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TW201130817A - Novel inhibitors of hepatitis C virus replication - Google Patents

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TW201130817A
TW201130817A TW099144672A TW99144672A TW201130817A TW 201130817 A TW201130817 A TW 201130817A TW 099144672 A TW099144672 A TW 099144672A TW 99144672 A TW99144672 A TW 99144672A TW 201130817 A TW201130817 A TW 201130817A
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TWI543976B (zh
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Brad Buckman
John B Nicholas
Vladimir Serebryany
Scott D Seiwert
Original Assignee
Intermune Inc
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Publication date
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Description

201130817 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文描述之實施例係關於化合物、其合成方法、用於該 等化合物之治療性用途的組合物及方法，諸如用於治療c 型肝炎病毒（HCV)感染》 本申請案主張以下美國臨時申請案之權利：2009年12月 18曰申請之第61/288，251號；2010年3月2日申請之第 61/309,793號；2010年 4月 5日申請之第 61/321,077 號；2010 年5月17曰申請之第61/3 45,222號；2010年5月17曰申請之 第61/345,553號；2010年6月14日申請之第61/354,671號； 2010年7月2日申請之第61/361，328號；2010年9月14日申請 之第61/382,872號；及2010年10月20日申請之第61/405,138 號’該等申請案之全部内容以引用的方式併入本文中。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)感染為美國最常見之慢性血液傳播 性感染。儘管新感染數已下降，但慢性感染之負荷相當 大’據疾病控制中心（Center for Disease Control)估計美國 焚感染人數為3,900,000(1.8%卜在美國，慢性肝病為成人 死亡的第十主要原因，且每年造成約25〇〇〇例死亡，或占 所有死亡病例之約1 %。研究表明4〇%慢性肝病與HCV有 關’據估计每年導致8,〇〇〇-1〇,〇〇〇例死亡。與hcv有關之 末期肝病為成人肝臟移植之最常見適應症。 慢性C型肝炎之抗病毒療法在過去十年中發展迅速，在 ⑺療功效中可見顯著改良。然而，即使對使用聚乙二醇化 152799.doc 201130817 IFN-α加病毒。坐（ribavirin)之組合療法而言，仍有40%至 50%之患者的療法無效；其為無反應者或復發者。此等患 者目前無有效治療替代方案。詳言之，肝臟活組織檢查為 晚期纖維化或肝硬化之患者處於發展晚期肝病併發症之重 大風險中，該等併發症包括腹水、黃痕、靜脈曲張出也、 腦病及進行性肝衰竭，以及處於顯著增加之肝細胞癌風險 中。 慢性HCV感染之高流行率對美國未來的慢性肝病負擔具 有重要公眾健康意義。來自國家健康及營養檢驗調查 (National Health and Nutrition Examination Survey， NHANES III)之資料顯示，1960年代晚期至1980年代早 期，尤其在介於20至40歲之間的人口中，所發生之HCV 新感染率大幅增加。據估計，患有長期HCV感染（20年或 20年以上）之人數至2015年可能為1990年的四倍以上，自 750,000增至3,000,000以上。感染30或40年之人數比例將 更大幅增加。因為與HCV有關之慢性肝病的風險與感染 持續時間有關，感染20年以上之人口肝硬化風險曰益增 加，此將導致在1965-1985年之間感染之患者與肝硬化有 關的發病率及死亡率實質上增加。 HCV為黃病毒（Flaviviridae)家族之包膜正鏈RNA病毒。 咸信單鏈HCV RNA基因組為長度約9500個核苷酸且具有 編碼約3000個胺基酸之單一較大聚合蛋白質之單一開放閱 讀框架（ORF)。在受感染細胞中，咸信此聚合蛋白質在多 個位點經細胞及病毒蛋白酶裂解，產生病毒之結構及非結 152799.doc 201130817 構（NS)蛋白質。在HCV之情況下，咸信由兩種病毒蛋白酶 產生成熟非結構蛋白質（NS2、NS3、NS4、NS4A、 NS4B、NS5A及NS5B)。咸信第一病毒蛋白酶裂解聚合蛋 白質之NS2-NS3接合處。咸信第二病毒蛋白酶為含在NS3 之N末端區域内之絲胺酸蛋白酶（本文中稱為「NS3蛋白 酶」）。咸信NS3蛋白酶介導聚合蛋白質中相對於NS3位置 下游位點（亦即，位於NS3之C末端與聚合蛋白質C末端之 間的位點）處的所有後續裂解過程。NS3蛋白酶在順式（在 NS3-NS4裂解位點）及反式（對其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及NS5A-NS5B位點而言）下均展示活性。咸信NS4A 蛋白提供多種功能，用作NS3蛋白酶之輔因子，且可能幫 助NS3及其他病毒複製酶組份之膜定位。顯然，NS3與 NS4A之間的複合物之形成可能係NS3所介導處理過程所必 要，且增強由NS3識別之所有位點處的蛋白質水解效率》 NS3蛋白酶亦似乎展示核苷三磷酸酶及RNA解螺旋酶活 性。咸信NS5B為涉及HCV RNA複製的RNA依賴性RNA聚 合酶。此外，抑制NS5 A在病毒複製中之作用的化合物可 能適用於治療HCV。 【發明内容】 一些實施例包括具有式I結構之化合物： 152799.doc 201130817
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： 各R1係獨立地選自由以下纟 卜組成之群：氫、RlaS(02)-、
RlaC(=0)-及 r“c(=s)_ ; 各炉8係獨立地選自由以下組成之群：_c(R2a)2NR3aR3b、 烷氧基烷基、CV6烷基0C(=0)-、c16烷*0C(=0)Ci-6烷基、 Ck烷基(:(=0)(^-6烷基、芳基、芳基（CH2)n、芳基（CH2)n〇_ 、芳基（CHsCH)™-、芳基烷基〇_'芳基烷基、芳基〇烷基、 環烧基 ' (環烧基）(CH=CH)m-、（環烷基）烷基、環烷基〇烷 基、雜環基、雜環基（CH=CH)m-、雜環基烷氧基、雜環基烷 基、雜環基Ο烷基、羥基烷基、ReRdN-、ReRdN(CH2)n-、 (RcRdN)(CH=CH)ro-、（RcRdN)烷基、（ReRdN)C(=0)-、視情 況經至高9個鹵基取代之Ck烷氧基及視情況經至高9個鹵基 取代之Cu烷基，該芳基及雜芳基各自視情況經以下基團取 代：氰基、齒基、硝基、羥基、視情況經至高9個li基取代 152799.doc 201130817 之Ci-6烷氧基及視情況經至高9個鹵基取代之Ci-6烷基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中…及…各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、院氧基(：(哪、Ci 6炫基、Ci 6烧基 C(=〇)-、C〖_6烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=〇)、芳基烷基、 芳基烷基C(-0)·、芳基c(=〇)_、芳基磺醯基、雜環基烷 基、雜環基烷基C( = 〇)-、雜環基C( = 〇)_、（ReRf (ReRfN)院基c(=0)_及（ReRfN)c(=〇)·，其中芳基统基、芳 基烷基c(=〇)·、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)之烷基部 分各自視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中芳基烷基、 芳基烷基(：(=〇)-、芳基c(=0)_及芳基磺醯基之芳基部分， 及雜環基烷基、雜環基烷基c(=0)_及雜環基（:(=0)之雜環 基部分各自視情況經至高3個各自獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代.氰基、鹵基、硝基、視情況經至高9 個鹵基取代之Cl·6烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之 C 1 _6院基； 各ReRfN係獨立地經選擇，其中…及“各自獨立地選自 由以下組成之群··氫、Cl·6烷基、芳基、芳基烷基、環烷 基、（環烷基）烷基、雜環基、雜環基烷基、（RXRyN)烷基及 (RxRyN)C(=〇).； 各RXRyN係獨立地經選擇，其中Rx及…各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、烷基〇c(=〇)_、Ci_6烷基、Ci 6烷基 c(=〇)-、芳基、芳基烷基、環烷基及雜環基； 各C(R2a)2係獨立地經選擇，其中各R2a係獨立地選自由 以下組成之群：氫、視情況經至高9個鹵基取代之ci 6烷 152799.doc 201130817 基、芳基（CH2)n-及雜芳基（CH2)n-，該芳基及雜芳基各自 視情況經以下基團取代：氰基、齒基、确基、經基、視情 況經至高9個鹵基取代之Cl_6烷氧基及視情況經至高9個鹵
基取代之Cw烷基，或c(R2a)2為 各R3a係獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取 代之Cu烷基； 各R3b係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Cw烷基、雜芳基、、_(CH2)nC( = 〇)〇RSa 及-(CH2)nC(=0)R6a ’該雜芳基視情況經以下基團取代：氰 基、鹵基、硝基、羥基、視情況經至高9個鹵基取代之ci6 烷氧基及視情況經至高9個鹵基取代之Ci 6烷基； 各R4aR4bN係獨立地經選擇，其中R4a及R4b各自獨立地 選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之Ci 6烷基及芳 基（CH2)n-; 各R5a係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Ci-6烷基及芳基（CH2)n-;
各R6a係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Ci-6烷基及芳基（ch2), Χΐ 為（C(R2)2)q、Λ '’r ，或 X1 不存在； Y1係選自 〇(氧）、s(硫）、s(0)、s〇2、nr2及 c(r2)2，其 限制條件為當X1不存在時，γΐ為C(R2)2 ; 152799.doc 201130817 X2 為（C(R2)2)q
或X2不存在； Y2係選自 0(氧）、S(硫）、s(0)、s〇2、NR2及 C(R2)2，其 限制條件為當X2不存在時，γ2為C(r2)2，· 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之群： 氫、Ci.6烧氧基、Cw院基、芳基、鹵基、經基、RaRbN_ 及視情況經至高9個南基取代之Ci6烷基，或視情況2個相 鄰R2與其所連接之碳一起為視情況經至高2個Ci 6烷基取代 之稠合3員至6員碳環； 各Z係獨立地經選擇，其中2係選自由以下組成之群： 〇(氧）及ch2，或z不存在； 各A係獨立地選自由以下組成之群：cr3及N(氮” 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、k烧氧基、 Cu院基ocu院基、Cl6烧基〇c(=〇卜芳基烧基〇匸(=〇)· 、a-Cb〇〇H、_ 基、羥基、RaRbN-、（RaRbN)烷基、 (RaRbN)C(=0)…視情況經至高9個齒基及至高5個羥基取 代之c〗.6烷基； 各LI係獨立地選自由以下組成之群. ,X3 R7 ' -c(=〇)(CH2)m〇c(=〇). . -C(CF3)2NR2c- 及 丨\丨. 各x3係獨立地選自 〇(氧）及s(硫）； 由以下組成之群：NH、NCu烷基、 152799.doc 201130817 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、C U6燒基 0C(=0)-、芳基烷基0C(=0)-、-COOH、（RaRbN)C(=〇)-、 二烧基梦烧基烧基0院基及視情況經至高9個_基取代之 C 1.6院基； 各1^1^1^係獨立地經選擇，其中Ra&Rb各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、c2.6烯基及c〗_6烷基； 各m獨立地為1或2 ; 各η獨立地為〇、1或2 ; 各ρ獨立地為1、2、3或4 ; 各q獨立地為1、2、3、4或5 ; 各r獨立地為〇、1、2、3或4 ; B為稍合之視情況經取代之飽和或不飽和3員至7員碳 環、稠合之視情況經取代之飽和或不飽和3員至7員雜環、 或稠合之視情況經取代之5員或6員雜芳環，其各自視情況 經一或多個R4取代；且 各R4係獨立地選自由以下組成之群：Cl_6烧氧基、A ^ 烷基〇Cb6烷基、Cl_6烷基0C(=0)_、芳基烷基〇(：(=〇)·、 -COOH、鹵基、Ck 鹵烷基、羥基、RaRbN_、（RaRl>N)貌 基、（RaRbN)C(=0)·、視情況經至高9個鹵基及至高5個羥 基取代之Cw烧基，或視情況兩個偕位R4一起為側氧基。 在式I的一些實施例中，各R1係獨立地選自由以下組成 之群：氫及 RlaC(=0)-以及 RlaC(=S)-; 各R係獨立地選自由以下成之群：_C(R2a)2NR3aR3b、 烷氧基烷基、Cl_6烷基〇C(=0)_、.Ci6烷基〇c(=〇)Ci6烷 152799.doc -11 - 201130817 基、CN6烷基C(=0)CN6烷基、芳基、芳基（CH=CH)m-、芳 基烧基Ο-、芳基炫《基、芳基〇烧基、環烧基、（環炫 基）(CH=CH)m-、（環烷基）烷基、環烷基〇烷基、雜環基、 雜環基（CHtCHU-、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基 〇 烷基、羥基烷基、ReRdN-、（ReRdN)(CH=CH)m-、 (ReRdN)烷基、（RcRdN)C(=〇)·、視情況經至高5個齒基取 代之Ck烧氧基及視情況經至高5個鹵基取代之c1-6烧基； 各ReRdNS獨立地經選擇，其中以及只(《各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、烷氧基C(=0)_、Cl·6烷基、Ci6烷基鲁 C(=0)-、Cw烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=〇)·、芳基烷基、 方基烷基C(=〇)-、芳基c(=〇)-、芳基磺醯基、雜環基烷 基、雜環基烷基C(=0)-、雜環基c(=〇)·、（WN)烷基、 (ReRfN)烷基c(=0)及（ReRfN)c(=〇)_，其中芳基烷基芳 基烷基C(=〇)-、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)_之烷基部 分各自視情況經一個R*RfN_基團取代；且其中芳基烷基、 芳基烷基c(=〇)_、芳基c(=0)_及芳基磺醯基之芳基部分， 及雜環基烧基、雜環基烧基c(哪及雜環基c(=〇)·之雜環# 基部分各自視情況經至高3個各自獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代：氰基、㊣基1基、視情況經至高5 個画基取代之Cl.6烧氧基及視情況經至高5個_基取代 Cl-6烷基； 虱、C 1-6娱•基、 風及C丨.6烧基； 芳 各R *係獨立地璆自由以下組成之群： 基（CH2)n及雜芳基（CH2)n·; 各R 3係獨立地選自由以下組成之群： 152799.doc •12· 201130817 各R3b係獨立地選自由以下組成之群：Ci 6縣、仰似 (=〇)NR4aR4b ^ .(CH2)nc(=〇)OR5a^ .(CH2)nC(=0)R-； 各R4aR4bN係獨立地經選擇，其中汉“及yb各自獨立地 選自由以下組成之群：氫、Ci_6烧基及芳基（⑶2)"-; 各RSaS獨立地選自由以下組成之群：烷基及芳基 (CH2)n-;
各R係獨立地選自由以下組成之群：Cu烷基及芳基 (CH2)n.; X為c(r2)2、或X1不存在； y係選自〇(氧）、s(硫）、s(0)、s〇2&c(r2)2 ,其限制條 件為當X1不存在時，Y1為C(R2)2 ; χ2為c(r2)2，或X2不存在； Y係選自〇(氧）、S(硫）、s(0)、s〇dC(R2)2，其限制條 件為當X2不存在時，Y2為C(r2)2 ; 各X3係獨立地選自由以下組成之群：NH、〇(氧）及 s(硫）； 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之群： 氫Cl-6烷氧基、Ck烷基、芳基、鹵基、羥基、RaRbN_ 及視情況經至高5個鹵基取代之Ci6烷基，或視情況2個相 鄰R與其所連接之碳一起為視情況經至高2個Ci-6烷基取代 之稍合3員至6員碳環；
各h係獨立地選自由以下組成之群： 152799.doc •13· 201130817
各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci6燒氧基、 c】-6烧基0Cl.6烧基、Ci_6烧基oc(=〇)、芳基烧基％(哪 、-COOH、鹵基、羥基、RaRbN_、（RaRbN)烷基、 (RaRbN)C(=0)-、視情況經至高5個_基及至高5個羥基取 代之Ci_6烧基； 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci 6烧基 OC(哪、芳基烷基0C(=0)·、_C00H、（RaRbN)c㈣、 二烧基石夕院基烧基Ο烧基及視情況經至高5個齒基取代之 C 1 ·6院基；且 各R4係獨立地選自由以下組成之群：C!-6烷氧基、Cl 6 貌基OCu烧基、Ci-6烧基0C(=0)-、芳基烧基〇c(=〇)_、 -COOH、鹵基、C卜6鹵烧基、經基、RaRbN-、（RaRbN)烧 基、（RaRbN)C(=〇)_、視情況經至高5個齒基及至高5個經 基取代之Cw炫基，或視情況兩個偕位R4—起為側氧基。
在式I的一些實施例中’咖 係選自由以下組成之 群：
152799.doc • 14- 201130817 其中， 各X4係獨立地選自由以下組成之群：CR4&N(氮）； 各Y4係獨立地選自由以下組成之群：C(R4)2、 〇(氧）及S(硫）。 在式I的一些實施例中，各z均不存在。 在一些實施例中，式I化合物具有式Ia之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，式I化合物具有式Ib之結構： 152799.doc •15· 201130817
或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，式I化合物具有式Ic之結構：
152799.doc -16- 201130817 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X係獨立地選自由以下組成之群：CH、CR4及 N(氮）；且 各Y係獨立地選自由以下組成之群：CH2、CHR4、 c(r4)2、NR4、〇(氧）及 S(硫）。 在一些實施例中，式I化合物具有式Id之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X*伟a “竭立地選自由以下組成之群：CH、CR4及 N(氮）；且 各 係獨立地選自由以下組成之群：CH2、CHR4、 C(R4)2、Nr4、〇(_sW。 在些實施例中，式I化合物具有式Ie之結構： 152799.doc •17- 201130817
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6為視情況經至高9個鹵基取代之Cw烷基。 在一些實施例中，式I化合物具有式If之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 152799.doc •18- 201130817 R6為視情況經至高9個鹵基取代之CN6烷基。 在式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式Ie或式If的一些實 施例中，各R1為。 在式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式Ie或式If的一些實 施例中，各只18為-(：1111211>^111131)。 在式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式Ie或式If的一些實 施例中，各VICk烷基；各R3l^-C(=0)OR5 ;且各R5為 C 1 -6烧基。 在一些實施例中，式I化合物具有以下結構：
152799.doc -19- 201130817
152799.doc ·20· 201130817
152799.doc •21 · 201130817
152799.doc -22- 201130817
152799.doc -23- 201130817
152799.doc -24- 201130817
152799.doc -25- 201130817
152799.doc •26- 201130817
152799.doc 27- 201130817
152799.doc 28- 201130817
152799.doc 29- 201130817
152799.doc • 30_ 201130817
152799.doc -31- 201130817
152799.doc 32 · 201130817
或其醫藥學上可接受之鹽。 在式I的一些實施例中，化合物不具有以下結構： 152799.doc -33· 201130817
其他實施例包括具有式II結構之化合物.
Π 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： _ 各R1係獨立地選自由以下組成之群：氫&Rlac(=〇)以 及RlaC(=S)·; 各R係獨立地選自由以下組成之群：_C(R2a)2NR3aR3b、 炫氧基烷基、CN6烷基〇C(=0)-、CN6烷基00(=0)0^-6烷基、
Ck炫基C(=〇)Ci-6烷基、芳基、芳基（cH2)n-、芳基（CH2)nO-、芳基（CH=CH)m-、芳棊烷基〇-、芳基烷基、芳基〇烷基、 環统基、（環烷基）(CH=CH)m-、（環烷基）烷基、環烷基〇烷 152799.doc •34· 201130817 基、雜環基、雜環基（CH=CH)m-、雜環基烷氧基、雜環基烷 基、雜環基Ο烷基、羥基烷基、RCRdN_、RCRdN(CH2)n、 (RcRdN)(CH=CH)m-、（RcRdN)烷基、（RcRdN)C(=0)-、視情 況經至高9個自基取代之c〗.g烷氧基及視情況經至高9個鹵基 取代之C υ烧基，該芳基及雜芳基各自視情況經以下基團取 代.氰基、鹵基、硝基、羥基、視情況經至高9個_基取代 之C!·6烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之6烷基； φ 各RCRdNS獨立地經選擇，其中以及以各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、烷氧基C(=0)_、Cl 6烷基、Ci 6烷基 c(=0)-、Cw烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=0)·、芳基烷基、 芳基烧基C(=0)-、芳基c(=0)-、芳基磺醯基、雜環基烷 基、雜環基烧基C(=〇)-、雜環基c(=〇)-、（ReRfN)烧基、 (ReRfN)烧基C(=0)-及（ReRfN)C(=0)_，其中芳基烷基、芳 基院基c(=0)-、雜環基烷基及雜環基烷基C(=0)-之烷基部 分各自視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中芳基烷基、 • 芳基烷基C(=0)·、芳基C(=0)-及芳基磺醯基之芳基部分， 及雜環基烷基、雜環基烷基c(=0)_&雜環基c(=0)_之雜環 基部分各自視情況經至高3個各自獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代：氰基、鹵基、硝基、視情況經至高9 個鹵基取代之Cw烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之 Ck烷基； 各R R N係獨立地經選擇，其中Re& Rf各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、Ci6烷基、芳基、芳基烷基、環烷 基、（環烷基）烷基、雜環基、雜環基烷基、（RXRyN)烷基及 152799.doc *35- 201130817 (RxRyN)C(=〇).; 各RxRyN係獨立地經選擇，其中RX及…各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、烷基〇C(=0)-、烷基、烷基c(=〇)-、芳基、芳基烷基、環烷基及雜環基； 各C(R a)2係獨立地經選擇，其中各R2a係獨立地選自由 以下組成之群：氫、視情況經至高9個鹵基取代之Cu烷 基、芳基（CH2)n-及雜芳基（CH2)n-，該芳基及雜芳基各自 視情況經以下基團取代：氰基、齒基、硝基、羥基、視情 況經至高9個齒基取代之Cl^烷氧基及視情 基取代之C〗·6烷基，或c(R2a)2為 況經至高9個鹵
各R3a係獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取 代之CN6烷基； 各R3b係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Cw烷基、雜芳基、_(CH2)nC(=〇)NR4aR4b、_(cH2)nC(=〇)〇RSa 及（cH2)nC(-〇)R ，該雜芳基視情況經以下基團取代：氰 基、_基、硝基、羥基、視情況經至高9個函基取代之Ci6 烷氧基及視情況經至高9個_基取代tCi 6烷基； 各R4aR4bNS獨立地經選擇，其中ya及R4b各自獨立地 選自由以下組成之群.&、視情況經取代之烷基及芳 基（CH2)n-; 各R5a係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Ci-6烷基及芳基（CH2)n-; 各R6a係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 152799.doc •36· 201130817
Cu烷基及芳基（CH2)n-;
X 為（C(R2)2)q、、 \ r ，或X1不存在； 其 Y1係選自 0(氧）、S(硫）、S(O)、S02、NR2及 C(R2)2 限制條件為當X1不存在時，γ1為C(R2)2 ; X2為（C(R2)2)q、
或X2不存在；
Y2係選自 0(氧）、s(硫）、S(O)、S02、NR2及 C(R2)2，其 限制條件為當X2不存在時，Y2為C(r2)2 ; 各X6係獨立地選自由以下組成之群：N(氮）及CR8 ; 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之群： 氫、CN6烷氧基、Cl_6烷基、芳基、鹵基、羥基、RaRbN_ 及視情況經至高9個鹵基取代之Ci 6烷基，或視情況2個相 鄰R與其所連接之碳一起為視情況經至高2個Ci_6烷基取代 之稠合3員至6員碳環； 各RaRbN係獨立地經選擇，其中Ra及Rb各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、Gw烯基及Ci6烷基； 各Z係獨立地經選擇，其中乙係選自由以下組成之群： 〇(氧）及CH2 ’或Z不存在； 各A係獨立地選自由以下組成之群：cr3及N(氮）； 各Li係獨立地選自由以下組成之群：丨、 、-C(=〇)(CH2)m〇C(=〇)_、_c(CF3)2NR2c-及 152799.doc -37- 201130817 心. 9 各X係獨立地選自由以下士、λ 进目由以下組成之群：ΝΗ、NC〗_6烷基、 〇(氧）及s(硫）； 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、c"烷氧基、 C!-6垸基〇Cl.6烧基、Cl.6院基〇c(=〇)、芳基烧基沉(哪 a \〇〇Η、鹵基、羥基、RaRbN 、⑻RbN)烧基、 (R R N)c(-o)-、視情況經至高9個齒基及至高5個羥基取 代之Ck烷基； 各m獨立地為1或2 ; 各η獨立地為〇、1或2 ; 各Ρ獨立地為1、2、3或4 ; 各q獨立地為1、2、3、4或5 ; 各《•獨立地為〇、1、2、3或4 ; 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基 OC(=〇)-、芳基烷基〇c(=〇)_、_c〇〇H、（RaRbN)e(=C))_、 一烧基矽烧基烧基〇烷基及視情況經至高9個自基取代之 C 1 ·6燒基；且 各R係獨立地選自由以下組成之群：氫、6烷氧基、 Ci-6烷基OCw烷基、Cw烷基〇C( = 〇)-、芳基烷基〇(：( = 〇)· 、-COOH、鹵基、羥基、RaRbN_、（RaRbN)烷基、 (RaRbN)C(=〇)-、視情況經至高9個鹵基及至高5個羥基取 代之C!.6烷基，或視情況兩個偕位R8 一起為側氧基。 在式II的一些實施例中，各Rh係獨立地選自由以下組成 -38- 152799.doc 201130817 之群：-C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C丨·6垸基〇c(=〇)_、 C]-6烷基 0(:(=0)(:,-6烷基、Cu 烷基 c(=o)cN6烷基、芳 基、芳基（CH=CH)ra-、芳基烷基〇_、芳基烷基、芳基〇烷 基、環烷基、（環烷基）(CH=CH)m_、（環烷基）烷基、環烷 基〇烷基、雜環基、雜環基（CH=CH)m_、雜環基烷氧基、 雜環基烧基、雜環基〇烷基、羥基烷基、ReRdN_、 (RCRdNKCHsCHU-、（RcRdN)烷基、（RcRdN)c(=〇)、視情
況經至高5個鹵基取代之Ci·6烷氧基及視情況經至高5個鹵 基取代之CN6烷基； 各RRN係獨立地經選擇，其中Re&Rd各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、烷氧基c(=〇)_、Ci6烷基、CM烷基 c(=〇)_、Cm烷基磺醯基、雜環基烷基、雜環基烷基 C(-〇)_、雜環基 C( = 〇)_、（ReRfN)烷基、（ReRfN)烷基 c(=o)-及（irRfN)c(=0)_，其中芳基烷基、芳基烷基 c(=o)-、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)_2烷基部分各自 視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中芳基烷基、芳基烷 基c(-0)_、芳基c(=〇)_及芳基磺醯基之芳基部分及雜環 基烷基、雜環基烷基c(=0)_及雜環基(:(=0)之雜環基部分 各自視It况經至尚3個各自獨立地選自由以下組成之群的 取代基取代.氰基、函基、硝基、視情況經至高5個幽基 取代之Ck烷氧基及視情況經至高5個自基取代之$ 基； 各獨立地選自由以下組成之群：氫、Cl 6烷基、芳 基（CH2)n_及雜芳基（CH2)n-; 152799.doc •39· 201130817 各Rj係獨立地選自由以下組成之群：氫及。烧基； 各⑽獨立地選自由以下組成之群：c“絲、（叫^ (=〇)NR^R4b , -(CH2)nC(=0)〇R^^.(CH2)nC(=〇)R6a . 各R4aR4bN係獨立地經選擇’其中R4a及R4b各自獨立地 選自由5以下組成之群：氮、q 6院基及芳基仰a)"·; 各R5a係獨立地選自由以下組成之群：Cl 6烷基及芳基 (CH2)n.; 各R6as獨立地選自由以下組成之群：Ci6烷基及芳基 (CH2)n-; X1為C(R2)2，或χΐ不存在； Υ1係選自〇(氧）、s(硫）、s(o)、s〇aC(R2)2,其限制條 件為當X1不存在時，γΐ為C(R2)2 ; X2為C(R2)2，或X2不存在； Y2係選自〇(氧）、s(硫）、s(o)、so2及c(r2)2，其限制條 件為當X2不存在時，γ2為c(r2)2 ; 各X3係獨立地選自由以下組成之群：NH、0(氧）及 S(硫）， 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之群： 氫、CN6烷氧基、Cu6烷基、芳基、鹵基、羥基、RaRbN_ 及視情況經至高5個函基取代之Cw烷基，或視情況2個相 鄰R2與其所連接之碳一起為視情況經至高2個C N6烷基取代 之稠合3員至6員碳環；
各L!係獨立地選自由以下組成之群： 152799.doc •40· 9 201130817 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、C!—燒氧基、 Cw烷基OCw烷基、C〗-6烷基0C(=0)_、芳基烷基oc^o)-、-COOH、_ 基、羥基、RaRbN_、（RaRbN)燒基、 (RaRbN)C(=〇)-、視情況經至高5個齒基及至高5個羥基取 代之Ck烷基； 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、Cl_6炫基 OC(-O)-、芳基烧基 〇c(=〇)-、{〇〇η、（RaRbN)C(=〇)_、 三烷基矽烷基烷基〇烷基及視情況經至高5個函基取代之 C 1-6烧基；且 各R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、Gw烷氧基、 CV6烷基0Cu6烷基、Ci_6烷基oc(=〇)_、芳基烷基〇〇(=〇)_ 、:\〇〇Η、齒基、羥基、RaRbN_、（RaRbN)烷基、 (R R N)C(-〇)·、視冑況經至高5個_基及至高$個經基取 • 代之Cl·6烷基，或視情況兩個偕位R* —起為側氧基。 在-些實施例中，式„化合物具有式山之結構：
152799.doc 201130817 或其醫藥學上可接受之鹽。 在式II或式IIa的一些實施例中’各z均不存在。 在一些實施例中，式II化合物具有式lib之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。 在式II、式Ila或式lib的一些實施例中，各Rl為 RlaC(=0)-。 、 各R] 在式II、式Ila或式lib的一些實施例中 為-CHR2aNHR3b。 在式II、式Ila或式lib的一些實施例中，各Rh為& 6劳 基；各r3%-c(=o)or5 ;且各Rs為〇丨6烷基。 6’ 在一些實施例中，式II化合物具有以下結構： 152799.doc -42· 201130817
或其醫藥學上可接受之鹽。 152799.doc -43· 201130817 在式II的一些實施例中，至少一個A為N(氮）或兩個X6均 為N(氮）。 在式II的一些實施例中，化合物並非選自由以下組成之 群：
152799.doc • 44- 201130817
Ph Me02CHN
MeOoCHN
N
及
MeOoCHN
152799.doc -45- 201130817 其他實施例包括具有式πι結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： 各R係獨立地選自由以下組成之群：氫及只13匚（=〇)以 及 RlaC(=S)-; 各R係獨立地選自由以下組成之群：_c(R2a)2NR3aR3b、 烷氧基烷基、Cw烷基〇c(=〇)_、cN6烷基0(:(=0)(^.6烷基、 c】_6烷基c(=o)Cl_6烷基、芳基、芳基（CH2)n_、芳基（CH2)n〇_ 、芳基（CH=CH)m-、芳基烷基〇_、芳基烷基、芳基〇烷基、 %烷基、（環烷基）(CH=CH)m-、（環烷基）烷基、環烷基〇烷 基、雜環基、雜環基（CH=CH)m-、雜環基烷氧基、雜環基烷 基、雜環基Ο烷基、羥基烷基、RcRdN_、R<：RdN(CH2)n_、 (RcRdN)(CH=CH)m-、（RcRdN)烷基、（RcR<iN)c(=〇)_、視情 況經至高9個齒基取代之Cw烷氧基及視情況經至高9個鹵基 取代之C1.6烧基，該芳基及雜芳基各自視情況經以下基團取 152799.doc -46· 201130817 代：氰基、鹵基、硝基、羥基、視情況經至高9個鹵基取代 之(^.6烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之Ci 6烷基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中Rc及Rd各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、烷氧基C(=〇)_、Cw烷基、Ci 6烷基 C(=0)-、烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=〇)…芳基烷基、芳 基烷基C(=0)-、芳基C(=〇)·、芳基磺醯基、雜環基烷基、 雜基烧基C(=0)-、雜環基c(=〇)-、（ReRfN)烧基、 φ (R Κ N)烷基 C(=〇)_& (ReRfN)C(=0)·，其中芳基烷基、芳 基烷基c(=o)-、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)之烷基部 分各自視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中芳基烷基、 芳基烷基C(=0)-、芳基c(=0)_及芳基磺醯基之芳基部分， 及雜環基烷基、雜環基烷基(::卜⑺-及雜環基c(=0)_之雜環 基部分各自視情況經至高3個各自獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代：氰基、鹵基、硝基、視情況經至高9 個鹵基取代之Cl_6烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之 φ CN6烷基； 各ReRfN係獨立地經選擇，其中Re及…各自獨立地選自 由以下組成之群：1、一烷基、芳基、芳基烷基、環烷 基、（環烷基）烷基、雜環基、雜環基烷基、（RXRyN)烷基及 (RxRyN)C(=0)-; 各RxRyN係獨立地經選擇，其中^及肜各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、Cl_6烷基oc(=〇)· '烷基、烷基 C(=0)_、芳基、芳基烷基、環烷基及雜環基； 各C(R2ah係獨立地經選擇，其中各Rla係獨立地選自由 152799.doc -47- 201130817 以下組成之群：氩、視情況經至高9個鹵基取代之^“烷 基、芳基（CH2)n-及雜芳基（CH2)n-，該芳基及雜芳基各自 視情況經以下基團取代：氰基、齒基、硝基、羥基、視情
況經至高9個鹵基取代之Cl·6烷氧基及視情況經至高9個鹵 基取代之(：丨.6烷基，或C(R2a)2為、/ ； 各R3a係獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取 代之Cu烷基； 各R3b係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Cb6烷基、雜芳基、_(CH2)nC(=0)NR4aR4b、_(CH2)n(^=〇)〇RSa 及-(CH2)nC(=〇)R“，該雜芳基視情況經以下基團取代：氰 基、鹵基、硝基、羥基、視情況經至高9個齒基取代之ci 6 烷氧基及視情況經至高9個函基取代之Cl.6烧基； 各只“只44係獨立地經選擇，其中R4a&R4b各自獨立地 選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之c丨烷基及芳 基(CH2)n-; 各RSa係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 c!.6烷基及芳基（CH2)n-; 各R6a係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Cu烷基及芳基（CH2)n-; X1 為（C(R2)2)q、\
或χ1不存在； Y1係選自 0(氧）、S(硫）、s(o)、s〇2、nr2及 C(R2)2，其 限制條件為當X1不存在時，Y1為C(R2)2 ; 152799.doc -48· 201130817 x2為⑹K2)2)q、，或乂2不存在； γ2係選自 〇(氧）、S(硫）、s(0)、S02、NR2及 C(r2)2，其 限制條件為當X2不存在時，Y2為C(R2)2丨 ’、 #各R2係獨立地經選擇’其中R2係選自由以下組成之群： 氣Cb6院氧基、Ci6燒基、芳基、齒基、經基、R^N· 及視情況經至高9㈣基取代之Ci.成基，或視情況2個相
鄰R與其所連接之碳—起為視情況經至高2個Ci·成基取代 之稠合3員至6員碳環； 各WN係獨立地經選擇，其巾Ra&R|^自獨立地選自 由以下組成之群：氫、C2.6烯基及CN6烧基； 各Z係獨立地經選擇’其”係選自由以下組成之群： 〇(氧）及ch2，或z不存在； 各A係獨立地選自由以下組成之群：cRjN(氮)
各L1，獨立地選自由以下組成之群： R7
X3" xVR7丨λΧ丨 -C(-〇)(CH2)mOC(=〇)·、_C(CF3)2NR2C 及 各X3係獨立地選自由以下切占+ k曰田以下組成之群：NH、NC丨·6烷基 〇(氧）及S(硫）； 各m獨立地為1或2 ; 各η獨立地為〇、1或2 ; 152799.doc -49- 201130817 各p獨立地為1、2、3或4; 各q獨立地為1、2、3、4或5; 各r獨立地為〇、1、2、3或4 ; 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、C16烧氧基、 Ci.6烧基〇Ci.6烷基、CN6烷基〇C(=〇)_、芳基烷基〇c(=〇)_ 、-COOH、自基、羥基、RaRbN·、（RaRbN)烷基、 (RaRbN)C(=0)-、視情況經至高9個齒基及至高5個羥基取 代之C〗.6烷基；且 各R7係獨立地選自由以下組成之群··氫、CN6烷基 〇C(=0)-、芳基烧基〇c(=〇)-、-COOH、（RaRbN)C(=0)-、 三烷基矽烷基烷基0烷基及視情況經至高9個齒基取代之 Cw烷基。 在式III的一些實施例中，各R“係獨立地選自由以下組 成之群：-C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、c丨·6烷基0C(=0)-、Cu烷基00:( = 0)0:,-6烷基、C〗.6烷基¢:( = 0)(^-6烷基、芳 基、芳基（Ci^CH)^-、芳基烷基〇·、芳基烷基、芳基〇烷 基、環烷基 ' (環烷基XCHtCH、-、（環烷基）烷基、環烷 基〇烷基、雜環基、雜環基（CKNCH)™-、雜環基烷氧基、 雜環基烷基、雜環基〇烷基、羥基烷基、WN-、 (RcRdN)(CH=CH)m-、（ReRdN)烷基、（R£RdN)C(=0)-、視情 況經至高5個函基取代之Cw烷氧基及視情況經至高5個鹵 基取代之CN6烷基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中r。及|^各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、烷氧基C(=〇)-、Cw烷基、Ci.6烷基 152799.doc •50· 201130817 c(=o)-、烷基磺醯基、芳基烷基〇c卜〇)_、芳基烷基芳 基烷基(：(==〇)-、芳基c(=〇)_、芳基磺醯基、雜環基烷基、 雜環基烷基C(=〇)·、雜環基C(=0)_、（ReRfN)烷基、 (WN)烷基C(=〇)-及(ReRfN)c( = 〇)_，其中芳基烷基芳 基烷基c(=〇)·、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇广之烷基部 分各自視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中芳基烷基、 芳基烷基c(=〇)_、芳基c(=0)_及芳基磺醯基之芳基部分， • 及雜環基烷基、雜環基烷基c(=〇)-及雜環基c(=0)_之雜環 基部分各自視情況經至高3個各自獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代：氰基、函基、石肖基、視情況經至高5 個齒基取代之Cl.6院氧基及視情況經至高5個南基取代之 C 1 -6烧基； 各R2a係獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci6烧基、芳 基（CH2)n-及雜芳基（CH丄·； 各R3、獨立地選自由以下組成之群：氫及Cm烷基； _ 各1^係獨立地選自由以下組成之群：&烧基、_(ch丄c (〇)NR R ' -(CH2)nC( = 〇)〇R5a^.(CH2)nC(=〇)R6a . 各R4aR4bN係獨立地經選擇’其中R4a及R4b各自獨立地 選自由以下組成之群：氫、Cl.6燒基及芳基（cH2)n_; 各R係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Cw烷基及芳基（CH2)n_ ; 各係獨立地選自由以下組成之群··視情況經取代之 C!-6烷基及芳基（CH2)n_ ; X1為C(R2)2，或χΐ不存在； 152799.doc •51- 201130817 Y1係選自〇(氧）、s(硫）、s(0)、s〇2及c(r2)2，其限制條 件為當X1不存在時，γΐ為C(R”2 ; X2為C(R2)2，或X2不存在； Y2係選自〇(氧）、s(硫）、s⑼、s〇2及c(r2)2，其限制條 件為當X2不存在時，γ2為C(R2)2 ; 各X3係獨立地選自由以下組成之群：NH、〇(氧）及 s(硫）； 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之群： 氫、Cw烷氧基、cN6烷基、芳基、鹵基、羥基、RaRbN_ 及視情況經至高5個i基取代之〇1·6烷基，或視情況2個相 鄰R2與其所連接之碳一起為視情況經至高2個^6烷基取代 之稠合3員至6員碳環； 〇各L1係獨立地選自由以下組成之群：^χ3人丨及 t 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci6烷氧基、 C!-6烷基OCw烷基、Cw烷基〇c(=〇)_、芳基烷基〇c(=〇)_ 、-COOH、_ 基、羥基、RaRbN_、（RaRbN)烷基、 (R R N)C(-O)-、視情況經至高5個南基及至高5個經基取 代之(：丨.6烷基；且 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、Cl 6烷基 〇C(=〇)-、芳基烷基 〇c(=〇)…_c〇〇H、（RaRbN)c(=G))_、 二烷基矽烷基烷基Ο烷基及視情況經至高5個齒基取代之 152799.doc •52- 201130817
Ci_6炫基。 在一些實施例中，式III化合物具有式Ilia之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。 在式III或式Ilia的一些實施例中，各Z均不存在。 在一些實施例中，式III化合物具有式Illb之結構：
152799.doc -53- 201130817 或其醫藥學上可接受之鹽。 在式III、式Ilia或式Illb的一些實施例中，各Rl ) RlaC(=0)- 〇 Α 在式III、式Ilia或式Illb的一些實施例中各权 為-CHR2aNHR3b。 在式III、式Ilia或式Illb的一些實施例中，各R2a為c 烧基’各R3*^-C(=0)0R5 ;且各R5為cK6烧基.。 在一些實施例中，式III化合物具有以下結構：
其他實施例包括具有式IV結構之化合物： 152799.doc • 54· 201130817
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R1係獨立地選自由以下組成之群：氣及^(♦以 及 RlaC(=S)-; 各尺13係獨立地選自由以下組成之群：_c(R2a)2NR3aR3b、 烧氧基烧基、Cl.6烧基0C(=0)_、Ci 6燒基〇c(=〇)Ci 6烧基、 Cw烷基(:(=0)(^-6烷基、芳基、芳基（CH2)n、芳基（CH2)n〇_ 、芳基（CHK^U-、芳基烷基〇·、芳基烷基、芳基〇烷基、 環烷基、（環烷基）(CH=CH)m-、（環烷基）烷基、環烷基〇烷 基、雜環基、雜環基（CI^CH)™-、雜環基烷氧基、雜環基烷 基、雜環基Ο烧基、經基烧基、ReRdN-、ReRdN(CH2)n-、 (RcRdN)(CH=CH)m-、（RcRdN)烷基、（ReRdN)C(=0)-、視情 況經至高9個鹵基取代之c w烷氧基及視情況經至高9個鹵基 取代之Cw烷基’該芳基及雜芳基各自視情況經以下基團取 代：氰基、函基、確基、經基、視情況經至高9個齒基取代 之CN6烷氧基及視情況經至高9個鹵基取代之Cu烷基； 152799.doc -55· 201130817 各ReRdN#獨立地經選擇，其中^及…各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、烷氧基c(=〇)·、Ci 6烷基、烷基 C(=0)-、C〗.6烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=〇)、芳基烷基、 芳基烷基C(=〇)-、芳基C(=0)_、芳基磺醯基、雜環基烷 基、雜環基烷基C( = 0)-、雜環基C( = 〇)_、（ReRfN)烷基、 (R R N)烷基c(=〇)-及（WN)c(=〇)_，其中芳基烷基、芳 基烷基C(=〇)-、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)之烷基部 分各自視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中芳基烷基、 芳基烷基C(=〇)-、芳基c(=〇)_及芳基磺醯基之芳基部分， 及雜環基烷基、雜環基烷基c(=〇)_&雜環基c(=〇)之雜環 基部分各自視情況經至高3個各自獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代.氰基、鹵基、硝基、視情況經至高9 個鹵基取代之Cw烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之 Cl.6烷基； 各ReRfN係獨立地經選擇，其中^及“各自獨立地選自 由以下組成之群：&、C丨-6烷基、芳基、芳基烷基、環烷 基、（環烷基）烷基、雜環基、雜環基烷基、（RXRyN)烷基及 (RxRyN)C(=〇).; 各RXRyN係獨立地經選擇，其中Rx及…各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、Ci6烷基〇c(=〇)…&烷基、& 烷基c(=o)-、芳基、芳基烷基、環烷基及雜環基； 各C(R2a)2係獨立地經選擇，其中各R2as獨立地選自由 以下組成之群：氫、視情況經至高9個鹵基取代之Cl 6烷 基、芳基（CHA-及雜芳基（CH2)n_，該芳基及雜芳基各自 152799.doc 201130817
視情況經以下基團取代··氰基、齒基、硝基、羥基、視情 況經至尚9個鹵基取代之Cw烷氧基及視情況經至高9個鹵 基取代之Cb6烷基，或(：(11211)2為\ / ； 各只38係獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取 代之cN6烷基； 各R3b係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 C!-6烷基、雜芳基、_(CH2)nC(=0)NR4aR4b、_(CH2)nC(=〇)〇Rsa 及-(CH2)nC(=0)R6a，該雜芳基視情況經以下基團取代：氰 基、齒基、硝基、羥基、視情況經至高9個_基取代之ci 6 烷氧基及視情況經至高9個_基取代之cN6烷基； gR4aR4bN係獨立地經選擇，其中厌“及R<b各自獨立地 選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之Cu烷基及芳 基(CH2)n-; 各RSa係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Cu烷基及芳基（CH2)n-; 各R6a係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Ci-6烷基及芳基（CH2)n-; X1 為(C(R2)2)q、'·
或X1不存在； Y 係選自 0(氧）、s(硫）、S(O)、S〇2、NR2及 C(R2)2，其 限制條件為當X1不存在時，Y1為C(R2)2 ;
’或X2不存在； X2為（C(R2)2)q、 152799.doc -57- 201130817 Y2係選自 〇(氧）、S(硫）、s(0)、s〇2、NR2及 c(r2)2，其 限制條件為當X2不存在時，Y2為c(R2)2; 各R2係獨立地經選擇，其中W係選自由以下組成之群： 氫Cl-6烷氧基、Cw烷基、芳基、鹵基、羥基、RaRbN_ 及視2情況經至高9個齒基取代之Ci·6烷基，或視情況2個相 鄰R與其所連接之碳_起為視情況經至高2個6烧基取代 之稍合3員至6員碳環； 各RaRbN係獨立地經選擇，其中^及…各自獨立地選自 由以下組成之群：氫、Cw烯基及Ci 6烷基； 各Z係獨立地經選擇，其中2係選自由以下組成之群： 〇(氧）及CH2，或z不存在； 各A係獨立地選自由以下組成之群：CR3及N(氮） κΧ 各L1係獨立地選自由以下組成之群：Λ——ξ、_c(=〇) ο (CH2)m〇C(=〇)-、_c(CF3)2NR2c-及 . 各X3係獨立地選自由以下組成之群：NH、NCJ基、 〇(氧）及S(硫）； -(ch2ch2)-、-(ch2o)- -NH-、0(氧）、S(硫） L2係選自由以下組成之群：_c(=〇)_、 、-(CH2S)-、-(CH=CH)-、_(CH=N)·、 及-CH2-; L3係選自由以下組成之群： S(硫）及-CH2-; R9係選自由以下組成之群：氫及·c(=〇)R；)a; 152799.doc •58· 201130817 1^係選自由以下組成之群：_NR9bR9c、_〇R9<«、視情況 經至咼9個鹵基取代之C!·6烷氧基、視情況經至高9個鹵基 取代之C1 ·6院基及視情況經取代之芳基； R9b係選自由以下組成之群：氫、視情況經至高9個鹵基 取代之C i·6院基及視情況經取代之芳基； »9<：係選自由以下組成之群：視情況經至高9個齒基取代 之C ! .6烧基及視情況經取代之芳基； »9**係選自由以下組成之群：視情況經至高9個_基取代 之c w烧基及視情況經取代之芳基； 各m獨立地為1或2 ; 各η獨立地為〇、1或2 ; 各ρ獨立地為1、2、3或4 ; 各q獨立地為1、2、3、4或5; 各r獨立地為〇、1、2、3或4 ; 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci6烷氧基、 C!-6烧基OCu烧基、Cu烷基〇C(=〇)_、芳基烷基〇%〇)_ 、-COOH、齒基、羥基、RaRbN 、（RaRbN)烷基、 (R R N)C(=0)-、視情況經至高9個鹵基及至高5個羥基取 代之Cw烷基；且 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、Cl_6跋基 OC(-O)-、芳基烧基〇c(=〇)-、-c〇〇H、（RaRbN)C(=〇)_、 二烷基矽烷基烷基〇烷基及視情況經至高9個函基取代之 烧基。 在式III的一些實施例中，各Rla係獨立地選自由以下組 152799.doc -59- 201130817 成之群：-C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、Cu烷基0C(=0)-' C!_6烷基〇C(=0)C〗.6烷基、Cu6烷基¢:(=0)(^-6烷基、芳 基、芳基（CH=CH)m•、芳基烷基〇_、芳基烷基、芳基〇烷 基、環烷基、（環烷基）(CH=CH)m-、（環烷基）烷基、環烷 基〇烷基、雜環基、雜環基（CH=CH)m-、雜環基烷氧基、 雜環基烷基、雜環基〇烷基 '羥基烷基、ReRdN_、 (WNKCHNCH、-、（ReRdN)烷基、（RcRdN)C(=0)·、視情 況經至高5個_基取代之匚〗·6烷氧基及視情況經至高5個鹵 基取代之（：！.6烷基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中仅^及…各自獨立地選自 由以下組成之群··氫、烷氧基c(=〇)…Ci 6烷基、Ci 6烷基 c(-o)-、cN6烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=〇)、芳基烷基、 芳基烷基C(-〇)-、芳基c(=〇)_、芳基磺醯基、雜環基烷 基雜環基烷基c(=0)-、雜環基c(=0)_、（ReRfN)烷基、 (ReRfN)院基C( = 〇)_及（ReRiN)c( = 〇)，其中芳基烧基、芳 基院基C(哪、雜環基燒基及雜環基烧基c(=〇)_之院基部 分各自視情況經一個咖基團取代；且其中芳基烧基、 方基貌基C(哪、芳基c(哪及芳基續酿基之芳基部分， 及雜環基烧基、雜環純基c(哪及雜環基C(哪之雜環 基邛分各自視情況經至高3個各自獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代：氰基、齒基、硝基、視情況經至高5 固鹵基取代之q j氧基及視情況經至高$㈣基取代之 C 1 -6燒基； 各R2a係獨立地選自 由 以下組成之群：氫、CN6烷基、 芳 152799.doc 201130817 基（CH2)"-及雜芳基（CH2)n-; 各\係獨立地選自由以下組成之群··氫及Cl.6烧基； 各R係獨立地選自由以下組成之群：A 6烧基、 ()NR R 、-(CH2)nC(=0)〇RSi^_(CH2)nC(=〇)R“ ； 各R4aR4bN係獨立地經選擇，其中R4a及R4b各自獨立地 選自由以下組成之群：氮、烧基及芳基仰山_ ;
各R係獨立地選自由以下組成之群：Ci.6烷基及芳基 (CH2)n-; 各R係獨立地選自由以下組成之群：Ci 6烷基及芳基 (CH2)n-; X1為C(R2)2 ’或χι不存在； Υ係選自0(氧）、s(硫）、s(0)、s〇2&c(R2)2，其限制條 件為當X1不存在時，γΐ為C(R2)2 ; X2為C(R2)2，或X2不存在； Y係選自0(氧）、S(硫）、s(0)、s〇2&C(R2)2，其限制條 件為當X2不存在時，γ2為C(R”2 ; 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之群： 氩、Cw烧氧基、Cw院基、芳基、鹵基、羥基、RaRbN_ 及視情況經至高5個鹵基取代之Ci6烷基，或視情況2個相 鄰R2與其所連接之碳一起為視情況經至高2個Ck烷基取代 之稠合3員至6員碳環；
各L1係獨立地選自由以下組成之群 152799.doc • 61 · 201130817 Λ' 只“係選自由以下組成之群：_NR9bR9c、_〇R9d、視情況 經至高5個齒基取代之Ck烷基及視情況經取代之芳基； R9b係選自由以下組成之群：氫、視情況經至高5個齒基 取代之c 1.6烧基及視情況經取代之芳基； R係選自由以下組成之群：視情況經至高5個鹵基取代 之C ! ·6院基及視情況經取代之芳基； R係選自由以下組成之群：視情況經至高5個函基取代 之C 1 院基及視情況經取代之芳基； 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、^“烷氧基、 Cw烷基〇Cl-6烷基、Cw烷基OC(=0)_、芳基烷基〇c(=〇)_ 、-COOH、齒基、羥基、RaRbN_、（RaRbN)烷基、 (RaRbN)C(=0)-、視情況經至高5個自基及至高5個羥基取 代之Cw烷基；且 各R7係獨·立地選自由以下組成之群：氫、CM烷基 OC(-O)-、^•基烧基 〇c(=〇)·、_c〇〇H、、 三烷基矽烷基烷基〇烷基及視情況經至高5個齒基取代之 Cw烷基》 在式IV的一些實施例中，各z均不存在。 在一些實施例中，式1¥化合物具有以下各式之一的結 構： I52799.doc -62- 201130817 IVa Χ1-Υ1
Χ1-Υ1
R2
F N Γ'· L2 NR9 IVb X3 R2
FT V-X2
或
X1-Y1 1-N
R2
R2 >=：N ，R7 o
L2 NH \= IVc =/ X3 N=< R2 R2^ Y2 -X2 或其醫藥學上可接受之鹽 152799.doc -63- 201130817 在式IV、式IVa、式IVb或式IVc的一些實施例中’各Rl 為 RlaC(=0)-。 在式IV、式IVa、式IVb或式IVc的一些實施例中，各Rla 為-CHR2aNHR3b。 在式IV、式IVa、式IVb或式IVc的一些實施例中，各R2a gCu烷基；各r31^-c(=o)ors ;且各rs為c】6烧其。 在一些實施例中’式IV化合物具有以下結構.
152799.doc 64- 201130817
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152799.doc -66- 201130817
或其醫藥學上可接受之鹽。 在式IV的一些實施例中，化合物並非選自由以下組成之 群：
152799.doc •67· 201130817
152799.doc ·68· 201130817
152799.doc •69- 201130817
152799.doc -70- 201130817
〇K〇
152799.doc -71 - 201130817
N
152799.doc -72- 201130817
〇Κ°
152799.doc -73- 201130817
201130817 〇Κ〇
* 广Ν
〇Κ°
152799.doc -75- 201130817
其他實施例包括具有式v結構之化合物： /丫·^2 X'1 >2
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 152799.doc -76- 201130817 各R1係獨立地選自由以下組成之群：氫及Ri〇c(=〇)·以 及RlaC(=s)-; 各1113係獨立地選自由以下組成之群：_C(R2a)2NR3aR3b、 烷氧基烷基、Cw烷基0C(=0)-、Cw烷基0(:(=0)(^.6烷基、 Cw烷基¢(=0)(^-6烷基、芳基、芳基（CH2)n_、芳基（CH2)n〇_ 、芳基（CH=CH)m-、芳基烷基〇-、芳基烷基、芳基〇烷基、 環垸基、（環烷基）(CH=CH)m-、（環烷基）烷基、環烷基〇烷 φ 基、雜環基、雜環基（CH=CH)m-、雜環基烷氧基、雜環基烷 基、雜環基Ο烧基、經基烧基、RcRdN-、RcRdN(CH2)n-、 (RcRdN)(CH=CH)m-、（RcRdN)烧基、（RcRdN)C(=0)·、視情 況經至高9個鹵基取代之C!.6烷氧基及視情況經至高9個鹵基 取代之C!·6烷基，該芳基及雜芳基各自視情況經以下基團取 代：氰基、lS基、硝基、羥基、視情況經至高9個鹵基取代 之匸^6烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之(^.6烧基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中Re及Rd各自獨立地選自 • 由以下組成之群：氩、烷氧基c(=o)-、c丨·6烷基、Ci-6烷基 C(=〇)_、c丨.6烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=〇)·、芳棊烷基、 芳基烧基C(=0)-、芳基C(=0)-、芳基磺醯基、雜環基烷 基、雜環基烧基C(=0)-、雜環基c(=0)-、（ReRfN)炫基、 (R R N)院基C(=0)-及（ReRfN)C(=0)-，其中芳基炫基、芳 基院基C(=0)-、雜環基烷基及雜環基烷基cpo)—之院基部 分各自視情況經一個ReRfN-基團取代；且其中芳基院基、 芳基烷基C(=0)-、芳基C(=0)-及芳基磺醯基之芳基部分， 及雜環基烷基、雜環基烷基c(=0)-及雜環基c(=〇)_之雜環 152799.doc •77· 201130817 基部分各自視情況經至高3個各自獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代：氰基、齒基、確基、視情況經至高9 個由基取代之Cl·6燒氧基及視情況經至高9個鹵基取代之 C 1 -6燒基； 各WN係獨立地經選擇，其中自獨立地選自 、下、.且成之群·氫、Cl6炫基、芳基、芳基烧基、環烷 基、（環烷基）烷基、雜環基、雜環基烷基、（RXRyN)烷基及 (RxRyN)C(=〇).； 各WN係、獨立地經選擇，其中自獨立地選自 由以下組成之群：氫、Cl 6烷基〇c(=〇)_'。丨6烷基、。丨6 烷基(：(==〇)·、芳基、芳基烷基、環烷基及雜環基； 各C(R2a)2係獨立地經選擇，其中各RZa係獨立地選自由 、下’卫成之群.氫、視情況經至高9個鹵基取代之。卜6烷 基、芳基（CHA-及雜芳基（CH2)n_，該芳基及雜芳基各自 視情況經以下基團取代：氰基、齒基、石肖基、經基、視情 況.，座至问9個鹵基取代之Ck烷氧基及視情況經至高9個鹵 文)。 基取代之(：丨·6烷基，或（：(1^)2為\/^/; 各R3a係獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取 代之C〗-6烷基； 各R3b係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 C“6烷基、雜芳基、-(CH2)nc(=〇)NR4aR4b、_(CH2)nC(=C))〇RSa 及_(CH2)nC(=〇)R6a ’該雜芳基視情況經以下基團取代：氰 基、鹵基、硝基、羥基、視情況經至高9個鹵基取代之Ci6 152799.doc -78· 201130817 燒氧基及視情況經至高9個鹵基取代之匚丨6烧基； 各R R N係獨立地經選擇，其中只“及R4b各自獨立地 選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C丨_6烷基及芳 基（CH2)n-;
各R係獨立地選自由以下組成之群 Ci·6烷基及芳基（CH2)n_ ; 各尺63係獨立地選自由以下組成之群··視情況經取代之 Cw烷基及芳基（CH2)n_ ; 視情況經取代
Χΐ 為（C(R2)2)q、Y Wr ，或 X1 不存在； γ 係選自 0(氧）、s(硫）、s(0)、SO2、NR2及 C(R2)2，其 限制條件為當X1不存在時，γ1為c(r2)2
X 為（C(R2)2)q、Y wr ，或 χ2不存在； Υ2係選自 〇(氧）、s(硫）、s(0)、s〇2、nr2&c(r2)2，其 限制條件為當χ2不存在時，γ2為C(R2)2 ; —各R2係獨立地經選擇’其中尺2係選自由以下組成之群： 气Cl.6院氧基、Cw烧基、芳基、鹵基、羥基、RaRbN_ 及視2情況經至高9個鹵基取代之c丨·6烷基，或視情況2個相 鄰R與其所連接之碳__起為視情況經至高㈣心烧基取代 之稠合3員至6員碳環； 各RaRbN係獨立地經選擇，其中自獨立地選自 由以下組成之群：氫、C：2·6烯基及Ci 6烷基； 各八係獨立地選自由以下組成之群：CR3及N(氮)； 152799.doc -79· 201130817
(CH2)m〇C(=〇)- ^
-C(=〇) -C(CF3)2NR2c-及
各X3係獨立地選自由以下 〇(氧）及S(硫）； NH、NCu烷基、 組成之群
L5係選自由以下組成之群 及-(CH=CH)-; 各Xs係獨立地選自由以 S(硫）及-CH2-， 各丫5係獨立地選自由以
下組成之蛘：·ΝΗ-、 下組成之群：0(氧）、 〇(氧）、 S(硫）、 152799.doc •80· 201130817 S(O)、S02、NR2及 C(R2)2 ; 各m獨立地為1或2 ; 各n獨立地為〇、1或2 ; 各ρ獨立地為1、2、3或4; 各q獨立地為1、2、3、4或5 ; 各r獨立地為〇、1、2、3或4 ; 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci6烷氧基、 籲 C 1 ·6烧基OC 1 ·6烧基、C 1 _6烧基0(11( = 0)-、芳基炫^美= 、-COOH、_ 基、羥基、RaRbN 、（RaRl>N)烧基、 (RaRbN)C(=0)-、視情況經至高9個_基及至高5個經基取 代之CN6烷基；且 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、Cl_6烷基 〇C(=0)-、芳基烧基0C(=0)-、-COOH、（RaRbN)C(=0)-、 三烷基矽烷基烷基Ο烷基及視情況經至高9個鹵基取代之 Ci.6烧基。 φ 在式III的一些實施例中，各Rla係獨立地選自由以下組 成之群：-C(R2a)2NR3aR3b、C丨·6烷基OCu烷基、C丨·6烷基 〇C(=0)-、Cw烷基OCbCOCu烷基、Cw烷基c(=o)c〗-6烷 基、芳基、芳基（CH=CH)m-、芳基烷基〇_、芳基烷基、芳 基0烷基、環烷基、（環烷基）(CH=CH)m-、（環烷基）烷基、 環烷基0烷基、雜環基、雜環基（CH=CH)m-、雜環基烷氧 基、雜環基烷基、雜環基0烷基、羥基烷基、ReRdN-、 (WNKCI^CH)〆、（ReRdN)烷基、（ReRdN)C(=0)-、視情 況經至高5個鹵基取代之Cw烷氧基及視情況經至高5個鹵 152799.doc • 81 - 201130817 基取代之cU6烷基； 各獨立地經選擇，其中自獨立地選自 由訂組成之群：氩、烧氧基C(哪、Ci•说基、Ci 6院基 c(-o)-、Cm烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=〇)、芳基烷其、 芳基烧基C(’、芳基C(哪、芳基績醯基、雜環基烷 基e、f雜環基院基C( = 0)-、雜環基C(哪、（ReRfN)院基、 (WN)垸基C( = 〇)_及（ReRfN)c(哪，其中芳基烧基芳 基院基c(=〇)·、雜環基统基及雜環基燒基c(哪之烧基部 分各自視情況經-個WN·基團取代；且其中芳基絲、# 芳基貌基C(哪、芳基c(哪及芳基續醯基之芳基部分， 及雜環基燒基、雜環基烧基c(=〇)_及雜環基C(=〇)_之雜環 基部分各自視情況經至高3個各自獨立地選自由以下組成 群的取代基取代.氛基、齒基、硝基、視情況經至高5 個齒基取代之Cl·6院氧基及視情況經至高5個齒基取代之 Cn6烷基； 各R2a係獨立地選自由以下組成之群：氫、。丨6烷基、芳 基（CH2)n-及雜芳基（CH2)n_ ; 鲁 各係獨立地選自由以下組成之群：氫ACi 6烧基；
獨立地選自由以下組成之群：〜院基、_(cH2)nC )NR R . '(CH2)nC(=0)0R5a^.(CH2)nC(=0)R6a ； 各R4aR4bNS獨立地經選擇，其中R4a&R4b各自獨立地 選自由^下組成之群：氯、Ci.6院基及芳基（CH2)n_; 各R係獨立地選自由卩下組成之群：Cl 6烧基及芳基 (CH2)n-; 152799.doc • 82 - 201130817 各议63係獨立地選自由以下組成之群：Ci6烷基及 (CH2)n-； 方基 X為C(R )2 »或X1不存在； Y1係選自〇(氧）、S(硫）、s(0)、SOjC(R2)2,其限制條 件為當X1不存在時，Y1為C(r2)2 ; X2為c(r2)2，或X2不存在； Y2係選自〇(氧）、s(硫）、s(0)、s〇2及c(r2)2，其限制條 φ 件為當χ2不存在時，γ2為c(r2)2 ; 各X3係獨立地選自由以下組成之群：NH、〇(氧）及 S(硫）， #各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下组成之群： 氫Ci-6烷氧基、c,.6烷基、芳基、鹵基、羥基、RaRbN_ 及視情況經至高5個_基取代之q.浪基，或視情況2個相 鄰R與其所連接之碳—起為視情況經至高2個Cm烧基取代 之稠合3員至6員碳環；
χ3、及 選自由以下組成之群 各L1係獨立地 丨V ;
152799.doc •83· 201130817 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、CM院氧基、 Cw烧基〇cN6炫基、Cl.6烧基oc㈣)_、芳基烧基沉(=〇)_ 、-\00Η、齒基、羥基、RaRbN 、（RaRbN)烷基、 (RaRbN)C(=0)-、視情況經至高5個_基及至高5個羥基取 代之C!.6烷基；且 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、CM烷基 OC(=0)_、芳基烷基 〇c(=〇)…_c〇〇H、（RaRbN)c(=〇)、
二烧基石夕烧基烷基〇烷基及視情況經至高5個齒基取代之 Ci-6烧基。 。 在式V的一些實施例中
在式V的一些實施例中，各^為
在式V的一些實施例中，L4為 在式V的一些實施例中，L4為 在式V的一些實施例中，L4為
152799.doc -84- 201130817
丨V。 在式V的一些實施例中，L4 在式V的一些實施例中，L5為 在式V的一些實施例中，L5為衰A 。 在式V的一些實施例中，Ls為-(CH=CH)-
在一些實施例中，式V化合物具有以下各式之一的結 構.
152799.doc -85 - 201130817 ,N、ri
Vc ，或其醫藥學上可接受之鹽 在一些實施例中，式V化合物具有式Vd之結構
或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，式V化合物具有式Vf之結構
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 152799.doc -86- 201130817 R6為視情況經至高9個鹵基取代之Cw烷基。 在式V '式Va、式Vb、式Vc、式Vd或式Vf的一些實施 例中，各 R1 為 Riac(=〇)_。 在式V、式Va、式Vb、式Vc、式Vd或式Vf的一些實施 例中，各Rla*-CHR2aNHR3b。
在式V、式Va、式Vb、式VC、式Vd或式Vf的一些實施 例中’各R21C丨_6烷基；各R3b為_c( = 〇)〇R5 ;且各 C 1.6烧基。
在式V d的一些實施例中，
且另一
在式Vd的一些實施例中，Ls為ξ - 。 在一些實施例中，式V化合物具有以下結構： 152799.doc •87- 201130817
152799.doc • 88 · 201130817
152799.doc ·89· 201130817
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152799.doc -93· 201130817
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或其醫藥學上可接受之鹽。 在式V的一些實施例中，L4不為
152799.doc •102· 201130817 由以下組成之 在式v的一些實施例中，化合物並非選自 群：
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152799.doc •104· 201130817
152799.doc •105· 201130817
152799.doc • 106· 201130817
NBoc
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152799.doc -108- 201130817
201130817
N
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152799.doc -Ill - 201130817
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152799.doc -123- 201130817
Me02CHN Ν' >0 / Η
•124- 152799.doc 201130817 ΜβΟ20ΗΝ"άγ，° >ν«^Λ )!s^\Ss^n 〇^,ΝΗ002Μθ
一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接 受之賦形劑及式I、II、III、IV或V化合物。 一些實施例提供一種治療個體之HCV感染的方法，該方 法包含向該個體投與有效量的式I、II、III、IV或V化合物 或包含醫藥學上可接受之賦形劑及式I、II、III、IV或V化 152799.doc •125- 201130817 合物的醫藥組合物。 一些實施例提供—種治療個體之HCV感染的方法，該方 法包含向該個體投與有效量的式卜V化合物 或包含醫藥學上可接受之賦形劑及式卜n、m、IV_ 合物的醫藥組合物。在—些實施例中，該方法另外包含識 別罹患C型肝炎感染之個體。 一些實施例提供—種治療個體之肝臟纖維化的方法，該 方法包含向該個體投與有效量的式卜n、m、IW化合
、II、III、IV或 V
物或包含醫藥學上可接受之賦形劑及式J 化合物的醫藥組合物。在一些實施例中該方法另外包含 識別罹患C型肝炎感染之個體。 -些實施例提供-種提高患有c型肝炎病毒感染之個體 之肝功能的方法’該方法包含向該個體投與有效量的式 I、II、III、IV或V化合物或包含醫藥學上可接受之賦形劑 及式I、II、III、IVsilV化合物的醫藥組合物。在一些實施 例中，該方法另外包含識別罹患c型肝炎感染之個體。 【實施方式】 定義 如本文所用，常見有機物縮寫定義如下： Ac 乙醯基
Ac20 乙酸酐 aq. 水性
Bn 苯甲基
Bz 苯甲醯基
152799.doc nA 201130817 BOC 或 Boc 第三丁氧基羰基 Bu 正丁基 — cat. 催化性 Cbz 苯甲氧羰基 CDI 1，Γ-羰基二咪唑 Cy(c-C6H" 環己基 °C 攝氏度溫度 DBU 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCE 1,2-二氯乙烧 DCM 二氯甲烷 DIEA 二異丙基乙胺 DMA 二曱基乙醯胺 DME 二曱氧基乙烷 DMF Ν，Ν’-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞砜 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 g 公克 h 小時 HATU 六氟磷酸2-(1//-7-氮雜苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四 甲基錁 HOBT N-羥基苯并三唑 iPr 異丙基 LCMS 液相層析-質譜分析法 152799.doc -127- 201130817 LDA 二異丙基胺基鋰 mCPBA 間氯過氧苯曱酸 MeOH 曱醇 MeCN 乙腈 mL 毫升 MTBE 甲基第三丁基醚 NH4OAc 乙酸銨 PG 保護基 Pd/C 把/活性碳 Ph 苯基 ppt 沈澱 RCM 閉環複分解 rt 室溫 sBuLi 第二丁基鋰 TEA 三乙胺 TCDI 1，Γ-硫羰基二咪唑 Tert，t 第三 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 TMEDA 四甲基乙二胺 fiL 微升 術語「個體（individual/subject)」、「宿主」及「患者」 在本文中可互換使用，且係指哺乳動物，包括（但不限於） 152799.doc -128- 201130817 靈長類動物，包括猴及人類。 如本文所用，術語「肝功能」係指肝臟正常功能，包括 (但不限於）合成功能’包括（但不限於）諸如血清蛋白（例 如，白蛋白、凝血因子、鹼性磷酸酶、胺基轉移酶（例 如，丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶）、5,_核苷酶、1麩 醯胺醯基轉肽酶等）之蛋白質之合成、膽紅素之合成、膽 固醇之合成及膽汁酸之合成；肝臟代謝功能，包括（但不
限於）碳水化合物代謝、胺基酸及氨代謝、激素代謝及脂 質代謝；外源藥物之解毒；血液動力學功能，包括内臟及 門靜脈企液動力學；及其類似功能。 如本文所用，術語「捭垮戎蛊e & 符躓病毒反應」（SVR ;亦稱為 「持續反應」或「持欠廡 N .
久反應」）係指個體對根據血清HCV 效價的HCV感染之治療方荦的及施 微乃茶的反應。一般而言，「持續病 毒反應」係指在治療停止後至少 说 乂约1個月，至少約2個月， 至少約3個月，至少約4個月， 至^約5個月或至少約6個月 之時期’在患者血清中去路 未發見可偵測之HCV RNA(例如， 母毫升血清少於約5〇〇， 袓複本} 乂於約20()，或少於約100個基因 但治療反應夫雄·」）或最初對先前療法起反/ 者·：:法—维:(:為「復發者—感… 法來進行、、a療了。括㈣Ν_α單1法或跡《組合邊 劑（諸如料嗤+ ^療法可包括投與㈣-«及抗病！ 152799.doc -129· 201130817 藥理學及/Μ 7 及其類似術語係指獲得所要 :理學及/或生理學效果。就完全或部分預防疾病 狀而言，效果可為預防性的，及/或就部分或完全仏^ 病及’或可歸因於該疾病的不利影響而言，效果可二 性的。如本文所用，「治療」涵蓋哺乳動物，尤 何治療，且包括：（a)預防疾病在易患該疾病但經 讀尚未患有該疾病之㈣體内發生；（b)抑制疾病，亦即 遏止其發展’及（e)減輕疾病，亦即使疾病退行。 如本文所用’術語H係指分支鏈或未分支完全飽 和非環狀脂族烴基（亦即由碳及氫構成，不含雙鍵或參 鍵）。在一些實施例中，烷基可經取代或未經取代。烷基 包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團，在一些實施例 中其各自可視情況經取代。 如本文所用，術語「雜烧基」係指在碳主鍵中含有一或 多個雜原子的分支鏈或未分支完全飽和非環狀脂族烴基 (亦即一或多個碳原子經雜原子置換之烷基）❶在一些實施 例中，雜烷基可經取代或未經取代。雜烷基包括（但不限 於）醚、硫醚及烷基·胺基-烷基。 本文所用之術s吾「鹵基」係指氟、氣、演或峨。 本文所用之術語「烧氧基」係指直鍵或分支鍵烧基經 由鍵與母體分子共價鍵結。在一些實施例中，院氧基 可經取代或未經取代β烧氧基之實例包括（但不限於）甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正丁氧基、第 152799.doc -130- 201130817 二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。 本文所用之術語「稀基」係指含有至少—個碳碳雙 2至20個碳原子的單價直鏈
*刀支鏈基團，包括（但不限 於）1-丙烯基、2-丙烯基、2_甲A T基_1_丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及其類似基團。在一此 二貫施例中，烯基可經取代 未經取代。 八4
斤用之術°°炔基」係指含有至少-個碳碳參鍵之 2至20個碳原子的單價直鍵或分支鏈基團，包括（但不限 於)1-丙炔基、i•丁炔基、2_丁炔基及其類似基團。在—些 實施例中，炔基可經取代或未經取代。 — 本文所用之術4「芳基」係指具有—個環或多個稍合環 同素裒芳知基團。芳基之實例包括（但不限於）苯基、蔡 基、聯苯基、菲基、稠四苯基及其類似基團。在一些實施 例中，芳基可經取代或未經取代。 本文所用之術gf「壤烧基」係指具有3至個碳原子的 飽和月曰知環系統基團，包括（但不限於）環丙基、環戍基、 裒己基環庚基及其類似基團。在一些實施例中，環院基 可經取代或未經取代。 土 本文所用之術語「環稀基」係指具有3至2G個碳原子之 如私％系統基團，其在環中具有至少一個碳碳雙鍵。環烯 基之實例包括（但不限於）環丙稀基、環戊稀基、環己稀 基、環庚烯基及其類似基團。在一些實施例中，環烯基可 經取代或未經取代。 本文所用之術語「雜環」或「雜環基」或「雜環烷基」 152799.doc -131- 201130817 有至少-個非芳族環之環系 、原子不為碳，亦即為雜原子團其中，多個 基」部分為非婪故认 ^ 雜壤」或「雜環 刀為非方族的。雙環「雜環 括-個非芳族環，其中該非芳族環中存在=」4分包 子。雜環基之實wv 一個雜原 -… (不限於)嗎琳基、四氫… -氧戊環基、料基、 ％夫畴基、 哚啉及其類似基團。 土、吡咯基、異吲 =用之術語「雜芳基」係指芳族環系統基團 或夕個環原子不為碳，亦即為 環 合環)。在稠合環系統中，-或多個::子::： 於=環中。雜芳基之實例包括（但不限於）苯并β塞唾 =、本并w基、㈣琳基、料基、異料基、❹琳 、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基及其類似基團。 本文所用之術語「雜原子」係指（例如）氧、硫及氮。 •本文所用之術語「芳基院基」係指一或多個芳基附接至 烧基。芳基烷基之實例包括（但不限於）苯甲基、苯乙某 苯丙基、苯丁基及其類似基團。 本文所用之術語「環烧基烧基」係指一或多個環烷基附 接至烷基。環烷基烷基之實例包括（但不限於）環己基甲 基、環己基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基及^類2基 團。在—些實施例中，環烷基烷基可經取代或未經取代。 本文所用之術語「雜芳基烷基」係指一或多個雜芳基附 接至烷基。雜芳基烷基之實例包括（但不限於）„比咬基甲 基、呋喃基甲基、噻吩基乙基及其類似基團。在―些實施 152799.doc -132- 201130817 例中，雜芳基烷基可經取代或未經取代，且可在雜芳基或 烷基部分上或兩者上經取代。 3 本文所用之術語「雜環基烧基」係指—或多個雜環基附 接至烷基。雜環基烷基之實例包括(但不限於)嗎啉基甲 基馬琳基乙基、嗎淋基丙基、四氣咬味基甲基、吼洛咬 基丙基及其類似基團。在一些實施例中，雜環基烷基可經 取代或未經取代，且可在雜環基或烷基部分上或兩者上經 取代。 本文所用之術語「芳氧基」係指芳基經由鍵與母體 分子共價鍵結。 本文所用之術語「烷硫基」係指直鏈或分支鏈烷基經 由--S·-鍵與母體分子共價鍵結。烷硫基之實例包括（但不 限於）曱烷硫基、乙烷硫基、丙烷硫基、異丙烷硫基、丁 烷硫基'正丁烷硫基、第二丁烷硫基、第三丁烷硫基及其 類似基團。 本文所用之術語「芳硫基」係指芳基經由__s__鍵與母體 分子共價鍵結。 本文所用之術語「烷基胺基」係指連接有一或多個烷基 之氮基團。因此，單烷基胺基係指連接有一個烷基之氮基 團且二院基胺基係指連接有兩個烧基之氮基團。 本文所用之術語「氰基胺基」係指連接有腈基之氮基 團。 本文所用之術語「胺甲醯基」係指RNHCOO-- » 本文所用之術語「酮基」及「羰基」係指c=0。 152799.doc •133· 201130817 本文所用之術語「羧基」係指_C〇〇H。 本文所用之術語「胺磺醯基J係指·so2NH2。 本文所用之術語「磺醯基」係指_S02_。 本文所用之術語「亞磺醯基J係指_so·。 本文所用之術語「硫獄基」係指c=s。 本文所用之術語「硫叛基」係指Cs〇h。 本文所用之術語「磺醯胺」係指_s〇2NR，2，其中各r，係 個別地選自Η(氫）、Cl-C0烷基、C3_C7環烷基、芳基烷基及 芳基，其視情況經Ci-C6烷基取代。 本文所用之術語「酯」係指-COOR，，其中R,係選自 C^-C：6烷基、CrC7環烷基、芳基烷基及芳基，其視情況經 C!-C6烧基取代。 本文所用之術語「c-醯胺」係指-c(=o)nr，2，其中各R, 係個別地選自Η(氫）、Cl_C0烷基、cvc；7環烷基、芳基烷基 及芳基’其視情況經烷基取代。 本文所用之術語「N-醯胺」係指-NR，C(=0)R，’其中各 R1係個別地選自Η(氫）、CVC6烷基、C3-C7環烷基、芳基烷 基及芳基，其視情況經烷基取代。 本文所用之術語「N-胺基曱酸酯」係指-NR，C(=0)〇R，， 其中各R'係個別地選自Η(氫）、Ci-C6烷基、C3-C7環烷基、 芳基烷基及芳基，其視情況經CrC6烷基取代。 本文所用之術語「〇-胺基曱酸酯」係指_〇C(=0)NR，2， 其中各係個別地選自Η(氫）、CVC6烷基、C3-C7環烷基、 芳基烧基及芳基，其視情況經C1 -C6炫基取代。 152799.doc -134- 201130817 本文所用之術語「脲」係指-NR'C(=0)NR，2，其中各r， 係個別地選自H(氬）、烷基、c3-c7環烷基、芳基烷基 及芳基，其視情況經烷基取代。 如本文所用’基團表示具有一或多個不成對電子之物 質，使得含有該基團之物質可與一或多種其他物質共價鍵 結。因此’在本文上下文中，基團不一定為自由基。更確 切地說’基團表示較大分子之特定部分。術語「基團 籲 （radical}」可與術語「部分」或「基團Qroup，」互換使 用。 如本文所用’經取代之基團係衍生自未經取代之母體結 構’其中一或多個氫原子已交換為另一原子或基團。當經 取代時’取代基為個別且獨立地選自以下之一或多個基 團：CVC6烷基、CVC6烯基、CrCe炔基、c3-c7環烷基（視 情況經以下取代：齒基、烷基、烷氧基、羧基、鹵烷基、 CN、-S02-烧基、-CF3及-0CF3)、偕位連接之環烧基、 Φ 雜院基、環院基（例如四氫。夫喃基）(視情況經 以下取代：鹵基、烧基、燒氧基、缓基、CN、-S02-烧 基、-CF3及-OCF3)、芳基（視情況經以下取代：鹵基、烷 基、視情況經CVCe烷基取代之芳基、芳基烷基、烷氧 基、羧基、CN、-S02-烷基、-CF3及-〇CF3)、芳基烷基（視 情況經以下取代：函基、烷基、烧氧基、芳基、缓基、 CN、-S〇2-院基、-CF3及-0CF3)、雜芳基（視情況經以下取 代：_基、院基、烧氧基、芳基、芳院基、缓基、 CN、-S〇2-院基、-CF3及-OCF3)、齒基（例如氯、溴、埃及 152799.doc -135- 201130817 氟）、氰基、羥基、-CF3、（VC6烷氧基、芳基氧基、硫氫 基（巯基）、鹵基（CVC6)烷基、（^-(^烷基硫基、芳基硫基、 單-及二-(CrCe)烷基胺基、四級銨鹽、胺基（(：!-(：6)烷氧 基、羥基（C^-Ce)烷基胺基、胺基（C「C6)烷基硫基、氰基胺 基、硝基、胺甲醯基、酮基（氧基）、羰基、羧基、羥乙醯 基、甘胺醯基、肼基、甲脒基、胺磺醯基、磺醯基、亞續 醯基、硫基羰基、硫基羧基、磺醢胺、酯、C-醯胺、N-醯 胺、N-胺基曱酸酯、〇-胺基曱酸酯、腺及其組合。可形成 上述取代基之保護性衍生物的保護基為熟習此項技術者所 已知’且可見於諸如Greene及Wuts iVoiecifve Growpj以
John Wiley and Sons: New York，1999之 參考文獻中。若取代基經描述為「視情況經取代」，則取 代基可經上述取代基取代。 所述化合物中可存在不對稱碳原子。所有該等異構體 (包括非對映異構體及對映異構體）以及其混合物意欲包括 於所述化合物之範疇内。在某些情況下，化合物可以互變 異構形式存在。所有互變異構形式均意欲包括於該範疇 内。同樣，當化合物含有烯基或伸烯基時，可能存在化合 物之順式及反式異構形式。涵蓋順式及反式異構體以及順 式與反式異構體之混合物。因此，除非上下文另外明確指 示，否則本文提及化合物包括所有上述異構形式。 實施例中包括各種形式，包括多晶型物、溶劑合物、水 合物、構象異構體、鹽及前藥衍生物。多晶型物為具有相 同化學式但具有不同結構之組合物。溶劑合物為由溶劑合 152799.doc -136- 201130817 作用形成之組合物（溶劑分子與溶質分子或離子之組合卜 水合物為藉ώ彳址 , 併入水而形成之化合物。構象異構體為作為 構形異構體之結構。構形異構為分子具有相同結構式但具 a 於旋轉鍵結之不同構形（構象異構體）的現象。化 _ ^可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。舉例而 2化α物之鹽可藉由適當鹼或酸與化學計量當量的該化 σ反應來製備。前藥為在展示藥理效應之前經歷生物轉 Φ (化學轉化）的化合物。舉例而言，因此可將前藥視作含 有、瞬時方式使用以改變或消除母體分子之非所要性質之 特定保護基的藥物。因此，除非上下文另外明確指示，否 則本文提及化合物包括所有上述形式。 本文所用，且尤其當提及化合物之醫藥學上可接受之 鹽，包括如藉由本文揭示之方法製備及合成的式卜π、 111、IV4V化合物時，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指 化合物之任何醫藥學上可接受之鹽，且較佳係指化合物之 _酸加成鹽。關於藉由此實施例之方法合成的含有驗性氮之 化合物，醫藥學上可接受之鹽之較佳實例為醫藥學上可接 受之無機或有機酸（包括（但不限於）氫齒酸、硫酸、磷酸， 或脂族或芳族缓酸，或續酸）的酸加成鹽。作為加成鹽之 組份的醫藥學上可接受之無機或有機酸的實例包括（但不 限於）鹽酸、氫漠酸、4酸、硫酸、乙酸、丁二酸、乳 酸、頻果酸'酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲： 續酸、對甲苯續酸或萘磺酸。關於藉由此實施例之方法: 成的含有酸性官能基之化合物，醫藥學上可接受之鹽之^ 152799.doc -137- 201130817 佳實例包括(但不限於)鹼金屬鹽(鈉或鉀)、鹼土金屬鹽(鈣 或鎂）4何生自氨或醫藥學上可接受之有機胺(例如be 烷基胺i衣己胺、三乙醇胺、乙二胺或參·(羥甲基 甲烷）的銨鹽。 电 所述化合物中可存在同位素。化合物結構中表示之各化 子凡素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物 結構中，可明確揭示或理解氫原子存在於該化合物中。在 化合物中氫原子可存在之任何位置處，氫原子可為氨之任 何同位素，包括（但不限於）氫]⑻及氣_2(幻。因此，除 非上下文另外明確指示’否則本文提及化合物涵蓋所有可 能之同位素形式。 除非另有所述，否則若取代基經描繪為二_基團（亦即與 分子其餘部分具有兩個連接點），則應瞭解取代基可以任 ^態來連接。因此，舉例而言，描繪為-ΑΕ-或 之取代基包括經定向使得A連接於分子之最左邊 連接點以及A連接於分子之最右邊連接點處之情況的取代 基。 應瞭解特定基團命名慣例可視上下文而包括單基（m〇n〇· radical)或二基（di_ra(jicai)。舉例而言，當取代基需要與分 子其餘部分有兩個連接點時，應理解該取代基為二基。識 別為炫基且需要兩個連接點之取代基包括諸如_Ch2_、 •CHKH2-、-CH2CH(CH3)CH2_及其類似基團的二基；描繪 為烧氧基且需要兩個連接點之取代基包括諸如_〇CH2-、 -〇CH2CH2·、-〇CH2CH(CH3)CH2及其類似基團的二基；且 152799.doc ·】38· 201130817 繪為^基C(-〇)_且需要兩個連接點之取代基包括諸如
及其類似基團的二基。 當提供一定範圍之值時，應瞭解該範圍之上下限及上下 限之間的每一居中值均涵蓋於實施例中。 除非另外疋義，否則本文所用之所有技術及科學術語具 有與-般熟習本發明實施例所屬技術者之通常理解相同的 3義儘s在實施例之實踐或測試中亦可使用與本文描述 類似或相等的任何方法及材料但現對較佳方法及材料進 行描述。本文十所提及之所有公開案均係以引用的方式併 二本文中以揭示且描述該等方法及/或材料，與此相結合 引用該等公開案。 必須注意的是’如本文及所附申請專職圍中所用，除 非上下文另外明確指示，否則單數形式「一…該」包 =後數個指示物。因此’舉例而言，提及「方法」包括複 數種該等方法且提及「劑量 ^ ^ 匕括^及一或多個劑量及熟 %此項技術者已知的其相等物，等等。 化合物 本發明實施例提供如上文所定
我之式1、11、111、IV或V
之化&物，以及包含式I、H m朴 11、1V或V之任何化合物的 邊藥組合物及調配物。如下文 又所命述’本發明化 於治療HCV感染及其他病症。 化。物適用 在許多實施例中，本發明化人 Q物抑制HCV病毒複製。舉 152799.doc •139· 201130817 例而言，與不存在化合物之情況下的HCV病毒複製相比， 本發明化合物將HCV病毒複製抑制至少約10%、至少約 15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約 40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80% 或至少約90%或更多。可使用此項技術中已知之方法（包括 活體外病毒複製分析）測定本發明化合物是否抑制HCV病 毒複製。 組合物 本發明實施例另外提供包含通式I、II、ΠΙ、IV或V之化 合物的組合物，包括醫藥組合物。 本發明醫藥組合物包含本發明化合物；及醫藥學上可接 受之賦形劑。此項技術中已知多種醫藥學上可接受之賦形 劑且無需在本文中詳細論述。醫藥學上可接受之賦形劑已 在多件公開案中充分描述，包括例如A. Gennaro (2000) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy,」第 20 版，Lippincott， Williams, & Wilkins ; Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel 等人編，第 7版，Lippincott，Williams，& Wilkins ; 及 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe等人編，第 3版，Amer. Pharmaceutical Assoc。 醫藥學上可接受之賦形劑，諸如媒劑、佐劑、載劑或稀 釋劑為此項技術中所已知。此外，醫藥學上可接受之助劑 物質，諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、 濕潤劑及其類似助劑，為此項技術中所已知。 152799.doc -140- 201130817
在一些貫施例中，如本文所述之化合物可調配於水性緩 衝液中。合適之水性緩衝液包括（但不限於）強度自約5 mM 至約100 mM變化之乙酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸 鹽緩衝液。在一些實施例中，水性緩衝液包括為等張溶液 提供之試劑。該等試劑包括（但不限於）氣化鈉；及糖，例 如甘露糖醇、右旋糖、蔗糖及其類似物。在一些實施例 中，水性緩衝液另外包括非離子界面活性劑，諸如聚山梨 醇S曰20或80。視情況調配物可另外包括防腐劑。合適之防 腐劑包括(但不限於)笨甲醇、苯酚、氣丁醇、氯化苯甲烴 銨及其類似物。在許多情況下，將調配物儲存於約4°C 下調配物亦可經;東乾，在該情況下其一般包括低溫保護 劑，諸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇及其類 似物W東乾㈣物甚至亦可在環境溫度下長時間儲存。 因此，如本文所述之化合物之投與可以多種方式達成， 包括經口、經頰、經直腸、非經勝、腹膜内、皮内、皮 下、肌肉内、經皮、氣管内等投與。在一些實施例中，投 與係藉由快速注射進行，例如皮下快速注射、肌肉内快速 注射及其類似方式。 霄施例之醫藥組合物可經口、非經腸或經由植入式儲集 器投與。經口投與或注射投與較佳。 ^ 一貫施例之醫藥組合物之皮下投與係使用標準方法及裝置 貫現，料裝置係、例如針及注射器' 皮下注射埠傳遞系统 及其類似裝置。參見例如美國專利第3,547，119號；第 4,755，m號；第卿7號；第4,31剛^ 152799.doc • 141 - 201130817 6,〇17,328號。用於經由埠向患者投與實施例之醫藥組合物 的皮下注射埠及裝置的組合在本文中稱為「皮下注射痒傳 遞系統」。在許多實施例中，皮下投與係藉由針及注射器 快速傳遞而達成。 呈醫藥劑型的如本文所述之化合物可以其醫藥學上可接 受之鹽形式投與，或其亦可單獨使用或與其他醫藥活性化 合物適當聯合以及組合使用。以下方法及賦形劑僅為例示 性的且不以任何方式進行限制。 對於口服製劑而言，如本文所述之化合物可單獨使用或 與適當添加劑組合使用以製造錠劑、散劑、顆粒劑或膠 囊，例如與習知添加劑，諸如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉 或馬鈐薯濺粉；與黏合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生 物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；與崩解劑，諸如玉米澱 粉、馬龄薯澱粉或羧曱基纖維素鈉；與潤滑劑，諸如滑石 或硬脂酸鎂；且必要時與稀釋劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐 劑及調味劑相組合。 如本文所述之化合物可藉由溶解、懸浮或乳化於水性或 非水性溶劑，諸如植物油或其他類似油、合成脂族酸甘油 醋、高碳脂族酸之酯或丙二醇中；且必要時使用諸如增溶 劑、4張劑、懸浮劑、乳化劑 '穩定劑及防腐劑之習知添 加劑而調配成注射用製劑。 此外，如本文所述之化合物可藉由與各種基劑，諸如乳 化基劑或水;谷性基劑混合而製成栓劑。實施例之化合物可 經由栓劑經直腸投與◎栓劑可包括諸如可可脂' 卡波壤 152799.doc -142- 201130817 (carb〇wax)及聚乙二醇之媒劑，其在體溫下融解，但在6 溫下固化。 -ι 可提供用於經π或經直腸投與之單位劑型，諸如_、 酏劑及懸浮液，其中各劑量單位（例如，一茶匙量、一 0 匙量、錠劑或栓劑)含有預定量之含有一或多種如本文： 述之化合物的組合物。類似地，用於注射或靜脈内投與之 單位劑型可包含如本文所述之化合物於組合物中，呈無菌 水、生理食鹽水或另一醫藥學上可接受之載劑中之溶：形 如本文所用之術語「單位劑型」係、指適合作為單_劑量 用於人類及動物個體的物理個別單元，各單元含有預定量 之實施例化合物（經計算足以產生所要效果之量）與醫藥= 上可接受之稀釋劑、載劑或媒劑結合。實施例之新賴單： 劑型的規格視所㈣之特定化合物及待達成之效果及各化 合物在宿主體内之藥效而定。 醫藥學上可接受之賦形劑，諸如媒劑、佐劑、載劑或稀 釋劑為此項技術中所已知。此外，醫藥學上可接受之助剤 物質諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、 濕獨劑及其類似助劑，為此項技術中所已知。 治療肝炎病毒感染 本文所述之方法及組合物一般適用於治療HCV感染。 、車又佳實施例提供治療個體體内c型肝炎病毒感染之方 去’該方法包含向個體投與有效量之包含本發明化合物之 組合物。 I52799.doc •143- 201130817 較佳實施例提供治療個體體内肝臟纖維化之方法，該方 法匕3向個體投與有效量之包含本發明化合物之組合物。 較佳實施例提供提高患有c型肝炎病毒感染之個體肝功 能之方法，該方法包含向個體投與有效量之包含本發明化 合物之組合物。 可藉由減少病毒負荷、減少金清轉化（患者血清中不可 偵測之病毒）時間、提高對療法之持續病毒反應速率、減 少技床結果之發病率或死亡率或疾病反應之其他指示來確 定本發明方法是否有效治療Hcv感染。 一般而言，式I、II、ΠΙ、以或乂化合物及視情況選用之 一或多種其他抗病毒劑之有效量為有效減少病毒負荷或達 成對療法之持續病毒反應的量。 可藉由量測病毒負荷或藉由量測與染有關之參數 (包括（但不限於）肝臟纖維化、血清轉胺酶含量升高及肝臟 之壞死性炎症活性）來確定本發明方法是否有效治療HCV 感染。下文詳細論述肝臟纖維化之指示。 在一些實施例中，該等方法涉及投與有效量的式卜π、 III、IV或V化合物，視情況與有效量的一或多種其他抗病 毒劑組合《在一些實施例中，式I、π、ΠΙ、1¥或V化合物 及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之有效量為將病毒 效價有效減少至不可偵測之含量的量，例如每毫升血清約 1000至約5000、約500至約1000，或約100至約5〇〇個基因 組複本。在一些實施例中’式I、Π、ΙΠ、IV或V化合物及 視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之有效量為將病毒負 152799.doc •144· 201130817 荷有效減少至低於每毫升血清丨〇〇個基因組複本之量。 在一些實施例中，式ί、π、ΠΙ、IV或ν化合物及視情況 選用之一或多種其他抗病毒劑之有效量為有效達成個體血 清中病毒效價 1.5-l〇g、2-log、2.5-log、3-log、3.5-l〇g、 4-log、4.5-log或 5_i〇g減少之量。 在許多實施例中，式I、Π、Ιπ、IV或V化合物及視情況 選用之一或多種其他抗病毒劑之有效量為有效達成持續病 毒反應，例如在療法停止後歷時至少約丨個月、至少約2個 月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月或至少約6 個月之時期在患者血清内發現不可偵測或實質上不可偵測 之HCV RNA(例如，每毫升血清小於約5〇〇、小於約4〇〇、 小於約200或小於約！00個基因組複本）之量。 如上文所述，可藉由量測與Hcv感染有關之參數（諸如 肝臟纖維化）來確定本發明方法是否有效治療Hcv感染。 下文詳細論述測定肝臟纖維化之程度的方法。在一些實施 例中，肝臟纖維化之血清標記物含量指示肝臟纖維化之程 度。 作為一個非限制性實例，使用標準分析量測血清丙胺酸 胺基轉移酶(ALT)之含量。一般而言，認為小於約45國際 單位之ALT含量係正常的。在一些實施例中，式j、卩、 ΠΙ、IV或V化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑 之有效量為將ALT含量有效減少至小於每毫升血清約4 5 11； 之量。 與未經治療個體或經安慰劑治療個體中標記物含量相 152799.doc •145· 201130817 比，式I、II、III、IV或V化合物及視情況選用之一或多種 其他抗病毒劑之治療有效量為將肝臟纖維化標記物之企清 含量有效減少至少約10%、至少約20%、至少約25%、至 少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約 50°/。、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約 70%、至少約75%或至少約80%或更高的量。量測血清標 記物之方法包括使用對給定血清標記物有特異性之抗體進 行的基於免疫學之方法，例如酶聯結免疫吸附劑分析法 (ELISA)、放射免疫分析法及其類似方法。 在許多實施例中’式I、II、III、IV或V化合物及其他抗 病母劑的有效量為協同量。如本文所用，式I、Η、hi、iv 或V化合物及其他抗病毒劑之「協同組合」或「協同量」 為相比治療結果之增量改良更有效用於治療性或預防性治 療HCV感染的組合劑量，該增量改良可僅由⑴與（ii)之添 加性組合來預測或預期：（i)當以與單一 一療法相同之劑量投
療性或預防性益處。
152799.doc -146. 201130817
…療I處的方案，其中選定量之其他抗病毒劑在用於疾病 之單-療法時提供較少治療益處，⑺當祕疾病之組合療 法時：選定量之式卜^心則匕合物增強選定量之 其他抗病毋劑之治療益處的方案，其中選定量之式卜Η、 Π IV或V化合物在用於疾病之單—療法時提供較少治療 益處及（3)當用於疾病之組合療法時，選定量之式j、 II III IV或V化合物及選定量之其他抗病毒劑提供治療 益處的方案，其令選定量之式I、II、III、以或¥化合物及 其他抗病毒劑之每-者在用於疾病之單—療法時分別提供 較少治療益處。如本文所用，應暸解「協同有效量之」式 I、Π、III、IV化合物及其他抗病毒劑及其語法相等物 包括上文（1)-(3)中任一者所涵蓋之任何方案。 織維化 本具體實施例提供治療肝臟纖維化（包括由HCV感染所 致或與HCV感染有關之肝臟纖維化形式）之方法，一般涉 • 及投與治療量之式I、Π、ΠΙ、IV或V化合物及視情況選用 之一或多種其他抗病毒劑。在一或多種其他抗病毒劑存在 及不存在下，式I、II、III、IV或V化合物之有效量以及給 樂方案係在下文中論述。 藉由許多種量測肝臟纖維化及肝功能之公認技術中之任 一者來確定以式I、II、ΠΙ、IV或V化合物及視情況選用之 一或多種其他抗病毒劑進行之治療是否有效減少肝臟纖維 化。藉由分析肝臟活組織檢查樣本來測定肝臟纖維化減 少。肝臟活組織檢查之分析法包括3平估兩個主要部分：由 152799.doc • 147· 201130817 「等級」所評估之壞死性炎症作為嚴重性及現行疾病活性 之量度’及由「階段」所評估之纖維化及實質或血管重塑 之損傷作為長期疾病進展之反映。參見例如Brunt (2000)
Hepatol. 31:241-246，及 METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20。基於肝臟活組織檢查分析，指派一個得分。存 在許多標準化計分系統，其提供纖維化之程度及嚴重性的 定量評估》此等系統包括METAVIR、KnodeU、Scheuer、 Ludwig及Ishak計分系統。 METAVIR計分系統係基於對肝臟活組織檢查 的分析，包括纖維化（門靜脈纖維化、小葉中心纖維化及 肝硬化），壞死（零星及小葉壞死、嗜酸回縮及氣球樣變 性）’炎症（門靜脈管道炎症、門靜脈淋巴聚集及門靜脈炎 症之分佈膽管改變；及Knoden指數（門靜脈周圍壞死、 小葉壞死、門靜脈炎症、纖維化及總體疾病活性之計 分PMETAVIR系、統中之各階段定義如了 ：得分：〇，無纖 維化；得分…門靜脈管道星形增大但無隔膜形成；得 分：2,門靜脈管道增大且形成極少量隔膜；得分：3,許 多隔膜但無肝硬化；及得分：4,肝硬化。 Κη—Π氏計分系統，亦稱為肝炎活性指數㈣&出^ Acuvuy Index)，基於4類組織特徵之得分將試樣分類：^ 門靜脈周邊及/或橋接壞死；小葉内變性及局部壞死； III.門靜脈炎症；及1¥纖維化。在 4Kn〇deU分階段系統中， 计为如下：得分：〇 ,無纖維化；得八. & M· Μ ϋ侍分· 1，輕度纖維化 (纖維性門靜脈擴張）；得分：2， τ皮纖維化；得分：3， 152799.doc 201130817 重度纖維化（橋接纖維化）；及得分：4，肝硬化。得分愈 问肝臟組織損傷愈嚴重。Knodell (1981) Hepatol. 1:431 。
Scheuer 5十分系統中，計分如下：得分：〇，無纖維化； 付刀1門靜脈管道增大、纖維變性；得分：2，門靜脈 周邊或門靜脈-門靜脈隔膜，但架構完整；得分：3，纖維 化且架構扭曲，但無明顯肝硬化；得分：4，可能或明確 •之肝硬化。Scheuer (1991) J· Hepatol. 13:372。 IShaks十分系統係描述於1shak (1995) J. Hepatol. 22:696· 699中。階段〇，無纖維化；階段丨，一些門靜脈區域纖維 性擴張，伴有或不伴有短纖維隔膜；階段2，多數門靜脈 區域纖維性擴張’伴有或不伴有短纖維隔膜；階段3，多 數門靜脈區域纖維性擴張，偶見門靜脈與門靜脈(ρ·ρ)橋 接，& 4，門靜脈區域纖維性擴張，伴有明顯橋接（ρ_ρ) 乂及門靜脈-中心(P_C);階段5 ’明顯橋接(ρ_ρ及/或p_c)， • 偶見結節（不完全肝硬化）；階段ό，很有可能或明確之肝硬 化。 、亦可使用Child-PUgh計分系、统量測及評估抗纖維變性療 法之益處’該計分系統包含基於血清膽紅素含量、血清白 蛋白含量、凝众酶原時間、腹水之存在及嚴重性及腦病之 存在及嚴重性之異常之處的多組份點系統。基於此等參數 之異常之處的存在及嚴重性，可將患者歸為三類嚴重性增 加之臨床疾病之—：A、b或C。 在一貫施例中，式I、II、in、IV或V化合物及視情況 152799.doc •149- 201130817 選用之一或多種其他抗病毒劑之治療有效量為基於療法前 及療法後肝臟活組織檢查實現纖維化階段中一或多個單位 改變之量。在特定實施例中，治療有效量之式I、π、ΠΙ、 IV或V化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑將肝 臟纖維化減少 METAVIR、KnodeU、Scheuer、Ludwig 或
Ishak計分系統中之至少一個單位。 亦可使用肝功能之第二或間接指數來評估式I、π、ΠΙ、 IV或V化合物之治療功效。基於肝臟纖維化之膠原蛋白及/ 或血清標記物之特殊染色對肝臟纖維化之定量程度的形態 量測電腦化半自動化評估亦可經量測為本發明治療方法功 效之指示〇肝功能之第二指數包括（但不限於）血清轉胺酶 含量、凝金酶原時間、膽紅素、血小板計數、門靜脈壓 力、.白蛋白含量及Child-Pugh計分評估。 與未經治療個體或經安慰劑治療個體中肝功能指數相 比，式I、II、III、IV或v化合物及視情況選用之一或多種 其他抗病毒劑之有效量為將肝功能指數有效增加至少約 10%、至少約20%、至少約25%、至少約3〇%、至少約 35%、至少約40%、至少約45%、至少約5〇%、至少約 55 /。、至少約60%、至少約65% '至少約7〇%、至少約75% 或至少約議或更高之量。熟習此項技術者可容易地使用 標準分析方法來量測該等肝功能指數，其中許多標準分析 方法為市售的且常規用於臨床配置中。 肝臟纖維化之血清標記物亦可經量測為本發明治療方法 功效之指示。肝臟纖維化之灰清標記物包括（但不限於）玻 152799.doc •150· 201130817 尿酸酯、N-末端原膠原III肽、第IV型膠原蛋白之7S結構 域、末端原膠原I肽及層黏連蛋白（iaminin)。肝臟纖維化 之其他生物化學標記物包括α-2-巨球蛋白、肝球蛋白、γ球 蛋白、脂蛋白元Α及γ麵胺醯基轉肽酶。 與未經治療個體或經安慰劑治療個體中標記物含量相 比，式I、II、III、IV或V化合物及視情況選用之一或多種 其他抗病毒劑之治療有效量為將肝臟纖維化標記物之企清 • 含量有效減少至少約10%、至少約20%、至少約25%、至 少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約 50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約 70%、至少約75%或至少約80%或更高的量。熟習此項技 術者可容易地使用標準分析方法來量測該等肝臟纖維化血 清標記物，其中許多標準分析方法為市售的且常規用於臨 床配置中。量測血清標記物之方法包括使用對給定血清標 記物有特異性之抗體進行的基於免疫學之方法，例如酶耳= • 結免疫吸附劑分析法（ELISA)、放射免疫分析法及其類^ 方法。 如本文所用，「與肝硬化有關之併發症」係指作為代償 失調性肝病之後遺症的病症，亦即或者在發生肝臟纖維化 之後且作為其結果而發生，且包括（但不限於）發生腹水、 靜脈曲張出血、Η靜脈高壓、黃疫、進行性肝臟功能不 全、腦病、肝細胞癌、需要肝臟移植之肝衰竭及與肝臟有 關之死亡。 與未經治療個體或經安慰劑治療個體相比，式丨、Η、 152799.doc •151· 201130817 III、IV或V化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑 之治療有效量為使與肝臟肝硬化有關之病症的發病率（例 如’個體將發病之可能性）有效減少至少約10%、至少約 20%、至少約25%、至少約3〇。/0、至少約35°/。、至少約 40%、至少約45%、至少約5〇%、至少約55%、至少約 60〇/。、至少約65%、至少約7〇%、至少約75%或至少約8〇% 或更高之量。 熟習此項技術者可容易地確定以式丨、n、ln、IV*v化 合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑進行之治療是 否有效減少與肝臟肝硬化有關之病症的發病率。 肝臟纖維化之減少可提高肝功能。因此，實施例提供用 於提高肝功能之方法，一般涉及投與治療有效量之式卜 Π、ΠΪ、IV0化合物及視情況選用之一或多種其他抗病 毒劑。肝功能包括（但不限於）諸如血清蛋白（例如，白蛋 白、凝血因子、鹼性磷酸酶、胺基轉移酶(例如，丙胺酸 轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶）、5,·核苷酶、γ·麩醯胺醯基轉 肽酶等）之蛋白質合成、膽紅素之合成、膽固醇之合成及 膽汁I之σ成，肝臟代謝功能，包括（但不限於）碳水化合 物代謝、胺基酸及氨代謝、激素代謝及脂質代謝；外源藥 物之解毒’血液動力學功能，包括内臟及門靜脈企液動力 學；及其類似功能。 肝功能是否提高可容易地由熟習此項技術者使用公認之 肝功能測試來確定。因此，諸如白蛋白、驗性鱗酸酶、丙 胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、膽紅素及其類似物之肝功 152799.doc •152- 201130817 能標記物之合成可藉由铺用庐淮A > 稭由使用‘準免疫學及酶分析法量測此 等標記物在血料之含量而評估。内臟循環及Η靜脈血液 動力學可使用標準方法藉由門靜脈楔壓及/或阻抗來量 測。代謝功能可藉由量測血清中之氨含量來量測。
可藉由使用標準免疫學及酶分析法量職等蛋白質之含 量來測定肝臟正常分泌之企清蛋白是否在正常範圍内。熟 習此項技術者已知該W清蛋白之正常範圍。以下為非限 制性實例。丙胺酸轉胺酶之正常含量為每毫升血清約“ IU。天冬胺酸轉胺酶之正常範圍為每公升血清約5至約 單位。使用標準分析法來量測膽紅素。正常膽紅素含量通 常小於約1.2 mg/dL。使用標準分析法來量測血清白蛋白含 量。血清白蛋白之正常含量在約35至約55 g/L範圍内。使 用標準分析法來量測凝血酶原時間之延長。正常凝血酶原 時間比對照時間長少於約4秒。 式I、II、III、IV或V化合物及視情況選用之一或多種其 他抗病毒劑之治療有效量為將肝功能有效提高至少約 100/。、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約 50%、至少約60〇/〇、至少約7〇%、至少約8〇%或更高之量。 舉例而言，式I、Π、III、IV或V化合物及視情況選用之一 或多種其他抗病毒劑之治療有效量為將肝功能之血清標記 物之升高量有效減少至少約10%、至少約20%、至少約 30%、至少約4〇%、至少約50%、至少約60%、至少約 70°/〇、至少約8〇。/。或更高或將肝功能之血清標記物含量減 少至正常範圍内之量。式I、II、III、IV或V化合物及視情 152799.doc -153- 201130817 況選用之-或多種其他抗病毒劑之治療有效量亦為將肝功 能之血清標記物之減少量有效增加至少約、至少約 2〇〇/。、至少約30%、至少約4〇%、至少約5〇%、至少約 6·、至少約观、至少約議或更高或將肝功能血清標 記物之含量增加至正常範圍内之量。 劑量、調配物、及投藥途徑 在本發明方法中，可使用能夠產生所要治療效果的任何 便利方式向宿主投與活性劑（例如式j、π、ΠΙ、ιν或v化 合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑）。因此，可 將藥劑併入多種調配物中以供治療性投與。更特定言之， 可藉由與適"藥學上可帛受之載劑或稀釋劑组合：實施 例之藥劑調配入醫藥組合物中，且可調配為固體、半固 體、液體或氣體形式之製劑，諸如錠劑、膠囊、散劑、顆 粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑及氣霧劑。 其他抗病毒劑或抗纖維變性劑 如上所論述’將在一些實施例中藉由投與式I、π、ΠΙ、 IV或V化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑來進 行本發明方法。 在一些實施例中，該方法另外包括投與一或多種干擾素 受體促效劑。 在其他實施例中’該方法另外包括投與哌非尼酮 (pirfenidone)或哌非尼鲷類似物。
I 適用於組合療法之其他抗病毒劑包括（但不限於）核苷酸 及核普類似物。非限制性實例包括疊氮胸苷（AZT)(齊多夫 152799.doc -154· 201130817 定’ zidovudine)及其類似物及衍生物；2，，3，·二去氧肌苷 (DDI)(去羥肌苷，didanosine)及其類似物及衍生物；2，，3·-一去氧胞苷（DDC)(二去氧胞普，dideoxycytidine)及其類似 物及衍生物；2'，3’-二去氫-2^-二去氧胸苷（D4T)(司他夫 定’ stavudine)及其類似物及衍生物；卡貝茲（c〇rnbivir); 阿巴卡韋（abacavir);阿丹弗地普希（adefovir dipoxii);西 多福韋（cidofovir);病毒唑；病毒唑類似物；及其類似 物。 在一些實施例中’該方法另外包括投與病毒唑。購自 ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，Calif•之病毒唾 (Ι-β-D-呋喃核糖基_ih-1，2,4-三唑-3 -甲醯胺）係描述於 Merck Index，第8199號化合物，第11版中。其製造及調配 係描述於美國專利第4,211，771號中。一些實施例亦涉及使 用病毒唑之衍生物（參見例如美國專利第6,277,830號）。病 毒0坐可以膠囊或錠劑形式經口投與，或以與本發明化合物 相同或不同之投與形式及相同或不同之途徑投與。當然， 亦涵蓋兩種藥物之其他可利用投藥類型，諸如藉由鼻喷霧 劑、經皮、靜脈内、藉由栓劑、藉由持續釋放劑型等。只 要傳遞適當劑量而不破壞活性成份，則任何投藥形式均起 作用。 在一些實施例中’該方法另外包括投與利托那韋 (ritonavir)。購自 Abbott Laboratories 之利托那韋（10-羥 基-2-甲基-5-(1-甲基乙基）442-(1-甲基乙基）-4-噻唑 基]-3,6-二側氧基-8，11-雙（笨基曱基）_2,4,7，12-四氮雜十三 152799.doc -155· 201130817 烷-13-酸5-噻唑基甲酯[5S-(5i?*，8^*，i〇及*，ιι及*)])，為人類 免疫缺陷病毒之蛋白酶的抑制劑且亦為經常涉及於人類體 内治療分子之肝臟代謝的細胞色素p45〇 3A及p45〇 2〇6肝 酶之抑制劑。 在一些實施例中，該方法另外包括投與蛋白酶抑制劑。 在一些實施例中，該方法另外包括投與NS5A抑制劑。在 一些貫施例中，该方法另外包括投與解螺旋酶抑制劑。在 一些實施例中，該方法另外包括投與聚合酶抑制劑。 在一些實鈿例中，在整個本發明化合物治療過程期間投 與其他抗病毒劑。在其他實施例中，投與其他抗病毒劑之 時間段與本發明化合物治療之時間段重疊，例如其他抗病 毒劑治療可在本發明化合物治療開始之前開始且在本發明 化合物治療結束之前結束；其他抗病毒劑治療可在本發明 化合物治療開始之後開始且在本發明化合物治療結束之後 結束；其他抗病毒劑治療可在本發明化合物治療開始之後 開始且在本發明化合物治療結束之前結束；或其他抗病毒 劑治療可在本發明化合物治療開始之前開始且在本發明化 合物治療結束之後結束》 治療方法 單一療法 如本文所述之化合物可用於HCV疾病之短期或長期療法 中。在許多實施例中，如本文所述之化合物可歷時約1天 至約7天，或約1週至約2週，或約2週至約3週，或約3週至 約4週，或約1個月至約2個月，或約3個月至約4個月，或 152799.doc •156· 201130817 約4個月至約6個月，或約6個月至約8 1U月，或約8個月至 約12個月，或至少一年之時段投盥， 又〇 且可經更長時段投 與。如本文所述之化合物可每天5次，每天4次，每天3 次’每天2次’每天1次’隔幻次，每週2次，每週3欠， 每週i次，P高週^，每月3次，或每Μ次投與。在其他實 施例中，如本文所述之化合物可作為連續輸液投與。 在許多實施例中，該等實施例中本文所述之化合物可經 口投與。
結合上述治療患者之HCV疾病之方法，如本文所述之化 合物可以每天每公斤患者體重約〇.〇1 mg至約1〇〇 mg之劑 量，每天以1至5次分次劑量投與患者。在一些實施例中， 如本文所述之化合物可以每天每公斤患者體重約〇5 mg至 約75 mg之劑量，每天以！至5次分次劑量投與。 可與載劑物質組合產生劑型之活性成份之量可視待治療 伯主及特定投藥模式而變化D典型醫藥製劑可含有約5 % 至約95°/。活性成份（w/w)。在其他實施例中，醫藥製劑可含 有約20%至約80%活性成份。 熟習此項技術者將容易地瞭解劑量可隨特定化合物、症 狀嚴重性及個體對副作用之易感性而變化。給定化合物之 較佳劑量可容易地由熟習此項技術者藉由多種方式來確 定。較佳方式可為量測給定干擾素受體促效劑之生理學效 能。 在許多實施例中，可向個體投與多次劑量的如本文所述 之化合物。舉例而言，如本文所述之化合物可經約1天至 約1週、約2週至約4週、約1個月至約2個月、約2個月至約 152799.doc -157- 201130817 4個月，月至約6個月、約6個月至約8個月、約8個月 :’力1年、約1年至約2年或約2年至約4年，或更長範圍之 時段每月1次，每月兩:欠、每月3次、隔週U(qow)、每週 1次㈣、每週2次（biw)、每週3次（tiw)、每週4次每週$ 次:每週6次、隔天U(qod)、每天e(qd)、每天2次㈣ 或每天3次（tid)投與。 與TNF-α拮抗劑及干擾素之組合療法 一些實施例提供治療患有HCV感染之個體tHCV感染之 方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之化合物，及 有效量之TNF-α拮抗劑及有效量之一或多種干擾素。 適於治療之個趙 在某些實施例中，用於治療HCV患者之藥物療法的特定 方案係根據患者所展示的某些疾病參數來選擇，該等參數 諸如患者體内初始病毒負荷、患者HCV感染之基因型、肝 臟組織結構及/或肝臟纖維化之階段。 可向經診斷患有HCV感染之個體投與上述治療方案中之 任一者。可向患有晚期或重度階段肝臟纖維化之個體（如 由Knodell計分3或4量測）或無肝臟纖維化或患有早期肝臟 纖維化之個體（如由Knodell計分0、1或2量測）投與上述治 療方案中之任一者。可向對HCV感染之先前治療無效之個 體（「治療失敗患者」，包括無反應者及復發者）投與上述治 療方案中之任一者。 在許多實施例中尤其關注臨床上診斷為感染HCV之個 體。感染HCV之個體經鑑別在其血液中具有HCV RNA及/ 152799.doc -158- 201130817 或在其血清中具有抗HCV抗體。該等個體包括抗HCV ELISA-陽性個體，及具有陽性重組免疫墨點分析（RIBA)之 個體。該等個體亦可（但不必）具有升高之血清ALT含量。 臨床上診斷為感染HCV之個體包括未經治療之個體（例 如先前未治療HCV之個體，尤其先前未接受基於IFN-α及/ 或基於病毒唑之療法者）及先前HCV治療失敗之個體（「治 療失敗」患者）。治療失敗患者包括無反應者（亦即，先前 HCV治療（例如先前IFN-a單一療法、先前IFN-a及病毒唑 組合療法或先前聚乙二醇化IFN-a及病毒唑組合療法）未顯 著或充分減少HCV效價之個體）；及復發者（亦即，先前治 療HCV(例如接受先前IFN-a單一療法、先前IFN-a及病毒 唑組合療法或先前聚乙二醇化IFN-a及病毒唑組合療法）， HCV效價減少且隨後增加之個體）。 在所關注之特定實施例中，個體具有每毫升血清至少約 105、至少約5χ105、或至少約106、或至少約2χ106個HCV 基因組複本之HCV效價。患者可感染任何HCV基因型（基 因型1，包括la及lb、2、3、4、6等及亞型（例如，2a、 2b、3a等）），尤其難以治療之基因型，諸如1型HCV基因型 且尤其HCV亞型及準種類。 亦關注HCV陽性個體（如上文所述），其展示嚴重纖維化 或早期肝硬化（非代償失調、A類Child’s-Pugh或更低）或由 慢性HCV感染引起之更晚期肝硬化（代償失調，B或C類 ChiltTs-Pugh)且其在以基於IFN-α之療法進行抗病毒治療之 前為病毒血期或其不可耐受基於IFN-a之療法或對該等療 法禁忌。在所關注之特定實施例中，根據METAVIR計分系 152799.doc -159- 201130817 統具有階段3或階段4肝臟纖維化之Hcv陽性個體適於以本 文所述之方法進行治療。在其他實施例中，適於以實施例 之方法治療之個體為具有臨床表現之代償失調肝硬化患 者，包括具有極晚期肝硬化之患者，包括等待肝移植者。 在其他實施例中，適於以本文所述之方法治療之個體包括 具有較輕程度纖維化之患者，包括具有早期纖維化者 (METAVIR、Ludwig及Scheuer計分系統中之階段1及2;或 Ishak計分系統中之階段1、2或3)。 合成 結合以下合成流程將更佳理解本發明之化合物及方法， 該等合成流程說明可藉以製備本發明化合物之方法。起始 物質可自商業來源獲得或藉由一般技術者已知的公認文獻 方法製備。除非下文另有說明，否則變數係如上文所定
第I部分 流程I
流程I :合成一般化合物 152799.doc •160· 201130817 可使用標準鈴木類型偶合條件（例如Angew chem. Int.
Ed. Engl 2001，40, 4544)根據流程I使一般化合物及一般 化合物I-L偶合，得到一般化合物i_m。中間體1_〇及Ι-L可 分別根據流程Ι-A及I-B製得。
流程I-A
流程I-A :合成一般化合物I-G 在一些實施例中，當轉化Ι-A至Ι-C時所用之鹼為THF中 之DIEA。在一些實施例中，轉化ϊ-c至Ι-D之步驟係在曱笨
中進行。在一些實施例中，轉化Ι-D至Ι-E之步驟中所用之 酸為甲醇中之HC1。在一些實施例中，轉化Ι-E至I-F之步驟 中所用之羧酸為
，其可根據以下反應形成：
ch3coci NaOH水溶液
在一些實施例中，化合物Ι-G具有以下結構： 152799.doc -161- 201130817
流程I-B
流程I-B :合成一般化合物I-L 苯并噻吩型中間體I-H可根據流程Ι-C合成。 流程I-C
I-H-1 吲哚型中間體I-H可根據流程Ι-D合成。 152799.doc 162- 201130817
流程I-D
l'H-2
苯并味°坐型中間體I-H可根據流程I-E合成β 流程Ι-Ε
OH x=!鹵基
X
X Ι·Η·3
下表1中所示之化合物可藉由第1部分中所揭示之方法 適當時加以修改來製H般技術者而言顯而易見下表 1中所不之化合物可藉由使用適當反應物、試劑及反應條 件來合成。 152799.doc • 163 - 201130817 表i
152799.doc -164- 201130817
152799.doc -165· 201130817
152799.doc •166- 201130817
152799.doc •167· 201130817
152799.doc •168· 201130817
152799.doc -169- 201130817
152799.doc 170- 201130817
152799.doc -171 - 201130817 製備化合物：第i部分 實例I-Ι:製備化合物301及302
流程I-I
152799.doc -172 302 201130817 流程I-Ia
Br
O八 l-lb
一般程序I-A 將 1-溴-萘（I-Ia ; 2 g，9.6 mmol)及乙醯氯（0.84 mL·， 11.6 mmol)於1，2-一氣乙烧（30 mL)中之溶液冷卻至〇。〇且逐 份添加氯化銘（2.88 g，21.6 mmol)。在室溫下搜拌混合物 24小時。將反應混合物傾入冰水（1 〇〇 mL)中。分離兩層且 用EtOAc(150 mLx3)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾 燥、過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈橙色油之化合物 I-Ib(2.16 g ’ 產率 91%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.6 (m, 1 Η), 8.3 (m, 1 Η), 7.8 (d, /=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, •7=7.6 Hz，1 H)，7.58 (m，2 H)，2.63 (s，3 H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 250 » 流程I-Ib
Br
l-IC
Pd(PPh3)4l Na2C03 曱苯，80% l-lb
一般程序I-B 向化合物I-Ib(2 g，8· 1 mmol)於甲苯（20 mL)中之溶液中 152799.doc -173· 201130817 添加Na2C〇3(0.86 g，8.1 mmol)及4-乙醯基苯基醐酸 (I-IC ; 1.6 g，9.7 mmol)，所得混合物經氮氣吹掃，隨後 添加 Pd(PPh3)4(848 mg，0.81 mmol)。在氮氣保護下在 8(TC 下攪拌反應混合物隔夜。TLC監控反應。反應完成之後， 將混合物傾入水中，用EtOAc(100 mL><3)萃取，合併之有 機層經NazSO4乾燥，在真空下濃縮。藉由層析法 (PE:EA=6:1)純化殘餘物，得到化合物g，產率 86%) 〇 流程I-Ic
一般程序I-C 在60°C 下以 CuBr2(4.55 g’ 20_7 mmol)處理化合物 g，6.9 mmol)於CHC13(20 mL)中之懸浮液。混合物經搜摔 隔夜且藉由過濾收集所形成之沈澱，用EtOAc洗條，且減 液在減壓下濃縮，得到化合物I_Ie，其直接用於下一步驟 中0 流程I-Id
152799.doc • 174· 201130817
一般程序I-D 將二異丙基乙胺（1.78 g，13.8 mmol)及N-Boc-臃胺酸 (I-If; 2.97 g’ 13.8 mmol)添加至化合物 i_Ie(69 mm〇1)於 四氫呋喃（18 mL)中之懸浮液中。當固體溶解時將所得混 合物攪拌1小時。藉由添加13%氯化鈉水溶液（2〇 mL)淬滅 反應混合物。分離各層且有機層與甲苯（5〇 ml)混合並濃縮 至體積40 mL »含有化合物I-Ig之溶液用於下一步驟中。 流程I-Ie
一般程序I-E 用乙酸錄（13.9 g，181 mmol)處理先前實驗中所獲得之 二匕合物叫之溶液且加熱至95_1Gn：隔夜。濃縮，且所獲 付之殘餘物藉由管柱層析法（P職=1:1)純化，得到化合 物 I-Ih(60〇 mg，13〇/ = ，生一個步驟）。MS (ESI) m/z (M+H)+ 675 〇 流程I-If
152799.doc •175· 201130817
一般程序I-F 將鹽酸水溶液（6 Μ，6.5 mL)添加至化合物I-Ih(600 mg，0.89 mmol)於曱醇（10 mL)中之懸浮液中。在搜拌下 將所得混合物加熱至50°C隔夜且濃縮至乾燥，得到為鹽酸 鹽之呈黃綠色固體之化合物I-Ii(380 mg，產率90°/。）。MS (ESI) m/z (M+H)+ 475.3。 流程I-Ig
一般程序I - G 向化合物 I-Ii(50 mg，0.105 mmol)於無水 DCM(5 mL)中 之溶液中添加化合物VI-IIA(36.7 mg，0.21 mmol)及 DIPEA(32.2 mg，0.25 mmol)，隨後在 N2 保護下添加 HATU(79.8 mg，0.21 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔 夜。TLC監控反應。反應完成之後，將反應混合物傾入水 (10 mL)中，用CH2C12(30 mL><3)萃取，合併之有機層經 Na2S04乾燥，在真空下濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純 化，得到呈白色固體之化合物301(2 1 mg，產率24%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+ 789·4。 152799.doc -176- 201130817 流程I-Ih
.OH ph^r ο |.|j _2-苯乙酸
HATU.DIEA, DCM
一般程序I-H
製備化合物302之程序與如一般程序I_G中所述製備化合 物301之程序類似。120 mg，產率40%，白色固體。MS (ESI) m/z (M+H)+ 697.5。13 mg，產率 19%。白色固體。 MS (ESI) m/z (M+H)+ 711.2。 實例Ι-Π:製備化合物303及304
流程I II
152799.doc -177- 201130817 流程I-IIa
卜lib ο 《OH CH3l/K2C〇3^ 丙酮 l-lla
一般程序I-I 將 5,6,7,8-四氫萘-1-醇（Iia ; 5 g，33 74 mmol)、 CH3I(4.8 g，33.74 mmol)及K2C03(35 mmol)於無水丙酮（20 mL)中之混合物在回流下攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，在 減壓下移除溶劑’且殘餘物用乙酸乙酯（2〇 mLx3)萃取， 用水（5 0 mL)及鹽水（50 mL)洗滌》合併之有機層經無水 NajO4乾燥’且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱 層析法純化，得到1，2,3,4-四氫-5-甲氧基萘（lib ; 5.47 g， 產率：100%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 163。 流程I-IIb
一般程序I - J 將乙醢氣（2.54 g，32·6 mmol，於 30 mL 1，2-二氣乙，燒 中）逐滴添加至1，2,3,4-四氫-5-曱氧基萘（Hb ; 4.8 g，2SU mmol)及無水A1C13(5.08 g，38.5 mmol)於 100 mL 1，2-二氣 乙烷中之溶液中。反應混合物在〇°C下攪拌30分鐘。隨後 152799.doc •178· 201130817 將混合物傾入冰/水（200 mL)中。分離有機層，用鹽水（20 mL)洗蘇’經無水Na2S04乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物 藉由管柱層析法純化，得到化合物I_IIc(4.〇8 g，產率： 80%) ° 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.67 (m, 4H) ； MS (ESI) m/z (M+H)+: 205 »
l-llc 流程I-IIc
OH
一般程序I-K 將 A1C13(3.9 g’ 30 mmol)添加至化合物 I_ilc(4 g, 19.6 mmol)於1，2-一氯乙烧（5〇 mL)中之溶液中，在回流下搜拌 反應混合物3小時。冷卻至室溫後，將混合物傾入丨〇〇 冰/水中。分離有機層，用鹽水（2〇 mL)洗滌，經硫酸鈉乾 燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化 合物 I-IId(3 g，產率 80.6%)。i-NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。 152799.doc 179- 201130817 流程I-IId
一般程序I-L 在〇°C下向化合物[„3(2.2 g，u 58 mm〇i)於無水 DCM(50 mL)中之溶液中添加三乙胺（2 34 g，23 6随〇1) 〇 隨後逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（4 57 g，16 21 mm〇1)。在 〇 C下攪拌所得混合物3小時《藉由薄層層析法（TLC ;石油 醚：EtOAc=5:l)分析顯示起始物質完全耗盡。反應混合物 用DCM(100 mL)稀釋且用水（50 mLx3)洗滌。分離有機 層，經NaaSO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈撥色油之化 合物I-IIe(2.5 g，產率：97%)，其無需進一步純化直接用 於下一步驟中。 流程I-IIe
卜lie
Pd(PPh3)4, Na2C03
一般程序I-M 向化合物I-IIe(2.5 g’ 11.5 mmol)於甲苯/水（50 mL/5 mL)中之溶液中添加Na2C03(2.41 g, 22.7 mmol)及4-乙醯基 笨基S朋酸（2.85 g，17.36 mmol) ’所得混合物經氮氣吹掃， 152799.doc • 180 · 201130817
NkSO4乾燥，在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析法（經以下 溶離：石油醚：EtOAc=40:l至5:1)純化，得到呈白色固體之 化合物 I-IIf(3 g，產率.91%)。ijj NMR (400 MHz;， CDCI3) δ 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H) 7.38 (d, J—S.4 Hz, 2H), 7.08 (d, «/=7.6 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。 流程I-IIf
一般程序I-N 向化合物 I-IIf(3.2 g，11 mmol)於HOAc(50 mL)中之懸浮 液中逐滴添加Br2(3.5 1 g，22 mmol)於HOAc(l0 mL)中之溶 液。在30°C下攪拌反應混合物隔夜。隨後添加EtOAc(200 mL)且用飽和NaHC03水溶液（50 mL><3)洗滌。分離有機 層，經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮，得到呈橙色油之化合 物I-IIg(3 g，產率·· 61%)，其直接用於下一步驟中。 152799.doc -181 · 201130817 流程I-IIg
一般程序1-0 將化合物I-IIh(0.48 g，1.78 mmol)添加至化合物1-118 (0.2 g ’ 0.44 mmol)及 CS2C〇3(0_58 g，178 議⑷於 DMF(10 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌所得混合物隔 夜。隨後’反應混合物經EtOAc(100 mL)稀釋且用水（1〇 mLx5)洗滌。有機層經NhSCU乾燥且在減壓下濃縮，得到 粗產物’其藉由製備HPLC純化，得到呈白色固體之化合 物 303(0.1 g，產率：27%)。NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.94 (d, 7=5.4 Hz, 2 Η), 7.40 (m, 3 Η), 7.07 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 5.57 (br, 1 H), 5.32 (m, 4 H), 5.01 (br, 1 H), 4.70 (m, 2 H)，4.35 (m，2 H)，3.75 (m，10 H)，2.96 (m，2 H)，2.56 (m，2 H)，2.38 (m，5 H)，2.12 (m，5 H)，1.74 (m，4 H)，1.01 (m，12 H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 833.3。 流程I-IIh
向化合物3 03 (0.1 g’ 0.12 mmol)於無水甲苯（10 mL)中之 152799.doc -182 - 201130817
溶液中添加乙酸銨（0.1 g，1.2 mmol)。在回流下將所得混 合物攪拌隔夜。冷卻至室溫後，混合物經水（50 mL)稀釋 且用EtOAc(50 mLx3)萃取。合併之有機層經Na2S04乾燥， 在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到呈白色 固體之化合物304(50 mg，產率：50%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (m, 2 Η), 7.23 (m, 4 Η), 7.03 (m, 2 Η), 5.65 (m, 2 Η), 5.25 (m, 2 Η), 4.32 (m, 2 Η), 3.91 (m, 2 Η), 3.69 (m, 10Η), 2.78 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.38 (br, 2H), 2.20 (br, 2H), 2.05 (br, 2H), 1.98 (br, 2H), 1.72 (m, 4H), 0.89 (s，12H)。MS: (ESI) m/z (M+H)+ 793.3。 實例I-III :製備化合物305及306 流程Ι-ΙΙΙ
152799.doc -183 201130817 流程I-IIIa
OH
NaCNBH3 Znl2 〇ό l-lllb
一般程序I-Q 將 NaCNBH3(6.4 g ’ 101.1 mmol)添加至化合物 i_IIIa(5〇 g’ 33.7 mmol)及碘化鋅（32.3 g，101.1 mmol)於二氯乙烷 (100 mL)中之混合物中，在回流下攪拌混合物2小時。隨 後在仍溫熱時經由Si〇2過滤反應混合物，進一步經二氣乙 烷溶離。收集濾液且在減壓下濃縮。將殘餘物添加至乙醚 中且;慮出所付白色沈殿。收集遽液且在真空下濃縮，隨後 藉由急驟管柱純化，得到化合物][_111|}(3 g，產率： 66%) 〇 >H NMR (400 MHz, CDC13): 7.02 (m, 1 H), 6.80 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.61 (m, 1 H), 2.91 (m, 4 H), 2.05 (m, 2 H)。 流程I-IIIb ?H 〇/ C0^C0
Mllb Mile
一般程序I-R 在 〇C 下向化合物 i_iiib(2.9 g，21.6 mmol)於 3〇 mL DMF 中之/谷液中添加NaH(0.67 g ’ 28.1 mmol)。添加之後，添 152799.doc -184· 201130817 加CH3I(3.68 g，25.9 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2 小時。隨後逐滴添加水（10 mL)，且用乙酸乙酯（20 mLx3) 萃取混合物。分離有機層，經無水Na2S04乾燥，且在減壓 下濃縮’得到化合物I_IIIc(2.5 g，產率：78%)，其直接用 於下一步驟中。 流程I-IIIc
一般程序I - S 向化合物 I_IIIc(2.5 g，16.9 mmol)及無水A1C13(2.9 g， 21·8 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中逐滴添加乙醞氯（16 g ’ 20_3 mmol)於10 mL DCM中之溶液。添加之後，在室溫 下攪拌反應混合物隔夜。隨後將溶液傾入冰/水（2〇 mL) 中。分離有機層，用水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，經無 ^ 水NajO4乾燥’且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法
純化，得到化合物I-IIId(2.5 g，產率：78%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8 4
Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J=7 2 Hz，2H), 2.48 (m，2H)。 流程I-IIId
152799.doc •185- 201130817 一般程序ι-τ 將 A1C13(2.1 g，15.8 mmol)添加至化合物 i_md(2.5 g, 13.1 二氣乙烷（3〇 mL)中之溶液中，在回流下 擾拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，將混合物傾入5 〇 mL冰/水中。分離有機層，用鹽水（2〇 mL)洗滌，經硫酸鈉 乾燥’且濃縮得到粗產物，其藉由管柱層析法純化，得到 化合物 I-IIIe(1.0 g，產率：43.5%)。 流程I-IIIe
一般程序I-U 在〇°C下將Tf20(l.〇 g，3.6 mmol)添加至化合物I-Ille (〇·5 g，2.8 mmol)及 TEA(0.57 g，5.6 mmol)於無水 DCM(10 mL)中之溶液中。在〇°c下攪拌所得溶液2小時。TLC(石油 醚：EtOAc=5:l)顯示起始物質完全耗盡。反應混合物經 DCM(10 mL)稀釋，且用水（5 mL)洗滌。有機層經Na2S04 乾燥’過濾，且在減壓下濃縮，得到化合物I-IIIf(〇.65 g，產率：73.9%)。粗產物無需進一步純化直接用於下一 步驟中。 152799.doc -186 201130817 OTf
l-lllf
一般程序I-V 向化合物I-IIIf(0.05 g，0_16 mmol)於甲苯/H20(5 mL/1 mL)中之溶液中添加Na2C03(0.034 g，0.32 mmol)及4-乙醯 基苯基蝴酸（0.047 g，0.24 mmol)。所得混合物經氣氣吹 掃，隨後添加Pd(PPh3)4(5 mg，催化量）。在氮氣保護下在 80°C下攪拌反應混合物隔夜。反應完成之後，將混合物傾 入水（10 mL)中，用EtOAc(20 mL><3)萃取，合併之有機層 經NazSO4乾燥’在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備tlC純 化，得到呈白色固體之化合物I-IIIg(0.035 g，產率78%) » 咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.04 (d，J=8.4 Hz，2 H)，7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.33 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 2.95 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 2.66 (s，3 H)，2.64 (s，3 H)，2.08 (m，2H)。 流程I-IIIg
HOAc
l-lllh
一般程序I-W 152799.doc -187- 201130817 向化合物 I-IIIg(1.36 g，4.89 mmol)於HOAc(50 mL)_ 之 懸浮液中逐滴添加Br2(l .56 g，9.78 mmol，於5 mL HOAc 中）之溶液。在30°C下攪拌混合物隔夜，隨後添加
EtOAc(200 mL)且混合物用飽和NaHC03水溶液（50 mLx3) 洗滌。分離有機層，經NajO4乾燥，且在減壓下濃縮得到 呈黃色固體之化合物I-IIIh(2 g，產率：94 %)，其直接用 於下一步驟中。 流程I-IIIh
一般程序I-X 將化合物I-IIh(1.23 g，4.59 mmol)添加至化合物 (〇·5 g ’ 1.15 mmol)及 Cs2C03(1.5 g，4.59 mmol)於DMF(20 mL)中之懸浮液中。在室溫下㈣所得混合物隔夜。反應 混合物經Et〇Ae(1()() mL)稀釋且用水（1G mLx5)_。有機 層在減壓下濃縮得到粗產物，其藉由製備HpLc純化，得 到呈白色固體之化合物305(0 6 g，產率：67%)。1h nmr (300 MHz, CDC13) δ 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=5.1
Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1 H)> 7.27 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 5.58 (m, 2 H), 5.30 (m, 4 H), 4.72 (m, 2 H)j 4.35 (m, 2 H), 3.75(m，10H)，3.28(m，2H)，2 92 (m，2H) 2 38 (m4H)， 2.12 (m，6 H)，1.01 (m，12 H)e Ms ⑽）_ (m+h)+ 152799.doc •188 201130817 819.4。
流程I-IIIi NH4OAc 甲笨/100°G
305 一般程序Ι-γ 向化合物305(0.3 g，0.37 mmol)於無水甲苯（15 mL)中之 溶液中添加乙酸铵（0.28 g，3.7 mmol)。在回流下攪拌反應 混合物隔夜。混合物用水（5〇 mL)稀釋且用EtOAc(50 mLx3)萃取。合併之有機層經Na2S04乾燥，在減壓下濃 縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到呈白色固體之化合 物 306(0.1 g，產率 35%)。iH Nmr (400 MHz，CDC13) δ 7-75 (br, 2 Η), 7.55 (br, 2 Η), 7.37(m, 4Η), 7.13 (s, 2 Η), 7.03 (s，2 H)，5.07 (br，2 H)，4_05 (m，2 H)，3.49 (br，4 H)， 3-37 (s, 6H), 3.18 (m, 6H), 2.28-2.14 (m, 10H), 0.93-〇.63(m，12H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 779.2。 實例I-IV :製備化合物307
流程I-IV
152799.doc -189- 201130817
l-IVi WVh
^Si
PdJdpplJCI/rHF
流程I-IVa
一般程序I-Z 在氬氣下在〇°C下向4·溴萘-1-胺（i_iVa)(5.00 g，22.52 mmol)於60 mL濃HC1中之經揽拌溶液中添加NaN〇2(3.10 g，44.92 mmol)於10 mL H2〇中之溶液。添加之後，擾拌 溶液0.5小時’隨後在氬氣下在〇°c下添加填化鉀（ki)(7.43 152799.doc -190· 201130817 g，44.92 mmol)於10 mL Ηβ中之溶液，持續授掉隔夜。 溶液經100 mL AcOEt、隨後1〇〇 mL H2〇稀釋。八施 刀雖水層且 用EtOAc(100 mLx3)萃取。合併有機層且用鹽水洗滌經 NajCU乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法純 化’得到1 -漠-4-填萘（I-IVb)(6 g，產率83%) » 流程I-IVb
Br l-IVb
Pd(dppf)CI/mF
一般程序I-AA
在氬氣下將 1-溴-4-碘萘（I-IVb)(6.00 g，18.01 mmol)、4-甲氧基苯基晒酸（2.74 g，18.01 mmol)、Na2C〇3(3.82 g， 36.02 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(658 mg，0.90 mmol)於 50 mL THF及1 〇 mL H20中之混合物加熱至回流隔夜。濃縮混合 物’殘餘物分配於H20與DCM之間，用DCM萃取水相。合 併之有機層經鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，且濃縮》殘餘物 藉由矽膠層析法純化，得到1_溴-4-(4-甲氧基苯基）萘 (I-IVd)(4.50 g，產率 63%)。 流程I-IVc
152799.doc -191· 201130817 一般程序Ι·ΑΒ 在氬氣下在-30°C下向1-溴-4-(4-甲氧基苯基）萘（I_IVd)(3 g ’ 9.58 mmol)於DCM中之經攪拌溶液中逐滴添加 BBr3(4.79 g，19.16 mmol)。添加之後，攪拌溶液〇 5小 時’且隨後緩慢升溫至室溫’授拌3小時。向該溶液中添 加60 mL H20。分離水層，且用Et〇Ac(6〇 mLx3)萃取。合 併有機層且用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，且在真空下濃 縮。殘餘物藉由石夕膠層析法純化，得到4_(丨_溴萘_4_基）齡 (I-IVd)(2.50 g，產率 78%)。 流程I-IVd
一般程序I-AC 在氮氣下將4_(1_漠萘_4-基）酚（I-IVd)(2.50 g，8.36 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（4 25呂，i6 咖〇1)、 AcOK(1.63 g, 16.73 mmol) ^ Pd(dppf)Cl2(305 mg. 0.48 mmol)於40 mL二噁烷中之混合物加熱至回流並持續4小 時混0物經濃縮，將殘餘物分配於h2〇與Dcm之間，用 DCM萃取水相’且合併之有機層經鹽水洗蘇，經叫瓜乾 燥且/農縮。殘餘物藉由石夕膠層析法純化，得到化合物p IVf(2·53 g，產率 89%)。 152799.doc -192· 201130817 流程I-IVe
-般程序I - A D
在氬氣下將化合物 I-IVf(2.53 g，7.31 mmol)、I-IVg (2_31 g，7.31 mmol)、Na2C〇3(l.55 g，15.00 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(270 mg，0.369 mmol)於 50 mL THF及 10 mL H20中之混合物加熱至回流隔夜。混合物經濃縮，將殘餘 物分配於H20與DCM之間，用DCM萃取水相。合併之有機 層經鹽水洗務，經Na2S04乾燥，濃縮。殘餘物藉由石夕膠層 析法（PE:EA=1:1)純化，得到化合物I-IVh(1.70 g，產率 45%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 456.4。 流程I-IVf
一般程序I-AE 在氬氣下在-78°C下向化合物I-IVh( 1.70 g，3.73 mmol) 及ΤΕΑ(0.57 g，5.64 mmol)於DCM中之經授拌溶液中逐滴 添加Tf20(1.26 g，4.47 mmol)。添加之後，擾拌溶液0.5小 時，且隨後緩慢升溫至室溫，攪拌3小時。向該溶液中添 152799.doc -193- 201130817 加50 mL H20。分離水層且經EA(60 mLx3)萃取。合併有 機層且經鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，且在真空下濃縮。殘 餘物藉由矽膠層析法純化，得到化合物I-IVi(l g，產率 43%) » 流程I-IVg
一般程序I-AF 在氬氣下將化合物I-IVi(1.00 g，1.70 mmol)、雙（頻哪醇 根基）二棚（〇·87 g，3.40 mmol)、AcOK(0.33 g，3.40 mmol) 及 Pd(dppf)Cl2(62 mg，0.08 mmol)於 40 mL: °惡烧中之混合 物加熱至回流並持續4小時。混合物經濃縮，將殘餘物分 配於H20與DCM之間，用DCM萃取水相，合併之有機層經 鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法 純化，得到化合物I-IVj(0.93 g，產率87%)。 流程I-IVh
一般程序I-AG 在氬氣下將化合物I-IVj(0.93 g，1.64 mmol)、化合物 152799.doc -194- 201130817 I-IVk(0.57 g，1.64 mmol)、Na2C〇3(〇.35 mg，3.28 mmol) 及 Pd(dppf)Cl2(60 mg，0.08 mmol)於 50 mL THF 及 10 mL H20中之混合物加熱至回流隔夜。混合物經濃縮，將殘餘 物分配於H20與DCM之間，用DCM萃取水相。合併之有機 層經鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮。殘餘物藉由矽膠層 析法（PE:EA=1:1)純化，得到化合物I-IV1(600 mg，產率 72%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 707。
流程I-IVi
一般程序I-AH 將化合物I-IV1(600 mg，0.848 mmol)溶於 20 mL甲醇 中。添加100 mg 10% Pd/木炭之後，在室溫下將混合物藉 由氫氣球氫化4小時，藉由使用矽藻土過濾來移除催化
劑，且濃縮濾液，得到粗產物I-IVm(414 mg，產率77%)。 MS (ESI) m/e (M+H) + : 575.3。 流程I-IVj
一般程序I-AI 向化合物 I-IVm(207 mg，0.361 mmol)、化合物 VI-IIa 152799.doc -195- 201130817 (63 mg，0.361 mmol)及 DIPEA(93 mg，0.361 mmol)於 DMF(3 mL)中之混合物中添加HATU(137 mg，0.361 mmol)。在室溫下撥拌所得混合物。反應完成之後（當藉由 LCMS觀測到化合物I-IVm消失時），混合物藉由製備HPLC 純化，得到化合物I-IVn(72 mg，產率37%)。MS (ESI) m/e (M+H)+: 732.7 » 流程I-IVk
一般程序I-AJ 將化合物 I-IVn(72 mg，0.11 mmol)添加至HCl/CH3OH (20 mL，4 M)中。隨後在室溫下攪拌混合物2-3小時。反 應完成之後，在真空下濃縮混合物，得到化合物I-IVo(62 mg，產率 92%)。MS (ESI) m/e (M+H)+: 632。 流程I-IV1
一般程序I-AK 向化合物 I-IVo(62 mg ’ 0.116 mmol)、2-苯乙酸（13 mg ’ 0.116 mmol)及 DIPEA(43 mg，0.116 mmol)於 DMF(3 mL)中 152799.doc -196- 201130817 之混合物中添加HATU(43 mg，0· 11 6 mmol)。在室溫下授 拌所得混合物直至藉由LCMS觀測到反應完成。粗產物藉 由製備HPLC純化，得到化合物307(18 mg，產率53%)。 MS (ESI) m/e (M+H)+: 750.6 = 實例I-V :製備化合物308
流程I-V
流程I-Va
般程序I-AL 向化合物 I-IVm(207 mg，0.361 mmol)、2-苯乙酸（49 mg，0.361 mmol)及 DIPEA(93 mg，0.361 mmol)於 DMF(3 mL)中之混合物中添加HATU(137 mg，0.361 mmol)。在室 溫下攪拌所得混合物直至藉由LCMS觀測到反應完成。粗 產物藉由製備HPLC純化，得到化合物I-IVp(60 mg，產率 28%)。MS (ESI) m/e (M+H)+: 692。 152799.doc -197- 201130817 流程I-Vb
一般程序I-AM 將化合物I-IVp(60 mg，0.09 mmol)添加至 HCl/CH3OH (20 mL，4 Μ)中。隨後在室溫下攪拌混合物2-3小時。當 反應完成之後，在真空下濃縮混合物，得到化合物I-IVq(45 mg，產率 92%)。MS (ESI) m/e (Μ+Η)+: 592。 流程I-Vc
一般程序I-AN 向化合物 I-IVq(45 mg，0.08 mmol)、化合物 VI-IIa(14 mg，0.08 mmol)及 DIPEA(29 mg，0.08 mmol)於 DMF(3 mL)中之混合物中添加HATU( 3 4 mg，0.08 mmol)。在室溫 下攪拌所得混合物直至藉由LCMS觀測到反應完成。粗產 物藉由製備HPLC純化，得到化合物308(20 mg，產率 57%)。MS (ESI) m/e (M+H) + : 750.6。 實例I-VI :製備化合物309
流程I-VI
152799.doc -198- 201130817
流程I-VIa
152799.doc 199- 201130817
一般程序I-AO 向2-羥基-3-甲氧基苯甲醛（i_via)(15.2 g，100 mm〇l)於 °比啶（50 mL)中之溶液中添加Ac20(11.2 g，110 mm〇l)，且 在室溫下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物傾入水中 且用DCM萃取’用HC1水溶液（4.0 M)及鹽水洗滌。有機層 經無水硫酸納乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到呈白色固 體之化合物I-VIb(17.9g，產率93%)。 流程I-VIb
用乾冰浴將化合物I-VIb(9.7 g，50 mmol)MH2S〇4(15 mL)中之溶液冷卻至_40»c，向其緩慢添加發煙hn〇3(i〇〇 mL)。在相同溫度下攪拌反應混合物5分鐘，隨後將反應混 合物傾入冰水中且用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥 且在真空下移除。殘餘物藉由矽膠上之管柱層析法（溶離 劑PE:Et〇AC=9:l)純化，得到呈黃色固體之化合物夏_ VIc(7.8 g，產率 63%)。iH NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) § 9 % (s, 1H), 7.36-7.38 (d, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 2·10 (s，3H) 〇 ’ 152799.doc -200- 201130817 流程I-VIc
一般程序I-AQ
向化合物 I-VIc(10.0 g，42.0 mmol)於曱醇（1 50 mL)中之 混合物中添加NaOH(6.8 g，170.0 mmol)、水（800 mL)。攪 拌混合物5分鐘，隨後添加AgN〇3(8.5 g，50.0 mmol)。添 加之後，反應混合物之溫度升高至85°C，隨後在相同溫度 下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾，且將濾液之pH 值調節至2，用EtOAc萃取，並用水及鹽水洗滌。在真空下 移除溶劑，得到呈黃色固體之化合物I-VId(5.1 g，產率 5 6%) ° 流程I-VId
NO 丨2 HQ OH HBr, HOAc
卜Vie
一般程序I-AR 向化合物 I-VId(5.1 g，24_0 mmol)於 HOAc(60.0 mL)中 之溶液中添加47% HBr水溶液（30.0 mL)且使反應混合物回 流4小時。藉由TLC偵測之後，在冰浴中冷卻反應混合物 且出現黃色固體。藉由過濾收集固體且用水洗滌並乾燥， 152799.doc -201 - 201130817 得到呈黃色固體之2,3·二羥基_4-硝基苯甲酸（i_VIeM4 〇 g，產率 83%)。
流程I-VIe
nh2
一般程序I_AS 向 2,3-二羥基-4-硝基苯曱酸（I_VIe)(4 〇 g，2〇 〇 mm〇1)於 曱醇（100 mL)中之溶液中添加1〇%鈀/碳（〇 5 g)，且在室溫 下在40 Psi壓力之氫氣下將混合物氫化。關於氫氣壓力不 再觀測到變化後’催化劑經由矽藻土過濾，且用甲醇洗 滌。蒸發濾液至乾燥，得到呈黃色固體之4-胺基-2,3-二羥 基苯曱酸（I-VIf)(4.9 g，產率98%)。 流程I-VIf
NaN02, HBr, CuBr NH2-；-► 〇C至室溫
OH
一般程序I-AT 將 4-胺基·2,3-二羥基苯甲酸（I-VIf)(4.9 g，20.0 mmol)溶 於含有48% HBr水溶液（8.0 mL)之水（30 ml)中且冷卻至 0°C。緩慢引入NaN〇2(l .’5 g，22.0 mmol)於水（10.0 mL)中 之溶液中，且在0°C下攪拌混合物2小時。在〇°C下將溴化 亞銅（3.1 g，22 mmol)及氫漠酸（8 mL)之混合物逐滴添加至 152799.doc •202- 201130817 該混合物中。在相同溫度下攪拌混合物1小時’且隨後在 室溫下揽拌隔夜。混合物經乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌， 並經無水硫酸鈉乾燥《移除溶劑’得到呈黃色固體之4_ 溴-2,3-二羥基苯甲酸（I_VIg)(3 3 g，產率 7〇0/〇)。 · 流程I-VIg
Br
一般程序I-AU 向 4 -漠-2,3 -一 赵基苯曱酸（I-VIg)(3.3 g，14.0 mmol)於 EtOH(100 mL)中之溶液中添加濃h2SO4(5.0 mL)，且使混 合物回流16小時。移除溶劑且將殘餘物溶於乙酸乙酯中， 並用水、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌。移除溶劑，得 到呈黃色固體之4-溴-2,3-二羥基苯甲酸乙酯（1^1*1)(3.5 g ’ 產率 95%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 11.14 (s, 1H)’ • 7.20 (d, 1H), 6.96 (d5 1H), 5.93 (br, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.34 (t，3H)。 流程I-VIh
一般程序I-AV 向4-溴-2,3-二羥基苯甲酸乙g旨（i_vih)(3.5 g，13.5 152799.doc -203^ 201130817 mmol)於DMF(25.0 mL)中之溶液中添加 Cs2C03(9.7 g，30.0 mmol) ’且在室溫下授拌混合物1小時。將1 2-二溴乙烧 (3.1 g，17.0 mmol)添加至混合物中且在70°c下攪拌混合物 12小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，且用水及鹽水洗 滌。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠上之管柱層析法（溶離 劑：PE:EtOAc=4:l)純化，得到呈黃色固體之化合物 Ι·νΐί(2.8 g，產率 71%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.39 (d, 1Η), 7.11 (d, 1H), 4.34-4.25 (m, 6H), 1.31 (t, 3H)。 流程I-VIi
C c
一般程序I-AW 向化合物I-VIi(2.0 g，7.0 mmol)於曱苯（25.0 mL)中之溶 液中添加 EtOH(5.0 mL)、Na2C03 水溶液（2.0 Μ，4.0 mL)及
4-(甲氧基羰基）苯基醐酸，且在氮氣氛圍下攪拌混合物1〇 分鐘’隨後添加Pd(Ph3P)4(400 mg)，且將氮氣交換三次。 在80°C下攪拌混合物1 〇小時且冷卻至室溫。反應混合物經 乙酸乙酯萃取’且用水及鹽水洗滌。移除溶劑且殘餘物藉 由矽膠上之管柱層析法（溶離劑：PE:EtOAc=6:l)純化，得 到呈黃色固體之化合物I-VIj(1.5 g，產率63%)β 士 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.09 (d，1H)，7.60 (d，2H)，7.46 (d 152799.doc •204· 201130817 1H), 6.92 (d, 1H), 4.41-4.34 (m, 6H), 3.86 (s5 3H), 1.39 (t; 3H) » 流程I-VIj
一般程序I-AX 向化合物I-VIj(470 mg，1.4 mmol)於 THF(8.0 mL)中之 溶液中添加LiOH水溶液（2.0 M，5 mL，10.0 mmol)，且在 室溫下攪拌混合物17小時。移除溶劑，且混合物之ph值經 2.0 M HC1調節至2 »固體藉由過濾收集且用水洗滌並乾 燥’得到呈白色固體之化合物1X^1^340 mg，產率80%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (brs, 2Η), 8.05 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.35-4.41 (dt, 4H)。 流程I-VIk
一般程序I-AY 將化合物 I-VIk(300 mg，l.o mmol)與 SOC12(5.〇 mL)之 合物回流2小時。在減壓下移除過量s〇cl2。殘餘物與曱： 152799.doc •205- 201130817 (5 mL)共蒸發三次’得到呈黃色固體之化合物I-VIm(336 mg，產率 99%) » 流程I-VIm
一般程序I-AZ 將化合物 I-VIm(336 mg，ι·〇 mmol)溶於 DCM(10.0 mL) 中且在-10°C下逐滴添加至CH2N2(1.0 M於6.0 mL，6.0 mmol乙醚中）於DCM(10.0 mL)中之溶液中。添加之後，在 〇 C下搜拌反應混合物1小時，隨後在·丨〇»c下將47% HBr水 溶液（1 mL)逐滴添加至此溶液中，且在相同溫度下授拌混 合物30分鐘。使混合物升溫至室溫且再攪拌3〇分鐘並用乙 酸乙酯稀釋，且用水、飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。溶劑經 無水硫酸鈉乾燥且移除，得到呈黃色固體之化合物^ VIn(210 mg，產率 46〇/〇)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.02 (dd, 2Η)} 7.61 (dd, 2Η), 7.43-7.41 (d, 1H), 6.92 (d, lH)，4.53(s，2H)，4.42(s，2H)，4,38-4.36 (m，2H)，4.29- 4.27 (m, 2H) » 流程I-VIn
152799.doc -206· 201130817
一般程序I-BA 向 N-Boc-L-脯胺酸（I-If)(430 mg，2.0 mmol)於 DMF(8.0 mL)中之溶液中添加破酸鉀（276 mg，2.0 mmol)，且在室 溫下攪拌混合物2小時。將化合物I-VIn(180 mg，0.40 mmol)之DMF(2.0 mL)溶液逐滴添加至此混合物中，且在 室溫下攪拌所得混合物12小時。混合物經乙酸乙酯稀釋， 且用水及鹽水洗滌。蒸發溶劑，得到呈黃色固體之化合物 I-VI〇(150 mg，產率 52°/。）。MS (ESI) m/z (M+H)+ 723.3。 流程I-VIo
一般程序I-BB
向化合物 I-VI〇(100 mg，0.14 mmol)於二曱苯（10.0 mL) 中之溶液中添加;NH4〇Ac(3.0 g，40.0mmol)且使混合物回 流16小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，且用水及鹽水洗 務。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠上之管柱層析法純化，得 到呈黃色固體之化合物I_VIp(38 mg，產率41%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 683.2。 流程I-VIp
152799.doc •207· 201130817
一般程序I-BC 向化合物 I-VIp(3 8 mg，0.05 8 mmol)於曱醇（3.0 mL)中之 溶液中添加HC1於甲醇中之溶液（4.0 Μ，2_0 mL，8.0 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時。移除溶劑，得到呈 黃色固體之化合物I-VIq(33.7 mg，產率96%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 483。 流程I-VIq
I H f °γΝγ^ο
° VII-HA
HATU, Et3N, DCM
一般程序I-BD 向化合物 I-VIq(32.5 mg，0.05 mmol)於 DCM(8.0 mL)中 之懸浮液中添加三乙胺（202 mg，2.0 mmol)，且在室溫下 搜拌混合物1小時，隨後，添加化合物VII-IIA(18.0 mg， 0.11 mmol)、HATU(41 mg，0.11 mmol)且在室溫下攪拌混 合物12小時。混合物經DCM稀釋，且用水及鹽水洗滌。溶 φ 劑經硫酸鈉乾燥且移除得到粗產物，其藉由製備HPLC純 化，得到呈白色固體之化合物309(9.1 mg，產率22%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 797.2。 實例I-VII :製備化合物310
流程I-VII
勞森試劑 甲笨
l-Vllc 152799.doc -208 - 201130817
(Tf)2〇 TEA Ό l-Vllf
OTf
Bfg ο 丄 HOAc, CHCI3, 70°
一般程序I-BE 將2-甲氧基苯胺（I-VIIa)(10 g，81 mmol)溶於配備有液 -209- 152799.doc 201130817 體加料漏斗及防護管之500 mL圓底燒瓶中；向其一批添加 三乙胺（100 mmol，10 g)e將上述混合物冷卻至〇_5<t並逐 滴添加乙醯氣（7.02 g，90 mmol)，維持溫度低於1(rc。添 加之後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物3小時。 反應完成之後（TLC監控），將反應混合物傾於冰_水上，且 用二氣甲烷（300 mLx2)萃取水層。合併之萃取物經水、鹽 水洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下移除揮發性物 質，獲得化合物 I-VIIb(12 g，產率 90%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 166 〇 流程I-VIIb ο
勞森試劑
一般程序I-BF 在氬氣下在ll〇°C下將化合物69 g，52 6 mm〇1) 及勞森試劑（LaWesson，s reagent)(12 3 g，3〇 mm〇1)於無水 甲苯（200 mL)中之溶液攪拌3小時。濃縮反應混合物。粗 產物藉由矽膠上之急驟層析法純化，經石油醚/乙酸乙酯 (9/1至7/3)溶離得到化合物Ivnc(9 g ,產率95%)。 流程I-VIIc 152799.doc
l-Vllc \〇
l-Vlld -210- 201130817
一般程序I-BG 化合物I_VIIc(9 g，50 mmol)經乙醇（50 mL)稀釋，且與 氫氧化鈉（14.4 g，360 mmol)於水（35 mL)中之溶液混合。 將所得溶液逐滴（經20分鐘時期）添加至鐵氰化鉀（ΐπ)(53 g * 160 mmol)於水（1 5 mL)中之溶液中，在90°C下攪拌。 在添加完成之後，在90°C下將反應混合物保持攪拌5〇分 鐘。將混合物冷卻至室溫並過濾。固體經水沖洗，且隨後 用乙酸乙酯萃取。水層亦用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃 取物經硫酸鈉乾燥、過濾且蒸發。藉由矽膠上之管柱層析 法（石油醚/乙酸乙酯=7/3)純化，得到呈固體之化合物 I-VIId(2 g ’ 產率 22%)。NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.39 (d，J=7.8 Hz, 1 Η)，7.26 (t，1Η)，6.85 (d，J=8.1 Ηζ，1Η)， 4.05 (s，3H)，2.73 (s，3H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 180.2。 流程I-VIId
一般程序I-BH 在回流下將無水A1C13(1.85 g，14 mm〇1)及化合物 I-VIId(l g，5.6 mmol)於二硫化碳（1〇 mL)中之混合物加熱 1小時。添加乙醯氣（0.5 g，6.16 mm〇1)且持續加熱儿分 鐘’隨後蒸發。混合物經無水碳酸氫鈉巾和並過濾，且渡 液用乙酸乙S旨連續萃取。接著，#由㈣上之管柱層析: 152799.doc •211· 201130817 (石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到化合物I-VIIe(0.3 g，產 率 24%)。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.92 (d，J=8.8 Hz， 1H)，6.91 (d，J=8.4 Hz, 1H)，4.06 (s，3H)，2.80 (s，3H，），2.62 (s，3H，）。MS (ESI) m/z (M+H)+ 222_2。 流程I-Vile
一般程序I-BI 在氮氣氛圍下向化合物I-VIIe(200 mg，0.9 mmol)於1,2-二氣乙烷（5 mL)中之溶液中添加A1C13(180 mg，1.35 mmol)。在回流下揽拌反應混合物5小時，將反應混合物傾 入冰水中，隨後用EtOAc(50 mL><3)萃取，有機層用鹽水洗 滌、經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠上之管柱層析 法純化，得到化合物I-VIIf(120 mg，產率64%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 208.3。 流程I-VIIf
一般程序I-BJ 152799.doc 212- 201130817 在氮氣氣圍下將化合物I-VIIf(l〇〇 mg，0.48 mrn〇l)溶於 無水CH2C12(5 mL)中。向其整份添加三乙胺（72 mg，〇 72 mmol)。隨後將混合物冷卻至〇°c，逐份添加三氟乙酸酐 (125 mg，0.6 minoip在〇°C下攪拌反應混合物2小時，隨 後將其用水稀釋’用EtOAc(50 mLx3)萃取，有機層用鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到化合物LVHg，其直接 用於下一步驟中。
OTf
流程I-VIIg
一般程序I-BK 向化合物I-VIIg(120 mg，0.35 mmol)於甲苯（5 mL)中之 # 溶液中添加Na2C〇3(53 mg，0.5 mmol)及4-乙醯基苯基蝴酸 (82 mg，0.4 mmol) ’隨後保持反應在氮氣氛圍下，接著添 加 Pd(PPh3)4(12 mg，0.01 mmol)，在 80°C 下攪拌所得混合 物隔夜。將反應混合物傾入水中，用EtOAc(50 mLx3)萃 取。合併之有機層用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘 餘物藉由矽膠上之管柱層析法（PE:EtOAc=2:l)純化，得到 化合物I-VIIh(100 mg，經兩個步驟產率83%)。Ms (ESI) m/z (M+H)+ 310.3。 152799.doc -213- 201130817 N丄S 流程I-VIIg N丄S 足 Br2 , Br—\ /~\ )r~K. \ HOAc, CHCI3,70° ΪΓ l-Vllh l-Vlli
一般程序I-BL 將化合物 I-VIIh(100 mg，0.32 mmol)溶於 CHC13(2.5 mL) 及乙酸（2.5 mL)中，在70°C下搜拌混合物，隨後逐滴添加 漠（202 mg，1.28 mmol)。反應完成之後，將混合物傾入水 中，用EtOAc(5 0 mL><3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥並濃縮。產物I-VIIi無需進一步純化直接用 於下一步驟中。 流程I-VIIh
一般程序I-BM 將二異丙基乙胺（83 mg ’ 0.64 mmol)及化合物I-VIIi( 174 mg ’ 0.64 mmol)添加至化合物 i_ih(149 mg，0.32 mmol)於 THF(5 mL)中之懸浮液中。當固體溶解時將所得混合物攪 拌1小時。藉由添加13%氣化鈉水溶液（2〇 mL)淬滅反應混 合物。分離各層，且有機層經濃縮，並藉由矽膠上之管柱 層析法（PE: EtOAc=l:l)純化，獲得化合物mg， 152799.doc -214· 201130817 產率 8%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 850.2。 流程I-VIIi
、〇 〇SS5^NH j w 入 l-Vllj
一般程序I-BN
向化合物 I_VIIj(20 mg，0.024 mmol)於甲苯（10 mL)中之 溶液中添加乙酸銨（5 g，65 mmol)，且加熱至1 00°C隔夜。 LCMS指示反應完成，將混合物冷卻至室溫且在真空下濃 縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到化合物310(8 mg， 產率 42%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 810.7。 實例I-VIII :製備化合物311
流程I-VIII
NaOH MeOH
Tf20 TEA, DCM
Ι·νΐΙΙ|
KOAc,二噁烷 l-VIMk 152799.doc •215- 201130817
'^1113 l-Vlllb 一般程序Ι-ΒΟ 在〇°C下於20至30分鐘期間向2-羥基·3-曱氧基苯甲醛 (I-VIIIa)(24 g，0.161 mmol)及 KOH(ll g)於水（99 mL)中之 混合物中添加N，N-二甲基胺（硫曱醯）氣（20 g，0.161 mmol) 於THF(44 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨 後添加KOH水溶液（10%，130 mL)。混合物用EtOAc(100 mL><3)萃取’合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2s〇4乾燥， 濃縮，得到殘餘物，其藉由管柱層析法純化，得到呈黃色 固體之化合物 I-VIIIb(19 g，產率 95%)。4 NMR (400 MHz, CDC13)5 10.08 (s, 1 Η), 7.51- 7.47 (m, 1 Η), 7.35- 152799.doc -216· 201130817 7.22 (m, 1 Η), 7.21-7.18 (m, 1 Η), 3.89 (m, 3H), 3.53-3.51 (m，3 Η), 3.47-3.36 (m, 3 H)。 流程 I-VIIIb
一般程序I-BP 在氮氣下於240-250°C下授拌化合物i_vnib(18.6 g， 77.8 mmol)於二苯醚（120 mL)中之溶液。τιχ指示反應完 成’隨後將混合物冷卻至室溫。將石油醚（5〇〇 mL)添加至 經冷卻之溶液中，隨後將混合物保持在〇<t下隔夜。濾出 所得棕色固體，且自石油醚（沸點4〇_6〇。〇結晶，得到呈黃 色固體之化合物I-VIIIc(9 g，產率95〇/0)。4 NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.03 (m, 1 Η)ί 8.70-8.39 (m, 1 Η), 7.44-7.06 (m, 2 Η), 3.96 (s, 3 Η), 3.44 (m, 3 Η), 3.38 (m, 3 Η) 〇 流程 I-VIIIc
NaOH
SH
一般程序I-BQ 在氮氣下在回流下將化合物g，〇 〇83匪〇1) 152799.doc •217· 201130817 於曱醇（25 mL)中之溶液與過量10%氫氧化鈉水溶液一起攪 拌2小時。用氣仿洗滌冷卻之混合物，且隨後酸化。用乙 醚萃取，得到呈黃色晶體之化合物I-VIIId(16 g，產率 80%) ° 流程 I-VIIId
一般程序I-BR 將化合物I-VIIId(17 g，0.101 mol)與過量10%氫氧化鈉 水溶液之溶液保持在l〇〇°C下並持續4小時。反應完成之 後，將混合物冷卻至室溫，用HC1水溶液（2 N)酸化至 pH=4-5，收集沈澱且乾燥，得到酸I-VIIIe(13.6 g，產率 80%) ° 流程 I-VIIIe
一般程序I-BS 在 100°C 下劇烈攪拌酸I-VIIIe(13.6g，0.654 mmol)於二苯 醚中之溶液與10%氫氧化納水溶液並持續6小時。反應完 152799.doc -218- 201130817 成之後’將混合物冷卻至室溫，分離水層且用HC1水溶液 (2 N)酸化至pH=4-5 ’收集沈殿且乾燥，得到酸 g，產率 58%)。咕 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.09 (s，1 Η) 7.74- 7.64 (m, 1 Η), 7.52-7.13 (m, 1 Η), 6.98-6.86 (m, 1Η), 4.28-4.03 (m，3Η)。
流程 I-VIIIf
l-Vlllg
一般程序I-BT 在氮氣下在210-220°C下將化合物g，48.077 mmol)、經蒸餾之喹啉（84 mL)及銅粉（4 g)之溶液劇烈攪拌 1.5小時，隨後冷卻至i〇〇°C，過濾，且傾入濃HC1(36〇 mL)中。以常用方式將中性物質萃取至乙醚中，處理之後 得到油狀物I-VIIIg(8 g，產率1〇〇。/0)。 流程 I-VIIIg
一般程序I-BU 在0t下於i.5小時期間將漠（7.8 g，48 78匪川於無水 四氣曱烷（77 mL)中之溶液逐滴添加至g，48 78 152799.doc •219- 201130817 mmol)於四氣曱烷（240 mL)中之經攪拌溶液令。在〇〇c另經 一小時後’有機層用水及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，濃 縮’得到殘餘物’其藉由管柱層析法純化，得到呈灰白色 固體之化合物 I-VIIIh(8 g，產率 67%)。lE[ NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 7.51 (m，3H)，6.67 (d，1 H)，4.05 (s，3 H)。 流程 I-VIIIh
一般程序I-BV 向化合物 I-VIIIh(9.5 g ’ 39.095 mmol)於 THF(165 mL)中 之溶液中添加4-甲氧基苯基蝴酸頻哪醇酯（7 g，46 9丄* mmol)、Na2C03(8.3 g，78 mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.5 g，催 化量）。向混合物中充入A並持續5分鐘且加熱至8(rc隔 夜》LCMS偵測到反應完成。混合物用水（2〇〇 mL)稀釋且 用EtOAc(150 mLx3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經 NazSO4乾燥’濃縮’且殘餘物藉由矽膠上之管柱層析法 (經以下溶離：PE:EtOAc=20:1至1 〇: 1)純化，得到呈白色固 體之化合物 I-VIIIi(9.5 g，產率 90%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 271.2。 流程 I-VIIIi
152799.doc -220- 201130817
一般程序I-BW
在-60 至-70°C 下向化合物 I-VIIIi(3 g，11.11 mmol)於 DCM(60 mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(22.3 g，0.0889 mmol)。添加之後，在室溫下授拌混合物2小時。將反應混 合物傾入冰水中，用EtOAc(80 mLx3)萃取。有機層用鹽水 洗滌，經Na2S04乾燥，在減壓下濃縮得到化合物I_VIIIj。 粗產物無需進一步純化直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z (M+H)+ 243.3。 流程 I-VIIIj
OH
OTf
Tf20 -*
TEA, DCM
一般程序I-BX 在-40°c 下向化合物 I_VIIIj(1.3 g，4.815 mmol)於 DCM(28 mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺（2 g，21.40 mmol)及（CF3S〇2)2〇(3 g，9.63 mmol)。在室溫下攪拌混合 物3小時。反應混合物用水（50 mL)稀釋且經EtOAc(50 mLx3)萃取。合併之有機層經無水Na2S04乾燥且濃縮。粗 產物藉由石夕膠上之管柱層析法（經以下溶離： PE:EtOAc=20:l至15:1)純化，得到呈白色固體之化合物I-VIIIk(1.3 g，產率 48%)。 152799.doc -221 - 201130817 流程 I-VIIIk
OTf
Pd(dppf)CI2. KOAc,二噁烷
一般程序I-BY 向化合物 I-VIIIk(1.3 g，2.57 mmol)於二噁烷（38 mL)中 之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼（2 g，7.8 mmol)、 KOAc(l g，10.28 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(〇.l g，催化量）。混 合物經N2吹掃5分鐘且加熱至80°C隔夜。LCMS顯示反應完 成。混合物用水（200 mL)稀釋且用EtOAc(150 mLx3)萃 取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，且 殘餘物藉由矽膠上之管柱層析法（經以下溶離： PE:EtOAc=20:l至15:1)純化，得到呈白色固體之化合物 I_VIIIm(0.6 g，產率51%)。j NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.93 (m, 3 Η), 7.59 (d, 2 Η), 7.48 (m, 2 Η), 7.37 (d, 1 Η), 1.25 (s，24 H)。 流程 I-VIIIm
一般程序I-BZ 向化合物 I-VIIIm(0.6 g，1.3 mmol)於甲苯/EtOH(9 mL/Ι 152799.doc • 222- 201130817
mL)中之溶液中添加化合物I-VIIIn(0.82 g，2_6 mmol)、 Na2CO3(550 mg，5.2 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.05 g，催化量）。 向混合物中充入N2並持續5分鐘且加熱至80°C隔夜。LCMS
指示反應完成。混合物用水（100 mL)稀釋且用EtOAc(150 mLx3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥， 濃縮，且殘餘物藉由矽膠上之管柱層析法純化，得到呈白 色固體之化合物I-VIII〇(110 mg，產率12%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 681.3。 流程 I-VIIIn
一般程序I-CA 向化合物 I-VIIIo( 11 0 mg，0.16 mmol)於甲醇（5 mL)中之 溶液中添加HC1(4 Μ於甲醇中，2.5 mL)溶液且在室溫下攪 拌混合物隔夜。LCMS偵測到反應完成。在減壓下濃縮反 應溶液，得到呈白色固體之化合物I-VIIIp(80 mg， 100%)。MS (ESI) m/z (M+H) + 481.2。 流程 I-VIIIo
一般程序I - C B 152799.doc 223 - 201130817 向化合物 I-VIIIp(80 mg，0.17 mmol)於無水 DCM(5 mL) 中之溶液中添加化合物VII-IIA(90 mg，0.51 mmol)、 HATU(194 mg，0.51 mmol)及 DIPEA(220 mg，1_7 mmol) 〇 在室溫下攪拌反應混合物4小時。混合物用水（10 mL)稀釋 且用EtOAc(5 0 mLx3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，濃縮，且殘餘物藉由製備HPLC純化，得到 呈白色固體之化合物311(25 mg，產率19%)。MS (ESI) m/z (M+H) + 795.5。 實例I-IX :製備化合物312
流程I-IX
152799.doc -224- 201130817
一般程序I-CC 向 4-溴-2,3-二羥基笨甲酸乙酯（I-VIh，1.3 g，5.0 mmol) 於 DMF(l〇.〇 niL)中之溶液中添加 Cs2C03(3.5 g，11.0 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。將CH2l2(2.2 g， 8.1 mmol)添加至混合物中且在70°C下攪拌混合物12小時》 反應混合物經乙酸乙酯稀釋，且用水及鹽水洗滌。移除溶 劑且殘餘物藉由使用（溶離劑：PE:EtOAc=4:l)的矽膠上之 管柱層析法純化，得到呈黃色固體之化合物I_IXa(7〇〇 mg，產率 52%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31 (d， 1Η)，7.00 (d，1Η)，6.15 (s，2Η)，4·32 (q，2Η)，1.30 (t，3Η)。
一般程序I-CD 流程I-IXb
Na2C03, Pd(Ph3P)4 Et0H,H20/曱苯
向化合物 I-IXa(700 mg，2.6 mmol)於甲苯（ΐ5·〇 mL)中之 溶液中添加EtOH(3.0 mL)、Na2C03水溶液（2.0 Μ，1.5 mL) 及4-(甲氧基羰基）苯基目朋酸，且在氮氣氛圍下搜拌混合物 10 分鐘’隨後添加 Pd(Ph3P)4(90 mg，0.08 mmol)，且燒瓶 用氮氣吹掃三次《在8(TC下攪拌混合物10小時。冷卻至室 溫後，反應混合物用乙酸乙酯萃取，且用水及鹽水洗滌。 移除溶劑且殘餘物藉由矽膠上之管柱層析法（溶離劑： PE:Et0Ac=6:1)純化，得到呈黃色固體之化合物 152799.doc -225- 201130817 mg，產率 59%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.09 (d， 2H), 7.60 (d, 2H), 7.46(d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.15 (s, 2H), 3.86 (q，3H)，1.38 (t，3H)。 流程I-IXc
一般程序I - C E 向化合物 I-IXb(560 mg，1.7 mmol )於 THF(10.0 mL)中 之溶液中添加LiOH於水中之溶液（2.0 M，8.0 mL，16.0 mmol)，且在室溫下攪拌混合物17小時。移除溶劑，且混 合物之pH值經HC1水溶液（2.0 M)調節至2。固體藉由過濾 收集且用水洗滌並乾燥，得到呈白色固體之化合物I-IXc (460 mg，產率 95%)。 流程I-IXd
一般程序I-CF 將化合物 I-IXc(350 mg，1.2 mmol)與 SOC12(5.0 mL)之混 合物回流2小時。在減壓下移除過量SOCl2。殘餘物與曱苯 (5 mL)共蒸發三次，得到呈黃色固體之化合物I-IXd(358 mg，產率 93%)。 152799.doc -226- 201130817 流程I_IXe
一般程序I-CG 將化合物 I-IXd(353 mg，1.1 mmol)溶於無水 DCM(10 mL)中且在-10°C下逐滴添加至TMSCH2N2(2.0 Μ，4.0 mL，8.0 mmol)於無水DCM(4.0 mL)中之溶液中。添加之 後，在〇°C下攪拌反應混合物1小時，隨後在-l〇°C下將HBr 水溶液（47%)(4.0 mL)逐滴添加至此溶液中，且在相同溫度 下攪拌混合物30分鐘。使混合物升溫至室溫且再攪拌30分 鐘並用乙酸乙酯稀釋，且用水、飽和NaHC03水溶液及鹽 水洗滌。溶劑經無水硫酸鈉乾燥且移除，得到呈黃色固體 之化合物 I-IXe(370 mg，產率74%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05-8.03 (dd, 2Η), 7.64-7.62 (dd, 2H), 7.44 (d, 1H)，6.94 (d, 1H)，6.16 (s，2H)，4·58 (s，2H)，4.46 (s，2H)。 流程I-IXf
一般程序I-CH 向化合物 I-IIh(546 mg，2.0 mmol)及化合物 I-IXe(350 152799.doc -227- 201130817 mg，0.78 mmol)於THF(8.0 mL)中之混合物中逐滴添加 DIEA(520 mg，4.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物12小時。 反應完成之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用HC1水溶液 (1.0 M)、水及鹽水洗滌。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠上之 管柱層析法（溶離劑：DCM:甲醇=15:1)純化，得到呈黃色 固體之化合物 I-IXf(210 mg，產率 41%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 823。
一般程序I-CI 向化合物 I-IXf(250 mg，0.31 mmol)於曱苯（10.0 mL)中 之溶液中添加NH4〇Ac(4.0 g，50.0mmol)且使混合物回流 1 6小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用水及鹽水洗 滌。移除溶劑且殘餘物藉由製備HPLC純化，得到呈白色 固體之 312(43.5 mg，產率 20%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 783.4 ° 實例I-X :製備化合物313
流程I-X
l-Xa l-Xc θΓ l-Xd 152799.doc -228 - 201130817
流程I-Xa
一般程序I-CJ 在140°c下將5-溴-2-曱氧基酚（I-Xa，10 g，49.3 mmol)、K2C03(6.8 g，49.3 mmol)及漠乙酿縮二乙醇 (I-Xb，9.7 g，49.3 mmol)於 200 mL DMF 中之混合物授拌 16小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且用80 mL 2 N氫 氧化鈉、繼之以400 mL乙酸乙酯稀釋。分離有機層，用水 (200 mL)、鹽水（200 mL)洗滌，經Na2S04乾燥，且在減壓 下濃縮，得到化合物I-Xc(15 g，產率96%)，其直接用於下 一步驟中。 152799.doc -229· 201130817 流程I-Xb
一般程序I-CK 在80°C向PPA(1.7 g)於氣苯（50 mL)中之混合物中逐滴添 加化合物I-Xc(l .6 g，5.0 mmol)於10 mL氣苯中之溶液。在 120°C下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物冷卻至室 溫’且將氣苯自PPA相中傾析出。剩餘殘餘物用 MTBE(5x30 mL)洗滌。合併所有有機相且在減壓下濃縮， 得到深琥珀色油狀物。此油狀物藉由矽膠層析法（經以下 溶離：PE:EA=100:1)純化，得到化合物i-Xd(0.5 g，產 率：44%)。4 NMR (300 MHz，CDC13):5 7.65-7.64 (d，1 Η), 7.29-7.25 (d, 1 Η), 6.78- 6.77 (d, 1 Η), 6.68-6.65 (d, 1 Η), 3.97 (s，3Η)。 流程I-Xc
Br l-Xd
Pd(dppf)CI2, Na2C03, THF/H20
一般程序I-CL 在80°C下將化合物I_Xd(l g ’ 4.42 mmol)、4-曱氧基苯 基晒酸頻哪醇酯（0.67 g，4.42 mmol)、Na2C03(1.87 g ’ 152799.doc •230· 201130817 17.7 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(0.32 g，〇 44 於 THF/H2〇(25 mL/5 mL)中之混合物攪拌隔夜。在減壓下濃 縮之後，殘餘物用水稀釋，且用EtOAc萃取。分離有機 層，經NaJO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析 法（經以下溶離：PE:EA=100:1)純化’得到化合物9 g，產率：80%)。 流程I-Xd
0 BBr.q
DCM
一般程序I-CM 在-70°C下向化合物I-Xe(l g，3.9 mmol)於無水DCM(40 mL)中之溶液中緩慢添加BBr3(5.88 g，23.5 mmol)。隨後 使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。混合物用20 mL 冰-水淬滅且用EtOAc(3><50 mL)萃取。合併之有機層用鹽 水洗滌’經Na2S04乾燥。隨後濃縮，得到化合物I-Xf(550 mg，產率：62%)，其無需進一步純化用於下一步驟中。 流程I-Xe
一般程序I-CN 在-20°C 下向化合物 I-Xf(550 mg，2.43 mmol)及 152799.doc •231 · 201130817 TEA(1.35 mL，9.72 mmol)於 40 mL DCM 中之溶液中逐滴 添加Tf2O(0.98 mL，5.84 mmol)。將反應混合物在-20°C下 攪拌10分鐘，隨後在環境溫度下攪拌30分鐘。用30 111[冰-水（5 mL)淬滅之後，混合物用DCM(20 mL)萃取，用鹽水 (10 mL)洗滌，經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉 由管柱層析法（經以下溶離：PE:EA=100:1)純化’得到化 合物 I-Xg(l g，產率：83%)。 流程I-Xf
一般程序I-CO 在回流下將化合物I-Xg(l g，2 mmol)、雙（頻哪醇根基） 二棚（1.24 g，4.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.15 g 0.2 mmol)及 KOAc(0.4 g，4 mmol)於3 0 mL二0惡烧中之混合物揽拌隔 夜。隨後將其濃縮，且殘餘物用鹽水（1〇 mL)稀釋，用 DCM(3x50 mL)萃取。合併之有機層經Na2S04乾燥且在減 壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（經以下溶離： PE:EA=100:1)純化，得到化合物 I-Xh(0.75 g，產率 83%)。 MS (ESI) m/z (M+H)+ 445.8。 流程I-Xg
152799.doc •232- 201130817
一般程序I-CP 在回流下將化合物I-Xh(210 mg，0.47 mmol)、化合物 I-VIIIn(300 mg，0.95 mmol)、Na2C03(200 mg，1.88 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(34 mg，0.047 mmol)於 THF/H20(25
mL/5 mL)中之混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮之後，殘餘 物用水稀釋，用EtOAc萃取。分離有機層，經Na2S04乾燥 且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備TLC純化，得到化合物 I-Xi(100 mg，產率：33%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 665.3。 流程I-Xh
一般程序I-CQ 在室溫下將化合物I-Xi( 100 mg，0.15 mmol)於3 0 mL 4 M HCl/MeOH中之混合物攪拌1小時。隨後將混合物在減壓 下濃縮，得到化合物I-Xj，其無需進一步純化用於下一步 驟中。 流程I-Xi
一般程序I-CR 在室溫下將化合物I-Xj(l〇〇 mg，0.22 mmol)、化合物 152799.doc •233 - 201130817 VII-IIA(90 mg’ 0.52 mmol)及 DIEA(111 mg，0.86 mmol) 於20 mL DCM中之混合物攪拌15分鐘。隨後將六氟磷酸 (苯并三唑-1-基氧基）參（二曱基胺基）鱗（BOP，114 mg， 0.26 mmol)添加至正槐拌之混合物中。在室溫下搜拌反應 混合物隔夜。隨後混合物用水（10 mL)稀釋且用DCM(3xl〇 mL)萃取。分離合併之有機層，經Na2S04乾燥且在減壓下 濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到化合物313(9 mg，產率 5.3%)。4 NMR (400 MHz, CD3OD07.944 (s，1 H)，7.89-7.80 (m，3H)，7.72-7.67 (m，3 H)，7.42- 7.36 (m，2 H), 7.10-7.09 (s, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.67-3.61 (s, 6H), 2.40-2.20 (m, 5H), 2.17- 1.98 (m, 5H), 1.02-0.98 (m, 12H)，MS (ESI) m/z (M+H)+ 779.4。 實例I-XI :製備化合物314
流程I-XI
152799.doc -234- 201130817
^ ,-Χ,Η
流程I-XIa
Br 02N
Fe
Br
〇/ CH3COOH h2n，v、〇/ l-XIa
一般程序I-CS 在室溫下將4-漠-3-墙基苯甲醚（5 g，21.6 mmol)及Fe(9.7 g，0.17 mol)於30 mL乙酸中之混合物授拌2小時。在減壓 下移除溶劑之後，將棕色殘餘物溶於100 mL水中，且用 10% K2C03水溶液處理直至pH 10。用EtOAc(150 mLx2)萃
取混合物且分離合併之有機萃取物，經MgS〇4乾燥，且濃 縮，得到化合物 I-XIa(3 g，產率：52%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 203。 流程I-XIb
一般程序I-CT 152799.doc -235- 201130817 將3-硝基苯磺酸鈉鹽（3.3 g，15 mm〇1)添加至化合物 I-XIa(3 g，15 mmol)與丙烷三醇（3 6 g，〇〇39 m〇i) 之混合物中《隨後添加12 mL濃HJCU，且在乂保護下在 140 C下攪拌反應混合物3小時。冷卻至室溫之後，添加水 (1 8 g)，且濾出帶灰色副產物。濾液用Na〇H水溶液（2〇 mL，50%)稀釋且用CH2C12(80 mL)萃取。分離有機層，用 鹽水（20 mL)洗滌，經MgS〇4乾燥，且濃縮。殘餘物藉由管 柱層析法純化’得到化合物I-XIb(600 mg，產率：19%)。 MS (ESI) m/z (M+H). 238。 流程I-XIc
一般程序I-CU 在-78°C下將BBr3(1.3 g ’ 5.2 mmol)逐滴添加至化合物 I-XIb(600 mg，2.6 mmol)於 10 mL 無水 CH2C12 中之混合物 中。添加之後，將反應混合物升溫至室溫，且授摔5小 時。隨後添加水（10 mL) ’且用EtOAc(100 mLx3)萃取，分 離有機層’乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析 法純化，得到化合物I-XIc(60 mg ’產率：11%)。Ms (ESI) m/z (M+H)+ 223。 152799.doc -236- 201130817 流程I-XId
OH
OH
一般程序I-CV 在80°c下將化合物I-XIc(2 g，8 mmol)、4-曱氧基-苯基 蝴酸（1.3 g，8 mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.3 g，0.5 mmol)及 Na2C03(1.8 g，16 mmol)於 THF/H20(36 mL/4 mL)中之混合 物攪拌隔夜。在減壓下濃縮之後，殘餘物用水稀釋，且用 EtOAc萃取。分離有機層，經Na2S04乾燥且在減壓下濃 縮。殘餘物藉由管柱層析法（經以下溶離：PE:EA=6:1)純 化，得到化合物I-XId(2.8 g，產率：62.2%)。 流程I-XIe
一般程序I-CW 在-78°C下將BBr3(1.8 g，7.16 mmol)逐滴添加至化合物 I-XId(900 mg，3.5 8 mmol)於 10 mL無水 CH2CI2 中之混合物 中。添加之後，將反應混合物升溫至室溫，且攪拌5小 時。隨後添加水（10 mL)，且用EtOAc(100 mL><3)萃取，分 152799.doc 237. 201130817 離有機層，乾燥，且在減壓下濃.縮。殘餘物藉由管柱層析 法（DCM/MeOH=8/l)純化，得到化合物I-XIe(600 mg，產 率：71%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 238。 流程I-XIf
OH
OTf
一般程序I-CX 在-20°C 下向化合物 I-XIe(800 mg，3.36 mmol)及 TEA(2.26 g，8.07 mmol)於20 mL DCM中之溶液中逐滴添 加Tf20(2.26 g，8.07 mmol)。將反應混合物在-20°C下攪拌 10分鐘，隨後在環境溫度下攪拌30分鐘。用30 mL冰-水（5 mL)淬滅之後，混合物用DCM(20 mL)萃取，用鹽水（10 mL)洗務，經Na2S〇4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管 柱層析法（經以下溶離：PE:EA=5:1)純化，得到化合物 I-XIf(0.7 g，產率：42%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 502。 流程I-XIg
一般程序I-CY 在回流下將化合物I-XIf(700 mg，1 ·4 mmol)、雙（頻哪醇 152799.doc -238- 201130817 根基）二硼（851.7 111§，3.35 111111〇1)及《：0八〇(274_411^，2.8 mmol)及Pd(dppf)2Cl2(70 mg)於15 mL二。惡烧中之混合物攪 拌隔夜β隨後將其濃縮且殘餘物用鹽水（10 mL)稀釋，用 DCM(50 mL><3)萃取。合併之有機層經Na2S〇4乾燥且在減 壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（經以下溶離： PE:EA=10:1)純化，得到化合物I-XIg(250 mg，產率： 45.6%)。
流程I-XIh l-Xlg Na2C03l THF/H2O |.xih
'般程序I-CZ 在回流下將化合物I-XIg( 100 mg，0.22 mmol)、化合物 I-VIIIn(164.4 mg，0.52 mmol)、Na2C〇3(93.28 mg，0.88 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(16.0 mg，0.022 mmol)於 THF/H2〇(10 mL/1 mL)中之混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮之後，殘餘 物用水稀釋，用EtOAc萃取》分離有機層，經Na2S04乾燥 且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到化合 物 I-XIh(95 mg，產率：54.7%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 676。 流程I-Xii
Boc HN
HCI/MeOHL l-Xlh
l-XII 152799.doc •239· 201130817
一般程序I-DA 在室溫下將化合物I-XIh(120 mg，0.17 mmol)於6 mL 4 M HCl/MeOH中之混合物攪拌1小時。隨後將混合物在減壓 下濃縮，得到化合物I-XIi，其無需進/步純化用於下一步 驟中8 流程I-XIj
一般程序I-DA 在室溫下將化合物I-XIh(120 mg ’ 〇.17 mmo1)於6 mL 4 M HCl/MeOH中之混合物攪拌1小時。隨後將混合物在減壓 下濃縮，得到化合物I-XIi，其無需進一步純化用於下一步 驟中。 流程I-XIj
一般程序I-DA 將化合物 I-XIi(87.3 mg，0.504 mmoL)溶於5 mL CH3CN 中，隨後將HOBt(68.04 mg，0.504 mmol)添加至上述溶液 中，將混合物攪拌約10分鐘。隨後將化合物VII-IIA( 100 mg，0.21 mmol)、EDC(97 mg，0.504 mmol)及 DIEA(65 152799.doc -240- 201130817 mg ’ 0.504 mmol)添加至上述反應混合物中。在室溫下攪 拌反應混合物10小時。用水（5 mL)稀釋之後，混合物經
EtOAc(20 mL)萃取。分離有機層，用無水MgS〇4乾燥，且 在減壓下濃縮，殘餘物藉由製備HPLC純化，得到化合物 314(18 mg，產率：11〇/0)。j NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.86 (s，1Η)，7.63 (m，6Η)，7.33 (m，1Η)，7.15 (s，1Η)，5.37 (m, 2H), 5.26 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.75 (m, 8H), 2.96 (s, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.15 (m，2H), 1.93 (m，2H)，0.83 (m, 12H) » MS (ESI) m/z (M+H)+ 79。 實例I-XII :製備化合物315
流程I-XII
OH ¢0- Br
Br l-Xlla
Pd(dppf)2CI2, Na2〇〇3, THF/HaO
l-Xllb BBr3
lOCIIc CH2Ci2
152799.doc -241 - 201130817 流程I-XIIa
OH
Br
Br l-Xlla
一般程序I-DB 將 CH3I(5.68 g，0.04 mol)添加至 5-溴喹啉-8-醇（8 g， 0.036 mol)、碳酸鉀（5.68 g，0·04 mol)於 50 mL DMF 中之 混合物中。在室溫下攪拌反應混合物5小時，隨後添加 水，且藉由過渡收集沈澱，得到化合物I-XIIa(5.5 g， 64%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 238。 流程I-XIIb
\=/ ( OH bH Pd(dppf)2CI2, Na2C03l THF/H20
一般程序I-DC 在80°C下將化合物I-XIIa(3 g，13 mmol)、4-曱氧基-苯 基蝴酸（1.92吕，13 111111〇1)及？(1((1卩卩£)2(1；12(0.475 呂，0.65 mmol)及 Na2C〇3(2.75 g，26 mmol)於 THF/H2〇(36 mL/4 mL)中之混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮之後，殘餘物用 水稀釋，且用EtOAc萃取。分離有機層，經Na2S04乾燥且 在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（經以下溶離： PE:EA=6:1)純化，得到化合物I-XIIb(2.6 g，產率： 152799.doc -242- 201130817 750/。）。MS (ESI) m/z (M+H)+ 266。 流程I-XIIc
OH
一般程序I-DD 在-78°C下將BBr3(1.8 g，7.16 mmol)逐滴添加至化合物 I-XIIb(900 mg，3.58 mmol)於 10 mL 無水 CH2C12 中之混合 物中。添加之後，將反應混合物升溫至室溫，且攪拌5小 時。隨後添加水（10 mL)，且用EtOAc(100 mL><3)萃取，分 離有機層，乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析 法（DCM/MeOH=8/l)純化，得到化合物I-XIIc(0.68 g，產 率：76%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 238。 流程I-XIId
OTf
一般程序I-DE 在-20°C 下向化合物 I-XIIc(800 mg，3.36 mmol)及 TEA(2.26 g，8·07 mmol)於20 mL DCM中之溶液中逐滴添 加Tf20(2.26 g，8.07 mmol)。將反應混合物在-20°C下攪拌 10分鐘，隨後在環境溫度下攪拌30分鐘。用30 mL冰-水（5 mL)淬滅之後，混合物用DCM(20 mL)萃取，用鹽水（10 152799.doc -243- 201130817 mL)洗滌，經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管 柱層析法（經以下溶離：PE:EA=5:1)純化，得到化合物I-XIId(0.7 g，產率：42%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 502) » 流程I-XIIe
OTf
Pd(dppf)Cl2, KOAc，二噁虎
一般程序I-DF φ 在回流下將化合物I-XIId(l g，1.99 mmol)、雙（頻哪醇 根基）二棚（2 g，7.87 mmol)及KOAc(782 mg，7.97 mmol) 及Pd(dppf)2Cl2(146 mg)於15 mL二噁烷中之混合物攪拌隔 夜。隨後將其濃縮且殘餘物用鹽水（10 mL)稀釋，用 DCM(50 mL><3)萃取。合併之有機層經Na2S04乾燥且在減 壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（經以下溶離：PE:EA= 10:1)純化，得到化合物I-XIIe(1.2g，產率：92%)。 流程 I-XIIf ®
一般程序I-DG 在回流下將化合物I-XIIe(500 mg，1 ·09 mmol)、化合物 I_VIIIn(665 mg，2.10 mmol)、Na2C〇3(463 mg，4.37 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(80 mg » 0.11 mmol)於 THF/H2〇(1〇 152799.doc • 244· 201130817 mL/l mL)中之混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮之後，剩餘 殘餘物用水稀釋，用EtOAc萃取。分離有機層，經Na2S04 乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到 化合物 I-XIIf(30 mg，產率：6.5%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 676 «
流程I-XIIg
一般程序I-DH 在室溫下將化合物I-XIIf(30 mg，0.038 mmol)於6 mL 4 M HCl/MeOH中之混合物攪拌1小時。隨後將混合物在減壓 下濃縮，得到化合物I-XIIg，其無需進一步純化用於下一 步驟中。 流程I-XIh
一般程序I-DI 將化合物 I-XIIg(23 mg’ 0.048 mmoL)溶於 5 mL CH3CN 中，隨後將HOBt(l 7 mg，0.1151 mmol)添加至上述溶液 中，將混合物攪拌約10分鐘。隨後將化合物VII-IIA(17 mg ’ 0.096 mmol)、EDC(24 mg，0.1151 mmol)及 DIEA(15 mg，0.115 1 mmol)添加至上述反應混合物中。在室溫下擾 152799.doc -245- 201130817 拌反應混合物10小時。用水（5 mL)稀釋之後，混合物經 EtOAc(20 mL)萃取。分離有機層，用無水]y[gS〇4乾燥，且 在減壓下濃縮’殘餘物藉由製備HPLC純化，得到化合物 315(8.3 mg ’ 產率：29.64%)。4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 9.01(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.38 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (m, 3H), 3.55 (m, 3H)，2.47 (m，3H)，2.05 (m，3H)，0.83 (m，12H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 790。 實例I-XIII :製備化合物316 流程Ι-ΧΙΠ
152799.doc -246* 201130817
一般程序I-DJ 在-70°C下向化合物i_xina(5.8 g，2 THF(l〇〇 mL)中之經授拌溶液中添加” 軸01)於 1 (己 中 2 ' Μ溶液，6.2 mL，15.7 mmol)且攪拌現合 . 。奶分鐘，隨 逐滴添加CH3I(6.1 g，4.3 mmol)，且再授拌 見讦夂應混合物1小 時。反應用飽和NH4C1水溶液淬滅且用Et〇Ac(2〇 mL><3)萃 取，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥並濃縮。= 餘物藉由管柱層析法純化，得到化合物6 g，產 率：26%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.36 (d，*7=8.7
Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, ^=8.6 Hz, 2 H), 6.69 (d, /=8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)，2.49 (s, 3H)。 流程 I-XIIIb
OH 152799.doc -247- 201130817
一般程序I-DK 在〇°C下將BBr3(5.5 g，22 mmol)添加至化合物1-XIIIb(1.2 g，4.4 mmol)於DCM中之經攪拌溶液中。攪拌 反應混合物30分鐘。將混合物傾入冰水中，且用DCM萃 取。合併之有機層經MgS04乾燥且濃縮，得到化合物I-XIIIc(0.5 g，產率 44%)。 流程 I-XIIIc
一般程序I-DL 在〇°C下將Tf20(1.65 g，5.86 mmol)添加至化合物 I-XIIIc(500 mg，1.95 mmol)及 DIEA(760 mg，5.86 mmol) 於DCM(10 mL)中之經攪拌溶液中。攪拌反應混合物30分 鐘，隨後傾入冰水中，且用DCM萃取。合併之有機層經 MgS04乾燥且在真空下濃縮，得到化合物I-XIIId(0.65 g， 產率65%)。 流程 I-XIIId
Pd(dppf)CI2. KOAc,二噁蛟
一般程序I-DM 在N2保護下向化合物I-XIIId(650 mg，1.25 mmol)、雙 152799.doc • 248 - 201130817 (頻哪醇根基）二硼（950 mg ’ 3.75 mmol)及KOAc(370 mg， 3.75 mmol)於1，4-二噁烷（10 ml)中之經攪拌混合物中添加 Pd(dppf)Cl2(50 mg)。在80°C下攪拌混合物3小時。隨後混 合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗蘇，有機層經MgS〇4乾 燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備TLC純化’得到化合物 I-XIIIe(400 mg，產率：67%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 477.3 〇 流程 I-XIIIe
一般程序I-DN 在N2保護下向化合物I-XHIe(400 mg，0.84 mmol)、化 合物 I-VIIIn(794 mg’ 2.52 mmol)及 Cs2C〇3(890 mg，2.52 mmol)於1，4-二。惡烧（5 ml)及H2〇(l mL)中之經擾掉混合物 中添加Pd(dppf)Cl2(50 mg)。在80°C下攪拌混合物3小時。 隨後混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌’有機層經 MgS04乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備TLC純化，得 到化合物 I-XIIIf(200 mg ’ 產率：34%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 695.3。 流程 I-XIIIf
152799.doc -249- 201130817
一般程序I-DO 向化合物I-XIIIf(230 mg，0.33 mmol)於DCM中之溶液 中添加TFA(3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。溶劑 在減壓下濃縮，用NaHC03水溶液中和，且用DCM萃取。 合併之有機層經MgS04乾燥，過濾且濃縮，得到化合物I-XIIIg(100 mg，產率61%)，其無需進一步純化直接用於下 一步驟中。MS (ESI) m/z (M+H)+ 495.3。 流程 I-XIIIg
一般程序ι-DP 向化合物I-XIIIg(190 mg，0.2 mmol)、HATU(266 mg， 0.7 mmol)及 DIEA(210 mg，1.6 mmol)於 DCM中之經攪拌 混合物中添加化合物VII-IIA( 106 mg ’ 0.606 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物1小時。隨後混合物用DCM稀釋，用 水及鹽水洗滌，分離有機層，乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到化合物316(55.3 mg，產率34%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.89-7.62 (m, 2Η), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.39 (d, 2 H), 5.30-5.15 (m, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.74-3.53 (m, 8H), 3.23- 2.84 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.46-2.25 (m, 2H), 2.25-2.00 152799.doc •250· 201130817 (m, 4H)，1.96-1.85 (m, 2H)，0.83 (s，6H)，0.81 (s，6H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 809.4。 實例I-XIV:製備化合物317
流程I-XIV
152799.doc -251 - 201130817
一般程序I-DQ 在〇 C下向4-溴-2-羥基苯甲酸曱酯（4.6 g，20.0 mm〇i)於 DMF(50 mL)中之》谷液中添加虱化納（礦物油中之分散 液，1.2 g，30.0 mmol)且在相同溫度下攪拌混合物3〇分 鐘。其後’在0°C下逐滴添加DMF(5 ml)中之3-漠-丙块（3 5 g，30.0 mm〇i)，且在室溫下攪拌混合物6小時。移除溶劑 且將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用水、鹽水洗務，且經硫酸 納乾燥。在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油之化合物工_ XIVa(4.8 g，產率 91%)。嗞 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.68 (d，1Η)，7·26 (d，1Η)，7.18 (d，1Η)，4.76 (s，1Η)，3.85 (s，3H)，2.55 (s，1H)。 流程I-XIVb
一般程序I-DR 將化合物 I-XIVa(2_7 g，l〇 mm〇1)及 CsF(1.5g，l〇 mmol) 裝入50 mL燒瓶中’且用n2(氮氣）沖洗反應燒瓶，添加 iV，#-二甲基苯胺（1() mL)，且將反應混合物在19〇它下加熱 4小時》冷卻至室溫後，添加水’且反應混合物用
EtOAc(50 mLx3)萃取。合併之有機層用HC1水溶液（1 N)及 152799.doc -252- 201130817 鹽水洗滌，且經Na2S04乾燥。濃縮之粗產物藉由管柱層析 法（PE:EtOAc=l:4)純化，得到呈黃色固體之化合物 I-XIVb(l.l g，產率39%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.72 (d, 1Η)，7.38 (d，1Η)，6.48 (s，1Η)，3.98 (s，3Η)，2.53 (s，3H) 〇 流程I-XIVc
一般程序I-DS 向化合物I-XIVb(540 mg，2.0 mmol)於甲苯（15 mL)中之 溶液中添加EtOH(2 mL)、Na2C03 水溶液（2.0 M，1.5 mL， 3.0 mmol)、4-(曱氧基羰基）苯基_酸（450 mg，2.5 mmol)。混合物經N2(氮氣）吹掃，且隨後添加Pd(Ph3P)4(60 mg，0.05 mmol)，並在氮氣氛圍下在90°C下攪拌混合物12 小時。反應完成之後，在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶 於乙酸乙酯中。有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。 移除溶劑且殘餘物藉由管柱層析法（PE:EtOAc=l:4)純化， 得到呈黃色固體之化合物I-XIVc(520 mg，產率80%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.16 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)，2.56 (s，3H)。 152799.doc -253 - 201130817 流程I-XIVd
一般程序I-DS 向化合物 I-XIVc(648 mg，2.0 mmol)於 THF(15.0 mL)中 之溶液中添加LiOH水溶液（2.0 Μ，10.0 mL，20.0 mmol) ’ 且在室溫下攪拌混合物24小時。反應完成之後，在減壓下 移除溶劑並添加水，混合物之pH值經HC1水溶液（1 N)調節 至2，且藉由過濾收集固體。濕固體經乾燥得到呈白色固 體之化合物I- XIVd(480 mg，產率80%)。 流程I-XIVe
一般程序I-DT 將化合物 I-XIVd(300 mg，1.0 mmol)與 SOC12(5.0 mL)之 混合物回到至回流3小時。隨後，在減壓下移除過量 SOCl2，得到呈黃色固體之化合物I-XIVe(331 mg，產率 100%)，化合物I-XIVe直接用於下一步驟中。 152799.doc .254. 201130817 流程I-XIVf
一般程序I-DU
在-l〇°C下向化合物I-XIVe(331 mg，1.0 mmol)於無水 DCM(15.0 mL)中之溶液中添加三曱基矽烷基重氮甲烷 (TMSCH2N2，己烧中之2.0 Μ溶液，3.0 mL，6.0 mmol)且 在〇°C攪拌混合物1小時，且隨後，再次將混合物冷卻 至-10°C，在相同溫度下逐滴添加HBr水溶液（40%溶液， 3.0 mL)。將反應混合物之溫度緩慢升溫至室溫，且攪拌1 小時，並用DCM萃取，且用水、飽和NaHC03水溶液及鹽 水洗蘇。有機相經硫酸納乾燥且濃縮，得到呈黃色固體之 化合物 I-XIVf(3 10 mg，產率 70%)。
流程I-XIVg
l-XIVf
一般程序I-DV 152799.doc -255 - 201130817 向化合物 I-XIVf(230 mg，0.50 mmol)於 THF(10.0 mL)中 之溶液中添加化合物I-IIh(340 mg，1.2 mmol)及DIEA(800 mg，6.0 mm〇l)，且在室溫下攪拌混合物12小時。反應完 成之後，在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶於DCM中，用 HC1水/谷液（1 ·〇 N)、鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。移除溶劑 且殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈黃色膠狀物之化合 物 I-XIVg(185 mg ’ 產率 45°/。）。丨η NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.14 (s，1H)，7.18 (d，1H)，6.96 (d，1H)，5.93 (br，1H), 4.34 (q，2H)，1.34 (t，3H)。
一般程序I-DW 流程I-XIVh 向化合物 I-XIVg(125 mg，〇·15 mmol)於曱苯（1〇 〇 mL) 中之冷液中添加乙酸銨（1 54 g，2〇 〇 mm〇1)且使混合物回 24小時。虽反應完成時，將混合物冷卻至室溫，且蒸發 溶劑。殘餘物用DCM稀釋，所得溶液用水、鹽水洗滌，''且 經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由製備 HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物317(15.0 mg，產率 15%) 〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.85.-7.72 (m5 2H), 7.59-7.52 (m5 3H), 7.31-7.28 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.72-5.30 (m, 4H), 4.37-4.30 (m, 2H), 3.85-3.67 (m, 10H), 3.〇8. 152799.doc •256· 201130817 3.02 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42-1.98 (m, 10H), 1.35-1.31 (m, 3H), 0.97-0.91 (m, 13H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 793.3 ° 實例I-XV:製備化合物318及319
流程I-XV
α
l-XVc
Nh Nh
Zn
AcOH 152799.doc .257- 201130817
流程I-XVa
一般程序I-DX 在 1000 mL燒瓶中裝入 1，2-苯二胺（10.0 g，92.5 mmol)、 CH2C12(300 mL)及三乙胺（37·4 g，370 mmol)。攪拌溶液直 至1，2-苯二胺溶解。極緩慢地逐滴添加亞硫醯氣（22.04 g， 1 84.9 mmol)，且隨後將混合物加熱至回流並持續5小時。 在減壓下移除溶劑，且添加水（700 mL)。添加濃HC1以達 成最終pH=l。混合物用CH2C12(200 mLx3)萃取，合併之有 機層用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，且在真空下濃縮得 到深紅色固體之化合物I-XVa(ll_7 g，產率93%)。 流程I-XVb
152799.doc -258- 201130817
一般程序I-DY 在搜拌下將化合物I-XVa(10.0 g，73 4随〇1)於晰水溶 液(48。/。’ 150 mL)中之混合物加熱至回流，同時逐滴添加 HBr 水溶液（48%，1GG mL)中含有 Βι·2(35 2 g，22G 3 随〇1) 之溶液。接近添加結束時，混合物成為懸浮液。為促進攪 拌，添加HBr水溶液（48°/。，50 mL)且在Br2添加完成之後將 反應混合物加熱至回流並持續4小時。將混合物趁熱過 滤’且遽液用水洗滌。粗產物經乾燥且自Me〇H重結晶， 得到呈白色針狀物之化合物g，產率77%)。 流程I-XVc
Br
一般程序I-DZ 將化合物I-XVb(5.0 g，17.0 mmol)、4-(甲氧基羰基）苯 基酉朋酸（5.0 g，17.0 mmol)、Pd(PPh3)4(2.〇 g ’ 1.7 mmol)及 Na2C03(1.8 g，17.0 mmol)溶於甲苯（8〇 mL)及H20(16 mL) 中。混合物經N2(氮氣）吹掃且在N2(氮氣）保護下加熱至 90t並持續12小時。冷卻後，將混合物傾入水中並用 EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌且經無水NaaSO4乾燥。溶 152799.doc •259- 201130817 劑蒸發後’殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈淡黃 色固體之化合物I-XVc(2.〇 g，產率34%)。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.89 (s, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.89 (t, 3H), 8.12 (d，2H) ° 流程I-XVd
一般程序I-EA 在高壓釜中裝入化合物I-XVc(2.0 g，5.73 mmol)、三乙
胺（1.17 g，10.46 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.48 g，0.573 mmol)及MeOH(200 mL)。將懸浮液在真空下脫氣且用 CO(—氧化碳）吹掃三次’在壓力為2 MPa之CO(—氧化碳） 氛圍下在120°C授拌反應混合物16小時。隨後，將懸浮液 經由矽藻土墊過濾，且用MeOH洗滌。在減壓下將合併之 濾液濃縮至乾燥》殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到 呈黃色固體之化合物I-XVd(l.l g，產率58%)。4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 8.00-8.48 (m，6H)。 I52799.doc •260- 201130817 流程I-XVe
一般程序I-EB 向化合物 I-XVd(0.75 g，2.28 mmol)於 THF/H2O(50 mL， 3 mL/1 mL)中之溶液中添加 NaOH(0.274 g，6.84 mmol)。 在40°C下攪拌反應混合物隔夜。在真空下移除移除溶劑， 且將殘餘水溶液用EtOAc(20 mL)分配，隨後有機相用H20 萃取。合併之水性萃取物經1 N HC1酸化至pH。水相經 EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水Na2S04乾燥，且濃 縮，得到呈白色固體之化合物I-XVe(0.61 g，產率89%)。 流程I-XVf
一般程序I - E C 152799.doc -261 - 201130817 將化合物 I-XVe(0.61 g，2·03 mmol)、SOCI2(8.8 mL， 121.8 mmol)(添加兩滴DMF)之混合物回流2小時。在減壓 下移除過量SOCh❶殘餘物與曱苯（5 mL)共蒸發三次。將 殘餘物丨谷於CH2C12(5 mL)中且在-1 (TC下將所得溶液逐滴添 加至CH2N2於乙喊（〇.7 M，30 mL，21 mmol)中之溶液中。 在〇 C下攪拌反應混合物1小時。再次將反應混合物冷卻 至-l〇°C ’向此溶液中逐滴添加HBr水溶液（48%，2.4 mL， 20.3 mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物}小時，用飽和 NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌。有機相經無水Na2S〇4乾燥， 且濃縮，得到呈棕色固體之化合物78 g，產率 85%)。咕 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4.50 (s，2H)，5.16 (s， 2Η)，8.11-8.16 (m，4Η)，7.91 (d，1Η)，8.51 (d, 1Η)。 流程I-XVg
一般程序I-ED 將一異丙基乙胺（〇·32 ml ’ 1.96 mmol)及化合物 (384 mg，1.78 mmol)添加至化合物 ^^[^270 mg，〇 59 mmol)於THF(10 mL)中之懸浮液中。在4〇°c下搜拌所得混 合物隔夜。冷卻至室溫後’添加鹽水。分離各層，且有機 152799.doc -262· 201130817 層經無水Na2S〇4乾燥並濃縮。殘餘物藉切膠管柱層析法 純化，得到呈淡掠色固體之化合物I-XVg〇9〇呵， %)。 流程I-XVh
一般程序I-EE 將化合物 I-XVg(190 mg，0.227 mmol)於曱苯 〇5 mL)* 之溶液用乙酸銨（353 mg，4.54 mmol)處理，且在1〇〇〇c下 加熱反應混合物隔夜《在減壓下移除溶劑至乾燥，殘餘物 藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈紅橙色固體之化合物^ XVh(140 mg，產率 77%)。 流程I-XVi
一般程序I-EF 向化合物 I-XVh(110 mg’ 0.138 mmol)於乙酸（1〇 mL)及 H20(2 mL)中之懸浮液中添加Zn塵（181 mg，2.76 mmol)。 在70°C下攪拌反應混合物2小時。升溫後，將溶液傾入 152799.doc •263 . 201130817
NaOH水溶液（1 N)中，用EtOAc萃取水層。合併之有機層 經無水Na2S04乾燥，且濃縮，得到呈黃色固體之化合物 I-XVi(100 mg，產率93%)，其無需進一步純化直接使用。 流程I_XVj
一般程序I-EG 將化合物 I-XVi(50 mg，0.065 mmol)及乙酸針（10 mg， 0.098 mmol)於乙酸（5 mL)中之溶液在100〇C下力口熱2小時。 隨後，將混合物冷卻至室溫，並用水稀釋，用飽和 NaHC03水溶液中和，以EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水 洗滌，經無水Na2S04乾燥並在真空下濃縮至乾燥。殘餘物 藉由製備HPLC純化，得到呈白色固體之化合物318(20 mg，產率39%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ: 0.82 (m， 12Η), 2.02-2.22 (m, 10H), 2.64 (s, 3H), 2.91 (t, 3H), 3.57-3.81 (m, 10H), 4.22-4.28 (m, 3H), 5.19-5.40 (m, 4H), 6.93-7.79 (m，8H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 793.3。 流程I-XVk
152799.doc -264- 201130817
一般程序I-EH
在70°C下加熱化合物I-XVi(50 mg，0_065 mmol)於甲酸 (5 mL)中之溶液並持續1小時。隨後將混合物冷卻至室 溫，並用水稀釋，用飽和NaHC03水溶液中和，以EtOAc萃 取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥並在真 空下濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到呈白 色固體之化合物319(15 mg，產率29%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.82 (m, 12H), 1.91-2.30 (m, 10H), 2.99 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.58-3.82 (m, 10H), 4.26-4.30 (m, 2H), 5.16-5.38 (m，4H)，7.13-8.12 (m，8H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 779.5。 實例I-XVI :製備化合物320
nh4scn HCI (濃),100〇C
流程I-XVI
、〇
LXVIc
N
l-XVIa 1-XVIb
152799.doc -265 201130817 流程I-XVIa
一般程序I-EI 在 l〇〇°C 下將硫氰酸銨（NH4SCN; 3.37 g，44.3 mmol)添 加至鄰胺基苯曱趟（5.00 g，44.3 mmol)於HC1水溶液（1 M， 45 mL)中之經攪拌溶液中，且在10(rc攪拌溶液16小時。 溶液經水（60 mL)稀釋，且用氨水將pH值調至8，且在5〇C 下攪拌混合物2小時《沈澱經過濾，用水（5 mL)及乙醚（5 mL)洗條’並乾燥《粗固體藉由管柱層析法（石油醚/乙酸 乙醋=4/1)純化’得到呈白色粉末之化合物j_xvia(i.93 g， 產率 24%)。MS (ESI) m/z (M+H) 183.3。 流程I-XVIb
一般程序I-EJ 將化合物I-XVIa(10 g，55 mm〇i)於氣仿（1〇〇 mL)中溶液 冷卻至10 C且經溴（8.8 g，55 mm〇i)於氣仿（1〇 mL)中之溶 液處理。將反應在室溫下攪拌3〇分鐘。所得懸浮液在回流 下加熱30分鐘。經由過濾收集沈澱（用Ch2C12洗滌），得到 化合物I-XVIb(5 g粗產物），其直接用於下一步驟中。 152799.doc •266- 201130817 流程I-XVIc
一般程序I-EK 化合物 I-XVIb(3 g’ 16·7 mmol)用 DMF(20 mL)稀釋，且 與亞硝酸第三丁酯（6.25 g，60.63 mmol)混合。在60°C下加 熱所得混合物1小時。反應完成之後，濃縮混合物。用乙 酸乙醋萃取殘餘物；合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過 遽並蒸發。藉由矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯=7/3)純 化’得到呈固體之化合物I_XVIc(2 g，產率72%)。4 NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 8.83 (s, 1 Η), 7.47 (d, J=8 Hz, 1H), 7.32 (d,J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H，）。MS (ESI) m/z (M+H)+ 165.3。 流程I-XVId
一般程序141^ 將無水 A1C13(1.85 g，14 mmol)及化合物 I-XVIc(l g，6.0 mmol)於二硫化碳（1〇 mL)中之混合物加熱至回流並持續i 小時。添加乙醯氯（0.5 g，6.16 mmol)且持續加熱30分鐘， 152799.doc •267- 201130817 隨後蒸發》^ 低&物經無水碳酸氫鈉中和並過濾，且濾液用 乙酸乙§旨遠墙— 、货卒取。濃縮有機層，隨後殘餘物藉由矽膠管 柱層#斤法（石油制7缺 冲喊/乙酸乙酯=5/1)純化，得到化合物工_ XVId(〇.5 e 太中 S ’ 產竿 4〇〇/0)。iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 9 06 (S’ 1 H)，8·08 (d，J=8.4 Hz, 1H)，7.01 (d，J=8.4 Hz， 1H)，4.15 (s 1只、，, 〇，川），2.71 (s，3H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 208.3 〇 流程I-XVIe
l-XVId
OH
一般程序I-EM 在2〇〇°C下將化合物ϊ-χν^ροο mg，〇97 mm〇i)於鹽酸 吡啶（5 g)中之混合物攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應 混合物傾入冰水中，隨後fflEtOAc(50 mLx3)萃取，有機層 用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由石夕膠管柱 層析法純化’得到化合物I_XVIe(1l〇 mg，產率58%)。ms (ESI) m/z (M+H)+ 194.3。 流程I-XVIf
OH
l-XVIe OTf
152799.doc -268 · 201130817
一般程序I-EN
在氣氣氛圍下將化合物I-XVie(100 mg，0.48 mmol)溶於 無水CH2Cl2(5 mL)中。向其整份添加三乙胺（72 mg，0.72 mmol)。隨後將混合物冷卻至〇°c，逐份添加三氟甲績酸酐 (125 mg，0.6 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物2小時，隨 後將其用水稀釋，用EtOAc(50 mL><3)萃取，有機層用鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到化合物I_XVIf，其直接 用於下一步驟中。 流程I-XVIg
一般程序I-EO 向化合物I-XVIf(120 mg，0.35 mmol)於曱苯（5 mL)中之 溶液中添加Na2C〇3(53 mg，0.5 mmol)及4-乙醯基苯基蝴酸 ; 82 mg ’ 0_4 mmol)，隨後反應燒瓶經氮氣吹掃，接 著添加 Pd(PPh3)4(12 mg，〇.〇1 mmol)，在 80°C 下在氮氣氛 圍下攪拌所得混合物隔夜。反應完成之後，將反應混合物 傾入水中，用EtOAc(5〇 mLx3)萃取。合併之有機層用鹽水 洗務’經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法 (PE:Et〇Ac=2:l)純化，得到化合物i-xvig(100 mg，產率 152799.doc -269· 201130817 83%，經兩個步驟）。】H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 9.65 (s，1 Η), 8.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.17 (m, 4H), 8.00 (d，J=7.6 Hz，1H)，2.87 (s，3H)，2.72(s，3H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.3。 流程I-XVIh
HOAc, CHCI3) 70°C
一般程序I-EP 將化合物 I-XVIg(100 mg，0.32 mmol)溶於 CHC13(2.5 mL)及乙酸（2.5 mL)中，在70°C下攪拌混合物，隨後逐滴 添加溴（202 mg，1.28 mmol)。反應完成之後，將混合物傾 入水中，用EtOAc(50 mLx3)萃取。合併之有機層用鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。產物I-XVIh無需進一步純化直 接用於下一步驟中。 流程I-XVIi
Br ι·χνιι 152799.doc -270- 201130817
一般程序I-EQ 將二異丙基乙胺（83 mg，0.64 mmol)及化合物I-Π h(174 mg，0.64 mmol)添加至化合物 I-XVIh(149 mg，0.32 mmol) 於THF(5 mL)中之懸浮液中。當固體溶解時將所得混合物 攪拌1小時。藉由添加13%氣化鈉水溶液（20 mL)淬滅反應 混合物。分離各層，且有機層經濃縮，並藉由矽膠管柱層 析法（PE:EtOAc=l:l)純化，獲得化合物I-XVIi(20 mg，產 率 8%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 836.2 » 流程I-XVIj
一般程序I-ER 向化合物 I-XVIi(20 mg，0.024 mmol)於甲苯（10 mL)中 之溶液中添加乙酸敍（5 g，65 mmol)，且加熱至1 〇〇°C隔 夜。LCMS指示反應完成，接著將混合物冷卻至室溫且在 真空下濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到化合物 320(7 mg，產率 42%)。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.57 (m, 1 Η), 9.03 (s, 1H), 7.80- 7.63 (m, 8H), 5.40-7.38 (m, 2H), 5.26-5.21 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 2.42 (m, 2H), 2.50-1.85 (m, 9H), 0.85 (m，12H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 796.3。 152799.doc -271 · 201130817 實例I-XVII:製備化合物321
流程I-XVII
—0
321 0— 流程 I-XVIIa
Br
N〇2 l-XVIla 152799.doc 272· 201130817
一般程序I-ES 向 4-ί臭-2-石肖基苯甲酸（10 g，41 mmol)及 K2C03(11.3 g， 82 mmol)於100 mL DMF中之混合物中逐滴添加ch3I(7.1 g ’ 50 mmol) ’且在80°C下攪拌混合物3小時。冷卻至室溫 後，過濾混合物，在減壓下濃縮濾液以移除DMF，且殘餘 物用EtOAc(50 mL)溶解，用水（50 mL)、鹽水（50 mL)洗 滌’經無水NajO4乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由管柱 層析法純化，得到4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯（i_xvIIa，1〇 g，產率 94%)。iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.02 (s，1 H)， 7.81 (d5 J=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H)。 流程 I-XVIIb
Br
1) <^MgBr THF, -60°C --1 2) NH4C1水溶液 l-XVIla
一般程序I-ET 在氮氣下在-60°C下向4-溴-2-硝基苯曱酸曱酯 (I-XVIIa，5 g，19 mmol)於30 mL無水THF中之溶液中逐 滴添加濱化乙烯基鎮（1 .〇 Μ於THF中，48 mL，48 mmol)。 在室溫下挽拌反應混合物隔夜。隨後用飽和NHUC1水溶液 處理混合物，用EtOAc(50 mL><2)萃取所得混合物，用水 (100 mL)、鹽水（100 mL)洗滌有機相，經無水Na2S04乾燥 152799.doc -273- 201130817 並濃縮°殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化合物I- XVIIb(1.5 g ’ 產率：31%)。iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.90 (s, 1 Η), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52-7.30 (m, 2H), 6.58 (t，J=2.8 Hz，1 H)，3.91 (s，3 H)。 流程 I-XVIIc
一般程序I-EU 將氫化鈉（NaH ’礦物油中之60%分散液，0,36 g，9.0 mmol)添加至化合物 l_xvilb(1.5 g’ 6.0 mmol)於 20 mL 無 水THF中之混合物中，在〇°c攪拌混合物30分鐘。隨後在 氮氣下在0°C下逐滴添加2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基氣 (SEMC1 ’ 1.2 g，7.2 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小 時。隨後用水處理，且用EtOAc(50 mLx3)萃取，有機相用 水（20 mL)、鹽水（20 mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，且在 減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化合物 I-XVIIc(1.6 g，產率：70%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.61 (d, y=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 5.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.30 (t, /=8.0 Hz, 2 H), 0.87 (t, /=8.0 Hz, 2 H), 0·00 (s，9 H)。 152799.doc -274· 201130817 流程 I-XVIId
Br Br
一般程序I-EV 在 60°C 將化合物 I-XVIIc(0.3 g ，0.28 mmol)及 NaOH/MeOH(2 Μ，5 mL)於5 mL MeOH中之混合物攪拌 5 小時。冷卻至室溫後，藉由添加HC1水溶液（2 N)將混合物 酸化至pH值2至3，且用DCM(20 mLx3)萃取。合併之有機 層經Na2S04乾燥且濃縮，得到化合物I-XVIId(0.25 g，產 率 87%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.82 (d，《7=8.0 Hz， 1 H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 5.91 (s, 2H), 3.34 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 0.90 (t, */=8.0 Hz, 2 H)，0.00 (s，9 H)。
流程 I-XVIIe
Br
1) 乙二醯氣 2) CH2N2 L 3)HBr HO八。 l-XVIld
一般程序I-EW 向化合物 I-XVIId(l，3 g，3.5 mmol)於 20 mL 無水 DCM 中 之溶液中添加乙二醯氣（0.7 g，5·3 mmol)，且在室溫下擾 152799.doc -275 · 201130817 拌混合物2小時。在減壓下濃縮後，將殘餘物溶於1〇 mL無 水DCM中，在氮氣下於_10〇C下將該溶液逐滴添加至重氮 甲烧於Et20(l Μ ’ 20 mL，20 mmol)中之溶液中。在室溫 下授拌反應混合物3小時。隨後逐滴添加1 〇 mL HBr水溶液 (40°/。）’且將混合物再授拌1小時《反應完成之後，將混合 物用NaHC03水溶液（50 mL)、水（50 mL)、鹽水（5〇 mL)洗 滌，隨後有機層經無水NajO4乾燥，並在減壓下濃縮，殘 餘物藉由管柱層析法純化，得到化合物I_XVIIe(1 〇 g ,產 率 63%)。4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 7·46_7.38 (m，2H)， 7.33 (s, 1H), 6.74 (d, 7=3.6 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2H), 4.66 (s, 2 H), 3.27 (t, 7=8.4 Hz, 2 H), 0.85 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 0.00 (s，9 H) 〇 流程 I-XVIIf
一般程序I-EY 在室溫下將化合物 I-XVIIe(280 mg，0.63 mmol)、iV-Boc-脯胺酸（I-If ; 135 mg，0.63 mmol)及 Cs2C03(295 mg， 0.9 mmol)於10 mL DMF中之混合物授拌2小時。隨後，混 合物用EtOAc(10 mL)稀釋，用水（20 mL)、鹽水（50 mL)洗 滌，經無水Na2S04乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管 柱層析法純化，得到化合物I-XVIIf(170 mg，產率： 152799.doc -276- 201130817 50%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 581.3。 流程 I-XVIIg
一般程序I-EZ 在密封管中在180°C下將化合物I-XVIIf(170 mg，0.3 mmol)及 NH4OAc(230 mg，3 mmol)於 20 mL二曱苯中之混 合物攪拌5小時。冷卻至室溫後，混合物用EtOAc(20 mL) 稀釋，用水（30 mL)洗滌，有機層經無水Na2S04乾燥且在 減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化合物 I-XVIIg(100 mg，產率：63%)。NMR (400 MHz， CDC13)： δ 7.40-7.10 (m, 4H), 6.47 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 5.54-5.45 (m, 2H), 5.12-5.10 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.01-2.99 (m, 1H), 2.30-2.04 (m, 4H), 1.59 (m, 9H), 0.90-0.84 (m, 2H)，0.00 (s，9 H)。 流程 I-XVIIh
一般程序I-FA 向燒瓶中添加化合物I-XVIIg(200 mg，0.36 mmol)、化 152799.doc -277- 201130817 合物 I-XVIIaa(172 mg，0.39 mmol) ' Pd(dppf)Cl2( 1 〇% mol)及 Cs2C03(231 mg，0.72 mmol)於甲苯/水（l〇 mL/1 mL) 中之混合物。在100°C下攪拌反應混合物2小時。冷卻至室 溫後，混合物用EtOAc(20 mL)稀釋，有機層用水（30 mL) 洗滌，經無水Na2S04乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管 柱層析法純化，得到化合物I-XVIIh(170 mg，產率： 61%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 794.3。 流程 I-XVIIi
一般程序I-FB
在 60。(：下將化合物 I-XVIIh(100 mg，0.13 mmol)於 1〇 mL HCl/MeOH(4 N)中之混合物攪拌3小時。在減壓下濃縮之 後，將殘餘物溶於10 mL DMF中。隨後添加化合物乂夏1· IIA(44 mg，0.26 mmol)、HATU(100 mg，0.26 mmol)及 DIEA(52 mg，0.4 mmol);在室溫下攪拌反應混合物5小 時。添加EtOAc(50 mL)，用水（10 mLx3)洗滌，濃縮有機 層，且藉由製備HPLC純化，得到化合物321(23 mg，產率 23%)。NMR (400 MHz，CD3OD): δ 7.91-7.74 (m，4H)， 7.49-7.40 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.41-5.19 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.09-3.82(m, 4H), 3.72-3.50 (m} 6H), 2.40-2.22 (m, 5H), 2.12-2.04 (m, 5H), 0.99-0.93 (m, 152799.doc •278 · 201130817 12H)。 實例I-XVIII ··製備化合物322
流程 I-XVIII
-» CuBr/CH3CN
BnBr K2C03, DMF
Li0H.H20 -^ ΜθΟΗ, H20
SOCI2 l-XVIllg
1) CH2N2 -► 2) HBr水溶液
279· 152799.doc 201130817 ο—
流程 I-XVIIIa
Cl
NHAc
一般程序I-FC 在〇°C下將4-乙醯胺基-5-氯-2-曱氧基苯甲酸甲酯（20 g， 77.8 mmol)分數份添加至150 mL濃H2S〇4中。向其添加50 mL濃H2S04中之50 mL發煙HN〇3。在0°C下攪拌混合物1小 時。將混合物傾入300 mL冰水中。所形成之固體經過濾且 藉由冰水洗滌並乾燥，得到呈淡黃色固體之化合物 152799.doc -280- 201130817 I-XVIIIa(15 g，產率64%)。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.11 (s，1H)，4.00 (s，3H)，3.96 (s，3H)，2.22 (s，3H)。 流程 I-XVIIIb
H2S〇4 -! MeOH
般程序I-FD 向化合物 I-XVIIIa(15.0 g，49.7 mmol)於 100 mL MeOH 中之溶液中添加6 mL濃H2S04。將溶液加熱至回流並持續7 小時。隨後，在減壓下濃縮該溶液。殘餘物用水（30 mL) 稀釋，且隨後藉由添加飽和NaHC03水溶液來中和，溶液 用EtOAc(30 mLx3)萃取，有機層用水及鹽水洗滌，經無水 Na2S04乾燥，且在真空下濃縮得到呈黃色固體之化合物 I_XVIIIb_(12.8 g，產率 99%)。 流程 I-XVIIIc
一般程序I-FE 向 CuBr(16.3 g，72.6 mmol)於 100 mL CH3CN 中之溶液中 添加亞硝酸第三丁酯（6.494 g，63.1 mmol)。在70°C下將化 152799.doc -281 - 201130817 合物 I-XVIIIb(12.6 g，48.5 mmol)於 100 mL CH3CN 中之溶 液逐滴添加至上述溶液中。在7〇它至下授拌混合物4 小時。在減磨下濃縮該溶液。將殘餘物添加至丨〇〇 mL氨水 (10%)中’隨後用EtOAc(30 mLx3)萃取，有機層用水及鹽 水洗滌’經無水NaaSO4乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉 由石夕膠管柱層析法（PE/EA 100:1一5〇:1)純化，得到呈黃色 固體之化合物I-XVIIIc(12·4 g，產率80%)。 流程 I-XVIIId
Br 1-XVIIIc
1-XVIIld
一般程序I-FF 在氮氣下向化合物I-XVIIIc(5.0 g，15.43 mm〇1)於15〇 mL甲笨中之溶液中添加4_(甲氧基羰基）苯基自朋酸（3 〇55 g > 17.0 mmol) ^ Na2C03(1.962 g，18.52 mmol) . EtOH(15 mL)、H20(9 mL)及Pd(PPh3)4(〇.891g，0.77 mm〇1)e 在8〇。〇 下攪拌洛液隔夜。冷卻至室溫後，混合物用Et〇Ac(1〇〇 mLx3)萃取，有機層用水及鹽水洗滌，經無水^^^山乾 燥，且在真空下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析法（pE/EA 梯度：100:1-80:1-50:1-25:1)純化，得到呈淺黃色固體之 化合物 I-XVIIId(1.25 g，產率 21%)。 152799.doc -282. 201130817 流程 I-XVIIIe
l-XVIIId
一般程序I - F G 在-60°C 至-70°C 下將三溴化硼（BBr3，1.383 g > 5.54 mmol)添加至化合物 I-XVIIId(300 mg，0.792 mmol)於 8 mL無水DCM中之溶液中。在-60°C至-70°C下攪拌混合物2 小時。TLC(PE/EA 3 :1)顯示化合物I-XVIIId消失，其指示 反應完成。混合物經冰水淬滅，用EtOAc(10 mLx3)萃取， 有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，且在真空下 濃縮，得到呈白色固體之化合物I-XVIIIe(250 mg，產率 90%) ° 流程 I-XVIIIf
一般程序I-FH 152799.doc -283 - 201130817 將1 mL DMF中之苯甲基溴（36 mg，0.22 mmol)添加至化 合物 I-XVIIIe(50 mg，0.142 mmol)及 K2CO3(30 mg，0.22 mmol)於4 mL DMF中之溶液中。在40°C下攪拌所得混合物 隔夜，用水淬滅，用EtOAc(15 mL><3)萃取，有機層用水及 鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，且在真空下濃縮，殘餘 物藉由製備TLC(PE/EA=5:1)純化，得到呈淺黃色固體之化 合物 I-XVIIIf(25 mg，產率 39%)。丨11 NMR (300 MHz， CDC13) δ 8.15-8.11 (m，3H)，7.41-7.38 (m, 7H)，5_15 (s， 2H)，3.95 (s，6H)。 流程 I-XVIIIg
1-XVIIIf
Li0H.H20 -> MeOH, H20
一般程序I-FI 將化合物 I-XVIIIf(170 mg，0.37 mmol)及 LiOH 單水合物 (78 mg，1.85 mmol)添加至 3 mL THF/H2〇(2:1)中。在室溫 下攪拌混合物隔夜。混合物用HC1水溶液（1 M)酸化，且用 EtOAc(5 mLx3)萃取，有機層用水及鹽水洗滌，經無水 Na2S04乾燥，且在真空下濃縮，得到化合物I-XVIIIg(157 mg，產率 99%)。NMR (300 MHz，DMSO-i/6) δ 8.20 (s， 1Η), 8.05 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, /=8.1 Hz, 2H), 7.39- 152799.doc -284- 201130817 7.36 (m, 5H)，5.13 (s，2H)。 流程 I-XVIIIh
SOCI
一般程序I-FJ 將化合物I-XVIIIg(100 mg，0.234 mmol)添加至2 mL SOCl2中。將混合物加熱至回流並持續2小時。其後，將混 合物在真空下濃縮，得到化合物I-XVIIIh，其直接用於下 一步驟中。 流程 I-XVIIIi
一般程序I-FK 在-5°C 下向化合物 I-XVIIIh(108.7 mg，0.234 mmol)於 2 mL DCM中之溶液中添加重氮甲烷於乙醚中之溶液（0.7 152799.doc -285 - 201130817 Μ，1.4 mL，1 mmol)，在室溫下將溶液擾拌1小時， 在-5°C下將2 mL HBr水溶液（40%)添加至溶液中，且隨後 在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由添加飽和NaHC03水溶液 將反應混合物調節至pH=7，將有機層分離，經無水 Na2S04乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之化合物 I-XVIIIi(130 mg，產率 95%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.10 (d, /=7.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.48 (s, 2H)，4.36 (s，1H)。 流程 I-XVIIIj
一般程序I-FL 將化合物I-XVIIIi(130 mg，0.224 mmol)、#-Boc-脯胺 酸（I-If，192 mg，0.895 mmol)及 DIEA(144.5 mg，1.12 mmol)添力口至3 mL THF中。在室溫下擾拌混合物隔夜。 TLC(PE/EA 3:1)顯示化合物I-XVIIIi消失，其指示反應完 成。溶液經水淬滅，用EtOAc(30 mLx3)萃取，有機層用水 及鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，且在真空下濃縮，殘餘 物藉由製備TLC(PE/EA 3:1)純化，得到呈白色固體之化合 物 I-XVIIIj(74 mg，產率 40%)。*11 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.01-7.98 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.46 (m, 152799.doc •286· 201130817 2H), 7.44 (m, 5H), 5.60-5.02 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 4H), 4.41-4.35 (m, 2H), 3.61-3.18 (m, 4H), 2.34-2.24 (m, 4H), 2.11-1.90 (m，2H)，1.51-1.27 (m，13H), 1.24-1.13 (m, 5H)。 流程 I-XVIIIk
一般程序I-FM 將化合物 I-XVIIIj(70 mg ’ 0.082 mmol)及 NH4OAc(63 mg ’ 0·83 mmol)添加至3 mL甲苯中。將混合物加熱至回流 隔夜。冷卻至室溫後，添加水（20 mL)，用EtOAc(30 mL><3)萃取，有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2S〇4乾 燥’且在真空下濃縮，殘餘物藉由製備TLC(PE/EA 3:1)純 化’得到呈白色固體之化合物I_XVIIIk(37.5 mg，產率 57%)。NMR (300 MHz，CDC13) δ 10.79-10.43 (m，1H)， 8·36 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 6H)} 7.28 (s, 1H), 4.98 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 4H), 3.04-3.99 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 4H), 2.11-1.99 (m, 2H)，1.49 (s，18H)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 810.2。 流程 I-XVIII1
152799.doc •287· 201130817
一般程序I-FN 向化合物 I-XVIIIk(325 mg，0.401 mmol)於 3 mL DCM 中 之溶液中添加TFA(1.0 mL)。在室溫下攪拌混合物4小時》 當反應完成時，在真空下濃縮溶液，得到化合物 I-XVIIIm，其直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z [Μ+Η]+ 609·9。 流程 I-XVIIIm
一般程序I-FO 向化合物 I-XVIIIm(426 mg，0.40 mmol)於 12 mL CH2CI2 中之溶液中添加DIEA(420 mg，3.2 mmol)、化合物 VII-IIa(280 mg，1.6 mmol)及 HATU(396 mg，1.043 mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌隔夜。混合物用 CH2C12(50 mL)稀釋，用水（10 mLx3)及鹽水洗滌，有機層 經無水Na2S04乾燥，並在真空下濃縮，得到粗化合物 I-XVIIIn(300 mg，產率 81%)。MS (ESI) m/z [M+H] + 924.3 ° 流程 I-XVIIIn
152799.doc -288 · 201130817
一般程序I-FP 向Pd(OH)2(30 mg)於20 mL MeOH中之混合物中添加化 合物 I-XVIIIn(300 mg，0.325 mmol)於 30 mL MeOH 中之溶 液。在氫氣（壓力50 Psi)下在50°C下攪拌混合物並持續1 天。過濾溶液，且固體用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾 液，得到化合物I-XVIII〇(210 mg，產率 84%)。MS (ESI) m/z [M]+ 769.4。
流程 I-XVIIIo
一般程序I-FQ
將化合物 I-XVIII〇(200 mg，0.26 mmol)於 10 mL原甲酸 三甲醋中之混合物加熱至回流隔夜。冷卻至室溫後，在減 壓下濃縮混合物，且其藉由製備TLC(DCM/MeOH 10:1)純 化，得到化合物322(11.2 mg，產率 5.5%)。4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.21-8.18 (m, 1H), 8.01-7.85 (m, 3H), 7.67-7.51 (m, 4H), 5.42-5.32 (m, 2H), 5.28-2.27 (m, 2H), 4.39-4.36 (m，2H)，4.39-4.33 (m，2H)，3.87-3.68 (m，8H)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 780.3。 實例I-XIX :製備化合物323 152799.doc -289- 201130817
流程I-XIX -► MeOH, Η20
〇、 Ν〇2 Βγ HO' ,^-Boc
DIEA，THF
152799.doc -290 201130817
"〇YNY^OH 0
VII-IIA -> HATU, DIEA, DCM
流程I_XIXa
般程序I-FR 將化合物 I-XVIIId(2.3 g，6.07 mmol)及 LiOH.H20(728 mg，30.3 mmol)添加至 45 mL THF/H20(2:1)中。將混合物 在室溫下攪拌隔夜。混合物用HC1水溶液（1 M)酸化，且用 EtOAc(100 mL><3)萃取，有機層用水及鹽水洗滌，經無水 Na2S04乾燥，並在真空下濃縮，產生化合物I-XIXa(2.2 g，產率 100%)。 152799.doc -291 - 201130817 流程I-XIXb
一般程序I-FS 將化合物I-XIXa(850 mg，2.42 mmol)添加至無水DCM 中，且整份添加（C0C1)2(添加一滴DMF作為催化劑）。將混 合物加熱至回流並持續2小時。其後，在真空下濃縮混合 物，得到醯基氣，其直接用於下一步驟中。 將醯基氣溶於10 mL DCM中，且在-5°C下向所得溶液中 添加重氮甲烧於乙謎（0.7 M，40 mL，28 mmol)中之溶液， 在室溫下攪拌溶液2小時，在-5°C下將1 mL水溶液 HBr(40%)添加至溶液中，且隨後在室溫下攪拌混合物隔 夜。藉由添加飽和NaHC03水溶液而將反應混合物調節至 pH=7，有機層經分離，經無水Na2S04乾燥且在減壓下濃 縮，得到呈黃色固體之化合物I-XIXb(900 mg，產率 74%) ° 流程I-XIXc
152799.doc -292- 201130817
般程序I-FT 將化合物 I-XIXb(2.3 g，4.58 mmol)、化合物 I-If(4.9 mg，22·9 mmol)及DIEA(2.9 mg，22.5 mmol)添加至 60 mL THF中。在室溫下攪拌混合物隔夜。TLC(PE:EtOAc=3:l) 分析顯示化合物I-XIXb消失。溶液經水淬滅，用 EtOAc( 100 mLX3)萃取，有機層用水及鹽水洗蘇，經無水 Na2S04乾燥，且在真空下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析 法純化，得到呈白色固體之化合物I-XIXc(2.1 g，產率 60%) ° 流程I-XIXd
一般程序I-FU 將化合物 I-XIXc(2.1 g，2.71 mmol)及 NH4OAc(4.18 mg，54.3 mmol)添加至50 mL曱苯中。將混合物加熱至回 流隔夜。冷卻至室溫後，添加水（100 mL)，且混合物用 EtOAc( 100 mLX3)萃取，有機層用水及鹽水洗滌，經無水 Na2S04乾燥，且在真空下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析 法純化，得到呈白色固體之化合物I-XIXd(1.4 g，產率 70%) ° 152799.doc -293 - 201130817 流程I-XIXe l-XIXd
一般程序I-FV 在-60°C 至-70°C 下將 BBr3(5.38 g，21.6 mmol)添加至化 合物 I_XIXd(1.58 g，2.16 mmol)於 40 mL 無水 DCM 中之溶 液中。使溫度升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物經冰水淬 滅，且蒸發以移除溶劑，隨後用MeOH(20 mL)稀釋混合 物，並用NaHC03酸化至pH=7至8。向所得混合物中添加 Boc20( 1.04 g，4.75 mmol)及 NaHC〇3(505 mg，4.75 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物並持續3小時。反應完成 之後，混合物經濃縮且添加水，中和，用EtOAc萃取。合 併之萃取物經無水Na2S04乾燥，並在真空下濃縮，得到化 合物 I-XIXe(1.5 g，產率 96%)。 流程I-XIXf l-XIXe
一般程序I-FW 向Pd(OH)2(300 mg)於100 mL MeOH中之混合物中添加 化合物I-XIXe(2.4 g，3.34 mmol)。在氫氣氛圍（壓力50 152799.doc -294- 201130817
Psi)下在50°C下攪拌混合物並持續1天。過濾溶液，且固體 用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到化合物I-XIXf( 1.9 g，產率 87%)。 流程I-XIXg
一般程序I-FX 在燒瓶中裝入化合物I-XIXf(3 11 mg，0.475 mmol)、 AcOH(5 mL)及 Ac20(72 mg，0.712 mmol)。在 100°C 下授拌 混合物1小時。冷卻至室溫後，混合物經濃縮且添加水， 藉由飽和NaHC03水溶液中和，且用EtOAc(50 mLx3)萃 取，經無水Na2S04乾燥並濃縮。殘餘物藉由製備TLC純 化，得到呈白色固體之化合物I-XIXg(76 mg，產率24%)。 # 流程 I-XIXh
一般程序I-FY 向化合物 I-XIXg(86 mg，0.126 mmol)於 4 mL DCM 中之 溶液中添加TFA(2 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時。當反 152799.doc -295 - 201130817 應完成時，在真空下濃縮溶液，得到化合物I-XIXh，其直 接用於下一步驟中。 流程I-XIXi
一般程序I-FZ 向化合物 I_XIXh(70 mg，0.147 mmol)於 5 mL CH2C12 中 之溶液中添加DIEA(75.6 mg，0.588 mmol)、化合物 VII_IIA(51 mg，0.294 mmol)及 HATU(111 mg，0.294 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液3小時。混合物用 CH2C12(50 mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，有機層經無水 Na2S04乾燥，且在真空下濃縮，所得殘餘物藉由製備 HPLC 純化，得到 323(30 mg，產率 26%)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 794.5。 實例I-XX :製備化合物324及325
流程I-XX
152799.doc -296- 201130817
流程I-XXa
一般程序I-GA 向化合物 I-Ii(80 mg，0.169 mmol)於無水 DCM(5 mL)中 之溶液中添加化合物I-XXa(59_2 mg，0.338 mmol)、 HATU(128.4 mg，0.338 mmol)及 DIEA(54.4 mg，0.42 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應完成之後（藉 由TLC監控），將混合物傾入水（10 mL)中，用CH2C12(30 mLx3)萃取，合併之有機層經Na2S04乾燥，在真空下濃 縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到呈白色固體之化合 物 324(46 mg，產率 35%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 789.4。 152799.doc -297- 201130817 流程I-XXb
一般程序I-GB 向化合物 I-Ii(80 mg，0.169 mmol)於無水 DCM(5 mL)中 之溶液添加N-曱氧基羰基甘胺酸（I_XXb ; 45.1 mg，0.338 mmol)、HATU(128.4 mg，0.338 .mmol)及 DIEA(54.4 mg， 0.42 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應完成之 後（藉由TLC監控），將反應混合物傾入水（10 mL)中，用 CH2C12(30 mLx3)萃取，合併之有機層經Na2S04乾燥，並 在真空下濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到呈白色 固體之化合物325(32 mg，產率27%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 705.3。 實例I-XXI :製備化合物326
流程I-XXI
152799.doc -298 - 201130817
流程I-XXIa
TEA, DCM
l-XXIa
一般程序I-GC 將L-脯胺酸曱酯（1 g，5.2 mmol)及苯基曱烷磺醯基氣 (〇·87 g ’ 5.2 mmol)溶於DCM(10 mL)中，在 0°C 下向所得溶 液中添加TEA( 1.58 g ’ 15.6 mmol)，在室溫下擾拌反應混 合物1小時。隨後，混合物用EtOAc(100 mL)稀釋並用水洗 蘇’經Na2S04乾燥，在真空下濃縮，得到化合物Ι·ΧΧΙ3 U-5 g，產率100%)，其無需進一步純化用於下一步驟中。 流程I-XXIb
I-XXIa
OH l-XXIb «52799.doc -299- 201130817
一般程序I-GD 向化合物 I-XXIa(0.8 g，2.83 mmol)於MeOH(20 mL)中之 溶液中添加NaOH(0.8 g，20 mmol)，在0°C下攪拌反應混 合物1小時。隨後，混合物經HC1水溶液（1 Μ)酸化至 ρΗ=4，並用EtOAc(50 mLx3)萃取，用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，且在真空下濃縮，得到化合物I-XXIb(0.7 g，產率92%)，其無需進一步純化用於下一步驟中。 流程I-XXIc
一般程序I-GE 向化合物I-XXIc(0.3 g，1.04 mmol)於氯仿（15 mL)及乙 酸乙醋（5 mL)中之溶液中添加CuBr2(573 mg，2.6 mmol)， 將反應混合物回流3小時。隨後將混合物冷卻至室溫，用 EtOAc(100 mL)稀釋，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，且在 真空下濃縮，得到化合物I-XXId(240 mg，產率44%)，其 無需進一步純化用於下一步驟中。 152799.doc -300- 201130817
流程I-XXId
一般程序I-GF 向化合物 I-XXId(240 mg，0.538 mmol)於 DCM(20 mL)中 之溶液中添加DIEA(206 mg，1.6 mmol)及化合物I-XXIb (288 mg，1 ·03 mmol)，在室溫下擾拌反應混合物隔夜。隨 後混合物用EtOAc(100 mL)稀釋，用鹽水洗滌，經Na2S04 乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物經急驟層析法純化，得到 化合物 I-XXIe(200 mg，產率 25%)。MS (ESI) m/z (M+H) + 823_1 。 152799.doc -301 - 201130817 流程I-XXIe
一般程序I - G G 向化合物I-XXIe(200 mg，0.24 mmol)於曱苯（5 mL)中之 混合物中添加NH4OAc(5 g，65 mmol)，且隨後將反應混合 物加熱至回流隔夜。隨後將混合物冷卻至室溫，用水（20 mL)稀釋，用EtOAc(30 mLx3)萃取，以鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，在真空下濃縮。殘餘物用製備HPLC純化， 得到化合物 326(29.3 mg，產率 15%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 783.1。 實例I-XXII:製備化合物327
流程I-XXII
Br
卜 XVIIb
Br Br
152799.doc -302 201130817
I Η ο
I Π II °Υν^〇η VIMIA HATU, DIEA, DMF
一般程序I-GH 在氮氣下在〇°C下向化合物I-XVIIb(1.0 g，4.0 mmol)及 NaH(60%，0.32 g，8.0 mmol)於 15 mL無水 DMF 中之混合 152799.doc -303 - 201130817 物中逐滴添加換甲烧（Mel，0.8 g，6.0 mmol)，且在室溫 下攪拌混合物1小時。混合物用水處理且用Et〇Ac(30 mL) 萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na2s〇4乾燥並在減 壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化合物 I-XXIIa(0.6 g，產率 55%)。NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.56 (d, 7=8.0 Hz, 1 Η), 7.29 (d, /=8.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, /=3.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, /=3.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s，3H) 〇 流程 I-XXIIb
一般程序I-GI 在 7〇C 下將化合物 I-XXIIa(0.65 g，2.4 mmol)及 NaOH 水 溶液（5 mL ’ 2 N)於MeOH(5 mL)中之混合物攪拌5小時。 冷卻至室溫後，用2 N HC1將混合物酸化至pH 2至3，並用 DCM(20 mL><3)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 無水Na2S04乾燥並濃縮，得到化合物I-XXIIb(0. 5 g，產 率 81%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-A): δ 13.21 (s，1H)， 7.49-7.51 (m, 2 Η), 7.42 (d, 7=8.1 Hz, 1 Η), 7.30 (d, J=7.8 Hz，1 H)，6.50 (d, /=3.0 Hz，1 H)，3.84 (s，3H)。 152799.doc -304- 201130817 流程 I-XXIIc
一般程序I-GJ 在〇 C下向化合物j_XXIIb(〇 5 g，2 〇 mm〇i)於無水 中之溶液中逐滴添加乙二醯氣（0.4 g , 3.0 mmol)，且在室 溫下攪拌混合物2小時。濃縮之後，將殘餘物溶於無水 DCM(10 mL)中，且在氮氣保護下在將溶液逐滴添 加至另外之重氮甲烧（8 〇 mm〇l)M Et2〇(2〇 mL)中之溶液 中。在至溫下授拌混合物2小時。隨後再次冷卻，且逐滴 添加HBr水溶液（1〇 mL)，並將混合物再攪拌i小時。反應 混合物用NaHC〇3水溶液（3〇 mL)及鹽水洗滌，經無水 NadO4乾燥並濃縮》殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化 合物 I-XXIIc(0.5 g，產率：75。/。）。1h NMR (400 MHz， CDCI3)： δ 7.35-7.30 (ms 2H), 7.14 (d, 7=3.2 Hz, 1H), 6.64 (d，*7=3.2 Hz，1 H)，4.52 (s，2H)，3.75 (s，3 H)。 流程 I-XXIId
152799.doc •305 - 201130817
一般程序I-GK 在室溫下將化合物I-XXIIc(500 mg，1.5 mmol)、化合物 I-If(390 mg ’ 1.8 mmol)及 Cs2CO3(1.0 g，3 mmol)於 DMF(10 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後用EtOAc(3〇 mL) 稀釋反應混合物’且所得混合物用水及鹽水洗滌，經無水 NaaSO4乾燥並濃縮》殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化 合物 I-XXIId(500 mg，產率：71%)。 流程 I-XXIIe
一般程序I-GL 在密封管中在180°C下將化合物i_xxnd(4〇〇 mg，〇 86 mmol)及 NH4OAc(1.3 g，17.2 mmol)於二曱苯（15 mL)中之 混合物搜拌5小時。冷卻至室溫後，混合物用Et〇Ac(2〇 mL)稀釋，用所得混合物用水及鹽水洗滌，經無水Na2S〇4 乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 化合物 I-XXIIe(100mg，產率：26%)。 152799.doc • 306 - 201130817 流程 I-XXIIf
一般程序I-GM
在 100°C 將化合物I-XXIIe(80 mg，0.18 mmol)、化合物 I-XVIIaa(95 mg，0.22 mmol)、Pd(dppf)Cl2(10% mol)及 Cs2C〇3(117 mg，0.36 mmol)於 6 mL 甲苯/水（5/1)中之混合 物攪拌3小時。冷卻至室溫後，混合物用EtOAc(20 mL)稀 釋，用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉由 管柱層析法純化，得到化合物I-XXIIf(100 mg，產率： 82%) ° 流程 I-XXIIg
一般程序I-GN 向化合物I-XXIIf(100 mg，0.15 mmol)於曱醇（5 mL)中 之溶液中添加5 mL HCl/MeOH且在60°C下攪拌混合物3小 時。在減壓下濃縮，得到為殘餘物之化合物I-XXIIg，其 無需進一步純化用於下一步驟中。 152799.doc -307- 201130817 流程 I-XXIIh
一般程序I-GO 將HATU(116 mg，0.30 mmol)添加至化合物 VII-IIA(66 mg，0.38 mmol)、化合物I-XXIIg(7〇 mg，0.15 mmol)及 DIEA(58 mg，0.45 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物中，在 室溫下攪拌所得混合物2小時。用EtOAc(20 mL)稀釋之 後，有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並濃縮。殘餘物藉 由製備HPLC純化，得到化合物327(20 mg，產率17%)。i NMR: (400 MHz, CD3OD): δ 7.67-7.82 (m, 4Η), 7.11-7.34 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 5.17-5.34 (m, 2H), 4.21-4.24 (m, 2H), 3.83-3.99 (m, 4H), 3.50-3.72 (m, 9H), 2.21-2.37 (m, 5H), 2.01-2.06 (m, 5H)，0.88-1.00 (m，12H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 792.4。 實例I-XXIII :製備化合物328
流程 I-XXIII
NaOH 水溶液I HO MeOH
152799.doc -308- 201130817
流程 I-XXIIIa
l-XXIIIa
一般程序I-GP 在氮氣保護下在〇°C下向2-曱基-L-脯胺酸（1.0 g，7.8 mmol)於20 mL無水甲醇中之混合物中逐滴添加SOCl2(2.8 g，23.3 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，且隨後在 減壓下移除溶劑，得到化合物I-XXIIIa之HC1鹽（1.4 g，產 率 100%)。ifit NMR (300 MHz，CD3OD): δ 3.86 (s，3H), 3.42-3.46 (m, 2Η), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.00-2.19 (m, 3H), 1.68 (s，3H)。 流程 I-XXIIIb
152799.doc -309 - 201130817
一般程序I-GQ 向化合物 I_XXIIIa(1.35 g，7.7 mmol)於 30 mL DCM 中之 溶液中添加化合物 VI-IIa(1.5 g，8·5 mmol)、HATU(4.4 g，11.6 mmol)及DIEA(3 g，23 mmol)。在室溫下攪拌所得 混合物隔夜。隨後，混合物經DCM稀釋，且用鹽水洗滌。 有機層經無水Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (PE/EA=3/1)純化，得到化合物I-XXIIIb(1.5 g，產率： 65%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 301。 流程 I-XXIIIc
一般程序I-GR 在 7(TC 下將化合物 I-XXIIIb(1.5 g’ 5 mmol)及 NaOH(0.6 g，15 mmol)於MeOH(30 mL)及H20(5 mL)中之混合物攪拌 2小時。在減壓下排除曱醇且將殘餘物溶於20 mL H20中， 隨後溶液用2 N HC1酸化至pH 2至3，並用DCM(50 mLx2) 萃取。有機層用鹽水洗滌’經無水Na2S04乾燥並濃縮，得 到化合物I-XXIIIc(0.8 g，產率57%) ’其無需進一步純化 用於下一步驟中。1H NMR (300 MHz，DMSO-i/6): δ 12.20 (s, 1Η), 7.24 (d, 7=8.4 Hz, 1 H), 3.54-3.98 (m, 3H), 3.50 (s, 3H)，1.78-2.05 (m，5H), 1.34 (s, 3H)，0.84-0.88 (m, 6H)。 152799.doc -310- 201130817 流程 I-XXIIId
一般程序I-GS
在室溫下將化合物I-IXe(100 mg，0.23 mmol)、化合物 I-XXIIIc(162 mg > 0.57 mmol)及 Cs2C03( 150 mg，0.46 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後混合物用 EtOAc(3 0 mL)稀釋，用鹽水洗滌。分離有機層，其經無水 Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備TLC (DCM/MeOH= 20/1)純化，得到化合物I-XXIIId(100 mg，產率：52%)。 MS (ESI) m/z (M+H)+ 851。 流程 I-XXIIIe
一般程序I-GT 在密封管中在120°C下將化合物I-XXIIId(100 mg，0.12 mmol)及 NH4OAc(185 mg，2.4 mmol)於 10 mL二甲苯中之 混合物攪拌5小時。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑且 殘餘物用EtOAc(30 mL)稀釋，且用鹽水洗滌。分離有機 152799.doc •311 - 201130817 層，其經無水Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備HPLC 純化，得到化合物328(20 mg .，產率21%)。4 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.70-7.79 (m, 4H), 7.15-7.44 (m, 4H), 6.13 (s, 2H), 4.18 (d, J^6.9 Hz, 2H), 3.87-4.08 (m, 4H), 3.67 (s} 6H), 2.48-2.55 (m, 2H), 1.99-2.14 (m, 8H), 1.86 (s, 6H)，0.86-0.97 (m，12H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 811.5。 實例I-XXIV :製備化合物329
流程I-XXIV
流程 I-XXIVa
一般程序I-GU 將化合物 I-XVIh(160 mg，0.36 mmol)溶於 DMF(5 mL) 中。向所得溶液中添加化合物I-XXIIIc(233 mg，0.82 152799.doc •312· 201130817 mmol)及 Cs2C03(267 mg ’ 0.82mmol)。在室溫下擾拌反應 混合物2小時。隨後混合物用水（2〇 mL)稀釋，且用稀 HC1(1 N)中和’以EtOAc(20 mL><3)萃取。合併之有機層用 鹽水洗滌，經NaaSO4乾燥並濃縮。殘餘物藉由製備tlC純 化’得到化合物I-XXIVa(50 mg，產率：16%)。 流程 I-XXIVb
一般程序I-GV 在密封管中於160°C下加熱於5 mL曱笨中之化合物 I-XXIVa(50 mg，〇.〇6 mmol)及NH4OAc(2 g，25.9 mmol)。 3小時後’將混合物冷卻至室溫，用水（4〇 mL)稀釋且以
EtOAc(20 mLx3)萃取。合併之有機層經無水Na2S04乾燥且 濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到化合物329(5 mg ’ 產率 11〇/〇)。士 NMR (400 MHz，CD3OD): δ9·22 (s， 1Η), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88-7.77 (m, 4H), 7.63 (d, /=7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 4.00- 3.90 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 7H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.00-0.82 (m, 12H)。MS (ESI) w/2 (M+H)+ 824.2。 152799.doc 313· 201130817 實例I-XXV :製備化合物330
流程I-XXV
流程I-XXVa
cr、〇 ” \^MgBr THF, -40°C 2) NH,Cl水溶液
l-XXVa
一般程序I-GW 在氮氣保護下在-40°c下向4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯（5.2 g，20 mmol)於20 mL無水THF中之溶液中逐滴添加溴化 (五)-丙-1-烯-1-基鎂（100 mL，50 mmol)。在室溫下攪拌混 合物5小時。隨後混合物用NH4C1水溶液處理，且接著以 152799.doc -314- 201130817
EtOAc(50 mL><2)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經無水
NaaSO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純
化’得到化合物 I-XXVa(l.l g，產率：20%)。NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.74 (s, 1 Η), 7.65 (d, J=B.〇 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1H), 3.96 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H)。
l-XXVa 流程 I-XXIVb Br
一般程序I-GX 在氮氣下在〇t下向化合物i_xxVa(i.〇 g，3 7 mm〇1)及 NaH(〇,3 g ’ 7.4 mmol)於i〇 mL無水THF中之混合物中逐滴 添加2_三甲基矽烷基乙氧基甲基氣（〇·9 g，5.6 mm〇l)。在 至/jn·下授拌混合物1小時。混合物用水處理’經Et〇Ac(30 mL>〇)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥 且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化合物 I-XXVb(l.〇 g，產率：67%)。lH NMR (4〇〇 mHz，CDCl3): δ 7·48 (d, J=8.〇 Hz, 1 Η), 7.38 (d, 7=8.0 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 5.67 (S, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.24 (t, y=8.〇 Hz, 2 H), 2.64 (s，3H)，〇.84 (t，/=8 〇 Hz，2 H)，〇 〇〇 (s，9 H)。 152799.doc • 315· 201130817 流程 I-XXIVc
一般程序I-GY 在 70°C 下將化合物I-XXVb(l.l g，2.8 mmol)及 NaOH(5 mL，2 N)於MeOH(5 mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻至室 溫後，混合物用HC1水溶液（2 M)酸化至pH 2至3，且以 DCM(20 mL><3)萃取。有機層經Na2S04乾燥且濃縮，得到 化合物 I-XXVc(1.0 g，產率 91%)。NMR (300 MHz, DMSO-i/e)： δ 13.08 (s, 1H), 7.44-7.57 (m, 3H), 5.79 (s, 2H), 3.27 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 2.62 (s, 3H), 0.82 (t, /=8.1 Hz, 2 H)，0·00 (s，9 H)。 流程 I-XXIVd
一般程序I-GZ 在0°C下向化合物I-XXVc(1.0 g，2.6 mmol)於10 mL無水 DCM中之溶液中添加乙二醯氯（0.5 g，3.9 mmol)，且在室 溫下攪拌混合物2小時。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物 152799.doc -316- 201130817 再溶於10 mL無水DCM中。在氮氣下在-10°C下將此溶液逐 滴添加至重氮曱烷（7.8 mmol)於40 mL Et20中之混合物 中。在室溫下攪拌所得混合物2小時且隨後冷卻至-l〇°C。 隨後，逐滴添加10 mL HBr水溶液（48%)且將混合物再攪拌 1小時。反應混合物用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，經 無水Na2S04乾燥並濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (?£/£八=10/1)純化，得到化合物1-乂乂¥<1(3 3〇11^，產率： 28%)。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.39 (d，·7=8·0 Hz，1 Η), 7.28 (d，/=8·0 Hz，1 H)，7.06 (s，1H)，5.40 (s，2H)，4.64 (s, 2 H), 3.24 (t, 7=8.4 Hz, 2 H), 2.61 (s, 3H), 0.84 (t, J=8.4 Hz，2 H)，0.00 (s，9 H) ° 流程 I-XXIVe
一般程序I-HA 在室溫下將化合物I-XXVd(330 mg，0_72 mmol)、 iV-Boc-脯胺酸（128 mg，0.60 mmol)及 Cs2C〇3(470 mg，1.2 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後，混合 物用EtOAc(50 mL)稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥 且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（PE/EA=3/1)純化，得到 化合物 I-XXVe(350 mg，產率：83%)。MS (ESI) m/z 152799.doc •317- 201130817 (M+H)+ 597。 流程 I-XXIVf
一般程序i-hb
在密封管中在18(TC下將化合物I-XXVe(350 mg ’ 0.6 mmol)及 NH4〇Ac(900 mg，12 mmol)於二曱苯（15 mL)中之 混合物攪拌5小時。冷卻至室溫後，混合物用EtOAc(20 mL)稀釋，用鹽水（1〇〇 mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥且濃 縮。殘餘物藉由製備TLC(PE/EA=1/1)純化，得到化合物 I-XXVf(l〇〇 mg，產率：30%)。MS (ESI) w/z (M+H)+ 577 ° 流程 I-XXIVg
一般程序I-HC 在燒瓶中裝入化合物I-XXVf(100 mg，0.17 mmo1)、化 合物 I-XVIIaa(84 mg，0.19 mmol)、Pd(dppf)Cl2(l〇% mol) 及 Cs2C03(lll mg，0.34 mmol)於 5 mL 曱苯/水（v/v=5/l)中 之混合物，在1 〇〇°C攪拌該混合物2小時。冷卻至室溫後’ 152799.doc •318· 201130817 混合物用EtOAc(3 0 mL)稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na2S04 乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備TLC(DCM/MeOH=20/l)純 化，得到化合物 I-XXVg(100 mg，產率：71%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 808。 流程 I-XXIVh
l-XXVg
一般程序I-HD 向化合物 I-XXVg(100 mg，0.12 mmol)於甲醇（5 mL)中 之溶液中添加HCl/MeOH(4 Μ，5 mL)溶液。在70°C下攪拌 所得混合物2小時。移除溶劑後，將殘餘物溶於DMF(5 mL)中，且隨後添加化合物VI-IIa(44 mg，0·25 mmol)、 HATU(91 mg，0.24 mmol)及 DIPEA(52 mg，0.4 mmol) 〇 在 室溫下攪拌混合物2小時且隨後混合物用EtOAc(40 mL)稀 釋，用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥並在減壓下濃縮。殘 餘物藉由製備HPLC純化，得到化合物330(20 mg，產率 21%)。NMR (300 MHz，CD3OD): δ 7.68-7.77 (m，2H)， 7.32-7.42 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 6.86-6.88(m, 1H), 5.16-5.37 (m, 2H), 4.21-4.25 (m, 2H), 3.62-3.99 (m, 4H), 3.50 (s, 6H), 2.19-2.33 (m, 5H), 2.02-2.06 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 0.89-1.02 (m, 12H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 792.4。 152799.doc -319- 201130817 實例I-XXVI:製備化合物331
流程I-XXVI
H2S〇4 -、
NaN02, Kl, Cu
一般程序I-HE 向 4-溴-3-硝基苯胺（10.0 g，46 mmol)於 H2O(150 mL)中 之溶液中添加H2SO4(10 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘 且隨後冷卻至〇°C。在〇°C下緩慢添加NaN02(3.3 g，48 152799.doc -320- 201130817 mmol)於H2O(50 mL)中之混合物，且在相同溫度下搜拌所 得混合物3小時。隨後，添加KI(10 g，60 mmol)於H2O(5 0 mL)中之溶液，幾分鐘之後，添加Cu(0.0 1 g，1 mmol)。在 室溫下攪拌所得混合物隔夜。混合物用EtOAc(200 mL><2) 萃取，合併之有機層用飽和Na2S203洗滌，經Na2S04乾燥 並濃縮。粗產物藉由管柱層析法（PE/EA=10/1)純化，得到 1-溴-4-碘-2-硝基苯（7.0 g，產率47%)。
流程 I-XXVIb
一般程序I-HF 向1-溴-4-碘-2-硝基苯（3.5 g，10.7 mmol)、4-溴苯基蝴 酸（2.6 g，13.1 mmol)及 NaHC03(1.8 g，21.4 mmol)於 DME/H2O(30 mL/ΊΟ mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2
(0.35 g)。在80°C下攪拌所得混合物5小時。冷卻至室溫 後，混合物用水（60 mL)稀釋且用EtOAc(150 mLx3)萃取。 合併之有機層經Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析 法（PE)純化，得到化合物I-XXVIa(1.5 g，產率：39%)。 流程 I-XXVIc
1) ^MgBr THF, -60°C -►· 2) NH4C1水溶液
152799.doc -321 - 201130817
一般程序I-HG 在-45°C下向化合物I-XXVIa(2.2 g，6.2 mmol)於無水 THF(20 mL)中之溶液中添加溴化丙-1-烯-2-基鎂（37 mL， 18.5 mmol)，且在相同溫度下攪拌混合物1小時《混合物經 水溶液NH4C1(30 mL)淬滅，隨後用EtOAc(100 mL><3)萃 取。分離有機層，經Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱 層析法（PE)純化，得到化合物I_XXVIb(0.9 g，產率： 45%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 364 〇 流程 I-XXVId
一般程序I-HH 在 150°C 下將化合物 I-XXVIb(0.4 g，0.9 mmol)、雙（頻 哪醇根基）二棚（0.7 g ’ 2.7 mmol)、Et3N(0.65g，6.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04 g)於二噁烷（4 mL)之混合物在微 波下照射30分鐘。將混合物冷卻至室溫，用水（10 mL)稀 釋且用EtOAc(50 mLx2)萃取。分離有機層，經Na2S04乾燥 且濃縮。粗產物藉由製備TLC(PE/EA=10/1)純化，得到化 合物 I-XXVIc(0.3 g，產率：60〇/〇)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 460 〇 152799.doc -322- 201130817 流程 I-XXVIe l-XXVIc
一般程序I-HI φ 向化合物 I-XXVIc(0.3 g，1.1 mmol)、化合物 I-VIIn (0.55 g，1.7 mmol)及 K2C03(0.50 g，3.6 mmol)於二 °惡烧 /H20(3 mL/0.5 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2(0.03 g)。在氮氣保護下在回流下攪拌反應混合物隔夜。冷卻至 室溫後，混合物用H2O(10 mL)稀釋且用EtOAc(50 mLx2)萃 取。有機層經Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備 TLC(EA/MeOH=20/l)純化，得到化合物I-XXVId(0.03 g， 產率：7%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 678。 ® 流程 I-XXVIf
一般程序I-HJ 將TFA(2 mL)添加至化合物 I-XXVId(0.05 g，0.07 mmol) 152799.doc •323 - 201130817 於dCM(2 mL)中之溶液中，在室溫下攪拌混合物(小時。 將混合物在減壓下濃縮，得到化合物^XXVkiTFA鹽， 其無需進一步純化用於下一步驟中。 流程 I-XXVIg
一般程序I-HK 向化合物 I-XXVIe(35 mg，0.07 mmol)、化合物 VI-IIa (26 mg，0.15 mmol)、DIEA(30 mg，0.23 mmol)於DCM(2 mL)中之混合物中添加haTU(62 mg，0.16 mmol)。在室溫 下攪拌所得混合物1小時。隨後，添加水（10 mL)，且混合 物用EtOAc(50 mLx2)萃取。分離合併之有機層，經Na2S04 乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到化合物 331(13 mg，產率 22%)。NMR (400 MHz，CDC13): δ 10.68-10.77 (m, 2Η), 7.84 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 6.41-6.45 (m, 1H), 5.26-5.50 (m, 2H), 4.31-4.35 (m, 2H), 3.73-3.89 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.62-3.63 (m, 2H), 2.98-3.20 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.98-2.41(m, l〇H)，0.85-0.89 (m, 12 H)。MS (ESI) w/z (M+H)+ 792.5。 152799.doc •324· 201130817
第II部分 流程II
ll-D II-E 流程II :合成一般化合物II-E 在一些實施例中，轉化Π-A至II-B之步驟中之醯基鹵具
有結構 R7 。在一些實施例中，轉化II-B至II-C之步驟 152799.doc -325 · 201130817 中之鹼為THF中之DIEA。在一些實施例中，轉化n_c至 Π-D之步驟係在甲苯中進行。在一些實施例中，轉化n_D 至II-E之步驟中使用之酸為甲醇中之HC1。在一些實施例 中’轉化II-D至Π-E之步驟中使用之羧酸為 可根據以下反應形成：
其 CH3COC1 水溶液
h2n^Y0H 下表π中所示之化合物可藉由流程π中所揭示之方法， 適當時加以修改來製備。對一般技術者而言顯而易見下表 π中所不之化合物可藉由使用適當反應物、試劑及反應條 件來合成€>
152799.doc •326· 201130817
及
第IIII部分 流程III X=鹵基 CONEt〇 R20B-
A=A
Pd(PPh3)4 N〇2 CONEt2 A .〇 INU2 ^V.ίΚΑ· 還原性環化 Fe粉 AcOH/EtOH 回流
氣之還原 六甲基二錫 Pd(PPh3)4
溴化 Br2l DCM, rt 152799.doc -327- 201130817
下表III中所示之化合物可藉由流程ΙΠ中所揭示之方法， 適當時加以修改來製備。對一般技術者而言顯而易見下表 III中所不之化合物可藉由使用適當反應物、試劑及反應條 件來合成。 152799.doc -328- 201130817
表III
第IV部分 流程IV
IV-B 152799.doc •329- 201130817
下表IV中所示之化合物可藉由流程IV中所揭示之方法， 適當時加以修改來製備。對一般技術者而言顯而易見下表 IV中所示之化合物可藉由使用適當反應物、試劑及反應條 件來合成。
表IV
152799.doc -330- 201130817
152799.doc •331 · 201130817
152799.doc -332- 201130817
第v部分 流程v
X
z^z
X V-A
ZYZ
Boc V-B 152799.doc -333 - 201130817
1)酸 NH4OAc
v-c
下表V中所示之化合物可藉由流程V中所揭示之方法， 適當時加以修改來製備。對一般技術者而言顯而易見下表 V中所示之化合物可藉由使用適當反應物、試劑及反應條 件來合成。
表V
152799.doc -334- 201130817
152799.doc - 335 - 201130817
第νι部分 流程VI
流程Via
νι·Η νι-j 下表VI中所示之化合物可藉由流程vi&via中所揭示之 方法，適當時加以修改來製備。對一般技術者而言顯而易 見下表VI中所不之化合物可藉由使用適當反應物、試劑及 152799.doc -336- 201130817
反應條件來合成。 表VI
152799.doc 337· 201130817
製備化合物：第VI部分 實例VI-I :製備化合物101
流程VI-I
o VI-IB TEA
Cl
VMC
VI-ID -338-
CM ΟΜθ
• HCI VI-IA 152799.doc 201130817
H2N
nh2 VI-ID Ο V1-IE ΗΑΤϋ,ΡΙΕΑ ~DCM~^
101
流程Vi la
TEA • HCI VI-IA
〇Ph^A, VI-IB
Cl
VI-IC
一般程序VI-A 在 〇°C 下向化合物 VI-IA(9 g，54.5 mmol)、TEA(30 mL，2 1 8 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中分數份添加2-苯基乙醯氯（VI-IB)(9.26 g，60 mmol)。在室溫下攪拌混合 物2小時。混合物用CH2C12(50 mL)稀釋，用水（50 mLx3)及 鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥且在真空下濃縮。所得殘餘 物藉由矽膠管柱層析法（PE:EtOAc=4:l)純化得到化合物VI-IC(5 g，產率 60%)。 流程VI-Ib
VI-IC
LiOH -►
OH
一般程序VI-B 向化合物 VI-IC(5 g，20 mmol)於 THF(40 mL)及 H2O(20 152799.doc - 339- 201130817 mL)中之溶液中添加LiOH(20 g，80 mmol)。在50°C下攪拌 混合物隔夜。將混合物濃縮且用HC1水溶液（1 Μ)酸化，並 用EtOAc(50 mL><3)萃取，用水及鹽水洗滌，有機層經無水 Na2S04乾燥，並在真空下濃縮，得到化合物VI-ID(3 g， 產率64%)。 流程VI-Ic h2n
ο VI-IE VI-ID HATU,D1EA ~DCM~
101
一般程序VI-C 向4-胺基-#-(4-胺基苯基）苯甲醯胺（VI-IE)(50 mg，0.22 mmol)及化合物 VI-ID(115 mg，0.484 mmol)於無水二氣曱 烧（2 mL)中之溶液中添加HATU(25 1 mg，0.66 mmol)及 DIEA(1 71 mg，1.32 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液12小 時。混合物用5%檸檬酸（5 mL><2)、水（5 mL><2)及鹽水（5 mLx2)洗滌。有機層經無水Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉 由製備HPLC純化，得到呈白色固體之化合物101(35 mg， 產率 25%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 658.1。 實例VI-II :製備化合物102
流程VI-II
152799.doc -340- 201130817
• HCI VI-IA 流程Vi lla
VI-IIA > HATU, DIEA, DCM
OMe
一般程序VI-D 將化合物 VI-IA( 1.03 g，6.23 mmol)、化合物 VI-IIA (1.09 g，6.23 mmol)及 HATU(3.55 g，9.34 mmol)溶於 CH2C12(20 mL)中。添加 DIEA(2.42 g，18.69 mmol)且在室 溫下攪拌反應溶液18小時。混合物用CH2C12(50 mL)稀 釋，用水（50 mL><3)及鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥且在 真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE:EtOAc=2:l) 純化，得到化合物VI-IIB(1.63 g，產率91%)。 流程VI-IIb
一般程序VI-E 152799.doc -341 - 201130817 向化合物 VI-IIB(1.63 g，5.7 mmol)於THF(20 mL)及水（2 mL)中之溶液中添加LiOH(246 mg ’ 10.26 mmol)。在室溫 下攪拌混合物18小時。反應混合物用HC1水溶液（1 M)酸 化，且用EtOAc(50 mL><3)萃取，用以水（30 mL><2)及鹽水 (30 mL><2)洗滌。有機層經無水Na2S04乾燥，且在真空下 濃縮，得到化合物I-IIh(1.42 g，產率90%)。
一般程序VI-F 向化合物 VI-IE(50 mg，0.22 mmol)及化合物I-IIh(132 mg，0.484 mmol)於無水二氣甲烧（2 mL)中之溶液中添加 HATU(251 mg，0.66 mmol)及 DIEA(171 mg，1.32 mmol)。 在室溫下攪拌反應溶液12小時。混合物用5%檸檬酸（5 mLx2)、水（5 mL><2)及鹽水（5 mLx2)洗滌》有機層經無水 Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到呈 白色固體之化合物102(80 mg，產率49%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 736.3。 實例VI-III :製備化合物103
流程VI-III
VMIIA Vl-IIIB VMIIC N〇2
VI-IIC
HATU, DIEAf DCM 152799.doc • 342- 201130817
103
流程 Vl-IIIa
VI-IIIC
一般程序VI-G
向4-硝基苯甲酸（VI-IIIA)(1 g，6 mmol)於無水二氣甲烷 (100 mL)中之溶液中添加苯-1，4-二胺（VI-IIIB)(640 mg，6 mmol)、HATU(2.73 g，7·2 mmol)及 DIEA(1.55 g，12 mmol)。在室溫下授拌混合物18小時。混合物用CH2C12(50 mL)稀釋，用水（50 mLx3)及鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥 且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE:EtOAc=2:l)純 化，得到N-(4-胺基苯基）-4-硝基苯甲醯胺（VI-IIIC)(1.0 g，產率 65%)。
流程 VI-IIIB
152799.doc .343. 201130817
一般程序VI-H 向N-(4-胺基苯基）-4-硝基苯曱醯胺（VI-IIIC)(257 mg，1 mmol)及化合物I-IIh(272 mg，1 mmol)於無水二氣甲院（4 mL)中之溶液中添加 HATU(570 mg，1.5 mmol)及 DIEA(387 mg，3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。混合物 用5%擰檬酸（5 mL><2)、水（5 mLx2)及鹽水（5 mLx2)洗滌。 有機層經無水Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物用石油醚（PE)洗 滌，得到VI-IIID粗產物（450 mg，產率85%)，其無需進一 步純化直接用於下一步驟中。
流程 VI-IIIC
一般程序VI-H 向化合物 VI-IIID(350 mg，0.68 mmol)於 MeOH(6 mL)中 鲁 之溶液中添加 SnCl2.H2〇(793 mg，3.52 mmol)及濃HC1(0.8 mL)。在80°C下攪拌混合物1小時。移除溶劑之後，反應混 合物用EtOAc(20 mL)及水（20 mL)稀釋，過濾，且濾液用 EtOAc(20 mLx3)萃取。合併之有機層經無水MgS04乾燥並 濃縮，得到乂1-111£粗產物（210〇^，產率64%)。1^8(£81) m/z (M+H)+ 482.1 〇 152799.doc 344- 201130817
流程 VI-IIID
一般程序VI-I 製備化合物103之程序類似於如一般程序VI-F中所述的 製備化合物102之程序。120 mg，產率40%，白色固體。 MS (ESI) m/z (M+H)+ 697.5。 實例VI-IV :製備化合物104
流程VI-IV
iJ〇rN〇2 丫 v SnCl^HCI 0 MeOH,80°C
152799.doc -345 - 201130817 流程VI-IVa
一般程序VI-I 向N-(4-胺基苯基）-4-硝基苯甲醯胺（VI-IIIC)(200 mg， 0.86 mmol)於無水二氯曱烷（20 mL)中之溶液中添加化合物 VI-ID(222 mg，0.86 mmol)、HATU(655 mg，1.72 mmol) 及DIEA(5 56 mg，4.3 mmol)。在0°C下攪拌混合物30分鐘 且隨後使其升溫至室溫並攪拌11小時。混合物用 EtOAc(100 mLx3)及飽和 NaHC03 水溶液（20 mL><3)萃取。 有機層經無水Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備 TLC(EtOAc作為溶離劑）純化，得到化合物vi-IVA(200 mg ’ 產率：49%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 473。 流程VI-IVb
一般程序VI-J 向化合物 VI-IVA(200 mg，0.41 mmol)於 MeOH(20 mL)中 152799.doc _346· 201130817 之溶液中添加 SnCl2*H2〇(366 mg，1.6 mmol)及濃 HC1(0_4 mL)。在0°C下攪拌混合物30分鐘且隨後升溫至85°C並持續 1小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc(100 mLx3)及飽和 NaHC03水溶液（20 mLx3)萃取，用水（50 mLx2)洗滌，有 機層經無水Na2S04乾燥且濃縮，得到VI-IVB(100 mg，產 率 55%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 443。 流程VI-IVc
一般程序VI-K 製備化合物104之程序類似於如一般程序VI-F中所述的 製備化合物102之程序。26 mg，產率46%，白色固體。MS (ESI) m/z (M+H)+ 697.3。 實例VI-V :製備化合物105
流程VI-V
152799.doc -347 - 201130817
HATU.DIEA, DMF
Br
流程VI-Va
cH3CN, K2C03 Vl-Va
一般程序VI-L 在室溫攪拌下向4-溴酚（10.8 g，0.05 mo1)及K2C〇3(20.73 g，0.15 mol)於CH3CN(2〇〇 mL)中之混合物中添加4_硝基苯 甲基溴（10.8 g，0.05 mol)。將反應混合物加熱至回流並持 續7小時。TLC(石油醚/EtOAc=10:l)顯示反應完全。冷卻 至至溫後’過;慮混合物。濃縮滤液’得到化合物VI_va( 11 g ’產率71.4%) ’其無需進一步純化直接用於下一步驟 中。 流程VI-Vb
-O' 〇. B-B、 Ο 一
Pd(dppf)CI2, KOAc VI-Vb
一般程序VI-M g ’ 〇.〇 1 mol)、雙 在A氛圍保護下向化合物 152799.doc -348- 201130817 (頻哪醇根基）二硼（2.54 g，0.01 mol)及 KOAc(2.94 g，0.03 mol)於二噁烷（30 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(；0.73 g ’ 0.001 mol)。在100-110°C下授拌所得混合物隔夜。 TLC(石油謎/EtOAc=5:1)指示起始物質消失。在減壓下蒸 顧溶劑。添加水（20 mL)至殘餘物中，且用EtOAc(50 mLx3)萃取。濃縮合併之有機層，且粗產物藉由石夕膠管柱 層析法純化，得到呈黃色固體之化合物VI-Vb(2.1 g，產率 59%)。嗞 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.24 (d,J=8.8 Hz，2 H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.96 (d，J=8.8 Hz，2 H)，5.2 (s，2 H)，1.34 (s，12 H)。 流程VI-Vc
一般程序VI-N 在氮氣下向化合物VI-Vb( 1.0 g ’ 2.82 mmol)、化合物 I-VIIIn(0.89 g，2.82 mmol)及 Na2CO3(0.9 g，8·46 mm〇1) 於甲苯/H2〇(20 mL/2 mL)中之溶液令整份添加pd(pph山 (0.35 g，0.3 mmol)。將混合物加熱至回流且授拌隔夜。 TLC(石油醚/EtOAc=2:l)顯示反應完全。在真空下濃縮混 合物。將殘餘物分配於EtOAc與水之間。合併之有機層用 鹽水洗滌，經無水NaaSO4乾燥、過濾且濃縮。粗產物藉由 石夕膠管柱層析法純化，得到呈白色固體之化合物vi_Vc (〇·3 g，產率 23%)。 152799.doc -349- 201130817 流程VI-Vd
Vl-Vc
VI-Vd 一般程序VI-0 在室溫攪拌下向化合物VI-Vc(0.15 g，0.33 mmol)、 NH4C1(0.14 g，2.64 mmol)於二噁烷/CH30H/H20(18 mL/12 mL/6 mL)中之混合物中添加鐵粉（0.09 g，1.65 mmol)。隨 後將反應混合物升溫至回流。1.5小時後，將混合物冷卻 至室溫並藉由飽和NaHC03水溶液調節使pH值>7，用 EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥、過濾且 在減壓下濃縮。粗產物VI-Vd無需進一步純化即用於下一 步驟中。 流程VI-Ve VI-Vd
一般程序VI-P 在室溫下將化合物 VI-Vd(0.23 g，0.53 mmol)、iV-Boc-L-脯胺酸（I-If，0.11 g，0.53 mmol)、HATU(0.4 g，1.06 mmol)、DIEA(0.14 g，1.06 mmol)於 DMF(20 mL)中之混合 物攪拌隔夜。混合物用EtOAc(20 mL)稀釋且用鹽水洗滌。 分離有機層，乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱 層析法純化，得到化合物VI-Ve(0.13 g，產率39%)。 152799.doc -350- 201130817 流程VI-Vf
一般程序VI-Q
在室溫下將化合物VI-Ve(0.13 g，0.2 mmol)於 MeOH/HCl(5 mL)中之混合物攪拌30分鐘，隨後在減壓下 濃縮。粗產物VI-Vf無需進一步純化即用於下一步驟中。 流程VI-Vg VI-Vf
ηο/Λ VIMIA HATU, D旧A, DCM
一般程序VI-R 向化合物 VI-Vf(0.1 g，0.23 mmol)於 CH3CN(2 mL)中之 溶液中添加化合物VII-IIA(0.08 g，0.46 mmol)、 EDOHC1(0.107 g，0.55 mmol)、DIPEA(0.072 g，0.0.55 mmol)及HOBt(0.075 g，0.5 5mmol)。在室溫下搜拌反應混 合物隔夜。隨後混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經 無水Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由製備 TLC(經以下溶離：石油醚/EtOAc=l:2)純化，得到呈黃色 固體之化合物105(0.005 g，產率：3%)。4 NMR (400 152799.doc -351 - 201130817 MHz, CD3〇D) S 7.49-7.43 (m, 4 H), 7.29 (d,J=8.4 Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 4.53-4.42 (m, 2 H), 3.92-4.12 (m, 2 H), 3.91-3.71 (m5 2 H), 3.19-3.11 (m, 6 H), 2.23-1.89 (m, 10 H), 1.24-0.89 (m，12 H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 746.4。
第VII部分 流程VII
Vll-A V 丨丨·Β Vll-C Vll-D 流程Vila
Vll-G 肌 152799.doc •352- 201130817 流程Vlib
下表VII中所示之化合物可藉由流程VII、Vila及Vllb中 所揭示之方法，適當時加以修改來製備。對一般技術者而 言顯而易見下表VII中所示之化合物可藉由使用適當反應 物、試劑及反應條件來合成。
表VII
152799.doc -353 - 201130817
152799.doc -354- 201130817
^2799.doc -355· 201130817 製備化合物：第VII部分 實例VII-I:製備化合物201及202
流程VII-I
VII-IA
VIMB NHBoc
Br DPPA ^ t-BuOH.TEA
VII-IF
〇 人
201
流程VII-Ia
一般程序VII-A 152799.doc •356- 201130817 用 DPPA(13.2 g，48 mmol)處理含Et3N(4.86 g，48 mmol) 之 i-BuOH(50 mL)中之溴萘-2-甲酸（VII-IA)(11 g，44 mmol)，且在100°C下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將混合物 傾入水中且用EtOAc(100 mLx3)萃取，合併有機層且用鹽 水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。殘餘物經矽 膠管柱層析法純化，經石油醚及乙酸乙酯（7:1)溶離，得到 化合物 VII-IB(12 g，產率 85%)。
流程VII-Ib
一般程序VII-B 向化合物4-胺基苯基醐酸（VII-IC)(101 mg，0.74 mmol) 於無水二氣甲烷（5 mL)中之溶液中添加化合物VI-IC(200 mg，0.74 mmol)、HATU(421 mg，1.11 mmol)及 DIEA(320
mg，2.5 mmol)。在室溫下擾拌混合物4小時。反應完成之 後，用EtOAc(100 mLx2)及水（20 mL><2)萃取混合物。有機 層經無水Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備TLC (MeOH/EA=10:l)純化，得到化合物 VII-ID(240 mg，產 率：83%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 392。 流程VII-Ic
152799.doc - 357- 201130817
一般程序VII-C 向化合物VII-ID(240 mg，0.61 mmol)於甲苯（8 mL)中之 溶液中添加Na2C03水溶液（2 Μ，1.53 mL)、化合物VII-IB (195 mg，0.61 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(27 mg，0.03 mmol)。 燒瓶經氮氣吹掃，且在回流下加熱混合物4小時。反應藉 由LCMS監控。隨後將混合物冷卻至室溫，且用EtOAc(100 mLx2)萃取，並用鹽水洗滌，有機層經無水Na2S04乾燥， 且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備TLC(EtOAc作為溶離 劑）純化，得到化合物VII-IE(200 mg，產率：56%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 589 » 流程Vll-Id
一般程序VII-D 將化合物VII-IE(200 mg，0·34 mmol)溶於HC1(氣體）於 MeOH(4 Μ，5 mL)中之溶液中，且在50°C下加熱混合物2 小時。反應完成之後，將混合物在減壓下濃縮，且隨後用 飽和NaHC〇3水溶液中和。混合物經EtOAc萃取三次。有機 層經無水Na2S04乾燥且在真空下濃縮，得到粗產物 VII-IF，其直接用於下一步驟中（138 mg’產率83%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 489。 152799.doc -358- 201130817 流程VII-Ie
一般程序VII-E
製備化合物201之程序類似於如一般程序VI-F中所述的 製備化合物102之程序。58 mg，產率56%。黃色固體。MS (ESI) m/z (M+H)+ 743.4。 流程Vll-If
一般程序VII-F 製備化合物202之程序類似於如一般程序VI-F中所述的 製備化合物102之程序。46 mg，產率47%。黃色固體。MS (ESI) m/z (M+H)+ 704.4。 實例VII-II :製備化合物203
流程VII-II
VMD
VII-IC
HATU, DIEA DCM
Ph
VIMIA b(oh)2
VIMB
Pd(dppi)CI2 Na2C03,甲笨, 110°C 152799.doc •359 201130817
一般程序VII-G 在燒瓶（100 mL)中裝入化合物VI-ID(500 mg，2.15 mmol)及無水CH2C12(30 mL)。向該溶液中添加HATU(1.22 g，3.2 mmol)、DIEA(1.11 g，8.6 mmol)及 4-胺基苯基蝴酸 (VII-IC)(440 mg，3.2 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物 17小時。物質耗盡後，將混合物濃縮，用EtOAc(150 mL) 稀釋，以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮， 得到黃色油狀物。其藉由矽膠管柱層析法（經以下溶離： MeOH: EtOAc=l:l)分離，得到化合物呈黃色固體之 VII-IIA(700 mg，產率 93%)。
VII-IIA
VII-IB
Pd(dppf)CI2 Na2C03,甲苯, 110°C
NHBoc 152799.doc -360· 201130817
一般程序VII-H 在燒瓶中裝入化合物VII-IIA(400 mg，1.136 mmol)、化 合物 VII-IB(366 mg，1.136 mmol)、Pd(dppf)Cl2(50 mg， 0.068 mmol)及Na2C〇3水溶液（2 M，2.8 mL，5.68 mmol)、 曱苯（10 mL)。燒瓶經氮氣吹掃，其後，在回流下加熱混 合物4小時。LCMS顯示反應完成。將混合物冷卻至室溫， 用EtOAc(50 mLx3)萃取，合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過 濾且在真空下濃縮，得到粗產物。其藉由製備TLC純化， 得到呈白色固體之化合物VII-IIB。（260 mg，產率42%)。 流程 VII-IIc
一般程序VII-I 將化合物 VII-IIB(260 mg’ 〇.47 mmo1)溶於 HC1(氣體）於 MeOH(4 Μ，5 mL)中之溶液中，且在40°c下攪拌混合物2 小時。LCMS顯示反應完成。將混合物在減壓下濃縮，且 隨後用飽和NaHC03水溶液中和。混合物經Et0Ac萃取三 次。有機層經無水Na2S04乾燥立在真空下濃縮，得到化合 物VII-IIC粗產物（200 mg，94%) ’其直接用於下一步驟 中〇 152799.doc -361 - 201130817 流程 VII-IId
一般程序VII-J 製備化合物203之程序類似於如一般程序VI-F中所述的 製備化合物102之程序。25 mg，產率18%。淺黃色固體。 MS (ESI) m/z (M+H)+ 704.1。 實例VII-III :製備化合物204
流程 VII-III 0
/COOH 1)SOCI2 V濃叩〇 3 0¾ h2nx 2) NaN3 Ν3γΛ^Λ^ VII-IIIA ° VII-III B VIMIIC
VINIIC HOOC〆
HATU, DIEA, DCM
Ο 、'丨L
204
流程 Vll-IIIa
152799.doc • 362· 201130817
一般程序VII-K 將萘-2,6-二甲酸（VII-IIIA)(2.2 g，10.2 mmol)溶於 20 mL SOC12中且使混合物回流4小時。反應完成之後，在減 壓下濃縮混合物。將殘餘物溶於400 mL丙酮中且在〇。〇下 添加至NaN3(2.585 g，39.73 mmol)於50 mL水中之溶液 中。在室溫下擾拌反應物隔夜。過渡所形成之沈殿，用水 洗滌且乾燥，得到化合物VII-IIIB(2.48 g，產率94%)。j NMR (DMSO-i/5, 400 MHz) δ 8.76 (s, 2H), 8.35 (d, J=8.8 Hz，2H), 8.07 (d，*7=8.4 Hz, 2H)。 流程 Vll-IIIb
一般程序VII-L 在〇°C下將化合物νΐΙ·ΙΙΙΒ(1·5 g，5.64 mmol)逐份添加 至45 mL濃H2S04中。添加之後，在室溫下攪拌反應溶液 2小時。將溶液緩慢傾入冰水（20 mL)中，且藉由添加 NaOH水溶液（50%)而變成鹼性。用EtOAc(100 mLx3)萃取 混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥， 且在真空下濃縮，得到萘·2,6-二胺（VI1-IIIC)(411 mg，產 率46%) ’其無需進一步純化直接用於下一步驟中。 152799.doc -363 · 201130817
流程 VII-IIIc
一般程序VII-M 製備化合物204之程序類似於如一般程序VI-F中所述的 製備化合物102之程序。62 mg，產率16%。淡紅色固體。 MS (ESI) m/z (M+H)+ 667.2 = 實例VII-IV :製備化合物205
流程VII-IV
VII-IIIC HATU, DIEA, DCM
Ph
VIMVA
流程 Vll-IVa
Ph
OH VMD
Ph
VII-IIIC -> HATU, DIEA, DCM
VIMVA 152799.doc -364· 201130817
一般程序VII-N
向萘-2,6-二胺（VII-IIIC)(100 mg，0.633 mmol)於無水 CH2C12(8 mL)中之溶液中添加化合物VI-ID(590 mg，2.532 mmol)、HATU(312 mg，0.823 mmol)及DIEA(245 mg，1.9 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物用CH2C12(50 mL)稀釋，用5%擰檬酸（5 ml>2)、水（5 mLx2)及鹽水（5 mL><2)洗滌。有機層經無水Na2S04乾燥且在真空下濃縮。 殘餘物藉由製備TLC(PE/EA=1:2)純化，得到化合物 VII-IVA(50 mg，產率 22%)。 流程 VII-IVb
一般程序VII-0 向化合物 VII-IVA(50 mg，0.134 mmol)及化合物 I-IIh(69 mg，0.254 mmol)於無水CH2C12(8 mL)中之溶液中添加 HATU(76 mg，0.2 mmol)及DIEA(68 mg ’ 0.527 mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物4.5小時。混合物用CH2Cl2(50 mL) 稀釋，用50/〇檸檬酸（5 mLx2)、水（5 mL><2)及鹽水（5 mLx2) 洗滌。有機層經無水Na2S〇4乾燥且在真空下濃縮◊殘餘物 藉由製備HPLC純化’得到呈白色固體之化合物205(40 152799.doc •365· 201130817 mg，產率 48%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 628.2。 實例VII-V :製備化合物206、207、208及209
流程VII-V
Br
Vll-Va
Vll-Va
DPPA t-BuOH, TEA, 100°C VII-IA
Br
Vll-Vd
Br
D
^-OH
Mlh
HATU, DIEA, DCM
Qj V〇H VI-ID
HATU, DIEA, DCM
VIJ-Vb
VII·旧 NH2
HATU, DIEA, DCM
Vll-Vd
Vll-Vd
-366· 152799.doc 201130817 流程VII-Va
VII-Va
O
^~OH l-llh
HATU, DIEA, DCM
一般程序VII-P 在燒瓶中裝入5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）吡 咬-2-胺（VII-Va)(296 mg，1.34 mmol)、I-IIh(439 mg， 1.61 mmol)、HATU(988 mg，2.6 mmol)、DCM(15 mL)及 DIEA(69 1 mg，5.3 5 mmol)。在室溫下擾拌所得混合物隔 夜。物質耗盡後，混合物用EtOAc(50 mL)稀釋，以鹽水洗 滌，經無水Na2S04乾燥，且在真空下濃縮，得到化合物 VII-Vb(480 mg，產率 74°/。）。 流程Vll-Vb
HATU, DIEA, DCM
Vll-Vc
一般程序VII-Q 化合物VII-Vc係以與製備化合物VII-Vb相同之方式製備 (440 mg，產率 63%)。 152799.doc - 367- 201130817 流程VII-Vc
VII-IA
COOH
DP PA t-BuOH,TEA, 100°C
一般程序VII-R 向 6-溴萘-2-甲酸（VII-IA)(11_5 g，45.8 mmol)於 t-BuOH(50 mL)中之溶液中添加三乙胺（4·86 g，48. lmmol) 及DPPA(13.2 g，48.1 mmol)。在100°C下攪拌反應混合物5 小時。將混合物濃縮，經水洗 >條且用飽和NaHC03水溶液 中和，過濾固體，得到化合物VII-IB(12 g，產率85%)。 流程VII-Vd
一般程序VII-S 在燒瓶中裝入VII-IB(5.5 g，17.1 mmol)及 HCl/MeOH(4 Μ，170 mL)，在室溫下攪拌4小時。反應完成之後，濃縮 混合物，得到6-溴萘-2-胺（VII-Vd)(2.5 g，產率66%)。 流程Vll-Ve
152799.doc -368- 201130817 一般程序νπ-τ 在燒瓶中裝入6-溴萘-2-胺（VII-Vd)(406 mg，1.84 mmol)、I-IIh(500 mg，1.84 mmol)、HATU(1.19 g，3·12 mmol)、DCM(15 mL)及 DIEA(949 mg，7.36 mmol)，在室 溫下攪拌隔夜。物質耗盡後，混合物用EtOAc(100 mL)稀 釋，以鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，且在真空下濃縮， 得到化合物VII-Ve(600 mg，產率68°/〇)。 流程VII-Vf
Vll-Vd VII-Vf 一般程序νπ-υ 化合物VII-Vf係以與製備化合物VII-Ve相同之方式製備 (300 mg，產率 86%)。 一般流程VII-Vg
一般方法VII-V 在燒瓶中裝入VII-I(1 eq.)、VII-lI(l eq.)、Pd(dppf)Cl2 (0.1 eq·)、Κ3Ρ04(2 eq.)、曱苯（2 mL)及水（1 mL)。燒瓶經 氮氣吹掃且在氮氣下在90°C下攪拌隔夜。將混合物傾入水 152799.doc -369· 201130817 殘餘物藉 中，中和且用EtOAc萃取，合併之萃取物用鹽水洗滌，經 無水NajCU乾燥’且在真空下濃縮得到殘餘物 由製備HPLC純化，得到化合物。 按照一般方法νπ-ν來製備以下化合物： 化合物206
10mg，5%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+ 665.7。 化合物207
80 mg，18%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+ 744·3。 化合物208
10 mg，7%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+ 705.3。 化合物209
152799.doc • 370 201130817 23 mg，10%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 705.3。 實例VII-VI:製備化合物210
流程VII-VI
VI-ID
VIIIIIC
NHz HATU, r DIEA, DCM
210
一般程序VII-W
向化合物 VI-ID(590 mg，2.532mmol)及萘-2,6-二胺 (VII-IIIC)(100 mg，0.633 mmol)於無水二氣曱烷（10 mL) 中之溶液中添加HATU(624 mg，1.646 mmol)及 DIEA(326 mg，2.53 2 mmol)。在室溫下授拌反應溶液隔夜。混合物 經水淬滅且用EtOAc(15 mLx3)萃取。合併之有機層經無水 Na2S04乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到呈 淡黃色固體之化合物210(60 mg，產率16%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 589.3。 實例VII-VII :製備化合物211
流程 VII-VII
一般程序VII-X 在燒瓶中裝入化合物VII-IIC(50 mg，0.11 mmol)、化合 物 VI-ID(39 mg，0.17 mmol)、HATU(84 mg，0.22 mmol) 152799.doc •371 - 201130817 及DIEA(57 mg，0.44 mmol)、無水CH2C12(10 mL)。在室 溫下攪拌混合物16小時。LCMS顯示反應完成。濃縮混合 物，藉由製備HPLC純化，得到呈淺黃色固體之化合物 211。（30 mg，產率 41%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 655.3。 實例VII-VIII :製備化合物212及213
流程 VII-VIII
νιι·ν 川》 Vll-Vlllf
NaH,/HATU DIEA/DMF
一般程序VII-Y 152799.doc •372- 201130817 向化合物 I-If(0.5 g，2·32 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液 中添加 HATU(l.〇6 g，2_79 mmol)及 DIEA(0.6 g，4.65 mmol)。在室溫下擾拌混合物1小時。隨後在_2〇°C下添加 事先攪拌30分鐘的2-胺基-5-溴嘧啶（0.4 g，2.32 mmol)及 NaH(0.067 g ’ 2.79 mmol，60%)於 10 mL DMF 中之溶液。 隨後使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用50 mL DCM 稀釋後，用30 mL水淬滅。用DCM(3 χ 50 mL)萃取混合 物。合併之有機相萃取物經Na2S04乾燥。隨後濃縮有機 層，且殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化合物 VII-VIIIa(0.2 g，產率23%)。4 NMR (300 MHz’ CDC13) 610.09 (s, 1 Η), 8.79-8.61 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.72-3.44 (s, 1H), 2.02-1.91 (m, 4H), 1.50-1.45 (s, 9H), MS (ESI) m/z (M+Na)+ 394.8。 流程 Vll-VIIIb
一般程序VII-Z 在冰冷卻下授拌下向6-漠喧琳（40 g，0.192 mol)於無水 DCM(500 mL)中之溶液中整份添加W_CPBA(48.2 g，0·23 mol)。使反應升溫至環境溫度且在此溫度下攪拌1小時。 隨後，混合物經Na2C03溶液（1.2 eq)洗滌。且將有機層萃 取物分離，其經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮，得到化合物 152799.doc •373 - 201130817 VII-VIIIb(30 g，產率70%)，其無需進一步純化用於下一 步驟中。 流程 VII-VIIIc
〇 Vll-Vlllb
一般程序VII-AA 在40分鐘内向攪拌下之化合物VII-VIIIb(2. g，8.93 mmol)、NaCN(0.875 g，17.86 mmol)及TEA(7.42 mL，53·6 mmol)於純DMF(60 mL)中之混合物中添加TMSC1(5.66 mL，44.65 mmol)。隨後將溫度升高至100°C且在此溫度下 攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，隨後將其過濾。蒸發濾 液且殘餘物藉由石夕膠管柱層析法（石油謎：EtOAc= 10:1)純 化，得到化合物 VII-VIIIc(1.2 g，產率：60%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-7.92 (d, 1 Η), 7.84-7.83 (s, 2 Η), 7.66-7.63 (d, 2H), 7.51-7.48 (d, 2H), MS (ESI) m/z (M+H)+ 232.8。 流程 Vll-VIIId
CN
一般程序VII-AB 將化合物VII-VIIIc(l g，0.3 mmol)溶於濃鹽酸水溶液 152799.doc -374- 201130817 (40 mL) ^將溶液授拌且加熱至回流並持續19小時《將混 合物冷卻至室溫後，藉由過濾收集沈澱，且將其用水洗 滌，得到化合物 VII-VIIId(0.6 g，產率：46%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 253.9。 流程 Vll-VIIIe
t-BuOH /DPPA -^ N^^COOH DMF：/ TEA Vll-Vllld
Vll-VIIIe H 'NHBoc
一般程序VII-AC 將化合物 VII-VIIId(0.6 g > 2.37 mmol)、i-BuOH(12 mL，0.125 mmol)、DPPA(0.53 mL，2.46 mmol)及 TEA (0.65 mL，4.67 mmol)之混合物溶於16 mL DMF中。將混 合物加熱至100°C並攪拌7小時。隨後使混合物冷卻至室 溫。蒸發得到黑色油狀物，其藉由矽膠管柱層析法（石油 醚：EtOAc=20:l)純化，得到化合物 VII-VIIIe(0.35 g ’ 產 率：45%)。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ10.14 (s，1 H)， 8.20-8.17 (d, 1 Η), 8.07-8.06 (s, 1 Η), 8.00-7.97 (d, 1 Η), 7.70-7.69 (d, 1 Η), 7.67-7.66 (d, 1 Η), 7.60-7.57 (d, 1 Η), 1.40 (s，9 Η)，MS (ESI) m/z (Μ+Η)+ 323。 流程 Vll-VIIIf
NHp 152799.doc -375- 201130817
一般程序VII-AD 將化合物 VII-VIIIe(300 mg’ 0.93 mmol)溶於 DCM(10 mL)及TFA(10 mL)中。隨後，在室溫下攪拌混合物5小 時。此後，將混合物在減壓下濃縮，得到6-溴喹啉-2-胺 (VII-VIIIf，200 mg，產率97%)，其無需進一步純化用於 下一步驟中。 流程 VII-VIIIg
一般程序VII-AE 向化合物I-If(0.3 g，1.34 mmol)及 HATU(0.56 g’ 1.34 mmol)於無水DMF(15 mL)中之溶液中添加DIEA(0.35 g， 2.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。隨後將6-溴喹 啉-2-胺（VII-VIIIf，0.288 g，1.34 mmol)添加至該混合物 中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，其經飽和NH4C1溶液 淬滅，隨後經EA(4 X 30 mL)萃取。合併之有機層萃取物 經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠 層析法純化，得到化合物VII-VIIIg(200 mg，產率： 64%)。NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ8.45-&4·5 (d，1 H)， 8.44-8.44 (d, 1 Η), 8.33-8.29 (q, 1 Η), 7.32-7.28 (q, 2 Η), 4.06-4.04 (t, 1 Η), 3.34-3.30 (t, 2 Η), 1.83-1.69 (m, 4 Η), 1.43-1.28 (s，9 H)，MS (ESI) m/z (M+Na)+ 443.9。 152799.doc •376· 201130817 流程 VII-VIIIh
一般程序VII-AF 將化合物VII_VIIIg(0.8 g，1.9 mmol)、雙（頻哪醇根基） 二棚（0.97 g，3.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2(〇.14 g，0.19 mmol) 及 KOAc(0.37 g，3.8 mmol)之混合物溶於20 mL:°S 烧 中。在100-110°C下將混合物加熱至回流且在此溫度下攪 拌8小時。隨後濃縮且殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 化合物 VII-VIIIh(600 mg，產率 67.6%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-J5) δ 8.42-8.38 (m, 1 Η), 8.35-825 (m, 2 Η), 7.84-7.83 (d, 1H), 7.74-7.71 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 1.90-1.80 (m，2H)，1.29 (s，12H)，1.18 (m，4H)，MS (ESI) m/z (M+H)+ 468.1。 流程 Vll-VIIIi
一般程序VII-AG 將化合物 VII-VIIIa(0.9 g，2.43 mmol)、化合物 VII- 152799.doc -377- 201130817 VIIIh(1.12 g，2.43 mmol)、Na2CO3(0.52 g，4.86 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(0.18 g，0.024 mmol)之混合物溶於25 mL THF 及5 mL H20中。在80°C下將反應混合物加熱至回流且攪拌 隔夜。隨後在減壓下濃縮混合物且向殘餘物中添加水，用 EtOAc萃取。合併之有機相萃取物經Na2S04乾燥。隨後濃 縮有機層且殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化合物 VII-VIIIi(0.45 g，產率 30。/。），MS (ESI) m/z (M+H)+ 632.3。 流程 Vll-VIIIj
一般程序VII-AH 將化合物 VII-VIIIi(450 mg，0.712 mmol)溶於 40 mL HCl/MeOH中。在室溫下攪拌混合物1.5小時。隨後在減壓 下濃縮混合物，得到化合物Vll-VIIIj，其無需進一步純化 即可用於下一步驟。 流程 Vll-VIIIk
一般程序VII-AI 152799.doc -378 - 201130817 向化合物 VI-IIA(95 mg ’ 0.35 mmol)及 HATU(700 mg ’ 1.86 mmol)於8 mL DFM中之混合物中添加DIEA(155 mg ’
1.2 mmol)。在室溫下授拌混合物30分鐘。隨後向其中添加 化合物VII-VIIIj(200 mg，0.465 mmol)，且在室溫下攪拌 反應混合物隔夜。此後，向其中添加1 〇 mL水及3 0 mL EtOAc，且用EtOAc(30 mLx4)萃取。合併之有機相萃取物 經Na2S04乾燥。隨後濃縮有機層且殘餘物藉由製備HPLC 純化，得到化合物212(60 mg，產率：17.3%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-^): ^11.08 (s, 1 Η), 10.93 (s, 1Η), 9.19 (s, 2H), 8.50-8.45 (m, 1H), 8.42-8.35 (m, 2H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.49- 7.41 (m, 2H), 4.85-4.65 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 7H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 6H), 2.05-1.90 (m,8H), 1.08-1.02 (m, 6H), 1.01-0.90 (m，6H)，MS (ESI) m/z (M+H)+ 746.2。 流程 Vll-VIIIm
一般程序VII-AJ 向化合物 VII-VIIIj(200 mg，0.46 mmol)及 2-苯乙酸（152 mg，1.12 mmol)於8 mL DMF中之混合物中添加DIEA(480 mg，3.7 mmol)。在室溫下擾拌混合物30分鐘。隨後向其 152799.doc -379- 201130817 中添加BOP(61 7 mg，1.4 mmol)，且在室溫下授拌反應混 合物隔夜。此後，向其中添加1 0 mL水及30 mL EtOAc，且 用EtOAc(30 mLx5)萃取。合併之有機相萃取物經Na2S04乾 燥。隨後濃縮有機層且殘餘物藉由製備HPLC純化，得到 化合物 213(50 mg，產率：16%)。1H NMR (400 MHz， DMSO〇 δ 11.26 (s, 1 H)，11.14 (s，1H)，9.17 (m，2H)， 8.41-8.29 (m, 3H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.18 (m, 10H) 4.76-4.65 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.59-3.55 (m, 4H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.04-1.83 (m, 6H) > MS (ESI) m/z (M+H)+ 668.1。 實例VII-IX:製備化合物214
流程VII-IX
..0
Vll-IXa
152799.doc -380- 201130817 流程 Vll-IXa
Vll-IXa
一般程序VII-JK 在燒瓶中裝入Cbz-7V-脯胺酸（6.37 g，25.6 mmol)、乙二 醯二氯（6.35 g，50 mmol)、DCM(40 mL)及一滴 DMF，在 室溫下攪拌1.5小時。混合物經濃縮，接著溶於DMF中， 用NaH(1.02 g，25.6 mmol)處理，在0°C下授拌混合物1小 時。隨後添加2-胺基-5-溴嘧啶（4 g，23.2 mmol)之DMF溶 液且在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入水中並中和。過 濾，萃取有機層2次並濃縮。藉由矽膠層析法純化，得到 化合物 VII-IXa(2 g，產率：21.5%)。 流程 Vll-IXb
Br ΛΝ丫Ν
Vll-Vlllh
vn-ixa
Pd(PPh3)4 Na2C03 甲苯\EtOH
一般程序VII-JL 向化合物 VII-IXa(700 mg，1.499 mmol)於曱苯/EtOH(3 152799.doc -381 - 201130817 mL)中之溶液中添加化合物VII-VIIh(605 mg，1.499 mmol)、Na2C03及 Pd(PPh3)4(49 mg，催化量）。向混合物中 充入N2持續5分鐘且加熱至80°C隔夜。LCMS偵測到反應完 成。混合物用水（100 mL)稀釋且用EtOAc(150 mL><3)萃 取。合併之有機層經濃縮且殘餘物藉由石夕膠管柱層析法純 化（經以下溶離：PE:EtOAc=10:l至2:1)，得到呈白色固體 之化合物 VII-IXb(700 mg，產率：70%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 666 ° 流程 VII-IXc
一般程序VII-JM 將化合物 VII_IXb(160 mg，0.24 mmol)溶於 20 mL HCl/MeOH中。在室溫下攪拌混合物2小時。隨後在減壓下 濃縮混合物，得到化合物VII-IXc，其無需進一步純化即 可用於下一步驟。 流程 Vll-IXd
一般程序VII-JN 向化合物 VII-IXc(150 mg，0.22 mmol)及苯乙酸（36.8 152799.doc •382- 201130817 mg，0.27 mmol)於20 mL DCM中之混合物中添加DIEA( 116 mg，0.9 mmol)。在室溫下擾拌混合物30分鐘。隨後向其 中添加BOP( 120 mg，0.27 mmol)，且在室溫下攪拌反應混 合物隔夜。隨後混合物直接藉由製備TLC(DCM:Me〇H= 10:1)純化，得到化合物VII-IXd(60 mg，產率：19%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 684.1。 流程 Vll-IXe
一般程序VII-JO 將化合物 VII-IXd(120 mg，0.18 mmol)與 5 mL HBr溶液 (AcOH溶液）之混合物溶於10 mL AcOH中。在室溫下搜拌 反應混合物5小時。隨後將其傾入冰水（100 mL)中且藉由 逐漸添加固體Na2C03來調整至pH 8。隨後用DCM(200 mlx3)萃取。合併之有機層萃取物經水洗滌且經Na2S04乾 燥。濃縮有機相且殘餘物藉由TLC製備層析法 (DCM:MeOH=10:l)純化，得到化合物 VII-IXe(30 mg，產 率·· 31%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 550.5。 流程 Vll-IXf
152799.doc -383- 201130817
一般程序VII-JP 向化合物 VII-IXe(5〇 mg，0 09 mm〇i)及化合物 νι_ΠΑ (16 mg，0.09 mm〇i)於15 DCM中之混合物中添加 DIEA(60 mg，〇·36 mmol)。在室溫下攪拌混合物3〇分鐘。 隨後向其中添加BOP(50 mg，〇.n mm〇1)，且在室溫下攪 拌反應混合物隔夜。隨後向混合物中添加水且用DCM(50 mLx3)萃取。合併之有機層萃取物經Na2S〇4乾燥。濃縮有 機相且殘餘物藉由HPLC製備層析法純化，得到化合物 214(10 mg，產率 15%)。NMR (4〇〇 MHz，cdcij 510.03-9.62 (s, 2 Η), 9.04-8.89 (s, 2 Η), 8.48 (d, 1 Η), 8.18 (d, 1 Η), 7.99-7.99 (d, 1 Η), 7.86-7.84 (s, 1 Η), 7.75-7.65 (d 1Η) 7.33 (m, 5 H), 5.36-5.32 (d, 1H), 5.23 (s 1H), 4.69 (d，1H)，4.22 (t，1H)，3.89 (s，3H)，3.67 (m，5H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 6H), 0.82-0.71 (s> 3H), 0.65-0.58 (s, 3H) » MS (ESI) m/z (M+H)+ 707.3 〇 實例vii-x:製備化合物215
流程VII-X
VIMXo HATU, DIEA, DCM ° νιι·χ· ,NH Ο.
sPh HAnj^OlEA, VII.Xb HBr/HOAc
152799.doc 384- 201130817 流程VII-Xa
一般程序VII-AQ 向化合物 VII-IXc(126 mg，0.223 mmol)於無水DCM(2 mL)中之溶液中添加化合物VI-IIA(39 mg，0.223 mmol)、 HATU(169 mg，0.445 mmol)及 DIPEA(115 mg，0.89 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液4小時。混合物用水（10 ml) 稀釋且用EtOAc(5 mLx3)萃取。合併之有機層經濃縮且純 化殘餘物，得到呈黃色固體之VII-Xa(120 mg，74%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 722。 流程Vll Xb
一般程序VII-AR 向化合物 VII-Xa(120 mg，0.166 mmol)於 AcOH(0.03 mL)中之溶液中添加HBr/AcOH(0.35 mL)且在室溫下攪拌 混合物隔夜。LCMS偵測到反應完成。在減壓下濃縮反應 溶液且得到化合物 VII-Xb(80 mg，82%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 588 〇 152799.doc -385 - 201130817 流程VII-Xc
向化合物 VII-Xb(98 mg，0.167 mmol)於無水 DCM(2 mL) 中之溶液中添加苯乙酸（27 mg，0.200 mmol)、HATU( 127 mg，0.334 mmol)及 DIPEA(172 mg，1.336 mmol)。在室溫 下攪拌反應溶液4小時。混合物用水（10 mL)稀釋且用 EtOAc(5 mL><3)萃取。合併之有機層經濃縮且殘餘物藉由 製備HPLC純化，得到呈白色固體之化合物215(5 mg， 4%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.251 (s，1H)，9.537 (s, 1H), 8.901 (m, 2H), 8.391-8.368(m, 1H), 8.200-8.178 (m, 1 H), 7.951-7.929 (m, 1H), 7.877-7.802 (m, 1 H), 7.797-7.775 (m, 1H), 7.309-7.240 (m, 3 H), 5.495-5.497 (m, 1H), 4.974 (m, 1H), 4.836(m, 1H), 4.387 (m, 1 H), 4.370(ms 3H), 3.871 (m, 4 H), 3.775 (m, 1H), 3.505 (m5 1 H), 3.481 (s, 1H), 2.613 (m, 1H), 2.562(m, 2H), 2.577(m, 4 H), 1.663 (m, 3H)，1.279 (m，1 H), 1.033 (m，3H)，0.891 (m, 3 H)。 實例VII-XI:製備化合物216及217
流程VII-XI
HCt MeOH 152799.doc •386- 201130817
一般程序VII-AT 在氮氣下將化合物I-If(l .97 g，9.2 mmol)溶於冷卻於冰 水浴中之150 mL THF中，添加無水吡啶（3.7 mL，45.8 mmol)，隨後逐滴添加乙二醢氣（2 mL，22.9 mmol)。立即 形成沈澱。在〇°C下劇烈攪拌反應混合物2小時，隨後在周 圍溫度下攪拌1小時。隨後添加100 mL THF，且使所得混 合物通過過濾器。移除溶劑且在0°C下在氮氣下將殘餘殘 餘物溶於100 mL DCM中，添加吡啶（3 mL)及2-胺基-5-溴 吡啶（1.32 g，9.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小 時，隨後移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化 合物 VII-XIa(450 mg，產率：13%)，MS (ESI) m/z (M+H)+ 370.0 = 152799.doc 387- 201130817 流程 Vll-XIb
Ο Η Υ
Boc
一般程序VII-AU
將化合物 VII-XIa(0.51 g，1.22 mmol)、化合物 VII-VIIIh (0·45 g，1.22 mmol)、Na2CO3(0_26 g，2.44 mmol)及 Pd (dppf)Cl2(7 1 mg，0.098 mmol)之混合物溶於 20 mL THF及 4 mL H20中。在80°C下將反應混合物加熱至回流隔夜。隨 後在減壓下濃縮混合物且將殘餘物與水合併，隨後用 EtOAc萃取。合併之有機相萃取物經Na2S04乾燥並濃縮。 殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化合物VII-XIb(0.4 g， 產率：52%)，MS (ESI) m/z (M+H)+ 631.3。 流程 VII-XIc
152799.doc •388- 201130817
一般程序VII-AV 將化合物 VII-XIb(400 mg，0.6 mmol)溶於 loo mL HCl/Me〇H中。在室溫下攪拌混合物1.5小時。隨後在減壓 下濃縮混合物，得到化合物VII_XIc，其無需進一步純化 即可用於下一步驟。 流程 VII-XId
一般程序VII-AW 向化合物 VII-XIc(200 mg ’ 0.465 mmol)及苯乙酸（152 mg，1.12 mmol)於8 mL DMF中之混合物中添加DIEA(480 mg，3.7 mmol)在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後將BOP 添加至攪拌混合物（617 mg，1·4 mmol)中，且在室溫下攪 拌混合物隔夜。濃度後，殘餘物直接藉由製備HPLC純 化，得到化合物216(60mg’產率：19·4%)。1HNMR(3 00 MHz，DMSO-A) δ 10.90 (s，1 H)，10.67 (s，1H)，8.76-8.75 (s, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.27 (m, 3H), 8.24-8.23 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 10H), 4.59 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.60-3.55 (m, 4H), 2.12-2.11 (m，2H)，1.90-1.83 (m, 6H)，MS (ESI) m/z (M+H)+ 152799.doc •389- 201130817 667.1。 流程 VII-XIe
一般程序VII-AX 向化合物 VI-IIA(195 mg，1.12 mmol)及 HATU(707 mg， 1.86 mmol)於8 mL DMF中之混合物中添加DIEA(480 mg， 3.7 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後添加化合物 VII-XIc(200 mg，0.46 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合 物隔夜。濃度後’殘餘物直接藉由製備HPLC純化’得到 化合物 217(50 mg，產率：14%)。4 NMR (300 MHz， DMSO-A) δ 10.90 (s，1 H)，10.70 (s，1H)，8.80-8.75 (s， 1Η), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.32 -8.25 (m, 3H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.52-3.45 (s, 6H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.02-1.72 (m, 8H), 0.93-0.91 (d, 3H), 0.87-0.84 (d, 3H) > MS (ESI) m/z (M+H)+ 745.3。 152799.doc •390· 201130817 實例VII-XII :製備化合物218
流程 VII-XII
流程 VII-XIIa
一般程序VII-AT 在氮氣下將化合物I-IIh(2.59 g，9.2 mmol)溶於冷卻於 冰水浴中之150 mL THF中，添加無水吡啶（3.7 mL，45.8 152799.doc -391 - 201130817 mmol)，隨後逐滴添加（COC 1)2(2 mL，22·9 mmol)。立即形 成沈澱。在下劇烈攪拌反應混合物2小時，隨後在周圍 溫度下攪拌1小時。添加1〇〇 mL THF且濾出固體。濃縮濾 液且在0^下在氮氣下將殘餘物溶於1〇〇 mL DCM中，隨後 添加°比咬（3 mL)、2-胺基-5-漠D比。定（1.3 g，7.6 mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後濃縮。殘餘物藉由管 柱層析法純化，得到化合物VII-XIIa(500 mg，產率： 16%)，MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.9。 流程 Vll-XIIIb
一般程序VII-AU 將化合物 VII-XIIa(0.36 g，0.856 mmol)、化合物 VII-VIIIh(0.4 g，0.856 mmol)、Na2CO3(0.18 g，1.7 mmol) 及 Pd(dppf)Cl2(62 mg，0.085 mmol)之混合物溶於20 mL THF及4 mL H20中。在80〇C下將反應混合物加熱至回流且 攪拌隔夜。隨後在減壓下濃縮混合物且向殘餘物中添加 水，用EtOAc萃取《合併之有機相萃取物經Na2S04乾燥。 隨後濃縮有機層且殘餘物藉由管柱層析法純化，得到化合 物 VII-XIIb(0.4 g，產率 59%)，MS (ESI) m/z (M+H)+ 152799.doc -392- 201130817 688.3 ° 流程 VII-XIIIc 〇K° 0=(°
一般程序VII-AV 將化合物 VII-XIIb(400 mg，0.875 mmol)溶於 i〇 mL HCl/MeOH中。在室溫下擾拌混合物1.5小時。隨後在減壓 下濃縮混合物，得到化合物VII-XIIc，其無需進一步純化 即可用於下一步驟。 流程 VII-XIIId
一般程序VII-AW 向 2-苯乙酸（47.5 mg，0.35 mmol)及 HATU(228 mg，0.6 mmol)於8 mL DMF中之混合物中添加DIEA(155 mg，1.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後將化合物 VII-XIIc(200 mg，0.29 mmol)添加至攪拌混合物中，且在 152799.doc -393- 201130817 室溫下授拌反應混合物隔夜。隨後添加1〇 mL水及30 mL EtOAc，分離有機相萃取物，經Na2s〇4乾燥並濃縮β殘餘 物藉由製備HPLC純化，得到化合物218(50 mg，產率： 24.4%) 〇 XH NMR (300 MHz, DMSO-c/6) <510.90 (s, 1 Η), 10.71 (s, 1H), 8.77-8.76 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 8.28-8.25 (m, 2H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.05- 8.02 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 10H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.30- 7.16 (m, 5H), 4.62-4.60 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 3H), 3.52-3.49 (m, 3H), 2.15-2.13 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 7H), 0.93-0.91 (d, 3H)，0.87-0.83 (d，3H) ’ MS (ESI) m/z (M+H)+ 706.1。 實例VII-XIII :製備化合物219
流程 VII-XIII
152799.doc -394- 201130817 流程 VII-XIIIa
Br
VII-XIIIa
一般程序VII-AX
在〇°C下在氮氣下將°比°定（3.7 mL，45.8 mmol)添加至 Cbz-W-脯胺酸（2.3 g，9.2 mmol)於 150 mL THF 中之混合物 中，隨後添加乙二醯二氣（2 mL，22.9 mmol)。立即形成沈 澱。在0°C下劇烈攪拌反應混合物2小時，隨後在周圍溫度 下攪拌1小時。添加100 mL THF且過濾，濾液濃縮，並將 殘餘物溶於100 mL DCM中。在0°C下添加2-胺基-5-溴吡啶 (1.32 g，9.2 mmol)及3 mLe比咬。使反應混合物升溫至室 溫，攪拌3小時，隨後濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純 化，得到化合物 VII-XIIIa(l g，產率：33%)。MS (ESI) m/z (M+H). 403.7。 流程 Vll-XIIIb
Br
H2 / Pd/C MeOH 1
Y
Boc 152799.doc -395 - 201130817
一般程序VII-AY 將化合物 VII-XIIIa(300 mg，0.744 mmol)、化合物 VII-VIIIh(347 mg，0.744 mmol)、Na2C03(158 mg，1.49 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(54 mg，0.074 mmol)之混合物溶於 25 mL THF及5 mL 1120中》在80艺下將反應混合物加熱至回 流且攪拌隔夜。此後，在減壓下濃縮混合物且向殘餘物中 添加水，且用EtOAc萃取。合併有機相萃取物且經Na2S04 乾燥。隨後有機層經濃縮且殘餘物藉由管柱層析法純化， 得到化合物 VII-XIIIb(300 mg，產率：60%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 665.2。 流程 VII-XIIIc
一般程序VII-AZ 將化合物 VII-XIIIb(140 mg，0.2 mmol)與 10% Pd/C(100 mg)之混合物溶於20 mL MeOH中。在周圍溫度下在30 psi H2下攪拌反應物24小時。隨後過濾混合物以移除Pd/C，且 濃縮濾液。殘餘物藉由TLC製備層析法（DCM:MeOH=10:l) 純化’得到化合物VII-XIIIc(40 mg，產率35.7%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 531.1。 152799.doc •396· 201130817 流程 Vll-XIIId
一般程序VII-BA
向化合物 VII-XIIIc(40 mg，0.075 mmol)及 2-苯乙酸（12 mg，0.09 mmol)於20 mL DCM中之混合物中添加DIEA(40 mg，0.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後用 BOP(40 mg，0.09 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物 隔夜。粗混合物直接藉由製備TLC(PE:EA=1:1)純化，得到 化合物 VII-XIIId(60 mg，產率：85%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 649_1。 流程 Vll-XIIIe
一般程序VII-BB 將化合物 VII-XIIId(60 mg，0.093 mmol)溶於 20 mL HCl/MeOH中。在室溫下攪拌混合物2小時。隨後在減壓 152799.doc -397· 201130817 濃縮混合物，得到化合物Vii_xiiie，其無需進一步純化即 可用於下一步驟》 流程 VII-XIIIf vii-xuie
一般程序VII-BC 向化合物 VII-XIIIe(100 mg，0.18 mmol)及化合物 VI-IIA (32 mg ’ 0.18 mmol)於20 mL DCM中之混合物中添加 DIEA(90 mg，0.73 mmd)。在室溫下攪拌混合物3〇分鐘， 隨後添加BOP(97 mg，0· 11 mmol)，且在室溫下搜拌所得 混合物隔夜。混合物用水分配且用DCM(50 mLx3)萃取。 合併之有機層萃取物經NajO4乾燥，濃縮且所得殘餘物藉 由製備HPLC純化，得到化合物219(27 mg，產率：2〇%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) ^9.64 (s, 1 Η), 9.46 (s, 1 Η) 8.55 (s, 1 Η), 8.29-8.27 (d, 1 Η), 8.23-8.21 (d} ι Η) 8 17 8.15 (d, 1 Η), 7.95-7.88 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.77.7.75 (d 2H), 7.27 (m, 5H), 5.49-5.48 (d, 1H), 4.76-4.74 (d, 2H) 4.34-4.30 (t, 2H), 3.81-3.77 (d, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.57.3 64 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.48-3.42 (q, iH) 2.38-2.35 (m，2H)，2.13-1.83 (m，7H)，0.81-0.79 (d，3H) 152799.doc -398- 201130817 0.73 (d，3H)，MS (ESI) m/z (M+H)+ 706.2。 實例VII-XIV :製備化合物220
流程 VII-XIV
發煙h2so4 115°C nh3-h2o
NaO, P0CI3
CH3CN/環丁砜/DMA
Vll-XIVd
溶液 -i-^ CuS04l (NH4)2C03 -^ PPSE
流程 Vll-XIVa
no2
一般程序VII-BD 在85°C下向熔融1-氯-4-硝基苯（20 g，127 mmol)中添加 152799.doc •399· 201130817 50%發煙硫酸（22 g，140 mmol)，隨後在115°C下攪拌混合 物16小時。冷卻至室溫後，在攪拌下將混合物小心地傾入 水中，隨後添加48% NaOH，且沈澱之固體藉由過濾收 集，用水洗滌並乾燥，得到化合物VII-XIVa(25 g，產率 76%)。4 NMR: (DMSO-4 400 MHz) (5 8.63 (d，J=1.6 Hz， 1H), 8.19 (dd, J=2A Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, 7=8.8Hz, 1H)。 流程 VII-XIVb
一般程序VII-BE 將 P0C13(8.9 g，58.1 mmol)添加至化合物 VII-XIVa(5 g，19.4 mmol)於 CH3CN(5 mL)、環丁砜（20 ml)及 DMA(1 mL)之混合物中，在回流下攪拌反應混合物3小時。冷卻至 室溫後，將混合物傾入冰水中且用EtOAc萃取。分離有機 層，經Na2S04乾燥並濃縮，得到化合物VII-XIVb(4 g，產 率 81%)。 流程 VII-XIVc
152799.doc • 400- 201130817
一般程序VII-BF 在室溫下攪拌化合物VII-XIVb(4 g ’ 15.7 mmol)於40 mL 氨水中之混合物1小時。隨後將混合物傾入水中，沈澱之 固體藉由過濾收集並乾燥，得到化合物VII-XIVc(3 g，產 率 81%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 237。 流程 Vll-XIVd
NO, NH,水溶液
CuS04) (NH4)2C03 h2n
Vll-XIVd
一般程序VII-BG
使化合物 VII-XIVc(3 g，12.9 mmol)、CuSO4(0.6 g， 3.76 mmol)、（NH4)C〇3(3.0 g，31 mmol)於 30 mL氨水中之 混合物回流隔夜。使混合物冷卻至室溫且傾入水中，沈澱 之固體藉由過濾收集，用水洗滌並乾燥，得到化合物 VII-XIVd(1.5 g，產率 54%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 218。 流程 Vll-XIVe
一般程序VII-BH 向多磷酸三曱基矽烷酯（PPSE，5 mL)之甲苯溶液中添加 152799.doc -401 - 201130817 4-硝基苯甲酸（154 mg，0.92 mmol) ’在120°C下攪拌混合 物10分鐘，隨後用化合物VII-XIVd(200 mg，0.92 mmol) 處理。使所得混合物回流隔夜。冷卻至室溫後，將混合物 傾入水中，收集沈澱之固體並乾燥，得到化合物VII-XIVe (100 mg，產率 31%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 349。 流程 Vll-XIVf
一般程序VII-BI 向化合物VII-XIVe(l g，2.88 mmol)於HOAc中之混合物 中添加Fe粉（0.8 g，14 mmol)，在60°C下擾拌反應混合物2 小時。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備 HPLC純化，得到化合物VII-XIVf(200 mg，產率24%)。 MS (ESI) m/z (M+H)+ 289 *> 流程 Vll-XIVg
一般程序VII-BJ -402· 152799.doc 201130817 在 50°C 下將化合物 VII-XIVf(200 mg，0.69 mmol)、化合 物 I-Ih(563 mg，2.07 mmol)、HATU(786 mg，2·07 mmol) 及 DIEA(534 mg，4.14 mmol)於 DCM(6 mL)中之混合物中 攪拌隔夜。反應完成後，混合物用DCM(60 mL)稀釋，用 水及鹽水洗滌。分離有機層，經Na2S04乾燥且在真空中濃 縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到化合物220(60 mg， 產率 11%)。iH NMR (CD3OD，400 MHz) 5 8.43 (s，1H)，
7.76 (d, /=8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, 7=8.8 Hz, 2H), 7.13-7.24 (m, 2H), 4.62- 4.67(m, 2H), 4.28 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 4.05 (br, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.32-2.34 (m, 2H), 2.17-2.20 (m. 4H), 1.98-2.11 (m, 4H), 1.16 (d，J=6.4 Hz，6H), 1.08 (d，《7=6.8 Hz，6H)。MS (ESI) m/z (M+H)+797.5。 實例VII-XV :製備化合物221
流程VII-XV
Vll-XVa Vll-XVb 152799.doc •403 - 201130817
VII-IB
Vll-XVd
Vll-IXa Vll-XVa
一般程序VII-BK 在室溫下攪拌化合物VII-IXa(870 mg，2.15 mmol)與5 mL HBr/HOAc溶液（48%)之混合物2小時。隨後將其傾入冰 水（100 mL)中且藉由逐漸添加固體Na2C03來調整至pH=8。 隨後用DCM(100 mLx3)萃取混合物。合併之有機層萃取物 用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮且所得殘餘物藉由製備 152799.doc -404- 201130817 TLC純化，得到化合物VII-XVa(508 mg，產率87%)。 流程 VII-XVb
Vll-XVa VII-XVb
一般程序VII-BL
向化合物 VII-XVa(508 mg，1.85 mmol)及 HATU(1.05 g，2.78 mmol)於10 mL DCM中之混合物中添加DIEA(95 4 mg，7·4 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後，將 化合物VI-IIA(324 mg，1.85 mmol)添加至授拌混合物中， 且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後，添加30 mL水，且用 EtOAc(30 mLx3)萃取混合物。合併之有機相萃取物用鹽水 洗滌且經Na2S04乾燥，濃縮且所得殘餘物藉由製備HPLC 純化，得到化合物VII-XVb(3 00 mg，產率38%)。 流程 VII-XVc
VII·旧
、B〇c 152799.doc -405 - 201130817 將化合物VII-IB(1.5 g，4.69 mmol)、雙（頻哪醇根基）二 棚烧（1.7 g，7 mmol)、Pd(PPh3)4(265 mg，0.234 mmol)及 KOAc(3.9 g，40.7 mmol)之混合物溶於30 mL二11惡烧中， 且混合物經氮氣吹掃。隨後在110°C下在氮氣氛圍下將混 合物加熱至回流並維持8小時。反應完成後，使反應混合 物冷卻至室溫並濃縮，所得殘餘物藉由管柱層析法純化， 得到化合物VII-XVc(l g，產率58%)。 流程 VII-XVd
一般程序VII-BN 將化合物 VII-XVc(l g，2.7 mmol)溶於 10 mL DCM 及 TFA(2 mL)中。在室溫下攪拌混合物2小時。隨後在減壓下 濃縮混合物，向殘餘物中添加30 mL水，且用NaHC03水溶 液中和殘餘酸，隨後用EtOAc(70 mL><3)萃取。合併之萃取 物用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，並濃縮，得到化合物 VII-XVd(773 mg，產率 100%) » 流程 VII-XVe
152799.doc -406 201130817
一般程序VH-BO 向化合物 VII-XVd(560 mg，2.08 mmol)及 HATU(1.5 g， 4 mmol)於1 〇 . mL DCM中之混合物中添加DIEA( 1.0 g ’ 8 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘’隨後添加化合物
I-Ih(560 mg，2.08 mmol)，在室溫下授拌所得混合物隔 夜。隨後，添加30 mL水且用EtOAc(70 mL><3)萃取混合 物。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，並濃縮’ 殘餘物藉由製備TLC純化，得到化合物VII-XVe(600 mg’ 產率55%)。
一般程序VII-BP
向化合物 VII-XVe(60 mg，0.115 mmol)於甲苯/H20(3 mL)中之溶液中添加化合物VII-XVb(50 mg，0.115 mmol)、K3P〇4(49 mg，0.23 mmol)及 Pd(PPh3)4(8 mg， 0.0115 mmol)。混合物經N2吹掃且在80°C下在氮氣保護下 加熱隔夜。LCMS指示起始物質消失。混合物用水（100 mL)稀釋且用EtOAc(50 mLx3)萃取。合併之有機層經鹽水 洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮且所得殘餘物藉由製備HPLC 純化，得到化合物221(10 mg，產率11%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 745.4。 152799.doc -407- 201130817 實例VII-XVI :製備化合物222
流程 VII-XVI
Vll-XVIb 二甲苯> NH4OAc VII-XVIc Pd(dppf)CI2, KF 二噁烷/H20
一般程序VII-BP 在室溫下將化合物VIII-XIVh(300 mg，0.914 mmol)、化 合物 I-XXIIIc(300 mg，1.37 mmol)及 Cs2C〇3(892 mg，7.74 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後用EtOAc 稀釋（30 mL)混合物，且用鹽水洗滌。分離有機層，經無 水Na2S04乾燥並濃縮，得到粗化合物VII-XVIa(400 mg， mg，產率 82%)。MS (ESI) m/z (M+H)+533。 152799.doc -408- 201130817 流程 Vll-XVIb
一般程序VII-BP 在密封管中在140°C下將化合物VII-XVIa(400 mg ’ 0.75 mmol)及 NH4〇Ac(867 mg，11.2 mmol)於 4 mL二曱苯中之 混合物攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑且殘 餘物用EtOAc(20 mL)稀釋，且用鹽水洗滌。分離有機層， 經無水Na2S04乾燥並濃縮。殘餘物藉由製備 TLC(PE/EA=1/1)純化，得到化合物 VII-XVIb(200 mg，產 率 52%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+513 〇 流程 VII-XVIc
一般程序VII-BQ 在 1^2保護下向化合物 VII-XVIb(100 mg，0.19 mmol)' 化合物 VII-XVIc(174 mg，0·35 mmol)及KF(73 mg，0.78 mmol)於1，4-二。惡院（3 mL)及Η2Ο(0·4 mL)中之混合物中添 加Pd(dppf)Cl2(5 mg)，且在95°C下攪拌混合物4小時。用 EtOAc(30 mL)稀釋後，有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥 152799.doc -409- 201130817 並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到化合 物 222(25 mg，產率 16%)。4 NMR (400 MHz，CD3OD): 3 8.10-8.19 (m，3H)，7.79-7.94 (m，9H)，7.41 (s，1H)，7.37 (s， 1H)，5.19-5.22 (m, 1H)，4.22-4.27 (m，2H)，3.89-4.10 (m， 4H), 3.67 (s, 6H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.07-2.39 (m, 8H), 1.91 (s，3H), 1.02-0.81 (m, 12H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 803.6 ° 第VIII部分 製備化合物：第VIII部分 實例VIII-I :製備化合物4〇1
流程VIII-I ΒΓΧΧΙ>'··0
Pd(dpp1)CI2lKOAc 1,4-二噁烷 ㈣入^ HATU, DIEA, DCM VHI-tc
Boc VIIMe
HCl/MeOH
152799.doc -410- 201130817
2) CuBr, 48%HBr 1)濃 H2S04, NaN02 NH2 VIII-Ia
一般程序VIII-A 向濃H2S04(14 mL)於水（100 mL)中之溶液中添加萘-1，5-二胺（VIII-Ia)(8 g，50.6 mmol)。向所得溶液中逐滴添加 NaN〇2(7.8 g，116.3 mmol)於水（50 mL)中之溶液。在0°C 下攪拌所得混合物45分鐘。隨後添加CuBr(20 g，25.3 mmol)、HBr之 AcOH溶液（48%，180 mL)及水（200 mL)。 在相同温度下攪拌溶液1小時，在室溫下攪拌2小時，隨後 在70°C下加熱30分鐘。用曱苯分離有機層並在減壓下濃 縮。殘餘物藉由石夕膠管柱層析法（經石油醚溶離）純化，得 到呈淺黃色固體之1,5-二溴萘（VIII-Ib)(5.2 g，產率40%)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 7.84 (d，/=10.0 Hz，2 H)，7.43 (m，2 H)。 流程 Vlll-Ib
一般程序VIII-B 向 4-溴苯-1,2-二胺（VIII-Ic)(8.69 g，46.46 mmol)於無水 DCM(500 mL)中之溶液中添加 HATU(35.3 g，92.92 152799.doc -411 - 201130817 mmol)、DIEA(10.69 g，92.92 mmol)。將化合物I-If於無水 DCM(100 mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中。添加 後，在室溫下攪拌反應混合物隔夜直至根據TLC (PE:EtOAc=l:l)所有起始物質完全耗盡。混合物用水（300 mL)稀釋且用DCM(300 mL><3)萃取。合併之有機層用鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗產物VIII-Id無需 進一步純化即可直接用於下一步驟。 流程 VIII-Ic
VIII-Id
Boc Vlll-le
一般程序VIII-C 在 60°c 下將化合物 VIII-Id(12 g，31.4 mmol)於 AcOH(80 mL)中之溶液攪拌4小時，此時TLC(PE:EtOAc=l:2)指示起 始物質耗盡。混合物用EtOAc(200 mL)稀釋且用飽和 NaHC03水溶液（200 mL><5)洗滌。有機層經濃縮且殘餘物 藉由矽膠管柱層析法（經以下溶離：PE:EtOAc=10:l至1:1) 純化，得到呈棕色油狀物之化合物VIII-Ie(10 g，產率 5 9%，經兩個步驟）。 流程 VIII-Id
Boc Vlll-le
Pd(dppf)CI2,KOAc 1,4-二噁烷
VIIMf B〇C 152799.doc -412· 201130817
一般程序VIII-D
向化合物 VIII-Ie(5.2 g，14.19 mmol)於 1，4-二噁烷（100 mL)中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼（7.2 g，28.38 mmol)、KOAc(2.78 g，28.38 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(〇.5 g， 催化量）。混合物經N2吹掃5分鐘且加熱至80°C隔夜。 LCMS顯示反應完成。混合物用水（100 mL)稀釋且用 EtOAc(150 mL><3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥，在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法 (經以下溶離：PE:EtOAc=10:l至1:1)純化，得到呈棕色油 狀物之化合物VIII-If(4 g，產率67%)。MS (ESI) m/z(M+H)+414.1。 流程 Vlll-Ie
一般程序VIII-E
向化合物 VIII-If(0.89 g，2.1 mmol)於 DME/水（10 mL/Ι mL)中之溶液中添加1,5-二溴萘（VIII-Ib)(0.3 g，1.05 mmol)、Na2C〇3 及 Pd(PPh3)4(〇.〇5 g，催化量）。混合物經N2 吹掃且在N2下加熱至80°C隔夜。LCMS顯示反應完成。混 合物用水（100 mL)稀釋且用EtOAc(150 mL><3)萃取。合併 之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。殘 餘物VIII-Ig無需進一步純化即可直接用於下一步驟。MS 152799.doc -413- 201130817 (ESI) m/z (M+H)+ 699_1。 流程vm-lf
一般程序VIII-F 向化合物VIII-Ig(0.5 g，0.72 mm〇D於甲醇（10 ml)中之 溶液中添加鹽酸之甲醇溶液（4 Μ，5 mL)且在室溫下攪拌 混合物隔夜。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應溶 液。粗產物VIII-Ih無需進一步純化即可直接用於下一步 驟。MS (ESI) m/z (M+H)+ 499.1。 流程 Vlll-Ig
一般程序VIII-G 向化合物 VIII-Ih(0.4 g，0.8 mmol)於無水 DCM(20 mL) 中之溶液中添加化合物VII-IIA(0.28 g，1.6 mmol)、 EDC HC1(0.37 g，1.92 mmol)及 ΗΟΒΤ(0·26 g，1.92 mmol)。使混合物冷卻至0°C且逐滴.添加DIPEA(0.25 g， 1.92 mmol) »添加後，在室溫下攪拌反應混合物4小時。混 合物用水（20 mL)稀釋且用EtOAc(50 mLx3)萃取。合併之 有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘 152799.doc •414- 201130817 物藉由製備HPLC純化，得到呈白色固體之401(0.12 g，產 率 15%，經上述三個步驟）。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.50 (d, /=11.2 Hz, 2 Η), 7.89 (m, 4 Η), 7.46 (m, 8H), 5.46 (m, 4H), 4.22 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 3.71 (m, 6H), 3.18 (m，2 H)，2.25 (m，10H), 1.07 (m，12 H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 813_1。 實例VIII-II :製備化合物402
流程 VIII-II
Vlll-lla BBr3, HO -^
Vlll-llb
DCM
VIIMIc (CF3S02)20 -^
Boc20 TEA, DCM
Vlll-lld
TEA
1)HCI/CH3OH 2) ά.
Ύ o VII-IIA
152799.doc -415- 201130817
一般程序VIII-H 在-60°C 至-7〇°C下向化合物 VIII-Ia(l.l g，2.8 mmol)於 DCM(40 mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(0.85 mL，8.4 mmol)。添加後，在室溫下授拌混合物2小時。藉由 在-70°C下逐滴添加曱醇來淬滅反應物。隨後，將混合物 傾入冰水中且用EtOAc(50 mL><3)萃取。合併之有機層用鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗產物Vlll-IIb 無需進一步純化即可直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z (M+H)+ 280。 流程 Vlll-IIb
Boc20 TEA, DCM Vlll-IIb rHOi^r?c
Vlll-llc
一般程序VIII-I 向化合物 VIII_IIb(0.7 g，2.5 mmol)於 DCM(40 mL)中之 溶液中添加TEA(0.76 g，7.5 mmol)及B〇C2〇(〇.66 g，3.0 mmol)。在室溫下撥拌混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混 合物。粗產物藉由矽膠管柱層析法（經以下溶離： PE/EA=3:1)純化，得到呈淺黃色固體之化合物VIII-IIc (0.75 g，產率 79%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 380。 流程 VIII-IIc
Boc VIII-IIc
(CF3S〇2)2〇 TfO TEA
Vlll-lld 152799.doc • 416· 201130817
一般程序VIII-J 在〇°C下向化合物VIII-IIc(0.75 g，1.98 mmol)中之溶液 中逐滴添加（CF3SO2)2O(0.4 mL，2.37 mmol)。在室溫下攪 拌混合物3小時。反應混合物用水（50 mL)稀釋且用 EtOAc(50 mLx3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌’經硫酸 鈉乾燥且在真空中濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法（溶 離：PE/EtOAc=3:l)純化，得到呈白色固體之化合物 VIII-IId(0.14 g，產率 26%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 512。 流程 Vlll-IId
Vlll-IId
一般程序νπι-κ 向化合物 VIII-Id(0.14 g，0.27 mmol)於甲苯/水（10 mL/1 mL)中之溶液中添加化合物VIII-If(0.13 g ’ 0.3 mmol)、 Na2CO3(0.87 g，0.8 mmol)及 Pd(PPh3)4(〇.〇35 g，催化 量）。混合物經N2吹掃且在N2保護下加熱至80°c隔夜。 LCMS指示反應完成。混合物用水（30 mL)稀釋且用 EtOAc(100 mL><3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法 (溶離：PE/EtOAc=3 :1)純化，得到化合物呈白色固體之 VIII-IIe(0.1 g，產率 56%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 649。 152799.doc -417- 201130817 流程 Vlll-IIe
VIMIA HAUJ, DIEA, DCM
一般程序VIII-L 向化合物 VIII-IIe(0.1 g，0.15 mmol)於甲醇（10 ml)中之 溶液中添加鹽酸之曱醇液（4 Μ，5 mL)且在室溫下攪拌混 合物隔夜。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應溶 液。用無水DCM(20 mL)溶解粗產物，向所得溶液中添加 HATU(0.12 g，0.31 mmol)、DIEA(0.53 g，0.46 mmol)及化 合物VII-IIA(0.054 g，0.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合 物隔夜。混合物用水（20 mL)稀釋且用EtOAc(50 mL><3)萃 取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下 濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到呈白色固體之化 合物 402(0.04 g，產率 34%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.1 (m, 1 Η), 7.5 (m, 7H), 7.3 (m, 1H), 7.0(m, 1H), 5.6 (d5 2H), 5.3 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 6 H), 2.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.0 (m, 7 H), 1.9 (m5 3H), 1.0 (m, 12 H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 763.5。 實例VIII-III :製備化合物403
N〇2 hno3| h2so4
SnClj HCI 152799.doc -418· 201130817 h2n
Vlll-llld I H 〇〇V〇H丫力〇 _l-llh HATU, DIEA, DCM*
I V
a
流程 Vlll-IIIa
NO,
一般程序VIII-M 向 2-胺基-苯硫酚（VIII-IIIa)(5 g，40 mmol)於吡啶（30 mL)中之溶液中添加4-石肖基-苯曱醯氣（7.4 g，40 mmol)。 在回流下攪拌混合物2小時。將反應混合物傾入冰水（100 mL)中。過濾沈澱且用曱醇（20 mL)洗滌，得到2-(4-硝基苯 基）苯并[4 噻唑（VIII-IIIb)(6.6 g，產率 76%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 257。
H2S〇4 流程 Vlll-IIIb
N02 VIIMIIc
一般程序VIII-N 向 2-(4-硝基苯基）苯并[d]噻唑（VIII-IIb)(2.56 g，10 mmol)於H2S04(濃，10 mL)中之溶液中添加HN〇3與H2S04 之混合物（15 mL，2:1)。在80°C下在氮氣保護下加熱所得 混合物隔夜。TLC監測反應。反應完成後，將混合物傾入 152799.doc -419- 201130817 水中，且沈澱用水（10 mL)洗蘇，收集並乾燥，得到6-硝 基-2-(4-硝基苯基）苯并μ]噻唑（VIII-IIIc)(2.5 g，產率： 83%) 〇 MS (ESI) m/z (M+H)+ 302 » 流程 VIII-IIIc
no2 SnCI2· HCI
一般程序VIII-0 向6-硝基-2-(4-硝基苯基）苯并[d]噻唑（VIII-IIIc)(0.9 g， 3 mmol)於曱醇（10 mL)及HC1(濃，5 mL)中之懸浮液中添 加SnCl2(3.8 g，20 mmol)。將混合物加熱至回流並維持15 分鐘，隨後在真空中濃縮。用k2co3水溶液中和殘餘物且 用DCM(15 mL><2)萃取。分離有機層，經Na2S04乾燥且在 真空下濃縮，得到2-(4-胺基苯基）苯并[d]噻唑_6_胺 (VIII-IIId)(0.35 g，產率49%)，其直接用於下一步驟。 流程 Vlll-IIId
一般程序VIII-P 向化合物 I-IIh(0_27 g ’ 1 mmol)、HATU(0.38 g，1 mmol)及DIE A(0.5 mL)中之溶液中添加2-(4-胺基苯基）苯并 [〇 噻唑-6-胺（VIII-IIId)(72 mg ’ 0.3 mrn〇l)。在室溫下攪 152799.doc •420· 201130817 拌混合物1小時。混合物用K2C〇3水溶液（2 mL)洗滌。分離 有機層並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得 到化合物 403(19〇!11§，產率84.8%)。]^8(£81)111/2(^1+?1) + 750.3 〇 實例VIII-X:製備化合物402及410
流程VIII-X
流程 VIII-Xa
一般程序VIII-AU 將化合物 VIII-IIe(2.97 g，0.11 mmol)添加至 HC1/CH30H (40 mL，4 Μ)中。隨後在室溫下攪拌混合物2-3小時。反 應完成後，在真空中濃縮混合物，得到化合物VIII-Xa (2.40 g，產率：92%)。 152799.doc •421 - 201130817
一般程序VIII-AV 向化合物 VIII-Xa(2.10 g，4.68 mmol)、化合物 VII-IIA (1.64 g，4.68 mmol)及 DIPEA(3.63 g，28.13 mmol)於 DMF(50 mL)中之混合物中添加HATU(3.56 g，4.68 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物。LCMS指示化合物 VIII-Xa消失。混合物藉由製備HPLC純化，得到化合物 402(1.01 g，產率：53%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.28-8.01 (m, 9 Η), 7.0(m, 1Η), 5.30-5.60 (m, 4H), 4.29-4.33 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.64 (s, 6 H), 2.9 (m, 2H), 1.97-2.35 (m, 10H), 0.83-0.85 (m, 12 H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 763.4。 流程 VIII-Xc
一般程序VIII-AW 按照一般程序VIII-AV製備化合物410(17 mg，產率 22%) 〇 NMR: (400 MHz, CDC13) δ 7.21-7.50 (m, 9 H), 152799.doc -422· 201130817 6.86-7.12 (m, 12H), 5.23-5.44 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 2H), 3.69-3.91 (m, 5H), 3.56 (br, 3H), 2.39 (br, 5 H), 2.03 (br, 5H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 685.3。 實例VIII-XI:製備化合物411-414 流程 Vlll-XIa
流程 Vlll-XIaa h2n
Ο
NaOH 水溶液 Ο Ο
OH νιιι-xia
一般程序VIII-AX 使3-胺基丙酸（2 g，22.47 mmol)於22 mL 1 Ν氫氧化鈉溶 液中之溶液冷卻至10°C。將氯曱酸曱酯（2.12 g，22.47 mmol)及11 mL 2 N NaOH溶液同時添加至經冷卻之混合物 中。在室溫下攪拌16小時後，用1 N HC1水溶液處理混合 物直至達到pH 2。隨後，混合物用乙酸乙酯（100 mL><3)萃 取。合併萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈白 色固體之化合物VIII-XIa(1.2g，產率：36%)。 152799.doc -423 - 201130817 流程 Vlll-XIab
一般程序VIII-AY 按照一般程序VIII-AV製備化合物411(36 mg，產率 37%)。4 NMR: (400 MHz, CDC13) (5 7.38-7.69 (m，7 H)， 6.93-7.12 (m, 3H), 5.76 (br, 2H), 5.45-5.51(m, 2H), 3.91-4.01 (m, 2H), 3.56-3.57 (br, 2H), 3.42-3.47 (m, 12 H), 2.51-2.77 (m，12H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 707.3 流程 Vlll-XIb
一般程序VIII-AZ 按照一般程序VIII-AX及一般程序VIII-AV製備化合物 412(30 mg，產率 31%)。4 NMR: (400 MHz，CDC13) 5 7.31-7.67 (m, 15 Η), 7.12-7.19 (m, 5Η), 5.50-5.56 (m, 4H), 3.86-4.07(m, 4H), 3.54-3.66 (m, 5H), 3.12-3.34 (m, 5H), 2.10-2.47 (m，8 H)，MS (ESI) m/z (M+H)+ 831.4。 152799.doc • 424- 201130817 流程 Vlll-XIba
一般程序VIII-BA 按照一般程序VIII-AX及一般程序VIII-AV製備化合物 413(40 mg，產率 39%)。
MS (ESI) m/z (M+H) + : 791.4。 流程 Vlll-XIbb
一般程序VIII-BB 按照一般程序VIII-AX及一般程序VIII-AV製備化合物 414(20 mg，產率 24%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ
7.41-8.18 (m, 7 Η), 6.73-7.06 (m, 3H), 5.37-5.60 (m, 2H), 4.54-4.72 (m, 2H), 4.19-4.21 (m, 2H), 3.71-3.90 (m, 7 H), 3.48-3.57 (m, 1H), 2.40-2.69(m, 9H), 2.21-2.34 (m, 6 H), 0.77-0.88 (m, 12 H) ° MS (ESI) m/z (M+H)+: 791.4 ° 實例VIH-XII:製備化合物415及416 流程 Vlll-XIIa
152799.doc -425- 201130817
一般程序VIII-BC 在0°C下在氬氣下向經攪拌之化合物VIII-Xa(70 mg， 0.16 mmol)及 TEA(87 mg，0.86 mmol)於 DCM 中的溶液中 逐滴添加CbzCl(53 mg，0.3 1 mmol)。添加後’在〇°C下授 拌溶液0.5小時，隨後緩慢升溫至室溫，且再攪拌3小時。 混合物經濃縮且藉由製備HPLC純化，得到化合物415(5.1 mg，產率 6%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+717·3 » 流程 Vlll-XIIb
一般程序VIII-BD 按照一般程序VIII-BC製備化合物416(45 mg，產率 43%)。4 NMR (400 MHz，CDC13): 67.35-7.70 (m，5 H)， 6.42-7.02 (m, 5H), 5.49(m, 2H), 3.91-4.03 (m, 6H), 3.42-3.49 (m, 2H), 2.29 (m, 6 H), 2.05 (m, 2H), 1.24-1.30 (m, 12 H) » MS (ESI) m/z (M+H)+: 703.3。 實例VIII-XIII:製備化合物417
流程 VIII-XIII
152799.doc -426 201130817 流程 Vlll-XIIIa
一般程序VIII-BE 在100°(：下將1^纈胺酸（2.0§，17 111111〇1)、4-溴吡啶（5.36 g，34 mmol)、K2C〇3(4.2 g，34 mmol)及 Cul(0.3 g，1.7 mmol)於DMSO(20 mL)中之混合物12小時。使反應混合物 冷卻至室溫，傾入水（150 mL)中且用EtOAc(100 mLx2)萃 取。分離有機層，乾燥並濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純 化，得到化合物VIII-XIIIa(1.0 g，產率3 1%)。 流程 Vlll-XIIIb
一般程序VIII-BF 向經攪拌之化合物 VIII-Xa(50 mg，0.11 mmol)、HATU (125 mg，0.33 mmol)及DIEA(43 mg，0.33 mmol)於DCM 中 的混合物中添加化合物VIII-XIIIa(64 mg，0.33 mmol)， 在室溫下攪拌混合物1小時。混合物用DCM稀釋，用水及 鹽水洗滌，分離有機層，乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由 152799.doc -427- 201130817 製備HPLC純化，得到化合物417(33.6 mg，產率38%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23-8.09 (m, 4H), 8.06-7.68 (m, 6H), 7.67-7.47 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 2H), 6.55-6.39 (m, 4H), 5.50-5.22 (m, 2H), 5.12-4.58 (m, 2H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.86-3.67 (m, 4H), 3.20-2.88 (m, 2H), 2.68-2.36 (m, 2H)，2.36-2.04 (m, 6H), 1.35-0.87 (m，12H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 801.5。 實例VIII-XIV:製備化合物418及419 流程 VIII-XIVa
VlllOCIVb· 流程 Vlll-XIVaa
B〇C VIII-XIVc 4·溴·1，2·二胺基苯
co2h HATU, DIEA, DCM
一般程序VIII-BG 向經授拌之4-漠-1,2-苯二胺（0.5 g，2.7 mmol)、化合物 VIII-XIVc(0.65 g，2.7 mmol)及 DIEA(1.35 mL，8.1 mmol) 152799.doc -428- 201130817 於 CH2C12(60 mL)中之溶液中添加 HATU(1.1 g，2.7 mmol，逐份）。14小時後，混合物用飽和NaHC〇3水溶液洗 滌，且水層用CH2C12(30 mLx3)萃取。合併之萃取物用鹽 水洗滌並經無水Na2S04乾燥。在減壓下移除溶劑，獲得化 合物Vlll-XIVd或VIII-XIVd，（0.8 g)，其直接用於下一步 驟。 流程 Vlll-XIVab
Vm-XIVe
按照一般程序VIII-BG製備化合物VIII-XIVe或 νΐΣΙ-Χίνθ' 〇 流程 VIII_XIVac
OC Vlll-XIVd
AcOH 60°C rtV-r /N-
Boc Vlll-XIVf
一般程序VIII-BH 將化合物 VIII-XIVd 或 VIII-XIVd’（0.8 g，2 mmol)溶於 冰乙酸（30 mL)中且在60°C下加熱3小時。在真空中移除溶 劑且將殘餘物溶於EtOAc中，用飽和NaHC03水溶液（用1 N NaOH調整直至pH=9)、鹽水洗滌，且經無水Na2S04乾燥， 過濾並濃縮。獲得殘餘物且藉由矽膠急驟層析法純化，得 152799.doc -429- 201130817 到呈黃色泡沫之化合物VIII-XIVf(0.7 g，產率68% ’經兩 個步驟）。4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 9.72 (br，1H)， 7.70-7.32 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 4.13 (t, 1H), 2.73-2.59 (m, 2H)，2.12-1.72 (m，5H)，1.57 (s，9H)。 流程 Vlll-XIVad
Br
Vlll-XIVg 按照一般程序VIII-BH製備化合物VIII-XIVg(300 mg， 產率29%，經兩個步驟）。 流程 Vlll-XIVb
Br
6_溴-2-萘甲酸 1) SOCI2 -^
〇 Vlll-XIVh 3) HBr水溶液
2) CH2N2i DCM Vlll-XIVa DIEA.THF Pd(dppf)CI2, KOAc 1,4·二噁炫
152799.doc •430· 201130817 流程 VIII-XIVba
1) SOCI2 -* 2) CH2N2, DCM 3) HBr水溶液
O Vlll-XIVh
一般程序VIII-BI
使 6-溴-2-萘曱酸（2 g，7·96 mmol)、SOC12(20 mL)(添加 兩滴DMF)之混合物回流2小時。在減壓下移除過量 S0C12。使殘餘物與甲苯（5 mL)共蒸發三次。在-10°C下將 殘餘物溶於CH2C12(5 mL)中且將所得溶液逐滴添加至 CH2N2 之乙醚溶液（0.7 Μ，57 mL，39.8 mmol)中。在0。(：下 攪拌反應混合物1小時。再次使反應混合物冷卻至-l〇°C， 向此溶液中逐滴添加HBr水溶液（48°/〇，4.7 mL，39.8 mmol)。在相同溫度下授拌反應混合物1小時，用飽和 NaHC03水溶液及鹽水洗滌。有機相經無水Na2S04乾燥， 並濃縮，得到呈淺黃色固體之化合物VIII-XIVh(2.1 g，產 率91%)。1HNMR(400 MHz，CDCl3):δ8.42(s,lH)，8.00-7.98 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 4.49 (s，2H)。 流程 Vlll-XIVbb
152799.doc -431 - 201130817
一般程序VIII-BJ 將二異丙基乙胺（0.53 mL)及化合物VIII-XIVc(0.5 g， 2.17 mmol)添加至化合物 VIII-XIVh(0.5 g，1.53 mmol)於 THF(20 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌所得混合物隔 夜。添加鹽水後，分離各層，且有機層經無水Na2S〇4乾 燥，並濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈淺 黃色固體之化合物VIII-XIVm(590 mg，產率80°/〇)。 流程 Vlll-XIVbc
按照一般程序VIII-BJ製備化合物VIII-XIVn(400 mg，產 率 91%)。 流程 Vlll-XIVbd
一般程序VIII-BK 化合物 VIII-XIVm(700 mg，1.47 mmol)於甲苯（20 mL) 中之溶液經乙酸銨（2.26 g，29.3 mmol)處理，且在100°C下 加熱反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑至乾；殘餘物藉 152799.doc • 432· 201130817 由矽膠管柱層析法純化，得到呈黃色固體之化合物 VIII-XIVo(436 mg，產率 65%)。 流程 Vlll-XIVbe
VIII XIVp 按照一般程序 VIII-BK 製備 VIII-XIVp(300 mg， 78%)。 產率 流程 Vlll-XIVbf
一般程序VIII-BL 在80°C下在N2保護下將化合物VIII-XIV〇(260 mg，0.57 mmol)、雙（頻哪醇根基）二棚（219 mg，0.8 5 mmol)、 Pd(dppf)Cl2(47.58 mg，0.057 mmol)及 KOAc(170.7 mg， 1.7 mmol)於經脫氣之1,4-二。惡烧（15 mL)中之溶液授拌隔 夜。使反應物冷卻至室溫且用水（10 mL)稀釋，且所得混 合物用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2S〇4乾燥，並 濃縮，得到殘餘物，該殘餘物隨後藉由矽膠管柱層析法純 化，得到呈黃色固體之化合物VIII-XIVq(200 mg，產率 70%) 〇 152799.doc -433 - 201130817 流程 Vlll-XIVbg
按照一般程序VIII-BL製備化合物VIII-XIVr(80 mg， 率 48%) 〇 流程 VIII-XIVc
Boc
152799.doc 434- 201130817 流程 Vlll-XIVca
B〇C
一般程序VIII-BM
將化合物 VIII_XIVq(175 mg » 0.35 mmol)、化合物 VIII-XIVf(115 mg，0.3 mmol)、Pd(dppf)Cl2(40 g，0.05 mmol)及 Na2C03(85 mg，0.8 mmol)之混合物溶於甲苯（20 mL)及H20(2 mL)中。混合物經N2吹掃且在90°C下在N2保護 下加熱12小時。冷卻後，將混合物傾入水中且用EtOAc萃 取。有機層用鹽水洗滌並用無水Na2S04乾燥。蒸發溶劑 後，殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈淺黃色固體 之化合物 VIIIXIVv(120mg，產率 59%)。 流程 VIII_XIVcb
按照一般程序VIII-BM製備化合物VIII XIVw(40 mg，產 率 60%)。 152799.doc -435- 201130817 流程 VIII-XIVcc
一般程序VIII-BN 將鹽酸水溶液（6 Μ，3 mL)添加至化合物VIII XIVv(240 mg，0.3 5 mmol)於曱醇（20 mL)中之懸浮液中。在室溫下 攪拌所得混合物隔夜並濃縮至乾，得到呈黃色固體之化合 物 VIII XIVx(200 mg，產率 90%)。 流程 Vlll-XIVcd
VIII XIVy 產率 按照一般程序VIII-BN製備VIII XIVy(40 mg 100%) ° 流程 Vlll-XIVce
152799.doc -436- 201130817
一般程序VIII-BO 向化合物 VIII XIVx(200 mg，0.32 mmol)於無水 CH2C12(20 mL)中之溶液中添加化合物VII-IIA(124 mg， 0.64 mmol)及 DIPEA(0.47 mL，2.57 mmol)，隨後在 N2 保護 下添加HATU(269 mg，0.64 mmol)。在室溫下攪拌所得混 合物隔夜。將反應混合物傾入水（1 〇 mL)中且用二氣曱烧（5 mLx3)萃取》合併之萃取物用鹽水洗滌並經無水Na2S04乾 | 燥。在減壓下移除溶劑，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備 1^1：(：純化，得到呈白色固體之化合物418(10〇11^，產率 40%) ° MS (ESI) m/z [M+H]+ 791.5 ° XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.83 (br, 1H), 8.25-7.47 (m, 10H), 6.00- 5.35 (m, 4H), 4.44 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.82-3.69 (m, 8H), 2.97-2.05 (m，15H)，1.12 (s，12H)。 流程 Vlll-XIVcf
按照一般程序VIII-BO製備化合物419(6.7 mg，產率 13%)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 795。 實例VIII-XV :製備化合物420 152799.doc -437· 201130817
流程 VIII-XV
Boc
420 流程 Vlll-XVa viii-iie
一般程序VIII-BP 向經攪拌之化合物VIII-IIe(500 mg，0_77 mmol)於 152799.doc -438- 201130817 DCM(5 mL)中的溶液中添加TFA(3 mL)，在室溫下攪拌混 合物30分鐘。在減壓下濃縮混合物，獲得殘餘物，將其溶 於EtOAc(100 mL)中且用NaHC03水溶液洗滌，有機層經 Na2S04乾燥，並在減壓下濃縮，得到化合物VIII-Xa(300 mg，產率 87%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 449。 流程 Vlll-XVb
一般程序VIII-BQ 在室溫下將化合物 VIII-Xa(300 mg，0.67 mmol)、#-Boc-L-賴胺酸（434 mg，2 mmol)、HATU(760 mg，2 mmol) 及DIEA(260 mg，2 mmol)於DCM中之混合物攪拌1小時。 混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌。分離有機層，經 Na2S04乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純 化，得到化合物VIII-XVa(400 mg，產率70%)。 流程 VIII-XVc
Vlll-XVa
一般程序VIII-BR 152799.doc •439 201130817 向經授拌之化合物VIII-XVa(400 mg，0.62 mmol)於 DCM(5 mL)中的溶液中添加TFA(2 mL)，在室溫下攪拌混 合物30分鐘。在減壓下濃縮混合物，獲得殘餘物，將其溶 於Et〇Ac(100 mL)中且用NaHC03水溶液洗滌，有機層經 Na2S04乾燥並在減壓下濃縮，得到化合物VIII-XVb(220 mg，產率 80%)。MS (ESI) m/z·· 647 (M+H)。 流程 Vlll-XVd
一般程序VIII-BS 在 80°C 下將化合物 VIII_XVb(150 mg，0·23 mmol)、2-溴 嘴咬（218 mg，1.38 mmol)及 DIEA(178 mg，1.38 mmol)於 甲苯/DMSO(4:l，3 mL)中之混合物攪拌16小時。混合物用 EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，分離有機層，經Na2S04乾 燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由製備HPLC純化，得到 420(15 mg，產率 8%)。*11 NMR (400 MHz，CD3OD) <5 8.30-8.29 (m, 3 Η), 8.21-8.06 (m, 2 Η), 7.95- 7.75 (m, 6 Η), 7.73-7.28 (m, 4 Η), 6.65 (m, 1 Η), 5.52-5.17 (m, 2Η), 4.72-4.54 (m, 2H), 4.34-4.18-(m, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.71-3.52 (m，1H), 1.94-2.58 (m，10H)，1.09-0.93 (m, 12H)。MS (ESI) m/z·· 803.5 (M+H)。 152799.doc -440- 201130817 第ιχ部分 實例IX-I :化合物500可根據以下流程製備
實例IX-II :化合物501可根據以下流程製備
二噁烷/h2o •441 · 152799.doc 201130817 實例IX-III :製備化合物502 :
流程IX-I
曱苯 > nh4oac
Pd(dppf)CI2, Cs2C03, 二噁烷/H20
502 流程IX-Ia
一般程序IX-A 152799.doc 442- 201130817 在〇°C下在氮氣保護下向化合物I-XXVc(1.8 g，4.7 mmol)於20 mL無水DCM中之溶液中逐滴添加乙二醯氣（1.2 g，9.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。隨後，移除溶 劑且用10 mL無水DCM溶解殘餘物。在-10°C下在氮氣下將 所得溶液逐滴添加至重氮曱烷（24 mmol)於40 mL Et20中之 溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。隨後冷卻反應物且 逐滴添加20 mL HBr水溶液。攪拌所得混合物1小時。隨後 混合物用NaHC03水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無 水Na2S04乾燥，濃縮，得到化合物IX-Ia與化合物I-XXVd 之混合物。藉由管柱層析法（PE/EA=3:1)純化粗混合物， 得到化合物 IX-Ia(0.5 g，產率32%)。NMR (400 MHz， CDC13)： δ 9.74 (s, 1 Η), 7.65 (d, 7 = 8.0 Hz, 1 Η), 7.27 (d, 7 = 8.0 Hz，1 Η), 7.10 (s，1H)，4.52 (s，2 H)，2.56 (s，3 Η) ° 流程IX-Ib
一般程序IX-B 將化合物IX_Ia(224 mg，0.68 mmol)、化合物 I-XXIIIc (200 mg 5 0.70 mmol)及 CS2C〇3(480 mg，1.5 mmol)及 DMF(5 mL)組合於燒瓶中。在室溫下攪拌該燒瓶之内含物 2小時。隨後混合物用EtOAc(30 mL)稀釋且所得混合物用 水及鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，濃縮且藉由製備 152799.doc -443- 201130817 TLC(PE/EA=1:1)純化，得到化合物IX-Ib(250 mg，產率 69%)。MS (ESI) w/z (M+H)+537.8。 流程IX-Ic
一般程序IX-C 在密封管中，在180°c下將含化合物IX-Ib(300 mg，0.56 mmol)及 NH4〇Ac(863 mg，11.2 mmol)之二甲苯（10 mL)加 熱5小時。冷卻至室溫後，混合物用EtOAc(20 mL)稀釋， 且用水及鹽水洗猶：。分離有機層，經無水Na2S〇4乾燥，並 濃縮，得到粗混合物。粗混合物藉由製備TLC (DCM/MeOH=20:l)純化，得到化合物IX-Ic(50 mg，產率 17%)。MS (ESI) m/z (M+H)+516。 流程IX-Id
二噁烷/h2o
152799.doc •444- 502 201130817
一般程序IX-D
向化合物 IX-Ic(50 mg，0.10 mmol)及化合物 IX-Id(60 mg，0.12 mmol)於6 mL甲苯/水（v/v=5/l)中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl2(10% mol)及 CS2CO3(70 mg，0.20 mmol)。在 l〇〇°C下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，混合物用 EtOAc(20 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌。分離有機層，經無 水Na2S04乾燥，並濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備 HPLC純化，得到化合物502(5 mg，產率6_4%)。NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.69-7.80 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (d, 7 = 7.2 Hz, 1H), 5.19-5.22 (m, 1H), 4.22-4.27 (m5 2H), 3.90-4.12 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.03-2.40 (m, 9H), 1.93 (s, 6H), 0.87-1.03 (m, 12H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 806.4。 實例IX-IV :化合物503可根據以下流程製備：
1)BBra/DCM
Boc
2) Boc20 3) Tf20, TEA, DCM OTf
^ .v -NH Boc2Q λ ,、、\ TEA, DCli ,、、
152799.doc -445- 201130817
實例IX-V :化合物504可根據以下流程製備：
152799.doc -446- 201130817 實例IX-VI :化合物505可根據以下流程製備：
實例IX-VII :化合物506可根據以下流程製備：
152799.doc -447- 201130817 實例IX-VIII :化合物507可根據以下流程製備：
實例IX-VIV :化合物508可根據以下流程製備：
152799.doc -448- 201130817 第x部分 HCV複製子檢定 在37°C、5% C02下將含有整合有螢光素酶報導基因之 HCV複製子的Huh7細胞維持於含有10%熱滅活胎牛血清 (FBS ; Mediatech，Herndon, VA)、2 mM L-麵酿胺酸 (Cambrex Bioscience，Walkersville，MD)、1%非必需胺基 酸（Lonza，Walkersville，MD)、50 IU/mL 青黴素（Mediatech， Herndon，VA)、50 mg/mL鍵黴素（Mediatech，Herndon, VA) 及 0.5 mg/mL G418(Promega，Madison, WI)之杜氏改良伊格 爾培養基（Dulbecco's modified Eagle's medium/DMEM ; Mediatech，Herndon，VA)中。每 2-3 天以 1:3 或 1:4 再分細 胞。 檢定前24小時，收集含有亞基因組HCV複製子之Huh7細 胞，計數，且以每孔5000個細胞塗於Nunclon 96孔組織培 養板（ThermoFisher，Rochester, NY)中之 100 mL標準維持培 養基（上述）中且在上述條件下培育。為開始檢定，移除培 養基，且用90 mL缺乏G418之維持培養基置換。在兩個列 中用二甲亞砜（DMSO)將測試化合物連續稀釋3倍以測定各 EC5Q。用缺乏血清及G418之DMEM將此等化合物溶液稀釋 10倍。將10 mL含此等化合物溶液之培養基添加至兩個組 織培養板中。最終體積為1〇〇 μί，其中DMSO濃度為1%。 調整化合物濃度以適當地確定劑量反應曲線。典型連續稀 釋範圍為100 mM至1.69 ηΜ最終濃度至1 ηΜ至16.9 fM最 終。在37°C下培育培養板約48小時。
S 152799.doc •449- 201130817 培育後，自兩個培養板中之一個移除培養基且使用 Bright-Glo螢光素酶檢定套組（Promega，Madison，WI)根據 製造商之說明書量測複製子-報導基因螢光素酶活性。使 用XLfit軟體（IDBS Inc.，Guildford, UK)使螢光素酶活性相 對於化合物濃度之對數的半對數圖擬合4-參數邏輯函數以 測定EC50。 表20 :活性實例。 化合物 EC50 nM 101 Β 102 Β 103 Β 104 Β 201 C 202 C 203 C 204 Β 205 A 206 C 207 C 208 C 209 C 210 A 211 C 212 C 214 B 216 C 217 C 221 C 222 C 301 c
152799.doc -450- 201130817
302 C 303 B 304 C 305 A 306 C 307 C 308 C 309 C 310 C 311 C 312 C 314 C 315 C 323 C 324 C 325 C 326 A 327 C 328 C 329 C 330 C 401 C 402 C 403 C 418 C 419 C 420 c
A指示EC5〇大於100 nM B指示EC5〇介於10 nM與100 nM之間 C指示EC5〇小於10 nM 152799.doc -451 -

Claims (1)

  1. 201130817 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式I之結構的化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：
    各R1係獨立地選自由以下組成之群 RlaC(=0)-及RlaC(=S)-; 氫、RlaS(02)-、 各RN系獨立地選自由以下組成之群：_c(R2a)2NR3aR3b、 院氡基院基、Cw烧基0C(=0)…Ci 6烧基0C(=0)Ci 6坑 基Cl-6烷基(:(=0)(^-6烷基、芳基、芳基（CH2)n_、芳基 ^ HAO-、芳基（CH=CH)m_、芳基烷基〇、芳基烷基、 芳基〇烷基、環烷基、（環烷基）(CH=CH)m_、（環烷基）烷 基、％烷基0烷基、雜環基、雜環基（CH=CH)m_、雜環 基烧氧基、雜環基烷基、雜環基〇烷基、羥基烷基、 R RdN_、ReRdN(CH2)n-、（ReRdN)(CH=CH)m-、（ReRdN) 152799.doc 201130817 烷基、（RcRdN)C(=0)-、視情況經至高9個齒基取代之 烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之cN6烷基，該芳基 及雜芳基各自視情況經以下基團取代：氰基、齒基、硝 基、羥基、視情況經至高9個函基取代之Cl_6烷氧基及視 情況經至高9個鹵基取代之(：丨_6烷基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中只<=及Rd各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、烷氧基C(=〇)_、c丨-6烷基、^ 6 烧基C(=〇)-、C〗·6烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=〇)_、芳基烷 基、芳基烷基C(=〇)-、芳基C(=0)-、芳基磺醯基、雜環 基貌基、雜環基院基c(=o)-、雜環基〇(=〇)_、（wn)烧 基、（ReRfN)烷基 c(=0)-及（ReRfN)C(=〇)-，其中芳基烷 基、芳基烷基C(=〇)-、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)_ 之烷基部分各自視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中 芳基烷基、芳基烷基(：(=〇)·、芳基c(=〇)·及芳基磺醯基 之务基。卩为，及雜環基院基、雜環基院基c( = 〇)_及雜環 基C(=〇)-之雜環基部分各自視情況經至高3個各自獨立 地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、齒基、硝 基、視情況經至高9個卣基取代之C〗·6烷氧基及視情況經 至高9個函基取代之Cl-6烷基； 各ReRfN係獨立地經選擇，其中各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、Ci —烷基、芳基、芳基烷基、 環烷基、（環烷基）烷基、雜環基、雜環基烷基、（RXRyN) 烷基及（RxRyN)C(=〇>; 各RxRyN係獨立地經選擇，其中RX及Ry各自獨立地選 152799.doc -2- 201130817 自由以下組成之群：氫、垸基〇c(=o)-、Cl.6烧基、Cl.( 烧基c(=o)·、芳基、芳基烷基、環烷基及雜環基； 各C(R2a)2係獨立地經選擇，其中各R2a係獨立地選自 由以下組成之群：氫、視情況經至高9個鹵基取代之Cl_6 烧基芳基（CH2)n-及雜芳基（CH2)n_，該芳基及雜芳基各 自視情況經以下基團取代：氰基、齒基、硝基、羥基、 視情況經至高9㈣基取代之c丨成氧基及視情況經至高
    9個鹵基取代之C〗·6院基，或c(R2a)2為 各R3a係獨立地選自由以τ組成之群：氫及視情況經取 代之CN6烷基； 各R3b係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 C,-6烷基、雜芳基、_(CH2)nC(=〇)NR4aR4b、（CH2)nC(=〇)〇RSa 及_(CH2)nC(=0)R6a，該雜芳基視情況經以下基團取代： 氰基、齒基、硝基、羥基、視情況經至高9個齒基取代 之Cw烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之Gy烷基； 各R4aR4bN係獨立地經選擇，其中R4a及各自獨立地 選自由以下組成之群··氫、視情況經取代之Ci6烷基及 芳基（CH2)n-; 各RSa係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Cb6烷基及芳基（CH2)n·; 各R6a«立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Ci.6院基及芳基（CH2)n-; I52799.doc 201130817 X1 為（C(R2)2)q、
    ，或X1不存在； Y1係選自 0(氧）、s(硫）、s(0)、S02、NR2及 C(R2)2， 其限制條件為當X1不存在時，Y1為C(R2)2 ;
    ，或X2不存在； X2為(C(R2)2)q、'. Y2係選自 0(氧）、s(硫）、S(o)、S02、NR2及 C(R2)2， 其限制條件為當X2不存在時，Y2為C(R2)2 ; 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之 群：氫、C〗_6烷氧基、Cw烷基、芳基、鹵基、羥基、 R RbN-及視情況經至高9個鹵基取代之Ci 6烷基，或視情 況2個相鄰R2與其所連接之碳一起為視情況經至高2個c 烷基取代之稠合3員至6員碳環； 各Z係獨立地經選擇’其中z係選自由以下組成之群： 〇(氧）及CH2，或Z不存在； 各A係獨立地選自由以下組成之群：cr3及n(氮）； 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氩、Ci6烷氧 基、CN6烷基OCu烷基、CV6烷基〇(：(=〇)_、芳基烷基 0C(=0)-、-COOH、_ 基、羥基、RaRbN_、（RaRbN)烷 基、（RaRbN)C(=0)-、視情況經至高9個_基及至高5個 羥基取代之CN6烷基；
    152799.doc 201130817 -C(=〇)(CH2)mOC(=0)-、_c(CF3)2nR2c 及 各X3係獨立地選自由以下組成之群：Nh、NC丨6 p 基、〇(氧）及S(硫）； 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、C16燒式 0C(=0)-、芳基烷基 〇c(=0)-、-COOH、（RaRbN)C(=〇)”
    二烧基矽烷基烷基〇烷基及視情況經至高9個函基取代之 Cw烷基； *RaRbN係獨立地經選擇’其中Ra及Rb各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、C2·6烯基及(：丨_6烷基； 各m獨立地為1或2 ; 各η獨立地為〇、1或2 ; 各ρ獨立地為1、2、3或4 ; 各q獨立地為1、2、3、4或5 ;
    各r獨立地為〇、1、2、3或4; B為稠合之視情況經取代之飽和或不飽和3員至7員碳 環、稠合之視情況經取代之飽和或不飽和3員至7員雜 環、或稠合之視情況經取代之5員或6員雜芳環，其各自 視情況經一或多個R4取代；且 各R4係獨立地選自由以下組成之群：〇16烷氧基、Ch 烷基OCu烷基、cu6烷基0C(=0)-、芳基烷基〇c(=〇)_ 、-COOH、鹵基、c】.6齒烷基、羥基、RaRbN_、（RaRbN) 152799.doc 201130817 烷基、（R RbN)C(=〇)-、視情況經至高9個鹵基及至高5 個羥基取代之Ci 0烷基，或視情況兩個偕位r4一起為側 氧基（0X0); 其限制條件為該化合物不具有以下結構：
    2.如請求項1之化合物， 其中： 各R1係獨立地選自由以下組成之群：氫及Rlac(=〇)_以 及 RlaC(=S)-; 各R係獨立地選自由以下組成之群：_C(R2a)2NR3aR3b、 烷氧基烷基、Cl-6烷基〇(：(=〇)_、Ci6烷基〇c(=〇)Ci6烷 基、Cb6烧基c(=〇)Cl-6院基、芳基、芳基（CH=CH)m·、 芳基烷基〇-、芳基烷基、芳基〇烷基、環烷基、（環烷 基）(CH-CH)m-、（環烷基）烷基、環烷基〇烷基、雜環 基、雜環基（CH=CH)ni-、雜環基烷氧基、雜環基烷基、 雜環基Ο烷基、羥基烷基、WN_、（ReRdN)(cH=cH、_ 、（RcRdN)烷基、（ReRdN)C(=0)…視情況經至高5個_基 取代之C〗·6烷氧基及視情況經至高5個_基取代之烷 基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中Re&Rd各自獨立地選 152799.doc •6· 201130817 自由以下組成之群：氫、烷氧*c(=0)_、c丨_6烷基、Cw 烷基C(=0)-、Cw烷基磺醯基、芳基烷基0C(=0)_、芳基烷 基、芳基烷基(：(=0)-、芳基c(=0)_、芳基磺醯基、雜環 基烷基、雜環基烷基C(=0)-、雜環基c(=〇)-、（ReRfN)烷 基、（ReRfN)烷基 c(=〇)-及（ReRfN)C(=0)_，其中芳基烷 基、芳基烷基C(=〇)-、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)_ 之烷基部分各自視情況經一個ReRfN-基團取代；且其中 芳基烷基、芳基烷基c(=〇)·、芳基c(=〇)及芳基磺醯基 之芳基部分，及雜環基烷基、雜環基烷基c(=〇)_及雜環 基c(=0)-之雜環基部分各自視情況經至高3個各自獨立 地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、自基、硝 基：視情況經至高5個齒基取代之Ci6院氧基及視情況經 至咼5個函基取代之c丨_6炫基； #各1^係、獨立地選自由以下組成之群：A、Ci 6烧基、 芳基（CH2)n-及雜芳基（CH2)n_ ; 各R3a係獨立地選自由以下組成之群：氫及‘烷基； 各R3b係獨立地選自由以下組成之群：Ci成基、_(cH2乂c ()NR R ' -(CH2)nC(=0)〇R5a^.(CH2)nC(=〇)R6a . 各R4aR4b_獨立地經選擇，其中R4a及R4b各自獨立地 選自由/下組成之群：氫、Cl4基及芳基(Cl; 各獨立地選自由以下組成之群：c“6烷基及芳基 (CH2)n-; 二“係獨立地選自由以下組成之群：。丨6烧基及芳基 152799.doc 201130817 X1為c(r2)2，或X1不存在； 其限制 其限制 Y1 係選自 〇(氧）、S(硫）、S(O)、S〇jC(R2)2 , 條件為當X1不存在時，Y1為C(R2)2 ; X2為c(r2)2，或X2不存在； Y2係選自 〇(氧）、S(硫）、S(o)、S〇aC(R2)2， 條件為當X2不存在時，γ2為c(r2)2 ; 各X係獨立地選自由以下組成之群：、〇(氧）及 S(硫）；
    RaRbN-及視情況經至高5個鹵基取代之q·6烷基，或視情 況2個相鄰R2與其所連接之碳一起為視情況經至高2個 烧基取代之稍合3員至6員碳環；
    各R3係獨立地選自由以下組成之群：氩、CM烷氧 基 Cl-6统基〇Ci_6烧基、Ci.6烧基〇C( = 〇)_、芳基烧其 〇C( = 〇)-、-COOH、齒基、羥基' RaRbN_、（……州烷 基、（RaRbN)C(=0)-、視情況經至高5個齒基及至高5個 羥基取代之(：丨_6烷基； 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、C16院基 0C(=0)-、芳基烷基〇c(=〇)-、-COOH、（RaRbN)C(=0)·、 二院基石夕烧基烧基〇烧基及視情況經至高5個齒基取代之 152799.doc 201130817 C 1 ·6烧基；且 各R4係獨立地選自由以下組成之“院氧基、Cl 院基oc“燒基、Cl.6炫基oc㈣卜芳基烧基〇c(， c〇〇H、函基、（^.6 鹵院基 n RaRbN_、 烧基、WN)C(哪、視情況經至高5個齒基及至高5 個經基取代之C,.6烧基，或視情況兩個偕位r4 — 氧基。
    3.如請求項1之化合物 其中：
    各X係獨立地選自由以下組成之群：Ch、〇R4及 N(氮）；且 各Y係獨立地選自由以下組成之群：CH2、.CHR4、 C(R4)2、NR4、〇(氧）及 S(硫）。 4_如請求項1之化合物，其中各z均不存在。 5·如請求項1之化合物，其具有式la之結構， 152799.doc 201130817
    或其醫藥學上可接受之鹽。 6.如請求項5之化合物，其具有式lb之結構，
    A^A II I A\^A
    lb XIN R1
    或其醫藥學上可接受之鹽。 I52799.doc • 10- 201130817 7. 8. 9. 如清求項6之化合物’其中各Ri為RlaC(=〇)-。 如吻求項7之化合物，其中各Rl!^-CHR2aNHR3b 如凊求項8之化合物，其中各Ru 各1^ a-C(=0)0Rs ;且 各R為Cw烧基。 10·如請求項1之化合物，其具有以下結構
    152799.doc 11 201130817
    201130817
    152799.doc •13- 201130817
    201130817
    152799.doc -15- 201130817
    152799.doc • 16- 201130817
    201130817
    152799.doc -18 - 201130817
    152799.doc • 19· 201130817
    152799.doc ·20· 201130817
    152799.doc -21 · 201130817
    152799.doc -22- 201130817
    152799.doc -23- 201130817
    152799.doc -24- 201130817
    Ό
    152799.doc -25- 201130817
    或其醫藥學上可接受之鹽。 11.如請求項1之化合物，其具有式Ic之結構，
    152799.doc -26· 201130817 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X4係獨立地選自由以下組成之群：CH、CR4及 N(氮）；且 各Y4係獨立地選自由以下組成之群：CH2、CHR4、 c(r4)2、NR4、〇(氧）及 S(硫）。 12·如請求項1之化合物，其具有式Id之結構，
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X4係獨立地選自由以下組成之群：CH、CR4及 N(氮）；且 各γ4係獨立地選自由以下組成之鮮：Ch2、CHR4、 C(r4)2、NR4、〇(氧）及 s(硫）。 13.如請求項1之化合物，其具有式Ie之結 152799.doc -27· 201130817
    Ie 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6為視情況經至高9個鹵基取代之C!-6烷基 14.如請求項1之化合物，其具有式If之結構， R2 -R2 X1 N- 、Z
    R1’ R2、Z—L1' 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 152799.doc -28- 201130817 R6為視情況經至高9個鹵基取代之Cl.6炫>基。 15. —種具有式II之結構的化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：
    各R1係獨立地選自由以下組成之群：氫及尺13(：(=〇)_以 及 RlaC(=S)-; 各1^係獨立地選自由以下組成之群：_c(R2a)2NR3aR3b、 烷氧基烷基、Cw烷基〇C(=0)_、Ci 6烷基〇c(=〇)Ci 6烷 基、Cw烷基cpcoc,·6烷基、芳基、芳基（CH2)n_、芳基 (CHAO-、芳基（CH=CH)m_、芳基烷基〇、芳基烷基、 方基〇烷基、環烷基、（環烷基）(CH=CH)m、（環烷基）烷 基、環烷基〇烷基、雜環基、雜環基（CH=CH)m_、雜環 基烷氧基、雜環基烷基、雜環基〇烷基、羥基烷基、 R R N- ' R RdN(CH2)n- > (RcRdN)(CH=CH)m- > (RcRdN) 152799.doc ·29· 201130817 烷基、（ReRdN)C(=0)-、視情況經至高9個齒基取代之Cl-6 烧氧基及視情況經至高9個鹵基取代之C】·6烷基，該芳基 及雜芳基各自視情況經以下基團取代：氰基、齒基、靖 基、羥基、視情況經至高9個鹵基取代之Cw烷氧基及視 情況經至高9個齒基取代之C]_6烷基； 各ReRd>Hf、獨立地經選擇，其中各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、烷氧基C(=0)·、c丨.6烷基、Ci 6 烷基C(=0)-、C,-6烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=〇)_、芳基烷 基、芳基烧基C(=〇)-、芳基c(=o)-、芳基磺醯基、雜環 基烷基、雜環基烷基c(=0)-、雜環基c(=〇)_、（ReRfN)烷 基、（R R N)烧基C(=0)-及（ReR/N^C^O)-，其中芳基烧 基、芳基烷基C(=〇)-、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)_ 之烷基部分各自視情況經一個WN_基團取代；且其中 芳基烷基、芳基烷基c(=0)_、芳基c(=0)_及芳基磺醯基 之芳基部分，及雜環基烷基、雜環基烷基c(=〇)_及雜環 基C (=0)-之雜環基部分各自視情況經至高3個各自獨立 地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、南基、硝 基、視情況經至高9個鹵基取代之Cl6烷氧基及視情況經 至高9個齒基取代之Cw烷基； 各ReRfN係獨立地經選擇，其中Re&Rf各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、Cw烷基、芳基、芳基烷基、 環烷基、（環烷基）烷基、雜環基、雜環基烷基、（RXRyN) 烷基及（RxRyN)C(=〇)-; 各WN係獨立地經選擇，其中RX&Ry各自獨立地選 152799.doc -30- 201130817 自由以下組成之群：氫、烧基oc(哪、烧基、烷基 c(-o)-、芳基、芳基烷基、環烷基及雜環基； 各C(R2a)2係獨立地經選擇’其中各R2a係獨立地選自 由以下組成之群：氫、視情況經至高9個鹵基取代之Ci-6 院基、芳基（CHA-及雜芳基（CH2)n_，該芳基及雜芳基各 自視情況經以下基團取代：氰基、齒基、硝基、羥基、 視情況經至高9個齒基取代之Ci6烷氧基及視情況經至高 会)。 9個鹵基取代之Ci·6烷基，或C(R2a)2* ; 各R係獨立地選自由以下組成之群：氣及視情況經取 代之Cu烷基； 各R係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Cl_6烷基、雜芳基、·(CHACPCONROr#、_(CH2)nC(=〇)〇R5a 及-(CH2)nC(=〇)R^ ’該雜芳基視情況經以下基團取代： 氰基、自基、硝基、經基、視情況經至高9個_基取代 之cv6烧氧基及視情況經至高9個自基取代之a·说基； 各R“R、係獨立地經選擇，其中及^各自獨立地 選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之CM烷基及 芳基（CH2)n-; 各RSa係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Cu烷基及芳基（CH2)n-; 各係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 cv6烷基及芳基（CH2)n-; 152799.doc •31· 201130817 X1 為（C(R2)2)q
    或X1不存在； γ 係選自 〇(氧）、s(硫）、s(0)、S02、NR2 及 C(R2)2 其限制條件為當X1不存在時，Y1為C(R2)2 ;
    X 為（C(R2)2)q、Hr ，或 χ2不存在； Υ2係選自 0(氧）、s(硫）、s(0)、S02、NR2及 C(R2): 其限制條件為當X2不存在時，γ2為c(r2)2 ; 各X6係獨立地選自由以下組成之群：N(氮）及CR8 ; 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之 群·氫、烷氧基、C!·6烷基、芳基、鹵基、羥基、 R R N-及視情況經至高9個鹵基取代之6烷基，或視情 況2個相鄰r與其所連接之碳一起為視情況經至高2個ο" 院基取代之稠合3員至6員碳環； 各RaRbN係獨立地經選擇，其中Ra&Rb各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、Cw烯基及Ci 6烷基； 各Z係獨立地經選擇，其中乙係選自由以下組成之群： 〇(氧）及CH2’或z不存在； 各A係獨立地選自由以下組成之群：CR3及N(氮” 各L1係獨立地選自由以下組成之：丨一、 v3 .R7 · 、 κι
    Η 、-C(-〇)(CH2)m〇C(=〇)-、_C(CF3)2NR2C 及 152799.doc -32- 201130817 各χ3係獨立地選自由以下組成之群：1^11、1^〇：1_6烷 基、〇(氧）及s(硫）； 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氳、Ci 6烷氧 基、Cw燒基OCw烧基、Ck烧基〇C( = 〇)_、芳基燒基 OC(=〇)-、-COOH、_ 基、羥基、RaRbN、（RaRbN)烷 基、（RaRbN)C(=0)-、視情況經至高9個_基及至高5個 羥基取代之Cw烷基； 各m獨立地為1或2 ; 各η獨立地為〇、1或2 ; 各Ρ獨立地為1、2、3或4 ; 各q獨立地為1、2、3、4或5 ; 各r獨立地為〇、i、2、3或4 ; 各R7係獨立地選自由以下組成之群：銳、Cl 6烧基 0C(=0)-、芳基烧基0C(=0)-、-COOH、（RaRbN)C(=0)_、 二院基石夕烷基烷基〇烷基及視情況經至高9個函基取代之 Ci-6烧基；且 各R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、Cl 6烧氧 基 C 1-6统基〇C 1 _6烧基、C 1.6烧基〇C( = 〇)-、芳基烧基 〇C(=0)-、_CO〇H、鹵基、羥基、RaRbN_、（RaRbN)烷 基、（RaRbN)C(=0)-、視情況經至高9個函基及至高5個 經基取代之C w烧基，或視情況兩個偕位R8 一起為側氧 基； 其中至少一個A為N(氮），或兩個X6均為N(氮）； 其限制條件為該化合物並非選自由以下組成之群： 152799.doc •33· 201130817
    152799.doc 34- 201130817
    Ph
    Ph
    Me02CHN Ph
    16.如請求項15之化合物， 其中： 各1^係獨立地選自由以下組成之群：_C(R2a)2NR3aR3b、 烷氧基烷基、Cw烷基〇C( = 〇)_、Cl_6烷基OCPCOCk烷 基、Cu烷基(:(=0)(^-6烷基、芳基、芳基（〔ΗβΗΚ·、 芳基烷基〇-、芳基烷基、芳基〇烷基、環烷基、（環烷 基）(CH=CH)m-、（環烷基）烧基、環烷基〇烷基、雜環 基、雜環基（CH=CH)m-、雜環基烷氧基、雜環基烷基、 雜％基0炫基、經基炫基、ReRdN-、（RcRdN)(CH=CH)m- 152799.doc -35- 201130817 、（RcRdN)烷基、（rCr〇n)c(=〇)·、視情況經至高5個鹵基 取代之C]·6烷氧基及視情況經至高5個_基取代之ci 6烷 基； 各獨立地經選擇，其中…及Rd各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、烷氧基C(=〇)-、Cw烷基、Cl-6 烷基c(=o)-、Cl·6烷基磺醯基、雜環基烷基、雜環基烷 基c(=o)-、雜環基c(=0)_、（ReRfN)烷基、（ReRfN)烷基 c(=o)-及（irRfN)c(=0)_，其中芳基烷基、芳基烷基 c(=o)-、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)_之烷基部分各籲 自視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中芳基烷基、芳 基院基(：(=〇)_、芳基c(=〇)_及芳基磺醯基之芳基部分， 及雜環基院基、雜環基烧基C(哪及雜環基C(哪之雜 環基部分各自視情況經至高3個各自獨立地選自由以下 、且士之群的取代基取代：氰基、鹵基、硝基、視情況經 至间5個函基取代之Cl.6烧氧基及視情況經至高5個齒基 取代之CN6烷基；
    各R 8係獨立地選自由 Γ 芳基（CH2)n_及雜芳基（CH2)n 各^係獨立地選自由以下組成之群：氫扣.6烧」 各^係獨立地選自由以下組成之群：Cl.6院基、-(C (=0帅“以、·咖⑽哪^及侧⑽,“ 各R、4bN係獨立地經選擇，其令R4a及R4b各自獨 選自由以下組成之群：氮、Ci6貌基及芳基仰心 各係獨立地選自由以下組成之群：Ci6烧基及 152799.doc •36- 201130817 (CH2)n-; 各^係獨立地選自由以下組成之群：。烧基 (CH2)n- ; ^ X1為C(R2)2，或χ1不存在； Y1係選自〇(氧）、s⑷、S⑼、s〇2及c(r2)2,其限制 條件為當X1不存在時，Y1為c(r2)2 ; X2為C(R2)2，或X2不存在；
    Y2係選自〇(氧）、s(硫）、_'8〇2及妳2)2，其限制 條件為當X2不存在時，Y2為c(r2)2 ; 各X3係獨立地選自由以下組成之群：NH、〇(氧）及 s(硫）； 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之 群：氫、Cw烷氧基、C〗·6烷基、芳基、齒基、羥基、 RaRbN-及視情況經至高5個齒基取代之Cie烷基，或視情 況2個相鄰R2與其所連接之碳一起為視情況經至高2個^_6 烷基取代之稠合3員至6員碳環； 各L1係獨立地選自由以下組成之群： N-^r7 〇 及Μ 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、Cl_6院氧 基、C!.6烧基〇Ci-6炫基、Ci-6院基〇〇( = 〇)-、芳基烧基 〇C(=0)-、-COOH、鹵基、經基、RaRi>N_、（RaRbN)烧 基、（RaRbN)C(=0)-、視情況經至高5個函基及至高5個 152799.doc -37- 201130817 羥基取代之cU6烷基； 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、Cu烷基 oc(=〇)·、芳基烧基0C(=0)-、-COOH、（RaRbN)C(=0)-、 三烧基矽烷基烷基〇烷基及視情況經至高5個函基取代之 Ci-6烧基；且 各R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、cN6烷氧 基、C〗.6貌基〇(^_6烧基、Ci.6烧基OC(=〇)-、芳基烧基 〇C(=〇)-、-COOH、鹵基、羥基、RaRbN_、（RaRbN)烷 基、（RaRbN)C(=0)-、視情況經至高5個鹵基及至高5個籲 經基取代之Cw烷基，或視情況兩個偕位R8 —起為側氧 基。. 17·如請求項15之化合物，其具有式Ila之結構，
    或其醫藥學上可接受之鹽。 152799.doc • 38- 201130817 18. 如請求項17之化合物 19. 如請求項18之化合物 其中各Z均不存在。 其具有式lib之結構，
    R1
    、X3
    R1 丫2_ Ν I X2 lib 或其醫藥學上可接受之鹽。 如》月求項19之化合物，其中各r1為Riac( = 〇)。 21.如4求項2〇之化合物，其中各Rla為_CHR2aNHR3b 22·如睛求項21之化合物，其中各]^!1為（^-6烷基； 各r3i^-c(=o)or5 ;且 各R為Cw烧基。 23 ·如睛求項15之化合物，其具有以下結構： 152799.doc •39- 201130817
    152799.doc -40- 201130817 24· —種具有式III之結構的化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： 各R1係獨立地選自由以下組成之群：氫及Rlac(=〇)_w 及RlaC(=S)·; 各R係獨立地選自由以下組成之群：_C(R2a)2NR3aR3b、 烷氧基烷基、c!.6烷基〇c(=o)-、Cl 6烷基0C(=0)Ci 6烷 基、Cu烷基CpCOCi·6烷基、芳基、芳基（CH2)n_、芳基 (CH2)nO·、芳基（CH=CH)m-、芳基烷基〇_、芳基烷基、 芳基〇烷基、環烷基、（環烷基）(CH=CH)m_、（環烷基）烷 基、環烷基0烷基、雜環基、雜環基（CH=CH)m_、雜環 基烧氧基、雜壞基烧基、雜環基〇烧基、經基烧基、 RcRdN-、ReRdN(CH2)n-、（ReRdN)(CH=CH)m-、（RcRdN) 烧基、（RcRdN)C(=0)-、視情況經至高9個鹵基取代之Cl 6 燒氧基及視情況經至高9個齒基取代之Cw烷基，該芳基 及雜芳基各自視情況經以下基團取代：氰基、函基、確 152799.doc • 41· 201130817 基、羥基、視情況經至高9個齒基取代之Ci·6烷氧基及視 情況經至高9個鹵基取代之C!·6院基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中RC及Rd各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、烷氧基c(=〇)…Ci 6烷基' Cw 烷基C(=〇)-、烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=〇)、芳基烷 基、芳基烷基C(=0)-、芳基c(=0)_、芳基磺醯基、雜環 基烷基、雜環基烷基C( = 〇)…雜環基CPO)-、（ReRfN)烷 基、（ReRfN)烷基 C(=0)_ 及（ReRfN)c(=〇)_ ,其中芳基烷 基、芳基烷基c(=o)·、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)_ 之烷基部分各自視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中 芳基烷基、芳基烷基C( = 0)_、芳基C(=〇)_及芳基磺醯基 之芳基部分，及雜環基烷基、雜環基烷基c( = 〇)_及雜環 基（：（=〇)-之雜環基部分各自視情況經至高3個各自獨立 地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、南基、硝 基二視情況經至高9個齒基取代之Cw烷氧基及視情況經 至高9個鹵基取代之Cn6烷基； 各ReRfNS獨立地經選擇，其中Re&Rf各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、〜烷基、芳基、芳基烷基、 袁烧基（環烧基）燒基、雜環基、雜環基貌基、（RXRyN) 烧基及（RxRyN)C(=〇)_ ; 各WN係獨立地經選擇，其中RX&Ry各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、c】6烧基〇c(=〇)、烧基、烷基 c( 〇)-、芳基、芳基烧基、環烧基及雜環基； 各C(R2a)2係獨立地經選擇，其中各RZa係獨立地選自 152799.doc • 42· 201130817 由以下組成之群：氫、視情況經至高9個_基取代之〇丨6 烷基芳基（CH2)n_及雜芳基（CH2)n-，該芳基及雜芳基各 自視情況經以下基團取代：氛基、南基、石肖基、經基、 視情況經至高9㈣基取代以⑽氧基及視情況經至高 9個齒基取代之C!·6烧基，或C(R2a)24 ;
    各R3a係獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取 代之Ci_6院基； 各R3b係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 CW烷基、雜芳基、·(CHACpqNVayb、_(CH2)nC(=⑺〇RSa 及-(CH2)nC(=〇)R^，該雜芳基視情況經以下基團取代： 氰基、齒基、硝基、羥基、視情況經至高9個_基取代 之匸！·6烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之C16烷基； 各11414|>>1係獨立地經選擇，其中R“及R4b各自獨立地 選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之Ci 6烷基及 芳基（CH2)n-; 各R5a係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 C】-6烷基及芳基（CH2)n-; 各R6a係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Cw烷基及芳基（CH2)n-; X1 為（C(R2)2)q
    或X1不存在； Y1係選自 〇(氧）、S(硫）、S(O)、S02、NR2及 C(R2)2， 其限制條件為當X1不存在時，Y1為C(R2)2 ; 152799.doc 201130817 X2為（C(R2)2)q
    ，或X2不存在； γ 係選自 0(氧）、s(硫）、s(0)、S〇2、NR2 及 C(R2)2， 其限制條件為當X2不存在時，Y2為c(r2)2 ; 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之 群.氫、C!·6烷氧基、C】·6烷基、芳基、鹵基、羥基、 RaRbN-及視情況經至高9個齒基取代之Ci 6烷基，或視情 况2個相鄰R與其所連接之碳一起為視情況經至高2個c 16 烷基取代之稠合3員至6員碳環； 各RaRbN係獨立地經選擇，其中Ra&Rb各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、C：2·6烯基及Ci 6烷基； 各Z係獨立地經選擇，其中z係選自由以下組成之群： 〇(氧）及CH2，或Z不存在； 各A係獨立地選自由以下組成之群：CR3及N(氮）； 各L1 ,獨立地選自由以下組成之群：丨一、
    NT Ο
    Η 、-C(-0)(CH2)m〇C(=〇)-、-C(Cf3)2NR2C 及 各X3係獨立地選自由以下組成之群：ΝΗ、NCw烷 基、〇(氧）及S(硫）； 各m獨立地為1或2 ; 各η獨立地為〇、1或2 ; 各ρ獨立地為1、2、3或4 ; 152799.doc 44- 201130817 各q獨立地為1、2、3、4或5 ; 各r獨立地為〇、1、2、3或4 ; 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷氧 基、烧基〇〇^·6烧基、Cu烧基〇c(=〇)_、芳基烧基 0C(=0)-、-COOH、齒基、羥基、RaRbN、（RaRbN)烧 基、（RaRbN)C(=0)-、視情況經至高9個自基及至高5個 羥基取代之C丨-6烷基；且 φ 各r7係獨立地選自由以下組成之群：氫、C〗·6烷基 〇C(=0)-、芳基烧基 〇c(=〇)-、-COOH、（RaRbN)C(=0)-、 二院基石夕烧基烧基〇烧基及視情況經至高9個齒基取代之 Ck烷基。 25.如請求項24之化合物， 其中： 各只“係獨立地選自由以下組成之群：_C(R2a)2NR3aR3b、 院氧基烷基、Ck烷基0C(=0)-、CN6烷基0(:(=0)(^-6烷 # 基、Ci-6烷基c(=o)cN6烷基、芳基、芳基（CH=CH)m_、 芳基烷基0-、芳基烷基、芳基〇烷基、環烷基、（環烷 基）(CH=CH)m-、（環烷基）烷基、環烷基〇烷基、雜環 基、雜環基（CH=CH)m-、雜環基烷氧基、雜環基烷基、 雜環基0烷基、羥基烷基、ReRdN-、（ReRdN)(CH=CH)m-、（RcRdN)烷基、（RcRdN)C(=〇)_、視情況經至高5個齒基 取代之C〗·6烷氧基及視情況經至高5個齒基取代之Cw烧 基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中及Rd各自獨立地選 152799.doc -45- 201130817 自由以下組成之群：氫、烷氧基C(=〇)-、c〗_6烷基、c! 烧基C(=0)_、烷基磺醯基、芳基烷基0C(=0)-、芳基烷 基、芳基烧基C(=〇)-、芳基c(=0)-、芳基磺醯基、雜環 基烷基、雜環基烷基c(=0)-、雜環基c(=0)-、（ReRfN)燒 基、（ReRfN)烷基 c(=0)-及（ReRfN)C(=0)·，其中芳基烧
    基、芳基烷基C(=〇)·、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)_ 之烷基部分各自視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中 芳基烷基、芳基烷基c(=0)_、芳基c(=0)及芳基磺醯基 之方基部分，及雜環基烷基、雜環基烷基c(=0)_及雜環 基c(=o)_之雜環基部分各自視情況經至高3個各自獨立 地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基齒基、石) 基二視情況經至高5個函基取代之Ci6烷氧基及視情況免 至高5個函基取代之Ci 6烷基； “各1^係獨立地選自由以下組成之群：氫、&统基、 芳基（CH2)n-及雜芳基（CIj2)n_ ; 各R3a係獨立地選自由以下組成之群：氫及基；
    各R3b係獨立地選自由以下組成之群：“烧基、· ㈣辣H(CH2)nC(=〇)〇RSa及侧2)nC(=〇)R6a ; 各係獨立地經選擇，其中R4a及R4b各自獨立地 選自由以下組成之群：氫、Cl.成基及芳基(Cl; 各W系獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Ci-6烷基及芳基（CH2)n-; 各R“«立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Ci-6烧基及芳基（cji2)n-; 152799.doc 46- 201130817 X1為C(R2)2，或X1不存在； Y1係選自〇(氧）、S(硫）、S(O)、302及(：(112)2，其限制 條件為當X1不存在時，Y1為c(r2)2 ; X2為C(R2)2，或X2不存在； Y2係選自〇(氧）、s(硫）、s(o)、so2及c(r2)2，其限制 條件為當X2不存在時，γ2為c(r2)2 ;
    各X3係獨立地選自由以下組成之群：NH、0(氧）及 s(硫）； 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之 群：氫、C〗·6烷氧基、c!_6烷基、芳基、鹵基、羥基、 RaRbN-及視情況經至高5個鹵基取代之6烷基，或視情 況2個相鄰R2與其所連接之碳一起為視情況經至高2個Cw 烧基取代之稠合3員至6員碳環； )各L係獨立地選自由以下組成之群
    各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci 6烷氧 土 Cl-6烷基0(：丨-6烷基、C丨-6烷基〇c(=〇)·、芳基烷基 C( 〇)-、-COOH、鹵基、羥基、RaRbN_、（RaRbN)烷 (R R N)c(=0)-、視情況經至高5個鹵基及至高5個 羥基取代之Ci6烷基；且 各R係獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci-6烷基 (0)、芳基烷基〇C(=〇)-、-COOH、（RaRbN)c(=C〇-、 152799.doc -47· 201130817 三烧基石夕烧基烧基0烧基及視情況經至高5個函基取代之 Ci-6炫•基。 26·如請求項24之化合物，其具有式Ilia之結構，
    或其醫藥學上可接受之鹽。 27. 如請求項26之化合物，其中各z均不存在。 28. 如請求項27之化合物，其具有式nib之結構，
    或其醫藥學上可接受之鹽。 152799.doc •48- 201130817 29. 如請求項28之化合物，其中各R1為RlaC(=0)-。 30. 如請求項29之化合物，其中各 31. 如請求項30之化合物，其中各只“為心^烷基； 各 1131>為-C(=0)0R5 ;且 各“為匕^烷基。 32.如請求項24之化合物，其具有以下結構：
    或其醫藥學上可接受之鹽。 ® 33. —種具有式IV之結構的化合物，
    152799.doc -49- IV 201130817 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： 各R係獨立地選自由以下組成之群：氮及Rlac(=〇)以 及 Rlac(=s)-; 各以8係獨立地選自由以下組成之群：_c(R2a)2NR3aR3b、 烷氧基烷基、&烷基〇c(=0)…Ci 6烷基〇c(=〇)Ci 6烷 基、c〗·6烷基c(=0)Cl_6烷基、芳基、芳基（cH2)n、芳基 (CH2)n〇-、芳基（CH=CH)m-、芳基烷基〇_、芳基烷基、 芳基Ο烷基、％烷基、（環烷基）(CH=CH)m、（環烷基）烷 基、環烷基Ο烷基、雜環基、雜環基（CH=CH)m_、雜環 基烷氧基、雜環基烷基、雜環基〇烷基、羥基烷基、 RcRdN-、WN(CH2)n_、（RcRdN)(CH=CH)m_、（RCRdN) 烷基、（R R N)c(=0)-、視情況經至高9個鹵基取代之ci 6 烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之Cl6烷基，該芳基 及雜芳基各自視情況經以下基團取代：氰基、自基、硝 基、羥基、視情況經至高9個鹵基取代之Cn6烷氧基及視 情況經至高9個鹵基取代之c,.6烷基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中Re及Rd各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、烷氧基c(=0)_、c丨·6烷基、Ci6 院基C(=〇)-、C!·6烷基績醯基、芳基烷基〇c(=〇)-、芳基院 基、芳基烷基C(=0)-、芳基c(=0)-、芳基磺醯基、雜環 基烧基、雜環基烧基C(=0)-、雜環基C(=〇)-、（ReRfN)烧 基、（ReRfN)烷基 c(=0)-及（ReRfN)C(=0)-，其中芳基院 基、芳基烷基C(=〇)-、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)_ 152799.doc •50· 201130817 之烷基部分各自視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中 芳基烷基 '芳基烷基C( = 〇)_、芳基C( = 〇)_及芳基磺醯基 之芳基部分，及雜環基烷基、雜環基烷基c( = 〇)_及雜環 基c(=0)-之雜環基部分各自視情況經至高3個各自獨立 地選自由以下组成之群的取代基取代：氰基、_基、硝 基、視情況經至高9個_基取代之Cw烷氧基及視情況經 至高9個鹵基取代之Ci 6烷基；
    各ReRfN係獨立地經選擇，其中…及Rf各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、Cl 6烷基、芳基、芳基烷基、 環烷基、（環烷基）烷基、雜環基、雜環基烷基、（RXRyN) 烷基及（RxRyN)C〇〇)_ ; 各RXRyN係獨立地經選擇，其中Rx及Ry各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、Ci 6烷基〇c(=〇)、Ci 6烷基、 Cw烷基C(=〇)-、芳基、芳基烷基、環烷基及雜環基； 各C(R2a)2係獨立地經選擇，其中各R2a係獨立地選自 由以下組成之群：氫、視情況經至高9個鹵基取代之CN6 烷基、芳基（CHA-及雜芳基（CH2)n_，該芳基及雜芳基各 自視情況經以下基團取代：氰基、函基、硝基、羥基、 視情況經至高9個齒基取代之Ci_6烷氧基及視情況經至高
    9個鹵基取代之Cu烧基，或c(R2a)2為 各R3a係獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取 代之Cw烷基； 各R係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 152799.doc •51· 201130817 C,.6烷基、雜芳基、_(CH2)nC(=〇)NR4aR4b、_(CH2)nC(=〇)〇R5a 及-(CH2)nC( = 〇)R“，該雜芳基視情況經以下基團取代： 氰基、齒基、硕基、經基、視情況經至高9個函基取代 之C!·6烧氧基及視情況經至高9個函基取代之c16院基； 各R4aR4bN係獨立地經選擇’其中r“及R4b各自獨立地 選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之c〗_6烧基及 芳基（CH2)n·; 各R5a係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 Cm烷基及芳基（CH2)n_ ; # 各係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之 c】.6烷基及芳基（CH2)n_ ;
    γ 係選自 0(氧）、s(硫）、s(0)、S〇2、NR2 及 C(R2)2 ’ 其限制條件為當χ1不存在時，γι為C(R2)，；
    γ2係選自0(氧）、s(硫） 、s(0)、s〇2、NR2及 C(R2)2， 限制條件為當X2不存在時，Y2為C(r2)2 ; 各R2係獨立地經選擇，其中r2係選自由以下組成之 群：氣、 Ci_6烷氧基、C,.6烷基、芳基、鹵基、 、芳基、函基、經基、
    烷基取代之稠合3員至6員碳環； ;取代之Cw烷基，或視情 起為視情況經至高：個匸“ 152799.doc -52- 201130817 各RaRbN係獨立地經選擇，其中Ra及Rb各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、CM烯基及C丨-6烷基； 各Z係獨立地經選擇’其中z係選自由以下組成之群： 〇(氧）及CH2，或z不存在； 各A係獨立地選自由以下組成之群：CR3及N(氮）； 各^係獨立地選自由以下組成之群： κ7Χ
    0 丨、-C(=〇)(CH2)m〇C(=〇)·、_C(CF3)2NR2c-及 各X3係獨立地選自由以下組成之群：NH、NCi_6烷 基、〇(氧）及s(硫）； L2係選自由以下組成之群：^卜⑺、#%。％)· 、-(CH2〇)-、_(CH2S)_、_(CH=CH)-、_(CH=N)、_NH_、 〇(氧）、s(硫）及-ch2·;
    L3係選自由以下組成之群S(硫）及-ch2-;
    、-(NR9)-、〇(氧）、 R9係選自由以下組成之群：氫及-c(=〇)R!)a ; 尺“係選自由以下組成之群：_NR9bR9C、·〇κ9(1、視情 況經至高9個函基取代之f1 签烷氧基、視情況經至高9個 卤基取代之C! .6烷基及視情況經取代之芳基； R9b係選自由以下組成之群：氫、視情況經至高9個齒 基取代之C ! _6烧基及視情況經取代之芳基； R9c係選自由以下組成之M βΌ _ Χ <群.視情況經至高9個鹵基取 152799.doc •53· 201130817 代之C 1 —烧基及視情況經取代之芳基； 1^9<1係選自由以下組成之群：視情況經至高9個鹵基取 代之ci·6烧基及視情況經取代之芳基； 各m獨立地為1或2 ; 各η獨立地為〇、1或2 ; 各Ρ獨立地為1、2、3或4; 各q獨立地為1、2、3、4或5 ; 各r獨立地為〇、1、2、3或4 ; 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、Cl-6烷氧 基、烷基oCu烷基、cN6烷基〇c(=〇)_、芳基烷基 〇C(-〇)-、_c〇〇h、齒基、經基、R*>RbN-、（RaRbN)烧 基、（RaRbN)C(=0)-、視情況經至高9個_基及至高5個 羥基取代之(^.6烷基；且 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、Cm燒基 OC( = 〇)·、芳基烷基 〇C(=〇)_、_c〇〇H、（RaRbN)c卜⑺^ 三烷基矽烷基烷基〇烷基及視情況經至高9個齒基取代 Cw烷基； ( 其限制條件為該化合物並非選自由以下組成之群.
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    152799.doc -57- 201130817
    152799.doc • 58 - 201130817
    152799.doc -59- 201130817
    152799.doc -60- 201130817
    152799.doc -61 · 201130817 〇K°
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    〇<〇
    152799.doc -62- 201130817 、Ph Me02CHN^ V=〇
    34.如請求項33之化合物， 其中： 各R係獨立地選自由以下組成之群：_C(R2a)2NR3aR3b、 烷氧基烷基、CN6烷基OC(=0)-、Ci 6烷基oc(=〇)Ci 6烷 基、CN6烷基c(=〇)C〗-6烷基、芳基、芳基（CH=CH)m_、 芳基烷基0·、芳基烷基、芳基〇烷基、環烷基、（環烷 基）(CH=CH)r、（環烷基）院基、環烷基〇烷基、雜環 基、雜環基（CH=CH)in-、雜環基烷氧基、雜環基烷基、 雜環基Ο院基、經基烧基、、（R<：RdN)(cH=CH) · 、（:RcRdN)烷基、（RCRdN)c(=0)_、視情況經至高5個画基 取代之C,-6烷氧基及視情況經至高5個鹵基取代之6烷 基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中Re及Rd各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、烷氧基c(=0)_、Ci 6烷基、Ci 6 烷基C(=〇)-、Cw烷基磺醯基、芳基烷基0C(=0)_、芳基烷 基、芳基烷基C(=〇)-、芳基(：(=〇)_、芳基磺醯基、雜環 基烧基、雜環基烷基c(=0)-、雜環基C(=0)…（ReRfN)院 基、（ReRfN)烷基 c(=0)-及（ReRfN)C(=0)-，其中芳基烧 152799.doc -63 - 201130817 基芳基燒基c(=〇)·、雜環基院基及雜環基烧基c卜〇卜 :烷基部分各自視情況經-個ReRfN-基團取代；且其中 方，貌基、方基絲C(=Q)、芳基c(=⑺及芳基續酿基 之芳基#刀，及雜環基貌基、雜環基烧基C(=0)-及雜環 基c( 〇)·之雜環基部分各自視情況經至高3個各自獨立 也選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、硝 基視It况經至南5個商基取代之Cu院氧基及視情況經 至高5個齒基取代之Ci6烷基； 一各RN系獨立地選自由以下組成之群：1、心烷基、 芳基（CH2)n-及雜芳基（CH2)n-; 各T係獨立地選自由以下組成之群：氫及一烧基； —各R3b_立地選自由以下組成之群：Ci_6烧基、_(CH似 (〇)NR R、_(CH2)nC(=〇)〇R5a及（cH2)nC(=〇)R“； 各R4aR4bN係獨立地經選擇，其中R4a及R4b各自獨立地 選自由以下組成之群··氮、6院基及芳基仰I ; 各R5as獨立地選自由以下組成之群：Ci 6烷基及芳基 (CH2)n.; 各只“係獨立地選自由以下組成之群：Ci 6烷基及芳基 (CH2)n- I χ1為C(r2)2，或X1不存在； Y 係選自 〇(氧）、s(硫）、S(O)、S〇2&c(R2)2，其限制 條件為當X1不存在時，Y1為C(R2)2 ; X2為C(R2)2，或X2不存在； Y係選自0(氧）、s(硫）、S(O)、S〇2及C(R2)2，其限制 152799.doc -64- 201130817 條件為當X2不存在時，Y2為C(R2)2 ; 各R2係獨立地經選擇，其中R2係選自由以下組成之 群’b氫、Cu烧氧基、Ci6烧基、芳基、函基、經基、 R R N-及視情況經至高5個鹵基取代之6烷基，或視情 況2個相鄰R2與其所連接之碳一起為視情況經至高2個Q 6 烧基取代之稍合3員至6員碳環； 各L1係獨立地選自由以下組成之群：
    R係選自由以下組成之群：_NR9bR9c、_〇R9d、視情 況經至高5個鹵基取代之Ci 0烷基及視情況經取代之芳 基； R係選自由以下組成之群：氫、視情況經至高5個鹵 基取代之Cw烷基及視情況經取代之芳基； R係選自由以下組成之群：視情況經至高5個齒基取 代之C1 _6炫基及視情況經取代之芳基； R係選自由以下組成之群：視情況經至高5個函基取 代之C1 —燒基及視情況經取代之芳基； 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、c丨·6烷氧 基、Cw烷基oCw烷基、Ck烷基〇c(=〇)-、芳基烷基 OC(-O)-、-COOH、自基、經基、RaRbN_、（RaRbN)燒 基、（RaRbN)C(=0)-、視情況經至高5個鹵基及至高5個 羥基取代之C,.6烷基；且 152799.doc •65· 201130817 各R7係獨立地選自由以下組成之群. π ·氧、c oc(=〇)-、芳基烷基 oc(=o)-、-COOH、元基 之 三院基石夕烷基烷基〇烷基及視情況經至高5個齒基取代、 Cj-6烷基。 35. 36. 如請求項33之化合物，其中各z均不存在。 如請求項35之化合物，其具有下式：
    152799.doc • 66 - 201130817
    AwA N=( R2 IVc
    J?VR1 Αχ ,或其醫藥學上可接受之鹽。 .°月求項36之化合物，其中各…為Rlac(=〇)_。 月求項37之化合物’其中各厌“為_cHR2aNHR3b。 39.如請求項38之化合物，其中各R2»為Cl-6烷基； 各 RH為-C(=0)0Rs ;且 各^為^：“烷基。
    4〇·如請求項33之化合物，其具有以下結構：
    152799.doc 67 201130817
    152799.doc -68 - 201130817
    152799.doc -69· 201130817 41
    或其醫藥學上可接受之鹽。 •一種具有式V之結構的化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽 其中： 氫及RlaC(=0)-以 各R1係獨立地選自由以下組成之群 及 RlaC(=S)-; 各R係獨立地選自由以下組成之群：-C(R2a)2NR3aR3b、 烷氧基烷基、Cl-6烷基〇C(=0)-、Cu烷基〇C(=0)Ci-6烷 152799.doc 201130817 基、Cw烷基(2(=0)(^-6烷基、芳基、芳基（CH2)n·、芳基 (CH2)nO-、芳基（CH=CH)m-、芳基烷基〇_、芳基烷基、 芳基Ο烷基、環烷基、（環烷基）(CH=CH)m-、（環烷基）烷 基、環烷基0烷基、雜環基、雜環基（CH=CH)m-、雜環 基烧氧基、雜環基烧基、雜環基〇烧基、經基烧基、 RcRdN-、ReRdN(CH2)n-、（ReRdN)(CH=CH)m-、（ReRdN) 烷基、（ReRdN)C(=0)-、視情況經至高9個齒基取代之Cl 6 • 烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之Cl_6烷基，該芳基 及雜芳基各自視情況經以下基團取代：氰基、函基、硝 基、羥基、視情況經至高9個鹵基取代之Cw烷氧基及視 情況經至高9個鹵基取代之Cu烷基； 各ReRdN係獨立地經選擇，其中Re及Rd各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、烧氧基C(=〇)_、c丨-6烧基、Cj.6 烧基C(=〇)-、Cu烧基確醯基、芳基烧基〇c(=〇)_、芳基烧 基、芳基烷基C(=〇)-、芳基C(=0)_、芳基磺醯基、雜環 # 基烷基、雜環基烷基c(=0)-、雜環基C(=0)-、（ReRfN)烷 基、（ReRfN)烷基 c(=〇)-及（ReRfN)C(=0)-，其中芳基烷 基、芳基烧基C(=〇)_、雜環基烷基及雜環基烷基c(=0)_ 之烷基部分各自視情況經一個ReRfN_基團取代；且其中 方基烷基、芳基烷基c(=〇)_、芳基c(=〇)·及芳基磺醯基 之芳基部分’及雜環基烷基、雜環基烷基C(=0)_及雜環 基c(=0)-之雜環基部分各自視情況經至高3個各自獨立 也選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、函基、硝 基、視情況經至高9個齒基取代之Cw烷氧基及視情況經 152799.doc -71- 201130817 至高9個齒基取代之Cl 6烷基； 各ReRfN係獨立地經選擇，其中！^及Rf各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、Cl_6烷基、芳基、芳基烷基、 環烷基、（環烷基）烷基、雜環基、雜環基烷基、（RXRyN) 烷基及（RxRyN)C(=C〇-; 各RxRyN係獨立地經選擇，其中RX及Ry各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、C丨·6烷基0C(=0)-、C丨_6烷基、 C〗·6烷基C(=0)·、芳基、芳基烷基、環烷基及雜環基； 各C(R2a)2係獨立地經選擇，其中各Rh係獨立地選自 由以下組成之群：氫、視情況經至高9個鹵基取代之Cw 烷基、芳基（CHA-及雜芳基（CH2)n·，該芳基及雜芳基各 自視情況經以下基團取代：氰基、_基、硝基、羥基、 視情況經至高9個齒基取代之Ci 0烷氧基及視情況經至高
    9個鹵基取代之Cw烷基，或c(R2a)2為、 .
    代之c丨·6烷基；
    之Cw烷氧基及視情況經至高9個齒基取代之cw烷基，·
    152799.doc •72- 201130817 芳基（CH2)n-; 各RSa係獨立地選自由以下組成之群 Cn6烷基及芳基（CH2：)n_ ; 各R6a係獨立地選自由以下組成之群 視情況經取代之 Ci-6院基及芳基（cH2)n_ ; 視情況經取代之
    Xl為（C(R2)2)q、.' wr ’ 或X1 不存在； γ 係選自 0(氧）、3(硫）、s(〇)、s〇2、nr2 及 c(r2)2 其限制條件為當X1不存在時，γΐ為C(r2)2 ;
    χ2為（C(R2)2)q、Y wr ，或X2不存在；Y 係選自 〇(氧）、S(硫）、s(〇)、S〇2、NR2 及 C(R2)2， 其限制條件為當χ2不存在時，γ2為c(r2)2 ; 各R2係獨立地經選擇，其中r2係選自由以下組成之 群3 b氮、Cl-6垸氧基、Cl-6烧基、芳基、自基、羥基、 R R N及視情況經至高9個_基取代之烧基，或視情 個相鄰R與其所連接之碳一起為視情況經至高2個〔Μ 烷基取代之稠合3員至6員碳環； R N係獨立地經選擇，其中尺3及Rb各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、。2-6烯基及Cu烷基； 各1係獨立地選自由以下組成之群：cr3及N(氮）； 各L係獨立地選自由以下組成之群：
    152799.doc 73- 201130817
    c(=〇)(CH2)m〇c(=0)·、_C(CF3)2NR: NH、NCu烷 各x3係獨立地選自由以下組成之群 基、〇(氧）及s(硫）； L4係選自由以下組成之群：
    -nh-、〇(氧）、 :〇(氧）、s(硫）、 L5係選自由以下組成之群 及-(CH=CH)-; 各Xs係獨立地選自由以下組成之群 S(硫）及-CH2-， 各Vs係獨立地選自由以下組成之群 S(o)、S〇2、NR2及 C(R2)2 ; 152799.doc •74· 201130817 各m獨立地為1或2 ; 各η獨立地為0、1或2 ; 各ρ獨立地為1、2、3或4 ; 各q獨立地為1、2、3、4或5 ; 各r獨立地為〇、1、2、3或4 ; 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、C! 6烧氧 基、Ci-6烧基〇Ci_6烧基、Ci-6烧基〇C( = 〇)-、芳基院基 〇C(=0)-、-COOH、鹵基、羥基、ftaRbN_、（RaRbN)烷 基、（RaRbN)C(=0)-、視情況經至高9個函基及至高5個 羥基取代之CN6烷基；且 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci·6燒基 〇C(=〇)·、芳基烷基 〇c(=〇)_、_c〇〇H、（RaRbN)c卜…、 二烷基矽烷基烷基〇烷基及視情況經至高9個南基取代之 Ci-6烷基； 其限制條件為該化合物並非選自由以下組成之群：
    152799.doc 75- 201130817
    152799.doc 76- 201130817
    152799.doc 77- 201130817
    152799.doc ·78· 201130817
    201130817
    152799.doc 80· 201130817
    152799.doc 81 201130817
    152799.doc -82- 201130817
    201130817
    152799.doc •84- 201130817
    152799.doc -85- 201130817
    152799.doc -86 - 201130817 McOCHN Ο
    152799.doc 201130817
    152799.doc -88- 201130817
    152799.doc -89- 201130817
    152799.doc •90- 201130817
    152799.doc -91 201130817
    Η
    152799.doc -92- 201130817
    152799.doc •93- 201130817 Η
    152799.doc -94. 201130817
    152799.doc •95- 201130817 Me02CHN
    Μθ〇2〇ΗΝ
    >r
    152799.doc • 96· 201130817
    Me02CHN
    Ο
    42.如請求項41之化合物，
    其中： 各R係獨立地選自由以下紐士 卜 且成之群：-C(R2a)2NR3aR3、 Ck烷基ocw院基、Cl 6燒基〇c(=〇) 、^ 6炫基 OCpCOCu烧基、Ck烷基¢:(=0)(^-6烷基、芳基、芳基 (CHsCH)™-、芳基烧基〇-、芳基炫基、芳基〇院基、環烷 基、（環烷基）(CH=CH)m-、（環烷基）烷基、環烷基0烷基、 雜環基、雜環基（CH=CH)m-、雜環基烷氧基、雜環基烷 基、雜環基0烷基、羥基烷基、WN-、（R<：RdN) (CH=CH)m·、（RcRdN)烷基、（RCRdN)C(=0)、視情況經 152799.doc ·97· 201130817 至南5個函基取代之Cl·6烷氧基及視情況經至高$個鹵基 取代之C丨·6烷基； 各R R Ν係獨立地經選擇，其中…及Rd各自獨立地選 自由以下組成之群：氫、烷氧基c(=o)·、C卜6烷基、Cw 烷基C(=0)-、Cw烷基磺醯基、芳基烷基〇c(=〇)_、芳基烷 基、芳基烷基(：(=〇)-、芳基c( = 〇)_、芳基磺醢基、雜環 基烷基、雜環基烷基c(=0)_、雜環基c(=0)、（ReRfN)烷 基、（ReRfN)烷基C(=〇)_及（ReRfN)c(=〇)，其中芳基烷 基、芳基烷基(：(=〇)-、雜環基烷基及雜環基烷基c(=〇)_ 之烷基部分各自視情況經一個ReRfN-基團取代；且其中 芳基烷基、芳基烷基c(=〇)_、芳基c(=〇)及芳基磺醯基 之芳基邓刀，及雜環基烷基、雜環基烷基c(=〇)_及雜環 基C(-O)-之雜環基部分各自視情況經至高3個各自獨立 地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、函基、石肖 基:視情況經至高5㈣基取代之Ci·成氧基及視情況經 至高5個鹵基取代之Ci 6烷基； 广2a係獨立地選自由以下組成之群：氫、c“烷基、 芳基（CH2)n-及雜芳基（CH2)n_ ; 各R3a係獨立地選自由以下組成之群：氫及C丨·6烷基； 各^係獨立地選自由以下組成之群：C】.6烧基、_(CH2)nC (=〇)ΝΓΓ ' '(〇Η2)η(：(=0)οκ5^·(^2)η〇(=〇)κ-; 各RH係獨立地經選擇，其中R4a及R4b各自獨立地
    自由以下組成之群：氫、Ci-6烷基及芳基(CH2)n-; 各RSa係獨立地選自由以下組叙群：•成基及芳基 I52799.doc •98· 201130817 ^^2)η.； 各只“係獨立地選自由以下組成之群：Cl-6烷基及芳義 (CH2)n.; " X1為C(R2)2，或χΐ不存在； γ1係選自 〇(氧）、S(硫）、s(o)、S0^c(r2)2,其限制 條件為當X1不存在時，γ1為c(r2)2 ; X2為c(r2)2，或X2不存在； Y 係選自 〇(氧）、s(硫）、S(o)、s〇2&c(R2)2，其限制 條件為當χ2不存在時，γ2為c(r2)2 ; 各X3係獨立地選自由以下組成之群：NH、〇(氧）及 s(硫）； 各R2係獨立地經選擇，其中r2係選自由以下組成之 群：氫、k燒氧基、Cl_6统基、芳基、齒基、經基、 Wn-及視情況經至高5㈣基取代之基，或視情 況2個相鄰R2與其所遠桩 接之反一起為視情況經至高2個Cu 烷基取代之稠合3員至6員碳環； 各L1係，立地選自由以下組成之群：
    152799.doc -99- 201130817 各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、Cl_6炫氧 基、Ci-6烧基〇Ci.6烧基、Cw烧基〇C( = 〇)_、芳基院基 0C( = 0)-、_C〇〇H、鹵基、經基、RaRbN_、（RaRbN)坑 基、（RaRbN)C(=0)-、視情況經至高5個_基及至高5個 經基取代之Cw烷基；且 各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、C丨·6燒基 〇C(~〇)-、芳基炫基 0C(=0)-、-COOH、（RaRbN)C(=〇)-、
    一烧基妙烧基烧基〇烧基及視情況經至高5個函基取代之 C 1-6燒基。 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 如凊求項41之化合物，其中各R1為RlaC(=〇)-。 如請求項43之化合物’其中各Rls^-CHR2aNHR3b。 如請求項44之化合物，其中各只2-為Ci6烷基； 各R3b為-C(=0)0R5 ;且 各R為Cw烧基。
    如請求項41之化合物 其中;L4為
    如請求項41之化合物，其中 如請求項41之化合物，其中l4為ΗΧΧΗ。 152799.doc •100· 201130817 5 0.如請求項41之化合物，其中L4為
    51.如請求項41之化合物， 52.如請求項41之化合物，其中L4為 ^ Η
    53.如請求項46至52中任一項之化合物，其中L5為 為-(CH=CH)-。 56.如請求項46至52中任一項之化合物，其中各L: 丨Λ弋 57.如請求項41之化合物，其具有下式：
    α •R1 Va HN^O
    ΟγΝΗ
    152799.doc -101 - 201130817 或其醫藥學上可接受之鹽。 5 8.如請求項41之化合物，其具有下式： Vb
    或其醫藥學上可接受之鹽。 5 9.如請求項41之化合物，其具有下式： Vc
    或其醫藥學上可接受之鹽。 60.如請求項41之化合物，其具有下式： 152799.doc -102- 201130817
    或其醫藥學上可接受之鹽。 61.如請求項41之化合物，其具有式Vf之結構：
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6為視情況經至高9個鹵基取代之Cw烷基。
    62. 如請求項41之化合物，其中L4為 63. 如請求項46至52或62中任一項之化合物，其 152799.doc •103- 201130817
    64.如請求項46至52或62中任一項之化合物， 其中各L1為
    中一個L1為 65.如請求項46至52或62中任一項之化合物，其
    66.如請求項46至52或62中任一項之化合物 ，其中L5為
    67.如請求項41之化合物，其具有以下結構：
    152799.doc -104- 201130817
    。、/NH
    152799.doc -105- 201130817
    152799.doc -106· 201130817
    HN
    HN
    C^NH Ph
    o
    152799.doc -107- 201130817
    Ph
    Ph
    Ph
    152799.doc -108- 201130817
    152799.doc -109- 201130817
    152799.doc •110· 201130817
    152799.doc -Ill - 201130817
    152799.doc 112· 201130817
    152799.doc •113- 201130817
    I52799.doc -114- 201130817
    152799.doc -115- 201130817
    152799.doc -116- 20113°817
    SV 丫
    .m- l52799.d〇c 201130817
    152799.doc 201130817
    sc丹酋樂学上可接受 认-種醫藥組合物，其包含醫 請求項K賦形劑及女 。月承項1至67中任一項之化合物。 09. 一種如請求項1至 T 1 項之化合物或如請求頂68戈 組合物的用途，其係 α 丹係用於製ie用以治療Hc ν感之 物。 ^ 其中向罹患C型肝炎感染之個體投 70.如睛求項69之用途 與該藥物。 71.「：如請求項!至67"壬一項之化合物或如請求項⑼之 0物的用途，其係用於製造用以治療肝臟纖維化之藥 物。 、 72.如吻求項71之用途，其中向罹患c型肝炎感染之個體投 152799.doc •119- 201130817 與該藥物》 73, 一種如請求項丨至67中任一項之化合物或如請求項68之 組合物的用途，其係用於製造用以提高患有c型肝炎病 毒感染之個體之肝功能的藥物。 74·如請求項73之用途，其中向罹患c型肝炎感染之個體投 與該藥物。
    152799.doc 120. 201130817 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    Π 152799.doc 201130817 X R2 X'1 丫 R2 Ri R2 Z，L1、z
    152799.doc
TW099144672A 2009-12-18 2010-12-17 Ｃ型肝炎病毒複製之新穎抑制劑 TWI543976B (zh)

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