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TW201124137A - Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication - Google Patents

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TW201124137A
TW201124137A TW099132976A TW99132976A TW201124137A TW 201124137 A TW201124137 A TW 201124137A TW 099132976 A TW099132976 A TW 099132976A TW 99132976 A TW99132976 A TW 99132976A TW 201124137 A TW201124137 A TW 201124137A
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TW
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Application number
TW099132976A
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English (en)
Inventor
Brad Buckman
John B Nicholas
Leonid Beigelman
Vladimir Serebryany
Antitsa Dimitrova Stoycheva
Timothy Thrailkill
Scott D Seiwert
Original Assignee
Intermune Inc
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Publication date
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Description

201124137 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物、其合成方法、組合物及治療c型 肝炎病毒（HCV)感染之方法。 本申請案主張以下美國臨時申請案之權利：2009年9月 28曰申請之第61/246,465號；2010年4月14曰申請之第 61/324,251號；2010年5月18日申請之第61/345,737號；及 2010年5月19曰申請之第61/346,238號；其全部均以全文引 用的方式併入本文中。 【先前技術】 在美國，C型肝炎病毒（HCV)感染係最常見的慢性血液 傳播感染。儘管許多新感染已衰退，但慢性感染之負擔相 當大’疾病控制中心（Centers for Disease Control)估計美 國有390萬（1.8%)感染者。慢性肝病為美國成年人中之第 十種主要死亡原因，係每年約25,〇〇〇人死亡，或所有死亡 人數之約1%的原因。研究表明40%之慢性肝病與Hcv有 關’從而估計每年有8,0〇〇-1〇,〇〇〇人死亡。HCV相關終末 期肝病為成年人中肝移植之最常見適應症。 過去十年，慢性C型肝炎之抗病毒療法已快速發展，在 治療功效方面可見明顯改善。然而，即使使用聚乙二醇化 IFN-α加上病毒。坐（ribavirin)之組合療法仍然有至 之患者治療失敗，即為無反應者（NR)或復發者。目 前，此等患者無有效治療替代品。詳言之，經過肝活組織 檢查具有晚期纖維化或硬化之患者處於發展晚期肝病併發 151107.doc 201124137 症（包括腹水、黃疸、靜脈曲張出血、腦病及進行性肝功 能衰竭）的重大風險，以及顯著增加之肝細胞癌風險中。 在美國，慢性HCV感染之高流行率牽涉到重要的公眾健 康關係，產生將來慢性肝病之負擔。來源於國家健康與營 養調查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES III)之資料表明自60年代末至80年代初 發生之新HCV感染速率大大增加，尤其是在20歲到40歲之 人中。據估計長期HCV感染20年或更久之人數自1990年至 2015年可能會翻兩番以上，即自750,000至超過3百萬。感 _ 染30年或40年之人數的成比例增加將甚至更大。因為HCV 相關慢性肝病之風險與感染持續時間有關，其中硬化風險 對於感染超過2〇年之人而言逐漸遞增，所以此將導致在 1965-1985年之間感染的患者中硬化相關發病率及死亡率 大為增加。 HCV係黃病毒科（Flaviviridae family)之一種包膜正股 RNA病毒。單股HCV RNA基因組之長度為約9500個核苷 酸且具有編碼含約3000個胺基酸之單一大聚合蛋白的單一 ® 開放閱讀框架（ORF)。在受感染細胞中，此聚合蛋白藉由 細胞及病毒蛋白酶在多個位點進行裂解，產生病毒之結構 及非結構（NS)蛋白質。在HCV情況下，成熟非結構蛋白質 (NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A及 NS5B)係藉由 兩種病毒蛋白酶來產生。第一種病毒蛋白酶在聚合蛋白之 NS2-NS3接合處裂解。第二種病毒蛋白酶為NS3之N端區域 内所含的絲胺酸蛋白酶（本文中稱為「NS3蛋白酶」）。NS3 151107.doc 201124137 蛋白酶介導聚合蛋白中之NS3位置下游位點（亦即，位於 NS3之C端與聚合蛋白之C端之間的位點）的所有後續裂解 事件。NS3蛋白酶以順式形式在NS3-NS4裂解位點處展現 活性，而對於其餘 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A 及 NS5A-NS5B位點係以反式形式展現活性。咸信NS4A蛋白質發揮 多種功能，即充當NS3蛋白酶之輔因子及可能輔助NS3及 其他病毒複製酶組分之膜定位。顯然，在NS3與NS4A之間 形成複合物為NS3介導之加工事件所必需的且提高NS3所 識別之所有位點處的蛋白水解效率。NS3蛋白酶亦展現核 苷三磷酸酶及RNA解旋酶活性。NS5B係一種與HCV RNA 複製有關之RNA依賴性RNA聚合酶。 【發明内容】 本發明實施例提供通式I或XII之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中： R1係選自由以下組成之群：-C(0)0Rle，視情況經取代 之雜芳基，及視情況經一或多個各獨立地選自由鹵基、胺 基、視情況經至多5個氟取代之Ci_6烷基、視情況經至多5 個氟取代之Ci-6烷氧基、C2_6烯基、C2.6炔基、-C(0)NRlaRlb、 151107.doc 201124137 -NHC(0)NR R 、-C(0)0Rlc及雜芳基組成之群的取代基 取代之芳基》
Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。 R〗a及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各 視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Cw烷基、 C2.6烯基、C2.6炔基、_C(0)〇Ri。、_c(〇)Rld、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代。 各分別選自由·Η、減氧基、Ci 6烧基、C3 7環 烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 R2係選自由以下組成之群：
X Y Y及Y各獨立地選自_ch_* n•，其中X及Y不皆 為-CH-，且X、Y丨及γ2不均為_CH_; z為〇(氧則硫” v 及w各獨立地選自·CR2k_或_N_，其中μ w不皆為·cR2k_ ; η為卜2或3; mR2k各獨立地選自㈣、齒基、視情 況= 取代之芳基、視情況經取代之雜芳基组成之群；或R2j 及R2k一起形成視情況經1-3個R2g取代之芳環。 151107.doc 201124137 R R及Rg各獨立地選自由齒基、_c(〇)〇Ric、 -C(0)NR，R·.、-NR，Rm、_NHC(〇)NR,R"、nhc(〇)〇r1c、 -NHS(0)2R1C、視情況經至多5個氟取代之Ci6烧基、^稀 基、CM環烷基、視情況經取代之Ci·6烷氧基、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之群。 各R2C係獨立地選自由齒基、-C(0)0Rlc、_c(0)NR，R"、 NR R - -NHC(0)NR'Rm . -NHC(0)0Rlc > -NHS(0)2Rlc ' c〗-6烷基、C2·6烯基、C3·7環烷基、0烷氧基、芳烷基、 多壤部分、芳基及雜芳基組成之群，其中該c丨·6烧基、q 6 烯基、C：3·7環烷基、Ci·6烷氧基、芳烷基、多環部分、芳基 及雜芳基各視情況經一或多個Rl2取代。各Rlz係獨立地選 自由C〗·6烷基、C3·7環烷基、Cw烷氧基、雜芳基芳烷 土 芳基 _F(氟）、-C1(氣）、-CN、-CF3、-〇CF3、-C(0)NR，R” 及-nr’r"組成之群，其中該^ 6烧基、環烧基、Cl 6燒 氧基、雜方基、芳烷基、環烷基烷基及芳基各視情況經— 或夕個R取代。各只123係獨立地選自由·!？、_C1、_cf3、 -〇CF3、Cw烷基、Ci_6烷氧基、C3·7環烷基及芳基組成之 群。 各NR R分別經選擇，其中r，及R，，各獨立地選自由 H(氫）、鹵基、-C(〇)NR，R，，、視情況經取代之Ci 6烷基、 視if況絰取代之c2 6烯基、視情況經取代之c丨·6烷氧基、視 月I、’！取代之芳基、視情況經取代之芳烧基及視情況經取 代之雜方基組成之群；或尺，及r"與其所連接之氮一起形 成雜環基》 151107.doc 201124137 R2b、尺“及尺^各獨立地選自由視情況經至多5個氟取代 iCw烷基、C：2·6烯基、C3·7環烷基、芳烷基、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之群；R2h係選自 由丙基、丁基及苯基組成之群；Ri為視情況經至多5個氟 取代之(：丨_6烷基。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、_NHS(0)2〇R3a 或-NHS(〇)2NR3bR3c ; 其中1133係選自由Cw烷基、-(CH2)qC3-7環烷基、_(CH2)tjC6q〇 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由齒基、氛基、硝基、經基、_C00H、·((：Η2：Μ：3·7環院 基、CM烯基、羥基_Cl·6烷基、視情況經至多5個氟取代之 C,.6烷基及視情況經至多5個氟取代之Ci 6烷氧基組成之群 的取代基取代。 尺31)及R3e各分別為氫原子，或分別選自由C]_6烷基、 -(CH2)qC3.7環烧基及Cww芳基組成之群，各視情況經一或 夕個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、羥基、_(CH2)tC3 7 環烷基、C2_6烯基、羥基_c,_6烷基、苯基、經至多5個氟取 代之C〗_6烷基及經至多5個氟取代之Ci0烷氧基組成之群的 取代基取代；或R3b及與其所連接之氮一起形成經由氮 鍵結於母結構之三至六員雜環，且該雜環視情況經一或多 個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、Ci6烷基、CM烷氧 基及苯基組成之群的取代基取代；各“蜀立地為〇、丨或2 ; 且各q獨立地為〇、1或2。 由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成 之群的鍵。 151107.doc 201124137 其限制條件 苯基。 為若R2為
或
：X) ’則R1不為 乂 其限制條件為若R2為乂〇ΛΧΧ則Rl不為_c(〇)〇_第三 丁基、苯基岑较< 4、A ~~ 4 4—或多個選自由氟、氯及-(:匕組成之群 取代基取代之苯基。 呼的 其限制條件為若R2為<οΛΧ^，則Rl不為-c(0)0_第三 T基或、、座或多個選自由氟及-CF3組成之群取代基取代之 苯基。 乂 其限制條件為若R2為 不為_C(〇)〇_第三丁基或苯基（ r2c 且R2<^-F或曱基，則R1 其限制條件為若R2為
，則 R1 不為-C(0)0· 第二丁基、苯并噁唑基、第三丁基噻唑基、苯基或經一或 夕個選自由氟、氣、曱基、_CF3及-〇CF3組成之群的取代 基取代之苯基。 一些實施例一種具有式IIa_〗結構之化合物：
/〇、 (IIa-Ι)或其醫藥學上可接受之鹽或前 151I07.doc 201124137 藥’其 t R3 為·ΟΗ、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)2〇R3a 或 -NHS(〇)2NR3bR'·其中 Rh係選自由 Ci 6燒基、_((：Η2)λ 7 環烷基、-(CHJqCww芳基及雜芳基組成之群，各視情況 經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、羥基、 -COOH、-(CH2)tC3yf、烷基、C2_6烯基、羥基 * 6烷基、 視情況經至多5個氟取代之ο"烷基及視情況經至多5個氟 取代之C〗·6烷氧基組成之群的取代基取代。 R3b&R3e各分別為氫原子，或分別選自由Cw烷基、 •(CH2)qC3·7環烷基及C01G芳基組成之群，各視情況經一或 多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、羥基、 環烧基、c2.6婦基、經基-Cl 6烧基、苯基、經至多5個氟取 代之C]·6烷基及經至多5個氟取代之Gy烷氧基組成之群的 取代基取代’·或me與其所連接之氮一起形成經由氮 鍵結於母結構之三至六員雜環，且該雜環視情況經一或多 個各，立地選自由齒基、氰基H CM基、统氧 基及苯基組成之群的取代基取代》 各t獨立地為0、丨或2 ;且各4獨立地為〇、丨或2。 R7係選自由顧2、_NH2.HC1、-C00H、/⑼服^,、 -NHC(0)NRuRlb及含有卜3個獨立地選自㈣〇之雜原子的 雜芳基組成之群；R4R】b與其所連接之氮一起形成哌嗪 基或嗎琳基，各視情況經―或多_立㈣自視情況經取 弋之Cl·6院基、C2-6稀基、C2-6炔基、-C(〇)〇Rlc、、 視情況經取代之芳基聽情驗取代之㈣基的取代基取 代；妒及心各分別選自由.H、Ci_4貌氧基、Ci•成基 151107.doc 201124137 %烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組 之群的鍵。 一些實施例提供一種具有式III或IV結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中R1係選自由以下組 成之群· -C(〇)〇RU、視情況經取代之雜芳基及視情況經 :或多個各獨立地選自由鹵基、胺基、視情況經至多5個 氟取代之C!-6烷基、視情況經至多5個氟取代之Cl6烷氧 基、c2.6稀基、c2_6炔基、_c(〇)NRlaRlb、_NHC(0)NRlaRlb、 -C(0)〇Rlc及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基。
Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。 R及R與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各 視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Ci 6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、_C(0)0Rie、、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代。 R1(^R〗d各分別選自由_H、Cl 4烷氧基、6烷基、Gw 環烧基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 15I107.doc 201124137 X、Υ、Y及γ各獨立地選自_CH_或_N_，其中χ及γ不 皆為-CH·，且χ、γΐ及不均為_CH_ ; ^係選自由視情況經至多5個氟取代之Cm烧基、^稀 基、C3-7環烷基、芳烷基、視情況經取代之芳基及視情況 經取代之雜芳基組成之群。 各R2C係獨立地選自由齒基、-C(0)0R,c、_C((^NR,R，，、 -nr’r"、_NHC(0)NR，R”、NHC(〇)〇Rle nhs(〇)2r1c、 c2-6烷基、c2_6烯基、c3 7環烷基、Ci 6烷氧基、芳烷基、 多環部分、芳基及雜芳基組成之群’該c26貌基、C26稀 基、C3·7環烷基、Cl 6烷氧基、芳烷基、多環部分芳基及 雜芳基各視情況經-或多個r12取代。各RU係獨立地選自 由c〗-6烷基、C3-7環烷基、Cl.6烷氧基、雜芳基、芳烷基、 方基、_F(氟）、-C1(氣）、-CN、-CF3、-0CF3、-C(0)NR’R” 及NR R、組成之群’丨中該c2 6烧基、7環烧基、Ci-6院 氧基雜务基务院基、環烧基烧基及芳基各視情況經一 或多個R⑴取代。各Rua係獨立地選自由·ρ、_α、π。、 -0CF3、c〗·6烷基、Cl_6烷氧基、CM環烷基及芳基組成之 群。 各NR’R’’分別經選擇，其中R，及RM各獨立地選自由 -H(氫）、齒基、_c(〇)NR，R，，、視情況經取代之cw烷基、 視情況經取代之C2·6烯基、視情況經取代之C〗.6烷氧基、視 It況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基及視情況經取 代之雜芳基組成之群；或只，及R，，與其所連接之氮一起形 成雜壞基。 151107.doc 12- 201124137 R1為視情況經至多5個氟取代之Cw烷基。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)20R3a4-NHS(0)2NR3bR3c ; 其中R係選自由CN6烧基、-(CH2)qC3-7環烷基、-(CH2)qC6iil。 ^基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基、氰基、硝基、羥基、-COOH、-(CH2)tC3_7環烷 基、C；2_6稀基、經基_cN6烧基、視情況經至多5個氟取代之 Cw烷基及視情況經至多5個氟取代之Cl·6烷氧基組成之群 的取代基取代。 其中尺315及113<:各分別為氫原子，或分別選自由Ci 6烷 基、-(CHJqC3.7環烧基及Cew芳基組成之群，各視情況經 一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、經基、 -(CH2)tC3.7環烷基、c2.6烯基、羥基_Ci 6烷基、苯基、經 至多5個氟取代之C〗·6烷基及經至多5個氟取代之Gw烷氧基 組成之群的取代基取代；或R3b及與其所連接之氮—起 形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環’且該雜環視情 況經一或多個各獨立地選自由_基、氰基、硝基、Cm烷 基、C!_6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為0、“戈2;且各_立地為〇、。由虛線 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組 鍵。 一些實施例提供一種具有式v結構之化合物： 151107.doc -13- 201124137
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中Ri係選自由以下組 成之群.-C(〇)〇Rle、視情況經取代之雜芳基及視情況經 一或多個各獨立地選自由蟲基、胺基、視情況經至多5個 氟取代之Ck烷基、視情況經至多5個氟取代之Ci_6烷氧 基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(0)NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、 -C(0)0Rle及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基。
Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。 Rla&Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各 視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、-C(〇)〇Ru、_c(〇)Rid、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代。
R〗m,d各分別選自由·Η、。丨4烷氧基、c丨·6烷基、k 環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 R、選自由-H、-。⑼⑽丨、視情況經至多5個氟取代 之匸丨.6烷基、C：2.6烯基、C3·7環烷基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基組成之群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、麵(〇)2〇1^或侧⑼观 γ 其中尺33係選自由C, «烷其、、π ™ 如 “6说基（CH2)qc”環貌基、-(CH2)qc“10 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由齒基、氛基、確基、㈣、_c_、_(cH2)tC”環貌 15II07.doc -14- 201124137 基、C2·6烯基、經基-Cw炫基、視情況經至多5個氟取代之 C!-6烧基及視情況經至多5個氟取代之Cl·6烷氧基組成之群 的取代基取代。 其中R3b及R3c各分別為氫原子，或分別選自由C ι 6烷 基、-(CH2)qC3·7環烧基及C6*1G芳基組成之群，各視情況經 一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、經基、 -(CH2)tC3_7環烷基、CM烯基、羥基_Cl·6烷基、苯基、經 φ 至多5個氟取代之Ci_6烷基及經至多5個氟取代之c16烷氧基 組成之群的取代基取代；或R3b及RSe與其所連接之氮一起 形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且該雜環視情 況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、 基、C^6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為〇、丨或2 ;且各9獨立地為〇、丨或2。由虛線 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之群的 鍵。 Φ 一些實施例提供—種具有式VI-1或VI-2結構之化合物：
或其4藥學上可接受之鹽或前藥，其中Ri係選自由以下組 成之群：-C^COOR^、視情況經取代之雜芳基及視情況經 151107.doc -15- 201124137 一或多個各獨立地選自由齒基、胺基、視情況經至多5個 氣取代之（：,.6烷基、視情況經至多5個氟取代之Cl 6烷氧 基、C2-6烯基、c2.6炔基、-C(0)NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、 -C(0)0Rlc及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基。
Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。 RU及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各 視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Ci 6烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、_C(0)0R“、_c(〇)Ri<*、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之含有1 -3個獨立地選自N及Ο之 雜原子的雜芳基之取代基取代；Ric及Rid各分別選自由 H Ci·4院氧基、Cu烧基、C：3·7環烧基、芳基、芳烧基及 雜芳基組成之群。 X為-N-或-CH- ; 112£1係選自由視情況經至多5個氟取代之 Cl-6院基、C2·6稀基、C3_7環烧基、芳烧基、視情況經取代 之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)2OR34-NHS(0)2NR3bR3c ; 其中尺33係選自由Cl.6烷基、-(CH2)qC3^f,烷基、·(chaq或ι〇 务基及雜芳基組成之群’各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基、氰基、硝基、羥基、-COOH、_((：112)/3-7環烷 基、Cw婦基、經基-C〗·6烧基、視情況經至多5個氟取代之 烷基及視情況經至多5個氟取代之Ci·6烷氧基組成之群 的取代基取代。 R3b&R3e各分別為氫原子，或分別選自由6烷基、 -(CHJqC3·7環烧基及C6*1G芳基組成之群，各視情況經一或 15] 107.doc 16· 201124137 多個各獨立地選自由_基、氰基、硝基、羥基、_(cH2)tCw 環烷基、CM烯基、羥基-Cl·6烷基、苯基、經至多5個氟= 代之C】·6烷基及經至多5個氟取代之Ci·6烷氧基組成之群的 取代基取代；或0及炉與其所連接之氮一起形成經由氮 鍵結於母結構之三至六員雜#，且該雜環視情況經一或多 個各獨立地選自由齒基、氰基“肖基、4 6烧基、^ —貌氧 基及苯基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為〇、1或2 ;各q獨立地為〇、i或2 ;且由虛線 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之群的 鍵。 一些實施例提供一種具有式VIIa或VIIb結構之化合物
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中Ri係選自由以下組 成之群：-C(〇)〇Rle、視情況經取代之雜芳基及視情況經 一或多個各獨立地選自由鹵基、胺基、視情況經至多5個 氟取代iC!·6烷基、視情況經至多5個氟取代之烷氧 基、C2-6烯基、c2.6炔基、-C(0)NRlaRlb、-NHC(0)NR〗Vb、 •C(0)〇Rle及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基。 係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。 151107.doc •17· 201124137 及R與其所連接之氮一起形成η底唤基或嗎琳基，各 視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Ci 6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、4(0)0!^、_c(〇)Rid、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之含有1-3個獨立地選自1^及0之 雜原子的雜芳基之取代基取代；Rlc及Rid各分別選自由 -H、C〗.4烷氧基、Cl_6烷基、^3·7環烷基、芳基、芳烷基及 雜芳基組成之群》 r21 選自由-H、-Br、-a、-C(0)0Rlc、-C(0)NR'R"、 -NR'R"、_NHC(0)NR’R··、視情況經至多5個氟取代之^ 6 烷基、Che；烯基、C3.7環烷基、視情況經取代之Cl6烷氧 基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之 群’其中R'及R"各獨立地選自由_H、視情況經取代之匸丨6 烧基、視情況經取代之C2·6烯基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳基組成之 群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)20R3a4-NHS(0)2NR3bR3c ; 其中1138係選自由Ck烧基、-(CH2)qC3-7環烧基、-(CH2)qC6M。 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基、氰基、硝基、羥基、-COOH、-(CH2)tC3-0f燒 基、〇2_6烯基、經基-C!·6院基、視情況經至多5個氟取代之 C!·6烧基及視情況經至多5個氟取代之C!·6烷氧基組成之群 的取代基取代。 其中113|5及R3e各分別為氫原子，或分別選自由C! 6燒 基、-(CH2)qC3-7環烧基及Cmiq芳基組成之群，各視情況經 151107.doc • 18 · 201124137 一或多個各獨立地選自由函基、氰基、硝基、羥基、 _(CH2)tC3-7^•烧基、C2_6稀基、經基-Ci-6烧基、苯基、經 至多5個氟取代之C!·6烷基及經至多5個氟取代之Cw烷氧基 組成之群的取代基取代；或R3b及r3c與其所連接之氮—起 形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且該雜環視情 況經一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、cl 6烧 基、Cw烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為〇、1或2;各q獨立地為〇、1或2;且由虛線 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之群的 鍵。 —些實施例提供一種具有式Vina結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中R丨係選自由以下組 成之群.-C(〇)〇Rie、視情況經取代之雜芳基及視情況經 一或多個各獨立地選自由_基、胺基、視情況經至多5個 氟取代之C〗·6烷基、視情況經至多5個氟取代之c, 6烷氧 基、C2-6烯基、C2.6炔基、_c(〇)NRlaRlb、-NHC(0)NRlaR】b、 C(〇)〇R及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基。 R係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。 151107.doc -19· 201124137 R a及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各 視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Ci 6烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、_c(0)0Rie、_c(〇)Rid、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之含有1 _3個獨立地選自N及〇之 雜原子的雜芳基之取代基取代；Rle及Rid各分別選自由 -H、Cw烷氧基、¢^6烷基、c3_7環烷基、芳基、芳烷基及 雜芳基組成之群。 R係選自由視情況經至多5個氟取代之Cl_6烷基、c2-6烯 基、C3·7環烷基、芳烷基、視情況經取代之芳基及視情況 經取代之雜芳基組成之群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)20R34-NHS(0)2NR3bR3c ; 其中1^係選自由Cy烷基、-(CH2)qC3-7環烷基、-(CH2)qC6*10 ^基及雜^•基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基、氰基、硝基、羥基、_C〇〇h、環院 基、C2·6烯基、經基烧基、視情況經至多5個氟取代之 C〗·6烷基及視情況經至多5個氟取代之c16烷氧基組成之群 的取代基取代。 其中R3b及R3c各分別為氫原子，或分別選自由Ci 6烷 基、_(CH2)qC3·7環院基及C6*1Q芳基組成之群，各視情況經 一或多個各獨立地選自由画基、氰基、硝基、經基、 -(CH2)tC3_7環烷基、c2.6烯基、經基-Cw烷基、苯基、經 至多5個氟取代之C!·6烧基及經至多5個氟取代之c,_6烧氧基 組成之群的取代基取代；或R3b及R3e與其所連接之氮一起 形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且該雜環視情 151107.doc -20- 201124137 况經一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、Ci 6浐 基C!·6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為〇、！或2 ;各^獨立地為〇、1或2 ;且由虛線 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之认 鍵。 吁的 些實施例提供一種具有式Ιχ結構之化合物·· R2i
• ^ 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中尺〗係選自由以下組 成之群：-C(〇)〇Rle、視情況經取代之雜芳基及視情況經 或夕個各獨立地選自由鹵基、胺基、視情況經至多5個 氟取代之Cl_6烷基、視情況經至多5個氟取代之Cl6烷氧 基、c2.6稀基、C2 6炔基、c(〇)NRlaRlb、_NHc(〇)NRiaRib、 C(0)0R及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基。 R係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。
Rla及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各 視險况、左或多個獨立地選自視情況經取代之c丨_6炫基、 C2-6烯基、C2_6炔基、_c(〇)〇Ru、_c(〇)Rld、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之含有i_3個獨立地選自N&〇之 雜原子的雜芳基之取代基取代；Rle及Rld各分別選自由 151107.doc -21 · 201124137 _H、C,·4烷氧基、Cm烷基、c3-7環烷基、芳基、芳烷基及 雜芳基組成之群。 1128係選自由 、-Br、-Cl、-C(0)0Rlc、-C(0)NR，R"、 -NW、-NHC(〇)NR'R"、視情況經至多5個氟取代之C丨.6 烧基、c：2·6烯基、C3·7環烷基、視情況經取代之C|_6烷氧 基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之 群’其中R及R"各獨立地選自由_H、視情況經取代之匸丨6 烷基、視情況經取代之C2·6烯基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳基組成之 群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)2〇R3a 或 _NHS(0)2NR3bR3c ; 其中尺33係選自由C】.6烷基、-(CH2)qC3-7環烷基、-(CH2)qC6iM() 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基、氰基、硝基、羥基、_C〇〇H、7環烷 基、C2·6烯基、羥基-C!·6烷基、視情況經至多5個氟取代之 C〗·6烷基及視情況經至多5個氟取代之CM烷氧基組成之群 的取代基取代。 其中R及R各分別為氫原子，或分別選自由Cm烷 基、-(CH2)qC3-7環烷基及(：6*10芳基組成之群， -或多個各獨立地選自由Ml基、硝基、 -(CH2)tC3-7環烧基、C2.6稀基nCi 6烧基、苯基、經 至多5個氟取代之C丨-6烷基及經至多5個氟取代之Gy烷氧基 組成之群的取代基取代；或及R3。與其所連接之氮一起 形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且該雜環視情 151107.doc •22· 201124137 況經—或多個各獨立地選自由函基、氰基、硝基、 基、Cl·6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為0、1或2;各4獨立地為〇'丨或2;且由虛線 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之群的 鍵。 ' 一些實施例提供一種具有式X結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥’其中…係選自由以下組 成之群：_C(0)0Rle、視情況經取代之雜芳基及視情況經 或多個各獨立地選自由齒基、胺基、視情況經至多5個 氟取代之Ci·6烷基、視情況經至多5個氟取代之(：“烷氧
C(0)OR及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基。 基、C2.6稀基、 R係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。 R及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各 視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Cw烷基、 C2.6烯基、C2.6炔基、4(〇)〇1^、·ε(〇)κΗ、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之含有丨_3個獨立地選自Ν及〇之 雜原子的雜芳基之取代基取代；及Rld各分別選自由 151107.doc -23- 201124137 •Η、C〗·6烷基、c：3·7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成 之群》 R係選自由正丙基、環丙基、正丁基、第三丁基、丨第 二丁基及苯基組成之群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)2〇R3a 或-NHS(0)2NR3bR3c ; 其中1^係選自由c]_6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基、_((CH2)<jC01〇 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由画基、氰基、硝基、羥基、-c〇〇H、·((：Η2)Λ7環烷 基、CM烯基、羥基_Cl_6烷基、視情況經至多5個氟取代之 C丨·6烷基及視情況經至多5個氟取代之Ci_6烷氧基組成之群 的取代基取代。 其中R3b及113<:各分別為氫原子，或分別選自由C16烷 基環烧基及C“ 1〇芳基組成之群，各視情況經 一或多個各獨立地選自由函基、氰基、硝基、羥基、 _(CH2)tC3.7環烷基、c2.6烯基、羥基_Ci 6烷基、笨基、經 至多5個氟取代之Cl.6烷基及經至多5個氟取代之Ci6烷氧基 組成之群的取代基取代；或R3b及R3e與其所連接之氮一起 形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且該雜環視情 況經一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、烷 基、Cm烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為〇、1或2 ;各q獨立地為〇、;且由虛線 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之群的 鍵。 一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接 151107.doc •24· 201124137 受之賦形劑及式 I、la、II、III、IV、V、VI-l、VI-2、 VII、VIII、lX、x '幻及XII中之任一者的化合物或本文 所揭示之任何化合物。 一些實施例提供一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方法， 其包含使NS3/NS4蛋白 1、VI-2、VII、VIII、IX、X、幻及XII中之任一者的化合
物、本文所揭示之任何化合物或本文所揭示之醫藥組合物 接觸。 一些實施例提供一種治療個體肝纖維化之方法，該方法 包含向該個體投與有效量之式〗、Ia、n、m、ιν、V、W· 1、VI-2、VII、VIII、ιγ、γ γτ η νττ ^ Χ Χ、ΧΙ及ΧΠ中之任一者的化合 物、本文所揭示之任何化人铷赤士 _ 丨J化0物或本文所揭示之醫藥組合 物。 一些實施例提供一種增強感毕C也丨肝*产主 肝火病毒之個體的肝 功能之方法’該方法包含向該個體投與有效量之式卜
n、m、w、ν、VM、VI VUI、IX、X、XI及 XII中之任一者的化合物、太 本文所揭不之任何化合物或本 文所揭示之醫藥組合物。 【實施方式】 定義
Ac 乙醯基 Ac2〇 乙酸酐 aq. 水溶液 如本文中所使用’常見有機物縮寫定義如下：
151107.doc •25- S 201124137
Bn 苯甲基 Bz 苯甲醯基 BOC 或 Boc 第三丁氧羰基 Bu 正丁基 cat. 催化 Cbz 苯甲氧羰基 CDI l，r-羰基二咪唑 Cy(c-C6Hn) 環己基 °C 以攝氏度表示溫度 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4 DCE 1,2-二氯乙烷 DCM 二氣曱烷 DIEA 二異丙基乙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMAP 4-(二甲胺基）吡啶 DME 二甲氧基乙炫 DMF Ν，Ν'-二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞硪 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 g 公克 h 小時 HATU 六氟磷酸2-(1//-7- 1，1，3,3-四曱基錁 151107.doc •26- 201124137
HOBT HPLC iPr IU LCMS LDA mCPBA MeOH
MeCN mL MTBE NH4OAc PG Pd/C
ppt PyBOP
RCM rt sBuLi TEA TCDI Tert、t TFA 1-羥基苯并三唑 南效液相層析 異丙基 國際單位 液相層析-質譜法 二異丙胺基鋰 間氣過氧苯曱酸 甲醇 乙腈 毫升 甲基第三丁基醚 乙酸I安 保護基 纪/活性碳 沈澱物 六氟磷酸（苯并三唑-1 -基氧基）三（N- η比咯 啶基）鎮 閉環複分解 室溫 第二丁基鋰 三乙胺 1，Γ-硫羰基二咪唑 第三 三氟乙酸 151107.doc -27- 201124137 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 TMEDA 四甲基乙二胺 \iL 微升。 如本文中所使用，術語「肝纖維化（hepatic fibl>QS⑷」 在本文中可與「肝纖維化（liver Hbrosis)」互換使用，係指 在慢性肝炎感染之情形下可出現在肝中之瘢痕組織生長。 術語「個體（individual/subject)」、「宿主」及「串者 在本文中可互換使用’且係指哺乳動物，包括（但不限於） 靈長類，包括猴類及人類。 如本文中所使用，術語「肝功能」係指肝之正常功能， 包括（但不限於）合成功能，包括（但不限於）合成諸如血清 蛋白（例如白蛋白、凝血因子、驗性鱗酸酶、胺基轉移酶 (例如丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶）、5，_核苷酶、γ•麩 酿胺醯基轉肽酶等）之蛋白、合成膽紅素、合成膽固醇及 合成膽汁酸；肝代謝功能’包括（但不限於）碳水化合物代 謝、胺基酸及氨代謝、激素代謝及脂質代謝；外源性藥物 之解毒；血液動力學功能，包括内臟及門靜脈血液動力 學；及其類似功能。 如本文中所使用’術語「持續病毒反應」（SVR ;亦稱 為「持續反應」或「持久反應」）係指個體在血清HCV效 價方面對HCV感染治療療程之反應。一般而言，「持續病 毒反應」係指患者血清中不存在可檢測到之HCV RNA(例 如每毫升血清小於約500個、小於約2〇〇個或小於約1〇〇個 151107.doc 201124137 基因組複本）’歷時停止治療後至少約丨個月、至少約2個 月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月或至少約6 個月之時段。 如本文中所使用，「治療失敗患者」一般係指無法對 HCV之先前療法作出反應的Hcv感染患者(稱為「無反應 者」）或起初對先前療法作出反應但未維持治療反應之 HCV感染患者（稱為「復發者」）。該先前療法—般可包括 # WFN-cx單-療法或㈣_α組合療法治療，#中該組合療法 可包括投與IFN-α及諸如病毒唑之抗病毒劑。 如本文中所使用’術語「治療」及其類似術語係指獲得 所需藥理學及/或生理學作用。該作用就完全或部分預防 疾病或其症狀而言可為預防性作用及/或就部分或完全治 癒疾病及/或可由該疾病引起之不良影響而言可為治療性 作用。如本文中所使用，「治療」涵蓋對哺乳動物（尤其人 類）疾病之任何治療，且包括：⑷預防可能m病但尚 Φ 未診斷為患病之個體出現疾病；（b)抑制疾病，亦即停止其 發展；及（C)緩解疾病，亦即使疾病消退。 術語「個體」、「宿主」及「患者」在本文中可互換使 用，且係指哺乳動物，包括（但不限於 類、哺乳動物農畜、哺乳動物運動型動物及哺：：物： 物。 如本文中所使用，術語4型干擾素受體促效劑」係指 人類I型干擾素受體之任何天然存在或非天然存在的配位 體’該配位體結合於該受體並經由受體引起信號轉導。工 151107.doc •29· 201124137 型干擾素受體促效齊^包括干擾素，⑽天然存在之干擾 素、經修飾之干擾素、合成干擾素、聚乙二醇化干擾素、 包含干擾素及異源蛋白之融合蛋白、經改組之干擾素；對 於干擾素受體具有特異性之抗體；非肽化學促效劑；及其 類似物。 如本文中所使用，術語「„型干擾素受體促效劑」係指 人類II型干擾素受體之任何天然存在或非天然存在的配位 體，該配位體結合於該受體並經由受體引起信號轉導。Η 型干擾素受體促效劑包括天然人類干擾素_γ、重組11?1<[_丫種 類、糖基化IFN-γ種類、聚乙二醇化IFN_y種類、經修飾或 變異IFN-γ種類、IFN-γ融合蛋白、對於受體具有特異性之 抗體促效劑、非狀促效劑及其類似物。 如本文中所使用，術語「III型干擾素受體促效劑」係指 人類IL-28受體ct(「IL-28R」）（其胺基酸序列由Sheppard等 人（下文）描述）之任何天然存在或非天然存在的配位體，該 配位體結合於該受體並經由受體引起信號轉導。 如本文中所使用’術語「干擾素受體促效劑」係指任何 I型干擾素受體促效劑、II型干擾素受體促效劑或ΠΙ型干擾 素受體促效劑》 如本文中所使用，術語「給藥事件」係指向有需要之患 者投與抗病毒劑’該事件可涵蓋抗病毒劑一或多次自藥物 施配裝置中釋放。因此，如本文中所使用，術語「給藥事 件」包括（但不限於）安裝連續傳遞裝置（例如泵或其他控制 釋放可注射系統）；及單次皮下注射，隨後安裝連續傳遞 151107.doc •30- 201124137
系統D 职个又甲所使 」八-ά 内組辦:¾頊得 遞物質」t情形下）意謂將藥物移動至傳遞部位，例如以 經所選時段將所需量之物f傳遞至組織中的方式移動脸 織中’其中在所料段内之每—分鐘大約㈣藥物量被患 者接受。 如在例如「實質上連續輸注」或「實質上連續傳遞」之 情形下所使用，「實質上連續」意指以實質上不間斷歷時 預選藥物傳遞時段之方式傳遞藥物，財在預選時段内之 任何8小時間隔内被患者接受之藥物量決不會降至零。此 外’「實質上連續」藥物傳遞亦可涵蓋以實質上恆定之預 選速率或速率範圍（例如每單位時間之藥物量，或歷時單 位時間之藥物調配物體積）傳遞藥物，該傳遞實質上不間 斷歷時預選藥物傳遞時段。 如在可作為時間函數變化之生物參數情形下所使用， 實質上穩定狀態」意謂在一定時程内該生物參數展現實 質上恆定的值，以使得在該時程内之任何8小時時段内由 隨時間函數變化之生物參數值定義的曲線下面積（auc8㈣ 高於在該時程内之8小時時段内生物參數之平均曲線下面 積（平均AUC8hr)不超過約20%或低於不超過約2〇%，且較 佳地高於不超過約15%或低於不超過約15%，且更佳地高 於不超過約10%或低於不超過約1〇%。平均AUC8hr定義為 在整個時程内生物參數之曲線下面積（總AUC)除以在該時 程内之8小時間隔數（總天數/3天）的商（q)，亦即q=(總 151107.doc -31- 201124137 AUC)/(總天數/3天）。舉例而言，在藥物血清濃度之情形 下’當在一定時程内之任何8小時時段内該藥物血清濃度 隨時間變化之曲線下面積（AUC8hr)高於在該時程内之8小 時時段内藥物血清濃度之平均曲線下面積（平均AuC8hr)不 超過約20°/◦或低於不超過約20% ’亦即AUC8hr高於在該時 程内藥物血清濃度之平均AUC8hr不超過20%或低於不超過 約20%時，該藥物也清濃度在該時程内維持實質上穩定狀 離。 如本文中所使用，「氫鍵」係指負電原子（諸如氧、氮、 硫或鹵素）與共價鍵聯於另一負電原子（諸如氧、氮、硫或 函素）之氩原子之間的吸引力。參見例如Stryer等人 「Biochemistry」，2002 年第五版，Freeman & c〇· N.Y·。 氫鍵通常位於氫原子與另一原子之兩個未共用電子之間。 §氫所共價鍵結之負電原子與氫所吸引之另一負電原子之 間的距離為2.2埃（angstrom)至約3.8埃時，可存在氫鍵，且 由三個原子（共價結合於氫之負電原子、氫及非共價結合 之負電原子）所形成之角度偏離18〇度約6〇度或更小。兩個 負電原子之間的距離可在本文中稱為「氫鍵長度」，且由 二個原子（共價結合於氫之負電原子、氫及非共價結合之 負電原子）所形成之角度可在本文中稱為「氫鍵角度」，如 圖X中所示： 151107.doc •32- 201124137 ^=0 ，Ν、〆
I_____I 氫鍵長度 ο 在一些情況下，當氫鍵長度較短時，形成較強氫鍵；因 此’在一些情況下，氫鍵長度可在約2.4埃至約3.6埃或約 2.5埃至約3.4埃之範圍内。在一些情況下，當氫鍵角度較 接近直線時，形成較強氫鍵；因此，在一些情況下，氫鍵 角度可偏離180度約25度或更小、或約10度或更小。 如本文中所使用’「非極性相互作用」係指非極性原 子、分子或部分接近另一原子、分子或部分，或具有低極 性之原子、分子或部分接近另一原子、分子或部分，此足 以在該等原子/分子之間形成凡得瓦爾力（van der Waals)相 互作用。參加例如Stryer等人「Biochemistry」，2002年第 五版，Freeman & Co· N.Y。通常，非極性相互作用部分之 重（非氮）原子之間的距離足夠近以排斥極性溶劑分子（諸如 水分子）。非極性相互作用可在約2.5埃至約4.8埃、約2.5 埃至約4_3埃、或約2.5埃至約3.8埃之範圍内。如本文中所 使用’非極性部分或具有低極性之部分係指具有低偶極矩 之部分（通常偶極矩小於仏0之0-H鍵及NH3之N-H鍵的偶極 矩）’及/或氫鍵鍵結或靜電相互作用中通常不存在之部 分。具有低極性之部分的實例為烷基、烯基及未經取代之 芳基部分。在一些實施例中，術語「非極性相互作用」係 指「疏水相互作用」及/或「凡得瓦爾力相互作用 151107.doc -33- 201124137 如本文中所使用，NS3蛋白酶S11凹穴部分係指NS3蛋白 酶中與位於由NS3蛋白酶裂解之受質多肽之裂解位點的C 端一個殘基之胺基酸相互作用之部分，如以全文引用的方 式併入本文中之WO 2007/015 824的第[0066】段中所述。例 示性部分包括（但不限於）胺基酸Lysl36、Glyl37、
Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42 及 Phe43 之肽骨架或 側鍵的原子，參見Yao·等人，Structure 1999，7，1353，其 以全文引用的方式併入本文中。 如本文中所使用，NS3蛋白酶S2凹穴部分係指NS3蛋白 酶中與位於由NS3蛋白酶裂解之受質多肽之裂解位點的n 端兩個殘基之胺基酸相互作用之部分’如以全文引用的方 式併入本文中之WO 2007/015824的第[〇〇67】段中所述。例 示性部分包括（但不限於）胺基酸Tyr56、Gly58、Ala59、
Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80及 Asp81 之 肽骨架或側鏈的原子，參見Yao.等人，structure 1999, 7, 1353 » 如本文中所使用，術語「烷基」係指完全飽和烴基，包 括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基（is〇pr〇pyi/i_ propyl)、正丁基、異丁基、第三丁基（㈣如⑽如洲、
C 正己基、％ 151107.doc •34· 201124137
團。舉例而言，如本文中所使用，術語「烷基」包括由以 下通式定義之完全飽和烴基：不含環狀結構之直鏈或分支 鏈完全飽和烴的通式為CnH2n+2 ;含有一個環之完全飽和烴 的通式為CnH2n ;含有兩個環之完全飽和烴的通式為 CnH2(n-l)，含有二個環之飽和經的通式為CnH2(n-2)。當對於 烷基（諸如丙基、丁基等）使用較特定術語而不指定直鏈或 分支鏈時’該術語應解釋為包括直鏈及分支鏈烷基。 本文中所使用之術語「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。 本文中所使用之術語「烷氧基」係指直鏈或分支鏈烷基 經由一〇—鍵共價鍵結於母分子。烷氧基之實例包括（但不 限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正 丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。當對於 烷氧基(諸如丙氧基、丁氧基等)使用較特定術語而不指定 直鏈或分支鍵時，該術語應解釋為包括直鏈及分支鍵境氣 本文中所使用之術語「浠基」係指含有碳雙鍵且 至20個碳原子之單價直鏈或分支鏈基團 於）1_丙烯基、2_丙嬌美、2审耸, （仁不阳 丁腩美 土 土 _ _丙烯基、1-丁烯基、2 丁烯基及其類似基團。 2 151107.doc 35· 201124137 本文中所使用之術語「炔基」係“有碳參鍵且具有2 ==子之單價直鏈或分支鍵基團，包括(但不限 導丙炔基、κ炔基、2_丁炔基及其類似基團。 =文中所使用之術語「多環部分」㈣ 多個雜原子之雙環部分或三環有成 基吱雜芸某瑷日具中至少一個環為芳 土成雜方基環且至少_個環不為芳基或雜 部分含有兩個環，其中該等環稍合 土裒。該又環 之任何位置附接。舉例而言 广P分可在兩個環 。雙1部分可指包括(但不限 於）以下之基團：
cr\ ο
J
NH
S^N _··“··
，及 該三環部分含有雙環部分及 另 分可在二個環之任何位置附接。舉例而言，= 環部 包(但不限於）以下之基團：
稠環 %部分可指
151107.doc -36· 201124137
本文中所使用之術語「芳基」係指為-個環或多個稠環 p素環狀芳族基。芳基之實例包括（但不限於）苯基、蔡 基、菲基、稠四笨基及其類似基團。 本文中所使用之術語「環炫基」係指具有3至2〇個碳原 Γ飽和脂族環系統基團，包括（但不限於）環丙基、環戍 基、環己基、環庚基及其類似基團。 =所使用之術語「環烯基」係指具有⑴。個碳原 嫌其\具有至少—個碳·碳雙鍵之脂族環系統基團。環 ^基之實例包括（但不限於）環丙烯基、環戊稀基、環己稀
基、環庚烯基、雙環丨31m?I 寬衣I3.1·0]己基及其類似基團。 本::所使用之術語「雜環」或「雜環基」或「雜環烧 ^係指具有至少—個環之環狀㈣㈣統基團，其中一 二戈多！不為* ’亦即為雜原子。在稠環系統中’該 (:不可僅存在於一個環中。雜環基之實例包括 基―、：其、四氫°夫喃基、二氧戊環基、… 基、°底嗪基、氧雜環丁炫基及其類似基 ^ 彳使用之術5吾「雜芳基」係指無論為-個環抑或 二=包含—或多個雜原子之芳族基。當存在兩個或 該-=子時，其可為相同或不同。在_系統中， $夕’、原子可僅存在於_個環中。雜芳基之實例包 15I107.doc -37- 201124137 括（但不限於）笨并°塞。坐基、苯并。惡°坐基、啥嗤琳基、喧淋 基、異琳基、喧喏琳基、。比π定基、。比嘻基、„惡唾基、〇引 哚基、噻唑基及其類似基團。 本文中所使用之術語「雜原子」係指s(硫）、Ν(氮）及 〇(氧）。 本文中所使用之術語「芳院基」係指一或多個芳基附接 於烷基。芳烷基之實例包括（但不限於）苯甲基、笨乙基、 苯丙基、苯丁基及其類似基團。 本文中所使用之術S吾「環烧基烧基」係指一或多個環烧 基附接於烷基。環烷基烷基之實例包括（但不限於）環己基 甲基、環己基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基及其類似基 團。 本文中所使用之術S吾「雜芳烧基」係指一或多個雜芳基 附接於烧基。雜芳烧基之實例包括（但不限於）0比咬基甲 基、呋喃基曱基、噻吩基乙基及其類似基團。 本文中所使用之術語「芳氧基」係指芳基經由鍵共 價鍵結於母分子。 本文中所使用之術語「院硫基」係指直鍵或分支鏈烧基 經由--S--鍵共價鍵結於母分子。烷氧基之實例包括（但不 限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正 丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。 本文中所使用之術語「芳硫基」係指芳基經由__s一鍵共 價鍵結於母分子。 本文中所使用之術語「烷基胺基」係指一或多個烷基連 151107.doc -38- 201124137 接於氮基團。因此，單烷基胺基係指—個烷基連接於氮基 團且二烷基胺基係指兩個烷基連接於氮基團。 本文中所使用之術語「氰基胺基」係指氰基連接於氮基 團。 本文中所使用之術語「經基院基」係指一或多個經基附 接於烷基。 本文中所使用之術語「胺基烧基」係指一或多個胺基附 接於烷基。 本文中所使用之術語「芳烧基」係指一或多個芳基附接 於烧基。 本文中所使用之術語「胺曱醯基」係指RNHCOO--。 本文中所使用之術語「酮」及「羰基」係指c = 〇。 本文中所使用之術語「羧基」係指_c〇〇H。 本文中所使用之術語「胺績酿基」係指_s〇2nh2。 本文中所使用之術語「磺醯基」係指_S〇2_。 本文中所使用之術語「亞磺醯基」係指_so_。 本文中所使用之術語「硫羰基」係指c=s。 本文中所使用之術s吾「硫窥基」係指Cs〇H。 如本文中所使用，基團指示具有—或多個未成對電子之 物質以使得含有該基團之物質可共價鍵結於一或多個其他 物質。因此，在此情形下，基團不—定為自由基。相 基團指示較大分子之特定部分。術語「基（radical)」可與 術語「基團（group)」及「部分」互換使用。 如本文中所使用，經取代之基團係衍生自未經取代之母 151107.doc •39- 201124137 結構，其中一或多個氫原子換成另一原子或基團。除非另 有指示，否則當經取代時，取代基為一或多個個別地且獨 立地選自以下之基團：Ci-C6烷基、C丨-C6烯基、C丨-c6炔 基、c3-c7環烷基（視情況經鹵基、烷基、烷氧基、羧基、 CN、-S〇2-烷基、-CF3及-〇CF3取代）、c3-c6雜環烷基（例如 四氫呋喃基）（視情況經函基、烷基、烷氧基、羧基、 CN、-S〇2-烷基、-CF3及-〇CF3取代）、芳基（視情況經鹵 基、烷基、烷氧基、羧基、CN、-S02-烷基、-CF3及-〇CF3 取代）、雜芳基（視情況經_基、烷基、烷氧基、羧基、 CN、-S02-烷基、-CF3及-〇CF3取代）、鹵基（例如氣、溴、 碘及氟）、氰基、羥基、烷氧基、芳氧基、氫硫基（巯 基）、C〗-C6烷硫基、芳硫基、單-及二-(CrCO烷基胺基、 四級銨鹽、胺基（CrC6)烷氧基、羥基（C^-Cd烷基胺基、胺 基（C1 - C6)烧硫基、氣基胺基、硝基、胺甲酿基、嗣（側氧 基）、羰基、叛基、乙醇醯基、甘胺醯基、肼基、甲脎基 (guanyl)、胺磺醯基、磺醯基、亞磺醯基、硫羰基、硫叛 基及其組合。可形成以上取代基之保護性衍生物的保護基 為此項技術者所已知且可見於諸如Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis', John Wiley and Sons: New York，1999之參考文獻中。除非本文另外明確指 示，否則當取代基被描述為「視情況經取代」時，該取代 基可經以上取代基取代。 不對稱碳原子可存在於所述化合物中。所有該等異構體 (包括非對映異構體及對映異構體）以及其混合物均欲包括 I51107.doc •40· 201124137 在所述化合物之範疇内。 里馐裉斗六+ 在某些情況下，化合物可以互變 拔〜冑異構形式均欲包括在範·#内。同 m m 飞伸烯基時，可能存在化合物之順 式及反式異構形式。涵蓋 .e>v 1式及反式異構體，以及順式與 反^構體之藏合物。因此，除非本文另外明確指示否 則本文中提及化合物包括所有上述異構形式。 同位素可存在於所述化合物中。如化合物結構中所呈現 之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言在 化合物結構中，氫原子可明確地揭示或理解為存在於化合 ，中在化合物令可存在氫原子之任何位置，氣原子可為 氫之任何同位素，包括（但不限於）氯_1(幻及氮·2⑻。因 此，除非本文另外明確指示，否則本文中提及化合物涵蓋 所有可能的同位素形式。 當取代基被描述為二基團（亦即具有兩個連接點連接於 分子之其餘部分）時，應瞭解除非另有指示，否則該取代 基可^任\定向構型連接。因此，舉例而言’描述為-ΑΕ- 或 之取代基包括經定向以使得Α連接於分子之最 左側連接點以及連接於分子之最右側連接點的取代基。 應瞭解某些基團命名常規可包括單基團或二基團，此視 上下文而定。舉例而言，當取代基需要兩個連接點連接於 分子之其餘部分時，應瞭解該取代基為二基團。鑑別為烧 基且需要兩個連接點之取代基包括諸如_CH2-、_(：ΪΙ2(：ϋ2_、 -CH2CH(CH3)CH2_及其類似基團之二基團；描述為烧氧基 且需要兩個連接點之取代基包括諸如-〇CH2-、_〇CH2CH2_、 151107.doc •41 · 201124137 -OCH2CH(CH3)CH2_及其類似基團之二基團：且描述為芳 基c(o)-且需要兩個連接點之取代基包括諸 ^vvv 11 螬 W 口 八
及其類似基團之二基團。 實施例中包括各種形式，包括多晶型物、溶劑合物、水 合物、構象異構體、鹽及前藥衍生物。多晶型物為具有相 同化學式但結構不同之組合物。溶劑合物為藉由溶劑化作 用所形成之組合物（溶劑分子與溶質分子或離子之組合）。 水合物為藉由合併水所形成之化合物。構象異構體為構象 異構體結構β構象異構現象為具有相同結構式但原子圍繞 旋轉鍵之構象不同（構象異構體）的分子現象。化合物之鹽 可藉由此項技術者已知之方法來製備。舉例而言化合物 之鹽可藉由使適當㉟或酸與化學計4當量之化合物反應來 製備。前藥為經歷生物轉化（化學轉化）後展現藥理學作用
之化合物。舉例而t，前藥因此可視為含有以暫時方式用 於改變或消除母分子之不當性質的專用保護基之藥物。因 此’除非本文另外明確指示’否則本文中提及化合物包括 所有上述異構形式。 當提供值之範圍時，應瞭解該範圍之上限與下限之間的 各居中值（除非本文另外明確指#，否則至下限最小整數 之―十分之一）及該指定範圍内之任何其他指定值或居中值 涵蓋於實施例中。在指定範圍内之任何特定排除界限的條 件下’可獨立地包括在較小範圍内之此等較小範圍的上限 151107.doc •42· 201124137 及下限亦涵蓋於本發明中。當指定範圍包括一個或兩個界 限時，不包括任一個或兩個彼等所包括之界限的範圍亦包 括在實施例中。 除非另有定義’否則本文中所使用之所有技術及科學術 "°均〃有與貫施例所屬技術之一般技術者通常所瞭解相同 的3義儘管類似或等效於本文所述之彼等方法及材料的 任何方法及材料亦可用於實施例之實踐或測試中，但現仍 φ 描述較佳方法及材料。所有本文中所提及之公開案均以引 用的方式併入本文中以揭示並描述與該等公開案一起引用 之方法及/或材料。 必須指出’如本文及隨附申請專利範圍中所使用，除非 本文另外明確指示，否則單數形式「一個（種）」及「該」 包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一種方法」 包括多種該等方法且提及「一個劑量」包括提及一或多個 劑量及此項技術者已知之其等效物，諸如此類。 _ 本發明實施例提供式ί、Ia、π、m、IV、v、VI1、νι· 2 ' VII、VIII、IX、χ、X^XII之化合物，以及包含任何 式I、la、II、in、IV、v、VI_i、νι_2、νπ、νπΙ、ιχ、 x、XI及XII之化合物的醫藥組合物及調配物。標的化合物 適用於治療HCV感染及如下文所論述之其他病症。
式I 本發明實施例提供一種具有式I結構之化合物： 151107.doc -43· 201124137
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥’其中R1係選自由以下組 成之群：-C(〇)〇Rle、視情況經取代之雜芳基及視情況經 一或多個各獨立地選自由豳基、胺基、視情況經至多5個 氟取代之CNe烷基、視情況經至多5個氟取代之c〗_6烷氧 基、C2-6烯基、c2.6炔基、-C(0)NRIaR〗b、-NHC(0)NRlaR】b、 -C(0)0Rle組成之群的取代基取代之芳基。在一些實施例 中’該雜芳基含有1-3個獨立地選自S、Ν或〇之雜原子。
Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。 11〗3及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各 視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Ci 6烷基、 -C(0)Rld、視情況經取 C2-6稀基、C2-6炔基、-C(0)〇R】c、 代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在 一些貫施例中，該雜芳基可含有丨_3個獨立地選自N或〇之 雜原子。 烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 R2係選自由以下基團組成之群：
Ru及Rid各分別選自由η、 環烧基、芳基、芳烧基及雜名 ci-4烷氧基、Cw烷基、C3
151107.doc -44 - 201124137 ,Aoj〇c^R2e R2h R2j ’ /3^ 一…_ 〇 --一* % ，卉甲A及γ不 皆為-CH-，且X、γ、γ2不均為_CH_; 2為〇或s; V及W各
獨立地選自-CR'或_N_，其中v及w不皆為_cr2、； n為 卜2或3;且妒及!^各獨立地選自由Η、_基、視情況經 取代之芳基、視情況經取代之雜芳基組成之群；或R2』及 R2k一起形成視情況經1 -3個R2g取代之芳環。 R2a、R2e及R2g各獨立地選自由齒基、c(〇)〇rU '
R2f
-C(0)NR'R"、-NR，R"、_NHC(〇)NR，R"、_NHC(〇)〇Rlc、 -NHS(0)2Rle、視情況經至多5個氟取代之Ci6烷基、^_6烯 基、CM環烷基、視情況經取代之c】6烷氧基、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之群。 各尺2<：係獨立地選自由齒基、_C(0)0Ric、、 -NR’R"、_NHC(0)NR’RM、_NHC(0)OR,c、-NHS(0)2R〗c、
Cl-6烧基、C2-6烯基、C3_7環烧基、C〗-6烧氧基、芳院基、 多環部分、芳基及雜芳基組成之群，其中該CN6烷基、C2.6 晞基、C3·7環烧基、Ci ·6烧氧基、芳炫基、多環部分、芳基 及雜芳基各視情況經一或多個R12取代。各R〗2係獨立地選 自由Cw烷基、Cw環烷基、Cw烷氧基、雜芳基、芳烷 基、芳基、-F(氟）、-C1(氯）、-CN、-CF3、-OCF3、-C(0)NR'R" 15I107.doc •45- 201124137 及-nr，r"組成之群，其中該c“烧基、c3 7環院基、Cl 6烧 氧基、雜芳基、芳垸基、環絲縣及芳基各視情況經一 或多個R〗2a取代。各尺丨23係獨立地選自由_F、c卜、 -0CF3、Cl.6烷基、Cl_6烷氧基、&環烷基及芳基組成之 群。 各NRiR"分別經選擇，其中Ri及Rl，各獨立地選自由 -H(氫）、齒基、_C(〇)NR，R’，、視情況經取代之^ 6烷基、 視情況經取代之C：2·6烯基、視情況經取代之Ci 6烷氧基:視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基及視情況經取 代之雜芳基組成之群；或尺，及R"與其所連接之氮一起形成 雜環基。 R 、R及R各獨立地選自由視情況經至多5個氟取代 之<：丨-6烷基、C2.6烯基、（：3_7環烷基、芳烷基、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之群；R2h係選自 由丙基、丁基及苯基組成之群；Ri為視情況經至多5個氟 取代之Ci-6烷基。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)2〇R3i^-NHS(〇)2NR3bR3c ; 其中 R3a係選自 *(^.6烷基、-(CHJqCp環烷基、_((CH2)qC6*10 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基、氰基、硝基、羥基、-COOH、-((：Η2)/3_7環院 基、C2·6烯基、羥基-Cw烷基、視情況經至多5個氟取代之 C,·6烧基及視情況經至多5個氟取代之Cl-6烷氧基組成之群 的取代基取代。 R3b及尺“各分別為氫原子，或分別選自由Cl 6烷基' 151107.doc -46 · 201124137
-(CH2)qC3·7環烧基及Cew芳基組成之群，各視情況經—或 多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、羥基、-(cH2)cS 環烷基、Cw烯基、羥基-Cl·6烷基、苯基、經至多5個氟 代之Cw烷基及經至多5個氟取代之Ci_6烷氧基組成之群的 取代基取代；或R3b及R3。與其所連接之氮—起形成經由氣 鍵結於母結構之三至六員雜環，且其中該雜環視情況經— 或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基' Gw烷基、Ci 烷氡基及苯基組成之群的取代基取代；各“蜀立地為〇、1 或2 ;且各q獨立地為〇、丨或2。由虛線及實線表示之任何 鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之群的鍵。
ioo， 其限制條件為若r2為/vC〇或 < ，則R〗不為-C(0)CU第 則R1不為笨 基’其限制條件為若r2為 三丁基、苯基或經一或多個選自由氟、氯及{匕組成之群 的取代基取代之苯基。 其限制條件為若R2為乂0Λ〕0 ,則R1不為_c(〇)〇·第三 丁基或錳或多個選自由氟及-CF3組成之群取代基取代之 苯基。 其限制條件為若以切且或甲基，則Ri 不為_C(〇)〇·第三丁基或苯基。 151107.doc -47- 201124137
其限制條件為若R2為 、/ ，則R1不為-C(0)〇- 第三丁基、苯并噁唑基、第三丁基噻唑基、苯基或經一或 多個選自由氟、氣、甲基、_CF3及-〇CF3組成之群的取代 基取代之苯基。 在一些實施例中，式I化合物具有式Ia結構：
其中R1、R2及R3與上文所定義相同。 一些實施例提供式I或式1&之化合物，其中Rl係選自由以 下組成之群：-C(0)〇-R〗e、視情況經取代之雜芳基及視情 況經一或多個各獨立地選自由匚丨6烷基、氟、胺基、Ah、 -OCF3 -C(〇)NRlaRlb、 -NHC(〇)NRlaRlb、-C(0)〇H及噁唑 基組成之群的取代基取代之芳基。在一些實施例中，r1 及R與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各視情 況經一或多個獨立地選自Ci.6烷基、CM烯基、c26炔基、 /(CORH、羥基_Ci6烷基、胺基-c〗6烷基、芳 、視情況經取代之芳基及雜芳基的取代基取 -C(0)0R,c > 基-C 1 _6院基 代’其中在一些實施例中，該雜芳基可含有卜3個獨立地 選自N或。之雜原子；且Ru及Rld各分別選自由H、c丨4烷 氧基、(：1.6烷|、C3 7環烷基、芳|、芳烷基及雜芳基組成 151107.doc -48- 201124137 之群。 其中R1為視情況經 及·NHC(〇)NR】aRlb 一些實施例提供式I或式la之化合物， 一或多個各獨立地選自由_c(〇)NRiaRlb 組成之群的取代基取代之芳基，#中R、Rlb與其所連接 氮起形成哌嗪基或嗎啉基，各視情況經Ci 6烷基、羥 基-Cw烷基、胺基_Ci6烷基、芳基_Ci6烷基、-c(〇)〇Ric、 -c(〇)RId、視情況經取代之芳基及雜芳基取代其中在一 二實施例中，该雜芳基可含有卜3個獨立地選自之雜 原子。在一些實施例中，Rla及Rlb與其所連接之氮一起形 成：
厂丨' s „ /~\ Q N-I- R —N N-l U ?或 R5 ， ,、中R係選自由_H，視情況經一或多個胺、芳基或羥基取 代之烷基，視情況經Cu烷基、-CF3或-OCF3取代之芳 基及-C(〇)R4'组成之群，其中R4a係選自由Ci4烷氧基、c37 環炫·基及芳基組成之群；且R5及R6各獨立地為_H或視情況 經苯基取代之Cl6烷基。 一些實施例提供式I或式la之化合物，其中R2係選自由以 下組成之群：
其中各112<:係獨立地選自由CL、_Br、C1、、 C(0)NR,R" . -NR'R" , -NHC(0)NR'R" ' -NHC(〇)〇Rlc ' 151107.doc -49- 201124137 -nhs(o)2r1c、C丨-6烷基、c2 6烯基、Ci 6烷氧基、多環部 分、苯基及雜芳基組成之群，該Ci 6烷基、C2 6烯基、6 烷氧基、多環部分、芳基及雜芳基各視情況經一或多個 R取代，且在一些實施例中，該雜芳基可選自由呋喃 基、噻唑基、噁唑基、嗟吩基…比唑基及苯并噻唾基組成 之群。 各R12係獨立地選自由Cl.6烷基、C37環烷基、烷氧 基、η比啶基、苯基烷基、苯基、_F(氟）、_C1(氣）、_CN、 CF3、_〇CF3、-C(0)NR'R"、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶 基、C3·7環烷基_烷基組成之群，其中該Cw烷基、環烷 基、Ci·6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、嗎啉基、吡 咯啶基、哌啶基各視情況經一或多個Rua取代。 各nr’r’·分別經選擇，其中R|及R，，各獨立地選自由 -H(氫）、-F、_CM、_C(〇)NR，R"、ci 6 烷基、C2 6 烯基、cw 烷氧基、苯基、苯基烷基及雜芳基組成之群且各RUa係獨 立地選自由-F、-Ch Cw烷基、（：1-6烷氧基、c3 7環烷基及 芳基組成之群。 R係選自由視情況經至多5個氟取代之Cl·6烷基、c37環 烷基、芳烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜 芳基組成之群；且Ri為乙基或異丙基。 N〜严、 Λ (R2〜 乂。切或乂。、ν€> ，葛施例提供式I或式la之化合物，其中R2為 在些實施例中’各尺2(：係獨立地選自由-CF3、-Br、 151107.doc -50- 201124137 -nhc(o)nr，rm、 C2-6烯基、Ck烷 群’該cN6烷基、 -Cl ' -C(0)〇H, -C(0)NR'R" > -NR'R" > -NHC(0)ORlc、_NHS(0)2Rlc、Cy烷基、 氧基、多環部分、苯基及雜芳基組成之 C2-6烯基、Ci_6烷氧基、多環部分、芳基及雜芳基各視情況 經一或多個R12取代；且在一些實施例中，該雜芳基可選 自由呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、吡唑基及苯并噻 唑基組成之群。.
在一些實施例中，各R12係獨立地選自φ(：ι·6烷基、Cw環 烷基、Cw烷氧基、吼啶基、苯基烷基、笨基、_F(氟）、 -CK 氣）、-CN、-CF3、-OCF3、_c(〇)NR，R，，及嗎琳基、吡 咯啶基、哌啶基、C：3·7環烷基-烷基組成之群，其中該Ci 6 烷基、C3·7環烷基、C〗·6烷氧基、吡啶基、苯基烷基苯 基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基各視情況經一或多個Rua 取代β 在一些實施例中，各尺山係獨立地選自由_F、_C丨、C 烷基、c〗_6烷氧基、（：3_7環烷基及芳基組成之群。
在一些實施例中，各nr，r，，分別經選擇，其中R，及RM 各獨立地選自由-η(氫）、-F、-Cl、-C(〇)NR，R"、「 ^ L 1 ·6 院 基、Cw烯基、Cl_6烷氧基、笨基、笨基烷基及雜芳基組成 之群·’或R，及R，·與其所連接之氮一起形成雜環基。 在一些實施例中，各R2e獨立地為視情況經_基、氰 基、視情況經至多5個氟取代之Cl_6烷基或視情況經至多$ 個氟取代之Cm烷氧基、（:(0)NRIR·，取代之芳基，其中r及 R’’獨立地為視情況經取代之Ci·6烷基。在其他實施例中， 151107.doc •51 · 201124137 各r2c獨立地為雜芳基或多環部分，各視情況經芳基、芳 烷基、視情況經至多5個氟取代之Ci 6烷基、雜芳基、雜環 基、C：3·7環烷基或C3_7環烷基-烷基取代；其中該芳基、雜 芳基及雜環基可進一步經C1·6烷基、c16烷氧基、齒基或苯 基取代。 在一些實施例中，R1係選自由_C(〇)〇Rle或視情況經取 代之雜芳基及視情況經取代之芳基組成之群，且R3a為 NHS(0)2R3a 或-NHS(0)2NR3bR3c ;其中 係選自由 Ci 6貌 基及-(CH2)qC3·7環烷基組成之群，各視情況經Ci 6烷基取 代。 一些實施例提供式I或式la之化合物’其中R3為_NHS(〇)2R3a 或-NHS(0)2〇R3a，其中為視情況經Gy烷基取代之C3 7 環烷基。 一些實施例提供式I或式la之化合物，其中Rl為經一或多 個各獨立地選自由_基、胺基、視情況經至多5個氟取代 之 C 卜6统氧基、_c〇OH、-C(0)NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb
及含有1-3個獨立地選自N或Ο之雜原子的雜芳基組成之群 的取代基取代之芳基；R2為 G、/ :且R3為_〇H、 •NHS(0)2R3a、-NHS(0)20R3a$-NHS(0)2NR3bR3c ;其中 R3a 係選自由Cl·6烧基及_(CH2)qC3·7環院基組成之群，各視情 況經CN6烷基取代。 在一些實施例中，R1為經一或多個各獨立地選自由 151107.doc -52· 201124137 -C(0)NRlaR 及-NHC(0)NRlaRlb組成之群的取代基取代之
C!·6烷基、芳基-Cw烷基、視情況經Ci 6烷基或經至多5個 氟取代之(：丨·6烷基取代之芳基及雜芳基的取代基取代其 中在一些實施例中，該雜芳基可含有1-3個獨立地選自N或 φ 〇之雜原子；且RlC^Rld各分別選自由-H、Cm烷氧基、（:丨6 烷基、（：3·7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。
在一些實施例中，Ri為經一或多個各獨立地選自由 -C(0)NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb及雜芳基組成之群取代基 取代之苯基，其中在一些實施例中，該雜芳基可含有 個獨立地選自Ν或〇之雜原子；且R3為·ΝΗ8(〇)2Κ33或 -NHS(0)2NR3bR3c，其中R3a為視情況經甲基取代之Cy環 烷基，且R3b&R3e為甲基。 φ 式II 一些實施例提供式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中父為或_N- ; R1 151107.doc -53- 201124137 係選自由以下組成之群：_c(〇)〇Rle、視情況經取代之雜 芳基及視情況經-或多個各獨立地選自由函基、胺基、視 情況經至多5個氟取代之Ci_6烷基、視情況經至多5個氟取 代之Ci.6烷氧基、c26烯基、c26炔基、_c(〇)NRlaRlb、 NHC(0)NR丨π、_c_Ru及雜芳基組成之群的取代基 取代之芳;&纟#實施例中，該雜芳基可含有U個獨 立地選自N或Ο之雜原子。
Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。 R〗a及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各 視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Cw烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、<(0)01^、-C(〇)R】d、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在 一些貫施例中，該雜芳基可含有i_3個獨立地選自N或〇之 雜原子；R】c及各分別選自由_H、Cw烷氧基、CM烷 基' C3_7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、_NHS(0)2〇Ri_NHS(〇)2NR3bR3c ; 尺33係選自由 C,-6烷基、-(CH2)qC3-7環烷基、_((CH2)qC“ i() 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基、氰基、硝基、羥基、_C00H、_(CH2)tCw環烷 基、C：2·6烯基、羥基-C〗·6烷基、視情況經至多5個氟取代之 C丨.6烷基及視情況經至多5個氟取代之Cl·6烷氧基組成之群 的取代基取代；且R3b及各分別為氫原子，或分別選自 由C〗_6烧基、-(CH2)qC3·7環烷基及Cm1()芳基組成之群，各 視情況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、羥 151107.doc -54 · 201124137 基、-(CH2)tC3·7環烷基、C2·6烯基、羥基—Cu烷基、笨 基、經至多5個氟取代之C〗_6烷基及經至多5個氟取代之Cl.6 烷氧基組成之群的取代基取代；或R3b及r3。與其所連接之 氮一起形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且其中 該雜環視情況經一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝 基、Cw烧基、C!·6烧氧基及笨基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為0、1或2 ;且各q獨立地為〇、丨或2。由虛線
及實線表示之任何鍵表 鍵。其限制條件為若R2為 示選自由單鍵及雙鍵組成之群的
，則 R1 不為-C(〇)〇- 第二丁基、笨并噁唑基、第三丁基噻唑基、苯基或經一或 户個選自由氟、氯、曱基、_Cp«3及OCFs組成之群的取代 基取代之苯基。
在一些實施例中，R1係選自由以下組成之群：_c(〇)〇_ 第二丁基及視情況經一或多個各獨立地選自由蟲基、胺 基、視情況經至多5個氟取代之Cl·6烷基、視情況經至多5 個氟取代之Cm烷氧基、CM烯基、c26炔基、_c(〇)NRlaR】b、 -NHC(0)NRlaRlb、⑼〇Rle及㈣基Μ之群的取代基 取代之芳基。在一些實施例中’該雜芳基可含有13個獨 立地選自Ν或0之雜原子。 在二貫施例中，式11化合物係選自由如以下實例中所 示之化合物 901、101-129 ' 601-602 1001-1002及1733組 成之群。 151107.doc 55- 201124137 一些實施例提供式IIa-1化合物：
(IIa-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中r3為_〇H、 -NHS(0)2R3a、-NHS(0)20R34-NHS(0)2NR3bR3c ;其中 R3a 係選自由(^6烧基、-(CH2)qC3.7環烷基、-((CH2)qC “ ι〇芳基 及雜方基組成之群’各視情況經一或多個各獨立地選自由 齒基、氰基、确基、羥基、-COOH、-(CH2)tC3yf烷基、 C2·6浠基、經基-C〗·6烧基、視情況經至多5個氟取代之c 1 ·6 烧基及視情況經至多5個氟取代之C,·6烷氧基組成之群的取 代基取代。 R及R各分別為虱原子，或分別選自由烧基、 -(CH2)qC3·7環烧基及C6*1()芳基組成之群，各視情況經—或 多個各獨立地選自由鹵基、氛基、硝基、經基、-(CH2)tc3 環炫•基、C2·6烯基、羥基-Cw烷基、苯基、經至多5個氟取 代之C1 烧基及經至多5個氣取代之C〗—烧氧基組成之群的 取代基取代；或R3b及R3。與其所連接之氮一起形成經由氮 鍵結於母結構之三至六員雜環，且其中該雜環視情況經一 或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、（^烧美、c ^ 1-6 烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為〇、1或2 ;且各q獨立地為〇、丨或2。 151107.doc •56· 201124137 係選自由-NH2、-NH2.HC1、-COOH、-C(0)NRlaRlb、 NHC(0)NR Rib及含有u個獨立地選自N或〇之雜原子的 雜芳基組成之群；Ru&Rlb與其所連接之氮一起形成旅嗪 基或嗎琳基，各視情況經—或多個獨立地選自視情況經取 代之 C】·6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(〇)〇Rle、_C(〇)Rld、 視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代基取 代，其中在一些實施例中，該雜芳基可含有1-3個獨立地 • 選自㈣0之雜原子；Rle&Rld各分別選自由-η、Cw院氧 基、Cw烷基、ο：”環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之 群。由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組 成之群的鍵。 在一些實施例中，R、_〇H、_NHS(〇)2R3a、_NHS(〇)2〇R3a 或-NHS(0)2NR3bR3c，其中為視情況經甲基取代之c3 7 %燒基，且R及R3c為甲基；且尺7係選自由·Νη2、、 -COOH、-C(0)NRlaRlb、_NHC(0)NRiaR11^ 雜芳基組成之 Φ 群。在一些貫施例中，該雜芳基可含有丨_3個獨立地選自Ν 或〇之雜原子，其卡Rla&Rib與其所連接之氮一起形成哌 嗪基或嗎啉基，各視情況經一或多個獨立地選自Ci 6烷 基、-C(0)ORle、-C(0)Rld、羥基-Cu烷基、胺基-Cu烷 基、芳基-Cm烷基、視情況經Cw烷基或_CF3取代之苯 基、及雜芳基的取代基取代，其中在一些實施例中，該雜 芳基可含有1-3個獨立地選自N或Ο之雜原子。
式III 一些實施例提供一種具有式III結構之化合物： 151107.doc -57· 201124137
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中R1係選自由以下組 成之群：-C(〇)〇Rle、視情況經取代之雜芳基及視情況經 一或多個各獨立地選自由函基、胺基、視情況經至多5個 氟取代之Cl·6烷基、視情況經至多5個氟取代之C]6烷氧 基、C2.6烯基、C2 6炔基、_c(〇)NRlaRlb、NHC(〇)NRlaRlb、 -C(〇)〇Rlc及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基。在一 些實施例中，該雜芳基可含有U個獨立地選自之雜 原子。 ”
Ru係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群；R〗£ 及R與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各視情 況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Cw烷基、Cw烯 基、c2.6炔基、_c(0)ORlc、4(0^^、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在一些實 施例中，該雜芳基可含有u個獨立地選自料〇之雜原 子；且R丨。及尺丨d各分別選自由_H、Ci_4烷氧基、Ci 6烷基、 C3·7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 R1為視情況經至多5個氟取代之Cl_6烷基。 各1^係獨立地選自由齒基、4(0)01^、⑴)NR，R，，、 151107.doc • 58 - 201124137 -NR’R"、-NHC(0)NR，R"、_NHc(〇)〇r1c ' _NHS(〇)2Rlc c2-6烷基、c2_6烯基、〇3-7環烷基、Cn6烷氧基、芳烷基、 多環部分、芳基及雜芳基組成之群，該C2·6烷基、C2_6烯 基、C3·7環烷基、Cl_6烷氧基、芳烷基、多環部分、芳基及 雜芳基各視情況經一或多個取代。各RU係獨立地選自 由匸,-6烷基、C3-7環烷基、Cl_6烷氧基、雜芳基、芳烷基、 芳基、-F(氟）' -C1(氣）、_CN、_Cf3、_〇CF3、_c(〇)NR，R" 及-nr，r，，組成之群，其中該Cw烷基、^_7環烷基、c丨·6烷 氧基、雜芳基、芳烷基、環烷基烷基及芳基各視情況經一 或多個R12a取代。各係獨立地選自由_F、_a、_CF3、 -0CF3、c!·6烷基、Cw烷氧基、^3·7環烷基及芳基組成之 群。 各NR’R"分別經選擇，其中化及R，，各獨立地選自由 -H(氫）、齒基、_C(0)NR，R，，、視情況經取代之Gw烷基、 視情況經取代之CM烯基、視情況經取代之Ci 6烷氧基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基及視情況經取 代之雜芳基组成之群；或R，及只，，與其所連接之氮一起形 成雜環基。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(〇)2〇R3a 或 _NHS(〇)2NR3bR3c ; 其中❸係選自由Cl.6烧基、_(CH2)qC3。環院基、·(仰邮…。 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基、氰基、硝基、羥基、_c〇〇H、_(CH2)tC3 7環烷 基、C：2·6烯基、羥基_Ci·6烷基、視情況經至多5個氟取代之 Cl-6烷基及視情況經至多5個氟取代之〇〗_6烷氧基組成之群 151107.doc -59- 201124137 的取代基取代；其中R3b及Rk各分別為氫原子，或分別選 自由C“烷基、-(CH2)qC3_7環烷基及（：“1〇芳基組成之群， 各視情況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝美 羥基、-(CH2)tC3_7環烷基、c2.6烯基、羥基{“烷基:笨 基、經至多5個氟取代之Cl_6烷基及經至多5個氟取代之c二 烷氧基組成之群的取代基取代；或尺^及R3。與其所連接之6 氮一起形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且其^ 該雜環視情況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝 基、c,.6烧基、Cl.6烧氧基及苯基組成之群的取代基 各t獨立地為0、且各9獨立地為〇、1或2。11為1、 2或3。由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵 組成之群的鍵。其限制條件為若R2為乂，則y不 為-C(〇)〇·第三丁基、苯基或經一或多個選自由氟、氣： 偶，^之=的取代基取代之苯基；且其限制條件為若r 且1^為4或甲基，則R丨不為_c(〇)〇第 為 基或苯基 在一些實施财，式m化合物係選自由如以下實例中所 示之化合物 2〇1-204、21〇-293、1201_1222、14〇1·1436、 1701-1732 及 1734-1778 組成之群。 在一些實施例中’各係獨立地選自由_cF3、也⑻、 -α(氣）、-c(0)0H、-C(0)NR’R”、视兄，、nhc(〇)nr|r "、 _NHC(0)0Rlc、_NHS(〇) Ru、c 产某 v n l2-6沉基、C2.6烯基、cN6烷 151107.doc •60- 201124137 氧基、多環部分、苯基及雜芳基組成之群，該c2 6烷基、
Cw烯基、Cw烷氧基、多環部分、芳基及雜芳基各視情況 經—或多個取代，·且在一些實施例中，該雜芳基可選 自由呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、吡唑基及笨并噻 唑基組成之群。 各R12係獨立地選自由（^-6烷基、ο”環烷基、烷氧 基' »比啶基、苯基烷基、苯基、_F(氟）、(氯）' _cn、 ' _cx：F3、τ(0)ΝΚΙΙι"、_NRIR"、7環烷基院基組 成之群，其中該^^烧基、C3 7環院基、C丨·6炫氧基、。比啶 基、苯基烷基、苯基及-NR，R"各視情況經一或多個RUa 代。 在一些實施例中，各R⑴係獨立地選自由_F、_a、C16 烷基、C,-6烷氧基、C：3 7環烷基及芳基組成之群。 16 在一些實施例中’各NR|R，，分別經選擇，其中化及尺，，各 :蜀立地選自由-H(氯)'_f、_C1、_c(〇)Nr，r，，、Ci^ 2-6稀基、Cl-6炫氧基、苯基、苯基烧基及雜芳基組成之 群；纽|及RI，與其所連接之氮一起形成雜環基。在一此實 施例中，該雜環基可為嗎錢"叫録或娘咬基。 在-些實施例中’各r2c獨立地為視情況經齒基氰 個葡2驗以5個^代之Cl.6以或視情況’經至多5 4之k垸氧基、C(0)NR,R"取代之 情況經取代…基。在其他實施例中， ”評 多環部分，各視情況經芳基、芳 4、視情況經至多5個說取代…基、雜芳基、雜環 151107.doc -61 - 201124137 基、Cw環烷基或c：37環烷基_烷基取代；其中該芳基、雜 芳基及雜環基可進一步經Ci 6烷基、Ci 6烷氧基、鹵基或苯 基取代。 在一些實施例中，R〗係選自由以下組成之群：-C(〇)〇_ 第三丁基及視情況經一或多個各獨立地選自由齒基、胺 基、視情況經至多5個氟取代之Cl-0烷基、視情況經至多5 個敗取代之C〗·6院氧基、c2_6烯基、c2-6炔基、_C(〇)NR〗aRlb、 -NHC(0)NRlaRlb、-C(0)0Ric及雜芳基組成之群的取代基 取代之苯基；在一些實施例中，該雜芳基可含有1_3個獨 立地選自N或Ο之雜原子；且尺3為_〇h、 _ NHS(0)2R3a4 -NHS(0)2NR3bR3c ’其中 R3a為視情況經 q ^ 烷基取代之C3·7環烷基，且R3b及獨立地選自七或匸丨^烷 基。 "° 在一些實施例中’ R1係選自由以下組成之群：_c(〇)〇_ 第三丁基及視情況經一或多個各獨立地選自由_基、胺 基、視情況經至多5個氟取代之Cl·6烷基、視情況經至多$ 個氟取代之Cm烷氧基、CM烯基及CM炔基組成之群的取 代基取代之苯基；且R3為_〇H、_NHS(〇)2R3a或 -NHS(0)2NR3bRk，其中為視情況經6烷基取代之匸二 環烷基，且R3b&R3c獨立地選自烷基。 一些實施例提供一種具有式nia或Illb結構之化合物： 151107.doc •62- 201124137 R1
同
在一些實施例中，各112。係獨立地選自由_CF3、_Br(溴）、 -ci(氯）、-C(〇)〇H、-C⑼NR’R”、领,R,，、NHC(〇)NR,R” -nhc(0)0r1c、_NHS(0)2d6燒基、C26稀基、Ci 6烧 氧基、多環部分、苯基及雜芳基組成之群，該C26烷基、 C：2·6稀基、Cl-6烧氧基、多環部分、芳基及雜芳基各視情況 經-或多個R1、代；且在一些實施例中，該雜芳基可選 自由吱〶基、㈣基、❹基、対基、μ基及苯并嗔 唑基組成之群。 各Rl2係獨立地選自Μ】.6烧基環燒基、Cl.6院氧 基…比唆基、苯基烧基、笨基、，氟)、-α(氯)、-CN、 "CF3''0CF3'-C(0)NR,R,'' ·Ν^ MW J基' C3_7環燒基、Ci6院氧基…比咬 二 ' 本基燒基、苯基及掀R||各視情況經—或多似 代0 由-F、-。卜 Cu 之群。 ’其中R·及R"各 在一些實施例中，各Rlh係獨立地選自 烷基Ci·6烷氧基、C3·7環烷基及芳基組成 在一些實施例中，各NR，R，，分別經選擇 151107.doc •63· 201124137 獨立地選自由_H(氫)、·Ρ、-C卜-C(0)NR，R"、C丨·6烷基、 C2·6稀基、c〗_6貌氧基、苯基、苯基烷基及雜芳基組成之 群，或R及R"與其所連接之氮一起形成雜環基。在一些實 包例中該雜環基可為嗎琳基、》比洛咬基或娘咬基。 在些實施例中，各R2c獨立地為視情況經一或多個選 自由齒基、氰基、視情況經至多5個亂取代之c16烧基或視 情況經至多5個氟取代之Ci0烷氧基、c(〇)NR，R"組成之群 的取代基取代之芳基，其中R，及R，，獨立地為視情況經取代 之Ci_6烷基。在其他實施例中，各R2c獨立地為雜芳基或多 環部分，各視情況經-eh、芳基、芳烷基、視情況經至多 5個氟取代之Cw烷基、雜芳基、雜環基、C3·7環烷基或q 7 環烧基-烧基取代；其中該芳基、雜芳基及雜環基可進一 步經Cl·6烧基、Cl·6烧氧基、函基或苯基取代。 在一些實施例中，化合物可具有式（ma-丨）結構：
R1
R3 Illb所定義。 其中Rl、R2c及R3如對於式ma或 在一些實施例中’式Ilia或Illb中之R2c係選自由/匕、 -Br(溴）、-Cl(氣）、-C(0)0H、_C(〇)NR'R"、_NR，R"、 151107.doc -64- 201124137 -NHC(0)NR，R"、-NHC(0)0Rlc、_NHS(0)2Rlc、c2.6烷基、 C2·6烯基、Cw烷氧基、多環部分、苯基及雜芳基組成之 群，該C2·6烷基、C：2·6烯基、（^_6烷氧基、多環部分、芳基 及雜芳基各視情況經一或多個Ri2取代；且在一些實施例 中’該雜芳基可選自由呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻吩 基、。比。坐基及苯并噻唑基組成之群。 各R12係獨立地選自由c丨.6烷基、c3_7環烷基、（:1-6烷氧 φ 基、吡啶基、苯基烷基、苯基、-F(氟）、-C1(氯）、-CN、 -CF3、_〇Cf3、_c(〇)NR’R’’、_NR，RM、7環烷基烧基組 成之群，其中該Cl-6烷基、C3_7環烷基、CN6烷氧基、吡啶 基、苯基烷基、苯基及-NR'RM各視情況經一或多個Rl2a取 代。 在—些實施例中，各R12a係獨立地選自由邛、_C1、C16 烧基、C〗.6烧氧基、C3·7環烧基及芳基組成之群。 在一些實施例中，各nr，r，'分別經選擇，其中R，及尺,,各 • 獨立地選自由-H(氫）、-F、_c卜-C(0)NR，R"、c〗.6院基、 C2·6烯基、C】.6烷氧基、苯基、笨基烷基及雜芳基組成之 群；或R1及R，·與其所連接之氮一起形成雜環基。在一些實 施例中，该雜環基可為嗎琳基、吡咯啶基或哌啶基。 在—些實施例令，Ric係選自由〇1·6烷基、芳基及芳烷基 組成之群。
式IV 一些實施例提供一種具有式IV結構之化合物： 151107.doc -65- 201124137
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中ri係選自由以下組 成之群：-C(〇)〇Rle、視情況經取代之雜芳基及視情況經 一或多個各獨立地選自由_基、胺基、視情況經至多5個 氟取代之(^·6烷基、視情況經至多5個氟取代之cN6燒氧 基 ' c2.6烯基、c2.6炔基、-C(0)NRlaRlb、-NHC(〇)NRlaRlb ' -C(0)〇Rle及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基；在— 些實施例中，該雜芳基可含有i_3個獨立地選自N*〇之雜 原子。
Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群；Rla 及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各視情 況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Cl_6烷基、c2.6婦 基、C2-6炔基、-C(0)0R】e、-C(0)Rid、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在一些實 施例中，該雜芳基可含有1 -3個獨立地選自N或〇之雜原 子；Rlc及Rld各分別選自由-H、Cm烷氧基、Cw烷基、c3.7 環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 X及Y各獨立地選自-CH-或-N-，其中X及Y不皆為-CH-。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)20R3a4-NHS(0)2NR3bR3c ; 其中R3a係選自由（^.6烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、-((CH2)qC“ 1() 151107.doc -66 - 201124137 芳基及雜芳基組成之群’各視情況經一或多個各獨立地選 自由齒基、氰基、確基、經基、_C〇〇H、侧机。環院 基、C2·6烯基、羥基-C〗_6烷基、視情況經至多5個氟取代之 Cw烷基及視情況經至多5個敦取代之烷氧基組成之群 的取代基取代；其中RlR3e各分別為氫原子，或分別選 自由C,-6烷基、_(CH2)qC3·7環烷基及芳基組成之群， 各視情況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、 羥基、-(CH2)tC3_7環烷基、eh烯基、羥基π〗·6烷基 '苯 基經至多5個氟取代之c,_6烷基及經至多5個氟取代之6 烷氧基組成之群的取代基取代；或R3b&R3e與其所連接之 氮起形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且其中 該雜環視情況經一或多個各獨立地選自由•基、氰基、硝 土 C〗·6烷基、C〗·6烷氧基及笨基組成之群的取代基取代。
^獨立地為〇、1或2;且各q獨立地為〇、1或2。由虛線 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之群的 鍵0 一些實施例提供一種具有選自由化合物209及501-504組 成之群的結構之化合物。 些實施例提供一種具有式IVa或ivb結構之化合物： 151107.doc -67- 201124137
其中R1及R3如上文所定義。 在一些實施例中，在式iv、IVa、IVb及IVc中之任一者 中，R1係選自由以下組成之群：_C(〇)〇RIe、視情況經取 代之雜芳基及視情況經一或多個各獨立地選自由_基、胺 基' 視情況經至多5個氟取代之Cl_6烷基、視情況經至多5 個說取代之C丨·6院氧基、C2-6烯基、C2.6炔基、-C(0)NR】aRlb、 -NHCCO^R^rU、_c(〇)〇Rlc及含有卜3個獨立地選自N4〇 之雜原子的雜芳基組成之群的取代基取代之苯基；且&3 為-OH、-NHS(〇)2R31 -NHS(0)2NR3bR3c，其中 為視情 況經甲基取代之C3·7環烷基，且R3b及r3c為甲基。 一些實施例提供一種具有式111或1¥結構之化合物： 151107.doc • 68 - 201124137
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中：R1係選自由以下 組成之群.-C(0)0Rle、視情況經取代之含有1 _3個獨立地 選自S、N或Ο之雜原子的雜芳基及視情況經一或多個各獨 立地選自由函基、胺基、視情況經至多5個氟取代之 1'6 基、視情況經至多5個氟取代之Cw烷氧基、c2-6稀基、c 炔基、-C(0)NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、及含 有1-3個獨立地選自^^或〇之雜原子的雜芳基組成之群的取 代基取代之芳基。
Rle係選自由第三丁基、環烷基及含有1-3個獨立地選自 Ν、Ο及S之雜原子的雜環基組成之群。欣13及尺113與其所連 接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各視情況經一或多個獨 立地選自視情況經取代之Cl·6烷基、Cw烯基、c26炔美、 -C⑼、·(：_"、視情況經取代之芳基及視情心 取代之含有U個獨立地選自叫〇之雜原子的雜芳基之取 代基取代。RW各分別選自由_H、Ci 4院氧基、直鏈 及分支鏈C,·成基、C3.7我基、芳基、芳院基及含…3 個獨立地選自N、〇及S之雜原子的雜芳基組成之群。 X及Y各獨立地選自_CH_或·N_，其中叉及γ不皆為韻_ : 151107.doc •69- 201124137 (c)R係選自由直鏈及分支鏈視情況經至多$個氟取代之 Cw烷基、C：2.6烯基、CM環烷基、芳烷基、視情況經取代 之芳基及視情況經取代之含有個獨立地選自s、N或〇 之雜原子的雜芳基組成之群。 各R2c係獨立地選自由-Br、·α、_CF3、c2 6烷基、〇2 6烯 基、-C(0)NR，R"、_NR，R”、-NHC(〇)NR，R”、_nhc(〇)〇r1c、 -nhs(〇)2r、.C(0)0H、彡基及含有i3個獨立地選自s、 N或〇之雜原子的雜芳基組成之群，#中該雜芳基視情況 經一或多個選自由-CL、直鏈及分支鏈Ci6烷基、C37環烷 基、芳烷基及芳基組成之群的取代基取代，且該芳基視情 況經一或多個選自由-F、_CN、_CF3、H、Ci 6烧基、 Cm烷氧基及C(0)NR，R，，組成之群的取代基取代；其中R， 及R1·各獨立地選自由_H、視情況經取代之Ci 6烷基、視情 況經取代之CM烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之芳烷基及視情況經取代之含有1-3個獨立地選自s、N 或Ο之雜原子的雜芳基組成之群。 R1為視情況經至多5個氟取代之Cl 6烷基。113為_〇11、 -NHS(0)2R3a、-NHS(0)2〇R3a 或 _NHS⑼2NR3bR3C ;其中 只33係選自由C〗.6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基、_((CH2)qC6A 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由齒S、氰基、硝*基、經基、{OOH、_(CH2)tC3 7環烷 基、C：2·6烯基、羥基-C!·6烷基、視情況經至多5個氟取代之 C,_6烷基及視情況經至多5個氟取代之Ci 6烷氧基組成之群 的取代基取代。 151107.doc •70- 201124137 其十R及R各分別為氫原子，或分別選自由6烧 基、-仰2从3.7環&基及“10芳基組成之群，各視情況經 一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、羥基、 -(CHAC3·7環烷基、CM烯基、羥基_c〗·6烷基、苯基、經 至多5個氟取代之Cl•成基及經至多5料取代之Cm烧氧基 組成之群的取代基取代；或及與其所連接之氮一起 形成含有1-3個獨立地選自s、N4 〇之雜原子的三至六員
雜環，且該雜環視情況經—或多個各獨立地選自由函^、、 氰基、確基、CN6絲、Cd氧基及苯基組成之群的取代 基取代。 各嶙立地為0、1或2 ;且各q獨立地為〇、1或2。η為1、 2或3，且由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙 鍵組成之群的鍵。
式V 一些實施例提供一種具有式V結構之化合物：
、 ，風％則罘，六丁 IV Ί尔避目田U卜組 成之群：、。i 、 ^；、硯情況經取代之雜芳基及視情況經 &多個各獨立地選自由鹵基、胺基、視情況經至多、個 氟取代之C丨-6烷基、視情況經至多5個氟取代之烷氧 151107.doc •71- 201124137 基、c2.6烯基、c2 6炔基、_c(〇)NR丨aRlb、_NHc(〇)NRlaRlb、 -C(0)0Rlc及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基；在一 些實粑例中，該雜芳基可含有1-3個獨立地選自N或Ο之雜 原子。 R係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群；Rla 及R 〃其所連接之氮一起形成旅嗪基或嗎琳基各視情 況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Cw烷基、Cw烯 基、C2.6炔基、_C(0)0Ric、·ε(〇)κ1(1、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在一些實 施例中，該雜芳基可含有U個獨立地選自Ν或〇之雜原 子’HRld各分別選自由_H、C| 4炫氧基、Cm炫基一 環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 1123係選自由-H、-C(0)0Ric、視情況經至多5個氟取代 之Ci·6烷基、Gw烯基、CM環烷基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基組成之群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、·ΝΗδ(〇)2〇κ3%1_ΝΗδ(〇)2Ν^^3(；; 其中R3a#選自由C,.6絲、.(卿而7環絲、（仰邮…。 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由齒基、氰基、硕基、經基、_C〇〇H、_(CH2)tC3 7環烷 基、C2-6烯基、羥基-C!.6烷基、視情況經至多5個氟取代之 C,·6烷基及視情況經至多5個氟取代之Gy烷氧基組成之群 的取代基取代；其中R3b及R3。各分別為氫原子，或分別選 自由C丨·6烷基、-(CH2)qC3·7環烷基及c0或1〇芳基組成之群， 各視情況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、 151107.doc •72· 201124137 羥基、_(CH2)tC3-7環烷基、C26烯基、羥基_CK烷基苯 基、經至多5個氟取代之Cl·6烷基及經至多5個氟取代之Cm 烷氧基組成之群的取代基取代；或尺^及R3C與其所連接之 氮一起形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且其中 該雜環視情況經一或多個各獨立地選自由_基、氰基、硝 基、Cw烷基、C〗·6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。
各t獨立地為〇、1或2 ;且各0蜀立地為〇、丨或2。其限制Λ,
條件為若R為或/、〇^Ύ，則…不為苯基。 由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成 之群的鍵。
在一些實施例中，Ri係選自由以下組成之群：_c(〇)〇_ 第二丁基及視情況經一或多個各獨立地選自由齒基胺 基、視情況經至多5個氟取代之Cl-0烷基、視情況經至多5 個氟取代之C!-6烷氧基、C2·6烯基及c2_6炔基組成之群的取 代基取代之苯基；且R3為·〇Η、_NHS(〇)2R3a或 -NHS(0)2NR3bR3c，其中Rh為視情況經Gw院基取代之 環烷基，且1131>及113<:獨立地選自七或^! 6烷基。一些實施
例提供一種選自由化合物301-312組成之群的式V化合物。 式VI 一些實施例提供一種具有式VM或或VI_2結構之化合 物： 151107.doc -73- 201124137
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中X為-N-或-CH- ; R1 係選自由以下組成之群：_c(〇)〇Rle、視情況經取代之雜 芳基及視情況經一或多個各獨立地選自由_基、胺基、視 If況經至多5個氟取代之Cl·6烷基、視情況經至多5個氟取 代之C丨·6烷氧基、C2 6烯基、C2 6炔基、_c(〇)NRlaRlb、 -NHC^C^NRhRU、_c(〇)〇Rlc及雜芳基組成之群的取代基 取代之芳基；在一些實施例中，該雜芳基可含有丨_3個獨 立地選自N或〇之雜原子。 R係選自由第二丁基、環烧基及雜環基組成之群丨Rla 及R與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各視情 況經一或多個獨立地選自視情況經取代之C〗·6烷基、C2_6烯 基、C2-6炔基、_C(0)0R1C、_c(〇)R】d、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在一些實 施例中’該雜芳基可含有1 -3個獨立地選自N或〇之雜原 子；R]t^Rld各分別選自由-H、Cl-4烷氧基、Ci 6烷基、c3 7 環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 尺2£1係選自由視情況經至多5個氟取代之Cl-6烧基、c 基、C3-7環烷基、芳烷基、視情況經取代之芳基及視情況 151107.doc •74- 201124137 經取代之雜芳基組成之群。
R3 為-OH、-NHS(〇)2R3a、_NHS(〇)2〇R3a 或 _NHS(〇)2NR3bR3c ; 其中R3a係選自由(^_6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基、_((CH2)qC0i〇 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由齒基、氰基H、經基、.COOH、環烧 基、C2·6烯基、羥基_(^_6烷基、視情況經至多5個氟取代之 Cw烷基及視情況經至多5個氟取代之Ci·6烷氧基組成之群 的取代基取代；smR3C各分別為氫原[或分別選 自由C】·6烷基、-(CH2)qC3-7環烷基及c“i〇芳基組成之群， 各視情況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、 羥基、-(CH2)tC3_7環烷基、CM烯基、羥基cw烷基苯 基、經至多5個氟取代之Cw烷基及經至多5個氟取代之〔I 6 烷氧基組成之群的取代基取代；或R3b及R3e與其所連接^ 氮一起形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且其中 該雜環視情況經一或多個各獨立地選自由自基、氰基、硝 基、烷基、烷氧基及笨基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為〇、1或2 ;且各q獨立地為〇、i或2。 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成 鍵。 由虛線 之群的 在一些實施例中 構： 化合物可具有以下各式中之一的結 151107.doc •75- 201124137 R2d R2d
—)，其中W、R3及R2%上文所定義。 在一些3實施例中，Ri可選自由_c(0)0·第三丁基組成之 群，且 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a 或 _NHS⑼2NR3bR3c，其中 R3a為視情況經甲基取代之C3·7環烷基，且厌化及r3c為甲 基。 ’ 在一些實施例中，R2d係選自由視情況經至多5個氟取代 之C,_6烷基及視情況經取代之芳基組成之群。在一些實施 例中，R2d為甲基、乙基、異丙基或苯基。 一些實施例提供一種選自由化合物294-299及701-702組 成之群的式VI化合物。 在一些實施例中’ R1係選自由以下組成之群：_c(〇)〇_ 第二丁基及視情況經一或多個各獨立地選自由鹵基、胺 基、視情況經至多5個氟取代之Cw烷基、視情況經至多5 個氣取代之Cl·6烧氧基、C2.6稀基及C2_6快基組成之群的取 151107.doc ，76 · 201124137 代基取代之苯基；且R3為-OH、-NHS(0)2R3a或 -NHS(0)2NR3bRk，其中R3a為視情況經基取代之^ 7 環院基，且RlR3m地選自·Η或Cl.6烧基。
式VII -些實施例提供—種具有式VII結構之化合物：
/>-R2e 〇'
R3 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中2為〇或§; r1係選 自由以下組成之群：_C(〇)〇RU、視情況經取代之雜芳基 及視情況經-或多個各獨立地選自由_基、胺基、視情況 經至多5個氟取代之c]6烷基、視情況經至多$個氟取代之 Ci-6 烷氧基、c2.6 烯基、c2-6 炔基、_c(〇)NRuRib、 -NHC(0)NRYb、_c(◦扉1雜芳基組成之群的取代基 取代之芳基；在-些實施例中，該雜芳基可含有卜3個獨 立地選自N或〇之雜原子。 係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群；Rla 及R】b與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各視情 況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Cl.6烷基、Cw烯 基、C2-6炔基、_C(0)0R1C、_C(〇)Rld、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在一些實 151107.doc •77· 201124137 施例中，該雜芳基可含有1-3個獨立地選自N或〇之雜原 子；Rle及Rld各分別選自由·Η、Cw烷氧基、（:1-6烷基、c3.7 環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 尺以係選自由、齒基、-C(0)0Rlc、_c(〇)NR，R,'、 -NR’R"、-NHC(0)NR'RM、視情況經至多5個氟取代之6 烧基、c；2·6烯基、C3·7環烧基、視情況經取代之c16院氧 基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之 群’其中R及R"各獨立地選自由_H、視情況經取代之6 烷基、視情況經取代之CM烯基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳基組成之 群。 R 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)20R34-NHS(0)2NR3bR3c ; 其中 R3、選自由 Cl.6烧基、_(CH2)qC3.7環烧基、_((CH2)qC“i〇 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由齒基、氰基、硝基、經基、.COOH、_(CH2)tC3·?環烧 基、C2·6烯基、羥基_Cl 6烷基、視情況經至多5個氟取代之 c〗·6烷基及視情況經至多5個氟取代之Ci_6烷氧基組成之群 的取代基取代’imR3c各分別為氫原子，或分別選 自由Cw烷基、_(CH2)qC3-7環烷基及匕或丨〇芳基組成之群， 各視情況經-或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、 經基、-(CH2)tC3·7環烷基、一烯基、經基_Cl.6院基^苯 基、經至多5個敦取代之Ci6炫基及經至多5個氣取代之 烷氧基組成之群的取代基取代；或尺^及尺3。與其所連接之 氮-起形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜豸，且其中 151107.doc 201124137 該雜％視情況經-或多個各獨立地選自由鹵基'氰基、峭 I-6烷基Cl_6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 各獨立地為0、1或2 ;各q獨立地為〇、1或2 ;且由虛線 、線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之 鍵。 的 在些實施例中，化合物可具有以下各式中之一的妹 構： 、'、σ
(Vila)
其中R、R3及R2e如上文所定 一些實施例提供一種選自 的式VII化合物。 義。 由化合物1251-1253組成 之群 在一些實施例中，在式VII、Vila或Vllb中 货' 選目由 以下組成之群：_C(0)0_第三丁基及視情況經一或多個各 獨立地選自由鹵基、胺基、視情況經至多5個氟取代之Ci 烷基、視情況經至多5個氟取代之Cl.6烷氧基、C26烯基及6 C2·6炔基組成之群的取代基取代之苯基；且R3為、 -NHS(0)2Rh或 _NHS(0)2NR3bR3C，其中 為視情況經 烷基取代之Cp環烷基，且R3b及r3。獨立地選自七或匸“燒6 151107.doc •79- 201124137 基。 式νιπ —些實施例提供—種具有式VIII結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中R1係選自由以下組 成之群.、視情況經取代之雜芳基及視情況經 或多個各獨立地選自由齒基、胺基、視情況經至多$個 氟取代之Cl·6烷基、視情況經至多5個氟取代之Cl-6烷氧 基、c2.6稀基、C2 6炔基、_c(〇)NRlaRlb、nhc⑼NRiaRib、 C(0)〇Rle及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基；在一 二實施例中，該雜芳基可含有卜3個獨立地選自N或〇之雜 原子。 ” R係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。 R及R與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各 見清;兄、或夕個獨立地選自視情況經取代之c丨_6炫基、 C2-6烯基、C2.6炔基、_c(〇)〇Rlc、_c(〇)Rld、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在 一些實施例中，該雜芳基可含有！_3個獨立地選自N或〇之 151107.doc 201124137 雜原子；Rlc&Rld各分別選自由_H、〇14烷氧基、^ 6烷 基、C3.7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 X及Y各獨立地選自-CH-或-N· ’其中X及Y不皆為_CH_ ; R2fS選自由視情況經至多5個氟取代之Ci6烷基、CM烯 基、Cm環烷基、芳烷基、視情況經取代之芳基及視情況 經取代之雜芳基组成之群； R3 為-OH、_NHS(0)2R3a、_NHS(0)2〇R3%i^NHS(〇)2NR3bR3c ;
其中 Rh 係選自由 Cl-6 烷基、-(CH2)qC3yf 烷基、_((CH2)qC0i〇 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由齒基、氰基、項基、經基、_C〇〇H、·((：Η2；Μ：3 7環烧 基、C2.6烯基、羥基_Cl·6烷基、視情況經至多5個氟取代之
Cw烷基及視情況經至多5個氟取代之Cw烷氧基組成之群 的取代基取代。 其中R及R3c各分別為氫原子，或分別選自由6烷 基（CHJqC3.7%烧基及Cw 1Q芳基組成之群，各視情況經 一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、羥基、 -(CH2)tC3-7環烷基、c2.6烯基、羥基_Ci 6烷基、苯基、經 至多5個氟取代之Cl_0烷基及經至多5個氟取代之Gy烷氧基 組成之群的取代基取代；或汉^及尺3。與其所連接之氮 形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且其中該雜環 視情況經一或多個各獨立地選自由函基、氰基、硝基衣 Cw烷基、C!.6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 且由虛線 成之群的 各t獨立地為0、丨或2 ;各9獨立地為〇、丨或2 ; 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組 151107.doc •81 - 201124137 一些實施例提供一種具有式Villa結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中Ri係選自由以下組 成之群：-C(〇)〇Rie、視情況經取代之雜芳基及視情況經 一或多個各獨立地選自由鹵基、胺基、視情況經至多5個 氟取代之C !·6烷基、視情況經至多5個氟取代之c】·6烷氧 基、C2-6稀基、c2.6快基、-C(0)NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、 -C(0)0R〗e及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基；在一 些實施例中，該雜芳基可含有1_3個獨立地選自〇之雜 原子；
Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群。
Rla&Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各 視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、_C(0)0Rie、_c(〇)rh、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在 一些實施例中，該雜芳基可含有丨—3個獨立地選自N4〇之 雜原子；R1(^Rld各分別選自由·Η、Cw烷氧基、cw烷 基、C3·7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 151107.doc •82- 201124137 R2%選自由視情況經至多5個氟取代之Ci·6烷基、Cw烯 基、C3·7環烷基、芳烷基、視情況經取代之芳基及視情況 經取代之雜芳基組成之群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(〇)2〇R34_NHS(〇)2NR3bR3c ; 其中R3a係選自由Cw烷基、_(CH2)qC3_7環烷基、_((CH2)qC6q〇 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基、氰基、硝基、羥基、_C〇〇H、7環烷 Φ 基、C2-6烯基、羥基-Cw烷基、視情況經至多5個氟取代之 Cu烷基及視情況經至多5個氟取代之Ci ό烷氧基組成之群 的取代基取代。 其中R3b&R3e各分別為氫原子，或分別選自由Ci6烷 基、_(CH2)qC3·7環烷基及c0iL1()芳基組成之群，各視情況經 一或多個各獨立地選自由函基、氰基、硝基、羥基、 _(CH2)tC3.7環烷基、c2.6烯基、羥基_Cl 6烷基、苯基 '經 至多5個氟取代之c,·6烷基及經至多5個氟取代之Ci6烷氧基 • 組成之群的取代基取代；或尺31)及R3c與其所連接之氮一起 形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且其中該雜環 視情況經一或多個各獨立地選自由函基、氰基、硝基、 C!·6烷基、Cm烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為〇、1或2 ;各q獨立地為〇、i或2 ;且由虛線 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之群的 鍵。 一些實施例提供一種選自化合物5〇5或5〇6之式viii化合 物。 151107.doc -83- 201124137 在一些實施例中，R】係選自由以下組成之群：_c 第三丁基及視情況經一或多個各獨立地選自由幽基、胺 基、視情況經至多5個氟取代之Ci6烧基、視情況經至多5 個氟取代之Cl•成氧基、C2.6稀基及一炔基組成之群的取 代基取代之苯& ;且r3為、_NHs(〇)2R3a或 _NHS(〇)2NR3bR3c ’其中R3a為視情況經C】·6院基取代之c3-7 環烷基，且R3l^R3e獨立地選自七或^^烷基。 1
式IX 一些實施例提供一種具有式IX結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中錢立地選 自-CR2、或-N- ’其中VM不皆為_CR2k_ ; R2j及R2k各獨立 地選自由Η、齒基、視情況經取代之芳基、視情況經取代 之雜方基組成之群；或R2_)及R2k 一起形成視情況經卜3個 R2g取代之芳環。 R係選自由以下組成之群：_c(〇)〇Rle、視情況經取代 之雜芳基及視情況經一或多個各獨立地選自由鹵基、胺 基、視情況經至多5個氟取代之Ci 6烷基、視情況經至多5 個氟取代之Cu烷氧基、C2·6烯基、c2.6炔基、_c(〇)NRlaRlb、 151107.doc • 84 · 201124137 -NHC(0)NR-R*b、-⑽心及雜芳基組成之群的取代基 取代之芳基；在-些實施例中，該雜芳基可含有卜3個獨 立地選自N或〇之雜原子；且Ru係選自由第三丁基、環烷 基及雜環基組成之群。 1113及1111?與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基各 視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之烷基、 c2-6烯基、c2-6炔基' τ(0)ΟΙ^、<(0)ΚΗ、視情況經取 • 代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在 一些實施例中，該雜芳基可含有丨_3個獨立地選自Ν4〇之 雜原子；Rlc&Rld各分別選自由·Η、Ci *烷氧基、Ci 6烷 基、C3·7環烷基、芳基、芳烧基及雜芳基組成之群。 R g 係選自由 _H、_ 基、-C(0)〇r1c、_c(〇)nr'r"、 -NR’R'i、_NHC(0)NR'R，，、視情況經至多5個氟取代之Ci 6 烧基、C2.6婦基、C3_7環院基、視情況經取代之匚16燒氧 基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之 鲁群，R及RM各獨立地選自由_H、視情況經取代之c! 6院 基、視情況經取代之CM烯基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳基組成之群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)20R3a 或-NHS(0)2NR3bR3c ; 其中 R3a係選自由(^-6烷基、-(CH2)qC3·^烷基、-((CH2)qc6qQ 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基、氰基、硝基、羥基、-COOH、-(CH2)tC3-7環燒 基、C2·6烯基、羥基-Cl 6烷基、視情況經至多5個氟取代之 C!·6烷基及視情況經至多5個氟取代之c!·6烷氧基組成之群 151107.doc • 85 - 201124137 的取代基取代。 其中R3b及R3e各分別為氫原子’或分別選自由CU6燒 基、-(CH2)qC3·7環垸基及C6*1G芳基組成之群，各視情況經 一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、經基、 -(CH2)tC3·7環烷基、C2·6烯基、羥基-C丨·6烷基、苯基、經 至多5個氟取代之C!·6烧基及經至多5個就取代之烧氧基 組成之群的取代基取代；或R3b及r3c與其所連接之氮—起 形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且其中該雜環 視情況經一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、 Cl-6烷基、C!.6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為〇、1或2;各_立地為〇、丨或2;且由虛線
組成之群式IX化合物。
第三丁基及視情況經一 或多個各獨立地選自 之群：-c(0)0-自由鹵基、胺 151107.doc -86 - 201124137 基、視情況經至多5個氟取代之Cl_6烷基、視情況經至多$ 個氟取代之C,·6烷氧基、（：2_6烯基及CM炔基組成之群的取 代基取代之苯基；且R3為-OH、-NHS(0)2R3a4-NHS(0)2NR3bR3c， 其中R3a為視情況經Cw烷基取代之C3·7環烷基，且R3b及R3C 獨立地選自-Η或Ci_6烷基。
式X 一些實施例提供一種具有式χ結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中Ri係選自由以下組 成之群··(：(0)0&、視情況經取代之雜芳基及視情況經 或夕個各獨立地選自由南基、胺基、視情況經至多5個 氟取代之Ci·6烷基、視情況經至多5個氟取代之。1_6烷氧 基 C2-6烯基、C2.6炔基、_C(〇)NRlaRlb、NHC(〇)NRlaR】b ' C(0)0R及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基；在— 些實施例中，該雜芳基可含有卜3個獨立地選自_〇之雜 R〗b係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群；R1 及R與其所連接之氮一起形成n底唤基或嗎咐基，各視情 况紅一或多個獨立地選自視情況經取代之基、CM稀 151I07.doc -87- 201124137 基、C2_6炔基、τ(0)0Ι^、_c(〇)Rld、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在一些實 施例中，該雜芳基可含有〗_3個獨立地選自>1或〇之雜原 子各分別選自由_H、Ci 4烧氧基、^ 6烧基、& 環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 尺2}1係選自由正丙基、環丙基、正丁基、第三丁基、卜第 二丁基及苯基組成之群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)20R34-NHS(0)2NR3bR3c ; 其中 1133係選自由 Cl_6烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、-((CH2：)qC6jM() 芳基及雜^•基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基、氰基、硝基、羥基、-COOH、-(CH2)tC3_7環烧 基、C2.6烯基、羥基-c,.6烷基、視情況經至多5個氟取代之 C丨_6烷基及視情況經至多5個氟取代之Cl_6烷氧基組成之群 的取代基取代。 其中R及R3c各分別為負1原子’或分別選自由Ci_6烧 基、-(CH2)qC3-7 ί衣烧基及C6 * | 〇芳基組成之群，各視情況經 一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基 '經基、 •(CH2)tC3·7環烷基、C：2·6烯基、羥基-Cw烷基、笨基、經 至多5個氟取代之Cw烷基及經至多5個氟取代之Ck貌氧基 組成之群的取代基取代；或R3b及R3e與其所連接之氮一起 形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且該雜環視情 況經一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、确基、CN6烧 基、cN6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 各t獨立地為0、1或2 ;各q獨立地為0、1或2 ;且由虛線 151107.doc • 88 · 201124137 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之群 鍵。 、 一些實施例提供一種選自由化合物200及2〇52〇8組成之 群的式X化合物。 在.一些實施例中，Rl係選自由以下組成之群：c(〇)〇_ 第一丁基及視情況經一或多個各獨立地選自由齒基、胺 基、視情況經至多5個氟取代之C10烷基、視情況經至多5 • 個氟取代之Cl·6烷氧基、C2·6烯基及C2·6炔基組成之群的取 代基取代之苯基；且尺3為_〇11、-NHS(0)2R34-NHS(0)2NR3bR3c， 其中R3a為視情況經Cu烷基取代之C3.7環烷基，且R3b及R3e 獨立地選自-只或匚“烷基。
式XI 本發明實施例提供具有式XI結構之化合物：
(XI) 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或酯，其中： (a) Z之組態係以氫鍵鍵結於NS3蛋白酶His57咪唑部分， 及與位置137之NS3胺基酸之骨架醯胺基的氫及氮以氫鍵鍵 結之基團； 151107.doc -89- 201124137 (b) P!’之組態係與至少一個選自由Lysl36、Giyl37、
Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42 及 Phe43 組成之群的 NS3蛋白柄SI凹穴部分形成非極性相互作用之基團； (g) L為由1至5個選自由碳、氧、氮、氫及硫組成之群的 原子組成之鍵聯基團； (h) P2係選自由未經取代之芳基、經取代之芳基、未經 取代之雜芳基 '經取代之雜芳基、未經取代之雜環及經取 代之雜環組成之群；P2之組態係與至少一個選自由
Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、
Asp79、Gln80及Asp81組成之群的NS3蛋白酶S2凹穴部分 形成非極性相互作用，且Pa之組態係使得Pa之原子均不與 位置155之胺基酸的ε、（或η側鏈原子產生非極性相互作 用； ⑴R5係選自由Η、C(0)NR6R7及C(0)0R8組成之群； (j) R6及R7各獨立地為Η、CN6烷基、C3.7環烷基、（：4_10烷 基環烧基或苯基’該苯基視情況經至多三個齒基、氰基、 硝基、羥基、C3·7環烷基、C4_1G烷基環烷基、c2_6烯基、羥 基-Cw烧基、視情況經至多5個氟取代之Cl6烷基、視情況 經至多5個氟取代之c〗·6烷氧基取代；或R6及R7與其所連接 之氮一起形成吲哚啉基、°比咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎 琳基； (k) R為匚!·6烧基、〇3·7環烧基、C4.1()炫基環烧基，其均 視情況經齒基、氰基、確基、經基、C丨_6烧氧基或苯基取 代一至三次；或R8為Cww芳基，其視情況經至多三個鹵 151107.doc •90· 201124137 基、氰基、硝基、羥基、c3.7環烷基、c4_1G烷基環烷基、 C2-6歸基、C!·6烷氧基、羥基_Cl 6烷基、視情況經至多5個 就取代之Cu烷基、視情況經至多5個氟取代之Cl_6烷氧基 取代；或R8為視情況經至多5個氟取代之Cl_6烷基；或R8為 經由四氫呋喃環之C3或C4位置鍵聯的四氫呋喃環；或R8為 經由四氫哌喃基環之C4位置鍵聯的四氫哌喃基環； (l) Y為C5_7飽和或不飽和鏈，視情況含有一或兩個選自 鲁 〇、S或NR9R1Q之雜原子；且 (m) R9及R1G各獨立地為η、c〗-6烷基、C3-7環烷基、C4.10 環院基-烷基或經取代或未經取代之苯基；或尺9及rig與其 所連接之氮一起形成吲哚琳基、„比咯咬基、哌啶基、旅嗪 基或嗎琳基。 本發明實施例亦提供具有式（XI)i化合物或其醫藥學上 可接受之鹽、前藥或酯，其中·· (a) Z之組態係以氫鍵鍵結於NS3蛋白酶His57咪唑部分， • 及與位置137之NS3胺基酸之骨架醯胺基的氫及氮以氫鍵鍵 結之基團； (b) P丨'之組態係與至少一個選自由Lysi36、Glyl37、
Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42 及 Phe43 組成之群的 NS3蛋白酶S Γ凹穴部分形成非極性相互作用之基團； (g) L為由1至5個選自由碳 '氧、氮、氫及硫組成之群的 原子組成之鍵聯基團； (h) P2係選自由未經取代之芳基、經取代之芳基、未經 151107.doc •91- 201124137 取代之雜芳基、經取代之雜芳基、未經取代之雜環及經取 代之雜環組成之群；Pa之組態係與至少一個選自由
Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、
Asp79、Gln80及Asp81組成之群的NS3蛋白酶S2凹穴部分 形成非極性相互作用，且Pa之組態係使得I之原子均不與 位置1 5 5之胺基酸的ε、ζ或η側鏈原子產生非極性或極性相 互作用； ⑴R5係選自由Η、C(0)NR6R7及C(0)0R8組成之群； (j) R6及R7各獨立地為H、Cl.6烷基、C3-7環烷基、（^1〇烷 基環烧基或苯基，該苯基視情況經至多三個_基、氱基、 硝基、羥基、C3·7環烷基、C4〇G烷基環烷基、c26烯基、羥 基-C〗·6烷基' 視情況經至多5個氟取代之Ci0烷基、視情況 經至多5個氟取代之c]_6烧氧基取代；或r6及r7與其所連接 之氮一起形成吲哚啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎 淋基； (k) R為C]·6烷基、（：3.7環烷基、（：4·10烷基環烷基，其均 視情況經齒基、氰基、硝基、羥基、Ci —烷氧基或笨基取 代一至三次；或R8為C01〇芳基，其視情況經至多三個函 基、氰基、硝基、羥基、CM環烷基' C4 iq烷基環烷基、 CM烯基、Cl·6烷氧基、羥基_Cl·6烷基、視情況經至多5個 氟取代之Cw烷基、視情況經至多5個氟取代之Cw烷氧基 取代，或R8為視情況經至多5個氟取代之Cm烷基；或r8為 經由四氫呋喃環之C3或C4位置鍵聯的四氫呋喃環；或尺8為 經由四氫哌喃基環之CU位置鍵聯的四氫哌喃基環； 151107.doc -92- 201124137 (l) Y為C5_7飽和或不飽和鏈’視情況含有一或兩個選自 Ο、S或NR9R1Q之雜原子；且 (m) R9及R1G各獨立地為h、Cl—6烷基、c3_7環烷基、C4i〇 環烷基-烷基或經取代或未經取代之苯基；或尺9及尺1()與其 所連接之氮一起形成吲哚啉基、吡咯啶基、哌啶基、α底嗪 基或嗎啉基。 亦提供野生型NS3蛋白酶之50%抑制濃度（1(：5())為2〇 ηΜ • 或更小之化合物。進一步提供在位置155突變之NS3蛋白酶 的ICw為200 ηΜ或更小之化合物。亦提供野生型NS3蛋白 酶之50%抑制濃度（IC5G)為2〇 nM或更小且在位置155突變 之NS3蛋白酶的π：”為200 nM或更小之化合物。 本文亦提供含有經構建以與NS3蛋白酶之特定區域、特 定胺基酸殘基或特定原子相互作用的部分之化合物。本文 所提供之一些化合物含有一或多個經構建以與NS3蛋白酶 在特定區域、胺基酸殘基或原子處形成氫鍵之部分。本文 籲戶斤提供之-些化合物含有一或多個經構建以與Ns3蛋白酶 在特疋區域、胺基酸殘基或原子處形成氫鍵或非極性相互 作用之。p分。舉例而言，具有通式χι之化合物可含有一或 多個與位於NS3蛋白酶之受質結合凹穴中之肽骨架原子或 側鏈部分形成氫鍵之部分。在另一實例中，具有通式幻之 化合物可含有一或多個與位於聰蛋白酶之受質結合凹穴 中之狀骨架或側鏈原子形成非極性相互作用之部分。 八有通式XI之化合物所提供，Z之組態係與位於NS3 蛋白酶之文質結合凹穴令之狀骨架原子或側鏈部分（包括 151107.doc -93· 201124137 (但不限於）NS3蛋白酶His57咪唑部分及NS3蛋白酶之位置 137之胺基酸的氫及氮原子）形成氫鍵。在一些情況下，z 之組態係與NS3蛋白酶His57咪唑部分及與NS3蛋白酶之位 置13 7之胺基酸的氫及氮原子形成氫鍵。 具有通式XI之化合物的P1'基團之組態係與位於NS3蛋白 酶之受質結合凹穴中之肽骨架或側鏈原子（包括（但不限於） 形成NS3蛋白酶S1’凹穴之胺基酸殘基）形成非極性相互作 用。舉例而言’ ΡΓ基團可與至少一個選自Lysl36、
Glyl37、Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42及 Phe43之 胺基酸形成非極性相互作用。 具有通式XI之化合物的P2基團之組態係與位於NS3蛋白 酶之受質結合凹穴中之肽骨架或側鏈原子（包括（但不限於） 形成NS3蛋白酶S2凹穴之胺基酸殘基）形成非極性相互作 用。舉例而言，P2基團可與至少一個選自Tyr56、Gly58、
Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80及
Asp81之胺基酸形成非極性相互作用。？2基團之組態亦與 位於NS3蛋白酶之受質結合凹穴中之肽骨架或側鏈原子（包 括（但不限於）形成NS3蛋白酶S2凹穴之胺基酸殘基）形成極 性相互作用。舉例而言，Pz基團可與至少一個選自
Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、
Asp79、Gln80及Asp81之胺基酸形成極性相互作用。p2基 團之組態亦與位於NS3蛋白酶之受質結合凹穴_中之肽骨架 或側鏈原子（包括（但不限於）形成NS3蛋白酶S2凹穴之胺基 殘基）形成氫鍵。舉例而言’ p2基團可與至少一個選自 I51107.doc -94- 201124137
Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、
Asp79、Gln80及Asp8 1之胺基酸形成氫鍵。在一些情況 下，P2可與位於NS3蛋白酶之受質結合凹穴中之肽骨架或 側鍵部分或原子形成非極性相互作用、極性相互作用及氫 鍵中之兩者或兩者以上，該等胺基酸選自Tyr56、Gly58、
Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80及
Asp8 1。該等氫鍵、極性相互作用及非極性相互作用可與 NS3蛋白酶S2凹穴中之同一胺基酸殘基或不同胺基酸殘基 發生。在一些實施例中’ P2可選自由未經取代之芳基、經 取代之芳基、未經取代之雜芳基、經取代之雜芳基、未經 取代之雜環及經取代之雜環組成之群。 具有通式XI之化合物的Pa基團之組態係使得匕之原子均 不與位置15 5之胺基酸的ε、ζ或η側鏈原子產生非極性或極 性相互作用。舉例而言，Ρ2基團之組態係使得ρ2之原子均 不與Argl55之ε、ζ或η側鏈原子產生非極性或極性相互作 用。在另一實例中，1>2基團之組態係使得ρ2之原子均不與 155處之非精胺酸胺基酸的ε、（或”側鏈原子產生非極性或 極性相互作用。1 55處之非精胺酸胺基酸的實例包括 Lysl55及 Glnl55 如具有通式XI之化合物所提供，L可為使h鍵聯於式 化合物之雜環骨架的鍵聯基團。鍵聯基團L可含有適於將 P2置於NS3蛋白酶受質結合凹穴中之各種原子及部分中之 任一者。在一實施例中，L可含有丨至5個選自由碳、氧、 氮、氫及硫組成之群的原子。在另—實施例中，l可含有2 151107.doc 95· 201124137 至5個選自由碳、氧、氮、氫及硫組成之群的原子。舉例 而言’L可含有具有式-W-C(=V)-之基團，其中V及W各個 別地選自〇、S或NH。L之特定例示性基團包括（但不限於） 酯、醯胺、胺基曱酸酯、硫酯及硫代醯胺。 式XI化合物亦可含有！^基團，其中該Rs基團可含有羧基 部分。R5之例示性羧基部分包括C(〇)NR6R7及c(〇)〇R8， 其中R6及R7各獨立地為Η、C】_6烷基、（：3-7環烷基、C4 1〇烷 基環烧基或本基’該苯基視情況經至多三個齒基、氰基、 頌基、經基、C3.7環烷基、Cm烷基環烷基、c2.6稀基、羥 基-C,·6烷基、視情況經至多5個氟取代之Ci_6烷基、視情況 經至多5個氟取代之Cl.6烷氧基取代；或只6及只7與其所連接 之氮一起形成吲哚啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎 啉基；且其中只8為(：1·6烷基、CM環烷基、Gw烷基環烷 基，其均視情況經鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基 或苯基取代一至三次；或…為芳基，其視情況經至 多三個鹵基、氰基、硝基、羥基、C：3·7環烷基、烷基 環烷基、Cw烯基、Cl·6烷氧基、羥基_Ci_6烷基、視情況經 至多5個氟取代之C〗·6烷基、視情況經至多5個氟取代之Ci 6 烷氧基取代；或1^為視情況經至多5個氟取代之Ci6烷基； 或r8為經由四氫呋喃環之C3或C4位置鍵聯的四氫呋喃環； 或R8為經由四氫哌喃基環之c *位置鍵聯的四氫哌喃基環。 式 XII ^ 本發明實施例提供具有式XII結構之化合物： 151107.doc 201124137
(XII) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中R1係選自由以下組 成之群：_c(0)ORle、視情況經取代之雜芳基及視情況經
一或多個各獨立地選自由齒基、胺基、視情況經至多5個 氟取代之Ci-6烷基、視情況經至多5個氟取代之Ci 6烷氧 基、C2_6烯基、C2 6炔基、_c(〇)NRuRib、_NHC(〇)NRlaRib、 -C(0)〇Rle及雜芳基組成之群的取代基取代之芳基；在一 些實施例中，該雜芳基可含有1-3個獨立地選自！^或〇之雜 原子。
Rle係選自由第三丁基' 環烷基及雜環基組成之群；Rla 及R與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各視情 況經一或多個獨立地選自視情況經取代之C〗·6烷基、匚2 6烯 基、C2_6炔基、_c(〇)〇Ru、、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在一些實 施例中’該雜芳基可含有卜3個獨立地選自Ν*〇之雜原 子；且RlC及Rld各分別選自由-Η、c丨_4烷氧基、Cl_6烷基、 CM環院基、芳基 '芳烷基及雜芳基組成之群。 R 為-OH、_NHS(0)2R3a、_^HS(〇)2〇R3a4 _NHS(〇)2NR3bR3e ; =中R係，自由Cl.6院基、_(CH2)qC3 7環院基、 方基及雜方基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 151I07.doc -97- 201124137 自由鹵基、氰基、确基、羥基、-COOH、-(CH2)tC3.7環燒 基、C2_6烯基、羥基-C,·6烷基、視情況經至多5個氟取代之 烷基及視情況經至多5個氟取代之Cl 6烷氧基組成之群 的取代基取代。 尺315及R3c各分別為氫原子，或分別選自由烷基、 -(CH2)qC3·7環烷基及C6*1()芳基組成之群，各視情況經—戋 多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、羥基、-(CH〇tC3 7 環烷基、CM烯基、羥基-C,·6烷基、苯基、經至多5個氟取 代之Cw烷基及經至多5個氟取代之Ci·6烷氧基組成之群的 取代基取代；或R3b及11。與1^一起形成經由氮鍵結於母結 構之三至六員雜環，且該雜環視情況經一或多個各獨立地 選自由齒基、氰基、硝基、Gw烷基、CM烷氧基及苯基組 成之群的取代基取代。 各t獨立地為〇、1或2;各q獨立地為〇、丨或2;且由虛線 及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成之群的 鍵。 在一些實施例中，Ri可選自由以下組成之群：_c(〇)〇_ 第三丁基及視情況經一或多㈤各獨立地選自纟自基、胺 基、視情況經至多5㈣取代之Ci6院基、視情況經至多5 個氟取代之(3!.6院氧基、c2.6烯基、c2 6快基、《⑼服“…、 -nhC(〇)nr wc(0)〇Rle及雜芳基組成之群的取代基 取代之芳基。在-些實施例中，該雜芳基可含有K3個獨 立地選自N或〇之雜原子。 在些實施例中，式I化合物具有式XIIa結構： 15ll07.doc -98- 201124137
在一實施例中，式XII化合物為：
(1601” 二實轭例提供一種具有式I或XII結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中 (XII) 以下 R1係選自由 組成之群：_c(〇)〇Rie、視情況經取代之雜芳基及視情況 經一或多個各獨立地選自由齒基、胺基、視情況經至 個氟取代之C,·6烷基、視情況經至多5個氟取代之Ci 0烷氧 基、c2.6烯基、c2 6炔基、{((^NRiaRib、_NHC(〇)NRlaRib、 _C(0)0Rle及含有1-3個獨立地選自N或ο之雜原子的雜芳義 151107.doc -99· 201124137 組成之群的取代基取代之芳基。
Rle係選自由第三丁基、環烷基及含有1-3個獨立地選自 Ν、Ο及S之雜原子的雜環基組成之群。甘所連 接之氮一起形成娘嗪基或嗎啉基，各視情況經一或多個獨 立地選自視情況經取代之Ci·6烷基、C2.6烯基、c26炔基、 -C(0)0Rle、-C(0)Rld、視情況經取代之芳基及視情況經 取代之含有1-3個獨立地選自N及Ο之雜原子的雜芳基之取 代基取代。Rle及Rld各分別選自由_H、Cw烷氧基、直鏈 及为支鍵匚!·6院基、C3_7環烧基、芳基、芳烧基及含有I ] 個獨立地選自N、〇及S之雜原子的雜芳基組成之群。
地選自-CH_或-N-，其中X及γ不皆為_CH_ ; z為〇或s ; v及 W各獨立地選自_CR2k_4_N_，其中¥及w不皆為_cR2k_ ;打 為1、2或3。 R2j及以"各獨立地選自由Η、鹵基、視情況經取代之芳 基、視情況經取代之含有1-3獨立地選自s、Ν或〇之個雜 原子的雜芳基組成之群；或r2』及R2k 一起形成視情況經卜3 個R2g取代之芳環。 I51107.doc -100· 201124137 R 、R2C、R2e及R2g各獨立地選自由鹵基、-C(0)0Rlc、 -C(0)NR，R”、_nr，r，，、_NHC(〇)NR，R"、_NHC(〇)〇Rlc、 -NHS(0)2Rle、視情況經至多5個氟取代之直鏈及分支鏈 烷基、C2·6烯基、（：3 7環烷基、視情況經取代之ci 6烷氧 基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之含有1-3個獨 立地選自S、N或〇之雜原子的雜芳基組成之群。 R 、R及只”各獨立地選自由視情況經至多5個氟取代 φ 之直鏈及分支鏈Cl-6烷基、C2·6烯基、c3.7環烷基、芳烷 基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之含有i_3個獨 立地選自S、N或〇之雜原子的雜芳基組成之群。 R係選自由丙基、丁基及苯基組成之群；Ri為視情況 經至多5個氟取代之Ci_6烷基；R，及R"各獨立地選自由 •H、視情況經取代之直鏈及分支鏈Ci e烷基、視情況經取 代之CM烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳 烷基及視情況經取代之含有丨_3個獨立地選自s、N或〇之 • 雜原子的雜芳基組成之群。 R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、_NHS(0)2〇R34_NHS(〇)2NR3bR3c ; 其中R係選自由Ci ό烷基、7環烷基、 _((CH2)qC“10芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多 個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、羥基、_c〇〇H、 •(CH2)tC3_7環烷基、c：2·6烯基、羥基/μ烷基、視情況經 至夕5個氟取代之Ci 6烷基及視情況經至多5個氟取代之 烷氧基組成之群的取代基取代。及Rac各分別為氫原6 子，或分別選自由C,·6烷基、-(CH2)qC3-7環烷基及 151107.doc • 101 - 201124137 基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選自由齒基、 氰基、硝基、羥基、-(CHAC3 7環烷基、C2 6烯基、羥基_ G-6烷基、苯基、經至多5個氟取代之6烷基及經至多5個 氟取代之(^·6烷氧基組成之群的取代基取代；或R3b&R3c 與其所連接之氮一起形成含有卜3個獨立地選自s、N或〇 之雜原子的二至六員雜環’且該雜環視情況經—或多個各 獨立地選自由齒基、氛基、確基、c“烧基、c“烧氧基及 苯基組成之群的取代基取代。各t獨立地為0、且各 q獨立地為〇、1或2。 由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成 之群的鍵。 其限制條件為若R2為 笨基。
則R1不為 其限制條件為若r2 a ^一^ ★ 馬、，則R1不為-C(0)0-第三 丁基、苯基或經—或多個選自由氟、氯及切組成之群的 取代基取代之苯基。 、F 其限制條件為若R2為 不為-c(0)0·第三丁基或苯基。>ΛΝ 其限制條件為若R2為-/0一^ 1 且R2c為-F或曱基，則R1
丁基或經一或多個選自由氟及-CF ’則R1不為-c(o)o·第 3組成之群取代基取代 之 151107.doc 201124137 苯基。 其限制條件為若r2為 〇、/ ，則炉不為-c(0)0- 第三丁基、苯并噁唑基、第三丁基噻唑基、苯基或經一或 多個選自由氟、氯、甲基、—CL及_〇CF3組成之群的取代 基取代之苯基。 鹽及其他化合物
-些實施例提供-種選自由以下組成之群的化合物：
151107.doc -103- (1002)， 201124137
對於以上各式中之任―者，在—些實施例中，烧基 可包括直键及分支鍵Cl-6烷基，且C|6烷氧基可包括直鏈及 分支鍵Ci_6烧氧基。 組合物 本發明實施例進—步提供組合物，包括包含通式I、la、 II、III、IV、V、νΐ·1、VI_2、VII、VIII、IX、X、XI及 XII之化合物或本文所揭示之任何化合物的醫藥組合物。 標的醫藥組合物包含標的化合物；及醫藥學上可接受之 賦形劑。各種醫藥學上可接受之職形劑為此項技術所已知 且不必在此贅述。醫藥學上可接受之賦形劑已在各種公開 案中充分描述’包括例如A. Gennaro (2000)「Remington: The Science and Practice of Pharmacy，」第 20 版， Lippincott, Williams, & Wilkins ； Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel等人 編，第 7版，Lippincott，Williams，& Wilkins ;及 Handbook 151107.doc -104- 201124137 of Pharmaceutical Excipients (2000) A.人編第 3 版 Amer. Pharmaceutical Assoc。 公眾易於購得醫藥學上可接受之賦形劑（諸如媒劑、佐 劑、載劑或稀釋劑）。此外，公眾易於購得醫藥學上可接 受之助劑物質（諸如pH值調節劑及缓衝劑、張力調節劑、 穩定劑、潤濕劑及其類似物）。 本發明實施例提供一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方 法，其包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物接 觸。 本發明實施例提供一種藉由調節NS3/NS4蛋白酶來治療 肝炎之方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化 合物接觸。 式 I、la ' II、in、iv、v、、Yu、νπ、yin ' IX、X、XI及XII之化合物的實例包括如本文中所闡述之編 號101-129、200-299、301-312、401、501-506、601-602、701-702、801-805、901、1001-1003、11〇2_11〇3、 1201-1224 、 1251-1253 、 1401-1436 及 1701-1780之化合 物。另外’亦揭示化合物4〇1、1〇〇4、1〇〇5、l〇〇5S、 1101 、 1101S 。 較佳實施例提供一種治療個體c型肝炎病毒感染之方 法，該方法包含向該個體投與有效量之包含較佳化合物的 組合物。 較佳實施例提供一種治療個體肝纖維化之方法，該方法 包含向該個體投與有效量之包含較佳化合物的組合物。 151107.doc •105- 201124137 較佳實施例提供一種增強感染丙型肝炎病毒之個體的肝 功能之方法，該方法包含向該個體投與有效量之包含較佳 化合物的組合物。 在許多實施例中，標的化合物抑制c型肝炎病毒 (HCV)NS3蛋白酶之酶活性。標的化合物是否抑制HCV NS3蛋白酶可容易使用任何已知方法來確定。典型方法涉 及確定HCV聚合蛋白或包含NS3識別位點之其他多肽是否 在藥劑存在下由NS3裂解。在許多實施例中，與化合物不 存在下NS3之酶活性相比，標的化合物抑制NS3酶活性至 少約1 〇%、至少約丨5%、至少約2〇%、至少約25%、至少約 30%、至少約40。/。、至少約5〇%、至少約6〇%、至少約 70%、至少約80。/。、或至少約9〇%或更多。 在許多實施例中，標的化合物以小於約5〇 μΜ2 iC5〇抑 制HCV NS3蛋白酶之酶活性，例如標的化合物以小於約 μΜ、小於約25 μΜ、小於約1〇 _、小於約】咖、小於約 100 ηΜ、小於約80 ηΜ、小於約6〇 ηΜ、小於約5〇 、小 於、力25 ηΜ、小於約10 ηΜ、小於約5 ηΜ、小於約工ηΜ或 小於約0.5 ηΜ或更小之1(^〇抑制HCV NS3蛋白酶。 在許多實施例中，標的化合物抑制c型肝炎病毒 (HCV)NS3解螺旋酶之酶活性。標的化合物是否抑制 NS3解螺旋酶可容易使用任何已知方法來確定。在許多實 施例中，與化合物不存在下NS3之酶活性相比，標的化合 物抑制NS3酶活性至少約1〇%、至少約15%、至少約·、 至、力25 /〇、至少約3〇%、至少約4〇%、至少約5〇%、至少 151107.doc 201124137 或至少約90%或更多 約60%、至少約70%、至少約80〇/〇、 在許多實施例中，標的化合物抑制HCV病毒複製。舉例 而言，與化合物不存在下HCV病毒複製相比，標的化合物 抑制HCV病毒複製至少約10%、至少約15%、至少約 20〇/〇、至少約25%、至少約30%、至少約4〇%、至少約 50%、至少約6G% '至少約7G%、至少約祕、或至少約 90%或更多。標的化合物是否抑制Hcv病毒複製可使用此
項技術巾已知U法來較，包括活體外病毒複製檢定。 治療肝炎病毒感染 本文所述之方法及組合物一般適用於治療Hcv感染。 標的方法是否有效治療HCV感染可藉由病毒負荷降低 血清轉化㈣縮短（在患者幻f中檢測不到病毒）、對療法 之持續病毒反應的速率增加、臨床結果巾之發病率或死亡 率降低、或疾病反應之其他指標來判定。 一般而言，式 I、la、Π、m、Iv、v、νι ι、π。、 vn、VI„、IX、x、XI或XII之化合物或本文所揭示之任 何化合物及視情況存在之—或多種其他抗病毒劑的有效量 為有效降低病毒負荷或達成對療法之持續病毒反應的量。 標的方法是㈣效治療HCV感染可藉由量㈣毒負 藉由量測與HCV感染相關之參數來判定，該參數;曰 不限於）肝纖維化、企清轉胺酶含量升高及肝内之壞死^ 炎症活性。下文詳細論述肝纖維化之指標。 方法涉及投與有效量之式j 1、VI-2 ' VII、VIII、IX、χ 、la、II、in、iv、γW XI或XII之化合物或本文所 151107.doc •107· 201124137 揭示之任何化合物，視情況與有效量之一或多種其他抗病 毒劑組合。在一些實施例中，式I、Ia、π、ΠΙ、IV、V、 VI-1、νΐ-2、VII、VIII、IX、X、ΧΚΧΙΙ之化合物或本文 所揭示之任何化合物及視情況存在之一或多種其他抗病毒 劑的有效量為有效使病毒效價降低至檢測不到之含量，例 如降低至每毫升血清約1000至約5000、約5〇〇至約1〇〇〇、 或約100至約500個基因組複本之量。在一些實施例中，式 I、la、II、III、IV、ν、νΐ-1、VI 2、VII、νιιι、ιχ、 X、XI或XII之化合物或本文所揭示之任何化合物及視情況 存在之一或多種其他抗病毒劑的有效量為有效使病毒負荷 降低至每毫升血清低於i00個基因組複本之量。 在一些實施例中 VII VIII、IX、X、χι或XII之化合物或本文所揭示之 任何化合物及視情況存在之一或多種其他抗病毒劑的有效 量為有效降低個體血清中之病毒效價15_1(^、2103、25· log、3-log、3_5-log、4-log、4.5-log或 5_1〇g之量。 在許多實施例中’式卜Ia、„、m、IV、v、VM、VI_ 2、ΥΠ、VIII、IX、X、xwx„之化合物或本文所揭示之 任何化合物及視情況存在之一或多種其他抗病毒劑的有效 量為有效達成持續病毒反應之量’例如患者金清中未發現 可檢測或實質上可檢測之HCV RNA(例如每毫升血清小於 約500個、小於約400個、小於約2〇〇個或小於約ι〇〇個基因 組複本），歷時停止治療後至少約】個月、至少約2個月、 至少3三個月、至少約4個月、至少約5個月或至少約6個月 151107.doc •108- 201124137 之時段。 如上文所述，標的方法是否有效治療hcv感染可藉由量 測與HCV感染相關之參數（諸如肝纖維化）來判定。下文样 細論述判定肝纖維化程度之方法。在一些實施例中，肝纖 維化之血清標記含量指示肝纖維化程度。 作為一個非㈣性實例，❹標準檢定量測血清丙胺酸 轉胺酶（ALT)之含量。一般而言，小於約45個國際單位之 • 似含量視為正常。在一些實施例中，式I、la、II、ΠΙ、 w、v、VM、VI_2、VII、νιΙΙ、ιχ χ 幻或χπ之化合 物或本文所揭示之任何化合物及視情況存在之一或多種其 他抗病毒劑的有效量為有效使ALT含量降低至每毫升血清 小於約45 IU之量。 與未經處理之個體的標記含量或經安慰劑處理之個體相 比，式I、la、II、ΙΠ、IV、V、VI_i、νΐ 2、νπ、νιπ、 IX X、XI或XII之化合物或本文所揭示之任何化合物及視 癱’清況存在之-或多種其他抗病毒劑的治療有效量為有效使 肝纖維化標記之血清含量降低至少約丨0%、至少約20%、 至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約4〇%、至少 約45%、至少約50%、至少約55%、至少約6〇%、至少約 65%、至少約70%、至少約75%、或至少約8〇%或更多之 量。量測血清標記之方法包括基於免疫學之方法，例如酶 聯免疫吸附檢定（EUSA)、放射免疫檢定及其類似方法， 該等方法使用對於特定血清標記具有特異性之抗體。 在許多實施例中，式I、la、II、III、Ιν、ν、、VI- 151107.doc •109· 201124137 2、VII、VIII、ΐχ、x、XI或XII之化合物或本文所揭示之 任何化合物及另一抗病毒劑之有效量為協同量。該另一抗 病毒劑可自身為抗病毒劑之組合，例如聚乙二醇化干擾 素-α與病毒D坐之組合。如本文中所使用，式I、la、II、 III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI 或 XII之 化合物或本文所揭示之任何化合物及另一抗病毒劑之「協 同組合J或「協同量」為比可自以下僅僅累加組合預測或 期望之治療結果中的遞增改善更有效地治療性或預防性處 理 HCV感染之組合劑量：（i)si、ia、n、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII之化合物或本文所 揭示之任何化合物在投藥劑量與單一療法相同時之治療性 或預防性益處；及（ii)另一抗病毒劑在投藥劑量與單一療 法相同時之治療性或預防性益處。 在一些實施例中’所選量之式I、Ia、π、III、IV、V、 VI-1、νΐ·2、VII、VIII、IX、X、又1或乂11之化合物或本文 所揭示之任何化合物及所選量之另一抗病毒劑在用於疾病 組合療法中時為有效的’但該所選量之式I、Ia、π、ΠΙ、 ΐν、ν、VI_i、VI_2、νπ、νπι、Ιχ、χ、χι或 χιι之化合 物或本文所揭示之任何化合物及/或該所選量之另一抗病 毒劑在用於疾病單一療法中時為無效的。因此，實施例涵 蓋（1)如下療程，其中所選量之另一抗病毒劑在用於疾病組 合療法中時增強所選量之式I、Ia、„、m、IV、v、VI_ 卜VI-2、VII、νΐΠ、IX、χ、幻或奶之化合物或本文所 揭示之任何化合物的治療性益處，其中該所選量之另一抗 151107.doc •110· 201124137 病毒劑在用於疾病單一療法 下療程，其中所選量之式工Ι τ…療性益處；⑺如 之式卜 Ia、Π、出、IV、V、VM、 12、VII、VIII、ΙΧ、χ、χι或χπ之化合物或本文所揭 不之任何化合物在用於疾病組合療法中時増強所選量之另 -抗病毒劑的治療性益處，其中該所選量之式卜Η、 mv、V、VM、VI_2、VII、彻、ιχ、χ χι二】之 化合物或本文所揭示之任何化合物在用於疾病單一療法中
時不提供治療性益處；及（3)如下療程，纟中所選量之式 1、 la、II、III、IV、v、νι]、νΐ 2、νπ 彻以 X、xuixn之化合物或本文所揭示之任何化合物及所選量 之另一抗病毒劑在用於疾病組合療法中時提供治療性益 處，其中該所選量之式I、Ia、Π、m、Iv、V、VI i 2、 vn、vm、IX、x、幻或幻！之化合物或本文所揭示之 任何化合物及另一抗病毒劑各自在用於疾病單一療法中時 分別不提供治療性益處。如本文中所使用，應瞭解「協同 有效量 J 之式I、la、II、III、IV ' V、VI-1、VI_2、VII ' VIII、IX、x、XI或XII之化合物或本文所揭示之任何化合 物及另一抗病毒劑及其語法等效物包括由以上令任 一者所涵蓋之任何療程。 纖維化 實施例提供治療肝纖維化（包括由HCV感染引起或與 HCV感染相關之肝纖維化形式）之方法，其一般涉及投與 治療量之式 I、la、II、III、IV、V、νΐ-1、νΐ-2、VII、 VIII、IX、X、XI或XII之化合物或本文所揭示之任何化合 -111 - 151107.doc 201124137 物及視情況存在之一或多種其他抗病毒劑。有效量之存在 及不存在一或多種其他抗病毒劑的式I、Ia、Η、、IV、 V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、沿或如之化合物或 本文所揭示之任何化合物以及給藥療程如下文所論述。 用式 I、la、II ' III、iv、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、 IX、X、XI或XII之化合物或本文所揭示之任何化合物及視 情況存在之一或多種其他抗病毒劑治療是否有效減少肝纖 維化藉由多種量測肝纖維化及肝功能之任一公認技術來判 定。肝纖維化減少藉由分析肝活組織檢查樣品來判定。肝 活組織檢查之分析包含評估兩個主要要素：由作為嚴重性 及形成中之疾病活性的量度之「等級」評估的壞死性炎 症，及由反映長期疾病進展之「階段」評估的纖維化及實 質性或血管重塑之病變。參見例如Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246 ;及METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20。基 於肝活組織檢查之分析，賦予分值。存在多種標準化評分 系統，其提供纖維化之程度及嚴重性的定量評估。此等評 分系統包括METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig 及 ishak 評分系統。 METAVIR評分系統係基於對肝活組織檢查之各種特徵的 分析，該等特徵包括纖維化（門靜脈纖維化、小葉中心纖 維化及硬化）；壞死（碎片狀壞死及小葉壞死、嗜酸性收縮 (acidophilic retraction)及氣球樣變性）；炎症（門靜脈管炎 症、門靜脈淋巴凝集及門靜脈炎症分佈）；膽管變化；及 Knodell指數（門靜脈周壞死、小葉壞死、門靜脈炎症、纖 151107.doc -112- 201124137 維化及總疾病活性之分值）。metavir系統中各階段之定 下刀值.〇，無纖維化；分值：1，門靜脈管星形擴 張但未形成隔膜；分值：2,門靜脈管擴張並形成少量隔 膜，分值.3，大量隔膜但無硬化；及分值：4，硬化。
Knodell評分系統（亦稱為肝炎活性指數）基於四類組織學 特徵之分值將試樣分類·· I·門靜脈周壞死及/或橋接壞死； π.小葉内變性及局灶性壞死；m.門靜脈炎症；及工、纖維 化。似nodell分期系統令，分值如下：分值·· 〇，無纖維 化，分值.1 ’輕度纖維化（纖維狀門靜脈擴大厂分值： 2、’中度纖維化；分值：3，重度纖維化（橋接纖維化）；及 刀值.4 ’硬化。分值愈高，肝组織損傷愈嚴重。Kn〇d⑷ (1981) Hepatol. 1:43 1。 ’分值如下：分值：〇，無纖維 門靜脈管擴張；分值：2，門靜脈 在Scheuer評分系統中 化；分值：1，纖維變性 周或門靜脈·門靜脈隔膜’但結構完整；分值：3，纖維化 並結構扭曲’但無明顯硬化；分值：4,可能或肯定硬 化。Scheuer (1991Η Ηβρ_ 13:372。
Ishak評分系統描述於Ishak (1995) j.⑥㈣。m齡 699中。0期 1期，一些門靜脈區纖維狀擴 無纖維化； 大’有或無短纖維狀隔膜；2期，大多數門靜脈區纖維狀 擴有或…短纖維狀隔膜；3期，大多數門靜脈區纖維 狀擴大，偶爾有門靜脈-門靜脈（P-P)橋接；4期，門靜脈區 纖維狀擴大，有顯著橋接（Ρ·Ρ)以及Η靜脈中心（P.c); 5 期，顯著橋接(p-p及/或P-c)，偶爾有節結(不完全硬化)； 151107.doc -113- 201124137 6期，硬化，可能或肯定β 抗纖維變性療法之益處亦可藉由使用Child_pugh評分系 統來量測及評估，該評分系統包含基於血清膽紅素含量、 血清白蛋白含量、凝血酶原時間之異常、腹水之存在與嚴 重性、及腦病之存在與嚴重性的多要素評分系统。基於此 等參數之異常的存在與嚴重性，可將患者歸為臨床疾病嚴 重性遞增之三個類別之一：A、B或c。 在一些實施例中，式卜Ia、„、m、IV、v、VM、νι_ VII VIII IX x'xwxh之化合物或本文所揭示之 任㈣合物及視情況存在之—或多種其他抗病毒劑的治療 有效量為基於治療前及治療後肝活組織檢查實現纖維化階 段中之-個單位或更多單位變化的量。在特定實施例中， 在 METAVIR、KnGdeU、Seheuer、Ludwig或心㈣分系統 中’治療有效量之式I、Ia、„、m、IV、v、VI1、νι· H VIII ' IX、x、XIstxII之化合物或本文所揭示之 何化σ物及視If ;兄存在之—或乡種其他抗病毒劑使肝纖 維化降低至少一個單位。 亦可使用肝功月&之次要或間接指數來評估用式工、^、 111 IV、V、V1·1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI 或 之化合物或本文所揭示之任何化合物治療之功效。亦 可基於膠原蛋白及/或肝纖維化之血清標記的特殊染色從 形態上量測電腦半自動化評估肝纖維化之定量程度，該評 估亦可作為標㈣療方法功效之指示。肝功能之次要指數 包括（但不限於）血清轉㈣含量、凝Α酶原時間、膽紅 I5I107.doc 201124137 素 】板°十數、門靜脈壓、白蛋白含量及Child-Pugh分 值之評估。 與未名處理之個體的肝功能指數或經安慰劑處理之個體 相比，式 I、la、Π、m、IV、v、VI1、νΐ 2、νπ、 VIII IX X、XI*XII之化合物或本文所揭示之任何化合 物及視情況存在之一或多種其他抗病毒劑的有效量為有效 使肝功能指數增加至少約10%、至少約20%、至少約 • 25%、至少約3〇%、至少約35。/。、至少約40%、至少約 45%、至少約50%、至少約55%、至少約、至少約 65%、至少約70%、至少約75%、或至少約8〇q/。或更多之 量。此項技術者可容易使用標準檢定方法量測該等肝功能 才曰數，δ午多方法可購得，且通常用於臨床環境中。 亦可量測肝纖維化之血清標記作為標的治療方法之功效 的扎不。肝纖維化之血清標記包括（但不限於）玻尿酸酯、 Ν端原膠原III肽、；ιν型膠原蛋白之7S域、c端原膠原〗肽及 • 層黏連蛋白。肝纖維化之其他生物化學標記包括α-2-巨球 蛋白、觸珠蛋白、γ球蛋白、載脂蛋白人及丫麵胺醯基轉肽 酶。 與未經處理之個體的標記含量或經安慰劑處理之個體相 比，式 I、la、II、III、IV、ν、νΜ、νΐ 2、νπ、νπι、 IX、X、XI或XII之化合物或本文所揭示之任何化合物及視 情況存在之一或多種其他抗病毒劑的治療有效量為有效使 肝纖維化之標S己的血清含量降低至少約1 〇% '至少約 20〇/。、至少約25%、至少約30% '至少約35%、至少約 151107.doc •115- 201124137 40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約 60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、或至少約 80%或更多之量。此項技術者可容易使用標準檢定方法量 測肝纖維化之該等血清標記’許多方法可購得，且通常用 於臨床環境中。量測血清標記之方法包括基於免疫學之方 法，例如酶聯免疫吸附檢定（ELISA)、放射免疫檢定及其 類似方法，該等方法使用對於特定血清標記具有特異性之 抗體。 亦可使用功能性肝儲備之定量測試來評估用干擾素受體 促效劑及吡非尼酮（pirfenid〇ne)(或吡非尼酮類似物）治療之 功效。此等測試包括：靛菁綠清除（ICG)、半乳糖消除能 力（GEC)、胺基吡啉呼吸測試（ABT)、安替比林（antipyrine) 清除、單乙基甘胺酸-二甲基苯胺（MEG_X)清除及咖啡鹼清 如本文中所使用，「與肝硬化相關之併發症」係指失代 償性肝病之後遺症病症，亦即在發展肝纖維化之後及作為 其結果發生，並包括（但不限於）發展腹水、靜脈曲張出 血、門靜脈高壓症、黃疸、進行性肝功能不全、腦病、肝 細胞癌、需要肝移植之肝功能衰竭及肝相關死亡。 與未經處理之個體或經安慰劑處理之個體相比，式I、 la、II、III、iv、v、n、νΐ 2、νπ、νιπ、ιχ、χ、幻 或XII之化合物或本文所揭示之任何化合物及視情況存在 之或夕種其他抗病毒劑的治療有效量為有效使與肝硬化 相關之病症的發病率（例如個體將會發展病症之可能性）降 15I107.doc -Π6- 201124137 低至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約3〇%、至 少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約 550/。、至少約6〇%、至少約65%、至少約7〇%、至少約 75°/〇、或至少約80%或更多之量。 用式 I、la、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、 IX、X、XI或XII之化合物或本文所揭示之任何化合物及視 情況存在之一或多種其他抗病毒劑治療是否有效降低與肝 Φ 硬化相關之病症的發病率可容易由此項技術者判定。 肝纖維化減少可增強肝功能。因此，實施例提供增強肝 功能之方法，其一般涉及投與治療有效量之式I、Ia、π、 III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、χ、xmxiI之 化合物或本文所揭示之任何化合物及視情況存在之一或多 種其他抗病毒劑。肝功能包括（但不限於）合成諸如血清蛋 白（例如白蛋白、凝血因子、鹼性磷酸酶、胺基轉移酶（例 如丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶）、5，_核苷酶、丫_麩醯 • 胺醢基轉肽酶等）的蛋白、合成膽紅素、合成膽固醇及合 成膽汁酸；肝代謝功能，包括（但不限於）碳水化合物代 謝、胺基酸及氨代謝、激素代謝及脂質代謝；外源性藥物 之解毒；血液動力學功能，包括内臟及門靜脈血液動力 學；及其類似功能。 肝功能是否增強可容易由此項技術者使用公認之肝功能 測試來確定。因此，合成肝功能之標記（諸如白蛋白、鹼 性磷酸酶、丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、膽紅素等） 可藉由量測血清中此等標記之含量，使用標準免疫學及酶 151107.doc •117- 201124137 檢定來評估。内臟循環及門靜脈血液動力學可藉由門靜脈 嵌入壓及/或阻力’使用標準方法來量測。代謝功能可藉 由量測血清中氨之含量來量測。 由肝正常分泌之血清蛋白是否在正常範圍内可藉由量測 該等蛋白之含里’使用標準免疫學及酶檢定來判定。此項 技術者已知該^清蛋自之正m以下為非限制性實 例。丙胺酸轉胺酶之正常含量為每毫升血清約45 ιυβ天 ;胺酸轉胺酶之正常範圍為每升血清約5個至約個單 位。使用標準檢定量測膽紅素。正常膽紅素含量通常小於 約1.2 mg/dL。使用標準檢定量測血清白蛋白通常。血清白 蛋白之正常含量通常在約35 g/L至約55 g/L之範圍内。使 用標準檢定量測凝血酶原時間之延長。正常凝血酶原時間 小於約4秒，此比對照組長。 式 I、la、II、III、iv、v、、νΐ 2、νπ、νπι、 IX、X、XI或XII之化合物或本文所揭示之任何化合物及視 情況存在之一或多種其他抗病毒劑的治療有效量為有效使 肝功能增強至少約10%、至少約20%、至少約30% S至少 約40%、至少約50°/。、至少約60%、至少約70%、至少約 80。/。或更多之量。舉例而言，式I、Ia、π、m、ιν、ν ' VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、χ、χι或χΠ之化合物或本文 所揭示之任何化合物及視情況存在之一或多種其他抗病毒 劑的治療有效量為有效使肝功能之血清標記的高含量降低 至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少 約50%、至少約60%、至少約70°/。、至少約80%或更多，或 151107.doc •118· 201124137 使肝功能之血清標記的含量降低至正常範圍内之量。式 I、la、II、ΙΠ、ιν、V、VI-l、VI_2、VII、νπι、Ιχ、 x、XI或XII之化合物或本文所揭示之任何化合物及視情況 存在之一或多種其他抗病毒劑的治療有效量亦為有效使肝 功能之血清標記的低含量增加至少約1 0%、至少約20%、 至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約6〇%、至少 約70。/。、至少約8〇%或更多，或使肝功能之血清標記的含 • 量增加至正常範圍内之量。 劑型、調配物及投藥途徑 在標的方法中，可使用能夠產生所需治療作用之任何適 宜方法向宿主投與活性劑（例如式J、Ia、π、Ιπ、ιν、V、 VMVI·2、νπ、νιπ、ΙΧ、X、ΧΙ或仙之化合物或本文 昌丁之任何化合物及視情況存在之—或多種其他抗病毒 ，）因此，可將該藥劑併入各種調配物中以供治療性投 樂。更特定而言，實施例之藥劑可藉由與適當醫藥學上可 鲁接受之載劑或稀釋劑組合而調配成醫藥組合物，且可調配 、 半固體、液態或氣態形式之製劑，諸如錠劑、膠 囊、散劑、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸及 氣溶膠。 調配物 H吏^知試劑及方法來調配上文所論述之活性劑。以 夂接醫，學上可接受之賦形劑的調配物形式提供組合物。 各種醫藥4¾ I —, '予β接爻之賦形劑為此項技術所已知且不必在 述醫藥學上可接受之賦形劑已在各種公開案中充分 151107.doc •119· 201124137 描述，包括例如 A. Gennaro (2000)「Remington: The Science and Practice of Pharmacy,」第 20版，Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and
Drug Delivery Systems (1999) H.C_ Ansel 等人編，第 7版，
Lippincott, Williams, & Wilkins ；及 Handbook of
Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe等人編，第3 版 Amer. Pharmaceutical Assoc ° 公眾易於購得醫藥學上可接受之賦形劑（諸如媒劑、佐 劑、载劑或稀釋劑）。此外’公眾易於購得醫藥學上可接 受之助劑物質（諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節劑、 穩定劑、潤濕劑及其類似物）。 在一些實施例中’用水性緩衝液調配藥劑。適合之水性 緩衝液包括（但不限於）乙酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽及峨 酸鹽緩衝液’其濃度在約5 至約丨〇〇 之範圍内。在 一些實施例中，水性緩衝液包括提供等張溶液之試劑。該 等試劑包括（但不限於）氯化鈉；及糖，例如甘露糖醇、右 旋糖、蔗糖及其類似物。在一些實施例令，水性緩衝液進 一步包括非離子性界面活性劑，諸如聚山梨醇酯2〇或8〇。 視情況，調配物可進—步包括防腐劑。適合之防腐劑包括 (但不限於)笨甲醇、苯酚、氣丁醇、氯苄烷銨及其類似 物。在許多情況下，將調配物儲存於約代下。調配物亦 可加以凌乾’在該情況下’其一般包括低溫保護劑，諸如 嚴糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇及其類似物。凍 乾調配物可長時間儲存，即使在周圍溫度下亦可以。 151107.doc 201124137 因此，藥劑之投藥可以多種方式實現，包括經口、頰 内、經直腸、非經腸、腹膜内、皮内、皮下、肌肉内、經 皮、氣管内等投藥。在許多實施例中，投藥藉由快速注射 來進行’例如皮下快速注射、肌肉内快速注射及其類似注 射。 實施例之醫藥組合物可經口、非經腸或經由植入式儲集 器投與。經口投藥或藉由注射投藥為較佳。 實施例之醫藥組合物的皮下投藥使用標準方法及裝置來 完成’例如針及注射器、皮下注射口傳遞系統及其類似 物。參見例如美國專利第3,547，119號；第4,755，173號；第 4,531，937號；第 4,311，137號；及第 0，017,328號。皮下注 射口與用於經由該口向患者投與實施例之醫藥組合物的裝 置之組合在本文中稱為「皮下注射口傳遞系統」。在許多 實施例中，皮下投藥藉由使用針及注射器之快速傳遞來完 成。 在醫藥劑型中’藥劑可以其㈣學上可接受之鹽形式投 與，或其亦可單獨使用3戈與其他醫藥活性化合⑯適當結合 使用’以及組合使用。以下方法及賦形劑僅為例示性的且 決無限制。 對於口服製劑而言，藥劑可單獨使用或與適當添加劑組 合使用以製備錠劑、散劑、顆粒或膠囊，例如與以下物質 組合:習知添加劑’諸如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或馬 铃薯H σ劑’諸如結晶纖維素、纖維素^生物、阿 拉伯膠'玉米澱粉或明膠；崩解劑’諸如玉米澱粉、馬鈴 151107.doc -121 - 201124137 薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸 錢；及（需要時）稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑及調味 劑。 藥劑可藉由將其溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑 中而調配成注射用製齊,j，該溶劑諸如植物油或其他類似 油、合成脂族酸甘油酯、高碳脂族酸或丙二醇之酯丨及 (需要時）含有習知添加劑，諸如增溶劑、等張劑、懸浮 劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑。 此外，藥劑可藉由與多種基劑（諸如乳化基劑或水溶性 基劑)混合而製成栓劑。實施例之化合物可藉由栓劑經直 腸投與。栓劑可包括諸如可可脂、碳躐及聚乙二醇之媒 劑’其在體溫下融化’但在室溫下凝固。 可提供用於經口或經直腸投藥之單位劑型（諸如糖漿、 酏劑及懸淨液）’其中各劑量單位（例如茶匙量、湯匙量、 錠劑或栓劑）含有預定量之含有一或多種抑制劑的組合 物。類似地，用於注射或靜脈内投藥之單位劑型可在呈無 菌水、生理鹽水或另一醫藥學上可接受之載劑的溶液形： 之組合物中包含抑制劑。 如本文中所使用，術語「單位劑型」係指適合用作人類 及動物個體之單位劑量的物理個別單位，各單位含有經計 算量足以產生所需作用之量的預定量之實施例的化合物與 醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或媒劑結合。實施例之新 穎單位劑型的規格視所用之特定化合物及欲達成之作用以 及宿主體内與各化合物相關之藥效學而定。 151107.doc • 122· 201124137 公眾易於購得醫藥學上可接受之職形劑(諸如媒劑、佐 劑、載劑或稀釋劑）。此外，公眾易於購得醫藥學上可接 受之助劑物質（諸如pH值調節劑及緩衝劑、張=節劑、 穩定劑、潤濕劑及其類似物）。 其他抗病毒刺或抗織維化劑 如上文所論H些實施财，標的方法將藉由投與 NS3抑制劑（亦即式I、Ia、π、Ι1：Ι、Ιν V ν、VI-l、νυ、 • νπ、vm'ΙΧ、χ、ΧΙ或χπ之化合物或本文所揭示之任 何化合物）及視情況存在之一或多種其他抗病毒劑來進 行。 在一些實施例中，該方法進一步包括投與一或多種干擾 素受體促效劑。本文描述干擾素受體促效劑。 在其他實施例中，方法進一步包括投與„比非尼酮或。比非 尼酮類似物。本文描述吡非尼酮及吡非尼酮類似物。 適用於組合療法之其他抗病毒劑包括（但不限於）核苷酸 • 及核苷類似物。非限制性實例包括疊氮胸苷（ΑΖΤ)(齊多夫 定（zidovudine))及其類似物與衍生物；2，，3_雙去氧肌苷 (DDI)(去羥肌苷）及其類似物與衍生物；2，,3，_雙去氧胞苦 (DDC)(雙去氧胞苷）及其類似物與衍生物；2，，3,_雙去氫_ 2'，3'-雙去氧胸苷（D4T)(司他夫定（stavudine))及其類似物與 衍生物；可比韋（combivir);阿巴卡韋（abacavir);阿的法 偉（adefovir dipoxil);西多福韋（cid〇fovir);病毒唑；病毒 唑類似物；及其類似物。 在一些實施例中，方法進一步包括投與病毒唑。病毒 151107.doc -123- 201124137
"坐，Ι-β-D-呋喃核糖基47/-12,4-三唑-3-甲醯胺，購自ICN
Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa, Calif.，描述於默克索 引（Merck Index)第11版中為化合物第8199號。其製備及調 配描述於美國專利第4,211，771號中。一些實施例亦涉及病 毒吐衍生物之用途（參見例如美國專利第6,277,830號）。病 毒唑可以膠囊或錠劑形式經口投與，或以與^^8_3抑制劑化 合物相同或不同之投藥形式及以與其相同或不同之途徑投 與。當然，涵蓋兩種藥劑之其他投藥類型（當其變得可用 時）’諸如藉由鼻用喷霧、經皮、靜脈内、藉由栓劑、藉 由持續釋放劑型等。任何投藥形式將起作用，只要傳遞適 當劑量而不破壞活性成分即可。 在一些實施例中，方法進一步包括投與利托那i (ritonavir)。利托那韋，10_羥基_2_甲基5(1甲基乙基）_] [2-(1-甲基乙基）-4-嗟唑基]_3,6_二側氧*_8，u雙（苯甲基、 2,4,7，12-四氮雜十二碳烷_13_酸5-噻唑基曱酯 ⑽州’㈣’⑽）]，購自Abb〇u ，為人类
免疫缺陷病#蛋_之抑制劑，而且亦為通常與治療性《 子在人體内之肝代謝有關的細胞色素p45〇 3a及p45〇 肝酶抑制齊卜由於其對細胞色素P45〇 3A之強抑制作用; 對細胞色素⑽2D6之抑制作用，故可將劑量低於正^ 療性劑量之利托那韋與其他蛋白酶抑制劑組合以達成第: 蛋白酶抑制之治隸轉，_減少所需難單位之类 目、降低給藥頻率或兩者。 低劑量利托那韋之共投藥 亦可用於補償傾向於降低由 I51107.doc •124- 201124137 CYP3A代謝之蛋白酶抑制劑含量的藥物相互作用。其結 構、合成、製造及調配描述於美國專利第5,54ι，鳩號、美 國專利第5,635,523號、美國專利第5,648,497號、美國專利 第5,846,987號及美國專利第6,232,333號中。利托那韋可以 膠囊或錠劑或口服/谷液形式經口投與，或以與NS]抑制劑 化合物相同或不同之投藥形式及以與其相同或不同之途徑 才又與。S然，涵蓋兩種藥劑之其他投藥類型（當其變得可 # 〗時）’諸如藉由鼻用噴霧、經皮、靜脈内、藉由栓劑、 藉由持續釋放劑型等。任何投藥形式將起作用，只要傳遞 適當劑量而不破壞活性成分即可。 在一些實施例中，另一抗病毒劑在整個NS3抑制劑化合 物治療過程期間投與。在其他實施例中’另一抗病毒劑之 技藥時段可與NS3抑制劑化合物治療之投藥時段重疊，例 如另一抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之前 開始且在NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；另一抗病 鲁 毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在 NS3抑制劑化合物治療結束之後結束；另一種抗病毒劑治 療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始並且在NS3抑 制劑化合物治療結束之前結東；或另一抗病毒劑治療可在 NS3抑制劑化合物治療開始之前開始且在NS3抑制劑化合 物治療結束之後結束。 治療方法 單一療法 本文所述之NS3抑制劑化合物可用於HCV疾病之短期或 151107.doc •125· 201124137 長期療法。在許多實施例中，NS3抑制劑化合物之投藥時 段為約1天至約7天、或約1週至約2週、或約2週至約3週、 或約3週至約4週、或約“固月至約2個月、或約3個月至約4 個月、或約4個月至約6個月、或約6個月至約8個月、或約 8個月至約12個月、或至少一年，且投藥時段可更長。NS3 抑制劑化合物之投藥可為每天5次、每天4次 '每天三次 ⑴句、每天兩次（bid)、每天（qd)、每隔一天（q〇d)、每週兩 次（biw)、每週三次（tiw)、每週一次（qw)、每隔一週 (qow)、每月三次或每月一次。在其他實施例中以連續 輸注形式投與NS3抑制劑化合物。 在許多實施例中’經口投與實施例之NS3抑制劑化合 物。 就上述治療患者HCV疾病之方法而言，如本文所述之 NS3抑制劑化合物投與該患者之劑量可為每天每公斤患者 體重約0.01 mg至約100 mg ’每天分1至5個分次劑量給 藥。在一些實施例中’ NS3抑制劑化合物之投藥劑量為每 天每公斤患者體重約0.5 mg至約75 mg，每天分1至5個分 次劑量給藥。 可與載劑物質組合產生劑型之活性成分的量可視欲治療 之宿主及特定投藥方式而變化《典型醫藥製劑可含有約 5%至約95%活性成分（w/w)。在其他實施例中，醫藥製劑 可含有約20%至約80%活性成分。 此項技術者應容易瞭解，劑量可隨特定NS3抑制劑化合 物之功能 '症狀之嚴重性及個體對副作用之敏感性而變 15ll07.doc •126· 201124137 化。特請3抑❹丨化合物之較佳懸可^由此項技術 者藉由各種方法來確定。較佳方法為量㈣定干擾素受體 促效劑之生理學效力。
在許多實施例中，投與多次劑量之NS3抑制劑化合物。 舉例而言，NS3抑制劑化合物之投藥為每月一次、每月兩 次、每月三次、每隔-週（q〇w)、每週—次（qw)、每週兩 次（biw)、每週三次（tiw)'每週四次、每週五次、每週六 次、每隔一天（一）、每天（qd)、每天兩次（qid)或每天三次 (tid) ’時段範圍為約1天至約丨週、約2週至約*週、約1個 月至約2個月、約2個月至約4個月、約4個月至約6個月、 約6個月至約8個月、約8個月至約丨年、約丨年至約2年、或 約2年至約4年或更長時間。 與病毒唑之組合療法 在-些實施例中’本方法提供—種組合療法其包括投 與如上文所述之NS3抑制劑化合物與有效量之病毒唑。病 毒唑之投藥劑量可為每天約400 mg、約8〇〇 mg、約ι〇〇〇 mg或約 1200 mg。 -個實施例提供任-上述方法，其經修改以包括向患者 共同投與治療有效量之病毒唑，歷時NS3抑制劑化合物療 程所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以包括向患者 每天經口共同投與約800 mg至約12〇〇 mg病毒唑，歷時 NS3抑制劑化合物療程所需之持續時間。在另一實施例 中，任一上述方法可經修改以包括如下：（心若患者體重小 151107.doc -127· 201124137 於75 kg，則每天經口共同投與患者1000 mg病毒唑；（b)若 患者體重大於或等於75 kg，則每天經口共同投與患者 1200 mg病毒唑，其中視情況將病毒唑之曰劑量分成2次劑 量，歷時NS3抑制劑化合物療程所需之持續時間。 與左旋韋林（levovirin)之組合療法 在一些實施例中，本方法提供一種組合療法，其包括投 與如上文所述之NS3抑制劑化合物與有效量之左旋韋林。 左旋韋林之投藥量範圍一般為每天約30 mg至約60 mg、約 60 mg至約 125 mg、約 125 mg至約 200 mg、約 200 m,g至約 3 00 gm、約 300 mg至約 400 mg、約 400 mg至約 1200 mg、 約600 mg至約1000 mg、或約700至約900 mg，或每天每公 斤體重約1 0 mg。在一些實施例中，左旋韋林之經口投藥 劑量為每天約400、約800、約1000或約1200 mg ’歷時NS3 抑制劑化合物所需之治療過程。 與偉拉味定（vir a mid in e)之組合療法 在一些實施例中，本方法提供一種組合療法，其包括投 與如上文所述之NS3抑制劑化合物與有效量之偉拉咪定。 偉拉咪定之投藥量範圍一般為每天約30 mg至約60 mg、約 60 mg至約 125 mg、約 125 mg至約 200 mg、約 200 mg至約 300 mg、約 300 mg至約 400 mg、約 400 mg至約 1200 mg、 約600 mg至約1000 mg、或約700至約900 mg，或每天每公 斤體重約1 〇 mg。在一些實施例中，偉拉咪定之經口投藥 劑量為每天約800 mg或約1600 mg，歷時NS3抑制劑化合 物所需之治療過程。 151107.doc -128- 201124137 與利托那韋之組合療法 在一些實施例中，本方法提供一種組合療法，其包括投 與如上文所述之NS3抑制劑化合物與有效量之利托那韋。 利托那韋之投藥量範圍一般為約50 mg至約100 mg、約100 mg至約 200 mg、約 200 mg至約 300 mg、約 300 mg至約 400 mg、約 400 mg至約 500 mg、或約 500 mg至約 600 mg，每 天兩次。在一些實施例中，利托那韋之經口投藥劑量為約
3 00 mg或約400 mg或約600 mg，每天兩次，歷時NS3抑制 劑化合物所需之治療過程。 與α-葡糖苷酶抑制劑之組合療法 適合之α-葡糖苷酶抑制劑包括任一上述亞胺基·糖，包 括如美國專利公開案第2004/011〇795號中所揭示之亞胺基 糖的長烷基鏈衍生物；内質網相關α_葡糖苷酶之抑制劑； 結合膜之α·葡糖苷酶的抑制劑；米格列醇（migHt〇i) Glyset®)、及其活性衍生物與類似物；及阿卡波糖 (aCarbQSe)(pree()se⑧）、及其活性衍生物與類似物。 許多貫靶例中，方法提供包含投與如上文所述之 抑制，化合物與有效量之α_葡糖㈣抑制劑的組合療法， 、扶藥時奴為約i天至約7天、或約i週至約2週、或約2週 至約3週、或約3週至約4週、或約㈣月至約2個月、或約3 個月至約4個月、或約4個月 月至、、勺6個月 '或約6個月至約8 1固月、或約8個月至約12個 士 γ , 可更長。 個月、或至少-年，且投藥時段 葡糖苷酶抑制劑之投藥 可為每天5次、每天4次 、每天 •129- 201124137 三次（tid)、每天兩次、每天、每隔一天、每週兩次、每週 三次、每週一次、每隔一週、每月三次或每月一次。在其 他實施例中，以連續輸注形式投與α_葡糖苷酶抑制劑。 在許多實施例中，經口投與α-葡糖苷酶抑制劑。 就上述治療黃病毒感染、治療HCV感染及治療因HCV感 染而發生之肝纖維化的方法而言，該方法提供包含投與如 上文所述之NS3抑制劑化合物與有效量之α·葡糖苷酶抑制 劑的組合療法，該抑制劑投與患者之劑量為每天約10 mg 至每天約600 mg，分次給藥，例如每天約1〇 mg至每天約 30 mg、每天約30 mg至每天約60 mg、每天約60 mg至每天 約75 mg、每天約75 mg至每天約90 mg、每天約90 mg至每 天約120 mg、每天約120 mg至每天約150 mg、每天約150 mg至每天約180 mg、每天約180 mg至每天約210 mg、每 天約210 mg至每天約240 mg、每天約240 mg至每天約270 mg、每天約270 mg至每天約300 mg、每天約300 mg至每 天約360 mg、每天約360 mg至每天約420 mg、每天約420 mg至每天約480 mg、或每天約480 mg至每天約600 mg。 在一些實施例中，方法提供包含投與如上文所述之NS3 抑制劑化合物與有效量之α-葡糖苷酶抑制劑的組合療法， 該抑制劑之投藥劑量為約10 mg，每天三次。在一些實施 例中，α-葡糖苷酶抑制劑之投藥劑量為約15 mg，每天三 次。在一些實施例中，α-葡糖苷酶抑制劑之投藥劑量為約 20 mg，每天三次。在一些實施例中，α-葡糖苷酶抑制劑 之投藥劑量為約25 mg，每天三次。在一些實施例中，α- 151107.doc -130- 201124137 葡糖苷酶抑制劑之投藥劑量為約3 0 mg，每天三次。在一 些實施例中，α-葡糖苷酶抑制劑之投藥劑量為約4〇 ， 每天三次。在一些實施例中，α_葡糖苷酶抑制劑之投藥劑 量為約50 mg，每天三次。在一些實施例中，α_葡糖苷酶 抑制劑之投藥劑量為約100 mg，每天三次。在一些實施例 中，α-葡糖苷酶抑制劑之投藥劑量為每天約乃mg至每天 約150 mg，分兩個或三個分次劑量給藥，其中個體體重為 kg或更輕。在一些實施例中，心葡糖苷酶抑制劑之投藥 劑量為每天約75 mg至每天約300 mg，分兩個或三個分次 劑量給藥’其中個體體重為6〇 4或更重。 可與載劑物質組合產生劑型之活性成分（ 酶抑制劑）的量可視欲治療之宿主及特定投藥 化。典型醫藥製劑可含有約5%至約95%活性成分…~)。 在其他實施例中’ ！藥製劑可含有約2〇%至約8〇%活性成 此項技術者應容易瞭解’劑量可隨特定α·葡糖苷酶抑制 劑之功能、症狀之嚴重性及個體對副作用之敏感性而變 化。特定葡糖苷酶抑制劑之較佳劑量可容易由此項技術 者藉由各種方法來確定。典型方法為量_定活性劑之生 理學效力。 在許夕實她例—’投與多次劑量之α_葡糖苷酶抑制劑。 舉例而言’方法提供包含投與如上文所述之㈣抑制劑化 合物與有效量之a-葡糖普酶抑制劑的組合療法，該抑制劑 之投藥為每月-次、每月兩次、每月三次、每隔一週 151107.doc -131 - 201124137 (qow)、每週一次（qw)、每週兩次（biw)'每週三次（tiw)、 每週四次、每週五次、每週六次、每隔一天（q〇d)、每天 (qd)、每天兩次（qid)或每天三次（tid)，時段範圍為約1天至 約1週、約2週至約4週、約！個月至約2個月、約2個月至約 4個月、約4個月至約6個月、約6個月至約8個月、約8個月 至約1年、約1年至約2年、或約2年至約4年或更長時間。 與胸腺素-α之組合療法
在一些實施例中，方法提供包含投與如上文所述之NS3 抑制劑化合物與有效量之胸腺素_α的組合療法。胸腺素_ a(ZadaXinTM)-般藉由皮下注射來投與。胸腺素-α之投藥 I為每天三次、每天兩次、每天、每隔一天、每週兩次、 :週三次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一次、 實質上連續或連續’歷時所需㈣抑制劑化合物治療過 程。在許多實施例中，胸腺素_〇之投藥為每週兩次，歷時 所請3抑制劑化合物治療過程。胸腺素…之有效劑量範
圍為、.勺0.5 mg至約5 mg，例如約〇 5叫至約^ 〇叫、約" 叫至約i.5mg、約i.5mg至約2Qmg、約2Qmg至約25 叫、約Wmg至約3.Gmg、約3.Qmg至約35叫、約35 叫至約4.0叫、約4.0 mg至約4 5邮、或約* $邮至约$ 〇 叫在特定實施例令，胸腺素·W投藥劑量含有U叫或 1.6 mg之量。 ㈣脉京-α之投藥時段可為 --，和闽.巧i大至約j週、； 2週至約4週、約】個月至約2個月、約2個月至…個月、: 4個月至約6個月、約6個月至_月、_月至約】年、 I5I107.doc -132· 201124137 約1年至約2年、或約2年至 卞又又食―間。在一實施例 ，投與胸腺素·《歷時所需NS3抑制劑化合物治療過程。 與干擾素之組合療法 ’ Μ提供包含投與如上文所述之购 抑制劑化合物與有效量之干擾素受體促效劑的組合療法。 在-些實施例中，在本文所述之治療方法中共同投與式 I、la、II、III、IV、V ' 、VI_2、vn、vm、ιχ、
x、XI或XII之化合物或本文所揭示之任何化合物及！型或 ΠΙ型干擾素受體促效劑。適用於本文之〗型干擾素受體促 效劑包括任何干擾素-a(IFN_a)。在某些實施例中干擾 素-a為聚乙二醇化干擾素_αα在某些其他實施例中，干擾 素-a為複合干擾素，諸如INFERGEN⑧干擾素阿法空_ l(alfacon-l)。在其他實施例中，干擾素_a為單聚乙二醇 (30 kD，線性）化複合干擾素。 IFN-a之有效劑量範圍為約3 至約27 pg、約3 MU至約 10 MU、約 90 pg至約 180 pg、或約 is pg 至約 90 jig。 Infergen®複合IFN-a之有效劑量包括每劑約3 、約6 pg、約 9 pg、約 12 pg、約 1 5 pg、約 1 8 、約 2 1 、約 24 pg、約27 pg或約30 pg藥物。lFN-a2a及IFN-a2b之有效劑 量範圍為每劑3個百萬單位（MU)至10 MU。PEG AS YS®聚 乙二醇化IFN-a2a之有效劑量每劑含有約90 pg至270 pg或 約180 pg藥物量。PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b之有 效劑量每劑含有每公斤體重約0 · 5 pg至3.0 pg藥物量。聚 乙二醇化複合干擾素（PEG-CIFN)之有效劑量每劑PEG- 151107.doc -133· 201124137 CIFN含有約18 pg至約90 pg、或約27叫至約6〇叫、或約 45 pg量之CIFN胺基酸重量β單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化 CIFN之有效劑量每劑含有約45盹至約27〇吨、或約6〇㈣ 至約180 pg、或約90 pg至約12〇叫藥物量。IFN_a之投藥 可為每天、每隔一天、每週一次、一週三次、每隔一週、 每月三次、每月一次、實質上連續或連續。 在許多實施例中，I型或出型干擾素受體促效劑及/*π 型干擾素受體促效劑之投藥時段為約丨天至約7天、或約i 週至約2週、或約2週至約3週、或約3週至約4週、或約"固 月至約2個月、或約3個月至約4個月、或約4個月至約6個 月、或約6個月至約8個月、或約8個月至約12個月、或至 少一年，且投藥時段可更長。給藥療程可包括每天三次、 每天兩次、每天、每隔一天、每週兩次、每週三次、每週 一次、每隔-週、每月三次或每月投藥…些實施例提供 任一上述方法，其中所需劑量之^^义藉由每天、每隔一 天、每週三次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三 次或每月快速傳遞來皮下投與患者，或藉由實質上連續或 連續傳遞每天皮下投與患者，歷時所需治療持續時間。在 其他實施例中’可實踐任一上述方法，其中所需劑量之聚 乙二醇化IFN-a(PEG-IFN_a)藉由每週一次、每隔一週、每 月三次或每月快速傳遞來皮下投與患者，歷時所需治療持 續時間。 在其他實施例中’在實施例之治療方法中共同投與购 抑制劑化合物及Η型干擾素受體促㈣卜_用於本文之π 151 l〇7.d〇c -134· 201124137 型干擾素受體促效劑包括任何干擾素_γ(ΙΡΝ_γ)。 ΙΡΝ_γ之有效劑量範圍可為約0.5 pg/m2至約500 pg/m2、 通常為約I·5 pg/m2至2〇〇 pg/m2，此視患者體型而定。此 活性係基於每50 Pg蛋白1〇6個國際單位（U)。IFN-γ之投藥 可為每天、每隔一天、一週三次、或實質上連續或連續。 在所關注之特定實施例中，以約25 pg至約500 pg、約5〇 pg至約400 pg、或約丨00吨至約3〇〇叫之單位劑型向個體 投與IFN-γ。在所關注之特定實施例中，劑量為約2〇〇叫 IFN-γ。在所關注之許多實施例中，投與iFN-yib。 當劑量為每劑200 gg iFN-γ時，每公斤體重IFN-γ之量 (假設體重範圍為約45 kg至約135 kg)之範圍為每公斤體重 約4.4 pg IFN-γ至每公斤體重約1.48 pg IFN-γ。 個體之體表面積範圍一般為約1.33 m2至約2.50 m2。因 此’在許多實施例中，IFN-Y劑量範圍為約150 pg/m2至約 20 pg/m。舉例而言，ΐρΝ-γ劑量範圍為約20 pg/m2至約30 pg/m2、約 30 μδ/ιη2 至約 40 pg/m2、約 40 pg/m2 至約 50 pg/m2、約 50 pg/m2 至約 60 pg/m2、約 60 pg/m2 至約 70 pg/m2、約 70 pg/m2 至約 80 pg/m2、約 80 pg/m2 至約 90 pg/m2、約 90 pg/m2至約 1〇〇 pg/m2、約 1〇〇 pg/m2至約 110 pg/m2、約 110 pg/m2至約 120 pg/m2、約 120 pg/m2至約 130 pg/m2、約 130 pg/m2至約 140 pg/m2、或約 140 pg/m2至約 150 pg/m2。在一些實施例中，劑量組之範圍為約25 pg/m2 至約100 pg/m2。在其他實施例中，劑量組之範圍為約25 pg/m2至約 50 pg/m2。 151107.doc •135· 201124137 在二實施例中’在第一給藥療程中、隨後在第二給藥 療程中投與1型或111型干擾素受體促效劑。j型或m型干擾 素党體促效劑之第一給藥療程（亦稱為「誘導療程」）一般 涉及投與較高劑量之型或m型干擾素受體促效劑。舉例 而言，在Infergen®複合IFN_a(CIFN)之情況下該第一給 藥療程包含投與約9叫、約15叫、約18叩或約27㈣之 CIFN。第-給藥療程可包涵單一給藥事件，或至少兩個或 兩個以上給藥事件。1型或1Η型干擾素受體促效劑之第一 給藥療程的投藥可為每天、每隔一天、一週三次、每隔一鲁 週、每月三次、每月一次、實質上連續或連績。 投與I型或III型干擾素受體促效劑之第一給藥療程歷時 第一時段，該時段可為至少約4週、至少約8週或至少約以 週〇 「I型或III型干擾素受體促效劑之第二給藥療程（亦稱為 「維持劑量J ) 一般涉及投與較低量之1型或Ι! Γ型干擾素受 體促效劑。舉例而言，在CIFN情況下，該第二給藥療程= 含技與劑量為至少約3叫、至少約9 μβ、至少約15叫或至_ 少約18 之CIFN。第二給藥療程可包涵單一給藥事件， 或至少兩個或兩個以上給藥事件。 I—型或III型干擾素受體促效劑之第二給藥療程的投藥可 為每天、每隔一天、一週三次、每隔一週、每月三次、每 月一次、實質上連續或連續。 些實施例中，當投與！型或m型干擾素受體促效劑 之「誘導」/「維持」給藥療程時，包括II型干擾素受體促 15H07.doc •136· 201124137 效劑（例如IFN-γ)之「致敏（priming)」劑量。在此等實施例 中，IFN-γ之投藥時段為在開始用I型或III型干擾素受體促 效劑治療之前約1天至約14天、約2天至約1 〇天、或約3天 至約7天。此段時間係稱為「致敏」階段。 在一些此等實施例中，II型干擾素受體促效劑治療持續 整個I型或III型干擾素受體促效劑之治療時段。在其他實 施例中，II型干擾素受體促效劑治療在用I型或ΠΙ型干擾素 φ 受體促效劑治療結束之前停止。在此等實施例中，用Η型 干擾素受體促效劑治療之總時間（包括「致敏」階段）為約2 天至約30天、約4天至約25天、約8天至約20天、約1〇天至 約1 8天、或約12天至約16天。在其他實施例中，η型干擾 素受體促效劑治療在〗型或m型干擾素受體促效劑治療開 始之後停止。 在其他實施例中，在單一給藥療程中投與〗型或⑴型干 擾素受體促效劑。舉例而言，在CIFN情況下’ CIFN之劑 • 量範圍一般為約3叫至約15 pg或約9 gg至約I5pg。該劑量 之I型或III型干擾素受體促效劑的投藥—般為每天、每隔 -天、-週三次、每隔一週、每月三次、每月一次或實質 上連、貝。該劑量之！型或ΠΙ型干擾素受體促效劑的投藥為 一段時間，該時段可為例如至少約24週至至少約48週或更 長時間。 ，一些:施例中’當投與1型或III型干擾素受體促效劑 單、。藥療程時，包括「致敏」劑量之II型干擾素受體 促效劑（例如_·γ)。在此等實施例中，腦-γ之投藥時段 151107.doc •137· 201124137 為在開始用τ型或m型干擾素受體促效劑治療之前約i天至 約Μ天、約2天至約10天、或約3天至約&。此段時間係 稱為「致敏」階段。在-些此等實施例中，η型干擾素受 體促效劑治療持續整個!型或m型干擾素受體促效劑之治 療時段。在其他實施例中，11型干擾素受體促效劑治療在 用I型或m型干擾素受體促效劑結束之前停止。在此等實 施例中用II型干擾素受體促效劑治療之總時間（包括「致 敏」階段)為約2天至約30天、約4天至約25天、約8天至約 天、約天至約18天、或約12天至約16天。在其他實施 例中’ II型干擾素受體促效劑治療在丨型或出型干擾素受體 促效劑治療開始之後停止。 在其他實施例中’在本文所述之方法中共同投與抑 制劑化。物' I型或ΠΙ型干擾素受體促效劑及π型干擾素受 體促效劑，歷時所需治療持續時間。在-些實施例中，在 本文所述之方法中共同投與NS3抑制劑化合物、干擾素_α 及干擾素-γ，歷時所需治療持續時間。 在二實施例中，本發明提供使用有效治療患者HCV感 染之量的I型或III型干擾素受體促效劑、Η型干擾素受體促 效及NS 3抑制劑化合物之方法。一些實施例提供使用有 效量之IFN-α、iFN_Y及NS3抑制劑化合物來治療患者hcv 感染之方法 個貫施例提供一種使用有效量之複合ifn· α、IFN-γ及NS3抑制劑化合物來治療患者hcv感染之方 法。 般而言，以1叫ClFN:1〇叫ΙΙ?Ν·γ之劑量比率提供適 151107.doc 201124137 用於實施例方法之有效量之複合干擾素（CIFN)及IFN-γ， 其中CIFN與IFN-γ均為未聚乙二醇化及未糖基化種類。 在一實施例中，本發明提供任一上述方法，其經修改以 使用有效量之INFERGEN®複合IFN-α及IFN-γ來治療患者 之HCV感染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN® 含有約1 pg至約30 pg藥物量之INFERGEN®劑量與每劑 IFN-γ含有約10 pg至約300 pg藥物量之IFN-γ劑量之組合， 該INFERGEN®之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三 次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一 次、或每天實質上連續或連續，該IFN-γ之皮下投藥為每 天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次' 每隔一 週、每月三次、每月一次、或每天實質上連續或連續，歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-a及IFN-γ來治療患者之病毒感 染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN®含有約1 pg至約9 pg藥物量之INFERGEN®劑量與每劑IFN-γ含有約 10 pg至約100 gg藥物量之IFN-γ劑量之組合，該 INFERGEN®之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次、 每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一次、 或每天實質上連續或連續，該IFN-γ之皮下投藥為每天、 每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次、每隔一週、 每月三次、每月一次、或每天實質上連續或連續，歷時用 N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 151107.doc -139- 201124137 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-a及IFN-γ來治療患者之病毒感 染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN®含有約i pg藥物量之INFERGEN®劑量與.每劑IFN-γ含有約10 pg至約 50 pg藥物量之IFN-γ劑量之組合，該INFERGEN®之皮下投 藥為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次、 每隔一週、每月三次、每月一次、或每天實質上連續或連 續，該IFN-γ之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次、 每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一次、 或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療 所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-α及IFN-γ來治療患者之病毒感 染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN®含有約9 pg藥物量之INFERGEN®劑量與每劑IFN-γ含有約90 pg至约 100 gg藥物量之IFN-γ劑量之組合，該INFERGEN®之皮下 投藥為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一 次、每隔一週、每月三次、每月一次、或每天實質上連續 或連續，該IFN-γ之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三 次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一 次、或每天實質上連續或連績，歷時用NS3抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-a及IFN-γ來治療患者之病毒感 151107.doc •140- 201124137 染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN®含有約30 pg藥物量之INFERGEN®劑量與每劑IFN-γ含有約200 pg至 約300 pg藥物量之IFN-γ劑量之組合，該INFERGEN®之皮 下投藥為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一 次、每隔一週、每月三次、每月一次、或每天實質上連續 或連續，該IFN-γ之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三 次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一 次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-α及IFN-γ來治療患者之病毒感染， 該方法包含向該患者投與每劑PEG-CIFN含有約4 pg至約60 pg量之CIFN胺基酸重量的聚乙二醇化複合IFN-a(PEG-CIFN)劑量與含有每週約30 pg至約1,000 pg藥物量之總每 週IFN-γ劑量之組合，該PEG-CIFN之皮下投藥為每週一 次、每隔一週、每月三次或每月，該IFN-γ之皮下投藥（分 次給藥）為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次，或投 藥為實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所 需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-a及IFN-γ來治療患者之病毒感染， 該方法包含向該患者投與每劑PEG-CIFN含有約18 至約 24 pg量之CIFN胺基酸重量的聚乙二醇化複合IFN-a(PEG-CIFN)劑量與含有每週約100 pg至約300 pg藥物量之總每週 151107.doc -141 - 201124137 IFN-γ劑量之組合，該PEG_CIFN之皮下投藥為每週一次、 每隔一週、每月三次或每月’該ΙΡΝ·γ之皮下投藥（分次給 藥）為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、或實質上 連續或連續’歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 一般而言，以1個百萬單位（MU)IFN_a 2a*2b42c:3〇叫 IFN-γ之劑量比率提供適用於實施例方法之有效量之iFN_a 2a 或 2b 或 2c及 IFN-γ，其中 lFN_a 2&或21?或 2(^ΙρΝ γ均為 未聚乙^一醇化及未糖基化種類。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-a 2a或2b或2c及IFN-γ來治療患者之病毒感染，該方 法包含向该患者投與每劑IFN-α 2a、2b或2c含有約1 MU至 約20 MU樂物量之IFN-α 2a、2b或2c劑量與每劑IFN-γ含有 約30 pg至約600 pg藥物量之iFN-γ劑量之組合，該iFN-a 2a、2b或2c之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次、每 週兩次、或每天實質上連續或連續，該IFN-γ之皮下投藥 為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、或每天實質上 連續或連續’歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-α 2a或2b或2c及IFN-γ來治療患者之病毒感染，該方 法包含向該患者投與每劑IFN-α 2a、2b或2c含有約3 MU藥 物量之IFN-α 2a、2b或2c劑量與每劑iFN-γ含有約1〇〇叫藥 物量之IFN-γ劑量之組合，該IFN-α 2a、2b或2c之皮下投藥 151107.doc -142- 201124137 為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、或每天實質上 連續或連續，該IFN-γ之皮下投藥為每天、每隔一天、每 週三次、每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-α 2a或2b或2c及IFN-γ來治療患者之病毒感染，該方 法包含向該患者投與每劑IFN-α 2a、2b或2c含有約10 MU 藥物量之IFN-α 2a、2b或2c劑量與每劑IFN-γ含有約300 藥物量之IFN-γ劑量之組合，該IFN-α 2a、2b或2c之皮下投 藥為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、或每天實質 上連續或連續，該IFN-γ之皮下投藥為每天、每隔一天、 每週三次、每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a及IFN-γ來治療患者之病 毒感染，該方法包含向該患者投與每劑PEGASYS®含有約 90 pg至約360 gg藥物量之PEGASYS®劑量與含有每週約30 pg至約1,000 pg藥物量之總每週IFN-γ劑量之組合，該 PEGASYS®之皮下投藥為每週一次、每隔一週、每月三次 或每月，該IFN-γ之皮下投藥（分次給藥）為每天、每隔一 天、每週三次、或每週兩次，或投藥為實質上連續或連 續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a及IFN-γ來治療患者之病 151107.doc -143 - 201124137 毒感染，該方法包含向該患者投與每劑PEGASYS®含有約 180 pg藥物量之PEGASYS®劑量與含有每週約100 pg至約 300 pg藥物量之總每週IFN-γ劑量之組合，該PEGASYS®之 皮下投藥為每週一次、每隔一週、每月三次或每月，該 IFN-γ之皮下投藥（分次給藥）為每天、每隔一天、每週三 次、或每週兩次，或投藥為實質上連續或連續，歷時用 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及IFN-γ來治療患者 之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑PEG-INTRON®含有每公斤體重約0.75 pg至約3.0 pg藥物量之 PEG-INTRON®劑量與含有每週約30 pg至約1,000 pg藥物 量之總每週IFN-γ劑量之組合，該PEG-INTRON®之皮下投 藥為每週一次、每隔一週、每月三次或每月，該IFN-γ之 皮下投藥（分次給藥）為每天、每隔一天、每週三次、或每 週兩次，或投藥為實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑 化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及IFN-γ來治療患者 之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑PEG· INTRON®含有每公斤體重約1.5 pg藥物量之PEG-INTRON®劑量與含有每週約100 pg至約300 pg藥物量之總 每週IFN-γ劑量之組合，該PEG-INTRON®之皮下投藥為每 週一次、每隔一週、每月三次或每月，該IFN-γ之皮下投 15J107.doc -144- 201124137 藥（分次給藥）為每天、每隔一天、每週三次、或每週兩 次，或投藥為實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合 物治療所需之持續時間。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-α及每天一次 經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為48週。在此 實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而 言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個體而言為 1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a、每週三次 皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-γΙΙ)及每天一次經口 投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為48週。在此實施 例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為 1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a、每週三次 皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-γΙΙ)及每天一次經口 投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為48週。在此實施 例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為 151107.doc -145 - 201124137 1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-α及每週三次 皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-γΙΙ)之療，程，其中治 療持續時間為4 8週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 gg INFERGEN®複合IFN-a及每週三次 皮下投與1〇〇 pg Actimmune®人類IFN-ylb之療程，其中治 療持續時間為4 8週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a、每週三次 皮下投與25 pg Actimmune®人類IFN-γΙΙ)及每天一次經口 投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為48週。在此實施 例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為 1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 gg INFERGEN®複合IFN-a、每週三次 皮下投與200 pg Actimmune®人類IFN-ylb及每天一次經口 151107.doc -146- 201124137 投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為48週。在此實施 例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為 1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-α及每週三次 皮下投與25 pg Actimmune®人類IFN-ylb之療程，其中治 療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 gg INFERGEN®複合IFN-a及每週三次 皮下投與200 pg Actimmune®人類IFN-γΙΙ)之療程，其中治 療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與1〇〇 Kg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續 時間為48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小 於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重 之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與1〇〇 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 151107.doc -147- 201124137 IFN-α、每週三次皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb 及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為 48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個 體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與1〇〇 Kg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α、每週三次皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-γΐϊ)及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時 間為48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於 75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之 個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與1〇〇 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每週三次皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb 之療程，其中治療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與1〇〇 Kg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每週三次皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-Ylb之療程，其中治療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 151107.doc • 148 - 201124137 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每1〇天或每 週-人皮下技與150 pg單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複合 IFN-α及每天一次經口投與病毒唑之療程，其令治療持續 時間為48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小 於75 kg之個體而言為1〇〇〇 mg ’且對於體重為75 kg或更重 之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法’其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每丨〇天或每 週一次皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α、母週二次皮下投與5〇 pg Actimmune®人類iFN-ylb 及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為 48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個 體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每1〇天或每 週一次皮下投與150 pg單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複合 IFN-a、母週二次皮下投與1〇〇 gg Actimmune®人類IFN-ylb及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時 間為4 8週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於 75 kg之個體而言為1〇〇〇 mg，且對於體重為75 kg或更重之 個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 151107.doc •149· 201124137 週一次皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α及每週三次皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb 之療程，其中治療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每週三次皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-ylb之療程，其中治療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續 時間為48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小 於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重 之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a、每週三次皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb 及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為 48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個 體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 151107.doc •150· 201124137 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α、每週三次皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-γ 1 b及每天一次經口投與病毒唾之療程，其中治療持續時 間為48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於 75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之 個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每週三次皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb 之療程，其中治療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，.其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每週三次皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-γlb之療程，其中治療持續時間為48週。 涉及投與NS3抑制劑、I型干擾素受體促效劑（例如IFN-a)及II型干擾素受體促效劑（例如IFN-γ)之任一上述方法可 藉由投與有效量之TNF-a拮抗劑（例如除吡非尼酮或吡非尼 酮類似物外之TNF-a拮抗劑）來擴充。適用於該組合療法之 例示性非限制性TNF-a拮抗劑包括ENBREL®、 REMICADE® 及 HUMIRA™。 一個實施例提供一種使用有效量之ENBREL®、有效量 151107.doc -151 - 201124137 之IFN-α、有效量之IFN-γ及有效量之NS3抑制劑來治療患 者HCV感染之方法，其包含向該患者皮下投與每劑含有約 0.1 pg至約 23 mg、約 0.1 pg至約 1 pg、約 1 pg至約 10 pg、 約10 pg至約100 pg、約100 pg至約1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至 約20 mg、或約20 mg至約23 mg量之ENBREL®的 ENBREL®劑量，該投藥為每天、每隔一天、每週三次、 每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一次或 每隔一月一次、或每天實質上連續或連續，歷時治療所需 之持續時間。 一個實施例提供一種使用有效量之REMIC ADE®、有效 量之IFN-α、有效量之IFN-γ及有效量之NS3抑制劑來治療 患者HCV感染之方法，其包含向該患者靜脈内投與每劑含 有約 0.1 mg/kg·至約 4·5 mg/kg、約 0.1 mg/kg 至約 0.5 mg/kg、約 0.5 mg/kg至約 1.0 mg/kg、約 1.0 mg/kg至約 1.5 mg/kg、約 1.5 mg/kg 至約 2.0 mg/kg、約 2.0 mg/kg 至約 2.5 mg/kg、約 2.5 mg/kg 至約 3.0 mg/kg、約 3.0 mg/kg 至約 3.5 mg/kg、約 3.5 mg/kg至約 4.0 mg/kg、或約 4.0 mg/kg至約 4.5 mg/kg 量之 REMICADE® 的REMICADE®劑量，該投藥 為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次、每 隔一週、每月三次、每月一次或每隔一月一次、或每天實 質上連續或連續，歷時治療所需之持續時間。 一個實施例提供一種使用有效量之HUMIRA™、有效量 之IFN-a、有效量之IFN-γ及有效量之NS3抑制劑來治療患 151107.doc •152· 201124137 者HCV感染之方法’其包含向該患者皮下投與每劑含有約 0.1 pg至約35 mg、約0.1 至約1 、約1 至約1〇叩、 約10 pg至約100 pg、約1〇〇 至約1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約1〇 mg至約15 mg、約15 mg至 約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、或約 30 mg至約35 mg量之HUMIRATM的HUMIRAtm劑量，該投 藥為母天、每隔一天、每週三次、每週兩次 '每週一次、 φ 每隔一週、每月三次、每月一次或每隔一月一次、或每天 實質上連續或連續，歷時治療所需之持續時間。 與吡非尼酮之組合療法 在許多實施例中，方法提供包含投與如上文所述之NS3 抑制劑化合物及有效量之吡非尼酮或吡非尼酮類似物的組 合療法。在一些實施例中，在實施例之治療方法中共同投 與NS3抑制劑化合物、一或多種干擾素受體促效劑及吡非 尼酮或吡非尼酮類似物。在某些實施例中，共同投與 • 抑制劑化合物' I型干擾素受體促效劑及吡非尼酮（或吡非 尼酮類似物广在其他實施例中，共同投與NS3抑制劑化合 物、I型干擾素受體促效劑、II型干擾素受體促效劑及。比非 尼酮（或吡非尼酮類似物）。適用於本文之丨型干擾素受體促 效劑包括任何IFN-α，諸如干擾素a_2a'干擾素a_2b、干擾 素阿法空-1及聚乙二醇化IFN_a，諸如聚乙二醇化干擾素& 2a、聚乙二醇化干擾素a_2b及聚乙：醇化複合干擾素諸 如單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合干擾素。適用於本文之 Π型干擾素受體促效劑包括任何干擾素_γ。
S 151107.doc -153- 201124137 吼非尼_或（非尼賴似物之投藥可為每月—次、每月 兩次、每月三次、每週-次、每週兩次、每週三次、每週 :次？週五次、每週六次、每天，或範圍為每天一次至 母天5 -人之每天分次給藥，時段 了又祀固為約—天至約一週、 約兩週至約四週、約一個月至約 J W IEI乃、約兩個月至約四 個月、約四個月至約六個月、約 J八個月至約八個月、約八 個月至約1年、約1年至約2年、戋約9玍 卞：¾、/3 2年至約4年或更長時 間。 。比非尼I铺以非尼_似物之有效劑量包括範圍為 每天約5 mg/kg至每天約125 mg/kg之基於體重的劑量，或 每天約400 mg至約3600 mg、或每天約8〇〇 mg至約24〇〇 mg、或每天約1000 mg至約刪mg、或每天約謂邮至 約1600 mg之固定劑量，每天分一到五個分次劑量經口投 與。適用於治療纖維變性疾病之吡非尼酮及特定吡非尼酮 類似物的其他劑量及調配物描述於美國專利第5,3 1〇,562 號、第 5,5 18,729號、第 5,716,632號及第 6,〇90,822號中。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包括向患者 共同投與治療有效量之吡非尼酮或吡非尼酮類似物，歷時 所需NS3抑制劑化合物療程之持續時間。 與TNF-α拮抗劑之組合療法 在許多實施例中，方法提供包含在治療HCV感染之組合 療法中投與有效量之如上文所述之NS3抑制劑化合物及有 效量之TNF-α拮抗劑的組合療法。 TNF·a括抗劑之有效劑量範圍為每劑〇. 1 gg至4〇 mg，例 151107.doc -154· 201124137
如每劑約0.1 pg至約0.5 pg、每劑約〇.50吕至約1.〇卩经、每 劑約1 ·0 pg至每劑約5·0 pg、每劑約5.0 pg至約1 0 pg、每劑 約10 pg至約20 pg、每劑約20 pg至每劑約30 pg、每劑約 30 pg至每劑約40 Rg、每劑約40 pg至每劑約50 pg、每劑 約50 pg至每劑約60 gg、每劑約60 pg至每劑約70 pg、每 劑約70 pg至約80 pg、每劑約80 pg至每劑約100 pg、每劑 約1 00 pg至約1 50 pg、每劑約1 50 pg至約200 pg、每劑約 200 pg至每劑約250 pg、每劑約250 pg至約300 pg、每劑 約3 00 pg至約400 pg、每劑約400 pg至約5〇0 pg、每劑約 500 pg至約600 jag、每劑約600 pg至約700 pg、每劑約7〇〇 pg至約800 |ig、每劑約800 pg至約900 pg、每劑約900 pg 至約1000 pg、每劑約1 mg至約10 mg、每劑約10 mg至約 15 mg、每劑約15 mg至約20 mg、每劑約20 mg至約25 mg、每劑約25 mg至約30 mg、每劑約30 mg至約35 mg、 或每劑約35 mg至約40 mg。 在一些實施例中，TNF-α拮抗劑之有效劑量以每公斤體 重毫克數表示。在此等實施例中，TNF-a拮抗劑之有效劑 量為每公斤體重約0_1 mg至每公斤體重約10 mg，例如每 公斤體重約0.1 mg至每公斤體重約0.5 mg、每公斤體重約 0.5 mg至每公斤體重約1.0 mg、每公斤體重約1.〇 mg至每 公斤體重約2.5 mg、每公斤體重約2.5 mg至每公斤體重約 5.0 mg、每公斤體重約5_0 mg至每公斤體重約7.5 mg、或 每公斤體重約7.5 mg至每公斤體重約10 mg。 在許多實施例中，TNF-a拮抗劑之投藥時段為約丨天至約 -155- 151107.doc 201124137 7天、或約1週至約2週、或約2週至約3週、或約3週至約4 週、或約1個月至約2個月、或約3個月至約4個月、或約4 個月至約6個月、或約6個月至約8個月、或約8個月至㈣ 個月、或至少-年’且投藥時段可更長。醫…括抗劑之 投藥可為每天三次、每天兩次、每天、每隔一天' 每週兩 次、每週三次、每週一次、每隔—週、每月三次、每月一 次、實質上連續或連續》
在許多實施❹，投與多次劑量之T N F a拮抗劑。舉例 而言，TNFmx拮抗劑之投藥為每月—次、每月兩次、每月 三次、每隔一週(q〇w)、每週一次㈣ '每週兩次㈣、 每週三次（tiw)、每週四次、每週五次、每週六次' 每隔一 天（q〇d)、每天（qd)、每天兩次（qid)或每天三次⑴幻、實質 上連續或連續，時段範圍為約—天至約一週、約兩週至約 四週、約-個月至約兩個月、約兩個月至約四個月、約四 個月至約六個月、約六個月至約八個月、約八個月至約丄 年、約1年至約2年、或約2年至約4年或更長時間。
一般以各別調配物形式投與TNF_a拮抗劑及NS3抑制 劑。TNF-a拮抗劑及NS3抑制劑可實質上同時投與，或在 彼此約30分鐘、約】小時、約2小時、約4小時、約8小時、 約16小時、約24小時、約36小持、約72小時、約4天、約7 天或約2週内投與。 一個實施例提供一種使用有效量之TNF_a拮抗劑及有效 量之NS3抑制劑來治療患者HCV感染之方法，其包含向該 患者皮下投與每劑含有約〇 1叫至約4〇 mg量之TNF-a括抗 151107.doc •156· 201124137 劑的TNF-α拮抗劑劑量，該投藥為每天、每隔一天、每週 三次或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3 抑制劑化合物治療所需之持續時間。 一個實施例提供一種使用有效量之ENBREL®及有效量 之NS3抑制劑來治療患者HCV感染之方法，其包含向該患 者皮下投與每劑含有0.1 gg至約23 mg、約0.1 gg至約1 pg、約1 pg至約10 pg、約10 pg至約100 pg、約100 pg至約 1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約 15 mg、約15 mg至約20 mg、或約20 mg至約23 mg量之 ENBREL®的ENBREL®劑量，該投藥為每天、每隔一天、 每週三次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、 每月一次或每隔一月一次、或每天實質上連續或連續，歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 一個實施例提供一種使用有效量之REMICADE®及有效 量之NS3抑制劑來治療患者HCV感染之方法，其包含向該 患者靜脈内投與每劑含有約〇. 1 mg/kg至約4.5 mg/kg、約 0.1 mg/kg至約 0.5 mg/kg、約 0.5 mg/kg至約 1.0 mg/kg、約 1.0 mg/kg 至約 1.5 mg/kg、約 1.5 mg/kg 至約 2.0 mg/kg、約 2.0 mg/kg 至約 2.5 mg/kg、約 2.5 mg/kg 至約 3.0 mg/kg、約 3.0 mg/kg 至約 3.5 mg/kg、約 3.5 mg/kg 至約 4.0 mg/kg、或 約 4.0 mg/kg 至約 4.5 mg/kg 量之 REMICADE® 的 REMICADE®劑量，該投藥為每天、每隔一天、每週三 次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一 次或每隔一月一次、或每天實質上連續或連續，歷時用 151107.doc -157- 201124137 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 一個實施例提供一種使用有效量之humiratm及有效量 之NS3抑制劑來治療患者Hcv感染之方法其包含向該患 者皮下投與每劑含有約〇」叫至約35 mg、約〇」吨至約i pg、約1 pg至約10 pg、約1〇 至約1〇〇吨、約1〇〇吨至約 1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約1〇 mg、約1〇 mg至約 15 mg、約 15 mg至約 20 mg、約 20 mg至約 25 mg、約 25 mg 至約30 mg、或約30 mg至約35 mg量之HUMIRATM的 HUMIRA™劑量，該投藥為每天、每隔一天、每週三次、 每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一次或 每隔一月一次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑 制劑化合物治療所需之持續時間。 與胸腺素-α之組合療法 在許多實施例中’方法提供包含在治療HCV感染的組合 療法中投與有效量之如上文所述之NS3抑制劑化合物及有 效量之胸腺素-α的組合療法。 胸腺素-α之有效劑量範圍為約〇.5 mg至約5 mg，例如約 0.5 mg至約 1.0 mg、約 1.0 mg至約 1.5 mg、約 1.5 mg至約 2.0 mg、約 2.0 mg至約 2_5 mg、約 2.5 mg至約 3.0 mg、約 3.0 mg 至約 3.5 mg、約 3.5 mg 至約 4.0 mg、約 4.0 mg 至約 4.5 mg、或約4.5 mg至約5.0 mg。在特定實施例中，胸腺 素- α之投藥劑量含有1.0 mg或1.6 mg的量。 一個實施例提供一種使用有效量之ZADAXINtm胸腺素_α 及有效量之NS3抑制劑來治療患者HCV感染之方法，其包 151107.doc -158- 201124137 含每週兩次向該患者皮下投與每劑含有約1.〇 mg至約1.6 mg量之ZADAXINTM劑量，歷時用NS3抑制劑化合物治療所 需之持續時間。 與TNF-α拮抗劑及干擾素之組合療法 一些實施例提供一種治療具有HCV感染之個體之HCV感 染的方法，該方法包含投與有效量之NS3抑制劑、及有效 量之TNF-α拮抗劑、及有效量之一或多種干擾素。
一個實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-γ及有效量之TNF-a拮抗劑來治療患者之HCV感染， 該方法包含向該患者投與每劑ΙΡΝ_γ含有約1〇㈣至約3〇〇 Kg藥物量之IFN-γ劑量與每劑TNF_a拮抗劑含有約〇1叫至 約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量之組合，該11?]^_丫之皮下投 藥為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次、 每隔-週、每月二次、每月一次、或每天實質上連續或連 續，該TNF-a拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週 三次或每週兩次、或每天實質上連續或連續，Μ時用NS3 抑制劑化合物治療所需之持續時間。 一個實施例提供任— 之IFN-γ及有效量之tnf 上述方法’其經修改以使用有效量 _α拮抗劑來治療患者之HCV感染， '匕3向”亥患者投與每劑ΙρΝ_γ含有約叫至約⑽ ㈣物量之IFN_Y劑量與每劑TNF-a括抗劑含有約(Μ料至 、mg里之™F_a拮抗劑劑量之組合，該IFN#皮下投 藥為每天、每隔一天、 母週二次、每週兩次、每週一次、 每隔-週、每月三次、每月一次、或每天實質上連續或連 151107.doc -159- 201124137 續，該TNF-α拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週 —次或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3 抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-γ及有效量之TNF-α拮抗劑來治療患者之病毒感染， 該方法包含向該患者投與含有每週約3〇叫至約〗，〇〇〇吨藥 物$之總每週IFN-γ劑量與每劑TNF_a拮抗劑含有約〇」吨 至約40 mg量之TNF-α拮抗劑劑量之組合，該ΙρΝ·γ之皮下 投藥（分次給藥）為每天、每隔一天、每週三次、每週兩 次，或為實質上連續或連續投藥，該TNF_a拮抗劑之皮下 投藥為每天、每隔一天、每週三次或每週兩次、或每天實 質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持 續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-γ及有效量之TNF-a拮抗劑來治療患者之病毒感染， 忒方法包含向该患者投與含有每週約1〇〇叫至約3〇〇叫藥 物量之總每週IFN-γ劑量與每劑TNF_a拮抗劑含有約〇1盹 至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量之組合，該ΙρΝ_γ之皮下 投藥（分次給藥）為每天、每隔一天、每週三次、每週兩 次，或為實質上連續或連續投藥，該TNF_a拮抗劑之皮下 投藥為每天、每隔一天、每週三次或每週兩次、或每天實 質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持 續時間。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 151107.doc •160- 201124137 之INFERGEN®複合IFN-α及有效量之TNF-α拮抗劑來治療 患者之HCV感染，該方法包含向該患者投與每劑 INFERGEN®含有約1 pg至約30 pg藥物量之INFERGEN®劑 量與每劑TNF-α拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg量之TNF-a 拮抗劑劑量之組合，該INFERGEN®之皮下投藥為每天、 每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次、每隔一週、 每月三次、每月一次、或每天實質上連續或連續，該TNF-a拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次或每週 兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合 物治療所需之持續時間。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN㊣複合IFN-a及TNF-a拮抗劑來治療患者之 HCV感染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN®含 有約1 pg至約9 gg藥物量之INFERGEN®劑量與每劑TNF-a 拮抗劑含有約0.1 Kg至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量之組 合，該INFERGEN®之皮下投藥為每天、每隔一天、每週 三次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月 一次、或每天實質上連續或連續，該TNF-a拮抗劑之皮下 投藥為每天、每隔一天、每週三次或每週兩次、或每天實 質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持 續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-a及有效量之TNF-a拮抗劑來治療患 者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑聚乙二醇化 151107.doc • 161 · 201124137 複合IFN-a(PEG-CIFN)含有約4 pg至約60 pg量之CIFN胺基 酸重量的PEG-CIFN劑量與每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg 至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量之組合，該PEG-CIFN之 皮下投藥為每週一次、每隔一週、每月三次或每月，該 TNF-a拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次或 每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑 化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-a及有效量之TNF-a拮抗劑來治療患 者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑聚乙二醇化 複合IFN-a(PEG-CIFN)含有約18 pg至約24 pg量之CIFN胺 基酸重量的PEG-CIFN劑量與每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量之組合，該PEG-CIFN 之皮下投藥為每週一次、每隔一週、每月三次或每月，該 TNF-a拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次或 每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑 化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-a 2a或2b或2c及有效量之TNF-a拮抗劑來治療患者 之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑IFN-a 2a、2b 或2c含有約1 MU至約20 MU藥物量之IFN-α 2a、2b或2c劑 量與每劑TNF-α拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg量之TNF-α 拮抗劑劑量之組合，該IFN-α 2a、2b或2c之皮下投藥為每 天、每隔一天、每週三次、每週兩次、或每天實質上連續 151107.doc -162· 201124137 或連續，該TNF-α拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔—天、 每週三次或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-α 2a或2b或2c及有效量之TNF_a拮抗劑來治療患者 之病毒感染，该方法包含向該患者投與每劑IFN_a 2a、 或2c含有約3 MU藥物量之IFN_a 2a、儿或。劑量與每劑 TNF-α结抗劑含有約（Μ叫至約4〇 mg量之ΤΝ]ρ_α括抗劑劑 量之組合，該IFN-a 2a、2b或2c之皮下投藥為每天、每隔 一天、每週三次、每週兩次、或每天實質上連續或連續， 該TNF-α拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三文 或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用Ns3抑^ 劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-α 2a或2b或2c及有效量之TNF_a拮抗劑來治療患者 之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑IFN_a U 或2c含有約10 MU藥物量2IFN_a 2a、孔或及劑量與每劑 TNF-α拮抗劑含有約0.1 至約40 mg量之TNF_a拮抗劑劑 量之組合，該IFN-a 2a、2b或k之皮下投藥為每天、每隔 一天、每週三次、每週兩次、或每天實質上連續或連續， 該TNF-α拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週二a 或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑^ 劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 151107.doc •163· 201124137 之PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a及有效量之TNF-α拮抗劑 來治療患者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑 PEGASYS®含有約90 pg至約360 pg藥物量之PEGASYS®劑 量與每劑TNF-α拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg量之TNF-a 拮抗劑劑量之組合，該PEGASYS®之皮下投藥為每週一 次、每隔一週、每月三次或每月，該TNF-a拮抗劑之皮下 投藥為每天、每隔一天、每週三次或每週兩次、或每天實 質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持 續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a及有效量之TNF-a拮抗劑 來治療患者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑 PEGASYS®含有約180 pg藥物量之PEGASYS®劑量與每劑 TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑 量之組合，該PEGASYS®之皮下投藥為每週一次、每隔一 週、每月三次或每月，該TNF-a拮抗劑之皮下投藥為每 天、每隔一天、每週三次或每週兩次、或每天實質上連續 或連續，歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及有效量之TNF-a拮 抗劑來治療患者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每 劑PEG-INTRON®含有每公斤體重約0.75 pg至約3.0 pg藥 物量之PEG-INTRON®劑量與每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg量之TNF-a括抗劑劑量之組合，該PEG- 151107.doc -164- 201124137 INTRON®之皮下投藥為每週一次、每隔一週、每月三次 或每月，該TNF-α拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、 每週三次或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及有效量之TNF-a拮 抗劑來治療患者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每 劑PEG-INTRON®含有每公斤體重約1.5 pg藥物量之PEG-INTRON®劑量與每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg 量之TNF-a拮抗劑劑量之組合，該PEG-INTRON®之皮下投 藥為每週一次、每隔一週、每月三次或每月，該TNF-a拮 抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次或每週兩 次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 與其他抗病毒劑之組合療法 諸如HCV NS3解旋酶之抑制劑的其他藥劑亦為對於組合 療法具有吸引力之藥物，且預期用於本文所述之組合療法 中。諸如錘頭核酶（HeptazymeTM)之核糖核酸酶及與HCV蛋 白序列互補且抑制病毒核心蛋白表達之硫代磷酸酯寡核苷 酸亦適用於本文所述之組合療法中。 在一些實施例中，在整個用本文所述之NS3抑制劑化合 物治療的過程期間投與其他抗病毒劑，且治療時段之開始 及結束同時發生。在其他實施例中，其他抗病毒劑之投藥 時段與NS3抑制劑化合物治療之投藥時段重疊，例如用其 151107.doc -165· 201124137 他抗病毒劑治療在NS3抑制劑化合物治療之前開始且在 NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；用其他抗病毒劑治 療在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在ν§3抑制劑 化合物治療結束之後結束；用其他抗病毒劑治療在NS3抑 制劑化合物治療開始之後開始且在NS3抑制劑化合物治療 結束之前結束；或用其他抗病毒劑治療在NS3抑制劑化合 物治療開始之前開始且在NS3抑制劑化合物治療結束之後 結束。 NS3抑制劑化合物可與一或多種其他抗病毒劑一起投與 (亦即以各別調配物形式同時投與；以同一調配物形式同 時投與；以各別調配物形式且在約4 8小時内、在約3 6小時 内、在約24小時内、在約16小時内、在約12小時内、在約 8小時内、在約4小時内、在約2小時内、在約i小時内、在 約3 0分鐘内或在約15分鐘或更短時間内投與）。 作為非限制性實例’以IFN-α療程為特色之任一上述方 法可經修改以用包含以下之單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複 合IFN-a療程替換標的iFN-a療程：皮下投與每劑含有1〇〇 Kg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合iFN-a劑量， 該投藥為每週一次、每8天一次或每1〇天一次，歷時用NS3 抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例’以IFN-a療程為特色之任一上述方 法可經修改以用包含以下之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複 合IFN-a療程替換標的〖FN-a療程：皮下投與每劑含有15〇 叫藥物量之單聚乙二醇（30 kD’線性）化複合劑量， 151107.doc -166- 201124137 該投藥為每週一次、每8天一次或每10天一次，歷時用NS3 抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α療程為特色之任一上述方 法可經修改以用包含以下之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複 合IFN-a療程替換標的IFN-a療程：皮下投與每劑含有200 Kg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a劑量， 該投藥為每週一次、每8天一次或每10天一次，歷時用NS3 抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a療程為特色之任一上述方 法可經修改以用包含以下之INFERGEN®干擾素阿法空-1 療程替換標的IFN-a療程：皮下投與每劑含有9 pg藥物量 之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量，該投藥為每天一次 或每週三次，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 作為非限制性實例，以IFN-a療程為特色之任一上述方 法可經修改以用包含以下之INFERGEN®干擾素阿法空-1 療程替換標的IFN-a療程：皮下投與每劑含有15 pg藥物量 之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量，該投藥為每天一次 或每週三次，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 作為非限制性實例，以IFN-γ為特色之任一上述方法可 經修改以用包含以下之IFN-γ療程替換標的IFN-γ療程：每 週三次皮下投與每劑含有25 gg藥物量之IFN-γ劑量，歷時 用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 151107.doc -167- 201124137 作為非限制性實例，以IFN-γ為特色之任一上述方法可 經修改以用包含以下之IFN-γ療程替換標的ΙΙ7Ν·γ療程：每 週二次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN_y劑量，歷時 用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-γ為特色之任一上述方法可 經修改以用包含以下之IFN-γ療程替換標的11?1^_(7療程：每 週二次皮下投與每劑含有100 藥物量2ΙΙ?Ν_γ劑量，歷時 用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-ct與iFN_Y組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之11?]^_〇1與117]^1組合 療程替換標的IFN-α與IFN-γ組合療程：（a)皮下投與每劑含 有100 pg藥物罝之單聚乙一醇（3 0 kD，線性）化複合 劑量，該投藥為每週一次、每8天一次或每1〇天一次；及 (b)每週二次皮下投與每劑含有5〇叫藥物量之吓义丫劑量； 歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以TNF拮抗劑療程為特色之任一上 述方法可經修改以用包含以下之TNF拮抗劑療程替換標的 TNF拮抗劑療程：投與一定劑量之選自由以下組成之群的 ΤΝΓ拮抗劑：（a)每劑25 mg藥物量之依那西普 (etanercept)，每週兩次皮下投與；（b)每劑每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗（infliximab)，第〇、2及6週以及之 後母8週靜脈内投與，或（c)每劑4〇 藥物量之阿達木單抗 (adahmumab)，每週一次或每2週一次皮下投與；歷時用 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 151107.doc 201124137 作為非限制性實例，以吓^…與ΙΡΝ-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-α與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)皮下投與每劑含 有100 pg藥物量之單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複合IFN-α 劑量，該投藥為每週一次、每8天一次或每1〇天一次；及 (b)每週三次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑 量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以还^^…與ΙΡΝ-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_α與IFN_γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)皮下投與每劑含 有15〇 gg藥物量之單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複合IFN-α 劑量’該投藥為每週一次、每8天一次或每1〇天一次；及 (b)母週二次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量； 歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之11?1^_〇1與抒]^_(7組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)皮下投與每劑含 有150 Kg藥物量之單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複合IFN-a 劑量’該投藥為每週一次、每8天一次或每1〇天一次；及 (b)母週二次皮下投與每劑含有1〇〇 pg藥物量之IFN-γ劑 量’歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a與IFN-γ组合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之組合 療程替換標的11?]^_(31與117>^1組合療程：（句皮下投與每劑含 151107.doc •169· 201124137 有200 pg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α 劑量，該投藥為每週一次、每8天一次或每10天一次；及 (b)每週三次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量； 歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-α與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)皮下投與每劑含 有200 pg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a 劑量，該投藥為每週一次、每8天一次或每10天一次；及 (b)每週三次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑 量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有9 gg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 151107.doc -170· 201124137 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-α與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-α與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 9 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN㊣干擾素阿法空-1劑 φ 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 151107.doc -171 - 201124137 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-α與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-α與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有15 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有15 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有50 藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有〗5 gg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 與每劑含有15 gg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 151107.doc -172- 201124137 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-α與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-α與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 與每劑含有15 gg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 與每劑含有15 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)皮下投與每劑含有100 pg藥物量 之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量，該投藥為 每週一次、每8天一次或每10天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有1 〇〇 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與一定劑 量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每 週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（iii)40 mg 量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下投與；歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 151107.doc -173 - 201124137 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之ifn-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的iFN_a、iFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)皮下投與每劑含有1〇〇畔藥物量 之單聚乙二醇（30 kD ’線性）化複合iFN-α劑量，該投藥為 每週一次、每8天一次或每1〇天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與一定劑量 之選自以下的TNF括抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每週 兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗’第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（iii)40 mg 量之阿達木單抗’每週一次或每隔一週一次皮下投與；歷 時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例’以IFN-a、IFN-γ及TNF括抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)皮下投與每劑含有1 5〇 gg藥物量 之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量，該投藥為 每週一次、每8天一次或每10天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有5〇 藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與一定劑量 之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每週 兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（丨丨丨）4〇 mg 量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下投與；歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 151107.doc -174- 201124137 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、iFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)皮下投與每劑含有15〇畔藥物量 之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合lFN-α劑量，該投藥為 每週一次、每8天一次或每10天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有100 藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與一定劑 量之選自以下的TNF括抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每 週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗’第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（ϋί)4〇 mg 量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下投與；歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例’以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN· a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、iFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)皮下投與每劑含有2〇〇叫藥物量 之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量，該投藥為 每週一次、每8天一次或每1 〇天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（e)投與一定劑量 之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每週 兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（出）4〇 mg 里之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下投與；歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 € 151107.doc -175- 201124137 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_ α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的iFN-α、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)皮下投與每劑含有2〇〇叫藥物量 之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量，該投藥為 每週一次、每8天一次或每10天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與一定劑 量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每 週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗’第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（iii)40 mg 之阿達木單抗’每週一次或每隔一週一次皮下投與；歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例’以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的iFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每週三次皮下投與每劑含有9吨 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量；（b)每週三次 皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與一 定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之 151107.doc •176· 201124137 α、IFN-丫及TNF拮抗劑組合療程替換標的iFN_a、IFN-Y及 TNF拮抗劑組合療程.（a)每週三次皮下投與每劑含有9 gg 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空_ι劑量；每週三次 皮下投與每劑含有50 pg藥物量之lFN-γ劑量；及（c)投與一 定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗’第0 ' 2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 φ (iH)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN· a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、IFN_0 TNF拮抗劑組合療程：（a)每週三次皮下投與每劑含有9 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空_丨劑量；（…每週三次 皮下投與每劑含有100 Pg藥物量劑量；及投與 • 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與’歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN_a、IFN_y& TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、IFN_7及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每天一次皮下投與每劑含有9㈣ 151107.doc •177· 201124137 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量；（b)每週三次 皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與一 定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（Π)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0 ' 2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的iFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每天一次皮下投與每劑含有9 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量；（b)每週三次 皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與一 定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗’第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (出)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFn_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的iFN_a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每天一次皮下投與每劑含有9畔 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量；（b)每週三次 皮下投與每劑含有1〇〇 μ§藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與 151107.doc •178· 201124137 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗’第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_ φ a、IFN1& TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每週三次皮下投與每劑含有j 5 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空_1劑量；⑻每週三 次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗’第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 φ 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例’以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN· a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、IFN-y及 TNF括抗劑組合療程：（a)每週三次皮下投與每劑含有15 Kg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空_i劑量；⑻每週三 \ 次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 151107.doc -179- 201124137 利昔單抗’第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、Ιρ·Ν_γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每週三次皮下投與每劑含有j 5 μβ藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量；（b)每週三 次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投 與一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那 西普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之 英利昔單抗，第〇、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN· a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程賛換標的iFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每天一次皮下投與每劑含有15 μβ藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量；（b)每週三 次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英， 利昔單抗’第〇、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 151107.doc •180· 201124137 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、ΙΡΝ-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每天一次皮下投與每劑含有j 5 gg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空_丨劑量；（b)每週三 次皮下投與每劑含有50 pg藥物量劑量；及（c)投與 φ 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：⑴25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（H)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 才又與，歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN_a、IFN_y& TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、ΙρΝ_γ及 • TNF拮抗劑組合療程：（a)每天一次皮下投與每劑含有i5 gg藥物量之inFERGEN®干擾素阿法空_丨劑量；（b)每週三 次皮下投與每劑含有100叫藥物量之汀义丫劑量；及（C)投 與一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：⑴25 〇1§量之依那 西普，每週兩次皮下投與；（Π)每公斤體重3 mg藥物量之 央利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iH)4〇 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與’歷時用NS3抑制劑化合物.冶療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與TNF括抗劑、组合療程為 151107.doc -181 - 201124137 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-α與 TNF拮抗劑組合療程替換標的iFN-α與TNF拮抗劑組合療 程：（a)皮下投與每劑含有1〇〇 pg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量，該投藥為每週一次、每8天 一次或每10天一次；及（b)投與一定劑量之選自以下的TNF 拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每週兩次皮下投與；（π) 每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，第〇、2及6週以及 之後每8週靜脈内投與；或（出)4〇 mg量之阿達木單抗，每 週一次或每隔一週一次皮下投與；歷時用NS3抑制劑化合 物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例’以IFN-α與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與 TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a與TNF拮抗剤組合療 程：（a)皮下投與每劑含有15〇叩藥物量之單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複合ΙΪ?Ν·α劑量，該投藥為每週一次、每8天 一次或每10天一次；及（b)投與一定劑量之選自以下的Tnf 拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每週兩次皮下投與；（ii) 每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，第〇、2及6週以及 之後每8週靜脈内投與；或（iH)4〇 mgi：之阿達木單抗，每 週一次或每隔一週一次皮下投與；歷時用NS3抑制劑化合 物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例’以11?]^_〇1與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之卩^^…與 TNF括抗劑組合療程替換標的iFN_a與TNF拮抗劑組合療 151107.doc 201124137 程：（a)皮下投與每劑含有200 藥物量之單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複合iFN-α劑量，該投藥為每週一次、每8天 一次或每10天一次；及（b)投與一定劑量之選自以下的Tnf 拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每週兩次皮下投與；（π) 每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，第〇、2及6週以及 之後每8週靜脈内投與；或（Ui)4〇 mg量之阿達木單抗，每 週一次或每隔一週一次皮下投與；歷時用NS3抑制劑化合 φ 物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以117]^_(1與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a與 TNF拮抗劑組合療程替換標的巧^^…與tnf拮抗劑組合療 私.（a)皮下投與每劑含有9邮藥物量2INFErGEN®干擾 素阿法空-1劑置，該投藥為每天一次或每週三次；及0)投 與一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那 西普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之 # 英利昔單抗，第〇、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN_a與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a與 TNF拮抗劑組合療程替換標的11?]^_〇1與TNF拮抗劑組合療 程·（a)皮下投與每劑含有15叫藥物量2INFERGEN⑧干擾 素阿法空-1劑量，該投藥為每天一次或每週三次；及（b)投 與一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那 151107.doc -183· 201124137 西普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 „^藥物量之 英利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 才又與’歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-γ與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之115^_丫與TNF 拮抗劑組合療程替換標的IFN-γ與TNF拮抗劑組合療程： (a) 每週三次皮下投與每劑含有25叫藥物量2ΙΙΓΝ_γ劑量； (b) 投與一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之 依那西普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物 量之英利昔單抗，第〇、2及6週以及之後每8週靜脈内投 與；或（iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一 次皮下投與；歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 作為非限制性實例，以IFN-γ與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之TNF 拮抗劑組合療程替換標的IFN-γ與TNF拮抗劑組合療程： (a) 母週二次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量； (b) 投與一定劑量之選自以下的tnf拮抗劑：（i)25 mg量之 依那西普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物 量之英利昔單抗，第〇、2及6週以及之後每8週靜脈内投 與；或（iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一 次皮下投與；歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 151107.doc • 184- 201124137 作為非限制性實例，以11?]^_丫與TNF拮抗劑組合療程為
特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-γ與TNF 括抗劑組合療程替換標的IFN-γ與TNF拮抗劑組合療程： (a)母週二次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑 量’（b)投與一定劑量之選自以下的tnf拮抗劑：（i)25 mg $之依那西普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg 藥物置之英利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内 φ 投與’或（iii)40 ^^量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週 一次皮下投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續 時間。 作為非限制性實例，包括單聚乙二醇（30 kD，線性）化複 口 IFN-α療程之任一上述方法可經修改以用包含以下之聚 乙一醇化干擾素a-2a療程替換單聚乙二醇（30 kD，線性）化 複σ IFN-α療程：每週一次皮下投與每劑含有18〇叫藥物 量之聚乙—醇化干擾素a-2a劑量，歷時用NS3抑制劑化合 • 物治療所需之持續時間。 乍為非限制性貫例，包括單聚乙二醇（30 kD，線性）化複 α療程之任一上述方法可經修改以用包含以下之聚 醇化干擾素a_2b療程替換單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化
複合 IFN-QL;庵鞋· -fe L 康程·每週一或兩次皮下投與每劑含有1.0 pg至
Kg藥物里之聚乙：醇化干擾素劑量，歷時用抑 制劑化合物治療所需之持續時間。 技為非限制性實例，任一上述方法可經修改以包括每天 7< '、3 有 400 mg、800 mg、1000 mg或 1200 mg藥物量 151107.doc -185- 201124137 之病毒唑劑1，每天分兩個或兩個以上分次劑量給藥，歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，4壬一上述方法可經修改以包括投與 含有以下之病毒唑劑量：⑴對於體重小於75 kg之患者而 吕為每天口服1〇〇〇 mgt物量；（ii)對於體重大於或等於75 kg之患者而言為每天口服12〇〇 mg藥物量，視情況每天分 兩個或兩個以上分次劑量給藥，歷時用NS3抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，任一上述方法可經修改以用包含以 下之NS3抑制劑療程替換標的NS3抑制劑療程：每天經口 技與母公斤體重〇.01 °^至〇.丨mg藥物劑量，視情況每天分 兩個或兩個以上分次劑量給藥，歷時用NS3抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 作為非限制性貧例，任一上述方法可經修改以用包含以 下之NS3抑制劑療程替換標的NS3抑制劑療程：每天經口 投與每A斤體重〇」mg至j mg藥物劑量，視情況每天分兩 個或兩個以上分次劑量給藥，歷時用ns3抑制劑化合物治 療所需之持續時間。 作為非限制性實例，任一上述方法可經修改以用包含以 下之NS3抑制劑療程替換標的NS3抑制劑療程：每天經口 技與每公斤體重1 °^至1〇 mg藥物劑量，視情況每天分兩 或兩個以上分次劑量給藥，歷時用NS3抑制劑化合物治 療所需之持續時間。 乍為非限制性貫例，任一上述方法可經修改以用包含以 J51I07.doc 201124137 :之购抑制劑療程替換標的刪抑制劑療程：每天經口 投與母公斤體重1() mg至剛mg藥物劑量視情況每天分 兩個或兩個以上分次劑量給藥，歷時用聰抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 作為非限制性實 <列，以NS5B抑制劑療程為特色之任一 ^述方法可經修改以用包含以下之NSWp制劑療程替換 標的NS5B抑制劑療程：每天經口投與每公斤體重〇〇! mg 至O.ljng藥物劑量，視情況每天分兩個或兩個以上分次劑 量、，。藥’歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以NS5B抑制劑療程為特色之任一 上述方法可經修改以用包含以下US5B抑制劑療程替換 標的NS5B抑制劑療程：每天經口投與每公斤體重（U mg至 mg藥物劑量’視情況每天分兩個或兩個以上分次劑量給 藥，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以NS5B抑制劑療程為特色之任一 上述方法可經修改以用包含以下之㈣叫制劑療程替換 標的NS5B抑制劑療程：每天經口投與每公斤體重1爪、 l〇:g藥物劑量’視情況每天分兩個或兩個以上分次：： 給藥，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。β里 作為非限制性實例，以NS5B抑制劑療程為特色之任一 上述方法可經修改以用包含以下之則58 #制劑療程替換 標的NS5B抑制劑療程：每天經口投與每 I Ί1. $ 1 〇 YYig 至_ mg藥物劑量’視情況每天分兩個或兩個以上分次劑 量給藥’歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 151107.doc 187· 201124137 本發明實施例提供一種治療c型肝炎病毒感染之方法， 其包含根據護理療程標準（soc)向人類投與一定劑量之聚 乙二醇化干擾素a_2a及病毒唑與ITMN_ 191或其醫藥學上可 接受之鹽的組合。ITMN_191之化學結構展示如下。在一 iL實施例中’聚乙：醇化干擾素a_2a及病毒唾與叮顧-⑼ 或其醫藥學上可接受之鹽的組合係組合投與且在處理14天 後提供低於約43 IU/mL、低於約25 IU/mL或低於約9 3 IU/mL之HCV RNA含量。在一些實施例中，聚乙二醇化干 擾素α · 2 a之劑量可為每劑約丨8 〇 μ g聚乙二醇化干擾素^ 2a，每週一次皮下投與，歷時所需治療持續時間。在一些 實細•例中，聚乙二醇化干擾素心以之劑量可為在每劑每公 斤體重約1·0 至約L5叫藥物之範圍内的量，每週一或 兩次皮下投與，歷時用ITMN_191及利巴韋林治療所需之 持續時間。在-些實施例中，病毒奴劑量可為每天口服 約400邮、約800叫、約1〇〇〇叫或約12〇〇1^藥物，視情 況每天分兩個或兩個以上分次劑量，歷時用聚乙二醇化干 擾素a-2a及ITMN-191治療所需之持續時間。在一些實施例 中，病毒唑之劑量可為對於體重小於75 kg之患者而言每 天口服約1000 mg藥物之量，或對於體重大於或等於Μ k 之患者而言每天口服約^⑻„^藥物之量，視情況每天^ 兩個或兩個以上分次劑量，歷時用聚乙二醇化干擾素a·。 及ITMN-191治療所需之持續時間。 在一些實施例中，SOC療程中之聚乙二醇化 及病毒唑之投藥量可由於與ITMN_191組合而降低。”舉例 151107.doc •188· 201124137 而言，聚乙二醇化干擾素a-2a及病毒。坐之量可在組合治療 期間降低至低於SOC約10%至約75%。 患者鑑別 在某些實施例t，根據患者所展現之某些疾病參數，諸 如初始病毒負何、患者HCV感染之基因型、患者肝纖維化 之肝組織學及/或階段來選擇用於治療HCV患者之藥物療 法的特定療程。 因此’ 一些實施例提供任一上述用於治療Hcv感染之方 法’其中標的方法經修改以持續48週治療曾經治療失敗之 患者。 其他實施例提供任一上述用於HCV之方法，其中標的方 法經修改以治療無反應患者，其中該患者接受48週治療過 程。 其他實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以治療復發患者，其中該患者接受Μ週 治療過程。 其他實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以治療感染HCV基因型丨但未曾接受過 冶療之患者，其中該患者接受48週治療過程。 其他實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法其 中標的方法經修改以治療感染HCV基因型4但未曾接受過 /α療之患者，其中該患者接受48週治療過程。 其他實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中‘的方法經修改以治療感染HCV基因型丨但未曾接受過 151107.doc •189· 201124137 治療之患者，其中該患者具有高病毒負荷（HVL)，其中 「HVL」係指HCV病毒負荷大於每毫升血清2χΐ〇6個HCV 基因組複本’且其中該患者接受48週治療過程。 一個實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：（丨）藉由Kn〇deU分值3 或4所量測，鑑別具有晚期或嚴重期肝纖維化之患者；接 著（2)向該患者投與標的方法之藥物療法，歷時約24週至約 60週、或約30週至約一年、或約36週至約5〇週、或約4〇週 至約48週、或至少約24週、或至少約3〇週、或至少約36 週、或至少約40週、或至少約48週、或至少約6〇週之時 段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法其 中標的方法經修改以包括以下步驟：（1)藉由〖11〇心11分值3 或4所ι測，鑑別具有晚期或嚴重期肝纖維化之患者丨接 著（2)向該患者投與標的方法之藥物療法，歷時約4〇週至約 5 0週或約48週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：〇)鑑別具有Hcv基因 型1感染且初始病毒負荷大於每毫升患者血清2百萬個病毒 基因組複本之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時約24週至約60週、或約3〇週至約一年、或約％ 週至約50週、或約40週至約48週、或至少約以週、或至少 約30週、或至少約36週、或至少約4〇週 '或至少約48週、 或至少約60週之時段。 151107.doc -190- 201124137 另一實施例提供任一上述用於治療HCv感染之方法，其 中禚的方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別具有Hcv基因 型1感染且初始病毒負荷大於每毫升患者血清2百萬個病毒 基因組複本之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時約4〇週至約5 〇週或約48週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCv感染之方法，其 中私的方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別具有Hcv基因 • 型1感染且初始病毒負荷大於每毫升患者企清2百萬個病毒 基因組複本且如藉由Kn〇dell分值〇、1或2所量測無肝纖維 化或有早期肝纖維化之患者；接著向該患者投與標的方 去之藥物療法，歷時約24週至約6〇週、或約3〇週至約一 年、或約36週至約5〇週、或約4〇週至約48週、或至少約24 週、或至少約30週、或至少約36週、或至少約40週、或至 少約48週、或至少約6〇週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法其 • 巾標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有Hcv基因 型1感染且初始病毒負荷大於每毫升患者丘清2百萬個病毒 基因組複本且如藉由Kn〇dell分值〇、i或2所量測無肝纖維 化或有早期肝纖維化之患者；接著（2)向該患者投與標的方 法之藥物療法，歷時約4〇週至約5〇週或約48週之時段。 另—實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別具有HCV基因 型1感染且初始病毒負荷小於或等於每毫升患者血清2百萬 個病母基因組複本之患者；接著（2)向該患者投與標的方法 151107.doc -191 - 201124137 之藥物療法，歷時約20週至約5〇週、或約24週至約48週、 或約3〇週至約40週、或至多約2〇週、或至多約抑、或至 多約30週、或至多約36週、或至多約48週之時段。 另-實施例提供任-上述用於治療Hcv感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有HCV基因 型1感染且初始病毒負荷小於或等於每毫升患者血清2百萬 個病毒基因組複本之患者；接著⑺向該患者投與標的方法 之藥物療法，歷時約20週至約24週之時段。 另-實施例提供任-上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有hcv基因 型1感染且初始病毒負荷小於或等於每毫升患者血清2百萬 個，毒基®組複本之患者；接著（2)向該患者投與標的方法 之藥物療法，歷時約24週至約48週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療即¥感_之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有贈基因 型2或3感染之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時約24週至約60週、或約3〇週至約一年、或約％ 週至約50週、或約40週至約48週、或至少約24週、或至少 約30週、或至少約36週、或至少約扣週、或至少㈣週、 或至少約60週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有咖基因 型2或3感染之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時約20週至約50週、或約24週至約牦週、或約扣 151107.doc •192- 201124137 週至約40週、或至多約2〇週、或至多約2"、或至多物 週、或至多約36週、或至多約48週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有hcv基因 型2或3感染之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時約20週至約24週之時段。 另-實施例提供任-上述用於治療沉乂感^之方法，其 _ N票的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有hcv基因 型2或3感权患者；接著⑺向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時至少約24週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有Hcv基因 型1或4感染之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時約24週至約6〇週 '或約3〇週至約一年、或約刊 週至約5G週、或約4〇週至約48週、或至少約24週、或至少 • 約30週、或至少約36週、或至少約4〇週、或至少約礼週、 或至少約60週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別特徵為任一 HCV基因型5、6、7、8及9之HCV感染的患者；接著（2)向 該患者投與標的方法之藥物療法，歷時約2〇週至約5〇週之 時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCv感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別特徵為任一 151107.doc -193· 201124137 HCV基因型5、6、7、8及9之HCV感染的患者；接著（2)向 該患者投與標的方法之藥物療法，歷時至少約24週及至多 約4 8週之時段。 適於治療之個體 可向已診斷具有HCV感染之個體投與任一上述治療療 程。可向先前HCV感染治療失敗之個體（「治療失敗患 者」，包括無反應者及復發者）投與任一上述治療療程.。 在許多實施例中，特別關注臨床上已診斷為感染HCV之 個體。感染HCV之個體藉由其血液中具有HCV RNA及/或 其血清中具有抗HCV抗體來鑑別。該等個體包括抗HCV ELISA陽性個體，及重組免疫墨點檢定（RIBA)呈陽性之個 體。該等個體亦可能（但不一定）具有高血清ALT含量。 臨床上診斷為感染HCV之個體包括未處理個體（例如先 前未治療HCV之個體，尤其為先前未接受基於IFN-α及/或 基於病毒唑之療法的個體）及先前HCV感染治療失敗之個 體（「治療失敗」患者）。治療失敗患者包括無反應者（亦即 藉由先前對HCV之治療，例如先前IFN-a單一療法、先前 IFN-a與病毒唑之組合療法或先前聚乙二醇化IFN-a與病毒 唑之組合療法，HCV效價未顯著或充分降低之個體）；及 復發者（亦即先前治療HCV(例如接受先前IFN-a單一療法、 先前IFN-a與病毒唑之組合療法或先前聚乙二醇化IFN-a與 病毒唑之組合療法）、HCV效價降低但隨後增加之個體）。 在所關注之特定實施例中，個體之HCV效價為每毫升血 清至少約1〇5、至少約5xl05、或至少約106、或至少約 151107.doc -194- 201124137 2\106個11(：¥基因組複本》患者可感染任何^(：¥基因型（基 因型1，包括la及lb、2、3、4、6等及亞型（例如2a、2b、 3a等））’尤其為難以治療之基因型（諸如HCV基因型1)及特 疋HC V亞型與準種（qUasiSpecies)。 亦關注H C V1%性個體（如上文所述），其由於慢性η c V感 染而展現嚴重纖維化或早期硬化（非失代償性，Child-Pugh 之A類或更低級）或較晚期硬化（失代償性，Chnd_Pugh之b φ 類或C類）’且儘管先前用基於IFN-α之療法進行抗病毒治 療，但仍具有病毒血症（Viremic)，或無法耐受基於IFN_a 之療法，或對該等療法具有禁忌症。在所關注之特定實施 例中，根據METAVIR評分系統具有3期或4期肝纖維化之 HCV陽性個體適於用本文所述之方法來治療。在其他實施 例中，適合於用實施例方法治療之個體為具有出現臨床症 狀之失代償性硬化的患者，包括具有極晚期肝硬化之患 者，包括等待肝移植之患者。在其他實施例中，適於用^ • 文所述之方法治療的個體包括具有輕度纖維化之患者，包 括具有早期纖維化（METAVIR、Ludwig及Seheuer二分系= 中的1期及2期；或Ishak評分系統中的！期、2期或叫之個 體。 製備NS3抑制劑 方法 以下部分中之H C V蛋白酶抑制劑可根據各部分中所示之 程序及流程來製備。每一以下NS3抑制劑製備部分（包=通 用方法或通用程序名稱）之編號僅欲用於 、你付疋流程，且 151107.doc •195- 201124137 聯繫或相混淆 〇 不應與其他部分中之相同編號（若存在）才目 製備NS3抑制劑：第I部分 實例1 : ^製備2-(4-異丙基^-2-基）_4_氣_7·甲氧基·8甲基啥 啉⑴
視情況經取代之2-(噻唑-2-基）-4-氯-7-烷氧基_8_烷基-喹 啭 2-苯基-4-氣-7-统氧基-嘻琳（諸如2-(4-異丙基嗟唾-2-基）-4-氣-7 -曱氧基-8-甲基-喧琳（1))可如上文所示來合成。 3-烧氧基-2-烷基-苯胺（諸如3 -甲氧基-2-甲基-苯胺）可在路 易斯酸（Lewis acid)(例如三氣化硼及三氣化鋁）存在下與乙 腈（CH3CN)反應，得到2-烷基-3-烷氧基-6-乙醯基-苯胺（諸 如2-曱基-3-甲氧基-6-乙醯基-苯胺）。2-烷基-3-烷氧基-6-乙醯基-苯胺（諸如2-甲基-3-甲氧基-6-乙醢基-苯胺）可與視 情況經取代之噻唑-2-甲酸氣化物（諸如4-異丙基噻唑-2-羰 基氯化物）偶合，得到視情況經取代之1 -乙醯基-2-[(嗟》坐_ 2 -基）-叛基胺基]-3 -烧基-4-烧氧基-苯（諸如1-乙酿基_2-[(4-異丙基-噻唑-2-基）·羰基胺基]_3-曱基-4-甲氧基··苯）。視情 151107.doc •196- 201124137 況經=代之r乙酿基_2_[(嗜唾·2-基）·幾基胺基】_3_烧基冬 烧氧基-苯（諸如r乙醢基-2俗異丙基+坐·2_基）·幾基胺 土]甲基4-甲氧基_苯）可在驗性條件⑽如第三丁醇納之 第 知'合液）下環化，得到視情況經取代之2_(噻唑_2_ 基)4羥基_7·烷氧基_8_烷基-喹啉(諸如2·(4_異丙基噻唑_2· 基）4红基_7_甲氧基_8_甲基·唾琳卜最後，視情況經取代 之2_(°塞唾_2-基）·4·經基-7-炫氧基-8-院基·喧琳（諸如2_(4_ 異丙基嗟唾-2-基）_4_經基_7_甲氧基·8_曱基_㈣）可與氣化 劑(例，氧氯化鱗、乙二醯氣、亞硫酿氯及其類似物)反 應，得到視情況經取代之2_(。塞唾_2·基）冰氣_7_烧氧基·8_ 烷基-喹啉2-笨基_4_氯_7_烷氧基_喹啉（諸如2_(4_異丙基噻 唑-2-基）_4-氯·7_甲氧基_8_甲基_喹啉）。 製備2-甲基-3_甲氧基·6_乙酿基_苯胺：在〇。〇下經2〇分鐘 將三氣化蝴（1 Μ二氣甲烧溶液，314 mL，314咖心 1.05當量）逐滴添加至3_曱氧基_2甲基-苯胺（4」〇吕，Μ” mmol，1.0當量）之二甲苯（a mL)溶液中。在〇它下攪拌反 應混合物30分鐘，接著逐滴添加乙腈（4.06 mL·，77.71 mmol，2.6當量），保持反應混合物在〇1〇。〇範圍内。再持 續攪拌30分鐘，保持溫度低於1(rc。將反應混合物轉移至 滴液漏斗中，使用二氣曱烷（2〇 mL)沖洗初始反應燒瓶。 在〇 C下將此溶液逐滴添加至經攪拌之氯化鋁（4丨8层， 31.38 mmo卜1.05當量）的二氣甲烷（1〇 mL)懸浮液中。接 著在回流下加熱所得反應混合物15小時。將反應混合物冷 郃至0°C且緩慢添加冰冷2 Μ鹽酸（120 mL)，產生淡黃色懸 151107.doc -197· 201124137 浮液。接著在80°C下攪拌懸浮液約90分鐘直至獲得透明黃 色》谷液。使反應混合物冷卻至周圍溫度且用二氣曱烷 (3x100 mL)萃取。合併有機萃取物，經硫酸鈉乾燥過濾 且在真空下移除溶劑。用乙醚（2x5 mL)洗滌所得固體且藉 由過濾收集，產生2.31 g(43%)呈米色固體狀之標題化合 物。1H NMR (250 MHz，CDCl3) δ ppm 7·66 (d，/=8 % 1 H)，6.45 (br. s，2 H)，6.31 (d，《7=9.14 Hz，1 H)，3.88 (s，3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H) 〇 LC-MS ： 97% (UV), tR 116分鐘，w/z [M+l]+ 180.10。 製備1-乙醯基-2-[(4-異丙基-噻唑_2_基）_羰基胺基]_3曱 基-4-甲氧基-苯：在周圍溫度下將乙二醯氯（571呂，μ mmol 3.0g置）逐滴添加至4-異丙基·嘆0坐_2·甲酸（3 85 g，22.5 mmol，1>5當量）之曱苯（4〇 mL)溶液中。在周圍溫 度下持續㈣直至停止鼓泡。接著在回流下再加熱反應混 合物1小時。用甲醇淬滅之等分試樣的LCMS分析揭露酸完 全轉化為酸氯化物。使反應混合物冷卻至周圍溫度且在真 空下移除溶劑。用無水二噁烷（40 mL)稀釋殘餘物。依序 逐滴添加二異丙基乙胺（3.9 g，30 mmol , 2當量）、2-甲基_ 3-甲氧基-6·乙醯基-苯胺（2·7 g，15 〇 mm〇1，1〇當量）。在 周圍溫度下攪拌反應混合物i 5小時。LCMS分析顯示起始 物質完全轉化為產物。在真空下移除溶劑且用乙酸乙酯 (75 mL)溶解殘餘物。用飽和碳酸氫鈉水溶液mL)、水 (50 mL)及鹽水（5〇 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾 且在真空下移除溶劑。藉由急驟管柱層析，使用庚烷：乙 151107.doc -198- 201124137 酸乙酯(4:1至6:4)之梯度來純化殘餘物。合併相關溶離份 且在真空下移除溶劑，產生4.55 g(91%)呈淺黃色固體狀之 標題化合物。丨H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 11.28 (br. s，1 H)，7.76 (d，J=8.70 Hz，1 H)，7·17 (s，1 H)，6.79 (d， J=8.70 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.23 (spt, J=6.89 Hz, 1 H), 2-59 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.42 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 〇 LC-MS:99%(UV)，tR2.24分鐘，m/Z[M+l]+ 333.05 » 製備2-(4-異丙基噻唑_2-基）-4-羥基-7-甲氧基_8-曱基-喧 琳：在周圍溫度下將第三丁醇鈉（3.20 g，28.6 mmol，2.1 當量）分批添加至1_乙醯基-2-[(4-異丙基-噻唑-2-基）-羰基 胺基]-3-甲基-4-甲氧基-苯（4.52g，13_6mmol，1·〇當量）之 無水第三丁醇（45 mL)溶液中。在90°C下攪拌反應混合物4 小時。LCMS分析顯示反應完成。使反應混合物冷卻至周 圍溫度，接著用乙酸乙酯（100 mL)稀釋。用1 Μ硫酸氫钟 水溶液（75 mL)、水（50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌有機層，經 硫酸納乾燥，過濾且在真空下移除溶劑，產生4.63 g(99%) 呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 9.59 (br. s, 1 H), 8.26 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7-10 (s, 1 H), 7.03 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.20 (spt, J=6.87 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.39 (d, 】=7.02 1^，6 11)。[(：-]^3:95%(1；¥)，1尺2.24分鐘，〇1/2 [M+l]+ 315.15。 製備2-(4-異丙基nge坐_2·基）-4 -氯-7-曱氧基-8-曱基-啥淋 (1):將2-(4-異丙基噻唑-2-基）-4-羥基-7-甲氧基-8-曱基-喹 151107.doc • 199· 201124137 啉（4.63 g，13.6 mmol ’ 1.0當量）裝入loo mL圓底燒瓶中。 添加氧氯化磷（45 mL)且在90°C下攪拌反應混合物3小時。 猎由1H NMR監測反應混合物，顯示起始物質完全耗盡。 使反應混合物冷卻至周圍溫度且在真空下移除溶劑。用乙 酸乙酯（80 mL)稀釋殘餘物且使反應混合物冷卻至〇°c。分 批添加2 Μ氫氧化鈉水溶液直至水相之pH值為14(在每次添 加NaOH之間攪拌反應混合物1分鐘）。分離兩個層且進一 步用水（50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌有機層。有機層經硫酸 鈉乾燥，過濾且在真空下移除溶劑，產生4.11 g(91°/〇)呈淡 棕色固體狀之標題化合物。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 8.09 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.20 (spt, J=6.87 Hz, 1 H)，2.73 (s，3 H)，1.40 (d，J=6.87 Hz，6 H)。 1·2合成大環前媒物 流程1Α
15I107.doc -200- 201124137
根據WO 2008Π37779合成化合物2。在周圍溫度下向化 合物2(1.56 g，2.67 mmol)之30 mL DMS〇溶液中分批添加 t-BuOK(l-5 g，13·35 mmol)，接著在周圍溫度下攪拌混合 物15分鐘。隨後，添加化合物1(1 〇65 g，3 2 mm〇1)，在 30 C下授拌所得混合物12小時，藉由LC-MS監測反應。反 應完成後’由冰水冷卻混合物’藉由添加冰水（2 mL)來驟 冷。接著用乙酸乙酯（50 mLx3)萃取混合物，使水層酸化 至pH=6且用乙酸乙酯（30 mL><3)萃取，合併有機層，由鹽 水洗務，經無水硫酸納乾燥’在減塵下移除溶劑，得到粗 產物化合物3。 在周圍溫度下向粗化合物3(2 g ’ 2.67 mmol)於30 mL MeOH及水（1 mL)之溶液中分批添加B〇c2〇(873 mg，4.0 mmol)及NaHC03(672 mg ’ 8.0 mmol)，接著在周圍溫度下 攪拌混合物2小時。反應完成後’蒸發溶劑且用急驟層析 (石油醚.乙酸乙醋=1:1)純化殘餘物，得到化合物4 (1 5 5 g，66%)。 向化合物4(1.55 g，1.76 mmol)之6 mL CH2C12溶液中添 加3 mL TFA。在室溫下攪拌所得混合物2小時。隨後，蒸 發溶劑’用乙酸乙酯（150 mL)稀釋混合物，用飽和 151107.doc -201 - 201124137
NaHC〇3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥有機層，在減壓 下移除溶劑，得到化合物3a(i.3 g，95%)。
流程1B
式1B 在室溫下在氧氣氛圍下授拌化合物3 A( 1當量）、經取代 之苯基賴酸5(3當量）、Cu(OAc)2(2當量）、°比咬（1〇當量）、 N-氧化吡啶（1當量）及分子篩4A於二氯甲烷（4 mL)中之混 合物。藉由LC_MS監測反應《反應完成後，藉由過濾移除 固體’移除溶劑且藉由製備型TLC或製備型HPLC純化粗 混合物，產生化合物6。在〇t下攪拌化合物6於HCl/Et2〇(5 mL)溶液中之溶液’由氮氣保護1 5小時。真空乾燥所得混 合物，產生式1B化合物。 1.3合成化合物101 151107.doc -202- 201124137 s.
在〇°C下攪拌化合物6a於HCl/Et2〇(5 mL)溶液中之溶液， 由氣保濩1 · 5小時。真空乾燥所得混合物，產生標題化
合物 101。5 mg，46%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+ 870.2。 1·4合成化合物ι〇2
使用與化合物101類似之程序製備化合物102。6 mg， 46%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+ 870·2。 1.5合成化合物103
151107.doc •203· 201124137
103 在室溫下在氧氣氛圍下將化合物3(400 mg，0.52 111111〇1)、麵酸7(276.6 111呂，1.54 111111〇1)、（311(0八〇)2(188 111吕， 1.04 mmol)、α 比咬（410.8 mg，5.2 mmol)、N-氧化·1 比咬（247 mg，2.6 mmol)及分子篩4A於二氯曱烧（20 mL)中之混合物 攪拌24小時。藉由TLC監測反應。反應完成後，過濾固體 且藉由管柱純化粗混合物，產生粗化合物8(800 mg，純度 20%) ° 將化合物8(800 mg，純度20%)溶解於10 mL曱醇中，添 加LiOH(240 mg)及2 mL水，將所得混合物加熱至回流隔 夜，反應完成後，由冰水冷卻混合物，添加2 M HC1以使 混合物酸化至ρΗ=3-4，接著用EtOAc萃取混合物，合併有 機層，用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，在減壓下移除溶 劑，用製備型HPLC純化粗物質，獲得120 mg化合物103。 MS (ESI) m/e (M+H+) 898.8。
1.6合成醯胺文庫 流程1C 151107.doc -204- 201124137
向化合物103(1當量）之無水DCM(5 mL)溶液中添加胺 (1.5當量），隨後添加DIEA(5當量）及HATU(1.8當量），由氮 氣保護反應混合物且在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc稀釋所 得混合物且用水洗務。乾燥有機層並濃縮，產生殘餘物。 藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到最終化合物式1C。 使用以上程序製備以下化合物。 表1.根據流程1C製備之化合物
151107.doc - 205 - 201124137 106 10 mg，45%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 996.4 107 31 mg，32%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 967.3 108 VnQn-/ ? 厂一 20 mg，46%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1039 109 14 mg，34%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 982.1 110 VOf, Λ 7 mg，16%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1011 111 .〇χ^>( 10.7 mg，23%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1039 151107.doc •206· 201124137
112 27.8 mg，62%。MS (ESI) m/z(M+H)+ 995.1 113 20.9 mg，46%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1009 114 10.3 mg，21%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1133 115 Vn〇n^ 12 mg，25%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1073 116 /〇Ύ^ΤΝΤ^~^ 11 mg，23%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1071 117 T 12 mg，27%。MS (ESI) m/z(M+H)+ 1011.3
S 151107.doc -207- 201124137 118 14 mg，30%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1057 119 λ 19 mg，41%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1035 120 /0yStnV^~^ 14 mg，32%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 996.2 121 11 mg，23%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1061 122 K>< 11 mg，25%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1058.5 123 -^y< ^>〇-< X Q 12 mg，27%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 1057.4
151107.doc -208- 201124137
向經檀拌之102(25邮，1當量）的。比咬⑴.5 mL，143 mm〇1)溶液中添加嗎啦-4力基氣化物（ι〇2紅，i32 mmol)。在40 C下攪拌反應溶液2小時。接著用水泮滅反應 物且用EtOAc萃取，乾燥有機層並濃縮，產生殘餘物。藉 由製備型HPLC純化殘餘物’得到化合物127。26 mg， 151107.doc •209· 201124137 50%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 983.1。 1.8合成化合物128
向微波管中裝入化合物27及28，將反應溶液加熱至 l〇〇°C後維持15分鐘。接著用鹽水淬滅反應物且用EtOAc萃 取。經Na2S04乾燥有機相，過濾並真空乾燥，產生粗化合 物29。藉由製備型TLC，由EtOAc溶離來純化標題化合物 (230 mg » 100%) ° MS (ESI) m/z (M+H)+ 189.8 ° NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, /=14.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=\5.2 Hz, 1H)，7.37 (s，1H)，2.86 (s，1H)，2·65 (s, 1H)。 藉由按照合成化合物103之第一步驟合成化合物128，除 了使用化合物29替代化合物7。32 mg，13%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 922.1。 1.9合成化合物200及129 151107.doc •210- 201124137
向試管（40 mL)中裝入化合物30(850 mg，1.5 mmol)、 Cul(57 mg，0.3 mmol)、L-脯胺酸（69 mg，0.6 mmol)及 K2C03(1.24 g，9 mmol)，排空且用氬氣回填。依次添加 DMSO(10 mL)及卜第三丁基-3-碘笨 31(1.95 g，7.5 mmol)。密封該試管且在70°C下加熱48小時。LCMS監測反 應，在物質耗盡後，使反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙 酯（200 mL)稀釋，過濾。用鹽水洗滌有機層，經Na2S〇4乾 燥’在真空中濃縮。用急驟層析（石油醚：乙酸乙酯=1:1) 純化殘餘物，得到化合物32(350 mg，35%)。
向化合物32(350 mg ’ 0.5 1 mmol)於甲醇（20 mL)及水（1 mL)中之溶液中分批添加LiOH(144 mg，6.0 mmol),在室 溫下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，蒸發溶劑，由 151107.doc -211 - 201124137 HC1水溶液（1 N)使殘餘物酸化至pH=5-6，接著由乙酸乙酯 萃取混合物，合併有機層，由鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物33(400 mg，119%)。 在回流下在氮氣保護下將化合物33(350 mg粗物質，0.53 mmol)與 CDI(172 mg，1.06 mmol)於 10 mL無水 CH2CI2 中之 混合物攪拌2小時。LCMS偵測所形成之中間物。接著使混 合物冷卻至室溫，添加續醯胺（287 mg，2.12 mmol)及 DBU(323 mg，2.12 mmol)。在60°C下加熱反應混合物15小 時。反應完成後，使混合物冷卻至室溫，添加水（10 mL)，用 HC1 水溶液（1 M)酸化至 pH=5-6，用 EtOAc(30 mL><3)萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下 濃縮，得到粗產物。用製備型TLC(PE:EA=1:1)純化，得到 化合物34(200 mg，48%)。 向化合物 34(200 mg，0.257 mmol)之 MeOH(10 mL)溶液 中添加 NaOH(308 mg，7.7 mmol)之 H20(1.5 mL)溶液，在 5(TC下加熱混合物。用LCMS監測反應。當反應完成時， 使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除溶劑。用水稀釋 殘餘物且用HC1水溶液（1 M)酸化至pH=5〜6，用EtOAc(30 mLx3)萃取。合併有機層且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥，在減壓下濃縮，得到粗產物化合物35。其直接用於下 一步驟（180 mg粗物質，114%)。 151107.doc •212- 201124137
129 按照以上所示之通用程序製備化合物200(26.3 mg， 12%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 773.2)及 129(6.3 mg，9%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 911.4)。 實例2:苯并咪唑類似物 2.1合成前驅化合物15
在〇°C下向化合物9(5 g，37.0 mmol)於20 mL乙酸及7 mL 乙酸酐中之溶液中添加3.1 mL發菸硝酸。再攪拌溶液1小 時，接著達室溫，並繼續攪拌16小時。TLC分析顯示反應 完成。將反應混合物傾倒於冰水中且在EtOAc與水之間分 151107.doc -213 - 201124137 配。用鹽水洗滌有機層，經NaS〇4乾燥，過濾並在真空中 濃縮’產生棕色油狀物。藉由急驟層析純化，產生呈白色 固體狀之化合物10(2.5 g，30.5%)。 在回流下將經攪拌之化合物10(2.5 g，11.3 mmol)於15 mL乙醇及20 mL濃鹽酸的溶液加熱17小時。TLC分析顯示 反應完成。使反應混合物冷卻至室溫且傾倒於冰中。用 5%氫氧化鈉水溶液鹼化混合物。藉由過濾收集所得固體 且用水充分洗滌。獲得呈黃色固體狀之化合物11(2 〇经， 98%)。 向Pd/C(0.2 g)之1〇 mL乙醇懸浮液中添加化合物11(2 〇 g，11.1 mmol)之20爪[乙醇溶液。在25t：下在氫氣氛圍（3〇
Psi)下攪拌反應混合物16小時^ TLc分析顯示反應完成。 過濾混合物。濃縮濾液，獲得呈棕色固體狀之化合物 12(1.6 g，96%) 〇 向化合物12(2 g，13_3 mmol)之30 mL無水THF溶液中添 加CDI(8.69 g，53.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小 時。TLC分析顯示反應完成。在減壓下移除所有揮發性物 質。用10 mL水稀釋殘餘物，用Et〇Ac萃取。用鹽水洗滌 合併之有機層，經NajO4乾燥，過濾並濃縮，產生棕色固 體。藉由在CI^Cl2中再結晶來純化，產生呈灰白色固體狀 之化合物 13(1.7 g，72.6%)。 向 13(100 mg，0.567 mm〇1)之 i mL DMF溶液中添加 K2C03(157 mg’ 1.135 韻〇1)及2_碘丙烷（193 叫，ιΐ35 mmol)。在室溫下㈣混合物16小時。ΤΙχ分析顯示反應 151107.doc •214· 201124137 完成。用3 mL水稀釋混合物，用EtOAc萃取。用鹽水洗務 合併之有機層，經NasSO4乾燥，過濾並濃縮，得到標色固 體。藉由TLC純化，產生呈黃色固體狀之化合物14(34 mg ’ 27%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 11」（s，ιΗ)， 6.99-7.09 (m，3Η)，4.79 (m，1Η)，3.26 (m，1Η)，1.61 (d， J=7.2 Hz，6H)，1.38 (d，J=6.8 Hz，6H)。 將14(290 mg，1_33 mmol)之4 mL P0C13溶液加熱至回流 φ 後維持16小時。TLC分析顯示反應完成。將混合物傾倒於 冰水中’用飽和NaHC〇3水溶液中和，接著用乙酸乙酯（2〇 mLx3)萃取，合併有機層，由鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥’在減壓下移除溶劑，產生化合物15(240 mg，76%)。 粗化合物15直接用於合成化合物201。 2.2合成前驅化合物26
在冰水浴中向燒瓶中裝入化合物20(15 g)及HOAc(63 mL)。分批添加Ac2〇(21 mL)以維持溫度低於i5°C，接著分 批添加發菸硝酸以維持溫度低於丨5°c ^ 1小時3〇分鐘後， 添加600 mL水以停止反應。分離出黃色固體，藉由再結晶 (HOAc)純化固體’產生呈黃色固體狀之化合物21(9 8 g， 39.8%) 〇 151107.doc -215- 201124137 在回流下向燒瓶中裝入化合物21(5 g，22.5 mmol)、 EtOH及濃鹽酸（20 mL，33.8 mmol)。使混合物靜置隔夜。 接著向混合物中添加水（100 mL)，由NaOH水溶液驗化， 用EtOAc萃取。乾燥並濃縮，產生化合物22(3.8 g， 94%)。 向化合物22(2.2 g)之50 mL乙醇溶液中添加Pd/C(700 mg)。在室溫下在氫氣氛圍（30 psi)下攪拌所得混合物隔 夜。TLC分析顯示反應完成。接著過濾並濃縮，產生化合 物 23(1.69 g，92%) ° 向化合物23(1.5 g，10 mmol)之1 0 mL無水THF溶液中添 加CDI(6.52 g，40 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔 夜。添加水（50 mL)，隨後停止反應，分離出白色固體並 過濾，得到固體產物且藉由管柱層析來純化，產生化合物 24(1.1 g，62,5%)。 向 24(500 mg，2.8 mmol)之 5 mL DMF 溶液中添加 K2C03(579 mg，4.2 mmol)及 2-碘丙烷（714 mg，4.2 mmol)。在室溫下授拌混合物16小時。TLC分析顯示反應 完成。用10 mL水稀釋混合物，用EtOAc萃取。用鹽水洗 滌合併之有機層，經Na2S04乾燥，過濾並濃縮，產生棕色 固體。藉由TLC純化，產生呈黃色固體狀之化合物25(138 mg，22.2%) 〇 在回流下加熱25(600 mg，2.75 mmol)之4 mL POCI3溶液 1 6小時。TLC分析顯示反應完成。將混合物傾倒於冰水 中，用飽和NaHC03水溶液中和，接著由乙酸乙酯（20 151107.doc -216- 201124137 mL χ 3 )萃取，合併有機層，由鹽水洗務，經無水硫酸納乾 燥，在減壓下移除溶劑，產生化合物26(159 mg，24%)。 粗化合物26直接用於合成化合物202。 2.3合成前驅化合物46
在 10°C 下向化合物 37(20 g，0.116 mol)之 AcOH(65 mL) 溶液中緩慢添加Ac20(22 mL)，隨後在相同溫度下逐滴添 加hno3，接著使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜，將反應 混合物傾倒於冰水中，用EtOAc萃取，合併有機層，由鹽 水洗滌，經無水Na2S04乾燥，接著在減壓下移除溶劑，用 二氯曱烷-環己烷使粗物質再結晶，得到化合物38(5.5 g， 18.3%)。 向化合物38(5.5 g，21.2 mmol)之乙醇（50 mL)溶液中添 151107.doc -217- 201124137 加濃鹽酸（30 mL) ’將所得混合物加熱至回流隔夜。藉由 TLC監測反應。反應完成後，由冰水冷卻混合物，由 NH3.H2〇鹼化，用EtOAc萃取，合併有機層，由鹽水洗 滌’經無水NazSCU乾燥，接著在減壓下移除溶劑，粗產物 39(4_2&’91.3%)直接用於下一步驟。11_1\]^(400 1^1^， CDC13) δ 8.21 (d, 7=2.4 Hz , 1H), 7.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (s，1H)。 在〇°C下向化合物39(1.5 g)之曱醇（15 mL)溶液中添加鐵 粉（1.17 g，20.9 mmol)及 AcOH(376 mg，6.27 mmol)，接 著使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜，藉由TLC監測反 應。反應完成後’濾出固體，由冰水冷卻濾液，由 ΝΗ3·Η2〇鹼化，用EtOAc萃取，合併有機層，由鹽水洗 滌，經無水Na2S04乾燥，在減壓下移除溶劑。藉由急驟管 柱層析純化，產生呈棕色固體狀之化合物40(0.7 g， 54%)。 向化合物40(10 g，53.5 mmol)之無水THF(100 mL)溶液 中添加CDI( 17.5 g，107 mmol)，在室溫下攪拌所得混合物 隔夜。藉由TLC監測反應。反應完成後，在減壓下移除溶 劑’用HC1水溶液（2 M)中和殘餘物。過濾及收集固體，真 空乾燥，得到化合物 41(6.1 g，54.4%)。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 11.03 (s, 1Η), 10.90 (s, 1H), 7.09 (d, Hz，1H)，6.84-6.93 (m，2H)。 向化合物41(100 mg，0.47 mmol)之無水THF(2 mL)溶液 中添加 Boc2O(409.8 mg，1.88 mmol)，接著添加 DMAP(57 151107.doc -218 - 201124137 mg，0.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由 TLC監測反應。反應完成後，在減壓下移除溶劑，藉由管 柱層析（？£岀八=3:1)純化殘餘物，得到化合物42(17〇!^， 87.6%)。 向化合物42(65 mg’ 0.16 mmol)之無水THF(2 mL)溶液
中添加異丙胺（18.6 mg，0.32 mmol) ’在室溫下搜拌所得 混合物3小時。TLC顯示反應完成，在減壓下移除溶劑， 粗產物43直接用於下一步驟。4 NMR (400 MHz，CDC1J δ 9.02 (s, 1Η), 7.27-7.13 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 1.60 (s, 9H)。 向化合物 43(50.0 mg，0.16 mmol)之無水DMF( 1.5 mL)溶 液中添加K2C03(44 mg，0.32 mmol)及2-埃丙烧（54 mg， 0.3 2 mmol)，在室溫下攪拌反應物隔夜，用TLC監測反 應。反應完成後，用水（10 mL)稀釋反應混合物，用HC1水 溶液（2 M)中和，用EtOAc(15 mLx3)萃取，合併有機層， 由鹽水洗滌’經無水NaaSO4乾燥，接著在減壓下移除溶 劑’用製備型TLC純化粗物質，得到化合物44(25 mg， 44%) ° *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.19-7.17 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 4.62-4.54 (m, 1H), 1.61(s, 9H), 1.46 (d, •/=8.0 Hz，6H) 〇 向燒瓶中裝入化合物44(ll〇 mg，0.31 mm〇i)、
Na2C03(65.7 mg ’ 0.62 mmol)、苯基_酸（75.8 mg，0.62 mmol)及 Pd(PPh3)4(71.6 mg，0.062 mmol)，用氮氣使該燒 瓶脫氣三次，接著添加i，4_二噁烷（2 mL)及一滴水，在氮 151107.doc -219- 201124137 氣保護下將所得混合物加熱至回流隔夜。反應完成後，使 混合物冷卻至室溫且用EtOAc(20 mL)稀釋，過濾固體，在 真空中濃縮濾液。藉由製備型TLC純化所得殘餘物，產生 化合物45與45a之混合物（1 05 mg，73°/〇)。 向燒瓶中裝入化合物45及45a(1 05 mg)，接著添加3 mL P0C13且將所得混合物加熱至回流隔夜。反應完成後，移 除溶劑，將粗產物溶解於EtOAc(50 mL)中，用ΝΗ3.Η20水 溶液鹼化，分離有機層，經無水Na2S04乾燥，在減壓下移 除溶劑，產生化合物46(50 mg，61.7%)。化合物46用於合 成化合物203。 2.4合成前驅化合物51
向化合物 47(780 mg，3.78 mmol)之MeOH(20 mL)溶液中 添加阮尼Ni(0.5 g)，在50 psi壓力下氫化反應混合物6小 時。TLC指示反應完成。濾出催化劑且在真空中蒸發濾 液，產生呈棕色固體狀之化合物48(5 80 mg，87%)。 向微波管中裝入化合物48(500 mg，2.84 mmol)、 CDI(1.85 g，11.36 mmol)及無水 THF(20 mL)，在 120°C 下 151107.doc -220- 201124137 在微波下加熱反應混合物20分鐘。冷卻至室溫後，濃縮混 合物，用管柱層析（PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到化合物 49(300 mg，52%卜
向 49(150 mg，1.08 mmol)之 5 mL DMF溶液中添加 K2C〇3(200 mg，1.48 mmol)及 2-破丙烧（100 mg，0.59 mmol)。在室溫下授拌混合物24小時。LCMS監測反應。接 著用20 mL水稀釋混合物，用EtOAc(20 mLx3)萃取。用鹽 水洗滌合併之有機層，經Na2S04乾燥，過濾並濃縮。用製 備型TLC純化所得殘餘物，得到化合物50(20 mg，11%)。 將50(30 mg，0.12 mmol)於5 mL POCl3中之混合物加熱 至回流後維持4小時。TLC分析顯示反應完成。將混合物 傾倒於冰水中，用飽和NaHC03水溶液中和，接著用乙酸 乙醋（1 5 mL X 3)萃取，合併有機層，由鹽水洗務，經無水 硫酸鈉乾燥，在減壓下移除溶劑，產生化合物51(32 mg， 100%) 〇粗化合物51直接用於合成化合物204 〇 2.5合成前驅化合物56
將2-氯硝基苯52(3.14 g，20 mmol)與環丙基-胺（3.5 mL，50 mmol)之混合物置於高壓容器中且在1 00°C下加熱 151107.doc -221 - 201124137 24小時。接著打開反應器，用水稀釋反應混合物且用 CH2Cl2萃取，用水洗滌萃取物並經Na2S04乾燥。在真空中 蒸發溶劑’且藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈撥色油狀 物之化合物 53(2.55 g，71.6%)。 在45 psi下經1〇%纪/碳（0.6 g)氫化化合物53(2.55 g，14.3 mmol)之EtOH( 100 mL)溶液4小時。濾出催化劑且在真空中 蒸發濾液’產生化合物3(1.8 g，85.1%)。 在室溫下將化合物54(500 mg ’ 3.38 mmol)及N，N-羰基二 咪唑（550 mg，3.38 mmol)於無水THF(l〇 mL)中之溶液攪 拌20小時’接著蒸發。將殘餘物溶解於水中且用ch2ci2萃 取。蒸發乾燥有機相’且藉由急驟層析純化殘餘物，產生 呈栋色固體狀之化合物55(500 mg，85.0)。 在150°C下在30 mL高壓容器中將化合物55(25〇 mg，K44 mmol)與POCIK4 mL)及HC1(2滴）一起加熱3小時。將反應 混合物傾倒於冰水中，用50% NaOH中和，且用CH2cl2萃 取。用水洗滌萃取物，經NadO4乾燥並濃縮，得到呈棕色 固體狀之化合物56(260 mg，94%)。其用於製備化合物 205 〇 2.6合成前驅化合物61
151107.doc •222· 201124137 向2-氟硝基苯57(2.8 g，20 mmol)之DMF溶液中添加第 三丁基胺（4.38 mL，60 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔 夜，藉由TLC偵測反應，反應完成後，用水稀釋混合物且 用EtOAc萃取，用鹽水洗滌萃取物並經Na2S04乾燥。在真 空中蒸發溶劑，且藉由急驟層析純化殘餘物，得到化合物 58(3.5 g，90%) ° 向化合物 58(900 mg，4.6 mmol)、360 mg 5 〇/〇 纪 / 碳及 360 mg棚氫化納於無水THF(1 5 mL)中之懸浮液中逐滴添加7.5 mL曱醇。藉由TLC偵測反應。反應完成後，濾出催化劑且 將慮液傾倒於飽和氯化敍水溶液中，用乙酸乙醋萃取，分 離有機層，經無水Na2S04乾燥，在真空中濃縮，產生化合 物 59(754 mg，100%) ° 在室溫下攪拌化合物59(754 mg，4.6 mmol)及Ν,Ν-羰基 二咪0坐（1.9 g，11.5 mmol)於無水 THF( 1 0 mL)中之溶液 20 小時，接著蒸發。將殘餘物溶解於水中且用EtOAc萃取。 蒸發乾燥有機相，且藉由急驟層析純化殘餘物，產生化合 物 60(600 mg，68_6%) ° 向燒瓶（10 mL)中添加化合物60(95 mg，0.5 mmol)及 Et3N(50.5 mg，0.5 mmol)，接著添加3 mL POCl3且將所得 混合物加熱至回流隔夜。反應完成後，移除溶劑，將粗產 物溶解於EtOAc中，用NaHC03水溶液驗化，分離有機層， 經無水Na2S04乾燥，接著移除溶劑，產生粗化合物 61(90%)。化合物61用於製備化合物206。 2.7合成前驅化合物65 151107.doc - 223 - 201124137 α:- Η 62
NaH
Boc20 α:^ Boc 63 σ'
Cul,L·脯胺酸,K2C03, DMSO, 130°C p〇〇h . P OH 65 將NaH(60%，於礦物油中，228 mg，5.7 mmol)分批添加 至經攪拌之化合物62(0.7 g，5.2 mmol)的無水DMF(8 mL) 溶液中，維持在N 2氛圍下。7 5分鐘後，逐滴添加二碳酸二 第三丁酯（1.1 g，5.2 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。 TLC與LCMS皆顯示反應完成。將所得混合物傾倒於冰冷 飽和NH4C1溶液中且分離固體，過濾，乾燥，產生粗產物 63(1.0 g，83.3%)。 向施蘭克試管（schlenk tube)中裝入化合物63(1當量）、 Cul(0.2當量）、反式-4-羥基-L-脯胺酸（0.4當量）及 K2CO3(2.0當量），排空且用氮氣回填。依次添加碘苯（1.0 當量）及DMSO。在130°C下攪拌反應混合物隔夜。冷卻至 室溫後，將反應混合物傾倒於飽和NH4C1溶液中。用乙酸 乙酯萃取混合物。經Na2S04乾燥有機層，濃縮且藉由矽膠 管柱層析來純化，得到化合物64(產率為37.9%)。^ NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 7.65 (m, 4 Η), 7.50 (m, 1 Η), 7_00〜7.20 (m，4 Η) ° 將化合物64於POCl3中之混合物回流6小時。在真空中移 除大部分P0C13，用冰水使殘餘物驟冷且用NaHC03水溶液 鹼化至pH=7-8。用乙酸乙酯萃取混合物。經Na2S04乾燥有 機層並蒸發，得到粗產物65(產率為92%)。化合物65用於 製備化合物207。 151107.doc •224· 201124137 2.8合成前驅化合物71
Boc
K2CO3/DMF 68
在 165 °C 下加熱66(5 g，45.9 mmol)與尿素（16.5 g，275 mmol)之混合物4小時。冷卻至室温後，添加水（3 00 mL)， 加熱混合物至回流直至固體溶解。接著使混合物冷卻至室 溫並置放28小時。過濾及收集固體，得到化合物67(4.1 g ， 66%)。 在〇°C下向67(3 g，22.2 mmol)之DMF(3 0 mL)溶液中分批 添加NaH(60%，924 mg，23.1 mmol)。擾拌 30分鐘後，添 加Boc20(5.28 g，24.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔 夜。反應完成後，在真空中移除DMF，將殘餘物溶解於 EtOAc( 1 00 mL)中，添加PE，形成沈澱物，過渡且得到化 合物 68(1.8 g，34.5%)。 向 68(1.8 g，7.7 mmol)之 DMF(18 mL)溶液中添加 K2C03(2.11 g，15_3 mmol)及 2-碘丙烷（2.5 g，14.6 mmol)。在室溫下授拌混合物。TLC監測反應。將反應混 合物傾倒於飽和NH4C1溶液中。用乙酸乙醋萃取混合物。 經Na2S04乾燥有機層，濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化， 得到化合物69(5 00 mg，24%)。 151107.doc -225 - 201124137 在室溫下攪拌化合物69(0.53 g，1·9 mmol)於6 mL HCl/ MeOH中之溶液16小時。TLC分析顯示反應完成。在減壓 下移除所有揮發性物質。用ΝΗ3.Η20中和殘餘物，用乙酸 乙酯（50 mLx3)萃取。合併有機層，由鹽水洗滌，經無水 硫酸鈉乾燥，在減壓下移除溶劑，且粗化合物70直接用於 下一步驟（0.33 g，97%)。 向化合物70(200 mg，1.13 mmol)之3 mL POCI3溶液中添 加Na2C03( 120 mg，1.13 mmol)。在回流下加熱反應混合 物1 6小時。TLC分析顯示反應完成。將混合物傾倒於冰水 中，用飽和NaHC03水溶液中和，接著用乙酸乙酯（20 mL X 3)萃取，合併有機層，由鹽水洗條，經無水硫酸納乾 燥，在減壓下移除溶劑，產生化合物71(80 mg，36.2%)。 粗化合物71直接用於合成化合物209。
2.9合成大環前驅物 流程2A
151107.doc -226- 201124137 異吲哚啉胺基甲酸酯16可根據WO 2008/1 37779合成。化 合物16可用酸（例如TFA之DCM溶液）處理，以移除Boc保護 基，由此得到化合物17。化合物17可在Cu2 +催化條件下用 視情況經取代之芳基蝴酸處理’由此得到具有通用結構18 之異吲哚啉胺基甲酸酯。具有通用結構18之異吲哚啉胺基 甲酸酯可在驗性條件（例如氫氧化鈉之曱醇溶液）下處理， 以水解異吲哚啉胺基甲酸酯，由此得到具有通用結構式2A 之醇。 2.10合成化合物201
根據流程2A合成化合物19。在周圍溫度下向化合物
19(150 mg’ 0.27 mmol)之 2 mL DMSO溶液中分批添加^ BuOK(l 51 mg，1.35 mmol)，接著在周圍溫度下攪拌混合 物2小時。隨後，添加化合物7(76 mg ’ 〇·32 mmol)，在周 圍溫度下搜拌所得混合物12小時’藉由LCMS監測反應。 反應完成後’由冰水冷卻混合物，由HC1水溶液（2 M)酸化 至pH=5-6，接著用乙酸乙酯（20 mLx3)萃取混合物，合併 有機層’由鹽水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，在減壓不移除 溶劑’藉由製備型HPLC純化粗產物，得到化合物2〇1。 77.3 mg ’ 36.8% 〇 MS (ESI) m/z (M+H)+ 759 〇 151107.doc -227- 201124137 2.11合成化合物202
使用與化合物201類似之程序製備化合物2〇2。 ^ · 3 mg，17.1%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 758.9。 2·12合成化合物203
向化合物19(310 mg ’ 0.5 5 mmol)之4 mL DMSO溶液中添 加t-BuOK(215 mg ’ 1·92 mmol)。在室溫下攪拌所得混人 物1.5小時，隨後添加化合物46(150 mg，0.55 mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應完成後，用水（1 〇 mL) 淬滅反應物’添加HC1水溶液（2 Μ)以使混合物酸化至 ρΗ=6，接著由EtOAc(30 mLx3)萃取混合物，合併有機 層，由鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，在真空中濃縮。用 製備型HPLC純化殘餘物，產生化合物203(97 mg， 22.5%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 793.2。 151107.doc •228· 201124137 2.13合成化合物204
使用與化合物203類似之程序製備化合物204。16 mg， 12% ° MS (ESI) m/z (M+H)+ 785.3 ° 2.14合成化合物205
205
使用PCT公開案第WO 2007/015824號中所述之方法製備 化合物77，該案以全文引用的方式併入本文中。向化合物 77(1當量）之4 mL DMSO溶液中添加t-BuOK(5當量）。在室 温下攪拌所得混合物1.5小時，隨後添加化合物56(1.5當 量），且攪拌隔夜。用水（1 〇 mL)淬滅反應物，用乙酸乙酯 萃取，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，得到殘餘物， 藉由製備型HPLC純化，產生目標化合物。71.3 mg， 28.0%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 728.1。 2.15合成化合物206 151107.doc -229- 201124137
77 (WO 2007/015824)
向化合物77(190 mg，0.33 mmol)之4 mL DMSO溶液中添 加t-BuOK(184.8 mg，1.65 mmol)。在室溫下攪拌所得混合 物1.5小時，隨後添加化合物61(76 mg，0.37 mmol)，且搜 拌隔夜。用水（10 mL)淬滅反應物，添加2 M HC1以使混合 物酸化至ρΗ=6 ’接著由EtOAc萃取混合物，合併有機層， 由鹽水洗滌，經無水NazSO4乾燥，用製備型HPLC純化粗 物質，產生化合物 206(51 mg，20.7%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 744。 2.16合成化合物207
在〇°C下向化合物77(1當量）之DMF溶液中添加NaH(6g 1)。在〇C下在N2下授拌反應混合物1小時。在〇_5。〇下向 所得溶液中添加化合物65(1.2當量）。在室溫下在n2下攪拌 反應混合物隔夜。向反應混合物中添加水。用乙酸乙醋萃 取混合物並經NajO4乾燥。移除溶劑，產生粗混合物，藉 151107.doc •230· 201124137 由製備型HPLC純化，產生化合物207。67.2 mg，26.7%。 MS (ESI) m/z (M+H)+ 764.2 〇 2.17合成化合物208
根據PCT公開案第WO 2007/015824號製備化合物78，該 案以全文引用的方式併入本文中。按照與化合物206類似 之程序製備化合物208。11 mg，18%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 624.2 2.18合成化合物209
77 (WO 2007/015824) 在周圍溫度下向化合物77(1當量）之2 mL DMSO溶液中 分批添加t-BuOK(5當量），接著在周圍溫度下攪拌混合物2 小時。隨後，添加化合物71(1.2當量），在周圍溫度下攪拌 所得混合物1 2小時，藉由LCMS監測反應。反應完成後， 由冰水冷卻混合物，由HC1水溶液（2 M)酸化至pH=8，接著 151107.doc •231 · 201124137 用乙酸乙酯（20 mLx3)萃取混合物，合併有機層，由鹽水 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下移除溶劑，藉由 HPLC純化粗產物，得到化合物209。38 mg，10.4%。MS (ESI) m/z (M+Na)+ 731。 2.19合成化合物210
根據PCT公開案第WO 2007/01 5824號製備化合物77，該 案以全文引用的方式併入本文中。按照與化合物209類似 之程序製備化合物210。6.3 mg，9%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 806.3。
流程2B ά
N〇2 NH NaBH3CN ά：
Br Br Br ^ Me2CO SnCI2/HCI |^j^NH2 c〇| POCI3
151107.doc •232· 201124137 2.20合成2·氣苯并咪唑中間物 階段1-1. 3-溴異丙基-2-硝基苯胺
Me2CO NaBH3CN
向3-'/臭-2-硝基苯胺（5.425 g，25 mmol)之曱醇（80 mL)溶 液中添加丙酮（3.67 mL，50 mmol)及濃鹽酸（2.7 mL)且在 • 至溫下攪拌混合物1小時。在〇°C下分批添加氰基硼氫化鈉 (2·36 g，37.5 mmol)之甲醇（20 mL)溶液且在室溫下搜拌混 合物2小時。使反應混合物呈鹼性（pH 9)且在減壓下移除大 部分溶劑。將殘餘物溶解於DCM-水中，分離有機相，用 水洗務，經硫酸鈉乾燥且在真空下移除溶劑❶藉由管柱層 析’用5至20〇/。乙酸乙酯-己烷分離出呈油狀物之標題化合 物。產量5.24 g(80.9%)。i-NMR (CDC13), δ: 7.12 (dd， 1Η), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 3.70 (m, 籲 1H)，1_25 (d，6H)。 階段1-2. 3-溴-Nl-異丙基苯-1，2-二胺
NH2
NH
向硝基苯胺（5_24 g，20.2 mmol)之曱醇（5〇 mL)溶液中依 序添加一水合氣化錫（11)( 13.7 g，60.6 mmol)、濃鹽酸水溶 液（8 mL)。使反應物回流6小時，接著冷卻至室溫。添加 石夕藻土（約10 g)且在冷卻下藉由添加氫氧化銨（3〇 ml)小心 地中和反應物。濾出固體且用DCM洗滌。分離有機層，用 151107.doc -233 · 201124137 水洗滌’經硫酸納乾燥並在真空下蒸發《藉由管柱層析， 用20-50%乙酸乙S曰-己烧分離出呈淺黃色固體狀之雙胺基 化合物。產量：4.29 g(92.8°/0)。iH_NMR (CDC13)，δ: 6.91 (dd, 1Η), 6.66 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 3.74 (br. s, 2H), 3.58 (m，1H)，3.20 (br. s，1H)，1.23 (d，6H)。
階段1-3. 4-溴-1-異丙基-1H-苯并[d]〇米吐_2(3H)-_J
向雙胺基化合物（4.29 g，18.7 mmol)之THF(30 mL)溶液 中添加羰基二咪唑（4.55 g，28 mmol)且使反應物回流i〇小 時。添加2 N HC1水溶液（30 mL)且用乙酸乙酯萃取混合 物。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到4 59 g(96%)灰白色固體，其不經任何進一步純化即可用於下一 步驟。A-NMR (CDC13)，δ·· 8.47 (br· s，1H)，7.17 (dd, 1H)， 7.07 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.71 (m, 1H), 1.54 (d, 6H) 〇 階段1-4. 4-溴-2-氣-1-異丙基_ih-苯并[d]咪唑
向來自前一步驟之2-羥基苯并咪唑（4.59 g，18 mmol)* 添加氧氯化磷（V)(5 ml)且使混合物回流隔夜^冷卻至〇〇c 後’藉由小心添加冰來使反應物驟冷且由氫氧化銨水溶液 (約25 mL)中和。藉由Dcm萃取產物；經硫酸鈉乾燥有機 相並蒸發。進行管柱層析（10至20%乙酸乙酯-己烷），得到 呈白色固體狀之標題化合物。產量：4.85 g(98.6%)。 151107.doc 201124137 NMR (CDC13), δ: 7.46 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.92 (m，1H), 1.66 (d, 6H)。 階段1-5· 2-(2-氣-1-異丙基-1H-苯并[d]米β坐-4-基）塞峻 /=\
Br Ν 卜 入98a 在小瓶中’藉由鼓泡氬氣使芳基溴化物（121 mg，0.44 mmol)及三 丁基錫《塞。坐（166 mg ’0.44 mmol)於曱苯（3 mL) ® 中之溶液脫氣2〇分鐘。添加Pd[P(Ph)3]4(23 mg，0·〇2 mmol) ’密封該小瓶且在i55°C下使用微波裝置加熱3小 時。經由哿膠墊過濾反應混合物，蒸發且藉由管柱層析， 用15至30%乙酸乙酯-己烷分離。產量：85 mg(69.6%)。白 色固體。1H-NMR (CDC13)，δ: 8.21 (dd，1H)，7.96 (d，1H)， 7-55 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 4.97 (m, 1H), 1.69 (d，6H) 〇 按照上述程序合成以下2_氣苯并咪唑中間物。 表2·所製備之2-氯笨并咪唑中間物 中間物 結構 產率 98b 產率：53%。iH-NMR (CDC13)，δ: 7.99 (dd，1H)，7.85 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.97 (m，1H)，1.67 (d，6H)。 98c 產率：83%。W-NMR (CDC13)，δ: 8.01 (dd，1H)，7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H) 〇 151107.doc -235 - 201124137 中間物 結構 產率 98d Q 0^CI 產率：57%。^-NMR^CDCb)，δ: 8.39 (dd，1H)，8.13 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.0 (m, 1H), 1.71 (d, 6H)。 98e b 產率：72%。h-NMR (CDC13), δ: 8.19 (dd，1H)，7.53 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.04 (q, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.56 (d，3H)，1.69 (d，6H)。 98f .d 6^ci 入 產率：75%。^-NMRfDCb)，δ: 8.14 (dd，1H)，7.59 (q, 1H, 7.51 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.55 (d，3H)，1.69 (d，6H)。 98g W^CI 產率：58%。^-NMR^CDCb)，δ: 8.13 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.68(d，6H)。 98h NyS 0^CI 產率：62%。^-NMR (CDC13)，δ: 8.22 (dd，1H), 7·51 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.22 (m，1H), 1.68 (d，6H)，1.38 (d，6H)。 98i NyS 0^CI 產率：39%。W-NMR^CDCb)，δ: 8.19 (dd，1H)，7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.45 (s，3H)，1.68 (d，3H)，1.34 (d，6H)。 98j NyS 產率：72%。^-NMR (CDC13)，δ: 8.25 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 1.68 (d, 6H), 1.42 (s，9H)。 98k NyS ά^' 產率：74%。】H-NMR (CDC13)，δ: 8.40 (dd，1H)， 8.05-8.08 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.39 (dd，1H)，7.35 (m，1H)。 981 F3Q γΛν,Ν UN^CI Λ- 產率：45%。^-NMR (CDC13)，δ: 7.61 (dd，1H)，7.35 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.70 (d, 6H) 〇 J51107.doc •236- 201124137
中間物 結構 產率 98m N=\ 產率：72%。iH-NMR (CDC13)，δ: 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.96 (m，1H)，1.69 (d, 6H)。 98n 產率：65%。h-NMR (CDC13)，δ: 7.20-7.40 (m，4H)， 6.24 (dd, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.92 (m, 1H), 1.65 (d, 6H) 〇 2·21合成化合物211-237 向經基大環中間物78f(192 mg，0.336 mmol)及苯并味》坐
98a(85 mg ’ 0.306 mmol)於無水 DMSO(5 mL)中之溶液中添 加第二丁酯鉀（151 mg，1.344 mmol)且使反應在室溫下進 行2小時《添加水後，藉由2 N鹽酸水溶液（〇 8 mL)中和反 應物且用乙酸乙酯萃取。由鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾 燥且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析，使用乙酸乙酯_ 己烷（50至1〇〇%)作為溶離劑來純化殘餘物。產量：92 mg(37%)。白色泡沫。iH_NMR (DMS〇 d6)，n i3 (s， 1Η), 8.93 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (d, lH)j 7.82 (d, 1H), 7-57 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.61 (dt5 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4-43 (dd, 1H), 3.97-4.07 (m, 2H), 2.69-2.88 (m, 2H), 2.61- 151107.doc -237- 201124137 2.65 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 2H), 1.58-1.60 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.30-1.44 (m, 5H), 1.28 (s，9H)，1.18-1.22 (m，2H)，0.96-1.14 (m，5H) » 根據流程2B製備以下化合物212-237。 表3.根據流程2B製備之化合物 化合物 結構 產率 212 產率：28%。b-NMR (DMSO-d6)，δ: 11.09 (s，1H)， 8.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7·41 (s，1H)。7.22 (dd，1H)，7.14 (d，1H)，5.80 (m， 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.49 (d，1H)，4.40 (dd, 1H)，3.92 (dd，2H)，2.89 (m，1H)， 2.58-2.80 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.30-1.42 (m，5H)，1.27 (s，9H)，0.94-1.22 (m, 7H)。 213 產率：47%。W-NMR (DMSO-d6)，δ: 11.11 (s，1H)， 8.92 (s，1H)，8.03 (d, 1H)，7.55 (d，1H)，7.45 (d，1H)， 7.39 (d，1H)，7.10-7.19 (m，3H)，5.80 (m，1H)，5.60 (dt， 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 2.56-2.94 (m, 3H), 2.28-2.46 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.30-1.44 (m, 5H), 1.28 (s, 9H), 0.94-1.22 (m, 7H) 〇 151107.doc 238- 201124137
214 ·χί/Η0 產率：27%。b-NMR (DMSO-d6)，δ: 11.14 (s， 1Η), 8.94 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.15 (d，1H)，5.93 (m，1H)，5.61 (dt，1H)，5.13 (dd，1H)， 4.77 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.00-4.18 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.28-2.56 (dd, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 1.58 (d, 2H), 1.53 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.30-1.46 (m, 5H), 1.27 (s, 9H), 0.98-1.24 (m，7H)。 215 ΒΟ〇Ν^^ 卜 產率：60%。b-NMR (DMSO-de), δ: 11.12 (s, 1H), 8.93 (s, 1H)7.97 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 2.54-2.96 (m, 3H), 2.45 (d, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.30-1.42 (m, 5H)，1.28 (s, 9H), 0.96-1.24 (m, 7H)。 216 Β。。 產率：61%。^-NMR (DMSO-d6), δ: 11.12 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 2.58-2.94 (m, 3H), 2.52 (d, 3H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.58 (d, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.30-1.44 (m, 5H), 1.28 (s, 9H), 0.98-1.14 (m, 7H) 151107.doc •239· 201124137 217 讲f 產率：47%。W-NMR (DMSO-d6)，δ: 11.12 (s， 1H), 8.92 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.51 (d, 1H, 4.43 (dd, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28-2.32 (dd, 1H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.58 (d, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.31-1.44 (m, 5H), 1.28 (s, 9H), 0.96-1.22 (m, 7H) 〇 218 BoJx^^wb 產率：70%。W-NMR (DMSO-d6), δ: 11.12 (s， 1H), 8.93 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H)7.14 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.96-4.08 (in, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.58 (d, 2H), 1.34-1.44 (m, 5H), 1.32 (d, 6H), 1.27 (s, 9H), 0.98-1.24 〇n, 7H)。 219 _ m w—1 H 〇 〇 產率：58% » W-NMR (DMSO-de), 6: 11.12 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (dd, 1H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.58 (d, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.31-1.44 (m, 5H), 1.27 (s, 9H), 1.27 (d, 6H), 0.96-1.24 (m, 7H) »
151107.doc 240· 201124137
220 產率：64%。iH-NMR (DMSO-d6), δ: 11.12 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.60 (dt, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.58 (d, 2H), 1.51 (ds 3H), 1.49 (d, 3H), 1.30-1.44 (m, 12 H), 1.27 (s，9H), 0.98-1.24 (m，7H)。 221 產率：65°/。。W-NMR (DMSO-d6), δ: 11.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (dd, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 2.78-2.96 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.58 (d, 2H), 1.53 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.31-1.46 (m, 5H)，1.28 (s, 9H)，0.96-1.24 (m，7H)。 222 " N cp3 Β〇〇^\ΆΗί^\ 產率：63%。^-NMR (DMSO-dfi), δ: 11.07 (s，1H)， 8.96 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.48 (d, 6H), 1.26-1.42 (m, 5H), 1.18 (s, 9H), 0.92-1.18 (m，7H)。 151107.doc 241 - 201124137 223 產率：55%。^-NMR (DMSO-d6)，δ: 11.11 (s, 1H)， 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.56-2.72 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 1.64-1.82 (m, 2H), 1.58 (d, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.30-1.44 (m, 5H)，1.27 (s，9H), 0.96-1.24 (m，7H) » 224 產率：39%。h-NMR (DMSO-d6), δ: 11.07 (s，1H)， 8.93 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.60 (dt, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.56-2.76 (m，2H)，2.30-2.44 (m，2H)，1.64-1.78 (m，2H)， 1.58 (d, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.30-1.42 (m, 5H)，1.26 (s，9H)，0.96-1.24 (m，7H)。 225 產率：19%。W-NMR (DMSO-d6)，δ: 11.07 (s，1H)， 8.93 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 6.31 (dd, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.60 (dt, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.0-4.07 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.55-2.78 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.57 (d, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.1.45 (d, 3H), 1.32-1.42 (m, 5H), 1.28 (s, 9H), 0.94-1.24 (m, 7H)。 151107.doc 242- 201124137
226 產率：82%。W-NMR (DMS0-d6)，δ: 10.83 (s, 1H)， 8.98 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.63 (dt, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.60-2.63 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.31-1.44 (m, 5H), 1.27 (s, 9H)，1.04-1.24 (m，3H)。產率：89%。W-NMR (DMSO-de), δ: 10.79 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.28-2.44 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.30-1.42 (m, 5H)，1.27 (s，9H), 1.00-1.24 (m，3H)。 227 入JX Η 〇 H 0 0 / 產率：89%。b-NMR (DMSO-d6)，δ: 10.79 (s，1H), 8.96 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.28-2.44 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.30-1.42 (m, 5H), 1.27 (s, 9H), 1.00-1.24 (m, 3H)。 151107.doc 243 · 201124137 228 產率：69.6%。b-NMR (DMSO-d6)，δ: 10.82 (s， 1Η)，8.97 (s, 1Η)，7.96 (d，1Η)，7.55 (d，1Η)，7.36 (s， 1H)，7.20 (dd，1H)，7.15 (d，1H)，5.83 (m，1H)，5.62 (dt，1H)，5.08 (dd，1H)，4.73 (m，1H), 4.54 (d，1H)， 4.45 (dd, 1H), 3.76-4.04 (m, 2H), 2.76-2.84 (dd, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.30-1.45 (m, 5H), 1.27 (s, 9H), 1.04-1.24 (m，3H)。 229 -电JM乂 產率：75%。h-NMR (DMSO-d6)，δ: 10.82 (s，1H)， 8.97 (s，1H), 7.93 (d，1H)，7.61 (d，1H), 7.53 (d，1H)， 7.19 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.63 (dt, 1H)，5.08 (dd，1H)，4.72 (m，1H)，4.52 (d，1H)，4.45 (dd，1H)，3.98-4.06 (m，2H)，2.80 (m，1H)，2.74 (s， 6H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.52 (d, 3H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.29 (dd, 1H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 1H)，1.51 (d，3H), 1.49 (d，3H)，1.30-1.42 (m，5H)， 1.27 (s，9H)，1.02-1.24 (m，3H)。 230 產率：71%。’H-NNIR (DMSO-d6)，δ: 10.82 (s，1H)， 8.98 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.62 (dt, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.55 (d, !H), 4.48 (dd, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.38-2.70m, 1H), 2.29 (dd, 1H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.34-1.42 (m, 5H), 1.32 (d} 6H), 1.27 (s, 9H), 1.04-1.24 (m, 3H)。 151107.doc 244· 201124137
231 Λ久 Η Η 〇 〇 / 產率：68%。^-NMR (DMSO-d6)，δ: 10.81 (s，1Η)， 8.97 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.62 (dt, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.78 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.49 (m, 3H), 1.30-1.44 (m, 5H), 1.26-1_28 (d，s，15H), 1.10-1.24 (m，3H)。 232 Λ认 Η \ ] η 〇 〇 / 產率：63%。tH-NMR (DMSO-d6)，δ: 10.82 (s，1H)， 8.98 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.63 (dt, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.29 (dd, 1H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 1H), 1_51 (d, 3H)，1.49 (d，3H)，1.30-1.44 (m及s, 14H)，1.27 (s, 9H), 1.04-1.24 (m，3H)。 233 產率：63%。W-NMR (DMSO-d6)，δ: 10.83 (s，1H), 8.98 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.63 (dt, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.02- 4.08 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.30 (dd, 1H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.30-1.48 (m, 5H), 1.27 (s, 9H), 1.02- 1.24(m, 3H)。 151107.doc 245 · 201124137 234 產率：61%。W-NMR (DMS0-d6)，δ: 10.88 (s，1H)， 9.07 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.57 (d，1H)，7.22 (dd，1H)，7.15 (d，1H)，5.86 (m，1H)， 5.61 (dt, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.54-2.68 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.33 (dd, 1H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.02-1.44 (m, 21H), 0.82-0.90 (m, 2H)。 235 產率：52%。】H-NMR (DMSO-d6)，δ: 10.85 (s, 1H)， 9.05 (s，1H)，8.28 (d，1H)，7.74 (d, 1H)，7.62 (d，1H)， 7.41 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.60 (dt, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 2H), 1.66-1.78 (m，2H), 1.55-1.68 (m，2H), 1.48 (d，6H)， 1.30-1.42 (m, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.02-1.22 (m, 3H), 0.80-0.90 (m，2H)。 236 入JX 產率：58%。W-NMR (DMSO-d6)，δ: 10.88 (s，1H), 9.07 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.32-1.44 (m, 8H), 1.32 (d, 6H), 1.27 (s，9H)，1.02-1.24 (m，3H)，0.82-0.90 (m, 2H)。 151107.doc 246- 201124137 產率：57°/。。W-NMR (DMS0-d6)，δ: 10.87 (s，1Η)， 9.06 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.61 (dt, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 237 2H), 3.14 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.54-2.68 (m, 1H), Η 0 2.43-2.48 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (dd, 1H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.31-1.45 (m, 8H), 1.06-1.32 (m, 18H), 0.81-0.90 (m, 2H) 〇
2.22合成化合物238-253 流程2C
19 0c；
Vci A4a
NaH, DMF Ο 义
式2C 合成中間物Α4
Br &
Boc .)=°+ί
B(OH)2 Pd(pPha)4, 1 Na2C03li,4- 二噫烷,90°C 44
向燒瓶中裝入化合物44(1.0當量）、化合物A1(2當量）、 Pd(PPh3)4((M 當量）、Na2C〇3(2 當量）、14_二。惡烧（2 紅)及 -滴水。用氮氣淨化該燒瓶後，在贼下攪拌混合物隔 夜。過遽混合物並濃縮，接著用製備型TLC純化，分別產 生化合物A2及A3°向燒瓶中裝人化合物A2、A3及P0Cl3 151107.doc -247- 201124137 之混合物。在l〇〇°C下攪拌混合物8小時，接著傾倒於冰水 中，用EtOAc萃取，由飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，經 無水Na2S04乾燥，濃縮，得到化合物A4。 根據流程2C製備化合物238-253。在0°C下向NaH(60%礦 物油分散液，8當量）之DMF(2 mL)懸浮液中添加化合物 19(50 mg，0.0 89 mmol)。在0-5°C下攪拌2小時後，添加化 合物A4a(1.2當量），使所得混合物升溫至室溫且攪拌12小 時。反應完成後，由冰水冷卻混合物，用HC1水溶液（1 N) 酸化至pH=5-6，接著用乙酸乙酯（20 mLx3)萃取混合物， 合併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下 移除溶劑，藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生式2C。 表4.根據流程2C製備之化合物。
151107.doc -248- 201124137
化合物 結構 產量 240 \ 19.4 mg，27%。MS (ESI) m/z (M+H)+818.3。 241 xSJ 9.2 mg，13%。MS (ESI) m/z (M+H)+818.3。 242 ψό χΙΤΗ^ 6.2 mg，9%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 810.9。 243 ^α: Q F 9.8 mg，13%。MS (ESI) m/z (M+Na)+851 244 Q 9.9 mg，14%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 823
S 151107.doc -249· 201124137 化合物 結構 產量 245 9.4 mg，16%。MS (ESI) m/z (M+H). 825 246 6.7 mg，9%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 879.3。 247 气^17十 5.3 mg，7%。MS (ESI) m/z (M+Na)+899.3。 248 5.3 mg，7%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 864.3 249 23 mg，30%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 877.3
151107.doc •250- 201124137
化合物 結構 產量 250 Q 5 mg，7%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 807.2 251 Q 20.3 mg，27%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 861.3 252 0 8.4 mg，12%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 783.3 253 8.8 mg，12%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 842.3 151107.doc 251 - 201124137 2.23合成化合物254-261
流程2D
(WO 2007/015824)
在0 C下向NaH( 60%礦物油分散液，20 mg，0.558 mmol) 之DMF( 1.5 mL)懸浮液中添加化合物77(40 mg，0.0697 mmol)。在0-5°C下授拌1小時後，添加化合物A4a(1.2當 量）’使所得混合物升溫至室溫且攪拌12小時。反應完成 後’由冰水冷卻混合物’用HC1水溶液（1 N)酸化至pH=5-6，接著用乙酸乙酯（20 mLX3)萃取混合物，合併有機層， 用鹽水洗務，經無水硫酸納乾燥，在減壓下移除溶劑，藉 由製備型HPLC純化殘餘物，產生式2D。 表5·根據流程2D製備之化合物
151107.doc -252- 201124137
化合物 結構 產量 255 λβΧΌ：； 9.7 mg，14%。MS (ESI) m/z (M+H)+811.3。 256 V°v-N W H O.v/P ^。>卢丫 19.4 mg，27%。MS (ESI) m/z (M+H)+818.3。 257 9.2 mg，13%。MS (ESI) m/z (M+H)+818.3。 258 6.2 mg，9%。MS (ESI) m/z (M+H)+810.9。 259 9.8 mg，13%。MS (ESI) m/z (M+Na)+ 851 151107.doc - 253 - 201124137
2.24合成化合物288(2.2)
在〇 C下向化合物77(100 mg，0.175 mmol，1當量）之2 mL DMSO溶液中分批添mK〇t_Bu(118 mg，1 〇5 mmc)1，6 當量）’接著在周圍溫度下攪拌混合物3〇分鐘。隨後，添 加化合物15(5〇 mg，0.21 mmol，1.2當量），在周圍溫度下 攪拌所得混合物12小時。藉由LCMS監測反應❶反應完成 後由冰水冷卻混合物，由HC1水溶液（1 M)酸化至pH=8， 由乙I乙S曰（5〇 mLx3)萃取混合物，合併有機層，由鹽水 ' 里…水硫酸鈉乾燥，在減壓下移除溶劑且藉由製備 151107.doc -254- 201124137 型HPLC純化殘餘物，產生化合物288(9.5 mg，7.0%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 772.3。 2.25合成化合物291(2.3)
mg(20%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 798.4。 2.26合成化合物289(2.4)
使用上述通用程序製備化合物289。產量為10 mg(8%)。 MS (ESI) m/z (M+H)+ 772.4。 2.27合成化合物1223及1224(2.5)
Α52 Α53
製備化合物1223 :向化合物A52(1.0 g，6.5 mmol)之 DMF(5 mL)溶液中添加 K2C〇3(1.8 g，13.1 mmol)及 1-峨丙 烷（2.2 g，13.1 mmol)，在室溫下攪拌反應物隔夜。用TLC 151107.doc -255 - 201124137 監測反應混合物。反應完成後，用水稀釋反應混合物，用 HC1水溶液（1 M)中和，用EtOAc(70 mLx3)萃取，合併有機 層，用鹽水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，接著在減壓下移除 溶劑’藉由矽膠管柱層析，由石油醚及乙酸乙酯（4:1)溶離 來純化殘餘物’得到化合物A53(1.19 g，93%)。士 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.61 (dd, J=3.6, 2.4Hz, 1H), 7 23-7.17 (m，3H)，4.07 (t，J=12Hz，2H)，1.82-1.77 (m，2H)，0.89 (t，/=12Hz，3H)。
HO
77
在0°C下向化合物77(1.0當量）之DMS0溶液中添加K〇?_ Bu(4.0當量）’在〇C下授拌混合物10分鐘，接著添加化合 物Α53(1·1當量）且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用 LCMS監測反應混合物。物質耗盡後，用水稀釋反應混合 物，用HC1水溶液（1 M)中和，用EtOAc萃取且用鹽水洗 滌’濃縮有機層並不經進一步純化即可直接使用。 將粗化合物A54(1.0當量）溶解於DMF中。向所得溶液中 151107.doc -256- 201124137 添加Boc20(1.1當量）且添加NaHC〇3(2 〇當量），在室溫下攪 拌反應混合物隔夜。用TLC監測反應混合物。反應完成 後’用水稀釋混合物，用HC1水溶液（1 Μ)中和，用EtOAc 萃取且用鹽水洗滌；在真空中濃縮有機層且藉由製備型 HPLC 純化’付到化合物 1223(53.4 mg，41 %)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 730.6。 製備化合物1224 :向化合物Α52(1·0 g，6.5 mmol)之 φ DMF(5 mL)溶液中添加 K2C03(1.8 g，13.1 mmol)及 2·碘丁 烧（2.4 g ’ 13.1 mmol) ’在室溫下攪拌反應物隔夜。用tlc 監測反應混合物。反應完成後，用水稀釋反應混合物，用 HC1水溶液（1 M)中和，用EtOAc(70 mLx3)萃取，合併有機 層’用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，接著在減壓下移除 溶劑’藉由石夕膠管柱層析，由石油醚及乙酸乙酯（4:1)溶離 來純化殘餘物，得到化合物A55(l g，73%)。
151107.doc -257- 201124137 使用如部分2.26中所述用於製備化合物1223之相同程序 來製備化合物 1224(48.5 mg，37%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 744.4 ° 2.28合成化合物290(2.7)
A37 A38 向化合物13(1 g，5.7 mmol)之無水THF (20 mL)溶液中添 加 DMAP(700 mg，3.3 mmol)及 BoC2〇(1.3 g，6 mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物16小時。用水稀釋混合物，用 EtOAc(70 mLx3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經 Na2S04乾燥，並在減壓下蒸發至乾。藉由矽膠管柱層析， 由石油醚及乙酸乙酯（2:1)溶離來純化粗產物，產生呈白色 固體狀之化合物A36與A36a之混合物（1.4 g，89%)。 向化合物 A36 及 A36a(1.4 g，5 mmol)於 DMF(9 mL)中之 溶液中添加埃異丙烧（1.7 g，10 mmol)及K2C〇3(1.4 g，10 mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時。用水稀釋反應混合 物，用EtOAc(70 mLx3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層， 經Na2S04乾燥，並在減壓下蒸發至乾。藉由製備型TLC分 離出呈白色固體狀之化合物A37且用NOE分析鑑別（160 mg，10%)。 151107.doc -258 - 201124137 向燒瓶（50 mL)中裝入化合物A37( 1 60 mg，0.5 mmol)及 POCl3(4 mL)。』向混合物中添加 TEA(50 mg，0.5 mmol)。 在110°c下攪拌所得混合物8小時。物質耗盡後，用 EtOAc(100 mL)稀釋混合物，用飽和NaHC03水溶液中和， 用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由 製備型TLC純化粗產物，產生呈白色固體狀之化合物 A38(38 mg，32%) °
使用如部分2.26中所述用於製備化合物1223之相同程序 來製備化合物 290(6.2 mg，11%)。MS (ESI) m/z (M + H)+ 772.4 ° 2.29合成化合物262(2.8)
1) NaH, DMF, 0°C 2) Boc20
BrOC N02 NHBoc
PhB(OH)2
Na2C〇3, Pd(PPh3)4 1,4·二噁烷，回流
^cNHB0C A60 151107.doc -259. 201124137
A63 A64 A65 在 〇°C下向化合物 A57(5 g，23.04 mmol)之 DMF(25 mL) 溶液中分批添加NaH(60%，1.01 g，25.3 mmol)。H2析出 完成後，經 30 分鐘將 Boc20(5.53 g，25.3 mmol)之 5 mL DMF溶液緩慢添加至反應混合物中。使反應物升溫至室溫 且攪拌隔夜。TLC顯示反應完成。用水淬滅反應物，將混 合物溶解於水中且用乙酸乙酯（70 mL><3)萃取。合併有機 層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下移除溶 劑，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到化合物A58(3.2 g，43.8%)。 向燒瓶中裝入化合物A5 8(3.2 g，10.09 mmol)、Na2C03 2.14 g，20-19 mmol)、化合物 A59(2.7 g，20.19 mmol)及 Pd(PPh3)4(2.33 g，2.018 mmol)。用氮氣使該燒瓶脫氣三 次，接著添加Μ-二噁烷（20 mL)及一滴水。在氮氣保護下 將所得混合物加熱至回流隔夜。反應完成後，使反應物冷 卻至室溫且蒸發溶劑，用乙酸乙酯（200 mL)稀釋殘餘物。 濾出固體並在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析純化殘餘 物，得到化合物A60(1.5 g，47.3%)。 將化合物A60(1.5 g，4.78 mmol)溶解於HC1之MeOH溶液 151107.doc -260- 201124137 (4 Μ，1 5 mL)中。在室溫下攪拌混合物1 8小時。TLC分析 顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物；將殘餘物溶解 於水中且用飽和NaHC03水溶液鹼化，用乙酸乙酯（70 mL X 3)萃取，合併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥且在真空中濃縮，產生粗化合物A61，其不經進一步純 化即可直接用於下一步驟（1.0 g，98%)。 在 〇°C 下向化合物 A61(490 mg，2.29 mmol)之 DMF(5 mL) 溶液中分批添加NaH(60%，11 0 mg，2.75 mmol)。授拌1 5 分鐘後，向其中添加2-填丙烧（389 mg，2.29 mmol)。在室 溫下攪拌混合物20小時。TLC分析顯示反應完成。用水稀 釋混合物，用乙酸乙酯（50 mL><3)萃取。合併有機層，用 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由製備 型TLC純化殘餘物，產生化合物A62(200 mg，34.0%)。 用氫氣使化合物 A62(200 mg，1.17 mmol)與 Pd/C(30 mg) 於EtOH( 1 0 mL)中之混合物脫氣三次，接著在室溫下在氫 氣氛圍壓力（30 psi)下攪拌18小時。反應完成後，過濾混 合物且在真空中濃縮濾液，得到粗化合物A63，其不經進 一步純化即可直接用於下一步驟（250 mg，95%)。 向化合物A63(250 mg，1.1 mmol)之THF(5 mL)溶液中添 加CDI(361 mg，2.2 mmol)，在室溫下授拌所得混合物隔 夜。用TLC監測反應物。反應完成後，在減壓下移除溶 劑，且藉由製備型TLC純化所得混合物，產生呈棕色固體 狀之化合物A64(200 mg，72%)。 將化合物 A64(120 mg，0.47 mmol)之 POCl3(3 mL)溶液加 151107.doc •261 - 201124137 熱至回流後維持16小時。TLC分析顯示反應完成。冷卻至 室溫後，將混合物傾倒於冰水中，用飽和NaHC03水溶液 中和，接著用乙酸乙酯（20 mLx3)萃取，合併有機層，用 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，產生粗 化合物A65( 120 mg，94%)，其不經進一步純化即可直接用 於下一步驟。
使用如部分2.26中所述用於製備化合物1223之相同程序 來製備化合物 262(54.4 mg，17.5%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 806.5。 2.30合成化合物263及264
A5 A6 ότ ^^NHBoc Cl ? TFA rVN〇2 NaH, DMF (fV〇2 DCM 人 A7 A8 151107.doc •262· 201124137 ά
Fe/HOAc r^V"NH：
Fe/HOAc A9
POCI3 WST A10
Cl 用 DPPA(5.75 g，20.9 mmol)處理含有 Et3N(2.9 mL， 20.9mmol 之化合物 A5(4 g，19.9 mmol)之 t-BuOH(20 mL)溶 液且在ioo°c下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將混合物傾倒 於水中且用EtOAc(100 mLx3)萃取，合併有機層且用鹽水 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。用矽膠管柱層 析’由石油醚及乙酸乙酯（7:1)溶離來純化殘餘物，得到化 合物 A6(5 g，92%)。 向燒瓶中裝入化合物A6(5 g，18 mmol)、TFA(5 mL)及 無水CH2C12(15 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。物質耗 盡後，在減壓下移除過量TFA »將殘餘物溶解於水中且用 NH4OH鹼化。用EtOAc(1〇〇 mLx3)萃取水層，合併有機層 且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得到 化合物 A7(3 g，95%)。 向燒瓶中裝入化合物A7(2 g，11.6 mmol)及DMF(15 mL) 且用氮氣淨化。在下向所得混合物中分批添加
NaH(60%，0.93 g ’ 23.2 mmol)。在 〇。(：下攪拌30分鐘後， 向其中逐滴添加2-碘丙烷（3.9 g，23.2 mmoip接著使混合 物升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由添加Me〇H緩慢淬滅混合 物，接著溶解於水中。用EtOAc(70 mLx3)萃取水層，合併 有機層且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃 縮，得到化合物A8(1.8 g’ 72%)，其不經進一步純化即可 151107.doc -263 - 201124137 直接用於下一步驟。
向圓底燒瓶中裝入化合物A8(l .3 g，6.06 mmol);添加 MeOH(20 mL)及HOAc(6 mL)以將其溶解。在室溫下向所 得混合物中分批添加鐵粉（1.3 5 g，24.24 mmol)。藉由TLC 監測反應。攪拌1小時後，反應完成，在減壓下移除溶 劑，用飽和NaHC03水溶液使殘餘物鹼化至pH=9-10，添加 EtOAc(150 mL)。過濾混合物，且用鹽水洗滌濾液，經無 水Na2S04乾燥，在真空中濃縮，得到呈棕色油狀物之化合 物 A9(0.5 g，45%)。 向微波管中裝入化合物A9(550 mg，3 mmol)、CDI(0.97 g，6 mmol)及無水THF(5 mL)，在120°C下在微波下加熱反 應混合物1小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物，用矽膠管 柱層析（PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到化合物A10(200 mg ， 32%)。
使用如部分2.28中所述用於製備化合物A65之程序來製 備化合物 All(40 mg，91%)。
向燒瓶中裝入化合物19(56 mg，0.1 mmol)及DMSO(l .5 mL)，用氮氣淨化溶液，接著向其中添加KOt-Bu(45 mg， 0.4 mmol)。在室溫下授拌混合物1小時。添加化合物 151107.doc -264- 201124137
All(23 mg ’ 0.1 mmol)且在室溫下攪拌混合物12小時。 L C M S顯不反應元成且由冰水使反應物驟冷，用η c丨水.容液 (1 N)酸化至PH=5-6，用EtOAc(20 mLx3)萃取。用鹽水洗 滌合併之有機層，經NaaSCU乾燥’在真空中濃縮。用製備 型HPLC純化殘餘物’得到呈淡黃色固體狀之263(17 mg， 23%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 751.3 »
向燒瓶中裝入化合物77(57 mg ’ 0.1 nmol)及DMSO( 1.5 mL) ’用氣氣淨化溶液’接著向其中添加K〇t>Bu(45 mg， 0.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加化合物
All(23 mg，0.1 mmol)且在室溫下攪拌混合物12小時。 LCMS顯示反應完成且化合物A12為主要產物。由冰水使 反應物驟冷，用HC1水溶液（1 M)中和至pH=6-7，所得混合 物直接用於下一步驟。 向以上所得混合物中添加MeOH(2 mL) '水（0.2 mL)及
NaHC03(l〇 mg，0·12 mmol)。接著亦添加 Boc20(22 mg， 151107.doc -265- 201124137 0.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。接著蒸發曱醇， 用HC1水溶液（1 N)使混合物酸化至pH=5-6，用EtOAc(15 mL><3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2S04乾燥， 在真空中濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物，得到呈灰白 色固體狀之化合物264(21 mg，28%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 764.2。 2.31合成化合物265(1.5)
向化合物44(0.12 g ’ 0.34 mmol)之曱苯（20 mL)溶液中添 加二 丁基伸乙基錫（.0.32 g，1.02 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.04 g ’ 0.034 mmol)。用氮氣使混合物脫氣三次且在氮氣氛圍 下加熱至回流後維持12小時。在真空中移除溶劑，且藉由 製備型TLC純化殘餘物，產生呈淡黃色油狀物之化合物 A13(70 mg » 68%) 〇 !H NMR: (400 MHz, CDC13) ： δ 7.18- 7.14 (m, 2H), 7.02 (d, /=6.4Hz, 1H), 6.88-6.74 (m, 1H), 5.15 (d, /=11.6 Hz, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.55 (d，《7=6.8Hz，6H)。 在氮氣氛圍下向高壓釜中裝入化合物Ai 3(〇. 〇7 g，2.23 mmol)、MeOH(l〇 mL)及 Pd/C(0.01 g)。接著用氫氣使混合 物脫氣二次且在室溫下在氫氣氛圍（3〇 pSj)下授拌4小時。 反應完成後’過濾混合物，且濃縮濾液，產生呈淡黃色油 151107.doc •266- 201124137 狀物之化合物A14(70 mg，99%)。 使用如部分2.28中所述用於製備化合物A65之程序來製 備化合物A15。
使用如部分2.22中所述用於製備化合物288之相同程序 來製備化合物 265(9 mg，17%)。MS (ESI) m/z (M+H) + 745.4 ° 2.32合成化合物266(2.10)
Β〇〇2〇
NaHC03, MeOH 使用如部分2.26中所述用於製備化合物1223之相同程序 151107.doc *267- 201124137 來製備化合物 266(4.5 11^，12%)。]^8(£81)111/2(]\4+11)+ 758.4 ° 2.33 合成化合物 267-275(1.6)
將化合物A17(20 g，109.9 mmol)溶解於HC1/甲醇溶液（4 Μ，300 mL)中且在氮氣下使混合物回流12小時。反應完 成後，在減壓下濃縮混合物，接著用飽和NaHC03水溶液 中和。用EtOAc(200 mLx3)萃取水層，合併有機層且用鹽 水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，產生粗產 物，用矽膠管柱層析（PE:EtOAc=30:l)純化，得到化合物 A18(20.1 g，93%) ° 向化合物A18(20.0 g，102 mmol)之MeOH(l L)溶液中添 加Pd/C(4 g)。在室溫下在50 psi壓力下使反應混合物氫化 12小時。反應完成後，過濾混合物並在減壓下濃縮，產生 粗產物A19(14.0 g，83%)，其不經進一步純化即可直接用 於下一步驟。 向化合物 A19(14.0 g，84.3 mmol)之無水 THF(400 mL)溶 液中添加CDI(54.6 g，337 mmol)。在120°C下在微波作用 器中照射混合物20分鐘。隨後，使混合物冷卻至室溫且用 151107.doc •268· 201124137 HC1水溶液（0.1 Μ)中和》過濾混合物且用EtOAc(150 mLx3)萃取’合併有機層且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥’在真空中濃縮，產生粗化合物A20( 13.5 g，83%),其 不經進一步純化即可直接用於下一步驟。 向化合物 A20(2.0 g，11_4 mmol)及無水 K2C03(3.2 g， 22.7〇1111〇1)於〇]^卩（6〇1111〇中之混合物中添加2-碘丙烷（2.3 g ’ 13.6 mmol)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物24 小時。反應完成後，將混合物溶解於水中且用HC1水溶液 (1 M)中和。用EtOAc(70 mL><3)萃取混合物，合併有機層 且用鹽水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，產生 粗產物。用石夕膠管柱層析（PE:EtOAc=20:l)純化，得到化 合物 A21(1.3 g ’ 49%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 234.7。1h NMR (400 MHz，CDC13) : δ 8·96 (s, 1H)，7·56 (d，/=8.01^, 1H), 7.19 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.68-4.64 (m，1H), 1.39 (d, J=6.4Hz, 6H)。 使用如部分2_28中所述用於製備化合物A65之程序來製 備化合物 A22(3 g，41%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 252.8。
使用如部分2.22中所述用於製備化合物288之程序來势 備化合物 267(29 mg，19%)。MS (ESI) m/z (m+h)+ 151107.doc -269- 201124137 761.5。
向化合物267(1當量）之CH2C12溶液中添加HATU(1.5當 量）、DIEA(4.0當量）及胺Α23(1·2當量）。在室溫下攪拌反 應混合物12小時。LCMS監測反應，接著在真空中濃縮混 合物。用製備型HPLC純化殘餘物，得到式2Ε。使用此程 序製備以下化合物。 表6.根據用於製備式2Ε之程序製備之化合物
151107.doc -270- 201124137
化合物 結構 產量 270 乂:>5\κ 20 mg，51%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 788.6。 271 乂:知 22.1 mg，56%。MS (ESI) m/z CM+H)+ 788.6。 272 xSJ 16 mg，40%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 802.3。 273 御Ό χΙΤ 18 mg，43% o MS (ESI) m/z (M+H)+ 836.3。 274 13_5 mg，32%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 850.3。 151107.doc -271 - 201124137
化合物 結構 產量 275 15.5 mg，34%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 864.3。 2.34 合成化合物 276-284(2.11) 向燒瓶中裝入化合物77(11411^，0.21]1111〇1)、1^0卜 Bu(101 mg，0.9 mmol)及 DMSO(3 mL)。在 0°C 下在氮氣下 攪拌所得混合物30分鐘。接著向其中添加化合物A22(60 mg，0.24 mmol)。在室溫下授拌反應混合物16小時。用 LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成且276為主要產物。 由冰水使反應混合物驟冷，用HC1水溶液（1 M)酸化至 pH=6，用EtOAc(30 mLx3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機 層，經Na2S04乾燥，在真空中濃縮。用製備型HPLC純化 殘餘物，得到化合物 276(31.5 mg，20%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 774.5。 151107.doc -272 - 201124137
向化合物276(1當量）之CH2C12溶液中添加HATU(1.5當 量）、DIEA(4_0當量）及胺Α23(1.2當量）。在室溫下攪拌反 應混合物12小時。LCMS監測反應。反應完成後，在真空 中濃縮混合物。用製備型HPLC純化殘餘物，得到式2F。 使用此程序製備以下化合物。 表7.根據用於製備式2F之程序製備之化合物
化合物 結構 產量 277 16 mg，41%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 773.6。 278 12.5 mg，32%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 787.6 ° 151107.doc -273 - 201124137 化合物 結構 產量 279 29.5 mg，74%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 801.6。 280 26 mg，65%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 801.6。 281 Ά 丫 17.5 mg，43%。MS (ESI) m/z (M+H)+815.6。 282 χΙΤΗ 1 8 mg，20%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 849.5。 283 ^jPyh^X) 12.5 mg，38%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 863.4。
151107.doc •274- 201124137 化合物 結構 產量 284 ^Υγί^χ>?γ χΙΤΗ 1 13 mg，46%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 877.5。 2.35合成化合物285(1.7)
A27 A27a A28 A28a 將埃化四丁基銨（0.4 g，1.08 mmol，0·4當量）、氫氧化 鈉（4 g，100 mmol，3.8當量，於4 mL水中）及碘代曱烷（3.4 mL，64.8 mmol，2.5 當量）添加至化合物 A24(4 g，25.95 mmol，1當量）之80 mL THF溶液中。在室溫下攪拌混合物 隔夜。TLC分析顯示反應完成。在真空下移除溶劑，且用 水稀釋殘餘物，用乙酸乙酯（50 mLx3)萃取。合併有機 層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下移除溶 劑，產生粗化合物A25(4.5 g，103%)，其不經進一步純化 即可直接用於下一步驟。 向燒瓶中裝入 NaH(60%，0.71 g，17.8 mmol)及 5 mL DMF。在 0°C 下將化合物 A25(2 g，11.89 mmol)之 15 mL DMF溶液添加至該燒瓶中。攪拌30分鐘後，在0°C下添加 151107.doc - 275 - 201124137 二碳酸二第三丁醋（2.59 g，11.89 mmol)之 6 mL DMF 溶 液。使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。TLC分析顯示物質 耗盡。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯（50 mLx3)萃取。合 併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃 縮。藉由急驟層析純化殘餘物，產生化合物A26與A26a之 混合物（1.47 g)。 使用與部分2.32中所述用於製備化合物A19的程序類似 之程序製備中間物A27及A27a。 向化合物A27及A27a(600 mg)於MeOH(4.5 mL)中之溶液 中添加丙酮（0.37 mL，5.0 mmol)及濃鹽酸（0.27 mL)且在室 溫下再攪拌混合物1小時。隨後，在0°C下分批添加氰基硼 氫化鈉且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物溶解 於水中且用飽和NaHC03水溶液鹼化至pH=9。用乙酸乙酯 (50 mLx3)萃取混合物。合併有機層，用鹽水洗滌，經無 水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘 物，分別產生化合物5(1 80 mg)及5a(270 mg)。
向化合物 A28(100 mg，0.356 mmol)之 DMF(3 mL)溶液中 添加K2C03(52 mg，0.36 mmol)。在130°C下加熱反應混合 物8小時。TLC分析顯示反應完成。用水稀釋混合物，用 乙酸乙酯（50 mLx3)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經 無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘 151107.doc -276- 201124137 餘物，產生化合物A29(50 mg，68%)。
向游離胺Α30(0·5 g，3.62 mmol)之8 mL THF溶液中添加 CDI(2.36 g，14.48 mmol)。在150°C下微波加熱反應容器 10分鐘。TLC分析顯示反應完成。使反應混合物冷卻至室 溫，在真空中濃縮。用HC1水溶液（1 M)酸化殘餘物。形成 沈澱物且藉由過濾收集。固體為化合物A29(90 mg， 65%) °
按照如部分2.28中所述用於製備化合物A65之程序來製 備化合物A31。
285
&卜 Α31Λ~ Qr-
ΚΟί-Bu, DMSO 使用如部分2.22中所述用於製備化合物288之相同程序 來製備化合物 285(15.2 mg，23%)。MS (ESI) m/z (M+H) + s 151107.doc -277- 201124137 747·4 ° 2.36合成化合物286(2.12)
使用如部分2.25中所述用於製備化合物1217之相同程序 來製備化合物 286(17 mg，30%)。MS (ESI) m/z (M+H) + 760.3 °
2.37合成化合物287(1.8)
151107.doc -278- 201124137
向化合物 267(40 mg，0.053 mmol)之 i-BuOH(2 mL)溶液 中添加 DPPA(15.2 mg，0.055 mmol)及 Et3N(22 mg，0.210 mmol)。在100°C下加熱混合物4.5小時。LCMS顯示反應完 成。冷卻後，用乙酸乙酯（1 00 mL)稀釋反應混合物，用檸 檬酸水溶液（5%)及飽和NaHC03水溶液、水及鹽水洗滌。 經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空下濃縮。藉由製 備型TLC純化殘餘物，產生呈黃色固體狀之化合物A33(ll mg，23%) 〇 向燒瓶中裝入化合物A33( 11 mg，0.013 mmol)及HC1(氣 體）之Et20溶液（3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。 TLC分析顯示反應完成。在真空下移除溶劑，產生呈淡黃 色固體狀之化合物A34，其直接用於下一步驟（10 mg， 99%) » 向化合物 A34(15 mg，0.0195 mmol)之無水 THF(2 mL)溶 液中添加1-異氰酸酷基苯及Et3N( 3 mg，0.0293 mmol)。將 反應混合物加熱至回流後維持8小時。用LCMS監測反應。 反應完成後，在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純 化殘餘物，得到化合物287(2.4 mg，15%)。MS (ESI) m/z 151107.doc -279- 201124137 (M+H)+ 851.4。 2.38合成化合物292及293
A71 A72a A73a
製備化合物A73a :將化合物A22(323 mg，1·38 mmol)溶 解於乙醇（4 mL)及水（2 mL)中，向所得溶液中添加 LiOH( 165 mg，6.9 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小 時。反應完成後，在減壓下移除溶劑，用HC1水溶液（1 M) 使水層酸化至pH=4-5，用EtOAc萃取（40 mLx3)，用鹽水洗 滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，產生粗 化合物A69(3 00 mg，99%)，其不經進一步純化即可直接用 於下一步驟。 在0°C下向化合物A69(200 mg 5 0.91 mmol)之無水 CH2Cl2(5 mL)溶液中添加乙二醯氣（127 mg，1 mmol)及 DMF(—小滴）。在室溫下攪拌混合物40分鐘。接著在真空 中濃縮。將殘餘物溶解於無水CH2C12(5 mL)中，向所得溶 液中添加氨（0.5 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。 反應完成後，過濾混合物並濃縮，產生呈白色固體狀之化 合物 A70(130 mg，65%)。 151107.doc •280· 201124137 向燒瓶中裝入化合物A70(300 mg，1·36 mmol)、勞森試 劑（278 mg，0.682 mmol)及甲苯（8 mL)。在 100°C 下攪拌混 合物3小時。用LCMS監測反應。反應完成後，在真空中濃 縮混合物且用製備型TLC純化殘餘物，產生化合物 A71(200 mg，62%) °
向燒觀中裝入化合物A71(30 mg，0· 128 mmol)、1 -漠丁-2-酮（20 mg，0.128 mmol)及乙醇（2 mL)。在 100°C 下攪拌反 應混合物1小時。用LCMS監測反應。反應完成後，在真空 中濃縮混合物且用製備型TLC純化殘餘物，產生產物6(21 mg ’ 57%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 9_90 (s，1H)， 7.41-7.39 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.77 (d, J=28Hz, 1H), 2.86 (d, J=22Hz, 2H), 1.58-1.55 (m, 6H)，1.35 (d，J=15.2Hz, 6H)。 向燒瓶中裝入化合物A72(21 mg，0.07 mmol)及POCl3(l mL)。在1 〇〇°c下攪拌混合物5小時。冷卻至室溫後，將混 合物傾倒於冰水中，用EtOAc(30 mL><3)萃取，用飽和 NaHC〇3水溶液洗務合併之有機層，經無水硫酸納乾燥’ 且在真二中濃縮’產生化合物A73a(22mg，1〇〇%)。
77
151107.doc -281 - 201124137 製備化合物292 :在0°C下向化合物77(50 mg，0.087 mmol)之 DMF(1 mL)溶液中添加NaH(60%，25 mg，0.632 mmol)。在0°C下授拌所得混合物1小時，接著向其中添加 化合物A73a(29 mg，0·097 mmol)。在室溫下攪拌混合物 隔夜。用LCMS監測反應。反應完成後，用冰水使混合物 驟冷，用HC1水溶液（1 M)酸化至pH=5-6，用EtOAc(30 mL><3)萃取，用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈白 色固體狀之化合物292(20 mg，27%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 841.4。
製備化合物A73b :在0°C下向化合物Α74(2·5 g，21.9 mmol)之無水CH2C12(30 mL)溶液中添加乙二醢氯（2.37 mL，28 mmol)及一滴DMF。在室溫下攪拌所得混合物2小 時。接著在真空中濃縮混合物且將殘餘物溶解於無水 THF(20 mL)中，得到化合物A75。向溶液中逐滴添加 TMSCHN2(2.0 M THF溶液，52 mL，105 mmol)。添加完成 後，在〇°C下攪拌混合物1小時。隨後，添加HBr/AcOH溶 151107.doc - 282- 201124137 液（6.1 mL)。在0°C下持續攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌 I2小時。將混合物傾倒於水中且用EtOAc(100 mL><3)萃 取，用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中 濃縮，得到粗A76(4 g，95%)，其不經進一步純化即可直 接用於下一步驟。
按照以上用於製備化合物A72a及A73a之相同程序，使 用化合物A76製備化合物A72b(150 mg，61%，MS (ESI) m/z (M+H)+ 327·9)及 A73b(150 mg，95%，MS (ESI) m/z (M+H)+ 345.8)。
使用與製備化合物292相同之程序，使用化合物A73b替 代化合物A73a來製備化合物293。得到66 mg，21°/。。MS (ESI) m/z (M+H)+ 881.3。 2.39合成化合物294-299
j〇C
NaH Mel, DMF h¥,
Pd/C 乙酸甲脒 2-MeO乙醇 階段2f 階段3f
A79 A77 A78 階段U 38% HBr 之 AcOH溶液 階段4f
A80a 151107.doc •283 - 201124137 製備前驅物：將4-甲氧基-2-硝基-苯胺（2.0 g，11.9 mmol，1.0當量）溶解於N，N-二曱基甲醯胺（20 mL)中且在 冰浴上冷卻溶液。將氫化鈉（60%油分散液，522 mg，13.1 mmol，1.1當量）分批添加至冷溶液中。在周圍溫度下再授 拌反應混合物10分鐘。以單份形式添加碘代甲烷（1.1 i mL ’ 17.8 mmol ’ 1.5當量）。在35°C下攪拌反應混合物90分 鐘。反應完成後，使反應混合物分配於水（50 mL)與乙酸 乙酯（50 mL)之間。收集有機相且進一步用乙酸乙酯（2x50 mL)萃取水相。合併有機相，用水（2x50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過遽、且在真空中移除溶劑，產 生2.16 g(99%產率）呈紅色固體狀之化合物A77，其不經進 一步純化即可用於下一步驟。LC-MS :純度93% (UV)，tR 1.84分鐘，m/z [M+H]+ 182.95 (MET/CR/1278)。 將2-甲胺基-5-甲氧基-硝基苯A77(2.16 g，11.9 mmol， 1.0當量）溶解於乙醇（47 mL)與四氫呋喃（9 mL)之混合物 中。添加10% Pd/C(50%濕的，432 mg，10 wt0/〇)且用氮氣 沖洗反應燒瓶3次，接著置於氫氣氛圍下12小時。在微纖 維玻璃紙上過渡反應昆合物且在真空中移除溶劑，產生 1.75 g(99%產率）呈紅色固體狀之化合物A78，其不經進一 步純化即可用於下一步驟。’H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 6.62 (d, 7=8.39 Hz, 1 H) 6.35-6.42 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.05-3.58 (m，2 H) 2.83 (s，3 H) 1.27 (s，1 H)。LC-MS :純度99% (UV)，tR 0.49 分鐘，m/z [M+H]+ 153.00 (MET/CR/1278)。 151107.doc •284· 201124137 將2-甲胺基-5-甲氧基-笨胺A78(1 75 g，118咖心ι〇 當罝）及乙酸甲脎（2.47 g ’ 23.6 mm。卜2.0當量）溶解於2_甲 氧基-乙醇（30 mL)中且在回流下加熱反應混合物^小時。 在真空中移除溶劑且使殘餘物分配於二氣甲烷（2〇 mL)與 水（20 mL)之間。收集有機相且進一步用二氣甲烷 mL)萃取水相。合併有機相’經硫酸鈉乾燥，過渡且在真 空中移除溶劑，產生2.2 g(99%產率，對於溶劑進行校正） 呈棕色固體狀之化合物A79，其含有15% w/w甲氧基乙 醇。1H NMR (250 MHz，CDC13) δ ppm 7.80-8.02 (m，i H) 7.22-7.34 (m, 2 H) 6.99 (dd, /=8.83, 2.28 Hz, 1 H) 3.86- 3.92 (m，3 H) 3.84 (s，3 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 0-82分鐘，m/z [M+H]+ 162.95 (MET/CR/1278)。 將1-曱基-5-甲氧基·苯并咪唑A79( 1.0 g，6.17 mmol， 1.0當量）溶解於38% HBr之乙酸溶液（60 mL)中且在回流下 加熱溶液48小時。在真空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析 (二氯甲烧/甲醇梯度）純化殘餘物，產生146 mg( 16%產率） 呈紅色固體狀之化合物A80a(l-曱基-5-羥基-苯并咪唑）。 *H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (s, 1 Η) 7.30 (d, 7=8.70 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 〇 151107.doc -285 - 201124137 表8.使用部分2.38中之方法製備之化合物入801>-人8(^ 化合物 結構 產量 A80b 68 mg(8%)，呈紅色固體狀。1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 8.12 (s, 1 H) 7.36 (d, 7=8.68 Hz, 1 H) 7.05 (d, 7=1.98 Hz, 1 H) 6.87 (dd, 1 H) 4.24 (q, 7=7.26 Hz, 2 H) 1.47 (t, J=7.3l Hz, 3H)。 A80c 332 mg(35°/〇)，呈棕色固體狀《 W NMR (500 MHz, MeOD) 6.88 (m，1 H) 4.69 (spt，J=6.74 Hz, 1 H) 1.60 (d，6 H)。 A80d P 350 mg(36%)，呈紅色固體狀。1H NMR (250 MHz，MeOD) δ ppm 8.31 (s，1 H) 7.59-7.64 (m，4 H) 7.50 (dd，>7=9.06, 4.95 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.12 (d, 7=2.28 Hz, 1 H) 6.90 (dd，>7=8.76, 2.36 Hz，1 H)。LC-MS :純度 100°/。（UV)，tR 1.25 分鐘，m/z [M+H]+ 210.90 (MET/CR/1278)。 A80e H0^> 330 mg(50%)，呈棕色固體狀。1H NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 7.92 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.85 (d, 7=2.29 Hz，1 H) 6.79 (dd，戶8.70,2.29 Hz, 1 H) 3.78 (s，3 H) » A80f 與 760 mg(82%)，呈棕色固體狀。1H NMR (500 MHz，MeOD) 6 ppm 7.99 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.88 (d, 7=2.29 Hz, 1 H) 6.79 (dd, ^=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 4.63 (s, 0 H) 4.22 (q, >7_32 Hz，2 H) M8 (t，^/=7.32 Hz，3 H)。LC-MS :純度 100% (ELS)，tR 0.52分鐘，m/z [M+H]+ 162.95 (MET/CR/1278)。 A80g ο 135 mg(48%)，呈棕色固體狀。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 8.20 (br. s., 1 H) 7.70 (d, 7=8.70 Hz, 1 H) 7.55-7.61 (m, 2 H) 7.48-7.52 (m, 3 H) 7.03 (br. s., 1 H) 6.97 (d, J=7.32 Hz, 1 H)。LC-MS :純度99% (ELS)，tR 1.11 分鐘，m/z [M+H]+ 210.95 (MET/CR/1278)。 151107.doc •286- 201124137
製備化合物294-2 99 :使用以下部分7·2中所述之相同方 法，用前驅化合物A80d製備化合物294。在急驟管柱層析 後’得到51 mg(14%)呈玻璃狀固體之化合物294 » 4 NMR_ (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.89-10.45 (m，1 Η) 8.40 (s，1 Η)
7.58- 7.66 (m, 2 Η) 7.49-7.57 (m, 3 Η) 7.40-7.48 (m, 2 Η) 7.29 (s, 1 Η) 7.01 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 5.68-5.78 (m, 1 H) 5.34 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 5.18 (br. s., 1 H) 5.02 (t, J = 9.61 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 4.25-4.45 (m, 2 H) 3.92-4.01 (m, 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.28 (q, J=8.65 Hz, 1 H) 1.58- 2.00 (m, 5 H) 1.50-1.54 (m, 1 H) 1.49 (s, 3 H) 1.38-1.46 (m, 2 H) 1.36 (s, 9 H) 1.28-1.33 (m, 2 H) 1.19-1.27 (m，4 H) 0.79-0.86 (m，2 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.51分鐘，111/；2[]^+11]+ 775.30 (1^丑17〇11/1416)。使用相同 方法’分別使用前驅化合物A80a、A80e、A80c、A70f及 A80 g製備化合物295-299。 151107.doc • 287- 201124137 甲醇：·化合物296-299 化合物 結構 產量 295 〇 在製備型HPLC後，17 mg(15%)，呈白色固體狀。 'H NMR (500 MHz, CDC13) 6 ppm 10.28 (br. s., 1 H) 8.30 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 7.28-7.44 (m, 3 H) 7.00 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 5.71 (q, 1 H) 5.25 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 5.14 (br. s„ 1 H) 5.02 (t, J=9.61 Hz, 1 H) 4.62 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 4.33-4.42 (m, 1 H) 4.27 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 3.95-4.02 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 2.44-2.60 (m, 3 H) 2.30 (q, J=8.90 Hz, 1 H) 1.88-1.96 (m, 2 H) 1.74-1.85 (m, 2 H) 1.60-1.68 (m, 1 H) 1.50-1.57 (m, 2 H) 1.49 (s, 3 H) 1.39-1.47 (m5 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.33-1.36 (m, 1 H) 1.25-1.33 (m, 2 H) 0.77-0.87 (m, 2 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 3.71 分鐘，m/z [M+H]+ 713.30 (MET/CR/1416) 〇 296 〇ν» ό Ο Μ-/ 丨. 30.1 mg(31%)，呈白色固體狀。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.84 (br. s., 1 H) 7.61- 7.73 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 6.78-6.93 (m, 2 H) 5.71 (q, J=9.05 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 4.99 (t, J=9.61 Hz, 1 H) 4.57-4.73 (m, 2 H) 4.41 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 3.93 (dd, 1=10.99, 3.66 Hz, 1 H) 3.77-3.86 (m, 3 H) 2.41-2.60 (m, 3 H) 2.32 (q, J=8.85 Hz, 1 H) 1.70-1.99 (m, 4 H) 1.55-1.67 (m, 1 H) 1.49 (s, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.17-1.54 (m，8 H) 0.79-0.86 (m，2 H)。LC-MS :純度 96% (UV)，tR 3.71 分鐘，m/z [M+H]+ 713,30 (MET/CR/1416) ° 151107.doc -288· 201124137
化合物 結構 產量 297 "。 在急驟管柱層析後，12.0 mg(20%)，呈米色固體 狀。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.22 (br. s·， 1 Η) 8.58 (br. s·，1 H) 7.29-7.56 (m，3 Η) 7.02 (d，1 Η) 5.71 (q, 1 H) 5.21-5.28 (m, 1 H) 5.18 (br. s., 1 H) 5.03 (t，J=9_77 Hz，1 H) 4.68-4.78 (m，1 H) 4.60-4.67 (m，1 H) 4.33-4.39 (m, 1 H) 4.28 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 4.03 (d, J=11.14 Hz, 1 H) 2.51-2.61 (m, 3 H) 2.25-2.34 (m, 3 H) 2.12-2.19 (m, 2 H) 1.88-1.96 (m, 2 H) 1.73-1.77 (m, 1 H) 1.69 (d, J=5.34 Hz, 6 H) 1.46-1.53 (m, 1 H) 1.49 (s, 3 H) 1.39-1.44 (m, 2 H) 1.27-1.41 (m, 9 H) 1.23-1.29 (m，3 H) 0.78-0.87 (m, 2 H)。LC-MS :純 度94% (UV)，tR 3.83 分鐘，m/z [M+H]+ 741.75 (MET/CR/1416)。 298 ^κή-a 〇 U>1^ 在急驟管柱層析後，66 mg(47%)，呈白色固體 狀。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 9.82-10.69 (m, 1 Η) 8.53 (br. s., 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.61-7.75 (m, 2 H) 6.71-6.95 (m, 2 H) 5.63-5.77 (m, 1 H) 5.35 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 5.05-5.23 (m, 1 H) 4.99 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 4.31 (d, J-11.14 Hz, 1 H) 4.20 (q, J-6.87 Hz, 2 H) 3.87-4.07 (m, 1 H) 2.43-2.60 (m, 3 H) 2.27-2.40 (m, 1 H) 1.84-1.98 (m, 2 H) 1.70-1.86 (m, 2 H) 1.57-1.66 (m, 1 H) 1.53 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1.48 (s, 3 H) 1.46-1.51 (m, 2 H) 1.40-1.45 (m, 2 H) 1.34-1.40 (m, 1 H) 1.37 (s，9 H) 1.24-1.34 (m, 2 H) 0.76-0.88 (m，2 H)。 1^：-1^:純度99%(11¥)，以3.78分鐘，111/2[1^+印+ 727.75 (MET/CR/1416)。 299 v oXX^ 在急驟管柱層析後，51 mg(50%)，呈白色玻璃狀 固體。咕 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.12 (br· s., 1 H) 8.10 (br. s, 1 H) 7.78 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.59-7.65 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.78 Hz, 3 H) 6.96-7.05 (m, 2 H) 6.93 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 5.71 (q, 1 H) 5.21 151107.doc •289· 201124137 化合物 結構 產量 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 5.06-5.16 (m, 1 H) 4.99 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 4.54-4.66 (m, 1 H) 4.31-4.40 (m, 2 H) 3.90 (dd, J=11.14, 3.36 Hz, 1 H) 2.45-2.58 (m, 3 H) 2.31 (q, J=8.49 Hz, 1 H) 1.85-1.95 (m, 3 H) 1.64-1.85 (m, 1 H) 1.59 (t, J=11.67 Hz, 2 H) 1.49-1.53 (m, 1 H) 1.48 (s, 3 H) 1.37-1.45 (m, 3 H) 1.34 (s, 9 H) 1.25-1.31 (m, 3 H) 0.82 (br. s·, 2 H)» LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.53分鐘，m/z [M+H]+ 775.30 (MET/CR/ 1416) » 2.40合成化合物1201-1207
iPrMgCI THF 階段1g
4MHC1 之 二噁烷溶液 階段2g
H2N
A81 製備前驅物：在0°C下將氣化異丙基鎂（2 Μ乙醚溶液， 24 mL，49_9 mmol，5.0當量）逐滴添加至經攪拌之Ν·(第三 丁氧幾基）-L-網胺酸Ν'-曱氧基-Ν’-甲基醯胺（2.6 g，9.9 mmol，1 .〇當量）的無水THF(15 mL)溶液中。在周圍溫度下 攪拌混合物2小時’接著在〇它下小心地用1 μ鹽酸（3 mL) 泮滅且用乙謎（3 X 5 0 mL)萃取。合併有機萃取物且用鹽水 (100 mL)洗務，經硫酸鎮乾燥，過滤且在真空中移除溶 劑。藉由急驟官柱層析純化殘餘物（乙酸乙醋：庚院梯 度），產生1_5 g(620/〇產率）呈透明油狀物之二曱 基-4-側氧基己-3-基]胺基曱酸第三丁酯。iH NMR (5〇〇 MHz, CDC13) δ ppm 5.14 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 4.43 (dd, «7=9.00, 4.27 Hz，1 H) 2.81 (spt，*7=6.87 Hz，1 H) 2.09-2.22 151107.doc -290- 201124137 (m, 1 Η) 1.44 (s, 9 Η) 1.14 (d, J=7.02 Hz, 3 H) 1.09 (d, 7=6.56 Hz, 3 H) 1.01 (d, /=6.71 Hz, 3 H) 0.78 (d, 7=6.87 Hz，3 H)。LC-MS :純度 64% (UV), tR 2.15 分鐘，m/z [M+Na]+ 266.053 (MET/CR/1278)。 將[(35)-2,5-二甲基-4-側氧基己-3-基]胺基曱酸第三丁酯 (1.0 g，4.1 mmol，1.0當量）溶解於4 M HC1之二噁烷溶液 (5 mL)中且在40°C下加熱所得溶液1小時。在真空中移除溶 劑且殘餘物（5>4-胺基-2,5-二甲基-己-3-酮鹽酸鹽A81(灰白 色固體）不經純化即可直接用於下一步驟。LC-MS :純度 100% TIC (無 UV 或 ELS 反應），tR 0.57 分鐘，m/z [M+H] + 143.95 (MET/CR/1278)。 2-氣-苯并咪唑建構塊件（building block)製備：
A82a 階段lh :在-78°C下在氮氣下將4-溴-卜異丙基-1，3-二氫- 151107.doc -291 · 201124137 本并咪。坐-2-酮（2.0 g ’ 7.8 mmol，1.0當量，關於製備參見 部分2.20)之無水四氫呋喃（10 mL)黃色溶液逐滴添加至經 搜拌之正丁基鐘（2.5 Μ己烧溶液，7.8 mL，2.5當量）的無 水四氫呋喃（10 mL)溶液中。經20分鐘使所得橙棕色溶液 緩慢升溫至0。(：且使無水二氧化碳氣體鼓泡通過溶液歷時 3 0分鐘。接著用飽和氣化錄溶液（4〇 mL)淬滅所得亮黃色 懸浮液。用乙酸乙醋（2x40 mL)洗蘇水層’用1 Μ鹽酸酸化 至pH 2-3且用乙酸乙酯（3x60 mL)萃取。合併有機萃取物， 用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空中移除溶劑，產生 983 mg(57%產率）呈灰白色固體狀之i_異丙基側氧基_ 2，3-二氫-1H-苯并味<»坐_4_曱酸，其不經進一步純化即可用 於下一步驟。】H NMR (250 MHz，CDCI3) δ ppm 10.15 (br. s·，1 H) 7.79 (dd，J=7.99, 0.84 Hz，1 H) 7.36 (d, J=7.92 Hz， 1 H) 7.09-7.22 (m, 1 H) 4.76 (d, J=7.01 Hz, 1 H) 1.58 (d, J=7_01 Hz，6 H)。LC-MS :純度 94% (UV)，tR 1.51 分鐘， m/z [M+H]+ 220.95 (MET/CR/1278) 〇 階段2-3h :在氮氣下將1-異丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪。坐-4-甲酸（575 mg，2.61 mmol，1當量）溶解於亞硫 醯氣（6 mL)中，在周圍溫度下攪拌溶液！小時且在真空中 移除溶劑。將殘餘物溶解於無水二》惡烧（5 mL)中且逐滴添 加二異丙基乙胺（1.36 mL，7.83 mmol，3當量）。分批添加 呈二噁烧（10 mL)懸浮液形式之（5)-4-胺基-2,5-二甲基-己· 3-酮鹽酸鹽（738 mg，4.10 mmo卜1.5當量）且在周圍溫度 下再持續攪拌4小時。用水（50 mL)稀釋溶液且用乙酸乙酯 I51107.doc •292· 201124137 (3x100 mL)萃取。合併有機萃取物且用水（5〇 mL)及鹽水 (50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶 劑，產生900 mg(99%產率）呈淡色油狀物之丨·異丙基_2側 氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑·4·曱酸气卩卜卜異丙基曱基_ 2-側氧基-丁基）-醯胺，其不經進一步純化即可用於下一步 驟。1H NMR (500 MHZ，CDCl3) δ ppm 9.32 (br. s，工 Η) 7.26-7.30 (m, 1 Η) 7.24 (d, 7=7.93 Hz, 1 H) 7.09 (t, /=7.93 Hz, 1 H) 6.91 (d, /-8.54 Hz, 1 H) 5.03 (dd, J=8.62, 4.20 Hz, 1 H) 4.74 (spt, J=7.04 Hz, 1 H) 2.89 (spt, 7=6.84 Hz, 1 H) 2.24-2.36 (m, 1 H) 1.54 (d, 7=6.87 Hz, 6 H) 1.18 (d, J=7.02 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=6.71
Hz, 3 H) 0.87 (d，/=6.87 Hz，3 H)。LC-MS :純度 95% (1；¥)，^2.00分鐘，111/2[]^+11]+ 346.55 (]^£77€11/1278)。 階段4h :將1-異丙基-2-側氧基_2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-甲酸-((*S)-1-異丙基-3-曱基-2-側氧基-丁基）-醯胺（651 mg ’ 1·88 mmol，1.0 當量）' 勞森試劑（994 mg，2.45 mmol，1.3當量）及無水二噁烷（7 mL)裝入微波管中。接著 在聚焦微波裝置（100 W，180。〇中照射反應混合物30分 鐘。在真空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析（乙酸乙酯： 庚烷梯度）純化殘餘物，產生449 mg(66%產率）呈淡黃色固 體狀之4-(4,5-二異丙基-噻唑_2_基）-1·異丙基-1,3-二氫-笨 并咪唑-2-硫酮。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 11.22 (br. s.5 1 H) 7.46 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.37 (d, 7=8.09 Hz, 1 H) 7.18 (t, /=7.93 Hz, 1 H) 5.57-5.72 (m, 1 H) 3.33 (spt, 151107.doc •293- 201124137 7=6.76 Hz, 1 Η) 3.16 (spt, 7=6.97 Hz, 1 H) 1.61 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.38 (d, 7=6.87 Hz, 6 H) 1.35 (d, J=6.87 Hz, 6 印。[(：-；\48:純度92%(1；\〇,1112.51分鐘，111/：2[14+11] + 360.45 (MET/CR/1278) 〇 階段5h :將4-(4,5-二異丙基-噻唑-2-基）-1-異丙基-i，3_二 氫-苯并咪唾-2-硫酮（449 mg，1.25 mmol，1 .〇當量）溶解於 氧氣化磷（5 mL)中且在110°C下加熱反應混合物18小時。在 真空中移除溶劑且使殘餘物分配於水（5 mL)與乙酸乙酯（5 mL)之間。用飽和碳酸氫納中和混合物（pH=7)且進一步用 乙酸乙酯（3x10 mL)萃取水層。用水（25 mL)及鹽水（25 mL) 洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除 溶劑’產生350 mg(99%產率）呈黃色固體狀之1·異丙基_2· 氯-4-(4,5-二異丙基-。塞唾-2-基）-苯并味唾入828，其不經進 一步純化即可用於下一步驟。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 8.25 (br. s.，1 Η) 7.49 (d，J=8.09 Ηζ，1 Η) 7.33 (t， /=7.93 Hz, 1 H) 4.96 (spt, /=6.97 Hz, 1 H) 3.34 (spt, J=6.76 Hz, 1 H) 3.09-3.24 (m, 1 H) 1.68 (d, 7=7.02 Hz, 6 H) 1.31-1.42 (m，12 H)。LC-MS :純度 96% (UV)，tR 2.45 分 鐘 ’ m/z [M+H]+ 363.00 (MET/CR/1278)。 階段6h :將1-異丙基-2-側氧基_2,3-二氫-1H-苯并咪唑_ 4-曱酸-((5)-1-異丙基-3-甲基_2_側氧基-丁基）-醯胺（3〇8 mg，0.88 mmol，1.0當量）溶解於氧氯化磷（3 mL)中且在 ll〇°C下在氮氣下加熱溶液3小時。使所得棕色溶液冷卻至 室溫且在真空中移除溶劑。將棕色油狀物溶解於二氣曱烷 151107.doc •294· 201124137 (3 mL)中且添加蒸館水（3 mL)。使用飽和碳酸氫納將水層 之pH值調整至pH 7-8。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥 且在真空中移除溶劑，得到298 mg(98%產率）呈棕色油狀 物之1-異丙基-2-氣- 4- (4,5-·一異丙基惡嗤-2-基）-笨并β米吐 A83a，其不經進一步純化即可用於下一步驟。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.86 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 4.90-4.98 (m, 1 H) 3.13-3.21 (m, 1 H) 2.96-3.07 (m, 1 H) 1.65 (d, J=7.02 Hz, 5 H) 1.35 (d，J=7.02 Hz，6 H) 1.32 (d，J=7.02 Hz, 6 H)。LC-]^8:純度98。/。（11¥)，4 2.57分鐘，111^[]^+11]+ 346.40, 348.05 (MET/CR/1278)。 表 10.前驅化合物 A82b-A82d及A83b-A83d。 化合物 結構 產量 A82b o：Vci 在處理後，32 mg(99%) ’呈棕色固體狀。1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ ppm 8.33 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.61 (t, 7=7.92 Hz, 1 H) 4.42 (q, J=7.26 Hz, 2 H) 3.44 (spt, 7=7.03 Hz，1 H) 2.60 (s，3 H) 1.41-1.59 (m，9 H)。LC-MS :純 度79% (UV), tR 2.25 分鐘，m/z [M+H]+ 320.00 (MET/CR/ 1278)。 A82c 〇c^c, 在處理後，160 mg(96%)，呈米色固體狀。1H NMR (500 MHz, CDCb) δ ppm 8.20 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 4.94 (spt, J=6.99 Hz, 1 H) 2.60 (s，3 H) 1.67 (d，*7=7.02 Hz，6 H) 1.49 (s，9 H)。LC-MS :純度 80% (UV)，tR 2.87分鐘，m/z [M+H]+ 348.40 (MET/CR/1 278)。 151107.doc -295- 201124137 化合物 結構 產量 A82d 〇ία R, 在處理後，163 mg(85%)，呈棕色固體狀。1H NMR (500 MHz, CDC13) 6 ppm 8.14 (d, ^=7.78 Hz, 1 H) 7.47 (d, 7=8.24 Hz, 1 H) 7.30 (t, ^=8.01 Hz, 1 H) 4.92 (spt, /=6.99 Hz, 1 H) 2.73 (W=7_55 Hz，2 H) 2.43 (s，3 H) 1_77 (sxt，《7=7.45 Hz，2 H) 1.64 (d，>7.17 Hz，6 Η) 0·97 (t，/=7.40 Hz，3 H)。LC-MS :純度 88% (UV)，tR 2.22 分鐘，m/z [M+H]+ 334.40 (MET/CR/ 1278)。 A83b 在處理後，40 mg(100%)，呈米色固體狀。1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.35 (d, 7=7.61 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.07 Hz，lH)6.86(t，《/=7.77Hz，lH)3.69(q，《/=6.85Hz，2H)2.40· 2.47 (m, 1 H) 1.74 (s5 3 H) 0.64 (t, 7=7.01 Hz, 3 H) 0.56 (d, •7=7.01 Hz，6 H) » LC-MS :純度93% (UV)，tR 2.19分鐘，m/z [M+H]+ 304.05 (MET/CR/1278) 〇 A83c (xy〇 β. 在處理後，102 mg(100%)，呈米色固體狀。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.12 (br. s_，1 Η) 7.58 (d，*7=8.09 Hz, 1 Η) 7.35 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 4.96 (spt, 7=7.02 Hz, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 1.67 (d，</=7_02 Hz，6 H) 1_43 (s，9 H)。LC-MS :純度95% (UV)，tR 2.46分鐘，m/z [M+H]+ 332.45 (MET/CR/1278)。 A83d (X^c, R, 在處理後，103 mg(100°/«〇，呈米色固體狀。1H NMR (500 MHz, CDCU) δ ppm 8.13 (br. s., 1 H) 7.62 (d, 7=8.09 Hz, 1 H) 7.38 (t，戶7.93 Hz，1 H) 4_98 (spt，·7=6.99 Hz，1 H) 2.60 (t， /=7.17 Hz, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 1.77 (sxt, 7=7.42 Hz, 2 H) 1.69 (d, •7=7.02 Hz, 6 H) 0.98 (t, «7=7.40 Hz，3 H)» LC-MS :純度 100% (UV), tR 2.26分鐘，m/z [M+H]+ 318.10 (MET/CR71278)。 製備化合物1201-217 :
I5ll07.doc .296- 1201 201124137 將羥基脯胺酸大環77(92 mg，0.161 mm〇i，u當量）、 1-異丙基-2-氣-4-(4,5-二異丙基-噻唑-2_基）_苯并咪唑 A82a(53 mg ’ 〇·14ό mmol，1.〇 當量）及無水二甲亞砜 〇 mL)裝入7 mL小瓶中。整份添加第三丁醇鉀（66 mg，0.585 mg ’ 4.0當量）且在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。用 水（4 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（5x4 mL)萃取。用 水（5 X 4 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鎮乾燥，過遽 且在真空中移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，產 生28 mg(21°/〇產率）呈灰白色固體狀之化合物1201。 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 9.67-10.31 (m, 1 Η) 7.88-8.40 (m, 1 Η) 7.12-7.27 (m, 1 Η) 6.53-6.89 (m, 1 Η) 6.01 (br. s.，1 Η) 5.76 (q，J=8.95 Hz，1 Η) 4.95-5.10 (m，2 Η) 4.51-4.82 (m, 3 H) 4.25-4.39 (m, 1 H) 3.98-4.15 (m, 1 H) 3.28-3.45 (m, 1 H) 3.08-3.29 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 2.81-2.87 (m, 1 H) 2.72-2.81 (m, 1 H) 2.49-2.66 (m, 1 H) 2.18-2.31 (m, 1 H) 1.84-2.09 (m, 3 H) 1.66-1.85 (m, 2 H) 1.58-1.67 (m, 2 H) 1.54 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.43-1.52 (m, 4 H) 1.39 (d, J=6.56 Hz, 12 H) 1.36 (s, 9 H) 1.10-1.24 (m, 1 11)。[〇]^8:純度97%(1；¥)，4 5.03分鐘，111/2[1^+11] + 897.38 (MET/CR/1426)。 151107.doc -297- 201124137 表11·化合物1202-1217 化合物 結構 產量 1202Α 〇 · 在製備型HPLC後，3.4 mg(5.1%)，呈白色固 體狀。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.01 (br. s·，1 Η) 8.14 (br· s.，1 Η) 7.27-7.29 (m, 1 Η) 7.20-7.25 (m, 1 H) 7.13-7.19 (m, 1 H) 6.69 (br. s., 1 H) 5.95 (br. s.s 1 H) 5.71-5.81 (m, 1 H) 4.98-5.08 (m, 2 H) 4.61 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=12.14 Hz, 1 H) 4.24-4.34 (m, 1 H) 4.09-4.17 (m, 1 H) 3.97-4.08 (m, 2 H) 3.17 (br. s., 1 H) 2.89 (s, 6 H) 2.71-2.85 (m, 2 H) 2.53-2.64 (m, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 2.18-2.27 (m, 1 H) 1.86-1.96 (m, 2 H) 1.75-1.85 (m, 2 H) 1.59-1.62 (m, 1 H) 1.47 (br. s.s 5 H) 1.37 (d, J=3.78 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=4.10 Hz，6 H) 1.34 (br. s·，9 H)。LC-MS :純 度 100% (UV), tR 5.79分鐘，m/z [M+H]+ 855.10 (MET/CR/1416)» 1202Β 。爲 在製備型HPLC後，26 mg(41%)，呈灰白色固 體狀。NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.04 (br. s., 1 H) 8.16 (br. s., 1 H) 7.27 (s, 3 H) 7.11- 7.26 (m, 2 H) 6.72 (br. s., 1 H) 5.85-6.05 (m, 1 H) 5.68-5.82 (m, 1 H) 4.90-5.14 (m, 2 H) 4.43-4.72 (m, 2 H) 4.22-4.36 (m, 1 H) 4.09-4.18 (m, 1 H) 3.96-4.09 (m, 2 H) 2.89 (s, 6 H) 2.71-2.85 (m, 2 H) 2.53-2.64 (m, 1 H) 2.50 (br. s., 3 H) 2.16- 2.27 (m, 1 H) 1.71-1.98 (m, 4 H) 1.55-1.69 (m, 1 H) 1.35-1.54 (m, 11 H) 1.34 (s, 9 H) 1.14-1.32 (m，3 H)。LC-MS :純度 100% (UV), tR 4_72分 鐘，m/z [M+H]+ 855.39 (MET/CR/1426)。 151107.doc 201124137
化合物 結構 產量 1203 在管柱層析後，4.5 mg(10%)，呈白色固體 狀。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9_89 (br. s·，1 Η) 7.21 (dd，J=8.62, 3.89 Hz, 1 Η) 6.97 (dd， J=10.83, 9.00 Hz, 1 H) 6.74 (br. s„ 1 H) 5.98 (br. s., 1 H) 5.70-5.80 (m, 1 H) 4.98-5.08 (m, 2 H) 4.45-4.62 (m, 3 H) 4.24-4.33 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=11.67, 2.67 Hz, 1 H) 2.94-3.03 (m, 1 H) 2.87 (s, 6 H) 2.73-2.83 (m, 1 H) 2.64-2.73 (m, 1 H) 2.51-2.63 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.24 (q, J=7.99 Hz, 1 H) 1.83-1.95 (m, 2 H) 1.73-1.83 (m, 1 H) 1.56-1.63 (m, 2 H) 1.50 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.43-1.50 (m, 2 H) 1.36 (s, 9 H) 1.34 (dd, J=7.02, 1.53 Hz，6 H) 1.19-1.31 (m，4 H)。LC-MS :純度 100% (UV), tR 5.20分鐘，m7z [M+H]+ 871.75 (MET/CR/1416) 〇 1204 。Λ β 在製備型HPLC後，14.2 mg(14%)，呈灰白色 固體狀。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 9.97 (br. s., 1 H) 7.79-7.90 (m, 1 H) 7.16-7.25 (m, 2 H) 6.68-6.87 (m, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.67-5.82 (m, 1 H) 4.92-5.11 (m, 2 H) 4.61 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 4.27 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 3.91-4.13 (m, 3 H) 2.92-3.06 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 2.65-2.83 (m, 2 H) 2.49-2.62 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.18-2.29 (m, 1 H) 1.86-1.95 (m, 2 H) 1.70-1.80 (m, 2 H) 1.54-1.67 (m, 1 H) 1.43-1.54 (m, 3 H) 1.37-1.43 (m, 2 H) 1.34 (br. s., 9 H) 1.31-1.33 (m, 6 H) 1.17-1.31 (111，4}1)。1^-^15:純度100。/。（1^〇,愀5.14分 鐘，m/z [M+H]+ 839.30 (MET/CR/1416)。 151107.doc -299- 201124137 化合物 結構 產量 1205 在製備型HPLC後，44 mg(34%)，呈灰白色固 體狀。1HNMR(500 MHz，CDCl3)δppm9·73-10.10 (m, 1 Η) 7.64-8.10 (m, 1 Η) 7.29-7.37 (m, 1 Η) 7.17-7.24 (m, 1 Η) 6.63-6.88 (m, 1 Η) 6.03 (br. s, 1 Η) 5.69-5.83 (m, 1 Η) 4.96-5.11 (m, 2 Η) 4.45-4.66 (m, 3 Η) 4.24-4.35 (m, 1 Η) 3.95-4.14 (m, 1 Η) 2.88 (s, 6 Η) 2.80-2.87 (m, 1 Η) 2.67-2.78 (m, 1 Η) 2.54 (s, 3 Η) 2.48-2.63 (m, 1 Η) 2.22-2.31 (m, 1 Η) 2.06-2.22 (m, 3 Η) 1.72-1.96 (m, 3 Η) 1.57-1.66 (m, 1 Η) 1.52 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.43 (s, 9 H) 1.36 (s, 9 H) 1.15-1.56 (m, 4 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.57分鐘， m/z [M+H]+ 867.41 (MET/CR/1426)« 1206 〇 在製備型HPLC後，43 mg(31%)，呈灰白色固 體狀。屮1^11(500]^112，〇〇(：13)5??1119.83-10.28 (ms 1 Η) 7.81 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.24-7.39 (m, 1 H) 7.10-7.23 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.73 (q, J=8.95 Hz, 1 H) 5.15 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 4.90-5.07 (m, 1 H) 4.53-4.65 (m, 2 H) 4.48 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 4.24-4.38 (m, 1 H) 3.95-4.23 (m, 1 H) 2.85 (s, 6 H) 2.72-2.80 (m, 1 H) 2.62-2.72 (m, 1 H) 2.53-2.61 (m, 1 H) 2.51 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.21-2.32 (m, 1 H) 1.81-1.93 (m, 2 H) 1.75-1.81 (m, 1 H) 1.66-1.77 (m, 2 H) 1.53-1.63 (m, 1 H) 1.50 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.34 (s, 9 H) 1.14-1.47 (m, 7 H) 0.97 (t, J=7.32 Hz，3 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.29 分鐘，m/z [M+Hf 852.42 (MET/CR/ 1426)。
151107.doc •300· 201124137
化合物結構 1207
產量 在製備型HPLC後，41 mg(40%)，呈灰白色固 體狀。1HNMR(500 MHz,CDCl3)δppm9.89-10.42 (m, 1 Η) 7.98-8.19 (m, 1 Η) 7.22-7.26 (m, 1 Η) 7.15-7.22 (m, 1 Η) 6.73-7.05 (m, 1 Η) 5.95 (br. s., 1 Η) 5.74 (q, J=8.85 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.03 (t, J=9.16 Hz, 1 H) 4.55-4.65 (m, 2 H) 4.51 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 4.09-4.26 (m, 1 H) 2.86 (s, 6 H) 2.76-2.84 (m, 1 H) 2.66-2.75 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 2.51-2.59 (m, 1 H) 2.18-2.33 (m, 1 H) 1.84-1.97 (m, 2 H) 1.72-1.83 (m, 1 H) 1.57-1.69 (m, 1 H) 1.53 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.49 (s, 9 H) 1.36 (s, 9 H) 1.12-1.57 (m, 7 H)。LC-MS :純度 100% (UV), tR 4.78 分鐘，m/z [M+H]+ 882.41 (MET/CR/1426)。 在製備型HPLC後，47 mg(46%)，呈灰白色固 體狀。NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.22 (br. s„ 1 H) 8.09 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.25-7.33 (m, 1 H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.72 (q, J=8.65 Hz, 1 H) 4.90-5.18 (m, 2 H) 4.57-4.68 (m, 2 H) 4.51 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 4.28-4.39 (m, 1 H) 4.21 (br. s„ 1 H) 2.80-2.92 (m, 1 H) 2.69-2.80 (m, 1 H) 2.61 (s, 3 H) 2.46-2.58 (m, 1 H) 2.22-2.35 (m, 1 H) 1.88-2.00 (m, 2 H) 1.72-1.87 (m, 2 H) 1.60-1.71 (m, 1 H) 1.54 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.51 (br. s., 6 H) 1.50 (br. s., 9 H) 1.39-1.58 (m, 4 H) 1.37 (s, 9 H) 1.14-1.26 (m, 1 H) 0.77-0.87 (m, 2 H)。LC-MS :純 度99% (UV), tR 4.86分鐘，m/z [M+H]+ 894.42 (MET/CR/1426)。 151107.doc •301 - 201124137 化合物 結構 產量 1209 在製備型HPLC後，72 mg(54%)，呈米色固體 狀。1HNMR(500 MHz，CDCl3)δppm9.94-10.36 (m, 1 Η) 8.09 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 7.22-7.29 (m, 1 H) 7.12-7.22 (m, 1 H) 6.98 (br. s., 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.73 (q, J=8.75 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.01 (t, J=9.46 Hz, 1 H) 4.54-4.67 (m, 2 H) 4.50 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 4.26-4.40 (m, 1 H) 4.07-4.25 (m, 1 H) 2.84 (s, 6 H) 2.77-2.90 (m, 1 H) 2.74 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 2.63-2.71 (m, 1 H) 2.51-2.62 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.18-2.33 (m, 1 H) 1.82-1.97 (m, 2 H) 1.70-1.82 (m, 4 H) 1.55-1.67 (m, 1 H) 1.52 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.39-1.50 (m, 5 H) 1.35 (s, 9 H) 1.23-1.32 (m, 1 H) 0.98 (t，J=7.32 Hz，3 H)。LC-MS :純度 98% (UV)，tR 4.61 分鐘，m/z [M+H]+ 869.37 (MET/CR/1426)。 1210 在製備型HPLC後，67 mg(50%)，呈米色固體 狀。if! NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.22 (br. s., 1 H) 8.09 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.14-7.22 (m, 1 H) 7.11 (br. s., 1 H) 5.96 (br. s., 1 H) 5.70 (q, J=8.75 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.00 (t, J=9.46 Hz, 1 H) 4.54-4.81 (m, 2 H) 4.28-4.54 (m, 2 H) 4.09-4.27 (m, 1 H) 2.77-2.87 (m, 1 H) 2.74 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 2.70 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 2.48-2.61 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.31 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 1.84-1.98 (m, 2 H) 1.70-1.84 (m5 4 H) 1.56-1.68 (m, 1 H) 1.52 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.48 (s, 3 H) 1.40-1.56 (m, 5 H) 1.37 (s, 9 H) 1.24-1.41 (m, 2 H) 1.12-1.23 (m, 3 H) 0.98 (t, J=7.32 Hz，3 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.66分鐘，m/z [M+H]+ 880.37 (MET/CR/1426) ·
151107.doc -302- 201124137
化合物 結構 產量 1211 在製備型HPLC後，38 mg(31%)，呈灰白色固 體狀。1HNMR(500 MHz，CDCl3)δppm9·67-10.29 (m, 1 Η) 7.66-8.04 (m, 1 Η) 7.30 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.14-7.24 (m, 1 H) 6.56-6.87 (m, 1 H) 5.90-6.09 (m, 1 H) 5.76 (q, J=9.10 Hz, 1 H) 4.92-5.11 (m, 2 H) 4.48-4.75 (m, 3 H) 4.22-4.36 (m, 1 H) 3.93-4.15 (m, 1 H) 3.17 (spt, J=7.02 Hz, 1 H) 2.95-3.10 (m, 1 H) 2.89-2.95 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 2.66-2.78 (m, 1 H) 2.49-2.62 (m, 1 H) 2.27 (q, J=8.39 Hz, 1 H) 1.83-2.03 (m, 6 H) 1.72-1.83 (m, 1 H) 1.56-1.68 (m, 1 H) 1.52 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 1.44-1.49 (m, 2 H) 1.36-1.41 (m, 6 H) 1.36 (br. s., 9 H) 1.34 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.09-1.20 (m，1 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.66 分鐘，m/z [M+H]+ 881.41 (MET/CR/ 1426)。 1212 qxP 在製備型HPLC後，32 mg(26%)，呈灰白色固 體狀。4\!411(500^11^,€0(：13)0??«19.90-10.31 (m, 1 Η) 7.66-8.04 (m, 1 Η) 7.28-7.39 (m, 1 Η) 7.15-7.25 (m, 1 Η) 6.58-6.86 (m, 1 Η) 5.90-6.10 (m, 1 Η) 5.74 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 4.94-5.10 (m, 2 H) 4.47-4.74 (m, 3 H) 4.25-4.35 (m, 1 H) 3.93-4.16 (m, 1 H) 3.17 (spt, J-7.02 Hz, 1 H) 2.96-3.10 (m, 1 H) 2.88-2.96 (m, 1 H) 2.67-2.79 (m, 1 H) 2.48-2.62 (m, 1 H) 2.30 (q, J=8.70 Hz, 1 H) 1.87-1.98 (m, 2 H) 1.79-1.86 (m, 6 H) 1.73-1.78 (m, 1 H) 1.57-1.68 (m, 1 H) 1.51-1.56 (m, 6 H) 1.50-1.51 (m, 1 H) 1.43-1.48 (m, 2 H) 1.37-1.42 (m, 6 H) 1.36 (br. s., 9 H) 1.34 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.25-1.31 (m, 2 H) 1.10-1.20 (m, 1 H) 0.78-0.87 (m，2 H)。LC-MS :純度 100% (UV), tR 4.79分鐘，m/z [M+H]+ 892.40 (MET/CR/ 1426)· 151107.doc -303 - 201124137 化合物 結構 產量 1213 ii> 在製備型HPLC後，49 mg(36%)，呈灰白色固 體狀。1HNMR(500 MHz，CDCl3)δppm9·86-10.48 (m, 1 Η) 7.81-8.29 (m, 1 Η) 7.22-7.27 (m, 1 Η) 7.14-7.23 (m, 1 Η) 6.62-6.87 (m, 1 Η) 5.91-6.11 (m, 1 Η) 5.74 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 4.94-5.11 (m, 2 H) 4.49-4.79 (m, 3 H) 4.26-4.41 (m, 1 H) 4.00-4.16 (m, 1 H) 3.26-3.42 (m, 1 H) 3.05-3.24 (m, 1 H) 2.81-2.92 (m, 1 H) 2.67-2.81 (m, 1 H) 2.46-2.64 (m, 1 H) 2.26-2.35 (m, 1 H) 1.86-1.98 (m, 2 H) 1.71-1.87 (m, 3 H) 1.57-1.72 (m, 3 H) 1.53 (d, J=6.56 Hz, 6 H) 1.50-1.52 (m, 2 H) 1.45-1.49 (m, 2 H) 1.42-1.45 (m, 1 H) 1.38-1.45 (m, 6 H) 1.38 (d，J=3.05 Hz，6 H) 1.36 (br. s·，9 H) 1.24-1.32 (m, 2 H) 1.11-1.22 (m, 1 H) 0.77-0.87 (m，2H)°LC-MSd4gl00%(UV),tR5.10* 鐘，m/z [M+H]+ 908.39 (MET/CR/1426)。 1214 在製備型HPLC後，47 mg(29%)，呈灰白色固 體狀。丨H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.92 (br. s., 1 H) 7.82 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.17 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.28-7.31 (m, 1 H) 7.22 (d, J=7.17 Hz, 1 H) 7.18 (m, J=7.93 Hz, 1 H) 6.68 (br· s·，1 H) 6.08 (br· s·，1 H) 5.76 (q, J=9.16 Hz, 1 H) 4.98-5.07 (m, 2 H) 4.53-4.65 (m, 2 H) 4.50 (d，J=11.75 Hz，1 H) 4.25-4.32 (m, 1 H) 4.02 (dd, J=11.60, 2.75 Hz, 1 H) 3.96 (s, 2 H) 2.88 (s, 6 H) 2.66-2.81 (m, 2 H) 2.51-2.63 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.25 (q, J=8.44 Hz, 1 H) 1.83-1.95 (m, 2 H) 1.72-1.83 (m, 1 H) 1.55-1.62 (m, 1 H) 1.52 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.44-1.49 (m, 2 H) 1.38-1.44 (m, 2 H) 1.35 (s, 9 H) 1.23-1.32 (m, 2 H) 1.18 (br· s·，1 H” LC-MS ·· 純度 100% (UV)，tR 4.67分鐘，m/z [M+H]+ 901.95 (MET/CR/1426)= 151107.doc •304- 201124137
化合物 結構 產量 1215 (Τά oxf) 在製備型HPLC後，53 mg(32%)，呈灰白色固 體狀。1HNMR(500 MHz，CDCl3)δppm9.92-10.14 (m, 1 Η) 7.83 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.28-7.35 (m, 5 H) 7.22 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.74 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 4.98-5.07 (m, 2 H) 4.53-4.64 (m, 2 H) 4.50 (d, J=11.75 Hz, 1 H) 4.26-4.33 (m, 1 H) 4.00-4.07 (m, 1 H) 3.96 (s, 2 H) 2.66-2.81 (m, 2 H) 2.50-2.61 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.25-2.32 (m, 1 H) 1.85-1.97 (m, 2 H) 1.73-1.85 (m, 3 H) 1.55-1.64 (m, 2 H) 1.52 (d, 5=1.02 Hz, 6 H) 1.49 (s, 3 H) 1.44-1.47 (m, 1 H) 1.38-1.44 (m, 2 H) 1.35 (s, 9 H) 1.27 (br. s., 2 H) 1.14-1.23 (m，1 H) 0.78-0.86 (m，2 H)。LC-MS ··純 度 100% (UV), tR 4.72分鐘，m/z [M+H]+ 912.75 (MET/CR/1426)。 1216 οχΡ 在製備型HPLC後，74 mg(55%)，呈灰白色固 體狀。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.00 (s, 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 7.24-7.32 (m, 5 H) 7.15-7.23 (m, 2 H) 6.65-6.72 (m, 1 H) 5.96 (br. s„ 1 H) 5.76 (q, J=9.16 Hz, 1 H) 4.99-5.07 (m, 2 H) 4.49-4.66 (m, 3 H) 4.28-4.35 (m, 1 H) 4.21 (br. s., 2 H) 4.10-4.17 (m, 1 H) 2.89 (s, 6 H) 2.80-2.86 (m, 1 H) 2.71-2.80 (m, 1 H) 2.53-2.63 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.24 (q, J=8.34 Hz, 1 H) 1.84-1.95 (m, 2 H) 1.75-1.84 (m, 1 H) 1.57-1.66 (m, 1 H) 1.54 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.40-1.52 (m, 4 H) 1.36 (s, 9 H) 1.26-1.33 (m, 2 H) 1.11-1.22 (m, 1 H)。LC-MS :純度98% (UV), tR 4.97分鐘， m/z [M+H]+ 917.70 (MET/CR/1426)- 151107.doc 201124137 化合物 結構 產量 1217 χΡ 在製備型HPLC後，70 mg(51%)，呈灰白色固 體狀。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.13 (s, 1 Η) 8.03-8.19 (m, 1 Η) 7.25-7.34 (m, 5 Η) 7.16-7.24 (m，2 Η) 6.75 (br· s.，1 Η) 5.98 (br. s.，1 H) 5.75 (q, J=8.85 Hz, 1 H) 4.98-5.11 (m, 2 H) 4.51- 4.66 (m, 3 H) 4.29-4.38 (m, 1 H) 4.21 (br. s., 2 H) 4.12-4.19 (m, 1 H) 2.70-2.92 (m, 2 H) 2.52- 2.64 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.30 (q, J=8.70 Hz, 1 H) 1.88-1.99 (m, 2 H) 1.76-1.87 (m, 2 H) 1.58-1.67 (m, 2 H) 1.55 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.51 (s, 3 H) 1.40-1.50 (m, 4 H) 1.37 (s, 9 H) 1.24-1.34 (m, 2 H) 1.14-1.23 (m, 1 H) 0.80-0.87 (m, 2 H)。LC-MS :純度98% (UV)，tR 5.03 分鐘， m/z [M+H]+ 928.80 (MET/CR/1426)» 2.41合成化合物1218
II Η〆暂广 CDI,甲笨.65¾ 階段3i
151107.doc -306- 201124137
階段li :將P4胺基大環中間物30(500 mg，0.90 mmol， 1 ·〇 當量）、°比咬-N-氧化物（436 mg，4.49 mmol，5.0 當 量）、。比咬（0.726 mL，8.98 mmol，10當量）、苯基蝴酸（328 mg，2.69 mmol，3.0 當量）、乙酸銅（11)(326 mg，1.80 mmol，2_0當量）、4A分子篩及二氣甲烷（1〇 mL)裝入25 mL 燒瓶中。在周圍溫度下在空氣氛圍下攪拌反應混合物15小 時。藉由過濾移除該等分子篩且藉由添加1 Μ鹽酸使反應 混合物酸化至pH 2-3。分離出兩個相且進一步用二氣甲院 (10 mL)萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過 濾且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析（曱醇/二氣甲 烧梯度）純化殘餘物，產生310 mg(54%產率）呈黃色、由狀物 之化合物 A84。巾 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 7 77 7 94 (m, 1 Η) 7.22-7.34 (m5 1 Η) 7.02-7.18 (m, 3 H) 6.9〇-7.〇〇 (m, 1 H) 6.47-6.71 (m, 3 H) 5.46-5.61 (m, 1 H) 5.37 • ’ t ΟΓ· s·， 1 H) 5.27 (t, J=9.61 Hz, 1 H) 4.78-4.87 (m, 1 H) 4.75 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 4.45-4.67 (m, 2 H) 4.39 (t, J=7.〇2 Hz 1 H) 4.05-4.22 (m，2 H) 3.93-4.03 (m, 1 H) 3.82-3.93 (m i H) 2.70-2.88 (m, 1 H) 2.11-2.33 (m, 4 H) 1.91-2.04 (m χ H) 1.84 (dt, /=8.16, 5.53 Hz, 1 H) 1.64-1.79 (m, 1 H) 1 56 (dd 151107.doc • 307· 201124137 •7=9.46，5.49 Hz，1 Η) 1.12-1.51 (m，10 Η)。LC-MS :純度 960/。（1^)，4 2.39分鐘，111/2[^1+11]+ 633.75 (]^£17〇1/ 1278)〇 階段2i :將化合物A84(310 mg，0·49 mmo卜1.0當量）、 曱醇（7 mL)、水（7 mL)及四氫呋喃（17 mL)裝入50 mL圓底 燒瓶中且在冰浴上冷卻反應混合物。分批添加單水合氫氧 化鋰（41 mg，0.98 mmol，2.0當量）且持續攪拌冷溶液4小 時。移除冰浴且在周圍溫度下繼續攪拌丨5小時。因為反應 未完成’所以再添加單水合氫氧化鋰（2〇 mg，0.49 mmol ’ 1.0當量）且在周圍溫度下再繼續授拌24小時，此時 達到約80%轉化率。添加單水合氫氧化鋰（2〇 mg，0.49 mmol，1.0當量）且在周圍溫度下再繼續攪拌72小時，此時 反應完成。用1 Μ乙酸水溶液中和反應混合物且用二氯甲 烧（3x7 mL)萃取。經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾 且在真空中移除溶劑，產生278 mg(93%產率）呈黃色泡沫 固體狀之化合物 A85。4 NMR (5〇〇 MHz，CDC13) δ ppm 7.20-7.32 (m, 2 H) 7.03-7.12 (m, 2 H) 6.94-7.01 (m, 1 H) 6.61 (d, 7=7.63 Hz, 1 H) 6.49-6.59 (m, 1 H) 5.54-5.68 (m, 1 H) 5.38-5.46 (m, 1 H) 5.19-5.26 (m, 1 H) 4.69-4.84 (m, 3 H) 4.55-4.64 (m，1 H) 4.45-4.54 (m，1 H) 4.36 (t，*7=7.02
Hz, 1 H) 3.89-4.01 (m, 2 H) 2.66-2.80 (m, 1 H) 2.11-2.32 (m, 4 H) 1.88-2.02 (m, 2 H) 1.79-1.88 (m, 1 H) 1.66-1.79 (m, 1 H) 1.53-1.66 (m, 1 H) 1.16-1.53 (m, 9 H) » LC-MS ： 純度 96% (UV)，tR 2.17 分鐘，m/z [M+H]+ 605.55 151107.doc •308· 201124137 (MET/CR/1278)。 階段3i :將化合物A85(278 mg，0.41 mmol，1 .〇當量）及 無水甲苯（5 mL)裝入50 mL圓底燒瓶中》添加ι，ι·_羰基二 咪唑（82 mg ’ 0.50 mmol ’ 1.2當量）且在65艺下加熱反應混 合物2小時。添加N，N - 一甲基續酿胺（63 mg，0.50 mmol， 1.2當量）及1，8 -二氮雜雙壤[5.4.0]十一碳-7-稀（93 mg，0.60 mmol ’ 1.5當量）且在65°C下持續攪拌1.5小時，接著在周圍 溫度下攪拌1 5小時。在真空中移除溶劑。添加水（5 mL)且 用1 Μ鹽酸將pH值調整至1。用二氣曱烷（2x5 mL)萃取水相 且經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真空中移除 溶劑。藉由急驟管柱層析（甲醇/二氣甲烷梯度）純化殘餘 物，產生163 mg(55%產率）呈黃色油狀物之化合物A86。 NMR (250 MHz, CDC13) δ ppm 9.87-10.21 (m, 1 Η) 7.4〇 (br. s., 1 H) 7.22-7.38 (m, 1 H) 6.84-7.18 (m, 4 H) 6.33-6.70 (m, 3 H) 5.76 (q5 J=8.93 Hz, 1 H) 5.62-5.85 (m, 1 H) 5.48 (br. s.，1 H) 5.02 (dd, «7=10.36, 8.53 Hz，1 H) 4.65-4.88 (m，2 H) 4.35-4.66 (m，3 H) 4.12-4.29 (m，1 H) 3.89-4.09 (m, 2 H) 2.87 (s, 6 H) 2.04-2.68 (m, 6 H) 1.64-2.03 (m, 3 H) 1.06-1.63 (m，6 H)。LC-MS :純度 91% (UV)，tR 2.40 分 鐘 ’ m/z [M+H]+ 711.55 (MET/CR/1278)。 階段4i :將化合物A86(163 mg，〇 23 mni〇卜1.0當量）、 2 M氫氧化納水溶液（1.2 mL，2·4 mmol，l〇當量）及乙醇（4 mL)裝入1〇 mL圓底燒瓶中 '在回流下加熱反應混合物2小 時’接著在周圍溫度下持續攪拌6〇小時。在真空中移除乙 151107.doc -309· 201124137 醇。用0.2 Μ鹽酸將殘餘水溶液之pH值調整至4且用二 烷（2x20 mL)萃取混合物。用〇.2 M鹽酸將水相之pH值調整 至1且用乙酸乙醋（20 mL)萃取混合物。合併二氣甲烷與乙 酸乙酿萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶 劑，產生125 mg(100°/〇產率）呈米色固體狀之化合物A87， 其不經進一步純化即可用於下一步驟。LC_MS :純度99% (ELS)，tR 2.05分鐘，m/z [M+H]+ 548.55 (MET/CR/1278)。 階段5ι ·將化合物A87(125 mg，0.23 mmo卜1.0當量）、 1-異丙基-2-氣-4-(4,5-二異丙基·噻唑_2·基）_苯并咪唑（1〇9 mg，0.30 mmol，1.3當量）及無水二甲亞砜（4 mL)裝入12 mL小瓶中。以單份添加第三丁醇鉀（135 mg，i 2〇 mm〇1， 5.2當量）且在周圍溫度下攪拌反應混合物15小時。用水〇6 mL)、1 Μ鹽酸（2 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（2x25 mL)萃取。經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真 空中移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生52 mg(25%產率）呈米色固體狀之化合物1218。NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 9.88-10.10 (m, 1 H) 7.99-8.36 (m, 1 H) 7.17-7.36 (m，1 H) 6.65-6.92 (m，3 H) 6.50-6.58 (m，1 H) 6.40-6.49 (m, 2 H) 5.82-5.91 (m, 1 H) 5.70-5.83 (m, 1 H) 4.90-5.11 (m, 2 H) 4.57-4.76 (m, 2 H) 4.43-4.57 (m, 1 H) 4.21-4.31 (m，1 H) 4.07-4.21 (m，1 H) 3.30-3.48 (m, 1 H) 2.89 (s, 6 H) 2.77-2.86 (m, 1 H) 2.65-2.76 (m, 1 H) 2.44- 2.63 (m, 1 H) 2.10-2.25 (m, 1 H) 1.88-1.99 (m, 3 H) 1.76- 1.88 (m, 2 H) 1.56-1.63 (m, 1 H) 1.49-1.56 (m, 4 H) 1.45 151107.doc .310- 201124137 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.39-1.43 (m, 9 H) 1.36 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) 1.27-1.35 (m，3 H)。LC-MS :純度95% (UV), tR 5.06 分鐘，m/z [M+H]+ 873.33 (MET/CR/1426)。 2.42合成化合物1219
階段lj-2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯：將2-氟-5-硝基·苯曱酸 (2.01 g，10.8 mmol，1.0 當量）、碳酸鉋（7.66 g，21.71 mmol，2.0當量）及二曱基甲醯胺（20 mL)裝入50 mL燒 瓶中。逐滴添加蛾代乙烧（1.04 g，13.03 mmol，1.2當量） 且在70°C下加熱反應混合物4小時。將反應混合物傾倒於 水（80 mL)中且用乙酸乙酯（3x20 mL)萃取溶液。合併有機 萃取物，用水（5x20 mL)及鹽水（20 mL)洗蘇，經硫酸鎮乾 燥，過濾且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析（乙酸 151107.doc •311 - 201124137 乙醋/庚烷梯度）純化殘餘物，產生丨9 g(82%產率）呈無色 油狀物之2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯。丨H讀（25〇廳， CDC13) δ ppm 8.79 (dd5 /=6.24, 2.89 Hz, 1 H) 8.36 (ddd, 7=9.06, 3.96, 2.97 Hz, 1 H) 7.15-7.35 (m, ! H) 4.40 (q, •7=7.10 Hz，2 H) 1.38 (t，>7.16 Hz，3 h)。LC_MS :純度 100% (UV)，tR 1.96分鐘未離子化（MET/CR/1278)。 階段2j-2-氣-5-胺基苯曱酸乙酯：將2-敦_5_确基苯甲酸 乙酿（1.9 g’ 9.05匪〇卜u當量）溶解於甲醇（4〇紅）中。 分批添加二水合氯化錫（10.2 g，45 26 mm〇1，5 〇當量）且 在回流下加熱反應混合物2小時，接著在周圍溫度下攪拌 15小時。將反應混合物冷卻至〇t且用濃氨水（2〇 mL)淬 滅，導致形成白色黏性固體。將以出㈣。g)添加至反應燒 瓶中且再攪拌漿料1〇分鐘。藉由過濾移除固體且用二氣甲 烷（100 mL)萃取濾餅。合併濾液與有機萃取物並使其分 離。丟棄水相且用水（50 mL)及鹽水（5〇 mL)洗滌有機相， 經硫酸鎂乾燥’過濾且在真空中移除溶劑，產生丨69 g( 100°/。產率）呈黃色油狀物之標題化合物，其不經進一步 純化即可用於下一步驟。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 7.20 (dd, 7=5.72, 2.98 Hz, 1 H) 6.90-6.96 (m, 1 H) 6.80 (dt, J=8.58, 3.41 Hz, 1 H) 4.38 (q, 7=7.17 Hz, 2 H) 3.45-3.94 (m，2 H) 1.39 (t，《7=7.10 Hz，3 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 1.32分鐘，m/z [M+H]+ 183.95 (MET/CR/ 1278) 〇 階段3j-2-氟乙醯基胺基苯甲酸乙酯：將2-氟-5-胺基 151107.doc 312· 201124137 苯甲酸乙醋（1.69 g ’ 9.22 mmol，1.0當量）及二氣甲烷（35 mL)裝入100 mL圓底燒瓶中。以單份添加三乙胺〇 93 g， 13.83 mmol，1.5當量）且使反應混合物冷卻至〇〇c。逐滴添 加乙醯氯（1.31 g，18.45 mmol ’ 2_0當量）且在〇。匚下再授掉 反應混合物1小時。用水（2x20 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (2 0 m L )及鹽水（2 0 m L )洗務反應混合物，經硫酸鎮乾燥， 過滤且在真空中移除溶劑，產生1.66 g(80%產率）呈黃色固 鲁 體狀之標題化合物’其不經進一步純化即可用於下一步 驟。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.81-7.93 (m，2 H) 7.29-7.42 (m, 1 H) 7.06-7.16 (m, 1 H) 4.35-4.44 (m, 2 H) 2.16-2.23 (m，3 H) 1.38-1.43 (m，3 H)。LC-MS :純度 92% (UV)，tR 1.62分鐘，m/z [M+H]+ 225.90 (MET/CR/1278)。 階段4j-2-硝基-3-乙醯基胺基_6-氟-苯曱酸乙酯：將硫酸 (13 mL)裝入50 mL燒瓶中且冷卻至。分批添加2_氟_5_ 乙醯基胺基苯曱酸乙酯（1.65 g ’ 7.32 mmol，1.0當量），產 φ 生橙色溶液。經1 0分鐘將濃硝酸（13 mL)逐滴添加至冷反 應混合物中。在0°C下再持續攪拌3〇分鐘。析顯示 反應完成’但可偵測到2種異構體。將反應混合物小心地 傾倒於碎冰（200 g)中且用玻璃棒攪拌漿料，導致黏性黃色 膠狀物沈澱。用乙酸乙酯（3 X1 〇〇 mL)萃取水性混合物。合 併有機萃取物，用水（1 〇〇 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（丨〇〇 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空 中移除溶劑，產生紅色油狀殘餘物，藉由急驟管柱層析 (乙酸乙酯/庚烧梯度）純化，產生825 mg(42。/。產率）呈淺黃 151107.doc -313- 201124137 色固體狀之標題化合物。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.25 (br. s., 1 H) 8.61 (dd, /=9.38, 4.96 Hz, 1 H) 7.36-7.46 (m, 1 H) 4.44 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 1.39 (t, J=7.17 Hz, 3 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 1.69分鐘， m/z [M+H]+ 270.95 (MET/CR/1278) 〇 階段5j-2-硝基-3_胺基·6_氟·苯甲酸乙酯：將2•硝基_3_乙 醯基胺基-6-氟-苯曱酸乙酯（825 mg，3.07 mmol，1.0當量） 及甲醇裝入50 mL圓底燒瓶中。在周圍溫度下逐滴添加醚 合二氟化硼（1.7 mL，13.78 mmol，4.5當量）且在回流下加 熱反應混合物2小時。用固體碳酸氫鈉（3 5 g)中和反應混 合物且在真空中移除溶劑。使殘餘物分配於水（45 mL)與 乙酸乙酯（30 mL)之間。進一步用水（45 mL)及鹽水（50 mL) 洗滌有機相’經硫酸錢乾燥且在真空中移除溶劑，產生 702 mg(l〇〇。/。產率）呈黃橙色固體狀之標題化合物，其以粗 物質形式用於下一步驟。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 7.22 (dd，《7=8.85，7.93 Hz, 1 Η) 6.86 (dd，《7=9.31, 4.73
Hz, 1 H) 5.96 (br. s., 2 H) 4.45 (q, 7=7.07 Hz, 2 H) 1.39 (t, */=7.17 Hz，3 H)。LC-MS :純度 99% (UV)，tR 1,78分鐘， m/z [M-Η]· 226.95 (MET/CR/1278) » P白段6 j - 2 -石肖基-3 -異丙胺基-6 -敗-苯曱酸乙醋：將2 _硝基_ 3·^基-6-敗-本甲酸乙酉旨（702 mg ’.3.07 mmol，1.〇當量）、 二氣甲烷（4 mL)及乙酸（2 mL)裝入10 mL圓底燒瓶中。添 加丙酮（360 mg ’ 4.92 mmol，1.6當量）且在周圍溫度下授 拌反應混合物5分鐘。將反應混合物冷卻至且逐滴添加 151107.doc -314- 201124137 甲硼烷二曱硫複合物（350 mg，3.69 mmol，1.2當量）。接 著在周圍溫度下再搜拌反應混合物〖5小時。使反應混合物 冷卻至〇 c且用飽和氣化銨水溶液（丨5 mL)淬滅。用鹽水 (20 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移 除溶劑，產生799 mg(96%產率）呈深黃色固體狀之標題化 合物，其以粗物質形式用於下一步驟。iH NMR (5〇〇 MHz，
CDC13) δ ppm 7.86 (d, /=6.41 Hz, 1 H) 7.22-7.32 (m, 1 H) 6.91 (dd, J=9.69, 4.65 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 3.75-3.87 (m, 1 H) 1.39 (t, /=7.17 Hz, 3 H) 1.32 (d, 7=6.41 Hz，6 H)。LC-MS :純度 100% (uv)，tR 2 17分鐘，_ [M+H]+ 271.00 (MET/CR/1278)= 階段7j-2-胺基-3-異丙胺基-6_氟-苯甲酸乙酯：將2_硝基· 3-異丙胺基-6-氟·苯甲酸乙酯（69〇 mg，2 55 mm〇丨，丄〇當 量）及甲醇（7 mL)裝入25 mL圓底燒瓶中。分批添加二水合 氣化錫（225 g，2.88 mmol，5.0當量）且在回流下加熱反應 混合物2小時。將反應混合物冷卻至〇艺且用濃氨水 淬滅。經celite®墊過濾所得漿料。用二氣甲烷（15 mL)洗滌 固體。合併/慮液與有機洗務液並使其分離。丟棄水相且用 水（15 mL)及鹽水（15 mL)洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥過 濾且在真空中移除溶劑，產生540 mg(88%產率）呈黃色漿 狀物之標題化合物，其不經進一步純化即可用於下一步 驟。1H NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm 6 % ⑽，μ 1 H) 5-7l (br. s.5 ^=6.21 Hz, 1 H) 5.04 Hz, 1 Η) 6.37 (dd, J=11.29, 8.55 Hz, 2 H) 4.38 (q, ./=7.17 Hz, 2 H) 3.46 (spt, 151107.doc -315- 201124137 1.63 (br. s., 1 H) 1.40 (t, /=7.17 Hz, 3 H) 1.19 (d, /=6.26 Hz，6 H)。LC-MS :純度 98% (UV)，tR 1.79 分鐘，m/z [M+H]+ 241.05 (MET/CR/1278)。 階段8j-l-異丙基_2-側氧基-4-乙氧羰基-5-氟-苯并咪唑： 將2-胺基-3·異丙胺基-6-氟苯曱酸乙酯（540 mg，2.25 mmol ’ 1.0當量）及四氩呋喃（3 mL)裝入1〇 mL小瓶中。以 單份添加1，Γ-羰基二咪唑（546 mg，3.37 mmol，1.5當量） 且在回流下加熱反應混合物丨5小時。使反應混合物冷卻至 周圍溫度且用2 Μ鹽酸（4 mL)稀釋。用乙酸乙酯（i〇x3 mL) 萃取溶液。合併有機萃取物’用水（丨〇 mL)及鹽水（10 mL) 洗蘇’經硫酸錤乾燥，過滤且在真空中移除溶劑，產生 600 mg(100。/。產率）呈黃色固體狀之標題化合物，其不經進 一步純化即可用於下一步驟。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.14 (br. s.5 1 H) 7.16 (dd, 7=8.62, 3.74 Hz, 1 H) 6.82 (dd, 7=1 1.75, 8.70 Hz, 1 H) 4.71 (spt, 7=7.04 Hz, 1 H) 4.45 (q，/=7.17 Hz，2 H) 1.53 (d，*7=7.02 Hz，6 H) 1.43 (t，<7=7.17 Hz，3 H)。LC-MS :純度 97% (UV)，tR 1.88 分鐘，m/z [M+H]+ 267.00 (MET/CR/1278) 〇 階段9j-l-異丙基_2_側氧基_4_羧基_5_氟_苯并咪唑鋰鹽： 將1-異丙基-2-側氧基_4_乙氧羰基_5_氟_苯并咪唑（6〇〇 mg，2·25 mm〇1，1·〇當量）、曱醇（0.3 mL)及四氫呋喃（0.6 mL)裝入7 mL小瓶中。將單水合氫氧化鋰（472爪旦，η」 mmol，5當量）溶解於水（〇 3 mL)中且將溶液以單份添加至 反應混合物中。接著在7(rc下加熱反應混合物2小時。在 151107.doc -316· 201124137 真空中移除溶劑且使殘餘物與甲苯（5 mL)共沸兩次，產生 540 mg(100%產率）呈灰白色固體狀之標題化合物。Lc_ MS :純度97% (UV)，tR 1·51 分鐘，m/z [M+H]+ 238 95 (MET/CR/1278)。 階段l〇j-l-異丙基-2-氯-4-[(4-甲基-戊-2-酮-3-基）-胺基羰 基]-5-氟-苯并咪唑：將丨_異丙基_2_側氧基_4_羧基_5_氟-苯 并咪嗤链鹽（65 mg ’ 0.27 mmol，1.0當量）及氧氣化磷（1 mL)裝入7 mL小瓶中。在110°c下加熱反應混合物15小時， 接著在真空中移除溶劑。將無水二噁烷（3 mL)添加至殘餘 物中，隨後添加二異丙基乙胺（0 149 mL，0.85 mmo卜3當 量）及1-胺基-4-曱基-戊·2_酮鹽酸鹽（59 mg，0.39 mmol , 1 ·5當量）且在周圍溫度下授拌反應混合物丨5小時。用水（5 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（3x5 mL)萃取。合併有 機萃取物，用水（5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌，經硫酸鎂乾 燥’過濾且在真空中移除溶劑，產生44 mg(47%產率）呈黏 性膠狀物之標題化合物。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.67 (d, 7=7.48 Hz, 1 H) 7.56 (dd, 7=9.00, 3.66 Hz, 1 H) 7.11 (m, /=11.75, 9.00 Hz, 1 H) 4.94 (spt, ./=6.99 Hz, 1 H) 4.78 (dd, J=7.78, 4.43 Hz, 1 H) 2.35-2.48 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 1.56-1.76 (m, 6 H) 0.97-1.15 (m, 6 H) 〇 LC-MS ： 純度92%(1^)，1112.11分鐘，111/2[]^+11]+ 354.45 (厘£丁/01/ 1278)。 階段llj-1-異丙基-2-硫酮基（thi〇xo)-4-(4-異丙基-5 -甲基-嘆吐-2-基）-5-氟-苯并咪唑：將丨·異丙基_2-氣-4-[(4-曱基- 151107.doc •317- 201124137 戍-2 -嗣-3 -基）-胺基幾基]_5_氟-苯并β米β坐（41 mg，0.122 mmol，1.0 當量）及勞森試劑（59 mg，〇 146 mm〇1，1 2當 量）裝入微波管中。添加二噁烷（0.4 mL)且以聚焦微波 (18(TC/100 W)加熱該管15分鐘。在真空中移除溶劑且藉由 急驟管柱層析（10%乙酸乙酯之庚炫溶液）純化殘餘物，產
生22 mg(50%產率）呈米色固體狀之標題化合物。NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 11.49 (br. s., 1 H) 7.20 (dd, /=8.77, 3.89 Hz, 1 H) 6.93 (dd, /=1 1.52, 8.77 Hz, 1 H) 5.55 (m, J-14.15, 7.04, 7.04 Hz, 1 H) 3.10 (spt, 7=6.84 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 1.52 (d, 7=7.17 Hz, 6 H) 1.26 (d, 7=7.02 Hz, 6 H)。LC-MS :純度90。/。（UV)，tR 2·43分鐘，m/z [M+H疒 350.40 (MET/CR/1278) 〇 階段12j-l-異丙基_2-氣-4-(4-異丙基-5-甲基·噻唑_2_基）_ 5-氟-本并咪唑：將1_異丙基_2_硫酮基_4_(4_異丙基_5•曱 基塞唾-2-基）-5-氟-笨并咪唾（23 mg ’ 0.065 mmol，1.0當 量）溶解於氧氣化磷（0.5 mL)中且在11〇它下加熱反應混合 物15小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與庚烷共沸。使 殘餘物分配於二氣甲烷（2 mL)與水（1 mL)之間。添加飽和 碳酸氫鈉水溶液（約1 mL)直至達到中性pH值。分離有機 層，用水（1 mL)洗滌。用二氣甲烷（2 X1 mL)反萃取水層。 合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑， 產生15 mg(65%產率）呈漿狀物之標題化合物A88a，其不經 進一步純化即可用於下一步驟。iH NMR (5〇〇 MHz， CDCI3) δ ppm 7.66 (d, 7=5.19 Hz, 1 H) 7.25 (d, /=9.61 Hz, 151107.doc •318· 201124137 1 Η) 4.98 (spt, /=6.84 Hz, 1 Η) 3.28-3.45 (m, 1 Η) 2.57 (s, 3 Η) 1.68 (m，J=7.〇2 Hz，6 Η) 1·45 (m, *7=6.87 Hz，6 H)。 1^-河8:純度92°/。（1^)，4 2.13分鐘，111/2[]^+11]+ 353.00 (MET/CR/1981) ο 階段13j-l-異丙基_2·氣_4_(4_異丙基_5_曱基嗔。坐_2_基）_ 5-敦-苯并咪唾：將丨_異丙基_2_氣_4[(4_曱基戊_2•酮_3_ 基）-胺基羰基]-5-氟-苯并咪唑（19 mg，〇 〇54 mm〇i , i當 φ 量）溶解於氧氣化磷（1 mL)中且在11〇。(：下加熱反應混合物 24小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與庚烷共沸，產生 35 mg(>l〇〇。/。產率）呈淡棕色油狀物之標題化合物A88b， 其不經進一步純化即可用於下一步驟。iH nmR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.24 (dd, J=9.08, 4.04 Hz, 1 H) 7.47 (dd, ^=11.22, 9.23 Hz, 1 H) 5.16 (spt, 7=6.84 Hz, 1 H) 2.58-2.67 (m, 3 H) 1.77-1.83 (m, 1 H) 1.69-1.76 (m, 6 H) 1.41-1.47 (爪，6 11)。1^(：-1^:純度86°/。（1；¥)，1112.29分鐘，111/2 籲 [M+H]+ 336.40 (MET/CR/1 278) °
使用以上部分2.39中所述用於製備化合物1201之相同方 法’分別使用前驅化合物A88a及A88b製備化合物1219及 151107.doc •319- 201124137 1220。在急驟管柱層析後，得到13 mg(32%)呈白色固體狀 之化合物 1219。丨11 NMR (500 MHz，CDCI3) δ ppm 10.00 (br. s., 1 H) 7.12-7.21 (m, 1 H) 6.98 (dd, 1=11.22, 8.93 Hz, 1 H) 6.77 (br. s.，1 H) 5.90 (br. s.，1 H) 5.75 (q，J=9.05 Hz， 1 H) 4.96-5.14 (m5 2 H) 4.50-4.62 (m, 2 H) 4.26-4.36 (m, 1 H) 4.03-4.24 (m, 1 H) 3.19 (spt, J=6.71 Hz, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 2.79-2.86 (m，1 H) 2.66-2.76 (m，1 H) 2.52-2.62 (m，1 H) 2.48 (s, 3 H) 2.25 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 1.86-1.95 (m, 2 H) 1.73-1.84 (m, 2 H) 1.58-1.69 (m, 1 H) 1.52 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.46-1.50 (m, 2 H) 1.37-1.43 (m, 6 H) 1.36 (br. s., 9 H) 1.17-1.33(111，5 11)。£(：-1^8:純度100%(11¥)，1115.13分 鐘，m/z [M+H]+ 887.65 (MET/CR/1416)。
在急驟管柱層析後，得到13 mg(62%)呈白色固體狀之化 合物 1220。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.89 (br. s.，1 H) 7.21 (dd, J=8.62, 3.89 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=10.83, 9.00 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 5.98 (br. s.5 1 H) 5.70-5.80 (m, 1 H) 4.98-5.08 (m, 2 H) 4.45-4.62 (m, 3 H) 4.24-4.33 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=11.67, 2.67 Hz, 1 H) 2.94-3.03 (m, 1 H) 2.87 (s, 6 H) 2.73-2.83 (m, 1 H) 2.64-2.73 (m, 1 H) 2.51-2.63 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.24 (q, J=7.99 Hz, 1 H) 1.83-1.95 151107.doc •320· 201124137 (m, 2 Η) 1.73-1.83 (m, 1 Η) 1.56-1.63 (m, 2 Η) 1.50 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.43-1.50 (m, 2 H) 1.36 (s, 9 H) 1.34 (dd, J=7.02, 1.53 Hz, 6 H) 1.19-1.31 (m，4 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.20分鐘，m/z [M+H]+ 871.75 (MET/CR/ 1416)° 2.43合成化合物1221及1222 。彳3〇 1. POCI3, 11〇°C 2. RNH2(1.5當量） Et3Np.O當量） 0人 N-R H ϋ^ΟΗ 二嗯烧 A89
製備前驅物2 -氣-1-異丙基-苯并p米唾_4_甲酸（4_異丙基_ °塞°坐-2 -基）-酿胺A89a及2 -氣-1-異丙基-苯并。米π坐_心甲酸 (4-異丙基-噻唑-2-基-甲基）-醢胺A89b:
將1-異丙基-2-侧氧基-2,3-二氫-苯并咪唑_4•甲酸（1〇〇 mg，0.454 mmol，1.0當量）溶解於氡氯化磷（2爪卩中且在 110°C下加熱反應混合物15小時。在真空中移除溶劑。將 殘餘物溶解於無水二噁院（2 mL)中且以單份添加三乙胺 (0.126 mL’ 0.908 mm。卜 2.0當量）。用無水二誠（1 _ 稀釋2-胺基-4-異丙基-售唾（72 mg，〇 476峨〇1 , } 〇5當 量），將所得溶液逐滴添加至反應混合物中且在周圍溫2 下再持續授拌2小時。用水（4 mL)稀釋反應混合物且用乙 151107.doc •321 · 201124137 酸乙酯（3x10 mL)萃取。用鹽水（l〇 mL)洗滌合併之有機萃 取物，經硫酸鎂乾燥’過濾且在真空中移除溶劑，產生
124 mg(75%產率）呈淡黃色固體狀之化合物A89a。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 12.58 (br. s., 1 H) 8.22 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.72 (d, 7=8.24 Hz, 1 H) 7.42 (t, 7=8.01 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 5.00 (spt, 7=6.94 Hz, 1 H) 3.00-3.09 (m, 1 H) 1.67-1.73 (m, 3 H) 1.30-1.35 (m, 3 H) 1.17-1.30 (m, 6 H) 〇 LC-MS :純度60% (UV)，tR 2.56分鐘 ’ m/z [M+H]+ 363.40 (MET/CR/1278)。
使用以上方法製備化合物A89b，在急驟管柱層析後， 得到95 mg(62%)，呈白色固體狀。NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 12.58 (br. s., 1 H) 8.22 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.72 (d, /=8.24 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 5.00 (spt, 7=6.94 Hz, 1 H) 3.00-3.09 (m, 1 H) 1.67-1.73 (m，3 H) 1.30-1.35 (m，3 H) 1.17-1.30 (m，6 H)。LC-MS : 純度 72¾ (UV)，tR 1.94分鐘，m/z [M+H]+ 334.95 (MET/CR/ 1278)。
式2G 151107.doc •322· 201124137
別使用前驅化合物A89a及A89b製備化合物1221及1222。 在製備型HPLC後，得到26 mg(18%)呈米色固體狀之化合
物 1221。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 12.81 (br. s·，1 Η) 9.94 (br. s.，1 Η) 8.11 (d，J=7.63 Hz，1 Η) 7.41-7.57 (m, 1 H) 7.27-7.32 (m, 1 H) 6.63-6.82 (m, 1 H) 6.46-6.61 (m, 1 H) 5.88-6.10 (m, 1 H) 5.67-5.84 (m, 1 H) 4.98-5.14 (m, 1 H) 4.81-4.98 (m, 1 H) 4.54-4.73 (m, 2 H) 4.14-4.30 (m, 1 H) 3.97-4.14 (m，1 H) 2.95-3.11 (m，1 h) 2.88 (s，6 H) 2.75-2.86 (m, 2 H) 2.52-2.69 (m, 1 H) 2.19-2.32 (m, 1 H) 1.83-1.98 (m, 2 H) 1.72-1.83 (m, 1 H) 1.56 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.45-1.53 (m，3 H) 1.36-1.45 (m，3 H) 1.33 (d, J=5.65
Hz, 6 H) 1.27-1.31 (m, 2 H) 1.23 (br. s., 9 H) 1.05-1.14 (m, 1抝。1^-]^:純度100%(1；¥)，4 4.77分鐘，111/2[1^+11] + 998.32 (MET/CR/1426)。
在製備型HPLC後，得到23 mg(17%)呈灰白色固體狀之 151107.doc 323· 201124137 化合物 1222。1HNMR(500 MHz，CDCl3)δppml0·04-10.41 (m, 2 Η) 8.07 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.77-7.87 (m, 1 H) 7.38-7.46 (m, 2 H) 7.22-7.27 (m, 1 H) 6.79-6.97 (m, 1 H) 5.81-5.92 (m, 1 H) 5.75 (q, J=9.10 Hz, 1 H) 5.25 (dd, J=15.72, 6.10 Hz, 1 H) 4.96-5.12 (m, 3 H) 4.49-4.68 (m, 3 H) 4.24-4.34 (m, 1 H) 3.94-4.23 (m, 1 H) 2.90 (s, 6 H) 2.74-2.83 (m, 1 H) 2.64-2.74 (m, 1 H) 2.48-2.62 (m, 1 H) 2.25 (q, J=8.85 Hz, 1 H) 1.86-1.97 (m, 3 H) 1.77-1.85 (m, 1 H) 1.53 (dd, J=6.79, 2.98 Hz, 6 H) 1.45-1.51 (m, 3 H) 1.38-1.44 (m, 2 H) 1.34 (s, 9 H) 1.24-1.31 (m5 1 H) 1.19-1.23 (m, 1 H)。LC-MS :純度 98% (UV)，tR 3.96分鐘，m/z [M+H]+ 870.29 (MET/CR/1426)。
實例3:喹喏啉類似物 流程3A α:
EtOH,回流 R=H、Me、Et
POCI3 加熱
Cl
151107.doc •324· 201124137 3.1合成前驅化合物74 方法A :由酸得到
在氮氣氛圍下使鄰苯二胺72(1當量）與酸73a(l當量）於乙 醇中之混合物回流16小時。收集在此期間形成之沈澱物且 用乙醇洗滌’產生呈固體狀之化合物74。 使用方法A製備以下前驅物： Η
cc 74a 對於〇化合物74b，由鈉鹽轉化4_甲基-2-侧氧基戊酸 ' q- HC 丨(5%) 1 0
Na
mmol)之 3 向4-甲基-2-側氧基戊酸鈉鹽（370 mg , 2 %
至pH 6。由 ，由鹽水洗 產生酸（250 mL水溶液中小心地添加HC1水溶液（5%),調節 乙酸乙酯（20 mLx 3)萃取混合物，合併有機層 滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下移除溶劑， mg，79%) ’其直接用於下一步驟。 方法B :由酯得到
151107.doc -325 - 201124137 在室溫下在氮氣氛圍下攪拌鄰苯二胺72(ι當量）與酯 當量）於乙醇中之混合物。起始物質耗盡後收集在 此期間形成之沈澱物且用乙醇洗條，產生呈固體狀之中間 物74 〇 使用方法B製備以下前驅物：
在120°C下將化合物74與POCh之混合物加熱至回流。物 質耗盡後’使反應混合物冷卻至室溫，接著用冰水溶解。 用飽和NaHC〇3水溶液中和水層，用EtOAc萃取。用水及鹽 水洗滌萃取物’經無水硫酸鈉乾燥^在真空中移除溶劑且 藉由管柱層析’使用PE:EA=10:1作為溶離劑來純化殘餘 物，產生化合物7 5。 採用此方法製備以下氯化物75 :
151107.doc -326- 201124137
3.3合成式3A之大環化合物
向燒瓶中裝入化合物77(1當量）及DMF。用氮氣淨化昆 合物三次。添加碳酸鉋（6當量）且在室溫下保持搜拌1〇分 鐘。隨後添加化合物75(1.3當量）。在60〜70°C下加熱反應 混合物12小時。物質耗盡後，使反應物冷卻至室溫且添加 水，用HC1水溶液（1 N)使混合物酸化至pH=5-6，接著用乙 酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層 且移除溶劑。用製備型HPLC純化殘餘物，產生標題化合 物。 採用此方法製備化合物301-308。 151107.doc 327· 201124137 表12.使用流程3A製備之化合物 化合物 結構 產量 301 y 0 64.2 mg，29%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 700.1 302 ^Υ^ϊψγ 5·3 mg，11%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 728.2 303 8.8 mg，13%。MS (ESI) m/z (M+Na)+ 790.1 304 7.6 mg，12%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 756.2 -328· 151107.doc 201124137
化合物 結構 產量 305 71.1 mg，22%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 742.2 306 oV 〇 9.1 mg，14%。MS (ESI) m/z (M+Na)+ 798.2 307 9.7 mg，15%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 755.9 308 F^HP Xh^jFV 9.9 mg，14%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 794.0 151107.doc 329- 201124137 3.4合成化合物309
向化合物 95(20 mg，0.0269 mmol)於 0.5 mL DMF 中之溶 液中添加K2C〇3(3.7 mg，0.0269 mmol)及埃乙烧（4 mg， 0.0269 mmol)。攪拌混合物12小時，藉由LCMS監測反 應。反應完成後，由乙酸乙酯（20 mL><3)萃取混合物，合 併有機層，由鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下移 除溶劑，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到化合物309。 8.4 mg，40.6%。MS (ESI) m/z (M+Na)+ 794.2。
3.5合成式3B之大環化合物 流程3B
151107.doc -330- 201124137 根據流程2A合成化合物19。向燒瓶中裝入化合物19(1當 量）、Cs2CO3(6.0當量）及DMF(2 mL)。在室溫下在氮氣下 攪拌混合物20分鐘。添加化合物74(1.2當量，73 mg，0.41 mmol)。授拌反應混合物12小時。LCMS顯示反應完成，用 冰水使反應物驟冷，用HC1水溶液（1 N)酸化至pH=5-6，用 EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮，產生式3B粗產物，用 製備型HPLC純化，產生所需產物。 採用此方法製備化合物310-312。 表13.根據實例3.5製備之化合物
化合物 結構 產量 310 0 121.8 mg，51%。MS (ESI) m/z(M+H)+ 701.1 311 yV q 5.2 mg，13%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 729.3 312 Oy o 6.7 mg，13%。MS (ESI) m/z (M+Na)+ 715.0 151107.doc -331 · 201124137 實例4 4.1合成前驅化合物82
Et^
CH3Mgl \ LAH
>-〇H 在至皿下攪拌1_乙氧基三曱基矽烷氧基環丙烷（I? 4 g 〇.1 mol)之1 50 mL甲醇溶液8小時。在室溫下在旋轉蒸 發器上緩慢移除溶劑且短程蒸餾得到純丨_乙氧基環丙醇 (5.5 g，54%) 〇 在〇°C下在冰浴下向乙氧基環丙醇（2 g，20 mmol)之無 水乙醚溶液中添加碘化甲基鎂溶液（3.〇 M乙醚溶液，&7 mL，20 mmol)。析出氣體（可能為甲烷），同時形成白色懸 浮液。向經攪拌之懸浮液中分批添加氫化鋰鋁（114 g，3〇 mmol)。添加結束後，使反應混合物達到室溫（3〇分鐘）， 接著在回流下用油浴維持2小時。接著將混合物冷卻至室 溫且藉由添加濕硫酸鈉水解。分離乙醚層，用水（丨mL)洗 滌，經硫酸鈉乾燥，蒸餾乙醚且獲得呈無色油狀物之殘餘 物（化合物79)，其直接用於下一步驟。iH NMR (400 MHz， CDC13) δ3.43 (m，1H)，2.38 (s，1 H)，0.50 (m，4 Η)。
使含有異氰酸氣續醯酯80(1.8 mL)之燒瓶冷卻至〇°C，在 快速攪拌下逐滴添加甲酸（0.77 mL)，觀察到氣體析出，在 甲酸添加完成後’使反應物升溫至室溫，在此溫度下攪拌 151107.doc -332· 201124137 混合物（化合物81)2小時。 在0°C下向化合物81之反應混合物中添加化合物79之5 mL NMP溶液，使反應混合物升溫至室溫，攪拌3小時後， 將反應混合物傾倒於冰鹽水中，接著用EtOAc萃取混合 物，分離有機層，由鹽水洗蘇，經無水Na2S04乾燥，在減 壓下移除溶劑，化合物82之棕色溶液（400 mg)直接用於下 一步驟。
4.2合成大環化合物401
根據PCT公開案第WO 2007/015824號中所述之方法獲得 化合物83，該案以全文引用的方式併入本文中。向化合物 83(400 mg，0.64 mmol)之無水二氯曱烧（20 mL)溶液中添 加 CDI(415_2 mg，2.56 mmol)。在 40-50°C 下攪拌所得混合 物4小時，接著添加化合物82(400 mg)及DBU(0.39 mL， 2.5 5 mmol)，在室溫下再攪拌所得混合物12小時且藉由 LCMS監測反應。反應完成後，移除溶劑且藉由製備型 HPLC純化粗物質，產生呈白色固體狀之化合物401。（25 mg，5.0%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 769.8。 實例5 :嘌呤類似物 5.1合成前驅化合物8-氣-9·異丙基-嘌呤 151107.doc - 333 - 201124137
Cl
SOCI2 DMF 80°C, kl分鐘
iPrNH2 DIPEA THF
Cl H2, Pd/C DIPEA, EtOH 5小時_ 階段2a
階段3a 95%
OEt
EtOH, 80°C, o/n
階段1a 69%
階段4a 92% 階段la-2 -氣-4-異丙胺基-5-确基- °¾17定·將2,4 -二氣-5-石肖 基- °¾°定（11.9 g，61.30 mmol，1.0 當量）及四氫吱喃（180 mL)裝入置於冰/水浴中之500 mL圓底燒瓶中。分批添加二 異丙基乙胺（75 mL，0.429 mol，7.0當量）。用四氩呋喃（35 mL)稀釋異丙胺（5.22 mL，61.30 mmol，1.0當量）。經 15分 鐘將該溶液逐滴添加至反應混合物中。再持續攪拌5分鐘 且藉由LCMS檢查，顯示反應完成。過濾反應混合物且在 真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（13 0 mL)中且 用10%檸檬酸水溶液（2x55 mL)洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥 有機相，過濾且在真空下移除溶劑，產生深色油狀物（12.9 g)。藉由急驟管柱層析，使用庚烧：乙酸乙酯梯度（純庚烧 至10%乙酸乙酯之庚烷溶液）純化該油狀物。合併相關溶離 份且在真空下移除溶劑後，分離出8.37 g(69%)呈黃色油狀 物之標題化合物。1H NMR (250 MHz，CDC13) δ ppm 9.03 (s, 1 Η) 8.24 (br. s.5 1 H) 4.43-4.64 (m, 1 H) 1.34 (d, /=6.55 Hz，6 H)。LC-MS :純度 99% (UV)，m/z [M+H] + 216.90, 1.90分鐘（MET/CR/1278)〇 階段2a-4-異丙胺基-5-胺基-嘧啶：在裝備有三路栓（3 way tap)之5 00 mL圓底燒瓶中用乙醇（200 mL)稀釋2-氣- 4- 151107.doc - 334- 201124137 異丙胺基-5-硝基-嘲咬（6.28 g，29.0 mmol，1.0當量）。逐 滴添加二異丙基乙胺（30.3 mL，174.0 mmol，6.0當量）。 以單份添加10% Pd/C(50%濕，1.25 g，1〇 wt0/〇催化劑）。用 氣氣/真空循環使反應混合物脫氣（3次），接著用氫氣沖 洗。接著在氫氣氛圍下攪拌反應混合物1 5小時。藉由過遽 移除催化劑且濾液直接用於階段3a。LC-MS :純度83% (UV)，m/z [M+H]+ 153.00, 1.32分鐘（MET/CR/1278)。 階段3a-8-硫基-9-異丙基-嘌呤：向來自階段2a之乙醇渡 液中添加乙基黃原酸钟（9.30 g，58 mmol，2.0當量）。在 80°C下加熱反應混合物1 5小時，此時LCMS分析顯示反應 完成。過濾反應混合物且在真空下移除溶劑。添加水（1〇〇 mL)且添加1 Μ鹽酸直至pH=4。用氣仿/甲醇（7:3 , 2x300 mL)萃取溶液且在真空下移除溶劑，產生5.35 g(95%)呈淡 棕色固體狀之標題化合物’其不經進一步純化即可用於下 一步驟。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 8.85 (s，1 H) 8.62 (s, 1 Η) 5.40 (spt, 7=6.94 Hz, 1 H) 2.26-3.08 (m, 1 H) 1.69 (d，/=6.87 Hz, 6 H)。LC-MS :純度 92% (UV)，m/z [M+H]+ 194.90, 1.52 分鐘（MET/CR/1278)。 階段4a-8-氣-9·異丙基-嘌呤：將8_硫基_9_異丙基-嘌呤 (420 mg ’ 2.61 mmo卜1.0當量）、亞硫醯氯（3社）及#，沁二 甲基甲醯胺（0.2 mL)裝入1〇 mL燒瓶中。在（8〇。〇下加熱反 應混合物30分鐘。在真空下移除溶劑且使殘餘物與甲苯 (10 mL)共沸兩次，產生391 mg(92%，對於溶劑内含物校 正）呈米色固體狀之標題化合物。化合物不經進一步純化 151107.doc •335· 201124137 即可用於下一階段。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.73 (s, 1 Η) 8.47 (br. s., 1 H) 4.80 (spt, J=6.88 Hz, 1 H) 1.62 (d，*/=7.02 Hz, 6 H)。LC-MS :純度 73% (UV), m/z [M+H]+ 196.90, 1.51 分鐘（MET/CR/1278)。 5.2合成大環化合物501、502及503
階段1-(2夂^〇-1-(第三丁氧基羰基胺基）-4-(9-異丙基-嘌 呤-2-氧基）-脯胺酸（85):將（2&M)-l-(第三丁氧基羰基胺 基）-4-羥基-脯胺酸（84)(500 mg，2· 17 mmol，1.0 當量）及二 甲亞砜（7.5 mL)裝入25 mL圓底燒瓶中。在周圍溫度下經 10分鐘分批添加第三丁醇舒（509 mg，4.54 mmol，2· 1當 量）。在周圍溫度下再攪拌反應混合物1小時。分批添加8- 151107.doc -336· 201124137 氣-9-異丙基-嘌吟（425 mg’ 2.17 mmol，1.0當量）且在5〇。〇 下持續攪拌15小時，此時反應混合物之LCMS分析顯示殘 餘氯嘌呤為約35%(UV)。添加第三丁醇鉀（242 mg，2.17 mmol，1.0當量）且在5(rc下再攪拌反應混合物15小時。反 應混合物之LCMS分析顯示反應完成。用甲醇（7 mL)稀釋 反應混合物且攪拌3 0分鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫度 且用乙酸乙酯（10 mL)及水（4 mL)稀釋。用1 Μ鹽酸使水相 酸化至ρΗ=3且用乙酸乙酯（3x8 mL)萃取。合併有機萃取 物，用鹽水（10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空 下移除溶劑，產生910 mg(69%，5 8 3 mg，對於溶劑内含物 校正）呈黏性膠狀物之標題化合物85，其含有二甲亞碾 (36% w/w，根據1H NMR得知）。產物不經進一步純化即用 於下一步驟》4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 8.82 (s，1 Η) 8.78 (br. s., 1 H) 5.76 (br. s., 1 H) 4.88 (dt, J=13.66, 6.75 Hz, 1 H) 4.42-4.66 (m, 1 H) 3.81-3.96 (m, 1 H) 2.65-2.85 (m, 1 H) 2.48-2.65 (m, 1 H) 1.57 (d, 7=6.87 Hz, 6 H) 1.53 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 1.45 (d, 7=7.17 Hz, 9 H) 1.35-1.43 (m，1 H)。LC-MS:純度 100% (UV)，m/z [M+H]+ 392.10, 1.62分鐘（MET/CR/1981)。 階段2-化合物86 :在氮氣下將（2乂4/?)-1-(第三丁氧基羰 基胺基）-4-(9-異丙基-嘌呤-2-氧基）-脯胺酸（85)(582 mg， 1.49 mmol，1.0當量）及二甲基曱醯胺（12 mL)裝入50 mL圓底燒瓶中。在〇°C下添加HATU(737 mg，1.94 mmol， 1.3當量）及二異丙基乙胺（1.6 mL，8.93 mmol，6.0當量）且 151107.doc • 337· 201124137 在周圍溫度下再撲拌反應混合物30分鐘。在〇°c下經15分 鐘逐滴添加預先溶解於二甲基甲醯胺（6 mL)中之 (7足25)-1-胺基-2-乙稀基-環丙烧炭基_(ι'_曱基）環丙烧_ 續醯胺鹽酸鹽（364 mg，1.49 mmol，1.0當量）且在周圍溫 度下持續攪拌21小時。藉由LCMS監測反應程度，顯示起 始物質接近完全耗盡。在真空下移除溶劑且使殘餘物分配 於水（60 mL)與乙酸乙酯（60 mL)之間。分離各相且用水（6〇 mL)及鹽水（60 mL)洗務有機相，經硫酸納乾燥，過淚且在 真空下移除溶劑。藉由急驟管柱層析，使用甲醇：二氣甲 烷梯度（純二氯曱烷至2%甲醇之二氣甲烷溶液）純化殘餘 物。合併相關溶離份及移除溶劑後，分離出4〇6 〇 mg(44°/〇)呈棕色油狀物之標題化合物86。NMR C500 MHz, CDC13) δ ppm 9.83 (br. s., 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.64 (br. s., 1 H) 8.03 (s, 1 H) 5.54-5.70 (m, 2 H) 4.95-5.04 (m, 1 H) 4.75 (dt, J=13.66, 6.75 Hz, 1 H) 4.30 (t, 7=8.01 Hz, 1 H) 3.69-3.90 (m, 1 H) 2.36-2.55 (m, 2 H) 2.08-2.16 (m, 1 H) 1.73-1.89 (m，1 H) 1.51-1.58 (m，1 H) 1.48 (br. s.，1 H) 1.44 (dd, J=6.71, 2.75 Hz, 6 H) 1.40 (s, 3 H) 1.36 (d, «7=5.34 Hz，12 H) 0.67-0.83 (m，2 H)。LC-MS :純度 84% (UV)，m/z [M+H]+ 618.15, 1.71 分鐘（MET/CR/1981)。 階段3-化合物87 :將階段2中間化合物86(406 mg，0.657 mmol’ 1.0當量）及二氣甲烧（13 mL)裝入50 mL圓底燒瓶中 且使反應混合物冷卻至0°C。經5分鐘逐滴添加三氣乙酸 (2.3 mL)且在周圍溫度下攪拌暗橙色反應混合物1小時。 151107.doc -338· 201124137 LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在真空下移除溶劑且 進一步在高度真空下乾燥殘餘物4小時，產生42〇 mg( 100/0)呈棕色固體狀之標題化合物π ^該產物不經進一 步純化即用於下一步驟。LC-MS :純度89% (uv), m/z [M+H]+ 518.05, 1.28分鐘（MET/CR/1278)。 階段4-合成中間物88a、88b及88c :
在氮氣下將階段3中間化合物87(三氟乙酸鹽，丨27 mg， 0-202 mmol，l.o當量）&N，N_二曱基甲醯胺（2 mL)裝入ι〇 mL·圓底燒瓶中。在〇〇c下添加hatu(1〇〇 mg，〇 263 mmo卜1.3當量）及二異丙基乙胺（〇 211 m]L，i 212爪爪〇1 ’ 6.0當量）且在周圍溫度下再攪拌反應混合物丨5分鐘。以單 • 份添加（2(S)-2-(4-三氟甲基-苯基胺基）-壬-8-烯酸（64 mg， 0.202 mmol，1_〇當量）且在周圍溫度下再持續攪拌15小 時。在真空下移除溶劑且使殘餘物分配於乙酸乙酯（6 mL) 與水（6 mL)之間。有機相進一步用水（2χ3 mL)及鹽水（6 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由急驟管 柱層析’使用乙酸乙醋作為溶離劑來純化殘餘物。合併相 關溶離份後，在真空下移除溶劑，產生58 mg(35%)呈黃色 油狀物之標題化合物88a。iH NMR (5〇〇 MHz，CDC1J δ ppm 10.05 (br. s·，1 Η) 8·75·8.86 (m，2 Η) 6.54 (d，J=8.39 151107.doc -339. 201124137
Hz，2 Η) 5.90 (br. s·，1 Η) 5.67-5.83 (m，2 Η) 5.24 (d， /=16.94 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.98 (dd, J=17.09, 1.37 Hz, 1 H) 4.92 (d, /=10.22 Hz, 1 H) 4.83 (m, 7=13.73, 6.87, 6.87, 6.87, 6.87 Hz, 1 H) 4.49 (t, 7=8.09 Hz, 1 H) 4.14-4.23 (m，2 H) 4.16 (br. s.，1 H) 4.07-4.11 (m，1 H) 2.55-2.70 (m，2 H) 2.09 (q，/=8.80 Hz，1 H) 1.96-2.04 (m, 3 H) 1.73-1.87 (m, 2 H) 1.62-1.74 (m} 3 H) 1.51-1.58 (m, 3 H) 1.50 (d, 7=7.32 Hz, 6 H) 1.41^1.47 3 H) 1.41 (m, 6 H) 0.91 (d, /=3.36 Hz, 1 H) 0.80-0.88 (m5 1 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 2.18分鐘，m/z [m+H] + 815.35 (MET/CR/1981)。
如對於化合物88a所述，以化合物87(207 mg，0.328 mmol)作為起始物質來製備化合物88b。得到呈黃色油狀物 之化合物 88b，98 mg(36%)。NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.10 (s, 1 H) 8.81 (d, 7=17.70 Hz, 2 H) 7.00-7.15 (m, 1 H) 6.91 (t, 7=9.31 Hz, 1 H) 6.70-6.77 (m, 1 H) 6.68 (dd, *7=5.34, 2.90 Hz，1 H) 5.90 (br· s.，1 H) 5.71-5.86 (m，2 H) 5.24 (d, 7=17.09 Hz, 1 H) 5.14 (d, 7=10.38 Hz, 1 H) 4.99 (d，/=17.09 Hz，1 H) 4.94 (d, «7=10.07 Hz，1 H) 4.76-4.86 (m, 1 H) 4.74 (br. s., 1 H) 4.42 (t, 7=8.32 Hz, 1 H) 4.08- 151107.doc -340- 201124137 4.13 (m, 2 Η) 4.06 (d, /=5.65 Hz, 1 H) 2.64 (d, 7=7.17 Hz, 2 H) 2.06-2.11 (m, 2 H) 2.01-2.05 (m, 2 H) 1.72-1.85 (m, 3 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.58 (d, 7=7.63 Hz, 1 H) 1.53 (d, 7=6.87 Hz, 3 H) 1.48-1.51 (m, 6 H) 1.43-1.48 (m, 2 H) 1.31-1.43 (m，5 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，m/z [M+H] + 833.30,2.64分鐘（厘£17〇1/1278)。
如對於化合物88a所述，以化合物87(207 mg，0·328 mmo1)作為起始物質來製備化合物88c。得到84 mg(31°/。）呈 黃色油狀物之化合物88c。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.97-10.20 (m, 1 H) 8.72-8.86 (m, 2 H) 7.08-7.41 (m, 1 H) 6.58 (br. s.5 2 H) 6.33 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 5.91 (d, ^=1-98 Hz, 1 H) 5.71-5.84 (m, 2 H) 5.24 (d, 7=17.09 Hz, 1 H) 5.13 (dd, J=l〇.3〇, 2.82 Hz, 1 H) 5.06 (d, 7=9.31 Hz, 1 H) 4-98 (d, 7=16.94 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=10.22 Hz, 1 H) 4.81 (td，*7=6.79, 4.12 Hz，1 H) 4.40-4.50 (m，1 H) 4.08-4.13 (m， 3 H) 2.55-2.70 (m, 2 H) 2.05-2.13 (m, 1 H) 1.99-2.04 (m, 3 H) 1.71-1.87 (m5 3 h) 1.68 (d, /=4.88 Hz, 2 H) 1.49-1.59 (m, 7 H) I.49 (d, 7=2.44 Hz, 3 H) 1.42-1.47 (m, 2 H) 1.29-^43 (m，5 H)。LC-MS :純度 97% (UV), m/z [M+H] + 151107.doc -341 · 201124137 833.25,2.67分鐘（]^17〇11/1278)。 階段5-合成化合物501、502及503 :
將階段4中間物（化合物88a，58 mg，0.070 mmol，1.0當 量）及曱苯（9 mL，藉由將氮氣鼓泡通過溶劑30分鐘來預先 脫氣）裝入預先用氮氣沖洗之25 mL圓底燒瓶中。添加脫色 木炭（20 mg，約30 wt%)且將反應混合物加熱至65°C後維持 25分鐘。藉由過濾移除木炭且將濾液轉移至乾淨25 mL燒 瓶中。添加詹氏催化劑（Zhan catalyst)(0.92 mg，2 mol%) 且在65°C下再加熱反應混合物30分鐘，將恆定氮氣鼓泡通 過反應混合物（經由針）。在此期間，反應混合物顏色由淺 黃色變為稻草色（59%轉化率，根據LCMS-UV得知）。添加 另一催化劑等分試樣（0.46 mg，1 mol%)且再攪拌反應混合 物30分鐘。因為LCMS分析顯示反應接近完成（81%轉化 率，根據LCMS-UV得知），再攪拌反應混合物30分鐘。 LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在真空下移除溶劑。 藉由急驟管柱層析，使用純乙酸乙酯作為溶離劑來純化 殘餘物。合併相關溶離份及移除溶劑後，分離出呈淡棕色 固體狀之16 mg(29%)標題化合物。4 NMR (500 MHz， 151107.doc -342- 201124137 CDC13) δ ppm 10.12 (br. s.，1 Η) 8.71-8.94 (m，2 Η) 7.15 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.06 (br. s., 1 H) 6.49 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.68-5.80 (m, 1 H) 5.00 (t, J=9.61 Hz, 1 H) 4.78 (spt, J=6.84 Hz, 1 H) 4.59-4.71 (m, 2 H) 4.34 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 4.23-4.31 (m, 1 H) 4.19 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) 2.63-2.79 (m, 2 H) 2.44 (br. s., 1 H) 2.27 (q, J=8.85 Hz, 1 H) 1.96-2.09 (m, 1 H) 1.84-1.96 (m, 2 H) 1.73-1.85 (m, 2 H) 1.65 (br. s., 3 H) 1.52 (s, 2 H) 1.50 (s, 6 H) 1.46 (d，J=10.99 Hz, 3 H) 1.43 (d，J=6.87 Hz, 5 H)。LC-]^8:純度100°/。（1^),1114.92分鐘，111/2[^1+11]+ 787.25 (MET/CR/1416)。
如對於化合物501所述，以化合物88b(98.0 mg，0.118 mmol)作為起始物質來製備化合物5〇2。得到14 mg(15%)呈 淡棕色固體狀之化合物502。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.14 (br. s., 1 H) 8.83 (br. s., 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 6.66- 6.75 (m, 2 H) 6.56-6.67 (m, 1 H) 5.85 (br. s.5 1 H) 5.67- 5.78 (m, 1 H) 4.99 (t, J=9.69 Hz, 1 H) 4.72-4.82 (m, 1 H) 4.65 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 4.13- 151107.doc -343- 201124137 4.28 (m, 3 Η) 2.60-2.77 (m, 2 Η) 2.35-2.49 (m, 1 Η) 2.28 (q, J=8.70 Hz, 1 H) 1.95-2.10 (m, 2 H) 1.79-1.94 (m, 3 H) 1.74-1.79 (m, 2 H) 1.63-1.74 (m, 3 H) 1.51 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 1.49 (s, 3 H) 1.45 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 1.37-1.41 (m, 1 H) 1.27-1.37 (m，3 h) 0.80-0.86 (m，2 H)。LC-MS :純度 97% (UV)，tR 4.96分鐘，m/z [M+H]+ 805.25 (MET/CR/1416)。
如對於化合物501所述，以化合物88c(84.0 mg，0.101 mmol)作為起始物質來製備化合物503。得到26 mg(32%)呈 淡棕色固體狀之化合物503。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.16 (br· s.，1 Η) 8.83 (br. s·，2 Η) 7_21 (s，1 Η) 6.55 (br. s., 2 H) 6.28 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.64-5.80 (m, 1 H) 4.98 (t, J=9.69 Hz, 1 H) 4.75-4.83 (m, 1 H) 4.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 4.16-4.30 (m, 3 H) 2.71-2.81 (m, 1 H) 2.61-2.71 (m, 1 H) 2.34- 2.50 (m, 1 H) 1.98-2.12 (m, 1 H) 1.84-1.97 (m, 2 H) 1.69- 1.85 (m, 4 H) 1.55-1.58 (m, 1 H) 1.53 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 1.49 (s, 3 H) 1.47 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 1.38-1.45 (m, 3 H) 1.26-1.3 8 (m，3 H) 0.78-0.87 (m, 2 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.09分鐘，m/z [M+H]+ 805.20 (MET/CR/1416)。 151107.doc • 344· 201124137 5.3合成前驅化合物2_氣_9_異丙基_嗓吟
階段1b
iPrNH2 DIPEA THF
階段2b 2MHC1水溶液 ΒΟΗ
甲脎 甲氧基甲酵. g流 階段3b
階段lb-2-氣-4-異丙胺基_5_石肖基，
基·嘴咬（11.9 g ’ 61.30 mmol，l.o當量）及四氫呋味（18〇 mL)裝入置於冰/水浴中之500 mL圓底燒瓶中。分批添加二 異丙基乙胺（75 mL，0.429 mol ’ 7.0當量）。用四氫呋喃（35 mL)稀釋異丙胺（5.22 mL，61_30 mmol，1〇當量）。經15分 鐘將該溶液逐滴添加至反應混合物中。再持續授拌5分鐘 且藉由LCMS檢查，顯示反應完成。過濾反應混合物且在 真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（13〇 mL)中且 用10%檸檬酸水溶液（2x55 mL)洗滌有機相》經硫酸鈉乾燥 有機相’過濾且在真空中移除溶劑，產生深色油狀物（129 g)。藉由急驟管柱層析’使用庚烷：乙酸乙酯梯度（純庚烷 至10%乙酸乙酯之庚烷溶液）純化該油狀物。合併相關溶離 份及在真空中移除溶劑後，分離出8.37 g(69%)呈黃色油狀 物之標題化合物。1H NMR (250 MHz，CDC13) δ ppm 9.03 (s，1 Η) 8.24 (br_ s·，1 Η) 4.43-4.64 (m，1 Η) 1.34 (d， /=6.55 Hz，6 H)。LC-MS :純度 99% (UV)，m/z [M+H] + 216.90，1.90分鐘（MET/CR/1278)。 階段2b-2-氯-4-異丙胺基-5-胺基-嘧啶：將2-氣-4-異丙胺 基-5-石肖基-喊咬（1.〇 g，4.62 mmol，1.0當量）及乙醇（15 mL)裝入50 mL圓底燒瓶中。分批添加2 Μ鹽酸（15 mL)且在 151107.doc •345 · 201124137 冰/水浴上冷卻反應混合物。經5分鐘分批添加鐵（1.68 g， 3 0.0 mmol ’ 6.5當量p接著在回流下加熱反應混合物3〇分 鐘，此時反應完成。藉由過濾移除鐵粉且在真空中移除溶 劑。用二氯曱烷（30 mL)稀釋殘餘物且用飽和碳酸氫鈉水 溶液（3x15 mL)洗滌溶液。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且 在真空中移除溶劑，得到733 mg(85%產率）呈固體狀之標 題化合物’其不經進一步純化即可用於下一步驟β ιΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ ppm 7.58 (s, 1 Η) 4.96 (d, /=7.31
Hz，1 Η) 4.21-4.44 (m，1 Η) 3.02 (br. s·，2 Η) 1.25 (d， •/=6.55 Hz，6 H)。LC-MS :純度 96% (UV)，tR 1.22 分鐘， m/z [M+H]+ 186.90 (MET/CR/1278)。 階段3b-2-氣-9-異丙基-嗓吟：將2-氣-4-異丙胺基-5-胺 基-嘧啶（100 mg ’ 0.54 mmol，1.0當量）溶解於甲氧基乙醇 (1.5 mL)中。分批添加乙酸甲脒（112 mg，1.08 mmol，2.0 當量）且在回流下加熱反應混合物3小時。使反應混合物冷 卻至周圍溫度且在真空中移除溶劑。使殘餘物分配於乙酸 乙酯（2 mL)與水（2 mL)之間。用乙酸乙酯（2 mL)反萃取水 相。合併有機相，經硫酸納乾燥，過瀘、且在真空中移除溶 劑。藉由急驟管柱層析，使用乙酸乙酯/庚烷梯度純化殘 餘物’得到76 mg(72%產率）呈固體狀之標題化合物。1η NMR (250 MHz, CDC13) δ ppm 8.99 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 4.95 (spt，《7=6.83 Hz，1 H) 1.66 (d，/=6.85 Hz，6 Η) e LC-MS :純度 99% (UV)，tR 1.45 分鐘，m/z [M+H]+ 196.90 (MET/CR/1278)。 151107.doc -346· 201124137 5.4合成前驅化合物2-氣-9-苯甲基-嘌呤
按照對於2-氣-9-異丙基·嘌呤所述之方法來製備2-氯-9-苯曱基票吟，得到68 mg(65%)，呈米色固體狀。1H NMR
(250 MHz，CDCl3)5ppm9.02(s，lH)8.06(s，！H)7.36-7.45 (m，3 Η) 7.29-7.37 (m，2 Η) 5.44 (s，2 Η)。LC-MS : 純度 99% (UV)，tR 1.73分鐘，m/z [M+H] 244.95 (MET/CR/ 1278)。 5.5合成化合物504、505及506
將大環前驅物78f(260 mg，0.458 mmol，1 .〇 當量）、 氯-9-異丙基-嘌呤（9〇 mg，0.458 mmol，1當量）及無水二曱 亞颯（5 mL)裝入10 mL圓底燒瓶中。分批添加第三丁醇鉀 (334 mg，1·83 mmol，4.0當量）且在周圍溫度下再攪拌懸 浮液2小時。添加水（20 mL)且用2 M鹽酸中和溶液。用乙 酸乙酯（3x15 mL)萃取所得溶液。合併有機相，用鹽水（3〇 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。藉 由急驟管柱層析’使用庚貌/乙酸乙醋/甲醇梯度純化殘餘 151107.doc •347· 201124137 物’得到100 mg黃色油狀物（50%純’根據LCMS-UV得 知）。進一步藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生2〇.6 mg(6%產率）呈白色固體狀之化合物504 » 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.26 (br. s., 1 H) 8.80 (d, J=5.04 Hz, 2 H) 6.91-7.04 (m，1 H) 5.85 (br. s.，1 H) 5.70-5.78 (m，1 H) 4.96-5.04 (m, 2 H) 4.83-4.89 (m, 1 H) 4.66-4.74 (m, 1 H) 4.57-4.64 (m, 1 H) 4.19-4.29 (m, 1 H) 4.00-4.06 (m, 1 H) 2.85-2.95 (m, 1 H) 2.66-2.78 (m, 2 H) 2.55-2.62 (m5 1 H) 2.27-2.35 (m, 1 H) 1.68-1.98 (m, 7 H) 1.53-1.60 (m, 6 H)1.39-1.51(m，5H)1.27(S，9H)l.U(br.s.，2H)0.88- 0.98(111，1印。1^-\18:純度100%(1^),4 4.32分鐘，111/2 [M+H]+ 729.80 (MET/CR/1416)。
按照對於化合物5〇4所述之方法來製備化合物5〇5，在製 備型HPLC後，得到26 mg(13%)，呈白色固體狀。巾NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.27 (s，1 H) 8 8〇 (s，1 H) 7 % 1 H) 4.75-
Η) 3.92-4.00 (m，i Η) 2.79-2.89 (m，i H) 2 412 6i (m (s, 1 H) 5. 151107.doc • 348 - 201124137 Η) 2.17-2.26 (m, 1 Η) 1.74-1.88 (m, 3 Η) 1.52-1.65 (m, 1〇 Η) 1.28-1.46 (m, 6 Η) 1.19 (s, 9 Η) 1.02-1.11 (m, 2 Η) 0.81-0.88 (m, 1 Η)。LC-MS :純度 100% (υν)，tR 4.41 分 鐘，m/z [M+H]+ 729.80 (MET/CR/1416)。 r〇
按照對於化合物504所述之方法來製備化合物5〇6，在製 備型HPLC後，得到49 mg(22%)，呈白色固體狀。〗H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.23 (s, 1 Η) 8.82 (s, 1 Η) 7.85 (s, 1 Η) 7.26-7.34 (m, 3 Η) 7.20-7.24 (m, 2 Η) 7.01 (br. s., 1 H) 5.61-5.69 (m, 2 H) 5.24-5.34 (m, 2 H) 5.03-5.07 (m, 1 H) 4.88-4.94 (m, 1 H) 4.57 (t, 1 H) 4.31-4.36 (m, 1 H) 4.18-4.24 (m, 1 H) 3.88-3.95 (m, 1 H) 2.81-2.88 (m, 1 H) 2.40- 2.57 (m, 3 H) 2.16-2.25 (m, 1 H) 1.79-1.89 (m, 2 H) 1.38- 1-54 (m, 4 H) 1.22-1.35 (m, 6 H) 1.19 (s, 9 H) 0.99-1.10 (m，2 H) 0.82-0.90 (m，1 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.54分鐘，m/z [M+H]+ 777 7〇 (MET/CR/1416)。 實例6:MMQ類似物 6·1合成前驅化合物 151107.doc • 349- 201124137 二:〇
1. Β2ρίΠ2 [lr(COD)(OMe)]2 dtbpy (1.0 mol%) THF, 80°C
B(OH)2
Cu(OAc)2 , Py「, B(0H)2 'WiF
階段2a 46% 2. Nal04, H20, RT 階段1a 21%
U0H.H20 水/THF 階段3a 100%
階段la . 3-(二敦曱氧基）-4-氟-苯基蝴酸（89a)及3_ i _4 (三氟甲氧基）-苯基自朋酸（89b)
在4個密封管中’使用以下數量平行進行反應。將2_三 氟甲基-氟苯（901 mg，5.0 mmol，1 .〇當量）、雙（頻哪醇根 基）二蝴（1.09 g’ 0.43 mmol，0.86當量）、甲氧基（環辛二 稀）錶（I)二聚體（17 mg，0.025 mmol，0.5 mol%)、二第二 丁 基 °比咬（13 mg，0.5 mmol，10 mol%)及四氫呋喃（5 mL) 裝入密封管甲。將反應混合物加熱至8〇°c且再揽拌丨5小 時。合併所有四種反應混合物且添加水（16 mL)，隨後添 加過碘酸鈉（12.8 g’ 60 mmol，3當量）。在周圍溫度下再 授拌反應混合物1 5分鐘直至不再注意到起泡。在此期間形 成白色懸浮液。添加1 Μ鹽酸（40 mL)且在周圍溫度下攪拌 所得混合物2小時。接著用乙酸乙酯（3 X1 〇〇 mL)萃取混合 物°合併有機萃取物，用水（8〇 mL)及鹽水（2x80 mL)洗 膝’經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下移除溶劑。藉由急驟 管柱層析，使用庚烷：乙酸乙酯梯度（純庚烷至40%乙酸乙 醋之庚燒溶液）來純化殘餘物。合併相關溶離份及移除溶 151107.doc -350- 201124137 劑後’分離出962 mg(21 %)呈灰白色固體狀之兩種異構體 的混合物（化合物89) ’其不經進一步純化即可用於下一步 驟。LC-MS :純度 83% (UV)，tR 1.87 分鐘，m/z [M+H] + 223.90 (MET/CR/1278)。 階段2a · 2-[3-(二I曱氧基）-4 -氣-苯基胺基]•壬_g_稀酸 甲酯（90a)及2-[3-氟-4-(三氟甲氧基）-苯基胺基]•壬_8_稀酸 甲酯（90b):
將2-胺基-壬-8-稀酸甲醋（250 mg，1.34 mmol，1當量）、 乙酸銅（11)(268 mg，1.47 mmol，1.1 當量）、吡咬（〇 〇76 mL，2·68 mmol，2_0當量）及二氯甲烷（1〇 mL)裝入 25 圓底燒瓶中。添加4A分子篩’隨後添加階段1&之893與89匕 的異構體混合物（600 mg ’ 2.68 mmol，2.0當量）。在周圍 溫度下在空氣氛圍下震盪反應混合物丨5小時。藉由添加i Μ鹽酸使反應混合物酸化至pH=1。用二氯甲烷（3χ1〇 反萃取水相。合併有機萃取物’經硫酸鈉乾燥，過渡且在 真空下移除溶劑。藉由急驟管柱層析，使用乙酸乙酯：庚 烷梯度（純庚烷至3%乙酸乙酯之庚烷溶液）純化殘餘物。合 併相關溶離份及移除溶劑後，分離出228 mg(46%)呈淺黃 色油狀物之標題化合物90。由6:4比率之3-F-異構體與 異構體構成之混合物不經進一步純化即用於下一步驟。 151107.doc -351 · 201124137 LC-MS ： .^^93% (UV), tR 2.77^H > m/z [M+H]+ 364.35 (MET/CR/1278)。 階段3a : 2-[3-(三氟甲氧基）-4-氟-苯基胺基]-壬-8-烯酸 (91a)及2-[3-氟-4-(三氟甲氧基）-苯基胺基]-壬-8-烯酸 (91b):
將階段2a之g旨90a與90b的混合物（228 mg，0.63 mmol， 1.0當量）及四氫呋喃（7 mL)裝入25 mL圓底燒瓶中。將單水 合氫氧化裡（79 mg，1.88 mmol，3.0當量）溶解於水（7 mL) 中。將氫氧化物溶液逐滴添加至反應混合物中且在周圍溫 度下攪拌所得混合物15小時。在此階段，反應混合物之 LCMS分析顯示水解完成。在真空下移除四氫呋喃且用1 Μ 鹽酸使水相酸化至ρΗ=1。用二氯曱烷（3x20 mL)萃取酸性 相。合併有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下移 除溶劑，產生224 mg(100%)呈淺黃色半固體狀之異構體 (91a與91b)(66:33)的混合物，其含有殘餘二氯曱烷（<5% \¥/\¥)。！^-；\18:純度97%(1；乂)，1112.51分鐘，111/2[1^+11] + 350.10 (MET/CR/1278)。 6.2合成大環化合物601及602 151107.doc -352 - 201124137
階段1-合成化合物93a及93b :
根據同在申請中之美國申請案第12/423,681號製備化合 物92，該案以全文引用的方式併入本文中。將來自實例 5.1之階段3a的曱酸異構體（91a與91b)之混合物（200 mg， 0.573 mmo卜 1.1 當量）及HATU(237 mg，0.625 mmol，1·2 當量）裝入二曱基曱醯胺（3 mL)中。將反應混合物冷卻 至0°C，且依次添加二異丙基乙胺（0.544 mL，3.126 mmol ’ 6.0 當量）及化合物 92(360 mg，0.521 mmol，1.0 當 量）。再持續攪拌2小時。藉由LCMS監測反應轉化，顯示 151107.doc • 353 · 201124137 起始物質完全耗盡。在真空下移除溶劑且使殘餘物分配於 乙酸乙8曰（15 mL)與水（1〇 mL)之間。進一步用水（4xl〇 mL) 洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由急驟 管柱層析，使用庚烷：乙酸乙酯梯度（純庚烷至4〇%乙酸乙 6曰之庚烧溶液）純化殘餘物》合併相關溶離份後，在真空 下移除溶劑’產生220 mg(3 9%，灰白色固體）呈異構體 (93a與93b)混合物形式之標題化合物93。[e-MS :純度 100。/。（11¥)，1115.57分鐘，〇1/；2[]^+；«]+ 985.36 (]\^丁/。11/ 1426)〇 階段2-合成化合物601及602 :
將階段1之異構體93a與93b的混合物（2〇〇 mg，0.199 mmol，1.0當量）溶解於曱苯（30 mL)中且添加脫色木炭（6〇 mg，約30 wt%)。在65°C下加熱漿料20分鐘且藉由過濾移 除該木炭’同時仍為熱的。將溶液轉移至5〇 mL圓底燒瓶 中且將反應混合物加熱至65°C。添加詹氏催化劑（〇.6 mg， 1 mol%)且在65°C下再加熱反應混合物20分鐘，將惶定氣 氣鼓泡通過反應混合物（經由針）。在此期間，反應混合物 顏色由淺黃色變為稻草色（87%轉化率，根據LCMS-UV得 151107.doc •354· 201124137 知）°添加另一催化劑等分試樣（0.3 mg，〇·5 mol%)且再搜 拌反應混合物30分鐘。因為LCMS分析顯示一些殘餘起始 物質（93%轉化率’根據LCMS-UV)，再持續攪拌20分鐘。 LCMS-UV分析顯示起始物質完全耗盡。在真空下移除溶 劑且藉由急驟管柱層析，使用甲醇：二氣曱烷梯度（純二 氯甲烷至0.5〇/〇甲醇之二氣甲烷溶液）純化殘餘物。合併相 關溶離份及移除溶劑後，分離出丨12 mg呈玻璃固體狀之標 題化合物94。進一步藉由超臨界流體製備型層析 (Chiralpak IA(2xl5 cm)’ 30% 乙醇/〇」〇/〇二乙胺/c〇2，1〇〇 巴，50 mL/min，220 nm，注射體積：2 mL，9 mg/mL 甲 醇）純化固體’產生2個溶離份（化合物6〇1及602)。對於各 溶離份，藉由在乙酸乙酯：丨M鹽酸（1:1，1當量HC1)之混 合物中搜拌來釋放二乙胺鹽。收集有機相且在真空下移除 溶劑。 溶離份l(tR 2.56分鐘）：
MeO
1¼ 601 化合物 601，24.7 mg(130/〇)，黃色固體。NMR (5〇〇 MHz，CDC13) δ ppm 10.07 (s，1 Η) 7.72 (d，J=9.16 Hz，1 Η) 7.54 (s, 1 H) 7.15 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.96 151107.doc -355 - 201124137 (br. s., 1 H) 6.48-6.55 (m, 1 H) 6.44 (t, J=9.38 Hz, 1 H) 6.20 (dt, J=8.85, 3.13 Hz, 1 H) 5.66-5.80 (m, 1 H) 5.58 (br. s., 1 H) 5.01 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 4.18-4.24 (m, 1 H) 4.08-4.18 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 3.22 (spt，J=6.79 Hz，1 H) 2.74 (d，J=6.26 Hz, 2 H) 2.71 (s，3 H) 2.42-2.56 (m, 1 H) 2.21 (q, J=8.95 Hz, 1 H) 1.93-2.03 (m, 1 H) 1.92 (d, J=6.87 Hz, 1 H) 1.74-1.83 (m, 3 H) 1.59-1.71 (m, 2 H) 1.51-1.60 (m, 1 H) 1.50 (s, 3 H) 1.43-1.48 (m, 3 H) 1.41 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.25-1.35 (m, 3 H) 0.83 (br. s., 2印。！^-1^8:純度100%(1；¥)，1115.34分鐘，111/2[]^+1^] + 957.36 (MET/CR/1426) 溶離份2(。3.15分鐘）：
化合物 602，54.7 mg(29%)，黃色固體。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.07 (s, 1 H) 7.78 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.16 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.57 (t, J=8.54 Hz, 1 H) 6.33 (dd, J=11.98, 2.67 Hz, 1 H) 6.04 (dd, J=8.77, 2.06 Hz, 1 H) 5.68-5.78 (m, 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 5.01 (t, J=9.61 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=7.93 Hz, 1 15U07.doc •356- 201124137 Η) 4.26 (d, 1=11.75 Hz, 1 Η) 4.13-4.18 (m, 2 Η) 3.96 (s, 3 Η) 3.23 (spt, J=6.89 Hz, 1 H) 2.71-2.78 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 2.41-2.54 (m, 1 H) 2.20 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 1.94-2.04 (m, 1 H) 1.90 (dd, J = 8.09, 6.10 Hz, 1 H) 1.75-1.88 (m, 4 H) 1.52 (br. s·，2 H) 1.50 (s，3 H) 1.44-1.49 (m, 3 H) 1.41 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.28-1.37 (m, 3 H) 0.83 (d, 1=1.22 Hz, 2 抝。1^-^48:純度1〇〇%(1^)，4 5.34分鐘，111/2[]^+11] + 957.36 (MET/CR/1426) ° 實例7 :吲哚類似物 7·1建構塊件合成
TBDMS-CI
階段la-合成5-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}_1Η·吲 哚：將1-Η-吲哚-5-醇（1.0 g，7.5 mmM，1.〇 當量）及 Ν，Ν_: 甲基甲醯胺（10 mL)裝入50 mL圓底燒瓶中。將咪唑（1 12 g，16·5 mmol，2.2當量）及氣化第三丁基二甲基矽烷（124 g，8.3 mmo卜ι；!當量）溶解於％沁二甲基甲醯胺〇〇爪[) t且將所得溶液逐滴添加至反應混合物中。在周圍溫度下 再攪拌反應混合物15小時。添加水（4〇 mL)。用乙酸乙酯 (2x40 mL)萃取溶液且用水（2χ4〇 mL)洗滌合併之有機萃= 物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。藉由魚 151107.doc • 357· 201124137 管柱層析’使用1 〇%乙酸乙酯之庚烷溶液純化殘餘物。合 併相關溶離份且在真空中移除溶劑，產生1.3 g(70%產率） 呈淺黃色固體狀之標題化合物。1H NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 8.02 (br. s., 1 H) 7.24 (d, J=S.70 Hz, 1 H) 7.18 (t, 7=2.75 Hz, 1 H) 7.08 (d, 7=2.29 Hz, 1 H) 6.77 (dd, 7=8.62, 2.37 Hz, 1 H) 6.45 (t, /=2.06 Hz, 1 H) 1.02 (s, 9 H) 0.20(3，6 11)。1^-1^8:100%(1；¥)，&2.64分鐘，〇1/；2 [M+H]+ 248.05 (MET/CR/1278) 階段2a-合成1-甲基-5-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基卜 lH-η引哚：將5-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}·1Η_吲哚 (500 mg ’ 2.0 mmol，1.0當量）溶解於無水四氫呋喃（1〇 mL)中且將燒瓶置於冰浴上。分批添加氫化鈉（60%油懸浮 液，120 mg ’ 3.0 mmol，1.5當量）直至氣體停止析出。逐 滴添加碘甲烷（568 mg，4.0 mmol，2.0當量）。再攪拌混合 物1.5小時’接著傾倒於碎冰上。用乙酸乙酯（3x20 mL)萃 取漿料且經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真空 中移除溶劑’產生510 mg(95%產率）呈淡棕色油狀物之標 題化合物’其不經進一步純化即可用於下一步驟。〗Η NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7.16 (d, 7=8.70 Hz, 1 H) 7.06 (d, /=2.14 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 6.79 (dd, 7=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.26-6.45 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 1.01 (s, 9 H) 0.20(3，6 11)。1^(：-^18:87%(1^)，〜2.38分鐘，111/2 [M+H]+ 262.05 (MET/CR/1981) 〇 階段3a-合成1-曱基-1H-吲哚-5-酵：將1-甲基-5-{[第三 151107.doc •358 · 201124137 丁基（二甲基）石夕烧基]氧基}-l Η-。引D朵（510 mg，1.95 mmol， 1.0當量）溶解於無水四氫呋喃（7.5 mL)中。添加氟化四丁 基敍（1.56 g，2.34 mmol，1.2當量）且在周圍溫度下擾拌反 應混合物1.5小時。在真空中移除溶劑。藉由過濾移除乙 腈（50 mL)及沈澱之固體。在真空中濃縮濾液且藉由急驟 管柱層析，使用乙酸乙酯/庚烷梯度純化殘餘物，得到1 90
mg(34%產率）呈淺黃色固體狀之標題化合物，其含有少量 雙烧基化副產物（<5% w/w)。產物不經進一步純化即可用 於下一階段。NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7_19 (d， /=8.70 Hz, 1 Η) 7.01-7.05 (m, 2 Η) 6.81 (dd, J=8.70, 2.44 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 4.50 (br. s., 1 H) 3.77 (s, 3 H)。LC-MS : 86% (UV), 1.50 分鐘，m/z [M+H] + 147.95 (MET/CR/1278)。 7.2合成化合物701及702
BocNH O N〇2
Etl, Cs2C03 DMF 階段2
78b pph3, diad, THF,室溫
78c HO·α弓丨。朵 NaH DMF,室溫 78
Br-Ph-S02CI Et3N, DMAP, DCM,室溫 階段3
階段6 階段S 78d
151107.doc • 359· 201124137
階段1 :根據PCT公Μ安锺 開案第wo 2007/015824號製備化合 物78a ’該案以全 文引用的方式併入本文中。將大環酸 78a(10 g 15·9 m_ ’ 1當量）及甲醇（100 mL)裝入 500 mL ®底燒瓶中°分批添加㈣氫氧化納水溶液且在7(TC下加 ,、、、反應混。物15小81纟真空中移除甲醇且用水稀釋殘餘 物。將反應混合物冷卻至且藉由逐滴添加2 Μ鹽酸水溶 液將pH值調整至2-3。接著用乙酸乙醋（3 χ2〇〇社）萃取水 相σ併有機萃取物，用鹽水（400 mL)洗滌，經硫酸鈉乾 燥過濾且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於曱醇（8〇 mL)中且在回流下用脫色木炭（2.0 g)處理溶液20分鐘。過 濾混合物且在真空中移除溶劑，產生6 18 g(83%產率）呈淡 標色泡練固體狀之標題化合物78。iH NMR (500 MHz， DMSO-i/6) δ ppm 8.52 (br. s., 1 H) 6.82 (d, 7=7.63 Hz, 1 H) 5 49 (q, 1 H) 5.28 (t, 7=9.77 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=3.36 Hz, 1 11)4.40((1,/=2.29^111)4.30(17=7.711^111)4.13-4.19 (m，1 H) 3.57-3.66 (m，2 H) 2.34-2.44 (m，2 H) 2.13 (q, ^=8.85 Hz, 1 H) 1-92-1.98 (m, 2 H) 1.78-1.89 (m, 1 H) 1-60-1.73 (m, 1 H) 1.41-1.49 (m, 2 H) 1.36-1.41 (m, 3 H) 1.35 (s，9 H) 1.2卜 1.32 (m，4 H)。LC-MS : 92% (UV)，〜 1.76分鐘，m/z [m+H]+ 466.15 (MET/CR/1278)。 151107.doc •360· 201124137 階段2 :將化合物78(6.18 g ’ 9.29 mmol，1_〇當量）及 N，N-二甲基甲醯胺（6〇 mL)裝入25〇 mL圓底燒瓶中。添加 峨乙烧（2.98 g’ 1.5 mL，18.6 mmol，2.0當量）及碳酸绝 (6_62 g，18_6 mmol ’ 2.0當量）且在50°C下加熱反應混合物 1小時。添加水（270 mL)且用乙酸乙酯（3x24〇 mL)萃取所得 乳狀混合物。合併有機萃取物，用水（4x270 mL)及鹽水 (270 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶 劑，產生6.0 g泡沫狀固體。藉由急驟管柱層析，使用乙酸 乙酯/庚烷梯度純化固體。合併相關溶離份後，在真空中 移除溶劑，產生3.88 g(67%產率）呈乳膏固體狀之標題化合 物 78b。1H NMRXSOO MHz，CDCI3) δ ppm 7.22 (br· s.，1 H) 5.48-5.57 (m, 1 H) 5.35 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 5.25 (t, J=9.61 Hz, 1 H) 4.79 (dd, J=8.16, 5.72 Hz, 1 H) 4.56 (br. s., 1 H) 4.45-4.51 (m, 1 H) 4.03-4.17 (m, 2 H) 3.94 (d, 7=11.14 Hz, 1 H) 3.66 (dd, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H) 2.60 (dt, /=13.35, 5.38 Hz, 1 H) 2.05-2.25 (m, 4 H) 1.81-1.93 (m, 2 H) 1.53-1.67 (m, 2 H) 1.44-1.51 (m, 1 H) 1.42 (s, 9 H) 1.28-1.40 (m, 4 H) 1.26-1.29 (m，1 H) 1.20 (t, *7=7.10 Hz, 4 H)。LC-MS : 99% (UV)，1.91 分鐘，m/z [M+H]+ 494.25 (MET/CR/ 1278)。 階段3 :將化合物78b(1.73 g，3.33 mmo卜1.0當量）、4-硝基-苯甲酸（0.568 g，3.33 mmol，1.0當量）、三苯基膦 (1.76 g，6.66 mmol，2.0當量）及無水四氫呋喃（86 mL)裝 入250 mL圓底燒瓶中。在冰浴上冷卻反應混合物且逐滴添 151107.doc •361 · 201124137 加偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD，138 mL , 6 66爪瓜以，2 q 當量）。移除冷卻浴且在周圍溫度下再持續搜掉3小時，此 時t.l.c.及LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。添加飽和碳 酸氫納水溶液（11 mL)且再攪拌反應混合物5分鐘。接著用 二氣甲烧（3x35 mL)萃取反應混合物。合併有機萃取物， 經硫酸納乾燥，過遽且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱 層析’使用3 0 %乙酸乙g旨之庚院溶液作為溶離劑來純化殘 餘物。合併相關溶離份及移除溶劑後，分離出丨7 g(79%產 率）呈棕色油狀物之標題化合物78c。4 NMR 000 CDC13) δ ppm 8.23-8.27 (m, 2 Η) 8.19-8.23 (m, 2 Η) 7.10 (br. s.，1 Η) 5.65 (t，《7=5.65 Hz，1 Η) 5.47 (td, «/=11.06, 5.04
Hz, 1 H) 5.34 (d, 7=8.09 Hz, 1 H) 5.17 (t, J=9.69 Hz, 1 H) 5.04 (d, J-8.70 Hz, 1 H) 4.62 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 4.36 (dd, «^-12.28，5.87 Hz，1 H) 3.87 (d，《/=12.21 Hz，1 H) 3.65-3.73 (m, 2 H) 2.98 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 2.23-2.35 (m, 2 H) 2.15 (q, 1 H) 1.91-2.03 (m, 3 H) 1.68-1.78 (m, 2 H) 1.47-1.56 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.38-1.44 (m, 1 H) 1.14-1.25 (m, 3 H) 1.05 (t，《7=7.17 Hz，3 H)。LC-MS : 92% (UV),g 2.14 分 鐘，m/z [M+Na]+ 664.95 (MET/CR/1981)。 階段4 :將化合物78c(l .7 g，2.5 1 mmol，1 ·〇當量）、甲 醇（42 mL)、水（42 mL)及四氫呋喃（85 mL)裝入100 mL圓底 燒瓶中且在冰浴上冷卻反應混合物5分鐘。將5 Μ氫氧化鋰 水溶液（12.6 mL，12.6 mmol ’ 5.0當量）逐滴添加至反應混 合物中且在冰浴上持續攪拌。藉由t.l.c.(UV及茚三酮染色） 151107.doc - 362- 201124137 有規律地檢查反應程度。1小時後，反應好像完成。藉由 添加1 Μ乙酸水溶液使反應混合物呈中性’接著用二氣甲 烷（3 X 3 5 mL)萃取。合併有機萃取物，用飽和碳酸氫鈉水 溶液（85 mL)、水（70 mL)及鹽水（70 mL)洗滌。經硫酸鈉乾 燥有機相，過濾且在真空中移除溶劑，產生1.06 g(85°/〇產 率）呈奶油泡沫狀之所需產物78d。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.31 (br. s., 1 H) 5.57 (td, J=9.84, 7.32 Hz, 1 H) 5.29 (d, /=9.61 Hz, 1 H) 5.21-5.27 (m, 1 H) 4.90 (d, 7=10.68 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 4.44-4.54 (m, 2 H) 4.09-4.18 (m, 2 H) 3.90 (dd, /=1 1.06, 4.35 Hz, 1 H) 3.75 (d, 7=11.14 Hz, 1 H) 2.44 (d, /=14.19 Hz, 1 H) 2.05-2.25 (m, 4 H) 1.77-1.88 (m, 2 H) 1.64-1.75 (m, 1 H) 1.54 (dd, ^=9.61, 5.34 Hz, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 1.37-1.43 (m, 2 H) 1.26- 1_37 (m，4 H) 1.24 (t，/=7.10 Hz, 3 H)。LC-MS : 90% (11¥)，~2.01分鐘，所/2[]^+\&]+516.15(^4£丁/€11/1278)。 階段5 .將化合物78d(200 mg，0.39 mmol，1.0當量）及 無水甲本（1.0 mL)裝入10 mL小瓶中。以單份添加4·漠-苯 續醯氯（115 mg，0.43 mmol，1.1當量）且在冰浴上冷卻反 應混合物5分鐘。將第三丁醇卸（54 mg，0.47 mmol，1.2當 量）溶解於四氫呋喃（〇,4 mL)中且將所得溶液逐滴添加至冷 反應混合物中。在周圍溫度下再攪拌反應混合物丨5小時。 因為反應未完成，所以進一步添加第三丁醇鉀（〇4當量）且 再繼續攪拌15小時。此時之後，用丨M氫氧化鈉水溶液 (0.5 mL)、1 M鹽酸（〇5 mL)及水（〇5 mL)洗滌反應混合 151107.doc •363 - 201124137 物。經硫酸鎂乾燥有機相’過濾且在真空中移除溶劑。藉 由急驟管柱層析’使用乙酸乙酯/庚烷梯度（純庚烷至50% 乙酸乙酯之庚烷溶液）純化殘餘物。合併相關溶離份及移 除溶劑後，分離出119 mg(42%產率）呈灰白色固體狀之所 需產物95a。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 7.83 (d， 7=8.70 Hz, 2 H) 7.72 (d, 7=8.70 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 5.50 (td5 /=10.76, 5.19 Hz, 1 H) 5.28 (d, 7=8.24 Hz, 1 H) 5.15- 5.24 (m，2 H) 4.80 (dd，J=9.00, 1.68 Hz, 1 H) 4.48-4.56 (m， 1 H) 4.24 (dd，《7=12.13，6.03 Hz，1 H) 4.07-4.17 (m，1 H) 3.95-4.04 (m, 1 H) 3.78-3.87 (m, 1 H) 2.67 (d, /=14.50 Hz, 1 H) 2.21-2.35 (m, 1 H) 2.04-2.18 (m, 2 H) 1.91-2.04 (m, 3 H) 1.69-1.75 (m，1 H) 1.60-1.69 (m, 1 H) 1.48-1.53 (m，1 H) 1.44 (s, 9 H) 1.34-1.40 (m, 1 H) 1.28-1.33 (m, 3 H) 1.23-1.25 (m, 1 H) 1.20 (t，J=7.1〇 Hz，3 H) » LC-MS :純度 98%(1^)，4 2.58分鐘，111/2[]^+]^]+ 734 15/736 〇〇(1^77 CR/1278)。 階段6 :將1-甲基·ι^_吲哚_5_醇（31邮，0.21 mm〇l，i.o 當量）及二曱基甲醯胺（丨5 mL)裝入1〇 mL小瓶中且在 冰浴上使溶液冷卻至5。〇。分批添加氫化鈉（6〇%油分散 液，8.8 mg，0.22 mmol，hl當量）且在周圍溫度下再攪拌 反應混合物20分鐘。將化合物95a〇5〇 mg，〇 21 mm〇1， 當量）溶解於N，N-二曱基甲醯胺（1 5 mL)中且將溶液逐 滴添加至反應混合物中。在周圍溫度下攪拌反應混合物5 小時。因為轉化較慢，所以添加碳酸铯（68 mg，〇 21 151107.doc 201124137 mmol，1.0當量）且在5〇t下持續攪拌16小時。使反應混合 物冷卻至周圍溫度且用水（丨2 mL)稀釋。用乙酸乙酯（2χ12 mL)萃取水相。用水（2xl〇 mL)、鹽水（1〇 mL)洗滌合併之 有機萃取物且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析，使 用乙酸乙醋/庚烷梯度純化殘餘物。合併相關溶離份且在 真空中移除溶劑’產生42 mg(5 1 %未校正產率）呈白色固體 狀之標題化合物96a，其含有殘餘起始物質（<1〇% w/w)。 該固體不經進一步純化即可用於下一階段。NMR (5〇〇 MHz, CDC13) δ ppm Ί.22 (d, 7=8.85 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.04 (d, 7=3.05 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 6.85 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 5.48-5.57 (m, 2 H) 5.44-5.48 (m, 1 H) 5.22-5.29 (m, 1 H) 4.99-5.09 (m, 1 H) 4.84-4.92 (m, 1 H) 4.56-4.65 (m, 1 H) 4.06-4.20 (m, 3 H) 3.94-4.03 (m, 1 H) 3.83-3.94 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 2.82- 2.91 (m, 1 H) 2.08-2.32 (m, 5 H) 1.83-1.98 (m, 2 H) 1.72- 1.82 (m, 1 H) 1.60-1.69 (m, 1 H) 1.52-1.60 (ra, 1 H) 1.39- 1.47 (m，9 H) 1.14-1.34 (m, 5 H)。LC-MS :純度 890/〇 (UV)， tR2.47分鐘’m/z[M+Na]+ 645.30 (MET/CR/1278)。 階段7 :將化合物96a(42 mg，0.07 mmol，1.0當量）、四 氫吱味（0.4 mL)、甲酵（0.2 mL)及水（〇·2 mL)裝入10 mL小 瓶中。分批添加單水合氫氧化經（17 mg，0.40 mm〇i，6.0 當i )且在40°C下加熱反應混合物4小時。在周圍溫度下持 續攪拌16小時。在真空中移除溶劑且用水（5 mL)稀釋殘餘 物。添加0.5 Μ鹽酸（2 mL)且用二氣甲烷（3x20 mL)萃取溶 151107.doc -365 · 201124137
液。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真空中移 除溶劑，產生39 mg(97%產率）呈淺黃色固體狀之標題化合 物96 ’其不經進一步純化即可用於下一階段。iH (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.05-7.10 (m，i η) 7.12 (d /=8.85 Hz, 1 H) 7.01 (br. s., 1 H) 6.95 (d, 7=2.75 Hz, 1 H) 6.74 (dd, 7=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.32 (d, 7=2.75 Hz, 1 H) 5.43-5.59 (m，1 H) 5.32-5.43 (m，1 H) 5.10-5.19 (m，1 H) 4.84-4.96 (m，1 H) 4.56-4.70 (m，1 H) 4.36-4.47 (m，1 H) 3.91-4.06 (m, 1 H) 3.69-3.76 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 2.43- 2.59 (m, 1 H) 2.23-2.40 (m, 1 H) 1.88-2.19 (m, 3 H) 1.60-1.85 (m, 2 H) 1.38-1.58 (m, 3 H) 1.35 (s, 9 H) 1.06-1.32 (m，6 H)。LC-MS :純度92% (UV)，tR 2_21 分鐘，m/z [M+Na]+ 617.40 (MET/CR/1278) » 階段8 :將化合物96(39 mg，0.07 mm〇i，1〇當量）及二 氯乙烷（0.7 mL)裝入7 mL小瓶中。以單份添加羰基二 咪唑（13.0 mg，0.08 mmol，當量）且在5〇t下加熱懸浮 液1.5小時。以單份添加N，N_二甲基磺醯胺（12 mg，〇1〇 mmol，1.5當量），隨後逐滴添加18_二氮雜雙環[5 *…十 一碳-7-烯（18 mg, 0.U mm〇1，15當量）。在5〇(t下持續攪 拌5小時，接著在周圍溫度下攪拌15小時。在真空中移除 溶劑且藉由急驟管柱層析，使用乙酸乙酯/庚烷/甲酸 (40:60:1)作為溶離劑來純化殘餘物。合併相關溶離份且在 真空中移除溶劑，產生10 mg(22%產率）呈灰白色泡沫固體 狀之標題化合物 701 NMR (500 MHz，CDCi3) δ ppm 151107.doc -366 - 201124137 9’94-10·06 (m，1 Η) 7.19-7.26 (m, 1 Η) 7.09-7.19 (m，1 Η) 7·04·7·07 (m，1 Η) 7.00-7.04 (m，1 Η) 6.80-6.89 (m，1 Η) 6_35-6·44 (m，1 H) 5.66-5.79 (m，1 H) 5.26-5.35 (m，1 H) 5 〇6_5·17 (m，1 H) 4.96-5.05 (m，1 H) 4.58-4.65 (m，1 H) 4.32-4·43 (m，1 H) 4.24-4.32 (m，1 H) 3.81-3.98 (m，1 H) 3.77 (s, 3 H) 2.88 (s, 6 H) 2.55-2.63 (m, 1 H) 2.44-2.51 (m,
1 H) 2.22-2.32 (m，i h) 1.76-1.96 (m，4 H) 1.67-1.75 (m，1 H) 1.53-1.67 (m，2 h) i 46-1.53 (m，i H) 1.42 (s, 9 H) i·33·1·39 (m，3 H) 1.28-1.33 (m，1 H)。LC-MS :純度 92% (UV)，tR 4.89 分鐘，m/z [M+Na]+ 723.40 (MET/CR/1416)。 0 ./^NH r,
702 按照本文所述之方法盥偌儿A w 製備化合物702。在急驟管柱層析
後’產里為85 mg(88%) ’呈米色固體狀nmr ( MHz, CDC13) δ ppm ΙΟ.η (br s ? t H) ? 5i (d> j=8 M
Hz，1 H) 6.99 (d，J=2.90 Hz l uw Z’ 1 H) 6.84 (d，J=15.11 Hz，1 H) 6.74 (dd, J=8.55, 1.98 Hz 1 ij\ 、 1 H) 6.42 (d, J=2.75 Hz, 1 H)
5.68-5.76 (m, 1 H) 5.27 (d T^Q TT 、a，J—8·〇9 Hz，1 H) 5.11 (br· s·, 1 H) 5.01 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 4 c〇 . T ； } 4*59 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=8·39 HZ，1 H) 4·30 (d，>10.99 Hz，i H) 3.89 (d，j=8.24 HZ，1 H) 3 75 (S，3 H) 2.4Q.63 (m，3 H) 2.26-2.35 (m，i 151107.doc • 367- 201124137 Η) 1.87-1.98 (m, 2 Η) 1.76-1.87 (m, 2 Η) 1.56-1.61 (ms γ Η) 1.52 (d, J=10.68 Hz, 1 Η) 1.49 (s, 3 Η) 1.42-1.48 (m> 2 H) 1.40 (s, 9 H) 1.35-1.38 (m, 3 H) 1.31 (d, J=8.24 Hz, 3 H) 0.79-0.86 〇，2 11)。1^-]^8:純度99°/。（1^)，4 5.01分 鐘，m/z [M+Na]+ 734.45 (MET/CR/1416)。 實例8:芳基四唑類似物 8.1建構塊件合成
製備5-苯基-四唑：將苯甲腈（410 mg，3.97 mmol，lo 當量）及二甲苯（6 mL)裝入20 mL壓力管中。添加疊氮化鈉 (1.30 g，19.9 mmol，5.0當量）及三乙胺鹽酸鹽（1.67 g， 11.9 mmol，3.0當量）且在回流下加熱懸浮液16小時。使反 應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯（36 mL)與10%檸檬 酸水溶液（24 mL)之間。用水（2x12 mL)及鹽水（2x12 mL)洗 滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，產 生516 mg(89%產率）呈米色固體狀之標題化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-iig) δ ppm 8.04 (dd, J=7.48, 1.98 Hz, 2 H) 7.57-7.65 (m, 3 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 1.29分 鐘，m/z [M+H]+ 146.90 (MET/CR/1278)。
製備5-(4-甲氧基-苯基）-四唑：將4-甲氧基-笨甲腈（550 151107.doc •368 . 201124137 mg，4.01 mmol，1.0當量）及二甲苯（6 mL)裝入20 mL壓力 管中。添加疊氮化鈉（1.30 g，19.9 mmol，5.0當量）及三乙 胺鹽酸鹽（1.67 g，11_9 mmol ’ 3 · 0當量）且在回流下加熱懸 浮液16小時。使反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯 (36 mL)與10%檸檬酸水溶液（24 mL)之間。用水（2x12 mL) 及鹽水（2x12 mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在 真空中移除溶劑’產生53 1 mg(75%產率）呈米色固體狀之 標題化合物。丨11 NMR (500 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7.98 (d， •/=9.00 Hz, 2 H) 7.16 (d，J=8.85 Hz，2 H) 3.84 (s，3 H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 1.40分鐘，m/z [M+H]+ 176.95 (MET/CR/1278)。
製備5-(3-噻唑-2-基-苯基）-四唑：將3·(噻唑_2-基）_苯曱 腈（400 mg’ 1_93 mmol，1.0 當量）及二曱苯（6 mL)裝入 20 mL壓力管中。添加疊氮化鈉（0·635 g，9 7 mm〇1，5 〇當 量）及二乙胺鹽酸鹽（0.815 g，5.8 mmol，3.0當量）且在回 流下加熱懸浮液16小時。使反應混合物冷卻至室溫且分配 於乙酸乙酯（36 mL)與10%檸檬酸水溶液（24 mL)之間。用 水（2x12 mL)及鹽水（2xl2 mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空中移除溶劑，產生34〇 mg(76%產率）呈 米色固體狀之標題化合物。iH NMR (500 MHz，DMS〇 i/6) δ ppm 8.65 (s, 1 Η) 8.15 (dt, 7=7.78, 1.83 Hz, 2 Η) 8.02 (d, 151107.doc -369- 201124137 •7=3.20 Hz，1 Η) 7.90 (d，·7=3.20 Hz，1 H) 7·75 (t，^=7.78
Hz，1 H)。LC-MS :純度 99% (UV)，tR 1,56 分鐘 ’ m/z [M+H]+ 229.90 (MET/CR/1278) ° 8.2合成化合物801-805
階段1至5中間物之製備已在部分7.2中描述。 階段6 :將化合物 95a(120 mg，0.16 mmol，1.0當量）、 5-苯基-四唾（71 mg，0.48 mmol，3.0當量）及N，N-二甲基甲 醯胺（6 mL)裝入12 mL小瓶中。分批添加碳酸鈉（1〇4 mg， 0.96 mmol，6.0當量）且在6〇°C下加熱反應混合物15小時。 用水（24 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（3 x丨8 mL)萃 取。用水（3><12 mL)及鹽水（12 mL)洗滌合併之有機萃取 物’經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，產生98 mg(98°/。產率）呈黃色油狀物之標題化合物97a。1 Η ΝΜΚ (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.05-8.14 (m，2 Η) 7.40-7 5〇 (m 151107.doc •370· 201124137 3 Η) 7.27 (br. s., 1 Η) 5.61-5.74 (m, 1 Η) 5.46-5.57 (m, 1 Η) 5.35 (d, 7=8.09 Hz, 1 H) 5.18-5.28 (m, 1 H) 4.95-5.07 (m, 1 H) 4.44-4.53 (m，1 H) 4.35-4.44 (m, 1 H) 4.19-4.25 (m, 1 H) 4.15 (d, 7=7.17 Hz, 1 H) 4.06-4.12 (m, 1 H) 3.05- 3.20 (m, 1 H) 2.72-2.83 (m, 1 H) 2.05-2.26 (m, 3 H) 1.79- 1.94 (m, 2 H) 1.58-1.72 (m, 1 H) 1.49-1.58 (m, 1 H) 1.33- 1.48 (m，6 H) 1.30 (s, 9 H) 1.24-1.28 (m，3 H)。LC-MS :
純度 92% (UV)，tR 2.35 分鐘，m/z [M+Na]+ 644.30 (MET/CR/ 1278)。 階段 7 :將化合物 97a(l 09 mg，0.16 mmol，1 .〇 當量）、 四氫呋喃（0.8 mL)、甲醇（0.4 mL)及水（0.4 mL)裝入l〇 mL 小瓶中。分批添加單水合氫氧化鋰（40 mg，0.95 mmol， 6.0當量）且在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。在真空 中移除溶劑且用乙酸乙酯（5 mL)稀釋殘餘物。添加水（5 mL)且用1 Μ鹽酸將水相之pH值調整至2_3。收集有機相且 進一步用乙酸乙酯（2X5 mL)萃取水相。經硫酸鎂乾燥合併 之有機萃取物，過濾且在真空中移除溶劑，產生88 mg(94°/°產率）呈灰白色固體狀之標題化合物97，其不經進 一步純化即可用於下一階段。1HNMR(500 MHz CDC1 )δ
Ppm8.〇8(br.s.，2H) 7 48 7 57 (m，iH) 7 44 (b’rs 33H) 5.65-5.85 (m，i H) 5 56 扣 s，1 H) 5 33 5 43 ㈦，】η) U6-5.28 (m’ ！ H) 4 92·5 〇9 (m，1 H) 4 44 伽 $ 2 4.16-4.29 (m，！ H) 2 97·3 2〇 (m，i H) 2 75 2% … 2·21 (br. s., 2 H) 2.08-2.15 (m, 1 H) 1.83 (br. s.5 2 Η) I.59 151l07.doc •371 · 201124137 (br. s., 2 H) 1.32-1.46 (m, 5 H) 1.26-1.31 (m, 9 H) 1.23- 1.25 (m，2 H)。LC-MS :純度 95% (UV)，tR 2.12 分鐘，m/z [M+Na]+ 612.25 (MET/CR/1278)。 階段8 :將化合物97(88 mg，〇.15 mmol，i 〇當量）及二 氯乙烷（1.6 mL)裝入7 mL小瓶中。以單份添加丨卜羰基二 咪唑（37 mg，0.22 mmo丨，1_5當量）且在5(rc下加熱懸浮液 1_5小時。以單份添加曱基環丙基續醢胺（3〇 〇 22 mmol，1.5當量），隨後逐滴添加18_二氮雜雙環[5 4 〇]十 一碳-7-烯（51 mg，0.33 mmol，1 ·5當量）。在5〇°C下持續攪籲 拌5小時。在真空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析，使用 乙酸乙酯/庚烷/甲酸（40:60:1)作為溶離劑來純化殘餘物。 合併相關溶離份且在真空中移除溶劑，產生7丨mg(67%產 率）呈灰白色泡沫固體狀之標題化合物8〇1。iH NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.18 (s, 1 Η) 8.12 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.44-7.50 (m5 3 H) 7.12 (s, 1 H) 5.73 (d, 7=8.24 Hz, 2 H) 5.04 (d, 7=9.31 Hz, 2 H) 4.89 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 4.69 (d,
Hz, 1 H) 4.19-4.28 (m, 2 H) 3.05-3.17 (m, 1 H) _ 2.85-2.97 (m, 1 H) 2.46-2.64 (m, 1 H) 2.24 (q, 7=8.49 Hz, 1 H) 1.86-1.97 (m, 2 H) 1.75-1.84 (m, 2 H) 1.61-1.72 (m, 1 H) 1.53 (br· s.，2 H) 1.50 (s，3 H) 1.48 (br. s” 1 H) 1.42 (d, J 0-92 Hz, 2 H) 1.30-1.39 (m, 3 H) 1.30 (br. s.3 1 H) 1.19 (s’ 9 H) 0.84 (d，*7=1.53 Hz, 2 H)。LC-MS :純度 100% (1^)，^4.92分鐘，111/2[]^+]^]+ 733 4〇(]^17(：11/1416)。 151l07.doc • 372- 201124137
Ph
Ph HC1之 二噁烷溶液
BocHN W /h Η N、“,N Cu(OAc>2· 〇2 氧化°比会鮪 陏段9 s=o
802 將化合物801(64.0 mg，0.086 mm〇1，i當量）溶解於二噁 烷（0.45 mL)中。逐滴添加4 M HC1之二噁烷溶液（〇21 mL，0.860 mm〇l，10當量）且在周圍溫度下攪拌反應混合 物15小時，此時LCMS分析等分試樣顯示反應完成。在真 空中移除溶劑，產生52 mg(99〇/0產率）呈淺黃色固體狀之化 合物A68。該固體不經進一步純化即用於下一步驟。lC_ MS .純度 100% (UV)，tR 1.68分鐘，m/z [M+H]+ 611 25 (MET/CR/1981)。 使化合物A68(52 mg，0.080 mmo卜1.0當量）分配於乙酸 乙酯（1 mL)與碳酸氫鈉水溶液（1 mL)之間。攪拌兩相混合 物10分鐘’接著收集有機相’經硫酸鈉乾燥，過渡且在真 空中移除洛劑。用一氣曱烧（2.6 mL ’預先用空氣脫氣3〇 分鐘）稀釋殘餘物且將溶液轉移至1〇 mL小瓶中。添加苯某 蝴酸（31 mg，0.24 mmol，3_0當量）、吡啶（0.065 mL，〇 81 mmol，10當量）、N-氧化吼啶鏽（119 mg，1.21 mm〇1)及乙 酸銅（11)(31 mg，0.16 mmol，2.0當量）且在空氣氛圍下授 拌反應混合物15小時。添加乙酸乙酯（1 〇 mL)，導致青綠 色固體沈澱，藉由過濾移除。在真空中濃縮濾液且藉由急 驟管柱層析，使用乙酸乙酯/庚烷/甲酸（50:50:1)作為溶離 151107.doc •373 · 201124137 劑來純化殘餘物。合併相關溶離份且在真空中移除溶劑， 產生22 mg(3 9%產率）呈米色固體狀之化合物802。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.23 (s, 1 Η) 8.01-8.18 (m, 2 Η) 7.69-7.85 (m, 1 Η) 7.40-7.52 (m, 3 Η) 6.91-7.02 (m, 2 Η) 6.51-6.64 (m, 1 Η) 6.30-6.44 (m, 1 Η) 5.64-5.85 (m, 2 Η) 4.93-5.12 (m, 1 Η) 4.52-4.72 (m, 6 Η) 4.29-4.47 (m, 2 Η) 4.11-4.20 (m, 1 Η) 2.84-3.00 (m, 1 Η) 2.59-2.72 (m, 1 Η) 2.46-2.59 (m, 1 Η) 2.07-2.16 (m, 1 Η) 1.74-2.00 (m, 6 Η) 1.51 (s, 3 Η) 1.44-1.55 (m, 2 Η) 1.36-1.43 (m, 2 Η) 0.80-0.87(111，2 11)。1^^8:純度100%(11¥)，【114.95分鐘，111/2 [Μ+Η]+ 687.21 (MET/CR/1416)。 使用以上對於製備化合物801或802所述之方法製備化合 物803-805 °
得到103 mg(74%產率），呈白色泡沫狀。iH NMR (5〇〇 MHz，CDC13) δ ppm 10.27 (s，1 Η) 8.04 (d, J=8.54 Hz，2 Η) 7.53 (s, 1 H) 6.97 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 5.64-5.75 (m, 2 H) 5.17 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.01 (t, J=9.46 Hz, 1 H) 4.88 (t, 151107.doc •374· 201124137 J=7.55 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=4.12
Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.03-3.19 (m, 1 H) 2.76-2.91 (m, 1 H) 2.45-2.62 (m，i h) 2.17-2.32 (m，1 H) 1.85-1.94 (m, 2 H) 1.71-1.82 (m5 2 H) 1.49 (s, 3 H) 1.41-1.47 (m, 2 H) i·38-1·41 (m，3 H) 1.32-1.37 (m，2 H) 1.29 (d，J=6_26 Hz，2 H) 1.21 (s，9 h) 〇 81_0 83 (m，2 H) » LC-MS :純度98% (UV)’ tR 4.90分鐘，m/z [M+Na]+ 763.25 (MET/CR/1416)。
得到3.2 mg(4°/〇產率），呈白色泡沫狀。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.02 (d，J = 8.55 Hz，2 Η) 7.40-7.53 (m， 1 H) 6.98-7.08 (m, 2 H) 6.95 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 6.38-6.64 (m, 1 H) 6.11-6.38 (m, 1 H) 5.64-5.81 (m, 2 H) 5.04 (t, J=9.46 Hz, 1 H) 4.57-4.69 (m, 1 H) 4.37-4.45 (m, 1 H) 4.30-4.37 (m, 1 H) 3.86-3.90 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 2.88- 2.97 (m, 1 H) 2.65-2.76 (m, 1 H) 2.47-2.60 (m, 1 H) 2.ΙΟΙ.17 (m, 1 H) 1.87-1.99 (m, 3 H) 1.75-1.87 (m, 3 H) 1.53- 1.62 (m，5 H) 1.51 (s，3 H) 1.44 (br. s.，3 H) 1.30 (br. s.，2 H) 0.82-0.87 (m，2 H)。LC-MS :純度 88% (UV)，tR 4.89分 151107.doc - 375 - 201124137 鐘，m/z [M+H]+ 717.25 (MET/CR/1416)。
得到26 mg(14%產率），呈白色固體狀。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.22 (br. s·, 1 Η) 8.76 (br· s.，1 Η) 8.23 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.90 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 5.77 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 5.69-5.76 (m，1 H) 5.02-5.10 (m，2 H) 4.99 (d，J=8.09 Hz，1 H) 4.71 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=11.22, 5.11 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=9.84 Hz, 1 H) 3.06-3.13 (m, 1 H) 2.95 (dt, J=13.89, 6.79 Hz，1 H) 2.54-2.65 (m，1 H) 2.22-2.29 (m，1 H) 1.95 (t, J=6.71 Hz, 1 H) 1.84-1.92 (m, 1 H) 1.77-1.84 (m, 2 H) 1.56-1.62 (m, 2 H) 1.55 (br. s., 1 H) 1.52 (s, 3 H) 1.40-1.51 (m, 3 H) 1.28-1.40 (m, 3 H) 1.14 (s, 9 H) 0.85 (br. s.，2 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.01 分鐘，m/z [M+Na]+ 794.40 (MET/CR/1416)。 實例9:喹唑淋類似物 9.1建構塊件合成 151107.doc •376- 201124137
CN
EtOH 階段1b
Mel (1.7 當量) mi 4b
NaOH EtOH - H2〇
1) UOH 2) 喹喏啉,D 階段
階段5b
階段lb-2-經基-3-曱基-4-胺基_5_氰基_笨曱酸乙醋：將 乙醇裝入1 L二頸燒瓶中且使溶劑升溫至5〇。〇。經分鐘 以小份添加納（3.27 g ’ 142.2 mmol ’ 2.05當量）。持續加熱 直至所有鈉塊溶解。接著使反應混合物冷卻至〇。〇，且逐
滴添加乙酸乙基丙醯酯（10 g，69 4 mm〇1，1 〇當量）。在周 圍溫度下攪拌反應混合物i小時’接著分批添加乙氧基亞 曱基丙二腈（8.47 g，69.4咖。卜L〇當量）。在回流下再加 熱反應混合物2小時，接著經15小時在攪拌下使其冷卻至 周圍溫度。藉由較慢添加15 酸中和溶液至pH=7。接 者在真空中移除溶齊j。用水（5〇 mL)濕磨殘餘物且藉由過 渡收集所得固體。用5%乙酸乙醋之庚烷溶液洗務粗固 體，過濾並在咼度真空下乾燥，得到u 9 g(78%產率）呈橙 黃粉末狀之標題化合物。！H NMR (5〇〇 MHz，CD(：l3) δ PPm 11.69 (s, 1Η)7.94 (s, 2 H) 4.75 (br. s.5 2 H) 4.38 (q, •3T7- 151107.doc 201124137 •7=7.17 Hz，2 Η) 2.07 (s，3 Η) 1.41 (t，《/=7.10 Hz，3 Η)。LC- ^^:純度89%(1；\〇，1112.09分鐘，111/2[]^+只]+ 220_95 (MET/CR/1278) 階段2b-2-羥基-3-甲基-4-胺基-5-氰基-苯曱酸：將單水 合氫氧化鋰（4.54 g，108.2 mmol，2.0當量）溶解於水（75
mL)中。用乙醇（75 mL)稀釋溶液及分批添加2_經基_3_甲 基-4-胺基-5_氰基-苯曱酸乙酯（11.91 g，54.07 mmol，1.〇 當量）。在80°C下加熱反應混合物4小時，接著冷卻至周圍 溫度。在真空中移除溶劑且使殘餘物分配於水（8〇 mL)與 乙酸乙酯/庚烷（1:1 ’ 80 mL)之間。收集水層，用〗5 μ鹽 酸酸化至ρΗ=5且用乙酸乙酯（3x100 mL)萃取。用鹽水（1〇〇 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真 空中移除溶劑，產生9.56 g(92%產率）呈黃色固體狀之標題 化合物，其不經進一步純化即可用於下一階段^NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 7.88 (br. s.，1 Η) 2.04 (s，3 Η)。 LC-MS :純度 88% (UV)，tR 1.46 分鐘 ’ m/z [M+H] + 193.00(MET/CR/1278) » 階段3b-2-甲基-3-羥基-5-氰基-苯胺：將2-羥基-3-甲基_ 4-胺基-5-氛基-苯甲酸（9.56 g，49.74 mmol，1.0當量）及啥 琳（25 mL)裝入50 mL圓底燒瓶中。在170。(：下加熱懸浮液2 小時直至氣體停止析出。使溶液冷卻至周圍溫度且添加1 Μ氫氧化納水溶液。用己烧（3x250 mL)洗滌水相以移除啥 啉。接著用1.5 Μ鹽酸使水相酸化至pH=5，導致形成固 體，藉由過濾收集。進一步用乙酸乙酯（2x200 mL)萃取水 151107.doc -378· 201124137 相。將該固體溶解於合併之有機萃取物中且用鹽水（200 mL)洗滌所得溶液，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除 溶劑’產生6.41 g(86%產率）呈深黃色固體狀之標題化合 物。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7·〇7 (d，《7=8.54 Hz, 1 Η) 6.21 (d，*7=8.54 Hz，1 Η) 2.00 (s，3 H)。LC-MS :純度 998°/。（UV)，tR 1.25分鐘，in/z [M+H]+ 148.90(MET/CR/ 1278) 〇 階段4b-2-甲基-3-甲氧基-5-氰基-苯胺：將2-甲基-3-羥 基-5-氰基-苯胺（6.4 g，43.2 mmol，1.0當量）、碳酸鉀（5.9 g，43.2 mmol，1.0當量）及ν，Ν-二甲基甲醯胺（100 mL)裝 入250 mL燒瓶中。添加碘曱烷（3.2 g，51.8 mmol，1.2當 量）且在周圍溫度下攪拌反應混合物丨5小時。用水（4〇〇 mL) 稀釋反應混合物且用30:1乙酸乙酯/庚烷（3x150 mL)萃取。 用水（2x200 mL)、鹽水（200 mL)洗滌合併之有機層，經硫 酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，產生5.34 g(76%)呈 棕色黏性固體狀之標題化合物，其不經進一步純化即可用 於下一步驟。4 NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 7.25 (d， J=8.85 Hz, 1 H) 6.42 (d, 7=8.85 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 2.01 (s，3 H)。LC-MS :純度 96% (UV)，tR 1.57 分鐘，m/z [M+H]+ 162.85 (MET/CR/1981)。 階段5b_2-胺基-3-曱基-4-曱氧基-苯甲醯胺：將2-曱基-3-甲氧基-5-氣基-苯胺（1.〇 g，6.15 mmol，1_〇當量）溶解於乙 醇（8 mL)中。添加2 Μ氫氧化鈉溶液（8 mL，15.4 mmol， 2.5當量）且在回流下攪拌反應混合物8小時。使反應混合物 151107.doc -379- 201124137 冷卻1小時且藉由過濾收集沈澱之固體。進一步在高度真 空下乾燥奶油狀固體4小時。第工批：629 mg(57%產率）。 在回流下再加熱濾液15小時隔夜。使反應混合物冷卻至周 圍溫度，導致沈澱更多奶油狀固體，藉由過濾收集並在高 度真空下乾燥4小時。第2批：112 mg(1〇%產率總體而 言，分離出741 mg(67%產率）標題化合物，其不經進一步 純化即可用於下一步驟。iH NMR (500 MHz，DMS〇〇 § ppm 7.62 (br. s., 1 H) 7.47 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 6.51 (s, 2 H) 6.24 (d, /=8.85 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 1.89 (s，3 H)。LC-MS :純度 97% (uv)，tR ! 24 分鐘，_ [M+H]+ 180.95 (MET/CR/1278) 〇 階段6b-2-[(3-異丙基-噻唑_2_基）_羰基胺基]_3_甲基_4_甲 氧基-苯曱醯胺：在周圍溫度下將乙二醯氣（11 m[，i2 6 mmol 3.6當量）逐滴添加至4_異丙基·噻唑_2_甲酸 mg，4.2 _〇卜L2當量）之甲苯（75紅）溶液中。在周圍 溫度下持續授拌直至停止鼓泡。接著在回流下再加熱反應 /昆〇物1小時。用曱醇淬滅之等分試樣的LCMs分析揭露酸 元全轉化為酸氣化物。使反應混合物冷卻至周圍溫度且在 真空下移除溶劑。用無水二°惡院（7.5 mL)稀釋殘餘物。逐 滴添加—異丙基乙胺（l2 mL，7〇 丨，2 〇當量），隨後 添加2-胺基_3-甲基_4-甲氧基-苯甲醯胺（629 ，3 49 _〇1 ’ Μ當量）。在周圍溫度下授拌反應混合物15小時。 L^MS分析顯示起始物質完全轉化為產物。在真空下移除 岭劑且用乙酸乙酯（15 mL)溶解殘餘物。用飽和碳酸氩鈉 151107.doc 201124137 水溶液（9 mL)、水（9 mL)及鹽水（9 mL)洗滌有機層，經硫 酸納乾燥’過濾且在真空中移除溶劑，產生642 mg(55%產 率’第1批）呈淡棕色固體狀之標題化合物。 進一步用乙酸乙酯（3x15 mL)萃取水相。用鹽水（20 mL) 洗務合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除 溶劑’產生260 mg(22%產率，第2批）呈白色固體狀之標題 化合物。第1批與第2批皆顯示類似分析。總體而言，分離 φ 出 902 mg(780/〇 產率）標題化合物。4 NMR (500 MHz， DMSO-i/6) δ ppm 11.26 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.56 (d, 7=8.70 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 6.96 (d, 7=8.70 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.13 (spt, J=6.87 Hz, 1 H) 2.00 (s, 3 H) 1.31 (d, >6.87 Hz, 6 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 1.91 分鐘 ’ m/z [m+H]+ 334.05 (MET/CR/1278)。 階段7b-2-(4-異丙基噻唑_2_基）_4_羥基_7_曱氧基_8_曱基_ 啥唾啉：將階段5b中間物（903 mg，2.71 mmol，1.0當 φ 量）、乙醇（10 mL)及水（1〇 mL)裝入50 mL圓底燒瓶中。添 加碳酸鈉（717 mg ’ 6.77 mmol，2.5當量）且在回流下授拌 反應混合物3小時。經16小時使反應混合物冷卻以使產物 緩慢沈澱出。藉由過濾收集固體，用微冷乙醇沖洗濾餅。 進一步在高度真空下乾燥，得到666 mg(78%產率）呈白色 粉末狀之標題化合物。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.09 (br. s., 1 H) 8.21 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.11 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.15 (spt, J=6.79 Hz, 1 H) 2.54 (s，3 H) 1.36 (d，*7=7.02 Hz，6 H)。LC-MS :純度 151107.doc -381 - 201124137 100% (UV)，tR 2·41分鐘 ’ m/z [M+H]+ 316.00 (MET/CR/ 1278)。 階段8b-2-(4-異丙基嗔唾-2-基）-4-氣-7-曱氧基-8-甲基-喹 嗤琳：將2-(4-異丙基°塞唾-2-基）-4-經基-7-甲氧基·8_曱基_ 喹唑啉（100 mg，0_35 mmol，1.0當量）裝入1〇 mL小瓶中。 添加氧氣化鱗（1.5 mL)且在90°C下授拌反應混合物2小時。 藉由1H NMR監測反應混合物顯示起始物質完全耗盡。使 反應混合物冷卻至周圍溫度且在真空下移除溶劑。用乙酸 乙酯（20 mL)稀釋殘餘物且使反應混合物冷卻至〇艽。分批 添加2 Μ氫氧化鈉水溶液直至水相之pH值為14。進一步用 乙酸乙酯（3x50 mL)萃取水相。用水（50 mL)及鹽水（50 mL) 洗滌合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過渡且在真空 下移除溶劑’產生108 mg(93%)呈淡棕色固體狀之標題化 合物。巾 NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.21 (d，*7=9.16
Hz, 1 H) 7.75 (d, J=9.31 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 4.06 (s5 3 H) 3.18 (spt, /=6.87 Hz, 1 H) 2.57 (s, 3 H) 1.33 (d, /=6.87 Hz，6 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 1·69分鐘，m/z [M+H]+ 333.95 (MET/CR/1278)。 9.2合成化合物9(n
151107.doc •382· 201124137
HATU, DIPEA, OMF 9 , 階段4
1¼
階段1-(2ΚΛ)-1-(第三丁氧基羰基胺基）_4_[2 (3,異丙 基-噻唑-2基）-7-甲氧基_8_曱基-喹唑啉_4氧基]_脯胺酸： 將第三丁氧基羰基胺基）_4_羥基_脯胺酸（84)(35 mg，0·157 mmol，h〇當量）及％沁二曱基曱醯胺（i 〇 mL) 裝入10 mL小瓶中且使反應混合物冷卻至〇。〇。分批添加氫 化納（60/〇油刀散液，mg，〇 3 17 mm〇i，2 〇當量）且使反 應混合物再攪拌10分鐘。分批添加2-(4-異丙基噻唑·2_基）_ 4-氯-7-甲氧基·8_曱基·嗤哇琳（5〇叫，〇 157咖。】，丄〇當 量）。在周圍溫度下持續授拌2小時。帛甲醇（1 mL)泮滅反 應混合物且攪拌30分鐘。添加水（4 mL)且用丨河鹽酸使水 相酸化至阳=3 ’導致形成固體，藉由過濾、收集。進一步在 咼度真空下乾燥，產生57 mg(72%產率）呈灰色固體狀之標 題化σ物84a，其含有一些2_(4_異丙基噻唑_2_基）_4_甲氧 基-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉（約8% w/w)。產物不經進一步 151107.doc -383 - 201124137 純化即可用於下一階段。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 7.97 (d, /=9.16 Hz, 2 H) 7.21 (t, 1 H) 7.07 (d, /=11.44 Hz, 1 H) 6.05 (d, 1 H) 4.45-4.73 (m, 1 H) 4.33 (t, 0 H) 3.97 (d, 7=2.44 Hz, 3 H) 3.83-3.96 (m, 2 H) 3.23-3.43 (m, 1 H) 2.67-2.80 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.53-2.62 (m, 1 H) 1.76-1.83 (m，1 H) 1.44 (s，9 H) 1.38 (t，J=4.96 Hz，6 H)。LC- 1^8:純度80°/。（1；¥)，1112.17分鐘，111/2[]^+11]+ 529.30 (MET/CR/1278)。 階段2 :在氮氣下將（2K/?)-l-(第三丁氧基羰基胺基）·4_ [2-(3’-異丙基·噻唑-2yl)-7-甲氧基-8-曱基-喹唑啉-4-氧基]-脯胺酸（84a)(528 mg，0.208 mmol，1.0當量）及AT,#·二曱基 甲醯胺（2 mL)裝入25 mL圓底燒瓶中。在〇。〇下添加 HATU(103 mg，0.270 mmol，1.3 當量）及二異丙基乙胺 (0_217 mL，1.248 mmol，6.0當量）且在周圍溫度下再授拌 反應混合物30分鐘。在〇。(：下經15分鐘逐滴添加預先溶解 於W-二甲基甲醯胺（2 mL)中之（/尺胺基_2_乙烯基-環丙烷-卜羰基-(r-甲基）環丙烷_磺醯胺鹽酸鹽（244 ， 0.208 mmol，1.0當量）且在周圍溫度下持續攪拌2小時。藉 由LCMS監測反應轉化，顯示起始物質完全耗盡。在真空 下移除/谷劑且使殘餘物分配於水（丨2 mL)與乙酸乙酯（j 2 mL)之間。分離各相且進一步用乙酸乙酯mL)萃取水 相。用水（2M0 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌合併之有機萃取 物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，產生15〇 mg(95。/。粗物質產率）標題化合物84b，其不經進一步純化 I5I107.doc 201124137 即可用於下一步驟。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9·98 (br· s·，1 H) 7·91 (d，《7=9.00 Hz，1 Η) 7.29-7.48 (m，1 H) 7.16 (d, j=9.i6 Hz, l H) 7.02-7.10 (m, 1 H) 5.95 (br. s., 1 H) 5.70.5 85 (m, 1 H) 5.17-5.34 (m, 1 H) 5.05 (d, 7=10.53
Hz, 1 H) 4.39 (t，*7=8.01 Hz，1 H) 3.92 (s，3 H) 3.86-3.91 (m, 1 H) 3.76 (d, J=12.66 Hz, 1 H) 3.24 (dt, 7=13.73, 6.87 Hz, 1 H) 2.70-2.77 (m5 3 H) 2.38-2.54 (m, 1 H) 2.14-2.28 φ (m’ 1 H) I82-2.02 (m，1 H) 1.70-1.82 (m，1 H) 1.58-1.70 (m，1 H) I47 (s，3 H) 1.38-1.45 (m，9 H) 1.34-1.36 (m，2 H) ^31-1.33 (m，6 H) 0.73.0.87 (m，2 H)。LC-MS :純度 100%(1；乂），1112.36分鐘，111/2[]^+印+ 754.90 (]^£17〇11/ 1981) 〇 階段3 :將化合物84b(16〇 〇 211 mmo卜1.0當量）及 一噁烷（1.5 mL)裝入1〇 mL小瓶中。逐滴添加4 μ HC1之二 。惡烧溶液（1.5 mL)且在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。 • LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在真空下移除溶劑且 進一步在南度真空下乾燥殘餘物4小時，產生137 mg(990/〇 產率）呈黃色固體狀之標題化合物92a。[e-MS :純度100% (UV)，tR 1.48分鐘，m/z [m+h]+ 655.30 (MET/CR/1981)。 階段4 .在氮氣下將（2jS)_2_(3_氟-苯基胺基）_壬_8_烯酸 (55 mg，0·209 mmol，1.〇當量）及N，N-二甲基甲醯胺」 mL)裝入10 mL小瓶中。在0。〇下添加HATTJ(1〇3 mg，〇 271 mm〇卜1.3當量）及二異丙基乙胺（〇22 mL，i %匪〇1， 6.0當量）且在周圍溫度下再攪拌反應 混合物3 0分鐘。以單 151107.doc -385- 201124137 份添加化合物92a(鹽酸鹽，137 mg，0.21 mm〇l，ι·〇當量） 且在周圍溫度下再持續攪拌2小時。藉由LCMS監測反應轉 化，顯示起始物質完全耗盡。在真空下移除溶劑且使殘餘 物分配於乙酸乙酯（5 mL)與水（5 mL)之間。進一步用水（5 mLx4)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。藉 由急驟管柱層析，使用二氯曱烷/乙酸乙酯梯度純化殘餘 物。合併相關溶離份後，在真空下移除溶劑，產生72 mg(38°/〇)呈黃色固體狀之標題化合物92b。丨H NMR (5⑻ MHz, CDC13) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H) 7.83 (d, 7=8.85 Hz, 1 H) 7.39 (br. s.，1 H) 7.15 (d，*7=9.00 Hz, 1 H) 6.36 (br. s.， 2 H) 6.13-6.25 (m，2 H) 5.71-5.87 (m，2 H) 5.22 (d，/=17.09 Hz，1 H) 5.10 (d，《7=10.53 Hz，1 H) 4.98 (d，/=17.09 Hz, 1 H) 4.92 (d，*7=9.92 Hz，1 H) 4.57-4.84 (m，1 H) 4.50 (t， •7=8.24 Hz，1 H) 4.04-4.20 (m，3 H) 3 99 (s，3 H) 3 18·3 34 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.42-2.59 (m, 2 H) 2.13 (q, 7=8.80
Hz, 1 H) 1.94-2.03 (m, 2 H) 1.60-1.87 (m, 4 H) 1.52-1.60 (m, 1 H) 1.51 (s, 3 H) 1.43-1.50 (m, 2 H) 1.39 (d, /=5.95
Hz, 6 H) 1.28-1.37 (m, 3 H) 1.21-1.27 (m, 3 H) 0.91 (d, /=6.41 Hz，1 H) 0.87 (br. s.，i H) 〇 8〇_〇 86 (m，i H)。LC_ ]\45.純度100%(1^)，1112.54分鐘，111/2[]^+11]+901.95 (MET/CR/1981)。 階段5 :將化合物9叫70 mg，〇〇?6韻。丨，丨〇當量）及 曱苯（7 mL)裝入25 mL燒瓶中。添加脫色木炭（21 mg)且在 65 C下加熱懸浮液20分鐘。藉由過濾移除木炭且再用甲苯 151107.doc • 386 · 201124137 mL圓底燒瓶中且藉
色由淺黃色變為稻草色（9〇%轉化率， (3.5 mL)沖洗濾餅。將濾液轉移至乃^ 由將氮氣鼓泡通過溶劑丨5分鐘脫氣（重要 合物在保護性氮氣氛圍下）。添加 卜鐘’將恆定氮氣 3 ’反應昆合物顏 根據LCMS-UV得 知）。添加另一催化劑等分試樣（1.0 mg, 2 mol%)且再攪拌 φ 反應混合物20分鐘。LCMS_UV分析顯示起始物質完全耗 盡。在真空下移除溶劑。 藉由急驟管柱層析，使用甲醇/二氣甲烷梯度（純二氣甲 烷至0‘5〇/〇甲醇之二氯甲烷溶液）純化殘餘物。合併相關溶 離份及移除溶劑後，分離出16 mg(24%)呈米色固體狀之標 題t$*90biHNMR(500 MHZ，CDCl3)Sppml〇.23(br. s·, 1 Η) 7.79 (d9 /=9.00 Hz, 1 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.08 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 6.82-6.92 (m, i H) 6.22-6.33 • 3 H) 6.14 (d, 7=11.14 Hz, 1 H) 5.67-5.81 (m, 1 H) 5.02 (t, /=9.61 Hz, 1 H) 4.61 (t, ./=7.48 Hz, 1 H) 4.33-4.45 (m, 1 H) 4.25-4.33 (m, 1 H) 4.11-4.24 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 3-25-3.42 (m, 1 H) 2.70-2.79 (m, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 2.55- 2-62 (m, i H) 2.45-2.55 (m, 1 H) 2.13-2.22 (m, 1 H) 1.91- 2.07 (m, 2 H) 1.90 (dd, 7=7.78, 6.10 Hz, 1 H) 1.77-1.87 (m, 4 H) 1.56 (br. s., 1 H) 1.51 (s, 3 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.43 (d, J=7.〇2 Hz, 6 H) 1.28-1.39 (m, 2 H) 1.19-1.24 (m, 1 H) 0·84 (dd，《/=3.51，2.44 Hz，2 H)。LC-MS :純度 98% (UV)， 151107.doc - 387- 201124137 tR 4.99分鐘，m/z [M+H]+ 874.40 (MET/CR/1426)。 實例10 :鈉鹽 10.1合成化合物1001
在0°C下向化合物99a(根據同在申請中之美國申請案第 12/423,681號製備）（1當量）之EtOAc溶液中緩慢添加 MeONa(l當量）/MeOH溶液（30%)，在0°C下攪拌混合物1小 時。接著真空處理溶劑，產生呈淡黃色固體狀之化合物 1001。56 mg，98%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 891。 10.2合成化合物1002
在 〇°C 下向化合物 99b(50 mg，0.06 mmol)之 EtOAc(2 mL) 溶液中緩慢添加 MeONa(3.2 mg，0.06 mmol)及 MeOH(0.5 mL)，在0°C下攪拌混合物1小時。接著蒸發溶劑，產生呈 淡黃色固體狀之化合物1002。53 mg，100°/〇。MS (ESI) 151107.doc -388· 201124137 m/z (M+H)+ 856_2。 10.3合成建構塊件
Βγ2 MeOH
EtOH 回流 OEt
HCI H ----- HATU, DIEA, DCM
1)n-BuU, -78°C
向化合物la(5 g，58 mmol)之曱醇（30 mL)溶液中添加演 (9·26 g，58 mmol)。使反應物在低於l〇°C下進行。接著在 室溫下持續攪拌30分鐘，隨後添加水（18 mL)。15分鐘 後’用水（50 mL)稀釋混合物且用乙醚萃取四次。依次用 10% Na/O3溶液、水、鹽水洗滌乙醚萃取物，並經 NajSO4乾燥，在真空中濃縮，產生呈液體狀之化合物lb(5 g，52o/〇piHNMR(400 MHZ，CDCl3)6 3,99(s，2H),3.05- 2.95 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H) 〇 在1 5分鐘期間向沸騰之化合物ic(4 g，3〇 mm〇i)的乙醇 (30 mL)溶液中逐滴添加化合物lb(5 g，30 mmol)。使溶液 回流1小時。將溶液添加至1 〇〇 mL冰冷水中且用濃氨溶液 驗化。用EtOAc萃取此混合物兩次。用鹽水洗蘇有機相’ 151107.doc •389· 201124137 經NadO4乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析，用二氯甲 烷純化粗產物，產生4.4 g目標產物ld(73%)。iH NMr (CDC13) : 7.12 (s，1H)，4.47-4.37 (m，2H)，3.23-3.14 (m，iH)， 1.37 (t，/=9.2 Hz，3H)，1.27 (d，《7=9.2 Hz，όΗ)。 向燒瓶（100 mL)中裝入化合物lf(4.4 g，26 5 mm〇1)及 CH2C12(50 mL)。向混合物中添加HATU(15 g ’ 40 mmol)及 DIEA(13.7 g ’ 106 mmol)、二乙胺鹽酸鹽（3 49 g，31 8 mmol)。在室溫下授拌所得混合物i2小時。5 ]^耗盡後， 用EtOAc(100 mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，經硫酸 納乾燥，在真空中濃縮，產生黃色油狀物。用石夕膠管柱層 析（用PE:EA=3:1溶離）分離，得到呈黃色油狀物之1§(5 5 g，94%)。 在-78°C下在氮氣下向化合物ig(3〇〇 mg，1.36 mmol)之 無水THF(10 mL)溶液中逐滴添加n_BuLi(2.5 Μ己烷溶液， 1-11 mL，2.78 mmol)。在-78°C下再保持溶液30分鐘。接 著逐滴添加化合物ld(320 mg，1.6 mmol)之無水THF(3 mL)溶液。攪拌2小時後，使反應物分配於冰冷水與Et〇Ac 之間。藉由管柱層析純化，得到呈黃色油狀物之化合物 lh(400 mg > 79%) 〇 在140C下藉由微波加熱化合物lh(190 mg，0.51 mmol) 與乙酸錢（1.17 g，15.2 mmol)之混合物15分鐘，接著冷卻 至室溫。使反應混合物分配於冰冷水與CH2C12之間，乾燥 並經二氧化矽過濾，產生呈白色固體狀之化合物11(1〇〇 mg，65%)。 15I107.doc -390· 201124137 向燒瓶中裝入化合物li(30 mg)及P0C13(2 mL)。在回流 下加熱4小時。TLC顯示反應完成。將混合物傾倒於冰水 中。由氨中和且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥，在真空中 濃縮，產生化合物lj(l〇 mg，31 %)。 1〇·4製備化合物1003
NaOH(5M) — -» MeOH 在室溫下在氧氣氛圍下將化合物3a(350 mg，0.54 mmol)、關酸 5a(228 mg，1.63 mmol)、Cu(OAc)2(295 mg，
1.63 mmol)、。比咬（43 mg，5.4 mmol)、N-氧化0比咬（5 13 mg，5.4 mmol)及分子篩4人於二氣曱烷（20 mL)中之混合物 攪拌12小時。藉由LCMS監測反應。反應完成後，用乙酸 乙酯（30 mL)稀釋反應混合物並過濾。用鹽水洗滌濾液， 經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮》藉由急驟管柱層析純 化殘餘物，產生化合物1003(170 mg，42.6%)。 10.5合成化合物1〇〇4 I51107.doc -391- 201124137
在氮氣下向燒瓶中裝入10 03 (9 6 mg，0.156 mmol)、 BuOK(87 mg，0.78 mmol)及 DMSO(2 mL)且在室溫下槐拌 20分鐘。接著添加化合物9(74 mg，0.234 mmol)且授拌〉尾 合物12小時。LCMS顯示反應完成且由冰水使反應物驟 冷，用HC1水溶液（1 N)酸化至pH=5-6，且用EtOAc萃取三 次。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且在真空中濃縮，產 生粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到化合物 100(30 mg，21%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 859.2。 在〇C下向化合物100(62.0 mg，0.07 mmol)之EtOAc溶液 中緩慢添加MeONa(l當量）/MeOH溶液（30%)，在〇°C下攪拌 混合物1小時。接著在真空中蒸發溶劑，產生呈淡黃色固 體狀之化合物100之Na鹽，即化合物1〇〇4。63.6 mg， 100〇/〇。MS (ESI) m/z (M+H)+ 858.9。 10.6合成化合物1005及1006 151107.doc -392· 201124137
製備前驅物：在-78°C下在氮氣下向化合物Α90(1·8 g， 10 mmol)之無水tHF(40 mL)溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5 Μ 己烷溶液，12 mL，30 mmol)。在-78°C下再保持溶液30分 鐘。接著逐滴添加化合物A91(2.4 g，12 mmol)之無水 THF(l〇 mL)溶液。添加完成後，使反應混合物緩慢升溫至 室溫且攪拌12小時。LCMS監測反應》在0°C下用飽和 NHWl水溶液淬滅反應物，且調整至pH=4-5，用EtOAc(40 mL X 3)萃取混合物，用鹽水洗務合併之萃取物，經硫酸鈉 乾燥’在真空申濃縮。藉由逆相HPLC來純化殘餘物，得 到呈白色固體狀之化合物A92(750 mg，22.5%)。】H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 12.45 (brs, 1H)，7.84 (d，J=8.8 Hz， 1H), 7.79 (s, 1 H), 7.00 (d, /=8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.21-3.13 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.32 (d, •7=6.8 Hz，6H)。 向化合物A92(250 mg，0.75 mmol)與乙酸（2 mL)之混合 物中添加NH4OAc(2 g，26.25 mmol) ’在130°C下加熱所得 混合物5小時。LCMS監測反應。當物質耗盡時，使混合物 冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取（20 mL><3)，用飽和 151107.doc - 393 - 201124137
NaHC03水溶液及鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾 燥，在真空中濃縮。用矽膠管柱層析（用PE:EA=4:1溶離） 分離殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物A93(230 mg， 88%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.61 (brs，1H)，8.25 (d, J-8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (s，1H)，3.88 (s，3 H)，3.08-3.00 (m，1 H)，2.34(s，3 H)， 1.27 (d，《/=6.8 Hz, 6H) 〇 向燒瓶中裝入化合物A93(300 mg，096 mmol)及 POC13(20 mL)，在回流下加熱混合物4小時。TLC顯示反應 完成。冷卻至室溫後，在減壓下移除大部分P〇Cl3。用冰 水稀釋殘餘物，用飽和NaHC03水溶液中和且用EtOAc(30 mL><3)萃取，用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥， 在真空中濃縮，產生呈灰白色固體狀之化合物A94(220 mg ， 68%)。 製備化合物1005 :
向經氮氣淨化之乾燥燒瓶中裝入化合物A95(200 mg， 0.347 mmol)及DMF(6 mL)，向戶斤得溶液中分批添加 NaH(60%礦物油分散液，140 mg，3.47 mmol)。在室溫下 151107.doc -394- 201124137
攪拌混合物1小時，接著添加化合物A94( 127 mg，0.382 mmol)，持續攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。藉由添加 水淬滅反應物，用1 N. HC1使水層酸化至pH=5-6，且用 EtOAc(3 0 mLX3)萃取，用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸 鈉乾燥，在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物， 得到呈灰白色固體狀之化合物1005(60 mg，20%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 873.3 〇 製備化合物1005S :
在 〇°C 下向化合物 1005(60 mg，0.07 mmol)之 EtOAc(5 mL)溶液中緩慢添加MeONa(l當量）/MeOH溶液（30%)，在 〇°C下攪拌混合物1小時。接著在真空中蒸發溶劑，產生呈 灰白色固體狀之化合物1005之Na鹽（化合物1005S)(63 mg，100%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 873.4。 實例11 :
11.1合成化合物1101及1101S
Cl
B1
NH4OH THF, -10°C B2
DMF-DMA THF,回流 B3 151107.doc - 395 - 201124137
製備前驅物：將化合物Bl(20 g，0.18 mol)之亞硫醯氣 漿料（42.3 mL，0.54 mol)缓慢加熱至平緩回流且在此溫度 下維持2小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且在真空中 移除過量亞硫醯氣。將殘餘物溶解於無水DCM(50 mL) 中，且接著在真空中移除溶劑。接著將所得產物溶解於無 水THF(80 mL)中，所得溶液直接用於下一步驟。 向由鹽-冰浴（-10°C)冷卻之30%氨（70 mL)的水（250 mL) 溶液中逐滴添加化合物B2之THF溶液（0.1 8 mol)。添加完 成後，在-l〇°C下攪拌所得反應混合物1小時。使反應混合 物升溫至室溫且傾析。接著用水（50 mL)濕磨反應容器中 之殘餘固體。接著重複此濕磨及傾析之過程。過濾殘餘固 體且收集濾餅。在真空中乾燥固體，得到呈白色晶體狀之 化合物 B3(16.5 g，54%)。 將化合物 Β3(16·5 g，0.1 mol)、DMF-DMA(16 mL，0.12 mol)及無水THF(200 mL)之混合物加熱至回流且在此溫度 下維持2小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且在真空中 移除揮發性物質。使所得殘餘物自正已烷（200 mL)再結 晶，得到呈白色針狀物之化合物B4(19.5 g，87%)。咕 151107.doc -396- 201124137 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.20 (d, /=8.0Ηζ, 1H), 7.06 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.12 (d, •/=4.0Hz，6H)，2.5 (s，3H)。 將化合物Β4(19·5 g，87 mmol)與 KOtBu(19.5 g，174 mmol)於THF(250 mL)中之混合物加熱至回流且在此溫度 下攪拌2小時。接著藉由蒸餾出約丨〇〇 mL溶劑來減小反應 混合物之體積。接著將所得溶液小心地傾倒於水（丨L)中， 接著過濾所得混合物，用水充分洗滌所收集之固體，在真 空中乾燥隔夜’得到呈灰白色粉末狀之化合物B5(9.8 g， 63%)。 向燒瓶中裝入化合物B5(9.84 g，54.8 mmol)、NBS(9.75 g，54.8 mmol)及DMF(3 00 mL)。在室溫下在氮氣下授拌反 應混合物2小時《用TLC監測反應。反應完成後，用水稀 釋反應混合物’用EtOAc(150 mL><3)萃取，合併有機層， 用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下移除溶劑，得 到化合物B6(6.8 g，48%)，其不經進一步純化即可用於下 一步驟。1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8.27 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81 (dd, 7=2.0, 8.4Hz, 1H), 7·51 (s, 1H) 〇 將化合物 B6(6_8 g，26.4 mmol)於POC13(80 inL)中之異質 溶液緩慢加熱至回流後維持4小時。接著使反應混合物冷 卻至至溫且在真空中濃縮以移除過量POCI3。將所得殘餘 物溶解於冰水中，且小心地用NaHCCh中和直至混合物略 1鹼性（ρΗ=8)。用EtOAc(100 mLx3)萃取水層，合併有機 151107.doc -397- 201124137 層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空令濃縮。藉 由管柱層析純化粗產物，得到化合物B7(7.〇g，95 8%)。 在-78 C下經15分鐘經由注射器向化合物^(丨〇 g，3 6 mmol)之THF溶液中逐滴添加n_BuLi(25 M己烷溶液，u 5 mL，28.6 mmol)。攪拌所得溶液1〇分鐘，隨後經1〇分鐘經 由注射器逐滴添加（i_pr〇)3B(3 mL，7 2 mm〇1)。自_78。〇開 始攪拌所得反應混合物6小時至室溫。藉由TLC檢查反應 完成後，使反應混合物冷卻至_78°c且經丨〇分鐘經由注射 器逐滴添加H2〇2溶液（30%，4 mL，38.8 mmol)，隨後添加 NaOH(144 mg ’ 3.6 mmol)。移除冷卻浴，使反應混合物升 溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。藉由TLC證實反應完成 後，接著使反應混合物冷卻至_4〇°c，經30分鐘經由注射 器逐滴添加Na2S〇3(4.5 g)之20 mL水溶液以淬滅過量 H2〇2。接著在0°C下用HC1水溶液（6 M)酸化所得溶液直至 pH=6，接著用EtOAc稀釋並傾析至分液漏斗中。用鹽水洗 滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶 劑。由DCM洗滌粗產物’藉由過濾收集固體，乾燥，產生 化合物B8(300 mg，39%)。 向化合物B8(180 mg，〇·84 mmol)之DMF(8 mL)溶液中分 批添加NaH(60% ’ 40 mg，1 ·〇 mmol)。在0°C下在氮氣下授 拌混合物30分鐘，接著添加CH3I(0.07 mL，1.26 mmol)。 在25°C下持續攪拌3小時。藉由TLC監測反應。反應完成 後’將反應混合物傾倒於冰水中，用HC1水溶液（1 M)中 和，用EtOAc(40 mLx3)萃取，合併有機層且用鹽水洗滌， 151107.doc -398- 201124137 經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下移除溶劑。用製備型TLC純 化粗產物，產生化合物B9(120 mg，62.5%)。]ΗΝΜΙΙ (400 MHz, CDC13) ： δ 8.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 12Hz, 1H), 4.05(s, 3H)。
製備化合物1101 :向燒瓶中裝入化合物B10(l70 mg， 0.295 mmol)及DMSO(4 mL)，用氮氣淨化溶液，接著向其 中添加KOt-Bu(l 66 mg，1.475 mmol)。在室溫下攪拌混合 物1小時。接著添加化合物B9(73 mg，0.32 mmol)且在室 溫下攪拌混合物1 2小時。LCMS顯示反應完成且由冰水使 反應物驟冷，用HC1水溶液（1 M)酸化至pH=5-6，用 EtOAc(40 mL><3)萃取，合併有機層且用鹽水洗滌，經無水 硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，產生粗產物。用製備型 HPLC純化，產生化合物 1101(58 mg，25.6%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 768.2。 151107.doc •399· 201124137
製備化合物1101S :在0°C下向化合物1101(58 mg， 0.0755 mmol)之 EtOAc(2 mL)溶液中緩慢添加 MeONa( 1 當 量）/MeOH溶液（30%)，在0°C下攪拌混合物1小時。接著在 真空中蒸發溶劑，產生1101之Na鹽（化合物1101S)(59.5 mg，100%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 768.2。 實例12 12.1 :合成化合物1251-1253
151107.doc -400 201124137
Cu(OAc)2, 〇2 氧化。比啶鑌 。比咬.DCM 階段5e 按照以上部分7.2中對於製備化合物702所述之方去】 化合物1251。在製備型HPLC後，14.5 mg(l4V^，p 呈白色 固體狀。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1〇 07 , ，υ/ (s，1 η)
7.37 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 6.86 fdH T 、a，j = 8_7〇, 2.44 Hz, 1 H) 6.79 (br. s., 1 H) 5.72 (q, J=8.75 Hz i jj) 5.18-5.28 (m, 1 H) 5.09 (br. s., 1 H) 5.00 (t, J=9 c, Tt
Hz, i H) 4.58 (t，J=7.93 Hz，1 H) 4.24-4.40 (m，2 H) 3.83 3 95 (m, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 2.55 (dd, J=7.93, 3.20 Hz, 3 H) 2 3〇 (q，J=8.65 Hz，1 H) 1.85-1.97 (m，2 H) 1.74-1.85 (m 2 H) 1.66 (br. s.，4 H) 1.51-1.55 (m，1 H) 1.49 (s，3 H) l.46-1 上o i (m，1 H) 1.42-1.44 (m，1 H) 1.37 (s，9 H) 1.24-1.34 2 H) 0.78-0.89 (m，2 H)。LC-MS :純度 99% (UV), tR 4 71八 鐘，m/z [M+H]+ 714.30 (MET/CR/1416)。 按照以上部分8_2中對於製備化合物802所述之方法製備 化合物1252。在製備型HPLC後，10.4 mg(33%)，呈灰白 色固體狀。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm ΙΟ " (br s., 1 H) 9.01 (br. s., 1 H) 7.58-7.62 (m, 1 H) 7.29-7.31 1 H) 6.91-6.95 (m，1 H) 6.86-6.91 (m，2 H) 6.45-6.52 (m 2 H) 5.58-5.68 (m，2 H) 5.27-5.32 (m，1 H) 5.00-5.05 丨 151107.doc -401 - 201124137 Η) 4.41 (dd, J=8.85, 7.93 Hz, 1 H) 4.18-4.28 (m, 2 H) 3.85-3.91 (m, 1 H) 2.57-2.60 (m, 3 H) 2.23-2.32 (m, 2 H) 1.71- 1.87 (m, 2 H) 1.56-1.60 (m, 1 H) 1.46-1.51 (m, 2 H) 1.39- 1.44 (m, 3 H) 1.37-1.39 (m, 3 H) 1.25-1.31 (m, 2 H) 1.19- 1.25 (m, 3 H) 1.13-1-19 (m, 2 H) 0.82-0.92 (m, 3 H) » LC- MS:純度99%(UV)，tR4.80分鐘’m/z[M+H]+ 690.05 (MET/CR/1416)。
按照以上部分7·2中對於製備化合物702所述之方法製備 化合物1253。在製備型HPLC後，8.2 mg(10%)，呈白色固 體狀。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.99 (br. s.，1 H) 7.69 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.35-7.47 (m, 1 H) 6.86-7.02 (m, 2 H) 5.74 (q，J=8.80 Hz, 1 H) 5.20-5.27 (m，1 H) 5.09-5.20 (m, 1 H) 5.01 (t, J=9.38 Hz, 1 H) 4.54-4.71 (m, 1 H) 4.23-4.40 (m, 2 H) 3.89-4.05 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 2.83 (s, 3 H) 2.46-2.64 (m, 3 H) 2.26 (q, J=9.〇〇 Hz, 1 H) 1.74-1.95 (m, 4 H) 1.52-1.64 (m, 2 H) 1.44 (br. s., 3 H) 1.35 (s5 9 H) 1.29-1.31(111，2 11)。1^-]^8:純度94%(1^)，1114.77分鐘，111/2 [M+H]+ 719.30 (MET/CR/1416)。 實例14 151107.doc • 402- 201124137 14.1合成化合物1401
在周圍溫度下向化合物78g(200 mg，0.34 mmol，1當量） 之2 mL DMSO溶液中分批添加KOi-Bu(192 mg，1.72 mmol，5當量），接著在周圍溫度下授拌混合物2小時。隨 後，添加化合物Bll(l03 mg，0.38 mmol，1 · 1當量），在室 溫下攪拌所得混合物20小時，藉由LCMS監測反應。偵測 151107.doc - 403 - 201124137 脫去Boc之產物，由冰水冷卻混合物，由HC1水溶液（2 Μ) 酸化至ρΗ=7-8。接著添加Boc20(74 mg，0.34 mmol，1當 量）及NaHC03(32 mg，0.38 mmol，1.1當量）。再搜拌混合 物2小時’由乙酸乙酯（1〇〇 mLx3)萃取，合併有機層，由 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，藉由製備 型TLC純化殘餘物，產生化合物B12(l 80 mg，產率79%)。 將化合物 B12(180 mg ’ 0.22 mmol，1 當量）、NaN3(29 mg ’ 0.32 mmo卜 2 當量）、配位體（15.6 mg，0.11 ηπη〇ρ 0·5當量）、Cul(42 mg ’ 0.22 mmol，1當量）、抗壞血酸納 (44 mg ’ 0.22 mmo卜 1 當量）及 2 mL EtOH-H20(7:3)引入配 備有攪拌棒及回流冷凝器之圓底燒瓶中。用氮氣使燒瓶脫 氣後’在回流下攪拌反應混合物8小時，藉由LCMS監測反 應。反應完成後，使混合物冷卻至室溫，由乙酸乙酯（3〇 mLx3)萃取，合併有機層，由鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥，在減壓下濃縮，藉由製備型TLC純化殘餘物，產生化 合物 B13(30 mg，產率 17.4%)。 向化合物B13(30 mg，0.038 mmol，1當量）之3 mL甲醇 溶液中添加\壮8114(14.5111§，0.38111111〇1，30當量）。在室溫 下攪拌溶液。TLC分析顯示反應完成。在減壓下移除所有 揮發性物質。用水稀釋殘餘物，用乙酸乙酯（30 mL><3)萃 取’合併有機層，由鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減 壓下濃縮，藉由製備型TLC純化殘餘物，產生化合物 B14(20 mg，產率 69.7°/〇)。 在0°C下向化合物B14(20 mg，0.026 mmol，1當量）之2 151107.doc -404· 201124137 mL°比。定溶液中添加化合物B15(14.8 mg，0.078 mmol，3當 量）。在0°C下攪拌溶液2小時，接著使其升溫至室溫，且 再繼續攪拌1 8小時。LCMS分析顯示反應完成。用乙酸乙 酯稀釋反應混合物，用HC1水溶液（1 N)、飽和NaHC03水 溶液及水洗滌。經無水硫酸納乾燥合併之有機層，過遽。 在減壓下移除溶劑，藉由製備型TLC純化殘餘物，產生化 合物 1401(8.3 mg，產率 35.0%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 910.5。 14.2合成化合物1402
COOMe
A22
Br
CO (2 MPa), Pd(dppf)CI2 〇-
Et3N, MeOH, 120°C B11
1) (COCI>2, DCM 2) ΝΗ3.Η2〇, DCM
A70 A71
A73b 151107.doc - 405 - 201124137
向高壓釜中裝入化合物Β11(10·85 g，42.55 mmol)、 Pd(dppf)Cl2(3.1 g，4.26 mmol)、Et3N(8.88 mL，63.83 mmol)及MeOH(500 mL)，接著用CO脫氣。在120°C下在 CO(2 MPa)下攪拌混合物2天。過濾反應混合物且在減壓下 濃縮濾液。殘餘物（16 g)不經進一步純化即可直接用於下 一步驟。MS (ESI) m/z (M+H)+ 235.0。 向化合物 A22(4.0 g，17.1 mmol)於 MeOH(40 mL)及水（30 mL)中之溶液中添加LiOH(4.0 g，171 mmol)。在室溫下攪 拌混合物12小時。隨後，在減壓下移除溶劑，用HC1水溶 液（2 M)使水層酸化至pH=3，接著用EtOAc萃取。用鹽水 洗滌合併之有機層，經無水Na2S04乾燥並濃縮，產生粗產 物化合物A69，其直接用於下一步驟（3.6 g，產率96%)。 在〇°C下向化合物A69(3.6 g，16 mmol)之無水DCM(80 mL)溶液中添加乙二醯氣（2.7 g，21 mmol)，且隨後在0°C 下添加DMF(兩滴）。在0°C下攪拌混合物15分鐘，接著在室 溫下攪拌30分鐘。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑，產生 粗產物。向所得產物之無水DCM(80 mL)溶液中添加氨（14 mL)，接著在室溫下攪拌混合物12小時。隨後，濾出固 151107.doc -406- 201124137 體，用DCM洗滌，並經真空冷凍乾燥器乾燥，產生白色固 體，化合物A70，其直接用於下一步驟（3·2 g，產率 91%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 220.8。 向燒瓶中裝入化合物A70(3.2 g’ 14.6 mmol)、勞森試劑 (3.0 g，7.3 mmol)及無水曱苯（60 mL)。在氮氣下使混合物 回流。反應完成後，濾出固體且用EtOAc洗滌，產生黃色 粗產物化合物A71，其直接用於下一步驟（2.14 g，產率 62%) ° 向化合物 A71(3.35 g，14.2 mmol)之 EtOH(60 mL)溶液中 添加化合物A76(3.4 g，17.8 mmol)。在氮氣下使混合物回 流》移除溶劑後，用EtOAc(60 mL)稀釋反應混合物，用水 (50 mL)及鹽水（30 mLx2)洗滌，經無水Na2S04乾燥，接著 在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，產生化合物 A72b(3.0 g，產率 64%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 328.2。 將化合物 A72b(3.0 g，9.17 mmol)溶解於 P0C13(15 mL) 中，接著在氮氣下使混合物回流。反應完成後，用冰水溶 解反應混合物，在冷卻下用氨中和，用EtOAc(40 mL><3)萃 取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2S04乾燥並濃 縮，產生粗化合物A73b，其直接用於下一步驟（3.1 g，產 率 98%)。MS (ESI) m /z (M+H)+ 345.9。 按照實例2中所述之通用程序製備化合物1402。得到 250.2 mg，16-3%，白色固體。MS (ESI) m/z (M+H)+ 892.3 ° 14.3合成化合物1403 151107.doc •407· 201124137
向化合物A71(2.0 g，8.5 mmol)之EtOH(20 mL)溶液中添 加化合物A76c(2.8 g，1 7.0 mmol)。在氮氣下使混合物回 流。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑。加入DCM(20 mL)，濾出固體且用DCM洗滌，產生呈白色固體狀之化合 物 A72c(2.5 g，產率 97%)。MS (ESI) m/z，301.9。 將化合物 A72c(2.5 g，8.3 mmol)溶解於 POC13(20 mL) 中，接著在氮氣下使混合物回流。反應完成後，將反應混 合物溶解於冰水中，在冷卻下用氨中和，用EtOAc(40 mL><3)萃取。用鹽水洗蘇合併之有機層，經無水Na2S〇4乾 燥並濃縮，產生粗產物化合物A73c，其直接用於下一步驟 (1.8 g，產率 66%)。MS (ESI) m /z 319.8 將合物 78g(_500 mg，0.86 mmol)溶解於 DMSO(7 mL)中且 用氮氣使溶液脫氣。接著添加KOi-Bu(404 mg，3.61 151107.doc -408- 201124137 mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌混合物1小時。接著添加化 合物A73c(275 mg，0·86 mmol)，接著在室溫下在氮氣下 攪拌混合物12小時。物質耗盡後，藉由LCMS偵測脫去Boc 之產物。用冰水使反應物驟冷。用HC1水溶液（0.1 Μ)將混 合物調整至ρΗ=6〜7，接著添加MeOH(4 mL)、NaHC03(87 mg，1.03 mmol)、Β〇〇2〇(187 mg，0.86 mmol)。在室溫下 攪拌混合物2小時。隨後，在減壓下蒸發MeOH且用HC1水 溶液（0.1 M)使所得混合物酸化至pH=5〜6，用EtOAc(20 mL><3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2S04乾 燥並濃縮，產生粗產物，藉由製備型HPLC純化，得到化 合物 1403(3 20 mg，產率 43%) ° MS (ESI) m /z 866.4 ° 14.4合成化合物1404
b〇cHN、nh
Et20~H2〇,回流 -Μ /N 叫,(^丨（1當量)_1_， 抗壞血酸鈉_
B20
N )=° N
B21
NaN〇2, HCI(水溶液） SnCI2, HCI(水溶液5 NaOH -(Boc)20
822b I51107.doc -409- 201124137
在〇°C下向N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽（5_〇 g，28 7 mm〇1)及 TEA(8.8 mL’ 63.2 mL)於無水DCM(50 mL)中之溶液中添 加異丁醯氯（3.1 mL ’ 28.7 mmol) ’使所得混合物升溫至室 溫且攪拌隔夜。藉由TLC偵測反應。反應完成後，在真空 中濃縮混合物並過濾，用鹽水洗滌濾液且ffiEt〇Ac萃取， 在真空中濃縮有機層，產生黃色殘餘物。藉由管柱層析 (石油Et〇Ac = 10:1)純化殘餘物。獲得呈淡黃色油狀物 之化合物 Β17(1·2 g，產率32%)eMS (ESI)油（m+h)+ 132.0。 將乙炔基三曱基矽烷（1〇 g’ 10·7 mmol)溶解於無水 THF(25 mL)中 使溶液冷卻至_65t，接著逐滴添加
BuLi(2.5 Μ 己烷溶液，4.8 mL，11 mmol)。隨後，使溶 液緩慢升溫至-30°C後維持1小時 -65°C且經由注射器緩慢添加含 。接著使溶液再冷卻至 化合物 B17(1.4 g，10.7 151107.doc -410- 201124137 mmol)之THF(20 mL)使反應物緩慢升溫至0°C且再授拌3小 時。TLC顯示反應完成。用飽和ΝΗβΙ水溶液淬滅反應混 合物且用EtOAc萃取。經Na2S04乾燥有機層並濃縮，產生 淡黃色油狀物。粗化合物B18足夠純以用於下一步驟（1.6 g，產率 89%)。 向化合物Bll(2.0 g，7.9 mmol)、抗壞血酸鈉（779 mg， 3.9 mmol)、Cul(1.5 g，7.9 mmol)、二曱基-環己 _ι， 2-二胺（110 mg，0.8 mmol)於 EtOH_H2〇(v/v=7:3)(50 mL)中 之混合物中添加NaN3(l. 1 g，1 5.8 mmol)。在60°C下搜拌 所得混合物6小時。藉由TLC偵測反應。反應完成後，過 濾混合物，用鹽水洗滌濾液且用Et〇Ac萃取，乾燥有機層 並濃縮’產生黃色殘餘物，藉由製備型TLC(DCM: CH3OH 20:1)純化殘餘物。獲得呈淡黃色固體狀之化合物b19(14 g ’ 產率 93%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 192.0。 向化合物B19(564 mg，3.0 mmol)之1.5 mL濃鹽酸懸浮液 中添加1 mL亞硝酸鈉水溶液（204 mg，3·0 mmol)，在Ot：下 授拌混合物30分鐘。將氯化錫（11)(2.0 g，9.1 mmol)溶解於 1 mL濃鹽酸中，在〇。〇下將溶液添加至反應混合物中。1小 時後’藉由氫氧化鈉水溶液（12 N)鹼化混合物，隨後將乙 酸乙醋添加至懸浮液中。添加二碳酸二第三丁酯（2.2 g， 9· 1 mmol)後，在室溫下攪拌混合物2小時。用乙酸乙酯萃 取反應現合物且用鹽水洗滌；經硫酸鈉乾燥有機層且在真 空中濃縮°在真空下乾燥殘餘物，產生580 mg呈黃色晶體 狀之化合物B20。粗化合物足夠純以用於下一步驟（790 151107.doc -411 · 201124137 mg，產率 89%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 307.1。 將化合物B20(700 mg，2.3 mmol)溶解於鹽酸之曱醇溶 液（4 Μ，15 mL)中，在室溫下攪拌所得溶液4小時。藉由 LCMS偵測反應。反應完成後，在真空中濃縮反應溶液， 產生呈深紅色固體狀之化合物B21(623 mg，產率97%)。 MS (ESI) m/z (M+Na)+ 229.0。 向回流之化合物 B21(460 mg，1.7 mmol)及 B18(304 mg’ 1·8 mmol)於EtOH中的溶液中緩慢添加飽和Na2C03水 溶液（437 mg ’ 4.1 mmol) »再撥拌混合物15小時，接著用 H2〇稀釋並用EtOAc萃取。乾燥EtOAc層及在真空下移除溶 劑後，獲得黏性油狀物《藉由製備型TLC(石油醚： EtOAc=2:1)純化該油狀物。分離出呈淡黃色固體狀之化合 物B22a(130 mg，產率28%)，且亦分離出異構體B22b(140 mg，產率 290/〇)。化合物 B22a : 'H NMR (CDC13) : 9.52 (s， 1H), 7.91 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.28 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.0 (m，1H)，1.54 (d，6H)，1.30 (d，6H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 285.0。 將大環 78d(148 mg，0.3 mmol)、B22a(80 mg，0.3 mmol)、三苯基膦（274 mg，1.0 mmol)及無水四氫吱喃（20 mL)裝入100 mL三頸燒瓶中。在冰浴上冷卻反應混合物且 逐滴添加偶氮二曱酸二異丙酯（DIAD，0.3 mL，1.0 mmol)。移除冷卻浴且在周圍溫度下再持續授拌3小時，此 時TLC及LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。添加飽和碳 酸氩鈉水溶液（2 mL)且再攪拌反應混合物5分鐘，接著用 DCM萃取反應混合物。合併有機層，在真空中濃縮。藉由 151107.doc -412· 201124137 製備型TLC(石油醚：EtOAc 1:1)純化殘餘物。分離出呈棕 色油狀物之化合物B23(120 mg，產率53%)。MS (ESI) m/z (M+H). 760.4。
向中間物B23( 1 60 mg，0.2 mmol)之1 5 mL二°惡烧溶液中 添加5 mL氫氧化裡水溶液（1 Ν，5 mmol)。將反應物加熱 至40°C隔夜。自LCMS得知反應好像完成。由乙酸中和混 合物且用EtOAc萃取。合併有機萃取物，用飽和碳酸氫鈉 水溶液及鹽水洗滌。在真空中乾燥有機相，產生呈奶油狀 泡沫之化合物 B24( 152 mg，產率 98%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+732·3。 在氮氣氛圍下在回流下將化合物Β24(80 mg，0.1 mmol) 及 CDI(106 mg，0.6 mmol)於 DCM(15 mL)中之溶液授拌 4 小時，接著添加磺醯胺B25(54 mg，0.4 mmol)及DBU(121 mg，0.8 mmol)。在回流下授拌所得混合物隔夜。用EtOAc 稀釋反應溶液，用鹽水洗滌且在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC純化最終化合物，得到化合物1404(71 mg，產率 77%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 849.5。
14.5合成化合物1405-1407 流程14A
151107.doc -413- 201124137 通用程序：向大環中間物267(50 mg，0.066 mmol)之無 水甲苯溶液中添加TEA(33 mg，0.33 mmol)及DPPA(54 mg，0.20 mmol)，在60°C下在氮氣氛圍下授拌所得混合 物。藉由LCMS偵測反應。反應完成後，將混合物引入微 波管中，接著添加胺（0.20 mmol)且密封該管。在70°C下藉 由微波加熱混合物20分鐘。接著用乙酸乙酯稀釋反應混合 物且用鹽水洗滌。收集有機相，經無水硫酸鈉乾燥且在真 空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到式14A化合 物。根據流程14A製備以下化合物。 表14.根據流程14A製備之化合物 化合物 結構 產量 1405 0 χΙΤ 9.4 mg，產率 18%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 803.2 1406 )~Ν Η Η Q χΙΤηΧ 12.4 mg，產率 24%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 789.2 1407 /=Ν Η Η 0 6.4 mg，產率 16% e MS (ESI) m/z (M+H)+817.4 151107.doc •414- 201124137 14.6合成化合物1408-1410 流程14Β
在周圍溫度下向化合物19(200 mg，0.36 mmol，1當量） 之 2 mL DMSO溶液中分批添加 KOi-Bu( 1 mg，1.75 mmol， 5當量），接著在周圍溫度下攪拌混合物2小時。隨後，添 加化合物Bll( 108 mg，0.3 9 mmol，1.1當量），在周圍溫度 下攪拌所得混合物20小時，藉由LCMS監測反應。反應完 成後，由冰水冷卻混合物，由HC1水溶液（2 M)酸化至 pH=6-7 ’用EtOAc萃取三次。用鹽水洗滌有機層，經無水 硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮’產生粗產物。用製備型TLC 純化，產生化合物B26(120 mg，產率42%)。 將化合物 B26(160 mg，0.20 mmol，1 當量）、NaN3(26 11^，0.4〇111111〇1’2當量）、配位體（14.2 1^，〇.1„1„1〇1, 0.5當量）、Cul(38 mg，0.20 mmol，1當量）、抗壞血酸鈉 151107.doc -415· 201124137 (40 mg，0·20 mmol，1 當量）及 2 mL EtOH-H2〇(7:3)引入配 備有攪拌棒及回流冷凝器之圓底燒瓶中。脫氣後，接著在 氮氣氛圍下引入，在回流下攪拌反應混合物8小時，藉由 LCMS監測反應。反應完成後，使混合物冷卻至室溫，由 乙酸乙酯（30 mLx3)萃取，合併有機層，由鹽水洗滌，經 無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，藉由製備型TLC純化殘 餘物，產生化合物1408(100 mg，產率68%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 732.3。
在〇°C下向化合物1408(40 mg，0.054 mmol，1當量）之2 mL吡啶溶液中添加化合物B27a(l.l當量）。在0°C下攪拌溶 液2小時，接著使其升溫至室溫，且再繼續攪拌18小時。 LCMS分析顯示反應完成。用乙酸乙酯稀釋反應混合物， 用HC1水溶液（1 N)、飽和NaHC03水溶液及水洗滌。經無 水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾。在減壓下移除溶劑， 藉由製備型TLC純化殘餘物，產生化合物1409(15.1 mg， 產率 34.4%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 804.2。 151107.doc •416- 201124137
在 30分鐘内向 1408(40 mg，0.055 mmol，1 當量）於 1 mL 110入〇及1.8 1111^1^0中之溶液中分批添加含尺0€1^(4.4 111§， 0.05 5 mmol，1當量）之1 mL H20。隨後，在30-40°C下再攪 拌反應混合物18小時。LCMS顯示反應完成。用水稀釋混 合物，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸 鈉乾燥，在減壓下濃縮；藉由製備型TLC純化殘餘物，產 生化合物 1410(16.3 mg，產率 39%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 775.2 ° 14.7合成化合物1411-1415
TFA DCM
151107.doc -417- 201124137
向燒瓶中裝入化合物1403(128 mg，0.147 mmol)、 CF3COOH(0.9 mL)及DCM(6 mL)，在室溫下攪拌隔夜。濃 縮混合物且用EtOAc(50 mL)稀釋，用飽和NaHC03水溶液 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，產生化合物 B28(100 mg，89%)。 向燒瓶中裝入B28(80 mg，0.091 mml)、EtOAc(l mL)及 飽和NaHC03水溶液（1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小 時。接著添加化合物B29(30 mg，0.091 mmol)之EtOAc(l mL)溶液且在室溫下持續攪拌1小時。分離有機層並濃縮， 藉由製備型HPLC純化，得到化合物1411(40 mg，產率 50%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 890.4。
Ooh AW 0 B31 0 rv〇[0、 TEA, DCM B30 B32 151107.doc •418· 201124137
1412 向化合物B30(870 mg，10 mmol)之無水DCM溶液中添加 ΤΕΑ(1·5 g，15 mmol)及化合物 Β31(3·84 g，15 mmol)。在 室溫下攪拌所得混合物2天。藉由TLC監測反應。反應完 成後，在減壓下移除溶劑。藉由碎膠管柱層析純化殘餘 物，得到化合物B32(600 mg，產率28%)。
向燒瓶中裝入化合物1402(140 mg，0_15 mmol)、 CF3COOH(0.5 mL)及無水DCM(3 mL)。在室溫下攪拌所得 混合物3小時。藉由LCMS監測反應。反應完成後，在減壓 下移除溶劑，得到化合物B33( 140 mg，產率100%)。粗產 物不經純化即可直接用於下一步驟。 向燒瓶中裝入化合物B33(80 mg，0.1 mmol)、ΤΕΑ(0·05 mL，0.4 mmol)及無水DCM(4 mL)。在室溫下攪拌30分鐘 後，添加化合物B32(43 mg，0.2 mmol)。在室溫下授拌所 得混合物1 6小時。藉由LCMS監測反應。反應完成後，在 151107.doc -419- 201124137 減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化 合物 1412(32.1 mg，產率 36%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 904.4 °
將化合物 B33(133 mg，0.15 mmol)及 TEA(0.1 mL)溶解 於DCM(4 mL)中，隨後添加化合物B29(54 mg，0.225 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應完成後，用 DCM(20 mL)稀釋反應混合物，用水（10 mL)及鹽水（10 mL><2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。藉由製 備型HPLC純化殘餘物，產生呈白色固體狀之化合物 1413(105.7 mg，產率 70%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 916.3。
將化合物B28(121 mg，1.64 mmol)及 TEA(0.4 mL)添加 至8 mL無水THF中且攪拌10分鐘。接著添加CDI(177 mg， 151107.doc -420- 201124137 1.64 mmol)，在室溫下攪拌混合物隔夜。將化合物B34( 130 mg，0· 164 mmol)添加至以上溶液中。在室溫下授拌混合 物12小時。由水淬滅反應物，在真空中濃縮混合物。藉由 製備型TLC(DCM/MeOH=20:l)純化所得殘餘物，得到呈白 黃色固體狀之化合物1414(50 mg，產率34%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 892.2。
將化合物B28(170 mg，0.231 mmol)及 TEA(279 mg， 2.77 mmol)添加至5 mL無水THF中。攪拌所得混合物10分 鐘。.向其中添加CDI(249 mg，2.31 mmol)，接著在室溫下 攪拌混合物隔夜。接著向其中添加化合物B34( 176 mg， 0.23 1 mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。由水淬滅反應 物，在真空中濃縮混合物。藉由製備型TLC(DCM/ MeOH=20:l)純化所得殘餘物，產生化合物1415(102 mg， 產率 51%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 866.2。 14.7合成化合物1416-1418 151107.doc -421 - 201124137
將化合物 B34(1.5 g，1.96 mmol)及 TFA(3 mL)添加至 10 mL DCM中。在室溫下攪拌混合物2小時。TLC(PE/EA= 1:3)顯示化合物B34耗盡。藉由添加飽和NaHC〇3水溶液來 鹼化溶液，在減壓下濃縮有機層，產生粗化合物B35(890 mg，產率 71 %)。 又將化合物 B35(700 mg，1.085 mmol)、FmocNCS(365 mg，1.3 mmol)及 TEA(328 mg，3.3 mmol)添力口至 10 mL DCM中。在室溫下攪拌混合物1天且由水淬滅。由HC1水 溶液（1 M)將混合物調整至pH=7，用EtOAc(20 mL><3)萃 取。經無水Na2S04乾燥有機層並濃縮。在真空中乾燥殘餘 151107.doc -422- 201124137 物，產生呈黃色固體狀之化合物B36(7 15 mg，產率93%)。 MS (ESI) m/z [M+H]+ 705。 又將化合物 B36(500 mg，0.71 mmol)、化合物B37(254 mg，1·42 mmol)及 NaHC03(119 mg，1.42 mmol)添加至 10 mL EtOH中。將混合物加熱至回流後維持2小時並由水淬 滅。用EtOAc(15 mLx3)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有 機層，經無水Na2S04乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱 層析（PE/EA=8:1 —6:1—4:1 — 1:141:2)純化殘餘物，產生呈 淺黃色固體狀之化合物B38(450 mg，產率81%)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 785。 將化合物 B38(410 mg，0.52 mmol)及 NaOH(624 mg， 1 5.6 mmol)於2 mL水中之溶液添加至1 0 mL MeOH中。在 40°C下攪拌混合物4天。濃縮溶液至4 mL且用HC1水溶液（1 M)酸化至pH=5〜6，接著用EtOAc(20 mL><3)萃取。用鹽水 洗滌合併之有機層，經無水Na2S04乾燥且在真空中濃縮， 得到呈白色固體狀之粗化合物B39(306 mg，產率95%)。 MS (ESI) m/z (M+H)+ 622。 向化合物 B39(140 mg，0.225 mmol)之 DMSO(8 mL)溶液 中添加KOt-Bu(106 mg，0·945 mmol)，在室溫下在氮氣下 攪拌混合物1小時。隨後，向其中添加化合物A73c(72 mg，0.215 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物12小時。反 應完成後，由冰水使反應物驟冷。由HC1水溶液（1 M)中和 混合物，接著用EtOAc(20 mLx3)萃取。用鹽水洗滌合併之 有機層，經無水Na2S04乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型 15I107.doc •423 · 201124137 HPLC純化殘餘物，產生呈白色固體狀之化合物1416(31 mg，產率 15%)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 905.3。
又將化合物 B36(500 mg，0.71 mmol)、化合物 B40(283 mg，1.42 mmol)及NaHC〇3(120 mg，1.42 mmol)添加至 15 mL EtOH中。將混合物加熱至回流後維持1.5小時且由水淬 滅。用EtOAc(30 mL><3)萃取混合物。用鹽水洗蘇合併之有 機層，經無水Na2S04乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱 層析（ΡΕ/ΕΑ=8:1—>·6:1—>4:1 —1:1 —1:2)純化殘餘物，產生呈 黃色固體狀之化合物B41(520 mg，產率91%)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 805。 將化合物 B41(320 mg，0.4 mmol)及 NaOH(477 mg，12 mmol)於2 mL水中之溶液添加至15 mL MeOH中。在40〇C下 攪拌混合物4天。濃縮溶液至4 mL且用HC1水溶液（1 M)酸 151107.doc -424- 201124137 化至pH=5〜6，接著用EtOAc(20 mLx3)萃取。用鹽水洗滌 合併之有機層，經無水Na2S04乾燥且在真空中濃縮，得到 呈黃色固體狀之粗化合物B42(231 mg，產率92°/。）。MS (ESI) m/z (M+H)+ 642.2。 使用與製備化合物1416類似之程序製備化合物1417(65 mg，產率 38%)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 925.2。
又在0°C下將化合物B28(370 mg 0.48 mmol)、
FmocNCS(202 mg，0.72 mmol)及 ΤΕΑ(2·5 mL)添加至 10 mL DCM中。在0°C下攪拌15分鐘後，移除冰浴且在室溫下 攪拌混合物隔夜。藉由LCMS監測反應。反應完成後，用 HC1水溶液（0.1 M)中和混合物至pH=6〜7，接著用 EtOAc(l 00 mL)稀釋。分離有機相，用鹽水洗蘇，經無水 151107.doc -425 - 201124137
Na2S04乾燥並在減壓下濃縮，產生粗產物，藉由製備型 TLC純化，得到化合物B36(300 mg，產率76%)。 向化合物 B36(30 mg，0.036 mmol)之 EtOH(3 ml)溶液中 添加化合物B43(30.4 mg，0.18 mmol)。在氮氣下將混合物 加熱至回流。藉由LCMS監測反應。反應完成後，在減壓 下濃縮混合物，產生粗產物，藉由製備型HPLC純化，得 到化合物 1418(18 mg，產率 60%)。MS (ESI) m/z [M+H] + 849.3 °
14.8合成化合物1419-1426 流程14C BocHN
B54 iVVc. 'N B11 1419
R-N B65 I5ll07.doc •426· 201124137 在周圍溫度下向化合物77(200 mg，0.35 mmol，1當量） 之2 mL DMSO溶液中分批添加t-BuOK(196 mg，1.75 mmol ’ 5當量），接著在周圍溫度下攪拌混合物2小時。隨 後’添加化合物Bll( 105 mg，0.3 8 mmol，1.1當量），在周 圍溫度下攪拌所得混合物20小時，藉由LCms監測反應。 反應完成後’由冰水冷卻混合物’由HC1水溶液（2 M)酸化 至 PH-7-8。接者添加 NaHC〇3(35.6 mg ’ 0.42 mmol，1.2 當 量）。再攪拌混合物17小時，由乙酸乙酯（5〇 mLx3)萃取， 合併有機層’由鹽水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下 濃縮，藉由製備型TLC純化殘餘物，產生化合物B53(130 mg，57.5%)。 將化合物 B53(130 mg，0.16 mmol，1 當量）、NaN3(21 mg，0_32 mmol，2當量）、配位體（3.4 mg，0.024 mmol， 0.15當量）、Cul(3 1 mg ’ 0.16 mmol，1當量）、抗壞血酸納 (32 mg，0.16 mmo卜 1 當量）及 2 mL Et0H_H20(7:3)引入配 備有攪拌棒及回流冷凝器之圓底燒瓶中。脫氣後，接著在 氮氣氛圍下引入，在回流下攪拌反應混合物8小時，藉由 LCMS監測反應。反應完成後，使混合物冷卻至室溫，由 乙酸乙酯（30 mL><3)萃取，合併有機層，由鹽水洗滌，經 無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，藉由製備型TLC純化殘 餘物，產生化合物B54(80 mg，66.7%)。 向化合物B54(35 mg，0.045 mmol，1當量）之3 mL甲醇 溶液中添加NaBH4(5 1 mg，1.36 mmol，30當量）。在室溫 下攪拌溶液。TLC分析顯示反應完成。在減壓下移除所有 15I107.doc •427· 201124137 揮發性物質。用水稀釋殘餘物，用乙酸乙酯（30 mL><3)萃 取，合併有機層，由鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減 壓下濃縮，藉由製備型TLC純化殘餘物，產生化合物 1419(20 mg，60.6%) ° 向化合物1419(1當量）之1 mL DMAC或THF溶液中添加 化合物B55(l. 1當量）。將混合物加熱至60°C後維持20小 時。TLC分析顯示反應完成。用水稀釋反應混合物，用乙 酸乙酯（30 mL><3)萃取，合併有機層，由鹽水洗滌，經無 水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑；藉由製備型TLC純化 殘餘物，產生化合物式14C。根據此步驟製備以下化合 物。 表 15.化合物 1420-1424。 化合物 結構 產量 1420 人H0 13.4 mg，29.2%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 864.4。 1421 人^XN人人 20.0 mg，44.9%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 830.3。 151107.doc •428· 201124137
KCNO, ch3cooh-h2o
35-40°C
化合物 結構 產量 1422 入 N^P^N/nh' 戶Ν 0 0 (^] 0 \Ρ 8.8 mg，44.9%。MS (ESI) m/z (M+H)+815.8。 1423 H u B〇CHV{^^r 15.6 mg，44.6%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 878.3。 1424 0 B-v/V 火v xUh 1 25 mg，70.2%。MS (ESI) m/z (M+H)+891.6。 在30分鐘内向化合物1419(40 mg，1當量）於1 mL乙酸及 1.8 mL H20中之溶液中分批添加含KCNO(l當量）之1 mL H20。隨後，在30-40°C下再攪拌反應混合物18小時。 LCMS顯示反應完成。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃 取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃 -429- 151107.doc 201124137
縮，藉由製備型TLC純化殘餘物，產生化合物1425，16.3 mg > 38.8% · MS (ESI) m/z (M+H)+ 788.3 〇 流程14D
通用程序：向大環中間物276之無水甲苯溶液中添加 TEA(5當量）及DPPA(3當量），在80。。下在氮氣氛圍下攪拌 所得混合物。藉由LCMS偵測反應。反應完成後，將混合 物傾倒於微波管中，接著添加胺B56(3當量）並密封。在 70°C下藉由微波加熱混合物20分鐘。接著用乙酸乙酯稀釋 反應混合物且用鹽水洗滌。收集有機相，經無水硫酸鈉乾 燥且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生 式14C化合物。
根據流程14D製備化合物1426(5.7 mg，20.6%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 802.3)。 151107.doc -430· 201124137 14.9合成化合物1427-1429
1428 在〇°C下向化合物1419(40 mg，0.054 mmol，1當量）之2
inL。比啶溶液中添加化合物B27a(l.l當量p在下授掉溶 液2小時’接著使其升溫至室溫，且持續攪拌丨8小時。 LCMS分析顯示反應完成。用乙酸乙酯稀釋反應混合物， 用HC1水溶液（1 μ)、飽和NaHC〇3水溶液及水洗滌。經無 水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾。在減壓下移除溶劑， 藉由製備型TLC純化殘餘物，得到化合物1427(7.7 mg， 17.5%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 817.3。亦根據相同程序製 備化合物 1428(18.4 mg，40.0。/。。MS (ESI) m/z (M+H)+ 879.3) 〇 151107.doc •431 · 201124137
向大環中間物276之無水曱苯溶液中添加ΤΕΑ(5當量）及 DPPA(3當量），在8(TC下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物。 藉由LCMS偵測反應。反應完成後，將混合物傾倒於微波 管中，接著添加化合物B57(3當量）並密封該管。在70°C下 藉由微波加熱混合物20分鐘。接著用乙酸乙酯稀釋反應混 合物且用鹽水洗滌。收集有機相，經無水硫酸鈉乾燥且在 真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生化合物 1429。6.9 mg，產率 15%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 894.0。 14.10合成化合物1430-1436
COOMe0CV
K2C03, DMF A20
LiOH MeOH, H20
COOH
1)(COCI)2l DCM 2) NH3.H20, DCM
B60 勞森試劑 甲笨
B61
B59 I A76C EtOH
B62
B63 151107.doc -432 201124137
向化合物 A20(4.6 g，23.9 mmol)及 K2C03(6.6 g，47.9 mmol)於無水DMF( loo mL)中之溶液中添加碘乙烷（4.1 g， 26·3 mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物12小時。反應 完成後，用HC1水溶液（2 M)中和混合物，接著用EtOAc(50 mL><3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2S04乾 燥並濃縮，產生粗產物，藉由矽膠管柱層析（溶離劑 PE/EA=10:1〜3:1)純化，得到化合物B58(2.7 g，產率 51%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 220.8。 向化合物 Β58(2·7 g，12.3 mmol)之 MeOH(40 mL)及水（20 mL)溶液中添加LiOH(3.0 g，123 mmol)。在室溫下授拌混 合物12小時《隨後，用HC1水溶液（2 Μ)使反應混合物酸化 至ρΗ=3，接著用EtO Ac萃取。用鹽水洗滌合併之有機層， 經無水Na2S04乾燥並濃縮，產生粗產物B59，其直接用於 下一步驟（2.5 g，產率 98%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 206.8。NMR (300 MHz, DMSO〇 δ: 10.6 (s，1H)，7_45 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.8Hz, 1H)，3.85-3.78 (m, 2H)，1.15 (t，《/=7·2Ηζ，3H)。 在0°C下向化合物B59(2.5 g，12.1 mmol)之無水DCM(60 mL)溶液中添加乙二酿氣（4.6 g，36.4 mmol)，且隨後在 151107.doc -433 - 201124137 0°C下添加DMF(兩滴）。在0°C下攪拌混合物15分鐘，接著 在室溫下攪拌15分鐘。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑， 產生粗醯氣。向醯氣之無水DCM(80mL)溶液中添加氨（9.7 mL)，接著在室溫下攪拌混合物12小時。隨後，濾出固 體，用DCM洗滌，並經真空冷凍乾燥器乾燥，產生白色固 體化合物B60，其直接用於下一步驟（2.0 g，產率81%)。 MS (ESI) m/z (M+H)+ 205.9。 向燒瓶中裝入化合物B60(2.0 g，9.8 mmol)、勞森試劑 (2.0 g，4.9 mmol)及無水甲苯（60 mL)。在氮氣下使混合物 回流。反應完成後，濾出固體且用EtOAc洗滌，得到黃色 粗產物化合物B61，其直接用於下一步驟（1.6 g，產率 72%) ° 向化合物 B61(345 mg，1.56 mmol)之 EtOH(5 mL)溶液中 添加化合物A76c(5 14 mg，3.12 mmol)。在氮氣下使混合 物回流。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑，產生粗產物， 藉由製備型TLC(PE/EA=3:1)分離，得到化合物B62(201 mg，產率 45%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 287.8。 將化合物 B62(201 mg，0.70 mmol)溶解於 P0C13(3 mL) 中，接著在氮氣下使混合物回流。反應完成後，蒸發出大 部分POCl3，接著用冰水溶解混合物，在冷卻下用氨中 和，接著用EtOAc(20 mL><3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機 層，經無水Na2S04乾燥並濃縮，產生粗產物（化合物 B63)，其直接用於下一步驟（168 mg，產率79%)。 將化合物 77(314 mg，0.55 mmol)溶解於 DMSO(4 mL)中 151107.doc -434- 201124137 且用氮氣使溶液脫氣。接著向其中添加KOi-Bu(278 mg， 2.48 mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌混合物1小時。隨後， 添加化合物B63(l 68 mg，0.55 mmol)，接著在室溫下在氮 氣下攪拌混合物12小時。藉由LCMS監測反應。偵測脫去 之Boc產物。用冰水使反應物驟冷。用HC1水溶液（0.1 M) 使混合物酸化至pH=6〜7，接著添加MeOH(5 mL)、 NaHC〇3(55 mg，0.66 mmol)、B〇C2〇(120 mg，0.5 5 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。隨後，在減壓下蒸發 MeOH且用HC1水溶液（0.1 M)使所得混合物酸化至 pH=5〜6，接著用EtOAc(30 mL><3)萃取。用鹽水洗滌合併 之有機層，經無水Na2S04乾燥並濃縮，產生粗產物，藉由 製備型HPLC純化，得到化合物1430(73.4 mg，產率 17%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 841.2。
151107.doc -435 - 201124137 向化合物 B60(150 mg，0.68 mmol)之 EtOH(3 mL)溶液中 添加化合物B40( 162 mg，0.81 mmol)。在氮氣下使混合物 回流。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑，產生粗產物，藉 由製備型TLC(PE/EA=3:1)純化，得到化合物B64(128 mg， 產率 59%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 321.8。 將化合物B64(128 mg，0.40 mmol)溶解於 POCl3(3 mL) 中，接著在氮氣下使混合物回流。反應完成後，蒸發出大 部分POCl3，接著用冰水溶解混合物，在冷卻下用氨中 和，接著用EtOAc(20 mL><3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機 層，經無水Na2S04乾燥並濃縮，產生粗產物化合物B65， 其直接用於下一步驟（123 mg，產率91°/〇)。 將化合物77(206 mg，0.3 6 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且 用氮氣使溶液脫氣。接著使溶液冷卻至〇°C且添加 NaH(60%礦物油分散液，115 mg，2.88 mmol)。在0°C下在 氮氣下攪拌混合物1小時。接著添加化合物B65(123 mg， 0.3 6 mmol)，接著在室溫下在氮氣下擾拌混合物12小時。 藉由LCMS監測反應。反應完成後，用冰水使反應物驟 冷，且用HC1水溶液（0.1 M)中和，用EtOAc(20 mLx3)萃 取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2S04乾燥，且在 真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化，得到 化合物 1431(75.5 mg，產率24%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 875.3 ° 151107.doc •436· 201124137
B『2 MeOH
在〇°C下向化合物 B66(15 g，150 mmol)之MeOH(150 mL) 溶液中分批添加Br2(9 mL，180 mmol)。在室溫下搜拌混 合物1_5小時且添加水（150 mL)，接著再擾拌15分鐘。濃縮
混合物且用EtOAc萃取。依次用飽和NaHC03及鹽水洗滌有 機層，經無水Na2S04乾燥並濃縮，產生粗化合物B67(l〇 g)，其直接用於下一步驟。 向燒瓶中裝入化合物B61(44 mg，0.199 mmol)、B67(〇.l mL ’粗物質）及EtOH(2 mL)。在11 〇。〇下攪拌混合物2小 時。反應完成後，濃縮混合物且藉由製備型TLC純化，得 到化合物 B68(20 mg，產率 33%)。NMR (CDC13) δ: 9.64 (s, 1H), 7.26 (t, J=13.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (t, J=7.6
Hz, 1H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.36-1.29 (m，9H)。 151107.doc •437- 201124137 將化合物 B68(20 mg，0.06 mmol)溶解於 P0C13(2 mL) 中，接著在氮氣下使混合物回流4小時。反應完成後，蒸 發出大部分P〇Cl3，接著用冰水溶解混合物，在冷卻下用 氨中和，接著用EtOAc(20 mL><3)萃取。用鹽水洗滌合併之 有機層，經無水Na2S04乾燥並濃縮，產生粗產物化合物 B69，其直接用於下一步驟（20 mg，產率94%)。 製備化合物1432之程序與製備化合物1431類似。7 mg， 產率 12%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 855.4。
HO
77
1) KOf-Bu, DMSO 2) B0C2O, NaHC03
製備化合物1433之程序與製備化合物1431類似。230 mg，產率 51%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 855.3。
78f
製備化合物1434之程序與製備化合物1431類似。73.6 mg，產率 24%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 878.2。 151107.doc -438- 201124137
A70
POCI3 回流
CI 二甲笨，180°C 迪恩-斯達克裝置
向燒瓶中裝入化合物A70(890 mg，4 mniol)、化合物 A76c(1.34 g，8 mmol)及二甲苯。在i30°C下用迪恩-斯達 克裝置（Dean-Stark apparatus)攪拌混合物以移除水。攪拌 36小時後’濃縮混合物且藉由製備型tlc純化，得到化合 物 B70(200 mg，產率 17.5%)。4 NMR (CDC13) δ: 9.50 (s， 1Η), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H)，1.49 (d，J=6.8 Hz, 6H)，1.22 (m，6H)。 向燒瓶（10 mL)中裝入化合物B7〇(2〇〇 mg，〇·7 mmol)及 P〇Cl3(4 mL)，接著在氮氣下使混合物回流4小時。反應完 成後’蒸發出大部分P0C13，用EtOAc(50 mL)稀釋殘餘 物，由飽和NaHCCb水溶液、水洗滌，經無水Na2S〇4乾燥 並濃Ιί§ ’得到化合物B71 (170 mg，產率8〇%)。 製備化合物1435之程序與製備化合物1431類似。35 mg ’ 產率 10%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 839.4。 151107.doc -439- 201124137
(CF3C0)20 THF
發菸HNq3
LiHMDS<3 當 *> Boc20
HCI/MeOH I .
B75 B76a B76b
在〇°C下向化合物B72(5 g，33 mmol)之無水THF(25 mL) 溶液中逐滴添加（CF3C0)20(25 mL)。使所得溶液在30°C下 攪拌16小時。接著將溶液傾倒於冰水中。過濾固體，用水 洗滌並在真空中乾燥，得到化合物B73(5.6 g，產率69%)。 在4°C下向發菸硝酸（20 mL)中整份添加化合物B73(5.6 g，22.7 mmol)。在4°C下使所得溶液攪拌1小時。將溶液傾 151107.doc -440- 201124137 倒於冰水中，過濾’用水洗滌並在真空中乾燥，得到粗化 合物B74(5.0g，粗產率113%)。 向燒瓶中裝入化合物B74(5_0 g，25.5 mmol)及HC1/ MeOH(4 Μ ’ 50 mL) »將所得混合物加熱至回流且維持此 溫度16小時。藉由TLC監測反應。反應完成後，在減壓下 移除溶劑。用TEA中和殘餘物，接著用EtOAc(200 mL)稀 釋’用鹽水洗務，經無水Na2S〇4乾燥並在減壓下濃縮，得 到化合物B75(3_0g，產率56%)。 在〇C下向化合物Β75(2·0 g’ 9.5 mmol)之無水THF(30 mL)溶液中整份添加b〇c20(8.3 g，38 mmol)，接著經15分 鐘經由注射器逐滴添加LiHMDS(1.0 M THF溶液，28.5 mL ’ 28·5 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液3 5小時。接著 由飽和ΝΗπΐ水溶液淬滅反應物。蒸發溶劑且用Et〇Ac(50 mLX3)萃取混合物。用鹽水洗務合併之有機層，經無水硫 酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗產 物，得到化合物B76a(380 mg，產率13%)及化合物 B76b(1.6 g，產率 41%)。 向化合物B76a(380 mg，1.23 mmol)之MeOH(20 mL)溶 液中添加Pd/C(0.2 g)。接著在室溫下在h2(15 Psi)下攪拌所 得混合物4小時。藉由TLC監測反應。反應完成後，過濾 催化劑且在減壓下移除溶劑，得到化合物B77(340 mg，產 率 98.8%)。 向化合物B77(340 mg，1.2 mmol)之 MeOH(20 mL)溶液 中添加丙酮（0.17 mL，2.4 mmol)及濃 HC1(0.13 mL)。在室 151107.doc -441 - 201124137 溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加NaBH3CN(113 mg，1.8 mmol)。藉由TLC監測反應。反應完成後，在減 壓下移除溶劑，得到粗化合物B78(380 mg，粗產率 98.4%)。 在室溫下在氮氣下向燒瓶中裝入化合物B78(380 mg， 1.18 mmol)及HCl/MeOH(20 mL)，攪拌 30分鐘。藉由 TLC 監測反應。反應完成後，在減壓下移除溶劑。由飽和 NaHC03水溶液中和殘餘物，用EtOAc(50 mLx3)萃取，合 併有機層且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下移 除溶劑，得到粗化合物B79(280 mg，粗產率106.8%)。 向微波管中裝入化合物B79(280 mg，1.26 mmol)、 CDI(822 mg，5.0 mmol)及無水 THF(20 mL)。密封反應容 器且在120°C下微波加熱1小時。藉由TLC監測反應。反應 完成後，由HC1水溶液（0.1 M)酸化反應混合物。接著在減 壓下移除大部分溶劑。過濾固體，用HC1水溶液（0.1 M)洗 滌且收集，得到化合物B80(210 mg，產率71%)。 向燒瓶中裝入化合物B80(210 mg，0.9 mmol)、 LiOH(216 mg，9 mmol)、MeOH(30 mL)及 H2O(30 mL)。在 40°C下攪拌混合物16小時。藉由TLC監測反應。反應完成 後，在減壓下移除大部分溶劑，由HC1水溶液（0.1 M)酸化 殘餘物。形成沈澱物。藉由過濾收集固體且由水洗滌，得 到化合物B81(140mg，產率70%)。 向化合物 B81(140 mg，0.6 mmol)之無水 DCM(10 mL)溶 液中依序添加乙二醯氣（0.1 mL，1.2 mmol)、一滴DMF。 151107.doc • 442- 201124137 在室溫下攪拌所得懸浮液直至所有固體溶解，接著在減壓 下移除溶劑。再次將殘餘物溶解於無水DCM(10 mL)中， 向其中添加氨。固體為沈澱物。攪拌30分鐘後，過濾固 體，由水洗滌並乾燥，產生化合物B82(140 mg，產率 100%) ° 向燒瓶中裝入化合物B82( 1 80 mg，0.6 mmol)、勞森試 劑（123 mg，0.3 mmol)及無水甲苯（10 mL)。將所得混合物 加熱至回流且在此溫度下維持4小時。藉由LCMS監測反 應。反應完成後，在減壓下移除溶劑，藉由製備型 TLC(EtOAc作為溶離劑）純化粗產物，獲得化合物B83(70 mg，產率 47%)。 向燒瓶中裝入化合物B83(70 mg，0.28 mmol)、化合物 A76c(140 mg，0.84 mmol)及 EtOH(15 mL)。將所得混合物 加熱至回流且在此溫度下維持16小時。藉由LCMS監測反 應。反應完成後，在減壓下移除溶劑，藉由製備型 1^(：(?£$八=3:1)純化粗產物，產生化合物884(8〇11^，產 率 90%)。 向燒瓶中裝入化合物B84(80 mg，0.25 mmol)及P0C13(3 mL)。將所得混合物加熱至回流且在此溫度下維持4小時。 藉由LCMS監測反應。反應完成後，蒸發出大部分P0C13， 用冰水稀釋殘餘物，由飽和NaHC03水溶液中和，用 EtOAc(30 mL><3)萃取，合併有機層且用鹽水洗滌，經無水 硫酸鈉乾燥，在減壓下移除溶劑，得到化合物B85( 100 mg，粗產率120.5%)，粗產物直接用於下一步驟。 151107.doc -443 - 201124137 製備化合物1436之程序與製備化合物1431類似。（48.3 mg，產率 18.6%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 868.7。
實例15 流程15A
B47 式15A 向化合物 95a(430 mg，0.60 mmol)之 12 mL 無水 DCM 溶 液中添加HC1/二噁烷溶液（4 N，6 mL)，在周圍溫度下攪 拌所得溶液3小時。反應完成後，在真空中蒸發溶液，產 生呈白色固體狀之標題化合物B44。（392 mg，產率 100%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 611.9。 在室溫下在氧氣氛圍下將化合物B44(391 mg，0.6 mmol)、苯基 @朋酸（221 mg，1.8 mmol)、Cu(OAc)2(868 151107.doc -444- 201124137 mg，4.8 mmol)、°比 °定（379 mg，4.8 mmol)、N-氧化。比咬 (456 mg，4.8 mmol)及分子篩（4A)於二氯甲烧（10 mL)中之 混合物攪拌12小時。藉由LCMS監測反應。反應完成後， 用乙酸乙酯（30 mL)稀釋反應混合物並過濾。用鹽水洗滌 濾液，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。用製備型TLC 純化殘餘物，產生化合物B45(300 mg，產率72%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 689.1。
向大環前驅物B45及三唑於DMF中之溶液中添加碳酸 鉋。在70t下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc萃取反應 物，用鹽水洗滌並濃縮，產生黃色殘餘物。藉由製備型 HPLC分離出化合物B46。以此步驟製備以下化合物。 表 16.化合物 B46a-B46e。
151107.doc -445 - 201124137 化合物 結構 產量 B46c N…N ^N"fc^〇E， 80 mg，產率 70%。MS (ESI) m/z (M+H)+597.卜 B46d 15 mg，產率 14%。MS (ESI) m/z (M+H)+597.1 " B46e BvP N、，N 42 mg，產率 82%。MS (ESI) m/z (M+H)+676.1。 將LiOH(l N)添加至化合物B46之二噁烷溶液中。在周圍 溫度下攪拌所得溶液隔夜。用檸檬酸將反應混合物調整至 pH=3，接著用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。在真空中乾燥有 機層，產生化合物B47。 在氮氣氛圍下在回流下將化合物B47(l當量）及CDI(3當 量）於DCM中之溶液攪拌4小時，接著添加磺醯胺（3當量）及 DBU(3當量）。在回流下攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc萃 取反應溶液，用鹽水洗滌且在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC純化最終式15 A之化合物。以此步驟製備化合物 1501-1505 。 151107.doc •446· 201124137 表17.化合物1501-1505
化合物 結構 產量 1501 ΝγΝ 29.5 mg，產率45%。MS (ESI) m/z (M+H)+660.1。 1502 8.7 mg，產率 42%。MS (ESI) m/z (M+H)+660J。 1503 Ν…Ν 42 mg，產率 36%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 686.3。 1504 8.6 mg，產率 26%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 686.3。 1505 ΒνΡ Ν…Ν 12 mg，產率 26%。MS (ESI) m/z (M+H)+764.2, 766.1。 151107.doc •447 201124137
LiOH/二噁烷
向大環前驅物 95a(120 mg’ 0.17 mmol)及 Β48(57 mg， 0.22 mmol)於DMF中之溶液中添加碳酸铯（218 mg，0.67 mmol)。在70°C下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc萃取反 應物，用鹽水洗滌並濃縮，產生黃色殘餘物，藉由製備型 HPLC純化，得到化合物B49(110 mg，產率89%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 734.2。 151107.doc -448- 201124137 向化合物B49(110 mg，0.1 5 mmol)之5 mL無水DCM溶液 中添加HC1/二噁烷之溶液（4 N，5 mL)，在周圍溫度下攪 拌所得溶液3小時。反應完成後，真空濃縮溶液，產生呈 淡黃色固體狀之標題化合物B50( 100 mg，產率99%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+ 634·2。 按照通用程序製備，且藉由製備型TLC來獲得呈淡黃色 固體狀之化合物B51(62 mg，產率55%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 710.3。 按照通用程序製備化合物B52，且凍乾呈淡黃色固體狀 (48 mg，產率 81%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 682.2。 按照通用程序製備化合物1506。藉由製備型HPLC純化 最終化合物。（30 mg，產率 53%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 799.3。化合物1506亦可使用製備化合物1501之相同方法 來製備。 實例16
Β86 Η2Ν j〇 X) 水，回流 B87
OH
NaBH4
Me02C、 ，C02Me (-)-(3R, 4R)-B88
MeOH
B87
NaOH
MeOH/H2〇 A-
,TEA
丙酮tTHF 4AMS
B91
I
HATU, DIEA, DMF/DCM ho2c、、 co2h B90
151107.doc -449- 201124137
uoh.h2o MeOH, H20
CDI, DBU, THF
01
在回流下將苯胺（10 g ’ 0.1 mol)、6-溴-1-己烯B86(8.7 g ’ 0.054 mol)及水（30 mL)之混合物加熱隔夜。使混合物 冷卻至室溫’且用飽和Na2C〇3水溶液驗化以調整pH值至 10。用CH2C12(200 mL><3)萃取水相。經Na2S04乾燥合併之 有機相，在真空中濃縮。矽膠管柱純化所得殘餘物，得到 呈淡黃色之化合物Β87(3·3 g，產率17.6%)。 在〇°C下將棚氫化鈉（1.23 g，3.25 mmol)添加至經授拌之 化合物B88(5 g，2.5 mmol)的甲醇（1〇〇 mL)溶液中。1小時 後’用200 mL鹽水淬滅反應物’濃縮，用乙酸乙酯萃取， 經Na2S04乾燥，在真空中濃縮，產生呈黃色油狀物之化合 物 B89(4.1 g，產率 81%，[a]D為-64)。 151107.doc • 450· 201124137 在室溫下將氫氧化鈉水溶液（1 Μ，80 mL)添加至經攪拌 之化合物B89(4 g，19.8 mmol)的甲醇（80 mL)溶液中。授 拌4小時後，用HC1水溶液（3 Μ)中和反應混合物，蒸發且 與甲苯共蒸發數次。用無水THF(200 mL><3)洗滌所得殘餘 物並過濾。濃縮濾液，產生呈白色固體狀之粗化合物 B90(3.4 g，粗產率 100%)。 向化合物 B90(0.3 g，1.72 mmol)於 THF(6 mL)及丙酮（6 mL)之懸浮液中添加三乙胺（0· 1 7 g，1.72 mmol)。使混合 物冷卻至0°C且逐滴添加氯曱酸乙酯（0.472 g，4.35 mmol)。在0°C至5°C下進一步攪拌混合物2小時。使反應物 升溫至室溫且攪拌隔夜。過濾混合物且用THF(25 mL)洗滌 固體。濃縮濾液，產生呈淡黃色黏性液體狀之粗化合物 B91(0.18 g，產率 67%)。 在室溫下將化合物B91(0.18 g，1.15 mmol)、化合物 B87(0.244 g，1.38 mmol)、HATU(0.88 g，2.3 mmol)、 DMF(2.5 mL)、CH2C12(6 mL)及 DIEA(0.29 g，2.3 mmol)之 混合物攪拌隔夜。用CH2C12(20 mL)稀釋混合物，依次用 0.1 M HCn 水溶液（10 mLx3)、飽和 NaHC03 水溶液（10 mL) 及水（10 mL)洗滌。經Na2S04乾燥有機相並濃縮。藉由管 柱層析純化殘餘物，產生呈淡黃色油狀物之化合物 B92(0.1 g，產率 29%)。 在室溫下向 LiOH.H2〇(52 mg，1.24 mmol)之 H2〇(5 mL) 溶液中逐滴添加化合物B92(0.26 g，0.83 mmol)之1，4-二°惡 烷（8 mL)溶液。在室溫下攪拌混合物5小時，接著由HC1水
S 151107.doc -451 - 201124137 溶液（1 Μ)酸化至pH=2~3。用EtOAc(10 mL><3)萃取水層。 經Na2S04乾燥合併之有機相，濃縮，產生呈黏性無色油狀 物之化合物B93(0.27 g，產率98%)。 向化合物B93(0.11 g，0.332 mmol)於 CH2C12(5 mL)及 DMF(1.5 mL)中之溶液中添加 DIEA(0.176 mL，0.996 mmol)及化合物B94(0.127 g，0.664 mmol)。在0°C下攪拌 混合物10分鐘，隨後在0°C下添加HATU(0.25 g，0.664 mmol)。在室溫下授拌混合物隔夜。反應完成後，蒸發溶 劑。藉由製備型TLC純化殘餘物，產生呈淡黃色油狀物之 化合物B95(0.1 g，產率70%)。 向化合物 B95(0.18 g，0.384 mmol)之 DCE(2300 mL)溶液 中添加第2代赫-格二氏催化劑（Hoveyda-Grubbs catalyst)(20 mg，0.03 1 9 mmol)。使混合物脫氣三次，接著 在氮氣氛圍下在回流下加熱隔夜。反應完成後，蒸發溶 劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之化 合物 B96(0.16 g，產率 94.6%)。 在室溫下向化合物B96(50 mg，0.114 mmol)、PPh3(77.4 mg，0.295 mmol)、化合物 B97(61 mg，0.194 mmol)於無水 THF(4 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD(64.7 mg，0.331 mmol)。授拌混合物隔夜。反應完成後，用10 mL水水淬滅 反應物。用EtOAc(10 mLx3)萃取水相。經Na2S04乾燥合併 之有機相，在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得 到呈白色固體狀之化合物B98(20 mg，產率24%)。 在 35〜45°C 下將化合物 B98(40 mg，0.0543 mmol)、 151107.doc -452- 201124137
Li0H.H20(46 mg，1.086 mmol)、THF(1 mL)、MeOH(l mL)及H20(1 mL)之混合物攪拌24小時。反應完成後，用 HC1水溶液（1 M)使混合物中和至PH=5。用EtOAc(20 mL><3)萃取水層。經Na2S04乾燥合併之有機相，在真空中 濃縮，產生呈淡黃色固體狀之化合物B99(39 mg，產率 100%) ° 在回流下將化合物B99(39 mg，0.056 mmol)與CDI(55 mg ’ 0.34 mmol)於無水THF(5 mL)中之混合物加熱4小時， 接著冷卻至室溫。添加磺醯胺Cl(20 mg，0.169 mmol)及 DBU(69 mg ’ 0.45 3 mmol)。在50。。下攪拌混合物隔夜。藉 由LCMS監測反應。反應完成後’用1 〇 mL飽和NaCl水溶 液浮滅混合物。用EtOAc(20 mL><3)萃取水層。經Na2S〇4乾 燥合併之有機相，在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化 殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之化合物1601(20 mg，產率 43.5%)。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ: 11.0 (s，1H)，7.92 (d, J=9 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m5 3H), 7.24 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J=9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.38 (s, 1H)S 5.66-5.64 (m, 1H), 5.06-4.86 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.43-3.12 (m, 3H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.42 (s, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 3H), 1.61-1.40 (m, 4H), 1.25 (d, 6H), 1.22-1.15 (m, 3H), 1.11-0.90 (m，2H)。MS (ESI) m/z (M+H)+:812.1。 實例17 17·1合成化合物1701-1707 151107.doc • 453 · 201124137 流程17A (5：^〇 + Ar-B(OR)2 Pd(PPh3)4, K3PO4 R=H, 頻哪酵基 1,4-二噁烷-H20 回流 C1 C2 HO C^C)-ci BocHN^ 1) KOi-Bu,DMSO 2) (Boc)20, NaHC03
POCI3 回流 C3
C4 2 (WO 2008/0137779)
向燒瓶中裝入化合物Cl(l當量）、化合物C2(l當量）、 Κ3Ρ〇4(55 mg ’ 0.26 mmol，1.5 當量）及2 mL 14·二噁烷及 100 μΐ^水。用氮氣淨化燒瓶，接著添加pd(pph3)4(〇 〇1當 量）。將混合物加熱至回流且攪拌1 8小時。LCMS顯示反應 完成。使混合物冷卻至室溫且向其中添加水（5 mL)，隨後 用乙酸乙酯（50 mLx3)萃取，合併有機層，用鹽水洗滌， 經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，藉由製備型TLC純化 殘餘物，產生化合物C3。 使用所述程序使以下硼酸酯與化合物C1偶合，但其並不 限於彼等硼酸酯：
151107.doc .454· 201124137 將化合物C3溶解於P0C13中，接著在氮氣下使混合物回 流。完成且冷卻至室溫後，用冰水溶解反應混合物，在冷 卻下用氨中和，用EtOAc(30 mLx3)萃取。用鹽水洗滌合併 之有機層，經無水NaJO4乾燥並濃縮，產生粗化合物 C4，其直接用於下一步驟。 在周圍溫度下向化合物2(1當量）之2 mL DMSO溶液中分 批添加KOi-Bu(5當量），接著在周圍溫度下攪拌混合物2小 時。隨後’添加通用化合物C4(l.l當量），在室溫下攪拌所 得混合物20小時。藉由LCMS監測反應，指示偶合產物失 去Boc基團。在冰水浴中冷卻攪拌混合物且藉由添加hC丨水 /谷液（2 M)酸化至pH=7-8。隨後，添加b〇c20( 1 ·5當量）及 NaHC03(l_5當量）。再攪拌混合物2小時，接著用hC丨水溶 液（0.1 M)酸化至pH=5〜6且用乙酸乙酯萃取。合併有機 層’由鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且 藉由製備型TLC或製備型HPLC純化所得殘餘物，得到通 式1*7A化合物。使用流程17A製備化合物1701-1707 » 表18.化合物1701-1707
151107.doc -455- 201124137 化合物 結構 產量 1702 ^y?xy< 0 15.4 mg，產率 35%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 864.3。 1703 12 mg，產率 25°/〇。MS (ESI) m/z (M+H)+ 936.3。 1704 >Άκ> 6.5 mg，產率 15°/。。MS (ESI) m/z (M+H)+ 909.4 1705 12 mg，產率 27%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 888.4 1706 Άκ) 7 mg，產率 13%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 907.5 •456- J51107.doc 201124137 化合物 結構 產量 1707 Q Ν 8.4 mg，產率 15%。MS (ESI) m/z (M+H)+819.3。
17.2合成化合物1708 流程17B
向化合物 C5(400 mg，1.7 mmol)之 EtOH(30 mL)溶液中 添加化合物C6(677 mg，3.4 mmol)。在氮氣下使混合物回 流。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑，得到粗產物。藉由 矽膠管柱層析（PE/EA=3:1)純化粗產物，得到化合物 C7(470 mg，產率 83%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 336 〇 將化合物 C7(400 mg，1.19 mmol)溶解於 POCl3(7 mL)中 且在氮氣下使所得混合物回流。反應完成後，移除過量 151107.doc -457- 201124137 P〇Cl3，接著用冰水溶解混合物，在冷卻下用氨中和，接 著用EtOAc(20 mLx3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經 無水Na2S04乾燥並濃縮。所得粗產物98k直接用於下一步 驟（409 mg，產率 97%)。
向化合物 2(250 mg，0.43 mmol)之 DMSO(20 mL)溶液中 添加KOi-Bu(202 mg，1.8 1 mmol)，在0°C下在氮氣下擾拌 所得混合物1小時。隨後，添加化合物98k(151 mg，0·43 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。反應完成後， 由冰水使反應物驟冷。藉由添加HC1水溶液（1 M)將pH值調 整至pH=4-5且用EtOAc(20 mLx3)萃取所得混合物。用鹽水 洗滌合併之有機層，經無水Na2S04乾燥且在真空中濃縮。 藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合 物 1708(140 mg，產率 37%)。MS (ESI) m/z [M]+ 900.3。 17.3合成化合物1709-1717 流程17C
151107.doc 458- 201124137
向通用化合物C8a(l當量）之冰乙酸（或氯仿）溶液中逐滴 添加溴（1當量）且在室溫下攪拌混合物2小時。反應完成 後’在減壓下蒸發溶劑。粗產物通用化合物C9a不經進一 步純化即可用於下一步驟中。製備以下化合物：
在〇°C下向通用化合物C8b(1當量）之無水CH2Ch溶液中 添加乙二醯氯（1· i當量）及一滴D M F。在室溫下攪拌所得混 合物2小時，接著在真空中濃縮混合物。在〇<t下將所得殘 餘物溶解於無水C^Cl2中且向此溶液中逐滴添加新鮮製備 之重氮甲烷（乙醚溶液，2.5當量）。添加重氮甲烷完成後， 在〇 c下攪拌混合物30分鐘。TLC指示起始物質消失。向此 溶液中添加氫漠酸水溶液（48%，4當量）。在添加氫漠酸期 間使混合物維持在〇t。使混合物升溫至室溫且攪拌隔 夜。隨後，用飽和NaHC〇3水溶液處理混合物以調整阳值 至7。分離各層且用Et〇Ac(3〇 mLx2)萃取水層。用鹽水⑼ 虹）洗蘇合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空中漢 縮，得到通用化合物C9a，其不經進—步純化即可用於下 151107.doc -459- 201124137 一步驟。製備以下化合物：
以下化合物為市售的。
向化合物C1〇(丨當量）之Et0H(2 mL)溶液中添加通用化合 物C9(1.2當量）。在&氣下使混合物回流且反應完成後移除 溶劑。用EtOAc(60 mL)稀釋所得混合物，接著用水 mL)、鹽水（10 mLx2)洗滌，經無水]^28〇4乾燥，接著在真 空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到化合物 C11。 化合物C1?之製備按照如以上部分17.2所述用於製備化 合物98k之程序。 式17C化合物之製備按照製備化合物1708之相同程序 將i-BuOK之DMSO溶液用於製備以下化合物之此程序： 151107.doc -460· 201124137 表19.化合物1709-1711 化合物 結構 產量 1709 0 13.1 mg，產率24%。MS (ESI) m/z (M+H)+914.5 1710 11.8 mg，產率20%。MS (ESI) m/z (M+H)+918.5 1711 yyhy<y^ 0 6.5 mg，產率 14%。MS (ESI) m/z (M+H)+918.2
採用製備化合物1708之通用程序，使用NaH之DMF溶液 製備化合物1712-1717。 表20.化合物1712-1717
-461 - 151107.doc 201124137 1713 15 mg，產率30%。MS (ESI) m/z (M+H)+914.4 1714 〇 Cl 15.8 mg，產率20%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 934.2 1715 13.6 mg，產率17%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 930.2 1716 λ^τ>Ό-ο 15.1 mg，產率18%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 976.2 1717 16 mg，產率20%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 928.2
17.4合成化合物1718-1727
流程17D -462· 151107.doc 201124137
R
1) 乙二姐氣 2) CH2N2 3) HBr
C14 C15
在下向通用化合物C14(l當量）之無水CACI2溶液中 添加乙二醯氯（1_1當量）及一滴]；)!^!?。在室溫下攪拌所得混 合物2小時。接著在真空中濃縮混合物且將殘餘物溶：： 無水ChCl2中。在〇t：下向溶液中逐滴添加新鮮製備之重 氮甲烧（乙鱗溶液，2.5當量）。TLC指示起始物質消,失。向 此溶液中添加氫演酸水溶液(48%’ 4當量），在添加氫演酸 期間使混合物維持在代。使反應物升溫至室溫且搜掉隔 夜。用飽和細叫水溶液處理反應物以調整pH值至7。分 離各層。用£1〇八<30 mLx2)萃取火藤 „入、 ）平取水層。用鹽水（30 mL)洗 滌&併之有機相，經硫酸鈉乾鲜 通用化人物. 且在真空中濃縮，得到 k用化&物C15，其不經進一步绅 製備以下化合物： 人屯化即可用於下-步驟。 151107.doc •463 · 201124137
向化合物C16(l當量）之EtOH(2 mL)溶液中添加通用化合 物C15(l .2當量）。在氮氣下使混合物回流且反應完成後移 除溶劑。用EtOAc(60 mL)稀釋所得混合物，接著用水（20 mL)、鹽水（10 mLx2)洗滌，經無水Na2S04乾燥，接著在真 空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，產生化合物 C17。 化合物C18之製備按照如以上部分17 2所述用於製備化 合物98k之程序。 式17D化合物之製備按照製備化合物17〇8之相同程序。 將i-BuOK之DMSO溶液用於製備化合物1718_1723之此程 序0 151107.doc • 464， 201124137 表21.化合物1718-1723
化合物 結構 產量 1718 十 31.2 mg，產率40%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 928.4 1719 34.7 mg，產率44%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 928.3 1720 32.3 mg，產率40°/。。MS (ESI) m/z (M+H)+ 932.3 1721 々如今F 13 mg，產率20%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 950.3 151107.doc 465- 201124137 化合物 結構 產量 1722 12 mg，產率19%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 950.3 1723 10 mg，產率 15%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 974.4
式17D化合物之製備按照製備化合物1708之相同程序。 採用使用NaH及DMF之此方法來製備化合物1724-1727。 表22.化合物1724-1727
-466- 151107.doc 201124137
17.5合成化合物1728-1729
流程17E
向化合物1402(300 mg，0.3 mmol)之8 mL二氣曱炫溶液 151107.doc •467- 201124137 中添加2 mL三氟乙酸，在室溫下攪拌所得溶液2小時。反 應完成後，在真空中蒸發溶液，產生呈無色固體狀之標題 化合物1402A，其直接用於下一步驟。 在室溫下在氧氣氛圍下將化合物1402A(250 mg，0.3 mmol)、化合物 C20(125 mg，0.9 mmol)、Cu(OAc)2(162 mg，0.9 mmol)、0比0定（240 mg，3 mmol)、N-氧化口比口定（300 mg，3 mmol)及分子篩（4A，1 g)於二氣曱烧（1 5 mL)中之混 合物攪拌2天。藉由LCMS監測反應。反應完成後，用乙酸 乙酯（50 mL)稀釋反應混合物並過濾。用鹽水洗滌濾液， 經無水硫酸鈉乾燥，接著在真空中濃縮，得到殘餘物以進 一步純化。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物 1728(39.2 mg，產率 14%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 886.4。 亦使用相同方法製備化合物1729。 表23.化合物1728-1729
151107.doc -468- 201124137
流程17F
1248A
1248A
1730
將化合物 1248(1.09 g，1.2 mmol)溶解於DCM(10 mL)及 151107.doc -469- 201124137 TFA(3 mL)中》在室溫下攪拌混合物4小時。在室溫下攪拌 所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。反應完成後，在 減壓下移除溶劑，得到化合物1248A，其不經純化即可直 接用於下一步驟。 向燒瓶中裝入化合物1248A(250 mg，0.28 mmol)、化合 物 C21(106 mg，0.468 mmol)、TEA(94 mg，0.94 mmol)及 無水DCM(4 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2.5小時。藉 由LCMS監測反應。反應完成後，在減壓下移除溶劑。用 製備型TLC(PE/EA=l/2)純化殘餘物，得到化合物 1730(115.3 mg，產率 45%)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 912.2。 採用相同程序來製備化合物1731。（56.3 mg，產率 28%)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 924.2。 向燒瓶中裝入化合物1248A(200 mg，0.22 mmol)、化合 物 C23(60 mg，0.44 mmol)、TEA(90 mg，0.88 mmol)及無 水DCM(4 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。藉由 LCMS監測反應。反應完成後，在減壓下移除溶劑。用製 備型HPLC純化殘餘物，得到化合物1732(85 mg，產率 43%)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 897.2。 151107.doc 470· 201124137 表24.化合物1730-1732 化合物 結構 產量 1730 入沾>〇 0 (115.3 mg，產率45%)。MS (ESI) m/z [M+H]+912.2。 1731 0 (56.3 mg，產率 28%)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 924.2。 1732 ^Nj9ry〇 0 (85 mg，產率 43%)。MS (ESI) m/z [M+H]+ 897.2
17.7合成化合物1733
流程17G
151107.doc •471 - 201124137
按照流程1A製備化合物4(162 mg，產率62%)。亦按照流 程1A製備化合物3A(60 mg，產率100%)。
在〇°C下向化合物3A(40 mg，0.045 mmol，1當量）之1 mL0比0定溶液中添加化合物C23(8 mg，0.054，1.2當量）。 在〇°C下攪拌溶液2小時，接著使其升溫至室溫，且再繼續 攪拌1 8小時。LCMS分析顯示反應完成。用乙酸乙酯稀釋 反應混合物，用HC1水溶液（1 N)、飽和NaHC03水溶液及 水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在減壓 下移除溶劑。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到化合物 1733(13.9 mg，產率 31%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 876.4。 17.8合成化合物1734 流程17H
151107.doc 472- 201124137
將大環 78d(150 mg，0.3 mmol)、A72b(104 mg，0.3 mmol)、三苯基膦（365 mg，1.5 mmol)及無水四氫咬喃（20 mL)裝入1 00 mL三頸燒瓶中。使用冰浴冷卻反應混合物且 逐滴添加偶氮二曱酸二異丙酯（DIAD，0.3 mL，1.5 mmol)。移除冷卻浴且在周圍溫度下再持續攪拌3小時。將 飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL)添加至攪拌混合物中，接著 再攪拌混合物5分鐘。接著用DCM萃取混合物。合併有機 層且在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈 棕色油狀物之所需化合物C24(80 mg，產率33%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 803.5。 使用冰浴冷卻中間物C24(80 mg，0.1 mmol)之二°惡烧（4 mL)溶液5分鐘。用氩氧化裡水溶液（1 N，1 mL，1 mmol) 逐滴處理攪拌混合物且持續攪拌，使用冰浴維持溫度。添 加後，將反應混合物加熱至40°C隔夜。藉由LCMS監測反 應進程。用檸檬酸處理混合物直至pH=5，接著用EtOAc萃 取混合物。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，接著在真空中 乾燥，得到呈白色固體狀之化合物1734(67 mg，產率 87%)。MS (ESI) m/z (M+Na) + 775.3。 17.9合成化合物1735-1737 151107.doc 473 - 201124137 流程171
向HBr/HOAc溶液（14 mL)中添加化合物C25(1.0 g，8.3 mmol) ’ 接著逐滴添加 Br2(i.45 g，9.09 mmol)。在70°C下 加熱所得混合物3小時。反應完成後，使混合物冷卻至室 溫’傾倒於己烷中且過濾，得到呈黃色固體狀之化合物 C26。使用此方法製備化合物C26a_c26c。 表25·化合物C26a-C26c 化合物 結構 產量 C26a ----— 1.1 g，產率67%。黃色固體。MS (ESI) m/z (M+H)+ 199.7。七 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 8.71 (d, 1H), 8.019-7.973 (m, 2H), 7.66 (d，1H)，4.99 (s, 2H)。 C26b 1 g ’ 產率60%。黃色固體。MS (ESI) m/z (M)+ 199.7。 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 9.27 (s, 1H), 8.98 (t, 1H), 8.51 (d, 1H)，7_76 (d，1H)，5.06 (s，2H)。 C26c 1.0 g ’ 產率60%。黃色固體。MS (ESI) m/z (M)+ 199·6。 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 8.81 (d, 2H), 8.73 (d, 2H), 5.00 (s, 2H)。 151107.doc •474· 201124137 向化合物 C16(126 mg，0.53 mmol)之 EtOH(5 mL)溶液中 添加化合物C26(460 mg ’ 2.27 mmol) 〇在氮氣下使混合物 回流1小時。反應完成後’在減壓下蒸發溶劑，產生粗產 物，藉由製備型TLC純化，得到化合物C27。使用此方法 製備化合物C27a-C27c。 表26.化合物C27a-C27c 化合物結構 產量
189 mg，產率72.4%。淡黃色固體。MS (ESI) μ (M+H)+ 337
將通用化合物C27溶解於P〇Cl3(2 mL)中且在氮氣下使所 得混合物回流。反應完成後，移除過量p〇Cl3，接著用冰 水溶解混合物並在冷卻下用NaHC03中和。用EtOAc(30 mL><3)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水 NajO4乾燥並濃縮，產生粗產物通用化合物匸28，其直接 151107.doc • 475 · 201124137 用於下一步驟。MS (ESI) m/z (M)+ 355。 向化合物77(11〇11^，0.193 111111〇1)之〇]^80(4 1111〇溶液中 添加K0i-Bu(200 mg，1.76 mmol)，在〇°C下在氮氣下攪拌 混合物1小時。隨後，將通用化合物C28(7〇 〇 mg，〇 193 mmol)添加至攪拌溶液中’在室溫下攪拌混合物ι 5小時， 接著用冰水處理。藉由添加HC1水溶液（丨來中和混合物 且用EtOAc(30 mLx3)萃取所得混合物。用鹽水洗滌合併之 有機層，經無水NazSO4乾燥，在真空中濃縮，且用製備型 HPLC純化。使用此方法製備化合物m5_i737。 表27.化合物1735-1737 化合物 結構 產量 1735 50.1 mg，產率 29%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 890.3 = 1736 0 30.5 mg，產率 18%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 890.4 = ~ 1 - 151107.doc •476· 201124137
流程17J
C1
Ar-B(OR)2
Pd(PPh3)4, K3P〇4
Ar
POCI3 C3
R=H, 頻哪醇基 C2 1,4» 二嗓烷-H2〇 回流
化合物C3及C4之製備按照部分17.1中所述之程序（流程 17A)。該程序一般適用於硼酸酯或蝴酸，包秸（彳旦不限於） 以下所示之彼等者。使以下硼酸酯與化合物Ci偶人，形成 各種C3 :
151107.doc • 477· 201124137 式17J之製備按照部分17.1中所述之相同程序，使用化 合物77。製備化合物1738-1744。 表28.化合物1738-1744 化合物 結構 產量 1738 λΝ>ί?Ό 22.7 mg，產率39.8%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 807.4 1739 27.4 mg，產率40.2%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 837.4 1740 13.3 mg，產率39%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 889.5 1741 9.8 mg，產率17.5%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 898.4
478- 151107.doc 201124137 化合物 結構 產量 1742 7.7 mg，產率 14%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 896.4 1743 8.2 mg，產率20%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 869.4 1744 乂 11.2 mg，產率 32%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 893.4
17.11合成化合物1745 流程17K
C31 C32 C33 C34 151107.doc 479- 201124137
將異氰酸氣磺醯酯C29(CSI，2.4 mL，28.25 mmol)逐滴 添加至冷的i-BuOH(2.1 g，28.25 mmol)之無水 CH2Cl2(20 mL)溶液中。隨後，添加DMAP(6.9 g，56.5 mmol)。在室 溫下攪拌混合物1小時，接著用水洗滌數次。經無水硫酸 鈉乾燥有機層且在真空中濃縮。無色粉末C31不經進一步 純化即可用於下一步驟中（5 g，產率6〇%)。 φ 向氮雜環丁烧鹽酸鹽C32(260 mg，2.8 mmol)於無水 CH2C12(10 mL)中之混合物中添加 TEA(280 mg，2.8 mmol)，隨後添加胺石黃醯化劑C31(850 mg，2.8 mmol)，得 到含有固體之混合物。攪拌5分鐘後，固體逐漸溶解，產 生透明且接近無色之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。17 小時後，TLC指示反應完成（CH2Cl2/MeOH=9/l)。在真空 中濃縮混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析（溶離 151107.doc -480- 201124137 劑：CH2Cl2/MeOH=20/l至10/1)純化殘餘物，得到呈白色 固體狀之化合物C33(470 mg，產率71%)。 將化合物 C33(l g，4.2 mmol)溶解於 TFA/DCM(V/V= 1/1，15 mL)中並在室溫下攪拌2小時。在真空中蒸發反應 混合物，產生黃色殘餘物。用乙醚處理殘餘物且沈澱出白 色固體。藉由過濾收集固體C34且白色粉末不經進一步純 化即可直接使用（470 mg，82%)。NMR (400 MHz,丙 酮〇 δ 2.13-2.20 (m，2H)，3·78 (t, 4H)，6.07 (br s，2 Η)。
如先前所述製備中間物1734。在氮氣氛圍下在回流下將 化合物 1734(140 mg，0.18 mmol)及 CDI( 117 mg，0.72 himol)於無水DCM(25 mL)中之溶液授拌4小時，接著添加 環丙基磺醯胺 C34(98 mg，0.72 mmol)及 DBU(219 mg， 0.8 8 mmol)。在回流下攪拌所得混合物隔夜。濃縮反應溶 液，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。收集有機相且在真空中 濃縮。藉由製備型HPLC純化出呈淡黃色固體狀之最終化 合物 1745(63 mg，39%)，MS (ESI) m/z (M+H)+ 893.4。 17.12合成化合物1746-1754 流程17L
151107.doc • 481 - 201124137 式17L之製備按照流程17C。經由此方法，使用KOt-Bu 及DMSO製備化合物1746-1747。 表29.化合物1746-1747
按照如對於合成化合物207所述之相同程序，使用NaH 及DMF製備化合物1748-1754。 表30.化合物1748-1754
15J107.doc -482- 201124137
化合物 結構 產量 1749 λν?τ>ρ 〇 Cl 16 mg，產率 27%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 923.3 1750 yyhyq 10 mg，產率 13%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 903.2 1751 15.3 mg，產率20%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 923.2 1752 0 11.6 mg，產率 15%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 919.2 1753 16 mg，產率 19%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 965.2 151107.doc -483 - 201124137
流程17M
式17M之製備按照流程17C。使用KOt-Bu及DMSO製備 化合物 1755-1757。
表31.化合物1755-1757
151107.doc • 484- 201124137 化合物 結構 產量 1756 20 mg，產率 25%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 939.3 1757 12.2 mg，產率 15%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 963.2
與合成化合物207類似，使用NaH及DMF製備化合物 1758-1761 。
- 485 - 151107.doc 201124137
17.14合成化合物1762-1763
流程17N
向化合物 1734(600 mg，0.77 mmol)之 HC1/二噁烷（12 mL)溶液中添加EtOH(5 mL)，在周圍溫度下攪拌所得溶液 151107.doc -486- 201124137 2天。隨後，在真空中蒸發溶液，產生呈無色固體狀之化 合物1734A。化合物1734A直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z (M+H)+ 703.3。 在室溫下在氧氣氛圍下將化合物1734A(250 mg，0.35 mmol)、通用化合物 C20(149 mg，1 mmol)、Cu(OAc)2(181 mg，1 mmol)、。比0定（276 mg，3.5 mmol)、N-氧化0 比咬（340 mg，3.5 mmol)及分子篩（4A)於二氣甲烧（15 mL)中之混合 物攪拌2天。藉由LCMS監測反應。反應完成後，用乙酸乙 酯（50 mL)稀釋反應混合物並過濾。用鹽水洗滌濾液，經 無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。用製備型TLC純化殘 餘物，得到式17N-1。製備化合物17N-la及17N-lb。 表 33.化合物 17N-la-17N-lb 化合物 結構 產量 17N-la 0 120 mg，產率 42%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 797.5。 17N-lb / \^n Q 140 mg，產率 49%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 797.4
將NaOH(10當量）添加至式17N-1化合物於MeOH及水 (v/v=5:1)中之溶液中。在周圍溫度下授拌所得溶液隔夜。 151107.doc -487· 201124137 濃縮混合物且用HC1水溶液（1 Μ)處理直至達到pH=5〜6。用 EtOAc(50 mL><3)萃取所得混合物《用鹽水洗滌合併之有機 層，經無水Na2S04乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型TLC 純化最終式17N-2化合物。製備化合物1762-1763。
17.15合成化合物1764-1778 流程170
Pd(PPh3>2Cl2 Et3N, EtOH 100°C,8-9 巴 喑段1a
勞森試劑(1.3當量) 二療坑 100 W, 180PC 陏段4a
DMF 隋段5a
151107.doc • 488 - 201124137 階段la :將1-異丙基-2-側氧基-4-溴-苯并咪唾（32 6 ， 0.123 mmol，1 當量）、三乙胺（58 g，0.564 mol，4.5當量） 及乙醇（800 mL)裝入2 L壓力容器中。添加二氣化雙（三苯 基膦）纪（4.4 g，6.26 mmol ’ 5 mol%)且在 1〇〇。〇下在 1〇 巴一 氧化碳下加熱反應混合物15小時。使反應混合物冷卻至室 溫且釋放壓力。藉由LCMS檢查反應，顯示25%轉化率。 過濾反應混合物，移除少量黑色固體。添加新鮮催化劑（5 mol%)及三乙胺（50 mL)且在lOOt：下在8.5巴一氧化碳下再 加熱反應混合物1 5小時。等分試樣之LCMS分析顯示轉化 率已達到74%。過濾反應混合物’移除額外黑色固體。添 加新鮮催化劑（5 mol%)且在100C下在8.5巴一氧化碳下再 加熱反應混合物1 5小時。等分試樣之LCMS分析顯示反應 完成。在真空中移除溶劑且用乙酸乙酯（300 mL)稀釋殘餘 物。用1 Μ鹽酸（300 mL)、水（300 mL)及鹽水（300 mL)洗條 有機相，經硫酸鎂乾燥’過濾且在真空中移除溶劑。藉由 急驟管柱層析，使用乙酸乙酯/庚烷梯度純化殘餘物。合 併相關溶離份後，在真空中移除溶劑，得到25.6 g(78°/〇產 率）呈自由流動淺黃色固體狀之所需化合物。NMR (5 00 MHz, CDC13) δ ppm 9.03 (br. s., 1 H) 7.65 (dd, J=8.09, 0.92 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.09 (t, /=8.01 Hz, 1 H) 4.74 (spt, /=7.02 Hz, 1 H) 4.44 (q, 7=7.07 Hz, 2 H) 1.55 (d, •/=7.02 Hz，6 H) 1.43 (t, *7=7.17 Hz, 3 H)。LC-MS :純度 90% (UV)，tR 1·86分鐘，m/z [M+H]+ 248.95 (MET/CR/ 1278) 〇 151107.doc 489· 201124137 階段2a :將1 _異丙基_2-側氧基-苯并咪唑_4-甲酸乙酯 (25·6 g ’ 〇·ΐ〇ι mm〇1，1 當量）、水（125 mL)及四氫呋喃 (250 mL)裝入1 l圓底燒瓶中。經5分鐘分批添加氩氧化鈉 (44·9 g，1·〇ΐ mol，1〇當量）且在7〇°c下加熱所得反應混合 物5小時，此時藉由LcmS分析未偵測到起始物質。使兩相 反應混合物冷卻至室溫且分離各相。用鹽酸使水相酸化至 pH=2 ’接著用異丙醇/氯仿混合物（3:丨，丨〇〇 mL)萃取兩 次。合併有機相’經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶 劑’得到22.4 g(99%產率）呈淺粉紅固體狀之所需標題化合 物。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ Ppm 13.09 (br. s.，1 H) 10.56 (br. s., 1 H) 7.48 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 4.60 (spt, J=6.97 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=7.02 Hz，6 H)。LC-MS :純度95% (UV)，tR 1-54 分鐘，m/z [M+H]+ 220.95 (MET/CR/1278)。 階段3a .將1-異丙基-2 -側氧基·苯并咪〇|坐_4·甲酸（2.855 g ’ 12.96 mmol ’ 1.0當量）裝入1〇〇 mL圓底燒瓶中且將該燒 瓶置於冰浴上。分批添加亞硫酿氣（28 . mL)且在周圍溫度 下攪拌反應混合物15小時。在真空中移除亞硫醯氯且用無 水一 °惡烧（20 mL)稀釋殘餘物。經1.〇分鐘逐滴添加氨之二 °惡烧溶液（0.5 Μ ’ 39 mL ’ 19.44 mmol，1.5當量）。接著在
周圍溫度下再授摔反應混合物1 5小時。在真空中移除溶劑 且用水（20 mL)及一 °惡烧（5 mL)濕磨殘餘物，導致沈澱出固 體，藉由過濾收集。進一步在高度真空下乾燥4小時後， 分離出呈米色固體狀之3.68 g(94%)所需化合物。ijj NMR 151107.doc -490- 201124137 (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.66 (br. s·，1 Η) 7.26 (d，J=7 78
Hz, 1 H) 7.18 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.07 (m, J=7.78, 7.78 Hz, 1 H) 6.00 (br. s., 2 H) 4.75 (spt, J=6.99 Hz, 1 Η) I.55 (d, *7=7.02 Hz, 6 H)。LC-MS :純度 92% (UV), tR 1.38 分鐘， m/z [M+H]+ 219.90 (MET/CR/1278)。 階段4a :將1 -異丙基-2-側氧基-苯并。米唾_4_甲酸醯胺 (1.67 g，8.0 mmol，1.0當量）及二噁烷（18 mL)裝入壓力管 中。添加勞森試劑（2.46 g，6.0 mmol，0.8當量）且在μ °c 下加熱反應混合物50分鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫度 且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析，使用乙酸乙 酯/庚烷梯度來純化殘餘物，產生1.35 g(51°/。經校正產率） 呈黃色油狀物之所需產物，其不經進一步純化即可用於下 一步驟。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.66 (br. s·，1 Η) 7.26 (d, J-7.78 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.07 (m，《7=7.78，7.78 Hz, 1 H) 6.00 (br. s.，2 H) 4.75 (spt， J=6.99 Hz’ 1 H) 1.55 (d，*/=7.02 Hz, 6 H)。LC-MS :純度 68% (UV), tR 1.52分鐘，m/z [m+H]+ 235.95 (MET/CR/ 1278) 〇 階段5a .將1-異丙基-2-側氧基-苯并咪嗤_4_硫代甲酸醢 胺（200 mg，0.85 mmol，1.〇當量）及#，二甲基甲醯胺（2 mL)裝入10 mL小瓶中。添加^環丙基_2溴乙酮（138 mg， 0.85 mmol，1.0當量）且在周圍溫度下攪拌反應混合物15小 時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL)且用乙酸乙酯（3x2 mL)萃取反應混合物。合併有機萃取物，用水（2x2 mL)洗 151107.doc -491 · 201124137 蘇，，生硫酸鎂乾燥，過遽且在真空中移除溶劑，產生125 mg(45/。產率)呈黃色油狀物之所需產物其不經任何進一 步純化即可用於下—步驟。丨H NMR (5G0 MHz，CDC13) δ ppm 9.65 (br. s., i H) 7.38 (d, /=7.78 Hz, 1 H) 7.10-7.18 (’ H) 7.00-7.10 (m，1 H) 6.81 (s，1 H) 4.70-4.82 (m，1 H) 1.99-2.22 (m, ! H) 1.56 (d, /=7.02 Hz, 6 H) 1.05-1.16
(m, 2 H) 0.89-1.04 (m，2 h)。LC-MS :純度92% (UV), tR 2 31为鐘’ m/z [M+H]+ 299.95 (MET/CR/1278)。 階段6a .在85°C下加熱卜異丙基_2_側氧基_4_(4_環丙基_ 塞坐 2 基）-1，3-一氫·苯并咪0坐（400 mg，1.0 mmol，1.0當 置）及氧氣化磷（4 mL)15小時。使反應混合物冷卻至周圍溫 度且在真空中移除溶劑。將碳酸鉀水溶液（5 mL)添加至殘 餘物中’接著添加更多碳酸鉀溶液直至pH=7。用乙酸乙酯 (3x2 mL)萃取水相。合併有機萃取物，用碳酸鉀水溶液（2 mL)洗務’經硫酸鎂乾燥’過濾且在真空中移除溶劑，產 生191 mg(40%產率）呈棕色油狀物之所需產物，其不經任 何進一步純化即可用於下一步驟。iH NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 8.23 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.52 (d, /=8.09 Hz, 1 H) 7.34 (t, /=8.01 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 4.96 (spt, J=6.99 Hz, 1 H) 2.13-2.24 (m, 1 H) 1.68 (d, 7=7.02 Hz, 6 H) 0.93-1.04 (m，4 H)。LC-MS :純度 87% (UV)，tR 2.52分鐘，m/z [M+H]+ 318.00 (MET/CR/1278)。製備化合物 C35a-C35g。 151107.doc •492· 201124137
表35.化合物C35a-C35g 化合物 結構 產量 1-異丙基·4-(5,6-二氫-4沁 環己二烯并噻 唑-2-基]-苯并 咪唑（C35a) 94 mg(73%產率），呈棕色油狀物。1Η NMR (500 MHz, CDC13) 6 ppm 8.47 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=8.09 Hz, 1 H) 4.97 (spt, J=6.97 Hz, 1 H) 3.06 (br. s„ 2 H) 2.86 (br. s., 2 H) 1.89-1.98 (m, 4 H) 1.69 (d, J=7.02 Hz, 6 H)。LC-MS :純度90% (UV), tR 2.55 分 鐘，m/z [M+H]+ 332.35 (MET/CR/1278)。 1-異丙基-4-(5,6-二氫-4沁 環戊二烯并噻 〇坐-2-基]-苯并 咪唑（C35b) 68 mg(70%產率），呈棕色油狀物。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.40 (d， J=7.93 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 5.00 (spt, J=6.97 Hz, 1 H) 3.26 (t, /=7.32 Hz, 2 H) 3.09 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 2.73 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 1.72 (d, J=7.02 Hz，6 H)。LC-MS :純度 60% (UV)，tR 2.46 分鐘，m/z [M+H]+ 318.35 (MET/CR/1278)。 1-異丙基-2-氣-4-(4-環丁基噻 。坐-2·基)-苯并 咪唑（C35c) χχχ 169 mg(99%產率），呈棕色固體狀。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.47 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 4.97 (spt, J=6.97 Hz, 1 H) 3.96 (quin, J=8.54 Hz, 1 H) 2.46-2.56 (m, 2 H) 2.25-2.35 (m, 2 H) 2.03-2.16 (m, 1 H) 1.90-1.99 (m, 1 H) 1.68 (d，J=7_02 Hz，6 H)。LC-MS ·•純度 89% (UV)，tR 2_67分鐘，m/z [M+H]+ 332.40 (MET/CR/1278)。 151107.doc -493 - 201124137 化合物 結構 產量 1-異丙基-2-氣-4-(4-苯甲基噻 °坐-2-基)-苯并 咪唑（C35d) 399 mg(80%產率），呈棕色油狀物。LC-MS :純度84% (UV)，tR 2.65 分鐘，m/z [M+H]+368.35 (MET/CR/1278)。 1-異丙基·2·氯_ 4-(4-環己基噻 嗤-2-基)-苯并 咪唑（C35e) 366 mg(75%產率），呈棕色油狀物。LC-MS :純度78% (UV), tR 2.89分鐘，m/z [M+H]+ 360.10 (MET/CR/1278)- 1-異丙基-2-氣· 4-(4-環己基甲 基噻唑-2-基)-苯并咪唑 (C35f) 208 mg(82%產率），呈棕色油狀物。LC-MS :純度87% (UV)，tR 2.96分鐘，m/z [M+H]+ 374.40 (MET/CR/1278) ·> 1 -異丙基-4-(5,6-二氫-4H-(二甲基)環己二 稀并0坐-2-基]-苯并咪唑 (C35g) 435 mg(93%產率），呈棕色油狀物。LC-MS :純度57% (UV), tR 2.86分鐘，m/z [M+H]+ 360.10 (MET/CR/1278)。 按照製備化合物1201之程序製備化合物1764-1774及 1776-1780。根據合成化合物1218之方法合成化合物 1315 ° 151107.doc •494- 201124137 表 36.化合物 1755-1757。 化合物結構 產量
在製備型HPLC後，44mg(30%產率），呈灰 白色固體狀。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.11 (br. s., 1 H) 8.07 (d, J-7.63 Hz, 1 H) 7.25-7.28 (m, 1 H) 7.20 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 5.97 (br. s., 1 H) 5.74 (q, J=8.90 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.03 (t, J=9.77 Hz, 1 H) 4.56-4.67 (m, 2 H) 4.53 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 4.28-4.36 (m, 1 H) 4.16 (dd, J=11.67, 3.43 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=5.34 Hz, 4 H) 2.79-2.87 (m, 1 H) 2.69-2.79 (m, 1 H) 2.51-2.61 (m, 1 H) 2.28 (q, J=8.54 Hz, 1 H) 1.86-1.96 (m, 6 H) 1.75-1.83 (m, 2 H) 1.58-1.63 (m, 1 H) 1.54 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.50-1.53 (m, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 1.44-1.48 (m, 2 H) 1.38-1.44 (m, 1 H) 1.35 (s, 9 H) 1.27-1.33 (m, 2 H) 1.13-1.23 (m, 1 H) 0.79-0.86 (m, 2 H)。LC-MS :純度99% (UV), tR 4.71 分鐘，m/z [M+H]+ 878.20 (MET/CR/ 1426)。HRMS:實驗值：878.3940, C44H59N708S2 (M+H)+之計算值：878.3945。 151107.doc 495 - 201124137 化合物 結構 產量 1765 % Nix 在製備型HPLC後，8.2 mg(5.6%產率），呈 白色固體狀。屮 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.13 (br. s., 1 H) 8.08 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.21 (m, J=7.78, 7.78 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 5.96 (br. s., 1 H) 5.74 (q, J=9.00 Hz, 1 H) 4.98-5.09 (m, 2 H) 4.55-4.67 (m, 2 H) 4.52 (d, J=11.75 Hz, 1 H) 4.28-4.37 (m, 1 H) 4.20 (dd, J=11.44, 3.66 Hz, 1 H) 2.98-3.08 (m，2 H) 2.96 (t，J=7.25 Hz, 2 H) 2.80-2.89 (m, 1 H) 2.70-2.79 (m, 1 H) 2.50-2.61 (m, 3 H) 2.27 (q, J=8.44 Hz, 1 H) 1.86-1.97 (m, 2 H) 1.74-1.86 (m, 2 H) 1.58-1.63 (m, 1 H) 1.54 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.50-1.53 (m, 1 H) 1.50 (s, 3 H) 1.44-1.49 (m, 3 H) 1.39-1.44 (m, 1 H) 1.36 (s, 9 H) 1.24-1.33 (m, 2 H) 1.14-1.24 (m, 1 H) 0.79-0.87 (m，2 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.79 分鐘，m/z [M+H]+ 864.20 (MET/CR/ 1426)。HRMS:實驗值：864.3799, C43H57N708S2 (M+H)+之計算值：864.3788。 151107.doc 496- 201124137
化合物 結構 產量 1766 0ιΡ • 在製備型HPLC後，128 mg(35%產率），呈 米色固體狀。b NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.02 (br. s., 1 H) 8.15 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 6.70 (br. s., 1 H) 5.93-6.00 (m, 1 H) 5.76 (q, J=9.00 Hz, 1 H) 4.99-5.09 (m, 2 H) 4.55-4.67 (m, 2 H) 4.52 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 4.27-4.35 (m, 1 H) 4.16 (dd, J=11.75, 3.97 Hz, 1 H) 3.79 (quin, J-8.54 Hz, 1 H) 2.89 (s, 6 H) 2.73-2.87 (m, 2 H) 2.52-2.66 (m, 1 H) 2.39-2.48 (m, 2 H) 2.29-2.39 (m, 2 H) 2.22 (q, J=8.34 Hz, 1 H) 2.00-2.12 (m, 1 H) 1.84-2.00 (m, 3 H) 1.73-1.84 (m, 1 H) 1.55 (d，J=6_87 Hz，6 H) 1.39-1.52 (m, 5 H) 1.36 (s, 9 H) 1.25-1.34 (m, 2 H) 1.13-1.23 (m, 1 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.94 分鐘，m/z [M+H]+ 867.25 (MET/CR/ 1426)。HRMS:實驗值：867.3909, C42H58N808S2 (M+H)+之計算值：867.3897。
151107.doc 497· 201124137 化合物 結構 產量 1767 〇Xp 在製備型HPLC後，132 mg(37%產率），呈 乳膏狀固體。咕 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.06 (br. s., 1 H) 8.15 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.31-7.39 (m, 4 H) 7.28-7.31 (m, 1 H) 7.18-7.26 (m, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 6.65 (br. s., 1 H) 5.96 (br. s., 1 H) 5.73 (q, J=8.95 Hz, 1 H) 4.92-5.09 (m, 2 H) 4.56-4.69 (m, 2 H) 4.46-4.56 (m, 1 H) 4.28-4.35 (m, 1 H) 4.26 (s, 2 H) 4.08-4.18 (m, 1 H) 2.72-2.90 (m, 2 H) 2.47-2.63 (m, 1 H) 2.26 (q, J=8.60 Hz, 1 H) 1.85-1.98 (m, 2 H) 1.72-1.85 (m, 2 H) 1.59-1.69 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.49 (s, 3 H) 1.40-1.52 (m, 5 H) 1.36 (br. s., 9 H) 1.23-1.34 (m, 2 H) 1.05-1.24 (m, 1 H) 0.82 (br. s., 2 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.00分 鐘，m/z [M+H]+ 914.20 (MET/CR/1426)。 1768 〇γ 在製備型HPLC後，126 mg(35%產率），呈 乳膏狀固體。屮 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.96 (br. s·，1 Η) 8.13-8.18 (m，1 Η) 7.31-7.38 (m, 4 H) 7.28-7.31 (m5 1 H) 7.18-7.26 (m, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 6.60 (br. s„ 1 H) 5.89-5.99 (m, 1 H) 5.67-5.81 (m, 1 H) 4.94-5.09 (m, 2 H) 4.47-4.67 (m, 3 H) 4.27-4.34 (m, 1 H) 4.26 (s, 2 H) 4.07-4.19 (m, 1 H) 2.89 (s, 6 H) 2.72-2.86 (m, 2 H) 2.50-2.63 (m, 1 H) 2.22 (q, J-8.70 Hz, 1 H) 1.84-1.96 (m, 2 H) 1.71-1.83 (m, 1 H) 1.58-1.68 (m, 1 H) 1.53-1.56 (m, 6 H) 1.39-1.52 (m, 5 H) 1.36 (s, 9 H) 1.21-1.34 (m，2 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.95 分鐘，m/z [M+H]+ 903.55 (MET/CR/1426)。HRMS:實驗值： 903.3890, C45H58N808S2 (M+H)+之計算值： 903.3897 〇 I51l07.doc •498· 201124137
化合物結構 產量
在製備型HPLC後，74mg(21%產率），呈灰 白色固體狀。W NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.07 (br. s., 1 H) 8.14 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 7.28-7.31 (m, 1 H) 7.18-7.24 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.66 (br. s., 1 H) 5.98 (br. s„ 1 H) 5.74 (q, J=8.93 Hz, 1 H) 4.96-5.09 (m, 2 H) 4.56-4.68 (m, 2 H) 4.52 (d, J=13.40 Hz, 1 H) 4.27-4.37 (m, 1 H) 4.10-4.22 (m, 1 H) 2.85-2.94 (m, 1 H) 2.74-2.85 (m, 2 H) 2.49-2.61 (m, 1 H) 2.26 (q, J=8.88 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=11.66 Hz, 2 H) 1.90-1.99 (m, 2 H) 1.83-1.89 (m, 2 H) 1.79 (br. s., 2 H) 1.60-1.70 (m, 1 H) 1.53-1.57 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.78 Hz, 6 H) 1.50 (s, 3 H) 1.50 (br. s., 9 H) 1.36 (br. s., 9 H) 1.24-1.34 (m, 3 H) 1.06-1.26 (m, 1 H) 0.76-0.87 (m，2 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.25 分鐘，m/z [M+H]+ 906.35 (MET/CR/1426)。HRMS:實驗值： 906.4272, C46H63N708S2 (M+H)+之計算值: 906.4258。 151107.doc •499· 201124137 化合物 結構 產量 1770 在製備型HPLC後，91 mg(26%產率），呈灰 白色固體狀。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.99 (br. s., 1 H) 8.16 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.29-7.32 (m, 1 H) 7.19-7.26 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.65 (br. s., 1 H) 5.94-6.02 (m, 1 H) 5.77 (q, J=8.99 Hz, 1 H) 4.97-5.12 (m, 2 H) 4.56-4.69 (m, 2 H) 4.53 (d, J=11.51 Hz, 1 H) 4.25-4.37 (m, 1 H) 4.11-4.23 (m, 1 H) 2.91 (s, 6 H) 2.86-2.94 (m, 1 H) 2.73-2.86 (m, 2 H) 2.52-2.65 (m, 1 H) 2.16-2.29 (m, 3 H) 1.84-1.97 (m, 4 H) 1.73-1.83 (m, 2 H) 1.62-1.70 (m, 1 H) 1.56 (d, J=6.94 Hz, 6 H) 1.40-1.54 (m，8 H) 1.38 (br. s·，9 H) 1.33 (br· s·，3 H) 1.11-1.26 (m，1 H)。LC-MS :純度 99% (UV)，tR 5.19 分鐘，m/z [M+H]+ 895.85 (MET/CR/1426)。HRMS:實驗值： 895.4191，C44H62N808S2 (M+H)+之計算值·· 895.4210。 151107.doc • 500· 201124137
化合物 結構 產量 1771 在製備型HPLC後，104 mg(3〇%產率），呈 灰白色固體狀。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.08 (br. s., 1 H) 8.16 (d, J=7.17 Hz, 1 H) 7.28-7.31 (m, 1 H) 7.18-7.24 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 6.67 (br. s., 1 H) 5.98 (br. s., 1 H) 5.74 (q, J-8.90 Hz, 1 H) 4.99-5.07 (m, 1 H) 4.55-4.67 (m, 2 H) 4.52 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.32 (ddd, J=10.49, 7.74, 3.13 Hz, 1 H) 4.12-4.22 (m, 1 H) 3.70-3.84 (m, 1 H) 2.72-2.90 (m, 2 H) 2.50-2.62 (m, 1 H) 2.30-2.48 (m, 3 H) 2.26 (q, J=8.70 Hz, 1 H) 2.01-2.12 (m, 1 H) 1.87-2.01 (m, 3 H) 1.74-1.86 (m, 2 H) 1.60-1.70 (m, 1 H) 1.55 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.50 (s, 3 H) 1.40-1.53 (m, 7 H) 1.36 (s, 9 H) 1.25-1.34 (m, 2 H) 1.10-1.25 (m, 1 H) 0.72-0.88 (m，2 H)。LC-MS :純度 100% (UV), tR 5.01 分鐘，m/z [M+H]+ 878.55 (MET/CR/ 1426)。HRMS:實驗值：878.3951， C44H59N708S2 (M+H)+之計算值：878.3945。
151107.doc •50卜 201124137 化合物 結構 產量 1772 在製備型HPLC後，47mg(28%產率），呈白 色固體狀。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.98 (br. s., 1 H) 8.15 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 7.28-7.31 (m, 1 H) 7.18-7.25 (m, 1 H) 7.00 (s，1 H) 6.61 (br. s·，1 H) 5.97 (br. s·，1 H) 5.76 (q, J=9.35 Hz, 1 H) 4.94-5.08 (m, 2 H) 4.55-4.69 (m, 2 H) 4.52 (d, J=12.14 Hz, 1 H) 4.23-4.36 (m, 1 H) 4.06-4.22 (m, 1 H) 2.90 (s, 6 H) 2.77-2.85 (m, 2 H) 2.75 (d, J=6.94 Hz, 2 H) 2.53-2.64 (m, 1 H) 2.22 (q, J=8.35 Hz, 1 H) 1.87-1.97 (m, 2 H) 1.75-1.87 (m, 3 H) 1.60-1.75 (m, 4 H) 1.55 (d, J=7.09 Hz, 6 H) 1.40-1.53 (m, 5 H) 1.37 (s, 9 H) 1.12-1.34 (m, 6 H) 0.94-1.09 (m，2 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.24 分鐘，m/z [M+H]+ 909.20 (MET/CR71426)。HRMS:實驗值： 909.4349, C45H64N808S2 (M+H)+之計算值： 909.4367。 151107.doc -502 - 201124137
化合物 結構 產量 1773 在製備型HPLC後，61 mg(33%產率），呈淺 黃色固體狀。NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 10.08 (br. s„ 1 H) 8.14 (d, 1 H) 7.28-7.31 (m, 1 H) 7.19-7.24 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.65 (br. s., 1 H) 5.98 (br. s., 1 H) 5.68-5.79 (m, 1 H) 4.97-5.09 (m, 2 H) 4.55-4.68 (m, 2 H) 4.48-4.55 (m, 1 H) 4.27-4.37 (m, 1 H) 4.10-4.22 (m, 1 H) 2.77-2.90 (m, 2 H) 2.75 (d, J=6.87 Hz, 2 H) 2.50-2.62 (m, 1 H) 2.26 (q, J=9.05 Hz, 1 H) 1.88-1.98 (m, 2 H) 1.74-1.87 (m, 5 H) 1.60-1.74 (m, 5 H) 1.55 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.51 (s, 3 H) 1.42-1.54 (m, 4 H) 1.37 (s, 9 H) 1.12-1.34 (m, 6 H) 0.94-1.07 (m, 2 H) 0.79-0.87 (m，2 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5_32 分鐘，m/z [M+H]+ 920.30 (MET/CR/1426)。HRMS:實驗值： 920.4430, C47H65N708S2 (M+H)+之計算值： 920.4414。
151107.doc 503 - 201124137 化合物 結構 產量 1774 在製備型HPLC後，75mg(23%產率），呈淺 黃色固體狀。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.76-10.58 (m, 1 H) 8.11 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.22-7.26 (m, 1 H) 7.16-7.22 (m, 1 H) 6.72 (br. s., 1 H) 5.96 (br. s., 1 H) 5.73 (q, J=9.05 Hz, 1 H) 4.98-5.11 (m, 2 H) 4.55-4.66 (m, 2 H) 4.45-4.54 (m, 1 H) 4.33 (br. s., 1 H) 4.11-4.22 (m, 1 H) 2.79-2.92 (m, 3 H) 2.70-2.79 (m, 1 H) 2.50-2.61 (m, 1 H) 2.28 (q, J=8.75 Hz, 1 H) 1.87-1.98 (m, 4 H) 1.77-1.86 (m, 2 H) 1.70-1.76 (m, 2 H) 1.63-1.68 (m, 1 H) 1.53 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.50 (s, 3 H) 1.42-1.49 (m, 5 H) 1.38-1.42 (m, 6 H) 1.36 (br. s., 9 H) 1.25-1.33 (m, 3 H) 0.76-0.89 (m, 2 11)。1^-1^:純度97%(1^)，1115.15分鐘 m/z [M+H]+ 906.35 (MET/CR/1426)。 HRMS:實驗值：906.426，C46H63N708S2 (M+H)+之計算值:906.4258。 151107.doc 504· 201124137 化合物結構 產量
在製備型HPLC後，80mg(27%產率），呈淺 黃色固體狀。]H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 9.82-10.28 (m, 1 Η) 8.11 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.22-7.26 (m, 1 H) 7.16-7.22 (m, 1 H) 6.68 (br. s., 1 H) 5.95 (br. s., 1 H) 5.76 (q, J=8.75 Hz, 1 H) 4.97-5.11 (m, 2 H) 4.54-4.66 (m, 2 H) 4.47-4.54 (m, 1 H) 4.26-4.38 (m, 1 H) 4.10-4.22 (m, 1 H) 2.89 (s, 6 H) 2.84-2.88 (m, 2 H) 2.78-2.84 (m, 1 H) 2.69-2.78 (m, 1 H) 2.50-2.63 (m, 1 H) 2.24 (q, J=8.75 Hz, 1 H) 1.85-1.97 (m, 4 H) 1.77-1.85 (m, 1 H) 1.69-1.77 (m, 2 H) 1.63-1.68 (m, 1 H) 1.54 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.42-1.51 (m, 4 H) 1.38-1.41 (m, 6 H) 1.36 (br. s., 9 H) 1.25-1.34 (m, 2 H) 1.10-1.25 (m，1 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.09分鐘，m/z [M+H]+ 895.35 (MET/CR/1426)。HRMS:實驗值： 895.4212, C44H62N808S2 (M+H)+之計算值: 895.421。 151107.doc 505· 201124137 化合物 結構 產量 1776 在製備型HPLC後，33 mg(17%產率），呈米 色固體狀。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.00 (br. s·，1 Η) 8.13 (d，J=7.63 Ηζ，1 H) 7.28-7.31 (m, 1 H) 7.20 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.67 (br. s„ 1 H) 5.91-6.00 (m, 1 H) 5.76 (q, J=9.16 Hz, 1 H) 4.97-5.08 (m, 2 H) 4.55-4.67 (m, 2 H) 4.46-4.54 (m, 1 H) 4.31 (ddd，J=10.64, 7.67, 2.90 Hz，1 H) 4.16 (dd, J=11.37, 4.20 Hz, 1 H) 2.89 (s，6 H) 2.73-2.86 (m, 2 H) 2.53-2.62 (m, 1 H) 2.19-2.26 (m, 1 H) 2.13-2.19 (m, 1 H) 1.84-1.96 (m, 2 H) 1.71-1.84 (m, 1 H) 1.54 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.40-1.51 (m, 5 H) 1.36 (s, 9 H) 1.25-1.33 (m, 2 H) 1.17 (br. s., 1 H) 0.94-1.02 (m，4 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR4.82 分鐘，m/z [M+H]+ 853.25 (MET/CR/ 1426)。HRMS:實驗值：853.3735, C4iH56N808S2(M+H)+之計算值：853.3741。 151107.doc 506· 201124137
化合物結構 1777
產量 在製備型HPLC後，42mg(21%產率），呈灰 白色固體狀。巾 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.12 (s, 1 H) 8.00-8.24 (m, 1 H) 7.25-7.32 (m, 2 H) 7.14-7.24 (m, 3 H) 7.09 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 6.75 (br. s.，1 H) 5.96 (br. s.， 1 H) 5.73 (q, J=8.70 Hz, 1 H) 4.97-5.11 (m, 2 H) 4.58-4.65 (m, 1 H) 4.50-4.60 (m, 2 H) 4.28-4.37 (m, 1 H) 4.07-4.27 (m, 3 H) 2.80-2.89 (m, 1 H) 2.69-2.80 (m, 1 H) 2.51-2.64 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.23-2.35 (m, 1 H) 1.87-2.00 (m, 2 H) 1.74-1.87 (m, 2 H) 1.58-1.72 (m, 2 H) 1.54 (d, J-6.87 Hz, 6 H) 1.50 (s, 3 H) 1.44-1.49 (m, 5 H) 1.36 (s, 9 Η) 1.10-1.23 (m，1 H) 0.76-0.89 (m，2 H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.88分鐘，m/z [M+H]+ 864.30 (MET/CR/1426)。HRMS: 實驗值：864.3798, C43H57N708S2 (M+H)+之 計算值：864.3788。 151107.doc 507- 201124137 化合物 結構 產量 1778 在製備型HPLC後，29mg(27%產率），呈灰 白色固體狀。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.00 (s, 1 Η) 8.16 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.28- 7.31 (m, 1 H) 7.21 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.23 (s, 1 H) 5.94-6.00 (m, 1 H) 5.76 (q，J=9.31 Hz，1 H) 4.97-5.09 (m，2 H) 4.56-4.67 (m, 2 H) 4.48-4.56 (m, 1 H) 4.28- 4.36 (m, 1 H) 4.23 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.12-4.19 (m, 1 H) 2.90 (s, 6 H) 2.79-2.86 (m, 2 H) 2.53-2.64 (m, 1 H) 2.17-2.28 (m, 1 H) 1.86-1.97 (m, 2 H) 1.75-1.86 (m, 1 H) 1.60-1.69 (m, 1 H) 1.53-1.58 (m, 8 H) 1.50 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.42-1.50 (m, 5 H) 1.37 (s, 9 H)。LC-MS :純度96% (UV)，tR 4.71 分鐘， m/z [M+H]+ 857.20 (MET/CR/1426)= HRMS:實驗值：857.3691，C40H56N8O9S2 (M+H)+之計算值：857.369。 17.16合成化合物1779-1780
流程17Q
階段lb :將2-硝基-3-胺基比咬（4.67 g ’ 33.0 mmol ’ 1 當量）、丙酮（4.8 mL，66.0 mmol，2.0當量）及二氣曱烷（30 mL)裝入100 mL圓底燒瓶中且使反應混合物冷卻至0°C。逐 151107.doc - 508- 201124137 滴添加曱硼烷-二曱硫複合物（4.63 mL，49.0 mm〇l，1.5當 里）。使反應混合物升溫至周圍溫度且持續授拌9小時。藉 由逐滴添加濃氨水（10 mL)來淬滅反應物。用鹽水（25 mL) 洗務有機層，經硫酸鎮乾燥，過渡且在真空中移除溶劑， 產生6.15 g(95%產率）呈深紅色油狀物之標題化合物，其不 經進一步純化即可用於下一步驟。ijj NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.88 (dd, «7=3.97, 1.37 Hz, 1 Η) 7.69 (br. s” 1 H) 7.43 (dd, J=8.70, 3.97 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 3.77-3.88 (m，1 H) 1.35 (d，/=6.26 Hz，6 H)。LC-MS :純 度 91% (UV)，tR 1.73 分鐘 ’ m/z [M+H]+ 181.95 (MET/CR/ 1278)。 階段2b:將2-石肖基-3 -異丙胺基比咬（6.15 g，32.0 mmol，1當量）及乙醇（loo mL)裝入裝備有三路栓之25〇 mL 圓底燒瓶中。添加1 0〇/〇把/木炭（50% w/w水濕潤的，600 mg，5 wt%)且用氮氣淨化該燒瓶三次，接著用氫氣淨化三 次。接著在氫氣氛圍下揽拌反應混合物1 5小時。藉由經微 纖維紙過滤來移除催化劑且在真空中移除溶劑，產生4.8 5 g(96%產率）呈深色油狀物之標題化合物，其不經進一步純 化即可用於下一步驟。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.59 (dd, 7=5.03, 1.52 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=7.77, 1.52 Hz, 1 H) 6.70 (dd5 J=7.77, 5.03 Hz, 1 H) 4.20 (br. s., 2 H) 3.56 (spt，《7=6.22 Hz，1 H) 3_03 (br. s·，1 H) 1.23 (d, *7=6.24 Hz， 6 H)。LC-MS :純度85% (UV)，tR 0·96分鐘，m/z [M+H] + 152.00 (MET/CR/1278)。 151107.doc • 509· 201124137 階段3b :將2-胺基-3-異丙胺基-吡啶（4·85 g，30.0 mmol，1當量）及甲氧基乙醇（75 mL)裝入250 mL圓底燒瓶 t。分批添加乙酸甲脒（6.34 g ’ 60.0 mmol，2當量）且在回 流下加熱反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至周圍溫 度，在減壓下移除溶劑，接著用乙酸乙酯（100 mL)稀釋殘 餘物。用水（100 mL)及飽和碳酸氩鈉水溶液（100 mL)洗滌 有機相。用乙酸乙酯（100 mL)及二氣曱烷（100 mL)反萃取 合併之水性洗滌液。合併所有三份有機相，經硫酸鎂乾 燥，過濾且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析，使用 甲醇/二氣甲烷梯度純化殘餘物。合併相關溶離份後，在 真空中移除溶劑’產生3.73 g(70%產率）呈棕色油狀物之標 題化合物，其在靜置後凝固。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 8.58 (dd, 7=4.73, 1.53 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.78 (dd, ^=8.09, 1.53 Hz, 1 H) 7.23 (dd, 7=8.09, 4.73 Hz, 1 H) 4.66 (spt，《7=6.76 Hz，1 H) 1.65 (d, J=6.87 Hz, 6 H)。LC-MS : 純度 93% (UV)，tR 〇·72 分鐘，m/z [M+H]+ i61 9〇 (MET/CR/1278)。 階段4b :將1-異丙基咪唑并[4,5·6]吡啶（4〇〇 mg ’ 2·48 mmol，1當量）及四氫呋喃（8 mL)裝入25爪^圓底燒瓶 中且使反應混合物冷卻至_7〇。〇。經2分鐘逐滴添加二異丙 胺基鋰溶液（1.8 Μ，2.07 mL，3.72 mmol，1.5當量）。使反 應混合物升溫至0 C且持續攪拌5分鐘。使反應混合物冷卻 至-7(TC且以快速方式添加漠（。192紅，3 72匪。丨，i 5當 量）之四氫呋喃（4 mL)溶液，再持續攪拌15小時，同時使反 151107.doc 201124137
應混合物逐漸升溫至周圍溫度。用乙酸（50 mL)淬滅反應 物且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析，使用甲醇/ 二氯甲烷梯度純化殘餘物，產生115 mg( 19%產率）呈棕色 油狀物之標題化合物，其在靜置後結晶。iH NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.56 (dd, /=4.88, 1.37 Hz, 1 H) 7.93 (dd, /=8.16, 1.14 Hz, 1 H) 7.25 (dd, /=8.24, 4.88 Hz, 1 H) 5.00 (spt，J=7.02 Hz，1 H) 1.68 (d，J=7.02 Hz，6 H)。LC-MS ：純度 100% (UV), tR 1.43 分鐘，m/z [M+H] +
239.85/241.85 (MET/CR/1278) ° 流程17R
151107.doc -511 - 201124137 表 37.化合物 1779-1780。
化合物 結構 產量 1779 在製備型HPLC後，35 mg(20%)，呈米色 固體狀》屮 NMR (500 MHz，CDC13) δ 9.95 (br. s., 1 H) 8.27 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 8.18 (br. s.，1 H) 7.51 (d，J=7.78 Hz，1 H) 7.03 (dd， J=7.86, 5.11 Hz, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.72 (dt, J=9.46, 8.39 Hz, 1 H) 4.96-5.18 (m, 2 H) 4.61-4.73 (m, 1 H) 4.48-4.60 (m, 2 H) 4.24-4.37 (m, 1 H) 4.00-4.11 (m, 1 H) 2.77-2.90 (m, 1 H) 2.64-2.72 (m, 1 H) 2.63 (s9 3 H) 2.47-2.60 (m, 1 H) 2.33 (q, 1 H) 1.91-2.01 (m, 1 H) 1.78-1.90 (m, 2 H) 1.75 (d, J=11.14 Hz, 1 H) 1.48-1.57 (m, 4 H) 1.46 (s, 3 H) 1.40-1.46 (m, 6 H) 1.35 (s, 9 H) 1.21-1.32 (m，2 H) 0.76-0.87 (m, 2 H)。LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.04 分鐘，m/z [M+H]+ 742.80 (MET/CR/1416)。HRMS:實驗值： 742.3596, C36H51N708S (M+H)+之計算值： 742.3598。 151107.doc •512· 201124137
在製備型HPLC後，47 mg(26%)，呈米色 固體狀。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 9.80 (br. s., 1 H) 8.31-8.54 (m, 1 H) 8.22-8.31 (m, 1 H) 7.51 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=7.86, 5.11 Hz, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.68-5.79 (m, 1 H) 5.11 (t, J=9.31 Hz, 1 H) 5.00-5.08 (m, 1 H) 4.61-4.72 (m, 1 H) 4.46-4.59 (m, 2 H) 4.26-4.35 (m, 1 H) 3.98-4.09 (m, 1 H) 2.87 (s, 6 H) 2.77-2.85 (m, 1 H) 2.64-2.70 (m, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 2.50-2.60 (m, 1 H) 2.25-2.38 (m, 1 H) 1.89-2.01 (m, 1 H) 1.76-1.88 (m, 2 H) 1.47-1.57 (m, 4 H) 1.38-1.47 (m，5 H) 1.35 (s, 9 H) 1.23-1.32 (m，2 H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 3.95分鐘， m/z [M+H]+ 731.35 (MET/CR；1416) » HRMS:實驗值：742.3596，C36H51N708S (M+H)+之計算值：742.3598。 實例18 : NS3-NS4活性之實例 NS3-NS4抑制活性可使用已知檢定方法來測定。舉例而 言，可形成NS3/NS4複合物且如美國專利申請公開案第 2007/0054842號第1497-1509段中所述測定測試化合物之抑 制性濃度’該案以全文引用的方式併入本文中。類似地， 可使用已知檢定方法測定C型肝炎複製子EC5〇，諸如美國 專利申請公開案第2007/0054842號第15 10-15 15段中所述， 該案以全文引用的方式併入本文中。檢定可在周圍溫度 (23°C)下’在含有 50 mM Tris-HCl(pH 7·5)、15%甘油、0.6 mM氧化月桂基二曱胺（LDAO)、25 μΜ NS4A肽及10 mM二 硫棘糖醇（DTT)之檢定緩衝液中進行。 對本文所例示之數種化合物測定NS3/NS4活性之抑制且 151107.doc •513- 201124137 在表14中呈現。 表38 :實例NS3-NS4活性。 化合物 ECso(nM) IC5〇(nM) 101 B C 102 C C 103 C C 104 C C 105 C C 106 C c 107 C c 108 C c 109 C c 110 C c 111 C c 112 C c 113 C c 114 C c 115 C c 116 B c 117 C c 118 B c 119 C c 120 C c 121 B c 122 B c 123 B c 124 B c 125 C c 126 C c 127 C c 128 C c 129 B c 200 C c
151107.doc -514- 201124137
化合物 EC5〇(nM) ICs〇(nM) 201 B C 202 A c 203 B c 204 B c 205 C c 206 C c 207 C c 208 A c 209 B c 210 C c 211 C c 212 C c 213 C c 214 C c 215 C c 216 C c 217 C c 218 C c 219 C c 220 C c 221 C c 222 c c 223 c c 224 c c 225 c c 226 c c 227 c c 228 c c 229 c c 230 c c 231 B c 232 B c 233 B c 151107.doc •515· 201124137 化合物 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 234 C C 235 C c 236 c c 237 c c 238 B c 239 B c 240 B c 241 B c 242 B c 243 A c 244 B c 245 A c 246 A c 247 A c 248 B c 249 A c 250 A c 251 A c 252 B c 253 A c 254 B c 255 B c 256 C c 257 B c 258 C c 259 B c 260 B c 261 B c 262 B c 263 B c 264 C c 265 B c 266 C c
151107.doc -516- 201124137
化合物 ECso(nM) IC5〇(nM) 267 A C 268 B C 269 B C 270 A C 271 B c 272 B c 273 B c 274 B c 275 B c 276 A c 277 C c 278 B c 279 A c 280 C c 281 C c 282 B c 283 C c 284 C c 285 C c 286 C c 287 B c 288 C c 289 B c 290 B c 291 C c 292 C c 293 B c 294 A c 295 A c 296 A c 297 A c 298 A c 299 B c 151107.doc • 517- 201124137 化合物 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 301 B C 302 C c 303 C c 304 B c 305 C c 306 B c 307 B c 308 B c 309 B c 310 B c 311 B c 312 B c 401 B c 501 A c 502 B c 503 B c 504 B c 505 A c 506 A c 601 C c 602 B c 701 A c 702 B c 801 B c 802 A c 803 B c 804 B c 805 A c 901 C c 1001 C c 1002 C c 1003 B A 1004 B c 151107.doc -518· 201124137
化合物 EC5〇(nM) ICso(nM) 1005 A C 1005S A C 1101 C C 1101S C C 1201 A c 1202 B c 1203 B c 1204 C c 1205 C c 1206 C c 1207 B c 1208 B c 1209 C c 1210 C c 1211 C c 1212 C c 1213 B c 1214 C c 1215 C c 1216 C c 1217 C c 1218 A c 1219 C c 1220 C c 1221 C c 1222 C c 1223 C c 1224 C c 1251 B c 1252 B c 1253 A c 1401 C c 1402 C c 151107.doc •519· 201124137 化合物 ECs〇(nM) IC5〇(nM) 1403 C C 1404 C c 1405 B c 1406 A c 1407 B c 1408 B c 1409 C c 1410 B c 1411 B NA 1412 C c 1413 C NA 1414 C C 1415 B c 1416 B NA 1417 B NA 1418 C C 1419 C c 1420 C c 1421 C c 1422 C c 1423 C c 1424 C c 1425 B c 1426 B c 1427 C c 1428 C c 1429 C c 1430 B c 1431 B c 1432 B c 1433 C c 1434 C c 1435 C c
151107.doc -520- 201124137
化合物 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 1436 B C 1501 A B 1502 A C 1503 A C 1504 A B 1505 A C 1506 B C 1601 A C 1701 B C 1702 C C 1703 B C 1704 C C 1705 C C 1706 C C 1707 C C 1708 C C 1709 B C 1710 B C 1711 C C 1712 C C 1713 B C 1714 B C 1715 B c 1716 B c 1717 B c 1718 C c 1719 C c 1720 C c 1721 C c 1722 B c 1723 C c 1724 B c 1725 C c 151107.doc -521 - 201124137 化合物 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 1726 C C 1727 C c 1728 A c 1729 B c 1730 C c 1731 C c 1732 C c 1733 C c 1734 A c 1735 C c 1736 C c 1737 C c 1738 C NA 1739 B c 1740 B c 1741 C c 1742 B c 1743 B c 1744 C c 1745 B c 1746 B c 1747 B c 1748 B c 1749 B c 1750 B c 1751 B c 1752 B c 1753 B c 1754 B c 1755 B c 1756 B c 1757 C c 1758 B c
151107.doc - 522 - 201124137
化合物 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 1759 C C 1760 B c 1761 B c 1762 A B 1763 A B 1764 C C 1765 C C 1766 C C 1767 C C 1768 C C 1769 C C 1770 B C 1771 C C 1772 B C 1773 C C 1774 B C 1775 B C 1776 C C 1777 C C 1778 C C 1779 B C 1780 B c A指示EC5〇或IC5。大於100 nM B指示EC5〇或IC5〇介於10 nM與100 nM之間 C指示EC5〇或IC5〇小於10 nM ΝΑ意謂數據不可得 151107.doc - 523.

Claims (1)

  1. 201124137 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式I或XII結構之化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中 ⑷R1係選自由以下組成之群：_c(0)0Rle、視情況硬 取代之㈣基及視情況經―或多㈤各獨立地選自由齒 基、胺基、視情況經至多5個氟取代之Ci6烧基、視情況 經至多5個氟取代之Cl_6烷氧基、C2 ^烯基、C2 —炔基、 -C(〇)NR“Ru、-NHC(0)NRlaRlb、_c(〇)〇r1c及雜=基 組成之群的取代基取代之芳基； R係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群； R及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉 基，各視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之 Ci-6烷基、c2.6烯基、c2.6炔基、_C(0)0RU、_c(〇瓜ld、 視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取 基取代； Rlc&Rld各分別選自由·Η(氫）、匸㈠烷氧基、C ^ · 6 /¾ 基、cs_7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群； (b) R2係選自由以下組成之群： 151107.doc 201124137
    其中X及Y x、γ、γ1及γ2各獨立地選自_CH_4_N_， 不皆為-CH- ’且χ、Y1及γ2不均為_CH_ ; Z為0(氧）或S(硫）； V及W各獨立地選自_CR七或·Ν_，其中¥及w不皆 為-CR2k-; η為1、2或3 ; 尺2〗及尺214各獨立地選自由Η、函基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基組成之群；或R2』及 R2k—起形成視情況經1-3個Rh取代之芳環； R 、R及1128各獨立地選自由鹵基、_C(〇)〇Rlc、 -C(0)NR’R”、-NR’R”、-NHC(0)NR-R，，、-NHC(0)0Rlc、 -NHS(0)2Rlc、視情況經至多5個氟取代之C16烷基、 C：2-6稀基、CM環烷基、視情況經取代之Cl.6烷氧基、 視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之 群； 各R2c係獨立地選自由鹵基、_C(〇)〇Rlc、-C(0)NR，R，，、 -NR’R’’、_NHC(0)NR，R，，、-NHC(0)0Rlc、-NHS(0)2Rlc、 151107.doc -2- 201124137 炫广c2.6烯基、C37環烷基、入6烷氧基 '芳烷 二夕：邛分、芳基及雜芳基組成之群，該烷 :、Μ烯基、C3-7環烷基、C16烷氧基、芳烷基、多 衣4刀、芳基及雜芳基各視情況經一或多個R12取代· 各^係獨立地選自由燒基、c3-7環烧基、Cl4 氧基、雜芳基、芳垸基、芳基、飛卜α(氯）、-CN、 CF3、-〇CF3、_C(0)NR，R"及_NR，R"組成之群其令
    該C丨::烷基、。_7環烷基、Ci 6烷氧基、雜芳基、芳烷 基及芳基各視情況經一或多個取代； 各獨立地選自由mF3'_0CF3、Ci6 烷基、C!.6烷氧基及芳基組成之群； 各NR，R"分別經選擇，其中R，及R，，各獨立地選自 由-H(氫）、齒基、_c(〇)NR，R，，、視情況經取代之〔Μ 烷基、視情況經取代之C2·6烯基、視情況經取代之C】— 烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷 基及視情況經取代之雜芳基組成之群；或只，及RM與其 所連接之氮一起形成雜環基； R 、R及R2f各獨立地選自由視情況經至多5個氟 取代之C】_6烷基、（：2·6烯基、（：3·7環烷基、芳烷基、視 情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之 群； R係選自由丙基、丁基及苯基組成之群； R1為視情況經至多5個氟取代之c!.6烷基； (c) R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、_NHS(0)2〇R3a 或 151107.doc 201124137 -NHS(0)2NR3bR3c ; 其中R係選自由C〗-6院基、-(CH2)qC3-7環烷基、 -(CHJqCaw芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一 或多個各獨立地選自由幽基、氰基、靖基、經基、 COOH、_((：112){3.7環；^基、C2 6烯基經基·6烧 基、視情況經至多5個氣取代之c丨决基及視情況經至 多5:氟取代之C,.6烷氧基組成之群的取代基取代； R及R各分別為氫原子，或分別選自由6烧 基、_(CH2)qC3·7環烷基及c“iq芳基組成之群，各視情 況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、石肖基、羥 基、-(CH2)tC3j貌基、c26烯基、經基炫基、苯 基、經至多5個氟取代之Ci_6烷基及經至多5個氟取代 之Ci _6烧氧基組成之群的取代基取代； 或R及R肖其所連接之氮—^形成經由氮鍵結於 母結構之三至六員雜環，且其中該雜環視情況經一或 多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、C丨·6烷基、 Ci·6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代； 各t獨立地為〇、1或2 ; 各q獨立地為〇、1或2 ; (d)由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵 組成之群的鍵； (e)其限制條件為若R2為 不為苯基；
    則R1 151107.doc 201124137 ⑴其限制條件為若R1為<〇Λ^Ο ’ mRl不為_c(〇)〇_ 第三丁基、苯基或經-或多個選自由氟、氯及-CF3組成 之群的取代基取代之苯基； ^ R2c (g)其限制條件為若R1為乂且r1c為_f或甲基， 則R1不為-C(0)0-第三丁基或苯基； 〇〇其限制條件為若…為，則…不為_c(0)0_ 第二丁基或經一或多個選自由氟及_Cf3組成之群的取代 基取代之笨基；及
    ⑴其限制條件為若R1為 〇、/ ，則Rl不為 C(0)〇_第二丁基、笨并噁唑基、第三丁基噻唑基 '苯 基或經—或多個選自由氟、氯、甲基、-cf3及-〇cF3& 成之群的取代基取代之苯基。 R
    151107.doc 1 .如請求項1之化合物，其具有以下結構： 201124137 C(〇)〇-Rle、視情況經取代之雜芳基及視情況經一或多 個各獨立地選自由Ci-6烷基、氟、胺基、-CF3、-OCF3、 -C(0)NRlaRib、_NHC(〇)NRiaRib、_c(〇)〇H及噁唑基組 成之群的取代基取代之芳基。 4_如請求項3之化合物，其中R,a及Rlb與其所連接之氮一起 形成經由氮鍵結於母結構之哌嗪基或嗎啉基’各視情況 經一或多個獨立地選自Cu烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、 -c(o)〇Rk、_c(0)Rld、羥基 Ci 6烷基、胺基 6烷基、 芳基-Ck烷基、視情況經取代之芳基及雜芳基的取代基 取代，且RIC&Rld各分別選自由_H(氫）、4烷氧基、 Cw烷基、CM環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之 群。 5. 如請求項1之化合物，其中Rl為視情況經一或多個各獨 立地選自由-C(0)NRlaRib及·NHC(〇)NRlaRlb組成之群的 取代基取代之芳基，其中Ria及Rib與其所連接之氮一起 形成哌嗪基或嗎啉基，各視情況經Ci6烷基、羥基—Gw 烷基、胺基-CW烷基、芳基/Μ烷基、{(OeRU、 -C(0)Rld、視情況經取代之芳基及雜芳基取代。 6. 如請求項5之化合物，其中Ria及Rib與其所連接之氮一起 形成： R6 厂丨飞ί “Pm . V4 、一^ 或 R5 ，其中 R4係選自由_H，視情況經一或多個胺、芳基或羥基取 代之C丨·6院基，視情況經Cu院基、_CF^_〇CF3取代之 151107.doc 201124137 芳基及-c(0)R“組成之群，其中R4a係選自由L院氧 基、C3·7環烷基及芳基組成之群；且 R及R各獨立地為-H或視情況經苯基取代之C, 6烷 基。 7.如請求項1之化合物，其中：
    R2係選自由乂Λ〇ΧΧ：> . h2d組成之群； 各R2c係獨立地選自由-CF3、-Br、 -C(0)NR'RM ' -NR'R** > -NHC(0)NR'R, R2d/、Χό 及 Cl,、-C(0)0H 、-NHC(0)0Rlc -NHS(0)2Rlc、Cu烷基、c2.6烯基、Cu烷氧基、多環部 分、苯基及雜芳基組成之群，該Ci6烷基、c26烯基、 C〗·6烷氧基、多環部分、芳基及雜芳基各視情況經一或 多個R12取代；
    各R12係獨立地選自由Ci 4烷基、Cw環烷基、Cw烷氧 基、。比咬基、笨基统基、苯基、_F(敗）、_α(氣）、_CN、 •CF3、-〇CF3、-C(〇)NR’R’’、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶 基、CM環烷基-烷基組成之群，其中該ci 6烷基、〇7環 烷基、C,—6烷氧基、吡啶基、笨基烷基、苯基、嗎啉 基、吡咯啶基、哌啶基各視情況經一或多個尺山取代； 各NR’R，’分別經選擇，其中R,及R，，各獨立地選自由 -η(氫）、-F、_a、_C(0)NR，R"、基、〜婦基、 151107.doc 201124137 Cw烧氧基、苯基、苯基炫基及雜芳基組成之群； 各R12aS獨立地選自由·ρ、 ,^ a 1 Cw烷基、cN6炫氧 基、C3_7環烧基及芳基組成之群； 選自由視情況經至多5個氟取代之C"烷基、c3 7 環烧基、芳㈣、視情況經取代之芳基及視情況土經取代 之雜芳基組成之群；且 R為乙基或異丙基。 8 · 如5月求項1之化合物，其中
    _C(〇)NR，RM ' 'NRfRM ' -NHC(0)NR*R.. . -NHC(〇)OR-、 NHS(0)2R 、c,.6炫基、c2-6烯基、Ci 6炫氧基、多環部 分、苯基及雜芳基組成之群，該Ci6烧基、c26稀基、 Cw烷氧基、多環部分、芳基及雜芳基各視情況經一或 多個R12取代； 各R係獨立地選自由c丨.6烷基、C3 7環烷基、Ci 6烷氧 基、。比啶基、苯基烷基、苯基、_F(氟）、_α(氯）、_CN、 _ep3、_〇CF3 ' _c(〇)NR’R"、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶 基、C3·7環烷基_烷基組成之群，其中該Cw烷基、c3-7環 烷基、C!.6烷氧基、处啶基、苯基烷基、苯基、嗎啉 基、吡咯啶基、哌啶基各視情況經一或多個Rih取代； 各NR’R，，分別經選擇’其中R，及R，，各獨立地選自由 151107.doc 201124137 -Η(氫）、.F、_c 卜·c(〇)NR，R"、Ci 6燒基、C2 6稀基、 Ci-6貌氧基、苯基、苯基烷基及雜芳基組成之群； 各只⑴係獨立地選自由-F、_C1、Cu烷基、Cw烷氧 基、C3-7環烷基及芳基組成之群。 9.如請求項8之化合物，其中…為芳基、_c(〇)〇Rle或視情 況經取代之雜芳基；且R3為-NHS(0)2R3a4-NHS(0)2NR3bR3c ; 其中R3a係選自由C〗·6烷基及_(CH2)qC3·7環烷基組成之 群，各視情況經CN6烷基取代。 10 ·如凊求項1之化合物，其中 R1為經一或多個各獨立地選自由鹵基、胺基、視情況 經至多5個氟取代之Ck6烷氧基、-COOH、-C(0)NRlaRlb、 •NHC^GONR^R1»*雜芳基組成之群的取代基取代之芳 基；
    且 其中尺38係選自由Cl_6烷基及_(CH2)qC37環烷基組成之 群’各視情況經CN6烷基取代。 如請求項10之化合物，其中： i3bT.3c 15I107.doc 1 R1為經一或多個各獨立地選自由_c(〇)NRlaRlb及 NHC(〇)NR 組成之群的取代基取代之芳基； R及只^與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基， 各視情況經一或多個獨立地選自Ci 6烷基、c2 6烯基、 201124137 C2-6 炔基、_(：(0)〇κ“、-C(0)Rld、羥基 _Ci 6 烷基、胺基· C1.6烧基、芳基_c!·6院基、視情況經C丨.6烧基或經至多5 個氟取代之Cw烷基取代的芳基、及雜芳基之取代基取 代；且 R及Rld各分別選自由-H、Cu烧氧基、c1-6烧基、c3 7 環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 12_如凊求項1 〇之化合物，其中R1為經—或多個各獨立地選 自由·qOMRhR丨b、-NHC(0)NR“Rib及雜芳基組成之群 的取代基取代之苯基；且R3為-NHS(0)2R3>_NHS(c〇2NR3bR3c， 其中只33為視情況經曱基取代之C3_7環烷基，且R3b&R3c 為曱基。 13. 如請求項1〇之化合物，其中該化合物係選自由化合物 101-129、601-602、901、1001-1002及 1733組成之群。 14. 一種具有式lia_i結構之化合物，
    (IIa-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中·· ⑷ R3 為-OH、_NHS⑼2R3a、_NHS(〇)2〇R3a 或 -NHS(0)2NR3bR3c ; 其中R係選自由c,.6烧基、_(CH2)(jC3 7環院基、 (CH2)qC“1G芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一 151107.doc •10· 201124137 或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、羥基、 -COOH、·γΗ2)ί〇：3·7 環烷基、C2 6 烯基、羥基6 烷 基、視情況經至多5個氟取代之ο："烷基及視情況經至 多5個氟取代之C!·6烷氧基組成之群的取代基取代； R及R3各分別為氫原子，或分別選自由c丨—烷 基、_(CH2)qC3·7環烷基及C01G芳基組成之群，各視情 況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、羥 基、-(CH2)tC3·7環烷基、（：2_6烯基、羥基_Ci6烷基、苯 基、經至多5個氟取代之Cl_6烷基及經至多5個氟取代 之匸,.6烷氧基組成之群的取代基取代； 或只31)及R3e與其所連接之氮一起形成經由氮鍵結於 母結構之三至六員雜環，且該雜環視情況經一或多個 各獨立地選自由#基、氰基、硝基、Ci 6烷基、〇16烷 氧基及苯基組成之群的取代基取代； 各t獨立地為〇、1或2 ; 各q獨立地為〇、1或2 ; (b) R 係選自由-NH2、-NH2.HC1、-COOH、-C(0)NRlaRlb、 NHC(〇)NR R b及含有丨-3個獨立地選自N或〇之雜原子 的雜芳基組成之群； R1 a及R1 b與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉 基，各視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之 Ci-6烷基、c2.6烯基、c2.6炔基、-C(0)〇Rlc、-(:(0)1¾141、 視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代 基取代； 151107.doc 201124137 Rle&Rld各分別選自 基、C3.7環炫基、方基 且 (c)由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵 組成之群的鍵。 15.如請求項14之化合物，其中： R3為-OH、-NHS(0)2R3a、_刪肋2〇护或細(〇)2NR3bR3c， 其中1^33為視情況經甲基取代之C3·7環烷基，且R3b及Ric 為甲基；且 R 係選自由-NH2、_NH2.HC1、-COOH、-C(0)NRlaRlb、 -NHC(0)NRlaRlb及含有卜3個獨立地選自N*〇之雜原子 的雜芳基組成之群，其中Rla及Rlb與其所連接之氮一起 形成派唤基或嗎啉基，各視情況經一或多個獨立地選自 Cb6院基、-c(〇)〇Rk、_c(〇)Rld、羥基_Ci 6烷基、胺基-C!·6院基、芳基·Ci 6烷基、視情況經C16烷基或_Cf3取代 之苯基、及雜芳基的取代基取代。 16· 一種具有式111或IV結構之化合物，
    151107.doc •12· 201124137 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中： (a) R1係選自由以下組成之群：_c(〇)〇Rle、視情況經 取代之雜芳基及視情況經一或多個各獨立地選自由鹵 基、胺基、視情況經至多5個敗取代之Ci6烷基、視情況 經至多5個氟取代之Cl_e烷氧基、Gw烯基' Gy炔基、 -C(〇)NI^R*b、·Νϊ^(0)Ν]^κ1Ιι、_c(〇)〇Rlc及雜芳基 組成之群的取代基取代之芳基； φ Rl<i係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群； Rla及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉 基，各視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之 Cj-6烷基、C2.6烯基、c2_6炔基、_c(〇)〇Rle、_c(c^Ri«i、 視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代 基取代； Rlc及Rld各分別選自由·Η、c]4烷氧基、6烷基、 Cm環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群，· • (b) X、Υ、γ1及γ2各獨立地選自-CH-或-N_，其中又及 Y不皆為-CH-,且X、γ*及γ2不均為_CH_ ; ⑷R2、選自由視情況經至多5個敦取代之Cw炫基、 Cm烯基、Cw環烷基、芳烷基、視情況經取代之芳基及 視情況經取代之雜芳基組成之群； (句各r2c係獨立地選自由齒基、、_c(〇)nr,r，，、 -NR’R”、-NHC⑼NR’R’，、_賺⑼〇Rle、_NHS(〇)2Rlc、 c2-6焼基、c2.6烯基、c3-7環燒基、Ci6烧氧基、芳烷 基、多環部分、彡基及雜芳基組成之群，該(:2·6烧基、 151I07.doc -13- 201124137 C2.6:基、〜環烷基、c]6烷氧基、芳烷基、多環部 分、芳基及雜芳基各視情況經一或多個…2取代； 各R12係獨立地選自由c】_6烷基、C”環烷基、c“烷 氧基、雜芳基、芳烧基、芳基、，氟）、_α(氣）、 -CN、-CF3、_0CF3、_c(〇)NR，R，，及 _nr，r"組成之 群’其中該C,.6烧基、C3.7我基、Ci.6院氧基、雜芳 基、芳烧基、環烧基院基及芳基各視情況經 R12a取代； 各R12a係獨立地選自由_F、·α、Cl、_〇cF3、c“ 烷基、c】.6院氧基、c3 7環院基及芳基組成之群； 各/R’R"分別經選擇’其中R，及R"各獨立地選自由 -H(氫）、齒基、_c(〇)NR，R，，、視情況經取代之c丨-6烷 基視清况經取代之C2·6烯基、視情況經取代之c】6烷 氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳院基 及視情況絲代之㈣基組叙群；或R,及R"與其二 連接之氮一起形成雜環基； (e)R_為視情況經至多5個氟取代之CM烷基； ()R 為 OH、-NHS(〇)2R3a、_NHs(〇)2〇R3a 戋 -麵⑼2NRY ;其中R3a係選自由c】成基、倘)心7 環烷基、-(CH2)qCa1G芳基及雜芳基組成之群，各視情 況經-或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硕基、羥 基、-COOH、-(CH2)tC3.7環院基、C2 6烯基、經基^说 基、視情況經至多5個氧取代之Ci6烧基及視情況經至多 5個氟取代之C,·6烷氧基組成之群的取代基取代； • M· 151107.doc 201124137 其中R3b及以各分別為氫原子，或分別選自由〔Η 烷基、-(CH2)qC3·7環烷基及C6A|()芳基組成之群，各視 情況經一或多個各獨立地選自由_基、氰基、硝基、 羥基、-(CH2)tC3.4烷基、c2.6烯基、羥基_Ci 6烧基、 苯基、經至多5個氟取代之Cl 6烷基及經至多5個氟取 代之C, _6烧氧基組成之群的取代基取代； 或1^31>及113<:與其所連接之氮一起形成經由氮鍵結於 母結構之三至六員雜環，且其中該雜環視情況經—或 多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、c16烷基、 Ci-6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代； 各t獨立地為〇、1或2 ; 各q獨立地為0、1或2 ; (g) η為1、2或3 ;且 (h) 由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵 組成之群的鍵。 17.如請求項丨6之化合物，其具有以下各式之結構：
    18·如請求項17之化合物，其中該化合物具有式（IIIa-Ι)結 151107.doc -15- 201124137 構·
    19 ·如請求項17之化合物，其中各r2。係獨立地選自由_Cf3、 -Br(溴）、-Cl(氣）、-C(0)0H、-C(0)NR，R"、-NR，R，，、 _NHC(〇)NR，R，，、-NHC(0)〇Rk、_nhs(〇)2Ric、C2 6 烷 基、C2·6烯基、c〗_6烷氧基、多環部分、苯基及雜芳基組 成之群，該C2·6烷基、C2-6烯基、Cl 6烷氧基、多環部 为、芳基及雜芳基各視情況經一或多個R12取代； 各R12係獨立地選自由C!·6烷基、（：3-7環烷基、c丨-6烷』 基…比啶基、苯基烷基、苯基、_F(氟）、_C1(氣）、_CN
    _CF3、-〇CF3、_c(〇)nr’r’’及嗎啉基吡咯啶基、哌。 基、C3.7環烷基_烷基組成之群，其中該(：16烷基、c3 7i 烷基、Ci.6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、嗎， 基°比咯啶基、哌啶基各視情況經一或多個只…取代； 各R-係獨立地選自由HCi6烧基、c⑷ 土、C3·7環烷基及芳基組成之群； =’R，，分龍選擇，其中R，及R，，錢立地選自这 :二 土本基、本基燒基及雜芳基.组成之群；或R 151107.doc -16- 201124137 及R’，與其所連接之氮一起形成雜環基。 20_如請求項16之化合物，其選 六疋目由化合物201_204、210_ 293、12〇i_1222、1401-1436、17Π1 17〇1-Π32及 1734-1780 組 成之群。 21.如請求項16之化合物，其具有以下各式中之
    22.如請求項1 6之化合物，其中： R係選自由以下組成之群：_c(〇)〇_第三丁基及視情況 經一或多個各獨立地選自由_基、胺基、視情況經至多 5個氣取代之Cl 6烷基、視情況經至多$個氟取代之Ci 6烷 氧基、C2.6稀基、c2-6块基、-C(0)NR丨aRlb、-NHC(0)NRlaRlb、 -C(0)0Rle及雜芳基組成之群的取代基取代之苯基；且 R 為-OH、-NHS(0)2R3、_NHS(0)2NR3bR3c，其中 R3a I51I07.doc 201124137 為視情況經甲基取代之C3-7環烷基，且R3b及尺3<:為曱基。 23_如請求項22之化合物，其選自由化合物2〇9及5〇 1-504組 成之群。 24. —種具有式（V)結構之化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中： (a) R1係選自由以下組成之群：_c(〇)〇Rie、視情況經 取代之雜芳基及視情況經一或多個各獨立地選自由鹵 基、胺基、視情況經至多5個氟取代之c ] ·6烧基、視情況 經至多5個氟取代之Cl·6烷氧基、CM烯基、C2 6炔基、 _C(0)NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、·ί：(0)0κ1。及雜芳基 組成之群的取代基取代之芳基； Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群； Rla及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉 基，各視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之 Ci-6烷基、c2.6稀基、C2.6炔基、-C(〇)〇Rle、、 視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代 基取代； 各分別選自由-h、c,4氧基、c, 6烧基、 Cw環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群； 15II07.doc • 18 - 201124137 (b) R2i^ 選自由-η、-C(〇)〇Ric 相达 1 ；UR 視情況經至多5個氟 取代之C卜6烧基、C2-6烤基' Ci p*甘 砷丞 烷基、視情況經取代 之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之群； (c) R3 為-OH 、-NHS(〇)2R3a ， -NHS(0)2〇R3a 或 烷基、-(CH2)qC3-7 成之群，各視情 -NHS(0)2NR3bR3c ;其中❼係選自由a & %:烧基、-(CH2)qC6*1()芳基及雜芳基組
    況經-或多個各獨立地選自由齒基、氮基、硝基、經 基、-COOH、-(CH2)tC3-7環院基、C26稀基、經基_Ci成 基、視情況經至多5個氟取代之Ci 0烷基及視情況經至多 5個氟取代之C1 -6院氧基組成之群的取代基取代； 其中只〜及只^各分別為氫原子’或分別選自由。^ 烷基、-(CH2)qC3_7環烷基及c“ig芳基組成之群，各視 情況經一或多個各獨立地選自由函基、氰基、硝基 羥基、-(CH2)tC3-7環烷基、（:2·6烯基、羥基_Ci6烷基 笨基、經至多5個氟取代之c〗6烧基及經至多5個氟取 代之C丨.6院氧基組成之群的取代基取代； 或R3b及R3e與其所連接之氮一起形成經由氮鍵結於 母結構之二至✓、員雜環’且該雜環視情況經一或多個 各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、c】_6烷基、（^ 6烷 氧基及苯基組成之群的取代基取代； 各t獨立地為〇、1或2 ; 各q獨立地為0、1或2 ;且 (d)由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵 組成之群的鍵。 151107.doc -19· 201124137 25. 如咕求項24之化合物其選自由化合物πυρ組成之 群。 26. 如μ求項24之化合物，其中R1係選自由-C(0)0-第三丁 基組成之群，且r3為_〇H、_NHs(〇)2R3a或_NHs(〇)2NR3bR3c， 其中R為視情況經曱基取代之C3 7環烷基’且Ra及r3C 為甲基。 27. —種具有以下各式中之一的結構之化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中： (a) R1係選自由以下組成之群：_c(〇)〇Rle、視情況經 取代之雜芳基及視情況經一或多個各獨立地選自由函 基、胺基、視情況經至多5個氣取代之Ci•读基、視情況 經至多5個氟取代之Cl_6烧氧基、C2_6稀基、c2_6炔基、 -C(0)NR“Rib、.c(〇)NRlaRib、c⑼〇吵及雜芳基 組成之群的取代基取代之芳基； Rle係選自由第三τ基、環燒基及雜環基組成之群； R及R與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉 基，各視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之 Cj-6烷基、c2.6烯基、c2.6炔基、-C(〇)〇Ric、_c(〇)Rld、 151107.doc -20- 201124137 視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代 基取代； Rlc及Rld各分別選自由-H、Ci 4烷氧基、Ci —烷基、 C3—7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群； (b) X為-N-或-CH· ; R2d係選自由視情況經至多5個氟 取代之Cm烷基、CM烯基、ον?環烷基、芳烷基、視情 況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成之群； ⑷ R3 為-〇H、-NHS(0)2R3a、_NHS(〇)2〇R3a 或 -NHS(0)2NR3bR3c ;其中 係選自由 Ci 6烧基、_(cH2)qCy 環烷基、-(CHJqCaw芳基及雜芳基組成之群，各視情 況經一或多個各獨立地選自由函基、氰基、硝基、經 基、-COOH、-(CH2)tC3.7環烷基、C2 6烯基、羥基_Ci ^烷 基、視情況經至多5個氟取代之c] 6烷基及視情況經至多 5個氟取代之C〗·6烷氧基組成之群的取代基取代； 其中R及R3c各分別為氫原子，或分別選自由 1-6 φ 烧基、-(CH2)qC3-7環烷基及（^1()芳基組成之群，各視 情況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、 羥基、-(CH2)tC3.7環烷基' C26烯基、羥基_Ci 6烷基、 苯基、經至多5個氟取代之Cl_6烷基及經至多5個氟取 代之Cw烷氧基組成之群的取代基取代； 或尺3|5及113(：與其所連接之氮一起形成經由氮鍵結於 母結構之三至六員雜環，且該雜環視情況經一或多個 .各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基' cl 6烷基、cK6烷 氧基及苯基組成之群的取代基取代； 151107.doc •21- 201124137 各t獨立地為0、1或2 ; 各q獨立地為0、1或2 ;且 (d)由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵 組成之群的鍵。 28. 如請求項27之化合物，其選自由化合物294 299及7〇i-702組成之群。 29. —種具有以下各式中之一的結構之化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中：
    (a) R係選自由以下組成之群：_c(〇)〇Rie、視情況 取代之雜方基及視情況經一或多個各獨立地選自由 基、胺基、視情況經至多5料取代之Ci•成基、視情 經至多5個氣取代之c“烷氧基、C26烯基、C26炔基 、-聽⑴輝、“、c(〇)〇Ric及雜芳基 成之群的取代基取代之芳基； 係選1自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群 R及R與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎， 各視情況經-或多個獨立地選自視情況經取代 Cl-6烷基、烯基、C2.6炔基、_c(〇)〇Rlc、_c(0)Rld 151107.doc ·22· 201124137 視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代 基取代； 吵及^各分別選自由-H、Ci-4烷氧基、Cl_6烷基、 C3·7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群； (b) R21 選自由 、_ 基、_c(〇)〇Rlc、_c(〇)NR|R"、 -NRiR”、-NHC(0)NR’R，，、視情況經至多5個氟取代之cw 烷基、C2_6烯基、C3·7環烷基、視情況經取代之烷氧 基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成 之群；其中R’及R||各獨立地選自由_H、視情況經取代之 (：丨_6烷基、視情況經取代之CM烯基、視情況經取代之芳 基、視情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳基組 成之群； (c) R3 為-OH 、 _NHS(0)2R3a 、_NHS(〇)2〇R3a 或 -NHS(〇)2NR3bR3C ;其中 R3a係選自由 Ci 6烧基、 環烷基、-(CH2)qC6或1()芳基及雜芳基組成之群，各視情 況經一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、羥 基COOH (匚只2)/3.7環炫基、c2.6稀基、經基_(^16規 基、視情況經至多5個氟取代之Ci 6烷基及視情況經至多 5個氟取代之Cw烷氧基組成之群的取代基取代； 其中R及R3e各分別為氫原子，或分別選自由Cm烷 基、-(CH2)qC3·7環烷基及(：6或1()芳基組成之群，各視情 況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、羥 基、.-(CH2)tC3-7環烷基、c26烯基 '羥基_Ci6烷基、笨 基、經至多5個氟取代之Cl_6烷基及經至多5個氟取代 151107.doc •23· 201124137 之Cu烷氧基組成之群的取代基取代； 或R3b及R3e與其所連接之氮一起形成經由氮鍵結於 母結構之三至六員雜環，且該雜環視情況經一或多個 各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、Cw烷基、C!_6烷 氧基及苯基組成之群的取代基取代； 各t獨立地為0、1或2 ; 各q獨立地為0、1或2;且 (d)由虛線及貫線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵 組成之群的鍵。 30. 如請求項29之化合物，其選自由化合物1251-1253組成之 群。 31. —種具有式Villa結構之化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中 視情況經 (a) R1係選自由以下組成之群：_c(〇)〇Rl 取代之雜芳基及視情況經一或 多個各獨立地選自由鹵 基、胺基 視情況經至多5個氟取代之q -6烧基' 視情況 經至多5個氟取代之Cl_6烷氧基-C(0)NRlaRlb、-NHC(0)NRuRib 、c2.6浠基、c2.6炔基、 、-C(0)〇Rle及雜芳基組 151107.doc •24· 201124137 成之群的取代基取代之芳基； \係選自由第三丁基、環絲及雜環基組成之群； 肖其所連接《氮-#形成哌嗪基或嗎啉 土，各視情況經-或多個獨立地選自視情況經取代之 C!-6烷基、C2 6烯基、c2 6炔基、<(〇)〇汉丨。、_c(〇)Rid、 視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代 基取代； RU及Rld各分別選自由氧基、Cl_6烧基 C3·7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群；
    (b) R2f#it自由視情況經至多5個氣取代之Cm烧基、 2 6稀基C3-7環院基、芳燒基、視情況經取代之芳基及 視情況經取代之雜芳基組成之群； ⑷ R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、·ΝΗδ(〇)2〇Ιι33 或 _NHS(0)2NR3bR3c ;其中R3a係選自由Ci 6烧基、仰邮” 衰烧基、-(CH2)qC6*芳基及雜芳基組成之群，各視情 況經一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、羥 基、-COOH、-(CH2)tC3··^烷基、c2_6烯基、羥基·Ci 6烷 基、視情況經至多5個氟取代之Cw烷基及視情況經至多 5個氟取代之Cm烷氧基組成之群的取代基取代； 其中R及R各分別為氫原子，或分別選自由Cl —燒 基、-(CH2)qC3_7環燒基及C6*1G芳基組成之群，各視情 況經一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、經 基、-(CHAC：3·7環烷基、c：2.6烯基、羥基-Cw烷基、笨 基' 經至多5個氟取代之Cl·6烷基及經至多5個氟取代 151107.doc •25- 201124137 之c〗_6烷氧基組成之群的取代基取代； 或R b及R3與其所連接之氣一起形成經由氣鍵結於 母結構之三至六員雜環，且該雜環視情況經一或多個 各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、Cl.6烷基、Cw烷 氧基及苯基組成之群的取代基取代； 各t獨立地為〇、1或2; 各q獨立地為0、1或2 ;且 (d)由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵 組成之群的鍵。 _ 32. 如請求項31之化合物，其選自化合物5〇5或5〇6。 33. —種具有式以結構之化合物， R2)
    R3 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中： (a) R係選自由以下組成之群：_c(〇)〇R〗e、視情況經 取代之雜芳基及視情況經一或多個各獨立地選自由齒 =胺基、視情況經至多5個氟取代之Cl·6烷基、視情況 經至多5個氟取代之氧基、C26稀基、&块基、 c(〇)nr aR】b、_NHC(())NRURlb、c⑼⑽及雜芳基組 成之群的取代基取代之芳基； 15JJ07.doc •26· 201124137 係選1自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群； 及&與其所連接之氮一起形成派嗪淋 土’各視情況經-或多個獨立地選自視情況經取代之 Cl-6烷基、C2.6烯基、c2.6炔基、_C(〇)〇Rle、_c(〇)Rid、 視tt况經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代 基取代； R及Rld各分別選自由-H'Cw烷氧基、（:16烷基、 C3-7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群； (b) V及W各獨立地選自{…、或-义，其中乂及w不皆 為-CR2k-; ⑷R及R各獨立地選自由H、自基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基組成之群；或r2』及R2k 一起形成視情況經1 _3個R2g取代之芳環； 其中 R 係選自由-H、-Br、-Cl、-C(0)0RIc、 •C(0)NR’R·’、_NR’Rm、_NHC(〇)NR，R，，、視情況經至 多5個氟取代之Cl_6烷基、C2.6烯基、C3 7環烷基、視情 況經取代之C,·6烷氧基、視情況經取代之芳基及視情 況經取代之雜芳基組成之群；其中R，及R"各獨立地選 自由-H、視情況經取代之（^·6烷基、視情況經取代之 Cw烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳 烧基及視情況經取代之雜芳基組成之群； (d) R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、_NHS(〇)2〇R3a 或 -NHS(0)2NR3bRk ;其中 R3a係選自由 Ci6烷基 ' ·γΗ2)/3·7 環炫基、-(CH2)qCp 1()芳基及雜芳基組成之群，各視情 151107.doc -27- 201124137 況經一或多個各獨立地選自由函基、氰基、硝基、幾 基、-C〇〇H、-(CHAC3.7環烷基、C2.6烯基、羥基·Ci 6烷 基、視情況經至多5個氟取代之Ci_6烷基及視情況經至多 5個氟取代之C〗.6烷氧基組成之群的取代基取代； 其中R b及尺3。各分別為氫原子，或分別選自由烷 基、-(CH2)qC3·7環烷基及（^幻❶芳基組成之群，各視情 況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基 '硝基、羥 基、_(CH2)tC3_7環烷基、（:2·6烯基、羥基4 6烧基、笨 基、經至多5個氟取代之Cl_6烷基及經至多5個氟取代鲁 之C】·6烷氧基組成之群的取代基取代； 或尺315及R3。與其所連接之氮一起形成經由氮鍵結於 母結構之三至六員雜環，且該雜環視情況經一或多個 各獨立地選自由齒基、氰基、确基、c〗6烧基、Cm燒 氧基及苯基組成之群的取代基取代； 各t獨立地為〇、1或2 ; 各q獨立地為0、1或2 ;且 (e)由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵鲁 組成之群的鍵。 34. 如請求項33之化合物’其具有選自由以下組成之群的化 學式： 151107.doc 28- 201124137
    由化合物801-805及1501- 35_如請求項34之化合物，其選 1506組成之群。 36. —種具有式（χ)結構之化合物
    (X) 或其醫藥學上可接受之鹽或 ⑷…係選自由以下組成之其中： 取代之雜芳基及視情^ r_c(°)°Rie、視情況經 土夂視If况經一或多個各獨立地選自由函 視情況 基、胺基、視情況經至多5個氟取代之Cl 6烷基 151107.doc •29· 201124137 經至多5個氟取代之Ci·6烷氧基、C2 ^烯基、炔基、 -C(0)NRlaR〗b、_NHC(〇)NRUR,b、_c(〇)〇Rlc及雜芳基組 成之群的取代基取代之芳基； Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群； R及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉 基，各視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之 Cl_6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、-C(0)0R,c、_c(〇)Rld、 視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代 基取代； R c&Rld各分別選自由_H、Ci 4烷氧基、Cm烷基、 C3·7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群； (b) 112|1係選自由正丙基、環丙基、正丁基第三了 基、1-第一丁基及苯基組成之群； ⑷ R 為-OH、·ΝΗ8(0)2Κ33、·ΝΗ8(〇)2〇κ33 或 -NHS(0)2NR3bR3c ;其中 係選自由 Ci —烧基、_(cH2)qC” 環院基·(CH2)/6* ίο芳基及雜芳基組成之群，各視情 況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、羥 基COOH、-(CH2)tC3_4院基、C2 6稀基、經基_Ci说 基、視情況經至多5個氟取代之Ci0烷基及視情況經至多 5個氟取代之C〗.6烷氧基組成之群的取代基取代； 其中尺311及113。各分別為氫原子，或分別選自由ci 6烷 基（CH2)qC3·7環烷基及C6*1()芳基組成之群，各視情 況經一或多個各獨立地選自由_基、氰基、硝基、羥 基、_(CH2)tC3_7環烷基、C2 6烯基、羥基_Ci 6烷基、苯 151I07.doc •30· 201124137 基、經至多5個氟取代之Cw烷基及經至多5個氣取代 之Ci_6烷氧基組成之群的取代基取代； 或R3b及R3e與其所連接之氮一起形成經由氮鍵結於 母結構之三至六員雜環’且該雜環視情況經一或多個 各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、Cl_6烷基、Cl 6燒 氧基及苯基組成之群的取代基取代； 各t獨立地為〇、1或2 ; 各q獨立地為0、1或2 ;且 (d)由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵 組成之群的鍵。 37.如巧求項36之化合物’其選自由化合物2〇〇及2〇52〇8組 成之群。 38. -種選自由以下組成之群的化合物
    (401)， 151107.doc •31 · (602), (1002)， 201124137
    Naa (1001)，
    (1003), (1004), (1005)，
    (1005S), (1101)及 （1101S)。 39. —種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及如 請求項1至3 8中任一項之化合物。 40. —種抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方法，其包含使 NS3/NS4蛋白酶與如請求項1至38中任一項之化合物或如 凊求項39之醫藥組合物接觸。 41. 如請求項40之方法，其中該接觸在活體内進行。 42. 如請求項41之方法，其進一步包含鑑別罹患肝炎感 151107.doc • 32- 201124137 染之個體及向遠個體投與有效治療該感染之量的該化合 物。 43 .如請求項42之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之核普類似物。 44. 如請求項43之方法，其中該核苷類似物係選自病毒唑 (ribavirin)、左旋早林（ievov卜in)、偉拉咪定 (viramidine)、L-核苷及艾沙托立賓（isat〇ribine)。 45. 如請求項42之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之人類免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制劑。 46. 如請求項45之方法，其中該蛋白酶抑制劑為利托那韋 (ritonavir)。 47_如請求項42之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之NS5B RNA依賴性rnA聚合酶抑制劑。 48. 如請求項42之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之干擾素-γ(ΙΡΝ-γ)。 49. 如請求項48之方法，其中該IFN_Y之皮下投藥量為約1〇 从虽至約3 00 。 50. 如請求項42之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之干擾素-a(IFN-a)。 51. 如請求項50之方法，其中該IFN_a為單聚乙二醇化複合 IFN-a，其依每8天至每μ天之給藥間隔投與。 52. 如請求項50之方法，其中該IFN_a為單聚乙二醇化複合 IFN-a ’其依每7天一次之給藥間隔投與。 53_如請求項50之方法，其中複合 151I07.doc -33- 201124137 54. 如請求項42之方法，其進一步包含投與有效量之選自3ι_ 疊氮胸苷、2*，3’-雙去氧肌苷、2，,3，_雙去氧胞苷、2，，3，_ 雙去虱-2,3 -雙去氧胸苦（司他夫定（stavudine))、可比韋 (combivir)、阿巴卡韋（abacavir)、阿的法偉（adef〇vir dipoxil)、西多福韋（cid〇f〇vir)及肌苷單磷酸去氫酶抑制 劑的藥劑。 55. 如請求項42之方法，其中達成持續病毒反應。 56. 如請求項4〇之方法，其中該接觸係離體進行。 57. 種/α療個體肝纖維化之方法，該方法包含向該個體投 與有效量之如請求項1至38中任一項之化合物或如請求 項39之醫藥組合物。 58. 如請求項57之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之核苷類似物。 59. 如凊求項58之方法，其中該核苷類似物係選自病毒唑、 左旋早林、偉拉咪定、L_核苷及艾沙托立賓。 6〇·如晴求項57之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之人類免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制劑。 月求項6 0之方法，其中該蛋白酶抑制劑為利托那韋。 62·如吻求項57之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 、有效量之NS5B RN A依賴性RNA聚合酶抑制劑。 月求項57之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之干擾素_γ(π?Ν_γ)。 64.如請求項幻之方法’其中該㈣·γ皮下投藥量為約盹 151107.doc 201124137 至約300 %。 6 5.如咕求項5 7之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之干擾素-a(IFN-o〇。 66_如請求項65之方法，其中該Ι]ρΝ·α為單聚乙二醇化複合 IFN-a ’其依每§天至每μ天之給藥間隔投與。 67·如請求項65之方法，其中該IFN-a為單聚乙二醇化複合 IFN-a ’其依每7天一次之給藥間隔投與。 68.如請求項65之方法，其中該IFN-a為INFERGEN複合IFN-a ° 69·如請求項57之方法，其進一步包含投與有效量之選自3,_ 疊氮胸苷、2，，31_雙去氧肌苷、2，，3,_雙去氧胞苷、2,,3，_ 雙去氫-2’，3’-雙去氧胸苷（司他夫定）、可比韋、阿巴卡 韋、阿的法偉、西多福韋及肌苷單磷酸去氫酶抑制劑的 藥劑。 70.
    種為感染C型肝炎病毒之個體增強肝功能之方法，該 方法匕3向S亥個體投與有效量之如請求項1至38中任一 項之化合物或如請求項39之醫藥組合物。 71. 青长項70之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之核苷類似物。 72. 如明求項71之方法，其中該核苷類似物係選自病毒唑、 左旋韋林、偉拉咪定、L_核苷及艾沙托立賓。 73. :請求項7〇之方法’其中該方法進一步包含向該個體投 /、有效臺之人類免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制劑。 月東項73之方法，其中該蛋白酶抑制劑為利托那韋。 151107.doc -35· 201124137 75.如清求項7〇之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。 6如求項7 5之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之干擾素-Y(IFN-y)。 77.如請求項76之方法，其中該IFN-γ之皮下投藥量為約10 至約 3〇〇 μ§。 78·如請求項7〇之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之干擾素-a(IFN-a)。 79.如請求項78之方法，其中該IFN_a為單聚乙二醇化複合 IFN_a ’其依每8天至每14天之給藥間隔投與。 8〇·如請求項78之方法，其中該iFN-a為單聚乙二醇化複合 IFN-a ’其依每7天一次之給藥間隔投與。 81. 如請求項78之方法，其中該iFN-a為INFERGEN複合IFN- a ° 82. 如請求項70之方法，其進一步包含投與有效量之選自3·_ 疊氮胸苷、2，，3，-雙去氧肌苷、2，，3，·雙去氧胞苷、2,，3,_ 雙去氫-2’，3’-雙去氧胸苷（司他夫定）、可比韋、阿巴卡 韋、阿的法偉、西多福韋及肌苷單磷酸去氫酶抑制劑的 藥劑。 83. —種具有式（XII)之化合物’其對於野生型ns3蛋白酶之 50%抑制濃度（IC5〇)為20 ηΜ或更小且對於在位置155突變 之NS3蛋白酶的IC5〇為200 ηΜ或更小， 151107.doc -36- 201124137
    (XII) 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或酯，其中： φ (a) Z之組態係以氫鍵鍵結於NS3蛋白酶His57咪唑部 分’及與位置137之NS3胺基酸之骨架醯胺基的氫及氮以 氫鍵鍵結之基團； (b) P!'之組態係與至少一個選自由LySl36、Glyl37、 Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42 及 Phe43 組成之群 的NS3蛋白酶SI'凹穴部分形成非極性相互作用之基團； (g) L為由1至5個選自由碳、氧 '氮、氫及硫組成之群 的原子組成之鍵聯基團； _ (h) P2係選自由未經取代之芳基、經取代之芳基、未 經取代之雜芳基、經取代之雜芳基、未經取代之雜環及 經取代之雜環組成之群；Pz之組態係與至少一個選自由 Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、 Asp79、Gln80及Asp81組成之群的NS3蛋白酶S2凹穴部 分形成非極性相互作用’且Pa之組態係使得Pa之原子均 不與位置155之胺基酸的ε、ζ或η側鏈原子產生非極性相 互作用； ⑴R5係選自由Η、C(0)NR6R7及C(0)0R8組成之群； J51107.doc -37- 201124137 (j) R6及R7各獨立地為H、CN6烷基、C3_7環烷基、C4i〇 院基環烧基或苯基，該苯基視情況經至多三個函基、氰 基、硝基、羥基、C3_7環烷基、C4-1G烷基環烷基、c26烯 基、羥基-C!-6烷基、視情況經至多5個氟取代之cN6烷 基、視情況經至多5個氟取代之C!·6烷氧基取代；或R6及 R7與其所連接之氮一起形成吲哚啉基、吡咯啶基、哌咬 基、哌嗪基或嗎啉基； (k) R8為C!_6烷基、C3.7環烷基、c4.1()烷基環烷基，其 均視情況經鹵基、氰基、硝基、羥基、Cl_6烷氧基或苯 基取代一至二次，或R8為C6*1()芳基，其視情況經至多三 個鹵基、氰基、硝基、羥基、Gw環烷基、c4 ig烷基環 烷基、C2.6烯基、C!·6烷氧基、羥基_Ci6烷基、視情況經 至多5個氟取代之C]_6烷基、視情況經至多5個氟取代之 C〗·6烷氧基取代；或R8為視情況經至多5個氟取代之 烷基，或R8為經由四氫呋喃環之C3或C4位置鍵聯的四氫 呋喃環；或R8為經由四氫哌喃基環之C4位置鍵聯的四氫 派喃基環； (l) Y為C5·7飽和或不飽和鏈，視情況含有一或兩個選 自Ο、S或NR9R1()之雜原子；且 (m) R及R各獨立地為H、Ci 6烷基、C3 7環烷基、q 環炫•基-烧基或經取代或未經取代之苯基；或R9及Ri〇與 其所連接之氮一起形成吲哚啉基、吡咯啶基、哌啶基、 11底嗓基或嗎琳基。 151107.doc •38· 201124137 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    15I107.doc
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