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CN102292108A - 包括甲胺喋呤以及二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的组合 - Google Patents

包括甲胺喋呤以及二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的组合 Download PDF

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CN102292108A
CN102292108A CN2010800051639A CN201080005163A CN102292108A CN 102292108 A CN102292108 A CN 102292108A CN 2010800051639 A CN2010800051639 A CN 2010800051639A CN 201080005163 A CN201080005163 A CN 201080005163A CN 102292108 A CN102292108 A CN 102292108A
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ylamino
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methyl
pyridin
acid
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CN2010800051639A
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努利亚·戈德萨特·马里纳
玛丽亚·皮拉尔·皮斯库埃塔·拉兰扎
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Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
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Abstract

本发明提供一种组合，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)式(I)的非肝毒性二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂：
Figure DPA00001406999400011
其中：R1由氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、-CF3以及-OCF3所构成的族群中选出；R2由氢原子、卤素原子以及C1-4烷基所构成的族群中选出；R3由-COOR5、-CONHR5、四唑基、-SO2NHR5以及-CONHSO2R5基团所构成的族群中选出，其中R5由氢原子以及直链或支链C1-4烷基所构成的族群中选出；R4由氢原子以及C1-4烷基所构成的族群中选出；R9由氢原子以及苯基所构成的族群中选出；G1表示选自N以及CR6的基团，其中R6由氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、含N单环C5-7杂芳基、含N单环C3-7杂环基以及C6-10芳基所构成的族群中选出，所述C6-10芳基可任选地被一个或多个选自卤素原子以及C1-4烷基的取代基取代；G2表示选自下列基团中的基团：氢原子、羟基、卤素原子、C3-4环烷基、C1-4烷氧基以及-NRaRb，其中Ra表示C1-4烷基且Rb由C1-4烷基以及C1-4烷氧基-C1-4烷基所构成的族群中选出，或Ra以及Rb连同其所连接的氮原子一起形成可任选地含有一个氧原子作为另一杂原子的饱和6至8员杂环；含有一个或多个氮原子的单环或双环5至10员杂芳环，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3以及-CONR7R8的取代基取代，其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure DPA00001406999400021
其中n为0至3的整数；以及苯基，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8、
Figure DPA00001406999400022
二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基的取代基取代，所述
Figure DPA00001406999400023
二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基可任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure DPA00001406999400024
其中n为0至3的整数；或，当G′表示CR6时，G2连同R6一起形成非芳香族C5-10碳环基或C6-10芳基，以及其医药学上可接受的盐和N氧化物。

Description

包括甲胺喋呤以及二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的组合
【技术领域】
本发明涉及甲胺喋呤与二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的新颖组合。这些组合适用于治疗、预防或抑制已知易由甲胺喋呤改善以及/或通过抑制二氢乳清酸脱氢酶而改善的疾病以及病症，诸如自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病(destructive bonedisorder)、恶性赘生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相关病症(angiogenic-related disorder)、病毒性疾病以及传染性疾病。
【背景技术】
甲胺喋呤(MTX)是影响嘌呤代谢的许多细胞内途径的抗代谢物以及免疫调节剂。其有效减少类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis；RA)的征兆及症状以及减缓或停止放射线损伤。由于MTX的功效、易于施用以及相对低的成本，故MTX在大多数RA患者中已变成第一线口服疗法。在对MTX具有不完全反应的患者中，除MTX外添加另一种病情改变抗风湿药物(disease modifying anti-rheumatic drug；DMARD)。因此，与MTX的组合疗法愈来愈频繁地用于临床实践中。
来氟米特(Leflunomide)是所述DMARD的一实例。其于1998年9月获准用于RA。已显示出其减少疾病的征兆及症状，抑制结构性损伤(由X射线侵蚀以及关节空间变窄提供证据)且改善身体机能。特立氟胺(Teriflunomide)是来氟米特的活性代谢物。
甲胺喋呤被认为主要作用于嘌呤的细胞代谢途径，而来氟米特影响嘧啶路径。考虑到两种药物影响不同细胞内途径，则来氟米特与甲胺喋呤的组合可能具有生物化学协同作用。事实上，已报导两种药剂的组合会引起相当大的临床改善(例如参见，Weinblatt ME等人“Pharmacokinetics，safety，and efficacy of combination treatment withmethotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis”.Arthritis Rheum 1999；42(7)：1322-8以及Kremer JM等人“ConcomitantLeflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despitestable doses of methotrexate”.Ann.Intern.Med.，2002；137，726-733)。
不幸的是，甲胺喋呤与来氟米特均具有严重不良作用，尤其是肝毒性。甲胺喋呤在长期使用后可能会引起致命肝损伤，诸如纤维化以及肝硬化。在用甲胺喋呤治疗期间常常发现肝酶增加。因此，定期且小心地监测服用MTX的患者是必需的，当MTX与其它DMARD组合时尤其是如此。
所报导的来氟米特的最常见不良事件包括腹泻、消化不良、皮疹、掉毛、高血压以及高肝酶。肝毒性可能性具有特别相关性且必须对所有服用该药物的患者进行定期实验室试验(包含肝功能的验血)。不推荐具有B型肝炎或C型肝炎感染或明显肝损伤的迹象的患者使用来氟米特。
临床试验已报导，发生肝标记物(以转胺酶(transaminase)含量测量)增加的患者的数目在来氟米特加MTX的组中显著高于在单独MTX的组中。来氟米特的产品信息警告不要与甲胺喋呤的组合，依据在于所述组合疗法会导致累加或甚至协同的肝毒性。
造成来氟米特(尤其是其活性代谢物特立氟胺)的肝毒性的机制不得而知，但已归因于其作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制剂的活性。因此，肝毒性已被鉴别为直接由DHODH-抑制剂的作用机制产生的不良作用，其阻碍了该类化合物的发展。
【发明内容】
现已发现，与普遍认识相反，抑制DHODH并不会造成由来氟米特产生的肝损伤，且某些非肝毒性DHODH抑制剂尤其适合于与甲胺喋呤组合。
已知抑制DHODH会产生免疫抑制以及抗增生作用。因此，DHODH抑制剂可在治疗自体免疫、发炎性以及增生性疾病(如RA)中用作免疫抑制剂以及抗增生剂。
本发明基于以下出乎意料的发现：抑制DHODH与肝毒性无关，因此，无肝毒性可能性的DHODH抑制剂由于其宜与MTX(RA治疗中的最常用第一线药物)组合而对治疗这些疾病提供重要帮助。
我们已开发了小鼠肝毒性评价的活体内模型，其中通过腹膜内途径施用测试化合物以使肝暴露达到最大。在该模型中，来氟米特的活性代谢物特立氟胺显示出血浆中转胺酶以及胆红素(bilirrubin)含量的急剧增加，而DHODH抑制剂在相同模型中并不显示出任一血浆肝标记物增加，同时维持其对关节炎的效力。
因此，本发明涉及一种组合，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)式(I)的非肝毒性DHODH抑制剂：
其中：
R1由氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、-CF3以及-OCF3所构成的族群中选出；
R2由氢原子、卤素原子以及C1-4烷基所构成的族群中选出；
R3由-COOR5、-CONHR5、四唑基、-SO2NHR5以及-CONHSO2R5基团所构成的族群中选出，其中R5由氢原子以及直链或支链C1-4烷基所构成的族群中选出；
R4由氢原子以及C1-4烷基所构成的族群中选出；
R9由氢原子以及苯基所构成的族群中选出；
G1表示选自N以及CR6的基团，其中R6由氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、含N单环C5-7杂芳基、含N单环C3-7杂环基以及C6-10芳基所构成的族群中选出，所述C6-10芳基可任选地被一个或多个选自卤素原子以及C1-4烷基的取代基取代；
G2表示选自下列基团中的基团：
●氢原子、羟基、卤素原子、C3-4环烷基、C1-4烷氧基以及-NRaRb，其中
Ra表示C1-4烷基且Rb由C1-4烷基以及C1-4烷氧基-C1-4烷基所构成的族群中选出，或
Ra以及Rb连同其所连接的氮原子一起形成可任选地含有一个氧原子作为另一杂原子的饱和6至8员杂环；
●含有一个或多个氮原子的单环或双环5至10员杂芳环，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3以及-CONR7R8的取代基取代，其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure BPA00001406999600051
其中n为0至3的整数；
以及
●苯基，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8、
Figure BPA00001406999600052
二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基的取代基取代，所述
Figure BPA00001406999600053
二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基可任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7以及R8是独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure BPA00001406999600054
其中n为0至3的整数；
或，当G’表示CR6时，G2连同R6一起形成非芳香族C5-10碳环基或C6-10芳基，
以及其医药学上可接受的盐和N氧化物。
如本文中所使用，术语烷基包含具有1至4个碳原子的可任选地被取代的直链或支链烃基。烷基上的优选取代基是卤素原子以及羟基。
实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基以及叔丁基。
如本文中所使用，术语烷氧基包含可任选地被取代的直链或支链含氧基团，其各具有1至4个碳原子。烷氧基上的优选取代基是卤素原子以及羟基。
实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。
如本文中所使用，术语环烷基包含可任选地被取代的饱和碳环基，且除非另外规定，否则环烷基通常具有3至7个碳原子、优选3至4个碳原子。
实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。当环烷基带有2个或2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。环烷基上的优选取代基是卤素原子以及羟基。
如本文中所使用，术语环烷氧基包含饱和含氧碳环基，且除非另外规定，否则环烷氧基通常具有3至8个碳原子、优选3至4个碳原子。
实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基以及环庚氧基。当环烷氧基带有2个或2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。环烷氧基上的优选取代基是卤素原子以及羟基。
如本文中所使用，术语芳基通常包含可任选地被取代的C6-C10单环或多环芳基，诸如苯基、萘基、蒽基以及菲基。苯基为优选。
所述可任选地被取代的芳基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。所述取代基优选选自卤素原子(优选为氟原子)、羟基、烷氧羰基(其中烷基部分具有1至4个碳原子)、羟羰基、胺甲酰基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4羟烷基。当芳基带有2个或2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。除非另外规定，否则芳基上的取代基通常自身未被取代。
如本文中所使用，术语杂芳基以及杂芳环可互换使用且通常为5至14员环系，优选为5至10员环系，包括至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S以及N的杂原子。杂芳基可为单环(singlering/monocyclic)或两个或两个以上的稠环(多环)，其中至少一个环含有杂原子。
如本文中所使用，术语杂环基通常为非芳香族饱和或不饱和C3-C10碳环系，诸如5、6或7员基团，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子(优选为1或2个碳原子)被选自N、O以及S的杂原子置换。饱和杂环基为优选。
如本文中所使用，术语卤素原子通常是指氯、氟、溴以及碘原子，优选为氟、氯以及溴原子。术语卤基在用作前缀时具有相同含义。
如本文中所使用，本发明的通用结构中存在的一些原子、基团、部分、链或环“可任选地被取代”。这表示这些原子、基团、部分、链或环可未被取代或在任何位置被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，由此与未被取代的原子、基团、部分、链或环键结的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链或环置换。当存在两个或两个以上取代基时，各取代基可相同或不同。
如本文中所使用，术语医药学上可接受的盐包括与医药学上可接受的酸或碱形成的盐。医药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸以及硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、抗坏血酸、乙二酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、环己胺磺酸(cyclohexylsulfamic/cyclamic)或对甲苯磺酸。医药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)以及碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物；以及有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺以及杂环胺。
本发明的其它优选盐为季铵化合物，其中一定当量的阴离子(X-)与N原子上的正电荷缔合。X-可为各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子，例如乙酸根、顺丁烯二酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸根、苹果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。X-优选为选自以下的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、顺丁烯二酸根、乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根。更优选的X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
在R3为COOH基团的特定情况下，有利的是通过用衍生自如上文所述的医药学上可接受的碱的阳离子置换羧基的氢原子而由相应羧酸衍生的盐。
如本文中所使用，N氧化物是使用常规氧化剂，由分子中存在的碱性叔胺或亚胺形成。
R1通常由氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-4烷基、C3-4环烷基以及-CF3基团所构成的族群中选出。
R2通常由氢原子、卤素原子以及甲基所构成的族群中选出。
G1通常由氮原子、CCl、CF、CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基团所构成的族群中选出。
G2通常表示选自下列基团中的基团：
●氢原子、卤素原子、C3-4环烷基、C1-2烷氧基以及-NRaRb，其中
Ra表示C1-2烷基且Rb由C1-2烷基以及C1-2烷氧基-C1-2烷基所构成的族群中选出，或
Ra以及Rb连同其所连接的氮原子一起形成可任选地含有一个氧原子作为另一杂原子的饱和6或7员杂环；
●含有一个或两个氮原子的单环或双环5至10员杂芳环，其可任选地被一个或多个选自卤素原子以及C1-4烷基的取代基取代；
以及
●苯基，其可任选地被一个、两个或三个选自卤素原子、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8以及
Figure BPA00001406999600091
二唑基的取代基取代，所述
Figure BPA00001406999600092
二唑基可任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-4环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure BPA00001406999600093
其中n为1或2；
或，当G’表示CR6时，G2连同R6一起形成非芳香族C6碳环基或苯基。
更通常，G2表示选自下列基团中的基团：
●氢原子、氟原子、环丙基、甲氧基、-NMeEt、-NEt2、-N(Me)-(CH2)2-O-CH3、6-吗啉基、氮杂环庚烷-1-基以及哌啶-1-基；
●吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基环，其可任选地被一个或两个选自Me以及F的取代基取代；
以及
●苯基，其可任选地被一个、两个或三个选自氟、氯、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丙氧基、氰基、-CF3、-OCF3、
Figure BPA00001406999600101
二唑基以及-CONR7R8基团的取代基取代，所述
Figure BPA00001406999600102
二唑基可任选地被甲基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、甲基、异丙基、环丙基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure BPA00001406999600103
其中n为1；
或，当G’表示CR6时，G2连同R6一起形成非芳香族C6碳环基或苯基。
甚至更通常，G2表示选自甲氧基、环丙基以及可任选地被取代的苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基的基团。
在本发明的一个实施例中，R9表示氢原子，且G2表示选自下列基团中的基团：
●含有氮原子的单环或双环5至10员杂芳族环，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3以及-CONR7R8的取代基取代，其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure BPA00001406999600111
其中n为0至3的整数；
以及
●苯基，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8、
Figure BPA00001406999600112
二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基的取代基取代，其中所述二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基可任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure BPA00001406999600114
其中n为0至3的整数；
以及其医药学上可接受的盐以及N氧化物。
R1通常由C1-4烷基、C3-4环烷基以及-CF3所构成的族群中选出，优选为甲基以及环丙基，更优选为环丙基。
R2通常选自氢或卤素原子，优选为氢原子。
R3通常选自COOR5、-CONHR5以及四唑基；R3优选为COOH基团。
R4通常表示氢原子或甲基，优选为氢原子。
R9通常表示氢原子。
G1通常表示选自N、CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)或C(CF3)基团的基团。
G2通常由甲氧基、环丙基以及可任选地被取代的苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基所构成的族群中选出，G2更优选由可任选地被取代的苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基所构成的族群中选出，最优选选自可任选地被取代的苯基、4-吡啶基、5-喹啉基以及2-吡嗪基。
在本发明的又一个实施例中，R1选自甲基或环丙基，R2表示氢原子，R3为COOH基团，R4表示氢原子或甲基，G1选自N、CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基团，且G2表示由可任选地被取代的苯基、4-吡啶基、5-喹啉基以及2-吡嗪基所构成的族群中选出的基团，R9更优选表示氢基。
在本发明的又一个实施例中，R1选自甲基或环丙基，R2表示氢原子，R3为COOH基团，R4表示氢原子，G1选自氮原子以及CH、C(CH3)以及C(CF3)基团且G2表示可任选地被一个或两个选自氯基、氟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基以及-CONR7R8的取代基取代的苯基，其中R7为氢且R8为环丙基或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure BPA00001406999600121
其中n为1。
DHODH抑制剂优选为以下列表中的一者：
1.5-环丙基-2-(2-苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
2.2-(6-环丙基-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
3.5-(2-羧基-4-环丙基苯基胺基)-3-甲基-2-苯基吡啶1-氧化物；
4.5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5.5-环丙基-2-(6-羟基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
6.5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
7.5-环丙基-2-(6-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
8.2-(5-氟-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
9.2-(6-(乙基(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
10.5-环丙基-2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸；
11.2-(6-(二乙基胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
12.2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
13.2-(5-氯-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
14.5-环丙基-2-(2-(2-环丙基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
15.5-环丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
16.5-甲基-2-(喹啉-3-基胺基)苯甲酸；
17.5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢喹啉-3-基胺基)苯甲酸；
18.2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
19.5-环丙基-2-(5，6-二苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
20.5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
21.5-环丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
22.2-(2-(3-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
23.5-甲基-2-(6-(N-吗啉基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
24.5-甲基-2-(5-甲基-6-(N-吗啉基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
25.5-环丙基-2-(6-环丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
26.2-(6-(2-环丙基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
27.2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
28.2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
29.5-甲基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
30.5-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
31.2-(6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
32.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
33.2-(2，3′-联吡啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
34.2-(3′-氯-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
35.5-甲基-2-(3-甲基-2，2′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸；
36.2-(5，6-二氟吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
37.2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
38.2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
39.2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-氟苯甲酸；
40.2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
41.2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
42.2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
43.2-(6-(3-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
44.2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
45.2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
46.5-溴-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
47.5-氯-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
48.2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
49.2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸；
50.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸；
51.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
52.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-6-甲基苯甲酸；
53.5-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
54.2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
55.2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
56.2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
57.2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
58.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
59.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
60.5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
61.5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
62.5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
63.5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
64.2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
65.2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
66.2-(6-(2-氟-5-异丙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
67.2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
68.2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
69.2-(6-(3-环丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
70.2-(6-(3-环丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
71.2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
72.2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
73.2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
74.2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
75.2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
76.2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
77.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
78.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
79.2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
80.2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
81.2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸；
82.2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯；
83.3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
84.3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；
85.2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
86.2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
87.3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
88.3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；
89.5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
90.5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
91.5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
92.5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
93.5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
94.5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；
95.2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
96.2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
97.2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
98.2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
99.5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
100.5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；
101.2-(3′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
102.2-(3′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
103.5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
104.5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；
105.5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
106.5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
107.5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
108.5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
109.5-氯-2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
110.5-氯-2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
111.5-氯-2-(6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
112.2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
113.2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸乙酯；
114.5-氯-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
115.5-氟-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
116.2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
117.2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
118.2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
119.2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
120.2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
121.2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
122.2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯；
123.2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
124.2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
125.5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
126.2-(6-(3-(环丙基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
127.5-环丙基-2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
128.2-(2-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
129.2-(2-邻甲苯基嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
130.2-(2-(2-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
131.2-(2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
132.2-(2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
133.2-(2-(2-氟-5-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
134.2-(2-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
135.2-(2-(2-氟-5-三氟甲氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
136.2-(6-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
137.2-(6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
138.2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
139.2-(6-(3，5-二氟吡啶-4-基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
140.2-(6-(3-环丙基胺甲酰基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
141.2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
142.2-(6-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
143.2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基-3-氟苯甲酸；
144.2-(6-(2，3，6-三氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
145.2-(6-(3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001406999600201
二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
146.2-(5-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
147.2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
148.2-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸，以及；
149.2-(6-(4-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
或其医药学上可接受的盐或N氧化物。
DHODH抑制剂更优选为以下化合物之一：
5-环丙基-2-(2-苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
5-(2-羧基-4-环丙基苯基胺基)-3-甲基-2-苯基吡啶1-氧化物；
5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(5-氟-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-环丙基-2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸；
2-(5-氯-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-环丙基-2-(2-(2-环丙基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-环丙基-2-(5，6-二苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
2-(2-(3-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
5-甲基-2-(6-(N-吗啉基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(N-吗啉基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(6-环丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(2-环丙基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
5-甲基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(2，3′-联吡啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(3′-氯-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-甲基-2-(3-甲基-2，2′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(3-(环丙基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-环丙基-2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸，
或其医药学上可接受的盐或N氧化物。
DHODH抑制剂最优选为5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸、5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸、2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸或2-(6-(3-(环丙基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸或其医药学上可接受的盐或N氧化物。
活性成份(a)以及(b)优选形成单一医药组合物的一部分。
本发明还提供如上文所述的组合，其进一步包括(c)选自下列化合物中的其它化合物：
(i)抗TNF-α单株抗体，诸如英利昔单抗(Infliximab)、塞妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)、阿达木单抗(Adalimumab)以及来自Applied Molecular Evolution的AME-527；
(ii)TNF-α拮抗剂，诸如依那西普(Etanercept)、来那西普(Lenercept)、奥那西普(Onercept)以及培那西普(Pegsunercept)；
(iii)钙调神经磷酸酶(PP-2B)抑制剂/INS表达抑制剂，诸如环孢霉素A(cyclosporine A)、他克莫司(Tacrolimus)以及来自Isotechnika的ISA-247；
(iv)IL-1受体拮抗剂，诸如阿那白滞素(Anakinra)以及来自Amgen的AMG-719；
(v)抗CD20单株抗体，诸如利妥昔单抗(Rituximab)、奥伐木单抗(Ofatumumab)、奥克珠单抗(Ocrelizumab)以及来自TrubionPharmaceuticals的TRU-015；
(vi)p38抑制剂，诸如AMG-548(来自Amgen)、ARRY-797(来自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑(Chlormethiazole edisylate)、多拉莫德(Doramapimod)、PS-540446(来自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(所有均来自GlaxoSmithKline)、KC-706(来自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(所有均来自Leo)、SC-80036、SD-06(所有均来自Pfizer)、RWJ-67657(来自R.W.Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(所有均来自Roche)、AVE-9940(来自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(所有均来自Scios)、TA-5493(来自Tanabe Seiyaku)以及VX-745以及VX-702(所有均来自Vertex)；
(vii)NF-κB(NFKB)活化抑制剂，诸如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)以及埃拉莫德(Iguratimod)；
(viii)其它二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase；DHFR)抑制剂，诸如胺基蝶呤(aminopterin)以及来自Chelsea的CH-1504；
(ix)Janus激酶(Janus kinase；JAK)抑制剂，诸如来自Pfizer的CP-690、550以及来自Incyte的INCB-18424；
(x)MEK抑制剂，诸如来自Array的ARRY-162；
(xi)神经鞘胺醇-1磷酸酯受体激动剂，诸如芬戈莫德(fingolimod)(Novartis)；
(xii)干扰素，包括干扰素β1a，诸如来自Biogen Idec的Avonex、来自CinnaGen的CinnoVex以及来自Merck Serono的利比(Rebif)；以及干扰素β1b，诸如来自Schering的倍泰芬龙(Betaferon)以及来自Berlex的倍泰瑟龙(Betaseron)；
(xiii)免疫调节剂，诸如来自Biogen Idec/Fumapharm AG的BG-12(反丁烯二酸衍生物)；拉喹莫德(laquinimod)(Teva and Active Biotech)或乙酸格拉替美(glatiramer acetate)(Teva)；以及
(xiv)腺苷胺基水解酶抑制剂，诸如来自Merck Serono的克拉屈滨(Cladribine)。
本发明还提供(a)甲胺喋呤以及(b)本发明的DHODH抑制剂用于制备药剂的用途，所述药剂用于同时、分开或依序用于治疗易由抑制二氢乳清酸脱氢酶而改善的病理学病状或疾病。
DHODH抑制起作用的疾病或病症包括(但不限于)：自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、病毒性疾病以及传染性疾病。
可预防或治疗的自体免疫疾病包括(但不限于)：类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎(psoriatic arthritis)、全身性红斑狼疮(systemiclupus erythematosus)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、牛皮癣、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、韦格纳氏肉牙肿病(Wegener′sgranulomatosis)、多关节性幼年特发性关节炎(polyarticular juvenileidiopathic arthritis)、发炎性肠病(inflammatory bowel disease)(诸如溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)以及克罗恩氏病(Crohn′s disease))、莱特尔氏症候群(Reiter′s syndrome)、肌肉纤维疼痛以及1型糖尿病(type-1 diabete)。
可预防或治疗的免疫以及发炎性疾病包括(但不限于)：哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、呼吸窘迫症候群(respiratory distress syndrome)、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主疾病(graft versus-host disease)、慢性肉状瘤病(chronicsarcoidosis)、移植排斥反应、接触性皮肤炎(contact dermatitis)、异位性皮肤炎(atopic dermatitis)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性结膜炎(allergic conjunctivitis)、贝切特氏症候群(Behcet syndrome)、发炎性眼病(inflammatory eye condition)(诸如结膜炎以及葡萄膜炎)。
可预防或治疗的破坏性骨病包括(但不限于)：骨质疏松症、骨关节炎以及多发性骨髓瘤相关骨病(multiple myeloma-related bonedisorder)。
可预防或治疗的恶性赘生性疾病包括(但不限于)：前列腺癌、卵巢癌以及脑癌。
可预防或治疗的血管生成相关病症包括(但不限于)：血管瘤、眼部新血管生成(ocular neovascularization)、黄斑变性(maculardegeneration)或糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)。
可预防或治疗的病毒性疾病包括(但不限于)：人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus；HIV)感染、肝炎以及巨细胞病毒感染(cytomegalovirus infection)。
可预防或治疗的传染性疾病包括(但不限于)：败血症、败血性休克(septic shock)、内毒素性休克(endotoxic shock)、革兰氏阴性败血症(Gram negative sepsis)、中毒性休克症候群(toxic shocksyndrome)、志贺杆菌病(Shigellosis)以及其它原虫感染(诸如疟疾)。
病理学病状或疾病优选选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉牙肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。病理学病状或疾病更优选为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或牛皮癣。其最优选为类风湿性关节炎。
本发明还提供包括(a)干扰素(诸如干扰素β1a或干扰素β1b)以及(b)本发明的DHODH抑制剂(优选为式(I)的DHODH抑制剂)的组合。
本发明还提供包括(a)干扰素(诸如干扰素β1a或干扰素β1b)以及(b)本发明的DHODH抑制剂(优选为式(I)的DHODH抑制剂)的组合用于制备药剂的用途，所述药剂用于同时、分开或依序用于治疗多发性硬化症。
本发明还提供包括(a)甲胺喋呤以及(b)本发明的DHODH抑制剂的产品，其用作同时、分开或依序用于治疗罹患或易患如上文所定义的病理学病状或疾病的人类或动物患者的组合制剂。所述产品还可任选地包括如上文所定义的活性化合物(c)。
本发明还提供分装部分的套组，其包括(b)本发明的DHODH抑制剂以及用于说明其与(a)甲胺喋呤组合同时、分开或依序用于治疗罹患或易患如上文所定义的病理学病状或疾病的人类或动物患者的说明书。所述套组还可任选地包括如上文所定义的活性化合物(c)。
本发明还提供包括(b)本发明的DHODH抑制剂以及(a)甲胺喋呤的包装，其同时、分开或依序用于治疗如上文所定义的病理学病状或疾病。所述包装还可任选地包括如上文所定义的活性化合物(c)。
本发明还提供(b)本发明的DHODH抑制剂用于制备药剂的用途，所述药剂与(a)甲胺喋呤组合用于治疗如上文所定义的病理学病状或疾病。
本发明还提供(a)甲胺喋呤用于制备药剂的用途，所述药剂与(b)本发明的DHODH抑制剂组合用于治疗如上文所定义的病理学病状或疾病。
本发明还提供如上文所定义的用途，其中甲胺喋呤(a)旨在以如下的剂量方案施用，该剂量方案包括每周施用0.015毫克/公斤至3毫克/公斤的甲胺喋呤，且(b)DHODH抑制剂旨在以如下的剂量方案施用，该剂量方案包括包括每天施用0.03毫克/公斤至30毫克/公斤的DHODH抑制剂。
所述药剂通常用于治疗罹患或易患肝损伤或因肝毒性而恶化的病状的人类或动物患者。更通常，所述人类或动物患者罹患肝纤维化、肝炎(通常为A型至G型肝炎)、肝硬化(通常由酒精中毒引起)或肝癌。
在本发明的一个实施例中，所述组合、产品、分装部分的套组或包装包括(b)本发明的DHODH抑制剂以及(a)甲胺喋呤作为仅有的活性组份。
本发明发现，本发明的DHODH抑制剂减少了肝副作用。因此，本发明还提供如上文所定义的本发明的DHODH抑制剂用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗或预防罹患或易患如上文所定义的肝损伤或因肝毒性而恶化的病状的人类或动物患者的如上文所定义的病理学病状或疾病。
本发明还提供治疗罹患或易患如上文所定义的病理学病状或疾病的人类或动物患者的方法，所述方法包括同时、分开或依序向所述人类或动物患者施用治疗有效量的(a)甲胺喋呤以及(b)如上文所定义的DHODH抑制剂。优选地，在所述方法中，(a)甲胺喋呤以及(b)DHODH抑制剂是仅有的活性组份。
本发明还提供治疗罹患或易患如上文所定义的病理学病状或疾病的人类或动物患者的方法，其中所述人类或动物患者罹患或易患如上文所定义的肝损伤或因肝毒性而恶化的病状，所述方法包括向所述人类或动物患者施用治疗有效量的如上文所定义的DHODH抑制剂。
本发明还提供用于治疗如上文所定义的病理学病状或疾病的如上文所定义的组合。
本发明还提供用于治疗罹患或易患如上文所定义的病理学病状或疾病的人类或动物患者的如上文所定义的DHODH抑制剂，其中所述人类或动物患者罹患或易患如上文所定义的肝损伤或因肝毒性而恶化的病状。
根据待治疗的病症性质，本发明的组合中的活性化合物可通过任何合适的途径来施用，例如经口施用(以糖浆、片剂、胶囊、口含锭、控制释放制剂、快速溶解制剂等形式)；局部施用(以乳膏、软膏、洗剂、鼻用喷雾剂或气溶胶等形式)；通过注射施用(皮下、皮内、肌肉内、静脉内注射等)或通过吸入施用(以干粉、溶液、分散液等形式)。
组合中的活性化合物可在同一医药组合物中施用，或以旨在由相同或不同途径分开、同时、伴随或相继施用的不同组合物施用。
本发明的组合可简便地以单位剂型提供，且可由药剂学领域中熟知的任一方法制备。
适合于经口施用的本发明的组合可呈如下形式：不连续单元(诸如胶囊、扁囊剂(cachet)或片剂)，其各含有预定量的活性成份；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成份还可呈大丸剂(bolus)、舐剂(electuary)或糊剂形式。
糖浆调配物一般由化合物或盐于具有调味剂或着色剂的液体载剂(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的悬浮液或溶液组成。
当组合呈片剂的形式时，可使用通常用于制备固体调配物的任何医药载剂。所述载剂的实例包括硬脂酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶(acacia)、硬脂酸、淀粉、乳糖以及蔗糖。
可通过可任选地在一种或多种辅助成份的存在下进行压缩或模制来制备片剂。压制片剂可通过在合适的机器中压缩可任选地与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成份来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。所述片剂可任选地被包衣或刻痕，且可调配以在其中提供活性成份的缓慢或受控释放。
当组合呈胶囊的形式时，任何常规的囊封方法均为合适的，例如在硬明胶胶囊中使用上述载剂。当组合物呈软明胶胶囊的形式时，可考虑通常用于制备分散液或悬浮液的任何医药载剂，例如水性树胶(aqueous gum)、纤维素、硅酸盐或油类，且将其并入软明胶胶囊中。
组合可呈用于通过吸入而局部传递至肺的干粉组合物的形式。干粉组合物可提供于(例如)明胶的胶囊以及药筒(cartridge)或(例如)层压铝箔的泡罩(blister)中，以用于吸入器或吹入器中。调配物一般含有本发明的化合物以及合适的粉末基质(载剂物质)(诸如乳糖或淀粉)的吸入用粉末混合物。优选使用乳糖。各胶囊或药筒一般可含有介于2微克与150微克之间的各医药活性成份。或者，活性成份可在无赋形剂的情况下提供。
用于吸入的调配物的包装可通过使用合适的吸入器装置来进行，所述装置例如为以下专利申请案中所述的Genuair(以前称为Novolizer SD2FL)：WO 97/000703、WO 03/000325以及WO 03/061742。
组合可呈用于经鼻传递的组合物的形式。用于经鼻传递的典型组合物包含上述用于吸入的组合物，且进一步包含在惰性媒剂(诸如水)中的溶液或悬浮液形式的非加压组合物，其可任选地与常规赋形剂(诸如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂以及黏度调节剂)组合，且可通过鼻泵施用。
典型的皮肤以及经皮用调配物包括常规的水性或非水性媒剂，例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂，或呈加药硬膏剂、贴片或膜的形式。
组合优选呈单位剂型(例如片剂、胶囊或计量式气溶胶剂量)，使得患者可施用单次剂量。
当然，实现治疗作用所需的各活性剂的量会随着特定活性剂、施用途径、所治疗的个体以及所治疗的特定病症或疾病而变化。
通常，组合中的所有活性剂均同时或以时间上极接近的方式施用。或者，一种或两种活性剂可在上午服用而其它活性剂在一天中稍晚的时候服用。或在另一方案中，一种或两种活性剂可每天服用两次而其它活性剂每天服用一次，其与每天两次给药中的一次同时进行，或分开进行。优选至少两种活性剂(更优选所有活性剂)同时一起服用。优选至少两种活性剂(更优选所有活性剂)以混合物形式施用。
优选地，本发明的药物组合用于以如下的给药方案施用，其包括：(i)每周0.015毫克/公斤至3毫克/公斤甲胺喋呤、更优选为每周0.07毫克/公斤至0.7毫克/公斤甲胺喋呤且最优选为每周0.15毫克/公斤至0.35毫克/公斤甲胺喋呤；以及(ii)每天0.03毫克/公斤至30毫克/公斤DHODH抑制剂、更优选为每天0.07毫克至14毫克DHODH抑制剂且最优选为每天0.15毫克/公斤至0.3毫克/公斤DHODH抑制剂。
实例
实例1-抑制人类DHODH活性的测定
使用色原体还原测定法，以2，6-二氯酚-靛酚(2，6-didichlorophenol-indophenol；DCIP)研究DHODH活性以及其抑制情况。将底物氧化(二氢乳清酸，L-DHO)以及共底物还原(辅酶Q(coenzyme Q)，CoQ)与色原体还原结合，因此，酶活性导致600纳米下的色原体吸光度的损失。
于96孔板中培育酶萃取物(8微升，约1.5微克人类蛋白质)。测定混合物(200微升)含有于测定缓冲液(100mM HEPES(pH 8.0)、150mM NaCl、10％Glicerol、0.05％Triton X-100)中的200μM CoQD、100μM L-DHO、120μM DCIP以及2微升测试化合物。将化合物溶解于DMSO中，使得储备液浓度为1mM，且在从10μM至1pM变化的不同浓度下进行测试，以计算IC50(50％抑制时所需的抑制剂浓度)。
通过添加酶起动反应，接着于室温下培育10分钟，随后通过使用标准仪器(Spectramax)计算600内米下的吸光度的降低来测量DCIP还原。
所有反应均重复进行两次，且使用ABase软件绘制测定各化合物的IC50值的图。
表1显示本发明的一些化合物(来自前文所示列表中的化合物)在人类DHODH抑制测定中的活性，其表明这些化合物为有效的DHODH抑制剂。
表1
  化合物编号   hDHODH IC50(nM)
  1   105
  4   98
  6   57
  7   49
  8   18
  14   57
  15   113
  18   62
  19   10
  20   14
  22   114
  25   28
  30   41
  31   119
  34   109
  41   190
  42   30
  44   78
  50   138
  51   21
  54   19
  57   91
  60   53
  66   28
  67   11
  71   14
  73   190
  75   97
  77   12
  79   33
  85   32
  89   5
  91   6
  93   20
  95   10
  97   5
  101   37
  105   2
  107   7
  110   145
  112   4
  116   90
  119   19
  121   3
  123   57
  125   9
  126   12
  127   10
  128   9
  129   12
  131   38
  135   21
  138   8
  141   146
  144   77
  148   46
实例2-降低的肝毒性
对瑞士小鼠(Swiss mice)进行急性肝毒性测定。通过腹膜内途径给动物分别单独施用媒剂、或100毫克/公斤的特立氟胺、或本发明的化合物(来自前文所示列表中的化合物)。24小时后，处死动物且测定血浆中的肝标记物AST(天冬胺酸胺基转移酶)、ALT(丙胺酸胺基转移酶)以及BIL(总胆红素)的含量。
表2：在施用100毫克/公斤化合物、100毫克/公斤特立氟胺或媒 剂后小鼠的肝标记物的血浆含量(IU：国际单位)。
  化合物编号   ALT(IU/公升)   AST(IU/公升)   BIL(毫克/分升)
  20   45   98   0.07
  60   70   131   0.09
  71   72   95   0.05
  85   43   83   0.13
  97   55   92   0.11
  119   69   96   0.08
  121   75   105   0.05
  123   89   113   0.06
  127   56   72   0.07
  媒剂   68   92   0.1
  特立氟胺   440   655   0.46
由表2清楚可见，与经媒剂处理的小鼠相比，经特立氟胺处理的小鼠显示出三种肝标记物的显著增加，这清楚地表示高肝毒性，而本发明的DHODH抑制剂不引起任一所测参数的显著增加。
实例3：本发明的组合产品在佐剂诱发性关节炎方面的功效测定。
在大鼠佐剂诱发性关节炎模型(adjuvant-induced arthritis model；AIA)中对患有所确定疾病的动物测试DHODH抑制剂化合物与甲胺喋呤(每天0.05毫克/公斤)组合的作用(治愈性方案)。简言之，将完全弗氏佐剂(Complete Freund Adjuvant；CFA)注入瓦斯特大鼠(Wistarrat)的左后脚掌中，且10天后，用器官充满度测量器(plethysmometer)测量两个后爪的肿胀情况。将两个爪中表现出类似发炎程度的大鼠随机分成治疗组(每组n＝7)。经口施用化合物，每天一次，历时10天且每隔一天测定爪体积，直至第21天。
表3.化合物20(每天10毫克/公斤)、甲胺喋呤(每天0.05毫克 /公斤)以及其组合对抑制关节炎大鼠的爪发炎的作用。
结果表示为在诱发关节炎后第10天与第21天之间所包括的时间内爪发炎的曲线下面积(area under the curve；AUC)的抑制百分比(通过器官充满度测量法测量)。相对于来自经媒剂处理的大鼠的值，计算每组的抑制百分比。下表显示每组使用6只动物的一项实验的平均值以及平均值标准偏差(standard error of the mean；SEM)。
来自表3的结果显示本发明的化合物20抑制大鼠的由实验性关节炎引起的发炎。此外，相对于单独化合物20，共同施用MTX与化合物20使得效力增加(65％)，由此指示对用MTX治疗的患者施用该化合物的可行性。

Claims (43)

1.一种组合，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)式(I)的非肝毒性二氢乳清酸脱氢酶抑制剂：
Figure FPA00001406999500011
其中：
R1由氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、-CF3以及-OCF3所构成的族群中选出；
R2由氢原子、卤素原子以及C1-4烷基所构成的族群中选出；
R3由-COOR5、-CONHR5、四唑基、-SO2NHR5以及-CONHSO2R5基团所构成的族群中选出，其中R5由氢原子以及直链或支链C1-4烷基所构成的族群中选出；
R4由氢原子以及C1-4烷基所构成的族群中选出；
R9由氢原子以及苯基所构成的族群中选出；
G1表示选自N以及CR6的基团，其中R6由氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、含N单环C5-7杂芳基、含N单环C3-7杂环基以及C6-10芳基所构成的族群中选出，所述C6-10芳基可任选地被一个或多个选自卤素原子以及C1-4烷基的取代基取代；
G2表示选自下列基团中的基团：
氢原子、羟基、卤素原子、C3-4环烷基、C1-4烷氧基以及-NRaRb，其中
Ra表示C1-4烷基且Rb由C1-4烷基以及C1-4烷氧基-C1-4烷基所构成的族群中选出，或
Ra以及Rb连同其所连接的氮原子一起形成可任选地含有一个氧原子作为另一杂原子的饱和6至8员杂环；
含有一个或多个氮原子的单环或双环5至10员杂芳环，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3以及-CONR7R8的取代基取代，其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure FPA00001406999500021
其中n为0至3的整数；
以及
苯基，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8、二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基的取代基取代，所述二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基可任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure FPA00001406999500024
其中n为0至3的整数；
或，当G’表示CR6时，G2连同R6一起形成非芳香族C5-10碳环基或C6-10芳基，
以及其医药学上可接受的盐和N氧化物。
2.如权利要求1所述的组合，其中R1由氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-4烷基、C3-4环烷基以及-CF3基团所构成的族群中选出。
3.如权利要求1或2所述的组合，其中R2由氢原子、卤素原子以及甲基所构成的族群中选出。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合，其中G1由氮原子、CCl、CF、CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基团所构成的族群中选出。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合，其中G2表示选自下列基团中的基团：
氢原子、卤素原子、C3-4环烷基、C1-2烷氧基以及-NRaRb，其中
Ra表示C1-2烷基且Rb由C1-2烷基以及C1-2烷氧基-C1-2烷基所构成的族群中选出，或
Ra以及Rb连同其所连接的氮原子一起形成可任选地含有一个氧原子作为另一杂原子的饱和6或7员杂环；
含有一个或两个氮原子的单环或双环5至10员杂芳环，其可任选地被一个或多个选自卤素原子以及C1-4烷基的取代基取代；
以及
苯基，其可任选地被一个、两个或三个选自卤素原子、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8以及
Figure FPA00001406999500031
二唑基的取代基取代，所述
Figure FPA00001406999500032
二唑基可任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-4环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure FPA00001406999500033
其中n为1或2；
或，当G’表示CR6时，G2连同R6一起形成非芳香族C6碳环基或苯基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的组合，其中G2表示选自下列基团中的基团：
氢原子、氟原子、环丙基、甲氧基、-NMeEt、-NEt2、-N(Me)-(CH2)2-O-CH3、6-吗啉基、氮杂环庚烷-1-基以及哌啶-1-基；
吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基环，其可任选地被一个或两个选自Me以及F的取代基取代；
以及
苯基，其可任选地被一个、两个或三个选自氟、氯、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丙氧基、氰基、-CF3、-OCF3、
Figure FPA00001406999500041
二唑基以及-CONR7R8基团的取代基取代，所述
Figure FPA00001406999500042
二唑基可任选地被甲基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、甲基、异丙基、环丙基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure FPA00001406999500043
其中n为1；
或，当G’表示CR6时，G2连同R6一起形成非芳香族C6碳环基或苯基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的组合，其中G2表示选自甲氧基、环丙基以及可任选地被取代的苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基的基团。
8.如权利要求1所述的组合，其中：
R9表示氢原子，且
G2表示选自下列基团中的基团：
含有氮原子的单环或双环5至10员杂芳族环，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3以及-CONR7R8的取代基取代，其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure FPA00001406999500051
其中n为0至3的整数；
以及
苯基，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8、二
Figure FPA00001406999500052
唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基的取代基取代，所述
Figure FPA00001406999500053
二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基可任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure FPA00001406999500054
其中n为0至3的整数。
9.如权利要求1至8中任一项所述的组合，其中R1由C1-4烷基、C3-4环烷基以及-CF3基团所构成的族群中选出，通常由甲基以及环丙基所构成的族群中选出，优选为环丙基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的组合，其中R2选自氢或卤素原子，通常为氢原子。
11.如权利要求1至10中任一项所述的组合，其中R3由COOR5、-CONHR5以及四唑基所构成的族群中选出，通常为-COOH基团。
12.如权利要求1至11中任一项所述的组合，其中R4表示氢原子或甲基，通常为氢原子。
13.如权利要求1至12中任一项所述的组合，其中R9表示氢原子。
14.如权利要求1至13中任一项所述的组合，其中G1由氮原子以及CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基团所构成的族群中选出。
15.如权利要求1至14中任一项所述的组合，其中G2表示选自可任选地被取代的苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基的基团，通常由可任选地被取代的苯基、4-吡啶基、5-喹啉基以及2-吡嗪基所构成的族群中选出。
16.如权利要求1所述的组合，其中R1选自甲基或环丙基，R2表示氢原子，R3为COOH基团，R4表示氢原子或甲基，G1选自氮原子以及CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基团且G2表示由可任选地被取代的苯基、4-吡啶基、5-喹啉基以及2-吡嗪基所构成的族群中选出的基团。
17.如权利要求16所述的组合，其中R9表示氢原子。
18.如权利要求1所述的组合，其中R1选自甲基或环丙基，R2表示氢原子，R3为COOH基团，R4表示氢原子，G1选自氮原子以及CH、C(CH3)以及C(CF3)基团且G2表示可任选地被一个或两个选自氯基、氟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基以及-CONR7R8的取代基取代的苯基，其中R7为氢，且R8为环丙基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：
Figure FPA00001406999500061
其中n为1。
19.如权利要求1所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂是以下化合物之一：
5-环丙基-2-(2-苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
2-(6-环丙基-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-(2-羧基-4-环丙基苯基胺基)-3-甲基-2-苯基吡啶1-氧化物；
5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(6-羟基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(6-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(5-氟-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(乙基(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-环丙基-2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(二乙基胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(5-氯-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-环丙基-2-(2-(2-环丙基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-甲基-2-(喹啉-3-基胺基)苯甲酸；
5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢喹啉-3-基胺基)苯甲酸；
2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-环丙基-2-(5，6-二苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(2-(3-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
5-甲基-2-(6-(N-吗啉基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(N-吗啉基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(6-环丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(2-环丙基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
5-甲基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(2，3′-联吡啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(3′-氯-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-甲基-2-(3-甲基-2，2′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸；
2-(5，6-二氟吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-氟苯甲酸；
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-溴-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-氯-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸；
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸；
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-6-甲基苯甲酸；
5-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
2-(6-(2-氟-5-异丙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
2-(6-(3-环丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-环丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯；
3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；
5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；
2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；
2-(3′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(3′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；
5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；
5-氯-2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-氯-2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-氯-2-(6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸乙酯；
5-氯-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
5-氟-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯；
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；
2-(6-(3-(环丙基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
5-环丙基-2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；
2-(2-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(2-邻甲苯基嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(2-(2-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(2-(2-氟-5-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(2-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(2-(2-氟-5-三氟甲氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(6-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸；
2-(6-(3，5-二氟吡啶-4-基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-环丙基胺甲酰基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基-3-氟苯甲酸；
2-(6-(2，3，6-三氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(5-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；
2-(6-(4-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸，
或其医药学上可接受的盐或N氧化物。
20.如权利要求1所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂是5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸或其医药学上可接受的盐或N氧化物。
21.如权利要求1所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂是5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸或其医药学上可接受的盐或N氧化物。
22.如权利要求1所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂是2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸或其医药学上可接受的盐或N氧化物。
23.如权利要求1所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂是2-(6-(3-(环丙基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸或其医药学上可接受的盐或N氧化物。
24.如前述权利要求中任一项所述的组合，其特征在于所述活性成份(a)以及(b)形成单一医药组合物的一部分。
25.如前述权利要求中任一项所述的组合，其还包括(c)选自下列物质中的其它化合物：
(i)抗TNF-α单株抗体，诸如英利昔单抗、塞妥珠单抗、戈利木单抗、阿达木单抗以及来自Applied Molecular Evolution的AME-527；
(ii)TNF-α拮抗剂，诸如依那西普、来那西普、奥那西普以及培那西普；
(iii)钙调神经磷酸酶(PP-2B)抑制剂/INS表达抑制剂，诸如环孢霉素A、他克莫司以及来自Isotechnika的ISA-247；
(iv)IL-1受体拮抗剂，诸如阿那白滞素以及来自Amgen的AMG-719；
(v)抗CD20单株抗体，诸如利妥昔单抗、奥伐木单抗、奥克珠单抗以及来自Trubion Pharmaceuticals的TRU-015；
(vi)p38抑制剂，诸如AMG-548(来自Amgen)、ARRY-797(来自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑(Chlormethiazole edisylate)、多拉莫德(Doramapimod)、PS-540446(来自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(所有均来自GlaxoSmithKline)、KC-706(来自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(所有均来自Leo)、SC-80036、SD-06(所有均来自Pfizer)、RWJ-67657(来自R.W.Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(所有均来自Roche)、AVE-9940(来自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(所有均来自Scios)、TA-5493(来自Tanabe Seiyaku)以及VX-745以及VX-702(所有均来自Vertex)；
(vii)NF-κB(NFKB)活化抑制剂，诸如柳氮磺胺吡啶以及埃拉莫德；
(viii)其它二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，诸如胺基蝶呤以及来自Chelsea的CH-1504；
(ix)Janus激酶(JAK)抑制剂，诸如来自Pfizer的CP-690、550以及来自Incyte的INCB-18424；
(x)MEK抑制剂，诸如来自Array的ARRY-162；
(xi)神经鞘胺醇-1磷酸酯受体激动剂，诸如芬戈莫德(Novartis)；
(xii)干扰素，包括干扰素β1a，诸如来自Biogen Idec的Avonex、来自CinnaGen的CinnoVex以及来自Merck Serono的利比(Rebif)；以及干扰素β1b，诸如来自Schering的倍泰芬龙以及来自Berlex的倍泰瑟龙；
(xiii)免疫调节剂，诸如来自Biogen Idec/Fumapharm AG的BG-12(反丁烯二酸衍生物)；拉喹莫德(Teva and Active Biotech)或乙酸格拉替美(Teva)；以及
(xiv)腺苷胺基水解酶抑制剂，诸如来自Merck Serono的克拉屈滨。
26.一种(a)甲胺喋呤以及(b)如权利要求1至23中任一项所述的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂用于制备药剂的用途，所述药剂用于同时、分开或依序治疗易由抑制二氢乳清酸脱氢酶而改善的病理学病状或疾病。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。
28.一种产品，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)如权利要求1至23中任一项所述的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，所述产品用作同时、分开或依序治疗罹患或易患如权利要求26或27所述的病理学病状或疾病的人类或动物患者的组合制剂。
29.如权利要求28所述的产品，其还包括如权利要求25所述的活性化合物(c)。
30.一种分装部分的套组，其包括(b)如权利要求1至23中任一项所述的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、以及用于说明该二氢乳清酸脱氢酶抑制剂与(a)甲胺喋呤组合用于同时、分开或依序治疗罹患或易患如权利要求26或27所述的病理学病状或疾病的人类或动物患者的说明书。
31.如权利要求30所述的套组，其还包括如权利要求25所述的活性化合物(c)。
32.一种包装，其包括(b)如权利要求1至23中任一项所述的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂以及(a)甲胺喋呤，所述包装用于同时、分开或依序治疗如权利要求26或27所述的病理学病状或疾病。
33.如权利要求32所述的包装，其还包括如权利要求25所述的活性化合物(c)。
34.一种(b)如权利要求1至23中任一项所述的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂用于制备药剂的用途，所述药剂与(a)甲胺喋呤组合用于治疗如权利要求26或27所述的病理学病状或疾病。
35.一种(a)甲胺喋呤用于制备药剂的用途，所述药剂与(b)如权利要求1至23中任一项所述的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂组合用于治疗如权利要求26或27所述的病理学病状或疾病。
36.如权利要求26、27、34或35所述的用途，其中所述甲胺喋呤(a)旨在以这样的剂量方案施用，该剂量方案包括每周施用0.015毫克/公斤至3毫克/公斤甲胺喋呤，且所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(b)旨在以这样的剂量方案施用，该剂量方案包括：每天施用0.03毫克/公斤至30毫克/公斤二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。
37.如权利要求26、27以及34至36中任一项所述的用途，其中所述药剂用于治疗罹患或易患肝损伤或因肝毒性而恶化的病状的人类或动物患者。
38.如权利要求37所述的用途，其中所述因肝毒性而恶化的病状是肝纤维化、肝炎、肝硬化或肝癌。
39.一种如权利要求1至23中任一项所述的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗罹患或易患如权利要求26或27所述的病理学病状或疾病的人类或动物患者，其中所述人类或动物患者罹患或易患如权利要求37或38所述的肝损伤或因肝毒性而恶化的病状。
40.一种治疗罹患或易患如权利要求26或27所述的病理学病状或疾病的人类或动物患者的方法，所述方法包括同时、分开或依序向所述人类或动物患者施用治疗有效量的(a)甲胺喋呤以及(b)如权利要求1至23中任一项所述的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。
41.一种治疗罹患或易患如权利要求26或27所述的病理学病状或疾病的人类或动物患者的方法，其中所述人类或动物患者罹患或易患如权利要求37或38所述的肝损伤或因肝毒性而恶化的病状，所述方法包括向所述人类或动物患者施用治疗有效量的如权利要求1至23中任一项所述的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。
42.如权利要求1至25中任一项所述的组合，其用于治疗如权利要求26或27所述的病理学病状或疾病。
43.如权利要求1至23中任一项所述的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，其用于治疗罹患或易患如权利要求26或27所述的病理学病状或疾病的人类或动物患者，其中所述人类或动物患者罹患或易患如权利要求37或38所述的肝损伤或因肝毒性而恶化的病状。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
EP2444086A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Combinations comprising DHODH inhibitors and COX inhibitors
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
WO2012109329A2 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Children's Medical Center Corporation Methods for treatment of melanoma
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
CN103826624A (zh) * 2011-08-30 2014-05-28 富山化学工业株式会社 类风湿性关节炎等自身免疫疾病的处置的改善方法
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
UY35332A (es) 2013-02-15 2014-11-28 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7126556B2 (ja) 2018-09-28 2022-08-26 富士フイルム株式会社 シタラビンを含む抗腫瘍剤、シタラビンと併用される抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍用キット、およびシタラビンと併用される抗腫瘍剤
US12351556B2 (en) * 2019-10-04 2025-07-08 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Pyridin-2(1H)one derivatives, their preparation and their use for the treatment of pain
CN116056766A (zh) * 2020-07-30 2023-05-02 富士胶片株式会社 含氮杂环化合物或其盐、其利用以及其中间体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101166764A (zh) * 2005-02-28 2008-04-23 健泰科生物技术公司 骨病症的治疗
WO2008058288A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Proprius Pharmaceuticals, Inc. Sustained release methotrexate formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226869A (en) * 1979-02-02 1980-10-07 American Cyanamid Company Method of stimulating the immune response with halogenated 10-(ω-dialkylaminopolymethyleneamino)-2-methoxypyrido[3,2-b]quinolines
ATE209518T1 (de) 1995-06-21 2001-12-15 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
UY31272A1 (es) * 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101166764A (zh) * 2005-02-28 2008-04-23 健泰科生物技术公司 骨病症的治疗
WO2008058288A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Proprius Pharmaceuticals, Inc. Sustained release methotrexate formulations and methods of use thereof

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Publication number Publication date
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