CN108904496B - 用于治疗丙型肝炎感染的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物组合物和单位剂型，所述组合物和单位剂型包含治疗有效量的KW136(N‑[(2S)‑1‑[(2S)‑2‑{4‑[7‑(4‑{2‑[(2S)‑1‑[(2S)‑2‑[(甲氧基羰基)氨基]‑3‑甲基丁酰基]吡咯烷‑2‑基]‑1H‑咪唑‑4‑基}苯基)‑2H‑1,3‑苯并二恶茂‑4‑基]‑1H‑咪唑‑2‑基}吡咯烷‑1‑基]‑3‑甲基‑1‑氧代丁烷‑2‑基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐，式II)和至少一种药学上可接受的赋形剂，以及用于制备所述药物组合物和单位剂型的方法。

Description

用于治疗丙型肝炎感染的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体公开了一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物组合物和单位剂型，以及用于制备所述药物组合物和单位剂型的方法。

背景技术

C型肝炎病毒(HCV)感染是美国最常见的慢性血源性感染。尽管新的感染数量已经下降，但是慢性感染的负担仍然是大量的，据疾病控制中心估计，美国存在三百九十万感染者(1.8％)。慢性肝病在美国成人死亡诱因中排第十位，并且每年引起约25,000人死亡，或为全部死亡的约1％。研究表明40％的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8,000-10,000人死亡。HCV-相关的末期肝病是成年人中最常见的肝移植指征。

在过去的十年内，慢性C型肝病的抗病毒治疗已经快速发展，从治疗效果中已看出有显著的改善。然而，即使使用聚乙二醇修饰的(pegylated)IFN-α加三唑核苷进行联合治疗，也有40％至50％的患者治疗失败，即，他们是无应答者或复发者。这些患者目前没有有效的治疗替换方案。特别地，在肝活组织检查上患有晚期纤维化或肝硬化的患者处于发展晚期肝病并发症的巨大危险中，以及处于肝细胞癌的显著增加的危险中，其中所述并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病变和渐进性肝衰竭。

慢性HCV感染的高度流行对美国慢性肝病的未来负担具有重要的公共健康影响。来自国家健康与营养调查(NHANES III)的数据表明，从20世纪60年代末期到20世纪80年代早期，新的HCV感染发生比率大幅增加，特别是在20至40岁的人群中。估计具有20年或更长的长期HCV感染的人数从1990到2015会增加四倍以上，即从750,000增加至超过3百万。感染30或40年的患者的比例增加量甚至将更大。由于HCV相关的慢性肝病的危险与感染持续时间相关，并且感染超过20年的患者的肝硬化危险逐渐增加，因此这将导致在1965-1985年感染的患者中，肝硬化相关的发病率和死亡率大幅度增加。

HCV是黄病毒科的被膜正链RNA病毒。认为单链HCV RNA基因组长度为约9500个核苷酸，并且具有单一开放阅读框(ORF)，所述单一开放阅读框编码具有约3000个氨基酸的单个大多聚蛋白。在感染的细胞中，认为细胞和病毒蛋白酶在多个位点裂解这种多聚蛋白以产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白。对于HCV，认为两种病毒蛋白酶影响成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生。认为第一病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3连接处裂解。认为第二病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区内的丝氨酸蛋白酶(本文称为“NS3蛋白酶”)。认为NS3蛋白酶在相对于多聚蛋白的NS3位置下游的位点(即位于NS3的C-端与多聚蛋白的C-端之间的位点)处介导所有的后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点表现出顺式活性，并且相反地，在余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点表现出反式活性。NS4A蛋白被认为提供多种功能，充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能促进NS3和其他病毒复制酶成分的膜定位。显然地，NS3和NS4A之间的复合体形成可能是NS3-介导的加工事件所必须的，并且提高了在NS3识别的所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也可能表现出核苷酸三磷酸酶和RNA解旋酶活性。认为NS5B是参与HCV RNA复制的RNA-依赖性RNA聚合酶。另外，在病毒复制中抑制NS5A作用的化合物可能对治疗HCV是有用的。

发明内容

本发明公开了一种用于治疗丙肝病毒感染的组合物和单位剂型以及用于制备所述组合物和单位剂型的方法，所述组合物和单位剂型包含治疗有效量的KW136(N-[(2S)-1-[(2S)-2-{4-[7-(4-{2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-2H-1,3-苯并二恶茂-4-基]-1H-咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐，式II)和至少一种药学上可接受的赋形剂。

在此所使用的术语“治疗有效量”当单独或联合给药式II结构化合物治疗丙型肝炎时，该数量是有效的，是足以减轻丙肝患者感染症状的含量。

术语“制备物”或“剂型”用来包括固体和液体的活性化合物制剂，并且本领域技术人员认识到根据所需的剂量和药物动力学参数，活性成分可以存在于不同的制备物中。

术语“单位剂型”是指含有预定含量的活性化合物的物理上分开的单位。优选的单位剂型是含有日剂量或单位日剂量。

术语“药学上可接受的”是指对应于合理收益/风险比的那些化合物、组合物和/或剂型，其在正确医学判断的范围内，适合与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它疑难并发症。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指用于制备药物组合物的并且通常是安全、无毒并且在生物上或其它方面没有不合需要的化合物。

KW136可以是晶型的或无定形的，制备化合物KW136的方法在中国专利CN102791687B中公开，在此将其引用到此文。KW136是一种用于抗丙肝病毒的的NS5A抑制剂，在本文中被称为式(II)化合物，因此本发明提供了一种包含治疗有效量的式(II)结构的化合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物，其中，所述式(II)化合物是一种结晶型物，在本文中被称为晶型H。

获得式(II)化合物的晶型存在极大的困难，本发明技术人员在对式(II)的化合物进行晶型筛选时，通过使用大量的溶剂及其溶剂组合、以及不同的结晶方法进行尝试，都可以获得无定型形式的式(II)化合物，却未能获得有效的结晶。

令人意外地，本发明技术人员在对溶解有式(II)化合物的甲醇溶液进行加热回流时，回流过程中发现有大量的固体析出，并将这种固体进行分离，精制，得到了本发明式(II)化合物的晶型，即晶型H。

因此在本发明的一方面，提供了一种制备式II化合物的晶型H的方法，所述方法包括，将基本上纯的具有式(I)结构的化合物(本文中称为化合物(I))，

加入溶剂使其溶解，过滤，滤液滴加盐酸或含盐酸的相应溶剂，升温回流，析出结晶，冷却，过滤，洗涤，干燥得晶型H，所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或二甲基乙酰胺。

具体地，制备本发明式(II)化合物晶型的方法，可以是：取纯的具有结构I的化合物，加入2～4倍量(g/g)的甲醇使其溶解，过滤，滤液滴缓慢加盐酸或盐酸甲醇溶液，搅拌均匀，升温至60-65℃，回流搅拌，析出结晶，反应液自然降温，继续析出结晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆，过滤得，滤饼干燥得晶型H。

本发明式(II)化合物的晶型H，其能够提供更低的吸湿性，及在杂质控制方面优良的表现。

化合物(II)。

可以使用各种技术表征式(II)化合物的晶型H，表征方法的实例包括但不限于单晶X射线衍射、粉末X射线衍射、模拟粉末X射线图、，差示扫描量热发、固态¹³C-NMR、拉曼光谱、红外光谱、吸湿等温线、热解重量分析和热台技术。

一种表征晶体结构的方法是粉末X射线衍射分析，其中将衍射分布图与代表纯粉末材料的模拟图相比较，两者均在相同分析温度下进行，和将目标晶型的测量以一系列2θ值表征。

本发明所述式(II)化合物晶型H，所述晶型粉末X-射线衍射包含的如下特征峰(±0.2度)：8.527、9.650、13.942、15.498、19.305、22.337、23.115、24.452、24.952和31.354的2θ值处。

进一步，本发明所述的式(II)化合物的晶型H，具有基本与图1所述X-射线衍射粉末相同的吸收图谱。

进一步地，本发明所述式(II)化合物的晶型H，在232-279℃范围内开始出现吸热分解的熔融体(图2所示)。

本发明中，H晶型的式(II)化合物，其晶型H含量具有至少95重量％的纯度，优选为具有至少96重量％的纯度，更优选为为具有至少97重量％的纯度，甚至具有至少98重量％的纯度，更优选为具有至少99重量％的纯度，如99.5重量％的纯度。

本发明中，用于治疗HCV的组合物包含重量百分含量约1％-50％的KW136，优选地，所述所述组合物包含重量百分含量约为5％-50％的KW136，更为优选地，包含15％-30％的KW136，如所述组合物包含约15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％的KW136，所述的KW136为晶型H。

本发明中，所述的药物学上可接受的赋形剂包含：填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的至少一种。

在一个实施方案中，填充剂选自蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、PVP、交联PVP、Soludexl5或的任意一种或多种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预糊化淀粉或羟基乙酸淀粉钠中的任意一种或多种；润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸或滑石粉的任意一种或多种；助流剂选自二氧化硅、滑石粉、淀粉或淀粉衍生物中的任意一种或多种。

在一个具体的实施方案中，本发明所述药物组合物包括：(1)15％-30％(w/w)的式(II)结构的化合物；(2)60％-70％(w/w)的填充剂；(3)1％-5％(w/w)的崩解剂；(4)1％-5％(w/w)的润滑剂，和(5)1％-5％(w/w)的助流剂。在优选的方案中所述组合物包含(1)20％-30％的式(II)结构的化合物；(2)60％-70％(w/w)的填充剂；(3)1％-5％(w/w)的崩解剂；(4)1％-5％(w/w)的润滑剂，和(5)1％-5％(w/w)的助流剂。更为优选的一个实施方案中，(1)24％的式(II)结构的化合物；(2)67.5％(w/w)的填充剂；(3)3％(w/w)的崩解剂；(4)1.5％(w/w)的润滑剂，和(5)4％(w/w)的助流剂。所述组合物包括：其中，所述式II结构的化合物为晶型H。

另一个具体的实施方案中，本发明提供了包含本发明所述化合物KW136的单位剂型，所述单位剂型包含：

(1)约10-80mg的式(II)结构的化合物，如10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg或80mg；和

(2)至少一种药物学上可接受的赋形剂；

其中所述式II结构的化合物为晶型H。

优选的一个实施方案中，所述单位剂型，包括：：(1)60mg的式II结构的化合物；(2)168.75mg的(3)7.5mg的交联聚维酮；(4)3.75mg的硬脂酸镁；和(5)10mg的二氧化硅；

其中式II结构的化合物为晶型H。

作为本发明单位剂型的具体方式，如可以是胶囊剂、片剂、颗粒剂、分散剂等口服剂型，优选的是胶囊剂。

本发明再一个具体实施方案中，涉及一种制备本发明所述包含式(II)化合物的单位剂型(胶囊剂)的方法，所述方法包括：(1)将第一颗粒和第二颗粒混合，以获得混合的组合物；(2)将所述混合的组合物灌装胶囊；

其中，所述颗粒内组合物包含处方量的式(II)的化合物、处方量的填充剂、处方量的助流剂，以及约处方量约1/3的润滑剂，混合均匀，制粒得第一颗粒；所述第二颗粒为处方量剩余的润滑剂。

本发明还涉及包含式(II)所述化合物的组合物在用于丙肝病毒感染药物中的用途，所述组合物可以作为单独的单位剂型治疗丙型肝炎患者，也可以与其它单位抗丙肝病毒单位剂型联合使用以治疗丙肝患者，如与sofosbuvir或利巴韦林联合使用。

另一方面，本发明涉及一种制品或药盒，包含容器和包装插页，其中所述容器中转悠本发明所述的具有结晶形式的式II结构的化合物，或包含结晶形式的式II结构化合物的组合物，所述包装插页上载有药物的使用说明书。在一个优选的实施方案中，该制品或药盒进一步包含一个或多个容器，该容器中装有一种或多种预防或治疗HCV病毒感染的其它抗病毒药物。在一个优选的实施方案中，所述其它药物为NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5A聚合酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、核苷类抗病毒制剂、干扰素、胸腺素，更优选为NS5B聚合酶抑制剂，最优选为sofosbuvir，如sofosbuvir单位制剂或利巴韦林单位制剂。

附图说明

图1为式(II)化合物晶型H粉末X-射线衍射图谱。

图2为式(II)化合物DSC图谱。

具体实施方式

实施例1化合物N-[(2S)-1-[(2S)-2-{4-[7-(4-{2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-2H-1,3-苯并二恶茂-4-基]-1H-咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯(依照CN102791687B中所公开的方法制备得到)二盐酸盐的制备

室温下，向20L瓶中依次加入结构式I的纯品(800g，1.0eq)和乙酸乙酯(8L)的溶液搅拌。向体系中滴加浓度约11.2％的HCl/乙酸乙酯溶液(839g)，控制体系温度15℃～25℃，搅拌3个小时以上，停止反应，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(2L)洗涤，滤饼控温40～60℃下烘料，取样检测直至乙酸乙酯残留＜0.5％，(约烘料73小时左右)，得结构式(II)的化合物，类白色固体粉末或颗粒，774g，HPLC纯度：98.65％，产率：88.5％，测试XRPD为无定型。

实施例2对式(II)化合物用不同结晶方法进行晶型筛选

1、缓慢挥发结晶

各自称量约10mg具有结构式II的纯品至3mL玻璃瓶中，分别加入约0.5-1.25mL下述溶剂，确保样品完全溶解得到澄清溶液，所得溶液在室温条件下缓慢挥发，溶剂挥发后得到的固体测试XRPD，结果见表1，挥发结晶实验中所得固体均为无定型，没有得到新的其它晶型。

实验序号	所用溶剂	温度	获得固体
				805301-14-A1	H2O	RT	无定形
805301-14-A2	MeoH	RT	无定形
				805301-14-A3	EtOH	RT	无定形
805301-14-A4	IPA	RT	N/A*
				805301-14-A5	Acetic acid	RT	无定形
805301-14-A6	DMSO	RT	无定形
				805301-14-A7	DMAc	RT	无定形
805301-14-A8	NMP	RT	无定形
				805301-14-A9	ACN/H2O 1/1	RT	无定形
805301-14-A10	Acetone/H2O 1/1	RT	无定形
				805301-14-A11	THF/MeOH 1/1	RT	无定形
805301-14-A12	EtOAc/MeOH 1/1	RT	无定形
				805301-14-A13	MTBE/Acetic acid 1/1	RT	无定形
805301-14-A14	Heptane/Acetic acid 1/1	RT	无定形
				805301-14-A15	1’4-Dioxane/DMAc 1/1	RT	无定形
805301-14-A16	Toluene/DMAc 1/1	RT	无定形

N/A*：无固体析出

2、悬浮搅拌实验

称量约10mg结构式(II)的纯品至1.5mL玻璃瓶中，分别加入0.5mL下述溶剂，室温(RT)和50℃条件下搅拌一天，离心分离固体并测试XRPD，悬浮搅拌实验中共发现了3种晶型，分别命名晶型A，晶型B，晶型C。

实验序号	所用溶剂	温度	获得固体
				805301-12-A11	DCM	RT	无定形
805301-12-A13	Anisole	RT	无定形
				805301-12-A15	CAN/H2O 19/1	RT	无定形
805301-12-A16	Acetone/H2O 19/1	RT	无定形
				805301-12-A17	THF/Acetic acid 19/1	RT	无定形
805301-12-A18	Toluene/Acetic acid 19/1	RT	无定形
				805301-12-A19	EtOAc/DMSO 19/1	RT	无定形
805301-12-A20	Heptane/EtOH 19/1	RT	无定形
				805301-29-B4	IPA/IPE 2/1	RT-50℃	无定形
805301-13-A1	ACN	50℃	无定形
				805301-13-A2	Acetone	50℃	无定形
805301-13-A3	THF	50℃	无定形
				805301-13-A4	EtOAc	50℃	无定形
805301-13-A8	1’4-Dioxane	50℃	无定形
				805301-13-A11	DCM	50℃	无定形
805301-13-A15	CAN/H2O 19/1	50℃	无定形
				805301-13-A16	Acetone/H2O 19/1	50℃	无定形
805301-13-A17	THF/Acetic acid 19/1	50℃	无定形
				805301-13-A18	Toluene/Acetic acid 19/1	50℃	无定形
805301-13-A19	EtOAc/DMSO 19/1	50℃	无定形
				805301-13-A20	Heptane/EtOH 19/1	50℃	无定形
805301-27-A3	IPA/MTBE 2/1	50℃	无定形
				805301-27-A4	IPA/IPE 2/1	50℃	无定形
805301-27-A5	IPA/IPE 1/1	50℃	无定形
				805301-27-A6	IPA/IPE 2/1	50℃	无定形

RT-50℃*：在室温下搅拌1天变澄清，又继续在50℃搅拌1天得到

3、缓慢降温实验

称量约15mg结构式(II)的纯品至1.5mL玻璃瓶中，分别加入0.5mL下述溶解，在50℃平衡30分钟后降温3天至5℃，再在室温下缓慢挥发得到固体，并测试XRPD，实验中未发现新的晶型，均为无定型产物。

实验序号	所用溶剂	温度	获得固体
				805301-16-A1	DCM	50℃-5℃	无定形
805301-16-A2	Cyclohexanol/MeOH 10/1	50℃-5℃	无定形
				805301-16-A3	CAN/H2O 9/1	50℃-5℃	无定形
805301-16-A4	Acetone/H2O 9/1	50℃-5℃	无定形
				805301-16-A5	IPAc/DMSO 9/1	50℃-5℃	无定形
805301-16-A6	2-MeTHF/DMSO 9/1	50℃-5℃	无定形
				805301-16-A7	THF/Acetic acid 9/1	50℃-5℃	无定形
805301-16-A8	Toluene/Acetic acid 9/1	50℃-5℃	N/A*
				805301-16-A9	1’4-Dioxane/MeOH 9/1	50℃-5℃	无定形
805301-16-A10	MIBK/MeOH 9/1	50℃-5℃	无定形
				805301-16-A11	EtOAc/DMSO 9/1	50℃-5℃	无定形
805301-16-A12	Heptane/EtOH 9/1	50℃-5℃	无定形
				805301-16-A13	MeOH	R50℃-5℃	无定形

N/A*：无固体析出

4、湿度诱导实验

称量约15mg结构式(II)的纯品至3mL玻璃瓶中，放置于恒定湿度(湿度分别设定32％、57％、75％、97％)的容器内，室温储存6天，所得固体测试XRPD，未发现新的晶型，得到的为无定型固体。

实验序号	湿度条件	存储时间	获得固体
				805301-15-A1	32.8％RH	6天	无定形
805301-15-A2	57.6％RH	6天	无定形
				805301-15-A3	75.3％RH	6天	无定形
805301-15-A4	97.3％RH	6天	无定形

5、反溶剂添加结晶实验

称量约15mg结构式(II)的纯品至3mL玻璃瓶中，分别加入0.2mL如下正溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇，使固体完全溶剂，再相应分别滴加如下反溶剂0.2-2ML：丙酮、丙酮、乙酸乙酯，如果有沉淀析出，分离沉淀并测试XRPD，如果未析出沉淀，在室温条件下快速挥发，实验中所得均为无定型固体，未发现新的晶型。

N/A*：无固体析出

6、正向反溶剂添加实验

称量15mg结构式(II)的纯品至3mL玻璃瓶中，分别加入0.2mL如下所示的正溶剂，使固体完全溶解，将以上澄清溶液滴加至预先放置于5℃冰箱1-2小时的反溶剂，如果有沉淀析出，将沉淀分离并测试XRPD，如果未有沉淀析出，在室温条件下快速挥发，实验中未得到晶型。

实验序号	正溶剂	反溶剂	获得固体
				805301-18-A1	H2O	Acetone	无定形
805301-18-A2	NMP	EtOAc	无定形
				805301-18-A3	MeOH	EtOAc	无定形
805301-18-A4	EtOH	Heptane	无定形
				805301-18-A5	IPA	Heptane	无定形
805301-18-A6	Acetic acid	ACN	无定形
				805301-18-A7	DMSO	ACN	无定形
805301-18-A8	DMAc	Acetone	无定形
				805301-28-B1	IPA	MTBE	无定形
805301-28-B2	IPA	IPE	无定形

7、缓慢降温单晶培养实验

称量5mg结构式(II)的纯品至3mL玻璃瓶中，分别加入0.5-1.25mL不同溶剂，确保样品完全溶解得到澄清溶液过滤到4mL玻璃瓶中，所得的溶液在50℃平衡30分钟后降温3天降至5℃，无固体析出的在在室温条件下缓慢挥发，实验结果表明：MeOH/THF(1:5)、MeOH/IPAc(1:5)、EtOH/THF(1：5)、MeOH/Tolene(1:5)、Etoh/Tolueen(1:5)、IPA/Toluene(1:2)、IPA/Heptane(1:2)、IPA/IPAc(1:2)、IPA/DCM(1:2)、EtOH/Heptane(1：8或1:9)中均未得到结晶状固体。

实施例3式(II)化合物晶型H制备

(1)向100mL三口瓶中，加入约7g结构式I的纯品，16.8g甲醇，搅拌溶清后过滤，过滤完成后滤液转入100mL三口瓶中，氮气置换3遍，然后缓慢滴加(控制时间约10分钟左右)滴加2.8g盐酸甲醇溶液(盐酸甲醇溶液浓度为32％-38％)，无需控制温度，滴加完后溶液为澄清溶液。

(2)盐酸甲醇溶液滴加完毕后，将溶液温度升至60-65℃回流，回流时间约为2h左右，溶液中有大量白色固体析出。

(3)将回流后的伴有白色固体析出的溶液关闭加热，缓慢滴加乙酸乙酯，滴加完毕后，先自然降温搅拌，至室温后，在降温至10±5℃，搅拌约20min，过滤，滤饼转移至100mL三口瓶中，乙酸乙酯(约24.5g)20±5℃搅拌打浆约30min，重复打浆一次，抽滤，得白色固体。

或步骤(3)也可以为：将回流后的伴有白色固体析出的溶液关闭加热，自然降温至溶液温度为10-20℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯泡洗两次(每次约24.5g)，得白色固体。

(4)白色固体在温度35±5℃、真空度为≤-0.080MPa下减压干燥24h，得白色或类白色粉末固体，即为晶型H。

依据不同处理条件，最终晶型H的收率范围大约在65.0％％-85.0％。

实施例4胶囊剂处方及制备工艺

表1 KW-136处方组成及配比

采用干法制粒工艺，批量生产1.5万片(规格：60mg，原料为晶型H)和0.3万片(规格：10mg，原料为晶型H)，0.3万片(规格：60mg，原料为无定型粉末)操作步骤主要包括：原辅料配料工序(过筛、称配)、预混工序、制粒工序、总混工序、胶囊填充工序、内包装工序。

原辅料配料工序

原料药需根据含量折纯投料，过40目筛后称配；

二氧化硅、硬脂酸镁过60目筛，称配，单独放置于塑料袋内，备用；

交联聚维酮、Ludipress按处方量称配，单独放置于塑料袋内，备用；

硬脂酸镁(外加，单位制剂加入量为2mg)过筛后存放在塑料袋内，待制备好颗粒后，按颗粒收率折算外加用量后再称配。

预混工序

依次将Ludipress(一半)、二氧化硅、交联聚维酮、原料药(剩余Ludipress涮袋)及硬脂酸镁(内加，单位制剂加入量为1.5mg)和微晶纤维素PH102加入单立柱混合机料仓内，设定转速为12rpm，混合10min。

制粒工序

将混合后的物料加入干法制粒机料斗，确认一级筛网5.0mm，二级筛网0.8mm，设置送料频率范围为6～10Hz，压片频率范围为14～20Hz，制粒频率范围为8～12Hz，进行制粒。用60目筛检查颗粒粒度分布，若60目筛上物不足50％，则将制得的颗粒用60目筛筛分，将筛下细粉进行二次制粒，制粒参数同前。

总混工序

将制好的颗粒加入单立柱混合机料仓内，再加入硬脂酸镁(外加)，设定转速为12rpm，混合5min。

胶囊填充工序

根据总混后颗粒含量计算胶囊填充量，若总混颗粒的平均含量在97.0％～103.0％，按照理论装量填充。10mg规格胶囊使用3#胶囊手工填装；60mg规格使用1#胶囊胶囊填充机填充。

内包装工序

用聚氯乙烯(PVC)硬粒+药品包装用铝箔，外套聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋包装，每板10粒，密封保存。

实施例5晶型及无定形粉末胶囊制剂的稳定性试验研究

常规稳定性试验：分别考察高温(60℃)、高湿(92.5％±5％)、光照(4500±500)lx，分别在第5天、第10天和第30天检测，结果见表2。

加速试验：考察条件为温度40℃±2℃，相对湿度RH75％±5％，时间6个月，结果见表3。

长期试验：考察条件为温度25℃±2℃，相对湿度RH60％±10％，时间12个月，结果见表4。

检测指标：检测晶型H和无定型粉末的胶囊制剂形状、水分、有关物质(包括杂质A、杂质B、杂质C和总杂)及含量。

常规稳定性试验结果表明(表2)：在高温、高湿和强光照射下，性状与0天数据结果比较，晶型H和无定型均未见明显变化。而对于杂质A，晶型H在高温、高湿及强光照射下也基本稳定，30天后未见杂质A含量的提高，总杂也未见提高，无定形在高温、高湿及强光照射下，杂质A呈增长趋势，尤其是在高温60℃下在有关物质检查中，杂质A有增长趋势明显，从第0天的0.8％，到第30天就增加到3.15％，达到起始量的4倍，总杂含量在高温、高湿及强光照射下也都呈增长趋势。在吸湿性方面，晶型H也要明显优于无定形，尤其是在高湿条件下，无定形的吸湿性更为明显。

长期试验和加速试验结果也表明(表3、表4)，晶型H为原料制成的胶囊剂，有效成分含量基本未见明显变化，杂质A也都维持在一个稳定水平，以无定形粉末为原料制成的胶囊，其杂质A有明显上升的趋势，相应地，KW136含量呈下降趋势。

表2常规稳定性实验结果

ND表示未检出。

表3加速实验稳定性结果

ND：未检出，是指小于积分阈值。

表4长期试验数据稳定性结果

ND：未检出，是指小于积分阈值。

Claims (21)

1.一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物组合物，其包含：

(1)15％-30％(w/w)的具有式II结构的化合物，和

(2)至少一种药物学可接受的赋形剂，

其中所述式II结构的化合物为晶型H，其晶型粉末X-射线衍射包含如下2θ值处的特征峰：8.527±0.2度、9.650±0.2度、13.942±0.2度、15.498±0.2度、19.305±0.2度、22.337±0.2度、23.115±0.2度、24.452±0.2度、24.952±0.2度和31.354±0.2度。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式II结构的化合物的含量为15％-25％(w/w)。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式II结构化合物具有图1所示的粉末X-射线衍射图谱。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含：

(1)15％-30％(w/w)的式II结构的化合物；

(2)60％-70％(w/w)的填充剂；

(3)1％-5％(w/w)的崩解剂；

(4)1％-5％(w/w)的润滑剂；和

(5)1％-5％(w/w)的助流剂，

其中所述式II结构的化合物为晶型H。

6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中所述填充剂选自蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、PVP、交联PVP、Soludexl5或的任意一种或多种；

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预糊化淀粉或羟基乙酸淀粉钠中的任意一种或多种；

所述助流剂选自胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉中的任意一种或多种；

所述润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸或滑石粉的任意一种或多种。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述填充剂为

所述崩解剂为交联聚维酮；

所述助流剂为二氧化硅；

所述润滑剂为硬脂酸镁。

8.根据权利要求5所述的组合物，其中，式II结构的化合物的含量为20％-30％(w/w)。

9.根据权利要求6所述的组合物，所述组合物包含：

(1)24％(w/w)的式II结构的化合物；

(2)67.5％(w/w)的

(3)3％(w/w)的交联聚维酮；

(4)1.5％(w/w)的硬脂酸镁；和

(5)4％(w/w)的二氧化硅，

其中所述式II结构的化合物为晶型H。

10.一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的单位剂型，其包含：

(1)10-80mg的式II结构的化合物

；和

(2)至少一种药物学上可接受的赋形剂；

其中所述式II结构的化合物为晶型H，其晶型粉末X-射线衍射包含如下2θ值处的特征峰：8.527±0.2度、9.650±0.2度、13.942±0.2度、15.498±0.2度、19.305±0.2度、22.337±0.2度、23.115±0.2度、24.452±0.2度、24.952±0.2度和31.354±0.2度。

11.根据权利要求10所述的单位剂型，其中所述式II结构化合物的含量为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg或80mg。

12.根据权利要求10所述的单位剂型，其中所述式II结构化合物具有图1所示的粉末X-射线衍射图谱。

13.根据权利要求10所述的单位剂型，其包含：

(1)60mg的式II结构的化合物；

(2)168.75mg的

(3)7.5mg的交联聚维酮；

(4)3.75mg的硬脂酸镁；和

(5)10mg的二氧化硅，

其中所述式II结构的化合物为晶型H。

14.根据权利要求10所述的单位剂型，其为胶囊剂或片剂。

15.一种用于制备包含10-80mg式II化合物胶囊剂的方法，

其包括：

将第一颗粒和第二颗粒混合，以获得混合的组合物；

将所述混合的组合物灌装胶囊；

其中，所述颗粒内组合物包含处方量的式II的化合物、处方量的填充剂、处方量的助流剂，以及处方量1/3的润滑剂，混合均匀，制粒得第一颗粒；所述第二颗粒为处方量剩余的润滑剂，

其中所述式II结构的化合物为晶型H，其晶型粉末X-射线衍射包含如下2θ值处的特征峰：8.527±0.2度、9.650±0.2度、13.942±0.2度、15.498±0.2度、19.305±0.2度、22.337±0.2度、23.115±0.2度、24.452±0.2度、24.952±0.2度和31.354±0.2度。

16.权利要求1-9中任意一权利要求所述的组合物在制备用于丙肝病毒感染的药物中的用途。

17.一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的制品或药盒，其包含容器和包装插页，其中所述容器中装有权利要求1-9中任意一权利要求所述的组合物或权利要求10-14中任意一权利要求所述的单位剂型，所述包装插页上载有药物的使用说明书。

18.权利要求17所述的制品或药盒，其进一步包含一个或多个容器，该容器中装有一种或多种预防或治疗HCV感染的其它药物。

19.权利要求18所述的制品或药盒，其中所述其它药物为NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5A聚合酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、核苷类抗病毒制剂、干扰素、胸腺素。

20.权利要求19所述的制品或药盒，其中所述其它药物为NS5B聚合酶抑制剂。

21.权利要求20所述的制品或药盒，其中所述NS5B聚合酶抑制剂为sofosbuvir。