡萄糠負荷試驗 使大鼠斷食約16小時後，:對藥物投與群經口投與溶 . ............ ... ... . ...... .. 解於 〇,5%竣甲基纖維素鈉(CMC)水溶液之藥物 .....…......… ..... .... .............. . (Img/kg)，對對照群僅經口投與0.5%CMC水溶液。藥 ....... ........ ...... ........ ........ . ... ..... ... ...... . ....... ............ ... :.... -.............. 物投與5分鐘後，經口投與葡萄糖溶液(2g/kg f # . . .... . . .·. . ... ... ................ ... .:. 物投與前（〇 time )、及經Q投與0.25、0.5:、1、々小 ... . . ；, ' ...... ‘ ..... : ... ;"：： . '..... . ...... ...... :. . ...... 後之共計5點進行採血。 ............ .... . . ... ... ..... : ...... ... . . - - . - -. -. . .·-...... --.... . ........ 採血，係於ζ醚麻醉下，使角肝素塗敷採血管由大鼠 - ........... ....... ... ..... ...... .... ...... ..... ....... ....... . 尾靜脈進行’灕心後，取出血漿。血獎中葡萄糖濃度之定 ... .... ............： ' .......-；：......... ..... 簟，係使甩葡萄備GII Test Wako (和光純藥股份有 ....... . ... .......... .. .... .... ..... ...... 司)測定。血糖値上升抑制作用強度，係电 之:由〇至1:小時之血糖値使用梯形法計算出血糖値-時匍 .. . ... ...... . ... ..... ....... . :. "
曲線下面積（AUC )，以減去七asaP .... . ...... · . .. ... ........... ...... . -.-. ..: .'. .- . . . . .....- .
(AAUC )標記，以對照群相對於其之降低比例來標記I .. ... . .· ... : .... 將結果示於表2及表3V 5 . . ： ; ； . . . ； ； ; ； . . ;; . ；/：; ：v ； ...-.. . 試::驗例 :......... ::. .... .... ... -.,：. ........... .. ....... .... ..... ... .. .,.. (1) WO200771 361 1 6所掲示之化合物之丨經口疫與後1 周爲止έ腎腺中濃.度推測 "...... ...... ..... ... ...... . :對 7 周.齡之: S D / IG.S:大鼠日.本.:...Ch:ari.es ....Ri νe:r..股份.有 限公司，雄性，非斷食），經口投與以0.5%CMC冰溶液 -41 201219414 調製之化合物4、10'33(各111^/]<^)、及化合物11 (0.3mg/kg)。於藥物投與後24、72、168小時，於乙醚 麻醉下，由後大靜脈全採血，確認安樂死後，摘取腎臟。 以生理食鹽水將組織表面洗淨後，測定重量加入4倍量之 精製水而於冰冷下均質。於均質物加入含有內標準物質之 乙腈/甲醇水溶液以除蛋白後，將上清液供至LC-MS/MS (Applied Biosystems API3000 )。以監控選擇正離子模 式之電噴霧離子化法所生成之來自藥物之離子的反應來檢 測。由所得之萃取離子層析之峰値面積以內標準法計算出 均質物中藥物濃度。 此處，化合物10及33之內部標準物質，係使用 (1S)-1，5-脫水- l-[5-(4 -乙氧基苄基）-2 -甲氧基-4-甲基苯 基]-1-硫代-D-山梨醇，乙基-D5，化合物4及1 1之內部標 準物質，係分別使用化合物1 1及化合物1 1重氫標識體 (三羥基甲基-D6; -C(CD2OH)3)。 將實驗結果示於表2。 (2)本發明之化合物（A)之3天反覆經口投與後之腎 臟中濃度 對7周齡之SD/IGS大鼠（日本Charles River股份有 限公司，雄性，非斷食），1天1次連續3天經口投與以 0.5%CMC水溶液調製之化合物（A) ( 3mg/kg)。最終日之 藥物投與後48小時於異氟烷麻醉下，由後大靜脈全採 血，確認安樂死後摘取腎臟。以生理食鹽液將組織表面洗 淨後，測定重量加入4倍量之精製水而於冰冷下均質。均 • 42- 201219414 質物中之藥物濃度之測定，係以與上述所示之試驗例3之 (1)相同之方备，於內部標準物質使用上述之化合物11， ：； ： 以 LC-MS/MS:進行。 / "： ：：'：；：；："；，；： ' '"：：. ·.； ：.,./ .：； ^ ： ； ： ' 將實驗::結果示於表3。:人:: 表2 先前技術化合物之糖負荷試驗結果及腎臟內濃度 W02007/136116 之化合物No. STZ 大鼠 0GTT* % mm △ AUC。七(mg/dl) 01 mg/kg/po 以劑董lmg/kg單一經口投舆至雜史-道二 氏大鼠後之腎臟內之化合物濃度 :· ....... . 1天後 (ng/g) 3天後 (ng/g) 7天後 (ng/g) 化合物4 51 68.4 ± 7.49 S5. 5 土 23.1 76. 3土 15.5 化合物10 69 167 土 36. 3 124 土 12.2 53.8 ± 7.6 化合物11 68 63. 5 ± 20.1* 67.3 ± 3.15* 48.7 ± 18.3* 化合物33 81* 29.8 ± 6.79 25. 5 士 8. 68 16.2 ± 3.11 ，當以0 · 3 m g / k g經口投與化合物:11時’此敷値表示 : .....: . . .. .... .... ....... ' .. ..... ... " 平隹値士標準偏差 〆八:」. - 〆...... ....... . ... . . . .Γ ； . . ； .. ； ........ $:以l mg/kg經口投輿後’鏈佐徽素（打Z)誘發糖尿病 ；： V . ：. .. / . -. ：， 大鼠之相對於空白對照之葡萄糖抑制:△ ... ' . ... .... ..... ：... . …... " ............ ? *使甩OGTT之史-道二氏大鼠 ......... . . . ... - . ..... . . ...... . · . .： .: . : . : . ...... ........ ............. .. ... . ..... .. ..... . . . . ... . . . : :. .... : ' . . W 02 007/1361 1 6 ^ ^ ^ ^ ^ ^ 4 ' 10 ' 1 1 ^ 3 3 ^ 結構，係如下所:示、 43- 201219414 【化1 7】
表3 化合物 STZ 大鼠 OGTT* %抑制 AAUC〇.]h(mg/dl) @1 mg/kg/po 以劑量3mg/kg連續3天經口投與至雄性 史-道二氏大鼠後之腎臟內之化合物濃度 2 天後(ng/g) (A) 65 ND ’以lmg/kg經口投與後，鏈佐黴素（STZ)誘發糖尿病 大鼠之相對於空白對照之葡萄糖抑制AAUCo.u #ND (not determined，無法檢測）表示檢測界限 (5ng/g)。 W02007/1 36 1 1 6所揭示之化合物，於1 mg/kg經口投 與後之糖負荷試驗中，顯示強的血糖降低作用。然而，於 1 mg/kg經口投與後，腎臟中之化合物的消失速度緩慢， -44- 201219414 可見化合物於7天後仍未排出而殘留於腎臟的傾向（表 ... . .. .... ...... . ... . . · .... '· V另一方面，化合物（A)與上述先前技術同樣地具有強 ........ " , .... .. .... . . 的:專糖降低身用。叉:，以3瓜&作 - .- ..... .... . - · .. ........ ... .... .... .. · · .... .... . .... .. ......... . . .. ... . ·. ..... . 3天後，於投與2曰隹意外地顯示化合勒未殘:留於腎臟之 ...... ' ; ... ....... 特徵（表3 ): :。 . . . . .· . ' . · . . · . . · ... · · · ... ..... .... ： ..... 收時，不殘留於腎臟而迅速地被排出。 .... ...... .... ...... ...... . . .... . ... ......... · . .... ：® > m m m m 1¾ m w - m m ^ m m . - · ^ -. . . . '.··. ......... . ..... .... .... ....... 至么副作用及毒性少之作爲醫藥品之實用性優異之性質。 , ........ . . 本發明之（1 s) ‘ 1，5 -脫水-1 - [ 5 -(4、{ (1 Ε)-今 甲基艇基)艺基]睡塞} - 2 -申基-1-側氧丙烷 . ....... ...... . ... .... 二甲基·4·側氧丁 -1-烯-l-基}节基）_2_甲氧基_4:(丙烷_2_棊） 苯_D -山梨:醇:之結高:，:具有:爲臀藥:品填 ........ ..... . ...... … 保荐安定性::、:其他物性:，因此邊於工翁生產。 【圖式簡單說期】 ：: . ,： . , . .. . .. .. 欄1，係顯示乙醇溶劑合物之粉末X射線繞射圖型。 1 2，:係駿寒乙雜溶劑合物之紅外線吸收光譜r ...... ......... ..... . ..... ' ... ...... .... .. . . . ； . . . .. ... . . ............ ..... ... 法..... ν . ."；；; ' ν ; ：; ： ；；»; 3； ^ ^ ^ m m η ^ : .·. - ........ ....... . . . ... ... ... .；·； ...
曲 H':·。 ν'…v:V ....... .......... ..... ...... .... ......... ... .... ... ..... .... 1 5，係顯示Α形結晶之示差熱分析/熱質量測定曲 45- 201219414 線。 圖6，係顯示B形結晶之粉末X射線繞射圖型。 圖7，係顯示B形結晶之示差熱分析/熱質量測定曲 線。 圖8，係顯示C形結晶之粉末X射線繞射圖型。 圖9，係顯示C形結晶之示差熱分析/熱質量測定曲 線。 圖1 〇，係顯示二水合物之結晶之粉末X射線繞射圖 型。 圖1 1，係顯示二水合物之結晶之示差熱分析/熱質量 測定曲線。 -46-
Claims (1)
- 201219414 七、申請專利範圍 1· 一 種（1S)-1，5-脫水-1，[5-(4-{(1Ε)-4-[{1-{[2-(二甲 ; '. - - . . - ； 基胺基)乙途]胺基} -2-甲基-1-側氧丙燒-2-基)胺基]-3,3-二 ...... . .... ........ . ...... .. .... . ... -. 甲基-4-側氧丁 -1 -烯-1 -基）苄基)-2-甲氧基-4-(丙垸-2‘塞) 苯基]-D-山梨醇之乙醇落劑合物之結晶，其係具有下述(a) 〜:（c)之物性:: (a) 於粉末X射線繞射（Cu-Kcx)中，於2Θ = 5·9度、 . . ·. ........ ....... :. -：：.... ...... .... ...... ........... 17.1 度、 :1 7.6度及2 1· 5度具有波峰： .. ... · .. ...... . . .......... ...... .... ........................ . (b) 於紅外線吸攸光譜中，特性吸收帶係於WSScnr1 、3 3 5 7 c m ·1、2 9 6 4 c m *1、1 6 7 3 c m · Γ、16 3 4 c m'1 及 1 505cm .... ....... ....... ..... ' .. ....... . .... ...... ... :........ ； ... .:+. ... ..... (〇) 熔點爲lilt：附近。 ..- . .... ....... .... . ...... ..... ........ .. .......... . .. .... : ... ..... ... . .. ...... . ....... . - Δ . ::: :「之物性：： 二種結晶&製造方法::，該結晶係奠有:下述(0 ................ ............. .......... ... ': . :........ .. ..... . ......... . . .) .... ... :.... .......... ...... :乂: - .…....... :::: . . ....... . ..... . . - . . 於粉」末X射線繞谢（Cu-Ka)中…政 ::1:7.1'度:、 1厂6度及2 ..............:. .. (b) 於紅外線吸收光譜中，特性吸收蒂:#於3 53 8cm·1: ............ ...... .... -- 、3 3 5 7 c] ..... .... ...... :... ...... τΓ1、2964cm Λ1 ' 1 673 cm·1 ' 1 634cm·1 X 1 505cm'1 :: (c)熔點爲1111 :附近; .... .... .. , . ... ..... .... .... . ...... ........... .. ..... . :其:特徵係 . .· . . ...... ... ...... ..... .... ； . .. ......... ......... ' ....... ................. 於乙醇、或與乙醇具有混合性質之有機溶劑與乙g之 混合液，使(1 S)-1，5-脫水·1-[:5-ΚΗ : ... .......... . V..... ........... ... ... ::. . .... ： ..... . . . . ... 基胺基）乙基]胺基}-2-甲基·1-側氧丙院-2-基）胺基]-3,3-二 201219414 甲基-4-側氧丁 -1-烯- l-基}苄基）-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基） 苯基]-D-山梨醇溶解後，以0〜80°C使其結晶化，將所得 之結晶以50°C以下乾燥。 3. —種（1S)-1，5-脫水-1-[5-(4-{(1Ε)-4-[(1-{[2-(二甲 基胺基）乙基]胺基}-2·甲基-1-側氧丙烷-2-基）胺基]-3,3-二 甲基-4·側氧丁 -1-烯- l-基}苄基）-2-甲氧基-4-(丙烷-2·基） 苯基]-D-山梨醇之結晶，其特徵係具有下述（a)〜（b)之物 性： (a) 於粉末X射線繞射（Cu-Κα)中，於2Θ = 6·1度、 13.7度、18.0度及18.7度具有波峰；及 (b) 熔點爲1 10°C附近。 4. 一種結晶之製造方法，該結晶係具有下述（a)〜（b) 之物性： (a) 於粉末X射線繞射（Cu-Κα)中，於2Θ = 6_1度、 13.7度、18.0度及18.7度具有波峰；及 (b) 熔點爲1 10°C附近； 其特徵係， 於水或磷酸鹽緩衝液，使（u)-1，5-脫水-i-D-i4· {(1 E) - 4 - [ (1 - {[ 2 -(二甲基胺基）乙基]胺基} -2 -甲基-1 -側氧 丙烷-2-基）胺基]-3,3-二甲基-4-側氧丁 ·卜烯- l-基}苄基）-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基）苯基]-D -山梨醇之乙醇溶劑合物懸 浮後，將所得之結晶以3 5 °C以下乾燥° 5. —種（1S)-1，5-脫水-卜[5-(4-{(1Ε)-4-[(1-{[2-(二甲 基胺基）乙基]胺基}-2 -甲基-卜側氧丙烷_2_基）胺基]_3,3 -二 -48 - 201219414 甲基-4-側氧丁 -1-烯-l-基}苄基）-2-甲氧基-4-(丙垸-2-基） 苯基:]-D-山梨醇之翁晶:，其特徵係具有X遞U :::/性… … ..... ......... . . ............ ... ................. ::(a)於粉未X射線繞射（Cn-Κα)中，於2Θ = 6.4度、 ........ ....... .. .......... ί〇·9度、16.9度及18.1度具有波峰；及: 1 . ... ... . . ... . ； .： ；" ： (b) ：#： Ιέ ;1 1 5 r w 〇： ； ; V；: ; ； > :6一種結晶έ:製造方法，該結晶：係具有下述以 :. . * . . . ' · . · . . · . . · . ' ' ' * '. ···;·.-·,·.· .....ν ·,. · ::之:物性： .. . ............ (a)於粉未X fe線繞射（Cu-Κα)中，於:2Θ = 6.4度、 . - . .Λ.:..·...·.·:·... . . — ... ί 0: 9 度、16.9 度及 18 A I '乂:::..:::其特徵係 ν ': :於與：異丙醚具蠢合懷質之有 - .. . . ... · · ........... . , .. : . ... 冀再醚之混合液、或與己烷或庚烷具有混合性質之有機溶 顧:(乙醇除外）與.这:燒或庚烷之混合液，使(13)-1，5-脫 永-卜[5-(4- {( 1 E)-4H( Η {[2-(二甲基胺基)乙塞 :塞:1-側氧丙烷-2-基）胺基]-3，ί-二甲基-4-側氧丁 - Μ ： ' ； ：： ：：·.·'；' ::基J辛基)-2 -甲氧基、4-:(丙烷-2 _基)苯基:] -D-也裂 溶劑合物懸浮後，將所得之結晶以室溫〜1:00°c乾癡。 -49 -
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