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TW201130811A - Aryl benzylamine compounds - Google Patents

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TW201130811A
TW201130811A TW100104005A TW100104005A TW201130811A TW 201130811 A TW201130811 A TW 201130811A TW 100104005 A TW100104005 A TW 100104005A TW 100104005 A TW100104005 A TW 100104005A TW 201130811 A TW201130811 A TW 201130811A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
methyl
gas
propylamino
carboxylic acid
Prior art date
Application number
TW100104005A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniela Angst
Birgit Bollbuck
Philipp Janser
Jean Quancard
Nikolaus Johannes Stiefl
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW201130811A publication Critical patent/TW201130811A/zh

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Description

201130811 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 、本發明係關於經取代之芳基苯甲胺化合物、其製造方 法、其作為藥物之用途及包含其 ' m藥與κ相組合物。呈游離形 m樂千上可接受之鹽形式的式( 藥理學特性，❹料預 有價值的 深田淋巴細胞相互作用介 導之疾病或病症，或例如用作Slp受體調節劑，例如“η 受體拮抗劑’ w此適用於對其敏感之療法。 【發明内容】 更特定言之，本發明提供式（I)化合物或其鹽；
COOR R10 (I) 其中 R1為氫、鹵素或視情況經鹵素取代之Ci_C6烷基； R2為鹵素、視情況經鹵素取代之Ci_C6烷基、氰基、或視 情況經鹵素取代之(:广匕烷氧基； 或R1及R2與其所連接之c原子一起形成具有61〇個碳原子 之芳基環，其可視情況經1 _4個選自以下之取代基取代： 氰基、視情況經函素取代之Cl_c4烷基、視情況經鹵素取 代之C 1 - C 4烧氧基、鹵素； R3為氫、鹵素或視情況經鹵素取代之Ci_C6烷基； R4為氫' C3-C6環烷基或視情況經鹵素取代烷基； R5為氫或CVC6烷基； 153576.doc 201130811 » R6與R7獨立選自H&C1-C6烷基，或其可與其所連接之碳 原子一起形成3-7員飽和碳環； R8與R9獨立選自H&C1-C6烷基，或其可與其所連接之原 子一起形成視情況經以下取代一或多次的4-7員雜環：視 情況經鹵素取代之Ci-Ce烷基、三氟甲基、羥基、Ci-C6烷 氧基、胺基； n=l、2、3或4 ; R10為氫、烷基、胺基、羥基或匕-匕烷氧基； R係選自Η ;視情況經<：1-(：6烷基、CrCe烷氧基、鹵素或羥 基取代之苯基；及視情況經烷氧基、鹵素、羥基、 或苯基取代的〇^-(：6烷基，該苯基視情況經Ci-Ce烷基、C,-C6烧氧基、鹵素或經基取代，
Xi、x2、x3及X4各自獨立選自N或CR11， 各情形中之R11獨立選自H、鹵基、氰基、Ci-C6烷氧基、 視情況經鹵基取代之C!-C6烷基、或-SOyC^-Ce烷基；及 Y在每次出現時獨立代表CR12R13，其中R12與R13獨立選 自Η及Ci-Cg烧基。 在另一實施例中，本發明提供式（II)化合物或其鹽，
R1為氫、鹵素或視情況經函素取代之(^-0：6烷基； 153576.doc -4 · 201130811 R2為鹵素、視情況經鹵素取代2Ci_c6烷基、氰基、或視 情況經鹵素取代之Ci-C6烷氧基； 或R1及R2與其所連接之C原子一起形成具有6_丨〇個碳原子 之务基％ ’其可視情沉經1 _4個選自以下之取代基取代： 氛基、視情況經鹵素取代之Cl-C4烷基、視情況經鹵素取 代之C1-C4烧氧基、及_素； R3為氫、鹵素或視情況經鹵素取代之Ci_c6烷基； R4為氫、CrC6環烷基或視情況經鹵素取代2Cl_c6烧基； R5為氫或烷基； R6與R7獨立選自η及Cl_C6烷基，或其可與其所連接之碳 原子一起形成3-7員飽和碳環； n= 1、2、3 或 4 ; R10為氫、CVC6烷基、胺基、羥基或匕-匕烷氧基； R係選自Η ;視情況經CVC6烧基、CVC6烷氧基、鹵素或羥 基取代之笨基；及視情況經CrC6烷氧基 '鹵素、羥基、 或笨基取代的C^-C：6烷基，該笨基視情況經c〗-C6烷基、q-h烧氧基、鹵素或經基取代；
Xi、x2、x3及X4各自獨立選自N或CR11， 各情形中之R11獨立選自H、鹵基、氰基、（：丨-(：6烷氧基、 視情況經鹵基取代之CrC6烷基、或-SOz-Ci-Q烷基；及 Y在每次出現時獨立代表CR12R13，其中尺12與尺13獨立選 自Η及視情況經鹵素取代之匸丨-匕烷基。 關於式（I.)及/或式（II)化合物，就相應化學式中可存在之 取代基而言’以下含義獨立、共同或以任何組合或其任何 153576.doc 201130811 子組合代表本發明之其他實施例： 1. R1為Η或甲基； 2. R2為氣； 3. R1及R3皆為曱基； 4. R3為甲基； 或R4尤其 5，R4為曱基或視情況經鹵素取代之^烧基， 為三氟曱基； 6. R5 為 Η ; 7. R6為 Η ; 8. R7為 Η ; 9. R8為Η或甲基；尤其為η ; 10· R8及R9與其所連接之原子一起形成5員雜環 11. R10為Η、曱基或乙基； 12. R10為氫； 13. R11 為Η ; 14· R11為甲基； 15. R11為氣或氰基； 16· R12為 Η ; 17. R13為 Η ; 18. Χ3與Χ4各自為CR11且Rn代表甲基； 19. X3 代表 N ; 20. Y代表 CH2 ; 21. R為 Η ; 22_ η代表1或2，尤其2 ; 153576.doc -6 - 201130811 23. X3為CR11且R11代表曱基； 24. R2為氣且R3為甲基； 25· R2為氣’ R3為曱基且R4為三氟曱基； 26. X1 代表 N ; 27. Χι、X2、X3及X4各自獨立為crii ; 28· R1及R2與其所連接之C原子一起形成具有6_1〇個碳原 子之芳基環，尤其苯基、萘基或四氫萘基，其可視情況 經1-4個選自以下之取代基取代：氰基、視情況經鹵素 取代之C1-C4燒基、視情況經鹵素取代之烧氧基、 及鹵素。 在另一實施例中，本發明提供式⑴及或式（11)化合物或 其鹽，其中R1與R代表氫，其中其他變數如上文所定義。 在另一實施例中’本發明提供式⑴及或式（π)化合物或 其鹽，其中η為2，且其中其他變數如上文所定義。 在另一實施例中’本發明提供式⑴及或式（11)化合物或 其鹽’其中X3與X4中任一者各自為CRii且其中rii代表甲 基，其中其他變數如上文所定義。 在另一實施例中，本發明提供式⑴及或式（H)化合物或 其鹽，其中X3為CR11 ’且其中ru代表曱基，其中其他變 數如上文所定義。 在另一實施例中’本發明提供式⑴及或式（Π)化合物或 其鹽，其中R4為三氟甲基且R5為氫，其中其他變數如上 文所定義。 在另一實施例中，本發明提供式（I)及或式（II)化合物或 153576.doc 201130811 其鹽’其中R2為氣，R3為甲基，r4為三氟甲基且r為氫， 其中其他變數如上文所定義》 在另一實施例中’本發明提供式⑴及或式（II)化合物或 其鹽’其中X丨、X2、X3及X4各自獨立為CR11，RU為氫， R2為氣’ R3為曱基’ R4為三氟曱基且r為氫，其中其他變 數如上文所定義。 在另一實施例中’本發明提供式⑴及或式（Π)化合物或 其鹽’其中X丨、χ2、χ3及\各自獨立為CR11，R11為氫， R2為氣’ R3為甲基，R4為三氟曱基，r為氫，且n=2，且 其中其他變數如上文所定義。 在另一實施例中，本發明提供式⑴及或式（π)化合物或 其鹽’其中X丨、Χ2、Χ3及Χ4各自獨立為CR1 i，R1!為氫， R2為氣’ R3為甲基，R4為三氟甲基，r為氫，n=2，尺6為 氫’ R7為氫’且其中其他變數如上文所定義。 在另一貫施例中，個別本發明化合物為下文實例部分中 所述之化合物。 在另一實施例中，本發明提供如實驗部分中所述之實施 例1-87的任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供如實驗部分中所述之實施 例1-87的任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在各情 形中，其呈外消旋物或非對映異構體混合物形式。 在另一實施例中，本發明提供式⑴化合物，其選自： 1-{3-[1-(4·氣-3-曱基-苯基）·乙基胺基]•笨甲基卜氮雜環丁 炫-3-甲酸， I53576.doc 201130811 1-{3-[1-(4-氣-3 -甲基·本基）-丙基胺基]-苯曱基}-氤雜壤丁 烷-3-甲酸， l-{3-[(R)-l-(4-氯_3_甲基-笨基）-丙基胺基]-苯曱基}_氣雜 環丁烷-3-甲酸’ 1-{5-[1-(4-氯-3 -甲基-本基）·丙基胺基]-2-曱基-苯甲基氮 ' 雜環丁烷-3-曱酸’ 1-{3-[1-(4-氯-3 -甲基-本基）_丙基胺基]·4 -曱基-苯甲基卜氮 雜環丁烷-3-甲酸’ 1-(1_{3-[(R)-卜(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-笨基乙 基）-氮雜環丁烷甲酸’ 1-{3-[ 1-(4-氯-3-甲基-苯基）_丙基胺基]-2-甲基-笨甲基卜氮 雜環丁烷-3-甲酸’ l-{3-[(R)-l-(4-氯-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基）_3-甲 基-氮雜環丁烷-3-甲酸’ 1-{3-[1-(4 -氯-3-甲基-本基）_丙基胺基]-5 -甲基-苯曱基}·氮 雜環丁烷-3-甲酸’ 1-(1-{5·[1-(4-氯-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基·苯基}_乙 基）-氮雜環丁烷-3-曱酸’ (汉)-1-{3-[(1〇-1-(4-氯-3-甲基-笨基）-丙基胺基]-苯甲基}->1比 • 咯啶-3-曱酸， (S)-l-{3-[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基比 咯啶-3-曱酸， l-(l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯基}-丙 基）-氮雜環丁烷-3-曱酸’ 153576.doc 201130811 (R)-1-{3-[1-(4-氣-3 -曱基-苯基）_丙基胺基]_2_甲基_笨甲 基}-吡咯啶-3-甲酸’ (R)-l-{3-[l-(4-氣-3 -曱基-苯基）-丙基胺基]_5_甲基笨甲 基}-吡咯啶-3-甲酸’ 1-{3-[(1〇-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯曱基卜3_乙 基-氮雜環丁炕_3·曱酸’ 1-{3-[1-(4-氯-3-甲基-苯基）-2-曱基-丙基胺基卜笨甲基卜氮 雜環丁烷-3-甲酸’ ^^-[(…-^(心氟^一-二曱基-苯基卜丙基胺基卜笨甲基卜氮 雜環丁烷-3-甲酸’ 1-{3-[(11)-1-(4-氣-3’5-二曱基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基}氮 雜環丁烷-3-甲酸’ 1- {3-[(R)-l-(5-氟-萘-2-基）-丙基胺基]-苯甲基}-氮雜環丁 烧-3·甲酸， (R)-l-{5-[(S)-卜（4-氣-3-曱基_苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]_ 2- 曱基-苯甲基}-吡咯啶-3_曱酸， l-{5-[(R)-i-(4-氟_3_甲基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-苯甲 基}-氮雜環丁烷曱酸’ (R)-l-{5-[(R)-l-(4-氣-3_甲基-本基）-丙基胺基]-2-甲基-苯 甲基} -η比洛咬-3-甲酸’ W3-[(R)-l-(4-氟_3_曱基-苯基）·丙基胺基]·2·氟-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸’ (R)-l-{3-[(R)-l-(4-氣·3_甲基·笨基）-丙基胺基]-2-1-苯曱 基}-吡咯啶-3-甲酸’ 153576.doc •10· 201130811 1-{3-[(11)-1-(4-氯-3-曱基_笨基）_丙基胺基]_4_氟_笨曱基}-氮雜環丁烧-3 -甲酸， (R)-l-{3-[(R)q_(4-氯_3_甲基_苯基丙基胺基]_4_氟_苯曱 基}-0比咯啶-3 -曱酸， l-{5-[(R)-l-(4-氯-3·曱基-苯基）·丙基胺基]_2•甲基·苯甲 基}-3-曱基-氮雜環丁烷_3_甲酸， (R)-l-{2-氣-5_[(8)小（4_氣_3_甲基_苯基）2,2,2_三氟-乙基 胺基]-苯曱基}-。比洛。定_3 -甲酸， (R)-1_{3-[(SM-(4-氯-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]· 2,6_二甲基-笨甲基}-»比哈咬-3-甲酸， 1- {3-[〇1-(4_氯_3-甲基-苯基）_2,2,2·三氟乙基胺基]_2,6_ 二甲基_苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， + -甲基-苯基）_丙基胺基]_2 6_二甲基- 本甲基} -π比〇各0定_ 3 _甲酸， 甲基-苯基）_丙基胺基]_26二曱基-苯 甲基}-氮雜環丁烷·3_甲酸， (尺)-1-{5-[(8)_1_(4_氯_3-甲基·苯基）_2,2,2_三氟-乙基胺基]_ 2- 乙基-笨甲基}•吡咯啶_3·甲酸， 1_{5-[(S)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）_2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-乙 基-苯曱基}-氮雜環丁烷_3-甲酸， 化)_1-{5-[(11)小(4_氯_3_甲基-苯基）_丙基胺基]_2_乙基_苯 曱基比咯啶-3-甲酸， 1_(5_[(R)-l-(4-氯_3·甲基-苯基）-丙基胺基]-2-乙基-苯曱 基}•氮雜環丁烷_3·甲酸， 153576.doc -11· 201130811 (R)-l-{2 -氣_5-[(r)-1 - (4 -氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲 基}-0比略咬·3_曱酸， 氣-3 -甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]·2·曱 基-苯曱基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 3-{3-[(S)-i-(4-氣-3-甲基-苯基）_2,2,2_三氟-乙基胺基]-2,6-二曱基-笨甲基胺基}-丙酸， 1-{5-[(1〇-1_(4_氣_3,5_二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯 甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸’ (R)-l-{5-[(R)_i_(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯甲基比洛咬-3-甲酸， (R)-l-{2·氣- 5-[(R)-1-(4 -氣_3,5_ 一甲基-苯基）-丙基胺基]-苯 曱基}-吡咯啶-3-甲酸， (R)-1 - { 5-[(R)-l -(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-乙基胺基]-2-曱基-苯甲基}-^^比0各咬-3-甲酸， 3-{5-[(11)-1-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-笨 甲基胺基}-丙酸， (R)-l-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氣_3,5_二曱基-苯基）_乙基胺基]_笨 甲基}-。比略咬-3-甲酸， 3-{5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-笨基）-乙基胺基]_2-甲基一笨 曱基胺基}-丙酸， 3-{2·氣-5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）_丙基胺基]•笨甲 基胺基}-丙酸， (11)-3-{5-[(尺)-1-(4-氯-3,5- —甲基-苯基）-丙基胺基]甲基· 苯甲基胺基}-2_曱基-丙酸， 153576.doc -12- 201130811 3-{5-[(8)-1-(4-氯-3,5-二*甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2 -甲基-苯甲基胺基}-丙酸’ 3-{2-氣-5-[(8)-1-(4-氣-3,5 - — 甲基-本基）-2,2,2-三氟-乙基 胺基]-苯甲基胺基}-丙酸’ 3-{2-氯-5-[(S)-l-(4-氯-3-曱基-苯基）_2,2,2·三氟-乙基胺 基]-苯甲基胺基}-丙酸’ 3- {2-氣- 5-[(R)-l-(4 -氯-3,5_—甲基_苯基）-丙基胺基]-苯甲 基胺基}-丙酸， 1-{2-[(R)_i_(4_氯_3-甲基-苯基）-丙基胺基]氟比啶基 曱基}-氮雜環丁烷-3-甲酸’ (尺)-1-{5-氯-2-[(11)小(4-|1-3-曱基-苯基）-丙基胺基]_°比咬- 4- 基甲基}•吡咯啶_3-甲酸， (R)-1-{5-[(r)_1-(4-氣甲基-苯基）_丙基胺基]_2_曱基比 咬-3-基甲基卜u比P各〇定-3*•甲西久 1-{5-氯-2-[(R)-l-(4-氯甲基-苯基）_丙基胺基]-°比咬_4-基 曱基}-3-曱基-吡咯啶-3-甲酸， 3·({5-氯氯+甲基-苯基）-丙基胺基]比咬-心 基甲基卜胺基）-丙酸’ (R)-H5-氯-2-[(R)小(心氣-3,5-二甲基-苯基）·丙基胺基]-〇比 啶-4-基甲基卜吡咯啶-3-f酸， (RH-{2-[(R)-l-(4-氯I甲基-苯基）_丙基胺基]_5_曱基比 咬-4-基甲基卜0比洛tr定-3-甲酸 卜{2-氣-5_[(κ>1·(4-氯_3,5·二甲基-苯基）_丙基胺基]-苯甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸’ 153576.doc .13- 201130811 卜{2-氣-5-[(R)_ 1-(4-氣-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基卜 氮雜環丁烧-3-甲酸， 卜{2-氣-5-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）_2·曱基-丙基胺基]•苯 曱基卜氮雜環丁烷-3-甲酸， 1-{2-氣-5-[(R)-i_(4_氣_3,5_二甲基-苯基）-2·甲基-丙基胺 基]-苯曱基卜氮雜環丁烷_3-甲酸’ 1-{2-氣-5-[(S)-l-(4-氣-3·甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-苯甲基}-3-曱基-氮雜環丁烷-3-甲酸， 1·{2 -氣·5-[(Κ_)-ΐ-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）_丙基胺基]-笨甲 基}-3-甲基-氮雜環丁烷_3_甲酸’ l-{3-[(S)-l-(4-氣·3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-笨甲 基}-氮雜環丁烷-3-曱酸， l-{3-[(S)-l-(4·氣·3_曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-笨曱 基}-氮雜環丁炫；-3-曱酸， l-{5-[(S)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-三 敗曱基-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-曱酸， l-{5-[(S)-l-(4·氣-3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-甲 基-苯曱基}-氮雜環丁烷-3-曱酸， l-{5-[(S)-l-(4·氣·3-曱基-苯基）·2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-氟-笨曱基}-氮雜環丁烷_3-甲酸， 1-{2-氣-5-[(S)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-苯曱基}-吡咯咬-3-甲酸， 3-((S)-l-{3-[(S)-l-(4-氯-3 -甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-本基}-乙基胺基）_丙酸 153576.doc -14· 201130811 氯_3-甲基-苯基）_丙基胺基]-吡啶_2_基甲 基}-氮雜環丁烷_3-甲酸， l-{2-[(R)]_(4_氯-3 -甲基-苯基）_丙基胺基]-°比咬-4-基甲 基}•氮雜環丁烷-3-甲酸， l-(3-{[(R)_(4·氯-3-甲基-苯基）-環丁基-甲基]_胺基}_苯甲 基）-氮雜環丁烷曱酸， 氯-3-曱基·苯基）-環丁基_曱基]-胺基}-笨曱 基）-氮雜環丁烷-3-甲酸， 1_{4-[(R)_ 1-(4-氣-3 -甲基·苯基）·丙基胺基]-吡啶-2-基曱 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 1-{5 -氣-2-[(R)-l -(4-氮-3 -曱基-苯基）-丙基胺基]_n比咬_4_基 甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 3-{5-[(R)-l-(4-氯-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-苯 甲基胺基}-2,2-二甲基-丙酸， (δ)-3·{5-[(Κ)_ι·(4-氯-3,5-二曱基-苯基）·丙基胺基]_2_曱基_ 苯甲基胺基卜2-曱基-丙酸， 3_({5-[(11)-1-(4-氣-3,5-二曱基-苯基）-丙基胺基]_2-甲基-苯 曱基}-甲基-胺基）-丙酸， l-{5-[(S)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-甲 基-笨甲基}-3-甲基-吡咯啶-3-甲酸， (R)-l-{5-氯-2-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）_2,2,2-三氟-乙基 胺基]-吡啶-4-基甲基}-吡咯啶-3-甲酸， 3_({5-氣-2-[(S)-l-(4-氯-3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]比啶-4-基甲基}-胺基）_丙酸， 153576.doc -15- 201130811 l-{5-氣·2-[(ΙΙ)_ι·(4-氣-3-曱基-苯基）·丙基胺基]_β比啶_4基 曱基}·3-甲基-吡咯啶-3·甲酸（單一立體異構體Α)，及 1-{5-氣-2-[(R)_W4_氣_3_曱基_苯基）_丙基胺基]_。比啶·心基 甲基}-3-甲基-吡咯啶·3_甲酸（單一立體異構體B)。 如本文所用，「烷基」可為具有1至20個碳原子的直鏈或 分支鏈烴部分。除非另外規定，否則烷基係指具有】至16 個碳原子、1至10個碳原子、1至6個碳原子、或1至4個碳 原子的烴部分。Cl-C：6烷基表示例如：曱基、乙基、丙 基、丁基、異丙基、異丁基、第三丁基、22二曱基丙 基、正戊基、新戊基、正己基、異己基及其類似基團。 如本文所用’「環烧基」表示含有3至12個環原子，較佳 3至6個環原子之環狀烴。環烷基表示例如：環丙基、環丁 基、環戊基或環己基。環烧基可視情況經以下取代：C〗_ C6烧基、三氟甲基、C3_C6環烧基 '鹵素、經基、c丨-C6烧 氧基、酿基、Ci-C<5炫基- C(0)-0-、芳基-〇_、雜芳基_〇_、 胺基、硫醇、Ci-Ce烧基- S-、芳基- S-、硕基、氛基、叛 基、C「C6烧基-O-C(O)-、胺甲酿基、CVC6烧基-S(o)-、續 醯基、績酿胺基或笨基。 如本文所用’醯基為基團RdCO，其中Rd為Η、CN6烷 基、C3.6環烷基、C3·6環烷氧基、Cw烷氧基、苯基、笨氧 基、苯甲基或苯甲氧基；特定言之，醯基為（:^烷基-CO、Cw烷氧基-CO、苯甲氧基-CO或苯曱基-CO ;醯基尤 其為Cw烷基-CC^Cw烷氧基-CO，尤其Cw烷基-CO、Cw 烷氧基-CO、第三丁氧羰基或乙醯基（CH3CO)。 153576.doc • 16· 201130811 如本文所用，術語「烷氧基」係指烷基-ο-，其中烷基 如上文所疋義。院氧基可為分支鍵或不分支鍵。Ci-Cg烧 氧基表示例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙 氧基、異丁氧基或第三丁氧基。烷氧基包括C3_c6環烷氧 基及（VC6環烷基氧基。 鹵基或鹵素表示氯、氟、漠或峨。鹵基或鹵素較佳表示 氣或IL。 如本文所定義之烷基可經一或多個如本文所定義之鹵基 取代且亦可稱為南烧基。i烧基較佳可為單烧基、二鹵 烧基或多齒烷基’包括全自烷基。單_烷基在烷基中可具 有一個碘、溴、氣或氟。二函烷基及多鹵烷基在烷基中可 具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。烷基 為例如C ! -C6烧基’且鹵基為例如氟及/或氣。鹵院基之非 限制性實例包括氟曱基、二氟甲基、三氟甲基、氣曱基、 一氯曱基、二氣曱基、五氟^乙基、七氟4丙基、二氟氣曱 基 一氯說甲基、一氟!乙基、一氣丙基、二氣乙基及二氣 丙基。 如本文所定義之烷氧基可經一或多個如本文所定義之幽 基取代。||基取代之烷氧基可為單||烷氧基、二齒烷氧 基、二_烧氧基或多_炫(氧基。早齒烧氧基在院氧基中可 具有一個碘、溴、氯或氟。二_烷氧基及多齒烷氧基在炫 氧基中可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同齒基之組 合。烧氧基為例如Ci-C6烧氧基，且鹵基為例如氟及/或 氣。齒烷氧基之非限制性實例包括氟曱氧基、二敗曱氧 153576.doc 17 201130811 氟甲氧基、It甲氧基、二氣甲氧基、三氣甲氧基、 j氧基、七氟丙氧基、：敗氣曱氧基、二氣氣甲氧 =一氟乙氧基、二氟丙氧基、二氣乙氧基及二氣丙氧 暴0 '彡基」係指環部分中具有5_2〇個碳原子的芳族烴 ^通常，芳基為具有5_2〇個碳原子的單環、雙環或三環 方基’亦為具有6·1()個碳原子的單環或雙環芳基。 匕卜如本文所用之術語「芳基」係指可為單個芳族環 或稠合在—起的多個芳族環之芳族取代基。術語「芳基」 另外係扣經1至5個獨立選自由以下組成之群的取代基取代 的如本文所定義之芳族環：羥基、硫醇、氰基、硝基、 ci C4烷基、c〗-C4烯基、CVC4快基、CVC4院氧基、 硫烷基、C〗-C4烯基氧基、Cl_C4炔基氧基、齒素、三氟甲 基、C^C：4烧基羰基、羧基、Cl_c4^氧羰基、胺基、Ci_C4 烷基胺基、二-CrC4烷基胺基、（:,-(34烷基胺基羰基、二· Ci-C4烧基胺基羰基、（^-(：4-烷基羰基胺基、Ci-C^烷基羰 基（C1-C4烧基）胺基、胺曱醯基、確酿基、胺續醯基、烧基 胺磺醯基、烷基胺基磺醯基。 非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基，其各自可視 情況經1-4個取代基取代，諸如羥基、氰基、Cl-c4烷基、 二氟曱基、C1-C4稀基、C1-C4炔基、C1-C4燒氧基、鹵素、 C1-C4院基叛基、叛基、C1-C4烧氡叛基、胺甲酿基、確酿 基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、Ci-C*烷基胺基磺醯基。 其他非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基，其可視 153576.doc • 18- 201130811 情況經1-4個课έ IV ~ir > xr·， 個選自以下之取代基取代：氛基
Ci_C4烷氧基及南素。 b垸基 如本文所用，術語「雜環基」-咬「雜環」係指飽和或不 飽和非芳族環或環系續丫 其 衣飞衣系統，例如其為4、5、6或7員單環、 7'8^.1〇.114l2i^Jlsti〇^u ΐ2 ΐ3 員二環系統且含有至少-個選自0、s及N的雜原子，其中 N及S亦可視情況氧化成各種氧化態。雜環基可在雜原^或 碳原子處連接。雜環基可包括稠合或橋接環以及螺環。雜 環之實例包括四氫。夫喃（THF)、二m 烧、嗎 啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、U —二氧雜環戊烷、咪唑 啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧 硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、i，3_二噁烷、^―二噻烷、 氧硫咄、硫代嗎啉及其類似物。 術語「雜環基」另外係指經丨至5個獨立選自由以下組成 之群的取代基取代之如本文所定義之雜環基團：Ci_c6^ 基、二氟甲基、〇3-〇6環烧基、鹵素、經基、c^c'6院氧 基、酿基、Ci-C6烧基- C(0)-0-、芳基- 〇-、雜芳基_〇_、胺 基、硫醇、C^C：6烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、叛基、 CVC6烷基-O-C(O)-、胺甲醯基、CVC6烷基-S(O)-、磺酼 基、續醯胺基及苯基。「雜環基」可視情況經以下取代一 或多次：Ci-C：6燒基、三曱基、C3-Cyj|烧基、鹵素、經 基、C〗-C6院氧基、醯基、Ci-C6烧基-C(0)-〇-、芳基-〇-、雜 芳基- 0-、胺基' 硫醇、Ci-C6院基- S-、芳基- S-、硝基、 氰基、跋基、C^-Ce烧基-O-C(O)-或胺曱酿基，尤其視情況 153576.doc -19- 201130811 經以下取代一或多次：C丨烷基、三氟甲基、c3-c6環烷 基、齒素、羥基、（^-(:6烷氧基或醯基。 如本文所用，術語「雜芳基」係指具有〗至8個選自N、 Ο或S之雜原子的5·14員單環或雙環或三環芳族環系統。通 常，雜芳基為5-10員環系統（例如5-7員單環或1 〇員雙環） 或5-7員環系統。術語「雜芳基」可進一步指經】至5個獨 立選自由以下組成之群的取代基取代之如本文所定義之雜 芳基：羥基、硫醇、氰基、硝基、C〗_C4烷基、Ci_c4烯 基、块基、Cl_c4烧氧基、Ci_c4硫炫(基、Ci_c4稀基 氧基、CrC4炔基氧基、鹵素、院基羰基、羧基、Cl-C4烧氧幾基、胺基、c!-C4烧基胺基、二-CVC4烧基胺基、 C「C4烧基胺基羰基、二_Cl_C4烷基胺基羰基、Ci_C4烷基 幾基胺基、CrC4烷基羰基（(^-(：4烷基）胺基、胺甲醯基、 磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、及Cl_c4烷基胺基磺 酿基。 典型雜芳基包括2·或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡 0各基；2-、4-或5-咪唾基；3-、4-或5-°比唾基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；3-或5-1,2,4-三唑基；4-或5-1，2,3-三唑基； 四唑基；2-、3-或4·吡啶基；3-或4-噠嗪基；3-、4-或5-吡嗪 基、2-吡嗪基；及2-、4·或5-嘧啶基，其可視情況經1至4 個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、（^-(：4烷基、C〗-C4烯基、C「C4炔基、C!-C4烷氧基、鹵素、CVC4烷基羰 基、羧基、CrCU烷氧羰基、胺甲醯基 '磺醯基、胺磺醯 I53576.doc •20· 201130811 基、烷基胺磺醯基、及Cl_C4烷基胺基磺醯基。 如本文所用，術語「芳氧基」係指_〇_芳基，其中芳 如本文所定義。 如本文所用，術語「雜芳氧基」係指_〇_雜芳基，其中 雜芳基如本文所定義。 〃 如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原 子排列及構型不同的不同化合物。亦如本文所用，術語 「光學異構體」或「立體異構體」係指既^本發明化合物 可存在的多種立體異構構型中之任一者且包括幾何異構 體。應理解’取代基可在例如碳原子對掌性中心處連接。 因此’本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或 外消旋物。「對映異構體」為一對彼此為不重疊鏡像之立 體異構體…對對映異構體之1:1混合物&「外消旋」混 〇物。適當時，該術語用於表示外消旋混合物。「非對映 異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立 體異構體。根據Cahn· lngGld_ prelGg R_s系統指^絕對立 體化學構型。當化合物為純對映異構體時各對掌性碳處 之立體化‘構型可扎疋為及或$ ^絕對構型未知的經解析化 合物可視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光的方向（右旋或 左旋）而定命名為（+)或卜）。本文所述之特定化合物含有一 或多個不對稱中心或軸且因此可產生根據絕對立體化學構 型疋義為（7?)或的對映異構體、非對映異構體及其他立 體異構形式。本發明欲包括所有該等可能異構體，包括外 消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。光學活性（Λ)_ 153576.doc •21 201130811 及⑺·異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或 使用ia技術解析《若化合物含有雙鍵，則取代基可為e 或z構型《•若化合物含有二取代環烧基，則環烧基取代基 •可具有順或反構型。亦欲包括所有互變異構形式。 如本文所用’術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽 或驗加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術 語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物 有效性及特性且在生物學或其他方面通常無不良反應的 鹽。在許多情形中，本發明化合物由於存在胺基及/或羧 基或與其類似之基團而能夠形成酸式鹽及/或鹼式鹽。 醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成， 例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化 物/氫溴化物、碳酸氩鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦 磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氣茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二 磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖 路酸鹽、馬展酸鹽、氫峨化物/峨化物、羥乙基確酸鹽、 乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二 酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘 甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸 鹽、乙二酸鹽、棕櫊酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸 二氫鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、 丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟 乙酸鹽》 可衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 153576.doc -22- 201130811 酸、磷酸及其類似酸。 可衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙 二酸、順丁稀二酸、丙二酸、丁·一酸、反丁稀.一酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烧項酸、乙炫•續酸、甲 苯續酸、續基水楊酸及其類似酸。可用無機驗或有機驗形 成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。 可衍生出鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表第I行至第 XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、鍵、 鈣、鎂、鐵、銀 '鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、卸 鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。 可衍生出鹽之有機鹼包括例 取代之胺（包括天然存在之經取代之胺）、環狀胺、鹼性離 子父換樹脂及其類似物。特定有機胺包括異丙胺、苄星青 黴素（benzathine)、茶鹼膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺 酸、葡曱胺、派嗓及緩血酸胺。 可藉由習知化學方法自母化合物、鹼性或酸性部分合成 本發明醫藥學上可接受之鹽…般而言，該等鹽可藉由使 游離酸形式之此等化合物與化學計量之量的適#驗（諸如
Ca、Mg«之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似 ^反應或藉由使游離驗形式之此等化合物與化學計量之 酸反應製備。該等反應通常在水或有機溶劑、 5 之，昆合物中進行。一船而_〇_ ^ m ^ 版而s ’若可行，則需要傕 用如乙醚、乙酸乙醋、 質⑽冑㈣或乙腈之非水性介 貞 再他適合鹽之^ SS —r ^ |之π单可發現於例如「Remingt()n,s 153576.doc -23· 201130811
Pharmaceutical Sciences」'裘 20 版，Mack Publishing
Company, Easton, Pa., (1985);及 Stahl 及 Wermuth 之 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties，Selection， and Use」（Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中。 如 2H、3H、、l3C、％、15n、18p、31p、32p 本文所示之任何化學式亦欲代表化合物之未經標記形式 以及同位素標記形式。同位素標記之化合物具有本文所示 之化學式描述的結構，但一或多個原子置換為具有選定原 子質置或質量數的原子。可併入本發明化合物中之同位素 實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氣之同位素，分別諸 35, 36p t 125T 丄 、本發明包括如本文所定義之多種同位素標記化 合物，例如存在放射性同位素（諸如3h、nc及之化合 物。該等同位素標記化合物適用於代謝研究（使用^)、反 應動力學研究(使用例如2H或3H)、齡戈成像技術(諸如正 :子發射斷層攝影法(PET)或單光子放射電腦斷層攝影術 ECT)’包括藥物或受質組織分佈檢測）’或用於患者之 二性治ΐ。詳言之，4或經標記化合物可尤其為PET或 T研究所需。同位素標記之本發明化合物 ::藉:：行流程中或下文所述之實例及製備中所揭示之 試劑製:獲得之同位素標記試劑代替非同位素標記 某=二亦即2_)之較重同位素取代可獲得 内(例如提高之活體 期或减少之劑量要求)或改良之治療指數所產生。 153576.doc •24· 201130811 此㈣中之㈣為式⑴化合物之取代l該較重 立、（特疋言之，氖）的濃度可利用同位素增漠因數定 :如本文所用之術語「同位素增濃因數」意謂同位素豐 ί與特定同位素之天然豐度之間的比率。若本發明化合物 :之：代基用氖表示’則該化合物之各指定氖原子的同位 Ά辰因數為至少35GG(52 5% &併人各指定氛原子處）、 至乂 4000(60〇/〇氣併入）、至少45〇〇(67 5%氛併入）、至少 5000(75%沉併人）、至少55〇〇(82 5〇/。&併人）、至少 6〇〇〇(9〇%爪併入）、至少6阳Μ5。〆。氘併入）、至少 6466.7(97%亂併入）、至少66〇〇(99%氣併入）或至少 6633.3(99.5%氘併入）。 經同位素標記之式⑴化合物一般可由熟習此項技術者已 知之習知技術，或由與在隨附實例及製備中描述之彼等類 似之方法’使用適當之經同&素標記之試劑代替先前採用 之未標記試劑來製備。
本發明的醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶化溶劑可 經同位素取代的彼等物，例如D20、d6_丙酮、d6_DMS〇 C 含有能夠用作氫鍵之供體及/或接受體之基團的本發明 化合物（亦即式（I)化合物）能夠與適合共結晶形成劑形成共 結晶。此等共結晶可藉由已知共結晶形成程序自式⑴化合 物製備。該等程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔融、或 使式（I)化合物與共結晶形成劑在結晶條件下在溶液中接觸 且分離因此形成之共結晶《適合共結晶形成劑包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明進一步提供包含式 153576.doc •25· 201130811 (i)化合物之共結晶β 如本文所用，如熟習此項技術者已知，術語「醫藥學上 可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、 界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如抗菌劑、抗真菌 劑）、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩 定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味 劑、染料、及其類似物及其組合（參看例如Remingt〇n，s
Pharmaceutical Sciences，第18版。Mack priming c〇mpany， 1990 ’第1289-1329頁）。除非任何習知載劑與活性成分不 相容，否則涵蓋其在治療性或醫藥組合物中之用途。 術語本發明化合物之「治療有效量」係指將引發個體之 生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改 善症狀、緩解病況、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等 之本發明化合物用量。在一非限制性實施例中，術語「治 療有效量」係指本發明化合物之用量，其投與個體時可 至少部分地緩解、抑制、預防及/或改善⑴由淋巴細胞相 互作用或神經鞘胺醇_丨_磷酸酯受體介導，或（Η)與淋巴細 胞相互作用或神經鞘胺醇·丨·磷酸酯受體活性有關，或（iH) 以淋巴細胞相互作用或神經鞘胺醇_丨_磷酸酯受體之活性 (正常或異常）為特徵的病況、或病症或疾病；或（2)降低或 抑制淋巴細胞相互作用或神經鞘胺醇-丨·磷酸酯受體之活 性。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指 本發明化合物之用量，其投與細胞、或組織、或非細胞生 物材料、或介質時可至少部分地降低或抑制淋巴細胞相互 153576.doc •26· 201130811 作用或神經鞘胺醇_丨_磷酸酯受體之活性。 如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常 動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類、雄性或雌性 動物）、牛、綿羊、山羊 .& 承平山羊馬'大、猶、家兔、大鼠、小 '，，、、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類 動物。在另一實施例中，個體為人類。 如本文所用’術語「抑制」係指降低或抑制既定病況、 症狀、或病症、或疾病，或生物活性或過程之 著降低。 顯 如本文所用，在一實施例中’術語「治療」任何疾病或 病況係指改善疾病或病症（亦即減緩或阻滯或降低疾病或 其至少一種臨床症狀的發展）。在另一實施例中，「治療」 係指緩解或改善至少—種身體參數，包括患者可能辨識不 到之參數。在另—實施例中，「治療」係指在身體上（例如 可^識參數穩定）、生理上（例如身體參數穩定）或其兩方面 調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或 延遲疾病或病症的發作或發展或進展。 如本文所用，若個體在生物學、醫學或生活品質上將受 益於治療，則該個體「需要」該治療。 如本文所用，除非本文另外指出或與上下文明確相反， 否則本發明上下文（尤其申請專利範圍之上下文）中所用之 術浯「一」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩 者。 除非本文另外指出或與上下文明確相反，否則本文所述 153576.doc •27- 201130811 之所有方法可以任何適合順序進行。本文提供之任何及所 有實例或例示性語言(例如「諸如」）的使用僅意欲更佳閣 明本發明且不對另外主張之本發明料產生限制。 本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似原子) 可以外消旋或對映異構體增濃形式存在，例如（/〇_、（s)_ 或⑽)_構型。在特定實施例中，各不對稱原子的⑻-或 構型至少5G%對映異構體過量、至少6()%對映異構體過 量、至少70%對映異構體過量、至少嶋對映異構體過 量、至少9G%對映異構體過量、至少對映異構體過 量、或至少99%對映異構體過量。在具有不飽和鍵之原子 處的取代基可能時可以順_(z)_或反_(幻·形式存在。 因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能異構體、旋 轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一者 的形式’例如呈實質上純幾何異構(順或反)異構體、非對 映異構體、光學異構體（對映體）、外消旋物或其混合物形 式。 異構體之任何所得混合物可藉由例如層析法及/或分步 結晶法、基於組分之物理化學差異分離成純或實質上純幾 何或光學異構體、非對映異構體、外消旋物。 最終產物或中間物的任何所得外消旋物可藉由已知方法 解析成光學對映體，例如藉由分離其與光學活性酸或驗獲 得之非對映異構體鹽且釋放光學活㈣性或㈣化合物。 詳言之，驗性料可因此用於將本發明化合物解析成其光 學對映體’例如藉由對與光學活性酸（例如酒石酸、二苯 153576.doc •28- 201130811 甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-ο,對-甲苯甲醜基 酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10_磺酸）形成之鹽進行分 步結晶。外消旋產物亦可藉由使用對掌性吸附劑的對掌性 層析（例如高壓液相層析（HPLC))解析。 本發明化合物以游離形式、其鹽形式、或其前藥衍生物 形式獲得。 當驗基團與酸基團存在於同一分子中時，本發明化合物 亦可形成内鹽，例如兩性離子分子。 本發明亦提供活體内轉化成本發明化合物的本發明化合 物之前藥。前藥為活性或非活性化合物，前藥投與個體之 後，經活體内生理學作用（諸如水解、新陳代謝及其類似 作用）化學改質成本發明化合物。熟習此項技術者熟知適 於製備及使用前藥之技術。前藥在概念上可劃分為兩個非 排他性類別：生物前驅物前藥及載劑前藥。參看乃^ Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32(Wermuth^ ,
Academic Press，San Dieg〇,以化，2〇〇i)。一般而言生 物則驅物前藥為非活性或相較於相應活性藥物化合物具有 低活性的化合物，其含有一或多個保護基且藉由新陳代謝 或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形式及任何釋放之 代謝產物皆應具有可接受之低毒性。 :::藥為含有例如改良作用部位之吸收及/ 遞的傳送部分之藥物化合物。該載劑專 傳送部分之問的絲_ 4 u 而竞樂物。卩分與 4門的鍵聯為共價鍵，前藥為非活性的或比藥物 释敌之任何傳达部分為可接受之無毒。 153576.doc -29· 201130811 對於傳送部分欲增強吸收之前藥而言，傳送部分通常應迅 速釋放。在其他情形中，需要利用提供緩慢釋放之部分 (·某二聚合物或其他部分，諸如環糊精載劑前藥可 :列如用於改良以下一或多種特性：增加之親脂性、增加之 藥理作用持續時間、增加之位點特異性、降低之毒性及不 良反應、及/或藥物調配物之改良（例如穩定性、水溶性、 抑制非所需之感官或生物化學特性卜舉例而言，可藉由 (a)羥基與親脂性羧酸（例如具有至少一個親脂性部分之羧 酸）’或（b)羧酸基與親脂性醇（例如具有至少一個親脂性部 分之醇，例如脂族醇）之酯化反應來提高親脂性。 例示性前藥為例如游離羧酸之酯及硫醇之5-醯基衍生物 及醇或苯酚之醯基衍生物，其中醯基具有如本文所定義 之含義。適合前藥通常為在生理條件下可藉由溶劑分解轉 化成母羧酸的醫藥學上可接受之酯衍生物.，例如低碳烷基 酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苯甲基酯、單取代或二取代 之低碳院基酯，諸如ω-(胺基、單或二低碳烧基胺基、叛 基、低碳烷氧羰基）-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯基氧基、低 碳烧氧幾基或二低碳烧基胺基幾基）-低碳院基酯，諸如特 戊醯基氧基曱酯及此項技術中常用之類似物。此外，胺以 經芳基叛氧基曱基取代之衍生物形式遮蔽，其藉由酯酶活 體内裂解，釋放游離藥物及曱酸 (Bundgaard，*/. Md CTzem. 2503 (1989))。此外’含有酸性NH基團（諸如味唑、 醯亞胺、吲哚及其類似物）之藥物用N-醯氧基曱基遮蔽 (Bundgaard，·Duigw Elsevier (1985))。羥基以 153576.doc -30- 201130811 s旨及醚形式遮蔽。EP 039,051(sloai^Little)揭示曼尼希驗 (Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。 此外，本發明化合物（包括其鹽）亦可以其水合物形式獲 知·，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可固有 地或依設計與醫藥學上可接受之溶劑（包括水）形成溶劑合 物，因此，預期本發明涵蓋溶劑化及未溶劑化形式。術語 /谷劑合物」係指本發明化合物（包括其醫藥學上可接受 之鹽）與一或多個溶劑分子的分子複合物。該等溶劑分子 為醫藥技術中通常使用且已知對接受者無害的溶劑分子， 例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子 為水的複合物。 本發明化合物（包括其鹽、水合物及溶劑合物）可固有地 或依设计形成多晶型物。 合成本發明化合物 本發明化合物可藉由下文針對流程丨、2、3及/或4概括 及描述的反應順序製備，且因此，此等製備代表本發明之 其他實施例，亦即用於製備如上文所定義之式⑴及/或式 (II)化合物。 本發明化合物可藉由包括例如以下之反應順序製備：以 適當胺對適當硝基苯曱醛進行還原性胺化、還原芳族硝 基、及以適當酮對苯胺進行還原性胺化，隨後進行保護步 驟’如下文流程1所示： 153576.doc -31 · 201130811 流程1 :
催化劑 八、^ Re Re 十蝴炫
或者，本發明化合物可藉由包括以下之反應順序製備： 以適當苯胺對適當酮進行還原性胺化，隨後與適當有機鋰 試劑進行函素金屬交換，且隨後以DMF淬滅，且以適當胺 基酯或胺基酸進行還原性胺化，隨後視情況進行脫除保護 基步驟或使用適當格林納試劑（Grignard reagent)添加烧 基，以適當氧化劑來氧化醇，且以適當胺基酯或胺基酸進 行還原性胺化，隨後視情況進行脫除保護基步驟，如下文 流程2所示： 流程2 :
R4
YV
鹵素金屑交換 -► DMF 153576.doc -32- 201130811
r γ 1 cooh if R10 R8 R9 或者，本發明化合物可藉由包括以下之反應順序製備： 使適當胺與適當經保護之iS基苯曱醛或鹵基比啶基-曱醛 進行布加德偶合（Buchwald coupling)，脫除保護基，以適 當胺基酯或胺基酸進行還原性胺化，隨後視情況進行脫除 保護基步驟，如下文流程3所示： 流程3 : R3
153576.doc -33- 201130811
或者，本發明化合物可藉由包括以下之反應順序製備： 以適當胺基酯對適當齒基-苯曱醛或_基比啶基-甲醛進行 還原性胺化或使適當苯甲胺與適當α，β-不飽和酯在路易斯 酸（Lewis acid)催化下發生麥可加成（Michael addition)，隨 後與適當胺進行布加德偶合，及視情況進行脫除保護基步 驟，如下文流程4所示： 流程4 :
蓋儉製劑態樣（Galenic Aspect) 在另一態樣中，本發明提供包含本發明化合物及醫藥學 上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥組合物可針對特定投 153576.doc -34- 201130811 與途徑調配’諸如經口投與、非經腸投與及直腸投與等。 此外，本發明之醫藥組合物可製備為固體形式（包括（但不 限於）膠囊、旋劑、藥丸、顆粒、粉末或栓劑）或液體形式 (包括（但不限於）溶液、懸浮液或乳液卜可對醫藥組合物 進行習知醫藥操作（諸如滅菌）及/或可含有習知惰性稀釋 劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、 濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。 通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分 以及 a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖 醇、纖維素及/或甘胺酸； b) 潤π劑，例如一氧化石夕、滑石、硬脂酸、其鎂或辦鹽及/ 或聚乙二醇；對於錠劑，以及 c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖 維素、缓甲基纖維素鈉及/或聚乙稀„比略咬酮；需要時， d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或起泡混 合物；及/或 e) 吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。 錢劑可根據此項技術中已知之方法包覆薄膜衣或腸溶 衣。 適用於經口投與之組合物包括有效量之本發明化合物， 其呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆 粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式。根據此項技 術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備意欲經口使 153576.doc •35- 201130811 用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味 劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的藥劑以提供醫藥 學上美觀適口的製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠 劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合。此等賦形劑為例 如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、碟酸弼或填 酸鈉；造粒劑及崩解劑’例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合 劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠（acacia);及潤滑劑，例 如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石》錠劑可不包覆包衣或利用已 知技術包覆包衣，以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉 此提供較長時段的持續作用。舉例而言，可採用延時材 料’諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用之 調配物可呈硬明膠膠囊形式，其中由活性成分與例如碳酸 鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合，或呈軟明膠 膠囊形式’其中由活性成分與水或例如花生油、液體石纖 或橄欖油之油介質混合。 某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且栓劑宜自 脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有 佐劑’諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進 劑、調節滲透壓之鹽及_/或緩衝劑。此外，其亦可含有其 它治療上有價值之物質。該等組合物係分別根據習知混 合、造粒或包覆包衣法製備’且含有約〇· 1 -75%或含有約 1-50%活性成分。 適用於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物及 適合載劑。適於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可 153576.doc • 36- 201130811 接受之溶劑，以有助於通過主體之皮膚。舉例而言，經皮 裝置呈繃帶形式’其包含襯底元件、含有化合物及視情況 選用之載劑的儲集層、視情況選用之速率控制障壁，從而 以控制且狀之速率長時間將化合物傳遞至主體之皮膚， 及將裝置緊固於皮膚之構件。 適用於局部施用（例如用於皮膚及眼睛）之組合物包括水 溶液、懸浮液'軟膏、乳霜、凝膠或可喷霧調配物，例如 藉由氣溶膠或其類似物傳遞之可喷霧調配物。該等局部傳 遞系統將尤其適於施用至皮膚，例如用於治療皮膚癌，例 如於防曬霜、洗劑、喷霧劑及其類似物中之預防性用途。 其因此尤其適用於此項技術中熟知之局部（包括化妝）調配 物。該等物質可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝 劑及防腐劑。 如本文所用，局部施用亦可關於吸入或鼻内施用。其宜 以來自乾粉吸入器之乾粉（單獨、作為混合物（例如含有乳 糖之乾式摻合物）或混合組分顆粒（例如含有磷脂））或自使 用或不使用適合推進劑之壓力容器、《、喷灑器、霧化器 或喷霧器提供的氣溶膠噴霧形式傳遞。 用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括粉末、噴 霧劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸 入劑。活性化合物可與醫藥學上可接受之載劑、及與可能 需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑在無菌條件下混合。 除本發明活性成分之外，軟膏、糊劑、乳霜及凝膠亦可 含有賦形劑’諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱 153576.doc •37· 201130811 粉、黃箸、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、 矽酸、滑石及氧化鋅、或其混合物。 除本發明化合物之外，粉末及喷霧劑亦可含有賦形劑， 諸如乳糖 '滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉 末’或此等物質之混合物。喷霧劑可另外含有慣用推進 劑，諸如氣氟烴及未經取代之揮發烴，諸如丁烷及丙烷。 經皮貼片具有提供控制本發明化合物傳遞至身體的額外 優勢。可藉由將化合物溶於或分散於適當介質中來製造該 等劑型。亦可使用吸收強化劑來增加化合物越過皮膚之通 量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或將活性化合物 刀散於聚合物基質或凝膠中來控制。 眼用調配物、眼膏、粉末、溶液及其類似物亦涵蓋於本 發明之範疇内。 本發明進—步提供包含本發明化合物作為活性成分之無 水醫藥組合物及劑型，因為水可能促進—些化合物降解之 故0 本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水 之成分且在低水分或低濕氣條件下製備。無水醫藥组一 可以維持其無水性質之方式製備且儲存。因此，無水^ 物係使用已知可防止暴露於水之材粗 材枓包裝，使得其可包d 在適合配方之套組中。適合包裝之杳 辰芝貫例包括（但不限於h 封之箔、塑膠、單位劑量容器（例如 如小瓶）、發泡包裝幻 狀包裝。 本發明進-步提供包含-或多種使作為活性成分之本名 153576.doc -38- 201130811 明化合物之降解速率降低之藥劑的醫藥組合物及劑型。本 文稱為「穩定劑」之該等藥劑包括（但不限於）諸如抗壞血 酸之抗氧化劑、 【實施方式】 實驗部分 縮寫： pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。 Boc · 第三丁氧羰基 BINAP ： 2,2'-雙（二苯膦基）-1，1'-聯萘 dba : 二亞苯曱基丙酮 dppf · 1,1'-雙（二苯膦基）二茂鐵 DIPEA ： 乙基-二異丙胺，惠寧鹼，DIEA DME : 1,2-二曱氧基-乙烷 DMF ： N，N-二甲基甲醯胺 DMP : 戴斯-馬丁 高蛾炫< (Dess-Martin periodinane) DMSO : 二曱亞砜 EtOAc : 乙酸乙酯 EtOH ： 乙醇 HOAc ： 乙酸 HPLC ： 高壓液相層析法 L ： 公升 M ： 莫耳濃度 MeOH ： 甲醇 min : 分鐘 153576.doc -39- 201130811 mL · 毫升 NaHMDS ： 六曱基二矽氮烷鈉 NaOAc: 乙酸鈉 PEPPSI-IPr ： 二氣化（1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）咪唑 啶）（3-氣吼啶基）鈀（II) Pd-C ： 飽/碳 PS-CNBH3 : 聚合物支撐之氰基硼氫化物 rt ： 滯留時間 TBAT ： 三苯基二氟矽酸四丁基銨 TBME : 第三丁基曱基醚 TFA ： 三氟乙酸 THF ： 四氩呋喃 TMS-CF3 ： (三甲基矽烷基）三氟曱烷（拉普特試劑 TMSCHN2 ： (Ruppert's Reagent)) 重氮基甲基-三甲基-矽烷
Xphos : 2-二環己基膦基-2'，6·-三異丙基聯苯 在Bruker 400 MHz或Bruker 500 MHz NMR質譜儀上記錄 iH-NMR光譜。顯著峰依序概括：多重性（s，單峰；d，雙 重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰； v，極寬峰）及質子數。在Agilent 1100系列質譜儀上記錄電 灑離子化法（ESI)質譜。質譜結果以質量對於電荷之比率形 式報導。 下文之製備及實例中提及之詳細分析型HPLC及UPLC層 析法如下所述： 153576.doc -40- 201130811 LC/MS方法 1 :
Waters Acquity UPLC儀器，其配備有二極體陣列谓測 器、Waters SQD單段四極質譜儀或Waters ZQ2000質譜儀 及 ASCENTIS FusedCore (2.7 μπι) 2.1x100 mm管柱。在 210 nm波長下報導峰偵測值。 溶劑A :含有3 mM乙酸銨及0.05%甲酸之水。 溶劑B :含有0.04%甲酸之乙腈。 流動速率：1.4毫升/分鐘 溶劑A [%] 98 2 2 98 98 溶劑B [%] 2 98 98 2 2 梯度： 時間[分鐘] 0 5 5.5 5.6 6 LC/MS方法2 :
Waters Acquity UPLC儀器，其配備有二極體陣列偵測 器、Waters SQD單段四極質譜儀或Waters ZQ2000質譜儀 及 Waters Acquity HSS T3 (1.8 μπι) 2.1x50 mm管柱。在 210 nm波長下報導峰彳貞測值。 溶劑A :含有3 mM乙酸銨及0.05%甲酸之水。 溶劑B :含有0.04%甲酸之乙腈。 流動速率：0.6毫升/分鐘 梯度： 時間[分鐘] 溶劑A[%] 溶劑B[%] 0 98 2 5 2 98 5.5 2 98 5.6 98 2 6 98 2 153576.doc -41 - 201130811 LC/MS 方法 3 : HP 1100 Agilent HPLC儀器，其配備有PDA UV偵測器、
Waters ZQ2000 質譜儀及 waters XBridge C18 (2.5 μιη) 3x30 mm管柱。在210 nm波長下報導峰偵測值。 溶劑A :含有5%(含0.05%曱酸之乙腈）之水。 溶劑B :含有0.05%曱酸之乙腈。 時間[分鐘] 溶劑A[°/〇] 溶劑B[%] 流動速率 [mL/min] 0 90 10 0.6 1.5 5 95 0.7 2 5 95 0.7 3.0 90 10 0.6 梯度： LC/MS方法4 : HP1100 Agilent HPLC儀器，其配備有PDA UV偵測器、
Waters ZQ2000 質譜儀及 ASCENTIS FusedCore (2.7 μιη) 2.1x100 mm管柱。在210 nm波長下報導峰偵測值。 溶劑A :含有3.75 mM乙酸銨及0.05%甲酸之水。 溶劑B :含有0.04%曱酸之乙腈。 流動速率：1.2毫升/分鐘 梯度： 時間[分鐘] 溶劑A[%] 溶劑B[°/〇] 0 98 2 1.40 2 98 2.15 2 98 2.19 98 2 UPLC方法： Waters Acquity UPLC儀器 ，其配備有二極體陣列偵測器 153576.doc • 42· 201130811 及 Waters Acquity UPLC® BEH C18 (1.7 μιη) 2.1x50 mm管 柱。在21 0 nm波長下報導峰偵測值。 溶劑A :水（1800 mL)、乙腈（200 mL)、四曱基氫氧化銨（40 mL，10%水溶液）、磷酸（4 mL) 溶劑B :水（500 mL)、乙腈（1500 mL)、四曱基氫氧化銨（40 mL，10%水溶液）、礙酸（4 mL) 流動速率：0.75 mL/min 梯度： 時間[分鐘] 溶劑A[%] 溶劑B 0 95 5 2 5 95 2.7 5 95 3 製備型對掌性分離： 5 95 方法A:使用 Chiralcel OJ 10x50 cm(20 μπι)及正庚烧 / EtOH作為移動相、使用100 mL/min之流動速率及UV偵測 (220 nm)進行分離。 分析型對掌性HPLC : 方法B :使用 Chiralcel OJ 25〇χ4·6 mm(5 μπι)及正庚烧 / EtOH/MeOH作為移動相、使用0.9 mL/min之流動速率及 UV偵測（220 nm)進行分析。 此等實例中利用之所有試劑、起始物質及中間物可自商 業來源獲得或藉由熟習此項技術者已知的方法容易地製 備。 合成芳基苯曱基胺化合物 本發明化合物可藉由包括例如以下之反應順序製備：以 153576.doc -43 - 201130811 適當胺對適當硝基苯甲醛進行還原性胺化、還原芳族硝 基、及以適當酮對苯胺進行還原性胺化’隨後進行保護步 驟，如下文流程1所示： 流程1 :
以下化合物根據上述反應流程1製備： 實例1 氣-3-甲基-苯基）-乙基胺基】·苯甲基}•氮雜環丁 炫-3·甲酸
氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽，ΙΝτι
HCI ΗΝ—V 向W第三了氧幾基）氮雜環丁燒·3_甲酸（8〇〇 g 39 153576.doc •44- 201130811 mmol)於MeOH(60 mL·)中之溶液中添加含4 M hci之二。惡烧 (60 mL，240.0 mmol) 〇使混合物回流2小時。濃縮混合物 產生INT 1。 MS (ESI): 116 [M+H]+, JH-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 9.61 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 4.13-3.95 (m, 4H), 3.76-3.60 (m, 1H)，3.68 (s，3H)。 2. 1-(3-石肖基-苯甲基）-氮雜環丁烧_3-曱酸甲g旨，int 2 向胺 ΙΝΤ 1(6.00 g，39.6 mmol)於 CH2C12(396 mL)及 MeOH(50 mL)中之溶液中添加 〇ΙΡΕΑ(6.9 mL，39.6 mmol)。添加HOAc以將溶液之pH值調整至4-5。添加3-硝 基苯甲醛（6.58 g，43.5 mmol)且混合物在40。(：下攪拌1小 時。冷卻至室溫後，添加NaBH(OAc)3(16.78 g，79.2 mmol)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物以NaHC03飽 和水溶液淬滅。水層以CH2C12(2次）萃取。合併之有機層以 鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層 析法（CH2Cl2/MeOH)純化殘餘物產生INT 2。 MS (ESI): 251 [M+H] + , ^-NMR (CDC13)： δ (ppm) 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.74 (s5 3H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 3H)。 3. 1-(3-胺基-苯甲基）-氮雜環丁烷-3-甲酸曱酯’ INT3 153576.doc -45· 201130811
向 ΙΝΤ 2(250 mg，0.99 mmol)於 EtOH(10 mL)中之溶液 中添加Pd-C 10%(25 mg)。將混合物在1 atm Hz下授拌！小 時。混合物以CH/l2淬滅且經發藻土墊過濾《濃縮攄液產 生 INT 3 〇 MS (ESI): 221 [M+H]+, 'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6 92 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.96 (s 2H)，3.63 (s，3H)，3.40-3.25 (m，5H)，3.18-3.13 (m，2H)。 4. l-{3-[l-(4-氣-3-甲基-苯基）-乙基胺基]-苯曱基氛雜環 丁烷-3-甲酸甲酯，ΙΝΤ 4
向 ΙΝΤ 3(220 mg，0.99 mmol)及 1-(4-氣-3 -甲基·苯基）·乙 _ (202 mg，1.20 mmol)於MeOH(l 0 mL)中之溶液中添加十 硼烷（85 mg ’ 0.70 mmol)。在60°C下攪拌混合物隔夜。再 添加十棚烧（85 mg，0.70 mmol)且混合物在6〇°C下再搜摔3 小時。濃縮混合物。藉由矽膠層析法（CHAh/MeOH)純化 殘餘物產生INT 4。 MS (ESI): 373 [M+H] + , ^-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.18 (d, 1H)，7.15 (d，1H)，7.05 (dd，1H)，6.98 (dd, 1H)，6·5〇 (d， 1H), 6.44 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 4.36 (q, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55. 3_45 (m，2H)，3.42-3.34 (m，1H)，2.27 (s，3H)，1.40 (d, 153576.doc • 46· 201130811 3H)。 5. 1-{3-[1-(4-氯-3·曱基-笨基）-乙基胺基]-苯甲基}_氮雜環 丁烷-3-甲酸 向 INT 4(85 mg，0.23 mmol)於 THF(2.2 mL)中之溶液中 添加1 M LiOH(l.l mL ’ 1.14 mmol)。所得混合物在室溫下 授拌19小時。混合物以1 M HC1酸化至pH 5。移除有機溶 劑。再添加1 M HC1將pH值調整至3。混合物以EtOAc(3次） 萃取。合併之有機層經MgSCU乾燥，過濾且濃縮。藉由矽 膠層析法（CHAh/MeOH)純化殘餘物產生實例i。 MS (ESI): 359 [Μ+Η] + , *Η-ΝΜΚ (DMSO-d6): δ (ppm) 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.38-3.20 (m, 4H), 3.10-3.00 (ms 3H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (d, 3H)。 實例2 l-{3-[l-(4-氣·3-甲基-苯基丙基胺基卜苯甲基卜氮雜環丁 烷-3-甲酸
根據流程1 ’依循與實例1類似之程序（在步驟4中使用酮 ΙΝΤ5(下文合成製備標題化合物。 LC/MS 方法2 : MS (ESI): 373 [M+H]+，rt=i.99 min。 L l-(4-氣甲基-苯基）-丙-1-酮，ΙΝΊΓ5 153576.doc •47· 201130811
向 4-氣-3-甲基苯甲酸（8.31 g，48.7 mmol)於 CH2C12(50 mL)中之溶液中添加dmF(175 μΙ〇及亞硫醯氯（35.5 mL， 487 mmol)，且所得混合物回流1小時。冷卻後，將混合物 蒸乾且溶解於THF(50 mL)中。將所得溶液冷卻至〇它，且 添加三乙胺（13.5 mL ’ 97 mmol)，隨後添加N，0-二甲基羥 基·胺鹽酸鹽（5.7 g ’ 58.4 mmol)，且所得混合物在室溫下 授拌隔夜。混合物以CH2C12稀釋，且以1 M KHS04、 NaHC03飽和水溶液及鹽水洗蘇。有機層經硫酸納乾燥， 過濾且濃縮。所得粗韋納伯醯胺（Weinreb amideXlO.4 g， 48.7 mmol)溶解於THF(44〇 mL)中，且在氬氣氛圍下冷卻 至〇°C。接著緩慢添加溴化乙基鎂（tbme中1 Μ，97 m卜 97 mmol)，且所得混合物在〇°c下攪拌2小時。混合物以氣 化銨飽和水溶液淬滅。蒸發THF且產物以EtOA萃取。有機 層以鹽酸洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由 石夕膠層析（環己烧/EtOAc)純化產生INT 5。 !H-NMR (CDCls): δ (ppm) 7.93 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H) 7 55 (d，1H)，3.01 (q，2H)，2.39 (s，3H) 1.06 (t, 3H)。 或者，本發明化合物可藉由包括以下之反應順序製備： 以適當苯胺對適當酮進行還原性胺化，隨後與適當有機鋰 試劑進行i素金屬交換，且隨後以DMF淬滅，且以適合胺 基酯或胺基酸進行還原性胺化，隨後視情況進行脫除保蠖 基步驟或使用適當格林納試劑添加烷基，以適當氧化劑來 153576.doc -48- 201130811 氧化醇，且以適當胺基酯或胺基酸進行還原性胺化，隨後 視情況進行脫除保護基步驟，如下文流程2所示： 流程2 :
ΓY1 COOH
Π RIO , R8 R9 以下化合物根據上述反應流程2製備： 實例3 l-{3-[(R)-l-(4-氣-3_甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基}-氮雜環 丁烷-3-甲酸 今XT、 153576.doc •49· 201130811 1· (3-溴-苯基）-[(R)-l-(4-氣-3-曱基·苯基）·丙基]-胺， INT 6
向 INT 5(360 g，1.941 mol)及 3-溴苯胺（509 g，2.957 mol)於甲苯（3.5 L)中之溶液中添加單水合對甲苯續酸（i 8.8 g，0.099 mol)。使配備有迪安斯違克分離器（Dean stark trap)之混合物回流隔夜。1.5小時後，自迪安斯達克分離 器移除300 mL混濁曱苯。5小時後，自迪安斯達克分離器 移除150 mL混濁甲苯且添加無水甲苯及分子篩4 A(20 g)。 次日，再添加分子篩4 A(60 g)且使反應混合物再回流4小 時。濾出分子篩且濃縮濾液。將粗亞胺及（S)-N-(5-氟-2-羥 基苯曱基）-2 -甲基丙院-2-亞項酿胺（68.5 g，0.279 mol，根 據Pei，Dong; Wang，Zhouyu; Wei，Siyu; Zhang, Yu; Sun，
Jian_ Org· Zeii，（2006)，8 (25)，5913-5915.製備）溶解於 CH2C12(6.6 L)中，且使混合物冷卻至-26°C。在20分鐘内逐 滴添加三氣矽烷（302 g，2.233 mol)，且在保持-25eC與 -22°C之間的溫度下將所得混合物攪拌隔夜。混合物倒至 NaHC〇3飽和水溶液（7 L)上且以EtOAc萃取。合併之有機 層以鹽水洗滌’且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉 由石夕膠層析（環己烷/EtOAc)純化。所得產物藉由形成鹽酸 鹽進一步純化且以Et20洗滌。所得固體溶解於熱EtOH中且 在授拌下冷卻至室溫。濾出所得固體且真空乾燥。接著析 出鹽產生INT 6 » 153576.doc •50· 201130811 MS (ESI)： 338 [M+H] + , 'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 4.20 (q, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 0.89 (t, 3H)。 2. 3 - [(R) -1-(4 -氮-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯曱酸·，int 7
在-78°C 下向 INT 6(5.00 g，14.8 mmol)於 Et20(148 mL) 中之溶液中逐滴添加iBuLi(戊烷中1.7 Μ，34.7 mL，59.0 mmol)。混合物在-78°C下攪拌40分鐘，且添加DMF(2.5 mL)。反應混合物在-78°C下再攪拌30分鐘。混合物以 NH4C1飽和水溶液淬滅且以Et20(2次）萃取。合併之有機層 以鹽水洗滌’經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析 (庚烷/EtOAc)純化殘餘物，產生1NT 7。 MS (ESI): 288 [M+H] +，iH-NMR (CDC13): δ (ppm) 9.87 (s， 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.24 (t，1H)，2.37 (s，3H)，1.92-1,75 (m，2H)，0.98 (t，3H)。 3. l-{3-[(R)-l-(4·氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯曱基}-氮 雜環丁烷-3-曱酸 向 INT 7(700 mg，2_43 mmol)及氮雜環丁烷-3-曱酸（248 mg，2.92 mmol)於MeOH(24 mL)中之溶液中添加 HOAc(0.14 mL，2.43 mmol)，隨後添加 PS-CNBH3(2.5 153576.doc -51 - 201130811 mmol/g，1.95 g，4·86 mmol)。反應混合物在室溫下搜摔3 天。經石夕藻土過慮混合物。濃縮滤液。藉由製備型 HPLC(H2〇/CH3CN)純化殘餘物，產生標題化合物實例3。 MS (ESI): 373 [M+H] +，W-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7 33 (s，1H)，7.30 (d，1H)，7.19 (d，1H)，6.88 (dd，1H)，6.47 (s， 1H)，6.33 (d，2H)，6.03 (d，1H)，4.17 (m，1H)，3.34 (s，2H)， 3.30-3.25 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.82-1.70 (m，1H), 1.70-1.58 (m，1H), 0.89 (t, 3H)。 實例4 l-{5-[l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基】-2-甲基-苯甲基卜氮 雜環丁烷-3-甲酸
1. (3-溴-4-甲基-苯基）-[1-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺， INT 8
向 INT 5(3.00 g，16.4 mmol)及 3_ 溴-4-曱基苯胺（3.〇6 g，16.4 mmol)於MeOH(164 mL)中之溶液中添加十棚烧 (1.00 g，8.2 mmol)。將反應混合物在室溫下授拌隔夜。再 添加十蝴炫（0.50 g，4.1 mmol)。混合物在60°C下授拌2小 時。濃縮混合物。藉由矽膠層析（庚烷/EtOAc)純化殘餘 物，產生INT 8。 153576.doc •52- 201130811 MS (ESI): 352 [M+H] + , ^-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.29 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.12 (t, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90-1.75 (m，2H)，0.94 (t，3H)。 2. 5-[l-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-2·曱基-苯曱醛， INT 9
在-78。(：下向 INT 8(2.20 g，14.7 mmol)於 Et20(147 mL) 中之溶液中逐滴添加iBuLi(戊烷中1.7 Μ，34.7 mL，59.0 mmol)。混合物在-78°C下搜拌40分鐘，接著添加DMF(2.5 mL)。反應混合物在-78°C下再攪拌20分鐘。混合物以 NH4C1飽和水溶液淬滅且以Et20(2次）萃取❹合併之有機層 以鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析 (庚烷/EtOAc)純化殘餘物，產生INT9。 MS (ESI): 302 [M+H] + , ^-NMR (CDC13): δ (ppm) 10.17 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.21 (t, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)，1.93-1.78 (m，2H)，0.96 (t，3H)。 3· l-{5-[l-(4 -氯-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-2 -曱基-苯曱基}-氮雜環丁烷-3-曱酸 向 INT 9(200 mg，0.66 mmol)及氮雜環丁烧-3-甲酸（67 mg，0.66 mmol)於 MeOH(6.5 mL)中之溶液中添加 HOAc (0.038 mL，0·66 mmol)，隨後添加NaCNBH3(42 mg，0.66 153576.doc -53- 201130811 mmol)。反應混合物在室溫下搜拌1小時。》·昆合物以 NaHCCb飽和水溶液稀釋且以CH2C12(2次）萃取。合併之有 機層以鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過滤且濃縮。藉由製備 型HPLC(H2〇/CH3CN)純化殘餘物，產生標題化合物實例 4 〇 LC/MS 方法2:^[8(£81):387|>1+11] +，“=2.06 111111。111-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.30 (s，1H)，7.27 (d，1H), 6.69 (d, 1H), 6.45 (s5 1H), 6.23 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H)，2.28 (s，3H)，2.01 (s，3H)，1.81-1.71 (m, 1H)，169_ 1.59 (m，1H)，0.88 (t，3H)。 實例5 1-{3-[1-(4-氣-3-甲基-苯基）_丙基胺基】_4_甲基苯甲基卜氮 雜環丁烷-3-甲酸
根據流程2，依循與實例4類似之程序（在步驟丨中使用5 溴-2-甲基苯胺）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 387 [M+H]' rt=2.06 min。 實例6 l-(l-{3-[(R)小⑷氣_3·ψ基_苯基)_丙基胺基】苯基卜乙基) 氮雜環丁烷-3-甲酸 153576.doc -54- 201130811
1· l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯基卜乙 醇，INT 10
在-2〇C 下向 INT 7(600 mg，2.09 mmol)於 THF(7 mL)中 之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂（Et20中3 Μ，0.83 mL，2.50 mmol)。反應混合物在-20°C下搜摔1小時。混合物以Nh4C1 飽和水溶液淬滅且以Et20(3次）萃取。合併之有機層以鹽水 (2次）洗滌’經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮》藉由矽膠層析 (庚烷/EtOAc)純化殘餘物，產生INT10。 MS (ESI): 304 [M+H] + s !H-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.29 (d, 1H)，7.22 (d，1H)，7.12 (dd, 1H)，7.08 (dd，1H)，6.66 (d, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.80-4.73 (m> 1H)，4.20 (t，1H)，4·14 (br s，1H)，2.37 (s，3H)，1.88-1.75 (m，2H)，1.80 (br s，1H)，1.44 (t，3H)，0.97 (t，3H) » 2· l-{3-[(R)-l-(4·氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯基}•乙 酮，INT 11
向INT 10(446 mg，1.47 mmol)於CH2C12中之溶液中添加 DMP(747 mg，1.76 mmol)。反應混合物在室溫下授拌1小 時。混合物以NaHC〇3飽和水溶液/Na2S2〇3飽和水溶液 153576.doc -55- 201130811 (5/1)淬滅且以稀釋。劇烈攪拌混合物直至有機層澄 清。有機層以NaHCCb飽和水溶液及鹽水洗條，經Mgs〇4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析（庚烷/CH2C12)純化殘餘 物，產生INT 11 » MS (ESI): 302 [M+H] + , ^-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.19 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 2.42 (s，3H), 2.27 (s, 3H)，1.80-1.67 (m, 2H), 0.88 (t，3H)。 3. l-(l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）·丙基胺基]-苯基}-乙 基）-氮雜環丁烷-3-曱酸 向INT 11(213 mg，0.71 mmol)及氮雜環丁烷-3-甲酸（75 mg，0.74 mmol)於MeOH(7 mL)中之溶液中添加 HOAc(0.040 mL，0.71 mmol)，隨後添加 NaCNBH3(44 mg，0.71 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌40小時。再 添加氮雜環丁烷-3-甲酸（10 mg，0.099 mol)及NaCNBH3(10 mg ’ 0.16 mmol)，且混合物在室溫下再攪拌4小時。濃縮 混合物。殘餘物溶解於CH2C12中且以鹽水洗滌。水層以 CHKh及EtOAc萃取。合併之有機層經MgS04乾燥，過濾 且濃縮。藉由製備型HPLC(H20/CH3CN)純化殘餘物，產生 標題化合物實例6。 1^/河3方法2<:]^8(£81):387 [^1+1^]+，1^=5.92及5.98 1^11 (非對映異構體）。〗H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.97 (br s， 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (d, 1H)S 6.85 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.39-6.27 (m, 2H), 6.04 (t, 1H), 4.20-4.10 (m, 153576.doc -56· 201130811 1H)，3.38-3.29 (m，1H)，3.13-2.92 (m，5H)，2.27 (s，3h) 1.83-1.72 (m，1H)，1.70-1.60 (m，1H)，0.98 (d，3H)，0.86 (t 3H)。 ’ 實例7 l-{3-[l-(4-氣-3-甲基-苯基丙基胺基卜2-甲基-苯甲基卜氮 雜環丁烷-3_甲酸
根據流程2，依循與實例4類似之程序（在步驟丨中使用3 溴-2-甲基苯胺）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 387 [M+H] +，rt=2.15 min。 實例8 l-{3-[(R)-l-(4-氯_3-甲基·苯基）-丙基胺基】-苯甲基μ3甲 基-氮雜環丁烷-3-曱酸
1.氮雜環丁烷-1，3-二曱酸1-第三丁酯3-甲酯，ΙΝΤ 12
向Boc -氮雜環丁院-3-甲酸（10.00 g，49.7 mmol)於甲苯 (170 mL)及MeOH(85 mL)中之溶液中逐滴添加TMSCHN2 (Et2〇中2·〇 Μ，32.3 mL，64.6 mmol) »反應混合物在室溫 下攪拌50分鐘《濃縮混合物產生ΙΝΤ 12 ^ 153576.doc -57· 201130811 MS (ESI): 160 [M+H-iBu]+。W-NMR (CDC13): δ (ppm) 4.08 (d, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.37-3.29 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。 2. 3-甲基-氮雜環丁烷_丨，3_二甲酸^第三丁酯3_甲酯，ΙΝτ 13
在-78°C 下，向 INT 12(2.50 g，11.6 mmol)於 THF(100 mL)中之溶液中添加 NaHMDS(THF 中 1.0 Μ，15.1 mL， 15.1 mmol)。混合物在-78°C下攪拌30分鐘。添加Mel(2.14 g ’ 15.1 mmol)，且反應混合物在_78°C下攪拌2小時。混合 物以NhCl飽和水溶液淬滅且以Et20(2次）萃取。合併之有 機層以鹽水（2次）洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由 矽膠層析（庚烷/EtOAc)純化殘餘物，產生INT13。 MS (ESI): 174 [M+H-iBu]+。'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 4.13 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s，9H)。 3. 3-甲基-氮雜環丁烷·3_甲酸甲酯鹽酸鹽，INT 14 〇γ<?> HC_广 Η 向INT 13(1.66 g，7.24 mmol)於CH2C12中之溶液中添加 HCl(Et20 中 2.0 Μ，36.2 mL，72.4 mmol)。將反應混合物 在室溫下攪拌20小時。濃縮混合物產生INT 14。 153576.doc • 58 · 201130811 MS (ESI): 130 [M+H]+, !H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.95 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.69-3.59 (m, 5H), 1.47 (s, 3H)。 4· l-{3-[(R)-1-(4-氯-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基卜夂 甲基-氮雜環丁烷-3-曱酸曱酯，INT 15
向 INT 7(250 mg，0.87 mmol)及 INT 14(158 mg，0.88 mmol)於MeOH(8.6 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.18 mL ’ 1.04 mmol)。接著添加 HOAc(0.099 mL，1.74 mmol)， 隨後添加NaCNBH3(55 mg，0.87 mmol)。將反應混合物在 室溫下攪拌4小時。添加INT 14(50 mg，0.091 mmol)、 DIPEA(0.060 mL，0.021 mmol)及 HOAc(0.040 mL，0.70 mmol)於MeOH(l_0 mL)中之溶液。混合物在室溫下再搜拌 1小時。濃縮混合物。殘餘物溶解於CH2C12中且以NaHC03 飽和水溶液及鹽水洗滌《有機層經MgS04乾燥，過濾且濃 縮。藉由矽膠層析（庚烷/EtOAc)純化殘餘物，產生INT 15 » MS (ESI): 401 [M+H] + , •H-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.18 (d, 1H)，7.11 (s，1H)，7.01 (d，ih)，6.92 (dd，1H)，6.45 (d，1H)， 6.35 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 153576.doc -59· 201130811 3H)，0.86 (t，3H)。 5. l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸 在 0°C 下向 INT 15(158 mg，0.39 mmol)於 THF(3.9 mL)中 之溶液中添加 LiOH(H2〇 中 1.0 Μ，1.97 mL，1.97 mmol)。 將反應混合物在室溫下攪拌5小時。混合物以1 M HC1酸化 且濃縮。殘餘物溶解於CH2Cl2/EtOAc中且以鹽水洗滌。水 層以CH2Cl2/EtOAc(3次）萃取。合併之有機層經MgS04乾燥 且濃縮。藉由製備型HPLC(H20/CH3CN)純化殘餘物，產生 標題化合物實例8。 MS (ESI): 387 [Μ+Η]+, *Η-ΝΜΚ (CD3OD): δ (ppm) 7.18-7.12 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.46-6.41 (m，2H)，4.15-4.10 (m，2H)，4.07 (d，1H)，4.00 (s， 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1·33 (s，3H)，0.86 (t，3H)。 實例9 l-{3-[l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]_5_甲基-苯甲基卜氣 雜環丁烷-3-甲酸
根據流程2，依循與實例4類似之程序（在步驟1令使用3 溴-5·曱基苯胺）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 387 [M+H]+，rt=2.07 min。 153576.doc -60- 201130811 實例ίο ({ U (4氣-3-甲基-笨基）丙基胺基】_2甲基苯基卜己 基）·氮雜環丁烷-3·甲酸 祀據流程2，依循與實例6類似之程序(在步驟^中使用 INT 9)製備標題化合物。 LC/MS^-^2. MS (ESI): 401 [M+H] + , rt=6.28A 6.30 min (非對映異構體）。 實例11 (R)-1-{3_[(R)-i_(4-氣-3-甲基-苯基）丙基胺基】苯甲基}_咕 咯啶-3-甲酸
根據流程2，依循與實例3類似之程序（在步驟3中使用 (R)-吡咯啶-3-甲酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 387 [M+H]+，rt=2.03 min。 實例12 (S)-l-{3-[(R)-l-(4-氣-3 -甲基-苯基）_丙基胺基卜苯甲基卜咕 嘻咬-3·甲酸
根據流程2，依循與實例3類似之程序（在步驟3中使用 153576.doc -61 - 201130811 (S)-吡咯啶-3-甲酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 387 [M+H]+，rt=2.03 min。 實例13 l-(l-{3-[(R)-i-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基卜苯基}丙基）_ 氮雜環丁烷-3·甲酸
根據流程2 ’依循與實例6類似之程序（在步驟1中使用漠 化乙基鎂）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 401 [M+H]+，rt=2.17 min。 實例14 (R)-l-{3-[l-(4_氣_3_甲基-苯基）_丙基胺基】·2_甲基-苯甲 基}-吡咯啶-3-甲酸
根據流程2，依循與實例4類似之程序（在步驟1中使用3_ 廣-2-甲基苯胺且在步驟3中使用（r)_。比嘻α定甲酸）製備標題 化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 401 [M+H] +，rt=2.17 min。 實例15 (R)-l-{3-[l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基】_5_甲基_苯甲 基}-吡咯啶-3-甲睃 153576.doc -62- 201130811
根據流程2 ’依循與實例4類似之程序（在步驟1中使用3_ 溴-5-甲基苯胺且在步驟3中使用（R)·。比略咬甲酸）製備標題 化合物。 LC/MS 方法 2 : MS (ESI): 401 [M+H]+，rt=2.09 min。 實例16 1-{3-[(只)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）_丙基胺基】_苯甲基卜3_乙 基·氮雜環丁烷-3-甲酸 根據流程2，依循與實例8類似之程序（在步驟2中使用碘 乙烧）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 401 [M+H]+，rt=2.08 min 實例17 l-{3-[l-(4-氣-3_甲基-苯基）·2_甲基_丙基胺基卜苯甲基}•氮 雜環丁烷-3-甲酸 根據流程2，依循與實例4類似之程序（在步驟丨中使用酮 INT I6(下文合成））製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 387 [M+H]+, rt=2.13 min。 1. 1-(4-氣-3-曱基-笨基）·2_曱基.丙小酮，INT 16 153576.doc -63· 201130811
在室溫下向4-氣-3-甲基_苯甲腈（5 g，33 mm〇1)於苯（1〇〇 mL)中之溶液中緩慢添加溴化異丙基鎂（Thf中1 μ，66 mL，66 mmol)。溶液接著加熱至回流持續3小時。在冰浴 中冷卻後，反應混合物以6 M HC1(52 mL)小心地處理。接 著在劇烈機械攪拌下加熱至回流持續2小時。使混合物冷 卻至室溫’以Et2〇(100 mL)稀釋且以水及鹽水洗滌。有機 層經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。藉由庫格爾若蒸餾 (Kugelrohr diStillati〇n)(ll〇_130〇c/〇1 托（T〇rr))純化粗產 物。所污染之餾份藉由矽膠層析（環己烷/EtOAc)進一步純 化。 MS (ESI): 197 [M+H] + , 'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.84 (br s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)，1.23 (d, 6H” 實例18 l-{3-【(R)-l-(4-氣·3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基卜苯甲基卜氮 雜環丁烷-3-甲酸
依循與實例4之步驟2及3類似的程序自溴化物INT 19(下 文合成）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 387 [M+H] +，rt=2.31 min。 1· 1-(4-氯-3,5-二甲基-苯基）-丙-1-酮，INT 17 153576.doc •64- 201130811
在室溫下將溴化乙基鎂（Et20中3 Μ，3.20 mL，9.60 mmol)緩慢添加至4-氣-3,5-二曱基-苯曱腈（795 mg，4.80 mmol)於苯（20 mL)中之溶液中。混合物接著在回流下加熱 3小時’在冰浴中冷卻且以6 M HC1(7.68 mL，46.1 mmol) 小心處理。此混合物在回流下再加熱2小時。接著使其冷 卻至室溫，且以EtOAc萃取。有機層以鹽酸洗滌，經硫酸 鈉乾燥，過濾且濃縮。 MS (ESI): 197 [M+H] + , ^-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.67 (s, 2H)，2.96 (q，2H)，2.43 (s，6H)，1.21 (t，3H)。 2. (3-溴-苯基氯_3,5·二甲基_苯基）丙基]•胺，ΙΝτ 18 向酮 ΙΝΤ 17(910 mg，4.63 _〇1)及3_溴苯胺（〇 5〇4 mL，4.ό3 mmol)s Me〇H(25 mL)中之溶液中添加十硼烷 (j83 mg’ 2.313 mm〇1)’且所得混合物在室溫下攪拌隔 夜。濃縮混合物且藉由矽膠層析（環己烷/Et〇Ae)純化。 3· (3-漠-苯基）_[(R)小(4_氣_35•二甲基苯基）丙基卜胺， INT 19
^ U 藉由製備型對拿性分離中間物ΙΝΤ _得標題化合物 153576.doc • 65 - 201130811 (方法A)。對掌性HPLC方法B : rt=6.28 min，正庚烷/ EtOH/MeOH(80:10:10) 0 MS (ESI): 350 [M-H]', !H-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.0 (s, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.07 (br m，2H)，2.35 (s，6H)，1.76 (m，2H)，0.93 (t，3H) » 實例19 l-P-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基·苯基）-丙基胺基】-苯甲基}-氮 雜環丁烷-3-甲酸
依循與實例4之步驟2及3類似的程序自碘化物INT 23(下 文合成）製備標題化合物。 LC/MS方法 2 : MS (ESI): 373 [M+H]+，rt=1.94 min。 1. 2-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙-2-醇，INT 20
將4_氣-3-曱基苯曱酸甲酯（12 g，65 mmol)溶解於 THF(250 mL)中且在冰浴中冷卻。緩慢添加溴化甲基鎂溶 液（3 M Et20 ’ 87 mL，260 mmol)，接著移除冰浴且混合 物在室溫下攪拌2小時》為了完成反應，蒸餾除去Et2〇且 混合物在回流下加熱14小時。接著冷卻反應物，且以 MeOH及水淬滅，以2 μ HC1酸化且以EbO萃取2次。合併 有機層’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析（環 己烷/EtOAc)純化粗產物。 153576.doc -66- 201130811 h-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.34 (d，1H)，7.28 (d，1H)，7.21 (dd，1H)，2.37 (s，3H)，1.54 (s，6H)。 2. 4-(1-疊氮基-1-曱基-乙基）-1-氯·2-曱基-苯，INT21
向燒瓶中裝入疊氮化鈉（4.22 g，65 mmol)及氯仿（250 mL)。混合物在冰-鹽浴中冷卻至-5。(3，經3分鐘添加 TFA(12.52 mL，162 mmol)，隨後添加醇 INT 20(6 g，32.5 mmol)於氯仿（1〇 mL)中之溶液，同時保持溫度低於〇°c。 將形成之漿料攪拌1小時’接著使其升溫至室溫隔夜。此 後，稠漿料變為混濁溶液。混合物以濃氨水（25 mL)及水 (50 mL)處理《分離氯仿層，且水層再以氣仿萃取一次。 合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾 且濃縮。藉由矽膠層析（環己烷/CH2C12)純化粗產物。 UPLC: rt=2.34 min. ^-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.31 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (d, 6H)。 3· 1-(4-氯-3-甲基-苯基）-1-甲基-乙胺，inT22
在室溫下’在大氣壓下，在水合二氧化鉑（268 mg， mmol)存在下’將疊氮化物ΙΝΤ 21(4.58 g，21.84 mmol)於 MeOH(100 mL)中之溶液氫化6小時。混合物經矽藻土過濾 且濃縮。粗產物未經進一步純化即使用。 153576.doc •67- 201130811 UPLC: rt=0.75 min。iH-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.37 (d， 1H), 7.25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.93 (br s, 2H), 1.47 (s, 6H)。 4. [1-(4-氣-3-曱基-苯基）-1-甲基-乙基]-(3-碘-苯基）·胺， INT 23
胺 INT 22(2.8 g，15.24 mmol)及第三丁醇鉀（5.99 g， 53.4 mmol)於DME(25 mL)中之懸浮液以氬氣淨化5分鐘。 接著，添加 PEPPSI-IPr®(207 mg，0.305 mmol)及 1,3-二破 苯（5·〇3 g，I5·24 mmol)且封閉燒瓶。混合物在室溫下攪拌 過週末。粗反應混合物以Et2〇(50 mL)處理且過濾。殘餘 物再以Et2〇(3〇 mL)洗滌且濃縮合併之濾液。藉由石夕膠層 析（環己烷/CH2C12)純化粗產物。 UPLC: rt=2.87 min 〇 Ή-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.15- 7.35 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 4.02 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (s5 6H) 〇 實例20 萘-2_基）_丙基胺基]苯甲基卜氛雜環丁 烷-3-甲酸
0 根據流程2 依循與實例3類 似之程序（在步驟1中使用 153576.doc -68- 201130811 INT 28(下文合成））製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 409 [M+H] +，rt=2.15 min。 1. 4-烯丙氧基-苯甲腈，INT 24
向4-羥基苯甲腈（20.7 g，169 mmol)及烯丙基溴（27.1 g，220 mmol)於 DMF(620 mL)中之溶液中添加 Cs2C03(66.7 g，203 mmol)及水（0.67 mL)。所得混合物在室溫下授拌隔 夜且濃縮。將殘餘物分配於水與EtOAc之間，且水層以 EtOAc進一步萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉 乾燥，過濾且濃縮，產生INT 24，其未經進一步純化即用 於下一步驟中。 LC/MS**3:Μ8(Ε8Ι):160[Μ+Η] +，η=1.23ιηίη°1Η-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.58 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.08-5.98 (m, 1H)，5.42 (dd，1H)，5·33 (dd, 1H), 4.59 (d，1H)。 2. 3-烯丙基-4-羥基-苯甲腈，INT 25
在 200°C 下加熱 INT 24 純淨物（26.9 g，169 mmol)20 小 時。冷卻後，殘餘物藉由矽膠層析（環己烷/EtOAc)純化， 產生INT 25。 LC/MS*&3··Μ8(Ε8Ι):160[Μ+Η] +，η=1.11ηήη°1Η-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.46-7.43 (m, 1H), 7.43 (s,lH), 6.88 153576.doc •69· 201130811 (d, 2H), 5.98 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.25-5.13 (m, 2H), (dd, 1H)，3.42 (d, 1H)。 3. 2,2,2-三氣乙酸2-烯丙基-4-氰基苯酯，INT26
向 INT 25(10.0 g，62.8 mmol)於二氣甲烷（450 mL)中之 /谷液中添加三乙胺（7.98 g ’ 79 mmol)，隨後逐滴添加三氣 乙醯氣（14.42 g ’ 79 mmol)，且所得混合物在室溫下搜拌 隔夜。混合物以氣化銨飽和水溶液及碳酸氫鈉飽和水溶液 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，產生INT 26， 其未經進一步純化即用於下一步驟中。 !H-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.65-7.62 (m, 2H), 7.33 (d,lH), 5-89 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 5.14-5.08 (m，1H)，（dd，1H), 3.42 (d，1H)。 4. 5-氣-萘-2-甲腈，INT 27
ΪΝΤ 26(1.01 g，3.6 mmol)於含有 CuCl(14.3 mg，0.144 mmol)及氣化i，3_雙（吡啶_2_基甲基）·1Η_咪唑-3-鏽（41.3 mg ’ 0.144 mmol，根據Journal of Organometallic Chemistry (2001)，第617-618卷，546-560.製備）的經脫氣1，2-二氣乙 烧（20 mL)中之溶液在200°C下在微波中照射2小時，且濃 縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析（環己烷/EtOAc)純化，產生 INT 27 〇 153576.doc •70· 201130811 !H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d，1H)，7.93 (d，1H)，7.69 (t，1H)。 5. 1-(5-氯·萘-2-基）-丙-1-酮 ’ INT 28
向INT 27(2.27 g，12.1 mmol)於苯（3 7 mL)中之溶液中逐 滴乖加溴化乙基鎂（Et20中3 Μ，8.07 mL，24.2 mmol)且所 得混合物回流3小時。混合物冷卻至〇°C，且逐滴添加6 μ HC1( 19.4 mL)且使混合物回流2小時。冷卻後，分離有機 層’且水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由石夕膠急驟層析（環 己烷/EtOAc)純化，產生INT 28。 LC/MS**2:Μ8(Ε8Ι):219[Μ+Η]+，ι^=2·85ιη^ιΗ· NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.76 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15 (t, 1H)，8.14 (t，1H)，7.84 (d, 1H)，7.61 (t，1H)。 或者’本發明試劑可藉由包括以下之反應順序製備：使 適當胺與適當經保護之齒基笨甲酿《函基比咬基·甲醛進 灯布加德偶合’脫除保護基，以適當胺基醋或胺基酸進行 還原性胺化’隨後視情況進行脫除保護基步驟，如下文流 程3所示： 流程3 : R3
\
yS r1AJ^nh2 R5 \4 153576.doc -71- 201130811
還原劑 規情況脫除保護基
以下化合物根據上述反應流程3製備： 實例21 (R)-l-{5-[(S)-l-(4-氮-3-甲基·笨基）_2,2,2-三氟-乙基胺基】_ 2-甲基-苯甲基卜吼咯啶-3-甲酸
1· (5-溴-2-曱基-苯基）-甲酵，INT 29
XT 在〇°C下向5-溴-2-甲基苯曱酸（25.00 g，116 mmol)於 THF(250 mL)中之溶液中逐滴添加甲硼烷二甲亞颯複合物 (THF中2.0 Μ ’ 87 mL ’ 174 mmol)。將反應混合物在室溫 下攪拌16小時。混合物冷卻至〇。(3，且藉由在丨5分鐘内逐 滴添加MeOH( 1 00 mL)淬滅。混合物在〇°c下攪拌1 5分鐘且 濃縮。殘餘物溶解於EtOAc中且以1 M HC1、NaHC03飽和 水溶液及鹽水洗滌。有機層經MgS04乾燥、過濾且濃縮， 產生INT 29。 MS (ESI): 199 [M-Η]·。h-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.53 (d， 153576.doc •72- 201130811 1H)，7.33 (dd，1H)，7.04 (d，1H)，4.65 (s，2H)，2.28 (s，3H)， 2.00 (s，1H)。 2. 5-溴-2-曱基-苯甲醛，inT 30
向 INT 29(19.3 g，96 mmol)於二 〇惡烧（800 mL)中之溶液
中添加二氧化链（50.2 g，577 mmol)。反應混合物在80°C 下攪拌3小時。混合物經矽藻土過濾且濃縮濾液，產生INT 30 〇 MS (ESI): 197 [M-Η]·。W-NMR (CDC13): δ (ppm) 10.23 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 2.63 (s, 3H)。 3_ 2-(5-溴-2-甲基-苯基）-[l，3]二氧雜環戊烷，INT 31
向INT 30(17.3 g，87 mmol)於曱苯（505 mL)中之溶液中 添加乙-1，2-二醇（24.3 mL，43 6 mmol)，隨後添加單水合對 曱苯磺酸（0.83 g，4.36 mmol) »反應混合物在13〇。(：下搜拌 21小時。混合物以NaHC〇3飽和水溶液（2次）及鹽水（2次）洗 滌。有機層經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由庫格爾若蒸 餾純化殘餘物，產生INT 31。 MS (ESI): 243 [M+H] + , ]H-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.7〇 (d 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.18-4.〇3 (m, 4H), 2.38 (s，3H)。 153576.doc •73· 201130811 4. [(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基]-(3-[1，3]二 氧雜環戊烷-2-基-4-甲基·苯基）-胺，INT 32
將（S)-l-(4·氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟·乙胺鹽酸鹽（5·00 g’ 19.22 mmol)溶解於EtOAc中且以NaHC03飽和水溶液、 水（3次）及鹽水（2次）洗滌。有機層經MgS04乾燥，過濾且 濃縮。向殘餘物及溴化物INT 31(6.08 g，24.99 mmol)於甲 苯（83 mL)及第三丁醇（33 mL)中之溶液中添加XPhos(1.83 g ’ 3.84 mmol)，隨後添加 Cs2C03(18.79 g，57.67 mmol)。 混合物脫氣10分鐘’且添加Pd(OAc)2(0.43 g，1.92 mmol) ·* 反應混合物在100°C下攪拌4小時。混合物以EtOAc稀釋且 以H2〇(3次）洗蘇。水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽 水（2次）洗滌’經MgSCU乾燥，過濾且濃縮《藉由矽膠層析 (庚烷/EtOAc)純化殘餘物，產生INT 32» MS (ESI): 386 [M+H]+, ^-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22 (br d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.87 (q, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.12-4.00 (m，4H), 2.40 (s，3H)，2.30 (s, 3H)。 5. 5-[(S)-1-(4-氣-3 -甲基-苯基）-2,2，2-三氟乙基胺基]-2-甲 基-苯甲醛，INT 33
153576.doc -74· 201130811 在 〇°C 下，向縮醛 ΙΝΤ 32(4.91 g，12.73 mmol)於 THF(127 mL)中之溶液 t 添加 HC1(H20中 2 Μ，25.5 mL， 50.92 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1 〇〇分鐘。混合物 以EtOAc稀釋，且以NaHC〇3飽和水溶液（2次）、水（2次）及 鹽水（1次）洗滌。有機層經MgSCU乾燥、過濾且濃縮，產生 INT 33。 MS (ESI): 342 [M+H]+, !H-NMR (CDC13): δ (ppm) 10.23 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.11 (d} 1H), 7.08 (d5 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.43 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H)，2.40 (s, 3H)。 6.(11)-1-{5-[(8)-1-(4-氯-3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-2·甲基-苯曱基比咯啶-3-甲酸 向醛 INT 33(2.50 g，7.32 mmol)及（R)-吡咯啶 _3.甲酸 (0.93 g ’ 8.05 mmol)於 MeOH(74 mL)中之溶液中添加 HOAc(0.42 mL，7.32 mmol)，隨後添加 PS-CNBH3(2.5 mmol/g ’ 2.93 g，7.32 mmol)。將反應混合物在室溫下授 拌隔夜。混合物經石夕藻土過滤。濃縮濾、液。殘餘物溶解於 EtOAc中且以NaHC〇3飽和水溶液及水洗務。水層以 EtOAc(2次）萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經MgS〇^t 燥’過濾且濃縮。藉由矽膠層析法（CH2Cl2/Me〇H)純化殘 餘物，產生標題化合物實例21。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 441 [M+H]+, rt=1.93 min « ]H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.65 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.62 (dd, -75· 153576.doc 201130811 1Η), 6.46 (d, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 3.44 (br s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.49- 2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H)。 實例22 l-{5-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基】_2_甲基-苯甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟4中使用 (R)-1 -(4-氣-3-甲基-苯基）-丙胺鹽酸鹽且在步驟6中使用氮 雜環丁烷-3-曱酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 387 [M+H]+，rt=2.05 min。 實例23 (R)-l-{5-【(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基】_2-甲基-苯 甲基}-吡咯啶-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟4中使用 (R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙胺鹽酸鹽）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 401 [M+H]+，rt=2.07 min。 實例24 l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2·氟-苯甲基}- 153576.doc -76- 201130811 氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之步驟3至6的程序（在步 驟3中使用3-溴-2-氟-苯曱醛，在步驟4中使用（R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙胺鹽酸鹽且在步驟6中使用氮雜環丁烷-3-曱酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 391 [M+H] +，rt=2.08 min。 實例25 (R)-1-{3-[(R)-1-(4 -氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基】_2_氟·苯甲 基}-0比洛咬-3-曱酸 根據流程3 ’依循類似於實例21之步驟3至6的程序（在步 驟3中使用3-溴-2-氟-苯甲醛且在步驟4中使用（R)_i_(4·氣· 3-曱基-苯基）-丙胺鹽酸鹽）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 405 [M+H] +，rt=2.12 min。 實例26 l-{3-[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）_丙基胺基】_4氟苯甲基}_ 氮雜環丁烷-3-甲酸
OH 根據流程3，依循類似於 實例21之步驟3至6的程序（在步 153576.doc •77· 201130811 驟3中使用3-溴-4-氟-苯甲醛，在步驟4中使用（尺)^^氣 3-甲基-苯基）-丙胺鹽酸鹽且在步驟6中使用氮雜環丁烷_3· 甲酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 391 [M+H]+，rt=2.〇〇 min。 實例27 (R)-l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-甲基苯基）-丙基胺基】-4氟笨甲 基卜吡咯啶-3-甲酸
根據流程3 ’依循類似於實例21之步驟3至6的程序（在步 驟3中使用3-溴-4-氟-苯甲酿且在步驟4中使用（r)小(4_氣_ 3-甲基-苯基）-丙胺鹽酸鹽）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 405 [M+H]+，η=2·〇2 min。 實例28 1-{5-[(R)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）_丙基胺基卜2-甲基_苯甲 基}-3-甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟4中使用 (R)-1-(4-氣-3 -曱基-苯基）-丙胺鹽酸鹽且在步驟6中使用 INT 14，隨後經LiOH介導而脫除保護基）製備標題化合 物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 401 [M+H]+，rt=2.11 min。 153576.doc -78- 201130811 實例29 (R)-l-{2-氣-5-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基 胺基]-苯甲基}-»*略咬-3-甲酸
根據流程3 ’依循與實例21之步驟2至6類似之程序（在步 驟2中使用5-溴-2-氯-苯曱醇）製備標題化合物。 LC/MS方法2 . MS (ESI): 461 [M+H] +，rt=2.07 min。 實例30 (R)-l-{3-[(S)-l-(4-氣-3-甲基苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2,6-—甲基-苯甲基卜咐洛咬-3-甲酸
根據流程3，依循與實例21類似之程序（在步驟1中使用 INT34(下文合成））製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 455 [M+H] +，rt=2.17 min。 1. 3-溴-2,6-二曱基-苯甲酸，INT 34
向 2,6·二曱基苯甲酸（25.00 g，166 mmol)於 HOAc(432 mL)中之溶液中添加NaOAc(16.39 g，200 mmol)，隨後添 加溴（11.2 mL，216 mmol) »將反應混合物在室溫下攪拌隔 夜。將混合物倒至冰水（800 mL)上且攪拌20分鐘。濾出固 153576.doc •79- 201130811 體，以H20洗滌且在50°C下真空乾燥，產生INT34。 MS (ESI): 227 [M-Η]·。W-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 13.40 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。 實例31 l-{3-[(S)-l-(4-氣-3-甲基·苯基）-2,2,2_三氟-乙基胺基】-2,6-二甲基-苯甲基}-氮雜環丁烷·3-甲酸
根據流程3，依循與實例21類似之程序（在步驟1中使用 INT 34且在步驟6中使用氮雜環丁烷-3-甲酸）製備標題化合 物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 441 [M+H]+，rt=2.15 min。 實例32 (R)-l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基】·2,6-二甲 基-苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟1中使用 ΙΝΤ 34且在步驟4中使用（R)-l-(4·氣-3-甲基-苯基）·丙胺鹽 酸鹽）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 415 [M+H]+，rt=2.32 min。 實例33 153576.doc -80 201130811 l-{3-[(R)-l-(4_氣_3_甲基-苯基）_丙基胺基卜2,6_二甲基·苯 甲基卜氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程3 ’依循類似於實例21之程序（在步驟1中使用 INT 34 ’在步驟4中使用（R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙胺鹽 酸鹽且在步驟6中使用氮雜環丁烷_3-甲酸）製備標題化合 物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 401 [M+H] + , rt=2.26 min。 實例34 (只)-1-{5-[(8)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氣-乙基胺基】_ 2-乙基-苯甲基卜吡洛咬_3_甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之步驟3至6的程序（在步 驟3中使用醛INT 35(下文合成））製備標題化合物》 LC/MS方法2 : MS (ESI): 455 [M+H] +，rt=2.19 min 0 1. 5-溴-2-乙基-苯甲醛，INT 35
向 2-乙基-苯曱醛（5.00 g，37.3 mmol)於 CH2C12(23 mL) 中之溶液中小心添加AlCl3(8.70 g，65.2 mmol)。使混合物 冷卻至0°C ’且經6小時添加溴（1.9 mL，37.2 mmol)於 153576.doc • 81- 201130811 CH2C12(23 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔 夜。將混合物倒至冰/水混合物上且攪拌10分鐘。水層以 EtOAc(2次）萃取。合併之有機層以2 M HC1、NaHC03飽和 水溶液及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由矽 膠層析（庚烧/EtOAc)純化殘餘物，產生INT35。 MS (ESI)·· 211 [M-Η]·。W-NMR (CDC13): δ (ppm) 10.24 (s， 1Η), 7.95 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.01 (q, 2H), 1.28 (t，3H) » 實例35 l-{5-【（S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-乙 基-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程3，依循與實例21之步驟3至6類似之程序（在步 驟3中使用醛INT 35且在步驟6中使用氮雜環丁烷-3-曱酸） 製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 441 [M+H] +，rt=2.16 min。 實例36 (R)-l-{5-[(R)-l-(4-氣·3-甲基-苯基）-丙基胺基】-2-乙基-苯 甲基卜吡咯啶-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之步驟3至6的程序（在步 153576.doc • 82· 201130811 驟3中使用醛INT 3S且在步驟4中使用（rm 苯基）-丙胺鹽酸鹽）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 415 [M+H]+，rt=2.2 -(4-氯-3-曱基_ :MS (ESI): 415 [M+H]+，rt=2.22 實例37 1-{5_[(R)-i_(4-氣·3_ 甲基_ 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸 3-甲基-苯基）_丙基胺基】_2乙基 -苯甲
根據流程3，依循類似於實例21之步驟3至6的程序（在步 驟3中使用醛ΙΝΤ 35，在步驟4中使用（R)]_(4•氣_3•曱基 苯基）-丙胺鹽酸鹽且在步驟6中使用氮雜環丁烷_3_甲酸）製 備標題化合物。 LC/MS 方法 2 : MS (ESI): 401 [M+H]+，rt=2.20 min。 實例38 (R)-l-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基卜苯甲 基}-吡咯啶-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之步驟2至6的程序（在步 驟2中使用5-溴-2-氯-苯甲醇且在步驟4中使用（R)-1-(4-氣-3-甲基-笨基）-丙胺鹽酸鹽）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 421 [M+H] +，rt=2.13 min。 實例39 153576.doc • 83- 201130811 l-{3-[(S)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-甲 基-苯甲基卜氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟1中使用 3-溴-2-曱基苯甲酸且在步驟6中使用氮雜環丁烷-3-曱酸）製 備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 427 [M+H] +，rt=2.03 min。 實例40 3_{3-[(S)-l-(4 -氣-3-甲基-苯基）_2,2,2-三氟-乙基胺基】-2,6_ 二甲基·苯甲基胺基卜丙酸
根據流程3，依循與實例21類似之程序（在步驟1中使用 INT 34且在步驟6中使用3-胺基丙酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 429 [M+H] +，rt=2.13 min » 實例41 l-{5-[(R)-l_(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯 甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟4中使用 胺INT 38(下文合成）且在步驟6中使用氮雜環丁烷-3-曱酸） 153576.doc -84- 201130811 製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 401 [M+H] + , rt=2.20 min。 1. (R)-2 -曱基-丙烧-2-亞續酸1-(4-氯-3,5-二甲基-苯基）_曱· (E)-亞基醯胺，INT 36 Ο 以異丙醇鈦（IV)(15.74 mL，53.7 mmol)處理 4-氣·3,5-二 甲基-苯曱醛（6.04 g，35.8 mmol)及（R)-2-甲基丙烷-2·亞績 醯胺（4.78 g，39.4 mmol)於甲苯（110 mL)中之溶液。混合 物在50°C下攪拌24小時。接著以10%碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)淬滅，且經矽藻土過濾。以Eh〇(250 mL)洗滌璩餅。 有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉 由矽膠層析（環己烷/EtOAc)純化粗產物》 UPLC: rt=2.32 min » iH-NMR (CDC13): δ (ppm) 8.49 (s， 1H)，7.56 (s，2H)，2_44 (s，6H)，1.26 (s，9H)。 2. (R)-2-甲基-丙烷_2-亞磺酸[(R)-l-(4-氯-3,5-二甲基-苯 基）-丙基]-醯胺，INT 37
在室溫下向二曱基辞之溶液（甲苯中17 Μ，10.95 mL， 21.89 mmol)中逐滴添加溴化乙基鎂溶液(3 M Et2〇，6 44 mL，19.32 mmol)，且攪拌混合物15分鐘。 在單獨燒瓶中，在乾冰浴中，在氬氣下將INT 36(3.5 g，12.88 mmol)於 THF(l〇〇 mL)中之溶液冷卻至 _78°C。在
S 153576.doc • 85 - 201130811 此溫度下’經約30分鐘之時段逐滴添加上文之有機鋅酸鹽 浴液。再連續攪拌9〇分鐘’隨後所得混合物首先以1〇。/〇氯 化銨溶液（40 mL)，接著以水（5〇 mL)小心地淬滅。使反應 混合物升溫至室溫，接著以Et2〇(2〇〇 mL)萃取。有機層以 水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層 析（環己烷/EtOAc)純化粗產物。 UPLC: rt=2.06 min ° !H-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.01 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.30 (br d, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.01 (m, 1H)，1.70 (m，1H)，1.22 (s，9H)，0.80 (t，3H)。 3. (R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）_丙胺，inT38
ci"yS 中間物 INT 37(3.4 g，11.26 mmol)於MeOH(75 mL)中之 溶液以HC1(二噁烷中4 M，5.63 mL，22.53 mmol)處理且 授拌隔夜。蒸發溶劑後，獲得白色固體，將其以Et20洗 滌。固體接著溶解於水中，以2 M HC1略微酸化且以 EtOAc洗滌。分離水層，且使用2 M NaOH將pH值調整至 約11，隨後以Et20(3 X)萃取。合併Et20層，經硫酸鈉乾 燥，過遽且濃縮。 UPLC: rt=l.00 min 〇 h-NMR (CDCI3): δ (ppm) 7.05 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.06 (br s, 2H), 1.69 (m, 2H)，0.88 (t，3H)。 實例42 (R)-l-{5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）·丙基胺基]-2-甲 153576.doc • 86 - 201130811 基-苯甲基比咯啶-3-甲酸 根據流程3 ’依循與實例21類似之程序（在步驟4中使用 胺INT 38)製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 415 [M+H]+，rt=2.25 min。 實例43 (R)-l-{2-氯-5-丨(R)-l-(4-氣-3,5-· —甲基-苯基）-丙基胺基】· 苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之步驟2至6的程序（在步 驟2中使用5-溴-2-氯苯曱醇且在步驟4中使用胺INT 38)製 備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 435 [M+H] +，rt=2.28 min。 實例44 (R)-l-{5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）_ 乙基胺基]-2-甲 基-苯甲基}-吼咯啶-3-甲酸
根據流程3，依循與實例21類似之程序（在步驟4中使用 胺INT41(下文合成））製備標題化合物。 LC/MS方法2 . MS (ESI): 401 [M+H] + , rt=2.07 min。 1. (S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(4-氯-3,5-二曱基·苯基）-甲- 153576.doc -87· 201130811 (E)-亞基醯胺，ίΝΤ 39
以異丙醇鈦（IV)(5.27 mL，17.79 mmol)處理 4-氣-3,5-二 曱基-苯曱醛（2 g，11.86 mmol)及（S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯 胺（1.58 g，13.05 mmol)於曱笨（35 mL)中之溶液。混合物 在50°C下攪拌24小時》接著以1〇%碳酸氫鈉溶液（50 mL)淬 滅且以EtOAc萃取兩次。有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸 納乾燥’過濾且濃縮。藉由矽膠層析（環己烷/Et〇Ac)純化 粗產物。 UPLC: rt=2.29 min 〇 ^-NMR (CDC13)： δ (ppm) 8.49 (s, 1H)，7.56 (s，2H)，2.44 (s，6H)，1.26 (s，9H)。 之-^兴之-曱基-丙烷-之-亞磺酸以…-卜㈠-氣-^^二甲基-苯 基）-乙基]-醯胺，INT 40
度下連續攪拌6小時。 冷 添； 混合物在冷;東箱中在_25°c
幾乎偵測不到轉化率的任何改變 …mol)且混合物在冷凍箱中再 UPLC顯示約30%之轉化率。 下儲存3天。 (Et20 中 3 Μ， 保持24小時。幾乎偵測石糾絲 。因此，以 153576.doc -88· 201130811 氣化銨飽和溶液淬滅冷反應混合物。分離有機層，且水層 以EtOAc(250 mL)萃取。合併之有機萃取物以5%氣化銨溶 液、水、10%碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過濾且濃縮。藉由矽膠層析（環己烷/EtOAc)純化粗產物。 MS(ESI): 288.3 [M+H]+, ^-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.03 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.49 (d, 3H)，1.20 (s, 9H)。 3· (R)-l-(4-氣-3,5-二甲基·苯基）_ 乙胺，INT41
中間物 INT 40(2.3 g，8 mmol)於MeOH(50 mL)中之溶液 以HC1(二噁烷中4 Μ ’ 4 mL，16 mmol)處理且攪拌隔夜。 蒸發溶劑後，獲得固體，將其以Et20洗滌。固體接著溶解 於水中，以2 M HC1略微酸化且以EtOAc洗滌。分離水 層’且使用2 M NaOH將pH值調整至約11，隨後以Et2〇(3 次）萃取《合併Et20層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。 UPLC: rt=0.87 min » W-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.10 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.33 (br s, 2H), 1.41 (d, 3H)。 實例45 3-{5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基】_2_甲基-苯 甲基胺基}-丙睃
153576.doc •89- 201130811 根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟4中使用 胺INT 38且在步驟6中使用3-胺基-丙酸第三丁酯，隨後為 HC1/二噁烷誘導之酯裂解）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 389 [M+H] +，rt=2.21 min。 實例46 (R)-l-{2-氣-S-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-乙基胺基卜 苯甲基比咯啶-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例21之步驟2至6的程序（在步 驟2中使用5-溴-2-氣苯甲醇且在步驟4中使用胺INT 41)製 備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 421 [M+H]+，rt=2.09 min。 實例47 3-{5-【(R)-l-(4-氮-3,5-二甲基·苯基）-乙基胺基]-2-甲基-苯 甲基胺基丙酸
根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟4中使用 胺INT 41且在步驟6中使用3-胺基·丙酸第三丁酯，隨後為 HC1/二噁烷誘導之酯裂解）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 375 [M+H] +，rt=2.08 min » 實例48 3·{2-氣-5-[(R)-l-(4-氣-3,5-·—甲基-苯基）-丙基胺基]•苯甲 153576.doc •90· 201130811 基胺基}-丙睃 根據流程3 ’依循類似於實例21之步驟2至6之程序（在步 驟2中使用5-溴_2·氣苯甲醇’在步驟4中使用胺INT 38且在 步驟6中使用3-胺基-丙酸第三丁酯，隨後為HC1/二噁烷誘 導之酯裂解）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI)·· 395 [M+H] +，rt=2.08 min 實例49 (R)-3-{5-【(R)-i-(4_氛_3,5_二甲基-苯基）_丙基胺基】·2甲 基-苯甲基胺基}-2 -甲基-丙酸
0Η 根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟4中使用 胺ΙΝΤ 38且在步驟6中使用（R)-3-胺基-2-曱基-丙酸曱酯， 隨後為LiOH誘導之酯裂解）製備標題化合物。 LC/MS方法 1 : MS (ESI): 403 [M+H]+，rt=2.42 min。 實例50 3-{5-【(8)-1-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-2,2,2-三氣-乙基胺基】_ 2-甲基·苯甲基胺基}-丙酸
根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟4中使用 153576.doc •91· 201130811 胺INT 43(下文合成），且在步驟6中使用3-胺基-丙酸第三 丁酯，隨後為HC1/二噁烷誘導之酯裂解）製備標題化合 物。 LC/MS方法 1 : MS (ESI): 429.1 [M+H] +，rt=2.27 min。 1. (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯 基）-2,2,2-三氟-乙基]-醯胺，INT42 A、〆 在-65°c 下，將 TMS-CF3(0.737 mL，4.99 mmol)於 THF(15 mL)中之溶液添加至 TBAT(2.469 g，4.5 7 mmol)及 INT 36(1.13 g，4.16 mmol)於 THF(60.0 mL)中之溶液中。 連續搜拌3小時。添加另一份TBAT(200 mg ’ 0.37 mmol)。 再過 2小時後，再添加 TMS-CF3(0.369 ml，2.50 mmol)。懸 浮液變為澄清溶液，將其以氣化銨飽和溶液淬滅，以 EtOAc稀釋且以水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮。藉由矽膠層析（環己烷/EtOAc)純化粗產物。 MS(ESI): 342 [M+H] +，UPLC: rt=2.06 min。 2. (S)-l-(4-氣-3,5-二曱基-苯基）-2,2,2-三氟·乙胺，INT43
F^F 以HC1(二噁烷中4 Μ，1.26 mL，5.04 mmol)處理中間物 INT 42(860 mg，2.52 mmol)於 MeOH(40 mL)中之溶液，且 攪拌過週末。蒸發溶劑後，獲得固體，將其以Et20濕磨。 153576.doc •92- 201130811 固體接著溶解於水中’且使用1〇%碳酸鈉溶液將pH值調整 至、勺9以Et0Ac萃取兩次。合併之萃取物經硫酸納乾燥， 過濾且濃縮。 MS(ESI): 238 [M+H] +，UPLC: rt=1.36 min。 實例51 3-{2-氯_5-【(S)-l-(4-氣-3,5_二甲基-苯基）·2,2,2•三氟_乙基 胺基】·苯甲基胺基}•丙酸
根據流程3，依循類似於實例21之步驟2至6之程序（在步 驟2中使用5-溴-2-氯苯曱酵，在步驟4中使用胺1]^丁 43且在 步驟6中使用3-胺基-丙酸第三丁酯，隨後為HC1/二噁烷誘 導之酯裂解）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 448.9 [M+H] +，rt=2.19 min。 實例52 3-{2-氣-5-[(S)-l-(4-氣-3-甲基·苯基）-2,2,2-三氣-乙基胺 基]-苯甲基胺基卜丙酸
根據流程3，依循類似於實例21之步驟2至6的程序（在步 驟2中使用5-溴-2-氯苯曱醇且在步驟6中使用3 -胺基-丙酸） 製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 435 [M+H] +，rt=2.09 min。 153576.doc •93- 201130811 實例53 3-{2-氣-5-【(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基·苯基卜丙基胺基】·苯甲 基胺基}-丙酸
根據流程3，依循類似於實例21之步驟2至6的程序（在步 驟2中使用5-漠-2-氣苯曱醇，在步驟4中使用胺ΐΝχ 38且在 步驟6中使用3-胺基-丙酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 409 [M+H] +，rt=2.24 min。 實例54 1-{2-[(R)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基卜5_氟_咕咬-4-基 甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸
1. 2-溴-4-[1，3]二氧雜環戊烷-2·基-5-氟-吡啶，INT44
使2-漠-5-氣異於驗酿（495 mg，2.43 mmol)、乙二醇 (0.27 mL，4.85 mmol)及單水合對甲苯績酸（508 mg，2.67 mmol)於甲苯（13.5 mL)中之混合物回流4小時。濃縮混合 物，且溶解於CH2C12中，以1 μ NaOH洗滌，經硫酸鈉乾 燥’過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析（環己烷/ EtOAc)純化，產生 INT 44。 153576.doc -94· 201130811 LC/MS方法4 : MS (ESI): 249 [M+H] +，rt=0.89 min。ιΗ_ NMR (CDC13): δ (ppm) 8.25 (s，1H)，7.62 (d，1H)，6 〇4 (s， 1H)，4.18-4.09 (m，4H)。 2. [(R)-1-(4-氯-3 -甲基-苯基）-丙基]-(4-[.l，3]二氧雜環戊 烷-2-基-5-氟-吡啶-2-基）-胺，INT45
向 INT 44(370 mg，1.492 mmol)、（R)-l-(4-氣-3-甲基 _苯 基）-丙胺鹽酸鹽（394 mg，1.790 mmol)及第三丁醇鈉（344 mg，3.58 mmol)於脫氣曱苯（5.8 mL)中之溶液中添加
Pd2(dba)3(68.3 mg’ 0.075 mmol)及 BINAP(93 mg，0.149 mmol) ’且所得混合物在80°C下授拌5小時。將混合物於 EtOAc中稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液、水及鹽水洗條， 經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析 (環己烷/EtOAc)純化，產生INT 45。 LC/MS**4.Μ8(Ε8Ι):351[Μ+Η] + ,Γί=1.31πιίη<>1Η- NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.91 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.43 (q, 1H), 4.01-3.91 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.90-1.73 (m，2H)，0.94 (t，3H)。 3. 2-[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]_5_氟_0比咬_4_甲 醛，INT 46
153576.doc -95· 201130811 將 ΙΝΤ 45(500 mg，1.43 mmol)溶解於 THF(20 mL)中且 添加HBr(AcOH中33%，15當量）。在70°C下攪拌所得混合 物直至反應完成。混合物以碳酸氫納飽和水溶液泮滅且以 EtOAc萃取。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液、水及鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析（環 己烷/EtOAc)純化，產生INT46。 LC/MS方法4:厘8口81):307 []\4+11] +，戊=1.36 111111。1仏 NMR (CDC13)： δ (ppm) 10.23 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.27 (d, 1H)，7.17 (d，1H)，7.08 (dd，1H)，6.53 (d，1H)，5.00 (d，1H)， 4.44 (q，1H)，2.35 (s，3H), 1.89-1.75 (m，2H)，0.95 (t， 3H)。 4. l-{2-[(R)_l-(4-氣-3-甲基-本基）-丙基胺基]-5-氣-«>比咬_ 4-基曱基卜氮雜環丁烷-3-甲酸 向 INT 46(288 mg，0.94 mmol)及氮雜環丁烷_3_ 甲酸（114 mg，1.13 mmol)於 MeOH(9 mL)中之溶液中添加 ac〇H (0.054 mL，0.989 mmol)，隨後添加PS-CNBH3(3.5 mmol/g， 540 mg，1.88 mmol)。將反應混合物在室溫下搜拌16小 時。混合物經矽藻土過濾。濃縮濾液，且藉由製備型 HPLC(H20/CH3CN)純化殘餘物，產生54。 LC/MS 方法2:；\^斤81):392 []\4+印 +，以=1.8〇1^11。111_ NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.72 (s，1H)，7.28 (d，1H)，7.27 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.62 (q5 1H)，3.37 (m，2H), 3.22 (m，2H)，2.27 (s，3H)，1.73 (m，1H)， 1.64 (m，1H)，0.84 (t，3H)。 153576.doc • 96· 201130811 實例55 (R)-l-{5-氣-2-丨(R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基】-吼啶-4-基甲基洛咬-3-甲酸
依循類似於實例54之程序（在步驟1中使用2-溴-5-氯異菸 鹼醛及1,3-丙二醇且在步驟4中使用（R)-吡咯啶-3-曱酸）製 備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 422 [M+H] +，rt=1.96 min。 實例56 (R)-l-{5-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基】-2-甲基-咕 啶-3-基甲基}-哺洛啶_3_甲酸
1. 5-溴-2-氯-3-二甲氧基甲基-吡啶，ΙΝΤ47
使5-漠-2-氣於驗酸 (981 mg，2.43 mmol)、原曱酸三曱醋 (1.46 mL，13.4 mmol)及單水合對曱苯續酸（42.3 mg， 0.222 mmol)於MeOH( 18 mL)中之混合物回流16小時。將混 合物於CHAl2中稀釋，且以10%碳酸鉀水溶液及鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物未經進一步純化 即用於下一步驟中。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 267 [M+H]+，n=2.23 min。ΐΗ· 153576.doc •97· 201130811 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8 59 (d，m)，8 % (s, 1H), 3.32 (2d, 6H) 〇 (d，1Ή)，5·5〇 2. (6-氣-5-二曱氧基甲基·η比咬·3·基）·叫 苯基）-丙基]-胺，ΙΝΤ 48 氣·3-甲基-
藉由類似於INI' 4S之程序，以ΙΝΤ 47 題化合物。 。物質製備標 LC/MS方法2 : MS (ESI): 369 [M+H] +，rt=^ ’ min。^ NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7 59 (d，1H)，7 (以 2 (s，m)，7.18 (dd，1H)’ 7.09 (d，1H)，5 :2H)，7.32 1H), 4.25 ft 1H)，4.72(q，1H)，3.29(s，3H),3.12(s，3H)，2 28 (s，3H(， 1.83-1.58 (m，2H)，0.88 (t，3H) 〇 ’ 3. [(R)-l-(4-氣-3-甲基-笨基）_丙基]_(5_二曱氧基甲基曱 基-吡啶-3-基）-胺，INT 49
INT 48(250 mg ’ 0.677 mmol)與 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(16.6 mg，0.020 mmol)之混合物溶解於脫氣二噁烷（7 mL)中且 添加ZnMe2(曱苯中2 M，1.02 mL，2.04 mmol)。在密封容 器中，在100°C下攪拌混合物隔夜。冷卻後，以數滴MeOH 淬滅混合物，且混合物以EtOAc稀釋，以碳酸氫鈉飽和水 溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物藉由急驟 層析（環己烷/EtOAc)純化，產生INT 49。 153576.doc -98- 201130811 LC/MS方法4 : MS (ESI): 349 [M+H] +，rt=1.09 min。H- NMR (CDC13): δ (ppm) 7.76 (d，1H)，7.27 (d，1H)，7.16 (d， 1H)，7.08-7.02 (m，1H)，7.00 (d，1H)，5.30 (s，1H)，4.18 (q， 1H), 3.96 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s，3H)，1.90-1.72 (m，2H)，0.94 (t，3H)。 4. 5-[(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-吡啶-3-甲醛，INT 50
INT 49(184 mg，0.527 mmol)於 1 M HC1(2.6 mL)中在 8 0 °C下加熱2小時。冷卻混合物，且以碳酸氫納飽和水溶 液稀釋。以EtOAc萃取混合物，且有機層以鹽水洗滌，經 硫酸納乾燥，且濃縮》產物未經進一步純化即用於下一步 驟中。 LC/MS方法4 : MS (ESI): 303 [M+H] +，rt=l.l7 min。 5. (R)-l-{5-[(R)-i_(4-氣_3_甲基_苯基）_丙基胺基]_2甲基_ 0比咬-3-基甲基}-α比b各0定_3_曱酸 藉由類似於54之步驟4的程序，使用（R)_吡咯啶_3_甲 酸，自INT 50製備標題化合物。 LC/MSS 法2 : MS (ESI): 402 [M+H] + , rt=1.41 min。 實例57 l-{5-氣-2-【(R)小(4_氯_3•甲基，苯基）丙基胺基】吹咬_4·基 甲基}-3-甲基_咬洛咬_3·甲酸 153576.doc •99· 201130811
1. 2-溴-5·氣-4-二甲氧基甲基-吡啶，INT51
使2->臭_5·氣於驗酿（3.00 g，13.6 mmol)、原曱酸三甲g旨 (4.48 mL ’ 40.8 mmol)及單水合對甲苯磺酸（129 mg，〇.68〇 mmol)於MeOH(5 5 mL)中之混合物回流16小時。將混合物 於CHzC〗2中稀釋，且以1 〇%碳酸鉀水溶液及鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物未經進一步純化即用於 下一步驟中。1^/1^方法2:1^(丑81):267 []^+11]+1^= 2.22 min。H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.53 (s，1H) 7 65 (S，1H)，5‘53 (s，1H)，3.31 (2d，6H)。 2. (5-氣-4_一曱氧基曱基比咬-2_基）-[(R)-1 _(4_氣甲美 苯基）-丙基]-胺，INT 52
51為起始物質製備標
藉由類似於INT 45之程序，以INT 題化合物。 rt〜3.〇7 min。 ·26 (d，1H)，7.30 1 (Sj !«), 5.32 (S, 3H)，2.27 (s，3H)， LC/MS方法2 : MS (ESI): 369 [M+H]+，r NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.86 (s, 1H), η (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.74 1H), 4.72 (q, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (S) 3 1.75-1.62 (m, 2H)，0.84 (t, 3H)。 153576.doc •100· 201130811 3. 5-[(R)-l-(4-氯-3 -曱基·苯基）_丙基胺基]_2_曱基_。比咬_3_ 甲醛，INT 53
INT 52(200 mg ’ 0.542 mmol)於 1 M HC1(2.7 mL)中在 80°C下加熱2小時。冷卻混合物，且以碳酸氫鈉飽和水溶 液稀釋。以EtOAc萃取混合物，且有機層以鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥，且濃縮。產物未經進一步純化即用於下一步 驟中。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 323 [M+H]+，rt=3.07 min。 4. 1-{5 -氣-2-[(R)-1-(4-氯-3 -曱基-苯基）-丙基胺基]_。比。定· 4-基甲基}-3-甲基-吡咯啶-3-甲酸 向 INT 53(263 mg，0.814 mmol)及 3 -甲基-n比略咬-3-甲酸 (105 mg，0.814 mmol)於 MeOH(7 mL)中之溶液中添加 AcOH(48.9 mg，0.814 mmol)，隨後添加 PS-CNBH3(3.5 mmol/g，462 mg，1.62 mmol)。將反應混合物在室溫下搜 拌16小時。混合物經矽藻土過濾。濃縮濾液，且藉由製備 型HPLC(H20/CH3CN)純化殘餘物，產生化合物57。 LC/MS方法2:]^(丑81):436 [1^+11] +，“=2.13 111111。111-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.35 (br s, 1H), 7.81 (2s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.61 (2s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.57-1.50 153576.doc -101 - 201130811 (m，1H)，1.26 (2s，3H)，0_85 (t，3H)。 實例58 3-({5-氣-2-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）_丙基胺基卜吼啶_4_ 基甲基}-胺基）-丙酸
藉由類似於實例57之程序（在步驟4中使用3-胺基-丙酸第 三丁酯鹽酸鹽且另外使用HC1誘導之脫除保護基步驟）製備 標題化合物》 LC/MS**2.MS(ESI):396[M+H] +，rt=1.94min°1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.16 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.71 (t, 2H)，2.28 (s, 3H)，1.8卜 1.65 (m，2H)，0.86 (t，3H)。 實例59 (R)-l-{5-氯-2-[(R)-l-(4-氣-3,5-二 f 基-苯基）-丙基胺基卜 吡啶-4-基甲基}•吡咯啶-3-甲酸
藉由類似於實例57之程序（在步驟2中使用INT 38且在步 驟4中使用（R)-吡咯啶-3-甲酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 436 [M+H] +，rt=2.13 min。 實例60 153576.doc • 102· 201130811 (R)-l-{2-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-5-甲基 咬-4-基甲基}比洛咬-3-甲酸
1. (5-氣-4-二曱氡基曱基比啶-2-基）-[(R)-l-(4-氯-3-曱基-苯基）-丙基]-胺，INT 54
向2 -氣-5-甲基0比咬-4-曱酸乙酉旨（750 mg，3.76 mmol)、 (R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙胺鹽酸鹽（992 mg，4.51 mmol)及第三丁醇納（867 mg ’ 9.02 mmol)於脫氣甲苯（54 mL)中之溶液中添加 Pd2(dba)3(172 mg，0.188 mmol)及 BINAP(234 mg，0.378 mmol)，且所得混合物在50°C下授 拌5小時。以EtOAc稀釋混合物，以碳酸氫納飽和水溶液、 水及鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由 矽膠急驟層析（環己烷/EtOAc)純化，產生INT 54。 LC/MS ^4 · MS (ESI): 347 [Μ+Η] + , min ° NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.46 (q, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.95 (t，3H)。 2. 5-[(R)-l-(4-氯-3 -甲基-笨基）_丙基胺基]_2_甲基-n比咬·3_ 曱醛，INT 55 153576.doc -103· 201130811
XX0H 將ΙΝΤ 54(380 mg，1.096 mmol)溶解於THF中且冷卻至 〇°C。逐滴添加LiAlH4(THF 中 1 Μ，3.29 mL，3.29 mmol)，且 混合物在相同溫度下攪拌1小時》以水及1 M NaOH淬滅混 合物。以EtOAc萃取混合物，以碳酸氫納飽和水溶液及鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物未經進一步純 化即用於下一步驟中。
LC/MS NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.72 (q, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H)，0.86 (t，3H)。 3. 2-[(R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）丙基胺基]-5·曱基·吡啶-4-曱醛，INT 56
將乙二醯氣（0.232 mL，2.70 mmol)溶解於 CH2Cl2(15 mL)中，且使溶液冷卻至·78°(3_。逐滴添加DMSO(0.383 mL ’ 5.40 mmol)於CH2C12(3 mL)中之溶液’且混合物在此 溫度下攪拌10分鐘。接著，逐滴添加INT 55(329 mg， 1.079 mmol)於CH2C12(3 mL)中之溶液，且混合物在此溫度 下攪拌1小時。添加NEt3(0.932 mL，6.69 mmol)，且混合 物再於-78 C下授拌1小時，且混合物以水淬滅。混合物倒 153576.doc 104· 201130811 至10% KHS〇4水溶液上，且以EtOAc萃取。有機層以碳酸 氫鈉飽和水溶液及鹽水洗蘇，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。 LC/MS方法4 : MS (ESI): 303 [M+H] +，rt=1.26 min。 4· (R)-l-{2-[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-5-曱基-吡啶-4-基甲基}-吡咯啶-3-曱酸 依循類似於實例54之步驟4的程序，使用INT 56及（R)-吡咯啶-3-曱酸製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 402 [M+H] +，rt=1.48 min。 或者，本發明試劑可藉由包括以下之反應順序製備：以適 當胺基酯對適當鹵基-苯甲醛或齒基比啶基-甲醛進行還原 性胺化或以適當α,β-不飽和酯對適當苯甲胺進行路易斯酸 催化之麥可加成，隨後與適當胺進行布加德偶合，及視情 況進行脫除保護基步驟，如下文流程4所示： 流程4 :
153576.doc •105 201130811
Yji R5 R4 布加德偶合 視情況脫除保護基 以下化合物根據上述反應流程4製備： 實例61 基·笨基）-丙基胺基卜苯甲 1-{2-氣-5-[(以-1-(4_氣-3,5-二甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸 1. 1-(5-溴-2-氣-苯甲基）-氮雜環丁烷·3_甲酸第三丁酯 ΙΝΤ 57
5-溴-2-氣-苯曱醛（2 g，9.11 mmol)及氮雜環丁烷3甲酸 第三丁酯鹽酸鹽（1.765 g，9.11 mmol)於二氣乙烷（5〇 mL) 中之混合物在室溫下攪拌10分鐘。經10分鐘之時段向此混 合物中分3份添加三乙酿氧基硼氫化納（3.86 g，18.23 mmol)，且攪拌混濁混合物隔夜。反應混合物以 CKbClJlOO mL)稀釋且以1〇%碳酸氫鈉溶液洗滌2次，以水 洗滌2次，接著以鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾 且濃縮。藉由矽膠層析（環己烷/EtOAc)純化粗產物。
MS (ESI): 360 [M+H]+，UPLC: rt=1.17 min。】H-NMR I53576.doc •106· 201130811 (CDC13): δ (ppm) 7.55 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.28 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。 2. l-{2-氯_5_[(r)小(4·氯-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-苯 甲基}•氮雜環丁烷-3-甲酸第三丁酯，ΪΝΤ 58
INT 57(250 mg，0.693 mmol)、胺 INT 38(137 mg， 0_693 mmol)及碳酸铯（678 mg，2.079 mmol)於甲苯（4.5 mL)及第三丁醇（1.8 mL)中之混合物以氬氣淨化1 〇分鐘。 接著，添加又？11〇3(66.111^，0.139 111111〇1)及乙酸鈀（15.56 mg，0.069 mmol)，封閉小瓶且在100°C下加熱3小時》反 應混合物接著以EtOAc(35 mL)稀釋且以水及鹽水洗滌。有 機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。 藉由矽膠層析（環己烷/EtOAc)純化粗產物。 LC/MS**2:MS(ESI):477 [M.H]+，rt=2_91min〇1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.14 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.52 (s，1H)，6.37 (d，1H)，6.25 (d，1H)，4.08 (m，1H)，3.39 (s， 2H)，3.29 (重疊多重峰，1H)，3.1-3.25 (m，3H)，2.98 (m， 1H)，2.27 (s，6H)，1.74 (m，1H)，1.62 (m，1H)，1.40 (s，9H)， 0.86 (t, 3H)。 3. l-{2-氯-5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）丙基胺基]_苯 曱基卜氮雜環丁烷-3-曱酸
以 HC1(二0惡烧中 4 Μ，0.43 mL，1_726 mmol)處理 INT 153576.doc -107- 201130811 58(206 mg’ 0.431 mmol)於 CH2C12(5 mL)中之溶液，且在 室溫下攪拌隔夜。混合物含有一些起始物質，因此添加另 一份 HC1(—。惡炫•中4 Μ ’ 0.50 ml ’ 2.00 mmol)且連續搜摔 4 小時。藉由氬氣流移除過量HC1氣體。混合物以1〇%碳酸 氩鈉溶液中和，接著以1 0%氣化銨溶液處理，且首先以 CH/h萃取，接著以EtOAc萃取。合併之有機層經硫酸鈉 乾燥’過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(H2〇/CH3CN)純化標 題化合物。 LC/MS方法 2 : MS (ESI): 421 [M+H] + , rt=2.25 min 〇 *H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.13 (s，2H)，6.94 (d，1H)，6.56 (s，1H)，6.35 (d，1H)，6.27 (d，1H)，4.08 (m，1H)，3.41 (s 2H)，3.05-3.4 (重疊多重峰，5H)，2·26 (s，6H)，1.75 (m， 1H)，1.63 (m，1H)，0.86 (t，3H)。 實例62 1-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基卜苯甲基} 氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程4，依循類似於實例61之程序（在步驟2中使用 (R)-l-(2-氣-3-曱基-苯基）-丙胺鹽酸鹽）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 407 [M+H]+，rt=2.10 min。 實例63 l-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氯-3-曱基-苯基）·2-甲基-丙基胺基】_苯 153576.doc • 108 · 201130811 甲基卜氮雜環丁烷-3-甲酸
Χ〇?ν 根據流程4，依循與實例61類似之程序（在步驟2中使用 胺INT60(下文合成））製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 421 [M+H] +，rt=2.24 min。 1· (S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-2-曱基-丙基]-醯銨，INT 59 將亞胺 INT 65(1.33 g，5.16 mmol)於 CH2C12(30 mL)中之 溶液冷卻至-50°C。以使溫度不超過-48°C之速率向此溶液 中添加溴化異丙基鎂（THF中2 Μ，5.16 mL，10.32 mmol) 且在此溫度下連續攪拌1小時。移除冷卻浴，且使反應混 合物升溫至室溫隔夜》將其以氣化銨飽和溶液淬滅，且以 EtOAc萃取。有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過 濾且濃縮。藉由矽膠層析（環己烷/EtOAc)純化非對映異構 體粗混合物。（S,S)-異構體首先溶離，所要（S,R)-異構體隨 後溶離。 MS (ESI): 302 [M+H] +，W-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.28 (d， 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.45 (br s, 1H)，2,36 (s，3H)，1.94 (m，1H)，1.19 (s，9H)，0.98 (d，3H)， 0.80 (d，3H)。 153576.doc -109- 201130811 2. (R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2-甲基-丙胺，INT60 CInttSl 入 中間物INT 59(330 mg，1.09 mmol)於 MeOH(8 mL)中之 溶液以HC1(二噁烷中4 Μ，0.55 mL，2_2 mmol)處理且攪 拌隔夜。蒸發溶劑後，獲得固體。接著將固體溶解於2 Μ HC1(30 mL)中且以EtOAc洗滌。分離水層，且使用2 Μ NaOH將pH值調整至約11，隨後以CH2C12(3次）萃取。合併 萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。 UPLC: rt=0.93 min。W-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.27 (d， 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.07 (v br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.77 (d, 3H)。 實例64 l-{2-氣-5-【(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）:2_甲基·丙基胺 基]-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程4，依循與實例61類似之程序（在步驟2中使用 胺INT62(下文合成））製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 435 [M+H] +，rt=2.41 min。 1. (R)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[(R)_i_(4_氣_3,5_二甲基苯 基）-2-甲基·丙基]-醯胺，INT 61 153576.doc •110· 201130811
在室溫下向二曱基鋅溶液（曱苯中1.7 Μ，20.69 mL， 41.4 mmol)中逐滴添加氣化異丙基鎂溶液（THF中2 Μ， 18.4 mL，36.8 mmol)，且授;拌混合物1小時。 在單獨燒瓶中，在乾冰浴中，在氬氣下將亞胺INT 36(5 g，18.4 mmol)於THF(140 mL)中之溶液冷卻至-78°C。在此 溫度下，經約30分鐘之時段逐滴添加上文之有機鋅酸鹽溶 液。再連續攪拌1小時，隨後所得混合物首先以10%氣化 錢溶液（40 mL)，接著以水（50 mL)小心地淬滅。使反應混 合物升溫至室溫，接著以Et20(3次）萃取。有機層以水及鹽 水洗務，經硫酸納乾燥，過渡且濃縮。藉由碎膠層析（環 己烷/EtOAc)純化粗產物。 UPLC: rt=2_28 min。 2. (R)-l-(4-氯-3,5-二曱基-苯基）-2-曱基-丙胺鹽酸鹽， INT 62
中間物 INT 61(4.53 g，14.34 mmol)於 MeOH(75 mL)中之 溶液以HC1(二噁烷中4 Μ，7.17 mL，28.7 mmol)處理且攪 拌隔夜。蒸發溶劑後，獲得固體，將其以Et20洗滌。固體 接著溶解於10%碳酸鈉溶液且以EtOAc萃取2次。合併之有 機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗胺溶解於Et20中， 且以過量之HC1乙醚溶液（2 M)處理。濃縮懸浮液獲得標題 153576.doc • 111 · 201130811 化合物。 UPLC: rt=l.〇5 min。W-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.02 (s， 2H), 3.54 (d, 1H), 2.76 (v br s, 3H) 2.36 (s, 6H), 1.87 (m, 1H), 0.97 (d, 3H)，0.77 (d，3H)。 實例65 l-{2-氯-5-[(S)-l-(4-氮-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-苯甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程4，依循類似於實例61之程序（在步驟1中使用 3-甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽（INT 14)且在步驟2 中使用（S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙胺鹽酸鹽， 隨後為LiOH介導之酯裂解）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 461 [M+H]+，rt=2.09 min。 實例66 1 - {2-氣-5-[(R)-l-(4-氣-3，5-—甲基-苯基）-丙基胺基】-苯甲 基}-3-甲基·氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程4，依循類似於實例61之程序（在步驟1中使用 3-甲基-氮雜環丁烷-3-曱酸甲酯鹽酸鹽（INT 14)且在步驟2 中使用INT 38，隨後為LiOH介導之酯裂解）製備標題化合 物。 153576.doc -112- 201130811 LC/MS方法2 : MS (ESI): 435 [M+H] +，rt=2.29 min。 實例67 l_{3](S)_l-(4-氣-3 -甲基-苯基）·2,2,2-三氟-乙基胺基】-苯甲 基卜氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程4，依循類似於實例61之程序（在步驟1中使用 3-溴苯甲醛且在步驟2中使用（S)-1-(4-氯-3-曱基-苯基）-2,2,2_三氟-乙胺鹽酸鹽）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 413 [M+H] +，rt=2.11 min。 實例68 l-{3-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基1-苯甲 基}-氮雜環丁烷-3·甲酸
根據流程4，依循類似於實例61之程序（在步驟2中使用 (S)-l-(4-氯-3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙胺鹽酸鹽）製備標 題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 447 [M+H]+, rt=2.03 min。 實例69 l-{5-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基】-2-三 氟甲基-苯甲基卜氮雜環丁烷_3·甲酸 153576.doc -113- 201130811
根據流程4，依循類似於實例61之程序（在步驟丨中使用 5-氯-2-三氟甲基-苯甲醛且在步驟2中使用（3)4-(4-氣_3_甲 基-苯基）-2,2,2-三氟-乙胺鹽酸鹽）製備標題化合物。 LC/MS方法 2 : MS (ESI): 481 [M+H]+，rt=2.21 min。 實例70 l-{5-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基】-2-甲 基-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程4，依循類似於實例61之程序（在步驟1中使用 5-溴-2-甲基-笨曱醛（INT 30)且在步驟2中使用（S)-l-(4-氯-3-曱基-笨基）-2,2,2-三氟-乙胺鹽酸鹽）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 427 [M+H]+，rt=2.01 min。 實例71 l-{5-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-氟-苯甲基卜氮雜環丁烷-3-甲酸
根據流程4，依循類似於實例61之程序（在步驟1中使用 5-溴-2-氟-苯甲醛且在步驟2中使用（S)-l-(4-氣-3-甲基-苯 基）-2,2,2-三氟-乙胺鹽酸鹽）製備標題化合物。 353576.doc -114- 201130811 LC/MS方法2 : MS (ESI): 427 [M+H]+，rt=2.01 min。 實例72 l-{2-氣-5-【（S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）_2,2,2-三氟-乙基胺 基]-苯甲基吡咯啶-3-甲睃
根據流程4，依循類似於實例61之程序（在步驟1中使用 吡咯啶-3-甲酸乙酯且在步驟2中使用（S)-l-(4-氣-3_甲基-苯 基）-2,2,2-三氟-乙胺鹽酸鹽，隨後為Li〇H介導之酯裂解）製 備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI)·· 461 [M+H] +，rt=2.08 min。 實例73 3-((S)-l-{3-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟·乙基胺 基】-苯基}-乙基胺基丙酸
根據流程4，依循類似於實例61之步驟2及3的程序（在步 驟2中使用INT 63(下文合成）及（S)-l-(4-氣-3-曱基-笨基）-2,2,2·三氟-乙胺鹽酸鹽，隨後為TFA介導之酯裂解）製備標 題化合物。 1· 3-[(S)-l-(3-溴·苯基）-乙基胺基]•丙酸第三丁酯，INT63
Λ mmol)及丙稀酸第二 (S)-l-(3·溴-苯基）_ 乙胺（0.3 g，1. 153576.doc -115· 201130811 丁酯（0.19g，1.50 mmol)於乙醇（1_3 mL)中之溶液在55°C下 攪拌2.5小時》濃縮溶劑，且藉由矽膠層析（庚烷/Et〇Ac)純 化粗殘餘物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 415 [M+H] +，rt=5.87 min » UPLC: rt=1.14 min。iH-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.53 (s，1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.68 (q, 1H), .2.34-2.08 (m, 4H), 1.21 (d，3H)。 實例74 l-{6-【(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基】-咕啶-2-基甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸
1· 1-(5-溴-2-氣-苯曱基）-氮雜環丁烷-3-曱酸第三丁酯， INT 64
向6-漠0比咬-2-甲酿（368 mg，1.98 mmol)及氣雜環丁貌-3-曱酸曱酯鹽酸鹽（300 mg，1.98 mmol)於 MeOH( 10 mL)中 之混合物中添加AcOH(0.113 mL，1.98 mmol)，隨後添加 PS-CNBH3(3.5 mmol/g，1.13 g，3.96 mmol)。將反應混合 物在室溫下攪拌48小時。混合物經矽藻土過濾。濃縮濾 液，且藉由矽膠層析（環己烷/EtOAc)純化，產生INT 64。 LC/MS方法 2 : MS (ESI): 285 [Μ NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.70 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 153576.doc •116· 201130811 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.34-3.28 (m，3H)。 2. l-{6-[(R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]·η比啶-2-基曱 基}•氮雜環丁烷-3-曱酸 向 ΙΝΤ 64(300 mg，1.052 mmol)、（R)-l-(4-氣-3-甲基-苯 基）-丙胺（232 mg，1.263 mmol)及第三丁醇鈉（243 mg， 2.53 mmol)於脫氣甲苯（5 mL)中之溶液中添加Pd2(dba)3 (19.27 mg，0.021 mmol)及 BINAP(26.2 mg，0.042 mmol)， 且所得混合物在70°C下攪拌16小時。添加另一份 Pd2(dba)3(19.27 mg，0.021 mmol)及 BINAP(26.2 mg， 0.042 mmol)，且混合物在70°C下進一步攪拌隔夜。冷卻 後，接著添加EtOH(2 mL)及水（5 mL)，隨後添加LiOH (25.2 mg，1.052 mmol)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。 pH值設定為5-6且混合物以CH2C12萃取。有機層經硫酸鈉 乾燥’過濾且濃縮。藉由急驟層析（逆相C18， H20/CH3CN)純化粗產物，產生74。 LC/MS**2:Μ8(Ε8Ι):374 [Μ+Η]+，Γΐ=1.85ιηίη°1Η- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.44-3.30 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 0.84 (t, 3H)。 實例75 l-{2-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-吼啶-4-基甲 153576.doc -117· 201130811 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸 αγ\ η ^ΤΝΧΤΝ〇ν〇Η ο 依循類似於實例74之程序（在步驟1中使用2-溴異終驗酿> 製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 374 [M+H]+, rt=1.41 min。 實例76 l-(3_{[(R)-(4-氣-3-甲基-苯基）-環丁基-甲基】-胺基}苯甲 基）_氮雜環丁烷-3-甲睃
依循類似於實例74之程序（在步驟1中使用3-填笨y % & 在步驟2中使用INT68(下文合成））製備標題化合物。 LC/MS方法4 : MS (ESI): 399 [M+H]+，rt=1.00 min。 1. (S)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸1-(4-氣-3-甲基-苯基）甲 亞基醯胺，INT 65
4-氣-3·曱基苯曱醛（10.7 g，69.2 mmol)、（S)-2-甲置 • T基丙 烧-2-亞績酿胺（9.23 g，76 mmol)及 Ti(〇iPr)4(29.5 g，1Q4 mmol)於甲苯（180 mL)中之混合物在50°C下攪拌隔夜。A 卻反應物且以NaHCCh飽和水溶液淬滅。所得沈澱物經石夕 藻土過濾且以EtOAc洗滌。有機層以NaHC〇3飽和水溶液洗 153576.doc -118· 201130811 滌，且水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，產生粗產物，其藉由矽膠層析 (環己烷/EtOAc)純化，產生INT 65。 LC/MS*&2:Μ8(Ε8Ι):285 [Μ+Η] +，ι·ί=0.77πήι^1Η- NMR (CDC13)： δ (ppm) 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H)，7.44 (d，1H)，2.44 (s，3H)，1.26 (s, 9H)。 2. (S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-(4-氣-3-曱基-苯基）-環丁 基-甲基]-醯胺’ INT 66及（S)-2-甲基-丙烧-2-亞續酸[(S)-(4-氯-3-甲基-苯基）-環丁基-曱基]-酿胺，INT 67
在-50°C 下’向 INT 65 (1 g，3.88 mmol)於CH2C12 (25 mL) 中之溶液中逐滴添加氯化環丁基鎂（THF中0.5 M)(15.52 mL ’ 7.76 mmol)且使所得混合物緩慢升溫至室溫隔夜。混 合物接著以ΝΗβΙ飽和水溶液淬滅且以EtOAc萃取。有機 層以鹽酸洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由 矽膠層析（環己烷/EtOAc)純化，產生INT 66及INT 67。 INT 66 : LC/MS方法3 : MS (ESI): 314 [M+H] +，rt=1.55 min。iH-NMR (CDC13): δ (ppm) 7·27 (d，1H)，7·12 (d，1H)， 7.03 (dd, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.17 (s，9H)。 153576.doc -119- 201130811 ΙΝΤ 67 : LC/MS方法3 : MS (ESI): 314 [M+H] +，rt=1.55 min。h-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.28 (d，1H)，7.14 (d，1H)， 7.05 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H)S 3.32 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.62-2.14 (ms 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.64 (q, 1H), 1.20 (s, 9H)。 3. (3a)(R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-1-環丁基-甲胺，INT 68
向 INT 66(94 mg，0.299 mmol)於 MeOH(l mL)中之溶液 中添加 HC1(二。惡烧中4 Μ，0.150 mL，0.600 mmol)，且混 合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮混合物，且使INT 68自 Et20中結晶。 ^-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 8.48 (br s, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.04 (m} 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.70 (m，2H)，1.65 (q，2H)。 4. (3b)(S)-1-(4-氣-3 -曱基-苯基）-1-環丁基-甲胺，INT 69
向 INT 67(260 mg，0.828 mmol)於 MeOH( 1 mL)中之溶液 中添加HC1(二噁烷中4 Μ，0.414 mL，1.66 mmol)，且混 合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮混合物，且使INT 69自 153576.doc •120· 201130811
Et2〇中結晶。 'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.48 (br s, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 2H)，1.65 (q，2H)。 實例77 l-(3-{[(S)-(4-氯-3-甲基-苯基）-環丁基-甲基]-胺基}-苯甲 基）-氮雜環丁烷-3-甲酸
依循類似於實例74之程序（在步驟1中使用3-溴苯曱醛且 在步驟2中使用INT 69)製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 399 [M+H] +，rt=2.19 min。 實例78 l-{4-[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基】比啶-2-基甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸
1. 1-(4-溴-吡啶-2-基甲基）-氮雜環丁烷-3-甲酸第三丁酯， INT 70 4-溴吡啶-2-甲醛（768 mg，3.51 mmol)及氮雜環丁烷-3- 153576.doc -121 · 201130811 曱酸第三丁酯鹽酸鹽（680 mg，3.51 mm〇l)於ι，2-二氣乙燒 (35 mL)中之混合物在室溫下攪拌45分鐘。接著添加 NaBH(OAc)3(1.49 g，7.02 mmol)，且在室溫下授摔混合物 18小時。將混合物於CHAl2中稀釋，且以碳酸氫納飽和水 溶液、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由 矽膠層析（庚烷/EtOAc)純化粗產物，產生INT70。 LC/MS方法3.^18^81):328 [^1+11] +，1^=0.89 111111〇11^- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.37 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.50 (m, 1H)，1.41 (s，9H)。 2. 1 -{4-[(R)-1-(4 -氣-3-曱基-苯基）_丙基胺基]比咬冬基甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸 向 INT 70(200 mg，0.611 mmol)、（R)-l-(4-氯-3 -甲基-苯 基）-丙胺（135 mg ’ 0.733 mmol)及第三丁醇納（141 mg， 1.467 mmol)於脫氣甲苯（3 mL)中之溶液中添加pd2(dba)3 (28.0 mg，0.031 mmol)及 BINAP(38.1 mg，0.061 mmol)， 且所得混合物在70°C下攪摔隔夜。添加另一份Pd2(dba)3 (28·0 mg，0.031 mm〇G&BINAP(38.1 mg，0.061 mmol)， 且混合物在70°C下進一步攪拌隔夜》蒸發溶劑且粗產物以 TFA(2 ml)處理，且在室溫不攪拌所得混合物i小時。蒸發 TFA，添加水且將pH值設定為7。以CH2C12萃取水層。凍 乾含有產物之水層。將所獲得之混合物懸浮於DMSO中且 濾出固體。藉由急驟層析（逆相C18，H20/CH3CN)純化濾 液，產生78。 153576.doc -122- 201130811 LC/MS方法2 : MS (ESI): 374 [M+H] +，rt=1.42 mi 1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.81 (d, 1H)，7.3 1 (d itr、 ，iH)，7 3〇 26 (s， (s，1H)，7.15 (d，1H)，7·01 (d，1H)，6.43 (s，1¾) ^ 1H), 4.26 (q, 1H), 3.40 (AB, 2H), 3.37-3.10 (m SVr、 ' H)，2.28 (s，3H)，1.79-1.70 (m，1H)，1.69-1.61 (m，1H) ! !-〇87 rt 3H)。 U， 實例79 1-{5-氯-2-[(R)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）·丙基胺基】^ 甲基卜氮雜環丁烷-3-甲酸
氣°tb 依循類似於實例78之程序（在步驟丨中使用2_填 啶-4-甲醛）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 408 [M+H] +，rt=1.94 min 實例80 -笨 3-{5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基】甲 甲基胺基}-2,2·二甲基-丙酸
根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟4中 胺INT 38(合成參看實例41)且在步驟6中使用3_胺基_2,2_二 甲基-丙酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 417 [M+H].，rt=2.19 min。 153576.doc -123- 201130811 實例81 (S)-3-{5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯甲基胺基}-2-甲基-丙酸
根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟4中使用 胺INT 38(合成參看實例41)且在步驟6中使用（S)-3-胺基-2-甲基-丙酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 403 [M+H] +，rt=2.18 min。 實例82 3-({5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]·2-甲基-苯 甲基}-甲基-胺基）-丙酸
根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟4中使用 胺ΙΝΤ 38(合成參看實例41)且在步驟6中使用3-曱基胺基_ 丙酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 403 [M+H]+，rt=2.58 min。 實例83 l-{5-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基】·2_甲 基-苯甲基}-3-甲基-吼咯啶-3-甲酸 根據流程3，依循類似於實例21之程序（在步驟6中使用 153576.doc -124- 201130811 3-甲基-吡咯啶-3-甲酸）製備標題化合物。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 455 [M+H]+，rt=2.34 min。 實例84 (R)-l-{5-氯-2-[(S)-l-(4-氯-3-甲基苯基）-2,2,2-三氟-6 基 胺基]-吡啶-4-基甲基}-吡咯啶-3-甲酸
根據流程3，依循類似於實例57之程序（在步驟2中使用 INT51及（S)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙胺鹽酸鹽 且在步驟4中使用（R)-吡咯啶-3-甲酸）製備標題化合物。 LC/MS方法4 : MS (ESI): 462 [M+H]+, rt=0.95 min。 實例85 3-({5-氣-2-[(8)-1-(4_氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三1_乙基胺 基】-咕啶-4-基甲基卜胺基）·丙酸
根據流程3，依循類似於實例57之程序（在步驟2中使用 INT51及（S)-l-(4-氣-3 -甲基-苯基）-2,2,2-三氟·乙胺鹽酸睡 且在步驟4中使用3-胺基-丙酸）製備標題化合物。 LC/MS方法 4 : MS (ESI): 436 [M+H] +，n=〇.91 min。 實例86 l-{5-氯-2-[(R)-l-(4-氯_3-甲基-苯基）-丙基胺基】_啦咬_4_基 甲基卜3-甲基·吡咯啶-3-甲酸 153576.doc -125- 201130811
藉由製備型對掌性分離實例57獲得標題化合物（單一立 體異構體 A)。使用 Chiralpak AD-i 5x20 cm(20 μΜ)管柱及 流動速率為 40 ml/min之庚烷/CH2Cl2/EtOH/TFA(75:22:3: 0.05)作為移動相及UV偵測（254 nM)進行分離。 對掌性HPLC(Chiralpak AD-i 4.6x250 mm (20 μΜ)，庚 烷/CH2Cl2/EtOH/TFA(75:22:3:0.05)，0.7 ml/min，UV偵測 (254 nm)): rt=9.74 min。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 436 [M+H] +，rt=1.85 min。 實例87 l-{5-氣-2-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-吹啶-4-基 甲基卜3-甲基-吡咯啶-3-甲酸
藉由製備型對掌性分離實例57獲得標題化合物（單一立 體異構體B)。使用 Chiralpak AD-i 5x20 cm(20 μΜ)管柱及 流動速率為 40 ml/min之庚烷/CH2Cl2/EtOH/TFA(75:22:3: 0·05)作為移動相及UV偵測（254 nM)進行分離。 對掌性HPLC(Chiralpak AD-i 4.6x250 mm (20 μΜ)，庚 烷/CH2Cl2/EtOH/TFA(75:22:3:0.05)，0.7 ml/min，UV偵測 (254 nm)): rt=13.44 min。 LC/MS方法2 : MS (ESI): 436 [M+H] +，rt=1.91 min。 呈游離形式或鹽形成之式（I)及/或式（II)化合物展現有價 153576.doc -126· 201130811 值的藥理學特性，例如對淋巴細胞相互作用敏感之特性或 神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體（S1P)調節特性，尤其S1P拮抗功 效’尤其S 1P1拮抗功效，例如如以下段中提供之活體外及 活體内測試中所指示且因此顯示其可用於醫療法。 生物測試 人類S1P1受體鈣FLIPR拮抗劑檢測法 (HeLa Gal6 S1P1) 該檢測法在HeLa-S 1P1 /Ga 16細胞純系1中量測由合成試 驗性促效劑3-{[2-(2-三氟曱基-聯苯-4-基）-苯并[b]噻吩-5-基曱基]-胺基}-丙酸（GNF-AC-1)介導之胞内Ca2+變化：在 37°C、5% C02及95%相對濕度下培養穩定表現N末端經 myc標記之人類S1P1受體（GenBank™寄存編號NM_ 001400 ; UNIPROT P21453)及混雜 Gctl6 蛋白（GenBankTM 寄 存編號 M63904 ’ Swissprot P30679)的 HeLa(人類子宮頸 癌’ ATCC CCL2)細胞。將細胞接種於384孔黑色培養板 (每孔10,000個細胞）。24小時後，在37°C下，細胞用卩1\1〇4-AM( 1.6 μΜ ’ 含於 HB SS 及 2.5 mM 丙續舒（probenicid)中）裝 載1小時。洗滌後，將細胞轉移至FLIPR。在0.1% BSA存 在下，添加含於HBSS中之不同濃度（5100 μΜ)測試化合 物，且記錄螢光變化（促效作用之指示）。20-30分鐘後，向 各孔中依可以產生80%最大活性之濃度（EC8Q)添加試驗性 促效劑。每次添加後’收集如下時間點：在添加促效劑之 前20個時間點（2秒）（Fmin)及添加試驗性促效劑之後的60個 時間點（1或2秒）。可以由此測定最大螢光（Fmax) »相對於 153576.doc -127- 201130811 測試化合物濃度之對數’由比率（Fmax-Fmin)/Fmin作圖， 且使用XLfit-4軟體計算IC5〇(相對拮抗作用）。抑制性<2〇% 的化合物一般視為「非活性」。對各培養板平行測定試驗 性促效劑之濃度_反應曲線。 上述人類S1P受體鈣FLIPR拮抗劑檢測中式⑴化合物之 1C5〇值呈現於表1中。 表1 : 實例編號 IC50 fnMl 1 14.7 2 3.5 3 0.9 4 0.2 6 0.5 7 1.2 8 1.5 9 0.4 10 1.6 11 4.0 13 4.7 14 1.5 15 2.3 17 1.6 18 1.9 20 2.0 21 1.0 22 0.8 23 1.0 24 1.9 25 3.3 26 2.1 27 10.6 153576.doc • 128 - 201130811 28 0.8 29 0.4 30 0.9 31 1.0 32 0.8 33 0.6 34 0.8 35 1.8 36 3.7 37 2.5 38 0.8 39 0.8 40 0.4 41 1.3 42 1.0 43 0.8 44 6.7 45 1.2 46 1.3 47 1.6 48 2.4 49 2.4 52 0.9 .53 1.2 54 0.9 55 0.5 57 2.4 58 0.1 59 1.2 60 2.1 61 1.6 62 0.9 63 1.1 64 1.7 -129 153576.doc 201130811 65 0.2 66 1.2 67 0.8 68 0.7 69 0.8 70 0.1 71 0.1 72 1.1 73 1.2 74 14.1 75 2.8 76 5.7 78 0.8 79 0.6 80 24.5 81 3.9 82 3.0 83 2.9 84 0.4 85 0.9 86 1.2 87 0.7 B.活體内 如下述檢測中可測定，本發明化合物（例如式（I)化合物） 通常誘導血液淋巴細胞之消耗。此外，在該檢測中，當經 由經口途徑投與時’本發明化合物（例如式⑴化合物）通常 亦有效。 循環淋巴細胞之量測： 將測試化合物（或其鹽）溶解於媒劑中，諸如水、生理食 鹽水、PEG(聚乙二醇）2〇〇或PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽 水）。經由經口施用向成年小鼠（C57BL/6NCH品系，雌 153576.doc -130· 201130811 性，18-20 g)或大鼠（Lewis品系，雄性，6-12週大）投與多 達 60 mg/kg 含於 10 ml/kg 媒劑（C57BL/6NCrM、鼠）或 2 ml/kg 媒劑（Lewis大鼠）中的測試化合物。媒劑或參考鹽及 FTY720(0.3 mg/kg)分別用作陰性及陽性對照。 投與測試化合物之後，例如14或24小時後，在短暫異氟 醚麻醉下，在單個時間點自舌下靜脈收集血液。每組使用 2至3隻動物。對全血樣品進行血液學分析。使用自動分析 儀測定周邊淋巴細胞數。血液學系統係在兩個獨立通道上 使用光散射、細胞化學染色及核密度的組合來量測白企球 總數及白血球數差異。藉由比較每次處理後所量測的淋巴 細胞數與5至8隻未處理小鼠或大鼠中所量測之平均淋巴細 胞數分別計算各種測試化合物所引起之淋巴細胞降低。數 據以平均值土STDEV表示。 舉例而言，表2顯示與未處理動物之平均淋巴細胞數相 比，在向指定物種經口投與指定劑量（mg/kg)的一些式（I) 化合物後的指定時間點（小時），對淋巴細胞數的影響。 表2 : 實例 編號 物種 劑量 (mg/kR) 時間點 (小時） 經口給藥24小時後的 殘餘淋巴細胞數 21 C57BL/6NCrl 小鼠 30 24 17.8 % ±2.3 55 C57BL/6NCrl 小鼠 30 24 43.6 % ±4.6 43 C57BL/6NCrl 小鼠 30 24 21.8% ±3.4 29 C57BL/6NCM 小鼠 30 24 35.6 % ±4.6 34 C57BL/6NCM 小鼠 30 24 24.2 % ± 2.3 62 C57BL/6NCrl 小鼠 30 24 31.5 % ±8.0 42 C57BL/6NCrl 小鼠 30 24 19.4 % ±2.3 153576.doc -131 - 201130811
42 65 66 ii 30 30 32 33 23 70
H 11 84 呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的本發明化合物 (例如式（I)化合物）展現有價值的藥理學特性，例如作為 S1P1受體拮抗劑，例如如上文活體外及活體内測試中所指 示且因此表明可用於療法。 效用 本發明化合物可用於治療選自以下之適應症： 由淋巴細胞相互作用介導之疾病或病症，例如移植中， 諸如細胞、組織或器官同種異體移植或異種移植之急性或 慢性排斥反應或移植物功能延遲恢復、移植物抗宿主疾 病；自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎、全身性紅斑性 狼瘡症、橋本曱狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、神 經痛、貝西氏病、早格納肉牙腫病、僵直性脊椎炎、多發 性肌炎、CIDP(慢性特發性脫髓鞘多發性神經病）、I型或π 型糖尿病及與其有關之病症、血管炎、惡性貧血、休格連 153576.doc •132· 201130811 氏症候群、葡萄獏炎、牛皮癖、葛瑞夫兹眼病變、斑形脫 髮及其他’過敏性疾病，例如過敏性哮喘、異位性皮炎、 過敏性鼻炎/結膜炎、過敏性接觸性皮炎；視情況伴有潛 在異吊反應之發炎疾病，例如發炎性腸病、克羅恩氏病或 潰癌性結腸炎、内因性哮喘、發炎性肺損傷、冑炎性肝損 傷、發炎性腎絲球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節炎、刺激 性接觸性皮炎及其他濕療性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導 之病症的皮膚病癥、發炎性眼病、角膜結膜炎、心肌炎或
肝炎，缺血/再灌注；{g值 L 行隹，王相傷，例如心肌梗塞、中風、腸缺 血、腎衰竭或失血性休克、創傷性休克；癌症，例如乳 癌、T細胞淋巴癌或T細胞白血㉟；感染性疾病，例如中毒 性休克（例如超抗原誘發）、敗血性休克、成人呼吸箸迫症 候群或病毒感染’例如侧；病毒性肝炎，例如B型或c 型肝炎；慢性細菌感染；或神經退化性疾病，例如阿兹海 =氏病、肌萎縮性側索硬化或老年癡呆症。細胞、組織或 實體器g移植之實例包括例如膜島、幹細胞 組織、神經元组織、心臟、肺、心-肺組合、腎臟角： 臟、腸、胰臟、氣管或食道。 此外’本發明化合物（例如式⑴化合物）適用於治療及/或 預防與以下有關之疾病或病症：血管新生作用失調，例如 眼部新血#生成引起之疾病’尤其視賴病變（糖尿病性 視網膜病變、年齡相關之黃斑變性）；牛皮癬丨血管母細 胞，諸h帛狀痣」（=血管瘤）；各種發炎疾病，諸如 關即炎，尤其類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化及移植後發 153576.doc -133^ 201130811 生之動脈粥樣硬化、子宮内膜異位症或慢性哮喘；及尤其 腫瘤疾病（實體腫瘤，以及白血病及其他液體腫瘤）。 因此，作為另一實施例，本發明提供本發明化合物（例 如式⑴化合物）或其鹽於療法中之用途。 在另實施例中’療法係選自可由神經顆胺醇-卜填酸 酯之结抗劑治療之疾病。 在另一實施例中，疾病係選自上述清單，宜為由淋巴細 胞相互作用介導之疾病或病症，例如移植中，諸如細胞、 組織或器官同種異體移植或異種移植之急性或慢性排斥反 應或移植物功能延遲恢復、移植物抗宿主疾病；自體免疫 疾病，例如類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、橋本 曱狀腺炎夕發性硬化症、重症肌無力、神經痛、貝西氏 病、韋格納肉牙腫病、僵直性脊椎炎、多發性肌炎、 CIDP( Jt陡特發性脫趙鞘多發性神經病）、丨型或η型糖尿病 及與其有關之病症、血f炎、惡性貧血、休格連氏症候 葡萄膜炎牛皮癬、葛瑞夫茲眼病變、斑形脫髮及其 他，過敏性疾病，例如過敏性哮喘、異位性皮炎、過敏性 鼻炎膜炎、過敏性接觸性皮炎；視情況伴有潛在異常 ，應之發炎疾病’例如發炎性腸病、克羅恩氏病或潰瘍性 -腸炎0因性哮喘、發炎性肺損傷、發炎性肝損傷、發 炎性腎絲球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節炎、刺激性接觸 1±皮炎及其他濕耗皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導之病症 的皮膚病癥、發炎性眼病、角膜結膜炎、心肌炎或肝炎； 缺血/再4主損傷’例如心肌梗塞、中風、腸缺血、腎衰 153576.doc -134- 201130811 ==叫創傷性休克;癌症，例如乳癌、-胞 如超抗原誘;胞)白：病，纟染性疾病，例如中毒性休克(例 基咸达n x 性休克、成人呼吸窘迫症候群或病 :^，例如AIDS ;病毒性肝炎，例如B型或c型肝炎； 慢性細菌感染；或神經退化性疾病，例如阿茲海默氏病、 肌萎縮性側索硬化或老年癡呆症。細胞、組織或實體器官 移植之實例包括例如胰島、幹細胞、骨髓、角膜組織、神 、、’主7G、’且織、心臟、肺、心_肺組合、腎臟、肝臟、腸、胰 臟、氣管或食道》 亦適於治療及/或預防與以下有關之疾病或病症：血管 新生作用失調，例如眼部新血管生成引起之疾病尤其視 網膜病變（糖尿病性視網膜病變、年齡相關之黃斑變性” 牛皮癖；血管母細胞瘤，諸如「莓狀痣」（=血管瘤）；各 種發炎疾病，諸如關節炎，尤其類風濕性關節炎、動脈粥 樣硬化及移植後發生之動脈粥樣硬化、子宮内膜異位症或 慢性哮喘；及尤其腫瘤疾病（實體腫瘤，以及白血病及其 他液體腫瘤）。 在另一實施例中，本發明提供治療藉由調節S丨P受體治 療之疾病的方法’其包含投與治療學上可接受之量的式⑴ 化合物或其鹽。在另一實施例中’疾病係選自上述清單。 對於約50-70 kg之個體’本發明醫藥組合物或組合的單 位劑量可為約1-1000 mg活性成分、或約1_5〇〇 mg或約 250 mg或約 1-150 mg或約 0.5-100 mg、或約 1_5〇 mg活性成 分。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體 I53576.doc -135· 201130811 之物種、㈣、年齡及個別情況、所治療病症或疾病或其 威重程度而定。-般熟習此項技術的醫師、臨獸 醫可w肋疾錢展所必= 的各種活性成分之有效量。 ％ 可在活體外及活體内測試中使用有利哺乳動物（例如小 鼠、大鼠、犬、狼)或其經分離器官、組織及製劑證明上 述劑量特性。本發明化合物可以溶液（例如水溶液）形式舌 體外施用及以例如懸浮液或水溶液形式經腸、非經腸（宜 為靜脈内）活體内施用。活體外劑量可在約10_3莫耳濃度至 1〇·9莫耳漠度範圍内。活體内治療有效量可視投與途徑而 定在約 0.1-500 mg/kg 或約 1-100 mg/k0^圍内。 組合 本發明化合物可與一或多種其他治療劑同時、或在其之 前或之後投與。本發明化合物可藉由相同或不同投與途徑 單獨投與或與其他藥劑一起在同一醫藥組合物中投與。 式（I)或式（Π)化合物可作為單獨活性成分投與或例如作 為佐劑配合其他藥物（例如免疫抑制劑或免疫調節劑或其 他消炎劑，例如用於治療或預防同種異體移植或異種移植 急性或慢性排斥反應或發炎或自體免疫病症，或化學治療 劑’例如惡性細胞抗增殖劑）投與。舉例而言，式⑴或式 (Π)化合物可與以下組合使用：鈣調神經磷酸酶抑制劑 (calcineurin) ’ 例如環孢靈 A(CyCi〇Sp0rjn a)或 fk 506 ; mTOR抑制劑’例如雷帕黴素（rapamycin)、4〇_〇_(2羥基 乙基）-雷帕黴素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、 153576.doc -136- 201130811 AP23675、AP23841、TAFA-93、拜利莫司-7(biolimus-7)或 拜利莫司-9，具有免疫抑制特性之子囊徽素（asc〇rnyCin)， 例如 ABT-281、ASM981(0比美莫司（Pimecr〇iimus))等；皮 質類固醇’壞鱗酿胺；硫β坐。票吟（azathi〇prene);甲胺嗓岭 (methotrexate);來氟米特（iefiunoinide) ; 〇米唾立賓 (mizoribine)；黴酚酸或鹽；黴酚酸嗎啉乙酯 (mycophenolate mofetil) ; 15-去氧斯匹胍素（15- deoxyspergualine)或其免疫抑制同系物、類似物或衍生 物；PKC抑制劑’例如WO 02/38561或WO 03/82859中所揭 示’例如實例56或70之化合物；JAK3激酶抑制劑，例如 N-本甲基-3,4- 一經基-亞苯曱基-氰基乙醯胺α-氰基- (3,4-二 羥基）-]Ν-苯曱基肉桂醯胺（酪胺酸墙酸化抑制劑ag 490(Tyrph〇Stin AG 490))、靈菌紅素25-C(pr〇digi〇sin 25- C)(PNU156804)、[4-(4'_羥基苯基）_胺基·6,7-二甲氧基唾唑 啉](WHI-P131)、[4-(3’-溴-4’-羥基苯基）-胺基·6,7·二甲氧 基喹唑啉KWHI-P154)、[4-(3，，5·-二溴-4，-經基苯基）_胺基· 6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4_基）-胺基]-哌啶 基}-3 -側氧基-丙睛（呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形 式’例如單檸檬酸鹽（亦稱為CP_69〇,550))、或如W〇 04/052359或WO 05/066156中所揭示之化合物；JAK2激酶 抑制劑’例如[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基·苯基比 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[6-(順-3,5-二甲基-哌嗪_ι_基）_吡啶_ 3-基]-胺（WO 2009098236 中之實例 267)、β-環戊基-4·(7η_ 153576.doc •137- 201130811 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-(βΙΙ)-1Η- »比唑-1-丙腈 (1^^8018424)、來他替尼（1651&111>1:丨1^1))(匚£?701)、（1^-第三 丁基-3-(5-曱基-2-(4-(2-(。比咯啶-1-基）乙氧基）苯基胺基）嘧 啶-4-基胺基）苯磺醯胺（TG101348)、11-[2-(1-吡咯啶基）乙 氧基]-14，19-二氧雜-5,7,27-三氮雜四環[19.3.1.1(2,6).1(8，12)] 二十七烷-1(25),2(27),3，5,8(26)，9，11，16,21，23-十烯（SB1 51 8 或ONX-0803)、N-(氰基甲基）-4-[2-[4-(4-嗎啉基）苯基胺基] 嘧啶-4-基]苯曱醯胺（CYT387) ; STAT3抑制劑，諸如N-[5-(2·呋喃基）-l，3,4-噁二唑-2-基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺（STX-0119) ; IL-6受體抗體，諸如阿來組單抗（atlizumab);神經 鞘胺醇-1-磷酸酯受體調節劑，諸如FTY720(芬戈莫德 (fingolimod))、或WO 2005/000833中揭示之化合物；免疫 抑制單株抗體，例如白血球受體（例如MHC、CD2、CD3、 CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、 CD58、CD80、CD86)或其配位體之單株抗體；其他免疫 調節化合物，例如具有CTLA4或其突變體之胞外域之至少 一部分的重組結合分子，例如CTLA4或突變體之至少胞外 部分連接於非CTLA4蛋白序列，例如CTLA4Ig(例如指定為 ATCC 68629)或其突變體，例如LEA29Y ;黏附分子抑制 劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮 抗劑或VLA-4拮抗劑；或化學治療劑，例如太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、吉西他濱（gemcitabine)、順鉑（cisplatinum)、 小紅莓（doxorubicin)或5-氟尿嘧啶；或抗感染劑。 在另一實施例中，本發明係關於一種組合，其包含如任 153576.doc • 138 - 201130811 一實施例中所述之式⑴或式（π)化合物或其鹽及至少另一 種選自以下之藥物：JAK2激酶抑制劑，例如[7气3 二氟_ 4-嗎啉-4-基甲基·苯基）_7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶_2_基卜[6_ (順-3,5-二甲基-哌嗪-1-基）-吡啶一-基卜胺^^) 2〇〇9〇98236 ° 中之實例267)、β-環戊基-4-(7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶一基卜 (PR)-lH-° 比唑-1-丙腈（INCB018424)、來他替尼（CEp7〇1)、 (N-第三丁基-3-(5-甲基-2-(4-(2-(。比嘻啶基）乙氧基）苯基 胺基）嘧啶-4-基胺基）-苯磺醯胺（TG101348)、塔索替尼 (tasocitinib)(CP690550)、11-[2-(1· 比洛咬基）乙氧某]_ 14，19-二氧雜-5,7,27-三氮雜四環 ^9.3.1^2 6) 1(812)]二 十七烧-1(25),2(27)^8(26),9, U，16,21，23_十烯（861518或 ONX-0803)、N·(氰基甲基）-4-[2_[4_(4_嗎啉基）苯基胺基]嘧 啶-4·基]苯甲醯胺（CYT387)(呈游離形式或醫藥學上可接受 之鹽形式）。 在另一實施例中，本發明係關於一種組合，其包含如任 一實施例中所述之式（I)或式（II)化合物或其鹽及至少另一 種選自以下之藥物：JAK3激酶抑制劑，例如N_笨甲基_ 3,4-二羥基-亞苯曱基-氰基乙醯胺心氰基_(3,4_二羥基）_]N_ 苯曱基肉桂醯胺（酪胺酸磷酸化抑制劑AG 49〇) '靈菌紅素 25-C(PNU156804)、[4-(4，-羥基笨基）·胺基 _6,7_ 二甲氧基喹 唑啉](WHI-P131)、[4-(3’_ 溴-4’-羥基苯基）_胺基·6,7_ 二曱 氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3，，5，-二溴_4，·羥基笨基）_胺 基·6,7-二曱氧基喹唑啉]WHI_P97、KRX211(呈游離形式 或醫藥學上可接受之鹽形式）。 153576.doc •139- 201130811 式（I)或式（Π)化合物與至少另一種選自JAK2及/或JAK3 抑制劑之化合物的組合可有益於治療癌症，諸如乳癌、結 腸直腸癌、威爾姆氏腫瘤（Wilms tumor)或其類似癌症。 在另一實施例中’本發明係關於如上文所述之組合（例 如式（I)或式（II)化合物與至少另一種例如選自jAk2及/或 JAK3抑制劑的化合物）的用途’其係用於治療癌症，尤其 乳癌、結腸直腸癌或威爾姆氏腫瘤。 如本文所用之術語「共投與」或「組合投與」或其類似 術語意欲涵蓋向單個患者投與所選之治療劑，且意欲包括 該等藥劑並非必需經由相同投與途徑投與或同時投與之治 療方案。 如本文所用之術語「醫藥組合」意謂 以上活性成分所產生之產物1包括活性成分之固定或非 定組合。術語「固定組合」t謂活性成分（例如式⑴或 (Π)化合物）與辅劑均以單一實體或劑量之形式同時投與 者。術語「非固定組合」意謂活性成分(例如式⑴或式:] 化合物）與輔劑均以各別實體形式同時、並行或無特定 間限制依序投與患者，其中兮 丹τ这才又與向患者體内提供治療 效量之該兩種化合物。非固定組合亦適用於混合療法:、. 如投與二種或三種以上活性成分。 在一實施例中，本發明娌^ ^ 奉發明棱供一種產品，其包含
(II)化合物及至少一插苴从、人A 種其他b療劑作為組合製劑以 分別或依序用於療法Φ。^ ^ 縻去中。在-實施例中，療法為 經鞘胺醇-1-磷酸酯受體介选 欺田’ 導之疾病或病況。以組合製劑; 153576.doc •140· 201130811 式耠供之產品包括包含式⑴或式(II)化合物及其他治療劑 於同一醫藥組合物中的組合物，或呈各別形式（例如套組 形式）的式（I)或式（11)化合物及其他治療劑。 在-實施例中’本發明提供包含式⑴或式⑻化合物及 另-種治療劑之醫藥組合物。醫藥組合物可視情況包含如 上文所述之醫藥學上可接受之賦形劑。 在-實施例中’本發明提供包含兩種或兩種以上各別醫 樂組合物的套組’其中至少-者含有式⑴或式(Π)化合 物在f施例中，套組包含用於分別保留該等組合物之 構件，諸如容ϋ、分隔之小瓶或分隔H該套組之實 例為通f用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之發泡包裝。 本發明之套組可用於例如經口及非經腸投與不同劑型， 用於在不同給藥間隔時間投與各別組合物，或用於相對於 彼此滴疋各別組合物。為有助於順應性，本發明套組通常 包含投藥說明書》 在本發明之組合療法中，本發明化合物及另一種治療劑 可由相同或不同製造商製造及/或調配。&外，本發明化 :物及其他治療劑可集合為組合療法：⑴之後將將組合產 叩交給醫師（例如在套組包含本發明化合物及其他治療劑 的隋形中)，(11)在即將投與之前由醫師自己(或在醫師指導 下）執行，（111)由患者自己執行，例如在依序投與本發明化 合物與另一種治療劑期間。 因此’本發明提供式⑴或式（11)化合物之用途，其係用 於治療由神經韻醇小璘―受體介導之㈣或病況，其 153576.doc 201130811 中製備藥物以供與另一種治療劑— mm 起投與。本發明亦提供 另-種治療劑之用③’其係用於治療由神經鞘胺醇小磷酸 -曰又體介導之疾病或病況，其中藥物與式⑴或式(Η)化合 物一起投與。 本發明亦提供用於治療由神經勒胺醇璃酸醋受體介 導之疾病或病況之方法中的式⑴或式（π)化合物，其中製 備式（I)或式（II)化合物以供與另—種治療劑—起投與。本 發明亦提供用於治療由神經鞘胺醇_丨_磷酸酯受體介導之疾 病或病況之方法中的另一種治療劑，其中製備該另一種治 療劑以供與式（I)或式（II)化合物一起投與。本發明亦提供 用於治療由神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體介導之疾病或病況之 方法中的式⑴或式（Π)化合物，其中式⑴或式（11)化合物與 另一種治療劑一起投與。本發明亦提供用於治療由神經鞘 胺醇-1 ·磷酸酯受體介導之疾病或病況之方法中的另一種户 療劑，其中該另一種治療劑與式（I)或式（11)化合物一起投 與。 發明概要 實施例1描述一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽；
其中， 153576.doc •142- (I) 201130811 R1為氫、鹵素或視情況經鹵素取代之(^-(：6烷基； R2為鹵素、視情況經鹵素取代之匸丨-匕烷基、氰基、或視 情況經鹵素取代之〇丨-(：6烷氧基； 或R1及R2與其所連接之C原子一起形成具有6-10個碳原子 之芳基環，其可視情況經i-4個選自以下之取代基取代： 氰基、視情況經鹵素取代之Ci-q烷基、視情況經鹵素取 代之Ci-C4烷氧基、及鹵素； R3為氫 '鹵素或視情況經鹵素取代烷基； R4為氫、c3-C6環烷基或視情況經鹵素取代之(^-(：6烷基； R5為氫或烷基； R6與R7獨立選自H及c1·C6烷基，或其可與其所連接之碳 原子一起形成3-7員飽和碳環； R8與R9獨立選自H及C1-C6烷基，或R8及R9可與其所連接 之原子一起形成視情況經以下取代一或多次的4_7員雜 環：視情況經鹵素取代之C丨-C6烷基、三氟甲基、羥基或 胺基； n=l、2、3 或 4 ; R10為氫、C〗-C6烷基、胺基、羥基或（^-(：6烷氧基； R係選自Η ;視情況經匸广匕烷基、烷氧基、鹵素或羥 基取代之苯基；及視情況經Cl-c6烷氧基、鹵素、羥基、 或苯基取代的Ci_c6烷基，該苯基視情況經Ci_c6烷基、Cl_ C6烧氧基、鹵素或經基取代， Χι、X2、X3及χ4各自獨立選自N4CR11， 各情形中之R11獨立選自η、鹵基、氰基、氧基、 153576.doc •143- 201130811 視情況經鹵基取代之（^-(：6烷基、或-SOa-CrCe烷基；及 Y在每次出現時獨立代表CR12R13，其中R12與R13獨立選 自H&C1-C6烷基。 實施例2描述一種式（π)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽， R3
COOR R10 (Π) 其中 R1為氫、函素或視情況經_素取代之C丨-c6烷基； R2為鹵素、視情況經鹵素取代2Cl-C6烷基、氰基、或視 情況經鹵素取代之C丨-C6烷氧基； 或R1及R2與其所連接之C原子一起形成具有6-10個碳原子 之芳基環，其可視情況經1 -4個選自以下之取代基取代： 氰基、視情況經鹵素取代之烷基、視情況經鹵素取 代之C丨-C4烷氧基、及鹵素； R3為氫、鹵素或視情況經鹵素取代烷基； R4為氫、C3-C6環烷基或視情況經鹵素取代之匸丨-匕烷基； R5為氫或CVCe烷基； R6與R7獨立選自η及C丨-C6烷基，或其可與其所連接之碳 原子一起形成3-7員飽和碳環； n=l、2、3 或 4 ; R10為氫、CrCe烷基、胺基、羥基或(^-(：6烷氧基； 153576.doc -144- 201130811 R係選自Η ;視情況經(^-(：6烷基、（^-(：6烷氧基、鹵素或羥 基取代之苯基；及視情況經(^-(：6烷氧基、鹵素、羥基、 或苯基取代的CrG烷基，該苯基視情況經(^-(：6烷基、Cf C6烧氧基、鹵素或經基取代； Χι、X2、X3及X4各自獨立選自N或CR11， 各情形中之R11獨立選自H'鹵基 '氰基 ' (:丨-匕烷氧基、 視情況經函基取代之C!-C6烧基、或- S〇2_Ci_C6烧基；及 Y在每次出現時獨立代表CR12R13，其中R12與R13獨立選 自Η及視情況經鹵素取代之匚丨-仏烷基。 實施例3描述實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R1及R代表氫。 實施例4描述上文列舉之任一實施例之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，其中η為2。 實施例5描述上文列舉之任一實施例之化合物，其中χ3 為CR11且其中R11代表曱基。 實施例6描述上文列舉之任一實施例的化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，其中R4為三氟甲基且R5為氫。 實施例7描述實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其係選自： 1-{3-[ 1-(4-氯-3-曱基-苯基）_乙基胺基]-苯曱基卜氮雜環丁 烷-3-甲酸， 1-{3-[1-(4-氣-3-曱基-苯基）_丙基胺基]-苯曱基卜氮雜環丁 烧-3 -甲酸， l-{3-[(R)-l-(4·氣曱基-苯基）·丙基胺基]-苯甲基卜氮雜 153576.doc -145· 201130811 環丁烷-3-甲酸’ 1-{5-[1-(4-氯-3-f基-苯基）-丙基胺基]_2·曱基·苯甲基}-氮 雜環丁烷-3-甲酸’ 1-{3-[1-(4-氯-3-甲基-苯基丙基胺基]甲基-笨甲基}-氮 雜環丁烷-3-甲酸’ l-(l-{3-[(R)-l-(4_氟3_曱基_本基）_丙基胺基]-笨基}-乙 基）-氮雜環丁烷-3-甲酸’ 1-{3-[1-(4-氣-3-甲基·苯基丙基胺基]·2_甲基-苯曱基}-氮 雜環丁烷-3-甲酸’ l-{3-[(R)-l-(4-氯-3-曱基-苯基）_丙基胺基]-苯曱基}-3-甲 基-氮雜環丁烷-3-甲酸’ 1-{3·[1-(4·氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-5·甲基-苯曱基}-氮 雜環丁烷-3-甲酸’ 1-(1-{5-[1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]_2-甲基·苯基}-乙 基）-氮雜環丁烷-3-f酸’ (11)-1-{3-[(11)-1-(4-氟-3-甲基-苯基）_丙基胺基]-苯甲基}-0比 咯啶-3 -甲酸， (S)-l-{3-[(R)-l-(4-氣-3·甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基}-。比 咯啶-3 -甲酸， l-(l-{3-[(R)-l-(4-氣-3 -曱基-苯基）-丙基胺基]•苯基}-丙 基）-氮雜環丁烷-3-甲酸’ (R)-l-{3-[l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-苯甲 基} - °比洛咬-3 -甲酸’ (11)-1-{3-[1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-5-甲基-苯甲 153576.doc -146- 201130811 基}-n比0各唆-3 -甲酸’ 1-{3-[(11)-1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯曱基}_3_乙 基-氮雜環丁烷-3-曱酸’ 1-{3-[1-(4 -氯-3-甲基-本基）-2-甲基-丙基胺基]-苯甲基卜氮 ' 雜環丁烷-3-甲酸’ • “^-[(…-^(心氯^一-二曱基-苯基卜丙基胺基卜苯甲基卜氮 雜環丁烷-3 -甲酸， 1-{3-[(R)-i_(4-氯-3,5-二曱基-苯基）-丙基胺基]•苯甲基卜氮 雜環丁烷-3-甲酸， 1-{3-[(R)-i_(5 -氯-萘-2-基）-丙基胺基]-苯甲基}•氮雜環丁 烧· 3 ·曱酸， (尺)-1-{5-[(8)-1-(4-氯-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]_ 2·甲基-苯甲基}•吡咯啶-3-曱酸， 氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯曱 基卜氮雜環丁烷-3-甲酸， (汉)-1-{5-[(11)-1-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-苯 曱基}-。比洛咬-3-甲酸， 1-{3-[(11)-1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-氟-笨曱基}_ 氮雜環丁烷-3-曱酸， • (尺)_1-{3-[(11)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]_2-氟-苯甲 基}·°比咯啶-3-曱酸， 1-{3-[(尺)-1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-4-氟-笨甲基}_ 氮雜環丁烷-3 -甲酸， (尺)-1-{3-[(11)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-4-氟-苯曱 153576.doc •147· 201130811 基}_°比略0定甲酸， 1_{5乂化>1_(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯甲 基} 3曱基·氮雜環丁烷-3-甲酸， )$氣5~[(S)-i-(4_氣-3 -甲基-苯基）_2,2,2 -三氟i-乙基
胺基]-苯甲基！ DU_ A 丞卜比咯啶-3-曱酸， (R)-i-{3-[(s)-k(4·氣_3曱基苯基）_2 2 2_三氟-乙基胺基]_ 2,6-二甲基_笨甲基)·吡咯啶小甲酸， 1-{3-[(8)-1-(4_氣_3•甲基苯基）_2,22·三氟-乙基胺基]_26_ 二曱基-苯曱基μ氮雜環丁烷_3_甲酸， (R)-l-{3-[(R)_K(4氣_3_甲基苯基）_丙基胺基卜2 6_二甲基_ 苯甲基}-吡咯啶甲酸， 1_{3_[(R)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2,6-二曱基-苯 甲基}-氮雜環丁烷·3_曱酸， (R)-l-{5-[(S)-i_(4·氣·3-甲基-苯基）·2,2,2-三氟-乙基胺基]-2·乙基-苯甲基}-吡咯啶-3-曱酸， l-{5-[(S)-l-(4·氣·3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-乙 基-苯曱基}-氮雜環丁炫_3_曱酸， 〇1)-1-{5-[(汉)_1_(4_氣_3-甲基-苯基丙基胺基]_2_乙基-苯 曱基}-°比洛咬-3-甲酸， ^{^-[(R)-1-(4-氣-3_曱基-苯基）-丙基胺基]乙基-苯甲 基}-氮雜環丁烷_3_甲酸， (R)_M2·氣-5-[(R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-苯曱 基}·吡咯啶-3-甲酸， 氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟·乙基胺基]-2-甲 153576.doc •148- 201130811 基-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-曱酸， 3_{3_[(S)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-2,2,2·三氟-乙基胺基]-2,6-二甲基笨甲基胺基}-丙酸， 1_{5_[(11)-1-(4-氯-3,5-二曱基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-笨 甲基卜氮雜環丁烷-3-甲酸， + 氯·3,5_二曱基-苯基）·丙基胺基]_2_甲基-笨甲基}-吨0各啶_3_曱酸， (RM_{2-氣-5-[(R)-l-(4-氯-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-笨 甲基}-。比洛咬_3_曱酸， (R)-l-{5-[(R)-l_(4-氯·3,5-二甲基-苯基）-乙基胺基]-2-曱基-苯甲基} -η比嘻咬-3 -甲酸， 3_{5-[(11)-1-(4-氯-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯 甲基胺基丙酸， (R)-1-{2·氯- 5-[(R)-l - (4-氯-3,5-二曱基-苯基）_乙基胺基]-苯 甲基}-°比咯啶-3-曱酸， 3-{5-[(尺)-1-(4-氯-3,5-二曱基-苯基）-乙基胺基]_2-曱基-笨 甲基胺基丨-丙酸， 3-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氯-3,5-二曱基-笨基）-丙基胺基]-苯曱 基胺基} •丙酸， (R)-3 - {5-[(R)_ 1-(4 -氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]_2_甲基· 苯甲基胺基}-2-曱基-丙酸， 3-{5-[(S)-l-(4-氣-3,5-二曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]_ 2- 甲基-苯甲基胺基}-丙酸， 3- {2-氯-5-[(S)-l-(4-氯-3,5-二甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基 153576.doc -149- 201130811 胺基]-苯曱基胺基}-丙酸’ 3-{2-氣-5-[(S)-l-(4-氮-3 -甲基-苯基）-2,2,2_三氟-乙基胺 基]-苯曱基胺基}-丙酸’ 3- {2-氣-5-[(11)-1-(4-氣-3,5-二曱基-苯基）-丙基胺基]-苯曱 基胺基丨-丙酸， l-{2-[(R)-l-(4-氣-3 -甲基-苯基）·丙基胺基]氟比咬基 甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸’ (R)-l-{5_氣-2-[(R)-l-(4-氣甲基·苯基）-丙基胺基]-。比咬- 4- 基甲基}-吡咯啶-3-甲酸’ (R)-l-{5-[(R)-l-(4-氣-3 -甲基-苯基）_丙基胺基]-2·甲基·°比 啶-3-基甲基}•吡咯啶-3-甲酸’ 1 - {5 -氣- 2-[(R)-1-(4-氯-3 -甲基-苯基）·丙基胺基]-β比咬-4-基 曱基}-3-甲基-吡咯啶-3-甲酸’ 3-({5 -氣-2-[(R)-l-(4-|l -3 -曱基-苯基）-丙基胺基]_0比啶_4-基曱基}-胺基）-丙酸， (R)-l-{5-氣-2-[(R)-l-(4-氣-3,5_二甲基 _苯基）·丙基胺基]-0 比 啶-4-基甲基}-吡咯啶-3-甲酸’ (11)-1-{2-[(11)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-5-甲基-。比 咬_4_基甲基}-0比11各0定-3-甲酸’ 1-{2-氣-5-[(1〇-1-(4-氯-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲 基卜氮雜環丁烷-3-甲酸’ 1-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氣_3·甲基-笨基）·丙基胺基]-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 1-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氯-3_甲基·苯基）-2_甲基-丙基胺基]_笨 153576.doc -150- 201130811 曱基卜氮雜環丁烷-3-曱酸， 1_{2_氣-5_[(R)、K(4-氯-3,5-二甲基-苯基）-2-曱基-丙基胺 基]-笨甲基卜氮雜環丁炫_3_曱酸， 1-{2_氣_5-[(8)4-(4-氯_3_曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-苯曱基}-3-甲基_氮雜環丁烷_3_曱酸， 1_{2-氣-5-[(尺)-1-(4-氯-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-苯曱 基}_3-曱基-氮雜環丁烷_3_曱酸， 1-{3-[〇1_(4_氯_3-甲基苯基）2 2 2·三氟乙基胺基]_苯甲 基}-氮雜環丁烷甲酸， 卜{3~[(8)-1_(4_氣_3-甲基-苯基）_22,2_三氟-乙基胺基]-笨甲 基}_氮雜環丁燒甲酸， l-{5-[(S)-i_(4_氣·3_甲基-苯基）_2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-三 氟曱基-笨曱基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， ^{54(8)-1-(4-氯_3_甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-甲 基-笨曱基}-氮雜環丁烧-3-曱酸， ^{5^(8)-1-(4-氣_3_甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-敗-笨甲基}•氮雜環丁烷-3-甲酸， i-i2-氯-5-[(S)-1-(4-氯-3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-笨甲基卜吡咯啶_3-曱酸， 3-((S)-l-{3-[(S)-l-(4-氯-3·曱基-苯基）_2,2,2_ 三氟-乙基胺 基]-笨基}-乙基胺基）-丙酸 氯-3-曱基-苯基）-丙基胺基]·°比咬-2_基甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 1-{2-[(R)_i_(4-氯-3 -曱基-苯基）_丙基胺基]比啶-4_基曱 153576.doc •151· 201130811 基卜氮雜環丁烷-3-甲酸’ 1-(3-{[(H)-(4-氯-3-甲基-苯基>環丁基-甲基]-胺基}-笨曱 基）-氮雜環丁烷-3-f酸’ 1_(3-{[(S)-(4-氯-3 -甲基-苯基）_環丁基·甲基]-胺基卜笨甲 基）-氮雜環丁烷-3-f酸’ ^44(11)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-吡啶-2-基甲 基}-氮雜環丁烷-3-f酸’ i-{5_氣-2-[(R)-l-(4-氯-甲基-苯基）_丙基胺基]-0比唆-4-基 甲基卜氮雜環丁烷-3-甲酸’ 3-{5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）_丙基胺基]-2-曱基-笨 曱基胺基}-2,2-二甲基··丙酸’ (8)-3-{5-[(11)-1-(4-氟-3,5_二曱基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-苯曱基胺基}-2-甲基-丙酸’ 3-({5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）·丙基胺基]-2-甲基-苯 甲基卜曱基-胺基）-两酸’ 1-{5-[(3)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-甲 基-苯甲基}-3-曱基-0比洛咬-3·甲酸， (R)-l-{5-氯-2-[(S)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）_2,2,2-三氟-乙基 胺基]-吡啶-4-基甲基比咯啶-3-甲酸， 3-({5 -氣-2-[(S)-l-(4-氣-3 -甲基-苯基）_2,2,2-三氟-乙基胺 基]比。定-4·基甲基}-胺基）-丙酸， 1 _ {5 -氯- 2-[(R)-l -(4-氣·3 -甲基-苯基）_丙基胺基]比咬·4·基 曱基}-3-甲基-吡咯啶-3·曱酸（單一立體異構體A)，及 1-{5-氯-2_[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）_丙基胺基]比啶-4•基 153576.doc -152- 201130811 甲基}-3-甲基-吡咯啶甲酸(單一立體異構體B)。 實施例8描述—種預防或治療由淋巴細胞相互作用介導 之疾病或病症於需要該治、农十^ 療或預防之個體的方法，該方法 包含向該個體投與有效量之舻 置之根據貫施例1或2定義之式⑴化 合物或式（II)化合物或其醫藥學上可接受之趟。 實施例9描述實施例1或2之式⑴化合物或^(„)化合物或 其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以治療 及/或預防由淋巴細胞相互作用介導之疾病或病症的藥 物。 實施例1〇描述實施例1或2之式⑴化合物或式（„)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用作藥物，尤其為 用以治療及/或預防由淋巴細胞相互作用介導之疾病或病 症的藥物。 實施例11描述用於上文列舉之任—實施例的方法、用途 或化合物’其中由淋巴細胞相互作用介導之該等疾病或病 症係關於移植，諸如細胞、組織或器官同種異體移植或異 種移植之急性或慢性排斥反應或移植物功能延遲恢復、移 植物抗宿主疾病；自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎、 全身性紅斑性狼瘡症、橋本甲狀腺炎（hashim〇t〇,s thyrmdis)、多發性硬化症、重症肌無力、神經痛、貝西氏 病（Behcet’s diSease)、韋格納肉牙腫病（Wegener，s granulamatosis)、僵直性脊椎炎、多發性肌炎、ciDp(慢性 特發性脫髓鞘多發性神經病）、〗型或n型糖尿病及與其有 關之病症、血管炎、惡性貧血、休格連氏症候群（Sj〇egren 153576.doc •153· 201130811 syndrome)、葡萄膜炎、牛皮癬、葛瑞夫兹眼病變（(}Γ&νΜ ophthalmopathy)、斑形脫髮及其他；過敏性疾病例如過 敏性哮喘、異位性皮炎、過敏性鼻炎/結膜炎、過敏性接 觸性皮炎；視情況伴有潛在異常反應之發炎疾病，例如發 炎性腸病、克羅恩氏病（Cr〇hn，s disease)或潰瘍性結腸炎、 内因性哮喘、發炎性肺損傷、發炎性肝損傷、發炎性腎絲 球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節炎、刺激性接觸性皮炎及 其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導之病症的皮膚病 癥、發炎性眼病、角膜結膜炎、心肌炎或肝炎；缺血/再 灌注損傷，例如心肌梗塞、中|、腸缺血、腎衰竭或失血 性休克、創傷性休克；癌症，例如乳癌、τ細胞淋巴癌或τ 細胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克（例如超抗原 誘發）、敗血性休克、成人呼吸窘迫症候群或病毒感染， 例如AIDS ;病毒性肝炎，例如B型或〇型肝炎；慢性細菌 感染，或神經退化性疾病，例如阿茲海默氏病（Alzheimer disease)、肌萎縮性側索硬化或老年癡呆症；其中細胞、 組織或實體器官移植之實例包括例如胰島、幹細胞、骨 髓、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心_肺組合、腎 臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食道；血管新生作用失調， 例如眼。卩新血管生成引起之疾病，尤其視網膜病變（糖尿 病性視網膜病變、年齡相關之黃斑變性）；牛皮癬；血管 母細胞瘤，諸如「每狀癌」（=血管瘤）；各種發炎疾病， 諸如關節炎’尤其類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化及移植 後發生之動脈粥樣硬化、子宮内膜異位症或慢性哮喘；及 153576.doc •154· 201130811 尤其腫瘤疾病（實體腫瘤’以及白血病及其他液體腫瘤）。 實施例12描述用於上文列舉之任一實施例的方法、用途 或化合物’其中該疾病或該病症係選自自體免疫疾病諸 如類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸病、 牛皮癖或夕發性硬化症’或其中該病症為腫瘤疾病，諸如 實體腫瘤’以及白血病及其他液體腫瘤。 實施例13描述一種組合，例如醫藥組合或套組，其包含 a)第一藥劑’其為如實施例1或實施例2所揭示之式（1)化合 物或式（II)化合物或其鹽，尤其為其醫藥學上可接受之 鹽’及b)至少一種輔劑，例如免疫抑制劑、免疫調節劑、 消炎劑、化學療劑或抗感染劑。 實施例14描述醫藥組合物，尤其用於上文列舉之任一實 施例之方法中的醫藥組合物，其包含實施例1或實施例2之 式（I)化合物或式（II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與其 醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合。 實施例1 5描述一種製造實施例1之式（I)化合物之方法， 其包含： (A)使式⑴之硝基醛衍生物與式（Π)之胺在還原性胺化條 件下，例如使用硼氫化鈉，諸如三乙酸硼氫化鈉），在諸 如惠寧驗（Hiinig’s base)之驗存在下反應，產生石肖基中間物 (iii)，
153576.doc •155· 201130811 其例如藉由化學還原，諸如在有催化劑（例如鈀/碳）或無催 化劑（例如含SnCl2<稀鹽酸水溶液）存在下氫化轉化成胺基 衍生物（iv)， 氫 催化劑 H〜Wv:r Λ2 (Ιν) 其與酮基衍生物（ν)例如在還原性胺化條件下，例如使用十 爛烧進一步反應，產生化合物（vi)，
其可或可不裂解成酸，例如藉由以諸如鹽酸之酸或諸如 UOH水溶液之鹼處理式之酯，產生根據式（1，）之定義的 最終化合物：
或： 脫除保護基
(B)使式（ν)之酮基衍生物與式（vii)之胺衍生物在還原性胺 化條件下，例如使用十硼烷，在例如甲醇之溶劑存在下反 應產生式（viii)之鹵基衍生物， 153576.doc -156- 201130811
(V)
(νϋ) R3
Υϊ
Hal 其例如藉由與例如t_BuLi(第三丁基鋰）之適當有機鋰試劑 進行_素金屬交換反應且隨後以DMF淬滅轉化成式（ix)之 醛，
其與式（11)之胺在還原性胺化條件下反應產生式（vi)之酯 或當R=氫時其將產生式（vi)之酸，
(v〇 或以適S格林納試劑（Grignard reagent)轉化式（ix)之搭產 生醇衍生物（X)，
其藉由氧化反應，諸如戴斯·馬丁高碘烷或使用吡啶_s〇3 153576.doc •157- 201130811 複合物’通常在例如非質子性溶劑之溶劑（例如二氣甲烷） 存在下轉化成鲷衍生物（xi)，
氧化 該酮（xi)接著在如上文所述之還原性胺化條件下以式（ii)之 胺轉化成式（xii)之最終化合物，其可視情況以例如酸（例如 鹽酸）或鹼（例如LiOH水溶液）處理以將酯裂解成羧酸（r= 氫）；
或： (C)使式（xiii)之胺與鹵基衍生物（xiv)在布加德偶合條件 (Buchwald coupling condition)下反應，例如使用例如參 (二亞苯甲基丙酮）二鈀（0)之催化劑，在諸如雙（三甲基矽 烷基）胺基鈉或第三丁醇金屬之鹼存在下反應，產生縮醛 衍生物（xv) ’其中各r’獨立表示Cl_6烧基、cs·7環烧基、笨 甲基，或其中R，與其所連接之氧原子形成5、6或7員環系 統，諸如亞甲基二氧雜環戊烷、伸乙基二氧雜環戊烷、伸 丙基二氧雜環戊烷， 153576.doc -158- 201130811
其例如藉由使縮搭衍生物與例如鹽酸或氫溴酸之酸反應脫 除保護基，產生醛（xvi)，
其與式（Ii)之胺衍生物反應產生式（xvii)之最終化合物，其 可視情況以例如酸（例如鹽酸）或鹼（諸如Li〇H水溶液）處 理，使酯裂解成羧酸（R=氫）；
還原劑
或： (D)使式（xviii)之鹵基酮與式（ii)之胺在如上文所述之還原 性胺化條件下反應產生式（xix)之齒基酯t間物，
或使式（XX)之il基胺衍生物與丙烯酸衍生物（xxi)在諸如醚 153576.doc -159- 201130811 合三氟化硼之路易斯酸（Lewis acid)存在下反應產生式 (xix)之函基S旨中間物，
Hat
R9
COOR
(XX) (xxi) (xix) 其與式（xiii)之胺在布加德反應條件下反應，例如使用例如 參（二亞苯曱基丙酮）二鈀（0)之催化劑，在諸如雙（三曱基 矽烷基）胺基鈉或第三丁醇金屬之鹼存在下反應，產生醋 化合物（xxii)，其可視情況以例如酸（例如鹽酸）處理，使g旨 裂解成羧酸（R=氫）。
實施例16描述一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
R1為氩、鹵素或視情況經鹵素取代2Cl_C6烷基； R2為函素、視情況經鹵素取代2Cl_c6烷基、氰基、Cl_C6 烷氧基； 153576.doc •160· 201130811 或R1及R2與其所連接之c原子一起形成具有6·ι〇個碳原子 之芳基環，其可視情況經1 -4個選自以下之取代基取代： 氛基、C「C4烷基、Cl-C4烷氧基及鹵素； R3為氫、齒素或視情況經鹵素取代之^匕烷基； R4為氫、C3-C6環烧基或視情況經鹵素取代之(^-(：6院基； R5為氫或Ci-C6烷基； R6與R7獨立選自1^及Ci_C6烧基，或其可與其所連接之碳 原子一起形成3_7員飽和碳環； R8與R9獨立選自烧基’或R8及R9可與其所連接 之原子一起形成視情況經Cl-C6烷基、三氟甲基、經基、 Ci-C6烧氧基或胺基取代一或多次的4_7員雜環； n=l、2、3 或 4 ; R10為氫、（：!-(：6烷基、胺基、羥基或心^烷氧基； R係選自Η ;視情況經匕^烧基、Cl-C6烷氧基、鹵素或羥 基取代之苯基；及視情況經Cl_c6烷氧基、鹵素、羥基、 或笨基取代的C〗-C6烷基，該苯基視情況經烷基、Cr C6烧氧基、鹵素或經基取代，
Xi、x2、x3及x4各自獨立選自N或CR11， 各情形中之R11獨立選自H、鹵基、氰基、Ci-C6烷氧基、 視情況經鹵基取代之Cl_C6烷基、或_S〇2-Cl_C6烷基；及 Y在每次出現時獨立代表CR12R13，其中R12與R13獨立選 自Η及Ci-Cs烧基。 實施例17描述一種式（11)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽， 153576.doc -161· 201130811
R3 R2 R1 其中 R1為氫、鹵素或視情況經鹵素取代之C丨-C6烷基； R2為鹵素、視情況經鹵素取代之<^-(：6烷基、氰基、C】-C6 烷氧基； 或R1及R2與其所連接之C原子一起形成具有6-10個碳原子 之芳基環，其可視情況經1 -4個選自以下之取代基取代： 氰基、Ci-G烷基、烷氧基及鹵素； R3為氫、鹵素或視情況經鹵素取代之(^-(：6烷基； R4為氩、C3-C6環烷基或視情況經鹵素取代之(^-(：6烷基； R5為氫或(VC6烷基； R6與R7獨立選自H及C1-C6烷基，或其可與其所連接之碳 原子一起形成3-7員飽和碳環； n=l、2、3 或 4 ; R10為氫、Ci-C6烧基、胺基、經基或Ci-Ce烧氧基； R係選自Η ;視情況經(^-(：6烷基、烷氧基、鹵素或羥 基取代之苯基；及視情況經C^-C^烷氧基、鹵素、羥基、 或苯基取代的(：丨-(：6烷基，該苯基視情況經烷基、Cr C6烧氧基、鹵素或經基取代； X】、x2、X3及X4各自獨立選自N或CR11， 各情形中之R11獨立選自H、鹵基、氰基、（：丨-(：6烷氧基、 153576.doc •162- 201130811 視情況經鹵基取代之Ci-Cg烧基、或- S〇2-Ci-C6烧基；及 Y在每次出現時獨立代表CR12R13，其中R12與R13獨立選 自Η及視情況經鹵素取代之c丨-C6烷基。 實施例18描述實施例16或17之化合物或其醫藥學上可接 • 受之鹽，其中R1及R代表氫。 - 實施例19描述實施例16或17之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其中η為2。 實施例20描述實施例16或17之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其中Χ3為CR11且其中R11代表甲基。 實施例21描述實施例1 6或17之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R4為三氟曱基且R5為氫。 實施例22描述實施例16或1 7之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其係選自： 1-{3-[1-(4-氯-3-甲基-苯基）-乙基胺基]-苯甲基}_氮雜環丁 烷-3-曱酸， 1-{3-[1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基}_氮雜環丁 烧-3 -曱酸， 1-{3-[(1〇-1-(4-氯-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-笨曱基卜氣雜 * 環丁烷-3-甲酸， 1_{5-[1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基·苯甲基卜ι 雜環丁烷-3-甲酸’ 1-{3-[ 1-(4-氣-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]-4-甲基-苯甲基卜氮 雜環丁烷-3-甲酸’ l-(l-{3-[(R)-l-(4-氯曱基-苯基）-丙基胺基]-苯基}-乙 153576.doc •163· 201130811 基）-氮雜環丁烷-3-曱酸， 1-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-苯甲基卜氮 雜環丁烷-3-甲酸， 氯-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-苯曱基曱 基-氮雜環丁烷-3-曱酸， 氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-5-曱基-苯甲基卜氮 雜環丁烷-3-甲酸， 1-(1-{5-[1-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-苯基}_乙 基）-氮雜環丁烷-3-曱酸， (R) -l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]·苯甲基卜„比 咯啶-3 -曱酸， (S) -l - {3-[(R)-1-(4-氣-3 -曱基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基卜。比 咯啶·3·甲酸， 1_(1-{3-[(1〇-1-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-苯基卜丙 基）-氮雜環丁烷-3-甲酸， (R)-l-{3-〇(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯曱 基} -°比0各咬-3-甲酸， (尺)-1-{3-[1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-5-甲基_苯曱 基}-吡咯啶-3 -甲酸， l-{3-[(R)-卜(4-氯-3-甲基-苯基）·丙基胺基]-苯曱基卜3_乙 基-氮雜環丁烷_3-曱酸’ i-U-f 1-(4-氯-3-甲基-苯基）-2-甲基-丙基胺基]-苯甲基}•氮 雜環丁烷-3-甲酸’ 1-{3-[(尺)-1-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）_丙基胺基]_苯甲基卜氮 J53576.doc •164- 201130811 雜環丁烷-3-甲酸， 1_{3-[(11)-1-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基}_氮 雜環丁烧-3 -甲酸， 1- {3-[(11)-1-(5-氣-萘-2-基）-丙基胺基]-笨甲基}-氮雜環丁 烧-3 -甲酸， • (RH-P-IXSH-O-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基卜 2- 曱基-苯甲基}-吨〇各咬-3-甲酸， 1-{5-[(11)-1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-笨甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， (R)-l-{5-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基.笨 曱基}-吡咯啶-3 -曱酸， l-{3-[(R)-l-(4 -氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-1-苯甲基}· 氮雜環丁烷-3-甲酸， (R)-l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]_2_氟-苯甲 基} -0比0各咬-3 -甲酸， l-{3-[(R)-l-(4 -氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-4·氟-笨甲基卜 氮雜環丁烷-3-甲酸，及 (R)-1 -{3-[(R)_ 1-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]_4_氟·苯甲 基}-吡咯啶-3-曱酸。 ' 實施例23描述實施例16或17之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其係選自： (R)-l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]·4_氟-苯甲 基}-°比洛咬-3-甲酸， 1-{5-[(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]_2_甲基-苯曱 153576.doc -165- 201130811 基}-3-甲基-氮雜環丁烷酸， (R)-l-{2-氣-5-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基 胺基]-笨甲基}_吡咯啶_3_甲酸， (R)-l-{3-[(s)-l-(4-氣_3_ 甲基-本基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]_ 2,6-二曱基·苯曱基）_吡咯啶_3-甲酸， 1-{3-[(8)-1-(4-氣-3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2,6-二曱基-笨甲基}·氮雜環丁烷-3-曱酸， (11)-1-{3-[(汉)_1_(4-氣_3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2,6-二甲基· 苯曱基}-吡咯啶-3-甲酸， 1- {3-[(11)-1-(4-氣-3-甲基-笨基）-丙基胺基]-2,6-二曱基-苯 曱基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， (R)-l-{5-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基卜 2- 乙基-苯甲基}_吡咯啶_3_甲酸’ l-{5-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）_2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-乙 基-苯甲基卜氮雜環丁烷-3-甲酸’ (11)-1-{5-[(尺)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-乙基-苯 甲基}-吡咯啶-3-曱酸， l-{5-[(R)-i-(4-氣-3 -甲基-苯基）_丙基胺基]-2-乙基-苯甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， (!〇-1-{2-氣-5-[(11)_1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-笨甲 基}-吡咯啶-3-甲酸， l_{3-[(S)-l-(4 -氣-3-曱基-本基）_2,2,2-二氣-乙基胺基]-2 -甲 基-笨曱基卜氮雜環丁烷-3-甲酸’ 3_{3-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]·2,6- 153576.doc • 166 * 201130811 二甲基-笨甲基胺基}_丙酸， bp-KRM-O-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-2·甲基-苯 甲基}氮雜環丁烷-3-甲酸， (R)-1-{5-[(r)_i_(4-氯-3,5_二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸， (R)-l-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二曱基-苯基）-丙基胺基卜笨 曱基}-吡咯啶-3-甲酸， (R)-l-{5-[(R)_l-(4-氯·3,5-二曱基-苯基）-乙基胺基]-2-甲基-苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸， 3-{5-[(R)_i_(4-氯-3,5-二甲基-苯基）·丙基胺基]-2-曱基-笨 甲基胺基卜丙酸， (尺)-1-{2-氣-5-[(11)-1-(4-氯-3,5-二曱基_苯基）-乙基胺基]-笨 曱基}-吡咯啶-3-曱酸， 3-{5-[(11)-1-(4-氣-3,5-二甲基_苯基）_乙基胺基]-2_甲基-苯 曱基胺基卜丙酸， 3-{2-氣-5-[(11)-1-(4-氯-3,5_二甲基-苯基）_丙基胺基]_苯甲 基胺基}-丙酸’ (R)-3-{5-[(R)-l-(4-氯-3,5-二甲基·苯基）·丙基胺基]-2-甲基-笨甲基胺基}-2-曱基-丙酸’ 3-{5-[⑻-M4-氯-3,5-二甲基_苯基）-2,2,2_二氟·乙基胺基]_ 2- 曱基-苯甲基胺基}_丙酸’ 3- {2-氯-5-[(S)-l-(4-氯 二甲基-苯基）·2,2’2-三 I-乙基 胺基]-苯甲基胺基}-丙酸’ 3-{2-氣-5-[(S)-l-(4-氯士甲基-苯基）·2,2,2-二氣·乙基胺 153576.doc .167- 201130811 基]•本甲基胺基}-丙酸， 3- {2-氣-5-[(11)-1-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-苯曱 基胺基}-丙酸， 1 - {2-[(R)_l-(4-氣-3 -曱基-苯基）_丙基胺基]_5_氟- η比咬-4-基 甲基}-氮雜環丁烷-3-曱酸， (R)-l-{5-氣-2-[(R)-l-(4-氣-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]比咬· 4- 基甲基}-〇比洛咬-3-甲酸， (R)-l-{5-[(R)-l-(4-氣-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]_2_甲基比 啶-3-基甲基}-吡咯啶-3-甲酸，及 1-{5-氣-2-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]比啶-4-基 甲基}-3-曱基-吡咯啶-3-甲酸。 實施例24描述實施例16或17之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其係選自： 3-({5 -氣-2-[(R)-l-(4-氣-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]_ 〇比咬_4_ 基甲基胺基）-丙酸， (R)-l-{5 -氣- 2- [(R)-l-(4 -氣一 曱基-本基）-丙基胺基]_〇 比 咬-4-基甲基比洛咬-3-甲酸’ (11)-1-{2-[(11)-1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-5-曱基-吡 啶-4-基甲基}-吡咯啶-3-甲酸’ 卜{2-氣-5-[(R)-l_(4-氣-3,5-二曱基-苯基）-丙基胺基]•笨甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 1-{2-氯·5-[(Κ_)-ι·(4-氟-3-甲基-苯基）_丙基胺基]-笨曱基卜 氮雜環丁烷-3-甲酸， 1-{2-氣·5·[(ΙΙ)-ΐ-(4-氣-3-甲基-苯基）-2-曱基-丙基胺基卜笨 153576.doc -168· 201130811 曱基卜氮雜環丁烷_3-曱酸， Η2-氣-5-[(R)-l-(4-氣_3,5->甲基-苯基）_2·曱基-丙基胺 基]-苯曱基}-氮雜環丁烷_3-甲酸’ 1-{2-氣-5-[(s)-l-(4-氯-3_ 甲基本基）_2,2,2-二氟_ 乙基胺 • 基]-笨曱基}-3-甲基-氮雜環丁烷-3_曱酸， • 1-{2-氣- 5-[(r)_i_(4-氯- 3,5-二甲基-本基）_丙基胺基]-笨曱 基卜3_甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸’ i-U-IXSVi-G-氣-3 -曱基-苯基）-2,2,2·二氟-乙基胺基]-笨曱 基}-氮雜環丁烷_3_甲酸， l-{3-[(S)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-2,2,2-二氟-乙基胺基]-笨甲 基卜氮雜環丁烷·3_曱酸， 卜{5-[(S)小(4-氣-3·甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2_三 氟曱基-苯曱基卜氮雜環丁烷-3-甲酸’ 卜{5-[(S)-l-(4·氣-3-甲基-苯基）_2,2,2-三氟-乙基胺基]甲 基-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸’ l-{5-[(S)-l-(4-氣_3_甲基-苯基）-2,2,2-三敦-乙基胺基]-2-氟-苯曱基}-氮雜環丁炫-3-曱酸’ 1-{2-氯-5-[(S)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）_2,2,2·三氟-乙基胺 基]-苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸’ . 3-((S)-l-{3-[(S)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）_2,2,2·三氟·乙基胺 基]-笨基}-乙基胺基）_丙酸 甲基·苯舒丙基胺基]K2-基甲 基}-氮雜環丁烷-3-f酸， 氯·3_甲基-苯基）_两基胺基]· °比$ ·4_基甲 153576.doc • 169- 201130811 基卜氮雜環丁烷_3-甲酸， ^^{[(11)-(4-氣-3-甲基-苯基）-環丁基-甲基]-胺基卜苯甲 基）·氮雜環丁烷-3-甲酸， 氣-3-曱基-苯基）-環丁基-甲基]-胺基}-苯曱 基）-氮雜環丁烷-3-甲酸， 氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-吡啶-2-基曱 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 氣_2-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]比啶-4-基 甲基}-氮雜環丁烧-3-甲酸， 3_{5-[(11)-1-(4-氯-3,5-二曱基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-苯 曱基胺基}-2,2-二甲基-丙酸， (8)_3-{5-[(11)-1-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-苯甲基胺基}-2-甲基-丙酸， 3-({5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯 甲基}-曱基-胺基）-丙酸， l-{5-[(S)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-曱 基-笨甲基}-3-曱基-吡咯啶-3-曱酸’ (R)-l-{5-氣-2-[(S)-卜(4-氣-3-曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基 胺基]-吡啶-4-基甲基}-吡咯啶-3-甲酸’ 3-({5-氣-2-[(S)-l-(4·氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-吡啶·4-基甲基}-胺基）-丙酸， 氣-2-[(R)-l-(4-氯-3·甲基-苯基）_丙基胺基]-β比啶-4-基 曱基}-3-甲基-吡咯啶-3-甲酸（單一立體異構體Α)，及 1-{5-氣-2-[(R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）丙基胺基]_°比咬-心基 153576.doc -170· 201130811 甲基}-3-甲基-吡咯啶-3-甲酸（單一立體異構體b)。 實施例25描述實施例16或17之式（I)化合物或式（II)化合 物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物，尤其為用以 治療及/或預防由淋巴細胞相互作用介導之疾病或病症的 . 藥物。 貫施例26描述預防或治療由淋巴細胞相互作用介導之疾 病或病症於需要該治療或預防之個體的方法該方法包含 向該個體投與有效量之根據實施例16或17定義之式⑴化合 物或式（II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 153576.doc -171 -

Claims (1)

  1. 201130811 七、申請專利範圍·· 1 · 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    其中， R1為氫、鹵素或視情況經鹵素取代之(^-(：6烧基； R2為鹵素、視情況經鹵素取代之c】_c6烷基、氰基、或 視情況經鹵素取代之0^-(：6烷氧基； 或R1及R2與其所連接之C原子一起形成具有6-1 〇個碳原 子之芳基環，其可視情況經1 _4個選自以下之取代基取 代：氰基、視情況經鹵素取代之匚丨-匕烷基、視情況經鹵 素取代之Ci_C4烧氧基、及鹵素； R3為氫、鹵素或視情況經鹵素取代之c 1 _c6烷基； R4為氫、Cs-C6環烷基或視情況經鹵素取代之烷 基； R5為氫或CVCe烷基； R6與R7獨立選自Η&(ν<：6烧基，或其可與其所連接之碳 原子一起形成3-7員飽和碳環； R8與R9獨立選自η及CVC6院基，或R8及R9可與其所連 接之原子一起形成視情況經以下取代一或多次的4-7員雜 環：視情況經鹵素取代之C〗-C6烷基、三氟曱基、羥基或 胺基； n=l、2、3 或 4 ; 153576.doc 201130811 R10為氫、CVC6烷基、胺基、羥基或(^-(：6烷氧基； R係選自Η ;視情況經匚丨-心烷基、烷氧基、鹵素或 羥基取代之苯基；及視情況經烷氧基、鹵素、羥 基、或苯基取代的（：1-(：6烷基，該苯基視情況經CrCe烷 基、Ci-C6烧氧基、鹵素或經基取代， X,、X2、X3及X4各自獨立選自N或CR11， 各情形中之R11獨立選自H、鹵基、氰基、（：丨-(：6烷氧 基、視情況經鹵基取代之0丨-(：6烷基、或-S〇2-C丨-c6烷 基；及 Y在每次出現時獨立代表CR12R13，其中R12與R13獨立 選自H&C1-C6烷基。 2. —種式（II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    其中 R1為氫、鹵素或視情況經鹵素取代之烷基； R2為鹵素、視情況經鹵素取代之Cl_c6烷基、氰基、或 視情況經鹵素取代之C!-C6烧氧基； 或R1及R2與其所連接之C原子一起形成具有6-10個碳原 子之芳基環，其可視情況經1 -4個選自以下之取代基取 代：氰基、視情況經鹵素取代之(^-(：4烷基、視情況經鹵 素取代之C丨-C4烷氧基、及鹵素； 153576.doc 201130811 R3為氫、鹵素或視情況經鹵素取代之烷基； R4為氫、C3_C6環烷基或視情況經鹵素取代之（^-(^烷 基； R5為氫或CVC6烷基； R6與R7獨立選自η及C〗-C6烷基，或其可與其所連接之碳 原子一起形成3-7員飽和碳環； n=l、2、3 或 4 ; R10為氫、C「C6烷基、胺基、羥基或（^-(：6烷氧基； R係選自Η ;視情況經(^-(：6烷基、Ci-C6烷氧基、鹵素或 羥基取代之笨基；及視情況經CrCe烷氧基、鹵素、經 基、或苯基取代的〇^-(：6烷基，該苯基視情況經（^-(^烷 基、Ci-Cs烷氧基、鹵素或羥基取代； Χι、X2、X3及X4各自獨立選自N或CR11， 各情形中之R11獨立選自H、鹵基、氰基、CVQ烧氧 基、視情況經鹵基取代之(^-(：6烷基、或-S02-Ci-C6^ 基；及 Y在每次出現時獨立代表CR12R13，其中R12與R13獨立 選自Η及視情況經鹵素取代之c丨-C6烷基。 3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1及R代表氫。 4. 如凊求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 η為2。 5.如請求項1或2之化合物，其中X3為CR11且其中R11代表 曱基。 153576.doc 201130811 6.如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R4為三良甲基且R5為氫。 7·如請求項丨或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係 選自： ’、’、 1-(4-氣-3-甲基-苯基乙基胺基]-苯甲基卜氮雜環 丁院-3-甲酸， 1-{3-[1-(4_氣-3 -甲基·苯基）-丙基胺基]-苯甲基卜氮雜環 丁烧-3-曱酸， 氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]·苯曱基卜氮雜 環丁烷-3-曱酸， 1-{5-[1-(4-氣-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯曱基 氮雜環丁烷-3-甲酸， 1-{3-[1-(4-氣-3-甲基-笨基）-丙基胺基]-4-甲基-笨曱基}_ 氮雜環丁烷-3-甲酸， 1-(1-{3-[(11)-1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]_笨基}_乙 基）-氮雜環丁烷-3-甲酸， i-P-n-O-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯甲基卜 氮雜環丁烷-3-曱酸， l-{3-[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基}-3-甲 基-氮雜環丁烷-3-甲酸’ 1·{3-[1-(4-氣-3-甲基-苯基）_丙基胺基]-5 -甲基-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-曱酸， 1-(1-{5-[1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基-笨基}-乙基）-氮雜環丁烷-3-曱酸’ 153576.doc -4- 201130811 (R) -l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]笨甲基卜 °比洛咬· 3 _甲酸， (S) -l-{3-[(R)-l-(4-氣-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]-苯甲基 °比0各。定-3-甲酸， 氯-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]-苯基}•丙 基）-氤雜環丁烷-3-甲酸， (R)-l_{3-[l-(4 -氣-3 -曱基-本基）-丙基胺基]-2-甲基-笨甲 基卜吡咯啶_3_甲酸， (R)-1-{3-[ 1-(4-氣-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]-5 -甲基-苯甲 基卜。比咯啶_3_甲酸， 氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯曱基卜3_乙 基·氡雜環丁烷-3-甲酸， 氣-3-甲基-苯基）-2-曱基-丙基胺基]-笨甲基}_ 氮雜環丁烷-3-甲酸， 氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]_苯甲基卜 氮雜環丁烷-3 -曱酸， 氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-笨甲基卜 氮雜環丁烷-3-甲酸， 1-(3-[(1〇-1-(5-氣-萘-2-基）-丙基胺基]-笨曱基}-氮雜環丁 燒、3 -甲酸， (R)、l-{5-[(S)-l-(4_ 氯-3-曱基 _ 笨基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-2-甲基-苯甲基}-0比0各咬-3-甲酸， Ud[(R)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）·丙基胺基]-2-曱基-笨甲 基氮雜環丁烷-3-甲酸’ 153576.doc 201130811 (R)-l-{5-[(R)-l-(4-氣-3-曱基-苯基丙基胺基卜2_曱基-苯 甲基} -°比略。定-3-曱酸， l-{3-[(R)-i_(4-氣·3·甲基-苯基丙基胺基]_2氟-苯曱 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， (R)-l-{3-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）_丙基胺基]_2_氟·苯曱 基}-吡略啶-3-甲酸， 1-{3-[(11)-1-(4-氣-3-曱基-笨基）_丙基胺基]_4_氟-苯甲 基}-氮雜環丁烷-3-曱酸， (R)-l-{3-[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）_丙基胺基]_4_象_苯曱 基}-吡咯啶-3-曱酸， 1-{5-[(R)-i_(4-氣_3-甲基-苯基）_丙基胺基]·2甲基-苯甲 基}-3-甲基-氮雜環丁烷_3_甲酸， (R)-l-{2·氣 _5-[(S)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）·2,2,2-三氟-乙 基胺基]-苯曱基}_吡咯啶_3_甲酸， (R)-l-{3-[(S)-l-(4·氣·3·曱基-苯基）_2 2 2·三氟-乙基胺 基]-2,6-二甲基_苯甲基卜η比略〇定-3 -甲酸， 1_{3-[(8)-1-(4_氣_3-甲基-苯基）_2,2,2三氟-乙基胺基]_ 2,6-二甲基-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， (R)-1_{3_[(R)-H4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-2,6-二曱 基-苯甲基卜吨^各咬·3_甲酸， 1-{3_[(R)-1-(4·氣-3_甲基-苯基）-丙基胺基]-2,6-二甲基-苯甲基卜氮雜環丁烷-3-甲酸， (R)·1、5-^8)-1-^·氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-2-乙基··笨甲基吡咯啶_3_甲酸， 153576.doc 201130811 1-{5-[(8)-1_(4_氣_3-甲基-苯基）·2,2,2_三氟-乙基胺基]·2_ 乙基-笨曱基}-氮雜環丁烷_3_甲酸， (11)_1]5~[(11)-1-(4-氣-3-曱基-苯基）-丙基胺基]-2-乙基-笨 甲基}-。比咯啶_3_甲酸， M5-[(R)-l-(4-氣_3·曱基-苯基）-丙基胺基]-2-乙基-苯甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 氯-5-[(R)-l-(4-氯-3-曱基-苯基）_丙基胺基；]-苯甲 基}-°比>»各唆_3_甲酸， 氯-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-曱基-笨曱基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 3-{3-[(8)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2,6_二甲基-苯曱基胺基}-丙酸， ^{5-((^0-1-(4-氯-3,5-二曱基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯曱基}-氮雜環丁烷-3-曱酸， (R)-l-{5-[(R)-l-(4-氣·3,5-二曱基-苯基）_丙基胺基；J-2-甲 基-苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸， (RM-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氯-3,5-二甲基-苯基）·丙基胺基]-笨甲基} -D比》各咬-3 -曱酸， (R)-l-{5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二曱基-苯基）-乙基胺基]_2_ 甲 基-苯甲基}->»比哈咬-3-甲酸， 3-{5-[(R)_i_(4 -氣-3,5-二曱基-苯基）-丙基胺基]-2-甲基-苯甲基胺基}-丙酸， (R)-l-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氯-3,5-二甲基-苯基）_ 乙基胺基]-苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸， 153576.doc 201130811 3-{5-[(尺)-1-(4-氣-3,5-二甲基-笨基）-乙基胺基]-2-甲基-笨甲基胺基}-丙酸， 3-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基卜苯 甲基胺基}-丙酸， (11)-3-{5-[(11)-1-(4-氣-3,5-二曱基-苯基）-丙基胺基]-2-曱 基-苯曱基胺基}-2-曱基-丙酸’ 3-{5-[(8)-1-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-2-曱基-苯曱基胺基}-丙酸’ 3-{2-氣-5-[(S)-l-(4-氯-3,5_二曱基-苯基）-2,2,2-三氟-乙 基胺基]-苯甲基胺基卜两酸’ 3-{2-氣- 5-[(S)-l-(4-氣-3 -甲基-苯基)-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-苯曱基胺基}-丙酸’ 3-{2-氣-5-[(R)-l-(4-氯_3,5-二甲基-苯基）·丙基胺基]-苯 甲基胺基丨-丙酸， 1-{2-[(尺)-1-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-5-氟-。比啶-4-基甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸’ (尺)-1-{5-氣-2-[(11)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-吼 啶-4-基曱基}-吡咯啶-3-甲酸’ (R)-l-{5-[(R)-卜(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基]·2-甲基比 啶-3-基曱基}-吡咯啶-3-甲酸’ 1-{5-氣-2-[(R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）·丙基胺基]·0比啶_4-基甲基}-3-甲基-吡咯啶_3·甲酸， 3-({5-氣-2-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）·丙基胺基]_吼啶_4_ 基甲基卜胺基）-丙酸’ J53576.doc 201130811 (R)-W5-氣_2催)小(4氯-3 5二甲基苯基）_丙基胺基卜 吡啶-4-基甲基}-吡咯啶_3-甲酸， (R) WHoi)小(4_氣_3曱基笨基)·丙基胺基]·$•曱基吼 啶-4-基甲基}“比咯啶曱酸， 1 {2氣5-[(R)]_(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-苯 曱基卜氮雜環丁烷_3_甲酸， 1 {2氣氣3·甲基-苯基卜丙基胺基]苯甲 基}-氮雜環丁烷·3_曱酸， 1 氯氣-3-甲基-笨基）-2-曱基-丙基胺基]· 笨曱基卜氮雜環丁烷甲酸， 1 氯-S-[(R)_1-(4_氡_3,5_二曱基_笨基）_2_曱基-丙基胺 基]-笨曱基氮雜環丁燒_3_甲酸， 1 (2氯-5-[(S)-i_(4·氯_3_甲基-苯基）_2,2,2·三氟-乙基胺 基]-笨曱基卜3·甲A ]▼基-氮雜環丁烷-3-甲酸， (2氣-5-[(11)-1_(4_氣_3,5二曱基苯基）丙基胺基]笨 曱基} 3-甲基-氮雜環丁烷_3_曱酸， 1 U [(S)-l_(4-氣-3-甲基-笨基）_2,2,2-三氟-乙基胺基]-苯 甲基卜氮雜環丁燒-3-甲酸， 氣-3·曱基-笨基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-笨 甲基氮雜環丁貌-3-甲酸， 1_{5-[(S)-1_(4-氣_3-甲基-笨基）_2,2,2_三氟-乙基胺基]·2· 二氣曱基-笨曱基卜氮雜環丁烷-3-甲酸， 1_(5-[(8)-1-(4-氣_3-甲基-笨基）_22,2-三氟-乙基胺基]·2· 甲基-笨甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 153576.doc 201130811 l-{5-[(S)-l-(4-氣-3-甲基-笨基）-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-氟-苯曱基}-氮雜環丁烷-3·甲酸， 1-{2-氯-5-[(S)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-2,2,2·三氟-乙基胺 基]-苯曱基}-吡咯啶-3-甲酸’ 3-((S)-l-{3-[(S)-l-(4-氣-3-曱基-苯基）_2,2,2-三氟-乙基胺 基]-苯基}-乙基胺基）-丙酸’ l-{6-[(R)-i-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-η比π定_2_基甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， l-{2-[(R)-i-(4-氣-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]-。比咬_4_基曱 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 氣-3-甲基-苯基）·環丁基-甲基]-胺基}-苯曱 基）-氮雜環丁烷-3-甲酸， 氣-3-甲基-苯基）-環丁基-甲基]-胺基卜苯曱 基）-氮雜環丁烷-3-甲酸， 1-{4-[(11)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-。比啶-2-基甲 基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， i-{5-氣-2-[(R)-l-(4-氣-3-甲基·苯基）-丙基胺基]比啶-4-基甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸， 3-{5-[(R)-l-(4-氣-3,5-二曱基-笨基）-丙基胺基]-2-曱基· 苯甲基胺基}-2,2-二甲基-丙酸， 氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-甲 基•笨曱基胺基卜2-曱基-丙酸’ 3_({5_[(R)-l-(4-氣-3,5-二甲基-苯基）-丙基胺基]-2-曱基· 苯甲基}-曱基-胺基）-丙酸， 153576.doc -10- 201130811 1-{5-[(8)-1>(4_氯_3-甲基-苯基）·2,2,2_三氟-乙基胺基]_2· 甲基-笨甲基}·3甲基_吡咯啶_3_甲酸， (R)-氣氯·3_ 甲基-苯基）_2,2,2_ 三氟-乙 基胺基卜吡啶-4-基甲基}-吡咯啶-3-甲酸， 3_({5_氣_2-[(8)-1-(4-氣-3-曱基-笨基）-2,2,2-三氟-乙基胺 基]-°比咬-4-基甲基卜胺基丙酸， {鼠2-[(R_)_ 1 _(4 -氯-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]-〇比咬·4· 基甲基卜3-曱基-吡咯啶，3-曱酸（單一立體異構體A)，及 1_{5_氯-2-[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-丙基胺基卜吡啶-4-基曱基}-3-甲基·吡咯啶_3_曱酸（單一立體異構體b)。 8. 一種如請求項1或2之式（I)化合物或式（II)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以治療及/或 預防由淋巴細胞相互作用介導之疾病或病症的藥物。 9. 一種如請求項1或2之式（I)化合物或式（11)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，其係用作藥物，尤其用以治療及/或 預防由淋巴細胞相互作用介導之疾病或病症的藥物。 10·如凊求項8之用途，其中由淋巴細胞相互作用介導之該 等疾病或病症係關於移植，諸如細胞、組織或器官同種 異體移植或異種移植之急性或慢性排斥反應或移植物功 月b延遲恢復、移植物抗宿主疾病；自體免疫疾病，例如 類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、橋本甲狀腺炎 (hashimoto's thyroidis)、多發性硬化症、重症肌無力、 神經痛、貝西氏病（Behcet's disease)、韋格納肉牙腫病 (Wegener’s granulamatosis)、僵直性脊椎炎、多發性肌 153576.doc -11 - 201130811 炎、CIDP(慢性特發性脫髓鞘多發性神經病）、i型或„型 糖尿病及與其有關之病症、血管炎、惡性貧血、休格連 氏症候群（Sjoegren syndrome)、葡萄膜炎、牛皮癬、葛
    XL型耵灸；慢性細菌 例如阿茲海默氏病 他；過敏性疾病’例如過敏性哮喘、異位性皮炎、過敏 性鼻炎/結膜炎、過敏性接觸性皮炎；視情況伴有潛在異 常反應之發炎疾病，例如發炎性腸病、克羅恩氏病 (Crohis disease)或潰瘍性結腸炎、内因性哮喘、發炎性 肺損傷、發炎性肝損傷、發炎性腎絲球損傷、動脈粥樣 硬化、骨關節炎、刺激性接觸性皮炎及其他濕疹性皮 炎、脂溢性皮炎、免疫介導之病症的皮膚病癥、發炎性 眼病、角膜結膜炎、心肌炎或肝炎；缺血/再灌注損傷， 例如心肌梗塞、中風、腸缺血、腎衰竭或失血性休克、 創傷性休克；癌症，例如乳癌、T細胞淋巴癌或丁細胞白 血病，感染性疾病，例如中毒性休克（例如超抗原誘 發）、敗血性休克、成人呼吸窘迫症候群或病毒感染，例 如AIDS ;病毒性肝炎，例如B型或〇型肝炎；慢性細
    網膜病變（糖尿病性視網膜病變 ‘刃起之疾病，尤其視 、年齡相關之黃斑變 153576.doc •12- 201130811 性），·牛皮癬；血管母細胞瘤，諸如「莓狀痣」血管 瘤）；各種發炎疾病，諸如關節炎，尤其類風濕性關節 炎、動脈粥樣硬化（arterial ather〇scIer〇sis)及移植後發生 之動脈粥樣硬化、子宮内膜異位症或慢性哮喘；及尤其 腫瘤疾病（實體腫瘤，以及白血病及其他液體腫瘤）。 11 .如切求項9之化合物，其中由淋巴細胞相互作用介導之 該等疾病或病症係關於移植，諸如細胞、組織或器官同 種異體移植或異種移植之急性或慢性排斥反應或移植物 功能延遲恢復、移植物抗宿主疾病；自體免疫疾病，例 如類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、橋本甲狀腺 炎、多發性硬化症、重症肌無力、神經痛、貝西氏病、 早格納肉牙腫病、僵直性脊椎炎、多發性肌炎、 CIDP(慢性特發性脫髓鞘多發性神經病）、〖型或π型糖尿 病及與其有關之病症、血管炎、惡性貧血、休格連氏症 候群、葡萄膜炎、牛皮癬、葛瑞夫兹眼病變、斑形脫髮 及其他；過敏性疾病，例如過敏性哮喘' 異位性皮炎、 過敏性鼻炎/結膜炎、過敏性接觸性皮炎；視情況伴有潛 在異常反應之發炎疾病，例如發炎性腸病、克❹、氏病 或潰瘍性結腸炎、内因性哮喘、發炎性肺損傷、:炎性 肝損傷、發炎性腎絲球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節 炎、刺激性接觸性皮炎及其他濕瘡性皮炎、脂溢性皮 炎、免疫介導之病症的皮膚病癥、發炎性眼病、角膜妗 膜炎、心肌炎或肝炎·’缺血/再灌注損傷，例如心隸 塞、中風、腸缺血、腎衰竭或失血性休克、創傷性休 153576.doc -13- 201130811 克；癌症，例如乳癌、T細胞淋巴癌或τ細胞白血病；感 染性疾病，例如中毒性休克（例如超抗原誘發）、敗血性 休克成人呼吸窘迫症候群或病毒感染，例如AIDS ;病 毒性肝炎，例如B型或C型肝炎；慢性細菌感染；或神經 退化性疾病，例如阿茲海默氏病、肌萎縮性側索硬化或 老年癡呆症；其中細胞、組織或實體器官移植之實例包 括例如胰島、幹細胞、骨髓、角膜組織、神經元組織、 心臟、肺 '心-肺組合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或 食道，血管新生作用失調，例如眼部新血管生成引起之 疾病，尤其視網膜病變（糖尿病性視網膜病變、年齡相關 之黃斑變性）；牛皮癬；血管母細胞瘤，諸如「莓狀痣」 (=血管瘤）；各種發炎疾病，諸如關節炎，尤其類風濕性 關節炎、動脈粥樣硬化及移植後發生之動脈粥樣硬化、 子宮内膜異位症或慢性哮喘；及尤其腫瘤疾病（實體腫 瘤’以及白血病及其他液體腫瘤）。 12. 13. 如請求項8之用途，其中該疾病或該病症係選自自體免 疫疾病’諸如類風濕性關節炎 '全身性紅斑性狼瘡症、 發炎性腸病、牛皮癬或多發性硬化症；或其中該病症為 腫瘤疾病，諸如實體腫瘤，以及白血病及其他液體腫 瘤0 如請求項9之化合物，其中該疾病或該病症係選自自體 免疫疾病’諸如類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡 症發炎性腸病、牛皮癖或多發性硬化症；或其中該病 症為腫瘤疾病，諸如實體腫瘤，以及白血病及其他液體 153576.doc 14· 201130811 Μ瘤》 I4· 一種組合，例如醫藥組合或套組，其包含a)第一藥劑， 其為如請求項1或請求項2之式（I)或式（II)化合物或其 鹽，尤其為其醫藥學上可接受之鹽，及b)至少一種輔 劑’例如免疫抑制劑、免疫調節劑、消炎劑、化學治療 劑或抗感染劑。 15. —種醫藥組合物，其包含如請求項請求項2之式（I)化 合物或式（II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與其醫 藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合。 16. —種製造如請求項1之式⑴化合物之方法，其包含： (A)使式⑴之硝基醛衍生物與式（ii)之胺在還原性胺化條 件下，例如使用硼氫化鈉，諸如三乙酸硼氫化鈉，在諸 如惠寧鹼（Hiinig’s base)之鹼存在下反應，產生硝基中間 物（iii)，
    (0 (ϋ) (Hi) 其藉由例如化學還原’諸如在有催化劑（例如鈀/碳）咬無 催化劑（例如含SnCh之稀鹽酸水溶液）存在下氫化，轉化 成胺基衍生物（iv)， 氫 催化劑 iiNw^nco〇R (iv) 153576.doc 15 201130811 其與酮基衍生物（V)例如在還原性胺化條件下，例如使用 十硼烷進一步反應，產生化合物（Vi)，
    R2. R1
    νΆγν: R4 R8 R9 <V〇 其可裂解或可不裂解成酸，例如藉由諸如鹽酸之酸或諸 如LiOH水溶液之鹼處理式（vi)之酯，來裂解成酸，產生 符合式（Γ)之定義的最終化合物：
    (B)使式（v)之酮基衍生物與式（νϋ)之胺衍生物在還原性 胺化條件下，例如使用十硼烷，在例如甲醇之溶劑存在 下反應’產生式（viii)之函基衍生物，
    其例如藉由與例如t-BuLi(第三丁基鋰）之適當有機鋰試 劑進行齒素金屬交換反應且隨後以DMF淬滅，轉化成式 (ix)之醛， 153576.doc -16- 201130811
    其與式（ii)之胺在還原性胺化條件下反應，產生式（vi)之 酯，或當R=氫時’將產生式（vi)之酸，
    或式（ix)之醛經過適當格林納試劑（Grignard reagent)轉 化，產生醇衍生物〇)，
    其藉由氧化反應，諸如戴斯馬丁高料（^-Martin periodinane)或使用D比咬·s〇3複合物，通常在溶劑，例如 非質子性溶劑，例如二氣甲炫在,τ 存在下，轉化成酮衍生物 (xi)，
    氧化 153576.doc •17. 201130811 ，以式 以例如 該酮（xi)接著在如上文所述之還原性胺化條件下 (ii)之胺轉化成式（xii)之最終化合物，其可視情況 酸、例如鹽酸；或鹼，例如LiOH水溶液處理，以使 解成羧酸（R=氫）；
    (XH) (II)R9 還原命J (C)使式（xiii)之胺與該鹵基衍生物（xiv)在布加德偶合條 件（Buchwald coupling condition)下，例如使用例如參（二 亞苯曱基丙酮）二把（0)之催化劑’在諸如雙（三甲基石夕烧 基）胺基鈉或第三丁醇之驗存在下反應，產生縮齡衍生物 (XV) ’其中各R’獨立表示Cl·6烷基、c3.7環烷基、苯曱 基’或其中R’與其所連接之氧原子形成5、6或7員環系 統，諸如亞曱基二氧雜環戊烷、伸乙基二氧雜環戊烷、 伸丙基二氧雜環戊烷，
    其藉由例如使縮醛衍生物與例如鹽酸或氫溴酸之酸反 應’來脫除保護基’產生酸· (xvi) » 153576.doc •18- 201130811
    其與式（ii)之胺衍生物反應，產生式（xvii)之最終化合 物，其可視情況以例如酸，例如鹽酸；或鹼，諸如LiOH 水溶液處理，以使酯裂解成缓酸（R=氩）；
    或： (D)使式（xviii)之鹵基酮與式（Π)之胺在如上文所述之還 原性胺化條件下反應，產生式（xix)之齒基醋中間物，
    或使式（XX)之鹵基胺衍生物與丙烯酸衍生物（xxi)在諸如 醚合三敗化棚之路易斯酸（Lewis acid)存在下反應，產生 式（xix)之鹵基酯中間物，
    153576.doc -19- 201130811 其與式（xiii)之胺在布加德反應條件下，例如使用例如參 (二亞苯甲基丙酮）二鈀（〇)之催化劑，在諸如雙（三甲基矽 院基）胺基納或第三丁醇金屬之鹼存在下反應，產生酯化 0物（XXII)，其可視情況以例如酸，例如鹽酸處理，以使 酯裂解成羧酸（R=氣），
    153576.doc •20· 201130811 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    153576.doc
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