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TW201111354A - Process for the production of Dronedarone intermediates - Google Patents

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Publication number
TW201111354A
TW201111354A TW099116588A TW99116588A TW201111354A TW 201111354 A TW201111354 A TW 201111354A TW 099116588 A TW099116588 A TW 099116588A TW 99116588 A TW99116588 A TW 99116588A TW 201111354 A TW201111354 A TW 201111354A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
hbr
base
benzofuran
Prior art date
Application number
TW099116588A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Kretzschmar
Volker Kraft
Kai Rossen
Joachim Graeser
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW201111354A publication Critical patent/TW201111354A/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

201111354 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製造式I奈達隆(Dronedarone)中間體 之方法，
其係精由將2-(2-經基-5-硝苯基)-1 -(4-曱氧基苯基)-乙S同酿 化，接著以鹼及沸石（鋁矽酸鹽）觸媒處理該酯並視情況接著 去曱基化之的方式進行。此方法可用於製造奈達隆。 本發明係關於一種製造式I之2-正丁基-3-(4-甲氧基苯曱 醯基)-5-硝基苯并呋喃（其中R1為OMe)(=式la化合物)及式 I之2-正丁基-3-(4-羥基苯曱醯基)-5-硝基苯并呋喃（其中R1 為OH)(=式lb化合物）之化學方法，其中該兩者皆為製造式 II之N-(2-正丁基-3-{4-[3-(二丁基胺基)-丙氧基]-苯甲醯基}-苯并呋喃-5-基)-曱烷磺醯胺(奈達隆)之關鍵中間體。
201111354 【先前技術】 奈達隆係治療心律不整之藥物（U S 5 22 3 510)且已揭示若 干用於其製備之先前技術方法 。此等方法包括經由多種中間 體進订之遂步程序，該等中間體中兩個實例係式III之2-正 丁基肖基苯并呋喃及式la之2-正丁基-3-(4-曱氧基苯曱醯 基)-5_硝基苯并呋喃。 〇
0 la 式HI中間體係藉由多階段方法如US5223510及 H.R.Horton 及 D.E.Koshland，J.Methods in Enzymology,第 11 卷，556，（1967)中所述般由4-硝基酚或如WO0128974及 W00129019所述般由柳醛製得。 式la之中間體習慣上係如W02007140989及本文所述其 他參考文獻所述般由式III中間體藉於鹵化或未鹵化溶劑中 以大菌香醯氣及作為觸媒之重金屬路易士(Lewis)酸(像四氣 化錫或氣化鐵(III))進行夫里得-夸夫特(Friedel Crafts)苯曱醯 基化而製得。式lb中間體習慣上係由式比中間體藉由去曱 基化而製得。 5 201111354 【發明内容】 本發明目的係提供一種由市售材料及已描述於文獻中之 本身容易由市售材料製成的化合物開始，利用簡單且環境相 容試劑及溶劑提供高整體產量及良好純度之產物之製造式I 奈達隆中間體的新穎方法。 上述目的係根據本發明藉由市售化合物如4-曱氧基苯乙 酮、4-氣硝基酚及戊酸氯化物（戊醯基氯）開始製造產生奈達 隆之式I中間體的方式達到。 本發明之一態樣因此係關於一種製造式I化合物及其鹽之
方法， 其中 R1 係曱氧基或羥基； 如流程1所示般，其包括 6 201111354
步驟
OH 沸石 觸媒
HBr 流程1 la 肌往 a) = A的存在下藉由式VI之酸氣化物將式W之啤 =5硝苯基)_丨_ (4 _ f氧基笨基)_乙酮醯化以提供 式VII酯（步驟1); b) 將式VII之g旨及驗B和沸石（㈣酸鹽)觸媒加熱以提供式 la之笨并呋喃（步驟2); c) 視情況在❹的存在下將式Ia之笨并咬喃及Ηα或膽 加熱或者在離子性液體c下將式Ia之苯并呋喃及HC1或 HBr加熱以提供式lb化合物（步驟3)。 式IV起始物之製備係明確描述於文獻（例如 US3657350、US3577441、C. Majdik 等人，Revistade Chimie 40(6)，490-3(1989)及 40(8)，689-93(1989)(Bukarest))中。式 VI之酸氯化物係市售物。 下列更詳細地描述本發明各獨特程序步驟： 201111354 步驟1描述以式VI之酸氣化物酯化式IV化合物，其需 要鹼A中和酯化步驟中所釋放出之酸，為此目的需要至少一 當量之此鹼，其本質不重要，因為任何可中和HC1之鹼皆可 使用，包括金屬碳酸鹽、金屬氫氧化物、金屬醇鹽、三級胺 或類似物。鹼A之實例係三乙基胺、二異丙基乙基胺、三正 丁基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、NaOH、KOH、Na2C03 及K2C03。在一具體實例中，鹼A較佳係Na2C03& K2C03。 在一特殊具體實例中，步驟1首先包含如流程2所示以 上述氫氧化物或碳酸鹽（鹼A+)中之一者中和式IV化合物中 之酸性ΟΗ部分以獲得式V之晶質鈉鹽或鉀鹽，
流程2 其中Μ係Na或Κ且其中鹼ΑΊ系金屬碳酸鹽或金屬氫氧化 物，例如 NaOH、KOH、Na2C03 及 K2C03，較佳係 Na2C03 及 K2CO3 0 使用安定儲存形式之式V之鈉鹽或鉀鹽。 例如，式IV之酚可在0°c至100°C(較佳係〇°C至50°c) 下分散於最少量之水中並以近一驗當量之上述驗中和 之。所得式V之鈉鹽或鉀鹽可分別（例如）藉由沉澱分離並可 過濾之，然後乾燥之。或者，式V之鹽類可在有機溶劑（例 如丙酮、甲基乙基酮或乙腈，較佳係丙酮）中o°c至100°c(較 8 201111354 佳係〇°C至5〇°C，例如40-50。〇下藉由約一當量於水之該驗 中和而製得，以及該等產物可(例如）藉由溶劑蒸發而分離。 在本發明一具體實例中，式VII之酚酯可藉由式IV之酚 及一當量或稍微過量（例如1.0至1.5當量）之式VI之酸氣化 物在含有鹼A之惰性有機溶劑（例如Ν，Ν·二甲基甲醯胺、四 氫呋喃、丙酮、二氯曱烷、甲基-異丁基酮、乙腈、2-甲基-四氫呋喃、1，4-二°寻烷、甲苯、苯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯） 中在-20°C至+50°C(較佳係〇°〇至20°C)下混合而獲得。式VII 之產物可以熟諳此技者已知方式分離。例如，藉以稀鹼水溶 液(例如NaHCCb或KHCO3)洗掉過量之酸及酸氣化物，藉以 稀酸水溶液(例如HC1、檸檬酸或NaHJO4，較佳係Ηα)洗 掉過量之鹼，（例如）以MgS〇4或NajCU乾燥有機相並蒸掉 溶劑。 或者，式v之個別鈉鹽或鉀鹽可與約一當量之式VI之酸 氯化物在揮發惰性有機溶劑（例如四氫呋喃、丙_、二氣曱 烷、曱基-乙基酮、曱基-異丁基酮、乙腈、2-甲基-四氫呋喃、 1，4-二呤烷、曱笨，較佳係丙酮）中_2〇。〇至+5(Γ(：(較佳係_1〇它 至20°C)下組合。可直接令該反應溶液進行後續步驟2或可 藉由過濾由沉殿之氣化鈉或氯化鉀中分離出產物並蒸掉溶 劑。 藉由本文所述之任何程序可以實際定量產量及良好純度 獲得式VII之酯以進行下列反應步驟2。 步驟2包括於一溶劑中將式VII之醋與驗(驗B)及沸石（銘 石夕酸鹽)觸媒加熱以提供式Ia之苯并吱喊。基於該目的，令 201111354 式VII之酯溶於或懸浮於一含有分散沸石並具有一當量或些 微過量（例如1.0至2.0當量）之鹼B之惰性有機溶劑中，較 佳係在最少量之惰性有機溶劑中（例如，在Ν,Ν-二甲基甲醯 胺、四氫呋喃、甲基-異丁基酮、曱基_乙基酮、乙腈、孓甲 基-四虱吱喃、1，4- 一σ号燒、甲本、苯、乙酸乙g旨、乙酸丁醋、 乙酸異丙酯、N-曱基-吡咯啶酮、氣苯或二曱苯中，較佳係 在二甲苯或甲苯中）。 進行所需程序之驗B的實例包括三級胺，像二異丙基乙 基胺、三正丁基胺、三正丙基胺、N，N_二曱基苯胺、N，N_ 二乙基苯胺、N-曱基-咪唑、N-乙基-咪唑、N-丙基-咪唑、 N- 丁基-咪唑、柯林鹼（c〇丨丨idine)、2,6_二甲基吡啶 (2’6-lutidine)、1，4-二氮雜雙環[2,2,2]-辛烷、2,2,6,6-四甲基六 氫吡啶及嗅啶。較佳鹼B係選自二異丙基乙基胺、三正丁基 胺、三正丙基胺、N，N-二曱基笨胺、N，N_二乙基苯胺、^ 曱基-咪唑、N-乙基-咪唑、N-丙基-咪唑、N-丁基-咪唑之群 組。 步驟2之沸石觸媒可為一未經改質（天然或合成）或經改 質沸石觸媒或該等觸媒之混合物。 】進行所需程序之沸石觸媒實例包括式 M XM yM z[(Al2〇3)]2(Si〇2)丨2]之天然及合成|呂石夕酸鹽，其係市 售物或熟諳此技者可藉由已知程序製得且其中Μι、及 M3係金屬及X/y/z係指補償鋁矽酸鹽架構之12個負電荷所 需之個別金屬陽離子的組成。如L.F.Fiester & M. Fiesei>
Reagents for Organic Synthesis，John Wiley & Sons,第 10 201111354 703-705頁（1967)中戶斤述，典型金屬陽離子Μ包括組成可大 幅變化之鉀、鈉'鈣及鎂，且特定市售沸石具有均質金屬陽 離子及可變水含量，例如可由Sigma-Aldrich及其他供應商 購得具有0.4奈米孔徑之式Nai2[(Al2〇3)12(Si〇2)12]的分子 篩。進行該程序之天然沸石的實例包括具有類似分子組成及 離子交換性質之膨潤土及蒙脫石。 進行所需程序之其他類型的沸石觸媒包括藉以任何其他 金屬陽離子Μ ’較值係可變量之鐵、猛、鈦、鍅、鋅或銃部 分交換式之沸石中所含金屬陽 離子中至少一者所製得之鋁矽酸鹽。此等經改質沸石在較低 反應温度下並以較短反應時間進行所需程序時可提供較高 催化活性以達到完全轉化。 經改質沸石可購自商業來源或其可由熟諳此技者根據文 獻程序’例如如下所述错於液相中進行簡單離子交換、藉由 固-固-交換、昇華方法或藉由熱液合成方式製得 -有關Fe-彿石像Fe-ZSM-5之評論：G. Delahay等人，Current Topics in Catalysis (2007), 6, 19-33; Publisher: Research Trends; -有關 Fe，Ti-沸石之評論：G.W.Skeels，E.M.Flanigan，ACS Symposium Series(1989), 398(Zeolite Synth.), 420-435; -有關 Fe，Ti, Mn, Zn-沸石之評論：J.B.Nagy 等人，Molecular Sieves (2007)，5(Characterization II)，365-478 及其他此書中 的文章，Publisher:Springer GmbH，Berlin, Heidelberg); -有關 Fe，Ti，Zr-沸石之文章：J.Weitkamp 等人， 201111354
Chem-Ing.-Technik 58(1986)，12, 969-97 及其中參考文獻 -製備 Fe-，Ti-，Zr-，Zn 摻雜之蒙脫石觸媒：P. Lazlo, A. Mathy，
Helv. Chim. Acta，第 7〇 卷，577.586(1987)。 此等經改質或未經改質沸石習慣以粉末、小球或桿的形 式供應並視其製備程序而具有可變水含量及孔徑。典型孔徑 係從0.3奈米變化至15奈米。 程序步驟2之反應溫度可從50°C至250°C，較佳係60t： 至 140°C。 步驟2之反應速率係可變的並如熟諳此技者已知係視為 此程序所選之驗、沸石觸媒、溶劑及溫度而定。利用三正丁 基胺作為驗、二甲苯作為溶劑及市售未經改質沸石（如〇.5奈 米孔徑之分子薛）時’典型反應時間在反應溫度在l4〇|3c至 1〇〇 C之範圍内時係在8至16小時之範圍内。利用相同鹼(三 1丁基胺)及已藉與Fe3+離子交換而改質之市售分子篩時，典 5L ^應時間在反應溫度A 11〇。〇(在甲苯中之回流溫度）至 ^〇C(t二甲笨中之回流溫度)之範圍内時係在1小時至15 分鐘之，圍内。此反應步驟之高週轉率及高純度產物係在使 用無水試劑，尤其係溶劑、驗及沸石及反應過程期 沸蒸館去除水時獲得。 式la之苯并呋喃可(例如）藉由反應溶液 掉溶劑及驗的方式分離。若以此方式分離或藉由任 ia化合物騎包含去ψ基化域之下個步驟 3以形成式lb之酚。 /神 步驟3包細溶射或纽劑地將式la之苯并吱喃及驗 12 201111354 B和HBr或HC1加熱或於離子性液體C中將式la之苯并咬 喃及HC1或HBr加熱以提供式lb之去曱基化苯并呋喃。適 當溶劑及鹼B係與程序之步驟2所定義相同。 程序步驟3中所用之溶劑及鹼B可彼此獨立地與步驟2 所用之溶劑及鹼B相同或不同，較佳係步驟3之溶劑及鹼B 係與步驟2中所用者相同。 步驟3中所用之離子性液體C的實例係式VIII或IX之化 合物 R2 I Ν、
R4 IX 其中尺2、10及114彼此獨立地為具有卜2、3、4、5、6或 7個碳原子之烷基，R5、R6、R7、R8及R9係彼此獨立地為 Η或具有1、2、3、4、5、6或7個碳原子之烷基且X為F、 C卜Br、I、四氟硼酸鹽、六氟磷酸鹽、三氟曱烷磺酸鹽或六 氟銻酸鹽，較佳係X為F、Cl、Br、I或四氣删酸鹽。該離 子性液體C較佳係選自四氟硼酸1-丁基-4-曱基吡啶鏽、氯 化1-丁基吡啶鏽、氯化3-丁基-1-曱基-3H-咪唑鏽、氯化3-乙基-1-曱基-3Η-σ·^σ坐錄、四氣石朋酸1-丁基-2-甲基0比σ定錄、四 氟硼酸1-丁基-3-曱基吡啶鏽、四氟硼酸1-丁基吡啶鏽、四氟 硼酸3-丁基-1-曱基-3Η-咪唑鏽及四氟硼酸3-乙基-1-甲基 -3Η-咪唑鑌，例如選自四氟硼酸1-丁基-4-曱基吡啶鏽、氯化 1-丁基吡啶鏽、氯化3-丁基-1-曱基-3Η-咪唑鑌及氯化3-乙基 13 201111354 •1-甲基-3Η-ρ米嗤鏽之群組。式νίΠ或IX之化合物係市售物 或可根據文獻中所描述或彼等熟諳此技者所熟捻之方法或 以類似該方法之方式製得。 在本發明一具體實例中’已分離式Ia之苯并呋喃與1,〇 至1 〇當量，較佳係1.3至3當量之個別驗b之氯化氫或溴 化氫鹽之混合物係有或無溶劑地在適當溫度下加熱直到式 la之苯并呋喃完全轉化成式Ib之酚。鹼b之氣化氫或溴化 氫鹽係藉由HC1或HBr與個別驗B混合而製得。 在本發明之另一具體實例中’將1.〇至1〇當量，較佳係 1.3至3當量之驗b及1.0至1〇當量，較佳係1 3至3當量 之HC1或HBr加入已分離式ia之苯并呋喃中且該混合物係 有或無溶劑地在適當溫度下加熱直到式Ia之苯并呋喃完全 轉化成式lb之盼。 _在本發明之另一具體實例中，由步驟2所獲得之反應混 合物係藉由過濾或離心與沸石觸媒分離，視情況蒸掉溶劑並 接著將所需量之氣態HC1或HBr( 1.0至1〇當量，較佳係1.3 ^ 3當夏）加入獲自步驟2之式Ia之苯并呋喃與鹼b組成之 剩餘混合物中以原位提供鹼B之氯化氫或溴化氫鹽。接著在 適當溫度下加熱該混合物直到式Ia之苯并呋喃完全轉化成 式lb之酚。 在上述具體實例中，程序步驟3之反應的適當溫度玎從 l2〇C至25〇°c ,較佳係從i4〇°C至200°C。步驟3之反應速 率係可變的且如熟諳此技者已知係視為此程序所選之鹼B 之_化氫鹽及溫度而定。利用三丁基胺_氯化氫時，典梨反 201111354 應時間在反應溫度在200°C至14(TC之範圍内時係在丨小時 至12小時之範圍内。 在本發明之另一具體實例中，已分離式la之苯并吱喃係 在離子性液體C中加熱並加入1.〇至1〇當量，較佳係丨3至 3當量之HC1或HBr並在適當溫度下加熱該混合物直到式Ia 之苯并呋喃完全轉化成式lb之酚。在此具體實例中，程序步 驟3之適當反應溫度可從130°C至170t：，較佳係130。〇至 145°C。步驟3之反應速率係可變的且如熟諳此技者已知係 視為此程序所選之離子性液體C及溫度而定。利用離子性液 體C時’典型反應時間在反應溫度在13〇t：至not：之範圍 内時係在3小時至20小時之範圍内。可收回或再循環該離 子性液體C。 式la及lb之苯并呋喃可以熟諳此技者已知方法分離。此 等程序可包含該反應混合物之水性處理或該反應混合物之 層析法。一容易之處理程序的實例包括(例如）藉由蒸餾或藉 以酸水溶液清洗該混合物，然後自溶劑或溶劑混合物（像曱 基-第三丁基驗、庚炫、二異丙基驗、己烧或甲醇）中結晶出 該產物去除過量之鹼B。或者，所需產物可藉由層析純化獲 得。 本發明之另一態樣係指一種製備式la化合物及其鹽之方 法； 15 201111354
其如流程3所示般包括
將式VII化合物與鹼及沸石觸媒加熱。 此程序對應於上述流程丨之步 反應條件。 並因此包3上述相同 本發明另一態樣係關於製 式1b化合物及其鹽之方法；
其如流程4所示般包括 16 201111354
lb 流程4 a) 將式VII之酯與鹼B及沸石（鋁矽酸鹽）觸媒加熱以提供式 la之苯并呋喃； b) 在鹼B的存在下將式la之苯并呋喃與HC1或HBr加熱或 者在離子性液體C中將式la之苯并呋喃與HC1或HBr 加熱以提供式lb化合物。 此程序對應於上述流程1之步驟2及3並因此包含與上 述相同之反應條件。 本發明之另一態樣因此係關於一種製備式I化合物及其 鹽之方法， 17 201111354
其中 R1係甲氧基或羥基； 其如流程5所示般包括
VII 步驟2 檢B + 沸石 觸媒
la
OH lb 步驟3 鹼B+ HC丨或HBr 或離子性液 體 C+HCI 或HBr 流程5 a) 使式V化合物（其中Μ為Na或K)與式VI之酸氯化物在 鹼A的存在下反應以提供式VII之酯； b) 將式VII之酯與鹼B及沸石（鋁矽酸鹽）觸媒加熱以提供式 la之苯并呋喃 18 201111354 c)視情況在鹼B的存在下將式la之苯并呋喃與HC1或HBr 加熱或者在離子性液體C中將式la之苯并呋喃與HC1或 HBr加熱以提供式lb之化合物。 此程序對應於上述流程1之步驟1、2及3並因此包含與 上述相同之反應條件。 本發明另一態樣係關於一種製備式lb化合物及其鹽之方 法，
其如流程6所示般包括
HCI 或 HBr 或離子性液 體 C+HCI 或HBr 流程6 在鹼B的存在下將式la之苯并呋喃與HC1或HBr加熱或者 在離子性液體C中將式la之苯并呋喃與HC1或HBr加熱以 提供式lb之化合物。 此程序對應於上述流程1之步驟3並因此包含與上述相 同之反應條件。 式IV、V及VII之化合物可以其所有互變異構體形式存 19 201111354 在，除非其經更精確定義。例如，式v化合物亦可以互變異 構體（酮或烯醇形式）或互變異構結構之混合物形式存在：
基於本發明目的，可使用呈式I及IV至VII之所有衍生 物，例如溶劑合物如水合物及醇加成物形式之式I及IV至 VII之化合物。本發明同樣涵蓋式I及IV至VII之化合物之 所有晶體改質物。 上述式I、IV及VI至VII之化合物可以其鹽形式或鹽游 離形式用於根據本發明方法中及/或可以其鹽形式或鹽游離 形式分離。鹽可藉由慣用方法，例如藉與酸或鹼在溶劑中反 應或藉與其他鹽陰離子交換或陽離子交換而獲得。可用酸加 成鹽係（例如）齒化物，特別係氯化氫及溴化氫、乳酸鹽、硫 酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、曱基磺酸鹽、 苯石黃酸鹽、對-曱苯石黃酸鹽、己二酸鹽、反丁浠二酸鹽、葡 萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯曱酸 鹽、草酸鹽及經萘酸鹽(pamoates)及三氟乙酸鹽。若式I、IV、 VI及VII之化合物包含酸基，其可與鹼形成鹼，例如鹼金屬 鹽，較佳係鈉鹽或鉀鹽或敍鹽，例如與氨或有機胺或胺基酸 形成之鹽。其亦可以兩性離子形式存在。至於活性成分之製 備，較佳係生理可容忍鹽及藥學上可接受鹽。 20 201111354 縮寫： ca 約 h 小時 i.vac 在真空中 LC-MS 液相層析-質譜法 Me 曱基 MIBK 曱基-異丁基酮 MTBE 曱基-第三丁基醚 NMR 核磁共振 HPLC 高效液相層析法 Rt 滯留時間 THF 四氫呋喃 實施方式】 實例 本發明係藉由下列實例作更詳細描述。此等實例係設計 用於說明本發明，但不限制其範圍。本發明所述方法之各步 驟可以批次方式或以連續程序或半連續模式操作並可以大 於本文所述量變化規模。 NMR光譜判定(assignments)係僅基於熟諳此技者所完成 之一維^NMR光譜之分析用於說明。該光譜之詳細分析可 能產生部分NMR波峰之不重要的光譜判定，其明顯無法改 變整個光譜判定。所有4 NMR光譜係記錄在500 MHz儀器 中，位移係相對於TMS並以[ppm]表示，該溶劑總是為 21 201111354 DMSO-d6。 實例1 : 2-(2-羥基-5-硝苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-乙酮鉀鹽（式 V之化合物，M=K)之合成 將10.0克(34.8毫莫耳)之根據文獻程序（如US3657350、 US3577441、C. Majdik 等人，Revistade Chimie 40(6)， 490-3(1989)及 40(8)，689-93(1989)(Bukarest))所製得之 2-(2- 經基-5-确苯基)-1-(4-曱氧基苯基)_乙酮（式iv之化合物）溶在 100毫升丙酮中並與2.53克（18.3毫莫耳)之碳酸鉀溶於2〇 毫升蒸餾水之溶液在40-5(TC下攪拌1小時。蒸掉溶劑並在 真空中乾燥剩餘黃色固體以產生11.3克(99.8%)之標題化合 物。LC-MS 純度>98%(MH+287)。 1Η N M R光譜偵測酮-及烯醇形式之混合物的存在性：3.8 〇 3.78(2s，OMe)，3.93(s，CH2 _形式)，5.97(d，=CH 烯醇形式）。 實例2 : 2-(2-戊醯氧基_5_硝苯基)4-(4-曱氧基苯基乙酮 VII之化合物）之合成 將4.23克(35毫莫耳)之戊醯基氣（式％之化合物)在_1〇它 至20°C下隨冷卻加入U.3克(34.7毫莫耳)之2_(2_羥基硝 苯基)_1-(4-曱氧基苯基)_乙酮鉀鹽（實例丨)溶於5〇毫升乾丙 酮之攪拌懸浮液中。30分鐘後，如LC-MC所監測到反^完 成並經由Celite層過濾混合物以去除氣化斜沉殿。將溶液蒗 發至乾以獲得9·23克(98%)之黃色油，其在室溫下靜置時= 22 201111354 ]H NMR(DMSO-d6): 0.75(t, 3H, CH3), 1.20, 1.45(2m, 4H, CH2CH2)，2.45(t，2H，CH2C=〇 酯），3.87(s，3H, OMe)，4.50(s， 2H，CH2O0 酮），7.07 及 8.05(2d，4H，Ar-H)，7.47，8.23, 8.35(3m，3H，Ar-H)。 LC-MS:MH+372 實例3:利用未經改質分子篩(Merck; 0.5奈米孔；2毫米圓珠) 合成2-正丁基-3-(4-曱氧基苯甲醯基)_5_硝笨并呋喃（式Ia之 化合物） 在利用Dean-Stark冷凝器之回流下加熱5〇毫升之乾二甲 苯、2.10毫升(8.89毫莫耳)之三正丁基胺及1〇克市售未經改 質之分子篩(Merck; 0.5奈米孔；2毫米圓珠）。將溶於$毫升 乾二曱苯之2.20克(5.92毫莫耳)之2_(2_戊醯氧基_5_石肖苯 基)+(4-甲氧基苯基)-乙酮(實例2)加入反應混合物中。8小 時後，LC-MS分析指* 2-(2-戊酿氧基〜肖笨基)小(4-甲氧 基苯基)-乙酮完全消耗並使反應混合物冷卻至室溫。 子篩並以25毫升之IN HC1水溶液、ln ^ '孤〜早刀 層-次並經MgS04乾燥。蒸掉溶劑之彳纟t之水清洗有機 晶以獲得1.86克(89%)之標題化合物。 〇 ^NMRCDMSO-^): 0.82(t, 3H, Qu, . ^ )’ 1.25 及 i.68(2m, 4H， CH2CH2), 2.85(t, 2H, CH2), 3.87(s ^ ^ v，3H，〇Me), 7 15 及 7.85(2d,4H, Ar-H), 7.95(m, 1H, Ar-m 〇 0<r/ · + Λ ^25(m，2H, Ar-H)。 LC-MS:MH+354 23 201111354 實例4 :利用未經改質分子_ (Riedd_de_Haen 〇 4太 .，米圓珠)合成2-正丁基邻.甲氧基苯甲醒基)_5;苯并咬 喃（式la之化合物） 在利用Dean-Stark冷凝器之回流下將5〇毫升之乾二甲 ^•10毫升(09毫莫耳)之三正丁基胺及1〇克市售未經改 之分子篩（Riedel-de-Haen; 〇.4奈米孔；2毫米圓珠)加熱。 】溶於5毫升乾二曱苯之2.2〇克(5 92毫莫耳)之2_(2_戍醢氧 肖本基)-1 -(4-曱氧基苯基)_乙酮（實例2)加入反應混合 物中。8小時之後’ LC_MS分析指示2_(2•戊醯氧基_5_硝苯 曱氧基苯基乙酮完全消耗並使反應混合物冷卻至 室溫。濾掉分子篩並以25毫升之IN HC1水溶液、1〇毫升 之水清洗有機層一次並經MgS〇4乾燥。蒸掉溶劑之後，產 物在靜置時結晶以獲得1.80克(86%)之標題化合物。 實例5 :利用回收分子篩合成2_正丁基_3_(4_甲氧基笨曱醯 基)-5-硝苯并呋喃（式“之化合物） 在利用Dean-Stark冷凝器之回流下將50毫升之乾二甲 笨、2.10毫升(8.89毫莫耳)之三正丁基胺及10克由實例3 回收之分子篩加熱。將溶於5毫升乾二曱苯之2.20克(5.92 亳莫耳）之2-(2-戊醯氧基硝苯基)_卜(4-曱氧基苯基乙酮 (只例2)加入反應混合物中。&小時之後’ LC-MS分析指示 2-(2-戊醯氧基-5-硝苯基)-1-(4_曱氧基苯基)-乙酮完全消耗並 使反應混合物冷卻至室溫。濾掉分子篩並以25毫升之in HC1水溶液、10毫升之水清洗有機層一次並經MgS04乾燥。 24 201111354 蒸掉溶劑之後，產物在靜置時結晶以獲得1.62克(77%)之標 題化合物。 貫例7 .在200 C下合成2-正丁基-3-(4-經基苯曱酿基)-5-石肖 苯并吱喃（式lb之化合物） 在2〇〇°C下令1.85克(5.25毫莫耳）之2-正丁基-3-(4-甲氧 基苯甲醯基)-5-石肖苯并呋喃(獲自實例3)溶於5.84克(26.32毫 莫耳）之三正丁基胺氯化氳。在4小時之後，LC-MS指示起 始物完全消耗並使反應混合物冷卻至室溫。添加20毫升之 水及50毫升之MTBE之後，分離各相，以25毫升之iMHCl 及20毫升之水清洗有機層一次並經MgS〇4乾燥和蒸發。快 速層析法獲得結晶產生1.50克(83%)之標題化合物。 hNMRpMSO-dJ: 〇.82(t，3H，CH3)，1.25 及 i.68(2m，4H， CH2CH2)，2.85(t，2H，CH2), 6.92 及 7.75(2d，4H，Ar-H)， 7.95(m,lH，Ar-H)，8.25(m，2H，Ar-H), 10.65(s，1H，〇H)。 實例8 :在150°C下合成2-正丁基-3-(4-羥基苯甲醯基)_5_确 苯并呋喃（式lb之化合物） 在150°C下令1.50克(4.25毫莫耳）之2-正丁基_3_(4_甲氧 基笨曱醯基)-5-硝苯并呋喃(la)溶於4.71克(21.2毫莫耳)之三 正丁基fee氣化亂。在16小時之後，LC-MS分析指示起始物 完全消耗並使反應混合物冷卻至室溫。添加20毫升之水及 5〇毫升之MTBE之後’分離各相，以25亳升之1Μ Ηα及 2〇毫升之水清洗有機層一次並經MgS〇4乾燥和蒸發之。快 25 201111354 速層析法獲得結晶產生1.10克(76%)之標題化合物。 實例9 : 一鍋式合成2-正丁基-3-(4-羥基苯曱醯基)_5_硝苯并 呋喃（式lb之化合物） 在利用Dean-Stark冷凝器之回流下將50毫升之乾二曱 笨、2.10毫升(8 9毫莫耳）之三正丁基胺及1〇克由實例3回 收之分子篩加熱。然後，將溶於5毫升乾二甲笨之2.20克 (5.92鼋莫耳)之2_(2_戊醯氧基-5-石肖苯基)-1-(4-曱氧基苯基)_ 乙酿K實例2)加入反應混合物中。8小時之後，LC-MS分析 指示起始物完全消耗。令反應混合物冷卻至室溫並濾掉分子 篩°蒸掉溶劑之後，加入2.1毫升（8.9毫莫耳）之三正丁基胺， 接著加入17.8毫莫耳之HC1氣體。在20(TC下加熱所得混合 物達4小時，直到LC-MS分析指示2-正丁基-3-(4-甲氧基苯 甲醯基)·5·硝苯并呋喃完全消耗。使反應混合物冷卻至室溫 並加入20毫升之水及50毫升之MTBE。以25毫升之1MHC1 水溶液及20毫升之水清洗有機層一次並經MgS04乾燥和濃 縮至乾。剩餘物之快速層析法提供直接結晶產生1.30克(65%) 之純標題化合物。 實例10 :利用Fe-BEA型沸石合成2-正丁基-3-(4-曱氧基苯 曱醢基)-5-石肖本并吱喃（式ia之化合物） 在利用Dean-Stark冷凝器之回流下將15毫升之乾曱苯、 2.10毫升(8.89毫莫耳）之三正丁基胺及1克由約1〇%八12〇3、 約80%Si〇2及約10%Fe2〇3(Fe-BEA型，粉末)組成之市售合 26 201111354 成沸石加熱並將溶於5毫升乾甲苯之2.20克（5·92毫莫耳）之 2-(2-戊醯氧基-5-硝苯基1 -(4-甲氧基苯基)-乙酮（實例2)加 入反應混合物中。24小時之後，LC-MS分析指示約95%之 2-(2-戊醯氧基-5-硝苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙_之轉化率並 令反應混合物冷卻至室溫。濾掉沸石並以25毫升之1NHC1 水溶液及10毫升之水清洗有機層一次並經MgS〇4乾燥。蒸 掉溶劑之後，產物在靜置時結晶而獲得1.60克(76%)之標題 化合物。 實例11 :利用鐵摻雜蒙脫石觸媒合成2·正丁基_3_(4_曱氧基 苯甲醯基)-5-硝苯并呋喃（式Ia之化合物） 鐵摻雜蒙脫石觸媒係如Helv· chim. Acta，第7〇卷， 577 586(1987)中所述般製得。在利用Dean Stark冷凝器之回 流下將乾甲苯(15毫升）、2 1G毫升(8 89毫莫耳)之三正丁基 ，及0.5克之鐵摻雜蒙脫石觸媒加熱並加人溶於$毫升乾甲 苯之2.20克(5.92毫莫耳)之2_(2_戊酿氧基_5_破苯基)邻· f氧基苯基)·乙崎例2)。2 5小時之後，lc_ms分析顯示 100%之2-(2_戊酿氧基_5·硝苯基)邻曱氧基苯基乙酮之 轉化率並令反應混合物冷卻至室溫。濾掉觸媒並以毫升 之1N HC1水溶液及20毫升之水清洗有機層一次並經 乾燥。標題化合物之產量：丨92克(92%)。 實例12:利用鐵·、鋅·或鈦摻雜分子篩合& 2_正丁基邻_ 曱氧基笨甲醯基)_5·确笨并吱喃（式Ia之化合物） 27 201111354 a)鐵_、鋅或敎摻雜 以鐵、鋅或餘摻雜猶ώ師之^備 Germany; 0.5 奈米？丨，:Merck 之市售分子 _(Darmstadt， 分子!帛之樣品係在室:毫〔卡圓珠）。三種各為5克未經改質 之0.40克喊13、〇2^下7分別與溶於3G毫升之乾二氣甲烧 接著過細❻，.二或G.19克™1趣12小時。 M 50亳升乾二氣甲烷徹底清洗並在真空 中乾燥之。 ’ b) 2正丁基3 (4-曱氧基笨曱醯基)-%确苯并吱喃之合成 二個含有溶於3毫升回流曱苯之0.37克（1.00毫莫耳）之 2-(2-戊醯氧基-5-硝苯基曱氧基苯基)_乙酮（實例2)及 0.37克(2.〇〇毫莫耳）之三正丁基胺之燒瓶中各裝入約1〇〇毫 克之鐵-、鋅-或鈦摻雜分子篩並藉由LC-MS監測反應。30 分鐘後，在含有鐵-及鋅·摻雜分子筛(在254奈米下相對於未 消耗起始物，Fe 98%及Zn 90%之積分產物波峰面積百分率） 之批次物中幾乎完全轉化成目標化合物，然而鈦-摻雜分子 篩顯示高達70%之較慢轉化率（在254奈米下相對於未消耗 起始物之積分產物波峰面積百分率）。 實例13 :利用四氟硼酸1-丁基-4-甲基吡啶鑌作為離子性溶 劑及乾氫氣酸氣體作為試劑合成2-正丁基-3-(4-曱氧基笨甲 醯基)-5-硝苯并呋喃（式比之化合物） 30克(84.9毫莫耳)之(2·丁基硝苯并呋喃基)(4_甲氧 基苯基）甲鲷（式la之化合物，HPLC-Rt:19.3分鐘)在15〇克 (632.5毫莫耳）之四氟硼酸1-丁基-4-曱基吡啶鏽中加熱至 28 201111354 150-155。(：。以乾HC1氣體煙燻所得溶液。20小時後，HPLC 分析指示反應結束(<1%之起始物）。停止煙燻並將反應混合 物冷卻至80-85°C。在80-85°C下以4x120毫升曱苯萃取剩餘 起始物。在真空下蒸餾含產物相以消除最後微量之甲苯。在 50-60°C下加入250毫升之水並在1小時内將所得溶液冷卻至 20°C。在40-45<t下開始結晶。在20-25t：下攪拌1小時後， 將懸浮液冷卻至。濾掉產物，以100毫升之水清洗並懸 浮於75克之乙酸中。加熱至70°C後，將32克之水逐滴加二 溶液中。在2小時内將混合物冷卻至5°C。所得懸浮液另外 在5°C下攪拌2小時，過濾之並以50毫升乙酸/水1 :丨（體積 /體積）清洗以獲得21.5克(74.6%)且LC純度為99.5%。 HPLC-Rt:17.5 分鐘 HPLC 條件： 管柱:HALOTM-RP-Amide 流量:0.8毫升/分鐘 偵測:UV(275奈米） 溶劑 A:0.77 克 NH4OC(O)CH3+900 毫升 之水+100毫升之乙腈
溶劑B:100°/〇乙腈 梯度 分鐘 ％B 0 20 0.1 20 8 40 20 55 21 90 29 201111354 24 90 24.1 20 30 20 依類似實例13之方式，以氯化ι_丁基_吡啶鑌、氣化3_ 丁基-1-曱基-3H-咪唑鏽及氣化3-乙基-i_甲基_3H-咪唑鑌取 @四^硼酸1-丁基-4-甲基吡啶鑌的方式進杆。 實 例 式 la 化合 物之 量 離子性液體 (離子性液 體之量） 反應時間及 溫度 4丁 〇 反應混合物中 式lb化合物 之HPLC-面積 %，無處理 14 5克 氣化1-丁基 8小時 96.4 -吡啶鑌（20 130-135〇C 一 克） 15 5克 氣化3-乙基 13小時 95.4 -1-曱基 130-135〇C -3H-咪唑鑌 (2〇 克） 16 5克 氣化3-丁基 12小時 94.8 -1 -曱基 130-135。。 -3H-咪唑鑌 - (2〇 克） 巧卩：匕面積％提供HPLC圖下各別面積之百分率 【圖式簡單說明】 201111354 無 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 201111354 七、申請專利範圍： 1. 一種製造式la化合物及其鹽之方法， 其包括
    la
    將式VII化合物及鹼B和沸石觸媒加熱。 2. —種如申請專利範圍第1項之用於製造式lb化合物及其 鹽之方法，
    lb 〇 其包括 32 201111354
    Vlt
    OH lb a) 將式VII之酯與鹼B及沸石觸媒加熱以提供式la之苯并呋 喃； b) 在鹼B的存在下將式la之苯并呋喃與HC1或HBr加熱或者 在離子性液體C中將式la之苯并呋喃與HC1或HBr加熱以 提供式lb化合物。 3. —種如申請專利範圍第1或2項之用於製造式I化合物及 其鹽之方法， 33 201111354
    其中 R1係甲氧基或羥基； 其包括
    OH
    lb 鹼B+ HC1 或 HBr 或離子性液 體 C+HC1 或HBr a)在鹼A的存在下藉由式VI之酸氣化物將式IV之2-(2-羥基 硝苯基)-1-(4_甲氧基苯基)-乙酮醯化以提供新的式vii 酯； ' b)將式VII之酯及驗B和沸石觸媒加 熱以提供 式la之苯并峡 34 201111354 C)視情況在鹼B的存在下將式la之苯并呋喃及HC1或HBr 加熱或者在離子性液體C下將式la之苯并呋喃及HC1或 HBr加熱以提供式lb化合物。 4. 一種如申請專利範圍第1或2項之用於製造式I化合物及 其鹽之方法，
    其中 R1係曱氧基或羥基； 如流程1所示般，其包括 35 201111354
    V
    VI
    +沸石 觸媒
    HCI 或 HBr 或離子性液 體 C+HCI 或HBr
    la a) 使式V化合物（其中M為Na或κ)與式VI之酸氯化物在鹼 A的存在下反應以提供式νπ之酯； b) 將式VII之酯與鹼Β及沸石觸媒加熱以提供式。之苯并呋 喃； c) 視情況在鹼B的存在下將式Ia之苯并呋喃與Ηα或ηΒγ 加熱或者在離子性液體C中將式Ia之笨并呋喃與hci或 HBr加熱以提供式Ib之化合物。 〆 5·如申請專利範圍第2、3或4項之方法，其 吱。南至式Ib化合物之構形係藉於驗b的存在下 呋喃與HC1或HBr加熱的方式進行。 式U之苯并 6.如申請專利範圍第2、3或4項之方法’ '，具中式1a之笨并 36 201111354 呋喃至式ib化合物之構形係藉於離子性液體c中將式Ia之笨 并呋喃與HC1或HBr加熱的方式進行。 7.如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項之方法，其中 鹼Β 係一異丙基乙基胺、三正丁基胺、三正丙基 胺、Ν，Ν-二曱基苯胺、ν，Ν-二乙基苯胺、Ν-曱基-°米°坐、Ν-乙基米唾、Ν-丙基米唾、Ν-丁基-咪唾、柯林驗(collidine)、2,6-二曱基比 咬（2,6-lutidine)、1，4-二氮雜雙環[2,2,2]-辛 烷、2,2,6,6-四曱基六氫吡啶及噴啶 且 沸石觸媒 係天然或合成鋁矽酸鹽。 8·如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項之方法，其中 驗B 係二異丙基乙基胺、三正丁基胺、三正丙基 胺、N，N-二曱基苯胺、Ν,Ν-二乙基苯胺、队 甲基-σ米唾、Ν-乙基-0米嗤、Ν-丙基东唾、Ν· 丁基米峻、柯林驗、2,6-二甲基η比咬、1，4_ 二氮雜雙環[2,2,2]-辛烷、2,2,6,6-四曱基六氫 0比0定及暇0定 且 沸石觸媒 係包含可變量之至少一種選自鐵、錳、鈦、 锆、鋅或銃之群之經改質鋁矽酸鹽。 ς 37 201111354 9.如申請專利範圍第2、3、4或6項之方法’其中離子 體C係選自式VIII或IX之化合物 R2 I Μ
    X Ν VIII R3
    X 其中 R2、R3及R4彼此獨立地為具有戈7 . 碳原子之烷基； $ M R5、R6、R7、R8及R9係彼此獨立地為H或具有丨、2、3、 4、5、6或7個碳原子之烷基； 且 X 為 F、Cl、Br、I、 四氟硼酸鹽、六氟磷酸鹽、 三氟曱烷磺酸鹽或六氟銻酸鹽。 疏 10.如申請專利範圍第2 、、4或5項之方法，其 式la化合物所用之驗B相同 其中式la 、5或6項 11·如申請專利範圍第2、3、4、5或6項之方法 化合物係經分離，然後如申請專利範圍第2 ' 反應形成式lb化合物。 其中式la化 12.如申請專利範圍第2、3、4或5項之方法 38 201111354 合物係原位無分離地製得，然後如申請專利範圍第2 或5項反應形成式lb化合物。 39 201111354 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    3
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