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TW201127289A - Phenylpyri (mi) dinylazoles - Google Patents

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Publication number
TW201127289A
TW201127289A TW099134284A TW99134284A TW201127289A TW 201127289 A TW201127289 A TW 201127289A TW 099134284 A TW099134284 A TW 099134284A TW 99134284 A TW99134284 A TW 99134284A TW 201127289 A TW201127289 A TW 201127289A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
ethyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW099134284A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Sudau
Mazen Es-Sayed
Christoph Andreas Braun
Ruth Meissner
Catherine Sirven
Juergen Benting
Peter Dahmen
Daniela Portz
Ulrike Wachendorff-Neumann
Philippe Desbordes
Samir Bennabi
Christophe Catherin
Anne-Sophie Rebstock
Marie-Claire Grosjean-Cournoyer
Hiroyuki Hadano
Thomas Knobloch
Philippe Rinolfi
Original Assignee
Bayer Cropscience Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Cropscience Ag filed Critical Bayer Cropscience Ag
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Description

201127289 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域] 本發明係關於新穎的苯基吡(嘧)啶基唑類，用於生產其 之數種方法及其在植物及物質之保護中用於控制不要的微 生物及在植物及植物部份中用於減少黴菌毒素之用途。本 發明還關於在植物保護中在植物及植物部份用於控制植物 病原性真菌及用於減少黴菌毒素之方法以及含有笨美 (嘧）啶基唑類之農藥。 ι 【先前技術】 已經已知某些芳基吡唑類具有殺真菌的性質（例如見 WO 03/049542、WO 01/030154 及 Pharmazie 1999，54(2) 106-11)。這些揭示的物質之有效性是良好，但是在許多情 形中令人不滿意。 在WO 08/052937中揭示某些經雜芳基取代之吼^坐類 其可以作為藥用，在此用於抑制發炎性細胞因子之產生及 用於治療人類p38激酶居間影響的疾病。類似的化合物也 揭示在 EP-A-1 553 096、WO 04/029043、WO 98/052940、 WO 00/031063、WO 95/031451、wo 02/057265 及 w〇 00/039116。但是沒有揭示對真菌病原體之效應。 在WO 07/105058中揭示某些經雜芳基取代之吡嗤類 其可以作為人類Raf酶之調節劑或抑制劑使用。但是沒有 揭示對真菌病原體之效應。 因為現代農藥在生態及經濟上的要求穩定地增加，例 如關於活性範圍、毒性、選擇性、施用劑量、殘留物的形 201127289 ^及容易製造’财例如出魏抗性 =的農=別是抗真菌劑，其至少在部】 超越已知抗真函劑之優點。 一有 宜此現㈣現本發_苯基哳奸定基錢至少在 =些方面職該_且合適作為錢，特狀作為抗= 【發明内容】 本發明之主題是式[1_幻化合物
其中符號具有下面的意義： X1 代表C-Η或N， R代表苯基、萘基、喳啩-5-基、唼啩_8_基、異喳咁_5_ 基、異喳咁-8-基、1-苯並噻吩-4-基、丨_苯並噻吩_7_基、 1-苯並呋喃-4-基， 土 1-苯並呋喃-7-基、1，3-苯並二氧戊環_4_基或I、苯並二 氧戊環-5-基’各隨意地經相同或不同的R7取代一或多 次， R2代表氰基、石肖基、li基、CrC6烷基、Ci_c6燒氧基、 Ci-〇6鹵烧基、CVC6鹵烧氧基、crc6烧硫基、c3-C 環烧基、CVC6 ii環烧基、cvC9雜環基或氮， 201127289 代表Crc6烧基、C2-C6歸美ρ Γ比其ρ ρ 基、C3c抒其Γ Γ基C2_C6快基、CrC6環燒 6 %ncrc6境基、c3_c6環烧氧基 烷氧基、cvc6烷氧基<vc PI杭条p h 6 -5^ « ^ 6燒基、l氧基-Cl-C6燒基 雜方基<Vc6烷基(較宜是 I、 芳基_Μ6烧基(較宜是c 雜方基_Cl_C6燒基）、 ^ p 6-C14 芳基-CrC6 烧基)、(^< 说硫基<vc6烷基、C3>c拷hr η 1 % C Γ Μ τ» «· 6 %烧基-0(0)-(^-(^4 燒基、 5μ^ «. 4 坑基、crc4 烷基-c(o)<vr %烷基、crc4 烷基-C(〇) θ 、 _C(0)-C2-C9雜璟美）、Γ雜衣基（較且疋丨^4烷基 ㈣其「雜，基）炫基-C(〇)〇-Cl_C6烷基、 ^ 土 _ 3-c6裱烷基、醯氧基-雜環基、雜環基_c Γ 烷基(較宜产C2_C9雜環基々c6烧基)、雜環基(較宜? CH：9雜，基）、C^C9酮基雜環基或雜芳基（較宜= c2-c9雜芳基）’各隨意地經相同或不同的齒基、氛基π 羥基、CrC6烷基、Cl_C6烷氧基、鹵烷氧基(較宜是C1<6 鹵烧氧基）、笨基或苯氧基取代一或多次， 6 R4 代表氫、#基、氰基、、_sri2、_Nr12r13、 -C(0)NR12R13 或 _NR_12R14、-N=C=NR22、-N=C(H)〇R22、 -N=C(OR )R23、_n=C(SR22)R23、-C(=NR22)NR22r23、 -SO(=NR22)R23 或 S〇2r2〇， 、 或代表Ci_C6烷基、（：3-(：8環烷基、C2-C6烯基、c6_Ci4 芳基、C2-C9雜環基或C2_C9雜芳基，其各隨意地^相4 同或不同的R11取代一或多次， 其中R4較宜代表氫或_NHR13，其中R13代表Ci_c々 基、c3-c6環烷基、C2_C6烯基、c2_c6炔基、C3_C8環 201127289 烧基、C6-C14芳基、C2-C9雜環基或C2-C9雜芳基，其 各隨意地經相同或不同的氟、氯、溴、-OH、氰基、 C「C6 烷基、-〇-C(0)Ru、-0-P(0)(0Rn)2、-0_B(0r")2 或烧基)取代一或多次， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟、氣、演、氰基、確基、_〇h 或-SH， 或代表CrC6烷基、C3-C6環烷基、c2-c6烯基' c2-c6 快基、C6-C14 芳基、-CKQ-CU 烧基）、-〇-(C6-C14 芳基）、 -SJCVCt 烧基）、-S(0)-(CrC6 烧基）或-C(0)-(CrC6 烧 基），其各隨意地經相同或不同的R11取代一或多次， 或者是與和其連接的碳原子一起形成一個環（較宜是 一個飽和、不飽和或部份不飽和的單環)含有3個，較 宜是5至8個環原子，其中該環可以含有！至4個選 自氧、硫或-NR19之雜原子，其隨意地經相同或不同的 鹵基、氧、氰基或CrC4烧基取代一或多次， R7彼此獨立地代表一或多個下面的基團：氟、氣、漠、 氰基、硝基、-OH或-SH， 或代表CrC6烷基、（：3-(：6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、三(crc4烷基)矽烷基、C6_Ci4芳基、_〇_(Ci_C4 烷基）、-o-(c6-c14 芳基）、_s_(Ci_c4 烷基）、_s(0)_(c 烧基）或-S(0)2-(Ci-C6烧基），其各隨意地經相同或不同 的氟、氯、溴、-OH、氰基、cvc6烷基或-。-((^-(^燒 基)取代一或多次’
Rl1 代表-OH、氟、氣、溴、氰基、_nh_C(0)R2()、-NR20：r2i 201127289 -c(o)r2°、-C(0)0R2。、-C(0)nr2〇r2i 或_8〇成2〇， 或代表Ci-Q烧基、C^C；6烯基、C2~C6块其 雜烷基、C3-C8 環烷基、-〇-(Cl-C4 烷基）c Cl_Cl1 基）、-〇-(C3-C8 環烷基）、-s-(c3-c8 環烷基）、c 基、-〇-(c6-l芳基）、-S-(C6-c14 芳基 或CrC9雜芳基，其各隨意地經相同或不同的氟、 溴、-OH、幾基、氰基、Cl-C6烷基或七_(Ci C4 '烧其 取代一或多次， _ R]2及R13彼此獨立地代表一或多個下面的基團：Η、 -C(S)R15、-C(0)R15、-S02R15、-C(〇)〇Ri5、_〇Rl5 或 -C(0)NR15R16， / 或代表Ci_C$焼基、C3-C6^烧基、C2-C6烯基、C；2_C6 炔基、（^-(^環烧基、C6-C14芳基、c2-c9雜環基或c2-C9 雜方基’其各隨意地經相同或不同的氟、氣、漠、_〇h、 氰基、Crc6 烷基、-O-CXCOR11、_0_p(0)(0Rn)2、 -0_B(0R )2或-0-(Ci_C4烧基)取代一或多次， R14代表-CH2-NR22R23、六氫吡啶-1-基甲基或嗎福咁-4-基 曱基， 或代表Ci-Cg烧基或-0-(C〗-C4燒基），其各隨意地經相 同或不同的氟、氣、溴、-OH或氰基取代一或多次， R15及R16彼此獨立地代表氫或-OH， 或代表CrC6烷基、C3-C6環烷基、c2-c6烯基、C2-C6 炔基、C3-C8環烷基、C6-C14芳基、C2-C9雜環基或C2-C9 雜芳基，其各隨意地經相同或不同的R"取代一或多
S 201127289 次， 及1或〜卿R15R，與和其連罐 至7'員環其可以含有選自N或0 的不（直接)與氮相鄰的其他雜原子，
Rl7及R18彼此獨立地代表—或多個 -C^OR11 , 或代表Crc6烧基、cvc6環燒基、c2_c6烯基、c 炔基、c3-c8環炫基、c6-c14芳基、c2_c9雜環基或 ，芳基，其各隨意地經相同或不同的氟、氣、溴、七Η、9 19氰基、CrC6烧基及烧基)取代一或多次， R代表H、Cl_C6烷基、CrC6環烷基、c2-C6烯基、C2_c π 炔基、-C(S)R15、-C(0)R15、_δ〇2ΚΊ(：(〇)〇Ιι15 2 6 R2及R21彼此獨立地代表C]_C6烷基、C3_Cyf烷基、 烯基或C2_C6炔基’其各隨意地經相同或不同的氣、6 氣、邊、-0H或氰基取代一或多次，或氫，且 R及R23彼此獨立地代表crc6烷基、（：3-(：6環烷基、 烯基、C2-C6炔基或氫， 6 及其農化活性鹽類。 組合其中式[I-a]之符號具有下面意義： 化合物其中 χ1 代表Ν，且
Rl 代表隨意經取代的苯基， r3 代表丁基或丙炔-2-基， r4 代表NHR12且 201127289 R12 代表隨意經取代的C6-C14芳基， 及 化合物其中 X1 代表N， R2、R4、R5、R6 代表 Η， R3 代表曱基、乙基、烯丙基、2-曱氧基乙基或苄基，其 中R1代表4-氯苯基，或 R3代表曱基，當R1代表苯基、4-曱氧基苯基或4-氟苯基， 不包括在廣義闡述或在上面較佳範圍中闡述的基團定 義或解釋。 最後，經發現根據本發明之式[I-a]的苯基吡(嘧）啶基唑 類具有非常好的殺微生物性質且可以在植物及物質之保護 中用於控制不要的微生物及在植物及植物部份中用於減少 黴菌毒素之用途。 根據本發明之苯基吡(嘧）啶基唑類是廣義地經由式[I - a 1 定義。上下文中所稱的化學式之較佳基團定義說明如下。 這些定義適用於式[I-a]之最終產物及中間物。 本發明式[I-a】之較佳化合物是彼等其中一或多個符號 具有其中一個下面的意義： X1代表C-H或N， R1 代表苯基、奈基、啥咐-5-基、17奎σ林-8-基、異17奎17林-5_ 基、異咬11林-8-基、1,3-苯並二氧戊壞-4-基或1，3-苯並 二氧戊環-5-基，其各隨意地經相同或不同的R7取代一 或多次， 201127289 R2代表氰基、硝基、鹵基、CrC6烷基、（^-(：6烷氧基、 Ci_C6函烧基、CrC6鹵烧氧基、基、C3-C6 環烷基、CrC6 li環烷基、c2-c9雜環基或氫， R3代表Crc6烷基、C2-C6稀基、CVC6炔基、C3-C6環炫* 基、C3-C6環烷基-CrC6烷基、c6-c14芳基-CrC6烷基、 G-C6烧氧基-CrC6烧基、crc6烧氧基、C2-C9雜環基 -CrC6烷基及（：2-(：9雜芳基，其各隨意地經相同或不同 的鹵基、氰基、羥基或i烷氧基取代一或多次，或代 表吡α定-2-基曱基、吡咬-3-基曱基、吡啶_4-基曱基、2-氣-l，3-σ塞β坐-5-基）曱基、 5-(三 氟曱基)_ι，3,4-σ 塞二 σ 坐-2-基、2-(甲基硫烧基)·乙基、2-環己基_2-酮基乙基、2-環戊基-2-i同基乙基、1-乙醯基六氫吼^定基、四氫σ夫 喃-3-基、2-酮基四氫呋喃基、2_乙醯氧基乙基、2_ 第二丁氧基-2-酿I基乙基、1_曱氧基_3_曱基_ι_嗣基丁_2_ 基、1-曱氧基-1-酮基丙-2-基、2·[2-(2-曱氧基乙氧基） 乙氧基]乙基、2-(2-曱氧基乙氧基）乙基、聯苯_4_基曱 基、聯苯-3-基曱基、聯苯_2_基曱基、3_苯氧基苄基、 4-氟-3-笨氧基-苄基、環戊氧基、2_(1，5_二甲基_lH_吡 4唑基)-2-酮基乙基或3-乙氧基-3-酮基丙基， r4 代表氫、-nr12r13 或_c(0)NRi2Rl3， 其中R4較宜代表氫或NHR13,其中Rn則代表Ci_C6 烧基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2_C6块基、 壤燒基、C2-C9雜環基或C2_C9雜芳基，其各隨意地經 相同或不同的氟、氣、溴、_〇H或氰基取代一或多次， 201127289 R5及R6彼此獨立地代表氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、_〇H 或-SH， 或代表CVC6烷基、c3-c6環烷基、c2-c6稀基、c2-c6 炔基、-〇-(C「C4 烷基）、-S-(CrC4 烷基）或_s(〇)-(CrC6 烷基）’其各隨意地經相同或不同的R"取代一或多 次’或者是與和其連接的碳原子一起形成一個飽和、 不飽和或部份不飽和的含有3至8個環原子之環，其 中該單環可以含有選自氧、硫或-NR19之雜原子，其隨 意地經相同或不同的ifi基、氧、氰基或C】-C4烧基取代 一或多次， R7彼此獨立地代表一或多個下面的基團：氟、氣、溴、 氰基、硝基、曱基、乙基、異丙基、-CF3、-CHF2、-C2F5、 CC13、-OCH3、-OC2H5、-0-CH(CH3)2、-〇CF3、-〇CHF2、 -〇C2F5、-SCH3、-SO2CH3 或-SCF3，
Rl1 代表-OH、氟、氣、溴、氰基、-NH-C(〇)R2()、-C(0)R20, -C(〇)〇R20、-C(〇)NR2〇R21 或-S02R20， 或代表CrC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、CrCu 雜烷基、C3-C8環烷基、-〇-(CrC4烷基）、-S-CCrQ烷 基）、-0-(C3-C8 環烷基）、-SYQrCs 環烷基）、C2-C9 雜 環基或C2_C9雜芳基，其各隨意地經相同或不同的氟、 氣、溴、-OH、氰基、crc6烷基或0_(crc4烷基)取代 一或多次， 12 R及Rl3彼此獨立地代表一或多個下面的基團：Η、 -C(S)R15、-C(0)R15、-S02R15、-C(0)0R15、-OR15 或 12 201127289 -c(o)nr15r16， 或代表 crc6烷基、^ 炔基、純環烧基、 2 ^雜％基或（：2-(：9雜关其，立 各隨意地經相同或不同的氟、氣、漠,^取 代一或多次， n及亂基取 R15及R16彼此獨立地代表Η或_0Η， 或代表crc6烷基、0：3<6環烷基、 炔基、C3-C8 環烷基、C6-C14 芳美、e p 6 土、2-C6 14方|、C2-C9雜環基痞r p ^基，其各隨意地經相同或不同的R11 Μ—。 一乂 ’ Αι _χ 或當R12及/或R13代表_C(0)Nr15r】6，與和
R 原子一起形成一個3至7-員環，其可以含有選自N J 〇的不直接與氮相鄰的其他雜原子， 驭 ^H、CVC:，基、W 環·、W 烯基、
6 it ⑻R、_C(〇)Rl5、·8〇2Κ15 或糊⑽15， =彼此獨立地代表Cl_C6烧基、C3_C6環烧基、CK 絲或CVC6块基’其各隨意地經相同或不同， R22 姻*綠取代—或多:欠，或代表氫，且 及R彼此獨立地代表CrC道基、C3_Cpt 烯基、C2-C6炔基或氫， 及其農化活性鹽類。 ，本發明之第一個具體實施例中，式㈣化合物 二或夕個符號具有其中一個下面的意義： 一 Τ χ1 代表 C-H， " 13 201127289 R代表笨基或萘基，其各隨意地經相同或不同的R7取代 一或多次， R3代表_基、Ci-C6烷基、C3-C6環烷基或氫， R代表丙-2-基、異丁基、丁-2-基、2-曱基丙基、2,2-二 甲基丙基、3-曱基丁 _2-烯-1-基、丁-2-烯小基、丁-3-烯-2·基、丙二烯基、4-甲基戊-3-烯-2-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1_基、丁_3_炔_2_基、2_曱基丁_3_炔_2_基、 2·甲基丁-3-炔-2-基、氰基曱基、2_氰基乙基、丨_氰基 丙-2-基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊氧基、環己 基、（2,2-二氣環丙基甲基、環丙基曱基、^環丙基乙 基、三氣甲基、三氟甲基、2_氟乙基、2,2_二氟乙基、 2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氣乙基、2-氣乙基、2-溴乙基、 2-氟丙基、3-氟丙基、2_氯丙基、3_氣丙基、三氟 丙-2-基、1，1_二氟丙基、三氟_2•甲基丙_2_基、 1,3-二氟丙-2-基、3,3,3·三氟-2-羥基丙基、吡啶_2-基甲 基、吡啶-3-基甲基、吡啶_4_基甲基、2_氣-丨，3-嘍唑_5_ 基）甲基、苄基、2-氟苄基、3_氟苄基、4_氟苄基、^(孓 氯苯基）乙基、2,3-二氟苄基、2_氣_6_氟苄基、丨^^氯 苯基）乙基、1-(4-氣-苯基）乙基、2_氰基节基、3•氰基苄 基、4-氰基苄基、4-(二氟-甲氧基)苄基、聯苯_3_基甲 基、聯苯-4-基甲基、聯苯_2_基甲基、3_苯氧基苄基、 4-氣-3-苯氧基辛基、2·(3_氯苯基）乙基、2_(2_氣_苯基） 乙基' 1-萘基甲基、甲氧基曱基、2_甲氧基乙基、2_ 甲氧基丙基、2·(甲基硫絲）乙基、2_(三氟甲氧基）乙 201127289 基、1-甲氧基丙-2-基、2-[2-(2-曱氧基乙氧基）乙氧基] 乙基、2-(2-甲氧基乙氧基）乙基、1，3-二曱氧基丙基、 2_(環丙氧基）乙基、丙氧基、（2_甲基丙_2_烯_丨_基f氧 基、（3-甲基-丁醯基)氧基、丨_氰基乙氧基、2_氯乙氧基、 丁-2-炔-1-氧基、氰基曱氧基、丙_2_炔_丨_氧基、孓環己 基-2-酮基乙基、2-環戊基_2_酮基乙基、四氫吱喃_^_基 甲基、（3-甲基氧雜環丁 _3_基）甲基、iH-咪唾_2-基甲 基、2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-酮基乙基、丨_乙醯 基六氫吡啶-4-基、四氫呋喃_3_基、2-酮基四氫呋喃_3_ 基、5-(二氟甲基）0比〇定-2-基、5-(三氟甲基)_ι，3,4_α塞二 唑-2-基、6-(三氟甲基)嘧啶_4-基、2-羥基丙基、2_羥基 曱基丙基、2,3-二羥基丙基、2-乙醯氧基乙基、氰基、 2-第三丁氧基_2_酮基乙基、1_甲氧基_3_曱基_丨_酮基丁 _2-基' 1-曱氧基_1_酮基丙_2_基或3_乙氧基_3_酮基丙 基、丙-2-氧基、甲基、乙基、2_乙氧基乙基、或2_氣 乙基， / R4 代表氫、-C(0)NR12R13 或-NR12R13， 其中R較宜代表氮， R及R6彼此獨立地代表氫、氟、氣、溴、氰基、硝基， 或代表CrC6烷基、C3-C6環烷基、c2-C6稀基、c2-C6 炔基、-CKCi-Q 烷基）、烷基）或_s(0)-(crc6 烷基）’其各隨意地經相同或不同的R11取代一或多次， 或與和其連接的碳原子一起形成一個單環其中其一起 代表-(CH=CH-CH=CH)- 、-(CH=CH-N(R19)、 201127289 -(CH=CH-CH=N)- 、 -(NH-CH=N)- 或 -(CH2_C(0)-N(R19)-，其各隨意地經相同或不同的Ru 取代一或多次， R7彼此獨立地代表一或多個下面的基團：氟、氯、氰基、 硝基、甲基、乙基、異丙基、-〇?3、-(：册2、-(：2?5或_(：(：13, R11 代表-OH、氟、氯、溴、氰基、_NHC(〇)R2。、_c(〇)r20、 -C(0)OR20、-C(O)NR20R21 4_S〇2r2〇， 或代表CrC6烷基、（：3-(：8環烷基、C2-C6烯基、c2_c6 炔基、-o-(crc4 烷基）、-S_(Cl_c4 烷基）、_0_(C3_C8 環 燒基）或-S-(C3_C8環烷基）’其各隨意地經相同或不同的 氟、氯、溴、-OH、氰基、CnC6烷基或-0-((ν(：4烷基) 取代一或多次， R及R13彼此獨立地代表一或多個下面的基團：Η、 -C(S)R15、-C(〇)R15、_s〇2r15、_c(0)0R15、_0Ri5 或 -C(〇)NR]5R16， 一 或代表crc6烷基、c3_c6環烷基、C2_C6烯基、C2_C6 炔基、CVC9雜環基或C2_C9雜芳基，其各隨意地經相6 同或不同的氟、氣、溴、_0H或氰基取代一或多次， R15 及Rl6彼此獨立地代表CrC6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6 烯基、CrC6炔基、c3_c8環烷基、c2_c9雜環基或C2_C9 雜芳基’其各隨意地經相同或不同的R11取代一或多 次， 或代表氫， 或與和其連接的氮原子一起形成3至7-員環，其可含 201127289 19有選自N或0之不與氮相鄰的雜原子， R19 代表 Η、c2-c6 炔基、C(0)R15、s〇2Rl5 或 c(〇)〇Ri5， 且 R20及R21彼此獨立地代表Cl_C6烷基、C3_Q環烷基、 ，基或CVC6炔基，其各隨意地經相同或不同的氟、6 氣、溴、-OH或氰基取代一或多次， 或代表氫， 及其農化活性鹽類特別較佳。 在本發明之此第一個具體實施例中，式[3^】化合物其 中一或多個符號具有其中一個下面的意義： 口八 X1代表C-H， R代表苯基，其各隨意地經相同或不同的R7取代—或多 次， R2代表甲基、乙基、異丙基、環丙基或氫， R3代表丙-2-基、異丁基、丁_2_基、2-曱基丙基、2,2_二 甲基丙基、3-甲基丁-2-烯-1-基、丁_2_烯-1-基、丁_3_ 烯-2-基、丙二烯基、丙_2_炔_丨_基、丁_2_炔基、丁-弘 炔-2-基、2-甲基丁炔-2-基、2-曱基丁-3-炔-2-基、氰 基-曱基、2-氰基乙基、ι_氰基丙_2_基、環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、（2,2-二氯環丙基）曱基、環丙基 甲基、1-環丙基乙基、三氣曱基、三氟甲基、2_氟乙基、 2,2-—氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2_三氯乙基、2-氣 乙基、2-溴乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氣丙基、3-氯丙基、1，3-二氟丙-2-基、2-氟苄基、3-氟·苄基、4_ 201127289 氟苄基、2,3-二氟苄基、2-氣-6-氟苄基、ι_(2_氣-苯基) 乙基、1-0氣苯基）乙基、1_(4_氯苯基）乙基、3·氰基苄 基、‘氰基苄基、4-(二氟甲氧基)苄基、2_氰基苄基、 2-(3-氯苯基）乙基、2-(2-氣笨基）乙基、萘基曱基、（0比 啶-3-基甲基、2-氯-1,3-噻唑-5-基）曱基、甲氧基曱基、 2-甲氧基乙基、2-(甲基硫烧基）乙基、2_(三氟甲氧基） 乙基、1-甲氧基丙-2·基、2-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]_ 乙基、2-(2-曱氧基乙氧基）乙基、四氫呋喃_2_基曱基、 (3-曱基氧雜環丁-3-基）曱基、iH-ρ米唾-2-基甲基、四氫 呋喃-3-基、2-酮基四氫呋喃_3_基、2-第三丁氧基_2_酮 基乙基、1-曱氧基-3-甲基_1_酮基丁基、1_曱氧基_；ι_ 酮基丙-2-基或3-乙氧基-3-酮基丙基、丙_2_氧基、2-乙氧基乙基、曱基、乙基、1-丙基或2-氯乙基，在一 個較佳的改良中，R3是根據上面的定義但是不包括曱 基或乙基， R4 代表氫、-NR12R13 或-NHR13， 其中R4較宜代表氫， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟或氰基， 或與和其連接的碳原子一起形成一個單環其中其一起 代表-(CH=CH-CH=CH)-、-(CH=CH-N(R19)、 _(CH=CH-CH=N)- 、 -(NH_CH=N)· 或 -(CH2-C(0)-N(R19)- ’其各隨意地經相同或不同的Rii 取代一或多次’ R7彼此獨立地代表一或多個下面的基團：氟、氣、氰基 201127289 或甲基， R11 代表-OH、氟、氣、溴、氰基、-NH-C(0)R20、-C(〇)R20、 -C(0)OR20、-C(O)NR20R21 或-S02R20， 或代表C1-C6烧基、C3-C8環烧基、C2-C6稀基、c2-C6 炔基、-〇-(Ci-C4 烧基）、-S-(CrC4 烧基）、-〇-((^3-(^8環 烧基)或各(C3_CS環烧基）’其各隨意地經相同或不同的 氟、氣、溴、OH、氰基、crc6烷基或-CHQ-Q烷基) 取代一或多次， R12 代表-C(S)R15、-C(0)R15、-S02R15、-C(0)0R15、_0R15 或-c(o)nr15r16， R13代表CVC6炫基、C2-C6稀基、C2-C6炔基、C2-C9雜環 基或c2-c9雜芳基或氫， R15代表C「C6烧基、C3-C6環烧基、C2-C6稀基、〇2-(1；6炔 基、CrC8環烷基、Q-C9雜環基或C2_C：9雜芳基，其各 隨意地經相同或不同的鹵基、-OH、氰基或crc4垸基 取代一或多次， 或代表氫， R16代表氫、曱基、乙基或丙基， R19 代表 Η、C2-C6 炔基、-C(〇)R15、-S02R15 或-C(0)0R15 , 且 R20及R21彼此獨立地代表曱基、乙基、丙基、異丙基、環 丙基或環丁基，其各隨意地經相同或不同的氟、氣、 溴、OH或氰基取代一或多次， 或代表氫， 19 201127289 及其農化活性鹽類是相當特別較宜。 在本發明之此第一個具體實施例中，式[I-a】化合物其 中一或多個符號具有其中一個下面的意義： X1 代表C-H， R1代表苯基、3-曱基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯 基、3-三氟甲基苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氣苯基、2,6-二敗苯基、3-曱基-4-氣苯基、3-氮基-4_ 氟苯基或2,4,6-三氟苯基， R2 代表曱基、乙基、異丙基、環丙基、或氫， R3 代表丙-2-基、異丁基、丁-2-基、2-曱基丙基、2,2-二 曱基丙基、丙-2-快-1 -基、丁 -3-快-2-基、壤丙基、极丁 基、環戊基、（2,2-二氯-環丙基）曱基、環丙基曱基、1-環丙基乙基、三氟曱基、三氯曱基、2-氟乙基、2,2-二 氣乙基、2，2,2-二氣乙基、2，2,2-二氣-乙基、2 -氯乙基、 2-氟丙基、3-氟丙基、1，3-二氟丙-2-基、2-氟苄基、2,3-二氟苄基、2-氯-6-氟苄基、1-(2-氣苯基）乙基、1-(3-氯 苯基）乙基、2-(三氟曱氧基）乙基、或1-曱氧基丙-2-基、 2，2-二氣乙基、2-鼠基乙基、氮基曱基、1-氣基丙-2-基、 1-丙基、2-乙氧基乙基、2-氯乙基或2-曱氧基乙基， R4代表氫， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟或氰基， 或與和其連接的碳原子一起形成一個單環其中其一起 代表-(CH=CH_CH=CH)- 、 -(CH=CH-N(R19)-、 -(CH=CH-CH=N)_ 、 -(NH-CH=N)- 或 20 201127289 -(CH2_C(0)-N(R19)- ’其各隨意地經相同或不同的R11 取代一或多次，
Rn代表-OH、氟、氯、氱基、CrC6烷基、C2_C6烯基或 C2-C6炔基或C3_C6環烧基， 或代表氫，且 R19代表Η、乙醯基、乙氧基羰基、曱氧基羰基、丙_2_炔 -1-基或丁-2-炔-1-基， 、 及其農化活性鹽類是尤其較宜。 在本發明之此第一個具體實施例中，式丨j_a】化合物1 中一或多個符號具有其中一個下面的意義： 八 X1代表C-H， R 代表Η，且 R3代表丙-2-基、異丁基、丁 _2_基、Μ基丙基、丙_2_快 ^基、環丙基、環丁基、環戊基、（2,2·二氯環丙基）甲 基：環丙基“、環丙基乙基、2,2,2-三氟乙基、2_ 鼠下基2-(二氟〒氧基）乙基、卜甲氧基丙基、2 2_ ，氟乙基、2_氰基乙基、氰基f基、氰基·丙_2_基、 甘 土、孓乙氧基乙基、2_氯乙基或2-甲氧基乙其， -其他取代基具有一或多個上述的意彡， 土 及其農化活性鹽類是更尤其較宜。 物，^其較宜是本發明第一個具體實施例之式Μ化合 R代表丙-2-基、異丁基、丁_2_基、 其、卢工# r卷丙基、丙-2-快 土衣丙基、環丁基、環戊基、（2,2_二氯環丙研 201127289 基:環丙基-曱基、2,2,2-三敗乙基、2-氟午基、2-(三氟 甲氧基）乙基或1-曱氧基-丙-2-基， -中其他取代基具有—或多個上述的意義， 及其農化活性鹽類。 在本發明之第二個具體實施例中，式[I-a】化合物其中 或多個符號具有其中一個下面的意義： χ1代表N， R代表苯基或萘基，其各隨意地經相同或不同的R7取代 一或多次， \代表齒基、CVC6烷基、c3-C6環烷基或氫， R代表CVC6烧基、c2-C6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環烧 基、c3-c6環烷基-Q-Cg烷基、c6-c14芳基-crc6烷基、 CrQ烷氧基_crC6烷基、crC6烷氧基、c2-C9雜環基 _Ci-C6烷基及CVC9雜芳基，其各隨意地經相同或不同 的鹵基、氰基、羥基或函烷氧基取代一或多次， r4 代表氫、-c(o)nr12r13 或-nr12r13， 其中較宜R4代表-NHR13,且R13代表Crc6烷基、Ch：6 環烧基、CVC6烯基、Cs-C6炔基、c2-c9雜環基或c2-c9 雜芳基，其各隨意地經相同或不同的氟、氯、溴、_0H 或鼠基取代一或多次，
R及R6彼此獨立地代表氫、氟、氣、溴、氰基或硝基， 或代表CrC6烷基、c3-c6環烷基、c2-c6烯基、c2-c6 炔基、-CKCrQ 烷基）、-s-(crc4 烷基）或-SCOHCrQ 烷基），其各隨意地經相同或不同的Rll取代一或多次， 201127289 或與和其連接的碳原子一起形成一個單環其中其一起 代表-(CH=CH-CH=CH)- 、-(CH=CH-N(R19)、 -(CH=CH-CH=N)- 、 -(NH-CH=N)- 或 -(CH2_C(0)-N(R19)-，其各隨意地經相同或不同的Rll 取代一或多次， R7彼此獨立地代表一或多個下面的基團：氟、氣、氰基、 硝基、曱基、乙基、異丙基、-CF3、-CHF2、-C2F5或-CC13， R11 代表-OH、氟、氣、溴、氰基、_NHC(0)R20、_c(〇)R20、 -C(0)0R20、-C(O)NR20R21 或-S〇2r20， 或代表C〗-C6烧基、C3_C；8i衷烧基、C2-C6烯基、C2-C6 快基、-0-((^-(^4 烧基）、-S-(CrC4 烧基）、_〇_(〇3_(^8環 烧基）或-S-(C3-Cs環烧基）’其各隨意地經相同或不同的 氟、氣、溴、-0H、亂基、C]-C6烧基或-〇-(c丨_c4院基) 取代一或多次， R12及R13彼此獨立地代表一或多個下面的基團：H、 -C(S)R15、-C(0)R15、-S02R15、<(0)0^5、_〇Rl5 或 -c(o)nr15r16， 或代表烧基、C3-C6環烧基、C2-C6稀基、c2_c6 炔基、G-C9雜環基或C2_C9雜芳基，其各隨意地經相 同或不同的II、氯、漠、-0H或氰基取代一或多_欠， R15及R16彼此獨立地代表CrC6烷基、C3-C6環燒基、c2_c6 烯基、C2-C6块基、C3_C8環烧基、C2-C9雜環基或c2_c9 雜芳基，其各隨意地經相同或不同的R11取代—或多 次， 23 201127289 或代表氫， 或與和其連接的氮原子一起形成3至7_員環，其可含 有選自N或〇之不與氮相鄰的雜原子， 八 R9 代表 h、c2-c6 炔基、-c(o)r15、_s〇2R、_c(〇)〇r15, 且 R及R21彼此獨立地代表CVQ烷基、c：rC6環烷基、c2_C6 烯基或c^c：6炔基，其各隨意地經相同或不同的氟、 氣、溴、-OH或氰基取代一或多次， 或代表氫， 及其農化活性鹽類是特別較宜。 基本赉明之此第一個具體實施例中，式[j_a]化合物其 中一或多個符號具有其中一個下面的意義： X1代表N，
Rl代表苯基’其隨意地經相同或不同的R7取代一或多次， R'代表曱基、乙基、異丙基、環丙基或氫， R代表曱基、乙基、1_丙基、丙-2-基、異丁基、丁 _2_基、 2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3_曱基丁_2_烯基、丁 烯-1-基、丁-3-烯-2-基、丙二烯基、丙_2_炔基、 丁-2-炔小基、丁-3_炔_2_基、2_甲基丁_3炔·2_基、2_ 甲基丁-3·炔_2·基、氰基曱基、2-氰基乙基、1-氰基丙 基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、（2,2_二氯 環丙基）曱基、環丙基甲基、丨-環丙基乙基、三氯曱基、 二氟曱基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、 2,2,2-三氣乙基、2-氣乙基、2-溴乙基、2-氟丙基、3- 24 201127289 氟丙基、2-氣丙基、3-氣丙基、ι，3-二氟丙_2_基、2_氟 苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2,3-二氟苄基、2_氯_6· 氟苄基、1-(2-氣苯基）乙基、丨兴弘氯苯基）乙基、丨_(屯 氯本基）乙基、3-氰基基、4-氰基+基、4-(二氟甲氧 基）苄基、2-氰基苄基、2_(3_氣_苯基）乙基、2_(2_氯苯 基）乙基、1-萘基甲基、（吼啶_3-基甲基、MOM -5-基）曱基、甲氧基曱基、2_曱氧基乙基、2_(甲基-硫 烷基）乙基、2-(三氟曱氧基）乙基、丨_甲氧基丙_2；^ : 2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）乙氧基]乙基、2_(2_曱氧基乙氧 基）乙基、四氫吱喃-2-基曱基、（3_曱基氧雜環丁 甲基、iH-咪峻-2-基甲基、四氫吱喃_3_基、2_嗣基二 氫呋喃-3-基、2-第三丁氧基_2_酮基乙基、曱氧美3 曱基小嗣基丁-2-基、甲氧基+ 基_3_酮基丙基、丙_2_氧基、2_乙氧基-乙基、或氣乙 基， 、
R 代表氫、-NR12R13 或-NHR13， 其中較宜R4代表·職13且RI3代表CVC6絲、c3_C6 城基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c2_c9雜環基或c 雜芳基，其各隨意地經相同或不同的m 或氰基取代一或多次， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟或氰基， -(CH=CH-CH=N)- 或與和其連接的碳原子一起形成—個單環並中盆 代表-(CH=CH_CH=CH)-、-(CH=CH姆:） 25 (NH-CH 哪 或 201127289 -(CH2_C(0)-N(R19)- ’其各隨意地經相同或不同的Rn 取代一或多次， R7彼此獨立地代表一或多個下面的基圑：氟、氯、氰基 或曱基， R11 代表-OH、氟、氯、溴、氰基、-NH-C(0)R2{)、-C(0)R20、 C(0)OR20、-C(O)NR20R21 或 _S〇2R2〇， 或代表CrC6烷基、（：3-(：8環烷基、C2-C6烯基、c2-c6 炔基、-CHCrC^ 烷基）、-s-(crc4 烷基）、-〇-(〇:3-(：8環 烷基）或-S-(C3_C8環烷基）’其各隨意地經相同或不同的 H、氣、溴、OH、氰基、crC6烧基或-〇-(CrC4烧基) 取代一或多次， R12 代表-C(S)R15、-C(0)R15、_S〇2r15、_c(〇)〇r15、_〇r15 或-c(o)nr15r16， 13 R 代表CrC6烷基、C2-C6烯基、c2-c6炔基c2-c9雜環基 或C2-C9雜芳基、或氫， R 代表C!-C6烧基、C3-C6環烧基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、C3-C8极烧基、C2-C9雜環基或C2-C9雜芳基，其各 隨意地經相同或不同的鹵基、OH、氰基或CrC4烷基 取代一或多次， 或代表氫， ^ 代表氫、曱基、乙基或丙基，
Rl9 代表 Η、C2-C6 炔基、-C(0)R15、-S02R〗5 或-C(0)0R15， 且 R2()及R21彼此獨立地代表曱基、乙基、丙基、異丙基、環 26 201127289 丙基或環丁基，其各隨意地經相同或不同的氟、氣、 漠、-OH或氰基取代一或多次， 或代表氫， 及其農化活性鹽類是相當特別較宜。 在本發明之此第二個具體實施例中，式[I-a]化合物其 中一或多個符號具有其中一個下面的意義： X1 代表N， R1代表苯基、4-氟苯基， R2代表曱基、乙基、異丙基、環丙基、或氫， R3 代表曱基、乙基、1-丙基、丙-2-基、異丁基、丁-2-基、 2-曱基丙基、2,2-二曱基丙基、丙-2-炔-1-基、丁-3-炔 -2-基、環丙基、環丁基、環戊基、（2,2-二氯環丙基）曱 基、環丙基曱基、1-環丙基乙基、三氟曱基、三氯甲基、 2-鼠乙基、2,2-二鼠乙基、2,2,2-二鼠乙基、2,2,2-二氣 乙基、2 -鼠乙基、2 -亂丙基、3 -亂丙基、1,3-二鼠-丙-2_ 基、2-氟苄基、2,3-二氟苄基、2-氯-6-氟苄基、1-(2-氯苯基）乙基、1-(3-氯苯基）乙基、2-(三氟曱氧基）乙基、 或1-曱氧基丙-2-基、2,2-二氟乙基、2-氰基乙基、氰基 曱基、1-鼠基-丙-2-基、1-丙基、2-乙氧基乙基、2-氣 乙基或2-曱氧基乙基， R4 代表氫、-NHR12或代表-NHR13，較宜代表-NHR13， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟或氰基， 或與和其連接的碳原子一起形成一個單環其中其一起 代表-(CH=CH-CH=CH)- 、-(CH=CH-N(R19)-、 27 201127289 -(CH=CH-CH=N)-或-(CH2-C(0)-N(R19)- ’ 其各隨意地經 相同或不同的Ru取代一或多次， RU代表·ΟΗ、氟、氯、氰基、CVQ烷基、C2-C6烯基或 C2-C6炔基或C3-C6環炫基，
Rl2 代表-C(S)R15、-S02R15、-C(0)0R15 或-C(0)R15， 13 R 代表烯丙基、苄基、環丁基、環戊-3-烯-1-基、環戊基、 環丙基、（1-環丙基乙基）、（1-環丙基乙基）、（環丙基曱 基）、（環丙基-曱基）、（二環丙基曱基）、（2,2-二氟乙基）、 (2,2-二曱氧基乙基）、[2-(二曱基胺基)-2-酮基乙基]、 [(2,2_二甲基環丙基）曱基]、（2-乙氧基-乙基）、乙基、（3-氟苄基）、（4-氟苄基）、（2-氟苄基）、[1-(2-氟-苯基）乙 基]、（2-經基-2-曱基丙基）、（2-經基乙基）、（2-羥基丙 基）、（2-羥基丙基）、異丙基、（2-曱氧基乙基）、（1-曱氧 基丙-2-基）、（1-曱氧基丙-2-基）、曱基、[2-(嗎福啉-4-基）乙基]、氧雜環丁-3-基、（1_苯基-乙基）、丙_2-快-1-基、丙基、[1-(吡啶-2-基）乙基]、（嘧啶-2-基曱基）、第 二丁基、四氫-2H-吡喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基或四 氮喃-4-基， R15代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁 基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2_曱氧基乙基、 (2-甲氧基乙氧基）甲基 '環戊烯基、環己烯基、氧雜環 丁基、四氫呋喃-2-基、乙炔基、丙·炔_ι_基、丙 烯-1-基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基、 胺基異丙基、胺基環丙基、胺基環丁基、胺基環戊基、 201127289 二曱基胺基、乙基-(甲基)胺基、吡咯啶基、二乙基胺 基、2-咐。定基、3-p atba定基、4-^11定基、乙氧基獄基、 苄基或苯基，其各隨意地經相同或不同的鹵基、-OH、 氰基或CrC4烷基取代一或多次， 或代表氫，且 R19代表Η、乙醯基、乙氧基羰基、曱氧基羰基、丙-2-炔 -1-基或丁-2-快-1-基’ 及其農化活性鹽類是尤其較宜。 更尤其較宜是本發明第二個具體實施例之式[I-a】化合 物，其中 R4 代表-NHR13或代表H， 其中其他取代基具有一或多個上述的意義， 及其農化活性鹽類。 相當特別較宜的本發明第一及第二個具體實施例之式 [I-a】化合物是彼等其中一或多個符號具有其中一個下面的 意義： R1相當尤其較宜代表4-氟苯基、3-氯苯基、2,6-二氟-苯 基、或3-曱基苯基且特別是4-氟苯基， R2相當尤其較宜代表環丙基、乙基、曱基或氫且特別是 氫， R5及R6相當尤其較宜都代表氫。 但是在廣義闡述或在上面較佳範圍中闡述的基團定義 或解釋也可以互相結合，也就是在相關範圍及較佳範圍之 間。其適用於最終產物急對應的前驅物與中間物。此外， 29 201127289 部份個別的定義可能不適用。 物為::全其部=:二較佳意義的彼等式㈣化合 式叫化有上料卿㈣義的彼等 u基團各具有上述相當特別較佳意義的彼等式 \\-^\化合蜘％相當特別較佳。 化合Γ二=各具有上述尤其較佳意義的彼等·a】 此外，經發現新穎的式㈣之笨基吼(针定基嗤類，
[I-b] 其中符號具有下面的意義： X1代表C-H或N， R1代表苯基、萘基、啥咐-5_基”奎啡各基、異4π林丄 基、異喳咁-8-基、1-苯並喀吩_4_基、丨_苯並噻吩_7，基、 1-苯並呋喃-4-基、1-苯並呋喃_7_基、丨，3_苯並二氧戊環 -4-基或1，3-苯並二氧戊環_5_基，其各隨意地經相同= 不同的R7取代一或多次， "" r2代表氰基、硝基、鹵基、Cr(：6烷基、CrQ烷氧基、 crc6自烧基、crc6 s燒氧基、CrC6烧硫基、CyC 環烷基、CrC6鹵環烷基、C2-C9雜環基或氫， 201127289 R301 代表-C(0)N(R9R10)、-C(0)R9、-C(0)0R9、-S(0)2R9 或 代表CrC6烷基、C2-C6烯基、C3-C6烯丙基、（：2-(：6炔 基、C3-C8環烷基、CrCe烷氧基、(：2-(：9雜環基、c2-c9 酮基雜環基、或雜芳基、（較宜是c2-c9雜芳基），其各 隨意地經相同或不同的R8取代一或多次， R401 代表-NR12R13、-c(o)nr12r13 或代表-N(R12)2， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、_0H 或-SH， 或代表crc6烷基、c3-c6環烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔 基、C6-C丨4 方基、-0-(Ci_C4 烧基）、-〇-(C6_Ci4 芳基）、 -s-A-Q 烧基）、aohcvq 烧基)或-c(〇Hcrc6 烷 基），其各隨意地經相同或不同的R11取代一或多次， 或者疋與和其連接的碳原子一起形成一個環(較宜是一 個飽和、不飽和或部份不飽和的單環)含有3個，較宜 是5至8個環原子’其中該環可以含有1至4個選自 氧、硫或-NR19之雜原子，其隨意地經相同或不同的鹵 基、氧、氰基或crc4烷基取代一或多次， R7彼此獨立地代表一或多個下面的基團：氟、氯、溴、 氰基、硝基、-OH或-SH、 或代表CrQ烷基、CrC6環烷基、c2-C6烯基、C2-C6 炔基、二(Ci-C4烧基)-石夕烧基、c6_c14芳基、_〇_(crc4 烷基）、-〇-(C6-C14 芳基）、_s_(crc4 烷基）、-SCOHCfC^ 烧基)或-S(0)2_(CrC6烧基）其各隨意地經相同或不同 的氟、氯、漠、0H、氰基、crc6烧基或_〇_(Ci_C4尸 31 凡 201127289 基)取代一或多次， r8代表-OH、鹵基(較宜是氟、氣或溴）、_N〇2、氰基、 -NR9R1。、、_C(〇)r9、-C(〇)〇r9、 _〇-C(0)R9 或-(CH2)nC(0)R9，其中 n=1&62間的整 數， 或代表CrC6烷基、C2-C8烯基、c2-C8快基、C3-C8環 烧基、crc6 i烧基、c6-c14芳基、c2-c9雜環基、c2-c9 雜芳基、-0-(Ci-C4 院基）、各^·^ 烧基）、-0-(C3-C8 環院基）或-S-(C3-C8環烧基）’其各隨意地經相同或不同 的R11取代一或多次， R9及R1G彼此獨立地代表CrC6烷基、c2-C8烯基、CrC8 快基、C3-Cs環烧基、C^Ch芳基、C2-C9雜環基或C2-C9 雜芳基，其各隨意地經相同或不同的R11取代一戒多 次， 或代表氫， R11 代表-OH、氟、氯、溴、氰基、-nh-c(o)r2G、-nr2GK·21、 -C(0)R20、-C(0)OR20、-C(O)NR20R21 或-S02R20， 或代表CrC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、CrCu 雜烧基、C3-C8 環烧基、_〇-(Ci_C4 燒基）、-S_(Ci-C4 嫁* 基）、-o-(c3-c8 環烷基）、-s-(crc8 環烷基）、C6-Cl4 芳 基、-o-(c6-c14 芳基）、-S-(C6-CI4 芳基）、c2-c9 雜瓖暴 或c2-c9雜芳基，其各隨意地經相同或不同的氟、氟、 溴、OH、羰基、氰基、CrC6烷基或烷基)取 代一或多次， 32 201127289 R 代表-C(S)R、-C(〇)Rl5、-S02R15、-C(0)0R15、-OR15 或-c(o)nr15r16， R代表C「C6院基、c3-c6環規基、c2_c6稀基、C2_Cj 基、C3-Cs壤烷基、C2_C9雜環基或C2_C9雜芳基，其各 隨意地經相同或不同的氟、氣、溴、-OH、氰基、CrC6 烷基、_0_C(0)_Cl-C4 烷基、-0-P(0)(0-CrC4 烷基)2、 _〇-B(0-CrC4烷基)2或_0_(Crc4烷基)取代一或多次， 或代表氫， R15及R_16彼此獨立地代表氫或_〇H， 或代表CrC6烷基、c3-C6環烧基、C2-C6烯基、C2-C6 快基、Qj-Q環烷基、C6-C14芳基、C2-C9雜環基或C2-C9 雜芳基，其各隨意地經相同或不同的Rn取代一或多 次， 或（當R12代表-c(o)nr15r16)與和其連接的氮原子一起 形成一個3至7-員環其可以含有選自N或Ο的不直接 與氮相鄰的其他雜原子， R19代表Η、CrC6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、-C(S)R15、-C(0)R15、-S02Ri5 或-C(0)0R15，且 R20及R21彼此獨立地代表CrC6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6 稀基、C2-C6快基或氮，其各隨意地經相同或不同的 氟、氯、溴、-OH或氰基取代一或多次， 及其農化活性鹽類。 組合其中式[I-b】之符號具有下面的意義： a)化合物，其中 33 201127289 R3()1代表隨意經取代的[1，2,4[三唑並[4,3-b]嗒畊-6-基、7,8- 一虱-[1，2,4[三唾並[4,3-b]塔σ井6-基、6-酮基-1，6_二氫 嗒畊-3-基、6-酮基_1，4,5,6-四氫嗒畊-3-基或6-氣塔口井 -3-基，且 R5、R6代表Η，及 b)化合物：4-{1-[2·(二甲基胺基）乙基氟苯基乂丨^^吡 唑-4-基}-N，N-二甲基-吡啶_2·胺及乙基_3_(4_硝 基苯基）-1Η-吡唑-4-基]-lH-吡咯並[2,3-b]吡啶基}苯 基)-N，N-二甲基甲胺不包括在廣義闡述或在上面較佳範圍 中闡述的基團定義或解釋。 最後，經發現根據本發明之式[j _ b】的苯基吡(嘧)啶基唑 類具有非常好的殺微生物性f且可以在植物及物質之保護 中用於控制不要的微生物及在植物及植物部^ 黴菌毒素之用途。 根據本發明之苯基帅密）唆基唾類是廣義地經 中所稱的化學式之較佳基團定義說明如 下。這些疋義適用於式[叫之最終產物及中間物。 的意y_b】化合物’其中—❹個符號具有其卜個下面 X1代表C-H或N， R1 代表苯基、蒸基、α杏π枝$並 , 其显口本“I Hi基、異十林_5- 基、異奎啩-8-基、1 3·笨並-蔔七 片、、动 —乳戍％-4-基或1 3-笨並 二氧戊裱-5-基，各隨意地極^ ' ， 多次， 也、、，k相问或不同的R7取代一或 34 201127289 R2代表氰基、鹵基、（VC6烷基、CrC6烷氡基、Ci_c6_ 烷基、CrC6鹵烷氧基、CVC6烷硫基、CrCpf烷基、 G-C6鹵環烧基、CVC9雜環基或氫， R301 代表-C(0)R9、-C(0)0R9 or _s(〇)2R9， 或代表CrC6烷基、CVC6烯基、q6烯丙基、c2 6炔基、 C3-C8環烷基、crc6烷氧基、c2_c9雜環基、c2_cf酉同 基雜環基、或雜芳基，各隨意地經相同或不同的R8取 代一或多次， R401 代表-NR12R13 或-(：(0)顺121^3， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟、氣、溴、氰基、硝基、_〇H 或-SH， 或代表crc6烧基、c3_c6環燒基、U2_U6烯基 块基、-CKCVC4 絲）、_s_(Cl_C4 絲)或_8(〇)((：〆 烷基），各隨意地經相同或不同的r11取代一或多次， 或者疋與和其連接的碳原子一起形成一個環（較宜； 二，飽和、不飽和或部份不飽和的單環)含有3個，4 宜是5至8個環原子，其中該環可以含有i至4個$
R 7 自氧:硫或-NR19之雜原子，隨意地經相同或不同的^ 基、氧、氰基或CrC4烷基取代一或多次， 代表-或多個下面的基團：氣、氯、演、氰基、硝基 甲基、乙基、異丙基、·CF3、_CHF2、eh、_cci3、 -〇Me、·〇Εί、_〇必、_〇CF3、〇CHF2、_ 或-SCF3， 代表-OH、氟、氣、氰基、_nr9r1〇、_c(〇)n(r9r1〇)、 35 201127289 -C(0)R9、-C(0)0R9、-0-C(0)R9、-(CH2)nC(0)R9 ’ 其 中n = 1及6之間的整數，或代表CrC6烷基、C2-C8 稀基、C2-C8炔基、C3-C8環烧基、Ci-C6 烧基、C6-C14 芳基、c2-c9雜環基、C2-C9雜芳基、-0-(CrC4烷基）、 -S-(CrC4 烧基）、-〇-(CrC8 環院基）或-s-(c3-c8 環烷 基），各隨意地經相同或不同的R11取代一或多次， R9及R1G彼此獨立地代表Crc6烷基、c2-c8烯基、c2-c8 炔基、CVC8環烷基、c2-c9雜環基、或c2-c9雜芳基， 各隨意地經相同或不同的R11取代一或多次， 或代表氫，
Rn代表一或多個下面的基團：_0H、氟、氯、溴、氰基、 -NH-C(0)R20、_C(0)R2〇、_C(〇)〇R2〇、_c(〇)nr20r21 或-so2r20， 或代表cvc6烷基、c2_c6烯基、C2_C6快基、CrCn雜 烷基、C3-C8 環烷基、_0_(CrC4 烷基）、_s_(Ci_c4 烷基）、 -〇-(匚3-(：8環烧基）、_S_(C3_C8環烷基）、C2_C9雜環基或 CrC9雜芳基，各隨意地經相同或不同的氟、氯、溴、 12 -OH、氰基、CVC6烷基或_〇_(CrC4烷基)取代一或多次， R 代表_C(S)Rl5、-C(〇)R15、_S02R15、-C(0)0R15、_0r15 或-c(o)nr15r16、 R代表CrC6燒基、c3_c6環烧基、C2_C6稀基、C2_c6快 基、C3_C8環燒基、c2-c9雜環基或c2-c9雜芳基，各隨 意地經相同或不同的氣、氯、演、_〇H或氰基取代一 或多次，或代表氫， 36 6 201127289 R及R16彼此獨立地代表氫或_〇H, 或代表CrC6烷基、仏-匕環烷基、 炔基、c3_c8;袁院基、c6_Cl4芳基、 9 雜芳基，各隨意地經相同或不同的Rllfe =土或C2_q 或與和其連接的氮原子—起形成3 或多次’
R 有選自N或0之不（直接)與氮相鄰的雜原貝=，，其可含 代表Η、CrC6烧基、C3_C6環燒基、a、
炔基、-C(S)R15、-C(0)r15、_s 15 6 席基 CA R20及R2]彼此獨立地代表㈣烧基、二’且 浠基或c2-c6块基、，各隨意地經相同或6^土二二 演、-OH或氰基取代一或多次，或代表氣，的亂氣、 及其農化活性鹽類是較佳。 意義式_化合物其中-或多個符號具有其中-個下面的 X1代表C-H或N， R代表苯基或祕，其各隨意地經相同或 一或多次， j π取代 R代表鹵基、Ci-C6烷基、c^-c：6環烷基或氫， ⑼代表Cl-c6烧基、c2-c6縣、C3_6烤丙基、Co C3-C8環烧基、（VQ貌氧基、c2_c9雜環基、c ^ 基雜環基、或雜芳基，其各隨意地經相同或不^=同8 取代一或多次， R401 代表-nr12r13， R5及R6彼此獨立地代表氫、版、氯、漠、氛基、石肖基， 201127289 或代表cvc6烷基、c3-c6環烷基、c2-c6烯基、c2-c6 块基、-0-(CVC4 烧基）、S-A-Q 烧基)或-S(0)-(CrC6 烧基）’其各隨意地經相同或不同的R11取代一或多次， 或者是與和其連接的碳原子一起形成一個含有5至8 個環原子之環，其中該環可以含有選自氧、硫或_NR19 之雜原子，其隨意地經相同或不同的鹵基、氧、氰基 或C1-C4烧基取代一或多次， r7代表氟、氣、氰基、硝基、曱基、乙基、異丙基、_cf3、 -CHF2、C2F5 或 CC13， R8 代表-OH、氟、氣、氰基、_C(0)R9、-C(0)0R9、 •0-C(0)R9、-(CH2)nC(0)R9，其中 n=i 及 6 之間的整 數’或代表CrC6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8 環院基、C1-C6鹵烧基、C2-C9雜環基、C2-C9雜芳基、 -0-(CrC4 烧基）、-S-CCrCe 烧基）、-〇-(C3-C8 環烧基）、 -S-(C3_C8環烧基），其各隨意地經相同或不同的Rii取 代一或多次， R9及R1G彼此獨立地代表CrC6烷基、c2-C8烯基、c2_c8 块基或C3_CS環烧基’其各隨意地經相同或不同的rii 取代一或多次， 或代表氫， R11 代表-0H、氟、氣、溴、氰基、-NH-C(0)R20、_c(〇)R20, -C(0)0R2。、-c(o)nr2°r2i 或-S02R2°， ’ 或代表C「C6烧基、匚3_〇8核烧基·、C2-C6婦基、C2-C6 炔基、-0-(Ci_C4 烧基）、-S-(C〗-C4 烧基）、-〇-(c3-C8 環 201127289 烷基）或-S-(C3-C8環烧基），其各隨意地經相同或不同的 氟、氣、溴、-〇H、氰基、C1-C6烷基或-CKQ-Q烷基) 取代一或多次， R12 代表-C(S)R15、_C(0)R15、-S〇2R15、-C(0)0R15 或 -c(o)nr15r16， R13代表CrC6烷基、C3-C6環烷基、c2-C6烯基、c2-c6炔 基、CVC8環烷基、C2_C9雜環基或C2_C9雜芳基，其各 隨意地經相同或不同的氟或氣取代一或多次， 或代表氫， R15及R16彼此獨立地代表CVC6烷基、c3_c6環燒基、C2_C 烯基、C2-C6快基、C3-C8環烷基、c6_ci4芳基、C2_C9 雜環基或eve：9雜芳基’其各隨意地經相同或不同的 R11取代一或多次， 或代表氫， 或與和其連接的氮原子一起形成一個3至7_員環，其 可以含有選自N或Ο的不（直接)與氮相鄰的其他雜原 子， ’、 R19 代表 H、c2-c6 炔基、_c(0)Ri5、_s〇2Rl54_c(〇)〇Ri5, 且 R20及R21彼此獨立地代表Cl_C6烷基、C3_C6環烷基、 ，基或CrQ炔基，其各隨意地經相同或不同的^、6 氣、溴、-OH或氰基取代一或多次， 齓 或代表氫， 及其農化活性鹽類是特別較宜。 39 201127289 式[I-b】化合物，其中一或多個符號具有其中一個下面 的意義： X1代表C-H或N， R 代表苯基，其隨意地經相同成不同的R7取代一或多次’ R2代表甲基、乙基、異丙基、環丙基、或氫’ R 代表Crc6烷基、c2-c6烯基、C3-C6烯丙基、〇2-(：6炔 基、匸3-08環烷基或crc6烷氧基’其各隨意地經相同 或不同的R8取代一或多次， R4Q1 代表-nr12r13， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟或氰基， 或與和其連接的碳原子一起形成一個單環其中其一起 代表-(CH=CH-CH=CH)- 、-(CH=CH-N(R19)-、 -(CH=CH-CH=N)-或-(CH2-C(0)_N(R19)-，其各隨意地 經相同或不同的R11取代一或多次， R7 代表氟、氣、氰基或甲基， R8代表氟、氣或氰基或代表烷基、C2-C8烯基、C2-C8 快基、C3_CS環烧基、C6_C14芳基、雜環基、雜芳基、 -CKCi-C4 烧基）、-S-(C丨-C4 烧基）、-〇-(c3-C8 環烧基) 或-S-(C3-Cs環烧基），其各隨意地經相同或不同的Rii 取代一或多次， R11代表一或多個下面的基團：-〇H、氟、氣、溴、氰基、 -NH-C(0)R20 ' -C(0)R20 ' -C(0)〇R20 n -C(O)NR20R21 或-so2r20， 或代表Crc6烷基、（：3-(：8環烷基、c2-c6烯基、C2-C6 201127289 炔基、-CKQ-Q 烷基）、-S-(CrC4 烷基）、-〇-(〇3-(：8環 烷基）或S-(C3-C8環炫基）’其各隨意地經相同或不同的 氟、氯、溴、OH、氰基、Crc6烷基或CKCVC4烷基) 取代一或多次’ R12 代表-C(S)R15、-C(0)R15、-S02R15、-C(0)0R15、-OR】5 或-c(o)nr15r16， R 代表C1-C6烧基、C2-C6稀基、C2-C6快基或氮， R15代表crc6烷基、c3-c6環烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔 基、c3-c8環烷基、c6-c14芳基、c2-c9雜環基或c2-c9 雜芳基，其各隨意地經相同或不同的鹵基、-OH、氰基 或C!-C4烧基取代一或多次， 或代表氫， R16代表氫、甲基、乙基或丙基， R 代表 H、C2-C6 炔基、-C(0)R15、-S02R15 或-C(0)0R15， 且 R及R彼此獨立地代表曱基、乙基、丙基、異丙基、環 ^或裒丁基，其各隨意地經相同或不同的氟、氣、 属、-OH或氰基取代一或多次， 或代表氫， 及其農化活性_是相當特別較宜。 個下面的意義 物，A中另—個具體實施例中’特別是式[I-b]化合 或夕個符號具有其中 甲基笨基、2_氟苯基、3_氟笨基、 r,代表苯基、 -氟苯 41 201127289 基、3-二氟甲基苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-氰基-4-氣本基或2,4,6-二氟苯基， R2代表甲基、乙基、異丙基、環丙基、或氫， R 代表甲基、乙基、1-丙基、丙-2-基、異丁基、丁_2_基、 2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、2-(嗎福咁-4_基）乙基、 2-氰基乙基、氰基甲基、2-氰基_2_甲基丙基、3_甲基丁 -2·烯-1-基、丁-2-烯-i_基、丁_3_烯_2_基、丙二烯基、 丙-2-烯-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔_2_ 基、2-甲基丁-3-炔-2-基、2-甲基丁-3-炔-2-基、環丙基、 玉哀丁基、環戊基、環己基、（2,2-二氣環丙基）曱基、環 丙基曱基、1-環丙基乙基、三氯曱基、三氟甲基、2_ II乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氣·* 乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氣丙基、3-氣丙基、13-二氟丙基、^丨山三氟丙_2_ 基、1，1，1-二氟-2-曱基丙-2-基、3,3,3·三氟-2-羥基丙 基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2,3-二氟苄基、 2-氣-6-氟苄基、1_(2_氣苯基）乙基、i_(3_氣苯基）乙基、 1-(4-氣苯基）乙基、3_氰基苄基、4_氰基苄基、4_(二氟 曱氧基）苄基、2-氰基苄基、2-(3-氣苯基）乙基、2-(2-氣-苯基）乙基、1-萘基曱基、（吡咬基甲基、2·氣-1,3-噻唑-5-基)-甲基、甲氧基曱基、2_甲氧基乙基、2_曱氧 基丙基、2·(曱基硫烧基)_乙基、2_(三氟甲氧基）乙基、 1-曱氧基丙-2-基、2-[2-(2-曱氧基乙氧基)_乙氧基]乙 201127289 基、2-(2-曱氧基乙氧基）乙基、；ι，3_二曱氧基丙_2_基、 2-(環丙氧基）乙基、四氫呋喃-2-基曱基、（3_曱基氧雜 環丁-3-基）曱基、1H-咪唑-2-基曱基、四氫呋喃_3_基、 2-酮基四氫呋喃_3_基、2_第三丁氧基_2_酮基乙基、卜 曱氧基-3-曱基-1-酮基丁-2-基、1-曱氧基_ι_酮基丙_2_ 基或3-乙氧基-3-酮基丙基、1-氰基丙_2_基、丨_丙基、 丙-2-氧基或2-乙氧基乙基， R401 代表-NHR12， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟或氰基， 或與和其連接的碳原子一起形成一個單環其中其一起 代表-(CH=CH-CH=CH)- 、-(CH=CH-N(R19)-、 _(CH=CH-CH=N)·或-(CH2-C(0)-N(R19)-，其各隨意地 經相同或不同的R11取代一或多次， R11代表一或多個下面的基團：_0H、氟、氯、氰基、曱基、 乙基或環丙基， R12 代表-C(S)R15、-S02R15、-C(〇)〇r15 4_c(〇)Rl5， R 代表曱基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁 基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-曱氧基乙 基、（2-甲氧基乙氧基）甲基、環戊烯基、環己烯基、氧 雜環丁基、四氩呋喃-2-基、乙炔基、丙_1_炔_；1•基、丙 -1-烯-1-基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁 基、胺基異丙基、胺基環丙基、胺基環丁基、胺基環 戊基、一甲基胺基、乙基-(甲基)胺基、σ比p各咬基、二 乙胺基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、乙氧基-羰 201127289 基、苄基、苯基、2-噻吩基或3-噻吩基，其各隨意地 經相同或不同的鹵基、_〇H、氰基或CrC4烷基取代一 或多次， 或代表氫，且 R19代表H、乙醯基、乙氧基羰基、曱氧基羰基、丙·2_炔 -1-基或丁-2-炔-1-基， 及其農化活性鹽類也較宜。 在本發明之另一個具體實施例中，特別是式[Lb】化合 物，其中一或多個符號具有其中一個下面的意義： X1代表C-H，
Rl代表4_氟苯基、3-氣苯基、2,6-二氟苯基或3-曱基苯基， R2代表環丙基、曱基、Η或二氟曱氧基，且 R4G1代表乙醯基胺基、正丙醯基胺基、異丁醯基胺基、（環 丙基羰基)-胺基、（曱氧基乙醯基)胺基、2-曱氧基丙醯 基、（2-曱基丁醯基）胺基、丁_2_烯醯基胺基、丙_2-炔 醯基胺基、3-(二曱基胺基）丙_2_烯醯基]胺基、3,3,3_三 氟丙醯基)胺基、3,3-二氟丙醯基)胺基、（環丙基乙醯基) 胺基、乳醯基胺基、（環丁基羰基）胺基、（環戊基乙醯 基)胺基、2-曱基環丙基)羰基]胺基、（3_曱基丁醯基)胺 基、（苯基乙醢基)胺基、苯曱酿基-胺基、（3·嗔吩基绩 基)胺基、（2-嗔吩基羰基)胺基、（2_經基曱基-丙醯基) 胺基、[(2-曱氧基乙氧基）乙醯基]胺基或2,3_二羥基丙 醯基)-胺基， 其中其他取代基具有一或多個上述的意義， 201127289 及其農化活性鹽類是較宜。 此外，式μ-b]化合物，其中一或多個符號具有发 個下面的意義： 、 X1代表C-H， R，代表4-氟苯基、3-氣苯基、2,6-二氟笨基或3_甲基苯其， r2代表環丙基、甲基、Η或二氟甲氧基， 土 土’ R 01代表甲基、乙基、1-丙基、丙-2-基、異丁基、丁 2義 2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、2-(嗎福啩基）乙基、 2-氰基乙基、氰基甲基、2-氰基-2-甲基丙基、3_甲^丁 -2-烯-1-基、丁_2_烯-1-基、丁_3-烯-2-基、丙二烯基、 丙-2-稀小基、丙-2-炔-1-基、丁_2-炔小基、丁 _3_炔_2_ 基、2-甲基丁-3-炔-2-基、2-甲基丁-3-炔-2-基、環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、（2,2-二氯環丙基）甲基、環 丙基曱基、1-環丙基乙基、三氣甲基、三氟甲基、 氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氣-乙基、2-氣乙基、2-溴乙基、2-氟丙基、3_氟丙基、2_ 氣丙基、3-氯丙基、1，3_二氟丙_2_基、u，i_三氟丙_2_ 基1山卜二氟-2-曱基丙-2-基、3,3,3-三氟-2-經基丙 基、2-氟+基、3-氟苄基、4-氟苄基、2,3-二氟苄基、 2_氣-6_氟苄基、i-(2-氯苯基）乙基、1-(3-氣苯基）乙基、 1-(4-氣苯基）乙基、3_氰基苄基、4_氰基苄基、4_(二氟 曱氧基）苄基、2_氰基苄基、2-(3-氯苯基）乙基、2-(2-氯-笨基）乙基、1-萘基曱基、（吡啶-3-基曱基、2-氯-1,3-噻唑-5-基)_甲基、曱氧基甲基、2_曱氧基乙基、2_曱氧 45 201127289 基丙基、2-(曱基硫烷基)-乙基、2-(三氟曱氧基）乙基、 1_曱氧基丙-2-基、2-[2-(2-甲氧基乙氧基）-乙氧基]乙 基、2-(2-曱氧基乙氧基）乙基、1，3-二曱氧基丙-2-基、 2-(環丙氧基）乙基、四氫呋喃-2-基甲基、（3-曱基氧雜 環丁-3-基）曱基、1H-咪唑-2-基曱基、四氫呋喃-3-基、 2-嗣基四氮σ夫喃-3-基、2-第二丁氧基-2-嗣基乙基、1-曱氧基-3-曱基-1-嗣基丁-2-基、1-曱氧基-1-S同基丙-2·* 基、3 -乙氧基-3-S同基丙基、1-氮基丙-2-基、丙-2-氧基、 2-乙氧基乙基、3-曱氧基丙基、2-(三氟曱氧基）乙基或 1,3-二氧戊環-2-基曱基，且 R4C)1 代表-NHR12， 其中其他取代基具有一或多個上述的意義， 及其農化活性鹽類是尤其較宜。 式[I-b】化合物，其中 X1 代表C-H， 其中其他取代基具有一或多個上述的意義， 及其農化活性鹽類是更尤其較宜。 式[I-b]化合物，其中 R1具有在式[I-a】化合物中的R1之廣義基團定義或較佳範 圍中闡述的意義， 其中其他取代基具有一或多個上述的意義，及其農化活性鹽 類是更尤其較宜。 式[I_b]化合物，其中 R2具有在式[I-a]化合物中的R2之廣義基團定義或較佳範 46 201127289 圍中闡述的意義， 及其農化活性鹽 八中八他取代基具有一或多個上述的意 類是更尤其較宜。 ~ 式[ϊ-b】化合物，其中
R 301 基、乙基、1_丙基、丙1基、異丁基、丁-2-基、 -土丙基、丙_2_炔小基、環丙基、環丁基、環戊基、 (2,2二氣環丙基Μ基、2_氰基乙基、2_氯乙基、環丙 土 ^、2:2_二氟乙基、2,2,2_三就乙基、2-氟辛基、 -(二^甲氧基）乙基、卜甲氧基丙_2_基、卜環丙基乙 基、1-氰基丙-2·基、丙·2_氧基、2_乙氧基乙基、3_甲 氧基丙基2-(二氟甲氧基）乙基或-二氧 甲基， 其中其他取代基具有一或多個上述的意義， 及其農化活性鹽類是更尤其較宜。 式[I-b】化合物，其中 R401 代表-NH-COR15， 其中其他取代基具有一或多個上述的意義， 及其農化活性鹽類是更尤其較宜。 式[I-b]化合物，其中 R15代表crC6烧基或〇3-(：6環烧基， 其中其他取代基具有一或多個上述的意義，及其農化活性 鹽類是更尤其較宜。 、 / 式[I_b]化合物，其中 R1具有在式卜3】化合物中的R1之廣義基團定義或較佳範 47 201127289 圍中闡述的意義， R2具有在式[I-a]化合物中的R2之廣義基團定義或較佳範 圍中闡述的意義， R5及R6具有在式[I-a]化合物中的R5及R6之廣義基團定義 或較佳範圍中闡述的意義， R7具有在式[I-a】化合物中的R7之廣義基團定義或較佳範 圍中闡述的相同意義， R19具有在式[I-a]化合物中的R19之廣義基團定義或較佳 範圍中闡述的相同意義， R2G及R21具有在式[I-a]化合物中的R2G及R21之廣義基團定 義或較佳範圍中闡述的相同意義， 其中其他取代基具有一或多個上述的意義，及其農化活性 鹽類是更尤其較宜。 上述基團定義可以在任何方式下彼此組合。而且，部 份個別的定義可能不適用。 在廣義闡述或在上面較佳範圍中闡述的基團定義或解 釋也可以彼此組合，也就是在相關範圍及較佳範圍之間。 其適用於最終產物及對應的前驅戊與中間物。而且，部份 個別的定義可能不適用。 其中全部基團各具有上述較佳意義的彼等式丨I-b]化合 物為輕#。 其中全部基團各具有上述特別較佳意義的彼等式[I-b] 化合物為#方/與舍。 其中全部基團各具有上述相當特別較佳意義的彼等式 48 201127289 [I-b]化合物為勿##勿#疰。 其中全部基團各具有上述尤其較佳意義的彼等式[I-b】 化合物為兑'鼻與#。 根據本發明式[I-a]及[I-b]之化合物在部份情形中可以 存在為不同可能異構物形式之混合物，特別是立體異構物 例如E及Z，蘇及赤，及光學異構物，但有時後也是互變 異構物。兩種E及Z異構物以及蘇及赤，及光學異構物， 這些異構物之任何混合物及可能的互變異構物形式都是在 本發明之範圍内。 隨意經取代的基團可以是單取代或多取代，其中在多 取代之情形下，取代基可以相同或不同。 取決於上面定義的取代基之本質，式（I)化合物具有酸 性或鹼性性質且可以與無機或有機酸或與鹼或與金屬離子 形成鹽，如果適當時也可形成内鹽或加成物。如果式(I)化 合物帶有胺基、烷基胺基或引發鹼性性質之其他基團時， 這些化合物可以與酸反應而得到鹽類，或其在合成時直接 得到為鹽類。如果式(I)化合物帶有羥基、羧基或引發酸性 性質之其他基團時，這些化合物可以與鹼反應而得到鹽 類。合適的驗是例如驗金屬及鹼土金屬特別是納、鉀、鎂 及鈣之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽，以及氨、含有（crc4)-烷基之一級、二級及三級胺，（CrCJ-烷醇之單-、二-及三 烧醇胺，膽驗及氯膽驗。 無機酸之實例是氫鹵酸類，例如氫氟酸、氫氯酸、氫 溴酸及氫碘酸，硫酸、磷酸及硝酸，以及酸性鹽類例如 49 201127289
NaHS04及KHS〇4。合適的有機酸是例如曱酸、碳酸及烧 酸，例如乙酸、三氟乙酸、三氣乙酸及丙酸，以及乙醇酸、 硫氰酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、草酸、 飽和或單或雙不飽和的CVCw脂肪酸、烷基磺酸單酯類、 烷基磺酸(含有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基之續 酸）、芳基磺酸或芳基二磺酸(芳基例如苯基及萘基，其帶有 一或兩個磺酸基）、烷基膦酸(含有丨至2〇個碳原子的直鏈 或支鏈烧基之麟)、絲膦1衫基二義(芳基例如苯基 ，萘基’其帶有-或兩㈣酸基），其中絲及芳基可 其他取代基，例如對-曱笨磺酸、 2-笨氧基苯甲酸、酸、對·胺基水楊酸、 可能的金屬離子特別是第_ 及第四主㈣別是!S、錫及 j，別是缺鎮、第三 較宜是第四週期元素之金屬離子„ =離子。特別 可想得到的多種價數。 在此，金屬可以存在其 質 如此可得到的鹽類也顯 貝現杈真菌及減少黴菌毒素之性 在上式中提供的符號之定義 泛地代表下面的取代基： 吏用集合性詞語其廣 燒基:含有1至8個碳房早 例如(但不限於此)Cl_C6_M ^飽和直鏈或或支鏈烴基， 曱基乙基、丁基、1·曱基基、乙基、丙基、κ 基、戊基、1-曱基丁基、2 土丙基、二曱基乙 土 丁基、3-曱基丁基、2,2_二 201127289 甲基丙基、1-乙基丙基、己基' 二甲基丙基、丨，2-二甲 基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊 基、1，1_二曱基丁基、1，2-二甲基丁基、ι，3_二甲基丁基、 2.2- 二甲基丁基、2,3-二曱基丁基、3,3_二曱基丁基、丨_乙基 丁基、2-乙基丁基、1^2—三甲基丙基、丨,2,2•三曱基丙基、 1-乙基-1-曱基丙基及1_乙基_2_F基丙基。較佳的烷基代表 含有1至6且較宜1至4個碳原子之飽和直鏈或或支鏈烴 基； 鹵烧基·含有1至8個（較宜1至6且再更宜1至4個） 碳原子之直鏈或支鏈的烷基(如上述），其中在這些基團中的 氩原子可以部份或全部經上述鹵素原子取代’例如（但不限 於此)Q-Cr鹵烷基例如氣曱基、溴曱基、二氯甲基、三氣 曱基、氟曱基、二氟曱基、三氣甲基、氯氣甲基、二氣氣 曱基、氣二氟甲基、卜氣乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟 ^基、2,2-二氟乙基、2,2,2_三氟乙基、2_氣_2_氟乙基、2_ 乳-2,2-二氟乙基、2,2-二氣_2_氟乙基、2,2,2-三氣乙基、五 氟乙基及1，1，1_三氟丙_2_基； 一裱烷基：含有3至8個（較宜3至6)碳環成員之單環飽 和烴基，例如（但不限於此)環丙基、環戊基及環己基； 鹵環烷基：含有3至8個（較宜3至6)碳環成員之單環 T煙基(如上述），其巾在這些基11巾的氫原子可以部份或 全部經"上述4素原子取代，例如(但不限於此)2_氟環丙基、 2.2- 一鼠環丙基、3,3_二氟環丁基、2_氟環戊基及3_氟環 基； 201127289 雜产人至15-員較宜3_至9_員飽和或部份不飽和的 Ί S 至4個從包括氧、氮及硫的雜原子：單-、二 -或三環的雜環其除了 4 %成貝之外，含有1至3個氮原子 人^夕备氧硫原子或^^個氧及/或硫原子：如果此環 3有原子’這絲原子*直接㈣；例如(但不限於 此)環氧乙絲”丫丁錄、2·四氫吱喃基、3·四氫吱喃基、、 2- 四氫嗔吩基、3·四氫嗔吩基、定基、3·α比洛咬基、 3- 異喝唑啶基、4_異噚唑啶基、5_異哼唑啶基、3_異噻^啶 基、4-異噻唑啶基、5_異噻唑啶基、3_吡唑啶基、4_吡唑啶 基、5-吡唑啶基、2-呤唑啶基、4-呤唑啶基、5_啐唑啶基、 2-噻唑啶基、4_噻唑啶基、5_噻唑啶基、2_咪唑啶基、4•咪 哇咬基、1，2,4、二唑啶-3-基、1,2,4巧二唑啶_5_基、嗔 二唑啶-3-基、1，2,4-噻二唑啶-5-基、1，2,4-三唑啶-3-基、 1，3,4-α号二唾咬-2-基、1，3,4-σ塞二嗤咬-2-基、ι，3,4-三唾α定·2· 基、—虱吱喃-2-基、2,3-二氫吱°南-3-基、2,4-二氫吹"南 -2-基、2,4-二氫吱南-3-基、2,3-二氫η塞吩-2-基、2,3-二氫嗔 吩-3-基、2,4-二氫嗔吩-2-基、2,4-二氫噹吩_3_基、2-吼略咐 -2-基、2-吼洛σ林_3_基、3-吼嘻啡-2-基、3-吼洛β林_3_基、2-異11号唑啉-3-基、3-異畤唑咁-3-基、4-異啤唑咁_3_基、2-異 Β号唑咁-4-基、3-異啐唑咁-4-基、4-異啐唑啉_4_基、2-異吟 唑啉-5-基、3-異噚唑咁-5-基、4-異啐唑咁_5_基、2-異噻唑 咐-3-基、3-異11塞嗤σ林-3-基、4-異嗔唾11 林-3-基、2-異®塞唾σ林_4_ 基、3-異噻唑咁-4-基、4-異噻唑咁-4-基、2-異噻唑啉-5-基、 3-異π塞唾11林-5-基、4-異σ塞。坐σ林-5-基、2,3-二氫π比β坐_ι_基、 52 201127289 2,3-二氫吡唑基、2 3 -与, -3-基、3,4_二氫㈣4_基、，基、认二氫吼峻 ^ 4,5-.^ntb〇,_3^ ；447^?°"'5^ ' 455^ A〇tb …基、2,3,上=氫=-=氫 二氫吟。坐-3_基、3 4_m 1 ，風〒坐_2_基、3， 二氫料 m’4 1 基、3,4_二氫 °f 备5·基、3,4- 丄气卜卜a苴土 ，_—虱〇亏唑-3~基、3,4-二氫口号唑-4-基、2- 六虱吡啶基、3-六氫咄嗦其」 ^ 基、2_四氫吼喃基基、以二极t 十井基、4-六物基、3、2-四氫嗔吩基、3_六鼠 六氫。密口定基、2_六乳料基、4_六氫較基、5_ 六氫三畊-3-基；& 土、l3,5-六氫三畊_2_基及1，2,4· 和二Ϊ(^Ϊ基Λ至&員較宜3_至9-員飽和或部份不飽 ^中在這些基_ , 基之 雜環:（夕個錄取代，例如(但*限於此）2·酮基氧 如二四氫吱叫 _基-2,5二：基、5,基义5_二氫呋喃_3_基、2_ I ϋ基、5_酮基。比°各咬-3-基、2-酮基t各 -3 4二5_綱基·^各11 定_2_基、3_酉同基吼'各咬-2-基及4_酮基 ，一 一風-2H-吼喃_5-基； 置含含有2至8個(較宜2至6個)碳原子且在任何位 不個雙鍵之不飽和的直鏈或支鍵烴基，例如(但 又；4 C2<：6-烯基，例如乙烯基、卜丙烯基、2_丙烯基、 53 201127289 1-甲基乙縣、1-丁烯基、2_τ烯基、3_丁烯基、"_ 丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、"基_2_丙烯基 芙二 烯基、1_輯基、2_戊絲、3_錢基、4_戊烯基 小丁烯基、2-甲基+丁烯基、3_甲基+丁婦基、^甲土-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、3_甲基_2_丁烯基、卜甲美； 稀基、2.甲基_3_丁烯基、3_甲基·3_τ烯基、u ^基1 丙稀基、1，2·二甲基•丙烯基、n甲基_2_丙稀基 基-1-丙縣、i-乙基-2-丙稀基、卜己稀基、2_己烯基、^ 己烯基、4·己烯基、5_己稀基、^甲基戊烯基、2甲基·】_ 戊烯基、3_甲基小戊烯基、"基戊烯基、美二 =、甲2^f 2_戊縣、3H戊烯基、4_甲基-土2-戊稀 基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基_3_戊烯基、3_曱基_ =基i戊烯基、卜甲基]姻基、2甲基_4戊婦基 曱土冬戊婦基、4-曱基-4-戊縣、lsl_二甲基_2 丁稀基、 U-二甲基-3-丁烯基、&二曱基小丁烯基、u 丁稀基、u-二甲基_3_丁烯基、Um丁烯基；^ :曱基i丁烯基、U·二甲基_3_丁稀基、2,2•二甲基_3_丁缚 土、2,3-二甲基小丁烯基、2,3_二甲基·2_丁烯基、2,3_二甲 基冬丁烯基、3,3_二曱基小丁烯基、3,3_二甲基以烯基、 1-乙基-1-丁烯基、丨_乙基_2_丁烯基、丨乙基_3 丁 ^基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁稀基、2_乙基_3_丁烯基、土^ 二甲基-2-丙埽基、乙基小甲基_2丙烯基、卜乙基_2甲基 -1-丙烯基及1_乙基_2_曱基_2_丙烯基； 炔基：含有2至8個（較宜2至6個)碳原子且在任何位 54 201127289 置含有至少一個參鍵之直鏈或支鏈烴基，例如（但不限於此） C2-C6-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、 2-丁炔基、3-丁炔基、1-曱基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔 基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-曱基-2-丁炔基、1-曱基-3-丁炔 基、2-曱基-3- 丁快基、3 -曱基-1 - 丁快基、1，1 ·二曱基-2-丙 快基、1 -乙基-2-丙快基、1 -己快基、2-己块基、3-己快基、 4-己快基、5-己快基、1-曱基-2-戊快基、1-曱基-3-戊快基、 1- 曱基-4-戊炔基、2-曱基-3-戊炔基、2-曱基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-曱基-4-戊炔基、4-曱基-1-戊炔基、4-曱 基-2-戊炔基、1,1-二曱基-2-丁炔基、1,1-二曱基-3-丁炔基、 1,2-二曱基-3-丁炔基、2,2-二曱基-3-丁炔基、3,3-二曱基-1-丁快基、1-乙基-2-丁快基、1-乙基-3-丁快基、2-乙基-3-丁 快基及1-乙基-1-甲基-2-丙快基， 芳基：6至14-員完全不飽和的碳環系統，例如（但不限 於此）苯基、1-萘基、2-萘基、2-蒽基及1-蒽基； 雜芳基：5或6-員完全不飽和的單環系統，含有1至4 個從包括氧、氮及硫的雜原子，如果該環含有數個氧原子， 則這些不是直接相鄰； 烷氧基：直鏈或支鏈的烷氧基，較宜是crc6烷氧基且 特別較宜是Ci-Q烷氧基，例如（但不限於此）曱氧基、乙氧 基、正丙氧基、1-曱基乙氧基、正丁氧基、1-曱基丙氧基、 2- 曱基丙氧基或1,1-二曱基乙氧基，特別是曱氧基或乙氧 基； 烧硫基：代表直鏈或支鏈的烧硫基，例如（但不限於此) 55 201127289 曱硫基、乙硫基、正-及異-丙硫基、正_、第二_及第： 基、正戊硫基及其異構物例如卜、2-及3-甲基丁碲義丁碌 烷硫基可以經1至3個鹵素原子(較宜是氯及/或氟)取》亥 例如（但不限於此)二-及三氟甲硫基及二氟氯甲硫基；、， 鹵烷氧基：代表直鏈或支鏈的烷氧基其中一或多 原子經氟、氣或溴取代，例如（但不限於此）= -〇CHF2。較宜經氟或氯—_至三取代。 3或 醯氧基：代表經由氧原子連接的直鏈、支鏈、環狀 ^和或不飽和的酿氧基，例如(但不限於此）乙醯氧基1醯 氣基及異丁醯氧基。 一雜烧基：含有2至1〇個（較宜2至8個）碳原子及至少 二個雜原子之飽和或顿和的直鏈或支鍵烴基，其中兩個 雜原子不能直接相鄰。 不包括違反自料财從事此項技藝者根據其專業知 鄰It因此排除之組合。排除的是例如含有3個或更多相 鄰的氧原子之環結構。 方法及中間物之說明 以 •由才Γΐ本發Γ式㈣及【I-b】之苯基吼（外定基峻類可 C製備。為了方法敘述之目的，式㈣及叫】 之化合物是一起以[I]表示，因為裉攄太 時 U馮根據本發明之方法可以同 呀適用於兩者。下面先圖式說 明，加_ Μ 闽'況明可肊的方法。除非另外說 乃顯不的基團具有上面提供的意義。 =據本發明式[η之苯基帅密)絲_可以經由根據 卜面圖示之方法Α製備。 56 201127289
.IS丨 201127289
Met】：例如-Sn(Bu)3、-B(OR*)2
Met3=例如-Sn(Bu)3、4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜環棚烧_2_ 基
B(OR*)2=例如-B(OiPr)2、-B(OH)2 Z1=例如 C卜 Br、I、-OTos、-OMs、-OH Z2=例如C卜Br Z3=例如C卜-OH Z4=例如 I、a、Br、-OMs、-OTos A7 = R15、-OR15 R4a/401a=例如-NH-C(S)R15、-NH_C(0)R15、-NHC(〇)〇R15、 -nh-c(o)nri5r16， R4b/4Glb =例如氫、烷基、環烷基、芳基、-NH_C(0)-烷基或 -NH-C(0)0-烷基 PG=例如四氫-2H-吡喃-2-基、2-(三曱矽烷基）乙氧基]曱基 此外，根據本發明式[I-d】之苯基吡(嘧)啶基唑類也可以 經由方法B製備（圖示2)。 58 201127289 圖示2 R5\/N、/R4_1b
X 儿 /R4b/401b R° (V14)
R
R5\ 又 ^R4b/4〇1b [XXIV] R. (V15) [XXV]
(V16)
[XXVII] Z' '3/301 K [XVI] R3/3〇i.NH-NH, (V17)
(V13) or(V18)
Z5 = OMe, OEt Z6 = Me2N R2a = H R4b/401b = 烷基，環烷基，芳基 NH-C(O)-; i基或 NH-C(0)0-烷基 或者是，根據本發明式[I-e]之苯基吡(嘧）啶基唑類及式 [IX-b]之中間物也可以經由方法C製備（圖示3)。 圖示3
[IX-a] R5\/U4b/401b
R
N-N Η |1 [XXVIII] (V13)
.46/401 b R H kyl Aik lkyl、o—B(x-a] A—B/ 、o)(xx O—B p r R —Met [XXX] (V21)
(V13)或（V18) Z7=CI，Br Met2 = B(0烷基)2 .,[XXX-a] [l-e] R2b =烷基，環烷基或芬基 F^bMCMbz：烷基，環烷，芬基 NH-C(〇)-;烷基或NH-C(0)0-烷基 59 201127289 或者是，式[VI-a】之中間物也可以經由方法D製備（圖 示4)。 圖示4 RSerR2 N-N Met2 ^3a/301a [XVI] 漠化 (V18) p3a/301a N -N p3a/301a [VIII] [XX] [Vl-a] 烧基
I crB、o I I r B'crB'烷基 Met2=B(0 烷基)2 , [XXX-a] [XXX-a] R3a/3〇ia =環烷基 或者是，式[VI-b】之中間物及式[IX-c]之中間物也可以 經由方法E製備（圖示5)。 圖示5 HN—NH0 RW° Ο 0\ [XXXI] (V22) R^r° R- 'p3b/301b (V23) [XXXII] N-N \ R [XXXIII] 3b/301 b
Fv RW° N-N \ ； [XXXIII] 3b/301b 溴化
N-N 3b/301b (V25) N-N 3b/301b (V24) R [Vl-b] R [Vl-c] R3b/3〇1b =烷基,環烷基 [Vl-b] R1=p(4-氟苯基，4-氣-2-甲氧基苯基) [Vl-c] R1=C(4-氣-2-羥基苯基） 60 201127289 6)。 或者是，式[III】之中間物也可以經由方法F製備（圖示 圖示6
Br
^3/301 [VI]
[III]
Met2=B(0 烷基)2 式[XV-a]之中間物可以經由方法G製備（圖示7) 圖示7 R5\/N、/NHn rLnJyR15 f^hr15 ' Τ Υ Τ,.Ύ
Br [XXXIV]
Br [XXXV] (V2)
R 冷: Met1 [XV-a1] 0 一
Met1 = #-B#
X1a = CH 此外，根據本發明式[i-f]及[i-g]之苯基吡（嘧）啶基唑類 也可以經由方法Η製備（圖示8)。 61 201127289 圖示8
[XXXVI]
Z1=例如 Cl、Br、I、-OTos、Oms、-OH Z3=例如Cl Z5 = -OMe、-OEt Z6 = Me2N R4a/40ia=^u〇_NH_c(s)Ri5、_NH_C(O)Ri5、_NHC(〇)〇R15、 -NH-C(0)NR15R16,
RxI=例如氫、烷基、環烷基、苄基 Rx2=例如烷基、環烷基、苄基 A7 = -R15、-OR15 62 201127289 此外’根據本發明式[i_h】之苯基吡密)π定基唑類可以經 由方法I製備（圖示9)。 圖示9
[XLM]
(V14) (V28)
[XLIV] [XLV] [XLIII] R5、 RX1 γΝ N.rX1 ζ1 纟3/301 M 〇4c/401c Ύ τ R6^ h R1、 X [XVI] rS^tr2 nTn Λ3/301 (V16) Ν-Ν (V13) [XLVI] or (V18) [l-h]
Ζ1==例如 Cl、Br、I、-OTos、Oms、-ΟΗ Z5 = -OMe、-OEt Z6 = Me2N R4c/401c=例如-NR12aR13a、-NHR13a、-NHR14a Rxl=例如氫、烷基、環烷基、苄基、雜環基 Rx2=例如烷基、環烷基、苄基、雜環基 式[III】化合物
其中符號R1、R2、R3/3()1、R5、R6及X1具有上述廣義 '車六 63 201127289 佳、特別較佳、相當特別較佳、最佳或尤其較佳的意義 及其鹽類，是新穎的化合物。 例如在下面表中所列的式[ηη之化合物是新穎的化合 物。 編號 命名 R1 R2 ^3/301 LogP (pH 2.3)1 [M+H】 + Peak2 [ΙΙΙ-1] 4-[3-(4-氟苯基)-1-異 丙基-1Η-吡唑1-4-基] 吡啶-2-胺 4-氟苯基 Η 異丙基 1.22 297.13 [ΙΙΙ-2] 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吡唑 -4-基]吡啶-2-胺 4-氟笨基 Η 2-曱氧基 乙基 0.98 313.15 1111-3】 4-[1-乙基-3-(4-氟苯 基）-1Η-°比"坐-4-基]比 啶-2-胺 4-氟苯基 Η 乙基 0.97 283.20 [ΙΙΙ-4] 4-[1·(2,2-二氟乙 基)-3-(4-氟苯基)-lH-nt °坐-4-基]吼咬-2-胺 4-氟苯基 Η 2,2-二氟 乙基 1.03 319.48 [ΙΙΙ-5] 4-[3-(4-氟苯基)-1-曱 基-lH-o比。坐-4-基]。比咬 -2-胺 4-氟苯基 Η 甲基 0.71 269.2 其中 X1代表=C-H且 R5、R6代表 Η， 不包括化合4-[3-(4-氟苯基)-5-曱基-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-胺、4-[3-(4-氣苯基）-5-曱基-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-胺、 4-[3-(4-曱氧基苯基）-5-曱基-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-胺、 4-[3-(4-氟笨基)-1Η-σ比α坐-4-基]β密咬-2-胺、4-(5-甲基-3-苯基 -1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺及[4-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙腈。 64 201127289 式[v]化合物
b<〇R*)2=例如 B(〇iPr)2, b(oh)2 相當 其中符號R2、R3_具有上述廣義 特 1別較佳或尤其較佳的意義，且 ’別較佳 最佳 、/、有上述廣義、較佳、特別較佳' 相當特別較佳 或尤其較佳的意義’及其鹽類，也是新穎的化合物。 例如在下面表中所列的式[V]之化合物是新 穎的化合 物。 編號 命名 —-— R1 R2 ρ3/301 LogP (pH 2.3)1 [M+H] + Peak2 [V-1] 3_(4-氟苯基)-1_異丙基 •4-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧雜環硼烷 -2-基）-出-咐，也 4-氟笨基 Η 異丙基 4.46 331.2 [V-2] 3-(4-氟笨基)_丨_(2_曱氧 基乙基）-4-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧雜環硼 烧-2-基）-ΐΗ·α)4* _ 一丨· -- 4-氟苯基 Η 2-曱氧基 乙基 3.58 347.2 [V-3] 3-(4_氟笨基)-1-異丁基 -4-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧雜環硼烷_2_ 4-氟笨基 Η 異丁基 4.89 345.2 [V-4] 二氟乙&)-3-(4-氟苯基）-4-(4,4,5,5-四 ^基-1，3,2-二氧雜環硼 一烧-2-基)-ΐΗ-α比啥 4-氟笨基 Η 2,2-二氟 乙基 3.84 353.2 [V-S] 基_4-(4,4,5,5-四曱基 士3,2_二氧雜環删烧*_2- 基）-1Η-口比〇也 — 4-說苯基 Η 異丙氧基 4.81 347.2 65 201127289 [V-6] -氟苯基)-4-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧雜環硼 烷-2-基）-1Η-吡唑 4-氟苯基 Η 環戊氧基 5.51 373.2 [V-7] 1 -環丙基-3-(4 -敗苯 基）-4-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧雜環硼烷-2· 基）-1Η-吡唑 4-氟苯基 Η 環丙基 3.47 329.2 [V-8] 1-(環丙基曱基)-3-(4-氟 笨基)-4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧雜環硼烷 -2-基)-1Η-吡唑 4-氟苯基 Η 環丙基甲 基 4.42 343.2 [V-9] 3-(4-氟苯基)-1-曱基 -4-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧雜環硼烷-2-基）-1Η-吡唑 4-氟苯基 Η 曱基 3.47 303.2 [V-10] 1-(2-氣乙基)-3-(4-氟苯 基)-4-(4,4,5,5-四曱基 -1，3，2 - 氧雜環删烧-2- 基)-1Η-口比口坐 4-氟苯基 Η 2_氣乙基 4.06 351.1 不包括1-甲基-3-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜環硼 烷-2-基）-1Η-吡唑。 式[VI]化合物
Br
p3/301 [VI] 制ί義具有/述制触、財制難、最佳或尤其較 或較佳、相當特別較佳、最佳 物。例在下面表^列的式_之化合物是新穎的化合 66 201127289 編號 命名 R1 R2 ^3/301 LogP (pH 2.3)1 [M+H] + Peak2 [VI-2] 4-溴-1-乙基-3-(4-氟苯基）-1 H-吡唑 4-氣-苯基 Η c2h5 3.32 269.0 [VI-4] 4-溴-3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1Η-吡唑 4-氟-苯基 Η 異丁基 4.34 297.0 [VI-6] 4->臭-3-(4-氣苯基）-1-(2-甲氧基乙基）-1Η-吡唑 4-氟-苯基 Η 2-曱氧基 乙基 3.08 299.0 [VI-9] 4-溴-3-(4-氟苯基)-1-[1-(2-氟苯基）乙 基]-1Η-吡唑 4-氣-苯基 Η 1-(2-氟苯 基）乙基 4.77 363.0 [VI-10] 4->臭-1-[(2,2-二氣-環丙基）甲基]-3-(4-氟苯基）-lH-atb 〇坐 4-氟-苯基 Η (2,2-二氣 環丙基）-甲基 4.43 364.9 [VI-11] 5-(4-溴-1-異丁基 -1H-吡唑-3-基）-2- 氟+腈 3-氰基-4- 氟苯基 Η 異丁基 4.15 324.1 [VI-12] 3-{[4-溴-3-(4-氟-苯基）-lH-吡唑-l-基]甲基}苄腈 4-氟-苯基 Η 3-氰基苄 基 3.93 358.0 [VI-13] 4-溴-1-(2-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-1Η- 〇比α坐 4-氟-苯基 Η 2-氟苄基 4.39 349.0 [VI-14] 4-溴-3-(4-氟苯基)-1-丙基-1Η-吡唑 4-敗-苯基 Η 1 -丙基 3.89 283.0 [VI-15] 4-溴-3-(4-氟苯基)-1-[2-(甲基硫烷 基）-乙基]-1Η-吡唑 4-氟-苯基 Η 2-(曱基硫 烧基）乙基 3.63 315.0 [VI-16] 2-[4-溴-3-(4-氟苯 基）-1Η-吡唑-1-基]-3-甲基丁酸曱 m 4-氟-苯基 Η 1-甲氧基 -3-曱基-1-酮基丁-2-基 4.27 357.1 [VI-17] 4-溴-1-(1，3-二氧戊 環-2-基曱基)-3-(4-氟-苯基)-1Η-吡唑 4-氟-苯基 Η U-二氧 戍壞-2-基 曱基 3.01 329.0 [VI-18] 4-溴-1-(環丙基-曱 基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑 4-氟-苯基 Η 環丙基曱 基 3.90 297.0 [VI-19] 4-溴-1-第二丁基 4-氟-苯基 Η 第二丁基 4.39 299.0 67 201127289 -3-(4-氟苯基)-1Η-α比吐 [VI-20] 4->臭-1 - (2-乙氧基 乙基)-3-(4-氟苯 基）-1Η·吡唑 4-氟-苯基 Η 2-乙氧基 乙基 3.51 313.0 [VI-21] 3-[4-溴-3-(4-氟-苯 基）-1Η-吡唑-1-基] 丁腈· 4-敦-苯基 Η 1 -氰基丙 -2-基 3.08 310.1 [VI-22] 4 ->臭-1-(1-環丙基-乙基)-3-(4-氟苯 基）-1Η-吡唑 4-氟-苯基 Η 1-環丙基 乙基 4.43 309.0 [VI-23] 3-[4->臭-3-(4-氣-苯 基)-1Η-吡唑-1-基] 丙腈 4-氟-苯基 Η 2-氰基乙 基 2.69 296.0 [VI-24] 4-漠-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-5-(三氟-曱基比α坐 4-氟-苯基 cf3 異丙基 5.51 353.1 [VI-25] 4->臭-3-(4-敦苯基)-1 -異丙氧基-1Η -ρ比 口坐 4-氟_苯基 Η 異丙氧基 4.11 301.1 [VI-26] 4 - >臭-1 -環丙基-3 -(4-氟苯基)-1Η-。比 α坐 4-氟-苯基 Η 環丙基 3.59 281.0 [VI-27] 4-[4-溴-3-(4-氟苯 基）-1Η-吡唑-卜基] 六氫°比咬-1-叛酸 第三丁酯 4-敗-苯基 Η 1-(第三丁 氧幾基)-六氫吨°定 -4-基 4.77 368 [M+-C4 H9] + [VI-b-1] 4-溴-5-(二氟-曱氧 基)-3-(4-敗-苯基)-1-曱基-1Η-吡唑 4-氟-苯基 CH f2 曱基 3.52 321.1 [VI-b-2] 4-溴-5-(二氟-曱氧 基)-3-(4-氟-笨基)-1-異丙基-1Η-吡唑 4-敗-苯基 CH f2 異丙基 4.61 351.0 [VI-b-3] 4-溴-5-(二氟-曱氧 基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1Η-吡唑 4-說-苯基 CH f2 異丁基 4.91 365.0 [VI-c-1] 2-[4-漠-5-(二氟-甲 氧基)-1-曱基-1Η-。比°坐-3-基]-5-氟盼 4-氟-苯基 CH f2 曱基 3.48 336.9 不包括其中R3/3G1=H、CH3或C(CH3)3之化合物。 式[X】化合物 68 201127289
其中 R2、r4_、r5、r6 ., 久Λ具有上述廣羞、h 杈佳、相當特別較佳'最佳或尤較佳、特 %。 u其lx麵意A，是㈣ 化合物。 例如化合物其中r2、R4/4()1、R5、R6代表 Η， χ1代表=C-H，且 PG代表四氫_2H-吡喃-2-某阜. ^ΓΤ~~~~ -—-〜員的化合物 特別 的 編號 [X-1] [X-2] [X-3] [X-4] [X-5] [X-6] 命名 氟苯基)-1-(四氫-2Η-^Γ °南-2·基)-lH-°fe °坐-4-基]°比咬 4-[5-(4-曱氡基-1-萘基)-1-(四氫 -2H-吼喃-2-基)-1Η-吡》坐-4-基] 吡咬 4-[5-(4-氟-1-萘)-1-(四氫-2Η-» 比 喃-2'基)-1 Η- π比。坐-4 -基]»比。定 4-[5-(2,2-二氟-1,3-苯並二氧戊環 -4-基)-1-(四氫-2Η-σΐ^ 〇南-2· 基)-1Η-ρ比。坐-4-基]°比咬 4-[5-(4-氟-2-曱基笨基)-1-(四氫 -2Η-0比0南-2-基)-1Η-α比》坐-4-基] π比咬 4-[5-(3-氣-4-氟苯基)-1-(四氫-2Η 0比0南-2-基)-1Η-πώ唾-4-基]π比 啶
LogP (pH 2.3)1 1.23 1.61 1.72 1.64 1.40 1.57 [Μ+ΗΓ Peak 324.18 386.04 374.01 386.10 338.05 357.95 69 201127289 [X-7] 4-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(四氫 -21~1-0比D南-2-基)-1ίί-σώ 〇坐-4-基] 吡啶 XX 1.47 338.05 [X-8】 4-[5-(2,4-二氟苯基)-1-(四氫-2Η-0比喃-2-基)-lH-ntb α坐-4-基]。比 啶 1.35 342.04 [X-9] 4-[5-(4-第三丁基苯基)-1-(四氫 -2Η-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-4 -基] π比啶 2.02 362.17 [X-10] 4-[5-(4-苯氧基苯基)-1-(四氫-2Η-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡 啶 #OgO 1.88 398.13 [X-ll】 3-[4-(吡啶-4-基)-1-(四氫-2Η-吡 喃-2-基)-1Η-吡唑-5-基]苄腈 1.23 331.06 [X-12] 2-氣-5-[4-(〇比咬-4-基)-1-(四氮 -211-〇比 _ -2-基)-111-〇比。坐-5 -基] 苄腈 #oCn 1.45 349.01 [X-13] Ν-{4-[4-(吡啶-4-基)-1-(四氫-2Η-°比喃-2-基)-1Η-σ比ϋ坐-5 -基]苯 基}乙醯胺 0.97 363.11 [X-14] 4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(四 氫-211-» 比喃-2-基比'>坐-4-基]。比咬 / 1.26 354.05 [X-15] 4-{4-[4-(吼啶-4-基)-1-(四氫-2Η-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-5-基]苯 基}嗎福咁 1.26 391.14 [X-16] 4-[5-(3-苯氧基苯基)-1，(四氫-2H-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡 啶 #Or°X) 1.88 398.13 [X-17】 4-{5-[4-(曱基磺醯基)笨基]-1-(四 氫-2H』比鳴-2-基)-11^比〇坐- 4-基}吡啶 0.96 384.02 [X-18] 4-[5-(4-氣苯基)-1-(四氫-2H-吡 喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 1.52 340.15 [X-19] 4-{1-(四氫-2^1-°比喃-2-基)-5-[4-(tri氟曱氧基)苯基]-1H-α比吐-4-基}°比。定 #XX〇v 1.78 390.07 [X-20] 4-[5-(2,3-二氣苯基)-1-(四氫-2Η-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡 啶 1.66 374.07 [X-21] >^,>1-二甲基-3-[4-(吡啶-4-基)-1-(四氫-2Η-口比喃-2-基)-1Η-吡唑-5-基]苯胺 #xr" 1.33 349.20 70 201127289 [Χ-22] 4-{5-[2-(+氧基)苯基]-1-(四氫 -2沁吡喃-2-基)-111-吡唑-4-基} 0比咬 0-0—Q 1.64 412.17 [Χ-23] 4-[4-(吡啶-4-基 1)-1-(四氫-2Η-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-5-基]苯磺 醯胺 0.92 385.03 [Χ-24] 8-[4-(°比 °定-4-基)-1_(四氧-2Η-口比 °南-2-基)-1Η-ρ比唾-5-基]4。林 00 1.09 357.13 在測定logP值時，是使用下面敘述的方法。 2列出的質量是最大強度的[m+h]+離子之同位素模式之波 峰’如果偵測[M-Η]-，質量值用2標示。 式[XI】化合物
其中R2、R_、R5、χ1具有上述廣義、較佳、特別 較佳、相當特職佳、最佳或尤其較麵意義，pG代表保 護基例如四氫-2H-吼喃-2-基或2_(三曱石夕烧基）乙該甲 基，Met3代表經取代的金制子例如三y絲基或4 : 四曱基-1,3,2-二氧雜環硼烷_2_基 ’二’ 合物， 頦，疋新穎的化 例如[ΧΙ-1] [χι·ι] 71 201127289 不包括化合物卜({4-[1_(2,2_二氣乙基)_3_(三甲基錫 基)-1Η_吼唑-4-基]t定_2-基}_胺基)丙_2_醇。 經由方法A製備通式[I】化合物可以如下進行： 將通式[XIV】化合物溴化後提供一個保護基，以便得到 式[XIII]化合物。將此化合物與式[xv_a】化合物在c_c偶合 反應中反應，因而形成式[XII]化合物。將此化合物經由與 強鹼反應且隨後與棚或錫化合物反應而轉化成式[XI】化合 物。將此化合物在C-C偶合反應中與通式[XVII】化合物反 應而轉化成式[X]化合物。然後將此化合物去除保護，因而 得到通式[IX】化合物。然後將所得的式【IX】之Π比π坐與式丨XV J】 化合物反應，因而得到根據本發明式[I]之芳基吡唑類（圖式 1)。 或者是’也可以選擇另一種方法途徑。將通式[vinj 化合物溴化並得到式[VII]化合物。經由與式[XVI]化合物反 應，將其轉化成式[VI】化合物，其中可以形成σ比唾配向異構 物之混合物。經由常用的方法例如層析法，可以將這些分 離成個別的配向異構物。通式[VI】化合物可以與式丨XV-aJ 化合物在C-C偶合中反應，因而得到式[I]化合物（圖式1)。 或者是’通式[VI]之π比α坐化合物經由與棚酸醋反應，可 以轉化成式丨V]化合物。這些經由與式[IV-c】化合物在C-C 偶合中反應’可以轉化成式[I-c]化合物（圖式1)。 或者是，通式[V】化合物經由與式[IV_a】化合物在C-C 偶合中反應，可以轉化成式[III】化合物。這些化合物經由 與式[II】化合物反應，同樣彳轉化成式[I_c】化合物。 另外，式[V]化合物經由與式[lV-b】化合物在C-C偶合 72 201127289 中反應，可以轉化成根據本發明式[I】之芳基吡唑類（圖式 1)。 製備其中R4b/4()lb代表氫、烷基、環烷基、芳基、 -NH-C(O)-烷基或-NH-C(0)0-烷基之通式[I-d】化合物，可以 經由方法B如下進行： 通式[XXIV]化合物可以得自商業化供應或可以經由已 知的文獻方法製備。 通式[XXIV]化合物可以與通式R^COZ5之羧酸酯、 月耷、二烧基酿胺或N，0-二烧基酿胺反應，因而得到通式 [XXV]化合物。這些化合物[XXV]經由與DMF二烷基乙縮 醛反應’轉化成通式[XXVI]化合物。隨後從通式[XXVI】化 合物’經由與胼或肼水合物反應，得到通式[XXVII]化合 物。所得的式[XXVII】之吡唑與式[χνι]化合物反應，因而 得到根據本發明式[I-d]之芳基吡唑類。 在其中R3/3G1 =環丙基之情形中，經由與式[XXVII]化 合物在C-C偶合中反應，也可以得到式士引化合物。 通式[I-d]化合物也可以經由直接與式[XXVI]化合物之 肼衍生物反應而獲得。 製備通式[I-e]化合物，可以經由方法c如下進行： 通式[IX-a】化合物可以得自商業化供應或可以經由方 法A製備。通式[iX_a]化合物經由鹵化反應而轉化成通式 [XXVIII】化合物。所得的式[χχνιΙΙ]之吡唑與式丨χνι】化合 物反應’因而得到式[χχιχ]化合物。這些化合物經由與式 [XXX】之爛酸衍生物在c_c偶合中反應，隨後經由去除保 護反應移除R3/301基（例如在對-曱氧基苄基之情形中），轉 73 201127289 化成式[IX-b]之中間物。經由在方法A及B中敘述之方法’ 可以在吡唑的氮原子上官能基化，因而得到根據本發明式 [I-e】之吡唑類。 或者是，式[XXIX]之中間物經由與式[XXX】之删酸衍 生物在C-C偶合中反應，也可以直接轉化成根據本發明式 [I-e]之β比唾類。 製備通式[VI-a]之中間物，可以經由方法D如下進行： 通式【VIII】之吡唑化合物經由與硼酸酯反應’可以轉化 成式[XX]化合物。這些化合物經由溴化可以轉化成通式 [VI-a】之中間物。 製備通式[VI-b】及[VI-c】之中間物，可以經由方法E如 下進行： 根據已知的文獻方法(WO1996/015115、US5928999)， 從對應的β-酮基酯類[XXXI]經由與肼反應’製備吡唑咁酮 類[XXXII】。根據已知的文獻方法(〇g. ζ价· 2006, 8，17, 3805-3808)經由二氟甲基化，將這些吡唑酮類轉化成式 [XXXIII】化合物。然後經由鹵化反應，將式[XXXIII】化合 物轉化成式[VI-b]化合物。其中R1代表4-氟-2-曱氧基苯基 之式[VI-b】化合物，經由與BBr3反應，可以轉化成其中Rla 代表4-氟-2-羥基苯基之式[vi-c]化合物。 製備通式[ΠΙ]之中間物，也可以經由方法F如下進行： 在C-C偶合反應中，式[VI】中間物與其中Met2代表硼 酸酯之通式[xv_aa】化合物反應。在反應中，經由移除胺基 保護基而形成自由態胺，因而得到通式[III]之中間物。 製備通式[XV-a]之中間物，也可以經由方法G如下進 201127289 行： 通式[XXXIV】化合物經由龜基化反應而轉化成式 [XXXV]化合物。然後在偶合反應中將這些化合物轉化成式 [XXXV]化合物。 製備通式[I-f】及[I-g】之化合物，可以經由方法Η如下 進行： 通式[XXXVI]化合物根據已知的文獻方法〇/.7^义 CTzem. 1999, 42，12, 2180 - 2190)與通式 R丨-COZ5 之羧酸 酯、腈、二烷基醯胺或-N，0-二烷基醯胺反應，因而得到通 式[XXXVII】化合物。此處通式rLcoz5之化合物不能有含 酸性質子之任何基團，例如NH或OH基。經由與DMF二 烷基乙縮醛反應，將這些化合物[XXXVII]轉化成通式 [XXXVIII]化合物。隨後經由與胼或胼水合物反應，從通式 [XXXVIII】化合物得到式[XXIX]化合物。所得的式[XXIX] 之吡唑與式[XVI]化合物反應，因而得到式[xl】化合物。經 由與氧化劑例如間-氣過苯曱酸反應，將這些轉化成式[XLI] 化合物。在一級或二級胺存在下，經由取代反應從這些得 到根據本發明式[I-f]之芳基α比唾類。如果需要時，經由移除 胺取代基（例如在苄基情形下經由氫化反應），將這些化合 物轉化成通式[ΙΙΙ-a]化合物。經由與式丨Η]化合物反應，將 這些化合物[ΙΙΙ-a]轉化成根據本發明式[j-g】之芳基吡唑類。 製備通式丨I-h]之化合物，可以經由方法I如下進行： 通式[XLII】化合物根據已知的文獻方法（⑽ 丄机2009, 50, 21，2552 - 2554)與通式rLc〇Z5之羧酸酯反 應，因而得到通式[XLIII]化合物。此處通式r〗_c〇z5之化 75 201127289 合物不能有含酸性質子之任何基團，例如NH或〇H基。在 一級或二級胺存在下，經由取代反應從這些得到式[xliv] 化合物。經由與DMF二烷基乙縮醛反應，將這些化合物 [XLIV】轉化成通式[XLV]化合物。隨後經由與肼或耕水合物 反應，從通式[XLV]化合物得到式[XLVI]化合物。所得的式 [XLVI]之吡唑類與式[XVI]化合物反應，因而得到據本發明 通式[I-h]化合物。 步驟(VI) 在圖式1中展現一種用於合成式[VI]化合物之可能性。 式[VI】化合物，其中R3/3Q1不是代表氫，可以類似於文 獻中揭示的方法（5/0(9% 2>妨.2000，1〇, 1351-1356 或 Xw. CTzewi. 2007, 129, 26, 8064-8065)， 經由式[VII】化合物與通式[XVI】化合物(其中z1代表釋離基 例如Cl、Br、I、-OTos、-OMs等）反應而合成，如果需要 時，在溶劑及酸清除劑存在下進行。 式[VI】化合物’其中R3/3()1不是代表氫，還可以類似於 文獻中揭示的方法(Mitsunobu，0.办加心治1981，1-28)，經 由式[VII]化合物與通式[XVI】化合物（其中Z1代表-OH)在膦 (例如三苯基膦）及偶氮二羧酸酯（例如偶氮二羧酸二乙酯） 及溶劑（例如THF)存在下反應而合成。 式[VII]之經溴取代的吡唑類可以得自商業化供應或可 以經由文獻方法製備。一種用於生產合適的溴吡吐類之方 法是例如經由在醋酸中與N-溴代琥珀醯亞胺反應而溴化對 應的吡唑類[VIII](例如揭示在EP-A 1382 603)。 式[VIII】化合物例如3-(4-氟苯基)_1H-吡唑、3-(4-氯苯 76 201127289 基)-1Η-吡唑或3-(3-氯苯基)-1Η-吡唑可以得自商業化供應 或可以經由已知的文獻方法办⑽，2003, 59, 555-560) 從商業化供應的苯乙酮經由與二曱基曱醯胺二曱基乙縮醛 及肼反應而製備。 反應所需的式[XVI】化合物是可以得自商業化供應或 可以經由文獻方法（R.C. Larock，
Jhms/brmaizo似，2nd Edition, 1999, Wiley-VCH, p. 690 ff.及 p. 1929 ff.及其中列出的文獻）生產。 一種用於生產合適的式[XVI]化合物（其中R3/3Q1在烷基 化反應之情形中，例如代表經取代或未經取代的烷基或環 烷基)之方法，是例如醇類與曱磺醯氯及三乙胺之反應（〇叹 2008, 10, 4425-4428)或與三苯基膦及 CC14 經由 Appel 反應（例如揭示在 2008, 64, 7247-7251)。 生產合適的式[XVI】化合物（其中R3/3G1在醯基化反應之 情形中，羰基直接鍵結至Z1)，是經由已知的文獻方法進行 (例如 Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley & Sons，p. 437 ff.及其中列出的文獻）。 從通式[XVI]化合物之化學結構，可以發現在選擇合適 的溶劑及合適的鹼之某些較佳組合。 在與式[XVI】化合物（其中R3/3()1在烷基化反應之情形 中，例如代表經取代或未經取代的烷基或環烷基)之烷基化 反應之情形中，可以使用在反應條件下惰性的全部常用溶 劑，例如環狀及非環狀醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二呤烷）、 芳族烴類(例如苯、曱苯、二曱苯）、鹵化烴類（例如二氯曱 烷、氣仿、四氣化碳）、鹵化芳族烴類(例如氯苯、二氣笨）、 77 201127289 腈類（例如乙腈）、羧酸酯類（例如醋酸乙酯）、醢胺類（例如 N，N-二曱基曱醯胺、N，N-二甲基乙醯胺）、二甲亞颯或1，3-二甲基-2-咪哇啉酮，或在二或多種這些溶劑的混合物中進 行。較佳的溶劑是二曱基曱醯胺及乙腈。 在與式【XVI]化合物（其中R3/3Q1在烷基化反應之情形 中，例如代表經取代或未經取代的烷基或環烷基)之烷基化 反應之情形中，可以用於此反應的鹼是例如六曱基二矽烷 基胺基鋰(LiHMDS)、碳酸鉀、碳酸鉋及氫化鈉。較佳的鹼 是氫化鈉。原則上使用至少1當量的驗。 在與式[XVI】化合物（其中在R^o!，羰基直接鍵結至21) 之醯基化反應之情形中，可以使用在反應條件下惰性的全 部常用溶劑，例如環狀及非環狀醚類（例如乙醚、四氫呋 喃、二呤烷）、芳族烴類（例如苯、甲苯、二曱苯）、_化烴 類(例如二氣曱烷、氯仿、四氣化碳)、_化芳族烴類(例： 氣苯、二氯苯）、腈類(例如乙腈)及芳族雜環胺(吡啶），或在 二或多種這些溶劑的混合物中進行。較佳的溶劑是四氣 喃及二氯曱烷。 在與式[XVI]化合物（其中在#3〇1，縣直接鍵结至 之醯基化反應之情形中，可以使用例如i當量相對 [Ϊ]之起始物負的酸清除劑/驗(例如吼η定、二異丙某乙美^ 三乙胺或商業化供應的聚合性酸清除劑）。如果起始 鹽’需要至少2當量的酸清除劑。如果使用t定作為溶劑疋 類似於文獻揭示’在部份情形中可以省略加人1 (EP-A-1 000 062) ° 、 紙 該反應通常是在GtMOO。⑽溫錢行，錄宜在2〇 78 201127289 °C-30 C ’但是其也可以在反應混合物之迫流溫度進行。反 應時間取決於反應規模及反應溫度而變化，但是通常是在 幾分鐘及48小時之間。 反應元成後’經由其中一種常用的分離技術將化合物 [VI]從反應混合物分離。取決於使用的式【χνι】化合物之本 質及反應條件’其中R3/3G1不是代表氫的式[VI】化合物可以 得到為純的配向異構物或兩種可能的配向異構物之混合物 (其中R3/3Q1可以佔據吡唑的N原子上的兩個位置）。當彳^到 配向異構物之混合物時’這些可以經由物理方法分離(例如 結晶或層析法）或也可以隨意地不再純化而用在下一個步 驟。 步驟(V2) 在圖式1中展現一種用於合成式[v】化合物之可能性。 式[V]化合物可以經由揭示的方法生產，例如經由溴吡 唾類[VI]與删酸酯類例如雙頻那醇基二硼 (4,4’4’，4’’5’5’5’，5’-八甲基-2,2’-二]，3,2_二氧雜環石朋烧）在 觸媒例如U’-雙（二苯膦基）二茂鐵_二氣鈀(11)存在下及在 鹼及合適的溶劑存在下反應（見us 〇,〇18，156 A，w〇 07/024843 或 EP-A-1 382 603)。 至於溶劑，可以使用在反應條件下惰性的全部常用溶 劑，例如亞砜類(例如二曱亞砜）、環狀醚類（例如二哼烷)及 醯胺類（例如N，N-二曱基曱醯胺）且反應可以在二或多種這 些溶劑的混合物中進行。較佳的溶劑是二曱亞砜及二畤烷。 该反應通常是在80。〇120。(：的溫度進行，且較佳的反 應溫度是約8l9Gt：。反料間取決於反應規模及反應溫 79 201127289 度而變化’但是通常是在1小時及16小時之間。 揭示在文獻中的其他方法也可以用於生產式[V】化合 物。例如生產式[V】化合物可以經由將式[VI]化合物用鹼例 如正丁基鋰金屬化並與硼酸酯類例如硼酸三曱酯反應，隨 後使所得的吡唑-硼酸與頻那醇反應（見例如J. C/zem. 2004, 41，931-940 或 EP-A_1 382 603 及 WO2007/16392)。 步驟(V3) 在圖式1中展現一種用於合成式[III】化合物之可能性。 生產式[III】化合物可以例如經由吡唑硼酸[V】與式 [IV-a]之雜環(其中z2代表釋離基例如C1或Br)在觸媒、鹼 及合適的溶劑存在下，在合適的溫度經由已知的文獻方法 偶合（Jbp. Curr· Chem· 2QQ2, 219, )Λ; Organomet. Chem. 1999,28, 147及其中提到的文獻）。 式丨IV-a]化合物（其中χΐ代表c-H)是可以得自商業化 供應或可以經由文獻方法生產（圖示1〇)。一個用於生產合 適的N-Boc-i基雜環μν+η之方法是將合適的酸(例如4_ 漠-皮考咐酸）[L]與二苯基磷醯基疊氮化物及第三丁醇反應 (Aust. J. Chem. 1982, 35, 2025-2034, J. Med. Chem. 1992, 35, 15, 2761-2768 或 US 5，112,837 A)。 圖示10 ο
[IV-a-1] 80 201127289 羧酸[L】是已知或可以從可以得自商業化供應的前驅 物經由文獻中揭示的方法生產（見例如EP-A-1 650 194)，例 如從可以得自商業化供應的吡啶羧酸經由與亞硫醯氣在 二曱基曱醯胺中反應。或者是，生產通式化合物[L】也可以 經由已知的文獻方法氧化商業化供應的4-鹵基-2-曱基-吡 口定（CTzem. P/mm. 5m//· 2003, 51，8, 975-977)。 圖示11
羥基化合物[LI】是已知或可以從可以得自商業化供應 的前驅物經由文獻中揭示的方法生產（CTzew.尸 2003, 51, 8, 975-977)。 至於溶劑，可以使用在反應條件下惰性的全部常用溶 劑，例如醇類(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇、 1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇）、環狀及非換狀醚類（例如乙醚、 二曱氧基曱烧、二乙二醇二曱醚、四氫吱喃、二α号烧、二 異丙醚、第三丁基曱基醚）、芳族酮類（例如丙酮、乙基曱基 酮、異丁基曱基酮）、腈類（例如乙腈、丙腈、丁腈）及醯胺 類（例如二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺、Ν-曱基吡咯酮）及水 或反應可以在二或多種這些溶劑的混合物中進行。較佳的 溶劑是二噚烷。 在根據本發明的方法中較宜使用的驗是驗金屬及驗土 金屬氫氧化物、鹼金屬及鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫 201127289 鹽、驗金屬及鹼土金屬醋酸鹽、鹼金屬及鹼土金屬醇鹽、 及一級、二級及三級胺類6較佳的鹼是鹼金屬碳酸鹽例如 碳酸鉋、碳酸鈉及碳酸鉀。 在根據本發明的方法中’該鹼使用比例較宜是100至 1000莫耳％，以芳族删酸為基準。較佳的比例是600至800 莫耳％。 至於觸媒，可以使用例如鈀金屬、鈀化合物及/或鎳化 合物。該觸媒也可以施加在固體载體上，例如活性碳或氧 化紹。I巴觸媒其中鈀是以氧化狀態(〇)或(11)存在，例如肆(三 苯基膦）-鈀、雙(三苯基膦）二氣化鈀、雙(三苯基膦）二茂鐵 二氣化le、鈀酮酸鹽、鈀乙醯基丙酮酸鹽（例如鈀雙乙醯基 丙酮酸鹽）、腈鈀鹵化物（例如雙（苄腈）二氣化鈀、雙（乙腈) 二氣化鈀）、鈀鹵化物(PdCl2、Na2PdCl4、Na2PdCl6)、烯丙 基雀巴鹵化物、鈀雙羧酸鹽類(例如鈀-II醋酸鹽）及四氯鈀酸 較佳。特別較佳的觸媒是肆（三苯基膦)_鈀、雙（三苯基膦) 二氣化鈀、雙(三苯基膦）二茂鐵二氯化鈀。鈀化合物也可以 當場產生，例如鈀-II醋酸鹽從氯化鈀(Π)及醋酸鈉。 觸媒的量，以帶有釋離基z2的雜芳族[IV_a】為基準， 較宜是0.001至0.5莫耳％且特別較宜是〇.〇1至〇 2莫耳％。 該觸媒可以含有含磷的配體或另外將含磷的配體添加 至反應混合物中。較合適作為含填的配體是三正烧基碟 烷、三芳基磷烷、二烷基芳基磷烷、烷基二芳基磷烷及/或 雜芳基磷烷，例如三吡啶基磷烷及三呋喃基磷烷，其中在 磷上的三個取代基可以相同或不同且其中一或多個取代基 可以連接數個磷烧之碟基，其中此連結的一部份也可以是 82 201127289 主屬原子肖別較佳的是碟烧例如三苯基4烧、三第三丁 基磷烷及三環己基磷烷。 •含磷的配體之總濃度，以帶有釋離基z2的 雜芳族[IV-a] 為基準’較宜至多是丨莫耳％，特別較宜是〇 〇1至〇 5莫 耳％。 為了進行根據本發明之方法，方便將離析物、溶劑、 鹼、觸媒及如果適當的配體充分混合並較宜在0。〇200。(：的 溫度反應，特別較宜在100_17(rc。反應時間取決於反應規 模及反應溫度而變化，但是通常是在幾分鐘及48小時之 間。除了單鍋反應之外，進行該反應也可以在反應過程中 在控制的方式下計量加入不同的反應物，可能有不同的計 量變數。 雜芳族[IV-a】對有機硼化合物[V]之莫耳反應物比例較 宜是0.9至1.5。 根據本發明之方法通常是在常壓下進行。但是也可以 在加壓或減壓下操作。反應通常使用包覆氣體氣如氬氣或 氮氣進行。完成反應後’以固體出現的觸媒是經由過濾而 移除，將粗產物去除溶劑或溶劑群且隨後經由從事此項技 藝者已知且合適用於特定產物的方法純化，例如經由再結 晶法、蒸顧、昇華、區溶法、炼化結晶法或層析法。 步驟(V4) 在圖式1中展現一種用於合成式[I-c]化合物之可能性。 通式[I-c]化合物可以類似於文獻中揭示的方法合成（見 例如 WO 04/052880 及例如 T.W. Greene, P. G. M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis^ 1999, John Wiley & 83 201127289
Sons，Inc.)’經由對應的通式[III】化合物與通式[II】化合物 (Z2是例如-a、Br、F或_0H)之偶合反應，如果需要時在酸 清除劑/驗存在下進行，其中在上述圖示中的基團Rl、R2、 r3/301 p4a/401a , κ R 、R、R6及X1之定義是對應至上述的定義。 醯基鹵化物丨11] (Z3 = ci)或對應的羧酸[II] (Z3 = OH)是 可以得自商業化供應或經由文獻中揭示的方法製備。此 外’通式[II】化合物其中z3 = c卜可以從對應的酸(z3 = OH) 使用文獻中已知的方法經由氣化而製備（R C Larock， Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, 1999, Wiley-VCH，page 1929 ff.及其中提到的文獻）。 至於溶劑’可以使用在反應條件下惰性的全部常用溶 劑，例如J衣狀及非換狀驗類(例如乙鍵、四氫咬喃、二π号烧）、 芳族煙類（例如本、曱苯、二曱苯）、鹵化烴類(例如二氣曱 烷、氯仿、四氣化碳）、鹵化芳族烴類（例如氣苯、二氯笨) 及腈類（例如乙腈）或反應可以在二或多種這些溶劑的混合 物中進行。較佳的溶劑是四氫呋喃及二氯曱烧。 至少使用1當量的酸清除劑/鹼(例如讯^匕鹼、三乙胺 或可以得自商業化供應的聚合性酸清除劑），相對於通^ [III】之起始物質。如果起始物質是鹽，需要至少2當量的 酸清除劑。 、 此反應通常在從0°C-l〇〇°C的溫度進行且較宜在2〇。^ -30°C，但是也可以在反應混合物之迴流溫度進行。反應時 間取決於反應的規模及反應溫度而變化，但是通常是在幾 分鐘及48小時之間。 為了進行根據本發明之方法(V4)用於生產式U_c】化合 84 201127289 物，每莫耳式[II]之酿基鹵化物通常使用0.2至2莫耳，較 宜0.5至0.9莫耳式[III】的胺基衍生物。進行處理是經由在 真空下蒸發揮發性成份並用氨化曱醇溶液(7莫耳)處理粗物 質。 反應完成後’經由其中一種常用的分離技術將化合物 [I-c】從反應混合物分離。如果需要時，化合物是經由再結 晶法、蒸顧或層析法純化。 或者是，式[I-c]化合物也可以類似於在文獻中揭示的 方法，從對應的式[III】化合物與式[II】化合物其中Z2=-OH 在偶合劑存在下合成（例如Te⑽/zet/ron 2005, 61, 10827-10852及其中提到的文獻）。 合適的偶合劑是例如肽偶合劑（例如Ν-(3-二曱胺基丙 基)-Ν’-乙基-碳化二亞胺混合4-二曱胺基-吡咬、Ν-(3-二曱 胺基丙基)-Ν’-乙基-碳化二亞胺混合1-經基-苯並三嗤、、;臭-三吡咯啶基-鱗六氟磷酸鹽、0-(7-氮雜苯並三唑_1_ 基)-Ν,Ν，Ν，，Ν’-四曱基脲六氟磷酸鹽等）。 如果需要時’在反應中可以使用鹼例如三乙胺或Hiinig 驗。 至於溶劑，可以使用在反應條件下惰性的全部常用溶 劑，例如醇類(例如曱醇、乙醇、丙醇）、環狀及非換狀醚類 (例如乙醚、四氫呋喃、二畤烷）、芳族烴類（例如苯、曱苯、 二甲笨）、鹵化烴類（例如二氣甲烷、氣仿、四氯化碳）、鹵 化芳族烴類(例如氣苯、二氯苯）、腈類(例如乙腈)及醯胺類 (例如N，N-二曱基曱醯胺、n，N-二甲基乙醯胺）或反應可以 在二或多種這些溶劑的混合物中進行。較佳的溶劑是二氣 85 201127289 甲烷。 此反應通常在從〇°C-l〇〇C的溫度進行且較宜在〇。〇 -30°c，但是也可以在反應混合物之迴流溫度進行。反應時 間取決於反應的規模及反應溫度而變化，但是通常是在幾 分鐘及48小時之間。 反應完成後，經由其中一種常用的分離技術將化合物 [I-c]從反應混合物分離。如果需要時，化合物是經由再名士 晶法、蒸德或層析法純化。 其中R4a/4Qla代表-NR12R12’的通式【i-c】化合物(對稱或不 對稱性雙醯基化的胺基吡啶類）可以直接經由上述方法從 其中R4a/4G]a代表-NHRU的通式[I-c】化合物（單醯基化的胺 基吡啶類）與通式[II]之醯基鹵化物(Z3=例如C1，F)反應而 生產。 步驟(V5) 在圖式1中展現用於合成式[Ι-C]化合物之另一種可能 性。 式[I-c]化合物可以例如經由已知的方法在觸媒、驗及 合適的溶劑存在下，在合適的溫度使吡唑硼酸[V】與式 之雜環（其中Z2是釋離基例如Cl或Br)偶合而生產（7bp Curr. Chem. 2002, 219, 11; Organomet. Chem. 1999, 28, 147 及其中提到的文獻)。 式[IV-c]化合物環(其中χ1代表C-H)是可以得自商業化 供應或經由文獻中揭示的方法製備（圖示2)。一種用於生產 合適的齒基雜環類[IV-c-1]之方法是在鹼及溶劑存在下，使 式[XX】之胺基雜環與醯基氯反應⑽.1997, 27, 86 201127289 二[XX】並包括在步驟(V4)= 合物反應用於生產式[k]化合物切能變數而變化。 圖示12
胺基雜環[XX](其中X1代表C_H)是已知或可以經由文 獻中揭示的方法從式[iv-a]化合物經由移除N_B〇c保護美 而生產⑽i. J. C/^w. 1982, 35, 1〇, 2025-2034 及其中提到 胺基雜環[XX1 (其中X1代表N)是已知或可以經由文獻 中揭示的方法經由鹵化羥基化合物(z2=_ 0H)而生產（例如 Med· C/zem. 2006, 49，14, 4409-4424)。 洛劑、驗、溫度、觸媒及如果需要時加入的配體之、理 擇可以取決於使用的化合物[IV-c]並包括在步驟(V3)對= 式[V】化合物的C-C偶合之可能變數而變化。 ' 完成反應後，以固體出現的觸媒是經由過據而移& 將粗產物去除溶劑或溶劑群且隨後經由從事此項技蘇者 知且合適用於特定產物的方法純化，例如經由再結曰、、& 蒸餾、昇華、區熔法、熔化結晶法或層析法。 步驟(V6) 在圖式1中展現用於合成式[I】化合物之另—種 匕 J月t* 87 201127289 性。 式[I】化合物可以例如經由文獻方法，在觸媒、鹼、如 果需要的配體及合適的溶劑存在下，在合適的溫度使鹵 基°比唾[VI】與式[Xv_a]之金屬化的雜環（其中Met1代表硼酸 酉旨或石朋酸例如B(OiPr)3、B(OH)2)偶合而生產（7bp. Cwrr. C/^m· 2002, 219, 11; Orgamjmei. CTzem. 1999, 28, 147 及其 中提到的文獻，2005, 7, 21，4753-4756)(圖示 13)。 式[I】化合物也可以經由文獻方法，在觸媒、如果需要 的無機或有機函化物鹽、如果需要的配體及合適的溶劑存 在下’在合適的溫度使函基吡唑[VI]與式[χν-a]之金屬化的 雜環偶合而生產（見办《伙1992, 803-815)。 式[XV-al]化合物（其中X1代表C-H)可以得自商業化供 應或經由文獻方法製備。一種用於生產合適的鹵基雜環類 [xv_a1】之方法是在觸媒（例如Pd(OAc)2或PdCl2(dppf))、如 果需要的配體(例如1,3-雙(2,6·二異丙基苯基)-4,5-二氫咪 唑咁氣）、鹼(例如醋酸鉀或醋酸鈉）及溶劑（例如四氫呋喃或 二曱亞砜)存在下，經由文獻中揭示的方法使式[XXI】之雜 J哀與雙頻那醇基二棚反應 2006, 16, 5, 1277-1281 及 WO 04/014913)(圖示 13)。 圖示13
88 201127289 或者是，式[XV-al]化合物（其中χι代表C_H)也可以經 由其他已知的文獻方法製備。—制於生產合適的齒基雜 環類[XV-al]之方法是經由已知的文獻方法，在溶劑 (例如乙醚或四氫呋喃）中將鹵基吡啶[χχι]用鹼（例如正丁 基鋰)金屬化，隨後與硼酸酯（例如B(i_Pr〇)3或B(〇MeW反 應而生產2004, 4, 469-483及其中提到的文獻) (圖示14)。 圖示 14
Hal 1) e.g. BuLi, Z.B. Et20 2) B(ALK)3 3) 頻那醇
Hal = Br.Cl.l ALK = CrC6，烷基 CrCe，環炫基
[XV-a1] [XXI] 式[XV_a2】化合物（其中X1代表N)可以得自商業化供應 或經由文獻方法製備。一種用於生產合適的齒基雜環^ [XV-a2]之方法是經由文獻中揭示的方法，在觸媒（例如雙 (三苯基膦）醋酸鈀(Π))、如股需要的氟離子源(例如四丁基= 化銨）及溶劑（例如四氫吱喃或乙_)存在下，使式[χχΐΐ】之 雜環類與六烷基二錫化合物（例如1，1，1，2,2,2_六丁基_锡 反應而生產（WO 03/095455或WO 07/104538)(圖示】M 圖示15 〇
配體，氟離子源，溶劑 Hal = Br.Cl.l [XXII] ALK = CrC5 烷基
ALK^I ^ALK ALK
[XV-a2] 89 201127289 或者是，式[XV-a2]化合物（其中XI代表N)也可以經由 其他已知的文獻方法製備。一種用於生產合適的鹵基雜環 類[XV-a2]之方法是經由已知的文獻方法，在溶劑（例 如乙醚或四氫呋喃）中，使用金屬化試劑（炫基鋰化合物例 如正丁基鋰或Grignard試劑例如異丙基氣化鎂）將鹵基吡 啶[XXII]金屬化，且隨後與三烷基鹵化錫化合物（例如 Bu3SnCl)反應而生產（WO 08/008747 或 Tetrahedron 1994, 275-284及其中提到的文獻）（圖示16)。 圖示16
ALK
[XXII]
j^4M01 ALK /?n、ALK ALK 、 ALK一Sn—Cl ALK’ 金屬化試劑 溶劑
Hal = Br.Cl.l ALK=CrC5 烷基 [XV-a2] 式[XXI】及[XXII】化合物是可以得自商業化供應或可 以經由已知的文獻方法（例如2004,仍， 543-548)經由醯基化對應的胺(在r4mgi = _NH2之情形下）製 備。另一種用於製備式[XXI】及[XXII】化合物的方法包括鹵 化對應的羥基雜環類，類似於揭示用於合成化合物 [IV-b]之鹵化方法。 在偶合鹵基雜環[VI]與式[XV_a】之金屬化的雜環類（其 中Met代表硼酸酯或硼酸例如B(〇ipr)3或B(〇抝ο時溶 劑、鹼、溫度、觸媒及如果需要時添加的配體之^擇，二 以取決於使用的蝴酸醋化合物並包括在步驟( 化合物與式(Iv叫化合物的c_c偶合之可能變數而變^。 201127289 在鹵基吡唑[VI】與式[XV-a]之金屬化的雜環類（其中 ^et代表帶有烷基锡的基團例如Sn(Bu)3)之偶合時，在合適 溫度下的觸媒、如果需要的無機或有機_化物鹽、如果需 要的配體及合適的溶劑之選擇，可以取決於使㈣炫基錫 化合物。 至於式[XV-a]化合物反應之溶劑，可以使用在反應條 件下惰性的全部常用溶劑，例如環狀及非換狀醚類(例如乙 醚、二曱氧基曱烷、二乙二醇二曱醚、四氫呋喃、二α号烷、 二異丙醚、第三丁基曱基醚）、芳族烴類（例如苯、曱苯、 一曱苯）、醯胺類（例如二曱基甲醯胺、二曱基乙醯胺、Ν-曱基吡咯酮）及亞石風類（例如二曱亞碼）或反應可以在二或 多種這些溶劑的混合物中進行。較佳的溶劑是二曱基曱醯 胺。 較宜在根據本發明的方法中使用於式[XV-a]化合物反 應之鹵化物鹽是例如銅鹵化物（例如CuBr或Cul)、鉋鹵化 物（CsF)及四烷基_化銨(TBAF)。 較宜在根據本發明的方法中使用之_化物鹽，比例是1 至400莫耳％，以有機錫化合物為基準。但是也可以使用在 1 -400莫耳％比例之鹵化物鹽混合物。特別較宜添加在1 _2〇〇 莫耳％比例之碘化銅及氟化鉋之混合物。 使用於式[XV-a】化合物反應之觸媒，可以使用上述經 由式[V]與[IV-a】化合物反應用於製備式[III】化合物之相同 觸媒。 觸媒的量’以帶有釋離基Met1之雜芳族[XV-a]為基 準，較宜是0.001至0.5莫耳％且特別較宜是0.01至ο ]莫 91 201127289 耳％。 該觸媒可以含有含磷或含铯的配體或含磷或含砷的配 體可以另外添加至反應混合物中。含磷的配體較宜是三正 烷基磷烷、三芳基磷烷、二烷基芳基磷烷、烷基二芳基磷 烷及/或雜芳基磷烷，例如三吡啶基磷烷及三呋喃基磷烷， 其中在磷上的三個取代基可以相同或不同且其中一或多個 取代基可以連接數個磷烷之磷基，其中此連結的一部份也 可以疋金屬原子。特別較佳的是磷烷例如三苯基磷烷、三 第三丁基磷烷及三環己基磷烷。至於含砷的配體，合適為 例如二正烷基絶烷及三芳基砷烷，其中在砷上的三個取代 基可以相同或不同。 配體之總濃度，以帶有釋離基Met1的雜芳族[χν-a]為 基準’較宜至多是1莫耳％，特別較宜是0.01至0.5莫耳％。 為了進行根據本發明的方法，較宜將離析物、溶劑、 ^化物鹽、觸媒及如果需要的配體充分混合並較宜在 從0 C-2〇〇C的溫度反應且較宜在60。〇150。(：。反應時間取 决於反應的規模及反應溫度而變化，但是通常是在幾分鐘 j時之間。除了單鋼反應之外，進行該反應也可以在 ^過程中在控制的方式下計量加人不同的反應物，可能 有不同的計量變數。 據本發明的方法通常是在常壓下進行。但是也可 :戈氮減壓下操作。反應通常使用包覆氣體例如氬氣 對有機錫化合物【，2】之莫耳反應物比例較 且疋0.9至2。 92 201127289 反應完成後’以固體出現之觸媒經由過濾移除，將粗 產物去除溶劑或溶劑群後經由從事此項技藝者已知且 合適用於特定產物的方法純化，例如經由再結晶法、蒸餾、 昇華、區熔法、熔化結晶法或層析法。 步驟(V7) 在圖式1中展現用於合成式⑴化合物之另一種可能 性0 式[I]化合物可以例如經由已知的文獻方法，在觸媒、 鹼及合適的溶劑存在下’在合適的溫度使吡唑硼酸【V】與式 [IV-b]之雜環(其中Ζ2代表釋離基例如ci或Br)偶合而生產 {Top. Curr. Chem. 2002, 219, 11; b - A. Suzuki, Organomet. Chem. 1999, 28, 147及其中提到的文獻）。 式[IV-bl]化合物（其中χ1代表C_H)是可以得自商業化 供應或可以經由文獻方法製備（圖示17)。一種用於製備合 適的鹵基雜環[IV-bl】之方法是使吡啶N-氧化物與鹵基化劑 (例如PC13、P0C13、S0C12或曱磺醯氯）反應（見MM. Chem. Lett. 2007, 17, 7, 1934-1937) ° 圖示17
鹵基化試劑 滅，溶劑 Hal = Br,CI R_1d = H,烷基，芳基
Hal [IV-b1] 吡啶N-氧化物[XVIII]是已知或可以經由文獻中揭示的 方法經由氧化對應的吡啶(例如用H202、H202 +曱基三氧 銖、間-氯過氧苯曱酸、二曱基-二畤烷或H202 +肆(2,6_二 93 201127289 氯苯基)外啉錳）而生產(ARKIVOC 2001 (i) 242-268及其中 提到的文獻）。 用於生產合適的鹵基雜環[IV-bl]之其他方法是經由已 知的文獻方法使4-羥基吡啶化合物[XIX】與鹵基化劑（例如 PC13、P〇Cl3)反應（Po/· CTz⑽.1981，55, 4, 925 - 929)(圖 示 18)。 圖示18
羥基吡啶化合物[XIX】是已知。 式[IV-b2]化合物（其中X1代表C-Η)可以經由文獻方法 製備（圖示19)。一種用於製備合適的鹵基雜環[iv-b2]之方 法是使式[XX]之胺基雜環與三氟曱基酮類在氯化鈦_IV、鹼 即溶寄存在下反應(《/· dm. CTzew. Soc. 1996，118， 7134-7138)。在此反應過程中產生的亞胺可以經由文獻方法 經由還原而轉化成胺[IV-b2]( A⑽⑽2⑽9, 65, 9807-9813)。 圖示19
胺基雜環[XX](其中X1代表C-H)是已知。 溶劑、鹼、溫度、觸媒及如果需要時添加的配體之選 94 201127289 擇，可以取決於使用的化合物[IV_b]並包括在步驟(V3)對於 式[V]化合物的C-C偶合之可能變數而變化。 反應完成後，以固體出現之觸媒經由過濾移除，將粒 產物去除溶劑或溶劑群後經由從事此項技藝者已知且合適 用於特定產物的方法純化’例如經由再結晶法、蒸德、昇 華、區溶法、溶化結晶法或層析法。 步驟(V8) 在圖式1中展現用於合成式[XIII]化合物之一種可能 性。 通式[XIII]化合物是已知(R2 = H)或可以類似於文獻中 揭示的方法合成（見例如Acifl C/zem. Ser/es C/zew/Wr少及Szoc/zem/sir} 1982，36，2，101-108 及 EP-A-1 382 603)。一種用於生產化合物[XIII]之可能性是在 合適的溶劑中用鹵基化劑將D比β坐[XIV】鹵基化成吼。全 [XXIV】，隨後用合適的保護基PG (例如3,4-二氫-2Η-吼喃） 將所得的鹵基吡唑轉化成式[XIII]化合物（圖示20)。 圖示 20 溴化劑 溶劑
R2 [xiv] [xxiv] [XIII] 式[XIV】之吡唑(R2 = Η、CH3)是可以得自商業化供應或 經由文獻中揭示的方法製備。用於生產合適的D比唾[XIV]之 方法是例如經由揭示的方法使炔類與TMS-重氮曱炫反應 (圖示21)或曱基酮類與二曱基甲醯胺二曱基乙縮醛及胼反 應（圖示22)。 95 201127289 圖示21 TMS-重氮甲烷 正己烷110-115°C 12h ^-R2 - [XXI] •R2 [XIV] 圖示22 Η
H'N、lsTH 、。人Ijl〆 1 Η Ν I Η DMF, 110-115(^ EtOH ’ 迴流 Ny乂 r2 [XXII] 12小時 [XXIII] 12小時 [XIV] 至於鹵基化劑，可以使用例如Ν-溴代琥珀醯亞胺。 至於溶劑’可以使用在反應條件下惰性的全部常用容 劑’例如醯胺類(例如二曱基曱醯胺、二甲基乙醯胺、Ν甲 基吡咯酮）、鹵化烴類（例如二氯曱烷、氣仿、四氣化碳）、 及醋酸或反應可以在二或多種這些溶劑的混合物中進行。 溶劑之選擇可以取決於使用的鹵基化繼而變化。較佳的、、容 劑是醋酸及二甲基曱醯胺。 鹵基化反應通常在從0°C-100°C的溫度進行且較宜在 20°C-30°C。反應時間取決於反應的規模及反應溫度而變 化，但是通常是在幾分鐘及48小時之間。 鹵基化反應完成後，經由其中一種常用的分離技術將 粗產物從反應混合物分離。如果需要時，化合物是經由再 結晶法、蒸餾或層析法純化或也可以隨意地不再純化而進 一步轉化。 所得的溴吡唑[XXIV】是在觸媒量的路易士酸(例如對 甲苯磺酸)存在下，經由在3,4-二氫-2H-吡喃中加熱，在氮 96 201127289 原子上保護。所得的產物可以出現為配向異構物。如果需 要時，該化合物是經由蒸德或層析法純化或也可以隨意地* 不再純化而進一步轉化。 步驟(V9) 在圖式1中展現用於合成式[XI1]化合物之一種可能 性。 式[XII]化合物可以經由已知的文獻方法Cwrr. C/zm. 2002, 219, 11;〜公⑽0騰1999, 28, 147 及其 中提到的文獻、6>叹2005, 7, 21，4753-4756) ’在觸媒、 鹼、如果需要的配體及合適的溶劑存在下，在合適的溫度 經由鹵基吡唑[XIII】與式[XV-a]之金屬化的雜環（其中Met 代表硼酸酯或硼酸例如B(Oi；Pr)3、B(OH)2)偶合而生產。 式[XII】化合物也可以例如經由已知的文獻方法（見 办”认1992, 803-815) ’在觸媒、如果需要的無機或有機 鹵化物鹽、如果需要的配體及合適的溶劑存在下，在合適 的溫度經由將鹵基《 [XIII]與式[xv_a】之金屬化的雜環 偶合而生產。 wvi[XTa】化合物之生產是揭示在步驟(V6)用於_基吡 唑[VI】之類似反應。 溶劑、鹼或如果需要時添加的 及如果需要時添加的配體之選擇可 I、溫度、觸媒 _%並包括在步驟(ν6)· ’ ^取決於使用的化合 之可能變數而變化。此處，在：11化合物的c-c偶合 其中Met1代表帶有錄錫a]化合物的反應中’ 添加驗並代替加入_化物鹽 士 Sn(Bu)3)，通常省略 如同在步驟(V6)之敘述。 97 201127289 步驟(V10) 在圖式1中展現用於合成式[XI]化合物之一種可能性。 一種用於生產式[XI】化合物之方法是經由已知的文獻 方法（見及2006, 47; 27; 2006; 4665-4669 及其中提到的文獻）’在溶劑（例如乙趟或四氫吱喃）中將經 保護的吡唑[XII]用鹼(例如正丁基鋰）金屬化，且隨後與硼 酸酯（例如B(i-Pr〇)3或B(OMe)3)及頻那醇反應或類似於已 知的文獻方法(WO 06/108591)與三烷基_化錫化合物（例如 Bu3SnCl)反應而生產。 至於溶劑，可以使用在反應條件下惰性的全部常用溶 劑’例如環狀及非環狀鍵類（例如乙喊、四氫吱β南、二π等烧) 或反應可以在二或多種這些溶劑的混合物中進行。較佳的 溶劑是四氫呋喃。 反應通常在-80°C至0°C的溫度進行且較宜在-78〇C至 -20°C。在反應過程中，改變反應溫度(例如金屬化步驟後) 是有利或需要，以便與第二反應夥伴(例如烷基_化錫或硼 酸酯）反應。反應時間取決於反應的規模及反應溫度而變 化，但是通常是在幾分鐘及48小時之間。 進行處理通常經由加入質子源（例如飽和的氣化銨水 溶液)且隨後相分離。其次，經由其中一種常用的分離技術 將化合物[XI】從反應混合物分離。 或者是，反應混合物也可以不需水處理而濃縮並將粗 產物[XI】直接從反應混合物蒸餾出來。 如果需要時，如此所得的成份是經由再結晶、蒸餾或 層析法純化。 98 201127289 步驟(Vll) 在圖式1中展現用於合成式[X]化合物之一種可能性。 式[X]化合物可以例如經由式[XI】之°比°坐（其中Met代 表硼酸酯或硼酸例如B(OiPr)3、B(OH)2)與式[XVII】化合物 (其中Z4代表釋離基例如C卜Br、I、曱磺酸酯或三氟曱基 磺酸酯）在觸媒、鹼、如果需要的配體及合適的溶劑存在 下’在合適的溫度經由已知的文獻方法偶合（7bp. Cwrr. C/z⑽.2002，219，11; C/zem. 1999, 28, 147 及其 中提到的文獻、Org.上⑽· 2005, 7, 21，4753-4756)。 式[X】化合物也可以經由已知的文獻方法（見办 1992, 803-815)’在觸媒、如果需要的無機或有機鹵化物鹽、 如果需要的配體及合適的溶劑存在下，在合適的溫度使式 [XI】之吡嗤(其中Met3代表帶有烧基錫的基團例如_Sn(Bu)3) 與式[XVII]化合物（其中Z4代表釋離基例如cbBr'j、曱 石夤酸S旨或三氟甲基石黃酸醋）偶合而生產。 式[XVII]化合物例如4->臭-1_氟苯是已知且可以得自商 業化供應。 在吼唆[χη與式[χνπ]化合物之偶合中，溶劑、鹼、溫 度、觸媒及如果需要時添加的配體之選擇，可以取決於使 用的吡唑[XI】並包括在步驟(V6)之可能變數而變化。/、、 根據本發明之此方法通常是在常壓下進行0但是也可 以在增加或減壓下進行。 反應通常使用包覆氣體例如氬氣或氮氣進行。 t坐[χη對式[χνπ】化合物之莫耳反應物比例較宜是 0_9 至 2 。 99 201127289 反應完成後’以固體出現之觸媒經由過渡移除，將粗 產物去除溶劑或溶劑群後經由從事此項技藝者已知且合適 用於特定產物的方法純化’例如經由再結晶法、蒸顧、昇 華、區熔法、熔化結晶法或層析法。 步驟(V12) 在圖式1中展現用於合成式[IX]化合物之一種可能性。 式[X】化合物是經由文獻中揭示用於移除保護基的合 適方法而轉化成式[IX]化合物
Organic Synthesis"; Third Edition; Theodora W. Greene,
Peter G. M. Wuts; 1999, Wiley-VCH，p. 494-653 及其中提到 的文獻）。 2-(三曱矽烷基·乙氧基）曱基及四氫吡喃_2_基保護基可 以經由已知的文獻方法（WO 03/099822及/ C/2e瓜 2008，73，4309-4312及其中提到的文獻)例如在酸性介質中 移除(例如用曱醇系HC1或三氟醋酸）。苄系保護基可以經 由已知的文獻方法(EP-A-1 228 067)在觸媒(例如在活性碳 上的鈀或在活性碳上的氫氧化鈀)存在下，用氫源（例如氫 氣、甲酸銨、曱酸或環己烯）氫化而移除。 合適作為溶劑使用的是在反應條件下是惰性的全部慣 用溶劑，可以使用例如醇類(例如曱醇、乙醇、丙醇）、環狀 及非環狀醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二σ等烧）、芳族煙類(例 如苯、曱苯、二曱笨）、鹵化烴類(例如二氯曱烷、氯仿、四 氯化碳）、鹵化芳族烴類(例如氯苯、二氣苯）、腈類(例如乙 腈）、羧酸酯類(例如醋酸乙酯）、醯胺類(例如Ν，Ν-二曱基甲 醯胺、Ν，Ν_二曱基乙醯胺）、二曱亞砜、ι3_二曱基_2_咪唑 100 201127289 咁酮、水及醋酸，或該反應可以在二或多種這些溶劑之混 合物中進行。 此反應通常在從0(3-150¾的溫度進行且較宜在室 溫，但是也可以在反應混合物之迴流溫度進行。反應時間 取決於反應的規模及反應溫度而變化，但是通常是在半小 時及72小時之間。 反應結束後，使用其中一種慣用的分離技術將化合物 [IX]從反應混合物分離。如果需要時，經由再結晶、蒸餾或 層析法將化合物純化’或如果適當時，也可以沒有預先純 化用在下一個步驟。也可能以鹽分離通S[IX]化合物，例如 作為氫氯酸鹽或三氟醋酸鹽。 步驟(V13) 在圖式1中展現用於合成式[η化合物之另一種可能 性。 式[IX]化合物可以類似於步驟(V1)敘迷之方法（圖示υ 轉化成式【I]化合物，其在式卩又]化合物中，在r4/4〇1中不能 含有反應酸性Η原子之官能基。 、溶劑、驗及溫度之選擇，可以取決於使用的化合物网 並包括在步驟(VI)敘述之可能變數而變化。 ，反應完成後，使用其中—種慣用的分離技術將化合物 [I]從反應混合物分離。取決於使用的化合物[X之本質及 反應條件，式m化合物其中R2不能代表氣，可以得到為純 二向異構物或兩種可能的配向異構物之混合物(其中 R可以佔據吼唾的N原子上的兩個仇置）。當得到配向 ”構物之混合物時，這些可以經由物理方法分離(例如結晶 101 201127289 或層析法）。 在圖示2中敘述的吡唑[i-d]之合成，及在圖示3中敘 述的吡唑[I-e]及丨XXIX】之合成，可以類似地進行，其在式 [IX-b]、[XXVII】及[XXVIII]中，在R4中不能含有反應酸性 Η原子之官能基。 步驟(V14) 在圖式1中展現用於合成式[XXV】化合物之一種可能 性。 經由已知的文獻方法〇/. Med C/zem. 2007，50, 2732-2736 ' WO 05/040155 > WO 01/74811 ' US 6,342,608 A)’羧酸酯、腈、二烷基醯胺或-N，0-二烷基醯胺與式[XXIV] 之烷基吡啶或烷基嘧啶在強鹼存在下反應。 較宜在根據本發明方法中使用的鹼是鹼金屬醇鹽（例 如KOtBu或NaOtBu)、氨化鋰(例如LDA或LiHMDS)或金 屬氫化物(例如KH或NaH)。 至於溶劑，可以使用在反應條件下是惰性的全部慣用 溶劑，可以使用例如環狀及非環狀醚類（例如乙醚' 四氫吱 喃、二呤烷、二曱氧基曱烷）、醯胺類（例如N，N-二曱基曱 醯胺、N，N-二曱基乙醯胺）、二甲亞砜或HMPT，或該反應 可以在二或多種這些溶劑之混合物中進行。較宜使用極性 溶劑例如N，N-二曱基曱醯胺、二曱亞砜或HMPT。 此反應通常在-78°C至溶劑的沸點進行，較宜在從_2〇 °(：至40°C之範圍。反應時間取決於反應的規模及反應溫度 而變化，但是通常是在半小時及72小時之間。 反應結束後’使用其中一種慣用的分離技術將化合物 102 201127289 [XXV】從反應混合物分離。如果需要時，經由再結晶、蒸餾 或層析法將化合物純化，或如果需要時，也可以沒有預先 純化用在下一個步驟。 式[XXIV]之烷基吡啶或烷基嘧啶是可以得自商業化供 應或經由已知的文獻方法生產（例如WO 04/058776或WO 04/035545)。 在圖示8中敘述的式[XXXVII]之合成，及在圖示9中 敘述的式[XLIII]之合成，可以類似地進行，其在式[XXXVI】 及[XLII]中，在R5及R6中不能含有反應酸性Η原子之官 能基。 步驟(V15) 在圖式2中展現用於合成式[XXVI】化合物之一種可能 性。 通式[XXVI]化合物是經由已知的文獻方法（《/. Λ/ed. CTzem. 2007, 50, 2732-2736 及 WO 05/040155,對於 R4b/401b = NHC(0)〇烷基，例如EP-A-1 553 096)經由式[XXV】化合物 與DMF二烷基乙縮醛反應而獲得。這些反應可以在溶劑存 在下進行’合適的溶劑是醇類（例如乙醇）、酯類（例如醋酸 乙酯）、環狀醚類(例如四氫呋喃）或醯胺類（例如Ν,Ν-二曱基 甲醯胺或Ν-曱基吡咯酮）。反應可以在鹼(例如三乙胺)存在 下進行。 反應通常是在-78°C至溶劑的沸點之溫度進行。 在圖示8中敘述的式[χχχνΐΙΙ】之合成，及在圖示9中 敘述的式[XLV]之合成，可以類似地進行。 步驟(V16) 103 201127289 在圖式2中展現用於合成式[XXVII】化合物之一種可 能性。 通式[XXVII]化合物是經由已知的文獻方法（例如 EP-A-1 553 096、EP-A-1 188 754)使通式[XXVI】化合物與月井 或胼水合物反應而獲得。其中在圖示2所稱的Z6代表釋離 基例如NMe2。 該反應通常是在鹼例如三乙胺存在下進行。 至於溶劑’可以使用在反應條件下是惰性的全部慣用 溶劑’例如環狀及非環狀醚類(例如四氫呋喃、二喝烷、二 曱氧基甲炫》)或醇類（例如乙醇、曱醇）’或該反應可以在二 或多種這些溶劑之混合物中進行。較宜使用極性溶劑例如 乙醇。 此反應通常在0°C至溶劑的沸點進行，較宜在25°C之 範圍。反應時間取決於反應的規模及反應溫度而變化，但 是通常是在半小時及72小時之間。反應可以在微波褒置(例 如CEM Explorer)中在升溫下進行，在此可以縮短所需的反 應時間。 在圖示8中敘述的式[XXXIX】之合成，及在圖示9中 敘述的式[XLVI】之合成，可以類似地進行。 步驟(V17) 在圖式2中展現用於合成式[I-d]化合物之一種可能性。 通式[I-d]化合物是經由已知的文獻方法（例如us 6,3：35,336 A)使通式[XXVI】化合物與式R3__NH_NH2之烧 基肼反應而獲得。其中在圖示2所稱的Z6代表釋離基例如 NMe2 0 104 201127289 該反應通常是在鹼例如三乙胺存在下進行。 至於溶劑，可以使用在反應條件下是惰性的全部慣用 溶劑，例如環狀及非環狀醚類(例如四氫呋喃、二噚烷、二 曱氧基曱烷）或醇類(例如乙醇、曱醇），或該反應可以在二 或多種這些溶劑之混合物中進行。較宜使用極性溶劑例如 乙醇。 此反應通常在〇°C至溶劑的沸點進行，較宜在25°C之 範圍。反應時間取決於反應的規模及反應溫度而變化，但 是通常是在半小時及72小時之間。反應可以在微波裝置(例 如CEME邛lorer)中在升溫下進行，在此可以縮短所需的反 應時間。 步驟(V18) 用於合成式[I-d]化合物其中R3/3(H代表環丙基之一種 可能性是經由已知的文獻方法（/. C/zm. 2008, 73, 6441-6444或WO 08/088692)使式[XXVII】之吡唑與環丙基 硼酸反應。 該反應是在驗(例如三乙胺、吼^定、碳酸鈉、填酸钾或 碳酸鉋)及Cu(II)鹽（例如Cu(OAc)2或CuCl2)存在下進行。 此外，反應可以在添加合適的配體(例如吼π定或2,2_聯 吡啶、Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱基乙二胺或ι，10_菲啶）進行。 至於溶劑，可以使用在反應條件下是惰性的全部慣用 溶劑，例如環狀及非環狀醚類(例如四氫呋喃、二啐烷、二 甲氧基曱烷）、鹵化烷類（例如二氣乙烷）或芳族烴類（例如 本、甲本），或5玄反應可以在二或多種這些溶劑之混合物中 進行。較宜使用鹵化烷類例如二氣乙烷。 105 201127289 此反應通常在5(TC至溶劑的沸點進行，較宜在7〇〇C之 範圍。反應時間取決於反應的規模及反應溫度而變化，但 是通常是在半小時及72小時之間。反應可以在微波裝置(例 如CEM ExPl0rer)中在升溫下進行，在此可以縮短所需的反 應時間。 類似於圖示2敘述的吡唑[fd]之合成，在圖示3敘述 的吡唑[I-e】之合成及在圖示4敘述的吡唑poq之合成可以 用此方法進行。 步驟(V19) 在圖式3中展現用於合成式[XXVIII】化合物之一種可 能性。 通式【XXVIII】化合物可以經由已知的文獻方法（例如 方/⑼⑧ Med c/zem. Ze". 2008，18，509-512)鹵基化式 [XX VII]之吡唑而獲得。 至於鹵基化劑’可以使用例如N-溴代琥珀醯亞胺。 至於用於齒基化反應之溶劑，可以使用在反應條件下 惰性的全部常用溶劑，例如醯胺類(例如二曱基甲醯胺、二 曱基乙醯胺、N-曱基吡咯酮）、鹵化烴類(例如二氯曱烧、氣 仿、四氯化碳）、及醋酸或反應可以在二或多種這些溶劑的 混合物中進行。溶劑之選擇可以取決於使用的齒基化繼而 變化。較佳的溶劑是醋酸及二曱基曱醯胺。 鹵基化反應通常在從0°C至1 〇〇°c的溫度進行且較宜在 20°C至80°C。反應時間取決於反應的規模及反應溫度而變 化，但是通常是在幾分鐘及48小時之間。 鹵基化反應完成後，經由其中一種常用的分離技術將 106 201127289 粗產物從反應混合物分離。如果需要時，化合物是經由再 結晶法、蒸餾或層析法純化或也可以隨意地不再純化而進 一步轉化。 步驟(V20) 在圖式3中展現用於合成式[ix_b】化合物之一種可能 性。 式[IX-b]化合物其中R2a代表烷基或環烷基，可以經由 已知的文獻方法(US 0,018，132)使式[XXIX】之σ比唾與蝴酸 或硼酸酯（例如三甲基硼氧環烷或環丙基硼酸酯）之c_c偶 合而生產。 此反應是在鹼(例如氫氧化那、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、 碳酸鈉或碳酸鉋）及鈀觸媒（例如二氯[u，_二茂鐵雙（二笨 基膦)-鈀(II)*CH2C12)存在下進行。 至於溶劑，可以使用在反應條件下是惰性的全部慣用 /谷贫彳，例如環狀及非環狀喊類（例如四氫吱。南、二吟院、二 曱氧基甲烧）’或該反應可以在二或多種這些溶劑之混合物 中進行。 此反應通常在50°c至溶劑的沸點進行，較宜在9〇。〇之 範圍。反應時間取決於反應的規模及反應溫度而變化，但 是通常是在半小時及72小時之間。反應可以在微波裝置(例 如CEM Explorer)中在升溫下進行’在此可以縮短所需的 應時間。 在式[XXIX】之吼唾與化合物(其巾Met2代表删酸龍 補例如B(〇iPr)3或B(〇h)2)之c_c偶合中，在合適的溫 度之觸媒、驗、配體及合適的溶劑的選擇是取決於使用的 107 201127289 吡唑丨XXIX】且同樣包括在步驟（V3)敘述的可能變數而變 化0 處理反應混合物是用水處理並用醋酸乙酯萃取。將有 機層分離並在真空將溶劑移除。 所得的粗產物經由已知的文獻方法（例如“/Voieci/ve Groups in Organic Synthesis"', Third Edition; Theodora W. Greene, Peter G, M. Wilts; 1999, Wiley-VCH，p. 639-640 及其 中提到的文獻）與三氟醋酸反應，以便移除在吡唑上的R3 基(例如R3 ==對甲氧基苄基之情形）因而得到式[IX_b】化合 物。 反應完成後，經由其中一種常用的分離技術將化合物 [IX-b】從反應混合物分離。如果需要時，化合物是經由再結 晶法、蒸顧或層析法純化。 步驟（V21) 在圖式3中展現用於合成式丨i_e】化合物之一種可能性。 式[I-e]化合物其中R2a代表烷基或環烧基，可以經由 已知的文獻方法(US 0,018，132 A)使式[XXIX】之吡唑與硼 酸或硼酸酯（例如三曱基硼氧環烧或環丙基石朋酸酯）之c_c 偶合而生產。 偶合的條件相當於在上述方法(V2〇)中說明的條件，但 是沒有經由去除保護反應而移除r3/3〇i基。 反應完成後，經由其中一種常用的分離技術將化合物 [I-e]從反應混合物分離。如果需要時，化合物是經由再結 晶法、蒸德或層析法純化。 步驟(V22) 108 201127289 在圖式4中展現用於合成式丨χχχιι】化合物之一種可 能性。 通式[XXXII]化合物可以經由已知的文獻方法(例如US 574426)使通式[XXXI】化合物與式r3/3〇i_丽_丽2之烷基胼 反應而生產。 s亥反應可以在酸例如醋酸存在下進行。 至於溶劑’可以使用在反應條件下是惰性的全部慣用 溶劑，例如可以使用環狀及非環狀醚類(例如四氫呋喃、二 口咢烧、一曱氧基曱烧）、醇類(例如乙醇、曱醇）或S旨類（醋酸 酉旨類）’或該反應可以在二或多種這些溶劑之混合物中進 行。較宜使用極性溶劑例如乙醇。 此反應通常在o°c至溶劑的沸點進行，較宜在迴流下進 行。反應時間取決於反應的規模及反應溫度而變化，但是 通常是在半小時及72小時之間。反應可以在微波裝置(例 如CEM Explorer)中在升溫下進行，在此可以縮短所需的反 應時間。 步驟(V23、 在圖式4中展現用於合成式[XXXIII】化合物之一種可 能性。 通式[XXXIII]化合物可以經由已知的文獻方法（例如 US5861359，Og. Ze". 2006，8, 17，3805-3808)使通式 [XXXII]化合物與鹵基二氟曱烷化合物（例如氣二氟曱烷或 氟二氟醋酸納）反應而獲得。 該反應可以在驗例如碳酸鉀存在下進行。 至於溶劑，可以使用在反應條件下是惰性的全部慣用 109 201127289 溶劑，例如可以使用醯胺類(例如二甲基甲酿胺、二甲其乙 醯胺、N-曱基料酮）、環狀及非環狀鍵類(例如四氮咬:南、 二Π号烧、二曱氧基甲烧)或腈類(例如乙腈）。 此反應通常在25。(：至溶#丨㈣點進行。反應時間取決 於反應的規模及反應溫度而變化，但是通常是在半小時及 72小時之間。 步驟(Ύ24) 在圖式4中展現用於合成式[VI_b化合物之一種可能 性。 通式[VI-b】化合物可以經由已知的文獻方法（例如 US6482774)將式[XXXIII】之吡唑鹵基化而獲得。 至於鹵基化劑，可以使用例如N_溴代琥珀醯亞胺。 至於溶劑，可以使用在反應條件下是惰性的全部慣用 溶劑’例如可以使用醯胺類(例如二曱基曱醯胺、二甲基乙. 醯胺、N-曱基吡咯酮）、鹵化烴類(例如二氯曱烷、氣仿、四 氣化碳）或醋酸’或該反應可以在二或多種這些溶劑之混合 物中進行。較宜使用極性溶劑例如乙醇。溶劑之選擇是取 決於使用的鹵基化劑而變化。較佳的溶劑是二氣曱烧及四 氯甲烧。 此齒基化反應通常在〇 C-100°C進行且較宜在20°C-80 °c。反應時間取決於反應的規模及反應溫度而變化，但是 通常是在幾分鐘及48小時之間。 反應完成後，經由其中一種常用的分離技術將粗產物 從反應混合物分離。如果需要時，化合物是經由再結晶法、 蒸餾或層析法純化或隨意地不再是先純化而用在下一個反 110 201127289 步驟(V25) 在圖式4中展制於合成式[VI_e】化合物之—種可能 性。 通式[VI_C|化合物可以經由已知的文獻方法（例如 衡厕/刪58)將式[VI_b]之㈣其中R2代表4|2_甲氧 基苯基，進行醚解離而獲得。 此反應是在路易士酸例如三溴化硼即在反應條件下惰 性溶劑（例如二氣曱幻存在下進行。反應通常在_2〇。〇至 +20°C進行’較宜在_5°C至〇°c。 步驟(V26) 在圖式6中展現用於合成式[ΠΙ】κ合物之一種可能性。 式[hi】化合物可以經由已知的文獻方法（例如 C/zew. 2002, 219，U; Oga«⑽汉 CA· 1999, 28, 147 及其 中提到的文獻Org. 1抓· 2005, 7, 21，4753-4756)使鹵基吡唑 [VI]與式[XV-a]之金屬化的雜環(其中Met代表侧酸酯或石朋 酸例如B(OiPr)3或b(0H)2)在觸媒、鹼、如果需要的配體及 合適的溶劑存在下，在合適的溫度偶合而生產。 式[VI】化合物之生產是敘述於步驟(V6)中。 溶劑、添加的鹼、溫度、觸媒及如果需要時加入的配 體之選擇是取決於使用的化合物[VI】並包括在步驟(V6)中 敘述用於式[VI]化合物之c-c偶合的可能變數而變化。 步驟(V27) 在圖式8中展現用於合成式[xli]化合物之一種可能 性0 111 201127289 通式[XLI]化合物可以經由已知的文獻方法（例如 W02009/16460 或 WO2007/24843)將式[XL]之硫烷基嘧啶 氧化而獲得。 至於氧化劑，可以使用例如間-氯過苯鉀酸(m_CPBA) 或Oxone (過氧單填酸钟）。 至於氧化反應之溶劑，可以使用在反應條件下是惰性 的全部慣用溶劑，例如可以使用鹵化烴類(例如二氯甲烷）、 醚類(例如四氫呋喃）、醇類(例如曱醇）或水，或該反應可以 在二或多種這些溶劑之混合物中進行。溶劑之選擇是取決 於使用的氧化劑而變化。較佳的溶劑是二氣曱烷(m_CPBA) 及水/THF混合物（Oxone)。 此氧化反應通常在0°C至20°C進行。反應時間取決於 反應的規模及反應溫度而變化，但是通常是在幾小時及48 小時之間。 氧化反應完成後，經由其中一種常用的分離技術將粗 產物從反應混合物分離。如果需要時，化合物是經由再結 晶法、蒸饀或層析法純化或隨意地不再是先純化而用在下 一個反應。 步驟0/28) 在圖式8中展現用於合成式[I-f】化合物之一種可能性。 通式[I-f】化合物可以經由已知的文獻方法（例如 W02007/105058 或 US6423713)使通式[XLI]化合物與一級 或二級胺反應而獲得。 如果需要時，此反應是在鹽例如氟化鉋存在下進行。 至於溶劑，可以使用在反應條件下是惰性的全部慣用 112 201127289 溶劑，例如可以使用醯胺類（例如二甲基曱醯胺、二曱基乙 醯胺、N-曱基吡咯酮）、環狀及非環狀醚類（例如四氫呋喃、 二嘮烷、二曱氧基曱烷）、腈類(例如乙腈）、亞砜類(例如二 甲亞颯）或醇類（例如乙醇、曱醇）。或者是，反應可以不使 用溶劑例如使用過量的胺進行。 此反應通常在50。(：至溶劑的沸點進行。反應時間取決 於反應的規模及反應溫度而變化，但是通常是在半小時及 72小時之間。反應可以在微波裝置（例如CEM Expl〇rer)中 在升溫下進行，在此可以縮短所需的反應時間。 類似於在圖示8中敘述的σ比唾[U】之合成，在圖示9 中敘述的從式[XLIII]化合物合成吡唑[xliv】，可以在此方 法進行。 步驟0/29) 在圖式8中展現用於合成式[ui_aj化合物之一種可能 性。 通式[III-a】化合物可以經由已知的文獻方法（例如从
Med. Chem. 1999, 42, \2, 2\名0-2\90 氣 Bioorg. Med. Chem. 机2008, 18, 14, 4006-4010)將通式[Μ】化合物去烷基化而 獲得，其中 Rxl代表Η且
Rx2代表苄基、4-甲氧基苄基或3,4-二曱氧基苄基。 此反應通常是在強酸例如硫酸、氫氣酸或三氟醋酸存 在下進行。 此反應通常在0°C至120°C進行。反應時間取決於反應 的規模及反應溫度而變化，但是通常是在半小時及72小時 113 201127289 之間。反應可以在微波裝置(例如CEM Explorer)中在升溫 下進行，在此可以縮短所需的反應時間。 本發明之另一個主題是關於根據本發明之苯基吡（嘧) °定哇類或其混合物在植物及植物部份用於控制不要的微生 物及用於減少黴菌毒素之非藥劑用途。 本發明之另一個主題是關於在植物及植物部份用於控 制不要的微生物及用於減少黴菌毒素之藥劑，其含有至少 一種根據本發明之苯基吡（嘧）啶唑類。 本效月還關於用於在植物及植物部份用於控制 不要的微生物及用於減少黴菌毒素之方法，其特徵是^根 據本發明之苯基吡(嘧）啶唑類施加至微生物及/或其處所。 根據本發明之物質具有強烈的殺微生物作用且可以在 植物保護及材料保護中用於控制不要的微生物。 根據本發明式(Ia)及(lb)之苯基σ比（♦)咬唾類具有非常 =的殺真菌性質且可以用在植物保護，例如用於控制根 綱知I:綱、壺菌綱、接合菌綱、子囊菌綱、擔子菌 殺_可以在植物賴例如用於控制假單孢桿菌、根 '函、腸桿菌、棒狀桿菌及鏈黴菌科。 植物:::::之殺真菌劑可以治療或預防性地用於控制 之治療及Li本發明因此也關於控龍物病原性真菌 人物妨法，其係經由使錄據本翻之活性化 :生i之:::施加至種子、植物或植物部份、果實或植 在植物保護中用於控制植物病原性真菌之根據本發明 114 201127289 的樂劑，含料效但是對獅無毒害的量之根據本發明的 化合物。「有效但是雜物無毒害的量」係指根據本發明的 組成物之此量滿足供充分控制或完全消除植物的真菌疾 病，同時不會造成實質上的植物毒性症狀。通常，此施加 率可以在大範圍内變化。其取決於多種因素，例如待控制 的真菌、植物、氣候條件及根據本發明的藥劑之成份。 根據本發明，可以處理全部植物及植物部份。在本文 中，植物係指全部的植物及植物數，例如需要及不需要的 野生植物或農作物（包括天㈣制農作物）。農作物可以是 植物其係得自傳統的播種及最適化的方法或經由生= 的方法，或這些方法之組合，包括基因轉殖的植 並匕括可以或未經Plant Breeders，Rights保護的植 。植物部份係指植物的全部地上及地下部份及器官，例 =苗芽、葉子、花及根’可以舉例的是葉子、針、莖、幹、 =、子實體、果實及種子，以及根、塊莖及根莖。植物 刀也包括收穫的物質及生長與生殖傳播的物質，例 條、塊莖、根莖、分株及種子。 可以根據本發明處理的植物之實例是如下：棉花、亞 2、匍萄藤、水果、蔬菜，例如薑薇科(例如梨果，例如頻 將^梨子’以及核果’例如杏樹、櫻桃、杏仁及桃子，及 2 ’例如草每）、Ribesioidae科、胡桃科、樺木科、、、先士 櫸科、桑科、木犀科、獼猴桃科、樟科、 :、树及種植園）、茜草科(例如咖口#)、茶科、梧桐科、 二科(例如檸檬、橘子及葡萄柚）；茄科(例如番茄卜百 °科、菊科(例如萵苣）、繳形科、十字花科、蘇科、萌產科 115 201127289 (例如黃瓜）、蔥科（例如歐洲韭、洋蔥）、蝶形花科（例如豌 豆）；主要有價值的植物例如禾本科(例如玉米、草坪、穀類 例如小麥、裸麥、米、大麥、燕麥、高粱、雜糧及黑小麥）、 Asteraceae科（例如向日葵）、Brassicaeae科(例如白高麗菜、 紅南麗采、青挪菜、花挪采、蘆荀、小白菜、球莖甘藍、 小紅蘿蔔、以及油料種子葡萄、芥菜、辣根及芹菜）、Fabacae 科(例如豆、花生）、Papilonaceae科(例如大豆）、茄科(例如 馬鈴薯）、藜科(例如甜菜、飼料用甜菜、牛皮菜、甜菜根）； 在花園及森林中的有價值植物及裝飾植物；且在各情形下 泛指這些植物之基因改良種。較宜榖類植物是根據本發明 處理。 舉例說明部份可以根據本發明處理的真菌疾病之病 原，但是不能作為限制： 經由白粉病病原造成的疾病，例如Blumeria菌種例如 小麥白粉菌；Podosphaera菌種例如蘋果白粉菌； Sphaerotheca菌種例如黃瓜白粉菌；Uncinula菌種例如葡萄 白粉菌， 經由鎮病病原造成的疾病，例如Gymnosporangium菌 種例如梨鎮菌；Hemileia菌種例如咖啡錄菌；Phakopsora 菌種例如煙草錄菌及山螞虫皇屬錄菌；Puccinia菌種例如小麥 葉鎮菌、小麥桿錄菌或小麥條錄菌；Uromyces菌種例如菜 豆鎮菌； 經由水霉病原造成的疾病，例如Albugo菌種例如蔬菜 白鎮菌；Bremia菌種例如萵苣白錄菌；Peronospora菌種例 如婉豆白錄菌或油菜白銹菌；Phytophthora菌種例如番另S晚 116 201127289 ，菌；Plasmopara菌種例如葡萄霜黴菌；pseud〇per〇n〇sp⑽ 菌種例如料假霜黴g或甜瓜假霜㈣；pythi·菌種例如 腐黴菌； 下列k成的葉疾疼病及葉枯病，例如經由Alternaria菌 種例如番茄早疫菌；Cercospora菌種例如菠菜褐斑菌； Cladiosporum菌種例如黃瓜黑星菌；c〇chli〇b〇ius菌種例如 小麥根腐菌（分生孢子形式：Drechslera、Syn:長蠕孢）或稻 胡麻斑菌；Colletotrichum 菌種例如 colletotrichum lindemuthanmm; Cycloconium菌種例如油撖欖孔雀斑菌； Diaporthe菌種例如柑橘蒂腐菌；Eisin〇e菌種例如柑橘瘡痂 菌；Gloeosporium菌種例如桃炭疽菌；G1〇mereUa菌種例如 蘋果炭疽菌；Guignardia菌種例如葡萄球痤菌； Leptosphaeria菌種例如小球腔菌；Magnap0rthe菌種例如水 稻稻癌鏟» Microdochium菌種例如雪霉荦枯菌； Mycosphaerella菌種例如小麥殼真孢葉枯菌、花生球腔菌或 香蕉葉斑菌；Phaeosphaeria菌種例如小麥葉枯菌； Pyrenophora菌種例如大麥網斑菌或燕麥草褐腔菌； Ramularia菌種例如Ramuiaria c〇ii〇_cygni或棉花白黴菌； Rhynchosporium菌種例如禾草雲斑菌；Sept〇ria菌種例如芽 菜斑枯菌或番茄白星菌；Stagonospora菌種例如小麥紋枯 菌，Typhula _種例如小麥雪腐菌；venturia菌種例如蘋果 黑星菌； 下列造成的根及莖疾病’例如經由Corticium菌種例如 禾谷鐮刀菌；Fusarium菌種例如百合枯萎菌； Gaeumannomyces菌種例如禾頂囊殼菌；piasmodi〇ph〇ra菌 117 201127289 種例如蕓薹根瘤菌；Rhizoctonia菌種例如立枯絲核菌； Sarocladium菌種例如稻掃枝黴菌；Sclerotium菌種例如稻 小核菌；Tapesia菌種例如條紋鐵錄菌；Thielaviopsis菌種 例如煙草根腐黴菌； 下列造成的穗（包括玉米穗軸）疾病，例如經由 Alternaria菌種例如鍵格菌屬；Aspergillus菌種例如黃麴 菌；Cladosporium菌種例如枝孢芽枝菌；Claviceps菌種例 如麥角菌；Fusarium菌種例如鐮刀菌；Gibberella菌種例如 玉米赤黴菌；Monographella菌種例如小麥雪黴菌； Stagonospora菌種例如顆枯菌； 經由黑粉菌造成的疾病，例如Sphacelotheca菌種例如 玉米絲黑穗菌；Tilletia菌種例如小麥腥黑穗菌、小麥矮化 腥黑穗菌；Urocystis菌種例如洋蔥黑穗菌；Ustilago菌種 例如麥黑粉菌； 果實腐爛例如經由Aspergillus菌種例如黃麴菌； Botrytis菌種例如灰徽菌；Penicillium菌種例如擴展青黴菌 及紫青黴菌；Rhizopus菌種例如匍枝根黴菌；Sclerotinia 菌種例如核盤菌；
Verticilium菌種例如棉花萎凋菌； 下列造成的菌種子-及土壤傳播的腐爛及枯萎病，以及 幼苗的疾病，例如經由Alternaria菌種例如黑斑菌； Aphanomyces菌種例如根腐絲囊黴菌；Ascochyta菌種例如 扁豆褐斑菌；Aspergillus菌種例如黃趨菌；Cladosporium 菌種例如枝孢菌；Cochliobolus菌種例如小麥根腐菌（孢子 形式：Drechslera、Bipolaris syn: Helminthosporium); 118 201127289
Colletotrichum菌種例如炭疽菌；Fusarium菌種例如百合萎 凋菌；Gibberella菌種例如玉米赤黴菌；Macrophomina菌 種例如莢豆灰莖枯菌；Microdochium菌種例如雪霉葉枯 菌；Monographella菌種例如小麥雪腐菌；青黴菌菌種例如 擴展青黴菌；Phoma菌種例如甘藍黑腳菌；phomopsis菌 種例如大豆莖黑點菌；Phytophthora菌種例如戀疫黴菌； Pyrenophora菌種例如條斑菌；pyrjcuiaria菌種例如稻癌黴 菌；Pythium菌種例如終極腐黴菌；Rhizoctonia菌種例如 立枯絲核菌；Rhizopus菌種例如米根黴菌；Sclerotium菌種 例如白絹菌；Septoria菌種例如小麥穎枯菌；Typhula菌種 例如小麥雪腐菌；Verticillium菌種例如黃萎菌； 下列成的癌性疾病、：廢及掃带病，例如經由Nectria 菌種例如叢赤殼菌； 下列造成的枯萎性疾病，例如經由Monilinia菌種例如 褐腐菌； 下列造成的葉、花及果實變形，例如經由Exobasidium 菌種例如茶餅菌；Taphrina菌種例如桃縮葉菌； 下列造成的木本植物之退化病變，例如經由Esca菌種 例如 Phaeomoniella chlamydospora、Phaeoacremonium aleophilum 或 Fomitiporia mediterranea ; Ganoderma 菌種例 如狹長孢靈芝菌； 下列造成的花及菌種子疾病，例如經由Botrytis菌種例 如灰葡萄包菌； 下列造成的植物塊莖疾病，例如經由Rhizoctonia菌種 例如立枯絲核菌；Helminthosporium菌種例如馬鈴薯銀腐 119 201127289 菌； 細菌病原列造成的疾病，例如Xanthomonas菌種例如 水稻白葉枯菌；Pseudomonas菌種例如甜瓜細菌性葉斑菌； Erwinia菌種例如梨火疫菌。 較宜控制大豆的下列疾病： 下列在葉、莖、莢及種子上造成的真菌疾病，例如經 由黑斑菌（Alternaria spec, atrans tenuissima)、炭疽菌 (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum)、胡 麻斑菌（Septoria glycines)、大豆紫斑菌（Cercospora kikuchii)、非洲菊紫斑菌（Choanephora infundibulifera trispora (Syn.))、大豆紅葉斑菌（dactuliophora glycines)、葡 萄露菌（Peronospora manshurica) 、 drechslera blight (Drechslera glycini)、大豆灰斑菌（Cercospora sojina)、菜豆 葉斑菌（Leptosphaerulina trifolii)、草果葉斑菌（Phyllosticta sojaecola)、毛豆笑枯菌（Phomopsis sojae)、白粉菌 (Microsphaera diffusa)、棘殼孢菌葉斑菌（Pyrenochaeta glycines)、水稻紋枯菌（Rhizoctonia solani)、鎮菌（Phakopsora pachyrhizi、Phakopsora meibomiae)、病菌（Sphaceloma glycines)、黑腐菌（Stemphylium botryosum)、I&斑菌 (Corynespora cassiicola) ° 下列在根及莖底上造成的真菌疾病，例如經由黑根腐 菌（Calonectria crotalariae)、炭腐菌（Macrophomina phaseolina)、枯萎菌、根腐菌、及豆英與豆瓣腐菌（Fusarium oxysporum > Fusarium orthoceras、Fusarium semitectum、 Fusarium equiseti)、子囊根腐菌（Mycoleptodiscus 120 201127289 terrestris)、新赤殼菌（Neocosmopspora vasinfecta)、豆莢與 莖腐菌（Diaporthe phaseolorum)、莖潰瘍菌（Diaporthe phaseolorum var. caulivora)、疫霉根腐菌（Phytophthora megasperma)、褐莖腐菌（Phialophora gregata)、、綿腐菌 (Pythium aphanidermatum ' Pythium irregulare ' Pythium debaryanum、Pythium myriotylum、Pythium ultimum)、蠶豆 絲核根腐菌、莖腐菌及猝倒菌（Rhizoctonia solani)、核盤莖 腐菌（Sclerotinia sclerotiorum)、白絹菌（Sclerotinia rolfsii)、 根串珠黴菌（Thielaviopsis basicola)。 在此情形中，不要的微生物係指對植物有害的真菌及 細菌。據此，根據本發明之物質可以用於保護植物，在處 理後的某個時段内抵抗上述病原之攻擊。植物經活性化合 物處理後，有效的保護時間通常從丨延伸至1〇天較宜i 至7天。 植物對於在控制植物疾病所需濃度的活性化合物有良 好的耐受性之事實，容許地面上植物部份、無性繁殖物質 及種子、以及土壌之處理。 在本文中，根據本發明之活性化合物可以特別成功地 在葡萄種植及水果、馬鈴»及蔬菜栽培巾㈣控制疾病， 例如特別是對抗白粉病真菌、㈣綱例如疫菌、霜徵菌、 假霜黴菌及腐黴菌。 且 根據本發明之活性化合物也合適用於增加產量。而 其顯現低度的毒性且植物耐受良好。 根據本發明之活性化合物也可隨意地在某種濃度或使 。下，作紐草齊卜安全劑、生長調節劑或改良植物性 121 201127289 質的藥劑使用，或作為殺微生物劑，例如作為殺真菌劑、 抗黴菌劑、殺菌劑、殺病毒劑（包括抗擬病毒的藥劑)或 抗ML〇s (擬菌質體)及RL0s (類立克次體）的藥劑。如果適 當時，其也可以作為合成其他活性化合物的中間體或前驅 物使用。如果適當時，其也可以作為殺昆蟲劑使用。如果 適當時’其也可以作為合成其他活性化合物之中間 驅物使用。 根據本發明之活性物質也可隨意地在某種濃度及使用 率下，作為除草劑、用於影響植物生長、及用於控制動物 害蟲。其也可以隨意地作為中間體或前驅物用於合成其他 活性物質。 根據本發明之活性物f，具有良好雜㈣受性、低 哺乳動物毒性及良好的環境财受度，合適用於保護植物及 植物器官、用於増加收穫量、及改進收獲的物質之品質。 其較宜作為農藥使用。其可活性對抗正常敏性及抗藥性的 物種及對抗全部或部份發育階段。 根據本發㈣活性物質或藥劑處理植物或植物部份是 、經由慣用的處理方法直接進行或經由作用在其環境、住所 或儲存室’例如經由浸潰、喷灑、灌规、蒸發、喷粉、霧 b月丈播& ’包、塗覆、擴散、洗水（淋）、滴灌灌水，以 及在播種物f之㈣+，㈣是在種子之情形 ，還可以作 :-粉末用於乾式種子處理、作為溶液狀澄式種子處理、 作為水溶錄末用於Μ處理、經由 包餡、經由塗覆一或 多個塗層等。；罗"FT At 避j此經由超低體積法施加活性物質或將活 性物質製劑或活性物質本身注射至土壤内。 122 201127289 活性物質之施加量可以在相當大的範圍内變化。政每 質上料於所要的效應之本質。通常，每公頃土壌面積i 加的』里在1克及1G公斤活性物質之間，較 克及5公斤之間。 Α貝5 根據本毛明的活性物質之農作物时受度之有利效 特別明顯於某些濃纽例。但是，在活性㈣組合物= 活性物質之重1比例可以在相當大的範圍内變化。通常，、 0.001至1000重量組份’較宜〇 01至1〇〇重量組份 較宜0.05至20 ί量組份在上面(b,)所指的其中一種改 作物耐受度的化合物（解毒劑/安全劑）使用於】重量= 式(I)活性物質。 的 根，本發明的活性物質通常以完成的調製物形式使 用。但是’包含在活性物質組合物中的活性物質也可以在 施加時混合在單-調製物中，也就是以槽混合物之形式施 加。 此外，經由根據本發明之處理，可以減少在收穫的物 質及食物以及從彼生產的飼料中的植物毒素。在此，特別 是指（但不完全是）下面的植物毒素：嘔吐毒素(D0N)、瓜萎 鐮菌醇、15-Ac-DON、3-Ac-DON、T2-及 HT2-毒素、伏馬 鐮孢毒素、黑黴毒素、串珠鐮刀菌素、黴菌毒素、蛇形菌 素（DAS)、白僵菌素、恩鐮孢菌素、伏薩菌素 (fusaroproliferin)、伏薩醇(fusarenol)、赭麴毒素、棒曲黴素、 麥角生物鹼及黃麴毒素，其可以例如經由下列真菌造成： 特別是鐮胞菌例如銳頂鐮孢菌、燕麥鐮孢菌、克鲁克威爾 鐮孢函、大刀鐮孢菌、大斑病原真菌（Gibberella zeae)、木 123 201127289 賊鐮孢菌、F. fujikoroi、黑星鐮孢菌、尖孢鐮刀菌、再育鐮 刀菌、梨抱嫌刀菌、F. pseudograminearum、接骨木嫌孢菌、 木賊鐮刀菌、半裸鐮孢菌、茄形鐮孢菌、豌豆立炫菌、F. langsethiae、胶孢鐮跑菌、三線鐮孢菌、輪狀鐮孢菌以及麴 菌類、綠黴菌、麥角菌屬或葡萄狀穗霉屬。 根據本發明之活性物質或藥劑還可以在物質保護中用 於保遵工業材料抵抗不要的微生物例如真菌之攻擊及破 壞。 在本文中’工業材料係指在工藝上使用的無生命物 質。例如，經由根據本發明的活性化合物保護防止微生物 改變或破化的工業材料可以是膠水、膠料、紙及板、織品、 皮革、木材、漆及塑膠物件、冷卻潤滑劑及可被微生物攻 擊及破壞之其他材料。製造工廠的零件，例如冷卻水電路， 其可經微生物的繁殖而有不利的影響，也可以是經保護的 材料。對於本發明之目的，較佳的工業材料是膠水、膠料、 皮革、木材、漆、冷卻潤滑劑及熱交換液體，尤 ^又且疋木材。根據本發明之組成物或活性化合物可以預 防不利的效應’例如腐爛、衰變、褪色、變色或發霉。 護儲ΓίίΓ㈣於㈣不要的真菌之方法也可以用於保 然物二或並°°二在此制，存的物品係指植物或動物源之天 之儲存m原之’、產品’其需要長期保護。植物源 種子、果實、穀粒，可以在剛收箱拉茱鬼二 潤、粉碎、研磨、壓製或培燒:;=由_燥、渔 木材’未經“例如建築木材、電線桿=或成 124 201127289 品之形式例如傢倶。動物源之儲存物品是例如獸皮、皮革、 毛皮及毛髮。根據本發明之活性化合物可以預防不利的效 應，例如腐爛、衰變、褪色、變色或發霉。 可以降解或改變工業材料的微生物是例如細菌、真 菌、酵母菌、藻類及煤泥生物體。根據本發明之活性化合 物較宜作用對抗真菌，特別是黴菌、木材褪色及木材破壞 的真菌（擔子菌）及對抗煤泥生物體及藻類。可以舉例的是 下列微生物：鏈格菌屬例如交錯黴菌；曲霉屬例如絲狀真 菌；毛殼菌屬例如球毛殼菌；粉孢革菌屬例如粉孢革菌； 香菇屬例如虎皮香菇；青黴菌屬例如青黴菌；多孔菌屬例 如雜色雲芝；黑酵母菌屬例如黑酵母；Sclerophoma例如 Sclerophoma pityophila ;木黴菌屬例如木黴菌；埃希氏菌屬 例如大腸桿菌；類鼻疽桿菌屬例如假單孢銅綠菌；金黃葡 萄球菌屬例如金黃色酿膿葡萄球菌。 本發明還關於一種用於控制不要的微生物之組成物， 其含有至少一種根據本發明之噻吩基胺基嘧啶類。這些較 宜是抗真菌的藥劑，含有合適在農業中使用的添加劑、溶 劑、載劑物質、表面活性劑或延伸劑。 根據本發明，載劑物質係指一種天然或合成、有機或 無機物質，其可以是固體或液體且活性物質可以與其混合 或活性物質可以和其結合而改良其使用性質，特別是應用 至植物或植物度份或種子。通常，固體或液體載劑是惰性， 且其必須能在農業上使用。 可能的載劑物質是：例如銨鹽及天然礦物粉末例如高 嶺土、黏土、滑石、石灰、石英、矽鎂土、蒙脫土或矽藻 125 201127289 土 ’及粉碎的合成礦物例如微細分粒的二氧化石夕、氧化鋁 及矽酸鹽；用於粒劑之合適的固體載劑是：例如壓碎且分 級的天然岩石例如方解石、大理石、浮石、海泡石及白雲 石，或是合成的無機及有機食物之顆粒，及有機物質例如 鋸木屑、椰子殼、玉米軸及菸草莖之顆粒；合適的乳化劑 及/或泡沫形成劑是：例如非離子性及陰離子性乳化劑例如 聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，例如烷基芳基聚 甘醇醚、磺酸烷酯、硫酸烷酯、磺酸芳酯，或蛋白質水解 物；合適的分散劑是：非離子及/或離子性物質，例如從醇 -POE及/或-POP醚類、酸及/或POP-POE酯類、烷基芳基 及/或POP-POE醚類、脂肪及/或POP-POE加成物、P〇p_ 及/或POP-多元醇衍生物、POE-及/或POP-山梨糖醇酐或-糠加合物、硫酸烧酯或硫酸芳酯、續酸燒酯或橫酸芳酯及 磷酸烷酯或磷酸芳醋、或對應的p0-_加合物。其他合適 的是寡_或聚合物’例如衍生自乙烯系單體、丙烯酸、EO 及/或PO本身或結合例如（聚）醇類或（聚）胺類。也可以使用 木質素及其磺酸衍生物、未經改良及經改良的纖維素、芳 族及/或脂族磺酸、及其與甲酿之加合物。 該活性物質可以轉換成慣用的調製物，例如溶液、乳 液、可溼化的粉劑、水-及油-基質的懸浮液、粉劑、灰劑、 糊劑、可溶解的粉劑、可溶解的粒劑、用餘播撒的粒劑、 懸浮乳液濃縮劑、浸透活性化合物之天然物質、浸透活性 化合物之合成的物質、肥料及在聚合物質中的微囊化劑。 該活性物質可以是本身、在其調製物之形式或從其製 備的形式使用，例如即可使用的溶液、乳液、水-或油-基質 126 201127289 的懸汙液、粉劑、可溼化的粉劑、糊劑、可溶解的粉劑、 灰劑、可溶解的粒齋】、用於播撒之粒劑、懸浮液-乳液濃縮 背ί、浸潰活性化合物之天然礦物、浸潰活性化合物之合成 礦物、肥料以及在聚合物質中的微囊化劑。可以在慣用的 方式下進行施加，例如經由倒入、喷灑、喷霧、散播、撲 粉、泡沫、塗上等。還可能經由超低體積法施加活性物質 或將活性物質製劑或活性物質本身注射至土壤内。也可以 處理植物的種子。 該調製物可以在本身已知的方法中製備，例如經由將 活性物質混合至少一種慣用的稀化劑(thinner)、溶劑或稀釋 劑、乳化劑、分散劑及/或黏著劑或固定劑、溼化劑、避水 知J如果適^的乾燥劑及uv安定劑與如果適當的染劑及 顏料、抗泡沫劑、防腐劑、第二種稠化劑、膠、赤黴素及 其他加工添加劑。 、另根據本發明之藥劑不只包括即可使用且可以使用合適 ^裝置施加至植物或種子之調製物，還包括使用前用二 釋的濃縮劑。 w 很據本發明之活性物質可以存在為本身或在其（正常 人二化的）調製物以及從這些調製物與其他（已知的）活性化 為混合物製備之使用形式，例如殺蟲劑、誘引劑、 節Γ二、殺滿劑、殺線蟲劑、殺真菌劑、生長調 巧。除卓Μ、肥料、安全劑及/或信息化學物質。 的制使㈣添力，是合顏予_本身及/或從其衍生 4;:二可 =的粉末、種子敷料 -技術性Μ/歧料的生齡f之料 127 201127289 的添加劑是：延伸劑、溶劑及載劑。 似“ ί的延伸劑是例如水、滅及非極性有機化學液體 氣:f _及㈣_類(例如、燒基苯、燒基萃Γ H醇及多元醇類（其可隨意地經取代，化及/或酉旨 酗龅同例如丙酮、％己酮)、酯類(包括脂肪及油類)及(聚) ^ 從取代及經取代的胺類、酿胺類、内酿胺類⑽如 -燒基吼略咬)及内賴類、艰及亞石風類(例如二曱亞砚）。 θ液化氣體延伸劑或載劑係指在環境溫度及大氣壓力下 疋氣態例如氣溶膠推進劑的液體，例如_化烴類，以及丁 燒、丙烷、氮氣及二氧化碳。 在調製物中，可以使用稍化劑例如粉末、顆粒或膠乳 =式之效甲基纖維素、天_合成的聚合物，例如阿拉伯 =、聚乙烯械㈣酸乙烯0旨’或者是天_脂例如闕 :及㈣脂及合成_脂。其他可能崎加劑是礦物及植 物油。 如果使用的延伸劑是水，也可以使用例如有機溶劑作 為輔助溶劑。實質上合適的液體溶劑是：芳族化合物例如 「甲苯、曱苯紐絲，氣化芳族化合物或氣化脂族煙類 =如氯苯、氣乙烯或二氯甲烧，脂族烴類例如環己燒或鍵 燒煙例如礦物油顧份、礦物及植物油，醇類例如丁醇或甘 醇及其醚類及酯類，酮類例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異 丁基酮或環己酮，強極性溶劑例如二曱基甲i胺及二 砜及水。 -一甲亞 根據本發明之藥劑可以另外含有其他成份，例如表面 冷性劑。合_表面活性劑是具㈣子及非離子性質的乳 128 201127289 化劑及/或泡沫形成劑、分散劑或渔化劑，或這些表面活性 劑之混合物。這些表面活性劑之實例是聚丙烯酸之鹽類、 木質磺酸之鹽類、酚磺酸或茶磺酸之鹽類、環氧乙烷與脂 肪醇類或與脂肪酸或與脂肪胺類之聚縮合物、經取代之酚 類（較宜是烷基酚或芳基酚類）、磺基琥珀酸酯之鹽類、牛 石黃酸衍生物（較宜是牛續酸燒醋）、聚乙氧基化的醇類或酌· 類之磷酸酯、多元醇類之脂肪酸酯、及含有硫酸酯、磺酸 酯及磷酸酯的化合物之衍生物，例如烷基芳基聚乙二醇醚 類、續酸烧s旨、硫酸烧s旨、續酸芳酯、蛋白質水解物、木 質亞硫酸酯廢液及曱基纖維素。如果其中一種活性化合物 及/或一種惰性載劑不溶於水且施加是在水中進行時，必須 存在表面活性劑。表面活性劑之比例是在5及40重量％根 據本發明藥劑之間。 可以使用染劑例如無機顏料例如氧化鐵、氧化鈦及普 魯士藍，及有機染劑例如茜素藍染劑、偶氮染劑及金屬敵 花青染劑，及微量營養劑例如鐵、锰、棚、銅、钻、钥及 鋅之鹽類。 其他可能的添加劑是香料、隨意經改良礦物或植物 油、蝶及營養劑（包括微量營養劑），例如鐵、锰、棚、銅、 鈷、鉬及鋅之鹽類。 也可以含有安定劑例如低溫安定劑、防腐劑、抗氧化 劑、光安定劑或改良化學及/或物理安定性的其他藥劑。 隨意地，也可能含有其他添加成份，例如保護性膠體、 黏著劑、膠、稠化劑、觸變劑、衝透劑、安定劑、隔離劑、 複合物形成劑。通常，該活性化合物可以結合慣用於調製 129 201127289 物目的之任何固體或液體添加劑。 ，調製物通常含有⑽及99重量％之間⑽ 及95重量％之間，特別較宜是〇.5及 『重^之間的活性物質’非常特別較宜是1〇及7〇重量 上述調製物可以在根據本發明之方法中使用於於制不 要的微生物，1巾錢k。 力W使用於仏制不 至微生物及/其處所。月之nt吩基絲射類是施加 人1據本發明之活性物質，本身或其調製物 ，也可以混 #用8劑' 殺菌劑、殺㈣、殺線蟲劑或殺蟲劑 ’处°擴大作用範圍或防止抗藥性的發展。 ㈣可合夥伴是例如已知的殺真菌劑、殺蟲劑、殺 乂 友蟲劑或殺菌劑（也參見Pesticide Μ麵d、13th ed.)。 也可月b疋含有其他已知的活性物質例如除草劑，或含 有月料生長„周節劑、安全劑及/或信息化學物質之混合物。 施二是在調整以適用於使用形式之方式下進行。 >進行k制植物病源性有毒真菌時，首要是用農藥處理 土壞及地面上的植物部份。因為考量農藥對環境及人類與 動物健康的可能效應，努力於降低活性物質之施加量。 孩’舌陡化合物可以是本身、在其調製物之形式或從其 製備的形式使用，例如即可使用的溶液、懸浮液、可渔化 的_刀知 >糊劑、可溶解的粉劑、灰劑及粒劑。可以在慣用 的=式下進行施加，例如經由洗水、喷m、喷霧、散播、 撲米刀、泡沫、塗上等。還可能經由超低體積法施加活性化 130 201127289 合物或將活性化合物製劑或活性化合物本身注射至土壤 内。也可以處理植物的種子。 當使用根據本發明的活性物質作為抗真菌劑使用時， 施用劑量可以在相當大的範圍内變化，取決於施用的模 式。根據本發明的活性物質之施用劑量是： •在植物的部份例如葉子之處理：從0.1至10000克/公頃， 較宜從10至1000克/公頃，特別較宜從50至300克/公頃（當 施加是經由澆水或浸潰時，甚至可能降低施加率，特別是 當使用惰性作用物例如岩棉或珍珠岩）； •在種子之處理：每100公斤種子從2至200克，較宜每 100公斤種子從3至150克，特別較宜每100公斤種子從 2.5至25克，非常特別較宜每100公斤種子從2.5至12.5 克； •在土壤之處理：從0.1至10000克/公頃，較宜從1至5000 克/公頃。 這些施用劑量只是提出作為實例且不能作為本發明目 的之限制。 同時，根據本發明之化合物也可以用於保護與海水或 鹽水接觸之物件防止定植，特別是在船殼、屏、網、建築 物、碼頭及訊號設備上。 另外，根據本發明之化合物，本身或結合其他活性物 質，還可以作為抗海藻附著劑使用。 根據本發明之處理方法可以用於處理基因改造的有機 體(GMOs)，例如植物或種子。基因改造的植物（或基因轉殖 的植物）是其中異種基因經穩定地整合至基因組中的植 131 201127289 物。「異種基因」一詞實質上係指植物外部提供或組合的基 因’且其經加入轉化的植物之核基因組、葉綠體基因組或 線粒體後，因而賦予新穎或改良的農業經濟或其他性質， 其表達一種有價值的蛋白質或多肽，或其向下調整或沈寂 存在於植物中的另一種基因或其他基因（例如經由反向基 因鏈技術（Antisense Technology)、共同壓制技術 (cosuppression technology)或 RNAi 干擾(RNAi)技術。存在 於基因組的異種基因也係指轉殖基因。經由其特定存在於 植物基因組所定義之基因轉殖，係指轉化事件或基因轉殖 事件。 取決於植物種類或植物栽培、其處所及其生長情形（土 壤、氣候、生長期、營養），根據本發明之處理也可導致超 加成（「協同增效」）效應。據此，例如可能有超越實際預期 的效應之下列效應：減少施加率及/或擴大活性效應及/或增 加可以根據本發明使用的活性物質及組成物之活性，較佳 的植物生長、增加對尚或低溫之耐受度、增加對乾旱或水 或土壤鹽分之耐受度、增加開花表現、容易收成、加速成 熟、更高的產量、較大的果實、較大的植物高度、強化葉 子的綠色、容易開花、較佳的品質及/或收成產物有更高的 營養價值、果實中有較高的糖濃度、收成產物有較佳的儲 存能力及/或處理性。 在此情形中，不要的植物病源性真菌及/或微生物及/ 或病毒係指植物病源性真菌、細菌及病毒。據此，根據本 發明之物質可以用於保護植物在處理後的一段時間内免於 受到上述病原體之攻擊。用該活性物質處理植物後，保護 132 201127289 的有效期間通常延伸從1至Η)天，較宜1至7天。 車父宜根據本發明處理的植物及植物栽培變種包括 基因物質其賦予這些植物特別有利、有價值的特質之 植物(不論是得自培養及/或生減術料）。、^ 也較宜根據本發明處理的植物及植物栽培變種是 或夕種生存逆财抵抗性者，也就是職植物對於你 及微生物害蟲顯現較佳的防禦性，例如對抗線蟲、昆 蟎、植物病原性真菌、細菌、病毒及/或類病毒。 也較且根據本發明處理的植物及植物栽培變種是 =多種生存逆境因子有抵抗性之彼等植物。生存逆境條 件匕括例如乾旱、冷溫度暴露、熱暴露、逆渗透、洪水:、 ，加的土壤鹽分、增加的礦物暴露、純暴露、強光暴露、 有限供應的氮養分、有限供應的磷養分、避開陰暗處。 也較宜根據本發明處理的植物及植物栽培1 = 強化產量的特徵之彼等植物。在該植物增加產量可以是 如改良植物生理機能、成長及發育例如水使用效率、水 留效率、改良氮使用、強化碳同化作用、改良光合成、择 ，發芽效率及加速成熟之結果。還可以經由改良植物構^ (在逆境及非逆境條件下）而進-步影響產量，包括但不限於 早開花、開花控制供混合種子製造、幼苗活力、植物大小、 框^式(imenncKle)及距離、根生長、種子大小、果實大小、 Μ大小H或㈣«'每個料或榖穗之種子數量、 種子生物量、強化雜子裝填、降低_子分散、降 丑莢開裂及寄宿反抗。其他產量特質包括種子組成物， 如兔水化合物含量、蛋白質含量、油含量及組成物、營養 133 201127289 值、降低抗營養的化合物、改良加工性及較佳的儲存安— 性。 、 可以根據本發明處理的植物是雜交植物其已經表達雜 種優勢或雜交活力之特徵，其通常導致較高的產量、活力、 健康及對於生存及無生存逆境因子之抵抗性。此植物經由 異種交配天生的雄性-無菌父系（雌性母系）與另一個雄性一 無菌父系（雄性父系）而製成。雜交種子通常從雄性無菌植物 獲取並販售至栽培者。雄性無菌植物有時可以（例如在農作 物）經由摘去雄穗而生產，也就是機械移除雄性生殖器官（戋 雄花），但是更典型的是雄性不育是植物基因組中基因決^ 因素的結果。在此情形中’且尤其是當種子是從雜交植物 所要收穫的產物時’通常有用於確認雜交植物中的雄性生 產力是完全恢復。此點可以經由確認雄性父系具有適當的 生產力恢復基因其可以恢復含有與雄性不育有關的基因決 定因素之雜交植物中的雄性生產力。雄性不育的基因決/定 因素可能位於細胞質中。細胞質雄性不育（c M s)的實例/是例 如揭示在芸苔屬植物。但是，雄性不育的基因決定因素也 可能位於核基因組中。雄性不育的植物也可能得自植物生 物科技方法例如基因工程。得到雄性不育植物的一種特別 有用的方法是揭示在WO 89/10396,其中例如一種核糖核 酸酶例如轉核酸水解酶(barnase)是選擇性地表達在雄蕊之 絨氈層細胞内。然後不育可以經由在絨氈層細胞内表^核 糖核酸酶抑制劑例如巴司塔(barstar)而恢復。 可以根據本發明處理的植物及植物栽培變種（得自經 由生物科技方法例如基因工程)是耐除草劑的植物，也就是 134 201127289 使其耐受一或多種給定除草劑之植物。此植物可以得自基 因轉化’或經由選擇含有突變而賦予此除草劑耐受性之植 物。 耐除草劑的植物是例如耐嘉麟塞的植物，也就是使其 而才受除草劑嘉麟塞或其鹽之植物。植物可以經由不同的方 法使其耐嘉墙塞。例如，耐嘉磷塞的植物可以經由用編碼 酶5-烯醯丙酮酸莽草酸3_磷酸鹽合成酶(Epsps)的基因轉化 植物而獲得。此EPSPS基因之實例是細菌傷寒沙門氏菌之 AroA基因（突變體CT7)、細菌農桿菌屬之cp4基因、編碼
PetumaEPSPS之基因、番茄基因或牛筋草EPSPS。其也可 以是突變的EPSPS。耐嘉磷塞的植物也可以經由表達編碼 嘉填塞氧化還原酶的基因而獲得。耐嘉磷塞的植物也可以 經由表達編碼嘉磷塞乙醯基轉殖酶的基因而獲得。耐嘉磷 塞的植物也可以經由選擇含有上述基因之自然發生的突變 而獲得。 其他耐除草劑的植物是例如抑制麵胺酿胺合成酶而耐 文除草劑例如畢拉草（biaiaph〇s)、草銨膦(ph〇sphinotricin) 或固殺草(glufosinate)之植物。此種植物可已經由表達解毒 除草劑的的酶或對抑制作用有抵抗性的突變穀氨醯胺合成 酶而獲得。一種此有效的解毒酶是編碼磷絲菌素N-乙醯轉 殖酶(例如從鏈黴菌種之棒狀或小塊蛋白質）的酶。表達外生 磷絲菌素N-乙醯轉殖酶的植物經揭示。 其他耐除草劑的植物也是使其對於抑制羥基苯基丙酉同 酸醋二氧酶(HPPD)的殺蟲劑有耐受性之植物，羥基笨基丙 酮酸酯二氧酶是催化其中對_羥基苯基丙酮酸酯（Hpp)轉化 135 201127289 成黑尿酸(homogentisate)的反應之酶。耐受hppd-抑制劑的 植物可以用編碼天然產生的耐HPPD酶之基因、或編碼突變 的HPPD酶之基因轉化。儘管經由HPPD·抑制劑抑制本土 HPPD酶，對於HPPD-抑制劑之耐受性也可以經由用編 碼某些可以形成黑尿素的基因而獲得。植物對於hppd-抑 制劑之耐受性也可以除了用耐受HPPD的酶之外，經由用 編碼預苯酸脫水酶轉化而改良。 再其他耐除草劑的植物是使其耐乙醯乳酸合成酶(ALS) 抑制劑之植物。已知的ALS-抑制劑例如磺醯基脲、咪唑咁 酮二三唑嘧啶、嘧啶氧基(硫）苯甲酸酯及/或磺醯基胺基羰 基二唑咁酮除草劑。在ALS酶(也稱為乙醯羥基酸合成酶、 AHAS)之不同突變物已知賦予耐受不同的除草劑及除草劑 群組。耐受續醯基脲的植物及耐受β米唾吨_的植物之生產 ，揭示在國際刊物W0 1996/03327〇。其他耐受磺醯基脲及 米嗤°林嗣的植物也揭示在例如WO 2007/024782。 办& :受咪唑咁酮及/或磺醯基脲的植物可以在除草劑或 =婕育種存在下在細胞培養中選擇經由引發突變發生而獲 得。 也可以根據本發明處理的植物或植物栽培變種（經由 生物科技方法例如基因工程而獲得）是抵抗昆蟲的基因轉 殖植物，也就是抵抗某些標靶昆蟲攻擊的植物。此種植物 ^經由基_化㈣得、或經由選擇含有賦予此抵抗昆 蟲的突變之植物。 本文中使用的「抵抗昆蟲的基因轉殖植物」包括含有 )種含有下面編瑪序列的轉殖基因之任何植物： 136 201127289 1) 從蘇雲金芽孢桿菌之殺昆蟲性結晶蛋白質或其殺 昆蟲性部份，例如在 http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Horne/ Neil_Crickmore/Bt/網站上列出之殺昆蟲性結晶蛋白質或其 殺昆轰性部份，例如Cry蛋白質類Cry 1 Ab、Cry 1 Ac、 CrylF、Cry2Ab、Cry3Ae或Cry3Bb或其殺昆蟲性部份之 蛋白質；或 2) 從蘇雲金芽孢桿菌之結晶蛋白質或其蛋白質部 份’其在從蘇雲金芽孢桿菌之第二種其他蛋白質或其蛋白 質部份存在下是有殺昆蟲性，例如Cy34及Cy35結晶蛋白 質製成的二元毒素；或 3) 含有從蘇雲金芽孢桿菌之殺昆蟲性結晶蛋白質之 部份之混合殺昆蟲性蛋白質，例如上述丨）的蛋白質之混合 物或上述2)的蛋白質之混合物，例如經由玉米事件 MON98034 (WO 2007/027777)生產的 CrylA.105 蛋白質； 或 4) 上述1)至3)任何其中一種蛋白質，其中部份，尤其 是1至10個胺基酸被其他胺基酸取代而得到對標靶昆蟲物 種具有較大的殺昆蟲活性，及/或擴大影響的標乾昆轰物種 之範圍’及/或因為在複製或轉化過程中將電荷加入編碼的 DNA中’例如在玉米事件M〇N863或M〇N88〇n中的
Cry3Bbl蛋白質’或在玉米事件Cry3Bbl中的Cry3A蛋白 質；或 5) 從蘇雲金芽孢桿菌或蠟狀芽孢桿菌分泌的殺昆蟲 性蛋白質或其殺昆蟲性部份，例如下列植物性殺昆蟲劑 (VIP)： 137 201127289
http ://www.lifesci.Sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/B t/vip.html ’例如從viP3Aa蛋白質類的蛋白質；或 6) 從蘇雲金芽孢桿菌或蠟狀芽孢桿菌分泌的蛋白質 其在從蘇雲金芽孢桿菌或蘇雲金芽孢桿菌分泌的第二 種蛋白質存在下是殺蟲劑，例如VIP1A及VIP2A製造的二 元毒素；或 7) 含有從蘇雲金芽孢桿菌或蠟狀芽孢桿菌分泌的不 同蛋白質的部份之混合殺昆蟲性蛋白質，例如上述丨）的蛋 白質之混合物或上述2)的蛋白質之混合物；或 8) 上述1)至3)任何其中一種蛋白質，其中部份，尤其 是1至10個胺基酸被其他胺基酸取代而得到對‘靶昆蟲物 種具有較大的殺昆蟲活性，及/或擴大影響的標靶昆蟲物種 之範圍，及/或因為在複製或轉化過程中將電荷加入編碼的 DNA中（同時仍然編碼一種殺昆蟲性蛋白質），例如在玉米 事件COT102中的viP3Aa蛋白質。 當然，在本文中使用的抵抗昆蟲之轉殖基因植物，也 包括含有編碼上述1至8類任何—種蛋白質的基因組合之 任何植物。在-個具體實施例中’抵抗昆紅植物含有一 種以上編碼上述1 i 8類任何—種蛋白f的基因組當使 用針對不同標料杨種之不同蛋白㈣擴大影響標無昆 蟲物種之範圍’或經由使用不同的蛋白質殺昆蟲劑至相同 的標乾昆蟲物種但是有不同的作關式，例如結合至昆蟲 中的不同受體位置’用於延遲植物發展昆蟲抵抗性。 也可以根據本發明處理的植物或植物栽培變種（經由 植物生物科技方法例如基因工程而獲得）是财受生存逆境 】38 201127289 因子的植物。此種植物可以經由基因轉化而獲得、或經由 選擇含有賦予此抵抗逆境的突變之植物。特別有價值的逆 境耐受植物包括： a.含有可以減少聚(ADp核糖）聚合酶(pARp)基因在植物 細胞或植物巾表達及/或活性的轉殖基因之植物。 、b.合有可以減少植物或植物細胞的pARG編碼基因之表 達及/或活性之強化逆境耐受的轉殖基因之植物。 c.含有編碼於驗醯胺腺嗓吟二核菩酸救助生物合成通道 的植物功能酶之強化逆境耐受轉殖基因包括祕趨胺酶、 於=磷酸核糖轉移酶、終驗酸單腺苷_移酶、於驗酿胺 腺$呤一核苷酸合成酶或菸鹼醯胺磷酸核糖轉移酶之植 物。 也可以根據本發明處理的植物或植物栽培變種（經由 2直物生物科技方法例如基因工程而獲得）顯現改變的品 虞、收穫產物之品質及/或儲存安定性及/或改變收穫產物的 特定成份之品質，例如 1) 合成改良的澱粉之轉殖基因植物，在其物理-化學特徵 中，尤其是澱粉酶含量或澱粉酶/支鏈膠澱粉比例、支鏈化 的程度、平均鏈長、支鏈分布、黏度行為、膠強度、澱粉 粒大小及/或殿粉粒形態’與野生種植物細胞或植物中的合 成澱粉比較都經改變，所以其較合適於特定的用途。 2) 合成非殿粉碳水化合物聚合物或其合成與沒有基因改 良的野生種植物比較之具有改變的性質之非澱粉碳水化合 物聚合物之轉殖基因植物。 3) 生產玻尿酸之轉殖基因植物。 139 201127289 也可以根據本發明處理的植物或植物栽培變種（經由 植物生物科技方法例如基因工程而獲得）是例如具有改變 纖維特徵的棉花植物。此種植物可以經由基因轉化或經由 選擇賦予此改變的纖維特徵之讀便而獲得，並包括： a) 植物，例如棉花植物，其含有改變形式之纖維素合成 酶基因； b) 植物，例如棉花植物，其含有改變形式的rsw2或rsw3 之同系核酸； c) 植物，例如棉花植物，其增加蔬糖鱗酸合成酶之表達； d) 植物，例如棉花植物，其增加嚴糖合成酶之表達； e) 植物，例如棉花植物，其中改變以纖維細胞為基質的 胞間連絲閘門之時機，例如經由向下調節纖維選擇性β -1，3 -葡聚糖酶； f) 植物，例如棉花植物，其具有改變反應爭纖維，例如 經由N-乙醯基葡糖胺轉移酶基因包括nodC及幾丁質基因 之表達。 也可以根據本發明處理的植物或植物栽培變種（經由 植物生物科技方法例如基因工程而獲得）是例如具有改變 的油特徵之油菜籽或相關的芸苔屬植物。此種植物可以經 由基因轉化或經由選擇含有賦予此改變的油特徵的突變之 植物而獲得並包括： a) 植物，例如油菜籽植物，其生產具有高油酸含量之油； b) 植物，例如油菜轩植物，其生產具有低亞麻暖含量之 油， c) 植物，例如油菜軒植物，其生產具有低飽和脂肪酸含 140 201127289 量之油。 可以根據本發明處理的特別有價值之轉殖基因植物是 含有一或多種編碼一或多種毒素的基因之植物，其是在下 面的商標名稱販賣的轉殖基因植物：YIELD GARD® (例如玉米、棉花、大豆）、KnockOut® (例如玉米）、BiteGard® (例如玉米）、BT-Xtra® (例如玉米）、StarLink® (例如玉米）、 Bollgard® (棉花）、Nucoton® (棉花）、Nucotn 33B® (棉花）、 NatureGard® (例如玉米）、pr〇tecta⑧及 NewLeaf® (馬鈴 薯）。可以舉例的耐除草劑的植物之實例是玉米變種、棉花 t:種及大豆變種其系在下面的商標名稱販賣：R〇undup Ready® (耐嘉磷塞、例如玉米、棉花、大豆）、uberty Unk⑧ (耐磷絲菌素、例如油菜籽）、IMI⑧（耐咪唑啉酮)及scs⑧（耐 %醯基脲、例如玉米）。可以舉例之耐除草劑的植物（在傳統 方式下種植具有贿草劑的植物）包括以aearfield⑧之名稱 販賣的變種(例如玉米）。 可以根據本發明處理的特別有價值之轉殖基因植物是 3有轉化事件或轉化事件組合之植物，其實例是例如在多 個國家或地區當局之槽案中（見例如http://gmGinf〇 jrc it/ gmp_browse.aspx 及 http://www.agbios.com/dbase.php)。 根據本發明’列出的植物可以在特別有利的方式下使 用根據本發明通式(1)之化合物或活性化合祕合物處理。 上达對於活1·生化合物或混合物之較佳範圍也適用於這些植 物之處理，特別強調的是財文中明確提出的活性化合物 及混合物處理植物。 、，工由使用根據本發明之組成物或活性化合物處理後， 141 201127289 可以在某個時期内保護植物防止遭受上述動物害蟲之攻 擊。植物用活性化合物處理後，提供的保護時期 伸到1至28天，較宜1至14天，特別較宜1至1〇天疋非 常特別較宜1至7天，或種子經處理後至多達2〇〇天。 根據本發明式[I】及【I-c】的活性物質之生產及用途是列 在下面的實例中。但是，本發明不受限於這些實例。 【實施方式】 製備式[VII】之起始物質： 4_ 溴-3·(4-氟苯基)-1Η-吡唑[VII-i j 將14.9克(92毫莫耳）的3-(4-氟苯基)-ΐΗ·吡唑（合成揭示 在ΕΡ-Α-1 382 603)溶解在45毫升醋酸中。在其中加入5 7毫 升溴（110毫莫耳)在9毫升醋酸中在3-5。(：的溶液。沈澱物形 成並再加入130毫升醋酸。然後，將反應混合物在室溫再攪 拌4小時。然後在高真空下將全部揮發性成份移除。將殘留 物溶解在1莫耳濃度碳酸鈉溶液中並用醋酸乙酯萃取數 次。然後將有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。得到21.8克4-溴 -3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑(產量98%)之無色固體。產物不再純 化而進一步反應。 logP (pH 2.7): 2.29 MS (ESI): 241.0 ([M+H]+) 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 13.3 (s, 1H, br), 7.82 (m, 3H), 7.30 (m, 2H) ppm 生產式[VI】之起始物質： 4-溴-3·(4-氟苯基)-1-異丙基_ΐΗ·η比唑及4-漠-5_(4-氟苯 基)-1-異丙基-1H-吡唑之混合物[VI-1] 142 201127289 將3.6克（M.9毫莫耳）的4_漠_3_(4_氟苯基)_出_吡唑溶解 在6毫升N，N-二甲基曱醯胺中。在其中加入〇43克氫化鈉 (17.9毫莫耳)在油中的60%懸浮液並將混合物在25。〇攪拌2〇 分鐘。然後加入3.8克異丙基碘(22.4毫莫耳）並將反應混 合物在25°C攪拌過夜。處理時，缓慢加入醋酸(濃)(〇 2當量) 且隨後在高真空下將全部揮發性成份移除。將殘留物溶解 在水中並用醋酸乙酯萃取數次。然後將有機層乾燥(Na2S〇4) 並濃縮。經由矽膠層析法用洗提液環己烷(A)/醋酸乙酯（B) 進行純化（0。/。B直到40% B)。得到3.54克（84:16)的4-溴 -3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑及4-溴-5-(4-氟苯基)-1-異 丙基-1H-吡唑（次要）之混合物之無色固體。產物不再純化而 進一步反應。 logP(pH2.7):3.96&3.68*# MS (ESI): 285.0 ([M+H]+) 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.04 (s, 1H), 7 85 (dd
2H)，7.64 (s，1HT要），7.43 (dd，2H〇)，7.36 (t，2H:欠要），7.25 (t， 2H)，4.51 (m，1H)，4.36 (m，ih 次要），1.45 (d，6H)，1 33 (d, 6H 次要)ppm ’ 4->臭-1-乙基-3-(4-氟苯基比唾[vi-2】 臭-1-乙基-5-(4_1苯基)_扭-〇比唾[\/1_3] 將3.0克（I2.3宅莫耳）的4_漠_3_(4_氟苯基)_1H4嗤溶解 在6毫升N，N-二曱基甲酿月安中。在其中加入〇·59克氮化納 (14.7毫莫耳)在油中的6〇%懸浮液並將混合物在251攪拌 20分鐘。然後加入2.9克蛾化乙燒(184毫莫耳)並將混合物在 25°C攪拌過夜。處理時，緩慢加人醋酸(濃)(().2當量)且隨後 143 201127289 在咼真空下將全部揮發性成份移除^將殘留物溶解在水中 並用醋酸乙酯萃取數次。然後將有機層乾燥(Na2S〇4)並濃 縮。經由矽膠層析法用洗提液環己烷(A)/醋酸乙酯(B)進行 純化(0% B直到40% B)。得到2 52克(75:25)吡唑異構物混 合物之無色固體。將混合物經由製備級HPLC分離(Kromasil 100C18 16微米250*100毫米，6〇/4〇曱醇/H2〇等強度，流速 800毫升/分鐘）並得到1.58克（48%產量）的4-溴-1-乙基 -3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑及〇·4ΐ克（12%產量）的屯溴*^乙基 -5-(4-氟苯基)-1Η-吡唑。 主要異構物：4-溴-1-乙基-3·(4-氟苯基)-1Η-吡唑[VI-2] logP (pH 2.7): 3.37 MS (ESI): 269.0 ([M+H]+) 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.02 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.25 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 1.41 (t, 3H) ppm 次要異構物：4-溴-1-乙基-5-(4-氟苯基)-lH-吡唑[VI-3] logP (pH 2.7): 3.15 MS (ESI): 269.0 ([M+H]+) 】H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.62 (s, 1H)，7.48 (dd， 2H), 7.36 (t, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.24 (t, 3H) ppm 4-漠-3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1Η-β比嗤[VI-4] 4-溴-5-(4-氟苯基)-1-異丁基-1H-吡唑【VI-5] 將3.62克（14·9毫莫耳）的4-溴-3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑溶 解在6毫升N，N-二曱基曱醯胺中。在其中加入0.43克氫化鈉 (17.9毫莫耳)在油中的60%懸浮液並將混合物在25°C攪拌20 分鐘。然後在其中加入4.1克1-碘基-2-曱基丙烷(22.4毫莫耳) 144 201127289 並將反應此合物在25°C攪拌過夜。處理時，缓慢加入醋酸 (濃）（0.2當I)且隨後在高真空下將全部揮發性成份移除。 將殘邊物/谷解在水中並用醋酸乙g旨萃取數次。然後將有機 層乾燥(NaJO4)並濃縮。經由矽膠層析法用洗提液環己 烧(A)/醋酸乙酯(B)進行純化(〇% B直到40% B)。得到3.74克 (71:29)吡唑異構物混合物之無色固體。將混合物經由製備 級HPLC分離(Kromasil 100 C18 16微米250*100毫米，70/30 曱醇/H20等強度，流速800毫升/分鐘)並得到2.51克(56%)的 4-溴-3-(4-氟苯基)小異丁基-1H-吡唑及0.59克（13%產量） 的4-溴-5·(4-氟苯基)-1-異丁基-1H-吡唑。 主要異構物：4-溴-3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1Η-吡唑[VI-4] logP (pH 2.7): 4.34 MS (ESI): 299.0 ([M+H]+) !H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.99 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.25 (t, 2H), 3.94 (d, 2H), 2.18 (m, 1H), 0.88 (d, 6H) ppm 次要異構物：4-溴-5-(4-氟苯基)-1-異丁基-1H-吼嗤[VI-5] logP (pH 2.7): 4.04 MS (ESI): 299.0 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.64 (s, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.36 (t, 2H), 3.84 (d, 2H), 1.98 (m, 1H), 0.69 (d, 6H) ppm 4-溴-3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-lH-吼嗤[VI-6] 4-溴-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1Η·-比吐[VI-7] 將3.62克（14.9毫莫耳）的4-溴-3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑溶 145 201127289 解在6毫升N，N-二甲基曱醯胺中。在其中加入〇43克氫化鈉 (17 · 9毫莫耳)在油中的6 0 %懸浮液並將混合物在2 5。(：攪拌 20分鐘。然後加入3.1克1-溴-2-甲氧基乙烷(22.4毫莫耳）並 將反應混合物在25°C攪拌過夜。處理時，緩慢加入酷 酸(濃）（0.2當量）且隨後在高真空下將全部揮發性成份移 除。將殘留物溶解在水中並用醋酸乙酯萃取數次。然後將 有機層乾燥(NajO4)並濃縮。經由矽膠層析法用洗提液環己 烷(八）/醋酸乙酯(6)進行純化(〇%3直到40%6)。得到2.91 克(76:23)吡唑異構物混合物之無色固體。將混合物經由製 備級11?1^分離(^1：〇11^丨1100 018 16微米250*100毫米， 62/38曱醇/HsO等強度，流速800毫升/分鐘)並得到2.92克 (61%產量）的4-溴-3-(4-1苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-咄唆 及0.43克(9%產量）的4-溴-5-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙 基)-1H-吡唑。 主要異構物：4-溴-3-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-呲嗓 [VI-6] logP (pH 2.7): 3.08 MS (ESI): 299.0 ([M+HnVH-NMR (400 MHz，d6-DMSO): § =7.98 (s，1H)，7.85 (dd，2H)，7.23 (t，2H)，4.29 (t, 2H)，3.73 (t, 2H), 3.26 (s, 3H) ppm 次要異構物：4-溴-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-lH-毗唑 [VI-7] logP (pH 2.7): 2.90 MS (ESI): 299.0 ([M+H]+) ]H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.65 (s, 1H), 7.48 (dd, 146 201127289 2H), 7.36 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.10 (s, 3H) ppm 下列可以經由相同的方法製備 4-溴-3-(4-氟苯基)-1-曱基-1H-吡唑[VI-8】 logP (pH 2.7): 2.86 MS (ESI): 257.0 ([M+H]+) !H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.88-7,84 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.87 (s, 3H) ppm 4-溴-3-(4-氟苯基)-l-[l-(2-氟苯基）乙基】-lH-吼唑[VI-9] logP (pH 2.7): 3.63 MS (ESI): 477.0 ([M+H]+) ]H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 8.15 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 4.37 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.87 (dd, 1H), 1.65 (t, 1H) ppm 4- 溴-l-[(2,2-二氣環丙基）曱基】-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑 [VI-10] logP (pH 2.7): 4.43 MS (ESI): 364.9 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.88-7,83 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.27-7.10 (m, 4H), 5.86 (q, 1H), 1.88 (d, 3H) ppm 5- (4-溴-1-異丁基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苄腈[VI-11] logP (pH 2.7): 4.15 MS (ESI): 324.1 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.23-8.22 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 3.97 (d, 2H), 147 201127289 2.15 (q, 1H) ppm 3_{[4-溴-3-(4-氟苯基)-lH-«比唑-1-基]曱基}苄腈[VI-12] logP (pH 2.7): 3.93 MS (ESI): 358.0 ([M+H]+) ]H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.88-7,81 (m, 2H), 7.78 (s，1H)，7.70-7.65 (m，2H)，7.60-7.51 (m，2 H)，7.22-7.16 (m， 2H), 5.35 (s, 2H) ppm 4-溴-1-(2-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-1Η·吡唑[VI-13】 logP (pH 2.7): 4.39 MS (ESI): 349.0 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.18 (s, 1H), 7.83-7.43 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 5H), 5.43 (s, 2H) ppm 4_溴_3_(4_氟苯基)_1_丙基_1H-吡唑[VI-14] logP (pH 2.7): 3.89 MS (ESI): 283.0 ([M+H]+) !H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.89-7,84 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.08 (t, 2 H), 1.90-1.81 (m, 2H), 0.89 (t, 3 H) ppm 4-溴-3-(4-氟苯基)-l-[2-(曱基硫烷基）乙基】-1H-吡唑[VI-15] logP (pH 2.7): 3.63 MS (ESI): 315.0 ([M+H]+) ]H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.89-7,84 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.31 (t, 2 H), 2.95 (t, 2H), 2.04 (s, 3H) ppm 148 201127289 2-[4-溴-3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]-3-曱基丁酸甲酯 [VI-16] logP (pH 2.7): 4.27 MS (ESI): 357.0 ([M+H]+) 'H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.88 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 4.70 (d, 1 H), 3.73 ( s, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.86 (d, 3.03) ppm 4-溴-1-(1,3-二氧戊環-2-基甲基)_3-(4-氟苯基)-111-吡唑 [VI-17] logP (pH 2.7): 3.01 MS (ESI): 329.0 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.89-7.84 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.87 (m, 4H) ppm 4-溴-1-(環丙基曱基)-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑[VI-18] logP (pH 2.7): 3.90 MS (ESI): 297.0 ([M+H]+) !H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.90-7.85 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 3.98 (d, 2H), 1.27 ( m,lH), 0.62 (m, 2H), 0.40 (m, 2H) ppm 4-溴-1-第二丁基-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑[VI-19] logP (pH 2.7): 4.39 MS (ESI): 299.0 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.90-7,85 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.2 (m, 1 H), 1.94-1.86 ( m, 1H), 149 201127289 1.84-1.74 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 0.70 (t, 3H) ppm 4-溴-1-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑[VI-20] logP (pH 2.7): 3.51 MS (ESI): 313.0 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.04 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.32-7.26 (m,2H), 4.28 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 1.08 (t, 3H) ppm 3- [4-溴-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-1-基】丁腈[VI-21] logP (pH 2.7): 3.08 MS (ESI): 310.1 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.91-7.88 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 4.72-4.69 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 1.60-1.59 (d, 3H) ppm 4- [4-溴-3-(4_氟苯基)-lH-吡唑-1-基】六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯[VI-27] logP (pH 2.7): 4.77 MS (ESI): 368.0 ([M_C4H9]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.88-7.86 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H, br), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) ppm 用於生產式[VI]的起始物質之其他方法： 4-溴-1-(1-環丙基乙基)-3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑[VI-22] 將21.7克(0.082莫耳，3當量）的三苯基膦溶解在70毫升 四氫呋喃中並經由冰-冷卻至〇°C。在氬氣壓下，緩慢加入 150 201127289 23·8克田里’ 〇·〇55莫耳)偶氮二叛酸二乙酉旨(沉綱在曱苯 中的25毫升了液’在這期間内部溫度不超過加。匸。擾摔忉 刀知後在〇 c、、羑慢加入溶解在2〇毫升四氣吱β南中的69克(丄 虽里二〇·027莫耳）的4_溴-H4-氟苯基HH-口比♦及4.9克(2當 I ^0.055莫耳）的環丙基曱基曱醇。將反應混合物在rt 擾拌過夜’然後蒸發並經由管柱層析法純化。得到Μ2克 (22.7%)的4-溴-1仆環丙基乙基)各(4_氣苯基)_m_吼唑。 logP (pH 2.7)： 4.43 MS (ESI): 309.0 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.91-7,85 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 3.64 (m, 1 H), 1.57 (d, 3H), 1.25 (m? 1H) 0.67 (m ,1H), 0.50 (m, 1H), 0.44 (m, 2H) ppm 3- [4-溴-3_(4·氟苯基)-m-n比唑-1-基】丙腈[VI-23] 在2_5克4-溴-5-(4-氟苯基)-1Η-吡唑（10.4毫莫耳)於25 毫升DMF的溶液中加入5.07克CszCO3 (15.6毫莫耳)及3_填 丙腈(2.08克，15.6毫莫耳)並將反應混合物在70°C攪拌過 夜。然後使混合物冷卻至室溫，倒入水中並用醋酸乙δ旨萃 取。將有機層乾燥，蒸發並經由製備級HPLC純化。得到2 6〇 克(85%)的3-[4-溴-3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]丙月耷。 logP (pH 2.7): 2.69 MS (ESI): 296.0 ([M+H]+) iH-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.91-7,86 (m，2H)，7,79 (s 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.73 (t, 2H) ppm 4- 溴-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-5-(三氟甲基)_1H-吡唑[VI-24j 在1·4克(4.5毫莫耳）的4-溴-3-(4-氟苯基)-5-(三氟曱 151 201127289 基)-1Η-吡唑於5毫升DMF的溶液中加入0.63克(4.5毫莫耳） 的ICO3及0.66克(5.4毫莫耳）的3_溴丙腈並將反應混合物在 80°C授拌過夜。然後使混合物冷卻至室溫，倒入水中並用 乙醚萃取。將有機層乾燥，蒸發並在矽膠上經由層析法純 化(洗提液石油醚）。得到0.5克(32%)的4-溴-3-(4-氟笨 基)-1-異丙基-5-(三氣曱基)-1Η-0比〇坐。 logP (pH 2.7): 5.51 MS (ESI)： 353.1 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.84-7,82 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 4.78 (q, 1H), 1.51 (d, 6H) ppm 4-漠-3-(4-氟苯基)-1-異丙氧基_ih-吡唑[VI-25] 在1.26克(52.7毫莫耳）的氫化鈉於DMF的懸浮液中在〇 °C加入溶解在30毫升DMF之7.5克(29.3毫莫耳）的4-漠一 3-(4-氟苯基)-1Η-吼吐-1-醇。添加後’將反應混合物在室溫搜拌 20分鐘。然後使混合物冷卻至〇。〇並加入4.1毫升(43.9毫莫 耳）的2-溴丙烷。然後將反應混合物在室溫攪拌15分鐘，然 後倒入500毫升冰-水中並用150毫升醋酸乙酯萃取三次。將 合併的有機層用水清洗，經由NajO4乾燥並在真空下蒸 發。將粗物質在矽膠上經由管柱層析法純化（洗提液2 %醋酸 乙酯/石油醚)後經由製備級HPLC純化。得到丨.2克4-漠_3-(4-氟苯基)-1-異丙氧基-1H-吡唑（13.7%)。 logP (pH 2.7): 4.11 MS (ESI): 301.1 ([M+H]+) 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.23 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.68 (q, 1H), 1.27 (d, 6H) ppm 152 201127289 4-溴-1-環丙基-3-(4-氟苯基)_1H-吡唑[VI-26】 在4.8克(27.2¾莫耳）的N-溴代號珀臨亞胺於25〇毫升二 氣甲烷之懸浮液中在l〇t加入5克(20.2毫莫耳）的丨_環丙基 -3-(4-氟苯基)-lH-吡唑。添加後，將反應混合物在室溫攪拌 1小時。然後將反應混合物用水處理並用二氯曱炫萃 取。將合併的有機層用水清洗，經由Na2S〇4乾燥並在真空 下蒸發。將粗物質在矽膠上經由管柱層析法純化。得到5克 4-溴-1-環丙基-3-(4-氟苯基)-iH-吡唑(73%)。 logP (pH 2.7)： 3.59 MS (ESI): 281.0 ([M+H]+) 'H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.88-7.84 (m, 2H), 7.75 (s, 1H)，7.20-7.16 (m，2H)，3.68-3.65 (m，1H)，1.12-1.09 (m，2H), 1.04-1.01 (m, 2H) ppm ’ ’ 經由方法V2生產式[V】之起始物質：
3-(4-氟苯基)-1-異丙基_4_(4,4,5,5_四曱基4,3,1二氧雜環硼 烧-2-基)-1Η-σ比峻[V-1J 將3.0克（10.5毫莫耳）的4-溴-3-(4-氟苯基異丙基 -1H-吡唑及5.38克(21.1毫莫耳）的雙_(皮考啩基)_二硼烷溶 解在30毫升二甲亞砚中。在其中加入3.丨克醋酸鉀(318毫莫 耳)及0.86克（1.06毫莫耳）的ijL雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氣 化鈀(II)*CH2C12並將反應混合物在氬氣流動下在幻它加熱 5小時。在80°C再度加熱2小時後使反應混合物冷卻並在高 真空下將二曱亞砜移除。將殘留物溶解在水中並用醋酸乙 醋萃取數次。然後將有機層乾燥_8〇4)並濃縮。經由石夕 膠層析法用洗提液環己烷(A)/20%醋酸乙酯在環己烷中（B) 153 201127289 進行純化(0% B直到70% B)。得到3.85克3-(4-氟苯基 異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜環硼烷基)_出_吡 唑之無色固體(40%純度經由NMR測定）。化合物不再純化而 進一步反應。 logP (pH 2.7)： 4.51 MS (ESI): 331.20 ([M+H]+) ]H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7.90 (dd, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.52 (m, 1H), 1.49 (d, 6H), 1.25 (s, 12H) ppm 3-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2_二 氧雜環硼烷-2-基)-1Η-吡唑[V-2】 將1.0克(3.3毫莫耳）的4-溴-3-(4-氟苯基)_ι_(2_甲氧基乙 基)-1Η-吡唑及1.69克(2當量，6.7毫莫耳）的雙·(皮考咁基)_ 二硼烷溶解在15毫升二曱亞砜中。在其中加入0.98克醋酸鉀 (10毫莫耳)及0.27克(0.3毫莫耳）的1，1，_雙(二苯膦基)-二茂鐵] 二氯化把(II) * CH2C丨2並將反應混合物在氬氣流動下在8 5 加熱7小時。然後使反應混合物冷卻並在高真空下將二甲亞 石風移除。將殘留物溶解在水中並用醋酸乙酯萃取數次。然 後將有機層乾炼(NaJO4)並濃縮。經由碎膠層析法用洗提 液環己烷(A)/20%醋酸乙酯在環己烷中（b)進行純化(〇0/〇 B 直到70% B)。得到0.39克3-(4-氟苯基）小(2_曱氧基乙 基)·4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜環硼烷_2_基)_1H_吡唑之 無色固體(60%純度經由NMR測定）。化合物不再純化而進一 步反應。 !〇gP (pH 2.7): 3.58 154 201127289 MS (ESI): 347.21 ([M+H]+) 'H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7.80 (dd, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.28 (s, 12H) ppm 3-(4-氟苯基)-1-異丁基_4-(4,4,5,5-四曱基_i，3,2_二氧雜 環硼烷_2-基)-1Η-吡唑[V-3] 將2.0克(6.7¾莫耳）的4-漠-3-(4-氟苯基)_i_異丁基 °比β坐及3.4克（13.4毫莫耳）的雙-(皮考α林基)_二刪烧溶解在3〇 毫升二甲亞砜中。在其中加入1.98克醋酸鉀(2〇毫莫耳）及 0.55克(0·67毫莫耳）的1，1，-雙（二苯膦基)_二茂鐵]二氣化鈀 (II) *CH2C12並將反應混合物在氬氣流動下在8 5 °c加熱7小 時。然後使反應/¾合物冷卻並在局真空下將二曱亞Z風移 除。將殘留物溶解在水中並用醋酸乙酯萃取數次。然後將 有機層乾燥(NaJO4)並濃縮。經由矽膠層析法用洗提液環己 烷(A)/20%醋酸乙酯在環己烷中（B)進行純化(〇% B直到7〇% B)。得到1.1克3-(4-氟苯基）小異丁基_4_(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二氧雜環硼烷-2-基）-lH-吡唑之無色固體（23〇/Q純度 經由NMR測定）。化合物不再純化而進一步反應。 logP (pH 2.7): 4.76 MS (ESI): 345.17 ([M+H]+) H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7.90 (dd, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 3.95 (d, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.30 (s, 12H), 0.90 (d, 6H) ppm 類似於上述的方法，也可以製備式[In]化合物： 1-(2,2_二氟乙基)_3_(4·氟苯基)_4_(4,4,5,5_ 四甲基Μ，】-二 155 201127289 氧雜環硼烷-2-基)-1Η-吡唑[V-4] logP (pH 2.7): 3.84 MS (ESI): 353.2 ([M+H]+) h-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.06 (s，1H)，7.90-7.87 (m，2H)，7.21 (m，2H)，6.41(m，1H)，4.68 (m，2H)，1.27 (s， 12H) ppm 3-(4-氟苯基)-1-異丙氧基-4-(4,4,5,5-四曱基_i，3,2-二氧雜環 硼烷-2-基)_1H-吡唑[V-5] logP (pH 2.7): 4.81 MS (ESI): 347.2 ([M+H]+) !H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.89-7.85 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 1.29 (m, 18H) ppm 1-(環戊氧基)-3-(4-氣苯基)-4-(4,4,5,5-四曱基-i，3,2_二氧雜 環硼烷-2-基)-1H-吡唑[V-6] logP (pH 2.7): 5.51 MS (ESI): 373.2 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 7.89-7.85 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 7H), 1.80-1.79(m, 2H) ppm 1-環丙基-3-(4_氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基4,3,2-二氧雜環硼 烷-2-基)-1Η-吡唑【V-7】 在2克(7.11毫莫耳）的4-溴-1-環丙基-3-(4-氟苯基)_ih_ 吡唑及1.98克（10.67毫莫耳）的2-異丙氧基_4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧雜環魏於無水㈣吱痛⑽毫升)的溶液中 氮氣壓及-78°C下緩慢加入在正己燒中的正丁基鐘溶液〇當 156 201127289 量）。將反應混合物在-78°C攪拌5分鐘後用NH4C1水溶液處 理。當反應混合物溫熱至室溫後，將反應混合物用醋酸乙 酉旨卒取。將合併的有機萃取液乾燥並在真空下蒸發。將所 得的粗物質在矽膠上經由層析法純化(洗提液正己烷/二氣 曱烷2:1)。得到900毫克(^。/^的丨-環丙基_3_(4_氟笨 基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜環硼烷_2_基比唑。 logP (pH 2.7): 3.47 MS (ESI): 329.2 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ ^ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.81 (S} 1H), 7.13-7.09 (m，2H)，3.65 (m, 1H)，1.28 (s，12H)，1.10 (m 2H), 1.00 (m, 2H) ppm ’ ’ 類似於上述的方法，也可以經由將吡唾金屬化而製備 下面的式[III】化合物： 1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧 雜環硼烷-2-基)-1Η-吡唑[V-8] logP (pH 2.7): 4.42 MS (ESI): 343.2 ([M+H]+) H-NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ = 8.01 (s，ih) 7 90-7 (m, 2H), 7.19 (m,2H), 4.00(d, 2H), 0.39-0.55 (m, 5H) ppm 3-(4-氟苯基)-1-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基.Hi二氧雜環硼烷 -2-基)-1Η-吡唑[V-9】 logP (pH 2.7): 3.47 MS (ESI): 303.2 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMS0)： δ - 7.95 (s, 1H), 7.90-7 86 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.26 (s, 12H) ppm 157 201127289 1-(2-氯乙基)-3-(4-敗苯基)_4-(4,4,5,5·四甲基-l，3,2_二氧雜 環硼烷-2-基)-1Η-吡唑[V-10] logP (pH 2.7): 4.06 MS (ESI)： 351.1 ([M+H]+) ]H-NMR (400 MHz, d6-DMSO)： δ = 8.06 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 4.49 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 1.27 (s, 12H) ppm 生產式[IV-c]之起始物質： 4-[3-(4-氟笨基)-1-異丙基_iu-吡唑_4_基]吡啶_2 ^[IV c j】 將500毫克(2·9毫莫耳）的4·溴吡啶_2_胺及45〇微升(3 2 毫莫耳）的二乙胺溶解在25毫升四氫呋喃中。在其中加入 338微升2-曱基丙醯氯(2.9毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪 拌16小時。然後，在真空下將揮發成份移除並將粗物質用 在曱醇中的3毫升NH3 (7莫耳濃度處理。將混合物在室溫攪 拌16小時後蒸發。將粗產物經由矽膠層析法純化(洗提液環 己烷/醋酸乙酯）。得到382毫克(47%產量）的N-(4-溴吡啶 基)-2-曱基丙醯胺之無色固體。 logP (pH 2.7): 2.09 MS (ESI): 244.9 ([M+H]+) ]H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.70 (s, 1H, br), 8.40 (d 1H)，8.12 (d，1H)，7.25 (dd，1H)，2.65 (m，1H)，1.15 (d，6H) ppm 經由方法(V3)生產式[III]之起始物質： 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基_1H_吡唑_4_基】吡啶-2-胺[111-1】 將200毫克(0.6毫莫耳)的3-(4-氟苯基)小異丙基 158 201127289 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼烷_2-基比唑及 166毫克(0.72毫莫耳）的（4-氣吡啶-2-基)胺基曱酸第三丁酯 溶解在3毫升1,4-二呤烷中。在其中加入44.7毫克雙(三環己 基膦)-二氯化把(11)(0.06毫莫耳)及2毫升碳酸鈉溶液(2莫耳 濃度）。將反應混合物用氬氣沖提5分鐘後密封。然後 將混合物在微波爐(CEM Explorer)中在150°C加熱12分鐘。 冷卻後’將不溶解的成份過濾並將殘留物用1，4_二吟院清 洗。將有機層蒸發並將粗產物經由矽膠層析法純化(洗提液 環己烷/醋酸乙酯）。得到45.4毫克(25%產量）的4-[3-(4-說苯 基)-1-異丙基-ΙΗ-σ比唾-4-基]〇比咬-2-胺之無色固體。 l〇gP(pH2.7): 1.22 MS (ESI): 297.13 ([M+H]+) !H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7.80 (m, 2H), 7.50 (dd, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.10 (s, 2H, br), 4.53 (m, 1H), 1.20 (d, 6H) ppm 經由方法(V26)生產式[III】之起始物質： 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1Η·吡唑-4-基]吡啶-2-胺 [ΙΙΙ-2] 將257毫克(0.86毫莫耳)的4-溴-3-(4-氟苯基曱氧 基乙基)-1Η-吡唑及303毫克(0.94毫莫耳）的[4-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧雜環硼烷-2-基)吡啶-2-基]胺基曱酸第三丁酯 溶解在4毫升1,4-二呤烷中。在其中加入50.8毫克雙(三環己 基膦)-二氯化鈀(ΙΙ)(〇·〇4毫莫耳)及2毫升碳酸鈉溶液(2Μ在 Η20)。將反應混合物用氬氣沖提5分鐘後密封。然後將混合 物在微波爐(CEMExplorer)中在150°C加熱12分鐘。冷卻 159 201127289 後，將不溶解的成份過濾並將殘留物用1，4-二啐烷清洗。將 有機層蒸發並將粗產物經由矽膠層析法純化(洗提液二氯 曱烷/10%曱醇-二氣曱烷）。得到255毫克(86%產量）的 4-[3-(4-氟苯基)-卜(2-甲氧基乙基)-1Η-〇比嗅-4-基]〇比咬_2_胺 之無色固體。 logP (pH 2.7): 0.98 MS (ESI): 313.15 ([M+H]+) h-NMR (400 MHz，d3-CD3CN): δ = 7.85 (d，1H)，7.77 (s, 1H)，7.48-7.46 (m，2H)，7.12-7.09 (m，2H)，6.44 (dd，1H), 6.37 (s，1H)，4.79 (s，2H，br)，4.29 (t，2H)，3.77 (t，2H)，3.31 (s, 3H) ppm 類似於上述的方法，也可以製備下面式[ni]的化合物： 4·[1-乙基_3_(4-氟苯基)-1Η-吡唾基】吡务2·胺【m_3】 logP (pH 2.7): 0.97 MS (ESI): 283.32 ([M+H]+) •H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7 85 (m, 1H), 7.77 (s, 1H)，7.48-7.46 (m，2H)，7.12-7.09 (m，2H)，6 45 (dd，1H)， 6.37 (s，1H)，4.82 (s，2H，br)，4.20 (q，2H)，1.49 (t，3H) ppm 4-[l-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)·1Η_吡唑_4_基】吡啶_2_胺 [III-4] logP (pH 2.7): 1.03 MS (ESI): 319.48 ([M+H]+) W-NMR (400 MHz，d3-CD3CN): δ = 7 % (d，1H)，7.82 (s， 1H), 7.48-7.46 (m，2H)，7.12-7.09 (m，2H)，6.44 (dd，1H)， 6.37 (s，1H)，6.26 (td，1H)，4.87 (s，iH)，br)，4.57 (dt，2H) 160 201127289 ppm 4-[3-(4-氟苯基)_i•甲基比吐-4-基]»比咬_2-胺[ni-5] logP (pH 2.7)： 0.71 MS (ESI): 269.2 ([M+H]+) !H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.95 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.31-6.29 (m, 2H), 5.80 (s, 2H, br), 3.90 (s, 3H) ppm 生產式[XV-a]之中間物： 2-甲氧基-N-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜環硼烷_2_基)吼 啶-2-基]乙醯胺[χν-a-l] 將2.0克(8.5毫莫耳）的N-(4-溴吼咬-2-基)-2-甲氧基乙酿 胺及2.4克(9.3毫莫耳）的雙-(皮考咁基)_二硼烷溶解在5〇毫 升無水二啐烷中。在其中加入2.50克醋酸鉀(25.5毫莫耳)及 0_31克(0.38¾莫耳）的1，1'_雙（二苯鱗基)二茂鐵]二氣化把 (II)*CH2C12並將反應混合物在氬氣流動下在8〇〇。力口熱3小 時。然後，使反應混合物冷卻，加入水並用醋酸乙酯萃取 數次。然後將有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。經由矽膠層析法 用洗提液己烷/乙醚(3:1)進行純化。得到1.32克(53%產量） 的2-曱氧基-N-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜環硼烷-2-基） 吡啶-2-基]乙醯胺之無色固體。 logP (pH 2.7): -0.18 MS (ESI): 211.13 ([M(-頻那醇)+H]+) ^-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.75 (s, 1H, br), 8.38 (s, 1H), 8.33 (d,lH)，7.33 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)， 1.34 (s, 12H) ppm 】61 201127289 N-[4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2_二氧雜環删燒_2·基)n比咬_2基】 丙醯胺[XV-a-2] 將1·80克(7·9毫莫耳）的队(4_漠吼咬_2_基)丙酿胺及2 19 克(8.6¾¾耳)的雙-(皮考咐基)_二侧烧溶解在5〇毫升無水 一5烷中。在其中加入2.31克醋酸鉀(23 6毫莫耳)及 〇,35克(0·43毫莫耳)的笨膦基)二茂鐵]二氣化鈀 (II)*CHzCl2並將反應混合物在氬氣流動下在8〇它加熱3小 時。然後，使反應混合物冷卻，加入水並用醋酸乙酯萃取 數次。然後將有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。經由矽膠層析法 用洗提液己烷/乙醚(3:1)進行純化。得到〇 87〇克(36%產量） 的N-[4-(4,4,5,5-四曱基_ι，3,2-二氧雜環硼烷_2_基)吡啶_2_基] 丙醯胺之無色固體。 ^-NMR (400 MHz, d3-CD3CN)： δ = 8.55 (s, 1Η, br), 8.37 (s, 1H)，8.28 (d，1H)，7.27 (m，1H)，2.43 (q，2H)，1.34 (s, 12H)， 1.15 (t, 3H) ppm 2-苯基善[4-(4,4,5,5-四曱基_1，3,2_二氧雜環硼烷_2_基)吼啶 -2-基】乙醢胺[XV-a-3】 將1.40克(4.81毫莫耳）的>|_(4_溴吡啶_2_基)_2_苯基乙醯 胺及1.34克(5.3毫莫耳）的雙·(皮考啡基)_二删烧溶解在％毫 升無水二噚烷中。在其中加入丨42克醋酸鉀（14 3毫莫耳)及 0.18克(0.22毫莫耳）的1，1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氣化鈀 -(π) * chw丨2並將反應混合物在氬氣流動下在8 0 〇c加熱3小 時。然後，使反應混合物冷卻，加入水並用醋酸乙g旨萃取 數次。然後將有機層乾燥(NajO4)並濃縮。經由用己燒/乙 醚(3:1)研製產物而進行純化。得到〇 87克(54%產量）的2_笨 162 201127289 基_N-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜環硼烷-2-基）哎啶-2-基]乙磕胺之無色固體。 ^-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.68 (s, 1Η, br), 8.33 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.32 (s, 12H) ppm 下面的式[XV-a]中間物也可以類似地製備： 2-曱基-N_[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜環硼烷-2-基)吡啶 -2-基]丙醯胺[XV-a-4] logP (pH 2.7): 0.04 MS (ESI): 209.1 ([M-C6H12]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 8.39 (s, 1H), 8.29(d, 1H), 7.28(d, 1H), 1.94(m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.17 (d, 6H) ppm 2-環丙基-N-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜環硼烷-2-基)吡 啶-2-基]乙醯胺[XV-a-5】 logP (pH 2.7): 0.27 MS (ESI): 221.1 ([M-C6H12]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 8.60 (s, 1H, br), 8.39 (s, 1H), 8.29(d, 1H), 7.28 (d, 1H) 2.29 (d, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.10 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.25 (m, 2H) ppm [4-(4,4,5,5_四曱基-1,3,2-二氧雜壞刪烧-2,基）〇比咬-2·•基]胺 基曱酸乙酯[XV-a-6】 logP (pH 2.7): 0.00 MS (ESI): 211.1 ([M-C6H12]+) ^-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 8.28 (m, 2H), 8.18(s, 1H), 7.24(d, 1H), 1.94(m, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.29 (t, 163 201127289 3H) ppm N-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜環硼烷基)吼啶_2_基】 環丙酿胺[XV-a-7] logP (pH 2.7): 0.00 MS (ESI): 207.1 ([M-C6H12]+) !H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 8.36 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.27 (d，1H)，1.80(m，1H)，1.33 (s，12H)，0.93 (m，3H)，0.84 (m, 2H) ppm 生產式[XIII】之中間物： 4-漠-1-(四氫-2H-d比喃-2-基比唾 將234.7克的溴（75.26毫升’ 1.473莫耳）逐滴添加至吡唑 (100克，M7莫耳)在H2〇(400毫升)並預先加熱至4〇。〇的溶 液中。將反應溶液在迴流下加熱並攪拌3〇分鐘(ΤΙχ，己 烷:EtOAc 1:1，柃=0.6)。反應溶液(pH = 3)冷卻至室溫後， 逐滴加入濃ΝαΟΗ(^並將pH調整至8 (白色沈澱物沈積）。將 所得的懸浮液過濾，並將蠶六物用冰冷的H2〇(15〇毫升）清 洗後在真空下乾燥。得到195.47克中間物各溴」!^吡唑(91% 產量，純度99%)之白色固體其不再純化而進一步反應。 將4-漠-1H_吼唑（181 g，1.23莫耳）、3,4·二氫_抓吡喃 (155.5克，168.6毫升，1.85莫耳)及三氟醋酸(0.84克，0.57 毫升，7.40毫莫耳）之懸浮液在迴流下加熱5小時。然後 將所得的粗產物添加NaH (1.18克，〇.〇5莫耳)後分餾。得 到253克4-漠-1-(四氫-2H-吼喃-2-基)-lH-吡唑(89%)之無色 液體(B.Pt. 88-90oC在壓力0.02毫米Hg)。 光譜數據對應至文獻中揭示的數據Mw
Scand· 164 201127289
Series B: Organic Chemistry 反 Biochemistry 19^1, 36, 2, 101-108)。 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7.78 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.33 (dd, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H) ppm 生產式[XII】之中間物： 4-[l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基】吡啶[XII-1] 將4.88克Pd(PPh3)4(4.22毫莫耳，2.5莫耳％)添加至39.0 克4-溴-1-(四氩-2H-吡喃-2-基)-1Η-吡唑(0.17莫耳）、675毫升 NaACVJc溶液(2.0莫耳濃度在H20中，1.35莫耳)及25.1克4-吡啶硼酸(0.21莫耳)在二呤烷(2〇〇〇毫升）的懸浮液中。將反 應混合物在包覆氣壓及迴流下在80°C加熱並攪拌41小 時。然後將混合物用H20 (50毫升)處理。將反應溶液濃縮至 %的體積並用醋酸乙酯（3 X 300毫升）萃取。將合併的有機層 用飽和的NaCl溶液清洗後用MgS04乾燥。將所得的粗產物 經由 Kugelrohr 蒸餾純化(B.Pt. 130-135oC在 p = 0.02 毫米 Hg)。得到26.37克(純度可以達到97.3%)。得到26.37克 4-[1-(四氫-2H-吼喃-2-基)-1Η-σ比吐-4-基]。比11定(68%)之黃色 局黏稠油。 logP (pH 2.7): 0.38 MS (ESI): 230.1 ([M+H]+) 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.49 (d, 2H), 8.20 (s, 1H)，7.94 (s，1H)，7.48 (d，2H)，5.39 (dd，1H)，4.00 (m，1H)， 3.69 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H) ppm 生產式[XI]之中間物： 165 201127289 ΜΗ四氫-2H’喃_2_基)_5_(三丁基錫烧基)_m吼唾· 吡啶[XI-1] 1 古將13.5毫升正丁基鋰(2.5莫耳濃度在正己烷中，33.75 也莫耳）添加至7.0克4-[1-(四氫_2H-吡喃-2-基)_1H-吡唑 ，>比啶(30.5毫莫耳)在無水THF (2〇〇毫升)在_7〇〇c及 ^覆氣壓下的溶液巾紐拌。完成添加後，將混合物在此 狐度再攪拌1小時。然後，加入9·5克三正丁基氯化錫^9 2 毫莫耳）。然後使反應混合物溫熱至室溫並在此溫度再授拌 15 = ½。在真空下將全部揮發性成份蒸發並將殘留物在高 真空下(<〇.1毫巴）蒸餾。將沸點超過13〇<5(：的餾份分離並經 由層析法進一步純化(正己烷/乙醚=1:4洗提液）。得到7 5 克4_[1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基錫烷基)_1H_吡唑_4_ 基]吡啶(45°/〇)。 logp (pH 2.7): 5.09 MS (ESI): 520.1 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.50 (d, 2H), 8.20 (s, 1H)，7.94 (s，1H)，7.48 (d，2H)，5.40 (dd，1H)，4.00 (m，1H)， 3.68 (m，1H)，2.10-2.00 (m，2H), 1.70-1.50 (m，10H), 1.40-1.30 (m，6H)，1.10-1.00 (m，6H)，0 89 (t，9H) ppm 生產式[X】之中間物： 4-[5-(4-氟苯基)-1-(四氫-211-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基】吡啶 [X-1] 將250毫克(0.48毫莫耳）的4-tl_(四氫_2Η_σ比喃_2-基)-5-(三丁基錫烷基)-1Η·吡唑-4-基]吡啶及126毫克(0.72毫 莫耳）的4-溴氟苯在3毫升二曱基曱醯胺中攪拌。在其中加入 166 201127289 146毫克氟化铯(0.96毫莫耳）、84毫克肆(三苯基膦)_把(〇) (0.07耄莫耳’ 15莫耳％)及9毫克填化銅(I)(〇.〇5毫莫耳，1〇 莫耳％)並將混合物用包覆氣體脫氣5分鐘。然後將混合物在 微波爐(CEM Discover)中在150°C加熱20分鐘。然後將混合 物經由Celite筒過濾並在真空下將揮發成份移除。將粗 產物在矽勝上經由層析法純化(環己烧/醋酸乙酯）並得到 47.4毫克的4-[5-(4-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1Η-吡唑 -4-基]吡啶(30%)及41毫克的解離產物4-[3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基]。比啶[IX-l] (35%)之無色油。 4-[5-(4_敗本基)-1-(四曼-2H-®比喃-2-基)-111-11比嗤-4-基】'1比唆 [X-1] logP (pH 2.7): 1.23 MS (ESI): 324.18 ([M+H]+) 'H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.36 (dd, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.09 (dd, 2H), 5.01 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.70-1.45 (m, 3H), 1.35-1.25 (m, 1H) ppm 生產式[IX】之中間物： 4-[3-(4-氟苯基)-1Η_吡唑-4-基]n比啶丨ΐχ-η 在通用方法VII中生產的中間物也可以不再純化而用 在去除保護反應。 類似於上面揭示的方法(VII)，750毫克（1.45毫莫耳）的 4-[1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基錫烷基)_1H_吡唑_4_基] 吼啶、380毫克(2.17毫莫耳）的4-、;臭氟-苯、440毫克氟化铯 (2.89毫莫耳）、250毫克肆(三苯基膦)-鈀(〇)(0.28毫莫耳，15 167 201127289 莫耳％)及28毫克碘化銅(I)(0.15毫莫耳，1〇莫耳％)反應。 經由Celite過濾移除不溶解的成份並在真空下將揮發成份 移除’得到950毫克粗物質。 將粗產物溶解在5毫升甲醇中並用5.8毫升在二呤烷中 的HC1 (4莫耳濃度)處理。將溶液在室溫攪拌15小時 後濃縮。將所得的固體用乙醚研製數次並得到387毫克 4-[3-(4-氟苯基)_ 1H-吡唑-4-基]吡啶鹽酸鹽（75%)之白色固 體。從此，經由將鹽酸鹽溶解在醋酸乙酯中並用碳酸鈉清 洗’可以得到自由態4-[3·(4-氟苯基)-1Η-吼唑-4-基p比啶之 無鹽形式的吡唑。 4-[3-(4-氟苯基)-1Η_吡唑-4-基】π比啶鹽酸鹽[ιχ_ι】 logP (pH 2.7): 0.65 MS (ESI): 240.11 ([M+H]+) 'H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 11.3 (s, 0.5H), 8.44 (dd, 2H), 7.89 (s, 1H, br), 7.45 (dd, 2H), 7.40 (s, 0.5H, br), 7.23 (dd, 2H), 7.15 (m, 2H) ppm 經由方法(V7)生產式丨I】之化合物： 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基 將79毫克（0.24毫莫耳）的3_(4_氟苯基）-1_異丙基 -4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2·二氧雜環硼烧_2-基)-1Ή-吼n坐及59 毫克(0.36毫莫耳）的4-氣喳唯溶解在2.5毫升1，小二。f烷中。 在其中加入17.7毫克1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣化鈀 (II)*CH2C12 (0.01毫莫耳）及〇·5毫升破酸鈉溶液(2莫耳濃 度）。將反應混合物用氬氣沖提5分鐘後密封。然後將混合 物在微波爐(CEM Explorer)中在i5〇°C加熱12分鐘。冷卻 168 201127289 後，經由Celite將不溶解的成份過濾並將殘留物用l，4-二4 烷清洗。將有機層蒸發並將粗產物經由製備級HPLC純化 (XTerra 125x19毫米，5微米，梯度：0-1.5分鐘80%水，15% 甲醇，5%水性10% NH4HC03-溶液，1.5-10.0分鐘線性梯度 直到0°/〇水，95%甲醇，5%水性10% NH4HC03-溶液， 10.0-15.0分鐘0%水，95% 甲醇，5% 水性 10% NH4HC03-溶 液）。得到25毫克(22%)的4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑 -4-基]喳咁之無色固體。 logP (pH 2.7): 2.23 MS (ESI): 332.07 ([M+H]+) !H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.86 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.03 (t, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.56 (d, 6H) ppm 經由方法(V6)生產式[I]之化合物： N-{4-[3-(4-氟苯基）-1-(2-曱氧基乙基）-1Η-吡唑-4-基]吡啶 -2-基}丙醯胺[i_2] 將50毫克(0.18毫莫耳）的N-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二 氧雜環硼烷-2-基）吡啶-2-基]丙醯胺及42毫克（0.13毫莫耳） 的4-溴-3-(4-氟苯基)_1_(2_曱氧基乙基）_1H-吡唑溶解在2.5 毫升込4·二噚烷中。在其中加入11.3毫克1，Γ-雙（二苯膦基） 二茂鐵]_二氣化鈀(II)*CH2C12 (0.01毫莫耳）及1毫升碳酸鉋 溶液(2莫耳濃度）。將反應混合物用氬氣沖提5分鐘後密封。 然後將混合物在微波爐(CEM Explorer)中在150°C加熱25分 鐘。冷卻後’經由Celite將不溶解的成份過濾並將殘留物用 14-二呤烷清洗。將有機層蒸發並將粗產物經由製備級 169 201127289 HPLC 純化（Macherey Nagel, Nucleodur C18 100-5 ec， VP50x21 毫米，梯度：0-1.5分鐘90%水，10%曱醇，1.5-10.0 分鐘線性梯度至5%水，95%曱醇，10.0-15.0分鐘〇%水，95% 曱醇，改良劑20%HCOOH在H20中，在2.0毫升/分鐘添加 改良劑直到分離）。得到46毫克（69%)的N-{4-[3-(4-氟苯 基)-1-(2_曱氧基乙基)-1Η-吼吐-4_基]吼咬_2_基}丙醯胺之無 色固體。 logP (pH 2.7): 1.61 MS (ESI): 369.22 ([M+H]+) 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.54 (s, 1H, br), 8.10 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.09 (t, 2H), 6.87 (dd, 1H), 4.31 (t, 2H)，3.78 (t，2H)，3.32 (s，3H)，2.38 (q，2H)，U1 (t，’ 2H) ppm 經由方法(V13)生產式[I】之化合物： 3_{[3-(4_氟苯基)_4~(〇比咬_4·基比唾小基】甲基}辛骑 [1-3】 "'下 3-{[5-(4-氟苯基)-4个比唆_4·基比唾小基】甲基}分腊 [1-4] ^ 將60毫克(0.25毫莫耳）的4-[3-(4-氟苯基MH_吼唑_4_基 吡啶溶解在2毫升二甲基曱醯胺中。在其中加入127毫克^ 化鈉（0.32莫耳)在礦物油中的60%懸浮液並在室溫 t 鐘。然後，加入74毫克(0.38毫莫耳)的3_(演甲基)午猜並； 反應混合物在室溫攪拌丨小時。處理時，加入約2微升醋酸 (0.0 3宅莫耳）。將所得的懸浮液過遽並將粗產物經由製備級 HPLC純化(XTerra 125χ19毫米，5微米，梯度：〇1 5分鐘 170 201127289 水，15%甲醇，5%水性10% NH4HC03-溶液，1.5-10.0分鐘 線性梯度至15%水’ 80%曱醇，5%水性10% NH4HC03-溶 液，10.0-15.0分鐘 15%水，80% 曱醇，5%水性10% NH4HC03- 溶液）。得到27毫克(30%)主要異構物3-{[3-(4-氟苯基)-4-(吡 啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]曱基}苄腈[1-3]及次要配向異構物 3-{[5-(4-氟苯基）-4-(σΐ；Ι： °定-4-基）-1Η-吼唾-1-基]甲基}辛月耷 [1-4】之混合物（比例58:37)的無色固體。 logP (pH 2.7): 1.51 主要異構物 logP (pH 2.7): 1.38次要異構物 MS (ESI): 355.2 ([M+H]+)對於兩種異構物 ^-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.47 (dd), 8.37 (m), 8.16 (s), 7.86 (s), 7.81 (d), 7.70 (m), 7.50 (t), 7.45-7.30 (m), 7.25-7.10 (m)，7.12 (dd)，5.47 (s，2H，CH2 主要異構物)，5.27 (s，2H, CH2次要異構物）ppm 類似於上述的實例並根據本發明方法之廣義敘述，可 以得到在下面表1中所指的式[I】化合物。這些可以形成為異 構物混合物，其中主要及次要異構物之比例可以不同，取 決與使用的化合物。 經由方法(V4)生產式[I-c]之化合物： Ν-{4-[3-(4·氟苯基)-1-異丙基-1H-*1比唾-4-基]吼咬_2_基}環丙 醯胺[I-c-1】 將22毫克（0.077毫莫耳）的4-[3-(4-氟笨基）_：!_異丙基 -1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-胺及12微升（0.084毫莫耳）三乙胺溶 解在2毫升四氫呋喃中。在其中加入8.8毫克環丙羧醯氣 (0.084¾莫耳)並將反應混合物在室溫搜掉2天。然後，在直 171 201127289 空下將揮發成份移除並將粗物質用3毫升在曱醇中的NH3(7 莫耳濃度）處理。將混合物在室溫擾拌2小時後蒸發《將粗 產物經由矽膠層析法純化（洗提液環己烧/醋酸乙酯）。得到 11.2毫克(40%)的N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -異丙基_ 1 H_吡唑-4- 基]吡啶-2-基}環丙醯胺之無色固體。 logP (pH 2.7): 2.07 MS (ESI): 365.13 ([M+H]+) 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.82 (s, 1H, br), 8.11 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.51 (d, 6H), 0.90-0.80 (m, 4H) ppm 經由方法(V5)生產式[I-c】之化合物： 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1|1-〇比唾-4-基】4咐[1-〇-2】 將80毫克（0.18毫莫耳）的3_(4-氟苯基）-1-異丁基 -4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜環硼烷_2_基)-1Η-吡唑及68 宅克(0.27亳莫耳）的N-(4-溴吡啶-2·基)-2-曱基丙醯胺溶解 在2.5毫升1，4·二吟烷中。在其中加入15毫克二苯膦 基)二茂鐵]-二氣化鈀-(II)*CH2C12 (0.01毫莫耳)及〇.5毫升碳 酸鈉溶液(2莫耳濃度）。將反應混合物用氬氣沖提5分鐘後密 封。然後將混合物在微波爐(CEM Explorer)中在80°C加熱25 分鐘。冷卻後，經由Celite將不溶解的成份過濾並將殘留物 用1，4-二噚烧清洗。將有機層蒸發並將殘留物經由石夕膠層析 法純化(洗提液環己烷/醋酸乙g旨）。得到29毫克(4〇%產量）的 N-{4-|>(4-氟苯基)_丨異丁基]H_吡唑斗基]吡啶_2_基卜2_ 曱基丙醯胺之無色固體。 172 201127289 logP (pH 2.7): 2.89 MS (ESI): 381.19 ([M+H]+) 1H-NMR (400 MHz，d3-CD3CN): δ = 8.59 (s，1H，br)，8.10 (m， 2H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.09 (dd, 2H), 6.86 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.13 (d, 6H), 0.93 (d, 6H) ppm 經由方法(V17)生產式[I-d]之化合物： 4-[3-(2,6-二氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基】吡啶[Ι-d-l]及 4-[5-(2,6-二氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶[I-d-2】 將1 -(2,6-二鼠笨基）-3-(二甲基胺基）-2-(0比σ定-4-基）丙 -2-烯-1-酮（0.86毫莫耳）、異丙基胼（1.3毫莫耳）及三乙胺（1.3 毫莫耳）在5毫升乙醇中的混合物在微波爐中在120°C照射 15分鐘。在真空下將溶劑蒸發並將殘留物經由矽膠層析(梯 度庚烷/EA 20:1至5:1)。得到69毫克4-[3-(2,6-二氟-苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶(25%產量）及34毫克（12%產量） 的4-[5-(2,6-二氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]咕啶。 4-[3-(2,6-二氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基ρ比啶 logP (pH 2.7): 1.40 MS (ESI): 300.2 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.43 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 1.38 (d, 6H) ppm 4-[5-(2,6-二氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]口比啶 logP (pH 2.7): 1.54 MS (ESI): 300.3 ([M+H]+) 173 201127289 W-NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ = 8.53 (s，1H)，8.42 (d，2H) 7.60 (m，1H)，7.24 (t，2H)，7.15 (d，2H)，4.60 (m，1H)，1.51 (d ’ 6H) ppm ’ 經由方法(V18)生產式[XX】之化合物： 1-環丙基-3-(4-氟苯基)-111-0比唾丨 將10克3-(4-氟苯基)-1Η-吼嗤(62毫莫耳）、1〇 59克環丙 基硼酸(123毫莫耳）、44毫升三乙胺(308毫莫耳)及4〇毫=2 啶(493毫莫耳）在無水THF中的混合物在迴流下加熱18小 時。然後，使反應混合物冷卻，經由Celite過濾並濃縮。將 殘留物溶解在醋酸乙酯中，用Na2C03溶液清洗，乾燥並在 真空下蒸發。將粗產物經由矽膠層析並得到5克 壞丙基-3-(4-氟苯基)-111-°比《>坐。 MS (ESI): 203.0 ([M+H]+) 1H-NMR (400MHz，CDC13) δ = 7.76-7.73 (m，2H) 7.435 (d J=2.04Hz，1H)，7.05 (t，J=8.6Hz，2H)，6.44 (s，1H)，3.64-3.58 (m，1H)，1.24-1.14 (m，2H)，1.06-1.01 (m，2H) ppm 經由方法(V16)生產式[χχνΐη之化合物： 4-[3-(2,6-二氟苯基)-1Η-吡唑 _4_基]吡咬[XXVli-i】 將1 -(2,6-二氟苯基）_3-(二甲基胺基）_2·(吡啶_4·基）丙 -2-烯-1-酮(0.86毫莫耳）、胼水合物（1 3毫莫耳)及三乙胺（1 3 毫莫耳)在5毫升乙醇中的混合物在微波爐中在12〇。〇照射 15分鐘。在真空下將溶劑蒸發，將殘留物溶解在二氣曱烷 (DCM)中並將懸浮液過濾。將固體在50〇c的真空爐中乾 燥。得到0.18克(76%產量）的4_[3_(2,6_二氟苯基)-111_吡唑_4_ 基]σ比咬。 174 201127289 logP (pH 2.7)： 1.54 MS (ESI): 258.1 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO)： δ = 13.59 (bs, 1H), 8.46 (m, 3H), 7.60(m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.18 (m, 2H) ppm ’ 經由方法(V15)生產式[XXVI]之化合物： 1-(2,6-二氟苯基)-3-(二曱基胺基)_2_(„比咬_4_基）丙_2_稀 -1-酮[XXVI-1] 將4-(2,6·二氟苯基)-2-吡啶-4-基乙酮（17.7毫莫耳）在2〇 毫升N，N-二曱基曱醯胺(DMF)中的懸浮液用n，N-二曱基曱 醯胺二曱基乙縮醛（60.3毫莫耳）處理並在迴流下加熱3小 時。冷卻至室溫後，在真空下將溶劑蒸發，將殘留物溶解 在醋酸乙酯中並將水層用EA萃取三次。將合併的萃取液經 由MgS〇4乾燥並在真空下蒸發。將殘留物經由矽膠層析(梯 度庚烷/EA 2:1至0:1)。得到3.1克（58%)的1-(2,6-二氟笨 基)_3_(二甲基胺基)_2十比啶-4-基）丙-2-烯-1-酮。 logP (pH 2.7): 0.60 MS (ESI): 289.2 ([M+H]+) 經由方法(V14)生產式[XXV】之化合物： 1-(2,6-二氟苯基)_2-(吡啶-4-基）乙酮[XXV-1】 將4-曱基吡啶(24.6毫莫耳）及2,6-二氟苯甲酸乙酯（27.1 毫莫耳）在58毫升無水四氫呋喃（THF)中的溶液冷卻至0〇c 並逐滴用24.6毫升雙三曱基矽烷基氨化鋰(LiHMDS，在己垸 中的1莫耳濃度溶液)處理。在5-10°C經3小時後，加入水並 將混合物用醋酸乙酯（醋酸乙酯）萃取。將有機層用飽和的氯 化鈉溶液(飽和的NaCl)清洗，經由硫酸鎂(MgS04)乾燥並在 175 201127289 真空下蒸發。將殘留物經由矽膠層析（梯度庚烷/EA 3:1至 1:1)。得到4.1克(54%產量）的4-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶-4-基 乙酮。 logP (pH 2.7): 0.62 MS (ESI): 234.1 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.53 (d, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 4.34 (s, 2H) ppm 經由方法(V19)生產式[XXVIII]之化合物： 4-[5-溴-3-(4-氟苯基)·1Η·吡唑-4-基]吡啶[XXVIII-1] 將4-[3-(4-氟苯基)-1Η·η比唑-4-基]吡啶(0.58毫莫耳)在2 毫升W-二曱基曱醯胺及Ν-溴代琥珀醯亞胺(0.58毫莫耳) 中的溶液在80°C加熱2小時。冷卻至室溫後，用水及醋酸乙 酯處理。將有機層用水清洗，經由MgS04乾燥並在真空下 過濾、蒸發。將殘留物懸浮在二異丙it中，過渡並在5〇。〇的 真空爐中乾燥。得到0.13克(64%產量）的4-[5-溴-3-(4-氟苯 基基]σ 比β定。 logP (pH 2.7): 0.92 MS (ESI): 318.0 ([M+H]+) ]H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 13.88 (bs, 1H), 8.60 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 4H) ppm 經由方法(V20)生產式[IX-b]之化合物： 4_[3-(4_氟苯基)_5_曱基-1H-"比嗤_4-基卜比咬 在氬氣壓下，將4-[5-溴-3-(4-氟苯基)小(4_曱氧基午 基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶及4-[3-溴-5-(4-氟笨基)小(4_曱氧基 午基)-1Η-σ比嗤-4-基]β比n定（兩種配向異構物之混合物，I:】， 176 201127289 y ^莫耳）在1G·5毫升二甲氧基乙烧及3毫升水的脫氣溶 液中力=二酸虱鈉(NaHC〇3，21毫莫耳则广二茂鐵雙 二入^ 環烧(1·36毫莫耳)在中的5G%溶液。 Π =加熱3小時’冷卻至室溫並用水及醋酸乙酿 Ι^ΓΊ 液用醋酸乙§旨萃取’並將有機利飽和的
NaCl水>谷“洗’經由MgS〇4乾燥並在真空下基發。 移除在吼唾上的N_取代基：將殘留物溶解在3毫升三 ^醋酸(TFA)中並在机_ 2小時。加人水及醋酸乙醋 後’將有機層用醋酸“萃取，用飽和的⑽水溶液清 洗，經由MgSCU乾燥並在真空下蒸發。 將殘留物在鄉上層析(梯度DCM/甲醇⑽卿咖 至10:1)。得到88毫克(43%產量）的4_[3_(4_氟苯基)_5_甲基 -1H-P比哇-4-基]σ比咬。 logP (pH 2.7): 0.60 MS (ESI): 254.1 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO)： δ = l3.〇3 (s, 1H), 8.52 (d，2H)，7.35 (m，2H)，7.16 (m，4H), 2.29 (s，3H) ppm 4-[3-(4-氟苯基)-5-環丙基他吼^_4_&w<[ix_b2] 在氬氣壓下，在4-[5-漠i(4_氟苯基氧基苄 基)-1H4吐-4_基]射及4-[3|5_(4_氟苯基Μ·(4_甲氧基 苄基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶（兩種配向異構物之混合物， 0.68毫莫耳）在Η).5毫升二曱氣基乙烧及3毫升水的脫氣溶 液中加入碳酸，鈉(NaHO)3 ’ λ1毫莫耳）、[u，_二茂鐵_雙 (二苯基膦)]:氯化把(11)二氣曱燒_毫莫耳)及環丙基石朋 177 201127289 酸（1·63毫莫耳）之溶液。將混合物在9〇°C加熱3小時並在65 °C加熱16小時，冷卻至室溫並用水及醋酸乙酯處理。將水 溶液用醋酸乙酯萃取，將有機層用飽和的NaCl清洗，經由 MgS〇4乾燥並在真空下蒸發。 移除在吡唑上的N-取代基：殘留物溶解在3毫升三氟 醋酸(TFA)中並在65。(：攪拌2小時。加入水及EA後，將有 機層用醋酸乙酯萃取，用飽和的NaCl水溶液清洗，經由 MgS〇4乾燥並在真空下蒸發。 將殘留物在矽膠上層析(梯度DCM/曱醇(MeOH) 20:1 至10:1)。得到75.8毫克(38%產量）的4-[3-(4-氟苯基)-5·環 丙基-1Η-°比β坐-4-基]π比咬。 logP (pH 2.7)： 0.920 MS (ESI): 280 ([M+H]+) 經由方法(V22)生產式[XXXII】之化合物： 5-(4-氣苯基）-2-甲基-2,4- 一氮-3H- 〇比唾_3l-嗣 [XXXII-1] 在8.00克3-(4-氟苯基)-3-酮基丙酸曱酯（40.8莫耳）於45 毫升醋酸乙酯的溶液中，緩慢加入2.43克(53.0毫莫耳）的曱 基胼。然後將反應混合物在迴流下加熱至起始物質完全反 應。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙醚及水處理。在幫 浦將形成的沈澱物過濾，用石油醚/乙醚混合物(60毫升，1:1) 清洗並乾燥。得到5.33克(68%)的5-(4-氟苯基)-2-甲基_2,4_ 二氫酮。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.69-7.63 (m, 2 H); 7.12 (t, 2 H); 3.59 (s, 2 H), 3.41 (s, 3H) ppm 178 201127289 經由方法(V23)生產式[XXXIII】之化合物： 5_(二氟甲氧基）-3-(4-氟苯基）-1-甲基-1H- p比嗅 [XXXIII-1] 在4.40克(22.9毫莫耳）的5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,4-二氫 -3H-吡唑-3-酮於無水乙腈（1〇〇毫升）的溶液中加入3.16克 (22.9毫莫耳）的k2C03及4.19克(27.5毫莫耳）的氯二氟醋酸 納並將混合物在N2氣壓及迴流下加熱5小時。將反應混合物 冷卻後，加入NH4C1溶液(85毫升）並將有機層用醋酸乙酯 (3x50毫升）萃取。將合併的有機萃取液用NaCl溶液清洗’乾 燥並在真空下蒸發。將粗產物在矽膠上經由層析法純化(洗 提液石油醚/醋酸乙酯8/2)。得到1.26克(23%)的5-(二氟-曱 氧基)-3-(4-氟苯基)-1-曱基-1H-。比唑。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 7.74-7.68 (m, 2 H); 7.08 (t, 2 H); 6.56 (t, 2JHF = 72.2 Hz, 1 H, CHF2); 6.14 (s, 1H); 3.78 (s, 3 H) ppm 經由方法(V24)生產式[Vl-b]之化合物： 4-漠-5-(二氟曱氧基)-3-(4-氟苯基）-1-曱基-1H-11比嗤 [VI-b-1] 將0.914克（5.72毫莫耳）的溴逐滴添加至1.16克（7.28毫 莫耳）的5-(二氟-曱氧基)-3-(4-氟苯基)-1-曱基-lH-α比唾在二 氣曱烷（14毫升）的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌26小 時。然後將反應混合物用Na2S2〇3溶液（3χ20毫升）及用 NaHC03溶液(3x30毫升）清洗。將有機層乾燥並在真空下蒸 發。得到1.34克（80%)的4-溴-5-(二氟甲氧基）-3-(4-氟苯 基)-1-曱基-1H-吡唑。 179 201127289 logP (pH 2.7): 3.52 MS (ESI): 321.1 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.86-7.81 (m, 2H), 7.50- 7.15 (m，3H)，3.80 (s, 3H) ppm 類似於上述的實例，也可以得到下面的式[Vl-b]化合 物： 4-漠-5-(二氣曱氧基)-3-(4-氣苯基)-1-異丙基-1H-B比吐 [VI-b-2] logP (pH 2.7): 4.61 MS (ESI): 351.0 ([M+H]+) !H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.87-7.82 (m, 2H), 7.52-7.16 (m, 3H), 4.64-4.57 (m, 1H), 1.42 (d, 6H) ppm 4-溴-5-(二氟曱氧基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1H-吡唑 [VI-b-3] logP (pH 2.7): 4.91 MS (ESI): 365.0 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.87-7.83 (m, 2H), 7.51- 7.16 (m, 3H), 3.90 (d, 2H), 2.22-2.15 (m, 6H) ppm 4-溴-5-(二氟曱氧基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基 -1H·吡唑[VI-b-4] logP (pH 2.7): 3.15 MS (ESI): 353.0 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.50-7.13 (m, 3H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H) 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) ppm 180 201127289 經由方法(V25)生產式[Vl-c]之化合物： 2-[4-溴_5-(二氟甲氧基)-1-曱基-1H-吡唑-3·基]-5-氟酚 [VI-c-1] 將5.8毫升BBr3 (在二氯甲烷中的1M溶液，5.8毫莫耳) 在0°C逐滴添加至3.〇克（8·6毫莫耳）的4-溴-5-(二氟甲氧 基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-曱基-1Η-吡唑在二氣甲烷(68 毫升）的溶液中。使反應混合物緩慢温熱至室溫並攪拌23小 時。然後加入150毫升乙醚並將所得的混合物分配在飽和的 NaHC〇3溶液（1〇〇毫升）及醋酸乙酯（2〇〇毫升）之間。經由加 入100毫升水將所得的沈澱物溶解並將液層分離。將水層用 醋酸乙酯（3x 200毫升）萃取。將合併的有機萃取液用水及飽 和的NaC1溶液清洗並乾燥。在真空下將溶劑移除後，將所 得的粗產物在矽膠上經由層析法純化（洗提液石油醚/醋酸 乙酯95/5)。得到1.6克(55%)的2-[4-溴-5-(二氟甲氧基卜卜 甲基-1H-吡唑_3_基]-5-氟酚。 logP (pH 2.7): 3.48 MS (ESI): 336.9 ([M+H]+) 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO)： δ = 7.49-7.13 (m, 2H) 6.74-6.68 (m, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm 經由方法VI4生產式[xxxvil]之起始物質： 1-(4-氟苯基）-2-[2-(甲基硫烷基）嘧啶基]乙_ [XXXVII-1] 將4-甲基-2-(曱基硫烷基）嘧啶（1當量，41毫莫耳）及4_ 氟苯曱酸乙酯（1.1當量，45毫莫耳)在50毫升無水四氫呋喃 (THF)諸的；；谷液冷卻至〇°c並逐滴用雙三甲基石夕烧基氨化链 181 201127289 (2當量，82毫莫耳，UHMDS在正己烷中的丨莫耳濃度溶液) 處理。在5-10 C經3小時後，加入水並將混合物用醋酸乙酯 萃取（醋酸乙醋）。將有機層用飽和的氣化鈉溶液⑼冗^清 洗，經由硫酸鎂(MgS〇4)乾燥並在真空下蒸發。將殘留物經 由結晶法從100毫升環己烧純化並在真空下乾燥。得到8 9 克(83%產量）的1-(4-氟-苯基)_2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶_4_基] 乙酮。 經由方法V15生產式[XXXVIII]之起始物質： 3_(二甲基胺基)-1-(4-氟苯基)-2-[2-(甲基硫烷基）嘧啶 -4-基】丙-2-烯-1-酮[χχχνΐΙΙ-1] 將1 -(4-氟本基)-2-[2-(曱基硫烧基）嘴°定-4-基]乙嗣（1當 量’ 30毫莫耳)在4〇毫升ν,Ν-二曱基曱醯胺二甲基乙縮醛中 的溶液在75-80。(：加熱1小時。冷卻至室溫後，將溶劑在真 空下移除並將殘留物在矽膠上經由層析法純化（梯度庚烷/ 酷酸乙酯1:1至2:8)。得到9.3克(97%)的（2Ζ)-3-(二曱基胺 基)-1-(4-氟苯基)-2-[2-(曱基硫烷基）嘧啶-4-基]丙-2-烯-1- 酮。 經由方法V16生產式[XXXIX】之起始物質： 4-[3-(4-氟苯基)·1Η·吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基）嘧啶 [XXXIX-1] 將3-(二曱基胺基)_1_(4·氟苯基)-2-[2-(曱基硫烧基）嘴 °定-4-基]丙-2-烯-1-酮（1當量，29毫莫耳）、肼水合物（1.5當 量’ 44毫莫耳)及三乙胺(1.5當量，44毫莫耳)在186毫升乙醇 中的混合物在迴流下加熱3小時。在真空下將溶劑蒸發，加 入水並將 >見合物用醋酸乙g旨萃取。將有機層分離，乾燥 201127289 (MgS〇4)並在真空下蒸發。得到7.9克(94%產量）的4_[3 氟苯基)-1Η-α比唾-4-基]-2-(曱基硫炫基)《密。定。 logP (pH 2.7): 2.28 MS (ESI): 287.0 ([M+H]+) 1H)，8.44 12 (d，1H)， 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO)： δ = 13.48 (bs (d，1H)，8.38 (bs，1H)，7.56 (m，2H), 7.27 (t，2H)，7 2.21 (s, 3H) ppm 經由方法V13生產式[XL]之起始物質： 基疏院 4-[3-(4-說苯基)-1-異丙基比唾-4-基卜y
基)嘧啶丨XL-1J 將〇32(：03(2.5當量，73.3毫莫耳）及2-碘化內卜15卷 量，44毫莫耳）添加至4-[3-(4-氟苯基)_1H-咄唑、4二.5當 基硫烷基)嘧啶（1當量，29.3莫耳)在75毫升ΛΓ,Λ^-田 —'甲基曱酿 胺的溶液中並將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後，「 合物用水處理並用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥，_將％ 在矽膠上經由層析法純化（梯度二氣曱烷/醋酸洛發亚 ^ ° 2〇：1 Ε 5:1)。得到6_5克(64%)的4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基_1Η 王 -4-基]-2-(曱基硫烷基)-嘧啶。 土 比0圭 logP (pH 2.7): 3.62 MS (ESI): 329.0 ([M+H]+) iH-NMR (400 MHz, CDC13》δ = 8.28 (d，1H) 8 1H), 7.52 (m, 2H), 7.11 (t, 2H), 6.73 (d, 1H) 4 ^Ί\ (S，
々 (m 1H 2.50(s, 3H), 1.60 (d, 6H) ppm h 經由方法V27生產式[XLI】之起始物質： 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基_ih-吡唑-4-基卜 183 201127289 基)嘧啶[XLI-l】 將4-[3-(4-氟本基)-1-異丙基-iH-n比<7坐_4-基]-2-(曱基碎 烷基)嘧啶(1當量，19.7毫莫耳)及間-氣過苯曱酸(2當量，4〇 耄莫耳，70%)於520¾升一乳曱烧中的溶液在室溫授拌過 夜。然後’將反應混合物用水及亞硫酸鈉（2.1當量，41.5毫 莫耳)處理並將液層分離。將有機層用2M K2C03溶液清洗2 次’乾燥並在真空下蒸發。得到6.3克(84%)的4-[3-(4-氟苯 基)-1-異丙基-1H-0比哇-4-基]-2-(曱基續醯基户密tr定。 logP (pH 2.7): 2.90 MS (ESI): 375.1 ([M+H]+) ]H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.87 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 0.92 (d, 6H) ppm 經由方法V28生產式[I-f】之化合物： N-苄基-4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基】嘧啶 -2-胺[I-f-1】 將4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基磺 醯基)嘧啶(1當量，9.15毫莫耳)在43毫升苄基胺中的混合物 在室溫攪拌48小時。然後，在真空下將苄基胺移除並將粗 產物在矽膠上經由層析法純化（梯度二氯曱烷/醋酸乙酯 20:1 至5:1)。得到 1.77克(47%)的N-苄基-4_[3-(4-氟-苯基)-1_ 異丙基基]定-2-胺。 logP (pH 2.7): 3.31 MS (ESI): 385.1 ([M+H]+) 經由方法V29生產式[IH-a】之起始物質： 184 201127289 4-[3-(4-氟苯基）·1_異丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 [III-a-1] 將N-苄基-4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]。密 啶-2-胺（1當量，5.21毫莫耳)在硫酸（100當量，521毫莫耳） 中的溶液在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物先用冰處 理’然後用水處理並用30% NaOH小心中和至pH=9。將水 層用二氣曱烷萃取數次。將合併的有機萃取液乾燥並在真 空下蒸發。得到1·1克(67%)的4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-iH_ 吡唑-4-基]嘧啶-2-胺。 logP (pH 2.7)： 1.54 MS (ESI): 298.2 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.23 (t, 2H), 6.47 (s, 1H)6.76 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.48 (d, 6H) ppm 經由方法V4生產式p-g]之化合物： n-{4-[3_(4_氟苯基)小異丙基_111〇比峻_4_基】嘴咬2基} 丙酿胺[I-g-1] 將丙醯氣(2當量’0·67毫莫耳）添加至4-[3-(4-氟苯基 $丙，-曰mn4_基]喷唆_2_胺(4當量，i 34毫莫耳)及三乙 月^(4田里，1.34毫莫耳)在6毫升四氫呋喃的溶液中。將反應 :σ物在室溫攪拌過夜。然後，在真空下將揮發成份移除 亚將粗產物用6毫升在甲醇中的Ν η 3 (7莫耳濃度德理。將混 合物^室溫攪拌2小時後蒸發。將粗產物用水處理並用二氣 I4十取I人。將有機萃取液乾燥並在真空下蒸發。將粗 勿在石夕膠上經由層析法純化(洗提液庚烧/醋酸乙画旨）。得 185 201127289 到70毫克（59%)的N-{4-[3-(4-氟苯基)小異丙基"ΊΗ-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}丙醯胺。 logP (pH 2.7): 2.35 MS (ESI): 354.2 ([M+H]+) h-NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ = 10.27 (bs，1H), 8.46 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.23 (t, 2H), 6.94 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 2.40 (q, 2H), 1.50 (d, 6H), 0.98 (t, 3H) ppm 經由方法V14生產式[XLIII]之起始物質： 2-(2_氯鳴咬-4-基)-1-(4-氣1苯基）乙酮[乂1^111-1] 將2-氣-4-曱基嘧啶（1當量，15.5毫莫耳）及4-氟苯曱酸 乙酯（1.1當量，17.1毫莫耳)在17毫升無水四氫呋喃(THF)中 的溶液冷卻至(TC並逐滴用雙三曱基矽烷基氨化鋰（2當 量，31毫莫耳，LiHMDS在正己烷中的1莫耳濃度溶液）處 理。在5-1〇。(：經3小時後，加入水並將混合物用二氣甲烷萃 取。將有機層用飽和的氯化鈉溶液(NaCl)清洗，經由硫酸鎂 (MgS04)乾燥並在真空下蒸發。得到3.8克(83%產量）的2_(2-氯嘧啶-4-基)-1-(4-氟苯基)-乙酮（酮及烯醇形式之4/9混合 物）。 logP (pH 2.7): 2.27 MS (ESI): 251.0 ([M+H]+) b-NMR (400 MHz，d6-DMS0): δ = 13.58 (s，1H，烯醇)， 8.75 (d，1H)，8.57 (bs，1H，烯醇)，8.11 (m，2H)，7.92 (m，2H， 烯醇)，7.60 (d，1H)，7.41 (m，2H), 7.34 (m，3H，烯醇)，6.51 (bs，1H，烯醇)，4.70 (s，2H) ppm 經由方法V28生產式[XLIV]之起始物質： 186 201127289 N-苄基-4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶 -2-胺[XLFSM] 將2-(2-氣嘧啶_4_基)-1-(4-氟苯基）乙酮（1當量，16毫莫 耳)在27毫升異丙基胺中的混合物在微波爐(CEM Explorer) 中在11(TC加熱10分鐘。然後，在真空下將胺移除並將粗產 物用二氣曱烷(25毫升)及1MHC1 (7毫升)處理。將溶液在室 溫攪拌過夜並用1M NaOH中和化。將液層分離並將水層用 二氣曱烷萃取兩次。將合併的有機萃取液乾燥(MgS04)並在 真空下蒸發。得到4.0克(77%)的1-(4-氟苯基)_2-[2-(異丙基 胺基)嘧。定-4-基]乙酮。 logP (pH 2.7)： 2.05 MS (ESI)： 274.2 ([M+H]+) 經由方法V15生產式[XLV]之起始物質： 3- (二曱基胺基)-1-(4-氟苯基)-2-[2·(異丙基胺基）嘴咬 -4-基】丙-2-稀-1-嗣[XLV-1] 將1-(4-氟本基)-2-[2-(異丙基胺基）σ密。定_4_基]乙酮（1當 量，14.6毫莫耳)在6.5毫升Ν，Ν-二甲基曱醯胺及6 5毫升Ν,Ν_ 二曱基曱醯胺二曱基乙縮醛混合物中的溶液在1〇(rc加熱 2.5小時。冷卻至室溫後，在真空下將溶劑移除。得到5 4克 (65%)的3-(二曱基胺基)-1-(4-氟苯基)_2-[2-(異丙基胺基）嘧 基]丙嗣。 logP (pH 2.7): 1.45 MS (ESI): 329.2 ([M+H]+) 經由方法V16生產式[XLVI]之起始物質： 4- [3-(4-氟苯基)-m-批唾-4-基異丙基嘧啶_2_胺 187 201127289 [XLVM] 將3-(二曱基胺基)-1 -(4_氟苯基)·2_[2_(異丙基胺基 咬_4_基]丙-2-烯-1-酮(1當量，16.4毫莫耳）' 駢水合 冬 量，18毫莫耳)在毫升乙醇中的混合物在室溫 了 時。在真空下將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠上經由^析法 純化(梯度庚烧/醋酸乙醋1:0至6:4)。得到3.5克(65%產9量的 4-[3-(4-氟苯基)_lH_吡唑-4-基]-N-異丙基嘧啶_2_胺。里、 logP (pH 2.7)： 1.37 MS (ESI): 298.2 ([M+H]+) 丨_尺(400 MHz，d6-DMSO): δ = 13 28 伽 1H) 8 i2 (d，1H)，7.59(bs，2H)，7.28 (bs，2H)，6.77 (d，1H)’，6 (bs 1H)，3.81 (bs，1H), 1.09 (bs，6H) ppm, ，’. S’ 經由方法V13生產式[I-h]之化合物： 4-[3-(4_氟苯基)·1·異TUtb唾I基】·N•異丙 啶-2-胺[I-h-1] 將CS2C03(1·!當量，0.9毫莫耳）及2_碟化丙院（15當 量，1.23毫莫耳）添加至4-[3-⑷氟苯基)仙“比唾冬基叫 異丙基嘧啶-2-胺（1當量，0.82毫莫耳)在8毫升^二曱基曱 酿胺的溶液中並將反應混合物在室溫攪拌過夜後在8〇〇^加 熱4小時。然後，將溶劑移除，並將粗產物用水處理並用二 氯曱烧萃取二次。將有機層乾燥’蒸發並在石夕膠上經由層 析法純化(梯度庚烷/醋酸乙酯1: 〇至1:1)。得到丨2 4毫克(4 〇 %) 的4-[3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1Η-吡唑-4-基]_Ν_異丙基。密啶 -2-胺。 logP (pH 2.7): L81 188 201127289 MS (ESI): 312.2 ([M+H]+) ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ - 8.01 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.94 (bs, 2H), 3.89 (d, 2H), 2.23 (m, 1H), 0.91 (d, 6H) ppm 在下面表I-III中所指的式[I-a]及[I-b】化合物也可以經 由上述的方法獲得。 189 201127289
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O Pi m K ffi κ w κ κ a a X X a n Pi ffi ffi X X κ ffi κ a κ κ ffi 1 Pi a ffi ffi a ffi X a k X X a K K o 5 % 2-曱基丙基 2-甲基丙基 丁-2-基 X 2-曱基丙基 2,2-二曱基丙基 3-曱基丁-2-稀-1-基 環丁基 四氮-2H-n比啥-2-基 丙-2-基 2,2-二甲基丙基 2,2,2-三氟乙基 2-曱基丙基 丙-2-基 環丁基 環戊基 環戊基 X ffi X ffi K X X ffi w 4-氟苯基 2,6-二氟笨基 2,6-二氟苯基 4-氟苯基 3-氣苯基 2,6-二氟苯基 2,6-二氟苯基 2,6-二氟苯基 4-氟苯基 2,6-二氟笨基 2,6_二氟苯基 2,6-二氟苯基 2,6-二氟苯基 2,6-二氟苯基 2,6-二氟苯基 2,6-二氟笨基 2,6-二氟笨基 | 4-氟苯基 >< X u X ο Ο X u W 〇 〇 u u u Ο u Ο K Ο X U u u (Ν m <n V〇 卜 oo ο »—4 (Ν m 寸 卜 oo 201127289 -NHCH=CH- k X a X -NHCH=CH- X K w X a κ w w ffi X I 丙醯基胺基 ffi (2-甲基丙醯基)-胺 基 (曱氧基乙醯基)-胺 基 X a X m κ ο κ X U 嗎福喷-4 -基 K X 胺基 (甲氧基乙醯基)-胺 基 1 (2,2-二曱基-丙醯 基)胺基 1 四氫-2H-°比喃-2-基 四氫-2H-n比喃-2-基 四鼠-2H·11比喊-2-基 1 3-甲基丁-2-稀-1-基 1 四氫-2H-·1比味-2-基 2-曱基丙基 3-曱基丁-2-稀-1-基 四鼠0夫喃_2-基曱基 四氮0夫喃-2-基曱基 四氫α南-2-基 四氫-211-°比°南-2-基 3-甲基丁-2-婦-1-基 四氮-2H-°tb嗓-2-基 四氫-2Η-σΛσ南-2-基 四氫-2Η-α比喃-2-基 3-曱基丁-2-稀-1 -基 四氮-2Η-ϋ比α南-2-基 四氫-2H-°比喃-2-基 四氫-211-°比α南-2-基 丁-2-基 四鼠喃-2-基 丙-2-基 四比喃-2-基 X X κ X X X ~pi 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 2,6-二氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 2,6-二氟苯基 2,6-二氟苯基 3-氯苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 3-氣苯基 2,2-二氟-1,3-苯並 二氧戊環-4-基 3-氣苯基 4-氟苯基 3-(三氟曱基)-苯基 4-氟-2-曱基-苯基 2,6-二氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 ffi u ffi Ο U ffi U ffi U X u u u U 〇 Z 〇 U U U U U U X U E U U as (N (N cn (N yr) (N CN 00 (N On <N CN CO m cn ΓΛ 00 cn as m 〇 161 c ffi (1Z，3Z)-丁-1，3-二烯 乂 -1，4-二基 i -(丙-2-快-1-基)N-CH=CH- -(丙-2-快-1-基)N-CH=CH- -NHCH=CH- (1Z，3Z)-丁-1，3-二烯 -1，4-二基 X K π Pi a ffi κ X κ X ffi X X I Pi K ffi 胺基 (2,2-二曱基-丙醯 基)胺基 W X κ 嗎福咁-4-基 曱基胺基曱醯基 w a X X ffi 1H-吡唑-1-基 乙基胺基 ΐ 四氮喊-2-基 i四鼠-2H-0tt喊-2·基 丙-2-基 四氫-2Η-^鳴-2-基 丙-2-基 丙-2-基 四氮味-2-基 四比咕-2-基 四鼠-2H-^喃-2-基 四風-2H-11比嗔-2-基 四鼠-2H-D比喃_2-基 丙-2-基 四鼠-2H-p比嗔-2-基 四鼠-2H-att喃-2-基 四鼠-2Η-σ比喃-2·基 四鼠-2Η-Π比喊-2-基 第三丁基 四氣-2H-U比喃-2-基 四氮-2Η-σ比味-2-基 四鼠-2H-0tb喝-2-基 四鼠-2H-Dtb喊-2-基 四·®α·2Η-σώ 喊 _2·基 -k κ κ K X X X X X X X X Pi 3-(三氟甲基)-苯基 4-曱氧基苯基 ‘氟苯基 4-甲氧基奈-1-基 4-氟苯基 4-氟苯基 3-(三氟曱基)-苯基 4-氟苯基 3-(三氟曱基)-苯基 3-氣-4-氟苯基 4-氟笨基 4-氟笨基 4-氟苯基 4-氟-3-甲基-苯基 2,4-二氟苯基 4-第三丁基苯基 4-氟苯基 4-苯氧基苯基 3-氰基苯基 3-氰基-4-氟苯基 4-曱氧基苯基 4-氟苯基 >< υ ffi u ffi U ffi U X 〇 Ο ffi U ffi U X U U U υ υ Ο I CH X U X 〇 CH υ 5 jn Ο; (N m 寸 in 00 Os in (N ΓΟ 201127289
ο 0i a -NHCH=CH- -NHCH=CH- κ K ffi -N(COCH3)-CH=CH- K ffi w X κ X X X X X X -NHCH=CI- ffi —< ο 3： Pi a κ 胺基 κ (2,2-二曱基-丙醯 基)胺基 ch3 甲基硫烷基 1H-吡唑-1-基 m u 乙基胺基 (2,2-二曱基-丙醯 基)胺基 曱基胺基曱醯基 (2-甲基丙醯基)-胺 基 丙醯基胺基 三 % 四氮-2Η_σ比喃-2-基 四氮-2Η-σ&α南-2-基 四氫-2Η-α比喃-2-基 四氮-2Η-σ比喃-2-基 四氫-2Η-Π比喃-2-基 四鼠-2H-nlt喃-2-基 四氮-2H-Dtt喃-2-基 四鼠-2H-n比喃-2-基 丙-2-基 四氫-2H-n比喃-2-基 四氮-2Η-π比喃-2-基 四氫-2Η-η比喊-2-基 四鼠比喊-2-基 四鼠-2H-atbσ南-2-基 四鼠-2Η-σ比喊-2-基 5-(三氟曱基)吡啶-2-基 四 ίΙ-2Η-σΙί)喃-2-基 四氮-2Η-σώσ南-2-基 四氫-2Η-σ比喃-2-基 四氫-2H-a比喃-2-基 丙-2-基 丙-2-基 'k X ffi X X ~Pi 4-氟-2-曱氧基-苯 基 4-甲氧基苯基 4-氟苯基 3-苯氧基苯基 4-(甲基磺醯基)-苯 基 4-曱氧基笨基 4-氣苯基 4-(三氟曱氧基)-苯 基 4-氟苯基 4-曱氧基苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 2,3-二氯苯基 4-甲氧基苯基 4-曱氧基苯基 4-氟苯基 4-曱氧基苯基 4-氟苯基 3-(三氟甲基)-苯基 3-氯苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 X 〇 U X U U u U U X U U Ο K U u U X U U U \〇 VO 00 VO ο r—H (N cn 〇〇 as g 00 (N 〇〇 m 00 wo CO C61 201127289 .Ux χ κ ^1 ffi 硪鸽(砩癱-硇vefi) 绪-(^饍肊硪®-^ 10¾ 4-3-肊
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L9Z 69ε οζ,ε uro τυι 。额«额：3^^^(额窗额:d^^ί^^^·^:8Ι^{κί^^^:17ίφ^:^^^^^ιιί-ϋ^^^^ί-ϋΞ 803 201127289 鳍碱 Ή1ΑΙΜ W 荽4nqHq-Il^【〒I】^(N^ 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR 5 S 弋& 1—1 v〇 Λ r> 扣 〇〇 ο <N S s a ζ：〇 od ^ II， 写3 ON Q ^ ij CO N X 寸 ^ a §^r 寸（N |k si 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.03 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.91 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.36 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 0.79 (d, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 9.12 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 2.32 (m, 1H), 0.99 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.43 (s, 1 Η), 8.42 (d, 2Η), 7.58 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.02 (s, 2H), 0.96 (s, 9H) ppm ir-i r- ^ 卜0's r-H od寸 (N — 以 π uS 11 ^ c〇 Q勹 lo !>· π〆P ◦ 穿泛〆 _ Ϊ 二 ώ gffi —fT*J Κ η 〇〇 csj <N S 3 g CM w 寸〇 od ^ 丨丨' ^ X 0^ 专3 ε 古弋δ /-s K <N (N 〇 w w 〇 00 奇 m r-» ί \二 g ffi ώ a ε »—H 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ - 8.45 (dd, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.20 (dd, 2H), 7.10 (t, 2H), 5.44 (dd, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H) ppm 0^ μ ^ 1 04 ^ 〇6 ^ °°寸· II ^ CO W ^ <N Q —： !〇 ^ νΧ ^ ε 寸<Ν it IS $ S κ -- 1—Η ί|! O^： (N ON -〇 Χφ ^ CO 9 X 06 ^ 11 ^ ^ K 〇°i Q —： i〇 f>- N K κ <N S ε 菱巨 名稱 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-111-0比°坐-4-基]0比咬 4-[5-(2,6-二氟苯基)-1-(2曱基丙 基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 4-[l-( 丁-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-lH-σ比。坐-4-基]°比。定 4-[3-(3-氣苯基)-1-異丁基-1H-吼唑 -4-基]嘧啶 4-[5-(2,6-二氟苯基)-1-(2,2-二曱基丙 基)-1Η-吡唑-4-基]°比啶 4-[3-(2,6-二氟苯基)-1-(3-曱基丁-2-稀-1-基)-1Η-口比《坐-4-基]·>比口定 4-[l-環丁基-3-(2,6-二氟苯基)-识-吼 0坐-4-基]0比。定 4-[3-(4-氣苯基)-1-(四鼠-21^-°比鳴-2-基)-1Η-η比唑-4-基]吼啶 4-[5-(2,6-二氣本基)-1 -(丙-2-基)-1Η-°比。生-4-基]°比。定 4-[3-(2,6-二氟苯基)-1-(2,2-二曱基丙 基)-1 H-吡唑-4-基]。比啶 1—Η (N VO 卜 〇〇 Os 〇 603 201127289
異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 NMR 卜m 卜卜 (> 〇 *> rt τ-Η < λ r\ CN ^ od ^ .CN S' φ °iS w nS <N w ' tc CO 1 . 丨丨' 笔3 ^ cn Q勹 ffi ^ S g O w O On 寸ΓΛ |gl X 1-H w v〇 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.59 (s, 1H), 8.42 (d5 2H), 7.60 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.94 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.83 (m,.2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.42 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 10.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.85 (dd, 1H), 5.49 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.35 (q, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.03 (t, 3H) ppm ——— 〇〇 ν〇 Λ 二 ffi — 1—( ^ 1 〇 v〇 ^ ^ ffi CO 丨丨 ——cf ^ B w ^ O Z ^ U CN 〇 s 寸 d> I viSScsi V (N ΙΟ K 9勹K i—^ 〇〇 V,^ t—^ 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.39 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.42 (d, 2Η), 8,23 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 3,85 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (d, 3H), 0.59 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7.91 (s, 1Η), 7.87 (d, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.79 (s, 2H, br), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H) ppm 名稱 4-[3-(2,6-二氟苯基)小(2曱基丙 基)-1Η-吡唑-4-基]"比啶 4-[l-環丁基-5-(2,6-二氟苯基)-lH-吡 嗤-4-基]»比咬 X Ί M3 (N^ £ ^ An 二 t 4 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(四氫-2Η-»比喃 -2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙 醯胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-(四氫-2H-°比喃-2-基〇-m-〇比》坐-4-基]-m』比&並 [2,3-b]吡啶 4-[5-(2,2-二氟-1，3-苯並二氧戊環-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1Η-吡唑 -4-基]0比咬 4^-(丁 _2-基)-5-(2,6-二氟苯基)-lH-吡唑-4-基]吡啶 4-[3-(4-氟苯基)-1-(四氫-2H-〇比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-胺 m v〇 Ο CO m 00 m Os CO 013 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 80:20 1 1 40:60 NMR 丨 i 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9.90 (s，1H)，8.22 (s, 1H)，8.19 (d， 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 1.50 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.44 (dd, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.20 (dd, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.43 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H) ppm 运S °°^ — od ^ ΗτΗ 00 °〇 ε 11 e a 00 »V · ^ cr ^ ^ HM ⑶旦 Z „ ffi 1 (N K ffi ^ i—H 1—^ 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7.80 (m, 2H), 7.50 (dd, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.10 (s, 2H, br), 4.53 (m, 1H), 1.20 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.18 (d，1H)，8.05 (d，1H,異構 物)，7.96 (s, 1H,異構物),7.93 (s, 1H)，7.43 (m，3H), 7.38 (dd, 2H，異 構物),7.19 (t，2H,異構物),7.01 (t，2H)，6.89 (d，1H)，6.64 (d，1H,異 構物)，6.48 (d, 1H，異構物)，6.29 (d, 1H)，5.08 (d，1H), 5.04 (d, 1H，異 構物),4.60 (m, 1H)，4.48 (m, 1H，異構物)，2.63 (t, 1H)，2.60 (t, 1H， 異構物)，1.56 (d, 6H)，1.42 (d，6H,異構物）ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.74 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45-7.40 (dd, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.25-7.20 (t, 2H), 4.57 (m, 1H), 2.79 (d, 3H), 1.51 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.37 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.02 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 3H) PPm_ 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.37 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H), 4.90 (dd，1H,異構物)，3.90-3.80 (m，1H)，3.40-3.30 (m，1H)， 2.50-2.40 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 3H) ppm 名稱 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-lH-吡唑-4-基]。比啶-2-基}-2-曱氧基乙 醯胺 4-[3-(4-曱氧基苯基)-1-(四氫-2H』比 喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吼啶 4-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吼 哇-4-基]。奎°林 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡 唑-4-基;1°比啶-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1 H-吡 唑-4-基]-1-(丙-2-炔-1-基)-1Η-吡咯 並P，3-b]吡啶 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡 唑-4-基]-N-甲基吡啶-2-醯胺 4-[5-(4-氣苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 4-[5-(2,3-二氣苯基)-1-(四氫-2H-° 比 喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]。比啶 〇 5 5 ro 〇 1- 201127289 異構物比例m 1 1 1 1 1 70:30 85:15 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.29 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.40-7.35 (dd, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.30-2.00 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.19 (t, 2H), 6.80 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.50 (d, 6H), 1.06 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.55 (s, 1H, br), 8.10 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.09 (t, 2H), 6.87 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.38 (q, 2H), 1.51 (d, 6H), 1.10 (t, 2H)ppm 亡—ε 飞—s N CO-sS J HH Pi — „ ,6旦 ti 〇芩 —oo寸 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.59 (s, 1H, br), 8.12 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.09 (t, 2H), 6.86 (dd, 1H), 3.96 (d, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.14 (d, 6H), 0.93 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ = 8.45 (d，2H), 8.37 (d，2H,異構 物)，8.20 (s, 1H)，8.08 (s, 1H，異構物),7.48-7.38 (m, 2H)，7.25-7.20 (m,4H)，7.08(d，2H，異構物)，4.33 (t，2H)，4.06 (t,2H，異構物)，3.77 (t，2H)，3.65 (t，2H,異構物)，3.27 (s，3H), 3.11 (s，3H,異構物）ppm 1H-NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ = 8.45 (d，2H)，8.36 (d，2H，異構 物)，8.28 (s，1H)，8_07 (s，1H，異構物)，7.48-7.38 (m，2H)，7.25-7.20 (m, 4H)，7.07 (d，2H,異構物)，4.75 (m，1H)，4.38 (m，1H,異構物)， 2.15-2.10 (m, 2H), 2.05-2.00 (m，2H), 2.00-1.90 (m，2H，異構物)，1.80 (m，2H), 1.70-1.65 (m，2H)，1.55 (m，2H，異構物）ppm 名稱 ! l-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(四氫-2&。比喃 -2-基)-1Η-口比0坐-4-基]-ΙΗ-口比0各並 [2,3-b]°比啶-l-基}乙酮 N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-曱基丙醯 胺 t—H 1 5绪 蚪奴 1 1 巴t N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]"比啶-2-基}環丙醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2甲基丙 基)-1Η-°比"圭-4-基]'比咬-2-基}-2-甲 基丙醯胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙 基)-1Η-吡唑-4-基]吼啶 4-[l-環戊基-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑 -4-基]n比咬 〇〇 00 〇〇 00 00 -3 201127289 異構物比例[1] 80:20 1 80:20 1 91:9 i 1_ — I 91:9 75:25 78:22 NMR 1 Ο 。；弊荟 ^ ^ λ ®ί|\ ^ ^ i S 1 〇〇 6 w - a. 〜S寸邊 si ^ 11蓉二贫3 &邮二巨s 00 . ^ ^ Q 二弊 H ffi ΝΛ 〇 Csj sB W 00 <N ^ S —Γ r, l-H Ό 〇 ffi ^ 〇 —卜〆O s ^r ^ sS ^ ^ ^ ^ ^ | 2 K ^ ffi ® ¥Ih i T3 〇d ^ ^；C? -a a V_/ 's^ od 〆A m ^ 一 f-*-C/T /^N 一 K 〇〇 g 11 〇 c〇 ^- /-A o ^ m C" S 5 〇 xT VO ^ ^ OO N ^ ffi卜' § 二 S^ s 妾泛& 奪爲 维旦 邮$ ^ UO X ^ Ό — 、•^ Λ 〇〇 S _ | Ch' ^r{ ^ S ^碁 xT ^ ^ =璁畹 II κ ^ «Ο (N Ί3 .. r, 、《^ § 二一 Ν Π ^ a „ 〇〇 S旦2 窆ώ璁 ，已畹 邀- .S & 3龚难 〇〇 ^ hj；' r〇 (N 亘3$ v〇 二— 2弋贫 II ί^ ^ 心Ο 3 S ^ϊ ^ ο - 9 Γ! 5 β ό璁 8 ® ^ 1 ^ ^ 1 ^ 1 _Γ /^*ν S 5S 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.50 (d，2Η)，8.40 (d，2Η，異構 物)，8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H，異構物),7.48-7.38 (m, 2H)，7.25-7.20 (m，4H)，7.11 (d，2H，異構物),5.25 (q，2H), 4.89 (q, 2H，異構物）ppm 鹚宕& 琳Ί ffi ^ ^ °! S邮 〇〇 $ H! CO ^ r—( 气旦6 K ^ gj °!吖w 00 S C/T N ^ XT °〇 ι〇 5 ffi ^ Q ^ ^ κί； r\ ^ r\ 主2 ® 〇 3h 0 — 1—1 S ^ ^ s ^ Z 00 * 1 Si 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS〇): δ = 8.48 (d，2H)，8.39 (d，2H，異構 物)，8.21 (s, 1H)，8.10 (s，1H，異構物)，7.40 (m，2H)，7.25-7.20 (m， 4H)，7.12 (d，2H，異構物)，5.04 (s，2H)，4.79 (s，2H，異構物)，1.45 (s， 9H)，1.30 (s，9H，異構物）ppm 名稱 4-[l-環戊基-3-(4-氟苯基)-lH-吼唑 -4-基]吡啶 3-{[3-(4-氟苯基)-4十比啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]甲基}吡啶 4-{1-[ 1-(3-氣苯基)乙基]-3-(4-氟苯 |)-1ίί-ϊ7比 11坐-4~Ί} ^比 ρ定 4-{1-[1-(2-氣苯基)乙基]-3-(4-氟苯 基)-1 Η-吡唑-4-基}吡啶 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙 基)-1Η-吡唑-4-基]吼啶 4-[l-(2,3-二氟苄基)-3-(4-氟苯 基)-1Η-吡唑-4-基]吼啶 [3-(4-氟苯基)-4-(。比啶-4-基)-1H-吡 唑-1-基]醋酸第三丁酯 〇 1—Η 〇 S ί-Η S r—Η S 1—^ -2: 201127289 異構物比例⑴ 93:7 1 87:13 1 74:26 1 1 1 NMR Λ ® S # 3 β in 趣— ro #> a a κ 〆（N — ” 3 5 ° 〇〇 00会田纪 II 务—cn 5难33 〇 «''S § Κ/Ί r» * · 2 s 二' 芡卜樂樂 § c? K 〇 ® CN S g |^〇S g； g 〇6 卜 π q ΐ趨S 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.48 (d, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 5.36 (q, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.75 (d, 3H) PPm_ CO 1〇 K ° ί (N t> cs| CO 2 s】 S' $妄 ^ ίο • r> 00 ^"N 山 II ^ ^ co _ 3 § C/3 »\ (**««. s ® c? n q sR 自二另ί ο Κ ^ & S巧荽 窆OS 5璁 菱心 r\ W CN S <N ^ 00 τΤ W CN ^ »n y # 吝ο昜 • r> !"> <〇 〇〇 ·> S s ffi ^ Q — S Jo ^ ^ W 〇〇 — 穿二二目 二〜a ill! 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.47 (d, 2Η), 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45-7.40 (dd, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 5.66 (s, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 9.32 (s, 1Η), 8.58 (d, 2H), 7.53 (dd, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.34 (t, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (t, 2H) ppm 名稱 2-[3-(4-氟苯基)-4-(» 比啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基]-3-曱基丁酸曱酯 2-[3-(4-鼠本基)-4-(° 比咬-4-基)-1 Η-σ 比 唑-1-基]丙酸曱酯 4-[l -(2-氣-6-氟苄基)-3-(4-氟苯 基)-1 Η-吡唑-4-基]吡啶 4-{ 1 -[4-(二氟曱氧基)节基]-3-(4-氟 笨基O-m-w： 〇坐-4-基p比咬 4-{1-[(2-氣-1,3-噻唑-5-基)甲 基]-3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基}«比 啶 4-{3-(4-氟苯基)-l-[5-(三氟曱 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1H-吡唑-4-基}°比咬 4- [3 -(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡 唑-1-基]-6-(三氟曱基)嘧啶 106 ?-Η 〇 1-H r·^ r-H Η CN r—^ r—^ 寸13 201127289 異構物比例[1] 80:20 75:25 t 75:25 75:25 80:20 NMR 1_ § -璁宕N旦 wl( ^ 〇 s Sf s 00 S K ¢5 cn — K !^f OO Q W P；l? 古&邮二 N 〇 W ^ ffi «! S 〜 r\ 〇 ί 〇 — — 〇 ^ ij ε & ώ J ε s 1—^ ΤΓΓ s 雉宕3 Λ in in q璁 °! r':邮 OO (N ffi P Q ^ 〇〇 X * 2 p 00 TD A ^ S' 〇 寸卜' N <N ΐ if 2 CO雏以 S'畹'〆 Q 古3邮邮、 N 2 ^ ffi ffi 〇〇 S 二 O — — O e ^ °i s 1 ffi z 00导亡 5 s ε a 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.56 (d, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.63 (s, 2H) ppm Ο 〇〇 ΓΛ η ι< νΓ οο 朽、^ ^|ϊ °°,5； ^ 一 .<Ν d 〇〇 «1； r-： II . ^ X X Α Η <Ν ,11 S (Ν Ο Λ ίο Ι> Ο ^ ^ ^ ^ # Ν ffi ffi y： 由——叫、 ο 00 β$ /«-N /^s CN g ffi ffi ^ 乙产'一 仍 ώ a s g 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8_48 (d, 2H), 8.39 (d，2H,異構 物)，8.30 (s, 1H)，8.15 (s，1H，異構物)，7.50 (m，2H，異構物)， 7.48-7.40 (m，2H)，7.25-7.20 (m，4H)，7.11 (d, 2H,異構物)，4.44 (dd， 1H), 4.34 (dd，1H)，4.13 (m, 2H，異構物),2.38 (m, 1H)，2.21 (m, 1H, 異構物)，1.89 (dd，1H)，1.77 (dd，1H，異構物)，1.70 (dd，1H), 1.37 (dd, 1H,異構物）ppm # 〇 f] g " §： -s Si 3贫叫邮 00 <N E Π ^ FI ffi 00 β ^ Λ V > »\ ffi汔2 3 3Ό三 3等乂 一 ^ ^ s ί • r\ 〇〇 /—Ν ^ 11 ί以 ^ η C- 1 ^ϊ| w ®ls -*^- y „邮 Ν Κ „ £ 00 <Ν W ^ $ χΓ <Ν 8苎二6 〇〇 Λ (Ν ^ 00 ^ ffi ώ g s ^ 名稱 1_ 1-環己基-2-[3-(4-氟苯基)-4十比啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]乙酮 1-壤戍基-2-[3-(4-氣苯基)-4-(°比咬-4· 基)-1Η-吡唑-1-基]乙酮 2-{ [3-(4-氟苯基)-4十比啶-4-基)-1H-〇比。坐-1-基]曱基}〇比°定 2- {[3-(4-氟苯基)-4-(° 比啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]曱基}°比啶 4- {1 -[(2,2-二氣環丙基)曱基]-3-(4_氟 苯基)-识-吡唑-4-基}°比啶 4-{3-(4-氟苯基)-1-[2-(曱基硫烷基1) 乙基]-1Η-吡唑-4-基}吡啶 cn 寸 in ι—Η r-Η F—Η »—Η 卜 1 λ -3 201127289 異構物比例[1] 80:20 1 1 1 88:12 66:33 89:11 暴 80:20 NMR 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.46 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (d, 2H，異構物)，8.17 (s, 1H,異構物)，7.45-7,35 (m，6H), 7.25-7.20 (m， 4H)，7.08 (m，2H，異構物),5.70 (q, 1H)，5.30 (q, 1H,異構物)，1.86 (d， 3H)，1.78 (d，3H，異構物）ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.62 (d, 2Η), 8.59 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 5.59 (s, 2H) PPm_ 璁 〇 Λ ^ K -- d： 3 to锥旦 00 - / Sfl 〇 Οκ Ο — ^ /-N 荽 養〇6气4 Ζέζ ^ ό雜 〇〇 £ ffi r5 (N ^ ffi -- d： 00 hLh II荽' ，璁旦 ο C/5 *s kl Ο ^ Λ /-N 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.45 (d，2H)，8.37 (d, 2H，異構 物)，8.18 (s, 1H)，8.07 (s，1H，異構物),7.40 (m, 2H), 7.25-7.20 (m， 4H), 7.08 (d, 2H,異構物)，4_25 (m，2H), 4.20 (m，1H), 3.99 (dd, 1H， 異構物),3.89 (dd，1H，異構物),3.79 (m，1H)，3.66 (m，1H), 3.55 (m， 1H，異構物),2.00 (m, 1H)，1.83 (m，2H), 1.56 (m，1H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.65 (d, 2H), 8.51 (s, 1H)S 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 5.70 (s, 1H, br), 5.15 (s, 1H, br), 4.57 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 2H) ppm B ^ ^ S ⑸璁 <Ν 8^ 5旦3 «Ν ^ $ S， c〇 ^ ^ .."T to 〇 ^ -〇〇 基 s ^ 5 Λ cn ^ κ S ® O — (N $ c/T 以卜. s ^ a 名稱 4- {1 - [ 1 -(4-氣笨基)乙基]-3 -(4-氟苯 基)-1 H-吡唑-4-基}吡啶 4-[3-(4-氟苯基)-1-(。比啶-4-基甲 基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 4-{3-(4-氟苯基)-1-[2-(三氟甲氧基） 乙基]-1Η-吡唑-4-基}吡啶 4-{3-(4-氟苯基)-l-[2-(三氟曱氧基） 乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶 4-[3-(4-氟苯基)-1-(四氫呋喃-2-基曱 基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 3-[3-(4-氟苯基)-4十比啶-4-基)-lH-吡 唑-1-基]丙-1，2-二醇 4-[l-(2-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-lH-。比 唆-4-基]°比咬 (N <Ν CN CN <N r~H CN 124 〇〇 <N r—Η 913 201127289 異構物比例[1] 1 60:40 70:30 1 1 62:38 1 1 \ 91:9 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.44 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.26 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ - 8.47 (dd), 8.37 (m), 8.16 (s), 7.86 (s), 7.81 (d), 7.70 (m), 7.50 (t), 7.45-7.30 (m), 7.25-7.10 (m), 7.12 (dd), 5_47 (s，2H), 5.27 (s,2H，異構物）ppm 1H-NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ = 8.48 (d，2Η)，8.39 (d，2Η,異構 物)，8.37 (s，1H)，8.17 (s，1H,異構物),7.84 (d，2H), 7.74 (d, 2H，異構 物)，7.50 (d，2H), 7.40 (m, 2H)，7.33 (m，1H)，7.25-7.20 (m，2H)，7.08 (m,2H,異構物),5.52 (s，2H)，5.30 (s,2H,異構物）ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.46 (m, 2Η), 8.03 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.24 (dd, 2H), 7.10 (t, 2H), 5.33 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.43 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.99 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.90 (s, 1H, br) ppm 1H-NMR (400 MHz，d3-CD3CN): δ = 8.45 (d，2H)，8.35 (d, 2H，異構 物)，7.94 (s, 1H,異構物)，7.91 (s, 1H)，7.44 (dd, 2H)，7.36 (dd，2H，異 構物)，7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.57 (s, 1H)，6.47 (s，1H，異構物)， 5.62 (s, 2H)，5.40 (s, 2H，異構物)，3.85 (s，3H), 3.77 (s，3H，異構物)， 2.31 (s，3H), 2.26 (s, 3H,異構物）ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.45 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm t 1-^ .__Γ g弋^ ^ S w _Γ Ο 0 ffi A 。3 〇〇 ^ II δ亡家 口 ηηλ - 〇 ^ cd - 〇0 1 ^ ^ a 10 Jit k 寸.i —卜（N妥 名稱 1 4-(3-(4-氟苯基)-1-[2-(2-曱氧基乙氧 基）乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶 3-{[3-(4-氟苯基)-4十比啶-4-基)-1 H-吡唑-1-基]曱基}苄腈 4-{ [3-(4-氟苯基)-4-(° 比啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]曱基}苄腈 3-[3-(4-氟苯基)-4-(° 比啶-4-基)-1H-吡 °坐-1-基]二氫。夫喃-2(3^1)-酮 4-[3-(4-氟苯基咪唑-2-基甲 基)-1H-吡唑-4-基]吡啶 1-(1,5-二甲基-lH-° 比嗤-3-基)—2-[3-(4-氣苯基)-4-(° 比咬-4-基)-1Η-吡唑-1-基]乙酮 1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[3-(4-氟苯基)-4-(。比-定-4-基)-1Η-吡唑-1-基]乙酮 醋酸2-[3-(4-氟苯基)-4-(°比啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]乙酯 134 〇 T—Η 1—Η 寸 9 3 144 5 -3 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.50 (m, 2H, br), 7.94 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.28 (m, 2H, br), 7.14 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.02 (t, 2H) jpm *H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.02 (s, 1Η), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 0.92 (d, 6H) ppm 6ό ^ ο — qs X CN ^ (Ν • Λ 〇〇 ^ cn Ο φ 9 3 & S T3 -CN O 1H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 8,11 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (t, 2H), 6,18 (bs, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,85 (bs, 2H), 3,74 (d, 2H), 2,18 (m, 1H), 0,79 (d, 6H)ppm 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 8,10 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,39 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,12 (d, 2H), 4,04 (bs 1H), 3,96 (d, 2H), 2,30 (m, 1H), 0,98 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.54 (s, 1H, br), 8.10 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.09 (t, 2H), 6.87 (dd, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.38 (q, 2H), 1.11 (t, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.47-8.46 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 3.99 (d, 2H), 2.23 (m, 1H), 0.94 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 10.40 (s, 1Η), 8.16 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 3.98 (d, 2H), 2.38 (q, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.05 (t, 3H), 0.92 (d, 6H) ppm 名稱 3-[3-(4-氣本基)-4_(D 比0^-4-基)-1 H-口比 D坐-1-基]丙腈 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1H-吡唑 -4-基]-1，3-二氫-2H-吡咯並[2,3-b]吡 啶-2-酮 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1H-吡唑 -4-基]-1,3,3-三曱基-1,3-二氫-2H-吡 0各並[2,3-b]°比咬-2-酮 X ^ $滅 v ^ X « 1 4穿甾 4 爱 T肊 2¾ 4叮 s令 4穿粜 N-{4-[3-(4-氟笨基)-1-(2-甲氧基乙 基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙醯 胺 2-氟-5-[l-(2曱基丙基)-4-(°比。定-4-基)-1Η-〇比唑-3-基]苄腈 队{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙 基)-1ϋ-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙醯 胺 r-H σ； 〇 »—Η τ—Η 00- 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 I 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.35 (s, 1H, br), 8.12 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 6H), 1.53 (d, 6H) PPm_ ,_ r-H *n ^ S' 〇6 ^ (N σ> (N 5 as a § O — sc — 斯1 «v _ § 二… 寸 q S K ffi s： 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.32 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.83-6.82 (dd, 1H), 3.99 (d, 2H), 2.24 (d, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.91 (d, 6H), 0.45 (m, 2H), 0.16 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.44-7.42 (dd, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.84-6.83 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.23 (d, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.80 (t, 3H), 0.45 (m, 2H), 0.17 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.50 (s, 1Η, br), 8.10 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.09-7.08 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.21 (d, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.53 (d, 6H), 0.95 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.59 (s, 1H, br), 8.11 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.52 (d, 6H) ppm 1—1 ON /—N od 5 —〇\ 一 λ — ο ΓΠ (Ν ^ Κ II — ^ g" 旦琴g -Ο 4 ^ ® sT寸·心 〇 S'? ^ ^ s 二s ^ 〇〇 'w«, ffi ffi η o 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.70 (s, 1Η, br), 8.15 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.32 (s, 3H) ppm 名稱 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-lH-吡唑-4-基]吡啶-2-基}環丁醯胺 Ν-{4-[1-( 丁-2-基)-3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基]-吡啶-2-基}-2-甲基丙醯 胺 2-環丙基-N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱 基丙基)-1Η-吡。坐-4-基]'比。定-2-基} 乙醯胺 N-{4-[l-( 丁-2-基)-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基]。比啶-2-基}-2-環丙基乙 醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-3-甲基丁醯胺 N- {4-[3 -(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吼啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[l-( 丁-2-基)-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-甲氧基乙 醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1 -(2-曱氧基乙 基)-1Η-°比唑-4-基]吼啶-2-基}-2-甲氧 基乙醯胺 〇〇 »—Μ OS Η r—Η CN —Η cn 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 62/19 1 1 NMR 卜m on r~( 〇〇 寸 od VO W\ . »N t—H r-H λ r> od a a 2 Φ i-H ♦ HM W Π ^ 〇 2 t£ i—H w 丨丨N 乂目 CO p-拓 & Ιί w 5 — g CO 〇 c/T、*·"如r 寸· q 〇〇 e — SeH λ 〇 I^Sk 々— ^ m —N—/ Nw/ 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 10.76 (s, 1Η), 8.17 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.83-6.81 (dd, 1H), 3.99 (d, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 0.91 (m, 6H), 0.78 (m, 4H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 9.94 (s, 1Η), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.83-6.81 (dd, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 2.20 (m, 1H), 0.91 (m, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 10.76 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.44-7.42 (dd, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.83-6.82 (dd51H), 4.35 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 0.80 (m, 7H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ - 8.46 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H)S 6.27 (tt, 2J(H,F)= 55Hz, 1H), 4.59 (dt, 3J(H,F)= 15Hz, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.45 (d, 2Η), 7.91 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 1.28 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz，d6-DMS0): δ = 8.56 (d，2H)，8.46 (d，2H，異構 物),7.58 (t，2H)，7.32 (m，2H), 7.17 (m，2H)，5.77 (d，2H), 5.50 (d，2H， 異構物)，2.34 (s，3H)，2.30 (s，1H) ppm *H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 13.28 (bs, 1Η), 8.12 (d, 1H), 7.59(bs, 2H), 7.28 (bs, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.52 (bs, 1H), 3.81 (bs, 1H), 1.09 (bs, 6H) ppm. 1H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.09 (t, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.05 (bs, 2H), 2.15 (s, 1H) ppm 名稱 ffi r H 1 砩淫 m \ζ Φ5 δ§ 二计 i寺 放宇 N_{4_[3_(4_氟苯基)_1_(2曱基丙 基)-m-吡唑-4-基]。比。定-2-基}環丙 醯胺 ®- (N 1 〇 i vffi Ό S A ^ X A甾 螂键 j5 As cn <N ^ * 1 i ^ 4-[l-(2,2-二氟乙基 1)-3-(4-氟苯 基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 [3-(4-氟苯基)-4-(°比啶-4-基)-lH-吡 唑-1-基]醋酸乙酯 4-[3-(4-氟苯基)-5-曱基-1-(丙-2-炔-1-基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 4-[3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基]-N-(丙-2-基)嘧啶-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基]-N_(丙-2-快-1 -基)°¾咬-2-胺 m 〇\ VO 〇 1-H 卜 <N t-Ή β 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.40 (bs, 1H), 3.70 (d, 2H), 2.02 (m, 1H), 0.98 (bs, 6H), 0.72 (d, 6H) ppm Η m v〇 £ <N 寸 (N (N VO 00 II 〇o cn S Q VD N K S O O d 寸日 w ζχ is 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.45 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.88 (q, 1H), 2.15 (m, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.45 (m, 2Η), 8.10 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 1.75 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.45 (d, 2Η), 7.89 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.49 (q, 2H), 1.12 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.46 (dd, 2Η), 7.96 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.23 (s, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d7-DMF): δ = 8.16 (d, 1Η), 8.02 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.20 (m, 6H), 1.57 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.30 (bs, 1Η), 8.12 (d, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.25 (t, 7H), 6.49 (bs, 1H), 4.37 (bs, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.18 (m, 1H), 0.89 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 8.01 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.94 (bs, 2H), 3.89 (d, 2H), 2.23 (m, 1H), 0.91 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ - 8.37 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.18 (d, 6H), 1.03 (d, 6H), 0.92 (d, 6H) ppm 名稱 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2甲基丙基)-lH-°比σ坐-4-基](丙-2-基)°密°定-2-胺 3-(4-氟苯基)-4-(°比啶-4-基)-lH-吡唑 -5-腈 4-{l-[l-(2-氯-1，3-噻唑-5-基)乙 基]-3-(4-氟苯基)-1Η-吼唑-4-基}。比 啶 1 -[3-(4-氟苯基)-4-(° 比啶-4-基)-1H-吡 唑-1-基]-3-曱基丁-2-酮 4-[l-(2-乙氧基乙基)-3-(4-敦苯 基)-1Η-吡唑-4-基]吼啶 [3 -(4-氟苯基)-4-("比啶-4-基)-1H- 口比 唑-1-基]乙腈 {4-P-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-lH-4b 唑-4-基]°比啶-2-基}胺基甲酸丙-2-S旨 N-苄基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2甲基丙 基)-1 H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2甲基丙基)-lH-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 (N CS ^ ^ m ^ 1~1 础 si ^ V V sx^ 娃吨4 174 y—M r-H 〇〇 卜 § 〇〇 (Ν 00 1—Η 00 »—Η 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 幽 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 8.09 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.05 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.23 (d, 6H), 1.1 (d, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.93 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.26 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.93 (m, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 0.91 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 8.44 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.14 (d, 12H), 0.91 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 8.25 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.2 (d, 6H), 0.91 (d, 6H) ppm —· B ^ 00 w ffi Λ OO (N (N ^ 00 J τί 丨丨旦s m 〇s /fA CO Q . 召苎茭s 0 ^ ^ 妾二ss： & viS d V σ\ 〆 ffi ® <=! ffi1 t-H 〇〇 t^· »—< 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.98 (s, 1H, br), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.22 (m5 1H)} 4.05 (s, 1H), 1.53 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.50 (s, 1Η, br), 8.10 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.37 (q, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.10 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): 5 = 8.53 (s, 1H, br), 8.15-8.13 (m, 3H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.38 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (t, 3H) ppm 名稱 CN ^ 娜4 g 辦 Cl ^ —穿έ /—S Γ—i ^ -fl ^ Φ夸… 芊又卜 Z, 'Ί l_{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙 基)-m-D比0坐-4-；&]·^<^-2-基比哈 啶-2-酮 &- * 1. ri «3 入X砩 砩硪饍 ^ -fl S ®-1 〇 1 Σ2, ώ es 1 内 1 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙 基)-1Η-η比·»坐-4-基]嘴》定-2-基}-2-甲 基丙醢胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙 基)-m』比嗤-4-基]«比咬>2-基}-2-苯 基乙酿胺 (2S)-N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-m-口比〇坐-4-基比咬-2-基}-2-經 基丙醯胺 4-{3-(4-氟苯基)-4-[2-(丙醯基胺基） 0比°定-4-基]-lH-atb σ坐-1-基}六氣11比 啶-1-羧酸第三丁酯 f 地1哼 ^ A ^ ί ^ £2,^¾ έ ^ ^ VO oo 00 00 〇〇 5； T—Η CN 〇\ On τττ 201127289
異構物比例⑴ 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 10.2 (s, 1H), 8.63 (s, 1H, br), 8.26 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.45 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.41 (q, 2H), 1.12 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.55 (s, 1H, br), 8.17 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.37 (q, 2H), 1.09 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.50 (s, 1H, br), 8.10 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.38 (q, 2H), 1.49 (t, 3H), 1.10 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.70 (s, 1Η, br), 8.20 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.65 (t, 2J(H,F), 1H), 3.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ - 8.73 (s, 1H, br), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.80 (s, 1H, br), 8.30 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.58 (t, 2J(H,F), 1H), 6.48 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.46 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.78 (s, 1H, br), 8.21 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.45 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.70 (s, 1H, br), 8.14 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.50 (t, 3H) ppm 名稱 ? I (N 11 碱苎 ^ ^ S ^ (N ^τ1 s ®- ® _rA, “ 呢 v-v-/ ^ (N N-{4-[l-乙基-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑 -4-基]吡啶-2-基}丙醯胺 N-{4-[3-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-5-(二 氟曱氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡 啶-2-基}-2-曱氧基乙醯胺 N- H-[3-(4-氯-2-氣苯基)-1 -甲基 -5-(甲基硫烷基1)-1 H-吡唑-4-基]。比 啶_2-基}-2-甲氧基乙醯胺 .^ CS «~~1 «έ S to 心^ _ ^ 成 Ί ^ ®- N-H-[3-(4-氣-2-氟苯基)-1-曱基 -5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-基]°比啶 -2-基}-2-曱氧基乙醯胺 N- {4-[ 1 -乙基-3 -(4-氟苯基)-1H-。比峻 -4-基]吡啶-2-基}-2-曱氧基乙醯胺 家 On 00 〇\ ON t—Η 200 202 S <N
UZ 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 I 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.70 (s, 1H, br), 8.12 (d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.1 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.95 (s, 1H, br), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 4H), 7.13-7.10 Cm, 1H), 6.96-6.95 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.54 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.93 (s, 1H, br), 8.18 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.18-7.16 (dd, 1H), 7.12-7.10 (m3 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.54 (d, 6H) JPPm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.80 (s, 1H, br), 8.21 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 1.53 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 9.18 (s, 1H, br), 8.16 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.53 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 9.12 (s, 1H, br), 8.13 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.90 (s, 1H, br), 1.53 (d, 6H), 1.40 (s, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 9.01 (s, 1H, br), 8.14 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 1H, br), 3.74 (m, 2H), 3.10 (s, 1H, br), 1.53 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.82 (s, 1H, br), 8.05 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.25 (q, 2H), 1.52 (d, 6H), 1.15 (t, 3H) ppm 名稱 4-[3-(4-氟苯基)-4-{2-[(曱氧基乙醯 基)胺基]吡啶-4-基}-111-吡唑-1-基] 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 X νέ ί 巴二 if ΐ粜 Z饍 <n i Γ—. S ^ ά t i Ψ 工饍 rn ^ Φ ve蜘 1¾ s5 1 唯 巴寸 i寺 X ^ z f N- {4- [3 -(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]。比啶-2-基}-2-羥基-2-曱 基丙醯胺 N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-0比0坐-4-基]°比咬-2-基}-2,3-二氫xy 丙醯胺 1-乙基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-口比。坐-4-基]'比咬-2-基}脲 204 s CN 206 207 I 208 209 210 t—Η 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.60 (s, 1H, br), 8.10 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.10 (t, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.30 (s, 3H) ppm_ 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.30-7.18 (m, 4H), 6.83 (dd, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.38 (q, 2H), 1.05 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.57 (s, 1H, br), 8.10 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 4.03 (d, 2H), 2.38 (q, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.11 (t, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.44 (m, 2H) ppm 〇 s之 00 ^£5 ^ ν〇 ΓΛ ^ CO 丨丨卜〆 ^ g'S 〇 S寸 8巧 N * id Ο 5 ffi α. 蠢⑸ i OO i—i K m q勹 1—H 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.76 (s, 1H, br), 8.17 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.28 (tt, 2J(F,H)=54 Hz, 1H), 4.59 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.45 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.91 (s, 1H, br), 8.13 (dd, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.27 (tt, 2J(F,H)=59 Hz, 1H), 4.59 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H), 1.77 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 4H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.58 (s, 1H, br), 8.12 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.27 (tt, 2J(F,H)=55 Hz, 1H), 4.58 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.14 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.58 (s, 1H, br), 8.11 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.38 (q, 2H), 1.11 (t, 3H) ppm 名稱 化{4_[3_(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙 基)-1Η-°比唑-4-基]吼啶-2-基}-2-苯基 乙醯胺 N-{4-[l -(2-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基]'比啶-2-基}丙醯胺 N-{4-[l-(環丙基曱基)-3-(4-氟苯 基)-lH-«比峻-4-基]'比咬-2-基}丙酿 胺 N-{4-[l-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氣苯 基比峻-4-基p比咬-2-基}丙醯 胺 . ^ A «丄 v ^ aS 硪i (〇 r~J1 Ί "T vK !〇 + X 4 N-{4-[l-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯 基比。坐-4-基]»比咬-2-基}環丙 醯胺 N-{4-[l-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯 基)-m-»比-坐-4-基]"比'定-2-基}-2-曱 基丙醯胺 -—-1 N- {4- [ 1 -(2-氯乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-〇比〇坐-4-基]°比°定-2-基}丙酿胺 212 213 214 215 CN 217 218 219 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.74 (s, 1H, br), 8.16 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.49 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.45 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.90 (s, 1H, br), 8.12 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 1.77 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 4H) jppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.58 (s, 1Η, br), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.49 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.14 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.73 (s, 1H, br), 8.15 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.36 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.43 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.92 (s, 1H, br), 8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.02 (d, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 4H), 0.62 (m, 2H), 0.43 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.60 (s, 1H, br), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.03 (d, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.14 (d, 6H), 0.62 (m, 2H), 0.43 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.54 (s, 1H, br), 8.13 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 4.74 (m, 1H), 2.38 (q, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.10 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.45 (dd, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.20-7.19 (dd, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 1.33 (d, 6H) ppm 名稱 1 N-{4-[l-(2-氯乙基)-3-(4-氟苯基)-lH- 口比0坐-4·基]°比咬-2-基}-2-曱氧基乙 醯胺 …硝 ο ^ 1 N-{4-[l -(2-氣乙基)-3-(4-氟苯基)-1 H-吡唑-4-基]吼啶-2-基}-2-曱基丙醯 胺 &- 士 ¥ s w (N 硪4 v f {g νώ 〇 +又地 N-{4-[l-(環丙基甲基)-3-(4-敗苯 基)-1H-吼峻-4-基]。比咬-2-基}環丙 酿胺 N- {4-[ 1 -(環丙基甲基)-3-(4-氟苯 基)-m』比'坐-4-基]比咬-2-基}-2-曱 基丙醯胺 1^-{4-[3-(4-氣苯基)-1-(丙-2-氧 基)-m-〇比。坐-4-基]吼咬-2-基}丙醯 胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-氧基)-lH-吼 。坐-4-基]。比咬 220 1 222 cs 224 225 (N 227 933 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR λ r\ ^ a .Ό in ffi CN ^ χΓ 贫3 1 ^ c> w4- ® <κί 3· ? ^ ο |s；^ ίο彳w 's另 N · · 全 r- (N ^ K ffi 〇 »-"· (N f\ r> SS3- K c^ rn Η Λ »v 1 /—N /—N ffi K ffi 1—( 1—( Ό . 2⑸ ^ ν〇 ^ ^φΒ —tc w X旦4 〇〇 S K 4- Zj <N oo ii - s ^ a ^ 印 S c" 9在旦 s ο s 二 ? ^ s' w K w g： 1 Ό /*—N /<^-N ο ήχ q Ν ο 00 ^ χΓ W (Λ — Λ cs rn 00 ^ ^_τ λ f**«I ^ ΗΗ λ 'Ό C/T —. 'W- r, '—Ν -a κ 寸w — 2以 CO 〇 CNj §苎°ί O VO °i |^〇 X sxi ' 's—✓ Cl 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.80 (s, 1H, br), 8.06 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.27 (tt, 2J(F,H)=55 Hz, 1H), 4.59 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H), 3.27 (q, 2H), 1.14 (t,3H) ppm od ^(N X f—C V〇 C/T 芝' 〇〇 B is a 52 ο ffi 寸卜c - II寸。 to ^ ^ ..δ — s彳二 Q £ T3 r-· CN »N 卜-* κ S'°i s㈤ S2左 土 〇6 v〇 g g K π ffi XT® 1—^ 、_J t—H 1H-NMR (400 MHz，drCD3CN): δ = 8.05 (m，1H)，7.90 (m，1H)，7.85 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 1H, br), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 1.53 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 6.27 (tt, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.34 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.91 (s, 1H, br), 8.23-8.17 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.28 (tt, 2J(F,H)=55 Hz, 1H), 4.60 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H) ppm 名稱 3-(4-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱 基丙基)-1Η-»比嗤-4-基]吼咬 3-(3-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱 基丙基)-1 H-吼唑-4-基]吼啶 N-{4-[3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(2曱基 丙基)-1H-d比σ坐-4-基]°比°定-2-基}丙 醯胺 1 - {4-[ 1 -(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯 基)-m-口比唾-4-基]«比咬-2-基}-3-乙 基脲 s交 Φ 士 二吞 1¾ fi V ffi g ：s砩砩 泛 t〇 ®~ 3_ {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]。比啶-2-基}-1,1-二曱基脲 N-{4-[l-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯 基)-m-吡唑-4-基]-比咬-2-基}丙-2-磺醯胺 N-{4-[ 1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯 基)-m-a比》坐-4-基]〇比口定-2-基}«塞吩 -3-醯胺 〇〇 (Ν <Ν 229 230 r*"H m CN 232 m m (Ν 234 235
LIZ 201127289
£ 荽 难 1 1 1 1 1 I 1 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 9.04 (s, 1H, br), 8.24 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.21-7.20 (dd, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.31 (tt, 2J(F,H)=55 Hz, 1H), 4.63 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 9.08 (s, 1H, br), 8.30 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.32 (tt, 2J(F,H)=55 Hz, 1H), 4.64 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.57 (s, 1H, br), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.27 (tt, 2J(F,H)=55 Hz, 1H), 4.58 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (m, 1H)} 0.95 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.57 (s, 1H, br), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.27 (tt, 2J(F,H)=55 Hz, 1H), 4.59 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 0.89 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz，d3-CD3CN): δ = 8·44 (s，1H，br)，8.16-8.14 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.31 (tt, 2J(F,H)=55 Hz, 1H), 4.62 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 6H), 1.85 (m, 1H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.16 (s, 1H, br), 8.12 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.27 (tt, 2J(F,H)=55 Hz, 1H), 4.59 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H), 4.14 (q,2H), 1.24 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.63 (s, 1H, br), 8.13 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.27 (tt, 2J(F,H)=55 Hz, 1H), 4.59 (dt, 3J(F,H)=14Hz, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm 锥 滅二 Si O r—p Ί t <Λ Ψ a Φά ^ 5 m： A ^ Ί 1· t1 9字 vw r又 ；z;械1绪 械rA 兩| tO ι—ρ “呤 Ί t V ^ ^ ν i谱 S Ah 氆A m 砩； tO Γ—1 Ml· v ^ ^ νώ键 ^ £ 又3 硝圣 tO ^-p “呤 Ί t & S cA ^ 人e 、J ¥ sis V A镏 $蝴®· ^ . Λ 4 4 ^ , 硪i tO r—p Ί t r又 卜 00 On ο <N °°s 201127289 異構物比例⑴ 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 9.20 (s, 1Η, br), 8.12 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.30 (tt, 2J(F,H)=55 Hz, 1H), 4.62 (dt, 2H), 1.43 (s, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9.95 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 4H), 6.96 (dd, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.90 (d, 3H) ppm (N tD T3 CN N—^ Ό 辦 *—1 rv 2¾ 5 ^ H s〇 CN π On O'；旦 3 II m g c〇 CN ..m 1-1 #N Q t m w xj 卜* o S sT 寸· ^ g： 目跑 〇 = c r， ? d心寸o Ώ 〇 ro Φ 〇6 'ri ^ 1 /^N /—N /—N ffi ffi ffi ffi i—Η »—Η »—H 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 9.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.03 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.91 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 9.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.30-7.18 (m, 4H), 6.92 (dd, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.4 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 10.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.86 (dd, 1H), 5.96 (q, 1H), 2.38 (q, 2H), 1.90 (d, 3H), 1.05 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 10.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 2.40-2.35 (m, 3H), 1.90 (dd, 1H), 1.70 (dd, 1H), 1.04 (q, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 10.33 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09 (s), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 4H), 6.84 (dd, 1H), 5.95 (q, 1H), 2.23 (d, 2H), 1.90 (d, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.16 (m, 2H) ppm 名稱 i m 4硪 v ^ ^ . 砩圣 n3 ή t ^ π訾® d ψ 二 ^ D iS ^ i ^ !·?饍 V ffi ο r三硝 s ^ ^ z ^ ®- N-(4-{l-[(2,2-二氣環丙基)曱 基]-3-(4-氟苯基)-1Η-。比唑-4-基}°比啶 -2-基)-2-甲氧基乙醯胺 辦， CS ij 土 S 械更 j； t ^ ΐ f cA T ^ v κ o l 4 云呢s~ N-{4-[l -(2-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-甲氧基乙 醯胺 N-(4-{3-(4-氟苯基)-l-[l-(2-氣苯基） 乙基]-1H-吡唑-4-基}°比啶-2-基)丙 醯胺 4 计 ^ X 喊义 Ή淫 <~Ί ΐ·4 饍 S ^ ^ φ a, ^ 2-環丙基-N-(4-{3-(4-氟苯 基)-l-[l-(2-氟苯基）乙基]-1H-吼唑 -4-基}°比啶-2-基）乙醯胺 243 244 245 246 247 248 1 1 249 250 1 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.23 (d, 2H), 1.90 (dd, 1H), 1.70 (dd, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.45 (d, 2H), 0.17 (d, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.23 (d, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.91 (d, 6H), 0.45 (d, 2H), 0.16 (d, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 4H), 6.82-6.80 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.00 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.18 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.89 (dd, 1H), 1.70 (dd, 1H), 1.05 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.05 (d, 6H), 0.91 (d, 6H) ppm Ό ^ ^ VO Μ ffi vd S贫 2旦曰 ΗΗ _ · /—S —。ffi 邱' O K 3 丨丨 ' 二 5旦 pi (N g — <N w oo z ^ ^ ΐ苕苕 ' ___^ vc5 ^ w ffi — sis K Pi ΓΟ c/a Η-> ΗΗ w CN — ON r> ρ 〇 CT) w ——… II S。 CO 〇 — ^ CO ^ ^ Q 〇 5 二 ^ ^ a s a 5 s 3 S , vd S sss旦 cd 〇〇 - 菱碎s i二e奋 oo ^ 勹K oo — /—v χΓ Λ m ε (N ^ g 〇〇 ffi g' 彐旦ε ο v〇 i ο 2 丨丨巧 o^〇 00 g w ' 9^. ^ -〇 ^ S ^ o 之〆；〇 o ^〇i r-H W 名稱 Ί ^ ^ X CN —i ^ B- ^ 难， Λ 3¾ 土 έ j； i ,S ! cA f ^ VK O $辦肊 2-環丙基-N- {4-[ 1 -(2-氟苄基)-3-(4-氟 苯基)-1Η-吡唑-4-基]。比啶-2-基}乙 醯胺 B- T ^ Ψ ve宰鍩 蛘ώ谱 <Ν $4 ®- w (Ν i vS . 土 έ j； 4 ί ^ V ffi ^ V A ^ S ^ ^ « ®- N-{4-[l-(2-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基]。比啶-2-基}-2-曱基丙醯 胺 ? I CN f—i 4 t 已4绪 _ s~谱 Si4 ^ N-(4-{3-(4-氟苯基)-l-[l-(2-氟苯基） 乙基]-1H-Dtb。坐-4-基}0比咬-2·基)¾丙 醯胺 m (N 252 <N J 1 254 ! 255 256 258 259 1 1 0- 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.70 (dd, 1H), 0.78 (m, 4H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 0.90 (d, 6H), 0.78 (m, 4H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.78 (s, 1Η), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.30-7.15 (m, 5H), 6.81 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 1.98 (m, 1H), 0.78 (m, 4H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.05 (s, 1H)，8.35 (s，1H)，8_15 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 5H), 6.83 (dd, 1H), 5.94 (q, 1H), 1.90 (d, 3H), 1.22 (t, 3H) ppm ^ Κ ^ 苎3二 旦 〇ό ^ (N ^ d C?寸曰 II〜K亡 〇 ^ +£, Q必彳“ Ό 〇 m Ο 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.08 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.00 (d, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.22 (m, 6H), 0.80 (d, 3H) ppm XX g 1—1 1—1 ^ g' D： r. Λ 寸 C/5 »> _ P (N 2 ^ c? II 4 〇 寸严： 寸 O 00 w ffi 押 叉g寸· 2踩 穿w a K ^ ^ ffi i ^ 00 ^ 'Ο °〇 °°„cA 〇 —Λ \〇 Λ /--s s' CN 3 qgg —h K ·> I a q日 〇卜一 II <N ^ 〇^r°i $寸· s S ^ ON Q寸CTs k 寸· rW TD 卜 rv a S ^ cr 〇 紀 专匕ς? S & 1 '1 HH λ HH 山力T3山 r~H ff") 名稱 1 1_ N-(4-{ 1 -[(2,2-二氣環丙基)曱 基]-3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基}'比 啶-2-基)環丙醯胺 N-{4-[3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(2甲基 丙基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-基}環 丙醯胺 N-{4-[ 1-(2-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]'比啶-2-基}環丙醯胺 (4-{3-(4-氟苯基)-1-[ 1-(2-氟苯基)乙 基]-m-α比。坐-4-基}"比。定_2_基)胺基 曱酸乙酯 (4-{ 1 -[(2,2-二氣環丙基)曱基]-3-(4_ 氟苯基)-1Η-吡唑-4-基}°比啶-2-基） 胺基甲酸乙酯 {4-[3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(2曱基丙 基)-1Η-吡唑-4-基]吼啶-2-基}胺基 曱酸乙酯 {4-[l -(2-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}胺基甲酸乙酯 {4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-lH-吡唑-4-基]吡啶-2-基}胺基甲酸乙酯 260 1—Η (Ν -1 262 263 264 1 265 266 267 i 1 1- 201127289
% 蓉 % 1 1 1 1 1 1 1 1 Pi 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.77 (s51H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.22 (dd, 2H), 6.84-6.83 (dd, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.22 (m, 6H), 0.80 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.86 (s, 1H, br), 8.14 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 5.09 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 5H), 1.70-1.63 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 4H) ppm 1H-NMR (400 MHz, drCD3CN): δ = 8·53 (s, 1H，br)，8.13-8.11 (m， 2H), 7.81 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 5.11 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 4H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.13 (d，6H) ppm_ 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.87 (s, 1H, br), 8.13-8.12 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.32 (d, 6H), 0.87-0.81 (m, 4H) ppm 1H-NMR (400 MHz，drCD3CN): δ = 8.53 (s，1H，br)，8.13-8.11 (m， 2H), 7.80 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.13 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.30 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.47 (bs, 1H), 3.99 (d, 2H), 2.94 (bs, 2H), 2.18 (m, 1H), 0.90 (d, 6H), 0.35 (m, 2H), 0.10 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.37 (q, 2H), 1.03 (t, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.86 (d, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.47 (dd, 2H), 8.19 (s, \K), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 4H), 5.27 (t, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.95-3.85 (m, 4H) ppm un So 1 寸— 入CN ^ f 咖 1 饍 ve ，龄 2¾ v w A 5 νώ r又 1 (N 辦¥ 碱4 寧i绪 VE s? Λ ^ ±f 辦械1 械4 —別 Φί Z械1饍 1 CN 1 a S3 V ^ ^ νώ ^ V ^ 5¾ ψ ¥ s v t '-d2 g地 z ®- 卜 1¾ vi：. v τ t ψ X ^ ^ B- 1 CO 5 ^ Λα w ^ 二械 (N $ (N ο CN r-H 卜 (N pj CN cn CN <N
VIZ 201127289 異構物比例⑴ i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.41 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 5.27 (t, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.95-3.80 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 1.06 (d, 6H) ppm οο τί 00 VO 〇 OO W g w (N r- ''•J 1 ts r-H co a p a ··w 乂； a Q寸〆 ^ rr ffi 2 4 ro •ο Γ^· Ό Λ <N ffi 5 ^ ° ^ ffi g CM ^ /V (N O |?3S HH Ό ^ ^ HH -rt >-*-< HH 1—^ V〇 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 10.41 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 5.27 (t, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.95-3.80 (m, 4H), 2.37 (q, 2H), 1.04 (t, 3H) ppm m 卜寸.λ ft ^ 〇〇:以 ζ/3 l—i r» 旦 ^ η II β〆 — 〇 <N c^ § 9 ^ 5 3β 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 12.35 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.00 (t, 2H), 4.58 (m, 1H), 1.57 (d, 6H) PPE_ 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.26 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.0 (d, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.018 (m, 1H), 0.9 (d, 6H), 0.55 (m, 2H), 0.43 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 11.00 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.57 (d, 6H) ppm 1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 8.24 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.06-6.98 (m, 4H), 4.52 (m, 1H), 2.20 (s,3H), 1.54 (d, 6H) ppm ^ -卜 - »—Η ^ (Ν od ^ 5 a 〇寸 25 00 τί II 〇〇 m ..m 0^ s Q-： §； 8^〇 以ί κ κ η ("Sj 名稱 [ N-{4-[l-(l，3-二氧戊環-2-基曱 基)-3-(4-氟苯基)-1 H-。比唑-4-基]。比 啶-2-基}-2-曱基丙醯胺 瘤滅 h λ t ώ i-H ^ ^ utn ^ t Γ ΦΪ窗 m 又卜 ίΓ S N-{4-[l-(l，3-二氧戊環-2-基曱 基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]。比 啶-2-基}丙醯胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-111-吡唑-4-基]-N-(氧雜環丁-3-基)嘧啶 -2-胺 7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑 -4-基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶 >^環丙基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2甲基 丙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 6-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑 -4-基]-9H-嘌呤 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑 -4-基]-2-(4-甲基-1H-咪唑-1_基)吡啶 N-第三丁基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱 基丙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 276 277 278 279 280 1-H 〇〇 <N 282 283 284 ee3 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 1 1 腿 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.04 (bs, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.19 (bs, 1H), 3.76 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.96 (bs, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.80 (bs, 3H), 0.66 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.25 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.00 (bs, 2H), 0.9 (d, 6H), 0.78 (bs, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.87 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 0.92 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 9.02 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (s3 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 0.96 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 9.02 (s, 1Η), 8.26 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 2.46 (d, 3H), 1.42-1.37 (m, 1H), 0.66-0.64 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.61 (s, 1H, br), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.14 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.60 (s, 1H, br), 8.11 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.26 (d, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.54 (m, 2H), 0.21 (m, 2H)p〇m_ 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.61 (s, 1H, br), 8.10 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.37 (q, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 0.93 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.72 (s, 1H, br), 8.14 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 0.93 (t, 3H) ppm 名稱 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-lH-吡唑-4-基]-N-(l-曱氧基丙-2-基)嘧 咬-2-胺 &- 0, ^ 二 S A —娜 4 4 1 ώ ^ N hit 2 ^ c « 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-lH-吡唑-4-基]-2-(曱基磺醯基)嘧啶 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1H-吡唑 -4-基]-7-曱基噻吩並[3,2-d]嘧啶 4-[l-(環丙基曱基)-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基]-7-曱基噻吩並[3,2-d]嘧 啶 1 ^ ^ 1 i CS S Λ cA ^ 0 ^ Λ f 1 ^ 2-環丙基-N-{4-[l -乙基-3-(4-氟苯 基)-m』比吐-4-基]。比咬-2-基}乙醯 胺 vi：鍩 ^ <Ν ώ f z计 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-吡唑 -4-基]吡啶-2-基}-2-曱氧基乙醯胺 285 286 287 〇〇 〇〇 CN 289 (N 〇\ (N 292 293 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 1 t NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.60 (s, 1H, br), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.14 (d, 6H), 0.93 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.60 (s, 1H, br), 8.11 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 4.13 (t, 2H), 2.26 (d, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.93 (t, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.21 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ - 8.61 (s, 1H, br), 8.10 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.37 (q, 2H), 1.11 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.72 (s, 1Η, br), 8.14 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.45 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.60 (s, 1H, br), 8.10 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 1.14 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.60 (s, 1H, br), 8.11 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.33 (d, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.54 (m, 2H), 0.21 (m, 2H) ppm ! 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.81-6.80 (dd, 1H), 4.37 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.36 (q, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.03 (t, 3H) ppm CO W 三5 Μ —· Ο 〇 00 4 “ 〇〇 κ 亡公丈 -r oo m 2 ^ 〇 V ^ ^ 11 寸 頌。: n" K 5 〇 1 1 : r-H ry s w OO CO w pi - cn W ^ ^ E 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.83-6.82 (dd, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.36 (q, 2H), 1.03 (t, 3H) ppm 名稱 1 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-吡唑 •4_基]°比唆-2-基}-2-曱基丙酿胺 2-環丙基-N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-丙基 -lH-u比。坐-4-基弘比。定-2-基}乙醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑 -4-基]。比°定-2-基}丙酿胺 N-{4-[3-(4-氟笨基)-1-曱基-1H-吡唑 -4-基]吡啶-2-基}-2-曱氧基乙醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑 •4-基]0比〇定-2-基}-2-曱基丙酿胺 2-環丙基-N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-曱基 -ΙΗ-口比>坐-4-基]»比'定-2-基}乙酿胺 N-(4-{3-(4-氟苯基)-l-[2-(曱基硫院 基1)乙基]-1H-吡唑-4-基}"比啶-2-基） 丙醯胺 N-{4-[l-(l-環丙基乙基)-3-(4-氟苯 基)-lH-°比。坐-4-基]-比咬-2-基}丙醢 胺 N-{4-[l-(3-氰基苄基)-3-(4-氟苯 基比吐-4-基]°比咬-2-基}丙醯 胺 294 295 296 297 298 299 300 1—Η 〇 m 302 201127289 異構物比例⑴ 1 1 咖 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.1.8 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.81 (dd, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.38 (q, 2H), 1.04 (t, 3H) ppm m 2 a ffi卜： —寸 〇〇 3 ^ Β & c5 — 丨丨二ν ο 2 ^ C^I w ^ V〇 ^ <-T V") κ旦一 §^°1 3 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 8.46 (dd, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.32 (m, 1H), 0.63 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.42-0.38 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 10.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.37 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.06 (d, 6H) JPm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ = 10.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.05 (d} 6H), 0.63 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.42-0.38 (m, 2H) ppm T3 r·^ -$ ffi O' 1—1 5 oo 'μ ! ς/3 · M-、^ Λ 卜 寸· WCN。 II |>* ί^νο ^ C?* ^ s:却 s—^ ^ 1—<( 0 00 寸·二 賴 _ X 〇〇 Γλ Λ 00 00 ^ ν ^ f^**· r—^ 〇〇 τί 00 Os Λ 〇. Λ 00 w Λ Μ ' 0^-： V，旦 CO fi CO ίο ffi - ^ o 2； ^ Γλ 〇〇 Ini? ffi ^ ffi 1—^ V J ^ 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 9.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.27 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 1.57 (d, 6H) ppm 名稱 N-{4-[l -(2-氰基乙基)-3-(4-氟苯 基)-1Η-吡唑1-4-基]吡啶-2-基}丙醯 胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-卜異丙基-5-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-基} 丙酿胺 4-[ 1-(1-環丙基乙基)-3-(4-氣苯 基)-lH』比唑-4-基]吼啶 ^ « % l__l 1 二寸 淫 S 3 ^ T Ό ^ S ^ A N-{4-[l-(l-環丙基乙基)-3-(4-氟苯 基)-1Η-吡唑1-4-基]吡啶-2-基}-2-曱 基丙醯胺 Ν-{4-[1-(3-氰基苄基)-3-(4-氟苯 基)-1!^比〇坐-4-基]«-2-基}-2-曱 基丙醯胺 N-{4-[l-(2-氰基乙基)-3-(4-氟苯 基)-1Η-·>比。坐-4-基]'>比咬-2-基}-2-曱 基丙醯胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑 -4-基]-7H-吡咯並p，3-d]嘧啶 S m 304 305 306 307 ! 308 309 j 310 1 201127289 異構物比例⑴ 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.15 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.54 (s, 1H, br), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.13-7.7.10 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.39 (q, 2H), 1.64 (d, 3H),1.10(t, 3H)ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.71 (s, 1Η, br), 8.17-8.10 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.13-7.7.10 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), (m, 1H), 2.27 (d, 2H),1.64 (d,3H), 1.14 (d, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.56 (s, 1H, br), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.27 (d, 2H),1.64 (d, 3H), 1.19 (d, 1H), 0.56 (m, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.56 (s, 1H, br), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.27 (d, 2H),1.65 (d, 3H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.22 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.58(s, 1H, br), 8.09 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.39 (q, 2H), 1.11 (t, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7.92 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49-7.44 (m5 2H), 7.10(m, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.42(m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, br), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.01 (d, 2H),1.36-1.29 (m, 4H), 0.63 (m, 2H), 0.42 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ - 7.92 (d, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.52 (dd, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.28(d, 1H, br), 4.90 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 1.50 (d, 6H), 1.31 (d, 3H) ppm 名稱 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑 -4-基]-5,657,8-四鼠n比咬並[2,3-(1]¾ 啶 N-{4-[l-(l-氰基丙-2-基)-3-(4-氟苯 基)-1Η-α比哇-4-基]0比°定-2-基}丙龜 胺 1 — S 4 <7 (N s ^ νέ ^ vf Ϊ A ^ N-{4-[l-(l-氰基丙-2-基)-3-(4-氟苯 基)-m』比。坐-4-基]'•比咬-2-基}-2-曱 基丙醯胺 1 is (N ^ ^ ^ ^ o 工又械1 化{4-[5-(二氟甲氧基)-3-(4-氟苯 基)-1-曱基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙醯胺 4-[l-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1 H-吡唑-4-基]-N-(l, 1,1 -三氟丙-2-基)吡 。定-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑 _4-基]-N-(l, 1,1 -三氟丙-2-基)吡啶-2-胺 r—< r-Η 1 312 ' 313 314 ro 316 317 318
LiZ 201127289
異構物比例⑴ 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1__ 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7.92 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.30 (d, 1H, br)5 4.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.30 (d, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.52 (s, 1Η, br), 8.11 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.37 (q, 2H), 1.16-1.15 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.04-1.02 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.70 (s, 1H, br), 8.15 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.17-1.14 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 2HVpmn_ 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.51 (s, 1H, br), 8.11 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.61(m, 1H), 1.17-1.13 (m, 8H), 1.05-1.02 (m, 2H)ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.53 (s, 1H, br), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.50(d, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H), 1.11-1.60 (m, 3H) 0.55 (m, 2H), 0.22 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7.90(d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 4H), 6.56-6.53 (m, 2H), 6.09-6.04 (m, 1H), 4.53(q, 1H), 1.51 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 7.91(d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 7H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.54 (d, 2H), 6.09-6.01 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 1.51(d, 6H), ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.52 (s, 1H, br), 8.11 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.47 (q, 2H), 2.37 (q, 2H), 1.14-1.04 (t, 6H) ppm 名稱 4- [3 -(4-氟苯基)-1 -甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(l，l，l-二說丙-2-基)α比咬-2-胺 N-{4-[ 1 -環丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡 σ坐-4·基]0比咬-2-基}·-2-曱乳基乙酿胺 ________j Q： « 1 <N s丄 1 r——i 二砩 2-壞丙基-^'1-{4-[1-壤丙基-3-(4-氣苯 基)-111-°比n坐-4-基]。比咬-2-基}乙醯 胺 丨 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑 -4-基]-N-[2,2,2·三氟-l-(4_氟苯基)乙 基]吡啶-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑 _4-基]-N-(2,2,2-三氟-1 -苯基乙基)吡 啶-2-胺 N-{4-[l-(2-乙乳基乙基)-3-(4-氣本 基)-m-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙醯 胺 319 320 (N 322 323 324 325 1 326 J 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.70 (s, 1H, br), 8.15 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.12 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.51 (s, 1H, br), 8.11 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.49 (q, 2H), 1.14-1.10 (m, 1 OH) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.54 (s, 1H, br), 8.11 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.07 (2H,異構物),3.83 (t, 2H), 3.73 (2H,異構物)，3.49 (q, 2H)，3.32 (2H，異構物)，2.41 (d, 2H)，2.22 (2H，異構物)，1.13 (t，3H)， 1.07 (m, 1H), 0.54 (m, 2H), 0.21 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.18-8.16 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.39-2.31 (m, 4H), 1.56-1.52 (m, 4H), 1.45 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.18-8.16 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.82-1.77 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.18-8.16 (m, 2Η), 8.07 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.03 (q, 2H), 2.33-2.19(m, 4H), 1.45 (t, 3H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.84 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.67 (s, 1H, br), 8.23 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.89-6.88 (dd, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.64(s, 3H), 1.46 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.28 (d, 1Η), 8.24 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.94(dd, 1H), 4.24 (q, 2H), 1.46 (t, 3H) ppm 名稱 i_ N-{4-[l-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氣苯 基)-11^比〇坐-4-基]°比咬-2-基}-2-甲 氧基乙醯胺 N-{4-[l-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯 基)-1Η』比嗤-4-基]«比。定-2-基}-2-曱 基丙醯胺 2-¾丙基.-N-{4-[l-(2-乙氧基乙 基)-3-(4-氟苯基)-1 H-吼唑-4-基]吼 啶-2-基}乙醯胺 6-({4-[l-乙基-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑 -4-基]°比咬-2-基}胺基)-6-¾基己酸 曱酯 5-({4-[l-乙基-3-(4-氟苯基比唑 -4-基]σ比〇定-2-基}胺基)-5-S同基戍酸 曱酯 3-乙基-5-({4-[l -乙基-3-(4-氟苯 基)-m-0比'坐-4-基]«比。定-2-基}胺 基)-5-酮基戊酸乙酯 3-(二氟曱基)-N-{4-[l -乙基-3-(4-氟 苯基)-1Η-吡唑-4-基]-比啶-2-基}-l-曱基-1H-吡唑-4-醯胺 2-(二氟曱基)-N-{4-[l-乙基-3-(4-氟 苯基比-坐-4-基]。比咬-2-基}。塞 吩-3-酿胺 327 1 328 | 329 330 1-^ m 332 334 6- 201127289 £ 维 1 I 1 1 1 1 1 1 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.27 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 4.22 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.46 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.17 (m, 2Η), 8.06 (s, 1H, br), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.45 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.18-8.15 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 5H), 6.82-6.81 (dd, 1H), 4.23-4.19 (q, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.35 (m, 1H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.18 (s, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.83-6.82 (dd, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.15 (m, 1H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.18-8.16 (m, 2H), 8.08 (s, 1H, br), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.23 (d, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 0.90 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.19-8.16 (m, 2H), 8.12 (s, 1H, br), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.21 (m5 1H), 1.45 (t, 3H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 0.83 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ - 10.67 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.82-6.79 (dd, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.07 (d, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.60 (m, 1H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.17 (m, 2H), 8.03(s, 1H, br), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.45 (t, 3H) ppm 练 ^ >1 ffi Λ φΐ rn S ^ ^ W键 4肊 Φ^Ι <Ν t〇 4( λ ^ D iS t 1 ^ "Γ /*—Ν ^ ι ι — S a cA辦錯 i4 “砩 f 1 5Γ刮粜 ^ K VS： S A ^ 4 ^ 'w/ 1 rA ^ <〇 A, △嘈 iS St ^ 1 • m S Λ cn i辦 d2 ^ 1 φΖ i5 字2 is s丄 cn 二字 z t r—H cn ΓΛ ΓΛ m m 卜 m OO m m Os cn m o m t i cn 0寸3 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.16 (d, 1H), 8.13(s, 1H), 8.07 (s, 1H, br), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 5H), 6.82 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.67 (t, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.27 (d, 1Η), 8.19(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.20 (d, 1H), 8.19(s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s5 1H, br), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.51-3.50 (m, 2H), 3.29 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.24 (m, 1H), 8.18(s, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.17 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H, br), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ - 8.16 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 1H), 1.23 (s, 1H, br), 1.04( d, 3H), 0.84 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.27 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.80-6.78 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.23 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.12 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, lH,br), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.05 (s, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.42 (s, 1H, br), 8.28 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H, br), 7.99 (s, 1H, br), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.05-7.04 (m, 1H), 4.22(q, 2H), 1.46 (t, 3H) ppm 名稱 N-{4· [3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑 -4-基]°比啶-2-基}-3-苯基丙醯胺 4-氟-N- {4- [3-(4-氟苯基)-1 -曱基-1H-吡唑-4-基]吼啶-2-基}苄醯胺 N- {4- [3 -(4-氟苯基)-1 -曱基-1H-吡唑 -4-基]吼啶-2-基}-2-(2-甲氧基乙氧 基）乙醯胺 N- {4- [3 -(4-氟苯基)-1 -曱基-1H-吡唑 -4-基]吡啶-2-基}苄醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-曱基-1H-吡唑 -4-基]。比°定-2-基}-3-曱基丁酿胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑 -4-基]吡啶-2-基}-2-甲基丁醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-曱基-1H-吡唑 -4-基]吡啶-2-基}環丁醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-曱基-1H-吡唑 -4-基]吼啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[l-乙基-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑 -4-基]D比。定-2-基}乙二醯胺 344 m 346 347 348 349 350 ! in 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 1 1 76/23 ' 70/30 NMR 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ - 9.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (s, 1H, br), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.23-4.16(m, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.28 (d, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 9.56 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H, br), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.28 (d, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.15 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.51 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ - 10.33 (bs, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.50 (d, 6H), 1.05 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.63 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.22 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.61 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.5 (d, 6H), 0.8 (m, 2H), 0.74 (m, 2H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.25 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.05 (t5 2H), 6.69 (d, 1H), 3.92 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 0.92 (d, 6H), ppm K ^ ^ 3/<Ν ro ^ a od Σ2 - MD "S ^ ◦ — S $ ^ 〇 n c? β- 〇 ^ O CN 荽# Pi '璁璁 ^ s—— a a κ a —CN CO VO ^ 卜O On —r* 寸 «ν 山 办Ο c/f ® 者 6 e难 °〇 ? ^ 丨丨^ S α〆—Γ 艺Sen ^ ^ rt 〇 e寸·者 〇 m〆雖 ‘璁。 ffi s' ffi ^ 名稱 (2S)-N- {4-[ 1 -乙基-3 -(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-羥基丙醯 胺 (2S)-N- {4- [3 -(4-氟笨基)-1 -曱基-1H-0比°坐-4-基]0比咬-2-基}-2-經基丙醯 胺 N-{4-[3-(4-氣本基)-1-(丙-2-基)-1 H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}-2-曱氧基乙醯 胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}-2-曱基丙醯 胺 X sS ώ t N_{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2甲基丙 基)-m-吡吐-4-基]嘧啶-2-基}乙醯 胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙 基)-lH-吡唑-4-基]-N-(丙-2-基)嘧啶 -2-胺 4-[l-(2-氯乙基)-3-(4-氟苯基)-lH-°比 唑-4-基]-N-(丙-2-基)嘧啶-2-胺 352 m 354 1 355 356 357 358 359 °1寸 3 201127289 異構物比例⑴ 1 1 1 1 1 1 1 66/23 64/28 NMR 1H-NMR (400 MHz，CDC13): δ = 7.99 (d，1H)，7.89 (s，1H)，7.46 (m， 2H), 7.01 (t, 2H), 6.26 (d, 1H), 4.87 (bd, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.15 (d, 6H), 0.83 (t, 3H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.25 (bs, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.38 (bs, 1H), 3.23 (s, 3H), 1,06 (bs, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.38 (bs, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.24 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.39 (bs, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.75 (bs, 1H), 3.16 (t, 2H), 1.07 (bs, 6H) ppm ^ B — 二 K C/3 — β ^ II β t〇 朽 9 S β Ό g 〇 Ο CO ζ/3 寸（Ν »0 ^ CM . τί 00 ο 00芩c ii ε /-""N 山 /""N O - ffi C/D Is? . '^〆 Pi . ^ z ® ^ K εκ — CN 的η 产H r> w csj ^1. ^^ 00 CO r-N cL 丨丨^二 c〇 ^ 0^\ 0 S ^ 艺二ΓΛ ^ CN w a <n ^ 〇旦— Ssi r/ 〇〇 々 rx CN 1 S' w a ，S ^ Γ-W寸 H r. xTffi 'W — §3： ^ to r-*H r\ 成 CO to in - 9ζ： ^ i£,X o m „ P< a a'ffi r—( s〇^ r-H 1H-NMR (400 MHz，d6-DMS0): δ = 8.55 (d，2Η)，8.44 (d，2Η,異構 物),7.35 (m，4H)，7.17 (m，2H)，7.07 (dd，2H，異構物),6.47 (tt，1H)， 4.72 (td, 2H)，4.38 (td, 2H，異構物)，2.31 (s, 3H) ppm C ； V〇 V〇 5〆（N ^ S邮K 2, x nS m cn ^ —T St od II „ ^ ° κ pi ο rx /-"-N ^者 O 5邮 Ο Λ g m 1^3 5以1 名稱 4- [ 1 -(丁 -2-基)-3 -(4-氟苯基)-1H-吡 σ坐-4-基]-N-(丙-2-基)。密°定-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-曱基-1H-吡唑-4-基]-N-(丙-2-基)¾。定-2-胺 3-{3-(4-氟苯基)-4-[2-(丙-2-基胺基） 嘴°定-4-基]-ΙΗ-吼。坐-l-基}丙腈 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-块-1 -基)-1 H-吡唑-4-基]-N-(丙-2-基)嘧啶-2-胺 4-[l-(2,2-二氣乙基)-3-(4-鼠苯 基)-1Η-°比唑-4-基]-N-(丙-2-基)嘧啶 -2-胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙 基)-m-吡-坐-4-基]嘧啶-2-基}丙醯 胺 4-[3 -(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-»比 0坐-4-基]。密α定-2-胺 4-[l-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-5-曱基-1H-吡唑-4-基]°比啶 4-[3-(4-氟苯基)-5-曱基-1-(2甲基丙 基)-1Η-吡唑-4-基]吼啶 360 v〇 cn J 362 1 363 364 365 366 367 〇〇 \〇 m s s 201127289 異構物比例[1] 1 1 1 1 NMR 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.47 (bs, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.57 (m, H), 7.22 (m5 8H), 6.72 (bs, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.32 (bs, 2H), 1.47 (d, 6H) ppm 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.29 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.41 (bs, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.90 (q, 2H，異構物),3.68 (bs，1H), 1.44 (t，3H), 1.24 (t，3H，異構物)，1.06 (bs，6H)，0.95 (bs，6H，異構物）ppm 1H-NMR (400 MHz, d3-CD3CN): δ = 8.06 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.33 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 1.58 (d, 6H), 1.22 (d, 6H), ppm Ή pm 3 a cn 'S/ Ό ί-Η O Ϊ紹 00 m , ii <~i 3 c〇⑺N G —〆目 爸辦 t? 卜 n N C? 2 目㈣ 〇 〇 ^卜心' J C*^3 名稱 1^-苄基-4-[3-(4-氟笨基)-1-(丙-2-基)-1Η-口比σ坐-4-基]0^咬-2-胺 1 i S ^ CO (N 一 νέ 4 ^ 4-[3-(4-氣本基)-1-(丙-2-基)-lH-ntb0坐 -4-基]-N-(丙-2-基)°¾ 咬-2-胺 N-( 1 -環丙基乙基；M-[3-(4-氟苯 基)-卜(2曱基丙基)-1Η-吡唑-4-基]嘧 变-2-胺 369 370 »—Η 卜 m 372 。<is 蜱裘杯 f-Η5^έν
?CN 201127289 fs娜dtJ)OI/«?_ W 袭<nJJHiMl^【〒I】^cn< |方法5 I u u U U U 〇 〇 0Q U U u U U U 異構物比例4 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 1 1 ( 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB3 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 296 314 314 313 328 326 <Ν 1 ^ cn 324 300 328 340 314 300 [312 LogPA 1 m 1.86 (N 00 3.27 1 1.79 1.69 1.56 (N 1—Η 1.54 1.84 1.39 1.62 寸 Os 名稱 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(2曱基丙基)-1H-吡唑-4-基]°比咬 4-[5-(2,6-二氟苯基)-1-(2甲基丙基)-1Η-»比唑 -4-基]^比^定 4-[1-( 丁-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-1Η-吡唑-4-基]°比0定 4-[3-(3-氯苯基)-1 -(2曱基丙基)-1 Η-吡唑-4- 基]。密啶 4-[5-(2,6-二氟苯基)-1-(2,2-二曱基丙基)-1：»-〇比嗤-4-基]°比咬 4-[3-(2,6-二氟笨基)-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1Η-吡唑-4-基]。比啶 4-[l-環丁基-3-(2,6-二氟苯基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 4-[3-(4-氣苯基)-1 -(四氮-2Η-β 比喃-2-基)-1Η-吡唑-4·基]σ比咬 4-[5-(2,6-二氟苯基)-1-(丙-2-基)-1Η·吡唑-4-基]°比咬 ώ 1—Η &- Ί (Ν Ή 4-[3 -(2,6-二氟苯基)-1 -(2,2,2-三氟乙基)-1H-口比0坐-4-基]。比0定 4-[3-(2,6-二氟苯基)-1 -(2曱基丙基)-1H-吡唑 -4-基]-比啶 4-[3-(2,6-二氟苯基)-1-(丙-2·基)-1Η-吡唑-4-基]°比°定 4-[ 1 -環丁基-5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4- 編號 r*"H (N 卜 〇〇 ON 〇 (N 寸 201127289 〇 υ < m « U pq u o U u m m u 键 邮 咖 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 (Ν + CQ W + 1 1 1 咖 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 CD 〇 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ts + < « + Ό (N m VO CN m cn cn v〇 CO Ο v〇 (N m »—H 寸 CM g cn OJ cn QJ ΓΟ 〇 m a\ m C^) g cn < PL, Os »—Η CN m CN g <N v〇 CN CN (N ON oo V〇 (N f—H i^H CN »〇 in τ*Η cn ^T) oi T—^ (N 练 f 1 41 ψ ffi 械1 i4 Ί Ά Γ^Γ cn 械1 1 ^j· i X i-4 ri tn 一 5¾ CN ψ ^ 5键 I « 5πώ 城4 Φί ς^κ Sa ffi 1 (N •φ ^ 1吞 «Ν <^„ ϋ坤 ν^1 A f ϊ4λ, 4 4 '-^z t cA寺 4字 筚 墙 ffi z 碱A s i r^ f s s 械4 Φ宰 v ffi r工 1 »-H ή 1 CN H B- Φ访 V f s* 代寸 \\ ^ .^2 Ό ® ci a 饍 O rj ^ It 碱A 二 Θ 1 〇 辦械1 Φί r又 ：z;滅绪 i X B- cs 1 ^ 械1 i4 4智 V ^ 4¾ ά 1 ά 1 <N &- 械£ ^f *4 's—✓ 1 ίΛ 4 ¢- CN 工更 4o>L i +W寸 \\ 0 i ^2 A 3 Cl ® i »—i m · 4¾ s- ν Ψ X f 5¾ 代寸 \\ ° .-i2 AS cs X 1 »—' A 4硇 ffi <N ψ f X (N 0 Si 2¾ m ''T a CN f X CN ^ ψ S Ψ 工硪 /^n ®~ 硪a ϊ-4 4 t X Ψ 4字 ώ ϊ—H 二 i (N 1 械1 6- 1 cn, i-4 cn ^t VO 卜 〇\ CS CN <N VO CN 00 CN 3 201127289 L^5 1 PQ PQ PQ U ίΠ PQ U < CQ 0Q 0Q CQ 異構物比例4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 |LogPB3 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 〇〇 m m On 386 CN m 460 〇〇 m m 314 339 369 423 m 336 332 386 LogPA 1 1.38 2.46 1.64 ro Η 1.40 1.38 2.59 3.19 1.84 1.24 2.24 1.69 名稱 吡。坐-4-基]u比。定 4-[3-(4-氟笨基)-1 -(四氫-2H-。比喊-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶 4-[3-(3-氣苯基)-1-(四氫-2Η』比喃-2-基)-1Η-口比σ坐-4-基]-1Η-α比洛並[2,3七]。比〇定 4-[5-(2,2-二氣-1，3-苯並二氧戊壤-4-基)-1-(四 氫-2^1-°比喃-2-基)-111-0比°坐-4·基]0比°定 4-[3-(3-氯苯基)-1-(3-曱基丁-2-烯-1-基)-1H-。比吐^-基^密咬 4-(6-{ 1-(四氫-2Η-»比喃-2-基)-3-[3-(三氟曱基） 苯基]-1Η-吡唑-4-基}嘧啶-4-基)嗎福咁 4-[5-(4-氣-2-曱基苯基)-1-(四氮-2Η-σ比喃-2-基)-1Η-α比唑-4-基卜比啶 4-[1-(丁-2-基)-5-(2,6-二氣本基)-111-°比°坐-4-基]吡啶 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(四氫-2Η-° 比喃-2-基)-1 Η-0比《坐-4-基]°比°定-2-胺 N- {4-[3-(4-氣苯基)-1 -(丙-2-基)-111-°比°坐-4-基]吡啶-2-基}-2-曱氧基乙醯胺 N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(四氫-2H-° 比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基;比啶-2-基}-2,2-二曱基丙 醯胺 4-{1-(四氫-2H-°比喃-2-基)-3-[3-(三氟曱基)苯 基]-1H-吡唑-4-基}°比啶 4-[3-(4-曱氧基苯基)-1-(四鼠-2H-D比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 4-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-°比唑-4-基]喳 口林 4-[5-(4-甲氧基萘-1-基)-1-(四氫-2H-。比喃-2- 編號 CN cn m Ρ； 〇〇 CO ON 〇 1—( 3 Z.寸ζ 201127289 方法5 0Q PQ m CQ PQ PQ < CQ CQ PQ CQ U 異構物比例4 1 80:20 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 咖 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 297 ON m m 〇 m 1—^ Os iTi m 410 σ\ ro 00 ΓΟ ΓΟ 1 342 CN ν〇 m 296 LogPA 1 1.18 3.63 T—Η 3.47 2.93 1.57 1.49 2.74 2.46 1.47 1.35 2.02 2.62 名稱 基)-1 Η- °比》坐-4-基]口比咬 4-[3-(4-說苯基)-1-(丙-2·基)-1Η-σ比嗤-4-基]0比 咬-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1 Η-» 比唑-4-基]-1-(丙-2-炔-1-基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶 ,¾ 0 S 1 /—Ν 硪！！W 'J °? rs |<1 1 4- [3 -(4-氟苯基)-1 -(四氫-2H-°比喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1-(丙-2-炔-1-基)-1Η-吡咯並 [2,3-b]吡啶 4-{ 1-(四氫-2H-n比喃-2-基)-3-[3-(三氟曱基)苯 基]-1H-吡唑-4-基}-1Η-吡咯並p,3-b]吡啶 4-[5-(3-氯-4-氟苯基)-1 -(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H- °比0坐-4-基]0比咬 4-{6-[3-(4-敗苯基)-1-(四氮-2H-° 比喘-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-4-基}嗎福咁 1 寸 K 肊饍 Λ A 45 X A f K CN 0 X N—✓ 1 rA却 4-[5-(4-氟-3-曱基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1Η-»比唑-4-基]吼啶 4-[5-(2,4-二氟苯基)-1-(四氫-2H-。比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 4-[5-(4-第三丁基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 4-[1-第三丁基-3-(4-氟苯基)-1Η-。比唑-4-基]比 啶 編號 In VO 00 00寸 3 201127289 方法5 PQ PP PQ PQ CQ PQ CQ PQ 0Q CQ 0Q PQ m 異構物比例4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 幽 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 [M+H]a+ 2 398 —< m 349 S 寸 〇〇 m 354 376 364 00 ON cn 384 m 340 390 oo m 350 LogPA 1 1.88 1.23 1.45 3.32 1.42 1.26 1.69 1.88 0.96 1.31 1.52 1.78 2.99 1.33 名稱 4-[5-(4-笨氧基苯基)-1-(四氫-2Η-»比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]°比啶 3- [4-(° 比啶-4-基)-1 -(四氫-2H-° 比喃-2-基)-1H- 。比唑-5-基]苄腈 2-氣基)-1-(四鼠-2H-0 比喃-2-基)-1Η-α比。坐-5-基]苄腈 4-[3-(4-甲氧基苯基)-1-(四鼠-211-°比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]-6-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶 N-乙基-6-[3-(4-亂苯基)-1-(四鼠-2H-°比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-4-胺 4-[5-(4-氟-2-曱氧基苯基)-1-(四氫-2Η-°比喃 -2-基)-1Η-吡唑-4-基]吼啶 4-[3-(4-曱氧基苯基)-1-(四氫-2H-°比喃-2-基)-旧-吡唑-4-基]-71^吡咯並[2,3-4嘧啶 4-[3-(4-氣苯基)-1 _(四鼠-2H-D 比鳴-2-基)-1Η-叶匕。坐-4-基]-7H-11比σ各並[2,3-d]^。定 4-[5-(3-苯氧基苯基)-1 -(四氫-2H-n比喃-2-基)-1 Η-吡唑-4-基]-比啶 4-{5-[4-(曱基石黃酿基)苯基]-1-(四氣-2Η-Π比口南 -2-基)-1Η-吡唑-4-基}吡啶 4-[3-(4-曱氧基苯基)-1 -(四氫-2Η-»比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-胺 4-[5-(4-氣苯基)-1 -(四氫-2H-。比喃-2-基)-1H-0比0坐-4-基]°比0定 4-{1-(四氫-2H-°比喃-2-基)-5-[4-(三氟曱氧基） 苯基]-1H-。比唑-4-基}吼啶 >^-{4-[5-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-111-°比唑-4-基]吡啶-2-基}-2,2-二甲基丙醯胺 4-[3-(4-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-。比喃-2- 編號 σ\ 3 S VO VO 〇〇 $ 〇 cn 6寸Z： 201127289 方法5 PQ PQ PQ CQ 0Q DQ CQ PQ < c PQ 異構物比例4 1 晒 40:60 1 1 1 1 1 1 I 1 1 I [M+H]b+2 1 1 374 1 1 1 1 1 1 I 1 1 咖 LogPB 3 1 t 1.60 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 [M+H]a+ 2 r—^ 卜 m 5； cn 374 m g m 〇〇 in m 405 m 397 VO m cn m cn Ό cn LogPA 1 3.58 3.58 1.66 2.27 1.28 2.64 1.87 3.85 _1 3.84 3.15 2.50 2.15 2.07 名稱 基)-1 Η-吡唑-4-基]-2-曱基吡啶 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基1)嘧啶 4-[3-(4-鼠苯基)-1-(四鼠-21^-°比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]-6-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶 4-[5-(2,3-二氯苯基)-1-(四氫-2Η-» 比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 4-[3-(4-曱氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1Η-。比唑-4-基]-2-甲基嘧啶 N-乙基-6-[3-(4-曱氧基苯基)-1-(四氫-2H-"比 喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-4-胺 2-[3-(4-氟苯基)-4十比啶-4-基)-1Η-»比唑-1-基]-5-(三氟曱基)"比啶 4-[3-(4-曱氧基苯基)-1-(四氫-2Η-»比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 1 - {4-[3 -(4-氟苯基)-1 -(四氫-2H-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基}乙酮 11 CN S 1 /-—N 一^辦 ^ CS X τ—Η <Ν (Ν 0字 r硇 ΓΠ ''sf s—✓ 1 ώ s 4 f X t 5 (N 丰更 1 寸 X 1 (N ve r~t ^1$ 1 吹 城嬸 S ώ智 丰窆 f X 辦 t <N 巴智 4 ^ 編號 〇〇 (Ν ΟΟ ΓΛ oo ^Ti oo VO 00 0¾ 201127289 方法5 CQ < PQ C < < PQ CQ pq PQ CQ CQ OQ < 異構物比例4 1 70:30 1 1 1 85:15 80:20 1 1 1 i 1 1 1 1 80:20 [M+H]b+2 1 〇〇 〇\ CN 1 1 1 308 308 1 1 1 1 1 1 1 1 378 LogPB 3 1 S 1—^ 1 1 1 1.65 | 1.65 1 1 1 1 1 1 1 1 Τ-Η (Ν [M+H]a+ 2 oo m 298 282 1' < 00 ro 296 〇〇 00 367 443 383 459 297 412 357 m m 378 LogPA 1 2.89 ϊ-Η T-H ί-Η 1.16 2.72 1 1.65 | | 1.65 I 2.46 4.34 2.93 4.89 1.25 1.64 1.09 0.78 2.17 名稱 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基比唑 -4-基]吡啶-2-基}-2-曱基丙醯胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吡唑 -4-基]°比°定 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)· 111-°比°坐-4-基]°比 啶 4-[3-(4-氣苯基)-1-(四氮-2Η-σ 比喃-2-基)-1Η~ 吡唑-4-基]-N-曱基吡啶-2-醯胺 4-[1-(丁-2-基)-3_(4-氣本基)-111-0比〇坐-4-基]吼 啶 4-[1-環戊基-3-(4-氟苯基)-1Η-»比唑-4-基]°比啶 4-[1-環戊基-3-(4-氟苯基)-1Η-°比唑-4-基]°比啶 4-[3 -(4-氟苯基)-1 -(四氫-2Η-。比喃-2-基)-1Η-吡唑-4-基]°比啶-2-醯胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-(四氫-2Η-» 比喃-2-基)-1Η-〇比0坐-4-基]-1'']~苯基°比°定-2-8篮胺 4-[3-(3-氯苯基)-1-(四氮-211-°比喃-2-基)-11^· 吼嗤-4-基]吼咬-2-醯胺 4-[3-(3-氣苯基)-1 -(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-N-苯基吡啶-2-醯胺 4-[5-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1 H-°比。坐-4-基]吡 唆-2-胺 4-{5-[2-(苄基oxy)苯基]-1-(四氫-2Η』比喃-2-基)-1Η-°比唑-4-基}»比啶 1 Ί-Η 1 (Ν Ψ f X (Ν 0 计兮' ♦ s f A 土 s oo ^ 3- {[3-(4-氟苯基)-4-(。比啶-4-基)-1 H-°比唑-1 -基]甲基}«比啶 4-{1-[1-(3-氣苯基)乙基]-3_(4_氟苯基)-1Η-。比 編號 00 00 〇〇 5； 〇\ 〇〇 as 〇\ Ο 1- 201127289 方法5 < < < < < < < < < < c < 異構物比例4 91:9 91:9 75:25 78:22 93:7 1 87:13 74:26 1 1 1 1 80:20 i 75:25 1 [M+H]b+2 00 322 CO m m 1 CN 〇〇 m Ό On cn 1 1 1 cn 〇 cn 1 LogPB 3 2.13 1.33 1.59 1 1.82 1.79 1 1 1 1.76 1.54 1 [M+H]a+ 2 00 m 322 VO m (N m (N 〇〇 m ON CO T—^ 卜 CN Ο m οο CO CO 350 τ-Η ΓΛ ΓΟ LogPA 1 2.16 1.41 1.80 1.67 1.20 1.90 1.88 1.54 1 2.90 2.73 1.86 1.63 0.99 名稱 0坐-4-基}°比。定 4-{l-[l-(2-氯苯基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1Η-〇比 11 坐-4-基}〇比咬 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(2,2,2-三氟乙基)-1H-"比唑 -4-基]〇比〇定 4- [ 1 -(2,3 -二氟苄基)-3 -(4-氟苯基)-1H-"比唑-4-基]吡啶 [3-(4-氟苯基)-4-(吼啶-4-基)-1 Η-。比唑-1 -基]醋 酸第三丁酯 2-[3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-1 Η-吡唑-1 -基]-3-甲基丁酸曱酯 2-[3-(4-氟苯基)-4十比啶-4-基)-1Η-»比唑-1-基] 丙酸曱酯 、 4-[ 1 -(2-氣-6-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-1H-"比唑 -4-基]吡啶 4-{l-[4-(二氟甲氧基抒基]-3-(4-氟苯基)-lH-0比0坐-4-基}°比咬 4-{1-[(2-氣-1,3-噻唑-5-基)曱基]-3-(4-氟苯 基)-1Η-吡唑-4-基}吡啶 4-{3-(4-氟苯基)小[5-(三氟曱基)-1,3,4-噻二 0坐-2-基]-1Η-Πϋ。坐-4-基}°比咬 4-[3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-1 Η-吡唑-1 -基]-6-(三氟曱基)嘧啶 5 4 tO V »—H 1 寸 f is (N <—, 2- {[3 -(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-1 Η-吡唑-1 - 基]曱基}吡啶 編號 S ι^Η S τ-Η r-H 1-H g g 〇 »—Η ι_ Η (Ν Η i-H cn 1—H t—H 寸 ϊ-Η in t—^ 3- 201127289 方法5 < < < < < < PQ < < < < < < < < 異構物比例4 75:25 75:25 80:20 70:30 1 ί 72:28 80:20 1 88:12 66:33 89:11 1 1 77:23 80:20 [M+H]b+2 cn 362 314 378 378 CO cn 1 352 352 1 406 1 330 LogPB 3 0.97 1.68 1.25 〇\· 2.12 1 1.59 1.59 1.16 1 2.25 1 [M+H]a+ 2 m <Ν 314 378 378 378 ro 352 (Ν 寸 cn 406 294 〇 LogPA 1 1.08 ι i 1.29 2.04 2.04 2.18 0.25 1.66 1.66 1.19 0.17 2.38 1.33 1.63 1.84 名稱 2-{[3-(4-氟笨基)-4-(吡啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]曱基}。比啶 4- {1 -[(2,2-二氯環丙基)甲基]-3-(4-氟苯 基)-1 Η-吡唑-4-基}吡啶 4-{3-(4-氟苯基)-1-[2-(甲基-硫烷基1)乙 基]-1Η-。比唑-4-基}。比啶 4-{1-[2-(3-氣苯基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1Η-吼 °坐-4-基}°比0定 4- {1 -[2-(2-氯苯基)乙基]-3_(4-氟苯基)-m-。比 坐-4-基}°比。定 4- {1 -[ 1 -(4-氯苯基）乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-。比 。圭-4-基}11比。定 4-[3-(4-氟苯基比啶-4-基甲基)-1Η-°比唑 -4-基]吡啶 4-{3-(4-氟苯基)-1-[2-(三甲氧基)乙 基]-1Η-吡唑-4-基}吡啶 4-{3-(4-氟苯基)-1-[2-(三氟-甲氧基)乙 基]-1H-吡唑-4-基}吡啶 4-[3-(4-氟苯基)-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1Η-。比σ坐-4-基]π比σ定 3-[3-(4-氟苯基)-4十比啶-4-基)-1Η-°比唑-1-基]1 丙-1,2-二醇 4-[1-(聯苯-3-基曱基)-3-(4-氟苯基)-m-。比《坐 -4-基]°比咬 4-[1-(環丙基曱基)-3-(4-氟苯基)-11^比唑-4-基]°比0定 4-[ 1 -苄基-3-(4-氟苯基)-1Η-»比唑-4-基]。比啶 4-[1 -(2-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-1 Η-。比唑-4-基] °比咬 編號 in τ—Η »—Η Η Η 卜 Η Η 00 ?-Η ON Η 1 < (N Η 122 <N (N Η ΓΟ (Ν ι i 125 (N ι—Η 卜 (N 1 < 〇〇 (Ν 1—^ 201127289 方法5 < < < < < < < PQ < < < < < < < 異構物比例4 75:25 75:25 95:5 1 70:30 1 1 1 1 84:16 1 1 1 60:40 1 [M+H]b+2 cn 348 406 1 386 1 1 1 泰 § m 1 1 1 355 1 LogPB 3 vq » < 1.61 m CN 1 1.06 1 1 1 1 1 1.99 1 1 1 00 cn r—Η 1 [M+H]a+ 2 cn 348 406 Ο m VO 〇〇 m 342 342 406 355 § m 422 1 1 440 355 355 wn LogPA 1 > ( 1.69 2.39 1.29 r-H 1.04 2.34 1.49 1 2.12 2.36 2.40 1.50 t-Η 1.48 名稱 4-[l -(3-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-1H-吼嗤-4-基] 0比咬 4-[l -(4-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-1Η-"比唑-4-基] °比咬 4-[1 -(聯苯-4-基曱基)-3-(4-氟苯基)-1Η-°比唑 -4-基]°比咬 3-[3-(4-氣苯基)-4-(。比淀-4-基 丙酸乙酯 4-[3-(4-氟苯基)-l-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙 氧基]乙基}-1Η-°比唑-4-基]°比啶 4-(3-(4-氟苯基)-l-[2-(2-曱氧基乙氧基)乙 基]-1Η-°比唑-4-基}。比啶 4-{3-(4-氟苯基)-l-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙 基]-1Η-°比唑-4-基}吼啶 4-[ 1 -(聯苯-2-基甲基)-3 -(4-氟苯基)-1Η-"比唑 -4-基]α比咬 2- {[3 -(4-氟苯基)-4-(° 比啶-4-基)-1 Η-吼唑-1 - 基]曱基}苄腈 4-[3-(4-氟苯基)-1-(萘-1-基甲基)-1Η-»比唑-4-基]0比咬 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(3-苯氧基节基)-1H-。比唑 -4-基]0比嗔 4-[1-(4-氟-3-苯氧基苄基)-3-(4-氣苯基)-1Η-D比。坐-4·基]°比°定 3-{ [3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1 -基]曱基}节腈 3-{[3-(4-氟苯基)-4-(° 比啶-4-基)-1Η-° 比唑-1-基]曱基}节腈 4- {[3-(4-氟苯基)-4-(° 比啶-4-基)-1 Η-° 比唑-1 - 編號 ON (N 130 m CN m cn m 1—Η m τ-Η ΓΛ CO 00 m m 〇 1—Η 〇 r i f—Η 寸 3 201127289 丨綠5 1 < < 03 < < < < 〇 U U U PQ < < 異構物比例4 70:30 1 1 62:38 1 91:9 1 1 1 1 1 1 J 1 [M+H]b+2 355 1 1 m 1 CN m 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 1 1.38 1 1 1.18 1 0.97 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]/ 2 355 324 320 376 VO m (N m Os (N 351 m On cn (Ν un cn (Ν cn ON Ο ro cn 367 LogPA 1 1.50 0.95 0.41 1.31 1.30 1.05 0.81 (N 3.68 2.37 2.46 1.61 1.65 2.51 名稱 基]曱基}节腈 4-{[3-(4-氟苯基)-4-(° 比啶-4-基)-1Η-« 比唑-1-基]曱基}苄腈 3-[3-(4-氟苯基)-4十比啶-4-基)-1Η』比唑-1-基] 二氫°夫°南-2(3H)-酮 4-[3 -(4-氟苯基)-1 -(1H-咪唑-2-基甲基)-1 H-°比 °坐-4-基]°比咬 1-(1,5-二曱基-1沁°比唑-3-基)-2-[3-(4-氟苯 基)-4-(。比啶-4-基)-1Η-α比唑-1 -基]乙酮 1-(1,5-二曱基-111-。比唑-3-基)-2-[3-(4-氟苯 基)-4-(°比啶-4-基)-1 H-°比唑-1 -基]乙酮 醋酸2-[3-(4-氟苯基)-4-(吼啶-4-基)-1Η-°比唑 -1-基]乙S旨 3-[3-(4-氟苯基)-4-("比啶-4-基)-1Η-吼唑-1-基] 丙腈 4-[3-(4-氟笨基)-1 -(2曱基丙基)-1 H-°比。坐-4-基]-1,3-二氫-2H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-酮 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2甲基丙基)-1Η-"比唑-4-基]-1，3,3-三甲基-1，3-二氫-2H-吡咯並[2,3-b] 0比。定-2-酮 4-[5-(4-氟苯基)-1-(2甲基丙基)-1Η-°比唑-4-基]-N-(丙-2-稀-1 -基)σ&'α定-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-出-。比。坐-4-基]-N-(丙-2-烯-1 -基)嘧啶-2-胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-"比 唑-4-基]°比啶-2-基}丙醯胺 2-氟-5-[l-(2甲基丙基)-4-(。比啶-4-基比 唑-3-基]苄腈 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-1Η-°比唑 編號 1—Η 9 5 1 < 1 N 147 00 寸 1—Η 1 Η 〇 in 1—Η 154 IT) 201127289 方法5 < PQ ΡΡ PQ c < pq < CQ PP PQ < < 異構物比例4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 69:31 1 1 [M+H]b+2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 322 1 1 LogPB 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1.82 1 1 [M+H]a+ 2 On cn 00 m m α\ m cn Q\ m OO m Os m m m oo m 00 cn 367 OS m CO CO cn 379 322 304 VO (Ν m LogPA 1 2.57 2.82 3.03 cn 2.82 1.85 2.95 2.05 2.46 v〇 (N 2.96 2.56 1.91 1—Η Η rn τ—Η 名稱 -4-基]0比淀-2-基}·丙酿胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吼唑-4-基]吡啶-2-基}環丁醯胺 1 £ X ^ <Ν 丰吏 ζ ^ ci饍 二 ι0 人― 械1滅 <n φ ^ 2,¾ St 琴s 叱w ^ A A硪 1 Ψ f ώ M. ^ v « m 二智 4字 Z, N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-lH-«比唑-4-基]吡啶-2-基}-3-曱基丁醯胺 N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙醯胺 1 f ώ δ| ί以 V减 A ®~ 硪… ：z;砩 X t-H ίί ^ e饍 4 tO B- iiSf <N S- τΛ CN i-4 cn ^ -w 4 i B Φ5 1 f ffi i4 V甾 二智 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2甲基丙基)-1Η-吡唑 -4-基]吡啶-2-基}環丙醯胺 f ώ 肊饍 辦n3 &-硇 二 S- ^ (N S ^ ώ ^ s5 耸T Ν-{4-[1-( 丁-2-基)-3-(4-氟苯基)-1Η-° 比唑-4-基]吼啶-2-基}環丙醯胺 4·[1-環己基-3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶 4-[ 1 -(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1Η-"比唑-4- 基]0比咬 [3-(4-氟苯基)-4-〇比啶-4-基)-1Η-»比唑-1-基]醋 編號 τ-Η 157 oo 〇\ ^T) 1—Η v〇 1—Η s cn VO i-H 164 v〇 τ-Η VO t—Η 00 VO 1-^ 〇 r—Η
9S 201127289 L方法5 1 〇 < < u < CQ PQ < CQ < < U Ο U U 異構物比例4 62:19 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 CN 〇\ (N 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 1 2.33 ! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 (N OS (N 298 294 1 354 265 00 318 324 312 279 ro 00 402 350 312 424 LogPA 1 2.51 1.37 1.44 2.39 1.08 1.82 1.16 1.37 1.25 0.89 2.99 3.15 2.76 1.81 4.25 名稱 酸乙酯 4-[3-(4-氟苯基)-5-曱基-1-(丙-2-炔-1-基)-1Η-°比。坐-4-基]0比0定 4-[3-(4-氣本基)-11^-11比〇坐-4-基]-1''^~(丙-2-基） 嘧啶-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1Η-° 比唑-4-基]-N-(丙-2-炔-1- 基)嘧啶-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-1&°比唑-4-基](丙-2-基)¾'。定-2-胺 3-(4-氟苯基)-4-(°比啶-4-基)-1Η-°比唑-5-腈 4-{l-[l-(2-氯-1，3-噻唑-5-基)乙基]-3-(4-氟苯 基)-1Η-吡唑-4-基}吡啶 4-[1-(1，3-二氟丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1Η-» 比唑 -4-基；|°比咬 1-[3-(4-氟苯基)-4-(。比啶-4-基)-1H-吼唑-1-基]-3-曱基丁-2-酮 4-[1 -(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-1 H-°比唑 -4-基；|°比 >>定 [3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1 -基]乙 腈 {4-[3-(4-氣苯基)-1 -(丙-2-基)-1 坐-4-基] 吡啶-2-基}胺基曱酸丙-2-酯 Ν-苄基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 4-[3-(4-氟笨基)-1 -(2甲基丙基)-1 Η-吼吐-4-基]-Ν~(丙-2-快-1 -基)¾ °定-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(2甲基丙基)-1 Η-。比。坐-4-基]嘧啶-2-胺 Ν-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-1Η-"比唑 編號 卜 1—^ 172 rn 1—Η r" Η »—Η 〇〇 卜 On § r—Η 00 1—^ CN 00 ί—Η 〇〇 ?—Η 1—^ 00 卜- 201127289
方法5 < υ u U w C ffl ffl ffl < < < W 異構物比例4 1 1 1 1 1 1 1 1 晒 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 1 1 1 1 1 1 I 1 咖 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 494 Ον m 452 382 r—Η Ο 429 369 494 1 〇 405 407 427 Os m cn LogPA 1 3.02 Ον rn 4.74 2.92 2.72 3.54 2.14 i 3.03 2.70 1 2.12 3.32 1.82 名稱 -4-基]0^°定-2-基}-2-曱基-N-(丙-2·基)丙酿胺 f V X ^ 1—^ Ο 'X ^ C? ^ \ι| ^ Λ 械地 s智饍 1_{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2甲基丙基)-1Η』比唑 -4-基]0比咬-2-基}°比略咬-2-酮 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-1Η-»比唑 -4-基]0^咬-2-基}-2-曱基-N-(2-曱基丙酿基） 丙酿胺 f X ®- ve es确 二 S- ^ <N S 士 ώ Φ ζ 1- f s 1 f ffi r-H s ^ rA砩 0 ^ 1 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-lH-吡唑 -4-基]ntb咬-2-基}-2-本基乙酿胺 ψ f κ ι—Η S谱 二肊 «1 ώ ^ 4奴 T f 1¾ d t 4-{3-(4-氟苯基)-4-[2-(丙醯基胺基)°比啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酯 队{4-[3-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-5-(二氟曱氧 基)-1-曱基-1Η-»比》坐-4-基]吼咬-2-基}丙醯胺 N-{4-[3-(4-氣-2-氟苯基)-1-曱基-5-(曱基硫烷 基1)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙醯胺 仏{4-[5-(二氟曱氧基)-3-(4-氟-2-羥基苯 基)-1-曱基-1Η-°比唑-4-基]»比咬-2-基}丙醯胺 N-{4-[3-(4-氯-2-氟苯基)-1-曱基-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-基]。比啶-2-基}丙醯胺 N-{4-[l-乙基-3-(4-氟苯基)-lH-。比唑-4-基]。比 編號 οο 1-Η 00 00 α\ 00 r*H o ON 1—Η Os r*H / m r—H 1-H ON VO ON ON τ-Η ΟΟ OS 201127289 方法5 CQ PQ PQ < < < C < < < < 異構物比例4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 I 450 cn m 〇 〇 407 407 413 m 00 m 〇〇 LogPA 1 2.59 3.00 2.38 3.45 2.20 3.51 1 3.20 | 1 3.14 1 2.96 2.62 2.42 v〇 名稱 啶-2-基}丙醯胺 N-{4-[3-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-5-(二氟曱氧 基)-1-曱基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-曱氧 基乙酿胺 N-{4-[3-(4-氣-2-氟笨基)-卜甲基-5-(曱基硫烷 基吡唑-4-基]吼啶-2-基}-2-曱氧基乙醯 胺 N-{4-[5_(二氟曱氧基)-3-(4-氟-2-羥基苯 基)-1-曱基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-曱氧 基乙醯胺 N-{4-[3-(4-氯-2-氟苯基)-1-曱基-5-(三氟甲 基)-1Η-»比唑-4-基]'比啶-2-基}-2-曱氧基乙醯 胺 4 1 f 埏饍 tO <rn ^ 0 ^ 1 二硪 4-[3-(4-氟苯基)-4-{2-[(甲氧基乙醯基)胺基] °比。定-4-基}-111-°比。坐-1-基]六氫咐°定-1-叛酸 第三丁酯 N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1 H-° 比唑-4-基]°比啶-2-基}苄醯胺 N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1 H-吡吐-4-基]°比〇定-2-基}°塞吩-2-S&胺 N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡唾-4-基]°比。定-2-基}°塞吩-3-酿胺 化{4-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-111-。比唑-4-基]。比啶-2-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯胺 N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2·基)-1 Η-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-羥基-2-曱基丙醢胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吼唑-4- 編號 1—Η 200 202 203 204 205 206 207 208 209 ； i 210 201127289
方法5 < < PQ CQ PQ PQ m PQ PQ CQ PQ PQ PQ CQ 異構物比例4 1 ι I I 1 1 1 1 I I I I 1 I [M+H]b+2 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 1 1 1 1 咖 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 τ-Η ry Os »^Η 寸 m tQ m m 00 00 m a\ oo m cn m Os OO m in 00 cn 二 CO (N OO m t^· m LogPA 1 S CN 'Ο ΓΝ $ CN (N 莩 τ—Η CN CN CN 〇\ (N oi ι l (N VO CO (N 〇 r-H (N CO cn CN vo CN On CN (N 名稱 饍 Ί <Λ (Ν f 械1 f 峨 1 (N νέ 2» 土， ΦΙ CO ι~ι Ο t f ώ τ—^ 硇饍 usf tO B-娜 d械 Λ (Ν 4 ΐ s—^ D ι -^t* i f X δ ί-4 ^ £ 丰更 f ώ i4 ΐΠ> 1 也（Ν ζ T f X τ-Η i4 4 (0 — mi ^ Ί ^ d f z f f X T-M 械窗 x碱 A &- ^ CN Ο 蝙硪 Ί ^ φ^ι St f X ϊ—H 4 ^ Y键 CO画 (0 /~*~N Ί ^ A货 (N ·ί3 V A. 二硪 it ^ t1 f X 5¾ 4 « X硪 人®- 砩a t〇 ^*'·' 鳊砩 Ί ^ c\ ^ CN £ V_✓ ο • ι—I 。硪 J. ™ r 1 1 f ffi i-4 1 4饍 Ο £ 1 f X r—H 1 s ^ « lO r〇 USf <〇 2, d… r更 N-{4-[l-(2-氣乙基)-3-(4-氟笨基)-lH-» 比唑-4-基]吡啶-2-基}環丙醯胺 1 寸 i f ώ »—H s ^ <7 ^ St 1 P 二奴 4 ^ X I s绪 « »0 φ ^ rn ¢- ^ ^ 5 LfT* 1 CN g涂 土更 ^ t N-{4-[l-(環丙基曱基)-3-(4-氟苯基)-lH-。比唑 -4-基]吡啶-2-基}環丙醯胺 編號 1-Η (Ν (Ν CN CN 寸 <n Τ"Η (N ν〇 τ—H cs t> (N 00 CN cs 〇 (N CN »—Η <Ν (Ν (N (N CN CN 寸 CN (N 093 201127289 方法5 PQ < < CQ < < CQ CQ 0Q CQ PQ CQ 異構物比例4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 g 〇\ VO 〇〇 〇\ (N cn 392 m 447 368 425 429 429 423 403 403 LogPA 1 2.54 2.58 1.58 2.96 m 2.67 1.91 3.41 1.60 3.96 2.69 2.82 2.90 2.63 2.62 名稱 N- {4- [ 1 -(環丙基曱基)-3 -(4-氟苯基)-1 Η-。比唑 -4-基]0比°定-2-基}-2-甲基丙酿胺 N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-氧基)-1 Η-。比唑-4-基]吡啶-2-基}丙醯胺 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-氧基)-1H-吡唑-4-基]! °比咳 3-(4-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙 基)-1Η-吡唑-4-基]»比啶 3-(3-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙 基)-1 Η-吼唑-4-基]'比啶 N-{4-[3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(2曱基丙 基)-1Η-吡唑-4-基]。比啶-2-基}丙醯胺 1 -{4-[1 -(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1 Η-。比 σ坐-4-基]。比°定-2-基卜3-乙基服 N-(4- {3-(4-氟苯基)-1 -[ 1 -(2-氟苯基)乙基]-1Η-吡唑-4-基}吡啶-2-基>2-曱基丙醯胺 3-{4-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-。比唑-4-基]吡啶-2-基}-1,1-二曱基脲 Ν-{4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1Η-° 比 α坐·4-基]〇比11定-2-基}丙-2-石頁醒胺 Ν- {4- [ 1 -(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1 Η-° 比 唑-4-基]»比啶-2-基}噻吩-3-醯胺 Ν-{4-[ 1 -(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1Η-。比 唑-4-基]吡啶-2-基}噻吩-2-醯胺 N-{4-[ 1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1Η-° 比 唑-4-基]吡啶-2-基}苄醯胺 Ν-{4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1Η-° 比 唑-4-基]吡啶-2-基}-3-甲基丁醯胺 Ν-{4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1Η-° 比 編號 <N <N 226 228 229 i 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 193 201127289 方法5 PQ PQ PQ PQ PQ CQ PQ PQ PQ PQ CQ CQ (Ώ 異構物比例4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 1 1 幽 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 r—Η 〇 ί-Η 〇\ m 〇 Os 449 408 435 m m rn 〇\ in 459 418 LogPA 1 2.42 1 2.45 1.74 2.18 3.50 3.22 2.98 3.09 3.03 1 2.80 3.54 1 3.30 3.14 名稱 唑-4-基]吡啶-2-基}-2-曱基丁醯胺 Ν-{4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1Η-° 比 唑-4-基]吡啶-2-基}環丁醯胺 f tO ^ ι| ^ i S i计 f ffi t < t〇 Ί ^ di 5 A T s t z ^ N-{4-[l-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-lH-» 比 唾-4-基]0比。定-2-基}-2-輕基-2-甲基丙酿胺 X r—η 硪tO d ®-1 1 晒 /—N A哼 S ^ *» *^1 cA ¢- si δ-辦 f 1 T <N Τ 4 嫿 i0 B- ®- CS ^ 1 — A硪 ί^Ι <N ^ f 1¾ 今4 Φί r工 ；z：辦绪 1 i f X ί—H 1 $谱 « l〇 S ^ co ^ ^ 5πώ 4 f 丫二 ；2；硪 ffi O 1 吹 9饍 1 /^s ί4 Ψ S Ψ z f Φ绪 s-砩 o 1 « ¥ V吞 C x Φ A ；z：硪 l W? 二 Ο I /—s Φ4 Τ寸 St1 ^ | 肊A 酴砩 (N ^ 2-環丙基-N-(4-{卜[(2,2-二氯環丙基)曱 基]-3-(4-氟苯基)-1Η-。比唑-4-基} η比啶-2-基)乙 醯胺 N-{4-[3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(2甲基丙 編號 240 242 m 244 245 i 246 247 oo 249 250 1 */*) CN 252 § 201127289 方法5 ίΠ CQ CQ PQ PQ CQ CQ CQ PQ CQ 異構物比例4 1 1 1 1 1 咖 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 445 447 406 433 421 419 445 445 404 1 431 ! 449 ί—Η 3 408 LogPA 1 3.17 3.17 3.03 3.03 2.44 2.22 3.13 2.67 2.77 2.77 3.65 3.37 3.19 名稱 基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2-環丙基乙醯 胺 2-環丙基-N-{4-[l -(2-氟苄基)-3-(4-氟苯 基)-1Η-吡唑-4-基]。比啶-2-基}乙醯胺 N-(4- {1 -[(2,2-二氣環丙基)T 基]-3-(4-氟苯 基)-1Η-吡唑-4-基}吡啶-2-基)-2-曱基丙醯胺 Ν-{4-[3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(2甲基丙 基)-1Η-吡唑-4-基]吼啶-2-基}-2-曱基丙醯胺 Ν-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-1Η-» 比唾-4-基]»比啶-2-基}-2-曱基丙醯胺 Ν-{4-[5-(二氟甲氧基)-3-(4-氟-2-羥基苯 基)-1-甲基-1Η-°比唑-4-基]。比啶-2-基}-2-曱基 丙酿胺 Ν-{4-[5-(二氟甲氧基)-3-(4-敗-2-羥基苯 基>1-曱基-1Η-°比嗤-4-基]«比咬-2-基}環丙酿 胺 N-(4- {3-(4-氟苯基)-1 -[ 1 -(2-氟笨基)乙基]-1Η-吡唑-4-基}吡啶-2-基)環丙醯胺 Ν-(4-{1-[(2,2-二氣環丙基)甲基]-3-(4-氟苯 基)-1Η-吡唑-4-基}吡啶-2-基)環丙醯胺 Ν-{4-[3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(2甲基丙 基)-1Η-吡唑-4-基]吼啶-2-基}環丙醯胺 Ν- {4-[1 -(2-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-1 Η-° 比峻-4-基]吡啶-2-基}環丙醯胺 (4-{3-(4·氟苯基)-1-[1-(2-氟苯基)乙基]-1Η--比 唑-4-基}吡啶-2-胺基曱酸乙酯 (4- {1 -[(2,2-二氣環丙基)曱基]-3 -(4-氟苯 基)-1Η-吡唑-4-基}吡啶-2-基)胺基曱酸乙酯 {4-[3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(2甲基丙基)-1Η- 編號 253 254 1 255 256 257 258 1 259 260 (Ν 262 263 264 VO (Ν § 201127289
v> PQ « ffl < < < < Ο < < < < PQ U 寸 荽 雜 1 1 1 1 泰 1 1 1 1 1 1 1 1 1 (N + ω Κ + 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 CQ 芝 h-] 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 咖 1 fS + < w + 1〇 m oo ΓΛ ΓΛ OO m 寸 § 寸 00 CO m 00 cn m vn 泠 CO r—^ 寸 Os σί m m < ο 1—^ g ro ί〇 cn cn *Τ) VO CO <N Γ-Η o cn i〇 iT) CN ^D CN s r—H s cn ON in r—H m (N 锥 溫 〇 B- 1 CN f 1 械1 1 X 1-H 1 粗 Afr- V S ^ 1 f X 1-H $避 硪ιΟ cs ®- 5¾ (N) φ ; ώ f ι ι—» 3：砩 1 ^i* f X »—H ^ 0 土翹 (Λ ®~ CN — 一净 V <N S字 1 ΐ f ώ V粜 4 f ώ 械铿 1 画 ν« °?砩 5^ 令S gS 土 Ψ 4 f 丫二 I f ώ 1 (N vg 勹饍 ^ ίπώ Φ… il z ^ 1 X »—H JS « ^ 3πώ φί ά你 r吏 δ- Μ X ^ 辦寸 ®- i 砩字 s! z ^ 1 寸 id ® um 3 ^ 硇卜 s®- ά0? 文每 'W- KM cA 7 A硪 1 m s- f\l 4 S i-4 ^ 4 ^ A ®- CN ®-丄 (N ^ '.' 2 ^ ψ vf vffi z砩 1 寸 ¥ 硪餵 绪Γ 硪韹 键p t㈣ £1 °? 文碲 ^ "7* 4 士 ΗΜ rA V 以 i-4 4 Y您 r^) ®§ 士嫿 砩vg： B- CN ^ jj 'J j 。：t? 1 〇 r又 1 f X V ife /—S tn? ^ CN 5 ^ ψ ttL- /-N A. h 埏鵁 Φ? 螺 vo v〇 CN OO VO <N CS 〇 CN 1-^ (N (Ν CN <N CN JO CN v〇 CN r- CN oo (N On CN 寸93 201127289 法 5 1 u 〇 ίΠ U U U U U PQ PQ CQ PQ 0Q PQ 異構物比例4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 • 1 1 [Μ+Η]β+2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 L〇gPB 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H)a+ 2 322 CN m cn (N (N VO ΓΛ 00 Ό ΓΛ S cn 〇〇 cn 367 ΙΟ m m m m ΓΛ 369 LogPA 1 1.82 2.41 1.79 2.05 2.94 2.39 2.68 2.90 3.85 3.45 2.14 2.29 2.15 [ 1 2.58 2.49 名稱 7-[3-(4-氟苯基)小異丙基-1H』比唑-4-基]-3H-喃σ坐並[4,5-b] °比。定 N-環丙基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2甲基丙 基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 6-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H>比唑-4-基]-9H- 嘌呤 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1Η-吡唑-4-基]-2-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)吡啶 N-第三丁基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2甲基丙 基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2曱基丙基)-1Η-"比唑-4-基]-N-(l-曱氧基丙-2-基)0密°定-2-胺 N-(丁-2-基)-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2 甲基丙 基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(2曱基丙基)-1Η-°比。坐-4-基]-2-(曱基磺醯基)嘧啶 4-[3-(4-氟苯基)-1 -異丁基-1H-吡嗤-4-基]-7-曱基噻吩並[3,2-d]嘧啶 4-[1-(環丙基曱基)-3-(4-氟苯基)-1Η-°比唑-4-基]-7-曱基隹吩並[3,2-d]嘧啶 4 1 寸 f X i-4 ^ “键 (A ^ 0 ^ 1 二硪 z ^ 2-ί哀丙基-N~{4-[1 -乙基-3-(4-氣本基)-1Η-σ比 唑-4-基]吼啶-2-基}乙醯胺 4 1 i κ 1 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-。比唑-4-基]吼 啶-2-基}-2-曱氧基乙醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-丙基-1Η-°比唑-4-基]。比 編號 280 281 1 282 283 284 285 286 287 288 289 290 〇> CN 292 293 294 201127289 方法5 PQ CQ PQ PQ PQ ffl W PQ CQ PQ « PQ CQ 異構物比例4 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 1 1 1 咖 1 幽 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 ON m (N cn On m m »—Η CO W^J 00 m cn s m OJ g cn m s m LogPA 1 岑 (N ON 00 S3 οο Ο) CN (N 莘 CN OO CO CN s r—H Os »-H CN oi $ (N 名稱 嫿 1 CN 4 1 CN f X τ·^ 1 τ—Η w饍 巴地 4 <Ν V -ά 砌3 vg： τ 睽t, At1 f 1 寸 ψ f X S- s ^ 1 巴砩 z智 f 5 1 f' f X t-H ^'键 1 酒 χ 0 i4 ^- ^ s-土 1 ± ¥ f 1 W 6您 1 tn? A饍 S… 1 /-*-* f X ¢- δ淫 ί-4 ^ —饍 4碎 碥3 ve， ^ t CN ^ N_(4-{3-(4-氟苯基)-l-[2-(曱基硫烧基1)乙 基]-1 Η-σ比°坐-4-基}α比咬-2-基)丙酿胺 f ffi s i4 4 o £ 硇硪 « cs 齡蜍 z ^ ΰ X i4 rA樂 CN ά Ψ 二字 sS z, t f 1-H ί4 (N ά ¥ 二吞 s- Ά ^ 肊a l§ φ·^ r工 f X IT—H 1 on 娜 ιΟ 砩 ψ 1 二 Ο 3¾ I—t I 4 t 粜 〇嫿 -\ζ 砩硇 域&* 饽A 丫 CN X f isi Λ s| i 〇 m Jh 4 V Ϊ» f X r-H i4粜 蝙癯 4 νε 衫 d丄 肊A 齡分 if Φ5 r计 Ψ f ώ /-^s 械1 4肊 X硪 栌丄 ^ (N d ¥ λ f z t 編號 CN V〇 On (N On <N 00 On CN C\ 〇 CO r-H m s cn s m s cn s ΓΟ S m cn 00 O m 993 201127289 方法5 PQ CQ CQ CQ CQ PQ CQ PQ CQ P3 CQ 異構物比例4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H】/ 2 〇〇 m (N (N m 338 〇〇 m (N 〇\ 404 $ 405 ON m wn in m 377 LogPA 1 1.91 1.61 1.29 i H 2.17 1.29 2.28 2.33 2.33 2.26 »-Η 1 1.97 1 2.37 2.32 2.48 名稱 N-{4-[l-(2-氰基乙基)-3-(4-氟苯基)-1Η-°比唑 -4-基]°比°定-2-基卜2-曱基丙酿胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H』比唑-4-基]-7H-σ比口各並[2,3-d]喷°定 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1Η-°比唑-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶並P,3-d]嘧啶 N-{4-[l-(l-氰基丙-2-基)-3-(4-氟苯基比 ο坐-4-基]α比σ定-2-基}丙酿胺 Ν-{4-[1-(1-氰基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1Η-° 比 唑-4-基]吡啶-2-基}-2-甲氧基乙醯胺 N- {4-[l -(1 -氰基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1Η-» 比 唑-4-基]吼啶-2-基}-2-甲基丙醯胺 Ν-{4-[1-(1-氰基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1Η-° 比 唑-4-基]吡啶-2-基}-2-環丙基乙醯胺 N-{4-[5-(二氟甲氧基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基 -1H-吡唑-4-基]°比啶-2-基}丙醯胺 4-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1Η-η比。坐-4-基]-N-(l, 1,1 -三氟丙-2-基)吡啶-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1 -異丙基-1 Η-吡唑-4-基]-Ν-( 1,1,1 -三氟丙-2-基)吡啶-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1Η-°比唑-4-基]-Ν-(1，1，1 -二敗丙-2-基)0比°定-2-胺 4 ♦ * ^ 4 i-p> CN z f N-{4-[l-環丙基-3-(4-氟苯基)-lH-°比唑_4_基] 吡啶-2-基}-2-曱氧基乙醯胺 化{4-[1-環丙基-3-(4-氟苯基)-识-°比唑-4-基] 吡啶-2-基}-2-曱基丙醯胺 2-環丙基-N- {4- [ 1 -環丙基-3 -(4-氟苯基)-1H- 編號 309 310 1—Η cn 312 i 1 r-H cn 寸 T—^ <m 315 316 317 318 319 320 m 322 323 卜93 201127289 方法5 PQ CQ PQ CQ PQ CQ < < < < < < 異構物比例4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 LogPB 3 t 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 寸 455 m 〇〇 399 cn 409 t-H 寸 m 5 m 409 449 LogPA 1 3.88 3.66 2.01 2.38 2.32 2.48 1 2.16 2.02 2.90 2.47 3.27 2.72 332 名稱 吡唑-4-基]。比啶-2-基}乙醯胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1Η-η比唑-4-基]-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基户比啶-2-胺 X 淪審 N3 £ cs t〇 4( a ϊ V ^ 二硪 it X 蚪饍 ^ tO cA us? Ό丄 戒1呤 (Ν ^ f * 1—1 r寸 f X δ 4 <〇丄 ^ (Ν tO 士 ___^ 〇 1 Γ—i 二硪 $ t ± ^ 2-環丙基-Ν-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯 基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙醯胺 f 械1 1 ΐ V S-城键 ί4 ^ 鑪砩 1 Γρ^ s—✓ 1 cA X tO粜 — S 以 f s 1 f έ ^ ί4 ^ 咖 GST 寸® ^0/ 1 rA ^ tO鍥 幕 V ^ S rs :x 士 •dS < tO 4.4/ ^ _ i 4 7 0¾ cA t 3-(二氣曱基)-N-{4-[l-乙基-3-(4-氣苯基)-lH-吡唑-4-基]'比啶-2-基}-1-曱基-1H-吡唑-4-醯 胺 ώ τ*Η i4 1 故 孓墙 r? cA _ φ ιΟ辦 二， B-砩 M i f 1 ^ If 1 v ^ X m <n Λ ^ 0 1· 1 Z-^-N 二砩 2： ^ ffi °? ^ (0肊 4¾ S r^. % ^ ^ -ά s 5 cA f 編號 m 325 326 327 〇〇 (N m 329 o m m cn 332 m m CO 334 335 336 893 201127289 [^法 5 1 < < < < < < < < < < < < < < < 異構物比例4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 [M+H]b+2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 LogPB3 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 427 m ON cn 367 367 cn CN cn τ-Η 〇 τ _ Η Os 385 373 353 m m m ，嶙 ΓΟ 354 LogPA 1 3.06 3.87 3.47 2.42 2.16 1.57 2.54 2.61 1.96 2.42 2.12 2.14 1.93 1.32 1.99 名稱 (1R,2R)-N_{4-[1-乙基-3-(4-氟苯基)-1Η-。比唑 -4-基;|吼啶-2-基}-2-苯基環丙醯胺 2-環戊基-Ν-{4-[1-乙基-3-(4-氟苯基)-1Η-°比 唑-4-基]吡啶-2-基}乙醯胺 N- {4- [ 1 -乙基-3-(4-氟苯基)-1H-"比唾-4-基]。比 啶-2-基}-3-甲基丁醯胺 Ν-{4-[1-乙基-3-(4-氟苯基)-1Η-°比唑-4-基]°比 啶-2-基}-2-曱基丁醯胺 Ν-{4-[1-乙基-3-(4-氟苯基)-1Η-°比唑-4-基]。比 啶-2-基}-2-曱基環丙醯胺 N- {4-[ 1 -乙基-3 -(4-氟苯基)-1H-。比唑-4-基]吼 啶-2-基}乙醯胺 4 ί -Ο Η 1 X键 地π 4-氟-N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-。比唑-4-基]。比啶-2-基}节醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-曱基-1H-。比唑-4-基]吼 咬-2-基}-2-(2-曱氧基乙氧基）乙醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-曱基-1H-。比唑-4-基]吼 啶-2-基}节醯胺 4 f 1—^ ι ctt? N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-曱基-1Η-°比唑-4-基]»比 啶-2-基}-2-曱基丁醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-曱基-1Η-»比唑-4-基]比 啶-2-基}環丁醯胺 N-{4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-"比唑-4-基]"比 啶-2-基}乙醯胺 Ν-{4-[1-乙基-3-(4-氟笨基)-1Η-°比唑-4-基]»比 編號 337 00 m ΓΛ 339 1 340 寸 m 342 344 345 346 347 〇〇 寸 cn On m 350 ι—Η 201127289 方法5 < c U Ο u u υ 〇 U u U υ U U 異構物比例4 1 1 1 I 1 1 76:23 70:30 1 1 1 1 1 1 [Μ+Η]β+2 1 1 1 1 1 1 356 360 1 1 1 f 1 1 LogPB 3 1 1 1 1 1 1 1.76 2.01 1 1 1 1 1 1 [M+H]a+ 2 » Ή 〇 m OO V〇 cn 366 cn 356 360 354 1 312 r-H cn m m 362 00 m LogPA 1 CO oo 1.57 2.37 2.55 2.49 2.44 1.79 2.05 1 2.41 1.65 1.74 1.99 2.05 2.70 名稱 啶-2-基}乙二醯胺 1 f ' X 1-H w瘤 4肊 X滅 3? 4… /—S B C/D ^-p (2S)-N- {4-[3-(4-氟苯基)-1 -曱基-1 Η-° 比唑-4-基]吡啶-2-基}-2-羥基丙醯胺 1 寸 f ώ 玉s S φ£ 1 寸 ώ 1 5 ve N fQ_ 辦i 械£ Φ… 4 g Z Ψ X f—H 1 CN fH裡 1 鄉 S CN ά智 i£ ；z；硪 f ffi H 屯： S- 培 ^ CN ώ筚 2 t 4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-。比唑 -4-基]-N-(丙-2-基)嘧啶-2-胺 4-[1-(2-氯乙基)-3-(4-氟苯基)-1Η-。比唑-4-基]-N-(丙-2-基)°¾咬-2-胺 1 寸 i f ώ 1 4 g V m /—n h V V Z 4 S 4-[3-(4-氟苯基)-1 -曱基-1H-吡嗤-4-基]-N-(丙 -2-基)0¾淀-2-胺 3-{3-(4-氣苯基)-4-[2-(丙-2-基胺基密咬-4-基]-1H-«比唑-l-基}丙腈 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-炔-1 -基)-1H-吡唑-4- 基]-N-(丙-2-基)°¾咬-2-胺 4-[ 1 -(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1 H-°比唑-4- 基]-N-(丙-2-基)嘴咬-2-胺 f X ve ¢- ^ (N ώ筚 編號 m 353 354 355 356 357 358 359 360 362 m v〇 CO 364 cn 201127289 5 1 u U 〇 U U U U 異構物比例4 I 66:23 64:28 1 1 1 1 [M+H]b+2 1 〇〇 1 Η m 310 1 1 1 1 1 LogPe 3 1 1 1.43 1.98 1 1 1 咖 [M+H]a+ 2 298 oo 1—^ m 310 388 \〇 (Ν m 340 380 LogPA 1 »-η 1.49 2.07 3.31 1.91 2.92 2.73 ;名稱 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1 Η-吼唑-4-基]嘧 °^_2-胺 4-[l-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-5-曱基-1H-0比嗤-4-基]°比0定 4-[3-(4-氟苯基)-5-曱基-1-(2曱基丙基)-1Η-°比 。坐-4-基]°比。定 N-苄基-4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吼吐 -4-基]口密α定-2-胺 4-[1 -乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(丙 -2-基)♦唆-之-胺 4-[3-(4-氟苯基)-1 -(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(丙-2-基)口密胺 N-(l -環丙基乙基)-4-[3-(4-氟苯基)-1 -(2甲基 丙基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 編號 366 367 368 369 370 T-H m 372 。长鲽 9K^l>i鉍-f^^.ffi-wll-^BK-^-^^w^^^^tslw^^+tH+wl^^^Y^^i^s^^^ 。趔 W(I^>-HI-硪米-el^v崧 W-I)#瘅畹哋州赀龚伞軺蛘哞 -IKl-ct荽♦l-Jlslsl-lnfFl^i^l^dgoI^fFl^l^l 。丧柃忘？？燊《1-阳^¥-^迴^01奴莨^J 。擗VSW (呆0Ι<Ν^^^^)ι?βΛη-ΤΓ>·ίπι?^00^-01忘#莨3硪《, <丧柃昍^^鳍皞^言5龚璁畹。荽璁邮哋川^哞，〇'二4^荽璁畹举^埘^<-§。〇%-191-硪浓-10^»ΙΛ , ίαψ^ 。迴w(^f-HI-硇伙-s^VTt澍-1)荽雜畹砌^宕+(^手5崧^字鳍皞)龚^躂龚雏畹衾^你^迴^01宕智燊友 201127289 方法A測定logP值及質量偵測之註解：所敘述的logP 值是根據 EEC-Directive 79/831 Annex V.A8 經由 HPLC (高 效能液相層析法）在逆相管柱(C18)測定。Agilent 1100 LC 系統；50*4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8 微米；洗提液 A : 乙腈(0.1%曱酸）；洗提液B :水(0.09%曱酸）；線性梯度從 10%乙腈至95%乙腈在4.25分鐘，然後95%乙腈經1.25分 鐘；爐溫55°C;流速：2.0毫升/分鐘。質量偵測是用Agilend MSD系統進行。 方法B測定logP值及質量偵測之註解··所敘述的logP 值是根據 EEC-Directive 79/831 Annex V.A8 經由 HPLC (高 效能液相層析法）在逆相管柱（C18)測定。HP 1100 LC ; 50*4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8 微米；洗提液 A :乙腈 (0.1%曱酸）；洗提液B :水(0.08%曱酸）；線性梯度從5% 乙腈至95%乙腈在1.70分鐘，然後95%乙腈再經1.00分 鐘；爐溫55°C;流速：2.0毫升/分鐘。質量偵測是用從Waters 之Micronass ZQ2000質量偵測器進行。 方法C測定logP值及質量偵測之註解：所敘述的l〇gP 值是根據 EEC-Directive 79/831 Annex V.A8 經由 UPLC (超 高效能液相層析法)在逆相管柱(C18)測定。HP1100; 50*2.1 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8 微米；洗提液 A :乙腈(0.09% 曱酸）；洗提液B :水(0.1%曱酸）；線性梯度從1〇〇/0乙腈至 95%乙腈在3.25分鐘；爐溫40oC ;流速：0.8毫升/分鐘。 質量偵測是用從Waters之LCT Premier或SQD質量偵測器 進行。 272 201127289 使用直鏈烷-2-酮類(含有3至16個碳原孑）進行校正， 其logP值係已知(logP值是在兩種連續烷酮類之間根據經 由線性插入之滯留時間測定）。 λ-max值是根據UV光譜從2〇〇毫微米至400毫微米在 最大的層析訊號測定。 使用實例 實例A :對寄生霜霉病之活體内測試（高麗菜上的霜霉病） ，經由將丙酮/Tween (分散劑）/二曱亞颯(Dms〇)之混合 物均勻化而製備活性物質之水性懸浮液且隨後用水稀釋至 所要的濃度。在18-20°C將高麗菜植物（品種：Eminence)播 種在栽培盤中的泥炭土火山灰基質（5〇/5〇)上並在子葉期喷 灑上述水性懸浮液。將植物喷灑不含活性物質之水溶液作 為對照組。經24小時後，經由喷灑寄生霜霉孢子之水性懸 浮液(母毫升含50,000個孢子)將植物接種。孢子從感染的 植物衍生。將接種的高麗菜植物在約2〇。〇的潮溼大栽 培5天。經5天後，將其與對照組比較而評分。在這些條 件下，在500 ppm之劑量對於下面的化合物觀察 好·7〇 %活性程度）或完全抑制。 實例化合 物編號 活性程度 % 實例化合 物編號 活性程度 % 貫例化合 物編號 1 _1 100 *85 Λ A 44 ~46 78 ~94 ~Ϊ22~^ ~123~~ 3 97 1Γ 89 126~~~— 6 70 84 100 "Ϊ27~~~' 10 85 100 1~Ϊ29~ 15 75 ~~~--- 100 Ί33~~~ 活性程度 % 273 201127289 19 ~21 100 100 ~97 88 91 102 83 89 *70 134 136 137 ~94~~ ^4 "72 ~ ~22 ~ ~23 ' 100 103 100 140 78 ~ 28 97 106 100 141 ~33~~ 79 113 73 150 Ίοο 93 116 97 171 ~9Ϊ -- 4U --- 98 117 93 41 72 120 85 實例B :對灰霉病之活體内測試(黃瓜上的灰霉病） 經由將丙酮/Tween /二甲亞砜之混合物均勻化而製備 活性物質之水性懸浮液且隨後用水稀釋至所要的濃‘度。在 18-20 C將黃瓜植物（品種：vert petit de Paris)播種在栽培盤 中的泥炭土火山灰基質（50/50)上並在子葉期zu噴灑上述 ，性懸浮液。雜物魏*含活性物質之水溶液作為對照 組。經24小時後，經由逐滴施加灰黴菌孢子之水性懸浮液 (每毫升含丨50,000個孢子)在葉子表面將植物接種。孢子從 15天的培養衍生並懸浮在下面的營養溶液中： -20克/升明膠 -50克/升D-果糖 -2 克/升 νΗ4Ν03 -1 克/升 kh2po4 友將接種的黃瓜植物在15_lrc(日/夜)及80%大氣濕度 =候至内保持5-7天。經5_7天後，將其與對照組比較而 αΙΓ在&些條件下’在5GG ppm之劑量對於下面的化合 觀察到良好(7〇%活性裎度)或完全抑制。 274 201127289 實例化合物編 號 活性程度％ 實例化合物編 號 活性程度％ 1 100 40 100 2 74 44 "7Ϊ ^ 8 Γ94 84 100 ' 10 73 85 100 13 100 86 100 ~~~~~ 14 100 171 71 〜 17 83 ------- 實例c :對黑斑病之活體内測試(在蘿蔔上的葉斑病） 經由將丙酮/Tween /二曱亞砜(DMSO)之混合物均勻化 而製備活性物質之水性懸浮液且隨後用水稀釋至所要的濃 度。在18-20C將蘿8植物（品種：pern〇t)播種在栽培般中 的泥炭土火山灰基質（50/50)上並在子葉期噴灑上述水性懸 浮液。將植物賴不含活性物質之水料作為對照組。^ 24小時後’經由喷灑纽菌孢+之水性懸浮液(每毫升; 40,000個孢子）將植物接種。孢子從12至13天的培養衍生。 將接種的蘿蔔植物在約18。(：的潮溼大氣下栽培6_7天。經 6-7天後，將其與對照組比較而評分。在這^條件下，: 500 PPm之劑量對於下面的化合物觀察到良好（鄕活性程 度)或完全抑制。 實例化合物編號 活性程度〇/〇 1 ~94 ^- 2 ~77 ^- 3 ~88 〜-- 10 ~85 ^-- 84 ~75 ^-- 86 75 ^- 275 201127289 實例D :對白粉病之活體内測試(黃瓜上的白粉病） 經由將丙酮/Tween /二曱亞砜(DMSO)之混合物均句化 而製備活性物質之水性懸浮液且隨後用水稀釋至所要的濃 度。在20/23°C將黃瓜植物（品種：Vert petit de Paris)播種在 栽培盤中的泥炭土火山灰基質（50/50)上並在子葉期Zl〇噴 灑上述水性懸浮液。將植物喷麗不含活性物質之水溶液作 為對照組。經24小時後.，經由喷灑白粉菌孢子之水性懸浮 液(每毫升含100,000個孢子)將植物接種。孢子從污染的植 物衍生。將接種的黃瓜植物在約2〇/25。〇及6〇/7〇%相對濕 度下栽培。經12天後，將其與對照組比較而評分。在這些 條件下’在5〇〇 ppm之劑量對於下面的化合物觀察到良ς (70%活性程度）或完全抑制。 實例化合 物編號 實例化合 物編號 活性程度 % 實例化合 物編號 活性程度 %
276 201127289 37 40 — 78 110 79 — 「100 113 \82
實例E:對網斑病之活體内測試（大麥網斑病） 經由將丙酮/Tween /二甲M_s〇)之混合物 =備活性物質之水性料液且隨後用水稀釋至所 匕 二在12C將大麥植物（品種：plaisant)播種在栽培盤二 =土火山灰基質（50/50)上並在第一葉期㈤公分大= /吨水性懸浮液。將植物噴灑不含活性物質之水溶液作 、為1照組。經24小時後，經由噴灑網斑菌孢子之水性殮孚 液(每毫升含12,000個孢子)將植物接種。孢子從12天二ς 養何生。將接種的大麥植物先在約20°c及100%相對濕度 下栽培24小時後在80%相對濕度下栽培12天。經12天 後，將其與對照組比較而評分。在這些條件下，在5〇〇ppm 之劑量對於下面的化合物觀察到良好（70%活性程度）或完 全抑制。 X - & 實例化合物編 號 活性程度％ 實例化合物編 號 活性程度％ 1 96 85 75 7 73 86 19 83 136 21 73 140 71 24 92 150 ~86~ 實例F :對葉銹菌之活體内測試(小麥葉銹病） 經由將丙酮/Tween /二曱亞石風(DMSO)之混合物均勻化 而製備活性物質之水性懸浮液且隨後用水稀釋至所要的濃 277 201127289 度。在12C將小麥植物(品種：Scipion)播種在栽培盤中的 泥炭土火山灰基質（50/50)上並在第一葉期（1〇公分大小）噴 灑上述水性懸浮液。將植物喷灑不含活性物質之水溶液作 為對照組。經24小時後，經由喷灑葉銹菌孢子之水性懸浮 液(每毫升含100,000個孢子)將植物接種。孢子從1〇天感 染的小麥衍生並懸浮在含2.5毫升/升Tweeen的水中。將接 種的小麥植物先在約201及100%相對濕度下栽培24小時 後在20°C及70%相對濕度下栽培10天。經1〇天後，將其 與對照組比較而評分。在這些條件下，在5〇〇 ppm之劑量 對於下面的化合物觀察到良好(7〇%活性程度）或完全抑制^ 物編號 1 活性程度 % 89 ^例化合 物編號 QA 活性程度 % 實例化合 物編號 活性Sj' % — 40^ 86 OH· ^91 78 94 126 171 75~~ ~ 94 --- 44 —--— 71 93 Γ83 ~ -----^ 實例G:對葉枯病之活體内測試(小麥葉枯病） ，經由將丙酮/Tween /二甲亞砜(DMS0)之混合物均勻化 =製備活性物質之水性懸浮液且隨後用水稀釋至所要的濃 &山在12 C將小麥植物（品種：Scipion)播種在栽培盤中的 ，厌土火山灰基質（50/50)上並在第一葉期（1〇公分大小）噴 2上述水性懸浮液。將植物喷灑不含活性物質之水溶液作 、、·、、' ^照組。經24小時後，經由喷灑葉枯菌孢子之水性懸洋 =(每毫升含500,000個孢子)將植物接種。孢子從7天二= 句生。將接種的小麥植物先在約18它及1〇〇%相對濕度 278 201127289 下栽培72小時後在90%相對濕度下栽培21至28天。經 21至28天後，將其與對照組比較而評·分。在這些條件下， 在500 ppm之劑量對於下面的化合物觀察到良好(7〇%活性 私度）或元全抑制。 實例化合 物編號 活性程度 % 實例化合 物編5虎 活性程度 % 實例化合 物編號 活性程度 % 2 98 16 97 81 ~97~~~ 3 95 17 88 84 6 85 26 88 86 ~94~~ 8 92 27 97 92 10 95 40 81 103 ~75~~ 12 ~77~~~ 44 81 122 88^ 13 Γ95 47 77 132 ~86 14 88 53 91 171 93 15 97 72 83 實例Η :對稻瘟菌之活體内測試(水稻稻瘟病） 經由將丙酮/Tween /二曱亞砜(DMSO)之混合物均句化 而製備活性物質之水性懸浮液且隨後用水稀釋至所要的濃 度。在25 C將水稻植物（品種：Koshihikari)播種在栽培盤中 的泥炭土火山灰基質（5〇/5〇)上並在第二葉期（13至15公分 大小）喷灑上述水性懸浮液。將植物喷灑不含活性物質之丙 酮/Tween / DMSO水溶液作為對照組。經24小時後，經由 喷灑稻瘟菌孢子之水性懸浮液(每毫升含3〇,〇〇〇個孢子）將 植物接種。孢子從17天的培養衍生並懸浮在含2.5克/升明 膠之水中。將接種的水稻植物先在約坑及丨嶋相對濕 度下栽培3天後在坑白天是8()%相對濕度且夜晚是 %相對濕度下栽培3天。經6天後，將其與對照組比較而 279 201127289 評分。在這些條件下，在500 ppm之劑量對於下面的化合 物觀察到良好(70%活性程度）或完全抑制。 實例化合物編號 活性程度％ 1 82 91 75 148 71 實例I ··經由再育鐮刀菌生產伏馬毒素FBI 在微量滴定盤内含DMSO (0.5%)的誘發伏馬毒素之液 體介質(每升含0.5克麥芽萃取物、1克酵母萃取物、丨克細 菌蛋白腺、20克果糖、1克KH2P〇4、0.3克MgS04x7H20、 〇·3 克 KC卜 0.05 克 ZnS04x7H20 及 O.Oi 克 CuS〇4x5H2〇) 中測試化合物。使用再育鐮刀菌最終濃度是2000個孢子/ 毫升之濃孢子懸浮液進行接種。 將滴定盤在高大氣濕度下在20°C培養5天。 在開始及5天後’在OD 620測量〇£)(多次測量每槽 3x3測量）以計算生長抑制作用。 經5天後取出液體介質之樣本並在50%乙腈中稀釋 1:1000。經由HPLC-MS/MS分析稀釋的樣本之FBI濃度並 將測量的值用於計算與不含活性物質的對照組比較之伏馬 毒素生產之抑制作用。 使用下面的參數進行HPLC-MS/MS :
離子化型式：ESI正 離子霧化電壓：5500 V 霧化氣體溫度：500°C 去叢集電壓：114V 280 201127289
撞擊能量：51 eV 撞擊氣體：N2 NMR追蹤：722.3 > 352.3 ;時間間隔100毫秒 HPLC 管柱：Waters Atlantis T3 (三官能基的 C18 鍵 結，密封）
粒子大小：3微米 管柱尺寸：50x2毫米 溫度：40°C 溶劑 A :水+0_1% HCOOH (v/v) 溶劑 B:乙腈+0.1% HCOOH(v/v) 流速：400微升/分鐘 注射體積：5微升 梯度： 時間[分鐘] A% B% 0 90 10 2 5 95 4 5 95 4.1 90 10 9 90 10 伏馬毒素FBI生產之抑制作用實例 下列實例在50微莫耳濃度顯示>80%之伏馬毒素FBI 生產之抑制作用。在50微莫耳濃度時，在該實例中的再育 鐮刀菌之生長抑制作用變化是從0至99%。 實例化合物編號 在50微莫耳濃度 之FBI生產之抑 制％ 在50微莫耳濃度 之真菌生長之抑 制％ 19 100 68 281 201127289 在50微莫耳濃度 在50微莫耳濃度 實例化合物編號 之FBI生產之抑 之真菌生長之抑 制％ 制％ 20 100 65 21 100 55 23 100 73 29 82 34 33 99 99 40 100 98 41 100 56 44 100 33 47 98 0 50 89 8 53 96 0 54 100 47 58 89 42 59 95 0 60 100 92 66 85 40 70 92 0 84 100 88 85 100 95 86 100 96 87 100 83 146 100 41 153 100 48 155 100 97 156 100 93 163 100 72 164 100 97 165 100 90 166 100 98 189 90 0 191 96 1 193 85 0 282 201127289 在50微莫耳濃度 在50微莫耳濃度 實例化合物編號 之FBI生產之抑 之真菌生長之抑 制％ 制％ 195 100 17 196 100 25 198 100 99 200 99 1 203 100 99 213 100 56 214 100 96 215 100 94 216 100 97 217 100 97 218 100 79 219 100 97 220 100 99 221 100 99 222 100 96 223 100 96 224 100 99 225 100 93 5 100 79 9 96 40 實例J :經由再育鐮刀菌生產DON/乙醯基-DON 在微量滴定盤内含DMSO (0.5%)的誘發DON之液體 介質(每升含 1 克(NH4)2HP04、0.2 克 MgS04x7H20、3 克 KH2PO4、10克甘油、5克NaCl及40克蔗糖）中測試化合物。 使用再育鐮刀菌最終濃度是2000個孢子/毫升之濃孢子懸 浮液進行接種。 將滴定盤在高大氣濕度下在28°C培養7天。 283 201127289 在開始及3天後，在〇D 620測量OD (多次測量每槽 3x3測量）以計算生長抑制作用。 經7天後，加入1體積的84八6乙腈/水混合物後從各 槽取出液體介質之樣本並在10%乙腈中稀釋1:100。經由 HPLC-MS/MS分析DON及乙醯基-DON含量並將測量的值 用於計算與不含活性物質的對照組比較之DON/AcDON之 抑制作用。 使用下面的參數進行HPLC-MS/MS : 離子化型式：ESI負 離子霧化電壓：-4500 V 霧化氣體溫度：500°C 去叢集電壓：-40V 撞擊能量：-22 eV 撞擊氣體：N2 NMR 追蹤：355.0 > 264.9 ; HPLC 管柱：Waters Atlantis T3 (三官能基的 C18 鍵 結，密封）
粒子大小：3微米 管柱尺寸：50x2毫米 溫度：40°C 溶劑八：水/2.5莫耳濃度>^40八(：+0.05%(：113(：0011 (v/v)
溶劑 B:甲醇/2.5 莫耳濃度 NH4OAc+0.05% CH3COOH (v/v) 流速：400微升/分鐘 284 201127289 注射體積：11微升 梯度： 時間[分鐘] A% B% 0 100 0 0.75 100 0 1.5 5 95 4 5 95 5 100 0 10 100 0 DON抑制作用實例 下列實例在50微莫耳濃度顯示>80%之DON/AcDON 生產之抑制作用。在50微莫耳濃度時，在該實例中的再育 鐮刀菌之生長抑制作用變化是從0至100%。 實例化合 物編號 在50微莫耳濃度之 DON/AcDON生產之抑制 % 在50微莫耳濃度之真菌生長 之抑制°/〇 5 100 97 20 87 21 37 80 13 40 100 100 54 85 31 84 99 92 85 99 100 86 98 94 87 100 97 142 89 0 146 100 97 150 99 97 153 100 56 285 201127289 實例化合 物編號 在50微莫耳濃度之 DON/AcDON生產之抑制 % 在50微莫耳濃度之真菌生長 之抑制〇/〇 154 93 0 155 100 97 156 81 99 157 100 100 159 99 102 160 100 100 161 100 104 162 99 99 163 100 100 164 99 100 165 100 64 166 100 84 167 99 100 169 100 101 183 99 65 195 80 0 198 100 100 203 100 100 206 99 75 207 100 75 208 100 101 210 100 85 211 99 16 213 100 0 214 93 100 219 100 97 220 99 100 221 100 100 222 82 99 223 97 99 224 92 100 286 201127289 實例化合 物編號 在50微莫耳濃度之 DON/AcDON生產之抑制 % 在50微莫耳濃度之真菌生長 之抑制％ 225 89 92 226 100 85 227 100 100 229 97 0 230 97 0 232 80 0 233 100 100 245 99 95 246 99 88 247 99 96 252 99 0 254 99 16 255 96 0 257 94 0 258 98 79 260 99 5 261 99 39 262 99 35 264 99 17 265 98 9 267 97 59 268 90 32 271 99 71 272 99 33 326 100 107 327 100 105 328 100 101 329 100 104 實例κ:經由寄生黴菌生產黃麴毒素 287 201127289 在微直滴疋盤(平且透明底之黑色96-槽滴定盤）内的誘 發百魏毒素之用20宅莫耳濃度Cavasol (經基丙基-β -環糊 精)及DMSO (0.5%)處理的液體介質(每升含2〇克蔗糖、4 克酵母萃取物、1克ΚΗβΟ4及〇.5克甘油、5克MgS04x7H20) 中測試化合物。使用寄生黴菌最終濃度是1〇〇〇個孢子/毫升 之濃孢子懸浮液進行接種。 將滴定盤在高大氣濕度下在2〇〇c培養7天。 在7天後，在〇D 620測量〇D (多次測量每槽4χ4測 量)以計^生長抑制作用。同時，經由滴定盤之底部，進行 ，光測1 Em36〇nm&Ex426nm(多次測量每槽3χ3測量）用於計 算與不含活性物質的對照組比較之黃麴毒素生產之抑制作 用0 黃麴毒素生產之抑制作用實例 μ 貫例在5G微莫耳濃度顯示>8()%之黃麴毒素生產 菌之+ ☆ 莫耳，農度時，在這些實例中的寄生黴 圉之生長抑制作用變化也>80%。 f 50微莫耳濃度之黃麴毒 抑制 °/〇 在50微莫耳濃度之真菌生 長之抑制％
288 201127289 實例L ·對白粉病之活體内測試(黃瓜上的白粉病/保護 性） 溶劑： 乳化劑： 49重量組份之N，N-二曱基曱醯胺 1重量組份之烷基芳基聚乙二醇醚 製備合適的活性物質製劑時，將〗重量組份活性物質 與所述I的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小黃瓜植物在所述的施加劑 量下喷麗=性物質製劑。處理後i天，將植物接種白粉菌 之孢子m然後’將植物放在7G%相對大氣濕度且溫 度是23°c的溫室内。 接徑傻 - 退行評估。在此〇%係指活性程度相當於對 照組’而1·之活性程度係指沒有觀察到感染。 fit1:?艮據本發明之下式化合物在500 ppm之 活性物質濃度下顯現7G%或更⑽活性程度。 表 白粉病測試(黃瓜)/保護性
289 201127289 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 85 100 223 91 293 94 86 100 224 99 292 95 84 100 225 100 291 95 89 88 165 86 290 100 136 73 226 95 371 94 91 100 228 75 369 88 126 95 229 94 368 94 150 93 232 93 367 84 122 95 233 95 366 94 92 94 236 86 307 100 116 93 237 88 306 94 104 70 238 100 301 95 103 100 239 95 300 90 146 95 240 96 309 100 87 100 242 97 303 95 171 100 243 95 312 100 174 100 245 88 313 98 169 89 162 99 314 100 178 75 249 92 315 95 179 74 250 84 316 75 156 94 251 96 320 94 181 85 253 92 320 89 183 94 158 97 320 95 184 95 159 97 322 95 192 85 254 92 323 86 198 99 256 92 326 94 155 95 157 100 328 100 203 95 258 80 329 94 166 97 260 95 331 94 163 93 167 100 335 74 161 100 267 98 337 88 160 100 268 100 338 91 290 201127289 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 205 100 271 79 339 95 206 94 272 94 340 95 207 100 286 89 341 100 208 100 285 89 342 94 209 100 284 91 346 95 210 100 283 78 347 95 211 93 281 94 348 95 212 96 280 93 349 95 213 74 279 100 350 94 164 100 278 89 351 80 214 100 277 94 352 73 215 100 276 99 216 89 274 94 實例Μ :對早疫病之活體内測試（葉斑病/番茄/保護性） 溶劑： 49重量組份之Ν，Ν-二甲基曱醒胺 乳化劑： 1重量組份之烧基芳基聚乙二醇醚 製備合適的活性物質製劑時，將1重量組份活性物質 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小番茄植物在所述的施加劑 量下喷灑活性物質製劑。處理後1天，將植物接種早疫菌 之孢子懸浮液後在100%相對濕度及22°C放置24小時。然 後，將植物在96%相對大氣濕度及溫度是20°C放置。 接種後7天進行評估。在此0%係指活性程度相當於對 照組，而100%之活性程度係指沒有觀察到感染。 在此測試中，根據本發明之下式化合物在500 ppm之 291 201127289 活性物質濃度下顯現70%或更高的活性程度。 實例 早疫病測試(番茄)/保護性 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 30 90 164 95 298 80 25 90 214 95 297 100 5 90 215 94 296 100 9 89 216 95 295 100 81 95 218 95 294 100 29 78 220 95 293 100 2 100 222 90 292 100 15 95 223 90 291 100 11 80 224 70 290 100 72 95 225 95 371 95 85 100 165 95 370 95 84 95 226 95 369 90 89 89 227 95 310 95 136 95 228 70 368 95 135 78 229 95 367 95 134 100 231 95 366 80 91 95 232 95 365 80 126 95 233 90 307 100 150 95 235 94 306 95 122 95 236 94 305 100 92 90 237 100 302 95 116 95 238 94 301 95 113 89 239 100 300 80 108 80 240 88 309 100 106 95 241 94 364 95 104 90 242 88 363 90 103 90 243 100 303 100 292 201127289 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 102 95 244 94 362 80 146 100 245 94 361 70 144 94 247 94 312 100 142 94 162 94 313 95 170 78 248 94 314 100 87 95 249 94 315 95 153 90 250 94 316 100 171 95 251 94 317 70 173 94 253 94 318 80 174 100 158 94 319 90 176 100 159 94 320 95 178 94 254 94 321 70 179 100 256 94 322 95 156 94 157 94 323 95 181 94 257 94 326 95 183 100 258 95 327 95 184 95 259 90 328 95 189 95 260 90 329 95 192 100 262 95 332 90 193 93 267 95 337 95 195 80 268 80 338 80 196 100 269 89 339 95 198 93 271 89 340 95 155 100 272 94 341 95 200 93 273 90 342 95 203 93 286 90 347 95 166 95 285 95 348 95 163 93 284 100 349 80 161 95 283 95 350 95 160 95 282 70 351 95 205 95 281 95 352 95 206 90 280 95 353 80 293 201127289 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 207 90 279 70 164 95 208 80 278 95 214 95 209 95 277 100 215 94 210 80 276 95 216 95 211 70 275 90 218 95 212 95 274 95 220 95 213 90 299 100 298 80 297 100 296 100 295 100 294 100 293 100 實例N :對霜霉病之活體内測試(霜霉病，葡萄/保護性） 溶劑： 24.5重量組份之丙酮 24.5重量組份之二曱基乙醯胺 乳化劑： 1重量組份之烷基芳基聚乙二醇醚 製備合適的活性物質製劑時，將1重量組份活性物質 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小植物在所述的施加劑量下 喷灑活性物質製劑。當喷灑料乾燥後，將植物接種霜黴菌 之孢子懸浮液後在約20°C及100%相對大氣濕度之接種室 内放置1天。然後，將植物在約21°C及約90%大氣濕度之 溫室内放置4天。然後將植物溼潤並在接種室内放置1天。 接種後6天進行評估。在此0%係指活性程度相當於對 照組，而100%之活性程度係指沒有觀察到感染。 在此測試中，根據本發明之下列化合物在100 ppm顯 現70%或更高的活性程度。 294 201127289 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 1 100 169 96 219 95 40 72 183 86 225 90 85 94 192 94 236 76 86 84 198 92 237 84 84 1 丨 » 98 161 95 238 8$ 89 73 160 79 239 88 126 81 207 71 240 90 92 73 212 83 260 70 174 70 214 88 實例〇:對黑星病之活體内測試(蘋果黑星病/保護性） 溶劑： 24.5重量組份之丙酮 24.5重量組份之二曱基乙醯胺 乳化劑： 1重量組份之烷基芳基聚乙二醇醚 製備合適的活性物質製劑時，將丨重量組份活性物質 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮_水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小植物在所述的施加劑量下 喷m活性物質製劑。#料乾燥後，將植物接種#果里 ^病之孢預浮液後在約2(rc^ 1GG%相對聽濕度之 接種室内放置1天。 然後將植物在約抓及約90%相對大氣濕度之 内。 對昭細^ inn 丑此G%係指活性程度相當 對照組，而職之活性程度係 在此測試中，根據本發明h 下列化合物在100 ppm 295 201127289 現70%或更高的活性程度。 實例化合物 編號 活性程 度％ 實例化合物 編號 活性程 度％ 實例化合物 編號 活性程 度％ 1 99 160 94 236 94 40 97 205 91 237 95 85 88 206 83 238 98 86 96 207 86 239 98 84 100 208 78 240 96 89 100 209 89 242 89 126 98 210 78 243 98 92 93 211 92 162 96 87 95 212 85 249 96 174 100 164 97 251 84 169 99 214 88 159 97 179 100 215 96 254 73 180 96 217 98 157 94 156 91 218 95 260 94 183 73 219 96 167 89 184 92 220 96 268 98 189 84 221 91 271 81 192 95 222 95 272 89 198 96 224 71 161 95 225 96 實例P :對灰黴病之活體内測試(豆子上的灰黴病/保護性） 溶劑： 24.5重量組份之丙酮 24.5重量組份之丙酮 乳化劑： 1重量組份之烷基芳基聚乙二醇醚 製備合適的活性物質製劑時，將1重量組份活性物質 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 296 201127289 為了測試保護活性，將幼小植物在所述的施加劑量下 喷灑活性物質製劑。當喷灑料乾燥後，將2小片上面有灰 黴生長的瓊脂放在每片葉子上。將接種的植物放在約20°C 及100%相對大氣濕度之暗室内。 接種後2天，評估葉子上感染斑點之大小。在此0%係 指活性程度相當於對照組，而100%之活性程度係指沒有觀 察到感染。 在此測試中，根據本發明之下列化合物在250 ppm顯 現70%或更高的活性程度。 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 1 99 155 99 224 99 40 100 161 100 225 96 85 100 160 100 225 93 86 100 205 100 236 100 84 99 206 100 237 100 89 100 207 100 238 93 126 100 208 100 240 99 92 100 209 100 242 99 87 100 210 98 243 75 171 84 211 100 162 100 174 80 212 98 249 100 169 100 213 91 251 95 179 100 214 100 159 98 180 93 215 98 157 78 156 98 217 95 260 100 183 93 218 98 167 100 184 100 219 100 268 100 189 93 220 100 271 93 192 100 221 100 272 100 198 99 222 85 297 201127289 實例Q :對穎枯病之活體内測試(小麥穎枯病/保護性） 溶劑： 49重量組份之N，N-二曱基乙醯胺 乳化劑： 1重量組份之烷基芳基聚乙二醇醚 製備合適的活性物質製劑時，將1重量組份活性物質 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小植物在所述的施加劑量下 喷灑活性物質製劑。 當喷灑料乾燥後，將植物喷灑穎枯病菌之孢子懸浮 液。將植物在20°C及100%相對大氣濕度之接種室内放置 48小時。 將植物放在溫度約22°C且相對大氣濕度約80%之溫室 内。 接種後8天進行評估。在此0%係指活性程度相當於對 照組，而100%之活性程度係指沒有觀察到感染。 在此測試中，根據本發明之下列化合物在1000 ppm顯 現70%或更高的活性程度。 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 1 100 174 93 164 93 85 100 169 100 214 71 86 100 184 $8 215 71 84 100 192 86 218 93 89 83 198 100 225 86 87 88 212 71 167 92 298 201127289 實例κ:對葉枯病之活體内測試(小麥葉枯(黑斑)病/保護性） 滲劑：. 49重量組份之ν,ν-二曱基乙醯胺 乳化劑. 1重量組份之烧基芳絲乙二醇鱗 製備合適的活性物質製劑時，將丨重量組份活性物質 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小植物在所述的施加劑量下 噴藤活性物質製劑。當喷灑料乾燥後，將植物噴灑葉枯病 菌之孢子懸浮液。將植物在20°c及100%相對大氣濕度之接 穆宣内放置48小時。然後，將植物在15。(：且100%相對大 氣濕度之透明櫃内再放置60小時。 將植物放在溫度約15°C且相對大氣濕度是80%之溫室 内。 接種後21天進行評估。在此〇%係指活性程度相當於 對照組，而100%之活性程度係指沒有觀察到感染。 在此測試中，根據本發明之下列化合物在100〇 ppm顯 現70%或更高的活性程度。 /實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 1 100 169 100 215 94 85 100 184 100 218 100 86 100 192 100 224 100 84 100 198 100 225 100 89 100 212 71 240 75 87 L-—^ 100 164 100 159 100 299 201127289
實例對雲紋病之活體内測試(大麥雲紋病/保觸 ’谷兒丨· 49重量έ且份$ 乳化劑： ^乙_ 劁供人、#ΛΛ 重里組伤之烷基芳基聚乙二醇醚 I備合適的活性物質製劑時 與所述量㈣劑及乳1崎活性物質 要的濃度。 並將濃縮劑用水稀釋至所 為了測試_活性，將則、漏在 喷灑活性物質製劑。當喑嚅钮私β △ 刀別里卜 ^ ^ 噴/成枓乾紐後，將植物噴灑雲紋病 t孢條純。將_在耽及1G_對錢濕度之接 種至内放置48小時。 將植物放在溫度約2(rc且相對大氣濕度是約8〇% 室内。 接種後I4天進仃評估。在此⑽係指活性程度相當於 對照組，m %之活性程度係指沒有觀察到感染。、 在此測試巾，根據本發明 <下列化合物在誦叩 現70%或更高的活性程度。 i 實例化合 活性程 物編號 度％ 86 86 84 90 87 88 169 100
實例化合 物編號 214 215 218 225 活性程 度％ 100 90 100 90 300 201127289 實例Ta :對雪腐鐮刀菌(黑僵菌)之活體内測試(大麥赤霉病/保護 性） 溶劑： 49重量組份之Ν,Ν-二曱基乙醯胺 乳化劑： 1重量組份之烷基芳基聚乙二醇醚 製備合適的活性物質製劑時，將1重量組份活性物質 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小植物在所述的施加劑量下 喷灑活性物質製劑。當喷灑料乾燥後，將植物喷灑雪腐鐮 刀菌之孢子懸浮液。將植物放在22°C及100%相對大氣濕度 之溫室内。 接種後5天進行評估。在此0%係指活性程度相當於對 照組，而100%之活性程度係指沒有觀察到感染。 在此測試中，根據本發明之下列化合物在1000 ppm顯 現70%或更高的活性程度。 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 1 92 192 100 225 100 85 100 198 100 238 75 86 100 212 75 240 75 84 100 164 100 159 75 89 92 214 100 157 88 87 92 215 100 167 100 169 71 218 92 184 100 224 100 301 201127289 實例Tb :對再育鐮刀菌之活體内測試(大麥中頭枯萎/白耳/保護 性） 溶劑： 49重量組份之N，N-二甲基乙醯胺 乳化劑： 1重量組份之烷基芳基聚乙二醇醚 製備合適的活性物質製劑時，將1重量組份活性物質 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小植物在所述的施加劑量下 喷灑活性物質製劑。當喷灑料乾燥後，將植物喷灑再育鐮 刀菌之孢子懸浮液。將植物放在22°C及100%相對大氣濕度 之溫室内。 接種後5天進行評估。在此0%係指活性程度相當於對 照組，而100%之活性程度係指沒有觀察到感染。 在此測試中，根據本發明之下列化合物在1000 ppm顯 現70%或更高的活性程度。 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 實例化合 物編號 活性程 度％ 1 100 218 100 87 100 85 100 224 100 169 100 86 100 225 100 184 100 84 100 238 92 192 100 89 100 251 83 198 100 164 100 159 100 155 88 214 100 157 100 215 100 167 100 302 201127289 實例u : f惊谷鐮刀菌之活體酬 性） 之根腐病/择倒病/保護 在溫室條件下進行測試。 入物艮據本發明之活性化合物或根據本發明之活性介 口物、.且δ物處理之棉花種子播種在 化 节、必者饰 b公分大小容器中的 ==野，之混合物(1:1)中。將測試化合二 =長甲基W刚水稀釋至所要的濃度。將植物在10 ，珍珠岩接種從禾谷鐮刀菌之菌絲。將i毫升感 二：在經處理的棉花種子之間。使用黏土顆粒之覆 復讀子並在抓㈣％相對A氣濕度之溫室内培養 經由計算發芽而進行評估。在此0 %係指活性程度相去 1未經處理的對照組，而1GG%之活性程度係指全部種子者田 發芽。 在此測試中，根據本發明之活性化合物在50克/dt之 劑量顯現70%或更高的功效。 實例化合物編 __ 活性程度％ S8 198 實例V :對稻瘟病菌之活體内測試(稻瘟病/保護性） 溶劑： 28.5重量組份之丙酮 乳化劑： 1.5重量組份之烷基芳基聚乙二醇酉迷 製備合適的活性物質製劑時，將1重量组份活性物質 303 201127289 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小水稻植物在所述的施加劑 量下喷灑活性物質製劑。喷灑1天後，將植物接種稻瘟病 菌之水性孢子懸浮液。然後將植物放在100%相對大氣濕度 及25°c之溫室内。 接種後5天進行評估。在此0%係指活性程度相當於對 照組，而100%之活性程度係指沒有觀察到感染。 在此測試中，根據本發明之下列化合物在250 ppm顯 現80%或更高的活性程度。 實例 編號 活性程度％ 1 80 4 80 30 80 40 95 84 85 85 80 86 93 102 93 104 80 108 85 113 90 116 80 122 85 136 80 198 85 217 85 221 92 304 201127289 實例w :對水稻紋枯病菌之活體内測試(水稻之紋枯病/保護性） 溶劑： 28.5重量組份之丙酮 乳化劑： 1.5重量組份之烧基芳基聚乙二醇 鍵 製備合適的活性物質製劑時，將1重量組份活性物質 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小水稻植物在所述的施加劑 量下喷灑活性物質製劑。喷灑1天後，將植物接種水稻紋 枯病菌之菌絲。然後將植物放在100%相對大氣濕度及25 °C之溫室内。 接種後4天進行評估。在此0%係指活性程度相當於對 照組，而100%之活性程度係指沒有觀察到感染。 在此測試中，根據本發明之下列化合物在250 ppm顯 現80%或更高的活性程度。 實例 編號 活性程度％ 1 100 4 100 30 95 84 100 85 97 86 100 89 92 101 95 102 98 104 95 305 201127289 108 92 113 93 116 97 120 93 122 97 136 97 169 100 174 93 176 97 198 88 217 100 221 100 實例x:對水稻胡麻葉枯病之活體内測試(水稻赤星病/保護性） 溶劑： 28.5重量組份之丙酮 乳化劑： 1.5重量組份之烷基芳基聚乙二醇 製備合適的活性物質製劑時，將1重量組份活性物質 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小水稻植物在所述的施加劑 量下喷灑活性物質製劑。喷灑1天後，將植物接種水稻胡 麻葉枯病菌之水性孢子懸浮液。然後將植物放在100%相對 大氣濕度及25°c之溫室内。 接種後4天進行評估。在此0%係指活性程度相當於對 照組，而100%之活性程度係指沒有觀察到感染。 在此測試中，根據本發明之下列化合物在250 ppm顯 現80%或更高的活性程度。 306 201127289 ---1 貫例 編號 活性程度％ 1 ---—--- 85 40 85 84 93 85 90 86 80 89 85 104 ---- 80 108 80 116 94 122 — 90 198 ------. 90 217 85 221 1---- 80 實例y .對赤黴菌之活體内測試(水稻赤霉病/保護性） '合劑. 28.5重量組份之丙酉同 醇 礼化劑： I.5重量組份之烷基芳基聚乙 製備合適的活性物質製劑時，將1重量組份活性物質 與所迷量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測试保護活性，將幼小水稻植物在所述的施加劑 里下嗔麗活性物質製劑。喷灑1天後，將植物接種赤黴菌 陵先子懸浮液。然後將植物放在100%相對大氣濕度及 25°c之溫室内。 接種後5天進行評估。在此〇%係指活性程度相當於對 日召έ曰 -y* "、、，、、’而100%之活性程度係指沒有觀察到感染。 307 201127289 在此測試中，根據本發明之下列化合物在250 ppm顯 現80%或更高的活性程度。. 實例 編號 活性程度％ 198 80 實例Z :對銹菌之活體内測試(大豆銹菌病/保護性） 溶劑： 28.5重量組份之丙酮 乳化劑： 1.5重量組份之烷基芳基聚乙二醇 製備合適的活性物質製劑時，將1重量組份活性物質 與所述量的溶劑及乳化劑混合，並將濃縮劑用水稀釋至所 要的濃度。 為了測試保護活性，將幼小水稻植物在所述的施加劑 量下喷灑活性物質製劑。喷灑1天後，將植物接種銹菌之 水性孢子懸浮液。然後將植物放在80%相對大氣濕度及20 °C之溫室内。 接種後11天進行評估。在此〇%係指活性程度相當於 對照組，而100%之活性程度係指沒有觀察到感染。 在此測試中，根據本發明之下列化合物在250 ppm顯 現80%或更高的活性程度。 實例 棒號 活性程度％ 1 91 84 98 308 201127289 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 201127289 七、申請專利範圍： 1. 一種式[I-a]之化合物
    [I-a] 其中符號具有下面的意義： X1 代表C-H或N， Rl代表苯基、萘基、喳啩-5-基、喳咁-8-基、異喳啉-5-基、異喳啉-8-基、1-苯並噻吩_4_基、卜苯並嘍吩_7_基、 1-苯並呋喃-4-基、1-笨並呋喃_7_基、丨，3_苯並二氧戊環 -4-基或1，3-苯並二氧戊環_5_基，各隨意地經相同或不 同的R7取代一或多次， R2代表氰基、硝基、鹵基、CVCe烷基、烷氧基、 c「c6 i烧基、c3-c6環燒基、C3_C6鹵環统基、C「C6 鹵烷氧基、CrC6烷硫基、c2_c9雜環基或氫， R3代表Crc6烧基、c2-c6烯基、c2_c6炔基、c3_c6環烷 基、C3-C6環烷基-crc6烷基、CrC6環烷氧基、Ci_c6 烷氧基、CrC6烷氧基-CrC6烷基、醯氧基_crC6烷基、 雜芳基-CVC6烷基、芳基_Crc6烷基、Ci_Q烷硫基 _CrC6 烷基、CrC4 烷基_c(〇)_crc6 烷基、c3-c6 環烷 基-CCCO-CVQ 烷基、c2-c9 雜環基_c(0)_Ci_c4 烷基、 c「c4 烧基-c(o)o-cvC6 燒基、Ci_c4 烧基-c(〇)〇C3_C6 環烧基、CVC4烧基-c(0)0雜環基、雜環基_ 310 201127289 基、雜環基、_基雜環基或雜芳基，各隨意地經相同 或不同的鹵基、氰基、羥基、Cl_c6烷基、Q—G烷氧 基、鹵烷氧基、苯基或苯氧基取代一或多次， R4 代表氫、ii 基、氰基、-C(0)0R12、-SR12、-NR12R13、 -C(〇)NR12R13 或-NR12R14、_N=C=NR22、-N=C(H)OR22、 -n=c(or22)r23、-n=c(sr22)r23、-C(=NR22)NR22R23、 -S〇(=NR22)R23 或 so2r20， 或代表CVC6烷基、〇3-(：8環烧基、c2-c6烯基、c6-c14 芳基、C2-C9雜環基或c2-C9雜芳基，其各隨意地經相 同或不同的R11取代一或多次， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟、氣、溴、氰基、硝基、-OH 或-SH， 或代表CrC6烷基、c3-c6環烷基、c2-c6烯基、c2-c6 块基、C6-C14 芳基、-〇-(CrC4 烷基）、-〇-(C6-C14 芳基）、 -S-(CrC4 烧基）、_s(0)-(crc6 烧基）或-CCOHQ-Q 烷 基），其各隨意地經相同或不同的R"取代一或多次， 或者是與和其連接的碳原子一起形成一個含有3至8 個環原子之環，其中該環可以含有1至4個選自氧、 硫或-NR19之雜原子，其隨意地經相同或不同的鹵基、 氧、氣基或Cl-C4烧基取代一或多次， R7彼此獨立地代表一或多個下面的基團：氟、氯、溴、 氰基、硝基、-OH或-SH， 或代表CrC6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6 块基、二烧基)秒烧基、C6-C14芳基、-〇_(Cl-C4 烧基）、-0-(C6-Ci4 芳基）、-S-(C]-C4 烧基）、-S(0)-(Ci-C6 311 201127289 烧基)或-S(0)2-(CrC6烧基）’其各隨意地經相同或不同 的I、氯、漠、-OH、氰基、crc6^基或_〇_(CrC4炫 基)取代一或多次’ R11 代表-OH、氟、氯、漠、氰基、-NH-C^C^R20、.ΝΙΙ2%21， -C(0)R20、-C(0)OR20、-C(O)NR20R21 或-S〇2r2〇， 或代表CrC6烧基、CVQ稀基、c2-C6块基、C1-C11 雜烧基、C3_CS環烧基、-CKCrQ烧基）、_s_(crC4炫 基）、-0-(C3-C8 環烧基）、-S-(C3-C8 環烷基）、C6-Ci4 芳 基、-0-(C6-C14 芳基）、-S-(C6-C14 芳基）、c2-C9 雜環基 或Cz-C：9雜芳基’其各隨意地經相同或不同的氟、氯、 >臭、-OH、|^_基、亂基、C】-C6烧基或炫基) 取代一或多次， R12及R13彼此獨立地代表一或多個下面的基團：Η、 -C(S)R15、-C(0)R15、-S02R15、-C(〇)〇R15、_〇r15 或 -C(0)NR15R16， 或代表crc6烷基、c3-c6環烷基、c2-c6烯基、C2-C6 炔基、CrQ環烷基、c6-c14芳基、c2-c9雜環基或c2-c9 雜芳基，其各隨意地經相同或不同的氟、氣、漠、_0H、 氰基、C「C6 烧基、-〇-C(0)Ru、-〇-p(〇)(〇Rn)2、 -Ο-ΒίΟΙΙ11)】或-ckcvq烷基)取代一或多次， R14代表-CH2_NR22R23、六氫吡啶_1_基曱基或嗎福啉_4_基 甲基， 或代表CrC6烷基或_〇_(crc4烷基），其各隨意地經相 同或不同的氟、氣、溴、_〇ίί或氰基取代一或多次， R15及R16彼此獨立地代表氫或_〇H， 312 201127289 =表,烷基、CrC6環烷基、C2々烯基 炔基、CrQ環絲、cvc：14枝、c , 料基，其各隨意地經相同或不同的R11取^ο 次Ϊ 夕 或與和其連接的氮原子一起形成一個3至7_員環， η可以含有選自Ν或〇的不與氮相鄰的其他雜原^其 R及R 8彼此獨立地代表一或多個下面的基團. -C(0)〇Rn， 打、 或代表CrC6烷基、c3-c6環烷基、c2-c6烯基、c2 快基、C：3-C8環烧基、CVCm芳基、CVC9雜環基或Q6 雜务基’其各隨意地經相同或不同的氟、氣、溴、，Oh 9 氣基、CpC6烧基及-〇-(Ci_C4烧基)取代一或多次， R19 代表 Η、CVC6 烷基、C3-Cd烷基、c2-c6 烯基、C2、c 炔基、-C(S)R15、-C(0)R15、-S02R15 或-C(0)0R15，2 6 9 Π 91 R及R彼此獨立地代表C〗-C6烧基、C；}-C6環燒基、匸匸 烯基或C2_C6炔基，其各隨意地經相同或不同的ι、6 氯、溴、-OH或氰基取代一或多次，或氫，且 R22及R23彼此獨立地代表CrC6烷基、（：3-(：6環烷基、C2< 稀基、C2-C6快基或氫， 及其農化活性鹽類， 其中不包括下面的化合物： a)化合物，其中 X1 代表N， R1代表隨意經取代的苯基， R3代表丁基或丙炔-2-基， 313 201127289 R4 代表NHRI2，且 R12代表隨意經取代的苯基， 及b)化合物，其中 X1 代表N， R2、R4、R5、R6 代表 Η，且 R3代表曱基、乙基、烯丙基、2-甲氧基乙基或苄基，其中 R1代表4-氣苯基，或 R3代表甲基，當R1代表苯基、4-曱氧基苯基或4-氟苯基。 2.根據申請專利範圍第1項之式(I_a】化合物，其中符號具有 下面的意義， R1 代表苯基’其隨意地經相同或不同的R7取代一或多次， R2代表曱基、乙基、異丙基、環丙基或氫， R3代表丙-2-基、異丁基、丁 基、2-曱基丙基、2,2-二 甲基丙基、3-甲基丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁_3_ 烯-2-基、丙二烯基、丙、丁 _2_炔_丨_基、丁— 炔-2-基、2-甲基丁-3-炔-2-基、2-曱基丁-3-炔-2-基、氰 基甲基、2-氰基乙基、1_氰基丙_2_基、環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、（2,2-二氣環丙基）甲基、環丙基 甲基、1_環丙基乙基、三氣曱基、三氟曱基、2-敗乙基、 2,2-二氣乙基、2,2,2_三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2_氣 乙基、2-漠乙基、2_氟丙基、3_氟丙基、2_氣丙基、^ ^丙基、1，3-二氟丙-2-基、2_氟午基、3_i辛基、4-氣 下基、2,3_二氟午基、2_氣冰氟午基、叩、氯苯基）乙 基、H3-氣苯基）乙基、1K4'氣苯基）乙基、3_氛基4 基、4-氰基千基、4仁氟甲氧基)午基、2氮基辛基、 314 201127289 2-(3-氣苯基）乙基、2_(2_氯苯基）乙基、丨_萘基甲基、（吡 啶-3-基甲基、2-氣-1,3-噻唑-5-基）甲基、甲氧基甲基、 2-甲氧基乙基、2-(甲基硫烷基）乙基、2_(三氟甲氧基） 乙基、1-曱氧基丙-2-基、2-[2-(2-曱氧基乙氧基）乙氧基] 乙基、2-(2-甲氧基乙氧基）乙基、四氫呋喃_2_基〒基、 (3-甲基乳雜環丁-3-基）甲基、iH-咪π坐基曱基、四氫 呋喃-3-基、2-酮基-四氫呋喃_3_基、2_第三丁氧基_2_ 酮基乙基、1-曱氧基-3-甲基_1_酮基丁_2_基、i_曱氧基 -1-酮基丙-2-基或3-乙氧基_3-酮基丙基、丙_2_氧基、 甲基、以基、正丙基、2-乙氧基·乙基、或2_氣乙基， R4 代表氫或-NR12R13 或·NHR13， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟或氰基， 或與和其連接的碳原子一起形成一個單環其中其一起 代表-(CH=CH-CH=CH)- 、 _(ch=CH-N(R19)、 -(CH=CH-CH=N)- 、 -(NH_CH=n)_ 或 _(CH2-C(0)-N(R19)- ’其各隨意地經相同或不同的Rll 取代一或多次， R7彼此獨立地代表-或多個下面的基團：氣、氣、氮基 或曱基， R11 代表-OH、氟、氯、演、氰基、_nh_c(〇)r2。、_c⑼r20、 -C(〇)〇R20、-C(O)NR20R2i 或 _S〇2R20， 或代表CrC6烷基、c3-c8環烷基、c2_c6烯基、C2_C6 炔基、-CKCrQ 烷基）、_s_(Ci_c4 烷基）、 院基)或-S-(C3_C8環燒基），其各隨意地經相同或不同的 m、oh、氰基、CrC6烧基或_0_(Ci_C4燒基) 315 201127289 取代一或多次’ R12 代表氫、-C(S)R15、-C(0)R15、-S02R15、七(〇)〇Ri5、 -OR15 或-C(0)NR15R16， R 代表C1-C6烧基、C2-C6烯基、C2-C6块基、c2_c9雜環 基或C2-C9雜方基或氣， R代表Ci-C6烧基、C3-C6環烧基、C2-C6浠基、c2_c6炔 基、CVCs環烧基、CVC9雜環基或CVCg雜芳基，其各 隨意地經相同或不同的鹵基、OH、氰基或Cl-c4燒基 取代一或多次， 或代表氫， R 代表氮、曱基、乙基或丙基， R 代表 Η、C2-C6 快基、-C(0)Ri5、-S02R15 或-C(0)0R15， 且 R20及R21彼此獨立地代表曱基、乙基、丙基、異丙基、環 丙基或環丁基，其各隨意地經相同或不同的氟、氣、 漠、-OH或氰基取代一或多次， 或代表氫， 及其農化活性鹽類。 3_根據申請專利範圍第1至2項中一或多項之式[I-a】化合 物，其中符號具有下面的意義， X1代表C-H，且 R4代表氫， 及其農化活性鹽類。 4.根據申請專利範圍第1至2項中一或多項之式[I-a]化合 物，其中符號具有下面的意義， 316 201127289 χ1代表N， 2~C6 稀基、C2-C6 块 其各隨意地經相同 r4代表-NHR13，且 R代表C1_C6烷基、C3-C6環烷基、c 基、雜環基或c2-C9雜芳基， 或不同的氟、氯、溴、_QH或氰基取代_或。多次， 及其農化活性鹽類。 5.—種式[i_b]之化合物
    其中符號具有下面的意義： χ1代表C-H或N， R代表苯基、萘基、喳唯-5-基、喳咁基、異喳咁_5_ 基、異喳咁-8-基、1-苯並噻吩_4_基、丨-笨並噻吩_7_基、 1-苯並呋喃-4-基、1-苯並呋喃_7_基、;ι，3_笨並二氧戊環 -4-基或1，3-苯並二氧戊環-5-基，其各隨意地經相同或 不同的R7取代一或多次， r2代表氰基、硝基、鹵基、Q-C6烷基、烷氧基、 Ci-C6鹵烧基、CrC6 -烧氧基、CrC6烧硫基、c3-C6 壤烧基、C3-C6鹵壞烧基、C2-C9雜壞基或氮， R301 代表-c(o)n(r9r10)、-C(0)R9、-C(0)0R9、_S(0)2R9 或 代表CVC6烧基、C2-C6烯基、C3-C6稀丙基(allenyl)、 C2-C6炔基、C3-C8環烷基、CrC6烷氧基、C2-C9雜環 基、C2-C9酮基雜環基、或雜芳基，其各隨意地經相同 317 201127289 或不同的R取代一或多次， R401 代表-NR12R13、-C(〇)NR12R13 或_n(R12)2， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、_0H 或-SH， 或代表CrC6烷基、c3-c6環烷基、c2-C6烯基、c2-c6炔 基、c6-c14 芳基、烷基）、-0-(C6-C14 芳基）、 -S-(CrC4 烧基）、-S(0)-(CVC6 烷基）或-c(o)-(crc6 烷 基）’其各隨意地經相同或不同的R!1取代一或多次， 或者是與和其連接的碳原子一起形成一個含有3至8 個環原子之環，其中該環可以含有1至4個選自氧、 硫或-NR19之雜原子，其隨意地經相同或不同的鹵基、 氧、氰基或CrC4烷基取代一或多次， R7彼此獨立地代表一或多個下面的基團：氟、氯、溴、 氰基、硝基、-OH或-SH、 或代表CVQ烷基、（：3-(：6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、三(CrC4烷基)-矽烷基、c6-CM芳基、-0-(CrC4 烷基）、-0-(C6-C14 芳基）、-S-iCVCj 烷基）、-s(o)-(crc6 烧基）或-s(o)2-(crc6烷基）其各隨意地經相同或不同 的氟、氯、溴、-OH、氰基、CrC6烷基或-0-(C「C4烷 基)取代一或多次， R8 代表-OH、li 素、-no2、氰基、-NR9R10、-C(O)N(R9R10)、 -C(0)R9、-C(0)0R9、-〇-C(0)R9 或-(CH2)nC(0)R9，其 中η =1及6之間的整數， 或代表CrC6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、（：3-(：8環 烷基、CrC6鹵烷基、C6-C14芳基、C2-C9雜環基、C2-C9 318 201127289 雜芳基、-〇-(Ci-C4 烧基）、-S-(CrC4 炫基）、-〇_(c3-C8 環烧基）或-S-(C3_C8環院基）’其各隨意地經相同或不同 的R11取代一或多次， R9及R1G彼此獨立地代表CrC6烷基、c2-c8烯基、c2-C8 块基、C3_(：8環烷基、C6-Ch芳基、C2-C9雜環基或c2-C9 雜芳基，其各隨意地經相同或不同的Rii取代一或多 次， 或代表氫， R 代表_〇H、氟、氣、溴、氰基、-NH-C(0)R20、-NR20R21、 _C(0)R20、-C(0)〇R20、_c(〇)NR20R21 或 _S02R20， 或代表CVC6烧基、CVC6烯基、c2-c6快基、Ci-Cn 雜烷基、c3-c8環烷基、_0_(CrC4烷基）、_S_(CVC4烷 基）、_0_(C3_C8 環烷基）、-s-(c3-c8 環烷基）、c6_Ci4 芳 基、-o-(c6-c14 芳基）、_s_(c6_Ci4 芳基）、C2_C9雜環基 或CyC：9雜芳基，其各隨意地經相同或不同的氟、氣、 溴、OH、&基、氰基' Q-C6院基或-〇-(crC4院基)取 代一或多次， R 代表_c(s)Rl5、_c(〇)R15、-so2r15、-C(0)0R15、_0R15 或-c(o)nr15r16， R代表crc6烧基、c3_c6環烧基、c2_c6稀基、炔 基、c3-c8環烧基、c2_c9雜環基或c2_c9雜芳基，盆久 隨意地經相同或不同的氟、氯、漠、·ΟΗ、氰基、c、_c° 烷基、-〇_C(〇KVc4 燒基、_〇_P(〇)(〇-Crc4 燒基)2、6 -〇_B(〇:Cl_C4烧基)2或-〇-(C「C4院基)取代一或多次， 或代表敷， 319 201127289 R及R16彼此獨立地代表氫或-OH， 或代表CrC6烷基、C3-C6環烷基、c2-c6烯基、c2-C6 炔基、CrC8環烷基、C6-C14芳基、C2-C9雜環基或c2-C9 雜芳基，其各隨意地經相同或不同的R11取代一或多 次， 或與和其連接的氮原子一起形成一個3至7-員環，其 可以含有選自N或Ο的不直接與氮相鄰的其他雜原 子， R 代表Η、Ci-Cg烧基、C3-C6環烧基、C2_Cg稀基、C2-C6 炔基、-C(S)R15、-C(0)R15、-S02R15 或-C(0)0R15，且 R20及R21彼此獨立地代表CrQ烷基、C3-C6環烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基或氫，其各隨意地經相同或不同的 氟、氣、溴、-OH或氰基取代一或多次， 及其農化活性鹽類， 其中不包括下面的化合物： a) 化合物，其中 尺3()1代表隨意經取代的[1,2,4[三唑並[4,3七]嗒畊-6-基、7,8-二氫·Π，2,4[三嗤並[4,3-b]塔π井6-基、6-酮基-1，6-二氫 0合0井-3-基、6-自同基-1，4,5,6-四氮塔^井-]-基或6-氣®答口井 -3-基，且 R5、R6代表Η，及 b) 化合物：4-{1-[2-(二曱基胺基）乙基]_3-(4-氟苯基)-1Η-吡 唑-4-S}-N，N-二甲基-吡啶-2-胺及 1-(4-{4-[1-乙基-3-(4-硝 基苯基）-1Η-吡唑-4-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基}苯 基)-N，N-二曱基曱胺。 320 201127289 6.根據申請專利範圍第5項之式[I-b]化合物，其中符號具有 下面的意義： Rl代表苯基’其隨意地經相同或不同的R7取代一或多次， R2代表曱基、乙基、異丙基、環丙基、或氫， R301代表crc6烷基、c2-c6烯基、c3-c6烯丙基、c2-c6炔 基、〇3-(：8環烷基或crc6烷氧基，其各隨意地經相同 或不同的R8取代一或多次， r401 代表-nrI2r13， R5及R6彼此獨立地代表氫、氟或氰基， 或與和其連接的碳原子一起形成一個單環，其中其一 起代表-(CH=CH-CH=CH)-、-(CH=CH-N(R19)-、 -(CH=CH-CH=N)-或-(CH2-C(0)-N(R19)-，其各隨意地 經相同或不同的R11取代一或多次， R?代表氟、氣、氰基或曱基， R8代表氟、氣或氰基或代表crc6烷基、c2-c8烯基、c2-c8 炔基、Q-C8環烷基、c6-c14芳基、雜環基、雜芳基、 -〇-(CrC4 烷基）、-S-(CrC4 烷基）、-〇-(c3-C8 環烷基） 或-S-(C3_C8環炫基）’其各隨意地經相同或不同的R11 取代一或多次， R11代表一或多個下面的基團：-OH、氟、氣、溴、氰基、 -NH-C(0)R20 ' -C(0)R20 > -C(0)〇R20 > -C(O)NR20R21 或-so2r20， 或代表CrC6烷基、C3-C8環烷基、c2-C6烯基、C2-C6 炔基、-0-(CrC4 烷基）、烷基）、-0_((：3-(：8環 烧基）或S-(C3_C8環烧基）’其各隨意地經相同或不同的 321 201127289 氟、氣、溴、OH、氰基、CrC6烷基或0-(CrC4烷基) 取代一或多次’ R12 代表-C(S)R15、-C(0)R15、-S02R15、-C(0)0R15、-〇R15 或-C(0)NR15R16， R13代表C1-C6烧基、C2-C6稀基、C2-C6块基或氫， R15代表C「C6烧基、C3-C6$哀烧基、C2-C6稀基、C2-C6快 基、c3-c8環烷基、c2-c9雜環基或c2-c9雜芳基，其各 隨意地經相同或不同的鹵基、-OH、氰基或crc4烷基 取代一或多次， 或代表氫’ R6代表氫、甲基、乙基或丙基， R19 代表 H、C2-C6 炔基、-C(0)R15、-S02R15 或-C(0)0R15, 且 R2G及R21彼此獨立地代表甲基、乙基、丙基、異丙基、環 丙基、或環丁基，其各隨意地經相同或不同的敗、氣、 演、-OH或氰基取代一或多次， 或代表氫， 及其農化活性鹽類。 7.根據申晴專利範圍第5至6項中一或多項之式[u】化合 物’其中符號具有下面的意義： χ1 代表N， R代表苯基、3_曱基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯 基、3-二氟曱基笨基、4-氯苯基、2,5_二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3-甲基-4-氟苯基、3_氰基_4_ 氟苯基或2,4,6-三氟苯基， 322 201127289 Λ 1 R代表曱基、乙基、1-丙基、丙-2-基、異丁基、丁_2_基、 2-曱基丙基、2,2-二曱基丙基、2-(嗎福咁_4_基）乙基、 2-氰基乙基、氰基甲基、2-氰基_2_曱基丙基、3_曱基丁 -2-烯-1-基、丁_2_烯基、丁_3_烯_2_基、丙二烯基、 丙-2-烯-1-基、丙 _2_炔-1-基、丁-2-炔-l_基、丁_3_炔_2_ 基、2-甲基丁 -3-炔-2-基、2-曱基丁 -3-炔-2-基、環丙基、 壞丁基、環戊基、環己基、（2,2-二氣環丙基）曱基、環 丙基曱基、1-環丙基乙基、三氯曱基、三氟甲基、2_ 氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2_三氯_ 乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟丙基、3_氟丙基、2_ 氣丙基、3-氣丙基、ι，3-二氟丙_2_基、m —三氟丙_2_ 基、1，1，1-二氟-2-曱基丙·2-基、3,3,3-三氟-2-羥基丙 基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2,3-二氟苄基、 2-氣-6-氟苄基、1_(2_氯苯基）乙基、丨_(3_氣苯基）乙基、 1-(4-氯苯基）乙基、3_氰基苄基、4_氰基苄基、4_(二氟 甲氧基）苄基、2-氰基苄基、2-(3-氣苯基）乙基、2_(2_ 氣-笨基）乙基、1-萘基曱基、（吡咬_3_基曱基、2U，3_ 噻唑-5-基)-甲基、甲氧基曱基、2·甲氧基乙基、2_甲氧 基丙基、2-(甲基硫烧基)_乙基、2_(三氟曱氧基）乙基、 1- 甲氧基丙-2-基、2-[2-(2-曱氧基乙氧基)_乙氧基]乙 基、2-(2-甲氧基乙氧基）乙基、13·二曱氧基丙_2_基、 2- (環丙氧基）乙基、四氫呋喃_2_基甲基、（3_曱基氧雜 環丁-3-基）曱基、m-咪唑_2_基曱基、四氫呋喃_3_基、 .2_酮基四氫呋喃-3-基、2-第三丁氧基_2_酮基乙基、；[_ 甲氧基-3-甲基-1-酮基丁_2_基、ι_曱氧基_ι_酮基丙 323 201127289 基或3-乙氧基-3-酮基丙基、氰基丙_2_基、丙_2_基氧 基或2-乙氧基乙基， R4()1 代表-NHR12， R11代表一或多個下面的基團：_〇H、氟、氣、氰基、曱基、 乙基或環丙基， R12 代表-C(S)R15、-S02R15、-C(〇)〇R15 或_C(0)R15， R15代表曱基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁 基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-曱氧基乙 基、（2-曱氧基乙氧基）甲基、環戊烯基、環己烯基、氧 雜環丁基、四氫吱喃-2-基、乙炔基、丙-1-炔_ι_基、丙 -1-烯-1·•基、胺基曱基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁 基、胺基異丙基、胺基環丙基、胺基環丁基、胺基環 戊基、一曱基胺基、乙基-(曱基)胺基、π比略α定基、二 乙胺基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、乙氧基-幾 基、苄基、苯基、2-噻吩基或3-噻吩基，其各隨意地 經相同或不同的鹵基、-ΟΗ、氰基或CrC4烷基取代一 或多次， 或代表氫，且 1 〇 R 代表Η、乙醯基、乙氧基羰基、曱氧基羰基、丙_2_炔 基或丁-2-快-1-基， 及其農化活性鹽類。 8.根據申請專利範圍第5至6項中一或多項之式[I-b]化合 物，其中符號具有下面的意義： ‘ X1代表C-H， R1代表4-氟苯基、3-氣苯基、2,6-二.氟苯基或3-曱基苯基， 324 201127289 r2 代表環丙基、甲基、H或二氟曱氧基，且 R4()1代表乙醯基胺基、正丙醯基胺基、異丁醯基胺基、（環 丙基羰基)-胺基、（曱氧基乙醯基)胺基、2-曱氧基丙醯 基、（2-曱基丁醯基）胺基、丁-2-烯醯基胺基、丙-2-炔 醯基胺基、3-(二曱基胺基）丙-2-烯醯基]胺基、3,3,3-三 氟丙酿基)胺基、3,3-二氟丙酿基)胺基、（環丙基乙酿基) 胺基、乳醯基胺基、（環丁基羰基)胺基、（環戊基乙醯 基)胺基、2-曱基環丙基)羰基]胺基、（3_曱基丁醯基)胺 基、（苯基乙醯基)胺基、苯曱醯基_胺基、（3-噻吩基幾 基)胺基、（2-σ塞吩基幾基)胺基（2-經基-2-甲基-丙酿基) 胺基、[(2-曱氧基乙氧基）乙醯基]胺基或2,3-二羥基丙 隨基)_胺基’ 及其農化活性鹽類。 9. —種用於控制植物病原性及產生黴菌毒素的真菌之方 法，其特徵是將根據申請專利範圍第1至8項一或多項之 式[I-a]及/或[I-b]之笨基吼（《密）咬基唾類施用在真菌及/或 其住所。 10. —種用於控制植物病原性及產生黴菌毒素的真菌之筚 劑，其特徵是含有至少一種根據申請專利範圍第/丨至8工7 中一或多項之式[Ι-a]及/或_之笨基吼（奸定基唾類以 及稀化劑及/或表面活性物質。 u·—種式[X]之化合物， 325 201127289
    其中 PG代表四氫-2H-吡喃-2-基，且 R1、R2、X1、R6、R5、R4/4〇i代表根據申請專利範圍第1至 8項中的式[I-a】及/或卩冶】之相同基團定義， 及其農化活性鹽類。 12.—種式[XI】之化合物/
    其中 Met3代表經三丁基錫基' 4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜環硼 烷-2·基， PG代表四氫-2H-吡喃-2-基、2-(三曱矽烷基）乙氧基曱基， 且 R2、X1、R6、R5、R4_代表根據申請專利範圍第1至8項 中的式[I-a]及/或[I-b]之相同基團定義， 及其農化活性鹽類，其中不包括化合物氟 乙基)-3_(三曱基錫基)_ih-吡唑_4_基]嘧啶_2-基}-胺基）丙_2_ 醉〇 0 326 201127289 13.—種式[III]之化合物
    N-N\ [III] p3/301 其中 R1、R2、X1、R6、R5、R3/301代表根據申請專利範圍第1至 8項中的式[I-a】及/或[I-b】之相同基團定義， 及其農化活性鹽類，其中不包括化合物4-[3-(4-氟苯基)-5-曱基-1Η-σ比π坐-4-基]σ比咬-2-胺、4-[3-(4-氣-苯基)-5-曱基-1Η_ σ比嗤_4_基]11比唆-2-胺、4-[3-(4_曱氧基苯基)_5_曱基比唾 -4-基]σ比咬-2-胺、4-[3-(4-氟苯基）-1Η-σ比唾_4_基]α密咬_2_ 胺、4-(5-曱基-3-苯基-lH-α比唾-4-基)喷咬-2-胺及[4-(2-胺基 °密°定-4-基)-3-(3-氯-5-經基苯基)-1Η-α比唾小基]乙猜。 14. 一種式[V】之化合物， R
    尺3/301 其中 B(OR*)2 代表-B(〇iPr)^_B(OH)2，且 R1、R2、代表根據申請專利範圍第1至8項中的式卩_a] 及/或[I-b】之相同基團定義， 327 201127289 及其農化活性鹽類，其中不包括化合物卜曱基-3-苯基 -4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜環硼烷-2-基)-111-吡唑。 15.—種式[VI】之化合物， R
    R 2 其中 RkRlR3·代表根據申請專利範圍第1至8項中的式[I-a] 及/或[I-b】之相同基團定義， 及其觳化活性鹽類，其中不包括其申R3/3G1=h、CH3或 C(CH3)3之化合物。 328 201127289 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    3
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