BRPI0610034A2

BRPI0610034A2 - composto, agente de icremento do transporte de açúcar, agente hipoglicêmico, agente para prevenção e/ou tratamento de uma doença, medicamento, composição farmacêutica , uso do composto, e, método de preparação para o composto

Info

Publication number: BRPI0610034A2
Application number: BRPI0610034-1A
Authority: BR
Inventors: Hideyuki Tanaka; Wataru Miyanaga; Masaru Takayanagi; Ryusuke Hirama; Yoko Kageyama; Yoriko Itsuya Tanabe
Original assignee: Ajinomoto Kk
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-28
Publication date: 2011-10-18
Also published as: NZ563131A; JP5056412B2; NO20076040L; RU2007144076A; US20080108604A1; US7951799B2; CN101166742A; CN101166742B; EP1878734A1; WO2006118341A1; NZ587672A; JPWO2006118341A1; IL186972A0; AU2006241684A1; EP1878734A4; ZA200709235B; CA2607506A1; KR20080004632A

Abstract

COMPOSTO, AGENTE DE INCREMENTO DO TRANSPORTE DE AçúCAR, AGENTE HIPOGLICêMICO, AGENTE PARA A PREVENçãO E/OU TRATAMENTO DE UMA DOENçA, MEDICAMENTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DO COMPOSTO, E, MéTODO DE PREPARAçãO PARA O COMPOSTO. A presente invenção proporciona um composto de Lactama inédito, um agente de incremento de transporte de açúcar contendo este composto como um ingrediente ativo, um agente para a prevenção e/ou tratamento de diabetes melito, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, doença macrovascular diabética, anomalia de tolerância à glicose, obesidade e análogos. Adicionalmente, a presente invenção também proporciona um método de preparação para o composto de lactama inédito, e um intermediário de preparação do mesmo.

Description

"COMPOSTO, AGENTE DE INCREMENTO DO TRANSPORTE DE AÇÚCAR, AGENTE HIPOGLICÊMICO, AGENTE PARA A PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO COMPOSTO, E, MÉTODO DE PREPARAÇÃO PARA O COMPOSTO"

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a uma droga medicinal, e em particular, a um composto de lactama inédito apresentando ação de incremento de transporte de açúcar e apresentando excelente ação hipoglicêmica, um método de preparação do mesmo, e um intermediário de preparação do mesmo.

A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de lactama.

ARTE ANTERIOR

Tratamento medicinal de diabetes de tipo II é considerado um método terapêutico para pacientes nos quais não se pode observar suficiente aperfeiçoamento via terapia nutricional ou terapia com exercício, e até aqui desenvolveu-se formulações usando insulina, que é um hormônio endógeno em carga de ação hipoglicêmica, ou agente hipoglicêmico peroral apresentando ações, como promoção de secreção de insulina ou aperfeiçoamento de resistência à insulina periférica. Correntemente, métodos que usam um agente hipoglicêmico peroral para ajustar estringentemente a glicose no sangue são os tratamentos medicinais principais da diabetes de tipo II; no entanto, em casos em que não é possível obter suficiente ação de insulina para corrigir a hiperglicemia, a terapia com insulina é realizada como um meio principal. Enquanto isso, a administração de terapia com insulina é o único tratamento com relação a diabetes de tipo I, à medida que é abolida a capacidade de secreção de insulina do paciente.

Embora usada como uma terapia importante, como indicado acima, a terapia com insulina, envolvendo um agente injetável, apresenta os problemas, como procedimento incômodo e educação dos pacientes, e, com relação ao aspecto de melhorar a adesão, o aperfeiçoamento do método de administração é fortemente desejado. Nos anos mais recentes têm-se realizado algumas tentativas no desenvolvimento do método de administração de insulina através de várias formulações não-injetáveis substituídas por injetáveis; mas, devido a problemas, como baixa eficiência de absorção e a absorção não se estabilizar, elas não conquistaram uso prático.

Como uma ação hipoglicêmica maior da insulina, pode-se indicar a ação de incrementar a capacidade de transporte do açúcar de células periféricas para ocasionar que o açúcar no sangue seja recolhido pelas células periféricas, diminuindo conseqüentemente o nível de glicose no sangue. Espera-se que, se fosse possível encontrar um medicamento oral inédito que pudesse fazer cair o nível de glicose no sangue por meio do incremento da ação de incremento do transporte do açúcar de células periféricas, esta seria uma terapia promissora contra doenças de diabetes melito.

Como um composto de lactama apresentando a ação de incrementar o transporte do açúcar de células periféricas e apresentando a ação de diminuir o nível de glicose no sangue, conhece-se composto representado pela fórmula a seguir e seus métodos de síntese (referência de patente 1: Publicação Internacional W002/44180 Al brochura, Referência de Patente 2: U.S. Publicação de Divulgação de Pedido de Patente US2004/0048847 Al, Referência de Patente 3: Publicação Internacional W02004/069259 Al brochura). No entanto, não há descrição completa do composto da presente invenção. <formula>formula see original document page 4</formula>

sendo que A representa um anel aromático, um heterociclo e um anel alifático.

Adicionalmente ao que foi exposto acima, como compostos apresentando a ação de incrementar o transporte do açúcar de células periféricas e apresentando a ação de diminuir o nível de glicose no sangue, conhece-se os compostos descritos na Publicação Internacional WO00/71506 Al brochura (Referência de Patente 4), Publicação Internacional W002/40485 Al brochura (Referência de Patente 5) e também em J. Biol. Chem. 2002, 277, 46 (15), 43565 (Referência de não-Patente 1); no entanto, eles apresentam estruturas que são totalmente diferentes do composto da presente invenção. Adicionalmente, eles não se encontram em uso prático como produtos medicinais.

Adicionalmente, no que se refere a compostos apresentando uma estrutura de lactama, reportou-se acerca de vários compostos (Referência de não-Patente 2: Khim. Farm. Zh. 1991, 25 (11); Referência de não-Patente 3: Pharmaceutical Chemical Journal, 1991, 25 (11), 768; Referência de não- Patente 4: Pharmaceutical Sciences Journal, 1986, 715; Referência de não- Patente 5: Chem, Pharm. Buli. 1984, 3724; Referência de não-Patente 6: Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 1984, 1004; Referência de não-Patente 7: J. Org. Chem. 1983, 4367). No entanto, eles apresentam estruturas que são diferentes do composto da presente invenção, além disso, não se reporta nada sobre a relação entre estes compostos e a ação de incrementar transporte do açúcar de células periféricas ou a ação de diminuir o nível de glicose no sangue não é reportada. REVELAÇÃO DA INVENÇÃO

Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar um agente para o tratamento de diabetes melito que exerce ação hipoglicêmica em baixa dose, com poucos efeitos colaterais e apresentando excelentes propriedades físicas como droga medicinal. Em particular, entre estes, um objeto consiste em proporcionar um agente para o tratamento de diabetes melito para uso de administração oral apresentando excelente permeabilidade de membrana.

Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar um composto de lactama inédito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar também um método de preparação para um composto de lactama contendo o composto de lactama mencionado acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um intermediário de preparação do mesmo.

Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar também um agente de incremento do transporte de açúcar.

Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar também um agente hipoglicêmico.

Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar também um agente para a prevenção e/ou tratamento de diabetes melito, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, doença macrovascular diabética, anomalia de tolerância à glicose, ou obesidade.

Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar também uma composição farmacêutica.

Para resolver as questões indicadas acima, os presentes inventores sintetizaram uma variedade de compostos de lactama, verificaram uma ação hipoglicêmica inesperadamente elevada em um composto de lactama específico apresentando características químicas estruturais, por apresentar uma porção de anel contendo U do composto de Fórmula (1) a

seguir (apresentando na porção A do composto de Fórmula (1-1) a seguir) um heterociclo bicíclico fundido específico, ou apresentando na porção A2 do composto de Fórmula (1-2) a seguir um tiofeno substituído específico e um benzeno substituído, e conseguiram completar a presente invenção. Adicionalmente, verificou-se nos mesmos elevada permeabilidade de membrana e a presente invenção foi completada. Com o completamento da presente invenção, tornou-se possível a redução da dosagem, e análogos.

Ou seja, a presente invenção proporciona as seguintes invenções.

[1] Um composto de lactama representado pela Fórmula (1) a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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sendo que R representa um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, ou um grupo alcóxi inferior, que pode apresentar de um a três substituintes (selecionados do Grupo de Substituintes 1 descrito abaixo),

Y representa N ou CR' (NH ou CHR' quando as ligações indicadas por c e d são, ambas, ligações simples), R' representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo halogênio, um grupo nitro ou um grupo ciano, que pode apresentar de um a três substituintes (selecionados do Grupo de Substituintes 1 descrito abaixo),

U representa C ou N,

com relação às ligações indicadas por a, b, c e d, e V,

i) quando U representa C,

a representa uma dupla ligação, b e d representam ligações simples, e c representa uma ligação simples ou uma dupla ligação,

V representa -X-, ou -CH2-O-, -O-CH2-, -CH=N-, -N=N-or - N=CH- do lado de Y,

ii) quando U representa N,

a e c representam ligações simples, b e d representam duplas ligações, V representa -N-, ou -CH-X- do lado de Y, X representa O, S ou NH, e

o anel bicíclico fundido contendo U pode ser substituído por de um a três átomos de flúor.

Grupo de Substituintes 1: grupo halogênio, grupo hidroxila, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo acetóxi, grupo metiltio, grupo metanossulfonila, grupo amino, grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo acetilamino, grupo metóxi carbamoíla.

[2] O composto de lactama como descrito em [1] representado pela Fórmula (1-1) a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

<formula>formula see original document page 7</formula>

sendo que R representa um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior, que pode ser substituído por de um a três substituintes (selecionados do Grupo de Substituintes 1 descrito na reivindicação 1), e

A representa qualquer um dos grupos orgânicos das Fórmulas de (2) a (7) a seguir.

<formula>formula see original document page 8</formula>

sendo que, nas Fórmulas (2) e (3), X representa O, S ou NH5 e Y representa N ou CR'. Aqui, R' representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo halogênio, um grupo nitro ou um grupo ciano, que pode apresentar de 1 a 3 substituintes (selecionados do Grupo de Substituintes 1 descrito na reivindicação 1).

[3] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [2], sendo que R representa um grupo metila, um grupo etila, um grupo ciclopropila, um grupo hidroximetila, um grupo metoximetila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila ou

um grupo metóxi na Fórmula (1 -1).

[4] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [2], sendo que A representa um grupo orgânico representado pela Fórmula (2), (3), (4) ou (5) na Fórmula (1-1).

[5] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [2], sendo que A representa um grupo orgânico representado pela Fórmula (2) na Fórmula (1-1), e Y representa CR' na Fórmula (2). [6] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [2], sendo que A representa um grupo orgânico representado pela Fórmula (2) na Fórmula (1-1), e Y representa CR' e R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior na Fórmula (2).

[7] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [2], sendo que A representa um grupo orgânico representado pela Fórmula (5) na Fórmula (1-1).

[8] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [2], sendo que o composto representado pela Fórmula (1-1) é selecionado do grupo de compostos representados pelas Fórmulas de (a) a (j) a seguir.

<formula>formula see original document page 9</formula>

[9] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [8], sendo que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (a).

[10] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [8], sendo que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (b). [11] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [8], sendo que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (c).

[12] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [8], sendo que o composto

representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (d).

[13] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [8], sendo que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (e).

[14] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [8], sendo que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (f).

[15] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [8], sendo que o composto representado pela Fórmula (1 -1) é o composto representado pela Fórmula (g).

[16] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [8], sendo que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (h).

[17] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [8], sendo que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (i).

[18] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [8], sendo que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (j).

[19] Um composto de lactama representado pela Fórmula (1-2) a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. <formula>formula see original document page 11</formula>

sendo que R2 representa um grupo metila, um grupo etila, um grupo ciclopropila, um grupo hidroximetila, um grupo metoximetila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila ou um grupo metóxi, e

A2 representa qualquer uma Fórmulas (2-2) e (3-2) a seguir.

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sendo que, na Fórmula (2-2), R2' representa um grupo alquila inferior e na Fórmula (3-2), R2" representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior.

[20] O composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em [19], selecionado do grupo de compostos representados pelas fórmulas a seguir.

<formula>formula see original document page 11</formula>

[21] Um agente de incremento do transporte de açúcar compreendendo como um ingrediente ativo do composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em qualquer um de [1] a [20].

[22] Um agente hipoglicêmico compreendendo, como um ingrediente ativo, o composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em qualquer um de [1] a [20]. [23] Um agente para a prevenção e/ou tratamento de diabetes melito, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, doença macrovascular diabética, anomalia de tolerância à glicose ou obesidade, compreendendo, como um ingrediente ativo, o composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em qualquer um de [1] a [20].

[24] Uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, o composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em qualquer um de [1] a [20].

[25] Uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, o composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em qualquer um de [1] a [20].

[26] Uso do composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito em qualquer um de [1] a [20], para preparar um agente hipoglicêmico.

A presente invenção temperatura proporciona as seguintes invenções relacionadas com intermediários de síntese de um composto de lactama contendo Fórmula (1), (1-1) ou (1-2) ou análogos.

[27] Um derivado de ciclo-hexano representado pela Fórmula (1-3) a seguir, ou um sal do mesmo com ácidos quimicamente aceitáveis.

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sendo que cada um de R3 e R3' representa independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo nitro, um grupo alcóxi inferior, um grupo halogênio ou um grupo alquila inferior.

[28] O composto representado pela Fórmula (2-3) a seguir, sendo que R3 e R3' representam átomos de hidrogênio na Fórmula (1-3), e a configuração da porção do grupo 2-aminociclo-hexilamino é (1R,2R), ou um sal do mesmo com ácidos quimicamente aceitáveis

<formula>formula see original document page 13</formula>

[29] Um método de preparação para o composto representado pela Fórmula (4-3), ou um sal do mesmo com ácidos quimicamente aceitáveis, sendo que o composto representado pela Fórmula (3-3) e 1,2- diaminociclo-hexano são reagidos.

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[30] Um método de preparação para o composto representado pela Fórmula (1-3), ou um sal do mesmo com ácidos quimicamente aceitáveis, sendo que o composto representado pela Fórmula (5-3) e 1,2- diaminociclo-hexano são reagidos.

<formula>formula see original document page 13</formula>

sendo que R3 e R3' representam os mesmos grupos que aqueles na Fórmula (1-3) acima.

Como observado nos Exemplos de Teste a sequir, o composto representado pela Fórmula (1), (1-1) ou (1-2) apresenta ação de incremento de transporte de açúcar e elevada ação hipoglicêmica, e é útil como um agente para a prevenção e/ou tratamento de diabetes melito, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, doença macrovascular diabética, anomalia de tolerância à glicose ou obesidade.

Adicionalmente, o composto representado pela Fórmula (1), (1-1) ou (1-2) apresenta, por exemplo, excelente solubilidade e permeabilidade de membrana, e é dotado com propriedades físicas desejáveis como droga medicinal. Em particular, a permeabilidade de membrana sendo excelente, a absorbabilidade é alta na administração oral, permitindo diminuir a variação da concentração no sangue em um indivíduo ou de indivíduo para indivíduo.

Adicionalmente, o composto representado pela Fórmula (1), (1-1) ou (1-2) apresentando poucos efeitos colaterais.

Adicionalmente, o composto representado pela Fórmula (1), (1-1) ou (1-2), e análogos pode ser sintetizado mais estavelmente via o intermediário de síntese representado pela Fórmula (1-3).

MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO

A seguir, a presente invenção será descrita detalhadamente.

A ação de incremento de transporte de açúcar na presente invenção indica uma ação que incrementa a capacidade de transporte do açúcar através de uma membrana biológica, e pode ser uma ação sobre o transporte do açúcar do lado exterior para o lado interior de uma membrana biológica ou o transporte do açúcar do lado interior para o lado exterior de uma membrana biológica. Mais especificamente, a ação inclui, por exemplo, ação de insulina, i.e., ação incrementadora do transporte de glicose para o interior de células musculares e o interior de adipócitos, e análogos.

"Açúcar" no transporte do açúcar indica pentose e hexose presentes in vivo. Mais especificamente, o açúcar pode incluir, por exemplo glicose, manose, arabinose, galactose, frutose, e análogos, sendo que glicose é preferida.

"Pode apresentar de 1 a 3 substituintes" indica casos com nenhuma substituição, ou apresentando de 1 a 3 substituintes, cada um selecionado independentemente, e em casos apresentando substituintes, se os substituintes forem todos grupos halogênios, o número de substituintes é, de preferência, de 2 a 3, se diferente de um grupo halogênio, 1 é preferível. "Grupo alquila inferior" indica um grupo alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada ou cíclica com um número de carbonos de 1 a 6. Mais especificamente, os grupos alquila inferior podem incluir, por exemplo, um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo n-butila, grupo n-pentila, grupo n-hexila, grupo isopropila, grupo isobutila, grupo sec-butila, grupo t- butila, grupo isopentila, grupo t-pentila, grupo neopentila, grupo 2-pentila, grupo 3-pentila, grupo n-hexila, grupo 2-hexila, grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, e análogos. Aqueles com um número de carbonos de 1 a 3 são preferidos. Em particular, um grupo metila, grupo etila, grupo ciclopropila, e análogos, são preferidos.

Exemplos específicos de "grupo alquila inferior que pode apresentar de 1 a 3 substituintes" podem incluir, por exemplo, um grupo metila, grupo etila, grupo ciclopropila, grupo hidroximetila, grupo 1- hidroxietila, grupo 2-hidroxietila, grupo metoximetila, grupo etoximetila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, e análogos.

"Grupo alcóxi inferior" indica um grupo alcóxi apresentando um grupo alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada ou cíclica com um número de carbonos de 1 a 6. Mais especificamente, os grupos alcóxi inferior podem incluir, por exemplo, um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo n-butóxi, grupo n-pentilóxi, grupo n-hexilóxi, grupo isopropóxi, grupo isobutóxi, grupo sec-butóxi, grupo t-butóxi, grupo ciclopropilóxi, grupo ciclobutóxi, grupo ciclopentilóxi, grupo ciclo-hexilóxi, e análogos. Aqueles com um número de carbonos de 1 a 3 são preferidos. Em particular, um grupo metóxi e grupo etóxi são preferidos.

"Grupo alquenila inferior" indica um grupo alquenila de cadeia reta ou de cadeia ramificada ou cíclica com um número de carbonos de 1 a 6. Mais especificamente, os grupos alquenila inferior podem incluir, por exemplo, grupo vinila, grupo 1-propenila, grupo 2-propenila, grupo isopropenila, grupo 1-butenila, grupo 2-butenila, grupo 3-butenila, grupo e análogos. Aqueles com um número de carbonos de 1 a 3 são preferidos. Em particular, um grupo vinila e grupo 1-propenila são preferidos.

"Grupo alquinila inferior" indica um grupo alquinila de cadeia reta ou de cadeia ramificada com um número de carbonos de 1 a 6. Mais especificamente, os grupos alquinila inferior podem incluir, por exemplo, grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo 1-butinila, grupo 2- butinila, grupo 3-butinila, e análogos. Aqueles com um número de carbonos de 1 a 3 são preferidos. Em particular, um grupo etinila, grupo 1-propinila e grupo 2-propinila são preferidos.

"Grupo alquiltio inferior" indica um grupo alquiltio apresentando um grupo alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada ou cíclica com um número de carbonos de 1 a 6. Mais especificamente, os grupos alquiltio inferior podem incluir, por exemplo, um grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo isopropiltio, grupo n-butiltio, grupo isobutiltio, grupo sec-butiltio, grupo t-butiltio, grupo ciclopropiltio, grupo ciclobutiltio, grupo ciclopentiltio, grupo ciclobutiltio, e análogos.

Aqueles com um número de carbonos de 1 a 3 são preferidos.

"Grupo alquilamino inferior" indica um grupo amino monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila inferior, e como exemplos deste grupo alquila inferior, pode-se mencionar aqueles indicados no "grupo alquila inferior" precedente. Mais especificamente, os grupos alquilamino inferior podem incluir, por exemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo metiletilamino, e análogos.

"Grupo halogênio" representa átomo de flúor, átomo de cloro e átomo de bromo, e, em particular, átomo de flúor é preferido.

O "sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" pode incluir, por exemplo, considerando o composto da presente invenção que é suficientemente ácido, sal de amônio do mesmo, sal de metal alcalino (sal de sódio, sal de potássio e análogos, são indicados como exemplos, sendo que são [p]referidos) dos mesmos, sal de metal alcalino-terroso (sal de cálcio, sal de magnésio e análogos são indicados como exemplos, sendo que estes são preferidos) do mesmo, sal do mesmo com uma base orgânica, e análogos. Os sais de base orgânica podem incluir, por exemplo, sal de diciclo-hexil amina, sal de benzatina, sal de N-metil-D-glucano, sal de hidramina, sal de aminoácido, como arginina ou lisina, e análogos. Adicionalmente, considerando o composto da presente invenção que é suficientemente básico, os sais podem incluir sal de adição de ácido do mesmo, por exemplo, sal de ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico e ácido fosfórico, ou sal de ácido orgânico, como ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico e ácido monometil sulfurico, e análogos. Adicionalmente, em alguns casos, o sal pode ser um composto hidratado ou um hidrato.

Adicionalmente, a presente invenção inclui todos os isômeros, como isômeros ópticos e isômeros geométricos, hidratos, solvatos, e também misturas dos mesmos. Adicionalmente, a presente invenção também inclui pró-drogas, i.e., compostos convertidos, no corpo, para gerar o composto de lactama (1), (1 -1) ou (1 -2) da presente invenção.

Na Fórmula (1) acima,

R é, de preferência, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior, que pode apresentar de 1 a 3 substituintes.

Na Fórmula (1-1) acima,

Os grupos orgânicos de Fórmulas de (2) a (7) indicados por A podem ser substituídos adicionalmente por de 1 a 3 substituintes, sendo que neste caso, o substituinte é um átomo de flúor, com a condição de que os grupos orgânicos não apresentando tal substituinte sejam preferidos.

Como grupos representados por A, prefere-se grupos indicados como A na Tabela 2 a seguir, relativamente aos Exemplos de 1 a 17.

Nas Fórmulas (2) e (3), O ou NH é preferido como X, CH, C- Me ou N é preferido como Y, e em particular CH ou C-Me é preferido.

Como grupo representado por R, prefere-se um grupo metila, grupo etila, grupo ciclopropila, grupo hidroximetila, grupo metoximetila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila ou grupo metóxi. Entre estes grupos, um grupo hidroximetila, grupo metoximetila ou grupo ciclopropila é particularmente preferido, sendo que o grupo hidroximetila é ainda mais preferido.

Entre os substituintes representados no Grupo de Substituintes 1, prefere-se um grupo halogênio, grupo hidroxila, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo metiltio, grupo metilamino ou grupo dimetilamino. Em particular, um grupo halogênio, grupo hidroxila e grupo metóxi são preferidos.

Na Fórmula (1-2) acima,

Como grupos representados por A2, prefere-se os grupos indicados por A na Tabela 2 a seguir, relativamente ao Exemplo 18 e 19.

Como grupos representados por R2, prefere-se um grupo metila, grupo etila, grupo ciclopropila, grupo hidroximetila, grupo metoximetila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila ou grupo metóxi. Entre estes grupos, um grupo hidroximetila, grupo metoximetila ou grupo ciclopropila é particularmente preferido, sendo que o grupo hidroximetila é ainda mais preferido.

Na Fórmula (2-2), um grupo metila ou grupo etila é preferido como R2', e na Fórmula (3-2), um átomo de hidrogênio ou grupo metila é preferido como R2".

Na presente invenção, prefere-se um composto compreendendo uma combinação dos grupos preferidos para cada um dos símbolos acima.

Adicionalmente, mais concretamente, embora sem limitação a estes, compostos descritos nos Exemplos são preferidos respectivamente.

A seguir, serão descritos métodos de preparação representativos para os compostos da presente invenção (1), (1-1) e (1-2).

Por exemplo, usando como material de partida 4-[(1R,2R)-2- aminociclo-hexilamino]-3-pirrolin-2-ona (8) sintetizada por meio dos métodos descritos adiante, e reagindo com um aldeído correspondente (9) por meio de um método similar ao método descrito no W002/44180 (Referência de Patente 1), é possível obter um composto ciclizado (10).

Submetendo-se o composto ciclizado (10) obtido desta maneira à acilação em condições de acilação usualmente empregadas, é possível obter os compostos da presente invenção (1), (1-1) e (1-2), e em particular, compostos descritos nos Exemplos, e análogos.

Por exemplo, um composto para o qual R na Fórmula (1), (1- 1) ou (1-2) representa um grupo alquila inferior opcionalmente substituído pode ser sintetizado, por exemplo, reagindo-se o composto ciclizado (10) com o ácido carboxílico correspondente usando-se um condensation agente, como WSC-HCl {cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida} (método A), ou, reagindo-se com anidrido de ácido que é derivado de ácido carboxílico por meio de um método geral ou comercialmente obtenível, em condições básicas. Quando da acilação, se um composto diacila contendo dois grupos acila com relação ao composto ciclizado (10) é parcialmente gerado como um subproduto, conversão a um composto monoacila (1), (1-1) ou (1-2) é possível submetendo-se os produtos de reação a tratamento básico como é (Métodos B e C). Adicionalmente, um composto em que R é um grupo hidroximetila, em particular, pode ser obtido por meio de realização de condensação WSC usando-se ácido acetóxi acético como um ácido carboxílico correspondente, depois realizando-se desproteção de grupo acima por meio de tratamento básico (em casos em que corpo diacila é gerado como subproduto, ao mesmo tempo que a desacilação). Adicionalmente, compostos em que R no Composto (1), (1-1) ou (1-2) é um grupo alcóxi inferior, pode ser obtido por meio de ação sobre o Composto ciclizado (10) de cloroformiato de alquila em um solvente hidratado em condições básicas (método D).

<formula>formula see original document page 20</formula>

Aldeído (9) pode ser comercialmente obtenível (por exemplo, (9c) e (9h) são comercializados pela Lancaster Synthesis Ltd.), ou pode ser obtido tal qual por meio de métodos de síntese conhecidos, ou realizando-se uma aplicação simples no mesmo. Por exemplo, aldeídos (9a) a (9j) indicados na Tabela 1 a seguir, podem ser obtidos por meio de métodos descritos nas referência indicadas na Tabela 1 a seguir, ou os métodos indicados nos Exemplos de Referência.

Tabela 1

<formula>formula see original document page 20</formula>

<table>table see original document page 20</column></row><table> 9g Gmeiner, Ρ. et al, J. Med. Chem, 2001, 44, 2691

9i Onyamboko, Ν. V eí a/, Buli. Soe. Chim. Belg, 89, 9, 1980, 773-778

9j Kerins, F. et al, J. Org. Chem, 2002, 67 (14), 4968-4971

Composto (1), (1-1) ou (1-2) da presente invenção pode ser preparado de acordo com os métodos de preparação acima, ou realizando-se uma aplicação simples no mesmo. Adicionalmente, Composto (1), (1-1) ou (1-2) da presente invenção obtido por meio dos métodos acima pode ser purificado usando-se métodos usados na síntese orgânico geral, como, extração, destilação, cristalização e cromatografia de coluna.

O material de partida 4-(2-aminociclo-hexilamino)-3-pirrolin- 2-ona (8) pode ser sintetizado de acordo com métodos descritos em W002/44180 (Referência de Patente 1), a seguir:

<formula>formula see original document page 21</formula>

No entanto, o ácido tetrâmico (11) é conhecido por gerar facilmente dímeros de desidratação e por ser instável (Mulholland et al., J. Chem. Soe. Perkin Trans 1, 1972, páginas de 2121 a 2128, Referência de não- Patente 8), de tal forma que a obtenção estável deste Composto (8) com este método é considerada difícil, e outro método é desejado.

Portanto, os presentes inventores conduziram pesquisa meticulosa para completar o método de preparação a seguir para [obter] Composto (8) com [usando] Composto (12) como o material de partida, que pode ser obtido sem passar pelo ácido tetrâmico. De acordo com o presente método, Composto (8) pode ser obtido de forma mais estável e com bons rendimentos, sendo que, como um resultado o composto da presente invenção (1), (1-1) ou (1-2) pode ser obtido de forma mais estável com bom rendimento. <formula>formula see original document page 22</formula>

Isto quer dizer que é um método de síntese em que Composto (12) e 1,2-diaminociclo-hexano são reagidos para se obter um intermediário de síntese inédito (13), depois, intermediário (13) é desprotegido para se obter Composto (8).

Composto (12) pode ser obtido semelhantemente aos métodos descritos em J. Heterocyclic Chemistry, 1996, Volume 33, páginas de 825 a 829 (Referência de não-Patente 9). Na Fórmula (12), átomos de hidrogênio são preferidos como R3 e R3', e compostos em que R3 e R3' representam átomos de hidrogênio na Fórmula (12) podem ser preparados com Ν- (benziloxicarbonil)-glicina e ácido de Meldrum como materiais de fonte.

Na Fórmula (13), átomos de hidrogênio são preferidos como R3 e R3', e, adicionalmente, um composto em que a configuração da porção grupo 2-aminociclo-hexilamino (1R,2R) é preferido. Adicionalmente, Composto (13) pode ser um sal do mesmo com ácidos quimicamente aceitáveis.

Embora Composto (13) possa ser preparado reagindo-se Composto (12) e 1,2-diaminociclo-hexano, ao se fazer isto, embora ao haja limitações particulares sobre as proporções do Composto (12) e 1,2- diaminociclo-hexano, de um ponto de vista econômico, prefere-se uma relação molar de 1:0,8 a 1:1,2, e prefere-se mais uma relação molar de 1:0,9 a 1:1,1.

E preferível que ácido esteja presente nesta reação para se obter Composto (13). Ao fazer isto, usa-se como o ácido, halogenetos de hidrogênio, como cloreto de hidrogênio e brometo de hidrogênio, ácido sulfórico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácidos sulfônicos, como ácido p- tolueno sulfônico e ácido metanossulfônico, ácido orgânico, como ácido acético, ácido propiônico e ácido succínico, e misturas dos mesmos, como o ácido, sendo que cloreto de hidrogênio é particularmente preferido. Como fontes de cloreto de hidrogênio, é possível usar soluções de solvente orgânico de gás de cloreto de hidrogênio, como cloreto de hidrogênio - acetato de etila, cloreto de hidrogênio - metanol e cloreto de hidrogênio - dioxano, e, adicionalmente, é possível usar ácido clorídrico. O ácido pode ser usado numa relação molar de 0,01 ou maior com relação ao 1,2-diaminociclo-hexano, de preferência, de 0,8 a 1,2, e, mais preferivelmente, de 0,9 a 1,1.

Os solventes de reação podem incluem álcoois, como metanol, etanol, e 2-propanol, éteres, como tetraidrofurano, dioxano e 1,2-dimetóxi etano, ésteres, como acetato de etila, acetato de isopropila, hidrocarbonetos, como hexano e heptano, hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno e xileno, hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio e clorobenzeno, nitrilas, como acetonitrila e propionitrila, amidas, como N,N- dimetil formamida e N-metil pirrolidona, sulfóxido de dimetila e misturas dos mesmos. De um ponto de vista da solubilidade e facilidade de isolamento dos produtos, prefere-se seus álcoois, ésteres, e misturas dos mesmos. Em particular, usa-se, de preferência, uma mistura de etanol e acetato de etila.

A reação é realizada no intervalo de 0°C até o ponto de ebulição da mistura de reação. De preferência, usa-se de 30°C a 80°C, e, mais preferivelmente, de 50°C a 70°C.

Embora o tempo de reação dependa do tipo de solvente e da temperatura, ele é, aproximadamente, de 1 a 24 horas. O curso da reação pode ser analisado, por exemplo, por meio de cromatografia líquida de alto desempenho.

Gerado pela reação, Composto (13) pode ser purificado e isolado por meio de métodos, como solidificação, cristalização, extração e cromatografia, ou combinação destes métodos. Quando se realiza solidificação ou cristalização, o desempenho é possível por meio de adição de um solvente fraco à solução ou à mistura contendo Composto (13). Como solvente fraco, é possível usar, por exemplo, heptano, tolueno, acetato de etila, ou análogos. Adicionalmente, solidificação ou cristalização também pode ser realizada por meio de resfriamento da solução ou da mistura contendo Composto (13). Adicionalmente, a adição de solvente fraco e resfriamento podem ser usadas em combinação. Se a morfologia a ser isolada for de forma livre, é desejável eliminar o ácido usado na reação. Os métodos para eliminar ácido podem incluir lavagem da solução ou mistura contendo Composto (13) com uma solução aquosa alcalina. A morfologia a ser isolada pode ser um sal quimicamente aceitável, sendo que, neste caso, é desejável isolamento como um sal com o ácido usado na reação. Obviamente, Composto (13) também pode ser submetido à etapa seguinte sem isolamento.

Na presente descrição, os ácidos quimicamente aceitáveis podem incluir ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido de brometo de hidrogênio e análogos), ácido organo carboxílico (por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido trifluoroacético, ácido tânico, ácido butírico, ácido hibenzóico, ácido pamóico, ácido enântico, ácido decanóico, ácido teóclico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido mandélico, ácido málico e análogos), e ácido organossulfônico (por exemplo, ácido metano sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico e análogos).

No composto representado pela Fórmula (13), prefere-se cloridrato. Adicionalmente, a forma livre também é preferida.

Composto (8) pode ser obtido desprotegendo-se Composto (13), i.e., por meio de eliminação do grupo benzilóxi carbonila. Como método para desproteção, é possível usar métodos convencionais para eliminar um grupo benzilóxi carbonila. Por exemplo, o método de desproteção pode incluir redução com hidrogênio empregando-se um catalisador de metal nobre, reação de transferência de próton empregando um catalisador de metal nobre e um doador de hidrogênio, e análogos. A reação com hidrogênio empregando um catalisador de metal nobre é preferida. Os catalisadores de metal nobres podem incluir catalisador de paládio, catalisador de platina, catalisador de ródio, e análogos, sendo que se prefere o catalisador de paládio. Como catalisador de paládio, é possível usar negro-de-paládio ou paládio suportado por vários veículos. Por exemplo, os catalisadores de paládio podem incluir negro-de-paládio, paládio-carbono, paládio-alumina, paládio-carbonato de cálcio, paládio-sulfato de bário, hidróxi paládio-carbono, e análogos, sendo que o paládio carbono é preferido.

Na reação para eliminar grupo benzilóxi carbonila, os solventes de reação podem incluir álcoois, como metanol, etanol e 2- propanol, éteres, como tetraidrofurano, dioxano e 1,2-dimetóxi etano, ésteres, como acetato de etila e acetato de isopropila, hidrocarbonetos, como hexano e heptano, hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno e xileno, hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio e clorobenzeno, nitrilas, como acetonitrila e propionitrila, amidas, como Ν,Ν-dimetil formamida e N-metila pirrolidona, e misturas dos mesmos. Do ponto de vista da eliminação do catalisador de metal nobre, prefere-se álcoois que dissolvem bem o Composto (8) que é o produto, ou o sal do mesmo, sendo que metanol é particularmente preferido.

A reação é realizada no intervalo de O0C até o ponto de ebulição da mistura de reação. De preferência, usa-se de IO0C a 50°C, e, mais preferivelmente, de 20°C a 40°C.

Obtido como descrito acima, Composto (8) ou sal do mesmo pode ser purificado e isolado por meio de métodos, como solidificação, cristalização, extração e cromatografia, ou uma combinação destes métodos, ou pode ser usado tal qual.

Adicionalmente, Composto (8) pode ser obtido facilmente em forma livre, por exemplo, por meio de realização da reação mencionada acima com Composto (13), que se encontra em forma livre, como material de fonte.

Adicionalmente, não só o Composto Intermediário sintetizado (8) pode ser levado ao composto da presente invenção (1), (1-1) ou (1-2), ele também pode ser levado ao agente para o tratamento de diabetes melito descrito nas Referências de Patentes 1 e 2 por meio dos métodos descritos nas Referências de Patentes 1 e 2, por exemplo, por meio de reação com benzaldeído ou benzaldeído substituído.

O composto da presente invenção (1), (1-1) ou (1-2) pode ser convertido a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo por meio de métodos convencionais. Por exemplo, os métodos podem incluem misturação de um composto de Fórmula (1), (1-1) ou (1-2) e uma base ou ácido necessário numa relação quantitativa adequada em um solvente e dispersante, e realizando-se troca de cátion ou troca de ânion de outra forma de sal.

Quando se usa o composto da presente invenção como um agente para a prevenção e/ou tratamento de diabetes melito, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, doença macrovascular diabética, anomalia de tolerância à glicose ou obesidade, é possível administração oral, administração intravascular ou administração percutânea. A dosagem difere dependendo dos sintomas e da idade do paciente que receberá a administração, e do método de administração, e é, em geral, de 0,001 a 1000 mg/kg/dia como a quantidade do composto de ingrediente ativo.

O composto da presente invenção pode ser formulado por meio de métodos convencionais. As formas de formulação/dosagem podem incluir formulação injetável, em tabletes, grânulos, grânulos sutis, droga pulverizada, formulação encapsulada, agente de cremosidade, supositório, e análogos. Os veículos de formulação podem incluir, por exemplo, lactose, glicose, D-manitol, amido, celulose cristalina, carbonato de cálcio, caulim, amido, gelatina, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, polivinilpirrolidona, etanol, carboximetil celulose, carboximetil celulose sal de cálcio, estearato de magnésio, talco, acetil celulose, açúcar branco, óxido de titânio, ácido benzóico, paraóxi benzoato, desidroacetato de sódio, goma arábica, tragacanto, metil celulose, vitelina, tensoativo, açúcar branco, xarope simples, ácido cítrico, água destilada, etanol, glicerina, propileno glicol, macrogol, hidrogeniofosfato de sódio, diidrogeniofosfato de sódio, fosfato de sódio, glicose, cloreto de sódio, fenol, timerosal, paraóxi-benzoato éster, hidrogeniossulfito de sódio, e análogos, e podem ser combinados com o composto da presente invenção dependendo da forma de dosagem.

Adicionalmente, o teor de ingrediente ativo da presente invenção no interior da formulação da presente invenção varia consideravelmente dependendo da forma de formulação, e não é limitado, em particular, sendo, em geral, de 0,01 a 100 porcento em peso com relação à quantidade total da composição, e, de preferência, de 1 a 100 porcento em peso.

Exemplos

A seguir, a presente invenção será descrita com detalhes adicionais por meio de Exemplos, Exemplos de referência e Exemplos de Teste; no entanto, a presente invenção não é limitada a estes Exemplos. Adicionalmente, as estruturas dos compostos preparados em cada Exemplo são descritas mais adiante nas Tabelas.

Exemplo de referência 1: Síntese de aldeído (9a) (Etapa 1) Síntese de 7-bromo-l-benzofurano

Uma suspensão de carbonato de potássio (50,0 g, 362 mmol) em 100 ml de DMF foi adicionada seqüencialmente com 2-bromofenol (20,6 g, 120 mmol) e dimetil acetal de bromoacetaldeído (20,2 g, 120 mmol) e é agitada a 95°C durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada, realizou-se separação de líquido com acetato de etila-água, a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IM e cloreto de sódio saturado em água, e isto foi secado com sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por meio de concentração foi dissolvido em 200 ml de clorobenzeno, adicionado, à temperatura ambiente, a uma solução compreendendo pentóxido de difósforo (8,07 g, 56,8 mmol) e 85 % de ácido fosfórico (27 ml), e isto foi agitado a 95°C durante 15 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi despejada sobre água e gelo, agitada, e depois extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado em água e secada com sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por meio de concentração foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (100 % hexano) para se obter um produto oleoso (10,4 g, 47 %).

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ=6,84 (1H, d, J=2,4Hz), 7,12 (1H, t, J=7,8Hz), 7,46 (1H, dd, J=2,4, 7,8Hz), 7,54 (1H, dd, J=2,4, 7,8Hz), 7,69 (1H, d, J=2,4Hz).

(Etapa 2) Síntese de aldeído (9a)

Pó de magnésio (1,33 g, 54,7 mmol) foi secado por meio de pressão reduzida enquanto se aquecia, resfriado à temperatura ambiente, em seguida, adicionou-se THF de forma a encharcar o magnésio. Adicionou-se uma quantidade de 10 mg de iodeto, adicionou-se gradualmente 0,45 g de composto da Etapa 1, no ponto em que o aquecimento começou, adicionou-se gradualmente por gotejamento uma solução de 10,0 g do composto da Etapa 1 em 106 ml de THF (total Etapa 1 composto: 10,45 g, 53,0 mmol). A solução de reação em estado de refluxo foi aquecida adicionalmente a 85°C e agitada durante 1,5 hora. A solução de reação foi resfriada a 0°C, recebeu adição de DMF (6,15 ml, 73,9 mmol), e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi interrompida por meio de adição de 50 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, o solvente orgânico foi evaporado, e, então, realizou-se separação de líquido com acetato de etila- água. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado em água e secada com sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por meio de concentração foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 80:20) para se obter o composto titular (6,62 g, 85 %).

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ=6,87 (1H, d, J=2,4Hz), 7,39 (1H, t, J=7,8Hz), 7,78 (1H, d, J=2,4Hz), 7,80 (1H, dd, J=2,4, 7,8Hz), 7,88 (1H, dd, J=2,4, 7,8Hz), 10,45 (1H, s).

Exemplo de referência 2: Síntese de aldeído (9d) (Etapa 1) Síntese de propargil éter de 2-bromofenila

2-Bromofenol (6,12 g, 35,3 mmol) e brometo de propargila (5,67 g, 38,1 mmol) foram dissolvidos em DMF (34 ml). Esta solução recebeu adição de carbonato de potássio (10,9 g, 78,9 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A solução de reação recebeu adição com acetato de etila, foi lavada seqüencialmente com água e cloreto de sódio saturado em água, e secada com sulfato de sódio anidro. Realizou-se concentração sob pressão reduzida para se obter o composto titular (7,91 g, 98,0 %) como o produto amarelo oleoso.

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ= 2,54 (1H, J = 2,3Hz, t), 4,78 (2H, J = 2,3Hz, d), 6,89 (1H, J = 1,5, 7,3, 7,9Hz, ddd), 7,07 (1H, J = 1,5, 8,2Hz, dd), 7,28 (1H, J = 1,8, 7,3, 8,2Hz, ddd), 7,55 (1H, J = 1,8, 7,9Hz, dd). (Etapa 2) Síntese de 7-bromo-2-metil-l-benzofurano

Composto da Etapa 1 (504 mg, 2,39 mmol) foi dissolvido em Ν,Ν-dietil anilina (2,5 ml). Esta solução recebeu adição de fluoreto de césio (392 mg, 2,58 mmol) e foi aquecida a 250°C durante 5 horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, então adicionou-se dietil éter para eliminar matéria insolúvel por meio de filtração, e o filtrado foi lavado seqüencialmente com ácido clorídrico IM e cloreto de sódio saturado em água, e secado com sulfato de sódio anidro. Concentração sob pressão reduzida, depois, purificação por meio de cromatografia de camada fina em sílica-gel de coluna (100 % de hexano) foi realizada para se obter o composto titular (351 mg, 70,2 %) como o produto amarelo oleoso.

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ-2,50 (3H, J = 0,9Hz, d), 6,43 (1H, J = 0,9Hz, d), 7,04 (1H, J = 7,6, 7,6Hz, dd), 7,35 (1H, J = 0,8, 7,6Hz, dd), 7,39 (1H, J = 0,8, 7,6Hz, dd).

(Etapa 3) Síntese de aldeído (9d)

Composto da Etapa 2 (499 mg, 2,36 mmol) foi dissolvido em THF (12 ml) e resfriado a -78°C. Esta solução recebeu adição de n-butil lítio (solução 1,57M de hexano, 1,66 ml, 2,61 mmol), isto foi agitado durante uma hora, recebeu adição de DMF (0,37 ml, 4,74 mmol) e foi agitado a -78°C durante duas horas e meia. A mistura recebeu adição de ácido clorídrico 2M, foi extraída com acetato de etila, lavada com cloreto de sódio saturado em água e secada com sulfato de sódio anidro. Concentração sob pressão reduzida, depois, purificação por meio de cromatografia de coluna de camada fina em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) foram realizadas para se obter o composto-alvo (346 mg, 91,1 %) como o produto amarelo oleoso.

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ=2,54 (3H, s), 6,45-6,48 (1H, m), 7,31 (1H, J = 7,6Hz, t), 7,75-7,78 (2H, m), 10,4 (1H, s).

Exemplo de referência 3; Síntese de aldeído (9e) (Etapa 1) Síntese de dibutil acetal de 2-nitrobenzaldeído

Uma solução compreendendo 2-nitrobenzaldeído (4,53 g, 30,0 mmol), 1-butanol (13,7 ml, 150 mmol) e tolueno (60 ml) recebeu adição de monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (57 mg, 0,300 mmol) e peneiras moleculares de 4 Â (1 g), e isto foi refluxado durante dois dias. A mistura foi filtrada através de celite, lavada com bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado em água, e então secada com sulfato de magnésio anidro. A solução foi concentrada para se obter composto da Etapa 1 (8,43 g, quant.) como uma substância oleosa castanha.

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ=0,92 (6H, t, J=7,2Hz), 1,32- 1,45 (4H, m), 1,53-1,64 (4H, m), 3,48-3,67 (4H, m), 6,02 (1H, s), 7,45 (1H, dt, J=I,5, 8,1Hz), 7,59 (1H, dt, J=I,2, 7,5Hz), 7,78-7,83 (2H, m).

(Etapa 2) Síntese de aldeído (9e)

Uma solução de composto da Etapa 1 (2,81 g, 10,00 mmol) em THF (30 ml) recebeu adição de brometo de 2-propenil magnésio (solução 0,5M de THF, 60,0 ml, 30,00 mmol) a -40°C e isto foi agitado durante uma hora. A reação foi interrompida por meio de adição de cloreto de amônio saturado, adicionou-se ácido clorídrico IM (60 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução foi neutralizada por meio de adição de hidróxido de sódio 2M e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado em água e secada com sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por meio de concentração da solução foi purificada por meio de cromatografia de sílica-gel de coluna (acetato de etila:n-hexano = 1:5) para se obter o composto titular (655 mg, 41%).

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ=2,50 (3H, s), 6,28-6,30 (1H, m), 7,23 (1H, t, J=7,8Hz), 7,56 (1H, d, J=7,8Hz), 7,80 (1H, d, J=7,8Hz), 9,87 (1H, brs), 10,09 (lH,s).

Exemplo de referência 4: Síntese de aldeído (9f) (Etapa 1) Síntese de 2,6-dibromo-l-(2-cloroetóxi) benzeno

Uma solução compreendendo 2,6-dibromofenol (3,90 g, 15,00 mmol), carbonato de potássio (2,48 g, 17,94 mmol) e DMF (40 nl) recebeu adição de l-bromo-2-cloro etano (4,30 g, 29,98 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada e realizou-se separação de líquido com acetato de etila-água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado em água e secada com sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por meio de concentração foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel de coluna (n-hexano) para se obter o composto-alvo (4,75 g, quant.) como uma substância oleosa incolor.

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ=3,91 (2H, t, J=6,6Hz), 4,27 (2H, t, J=6,6Hz), 6,89 (1H, t, J=7,8Hz), 7,51 (2H, d, J=7,8Hz).

(Etapa 2) Síntese de aldeído (9f)

Uma solução de n-butil lítio (solução 1,54M de n-hexano, 29,2 ml, 44,97 mmol) em THF (40 ml) recebeu adição de uma solução do composto da Etapa 1 (4,75 g, 15,00 mmol) em THF (20 ml) a -40°C e isto foi agitado durante 15 minutos. Em seguida, adicionou-se DMF (2,19 g, 44,97 mmol) e a mistura foi agitada a -40°C durante 1,5 hora. A reação foi interrompida com adição água, e a solução de reação foi concentrada. Realizou-se separação de líquido com acetato de etila-água, a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico IM e cloreto de sódio saturado em água, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada para se obter o composto titular (2,32 g, quant.) como um cristal incolor.

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ=3,25 (2H, t, J=7,2Hz), 4,74 (2H, t, J=7,2Hz), 6,93 (1H, t, J=7,5Hz), 7,41 (2H, d, J=7,5Hz), 7,58 (1H, d, J=7,5Hz), 10,20 (1H, s).

Exemplo 1

(Etapa 1) Síntese de composto ciclizado Composto (IOa)

Uma solução de 4-[(lR,2R)-2-aminociclo-hexilamino]-3- pirrolin-2-ona (8) (115 mg, 0,589 mmol) em 5 ml de metanol foi adicionada seqüencialmente com 7-formil-l-benzofurano (9a) (86 mg, 0,589 mmol) e ácido acético (0,02 ml) e isto foi agitado a 50°C durante 12 horas. O produto principal foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel de coluna para se obter o Composto ciclizado (10a) (148 mg, 78 %).

(Etapa 2)

Uma solução de Composto da Etapa 1 (10a) (72 mg, 0,222 mmol) em 5 ml de DMF foi adicionada seqüencialmente com ácido acetóxi acético (263 mg, 2,22 mmol) e WSC-HCl (341 mg, 1,78 mmol), e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 14 horas. A solução de reação foi concentrada, depois, realizou-se separação de líquido com acetato de etila- água, e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com bicarbonato de sódio saturado em água e cloreto de sódio saturado em água. Após secagem com sulfato de sódio anidro, realizou-se concentração e dissolução em 5 ml de metanol. Adicionou-se carbonato de potássio (307 mg, 2,22 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada, depois realizou-se separação de líquido com acetato de etila-água, e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado em água. Após secagem com sulfato de sódio anidro e concentração, o resíduo obtido foi submetido a HPLC de fase invertida apresentando sílica-gel de grupo octadodecila ligado quimicamente como carga, eluído com uma solução mista de água e acetonitrila contendo 0,1 % (v/v) de ácido trifluoroacético, e a fração-alvo foi liofilizada para se obter Composto do Exemplo 1 (59 mg, 70 %) como um sólido branco.

Exemplo 2

De forma análoga à Etapa 2 do Exemplo 1, uma solução do Composto da Etapa 1 do Exemplo 1 (10a) (75 mg, 0,232 mmol) em 6 ml de DMF foi adicionada seqüencialmente com ácido ciclopropano carboxílico (0,185 ml, 2,32 mmol) e WSC-HCl (356 mg, 1,86 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 19 horas. A solução de reação foi concentrada, depois realizou-se separação de líquido com acetato de etila-água, e a solução foi lavada com cloreto de sódio saturado em água. Após secagem com sulfato de sódio anidro e concentração, o resíduo obtido foi submetido a HPLC de fase invertida apresentando sílica-gel de grupo octadodecila ligado quimicamente como carga, eluído com uma solução mista de água e acetonitrila contendo 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético, e a fração-alvo foi liofilizada para se obter, Composto do Exemplo 2 (61 mg, 67 %).

Exemplo 3

Uma solução compreendendo Composto da Etapa 1 do Exemplo 1 (10a) (150 mg, 0,464 mmol), 3 ml de acetonitrila e 3 ml de água foi adicionada seqüencialmente com carbonato de potássio (641 mg, 4,64 mmol) e cloroformiato de metila (0,358 ml, 4,64 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente durante duas horas. Após evaporação do acetonitrila, a camada aquosa remanescente foi extraída com diclorometano e lavada com cloreto de sódio saturado em água. Após secagem com sulfato de sódio anidro, depois realizou-se concentração, purificação por meio de cromatografia de sílica-gel de coluna para se obter Composto do Exemplo 3 (55 mg, 31 %).

Exemplo 4

Uma solução de Composto da Etapa 1 do Exemplo 1 (10a) (150 mg, 0,464 mmol) em 7,5 ml de piridina recebeu adição de ácido propiônico anidro (0,595 ml, 4,64 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, e então agitada a 70°C durante 16 horas. Após se ter realizado concentração e azeotropia em tolueno, realizou-se separação de líquido com diclorometano-água, e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado em água. Após secagem com sulfato de sódio anidro, depois concentração, realizou-se dissolução em 7,5 ml de metanol, adicionou-se carbonato de potássio (321 mg, 2,33 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Após concentração, realizou-se separação de líquido com diclorometano-água, e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado em água. Após secagem com sulfato de sódio anidro, concentração, e suspensão em um solvente misto de diclorometano- éter de dietila, o sólido depositado foi filtrado, e o filtrado remanescente foi adicionalmente concentrado e purificado por meio de cromatografia de sílica- gel de coluna para se obter o Composto do Exemplo 4 (132 mg, 75 %). Exemplo 5

(Etapa 1) Síntese de composto ciclizado Composto (IOc)

De maneira similar à Etapa 1 do Exemplo 1, uma solução de 4- [(lR,2R)-2-aminociclo-hexilamino]-3-pirrolin-2-ona (8) (404 mg, 2,07 mmol) em 20 ml de metanol recebeu adição seqüencial de 7-formil indol (9c) (300 mg, 2,07 mmol) e ácido acético (0,059 ml), e isto foi agitado a 50°C durante 18 horas. A solução de reação foi concentrada, suspenso em uma solução de metanohdiclorometano = 1:30, o sólido depositado foi filtrado para se obter composto ciclizado Composto(IOc) (151 mg, 23 %) como um sólido branco. (Etapa 2)

Uma solução de Composto da Etapa 1 (10c) (50 mg, 0,155 mmol) em 1 ml de DMF foi adicionada seqüencialmente com ácido metóxi acético (0,071 ml, 0,929 mmol) e WSC-HCl (119 mg, 0,620 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 14 horas. A solução de reação foi concentrada, depois realizou-se separação de líquido com acetato de etila- água, e a solução foi lavada com cloreto de sódio saturado em água. Após secagem com sulfato de sódio anidro e concentração, realizou-se dissolução em 2,5 ml de metanol. Adicionou-se carbonato de potássio (107 mg, 0,775 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada, depois neutralizada com ácido clorídrico 1M, realizou-se separação de líquido com acetato de etila-água, e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado em água. Após secagem com sulfato de sódio anidro e concentração, purificação por meio de cromatografia de coluna de camada fina para se obter Composto do Exemplo 5 (24 mg, 39 %).

Exemplo 9

(Etapa 1) Síntese de composto ciclizado Composto (IOd)

Por meio de um processo similar à Etapa 1 do Exemplo 1, 4- [(lR,2R)-2-aminociclo-hexilamino]-3-pirrolin-2-ona (8) (421 mg, 2,16 mmol) foi dissolvida em 21 ml de etanol em lugar de metanol, adicionando-se seqüencialmente aldeído (9d) (346 mg, 2,16 mmol), ácido acético (0,025 ml), e a mistura foi agitada a 60°C durante duas horas. A solução de reação foi concentrada, adicionou-se diclorometano e éter de dietila, e o sólido obtido foi filtrado para se obter o composto titular (10d) (598 mg, 82 %).

(Etapa 2)

Composto da Etapa 1 (IOd) (149 mg, 0,444 mmol) e ácido acetóxi acético (266 mg, 2,25 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 ml). Esta solução recebeu adição de WSC-HCl (383 mg, 2,00 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. Acido acetóxi acético (159 mg, 1,35 mmol) e WSC-HCl (255 mg, 1,33 mmol) também foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. Realizou-se diluição com acetato de etila, lavagem com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e cloreto de sódio em água, e secagem com sulfato de sódio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol (3,0 ml), adicionou-se carbonato de potássio (617 mg, 4,46 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo recebeu adição de água, e o sólido depositado foi filtrado para se obter o composto titular (122 mg, 69,4 %).

Exemplo 12

(Etapa 1) Síntese de composto ciclizado Composto (10e)

Por meio de um processo similar à Etapa 1 do Exemplo 1, adicionou-se seqüencialmente uma solução de 4-[(lR,2R)-2-aminociclo- hexilamino]-3-pirrolin-2-ona (8) (782 mg, 4,01 mmol) em metanol (20 ml) com aldeído (9e) (638 mg, 4,01 mmol) e ácido acético (0,046ml, 0,800 mmol) e isto foi agitado a 50°C durante 12 horas. A solução de reação foi concentrada, o resíduo obtido recebeu adição de metanol e diclorometano, e o sólido obtido foi filtrado para se obter o composto titular (10e) (221 mg, 16 %). (Etapa 2)

Uma solução de Composto da Etapa 1 (IOe) (107 mg, 0,318 mmol) em DMF (5 ml) recebeu adição de ácido metóxi acético (0,244 ml, 3,18 mmol) e WSC-HCl (488 mg, 2,55 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi também recebeu a adição de ácido metóxi acético (0,244 ml, 3,18 mmol) e WSC-HCl (488 mg, 2,55 mmol), foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, recebeu também adição de ácido metóxi acético (0,122 ml, 1,59 mmol) e WSC-HCl (244 mg, 1,27 mmol), foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois recebeu mais adição de ácido metóxi acético (0,244 ml, 3,18 mmol) e WSC-HCl (488 mg, 2,55 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada, o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado em água, e então secada com sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por meio de concentração foi dissolvido em metanol (5 ml), adicionado com carbonato de potássio (410 mg, 2,97 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano (15 ml), a matéria insolúvel depositada foi filtrada, e o filtrado obtido foi concentrado e, então, purificado grosseiramente por meio de cromatografia de sílica-gel (diclorometano:metanol = 9:1). Realizou-se uma purificação adicional com HPLC de fase invertida de maneira análoga à Etapa 2 do Exemplo 1 para se obter o composto titular (38 mg, 37 %) como um sólido branco. Exemplos de 6 a 8, de 10 a 11, e de 13 a 19

Os compostos dos Exemplos de 6a 8, de 10 a 11, e de 13al9 mostrados na Tabela 3 também foram obtidos por meio de métodos similares à Etapa 1 do Exemplo 1, após obtenção do composto de anel fechado (10) de 4-[(lR,2R)-2-aminociclo-hexilamino]-3-pirrolin-2-ona (8) e o aldeído correspondente (9), e realizando-se acilação com o emprego das condições na acilação correspondente dos Exemplos de 1 a 5 acima.

Durante a síntese do composto ciclizado (10), se forem geradas duas espécies de diastereômeros como produtos principais, o diastereômero-alvo pode ser obtido por meio de purificação do constituinte lateral de alta polaridade quando revelado com cromatografia de camada fina em sílica-gel (metanol:clorofórmio = 1:6).

Dados das propriedades estruturais e físicas dos compostos de anel fechado (10) obtidos como intermediários dos Exemplos de 1 a 19 são mostrados na Tabela 2. {As abreviaturas na tabela representam respectivamente: n°: n° do composto; D: dados do composto; MS: ESI-MS m/z; NI: RMN 1H (DMSO-d6, TMS padrão interno, δ ppm); e Y: rendimento do composto de anel fechado (10) obtido por meio da reação de4-[(lR,2R)-2- aminociclo-hexilamino]-3-pirrolin-2-ona (8) e aldeído correspondente (9).)

Tabela 2

<table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table>

Dados de propriedades físicas e estruturais dos Exemplos de 1 a 19 são mostrados na Tabela 3. {As abreviaturas na tabela representam respectivamente: n°: Exemplo n°; D: dados do composto; MS: ESI-MS m/z, NI: RMN 1H (DMSO-d6, TMS padrão interno, δ ppm); e Y: rendimento de acilação com o composto de anel fechado correspondente (10) como fonte.}

Tabela 3

<table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table>

Exemplo 20

Síntese de cloridrato de benzil éster do ácido 4-(1R,2R)-2-aminociclo- hexilamino1-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 43</formula>

(1R,2R)-1,2-diaminociclo-hexano 2294 g (20,09 mol) foi dissolvido em 3,1 litro de etanol para preparar uma solução. Em um reator revestido com vidro e volume de 100 litros com um agitador, adicionou-se 26,8 1 de acetato de etila, 4635 g de benzil éster do ácido 4-hidróxi-2-oxo-3- pirrolin-l-carboxílico (teor: 96,2 %, 19,12 mol) sintetizado de acordo com os métodos da Referência de não-Patente 9, e 12,5 1 de etanol, adicionalmente, uma solução em etanol previamente preparada de (1R,2R)-1,2-diaminociclo- hexano foi adicionada a de 15 a 21°C. Para lavagem usou-se 2,2 1 de etanol. Em seguida, adicionou-se 3,35 1 de ácido clorídrico 6M (20,1 mol) a 19 a uma temperatura de 25°C. Para lavagem, usou-se 0,3 1 de água. A mistura de reação foi aquecida a 60°C, e reagida à mesma temperatura durante 3 horas. Enquanto se mantinha a temperatura a aproximadamente 60°C, adicionou-se 4,4 1 de acetato de etila, a mistura foi resfriada a 50°C, adicionou-se 2,4 g de cristal de semeadura, e a solução foi mantida a 50°C durante uma hora. Enquanto se mantinha a temperatura a aproximadamente 50°C, adicionou-se 22,3 1 de acetato de etila ao longo de uma hora, a solução foi mantida a 50°C durante uma hora, resfriando-se a 10°C ao longo de 4,6 horas, e mantendo-se a 10ºC durante mais 10 horas. O sólido depositado foi separado com uma centrífuga, e lavado com 17,8 1 de uma solução resfriada mista de acetato de etila-etanol (relação em volume: 75:25). O sólido úmido obtido foi secado sob pressão reduzida a 50°C durante 19 horas para se obter 6342 g de cloridrato de benzil éster do ácido 4-[(lR,2R)-2-aminociclo-hexilamino]-2-oxo-3- pirrolin-1 -carboxílico.

RMN de próton (DMSO-d6; 400MHz) : δ 8,30 (br-s, 3H), 7,69 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,28 to 7,46 (m, 5H), 5,19 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,34 (d, J=16,3Hz, 1H), 4,20 (d, J=16,3Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,05 (br- d, 1H), 1,91 (br-s, 1H), 1,67 (br-s, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,15 to 1,35 (m,3H) Espectro de massa (ESI): m/Z= 330 [M+H]+,364 [M+Cl]"

Exemplo 21

Síntese de cloridrato de 4-f(lR,2R)-2-aminociclo-hexilaminol-3-pirrolin- 2-ona

<formula>formula see original document page 44</formula>

Cloridrato de benzil éster do ácido 4-[(lR,2R)-2-aminociclo- hexilamino]-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxílico 13,0 g (35,5 mmol) recebeu adição de 50,3 ml de metanol e 1,58 g de 5 % de paládio sobre carbono (teor de água: 50 %), e a mistura foi agitada sob atmosfera de gás de hidrogênio a 25°C durante 3 horas. Paládio carbono foi separado por meio de filtração, lavado com 13 ml de metanol, e a lavagem foi combinada com filtrado. Enquanto se agitava, esta solução foi adicionada por gotejamento com 60 ml de tetraidrofurano a 30°C ao longo de 30 minutos. A solução foi resfriada a 10°C ao longo de 2 horas, e agitada a 10°C de um dia para o outro. O sólido depositado foi separado por meio de filtração, e lavado com 30 ml de metanol-tetraidrofurano (relação em volume: 1:1) que foi resfriada a 10°C. Realizou-se secagem sob pressão reduzida a 50°C de um dia para o outro para se obter 7,50 g de sólido. Adicionalmente, 7,0 g deste sólido foram secados sob pressão reduzida a 50°C de um dia para o outro para se obter 6,19 g de cloridrato de 4- [(1 R,2R)-2-aminociclo-hexilamino] -3 -pirrolin-2-ona. RMN de próton (DMSO-d6; 400MHz) δ: 8,19 (br-s, 3H), 6,87 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,57 (d, J=0,96Hz, 1H), 3,83 (d, J=16,5Hz, 1H), 3,73 (d, J=16,5Hz, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,04 (br-d, 1H), 1,93 (br-d, 1H), 1,67 (br-s, 2H), 1,44 (m, 1H), de 1,13 a 1,33 (m, 3H)

Espectro de massa (ESI): m/Z=l96 [M+H]+, 230 [M+Cl]"

Adicionalmente, convertendo-se o material fonte cloridrato de benzil éster à forma livre por meio de um método convencional incluindo manipulação se separação líquida para extração em solvente orgânico, e com esta forma livre como material fonte, é possível realizar a reação de desproteção por meio de redução catalítica de forma similar ao indicado acima, obtendo 4-[(lR,2R)-2-aminociclo-hexilamino]-3-pirrolin-2-ona em forma livre (ou seja, não considerando a morfologia do sal).

Exemplo 22

Preparação de solução de cloridrato de 4-IYlR>2R)-2-aminociclo- hexilamino1-3-pirrolin-2-ona

A 32 1 de metanol, adicionou-se 3999 g de cloridrato de benzil éster do ácido 4-[(lR,2R)-2-aminociclo-hexilamino]-2-oxo-3-piirolin-l- carboxílico e 486 g de 5 % de paládio carbono (teor de água: 52 %), soprou-se gás de hidrogênio enquanto se agitava vigorosamente a 25°C durante 4,5 horas. Quando analisado por meio de cromatografia líquida de alto desempenho, o material fonte, benzil éster do ácido 4-[(lR,2R)-2-aminociclo- hexilamino]-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxílico, não foi detectado, e verificou-se que cloridrato de 4-[(lR,2R)-2-aminociclo-hexilamino]-3-pirrolin-2-ona é gerado quantitativamente. Paládio carbono foi separado por meio de filtração usando-se um filtro de pressão, lavando-se com 8,0 1 de metanol, e a lavagem e o filtrado foram combinados para se obter uma solução em metanol de cloridrato de 4- [(1 R,2R)-2-aminociclo-hexilamino] -3 -pirrolin-2-ona.

Adicionalmente, os compostos para os quais as fórmulas estruturais químicas são mostradas abaixo são preparados facilmente, de maneira quase similar a métodos descritos nos exemplos ou métodos de preparação precedentes, ou aplicando nos mesmos procedimentos ligeiramente modificados óbvios para aqueles versados na arte.

<formula>formula see original document page 46</formula>

Exemplo de Teste 1: Avaliação da atividade de transporte do açúcar 1. Aquisição de adipócitos de rato

Três ratos Wistar machos (com de 6 a 7 semanas de vida) foram sangrados por meio de decapitação e, depois, laparotomizados para extrair 3 g de tecido gorduroso paratesticular. Isto recebeu adição de KRH (Krebs Ringer HEPES: composição, 130 mM de cloreto de sódio, 4,7 mM de cloreto de potássio, 1,2 mM de diidrogênio fosfato de potássio, 1,2 mM de sulfato de magnésio, 1 mM de cloreto de cálcio, 25 mM de HEPES, pH = 7,6) contendo 2 % de BSA (albumina de soro bovino) de tal forma que a quantidade total de adipócitos foi de 4 ml, e isto foi picado com tesoura durante 5 minutos. Adicionou-se uma quantidade de 8 mg de colagenase (tipo I) para realizar tratamento com digestão durante 35 minutos, e fragmentos não digeridos foram eliminados com uma tela de nylon para se obter aproximadamente 3 ml de adipócitos isolados. A colagenase foi eliminada por meio de troca de tampão, depois adicionou-se 2 % de solução de BSA/KRH para ressuspensão para se obter 15 ml de suspensão de adipócitos.

2. Avaliação da atividade de transporte do açúcar

A avaliação da atividade do transporte do açúcar do composto da presente invenção foi realizada com os métodos descritos na literatura (Annual Review of Biochemistry, volume 55, página 1059, 1986) como uma referência. Isto quer dizer que a suspensão de adipócitos indicada acima foi distribuída em tubo de ensaio de poliestireno, com volume de 200 μl cada um, adicionada com 100 μl de solução de substância de teste (10 mg/ml de solução de sulfóxido de dimetila diluída com KRH), e cultivada enquanto se agitava a 37°C durante 30 minutos.

A atividade de transporte do açúcar foi avaliada medindo-se a quantidade de 2-[14C (U)]-desóxi-D-glicose incorporada por unidade de tempo. Isto quer dizer que uma suspensão de adipócitos para a qual a pré- cultura foi acabada recebeu adição de 2-[14C (U)]-desóxi-D-glicose (concentração final: 0,5 μCΐ/amostra), e citocalasina B (concentração final: 10 μΜ) foi adicionada após 5 minutos para interromper o transporte de açúcar. Adipócitos e tampão foram separados por meio de deposição sobre ftalato de dinonila e centrifugação, a quantidade de 2-[14C (U)]-desóxi-D-glicose contida na camada de adipócitos foi medida com um contador de cintilação líquida, para quantificar a quantidade de açúcar incorporada. No presente sistema de avaliação, insulina (100 nM), que apresenta ação de incremento de transporte de açúcar, apresentou de 3 a 9 vezes a ação de incremento, em comparação com o grupo de controle que não recebeu adição de insulina.

Os resultados de avaliação da atividade de transporte do açúcar do composto da presente invenção são mostrados na Tabela 4. Na tabela, a atividade de transporte do açúcar foi determinada como a concentração do composto de teste correspondente a uma ação de incremento de 50 % (EC50: μg/ml) quando a ação de incremento de insulina (100nM) é considerada como de 100%.

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Exemplo de Teste 2: Avaliação da ação hipoglicêmica em rato ou camundongo patológico

Camundongos C57BL/KsJ-db/dbJcl (com de 8 a 9 semanas de vida) ou ratos GK/Jcl submetidos a jejum durante 20 horas receberam administração do composto de teste por meio de uma única administração oral, sangue foi coletado da veia caudal imediatamente antes da administração, e 30, 60, 120 e 180 minutos após a administração, e o nível de glicose no sangue foi medido com Fuji DryChem5500 (método da glicose oxidase). Para os animais de teste, um grupo constituído de 4 a 5 sujeitos, e o nível de glicose no sangue, foram determinados como valores médios. O composto de teste foi administrado por meio de dissolução em uma solução aquosa de 50 % de polietilenoglicol 400, ou 100 % polietilenoglicol 400.

Os graus de hipoglicemia calculados com base nos níveis de glicose no sangue medidos de acordo com os métodos descritos acima são mostrados na Tabela 5 (camundongo) e Tabela 6 (rato). O grau de hipoglicemia foi calculado como o percentual da diferença entre o nível de glicose no sangue em um momento 120 minutos após a administração e nível de glicose no sangue imediatamente antes da administração, com relação ao nível de glicose no sangue imediatamente antes da administração.

Adicionalmente (star) compreende-se o composto do Exemplo 129 no WO02/44180 (Referência de Patente 1) [mesmo que o composto no Exemplo 129 da US2004/0048847 (Referência de Patente 2), e composto do Exemplo 1 (II) no WO2004/069259 (Referência de Patente 3)]. Tabela 5: Grau de hipoglicemia em camundongo C57BL/KsJ-db/dbJcl (%)

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Tabela 6: Grau de hipoglicemia em rato GK/Jcl (°/

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Exemplo de Teste 3; Avaliação da permeabilidade de membrana

O composto da presente invenção foi avaliado for permeabilidade de membrana usando-se células MDCK, de acordo com o método abaixo. Considera-se que a permeabilidade de membrana reflete satisfatoriamente a permeabilidade-absorbabilidade no trato intestinal humano. Os resultados são mostrados na Tabela 7.

(Método)

Uma linha de células epiteliais derivadas de túbulo renal de cão, linha de células MDCK (Madin Darby Canine Kidney [rim canino de Madin Darby]), é cultivada durante de 3 a 4 dias em um frasco contendo meio de cultura D-MEM/F12 que recebeu adição de 10 % FBS (fabricado pela Gibco) a 37°C em uma incubadora de dióxido de carbono. As células são destacadas do JBrasco com uma solução de Trypsin/EDTA (fabricado pela Gibco), e unicelularizadas com uso de pipeta. As células são suspensas no mesmo meio como descrito acima e colocadas em um transwell (parede lateral de membrana de mucosa) de uma placa Transwell (fabricado pela COSTAR) a 2x105 células/poço em um volume de 0,1 ml. O transwell é transferido para o poço da parede da membrana basal em que se colocou 0,6 ml do mesmo meio de cultura, e as células são cultivadas a 37°C em uma incubadora de dióxido de carbono durante 3 dias. Após a cultura, o meio de cultura no poço lateral de membrana mucosa e o poço lateral de membrana basal são trocados pelo mesmo meio de cultura, incubado na mesma condição durante um dia. Assim, obtém-se satisfatoriamente células de cultura em monocamada de MDCK.

Durante experimentos de permeação-absorção in vitro, os meios de cultura são eliminados de ambos os poços, o poço lateral de membrana mucosa é lavado com solução tampão de PBS (pH 6,5), e o poço lateral de membrana basal é lavado com solução tampão de PBS (pH 7,4). Em seguida, adiciona-se 0,1 ml de solução tampão de PBS (pH 6,5) poço lateral de membrana mucosa, 0,6 ml de solução tampão de PBS (pH 7,4) no poço lateral de membrana basal, e o equilíbrio é realizado por meio de incubação durante 15 minutos em uma incubadora a 37°C. O poço lateral de membrana mucosa é trocado por 0,1 ml de uma solução contendo a substância de teste preparada com solução tampão de PBS (pH 6,5), e o momento quando o poço é transferido para o poço lateral de membrana basal substituído por 0,6 ml de solução tampão de PBS (pH 7,4) é considerado como o momento inicial de permeação-absorção, e, em seguida, a amostragem é realizada do poço lateral de membrana basal ao longo do tempo. As quantidades de substância de teste nas amostras colhidas desta maneira foram medidas por meio de análise de HPLC, e a quantidade da substância permeada e absorvida da lateral da membrana mucosa para a lateral da membrana basal, de acordo com o tempo de reação, é determinada para detectar o coeficiente de permeação (cm/s).

(Resultados)

Tabela 7

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Como se percebe com clareza a partir dos resultados apresentados acima, o composto da presente invenção apresenta ação de incremento de transporte de açúcar e apresenta excelente ação hipoglicêmica a baixas doses, de tal forma que se considera que ele pode tornar-se um agente terapêutico útil contra diabetes melito, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, doença macrovascular diabética, anomalia de tolerância à glicose, ou obesidade.

Observe-se que a excelente ação hipoglicêmica do composto da presente invenção também pode ser avaliada de maneira similar ao que foi indicado acima, usando-se um camundongo normal ou um camundongo KK- Ay/Ta Jcl.

Adicionalmente, o composto da presente invenção apresenta excelente permeabilidade de membrana. Ele apresenta elevada absorbabilidade quando administrado oralmente, e considera-se que ele pode tornar-se um agente administrado oralmente que apresenta pouca variação em um indivíduo ou entre indivíduos, e que é fácil de usar.

Aplicabilidade industrial O composto representado pela Fórmula (1), (1-1) ou (1-2) da presente invenção, apresenta ação de incremento de transporte de açúcar e elevada ação hipoglicêmica, e é útil como um agente para a prevenção e/ou tratamento de diabetes melito, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, doença macrovascular diabética, anomalia de tolerância à glicose, ou obesidade.

Claims

1. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (1) a seguir: <formula>formula see original document page 53</formula> (1) sendo que R representa um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, ou um grupo alcóxi inferior, que pode apresentar de um a três substituintes (selecionados do Grupo de Substituintes 1 descrito abaixo), Y representa N ou CR' (NH ou CHR' quando as ligações indicadas por c e d são, ambas, ligações simples), R' representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo halogênio, um grupo nitro ou um grupo ciano, que pode apresentar de um a três substituintes (selecionados do Grupo de Substituintes 1 descrito abaixo), U representa C ou N, com relação às ligações indicadas por a, b, c e d, e V, i) quando U representa C, a representa uma dupla ligação, b e d representam ligações simples, e c representa uma ligação simples ou uma dupla ligação, V representa -X-, ou -CH2-O-, -O-CH2-, -CH=N-, -N=N-ou - N=CH- do lado de Y, ii) quando U representa Ν, a e c representam ligações simples, b e d representam duplas ligações, V representa -N-, ou -CH-X- do lado de Y, X representa O, S ou NH, e o anel bicíclico fundido contendo U pode ser substituído por de um a três átomos de flúor: Grupo de Substituintes 1: grupo halogênio, grupo hidroxila, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo acetóxi, grupo metiltio, grupo metanossulfonila, grupo amino, grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo acetilamino, grupo metóxi carbamoíla.

2. Composto de lactama de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (1-1) a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: <formula>formula see original document page 54</formula> sendo que R representa um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior, que pode ser substituído por de um a três substituintes (selecionados do Grupo de Substituintes 1 de acordo com a reivindicação 1), e A representa qualquer um dos grupos orgânicos das Fórmulas de (2) a (7) a seguir: <formula>formula see original document page 55</formula> sendo que, nas Fórmulas (2) e (3), X representa O, S ou NH, e Y representa N ou CR'. Aqui, R' representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo halogênio, um grupo nitro ou um grupo ciano, que pode apresentar de um a três substituintes (selecionados do Grupo de Substituintes 1 de acordo com a reivindicação 1).

3. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R representa um grupo metila, um grupo etila, um grupo ciclopropila, um grupo hidroximetila, um grupo metoximetila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila ou um grupo metóxi na Fórmula (1-1).

4. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo orgânico representado pela Fórmula (2), (3), (4) ou (5) na Fórmula (1-1).

5. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo orgânico representado pela Fórmula (2) na Fórmula (1-1), e Y representa CR' na Fórmula (2).

6. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo orgânico representado pela Fórmula (2) na Fórmula (1-1), e Y representa CR' e R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior na Fórmula (2).

7. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com 2, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo orgânico representado pela Fórmula (5) na Fórmula (1-1).

8. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (1-1) é selecionado do grupo de compostos representados pelas Fórmulas de (a) a (j) a seguir. <formula>formula see original document page 56</formula>

9. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (a).

10. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (b).

11. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (c).

12. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (d).

13. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (e).

14. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (f).

15. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (g).

16. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (h).

17. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (i).

18. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (1-1) é o composto representado pela Fórmula (j).

19. Composto de lactama, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (1-2) a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: <formula>formula see original document page 58</formula> sendo que R2 representa um grupo metila, um grupo etila, um grupo ciclopropila, um grupo hidroximetila, um grupo metoximetila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila ou um grupo metóxi, e A2 representa qualquer uma das Fórmulas (2-2) e (3-2) a seguir: <formula>formula see original document page 58</formula> sendo que, na Fórmula (2-2), R2' representa um grupo alquila inferior e na Fórmula (3-2), R2" representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior.

20. Composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo de compostos representados pelas fórmulas a seguir. <formula>formula see original document page 59</formula>

21. Agente de incremento do transporte de açúcar, caracterizado pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo o composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20.

22. Agente hipoglicêmico, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20.

23. Agente para a prevenção e/ou tratamento de uma doença sendo diabetes melito, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, doença macrovascular diabética, anomalia de tolerância à glicose ou obesidade, caracterizado pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo o composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20.

24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo o composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20.

25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo o composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20.

26. Uso do composto de lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, caracterizado pelo fato de que é para preparar um agente hipoglicêmico.

27. Composto sendo derivado de ciclo-hexano, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (1-3) a seguir, ou um sal do mesmo com ácidos quimicamente aceitáveis: <formula>formula see original document page 60</formula> (1-3) sendo que cada um de R3 e R3' representa independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo nitro, um grupo alcóxi inferior, um grupo halogênio ou um grupo alquila inferior.

28. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (2-3) a seguir, sendo que R3 e R3' representam átomos de hidrogênio na Fórmula (1-3) de acordo com a reivindicação 27, e a configuração da porção grupo 2-aminociclo-hexilamino é (1R,2R), ou um sal do mesmo com ácidos quimicamente aceitáveis. <formula>formula see original document page 60</formula>

29. Método de preparação para o composto representado pela Fórmula (4-3), ou um sal do mesmo com ácidos quimicamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (3-3) e -1,2-diaminociclo-hexano são reagidos. <formula>formula see original document page 60</formula>