CN111419806A - 奥氮平口崩片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂领域，具体提供一种用于治疗精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状精神病的奥氮平口崩片及其制备工艺，口崩片主要包括奥氮平、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等成分，通过调控口崩片成分以及片剂的制备工艺，消除现有口崩片的砂砾感缺陷，本发明的制备工艺改善了药物在粉末直压制备过程中的分层现象，制得的口崩片口感优良，甜度适中，崩解迅速，含量均匀度、吸收和稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及奥氮平口崩片及其制备方法。
背景技术
奥氮平口崩片适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。
口崩片作为一种新型药物制剂因其在舌面上能快速崩解成无数微粒且口感香甜，加上其崩解速度快、吸收迅速，且服药后无须喝水，故非常适合一些特殊病人(精神病、老年痴呆症、癫痫病人等)和老人、儿童服用。因此片剂的口感对临床顺应性非常重要。
专利CN101904824公开的口崩片处方为奥氮平2.5％-10％、甘露醇35％-74％、乳糖10％-40％、干粘合剂0％-10％、崩解剂2.0％-10％、矫味剂0.1％-6％、润滑剂0.4％-3％，制备工艺为直接压片技术及干压制粒压片技术，该专利采用甘露醇与乳糖联用的方法，但制备的片剂溶出时间较长。
专利CN104510717公开的片剂处方为2％至15％重量比的奥氮平、20％至78％重量比的甘露醇、10％至40％重量比的微晶纤维素、1％至20％重量比的交联聚维酮、0.2％至5％重量比的阿司帕坦、0.3％至4％重量比的硬脂酸镁，工艺为直接压片技术，且处方中填充剂为甘露醇，放大生产时，处方中甘露醇用量过大容易导致压片过程中粘冲，片剂成型性差。
专利CN106265559提供的片剂为奥氮平颗粒是由奥氮平、甘露醇、交联聚维酮和聚乙酸乙烯酯的水分散体系经制粒得到，该专利公开的制备方法采用喷雾干燥法，较为繁琐，生产成本高，生产效率较低。
利用上述专利制备出的口崩片存在砂砾感，口感差，溶出慢，且含量均匀度、吸收性和稳定性均较差。
因此，依然需要开发一种制备工艺简单，生产效率高，有较强机械强度，崩解迅速，口感优良且稳定性好的奥氮平口崩片。
发明内容
本发明提供一种奥氮平口崩片，消除现有口崩片的砂砾感缺陷，甜度适中，崩解迅速，起效快，口感优良，同时片剂机械强度良好，满足片剂制备、生产、运输及使用等过程中对硬度、脆碎度的要求，另一方面，本发明还提供一种制备本发明口崩片的方法，常规的粉末直压工艺相较于其他工艺如冷冻干燥法、喷雾干燥法、固态溶液技术、压模法虽然工艺简单成本低，但在生产中采用粉末直压工艺制备片剂时颗粒间结合力远小于其他工艺，颗粒容易分层，且颗粒流动性差，因此，发明人通过本发明的处方和方法改善了药物在粉末直压制备过程中的分层现象，使片剂成品不仅口感优良，而且含量均匀度、吸收和稳定性更好。
本发明上述目的是通过如下技术方案来实现的：
一种奥氮平口崩片，包含崩解剂，所述崩解剂是由交联聚维酮和另一种崩解剂组合形成，另一种崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、羟丙基淀粉中的一种或多种；
进一步地，所述口崩片还包含助流剂；
进一步地，所述崩解剂在片剂中的含量为10～40％；
进一步地，所述崩解剂在片剂中的含量为10～25％；
进一步地，所述崩解剂在片剂中的含量可以为12％、15％、17％、20％、23％、25％、27％、30％、33％、35％或38％；
进一步地，所述崩解剂交联聚维酮和另一种崩解剂的比例为2.25：1～20：1；
进一步地，所述崩解剂交联聚维酮和另一种崩解剂的比例为2.25：1～15：1；
进一步地，所述崩解剂交联聚维酮和另一种崩解剂的比例为2.25：1～10：1；
进一步地，所述崩解剂交联聚维酮和另一种崩解剂的比例可以为3：1、5：1、7：1、9：1、12：1、15：1、17：1；
一种奥氮平口崩片，其包含以下组成：
重量份是指按重量称量各组成配比，可以是mg、g、Kg、t等单位，也可以是本领域技术人员熟知的其他可以作为重量计量的单位。
在本发明的一种实施方案中，填充剂选自预胶化淀粉、玉米淀粉、无水乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种、两种或两种以上；
在本发明的一种实施方案中，矫味剂选自甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂中的一种、两种或两种以上；
在本发明的一种实施方案中，甜味剂可以选自阿司帕坦、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊苷、甘草、半乳蔗糖和乙酰舒泛中的一种、两种或两种以上；
在本发明的一种实施方案中，芳香剂可以选自香橙香精、薄荷香精、草莓香精、香草香精、香草醛和柠檬香精中的一种、两种或两种以上；
在本发明的一种实施方案中，胶浆剂可以选自香淀粉浆、阿拉伯胶、海藻酸钠、果胶和琼脂中的一种、两种或两种以上；
在本发明的一种实施方案中，泡腾剂可以选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸和己二酸中的一种、两种或两种以上；
在本发明的一种实施方案中，矫味剂的选择是非限制性的，可以根据具体情况，比如根据患者年龄进行选择。
在本发明的一种实施方案中，助流剂选自硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶、二氧化硅中的一种、两种或两种以上；
在本发明的一种实施方案中，润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种、两种或两种以上；
本发明还提供一种奥氮平口崩片的制备方法，包含以下步骤：
(1)预先将部分填充剂、矫味剂和助流剂混合；
(2)在步骤(1)得到的混合物中加入奥氮平、剩余填充剂、崩解剂混合；
(3)将步骤(2)得到的混合物中加入硬脂酸镁进行总混；
(4)混合物料直接压片。
在本发明的一种实施方式中，奥氮平口崩片包含以下组成：
在本发明的一种实施方式中，奥氮平口崩片包含以下组成：
在本发明的一种实施方式中，奥氮平口崩片包含以下组成：
在本发明的一种实施方式中，奥氮平口崩片的制备方法包含以下步骤：
(1)预先将一种填充剂、矫味剂和助流剂混合，整粒；
(2)在步骤1得到的混合物中加入奥氮平、另外的填充剂、崩解剂混合，整粒；
(3)将步骤(2)得到的混合物中加入硬脂酸镁进行总混；
(4)混合物料直接压片。
在本发明的一种实施方案中，所压片剂的硬度控制在1-5kg，优选2-4kg。
通过本发明，发明人提供一种口感优良的奥氮平口崩片，甜度适中，适合多类病人，吸收和稳定性更好，本发明的制备方法不存在结块、粘附、压片粘冲、碎裂等问题，本发明相较于现有的口崩片和制备方法，在口感、应用范围、工艺复杂性和成本、吸收和稳定性方面均具有非常大的优势。
具体实施方式
本发明的如下具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
实施例1
一种奥氮平口崩片，其包含以下组成：
具体选取上述组成，其中的一种口崩片制备方法如下：
(1)预先将30.5重量份的山梨醇、0.5重量份的三氯蔗糖过60目筛，与0.5重量份的微粉硅胶混合，整粒；
(2)再加入5.0重量份的奥氮平、15.3重量份的无水乳糖、10.1重量份的交联聚维酮过80目筛，与1.5重量份的交联羧甲基纤维素钠混合，整粒；
(3)将步骤(1)与步骤(2)得到的混合物加入3重量份硬脂酸镁进行总混，检测颗粒含量；
(4)混合物料直接压片。
实施例2
一种奥氮平口崩片，其包含以下组成：
具体选取上述组成，其中的一种口崩片制备方法如下：
(1)预先将20.7重量份的甘露醇、1.2重量份的阿司帕坦过60目筛，与1.2重量份的二氧化硅混合，整粒；
(2)再加入15.5重量份的奥氮平、20.2重量份的玉米淀粉、15.4重量份的交联聚维酮过80目筛，与3.1重量份的交联羧甲基纤维素钠混合，整粒；
(3)将步骤(2)得到的混合物加入2重量份硬脂酸镁进行总混，检测颗粒含量；
(4)混合物料直接压片。
实施例3
一种奥氮平口崩片，其包含以下组成：
具体选取上述组成，其中的一种口崩片制备方法如下：
(1)预先将28.5重量份的甘露醇、0.5重量份的阿司帕坦过60目筛，与1.0重量份的微粉硅胶混合，整粒；
(2)再加入5.0重量份的奥氮平、11.5重量份的无水乳糖、8.5重量份的交联聚维酮过80目筛，与3.0重量份的交联羧甲基纤维素钠混合，整粒；
(3)将步骤(2)得到的混合物加入1重量份硬脂酸镁进行总混，检测颗粒含量；
(4)混合物料直接压片。
实施例4
一种奥氮平口崩片，其包含以下组成：
具体选取上述组成，其中的一种口崩片制备方法如下：
(1)预先将55.4重量份的甘露醇、1.8重量份的阿司帕坦过60目筛，与2.0重量份的微粉硅胶混合，整粒；
(2)再加入14.5重量份的奥氮平、18.3重量份的无水乳糖、6.7重量份的预胶化淀粉、12.1重量份的交联聚维酮过80目筛，与5.3重量份的交联羧甲基纤维素钠混合，整粒；
(3)将步骤(2)得到的混合物加入3重量份硬脂酸镁进行总混，检测颗粒含量；
(4)混合物料直接压片。
实施例5
一种奥氮平口崩片，其包含以下组成：
具体选取上述组成，其中的一种口崩片制备方法如下：
(1)预先将50.8重量份的甘露醇、1.8重量份的阿司帕坦过60目筛，与0.6重量份的二氧化硅混合，整粒；
(2)再加入8重量份的奥氮平、20重量份的无水乳糖、18.5重量份的交联聚维酮过80目筛，与1.2重量份的羧甲淀粉钠混合，整粒；
(3)将步骤(2)得到的混合物加入2重量份硬脂酸镁进行总混，检测颗粒含量；
(4)混合物料直接压片。
实施例6
具体选取实施例3的上述组成，其中的一种口崩片制备方法如下：
(1)预先将60.2重量份的甘露醇、1.2重量份的阿司帕坦过60目筛，与0.6重量份的二氧化硅混合，整粒；
(2)再加入10重量份的奥氮平、24重量份的无水乳糖、19.2重量份的交联聚维酮过80目筛，与2.4重量份的交联羧甲基纤维素钠混合，整粒；
(3)将步骤(2)得到的混合物加入2.4重量份硬脂酸镁进行总混，检测颗粒含量；
(4)混合物料直接压片。
对比例1
专利CN101904824对应的实施例3处方：
制备方法：将主药、香橙香精、阿斯巴坦、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛，按量分别称取依次加入，过筛混匀，压片，过18目筛干法制粒，再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。
口感测试
表1奥氮平口崩片口感结果对比
发明人发现，不同的填充剂比例会影响口感及可压性，，以甘露醇为例，用量过高会导致粘冲，用量过低会导致口感变差；水不溶性崩解剂用量过低，崩解时限会超出限度要求，用量过高，部分崩解后出现团聚，产生砂砾感，崩解剂组合使用并将其用量控制在一定范围内较单独使用更有优势，崩解加快的同时口感较好，采用润滑剂与助流剂组合并控制在一定范围内同样能使崩解加快改善口感；因此选择合适的成分与用量配比可改善片剂的口感及甜度，同时保证产品工艺顺利。
稳定性评价
本发明制备出的片剂在30℃±2℃/RH65％±5％的条件下6个月稳定性非常好，其结果如下表所示：
溶出曲线数据
方法：照《中国药典》2015年版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)
温度：37℃±0.5℃
溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液(目标介质)
介质体积：900ml
转速：50转/分
取样：经5分钟、10分钟、15分钟、30分钟分别取溶液，以0.45μm聚醚砜膜过滤，并及时在操作容器中补充相同温度的相应溶出介质。
检测方法：HPLC法。
表2 0.1mol/L盐酸介质溶出曲线
相较于对比例1，本发明口崩片在0.1M盐酸介质中5min时累计溶出度即可达到100左右，因而具有更好的溶出及可吸收性能。
含量均匀度数据
表3奥氮平口崩片含量均匀度及崩解时限结果对比
本发明口崩片的硬度控制在2-4Kg范围内，崩解时限在10-20s，由于采用特殊的混合方式及二次整粒，本发明物料在混合过程中不易分层，不存在结块、粘附、压片粘冲、碎裂等问题，工艺复杂性和成本具有非常大优势，同时还能够提升颗粒含量均匀度。
流动性实验
表4奥氮平口崩片颗粒流动性实验结果对比
| 检测项目 | 颗粒卡尔系数％ | 颗粒Hausner比 | 评价 |
| 实施例1 | 19.17 | 1.22 | 良好或中等 |
| 实施例2 | 18.35 | 1.20 | 良好或中等 |
| 实施例3 | 18.03 | 1.19 | 良好或中等 |
| 实施例4 | 18.95 | 1.21 | 良好或中等 |
| 实施例5 | 19.34 | 1.23 | 良好或中等 |
| 实施例6 | 18.05 | 1.18 | 良好或中等 |
| 对比例1 | 26.50 | 1.36 | 差 |
本发明实施例1-6制备的物料在混合过程中不易分层，物料流动性好，容易填料，不易粘冲。
脆碎度实验
按照《中国药典》2015年版三部通则0923片剂脆碎度检查法进行实验。
表8奥氮平口崩片脆碎度实验结果对比
由上述实验可知对比例1在硬度为2-4Kg范围时，脆碎度偏高，已经大于最高限度，而本发明实施例1-6制备的片剂脆碎度均在0.4％范围内，不易破损，满足片剂制备、生产、运输及使用等过程中对硬度、脆碎度的要求。
Claims (20)
1.一种奥氮平口崩片，其特征在于，包含崩解剂，所述崩解剂是由交联聚维酮和另一种崩解剂组合形成，另一种崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、羟丙基淀粉中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于，所述口崩片还包含助流剂。
3.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于，所述崩解剂在口崩片中的含量为10～40％，优选10～25％。
4.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于，所述崩解剂交联聚维酮和另一种崩解剂的比例为2.25：1～20：1，优选2.25：1～15：1，更优选2.5：1～10：1。
5.一种奥氮平口崩片，其特征在于，其包含以下组成：
6.根据权利要求5所述的口崩片，其特征在于，崩解剂和/或助流剂如权利要求1-4任一项所述。
7.根据权利要求5-6任一项所述的口崩片，其特征在于，所述填充剂选自预胶化淀粉、玉米淀粉、无水乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种、两种或两种以上。
8.根据权利要求5-6任一项所述的口崩片，其特征在于，所述矫味剂选自甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂中的一种、两种或两种以上。
9.根据权利要求5-6任一项所述的口崩片，其特征在于，所述助流剂选自硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶、二氧化硅中的一种、两种或两种以上。
10.根据权利要求5-6任一项所述的口崩片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种、两种或两种以上。
11.根据权利要求5-6任一项所述的口崩片，其特征在于，其包含以下组成：
12.根据权利要求5-6任一项所述的口崩片，其特征在于，其包含以下组成：
13.根据权利要求5-6任一项所述的口崩片，其特征在于，其包含以下组成：
14.根据权利要求5-6任一项所述的口崩片，其特征在于，其包含以下组成：
15.根据权利要求5-6任一项所述的口崩片，其特征在于，其包含以下组成：
16.根据权利要求5-6任一项所述的口崩片，其特征在于，其包含以下组成：
17.根据权利要求5-6任一项所述的口崩片，其特征在于，其包含以下组成：
18.一种根据权利要求5-17中任一项所述的奥氮平口崩片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)预先将部分填充剂、矫味剂和助流剂混合；
(2)在步骤1得到的混合物中加入奥氮平、剩余填充剂、崩解剂混合；
(3)将步骤(2)得到的混合物加入硬脂酸镁进行总混；
(4)混合物料直接压片。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)预先将一种填充剂、矫味剂和助流剂混合，整粒；
(2)在步骤1得到的混合物中加入奥氮平、另外的填充剂、崩解剂混合，整粒；
(3)将步骤(2)得到的混合物中加入硬脂酸镁进行总混；
(4)混合物料直接压片。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于，所压片剂的硬度控制在1-5kg，优选2-4kg。
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| CN106265559A (zh) * | 2016-07-22 | 2017-01-04 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 奥氮平口腔崩解片及其制备方法 |
| CN108261399A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 奥氮平口腔崩解片及其制备方法 |
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