CN106256825A - 达卡他韦的合成方法 - Google Patents
达卡他韦的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106256825A CN106256825A CN201610514083.5A CN201610514083A CN106256825A CN 106256825 A CN106256825 A CN 106256825A CN 201610514083 A CN201610514083 A CN 201610514083A CN 106256825 A CN106256825 A CN 106256825A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dacca
- wei
- synthetic method
- reaction
- free alkali
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 58
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 30
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 10
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YSTSBXDVNKYPTR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-acetylphenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 YSTSBXDVNKYPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- UOMDLCVGPUNXQV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-phenylphenyl)ethanone Chemical group BrCC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 UOMDLCVGPUNXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- XBBFHDQVQABZPF-UHFFFAOYSA-N C(C)C(=O)CC.BrC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)C(=O)CC.BrC1=CC=CC=C1 XBBFHDQVQABZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960005449 daclatasvir Drugs 0.000 description 1
- FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N daclatasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=C(NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CN1 FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 description 1
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种达卡他韦的合成方法，其包括以4,4’‑二(2‑卤代乙酰基)联苯为原料，与N‑(甲氧羰基)‑L‑缬氨酸‑L‑脯氨酸在有机溶剂及碱存在下发生酯化反应，得到中间体B。然后，中间体B与醋酸铵在二甲苯溶液中于100‑120℃下发生脱水环化反应得到游离碱C。随后，游离碱C与HCl反应后，得到达卡他韦粗品。最后，达卡他韦粗品重结晶后得到达卡他韦。该合成方法，具有合成路线简单、操作方便、纯化简单等优点，且经该合成反应得到的达卡他韦纯度高，收率大，极大的提高了达卡他韦原料药的质量，降低其生产成本，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物领域，具体而言，涉及一种达卡他韦的合成方法。
背景技术
丙肝是丙型病毒性肝炎的简称，是一种由丙肝病毒(HCV)引起的肝脏炎症坏死的传染病，对人的健康和生命危害极大。达卡他韦(Daclatasvir)是由百时美施贵宝公司研发的一种抗丙肝病毒药，该药联合索非布韦(Sofosbuvir)治疗无肝硬化的基因3型丙肝患者中，治愈率高达97％。其结构如下：
目前，合成达卡他韦的方法主要有：
方法一，专利WO2009020825报道了如图2的合成方法.该方法通过溴代、酯化、成环、脱保护、形成肽键，最后成盐并纯化6个步骤。根据该专利的报道，该合成工艺步骤繁琐，尤其是在成环步骤，后处理需要在一定温度下进行洗涤杂质并分液，该操作非常的不易操控。且在分液过程中，会有溶剂甲苯挥发，对人体健康带来危害。此外，脱保护得到四盐中间体为了更好的控制其质量，需要进行纯化处理；但是该四盐中间体的溶解度非常的差，所有的有机溶剂对其溶解性都非常差，导致纯化困难。
方法二，文献Nature,Vol465,P.96-100报道了如图3的合成工艺，该方法以4-溴苯乙酮为原料，通过溴代、酯化、成环、Suzuki偶联、脱保护、接肽、成盐等七步反应得到目标产物。该工艺不仅合成路线长，且在合成过程中有一步Suzuki偶联反应，该反应不仅要用到昂贵的醋酸钯或者其他的钯作催化剂，且反应需要氮气保护的无氧条件。这不仅增加反应的成本，也操作也不方便，不利于大生产。根据文献报道，该产品的纯化方法是用柱层析的方法，显然不利于工业化生产。
方法三，专利WO2012048421报道了如图4的合成方法。显然图4的合成方法与图3的合成方法大同小异。都是以4-溴苯乙酮为原料，都要经过Suzuki偶联反应。其缺陷是显而易见的，不利于工业化生产。
目前存在的工艺，不管是以4-溴苯乙酮为原料，还是以4,4’-二乙酰基联苯为原料，都存在工艺路线长、操作繁琐、反应条件苛刻、使用金属催化剂等不利因素。这些不利的因素直接影响原料药的质量及其成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种达卡他韦的合成方法，该合成方法与已报道的合成方法相比，具有合成路线简单、操作方便、纯化简单等优点，且经该合成反应得到的达卡他韦纯度高，收率大，极大的提高了达卡他韦原料药的质量，降低其生产成本，适合于工业化大生产。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种达卡他韦的合成方法，包括以下步骤：
步骤a：以4,4’-二(2-卤代乙酰基)联苯为原料，与N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸-L-脯氨酸在有机溶剂及碱存在下发生酯化反应，得到中间体B；
步骤b:中间体B与醋酸铵在二甲苯溶液中于100-120℃下发生脱水环化反应得到游离碱C；
步骤c：游离碱C与HCl反应后，得到达卡他韦粗品；
步骤d：达卡他韦粗品重结晶后得到达卡他韦；
反应路线如下：
其中，X为Cl、Br或I。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明以4,4’-二(2-卤代乙酰基)联苯(化合物A)为原料，仅通过酯化反应和脱水环化反应，即得到游离碱C，即达卡他韦的游离碱。游离碱C再进行成盐、纯化后即得到高纯度的达卡他韦。合成工艺简单、易于纯化，合成周期短、应用性强。
(2)在该合成方法的步骤b中，采用二甲苯为反应溶剂，并于100-120℃下发生脱水缩合反应，能够有效的提高游离碱C的收率，这对于终产物达卡他韦的所得量有着至关重要的意义。这就预示着，在工业生产中，生产同样质量的达卡他韦，采用本申请的方法能够极大的节约生产成本。
(3)在该合成方法的步骤d中，经重结晶后，所得达卡他韦的纯度大于99.5％，且单一杂质小于0.1％，所得达卡他韦经X射线粉末衍射检测，证实其晶型为为Form N-2晶型。
(4)该合成方法中，整个工艺没有涉及无水、无氧等条件相对苛刻的反应，且没有用到如醋酸钯之类的重金属有毒试剂，对环境友好，且有利于控制达卡他韦原料药中的杂质及重金属的量，得到高纯度的达卡他韦原料药，成本低廉，适合工业大生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明提供的达卡他韦的合成路线；
图2为专利WO2009020825公开的达卡他韦的合成路线；
图3为Nature期刊中公开的达卡他韦的合成路线；
图4为专利WO2012048421公开的达卡他韦的合成路线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供的一种达卡他韦的合成方法，反应路线如下：
其中，X为Cl、Br或I。
该合成方法包括以下步骤：
步骤a：以4,4’-二(2-卤代乙酰基)联苯为原料，与N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸-L-脯氨酸(Moc-Val-Pro)在有机溶剂及碱存在下发生酯化反应，得到中间体B。
在本发明较佳的实施例中，上述4,4’-二(2-卤代乙酰基)联苯是由4,4’-二乙酰基联苯通过卤代反应制备得到。4,4’-二乙酰基联苯的价格便宜、容易得到，通过该卤代反应制备4,4’-二(2-卤代乙酰基)联苯，能极大的降低达卡他韦原料药的生产成本。
在本发明较佳的实施例中，上述卤代反应中的卤素原子为Cl、Br或I，该卤素原子优选为Br。进一步的，在进行溴代反应时，所用的溴代试剂选自溴，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，三溴吡啶，溴化酮等，优先选用溴素。为了使溴代反应顺利进行的同时，副产物少，所用溴素的用量优先的选择2.0-2.02eq。
在本发明较佳的实施例中，合成4,4’-二(2-卤代乙酰基)联苯的反应中所用的溶剂选自为醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。优先选用醋酸作溶剂。该反应的温度控制在30-40℃范围内。通过这些条件的控制，通过该卤代反应所得的化合物A的收率大，且杂质少。
在本发明较佳的实施例中，上述4,4’-二(2-卤代乙酰基)联苯中的卤元素为溴素。4,4’-二(2-溴代乙酰基)联苯作为原料，更加有利于合成高纯度的达卡他韦原料药。
在本发明较佳的实施例中，上述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、25％的氨水或20％的二甲胺水溶液中的一种。上述碱优选为N,N-二异丙基乙胺。进一步优选的，控制反应液的pH为8-9，反应温度为25-30℃。通过这些条件的控制，通过该酯化反应所得的中间体B的收率大，且杂质少。
在本发明较佳的实施例中，上述酯化反应的反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈中的一种；优先选择乙腈。这些反应溶剂的选择有利于提高中间体B的收率。
在本发明较佳的实施例中，上述Moc-Val-Pro的用量是化合物A的2-3当量，优选为2.5当量。这样的剂量，有利于使该酯化反应充分完全，进一步提高中间体B的收率。
步骤b:中间体B与醋酸铵在二甲苯溶液中于100-120℃下发生脱水环化反应得到游离碱C。
采用二甲苯为反应溶剂，并于100-120℃下发生脱水缩合反应。由于二甲苯的溶剂性好，相比于甲苯而言，二甲苯与水能够很容易的形成共沸物，从而使反应中产生的水不断减少，有利于反应朝着生成游离碱C的方向移动，有效的提高了游离碱C的收率，这对于终产物达卡他韦的所得量有着至关重要的意义。这就预示着，在工业生产中，生产同样质量的达卡他韦，采用本申请的方法能够极大的节约生产成本。
在本发明较佳的实施例中，在进行脱水环化反应的过程中，不断除去反应液中生成的水，使反应液中含水量控制在0.05％以下。其中，含水量可以用卡尔费休值来表征。不断除去反应中产生的水，有利于使该脱水环化反应平衡朝向生成游离碱C的方向移动，有利于加快反应的进行，同时提高游离碱C的收率。
在本发明较佳的的实施例中，控制该脱水环化反应中反应液的pH为4-5。在本发明较佳的的实施例中，所用溶剂二苯胺的用量是中间体B的质量的16-17倍。进一步优选的，上述醋酸铵的用量是中间体B的质量的1.9-2.3倍。这些条件的优化，有利于进一步提高游离碱C的收率和纯度。
步骤c：游离碱C与HCl反应后，得到达卡他韦粗品。
在本发明较佳的的实施例中，上述反应的反应溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃中的至少一种。反应溶剂优先选用乙醇。有利于使游离碱C反应完全，以提高所得到达卡他韦粗品的量。
在本发明较佳的的实施例中，上述HCl为氯化氢气体、或者氯化氢溶液气体与甲醇的混合溶液、或者氯化氢气体与乙醇的混合溶液、或者氯化氢气体与乙酸乙酯的混合溶液、或者氯化氢气体与二氧六环的混合溶液。进一步优选为，上述HCl为15-20％的氯化氢乙醇溶液。有利于促进游离碱C快速与HCl反应生成盐，并提高达卡他韦粗品的收率。
步骤d：达卡他韦粗品重结晶后得到达卡他韦。
所得达卡他韦的纯度大于99.5％，且单一杂质小于0.1％。所得达卡他韦经X射线粉末衍射检测，证实其晶型为为Form N-2晶型。
在本发明较佳的的实施例中，在重结晶溶液中加入达卡他韦纯品作为晶种，晶种与达卡他韦粗品的质量比为1：100-1000。此处，达卡他韦纯品为纯度大于99％、且单一杂质的含量小于0.1％的达卡他韦。加入晶种，加速达卡他韦的结晶析出，并且能避免达卡他韦以溶液中的杂质为晶核结晶生长，有利于提高达卡他韦的纯度。
在本发明较佳的的实施例中，重结晶的溶液温度为15-45℃。有利于避免杂质在高温下结构发生变化，影响达卡他韦的纯度和收率。
在本发明较佳的的实施例中，重结晶时选用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的一种或多种。优先选用甲醇和丙酮的混合溶剂。易析出晶体，且纯度高。
实施例1中间体B的合成及纯化
将10kg的4,4’-二(2-溴代乙酰基)联苯，悬浮于78kg乙腈中，加入17.2kg的Moc-Val-Pro和8.15kg的N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，保持温度20-25度反应24h。
用HPLC监测反应完全后，向反应液加入40kg水和30kg乙酸乙酯。搅拌，分离出有机相。然后用30-40kg的6mol/L盐酸洗涤有机相一次，再用25kg 10％碳酸钠溶液洗涤有机相一次，随后再用10％的NaCl溶液洗涤有机相一次。最后，用10kg无水硫酸干燥有机相，过滤后除去溶剂，得白色固体19.25kg。中间体B的收率为98％，经HPLC检测，其纯度为98.5％。
中间体B的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.10(d,J＝12Hz,4H),δ7.96(d,J＝12Hz,4H),δ7.42(d,J＝8Hz,2H),δ5.65(d,J＝16,2H),δ5.51(d,J＝20Hz,2H),δ5.48-5.67(m,2H),δ4.01-4.05(m,2H),δ3.81-3.83(m,2H),δ3.64-3.67(m,2H),δ3.53(s,6H),δ2.26-2.30(m,2H),δ2.14-2.19(m,2H),δ1.90-2.02(m,8H),δ0.88-0.92(m,12H)。
实施例2游离碱C的合成及纯化
在具有分水装置的反应釜中将335kg的二甲苯、19.5kg的中间体B和38.5kg的醋酸铵混合，使反应液的pH在4-5之间。随后，在氮气保护下，加热至100℃使反应液能够回流。在反应进行的同时不断用分水器除去反应生成的水，反应3小时，检测反应液的卡尔费休值，将其控制在0.05％内。
用HPLC监测反应完全后，将反应液温度降至30-35℃后，向反应釜中缓慢加入500kg 10％的碳酸氢钠溶液和300kg的乙酸乙酯，搅拌混合后，分离出有机相。然后，用200kg的柠檬酸调节有机相的pH至3-4，使所得的游离碱C成盐并易溶于水中。随后，在有机相中加入等体积的水，混合后，分离出水相，此时游离碱C以盐的形式存在于水相中；再然后，用100kg的乙酸乙酯洗涤水相一次后，向水相中加入200kg的乙酸乙酯，用100kg 10％碳酸钠溶液调pH到7-8，分离出有机相，记为第一有机相，此时游离碱C以碱的形式存在于有机相中；为了提高游离碱C的收率，再用100kg乙酸乙酯萃取水相一次，分离出有机相，记为第二有机相。将第一有机相和第二有机相合并，用100kg 10％的NaCl溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠进行干燥，过滤后除去溶剂，得黄色粘稠固体18.4kg,收率98.5％。经HPLC检测游离C的纯度为:98.5％。
游离碱C的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.78-12.21(b,2H),δ7.26-7.79(m,12H),δ5.09(s,2H),δ4.05-4.09(m,2H),δ3.81-3.83(m,2H),δ3.54(s,6H),δ2.02-2.15(m,4H),δ1.95-1.96(m,6H),δ0.85-0.92(m,12H)。
实施例3游离碱C的合成及纯化
在具有分水装置的反应釜中将335kg的二甲苯、19.5kg的中间体B和38.5kg的醋酸铵混合，使反应液的pH在4-5之间。在氮气保护下，加热至120℃使反应液能够回流。在反应进行的同时不断用分水器除去反应生成的水，反应3小时。检测反应液的卡尔费休值，将其控制在0.01％内。
该实施例中游离碱C的纯化方法与实施例2相同，最后所得的黄色粘稠固体为18.2kg,收率98.4％,经HPLC检测游离C的纯度为:98.6％。
实施例4游离碱C的合成及纯化
在具有分水装置的反应釜中将335kg的二甲苯、19.5kg的中间体B和38.5kg的醋酸铵混合，使反应液的pH在4-5之间。在氮气保护下，加热至110℃使反应液能够回流。在反应进行的同时不断用分水器除去反应生成的水，反应3小时。检测反应液的卡尔费休值，将其控制在0.001％内。
该实施例中游离碱C的纯化方法与实施例2相同，最后所得的黄色粘稠固体为18.6kg,收率98.7％,经HPLC检测游离C的纯度为:98.5％。
实施例5游离碱C的合成及纯化
在反应釜中将335kg的二甲苯、19.5kg的中间体B和38.5kg的醋酸铵混合，使反应液的pH在4-5之间。在氮气保护下，加热至110℃使反应液能够回流，反应3小时。
该实施例中游离碱C的纯化方法与实施例2相同，最后所得的黄色粘稠固体为16.9kg,收率60.4％,经HPLC检测游离C的纯度为:95％。
实施例6达卡他韦粗品的合成及纯化
在反应釜中，将18kg的游离碱C溶解于42kg的乙醇，升温至45℃。并使反应液保持在45℃下，将2.2当量的20％的氯化氢乙醇溶液缓慢加入上述反应液。并在45℃下反应2.5小时后，将反应液的温度降至25℃，并在该温度下反应12小时。
反应液过滤，滤饼用5kg乙醇冲洗一次，干燥得淡黄色固体15.8kg,即为达卡他韦粗品，收率为80.6％。经HPLC检测达卡他韦粗品的纯度为：98.5％，达卡他韦粗品中单一杂质的含量：0.2％。
实施例7达卡他韦粗品的合成及纯化
在反应釜中，将18kg的游离碱C溶解于42kg的乙醇，升温至40。并使反应液保持在40℃下，将2.2当量的20％的氯化氢乙醇溶液缓慢加入上述反应液。并在40℃下反应3小时后，将反应液的温度降至20℃，并在该温度下反应12小时。
反应液过滤，滤饼用5kg乙醇冲洗一次，干燥得淡黄色固体15.8kg,即为达卡他韦粗品，收率为80.2％。经HPLC检测达卡他韦粗品的纯度为：98.3％，达卡他韦粗品中单一杂质的含量：0.3％。
实施例8达卡他韦粗品的重结晶
将10kg的达卡他韦粗品溶于40kg的甲醇，在25℃下使溶液澄清，再加入40kg的异丙醇，随后加入100g的达卡他韦纯品作为晶种。在搅拌的同时缓慢加入40kg的丙酮中，搅拌析晶20h，抽滤，得8.7kg类白色固体，收率：87.1％，经HPLC检测纯度为：99.6％,单一杂质小于0.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ14.8-15.2(b,4H),δ7.94-8.17(m,10H),δ7.30-7.37(m,2H),δ5.19-5.21(b,2H),δ4.11-4.15(m,2H),δ4.00-4.06(m,2H),δ3.85(s,6H),δ2.19-2.40(m,2H),δ1.91-2.01(m,8H),δ0.77-0.85(m,12H).
达卡他韦经XRD检测，证实晶型为Form N-2晶型，其XRD数据如表1所示：
表1达卡他韦的XRD数据
实施例9达卡他韦粗品的重结晶
将10kg的达卡他韦粗品溶于40kg的甲醇，在15℃下使溶液澄清，再加入40kg的异丙醇，随后加入10g的达卡他韦纯品作为晶种。在搅拌的同时缓慢加入40kg的丙酮中，搅拌析晶15h，抽滤，得8.8kg类白色固体，即为达卡他韦，收率：87.4％，经HPLC检测纯度为：99.7％,单一杂质小于0.1％。1H NMR数据和XRD数据与实施例7相同。
实施例10 4,4’-二(2-溴代乙酰基)联苯的合成
将20kg的4,4’-二乙酰基联苯悬浮于400kg醋酸中，升温至30℃。再加入27.2kg的溴素，在30-35℃下反应16h。
HPLC监测反应完全后，过滤，滤饼用6kg的氯仿冲洗，烘干，得类白色粉末31kg。将得到的粗品用130kg四氢呋喃重结晶，得类白色粉末25.1kg，收率：75.6％，HPLC：98.4％.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.87(m,4H),δ7.51-7.62(m,4H),δ4.25(s,4H).
对照例1游离碱C的合成及纯化
在具有分水装置的反应釜中将335kg的甲苯、19.5kg的中间体B和38.5kg的醋酸铵混合，使反应液的pH在4-5之间。在氮气保护下，加热至100℃使反应液能够回流。在反应进行的同时不断用分水器除去反应生成的水，反应3小时。
该对照例中游离碱C的纯化方法与实施例2相同，最后所得的黄色粘稠固体为14.5kg,收率78.2％,经HPLC检测游离C的纯度为:97.8％。
对照例2游离碱C的合成及纯化
在具有分水装置的反应釜中将500g的甲苯、500g的甲醇、500g的中间体B和1kg的醋酸铵混合，使反应液的pH在4-5之间。在氮气保护下，加热至100℃使反应液能够回流。在反应进行的同时不断用分水器除去反应生成的水，反应3小时。
该对照例中游离碱C的纯化方法与实施例2相同，最后所得的黄色粘稠固体为290g,收率61.2％,经HPLC检测游离C的纯度为:92.3％。
对照例3游离碱C的合成及纯化
在具有分水装置的反应釜中将335kg的二甲苯、19.5kg的中间体B和38.5kg的醋酸铵混合，使反应液的pH在5-6之间。在氮气保护下，加热至95℃。在反应进行的同时不断用分水器除去反应生成的水，反应3小时。
该对照例中游离碱C的纯化方法与实施例2相同，最后所得的黄色粘稠固体为14.5kg,收率78.6％,经HPLC检测游离C的纯度为:96.1％。
对照例4游离碱C的合成及纯化
在具有分水装置的反应釜中将335kg的二甲苯、19.5kg的中间体B和38.5kg的醋酸铵混合，使反应液的pH在4-5之间。在氮气保护下，加热至125℃使反应液能够回流。在反应进行的同时不断用分水器除去反应生成的水，反应3小时。
该对照例中游离碱C的纯化方法与实施例2相同，最后所得的黄色粘稠固体为14.5kg,收率78.2％,经HPLC检测游离C的纯度为:96.5％。
对照例5达卡他韦粗品的合成及纯化
在反应釜中，将18kg的游离碱C溶解于42kg的乙醇，升温至50℃。并使反应液保持在50℃下，将1.8当量的20％的氯化氢乙醇溶液缓慢加入上述反应液。并在50℃下反应4小时后，将反应液的温度降至15℃，并在该温度下反应3小时。
反应液过滤，滤饼用5kg乙醇冲洗一次，干燥得淡黄色固体10.1kg,即为达卡他韦粗品，收率为51.5％。经HPLC检测达卡他韦粗品的纯度为：90.2％。
对照例6达卡他韦粗品的重结晶
将10kg的达卡他韦粗品溶于40kg的甲醇，加热至50℃，再加入500g的活性炭，并在50℃下保温2h,过滤，将滤液浓缩至40kg后，在50℃下，加入120kg的丙酮，并在50℃下搅拌反应3小时。然后缓慢降温至20-25度，并在该温度下搅拌3小时。过滤，滤饼用甲醇和丙酮体积比为1:3的混合溶剂2kg冲洗一次。烘干得类白色固体7.2kg，收率72％，HPLC检测纯度为：98.7％。
通过上述实施例与对照例的比较，在本发明的脱水环化反应中所得游离碱C的收率为98.5％-98.6％(实施例2-5)，而采用现有技术所得到的游离碱C的收率为60.4％-78.6％(对照例1-4)，可以看出，采用本发明所提供的方法，游离碱C的收率能够提高20-30个百分点，与此同时，所得游离碱C的纯度也得到了提高，这极大的降低了达卡他韦的工业化生产的成本。
此外，本发明在由达卡他韦粗品纯化得到达卡他韦的过程中，所得达卡他韦的收率是87.1％-87.4％，纯度为99.6％-99.7％(实施例8、9)，而采用现有技术进行纯化所得的达卡他韦的收率是72％，纯度为98.7％(对照例6)，由此可见，本发明提供的方法，最后所得的达卡他韦原料药的收率提高了15个百分点，纯度大于99.6％，且所含单一杂质的量小于0.1％，说明该合成方法既节约成本、又能提高达卡他韦的用药安全性。
综上所述，本发明以4,4’-二(2-卤代乙酰基)联苯(化合物A)为原料，仅通过酯化反应和脱水环化反应，即得到游离碱C，即达卡他韦的游离碱。游离碱C再进行成盐、纯化后即得到高纯度的达卡他韦。合成工艺简单、易于纯化，合成周期短、所得产品收率高、应用性强。
同时，该合成方法中，整个工艺没有涉及无水、无氧等条件相对苛刻的反应，且没有用到如醋酸钯之类的重金属有毒试剂，对环境友好，且有利于控制达卡他韦原料药中的杂质及重金属的量，得到高纯度的达卡他韦原料药，成本低廉，适合工业大生产。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (10)
1.一种达卡他韦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a：以4,4’-二(2-卤代乙酰基)联苯为原料，与N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸-L-脯氨酸在有机溶剂及碱存在下发生酯化反应，得到中间体B；
步骤b:所述中间体B与醋酸铵在二甲苯溶液中于100-120℃下发生脱水环化反应得到游离碱C；
步骤c：所述游离碱C与HCl反应后，得到达卡他韦粗品；
步骤d：所述达卡他韦粗品重结晶后得到达卡他韦；
反应路线如下：
其中，X为Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的达卡他韦的合成方法，其特征在于，所述步骤a中，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、25％的氨水或20％的二甲胺水溶液中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的达卡他韦的合成方法，其特征在于，所述步骤b中，在进行所述脱水环化反应的过程中，不断除去反应液中生成的水，使反应液中含水量控制在0.05％以下。
4.根据权利要求1或2所述的达卡他韦的合成方法，其特征在于，所述步骤b中，所述脱水环化反应中反应液的pH为4-5。
5.根据权利要求1所述的达卡他韦的合成方法，其特征在于，所述步骤c中的反应溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
6.根据权利要求1或5所述的达卡他韦的合成方法，其特征在于，所述步骤c中，所述HCl为氯化氢气体、或者氯化氢气体与甲醇的混合溶液、或者氯化氢气体与乙醇的混合溶液、或者氯化氢气体与乙酸乙酯的混合溶液、或者氯化氢气体与二氧六环的混合溶液。
7.根据权利要求1所述的达卡他韦的合成方法，其特征在于，所述步骤d中，重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的达卡他韦的合成方法，其特征在于，所述步骤d中，在重结晶溶液中加入达卡他韦纯品作为晶种，所述晶种与所述达卡他韦粗品的质量比为1：100-1000。
9.根据权利要求1或7或8所述的达卡他韦的合成方法，其特征在于，所述步骤d中，重结晶的溶液温度为15-45℃。
10.根据权利要求1所述的达卡他韦的合成方法，其特征在于，所述步骤a中的4,4’-二(2-卤代乙酰基)联苯由4,4’-二乙酰基联苯通过卤代反应制备得到。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610514083.5A CN106256825A (zh) | 2016-07-04 | 2016-07-04 | 达卡他韦的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610514083.5A CN106256825A (zh) | 2016-07-04 | 2016-07-04 | 达卡他韦的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106256825A true CN106256825A (zh) | 2016-12-28 |
Family
ID=57713846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610514083.5A Pending CN106256825A (zh) | 2016-07-04 | 2016-07-04 | 达卡他韦的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106256825A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018007984A1 (en) * | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Lupin Limited | Crystalline forms of daclatasvir dihydrochloride |
| CN107814789A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-03-20 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种达卡他韦起始原料的合成方法 |
| CN108727345A (zh) * | 2017-04-25 | 2018-11-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种咪唑环中间体的制备方法 |
| CN109305962A (zh) * | 2017-07-28 | 2019-02-05 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种盐酸达拉他韦的精制方法 |
| CN110878090A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-03-13 | 南通常佑药业科技有限公司 | Ns5a蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101778841A (zh) * | 2007-08-08 | 2010-07-14 | 百时美施贵宝公司 | 用于合成用于治疗丙型肝炎的化合物的方法 |
| WO2012087976A2 (en) * | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
| CN102791687A (zh) * | 2009-12-18 | 2012-11-21 | 英特穆恩公司 | C型肝炎病毒复制的新型抑制剂 |
| CN105461701A (zh) * | 2015-12-14 | 2016-04-06 | 上海步越化工科技有限公司 | 一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法 |
| CN105622583A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-06-01 | 苏州步跃医药科技有限公司 | 一种抗丙肝新药达卡他韦新的制备方法 |
-
2016
- 2016-07-04 CN CN201610514083.5A patent/CN106256825A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101778841A (zh) * | 2007-08-08 | 2010-07-14 | 百时美施贵宝公司 | 用于合成用于治疗丙型肝炎的化合物的方法 |
| CN102791687A (zh) * | 2009-12-18 | 2012-11-21 | 英特穆恩公司 | C型肝炎病毒复制的新型抑制剂 |
| WO2012087976A2 (en) * | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
| CN105461701A (zh) * | 2015-12-14 | 2016-04-06 | 上海步越化工科技有限公司 | 一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法 |
| CN105622583A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-06-01 | 苏州步跃医药科技有限公司 | 一种抗丙肝新药达卡他韦新的制备方法 |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018007984A1 (en) * | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Lupin Limited | Crystalline forms of daclatasvir dihydrochloride |
| CN108727345A (zh) * | 2017-04-25 | 2018-11-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种咪唑环中间体的制备方法 |
| CN108727345B (zh) * | 2017-04-25 | 2023-06-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种咪唑环中间体的制备方法 |
| CN109305962A (zh) * | 2017-07-28 | 2019-02-05 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种盐酸达拉他韦的精制方法 |
| CN107814789A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-03-20 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种达卡他韦起始原料的合成方法 |
| CN107814789B (zh) * | 2017-11-27 | 2020-12-15 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种达卡他韦起始原料的合成方法 |
| CN107814789B8 (zh) * | 2017-11-27 | 2021-01-01 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种达卡他韦起始原料的合成方法 |
| CN112409336A (zh) * | 2017-11-27 | 2021-02-26 | 常州寅盛药业有限公司 | 适于工业化生产的达卡他韦起始原料的合成方法 |
| CN112480084A (zh) * | 2017-11-27 | 2021-03-12 | 常州寅盛药业有限公司 | 反应路线简单的达卡他韦起始原料的合成方法 |
| CN112409336B (zh) * | 2017-11-27 | 2021-09-14 | 常州寅盛药业有限公司 | 适于工业化生产的达卡他韦起始原料的合成方法 |
| CN110878090A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-03-13 | 南通常佑药业科技有限公司 | Ns5a蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺 |
| CN110878090B (zh) * | 2019-12-09 | 2022-04-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | Ns5a蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111423452B (zh) | 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN106146379B (zh) | 一种奥拉西坦的合成方法 | |
| CN106256825A (zh) | 达卡他韦的合成方法 | |
| CN103570580B (zh) | 一种高纯度碘普罗胺的制备方法 | |
| CN108285438B (zh) | 一种苄基核糖内酯的合成工艺 | |
| CN107365275B (zh) | 高纯度的赛乐西帕 | |
| CN106966947A (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
| CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| CN111320548A (zh) | 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN105669651A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
| CN114315759B (zh) | 一种2-甲基-1-（4-吗啉苯基）-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法 | |
| CN113372271A (zh) | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
| CN116354855B (zh) | 一种西维来司他钠的制备方法 | |
| CN113214181A (zh) | 一种莫沙必利的新制备方法 | |
| CN108033892A (zh) | 一种n-烷基亚氨基二乙酸的制备方法 | |
| CN108239040B (zh) | 硝酸2-（4-甲基噻唑-5-基）乙酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN111848423A (zh) | 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN111039838B (zh) | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 | |
| CN114933523A (zh) | 用于制备卡龙酸及其衍生物的方法 | |
| CN116621754A (zh) | 吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法 | |
| CN114195684B (zh) | 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法 | |
| CN113072514A (zh) | 轮环藤宁及其中间体的制备方法 | |
| CN117510567B (zh) | 一种制备高纯度阿法沙龙的方法 | |
| CN112142629B (zh) | 3-氨基磺酰基丙氨酸的制备方法 | |
| CN1045437C (zh) | 恩丹西酮及其生理盐的合成 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161228 |