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TW201029652A - Combinations comprising methotrexate and DHODH inhibitors - Google Patents

Combinations comprising methotrexate and DHODH inhibitors Download PDF

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TW201029652A
TW201029652A TW099100843A TW99100843A TW201029652A TW 201029652 A TW201029652 A TW 201029652A TW 099100843 A TW099100843 A TW 099100843A TW 99100843 A TW99100843 A TW 99100843A TW 201029652 A TW201029652 A TW 201029652A
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TW
Taiwan
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ylamino
group
acid
benzoic acid
methyl
Prior art date
Application number
TW099100843A
Other languages
English (en)
Inventor
Marina Nuria Godessart
Lalanza Maria Pilar Pizcueta
Original Assignee
Almirall Sa
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40790917&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201029652(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Sa filed Critical Almirall Sa
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Description

201029652 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 - 本發明是關於甲胺喋呤與DHODH抑制劑之新賴組 - 合。此等組合適用於治療、預防或抑制已知易由曱胺喋呤 改善以及/或藉由抑制二氳乳清酸去氫酶來改善之疾病以 及病症，諸如自體免疫疾病、免疫以及發炎性疾病、破壞 性骨病（destructive bone disorder )、惡性贅生性疾病 (malignant neoplastic disease )、血管生成相關病症 (angiogenic-related disorder )、病毒性疾病以及傳染性疾 ❹ 病。 【先前技術】 曱胺喋呤（MTX)是影響嘌呤代謝之許多細胞内路徑 的抗代謝物以及免疫調節劑。其有效減少類風濕性關節炎 — (rheumatoid arthritis ; RA)之徵兆及症狀以及減緩或停止 放射線損傷。由於其之功效、易於投藥以及相對低的成本， 故MTX在大多數RA患者中已變成第一線口服療法。在 ❹ 對MTX具有不完全反應之患者中，除MTX外添加另一種 改變病情抗風濕藥物（disease modifying anti-rheumatic drug ; DMARD)。因此，與MTX之組合療法愈來愈頻繁 地用於臨床實踐中。 來氟米特（Leflunomide)是所述DMARJD之一實例。 其於1998年9月獲准用於RA。已顯示其減少疾病之徵兆 及症狀，抑制結構性損傷（由X射線侵蝕以及關節空間變 8 201029652 窄提供證據）且改善身體機能。特立氟胺（Teriflunomide) * 是來氟米特之活性代謝物。 - 甲胺喋呤被認為主要作用於嘌呤之細胞代謝路徑，而 來氟米特影響喊唆路徑。假設兩種藥物影響不同細胞内路 徑’則來氟米特與曱胺喋呤之組合可能具有生物化學協同 作用。事實上，已報導兩種藥劑之組合會引起相當大的臨 床改善（例如參見，Weinblatt ME 等人“尸/zfirTTwacoAiweiz’CA safety, and efficacy of combination treatment with ® methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis". Arthritis Rheum 1999; 42 (7): 1322-8 认反 'KsQm&c Wi 等人 “Concomitant Leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses 〇/we伙价exaie”. Ann. Intern. Med” 2002; 137, 726_733 )。 不幸的是’甲胺喋呤與來氟米特皆具有嚴重不良作 用’尤其是肝毒性。甲胺喋呤在長期使用後可能會引起致 命肝損傷，諸如纖維化以及肝硬化。在用甲胺喋呤治療期 〇 間常常發現肝酶增加。因此，定期且小心地監測服用MTX 之患者是必需的，尤其當Μτχ與其他DMARD組合時。 所報導之來氟米特的最常見不良事件包含腹濕、消化 不良、皮疹、掉毛、高血壓以及高肝酶。肝毒性可能性具 有特別相關性且必須對所有服用此藥物之患者進行定期實 驗至鍾（包含肝功能之驗血）。不推薦具有B型肝炎或C 型肝炎感染或明顯肝損傷之跡㈣患者使用來氟米特。 臨床試驗已報導，肝標記物（以轉胺酶（tmnsaminase ) 9 201029652 二量，加之患者的數目在來氣米特加 針二曱：=1中。關於來氟米特之產品資訊 針I、曱胺棠7之、，且合提出警告， 致累加或甚至協同的肝毒性。 ㈣、、且口廢法會導 造成來氟米特以及尤其其活性代謝物特立 f性的機制不得而知，但⑽因 之抑制劑的活性。因此肝 阻礙了此類化合物=1之作糊產生的不良作用，其 【發明内容】 成由===:，：並不會造 劑尤其適合於與甲胺某肩毒性1™抑制 已知抑制DH〇DH會產生免疫抑制以及抗 =东#制劑可在治療自體免疫、發^以及增 性疾病（如RA)中用作免疫抑制劑以及抗增生劑。 盈關本!: t基Γ下驚人發現:抑制dhodh與肝毒性 且0此’缺毒性可祕^DHqd 療此等疾病提供_物）組合而對治 ώΗΙ I等已開發了小鼠肝毒性評估之活體内_，其中藉 内，，測試化合物以使肝暴露達到最大:在此 、义中’來“特之活性代謝物特立氟胺顯示血聚中轉胺 201029652 含量之急劇增加，而DH〇DH 示任一血漿肝標記物增加，同 酶以及膽紅素（bilirrubin) 抑制劑在相同模型中並不顯 時維持其對關節炎之功效。
G2 其中 R1是由氫原子、自素原子、Ci4烧基 切以^挪3所構成的族群中選出；C3·4城基 ❹ 中選ί Γ由11原子、4素原子以及Ci·4燒基所構成的族群 R3 是由-COOR5、_C〇Nhr5、四錢、s〇2顺 -CONHS〇2R5基團所構成的族群中選出，其中R5 子以及4直鏈或分支鍵Cl-道基所構成的族群中選出·至’、 '是由氫原子以及CM烧基所構成的族群出. R是由氫原子以及苯基所構成的族群中選出.， 2示選自N以及cr6之基團，其中r6是由氣原子、 i素原„ "烧基、c3·4環絲、Ci.4烧氧基、.3、挪、 3 N早環C”雜芳基、含N單環C3-7雜環基以及c6 i〇 ^ 201029652 鱗中選出，所述C6·10芳基視情況經—或多個 ^ 原子以及烷基之取代基取代； ^ 表示選自以下之基團： 以及子、羥基、鹵素原子、C3-4環烷基、Cw烷氧基 汉，其中 不Cl_4燒基且^由Cl·4烧基以及Cl-4烷氧基_Cl-4 炫基所&構成的族群中選出，或 ❿ 古一袖^及Μ連同其所連接之氮原子一起形成視情況含 有一2原子作為另—雜原子之飽和6至8員雜環； :含有-或多個氮原子之單環或雙環5至ω 二：視情況經一或多個選自鹵素原子、Ci 4烷基、’c方 、元土 7、P3-4環烧基、C3-4環烧氧基、-CF3、-〇CF3以1: -CONRR之取代基取代，其中r7以及r8是獨立地選 原8子、直鏈或分支鍵Ci•遠基、C3 7環烧基，&汉^ R連同其所連接之氮原子—起形成下式基團： —〈^jCH2)n 其中η為0至3之整數； 以及 •苯基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、c 基、羥基、cM烷氧基、c3_4環烷基、C3 4環烷氧基、ϋ疋 -cf3、-ocf3、_C〇NRV ”惡二吐基、三唾基、。比^、 及咪唑基之取代基取代，所述噁二唑基、三唑基、吡唑義 12 201029652 以及咪唑基視情況經Cw烷基或CP環烷基取代且其中f 以及R8是獨立地選自氫原子、直鏈或分支鏈4境武、 Q-7環烷基，或R7以及R8連同其所連接之氮原子一二 成下式基團：
其中η為0至3之整數；
或’當G表示CR6時’ G2連同R6 —起形成非芳族 以及其醫藥學上可接受之鹽以及N氧化物。 如本文中所使用，術語烷基包含具有丨至4個碳原子 之視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。烷基上之較佳取代 基是鹵素原子以及羥基。 實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第 二丁基以及第三丁基。 土 如本文中所使用，術語烷氧基包含視情況經取代之直 鏈或分支鏈含氧基團，其各具有1至4個碳原子。烷氧基 上之較佳取代基是_素原子以及羥基。 實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、第二丁氧基以及第三丁氧基。 如本文中所使用，術語環烷基包含視情況經取代之飽 和碳環基，且除非另外規定，否則環烷基通常具有3至7 個碳原子、較佳3至4個碳原子。 13 201029652 實例包含環丙基、環丁基、環戍基、環己基以及環庚 基。當環烷基帶有2個或2個以上取代基時，所述取代基 可相同或不同。環烷基上之較佳取代基是鹵素原子以及羥 基。 如本文中所使用’術語環烷氧基包含飽和含氧碳環 基，且除非另外規定’否則環烷氧基通常具有3至8個碳 原子、較佳3至4個碳原子。 實例包含環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基 以及環庚氧基。當環烷氧基帶有2個或2個以上取代基時， 所述取代基可相同或不同。環烷氧基上之較佳取代基是鹵 素原子以及羥基。 如本文中所使用，術語芳基通常包含視情況經取代之 Q-Ch)單環或多環芳基’諸如苯基、萘基、蒽基以及菲基。 苯基為較佳。 所述視情況經取代之芳基通常未經取代或經1、2或3 個可相同或不同之取代基取代。所述取代基較佳選自鹵素 原子（較佳為氟原子）、羥基、烷氧羰基（其中烷基部分具 有1至4個碳原子）、羥羰基、胺甲醯基、硝基、氰基、 CrQ烷基、q-C4烷氧基以及CrC4羥烷基。當芳基帶有2 個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不同。除非 另外規定，否則芳基上之取代基通常自身未經取代。 如本文中所使用，術語雜芳基以及雜芳環可互換使用 且通常為5至14員環系，較佳為5至1〇員環系，包括至 少-個雜芳環且含有至少-個選自q、Sj^n之雜原子。 14 201029652 雜芳基可為單環（singie ring/m〇nocyclic )或兩個或兩個以 上稠環（多環）’其中至少一個環含有雜原子。 - 如本文中所使用，術語雜環基通常為非芳族飽和或不 飽和Cs-Cio碳環系，諸如5、6或7員基團，其中一或多 個（例如1、2、3或4個）碳原子（較佳為！或2個碳原 子）經選自N、0以及S之雜原子置換。飽和雜環基為較 佳。 β 如本文中所使用，術語鹵素原子通常是指氯、氟、溴 以及碘原子，較佳為氟、氯以及溴原子。術語鹵基在用作 字首時具有相同含義。 如本文中所使用，本發明之通用結構中存在的一些原 子、墓團、部分、鏈或環“視情況經取代”。此意謂此等 原子、基團、部分、、鏈或環可未經取代或在任何位置經一 或多個（例如卜2、3或4個）取代基取代，藉此與未經 取代之原子、基團、部分、鏈或環鍵結之氫原子經化學上 可接受之原子、基團、部分、鏈或環置換。當存在兩個或 〇 兩個以上取代基時’各取代基可相同或不同。 如本文中所使用’術語醫藥學上可接受之鹽包含與醫 藥學上可接受之酸或鹼形成的鹽。醫藥學上可接受之酸包 含無機酸，例如鹽酸、硫酸、填酸、二鱗酸、氫溴酸、氮 蛾酸以及項酸；以及有機酸，例如擰檬酸、反丁烯二酸、 順丁烯二酸、顏果酸、杏仁酸、抗壞血酸、乙二酸、丁二 酸、酒石酸、苯曱酸、乙酸、曱磺酸、乙磺酸、苯續酸、 環己胺石黃酸（cyclohexylsulfamic/cyclamic )或對甲苯確酸。 15 201029652 醫藥學上可接受之鹼包含鹼金屬（例如鈉或鉀）以及鹼土 =屬（例如鈣或鎂）氫氧化物；以及有機鹼，例如烷基胺、 芳烧基胺以及雜環胺。
本發明之其他較佳鹽為四級銨化合物，其中1當量陰 離子（X )與N原子上之正電荷締合。χ·可為各種無機酸 之陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸 根、磷酸根；或有機酸之陰離子，例如乙酸根、順丁烯二 酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、 酒石酸根、蘋果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、曱續酸根 以及對甲苯磺酸根。χ-較佳為選自以下之陰離子：氣離子、 溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸 根、乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根。更佳χ-為氯離子、 演離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。 在R為COOH基團之特定情況下，宜藉由用衍生自 如上文所述之醫藥學上可接受之驗的陽離子置換羧基之畫 原子來自相應羧酸衍生鹽。 土 虱
如本文中所使用，Ν氧化物是使用習知氧化劑，由分 子中存在之三級鹼性胺或亞胺形成。 刀 R1通常是由氫原子、氟原子、氣原子、溴原子、C 烷基、（：3_4環烷基以及_CF3基團所構成的族群中選出。h ^通常是由氣原子、鹵素原子以及甲基所構成的辦 c(環 G1通常是由氮原子、CC1、CF、CH、ccai3>、 丙基）、C(苯基)以及C(CF3)基團所構成的族群中^出 16 201029652 f通常表示選自以下之基團： -NRaRbH 4素原子、C3·4環烧基、Cl_2烧氧基以及 c 燒基且Rb是由Cl-2烧基以及Cl.2烧氧基 -C”的族群中選出，或 有-:二:S其之氮原子-起形成視情況含 丨卜馬另一雜原子之飽和6或7員雜環；
❹ ro •含有—或兩錢原子之單環或雙環5至1G員雜芳 % ’其視情況經—❹個選自鹵素原子以及CM烧基之取 代基取代； 以及 •苯基，其視情況經一個、兩個或三個選自_素原子、 $-4烷基、羥基、cM烷氧基、c3_4環烷基、c3 4環烷氧基、 氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8以及噁二唑基之取代基取 代，所述噁二唑基視情況經Cm烷基或CV7環烷基取代且 其中R7以及R8是獨立地選自氳原子、直鏈或分支鏈Cm 烷基、Cm環烷基，或R7以及R8連同其所連接之氮原子 —起形成下式基團： ^^(CH2)n
VJ 其中η為1或2; 或’當G表示CR6時，G2連同R6 —起形成非芳族 碳環基或苯基。 17 201029652 更通常，G2表示選自以下之基團： •氫原子、氟原子、環丙基、曱氧基、·νμ他、-丽^、 -N(MeHCH2)2_〇-CH3、6_嗎淋基、氮雜環庚炫巧-基以及派 咬-1-基； 、"b咬基、較基、料基或鱗絲，其視情況經 一或兩個選自Me以及1?之取代基取代； 以及 •笨基，其視情況經一個、兩個或三個選自氟、氯、 曱基、經基、甲氧基、乙氧基、#丙氧基、環丙基、環丙 氧基、氰基、-CF3、-OCF3、噁二唑基以及_c〇nr7r8基團 之取代基取代，所述噁二唑基視情況經曱基取代且其中汉7 以7及R8是8獨立地選自氫原子、甲基、異丙基、環丙基，或 R7以及R8連同其所連接之氮原子一起形成下式基團：
其中η為1 ; 或’當G2表示CR6時，G2連同R6 一起形成非芳族 C6碳環基或苯基。 ' 甚至更通常’ G2表示選自曱氧基、環丙基以及視情況 經取代之苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基之基 團。 在本發明之一實施例中，R9表示氫原子，且G2表示 選自以下之基團： μ 201029652 ‘ •含有㈣子之單環或雙環5至10員雜芳_ 情況經一或多個選自鹵素原子、C, 4焓萁 n ”視 -4况卷、q *烧畜 ^環烧基、c3_4環烧氧基、-CF3、_0CF3以及切=、8 之取代基取代，其中R7以及R8是獨立地選自 R ^ 鍵或分支鏈Cw烧基、Cp環烷基，或R7以及:直 所連接之氮原子一起形成下式基團： 連同其 q -NQCH2)n 其中η為0至3之整數； 以及 •苯基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、Cl *烷 基、CM烧氧基、C3-4環烧基、C3_4環燒氧基、_C]p3、_〇CF3、 -c〇nr7r8、噁二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基之取3代 基取代，其中所述噁二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基 鲁 視U况經Cl·4烧基或C；}·7環烧基取代且其中R7以及R8是 獨立地選自氫原子、直鏈或分支鏈匚“烷基、c3_7環烷基， 或R7以及R8連同其所連接之氮原子一起形成下式基團： _N/^CH2)n 其中η為0至3之整數； 以及其醫藥學上可接受之鹽以及Ν氧化物。 R1通常是由Cw烷基、c3.4環烷基以及-CF3所構成的 19 201029652 族群中選出’較佳為甲基以及環丙基，更佳為環丙基。 R2通常選自氫或鹵素原子，較佳為氫原子。 . R3通常選自COOR5、-CONHR5以及四唑基；R3較佳 為COOH基團。 R4通常表示氫原子或曱基，較佳為氫原子。 R9通常表示氫原子。 G1通常表示選自N、CH、C(CH3)、c(環丙基）、c(苯 基)或C(CF3)基團之基團。 G2通常是由甲氧基、環丙基以及視情況經取代之苯 ❹ 基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基所構成的族群中 選出’G2更佳是由視情況經取代之苯基、吡啶基、喹啉基、 嘧啶基以及η比嗪基所構成的族群中選出，最佳選自視情況 經取代之苯基、4-吡啶基、5-喹啉基以及2-吡嗪基。 在本發明之又一實施例中，Ri是選自甲基或環丙基， R2表示氫原子，R3為COOH基團，R4表示氫原子或甲美， G1是選自N、CH、C(CH3)、C(環丙基）、C(苯基)以及c(^3) 基團，且G2表示由視情況經取代之苯基、4_吡啶基、 啉基以及2-吡嗪基所構成的族群中選出之基團，R9更佳表 ❹ 示氫基。 在^發明之又一實施例中，Ri是選自曱基或環丙基， R2表不氫原子，R3為COOH基團，R4表示氫原子，〇1是 選自氮原子以及CH、C(CH3)以及C(CF3)基團且&表示視 情況經一或兩個選自氯基、氟基、甲氧基、乙氧基、異丙 氧基、三氟甲氧基以及_CONR7R8之取代基取代之苯^， 20 201029652 ί:二t氫且R8為環丙基或R7以及R8連同其所連接之 亂原子一起形成下式基團： _Ν/^〇Η2)η 其中η為1。 DHODH抑制劑較佳為以下清單中之一者： ❹ h 5_環丙H(2-苯基嘧唆-5-基胺基)苯曱酸； 2. 2-(6-環丙基_5_曱基吼唆各基胺基)_5甲基苯甲 酸； 3. 5_(2_羧基-4-環丙基苯基胺基)_3_甲基_2_苯基吡 啶1-氧化物； 4. 5_甲基-2-(6-(3-(三氟甲基）苯基）吡啶_3_基胺基) 苯甲酸；. 5. 5_環丙基-2-(6-羥基-5-苯基咐^啶_3_基胺基）苯甲 〇 5-環丙基-娜二氣冬經基苯基)_基 胺基)苯甲酸； 7. 5_環丙基-2-(6-甲氧基-5-苯基^比啶_3_基胺基）苯 甲酸； 8. 2-(5-氟-6-苯基〇比唆-3-基胺基)_5_曱基苯曱酸； 9. 2-(6-(乙基（曱基)胺基)-5-甲基η比唆各基胺基)_5-曱基苯甲酸； 10· 5-環丙基-2-(3'-氟-2,4'-聯吨咬基胺基)苯甲酸； 21 201029652 11. 2-(6-(二乙基胺基)-5-曱基《比啶-3-基胺基)-5-曱基 苯曱酸； ' 12. 2-(6-((2-甲氧基乙基)（甲基)胺基)-5-甲基吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸； 13. 2-(5-氣-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-曱基苯曱酸； 14. 5-環丙基-2-(2-(2-環丙基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯 曱酸； 15. 5-環丙基-2-(5-苯基吼啶-3-基胺基)苯曱酸； 16. 5-曱基-2-(喹啉-3-基胺基)苯曱酸； 瘳 17. 5-曱基-2-(5,6,7,8-四氳喹啉-3-基胺基)苯甲酸； 18. 2-(5-氯-2-苯基吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸； 19. 5-環丙基-2-(5,6-二苯基吼啶-3-基胺基)苯甲酸； 20. 5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基）苯 曱酸； — 21. 5-環丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基胺基)苯曱酸； 22. 2-(2-(3-環丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基 苯甲酸； © 23. 5-曱基-2-(6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基胺基)苯曱酸； 24. 5-甲基-2-(5-甲基-6-(N-嗎啉基)《比啶-3-基胺基)苯 曱酸； 25. 5-環丙基-2-(6-環丙基-5-苯基啦啶-3-基胺基）苯 曱酸； 26. 2-(6-(2-環丙基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-曱 基苯曱酸； 22 201029652 27. 2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吼啶-3-基胺基)-5-甲基 苯曱酸； 28. 2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯甲酸; 29. 5-曱基-2-(6-苯基-5-(三氟曱基)吼啶-3-基胺基)苯 曱酸； 30. 5-曱基-2-(5-曱基-6-(派唆 1 -基）0比唆-3-基胺基) 苯曱酸；
31. 2-(6-(氛雜環庚烧-1-基）-5-曱基0比咬-3-基胺 基)-5-曱基苯甲酸； 32. 2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-苯基吼啶-3-基胺基)-5-甲 基苯曱酸； 33. 2-(2,3’-聯°比咬-5-基胺基)-5-琢丙基苯甲酸， 34. 2-(3'-氣-2,4’-聯吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸； 35. 5-曱基-2-(3-曱基-2,2'-聯吡啶-5-基胺基)苯曱酸； 36. 2-(5,6-二氟吼啶-3-基胺基)-5-曱基苯甲酸； 37. 2-(6-(3-甲氧基苯基)吼啶-3-基胺基)苯甲酸； 38. 2-(6-(3-乙氧基苯基户比啶-3-基胺基)苯甲酸； 39. 2-(6-(3-乙氧基苯基户比啶-3-基胺基)-5-氟苯曱酸； 40. 2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吼啶-3-基胺基）苯曱 酸； 41. 2-(6-(3-乙氧基苯基户比啶-3-基胺基)_5_曱基苯曱 酸； 42. 2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)_5_甲 基苯甲酸； 23 201029652 43. 2-(6-(3-乙氧基-2-氟苯基户比啶-3-基胺基)苯曱酸； 44. 2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吼啶-3-基胺基)-5-曱 基苯曱酸； 45. 2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-曱基啦啶-3-基胺基）苯甲 酸； 46. 5-溴-2-(6-(3-乙氧基苯基)吼啶-3-基胺基)苯曱酸； 47. 5-氯-2-(6-(3-乙氧基苯基户比啶-3-基胺基)苯曱酸； 48. 2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吼啶-3-基胺基)苯曱酸； 49. 2-(6-(3-乙氧基苯基）-5-甲基η比啶-3-基胺 基)-5-(三氟曱基)苯曱酸； 50. 2-(6-(3-曱氧基苯基）-5-甲基吼啶-3-基胺 基)-5-(三氟甲基)苯曱酸； 51. 2_(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吼啶-3-基胺基)-5-甲 基苯甲酸； 52. 2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-曱基《比啶-3-基胺基)-6-曱 基苯曱酸； 53. 5-氟-2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-曱基吨啶-3-基胺基) 苯曱酸； 54. 2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基户比啶-3-基胺基)-5-甲基 苯曱酸； 55. 2-(6-(2-氟-5-曱氧基苯基)-5-曱基吡啶-3-基胺 基)-5-甲基苯曱酸； 56. 2-(6-(2-氟-5-曱氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺 基)-5-曱基苯曱酸乙酯； 201029652 57. 2-(6-(2-氟苯基户比啶-3-基胺基)-5-曱基苯甲酸； • 58. 2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-苯基吼啶-3-基胺基>5-曱 - 基苯甲酸； 59. 2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-苯基吼啶-3-基胺基)-5-曱 基苯甲酸乙酯； 60. 5-甲基-2-(5-曱基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸； 61. 5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基）苯甲酸 乙酯； © 62. 5-曱基-2-(5-曱基-6-(3-(三氟曱氧基）苯基）吼啶 -3-基胺基)苯曱酸； 63. 5-曱基-2-(5-曱基-6-(3-(三氟甲氧基）苯基）吼啶 -3-基胺基)苯曱酸乙酯； 64. 2-(5-環丙基-6-(3-甲氧基苯基户比啶-3-基胺基)-5-甲基苯曱酸； 65. 2-(5-壤丙基-6-(3-曱氧基苯基)ϋ比咬-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯； 66. 2-(6-(2-氣-5-異丙氧基苯基)π比咬-3-基胺基)-5-甲 基苯甲酸； 67. 2-(6-(3-異丙氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯曱酸； 68. 2-(6-(3-異丙氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯曱酸乙酯； 69. 2-(6-(3-環丙氧基苯基)-5_曱基吼啶-3-基胺基)-5-曱基苯曱酸； 25 201029652 70. 2-(6-(3-環丙氧基苯基)-5-曱基啦啶-3-基胺基)-5-曱基苯甲酸第三丁酯； 71. 2-(6-(2-氯苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-曱基苯 甲酸； 72. 2-(6-(2-氯苯基>5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-曱基苯 曱酸第三丁酯； 73. 2-(6-(3-胺曱酿基苯基)-5 -曱基啦咬-3-基胺基)-5_ 甲基苯甲酸； 74. 2-(6-(3_胺甲醯基苯基)-5-甲基吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯； 75. 2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-曱基吡啶-3-基胺 基)-5-甲基苯曱酸； 76. 2-(6-(2-氟-5-曱氧基苯基)-4-曱基咐< 啶-3-基胺 基)-5-曱基苯曱酸乙酯； 77. 2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-(三氟曱基）η比啶-3-基胺 基)-5-甲基苯甲酸； 78. 2-(6-(3-曱氧基苯基)-5_(三氟曱基）吼啶-3-基胺 基)-5-曱基苯甲酸乙酯； 79. 2-(6-(3-(二曱基胺曱醯基)苯基)-5-曱基吼啶-3_基 胺基)-5-曱基苯曱酸； 80. 2-(6-(3-(二曱基胺甲醯基)苯基)-5-甲基吼啶-3-基 胺基)-5-曱基苯曱酸乙酯； 81. 2-(6-(3-異丙氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-3-甲基苯曱酸； 26 201029652 82. 2-(6-(3-異丙氧基苯基)-5-甲基咕啶-3-基胺基)-3-' 甲基苯曱酸第三丁酯； 83. 3-曱基-2-(5-曱基-6-苯基吼啶-3-基胺基)苯甲酸； 84. 3-曱基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基）苯曱酸 第三丁酯； 85. 2-(6-(2·氮苯基户比11定-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸， 86. 2-(6-(2-氯苯基)吼啶-3-基胺基)-5-曱基苯曱酸第 三丁酯； ® 87. 3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基) 苯甲酸； 88. 3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吼啶-3-基胺基) 苯曱酸第三丁酯； 89. 5-環丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟曱氧基)苯基)吼啶 • -3-基胺基)苯曱酸； 90. 5-環丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基；K匕啶 -3-基胺基)苯曱酸乙酯； ❹ 91. 5-壞丙基-2-(5-甲基-6-苯基°比唆-3-基胺基）苯曱 酸； 92. 5-環丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基）苯甲 酸乙酯； 93. 5-曱基-2-(5-曱基-6-(2-(三氟甲基）苯基户比啶-3-基胺基)苯甲酸； 94. 5-曱基-2-(5-曱基-6-(2-(三氟曱基）苯基户比啶-3-基胺基)苯曱酸第三丁酯； 27 201029652 95. 2-(6-(3-氯苯基)-5-曱基η比啶-3-基胺基)-5-曱基苯 曱酸； 96. 2-(6-(3-氯苯基)-5-曱基《比啶-3-基胺基)-5-甲基苯 甲酸第三丁酯； 97. 2-(6-(2-氟苯基)-5-曱基咕啶-3-基胺基)-5-曱基苯 曱酸； 98. 2-(6-(2-氟苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-曱基苯 曱酸第三丁酯； 99. 5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基）吡啶-3-基胺基） 苯甲酸； 100. 5-曱基-2-(5-曱基-6-(喹啉-5-基）吼啶-3-基胺基） 苯曱酸第三丁酯； 101. 2-(3’-氟-3-曱基-2,4'-聯吡啶-5-基胺基>5-曱基苯 曱酸； 102. 2-(3'•氟-3-曱基-2,4匕聯α比啶-5-基胺基)-5-曱基苯 曱酸第三丁酯； 103. 5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基）吡啶-3-基胺基) 苯甲酸； 104. 5-甲基-2-(5-甲基-6-(吼嗪-2-基）吼啶-3-基胺基) 苯甲酸第三丁酯； 105. 5-環丙基-2-(6-苯基-5-(三氟曱基户比啶-3-基胺基) 苯甲酸； 106. 5-環丙基-2-(6-苯基-5-(三氟曱基)吼啶-3-基胺基) 苯甲酸乙酯； 28 201029652 107. 5-環丙基-2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-(三氟甲基户比啶 ' -3-基胺基)苯甲酸； 108. 5-環丙基-2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-(三氟曱基)吼啶 -3-基胺基)苯曱酸乙酯； 109. 5-氯-2-(6-(2-氟苯基)吼啶-3-基胺基)苯曱酸； 110· 5_亂-2-(6_(2-氣苯基)。比口定-3-基胺基)苯曱酸； 111· 5_氯-2-(6_(喹啉_5·基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸； 112· 2-(6-(2-氮苯基)°比唆-3-基胺基)-5-環丙基苯曱酸； ® 113. 2-(6-(2-氯苯基)吼啶-3-基胺基)-5-環丙基苯甲酸 乙酯； 114. 5-氯-2-(6-(2-(三氟曱基）苯基;Kb啶-3_基胺基）苯 甲酸； 115. 5-氟-2-(6-(2-(三氟甲基）苯基）吼啶-3-基胺基）苯 曱酸； 116. 2-(3'-氣-2,4^-聯0比咬-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸； 117. 2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯曱酸； ❹ 118. 2-(2-(2-氣苯基)嘴唆-5-基胺基)-5-曱基苯曱酸第 三丁酯； 119. 2-(6-(2,6-二氟苯基）吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯曱 酸； 120. 2-(6-(2,6-二氣苯基）10比唆-3-基胺基)-5-甲基苯曱 酸乙酯； 121. 2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5_基胺基)-5-環丙基苯甲酸； 122. 2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯甲酸 29 201029652 曱酯； 123. 2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-曱基苯曱酸； · 124. 2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯曱酸第 三丁酯； 125. 5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(吡咯啶-1-羰基）苯基）°比 啶-3-基胺基)苯曱酸； 126. 2-(6-(3-(環丙基胺曱醯基)苯基)-5-甲基吼啶-3-基 胺基)-5-曱基苯曱酸； 127. 5-環丙基-2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸； 〇 128. 2-(2-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基 苯甲酸； 129. 2-(2-鄰曱苯基嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯曱酸； 130. 2-(2-(2-環丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基 苯甲酸； 131. 2-(2-(2,5-二氟苯基）嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯 曱酸； 132. 2-(2-(2,3-二氟苯基）嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯 ❹ 甲酸； 133. 2-(2-(2-氟-5-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯 曱酸； 134. 2-(2-(2-三氟曱基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-曱基苯 甲酸； 135. 2-(2-(2-氟-5-三氟甲氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯曱酸； 30 201029652 136. 2-(6-(2-三氟甲基苯基)吨啶-3-基胺基)-5-曱基苯 甲酸； ' 137. 2-(6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-環丙基苯曱酸； 138. 2-(6-(2-亂苯基)°比咬-3-基胺基)-5-ί辰丙基苯甲酸； 139. 2-(6-(3,5-二氟吡啶-4-基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基 苯曱酸； 140. 2-(6-(3-環丙基胺曱醯基苯基)吼啶-3-基胺基)-5-曱基苯曱酸； Ό 141. 2-(6-(2,4-二氟苯基）吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯曱 酸； 142. 2-(6-(2,5-二氟苯基)吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯曱 酸； 143. 2-(6-(2-氟苯基)吼啶-3-基胺基)-5-環丙基-3-氟苯 甲酸； 144. 2-(6-(2,3,6-二氣苯基）ntb 〇定-3 -基胺基)-5-甲基苯 曱酸； 〇 145· 2-(6-(3-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）苯基）吡啶-3- 基胺基)-5-曱基苯甲酸； 146. 2-(5-曱基-6-(嘧啶-5-基）吼啶-3-基胺基)-5-甲基 苯曱酸； 147. 2-(6-(2,3-二氟苯基）吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯曱 酸； 148. 2-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基）-5-曱基吼啶-3-基胺 基)-5-曱基苯曱酸，以及； 31 201029652 149. 2-(6_(4_胺甲醯基苯基)-5_甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽或N氧化物。 DHODH抑制劑更佳為以下之一： 5-環丙基·2-(2-苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸； 5-(2-羧基-4-環丙基苯基胺基)_3_甲基_2_笨基吡啶l 氧化物； 5-甲基_2_(6-(3_(三l曱基）苯基)吼啶各基胺基）苯曱 酸； 2-0氟-6-苯基吡啶_3_基胺基)_5_曱基苯曱酸； 5_環丙基聯吡啶基胺基)苯甲酸； 2-(5-氯-6-苯基吼啶_3_基胺基)·5_甲基苯甲酸； 5-環丙基-2-(2-(2-環丙基苯基)痛啶-5-基胺基)苯曱酸； 5·環丙基-2-0苯基吡啶_3_基胺基)苯曱酸； 2-(5-氯-2-苯基吡啶_3_基胺基)-5-甲基苯甲酸； 5-環丙基-2-(5,6-二苯基吼啶-3-基胺基)苯曱酸； 5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸； 2-(2-(3-環丙氧基苯基)嘧啶_5_基胺基環丙基苯曱 酸； 5-甲基-2-(6-(N-嗎琳基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸； 5-曱基-2-(5-曱基-6-(N-嗎啉基）吡啶-3-基胺基）苯曱 酸； 5-環丙基-2-(6-環丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯曱酸； 2-(6-(2-環丙基苯基)-5-甲基^»比啶_3_基胺基)_5_曱基苯 201029652 曱酸； 2-(6-(2-氛基苯基)-5 -甲基°比唆-3-基胺基)-5-甲基苯甲 酸； 2-(2-(3-氣苯基)鳴咬-5-基胺基)-5-壞丙基苯曱酸， 5-曱基-2-(6-苯基-5-(二鼠甲基）σ比淀-3-基胺基）苯曱 酸； 5-曱基-2-(5-甲基-6-(旅咬-1-基）°比咬-3-基胺基）苯甲 酸； ® 2-(6-(氮雜環庚烷-1-基)-5·曱基吡啶-3-基胺基)-5-曱基 苯甲酸； 2_(2,3’_聯°比。定_5-基胺基)-5-¾丙基苯甲酸， 2-(3f·氣-2,4’-聯σ比咬-5-基胺基)-5-曱基苯曱酸， 5_曱基_2-(3-甲基-2,2匕聯吼口定-5-基胺基)苯甲酸， 2-(6-(3_乙氧基苯基)_5_甲基吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯 曱酸； 2_(6·(3 -甲乳基苯基)-5·曱基ϋ比咬_3_基胺基)·5·甲基苯 ❹ 曱酸； 5 -曱基-2-(5-甲基-6-苯基0比咬-3-基胺基)苯甲酸， 2-(6-(3-異丙氧基苯基)-5-甲基0比唆-3-基胺基)-5-甲基 苯曱酸； 5_壞丙基-2-(5-甲基-6-(3-(二氣甲氧基)苯基)ntb咬·3-基 胺基)苯甲酸； 5-¾丙基-2-(5·甲基-6-苯基吼°定-3-基胺基)苯曱酸， 2-(6_(2·鼠苯基)-5曱基σ比唆-3_基胺基)-5甲基苯曱 33 201029652 酸； 5-環丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吼啶-3-基胺基)苯甲 . 酸； 5-環丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吼啶-3-基 胺基)苯甲酸； 2-(6-(2-氯苯基户比啶-3-基胺基)-5-環丙基苯甲酸； 2-(2-〇氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯甲酸； 2-(2-〇氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸； 2-(6-(2,6·二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸； ❿ 5-曱基-2-0甲基-6-(3-(吼咯啶-1-羰基）苯基)啦啶_3_ 基胺基)苯曱酸； 2-(6-(3-(環丙基胺曱醯基）苯基)_5_曱基吡咬_3_基胺 基)-5-甲基苯甲酸； 環丙基_2-(2-(2-氟苯基)痛咬_5_基胺基)苯曱酸， 或其醫藥學上可接受之鹽或N氧化物。 DH0DH抑制劑最佳為5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基） 吡啶-3-基胺基)苯甲酸、5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶 ❹ -5-基胺基)苯甲酸、2-(6-(2,6-二氟苯基)„比啶_3_基胺基)_5_ 曱基苯曱酸或2-(6-(3-(環丙基胺甲醯基)苯基)_5_甲基吡咬 -3-基胺基)-5-曱基苯曱酸或其醫藥學上可接受之鹽或N氧 化物。 活性成份（a)以及（b)較佳形成單一醫藥組合物之 一部分。 進一步提供如上文所述之組合，其進一步包括（c) 34 201029652 另一種選自以下之化合物： * ( i )抗TNF-ct單株抗體，諸如英利昔單抗 ' (Infliximab)、塞妥珠單抗（Certolizumab pegol)、戈利木 單抗（Golimumab)、阿達木單抗（Adalimumab)以及來自 Applied Molecular Evolution 之 AME-527 ; (ii) TNF-cc括抗劑’諸如依那西普（Etanercept)、來 那西普（Lenercept)、奥那西普（〇nercept)以及培那西普 (Pegsunercept)； ❹ （iii)鈣調神經磷酸酶（PP-2B)抑制劑/INS表現抑制 劑，諸如環孢黴素A ( cyclosporine A )、他克莫司 (Tacrolimus)以及來自 Isotechnika 之 ISA-247; (iv) IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滞素（Anakinra) 以及來自Amgen之AMG-719 ; (v) 抗CD20單株抗體’諸如利妥昔單抗（Rituximab)、 奥伐木單抗（Ofatumumab)、奥克珠單抗（〇creiizumab) 以及來自 Trubion Pharmaceuticals 之 TRU-015 ; ❹ （vi) p38抑制劑’諸如AMG-548 (來自Amgen)、 ARRY-797 (來自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑 (Chlormethiazole edisylate)、多拉莫德（Doramapim〇d)、 PS-540446 (來自 BMS )、SB-203580、SB-242235、 SB-235699、SB-281832、SB-6813：23、SB_856553 (所有均 來自 GlaxoSmithKline )、KC-706(來自 Kemia)、LEO-1606、 LEO-15520 (所有均來自 Leo )、SC-80036、SD-06 (所有 均來自 Pfizer )、RWJ-67657 (來自 R.W. Johns〇n )、 35 201029652 RO-3201195、RO-4402257(所有均來自 R0Che)、AVE-9940 (來自 Aventis )、SCIO-323、SCIO-469 (所有均來自 Scios )、 * TA-5493 (來自 Tanabe Seiyaku )以及 VX-745 以及 VX-702 (所有均來自Vertex); (vii) NF-κΒ (NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮磺胺吼 啶（Sulfasalazine)以及艾拉莫德（igUratim〇d); (viii )另一種一 II 葉酸還原酶（dihydrofolate reductase ; DHFR)抑制劑’諸如胺基蝶呤（amin〇pterin) 以及來自 Chelsea 之 CH-1504 ; © (ix)傑納斯激酶（Janus kinase ; JAK)抑制劑，諸如 來自 Pfizer 之 CP-690、550 以及來自 inCyte2iNCB-18424; (X) MEK抑制劑’諸如來自Array之ARRY-162 ; (xi)神經鞘胺醇-1磷酸酯受體促效劑’諸如芬戈莫德 ’ (flngolimod ) ( Novartis )； (χϋ)干擾素’包括干擾素β la，諸如來自Biogen Idee 之 Avonex、來自 CinnaGen 之 CinnoVex 以及來自 Merck
Serono之利比（Rebif);以及干擾素β lb，諸如來自Schering ❹ 之倍泰龍（Betaferon )以及來自Berlex之倍泰龍 (Betaseron); (xiii)免疫调郎劑’諸如來自Biogen Idec/Fumapharm AG之BG-12(反丁烯一酸竹生物）；拉喧莫德（iaqUinim〇d) (Teva and Active Biotech)或乙酸格拉替美（giatjramer acetate) (Teva);以及 (xiv )腺苷胺基水解酶抑制劑，諸如來自Merck s erono 36
201029652 之克拉屈濱（Cladribine )。 本發明進一步提供（a)曱胺々 DH_抑制劑的用途，其用於製備;同時 易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之;理學病 狀或疾病的藥劑。 。心麻埋予病 自體免癌=抑，作用之疾病或病症包含（但不限於） 免疫以及發炎性疾病、破壞性骨病、惡性 贅生性疾病、血管生成相關病症、病毒性疾病以 疾病。 可預防或治療之自體免疫疾病包含（但不限於）類風 濕性關節炎、牛鱗_節炎（—atie arthritis)、全身性 、、工斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、多發性硬化症 (multiple sclerosis)、牛皮癬、僵直性脊椎炎（恤加— spondilytis )、韋格納氏肉牙腫病（呢卿的 granulomatosis)、多關節性幼年特發性關節炎（p〇lyarticular juvenile idiopathic arthritis)、發炎性腸病（inflammat〇ry bowel disease)(諸如潰瘍性結腸炎以 及克羅恩氏病（Crohn’s disease ))、萊特爾氏症候群（Reiter，s syndrome)、肌肉纖維疼痛以及！型糖尿病（帥^ diabete) ° 可預防或治療之免疫以及發炎性疾病包含（但不限 於）哮喘、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease ’ COPD)、呼吸箸迫症候群（reSpirat〇ry distress syndrome)、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主疾病（graft 37 201029652 versus-host disease)、慢性肉狀瘤病（chronic sarcoidosis)、 移植排斥反應、接觸性皮膚炎（contact dermatitis )、異位 性皮膚炎（atopic dermatitis )、過敏性鼻炎（allergic rhinitis)、過敏性結膜炎（allergic conjunctivitis)、貝切特 氏症候群（Behcet syndrome)、發炎性眼病（inflammatory eye condition)(諸如結膜炎以及葡萄膜炎）。 可預防或治療之破壞性骨病包含（但不限於）骨質疏 鬆症、骨關節炎以及多發性骨髓:瘤相關骨病（multiple myeloma-related bone disorder)。 可預防或治療之惡性贅生性疾病包含（但不限於）前 列腺癌、卵巢癌以及腦癌。 可預防或治療之血管生成相關病症包含（但不限於） 血管瘤、眼部新血管生成（ocuiar neovascuiarizati〇n)、黃 斑變性（macular degeneration )或糖尿病性視網膜病 (diabetic retinopathy )。 可預防或治療之病毒性疾病包含（但不限於）人類免 疫缺1½病毒（human immunodeficiency virus ; HIV)感染、 肝炎以及細胞巨大病毒感染（Cyt〇megal〇vims infecti〇n )。 可預防或治療之傳染性疾病包含（但不限於）敗血 症、敗血性休克（septic sh〇ck)、内毒素性休克（_〇切说 shock)、革蘭氏陰性敗企症（Gram negatjve sepsis)、中毒 性休克症候群（t〇xic sh〇ck syndrome )、志贺桿菌病 (Shigellosis)以及其他原蟲感染（諸如瘧疾）。 病理學病狀或疾病較佳選自類風濕性關節炎、牛皮癬 38
201029652 性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性土 腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮 j正、羊格納氏肉牙 狀或疾病更佳為類風濕性關節炎、牛皮癖理學病 癖。其最佳為類風濕性關節炎。 v 或牛皮 請)括（a)干擾素（諸如干擾素β la奸擾辛 供包括U)干擾素（諸如干擾素P 1&或干擾素 之丨本發明之DHQDH抑侧（錄為式⑴ 分門或佑卩1船的組合之用途，其用於製備供同時、 刀幵或序用於治療多發性硬化症之藥劑。 =劑的產品’其以組合製劑形式供同時、分開或依序用 =療罹患或易患如上文所定義之病理學病狀或疾病的人 產員或動物患者。所述產品可視情況進一步包括如上文所定 羲之活性化合物（c)。 亦提供分裝部分之套組，其包括（b )本發明之DH0DH 抑制劑以及關於與（a) ψ胺喋呤組合同時、分開或依序用 於治療罹患或易患如上文所定義之病理學病狀或疾病的人 類或動物患者之說明書。所述套組可視情況進一步包括如 上文所定義之活性化合物（c)。 亦提供包括（b)本發明之DHODH抑制劑以及（a) 甲胺嗓呤之包裝，其同時、分開或依序用於治療如上文所 定義之病理學病狀或疾病。所述包裝可視情況進一步包括 39 201029652 如上文所定義之活性化合物（c)。 亦提供（b)本發明之DHODH抑制劑的用途，其用 於製備供與（a)甲胺喋呤組合用於治療如上文所定義之病 理學病狀或疾病的藥劑。 亦提供（a)曱胺喋呤之用途，其用於製備供與（b) 本發明之DHQDH抑細組合麟絲如上文所定義之病 理學病狀或疾病的藥劑。 亦提供如上文所定義之用途，其中以包括投與每週 0.015毫克/公斤至3毫克/公斤曱胺嗓吟之給藥方案投與所 ，甲胺喋呤（a)且以包括投與每天〇 〇3亳克/公斤至如 宅克/公斤DHODH抑制劑之給藥方案投與所述dh〇d 制劑（b)。 1 所^賴通常祕治録患偏患肝損傷或會因肝 化之絲的人誠動物患者。更通常，所述人類 ί動物患者罹患肝纖維化、肝炎（通常為A型至G型肝 炎）、肝硬化（通常由酒精中毒引起）或肝癌。 在本發明之一實施例中’所述組合、 T胺喋呤作為唯一活性組份。 用m見’本發明之dh〇dh抑制劑可減少肝副作 抑制劑的用ΐ日月r ί供如上文所定義之本發明之dh〇dh 文所定義之肝製造供治療或預防罹患㈣患如上 物會因肝毒性而惡化之病狀的人類或動 〜、上文所定義之病理學病狀或疾病的藥劑。 201029652 亦提供mtn t、如上文所定義之病理 或疾病之人類或動物患者的方法，所述方法包括同時、八 開或依序肖舰人類絲㈣私與治療 : 以及⑻如上文所定義之DHODH‘:= U所述方法卜（a) f胺噪吟以及⑻dh刪 劑是唯一活性組份。 μ則 ❹ ❹ 或疾療=或i患如上文所定義之病理學病狀 患者的方法，其中所述人類或動物患 者L或易患如上文所定義之肝損傷或會因肝 法包括向所述人類或動物患者投與治i有 效置之如上文所定義之DH0DH_制劑。 的如上靖…_病狀或疾病
赫ϋ共用於治療羅患或易患如上文所定義之病理學 丨;之人類或動物患者的如上文所定義2DHODH 』之肝述人類或動物患者羅患或易患如上文所定 義之肝知傷或會因肝毒性而惡化之病狀。 視待治療之病症性質而定，本發明之組合中的活性化 於淑可藉由任何合適之途徑來投與，例如經口（以糖衆、 膠囊口含疑、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形 ^ (以孔膏、軟膏、洗劑、制儒或氣溶膠等形 ^二主射（皮下、皮内、肌肉内、靜脈内等）或藉由 έ 3^乾粉、溶液、分散液等形式）。 組合中之活性化合物可在同—醫藥組合物中投與或 41 201029652 在欲用於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依序投 與之不同組合物中共同投與。 本發明之組合宜呈單位劑型且可依藥劑學技術中熟 知之任一方法製備。 適合於經口投與之本發明之組合可呈如下形式：不道 續單位，諸如膠囊、爲囊劑（cachet)或錠劑，各含有劳 定量之活性成份；粉末或顆粒；於水性液體或非水性液遷 中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體导丨
液。活性成份亦可呈大丸劑（b〇lus)、舐劑（士伽町）^ 糊劑形式。 · — 糖漿調配物一般將基本上由化合物或鹽於具有調 劑或著色劑之液體載劑（例如乙醇、花生油、㈣油、 油或水）中之懸浮液或溶液組成。 田組„呈錠劑之形式時，可使用通常用於製備固 何ff載劑。所述載劑之實例包含硬峨、3 =明膠、阿拉_(_ia)、硬脂酸、㈣、乳糖^
据製情況與—或多種獅成份—起麗縮或 與黏合劑、潤滑劑、雜°、齡帽縮視情況 分散劑混合之呈自由流’二^面活性劑或 成份來製備。模製_ (f=末或顆粒）的活性 液體稀釋劑潤濕之粉末^ 口、之機器中模製經惰性 劑視情況可包覆包混合物來製儀。所· 衣u刻痕且可調配以在財提供活= 42 201029652 成份之緩慢或受控釋放。 呈膠囊之形式時，任何常規囊封均為合適的， 囊之形切卿囊巾個上述細。當組合物呈軟明轉 f藥3/丨可考慮通常用於製備分散液或懸浮液之任何 豳i、、由類歹'如水性樹膠（aque〇us gum)、纖維素、石夕酸 I或油類，且將其併入軟明膠膠囊中。 ❹ 的开/ΐ合I呈用於藉由吸人局部傳遞至肺之乾粉組合物 0粉組合物可例如呈例如明膠之膠囊以及藥筒 (Ca ge)或例如層壓銘羯之發泡藥（blister)形式，以 用於=入H或吹人器中。調配物—般含有本發明之化合物 以及口、適之粉末基質（載劑物質）（諸如乳糖或澱粉）之吸 入用粉末混合物。較佳使用乳糖。每—膠囊或藥筒一般可 含有介於2微克與15G微克之間的各醫藥活性成份。或者， 活性成份可在無職形劑之情況下提供。 用於吸入之調配物的包裝可藉由使用合適之吸入器 裝置來進行所述裝置诸如以下專利申請案中所述之
Genuair (以前稱為 N〇v〇iizer SD2FL) : WO 97/000703、 WO 03/000325 以及 w〇 03/061742。 組合可呈用於經鼻傳遞之組合物的形式。用於經鼻傳 遞之典型組合物包含上述用於吸入之組合物且進一步包含 呈存於惰性媒劑（諸如水）中之溶液或懸浮液形式的非加 壓組合物’其視情況與習知賦形劑（諸如緩衝劑、抗微生 物劑、張力調節劑以及黏度調節劑）組合且可藉由鼻栗投 與。 43 201029652 典型經皮以及透皮調配物包括習知水性或非 膠剩、㈣柄量式氣溶 性劑=藥=治各活性劑的量將隨特定活 疾病而變化 斤口療之個體以及所治療之特定病症或
G 地投_ _ _上極接近 劑在-天中稍晚的時候服用=士:=而其:活性 每天兩次給藥中之-次同時進行，t:=T其與 =且更佳所有活性劑將 少 所有活性劑將以混合物形式投與。 至v兩種且更佳 ❹ 藥方投與以下之給 喋呤、更佳為每週0.07笔a至3亳克/公斤甲胺 呤且最佳為每週0.15二克么斤至〇.7亳克/公斤甲胺嗓
呤；以及㈤每天0.03毫克m〇335毫克/公斤甲胺4 抑制劑、更佳為每天〇 〇7 丄鼋克/公斤DHODH 且最佳為每天0.15毫吞/八己克至14毫克DH〇DH抑制劑 制劑。 克/公斤至〇.3毫克/公斤DH0DH抑 44 201029652 【實施方式】 實例 豈魁1-抑制人類DHODH活性檢定 使用色原體還原檢定，以2,6-二氣酚-靛酚 (2,6-didichlorophenol-indophenol ; DCIP)研究 DHODH 活 性以及其抑制。將受質氧化（二氫乳清酸，L-DHO)以及 辅受質還原（輔酶Q ( coenzyme Q )’ CoQ )與色原體還肩 結合，因此’酶活性導致600奈米下之色原體吸光度的損 失。 於96孔板中培育酶萃取物（8微升，約1.5微克人類 蛋白質）。檢定混合物（2〇〇微升）含有於檢定緩衝液（1〇〇 mM HEPES ( pH 8.0 )、150 mM NaQ、10% Glicerol、0.05% Triton X-100)中之 200 μΜ CoQD、100 μΜ L-DHO、120 μΜ DCIP以及2微升測試化合物。將化合物溶解於儲備液濃 度為1 mM之DMSO中’且於自1〇 μΜ變化為1 pM之不 同濃度下進行測試以計算1(：5〇 (抑制50%所需之抑制劑濃 ❹ 度）。 藉由添加酶來起始反應且接著於室溫下培育1〇分 鐘，隨後藉由使用標準儀器（Spectramax)計算60〇奈^ 下之吸光度的降低來量測DCIP還原。 不'' 所有反應均進行一式兩份且使用ABase軟體繪製測 定各化合物之IC50值的圖。 ^ 表1顯示本發明之一些化合物（來自前文所示清單之 化合物）在人類DHODH抑制檢定中的活性，其顯=此等 45 201029652 化合物為有效DHODH抑制劑。 表1 化合物編號 hDHODHICso (nM) 1 105 4 98 6 57 7 49 8 18 14 57 15 113 18 62 19 10 20 14 22 114 25 28 30 41 31 119 34 109 41 190 42 30 44 78 50 138 51 21 54 19 57 91 60 53 66 28 67 11 71 14 73 190 75 97 77 12 79 33 85 32 89 5 91 6 93 20
46 201029652 Ο 95 — -__10 97 __ 5 101 -__37 105 ---2 107 7 110 ___145 112 ----^ 116 ___90 119 __ 19 121 - 123 -__57 125 126 .^^12 127 128 _^ 9 129 - 131 _^38 135 —__21 138 __ 8 141 r5--- ___ 146 144 —--'— ^ 77 148 1 -__46 實例2-降低肝卷性 對瑞士小鼠（Swiss mice)進行急性肝毒性檢定。動 物藉由腹膜内途徑單次投與媒劑或100毫支/公斤辟蠢 胺或本發日狀化合物（來自前文所科物 小時後，處死動物且測定血漿中之肝標記物天冬胺酸胺基
轉移酶（aspartate aminotransferase ; AST)、丙胺酸胺基轉 移酶（alanine amin〇tranSferase ; ALT)以及總膽紅辛 f bilirubin ; BIL)的含量。 ' 表2丄^—與100斤化合物、100毫 氟胺或媒劑後小鼠記物的血漿含量 47 201029652 位）
化合物編號 2〇" 45 70 72 43 AST (國際單位/公井） 98 BIL (毫克/分升） oW
❹ f表2清楚可見，與經媒舰理之錢相比，經特立 氟胺處理之小鼠顯示三種肝標記物顯著 =增:本發一抑制劑顺:忒參 之功 ❹ ，大鼠佐劑誘發性關節炎模型Udjuvam_indueed arthnt】S model ; ΑΙΑ)中對確定患病之動物 抑制劑化合物與甲胺喋呤（每天〇 〇5亳 作用(治癒性方案)。簡言之，將完全弗氏之 Freimd Adjuvant ; CFA)注入瓦斯特大 （〇_eie 左後腳塾中，且Η)天後，用器官充滿 (plethysmometer)量測兩個後爪之腫脹。/又測量器 似發炎程度之大鼠隨機化成處理組（^組11，個爪展現類 、、、 〜7 )。經口投 48 201029652 天每天-次’歷時10天且每隔-椒爪趙積， 天甲胺喋呤(备 之爪發 時期=::==::天:第21天之間的
經分比（藉由器官充滿度測量法量測）。相對於來自 示卷，U理之大鼠陳，計算每組之抑财分比。下表顯 偏至、且使用6隻動物之—項實驗的平均值以及平均值標準 倚差(standard error of the mean ; SEM)。 處理 抑制發炎％ (AUC) --- 右爪 物20 ( 10毫克/公斤） Γ 32±8 ~~—— ^ίΤΧ (0.05毫克/公斤） 33 ±9 化合物20 (10毫克/公斤）+ L^iTX (0.05毫克/公斤） 53 ±6 ---- 一--- 來自表3之結果顯示本發明之化合物20抑制大鼠之 由實驗性關節炎引起的發炎。此外，相對於單獨化合物 20 ’共投與MTX與化合物20使得功效增加（65%)，由此 指示對用MTX治療之患者投與化合物的可行性。 49

Claims (1)

  1. 201029652 七、申請專利範圍： 1. 一種組合’其包括（a)甲胺π票吟（methotrexate) 以及（b )式（I )之非肝毒性二氫乳清酸去氫酶 (dihydroorotate dehydrogenase ; DH0DH )抑制劑：
    R9、/N、/G2 ❿ 其中： R1是由氫原子、較原子、cM燒基、C34環燒武、 -CF3以及-OCF3所構成的族群中選出； 土 中J是由氫原子、自素原子以及匕4貌基所構成的族群 R3 是由-C00R5、_conhr5、四唑基、_s〇 f〇NHS〇2R5基團所構成的族群中選出，其中^T及 分支鍵Cl_4烧基所構成的族群中選ί由氧原 〇 苯，構成的族群中:·； ❹原子;：=基:’其㈣是由氧原子、 各M gg 丞3-4玉衣烧基、Cl-4烷氧其、 3 N 单％ C5_7雜芳基、含土 -Cp3、-〇CF3、 ，構成的埃群中選出，所述p «及C㈣芳 選自g原子以及^—道基之取.㈣經1多個 表不選自以下之基團： 50 201029652 虱原子、羥基、鹵素原子、 以及-NRaRb，其中 3-4衣烷基Cw烷氧基 、产其燒基且R、Cl.4烧基以及€1.4烧氧基_Cl-4 烧基所構成的族群中選出，或 及R連同其所連接之氮原子一起形成視情況含 有一個氧原子作為另-雜原子之飽和6至8員雜環；
    含有-或多個IU子之轉或雙環$至1G員雜芳 環:其視情況經-或多個選自齒素原子、cM絲、Ci 4 烷氧基、C3·4環烷基、Cp環烷氧基、_CF3、_〇CF3以及 -CONRV之取代基取代’其中R7以及R8是獨立地選自氫 原子、直鏈或分支鏈Q_4烷基、c：3_7環烷基，或R7以及 R8連同其所連接之氮原子一起形成下式基團： /^(CH2)n 其中η為〇至3之整數； 以及 苯基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、CM烷基、 羥基、CM烷氧基、C3-4環烧基、〇3_4環烷氧基、氰基、-CF3、 -OCF3、-CONR7R8、噁二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑 基之取代基取代，所述噁二唑基、三唑基、吡唑基以及咪 唑基視情況經CM嫁基或C3·7環烧基取代且其令R7以及 R8是獨立地選自氫原子、直鏈或分支鏈CM烷基、c3_7環 烷基，或R7以及R8速同其所連接之氮原子—起形成下式 基團： 201029652 其中η為0至3之整數； c i2„CR6時，g2連同r6—起形成非芳族 基或Cw。芳基； 以及其醫藥學上可接受之鹽以及N氧化物。 2.如中請專利難第〗項所述之 氫原子、氟原子、氣原子、漠原子、Cm貌基其：= 以及-CF3基團所構成的族群甲選出。 土 3·4衣’元土 …3由圍第1項或第2項所述之組合，並中 ':二子以及甲基所構成的族群中選出： 合，d，:第1項至第3項中任-項所述之組 口其中G疋由虱原子、ccl、CF、 丙基）、C関以及C(CF3)基團所構成的族選)， 如申請專利範圍第喻 ，出。 合，其中G2表示選自以下之基團：、彳―項所述之組 视4原其子中齒素原子％環烧基、h燒氧基以及 ❹ 有成視情況含 含有一式am原子之飽和6或7員雜環； 環，其視ί驗子m雙環5幻G員雜芳 代基取代； 3夕固選自S素原子以及C"燒基之取 以及 52 201029652 苯基，其視情況經一個、兩個或三個選自齒素原子、 CM烷基、羥基、CM烷氧基、c3_4環烷基、c環烧氣其 氮基、.、·⑽3、柳R 代，所述噁一唑基視情況經Cm烷基或C3 7環烷基取代且 其中R7以及R8是獨立地選自氫原子、直鏈或分支鏈d_4 烷基、（：3_4裱烷基，或R7以及R8連同其所連接之氮原 一起形成下式基團： ” //^'(CH2)n
    ❾ 一 N〇 其中η為1或2; 或，當G2表示CR6時，連同r6 —起形成非_ C6碳環基或苯基。 ' 6·如申請專利範圍^項至第5項中任一項所述之組 合，其中G2表示選自以下之基團： 氫原子、氟原子、環丙基、甲氧基、_NMeEt、-ΝΕ^、 -N(Me)-(CH2)2_0-CH3、6-嗎琳基、氮雜環庚m乂及派 ^^-1-基， 吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基環，其視情況經— 或兩個選自Me以及F之取代基取代； 以及 苯基，其視情況經一個、兩個或三個選自氟、氯、甲 基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丙氧 基、氰基、-CF3、-OCF3、噁二唑基以及_c〇NR7R8基團之 取代基取代，所述噁二唑基視情況經曱基取代且其中R7 以及R8是獨立地選自氫原子、曱基、異丙基、環丙基，或 53 201029652 其中η為1 ; 或，當G2表示cR6時，G2連同R6 一起形成非芳族 C6碳環基或笨基。 7. 如:請專利範圍第丨項至第6項中任一項所述之組 其中G2表示選自甲氧基、環丙基以及視情況經取代之 苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基之基團。
    8. 如申請專利範圍第1項所述之組合，其中： R9表不氮原子，且 G2表示選自以下之基團：
    含有氮原子之單環或雙環5至1〇員雜芳族環，其視 情況經一或多個選自鹵素原子、Cl_4烷基、Cl4烷氧基、 C3-4 環烧基、c3_4 環烧氧基、_c：f3、_〇cf3 以及-CONR7R8 之取代基取代’其中R7以及R8是獨立地選自氫原子、直 鏈或分支鏈Cm烷基、Cw環烷基，或R7以及R8連同其 所連接之氮原子一起形成下式基團： /X〇H2)n —〇 其中η為〇至3之整數； 以及 苯基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、C〗_4烷基、 Cm烷氧基、Cw環烷基、C3_4環烷氧基、_CF3、-OCF3、 -CONR7R8、11 惡二唾基、三吐基、11比嗤基以及°米°圭基之取代 基取代，所述11 惡二唾基、三唾基、π比唾基以及咪°圭基視情 54 201029652 況經C二烷基或Cw環烷基取代且其中R7以及R8是獨立 ^選自氧，子、直鏈或分支鏈C14燒基、k環烧基，或 所連接之氣原子一起形成下式基團： 其中η為〇至3之整數。 Ο 〇 人9.如申請專利範圍第】項至第8項中任一項所述之組 :其中R疋由Cl4烧基、心環絲以及 中選出，通常由曱基以及環 選出，較佳為環丙基。 利範圍第1項至第9項中任項所述之 、、、口 /、中R疋選自氬或鹵素原子，通常為氫原子。 u.如申請翻賴第1項至第1G射任— 組合，其中R3是由⑺⑽5、·〇)丽R5以及四趙所』 的族群中選出，通常為—C00H基團。 土所構成 12.如申請專利額第丨項至第u項中任—項 組合，其中R4表示氫原子或甲基，通常為氮原子、。 13·如申請專觀圍第1項至第12項中任-項所述之 組合，其+R9表錢原子。 項所述之 14. 如申請專利細^縣第13項巾任—項 組=，其中G1是由氮原子以及CH、c(CH3)、c(環丙基 C(苯基)以及C(CF3)基團所構成的族群中選出。 土 15. 如申請專利範圍第！項至第14項中 組合，其巾G2表示選自視情況經取代之苯基、如定義逑^ 琳基、射基以及_基之基團，通料視情況心 55 201029652 比秦基所構成的族群中 苯基、4“比咬基、5_啥琳基以及2 選出。 10. Μ料利範㈣丨項所狀 自甲基或環丙基，R2矣一&広，. 尺疋選 主一 R表不風原子’R3為COOH基團，y rv: =其、或：基，G1是選自氮原子以及CH、C(CH3)、 取^且& ^ _況經 族群中選出之基團/錄以及2♦秦基所構成的
    .如申請專利範圍第16項所述之組合，其中R9表 示虱原子。
    18.、如中請專利難第1項所述之組合，其中R1是選 自甲f或環丙基，R2表錢原子，R3為 COOH 基團，R4 表不氫原t，G】是選自氮原子以及ch、c(ch3)以及c(cf3) 基團且G表示視情況經—或兩個選自氯基、氟基、甲氧 基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基以及-CONR7R8之取 代基取代之苯基，其中R7為氫且R8為環丙基或R7以及 R連同其^連接之氮原子一起形成下式基團： —N〇jCH2)n 其中η為1。 19.如申請專利範圍第1項所述之組合，其中所述 DHODH抑制劑是以下之一： 5-環丙基-2-(2-苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸； 2-(6-環丙基_5_曱基吡啶_3_基胺基)_5_曱基苯甲酸； 5-(2-羧基_4·環丙基苯基胺基)_3_甲基-2-苯基σ比啶卜 56 201029652 · 氧化物； 5-甲基-2-(6-(3-(二氟曱基）苯基)π比咬-3-基胺基）苯甲 - 酸； 5-壞丙基-2-(6-輕基-5-苯基吼咬-3-基胺基)苯曱酸， 5-¾丙基-2-(2-(2,6-二氣-4-經基苯基)鳴咬-5-基胺基) 苯曱酸； 5-環丙基-2-(6-曱氧基-5-苯基吼啶-3-基胺基)苯甲酸； 2-(5-鼠-6-苯基π比咬-3-基胺基)-5-甲基苯曱酸， ^ 2-(6-(乙基（曱基)胺基)-5-曱基吼咬^-基胺基)-5-甲基 苯曱酸； 5-壞丙基-2-(3’-鼠-2,4'-聯π比咬-5-基胺基)苯曱酸； 2-(6-(二乙基胺基)-5-甲基《比啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲 酸； 2-(6-((2-甲氧基乙基)（曱基)胺基)-5-甲基吼啶-3-基胺 基)-5-甲基苯曱酸； 2-(5 -氣-6-苯基°比咬-3-基胺基)-5 -甲基苯曱酸； ❿ 5-環丙基-2-(2-(2-環丙基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯曱酸； 5-環丙基-2-(5-苯基吼啶-3-基胺基)苯曱酸； 5-曱基-2-(喹啉-3-基胺基)苯曱酸； 5-曱基-2-(5,6,7,8-四氫喹啉-3-基胺基)苯曱酸； 2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸； 5-環丙基-2-(5,6-二苯基吼啶-3-基胺基)苯曱酸； 5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯曱酸； 5-環丙基-2-(5-曱基吡啶-3-基胺基)苯曱酸； 57 201029652 2-(2_(3-環丙氧基苯基)嘧啶_5_基胺基)_5_環丙基笨甲 酸； 5-曱基-2-(6·(Ν-嗎啉基)吡啶·3_基胺基)苯甲酸； 5-甲基_2-(5-曱基_6-(Ν-嗎啉基）吼啶-3-基胺基）笨曱 酸； 5-環丙基-2-(6-環丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)笨甲酸； 2-(6-(2-環丙基苯基)_5_甲基η比啶-3-基胺基)-5-甲基苯 甲酸； 2_(6_(2·氰基苯基)_5·曱基吼啶各基胺基)_5_甲基笨甲 酸； 2-(2-(3-乳本基)癌唆-5-基胺基)-5-環丙基苯甲酸； 5_曱基_2-(6_苯基_5_(三氟曱基)吼啶_3·基胺基）笨甲 酸； 5-曱基-2-(5-甲基-6-(旅咬-1-基比π定_3_基胺基）笨甲 酸； 2-(6-(氣雜環庚烧-1-基)-5-曱基11比咬-3-基胺基)_5_甲基 苯曱酸； 2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-苯基吼啶-3-基胺基)-5-甲基笨 甲酸； 2-(2,3’-聯吡咬-5-基胺基)-5-環丙基苯甲酸； 2-(3^氯-2,4’-聯吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸； 5-曱基-2-(3-曱基-2,2L比啶-5-基胺基)苯曱酸； 2-(5,6-二氟σ比咬-3-基胺基)-5-曱基苯甲酸； 2-(6-(3-曱氧基苯基)°比啶-3-基胺基)苯曱酸； 201029652 2-(6-(3-乙氧基苯基)〇比啶-3-基胺基)苯甲酸； 2-(6-(3-乙氧基苯基)α比咬-3-基胺基)-5-氟苯曱酸； * 2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基哺啶-3-基胺基)苯曱酸； 2-(6-(3-乙氧基苯基户比啶-3-基胺基)-5-曱基苯甲酸； 2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯 甲酸； 2-(6-(3-乙氧基-2-氟苯基)吼啶-3-基胺基)苯甲酸； 2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基笨 ❹ 甲酸； 2-(6-(3-乙氧基苯基)_4_甲基吼啶-3-基胺基)苯甲酸； 5-溴-2-(6-(3-乙氧基苯基户比啶-3-基胺基)苯曱酸； 5-亂-2-(6-(3-乙氧基苯基)°比咬-3-基胺基)苯甲酸； 2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基户比啶-3-基胺基)苯曱酸； ’ 2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-(三氟甲 基)苯甲酸； 2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-(三氟甲 ❹ 基)苯甲酸； 2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吼啶-3-基胺基)-5-曱基苯 甲酸； 2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-甲基吼啶-3-基胺基)-6-甲基苯 甲酸； 5_氟-2-(6-(3_甲氧基苯基)_5_甲基吼啶·3_基胺基)苯甲 酸； 2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基基胺基)-5-甲基笨曱 59 201029652 酸； 2-(6-(2-氟-5-曱氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-曱 基苯甲酸； 2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-曱 基苯曱酸乙酯； 2-(6-(2-氟苯基户比啶-3-基胺基)-5-曱基苯曱酸； 2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-苯基吼啶-3-基胺基)-5-曱基苯 曱酸； 2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-苯基吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯 曱酸乙酯； 5-甲基-2-(5-曱基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯曱酸； 5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯曱酸乙酯； 5-曱基-2-(5-曱基-6-(3-(三氟曱氧基)苯基)吼啶-3-基胺 基)苯曱酸； 5-曱基-2-(5-曱基-6-(3-(三氟曱氧基)苯基)吼啶-3-基胺 基)苯甲酸乙酯； 2-(5-環丙基-6-(3-甲氧基苯基户比啶-3-基胺基)-5-甲基 苯曱酸； 2-(5-環丙基-6-(3-曱氧基苯基户比啶-3-基胺基)-5-曱基 苯甲酸乙酯； 2-(6-(2-氟-5-異丙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-曱基苯 曱酸； 2-(6-(3-異丙氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-曱基 苯曱酸； 201029652 2-(6-(3 -異丙氧基苯基)-5-甲基π比咬-3-基胺基)-5-甲基 苯甲酸乙酯； 2-(6-(3-¾丙氧基苯基)-5 -曱基。比唆-3-基胺基)-5-甲基 苯甲酸； 2-(6-(3-環丙氧基苯基)-5-曱基吼啶-3-基胺基)-5-甲基 苯甲酸第三丁酯； 2-(6-(2-氣苯基)-5-甲基^比咬-3-基胺基)-5-曱基苯甲 酸； 〇 2-(6-(2-氯苯基)-5-曱基吡啶-3-基胺基)-5-曱基苯曱酸 第三丁酯； 2-(6-(3-胺甲隨基苯基)-5-甲基吼唆-3-基胺基)-5-甲基 苯曱酸； 2-(6-(3-胺甲酿基苯基)-5-甲基ntt»咬-3-基胺基)-5-甲基 ' 苯甲酸乙酯； 2-(6-(2-氣-5-甲氧基苯基)-4-甲基0比咬-3-基胺基)-5-曱 基苯甲酸； ⑩ 2-(6-(2-氟-5-曱氧基苯基)-4-曱基°比咬-3-基胺基)-5-曱 基苯甲酸乙酯； 2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-(二氣甲基)σ比〇定-3-基胺基)-5_ 曱基苯曱酸； 2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-(二氣曱基)σ比唆-3-基胺基)-5_ 甲基苯甲酸乙酯； 2-(6-(3-(二曱基胺甲蕴基）苯基)-5-曱基atb咬-3-基胺 基)-5-甲基苯甲酸； 61 201029652 2-(6-(3-(二曱基胺曱醯基）苯基)-5-曱基η比啶-3-基胺 基)-5-曱基苯曱酸乙酯； 2-(6-(3-異丙氧基苯基)-5-甲基°比啶-3-基胺基)-3-曱基 苯曱酸； 2- (6-(3-異丙氧基苯基)-5-甲基吼啶-3-基胺基)-3-甲基 苯曱酸第三丁酯； 3- 曱基-2-(5-曱基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯曱酸； 3-曱基-2-(5-曱基-6-苯基吡啶-3-基胺基）苯甲酸第三 丁酯； 2-(6-(2-氯苯基户比啶-3-基胺基)-5-曱基苯曱酸； 2- (6-(2-氯苯基户比啶-3-基胺基)-5-曱基苯曱酸第三丁 酯； 3- 氟-2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-甲基吼啶-3-基胺基)苯曱 酸； 3-氟-2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-甲基η比啶-3-基胺基)苯曱 酸第三丁酯； 5-環丙基-2-(5-曱基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吼啶-3-基 胺基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吼啶-3-基 胺基)苯甲酸乙酯； 5-環丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(5-曱基-6-苯基吡啶-3-基胺基）苯甲酸乙 酯； 5-甲基-2-(5-曱基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吼啶-3-基胺基) 201029652 苯曱酸； 5-曱基-2-(5-曱基-6-(2-(三氟曱基)苯基)α比咬-3-基胺基) - 苯甲酸第三丁酯； 2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲 酸； 2-(6-(3-氣苯基)-5-甲基^比唆-3-基胺基)-5 -甲基苯子酸 第三丁酯； 2-(6-(2-氣苯基)-5-甲基吼α定-3-基胺基)-5-甲基苯甲 ❹ 酸； 2-(6-(2-鼠苯基)-5-曱基吼咬-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸 第三丁酯； 5-曱基-2-(5-曱基-6-(啥琳-5-基）π比唆-3 -基胺基）苯甲 酸； * 5-甲基-2-(5-曱基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸 第三丁酯； 2-(3’-亂-3 -甲基-2,4’-聯°比。定-5-基胺基)-5 -甲基苯甲酸， Q 2-(3’-氟-3-曱基-2,4匕聯吼唆-5-基胺基)-5-曱基苯曱酸 第三丁酯； 5-曱基-2-(5-曱基-6十比嗪-2-基）吼啶-3-基胺基）苯甲 酸； 5-曱基-2-(5-曱基-6-(α比嘻-之-基)。比唆-3-基胺基)苯甲酸 第三丁酯； 5-¾丙基-2-(6-苯基-5-(二氣甲基)σ比咬-3-基胺基)苯曱 酸； 63 201029652 5-環丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基户比啶-3-基胺基)苯甲 酸乙酯； 5-環丙基-2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-(三氟曱基)吼啶-3-基 、 胺基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(6-(3-曱氧基苯基)-5-(三氟曱基)吼啶-3-基 胺基)苯甲酸乙酯； 5-氯-2-(6-(2-氟苯基户比啶-3-基胺基)苯曱酸； 5-氯-2-(6-(2-氯苯基户比啶-3-基胺基)苯曱酸； 、 5-氯-2-(6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸； ⑩ 2-(6-(2-氯苯基)吼啶-3-基胺基)-5-環丙基苯曱酸； 2-(6-(2-氣苯基户比啶-3-基胺基)-5-環丙基苯曱酸乙酯； 5-氯-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吼啶-3-基胺基)苯甲酸； 5-氟-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基户比啶-3-基胺基)苯甲酸； 2-(3^氟-2,4’-聯吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸； ， 2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-曱基苯曱酸； 2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁 酯； ❹ 2-(6-(2,6-二氟苯基)吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸； 2-(6-(2,6-二氟苯基）吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙 酯； 2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯曱酸； 2-(2-(2-氣苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯曱酸曱酯； 2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯曱酸； 2-(2-(2-氣苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-曱基苯甲酸第三丁 64 201029652 酯； 5-曱基-2-(5-甲基-6_(3_(吡咯啶羰基）苯基)吡啶·3_ * 基胺基)苯甲酸； 2-(6-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基)_5_曱基吡啶_3_基胺 基)-5_曱基苯甲酸； 環丙基-2-(2-(2_氟苯基)嘧啶_5_基胺基)苯甲酸； 2-(2_(2-三氟甲基苯基)嘧啶_5_基胺基)_5_環丙基笨甲 酸； ❾ 2-(2-鄰甲苯基嘧啶_5-基胺基)_5_環丙基苯曱酸； 2-(2-(2-環丙氧基苯基)喷啶_5_基胺基)_5_環丙基苯甲 酸； 2-(2-(2,5-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯甲酸； , 2-(2-(2,3-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環丙基苯甲酸； 2-(2-(2-氟-5-氯苯基）嘧啶_5·基胺基)-5-環丙基苯甲 酸； 2-(2-(2-三氟曱基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-曱基苯甲酸； 〇 2-(2-(2-氟三氟曱氧基苯基)鳴唆-5-基胺基)-5-環丙 基苯甲酸； 2-(6-(2-三氟甲基苯基)吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸； 2-(6-苯基吼啶-3-基胺基)-5-環丙基苯甲酸； 2-(6-(2-氣苯基)°比咬-3-基胺基)-5-環丙基苯甲酸； 2-(6-(3,5-二氟吼啶-4·基）吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲 酸； 2-(6-(3-環丙基胺甲醯基苯基)吼啶-3-基胺基)-5-甲基 65 201029652 苯甲酸； 2_(6-(2本二氟笨基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸； 2-(6-(2 ς \二氟笨基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸； ‘ 2_(6'(2、氟苯基）咣啶-3-基胺基)-5-環丙基-3-氟苯甲 酸； 2_(6'(2>3,6-三氟笨基)吡啶-3-基胺基)-5-曱基苯甲酸； 甲基十3,4-«惡二唑-2-基）苯基）。比啶_3·基胺 基)-5-甲基笨曱酸； 2~(5 Ψ ^ & 甲基-6-(喷啶_5_基）吼啶冬基胺基)_5_甲基苯甲 酸； 2_(6-(2,3-二氟笨基)吡啶_3_基胺基)_5_甲基苯曱酸； (6 (5-氟-2-甲氧基苯基)_5_甲基„比啶_3_基胺基)-5-甲 . 基苯甲酸； 胺曱醯基笨基)-5-曱基吡啶_3_基胺基)-5-曱基 苯甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽或N氧化物。 2〇.如申請專利範圍第1項所述之組合，其中所述 ❹ DH^DH+抑制劑是5_甲基·2·(6-(Η三氟曱基)苯基比咬各 基胺基)笨甲酸或其醫藥學上可接受之鹽或N氧化物。 21. 如申請專利範圍第1項所述之組合’其中所述 DH〇E^抑制劑是5_環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基 胺基)苯¥酸或其醫藥學上可接受之鹽或N氧化物。 22. 如申請專利範圍第1項所述之組合，其中所述 DH〇DH抑制劑是2-(6-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲 66 201029652 基苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽或N氧化物。 23.如申請專利範圍第1項所述之組合，其中所述 DHODH抑制劑是2_(6_(3_(環丙基胺甲醯基)苯基)_5_甲基 吼啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽或 N氧化物。 24. 如前述申請專利範圍中任一項所述之組合，其特 徵在於所述活性成份（a)以及（b)形成單一醫藥組合物 之一部分。 ❹ 25. 如如述申請專利範圍中任一項所述之組合，其進 一步包括（c)另一種選自以下之化合物： (1 )抗TNF-α單株抗體，諸如英利昔單抗 • (Infliximab)、塞妥珠單抗（certolizumab pegol)、戈利木 單抗（Golimumab)、阿達木單抗（Adalimumab)以及來自 Μ Applied Molecular Evolution 之 ΑΜΕ-527 ; (ii) TNF-α拮抗劑，諸如依那西普（Etanercept)、來 那西普（Lenercept)、奥那西普（Onercept)以及培那西普 Q (Pegsunercept); (iii) 鈣調神經磷酸酶（PP-2B)抑制劑/INS表現抑制 劑，諸如環孢黴素A ( cyclosporine A )、他克莫司 (Tacrolimus)以及來自 Isotechnika 之 ISA-247; (iv) IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素（Anakinra) 以及來自Amgen之AMG-719 ; (v) 抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗（Rituximab)、 奥伐木單抗（Ofatumumab)、奥克珠單抗（〇creiizumab) 67 201029652 以及來自 Trubion Pharmaceuticals 之 TRU-015 ; (vi) 抑制劑，諸如 AMG-548 (來自 Amgen)、 · ARRY-797 (來自Array Biopharma)、乙二續酸氣美嗟唾 . (Chlormethiazole edisylate)、多拉莫德（Doramapimod)、 PS-540446 (來自 BMS )、SB-203580、SB-242235、 SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553 (所有均 來自 GlaxoSmithKline)、KC-706(來自 Kemia)、LEO-1606、 LEO-15520 (所有均來自 Leo)、SC-80036、SD-06 (所有 均來自 Pfizer )、RWJ-67657 (來自 R.W. Johnson )、 © RO-3201195、RO-4402257 (所有均來自 R0che )、AVE-9940 (來自如611也）、8(：10-323、8(：10-469(所有均來自8〇^)、 TA-5493 (來自 Tanabe Seiyaku)以及 VX-745 以及 VX-702 (所有均來自Vertex); ' (vii) NF-κΒ (NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮續胺吼 - 咬（Sulfasalazine )以及艾拉莫德（iguratim〇d ); (viii )另一種二氳葉酸還原酶（dihydrofolate reductase ’ DHFR)抑制劑’諸如胺基蝶呤（Amin〇pterin) ❹ 以及來自Chelsea之CH-1504 ; (ix)傑納斯激酶（janus kinase ; JAK)抑制劑，諸如 來自 Pfizer 之 CP-690、550 以及來自 incyte 之 INCB-18424; (X) MEK抑制劑，諸如來自八订矽之ARRY_162 ; (xi) 神經鞘胺醇-1磷酸酯受體促效劑，諸如芬戈莫德 (fingolimod) (Novartis)； (xii) 干擾素’包括干擾素β la，諸如來自Bi〇gen idee 68 201029652 之 Avonex、來自 CinnaGen 之 CinnoVex 以及來自 Merck Serono之利比（Rebif);以及干擾素pib，諸如來自Schering 之倍泰龍（Betaferon )以及來自Berlex之倍泰龍 (Betaseron);
    (X111)免疫調節劑，諸如來自Biogenldec/Fumapharm AG之BG-12(反丁稀二酸衍生物）；拉喹莫德（laquinim〇d) (Teva and Active Biotech)或乙酸格拉替美（glatimmer acetate) (Teva);以及 (xiv )腺苷胺基水解酶抑制劑，諸如來自Merck Ser〇n〇 之克拉屈濱（Cladribine)。 26. —種（a)甲胺喋呤以及如申請專利範圍第丨項至 第23項中任一項所述之（b) DH〇DH抑制劑的用途，其 用於製備供㈣、賴或依相於治療易藉由抑制二氮乳 清酸去氫酶來改善之病理學病狀或疾病的藥劑。 27. 如申請專利範圍第26項所述之用途，其中所述病 理學病狀或疾病是選自類風濕性關節《（加麵㈣ arthritis)、牛皮癖性關節炎（ps〇riatic讀触）、僵直性脊 椎炎（ankylosing spondilytis)、多發性硬化症 sd刪is )、韋格納氏肉芽腫病（ granuiomatosis )、全身性紅斑狼瘡（ erythematosus )、牛皮癬以及肉狀瘤病。 69 201029652 易患如申請專利範圍第26項或第27項所述之病理學痗狀 或疾病的人類或動物患者。 29.如申請專利範圍第28項所述之產品，其進一步包 括如申請專利範圍第25項所述之活性化合物（c)。
    30. —種分裝部分之套組，其包括如申請專利範圍第 1項至第23項中任一項所述之DHODH抑制劑以及 關於與（a)甲胺喋呤組合同時、分開或依序用於治療罹患 或易患如申請專利範圍第26項或第27項所述之病理學病 狀或疾病的人類或動物患者之說明書。 如甲知專利範圍第30項所述之套組，其進一步 括如申請專利範圍第25項所述之活性化合物（c)。 Λ Λ .—種包裝，其包括同時、分開或依序用於治瘅 ΐϊί利範㈣26項或第27項所述之病理學病狀或疾、 申請專利翻第1項至第23射任-項所述之^ DHODH抑制劑以及（a)甲胺嗓吟。 ' 如申請專利範圍第％ 括如申料利範圍第25項所述之活性化合物&進步e
    述之⑻咖第1項至第23射任一項戶 甲胺嗓呤組⑽，翻於製備供與U) 所，病狀利範圍第26項或… 請專=圍口至=吟之用途’其用於製備供與如申 抑制劑組合用於、：二項衷^ '、明專利範圍第26項或第27項所 70 201029652 述之病理學病狀或疾病的藥劑。 35項==專=:第27項、㈣項或第 3毫克/公斤f轉呤^23母週_5毫克/公斤至 以包括投與每天_毫^;斤至 述尹胺嗓呤（a)且 制劑之給藥方案投與所述I^ODH DH〇〇H抑 第%項 '第27項以及第34項至 或易患肝損傷或會因 藥劑用於治療羅患 者。 #心化之病狀的人類或動物患 38.如申請專利範圍第”項 因肝毒性岐化之雜是賴雜、肝炎會 ❹ ====途，其用於製造』= ^之人類或“患者 罹""或易患如申請專利範圍第37項或第38項所〜。 傷或會因肝毒性而惡化之病狀。/ ;u之肝知 40@-種治療罹患或易患如”專利範圍第％ =W項所述之病理學病狀或疾病之 方 括同時、分開或依序向所述 之（a)甲胺^以及如申請專利範圍第 項至第23項中任一項所述之㈦DHODH抑制劑。 41. 一種治療罹患或易患如申請專利範圍第26項或 71 201029652 第27項所述之病理學病狀或疾病之人類或動物患者的方 〒其中所述人類或動物患者罹患或易患如申請專利範圍 第37項或第38項所述之肝損傷或會因肝毒性而惡化之病 狀，所述方法包括向所述人類或動物患者投與治療有效量 之如申請專利範圍f〗項至第23項中任—項所述之 DHODH抑制劑。 42.如申請專利範圍第1項至第25項中任一項所述之 組合，其用於治療如申請專利範圍第26項或第27項所 之病理學病狀或疾病。 43·如申請專利範圍第1項至第23項中任一項所述之 DHODH抑制劑，其用於治療羅患或易患如____ 第26項或第27項所述之病理學病狀或疾病之人類或動物 患者，其中所述人類或動物患者罹患或易患如申請專 圍第37項或第38項所述之肝損傷或會因肝毒性而惡化= 病狀。 〜< 72 201029652 四、指定代表圖： (一） 本案之指定代表圖：圖 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵 的化學式：
    7
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
EP2444086A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Combinations comprising DHODH inhibitors and COX inhibitors
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
WO2012109329A2 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Children's Medical Center Corporation Methods for treatment of melanoma
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
CN103826624A (zh) * 2011-08-30 2014-05-28 富山化学工业株式会社 类风湿性关节炎等自身免疫疾病的处置的改善方法
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
UY35332A (es) 2013-02-15 2014-11-28 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7126556B2 (ja) 2018-09-28 2022-08-26 富士フイルム株式会社 シタラビンを含む抗腫瘍剤、シタラビンと併用される抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍用キット、およびシタラビンと併用される抗腫瘍剤
US12351556B2 (en) * 2019-10-04 2025-07-08 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Pyridin-2(1H)one derivatives, their preparation and their use for the treatment of pain
CN116056766A (zh) * 2020-07-30 2023-05-02 富士胶片株式会社 含氮杂环化合物或其盐、其利用以及其中间体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226869A (en) * 1979-02-02 1980-10-07 American Cyanamid Company Method of stimulating the immune response with halogenated 10-(ω-dialkylaminopolymethyleneamino)-2-methoxypyrido[3,2-b]quinolines
ATE209518T1 (de) 1995-06-21 2001-12-15 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US20080268045A1 (en) * 2006-11-09 2008-10-30 Proprius Pharmaceuticals, Inc. Sustained release methotrexate formulations and methods of use thereof
UY31272A1 (es) * 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate

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