TW201200164A - Tablets containing a 1-( β -D-glucopyranosyl)-3-(phenylthienylmethyl)benzene compound - Google Patents

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201200164 六、發明說明： * 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有1 -(沒-D-葡萄π比喃糖普）(苯基 °塞吩基甲基）笨衍生物或其醫藥上可接受鹽的鍵^劑，該疑劑 可用於治療糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症、以及相關疾 病。 【先前技術】 W0 2005/012326說明書揭露一類化合物，該等化合物 為鈉離子依賴型葡萄糖轉運蛋白（SGLT)之抑制劑，因此其 具有治療糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症等之治療用途。 W0 2005/012326說明書揭示了下式所示之卜（沒_D葡萄吡 喃糖苷）-4-甲基-3-[5-(4-氟-笨基）-2-噻吩基f基]苯：

國際專利申請案WO 2008/069327揭露了化合物（A)半 水 & 物及其特疋晶型。WO 2005/012326 及 WO 2008/069327 之全部揭示内容係以引用形式併入本文。 【發明内容】 本發明係關於含有高載藥量（drug 1〇咖 所不萄㈣糖们_3_(苯基嘆吩基 二 生物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分的鍵^)本街 3231〇2 3 201200164

【實施方式] ^化〇物之醫藥上可接受之鹽包括例如：與無機酸 諸如鹽I、氫祕、氫破酸m酸、_料形成之 鹽；或與有機酸諸如曱酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、 丁一酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石 酸、檸檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸等形成之鹽；或與 酸性胺基酸諸如天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。 此外’式（A)化合物之醫藥上可接受之鹽復包括其分 子内鹽（intramolecular salt)、溶劑合物、水合物或同質 多晶型（polymorphism)。更佳地，化合物（A)之醫藥上可接 受之鹽為半水合物。 化合物（A)亦稱為卡納立弗井（canaglifozin)。 活性醫藥成分，亦即，化合物（A)或其醫藥上可接受 之鹽，具有作為在腸道及腎臟中所發現之鈉離子依賴型葡 萄糖轉運蛋白抑制劑之活性’因此本發明之錠劑可使用於 患者（例如，人類患者）以治療或預防與SGLT活性相關之疾 病或疾患。因此’本發明之錠劑可用於治療、預防或延緩 糠尿病（例如，第1型及第2型糖尿病）、糖尿病併發症（例 如’糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變）、 323102 4 201200164 .傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、 .脂肪酸之血中濃度增加、甘油之血中濃度增加、高脂血症、 肥胖症、高三酸甘油酯血症、X症候群（Syndr〇me χ)、動 脈粥狀硬化或高血壓之發展或開始。 於一具體實施例中，本發明係有關用於治療或延緩第 II型糖尿病或肥胖症之發展或開始的錠劑。 於另一具體實施例中，本發明係有關用於治療或延緩 與SGLT活性相關之疾病的發展或開始之方法，該方法包括 對需要此等治療之患者投予治療有效量之本發明之錠劑。 於另一具體實施例中，本發明係有關用於治療或延緩 第II型糖尿病或肥胖症之發展或開始的方法，該方法包括 對需要此4治療之患者投予治療有效量之本發明之錠劑。 本發明之錠劑可含有常用於醫藥固體錠劑中之添加 ^添加劑之實例包括增積劑（bulking agent)(或填充 劑）、崩解劑、黏結劑、潤滑劑、被覆劑（coating agent)、 界面活性劑、香料、著色劑及甜味劑。 本文所適用之增積劑或填充劑的實例包括乳糖、蔗 ^ 甘路糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、+梨糖醇、麥芽糖醇、 純酸詞、磷峰、切酸關。增積㈣填充劑之實例 1、.，括，維素衍生物（例*，微晶纖維素或木質纖維素）、 礼庶糖、殿粉、預糊化澱粉、右旋葡萄糖（dextrose)、 、，糖醇果糖、木糖醇、山梨糖醇、玉米殿粉、改質之 、=澱粕無機鹽類（例如，碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣、 弓）糊精/葡萄糖結合劑（dextrates)、麥芽糊精、及 5 323102 201200164 可壓縮糖（compressible sugar)。亦可使用上述兩種或更 多種增積劑或填充劑的混合物。甘露糖醇特別適用於本發 明之鍵劑。 本文所適用之崩解劑的實例包括交聯羧曱基纖維素 納、交聯聚維酮（crospovidone)、澱粉、馬鈐薯澱粉、預 糊化贏粉、玉来;殿粉、殿粉甘醇酸納（s〇diuin starch glycolate)、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及其他已 知之崩解劑。較佳地，適用於錠劑中之崩解劑為交聯羧甲 基纖維素鈉。 本文所適用之黏結劑的實例包括羥丙基纖維素、玉米 澱粉、糊精、預糊化澱粉、改質之玉米澱粉、聚乙烯吡咯 啶酮、羥丙基曱基纖維素、乳糖、阿拉伯膠、乙基纖維素、 乙酸纖維素、聚乙二醇、以及其他習知之黏結劑及/或其兩 者或更多者之混合物。較佳地，本文所適用之黏結劑為經 丙基纖維素。 本文所適用之潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸 鋅、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、棕橺酸、硬 脂基反丁稀二酸納（sodium stearyl fumarate，亦即反丁 烯二酸之硬脂基酯鈉鹽）、月桂基硫酸鈉、硬脂酸棕櫚酸甘 油酯、棕橺酸、肉豆蔻酸及氫化植物油與脂肪。於較佳具 體實施例中，本文所適用之潤滑劑為滑石及/或硬脂基反丁 烯二酸鈉。 本文所適用之界面活性劑的實例包括磷脂質、甘油脂 肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二 6 323102 201200164 醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚及蔗 糖脂肪酸脂。 本文所適用之香料的實例包括橙油、茴香油、桂皮 油、丁香油、松節油、薄荷油及桉樹油。 本文所適用之著色劑的實例包括類胡蘿蔔素、氧化鐵 及葉綠素。著色劑之實例亦包括食用色素紅色2號及3號、 食用色素黃色4號及5號、食用色素綠色3號、食用色素 藍色1號及2號、此等食用色素之鋁色澱、三氧化二鐵及 黃色三氧化二鐵。 本文所適用之甜味劑的實例包括糖精及阿斯巴甜。 根據本發明，該錠劑包含：a)化合物（A)或其醫藥上 可接受之鹽；以及b) —種或多種醫藥上可接受之添加劑。 較佳地，該活性成分（亦即，化合物（A)或其醫藥上可接受 之鹽）的含量為該錠劑的約30重量％至約95重量％。更佳 地，該活性成分之含量為該錠劑的約50重量％至約90重量 %。較佳地，該添加劑包含增積劑（或填充劑）、黏結劑、崩 解劑、潤滑劑、及視需要之被覆劑。 於本發明之另一具體實施例中，該錠劑包含：a)化合 物（A)或其醫藥上可接受之鹽，其中，化合物（A)或其醫藥 上可接受之鹽的存在量為該錠劑的30至95重量％;b)增積 劑（或填充劑），其中，該增積劑或填充劑的存在量為該錠 劑的約0至70重量％ ; c)黏結劑，其中，該黏結劑的存在 量為該錠劑的約1至25重量％ ; d)崩解劑，其中，該崩解 劑的存在量為該錠劑的約1至25重量％ ;以及e)潤滑劑， 7 323102 201200164 其中於 =f#1的存在量騎錠咖㈣.25至20重量。/。。 、乂具體實施例中，該錠劑包含.（）化人物（a)5^ 其醫藥上可接受之幽 心3 · (a)化°物以硪 納。於此具㈣施^ f石與硬絲反丁稀二酸 其醫藥上可接森 中，該活性成分（亦即，化合物（A)或 至約95重曰。/之鹽）的含量較佳為該鍵劑的約30重量％ 芏约y d亶1 %。更祛士 Μ舍番β/ 。活性成分之含量為該錠劑的約 可:受=重量%。、，可進-步包含_ 要之被覆劑。σ ’例如増積劑、黏結劑、崩解劑、及視需 化人== 之另一較佳具體實施例中，該鍵劑包含:a) 醫藥上可接邮 丧又之鹽，其中，化合物（A)或其 、 又之孤的存在量為該錠劑的50至90重量％.Μ 增積劑（或填充劑）賴50至90重量/°’b) 該錠劑的約5至15重:4 .增積劑或填充劑的存在量為 存在量為該鍵劑的約i里至°5^結劑’其中’該黏結劑的 解劑的存在量為該關其中°亥崩 ^ . —、a ⑷叼門1至5重量％;以及e)潤滑劑， 八中’制滑劑的存在量為該錠劑的約mom ;本心月之某些較佳具體實施 物（A)或其醫藥上可接受之趟， =匕3化5 分仏, 设又；现且化合物（A)或其醫藥上可 接1鹽的含量大於該鍵劑的65重量％。於本發明 且實施例中，該鍵劑包含化合物⑷或其醫藥： W H 合物（Α)或其受之鹽的含量g =的65重量%至9。重量%，較量: 至75重量％。 至置/〇 323102 8 201200164 於本發明之某些較佳具體實施例中，該錠劑包含增積 “或填充刎，且該增積劑或填充劑的含量小於該鍵劑.的烈 重里％。於本發明之某些又較佳的具體實施例中 ，該錠劑包 A積劑或填充劑，且該增積冑彳或填充劑的含量為該鍵劑 的5重罝％至2〇重量％，較佳為該鍵劑的1〇重量％至15重 量％。 . 於本發月之另一較佳具體實施例中，該鍵劑包含：a) „A)或其醫藥上可接受之鹽’其中，化合物(A)或其 邊藥上可接欠之鹽的存在量為該錠劑的7〇±2重量％ …增 積劑（或填充劑），其中，該增積劑或填充劑的存在量為該 鍵d的12±2重量％ ; c)黏結劑，其中，該黏結劑的存在量 ，該錠劑的3±1重量％; d)崩解劑’其中，該崩解劑的存在 θ為~錠劑的4土1重，以及e)潤滑劑，其中，該潤滑 劑的存在1為該旋劑的4±2重量％。 ，較佳地’該增積劑為D-甘露糖醇，該黏結劑為經丙基 纖維素’該崩解劑為交聯羧曱基纖維素鈉，該潤滑劑為滑 石與硬脂基反丁烯二酸鈉。 於本發明之更佳具體實蘭巾，該錠冑丨進—步包皮 覆劑。該被覆劑之存在量為該旋劑的約0至25重量％，更 佳f該鍵劑的0至15重量％，又更佳為該錠劑的3至1〇 ^本發明之更佳具體實施财，該糊包含：化人 物，f中，化合物(A)半水合物之存在量為約° 綱dOng);b)D-甘露糖醇，*中，〇_甘露糖醇 323102 9 201200164 量為約36 mg ; c)羥丙基纖維素’其中，羥丙基纖維素之 存在量為約8 mg ; d)交聯羧甲基纖維素鈉，其中，交聯羧 甲基纖維素鈉之存在量為約11.2 mg ; e)滑石，其中，滑 石之存在量為約2.8mg;以及f)硬脂基反丁烯二酸鈉，其 中，硬脂基反丁烯二酸鈉之存在量為約8 mg。 於本發明之另一更佳具體實施例中，該錠劑包含：a) 化合物（A)半水合物，其中，化合物半水合物之存在量 為約102 mg ; b) D-甘露糖醇，其中，D—甘露糖醇之存在 置為約18 mg ; c)羥丙基纖維素，其中，羥丙基纖維素之 存在量為約4 mg ; d)交聯羧曱基纖維素鈉，其中，交聯羧 甲基纖維素納之存在量為約5· 6 mg ; e)滑石，其中，滑石 之存在量為約1.4 mg;以及f )硬脂基反丁稀二酸納，其中’ 硬脂基反丁烯二酸鈉之存在量為約4 mg。 於本發明之另一更佳具體實施例中，該錠劑包含：幻 化合物（A)半水合物，其中，化合物（A)半水合物之存在量 為約51 rag ; b) D-甘露糖醇，其中’ D_甘露糖醇之存在量 ^約9 mg ; c)羥丙基纖維素，其中，羥丙基纖維素之存在 I為約2 mg ; d)交聯羧甲基纖維素鈉，其中，交聯緩甲其 纖維素鈉之存在量為約2.8 mg ; e)滑石，其中，滑石之存 在量為約0.7 mg;以及〇硬脂基反丁烯二酸鈉，其中，= 脂基反丁烯二酸鈉之存在量為約2 mg。 本發明錠劑之特徵在於該錠劑含有高含量之化合物 (A)或其醫藥上可接受之鹽，而添加劑則占相對小量。此使 得可製造出實際上微小之錠劑。儘管本發明之錠劑含有高 323102 10 201200164 - 載藥量，但由於其微小，因此方便於投藥。此導致較佳的 患者順從性。 又，根據本發明，由於打錠用顆粒的壓實性 Ccompactibility)顯著增加，因此可使打鍵間題例如黏 結、頂裂（capping)及黏附（sticking)減至最低，並可使打 鍵期間之頂出力降低。此外，本發明之錠劑於錠劑硬度、 易碎性與崩解性方面具有優異之特性。 於一既定單位中’添加劑之總量可為錠劑的約 量％或更少，更特定為錠劑的約5〇重量％或更少。 於另一具體實施例中，本發明提供包含25呢至6〇〇mg (例如，50 mg至約400 mg)之化合物（A)或其醫藥上可接受 之鹽的說劑。更佳地，本發明之旋劑為含有約5〇呢之化 合物（A)或其醫藥上可接受之鹽較劑、含有約副呢之 σ物（A)或其醫藥上可接受之鹽的錠劑、含有約細①这 =化。物（A)或其醫藥上可接受之鹽的錠劑及/或含有約 0吨之化合物（A)或其醫藥上可接受之鹽的鍵劑。 ^明之㈣可藉由下述方法製備，該方法包含：⑷ 接化合物（A)或其醫樂上可接受之鹽以及醫藥上可 接又之添加劑的顆粒;⑻將所得之顆 額外添加劑混合；（c)壓縮牛、樂上丌接又之 錢劑心視卿==^合物以形成 種^顆包含化合物⑴或其醫藥上可ΐ受之睡以及 上心=及較= 顆粒包含化合物(二其醫藥 孤 種或多種黏結劑與增積劑（或填充 323102 11 201200164 劑）。於顆粒中，一種或多種黏結劑之含量為錠劑的約1 至25重量％，較佳為錠劑的i至2〇重量％，更佳為錠劑的 1至15重量％。於顆粒中，一種或多種增積劑（或填充劑） 之含量為錠劑的約〇至重量％，較佳為錠劑的0至60 重量％’更佳為錠劑的〇至5〇重量％。黏結劑之較佳實例包 括羥丙基纖維素。於顆粒中，羥丙基纖維素之含量可於下 列區間變化：錠劑的！至15重量％，較佳為錠劑的（至1〇 重量％。增積劑（或填充劑）之較佳實例包括D_甘露糖醇。 於顆粒中，D-甘露糖醇之含量可於下列區間變化：錠劑的 約0至70重量％，特別是錠劑的0至50重量％。 可藉由此技術領域中具有通常知識者所習知之方法 製備顆粒。此等方法之實例包括濕式造粒、乾式造粒、層 式造粒（layering granulation)、熔融造粒及浸潰造粒 (impregnated-granulation) ° 舉例而言’將化合物（A)或其醫藥上可接受之鹽與醫 藥上可接受之添加劑混合在一起，並使用濕式高剪力造粒 機將該混合物以水及/或黏結劑溶液進行粒化，以形成濕顆 粒。接著，可使用流體化床乾燥機將該等濕顆粒乾燥。 可藉由將該等顆粒與一種或多種額外之添加劑（較佳 為一種或多種崩解劑與一種或多種潤滑劑）混合，並壓縮所 得之混合物而形成鍵劑。崩解劑之較佳實例為交聯缓曱基 纖維素鈉。作為額外之添加劑的崩解劑之含量為錠劑的約 1至25重量％ ’更佳為錠劑的1至20重量％。潤滑劑之較 佳實例包括滑石及硬脂基反丁烯二酸鈉。較佳地，作為額 12 323102 201200164 外之添加劑的潤滑劑之含量為鍵剤的約〇· 25至2〇重量％， 更佳為錠劑的0.25至15重量％。最隹地，滑石之含量為旋 劑的約0. 25至1〇重量％，更佳為鍵劑的〇· 25至5重量％ ; 以及硬脂基反丁烯二酸鈉之含量為錠劑的約〇. 25至1〇重 量％ ’更佳為錠劑的0. 25至5重量％。 根據本發明，錠劑係將顆粒與額外之添加劑的混合物 壓縮而形成。該壓縮可使用習知之打錠機例如旋轉打錠機、 單衝頭打錠機等，以一般約1至3〇 KN之壓縮壓力進行。 為達到例如預防磨耗、遮蔽苦味、改善安定性之目 的’可視需要對鍵劑進行被覆處理。該被覆可依習知方式 進行；然而，較㈣將減纽财不料 醫藥上可接受之鹽的溶解之程度。 ； 若存在時，為錠劑的 的〇重量％至15重量 較佳地，錠劑之被覆層的含量， 約〇重量％至約25重量％，更佳為錠劑 〇/〇 ° 辛之聚合物的適當實例包括經丙基甲基纖維 ==紙维素、甲基⑽酸系聚合物、經丙 脂西:鎮〜二/如乱相二氧化石夕(f Umed S111 ca)、或硬 == 要包括遮光劑例如二氧化鈦，以 及者色劑例如氧化鐵類著色劑 包括。幽⑧HP及如却π，了付之被覆劑的實例 錠:之，可任意變化，且可為例如圓形、橢圓形、 或任何其他適當之形狀。本發日績劑之特徵係在於其相對 323102 201200164 於化合物（A)或其醫藥上可接受之鹽的含量，其尺寸微小。 於本發明之較佳具體實施例中，藉由上述壓縮方法所 製得之錠劑為圓形或橢圓形。舉例而言，圓形錠劑可具有 下列規格，例如’直徑為3至14毫米（mm)，較佳為5至 12 mm。錠劑之厚度可為5至7咖，較佳為2· 5至6職。 本發明之錠劑可進一步經著色。本文所適用之著色劑 包括類胡蘿蔔素、氧化鐵或葉綠素。 所選擇之錠劑較佳係展現化合物（A)或其醫藥上可接 文之鹽（例如，化合物（A)半水合物）的立即釋放。 可使用之方法可為此技術領域中習用或已知之方法， 或以该等方法為基礎者，例如彼等描述於s Pharmaceutical Sciences 之方法 ° 應瞭解’對於任何特定患者而言，本發明鍵劑之劑量 係取決於各種目素，包括年齡、體重、-般健康狀況、與 -種或多種活性藥物之藥物組合、疾病之類型與嚴重程度。 本發明之旋劑可視需要與一種或多種其他治療劑（例 如，其他抗糖尿_、抗高錢劑及/或祕治療其他疾病 之藥劑）合併投予至需要治療之患者。 ”、、 其他抗糖尿病劑與抗高血糖劑之實例包括胰島素、胰 島素分泌促進劑、騰島切敏劑、或其他具有不同於sglt 抑制之作用機制的抗糖尿病劑。具體而言，此等藥劑之實 例包括雙胍類、俩雌、萄糖㈣抑制劑、 γ促效劑（例如，噻唑烷二酮化合物）、ppARa/y雙重促效 劑、歷_促效劑、二肽基肽酶IV (Dpp4)抑制劑、米格 323102 14 201200164 列奈（mitiglinide)、那格列奈（nateglinide)、瑞格列奈 (repaglinide)、胰島素、類升糖素肽胜-1 (glucagon-like peptide-1 ; GLP-1)及其受體促效劑、PTP1B抑制劑、肝糖 磷酸化酶抑制劑、RXR調節劑、葡萄糖6-磷酸酶抑制劑、 GPR40促效劑/拮抗劑、GPR119促效劑、GPR120促效劑、 葡萄糖激酶（GK)活化劑、及果糖1，6-二磷酸酶（FBPase)抑 制劑。 用於治療其他疾病之藥劑的實例包括抗肥胖劑、抗高 血壓劑、抗血小板劑、抗動脈粥狀硬化劑及降血脂劑。 可視需要與本發明之化合物組合使用的抗肥胖劑包 括冷3腎上腺素促效劑、脂肪酶抑制劑、血清素（及多巴胺） 再吸收抑制劑、曱狀腺激素受體冷藥物、食慾抑制劑、Νργ 拮抗劑、瘦素（Leptin)類似物、MC4促效劑及cB1拮抗劑。 可視需要與本發明之化合物組合使用的抗血小板劑 包括阿昔單抗（abciximab)、錢匹定（ticlQpidine)、依 替巴肽（epWibatide)、㈣達莫（灿㈣細⑷、阿斯 匹靈（aSpirin)、阿那格雷（anagreUde)、替羅非班 (tirofiban)及氣吡格雷（cl〇pid〇grel)。 可視*要與本發明之化合物組合使用的抗高血壓劑 包括ACE抑制劑、妈離子拮抗劑、^ _阻斷劑、利尿劑、中 框作用劑、血管收缩辛_ 11 士士 > ^ 、縮素劑、/腎素㈣ 劑及血官肽酶抑制劑。 323102 15 201200164 劑、鯊烯環氧酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂 氧合酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、迴腸Na+/膽酸共轉運 蛋白抑制劑、LDL受體活性之上調劑、膽酸隔離劑、終驗 酸及其衍生物、CETP抑制劑及ABC A1上調劑。 彼等藥劑之劑量可依據患者之年齡、體重、病症、投 藥途徑與劑型而變化。 又 ^本發明之錠劑與其他治療劑組合使用時，可同時或 、任何順序依序投予聯合治療有效量之各組合化合物。 式（A)之1-(点—D-葡萄吼喃糖苦）-3-(苯基嗟吩墓甲

於另一實例中，式（A)之經1-/3-D、葡萄咐 之苯基噻吩基甲基苯衍生物可依下述方法製備 葡萄吡喃糖苷取代 去製備，該方法包 含下列步驟： 並以甲磺酸處理 (a)將式（V)化合物與式（VI)化合物偶合， 所得之化合物： 323102 16 201200164 η

(b)將式（IV)化合物乙醯化

Me

Me

(d)將式（III)化合物還原

Me

OAc

Me

OAc 以及 (e)水解式（I I)化合物 Me

OH·

Me

17 323102 i:: 201200164 偶合反應典型係於四氫呋喃中以室溫或更低之溫度 進行。所得化合物典型係於曱醇中以甲續酸處理而得到式 (IV)化合物。 乙醯化可使用乙酸酐，於鹼（例如，N_曱基-嗎啉及4一 二曱基胺基吡啶）存在下，於適當溶劑（例如，曱苯及乙酸 乙酯）中，以室溫或更低之溫度進行。 還原典型係藉由在適當溶劑（例如，CHsCN)與水中’使 用還原劑（例如’三乙基矽烷基氫化物）與路易斯酸（LewiS acid)(例如，BF3.Et2〇)處理式（in)化合物而進行。 水解典型係藉由在適當溶劑（例如，甲醇、四氫σ夫喊 及水）中，使用鹼（例如，氫氧化鋰）處理式（II)化合物而進 行。 化合物（Α)典型係使用含水之溶劑處理，以形成其半 水合物之結晶聚液，接著再分離出其半水合物。 化合物（Α)或其醫藥上可接受之鹽的活性可使用例如 US 2005/0233988 Α1中所述之分析系統或此技術領域中已 知之任何適當的分析系統測定。 提供下列實施例以進一步詳細說明本發明。此等實施 例係意欲用於闡明而非用於限制本發明。 實施例 實施例1 表1顯示錠劑之成分與組成。錠劑係依據下文所述之 方法製備。 323102 201200164 表l.藥物產品之組成 成分 功能 mg/錠 % w/w 量/批次(g) 〈顆粒内添加物〉 化合物(A) 藥物物質 204. 0* 71.33 4080 D-甘露糖醇 填充劑 36.0 12.59 720 羥丙基纖維素 黏結劑 8.0 2.80 160 純化水 加工助劑 氺氺 氺氺 〈顆粒外添加物〉 交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 11.2 3. 92 224 滑石 潤滑劑 2.8 0.98 56 硬脂基反丁烯二酿納 潤滑劑 8.0 2.80 160 核心總計 270·—0— 94.4 5400 Opadry II*林 被覆劑 16.0 5.59 320 _ 純化水 加工助劑 氺氺 氺氺 氺氺 總計 286. 0 100.0 5720 *半水合物之量，相當於200 mg藥物物質之無水形式 **於粒化與被覆步驟期間所使用之純化水，但於乾燥步驟 期間移除 ***15%固體含量懸浮液 使化合物（A)、D-甘露糖醇及羥丙基纖維素於高剪力 混合機（High Shear Mixer)(高速混合機（High Speed Mixer) , FS-GS-25J, Fukae Powtex Co., Osaka, Japan) 中摻混一分鐘。添加純化水以將該混合物粒化。加完水後， 繼續粒化兩分鐘。 將濕顆粒置於流體化床乾燥機（Flow c〇ater; FL〇_5M，

Freund Co.，Tokyo, Janpan)，並乾燥之。於乾燥過程中， 每隔一段時間自該流體化床乾燥機取出顆粒樣本。測定乾 323102 19 201200164 燥過程中之濕度’以測量樣本之乾燥減重（1 OSs 〇n dry ing; LOD)。 以22網目（710 /z m)篩來篩選經乾燥之顆粒。使用具 有2.5111111與1.〇111111圓孔篩之化*8?66(1诞111(仰-108，01^(1& Seiko Co.，Tokyo，Janpan)將過大之顆粒部分碾碎，然後 再完全通過22網目篩。 將顆粒外添加物（交聯羧曱基纖維素鈉、滑石及硬脂 基反丁浠二酸納）與一部分經篩選之顆粒於塑膠袋中預混， 並分別通過22網目（710私in)篩。將此等經預混之粉末與剩 餘的經篩選之顆粒於V型摻合機（SVM-50，Meiwa Kougyo Co., Nagoya, Japan)中摻混 4 分鐘。 使用配備有直徑9 mm之圓形雙凸面衝頭的迴轉壓製 機（rotary press)(VIRGO0518SS2AZ， Kikusui Seisakusyo

Ltd.，Kyoto, Japan)將最終之摻混物壓縮成錠劑。此等旋 劑係以4. 2KN至6. 5KN之各種壓縮力進行壓縮。鍵劑重量 之變異係數小於1. 0% ’且鍵劑之易碎性小於〇. 2% 〇錠劑硬 度自67N增加至99N’且相對應之錠劑厚度自4· 54mm減小 至4. 35mni。此等結果顯示最終摻混物之良好屢縮性與壓實 性。此外’使用安裝有以75rpm旋轉之槳的japanese Pharmacopoeia XV(JP XV)設備II測量活體外之藥物釋 放。溶解介質係使用含有〇· 1% w/w聚山梨醇酯8〇之麟酸 鹽緩衝液 pH 6. 8(2nd fluid in JP XV)。化合物（a)於 3〇 分鐘之溶解量係介於約90%至94%之間。溶解速率不受壓缩 力影響。 323102 20 201200164 使壓縮之錠劑於水性膜被覆系統中使用以聚乙烯醇 為基底之Opadry II 15%固體含量懸浮液進行被覆。錠劑 被覆係使用喷霧被覆技術於習知被覆盤（Doria coater， DRC-500，PowrexCo.，Hyougo，Japan)中進行，且係於一 般製造條件下實施。錠劑可輕易地經被覆，且所製備之錠 劑並無例如挑選（picking)及剝離之缺點。 實施例2 含有102 mg化合物（a)半水合物（其相當於1〇〇 mg化 合物（A))之鍵:劑係依據實施例1所述之方法製備。錠劑之 成分與組成說明於表2。 表2.錠劑之組成 成分 mg/錠 化合物（A) ' 102. 0*— D-甘露糖醇 — 18.0 經丙基纖維素 """"""""〇 交聯羧曱基_ --5. 6 滑石^ ---1.4 硬脂基反丁埽二酸翻 _Ο~~~ Opadry II ΓόΓΓ~ *半水合物之量’相當於1〇〇 mg之無水化合物（A) 實施例3 含有51 mg化合物（…半水合物之錠劑係依據實施例1 所述之方法製備。錠劑之成分與組成說明於表3。 21 323102 201200164 表3.錠劑之組成 成分 mg/鍵 化合物（A) 51. 0* D-甘露糖醉 9. 0 羥丙基纖維素 2. 0 交聯羧曱基纖維素鈉 2.8 滑石 0. 7 硬脂基反丁烯二酸鈉 2. 0 Opadry II 5. 0 *半水合物之量，相當於50 mg之無水化合物（A) 實施例4 含有306 mg化合物（A)半水合物（其相當於300 mg化 合物（A))之錠劑係依據下文所述之方法製備。錠劑之成分 與組成說明於表4。 表4.錠劑之組成 成分 mg/錠 化合物（A) 306. 0* D-甘露糖醇 54. 0 經丙基纖維素 12. 0 交聯羧曱基纖維素鈉 16. 8 滑石 4. 2 硬脂基反丁烯二酸鈉 12. 0 *半水合物之量，相當於300 mg之無水化合物（A) 使化合物（A)、D-甘露糖醇及羥丙基纖維素於高剪力 混合機（Virtical Granulator; VG-100，Powrex Co.，Hyogo, Japan)中摻混一分鐘。添加純化水以將該混合物粒化。加 22 323102 201200164 完水後，繼續粒化兩分鐘。 使用具有 5. Omm 圓孔篩之 New Speed Mill(ND-10S， Okada Seiko Co.，Tokyo, Janpan)將濕顆粒碾碎，並置於 流體化床乾燥機（Flow Coater; NFLO-30SJ，Freund Co.， Tokyo, Janpan)中乾燥之。 以22網目（710/zm)篩來篩選經乾燥之顆粒。使用具 有 5. Omm、2. 5mm 與 1. 〇mm 圓孔篩之 New Speed Mill(ND-10S， Okada Seiko Co·，Tokyo, Janpan)將過大之顆粒部分礙 碎，然後再完全通過22網目篩。 將經篩選之顆粒置於流體化床乾燥機（Fl〇w Coater; NFLO-30SJ，Freund Co.，Tokyo, Janpan)中再乾燥一次。 於乾燥過程中，每隔一段時間自該流體化床乾燥機取 出顆粒樣本。測定乾燥過程中之濕度’以測量樣本之齡極 減重（L0D)。 ' 將顆粒外添加物（交聯羧曱基纖維素鈉、滑石及硬脂 基反丁烯二酸鈉）與一部分經篩選之顆粒於塑膠袋中預混， 並分別通過22網目（710 "m)篩。將此等經預混之粉末與剩 餘的經篩選之顆粒於W型摻合機（W-60, Tokujyu

Kousakusyo Co., Kanagawa，Japan)中摻混 4 分鐘。 使用配備有橢圓形衝頭（長轴：13. 5mm，短軸：γ. 之單衝頭壓製機（Compaction Analyzer, Kikusui Seisakusyo Ltd.，Kyoto，Japan)將最終之摻混物壓縮成 鍵劑。此等旋劑係以4. 2KN至5. 4KN之各種壓縮力進行壓 縮。旋劑硬度自99N增加至121N，且相對應之錠劑厚度自 323102 23 201200164 5. 12mm減小至5. 〇〇mm。此等結果顯示最終摻混物之良好壓 縮性與壓實性。此外’使用安裝有以5〇rpm旋轉之槳的

Japanese Pharmacopoeia XV(JP XV)設備 II 測量活體外之 藥物釋放。溶解介質係使用含有〇.丨％ w/w聚山梨醇酯80 之磷酸鹽緩衝液pH 6. 8 (2nd fluid in JP XV)。化合物 (A)於60分鐘之溶解量係介於約77%至82%之間。溶解速率 不受壓縮力影響。 試驗例 (1)方法： 依據下文所述之方法製備錠劑，其中，該等錠劑之成 分與組成說明於表5。 使化合物（A)、D-甘露糖醇及羥丙基纖維素於高剪力 混合機（向速混合機；LFS-GS-1, FukaePowtexCo.，Osaka,

Japan)中摻混。添加純化水以將該混合物粒化。加完水後， 繼續粒化。 將濕顆粒置於流體化床乾燥機（Multiplex; MP-〇l/〇3 PowrexCo·，Hyougo，Japan)中，並乾燥至產物溫度達4〇 °C為止。 以22網目（710 // m)篩來篩選經乾燥之顆粒。使用具 有2mm人字形篩與1. 〇丽圓孔篩之p〇wer Mi 11 (P-〇2S Dalton Co. Ltd·，Tokyo, Ja叩an)將過大部分之顆粒礙 碎’然後再完全通過22網目篩。 使顆粒外添加物（交聯羧曱基纖維素鈉、硬脂酸鎂、 滑石及硬脂基反丁烯二酸鈉）通過42網目（355am)筛。將 323102 24 201200164 此等粉末與經篩選之顆粒置於塑膠袋中，並混合50次。 使用配備有直徑9mm之圓形雙凸面衝頭的迴轉壓製機 (Col lect 12HUK, Kikusui Seisakusyo Ltd. , Kyoto, Japan) 將混合之顆粒壓縮成錠劑。以0. 3噸至1. 5噸之多種壓縮 力壓縮此等錠劑，並測量錠劑厚度、錠劑硬度及打錠期間 之頂出力（ejection force) ° 表5 成为 mg/錠 試驗例1 (Exl) 試驗例2(Ex2) 試驗例3(Ex3) 化合物（A) 200.0 200.0 200.0 D-甘露糖醇 44.7 44.7 40.0 羥丙基曱基纖維素 11.4 — 一 羥丙基纖維素 — 11.4 8.1 交聯羧甲基纖維 素鈉 11.2 11.2 11.2 硬脂酸鎮 2.7 — 一 硬脂基反丁烯二 酸鈉 — 2.7 2.7 滑石 ----— ------- 8.0 總計 270.0 ___27〇j 270.0 (2)結果： 打錠期間之頂出力以及所仔錠劑之厚度與硬度特性 的結果係顯示於下列表中。 試驗例1 壓縮力（噸） 0. 5 0.7 .__0. 9 1.1 厚度（mm) 4.25 4. 12 4. 09 4 07 硬度（N) 84 109 Ljl7 119 323102 25 201200164 試驗例2 壓縮力（噸） 0.4 0.8 1. 1 1.5 厚度（mm) 4. 37 4. 14 4. 07 4. 00 硬度（N) 77 137 156 174 頂出力（kg) 15 20 21 22 試驗例3 壓縮力（噸） 0. 3 0. 5 0. 7 0. 9 1.1 厚度（mm) 4. 54 4.30 4. 15 4. 08 4. 03 硬度（N) 51 89 120 141 160 頂出力（kg) 4 7 10 11 12 參考例： (1) 2-(5-碘-2-曱基苯曱基）-5-(4-氟苯基）噻吩

於室溫、N2氛圍下，將2-(5-溴-2-甲基苯甲基）-5-(4-氟苯基）噻吩（100g;參見W0 2005/012326說明書）溶於曱 苯（300mL)中。於室溫，將峨化鈉（83g)、蛾化銅（1)(2. 64 g)、N，N’ -二甲基伸乙基二胺（2. 94mL)及二甘醇二甲醚（50 mL)添加至混合物中。將反應混合物加熱至回流溫度，並攪 拌36小時。於40°C，將乙酸乙酯（300mL)添加至混合物中， 並使用經活性碳預塗之過濾器過濾該混合物。洗滌濾液， 接著蒸發。於回流溫度，將所得殘餘物懸浮於曱醇（4 2 6 m L ) 中75分鐘。使所得漿液冷卻至25°C，並攪拌1小時。過 26 323102 201200164 濾沉澱物，以曱醇洗滌，然後於50°c真空乾燥，得到呈白 色結晶之2-(5-蛾-2-甲基笨甲基）-5-(4-氟笨基）噻吩 (94. 9g)。/»/z(APCI)，409(M++H); mp 109 至 ll〇°C。 (2)甲基1-(-(3-(1^5-(4-氟苯基）-2-嗟吩基]曱基}-4-甲 基本基）-D-葡萄〇比喃糖苷

Hi) MsOH,MeOH

i) i-PriVIgCI/LiCI Π) TMSO

.OTMS

OTMS OTMS

於0至5°C、N2氛園下’在2-(5-蛾-2-甲基苯曱基）-5-(4-氟苯基）噻吩（40. Og)之無水THF(200mL)溶液中滴加氯 化異丙基鎂/氯化裡之THF(14. 5wt%，76. 4g)溶液。於相同 溫度攪拌混合物1小時，然後於〇至5°C將該混合物滴加 至2, 3, 4, 6-肆-0-(三甲基石夕烧基）-D-葡萄0比°南糖-1，5-内 酯（54. 9g;參見美國專利案第6, 515, 117號)之無水THF (80mL)溶液中。將反應混合物攪拌2小時，並於冷卻下使 用曱續酸（11. 3g)之曱醇（400mL)溶液淬冷（quenched)。完 成添加後，於冷卻下攪拌混合物2小時，然後升溫至室溫， 再攪拌4小時。於冷卻下，使混合物在NaHC〇3(4. 12g)之 H2〇(400mL)溶液中淬冷。使混合物升溫至室溫，接著將正 庚烷添加至混合物中。於相分離之後，使用乙酸乙酯及甲 苯萃取水相。以5% NaHC〇3水溶液洗滌合併之有機層，經 無水MgS〇4脫水後過濾，得到甲基l-C-(3-{[5-(4-氟笨 基）-2-噻吩基]曱基卜4-甲基苯基）-D-葡萄吼喃糖苷之乙 27 323102 201200164 酸乙醋與曱笨溶液。^々(APCU，443(M+_Me〇H)。 (3)曱基 2, 3, 4, 6-四-0-乙酿基-l-C-(3-{[5-(4-氟苯基） -2-«塞吩基]甲基卜4-甲基苯基）-D-葡萄《比喃糖苷

NMM, DMAP

Me

於室溫，在經攪拌之曱基l-C-(3-{[5-(4-氟笨基）-2-嘆吩基]甲基卜4-曱基苯基）-D-葡萄吡喃糖苷（淨重1〇. 54g) 之曱苯與乙酸乙酯溶液中添加N-曱基嗎啉（11. 9g)及4-二 甲基胺基吡啶（217mg)。將溶液冷卻至0°C，並在低於15 °C滴加乙酸酐（52. 7mL)。使反應混合物升溫至室溫，並搜 拌15小時。使用28% NH3水溶液（大約31. 6mL)將混合物淬 冷’同時使pH範圍維持在6至7。將水添加至混合物中， 並分層。有機層以水及鹽水洗滌，經無水MgS〇4脫水後過 濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色油之曱基2, 3, 4, 6-四-0-乙醯基-l-C-(3-{[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基]曱基}-4-甲基 苯基）-D-葡萄吨喃糠苷（π. 592)。/»/之(八卩(：1) 660OT+NH4)。 (4) (15")-2，3, 4, 6-四-乙酿基無水-l-(3_{[5_(4-氟苯基）-2-噻吩基]曱基}-4-甲基苯基）-D-葡萄糖醇

Me

F

Me

F 28 323102 201200164 於室溫’在經擾拌之上述化合物（淨重14.25g)之乙猜 (114mL)溶液中添加三乙基石夕烧（7. 74g)。將溶液冷卻至〇 °C ’歷時10分鐘滴加三氟化硼合乙醚（9. 45g)。於0¾授 拌反應混合物4小時。於冷卻下，使混合物在1〇% k2C〇3 水溶液（156· 8mL)之溶液中淬冷^將混合物升溫至室溫，並 攪拌15分鐘。分層後，將水及乙酸乙酯添加至有機層中。 有機層以鹽水洗滌，並過濾。真空濃縮濾液。將所得殘餘 物懸浮於乙醇中並蒸發（兩次）。將乙醇添加至殘餘物中， 並於50°C攪拌所得混合物30分鐘，接著再於冰浴中冷卻。 過滤沉澱物’以乙醇洗蘇兩次，然後乾燥，得到呈白色結 晶之（15)-2, 3, 4, 6-四-乙酿基-1，5_無水-1_(3-{[5~(4~ 氟苯基）-2-噻吩基]曱基}-4-曱基苯基）-D-葡萄糖醇 (11. 12g)。历/z(APCI) 630OT+NH4); mp. 160 至 17(TC。 (5) (1«-1，5-無水-l-(3-{[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基]甲 基丨曱基苯基）-])-葡萄糖醇

於室溫，將（1Λ-2, 3, 4, 6-四-失乙醯基-1,5-無水-1-(3-{[5_(4-氟苯基）-2-噻吩基]曱基}-4_曱基苯基）-D-葡 萄糖醇（5g)溶於甲醇（35mL)及四氫呋喃（25mL)中。於20 至24°C，歷時30分鐘將LiOH水合物（192mg)之水（10mL) 溶液滴加至混合物中。於室溫攪拌混合物19小時後，真空 29 323102 201200164 蒸發溶劑。將殘餘物分溶（partitioned)於乙酸乙酯（50mL) 與水（25mL)中，擾拌15分鐘，然後分層。以水洗務有機層。 有機層經Na2S〇4脫水後，使用經活性碳預塗之過濾器過濾， 並蒸發。於40°C，將所得殘餘物溶於乙酸乙酯（11. lmL) 中，並於相同溫度將水（241mL)添加至混合物中。於40°C， 將正庚烷（5. 6mL)添加至混合物中，接著於相同溫度在混合 物中添加微量（1Λ-1，5-無水-l-(3-{[5-(4-氟苯基）-2-噻 吩基]曱基}-4-曱基苯基）-D-葡萄糖醇晶種。於35°C攪拌1 小時後，將正庚烷（2. 6mL)緩慢添加至混合物中。冷卻所得 之混合物。過濾沉澱物，以乙酸乙酯/正庚烷洗滌，然後乾 燥，得到呈白色結晶之（150-1, 5-無水-l-(3-{ [5-(4-氟苯 基）-2-噻吩基]曱基}-4-曱基苯基）-D-葡萄糖醇的半水合 物（2.93忌）。////2〇卩(：1) 462(1^+仙4);111?.106至107°(：。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無0 30 323102

Claims (1)

1. 201200164 ,七、申請專利範圍： 1. 一種鍵劑，係包含式（A)化合物：

   或其醫藥上可接受之鹽、以及一種或多種醫藥上可接受 之添加劑，其中，化合物（A)或其醫藥上可接受之鹽的 存在量為鍵:劑的約30至95重量％。 2. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，化合物（A) 之醫藥上可接受之鹽為化合物（A)之半水合物。 3. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，該醫藥上可 接受之添加劑包含增積劑（填充劑）、黏結劑、崩解劑及 潤滑劑。 4. 如申請專利範圍第3項所述之錠劑，其中，a)化合物（A) 或其醫藥上可接受之鹽的存在量為該鍵:劑的30至95 重量％ ; b)該增積劑（填充劑）的存在量為該錄:劑的約0 至7 0重量％ ; c)該黏結劑的存在量為該鍵劑的約1至 25重量％ ; d)該崩解劑的存在量為該錠劑的約1至25 重量％ ;以及e)該潤滑劑的存在量為該錠劑的約0. 25 至20重量％。 5. 如申請專利範圍第3項所述之錠劑，其中，a)化合物（A) 或其醫藥上可接受之鹽的存在量為該錠劑的50至90 1 323102 201200164 重量％ ; b)該增積劑或填充劑的存在量為該錠劑的約5 至15重量％; c)該黏結劑的存在量為該錠劑的約1至5 重量％ ; d)該崩解劑的存在量為該錠劑的約1至5重量 % ;以及e)該潤滑劑的存在量為該錠劑的約1至10重 量％。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之錠劑’其 中’化合物（A)之醫藥上可接受之鹽的存在量為該錠劑 的65至90重量％。 7. 如申請專利範圍第3項所述之錠劑，其中，化合物（A) 或其醫藥上可接受之鹽的存在量為該錠劑的70±2重量 % ;該增積劑或填充劑的存在量為該錠劑的12±2重量 %;該黏結劑的存在量為該錠劑的3±1重量％;該崩解劑 的存在量為該錠劑的4±1重量％ ;以及該潤滑劑的存在 里為該叙·劑的4土2重量％。 8·如申請專利範圍第6或7項所述之錠劑，其進一步包含 被覆劑’且該被覆劑之含量為該錠劑的3至1〇重量〇/0。 9.如申请專利範圍第3至8項中任一項所述之錠劑，其 中，該潤滑劑為滑石及硬脂基反丁烯二酸鈉（s〇diun] stearyl fumarate) 〇 1〇·如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，a)化合物（A) 半水合物之存在量為約204mg ·，b) D-甘露糖醇之存在 量為約36mg ; c)羥丙基纖維素之存在量為約8呢；d) 交聯羧曱基纖維素鈉之存在量為約u_ 2mg ; e)滑石之 存在量為約2. 8mg;以及f)硬脂基反丁烯二酸鈉之存在 323102 2 201200164 • 置為約。 • η.=料利範圍第丨項所述之鍵劑，其中，a)化合物⑷ t水合物之存在量為約1G2u) D-甘露糖醇之存在 量為約18rag ; c)羥丙基纖維素之存在量為約4mg . d) 交：羧甲基纖維素鈉之存在量為約5 6mg;e)滑石之存 在量為約1.4mg，·以及f)硬脂基反丁稀二酸納 為約4mg。 12. 種申請專利範圍第1項所述之錠劑的用途，係用於治 療或延緩糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病 變、糖尿病腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血 糖症、高胰島素血症、脂肪酸之血中濃度增加、甘油之 血中濃度增加、高脂血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、 X症候群、動脈粥狀硬化或高血壓之發展或開始。 13. 一種申請專利範圍第1項所述之錠劑的用途，係用於治 療或延緩第II型糖尿病或肥胖症之發展或開始。 14. 一種申請專利範圍第1項所述之錠劑的用途，係用於户 療或延緩糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病 變、糖尿病腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、$血 糖症、高胰島素血症、脂肪酸之血中濃度増加、甘油之 血中濃度增加、高脂血症、肥胖症、高三酸甘油輯血症 X症候群、動脈粥狀硬化或高血壓之發展與開始，而視 需要合併投予抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降血脂劑或降 脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、或食慾抑制劑者。 15. —種用於治療或延緩糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿 323102 3 201200164 病神經病變、糖尿病腎病變、傷口癒舍延遲、胰島素抗 性、高血糖症、高胰島素血症、脂肪酿之血中濃度增加、 甘油之血中濃度増加、高脂血症、肥胖症、高三酸甘油 酯血症、X症候群、糖尿病併發症、動脈粥狀硬化或高 血壓之發展或開始的方法，其包含將治療有效量之申請 專利範圍第1項所述之旋劑投予至需要治療之哺乳動 物物種。 16. —種用於治療第1型或第2型糖尿病之方法’其包含將 治療有效量之申請專利範圍第1項所述之錠劑單獨或 者與其他抗糖尿病劑、糖尿病併發症治療劑、抗肥胖 劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動脈粥狀硬化劑及/ 或降血脂劑合併投予至需要治療之哺乳動物物種。 17. 如申請專利範圍第丨項所述之錠劑，係用於治療或延緩 糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病 腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰 島素血症、脂肪酸之血中濃度增加、甘油之血中濃度增 加、高脂血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、又症候群、 動脈粥狀硬化或高血壓之發展或開始。 323102 4 201200164 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。（本案無圖式) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：（無） 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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