TW201117812A - Macrocyclic serine protease inhibitors - Google Patents
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201117812 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文中所提供者為巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑化合物，包 含該化合物之醫藥組合物，及其製備方法。亦提供其在有 需要之宿主中用於治療HCV感染之方法。 本申請案係主張關於2009年8月5日提出申請之美國臨時 申請案號61/231,636之優先權’其揭示内容係以其全文併於 本文供參考。 【先前技術】 已知C型肝炎病毒（HCV)會造成至少80%之輸企後肝炎與 大量比例之偶發急性肝炎（Kuo等人，制⑼α 1989, 362-364 ;
Thomas, Cw/t. Tb/λ M/croZn'o/. /wmwwo/- 2000, 25-41)。初步言正據亦隱含 HCV在”自發性”慢性肝炎、"隱原"肝硬化及可能地與其他 肝炎病毒（譬如B型肝炎病毒）無關聯之肝細胞癌之許多病 例中（Di Besceglie 等人，乂膨咖⑽，1999 年 j、80-85 ; Boyer 等人，/· /fepato/. 2000, 32, 98-112)。 HCV為有包膜之病毒，含有大約9.4 kb之正有意義單股 RNA 基因組（Kato 等人，/>〇<：.]\^/.也以5^.^/&4 1990,5乙 9524-9528 ; Kato, Jcia MWca O/i^ama，2001, 55, 133-159)。病毒基因組 包含一個5'未轉譯區域（UTR)，一個使大約3011個胺基酸之 多蛋白先質編碼之長開放譯讀骨架，及一個短的3' UTR。5' UTR為HCV基因組之最高度保守部份，且對於多蛋白轉譯 之引發與控制係為重要的。HCV基因組之轉譯係藉由稱為 内部核糖體進入之端部獨立機制引發。此機制係涉及核糖 150066 201117812 體之結合至稱為内部核糖體進入位置（IRES)之RNA順序。 RNA假結頭結構近來已被測定為HCV IRES之必須結構元 件。病毒結構蛋白質包含一個殼包核酸核心蛋白質（C)，及 兩個包膜糖蛋白E1與E2。HCV亦會使兩種蛋白酶編碼，一 種被NS2-NS3區域編碼之辞依賴性金屬蛋白酶，與一種於 NS3區域中編碼之絲胺酸蛋白酶。此等蛋白酶係為先質多 蛋白特定區域之分裂成為成熟肽所需要。非結構性蛋白質5 (NS5B)之羧基半部含有RNA依賴性RNA聚合酶。其餘非結構 ❹ 性蛋白質NS4A與NS4B，及NS5A (非結構性蛋白質5之胺基末 端半部）之功能，仍然未知。 目前，最有效之HCV療法係採用干擾素與三唑核苷之 組合，在約40%病患中導致持續功效（Poynard等人，1998, 352, 1426-1432)。最近臨床結果証實經PEG化之干擾素係優 於作為單一療法之未改質（2-干擾素。但是，即使使用涉及 經PEG化之α-干擾素與三唑核甞之組合之實驗治療服用法， q 實質部份之病患在病毒負載上並未具有持續降低(Manns等 人，Lawcei 2001，3:¾ 958-965 ; Fried 等人，iV·五叹/. / Med 2002, 347, 975-982 ; Hadziyannis 等人，/««· Med. 2004, 346-355)。因 此，對於發展關於HCV感染治療之有效治療劑，有清楚且 未達到之需求。 【發明内容】 本文中所提供者為巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑化合物’包 含該化合物之醫藥組合物，及其製備方法。亦提供其在有 需要之宿主中用於治療HCV感染之方法。 150066 201117812 於一項具體實施例中，女 Λ J中本文中所提供者為式ia或ib化合 物：
ω ~Q2 (Ia) (lb) 或其單-對掌異構物 '外消旋混合物、非對映異構物之混 &物或同位素’支型 '或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物； 其中： R5 為·〇H、-NR8R9、-NHS(0)2R8、_nhs(0)2Nr8r9、_nhc(0)r8、 、（((^或七⑼通^ ;其中： 各R係獨立為氫、。卜6烷基、C2 6烯基、6炔基、7 環烧基、Q-14芳基' 雜芳基、雜環基、Ch烧基-C3_7伸環 烷基、偶祖8aR8b、-CH(R8c)NR8aR8b、_CHR8cCHR8dNR8aR8b 或-CH2CR8cR8dN^8aR8b，其中： 各R8a、R8c&R8d係獨立為氫、烷基、Q 6烯基、 C2 6炔基匚3 -7環燒基、C6 - i4芳基、c7 - i5芳烧基、雜芳基 或雜環基；且 各R8b係獨立為氫、Cl·6烷基、c2_6烯基、c2 6炔基、 (：3_7壞烧基、C6_m芳基、c^5芳烷基、雜芳基、雜環基、 -C(0)R11 ' -C(0)0R11 > -C(0)NR! 1R12 > ^(^NR13 )NR11 R1 2 > -S(〇)Ri i
、-S(0)2R"、_S(0)NRuRl4_s(〇)2NRllRl2，其中各反"、rU 150066 -6- 201117812 及R 3係獨立爲养 n 炫基、C614芳Π1·6料、C2·6稀基、h炔基、h環 州和彼=接=Γ、雜芳基或雜環基， 接之Ν原子-起形成雜環基；或 與RSb和彼等所連 基；且 丧& N原子一起形成雜環 各R9係獨立為氫、Ci 6燒基 環烷基、c<荽A ^ 2 6坪吞c2_6快基、c37 ❹ 〇 p8 -14 土、 7·15芳烷基、雜芳基或雜環基，·或 與R9和彼#所連接之_、？ R6與L為①或⑻： 成㈣基， (i) R6 為氫、q A、掠其 n “ 基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3.7環烷 土、 6_ 14芳基、雜芳基或雜環基；且
L為鍵結、Cw伸院基、C26伸稀基、Ch伸炔基、 C3-7伸環烷基、·X_或·(α^%χ·;其中p為丨，2或3之整數； W與^係各獨立為氫、幽基、氰基、《或絲基；且X 為-c(o)-、(：(〇)〇_、_C(0)NR14_、_c(=nr14)nri 5 、·〇_、 -〇C(〇)0- . -OC(〇)NR-. . .oceNRM^s. , .〇P(〇)(〇Rl4}.. -NR1 4 - ^-NR14 C(0)NR15 - > .NRl 4 C(=NR15 )NR16 _ _ml 4 S(〇)NRl 5 _ 、-NR14 s(0)2 NR15.、-S_、_s(〇)_、_s(〇)2 ·、_s(〇)NRl 4、_s ⑼ 2 NRl 4 _ 或-P(0)(0R14)-，其中各Rl4、Rl5及Rl6係獨立為氣、Ci_6烧 基、C2_6烯基、C2·6块基、〇3.7環烷基、C6_14芳基、C715 芳炫基、雜芳基或雜環基；或 (ii) -L-R6為-〇-N=CRkR6d，其中各R6。與係獨立為氫、 Cl_6烷基、C2·6烯基、c2-6炔基、c3_7環烷基、c6_i4芳基、 Cm芳烷基、雜芳基或雜環基；或ye與R6d和彼等所連接 150066 201117812 雜亞芳基 =子環Γ彡〜$娜、^亞芳基、 Q1 為-〇，、.Νπ?1 …'C(Rl8Rl9)_ 或-CR17(NR18R19)_;並 各1117與R18係獨立為氫 /、中. 执A ^ 匕卜6況基、C2-6烯基、〇> 炔基、c3_7環烷基、c ^2*6 環基；且 6_14方基、芳烧基、雜芳基或雜 各 R19 係獨立為 _R2。、_c(〇)r2。
、-c(=nr，r21r22 剛R R S(〇)R 或以〇)2汉20 ;其中各R2〇、R21 烧基、C 4飞Cl.6燒基、k稀基、c2-6炔基、c3.7環 6-14方土、c·7—15芳烷基、雜芳基或雜環基；咬r21 與炉和彼等所連接之N原子-起形成雜環基；或戍 R18與和彼等所連接之原子—起形成^環 烧基或雜環基； Q2為〇3.9伸炫基、C3_9伸烯基伸炔基，各視情況含 有-至三個獨立選自〇、NAS之雜原子在此鏈中；且 m為〇或丨之整數’·且以^之整數，·其附帶條件是， m與η之總和為2或3 ; 其中各烧基、伸烧基、稀基、伸烯基、块基、伸块基、 環烧基、伸環炫基、芳基、芳⑨基、雜環基及雜芳基係視 情況被一或多個基團取代，取代基各獨立選自⑻氰基、鹵 基及硝基，0)(^-6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3 7環烷基1 C：6-M芳基、Cm芳烷基、雜芳基及雜環基，各視情況被一 、三或四個取代基 或多個，於一項具體實施例中為一 Q取代；及（c)-C(0)Ra、-C(0)ORa、-C(0)NRbRe、_c(NRa)NRbRC、 150066 201117812 •ORa ' -0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、 -0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、 -NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbR。、-NRaC(=NRd)NRbRc、 -NRaS(0)Rd、_NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、 -SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-S(0)NRbRc&-S(0)2NRbRc，其中各 Ra、Rb、Rc&Rd係獨立為（i)氫；⑻C卜6烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、C3-7環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個，於一項具體實施例中為一、 二、三或四個取代基Q取代；或（iii) Rb與彼等所連接之 N原子一起形成雜環基，視情況被一或多個，於一項具體 實施例中為一、二、三或四個取代基Q取代； 其中各Q係獨立選自下列組成之組群：（a)氰基、鹵基及 硝基；_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14 芳基、C7.15芳烷基、雜芳基及雜環基；及（c) -C(0)Re、-C(0)0Re 、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、 q -0C(0)NRf Rg、_OC(=NRe )NRf Rg、-0S(0)Re、-0S(0)2 Re、-0S(0)NRf Rg 、-0S(0)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(0)Rh、-NReC(0)0Rf、-NReC(0)-NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rh、-NReS(0)2Rh、-NRe-S(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-S(0)Re' -S(0)2Re、-S(0)NRfRg 及-S(0)2NRfRg ;其中各 Re、Rf、Rg及 Rh係獨立為（i)氫；（ii) q-6 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3-7環烷基、C6_14芳基、C7_15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或（iii) R/與Rg和彼等所連接之N 原子一起形成雜環基。 亦於本文中所提供者為醫藥組合物，其包含本文中所揭 150066 -9- 201117812 不，化合物’例如式合物包括其單一對掌異構物、外 消方疋此σ 對映異構物之混合物或同位素變型；或其 藥子上可接又之鹽、溶劑合物或前體藥物；與一或多種藥 學上可接受之賦形劑或载劑合併。 步提供者為—種治療或預防感染之方 法’其包括對病患投予治療上有效量之本文中所揭示之化 合物’例如式！化合物’包括其單—對掌異構物、外消旋混 合物：非對映異構物之混合物或同位素變型；或其藥學上 可接文之鹽、溶劑合物或前體藥物。 本文中所另外提供者為—種治療、預防或改善與卿感 染有關聯肝病或病症之—或多種病徵之方法，#包括對病 患杈予…療上有效量之本文中所揭示之化合物，例如式！ 化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映 異構物之混合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或前體藥物。 本文中所提供者為-種在宿主中抑制病毒複製之方法， 其包括對該宿主投予治療上有效量之本文中所揭示之化合 物，例如式！化合物，包括其單—對掌異構物、外消旋混合 物，非對映異構物之混合物或同位素變型；或其藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 本文中所提供者為-種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法， 其包括使絲胺酸蛋白酶與本文中所揭示之化合物接觸，例 如式!化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物非 對映異構物之混合物或同位素變型；或其藥學上可接受之 150066 201117812 鹽、溶劑合物或前體藥物。 詳細說明 為幫助瞭解本文中所敘述之揭示内容，許多術語係 於下文。 -般而言，於本文t使用之命名法與本文中所述之有機 化學、醫藥化學及藥理學令之實驗室程序，係為此項技蔽 中習知與常用者。除非另有定義，否則本文中所使用之所 Ο 〇 有技術與科學術語通常均具有與—般熟諳本揭示内容所歸 屬技藝者通常所明瞭之相同意義。 病患"一詞係指動物，包括但不限於靈長類動物（例如人 類)、母牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、猫、兔子、大白鼠 或老鼠。”病患"與”患者”術語可於本文中交換使用，指稱 例如哺絲物病患，譬如人類病患，於-項具體實施例中， 為人類。 ’’宿主"-詞係指其中病毒可複製之單細胞或多細胞生物 體’包括但不限於細胞、細胞系及動物，譬如人類。 1療”'”進行治療”及，，治療作業"係意謂包括減輕或消 :病症、疾病或症狀，或與此病症、疾病或症狀有關聯之 或多種病徵’或減輕或根除此病症、疾病或症狀本身之 原因。 防止及阻止"術語係意謂包括延遲及/或阻止 :症、疾錢症狀及/或其附帶病徵展開之方法·’阻止病患 疾病或症狀;或降低病患染上病症、疾病或： 150066 * 11 - 201117812 "治療上有效量” 一詞係意謂包括當被投予時，足以防止 被治療病症、疾病或症狀之一或多種病徵之發展，或使其 減輕達某種程度之化合物量。”治療上有效量’'一詞亦指足 以引出生物分子（例如蛋白質、酵素、RNA或DNA)、細胞、 組織、系統、動物或人類之生物學或醫學回應之化合物量， 其係正被研究人員、獸醫、醫生或臨床家所尋找。 ”IC5〇”或”EC5〇” 一詞係指在度量此種回應之一項檢測中， 最大回應之50%抑制作用所需要之化合物量、濃度或劑量。 ”藥學上可接受之載劑”、"藥學上可接受之賦形劑”、”生 理學上可接受之載劑”或”生理學上可接受之賦形劑”術語， 係指藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，譬如液體或固 體填料、稀釋劑、溶劑或包膠物質。於一項具體實施例中， 各成份係為’'藥學上可接受”，其意義是可與醫藥配方之其 他成份相容，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸， 而無過度毒性、刺激、過敏性回應、致免疫性或其他問題 或併發症，伴隨著合理利益/風險比。參閱办mfngtow ·•農7藥 學與 f 務，第 21 版；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005 廣·形齋手滞，第6版；Rowe等人編著；醫藥出版 社與美國醫藥協會：2009 ;夢#添> 彦/手#，第3版；Ash與 Ash編著；Gower出版公司：2007 ;#痹澇龙謂鈮輿配才，第 2 版；Gibson 編著；CRC 出版社 LLC : Boca Raton, FL, 2009。 ”約''或”大約”術語係意謂當由一般熟諳此藝者測定時， 對於特定數值之可接受誤差，其係部份依該數值係如何被 度量或測定而定。於某些具體實施例中，’’約''或”大約’'術 150066 -12- 201117812 • 言吾係'意謂11，2,3或4個標準偏差内。於某些具體實施例中， •"約"或"大約"術語係意謂在特定數值或範圍之5〇%，2〇% 15%，10%，9%，8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%，1%，〇 5% 或 〇 ㈣ ”活性成份”與"活性物質”術語係指—種化合物，直係單 獨或併用-或多種藥學上可接受之賦形劑投予病患，以治 療、預防或改善症狀、病症或疾病之一或多種病徵。於本 文中使用之”活性成份”與"活性物質"可為本文中所述化 ❹ 合物之光學活性異構物或同位素變型。 ”藥物”、”治«I”及"化學治療劑”術語係指—種化合物 或其醫藥組合物，其係被投予病患，以治療、預防或改善 症狀、病症或疾病之一或多種病徵。 ”單環狀”-詞係指具有單環之基團，其係、經過其環原子 之-結合至分子之其餘部份。於—項具體實施例中，單環 狀基團可被一或多個環狀之取代基取代。 "雙環狀”一詞係指含有兩個環稠合在一起之基團。雙環 Ο 狀基團係經過兩個稠合環之環原子之一結合至分子之其餘 部份。在某些具體實施例中，兩個稠合環係共用一個共同 鍵結。在某些具體實施例中，兩個稍合環係共用兩個或多 =同環原子，以形成經橋接之環狀化合物。在某些具體 實鈿例中，兩個稠合環係共用一個共同環原子，以形成螺 環化合物。 烷基一判係指線性或分枝狀飽和單價烴基，其中烷基 可視情況如本文中所述經取代。例如，Ch烷基係指⑴ 個奴原子之線性飽和單價烴基或3至6個碳原子之分枝狀 150066 -13- 201117812 飽和單彳貝煙基。於某些具體實施例中，烧基為具有丨至2〇 個（Cl-20)、1 至 15 個（U、1 至 10 個（Ch。）或 1 至 6 個（C卜6) 碳原子之線性飽和單價烴基，或3至2〇個（(：3 ^)、3至15個 (Chi5)、3至10個（Cm)或3至6個（(：3·6)碳原子之分枝狀飽 和單價烴基。於本文中使用之線性。6與分枝狀Cm烧基亦 被私為’’低碳烷基”。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、 丙基（包括所有異構形式）、正_丙基、異丙基、丁基（包括 所有異構形式）、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三_丁基、 戊基（包括所有異構形式）及己基（包括所有異構形式）^
”伸烷基，’一詞係指線性或分枝狀飽和二價烴基，其中个 烧基可視情況如本文中所述經取代。例如，伸貌基々 指1至6個碳原子之線性飽和二價烴基或3至6個碳原子戈 分枝狀飽和二價烴基。於某些具體實施例中，伸烷基為· 有1至20個(C】’)、！至15個(u、i至1〇個(Cl ")或1至 6個（Cw)碳原子之線性飽和二價烴基，或3至2〇個扣31〇)
3 至 15 個（C3.15)、3至 10 個（C3-!。）或3至6 個（C3.6)碳二 分枝狀飽和二價烴基。於本文中使用之線叫.6與分枝狀 C3·6伸烷基亦被稱為”低碳伸烷基，，。伸烷基之實例包 不限於亞甲基、>(由7装 / L — 伸乙基、伸丙基（包括所有異構形式）、正 伸丙基、異伸丙基、伸丁基（包括所有異構形式）、正·伸丁 基、異伸丁基、第三-伸丁基、伸戊基(包括所有異 及伸己基（包括所有異構形式）。 ^ 烯基 ^係指線性或分枝狀單價烴基，其含右— 個，於一項且體f 、 —或多 U實施例中為-至五個，於另一項具體實施 150066 •14- 201117812 .例中為-個碳·碳雙鍵。稀基可視情;兄如本文中所述經取 代。"烯基”-詞包含具有態或其混合 物’或者’ ”z”或”E”組態或其混合物之基團，如一般熟諳 此項技藝者所明睁。例 嚟1J ^ C2·6烯基係指2至ό個碳原子之 線性不飽和單價煙基或3至6個碳原子之分枝狀不飽和單 “ k基於某些具體實施例中，烯基為2至個（ho)、2 至15個（C2_15)、2至1〇個（(：21〇)或2至6個個原子之線 〇性單價烴基，或3至20個（C3-2〇)、3至15轉3.15)、3至1〇 或3至6個（c：3·6)碳原子之分枝狀單價烴基。烯基之 實例包括但不限於乙烯基、丙稀+基、丙稀_2_基、稀丙基、 丁烯基及4-甲基丁烯基。 ”伸烯基”一詞係指線性或分枝狀二價烴基，其含有一或 多個，於一項具體實施例中為一至五個，於另一項具體實 施例中為一個碳-碳雙鍵。伸烯基可視情況如本文中所述經 取代，”伸烯基” 一詞包含具有，，膺4，"或"及式"組態或其混 〇 合物，或者，”z”或”E”組態或其混合物之基團，如一般熟 諳此項技藝者所明瞭。例如，C：2_6伸烯基係指2至6個碳原 子之線性不飽和二價輕基或3至6個礙原子之分枝狀不飽 和二價烴基。於某些具體實施例中，伸烯基為2至2〇個 (C2-2Q)、2 至 15 個（C2-15)、2 至 1〇 個（c2-1())或 2 至 ό 個（C2_6) 碳原子之線性二價烴基，或3至20個（C3_2G)、3至15個 (C3 -15)、3至10個（C3 -1 〇)或3至6個（C3 - 6)石炭原子之分枝狀二 價烴基。伸烯基之實例包括但不限於伸乙烯基、伸烯丙基、 伸丙烯基、伸丁烯基及4-曱基伸丁烯基。 150066 •15· 201117812 炔基一同係指線性或分枝狀單價烴基，其含有一或多 個於$具體實施例中為—至五個，於另一項具體實施 例中為一個碳-碳參鍵。炔基可視情況如本文中所述經取 代例如，C2·6炔基係指2至6個碳原子之線性不飽和單價 烴基或3至6個碳原子之分枝狀不飽和單價烴基。於某些具 體實把例中’快基為2至20個（C2-2〇)、2至15個（C2_15)、2 至10個（C：2 ” G)或2至6個（c：2 _6)碳原子之線性單價烴基，或3 至 20 個（C3.2〇)、3至 15個（(：3_15)、3至1〇 個或 3至6個 (3 6)炭原子之分枝狀單價經基。炔基之實例包括但不限於 0 乙炔基（-Csch)'丙炔基（包括所有異構形式，例如丨_丙炔基 (-CECCH3)與炔丙基（偶CsCH))、丁炔基（包括所有異構形 式例如1-丁炔_1_基與2_ 丁炔_丨_基）、戊炔基（包括所有異構 形式例如戊炔-1·基與1-曱基-2-丁炔-1-基）及己炔基（包括 所有異構形式，例如1-己炔小基）。 伸炔基一詞係指線性或分枝狀二價烴基，其含有一或 多個，於一項具體實施例中為一至五個，於另一項具體實 施例中為-個碳-碳參鍵。伸炔基可視情況如本文中所述經 取代例如’ C2 6炔基係指2至6個碳原子之線性不飽和二 價烴基或3至6個碳原子之分枝狀不飽和二價烴基。於某些 具體實施ί列中，伸块基為2至2〇個扣22〇)、2至15個（(：2_15)、 2至10個（C2_1G)或2至6個（C2_6)碳原子之線性二價烴基，或 3至 20 個（c3-2〇)、3至 15個（(：3_15)、3至1〇個^ 1〇)或3 至6 個（C3·6)碳原子之分枝狀二價烴基。伸炔基之實例包括但不 限於伸乙块基、伸丙块基（包括所有異構形式，例如卜伸丙 150066 • 16- 201117812 快基與伸炔丙基）、伸 丁㈣烯與2-丁块1:: =， 、^ 伸戊炔基（包括所有異構形 ^ 稀與1m丁块士基烯）及伸己炔基 (υ括所有異構形式，例如μ己炔_丨_基烯卜
”環院基”一詞係指環狀單價烴基，其可視情況如本文中 所述經取代。於-項㈣實施射，魏訪為飽和或不 飽和’但為非芳族，及/或經橋接，及/或未經橋接，及/或 經稠合之雙環狀基團。於某些具體實施财，環烧基具有3 至2〇個（C3-20)、3至15個（c3_i5)、3至⑴個^。）或3至7個 (C3-7)碳原子。環烧基之實例包括但不限於環丙基、環丁 基、壤戊基、環戊稀基、環己基、環己稀基、環己二稀基、 環庚基、環庚稀基、雙環并[211]己基、雙環并[22ι]庚基、 十氫莕基及金剛烷基。 "伸環烷基”一詞係指環狀二價烴基，其可視情況如本文 中所述經取代。於一項具體實施例令，環烷基可為飽和或 不飽和，但為非芳族，及/或經橋接，及/或未經橋接，及/ 或經稠合之雙環狀基團。於某些具體實施例中，伸環烷基 具有 3 至 20 個（C3-2g)、3至 15 個（C3-15)、3至 10 個（c3_1())或 3 至7個（C3 _7)碳原子。伸環烷基之實例包括但不限於伸環丙 基（例如1,1-伸環丙基與1，2-伸環丙基）、伸環丁基（例如1，丨_伸 環丁基、1，2-伸環丁基或1，3·伸環丁基）、伸環戊基（例如ι，ι_ 伸環戊基、1，2_伸環戊基或1，3-伸環戊基）、伸環己基（例如u_ 伸環己基、1，2-伸環己基、1,3-伸環己基或1，4-伸環己基）、伸 環庚基（例如1，1-伸環庚基、1,2-伸環庚基、1,3-伸環庚基或 150066 -17- 201117812 伸環庚基）、伸十氫莕基及伸金剛烷基。 ”芳基” 一詞係指單價單環狀芳族基團及/或單價多環狀 方族基團’其含有至少一個芳族碳環。於某些具體實施例 中’芳基具有6至20個（C6_20)、6至15個（(：6_15)或6至1〇個 (G-1 〇)裱原子。例芳基之實包括但不限於苯基、莕基、苐 基、奠基、蒽基、菲基、蒎基、聯苯基及三聯苯基。芳基 亦才曰雙裱狀或三環狀碳環，其中該環之一為芳族，而其中 其他環可為飽和、部份不飽和或芳族，例如二氫萘基、茚
，、氫雖基或四氫茶基（四氫茶基）。在某些*體實施財: 务基可視情況如本文中所述經取代。
方烧基"或，，芳燒基"-詞係指被一或多個芳基取代 單價烷基。於某些具體實施例中，芳烷基具有7至 (Cm)、7至20個（(^，^至^固^6)碳原子。芳烷 之實例包括但不限於亨基、2苯基乙基及3_苯基丙基。於: 些具體實施例中’㈣係視情況被—或多個 述之取代基取代。 T 雜方基’一詞係指單價單環狀 力…甘人 早貝早衣狀方族基團或單價多環狀芳 =基^其含有至少—個芳族環’其中至少—個芳族環含 有-或夕個獨立選自〇、咖之雜原子在環中。雜芳基係 了Γ環結合至分子之其餘部份。雜芳基之各環可：有 -或兩個0原子、—或兩個s原子及/ 有 其條件是於各環中之總雜原子數為四或較少’且二 至少-個破原子。於某些具a實施例中， w有 個、5至15個或5至1〇個環原 雜土，、 5至20 早％狀雜芳基之實例包括 150066 •18- 201117812 • 不限於呋喃基、咪唑基、異嘧唑基、異噚唑基“号二唑 基“号二唑基”号唑基、吡畊基、吡唑基、嗒。井基、吡啶 基、射基”比洛基”塞二唾基”塞嗤基”塞吩基、四唾 基、三呼基及三唾基。雙環狀雜芳基之實例包括但不限於 J开呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噚唑基、苯并哌喃基、 笨并碟二唾基'苯并喧°坐基、苯并4吩基、苯并三唾基、 苯并十坐基、吱喃并峨咬基、咪唾并峨咬基坐= 〇 W基、•基、異苯并吹減、異二 吩基、異♦木基、異如林基、異嗔嗤基”奈咬基、气 被。定基、吹，基、㈣、嗓呤基”比咬并咐咬基、t各 并说咬基”查淋基、㈣琳基、如坐琳基”塞二。坐并嘴咬 基及嗔吩并峨°定基。三環狀雜芳基之實例包括但不限於，丫 疋基本并引木基、吟嗤基、二苯并吱鳴基、喂咬基、啡 啉基、啡咬基 '啡t井基、啡呼基、啡㈣基、啡十井武 及^基。在某些具體實施例中，雜芳基亦可視情況如本二 ❹中所述經取代。 又 雜¥基或”雜環族”術語係指單價單環狀非芳族 統或單價多:裏狀環系統，其含有至少一個非芳族環，'其中、 一或多個非芳族個環原子為獨立選自0'S及N之雜原子· 而其餘環原子為碳原子。於某些具體實施例中學今 雜環族基團具有3錢個、3至15個、3錢個、3至^固= 至7=至6個環原子。雜環基係經過非芳族環結合至八 子之部份。在某些具體實施例中，雜環基為單環狀刀 雙環狀、三環狀或四環狀環系統，其可經稠狀且 150066 •19- 201117812 其中氮或硫原子可視情況被氧化，氮原子可視情況被四級 化，且些環可為部份或完全飽和或芳族。雜環基可在會 造成安^化合物產生之任何雜原子或碳原子上被連接至主 要結構。此種雜環族基團之實例包括但不限於一氮七圜烯 基、苯并二氧陸圜基、苯并二氧伍圜烯基、苯并呋喃酮基、 苯并咬喃酮基、苯并Μ基、苯并四氫唉②基、苯并四氯 嚜吩基、苯并硫代哌喃基、苯并啰畊基、尽咔啉基、咣基、 色酮基、唓啉基、香豆基、十氫異喹啉基、二氫苯并異嘧 呼基、二氫苯并異十井基、二氫Μ基、二氫異^㈣基、 二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡畊基、二氫吡啶基、二 氫。密啶基、H各基、二氧伍圜基、认二硫陸園基、呋 鳴酮基、四氫咪。坐基、二氫❹基、二氫㈣基、異苯并 四氫呋喃基、異苯并四氫嘍吩基、異咣基、異香豆基、異 啕哚啉基、異嘧唑啶基、異四氩呤唑基、嗎福啉基、八氫 吲哚基、八氫異吲哚基、四氫噚唑酮基'四氫咩唑基、環 氧乙烷基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、4_六氫吡啶酮基、 四氫峨唾基、二氫㈣基、四氫mH各基、卩昆 啶基、四氫呋口南基、四氫異喳啉基、四氫哌喃基、四氫嘧 吩基、硫基嗎福啉基、噻唑啶基、四氫喳啉基及1 3 5 一硫 陸圜基。在某些具體實施例中，雜環族亦可視情況如本文 中所述經取代。 ii素”、化物”或”鹵基”術語係指氟、氣、演及/或磁。 字尾亞烷（-ylidene)”係意謂化合物之兩個氫原子係被雙 鍵置換。在某些具體實施例中，字尾亞垸，，係扑π稀^ 150066 -20- 201117812 亞環炫基、C6」5亞芳基、亞雜烧基及亞雜環基之實例包括 但不限於9H-亞荈-9-基、9H-亞咄-9-基、蒽·9(1〇Η)-亞酮-10-基、 9，10-亞二氫吖啶-9-基' 1，8_二氮-9Η-亞第-9-基、4,5-二氮-9Η-亞 苐-9-基、10，11-二氫-5Η-二苯并[i，2-d]亞環庚 I基、2,3_二氫 _1Η_ 亞茚-1-基、1，2,3,4-亞四氫莕小基、5,6,7,8_亞四氫喳啉·5_基、 5,6,7,8-亞四氫峻淋-8-基、亞ρ克-4_基及亞碗咬_4_基。 "視情況經取代”一詞係意指一種基團，譬如烷基、烯基、 0 炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基，可被一 或多個取代基取代，取代基獨立選自例如⑷Ci 6烷基、c2 6 烯基、C2_6快基、c3_7環烷基、c6_14芳基、C715芳烷基、 雜芳基及雜環基，各視情況被一或多個，於一項具體實施 例中為一、二、三或四個取代基Q取代；與⑼鹵基、氰基 (-CN)、硝基（->1〇2)、-(：(〇)1^、-(：(〇)〇1^、-0：(〇办11151^、-(^1^)- NRbRc > -ORa . -〇C(〇)Ra , -〇C(〇)〇Ra . -〇C(0)NRbRc ' -0C(=NR3)-NRbRc ^ -OS(0)Ra ^ _〇S(〇)2Ra , _〇S(〇)NRbRc ^ -0S(0)2NRbRc ' 〇 _NRb RC、-NRa C(〇)Rd、-NRa C(〇)〇Rd、-NRa C(0)NRb Rc、-NRa C(=NRd)- NRbRc ^ -NRaS(0)Rd ^ -NRaS(0)2Rd . -NRa S(0)NRb Rc ' -NRaS(0)2- NRbRC、_SRa、-S(〇)Ra、-S(0)2Ra、-S(0)NRbRc 及-S(0)2NRbRc， 其中各Ra、Rb、Rc及Rd#獨立為⑴氮；⑼Ci6烧基、C26 稀基、Ch炔基、Q 7環烷基、C614芳基、C715芳烷基、 雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個，於一項具體實施 例中為一、二、三或四個取代基Q取代；或（iii)Rb與Rc和彼 等所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，視情況被一 或多個’於一項具體實施例中為一、二、三或四個取代基 150066 -21 - 201117812 Q取代。於本文中使用之所有可經取代之基團係為"視情況 經取代"，除非另有指明。 於一項具體實施例中，各Q係獨立選自下列組成之組 群：（a)氰基、鹵基及硝基；與⑼匚^烷基、C2_6烯基、C2_6 炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜 環基；及（c) -C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、 -ORe、_0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、 -0S(0)Re、-0S(0)2Re、-0S(0)NRfRg、-0S(0)2NRfRg ' -NRfRg、 -NReC(0)Rh、-NReC(0)0Rh、-NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、 -NReS(0)Rh、-NReS(0)2Rh、-NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、 -SRe、-S(0)Re、-S(0)2Re、-S(0)NRfRg 及-S(0)2NRfRg ;其中各 Re、 Rf、Rg及Rh係獨立為（i)氫；⑼C卜6烷基、C2_6烯基、C2-6炔 基、C3_7環烷基、c6_14芳基、c7-15芳烷基、雜芳基或雜環 基；或（iii)Rf與Rg和彼等所連接之N原子一起形成雜芳基或 雜環基。 於某些具體實施例中，”光學活性”與”對掌異構上活性” 係指分子之聚集，其具有對掌異構物過量不低於約50%， 不低於約70%，不低於約80%，不低於約90%，不低於約91%， 不低於約92%，不低於約93%，或不低於約94%，不低於約 95% ’不低於約96%，不低於97%，不低於約98%，不低於 約99%，或不低於約99.5%，不低於約99.8%。於某些具體實 施例中，化合物係包含約95%或較多之一種對掌異構物與 約5%或較少之其他對掌異構物，以討論中之外消旋物之總 重量為基準。 150066 -22- 201117812 在描述光學活性化合物時，字《與s係用以表示分子環 繞其對掌中心之絕對組態，與㈠係用以表示化合物' 光，意即其中偏極光 ^ "字首表二=rr活性化合物旋轉之方 «物為左杈，意即化合物係使偏極光之 平面朝左邊或逆時鐘方向旋轉。（+)字首表示化合物為右 旋’意即化合物係使偏極光之平面朝右邊或順時鐘方向旋
G 轉。但是’旋光之符號(+)與(_)係與分子之絕對組態 無關。 、 ”同位素變型”-詞係指—種化合物，其在構成此種化合 物：-或多個原子處含有非天然比例之同位素。在某些具 體實施例中，”化合物之同位素變型”含有非天然比例之二 或多"種同位素，包括但不限於氫(lH)、氣㈣、氣㈣、碳 -11( C)、碳_12(12〇、碳_13(13〇、碳_14(14〇、K叫、 二：(14N)、氮·15(15Ν卜氧州卜氧，^ (〇)^-17(17〇)^-18(18〇)^-n(-F)^.18(uF). 填、务 32，）、秦33 (33p)、硫 _32 (32s)、硫·33 (33s)、 二-34 (、）、硫_35 (35s)、硫 _36 (36s)、氣π (35邙、氯^ (卬、氣-37 (37C1)、溪-79 (79Br)、漠·81 (8 %、峨⑵ π 破-125 (1251)、填-127 (127l)、碘-129 (129Ι)及峨-131(⑴I)。在 某些具體實施例中，化合物之"同位素變型”係里安定形式， 意卜即^#放射性。在某些具體實施例中，化合物之”同位素變 型含有非天然比例之一或多種同位素，包括但不限於氫 =)Κ2Η)、碳-12(i2C)、碳_13(13(：)、氮 _14(14ν)、氣七 (Ν)、氧-16(ι6〇)、氧 _17(17〇)、氧 _18(18〇)、氟叫”巧、 150066 -23- 201117812 =〜硫-32(、'硫_33(、、硫_34(，)'硫_邮^ ；cl)^-37(37ci)M,.79 (79Br)^,.81(81^ 不安-形！些ί體實施例中，化合物之”同位素變型”係呈 之意即放射性。在某些具體實施例中，化合物 =位素變型，，含有非天然比例之一或多種同位素，包括 」，/於:(3Η)、碳_11(11c)、碳_14(14C)、氮·13(13ν)、氧 :二）乳·15(15〇) ' 氟-18(18F)、磷-32(”Ρ) '磷 _33 (33ρ)、 ^ S)、氯〜㈣、蛾必(叫卜蛾必(叫）、填必 及八131( Μ。應明瞭的是’在如本文所提供之化合 例如任何氫可為2H，或例如任何碳可為，或例 如任何氮可為、，且任何氧可為18〇，在根據熟諳者之判 斷為可行之情況下。於某些具體實施例中，化合物之，，同位 素變型’含有非天然比例之氣。 ”溶劑合物”一詞係指經由一或多個分子之溶質例如本文 中所提供之化合物及一或多個分子之溶劑所形成之複合物 或4集體，其係以化學計量或非化學計量之量存在。適當 =劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、正_丙醇、異丙醇及： 酸。在某些具體實施例中，溶劑為藥學上可接受。於一項 具體實施例中，複合物或聚集體係呈結晶形式。於另一項 具體實施例中，複合物或聚集體係呈非結晶性形式。在溶 劑為水之情況下’溶劑合物為水合物。水合物之實例包括 但不限於半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四 水合物及五水合物。 ”其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 150066 -24- 201117812 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物"措辭，具有與”於其中所指稱化合物之單一對掌 異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混合物或同位素 變型；或於其中所指稱化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或前體藥物，或於其中所指稱化合物之單一對掌異構 物、外消旋混合物、非對映異構物之混合物或同位素變型" 措辭相同之意義。 化合物 HCV具有具約9·6 kb長度之單一正股鏈RNA基因組，其會 使具有約3010個胺基酸之大的多蛋白編碼。然後，此先質 多蛋白係藉由宿主訊息肽酶及兩種病毒蛋白酶NS2-3與 NS3，被處理成一範圍之結構性蛋白質，包括核心蛋白質C 及包膜糖蛋白E1與E2;與非結構性蛋白質，包括NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A及NS5B。NS3蛋白質係在其N-末端處， 含有似胰蛋白酶之絲胺酸蛋白酶功能部位，然而其C-末端 功能部位係具有解螺旋酶活性。由於其在病毒複製上之柩 紐角色，故HCVNS3絲胺酸蛋白酶已被積極地追求為發展新 穎抗-HCV療法之藥物標的。 已被報告之HCV NS3蛋白酶之抑制劑包括線性與環狀肽 及肽擬似物，以及非肽分子（LlinAs-Bmnet等人，所oorg. Met/. CAem. Z故 1998, 5, 1713-1718 ; Steinkiihler 等人，所ocAe/m·妨7 1998, 37, 8899-8905 ;美國專利案號：5,538,865 ; 5,990,276 ; 6,143,715 ; 6,265,380 ； 6,323,180 ； 6,329,379 ； 6,410,531 ； 6,420,380 ； 6,534,523 ； 6,608,027 ； 6,642,204 ； 6,653,295 ； 6,727,366 ； 6,838,475 ； 6,846,802 ； 150066 -25- 201117812 6,867,185 ； 6,869,964 ； 6,872,805 ； 6,878,722 ； 6,908,901 ； 6,911,428 ； 6,995,174 ； 7,012,066 ； 7,041,698 ； 7,091,184 ； 7,169,760 ； 7,176,208 ； 7,208,600;及7,491,794;美國專利申請案公報案號：2002/0016294 ；2002/0037998 2005/176648 ； 2007/0049536 2007/0072809 2007/0093430 2008/0152622 2009/0111982 2009/0156800 、2002/0016442 2005/0090450 ； 2007/0021330 ； 2007/0060510 ； 2007/0078122 ； 2007/0099929 ； 2009/0035272、 2009/0130059 、 ；2002/0032175 2005/0153877 ； 2007/0021351 ； 2007/0060565 ； 2007/0093414 ； 2007/0105781 、 2009/0111969、 2009/148407、 ；2004/0229777 ； 2006/0046956 ； 2007/0054842 ； 2007/0078081 ； 2007/0099825 ； 、2009/0035271 、 、2009/0123425 、 、2009/0169510 、 2009/0175822及2009/0180981 ;及國際專利申請案公報案號： WO 98/17679 ； WO 98/22496 ； WO 99/07734 ； WO 00/09543 ； WO 00/59929； WO 02/08187； WO 02/08251； WO 02/08256 ； WO 02/08198 ； WO 02/48116 ； WO 02/48157 ； WO 02/48172 ； WO 02/60926 ； WO 03/53349； WO 03/64416； WO 03/64455； WO 03/64456； WO 03/66103 ； WO 03/99274 ； WO 03/99316 ； WO 2004/032827 ； WO 2004/043339 ； WO 2005/037214 ； WO 2005/037860 ； WO 2006/000085 ； WO 2006/119061 ； WO 2006/122188 ； WO 2007/001406 ； WO 2007/014925 ； WO 2007/014926 ； WO 2007/015824、WO 2007/056120、WO 2008/019289、WO 2008/021960、WO 2008/022006、WO 2008/086161、 WO 2009/053828、WO 2009/058856、WO 2009/073713、WO 2009/073780、WO 2009/080542、WO 2009/082701、WO 2009/082697 及WO 2009/085978)。但是，於本文中，任何參考資料之引用 150066 -26- 201117812 並非承認此種參考資料係為本發明揭示内容之先前技藝。 本文中所提供者為可用於治療HCV感染之化合物，其在 一項具體實施例中可具有作為HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑之 活性。亦於本文中所提供者為包含化合物之醫藥組合物， 化合物之製造方法’及化合物在需要治療之宿主中用於治 療HCV感染之方法。 於一項具體實施例中’本文中所提供者為式Ia或Ib化合 物:
(la) (lb) 或其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物； 其中： R5 為-OH、-NR8R9 ' -NHS(0)2R8、-NHS(0)2NR8R9、-NHC(0)R8、 -NHC(0)NR8R9、-C(0)R8 或·〇(〇)Ν1ι8κ9 ;其中： 各R8係獨立為氫、Ch烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3-7 環烷基、C6_M芳基、雜芳基、雜環基、Ci 6烷基_C3 7伸環 烧基、-CH2 NR8 aR8 b、-CH(R8 c)NR8 aR8 b、_CHR8 c CHR8 dNR8 aR8 b 或-CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中： 各R8a、R8c及RW係獨立為氫、c卜6烷基、C2 6烯基、 150066 -27· 201117812 C2·6炔基、c3 7環烷基 或雜環基；且 C6-14芳基、C7_l5芳烷基 雜芳基 Γ 〜乳Ή烷暴、c2_6烯基、 ::基、C6-14芳基、C7-15芳烧基、雜芳基、：:基、 -()、-C(〇)〇Ri 1、_C(0)NRU R12、_C(=NR13 )NR1 i R12 衣基、 、-柳R"、-S 購 UR12 或,2NR11R12 r:?立為〜基一、二 说基、C6-14芳基、c7.15芳烧基、雜芳 C3、7環 糾2和彼等所連接之Μ子-㈣成雜環基；或，切1 基;且^與-和彼等所連接U原子-起形成雜壤 各R9係獨立為氫、C, | p ^ w 、。3 ，或 -7 μ·*·、c6_14芳基、c7_15芳烷基、雜芳基或雜環基 R8與R9和彼等所連接U原子_起形成雜環基； R6與L為（i)或⑼： (i) R6為氫、Cl_6烧基、c2_6烯基、C2-6快基、c"環燒 基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且 L為鍵結、Cl-6伸炫基、C2.6伸稀基' c26伸炔基' A-7伸環烷基、-X-或_(CR6aR6b)pX-;其中p為丨，2或3之整數； R與R係各獨立為氫、_基、氰基、羥基或烷氧基；且X 為-c(0)-、-C(0)0-、-C(〇)NR“-、_C(=NRI4)nr15_、_〇、_〇c(〇)〇_ 、-〇C(0)NR14-、-〇C(=NRh)nr15_、_〇p(〇)(〇Rl4)、视14、 -NR14 qo)·1 5 -、-NR14 CeNR1 5 興1 6 -、-NRi 4 s(〇)NRl 5 _、_NRl 4 _ S(0)2NR15-、-S-、_S(0)_、-S(0)2_、-S(0)NRH_、_s(〇)2nR14_ 150066 -28- 201117812 或 P(〇)(OR )- ’ 其中各 r“、Ri5 及 Ri > 基、C2-6烯基、c 蜀立為虱、。卜6烷 2·6炔基、C3-7環烷基、c 芳烧基、雜芳基或雜環基；或 w方基、c7-15 ⑼-L-R6為佩CR6 c R6 d，其中各R Α-6烷基、C26烯其^ 兴反係獨立為氫、 ^ # 6歸基、C2_6炔基、匸3.7環烷基、c芸其、 匸7-15^'院基、雜菩苴斗 6_14方基、
Ο 之c原子c環基；細°與_和彼等所連接 或亞雜環基；3_15亞環烧基、C6,亞芳基、雜亞芳基 Q 為' 娜”)_、_c(r18r19)·或 _cr17(n 各R17盥R18仫撫* a ’ ’具中· 炔Α Γ » 蜀立為氫、Ci-6烷基、C2‘6烯基、c 炔基、（：3-7環烷基、c ^ ^ 環基；且 C6-14方基、C7-15方烷基、雜芳基或雜 各 Rl 9 係獨立為·R2 °、-c(〇)R2 °、-c(〇)〇R2。、綱晰! r2 2 、命概2°)NR2lR22、·雜2。或_S⑼2心其中各r2。、r21 =22係獨立：氫、Ch烧基、C2 6烯基、c“块基、C”環 614芳基、15芳烧基、雜芳基或雜環基；或r21 與R22和彼等所連接之㈣子一起形成雜環基；或
Rl8與R19和彼等所連接之原子—起形成c3 7環 烷基或雜環基； Q2為c3yt烧基、c3_9伸烯基或C3 9伸炔基，各視情況含 有一至三個獨立選自〇、ν及s之雜原子在此鏈中；且 m為0或1之整數；且η為丨或2之整數；其附帶條件是， m與n之總和為2或3 ; 其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、 150066 -29- 201117812 環烷基、伸環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜芳基係視 情況被一或多個基團取代，取代基各獨立選自⑻氰基、鹵 基及硝基；（tOCM烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、 c6_14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，各視情況被一 或多個，於一項具體實施例中為一、二、三或四個取代基 Q取代；及（c)-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRe、-C(NRa)NRbRc、 -ORa、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、 -0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、 -NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、 -NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2 NRbRc、 -SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-S(0)NRbRc&-S(0)2NRbRc，其中各 Ra、Rb、Rmd係獨立為(i)氫；⑼。"烷基、C2_6烯基、C2_6 炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、C7_15芳烷基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個，於一項具體實施例中為一、 二、三或四個取代基Q取代；或（iii) Rb與Rc和彼等所連接之 N原子一起形成雜環基，視情況被一或多個，於一項具體 實施例中為一、二、三或四個取代基Q取代； 其中各Q係獨立選自下列組成之組群：（a)氰基、鹵基及 硝基；（b)CV6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3_7環烷基、C6-14 芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及⑹-C(0)Re、-C(0)0Re 、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-0Re、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、 -0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、-OS(0)2Re、-0S(0)-NRfRg、-OS(0)2NRfRg、-NRfRg ' -NReC(0)Rh、-NReC(0)ORf、 -NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rh、-NReS(0)2Rh、 150066 -30- 201117812 _NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、_SRe、-S(0)Re、-S(0)2Re、 -S(0)NRfRg 及-S(0)2NRfRg ;其中各 Re、Rf、Rg 及 Rh 係獨立為（i) 氫；⑻Cu烷基、c2_6烯基、C2-6炔基、c3 7環烷基、C614 芳基、cVb芳烷基、雜芳基或雜環基；或（iii)圮與Rg和彼等 所連接之N原子一起形成雜環基。 於另一項具體實施例中，本文中所提供者為式瓜或劢化 合物：
(Hb) 或其卜對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物；其中R6 R8 τ ^ 八干以，尺上，(^，(^，„1及11係各如本文定義。
於另—項具體實施例中，太令由於如 ，本文中所提供者為式ma或IIIb 化合物： R8'
R5
R5 150066 -31 201117812 或其單一對掌異構物'外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物； 其中： R5，L，Q1，Q2，m及η係各如本文定義； 各Ζ係獨立為CR3'或Ν;且 ^，^，以|，尺6|，1^及圮|係各獨立為：氫、_基、氰基、 三氟甲基或石肖基；
Cl - 6烧基、C2 - 6稀基、C2 - 6块基、C3 - 7環烧基、C6 - i 4 ❹ 芳基、C7_ls芳烷基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多 個如本文中所述之取代基取代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、_C(〇)NRbRC、c(NRa)NRbRc _〇Ra -0C(0)Ra、-〇C(0)〇Ra、-〇C(〇)NRbRc、-〇C(=NRa)NRbRc、-〇S(〇)Ra、 -0S(0)2y、-〇S(〇)NRbRC、_〇s(〇)2NRbRC、_NRbRe、_NRac(〇)Rd、 -NR^C(0)0R^ . -NRaC(0)NR^RC > -NR^C(=NR〇)NR^R〇. -NRaS(0)R^ > -NRaS(0)2Rd、_NRaS(0)NRbR。、_NRas(〇)2NRbRe、_sRa、_s(〇)Ra、 -S(0)2Ra ; -S(〇)NRbRC 或 _S(0)2NRbRc ;其中各Ra、Rb、R(^Rd O 係獨立為⑴氫；⑼Ch烧基、&稀基、CM块基、C"環 烷基、C6]4芳基、c：7-〗5芳烷基、雜芳基或雜環基，各視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代；或（邱妒與^和 彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視情況被一或多個 如本文中所述之取代基取代。 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為式IVa或 IVb化合物： 150066 -32- 201117812
(IVa)
(IVb) Ο :其單-對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上 义 八梁子上T接文之鹽、溶劑合物或 别體樂物；i中R5 R2，r5， 6 I μ 定義 、午，R，R，R山以义2,^及ii係各如本文 於又再另—項具體實施例中，本文中所提供者為式％或 Vb化合物： Ο
(Va)
.rSxW8Ο ΔαΗ Q2 (Vb) S、八單對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 σ物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物·’其 tR8，R2，，R5，，R6，，R7，，R8，，L，Ql，Q2，z，mA““ 如本文定義。 150066 -33- 201117812 為式Via 於又再另—項具體實施例中 或VIb化合物：
’本文中所提供者
(心） （， 〇 或其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物’·其令 在式 la，Ib，IIa，nb，Ilia，Illb，IVa，IVb，Va，Vb, Via 或 VIb 中，於—項 實包例中，m與n各為1 ;於另一項具體實施例中，m 為〇，且η為;2。
在某些具體實施例中，Q2為C39伸烧基。在某些具體1 施例中，Q2為C^9伸烯基。在某些具體實施例中，Q2為 伸稀基，具右_加山 、有—個妷-碳雙鍵呈膺4,或及4.組態。在某些_] 體實施例中，it ^ A V马C3_9伸烯基，具有一個碳·碳雙鍵呈肩^ 在某些具體實施例中，Q2為C3-9伸炔基。 在某些具體實施例中’ Q2具有以下之結構：
150066 •34- 201117812 其中： Y為鍵結、-Ο-、-S-、-S(〇)-、_s(0)2•或 _N(RY)_，其中〇 氫、Q.6炫基、c2-6婦基、C2_6块基、C3-7環烷基、C614$ 基、匚7_15芳烷基、-C(〇)RYa、、 -s(0)2 NRYb RYC 或-s(0)2 RYa ; 、q.6烷基、c2_6烯基、c2_6 C7-15芳炫基、雜芳基或雜
各RYa、RYb及RY。係獨立為氫 块基、q_7環烷基、c6_14芳基、 環基； q為〇，1，2, 3或4之整數；且 r為0, 1，2, 3或4之整數； 其中各烷基、烯基、快基、環燒基、芳基、芳烷基、雜 方基及雜環基係'視情況被—或多個如本文中所述之取代基 取代。 於一項具體實施例中，本文φ糾坦μ心上 不又中所如供者為式Vila或Vllb化 合物：
L-R6
、L~R6
、R5 、 (VIIa) (Vllb) ^單-對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 ‘物士同位素變型，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 Μ體樂物’其中^，〜以華’咖係各如本文定義。 在式瓜或_中，於—項具體實施例中，各為Η 15〇〇66 -35- 201117812 於另一項具體實施例中，111為〇，且n為2;於又再另一項具 體實施例中，Υ為鍵結，（1為1，且]^為2;於又再另一項具 體實施例中，Υ為-0-，且(1與1：各為1;於又再另一項具體實 施例中，Υ為鍵結，m、n&q各為i，且犷為2;於又再另一 項具體貫％例中，Y為_〇_，且m、n、q&r各為1;於又另 一項具體實施例中，γ為鍵結，〇1為〇 , n&2，9為1，且1 於另一項具體實施例中， Vlllb化合物：
X 本文中所提供者為式VIIIa或
、 / IV 111b) =其早-對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之^ 。物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物3 前體藥物；其中❼山叭乂 — “系各如本文定義。 、在式Villa或VIIIb中，於一項具體實施例中，㈤細各為工 "另項具體實施例中，40，且η為2;於 體實施例中，ΥΑ㈣ η M ^ a¥為鍵結，q為1，且r為2;於又再另一項j 貫％例中’ ¥為_0_ ’且q與r各為1;於又再另-項具體，
例中，¥為鍵結，m、n及q各為1，且r為2;於又再另_ 項具體實施例中，y A 〜 γ為_〇_，且111、11、£1及1_各為1;於又； 1具體實施例中’Y為鍵結，m為〇，n為2，qy，且 150066 •36- 201117812 為2。 於又再另—項具體實施例中，本文中所提供者為式IXa 或IXb化合物：
或其單一對莩異構物 '外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物；其中 係各如本文定義。 Ο 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為式Xa或 Xb化合物：
(Xa) (Xb) 或其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 150066 -37- 201117812 合物或同位素變型；或其筚學 未竽上可接欠之鹽、溶劑合物讳 前體藥物；其中R5，R2’，r5， 6, 一 ,，Q，Y，z，m，n，q及r係各如本 文定義。 在式Xa或Xb中’於一項呈體音β么丨上 只體貫施例中，111與11各為i ;於 另一項具體實施例中，m*〇， 、 in為2，於又再另一項且體 實施例中，Y為鍵結，…，且…；於又再另―項⑽ 實施例中，Υ為-〇-，且咖各為1;於又再另一項具體實施 例中’ Ζ為CH ;於又再另一頊且桝杂 乃項具體貫施例中，Ζ為Ν ;於又 再另一項具體實施例中，γ為 q硬、、、σ ’ m、η及q各為1，且！· 為2;於又再另一項具體實施例中，γ為_〇·，且①、n、^ 及r各為Π於又再另-項具體實施例巾，γ為鍵結，_〇， η為2，（1為1，且r為2;於又再另—項具體實施例中，γ為 鍵結，Ζ為CH，m、n&q各為i ’且Γ為2;於又再另一項具 體實知例中’ Y為’ Z為CH ’且m、n、q及r各為i ;於 又再另一項具體實施例中，Y為鍵結，2為(：11，m為〇，n 為2，q為1，且r為2;於又再另一項具體實施例中，γ為鍵 結，Ζ為Ν，m、η及q各為1，且]•為2;於又再另一項具體 實施例中，Y為鍵結，Z為N，m、n及q各為1，且r為2; 於又再另一項具體實施例中’Y為-〇_，Z為N，且m、n'q 及r各為1;於又另一項具體實施例中，γ為鍵結，z為n， m為0，η為2，q為1，且r為2。 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為式X!a 或Xlb化合物： 150066 -38- 201117812
G
:物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物；其中 R8,R2，，R5，，R6，，R7’，R8，，L，Ql，Y，z，m，n，“r 係各如本文定義。 ；再另項具體實施例中，本文中所提供者為式xna 或Xllb化合物： R6；
G
(Xlla)
L R2'
R5. 丫 汐Z
S义R8 2其早一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 二物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物；其中…，，，，冰以叫及“系各如本 文定義。 150066 -39- 201117812 在式Xlla或Xllb中’於一項具體實施例中，m與η各為i; 於另一項具體實施例中，m為0，且η為2;於又再另一項具 體實施例中，Υ為鍵結，q為1，且Γ為2 ;於又·再另—項具 體實施例中，Y為-0- ’且q與r各為丨；於又再另一項具體實 施例中，Z為CH ·，於又再另一項具體實施例中’ z為N ;於 又再另一項具體實施例中，γ為鍵結，m、η及q各為1，且 r為2;於又再另一項具體實施例中，丫為_〇-，且m、n、^ 及r各為1;於又再另一項具體實施例中，γ為鍵結，瓜為〇， η為2，q為1，且!*為2，於又再另—項具體實施例中，γ為 鍵結’ Z為CH ’ m、η及q各為1， ，且r為2;於又再另一項具
150066
化合物： •40- 201117812
❹ (XUla) 〜 或其單一對掌里構& IIIb) 合物或同… 消旋混合物、非對映異構物之混 ,^ ’、變型；或其藥學上可接受之鹽、 L，Y，Z，m, n，q 及 r 則體樂物，其中r8，r17，r2,，r5，，r6，，r7，，r8，， 係各如本文定義。 或
XI:二：具體實施例中’本文中所提供者為式- Ο 150066 -41 · 201117812 係各如本文定義。 在式Xllla、Xlllb、XlVa或XlVb中，於一項具體實施例中， m與η各為1;於另一項具體實施例中，m為〇，且η為2;於 又再另一項具體實施例中，Υ為鍵結，q為1，且r為2;於 又再另一項具體實施例中，Y為-0-，q為1，且r為1 ;於又 再另一項具體實施例中，Z為CH ;於又再另一項具體實施 例中’ Z為N ;於又再另一項具體實施例中，γ為鍵結，m、 η及q各為1，且r為2;於又再另一項具體實施例中，γ為 -0-，且m、η、q及r各為1 ;於又再另一項具體實施例中， Y為鍵結’ m為0，η為2，q為1 ’且r為2;於又再另一項具 體實施例中，Y為鍵結’ Z為CH，m、n及q各為i，且r為2; 於又再另一項具體實施例中，γ為_〇_，Z為CH，且m、η、 q及r各為1;於又再另一項具體實施例中，γ為鍵結’ ζ為 CH，m為0，η為2，q為1，且r為2;於又再另一項具體實 施例中，Y為鍵結，Z為N，m、n及q各為1，且r為2;於 又再另一項具體實施例中，γ為_〇-，Z為n，且m、n、q 及r各為1 ;於又另一項具體實施例中，γ為鍵結，ζ為n， m為0，η為2，q為1，且r為2。 在本文中所述化學式（包括式la、Ib、IIa、nb、ma、mb、 IVa、IVb、Va、Vb、Via、VIb、Vila、VHb、Villa、Vlllb ' IXa、IXb、xa、xb、xia、Xlb、xna、XHb、Xllla、Xlllb、
XlVa 及 XlVb)中之基團 r5, R6, R8, R2’，r3'，r5i，r6i，r7，，r8,，l Q1，Q2，Y，Z，m，n，q及r ’係進一步於本文中定義。本文中關於 此種基團所提供之具體實施例之所有組合係在此揭示内容 150066 -42- 201117812 之範圍内。
在某些具體實施例中’ R6為氫。在某些具體實施例中， R6為C! -6烧基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例十，R6為C2_6烯基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R6為C2 _6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，ΜΙΑ，7環烷基，視情況被 一或多個如本文t所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R6為（：6·!4芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，R6為雜芳 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具== 中，R6為雜％基’視情況被—或多個如本文中所述之取代 基取代。
R R8' R1' r8_U. RT 丄丄，r2. r7丄丄，n r2. 在某些具體亨施例中’ r6係選自下列組成之.
其中 義； ^，，，，^，及圮’係各如本文定 150066 -43- 201117812 R1'係獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基； 烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、c3_7環烷基' c6_14 芳基、C：7 _ i5芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個 如本文中所述之取代基取代；或 -C(0)Ra ' -C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、_c(NRa)NRbRc、_〇Ra、 -0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRb Rc、-〇c(=NRa )NRb Rc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra ' -OS(0)NRbRc ' -0S(0)2NRbRc ' -NRbR° ' -NRaC(0)Rd ' -NRaC(0)〇Rd . -NRaC(0)NR^Rc . -NR^ C(=NRd )NR^ R〇 , -NRaS(0)Rd ^ ❹ -NRaS(0)2Rd、_NRaS(0)NRbR。、_NRas(〇)2NRbRe、货、_s(〇)Ra、 _&C〇2Ra ; _S(〇)NRH_s(())2NRbRe ;其中各 Ra、Rb、R(^Rd 係獨立為（i)氫；⑼Cl_6烧基' c2 6烯基、c2 6快基、c3 7環 烷基、C6-M芳基、〇7Μ5芳烷基、雜芳基或雜環基，各視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代；或（i切妒與…和 彼等所連接之N原子-起形成雜環基，視情況被一或多個 取代基取代如本文中所述；且 各星號（*)表示連接點。 .〇 、在某些具體實施例中，R6為雙環狀c3 7環烧基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中’ R6為2,3-二氫_1H々基，視情況被一或多個如本文定 2之取代基取代。在某些具體實施例+，於為4•氯基办二 虱=1H-印冬基、4-乙烯基_2,3_二氫]乩茚冬基或5_(2_二甲胺基 乙虱基）-2,3-一虱_1]9[_茚_2_基。2,3_二氫_1H茚基及其合成之其 實例可參閱例如美國專利中請案公報案號期9舰9別； 150066 •44- 201117812 與國際專利申請案號W0 2009/082701，其揭示内容係以其全 文併於本文供參考。 在某些具體實施财’ R6為雙環狀仏_14芳基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R6為莕基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，於為^莕基或2萘基。 在某些具體實施例中，R6為雙環狀雜芳基，視情況被一 〇 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R為雙環狀雜^•基，視情況被一或多個取代基取代，各取 代基獨立選自鹵基' Cl·6烷基、c6 i4芳基、雜芳基、_〇Ra 及-NRaS(0)2Rd ;其中烷基、芳基及雜芳基係各進一步視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代，且…與Rd係各 如本文定義。 在某些具體實施例中，R6為喹啉基，視情況被一或多個 取代基取代，各取代基係獨立選自①氟基、氯基及溴基； ❹ 與⑹甲基、二既甲基、苯基、P比唾基、異P号tf坐基、遠D坐基、 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及甲烷磺醯胺基，其每 一個係進一步視情況被一或多個取代基取代，各取代基係 獨立選自氟基、氰基、甲基、異丙基、三氟甲基、乙烯基、 乙炔基、環丙基、環丁基及異丙基胺基。 在某些具體貫施例中，R6為峻，沐基，各視情況被—或多 個取代基取代，各取代基係獨立選自氟基、氣基、溴基、 甲基、三氟曱基、曱氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、甲 烷磺醯胺基、苯基、氟苯基、氰基嘧唑基、甲基嘧唑基、 150066 -45· 201117812 異丙基嘧唑基、三氟甲基-噻唑基、乙烯基喳唑基、乙炔基 51塞嗤基、環丙基p塞。坐基、環丁基魂。全基、異丙基胺基p塞嗅 基、異丙基異呤唑基、異丙基-1H-吡唑基及三氟曱基-1H-吡 嗤基。 在某些具體實施例中，R6為峻，林基，視情況被一或多個 取代基取代，各取代基係獨立選自氟基、氯基、溴基、曱 基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲烷 磺醯胺基、苯基、4-氟苯基、2-異丙基嘧唑-4-基、2-三氟甲 基塞吐-4-基、4-氰基-p塞η坐-2-基、4-甲基p塞唾-2-基、4-異丙基 ◎ 口塞哇-2-基、4-乙烯基ρ塞β坐_2_基、4-乙快基-ρ塞σ坐_2-基、4-三氟 甲基ρ塞唑-2-基、4-環丙基噻唑-2-基、4-環丁基嘧唑_2_基、2-異丙基胺基-違唑-4-基、5-異丙基異喝唑_3_基、3-異丙基-1Η-叶匕嗤-1-基及3-三氟曱基-1Η•吡唑小基。 在某些具體實施例中，R6為甲氧基_(異丙基嘧唑基）喳啉 基、甲氧基-氟-(異丙基噻唑基）喹啉基、甲氧基_氯_(異丙基 噻唑基）喳啉基、曱氧基-漠·(異丙基嘧唑基),查啉基、甲氧基 -甲基-(異丙基嘧唑基）喳啉基、二甲氧基異丙基嘧唑基）喳Ο 啉基、二氟甲基-氯_(異丙基嘧唑基 >奎啉基、二氟甲基-甲基 _(異丙基嘧唑基 >奎啉基、三氟甲基_甲基_(異丙基”塞唑基）峻 «、甲院石黃醯胺基-氯_(異塞嗤基）ρ奎淋基、甲院_績醯 胺基-甲基-(異丙基ρ塞唾基）ρ查琳基、f氧基三氟曱基峰唑 基）卩奎琳基、f氧基U三氟f基喧唾基)峻淋基、甲氧基_ 氯_(三氟甲基喧唾基林基、甲氧基-漠-(三氟甲基❹基） ‘林基1氧基-f基_(三氣甲基喧唾齡奎啦基、二甲氧基 150066 -46- 201117812 -(三氟甲基p塞唑基 >奎ί林基、甲烷確醯胺基_曱基_(三氟甲基?塞 唑基）喳啉基、甲氧基-氣_(乙烯基噻唑基）喳咏基、曱氡基_ 亂_(乙快基p塞β坐基）ρ套1»林基、曱氧基-曱基-(乙快基Ρ塞唾基 淋基、曱氧基-氣-(氰基Ρ塞唑基ρ沐基、甲氧基_氣_(甲基違 嗤基）喳啉基、甲氧基-氯-(環丙基嘍唑基）喳啉基、甲氧基_ 氣-(環丁基11塞唑基）4：ρ林基、甲氧基-苯基-Ρ奎淋基、氯_曱氧基 -(異丙基-1Η-吡唑基 >奎啉基、甲基_甲氧基·(異丙基·1Η_吡唑 Q 基)喳啉基、氣-曱氧基-(三氟曱基-1Η·吡唑基)-喹啉基、曱基 -甲氧基-(三氟甲基-lH-p比峻基 >奎4木基、甲氧基-(異丙基_異号 。坐基 >奎啉基、曱氧基-氟-(異丙基異呤唑基)p奎啉基、曱氧基 -氣-(異丙基異号唑基 >奎琳基、甲氧基·溴_(異丙基異σ号唑基） 喹啉基、甲氧基-甲基-(異丙基異哼唑基)喳啉基 '二甲氧基 -(異丙基異号唑基）喹啉基或曱氧基-(異丙基胺基噻唑基）喹 Β林基。 在某些具體實施例中，R6為4淋-3-基、啥ρ林-6-基、4；淋 〇 ·7-基、11奎ρ林各基、7-甲氧基-2-(4-異丙基遠唑-2-基）ρ查琳-4-基、 7-曱氧基-8-氟基_2-(4-異丙基峰嗤-2-基)峻4_4_基、7-曱氧基-8-氯基-2-(4-異丙基嘍唑-2-基）喳啉-4-基、7-曱氧基-8-溴基-2-(4-異丙基嘧唑-2-基 >套啉-4-基、7-甲氧基-8-曱基-2-(4-異丙基p墓唑 -2-基）喳啉-4-基、5,7-二甲氧基-2-(4-異丙基噻唑_2_基）喳啉-4-基、6-氯基-7-甲氧基-2-(4-異丙基噻唑-2-基 >金淋-4-基、6-甲氧 基-7-氯基-2-(4-異丙基遠嗤-2-基 >查淋_4-基、6-曱氧基-8-甲基 -2-(4-異丙基噻唑-2-基 >查啉-4-基、6-甲氧基-8-氯基-2-(4-異丙基 口塞哇-2-基）峻啉-4-基、7-二氟甲基-8·甲基-2-(4-異丙基嘧唑-2- 150066 -47- 201117812 基 >奎0林-4-基、7-二氟曱基冬氯基-2-(4-異丙基喳唑-2-基）p查啉 -4-基、6-三氟曱基各甲基-2-(4-異丙基噻唑_2-基）邊啉-4-基、7-二氟甲基-8-曱基-2-(4-異丙基p塞唑_2-基)vr套啦_4_基、7-三氤甲基 -8-氣基-2-(4-異丙基噻唑-2-基 >奎啉_4_基、7-曱烷磺醯胺基-8-曱基-2-(4-異丙基嘧唑_2-基)峻啉_4_基、7_曱烷磺醯胺基_8•氯基 -2-(4-異丙基，塞唑_2·基）峻啉_4_基、6_甲基_8_二氟曱基_2_(4_異丙 基p塞唑-2-基）喳啉基、2,2-二氟-6-(4-異丙基p墓唑-2-基）-[1，3] 二氧伍圜浠并[4,5妙奎啉-8-基、2,2-二氟-8-(4-異丙基嘍唑-2-基）-[1，3]—氧伍圜稀并[4,5-h]p查淋-6-基、7-甲氧基-2-(4-三氟甲 ◎ 基p塞嗤-2-基)p奎淋-4-基、7-甲氧基-8-氟基-2-(4-三氟甲基p塞唑-2-基）"奎啉斗基、7-甲氧基冬氯基-2-(4-三氟甲基嘍唑冬基 >查啉 -4-基、7-甲氧基-8-溴基-2-(4-三氟甲基嘍唑_2_基）邊P林_4-基、7-曱氧基-8-曱基-2-(4-三氟甲基p塞唑_2_基)P查琳_4_基、5,7-二曱氧 基·2-(4-三氟甲基嘍唑_2_基）P奎啉斗基、6_甲氧基·7_氣基_2_(4_ 二氟曱基嘧唑-2-基）喳啉-4-基、6-曱氧基-8-曱基-2-(4-三氟曱基 嘧唑-2-基 >套啉斗基、7-曱烷磺醯胺基_8_曱基_2_(4_三氟甲基嘍 唑-2-基）喳啉-4-基、7-甲氧基-8-氯基-2-(4-乙烯基嘧唑-2-基）喳 -4-基、7-甲氧基各氣基-2-(4-乙快基p塞唾-2-基）p查淋-4-基、7-甲氧基-8-甲基-2-(4-乙炔基p塞唾_2_基）p奎琳_4_基、7-曱氧基_8_ 氯基-2-(4-氰基嘧唑_2_基>4啉_4_基、7-甲氧基-8-氯基-2-(4-曱基 嘧唑-2-基）邊啉斗基、7-甲氧基各氣基-2-(4-環丙基噻唑-2-基） <4淋-4-基、7-甲氧基-8-氣基-2-(4-環丁基嘧唑-2-基）峻啉-4-基、 7-曱氧基-2-(2-異丙基噻唑_4_基）喳啉_4_基、7_甲氧基_8_氟基 -2-(2-異丙基嘧唑-4-基）喹啉_4_基' 7-甲氧基-8-氯基-2-(2-異丙基 150066 •48- 201117812 嘧唑-4-基）喹啉-4-基、7_甲氧基_8-溴基冬⑺異丙基噻唑斗基） 喹啉斗基、7_曱氧基各甲基-2-(2-異丙基嘧唑-4-基）,查啉斗基、 5，1二甲氧基·2·(2-異丙基p塞嗤-4-基）p奎琳-4-基、6-曱氧基-7-氯 基-2-(2-異丙基嘧唑-4-基）喳啉-4-基、6-甲氧基-8-曱基-2-(2-異丙 基H4-基)峻啉_4_基、7-曱氧基-8-氣基·2-(2-三氟甲基嘍唑斗 基）喹啉_4_基、7_甲氧基_8·甲基·2_(2·三氟甲基嘧唑斗基）喹啉 -4-基、8-氯基-7-曱氧基-2-(3-異丙基-1Η-吡唑-1-基）峻啉斗基、 0 8_甲基_7·曱氧基-2-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基啉_4_基、8_氣基 -7-甲氧基-2-(3-三氟甲基-lH-p比唾-1-基）p奎淋-4-基、8-曱基-7-甲 氧基-2-(3-三氟甲基-lH-p比唾-1-基）p奎p林-4-基、7-曱氧基-2-(5-異 丙基異呤唑-3-基）喳啉-4-基、7-甲氧基-8·氟基-2-(5-異丙基異咩 。坐-3-基 >奎啉-4-基、7-甲氧基-8-氯基-2-(5-異丙基異呤唑_3_基） 4淋-4-基、7-甲氧基-8-溴基-2-(5-異丙基異崎唑_3·基）峰啉斗 基、7-曱氧基-8-甲基-2-(5-異丙基異崎唑-3-基）峻啉_4_基、5,7-一甲氧基-2-(5-異丙基異p号嗤-3-基)p套淋-4-基、6-甲氧基-7-氣基 -2-(5-異丙基異呤唑-3-基）喹啉-4-基、6-曱氧基-8-甲基-2-(5-異丙 基異呤唑-3-基）喳啉-4-基、7-甲氧基-2-苯基-峻啉基或7_甲氧 基-2-(2-異丙基胺基ρ塞嗤-4-基 >奎琳基。 在某些具體實施例中，R6為4 °坐，林基，視情況被一或多 個取代基取代，各取代基係獨立選自（i)氟基、氯基及溴基； 與⑻曱基、三氟甲基、苯基、吡唑基、異噚唑基、嘍唑基、 曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及甲烷磺醯胺基，其每 一個係進一步視情況被一或多個取代基取代，各取代基係 獨立選自氟基、氰基、曱基、異丙基、三氟甲基、乙婦基、 150066 -49- 201117812 乙炔基、環丙基'環丁基及異丙基胺基。 在某些具體實施例中，R6為哇唑琳基，各視情況被—或 多個取代基取代，各取代基係獨立選自氟基、氯基、溴基、 曱基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、曱 炫確醯胺基、苯基、氟苯基、氰基P塞嗤基、甲基0塞吐基、 異丙基遠唾基、三氟甲基-P塞。坐基、乙稀基P塞。坐基、乙炔基 嘧嗤基、環丙基P塞唑基、環丁基嘧唑基、異丙基胺基嘍唑 基、異丙基異p号唑基、異丙基-1H-吡唑基及三氟甲基-1H-P比 °坐基。 〇 在某些具體實施例中，R6為喳唑淋基，視情況被一或多 個取代基取代，各取代基係獨立選自氟基、氣基、溴基、 甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲 烧磺醯胺基、苯基、4-氟苯基、2-異丙基嘧唑_4_基、2-三氟 甲基噻唑-4-基、4-氰基-嚙唑_2-基、4-甲基嘧唑-2-基、4-異丙 基嘧唑-2-基、4-乙烯基嘧唑_2_基、4-乙炔基塞唑-2-基、4-三 氟甲基嘧唑-2-基、4-環丙基噻唑基、4-環丁基p塞唑-2-基、 2-異丙基胺基-嘧唑-4-基、5-異丙基異嘮唑_3_基、3-異丙基-1H- ◎ 比唑-1-基及3-三氟甲基-1H-峨唑-1-基。 在某些具體實施例中’ R6為曱氧基_(異丙基嘧唑基）喳唑 啉基、甲氧基-氟-(異丙基噻唑基)喳唑啉基、甲氧基_氣_(異 丙基碟°坐基）峻唾啉基、甲氧基-漠異丙基嘧唑基喹唑啉 基、甲氧基-曱基-(異丙基噻唑基）峻唑啉基、二甲氧基_(異丙 基塞α坐基η坐琳基、甲氧基_氣_(異丙基p塞吐基„坐p林基、 甲氧基-甲基_(異丙基噻唑基）_喹唑啉基、曱氧基_氯_(三氟甲 150066 -50- 201117812 基-1H-吡唑基）_喳唑啉基或甲氧基_氯_(氟苯基）喳唑啉基。 在某些具體實施例中，R6為7-曱氡基_2_(4_異丙基噹唑冬 基唑啉-4-基、7_甲氧基各氟基·2_(4_異丙基噻唑冬基）喳唑 啉-4-基、7-曱氧基各氯基-2-(4-異丙基噻唑_2_基）喳唑啉_4_基、 7-甲氧基-8->臭基-2-(4-異丙基p塞嗤-2-基)p套哇琳基、7_甲氧基 -8-曱基-2-(4-異丙基P塞唾_2_基）p套峻P林斗基、5,7·二甲氧基-2-(4-異丙基嘧唑-2·基）喹唑啉-4-基、6-甲氧基_7_氣基_2_(4·異丙基嘧 〇 唑-2-基）邊唑啉斗基、6_曱氧基各曱基_2_(4_異丙基噻唑_2_基） 峻嗤淋-4-基、7_甲氧基各氣基_2_(3_三氟甲基叩·吡唑+基）峻 唑啉-4-基或7-曱氧基_8-氯基-2-(4-氟苯基）喹唑啉_4_基。 在某些具體實施例中，R6為喳喏啉基，視情況被一或多 個如本文定義之取代基取代。在某些具體實施例中，R6為 口奎η若淋-2-基、3-氯基喹喏啉-2-基、3-乙基喹喏啉-2-基、3-炔 丙基喳喏啉-2-基、3七塞吩-3-基·甲基）喳喏啉_2_基、3_(1Η_咪唑 -2-基甲基）峻喏淋_2_基、3-(lH-M丨嗓-3-基）甲基ρ奎喏4木-2-基、 〇 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基）喳喏啉-2-基、3-(2-嘧吩-2-基- 乙烯基 >查β若啉_2-基、3-(2-吡啶-3-基-乙烯基）,奎喏啉-2-基、3-(2-峨唆-3-基-乙炔基)峻喏啉_2_基、3-苯基喹喏啉_2_基、3-(4-氟笨 基）p奎4 11 林-2-基、3-(4-第三-丁基苯基）p套。若淋_2_基、3-(4-甲氧 苯基）4:。若啉-2-基、3-(4-乙氧笨基)p奎喏啉-2-基、3-(3,4-二甲氧 基苯基）喳喏啉-2-基、7-(2-氟苯基）喳喏啉-2-基、3-芊基喳喏 # -2-基、3-曱氧基喹喏啉-2_基、3-(2-吱喃基)4喏啉-2-基、3-(1-甲基-峨咯-2-基）喹嗟啉_2_基、3-(噚唑-2-基 >查喏啉-2-基、3七塞 唾-2-基>奎喏啉_2-基、3七比啶-2-基）P奎喏啉_2_基、3-㈣啶-4-基） 150066 •51- 201117812 喳喏啉-2-基、3-(1,3-二氫-異峋哚-2-基)喹喏啉-2-基、3-(2-苯基 乙酿胺基）-p查π若淋-2-基、3-(2-v>塞吩基）峻°若p林-2-基、3-(2-碟吩 基）-7-曱氧基-?查嗟ρ林-2-基、3-(2-ρ塞吩基）-6-曱胺基-p奎°若啦-2- 基、3-(2-噻吩基）-6,7-二甲氧基-<4喏啉-2-基、3-(2-嘧吩基）-6-氰基-p奎°若淋-2-基、3-(2-卩塞吩基）-6-(四唾-5-基）-峻喏卩林-2-基、 3-(2-p塞吩基）-6-甲烧續醯基-峻。若淋-2-基、3-(2-υ塞吩基）-6-輕基 ㉖酿基-p奎°若淋-2-基、3-(2-魂吩基）-6-經甲基-峻°若u林-2-基、3-(2_ 吩基）-6-(1-六氫p比咬基曱基）-P查。若U-基、3-(2-p塞吩基）-6-石肖基-p查D若p林-2-基、3-(2-p塞吩基）-6-胺基-p奎°若淋-2-基、3-(2-p塞 吩基）-6-(2-本基乙酿胺基）-p查ί若淋-2-基、3-(2-遠吩基）-6-(二甲 胺基）-喹喏啉-2-基、3-(2-嘧吩基）-6-經基喏啉-2-基、3-(2-,塞 吩基）-6-苯甲醯氧基_P查喏啉_2-基、3-(2-嚷吩基）-6-羧基-喹喏啉 -2-基、3-(2-噻吩基）-6-(2-苯乙醯基）_喳喏啉_2_基、3_(2_嘧吩 基(辛胺基羰基）_峻喏啉_2_基、3_(2_p塞吩基）各(2_笨基乙基）· 喳喏啉-2-基、3-(2-,塞吩基）-6-溴奎喏啉·2·基、3_(2_p塞吩基）_6_(2_ 4唑基）-喹喏啉冬基、塞吩基）_6_笨基·喳喏啉_2_基、3_(2_ 嘍吩基)-6-(2m_基-乙块基)_峻σ若琳_2•基、3_㈣吩基）木 ⑽唾+基若琳1基、3-(5_漠基喧吩-2-基>查嘆淋_2_基、3_ (喧吩-3-基 >奎。若啦_2_基、3_四唾基。若琳縣' 基） ㈣淋_2_基、3♦甲酿胺基❹领>7_甲氧基如w基、
It!! # "2"^'3_(1H^ ^·2·^ ^ ^ ^ 琳2美^本开咬读基）4 °若琳基或3_(嗎福11林冰基）峻喏 "右林基及其合成之其他實例可參閱例如美國專利申 150066 •52- 201117812 請案公報案號：2008/0152622、2009/0175822 及 2009/0180981 ;與 國際專利申請案號WO 2009/053828，其揭示内容係以其全文 併於本文供參考。 在某些具體實施例中，R6為異喳啉基，視情況被一或多 個如本文定義之取代基取代。在某些具體實施例中，R6為 異峻4-1-基、7-溴-異喳啉小基、6_環丙基_異喹啉小基、7_ 環丙基-異喹啉小基、7_乙烯基_異喹啉小基、7七塞吩·2·基）_ 〇 異喳啉_1_基、6-曱氧基異喳啉-1-基、7-甲氧基-異喹啉-1-基 或6-異丙氧基-異喳琳_丨_基。異喳琳基及其合成之其他實例 可參閱例如國際專利申請案號WO 2009/082697 ;其揭示内容 係以其全文併於本文供參考。 在某些具體實施例中，R6為吲哚基，視情況被一或多個 如本文定義之取代基取代。在某些具體實施例中，RK 哚-2-基、5·就+朵_2基、5·κ嗓·2_基、^甲基-十采_2_基、 5·三氟甲基.+[2_基、5_甲氧基_2•基或％二甲氧基_ 〇 心絲或，㈣錢”㈣基及其合成之其他實例可參閱 例如美國專利申請案公報案號：2〇_111982，其揭示内容 係以其全文併於本文供參考。 在某些具體實施例t，R6為苯并以基，視情況被一或 多個如本文定義之取代基取代。在某些具體實施例中，R6 2苯并吱m5.氯·料仏2•基、5_f氧基.苯并咬喃_2_ :或7-甲氧基-苯并吱喃絲。苯并吱啥基及其合成之其他 貫例可參閱例如美國專利申嗜宏 寻扪甲明案公報案號：2009/0111982， 〃、揭不内容係以其全文併於本文供參考。 Ϊ50066 •53- 201117812 二 =體實施例中，R6為苯并_吩基，視情況被一 或夕個如本文定義之取代基取代。在某些具體實施例中， R6為苯并[_吩-2-基、3_氯_苯并_吩_2•基、3,4_二氣苯并 _吩-2_基或3_氯基_6_氟·苯并峨吩絲。苯并附吩基及 其合成之其他實例可參閱例如美國專利中請案公報案號： 2009/01腕’其揭示内容係以其全文併於本文供參考。
在某些具體實施例中，R、P比咬并[2,3姊㈣基”塞吩并 [3,2-d]嘧啶基、嘧吩并[2,3七]吡畊基、苯并嘧唑基、苯并咪唑 基或2H-苯并[d][l，2,3]三唑基，各視情況被一或多個如本文定 義之取代基取代。在某些具體實施例中，R6為吡啶并[2,3七] 吡畊-3-基、2-(,塞吩-2-基 >比啶并[2,3_b]吡畊_3_基、2七比啶冬基） 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3七]吡畊_3_基、苯并噻唑_2_ 基、苯并咪唑_2_基、5,6_二甲基_2H_苯并间[12 3]三唑_2·基或 4,5二甲基-6-遠吩-3-基-2H-苯并[d][1，2,3^ 唑 _2_基。
在某些具體實施例中，R6為雙環狀雜環基；視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R6為1，3-二氫-異θ丨嗓基，視情況被一或多個如本文中所 述之取代基取代。在某些具體實施例中，R6為丨，3_二氫_異吲 嗓-2-基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中’ R6為1，3·二氫-異吲哚-2_基、5·氰基心} 二氫-異吲哚-2-基、4-氟基-1，3-二氫-異吲哚-2-基、5-氟基-1，3-二氫-異啕哚-2-基、4,7-二氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基、4-氟基-7-氣基-1,3-二氫-異吲噪-2-基、4-氯基-1，3-二氫-異η卜朵-2-基、5-氣基-1,3-二氫-異啕哚-2-基、4,7-二氯-1，3-二氫-異⑼哚-2-基、 150066 •54· 201117812 5,6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基、4-溴基-1,3-二氫-異啕哚_2_基、 5-溴基·1，3·二氫·異蚓哚-2-基、5-羥基-1，3-二氫-異吲哚-2-基、 5-三氟甲基-1，3-二氫-異W嗓-2-基、4-乙烯基-1,3-二氫-異W嗓 _2_基、5-甲氧基-1,3-二氮-異p弓丨嗓-2-基、4-胺基-1，3-二氣-異 哚-2-基、5-胺基-1，3-二氫-異啕哚-2-基、5-異丙基胺基-1，3-二氫 -異弓丨哚-2-基、5-羧基-1，3-二氫-異啕哚-2-基、5-甲氧羰基·ι,3-二氫-異啕哚-2-基、5-乙胺基羰基-1，3-二氫-異吲哚-2-基、5-(2-◎ 二曱胺基乙氧基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基、5-(2-異丙基胺基乙氧 基）-1,3-二氫-異啕哚-：2-基、5-(2-環丙胺基乙氧基）_ι，3-二氫_異 p引p木-2-基、5-(2-嗎福淋-4-基乙氧基)-1，3-二氫-異n5丨p朵-2-基、5-(2_ 嗎福淋-4-基羰基氧基乙氧基)·1，3-二氫-異^卜朵_2_基、5-(2-咪嗤 -1-基乙氣基）-1，3-二虱-異Θ丨p朵-2-基、5-(2->»比唾-1-基乙氧基）_ι 一 1L -異Θ卜果-2-基、5-(2-曱基-P塞。坐-4-基）-l，3-二氫-異ττ弓卜朵_2_ 基、5-(2-異丙基胺基-碟唑-4-基）-1，3-二氫-異吲哚_2_基、4_(嗎 福啉-4-基）-1，3-二氫-異峋哚-2-基、5-(嗎福淋冰基）-1，3-二氣-異 〇 <嗓_2·基或5-(4_甲基-六氫吡畊-1-基）-1，3-二氫-異吲哚基。 在某些具體實施例中’ R6為4-氟基-l，3-二氫-異蚓嗓_2_基。i 二氳-異 < 哚基及其合成之其他實例可參閱例如美國專利 7,491，794 ;美國專利申請案公報案號：2〇〇9/〇111969、2〇〇9/ 0111982、2009/0148407、2009/0169510 及 20090175822;及國際專 利申請案號：WO 2008/08616卜 WO 2009/053828、WO 2009/080542 及WO 2009/082701;其揭示内容係以其全文併於本文供參考。 在某些具體實施例中，R6為3,4_二氫一乩異喳啉基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 150066 -55- 201117812 施例中，R6為3,4-二氫-1H-異峻4 _2_基、5-氟基-3,4-二氫-ΙΗ- 異p套淋_2_基、6-氟基-3,4-二氫-1H-異p奎林-2-基、5-氣基-3,4-二 氫-1H-異4：琳-2-基、7-氣基-3,4-二氫-1H-異4：琳_2_基、5,8-二氟 -3,4-二氫-1H-異喳淋-2-基、5,8-二氯-3,4-二氫-1H-異喳《林-2-基、 5-1 基-8-氣基-3,4-二氫-1H-異 p奎 V»林-2-基、5-胺基-3,4-二氫-1H- 異喹啉-2-基、6-胺基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-胺基-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-基、5-二甲胺基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基、4- 曱基-3,4-二氫-1H-異p奎琳-2-基、4(R)-曱基-3,4-二氫-1H-異峻口林 -2-基、4(S)-甲基-3,4-二氫-1H-異 p奎琳-2-基、4,4-二甲基-3,4-二氫 -1H-異p奎琳-2-基、6-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異峻琳-2-基、8-三 氟甲基-3,4-二氫-1H-異p查淋-2-基、6,7-二曱氧基-3,4-二氫-1H- 異4 4 -2-基、1-(六氫吡啶小基曱基）_3,4_二氫_m_異喹啉_2_ 基、1⑻-(六氫峨咬_1_基曱基）_3,4_二氫_1H_異如林_2_基、1(s)_(六 氫峨咬-1-基甲基）_3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1_(六氫吡啶小基 甲基）-6-甲氧基-3,4-二氫_1H_異喳啉_2_基、丨_(嗎福啉斗基曱 基）-3,4-二氫-1H-異喳啉_2_基、1-(嗎福啉_4_基曱基）_6_甲氧基 -3,4-一氫-1H-異喹淋基、1-曱氧基甲基_5_氟基_3,4-二氫-1H- 異喹啉-2-基、1_甲氧基甲基_6_曱氧基_3,4_二氫_1H_異喹啉_2_ 基、1-二甲胺基甲基_3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基或1-二甲胺基甲 基-6-曱氧基-3,4·二氫_ιΗ_異喳啉_2_基。3,4_二氫_1H-異喹啉基 及其合成之其他實例可參閱例如美國專利7,491，794 ;與美國 專利申 °月案 A 報案號：2009/0111969、2009/0111982、2009/0148407 及 2009/0169510 ;复 μ - & 一 γ # 入 川’具揭不内容係以其全文併於本文供參考。 在某些具體實施例中，R6為4,5,6,7-四氫碟。坐并[5,4-c>比咬 150066 -56- 201117812 基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某 些具體實施例中’ R6為2-胺基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡咬_5. 基、2-第三-丁基胺基-4,5,6,7-四氫p塞唑并[5,4-c]p比咬-5-基、2· 苯基胺基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基、2-曱基-4,5,6,7-四 氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-5-基或2-乙醯胺基-4,5,6,7-四氫嘧嗤并 [5,4-c]吡啶-5-基。4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基及其合成 之其他實例可參閱例如美國專利7,491，794 ;與美國專利申請 〇 案公報案號：2009/0111969與2009/0111982 ;其揭示内容係以其 全文併於本文供參考。 在某些具體實施例中’ R6為5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧唆 基。在某些具體實施例中，R6為5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧 啶-6-基。 在某些具體實施例中，R6為
其中R2’，R3'，R5’，R6’，R7’，R8iz係各如本文定義。
其中圮’，113’，115’，116’，1^'及圮，係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R6為 R8' 在某些具體實施例中，R6為多環狀芳基或雜芳基，視情 況被一或多個如本文定義之取代基取代。在某些具體實施 例中，R6為[1，3]二氧伍園烯并[4,5_g]4喏啉基、苯并[g]喳喏 150066 -57- 201117812 啉基、4,4-螺環丁基-3,4-二氫-1H-異喳啉基、2,3,4,9_四氫_1H_ 吡啶并[3,4-1)Η1哚基’各視情況被一或多個如本文定義之取 代基取代。在某些具體實施例中，R6為[L3]二氧伍園稀并 [4,5-g]喹喏啉-6-基、苯并[g]喹喏啉基、4,4-螺環丁基_3,4-二 氫-1H-異4 p林-2-基、4,4-螺環丁基-3,4-二氫-1H-異喹啉_2_基、 2,3,4,9-四氫-111-吡啶并[3,4七]叫丨哚-2-基、6-曱氧基_2,3,4,9-四氫 -lH-p比啶并[3,4-b]W 哚-2-基、3H-嗒畊并[4,5-b]吲哚-4(5H)-酮-3-基、苯并呋喃并[3,2-d]嗒畊-4(3H)-酮-3-基、9-蒽基、9H-p山-9-基或10，11-二氳-511-二苯并[1,2-(1]環庚-5-基。 〇 在某些具體實施例中，R6為單環狀C：3 ·7環烷基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中’ R6為單環狀C0 _ i4芳基，視情況被一或多個如本文中 所述之取代基取代。在某些具體實施例中，R6為苯基，視 情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體 實施例中，R6為苯基、3-氰基苯基、4-氰基笨基、3,4-二氟苯 基' 4-氯苯基、3-溴苯基、3,4-二氯苯基、2,4,6-三氟苯基、4 乙基苯基、2-苯基苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、3_遠吩_2_ ^ 基-苯基、4-(1Η-ρ米σ坐-1-基）苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧笨基、 4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、4-二甲胺基苯基、4-胺基幾基苯 基或4-胺基續醯基苯基。單環狀芳基及其合成之其他實例 可參閱例如美國專利7,491，794與美國專利申請案公報案號 2009/0111982;其中每一案之揭示内容係以其全文併於本文供 參考。 在某些具體實施例中，R6為5-或6-員雜芳基或雜環基，其 150066 •58- 201117812 每一個獨立含有_、- 一 > 你 氮、氧及硫之 ’ 一、二或四個獨立選 雜原子。 中’ R6為單環狀雜環基，視情況被- 巾料之取代基取代。在W實施例 ，為早％狀5-或6-員雜環基，視情況被一或多個如本文 中所述之取代基取代。
在某些具體實施例中，R6為塔相基，視情況被一或多 個如本《義之取代基取代。在某些具體實施例中，" 4,5-m基、4_苯基_5•隸^相·ΐϋ_ 二苯基令井_6.酮·!·基、3_苯基件氣笨基）n㈣小基、 3-苯基-4-(六氫峨咬+基）塔P井相]•基、4,5僅㈣笨基心井 -6-嗣-1-基、3_(4_氯苯基）_5_(4_氟苯基）嗒畔各嗣+基、氟苯 f )-5-甲氧基嗒畊各酮小基、4_(1_莕基）嗒畊_6•酮小基、4_屮 莕基>5-漠基嗒畊-6_酮小基、4,5_雙（1_萘基）嗒畊各酮+基、4·(ι· 凑基）-5-甲氧基嗒畊各酮小基、4_(5_氟基莕小基）_5_甲氧基嗒 井-6-酮-1-基、5-(1-茶基）-4-甲氧基嗒畊_6_酮小基、4_(丨_茶基）_5_ 異丙氧基嗒畊-6-酮-1-基、4-(1_莕基）_5_甲胺基嗒畊_6_酮小基、 4-(1-茶基）-5-二甲胺基-塔畊酮小基、4,5_雙（p塞吩·3基）嗒_ _6_ 酮小基、4-(四氫吡咯小基>5_溴_Β荅畊·6_酮小基、4_(四氫吡咯 -1-基）-5-〇塞吩-3-基）塔畊_6_酮小基、4-(苯并吱喃_4_基）_5-甲氧基 4Ί6-酮-1-基、4-(苯并嘧吩-4-基)-5-甲氧基嗒畊-6-酮-1-基、 4-〇奎啦_4_基）_5_甲氧基嗒畊·6·酮小基、4_(p奎喏淋_5_基）_5_甲氧 基嗒畊-6-酮-1-基、4-(嘴啶-2-基硫基）_5_溴-塔畊·6-酮-1-基、4,5-雙（°密咬-2-基硫基）-嗒畊-6-酮-1-基、4-㈣啶-2-基硫基）-5-(V塞吩 150066 •59- 201117812 -3-基）塔畊-6-酮-1-基、4,5-雙（喷唑_ι_基》塔畊_6•酮小基、5_(咪 嗤小基）_4_甲氧基塔呼-6-酮-1-基、4,5-雙（違唑-2-基）)嗒畊各酉同 -1-基、4-(四。坐-2-基)-5-(魂吩-3-基）塔畊-6-酮-1-基、3-苯基_4七塞 吩-3-基）塔畊-6,-1-基、4-苯基-5-(p塞吩·3_基）塔啩_6_酮基、 4,5-雙（4-二甲胺基苯基）塔畊冬酮丄基、4,5_雙(4_氰基苯基^答 畊-6-酮-1-基、4,5-雙（4-三氟曱氧基苯基）嗒畊各酮小基或4,5_ 雙〇比啶-3-基）嗒畊-6-酮-1-基。嗒畊酮基及其合成之其他實例 可參閱例如美國專利申請案公報案號2〇〇9/〇〇35272，其揭示 内容係以其全文併於本文供參考。 〇 在某些具體實施例中，R6為六氫吡啶基，視情況被一或 多個如本文定義之取代基取代。在某些具體實施例中，於 為4-(2-甲氧苯基）-六氫吡啶_ι_基。六氫吡啶基及其合成之其 他實例可參閱例如美國專利申請案公報案號2〇〇9/〇111 揭示内容係以其全文併於本文供參考。 在某些具體實施例中，R6為單環狀雜芳基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R6為單環狀5-員雜芳基，視情況被一或多個如本文中〇 所述之取代基取代。 在某些具體實施例中’ R6為三唑基，視情況被一或多個 如本文定義之取代基取代。在某些具體實施例中，R6為‘… 甲氧苯基）·三唑-2-基、4-苯基-5-溴-三唑_2_基' 4_苯基_5丙基_ 二唑-2-基、4,5-二苯基_三唑！基、4_苯基_5七塞唑_2基三唑·2_ 基、4_苯基·5十塞吩_2_基）三唑_2_基、4苯基_5七塞吩劣基）三唑 -2-基、4-苯基-5修林各基）三。坐_2•基、4_苯基_5_㈣基峨。定各 150066 -60· 201117812 基）二唾-2-基、4-苯基-5-(2-氧基p比咬-4-基）三也_2-基、4-苯美 -5-(茶-2-基）二啥-2-基、4-苯基-5-(2-曱氧基。密咬_5_基）三峻_2_ 基、4-苯基-5-(3-(4-氟苯基胺基羰基）苯基）_三唑_2•基、4•苯基 -5_(3-(吱喃_2_基-甲基胺基-羰基）苯基）三唑-2-基、4-苯基-5-(4-氰基甲基笨基）二。坐-2-基、4-苯基-5-(2-甲氧基p比咬_5_基）三唾 -2-基、4-苯基-5-(2-三氟甲氧基吡啶-5-基）三唑_2_基、4_苯基 -5-(3-乙醯基苯基）三唑_2_基、4-苯基-5-(3-(嗎福淋_4_基-羰基） 〇 本基）-二嗤-2-基、4-苯基-5-(4-苯氧基笨基）三嗤_2_基、4_(4_曱 氧苯基）-5七塞唾-2-基）-三嗤-2-基、4-(4-曱氧苯基）_5_(3_溴苯基） 三唑-2-基、4-(4-甲氧苯基）-5-(1-莕基）三唑-2-基、4-(4-甲氧苯基）· 5-(嚙吩-2-基）三唑_2_基或4-苯基-5-(2-苯基乙烯基）三唑_2_基。 .三唑基及其合成之其他實例可參閱例如國際專利申請案號 WO 2008/021960 ’其揭示内容係以其全文併於本文供參考。 在某些具體實施例中，R6為四唑基，視情況被一或多個 如本文定義之取代基取代。在某些具體實施例中，於為5_(3_ 〇 演苯基>2Η·四唑-2-基、5-(3,4-二氟苯基）-2仏四唑-2-基、5-(3,5-二氟苯基唑-2-基、5_(3,5_二氣苯基）-2Η·四唑-2-基、5-(4-三氟曱基苯基）-2H-四唑-2-基、5-(2-(2-苯基乙烯基）苯基）_2H_ 四。坐-2-基、5-(3-苯基苯基）-2H-四唑-2-基、5-苄基-2H-四唑-2-基、5-(3-嘍吩-2-基-苯基）-211-四唑-2-基、5-(5-溴基嘍吩_2_基）_2H-四。坐-2-基、5-(4-甲氧苯基）-2仏四唑-2-基、5-(4-乙氧苯基）_2H-四。坐-2-基、5-(3-溴基-4-曱氧基-苯基）-2H-四唑-2-基、5-(3-氯基 冰甲氧基-苯基）·2Η-四唑-2-基、5-(1-荅基）-211-四唑_2-基、5·(2-菩基）-2Η-四嗤-2-基、5-乙氧基-2Η-四η坐-2-基' 2-(2-莕基）-2Η-四 150066 -61 - 201117812 唾-5-基、2-(4-甲氧苯基）-2H-四唑-5-基、2-芊基-2H-四唑-5-基或 2_(2-莕基曱基）_2H-四唑-5-基。在某些具體實施例中，r6為5_(4_ 甲氧苯基）-2H-四唑-2-基。四唑基及其合成之其他實例可參 閱例如美國專利申請案公報案號：2009/0035271、2〇〇9/〇13〇〇59 及2009/0175822，其中每一案之揭示内容係以其全文併於本 文供參考。 在某些具體實施例中，R6為p比唑基、吱喃基、9塞吩基或 p塞唑基，各視情況被一或多個如本文定義之取代基取代。 在某些具體貫施例中’ R6為1-苯基_5_三氟曱基比峻_4_基、 5-(4-氯苯基）吱喃-2-基、2-(4-氣苯基 >塞吩_4_基、2-異丙基胺基 -口塞°坐-4-基、2-笨基p塞。坐-4-基、2-(2-氯苯基)P塞唾_4_基或2-(4-氣 苯基 >塞唑-4-基。吡唑基、呋喃基、嘧吩基及喳唑基及其合 成之其他實例可參閱例如美國專利7,491，794與美國專利申 請案公報案號2009/0111982 ’其中每一案之揭示内容係以其 全文併於本文供參考。 在某些具體實施例中，R6為單環狀6_員雜芳基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中，R6為單環狀6-員雜芳基’視情況被一或多個取代基 取代，各取代基獨立選自-NRbRc、-ORa、_基、c6 14芳A、 雜^基及雜環基’其中芳基與雜芳基係各進一步視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代，且Ra、Rb及Rc係各 如本文定義。 在某些具體實施例中，R6為吨啶基’視情況被一或多個 如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，R6為 150066 -62- 201117812 吡啶基，視情況被一或多個取代基取代’各取代基獨立選 自-〇Ra、-NRbRe、鹵基、C6_u芳基、雜芳基及雜環基；其 中芳基、雜芳基及雜環基係各進一步視情況被一或多個如 本文中所述之取代基取代，且Ra、Rb&RC係各如本文定義。 在某些具體實施例中’ R6為吨㈣，視情況被一或多個取 代基取代，各取代基係獨立選自氟基、甲氧基、苯氧基、 二甲胺基、苯基、呋喃基、噻吩基、噚唑基、異呤唑基、 〇 咪唑基、嘧唑基、吡唑基及嗎福啉基，其每一個係進一步 視情況被一或多個取代基取代，各取代基係獨立選自氟 基、氣基、氰基、甲氧基、曱基、乙基、異丙基、三襄甲 基、乙炔基、笨基、苄基及四氫峨。各基。 在某些具體實施例中’ R6為料基，視情況被—或多個 取代基取代，各取代基係獨立選自氟基、曱氧基、笨氧基、 二曱胺基、苯基、氟苯基、氯苯基、曱氧苯基、呋喃基、 嚷吩基、氰基魂吩、曱氧基，塞吩基、曱基口塞吩基' 二甲基 〇 4吩基、（二氟甲基吩基、苯基屢吩基、心基、甲基違 口坐基、三氣甲基㈣基、異丙^塞唾基、二甲基❹基、 乙炔基嘧唑基、四氫吡咯基_p塞唑基、曱基_1H_吡唑基、乙 基H坐基、三氟甲基比唾基、甲基·(三氣甲基卿吨唑 基、亨基-ΙΗ-t垒基、三甲基·1Η·ρ比唾基、曱基.味唑基、 苯基-嘮唑基、二甲基異啰唑基及嗎福啉基。 在某些具體實施例中，R6為吡啶基，視情況被-或多個 取代基取代，各取代基_立選自氟基、甲氧基、苯氧基、 二甲胺基、笨基、4-氟笨基、3·氣苯基、‘氣苯基、"氧 150066 -63^ 201117812
本基、呋喃-2-基、嘧吩_2_基、4_氰基嘍吩_2_基、5，曱氧基嘍 吩-2-基、3_甲氧基_p塞吩_2-基、3_甲基遠吩絲、^甲基=吩 -2-基、3,5_二甲基4吩_2_基、(三氟甲基)吩_2_基、苯基 噻吩-2-基、噻吩_3_基、2_甲基嘍吩·3_基、4_甲基_嘍吩_3二 2,5-二甲基噻吩_3_基、2_氰基·嘍吩冰基”塞唑冬基、"基. 嗜唾-2·基、4-異丙基,塞嗤_2_基、4三氣甲基嗓。坐_2_基、乙 快基+坐絲、5•曱基基、4,5_: f基心_2_基、2_(四 氫七各-1-基)違嗤-4-基”塞嗤_5_基、2,4_二曱基嘧嗤·5_基、口塞 唾_4_基、2_甲氧基喧唾冰基、3_三氣甲基4峻小基、^甲基 -3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-4-基、1，曱基_瓜吡唑斗基、^乙基-出 吡唑_4_基、爷基-胸匕0坐_4•基、u,5_三曱基_胸卜坐斗基、 1-曱基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H_咪唑·5_基、2苯基呤唑彳基、 3,5-二甲基異呤唑-4-基及嗎福啉_4_基。
在某些具體實施例中，R6為5_氟基吡啶冬基、2_二甲胺基 吡啶-5-基' 2-(4-氟苯基）各(4-異丙基嘧唑_2_基）峨啶斗基、2_⑷ 三氟甲基-邊唑-2-基）-6-(4-(三氟甲基 >塞唑_2_基）p比啶冰基、2私 乙炔基-屬唑-2-基）-6-(4-(三氟甲基）嘧唑_2_基）吡啶斗基或以嗎 福啉-4-基 >比啶-5-基。在某些具體實施例中，R6為5_氟-峨啶 -2-基。吡啶基及其合成之其他實例可參閱例如美國專利 7,491,794 ;與美國專利申請案公報案號：2〇〇9/〇111982與2〇〇9/ 0169510 ;其中每一案之揭示内容係以其全文併於本文供參 考。 在某些具體實施例中，R6為嘧啶基，視情況被一或多個 如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，R6為 150066 -64- 201117812 占、土琴見if況被或多個取代基取代，各取代基獨立選 ^ NR R、鹵基、C6.H芳基、雜芳基及雜環基；其 朴土雜芳基及雜J衣基係各進一步視情況被一或多個如 本文中所述之取代基取代，且RHRC係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R6為嘯咬基，視情況被一或多個取 代基取代，各取代基係獨立選自說基、甲氧基、苯氧基、 ，曱胺基笨基”夫。南基”墓吩基“号唾基 '異吟唾基、 〇 ㈣基、❹基L及嗎福録，其每—個係進一步 視It况被《多個取代基取代，各取代基係獨立選自氣 基、氯基、氰基、甲氧基、曱基、乙基、異丙基、三氟曱 基、乙炔基、苯基、芊基及四氫吡咯基。 在某些具體實施例中，R6為㈣基，視情況被—或多個 取代基取代’各取代基係獨立選自氟基、曱氧基、苯氧基、 一甲胺基、苯基、氟苯基、氯苯基、曱氧苯基、呋喃基、 嘍吩基、氰基嘍吩、曱氧基嘍吩基、曱基嘧吩基、二甲基 〇 '1塞吩基、（三氟甲基>塞吩基、苯基噻吩基、噻唑基、甲基嘧 唑基、三氟甲基嘧唑基、異丙基噻唑基、二甲基嘧唑基、 乙炔基嘧唑基、四氫吡咯基唑基、曱基_1H_吡唑基、乙 基-1IM坐基、二氟甲基_p比唑基、曱基_(三氟甲基)_1H_p比唑 基、爷基-1H-说唾基、三甲基_出_吡唑基、曱基_1H#唑基、 苯基亏唑基、二曱基異嘮唑基及嗎福啉基。 在某些具體實施例中，R6為嘧啶基，視情況被一或多個 取代基取代’各取代基係獨立選自氟基、甲氧基、笨氧基、 二曱胺基、苯基、4-氟苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、4-甲氧 150066 -65· 201117812 苯基、呋喃-2-基、嘍吩-2-基、3-氰基噻吩-2-基、4_氰基嘧吩 -2-基、5-甲氧基嶁吩-2-基、3-曱氧基塞吩_2-基、3_甲基嘧吩 -2-基、5-甲基嘧吩-2-基、3,5-二甲基嘧吩_2_基、5_(三氟曱基）_ 噻吩-2-基、5-苯基噻吩-2-基、噻吩_3-基、2-曱基噻吩_3_基、 4-曱基-峰吩-3-基、2,5-二曱基喳吩_3_基、2_氰基塞吩->基、 嘧唑-2-基、4-曱基-遠唑-2-基、4_異丙基噻唑丨基、‘三氟曱 基-喧唑-2-基、4-乙炔基-P塞唑_2-基、5_甲基‘唑_2_基、4 5-二 曱基嘍唑-2-基、2-(四氫吡咯小基 >塞唑斗基、嘍唑_5_基、2,冬 二甲基噻唑-5-基、嘧唑-4-基、2-甲氧基嘧唑斗基、3三氟甲 基比唑·1_基、1_甲基-3-(三氟曱基）-1Η-ρ比唑-4-基、ι_曱基_1H_ 吡唑斗基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-苄基_1H_P比唑斗基、丨,3,5_ 二甲基-1H-叶匕。坐-4-基、1-曱基-1H』米。坐-2-基、1_甲基_1Η_σ米唑_5_ 基、2-苯基噚唑-5-基、3,5-二甲基異噚唑_4_基及嗎福啉斗基。 在某些具體實施例中，R6為6-曱氧基-2-(4-異丙基嘧唑_2_ 基）选。定-4-基、5-本乳基-2-(4-(三氣曱基）p塞唾_2_基）„密咬冰基； 6-苯氧基-2-(4-(三氟甲基）嘧唑_2_基）嘧啶_4_基；6_(4_敦苯 基）-2-(4-異丙基p塞哇_2_基）喊咬_4_基、6-(咬喃_2-基）-2-(4-(三氟甲 基 >塞唑-2-基）嘧啶-4-基、6七塞吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）p塞唑_2_ 基）嘧啶-4-基' 6-(3-氰基嘍吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）p塞唑_2·基） 嘧啶-4-基、6-(4-氰基p塞吩-2-基)-2-(4-(三氟甲基 >塞唑_2-基）嘴啶 4基6-(5-甲氧基p塞吩_2_基）-2-(4-(三氟甲基）p塞唾_2_基）0密。定_4_ 基、6-(3-甲氧基-噻吩-2_基）_2-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）嘧啶_4_ 基、6-(3_甲基嘧吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）喧唑_2-基）喷啶·木基、 6·(5-甲基嘧吩_2_基）_2_(4_(三氟甲基）_嘧唑_2_基）嘧啶冰基、 150066 -66- 201117812 6-(3,5-二曱基嘍吩_2_基）_2_(4_(三氟甲基）p塞唑_2_基）嘴啶_4•基、 6-(5-(二氟甲基）噻吩基）-2-(4-(三氟甲基）嘧唑_2_基）嘧啶_4_ 基、6-(5-苯基嘍吩-2-基)_2_(4_(三氟甲基)p塞唑么基）d密啶_4•基、 6-(喧吩-3-基）-2-(4-(三氟曱基塞唑_2_基）嘴啶_4_基、6_(2_甲基峻 吩-3-基）-2-(4-(三氟甲基塞唑_2_基）喷啶斗基、6_(4_曱基噻吩丨 基）-2-(4-(三氟甲基）_違唑_2_基）喷啶斗基、6_(2,5_二甲基嘧吩-基)-2-(4-(三氟甲基)嚷唑_2_基）癌啶_4_基、6_(2_氰基峙吩各基）_ Q 2_(4_(三氟甲基 >塞唑-2-基）嘧啶-4-基、6-卜塞唑-2-基）-2-(4-(三氟甲 基 >塞唑·2_基）喊啶冬基、卜(4_甲基塞唑_2_基峰㈣王氟甲基） 4唑_2_基）嘧啶斗基、6-(5-甲基塞唑-2-基）-2-(4-(三氟甲基 >塞唑 -2-基）嘧啶斗基、6_(4_三氟甲基塞唑_2_基）·2-(4-(三氟甲基 >塞唑 -2-基）哺啶-4-基、6-(4-乙炔基-遠唑_2-基）-2-(4-(三氟甲基）ρ塞唑_2_ 基）嘧啶斗基、2_(4·乙炔基-嘍唑：基）-6-(4-(三氟甲基）噻唑_2_ 基）喷啶-4-基、6_(4,5_二曱基噻唑冬基）_2_(4_(三氟甲基）噻唑： 基）喷啶斗基、6_(2_(四氫吡咯-l-基 >塞唑-4-基）-2-(4-(三氟甲基） ❹ 11塞唑_2_基密啶_4-基、6-(魂嗤-5-基）-2-(4-(三氟甲基）遠唑_2_基） 喊疋4基、6-(2,4-二甲基？塞〇坐-5-基）-2-(4-(三氟曱基）〇塞〇坐_2_基） °密Π定-4_基、6七塞唑斗基）-2_(4-(三氟甲基 >塞唑-2-基）嘴啶斗基、 6_(2_曱氧基嘧唑4-基）-2-(4-(三氟甲基）嘍唑-2-基）嘧啶斗基、 6-(1-甲基各(三氟甲基MH·吡唑-4-基）-2-(4-(三氟甲基）嘧唑_2_ 基）鳴啶冰基、Μ1·曱基-1H-吡唑-4-基)·2-(4-(三氟曱基）遠唑冬 基）鳴咬-4-基' 6·(1_乙基_m_吡唑·4_基>2_(4_(三氟甲基 >塞唑-2_ 基）密11 定·4-基、6-(1-爷基-1H-吡唑-4-基）-2-(4-(三氟甲基）p塞唑_2_ 基）°密啶斗基、6-(^5-王甲基-1H-峨唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基),塞 150066 -67- 201117812 唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(1-曱基-iH_咪唑_2_基）_2_(4_(三氟曱基）嘍 唑-2-基）嘧啶-4·基、6-(1-甲基-1H-咪唑_5_基）_2_(4_(三氟曱基）噻 唑-2-基）嘧啶斗基、6-(2-苯基呤唑·5·基）_2_(4_(三氟甲基）_ 噻唑-2_ 基）嘧啶-4-基、6-(3,5-二曱基異啰唑斗基）_2_(4_(三氟甲基）噻唑 -2-基）嘧啶-4-基、2-(3-三氟甲基吡唑小基）嘧啶斗基、6_苯基 -2-(3-三氟甲基吡唑小基）嘧啶_4_基、6_(4_甲基苯基）·2<3·三氟 甲基吡唑-1-基）嘧啶_4_基、6_(4_甲氧苯基）_2_(3•三氟曱基吡唑 -1-基）嘧啶-4-基、6_(3_氣苯基）_2_(3_三氟甲基吡唑小基）嘧啶冰 基、6-(4-氯苯基）·2_(3_三氟曱基吡唑小基）嘧啶斗基、6-(4_氣笨〇 基）-2-(3-二氟曱基吡唑小基）嘧啶斗基或6_(4_異丙基-嘧唑 基）-2-(3-三氟甲基吡唑_丨_基）嘧啶_4_基。 在某些具體實施例中’ r6為，比，井基，視情況被一或多個 如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，於為 t井基’視情況被-或多個取代基取代，各取代基獨立選 自-〇Ra、C6 — 14芳基及雜芳基，其中芳基與雜芳基係各進— 步視情況被-或多個如本文十所述之取代基取代，且㈣ 如本文定義。 ◎ 在某些具體實施例中，R6為吡畊_2_基或5,6•雙（違吩各基）_ 比井-2-基。吡畊基及其合成之其他實例可參閱例如美國專 利申請案公報案號：2009/0152622 ;其揭示内容係以其全文 併於本文供參考。 在某些具體實施例中，r6係選自下列組成之組群： 150066 -68- 201117812
150066 -69- 201117812
150066 -70- 201117812
150066 -71 - 201117812
其中符號*係指示連接點。 在某些具體實施例中，R6為
其中圮’，尺5’，圮’及2係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R6為
其中R2’，R5’，R6’及Z係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R2’為氫。在某些具體實施例中， R2為烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，r2’為c26烯基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R2為C2 _6快基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R2'為C3_7環烷基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R2'為C6_14芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，R2'為雜芳基，視情況被 150066 -72- 201117812 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R為雜環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，R2'為_〇Ra，其中Ra係如 本文疋義。在某些具體實施例中，R2'為_〇Ra，其中Ra為q 6 烧基或Q - 1 4 ^•基，各視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。 在某些具體實施例中，R2'係選自下列組成之組群：
其中 各A與E係獨立為⑻氫、鹵基、氰基或硝基；（b)Ci 6烷基、 c2-6烯基、c2_6炔基、c3 7環烷基、C6 i4芳基、C6_14#烷基、 雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代；或（c) -C(0)Ra、_c(c〇〇Ra、-C(0；)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、 -ORa、-OC(〇)Ra、-〇c(〇)〇Ra、_〇c(〇)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、 150066 -73· 201117812 -0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、_〇s(〇)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、 -NRaC(0)Rd、-NRaC(〇)〇Rd、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、 -NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、 -SRa、-S(0)Ra、-S(〇)2Ra ; -S(0)NRbRc 或-S(0)2NRbRc ;其中各 Ra、Rb、Re及Rd係獨立為（i)氫；⑻Cl_6烷基、C26烯基' C26 炔基、C3_7環烷基、c6_14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜 環基’各視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代； 或（出）妒與1^和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代；且 各星號（*)為連接點。 在某些具體實施例中，A為氫。在某些具體實施例中，a 為_基。在某些具體實施例中，A為氟基或氣基。在某些 具體實施例中，A為氰基。在某些具體實施例中’ A為硝基。 在某些具體實施例中，A為Q _6烷基，視情況被一或多個如 本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，A為曱 基、乙基、丙基（例如正-丙基、異丙基或2_丙基）、丁基（例 如正-丁基、異丁基、第二-丁基或第三-丁基）、戊基（正-戊 基、2-戊基、3-戊基、異戊基、2_甲基小丁基、第三_戊基、 3甲基-2-丙基或2,2-二甲基丙基），視情況被一或多個如本 文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，A為氟基 甲基，包括單氟基甲基、二氟甲基及三氟甲基。在某些具 體實施例中，A為曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、 異戊基、二氟甲基或（嗎福啉基）乙基（包括2_(4嗎福啉基）乙 基）。在某些具體實施例中，A為C2 6烯基，視情況被一或 150066 -74- 201117812 多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， A為乙烯基。在某些具體實施例中，人為C26炔基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中，A為乙炔基。在某些具體實施例中，八為〇3_7環烷基， 視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具 體實施例中’ A為環丙基或環丁基。 在某些具體實施例中，A為Q — h芳基，視情況被一或多 ❹ 個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，A 為笨基。在某些具體實施例中，八為0>15芳烷基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中，A為苄基。在某些具體實施例中，A為雜芳基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，A為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，A為四氫吡咯基。 在某些具體實施例中，A為-〇Ra，其中Ra係如本文定義。 〇 在某些具體實施例中，A為C^6烷氧基（意即·〇γ，其中Ra 為匸^6烷基），視情況被一或多個如本文中所述之取代基取 代。在某些具體實施例中，A為C3_1〇環烷氧基（意即_〇Ra， 其中Ra為C3 - i 0環烷基），視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，八為甲氡基、乙氧基 或環丙氧基。在某些具體實施例中，A為-NRbRC，其中Rb 與Rc係各如本文定義。在某些具體實施例中，八為^、烷基 胺（意即-NRtRc，其中妒為氫，且^為^、烷基），視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 150066 •75- 201117812 中’ A為C3-i〇環烧基胺（意即·NRb Rc，其中Rb為氫，且RC為 C3_10環烷基），視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中’ A為二（Cl_6烷基）胺基（意即 -NRbRe ,其中妒與RC係各獨立為Ci·6烷基），視情況被一或 多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， A為丙胺基（例如正•丙基胺基、異丙基胺基或2丙胺基）。 在某些具體實施例令，A為異丙基胺基。 在某些具體實施例中’ E為氫。在某些具體實施例中，e 為齒基。在某些具體實施例中，E為氟基或氣基。在某些 具體實施例中，E為氰基。在某些具體實施例中，e為硝基。 在某些具體實施例中，E為C! _6烧基，視情況被一或多個如 本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，E為甲 基、乙基、丙基（例如正-丙基、異丙基或2_丙基）、丁基（例 如正-丁基、異丁基、第二-丁基或第三-丁基）、戊基（正_戊 基、2-戊基、3-戊基、異戊基、2-甲基-1-丁基、第三_戊基、 3-甲基-2-丙基或2,2-一曱基-1-丙基）’視情況被一或多個如本 文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，E為氟基 曱基，包括單氟基甲基、二氟曱基及三氟曱基。在某些具 體實施例中，E為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、 異戊基、二氟甲基或（嗎福琳基）乙基（包括2_(4_嗎福琳基）乙 基）。在某些具體實施例中，E為（：2·6烯基，視情況被一或 多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， E為乙烯基。在某些具體實施例中，e為C2_6炔基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 150066 -76- 201117812 例中，E為乙炔基。在某些具體實施例中，E為^巧環烷基， 視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具 體實施例中’ E為環丙基或環丁基。 在某些具體實施例中，E為C6M4芳基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，E 為笨基。在某些具體實施例中，E為c7 i5芳烷基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 〇 例中，E為苄基。在某些具體實施例中，E為雜芳基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，E為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，E為四氫吡咯基。 在某些具體實施例中，E為-〇Ra ’其中Ra係如本文定義。 在某些具體實施例中，E為Ci _6烷氧基（意即_〇Ra，其中Ra 為Q _6烧基）’視情況被一或多個如本文中所述之取代基取 代°在某些具體實施例中’ E為C3 _! 〇環烷氧基（意即_〇Ra， Ο 其中^為心-環烷基），視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，E為曱氧基、乙氧基 或環丙氧基。在某些具體實施例中，E為-NRbRc，其中Rb 與^°係各如本文定義。在某些具體實施例中，E為(^_6烷基 胺（意即-NRbRc，其中Rb為氫，且rc^Ci-6烷基），視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中’ £為(：3-1〇環烷基胺（意即-NRbRc，其中Rb為氫，且Rc為 Cs ·1 0環烧基）’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，E為二（Ch烷基）胺基（意即 150066 •77- 201117812 -NRbRc ’其中矽與圯係各獨立為Ch烷基)，視情況被一或 夕個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， E為丙胺基（例如正_丙基胺基、異丙基胺基或厶丙胺基）。在 某些具體實施例中，E為異丙基胺基。 在某些具體實施例中，R2’為曱氧基、苯氧基、苯基、呋 喃基、P比唾基、p墓吩基、p塞唾基、号二嗤基或三峻基，其 母一個係視情況被一至四個取代基取代，各取代基係獨立 選自氟基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、 異戊基、三氟曱基、（嗎福啉基）乙基、乙烯基、乙炔基、環 丙基、環丁基、苯基、苄基、四氫吡咯基、甲氧基、乙氧 基、環丙氧基及異丙基胺基。 在某些具體實施例中，R2’為曱氧基、苯氧基、苯基、氟 苯基、呋喃基、嘍吩基、氰基噻吩、曱氧基嘧吩基、曱基 遠吩基、二曱基嘍吩基、（三氟甲基）_p塞吩基、苯基嘍吩基、 唾基、氰基P塞唑基、曱基嘧唑基、異丙基嘧唑基、（三氟 曱基)<*塞唑基、乙烯基噻唑基、乙炔基ff塞唑基、環丙基嘧唑 基、環丁基嘧唑基、二甲基嘧唑基、異丙基胺基噻唑基、 甲氧基P塞嗤基、乙氧基P塞嗤基、環丙氧基Ϊ»塞峻基、四氫P比 咯基嘍唑基、甲基-1H-吡唑基、乙基-1H-吡唑基、丙基-1H-吡唑基、異丙基-1H-吡唑基、異丁基-1H-吡唑基、異戊基-1H-吡唑基、三氟甲基-1H-吡唑基、（嗎福啉基）乙基-1H-吡唑基、 曱基-(三氟曱基）-1Η-吡唑基、三曱基-1H-吡唑基、芊基-1H-吡唑基、甲基-1H-咪唑基、苯基啐唑基、異丙基異噚唑基、 二甲基異嘮唑基、乙基-三唑基、異丙基-三唑基、三氟甲基 150066 -78- 201117812 三唾基、甲氧基_三唑基或異丙基号二唑基。 在某些具體實施例中，R2’為曱氧基、苯氧基、苯基、4_ 氟苯基、呋喃_2•基、嘧吩-2_基、4_氰基嘍吩_2_基、5_甲氧基 噻吩-2-基、3-曱氧基-噻吩-2-基、3-甲基嘧吩-2-基、5-甲基嘧 吩-2-基、3,5·二甲基嘍吩-2-基、5-(三氟甲基)P塞吩·2_基、5_苯 基塞吩-2-基、嘧吩_3_基、2-甲基喧吩_3·基、4-曱基ρ塞吩-3-基、 2,5-一曱基ρ塞吩_3_基、2-氰基^塞吩·3_基、ρ塞唑_2_基、4-氰基_ ◎ 11塞唑_2_基、4_甲基-碟唑-2-基、4-異丙基-遠唑_2_基、4-異丁基 塞唑-2-基、4-三氟甲基塞唑-2-基、4-環丙基-邊唑-2-基、4-環丁基-喧嗤-2-基、4-乙稀基-ρ塞唾·2_基、4-乙快基_ρ墓唾_2-基、 5-甲基-«Ί坐-2-基、4,5-二甲基ρ塞吐-2-基、ρ塞嗤_4_基、2-異丙 基塞嗤-4-基、2-三氣甲基塞唑-4-基、2-異丙基胺基塞唾-4-基、2-甲氧基塞坐-4-基、2-乙氧基ρ塞嗤_4•基、2-(四氫ρ比洛-1-基 >塞°坐-4-基、2-甲氧基遠°坐-4-基、ρ塞嗤_5_基、2-環丙基-I»墓 唑-5-基、2-乙氧基嘧唑-5-基、2-環丙氧基_ρ塞唑冬基、2,4_二 〇 曱基嘧唑-5-基、3-異丙基-1Η-吡唑小基、三氟曱基_1Η-吡唑 -1-基、1-乙基-lH-p比唆-3-基、1-丙基-lH-p比唾-3-基、1-異丁基-1Η-ρ比。坐-3-基、1-3-異戊基-lH-p比唾-3-基、2-(4-嗎福淋基）乙基·1Η-吡唑-3-基、1-芊基-1Η-吡唑-3-基、1-曱基-1Η-吡唑_4_基、μ乙 基-1Η-吡唑-4-基、1-芊基-1Η-吡唑-4-基、1，3,5-三曱基-lH-p比唑 -4-基、1-曱基-3-(三IL曱基）-1Η-υ比唾-4-基、1-曱基-3-(三說甲 基）-1Η-吡唑-5-基、1-甲基-1H-咪唾-2-基、1-曱基-1H-咪唑-5-基、 2-笨基今嗤-5-基、3,5-二甲基異17号唾-4-基、5-異丙基異w号咬-3-基、4-異丙基-1,2,3-三峻-1-基、4-三氟曱基4,2,3_三咬-i_基、μ 150066 -79- 201117812 異丙基-1，2,3-三唑-4-基、3-乙基-1,2,4-三唑小基、3-異丙基-1,2,4-二唾-1-基、3-甲氧基-l，2,4-三唑-1-基、μ異丙基·ι,2,4-三唑-3-基或5-異丙基_1，2,4-，号二唑-3-基口在某些具體實施例中，r2 ’ 為4-異丙基嘧唑_2_基或4_(三氟甲基)噻唑_2_基。 在某些具體實施例中’ Rl '為氳。在某些具體實施例中， R1為羥基。在某些具體實施例中’ R1 ’為氰基。在某些具體 實施例中，R1為鹵基。在某些具體實施例中，Rl，為Ci 烷 基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某 些具體實施例中，R1’為（：2_6烯基，視情況被一或多個如本 文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，Rl，為6 块基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在 某些具體實施例中，R1’為C：3·7環烷基，視情況被一或多個 如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，R1，為 匸6 - 1 4芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取 代。在某些具體實施例中，R1，為芳烷基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取 代。在某些具體實施例中，R1，為雜環基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，Rl， 為-ORa，其中Ra係如本文定義。在某些具體實施例中，R1, 為氫、氟基、氣基或甲氧基。 在某些具體實施例中，R3’為氫。在某些具體實施例中’ R3’為經基。在某些具體實施例中，R3,為氰基。在某些具體 實施例中’ R3’為鹵基。在某些具體實施例中，rV為氣基或 150066 201117812 氯基。在某些具體實施例中，R3’為Cl_6烷基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R為C2 -6烯基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R3’為C26炔基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R3為C3 — 7環烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基取代。在某些具體實施例中，R3’為C6-14芳基，視情況被
-或多㈣。本文中所述之取代基取代。纟某些$體實施例 中’ R3為C7_15芳烷基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施财，R3，為雜芳基，視情況 被-或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中，R3'為雜環基，視情況被—或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，R3，為视a，其中Ra係如 本文定義。 在某些具體實施例中，R5,為氫。在某些具體實施例卜 R5為經基。在某些具體實施例中，r5，為氰基。在某地具體 實施例中，R5’為鹵基。右s b '、二體只施例中，R5,為氟基或 卞:。〃些具體實施例中，r5、Ci决基，視情況被一 =個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， 為C2·6浠基，視情況被-或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R5, 《之取代基 或多個如本文中所述之取似&机6炔基，視情況被- R5'為C3_7環仏視情況二二°在某些具體實施例中， 基取代。在某些具體實施例中X如本”其所述之取代 K為仏"4方基，視情況被 150066 • 81， 201117812 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R5為C745芳烷基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，R5’為雜芳基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中，R5為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，R5’為_〇Ra，其中Ra係如 本文定義。在某些具體實施例中，R5'為曱氧基或苯氧基。 在某些具體實施例中，R6’為氫。在某些具體實施例中， R6為羥基。在某些具體實施例中，R6,為氰基。在某些具體 實施例中，R6為鹵基。在某些具體實施例中，R6,為氟基或 氣基。在某些具體實施例中，R6、Ci 0烷基，視情況被一 或6多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R為二氟甲基。在某些具體實施例中，r6’為〔η稀基，視 情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體 只施例中，R6為C2·6炔基，視情況被一或多個如本文中所 述之取代基取代。在某些具體實施例中，R6,為C3 7環烷基， 視犒況被一或多個如本文令所述之取代基取代。在某些具 體Λ知例中’ R6為C6-1 4芳基，視情況被一或多個如本文中 所述之取代基取代。在某些具體實_巾，r6，扣"芳烧 基視情況被-或多個如本文中所述之取代基取代。在某 些具體實施例中’ R6，為雜芳基，視情況被一或多個如本： 中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，R6’為雜環 土視障況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某 些具體實施例中’ R6,為_〇Ra，其中Ra係如本文定義。” 150066 201117812 在某些具體實施例中，R6'為甲氧基、苯氧基、苯基、吱 喃基、吡唑基、噻吩基、嘧唑基、噚二唑基或三唑基，其 母一個係視情況被一至四個取代基取代’各取代基係獨立 選自氟基、乳基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異 丁基異戊基、二氣甲基、（嗎福B休基）乙基、乙稀基、乙快 基、環丙基、環丁基、苯基、苄基、四氫P比嘻基、甲氧基、 乙氧基、環丙氧基及異丙基胺基。 ❹ 在某些具體實施例中，R6'為三氟甲基、甲氧基、苯氧基、 苯基、氟苯基、氣苯基、曱基苯基、曱氧笨基、異丙基嚓 嗤基、（三氟甲基 >塞唑基、呋喃基、噻吩基、氰基噻吩、甲 氧基嘍吩基、甲基噻吩基、二甲基嘧吩基、（三氟甲基)噻吩 基、笨基嘍吩基、噻唑基、氰基_噻唑基、甲基嘍唑基、異 丙基-嘍峻基、三氟曱基-噻唑基、乙烯基塞唑基、乙炔基_ 遠唾基、環丙基-p塞唑基、二甲基嘍唑基、異丙基胺基塞唑 基、甲氧基-遠唑基、乙氧基嘧唑基、環丙氧基塞唑基、環 〇 丁基、喳嗤基、四氫吡咯基-噻唑基、曱基-1Η-吡唑基、乙基 _1Η_Ρ比哇基、丙基-1Η-吡唑基、異丙基-1Η-吡唑基、異丁基-1Η-ρ比唾基、異戊基-1Η-吡唑基 '三氟甲基_1Η_吡唑基、（嗎福啉 基）乙基-lH-p比唑基、甲基_(三氟甲基）411_吡唑基、三曱基_m_ 吨匕。坐基、苄基_1Η-吡唑基、甲基_1Η_咪唑基、苯基哼唑基、 二甲基異Θ唾基、乙基·三唑基、異丙基-三唑基、三氟曱基 •一 σ坐基、甲氧基_三β坐基或異丙基号二峻基。 在某些具體實施例中’ R6 ’為四氫ρ比略基、甲氧基、苯氧 基、苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4- 150066 -83- 201117812 甲氧苯基、4-異丙基噻唑-2-基、4-(三氟甲基）喧唑_2_基、吱 喃-2-基、p塞吩-2-基、3-氰基p塞吩-2-基、4-氰基p塞吩基、5_ 甲氧基p塞吩-2-基、3-甲氧基塞吩-2-基、3-曱基p塞吩_2_美、5_ 甲基噻吩-2-基、3,5-二曱基嘍吩-2-基、5-(三氟曱基）噻吩_2_ 基、5-苯基嘧吩-2-基、嘧吩-3-基、2-甲基噻吩-3-基、4-曱基 嘧吩-3-基、2,5-二曱基嘧吩-3-基、2-氰基-P塞吩-3-基、p墓咕_2_ 基、4-氰基-嘧嗤-2-基、4-甲基-嘧唑-2-基、4-異丙基塞唑冬 基、4-異丁基-嘧唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑_2_基、4_環丙基_ 嘧唑-2-基、4-環丁基-碟唑-2-基、4-乙烯基塞唑-2-基、4-乙炔 基-違吐-2-基、5-甲基-違唑-2-基、4,5-二甲基嘧唑_2_基、嘧唑 -4-基、2-三氟甲基-p塞唑_4_基' 2-異丙基胺基_P塞唑_4_基、2-甲乳基-ρΐ·β坐-4-基、2-乙氧基遠。坐_4-基、2-(四氫p比洛-1-基）p塞 唑-4-基、2-甲氧基嘧唑_4_基、嘧唑_5_基、2-環丙基-Ρ塞唑_5_ 基、2-乙氧基嘧唑-5-基、2-環丙氧基塞唑_5_基、2,4-二甲基 嘧唑-5-基、3-異丙基-1Η-吡唑-1-基、3-三氟曱基-1Η-吡唑-1-基、1-乙基-1Η-吡唑-3-基、1·丙基_ΐΗ-吡唑-3-基、1-異丁基-1Η-吡唑-3-基、1-3-異戊基-1Η-吡唑-3-基、2-(4-嗎福啉基）乙基-1Η-吡嗤-3-基、1-芊基-1H-吡唑-3-基、1-曱基-1H-吡唑-4-基、1-乙 基-1H-吡唑-4-基、1-芊基_ih_吡唑_4_基、ι，3,5-三甲基-1H-吡唑 -4-基、1-曱基-3-(三氟甲基;)_1H_吡唑斗基、μ甲基_3_(三氟甲 基）-1Η-吡唑-5-基、1-甲基·1Η_咪唑_2_基、丨_甲基_1Η-咪唑-5-基、 2- 苯基哼唑-5-基、3,5-二甲基異哼唑_4_基、4-異丙基-1,2,3-三唑 小基、4-二氟曱基-1，2,3-三η坐-1-基、ι_異丙基_1,2,3-三°坐-4-基、 3- 乙基-1，2,4-三唑-1-基、3-異丙基-1，2,4-三唑-1-基、3-曱氧基 150066 -84· 201117812 -1，2,4-三唑-1-基、1-異丙基-1，2,4-三唑-3-基或5-異丙基号二 唑-3-基。 在某些具體實施例中，R7'為氫。在某些具體實施例中， R7'為羥基。在某些具體實施例中，R7'為氰基。在某些具體 實施例中，R7’為鹵基。在某些具體實施例中，尺7’為I基或 氣基。在某些具體實施例中’ R7為C! _ 6烧基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， 〇 R7為C2 -6烯基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R7’為C2_6炔基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例.中， R為C3 · <7環烧基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基取代。在某些具體實施例中，R7'為C6_14芳基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R7為C：7 _〗5芳烧基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，R7,為雜芳基，視情況 〇 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中，R7'為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，R7’為_〇Ra，其中Ra係如 本文定義。在某些具體實施例中，R7,為甲氧基、二I曱氧 基或三氟曱氧基。在某些具體實施例中，R7,為’ 其中Ra與Rd係各如本文定義。在某些具體實施例中，R7,為 曱烷磺醯胺基。 在某些具體實施例中，R6,為_〇Ra，且汉7,為氫，其中^係 如本文定義。在某些具體實施例中，R6'為甲氧基，且R7, 150066 • 85 - 201117812 為氫。在某些具體實施例中，R6'為氫，且Rr為_〇Ra，其中
Ra係如本文定義。在某些具體實施例中，R6,為氫，且R7, 為甲氧基。 在某些具體實施例中，R8 ’為氫。在某些具體實施例中， R8為經基。在某些具體實施例中，R8,為氰基。在某些具體 實施例中，R8'為鹵基。在某些具體實施例中，r8，為氟基、 氯基或溪基。在某些具體實施例中，尺8，為Ci 4烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 她例中，RS為甲基。在某些具體實施例中，rS，為烯基， 視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具 體實把例中，R8為A _6炔基，視情況被一或多個如本文中 所述之取代基取代。在某些具體實施例中，R8,為環烷 基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某 些具體實施例中’ R8’為C“4芳基，視情況被一或多個如本 文中所述之取代基取代^在某些具體實施例中，R8,為b 芳烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，圮，為雜芳基，視情況被一或多個如 ^文中所収取代基取代。在某些具體實關巾，R8，為雜 環基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在 某些具體實施例中，π為_0Ra’其中把係如本文定義。在 某些具體實施例中，R8’為二氟甲氧基。 在某些具體實施例中，R5,為氫或甲氧基；r6，為氫或甲氧 基；、R7,為氫、氣基或甲氧基；且R8'為氫、氣基、氟基、演 基或曱基。在某些具體實施例中，r5’為甲氧基，且r7’為銳 150066 -86 - 201117812 基。在某些具體實施例中，R6’為甲氧基，且R7,為氣基。在 某些具體實施例中，R6’為甲氧基，且R8'為甲基。在某些具 體實施例中，R7’為曱氧基，且R8，為氣基。在某些具體實施 例十，R7’為甲氧基，且R8’為氯基。在某些具體實施例中， R為甲氧基，且R8為溴基。在某些具體實施例中，R7，為 甲氧基，且R8'為甲基。 在某些具體實施例中，Ra為Cl_6烷基，視情況被一或多 0 個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，Ra 為C2-6烯基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取 代。在某些具體實施例中，Ra為(：2_6炔基，視情況被一或 多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， Ra為C3_7環烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基取代。在某些具體實施例中，…為^^芳基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中’ Ra為C<7 ·〗5芳烷基，視情況被一或多個如本文中所述之 Q 取代基取代。在某些具體實施例中，Ra為雜芳基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中’ Ra為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。 在某些具體實施例中，R2’為4·氟笨基、2-異丙基喳唑斗 基、2-三氟曱基嘍唑-4-基、4-氰基嘍唑-2-基、4-甲基嘧唑_2-基、4-異丙基噻唑-2-基、4-乙烯基嘧唑-2-基、4-乙炔基噹唑 -2-基、4-三氟甲基嘧唑-2-基、4-環丙基嘍唑-2-基、4-環丁基 嘧唑-2-基、5-異丙基異噚唑-3-基、3·異丙基-1H-吡唑小基或3_ 150066 -87- 201117812 三氣甲基-1H-峨唾-1-基；R3,為氫；R5,為氫或曱氧基；R6,為 氫、氯基、曱氧基或三氟甲基；R7’為氫、氯基、曱氧基、 曱烷磺醯胺基、二氟甲氧基或三氟曱氧基；且R8,為氫、氟 基、氯基、溴基、曱基或二氟甲氧基。 在某些具體實施例中，L為鍵結。在某些具體實施例中， L為q _6伸烧基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，[為^、伸烯基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， L為C；2 ·6伸炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，L為A·7伸環烷基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，-X-，其中X係如本文定義。在某 些具體實施例中，L為-〇-。在某些具體實施例中，L為 -0C(0)0-。在某些具體實施例中，L為_c(〇)_。在某些具體實 施例中，L為-C(0)0-。在某些具體實施例中， 其中R14係如本文定義。在某些具體實施例中，[為_(：：(=1^]^4)_ NR -，其中R1 4與R1 5係各如本文定義。在某些具體實施例 中，L為-NRM-，其中RM係如本文定義。在某些具體實施 例中，L為-NR14C(0)NR1、，其中]^4與1^係各如本文定義。 在某些具體實施例中’ L為-NR14C(=NR15)NR16_，其中Rh、 R1 5及R1 6係各如本文定義。在某些具體實施例中，^^為 •NRi4S(0)NRl5·，其中尺^與!^5係各如本文定義。在某些具 體實施例中，L為-NR14 S(O)2 NR1 5 -，其中Ri4與Ri5係各如本 文定義。在某些具體實施例中，L為-S-。在某些具體實施 150066 * 88 - 201117812 例中，L為-S(〇)-。在某些具體實施例中，l為_s(〇)2 _。在某 些具體實施例中，L為_S(0)NRi4-，其中係如本文定義。 在某些具體實施例中，L為-S(0)2NR14-，其中Rh係如本文 定義。在某些具體實施例中，L為·ρ(〇)(〇κ14)_，其中R"係 如本文定義。在某些具體實施例中，L為_〇p(〇)(〇Ri 4)_，其 中R14係如本文定義。 在某些具體實施例中，R14為氫。在某些具體實施例中， R為q _6烧基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，為C2_6烯基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R為C2 _6快基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R〗4為c3 7環烷基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中R為•基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，以4為0?15芳烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，R14為雜♦基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代《在某些具體實施例中，Rl4為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，R1 5為氫。在某些具體實施例中， R為C! _6烧基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，Rls為c2 6烯基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R1 5為Cz ·6炔基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 150066 •89· 201117812 取代。在某些具體實施例中，Rl5為c”環院基，視情況被 -或=如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中’ R15為c6_14芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，Rl5為C7 i5芳烧基，視情 況被-或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，R15為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，Rl5為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，L為_(CR6aR6b)pX_，其中R0a、R0b、 X及p係各如本文定義。在某些具體實施例中，[為
_(CR6aR6b)pC(0)-，其中R6a、R6b&p係各如本文定義。在某 些具體實施例中，L為—(CR6aR6b)pC(0)〇-，其中R6a、㈣及P 係各如本文疋義。在某些具體實施例中，L為_(cr6 a r6 b ) _ OC(O)- ’其中R6a、R6b&p係各如本文定義。在某些具體實 施例中，L 為-(CR6aR6b)pC(0)NR14-，其中 R6a、R6b、R14 及 p 係各如本文定義。在某些具體實施例中，L為_(CR6aR6b)p_ NR14C(0)-，其中R^、R6b、汉“及卩係各如本文定義。在某 些具體實施例中，L為-(CR6aR6b)pc(=NR14)NR15-，其中RQ, R6b，R14，R15及p係各如本文定義。在某些具體實施例中，L 為-(CR6aR6b)pNR15C(=NR14)-，其中 如本文定義。在某些具體實施例中，L為-(CR6aR6b)pO-，其 中R6a、R6b及p係各如本文定義。在某些具體實施例中，L 為-CH20-0R-CH(Ph)0-。在某些具體實施例中，l為-(CR6aR6b)p-0C(0)0-，其中R6a、1161>及P係各如本文定義。在某些具體 150066 •90- 201117812 實施例中，L為-OP(〇X〇RM)_，其中R6a、R6b、Ri4&p係各 如本文定義。在某些具體實施例中，[為-服"-，其中R;a、 R6b ' R14及p係各如本文定義。在某些具體實施例中， -(CR“R,，“C(0輝15_，其中〜“，4』15及?係各如 本文定義。在某些具體實施例中，L為_(CR6aR6b)^Ri4_ C(=NRb)NRl6_ ’其中^，^，^，^，^及㈣各如:文定 義。在某些具體實施例中’ Ο Ο 其中R“，，，〜係各如本文定義。在某些具體實施 例中 ’ L為-(CR6aR6b)pNRMS(〇)2NRl5_，其中 R6a，R6b，R"，心 及P係各如本文定義。在某些具體實施例中， S- ’其中R^、R6bAp係各如本文定義。在某些具體實施例 中，L為-(CR“R6b)ps(〇)_，其中R6a、尺“及p係各如本文定義。 在某些具體實施例中，L為-(CR6aR6b)pS(〇)2_，其中R0a、R6b P係各如本文疋義。在某些具體實施例中，L為_(cr6aR6b) _ S_R"-，其中R“、R6b、Rl4及p係各如本文定義。在:· 些具體實施例中，L為_(CR6aR6b)pNRl4s(〇)·，其中R6a '於b、 R及p係各如本文定義。在某些具體實施例中，l為 ^CR“R6b)pS(〇)2NRl4_，其中R6a、R6b、心及 p 係各如本文 疋義。在某些具體實施例中，L為， -中R ’H6b’R14’k及p係各如本文定義。在某些具體實施例 中’ Lt(CR6aR6b)PP(〇)(〇R14)-，其中 R“、R6b、Rl^p 係各 如本文定義。 ^在某些具體實施例中，Rh為氫。在某些具體實施例中， R為鹵基。在某些具體實施例中，R6a為氟基。在某些具 150066 -91 · 201117812 體實施例中，R6b為氫。在某些具體實施例中，R6b為鹵基。 在某些具體實施例中，R6b為氟基。在某些具體實施例中， R6a與R6b為氫。在某些具體實施例中，尺6&與R6b為鹵基。在 某些具體實施例中，尺^與尺^為氟基。 在某些具體實施例中，L為-(CH2 )p -，其中p係如本文定義。 在某些具體貫施例中，L為-CH2 -。在某些具體實施例中， L為-(CHyp-iCFy或-CFHCHJp-r ’其中卩係如本文定義。在 某些具體實施例中，L為-CF2-。在某些具體實施例中，；l 為-(CH2)p〇- ’其中p係如本文定義。在某些具體實施例中， L為-(CH2)pC(0)-，其中p係如本文定義。在某些具體實施例 中’ L·為-(CH2)pC(0)〇-，其中p係如本文定義。在某些具體 實施例中，L為-(CH2)p0C(0)- ’其中p係如本文定義。在某 些具體實施例中，L為-(CH2)pC(0)NR14-，其中Rh與p係如本 文疋義。在某些具體實施例中，L為_(CH2)pNR14C(0)-，其中 R與p係如本文定義。在某些具體實施例中，L為_(ch2 )p _ NR14C(〇)NRi5_，其中Rl4、尺^及卩均如本文定義。 在某些具體實施例中，P為1。在某些具體實施例中，P 為2。在某些具體實施例中，p為3。 在某些具體實施例中，_L-R6為-〇-N=CR6cR6d，其中R6。與 R6d係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R6。為氫。在某些具體實施例中， R為C! _ 6炫基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，r6c為曱基、乙基、丙基、異 丙基或異丁基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 150066 -92- 201117812 取代。在某些具體實施例中，R6。為曱基、乙基、丙基、異 丙基、異丁基或曱氧基甲基。在某些具體實施例中，r6c 為C2_6烯基，視情況被一或多個如本文十所述之取代基取 代°在某些具體實施例中’ RICH炔基，視情況被一或 多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中’ 尺6£：為（：3-7環烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基取代。在某些具體實施例中，為環戊基或環己基。在 ^ 某些具體實施例中，116£:為C6-M芳基，視情況被一或多個如 本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，R6。為苯 基。在某些具體實施例中，心為C7_15芳烷基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， 116{：為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取 代。在某些具體實施例中，R6。為雜環基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，R6d為氫。在某些具體實施例中， ◎ R6d為C!-6烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R6d為曱基、乙基、丙基、異 丙基或異丁基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R6d為甲基、乙基、丙基、異 丙基、異丁基或甲氧基甲基。在某些具體實施例中，yd 為(：2_6烯基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基取 代。在某些具體實施例中，R6d為C2·6炔基，視情況被一或 多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R為C3 _7環院基，視情況被一或多値如本文中所述之取代 150066 -93- 201117812 基取代。在某些具體實施例中，為環戊基或環己基。在 某些具體實施例中，R6d為C：6· i4芳基，視情況被一或多個如 本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，R6d為苯 基或莕基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基取 代。在某些具體實施例中，R6d為苯基、2_氟苯基、3_氟苯 基、4-氟苯基、2-苯基苯基、3-苯基苯基、4_苯基苯基、2十塞 吩-2-基）苯基、2七塞吩-2-基）-5-甲氧基_苯基、2_(1H_咪唑丨基） 苯基、2-(異嘮唑-5-基）-5-甲氧基-苯基、2-(峰唑_2_基）苯基、2七塞 唑-2-基）-5-甲氧基-苯基、2-(V比。坐-1-基）苯基、叫又木见三唑小Ο 基）苯基、2-甲氧苯基、3_甲氧苯基、4_甲氧苯基、^莕基或 2-茶基。在某些具體實施例中，R6d為芳烷基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中，R6d為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，尺^為p塞吩_2_基、吡啶冬 基、吡啶-3-基、吡啶_4_基或喳啉斗基。在某些具體實施例 中，116(1為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基取代。 Ο 在某些具體實施例中，R6。為氫；且R6d為2_氟苯基、3_氟 苯基、4-氟苯基' 2-苯基苯基、3_苯基苯基、4_苯基苯基、2七塞 吩-2-基）苯基、2-〇塞吩·2_基）_5_甲氧基_苯基、2_(111_咪唑小基） 苯基、2-(異哼唑冬基)_5_甲氧基_苯基、2七塞唑冬基）苯基、2七塞 。坐-2-基）-5-甲氧基_苯基、2十比唑基）苯基、2_(1，2,41Η_三唑+ 基）苯基、2-甲氧苯基、3_甲氧苯基、4_甲氧苯基、丨_萘基、 2-萘基、嘧吩-2-基、吡啶_2_基、吡啶各基、吡啶·4_基或喳啉 150066 -94- 201117812 -4-基。在某些具體實施例尹，R6c為氫、甲基、乙基、丙基、 異丙基、異丁基、甲氧基甲基或苯基；且R6d為苯基。在某 些具體實施例中，尺6。為苯基；且R6d為嘍吩-2-基。在某些 具體實施例中，R6c為乙基；且R6c為2-苯基-苯基。 在某些具體實施例中，116°與厌6£1和彼等所連接之C原子一 起形成C3_1S亞環烷基、Q-w亞芳基、雜亞芳基或亞雜環 基’各視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。 〇 在某些具體實施例中，和彼等所連接之c原子一 起形成9H-亞第-9-基、9H-亞咄-9-基、蒽-9(10H)-亞酮·ι〇_基、9，ι〇_ 亞二氫吖啶-9-基、1,8-二氮-9Η-亞苐-9-基、4,5-二氮-9Η·亞苐-9- 基、10，11-二氫-5凡二笨并[1，2_(1]亞環庚_5_基、2,3_二氫_111_亞茚 小基、1，2,3,4-亞四氫茶-1-基、5,6,7,8-亞四氫峻琳_5-基、5,6,7,8_ 亞四氫喳啉-8-基、亞咣冰基或亞硫咣_4_基，各視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中R與R和彼荨所連接之C原子一起形成9Η-亞第-9_ 〇 基、2,7-二氟_9Η_亞苐-9·基、2-(稀丙氧基）-9Η-亞苐-9-基、9Η-亞咄冬基、蒽-9(1〇Η)-亞酮_10_基、1〇_甲基·9，1〇_亞二氫吖啶_9· 基 ' 1，8-二氮-9Η-亞第-9-基、4,5-二氮.亞苐-9-基、1〇，11_二氫 -5Η-二苯并[l，2-d]亞環庚·5_基、2,3·二氫_m_亞茚小基、6_甲氡 基-1，2,3,4-亞四氫茶-1_基、7_甲氡基亞四氫茶^基、6,7_ 一甲氧基-1，2,3,4-亞四氫茶基、7七塞吩_2_基Η，2,3,4·#四氫萘 _1_基、5,6,7,8,亞四氫如株_5_基、5,6,7,8亞四氳喹琳各基、卜 氟-亞咣-4-基、2-苯基亞咣冰基、3_苯基_亞咣冰基、卜甲氧基 -亞咬_4·基、2,2·二甲基_6,7_二甲氧基_亞4 _4_基或硫基亞硫咬 150066 -95· 201117812 -4-基。在某些具體實施例中，R6為9H_亞苐冬基。亞烷及其 合成之其他實例可參閱例如美國專利申請案公報案號： 2009/0156800與20090175822，·與國際專利申請案公報案號：w〇 2009/053828、WO 2009/073713 及 WO 2009/073780 ;其中每一案之 揭示内容係以其全文併於本文供參考。 在某些具體實施例中，-L-R6為5-(4-甲氧苯基）_2H-四唑-2- 基。在某些具體實施例中，_L_r6為9H-亞苐-9-基胺氧基。在 某些具體實施例中，_L_r6為（SH_(5_氟基吡啶冬基）乙胺基羰 基氧基。在某些具體實施例中，七於為3七塞吩_2_基）_峻喏啉 2基氧基。在某些具體實施例中，-L_R6為2_(吡啶基）遠吩 并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基。 在某些具體實施例中，Q1為_〇_。在某些具體實施例中， Q為N(R )-，其中Ri 7係如本文定義。在某些具體實施例 中，Q1為-n(ch3)-。在某些具體實施例中，q^_c(r18r19)_， 其中心與―係各如本文定義。在某些具體實施例中， 為-CH2-。在某些具體實施例中，Q1為-cr17(nr18r19)_，其 中R17 ' R18及R19係各如本文定義。 ”在某些具體實施例中，R17為氫。在某些具體實施例中， R17為院基’視情況被—或多個如本文中所述之取代基 取，。在某些具體實施例中，R"為C2 6稀基，視情況被一 或7多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R17為〇2_6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 :代：在某些具體實施例中’ Rl 7為。· 7環烷基，視情況被 或夕個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 150066 201117812 中，R17為C^4芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，以7為(^_〗5芳烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，R17為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，Rl7為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中，R17為甲基。 〇 *某些具體實施例中，Rl8為氫。在某些具體實施例中， R18為Cu院基，視情況被—或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R18為C2.6稀基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中R為C2·6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，Rl^C3-7環烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中’ R18為C6_14芳基，視情況被一或多個如本文中所述 Ο 之取代基取代。在某些具體實施例中，⑽為心."芳烧基， 視情況被-或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具 體實施例中，w為雜芳基，視情況被一或多個如本文令所 述之取代基取代。在某些具體實施例中，r1S為雜環基，視 情況被-或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體 實施例中，R1 8為甲基。 在某些具體實施例中，Rl9為氫。在某些具體實施例中， R19為q_6縣，視情況被—❹個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，Rl9為c2-6婦基，視情況被- 150066.doc •97- 201117812 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R1 9為〇2 -6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R]9為Ο：3·?環烷基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R為C6 _丨4 ^基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中’ Rl 9為C7· ! 5芳烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，R19為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，Rl9為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中，R19為甲基。在某些具體實施例中，^^為_c(〇)r2〇， 其中R2 0係如本文定義。在某些具體實施例中，9為 -C(0)OR20 ’其中r2〇係如本文定義。在某些具體實施例中， R19為-C(0)NR21R22，其中與r22係各如本文定義。在某些 具體實施例中，R19為_C(=NR2〇)NR21R22，其中R2〇、R2】及R22 係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R〗8與R] 9和彼等所連接之c原子一 起形成％烧基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，Ri 8與Rl 9和彼等所連接之\ 原子一起形成雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。 在某些具體實施例中，r2〇為氫。在某些具體實施例中， 尺^為^·6烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中’圮〇為。2-6烯.基，視情況被一 150066.doc -98· 201117812 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R20為C2_6炔基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中’ R20為C3-7環烷基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中’ R0為芳基’視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，圮❹為^^芳烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 ◎ 施例中’ R20為雜芳基’視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，R2〇為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施 例中’ R20為第三-丁基。在某些具體實施例中，R2〇為芊基。 在某些具體實施例中，R2 1為氫。在某些具體實施例中， R為c〗·6炫*基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，為C26烯基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， 〇 R21為C2·6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R2 1為C3_7環烷基，視情況被 一或多個如本文令所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R21為Q-〗4芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，圮1為（：7_15芳烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，R2〗為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，R2 i為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。 150066.doc •99- 201117812 在某些具體實施例中，R22為氫。在某些具體實施例中， R為_6烧基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R22為c2 6烯基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R22為C2_6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，尺22為c3·?環烷基，視情況被 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中R為C(5 - 1 4务基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，圮2為(：7_15芳烷基，視情 Ο 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 訑例中，R22為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，R22為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，R21與R22和彼等所連接之N原子一 起形成雜％、基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。
在某些具體實施例中，R、_〇H。在某些具體實施例^ R5為-NR8R9，其中r8#r9係各如本文定義^在某些具體 :中，R5為-NHS(0)2 R8，其中R8係如本文定義。在某些 體實施例巾HnhS(q)2Nr8r9，《中R>R9#各如本 一義在某些具體實施例中，R5為-nhc(o)r8，其中Rs係 8 9義在某些具體實施例中，R5為-NHC(0)NR8R9，其 ，其中係8各如本文定義。在某些具體實施例中，R5為_c(0)] 、κ係如本文定義。在某些具體實施例中，r5 / 150066.doc •100- 201117812 -C(0)NR8R9 ;其中R8與R9係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R8為氫。在某些具體實施例中， R8為Ci-6烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基
取代。在某些具體實施例中，R8為甲基。在某些具體實施 例中，R8為C2-6烯基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，R8為C2_6炔基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中’ R8為C：3 _7環烧基，視情況被一或多個如本文中所 述之取代基取代。在某些具體實施例中，R8為環丙基、 曱基環丙基、1-乙炔基環丙基、曱氧基·乙氧基）_乙氧 基甲基]-環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在某些具體實 施例中R為A -14 ^基，視情況被一或多個如本文中所述 之取代基取代。在某些具體實施例中，Rs為芳烷基， 視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具 體實施例中，R8為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所 述之取代基取代。在某些具體實施例中，Μ為雜環基，視 情況被-或多個如本文巾所述之取代基取代。在某些且體 實施例令，R8為Cl.6烧基心伸環烧基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，^ 為-呢服831^，其中W與W係各如本文定義。在某些具 體實施例中，R8為·α^8(：αίκ8(ΐΝκ8ι81)，其中 R8a、R8b、於、〇 及㈣係各如本文定義。在某些具體實施射，圮為 CRW-，其中〜b、，及 在某些具體實施例中，R8具有以下之結構 150066 -101 · 201117812 R' 其中R’為氫，q.6烧基、c2 6稀基、c2 6块基、c3 7環烷基、 Cl"芳基、Cv — u芳烷基、_素雜芳基或雜環基，各視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體貫施例中，R5具有以下之社構 Η ?丄 、、’。 0 其中R'係如本文定義。 於一項具體實施例中，R，為Cl_6烷基。於另一項具體實 施例中，RI為氫。於又再另一項具體實施例中，R，為曱基。 於又再另一項具體實施例中，R，為c2 6炔基。於又另一項具 體實施例中，R’為乙炔基。 在某些具體貫施例中，R’為氫。在某些具體實施例中， 以為匸卜6烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取 代。在某些具體實施例中，R，為Ch烯基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， 為A·6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取 代。在某些具體實施例中，R，為C"環&基，視情況被一或 多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， 為C6 - ! 4 ^•基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R，為C715芳烷基，視情況被 或夕個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R’為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基取代。在某些具體實施例中，R，為雜環基，視情況被一 150066 •102· 201117812 或夕個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R'為氫 '甲基、乙炔基或2_(2·甲氧基-乙氧基)-乙氧基甲基。 在某些具體實施例中，為氫。在某些具體實施例中， 尺83為<^·6烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R8a為甲基。在某些具體實施 例中，118&為(：2_6烯基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，R8a為c2-6炔基，視情 0 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，Rh為C3·7環烷基，視情況被一或多個如本文中所 述之取代基取代。在某些具體實施例中，尺“為(：6-14芳基， 視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具 體實施例中，R81C7.15芳烧基，視情況被__或多個如本文 中所述之取代基取代。在某些具體實施例令’RSa為雜芳基， 視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具 體貫施例中，R8 a為雜環基，視情況被一或多個如本文中所 Q 述之取代基取代。 在某些具體貫施例中，R»b為氫。在某些具體實施例中， «^為^·6烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，RU為曱基、乙基或異丙基。 在某些具體實施例中，RSb為A6烯基，視情況被一或多個 如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，R8b 為C2_6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取 代。在某些具體實施例中，R8b為eg·?環烷基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， 150066 -103· 201117812 尺815為C6-M芳基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R8b為苯基，視情況被_或$ 個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，RSb 為芳烷基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代 基取代。在某些具體實施例中，RSb為芊基。在某些具體實 施例中，，為-C(0)Ru，其中R1 i係如本文定義。在^些具 體實施例中，R%_C(0)Rn，且R11為&烷基，視情況被 -或^個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，尺815為乙醯基。在某些具體實施例中，R8b為_c(〇)〇Ri ι， 其中R11係如本文定義。在某些具體實施例中，RSb為 -C(0)0Rn ’且RU為q 6烧基，視情況被一或多個如本文中 所述之取代基取代。在某些具體實施例中，，為（(〇)〇第 三-丁基(B〇C)。在某些具體實施例中，RSb為c⑹)nr1 iRi2， 其中R11與RU係各如本文定義。在某些具體實施例中，^ 為-々NR。”；其中RU、R12及r13係各如本文定義。 在某些具體實施例中，㈣為_s(〇)Rl丨，直中r 義。在某些具體實施財，R8b為⑽2Rii，其中Rn係如本 文疋義在某些具體實施例中，R8b為_s(〇)nr1 i2，其中^ ι 與R12係各如本文定義。在某些具體實施例中，，為 S(0)2NRllR12，其中RU與R12係各如本文定義。 在某些具體實施例t，R11為氨。在某些具體實施例十’ R11為16院基，視情況被—或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R】1為f基或(例如正-丁基、 異丁基第一-丁基或第三_丁基）。在某些具體實施例中， 150066 ，104- 201117812 R11為甲基或第二-丁基。在某些具體實施例中，Rl i為C2 6 烯基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在 某些具體實施例中，R"為C2.6炔基，視情況被一或多個如 本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，Rl i為C3_7 環烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例令，R11為Cl Μ芳基，視情況被一或多個 如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，Rll 0 為C7_15芳烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，Rn為苄基。在某些具體實施 例中，R11為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，尺11為雜環基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，RU為氫。在某些具體實施例中， R12為基，視情況被—或多個如本文巾所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，為A-6烯基，視情況被一 〇 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R12為C：2 — 6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，Ri2為C37環烷基，視情況被 一或^個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R12為Q — w芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，Rl2為c^5芳烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，R12為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，為雜環基，視情況 150066 -105- 201117812 被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，R11與R12和彼等所連接原子一 起形成雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。 在某些具體實施例中，R13為氫。在某些具體實施例中， R13為q _6烧基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，Ri3為C^6烯基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R13為A _6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，為環烷基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R 3為Q _〗4芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，R!3為C7_i5芳烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，R13為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體貫施例中，R8 c為氫。在某些具體實施例中， R8為_6院基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R8。為甲基。在某些具體實施 例中，R為C2 -6稀基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，R8 C為6炔基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，R8c為C3_7環烷基，視情況被一或多個如本文中所 150066 -106- 201117812 述之取代基取代。在某些具體實施例中，^。為。^芳基， 視情况被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具 體實施例中，R8°為C7.15芳貌基，視情況被-或多個如本文 中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，R8C為雜芳基， 視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具 體實施例中，R8C為雜環基，視情況被-或多個如本文中所 述之取代基取代。 〇 在某些具體實施例中，R8d為氫。在某些具體實施例中， R為ci -6烧基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R8d為甲基。在某些具體實施 例中，尺8£1為c：2_6烯基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，尺8<1為c2_6炔基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 %例中，R8 d為q 7環烧基，視情況被一或多個如本文中所 述之取代基取代。在某些具體實施例中，RSd為芳基， ◎ 視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具 體實施例中，R8 d為c? q $芳院基，視情況被一或多個如本文 中所述之取代基取代。在某些具體實施例中，RSd為雜芳 基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某 些具體實施例中，RW為雜環基，視情況被一或多個如本文 中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，R9為氫。在某些具體實施例中， R為q ·6院基，視情況被一或多個如本文令所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R9為（：2_6烯基，視情況被一 150066 •107· 201117812 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R為A _6块基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，R9為C3_7環烷基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，R為Q 4 ^•基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，妒為〇715芳烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，R9為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，R9為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，R8與R9和彼等所連接原子一 起形成雜環基，寻見情況被一&多個如本^中所述之取代基 取代。 在某些具體實施例中，γ為鍵結。在某些具體實施例中， Y為-〇-。在某些具體實施例中’ γ為_s_。在某些具體實施 例中，Y為-N(RY)-，其中RY係如本文定義。 Y在某些具體實施例中，RY為氫。在某些具體實施例中， rH6烧基，視情況被—或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，ry為C26烯基’視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， mc2_6快基，視情況被―或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，環烷基，視情況被 -或多Y個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中’ RY4CV14芳基’視情況被一或多個如本文中所述之取 150066 •108· 201117812 代基取代。在某些具體實施例中，RY為Cpi 5芳烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，RY為-C(0)RYa，其中RYa係如本文定義。在某些具 體實施例中，RY為-C(0)0RYa，其中RYM系如本文定義。在某 些具體實施例中，RY為-C(0)NRYbRYc，其中RYb與RYc係各如 本文定義。在某些具體實施例中，RY為_S(〇)2NRYbRYc，其 中RYb與RYc係各如本文定義。在某些具體實施例中，RY為 〇 -S(0)2RYa，其中Rh係如本文定義。 在某些具體實施例中，RYa為氫。在某些具體實施例中， R為Ci_6烧基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中’ RYa為c2 6烯基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， R為C；2 _6快基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，RYa為C3_7環烷基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 〇 中，R為匸6_14务基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基取代。在某些具體實施例中，RYa為芳烷基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實 施例中，RYa為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，RYa為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，RYb為氫。在某些具體實施例中， RYbaCi_6烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，RYb為Q_6烯基，視情況被二 150066 •109· 201117812 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， RYb為C2_6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中’ R%C3_7環烷基，視情況被 -或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，RYb為C6-M芳基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，RYb為^^芳烷基， 視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具 體實施例中，RYb為雜芳基，視情況被—或多個如本文 述之取代基取代。在某些具體實施例中，RYb為雜環基，視 情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，RYc為氫。纟某些具體實施例中， 11¥£:為(：1_6烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，RYC為(^稀基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例中， RYC為Q-6炔基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 取代。在某些具體實施例中，RYc為C37環烷基，視情況二 -或多個如本文中所述之取代基取代。在某些具體實施例 中，RYc為C6_M芳基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基取代。在某些具體實施例中，RYc為（^。芳烷基， 視情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。在某此具 體實施例中，RYc為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所 述之取代基取代。在某些具體實施例中，RYc為雜環基，視 情況被一或多個如本文中所述之取代基取代。 在某些具體實施例中，m為0。在某些具體實施例中，m 150066 -110- 201117812 為1。 在某些具體實施例中，η為1。—甘 為2。 為lQ在某些具體實施例中，m 在某些具體實施例中，mik 之總和為2。在某此且辦金 靶例^，爪與11之總和為3。 呆二具體實 在某些具體實施例中，為 A ,如 马0在某些具體實施例中， 為。在某些具體實施例中，以2 q Ο Ο q為3。在某些具體實施例中，q為4。 彳中 在某些具體實施例中，j^〇。 此 — 為】。+ 在某二具體貫施例中， 為1在某些具體實施例中，rA2 ΓΛ, 1^2。在某些具體實施例中， 為3。在某些具體實施例中，0 4。
為實施某些具體實施例中，U 中，V為ch二具體“例中，MN。在某些具體實施例 些且體;^某些具體實施例中，MV之一為N。在某 中，以心且。在某些具體實施例 在某些具體實施例中，ZACR3，甘丄v 名甘^ Y為CR ，其中R3係如本文定義。 在某些具體實施例中，z為CH。户甘L 為N。 马CH在某些具體實施例中，z 之化合物為 於項具體實施例中，本文中所提供 150066 -111 · 201117812
或其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物。
本文中所提供之化合物係欲予涵蓋所有可能之立體異構 物，除非指定特定立體化學。在本文中所提供之化合物含 有烯基或伸烯基之情況下，化合物可以幾何廣7及（或Z/E) 異構物之一或其混合物存在。在結構異構物可相互轉化之 情況下，化合物可以單一互變異構物或互變異構物之混合 物存在。其在含有例如亞胺基、酮基或肟基之化合物中， 可採取質子互變異構現象之形式；或在含有芳族部份基團 之化合物中，採取所謂價鍵互變異構現象。其結果是單一 化合物可顯示超過一種類型之異構現象。 例如，與本文所提供之化合物（包括式la、lb、Ila、lib、 Ilia、Illb、IVa、IVb、Va、Vb、Via、VIb、Vila、Vllb、Villa、
Vlllb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、Xlb、Xlla、Xllb、Xllla、
Xlllb、XlVa、XlVb、XVa、XVb、XVIa、XVIb、Xlla、Xllb、 150066 -112- 201117812 XIna、xmb、XIVa及xxvb化合物）令之巨環狀環稍合之雜環 族部份基團係含有三個如藉由星 王衣不之對掌中心。因此， 雜環族部份基團可以八種如下令# _ 卜文所不之不同立體異構形式 存在。
(V) (vi) (vii)
V ’ VVIU^ 特定組態之雜環族部份基團可容易地藉由選擇會產生所 要對掌性之對掌性起始物質而被引進。
a本文中所提供之化合物可為對掌異構上純，譬如單一對 掌異構物或單—非對映異構物，或為立體異構混合物，譬 t對掌異構物之混合物，例如兩種對掌異構物之外消旋混 “勿，或兩種或多種非對映異構物之混合物。因此，孰諳 :藝者㈣瞭的是，對於進行活體内差向異構化作用:化 ^ 形式之化合物之投藥係相當於呈其⑸ :式之化合物之投藥。關於個別對掌異構物之製備/單離之 技#係包括自適當光學上純先質合成、自非對掌性 (°物質之不對稱合成或對掌異構混合物之解析，例如對 掌性層析、再結晶作用、解析，非對映異構鹽形成或衍化 \50066 -U3- 201117812 成非對映異構加成物，接著分離。 當本文中所提供之化合物含有酸性或鹼性部份基團時， 其亦可以藥學上可接受之鹽提供。參閱Berge等人，/.尸; 1977, 66, 1-19 ;與醫# 屋，控# 及庚居 f 好；Stahl 與 Wermuth 編著；Wiley-VCH 與 VHCA : Zurich, Switzerland, 2002。 供使用於製備藥學上可接受鹽之適當酸類，係包括但不 限於醋酸、2,2-一氣醋酸、酿基化胺基酸、己二酸、海藻酸、 抗壞血酸、L-天門冬胺酸、苯確酸、苯曱酸、4-乙酿胺基苯 曱酸、硼酸、（+)-樟腦酸、樟腦磺酸、（+)_(1外樟腦_1〇_績酸、 癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、 環己烧胺基磧酸、十二基硫酸、乙烧-1，2-二續酸、乙烧績酸、 2-羥基-乙烧磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽 酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-搭糖酸、L-麩胺酸、α_嗣基 戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫漠酸、鹽酸、氫峨酸、（+)_L_ 乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、（_)七 蘋果酸、丙二酸、（±)-DL-苯乙醇酸、甲烷磺酸、萘_2_磺酸、 莕-1，5-二磺酸、1-羥基_2_莕曱酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳 清酸、草酸、棕櫚酸、雙經莕酸、過氣酸、鱗酸、L_焦麵 胺酸、葡萄糖二酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、 琥珀酸、硫酸、鞣酸、（+)_L_酒石酸、硫氰酸、對·甲苯碏酸、 Ί 烯酸及戊酸。 供使用於製備藥學上可接受鹽之適當鹼類，包括但不限 於無機鹼，譬如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化 鋅或氫氧化鈉；與有機鹼，譬如一級、二級、三級及四級 150066 -114- 201117812 Ο 脂族與芳族胺類，包括L_精胺 欠下本乙胺 '卞星（benzathine)、膽驗、二甲胺乙醇、 胺 異丙基胺、2-(二乙 胺、異丙胺、N·曱基-葡萄糖 乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙 胺基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二 胺、海巴胺、1H-咪唑、L-離胺 酸、嗎福啉、4-(2-羥乙基）_嗎福 細体、曱胺、六氫吡啶、六氫 吡p井、丙胺、四氫吡咯、1(2 、I乙基）-四氫峨洛、p比咬、P昆 唆、0套U林、異啥啦、二級胺 叹暇嘁、三乙醇胺、三曱胺、三乙 胺、N-曱基-D-葡萄糖胺、2_脸龙 胺基-2-(經甲基）-1,3-丙 二醇及丁 醇胺 本文中所提供之化合物亦可以前體藥物提供，其係為例 如式I化口物之g此性何生物,且可容易地在活體内轉化成 母體化合物。前體藥物經常是右 取疋有用的，因在一些狀況中， 其可比母體化合物更易於投藥 勿仅樂。其可例如藉口服投藥而為 生物可利用，然而母體化合板日,，π 物則否。前體藥物亦可在醫藥
組合物中具有増強之溶解度，勝過母體化合物。前體藥物 可藉由各種機龍轉化成母_物，包括料過程與代謝 水解作用。參閱Harper·，於痹#矸究上之遥廣1962,4,221_294; 專k衣生物醫藥性質經過前體藥物與類似物之 設縿中，Roche 編著，APHA Acad. Pharm. Sci.: 1977 ; Gangwar 等人，
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圖式1
L—R6
L-R6
150066 -117- 201117812 r17-nh q Id L—R6 c
H
R5
H L 一 R6
L—R6
多種R6-L基團可在化合物ia之羥基位置上被引進，使用 各種化學作用，譬如與羥基之偶合反應，以形成酯、碳酸 醋或胺基曱酸醋’或親核性取代反應’以形成醚胺或硫醚。 形成醚鏈結之親核性取代反應係示於圖式1中。具有所要立 體化學之化合物la係與R6-L-V反應，其中V為氫或金屬離子 或複合物，伴隨著羥基位置上之立體化學之逆轉，以產生 化合物lb。在L為雜原子之情況中，反應可於Mitsun〇bu條件 下進行，其中V為氫。在L為碳原子部份基團之情況下，於 化合物la中之羥基可被衍化成脫離基’且與Μ心V反應， 其中V為金屬離子或複合物。羧基保護基pl係接著被選擇 性地移除，以產生自由態酸lc，其係與化合物^，於偶合 試劑存在下偶合，以形成化合物“。移除綾基保護基p2， 乂开/成自由態酸If，其係與化合物lg，於偶合試劑存在下 偶5以形成化合物lh。使化合物lh於複分解觸媒存在下 150066 -118- 201117812 %化，以形成巨J哀化合物χ。複分解觸媒之適當實例亦可來 閱例如2_年2月3日提出申請之美國專利臨時專利申請案 序號.61/149’662，與2009年8月5日提出申請之61/231，侧；其 中每案之揭tf内容係以其全文併於本文供參考。 於本文所提供化合物之合成中所使用之^始物質係為市 購可得，或可容易地製備。R6基團之適當實例可參閱例如 國際專利申請案公報案號wo 20_卿與wo 2娜麵. Ο Ο 獅年⑴日提Μ請之美國專射請案序號麵,127; 及2009年4月8日媒ψ由过i ϋ 出申印之美國臨時專利申 瞻，叫聊年⑴日提μ請之6肌㈠每一: 之揭示内容係以其全文併於本文供參考。、 木 醫藥組合物 本文中所提供者為醫藥组合物，其包含本文中所提供之 化合物，例如式ja式& 人& ^ 彳如式la或lb化合物，作為活性成份， 旱異構物、對掌異構物之混合物、兩種 異 物之混合物、互變異構物、㈣〇 并對映異構 物或同位素變型;或藥學上Si:互=物之混合 物或前體藥物’與藥學上可接受之媒劑；;：物、， 賦形劑或其混合物合併。 稀釋劑或 適當賦形劑係為熟諳此藝者所習知，且 限制性實例係提供於本文中。特定：之非 藥組合物或劑型中，係依此項技藝中所習知醫 定，包括但不限於投藥之方法。•，種因素而 劊’可含有不適用於非經腸劑型中之 •言如片 衅形劑。特定賦形劑 150066 -119- 201117812 之適合性亦可依劑型中之特定活性成份而定。例如， 活性成份之分解可因一些賦形劑譬如乳糖 —些 人田曝路至水拉 而被加速。包含'級或二級胺類之活性成份，” 感受此種加速分解。因此，本文中所提供者為含有極^易 含有時）乳糖、其他單-或二-醣之醫藥組合物與劑型/ (右 文中使用之"不含乳糖，，-詞，係、意謂若含有任何乳糖护本 其存在量不足以實質上增加活性成份之降解速率。於^ 具體實施例中，不含乳糖之組合㈣包含本文中所提供=
活性成份、黏合劑/填料及潤滑劑。於另—項具體實施例中之 不含乳糖之劑㈣包含活性成份、微晶性纖維素、預膠化 澱粉及硬脂酸鎂。 ' 本文中所提供之化合物可單獨投藥，或併用本文中所提 供之-或多種其他化合物。包含本文中所提供之化合物例 如式Mib化合物之醫藥組合物可以各種劑型調配，以供 口服、非經腸及局部投藥。醫藥組合物亦可經調配成為瘦 修正釋出劑型，包括延遲·、延長…長期_、持續_、搏動·、 受控-、力口速-、快速_、標的…程序化釋出及胃滯留劑型。 此等劑型可根據熟諳此藝者已知之習用方法與技術(參閱 Remington :製藥科學與實務，夙鬼又纪良，，經修正釋出藥物 /#翰技象第2版；Rathbone等人編著；麻識此公司：_
York, NY, 2008) 〇 於-項具體實施例中，係、提供呈口服投藥劑型之醫藥組 口物’其包含本文中所提供之化合物，例如式以或Ib化合 物，包括其對掌異構物、對掌異構物之混合物、兩種或多 150066 -120· 201117812 種非對映異構物之混合物、互 異構物之混合物或同位素變型 ’合劑合物、水合物或前體藥物 之賦形劑或載劑。 變異構物、兩種或多種互變 ;或其藥學上可接受之鹽、 ，與一或多種藥學上可接受 於另一項具體實施例中，伤裎 k供呈非經腸投藥劑型之醫 =物，其包含本文中所提供之化合物，例如式娜
:’包括其對掌異構物、對掌異構物之混合物、兩種 5夕種非對映異構物之混合物、 Έ懲致 變異構物、兩種或多種 變異構物之混合物或同位素變型；或其藥學上可接受之 鹽：溶劑合物、水合物或前體藥物；與一或多種藥學上可 接受之賊形劑或載劑。 於又另-項具體實施例中，係提供呈局部投藥劑型之醫 樂：合物，其包含本文中所提供之化合物，例如式邮 ::物’包括其對掌異構物、對掌異構物之混合物、兩種 種非對映異構物之混合物、互變異構物、兩種或多種 :變：構物之混合物或同位素變型；或其藥學上可接受之 鹽：溶劑合物、水合物或前體藥物；與-或多種藥學上可 接X之賦形劑或載劑。 本文中所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多重劑型提 Τ。於本文中使用之單位劑型係指適合投予人類與動物病 患之物理上不連續單位，且經個別包裝，如此項技藝中所 θ者各單位劑量均含有足以產生所要治療效果之預定 =活j成份，伴隨著所需要之醫藥載劑或賦形劑。單位劑 型之實例包括安瓿瓶、注射器及個別包裝之片劑與膠囊。 150066 -121 - 201117812 例如’卿毫克單位劑量含有約100毫克活性成份在包裝片 劑或膠囊I單位劑型可以其分率或倍數投予。多重劑型 係為欲以分離單位劑型被投予，而被包震在單一容器中之 多個相同單位劑型。多重劑型之實例包括片劑或膠囊之小 玻瓶、瓶子，或品脫或加侖之瓶子。 本文中所提供之醫藥組合物可立即或在時間間隔下多次 應明瞭的是’精確㈣與治療射柯隨著被治療病 :之年齡、體重及症狀而改變，並可使用已知測試擬案或 經由從活體内或活體外試驗或診斷數據外推，以經驗方式 ，得。應進—步明瞭的是，對任何特定個體而言，特定劑 里服紐應隨著時間調整，根據個別需求及執行或管理配 方投藥之人員之專業判斷。 A. 口服投藥 ❹ 广服投藥之本文中所提供之醫藥組合物可以供口服投 2固體、半固體或液體劑型提供。於本文中使用之口服 投藥亦包括面頰、舌及舌下投藥。適當口服劑型包括但不 限於片劑' 速溶片、可咀嚼片劑、膠囊、丸劑、條劑、錠 齊:、糖錠、軟錠劑、扁囊劑、丸粒、加藥物口香糖 '膨鬆 粉末、起泡或非起泡粉末或顆粒、口腔霧劑、溶液、乳:匕 液、懸浮液、扁片、撒粉、馳劑及糖漿。除了活性成份以 外γ醫藥組合物可含有一或多種藥學上可接受之戴劑或賦 形劑，包括但不限於黏合劑、填料、稀釋劑、崩解劑、潤 厚'劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料潛移抑制劑、增甜 劑、墙味劑、乳化劑、懸浮與分散劑、防腐劑、溶劑:非 150066 122- 201117812 水性液體、有機酸類及二氧化碳之來源。 黏合劑或造粒劑係對片劑賦予内聚性，以確保片劑在壓 縮之後保持完整。適當黏合劑或造粒劑包括但不限於澱粉， 譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預凝膠化澱粉（例如starch 1500);明膠；糖類，譬如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及 乳糖；天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸 鹽、愛爾蘭苔之萃取物' panwar膠、加提膠、isabg〇1果實外 Q 皮之黏液、羧曱基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基四氫吡 咯酮（PVP)、Veegmn、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉末狀西黃 蓍樹膠及瓜爾膠；纖維素，譬如乙基纖維素、纖維素醋酸 酯、羧甲基纖維素鈣、鲮曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥 乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙曱基纖維素 (HPMC);微晶性纖維素，譬如 AVICEL-PH_1〇1、AVIaE]L_pH_iQ3、 AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMC 公司，M_sH〇〇k,PA);及 其混合物。適當填料包括但不限於滑石、碳酸鈣、微晶性 〇 纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖水合物、高嶺土、甘露醇、 石夕酸、花楸醇、澱粉、預凝膠化澱粉及其混合物。黏合劑 或填料在本文所提供醫藥組合物中之量係隨著配方之類型 而改變’且係為一般熟諳此項技藝者易於辨別的。黏合劑 或填料可以約50至約99重量％存在於本文中所提供之醫藥 組合物内。 適當稀釋劑包括但不限於磷酸二鈣、硫酸詞、乳糖、花 楸醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、 無水澱粉及粉末狀糖。某些稀釋劑，譬如甘露醇、乳糖、 150066 -123- 201117812 苑楸醇、蔗糖及肌醇，當以 片劑賦予允許在嘴巴中藉由 劑可作為可咀嚼片劑使用。 物中之量係隨著配方之類型 技藝者易於辨別的。 足夠量存在時，可對一些壓縮 咀嚼崩解之性質。此種壓縮片 稀釋劑在本文所提供醫藥組合 而改變，且係為一般熟諳此項 適當崩解劑包括但不限於瓊脂；膨土；纖維素，譬如甲 基纖維素與m甲基纖維素；木材產物；天然海綿；陽離子 父換樹脂；海藻酸；膠質’譬如瓜爾膠與VeegumHv;柑橘 :柏二交聯纖維素，譬如交聯羧甲基纖維素；交聯聚合體， 譬如交聯波威酮（crospovidone);交聯殿粉；碳酸辦；微晶性 纖維素，譬如殺粉經基乙酸鈉；波拉可利林(p〇iacri㈣卸； 殿私s如玉米殺粉、馬鈴薯殿粉、木薯殿粉及預凝膠化 澱粉；黏土；藻膠；及其混合物。崩解劑在本文所提供醫 藥組合物中之量係隨著配方之類型而改變，且係為一般熟 諳此項技藝者易於辨別的。崩解劑在本文所提供醫藥組合 物中之量係隨著配方之類型而改變，且係為—般熟請此項 技藝者易於辨別的。本文中所提供之醫藥組合物可含有約 0.5至約15%或約1至約5%重量比之崩解劑。 適當满滑劑包括但不限於硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦油； 輕質礦油；甘油；花楸醇；甘露醇；二醇類，譬如正廿二 烷酸甘油酯與聚乙二醇（PEG);硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑 石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、 橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸辞；油酸乙酯；月桂酸 乙酯；瓊脂；澱粉；石松；矽石或矽膠，譬如 150066 -124- 201117812 (W.R. Grace 公司，Baltimore，MD)與 CAB-O-SIL® (Boston，ΜΑ 之 Cabot 么司），及其混合物。本文中所提供之醫藥組合物可含有約 0.1至約5重量％之潤滑劑。 適當助流劑包括但不限於膠態二氧化矽，cab_〇_sil® (Boston，ΜΑ之Cabot公司）與不含石棉之滑石。適當著色劑包 括但不限於任何經許可、檢定合格之水溶性FD&c染料、懸 浮在氧化鋁水合物上水不溶性FD&C染料，與顏色沉殺色 〇 素，及其混合物。顏色沉澱色素係為藉由水溶性染料吸附 至重金屬之含水氧化物之組合，而造成染料之不溶性形式。 適當矯味劑包括但不限於萃取自植物譬如果實之天然香 料，及會產生令人愉快味覺之化合物之合成摻合物，譬如 薄荷與柳酸甲酯。適當增甜劑包括但不限於蔗糖、乳糖、 甘露醇、糖漿、甘油，及人造增甜劑，譬如糖精與天冬醯 苯丙胺酸甲酯。適當乳化劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、 西黃蓍樹膠、膨土，及界面活性劑，譬如聚氧化乙烯單油 〇 酸花楸聚糖酯（TWEEN® 20)、聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯 80 (TWEEN®80)及三乙醇胺油酸鹽。適當懸浮與分散劑但不 限於包括但不限於羧甲基纖維素鈉、果膠、西黃蓍樹膠、 Veegum、阿拉伯膠、緩曱基纖維素納、經丙甲基纖維素及 聚乙烯基四氫吡咯酮。適當防腐劑包括但不限於甘油、對 羥基苯曱酸甲酯與丙酯、苯甲酸添加物、苯甲酸鈉及醇。 適當潤濕劑包括但不限於單硬脂酸丙二醇酯、單油酸花楸 聚糖醋、單月桂酸二乙二醇酯及聚氧化乙烯月桂基醚。適 當溶劑包括但不限於甘油、花楸醇、乙醇及糖漿。於乳化 150066 -125- 201117812 液中所使用之適當非水性液體包括但不限於礦油與棉籽 油。適當有機酸類包括但不限於檸檬酸與酒石酸。適當二 氧化碳之來源包括但不限於碳酸氫鈉與碳酸鈉。 應明瞭的是，許多載劑與賦形劑可充作多重功能，即使 在相同配方内亦然。
供口服投藥之本文中所提供之醫藥組合物可以壓縮月 劑、片劑研製物、可吸嚼錠劑、快速溶解片齊】、多重壓翔 片劑或腸溶劑塗覆之片齊卜㈣覆或薄膜塗覆之片劑指 供。、腸溶劑塗覆之片劑係為使用會抵抗胃酸之作用，但淳 解或崩解於腸中之物質所塗覆之壓縮片齊！，因此保護活伯 成份免受胃之酸性環境影響。腸溶性塗層包括但不限於月· ::類、脂肪類、柳酸苯醋、犧類、蟲膠、氨化蟲膠及義 維素醋㈣酸i糖塗覆之片劑係為被糖衣圍繞之壓縮片 :’其在覆蓋令人残快之味道或氣味上，及在保護片齊 ㈣上可為有利的°薄騎覆之片劑係為以水溶 物負之溥層或薄膜覆蓋之壓縮片劑。薄膜塗層包括但不 限於羥乙基纖維素、羧甲基纖維 祕主灿A, 納、聚乙二醇4000及纖 4素醋㈣酸薄膜塗層相予與糖衣相同之一般特 徵。多重壓縮片劑係為藉由超過— 蝾Η制 ^ a '人壓縮循環所製成之壓 細二，包括層合片劑，及加壓塗覆或乾燥塗覆之片劑。 片劑劑型可製自活性成份，呈粉 、片】 式，單獨或與本文中所述之 …曰性或粒狀形 包括黏合劑、崩解劑、受控釋出劑或賦形劑合併， 及或者色劑。橋味與增甜劑特別可用於可呕嚼片劑與鍵： 150066 •126- 201117812 之形成。 供口服投藥之本文中所提供之醫藥組合物可以軟或硬膠 囊提供，其可製自明膠、曱基纖維素、澱粉或海藻酸鈣。 硬明膠膠囊’亦稱為乾充填膠囊（DFC)，係由兩個區段所組 成 個滑脫覆蓋在另一個上，因此會完全包圍活性成份。 柔軚彈性膠囊（SEC)係為柔軟球形殼，譬如明膠殼，其係藉 由添加甘油、花楸醇或類似多元醇而被塑化。軟明膠殼可 〇 含有防腐劑，以防止微生物之生長。適當防腐劑係為如本 文中所述者，包括對羥基苯曱酸甲酯與丙酯及花楸酸。本 文中所提供之液體、半固體及固體劑型可被包覆在膠囊 中。適當液體與半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或 三酸甘油酯中之溶液與懸浮液。含有此種溶液之膠囊可按 美國專利4,328,245 ; 4,409,239 ;及4,410,545中所述製成。膠囊 亦可按熟諳此藝者所已知進行塗覆，以修改或維持活性成 份之溶解。 ◎ 供口服投藥之本文中所提供之醫藥組合物可以液體與半 固體劑型提供，包括乳化液、溶液、懸浮液、酏劑及糖聚。 乳化液為兩相系統，其中一種液體係以小球體形式分散 整個另-種液體中’其可為油在水中型或水在油中型。乳 化液可包含藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及 防腐劑。懸浮液可包含藥學上可接受之懸浮劑與防腐劑。 含水醇性溶液可包含藥學上可接受之縮醛，譬如低碳烷基 醛之二（低碳烷基）縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；與具有二 或多個羥基之水可溶混溶劑，嬖‘ & _ ;_ 150066 -127· 201117812 透明、經增甜及氫醇性溶液。糖漿為糖例如蔗糖之濃水溶 液，且亦可含有防腐劑。關於液體劑型，例如在聚乙二醇 中之溶液，可以足量之藥學上可接受之液體載劑（例如水） 稀釋，以被合宜地度量供投藥用。 其他可使用之液體與半固體劑型包括但不限於含有本文 中所提供之活性成份與二烷基化之單-或多_烧二醇者，包 括1，2-二甲氧基曱烷、二乙二醇二曱醚、三乙二醇二甲醚、 四乙二醇二甲醚、聚乙二醇_350_二甲基醚、聚乙二醇_55〇_ 一曱基醚、聚乙二醇-750-二曱基醚，其中35〇、55〇及75〇係 指聚乙二醇之約略平均分子量。此等配方可進一步包含一 或多種抗氧化劑，譬如丁基化之羥基甲苯（BHT)、丁基化之 羥基甲苯醚（BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、 羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果 酸、花楸醇、磷酸、酸性亞硫酸鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫基 二丙酸及其酯類，以及二硫代胺基甲酸酯類。 本文中所提供用於口服投藥之醫藥組合物亦可以微脂 粒、微胞、微球體或毫微系統之形式提供。微胞劑型可按 美國專利6,350,458中所述製成。 供口服杈藥之本文中所提供之醫藥組合物可以欲被重配 成液體劑型之非起泡或起泡顆粒與粉末提供。於非起泡顆 粒或叙末中所使用之藥學上可接受之載劑與賦形劑，可包 括稀釋齊I增甜劑及潤濕劑。於起泡顆粒或粉末中所使用 之藥予上可接受之載劑與賦形劑，可包括有機酸類與二氧 化碳之來源。 150066 •128- 201117812 著色與矯味劑可使用於所有上述之劑型中。 本文中所&供之醫藥組合物可經調配成為立即或經修正 釋出劑型，包括延遲-、持續-、脈衝…受控-、標的-及程 式化釋出形式。 B，非經腸投藥 本文中所提供之醫藥組合物可藉由注射、灌注或植入， 以非經腸方式投^ ’以供局部或系統投藥。於本文中使用 〇 之非經腸投藥包括靜脈内、動脈内、腹膜腔内、鞘内、室 内尿道内、胸骨内、顱内、肌内、滑膜内、膀胱内及皮 下投藥。 供非經腸投藥之本文中所提供之醫藥組合物可經調配在 適用於非經腸投藥之任何劑型中，包括溶液、懸浮液、乳 化液、微胞、微脂粒、微球體、毫微系統，及在注射之前 適合溶解或懸浮在液體中固體形式。此種劑型可根據熟諳 醫藥科學技藝者已知之習用方法製成（參閱農痹 〇 荇學與紫務，同前文出處）。 欲供非經腸投藥之醫藥組合物可包含一或多種藥學上可 接焚之載劑與賦形劑，包括但不限於水性媒劑、水可溶混 媒劑、非水性媒劑、抵抗微生物生長之抗微生物劑或防腐 背J、女疋劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、 局部麻醉劑、懸浮與分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、多 價螯合或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH 調整劑及惰性氣體。 適當水性媒劑包括但不限於水、鹽水、生理食鹽水戋磷 150066 •129- 201117812 酸鹽緩衝之鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等 滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖與經乳酸化之林 格氏注射液。適當非水性媒劑包括但不限於植物來源之不 揮發油、萬麻油、玉米油、棉軒油、撖視油、花生油、薄 荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氣化植物油、氮化大豆 油、椰子油之中等鏈三酸甘油酯及棕櫚種子油。適當水可 溶混媒劑包括但不限於乙醇、丁二醇、液態聚乙二醇(例 如聚乙二醇300與聚乙二醇4〇〇)、丙二醇、甘油、N_甲基_2_ 四氫吡咯酮、N，N-二甲基乙醯胺及二甲亞碘。 適當抗微生物劑或防腐劑包括但不限於酚類、曱酚類、 汞化物、芊醇、氣丁醇、對_羥基苯甲酸甲酯與丙醋類、硫 柳汞、氣化爷烧氧錢（例如氣化爷乙氧錢）、肖經基苯甲酸 甲醋與丙醋類及花楸酸。適當等滲劑包括但不限於氣化 納、甘油及右旋糖。適當緩衝劑包括但不限於鱗酸鹽與檸 檬酸鹽。適當抗氧化劑為如本文中所述者，包括酸性亞硫 酸鹽與偏亞硫酸氫鈉。適當局部麻醉劑包括但不限於鹽酸 普魯卡因。適當懸浮與分散劑係為如本文中所述者，包括 幾甲基纖維素納、經丙甲基纖維素及聚乙烯基四氫㈣ 綱適田礼化劑包括本文中所述者，包括聚氧化乙稀花揪 聚糖單月桂酸醋、綮氮& 7 & πα , I氧化乙稀早油酸花楸聚糖酯80及三乙 醇胺油11適虽多價螯合或螯合劑包括但不限於厦a。 適當PH調整劑包括但不限於氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳 酉:適田錯合劑包括但不限於環糊精，包括仏環糊精、分 環糊精、經丙基-純糊精、項酸基丁基鍵韻糊精及績酸 150066 •130- 201117812 基:基醚 7·尽環糊精(CAPTISOL®，CyDex，Lenexa, KS)。 田本文中所提供之醫藥組合物係經調配以供多重 产=之"劑量非經腸配方必須含有在制細菌或制㈣ 拮蓺Φ 4生物劑。所有非經腸配方必須是無菌，如此項 技3中所已知與實施者。 於一項具體實施例中’供非經腸投藥之醫藥组合物俜以 立即可用無菌溶液提供。於另一項且體杏絲如由勿係 n合物係以欲在使用之前以^舌體只施例中，醫藥組 〇 θ 之w媒劑重配之無菌乾燥可溶性產物 提供，包括凍乾粉末與皮 。 A A I又另一項具體實施例 ’面樂組合物係以立即可用無㈣浮液提供。於又另一 員八體實施例中，醫藥組合物係以欲在使S之前以媒劑重 酉己之無菌乾心溶性產物提供。於又再另—項具體實施例 中，醫藥組合物係以立即可用無菌乳化液提供。 供非經腸投藥之本文中所蔣徂#人 、 和1 (、之醫藥組合物可經調配成 為立即或經修正釋出劑型，包括延遲-、持續-、脈衝_、受 ◎ 控_、標的_及程式化釋出形式。 供非經腸投藥之本文中所蔣板+ κ — 一 干所美供之醤樂組合物可被調配成 懸浮液、固體、半固體赤結_ 次觸變液體，以供投藥作為植入積 貯。於-項具體實施例中’本文中所提供之醫藥組合物係 被分散於固體内部基質Φ 甘 — 貝中其係被外部聚合薄膜圍繞，該 薄膜係不溶於體液中，但允許醫藥組合物中之活性成份經 過該薄膜滲出。 適當内部基質包括但不限於聚甲基丙稀酸甲醋、聚甲基 丙婦酸丁醋、經塑化或未經塑化之聚氯乙稀、經塑化之尼 J50066 -131 - 201117812 龍、經塑化之聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二 烯聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯_醋酸乙烯酯共聚 物聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物， 親水丨生聚合體，譬如丙烯酸與甲基丙烯酸酯類之水凝膠， 膠原乂聯聚乙浠醇與交聯經部份水解之聚醋酸乙烯酯。 適田外部聚合薄膜包括但不限於聚乙烯、聚丙烯、乙烯/ 丙稀共及物、乙烯/丙、席酸乙醋共聚物、[烯/醋酸乙稀醋 /、忒物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚氯丁二烯橡膠、 氣化AK乙烯、聚氣乙烯、與醋酸乙烯酯之氣乙烯共聚物、 氯亞乙烯、乙烯與丙烯、離子鍵聚合體聚對苯二曱酸乙 二酯、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙 烯欠乙烯酯/乙烯醇三聚物及乙烯/乙烯基氧基乙醇共 聚物。 C.局部投藥 本文中所提供之醫藥組合物可以局部方式投予皮膚、孔 口或黏膜。於本文中使用之局部投藥包括真皮（内）、結合 膜角膜内、眼球内、眼睛、耳、經皮、鼻、陰道、尿道、 呼吸道及直腸投藥。 本文中所提供之醫藥組合物可經調配在適用於局部投藥 之4何背丨型中，以提供局部或系統作用，包括乳化液、溶 液、懸洋液、乳膏、凝膝、水凝膠、軟膏、撒粉、敷料、 醜对J ;先劑、懸浮液、酉丁劑、糊齊J、泡床物、薄膜、氣溶 膠、灌注液、*霧劑、栓劑、繃帶及皮膚貼藥。本文中所 提供醫藥組合物之局部配方亦可包括微脂粒、微胞、微球 150066 -132- 201117812 體、毫微系統及其混合物。 適用於本文中所提供局部配方之藥學上可接受之載劑與 賦形劑’包括但不限於水性侧、水可溶混媒劑、非水性 媒劑、抵抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、安定叫、 溶解度增強劑、等渗劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻㈣、 懸浮與分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、多價整合或聲合
劑、浸透增_、低溫保護劑、純㈣劑、增稠劑及惰 性氣體。 醫藥組合物亦可藉由電擊穿孔、離子電渗法、音子電渗、 聲波電渗或微針頭或無針頭注射，譬wp_erjecttm (〇ώυ公司，Eme_le，CA)與膽ECTTM(Bi〇ject醫學技術公司， Tualatin，OR)，以局部方式投藥。 ’ 组合物可以軟f、乳膏及凝膠形式 提供。適當軟膏媒劑包括油質或烴媒劑，包括豬油、安息 香豚脂、橄欖油、棉籽油及其他油類；白蠟油；可乳化或 吸收媒劑，譬如親水性石蝶油、經基三硬脂酸甘油醋硫酸 鹽及無水羊毛脂；水可移除媒劑，譬如親水性軟膏；水溶 性軟膏媒劑，包括不同分子量之聚乙二醇；乳化液媒劑， 水在油:型（w/ο)乳化液或油在水中型綱乳化液，包括鯨 蠛醇、早硬賴甘油g旨、羊毛脂及硬脂酸（參閱細吻： ί磨料財務，同前文出處）。此等媒劑為潤膚劑，但通 雇需要添加抗氧化劑與防腐劑。 適當乳膏基料可為油在水中型或水在油中型。適當乳膏 媒劑可為可水洗’且含有油相、乳化劑及水相。油相亦被 150066 -133- 201117812 稱為”内部"相，其-般係包含石❹與脂肪醇，譬如錄壤 基或硬脂基醇。水相係經常在體積上超過油相，惟並非必 須，且通常含有保濕劑。在乳膏配方中之乳化劑可為非離 子性、陰離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。 凝膠為半固體懸浮型系統。單相凝膠含有有機巨分子， 實質上均勻地分佈於整個液體載劑中。適當膠凝劑1括但 不限於交聯丙烯酸聚合體’譬如碳聚體，㈣聚烯類及 CARB〇P〇l⑧；親水性聚合體’譬如聚氧化乙烯、聚氧化乙
烯-聚氧化丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維素聚合體，譬如羥 丙基纖維素、經乙基纖維素、經丙甲基纖維素、經丙甲美 纖維錢酸醋及甲基纖維素；膠質，譬如西黃f樹膠^ 仙膠（Xanthangum);海藻酸納；及明膠。為製備均勾凝膝， 可添加分散劑，譬如醇或甘油，或膠凝劑可藉由研製、機 械混合及/或攪拌而被分散。
本文中所提供之醫藥組合物可以栓劑、陰道检劑、杆劑、 粥劑或泥敷劑、粉末、敷料、乳膏、石膏、避孕藥、軟膏、 溶液、乳化液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡床物 灌腸劑之形式，以直腸方式、屁、4 、削及 勝万式尿道方式、陰道方式或陰道 :圍方式投藥。此等劑型可使用如在細·>«..農·㈣ 實務，同前文出處中所述之習用方法製造。 直腸、尿道及陰道栓劑為供插入身體孔口中之固態物體， 其在-般溫度下為㈣，但在體溫下熔解或軟化，以釋出 活性成份於孔口内部。於直腸與陰道栓劑中所使用之藥學 上可接受之載劑包括基料或媒劑’譬如僵硬化劑，當與本 150066 -134- 201117812
G 文中所提供之醫藥組合物一起調配時，其會產生接近體溫 熔j，及如本文中所述之抗氧化劑，包括酸性亞硫酸鹽 與偏亞硫酸氫^適當媒劑包括但不限於可可豆脂（可可豆 油）甘油-明膠、碳壤（聚氧乙二醇）、鯨蠟、石蠟、白盘 黃壌’脂肪酸類之單…二.及三酸甘㈣之適當混合物了 凝膠“如聚乙烯醇與甲基丙烯酸羥乙酯)及聚丙烯酸。 亦可使用各種媒劑之組合。直腸與陰道检劑可藉由麼縮或 模製而製成。直腸與陰道栓劑之典型重量為約2至約3克。 本文中所提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、 乳化液、可形成凝膠之溶液、供溶液用之粉末、凝膠、眼 睛插入物及植入物之形式，以眼睛方式投藥。 本文中所提供之醫藥組合物可以鼻内方式或藉吸入投予 啤吸道。醫藥組合物可以氣溶膠或溶液形式提供，以供使 用加壓谷器、纟、喷霧器、霧化器，譬如使用電流體動力 學以產生微細霧氣之霧化器，或霧化罐，單獨或併用適當 推進劑譬如U，U-四氟基乙貌或u，u，似七氟基丙炫進行 傳輪。醫藥組合物亦可以供吹入用之乾粉，單獨或併用惰 性載劑’譬如乳糖或靖脂；或鼻滴劑提供。對鼻内用途而 吕’粉末可包含生物黏著劑’包括脫乙醯毅多糖或環糊精。 供使用於加壓容器、泉 ' 喷霧器、霧化器或霧化罐中之 溶液或懸浮液，可經調配以包含乙醇、乙醇水溶液，或適 當替代劑，用於分散、增溶或擴大本文中所提供活性成份 之，出，作為溶劑之推進劑；及/或界面活性劑，譬如三油 酸花楸聚糖酯、油酸或寡乳酸。 150066 135 - 201117812 本文中所提供之醫藥組合物可被微粉化至適合藉吸 輸之大小，譬如約50微米或較小，或約10微米或較小。此 種大小之粒子可使用熟諳此藝者所已知之粉碎方法製成 譬如螺旋喷射研磨、流體床嘴射研磨、超臨界流體處理以 形成毫微粒子、高壓均化或噴霧乾燥。 供使用於吸人器或吹人器中之膠囊、發㈣及藥筒 =周配以包含粉末混合物，其含有本文中所提供之醫藥組 :物’適當粉末基料，譬如乳糖或澱粉；及性能改質劑， Ο ^如1-白胺酸、甘露醇或硬脂酸錤。乳糖可為無水或呈單水 + +形式其他適當賦形劑或載劑包括但不限於葡聚醣、 :萄糖、麥芽糖、花楸醇、木糖醇、果糖、嚴糖及海藻糖。 =吸=/鼻内投藥之本文中所提供醫藥組合物可進一步包 含適當續味劑，譬如該與左m醇；及/或增甜劑，譬如 糖精與糖精鈉。 供局部投藥之本文中所提供醫藥組合物，可經調配成為 :即釋出或經修正釋出，包括延遲_、持續_、脈衝_、受控… 標的·及程式化釋出。 〇 D.經修正釋出 ,本文中所提供之醫藥組合物可經調配成為經修正釋出劑 一；本文中使用之”經修正釋出"一詞係指當藉由相同途 •fiiL 藥 ni ,, ’、’八中活性成份之釋出速率或位置係不同於立即 d i之劑型。經修正釋出劑型包括但不限於延遲·、延長·、 長肩持續·、搏動_、受控_、加速-與快速_、標的_、程 式化釋出及胃滯留劑型。呈經修正釋出劑型之醫藥組合物 150066 -136· 201117812 可使用多種經修正釋出裝置與熟諳此藝者已知之方法製 成，包括但不限於基質受控釋出裝置、滲透受控釋出裝置、 多重微粒子受控釋出裝置、離子交換樹脂、腸溶性塗層、 多層塗層、微球體、微脂粒及其組合。活性成份之釋出速 率亦可藉由改變活性成份之粒子大小與多晶型現象而被修 正° 經修正釋出之實例包括但不限於在以下中所述者，美國 專利案號：3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598，123; 4,008,719; 5,674,533 ； 5,059,595 ； 5,591,767 ； 5,120,548 ； 5,073,543 ； 5,639,476 ； 5,354,556 ； 5,639,480 ； 5,733,566 ； 5,739,108 ； 5,891,474 ； 5,922,356 ； 5,958,458 ； 5,972,891 ； 5,980,945 ； 5,993,855 ； 6,045,830 ； 6,087,324 ； 6,113,943 ； 6,197,350 ； 6,248,363 ； 6,264,970 ； 6,267,981 ； 6,270,798 ； 6,375,987 ； 6,376,461 ； 6,419,961 ； 6,589,548 ； 6,613,358 ； 6,623,756 ； 6,699,500 ； 6,793,936 ； 6,827,947 ； 6,902,742 ； 6,958,161 ； 7,255,876 ； 7,416,738 ； 7,427,414 ； 7,485,322 ； Bussemer ^ A , Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. im\, 18, 經修正-釋出藥物傳輸技術，％ 2 版；Rathbone 等人編著；Marcel Dekker AG : 2005 ; Maroni 等人， Drwg Z)e/iv. 2005, 2, 855-871 ; Shi 等人，Ppiw. Drwg _De/zv. 2005, 2, 1039-1058 ;## 漭# 之衮合禮；Ijeoma 等人編 著；CRC 出版社 LLC : Boca Raton, FL, 2006; Badawy 等人，/凡《"7«· 2007, 9, 948-959 ;.經疹於##谭#技街，同前文出 處；Conway,及Dn/gDe/iv· Formw/. 2008, 2, 1-8 ; Gazzaniga 等 人，五狀 J. ZViam·所op/wrm. 2008,妨，11-18 ; Nagarwal 等人，Cwrr· Drug Z)e"v. 2008, 5, 282-289 ; Gallardo 等人，PAarm. Z)ev. Tfec/wo/· 2008，73, 150066 -137- 201117812 413-423 ； Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 635-638 i Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645 ； Kalantzi ^ Λ , 及eceni 尸此 Fomw/· 2009, 49-63 ; Saigal 等人，尸加·
Forww/· 2009, 3, 64-70 ;及 Roy 等人，J· 似e 2009, 风 74-80。 1.基質受控釋出裝置 呈經修正釋出劑型之本文中所提供醫藥組合物，可使用 熟諳此藝者已知之基質受控釋出裝置製造。參閱Takada等人 在受 ###/## 歹存全 #，· Mathiowitz 編著；Wiley : 1999 ;第 2卷中。 於某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係使 用可侵蝕基質裝置，被調配在經修正釋出劑型中，其係為 水可溶脹性、可侵姓或可溶性聚合體，包括但不限於合成 聚合體及天然生成之聚合體與衍生物，譬如多醣與蛋白質。 可用於形成可侵蝕基質之物質包括但不限於幾丁質、脫 乙醯殼多糖、葡聚醣及聚三葡萄糖；瓊脂膠、阿拉伯膠、 刺梧桐膠、刺槐豆膠、西黃蓍樹膠、角叉菜膠、印度膠、 瓜爾膠、三仙膠（xanthan gum)及硬聚葡糖；澱粉，譬如糊精 與麥芽糖糊精；親水性膠體，譬如果膠；填脂，譬如卵石粦 脂；海藻酸鹽；海藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；纖維素物 質，譬如乙基纖維素（EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基 纖維素（CMC)、CMEC、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素 (HPC)、纖維素醋酸酯（CA)、纖維素丙酸酯（CP)、纖維素丁 酸酯（CB)、纖維素醋酸丁酸酯（cab)、CAP、CAT、羥丙甲 150066 -138- 201117812 基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、經丙甲基纖維素醋酸 苯三甲酸酯（HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素（EHEC);聚乙稀基 四氫吡咯酮，聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯類； 聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或曱基丙烯酸之共聚 物（EUDRAGIT®，Rohm美國公司，Piscataway，NJ);聚（曱基丙烯酸 2-經乙醋）；聚内交酯；L-麩胺酸與L-麵胺酸乙酯之共聚物； 可降解之乳酸-乙醇酸共聚物；聚1)七)_3_羥丁酸；及其他丙 Q 烯酸衍生物，譬如曱基丙稀酸丁酯、曱基丙烯酸甲酯、甲 基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2_二曱胺基乙基） 酯及氣化曱基丙烯酸（三曱基胺基乙基）g旨之均聚物與共聚 物。 於某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係以 不可侵蝕基質裝置調配。活性成份係被溶解或分散於惰性 基質中，且一旦投藥主要係藉由擴散經過惰性基質而被釋 出。適合作為不可侵蝕基質裝置使用之物質包括但不限於 〇 不溶性塑膠，譬如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁 烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、 氯化聚乙烯、聚氣乙烯、丙烯酸曱酯_甲基丙烯酸曱酯共聚 物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙 烯酸乙酯共聚物、與醋酸乙烯酯之氣乙烯共聚物、二氯亞 乙稀、乙烯與丙烯、離子鍵聚合體聚對苯二甲酸乙二酷、 丁基橡膝、環氧鼠丙烧橡膠、乙稀/乙稀醇共聚物、乙稀/ 醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚 物、聚氯乙烯、經塑化之尼龍、經塑化之聚對苯二曱酸乙 150066 -139- 201117812 二酷、天然橡膠、聚石夕氧橡膠、聚二甲基石夕氧烷及聚石夕氧 碳酸酿共聚物；親水性聚合體，譬如乙基纖維素、纖維素 醋酸θ旨、《聯波威酮（crospovidone)及經交聯部份水解之聚醋 酸乙烯醋；及脂肪化合物，譬如巴西棕櫚蠟1晶蠟及‘ 酸甘油醋。 在基質受控釋出系統中，所要之釋出動力學可例如經由 所採用之聚合體類型、聚合體黏度、聚合體及/或活性成份 之粒子大小、活性成份對聚合體之比例及組合物中之其: 賦形劑或載劑而加以控制。 〃 呈經修正釋出劑型之本文中所提供醫藥組合物可藉熟垃 此藝者已知之方法製成，包括直接壓縮，乾式或濕式^曰， 接著壓縮，及溶融造粒，接著壓縮。 2.滲透受控釋出裝置 呈經修正釋出劑型之本文中所提供之醫藥組合物，可使 用滲透受控釋出裝置製造，包括一室系統、二室系統、不 對稱薄膜技術（AMT)及壓出核心系統（ECS)。一般而言，此 種裝置具有至少兩種組件：⑻含有活性成份之核心·與㈨ 具有至少-個傳輸口之半透膜，其係包覆核心。半透膜會 控制水從使用之含水環境流人至核心，以藉由壓出經過傳 輸口而造成藥物釋出。 除了活性成份以外，滲透裝置之核心、係視情況包含渗透 劑，其會產生驅動力，以將水從使用環境輸送至裝置之核 心中。一種滲透劑為水可溶脹性親水性聚合體，其亦被稱 為"滲透聚合體”與"水凝膠"。作為滲透劑之適當水可溶脹 150066 •140· 201117812 性親水性聚合體包括但不限於親水性乙烯基與丙烯酸系聚 合體，多醣，譬如海藻酸鈣、聚氧化乙烯（PEO)、聚乙二醇 (PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（曱基丙烯酸2-羥乙酯）' 聚（丙烯 酸）、聚（甲基丙烯酸）、聚乙烯基四氫吡咯酮（PVP)、交聯 PVP、聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物，具有疏水性單體譬 如曱基丙烯酸曱酯與醋酸乙烯酯之PVA/PVP共聚物，含有大 PEO嵌段之親水性聚胺基甲酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉、 八 角叉菜膠、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥 〇 丙曱基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)與羧乙基、纖維 素（CEC)、海蒸酸鈉、多嗜碳酸劑、明膠、三仙膠（xanthan gum) 及澱粉羥基乙酸鈉。 其他種類之滲透劑為滲透原，其係能夠吸取水，以影響 滲透壓梯度橫越圍繞塗層之障壁。適當滲透原包括但不限 於無機鹽，譬如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化 鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化 Q 鉀及硫酸鈉；糖類，譬如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、 乳糖、麥芽糖、甘露醇、植物蜜糖、花楸醇、蔗糖、海藻 糖及木糖醇；有機酸類，譬如抗壞血酸、苯曱酸、反丁烯 二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、花楸酸、己二酸、 乙底酸、麩胺酸、對-曱苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素； 及其混合物。 可採用不同溶解速率之滲透劑，以影響活性成份最初如 何快速地自劑型傳輸。例如，非晶質糖類，譬如 MANNOGEMtmEZ (SPI Pharma, Lewes, DE)，可用以在最初數小 150066 -141 - 201117812 時期間提供較快速傳輸，以迅速地產生所要之产 且，漸與連續地釋出其餘量，以保持治療或肋作；之所 =二歷經長期時間。於此情況中’活性成份係在替代 活性成伤被生物代謝及排泄量之速率下釋出。 核心亦可包含極多種如本文中所述之其他 劑’以增強劑型之性能，或促進安定性或處理。、載 t可用於形成半透膜之物質包括不同等級之丙烯酸系樹 脂、乙稀基招m、謎類、聚醯胺、聚醋及纖維素衍生物， 其在生理學上有關聯之pHT料水可透過與水不溶性，或 容易藉由化學改變，#如交聯，而被賦與水不溶性。可用 於形成塗層之適當聚合體之實例包括經塑化、未經塑化及 強化之纖維素醋酸酯（CA)、纖維素二醋酸酯、纖維素三醋 酸酯、CA丙酸酯、硝酸纖維素、纖維素醋酸丁酸酯（cab)、 CA胺基甲酸乙醋、cap、CA胺基甲酸甲醋、CA破站酸醋' 纖維素醋酸苯三甲酸酯（CAT)、CA二甲胺基醋酸酯、CA碳
酸乙酯、CA氯基醋酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸曱酯、CA 石黃酸丁酯、CA對-甲苯確酸酯、瓊脂醋酸酯、溶膠澱粉三醋 酸醋、尽聚葡糖醋酸酯、/3-聚葡糖三醋酸酯 '乙醛醋酸二 曱酯、刺槐豆膠之三醋酸酯、羥基化乙烯-醋酸乙稀酯、EC、 PEG、PPG、PEG/PPG 共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、 HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚（丙烯）酸類與酯類， 及聚（甲基丙烯）酸類與酯類及其共聚物、澱粉、葡聚醣、糊 精、脫乙酿殼多糖、膠原、明勝、聚稀、聚喊、聚戚、聚 醚颯、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚乙烯基酯類與醚類、天 150066 •142- 201117812 然蝶類及合成蝶類β 半透膜亦可為疏水性微孔膜，其中孔隙係實質上充滿氣 體’且不被含水媒質潤濕，但可透過水蒸汽，如在美國專 利5,798，119中所揭示者。此種疏水性但水蒸氣可滲透薄膜典 型上係由疏水性聚合體所組成，譬如聚烯、聚乙烯、聚丙 烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚颯、 聚笨乙烯、聚鹵化乙烯、聚二氟亞乙烯、聚乙烯基酯類與 ◎ 醚類、天然蠟類及合成蠟類。 在半透膜上之傳輸口可藉由機械或雷射鑽孔形成後塗 覆。傳輸口亦可當場形成，藉由水溶性物質之柱塞之侵蚀， 或藉由薄膜較薄部份於核心中凹處上之破裂。此外，傳輸 口可在塗覆程序期間形成，如在不對稱薄膜塗覆之情況 中’如在美國專利5,612,059與5,698,22〇中所述者。 所釋出活性成份之總量與釋出速率可實質上經由半透膜 之厚度與孔隙度、核心之組成，以及傳輸口之數目、大小 及位置而調整。 呈滲透文控釋出劑型之醫藥組合物可進一步包含如本文 中所述之其他習用賦形劑或載劑，以促進配方之性能或處 理。 滲透受控釋出劑型可根據熟諳此藝者已知之習用方法與 技術製成。參閱.·農#荇學與紫務，同前文出處；
Santus 與 Baker, J· (：〇«如//乂及也咖 1995,对 1-21 ; Verma 等人，痹场 發邊與工業農7 樂學 2000,2(5,695-708 ;及 Verma 等人，J；
Release 2QQ2, 79, Ί-27。 150066 -143- 201117812 於某些具體實施例中，本文令所提供之醫藥 調配成AMT受控釋^ …s物係經 川土 丹巴3堂覆核心之不對箍、备泳 膜，該核心包含活托Λ ^ β # — 野％滲透 性成伤及其他樂學上可接受 載劑。夫間| φ 形劑或 ^、國專利5,612，G59與國際專射請案公報安?卢 衝臟/聊。靖受控釋出劑型可根據熟諳 ^ 習用方法與技術製成，包括直接壓縮 '乾式造粒、 粒及浸塗方法。 仏八& 施例中’本文中所提供之醫藥組合物係經 義成ESC文控釋出劑型，其包含塗覆核心之渗透…
核心包含活性成份、羥基乙基纖維素及其他藥 之賦形劑或載劑。 X 3.多重微粒子受控釋出裝置 呈經修正釋出劑刨$ 士 + 本文中所提供醫藥組合物可被製成 多重微粒子受控釋出梦菩 ^ 枰出裝置，其包括多重之粒子、顆粒或丸 粒，直徑範圍為約1〇與本 微米至約3毫米，約50微米至約2.5毫 米，或約100微米至幼1象企 '毫未。此種多重微粒子可藉由孰諳 此藝者已知之方法，包括濕式-與乾式造粒、壓出/球體化、 輥壓實、溶體東凝’及藉由噴塗接種核心製成。參閱，例 如多重徵好口赝#㈣裔；Ghebre_SeUassie編著；
Dekker: 1994;與醫藥農歲技術；Ghebre_sdiassie編著；
Dekker : 1989。 如本文中所述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物一起 掺合’以幫助處理及形成多重微粒子。所形成之粒子本身 可構成多重微粒子裝置’或可藉由各種可形成薄膜之物質 150066 201117812 塗覆，譬如腸溶性聚合體、水可溶脹性與水溶性聚合體。 多重微粒子可被進一步處理成膠囊或片劑。 4.標的傳輸 本文中所提供之醫藥組合物亦可經調配，而以特定組 織、受體或欲被治療病患身體之其他區域作為標的，包括 微脂粒_、再封合紅血球-及抗體為基礎之傳輸系統。實例 包括但不限於美國專利5,7〇9,874 ; 5,759,542 ; 5,840,674 ; 〇 5,900,252 ； 5,972,366 ； 5,985,307 ； 6,004,534 ； 6,039,975 ； 6,048,736 ； 6,060,082 ； 6,071,495 ； 6,120,751 ； 6,131,570 ； 6,139,865 ； 6,253,872 ； 6,271’359 ; 6,274,552 ; 6,316,652 ;及 7，169,41〇 中所揭示者。 使用方法 於一項具體實絶例中，本文中所提供者為在病患中治療 或預防1型肝炎病毒感染之方法，其包括對病患投予治療 有放里之本文中所提供之化合物，例如式la或lb化合 〇括其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構 〇 #之混合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或前體藥物。於一項具體實施例中，病患為哺乳動物。 於另-項具體實施例中，病患為人類。 2本文中使用之”c型肝炎病毒"或"HCV"術語，係指一種 :毋物種或其遺傳性變異，其病原菌種會造成C型肝炎。 HCV之實例包括但不限於HCV基因型1，2,3,4及5，及亞型la， lb，lc，2a，2b，2c，3a 及 3b。 ；皮項’、體實〜例中，c型肝炎病毒感染係因此V基因 里1所Xe成。在某些具體實施例中’ c型肝炎病毒感染係因 150066 -145· 201117812 HCV亞型la所造成。在某些具體實施例中，c型肝炎病毒感 染係因HCV亞型lb所造成。在某些具體實施例中，c型肝 炎病毒感染係因HCV亞型ic所造成。於另一項具體實施例 中，C型肝炎病毒感染係因HCV基因型2所造成。在某些具 體實施例中，c型肝炎病毒感染係因HCV亞型2a所造成。在 某些具體實施例中，c型肝炎病毒感染係因HCV亞型2b所 造成。在某些具體實施例中，C型肝炎病毒感染係因HCV 亞型2c所造成。於又再另一項具體實施例中，c型肝炎病 毒感染係因HCV基因型3所造成。在某些具體實施例中，c 型肝炎病毒感染係因HCV亞型3a所造成。在某些具體實施 例中，c型肝炎病毒感染係因HCV亞型3b所造成。於又再 另一項具體實施例中，C：型肝炎病毒感染係因HCV基因型4 所造成。於又再另一項具體實施例中，c型肝炎病毒感染 係因HCV基因型5所造成。於又再另一項具體實施例中，匸 型肝炎病毒感染係因HCV基因型6所造成。 於另—項具體實施例中，本文中所提供者為一種在宿主 中抑制病毒複製之方法，其包括使宿主與治療上有效量之 本文中所提供之化合物接觸，例如式la或lb化合物，包括 其單對姜異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混合 物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前 體藥物。在一項具體實施例中，宿主為細胞。於另一項具 體實施例中’宿主為人類細胞。於又另一項具體實施例中， 伯主為哺乳動物。於又另一項具體實施例中，宿主為人類。 於—項具體實施例中，病毒為C型肝炎病毒。於另一項 150066 201117812 具體實施例中，病毒為Hcv基因型i。在某些具體實施例中， 病毒為HCV亞型1a。於又某些具體實施例中，病毒為Hcv 亞型lb。在某些具體實施例中，病毒為HCV亞型化。於另 -項具體貝％例中病毒為Hcv基因型2。在某些具體實施例 中，病毒為HCV亞型2a。在某些具體實施财，病毒為咖 亞型2b。在某些具體實施例中，病毒為HCV亞型2c。於又 再另一項具體實施例中，病毒為HCV基因型3。在某些具體 Q 實施例中，病毒為HCV亞型3a。在某些具體實施例中，病 毒為HCV亞型3b。於又再另—項具體實施例中，病毒為hcv 基因型4。於又再另一 $具體實施射，病毒為HCV基因型 5。於又再另一項具體實施例中，病毒為Hcv基因型6。 於某些具體實施例中，當於投藥後之丨天、2天、3天、4 天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，例如病毒滴定度之測定，治療上有效量之本文中 所k供之化合物（例如式ia或ib化合物，包括其單一對掌異 〇 構物、外消旋混合物、非對映異構物之混合物或其同位素 變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物）之投 藥會造成在病毒複製上之10%、2〇%、胃。、4〇%、5〇%、6〇%、 70%、80%、90%、95%、99%或更多降低，相對於未投予該 化合物之病患。 於某些具體實施例中，當於投藥後之1天、2天、3天、4 天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，治療上有效量之本文中所提供之化合物（例如式以 或lb化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物、非 150066 •147- 201117812 對映異構物之混合物或其同位素變型；或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或前體藥物）之投藥會造成在病毒複製上之 1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100 倍或更多 降低’相對於未投予該化合物病患。 於某些具體實施例中，當於投藥後之丨天、2天、3天、4 天5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，治療上有效量之本文中所提供之化合物（例如式匕 或lb化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物、非 對映異構物之混合物或其同位素變型；或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或前體藥物）之投藥會造成在病毒滴定度上 之 10%、20%、30%、40%、5〇%、㈣、7〇%、8〇%、9〇%、 95%、99%或更多降低，相對於未投予該化合物病患。 於某些具體實施例中，當於投藥後之1天、2天、3天、4 天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，治療上有效量之本文中所提供之化合物（例如式1& 或lb化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物、非 對映異構物之混合物或其同位素變型；或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或前體藥物）之投藥會造成在病毒滴定度上 之 1 ' 2 ' 3、4、5、10、15、20、25、50、75、1〇〇 或更多 倍降低，相對於未投予該化合物病患。 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為一種抑 制HCV病毒複製之方法，其包括使該病毒與治療上有效量 之本文中所提供之化合物接觸，例如式1&或1]3化合物，包 括其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 150066 •148- 201117812 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物。 於—項具體實施例中，HCV為基因型1。在某些具體實施 例中，HCV為亞型U。在某些具體實施例中，Hcv為亞型 比。在某些具體實施例中，HCV為亞型lc。於另一項具體 實施例中，HCV為基因型2。在某些具體實施例中，Hcv為 亞型2a。在某些具體實施例中，Hcv為亞型此。在某些具 〇 體實施例中，HCV為亞型2c。於又再另一項具體實施例中， HCV為基因型3。在某些具體實施例中，Hcv為亞型h。在 某些具體實施例中，HCV為亞型3b。於又再另一項具體實 施例中，HCV為基因型4。於又再另一項具體實施例中，HCV 為基因型5。於又再另一項具體實施例中，Hcv為基因型6。 於某些具體實施例中，當於最初接觸後之丨天、2天、3 天、4天' 5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知 之方法測定時，病毒與治療上有效量之本文中所提供化合 Ο 物（例如式1a或化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋 混合物、非對映異構物之混合物或其同位素變型；或其藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物）之投藥會造成在病 毒滴定度上之 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、 90%、95%、99%或更多降低，相對於未具有此種接觸之病 毒。 於某些具體實施例中’當於最初接觸後之1天、2天、3 天、4天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知 之方法測定時，病毒與治療上有效量之本文中所提供化合 150066 -149- 201117812 物（例如式la或lb化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋 混合物、非對映異構物之混合物或其同位素變型；或其藥 學上可接受之鹽'溶劑合物或前體藥物）之投藥會造成在病 毒滴定度上之 1、2、3、4、5、1〇、15、2〇、25、5〇、乃、 100倍或更多降低，相對於未具有此種接觸之病毒。 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為一種治 療、預防或改善與HCV感染有關聯肝病或病症之一或多種 病徵之方法，其包括對病患投予治療上有效量之本文中所 提供之化合物，例如式Ia或Ib化合物，包括其單一對掌異❹ 構物、外消旋混合物、非對映異構物之混合物或其同位素 變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。與 HCV感染有關聯疾病之非限制性實例包括慢性肝炎、肝硬 化 '肝癌或肝外表象。 於一項具體實施例中，HCV感染係因HCV基因型1所造 成。在某些具體實施例中，HCV感染係因HCV亞型u所造 成。在某些具體實施例中，HCV感染係因HCV亞型比所造 ◎ 成。在某些具體實施例中’ HCV感染係因HCV亞型lc所造 成°於另一項具體實施例中，HCV感染係因HCV基因型2所 造成。在某些具體實施例中，HCV感染係因HCV亞型％所 造成。在某些具體實施例中，HCV感染係因HCV亞型2b所 造成。在某些具體實施例中，HCV感染係因HCV亞型2c所 造成。於又再另—項具體實施例中，HCV感染係因HCV基 因型3所造成。在某些具體實施例中，hcv感染係因HCv亞 型3a所造成。在某些具體實施例中，hcv感染係因Hcv亞 150066 •150- 201117812 型3b所造成。於又再另一項具體實施例中，HCV感染係因 HCV基因型4所造成。於又再另一項具體實施例中，HCV感 染係因HCV基因型5所造成。於又再另一項具體實施例中， HCV感染係因HCV基因型6所造成。 於又另一項具體實施例中，本文中所提供者為一種抑制 絲胺酸蛋白酶活性之方法，其包括使絲胺酸蛋白酶與有效 量之本文中所提供之化合物接觸，例如式la或lb化合物， _ 包括其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之 ❹ 混合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前體藥物。於一項具體實施例中，絲胺酸蛋白酶為C型 肝炎NS3蛋白酶。於另一項具體實施例中，絲胺酸蛋白酶 為HCV蛋白酶。於又再另一項具體實施例中，絲胺酸蛋白 酶為HCVNS3/4蛋白酶。 於一項具體實施例中，HCV蛋白酶為基因型1 NS3/4A蛋白 酶。在某些具體實施例中，HCV蛋白酶為亞型la NS3/4A蛋 q 白酶。在某些具體實施例中，HCV蛋白酶為亞型lb NS3/4A 蛋白酶。在某些具體實施例中，HCV蛋白酶為亞型lcNS3/4A 蛋白酶。於另一項具體實施例中，HCV蛋白酶為基因型2 NS3/4A蛋白酶。在某些具體實施例中，HCV蛋白酶為亞型 2a NS3/4A蛋白酶。在某些具體實施例中，HCV蛋白酶為亞 型2b NS3/4A蛋白酶。在某些具體實施例中，HCV蛋白酶為 亞型2c NS3/4A蛋白酶。於又再另一項具體實施例中，HCV 蛋白酶為基因型3 NS3/4A蛋白酶。在某些具體實施例中， HCV蛋白酶為亞型3a NS3/4A蛋白酶。於又再另一項具體實 150066 -151 - 201117812 施例中，HCV蛋白酶為基因型3NS3/4A蛋白酶。於又再另一 項具體實施例中，HCV蛋白酶為基因型5 NS3/4A蛋白酶。於 又再另一項具體實施例中，HCV蛋白酶為基因型6NS3/4A蛋 白酉每。 依欲被治療之症狀、病症或疾病及病患之狀況而定，本 文中所提供之化合物可藉由口腔、非經腸（例如肌内、腹膜 腔内、靜脈内、腦室内（ICV)、腦池内注射或灌注、皮下注 射或植入）、吸入、鼻 '陰道、直腸、舌下或局部（例如經 皮或局部）投藥途徑投予，且可單獨或與適於各投藥途徑之 藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑一起，被調配成適當劑 量單位。 劑量可呈一、二、三、四、五、六或更多亞劑量形式， 其係在適當間隔下每天投藥。劑量或亞劑量可以含有每劑 量單位約0.1至約1，000毫克，約αι至約5〇〇毫克，或約05至 約100毫克活性成份之劑量單位形式投予，且若病患之狀況 需要’則劑量可以替代方式，以連續灌注投予。 於某些具體實施例中，適當劑量程度為每公斤病患體重 每天約0.01至約100毫克（毫克/公斤每天），每天約〇〇1至約 50毫克/公斤，每天約0.01至約25毫克/公斤，或每天約〇〇5 至約10毫克/公斤，其可以單—或多劑量投予。適當劑量程 度可為每天約0.01至約1〇〇毫克/公斤，每天約0 05至約50毫 克/么斤’或母天约0.1至約10毫克/公斤。在此範圍内，劑 量可為每天約0.01至約0.1，約（U至約丨〇，約丨〇至約1〇，或 約10至約50毫克/公斤。 350066 -152- 201117812 組合療法 本文中所提供之化合物亦可合併或併用可用於治療及/ 或預防HCV感染之其他治療劑。 2本文中使用之”併用，，一詞包括利用超過一種療法(例 、或夕種預防及/或治療劑）。但是，，，併用”術語之使用 並未限制其中將療法（例如預防及/或治療劑）投予患有疾 ^或病症之病患之順序。第一種療法（例如預防或治療劑， 〇譬如本文中所提供之化合物）可在投予第二種療法（例如預 防或治療劑）之前（例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、 1小時' 2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、小時、 二小時^96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週 或12週前），共同地，或之後（例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、 45刀鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、小時、料時、 48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6 週、8週或12週後）投予病患。三重療法亦意欲被涵蓋在本 〇 文中。 於本文中使用之”增效，，一詞，包括本文中所提供之化合 :與另-種療法(例如預防或治療劑)之組合，其已經或目 、刖係用以預防、治療或處理症狀、病症或疾病，其係比療 2之加成作用更有效。療法之組合（例如預防或治療劑之組 。）之增效作用允許使用—或多種療法之較低劑量，及/或 對具有症狀、病症或疾病之病患較不頻繁投予該療法。利 7療法（例如預防或治療劑）之較低劑量及/或較不頻繁地 杈予該療法之能力，係降低伴隨著對病患投予該療法之毒 150066 •153- 201117812 性而*會減少該療法在預肖、治療或處理症片犬、病症或 疾病上之功效。此外，增效作用可造成藥劑在預防、治療 或處理症狀、病症或疾病上之經改良功效。最後，療法之 ’且口（例如預防或治療劑之組合）之增效作用可避免或降低 伴隨著單獨使用任一種療法之不利或不想要副作用。
本文中所提供之化合物可與另—種治療劑，譬如抗_HCV 劑合，或交替投藥。在組合療法中，兩種或多種藥劑之有 效劑置係起投^ ’然*在交替或相繼步驟療法中，各藥 彳有效^里係連續或相繼地投予。所給予之劑量係依藥 物之吸收、失活及排泄速率，以及熟諳此藝者已知之其他 2而疋。應注意的是，劑量值亦將隨著欲被減輕症狀之 重性而改變。更應明瞭的是，對任何特定病患而言，特 =量服用法與時間表應根據個別需求及執行或管理該組 口物投藥人員之專業判斷，隨著時間調整。 =明瞭卿之抗藥性變種可在以抗病毒劑之長期治療後 年見。抗樂性最典型上係由於基
係對被使用於、广主、1 ㈡之大變而發生’該基因 毕之功酵素進行編竭。藥物抵抗病毒感 二：效：藉由投予該化合物’且併用或交替使用第二種 抗病毒化合物’而被延長、增強或恢復， 病毒化合物會㈣主要成份藥物所造成者不 或者’藥物之藥物動力學、生物分佈或其他 二此種組合或交替療法而改變。-般而言，組 =力型上係優於交替療法’因其會對病毒引致多重同 150066 -154. 201117812 在某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物進一 步包含如本文中所述之第二種抗病毒劑。於某些具體實施 例中，本文中所提供之化合物係與一或多種藥劑合併，該 藥劑選自下列組成之組群：干擾素、三唑核苷、金剛胺、 間白血球活素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制 劑、菲醌、噻唑啶、苯曱醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合 酶抑制劑、核茹酸類似物、支霉黏毒素、淺藍菌素、反有 意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核甞酸、IRES依賴性轉譯之抑 制劑及核糖酵素。於一項具體實施例中，第二種抗病毒劑 為干擾素。於另一項具體實施例中，干擾素係選自下列組 成之組群：經PEG化之干擾素〇2a、干擾素alfacon-Ι、天然干 擾素、ALBUFERON®、干擾素yS-la、ω干擾素、干擾素α、 干擾素7、干擾素r、干擾素5及干擾素τ-lb。 在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物係與HCV 蛋白酶抑制劑合併，包括但不限於Medivir HCV蛋白酶抑制 劑（Medivir/Tibotec) ; ITMN-191 (InterMune) ; SCH 503034 (Schering); VX950 (Vertex);受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，如在DE 19914474、WO 98/17679、WO 98/22496、WO 99/07734 及 Attwood 等人，衣:病典允學#法1999, 20, 259-273中所揭示者； 非受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，包括2,4,6-三羥基-3-硝基 -苯曱酿胺衍生物（Sudo 等人，所Commww· 1997, 238, 643-647) ' 菲酉昆（Chu 等人，1996，37, 7229-7232)、RD3-4082、RD3-4078、SCH 68631 及 SCH 351633 (Chu 等 A , Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1999, 9, Ί949Λ952)·，反 150066 -155- 201117812 也葛林C (Eglin C)，一種有效絲胺酸蛋白酶抑制劑（Qasim等 人，所1997, 1598-1607)。 用於治療HCV之其他適當蛋白酶抑制劑包括在例如美國 專利6,004,933中所揭示者，其係揭示一種HCV内肽酶2之半 胱胺酸蛋白酶抑制劑。 其他C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑包括在例如Llin^s-Brunet 等人，所MW. CTie/w. ZeW· 1998, <?, 1713-1718 ; Steinkiihler 等 人，所1998, 37, 8899-8905 ;美國專利案號：5,538,865 ; 5,990,276 ； 6,143,715 ； 6,265,380 ； 6,323,180 ； 6,329,379 ； 6,410,531 ； 6,420,380 ； 6,534,523 ； 6,608,027 ； 6,642,204 ； 6,653,295 ； 6,727,366 ； 6,838,475 ； 6,846,802 ； 6,867,185 ； 6,869,964 ； 6,872,805 ； 6,878,722 ； 6,908,901； 6,911,428； 6,995,174； 7,012,066； 7,041,698； 7,091,184； 7,169,760 ; 7,176,208 ; 7,208,600 ;及 7,491,794 ;美國專利申請案 公報案號 ：2002/0016294, 2002/0016442 ； 2002/0032175 2002/0037998 ； 2004/0229777 ； 2005/0090450 ； 2005/0153877 2005/176648 ； 2006/0046956 ； 2007/0021330 ； 2007/0021351 2007/0049536 ； 2007/0054842 ； 2007/0060510 ； 2007/0060565 2007/0072809 ； 2007/0078081 ； 2007/0078122 ； 2007/0093414 2007/0093430 ； 2007/0099825 ； 2007/0099929 ； 2007/0105781 2008/0152622, 2009/0035271, 2009/0035272, 2009/0111969, 2009/0111982, 2009/0123425, 2009/0130059, 2009/148407, 2009/0156800, 2009/0169510, 2009/0175822及2009/0180981 ;及國際專利申請案公報案號： WO 98/17679 ； WO 98/22496 ； WO 99/07734 ； WO 00/09543 ； WO 00/59929； WO 02/08187； WO 02/08251； WO 02/08256； WO 02/08198 ； 150066 •156- 201117812
WO 02/48116 ； WO 02/48157 ； WO 02/48172 ； WO 02/60926 ； WO 03/53349； WO 03/64416； WO 03/64455； WO 03/64456； WO 03/66103 ； WO 03/99274 ； WO 03/99316 ； WO 2004/032827 ； WO 2004/043339 ； WO 2005/037214 ； WO 2005/037860 ； WO 2006/000085 ； WO 2006/119061； WO 2006/122188 ； WO 2007/001406 ； WO 2007/014925 ； WO 2007/014926 ； WO 2007/015824、WO 2007/056120、WO
2008/019289、WO 2008/021960、WO 2008/022006、WO 2009/053828、 _ WO 2009/058856 、WO 2009/073713 、WO 2009/073780 、WO o 2009/080542、WO 2009/082701、WO 2009/082697、WO 2009/085978 及WO 2008/086161 ;其中每一案之揭示内容係以其全文併於 本文供參考。 其他蛋白酶抑制劑包括p塞。坐σ定衍生物，譬如RD-1-6250、 RD4 6205及RD4 6193，其在逆相HPLC檢測中，顯示與NS3/4A 融合蛋白質及NS5A/5B受質之有關聯抑制（Sudo等人，抗病# 砑龛1996, 32, 9-18);及嘧唑啶類與苯曱醯苯胺，其係在 〇 Kakiuchi 等人，厂五耶 Zert. 1998, 42人 217-220 ;與 Takeshita 等人， Analytical Biochemistry 199Ί，247, 242-246 中碟 t%。 適當解螺旋酶抑制劑包括但不限於在美國專利5,633,358 ; 與國際專利申請案公報案號WO97/36554中所揭示者。 適當核替酸聚合酶抑制劑包括但不限於支霉黏毒素 (Ferrari等人，苈#荸妨办1999，73，1649-1654)與淺藍菌素 (Lohmann 等人，病 # # 1998,2钱108-118)。 適當干擾RNA (iRNA)為基礎之抗病毒劑包括但不限於短 干擾RNA(siRNA)為基礎之抗病毒劑，譬如Sima-034，以及在 150066 -157- 201117812 國際專利申請案公報案號WO/03/070750與WO 2005/012525及 美國專利申請案公報案號2004/0209831中所述者。 適當反有意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核苷酸(S-ODN)，其 係與HCV病毒之5'非編碼用區域(NCR)中之順序伸長互補， 包括但不限於在Alt等人，i/epflto/ogy 1995, 22, 707-717中所述 者，與核苷酸326-348，其包含NCR之3’末端，及核嘗酸 371-388，位於HCV RNA之核心密碼區域中（Alt等人，病## #案1997，以2, 589-599;與Galderisi等人，鈿虑至理#廣开1999, 181, 251-257)； IRES依賴性轉譯之適當抑制劑包括但不限於曰本專利申 請案公報案號：JP 08268890與JP 10101591中所述者。 適當核糖酵素包括在例如美國專利6,043,077 ; 5,869,253 ;及 5,610,054中所揭示者。 適當核甞類似物包括但不限於在美國專利案號： 6,660,721 ； 6,777,395 ； 6,784,166 ； 6,846,810 ； 6,927,291 ； 7,094,770 ； 7,105,499 ; 7,125,855 ;及7,202,224 ;美國專利申請案公報案號 2004/0121980; 2005/0009737; 2005/0038240;及 2006/0040890;及國 際專利申請案公報案號：WO 99/43691 ; WO 01/32153 ; WO 01/60315； WO 01/79246； WO 01/90121 ' WO 01/92282 ' WO 02/18404； WO 02/32920 ' WO 02/48165 ' WO 02/057425 ； WO 02/057287 ； WO 2004/002422、WO 2004/002999 及 WO 2004/003000 中所述之化合 物。 可作為第二種藥劑使用之其他種種化合物包括例如1-胺 基-烷基環己烷（美國專利6,034,134)、烷基脂質（美國專利 150066 -158- 201117812 5,922,757)、維生素E及其他抗氧化劑（美國專利5,922,757)、角 鯊烯、金剛胺、膽汁酸類（美國專利5,846,964)、N-(膦酸基乙 醯基）-L-天門冬胺酸（美國專利5,830,905)、苯二羧醯胺（美國 專利5,633,388)、聚腺甞酸衍生物（美國專利5,496,546)、2’， 二去氧肌苷（美國專利5,026,687)、苯并咪唑（美國專利 5,891,874)、植物萃液（美國專利 5,725,859; 5,837,257;及 6,056,961) 及六氫吡啶類（美國專利5,830,905)。 Ο 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 . 係與抗-C型肝炎病毒干擾素合併或交替投藥，包括但不限 於 INTRON®A (干擾素 a-2b)、PEGASYS®(PEG 干擾素 a-2a); ROFERON® A (重組干擾素 a-2a)、INFERGEN® (干擾素 alfacon-1) 及PEG-INTRON® (經PEG化之干擾素o:-2b)。於一項具體實施 例中，抗-C型肝炎病毒干擾素為INFERGEN®、IL-29 (PEG-干擾 素；I)、R7025 (Maxy-α)、BELEROFON®、口服干擾素 a、BLX-883 (LOCTERON®)、ω 干擾素、MULTIFERON®、美杜沙（medusa) q 干擾素、ALBUFERON® 或 REBIF®。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒聚合酶抑制劑合併或交替投藥，譬如 三°坐核嘗、維拉鳴唆（viramidine)、NM 283 (維比塔賓 (valopicitabine))、PSI-6130、R1626、HCV-796 及 R7128。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與三唑核苷及抗-C型肝炎病毒干擾素合併投藥，譬如 INTRON®A (干擾素 o:-2b)、PEGASYS®(PEG 干擾素 a-2a)、 ROFERON® A(重組干擾素 a-2a)、INFERGEN®(干擾素 alfacon-1) 150066 -159· 201117812 及PEG-INTRON® (經PEG化之干擾素a-2b)。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑合併或交替投藥，譬如 ITMN-191、SCH 503034、VX950 (特拉普瑞伐（telaprevir))及 Medivir HCV蛋白酶抑制劑。 〇 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒疫苗合併或交替投藥，包括但不限於 TG4040、PEVIPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41 及 INN00101 (El)。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒單株抗體，譬如AB68與XTL-6865 (以前 為HepX-C);或抗-C型肝炎病毒多株抗體，譬如西卡維 (cicavir)，合併或交替投藥。
於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒免疫調制劑合併或交替投藥，譬如 ZADAXIN® (席嗎發辛（thymalfasin))、NOV-205 及歐路凡尼 (oglufanide) ° 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與NEXAVAR®、多克索紅菌素、PI-88、金剛胺、JBK-122、 VGX-410C、MX-3253 (謝果西維（celgosivir))、SUVUS®(BIVN-401 或維洛制菌素（virostat))、PF-03491390 (以前為 IDN-6556)、 G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、 ANA975、AVI-4065、巴維圖馬伯（bavituximab)(塔維新（tarvacin))、 ALINIA® (石肖°坐p号奈（nitrazoxanide))及PYN17合併或交替投藥。 150066 • 160· 201117812 本文中所提供之化合物亦可與其他種類之化合物合併投 藥’包括但不限於⑴腎上腺素能劑；（2)抗節律不齊藥 劑；（3)抗動脈粥瘤硬化劑，譬如ACAT抑制劑；⑷抗生素， 譬如蒽環素、博來霉素、絲裂霉素、達克汀霉素及普利卡 霉素；（5)抗癌劑與細胞毒劑，例如烷基化劑，譬如氮芥類、 烷基磺酸鹽、亞硝基脲類、伸乙亞胺類及三氮烯類；⑹抗 凝血劑，譬如新抗凝、阿革搓汴（argatroban)、必伐利魯叮 (bivalirudin)、列皮魯丁（lepirudin)、風達巴林斯（fondaparinux)、 肝素、苯辟滿二酮、η圭華靈（warfarjn)及克西美拉加傳 (ximelagatran) ; (7)抗糖尿病劑，譬如雙縮胍類（例如二甲雙胍 (metformin))、葡萄糖甞酶抑制劑（例如阿卡糖（acarb〇se))、胰 島素、美革里；丁奈（meglitinide)(例如瑞巴葛奈（repaglinide))、續 酸基脲類（例如葛利美皮利得（glimepiride)、葛來布賴得 (glyburide)及葛利皮再得（glipizide))、嘧唑啶二酮類（例如卓葛 塔宗（troglitazone)、若西葛塔宗（rosiglitazone)及皮歐葛塔宗 (pioglitazone))及PPAR- 7催動劑；⑻抗真菌劑，譬如阿莫洛吩 (amorolfine)、兩性霉素B、安杜拉方金（anidulafUngin)、必方唑 (bifonazole)、丁浠那吩(butenafine)、丁康峻(butoconazole)、卡波 方金（caspofUngin)、西羅皮洛斯（ciclopirox)、克羅三馬哇 (clotrimazole)、約康。坐(econazole)、吩替康 '•坐(fenticonazole)、菲 律賓菌素、氟康嗤（fluconazole)、異康嗤（isoconazole)、依康唾 (itraconazole)、酮康嗤(ketoconazole)、米卡方金（micafimgin)、米 康 β坐（miconazole)、那弗提芳（naftifine)、那塔霉素(natamycin)、 制黴菌素、氧基康°坐（oxyconazole)、拉吱康"坐（ravuconazole)、 150066 -161 - 201117812 波沙康唑(posaconazole)、龜裂殺菌素、色塔康唑（sertaconaz〇le)、 速爾康唑（sulconazole)、特賓那芳（terbinafine)、特康唑 (terconazole)、提歐康唑（tioconazole)及伯利康唑(voriconazole); (9) 消炎劑’例如非類固醇消炎劑，譬如阿謝可洛吩拿克 (aceclofenac)、阿謝美塔辛（acemetacin)、阿莫西普林（amoxiprin)、 阿斯匹靈、氮丙松(azapropazone)、苯諾利雷特（benorilate)、溴 吩拿克（bromfenac)、卡丙吩、塞拉庫西比（celecoxib)、膽鹼柳 酸鎂、二可吩拿克（diclofenac)、二氟苯柳酸、依托多拉克 (etodolac)、依托庫西比（etoricoxib)、發斯胺（faislamine)、聯苯丁 酮酸、菲諾丙吩（fenoprofen)、敗雙丙吩、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、沔丨 p朵美塔辛（indometacin)、酮基丙吩（ketoprofen)、 酮洛拉克（ketorolac)、洛喏氧胺（lomoxicam)、若克梭丙吩 (loxoprofen)、魯米庫西比（lumiracoxib)、甲氯滅酸、曱滅酸、 美氧胺（meloxicam)、美塔米唾（metamizol)、柳酸甲酯、柳酸鎮、 那布美東（nabumetone)、那丙新（naproxen)、尼美沙利得 (nimesulide)、氧基苯基保泰松、培瑞庫西比（parecoxib)、苯基 保泰松(phenylbutazone)、吡氧胺（piroxicam)、柳基柳酸鹽、沙 林達克（sulindac)、沙芬 p比宗（sulfinpyrazone)、蘇丙吩(suprofen)、 天氧胺（tenoxicam)、提普若ρ分克酸(tiaprofenic acid)及四苯醯叶匕 咯乙酸(tolmetin) ; (10)抗代謝物，譬如葉酸鹽拮抗劑、嘌呤 類似物及嘧啶類似物；（11)破壞血小板劑，譬如GPIIb/IIIa阻 斷劑（例如亞伯西瑪伯（abciximab)、約伯提菲巴太（eptifibatide) 及提洛飛邦（tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑（例如克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)、替克羅匹定（ticlopidine)及 CS-747)、西洛史塔。坐 150066 -162- 201117812 (cilostazol)、二 ρ比達莫（dipyridamole)及阿斯匹靈；（12)抗增生 劑，譬如胺曱嗓呤、FK506 (塔可利馬斯（tacrolimus))及分枝盼 酸莫非替（mycophenolate mofetil) ; (13)抗-TNF 抗體或可溶性 TNF 受體，譬如恩塔臬西伯（etanercept)、雷帕黴素及列弗尼醯胺 (leflunimide); (14) aP2抑制劑；（15) /3-腎上腺素能劑，譬如卡威 迪羅（carvedilol)與美多心安（metoprolol) ; (16)膽汁酸多價螯合 劑，譬如消膽胺（questran) ; (17)詞通道阻斷劑，譬如胺若地 平（amlodipine)苯磺酸酯；（18)化學治療劑；（19)環氧化酶-2 (COX-2)抑制劑，譬如塞拉庫西比（celecoxib)與羅費庫西比 (rofecoxib) ; (20)環孢素；（21)細胞毒性藥物，譬如硝基脒唑 硫嘌呤與環磷醯胺；（22)利尿劑，譬如氯嘧畊、氫氣嘧畊、 氟曱嘍畊、氫氟甲嘧畊、苄氟甲唼畊、曱基氯嘍畊、三氣 甲p塞11井、多〇塞p井、苯并p塞井、利尿酸、提可利那吩(ticrynafen)、 氣p塞嗣、ρ矢喃升奈（fiirosenide)、目卓利明（muzolimine)、丁苯 氧酸(bumetanide)、胺苯喋啶、胺氣吡咪及螺甾内酯；（23)内 皮肽轉化酶(ECE)抑制劑，譬如填酿胺東(phosphoramidon); (24) 酵素，譬如L-天冬醯胺酶；（25) Vila因子抑制劑與Xa因子抑 制劑；（26)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；（27)纖維酸酯；（28) 生長因子抑制劑，譬如PDGF活性之調制劑；（29)生長激素 促分泌素；（30) HMG CoA還原酶抑制劑，譬如普拉伐制菌素 (pravastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、NK-104 (a.k.a.愛他伐制 菌素（itavastatin)、尼斯伐制菌素（nisvastatin)或尼斯巴制菌素 (nisbastatin))及 ZD-4522 (亦稱為洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)、阿 150066 •163· 201117812 他伐制菌素（atavastatin)或維沙制菌素(visastatin));中性内肽酶 (NEP)抑制劑；（31)激素劑，譬如類皮質糖（例如可體松）、 雌激素/抗雌激素劑、雄激素/抗雄激素劑、黃體製劑及促 黃體生成激素-釋放激素抬抗劑，與八瑞歐肽(octreotide)醋酸 鹽；（32)免疫壓抑劑；（33)礦物類皮質激素受體拮抗劑，譬 如螺甾内酯與艾普勒M (eplerenone); (34)微管瓦解劑，譬如也 天西定（ecteinascidin) ; (35)微管安定化劑，譬如培西他索 (pacitaxel)、多謝他索（docetaxel)及艾波希酮（epothilone) A-F ; (36) MTP抑制劑；（37)菸鹼酸；（38)磷酸二酯酶抑制劑，譬如PDE III抑制劑（例如西洛史塔唑（cil〇staz〇l))與PDE V抑制劑（例如 席墊那費（sildenafil)、塔達拉費（tadalafil)及閥墊那費（vardenafil)) ，（39)植物衍生產物’譬如長春花植物驗、表鬼臼脂素及紅
豆杉烷類；（40)血小板活化因子（PAF)拮抗劑；（41)鉑配位錯 合物，譬如順氯胺鉑、沙催胺鉑（satraplatin)及碳氯胺鉑；（42) 鉀通道開啟劑；（43)異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑；（44)蛋 白質酪胺酸激酶抑制劑；（45)腎浩素抑制劑；（46)角鯊烯合 成酶抑制劑；（47)類固酵，譬如醛固酮、貝可美塔松 (beclometasone)、尽美塞松、脫氧皮質酮醋酸鹽、氟氩化可體 松、氫基可體松（皮質固醇）、氫化潑尼松、潑尼松、甲基 氫化潑尼松、地塞米松及氟羥脫氫皮質甾醇；（48) TNF- 抑 制劑’譬如天尼達普（tenidap); (49)凝血酶抑制劑，譬如水蛭 素；（50)溶解血栓劑’譬如對甲氧苯曱醯基化鏈激酶複合 物、瑞替普酶(reteplase)、腱激酶、組織血纖維蛋白溶酶原活 化劑（tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、原尿激酶及對曱氧 150066 164 201117812 苯曱醯基化血纖維蛋白溶酶原鏈激 Μ啤活化劑複合物 (APSAC); (51)前列凝素受體拮抗劑，蓉如 s如孜費多邦（ifetroban广， (52)拓樸異構酶抑制劑；(53)血管肽酶抑制劑(雙贈廳抑 制劑）’譬如歐馬巴列特（〇m trilat)鱼士 α 旲巴列特（gemopatrilat) ;及（54)其他雜項藥劑，譬如羥基脲、 τ |卞胼、求托坦 (mitotane)、六曱三聚氰胺及金化合物。 本文中所提供之化合物亦可使用熟諳此藝者習知之包裝 Ο Ο 材料，以製造物件提供。參閱，例如美 4失1專利案號5,323,907 ; 5,052,558 ;及5,033,252。醫藥包裝材料之實 叮< π例包括但不限於氣 泡包裝、瓶子、管件、吸入器、果、袋子、小玻瓶、容器、 注射器及適合所選擇配方及所意欲投藥與治療模式之任何 包裝材料。 亦於本文中所提供者為套件，當被醫療執業醫師使用時， 其可簡化適當量之活性成份之投予病患。於某些具體實施 例中，本文中所提供之套件包含容器與本文中所提供化合 物之劑型’包括其單—對掌異構物、外消旋混合物、非對 映異構物之混合物或i π t , 初次其冋位素變型；或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或前體藥物。 =某些具體實施例中，套件係包含容器，其包含本文中 所提供化合物之劑型’包括其單一對掌異構物、外消旋混 H #對映異構物之混合物或其同位素變型；或其藥學 11接又之孤/谷劑合物或前體藥物，在包含一或多種本 文中所述其他治療劑之容器中。 本文中所提供之备# -Τ' 套件可進一步包含用以投予活性成份之 150066 * 165 - 201117812 裝置。此種裝置之實例包括但不限 器滴注袋、貝占藥及吸入器。本文中所提頭注射 用於活性成份投藥之保險套。 亦可包含 本文中所提供之套件可進—步包含可用 活性成份之華璺Pi u 丁 或多種 ’、 X媒劑。例如，若活性成份传以义 須被重配以供非錄鸱姐姑Α η Λ 又切係以必 非焱腸投樂之固體形式提供，則此 含活性成份可溶解於1中 、 件可包 ，、中之適當媒劑之密封容器m 適用於非經腸投藥之不含微粒子之無菌溶液。華學上 = 侧之實例包括但不限於：水性媒劑，包 國樂典注射用水，氣化心㈣、林㈣ ^美 注射液、右旋糖與氯化納注射液及經乳酸化 = 液^水可溶混媒劑，包括但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙 二醇；及非水性媒劑，包括但不限於玉米油、棉籽油、花 生油、芝麻油、油酸乙酿、肉豆謹酸異丙醋及苯甲时輯。 本揭示内容係藉下述非限制性實例而進一步明瞭。 【實施方式】 ” 實例 當於本文中使用時，在此等方法、圖式及實例中所使用 之符號與慣紐，不管特定縮寫是否經明確地定義，係與 現代科學文獻中所使用者-致，例如美國化學學會期刊或 生物化學期刊。明確5 < ’而非限制，下列縮寫可被使用 於實例及整個本專利說明書中：g(克）；mg(毫克）；心毫 升）；瓜（微升）；L(升）；福（毫莫耳濃度）；岸（微莫耳濃 度）’ Hz (赫效），MHz (百萬赫兹）；(毫莫耳）；叫（當量）； 150066 -166- 201117812 hr或hrs (小時）；min(分鐘）；MS (質量光譜法）；NMR(核磁共 振）；ESI (電喷霧離子化作用）；ACN (乙腈）；CDC13(氘化氯 仿）；DCM (二氣甲烷）；DMF (N，N-二甲基曱醯胺）；DMSO (二 甲亞砜）；DMSO-d6(氘化二甲亞颯）；EtOAc(醋酸乙酯）；EtOH (乙醇）；MeOH (甲醇）；THF (四氫呋喃）；DIPEA (Ν,Ν-二異丙 基乙胺）；TEA (三乙胺）；DBU (1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一_7_ 烯）；CDI (羰基二咪唑）；EDCI或EDC (N，-乙基-N-(3-二甲胺基 Q 丙基）碳化二亞胺）；？2〇5(五氧化二磷）；TBTU(四氟硼酸0-(苯 并三唑-1-基）-N，N，N’，N'-四曱基錁）；Me (甲基）；Et (乙基）；iPr (異 丙基）；tBu (第三-丁基）；B〇c (第三-丁氧基碳）；Bn (苄基）； TsOH (曱基苯磺酸）；TsO (甲苯磺酸鹽）；DEAD (偶氮二羧酸 二乙酯）’ DIAD (偶氮二羧酸二異丙酯）；pPh3(三苯膦）；AcC1 (氣化乙醯）；TFA (三氟醋酸）；Cbz (苄基碳酸鹽）；Fm〇c(9_ 第基甲基碳酸鹽）；tBuOK(第三-丁醇鉀）及ZhanIB觸媒（氣化 (1，3-一（二甲苯基）四虱咪0坐_2_基）(5-(N，N-二曱基胺確醯基）_2_ 〇 異丙氧基笨亞甲基）-釕（v))。 對於所有下述實例，可利用熟諳此藝者已知之標準處理 與純化方法。除非另有指出，否則所有溫度均以(攝氏度 數）表示。所有反應均在室溫下進行，除非另有指明。本文 合成操作法係意欲經由利用特殊實例，舉例說明可應用之 化學’而非表示揭示内容之範圍。 實例1 HCV蛋白酶檢測 一者裡序：化合物對於HCV蛋白酶活性之抑制作用之度 150066 -167· 201117812
量，係以得自 AnaSpec 公司（San Jose，CA)之 SensoLyteTM620 HCV 蛋白酶檢測套件，在由供應商所述之條件下，使用根據 Taremi 等人(Praiem 1998, 7, 2143-2149)所獲得之 1.2 nM HCV NS3-NS4A蛋白酶進行。化合物係在多種濃度下，於含有最 後DMSO濃度為5%之檢測緩衝液中測試。使反應在室溫下 進行60分鐘，並以Tecan無限分光螢光計記錄螢光度量值。 IC5 〇值係使用以四種參數為基礎之S形非線性回歸分析，以 Tecan Magellan軟體，測定自抑制百分比對濃度數據。 HCV複製子檢測 一袅衮序.·使含有HCVConl亞基因組複製子之Huh-7細胞 (GS4.1細胞）在補充10%牛胎兒血清（FBS)、2 mM L-麩醯胺、110 毫克/升丙酮酸鈉、IX非必須胺基酸、100 U/毫升青霉素-鏈霉素及0.5毫克/毫升G418 (Invitrogen)之Dulbecco氏改良Eagle 培養基（DMEM)中生長。關於劑量回應測試，係使細胞在7.5 xlO3個細胞/井下，以50微升體積，接種於96-井板中，並在 37°C/5% C02下培養。於覆蓋後三小時，添加化合物之50微 升十種2-倍連續稀釋液（最高濃度，75 _)，並將細胞培養 物在37°C/5%C02下，於0.5%DMSO存在下培養。或者，在15 之單一濃度下測試化合物。在所有情況中，缺乏HCV複 製子之Huh-7細胞係充作負對照組。將細胞於化合物存在下 培養72小時，然後，藉由酵素連結免疫吸著檢測（ELISA)監 測其關於NS4A蛋白質之表現。對於此，係接著將板以丙酮 /曱醇（1:1，v/v)固定1分鐘，以磷酸鹽缓衝之鹽水（PBS)、〇.1〇/0 Tween 20洗滌兩次，在室溫下以含有10% FBS之TNE缓衝劑阻 150066 -168- 201117812 斷1小時，然後於37°C下，以在相同缓衝劑中稀釋之抗-NS4A 老鼠單株抗體A-236 (ViroGen)培養2小時。以PBS、0.1% Tween 20洗滌三次後，將細胞在37°C下，以TNE、10%FBS中之抗-老鼠免疫球蛋白G-過氧化酶共輛物培養1小時。按前述洗務 後，將反應物以鄰-苯二胺（Zymed)展色。於30分鐘後，以2N H2 S04使反應停止，且吸光率係在492毫微米下，使用Sunrise Tecan分光光度計讀取。EC5 〇值係使用以四種參數為基礎之 S形非線性回歸分析，以Tecan Magellan軟體，測定自％抑制 〇 對濃度數據。當在單一濃度下篩選時，其結果係以在15 # Μ下之％抑制表示。 對於細胞毒性評估，係將GS4.1細胞以如上述之化合物處 理，並使用細胞滴定度96水溶液單溶液細胞增生檢測（Promega) 監測細胞存活力。CC5 〇值係以如上述之Tecan Magellan軟體測 定自％細胞毒性對濃度數據。 生物學結果係摘述於表1中，其中A表示小於1 //M之值， Q 而B表示在1 /iM至10 //M間之值，C表示在10 /zM至75 //M間 之值，及D表示大於75 之值。 表1
化合物 IC5〇(/zM) EC5〇(/zM) CC50(_ 51 A A C 實例2 HCV蛋白酶檢測 一浚衮序：化合物對於HCV蛋白酶活性之抑制作用之度 量，係使用得自 AnaSpec 公司（San Jose，CA)之 HiLyte FluorTMTR/ 150066 -169- 201117812 QXLTM610 FRET肽，在自行發展之條件下，使用根據Taremi 等人（尸Sdewce, 1998, 7, 2143-2149)之方法所產生之 2-3 nM HCV NS3-NS4A蛋白酶進行。化合物係在多種濃度下，於含 有最後DMSO濃度為5%之檢測緩衝液中測試。使反應在30 °C下進行60分鐘，並以PerkinElmer Victor3 V 1420多標記計數器 記錄螢光度量值。IC5〇值係使用以四種參數為基礎之S形非 線性回歸分析，以XLfit 4.1軟體，測定自抑制百分比對濃度 數據。 蟲螢光素酶複製子檢測 一#茬序：HCV蟲螢光素酶複製子檢測係度量在帶有 HCV複製子，含有蟲螢光素酶-新霉素磷酸轉移酶融合基因 之人類肝細胞瘤細胞系（Huh-7)中處理3天後，待測化合物於 細胞培養物中抑制HCV複製之能力。HCV複製之抑制係藉 由蟲螢光素酶蛋白質表現之定量進行度量。簡言之，使含 有HCV基因型la H77菌種或基因型lb Coni菌種亞基因組蟲 螢光素酶複製子（個別為Hla-luc或Zluc)之Huh-7細胞生長在 含有葡萄糖、L-麩醯胺及丙酮酸鈉之DMEM、10%牛胎兒血 清（FBS)、100 IU/毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素、2 mM GlutaMAX、非必須胺基酸及0.25 (Hla-luc)或0.5 (Zluc)毫克/毫升 G418中。GlutaMAX係得自Invitrogen公司；所有其他培養基試 劑係得自Mediatech公司。關於劑量-回應測試，將此等細胞 在1 X 104 (Hla-luc)或7.5 X 103 (Zluc)個細胞/井下，於50微升之體 積中，接種在96-井板中，且於37t /5% C02下培養。在覆蓋 之後三小時，添加化合物之50微升十種5-倍連續稀釋液， 150066 •170- 201117812
並將細胞培養物在37°C /5% C02下培養72小時。於所有情況 中，缺乏HCV複製子之Huh-7細胞係充作負對照組。為評估 蟲螢光素酶表現，將培養基/化合物自板移除，並將ONE-glo 蟲螢光素酶檢測試劑（Promega)添加至各井中。使檢測板在室 溫下振盪3分鐘，且關於各井之蟲螢光素酶活性係以1秒讀 取時間，在Victor3 V多標記計數器上，使用700毫微米截止濾 光器（Perkin Elmer)度量。EC50值係自劑量回應曲線，計算自 所形成之最良好吻合方程式，藉由Microsoft Excel與XLfit 4.1 軟體測得。 關於細胞毒性評估，將Hla-luc或Zluc細胞以如上文所述之 化合物處理，且細胞存活力係使用Cell Titer 96水溶液單溶液 細胞增生檢測（Promega)監測。然後，將板在490毫微米下， 於Victor3 V 1420多標記計數器（Perkin Elmer)中讀取，且CC5〇濃 度係使用Microsoft Excel與XLfit4.1軟體測得。 下表係提出關於化合物51與52之數據。A表示小於1 /zM 之數值，且B表示在1 /zM至10//Μ間之數值，C表示在10 // Μ至75 //Μ間之數值，及D表示大於75 //Μ之數值。 表2
化合物 針對 HS3/4A 之 IC50 針對Relpicon之 ec50 CC50 ec50 JFH-1病毒 la lb 2a 3a 4a la lb 51 A A A A A A A c A 52 A A D A 實例3 基因型2a傳染性病毒檢測 150066 -171 - 201117812 一袅衮序：基因型2a傳染性病毒檢測係度量在允許人類 肝細胞瘤細胞系（HPC細胞）之HCV基因型2a病毒感染時間 下處理5天之後，待測化合物在細胞培養物中抑制HCV複製 之能力。HCV複製之抑制係藉由HCV核心蛋白質表現之定 量，藉由酵素-連結免疫吸著檢測（ELISA)度量。簡言之，使 HPC細胞生長在含有葡萄糖、L-麩醯胺及丙酮酸鈉之DMEM 、：10% FBS、100 IU/毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素、2 mM GlutaMAX及非必須胺基酸中。GlutaMAX係得自Invitrogen公 司；所有其他培養基試劑係得自Mediatech公司。關於劑量-回應測試，將九十六-井板在密度為2.5 X 103個細胞/井下， 於體積為50微升中，以HPC細胞接種，並在37°C /5% C02下培 養。在覆蓋之後三小時，添加化合物之50微升十種5-倍連 續稀釋液及100微升基因型2a病毒，且將細胞培養物在37°C /5% C02下培養。於所有情況中，假感染之HPC細胞係充作 負對照組。在處理與感染後16小時下，病毒接種物係藉由 吸出而被移除。將培養物在培養基中經稀釋之藥物之相同 最後濃度下處理，且於37°C /5% C02下培養另外4天。隨後， 核心ELISA係按下述進行。將板以丙酮/甲醇（1:1，v/v)固定 90秒，以KPL洗滌溶液（KPL公司）洗滌三次，在室溫下，以 含有10% FBS之TNE緩衝劑阻斷1小時，接著於37°C下，與在 相同緩衝劑中經稀釋之抗-HCV核心老鼠單株抗體（Thermo Scientific)培養2小時。在以KPL洗滌溶液洗滌三次之後，將 細胞於37°C下，與抗-老鼠免疫球蛋白G-過氧化酶共軛物在 TNE/10% FBS中培養1小時。在如上述洗滌之後，反應係使 150066 -172- 201117812 用0-苯二胺（Invitrogen)發展。在30分鐘之後，以2 N H2 S04使 反應停止，且吸光率係在490毫微米下，於Victor3 V 1420多標 記計數器（Perkin Elmer)中讀取，及EC5〇濃度係使用Microsoft Excel與XLfit 4,1軟體測得。 關於細胞毒性評估，HPC細胞係以如前文所述之化合物， 於基因型2a病毒不存在下處理，且細胞存活力係使用Cell Titer 96水溶液單溶液細胞增生檢測（Promega)監測。然後，將 板在490毫微米下，於Victor3 V 1420多標記計數器（Perkin Elmer) 中讀取，且CC50濃度係使用Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體測 得。 實例4 關於化合物51與化合物52之活體外CYP450抑制篩選 CYP1A2 (BD生物科技目錄#459500)、CYP2B6 (BD生物科技 目錄#459220)及CYP3A4 (BD生物科技目錄#459100)抑制氟原 檢測係根據製造者之擬案進行。待測物件係被製成在DMSO 中之10 mM儲備溶液。 CYP2C8、2C9、2C19及2D6 (BD生物科技）抑制發光檢測係 依照由 Promega (P450-G1〇TM檢測技術公報 #TB325、P450-G1〇TM 篩選系統技術公報#TB340)所提供之擬案進行。待測物件係 被製成在DMSO中之10 mM儲備溶液。 數據表示兩個獨立實驗之平均。A表示5至10%之抑制。 B表示>10%至20%之抑制。C表示>20°/。至30%之抑制。D表 示>30%至40%之抑制。I表示IC5 〇為5至9 。II表示IC5 〇為 >9 至 15 //M。III 表示 IC5〇 為 >15 至 20 jC/M。IV 表示 IC5〇 為 >20 至 150066 -173- 201117812 25 μΜ ° 表3
CYP450 探測受質 在20 // Μ下之IC50(仁Μ)或％抑制 化合物51 化合物52 1A2 3-亂基-7-乙氧基香丑素 沒有抑制 沒有抑制 2B6 7-乙氧基-4-三氟曱基香豆素 沒有抑制 D 2C8 蟲螢光素-ME B 沒有抑制 2C9 蟲螢光素-Η C C 2C19 蟲螢光素-HEGE II II 2D6 蟲螢光素-MEEGE C A 3A4 7-字氧基-三氟曱基香豆素 IV III 實例5 蟲螢光素酶複製子短暫轉移感染檢測 一#茬序：蟲螢光素酶複製子短暫轉移感染檢測係度量 待測化合物抑制帶有短暫地轉移感染HCV蟲螢光素酶之野 生型或突變複製子在經治癒人類肝細胞瘤細胞（經治癒之 GS4.1)中複製之能力。突變複製子帶有特定單一-位置突變 型在NS3中，已知其係對目前在發展中之蛋白酶抑制劑賦 予抵抗性。HCV複製之抑制係藉由蟲螢光素酶蛋白質表現 之定量進行度量。此項檢測已使用帶有已知蛋白酶抑制劑 抵抗性突變型之複製子小組及其個別參考化合物而被確認 為有效。簡言之，將在OptiBuffer (ThermoElectron公司）中之培 養生長中經治癒之GS4.1細胞以40微克帶有野生型或突變 蟲螢光素酶之HCV複製子RNA電擊穿孔。然後，將細胞於 2.4xl04個細胞/井下，在150微升/井中，接種於96-井不透明 白色板中，並在37°C /5% C02下培養4小時。各化合物之十種 150066 -174- 201117812 1:5稀釋液係在Huh-7培養基（含有葡萄糖、L-麩醯胺及丙酮 酸鈉之DMEM、10%牛胎兒血清、1〇〇 ιυ/毫升青黴素、100 微克/毫升鏈黴素、2mM GlutaMAX及IX MEM非必須胺基酸 [Mediatech公司與Invitrogen公司])中，於4X高於欲被測試最後 濃度之濃度下製成，且將50微升/井添加至經轉染細胞中。 未經處理之假轉染細胞係充作蟲螢光素酶表現之負對照 組。將板在37。(：/5%(：02下培養4天，此時移除培養基，並將 〇 %微升ΟΝΕ-glo蟲螢光素酶受質（Promega)添加至各井中。將 板在旋轉平台上，於室溫下攪動3分鐘，及在Victor3 V微板 δ賣取器（Perkin-Elmer)中，使用具有1秒讀取時間之700毫微米 哉止濾光器讀取。EC50值係自劑量回應曲線，計算自所形 成之最良好吻合方程式，藉由Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體測 得〇
下表係提出關於化合物51之數據。A表示EC50 (nM)為0.1 至 0.35。B 表示 EC50 (nM)為 >0.35 至 1.1。C 表示 EC50 (nM)為 >1.1 至 5。d 表示 EC50 (nM)為 >5 至 15。E 表示 EC50 (nM)為 >15 至 25。 F 表示 EC50 (nM)為 >25 至 40。G 表示 EC50 (nM)為 >40 至 2000。 H 表示 EC50 (nM)為 >2000 至 2750。 表4 __ 複製子 EC50 (nm) 倍數變化 野生型 B 1 ^155Κ D 10-20 A156S '——^ A 0.2 Μ. 0.6 A156T F 20-95 ^168V H 1000-3000 15〇〇66 175- 201117812 實例6 重組JFH-1病毒儲備液之產生 使用於HCV活體外感染檢測中之重組JFH-1 HCV病毒係藉 由HPC細胞以經由活體外轉錄所產生之JFH-1 RNA之轉移感 染而產生。JFH-1 DNA模板係以合成方式，使用衍生自NCBI 收受# AB047639之順序訊息衍生（Wakita等人，Λ/αί. MM. 2005, 11: 791-796)。來源：DNA2.0, Menlo Park, CA。 關於JFH-1 HCV無性繁殖系之cDNA係藉由DNA2.0合成，且 〇 含有T7啟動子，以驅動JFH-1基因組RNA之轉錄。此質粒係 使用高速度質粒Midi套件（Qiagen)，根據製造者之說明書放 大。 三十微克經純化之DNA係在37°C下以300 U Xbal消化過 夜。經消化之DNA係充作供JFH-1基因組RNA之活體外轉錄 用之模板’使用MEGAScript T7套件（Ambion)，如由製造者所 指示。使JFH-1 RNA產物再懸浮於RNA儲存溶液（Ambion)中， 至1微克/微升。JFH-1 RNA之品質係在電擊穿孔之前藉由瓊
U 脂糖凝膠電泳（1.2% E-凝膠）確認。 關於Ηιώ-7與HPC細胞之完全生長培養基（Huh-7培養基）係 按下述製成：DMEM (含有葡萄糖、L-麩醯胺及丙酮酸鈉）、 10% FBS、100 IU/毫升青霉素、100微克/毫升鏈霉素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必須胺基酸。將培養生長中HPC細胞 以胰蛋白酶-EDTA處理，以Huh-7培養基收集，且於4°C下， 在Allegra 6R離心機（Beckman Coulter)中，於50毫升圓錐形管件 中，在1，500 rpm下離心5分鐘。然後，經由使細胞再懸浮於 150066 -176- 201117812 50毫升PBS中，將細胞沖洗兩次，並在4°C下，於1,500 rpm下 離心5分鐘。 將JFH-1 RNA電擊穿孔進入HPC細胞中，使用Thermo Scientific Hybaid OptiBuffer套件（含有緩衝劑A、溶液B及化合物C與D)。 在洗滌之後，使HPC細胞於lxl〇7個細胞/毫升下，再懸浮於 OptiBuffer緩衝劑A中，且將400微升（4x106個細胞）轉移至1.5 毫升不含RNase之微離心管件中，及在2,000 rpm下，於 Microfiige 18 (Beckman Coulter)離心機中，在室溫下溫和地離心5 分鐘。於此離心步驟期間，電擊穿孔培養基係經由將2.5毫 升OptiBuffer溶液B，與1個小玻瓶之OptiBuffer化合物C (5.5毫 克ATP)、1個小玻瓶之OptiBuffer化合物D (7.7毫克谷胱甘肽） 及2.5毫升經熱壓處理之水一起混合而製成。在吸出上層清 液之後，使細胞丸粒再懸浮於400微升電擊穿孔培養基中。 將JFH-1 RNA (8微克）添加至再懸浮細胞中，此時將其轉移至 0.4公分比色杯，並在Bio-Rad GenePulser XCell電擊穿孔模組 中，以單一脈衝，於960 /zf，270 V及最高電阻下電擊穿孔。 將未具有RNA之假轉移感染電擊穿孔，作為負對照組。立 即添加生長培養基（600微升）至比色杯中。然後，將細胞轉 移至含有3·4毫升Huh-7培養基之15毫升圓錐形管件中。將大 約1.2xl05個細胞接種至Coming Costar 6-井板之各井中，並在37 °C下以5%C02培養。 當滿盤時，經轉染之HPC細胞係被胰蛋白酶化，且以1:5 分配至新6-井板中。在轉移感染後第5與14天，自培養物收 集經調理之培養基，細胞碎屑係藉由在桌上型離心機（具有 150066 •177- 201117812 GH3.8 轉子之 Beckman Coulter Allegra 6R)中，於 2,000 rpm 下離心 分離10分鐘而被移除，且使培養基經過0.2微米注射器-頂部 濾器過濾。經轉染之細胞亦被固定’以供免疫組織化學用， 並溶解以供免疫沾吸分析用。 重組JFH-1 HCV病毒係以由（Zhong等人，Prac. jcW· 5W. 2005, 102 : 9294-9299)所述之方式被擴大。使HPC細胞在 225平方公分燒瓶中分裂至10%滿盤，且於接種後5小時下 被1毫升已轉染之細胞培養物培養基（上述）感染。在感染後 (p.i.) 5天，將培養物以1:2分配至新225平方公分燒瓶中。將 最初培養基之一半移轉至經分配之培養物中，以促進病毒 放大。於10天p.i.下，自225平方公分燒瓶收集經調理之培 養基，於桌上型離心機中’在2,000 rpm下離心10分鐘’並經 過MF75滅菌濾器（0.45微米）瓶-頂部單元過濾。將此病毒儲 備液之兩毫升液份儲存在-8〇°C下，以供未來使用。 實例7 HCV活體外感染核心ELISA檢測 HCV活體外感染核心ELISA檢測係度量待測化合物在細 胞培養物中抑制傳染性HCV(菌種JFH-1;基因型2a)複製之能 力。近來，已發現藉由 Wakita 等人(iVai. Met/, 2005, 11 : 791-796) 所確認之活體外感染模式會在視黃酸可誘發基因I (RIG-I)-缺乏或分化（CD)-81-陽性Huh-7肝細胞瘤細胞系群集體中複 製。吾人已發展此模式’以測定抗病毒化合物於活體外抵 抗傳染性病毒之功效，使用HCV產生細胞(HPC) ’ 一種能夠 繁殖JFH-1 HCV病毒之專有Huh-7-衍生細胞亞家系。檢測之示 150066 178· 201117812 值讀數為在被JFH-1病毒感染及以待測化合物處理後5天， HCV核心蛋白質藉由ELISA之定量。 將九十六-井Coming Costar板以HPC細胞，在密度為每井 3.0xl03個細胞下，接種於50微升Huh-7培養基中。化合物儲 備溶液係剛在Huh-7培養基(DMEM (含有葡萄糖、L-麩醯胺及 丙酮酸納）、10% FBS、100 IU/毫升青霉素、1〇〇微克/毫升鏈 霉素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必須胺基酸）中構成，作 成2X儲備液。七份另外3-倍藥物稀釋液係製自Huh-7培養基 中之2X儲備液。於HPC細胞被接種後之至少4小時，吸出96-井培養板中之培養基，且將50微升各藥物稀釋液與50微升 JFH-1 HCV添加至各井中。 在處理與感染後16小時下，病毒接種物係藉由吸出而被 移除。將培養物在經稀釋至IX之藥物之相同最後濃度下， 於Huh-7培養基中處理至最後體積為200微升。將細胞在37 °C /5% C02下，於藥物存在下培養另外4天。 藉由吸出將培養基自板移除。將細胞以250微升1:1丙 酮：曱醇固定90秒，在PBS中洗滌一次，然後以1XKPL洗滌 溶液三次。接著，將檢測板在室溫下，以150微升/井10°/^63-TNE(50mMTris-HCl(pH7.5 ； Sigma) ' lOOmMNaCl ' lmMEDTA » 具有10% FBS)阻斷1小時。將細胞以IX KPL洗滌溶液洗滌三 次，並在37°C下與100微升/井抗-C型肝炎核心mAb (在10% FBS-TNE中經稀釋1:500之1毫克/毫升儲備液）一起培養2小 時。將細胞以IXKPL洗滌溶液洗滌三次，並在37°C下與100 微升/井HRP-山羊抗-老鼠抗體（在10% FBS-TNE中稀釋1:2,500) 150066 -179· 201117812 一起培養1小時。 OPD溶液係使用1個OPD片劑+ 12毫升檸檬酸鹽/磷酸鹽 緩衝劑（16 mM檸檬酸、27 mM Na2HP04)加上每板5微升30% H202製成。將細胞以IX KPL洗滌溶液洗滌三次，且在黑暗 中，於室溫下，以100微升/井OPD溶液發展30分鐘。以100 微升/井之2N H2S04使反應停止，且吸光率係在A49〇毫微米 下，於Victor3 V 1420多標記計數器（Perkin Elmer)中度量。關於 各化合物之EC5 〇值係計算自劑量回應曲線，其係得自藉由 Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體戶斤測得之所形成最良好吻合方 程式。關於病毒複製抑制之負對照組為被JFH-1 HCV病毒菌 種感染之未經處理HPC細胞。負ELISA對照組為未經處理之 未被感染HPC細胞。正ELISA對照組為經感染JFH-1 HCV病毒 菌種之未經處理HPC細胞。 實例8 MTS細胞毒性檢測 細胞毒性檢測係度量細胞在以待測化合物處理5天後之 存活力。檢測示值讀數為黃色MTS四銼化合物對紫色福嗎 簡（formazan)產物之生物還原作用。此轉化係藉由NADPH或 NADH所媒介，且係直接正比於活細胞在培養物中之數目。 將九十六-井Coming Costar板以HPC細胞，在密度為每井 3.0xl03個細胞下，接種於50微升Huh-7培養基中。化合物儲 備溶液係剛在Huh-7培養基中構成，作成2X儲備液。七份另 外3-倍藥物稀釋液係製自Huh-7培養基中之2X儲備液，提供 總共8份稀釋液。 150066 -180- 201117812 於HPC細胞被接種後之至少4小時，將50微升各藥物稀釋 液添加至培養物中。在處理後之16小時下，現存培養基係 藉由吸出而被移除。將培養物在經稀釋至IX之藥物之相同 最後濃度下，於Huh-7培養基中處理至最後體積為1〇〇微 升。將細胞在37。(： /5%C02下，於藥物存在下培養另外4天。 在處理5天之後，CellTiter96® Aqueous One Solution細胞增生檢 測係藉由添加20微升MTS溶液至各井中進行。然後，將板 q 在37°C /5% C02下培養3小時。將板在A49〇毫微米下，於 Victor3 V 1420多標記計數器（Perkin Elmer)中讀取，且CC50濃度 係使用Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體測定。關於細胞死亡之正 對照組：僅含有Ηιώ-7培養基之培養井。關於細胞死亡之負 對照組：含有未經處理之未被感染HPC細胞之培養井。 實例9 HCV活體外感染Western氏沾吸檢測 此項檢測係度量待測化合物在細胞培養物中抑制JFH-1 Q HCV菌種複製之能力。檢測之示值讀數為在被JFH-1病毒感 染及藥物處理後5天，HCV NS3或核心蛋白質藉由Western氏 沾吸之定量。負對照組：未經處理之未被感染HPC細胞。 正對照組：經感染JFH-1 HCV病毒菌種之未經處理HPC細胞。 將二十四-井Coming Costar板以HPC細胞，在密度為每井 1.5xl04個細胞下，接種於0.8毫升Huh-7培養基(DMEM (含有葡 萄糖、L-麩醯胺及丙酮酸鈉）、10%FBS、100IU/毫升青霉素、 100微克/毫升鏈霉素、2mM GlutaMAX、1% MEM非必須胺基 酸）中。化合物儲備溶液係剛在Huh-7培養基中構成’作成 150066 -181 - 201117812 10X儲備液。四份另外5-倍藥物稀釋液係製自Huh-7培養基中 之10X儲備液，提供總共5份稀釋液。 在HPC細胞被接種後至少3小時，將100微升各藥物稀釋 液與100微升JFH-1 HCV添加至各井中。於處理與感染後之16 小時下，病毒接種物係藉由吸出被移除。將培養物在經稀 釋至IX之藥物之相同最後濃度下，於Huh-7培養基中處理至 最後體積為1毫升。將細胞在37°C /5%C02下，於藥物存在下 培養另外4天。 藉由吸出將培養基自板移除，且將細胞以1毫升PBS洗 滌。在移除PBS之後，添加100微升/井之SDS試樣缓衝劑（50 mM Tris-HCl, pH7.5, 2% 超純 SDS, 10% 甘油，0.01% 溴酚藍，0.1 Μ DTT)。將試樣收集至不含RNase之微離心管件中，在95°C下 培養5-10分鐘，及在最高速度下，於Eppendorf 5415D離心機 中離心2分鐘。 為製備Western氏沾吸，係將十五微升各試樣裝填至4-20% Tris-甘胺酸聚丙烯醯胺凝膠在xcell II沾吸模組（Invitrogen)中 之各通道内；6微升SeeBluePlus2預染色蛋白質標準物亦被裝 填至一個通道中。各凝膠係在125 V下，於Novex SDS (lXTris/ 甘胺酸/SDS)操作緩衝劑（Invitrogen)中操作1.5小時。將各凝膠 轉移至iBlot硝基纖維素薄膜上，使用iBl〇t裝置（Invitrogen)， 根據製造者之擬案。將此薄膜在PBST (Sigma)中沖洗，然後 以6毫升阻斷緩衝劑（在PBST溶液中之5% (w/v)脫脂奶粉）， 於室溫下阻斷1小時，伴隨著振動。將各沾吸物在含有HCV NS3 老鼠 mAb (1:500 ; ViroGen 公司）與抗-GAPDH 老鼠 IgG Ab 150066 •182- 201117812 (1:1,000,000 ; Calbiotech)或抗-核心 mAb (1:500 ; Affinity BioReagents) 之6毫升阻斷緩衝劑中，於4°C下培養過夜，伴隨著振動。 在室溫下，於PBST中之3次十分鐘洗滌，伴隨著振動之後， 將各沾吸物與含有HRP共軛驢子抗-老鼠Ab (1:5,000)之6毫升 阻斷緩衝劑（在PBST溶液中之5%(w/v)脫脂奶粉），於室溫下 培養1小時，伴隨著振動。各沾吸物係按上述洗滌，接著根 據製造者之擬案，曝露至5毫升得自SuperSignal West Dura受質 套件（Pierce)之受質。然後，使沾吸物曝露，使用Florochem 5,500 成像器（Alpha Innotech)。 病毒複製係藉由測定NS3與核心蛋白質之譜帶密度，使 用ImageQuant 5.2軟體定量。背景（在具有假轉染細胞之NS3 或核心區域内所測得之密度）係自NS3、核心及GAPDH譜帶 密度扣除。各經校正之NS3或核心值係接著被正規化成關 於相同試樣之相應經校正GAPDH值。EC5〇值，其係為會降 低NS3或核心蛋白質生產達50%之待測化合物濃度，係針對 各化合物，使用Microsoft Excel與XLfit 4_1軟體測定。各EC50 值測定係重複進行。 實例10 N-甲基-6>烯基小胺甲笨】黃酸鹽31之製備 TS〇· 31c： N-甲基-分浠基小胺甲苯磺酸發31之合成係示於圖式2中。 #雜乂.. 2,2,2-三敗-N-(己沙烯基）-N_甲基乙醯胺之製 備。於氮大氣下，將氫化納（在礦油中之0〇%分散液’ 31.5 150066 -183· 201117812 克，1.28當量）’在〇t下慢慢添加至N_甲基_2 2,2_三ι乙醯胺 (1〇〇克，1.28當量）在DMF(500毫升）中之溶液内。將反應混 合物於0°C下攪拌90分鐘，然後，逐滴添加6_溴基+己烯（1〇〇 克，1當量），歷經45分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，並 在室溫下攪拌3天。接著，將反應混合物倒入水中，且以 EtOAc萃取三次。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥， 及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化， 以產生化合物31A ’為無色油，56%產率。1H NMR (DMSO-d6， 400 MHz) 5 1.27-1.38 (m, 2H)5 1.48-1.60 (m5 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.93-3.07 (2m, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 4.92-5.04 (m, 2H), 5.73-5.83 (m, 1H)。 圖式2
31 步'錄5 · N-甲基己-5-稀-1-胺曱苯石黃酸鹽31a。在室溫下， 使化合物31A (71.88克，1當量）與對-甲苯磺酸(74.4克，1.2當 置）溶於MeOH (640毫升）中。使反應混合物回流7天。然後， 在真空下移除溶劑，並使殘留物於丙酮中再結晶。藉過濾 分離產物，以P205乾燥，而得化合物31a，為白色粉末，76% 產率。1H NMR (CDC13,400 MHz) : <5 1.38 (q，J=7.76 Hz, 2H)，1.71 (q， J=7.76 Hz, 2H), 1.99 (q, J=6.98 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J=5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.76 150066 -184- 201117812
Hz，2H), 7.75 (d，J=7.76 Hz，2H)，8.62 (br s，2H)。 N-曱基庚-5-烯-1-胺甲苯磺酸鹽31b係根據如關於化合物 31a所述之程序，自7-溴-庚烯合成，為白色固體，定量產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) δ 1.38 (q, J=7.76 Hz, 2H), 1.71 (q, J=7.76 Hz, 2H), 1.80 (q, J=6.98 Hz, 2H), 1.99 (q, J=6.98 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J=5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.76 Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.76 Hz, 2H), 8.62 (br s, 2H) ° N-甲基辛-5-稀-1-胺甲苯績酸鹽31c係根據如關於化合物 〇 31a所述之程序，自7-溴-辛烯合成，為白色粉末，定量產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) δ 1.38 (q, J=7.76 Hz, 2H), 1.71 (q, J=7.76 Hz, 2H), 1.80 (q, J=6.98 Hz, 2H), 1.90 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.99 (q, J=6.98 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J=5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.76 Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.76 Hz, 2H), 8.62 (brs，2H)。 實例11 Q 化合物32之製備 /
32a: R' = CH3 32b:R' = H 化合物32係根據圖式3合成。 150066 -185- 201117812 〇
BocHN OMe
圖式3 0 NaOH BocHN ΌΗ
1) CDI/THF //
2)磺醯胺/DBU
32A 326
BocHN Α H O R， // 32Ca: R，= CH3 32Cb:R' = H
AcCl Η2Ν^λν-Ι^ι Η 11 η Ο R*
MeOH //
32a: R' = CH3 32b: R' = H 步鑕j .· N-Boc-(lR,2S)-l-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸32B之製 Ο 備。於根據如CTzem. 2006, 7入8864-8875中所述程序合成之 N-Boc-(lR,2S)-l-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯甲苯磺酸鹽 32A (4.32克，1當量）在無水THF (30毫升）中之溶液内，添加 NaOH (1.02克，1.5當量）在H20中之溶液。將反應混合物在 室溫下攪拌48小時。添加再一當量之NaOH，並將混合物於 50°C下加熱24小時。在減壓下移除溶劑。以IN HC1使水層酸 化，且以DCM萃取。將有機物質以水與鹽水洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物32Β，為白 色粉末，98% 產率。1H NMR (CDC13,400 MHz) δ (ppm) 1.36 (s, 9Η)， 1.47 (brs, 1H), 1.75 (brs, 1H), 2.09-2.15 (q, J=8.82 Hz, 1H), 5.07 (d, J=10.08 Hz，1H)，5.24 (d, J=16.8 Hz，1H), 5.65-5.72 (m, 1H)。 #鑕5 (1-甲基-環丙烷颯基胺基羰基-2-乙烯基環丙基）-胺 曱基酸第三-丁酯32Ca之製備。於室溫下，將羰基二咪唑 (1.75克，1.3當量）添加至化合物32B (1.89克，1當量）在無水 THF (20毫升）中之溶液内。使反應混合物回流2小時，並使 150066 •186· 201117812 其冷卻至室溫。然後，在〇°C下添加甲基環丙基磺醯胺（168 克’ 1.5當量）與DBU(1.68克，1.5當量），且將混合物於室溫 下攪拌16小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於Et〇Ac 中’以1NHC1與鹽水相繼洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過遽， 及在減壓下濃縮，產生化合物32Ca，為白色粉末，65%產 率。1 H NMR (CDC13，400 MHz) <5 (ppm) 1.01-1.05 (m，2H), 1.25-1.28 (m， 2H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.77-1.80 (m, 1H), 4.90 (d, ❹ J=l〇.60 Hz, 1H)，5.04 (d，J=17.32 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H)。 1-環丙烷颯基胺基羰基-2-乙烯基-環丙基）-胺曱基酸第三· 丁 1旨32Cb係根據如關於化合物32Ca所述之程序，自化合物 32B與環丙基石黃醯胺合成，為白色固體，97%產率。1H NMR (CDC13,400 MHz) (5 (ppm) 1.01-1.11 (m, 2H), 1.25-1.32 (m, 2H), 1.39-1.43 (m5 2H), 1.48 (s5 9H), 1.89-1.93 (m, 1H), 5.16 (d, 1=10.72 Hz, 1H), 5.30 (d, J=17.38Hz, lH)，5.60(m，lH)。 夕鑕C·· 1-曱基-環丙烷磺酸（1-胺基-2-乙烯基環丙烷羰基）-〇 醯胺32a之製備。於化合物32Ca (1.87克，1當量）在MeOH (5 毫升）中之經攪拌溶液内，在室温下添加氣化乙醯（0.35毫 升，3當量）。然後，將反應混合物於50°C下加熱3小時，並 在減壓下濃縮，產生化合物32a，為白色粉末，90%產率。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 1.04-1.08 (m, 2H), 1.20-1.23 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 2.02 (brs, 2H), 2.78 (m, 1H), 5.25 (d, J=10.60 Hz, 1H)，5.35 (d, J=17.30 Hz，1H)，5.52-5.56 (m，1H), 8.10 (brs，1H)。 1-環丙烷磺酸（1-胺基-2-乙烯基環丙烷-羰基）-醯胺32b係根 據如關於化合物32a所述之程序，自化合物32Cb合成，為白 150066 -187- 201117812 色固體，97% 產率。iHNMR(CDCl3,400MHz) (5 (ppm) 1.04-1.07 (m， 2H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 2H), 2.02 (brs, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 5.29 (d, J=l〇.64 Hz, 1H), 5.40 (d, J=17.35 Hz, 1H), 5.62-5.68 (m, 1H)，8.73 (brs，1H)。 實例12 經取代喹啉類203之製備
cf3 203a: R5' = H, R6' = Η, R7' = 〇CH3, R®1 = Η 203b: R5' = H, R6' = H, R7 = 〇CH3, R8' = CH3
203c: R5_ = H, R61 = H, R7 = 〇CH3, R8’ = F 203d: R5' = H, R6' = H, RT = 〇CH3, R8' = Cl
203e: R5 = 〇CH3, R6’ = H, R7, = 〇CH3 R8' = H 203f: R5' = H) R6' = 〇CH3> R7' = H, R«' = CH3 203g: R5' = H, R6' = 〇CH3, R7' = Cl, R8' = H 203h: R5' = H, R6' = H, R7' = 〇CH3, R«' = Br 經取代4淋類203之合成係以如圖式4中所示之化合物 203b與203d說明。相同程序亦可被應用於化合物2〇3a、2〇3c 及203e至203h。在圖式4之中間物2〇1與202中之取代基R5'、 R6、R7及R8係各如化合物203中所定義者。
201 hN_rCF3 圖式4 R5' Ο
CF3
R5' OH tBuOK
CF, #驟J .· 4-三氟甲基-4H-嘧唑-2-羧酸_(6_乙醯基_3_ f氧基·2_ 甲基-苯基）-醯胺202b之製備。於4·(三氟曱基H，3_嘧唑冬羧酸 (3_5克，1當量）在DCM (35毫升）中之經攪拌溶液内，在ye 150066 -188· 201117812 氣下，添加無水DMF (數滴）與氣化草醯（3 J4毫升，2當 入）於氣體釋出結束時，使反應混合物溫熱至室溫。將混 0物在至溫下攪拌2小時，並蒸發。於氮氣下添加二氧陸圜 (毫升）’接著為1-(2-胺基冬曱氧基-3-甲基-苯基）-乙酮9(3.18 克I田量）在一氧陸園（15毫升）f之溶液。將反應混合物 在至恤下攪拌16小時。將反應混合物以飽和洗滌。 使有機物質以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 〇 將粗製物質於Et2〇中研製，產生化合物202b，為白色固體， 86/〇 產率。1H NMR (CDCl3，4〇〇 占加叫 2 (s,邱，2別（8, 3Η), 3.94 (s, 3H), 6.82 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H)，11.25 (s, 1H)。 N-(6-乙醯基_2_氯基_3·甲氧苯基）_4_三氟甲基嘍唑_2_羧醯胺 202d係按照如關於化合物2〇2b所述之程序，自4-(三氟甲 基）-1，3-屢嗤-2-羧酸與1-(2-胺基-3_氣基_4·曱氧苯基）_乙酮合 成’為米黃色固體，65%產率。 〇 夕雜5 .· 7·甲氧基_8_甲基-2-(4-三氟甲基-嚓唑-2-基）-喹啉-4- 醇203b之製備。於化合物2〇2b (70克，1當量）在tBuOH (1.2升） 中之溶液内，在氮氣下添加第三_丁醇鉀（46克，2.1當量）。 將混合物加熱至70°C，歷經16小時。使反應混合物於減壓 下濃縮，然後酸化至pH 5。將沉澱物過濾，以水洗滌，並 在二異丙基醚/戊烷混合物中研製’產生化合物2〇3b，為米 黃色固體，89% 產率。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 (ppm) 2.43 (s， 3H), 3.98 (s, 3H), 6.76 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.10 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H)，8.24 (d，J=9.10 Hz，1H), 9.31 (brs，1H)。 150066 •189- 201117812 -2-基）-喹啉-4-醇203d係 自化合物202d合成， :m/z = 361(MH+)。 8-氣基-7-甲氧基ι(4_三氟甲基_嘍唑 按照如關於化合物203b所述之程序， 為黃色粉末’ 70%產率。MS(ESI，EI+) 實例13 化合物51之製備
化合物51係根據圖式5合成。 #雜J (1R，2R)-1-甲基-順式-i，2,3,6,氫鄰苯二甲酸@旨34a 之製備。於tBUOK(9_66克，1.5當量）在無水THF(5〇毫升）中之 懸浮液内，在氮氣下於(TC下，慢慢添加（1S,2R)小甲基_順式 -1，2,3,6-四氫鄰苯二甲酸酯（10·57克，1當量）在無水THF (125 毫升）中之溶液。將溶液在室溫下攪拌2小時。使反應混合 物於減壓下濃縮。以2N HC1使混合物酸化至pH 1，並以Et2 Ο (3 X 100毫升）萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾 燥’過濾’及在減壓下濃縮。將粗製化合物直接使用於下 一步驟，無需進一步純化。1H NMR (CDC13,400 MHz) (5 2.22 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.86-2.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.68-5.72 (m, 2H), 8.88 (brs, 1H) 〇 150066 -190· 201117812
#鑕5/(1民2艮411,58)-4-碘基-7-酮基-6-氧-雙環并[3.2.1]-辛烷 -2-羧酸曱酯34b之製備。於化合物34a (8.34克，1當量）在DCM (110毫升）中之經攪拌溶液内，添加Ι2(34·2克，3當量）、ΚΙ (44.9克，6當量）、NaHC03 (11.3克，3當量）及經蒸餾之Η20 (170 毫升）。將反應混合物在黑暗中攪拌2天。添加飽和Na2S203 水溶液（500毫升），並將混合物以DCM (2 X 500毫升）萃取。將 有機物質以H20 (500毫升）與鹽水（500毫升）相繼洗滌，以 MgS04脫水乾燥，過濾，於減壓下濃縮，且在矽膠上藉層析 純化（石油醚/EtOAc)，產生化合物34b，為黃褐色油，52%產 率。1 H NMR (CDC13，400 MHz) 5 1.68-1.73 (m，4H)，2.82-2.85 (m，2H)， 3.60(s，3H)。
0
ο 圖式5 /-BuOK f 0 I2/KI 0-^° (TMS)3SiH yO pf THF L ui。、一 1^^’· 丫。\ 义柳 34a 34b 34c CF, CF, h3co.
化合物203b PS-PPh3 〇Bn DIAD
OBn 150066 191 - 201117812
化合物32a TBTU DIPEA
#,錄C·* (lR,2R,5R)-7-酮基-6-氧-雙環并[3,2，1]辛烷-2-羧酸曱酯 34c之製備。於化合物34b (1.24克，1.0當量）在甲苯（12毫升） 中之溶液内，添加參（三曱基矽烷基）矽烷（1.48毫升，1.2當 量），並攪拌，接著添加Ι,Γ-偶氮雙（環己烷甲腈）（AIBN) (98 毫克，0.1當量）。將反應混合物在90°C下攪拌1.5小時。使 溶液冷卻至室溫，以5%檸檬酸溶液使反應淬滅，且以EtOAc (50毫升）萃取。將有機物質以H20 (30毫升）、飽和NaHC03水 溶液（30毫升）及鹽水（30毫升）相繼洗滌，及在減壓下濃縮， 產生無色油。使粗製物質於石夕膠上藉層析純化（石油醚 /EtOAc)，產生化合物34c，為白色結晶，71%產率。1H NMR (CDC13,400 MHz) (5 1.68-1.73 (m, 4H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 150066 -192- 201117812 2H)，3.60 (s，3H), 4.71 (m, 1H)。 #雜乃.·（lR，2R，4R)-4-羥基-環己烷-1，2-二羧酸2_芊基酯i_甲酯 34d之製備。於化合物34c (1.85克，1當量）在無水DMF (!〇毫 升）中之經撲^拌溶液内，添加爷醇（1.25毫升，1.2當量）與 & CO3 (2.8克’ 2當量）。將反應混合物在氮氣下撥拌％小時。 然後添加水’並將反應物以TBDME萃取。將合併之有機層 以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，在減壓下濃縮，且於矽膠 〇 上藉層析純化（DCM/MeOH) ’產生化合物34d ’為米黃色固體， 70%產率。 步摩五.·（lR,2R，4R)-4-[7·曱氧基-8·甲基-2-(4-三敗甲基塞唑-2_ 基）_喳啉_4·基氧基]-環己烷-1，2-二羧酸2-苄基酯小甲酯34e之 製備。於化合物34d (2.18克，1.2當量）' 化合物2〇3b (1.58毫 克，1當量）及PPI13-PS (經聚苯乙烯承載之三苯膦）（3 34克，2 當量）在THF (50毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下添加 DIAD (2.1耄升’ 2當量）。將反應混合物在室溫下撲拌μ小 〇 時。將混合物過濾’並使過濾物於真空中濃縮，且在矽膠 上藉層析純化(DCM/MeOH)，產生化合物34e，為米黃色固體， 65% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 617(MH+)。 # · (lR，2R，4R)-4-[7-曱氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基 塞唾 _2·> 基）-喳啉-4-基氧基]-環己烷_ι，2_二羧酸2_芊基酯34f之製備。將 化合物34e(293毫克，1當量）與LiOH(49毫克，4當量）在H2〇 (5毫升）與THF (5毫升）中之溶液於室溫下攪拌4小時。以1N HC1使反應混合物酸化至pH 2，然後以dcm萃取。使有機物 質在減壓下濃縮’並於矽膠上藉層析純化（DCM/Me〇H)，產 150066 -193- 201117812 生化合物34f，為米黃色固體，8〇%產率。ms(esi，ei+): = 601 (MH+) 〇 # . (lR，2R，4R)-2-(己-5-烯基-曱基_胺甲醯基）_5_[7_甲氧基 -8-甲基-2-(4-三氟甲基塞唑_2_基）喹啉斗基氧基環己烷羧酸 苄基酯34g之製備。於化合物34f(11克，i當量）、四氟硼酸 〇-(苯并三唑-1·基）_n，n，n，,n，-四曱基錁(TBTU) (595毫克，丨當量） 及化合物31a (528毫克，1當量）在DMF (5〇毫升）中之冷溶液 内，在氮氣下於o°c下逐滴添加二異丙基乙胺（DIPEA) (650微 升，2當量）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後，以 水使反應淬滅，並以乙醚萃取。將有機層以鹽水洗滌，接 著於硫酸鎂上脫水乾燥。在減壓下移除溶劑，且使殘留物 於石夕膠上藉層析純化’產生化合物34g，為米黃色固體，2〇〇/0 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 697(MH+)。 步雜丑.·（lR，2R，4R)-2-(己-5-稀基-曱基胺甲醯基甲氧基 -8-甲基-2-(4-三氟甲基墓唑_2_基 >查啉·4_基氧基]-環己烷羧酸 34h之製備。化合物34h係如關於化合物34f所述，自化合物 34g合成，為灰白色固體，85%產率。ms (Ε% ΕΓ) : m/z = 606 (MH+) 〇 步耀/ （lR，2R，4R)-4-[7-曱氧基-8-曱基-2-(4-三氟甲基-ρ塞唑-2-基）峻琳-4-基氧基]-環己烷l，2-二羧酸丨_(己_5_烯基-甲基醯胺） 曱基環丙烷颯基胺基羰基）_2_(s)_乙烯基環丙基]_醯 胺}34i之製備。化合物34i係如關於化合物34h所述，自化合 物34h與化合物32a合成，為米黃色固體，30%產率。MS (E% EI+) : m/z = 832(MH+)。 150066 -194- 201117812 #耀·/: (1R,4R,6R，18S)-1-曱基環丙烷磺酸{[18-[7-曱氧基-8-甲 基-2-(4-三氟甲基_p塞唑_2_基）p奎啉冰基氧基]-13-甲基-2,14-二酮 基_3，13_二氮·三環并[13.4.0.0]-十九-7-稀-4-幾基}-醯胺51之製 備。於藉由使氮起泡而脫氣45分鐘之化合物34i (16毫克，1 當量）在二氣乙烷（20毫升）中之溶液内，添加zhanIB觸媒（氯 化（1,3_二（三曱笨基）四氫咪唑-2-基）(5-(N，N-二甲基胺磺醯 基）-2-異丙氧基苯亞曱基）釕（v)) (8莫耳％，丨〇3毫克）。將反 〇 應合物以氮沖洗15分鐘’然後回流1小時。使反應混合物 冷卻降至室溫，傾倒在矽膠墊上，並以DCM溶離。使粗製 物質於矽膠上藉層析純化，產生化合物51，為 米黃色固體，80% 產率。MS(ESI，EI+) : 。 實例14 7-曱氧基-8-甲基-2-[(4-三氟甲基塞唑_2_基）_喹唑淋_4_醇2〇6 之製備
206 cf3 7-曱氧基-8-甲基_2-[(4-三氟甲基·喳唑基）·喹唑啉·4_醇206 係根據圖式6合成。 150066 -195- 201117812 圖式6
夕雜^甲氧基士甲基-之很三敦甲基…塞嗤领基^胺基〉 苯曱酸甲酯204之製備。於氮大氣下，將鄰胺基笨甲酸曱酯 (2克，1當量）在1，4-二氧陸圜（30毫升）中之溶液，在〇。〇下添 加至4-三氟甲基-嘧唑冬氯化碳醯（4 36克，2當量）在〗，4-二氧 陸圜（65毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下擾拌π 小時。在減壓下移除溶劑，並使殘留物在石夕膠上藉層析純 化（DCM/MeOH) ’產生化合物204，為白色固體，81%產率。 JH NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.51 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.75 (d, J=8.75 Hz, 1H), 7.87 (d, 1=8.75 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)。 步聲5 .· 4-甲氧基_3_甲基-2-[(4-三氟甲基-遠唑羰基）_胺基]_ 苯甲酸205之製備。於室溫下，將Li〇H (240毫克，1·2當量） 添加至化合物204 (3克，1當量）在EtOH/H20 (20毫升/20毫升） 中之混合物内。將反應混合物在60°C下攪拌3小時，並使其 冷卻至室溫。添加5%檸檬酸水溶液，且將混合物以EtOAc 150066 -196- 201117812 萃取。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下.濃縮， 產生化合物205，為白色固體，88%產率。1HNMR(CDC13，400 MHz) δ (ppm) 1.51 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.75 (d, J=8.75 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.75 Hz，1H)，7.95 (s，1H), 10.48 (s，1H)。 #聲C : 7-甲氧基-8-甲基-2-[(4-三氟甲基-P塞唑_2-基）-唆唑啉 •4-醇206之製備。使化合物205 (2.5克，1當量）在甲醯胺（20 毫升）中於160°C下回流5小時。然後添加水，並將反應混合 物以EtOAc萃取。使有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，在 減壓下濃縮，並藉矽膠層析純化（DCM)，產生化合物206， 為褐色固體 ’ 92% 產率。1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 (ppm) 2.46 (s， 3H), 3.92 (s5 3H), 7.07 (d, J=9.28 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.28 Hz, lH),9.87(s, 1H)。 實例15 經取代喹啉類209之製備
OH 209a: R8’ = C1 209b: R8' = CH3 ❹ 經取代喹啉類209係根據圖式7合成。 #耀J .· N-(6-乙醯基-2-氯基-3-甲氧苯基)-4-溴基嘧唑-2-羧醯 胺207a之製備。將氣化草醯（6.77克，1.4當量）於氮氣下在0 °C下，逐滴添加至4-溴基p塞唑-2-羧酸(9.52克，1.2當量）在DCM (310毫升）與DMF (315微升）中之懸浮液内《將反應混合物於 150066 -197- 201117812 〇°C下攪拌30分鐘，然後在室溫下另外90分鐘。接著在減壓 下移除溶劑，而得氣化醯，直接使用於下一步驟，無需進 一步純化。於氮氣下，將6-乙醯基-2-氯基-3-曱氧基苯胺（7.6 克，1當量）在1，4-二氧陸圜（310毫升）中之溶液，在下添 加至氣化酿在1,4-二氧陸圜中之溶液内。將反應混合物於室 溫下攪拌2.5小時，並在減壓下移除溶劑。將殘留物於醚中 然後在醋酸異丙酯中研製，產生化合物207a，14%產率。1Η NMR (CDC13,400 MHz) ： 5 (ppm) 2.59 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6.91 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H)，7_72 (d, J=8.78 Hz, 1H)，10.28 (s, 1H)。 圖式7
步鑕5:N-(6-乙醯基-2-氯基-3-曱氧苯基）-4-(2-三曱基矽烷基） 乙炔基）嘧唑-2-羧醯胺208a之製備。將化合物207a (3克，1當 量）、乙炔基三甲基矽烷（1.6毫升，1.5當量）、二異丙基胺（12 毫升）、三苯膦（0.081克，4%)、碘化銅（I) (0.059毫克，4%)、 Cl2 Pd(PPh3 )2 (0.113克，2%)混合在一起，並於90°C中攪拌過夜。 150066 -198- 201117812 在冷部至室溫後’添加二異丙基醚。藉過濾收集沉澱物， 以二異丙基醚與戊烷洗滌。使固體溶解於二氯甲烧中，且 以水洗滌。使有機層以Na2 S〇4脫水乾燥，過渡，及在減壓 下濃縮，而得化合物208a，為褐色固體’ 93%產率。1H NMR (CDC13, 400 MHz) (5 (ppm) 0.29 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6.91 (d, J=8.91 Hz, 1H), (d, J=8.65 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) ： m/z = 407 (MH+) 〇 ◎ 黄錄C .· 8-氯基-7-曱氧基-2-(4-乙炔基P塞唑·2_基）喳啉_4_酵 209a之製備。於化合物208a(294克，i當量）在第三-丁醇（15 毫升）中之溶液内，添加第三-丁醇卸（1.7克，2丨當量），並 將混合物在90t下攪拌2小時。使第三-丁醇在真空中蒸發， 且添加水，然後藉由添加1NHC1而酸化至阳5。以二氯曱烷 萃取產物。使有機層以NkSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮。將殘留物於二異丙基醚中研製，並濾出。使濾液 在矽膠上藉層析管柱純化（曱醇/二氯甲烷），產生化合物 O 209a’為橘色固體 ，48% 產率。1H NMR (CDC13,400 MHz) <5 (ppm) 3.26 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.07 (d, J=9.15 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (d, J=9.15 Hz, 1H), 9.84 (brs, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 316.92 (MH+) 〇 黄鑕D.·4—溴-嘧唑-2-羧酸-(6-乙醯基-3-曱氧基-2-曱基-苯基）_ 醯胺2〇7b之製備。使溴基嘧唑（1〇克，1.3當量）懸浮於二氣 曱烧中’並冷卻至〇。〇。慢慢添加氯化草醯（81毫升，2.6當 置），然後逐滴添加DMF。將混合物在〇°c下，接著在室溫 下撲拌30分鐘。2小時後，起泡停止，反應已完成，如藉TLc 150066 -199- 201117812 为析確疋。於真空中移除溶劑，而得米黃色殘留物。使此 殘留物懸浮於二氧陸圜中，且將衍化苯胺（6 62克，丨當量） 在二氧陸園中之溶液添加至氯化醯溶液中。將反應混合物 在室溫下攪拌16小時。添加水（1〇〇毫升），並將混合物以醋 酸乙醋萃取。使有機層以Na2S〇4脫水乾、燥，過遽，及在真 空下?辰縮’獲得米黃色殘留物。將殘留物於TBDME中研製， 且藉過濾回收米黃色固體，並在真空中乾燥，而得化合物 207b ’ 74/。產率。1 η NMR (CDC13，4GG MHz) <5 (ppm) 2.14 (s, 3H)，2.59 (s，3H)，3.94 (s，3H)，6.81 (d，J=8.76 Hz, 1H)，7.51 (s，1H), 7.78 (d，J=8.76
Hz，lH), 11.20 (s，lH)。 夕耀五.4_二曱基矽烷基乙炔基-嘍唑-2-羧酸-(6-乙醯基-3-甲氧基-2-甲基-苯基）·醯胺2〇8b之製備。於化合物2〇7b (10.12 克’ 1¾里）在一異丙基胺（4〇毫升）中之懸浮液内，添加乙 炔基二曱基矽烷（5.7毫升，丨5當量）、三苯膦（〇 2幻克，〇 〇4 當量）、碘化銅（0.206 克，0_04 當量）及 PdCl2 (PPh3 )2 (0.38 克，0.02 當置）。將混合物在氮氣下攪拌，並加熱至8〇〇c (外部溫度）。 10刀鐘後，使溶劑回流，且使混合物固化並轉變成褐灰色。 添加DIPA(20毫升），以溶解反應混合物。2·5小時後，反應 已完成，並使混合物冷卻至室溫。添加二異丙基醚（2〇毫 升）。將灰色固體藉過濾回收，溶於二氯甲烷中，且以水洗 /條。使有機層以Na〗SO4脫水乾燥，過遽，及濃縮，而得黑 色固體。使殘留物在石夕谬上藉層析純化（二氯甲燒），獲得 化合物208b，為米黃色固體，84%產率。 MHz) (ppm) 0.29 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.81 (d5 150066 • 200- 201117812 J=8.78 Hz，1H)，7.69 (s，1Η)，7.76 (d，J=8.78 Hz，1H), 11.05 (s, 1H)。 #微尸· 7-曱氧基-8-曱基-2-(4-乙炔基-噻唑_2_基）_喳啉_4•醇 209b之製備。於化合物2〇8b (8·71克，1當量）在第三_丁醇（240 毫升）中之懸浮液内，添加第三-丁醇鉀（5 32克，21當量）。 將不均勻混合物授拌，並加熱至。然後，使溶劑蒸發， 且將水添加至所形成之黑色殘留物中。以1N 使混合物 之pH值來到6。以二氯曱烷萃取混合物。使有機層以s〇4 Q 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。使固體於矽膠上藉層 析純化，而得化合物2〇9b，為橘色固體，52%產率。1HNMR (CDC13,400 MHz) δ (ppm) 2.45 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.89 (br s, 1H), 7.06 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.26 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.50 (br s，1H) ; MS (ESI，ΕΓ) : m/z = 297 (MH+)。 實例16 2-(4-異丙基噻唑-2-基）-取代之喳啉_4_醇218之製備
218a: R5' = η, R6' = H, R7' = 〇CH3, R8' = H 218b: R5' = h, r6' = h, R7' = 〇CH3, R8' = CH3 218c: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = F 218d: R5' = H, R6' = H, R7' = 〇CH3, R8' = Cl 218e: R5' = 〇CH3, R6' = H, R7' = 〇CH3, R8' = H 218f: R5' = H，R6. = 〇Ch3, r7. = H，r8, = % 218g： R5' = H, R6' = 〇CH3) R7' = Cl, R8' = H 218h: R5' = H, R6' = H, R7 = 〇CH3, R8' = Br 化合物218之合成係示於圖式8至10中，其中化合物2〇1、 215至217及220至222中之R5’、r6’、R7'及R8’係各如化合物218 中所定義者。 150066 -201 - 201117812 圖式8
211
LiOH 213 方法A :
(COCl)2 DMF
圖式9
R5' O
R5' OH
#,録^ .· 1-溴基-3-甲基丁 -2_酮211之製備。於3-甲基-2-丁酮 (40.7克’ 1當量）在乙醇（391毫升）中之溶液内，在氮氣下’ 於〇°C下，添加漠化物（62.4克，0.83當量），歷經30分鐘。將 反應混合物在〇°C下攪拌4小時，然後，以1M偏亞硫酸氫鈉 水溶液（100毫升）使反應淬滅，並以石油醚（750毫升）萃取。 150066 -202- 201117812 將有機層以水（100毫升）（兩次）’以冷餘和重碳酸鹽水溶液 (兩次）’然後以鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 然後在減壓下濃縮。使產物於真空下藉蒸餾純化，產生化 合物 211，為無色油，42% 產率。1H NMR (CDC13，400 MHz): 3 (ppm) 1.Π (d，J=6.98 Hz, 6H)，2.99 (d，J=6.98 Hz，1H), 3.99 (s，Μ)。 #.* 4-異丙基違唾-2-羧酸乙酯212之製備。將化合物211 (3.5克’ 1.25當量）與硫代醢胺醋酸乙酯（2.3克，1當量）在乙 q 醇（40毫升）中之溶液加熱至8(TC，歷經6小時，然後冷卻至 〇 C。將反應混合物以水與EtOAc稀釋，接著以ΝΗ3 (28%)中 和至pH 7。以EtO Ac萃取水層。使合併之有機層以硫酸鈉脫 水乾燥’然後於減壓下移除。使殘留物在矽膠上藉層析純 化，產生化合物212 ’為黃色油，定量產率。1 η NMR (DMSO-d6， 400 MHz) ： 5 (ppm) 1.25 (d5 J=6.73 Hz, 6H), 1.31 (t, J=7.24 Hz, 3H), 3.11 (七重峰，J=6.73 Hz, 1H)，4.35 (q，J=7.24 Hz，2H), 7.72 (s，1H)。 黄锣C ·* 4-異丙基嘧唑-2-羧酸，鋰鹽213之製備。於化合物 〇 212 (26克’ 1當量）在MeOH (78毫升）與THF (260毫升）之混合 物中之溶液内，添加氫氧化鋰（2.8克，0.9當量）。將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。然後，於減壓下移除溶劑。將殘 留物以石油醚（500毫升）研製，過濾，以石油醚洗滌，並在 真空下乾燥，產生化合物213，為米黃色固體，56%產率。 ^ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ (ppm) 1.21 (d, J=6.73 Hz, 6H), 2.95 (七重峰，J=6.73 Hz, 1H), 7.19 (s，1H)。 步驟i)·· 4-異丙基嘍唑-2-氯化碳醯214之製備。將氯化草醯 (2.9克’ 1.5當量）於氮氣下在〇°c下，逐滴添加至化合物213 150066 •203- 201117812 (1.8克’ 1當量）在DCM (25毫升）與DMF (50微升）中之懸浮液 内。將反應混合物於(TC下攪拌30分鐘，然後在室溫下另外 90分鐘。使氣化鋰鹽經過過濾自反應混合物移除。接著， 在減壓下移除溶劑，而得化合物214，為黃色油，定量產率， 將其儲存在氮氣下’並直接使用於下一步驟，無需進—步 純化。 黄驟五.· 1-(2-胺基-4-甲氧苯基）乙酮201a之製備。於氮氣下 在〇-5°C下，將DCM中之三氯硼烷（1M，82毫升，1當量）逐 滴添加至間-甲氧基苯胺215a (10克，1當量）在甲苯（56毫升）◎ 中之溶液内’歷經1小時。在(TC下攪拌10分鐘後，添加ACN (5.2毫升’ 1.20當量）。將反應混合物於叱下再攪拌1小時 後，在〇°C下添加氣化鋁（ΙΠ) (11.9克，1.1當量）。將反應混合 物於50 C下授拌16小時。然後，使反應混合物冷卻至〇。匸， 並添加丙-2-醇（38毫升），歷經1〇分鐘，接著添加水（11〇毫 升），歷經30分鐘。將反應混合物加熱至5〇°c，歷經3小時。 在冷卻至0°C後，添加氫氧化鈉水溶液（25%)。以曱苯（1〇〇毫 升）萃取水層。將合併之有機層以Na〇H (25%)、鹽水洗滌， 且以硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，產生化合物2〇la，為黃 色固體，63% 產率。1HNMR (CDC13，400 MHz): 5 (ppm) 2.52 (s, 3H)， 3.80 (s，3H)，6.07 (d，J=2.43, 1H)，6.23 (dd，J=2.43 與 8.98 Hz，1Η), 6.43 (br s，2H), 7.63 (d，J=8.98 Hz)。 1-(2-胺基-3-甲基-4-甲氧苯基）乙酮2〇ib係根據如關於化合 物215a所述之程序，自3_曱氧基冬曱基苯胺215b合成，為黃 色固體，23% 產率。MS(ESI, ΕΓ) : m/z=180(MH+)。 150066 -204- 201117812 1-(2-胺基-4-氣基-5-曱氧基-苯基）-乙酮201g係根據如關於化 合物215a所述之程序，自3·氣基斗甲氧基-苯胺215g合成，為 褐色固體，50%產率。MS(ESI，EI+) : m/z = 200(MH+)。 # .· N-(3,5-二曱氧基-苯基）-4-異丙基噻唑-2-羧醯胺216e 之製備。於化合物213 (1.38克，7.8毫莫耳）在DCM (50毫升） 中之經攪拌溶液内，在氮氣下添加氣化草醯（116克，9J毫 莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌90分鐘》將溶液在氮氣 〇 下過慮，並以DCM洗務。使滤液在減壓下濃縮’且使殘留 物溶於二氧陸圜（2〇毫升）中。逐滴添加二氧陸圜（9毫升）中 之3,5-一曱氧基笨胺（1克，6.5毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌90分鐘。於減壓下移除溶劑，並使粗製物質在矽 膠上藉層析純化（Et〇Ac/DCM)，產生化合物216e，為白色固 體 ’ 90°/〇產率。iHNMR(CDCl3,400MHz)5(ppm)1.35(s，3H)，1.37 (s, 3H), 3.14-3.17 (m5 1H), 3.82 (s, 6H), 6.30 (brs, 1H), 6.97 (d, J=2.30 Hz, 2H)，7，19 (s，1H) ; MS (ESI, EI+) : m/z = 307 (MH+)。 〇 步锣G .· N-(2-乙醯基-5-曱氧苯基）-4-異丙基嘧唑·2-羧醯胺 217a之製備。於氮氣下，將化合物2〇la (3克，1當量）在ι,4· 二氡陸園（30毫升）令之溶液，在〇。〇下添加至化合物214 (4 j 克’ 1.2當量）在1，4·二氧陸圜中之溶液内。將反應混合物於 室溫下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，並使殘留物於矽膠 上藉層析純化，產生化合物，為米黃色固體217a，75%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： <5 (ppm) (ppm) 1.43 (d, J=6.98 Hz, 6H), 2.65 (s，3H)，3.26 (七重峰，J=6.98 Hz，1H), 3.92 (s, 3H)，6.69 (dd，J=2.59 與 8.80 Hz, 1H), 7.2 (d, J=0.84, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.59 Hz, 150066 -205· 201117812 lH)，13.5(brs, 1H); MS(ESI，EI+): m/z = 3l9(MH+)。 N-(6-乙酿基-2-甲基-3-曱氧苯基）_4_異丙基噻唑_2_羧醯胺 217b係根據如關於化合物217a所述之程序，自化合物2〇此 與化合物214合成’為米貫色固體’ 66%產率。ms (ESI EI+): m/z = 333 (MH+) 0 N-(6-乙醯基-2-氟基-3-甲氧苯基）_4-異丙基噻唑_2_羧醯胺 217c係根據如關於化合物217a所述之程序，自ι_(2_胺基•氟 基-4-甲氧本基）乙酮與化合物214合成，為米黃色固體，84% 產率。MS(ESI，EI+) : m/z = 337(MH+)。 〇 N-(6-乙醯基-2-氣基-3-曱氧苯基）冰異丙基嘧唑_2_羧醢胺 217d係根據如關於化合物217a所述之程序，自丨_(2_胺基_3_氯 基-4-曱氧苯基）乙酮與化合物214合成，為米黃色固體，8〇〇/〇 產率。4 NMR (CDC13,400 MHz) 5 (ppm) 1,47 (s, 3H)，1.48 (s, 3H)， 2.57 (s，3H)，3.34-3.41 (五重峰，j=6.9〇 Hz，1H)，3.98 (s, 3H), 6.86 (d， J=8.48 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) ： m/z = 351 (MH ) ; MS (ESI, EI+) : m/z = 353 (MH+)。 o N-(6-乙酿基-3-氣基-4-曱氧苯基）_4_異丙基p塞唑_2_羧醯胺 217g係根據如關於化合物217a所述之程序，自化合物2〇lg與 214合成，為米黃色固體，69%產率。MS (ESI, ΕΓ) : m/z = 354 (MH+)。 #驟丑：汴(2-乙醯基-3,5-二甲氧基_苯基）_4-異丙基嘍唑_2-羧醯胺217e之製備。於Et2AlCl(1.61克，12.04毫莫耳）在DCM 中之懸浮液内，在〇。(：下添加氣化乙醯（63〇毫克，8 〇2毫莫 耳）。將混合物於〇。(：下攪拌30分鐘。然後添加化合物216e 150066 -206- 201117812 (1.23克，4.01毫莫耳），並將反應混合物在8〇°c下攪拌9〇分 鐘。將反應物傾倒於冰中，且添加DCM。將有機層分離， 以NaiSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物於 矽膠上藉層析純化（Et〇Ac/DCM)，產生化合物217e，為白色 固體，82%產率。NMR (CDC13, 400 MHz)占（ppm) 1.41 (s，3H)， 1.43 (s5 3H), 2.63 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.27 (d, J=2.30, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.30 Hz，1H)。 0 步雜"2-(4-異丙基p塞唑-2-基）-7-甲氧基峻〃林-4-醇218a之製 備。於化合物217a (4.312克，1當量）在tBuOH (60毫升）中之溶 液内，於氮氣下添加第三-丁醇鉀（3.8克，2.5當量）。將混合 物在70°C下攪拌16小時，然後冷卻至〇°c，並以MeOH (1〇毫 升）與醋酸(2.5毫升）使反應淬滅。於減壓下移除溶劑，且將 殘留物在MeOH/水之混合物中研製，藉過濾分離，以ACN， 接著以石油醚洗滌’產生化合物218a，為黃色固體，71。/〇產 率。1 H NMR (DMSO-d6，400 MHz) : 5 (ppm) 1.32 (d，J=6.98 Hz, 6H), O 3.14 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (br s, 1H), 7.50-7.66 (m, 3H), 8 (d, J=9.〇5
Hz, 1H), 11.62 (br s，1H) ; MS (ESI，EI+) : m/z = 301 (MH+)。 2-(4-異丙基嘍唑_2-基）-7-曱氧基各曱基喳啉-4-醇218b係根 據如關於化合物218a所述之程序，自化合物217b合成，為 黃色固體，60%產率。MS(ESI，EI+) : m/z = 315(MH+)。 2-(4-異丙基嘧唑-2-基）-8-氟基·7_甲氧基喳琳-4-醇218c係根 據如關於化合物218a所述之程序，自化合物217c合成，為黃 色固體 ’ 90/ί» 產率。MS (ESI, EI+) : mb. = 319 (MH+)。 2-(4-異丙基嘧唑-2-基)-5,7-二甲氧基喳啉_4_醇218e係根據如 150066 -207- 201117812
關於化合物218a所述之程序，自化合物217e合成，為黃色固 體，60%產率。iHNMi^CDClUOOMHzWippnOl.WOHXlM (s，3H)，3.15-3.22 (m，1H)，3.95 (s，3H)，4.05 (s，3H)，6.45 (s，1H), 7.03 (s， 2H), 7.62 (brs, 1H), 9.55 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 331 (MH+) 〇 7- 氣基-2-(4-異丙基嘍唑_2-基）-6-甲氧基喳啉-4-醇218g係根 據如關於化合物218a所述之程序，自化合物217g合成，為黃 色固體 ’ 70%產率。MS(ESI，EI+) : m/z = 335 (MH+)。 8- 溪基-7-曱氧基-2-(4-異丙基塞唑_2_基）-p奎啉_4_醇218h係根 據如關於化合物217a與218a所述之程序合成，且在w〇 2007014919中’其揭示内容係以其全文併於本文供參考。Ms (Ε% ΕΓ) : m/z = 380 (MH+)。 方法B : 夕雜兄4 .· 4·異丙基-2-三丁基錫烷基塞唑219之製備。於4-異丙基噻唑（9克，71毫莫耳）在無水THF (100毫升）中之經攪 拌溶液内，在-78°C下添加nBuLi (40毫升，99毫莫耳）。將反 應物攪拌1小時，並使溫度達到_4(TC。使反應混合物冷卻 至_78°C ’且添加三-正-丁基氯化錫（23克，71毫莫耳）。將反 應混合物在室溫下擾拌48小時。添加水，並於減壓下蒸發 溶劑。使殘留物在水與EtOAc之間作分液處理。使有機物質 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物 219，為無色油，55% 產率。1 η NMR (CDC13，400 MHz) (5 (ppm) 0.88-1.62 (m, 27H)，1.40 (s，3H)，1_42 (s，3H), 3.17-3.24 (m，1H)。 150066 -208- 201117812
圖式ίο
219
化合物219 r5· 〇』ΜΒ
CeCl37H20,NaI 或 NH4COOH, Pd/C
R5' OH
#驟灿.· 2,4,8-三氣-7-甲氧基喳啉220d之製備。使2-氯基_3-甲氧基苯胺鹽酸鹽215d (15克，1當量）、丙二酸（12.06克，1.5 當量）及氧氯化磷（80毫升）之混合物回流16小時。將反應混 合物慢慢倒入水中，並以DCM萃取。使有機層以Na2S〇4脫 水乾燥’過渡，及在減塵下浪縮。使粗製物質於碎膠整上 純化’以DCM溶離，產生化合物220d，為白色固體，74%產 率。 lU NMR (CDC13, 376 MHz) <5 4.10 (s, 3H), 7.43 (t, J=4.88 Hz, 2H), 8.12(d，J=9.48Hz，lH)。 2,4-二氣-8-曱基-7-曱氡基喳啉22〇b係按照如關於化合物 220d所述之程序，自2-曱基曱氧基笨胺鹽酸鹽215b與丙二 酸合成’為白色粉末’ 43%產率。旧NMR (CDC13, 376 MHz) (5 (ppm) 2.62 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.02 Hz, 1H), 150066 -209- 201117812 8.05 (d，J=9.〇2 Hz, 1H)。 #錄XC .· 2,4-二氣-6-曱氧基各曱基-P查〃林220f之製備。使4-曱氧基-2-曱基苯胺215f (5克，36.45毫莫耳）、丙二酸(5.68克， 54.67毫莫耳）在氧三氣化磷（36毫升）中之混合物回流16小 時。然後’將反應混合物逐滴傾倒至冷卻水(400毫升）中， 以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 於減壓下濃縮，並在矽膠上藉層析純化（DCM)，產生化合物 220f，為米黃色固體，43% 產率。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 (ppm) 2.72 (s，3H), 3.95 (s，3H)，7.27-7.28 (m，2H)，7.47 (s，1H)。 步,爾乂0 .* 2,8_二氣-7-甲氧基-4-(4-曱氧基-节氧基）·喹淋221d 之製備。將NaH (60% ’在油中）（670毫克，1.2當量）分次添加 至對-甲氧基苯曱醇（2.31克，1.2當量）與15-冠-5-醚（3.32毫 升’ 1·2當量）在無水DMF (10毫升）中之經攪拌溶液内。將混 合物於室溫下攪拌30分鐘。然後添加無水DMF (25毫升）中 之化合物220d (3.66克，1當量），並將反應混合物在室溫下 攪拌16小時。接著，將反應混合物倒入水（3〇〇毫升）中以 EtOAc萃取，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使粗製物質於矽膠上藉層析純化（石油醚mCM，5〇/5〇)，而 知化合物221d，為黃色固體，38%產率。1H NMR (CDCl3，376 MHz) 5 (ppm) 3.86 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.23 (d, J=9.41, 1H), 7.42 (d, J=8.53 Hz, 2H), 8.08 (d, J=9.41 Hz, 1H)。 2-氯基-8-甲基-7-甲氧基斗(4_甲氧基_节氧基）喳啉22比係按 照如關於化合物221d所述之程序，自化合物22〇b合成，為 150066 -210- 201117812 白色粉末 ’ 50%產率。ΑΝΜΙ^αχ^,ΜΜΗζ) <5 (ppm)2.60(s， 3H), 3.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.57 Hz, 1H), 7.19 (d, J—8.57 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.57 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.57 Hz, 1H)。 2-氣基-6-曱氧基-4-(4-曱氧基芊氧基）各甲基-峻啉221f係按 照如關於化合物221d所述之程序，自化合物22〇f合成，為白 色固體 ’ 58% 產率。1H NMR (CDC13,400 MHz) 6 (ppm) 2.68 (s，3H)， q 3·8〇 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.97 (d, J=9.03 Hz, 2H), 7.15 (dd，J=3.01 Hz 與 J=0.96 Hz, 1H)，7.20 (d，J=3.00 Hz，1H)，7.40 (d, J=9.03Hz，2H) 〇 步雜AE . 2-(4-異丙基-p墓唾_2_基）-6-甲氧基-4-(4-曱氧基_爷氧 基）-8-曱基-喳啉222f之製備。將經脫氣無水DMF中之化合物 219 (100毫克’ 〇·29毫莫耳）、化合物221f (242毫克，0.35毫莫 耳）及碳酸鉀（48毫克’ 0.35毫莫耳），於微波輻射下在8〇。(：下 擾拌1小時。於減壓下移除溶劑，並使粗製物質在石夕膠上藉 〇 層析純化（石油醚/DCM)，產生化合物222f，為黃色粉末，63% 產率。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 1.40 (s，3H)，1.42 (s, 3H)，2.80 (s， 3H), 3.17-3.24 (m} 1H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.31 (s5 2H), 6.99 (d, J=9.10 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (d, J=2.93 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.1〇Hz，2H)，7.79(s，1H)。 #雜必1 .· 4-經基-[2-(4-異丙基-P塞。坐-2-基）]-6-曱氧基各甲基-峻啉218f之製備。將ACN (26毫升）中之化合物222f (1.23克， 2.82毫莫耳）、鉋三氯化（158克，4 23毫莫耳）及碘化鈉（423 毫克’ 2.82毫莫耳）於85亡下攪拌1小時。然後，使混合物經 150066 -211 - 201117812 過矽藻土過濾，並蒸發溶劑。使所獲得之褐色固體懸浮於 水中，以1NHC1將pH調整在5下。將混合物以DCM萃取，以 Na2 S04脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且於矽膠上藉層 析純化（石油醚/DCM)，產生化合物218f，為褐色固體，55% 產率。1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 (ppm) 1.40 (d, J=6.91 Hz, 6H)，2.80 (s，3H)，3.17-3.24 (m, 1H)，3.89 (s，3H)，7.00 (s，1H)，7.21 (m，1H)，7.55 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.56 (brs，1H)。 實例Π 經取代喹啉類236之製備
236a: R8’ = Cl，A = CF3 236b: R8' = CH3, A = /Pr 236c: R8' = CH3, A = CF3 236d: R8’ = Cl, A = /Pr 經取代喳啉類236之合成係示於圖式11與12中，其中化合 物234與235中之R8'與A係各如化合物236中所定義者。 方法A : 圖式11 nh2nh2
(cf3co)2o
150066 -212- 201117812
221
CeCI37H20，NaI 或
NH4COOH, Pd/C # ,梁J .· 4-乙氧基三氟-丁 -3-烯-2-酮231之製備。將乙基乙 烯基醚（5克，1當量）於-10°C及氮氣下，逐滴添加至三氟醋 酸酐（10毫升，1.05當量）與4-二甲胺基吡啶（80毫克，0.06當 量）在DCM (90毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物於0 °C下攪拌8小時，並使其在室溫下溫熱過夜。然後，將混合 物倒入冷NaHC03水溶液中。分離有機層，以水與鹽水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物 231，為褐色油，87% 產率。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 (ppm) 1.39-1.43 (t, J=7.04 Hz, 3H), 4.08-4.13 (q, J=7.04 Hz, 2H), 5.86 (d, J=12.40 Hz, 1H), 7.90 (d，J=12.40 Hz，1H)。 #,银5 .· 3-三氟曱基-1H-吡唑233a之製備。於單氯化肼（6.62 克，1.6當量）在EtOH (300毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添 加EtOH (200毫升）中之化合物231 (10.16克，1當量）。使反應 混合物回流6小時，並蒸發至乾酒。將水與EtOAc添加至殘 留物中。將有機層以水與鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物233a，為褐色固體， 86% 產率。1H NMR (CDC13,376 MHz) 5 (ppm) 6.66 (d, J=2.30 Hz, 1H), 150066 -213 - 201117812 7.72(d，J=2,30Hz，lH); ”FNMR(CDCl3，MHzU (鹏)6ι 伸，3巧。 #雜C . 1-二甲胺基-4-甲基-戊_1_烯_3-酮232之製備。將3_ 甲基丁-2-酮（2.5克’ 1當量）與二甲基甲醯胺二乙基縮醛（7.46 毫升，1.5當量）於100C下加熱4天，而得化合物232，為黃 色黏稠油，80%產率，將其直接使用於下一步驟，無需進 一步純化。1 H NMR (DMSO-d6，400 MHz) (5 (ppm) 0.94 (s，3H)，0.95 (s， 3H), 2.52 (s, 1H), 2.74 (brs, 3H), 3.01 (brs, 3H), 4.96 (d, J=12.97 Hz, 1H), 7.45 (d，J=12.97 Hz, 1H)。 步雜i) . 3-異丙基-1H-吡唑233b之製備。將化合物232 (6.6 克，1當量）逐滴添加至單氯化肼(3.2克，1當量）、硫酸（U3 毫升）及H2〇 (6毫升）之經攪拌溶液中。將反應混合物於68 C下攪拌2小時。然後，以in NaOH使混合物中和，並以乙 驗萃取。使有機層以Na〗S04脫水乾燥’過濾，及在減壓下 濃縮’產生化合物233b，為米黃色固體，94%產率^ iHNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 2.87-2.93 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 1.39-1.43 (t5 J=7.〇4 Hz, 3H), 4.08-4.13 (q, J=7.04 Hz, 2H)，5.86 (d, J=12.40 Hz，1H)，7.90 (d，J=12.40 Hz, 1H)。 步驟五.· 8-氣基-7-甲氧基-4-(4-曱氧基-苄氧基）-2-(3-三氟甲基 -lH-p比唾_1_基）_喳啉234a之製備。於化合物233a (821毫克，1.1 當量）在無水DMF (20毫升）中之經攪拌溶液内，在〇°c下分次 添加NaH (241毫克，1.1當量）。將反應混合物於室溫下攪拌 1小時後’添加化合物221d (2克，1當量），並將混合物在90 c下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫後，添加EtOAc。 將有機相以HC1 (2.5N)洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 150066 -214- 201117812 在減壓下濃縮。使粗製物質於矽膠上藉層析純化（石油醚 /DCM ’ 50/50)，而得化合物234a，為白色固體，51%產率。 MS (Ε% ΕΓ) : m/z = 461 ·9 (MH·)。 7-甲氧基-4-(4-甲氧基_爷氧基）各甲基_2_(3_三氟甲基_m-吡 唑-1-基）-喳啉234c係按照如關於化合物234a所述之程序，自 化合物221b與233a合成，為白色固體，19%產率。lH NMR (CDC13,400 MHz) (5 (ppm) 2.64 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.33 (s, ◎ 2H), 6.75 (d, J=2.58 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.20 (d, J=9.22 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.08 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H)。 # .· 8-氣基-4-羥基-7-曱氧基-2-(3-三氤曱基-1H-吡唑-1- 基）-喳啉236a之製備。將ACN (10毫升）中之化合物234a (8〇〇 毫克 ’ 1 當量）、CeCl3 · 7H20 (965 毫克，1.5 當量）及 Nal (258 毫克，1當量）於85°C下在微波照射下攪拌1小時。添加水， 並以IN HC1使混合物酸化至pH 5。將反應混合物以乙喊萃 Q 取。使有機層以>^2304脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使粗製物質於矽膠上藉層析純化(MeOH/DCM)，而得化合物 236a，為米黃色固體，96%產率。iHNMR^DMSO-c^/OOMHz) ^ (ppm) 4.02 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.11 Hz, 1H), 8.11 (d，J=9.11 Hz, 1H)，8.88 (s，1H); MS (E% EI+): m/z = 343.9 (MH+)。 #雜G .· 4-羥基-7-曱氧基-8-甲基-2-(3-異丙基-咕唑-1-基）-喹 啉236b之製備。將化合物233b (350毫克，1當量）與化合物221b (480毫克，6當1)在N-甲基四氯p比洛銅（5毫升）中之溶液於 200°C下加熱30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫後，添加 150066 -215- 201117812 水。將混合物以EtOAc萃取，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮。使粗製物質在矽膠上藉層析純化（EtOAc/ DCM)。於乙醚中之再結晶作用係獲得化合物236b，為白色 固體，49%產率。WNMR (CDC13, 376 MHz) (5 (ppm) 1.35 (s，3H)， 1.36 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.40 (d, J=2.65 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.00 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 8.23 (d, J=9.00 Hz, 1H), 9.81 (brs, 1H) ； MS (ESI,EI+): m/z = 298(MH+)。 #鑕丑.· 4-羥基-7-曱氧基-8-甲基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-Ι Ο 基X啉236c之製備。使化合物234c (885毫克，1.99毫莫耳）、 甲酸銨（629毫克，9.98毫莫耳）及Pd/C(89毫克，10%w)在EtOH (16毫升）中之混合物回流1小時。然後，使反應物經過矽藻 土過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物以DCM稀釋，且以水 洗滌。使有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，於減壓下濃 縮，並在矽膠上藉層析純化（石油醚/EtOAc)，產生化合物 236c，為白色固體，93%產率。iHNMRCDMSO-^JOOMHz) (5 (ppm) 2.54 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.06 (d, J=2.48 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), q 8.02 (d，J=9.18 Hz, 1H), 8.97 (s，1H)，11.89 (s，1H)。 #鑕/ : 8-氣基-4-羥基-7-曱氧基-2-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基）-喳啉236d之製備。將化合物221a (500毫克，1.37毫莫耳）與化 合物233b (452毫克，4.11毫莫耳）在N-甲基四氫吡咯酮（2毫 升）中之混合物，於200°C下在微波輻射下攪拌30分鐘。使 反應混合物冷卻至室溫後，添加水。然後，將反應混合物 以EtOAc萃取，以Na2S04脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮， 並於矽膠上藉層析純化（DCM/EtOAc)，產生化合物236d，為 150066 -216- 201117812 白色固體，35% 產率。1Η NMR (DMSO-d6，400 MHz) (5 (ppm) 1.26 (s， 3H), 1.28 (s, 3H), 2.98-3.01 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 7.16 (d, 932
Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.32 Hz, 1H), 8.05 (d, J=10.85 Hz, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.69 (s，1H)。 方法B : Ο #耀3 ·· 4,8-二氣-7-曱氧基-2-(3-(三氟甲基）-11^比嗤-1-基）p套 4 235a之製備。將化合物220d (5克，19毫莫耳）與3-三氟甲 基吡唑233a (7.76克，57毫莫耳）之混合物於12〇。(：下加熱4-6 小時’且反應係藉LCMS與TLC追蹤。使反應混合物藉矽膠 管柱純化（分離單與二吡唑），使用DCM與庚烷作為流動相， 產生化合物235a(3.5克），51%產率。
圖式12
220 235
步耀5 .· 8-氣基-7-甲氧基-2-(3-(三氟曱基）_iH_吡唑]_基）tI奎淋 斗醇236a之製備。於化合物235a(250毫克）在DMSO(2.5毫升） 中之溶液内，添加CH3 COOK (3當量）、水（2當量）。將反應 混合物加熱至14〇°C，歷經4小時。在冷卻至室溫後，將水（1 毫升）於攪拌下慢慢添加至反應混合物中。將固體過濾，並 150066 •217- 201117812 以水洗蘇’產生化合物236a，>80%產率。在另一個反應中， 當5當量CH3 COOK被使用時，此反應係在1小時内完成。 實例18 經取代喳啉類242之製備
R5, OH 242a r5’ = =H, R6' =H, R7’ =OCH3j r8' =H 242b r5 = = H,R6' =H, Rr =och3, r8' = ch3 242c R5' = H, R6' =H, R7' =och3, r8' =F 242d R5': =H, R6’ =H, R7' =och3, r8' =C1 242e R5' = och3, R6' = H, R7' = OCH3, r8，= h 242f r5，= H, R6' =och3, R7' = H, R8' = ch3 242g r5_ = = H,R6' =och3, R7' = Cl, R8' =H 242h R5' = H, R6' =H, Rr =och3, r8' =Br
經取代喹啉類242之合成係以如圖式13中所示之化合物 242d說明，其中化合物2〇1與241中之R5’、R6’、尺7，及汉8，係各 如化合物242中所定義者。相同程序亦可應用於其他化合物 242。
HOOC 圖式13 R5' Ο
242
步餚Ζ : Ν-(6-乙醯基_2_氣基_3_甲氧苯基）_5•異丙基異ρ号唑 羧醯胺241d之製備。在〇χ：Α氮氣下，於5_異@基異气嗤_3_ 羧酸（3.5克，22.6毫莫耳）在DCM(35毫升）中之經攪拌溶液 内，添加無水DMF (數滴）與氯化草醯（3 82毫升u毫莫 耳）。在氣體排出結束時，使反應混合物溫熱至室溫。將混 150066 •218· 201117812
Ο 合物於室溫下攪拌2小時，並蒸發◎在氮氣下添加二氧陸圜 (70毫升），接著為Η2_胺基_3·氯基_4_甲氧基_苯基）_乙酮2〇id (4’10克，20.6宅莫耳）在二氧陸圜（15毫升）中之溶液。將反 應混合物於室溫下攪拌16小時。然後添加NaHC〇3。以Et〇Ac 萃取混合物。使有機物質以Ν%δ〇4脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。將粗製物質在Et20中研製，產生化合物241d， 為褐色固體，60% 產率。1H NMR (CDC13,400 MHz) <5 (ppm) 1.47 (s， 3H), 1.48 (s, 3H), 1.76 (brs, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H)，6.86 (d，J=8.53 Hz，1H), 7.64 (d，J=8.53 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)。 夕雜5 . 8-氣基-2(5-異丙基-異吟ί坐-3-基）-7-曱氧基-?奎<»林-4_ 醇242d之製備係按照如關於化合物218a所述之程序，自化 合物241d合成，為白色固體，定量產率。1 HNMR(CDC13,400 MHz) δ (ppm) 1.39 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 3.17-3.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.48 Hz, 1H), 9.42 (s，1H)。 實例19 經取代喳啉類244之製備
69a: R5' = Hs R6' = Η, R7' = OCH3, R8' = H 69b: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3 69c: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = F 69d: R5' = H, R6' = H, R7 = OCH3, R8' = Cl 69e: R5' = 〇CH3, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = H 69f: R5, = H, R6' = OCH3j R7' = H, R8' = CH3 69g: R5' = H, R6' = OCH3, R7' = Cl, R8' = H 69h: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = Br 150066 -219- 201117812 經取代峻啉類244之合成係以如圖式14中所示之化合物 244d說明，其中化合物2〇1與243中之R5 ’、R6'、R7 ’及R8 ’係各 如化合物244中所定義者。相同程序亦可應用於其他化合物 244。 夕雜j · N-(6-乙醯基-2-氣基_3_甲氧苯基）-2-異丙基嘧唑_4_ 羧醯胺243d之製備。於2-異丙基w·,塞唑·4_羧酸（3.5克，2〇 4 毫莫耳）在DCM (35毫升）中之經攪拌溶液内，在〇〇c下，添 加具有數滴無水DMF之氯化草醯（3.46毫升，40.9毫莫耳）。 在氣體排出結束時’使混合物在室溫下溫熱，然後攪拌2 小時。使反應混合物在減壓下濃縮，並溶解於二氧陸圜（7〇 毫升）中。接著慢慢添加1-(2-胺基-3-氯基-4-曱氧基-苯基）_乙 酮201d (3.71克，18.6毫莫耳）在二氧陸圜（15毫升）中之溶液。 將混合物在室溫下攪拌16小時。添加NaHC03。將混合物以 EtOAc萃取，以Na〗SO#脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮。 將粗製物質在乙醚中研製’產生化合物243b，60%產率。1Η NMR (CDC13,400 MHz) δ (ppm) 1.47 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.34-3.41 (五重峰，J=6.90 Hz，1H)，3.98 (s, 3H)，6.86 (d，J=8.48 Hz, 1H)， 7.64(d，J=8.48Hz，lH)，8.07(s，lH); MS(ESI，Er): m/z = 351(MH)。
9 圖式14
R5' OH
#鑕5 .· 8-氯基-2-(2-異丙基-嘍唑_4_基甲氧基喹啉_4_醇 150066 -220· 201117812
244d之製備。將243d(352毫克，1毫莫耳）與第三·丁醇卸（236 毫克’ 2.1毫莫耳）在第三_丁醇（1〇毫升）中之化合物於密封 容器中’在12〇t下於微波輻射下攪拌1小時。然後，將混 合物倒入乙醚中，以2.5NHC1酸化至pH5，並以醋酸乙醋萃 取’及在減壓下濃縮，產生化合物244b，82%產率^ 1 η NMR (CDC13，400 MHz) d (ppm) 1.49 (s，3Η)，1.51 (s，3Η)，3.38-3.45 (五重峰， Ο J=6.90 Hz, 1H), 4.06 (s5 3H), 6.70 (brs, C1H), 7.05 (d, 1=9.35 Hz, 1H), 7.76 (s，1H)。 實例20 經取代喹啉類250之製備
R5' OH
250a: R5' = H, R6' = H, RT = 〇CH3, R8' = H 250b: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = CH3 250c: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = F 250d: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl 250e: R5' = 〇CH3, R6' = H, Rr = 〇CH3, R8' = H 250f: R5' = H, R6' = OCH3, R7' = H, R8' = CH3 250g: R5, = H, R6' = OCH3, Rr = Cl, R8' = H 250h: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br
經取代喹啉類250之合成係以如圖式15中所示之化合物 250d說明’其中化合物215與245至249中之R5'、R6 ’、R7，及 R8、與化合物250中所定義者相同。相同程序亦可應用於 其他化合物250。 步雜」·*Ν-(2-氯基-3-甲氧苯基）-2-羥亞胺基-乙醯胺245d之製 備。於硫酸鈉（58.5克，412毫莫耳）在水（1〇〇毫升）中之經攪 拌溶液内’添加水合氣搭（9.36克，56.6毫莫耳）在水（120毫升） 150066 221 - 201117812 中之溶液。添加氣代茴香胺215d (10克，51.5毫莫耳），接著 為37%HC1 (20毫升）。然後添加羥胺（50%，在水中，4.7毫升， 154.5毫莫耳）在5〇毫升中之溶液’並使反應混合物回流 分鐘。將懸浮之固體濾出，且以水與醚洗滌。使有機物質 以Naz SO*脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮，產生化合物 245d，為褐色固體。iHNMR(DMS〇_d0，4〇〇MHz)占（卯叫 3 86(s， 3H), 6.98 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.07 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H)，9.43 (s，1H), 12.43 (s, 1H)。 圖式15 R5， R5·
O V NOH R5， R5. BF,
215
化合物213 (C02)C12
R5’ O
步鑕5 .· 7_氣基-6-曱氧基-1H-吲哚_2,3-二酮246d之製備。將 化合物245d (10.46克，45.74毫莫耳）於4〇〇c下分次添加至BF^ • Ets 0中。然後，將混合物在90°C下加熱3小時。於冷卻至 150066 •222- 201117812 室溫後，將反應混合物倒入碎冰中，並以EtOAc萃取。使有 機物質以Naz SO4脫水乾燥’過濾，在減壓下濃縮，且於矽 膠上藉層析純化（石油瞇/EtOAc)。使所獲得之化合物自Et〇H 再結晶，產生化合物246d，為褐色固體，63%產率。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 3.96 (s, 3H), 6.79 (d, J=9.10 Hz, 1H), 7.52 (d，J=9.10 Hz, 1H)，11.40 (s，1H)。 # ·· 2-胺基-3-氣基-4-甲氧基苯甲酸247d之製備。將化 Q 合物 246d (6·03 克，28·52 毫莫耳）、NaOH (1.25 克，31.37 毫莫耳） 及NaCl (3_49克，59.89毫莫耳）在水（60毫升）中之懸浮液於室 溫下攪拌30分鐘，然後冰冷。逐滴添加h2〇2。將混合物在〇 °C下攪拌20分鐘，並於室溫下3小時。以冰Ac〇H使反應混
合物淬滅，過濾，且以水洗滌。使所獲得之固體溶於DCM 中，以Naz SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮❶使粗製 物質於碎膠上藉層析純化（DCM/Me〇H)，產生化合物247d， 為橘色固體，36% 產率。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) (5 (ppm) 3.85 〇 (S, 3H), 6.41 (d, J=9.05 Hz, 1H), 6.77 (brs, 2H), 7.74 (d, J=9.05 Hz, 1H), 12.7 (brs，1H) 〇 #權^ . 2-胺基-3-氣基斗甲氧基苯曱酸甲酯24如之製備。 於化合物247d (1，9克，9.6毫莫耳）在無水DMF (25毫升）中之 經攪拌溶液内，在室溫下添加艮2<：〇3(132克，9·6毫莫耳）。 將反應混合物攪拌30分鐘，並添加碘化曱烷(〇 77毫升，12 4 毫莫耳）。在室溫下2小時後，添加5%檸檬酸水溶液。以 EtOAc萃取混合物。將有機物質以水洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥，過濾，於減壓下濃縮，及在矽膠上藉層析純化（石油醚 150066 -223- 201117812
/EtOAc) ’產生化合物248d，為米黃色固體，50%產率。1HNMR (CDC13,400 MHz) δ (ppm) 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.23 (d, J=9.〇3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.03 Hz, 1H)。 #雜五·· 3-氯基-2-(4-異丙基P塞唑-2-羧醯胺基)_4_曱氧基苯甲 酸曱酯249d之製備。於化合物213 (758毫克，4.28毫莫耳）在 無水DCM中之經攪拌溶液内，在〇它下添加氣化草醯（72〇微 升’ 8.56毫莫耳）與數滴DMF。將反應混合物在〇它下搜拌3〇 分鐘，並於室溫下2小時。將混合物過濾，在減壓下濃縮， 且溶於二氧陸圜（3毫升）中。然後添加二氧陸園（6毫升）中 之化合物248d (770毫克，3.56毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下攪拌16小時。蒸發溶劑。將水添加至混合物中。以Et〇Ac 萃取反應混合物。使有機物質以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層析純化（石油醚/Et〇Ac)，產 生化合物249d，為淡黃色固體，92%產率。iHNMR(CDCl3,400 MHz) (5 (ppm) 1.19 (d, J=6.63 Hz, 6H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.82 (d, J=9.02 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.02 Hz, 1H), 9.97 (s，1H)。 ， #雜尸·· 8-氯基-2-(4-異丙基-嘍唑_2-基）-7-甲氧基_喹唑啉冰 醇250d之製備。於化合物249d (132克，3 58毫莫耳）在Et〇H/ 玫〇(1/1，10毫升）中之經攪拌溶液内，添加Li〇H(1〇3毫克， 4_29毫莫耳）。將反應混合物在6〇艽下攪拌2小時。添加檸檬 酸水溶液（5%)，並以Et0Ac萃取混合物。使有機物質#Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物與甲脒(26毫 升）於150 C下一起攪拌4小時，並使混合物冷卻下來至室溫 150066 -224- 201117812 過夜。將混合物倒入水中，且以dcm萃取。使有機物質以 NasSO4脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且於矽膠上藉層 析純化（石油醚/EtOAc) ’產生化合物250d，為米黃色固體， 58% 產率。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 6 (ppm) L32 (d，J=6 J1 Hz， 6H), 3.09-3.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.42 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (d，J=9.03 Hz, 1H)，12.42 (s, 1H)。 實例21 經取代喹啉類255之製備
OH
255a : R8 = Cl 255b: R8 = CH3 經取代喳啉類255係如圖式16中所示合成。 #録乂 .· 2-(三氟曱基嘍唑）-4-羧酸乙酯251之製備。將2,2,2-三氟乙醯胺（14.24克，1當量）與Lawesson氏試劑（30.6克，0.6 〇 當量）在THF (120毫升）中之溶液於回流下攪拌18小時。使混 合物冷卻，添加溴丙酮酸乙酯（16毫升，1當量），並使反應 物回流度過週末。使反應物冷卻，在真空中蒸發，且將所 形成之粗製物質以二氯甲烷萃取，並以水洗滌。使有機層 以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得橘色油。使此油 於矽膠上藉層析純化（石油醚/二氣甲烷），產生化合物251， 40% 產率。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz): 5 (ppm) 1.32 (t，J=7.10 Hz, 3H), 4.34 (q, J=7.10 Hz, 2H), 8.9 (s, 1H) ； 19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz) : <5 (ppm) -60_29 (s，3F) ; MS (ESI，EI+) : m/z = 225.9 (MH+)。 150066 -225- 201117812 ο f3c Λ νη2
La\vesson 氏試劑
步雜5 : 2-(三氟曱基）ρ塞唑-4_羧酸鋰252之製備。化合物252 係按照如關於化合物213所述之程序，自化合物251 (1214克， 1當量）合成’為粉紅色固體’ 75%產率^ MS (ESI, ΕΙ+) : m/z = 198(MH+)。 步驟C .· N-(6-乙醯基-2-氣基_3-曱氧苯基）_2_(三氟曱基）嘍唑 -4-羧醯胺254a之製備。將氣化草醯（19毫升，14當量）於氮 氣下在0 C下，逐滴添加至化合物252 (4克，ι ·2當量）在DCM (120毫升）與DMF (數滴）中之懸浮液内。將反應混合物於〇 °C下攪拌30分鐘，然後在室溫下另外3小時。於氮氣下藉過 渡移除固體，並蒸發遽液’而得黃色油。使此油溶解於二 氧陸圜（30耄升）中，且在氮氣下添加至6_乙醯基_2_氣基各 甲氧基苯胺201d(3.26克’ ！當量)在…二氧陸圜(6〇毫升）中 150066 -226- 201117812 之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌3天。在減壓下移除 溶劑’使殘留物溶解於二氯甲炫中’以水洗務，以Na2S〇4 脫水乾燥，並在真空中濃縮。將粗製油於Me〇H/Et2〇混合物 中研製，獲得化合物254a，為白色固體，69%產率。iHNMR (CDC13j 400 MHz) ： 5 (ppm) 2.59 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6.90 (d, 1=8.75 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.75 Hz, 1H), 8.44 (s5 1H), 10.28 (s, 1H) ； 19 F NMR (CDC13, 376 MHz) : ¢5 (ppm) -61.08 (s, 3F)。 N-(6-乙醯基-3-甲氧基-2-甲基苯基）·4·(2_三氟甲基）p塞唑_4_羧 醢胺254b係按照如關於化合物254a所述之程序，自化合物 253 (5.2克’ 1.2當量）與6-乙醯基-3-甲氧基-2-甲基苯胺201b (3.6 克’ 1當量）合成，為白色固體，52%產率。iHNMR^DMSO-dg， 400 MHz) ： δ (ppm) 2.01 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.02 (d, J=8.81 Hz, 1H), 7.81 (d，J=8.81 Hz，1H)，8.82 (s, 1H) ; MS (ESI, ΕΓ) : m/z = 381 (MNa+)。 黄錄Z) . 8-氣基-2-(2-(三氟曱基）p塞e坐_4_基）_7_曱氧基p奎淋_4_ 醇255a之製備。化合物255a (白色固體）係按照如關於化合物 209a所述之程序，自化合物254a (1克，1當量）合成，26%產 率。1 H NMR (CDC13，400 MHz):占（ppm) 4.07 (s，3H)，6.78 (s，1H)，7.09 (d, J=9.13 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (d, J=9.13 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H) ； 19F NMR (CDC13,376 MHz) ： δ (ppm) -61.14 (s, 3F) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 360.91 (MH+)。 7-曱氧基-8-甲基-2-(2-三氟曱基-p塞唑-4-基）喹啉-4-醇255b係 按照如關於化合物2〇9a所述之程序（80°C過夜），自化合物 254b(3.76克，1當量）合成’為褐色固體’ 52%產率。^NMR (CDCI3,400 MHz)： δ (ppm) 2.42 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.04 (d, 150066 -227- 201117812
J=9.02 Ηζ，1Η)，8·10 (s，1H)，8.25 (d，J=9.02 Hz，1H)，9.45 (br s，1H) ; MS (ESI, EI+) : m/z = 341 _06 (MH+)。 實例22
8-氣基-2-(4-氰基魂嗤-2-基)-7-曱氧基-P奎琳-4-醇263之製備 263 化合物263係如圖式17中所示合成。 圖式17
步鑕J .· 2-(4-溴基噻唑-2-基）-8-氣基-7-曱氧基啉_4_醇2W 之製備。化合物262係按照如關於化合物209a所述之程序（8〇 °C過夜），自化合物261 (2克，1當量）合成，為黃色固體， 92% 產率。NMR (CDC13, 400 MHz) 6 (ppm) 4.06 (s, 3H)，6.73 (s， 1H), 7.07 (d, J=9.10 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.27 (d, J=9.10 Hz, 1H), 9.74 (br s，1H) ; MS (ESI, EI+) : m/z = 372.90 (MH+)。 150066 -228 - 201117812
黄<·鑛'方.8-亂基-2-(4-氧基ϊ*塞β坐-2-基）-7-曱氧基-峻p林-4-醇263 之製備。將經脫氣二甲基乙醢胺（10毫升）中之化合物262 (286毫克，1當量）與Ζη(4·5毫克，0.09當量）、Zn(CN)2(84毫克， 0.6 當量）、Pd2dba3(21 毫克，0.03 當量）及 dppf(26 毫克，0.06 當 量），於110°C下在微波下加熱30分鐘。然後，添加水，將 沉澱物過濾，並溶於醋酸乙酯中，脫水乾燥，及在真空下 濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，而得化合物263，為 黃色固體，81%產率。iHNMR^CDCUJOOMHz) 5 (ppm)4.07(s， 3H), 6.79 (br s, 1H), 7.08 (d, J=9.11 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (d, J=9.11 Hz, 1H), 9.74 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 318.15 (MH+) ° 實例23 經取代喹啉類269之製備
A
經取代喹啉類269係如圖式18中所示合成。
Br2 0 Ά 264a: A = cPr 264b: A = cBu 圖式18HzN^Sr0' Ο
265a: A = cPr 265b: A = cBu
LiOH -^ 150066 -229 201117812
Ο 266a: A = cPr 266b: A = cBu
A (C0C1)2 DMF
O 267a: A = cPr 267b: A = cBu
269a: A = cPr 269b: A = cBu 黄雜d · 2-漠基小環丙基乙酮264a之製備。於環丙基曱基 酿1(21克’ 1當量）在甲醇（150毫升）中之經攪拌冰冷溶液内， 逐滴添加溴（12,9毫升，1當量）。使反應物在1〇〇c下進行（脫 色）。於室溫下持續攪拌1小時，然後添加水（75毫升）。另 外15分鐘後，將混合物以水（225毫升）稀釋，並以乙醚萃取 (兩次）。將醚層以l〇%Na2C〇3溶液與鹽水洗滌。使經乾燥之 有機層在真空中蒸發，產生粗製橘色油，藉蒸餾純化，產 生化合物264a ’為無色油’ 52%產率。NMR (CDCl3, 4〇〇 MHz) ： 5 (ppm) 0.98-1.02 (m, 2H), 1.09-U3 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 4 (s，2H)。 2-溴基-1-¾ 丁基基乙酮264b係按照如關於化合物26如所 述之程序，自裱丁基曱基酮（22克，丨當量）與溴（11 5毫升， 1當量）合成，為頁色油，60。/。產率。iHNMR(CDCl3,4〇〇MHz): δ (ppm) 1.75-1.84 (m, 1H), 1.89-2 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 4H), 3.49-3.57 (m, lH),3.82(s，2H)。 150066 •230- 201117812 步耀5 ·· 4-環丙基嘧唑-2-羧酸乙酯265a之製備。化合物265 係按照如關於化合物212所述之程序，自化合物264a (10克， 1.25當量）合成’為褐色油，73%產率。eNMI^DMSO-db^O MHz) ： δ (ppm) 0.80-0.84 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.10 Hz, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 4.34 (q, J=7.1〇 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z=198(MH+) ° 4-環丁基嘍唑-2-羧酸乙酯265b係按照如關於化合物212所 述之程序，自化合物264b (23.87克，1當量）與硫代醯胺醋酸 乙酯（21.41克，1當量）合成，為黃色油，64%產率。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) ： (ppm) 1.32 (t, J=7.12 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.92-2.02 (m，1H), 2.15-2.33 (m, 4H)，3.65-3.74 (m，1H)，4.36 (q，J=7.12 Hz, 2H)，7.76 (d，J=0.64 Hz，1H) ; MS (ESI，EI+) : m/z = 212 (MH+)。 夕驟C .· 4-環丙基噻唑-2-羧酸鋰266a之製備。化合物266a 係按照如關於化合物213所述之程序，自化合物265a (6克， 1當量）合成，為褐色固體，91%產率。iHNMRCDMSO-dg, 400 MHz) ： (5 (ppm) 0.780-0.80 (m, 2H), 0.81-0.84 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 7.11 (s, 1H)。 4-環丁基嘧唑-2-羧酸鋰266b係按照如關於化合物213所述 之程序，自化合物265b (17.5克，1當量）合成，為米黃色固 體，97%產率。iHNMRpMSO-do400MHz): <5 (ppm) 1.73-1.85 (m， 1H), 1.88-2 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 4H), 3.50-3.61 (m, 1H), 7.14 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 184 (MH+) ° #餚乃.· 4-環丙基喳唑-2-氯化碳醯267a之製備。化合物267a 係按照如關於化合物214所述之程序，自化合物266a (3克， 150066 -231 - 201117812 1當量）合成，為褐色固體，定量產率。MS (ESI，ΕΓ): m/z= 170 (MH+)。 4-環丁基p塞唑-2-氯化碳醯267b係按照如關於化合物214所 述之程序，自化合物266b (5克，1當量）合成。MS (ESI, EI+): m/z = 198 (MH+) ° #餚五：N-(6-乙醯基-2-氯基-3-甲氧苯基）-4-環丙基嘧唑-2-羧醯胺268a之製備。於化合物267a (3.4克，1.2當量）在二氧 陸圜（60毫升）中之溶液内，添加二氧陸圜中之6_乙醯基_2_ 氣基-3-曱氧基苯胺201d (3.01克，1當量）。將混合物在室溫 下攪拌過夜。添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取。使有 機層以Na〗SO4脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。使殘留 物於石夕勝上藉層析純化（石油鱗/醋酸乙酯），產生化合物 268a ’ 為褐色固體，66% 產率。1H NMR (CDC13，400 MHz) : (5 (ppm) 1-1.06 (m, 4H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.87 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.78 Hz, 1H), 10.27 (br s, 1H) ； MS (ESI，EI+) : m/z = 351 (MH+)。 N-(6-乙醢基-2-氣基-3-甲氧苯基）-4-環丁基5塞峻_2_竣醯胺 268b係按照如關於化合物268a所述之程序，自化合物267b (5.48克，1.2當量）合成’為白色固體，70%產率。iH NMR (CDC13,400 MHz) ： δ (ppm) 1.96-2.12 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.88 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.76 Hz, 1H), 10.33 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 365 (MH+)。 步雜F : 8-氯基-7-甲氧基-2-(4-環丙基p墓唾_2_基）^奎4 -4-醇 150066 •232· 201117812 269a之製備。化合物269a係按照如關於化合物218a所述之程 序（80°C過夜），自化合物268a (3.50克，1當量）合成，為橘色 固體，84%產率。iHNMR^CDCl〗，400 MHz): 5 (ppm) 1.04-1.07 (m， 4H), 2.13-2.18 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.06 (d, J=9.10 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.27 (d, J=9.10 Hz, 1H), 9.92 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 333.13 (MH+)。 8-氯基-7-甲氧基-2-(4-環丁基嘍唑-2-基）p查淋_4-醇269b係按 照如關於化合物218a所述之程序（8〇°C過夜），自化合物268b (5.68克，1當量）合成，為米黃色固體，84〇/0產率。iH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： <5 (ppm) 1.87-1.95 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.30 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.30 Hz, 1H), 11.89 (br s, 1H) ； MS (ESI，EI+) : m/z = 347 (MH+)。 實例24 8-乳基-7-甲氧基-2-(4-乙稀基p塞e坐_2_基）p奎p林_4_醇273之製備
273 8-氯基-7-曱氧基-2-(4-乙稀基n塞嗤-2-基）p查p林-4-醇273之合成 係示於圖式19中。 150066 -233- 201117812
Br 圖式19
tBuOK tBuOH
步錄J . N-(6-乙醢基-2-氣基-3-甲氧苯基）-4-乙稀基p塞唾_2_ 羧醯胺272之製備。使化合物271 (2.10克，1當量）與三丁基 乙烯基錫（2.06克，1.2當量）在甲笨（55毫升）中之溶液藉由在 15分鐘期間使氮起泡而脫氣。然後，於氮氣下添加三苯膊 (250毫克’ 4%)，並將反應混合物加熱至i〇〇°c過夜。在冷卻 後，使溶劑於減壓下濃縮，且將殘留物以乙醚研製，產生 化合物272 ’為米黃色粉末，88%產率。1H NMR (CDC13，400 MHz) · (5 (ppm) 2.60 (s，3H)，4 (s，3H)，5.5 (dd，J=10.85 與 1.24 Hz，1H)， 6.24 (dd，J=17.26 與 1.24 Hz，1H)，6.79 (dd，J=17.34 與 10.78 Hz, 1H)，6.90 (d，J=8.74 Hz，1H)，7.40 (s，1H)，7.71 (d，J=8.74 Hz, 1H)，10.45 (br s，1H)。 步雜5 .· 8-氯基-7-甲氧基_2-(4-乙烯基噻唑-2-基）喹啉-4-醇273 之製備。將第三-丁醇鉀（213克，2·2當量）添加至化合物272 (2.91克’ 1當量）在第三_丁醇⑼毫升）中之懸浮液内。將反 應此s物加熱至’歷經$小時。於室溫下一夜後，以 乙喊稀釋混合物，並將沉澱物過濾’以乙醚洗滌，且溶解 150066 -234· 201117812 於水中。藉由添加INHC1調整pH值至6-7，並將沉澱物過濾， 以水洗務’及以乙醚研製，產生化合物273，73%產率。1H NMR (CDC13,400 MHz)： δ (ppm) 4.06 (s, 3H), 5.54 (d, J= 10.82 Hz, 1H), 6.25 (d, J=17.31 Hz，1H)，6.74 (s，1H)，6.79 (dd，J=17.31 與 10.82 Hz, 1H)，7.06 (d, J=9.10 Hz，1H), 7.32 (s, 1H)，8.28 (d，J=9.10 Hz, 1H)，9.97 (br s，1H)。 實例25 8-氣基-7-曱氧基-2-(4-甲基違吐-2-基 >奎p林-4-醇276之製備
276 8-氣基-7-甲氧基-2-(4-曱基嘧唑-2-基）峻淋-4-醇276之合成係 示於圖式20中。 步雜H(4-曱氧基苄氧基)-2,8-二氣-7-甲氧基峻淋274之製 備。將氫化鈉（2.74克，1.2當量）分次添加至對-甲氧基苯甲 醇（8.55毫升，1.2當量）與15-冠-5-醚（13.6毫升，1.2當量）在35 毫升DMF中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，然 後經由套管添加至2,4,8-二氯-7-曱氧基p查p林（15克，1當量）在 DMF (75毫升）中之溶液内。在室溫下攪拌18小時後，將混 合物傾倒於500毫升水與NH4C1水溶液上。添加醋酸乙酯 (200毫升）’並將沉澱物過濾。使濾液在矽膠上藉層析純化， 產生化合物 274，56% 產率。β NMR (CDC13, 400 MHz) <5 (ppm) 3.85 (s, 3H), 4.05 (s5 3H), 5.19 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.64 Hz, 2H), 7.23 (d, J=9.25 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.64 Hz, 2H), 8.08 (d, J=9.25 Hz, 1H)； 150066 -235 - 201117812 MS (ESI, EI+): m/z = 386.1 (MNa+) °
圖式20
Cl2Pd(PPh3)2
275
276
#鑕5 : 4-(4-甲氧基苄氧基)-8-氣基-7-甲氧基-2-(4-甲基嘧唑 -2-基）喳啉275之製備。於化合物274 (1克，1當量）與2-(三丁 基錫烷基）-4-曱基p塞唑（1.28克，1.2當量）在DMF (14毫升）中之 溶液内，添加PdCl2 (PPh3 )2 (193毫克，10%)與碳酸鉀（455毫克， 1.2當量），並將所形成之混合物在9〇°C下攪拌過夜。使DMF 於真空下濃縮，且添加水與二氣甲烷。以二氣甲烷萃取水 層’並將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾 燥’過濾，及濃縮。使殘留物於石夕膠上藉層析純化，產生 化合物275，為白色固體，65%產率。iHNMRCCDCbdOOMHz) 5 (ppm) 2.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.98 (d, J=8.64 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.25 (d, J=9.25 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.64 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H)，8.12 (d, J=9.25 Hz, 1H) ; MS (ESI, EI+) : m/z = 427.1 (MH+)。 黄耀C .· 8-氣基-7-曱氧基-2-(4-甲基p塞。坐-2-基）p奎p林-4-醇276 150066 •236· 201117812 之製備。將三氟醋酸（5毫升）中之化合物275 (750毫克，1當 量）於室溫下攪拌10分鐘。然後，使此酸蒸發，添加醋酸乙 酯，並於減壓下再一次濃縮。將殘留物在乙醚中研製，而 得化合物276，為白色固體，定量產率。4 NMR (CDC13, 400 MHz) (5 (ppm) 2.59 (d, J=0.81 Hz, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.19 (d, J=9.25 Hz, 1H), 7.22 (d, J=0.81 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.25 Hz, 1H), 10.51 (br s，lH); MS (ESI, EI+): m/z = 306.93 (MH+)。
實例26 (4-氯基-6-(4-甲氧基-爷氧基）-2-(4-三氣曱基-p塞β坐-2-基）σ密唆285 之製備
ΟΡΜΒ 285 (4-氯基-6-(4-曱氧基-卞氧基）-2-(4-三說甲基-ρ墓0坐-2-基）嘴σ定 285之合成係示於圖式21中。
f-T^on f3c 圖式21 SOC1, NH4Cl/AlMe3
NH
F3C
HC1 nh2 282 丙二酸二乙酯 F3C 281
PMB-OH 15-冠-5域_
EtONa/EtOH
NaH CF3 P〇Cl3 N，N-二乙基笨胺
150066 -237· 201117812 #餚乂 ： 4-三氟甲基噻唑-2-羧酸乙酯281之製備。於4-三氟 曱基噻唑-2-羧酸(98克，1當量）在EtOH (600毫升）中之經攪拌 溶液内，逐滴添加S0C12(36毫升，1當量）。將混合物在40 °C下攪拌8小時，然後於室溫下16小時。使反應混合物在減 壓下濃縮，並使殘留物再溶於DCM中。將有機物質以飽和 NaHC〇3水溶液洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮’產生化合物281，為褐色固體，96%產率。1H NMR (CDC13,400 MHz) (5 1.45 (t, J=7.14 Hz, 3H), 4.49-4.54 (q, J=7.10 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H)。 ❹ 步鑕三氟甲基嘧唑·2_羧甲脒鹽酸282之製備。於NH4C1 (19.8克，5當量）在曱苯（250毫升）中之懸浮液内，在〇°c下逐 滴添加甲苯中之AlMe3(2M，185毫升，5當量）。將混合物於 室溫下擾拌1小時。然後慢慢添加化合物281 (16.8克，1當量） 在甲苯（250毫升）中之溶液，並將反應混合物在8〇。〇下搜摔 16小時。於〇°C下冷卻後，添加Me0H，且藉過濾移除所獲 得之沉澱物。使濾液在減壓下濃縮，溶於DCM/Me〇H混合物 中’藉過渡移除所獲得之沉澱物。使濾液在減壓下濃縮， 〇 並自DCM結晶，產生化合物282，為米黃色固體，丨00%產率。 hNMR^DMSO-AJOOMHz) (5 7.44(s，lH)。 夕雜C: 2-(4-三氟甲基-p塞嗤-2-基）-哺咬-4,6-二醇283之製備。 於NaOEt (32克’ 5當量）在EtOH (200毫升）中之經攪拌溶液内， 慢慢添加化合物282 (22克，1當量）。將反應混合物在室溫 下攪拌30分鐘’然後添加丙二酸二乙酯（11·5毫升，〇.8當 量）。使此懸浮液回流24小時。於減壓下移除溶劑。使殘留 150066 -238 - 201117812 物懸浮於吆0 (200毫升）中，並以2ΝΗα水溶液酸化至pH 5。 將所形成之固體過濾，以水洗滌，且在減壓下乾燥，產生 化合物283，為褐色固體，98%產率。lH _ (DMS〇_d6, 4〇〇 MHz) <5 5.77 (s，1H)，8.68 (s，1H)。 #鑕乃4,6-二氣-2-(4-三氟甲基_ρ塞唑_2_基）_嘧啶284之製備。 於化合物283 (14.41克’ 1當量）在p〇cl3(1〇〇毫升）中之溶液内， 在0°C下逐滴添加N，N-二乙基苯胺（15毫升，17當量）。將所 〇 形成之混合物於100°c下攪拌1小時。然後，在減壓下移除 POCI3。將冰添加至殘留物中，並以DCM萃取混合物。將合 併之有機層以吆0、飽和NaHC03&鹽水相繼洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物溶WkDcm 中，添加戊院。藉過濾移除所獲得之固體，且使有機物質 在減壓下濃縮，產生化合物284，為橘色固體，68%產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 300 (MH+)。 步鑕£ / 4-氯基-6-(4-甲氧基-午氧基）·2_(4_三氟甲基_嘍唑_2_ Ο 基）嘧啶285之製備。將NaH (60%，在油中）（1.49克，1當量） 分次添加至化合物284 (11.2克，1當量）與4-甲氧基苯甲醇 (5J5克’ 1當量）之經攪拌溶液中。將反應混合物於〇<>c下攪 拌1小時，並添加飽和NaHC〇3溶液。使合併之有機層以 Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將所得之殘留 物在戊烷中研製，產生化合物285，為米黃色固體，89%產 率。MS(ESI，EI+): m/z = 402(MH+)。 或者，化合物285亦如圖式22中所示製成。 150066 -239- 201117812 圖式22
285b 285 步耀f 4-三說甲基-雇°坐-2-叛酸酿胺285a之製備。於4-三 氟曱基-嘧唑-2-羧酸(50克，1當量）在無水THF (480毫升）中之 ❹ 溶液内，在氮氣下於冰/水浴（約5°C )中分次添加碳化二σ米 唑（45.2克，L1當量）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。 添加ΝΗ4 ΟΗ (25% ’在1¾ Ο中，1.930毫升）。然後將溶液授拌 4小時’在DCM (500毫升）與AO (500毫升）之間進行分液處 理。以DCM (500毫升）進一步萃取水層。使合併之有機層以 MgS〇4脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，產生化合物285a， 為橘色固體，72%產率。MS(ESI，EI+) : m/z=197(MH+)。 #鑕及4-三氟甲基-違唑-2-甲腈285b之製備。於無水DMF Ο (18.5笔升’ 1.3當量）在乙猜（460毫升）中之溶液内，在〇°c下， 逐滴添加氯化草醯在DCM中之2M溶液（118毫升，1.3當量）。 將混合物在0°C下攪拌30分鐘後，添加化合物285a (35.5克， 1.0當量）與吡啶（14.5毫升，1.〇當量）在乙腈（18〇毫升）中溶 液。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。使混合物在真空中 濃縮。使所得之殘留物溶於Et〇Ac(4〇〇毫升）中，並以Η2〇(4χ 300毫升）洗滌。使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在 150066 -240- 201117812
HNMR 真空中濃縮，產生化合物285b ’為褐色油，87%產率。1 (CDC13,400 MHz) δ 8.15 (s, 1H) 〇
4-三氟曱基4塞唑-2-羧曱脒285之製備。於化合物 285b (28.12克，1.0當量）在MeOH (13毫升）中之溶液内，在冰/ 水浴中，分次添加MeONa(853毫克，〇·ι當量）。將反應混合 物於冰/水浴中攪拌15分鐘’並在室溫下1小時。然後添加 NH4 C1 (16.88克，2.0當置），且將混合物於室溫下搜拌4天。 在真空中移除溶劑。使所獲得之固體懸浮於Dcm (60毫升） 中，並藉過濾回收。使固體懸浮於MeOH (50毫升）中，且過 濾。使濾液在減壓下濃縮’產生化合物285，為白色固體， 32% 產率。MS(ESI，EI+): m/z=196(MH+)。 實例27 4-氯基-6-甲氧基-2-(4-三氟甲基-p塞唾_2·基）-n密咬290之製備 C1VNY^CF3 OMe 290 (4-氣基-6-曱氧基-2-(4-三氟曱基〇坐-2-基）-嘲唆290之合 成係示於圖式23中。 步雜J .· 4,6-二曱氧基-嘧啶-2-羧醯胺286之製備。將NH3/ MeOH (7M，15毫升）中之乙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-羧酸酯（25 克，1當量）在微波反應器中於100°C下照射15分鐘。使溶液 在真空中濃縮，產生化合物286，為米黃色固體，100%產率。 MS (ESI，EI+) : m/z = 184 (MH+)。 150066 •241 · 201117812 #鑕5 .· 4,6-二曱氧基-嘧啶-2-碳硫代酸醯胺287之製備。於 化合物286 (21.86克，1當量）在無水THF (200毫升）中之經攪拌 溶液内，在氮氣下添加Lawesson氏試劑（29克，0.6當量）。然 後，將混合物於90°C下攪拌1小時，接著在真空中濃縮。將 所得之殘留物在DCM/二異丙基醚混合物中研製，產生化合 物 287，為橘色固體，72%產率。MS(ESI,EI+): m/z = 200(MH+)。 圖式23
#鑕C .· 4,6-二甲氧基-2-(4-三氟曱基-P塞唑-2-基）-嘧啶-4-醇 288之製備。於化合物287 (14克，1當量）在EtOH (140毫升）中 之溶液内，添加3-溴基-1，1，1-三氟丙酮（8.8毫升，1.2當量）。 將混合物在90°C下攪拌16小時，並於真空中濃縮。添加DCM (20毫升）與水（20毫升）。使有機物質以Na2S04脫水乾燥，過 濾，在減壓下濃縮，且於矽膠管柱上以5% MeOH/DCM沖洗， 產生化合物288，為米黃色化合物，12%產率。MS (ESI，ΕΓ): m/z = 292(MH+)。 150066 •242- 201117812 # '録^ .· 6·經基-4-甲氧基-2-(4-三氟曱基-遠唑-2-基）-嘧啶-4-醇289之製備。於化合物288 (460毫克，1當量）在DCE (10毫升） 中之溶液内，添加BCi3 (3.16毫升’ 2當量）。將混合物在60 C下授拌16小時。然後添加水與DCM。將有機物質分離， 以NazSO4脫水乾燥’過濾，並於減壓下濃縮。將殘留物在 DCM/戊烷混合物中研製，產生化合物289，為米黃色固體， 38〇/°產率。MS(ESI,EI+): m/z = 278 (MH+)。 Q 步雜五*· 4-氣基-6-甲氧基-2-(4-三氟甲基塞唑-2-基）-。密啶290 之製備。於化合物289 (2.38克，1當量）在P0C13 (7.2毫升）中之 經攪拌溶液内，添加N，N-二乙基苯胺（2.17克，1.7當量）。將 混合物在11(TC下攪拌16小時。使反應物冷卻降至室溫，並 逐滴傾倒至冰/水混合物中。以DCM萃取水溶液。使有機物 質以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，及藉矽膠層 析純化’產生化合物290，為橘色固體，45%產率。MS (E% EI+) : m/z = 296(MH+)。 〇 實例28 6-取代之-2-(4-三氟曱基塞唑-2-基）-嘧啶類A1至AG1之製備
OH A1 至 AG1 嘧啶類A1至AG1之合成係示於圖式24中。 150066 • 243 · 201117812 圖式24
285 R6‘-B(OH)2， A 至 AG 或 !16'-8(〇11)2品吶可酯，
#鑕/ 化合物A至AG之製備。 才法i .· 6-(4,5-二曱基-嘧唑-2-基）-4-(4-曱氧基-罕氧基）-2-(4-三氟曱基魂嗤-2-基）-嘧咬A之製備。
A 將DMF(8毫升）中之化合物285(800毫克）、K2C03(331毫克， 1.2 當量）、PdCl2(PPh3)2(140 毫克，10%)及 4,5-二曱基-2-(三丁基 錫烷基 >塞唑（965毫克，1.2當量），於lOOt：下照射1小時。使 反應混合物在減壓下濃縮。然後添加水與DCM。將有機物 質分離，於減壓下濃縮，並在矽膠上藉層析純化（石油_ /EtOAc)，產生化合物A，為黃褐色油，92%產率。MS (ESI, ΕΓ): m/z = 479(MH+) ° 化合物B至I係根據如關於化合物a所述之程序合成。
B 150066 -244· 201117812 4-(4-甲氧基-爷氧基）-6-(4-甲基p塞嗤_2_基）_2_(4·三氟子基·遠 唾-2·基）-嘧啶Β係自4-曱基-2-(三丁基錫烷基）„塞唑（931毫克， 1.2當置）合成’為淡黃色粉末，87%產率。MS (ESI, EI+) : m/z = 465 (MH+)。
4-(4-曱氧基-卞氧基）_6·(5_甲基嘍唑_2_基）_2_(4_三氟甲基-嘧 唑-2-基）·嘧啶C係自5_曱基-2-(三丁基錫烷基）p塞唑（931毫克， 1.2 s量）合成’為淡黃色粉末，39〇/〇產率。MS (ESI，EI+) : "ζ = 465(MH+)°
ΟΡΜΒ
D 4-(4-甲氧基-苄氧基）_6_(p塞唑_2·基)_2_(4_三氟甲基嘧唑·2_基)_ 嘧。疋D係自2-(二丁基錫烷基 >塞唑（898毫克，12當量）合成， 為淡黃色粉末 ’ 79%產率。MS(ESI，m+): ^ = 。
cf3
E 4-(4-甲氧基-卞氛基）·6七塞唑冬基）·2_(4·三氟曱基嘧唑_2_基）_ 150066 -245- 201117812 嗜咬E係自4-(三丁基錫烷基）噻唑（898毫克，1.2當量）合成， 為淡黃色粉末，77%產率。MS(ESI,EI+): m/z = 451(MH+)。
OPMB
F 4-(4-曱氧基-苄氧基）_6十塞唑_5_基）_2_(4_三氟曱基嘧唑_2_基）_ 哺。定F係自5-(三丁基錫烷基）,塞唑（898毫克，I』當量）合成， 為淡黃色粉末
G 4-(4-甲氧基-卞氧基）-6-(2-曱氧基塞唑基）_2_(4-三氟甲基_ 嘧唑-2-基）-嘧啶G係自2-曱氧基-4-(三丁基錫烷基 >塞唑（97〇毫 克’ 1.2當量）合成，為淡黃色粉末，64%產率。ms (ESI, EI+): m/z = 481 (MH+) 〇
Η 4-(4-甲氧基彳氧基）-6-(1-甲基·咪唾丨基）_2 (4_三氟曱基·遠 唑-2-基）-。密啶Η係自1-曱基-2-(三丁基錫烷基）味唑（89〇毫克， 1.2當量）合成’為淡黃色粉末’ 30%產率。ms(esi，ei+” _ 150066 -246· 201117812 = 448(MH+)。
4-(4-甲氧基-爷氧基）-6-(1-甲基米。坐_5_基）_2_(4_三乳甲基塞 唑-2-基）-嘧啶I。化合物I係自丨_曱基_5_(三丁基錫烷基）_咪唑 (890毫克，1.2當量）合成，為淡黃色粉末，1〇〇%產率。MS (耶工， EI+) ： m/z = 448(MH+) 〇 才法2 .· 4_(4_甲氧基-节氧基）-6-(5-甲基-峰吩-2-基）-2-(4-三氟 曱基塞唑-2-基）-嘧咬J之製備。
cf3 將化合物14 (800毫克’ 1當量）、5-甲基p塞吩-2-二經基蝴烧 (423 毫克，1.5 當量）、Pd(〇Ac)2(7 毫克，1.5 莫耳 ％)、PPh3(16 毫克，3莫耳％)及灿2〇>3 (422毫克，2當量）在二氧陸圜（8毫 升）與水（1毫升）中之混合物於12〇°C下照射30分鐘。然後， 將反應混合物在DCM (30毫升）與水(3〇毫升）中激烈攪拌1〇 分鐘。分離液層’並使有機物質蒸發，產生化合物j ’為橘 色固體，95%產率。MS(E%EI+): m/z = 464(MH+)。 化合物L至AG係根據如關於化合物j所述之程序合成。 150066 -247- 201117812
L 4-(4-曱氧基-苄氧基）各(3-甲基-嘍吩_2_基）_2_(4_三氟甲基塞 唑-2-基）-嘧啶L係自3-甲基嘍吩_2-二羥基硼烷（423毫克，L5 當置）合成’為黃色固體，95%產率。MS(ESI,EI+) : m/z = 464 (MH+) 〇
CF
Μ 4-(4-甲氧基-芊氧基）-6-(嘧吩-2-基）-2-(4-三氟甲基-p塞唑-2-基）-嘧啶Μ係自p塞吩-2-二羥基硼烷（509毫克，1.5當量）合成， 為黃色固體，92%產率。MS(ESI，EI+) : m/z = 450(MH+)。
N 4-(4-曱氧基-爷氧基）-6-(5-三氟1曱基-P塞吩-2-基）-2-(4-三氣曱 基-嚷嗤-2-基）-癌咬N係自5-三氟甲基-p塞吩-2-二經基棚烧品 D内可酯（830毫克，1.5當量）合成，為黃色固體，87%產率。 MS(ESI,EI+): m/z = 518(MH+)。 150066 -248- 201117812
4-(4-曱氧基-芊氧基）-6-(5-曱氧基_嘧吩_2_基）_2_(4_三氟曱基_ 嘧唑-2-基）-嘧啶〇係自5-曱氧基-噻吩冬二羥基硼烷品吶可 酯（716毫克，1.5當量）合成，為橘色固體，69%產率。Ms (ESI， EI+) ： m/z = 480(MH+) 〇
P
4-(4-曱氧基-芊氧基）-6-(2-氰基塞吩_3_基）_2_(4_三氟f基_嶁 唑-2-基）-嘧啶P係自2-氰基-嘧吩二羥基硼烷品吶可酯（7〇2 毫克，1.5當量）合成，為白色泡沫物，83%產率。MS (ESI，m+): m/z = 497 (M+Na)+ °
Q 4-(4-曱氧基氧基）_6_(4_氰基_嘍吩_2_基）_2_(4_三氟曱基-嘍 唑-2-基）-嘧啶Q係自4-氰基-嘧吩_2_二羥基硼烷品吶可酯（7〇2 毫克’ 1.5當量）合成，為黃色泡沫物，85%產率。MS (E% EI+): m/z = 497 (M+Na)+ ° 150066 -249- 201117812
s 4-(4-曱氧基-苄氧基）-6-(5-笨基-噻吩_2_基）_2_(4_三氟曱基_嘧 。坐-2-基）-略咬S係自5-苯基塞吩_2_二羥基硼烷（6〇9毫克，15 當量）合成’為深綠色膠質，68%產率。MS (Ε% ΕΓ): m/z = 526 (MH+) 〇
4-(4-甲氧基-芊氧基)-6-(2,4-二甲基_p塞唑_5基)_2_(4_三氟曱基 -,塞唑-2-基）-嘧啶丁係自2,4-二曱基_嘧唑_5_二羥基硼烷品吶可 酯（739宅克，1.5當量）合成，為黃色固體，98%產率。(esi, EI+) ： m/z = 479(MH+) °
4-(4-甲氧基-苄氧基）-6-(3,5-二曱基異崎唑斗基）_2_(4_三氟曱 基-遠唾-2-基）-痛咬U係自3,5、二曱基異吟唑斗二羥基硼烷 (435毫克，1.5當量）合成，為黃色固體，57%產率。ms(esi EI+) ： m/z = 463 (MH+) ° 150066 -250. 201117812
Ο ο 4·(4_甲氧基_卞氧基）-6-(2,5-二甲基嘧吩-3-基）-2-(4-三氟甲基-嘧唑-2-基）-嘧啶乂係自2,5-二甲基(1塞吩_3_二羥基硼烷（468毫 克，1.5當量）合成，為米黃色固體，1〇〇%產率。MS (ESI，ei+): m/z = 448 (MH+)。
cf3
W 4-(4-甲氧基-苄氧基甲基·吡唑_4_基）_2 (4_三氟曱基·嘧 唑-2-基）-嘧啶W係自1_甲基-吨唑斗二羥基硼烷（5〇〇毫克，ι 當篁）合成，為褐色固體，92。/〇產率。MS(ESI，m+) : ^^448 (MH+) 〇 CF,
4-(4-曱氧基-苄氧基）_6·(1_芊基·吡唑_4_基）_2_(4_三氟甲基-嘧 唑-2-基）-嘧啶X係自苄基-吡唑斗二羥基硼烷（46〇毫克，ι當 量）合成，為米黃色固體，76%產率。MS(ESI，EI+):―巧4 (MH+) 〇 150066 251 - 201117812
Υ 4-(4-曱氧基-节氧基）-6-(1,3,5-三曱基吡唑斗基）_2_(4·三氟甲 基-ρ塞吐-2-基）-嘴咬γ係自1，3,5-二甲基响唾冰二經基删烧（456 毫克’ 1當量）合成，為米黃色固體，56%產率。MS (ESI，m+): m/z = 476 (ΜΗ+) °
Ζ 4-(4-甲氧基-芊氧基）-6-(3-甲氧基-嘍吩_2_基）_2_(4_三氟甲基_ 嘧唑-2-基）-嘧啶Ζ係自3-甲氧基嘍吩_2_二羥基硼烷（72〇毫 克’ 1當量）合成’為黃色固體’ 76%產率。MS (Ε% ΕΓ): m/z =480 (MH+) 〇
4-(4-甲氧基-苄氧基）_6_(呋喃_2_基；)-2-(4-三氟甲基-嘍唑_2_ 基）’咬AA係自呋喃-2-二羥基硼烷（75〇毫克，〗當量）合成， 為米黃色固體 ’ 92% 產率。MS (E% EI+) : m/z = 434 (MH+)。 150066 -252- 201117812
AB 4-(4-甲氧基-苄氧基）-6-(4-甲基-嘧吩_3_基）_2_(4·三氟甲基_噻 唑-2-基）-嘧啶ΑΒ係自3-甲基-嘍吩_4_二羥基硼烷(426毫克，i 當量）合成’為黃色固體’ 90%產率。MS (ESI, EI+) : m/z = 464 (MH+)。
AC 4-(4-甲氧基-卞氧基）_6_(2-曱基·ρ塞吩_3•基）_2_(4_三氟甲基^塞 唑-2-基）-嘧啶AC係自2-曱基-嘍吩-3-二羥基硼烷(672毫克，1
當量）合成’為褐色固體，89%產率。MS(ESI，EI+) : m/z = 464 (MH+)。
AD 4-(4-曱氧基-苄氧基）-6-(1-甲基·3_三氟曱基-吡唑_4-基）-2-(4-三氟甲基塞唑-2-基）-嘧啶AD係自1-甲基-3-三氟曱基-峨唑_4_ 基-二羥基硼烷品吶可酯（414毫克，1當量）合成，為米黃色 固體，66%產率。MS(ESI，EI+): m/z = 516(MH+)。 150066 -253- 201117812
AE 4-(4-曱氧基-苄氧基）_6_(2_四氫吡咯小基-嘍唑斗基p_(4_三 氟曱基嘍唑-2-基）-嘧啶AE係自2_四氫吡咯小基_p塞唑斗二羥 基硼烷品吶可酿（420毫克，1當量）合成，為黃色固體，89% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 520(MH+)。
AF 4-(4-甲氧& -苄氧基)_6_(1乙基-吡唑斗基>2_(4_三氟甲基·嘧 唑冬基）-嘧啶AF係自r乙基_p比唑斗二羥基硼烷品吶可酯 (333毫克，1當量）合成，為米黃色固體，％%產率。ms卿 EI+) : m/z = 462(MH+) 〇
4-(4-甲氧基-字氧基）各(2-苯基唾·5_基）_2_(4_三氟甲基塞 唑-2-基）-嘧啶AG係自2-苯基-啰唑_5_二羥基硼烷（4〇7毫克，j 當篁）合成’為白色固體，68%產率。MS (Ε% ΕΓ) : m/z = 511 (MH+)。 150066 -254· 201117812 #驟5 ..化合物A1至AG1之製備。 6 (4’5_一甲基_p塞嗤_2_基)_2_(4_三氟甲基塞唾-2-基)-嘴咬_4_醇 A1之製備。
❹ 將化合物A (881毫克，1當量）在TFA (2毫升）中之溶液於室 溫下攪拌2小時。添加DCM，並使混合物在減壓下濃縮。 將DCM，接著為二異丙基醚，添加至殘留物中。藉過濾收 集所獲得之固體，產生化合物A1，為米黃色固體，％%產 率。MS(ESI，EI+): m/z = 359(MH+)。 化合物B1至AG1係根據如關於化合物A1所述之程序合 成。
B1 〇 6-(4-甲基嘧峻-2-基）-2-(4-三氟甲基噻唑冬基）_嘧咬斗醇m 係自化合物B(807毫克，1當量）合成，為淡黃色粉末，91% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 345 (MH+)
150066 • 255 · 201117812 6-(5-甲基p塞σ坐-2-基）-2-(4-三氟甲基？塞σ坐-2-基）_σ密咬_4_醇ci 係自化合物C (363毫克，1當量）合成’為淡黃色粉末，98〇/0 產率。MS(ESI,EI+): m/z = 345(MH+)。
OH D1 6七塞唾-2-基）-2-(4-三氟甲基遠。坐-2-基）-哺咬_4-醇D1係自化 合物D (715宅克，1當量）合成’為淡黃色粉末’ wo%產率。 MS (ESI，EI+) : m/z = 331 (MH+)。
El cf3 6-(嘍唑-4-基）-2-(4-三氟甲基噻唑_2-基）_嘧啶斗醇町係自化 合物E (695毫克，1當量）合成，為淡黃色粉末，1⑻％產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 331 (MH+)。
FI cf3 6-(嘍唑-5-基）-2-(4-三氟甲基嘍唑_2_基）_嘧啶斗醇Fl係自化 合物F (280毫克，1當量）合成，為淡黃色粉末，95%產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 331 (MH+)。 150066 -256- 201117812
G1 6-(2-甲氧基-嘧唑-4-基）-2-(4-三氟甲基嘧唑-2-基）-嘧啶-4-醇 G1係自化合物G (611毫克，1當量）合成，為淡黃色粉末， 97%產率。MS(ESI,EI+): m/z = 361(MH+)。
HI cf3 6-(1-曱基-0米β坐-2-基）-2-(4-二亂甲基p墓。坐-2-基）-fl密σ定-4-酵HI 係自化合物Η (270毫克，1當量）合成，為淡黃色粉末，100% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 328(MH+)。
II 6-(1-曱基-咪唑-5-基）-2-(4-三氟曱基嘧唑-2-基）-嘧啶-4-醇II 係自化合物I (915毫克，1當量）合成，為淡黃色粉末，100% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 328(MH+)。
cf3 150066 •257- 201117812 6-(5-甲基-ρ塞吩-2-基）-2-(4-二氟甲基-p塞唾_2_基）-fl治咬_4-醇J1 係自化合物J (307毫克，1當量）合成，為白色固體’ 80%產 率。MS(ESI，EI+): m/z = 344(MH+)。 CF,
L1 6-(3-曱基-嘧吩-2-基）-2-(4-三氟甲基-嘍唑_2_基）-嘧啶-4-醇L1 係自化合物L (880毫克，1當量）合成，為黃色固體’ 83%產 率。MS(ESI，EI+): m/z = 344(MH+)。
6·(嘍吩_2_基）-2-(4_三氟甲基-嘍唑基）_嘧啶_4-醇Ml係自化 合物M(82i毫克，1當量）合成，為黃色固體，％%產率。Ms (ESI, EI+) : m/z = 330 (MH+) 〇
cf3 N1 6-(5-二氟曱基-噻吩-2-基）-2-(4-三氟甲基-嘍唑_2基）_嘧啶 醇N1係自化合物N (900毫克，i當量）合成，為黃色固體， 100% 產率。MS (ESI, EI+) : = 398 (MH+)。 150066 -258 - 201117812
01 6-(5-甲氧基-p墓吩_2-基）-2-(4-三氟甲基-p塞唾-2-基）-癌咬_4-醇 〇1係自化合物〇 (657毫克，1當量）合成，為黃色固體，94〇/〇 產率。MS ⑽Ι，ΕΓ): m/z = 360(MH+)。
P1 6-(2-氰基-p塞吩-3-基）-2-(4-三氟甲基-u塞咬-2-基）-嘴淀-4-醇P1 係自化合物P (781毫克，1當量）合成，為白色固體，ι〇〇〇/。產 率。MS(ESI，EI+): m/z = 355 (MH+)。 CF,
NC
Q1 cf3 6-(4-氰基-p塞吩-2-基)-2-(4-三氟曱基-p塞唾-2-基）-»密。定-4-醇Qi 係自化合物Q (807毫克，1當量）合成’為白色固體，94%產 率。MS(E%EI+): m/z = 355 (MH+)。
SI 150066 -259- 201117812 6-(5-苯基-p塞吩-2-基）-2-(4-三氟甲基-p塞°坐-2-基）-嘲°定-4-醇SI 係自化合物S (719毫克，1當量）合成，為綠色固體，76%產 率。MS (ESI，EI+) : m/z = 406 (MH+)。
T1 cf3 6-(2,4-二曱基-嘍唑-5-基）-2-(4-三氟曱基-嘧唑-2-基）-嘧啶-4-醇T1係自化合物T (685毫克，1當量）合成，為乳黃色固體， 100% 產率。MS (ESI，EI+) : m/z = 360 (MH+)。
U1 cf3 6-(3,5-一甲基異p号嗤-4-基）-2-(4-三氟曱基-p塞嗤-2-基）-嘲α定_4_ 醇U1係自化合物ϋ (224毫克’1當量）合成，為白色固體，92% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 343 (MH+)。
VI cf3 6_(2,5-二甲基p塞吩-3-基）-2-(4-三It曱基-ρ塞。坐_2_基）-喷d定_4_醇 VI係自化合物V (970毫克’1當量）合成，為米黃色固體，46% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 358 (MH+)。 150066 -260- 201117812
W1 6-(1-甲基-吡唑-4-基）-2-(4-三氟甲基-p塞唑_2-基）-嘧啶-4-醇W1 係自化合物W (826毫克，1當量）合成，為褐色固體，85%產 率。MS(ESI，EI+) : m/z = 328(MH+)。
cf3 6-(1-卞基-p比。坐-4-基）-2-(4-三氟甲基-遠〇坐-2-基）-〇密咬·4_醇XI 係自化合物X (867毫克，1當量）合成，為米黃色固體，1〇〇% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 404(MH+)。
Y1 cf3
6-(l，3,5-三甲基-被唑-4·基）-2-(4-三氟曱基-p塞唑-2-基密咬_4 醇Y1係自化合物Y (489毫克，1當量）合成，為白色固體， 100%產率。MS(ESI,EI+): m/z = 356 (MH+)。
Z1 150066 -261 · 201117812 6-(3-甲氧基-嘧吩-2-基）-2-(4-三氟甲基唑-2-基）-嘧啶-4-醇 Z1係自化合物Z(744毫克，1當量）合成，為白色固體，80% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 360(MH+)。
cf3 AAl 6-(呋喃-2-基）-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇AA1係自 化合物AA (791毫克，1當量）合成，為米黃色固體，85%產 率。MS(ESI，EI+): m/z = 314(MH+)。
AB1 6-(4-甲基-u塞吩-3-基）-2-(4-三氣甲基-遠α坐-2-基）密n定-4-醇 AB1係自化合物AB (831毫克，1當量）合成，為米黃色固體， 67% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 344(MH+)。
AC1 cf3 6-(2-甲基-p塞吩-3-基）-2-(4-三氟甲基-ρ塞。坐-2-基）-变咬_4_醇 AC1係自化合物AC (827毫克，1當量）合成，為褐色固體， 67% 產率。MS (ESI，EI+) : m/z = 344 (MH+)。 150066 -262- 201117812
6-(1-曱基-3-三氟甲基比唑4-基）-2-(4-三氟甲基-違唑-2-基）-嘧啶-4-醇AD1係自化合物ad (342毫克，1當量）合成，為米 黃色固體，100%產率。MS(ESI,EI+) : m/z = 396(MH+)。
Ο AE1 6-(2-四氫吡咯4-基唑_4_基）-2-(4-三氟曱基-嘧唑-2-基）·嘧 咬-4-醇AE1係自化合物AE (464毫克，1當量）合成，為黃色 固體 ’ 87%產率。MS(ESI，EI+): m/z = 400(MH+)。
6-(1-乙基-吡唑-4-基）-2-(4-三氟甲基-嘧唑-2-基）-嘧啶-4-醇 AF1係自化合物AF (442毫克，1當量）合成，為米黃色固體， 93%產率。MS(ESI，EI+): m/z = 342(MH+)。
150066 -263- 201117812 6-(2·苯基-呤唑-5-基）-2-(4-三氟甲基-噻唑_2·基）-嘧啶-4-醇 AG1係自化合物AG (346毫克，1當量）合成，為白色固體， 100% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 391(MH+)。 實例29 6-苯氧基-2-(4-三氟曱基^塞唑-2-基）-嘧啶_4_醇AH1之製備
AH1 CF, 6-苯氧基-2-(4-三氟曱基-π塞唑-2-基）-嘧啶_4_醇AH1之合成係 示於圖式25中。 圖式25
夕# J ·· 4-(4-甲氧基-芊氧基）_6_苯氧基·2_(4·三氟曱基_噻唑 -2-基）-痛啶ΑΗ之製備。於化合物285 (240亳克，！當量）在無 水DMF (5毫升）中之經攪拌溶液内，添加酚（69毫克，^當 量）與油中之NaH60%(29毫克，1.2當量）在無水DMF(5毫升） 中之溶液。將所形成之混合物於室溫下攪拌3小時，並在減 壓下濃縮。使粗製物質溶解於EtOAc(1〇毫升）中，且以水與 鹽水相繼洗滌。使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過滅，及在 150066 -264- 201117812 減壓下濃縮’產生化合物AH，為米黃色固體，loo%產率。 1H NMR (CDC13 5 400 MHz) δ 3.82 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.83-6.93 (m，1H)，7.16-7.31 (m ; 4H)，4.43 (m，4H)，7.90 (s，lH)。 夕雜丑6-苯氧基-2-(4-三氟甲基-p塞唾-2-基）-嗔咬_4·醇AH1之 製備。化合物AH1係根據如關於化合物A1所述之程序，自 化合物AH (5毫克，1當量）合成，為米黃色固體，6〇%產率。 MS (ESI，EI+) : m/z = 340 (MH+)。 實例30 5-本乳基-2-(4-三氟曱基塞嗤-2-基）-〇密咬-4-醇All之製備
All 5_苯氧基-2-(4-三氟甲基塞唑-2-基）-嘧啶-4-醇All之合成係 示於圖式26中。 圖式26
〇r。入t亨0^ 291
步鑕儿·2-乙氧羰基-2-苯氧基乙烯酵化鈉291之製備。於NaH (60°/° ’在油中）（760毫克，1.1當量）在無水％0 (8毫升）中之 懸浮液内’在〇°C下，逐滴添加甲酸乙酯（1.4毫升，1當量） 150066 -265 - 201117812 與醋酸苯氧基乙酯（2·7毫升，！當量）在2毫升恥〇中之溶 液。使溶液溫熱至室溫，並攪拌18小時。將所獲得之此懸 浮液過濾’且以醚與戊烷洗滌，產生化合物291，為白色固 體，68%產率。MS(ESI，EI+): — = 23^·^+)。 步鑽5 / 5-苯氧基-2-(4-三氟f基-嘍唑冬基）_嘧啶斗醇An之 製備。於化合物282 (280毫克，1當量）在無水Et〇H (6毫升） 中之溶液内’在氮氣下添加化合物291 (丨38克，5當量），接 著為NaOEt(165毫克，1當量）。將反應混合物於9(rc下攪拌2 小時。使EtOH蒸發，並添加dcm/水混合物。以1ΝΗα水溶 〇 液使水層酸化至pH 5，且以DCM萃取。使合併之有機層以 NasSO4脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，並於矽膠上藉層 析純化（DCM/MeOH)，產生化合物All，為米黃色油，81%產 率。MS (ESI, ΕΓ) : m/z = 340 (MH+)。 實例31 6-(嘍吩-3-基)-2-(4-三氟曱基-噻唑-2-基)-嘧啶_4
AJ1 -醇AJ1之製備
6七塞吩-3-基）-2-(4-三氟曱基塞唑-2-基）-嘧啶斗醇AJ之合成 係示於圖式27中。 150066 -266- 201117812 圖式27
OMe AJ
OH AJ1 〇 夕雜J .· 4_甲氧基-6-嘧吩-3-基-2-(4-三氟甲基·噻唑_2-基）-喷 咬AJ之製備。化合物aJ係根據如關於化合物j所述之程 序’自喧吩基_3_二經基删烧(357毫克，1.5當量）與化合物290 合成’為白色固體，50% 產率。MS (ESI, EI+ ): m/z = 344 (MH+)。 #雜5 : 6-(嘍吩-3-基）-2-(4-三氟甲基-P塞唑-2-基）-嘧啶-4-醇 AJ1之製備。將化合物AJ (320毫克，1當量）與Nal (557毫克， 4當量）在ACN (100毫升）中之混合物於室溫下照射5分鐘。 然後添加TMS-C1 (470微升，4當量），並將混合物在l〇〇°c下 Ο 照射15分鐘。使混合物於減壓下濃縮。使殘留物溶解於dCM 中’且以礙代硫酸鈉溶液與鹽水相繼洗滌。使有機物質以 NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，產生化合物AJ1， 為白色固體，100%產率 〇 MS(ESI,EI+) : ^ = 330(]^^) 〇 實例32 經取代嘧啶類308之製備 150066 -267- 201117812
308b: R3 "= H,R4 " = H, 308c: R3"= H,R4" = Me 308d: R3"= H, R4"= OMe 308e: R3 "= H, R4"= Cl 308f: R3"= Cl, R4" "= H 308g: Rr= H, R4"= F 化合物308a之合成係示於圖式28中。 步雜J : 4,6-二經基-2-(3-二I甲基-p比坐-1-基）_哺π定j⑽之製 備。化合物303係根據如關於化合物302a所述之程序，自化 合物302b (12.3克，90.3毫莫耳）合成，為白色固體，ι〇〇%產 率。1 H NMR (DMSO-d6，400 MHz) (5 (ppm) 5.80 (s，1H)，7.00 (d, J=2.78 Hz，1H)，8.62 (dd，J=2.78 Hz 與 J=1.00 Hz，1H); 19 F NMR (DMSO-d6，376 MHz) ¢5 (ppm)-61.23(s，3F)。 黄耀5 .· 4,6-二氯-2-(3-三氟曱基-p比唾-1-基）_嘴。定304之穿j 備。於化合物303 (8.7克，35.15毫莫耳）中，添加P〇cl3(16 5 毫升）與N，N-二乙基苯胺（9.56毫升）。將所形成之混合物在 C下授拌2小時。然後，使混合物冷卻降至室溫，並逐滴傾 倒至冰/水混合物中。將沉澱物過濾，以水洗滌，且於減壓 下乾燥’產生化合物304，為白色固體，90%產率。iHNMR (CDC13,400 MHz) 5 (ppm) 6.77 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.63 (dd, J=2.78 Hz 與 >1 ·〇〇 Hz，1H); 19 F NMR (CDCI3，376 MHz) 5 (ppm) _62·78 (s，3F)。 150066 •268 - 201117812
圖式28
OH 308b R3" =H, R4" 308c r3"= = H，R4”: =Me 308d R3” =H, R4"= = OMe 308e R3' =H, R4"= :C1 308f r3"= = C1,R4'" =H 3〇8g R3" =H, R4，，= =F
#驟C ·· 6-氯基-4-曱氧基-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基）-嘧啶305 之製備。於化合物304 (1克，3.53毫莫耳）在MeOH (10毫升） 中之經攪拌溶液内，在0°C下逐滴添加NaOMe (760微升）。將 混合物於室溫下攪拌2小時。使曱醇蒸發。使殘留物溶於 DCM中，以水與鹽水相繼洗滌。使有機物質以Na2 S04脫水 乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉矽膠層析純化，產生化 合物305，為白色固體，68%產率。β NMR (CDC13,400 MHz) 5 (ppm) 4.11 (s，3H)，6.71-6.72 (m，2H)，8.58 (dd, J=2.78 Hz 與 J=1.00 Hz, 1H) ; 19 F NMR (CDC13,376 MHz) 5 (ppm)-62.54 (s, 3F)。 150066 -269- 201117812 #微/) . 4-甲氧基-6-本基-2-(3-三氟甲基_?比嗤_1_基）_σ密唆 3〇7b之製備。
307b 於化合物305 (670毫克，2·4毫莫耳）在無水THF⑴毫升）中 之溶液内，添加苯基二羥基硼烷306b (439毫克，3 6毫莫 耳）、醋酸鈀（7毫克，0.03毫莫耳）、三苯膦（16毫克，〇 〇6毫❹ 莫耳）及碳酸鈉（4.8毫克）。將混合物在6〇它下攪拌3小畸。 然後，使溶液冷卻降至室溫。添加水與TBDME。將有機物 質以水洗滌，以Nas SO4脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮， 並藉矽膠層析純化，產生化合物307b，為白色固體，95%產
率。1 H NMR (CDC13，400 MHz) 5 (ppm) 4· 11 (s, 3H), 6.71 -6.72 (m, 2H)， 7.54_8.05 (m，5H)，8·58 (dd，J=2.78 Hz 與 J=i.〇〇 Hz, 1H) ; 19F NMR (CDC13，376 MHz) (5 (ppm) -62.45 (s，3F)。
307c 4-甲氧基-6-(4-甲基_苯基）-2_(3_三氟甲基-吡唑小基）嘧啶 307<:係根據如關於化合物307b所述之程序，自化合物3〇5 (1 克，3.59笔莫耳）與（4-甲基-苯基)_二羥基硼烷3〇6c (732毫克， 5,39毫莫耳）合成，為白色固體，75%產率。MS (孤,ei+):心 = 335 (MH+) 〇 150066 -270- 201117812
Ο 4-甲氧基-6-(4-曱氧基-苯基）-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基）-嘧啶 307d係根據如關於化合物3〇7b所述之程序，自化合物305 (1 克’ 3.59毫莫耳）與（4-曱氧基-苯基）-二羥基硼烷3〇6d (819毫 克’ 5.39毫莫耳）合成，為米黃色固體，55%產率。MS (E% EI+) ： m/z = 351 (MH+) 〇
4-甲氧基-6-(4-氣笨基）-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基）-嘧啶307e 係根據如關於化合物307b所述之程序，自化合物305 (1克，.
3.59毫莫耳）與(4·氯苯基二羥基硼烷306e (842毫克，5 39毫莫 耳）合成，為米黃色固體，45%產率。MS (Ε% ΕΓ) : m/z = 355 (MH+) 〇
4-甲氧基-6-(3-氯苯基）-2-(3-三氟曱基·吡唑_ι·基）-嘧啶307f係 根據如關於化合物307b所述之程序，自化合物3〇5(1克，3.59 毫莫耳）與（3-氯苯基）-二羥基硼烷3〇6f (842毫克，5.39毫莫耳） 150066 •271 - 201117812 合成，為米黃色固體，45%產率。MS (ESI，EI+): m/z = 355 (MH+)
307g 4-甲氧基-6-(4-氟苯基）-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基）-嘧啶307g 係按照如關於化合物3〇7b所述之程序，自化合物1〇〇 (760毫 克’3.18毫莫耳）與化合物273(65〇毫克，478毫莫耳）合成， 為黃色固體，100%產率。MS(ESI，EI+) : m/z = 339 (MH+)。 # .· 4-羥基-6-苯基-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基）-嘧啶308b 之製備。
308b 化合物308b係根據如關於化合物308a所述之程序，自化 合物307b (720毫克，2.25毫莫耳）合成，為白色固體，2〇%產 率。111刪01(01必0-(16,4001^11^)6加111)7.06(<1,】=2.651^,111)，7.26 (s，1H)，7.51-7.56 (m，3H)，8.24-8.27 (m，2H), 8.99 (dd，J=2.70 Hz 與 J=〇.97
Hz, 1H) °
308c 4-羥基-6-(4-曱基-苯基）-2-(3-三氟曱基-P比唾-i_基）_嘲0定3〇8c 150066 • 272. 201117812 ❹ 係根據如關於化合物308a所述之程序，自化合物307c合成 為白色固體，50%產率。MS(ESI，EI+) : m/z = 321 (MH+)。
4-經基-6-(4-甲氧基-苯基）-2-(3-三氟曱基·外匕。坐小基）_鳴α定 308d係根據如關於化合物3〇8a所述之程序，自化合物3〇7d r+ · 合成’為米黃色固體丄60%產率。MS (Ε% ΕΓ): m/z = 337 (ΜΗ
4-羥基各(4_氣苯基）_2_(3_三氣甲基-吡唑小基）嘧啶3〇如係 根據如關於化合物3G8a所述之程序，自化合物·合成，為 米黃色固體，42%產率^^㈣咖）：滅· (mh+)。
Ο 4-羥基-6-(3-氣苯基）-2-(3二螽田甘 氣甲基_吡唑-1-基）-嘧啶308f係根 據如關於化合物308a所述之鞋白 ^ m序’自化合物307f合成，為米 育色固體，90%產率。MS(EST pt+、 丄
r _ ν^Μ,Ηΐ ) ： m/z = 341(MH+) ° 150066 -273. 201117812 4-經基-6-(4-氣本基）-2-(3-三說甲基-p比〇坐-1-基）-喷π定3〇8g係 根據如關於化合物308a所述之程序，自化合物307g合成，為 黃色固體 ’ 43%產率。MS(ESI，EI+) : ηι/ζ = 325 (ΜΗ+)。 實例30 4-羥基-6-(4-異丙基-嘧唑_2_基）-2-(3-三氟甲基-吡唑小基嘧啶 308h之製備
308h 化合物308h之合成係示於圖式29中。
步餚J : 4-甲氧基-6-(4-異丙基-嘍唑_2_基）_2·(3_三氟曱基-吡 唑-1-基）-嘴啶307h之製備。於化合物3〇5(892毫克，32毫莫耳） 在無水DMF (15毫升）中之溶液内，添加三丁基（4•異丙基-嘧 唑）-錫烷(2克，4.8毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2(224毫克，〇 32毫莫 耳）及碳酸鉀（530毫克，3.84毫莫耳）。將混合物在9(η：下攪 拌48小時，並於減壓下濃縮。添加水與醋酸乙酯。將有機 物質以水洗滌，以NASA脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮， 及藉矽膠層析純化，產生化合物307h，為米黃色固體，76% 產率。MS(ESI，EI+): m/z = 370(MH+)。 圖式29 Cl
150066 •274- 201117812 TMSCl
Nal 步驟5:4-經基-6-(4-異丙基塞峻-2-基）-2-(3-三氟曱基比唾_ι_ 基定308h之製備。化合物3〇8h係根據如關於化合物308a 所述之程序，自化合物3〇7h (900毫克，2.44毫莫耳）合成，為 米黃色固體，30%產率。MS (ESI，EI+) : m/z = 356 (MH+)。 Ο
實例33
化合物52之製備
52 化合物52係根據圖式30與31合成。 #鑕乂（lR,2R,4R)-4-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）環己烷 -1,2-二羧酸2-苄基1·甲酯35之製備。於化合物34d (10.9毫莫 耳）在DMF (35毫升）中之溶液内，添加TBDPSC1 (24.0毫莫耳） 與咪唑（32.7毫莫耳）。將反應混合物在室温下攪拌16小時。 然後，將反應混合物以DCM (140毫升）稀釋，並以IN HC1 (140 150066 -275- 201117812 毫升）與H20 (140毫升）相繼洗滌。使有機物質脫水乾燥，濃 縮，及藉石夕膠層析純化（PE/EtOAc)，產生化合物35，為無色 油，65%產率。 # ,驟5. (lR,2R，5R)-5-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）-2-(曱氧 羰基）環己烷羧酸36之製備。於化合物35 (12.2毫莫耳）在無水 EtOH (50毫升）中之溶液内，添加Pd/C 10% (20% w/w)。將容器 以氮沖洗，並添加H2。將反應混合物在氫大氣下攪拌16小 時。濾出觸媒，且以EtOH洗滌數次。使濾液於真空中濃縮， 產生化合物36，為無色油，定量產率。 圖式30
150066 -276- 201117812
OTBDPS
步餚C. (lR，2R，4R)-4-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）環己烷 -1，2-二羧酸2_第三_ 丁基丨甲酯37之製備。於化合物36 (5.67毫 莫耳）在無水曱苯（13毫升）中之溶液内，在11〇艽下，逐滴添 〇 加N，N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛（22.7毫莫耳）。使反應 混合物回流1_5小時。使混合物冷卻降至室溫，並以h2〇(3〇 毫升）、飽和NaHC〇3(30毫升）及鹽水（30毫升）相繼洗滌。使 有機物質脫水乾燥，及在減壓下濃縮，產生化合物37，為 黃色油，82%產率。 圖式31
150066 •277- 201117812
46 52 #鑕/λ (lR，2R，4R)-2-(第三-丁氧羰基）_4_(第三-丁基二苯基矽 烷基氧基）環己烷羧酸38之製備。將化合物37 (4.2毫莫耳）與 LiOH (16.8毫莫耳）在THF/H2 Ο 1/1 (4〇毫升）中之溶液於室溫下 授拌16小時。以IN HC1使反應混合物中和至pH 2，然後以 DCM (100毫升）萃取。使有機物質在減壓下濃縮，並於石夕膠 上藉層析純化（環己烷/EtOAc)，產生化合物38，為淡黃色油， 63%產率。 #耀凡（lR，2R，5R)-5-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）·2_(己_5_ 150066 -278- 201117812 烯基（曱基）胺曱醯基）環己烷羧酸第三_丁酯39之製備。於化 合物38 (1.80毫莫耳）、TBTU (2.17毫莫耳）及沭甲基己冰烯氺 胺甲苯磺酸鹽31a (2.17毫莫耳）在〇]^ (1〇〇毫升）中之冷溶液 内，在氮氣下於(TC下逐滴添加二異丙基乙胺（5 4毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下授拌過夜，然後，以水使反應淬滅， 並以乙醚萃取。將有機層以鹽水洗滌，然後於硫酸鎂上脫 水乾燥，在減壓下濃縮，且於矽膠上藉層析純化，產生化 0 合物39，為米黃色固體，85%產率。MS (ESI，EI+) : m/z = 578 (MH+)。 #餚/5： (lR,2R，5R)-5-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）_2_(己_5_ 烯基（甲基）胺甲驢基）環己烧緩酸4〇之製備。於化合物 (1.07毫莫耳）在無水DCM (70毫升）中之溶液内，慢慢地添加 TFA (42.6毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。使 反應混合物濃縮，並藉矽膠層析純化（DCM/Me〇H)，產生化 合物 40，為黃色油 ’ 48%產率。MS(ESI,EI+): m/z = 522(MH+)。 〇 # 鐵G (1厌，28)-1-((1氏2氏5尺)-5-(第三-丁基二苯基矽烷基氧 基）-2-(己-5-稀基（甲基）胺甲醯基）環己基曱醯胺基）_2_乙烯基 環丙烷羧酸曱酯41之製備。化合物41係如關於化合物39所 述，自化合物40與（1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸曱酯合 成，產生化合物41，為黃色油，76%產率。MS (E% EI+): m/z =645 (MH+) #鑕丑（1说，3成515^11，1538,2)-5-(第三-丁基二苯基矽烷基氧 基)-9-甲基-3,8-二 _ 基-1&，2,3,3&，4,5,6,7,73,8,9，10，11,12，13，15&-十六氫 -1H-苯并[c]環丙[g][l，6]二氮環十四炔-la-羧酸甲酯42之製備。 150066 -279- 201117812 於化合物41 (0.74毫莫耳）在藉由使氮起泡而脫氣45分鐘之 二氯乙烷（700毫升）中之溶液内，於8〇〇c下，在以氮連續脫 氣下’添加Zhan 1B (4% ’ 22毫克）。使反應物回流1小時後， 添加第二部份之Zhan 1B (22毫克）。在加熱1.5小時後，使反 應混合物冷卻降至室溫，傾倒至矽膠墊上，並以DCM溶離。 使粗製物質於矽膠上藉層析純化(DCM/Me0H)，產生化合物 42，為褐色固體，81%產率。MS(E%EI+) : m/z = 617(MH+)。 # 驟 /· (laR，3aR，5R,7aR，15aS，Z)-5-羥基-9-曱基-3,8-二酮基 -la，2,3,3a，4,5,6,7,7a，8,9，10，ll，12，13，15a-十六氫-1H-苯并[c]環丙 [g][l，6]二氮環十四炔-la-羧酸曱酯43之製備。於化合物42 (0.6 毫莫耳）在無水THF (12毫升）中之溶液内，逐滴添加氟化四 丁基銨溶液（1M ’在THF中，12毫升）。將反應物在室溫下 攪拌過夜’然後濃縮。使殘留物溶於Me〇H中，並藉半製備 型HPLC (RP18)純化’產生化合物43，將其直接使用於下一 步驟’無需進一步純化。MS(ESI,EI+): m/z = 379 (MH+)。 # #/· (1说，3311，511，7说，15&8,2)-5-(4-溴苯基磺醯氧基）-9-曱基 -3,8-二酮基七，2,3>，4,5,6,7,7&，8,9，10，11，12，13，15&-十六氫-1乩苯并 [c]環丙[g][l，6]二氮環十四炔-ia-羧酸甲酯44之製備。於化合 物43 (0.13毫莫耳）、TEA (0.39毫莫耳）及DMAP (0.009毫莫耳） 在無水DCM (0.3毫升）中之混合物内，逐滴添加DCM (0.15毫 升）中之氣化4-溴苯磺醯（0.17毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下於氮氣下攪拌16小時。將粗製物質以〇.5N HC1與2.5% NaHC〇3相繼洗滌。使有機物質濃縮，產生化合物44，為黃 色油，定量產率。MS(ESI，EI+): m/z = 598 (MH+)。 150066 •280- 201117812 # 鑕[(laR,3aR,5S，7aR，15aS，Z)-5-(2-(4-乙炔基嘧唑-2-基）-7-甲 氧基-8-甲基喳啉-4-基氧基）-9-甲基-3,8-二酮基七，2,3,3&，4,5,6, 7,7&,8,9，10，11,12，13,15&-十六氫-111-苯并|>]環丙[幻[1，6]二氮環十四 炔-la-羧酸曱酯45之製備。使化合物44 (0.13毫莫耳）與2-(4-乙 快基-峰°坐-2-基）-7-曱氧基-8-曱基-p套淋-4-醇(0.14毫莫耳）209b 溶於NMP (0.5毫升）中。添加K2CO3(0.19毫莫耳），並將反應 混合物在70°C下加熱2天。使粗製物質藉矽膠層析純化 q (PE/EtOAc)，產生化合物45，為米黃色固體。MS (ESI, EI+): m/z = 657(MH+)。 步録L. (1巳11，3&尺，58,7&尺，1538,2)-5-(2-(4-乙快基1»塞也-2-基）-7-曱 氧基-8-甲基喳〇株-4-基氧基）-9-甲基-3,8-二酮基-la,2,3,3a,4,5,6,7, 73,8,9，10，11，12，13，15&-十六氫-111-苯并[〇]環丙|^][1，6]二氮環十四 炔-la-叛酸46之製備。化合物46係如關於化合物38所述，自 化合物45合成，產生化合物46，為米黃色固體。MS (ESI，EI+): m/z = 643(MH+卜 〇 夕鑕从（laR，3aR，5S,7aR，15aS，Z)-5-(2-(4-乙炔基噻唑-2_基）·7_甲 氧基-8-甲基喳啉-4-基氧基）_9_甲基-N-(l-曱基環丙基磺醯 基）-3,8-二酮基七，2,3,3&，4,5,6,7,7\8,9，10，11，12，13,15&-十六氫-111-苯 并[c]J衣丙[g][l，6]二氮環十四炔-la-緩醯胺52之製備。於DCM (2 毫升）中之化合物46 (0.00003毫莫耳）内，在氮氣下添加EDCI (0.000062毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後 添加甲基-環丙基；ε黃醯胺（0.00012毫莫耳）與DBU (〇 〇〇〇12毫莫 耳）’並將反應物在室溫下搜拌16小時。接著添加，將 混合物以水與鹽水洗滌。蒸發溶劑，且使粗製物質藉石夕膠 150066 -281 - 201117812 為白色固體。Ms(Esi， 層析純化(DCM/MeOH)，產生化合物52 EI+) : m/z = 760(MH+)。 提供上文所提出之實例，以給予一般熟諸此 造與使用所請求具體實施例之完整揭示内容與飞 何製 意欲限制本文所揭示之範圍。熟諸此藝者所顯而：見:: 正係意欲在下述請求項之範圍内。本專利說明書中所引: 之所有公報、專利及專利申請案均併於本文供參考，猶如
各此種公報、專利或專射請㈣明確且個別地顯示被併 於本文供參考一般。
150066 282-
Claims (1)
- 201117812 七、申請專利範圍： 1. 一種式la或lb化合物：(la) (lb)或其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物； 其中： R5 為-OH、-NR8R9、-NHS(0)2R8、-nhs(o)2nr8r9、-NHC(0)R8、 -NHC(〇)NR8r9、-C(0)Rq_c(0)NR8R9 ;其中： 各R8係獨立為氫、Ch烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、 C3-7%烷基、C0-M芳基、雜芳基、雜環基、Ci6烷基_C37 伸環烧基、-CH2 NR8 aR8 b、-CH(R8 c )NR8 ab、_CHR8 C eHR8 dNR8、 R8b 或 _CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中： 各R8a、R8e及R8<i係獨立為氫、烷基、Gy烯 f c2-6炔基、c3_7環⑥基、C6•"芳基、C7 i5芳⑥基、雜 芳基或雜環基；且 各R8b係獨立為氣、&烷基、c26烯基、C2 基C3-7%烧基、C6.l4芳基、&…芳炫基、雜芳基、雜芙 C(0)R、_C(0)0R11、_c(〇)服 1 i 2、3 )服"y 2 ()R 'S(0)2Rl、姻觀11!^ 或 _S(0)2NR11R12，其中— 150066 201117812 R11、R12及R13係獨立為氣、Ci μ、γ 基、C3-7環烧基、c 6兀土 2.6烯基、C2-6炔 . 4 土、C7-15芳炫基、雜^:並斗、 基，·或R與R12和彼等 "土或雜環 心與彼“、L 彡成雜環基；或 各_獨立為::，原子-起形成雜環基;且 C3-7環貌基、C6_14M c基、C2'6#基、h炔基、 14方基、(：7_ΐ5芳烷基、雜 R8與R9和彼等所連接土或雜％基，·或 f汀運接之N原子一起形成 R6與L為①或⑼： 成雜％基， …風、Ci_6燒基、c“稀基、c “块基、c产 烷基、C6.14芳基、雜芳基或雜環基；且 ”衣 c伸/Λ鍵結、Cl—6伸院基、C2.6料基、^伸块基、 :7伸衣院基、L(CR6aR6b)pX，·其甲p為L 2或 料獨立為虱、自基'氰基、縣或烧氧基； 且 X 為-C(O)-、-c(0)0_、_c(〇)NRl4、_C(=NR14 卿 5、〇 -0C(0)0- ^ -OC(0)NR-. . -〇C(=NRM)nr15. . .〇P(〇)(〇r14')' ' -NR“-、视“⑽NR15·、_nr14c(=nr15)nr16_、撕14聊_ NR15_ ' .NR14S(0)2NRi5_、_S_、·_·、_s(〇)2_、_s(〇)nr14、 卻)2nr“_或·(〇Rl4>，其中各r14、心及，係獨立為 氫、Ci-6烷基、c2-6烯基、C2-6炔基、c3 7環烷基、c6 Μ 芳基、匚7-15芳烧基、雜芳基或雜環基；或 (ii) -L-R6 為-〇-N=CR6cR6d，其中各 R6。與 R6d 係獨立為 氫、C】-6烧基、c2 - 6稀基、C2 - 6炔基、c3 - 7環院基、c6 i 4 芳基、C7 - 1 5芳烧基、雜芳基或雜環基；或R6 c與R6 d和彼等 所連接之C原子一起形成C：3」5亞環烧基、C6_14亞芳基、雜 -2- 150066 201117812 亞芳基或亞雜環基； Q 為-〇-、·N'f'p 1 7 \ )、-C(R18R19)kr17(nr18 19 各1^與R18係獨立為气Γ广盆 中. 炔A、c Ρ " 氫、Cl·6烷基、C2-6烯基、C2-6 厌丞 13.7裱烷基、c . . 6·14务基、C7-H芳烷基、雜芳基或雜 罐丞，且 各 R1 9 係獨立為 _R2 0、_q〇)R2 〇、_c(〇)〇r2 〇、_c(_2 i r2 2、:NR2°難2lR22、娜)R2°或-S(〇)2R2° ;其中各R2。、R21 及 R係獨立為氯、Cl4基、C2 6浠基、C2 6快基、c”環 … 614芳基〇7Μ5芳烧基、雜芳基或雜環基；戋r2i 糾22和彼等所連接之N原子-起形成雜環基；或 Rl^R19和彼等所連接之C或N原子-起形成c37環 烧基或雜環基； Q為c3_9伸烧基、c3 9伸烯基伸炔基，各視情況 含有一至三個獨立選自0、^^及8之雜原子在此鏈中；且 m為0或1之整數；且ngi或2之整數；其附帶條件是， m與η之總和為2或3 ; 其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、 環烷基、伸環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜芳基係視 情況被一或多個基團取代，取代基各獨立選自⑷氰基、鹵 基及硝基；烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3.7環烷基、 1 4芳基、C：7_ i 5芳烷基、雜芳基及雜環基，各視情況被 一或多個，於一項具體實施例中為一、二、三或四個取代 基 Q 取代；及⑹-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、 -ORa、_0C(0)Ra、，0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-〇C(=NRa)NRbRc、 150066 201117812 -0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、 -NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、 -NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、 -SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-S(0)NRbRc 及-S(0)2NRbRc，其中各 Ra、Rb、Rc及Rd係獨立為（i)氫；（ii)(：卜6烷基、C2_6烯基、 C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基 或雜環基，各視情況被一或多個，於一項具體實施例中為 一、二、三或四個取代基Q取代；或（iii)Rb與Rc和彼等所連 接之N原子一起形成雜環基，視情況被一或多個，於一項 具體實施例中為一、二、三或四個取代基Q取代； 其中各Q係獨立選自下列組成之組群：⑻氰基、鹵基及 硝基；03)4-6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3-7環烷基、C6_14 芳基、〇7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及（(〇-(：(0)1^、-(：(0)01^、 -C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、 -0C(0)NRfRg、-0C(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、-0S(0)-NRfRg、-0S(0)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(0)Rh、-NReC(0)0Rf、 -NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rh、-NReS(0)2Rh、 -NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-S(0)Re、-S(0)2Re、 -S(0)NRfRg 及-S(0)2NRfRg ;其中各 Re ' Rf、Rg 及 Rh 係獨立為 ⑴氫；（ii)Ci-6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、（：3_7環烷基、C6-14 芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或（iii) Rf與Rg和彼 等所連接之N原子一起形成雜環基。 2.如請求項1之化合物，其具有式Ha或lib結構： 150066 -4- 201117812 Ο 〇(Ha) (lib) 對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 …同位素變型；或其藥學上可接受之 前體藥物。 m °物 3.如π求項1之^合物，其具有式ma或mb結構： °8 R8'(Hla)(Hlb) 或 或其單-對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之浪 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑人物或 前體藥物；其中： σ 各Ζ係獨立為CR3'或Ν;且 ^’，^，^’，^，^及以’係各獨立為： 氫、画基、氰基、三氟甲基或硝基； Ch烷基、C2-6稀基、C2-6炔基、Gy環烷基、心4 150066 201117812 芳基、c7_15芳烷基、雜芳基或雜環基；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、_0C(0)〇Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、 -NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rd、 -NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra、 -S(0)2Ra ; _S(0)NRbRc 或-S(0)2NRbRc ;其中各 Ra、Rb、Rc 及 Rd 係獨立為（i)氫；（ii)(：卜6烷基、C2 — 6烯基、C2_6炔基、C3_7 環烷基、C6_14芳基、C7_15芳烷基、雜芳基或雜環基；或（iii) Rb與Re和彼等所連接之N原子一起形成雜環基； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基及雜環基係視情況被一或多個取代基取代。 4. 如請求項3之化合物，其具有式Va或Vb結構： R8,1V Ο Η(Vb) (Va) 或其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物。 150066 -6- 201117812 5.如請求項1之化合物，其具有式IVa或IVb結構：或其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物；其中： 各Z係獨立為CR3’或N ;且 R2'、R3'、R5’及R6'係各獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基； (^1-6烧基、〇2-6稀基、〇2-6快基、匚3-7環烧基、匚6-14 芳基、C7-15芳炫基、雜芳基或雜環基；或 •C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、 -NRa C(0)0Rd、-NRa C(0)NRb Rc、-NRa C(=NRd )NRb Rc、-NRa S(0)Rd、 -NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra、 -S(0)2Ra ; -S(0)NRbRc4-S(0)2NRbRc ;其中各 Ra、Rb、Rc&Rd 係獨立為（i)氫；（ii)(:以烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、C3_7 環烷基、C6_14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或（iii) 150066 201117812 R與R和彼等所連接之N原子一起形成雜環基； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烧基 雜芳基及雜環基係視情況被一或多個取代基取代。 6.如請求項5之化合物，其具有式VIa或vib結構：(Via) (VIb) 或其單一對掌異構物 '外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物。 7.如請求項1至6中任一項之化合物，其中Q2具有以下之结 構：其中： Y為鍵結、-0-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-或-N(RY)-，其中 RY為氫、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3.7環烷基、c6 i4 芳基、〇7_15芳烷基、-C(0)RYa、-C(0)0RYa、-C(0)NRYbRYc、 -S(0)2NRYbRYc 或-S(0)2RYa ;其中各 RYa、RYb& RYcS 獨立為 風、（^1-6烧基、〇2-6稀基、〇2-6快基、匚3-7環烧基、（^6_14 150066 201117812 芳基、Γ 土 7·15芳烷基、雜芳基或雜環基； 9為〇，1，2,3或4之整數；且 Γ為0，1，2,3或4之整數； 其令各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基 ” < 土及雜環基係視情況被一或多個取代基取代。 月夂項7之物，其具有式vma或讥助結構：(Villa)/ \ / 、L-R6 〇 Ο (VUIb) 二: _對莩異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 二物或同位素變㉟；或其藥學上可接受之鹽、；容劑合 刖體藥物。 °月衣項7之化合物，其具有式Ka或IXb結構：或其單 (IXa) (IXb) 對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 150066 201117812 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物。 10.如請求項7之化合物，其具有式XIa或結構：X1Γ、8« rsο (XIa) (Xlb) 艺'、單對单異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受 前體藥物。 士叫求項7之化合物，其具有式Xllla或Xlllb結構： 之鹽、溶劑合物或 R8,R6' /R2,R5'G R17- LNY (XHIb) 甘—港 人4。對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 口物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 150066 -10· 201117812 前體藥物。 12.如請求項7之化合物，其具有式Xa或Xb結構： /R2’L R5,L nYr2' Ο R5'或其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物。 13_如請求項7之化合物，其具有式xila或Xllb結構：' .R2'L R5'If、R8 、父 (Xlla) 或其單一對掌異構物、外消旋混合物、非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物。 14.如請求項7之化合物，其具有式XlVa或XlVb結構： 150066 -11 - 201117812w ^ (XIVa) (XlVb) 或其早-斟掌異構物、外消旋混合物、非對映 位素變型;或其藥學上可接受之鹽、— 15.如請求項1至/ •N(R17)… 及13中任-項之化合物，其中QM 風 士月长項11、14及15中任—項之化合物，其中Rl7為 C!-6烷基，視情況被一或多個取代基取代。 17.如請求項16之化合物，其中Rl7為氫或甲基。 队如6請求項卜^^至口中任一項之化合物其 R6為Q.14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被—或多個 代基取代。150066 •12- 201117812R2' R3' · 各1^’，112',113’，115’，尺6’，117’及尺8’係獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基； C! · 6炫基、C2 - 6烯基、C2 · 6炔基、C3 _ 7環烧基、C6 _ i 4 芳基、c7_15芳烷基、雜芳基或雜環基；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRC、_〇Ra、 〇 -0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-〇C(=NRa)NRbRC、_〇s(〇)Ra、 -0S(0)2Ra > -0S(0)NRbRc' -0S(0)2NRbRc > -NRbR^ . -NRaC(0)Rd > _NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rd、 •NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、_SRa、_s(〇)Ra、 -S(0)2Ra ; _s(0)NRbRc 或-S(0)2NRbRc ;其中各 Ra、Rb、RC^Rd 係獨立為（i)氫；（ii) CV6烷基、c2_6烯基、c2 6块基、c3 7 環烧基、C6-M芳基、C7-I5芳烧基、雜芳基或雜環基；或(iii) Rb與Rc和彼等所連接之N原子一起形成雜環基； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基及雜環基係視情況被一或多個取代基Q取代。 2〇·^請求項3至7及9至19中任一項之化合物，其中R2,為⑷ 氫，⑼C6_M芳基、雜環基或雜芳基，各視情況被一或多 150066 -13- 201117812 個取代基取代；或（c) -〇Ra。 21.如請求項2〇之化合物’其中R2’係選自下列組成之組群：各A與E係獨立為⑻氫、鹵基、氰基或硝基；（b) Ci 6烷 基、C2-6烯基、C2_6炔基、C3-7環烷基、C6-14芳基、C6-14 芳烷基、雜芳基或雜環基；或（c) _C(0)Ra、-C(C〇〇Ra、-CX〇)- NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-〇Ra、_〇c(〇)Ra、-〇C(0)〇Ra、-〇c(〇)NRbRc、 -OC(=NRa)NRbRc > -〇S(〇)Ra > -〇S(0)2Ra > -0S(0)NRbRc ^ -0S(0)2- NRbRc、-NRbRc、_NRac(〇)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、 -NRaC(=NRd)NRbRc、_NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、 -NRaS(0)2NRbRc、、_s(〇)Ra、_s(〇)2Ra，· _s(〇)NRbRC 或 -S(0)2NRbRc ;其申各Ra、Rb、Rd係獨立為①氫；⑻q 6 炫基、C2_6嫦基、C2-6炔基、c3_7環烷基、C6-14芳基、c7_15 150066 -14- 201117812 芳烷基、雜芳基或雜環基；或（出)於與尺。和彼等所連接之N 原子一起形成雜環基；且 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基及雜環基係視情況被一或多個取代基Q取代。 22·如請求項21之化合物，其中A為⑷氫·，或(b)Cl-6烷基、C2-6 歸基、A·6块基、CM環烷基、C6 i4芳基、^…芳烷基、 雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個取代基取代。 〇 23.如請求項22之化合物，其中A為氫、曱基、三氟甲基、乙 基 '(嗎福哗基）乙基、丙基、丁基、戊基、乙烯基、乙炔 基、環丙基、環丁基、苯基、苄基或四氫吡咯基。 24. 如請求項23之化合物，其中A為氫、曱基、三氟曱基、乙 基、2-(4-嗎福啉基）乙基、正-丙基、異丙基' 異丁基、異戊 基乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、苯基 '苄基或四氫 峨π各基。 25. 如請求項21之化合物，其中Α為-ORa或_NRbRC。 〇 26.如請求項25之化合物，其中人為曱氧基、乙氧基、環丙氧 基或異丙基胺基。 27. 如請求項21至26中任一項之化合物’其中e為氫或(^^烷 基，視情況被一或多個取代基取代。 28. 如请求項20之化合物’其中r2為（a)笨基、p失喃基、峨嗤 基、塞吩基、違唑基、Θ二嗤基或三嗤基，其每一個係視 情況被一至四個取代基取代，各取代基係獨立選自氟基、 氰基、曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、異戊基、三 氟甲基、（嗎福啉基）乙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環 150066 -15- 201117812 丁基、苯基、苄基、四氫吡咯基、曱氧基、乙氧基、環丙 氧基及異丙基胺基；或(b)曱氧基或苯氧基。 29. 如請求項20之化合物，其中R2'為甲氧基、苯氧基、氟苯 基、異丙基隹°坐基、（三氟甲基 >塞11坐基、吱喃基、遠吩基、 氰基嘧吩、曱氧基嘧吩基、甲基嘧吩基、二曱基嚷吩基、 (三氟甲基)p塞吩基、苯基遠吩基、p塞嗤基、氰基-P塞β坐基、 曱基嘧唑基、異丙基-遠唑基、三氟曱基-Ρ塞唑基、乙烯基_ 口塞唆基、乙炔基塞嗤基、環丙基η坐基、二曱基?塞。坐基、 異丙基胺基_*»塞嗤基、曱氧基塞唾基、乙氧基ρ塞嗤基、環 丙氧基-遠σ坐基、環丁基-遠唾基、四氫？比洛基-魂σ坐基、曱 基-1Η-吡唑基、乙基-1Η-吡唑基、丙基-1Η-吡唑基、異丙基 -1Η-吡唑基、異丁基-1Η-吡唑基、異戊基_1Η_吡唑基、三氟 甲基-1Η-吡唑基、（嗎福啉基）乙基-1Η-吡唑基、甲基_(三氟曱 基）-1Η-吡唑基、三曱基-1Η-吡唑基、芊基_1Η_吡唑基、甲基 -1Η-咪唑基、苯基，号唑基、二曱基異吟唑基、乙基_三唑基、 異丙基-三唾基、三氟甲基-三唑基、甲氧基_三唑基或異丙 基二唾基。 30. 如請求項20之化合物，其中R2’為甲氧基、苯氧基、4_氟苯 基、4-異丙基嘧唑-2-基、4-(三氟甲基 >塞唑_2_基、呋喃_2基、 噻吩-2-基、4-氰基噻吩-2-基、5-甲氧基嘧吩_2_基、3_甲氧基 ^塞吩-2-基、3-甲基Ρ塞吩-2-基、5-甲基嘍吩！基、3,5_二曱基 4吩-2-基、5-(三氟甲基）遠吩-2-基、5_苯基噻吩_2_基、ρ塞吩 -3-基、2-甲基嘧吩-3-基、4-甲基嘍吩__3_基、2,5_二曱基ρ塞吩_3_ 基、2-氰基-峰吩-3-基、遠嗤-2-基、4_氰基塞唑_2_基、4_曱 150066 -16- 201117812 基-峰唑-2-基、4-異丙基-峰唑-2-基、4-異丁基-魂唑_2·基、4- 三I曱基-喧唾-2-基、4-環丙基-p塞0坐-2-基、4-環丁基—塞唾-2- 基、4-乙烯基-u塞《坐·2-基、4-乙快基·ρ塞唾-2-基、5-甲基-p塞0坐 -2-基、4,5-二甲基ρ塞嗤-2-基、ρ塞♦ -4-基、2-三敗曱基-ρ塞β坐_4_ 基、2-異丙基胺基-ρ塞吐·4_基、2-曱氧基-Ρ塞峰_4_基、2-乙氧 基ρ塞α坐-4-基、2-(四氫ρ比洛-1-基）隹唾-4-基、2-甲氧基ρ塞峻-4- 基、ρ塞嗤-5-基、2-環丙基-Ρ塞咬-5-基、2-乙氧基Ρ塞嗤_5-基、 2-環丙氧基4塞。坐-5-基、2,4-二曱基遠嗤-5-基、3-里丙基-1Η- 〇 ^ 吡唑-1-基、3-三氟甲基-1Η-吡唑-1-基、1-乙基_1Η_吡唑-3_基、 1-丙基-1Η-吡唑-3-基、1-異丁基-1Η-吡唑-3-基、1-3-異戊基-1Η-吡唑-3-基、2-(4-嗎福啉基）乙基-1Η-吡唑-3-基、1-苄基-1Η-吡 。坐-3-基、1-甲基-lH-p比嗤-4-基、1-乙基-1H-P比唾-4-基、1-节基 -1H-时1: »坐-4-基、l，3,5-三曱基-m-p比唾-4-基、1_甲基_3_(三氟曱 基）-11^比唑-4-基、1-曱基-3-(三氟甲基）-1Η·吡唑-5-基、1_曱基 ◎ 二曱基異嘮唑-4-基、4-異丙基·1，2,3-三唑-1-基、4-三氟曱基 -1，2,3-二唑-1-基、1_異丙基_1，2,3_三唑_4_基、3_乙基_1，2,4_三唑 -1-基、3-異丙基_1，2,4-三唑小基、3-甲氧基心又^王唑小基、 1-異丙基-1，2,4-三唑-3-基或5-異丙基-1，2，扣号二唑_3·基。 31. 如請求項20之化合物，其中R2,為4_異丙基嘧唑么基或心(三 氟甲基 >塞唑-2-基。 32. 如請求項3至7及9至31中任一項之化合物，其中R5,為氫或 -ORa ° 33. 如請求項32之化合物’其中圮，為氫、甲氧基或苯氧基。 150066 17 201117812 片月求項3至7及9至33中任一項之化合物，其中R6,為⑻ 氫或齒基；（b)C6-M芳基、雜環基或雜芳基，各視情況被 一或多個取代基取代；或（c) -ORa。 35. 如請求項34之化合物，其中ν’為⑻氫或氯基；⑼苯基、 呋喃基、吡唑基、嘧吩基、嘧唑基、啰二唑基或三唑基， 其每一個係視情況被一至四個取代基取代，各取代基係獨 立選自氟基、氰基、曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、 異戊基、三氟甲基、（嗎福淋基）乙基、乙烯基、乙炔基、 環丙基、環丁基、苯基、爷基、四氫p比洛基、曱氧基、乙 氧基、環丙氧基及異丙基胺基；或⑹甲氧基或苯氧基。 36. 如請求項34之化合物’其中R6'為氫、氯基、甲氧基、苯 氧基、氟苯基、異丙基嘧唑基、（三氟甲基）p塞唑基、吱喃 基、嘧吩基、氰基嘍吩、甲氧基噻吩基、曱基噻吩基、二 曱基p墓吩基、（三氟甲基）Τ»塞吩基、苯基P塞吩基、4 σ圭基、 氰基-τ»塞唑基、甲基。塞唑基、異丙基塞唑基、三氟甲基^塞 唑基、乙烯基唑基、乙炔基-Ρ塞唑基、環丙基-Ρ塞唑基、 二甲基嘍唑基、異丙基胺基-嘧唑基、甲氧基-嘧唑基、乙 氧基嘧唑基、環丙氧基-噻唑基、環丁基-嘧唑基、四氫吡 咯基塞唑基、甲基-1Η-吡唑基、乙基-1Η-Ρ比唑基、丙基-1Η-吡唑基、異丙基-1Η-吡唑基、異丁基-1Η-吡唑基、異戊基-1Η-吡唑基、三氟甲基-1Η-吡唑基、（嗎福啉基）乙基-1Η-吡唑基、 甲基-(三氟甲基ΗΗ-吡唑基、三甲基-1Η-吡唑基、苄基-1Η-吡唑基、甲基-1Η-咪唑基、苯基噚唑基、二甲基異嘮唑基、 乙基-三唑基、異丙基-三唑基、三氟甲基-三唑基、曱氧基 150066 -18- 201117812 -二a坐基或異丙基号二。坐基β 37.如請求項34之化合物，其中R6,為氫、氯基、甲氧基、苯 氧基4_氟苯基、4_異丙基塞唑-2-基、4-(三氟甲基）η塞唑_2_ 基、呋喃-2-基、嘧吩-2-基、3-氰基嘍吩_2·基、4_氰基噻吩·2_ 基、5_甲氧基嘧吩-2-基、3-甲氧基塞吩基、3_甲基嘍吩_2_ 基5甲基塞吩-2-基、3,5-二甲基Ρ塞吩_2_基、5_(三氟甲基） 嘧吩-2-基、5-苯基噻吩-2-基、嘍吩_3-基、2-曱基嘧吩_3_基、 〇 4-甲基Ρ塞吩_3_基、2,5_二甲基嘍吩-3-基、2-氰基嵘吩；基、 嘧唑-2-基' 4-氰基唑-2-基、4-甲基-ρ塞唑_2·基、4-異丙基_ 嘧唑-2-基、4-異丁基-遠唑-2-基、4-三氟甲基塞唑_2_基、4_ 環丙基-遠唑-2-基、4-環丁基塞唑冬基、4_乙烯基_ρ塞唑_2_ 基、4-乙炔基-嘧唑-2-基、5-曱基-嘍唑：基、4,5-二曱基嘧唑 -2-基、喊嗤-4-基、2-三氟甲基塞唑_4_基、2_異丙基胺基_遠 嗤-4-基、2-曱氧基-嚷唑_4_基、2-乙氧基嘍唑斗基、2_(四氫 吡咯-1-基）嘍唑-4-基、2·曱氧基嘧唑_4_基、噻唑_5_基、2_環 〇 丙基-嘧嗤-5_基、2·乙氧基嘧唑-5-基、2-環丙氧基-邊唑-5-基、 2,4-*一曱基**塞°坐-5-基、3-異丙基-lH-p比π坐_ι_基、3-三氟曱基-1Η_ 吡唑-1-基、1-乙基-1Η-吡唑-3-基、1-丙基·ιη-吡唑各基、1_異 丁基-lH-p比。坐-3-基、1-3-異戊基-1Η-吡唑-3-基、2-(4-嗎福琳基） 乙基-1H-此唾-3-基、1-苄基-lH-p比唾-3-基、1-曱基-lH-p比唑-4-基、1-乙基-lH-p比峻-4-基、1-节基-1^|；-1»比°坐-4-基、i，3,5-三甲基 •1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基）_1H^唑_4_基、μ曱基 -3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基、1-曱基-1Η-咪唑-2-基、1-甲基-1Η-咪唑-5-基、2-苯基吟唑-5_基及3,5-二甲基異吟唑_4-基、4-異 150066 -19- 201117812 丙基-1，2,3-三唑]•基、4_三氟曱基]，2,3_三唑+基、i異丙基 -1，2,3-三唑斗基、3-乙基-1,2,4-三唑-1-基、3·異丙基'y·三唑 -1-基、3-甲氧基_1,2,4-三唑-1-基、1-異丙基_1，2,4_三唑_3_基或 5_異丙基-1，2,4-〃号二唑-3-基。 38. 如請求項3、4、7、9至丨丨及^至”中任一項之化合物， 其中R7’為氫、鹵基或-〇Ra。 39. 如請：項38之化合物’其中烷基、環烷基或 C6 -14 ^•基，各視情況被一或多個取代基取代。4〇.如請求項38之化合物，其中r7.為甲氧基、二i甲氧基或 二鼠甲氧基。 41.如請求項3、4、 其'中R8為氫、鹵 取代。 7、9至11及15至40中任一項之化合物， 基或q — 6烷基，視情況被一或多個取代基 42. 如請求項41之化合物，其中R8’為甲基。43. 如請求項18之化合物，其中"單環狀卜員雜芳基，視 況=或多個取代基取代’各取代基獨立選自擔 NRR、i基、c6_14芳基、雜芳基及雜環基；其中芳基 雜方基及雜環基係各進一步視情況被一或多個取 代。 技如請求項43之化合物，其㈣為㈣基或^基 =:!:個取代基取代，各取代基係獨立選自氣基、甲 ::軋基、-甲胺基、苯基、呋喃基”塞吩基、呤唑 Γ ’、了唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及嗎福啉基，其 母-個係進-步視情況被一或多個取代基取代，各取代基 150066 -20- \ 201117812 係獨立選自氟基、氣基、氰基、甲氧基、甲基、乙基、異 丙基、二氟甲基、乙炔基、笨基、芊基及四氫吡咯基。 45. 如请求項43之化合物，其中R6為吡啶基或嘧啶基，各視情 況被一或多個取代基取代，各取代基係獨立選自氟基、曱 氧基、苯氧基、二甲胺基、苯基、氟苯基、氯苯基、曱氧 苯基、呋喃基、噻吩基、氰基噻吩、曱氧基噻吩基、曱基 噻吩基、二曱基噻吩基、（三氟甲基>塞吩基、苯基嘧吩基、 〇 噻唑基、曱基嘍唑基、三氟甲基噻唑基、異丙基嘧唑基、 一曱基P塞嗤基、乙快基峰0坐基、四氫峨D各基塞嗤基、甲 基-1Η-吡唑基、乙基_1Η_吡唑基、三氟曱基_吡唑基、曱基三 氣甲基）-1Η-吡唑基、苄基_1Η_吡唑基、三甲基_1]9[_吡唑基、 甲基-1Η-咪唑基 '苯基·嘮唑基、二曱基異嘮唑基及嗎福啉 基。 46. 如請求項43之化合物，其中R6為吡啶基或嘧啶基，各視情 況被一或多個取代基取代’各取代基係獨立選自氟基、曱 〇 氧基、苯氧基、二曱胺基、苯基、4-氟苯基、3_氯笨基、 4氯笨基、4-曱氧苯基、吱嗔_2-基、違吩-2-基、3-氰基塞吩 -2-基、4-氰基Ρ塞吩_2·基、5-曱氧基魂吩-2-基、3-曱氧基塞吩 -2-基、3-甲基嘧吩_2_基、5_甲基嘧吩_2_基、3,5•二曱基嘍吩_2· 基、5-(三氟曱基）_遠吩_2_基、5•苯基嘧吩_2_基、嘧吩冰基、 2甲基ρ塞吩-3-基、4-甲基-屬吩-3-基、2,5-二甲基ρ塞吩•基、 2-氰基-遠吩-3-基、嘧唑·2_基、4-甲基-ρ塞唑-2-基、4-異丙基 嘍唑-2-基、4-三氟曱基_,墓唑_2-基、4-乙炔基塞唑_2_基、5_ 甲基-4唑-2-基、4,5-二甲基嘧唑-2-基、2-(四氫吡咯基）喧 150066 -21- 201117812 唑-4-基、嘧唑_5-基、2,4-二甲基嘍唑-5-基、口塞唑_4_基、2_曱 氧基喧唑-4-基、3-三氟甲基-p比唑_ι_基、卜甲基士(三氟甲 基）-1Η-峨哇-4-基、1-甲基_1H-吡唑斗基、1-乙基_1H-吡唑斗 基、1-苄基-1H-峨唑斗基、l，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基 -1H-咪唑-2-基、1-曱基-1H-咪唑-5-基、2-苯基噚唑_5_基、3,5- 一曱基異^亏唾-4-基及嗎福p林_4-基。 47.如請求項43之化合物，其中R6為5_氟基吡啶_2_基、2_二甲 胺基峨咬-5-基、2-(4-氟苯基）-6-(4-異丙基噻唑_2_基κ啶 基、2-(4-二氟曱基—塞唑_2_基）_6·(4_(三氟甲基）ρ塞唑_2_基）ρ比啶 •4-基、2-(4-乙炔基·〃塞唑_2_基）-6-(4-(三氟曱基）喧唑_2_基）ρ比咬 -4-基、2-(嗎福啉_4_基）吡啶_5_基、6-甲氧基_2-(4-異丙基ρ塞唑 -2-基）嘧啶-4-基、5-苯氧基-2-(4-(三氟甲基）_嘧唑_2_基）嘧啶_4_ 基’ 6-笨氧基·2_(4-(三氟甲基）p塞唑_2_基）D密啶_4_基；6_(4氟苯 基）-2-(4-異丙基噻唑_2_基）嘴啶斗基、6_(咳喃_2•基）_2普(三氟 甲基 >塞唑-2-基）嘧啶斗基、6-(遠吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）p塞唑 基）嘧啶斗基' 6-(3-氰基嘧吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）嘧唑_2_ 基）嘧啶-4-基、6_(4_氰基嘧吩_2_基）_2·(4_(三氟曱基）噻唑_2_基） 嗔。定—4-基、6·(5-甲氧基嘧吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）,塞唑_2_基） 嘴咬4基6-(3-曱氧基-p塞吩_2-基）-2-(4-(三氟甲基）邊峻_2_基） 嘧啶斗基、6-(3-甲基嘧吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧 °定_4·基、6_(5_甲基嘍吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）_P塞唑_2_基）D密啶 基、6-(3,5_二甲基嘧吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）,塞唑_2_基）嘴啶 4基 6-(5_(二氟甲基）p塞吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）p塞唑_2_基） 嘧啶斗基、6-(5-苯基嘧吩_2-基）-2-(4-(三氟曱基 >塞唑-2-基）嘧 150066 201117812 咬-4-基、6七塞吩-3-基）-2-(4-(三氟曱基 >塞唑_2_基）嘴啶斗基、 6-(2-甲基喹吩-3-基）-2-(4-(三氟甲基 >塞唑_2_基）嘧啶斗基、6普 甲基p塞吩-3-基）-2-(4-(二氟甲基)_魂唑_2_基）β密啶_4基、6_(2,5_ 二甲基嘧吩-3-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）嘧啶_4_基、6-(2_ 氰基-邊吩-3-基）-2-(4-(三氟甲基)p塞唑_2_基）嘧啶斗基、6七塞唑 _2_基）_2普(三氟甲基 >塞唑-2-基）嘴啶-4-基、6-(4-甲基塞。坐_2_ 基）-2-(4-(二氟曱基）噻唑_2_基）嘧啶_4-基、6-(5-甲基-嘧唑-2_ Q 基三氟甲基塞唑-2-基）嘧啶斗基、6-(4-三氟甲基-嘍唑 -2-基）-2-(4-(三氟甲基）違唑_2_基）嘧啶斗基、6_(4_乙炔基違唑 -2-基）-2-(4-(三氟甲基）嘍唑_2_基）嘧啶_4_基、2_(4_乙炔基-碟唾 _2·基）-6-(4-(三氟甲基 >塞唑_2_基）嘲啶斗基、6_(4,5_二甲基違吐 -2-基)-2-(4-(三氟曱基),塞峻_2-基）癌啶_4_基、6_(2_(四氫吡咯 基）遠嗤-4-基）-2-(4-(三氟甲基)u塞唑_2_基）鳴啶斗基、6七塞唑_5_ 基）-2-(4-(三氟甲基)p塞唑-2-基）喊啶斗基、6-(2,4_二甲基u塞唑_5_ 基）-2-(4-(三氟曱基)喧唑-2-基）喷啶-4-基、6十塞唑斗基）_2_(4_(三 〇 氟甲基）嘧唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2·甲氧基嘧唑斗基）_2_(4_(三 氟曱基 >塞唑-2-基）癌啶斗基、6-(1-曱基-3_(三氟曱基）411_吡唑 4·基）-2-(4_(三氟甲基）違唑_2_基）嘴啶斗基、6_(1_甲基_1Η_ρ比峻 -4-基)-2-(4-(三氟甲基)ρ塞唑基）癌啶4基' 6_(1_乙基.吡唑 -4-基）-2-(4-(三氟曱基)遠唑_2_基）哺啶斗基、6_(1_字基·丨如比唑 基)-2-(4_(三氟曱基)魂唑_2_基 >密啶-4-基、6-(1，3,5_三甲基-1Η-吡唑_4-基）-2-(4-(三氟甲基 >墓唑_2_基）嘴啶_4_基、6_〇_曱基_m_ 米0坐-2-基）-2-(4-(二氣甲基）(》塞〇坐-2-基）嘴咬·4_基、6_(ι_甲基_ιη_ 米°坐-5-基)_2_(4-(二氟甲基）ρ塞唾_2_基密0定基、6_(2_苯基$ 150066 -23· 201117812 °坐-5-基）-2-(4-(三氟甲基)_嘧唑_2_基）嘴啶_4_基' 6-(3,5-二曱基異 号0坐-4-基）-2-(4-(三氟甲基）p塞。坐_2_基）》密咬-4-基、2-(3-三氟甲 基峨嗤-1-基）喷啶_4_基、6-苯基冬(3-三I曱基吡唑-1-基㈣啶 -4-基、6-(4-甲基苯基)-2-(3-三氟曱基-说。坐-1-基密唆_4-基、6-(4-甲氧本基）-2-(3-三氟曱基p比嗤-1-基）_嘴咬_4_基、6-(3-氯苯 基）-2-(3-二氟曱基p比嗤_ι_基）鳴咬_4_基、6-(4-氣苯基）_2-(3_三氟 曱基吡唑-1-基）嘧啶斗基、6-(4-氟苯基）-2-(3-三氟曱基吡唑]_ 基）嘴啶4-基或6-(4-異丙基-P塞唑_2-基）-2-(3-三氟甲基吡唑小 基）嘲咬-4-基。 〇 48.如請求項18之化合物’其中尺6為雙環狀雜芳基，視情況被 —或多個取代基取代，各取代基獨立選自鹵基、Ci 6烷基、 〇6-14芳基、雜芳基、-ORa及-NRayohRd ;其中烷基、芳基 及雜芳基係各進一步視情況被一或多個取代基取代。49.如請求項49之化合物，其中"料基或❹淋基，各視 情況被-或多個取代基取代，各取代基係獨立選自⑴氟 基、氯基及溴基；與⑼甲基、三氟曱基、苯基、吡唑基、 異，坐基”塞唾基、甲氧基、二敗甲氧基、三氣甲氧基及 甲烧續醯胺基，其每-個係進—步視情況被一或多個取代 基取代，各取代基係獨立選自I基、氰基、甲基、異丙基、 三氟甲基、乙稀基、乙炔基、環丙基及環丁基。 •如請求項49之化合物，其中“㈣基㈣0基，各視 情況被-或多個取代基取代，各取代基係獨立選自氟基、 50 氧基、二氟曱氧基、三 、氰基嘍唑基、甲基嘧 氯基、溴基、曱基、三氟甲基、甲 I甲氧基、甲烷磺醯胺基、氟苯基 150066 •24- 201117812 。坐基、異丙基p塞唑基、三氟甲基邊β坐基、乙彿基邊„坐基、 乙快基喳唑基、環丙基嘧唑基'環丁基ρ塞唑基、異丙基異 吟嗤基、異丙基-1Η-吡唑基及三氟甲基_1Η•吡唑基。 51·如請求項49之化合物，其中R6為喹啉基或喳唑啉基，各視 情況被一或多個取代基取代，各取代基係獨立選自氟基、 氣基、溴基、曱基、三氟甲基、曱氧基、二氟甲氧基、三 氟曱氧基、甲烷磺醯胺基、4-氟苯基、2_異丙基嘍唑·4_基、 0 2-二氟甲基ρ塞唑_4_基、4-氰基ρ塞哇_2_基、4-曱基遠唑-2-基、 4-異丙基嘍唾-2-基、4-乙烯基嘧唑_2_基、4_乙炔基嘧唑 基、4-二氟曱基ρ塞峻-2_基、4-環丙基ρ塞唾_2_基、4-環丁基魂 唑-2-基、5-異丙基異噚唑_3_基、3-異丙基-lH-p比唑-1-基及3--* 甲基-lH-p比 °坐-1-基。 52.如請求項49之化合物，其中R6為曱氧基_(異丙基嘍唑基）_ 喳啉基、甲氧基·氟_(異丙基嘍唑基)喹啉基、甲氧基-氯_(異 丙基·嘧唑基）喳啉基、甲氧基_溴_(異丙基嘧唑基)喳啉基、 Ο 曱氧基_曱基-(異丙基p塞唑基 >套啉基、二甲氧基-(異丙基噻 唑基）喹啉基、二氟甲基_氣_(異丙基噻唑基)峻啉基、二氟 曱基-甲基-(異丙基嘍唑基)峻啉基 '三氟曱基-甲基_(異丙基 塞唑基)p奎啉基、甲烷磺醯胺基_氯_(異丙基嘧唑基)喹啉基、 甲烷-績醯胺基-甲基-(異丙基嘍唑基)喳啉基、甲氧基_(三氟 甲基嘍唑基啉基、甲氧基_氟_(三氟甲基嘍唑基喹啉 基、甲氧基-氯-(三氟-曱基噻唑基)p查啉基、曱氧基-溴_(三氟 甲基噻唑基>奎啉基、甲氧基_甲基_(三氟甲基嘍唑基）喹啉 基、一曱氧基-(二氟甲基嘍唑基）喹啉基、甲烷磺醯胺基_ 150066 •25- 201117812 甲基·(三氟甲基嘧唑基)峻啉基、甲氧基氯_(乙烯基_違唑基） 4：淋基、曱氧基-氣-(乙炔基p塞唑基）峻p林基、曱氧基-甲基 -(乙炔基嵘唑基)峻啉基、甲氧基_氯_(氰基嘧唑基）喳啉基、 甲氧基-氣-(甲基-，塞唑基）喹啉基、甲氧基_氯_(環丙基嘧唑 基 >查淋基、甲氧基-氯_(環丁基3塞σ坐基）4 p林基、氯甲氧基 -(異丙基-1H-吡唑基）喹啉基、甲基_曱氧基彳異丙基_m-吡唑 基啉基、氯-甲氧基-(三氟甲基·1H_吡唑基）_p奎啉基、曱基 -曱氧基-(二氟曱基-1H-吡唑基 >奎啦基、甲氧基_(異丙基-異 噚唑基)-喳啉基、甲氧基_氟_(異丙基異噚唑基>奎啉基、曱 氧基-氯-(異丙基-異哼唑基)P奎琳基、甲氧基_漠_(異丙基異嘮 唑基）喳啉基、甲氧基-甲基_(異丙基異哼唑基>奎啉基、二 曱氧基-(異丙基異噚唑基）喹啉基、曱氧基_(異丙基p塞唑基） 喳唑啉基、甲氧基-氟·(異丙基噻唑基）喹唑啉基、曱氧基_ 氯-(異丙基嘧唑基）喹唑啉基、甲氧基_演_(異丙基嘧唑基） 喳。坐啉基、甲氧基_甲基_(異丙基嘍唑基)峻唑啉基、二甲氧 基-(異丙基嘧唑基）-喳唑啉基、甲氧基_氯_(異丙基嘍唑基） 喳唾淋基、甲氧基-甲基_(異丙基嘧唑基）_喹唑啉基、甲氧 基-氣-(三氟甲基-1Η-吡唑基）-喹唑啉基或甲氧基_氣_(氟苯 基)4 β坐淋基。 53.如請求項49之化合物，其中R6為7_曱氧基_2_(4_異丙基噻唑 -2-基 >奎啉-4-基、7-曱氧基-8-氟基-2-(4-異丙基ρ塞唑-2-基)ρ奎啉 -4-基、7-曱氧基-8-鼠基-2-(4-異丙基p墓β坐-2-基）p奎淋-4-基、7-甲氧基-8-溴基-2-(4-異丙基噻唑_2·基）喳啉-4-基、7-甲氧基各 甲基-2-(4-異丙基嘧唑-2-基 >套啉-4-基、5,7-二甲氧基-2-(4-異丙 150066 -26· 201117812 基p墓u坐_2-基)p奎琳-4-基、6-氣基-7-甲氧基-2-(4-異丙基_p塞υ坐·2_ 基)p奎琳-4-基、6-曱氧基-7-氣基-2-(4-異丙基ρ塞峻-2-基）υ奎啪_4_ 基、6-曱氧基-8-曱基-2-(4-異丙基遠°坐-2-基）ρ套琳-4-基、6-甲 氧基-8-氯基-2-(4-異丙基p塞°坐-2-基 >奎琳-4-基、7-二氟甲基_8_ 甲基-2-(4-異丙基ρ塞嗤-2-基）峻〃林-4-基、7-二氟曱基_8·氯基 -2-(4-異丙基p塞〇坐-2-基）峻琳-4-基、6-三氟甲基-8-甲基-2-(4-異 丙基p塞°坐-2-基）p套淋-4-基、7-三氟曱基-8-甲基-2-(4-異丙基p塞 ◎ °坐-2-基）p奎B林-4-基、7-三氟甲基-8-氣基-2-(4-異丙基-遠嗤_2·基） 喳啉-4-基、7-甲烷磺醯胺基-8-曱基-2-(4-異丙基遠唾_2_基 喳啉-4-基、7-甲烷磺醯胺基-8-氯基-2-(4-異丙基噻唑_2_基）嗜 啉-4-基、6-曱基-8-二氟甲基-2-(4-異丙基嘍唑-2-基)p奎啉斗基、 2,2-—乱-6-(4-異丙基p塞坐·2·基）-[1，3]二氧伍圜稀并[4,5_g]p奎味 -8-基、2,2-二氟-8-(4-異丙基嘍唑-2-基）·[1，3]二氧伍圜稀并 [4,5-h]喳啉-6-基、7-曱氧基-2-(4-三氟曱基嘧唑_2_基）喹,林 基、7-甲氧基-8-氟基-2-(4-三氟甲基噻唑_2_基）喹淋_4-基、7- ◎ 曱氧基-8-氯基-2·(4-三氟甲基嘧唑-2-基）峻啉_4_基、7-曱氧基 -8-溴基-2-(4-三氟曱基塞唑_2_基)ρ查啦·4_基、7-曱氧基各甲基 _2-(4-三氟曱基嘧唑-2-基 >奎淋-4-基、5,7-二曱氧基-2-(4-三敦甲 基嘧唑-2-基）喳啉-4-基、6-曱氧基-7-氯基-2-(4-三氟曱基嘍唑 -2-基)喳啉-4-基、6-曱氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基嘍唑_2_基)喳 啉-4-基、7·曱烷磺醯胺基冬曱基_2·(4-三氟曱基嘧唑_2_基）喳 啉_4_基、7-甲氧基_8_氣基-2-(4-乙烯基噻唑_2-基）峻啉_4-基、 7-甲氧基-8-氯基-2-(4-乙炔基p塞坐·2-基)p奎啦·4_基、7-甲氧基_8 甲基-2-(4-乙炔基嘧唑_2_基）ρ奎啉斗基、7_曱氧基各氯基_2_(4_ 150066 -27- 201117812 氰基嘧唑-2-基 >套啉·4-基、7-甲氧基-8-氯基-2-(4-甲基嘧唑-2-基)P奎啉斗基、7-甲氧基-8-氯基-2-(4-環丙基噻唑-2-基)喳啉-4-基、7-甲氧基-8-氣基-2-(4-環丁基噻唑-2-基）峻啉-4-基、7-曱 氧基-2-(2-異丙基嘧唑-4-基 >奎啉-4-基、7-曱氧基-8-氟基-2-(2-異丙基噻唑-4-基）喹啉-4-基、7-曱氧基-8-氯基-2-(2-異丙基嘧 唑-4-基)峻啉-4-基、7-甲氧基-8-溴基-2-(2-異丙基嘧唑-4-基 >奎 啉-4-基、7-甲氧基-8-甲基-2-(2-異丙基嘍唑-4-基）喹啉-4-基、 5,7-二曱氧基-2-(2-異丙基p塞唾-4-基）p奎ρ林-4-基、6-曱氧基-7- f) 氯基-2-(2-異丙基p塞唾-4-基 >查淋-4-基、6-曱氧基-8-甲基-2-(2- " 異丙基噻唑-4-基）喹啉-4_基、7-甲氧基-8-氣基-2-(2-三氟曱基 嘧唑-4-基 >奎啉-4-基、7-甲氧基-8-甲基-2-(2-三氟曱基嘧唑-4-基）喹啉-4-基、8-氯基-7-甲氧基-2-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基）喳 u林_4_基、8-甲基-7-甲氧基-2-(3-異丙基°坐-1-基）-p奎p林-4-基、8-氯基-7_甲氧基-2-(3-三氟曱基-1H-吡唑-1-基）喹啉-4-基、 8-甲基-7-曱氧基-2-(3-三氟甲基-111-?比°坐-1-基）峻林-4-基、7-甲 氧基-2-(5-異丙基異p号嗤-3-基）p奎淋-4-基、7-甲氧基-8-II基 U -2-(5-異丙基異呤唑-3-基）-喳啉-4-基、7-甲氧基-8-氣基-2-(5-異 丙基異崎唑-3-基）喳啉-4-基、7-甲氧基-8-溴基-2-(5-異丙基異 啐唑-3-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-曱基-2-(5-異丙基-異哼唑-3-基）喳啉-4-基、5,7-二曱氧基-2-(5-異丙基異啐唑-3-基）喳啉-4-基、6-曱氧基-7-氯基-2-(5-異丙基異11号。坐-3-基）p查0林-4-基、6-甲氧基-8-曱基-2-(5-異丙基異噚唑-3-基）ρ奎啉-4-基、7-曱氧基 -2-(4-異丙基噻唑-2-基）喳唑啉-4-基、7-曱氧基-8-氟基-2-(4-異 丙基噻唑-2-基>4唑啉-4-基、7-曱氧基各氣基-2-(4-異丙基噻 150066 -28- 201117812 唾_2_基)峻唑啉-4-基、7-甲氧基-8-溴基-2-(4-異丙基嘧唑-2-基） 喳峻啉-4-基、7-甲氧基各甲基-2-(4-異丙基嘍唑-2-基）喹唑啉 -4-基、5,7-二甲氧基-2-(4-異丙基嘧唑-2-基）p奎唑啉-4-基、6-甲氧基-7-氯基-2-(4-異丙基嘧唑-2-基)峻唑啉-4-基、6-曱氧基 -8-甲基-2-(4-異丙基嘍唑_2-基>4唑啉冬基、7-曱氧基-8-氯基 二氧曱基-1H-P比嗤-1-基）p奎嗤〇林-4-基或7-曱氧基-8-氯基 _2_(4_氣求基）p奎n坐淋_4_基。54·如請求項i至53中任一項之化合物，其中[為⑷鍵結；⑼ ci -6伸烧基’視情況被一或多個取代基取代；或（c) _(CH2)p-、 -C⑼-、-(CH2)PC(〇)-、-C(0)0-、-C(0)NR14-、-C(=NR14)NR15-、 -〇-、-oc(o)nr14_、_服14_、_s(0)·、_s(〇)2_、_5(〇)1^15_或 •S(0)2NR15-;其中P為1，2或3之整數。 55. 如s月求項54之化合物，其中L為_〇_或_〇c(〇)nh_。 56. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中m為0。 汀如請求項1至55中任一項之化合物，其中〇1為1。 58.如請求項1至57中任一項之化合物，其中η為1。 59.如請求項u57中任—項之化合物，其中_2。 6〇·如》月求項1、3、5、7、9、12及15至59中任一項之化合物， 其中 R5 為-NHS(0)2R8。 如口月求項1至60中任一項之化合物，其中r8為c>7環烧基， 視情況被一或多個取代基取代。 62.如請求項61之化合物，其中R8為環丙基、^基環丙基、 乙块王衣丙基、1.[2_(2_曱氧基_乙氧基)-乙氧基甲基]-環丙 基、環丁基、環戊基或環己基。 150066 -29- 201117812 63. 如請求項3至7及9至62中任一項之化合物，其中z為cr3,。 64. 如請求項63之化合物，其中R3,為氫。 65. 如喷求項3至7及9至62中任一項之化合物，其中z為N。 66. 如請求項3至7及9至62中任一項之化合物/其中一個2為 CH，而另一個Z為N。 67. 如請求項丨之化合物，其中此化合物為：或八早冑掌異構物、外消旋混合物 '非對映異構物之混 合物或同位素變型；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物。 其包含如請求項1至67中任一項之化合68. —種醫藥組合物 物，及一或多種藥學上可接 69.如請求項68之醫藥組合物， 劑0 受之載劑。 其進一步包含第二種抗病毒 70.如請求項69之醫藥組合物，其中第二種抗病㈣係選自下 列組成之組群：干擾素、三唾核答、間白血球活素、腦 ，酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、嘧唑啶、 苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核芬酸類 150066 -30· 201117812 71. 似物/霉黏毒素、淺藍菌素、反有意義偶填基硫代酸醋 募脫氧核u IRES依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵素。 如响求項69之醫藥組合物，其中第二種抗病毒劑為干擾〇 2.如睛求項71之醫藥組合物，其中干擾素係選自下列組成之 組群·經PEG化之干擾素必 '干擾素alfahcon-Ι '天然干擾 素、阿布非隆（albufer〇n)、干擾素糾、ω干擾素、干擾素 ι干擾素”干擾素τ、干擾素占及干擾素厂比。 73·如請求項68至72中任-項之醫藥組合物，其中此組合物係 經調配以供單一劑量投藥。 74·如請求項68至73中任-項之醫藥組合物，其中此組合物係 被調配成口服、非經腸或靜脈内劑型。 75. 如凊求項74之醫藥組合物，其中口服劑型為片劑或膠囊。 76. 如請求項68至75中任—項之醫藥組合物，其中此化合物係 以每日約0.5毫克至約woo毫克之劑量投予。 77. -種在病患中治療或預防HCV感染之方法，其包括對該病 患投予如請求们至幻中任一項之化合物，或如請求項仍 至76中任一項之醫藥組合物。 7 8. -種在病患巾治療、㈣或改善與Hcv感染有關聯肝病或 病症之一或多種病徵之方法，其包括對該病患投予如請求 項1至67中任一項之化合物，或如請求項68至76中任一項 之醫藥組合物。 79.如清求項77或78之方法’其中此方法包括對該病患投予第 二種抗病毒劑，合併或交替。 150066 -31- 201117812 80.如請求項79之方法，其中第二種抗病毒劑係選自下列組成 之組群：干擾素、三嗤核#、金剛胺、間白血球活素、聰 2白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑啶、 苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制齊卜核苷酸類 $物、支霉黏毒素、淺藍菌素、反有意義偶碟基硫代酸醋 券脫氧核苷酸、IRES依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵素。 81如叫求項79之方法，其中第二種抗病毒劑為干擾素。82·如μ求項81之方法’其巾干擾素係選自下列組成之組群： 經PEG化之干擾素a2a '干擾素、天然干擾素、阿 布非隆（albuferon)、干擾素y3_la、ω干擾素、干擾素〇、干 擾素r、干擾素r、干擾素5及干擾素广比。 83. 如明求項77至82中任一項之方法’其中病患為人類。 84. ^種在宿主中抑制病毒複製之方法，其包括使該宿主與如 月长員1至67中任一項之化合物或如請求項68至％中任一 項之醫藥組合物接觸。 85. 如凊求項84之方法，其中宿主為人類。86. 如請求項84之方法，其中宿主為細胞。 87種抑制病毒複製之方法，其包括使該病毒與如請求項1 中任一項之化合物或如請求項68至76中任一項之醫 藥組合物接觸。 88. 種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法，其包括使該蛋白酶與 如喷求項1至67中任一項之化合物或如請求項68至76中任 一項之醫藥組合物接觸。 89. 如吻求項88之方法，其中絲胺酸蛋白酶為蛋白酶。 150066 >32- 201117812 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：(la) (lb)150066
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