TW201028400A - (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives - Google Patents

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201028400 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥組合物，其包含經由结抗CCR2b受體 (MCP-1係其一種已知配體）來發揮作用之化合物，且因此 ' 可用於治療該等受體所介導之炎症性疾病及/或神經病變 - 性疼痛。本發明另外係關於用於該等組合物中之新穎化合 物、其製備方法、可用於其製備中之中間體、及其作為治 療藥劑之用途。 • 【先前技術】 趨化因子在各種疾病及病症之免疫及炎症反應中具有重 要作用，該等疾病及病症包括類風濕性關節炎、慢性阻塞 性肺病、動脈粥樣硬化及其他自身免疫病狀，例如炎症性 腸病、糖尿病、哮喘及過敏性疾病。趨化因子在神經病變 2疼痛、血管發生t亦具有仙’且在癌症治療中調 即趨化因子可能係有益的。趨化因子係屬於8_14伽蛋白 ❹ f之生長超家族之小分泌分子’該家族之特徵為保守半耽 胺酸基序》可將趨化因子超家族分為表現特徵性結構基序 之兩個主要類別·· Cys_X_Cys (c_x_c)家族及(Μ) 家族。根據NH-近端半胱胺酸殘基對之間之單胺基酸插入 及序列相似性來區分該等家族。 C-C趨化因子包括單核細胞及淋巴細胞之有效化學吸引 劑，例如單核細胞化學吸引劑蛋白、MW 2及 MCP_3)、RANTES(活化正常Τ細胞表達及分泌之調節 物）、嗜伊紅趨化因子（e()taxin)m細胞炎症性蛋白i〇及 145006.doc 201028400 1β(ΜΙΡ-1α及MIP-Ιβ)。 C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞之若干種有效化學吸 引劑及活化劑，例如介白素-8 (IL-8)及嗜中性粒細胞活化 肽 2 (NAP2) 〇 研究已顯示，趨化因子之作用係由G-蛋白偶聯受體亞家 族來介導，其中將該等受體命名為CCR1、CCR2、CCR3、 CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、 CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5及 CX3CR1。 由於調節該等受體之藥劑可用於治療病症及疾病（例如上 文所提及之彼等），故該等受體代表良好的藥物開發目 標。 公開專利申請案WO-2006/067401揭示可用作CCR2b受體 調節劑之哌啡脲化合物，包括4-[4-第三丁基哌畊-2-基）羰 基]-Ν-(3,4-二氣苯基）哌畊-1-曱醯胺。 【發明内容】 本發明係關於呈鹼形式或呈其醫藥上可接受之鹽形式之 式⑴化合物

(Ο ，其中Ρ係苯基或具有9個環 原子且包含最多3個獨立選自Ν、0及S之雜原子之單環或 二環雜芳基，其中該苯基或該雜芳基視需要經最多3個獨 立選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、CF3、SC!-4鹵代 烷基、SC,_4烷基、OCw鹵代烷基、OCm烷基、OCw烷基 145006.doc 201028400 苯基、C!·4烷基、C3·4環烷基、Ci 3烷氧基、ci3硫代烷氧 基、五氟乙基、五氟乙氧基、苯基、苯4烷基、苯烷 氧基、苯Cw烷氧基Cl_4烷基、雜芳基、雜4烷基、雜Cw 烷氧基、及雜Cw烷氧基C!·4烷基，其令任一取代基雜芳基 具有最多6個環原子且包含最多3個獨立選自N、〇及s之雜 原子，其中任一取代基苯基或雜芳基環視需要經最多三個 獨立選自以下之取代基取代：卤素、Ci_4烷基、環烷 基、Cu烷氧基、c!_3硫代烷氧基、五氟乙基、五氟乙氧 基、及氰基，其中任一烷基或烷氧基視需要經最多三個鹵 素取代’ R係Ci_4院基；且in係0、1或2;且前提係式I化合 物並非4-[4·第三丁基哌畊_2_基）羰基]_Ν·(3,4_:氣苯基）哌 畊-1-甲醯胺。 另一實施例係關於呈驗形式或呈其醫藥上可接受之鹽形 式之式（I)化合物，其中Ρ係苯基或具有9個環原子且包含最 多3個獨立選自Ν、Ο及S之雜原子之單環雜芳基，其中該 苯基或該雜芳基視需要經最多三個獨立選自以下之取代基 取代：鹵素、氰基、CF3、SCw鹵代烧基、sCm院基、 〇Ci_4鹵代烧基、〇Ci-4烧基、OCi-4烧基苯基、Ci4烧基、 C3·4環烧基、Ci_3烧氧基、Ci.3硫代烧氧基、五I乙基、五 既乙乳基、苯基、苯Ci_4烧基、本Ci.4烧氧基、苯c〗_4院氧 基Cw烧基、雜芳基、雜Cw烧基、雜Cu燒氧基、及雜c13 炫氧基Cw烧基，其中任一取代基雜芳基具有最多6個環原 子且包含最多3個獨立選自N、0及S之雜原子，且任一取 代基苯基或雜芳基環視需要經最多三個獨立選自以下之取 145006.doc 201028400 代基取代：鹵素、Ci.4烧基、〇3_4環烧基、Cu烧氧基、c 硫代烷氧基、五氟乙基、五氟乙氧基、及氰基；其中任— 烧基或烧氧基視需要經最多三個鹵素取代；Rl係产 基；且m係0、1或2。 另一實施例係關於呈鹼形式或呈其醫藥上可接受之鹽形 式之式（I)化合物，其中P係苯基或具有9個環原子且包含最 多3個獨立選自Ν、Ο及S之雜原子之單環雜芳基，其中該 苯基或該雜芳基視需要經最多三個獨立選自以下之取代基 取代：鹵素、氰基、CF3、SCN4鹵代烷基、SC!.*烷基、 OCm鹵代烷基、OCu烷基、OCm烷基苯基、Cl4烷基、 C3·4環烷基、Cw烷氧基、Cw硫代烷氧基、五氟乙基、五 氟乙氧基、苯基、苯Cl·4烧基、苯Cl·4烧氧基、苯烧氧 基心-4烧基、雜芳基、雜Cm烧基、雜Cw烧氧基、及雜cK3 烷氧基(：〗·4烷基；尺1係（：1.4烷基；且m係0或1。 又一實施例係關於呈鹼形式或呈其醫藥上可接受之鹽形 式之式（I)化合物，其中P係視需要經最多三個獨立選自以 下之取代基取代之苯基：_素、氰基、CF3、SC^鹵代烷 基、SCi-4烧基、〇(^1.4_代烧基、OCi-4烧基、〇Ci.4烧基苯 基、Ck4烷基、c3.4環烷基、Cw烷氧基、Cw硫代烷氧 基、五氟乙基、五氟乙氧基、苯基、苯Cw烷基、苯C丨-4烷 氧基、及苯Cm烷氧基Cm烷基。 再一實施例係關於呈鹼形式或呈其醫藥上可接受之鹽形 式之式（I)化合物，其中P係視需要經最多三個獨立選自以 下之取代基取代之苯基：齒素、氰基、CF3、SC^-4鹵代烷 145006.doc 201028400 基、OCi-4鹵代烷基、OCi-4院基苯基、Cw烷基、C3-4環烷 基、Cl-3炫·氧基、Cl·3硫代烧氧基、及五氟乙基。 又一實施例係關於呈驗形式或呈其醫藥上可接受之鹽形 式之式（I)化合物’其中P係經最多3個獨立選自以下之取代 基取代之苯基：鹵素、氰基、CF3、SC"鹵代烷基、OCm 鹵代烷基、OCw烷基苯基、及Cm烷基。 根據另一實施例，P係苯基。

在又一實施例中，該苯基係經2個選自齒素之取代基取 代。 在又一實施例中，該等齒素選自氣及氟。 另一實施例係關於呈鹼形式或呈其醫藥上可接受之鹽形 式之式（I)化合物，其中p係具有最多6個環原子且包含最多 3個獨立選自Ν、Ο及S之雜原子之單環雜芳基，其中該雜 芳基視需要經最多三個獨立選自以下之取代基取代：齒 素、氰基、cf3、SCl.4自代烧基、SCi道基、4幽代燒 基、OCw烷基、OCw烷基苯基、Ci 4烷基、c"環烷基、

Cw烧氧基、Cw硫代烧氧基、五氟乙基、五i乙氧基、苯 基、苯Cl_4烧基、$Cl·4烧氧基、及苯Cw院氧基Cl-4燒 基。 在又-實施例中，該單環㈣基選自料基、嗟吩基、 吼哈基、。叫咬基、Μ基、㈣基、时基、❸坐基、 異嗔嗤基、㈣基、㈣基、_基、及対基。 在又一實施例中，該單環雜婪I及 平展雜方基係經最多3個獨立選自 以下之取代基取代：鹵素、氰美 敢丞、cf3、SCl_4鹵代烷基、 145006.doc 201028400 〇C】_4鹵代烧基、OCw烧基苯基、及c1-4烧基。 另一實施例係關於呈鹼形式或呈其醫藥上可接受之鹽形 式之式（I)化合物，其中m係0。 另一實施例係關於呈鹼形式或呈其醫藥上可接受之鹽形 式之式（I)化合物’其中P係苯基或具有最多5個環原子且包 含最多3個獨立選自Ν、Ο及S之雜原子之單環雜芳基，其 中該苯基或該雜芳基視需要經最多三個獨立選自以下之取 代基取代：鹵素、氰基、CF3、SC,-4鹵代烷基、SC^烷 基、OC〗_4鹵代烷基、〇c〗-4烷基、OCM烷基苯基、及Cl.4 烷基；且m係0。 本發明亦係關於選自以下之化合物：4-[(2R)-4-第三丁 基哌畊-2-羰基]-N[3(三氟甲基）苯基]哌畊-1-甲醯胺；4-[(2R)-4·第三丁基娘畊-2-羰基]-N-(3-氯苯基）派畊-1-曱醯 胺；4-[(2R)-4-第三丁基哌。井_2-羰基]-N-[3-(三氟甲基硫 基）苯基]艰畊-1-甲醯胺；N-(4-溴苯基）-4-[(2R)-4-第三丁 基哌畊-2-羰基]哌畊-1-甲醯胺；4_[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-N-[4-氟-3(三氟甲基）苯基]哌畊-1-曱醯胺；4-[(2R)-4-第三丁基0辰_ _2_幾基]·ν_[4-甲基_3-(三氟曱基）苯 基]°底畊-1-甲醯胺；4-[(2R)-4-第三丁基0底畊-2·羰基]-N-(3-氣-4-氟苯基）旅畊-i_甲醯胺；4_[(2R)-4-第三丁基略畊-2-羰基]-N-[4-氰基-3-(三氟甲基）苯基]裱畊-1-曱醯胺；4-[(2R)-4-第三丁基派_ _2_幾基]_n_(4-氯-3-氟苯基）π底啡-1-甲酿胺；4-[(2R)-4-第三丁基哌 4-2-羰基 Ι-Ν-ί3^1，1，2,2-四 氣乙氧基）苯基]派呼_1_甲醯胺；4-[(2R)-4-第三丁基娘p井- 145006.doc 201028400 2_羰基]-N_(4·氯_3_曱基苯基）旅畊-1-曱醯胺；4-[(2R)-4-第 三丁基哌畊-2-羰基]-N-(3-苯基甲氧基苯基）哌畊d-曱醯 胺，4-[(2R)-4-第三丁基哌畊_2_羰基]_N_[3_氯_4_(三氟甲氧 基）笨基]哌畊-1-甲酿胺；义（5_溴_4_甲基噻唑基卜 4-[(2R)-4-第三丁基哌p井_2_羰基]娘p井小甲醯胺；4_[(2r)_ 4-第二丁基哌畊_2_羰基]以_(5_氣_4_乙基·u-噻唑_2_基）哌 畊-1-曱醯胺；4-[(2R)-4-第三丁基哌畊_2·羰基]_^(5_氯_4_ 藝甲基-l，3-n塞唑-2-基）旅畊_1_甲醯胺；及4_[(2尺)_4_第三丁美 哌畊-2-羰基]_>!_[5_氣_4·(三氟曱基）_丨，3噻唑_2_基]哌畊4一 甲醯胺；且各化合物呈鹼形式或其醫藥上可接受之鹽形 式。 可在趨化因子受體屬於C_C受體亞家族之疾病的治療中 使用呈鹼形式或其醫藥上可接受之鹽形式之式（I)化合物。 例如，在一種情形下，靶趨化因子受體係CCR2受體。 CCR2係單核細胞化學吸引劑蛋白d (Mcp i)之受體。 • 介導白細胞趨化性及活化之促炎蛋白之趨化因子 家族中之成員。MCP-1係C-C趨化因子，該趨化因子係有 效T-細胞及單核細胞化學吸引劑。多種炎症性疾病之病理 生理學中涉及MCP-1，包括（例如）類風濕性關節炎、慢性 阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、炎症性腸病、及神經病變性 疼痛》 MCP-1係經由CCR2受體來發揮作用。Mcp_2、Mcp_3及 MCP-4亦可至少部分地經由此受體來發揮作用。因此在本 說明書中，在提及「MCP-R抑制或拮抗」或「MCp·^ 145006.doc 201028400 導效應」時，由於MCP-2及/或MCP-3及/或MCP-4經由 CCR2受體發揮作用，故此包括對MCP-2及/或MCP-3及/或 MCP-4介導效應之抑制或拮抗。 神經病變性疼痛中以機械方式涉及CCR2，已顯示感覺 神經損傷既可增強MCP-1在背根神經節（DRG)感覺神經元 中之表現[Tanaka等人，2004 ; Zhang等人，2006， W02004/1 10376 A2 ; White等人，2005b]亦可增強 CCR2在 神經及非神經DRG細胞二者中之表現[White等人，2005b, W02004/1 10376 ; Abbadie 等人，2003]。此產生兩種藉由 CCR2來調節疼痛之機制。一種係直接機制，其中CCR2對 感覺神經元之增量調節可提高神經元興奮性；神經元不適 當地去極化且可同時因應組織或神經元MCP-1而發炎[Oh 等人，2001 ; Qin等人，2005 ; White等人，2005 ; Sun等人， 2006]。另一機制係MCP-1產量因神經元受損而提高，從而 補養及/或活化CCR2+免疫細胞之機制。該等CCR2+免疫細 胞繼而分泌調節疼痛處理之促疼痛物質。此間接機制存在 於外周（其中CCR2+細胞為單核細胞/巨噬細胞）及中樞（其 中CCR2+細胞為小膠質細胞）兩處[Abbadie等人，2003 ; Zhang等人，2007]。 【實施方式】 術語「Cm_n」或「Cm_n基團」係指具有m至η個碳原子之 任一基團。 本文中單獨使用或作為後綴或前綴使用之「烷基」意欲 包括具有1至12個碳原子之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基 145006.doc -10· 201028400 二者，或在提供指定碳原子數時意欲包括具有該指定碳原 子數之基團。舉例而言，「Ci6燒基」表示具有 _ 4、5或6個碳原子之烧基。炫基之實例包括（但*限於）甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基及己基。在其中下標為整數。⑷之情 >兄下，用該下標指代一基團表示該基團可能不存在，即基 團之間係直接鍵。

❿ 除非另外說明，否則術語「燒氧基」係指具有通式_〇_R 之基團，其中R選自烴基。舉例而言，「Ci6烧氧基」表 示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之燒氧基。燒氧基包括 (但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、第三丁氧基及異丁氧基。 本文中單獨使用或作為後綴或前綴使用之「烯基」竟欲 包括包含至少一個碳-碳雙鍵（-C=C_)且具有2至12個碳原子 之具支鏈及直鏈脂肪族烴基二者’或在提供指定碳原子數 φ 時意欲包括具有該指定碳原子數之基團。舉例而言， C2·6埽基」表示具有2、3、4、5或6個碳原子之烯基。 本文中單獨使用或作為後綴或前綴使用之「炔基」意 欲包括包含至少一個碳-碳三鍵（-CeC-)且具有2至12個碳 原子之具支鏈及直鏈脂肪族烴基二者，或在提供指定碳 原子數時意欲包括具有該指定碳原子數之基團。舉例而 5 「C2-6快基」表示具有2、3、4、5或6個碳原子之炔 基。 術語「鹵基」包括氟、氣、溴及碘。在提及芳基時包括 ·η· 145006.doc 201028400 包括芳香族碳環基團，例如苯基及萘基。 有= 雜:基」包括芳香族或非二環、或〜 有-個f原子之部分不飽和環系統其中至少— 子係諸如氧、硫或氮等雜原子。環可為單環或二環= 可含有橋，具趙而言烧基橋。該等基團之實例包括咳咕 基、嗔吩基"比洛基、吼略唆基、味嗤基嘆、 唾基、異㈣，基…比咬基，定基、= 基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異啥 : ◎ ::r、苯并一并㈣、笨并二: 咳味基、笨并二氫吼喃基、六氫吧唆基、…氫 啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉基 虱喹 ^ ^ * 展井基、喹噁啉基、喹唑 =基/偏、啊基、二氫㈣基、苯并㈣基、心 ^ ^基、基、異^基、嗎琳基、二 ^本并二Μ環、4H_认苯并料基、购 :=，3=基、—基、-二-一基 嘆一 σ坐基、一笨并咕咕其 .. Α 系 土、二本并噻吩基、環氧乙烷 基、氧雜環丁基、氮雜環 環庚烧基、四W基、二雜氧環歧基、乳氮雜 _ “1-一軋四氫-1，4-噻嗪基、 尚比咬基、高，"基、二氯。比咬基、四氯…、 二風心基、^_基、四心吩基 硫嗎啉基。 乳土乂 術:雜^基係指上述雜環基中具有芳香族特徵之彼等。 Γ/」係指諸如节基等芳基取代烧基。術語「芳 基」及雜芳基」包括諸如聯笨基等非縮合環系統。 145006.doc -12- 201028400 本文所用「醫筚 生物，其中萨由“ 」係指所揭示化合物之衍 以修飾'Γ 母體化合物酸式鹽或驗式鹽來對其加 以修飾。醫藥上 等鹼性焱I 丧又^之實例包括(但不限於)諸如胺 等鹼比殘基之無機酸鹽胺 之鹼,14雎十士他 敗意，堵如羧酸4酸性殘基 现或有機鹽；及諸如此類。醫藥上可接受之鹽包括 自（例如）無毒無機酸 ^ 毒鹽或四級録鹽。2而:成之母體化合物之習用無 牛 °該等習用無毒鹽包括彼等自

堵如酸等無機酸衍生者。 本發月之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有 鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。一般而言，可藉由 在水或有機溶劑或二者之混合物中使該等化合物之游離酸 或驗|式與化學3十量量之適宜驗或酸反應來製備該等鹽； 一般而言’使用非水性介質，例如二乙鍵、乙酸乙醋、乙 醇、異丙醇或乙腈。 ，本發明化合物在與（例如）W〇_2〇〇6/〇674〇i相比時顯示出 乎意料之特性。舉例而言，本發明化合物對於hERG可具 有增加之效能及/或增加之裕量。 可如下所述來製備式I化合物及其醫藥上可接受之鹽： (a)使式（II)化合物

(ID (其中PG係保護基團，例如苄氧基羰基、苄基或第三丁氧 基羰基）與式（III)異氰酸酯反應 145006.doc -13· 201028400 P—N=C=0 (III) 或與式（IV)胺基甲酸酯反應，

(其中P如上文所定義），之後移除保護基團；或 (b)醯胺偶聯式（VM匕合物

(其中PG係保護基團）與式（VI)化合物 NH (VI) P-« ^ (其中P如上文所定義），之後移除保護基團， 且若需要將其轉化為其醫藥上可接受之鹽。 在保護基團係苄氧基羰基或苄基時，可藉由氫化（例如 在炭載鈀觸媒存在下氫化）來移除。在保護基團係第三丁 氧基羰基時，可藉由用酸（例如鹽酸或三氟乙酸）處理來移 除。 便捷保護基團以及添加及移除該等基團之方法細節可參 見「Protective Groups in Organic Synthesis」，第 3版（1999)， Greene及 Wuts。 可如下所述來製備式I化合物： 145006.doc -14- 201028400 >CNH N-Boc旅口井 當量丙銅氰醇 丙酮/水 〇 1) CHsMgCI <3 ekv.) 2) EDTA(aq. 1M, 3ekv) NC' 〇 CCR2腈 CCR2第三丁基

CCR2 苄基(R) 1.1當量 NMM CCR2去苄基 NmV 1.05 eq

EtOAo

Cl- CCR2胺基甲酸酯 Ethanol 3當量三乙胺 乙酸乙酯

Al( 可使用呈鹼形式或其醫藥上可接受之鹽形式之式（I)化合 φ 物治療以下疾病： 1.呼吸道疾病：氣道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支 氣管哮喘、過敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、運動 - 誘發性哮喘、藥物誘發性哮喘（包括阿司匹林（aspirin)及 NSAID誘發哮喘）及塵埃誘發性哮喘（包括間歇性或持續性 及所有嚴重度），及其他氣道高反應性誘因；慢性阻塞性 肺病（C0PD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎及嗜酸粒 細胞性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張症；囊性纖維化； 結節病；農民肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包 145006.doc -15- 201028400 括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗脸瘤療法 及慢性感染（包括結核病及曲黴菌病及其他真菌感染）併發 之纖維化；肺移植併發症；肺脈管系統之脈管炎性及灰检 性病症、及肺動脈高壓；鎮咳活性，包括與炎症及氣道分 泌性病症相關之慢性咳漱及醫源性咳漱之治療；急性及慢 性鼻炎，包括藥物性鼻炎、及血管舒縮性鼻炎；全年性： 季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎（花粉症）；鼻息肉 病；急性病毒感染，包括普通感f、及因呼吸道合胞病 毒、流感、冠狀病毒（包括从叫及腺病毒誘發之感染； 2·骨及關節疾病：與骨關節炎/骨關節病相關或包括其之 關節炎型皮療，包括原發性及例如繼先天性競發育不良之 後繼發者；頸椎及腰椎關節炎、以及腰部及頸部疼痛；類 風濕性關節炎及斯蒂爾病（S仙IS disease);血清陰性脊椎 關節病變，包括強直性脊柱炎、乾癬性關節炎、反應性關 節炎及未分化型脊椎關節病；敗血性關節炎及其他感染相 關關節病及骨病，例如結核病，包括波特氏病（potts， disease)及蓬赛症候群（p〇ncet，s syndr〇me);急性及慢性結 晶誘發之滑膜炎，包括尿酸痛風、焦鱗酸舞沈積病、及鱗 灰石沈積腱病、滑囊炎及滑液炎；貝切特氏病（Behcet 化⑼⑷；原發性及繼發性乾燥症候群（Sj0gren，s Syndr〇me);全身性硬化症及侷限性硬皮症；全身性紅斑 狼瘡、混合性結締組織病、及未分化結缔組織病；炎性肌 病變，包括皮肌炎及多肌炎，·風濕性多肌痛；幼年型關節 炎’包括任何關節分佈之特發性炎性關節炎及相關症候 145006.doc 201028400 群、及風濕熱及其全身性併發症；血管炎症，包括巨細胞 動脈尺雨女動脈炎（Takayasu's arteritis)、丘斯症候群 (Churg_Sti*auss syndrome)、結節性多動脈炎、多發性微小 動脈炎、及與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白、及副蛋白 相關之血管炎症；腰痛；家族性地中海熱、穆·韋二氏症 候群（Muckle-Wells Syndrome)、及家族性愛爾蘭熱 (Familial Hibernian Fever)、菊池病（Kikuchi disease);藥 ⑩ 物誘發性關節痛、腱炎、及肌肉病變； 3 *損傷[例如運動損傷]或疾病所致肌骨骼病之疼痛及結締 組織重塑：關節炎（例如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛 風或結晶性關節病）、其他關節疾病（例如椎間盤退變或顳 下頜關節退變）、骨重建疾病（例如骨質疏鬆症、佩吉特病 (Paget’s disease)或骨壞死）、多軟骨病、硬皮病、混合型 結締組織病、脊椎關節病或牙周病（例如牙周炎）； 4·皮膚病：乾癖、特應性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹 ❹ 性皮膚病、及遲髮型超敏反應；植物光照性皮炎及光照性 皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔蘚、硬化萎縮性 苔蘚、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤 '盤狀紅斑狼瘡、天皰 -瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蓴麻疹、血管性水腫、 血管炎病、中毒性紅斑、皮膚嗜酸性粒細胞增多症、斑 禿、雄性禿、斯威特症候群（Sweetis syndr〇me)、韋伯克 裏斯遷症候群（Weber-Christian syndrome)、多形紅斑；感 染性或非感染性蜂窩織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑色 素瘤皮膚癌及其他發育不良性病損；藥物誘發病症，包括 145006.doc -17· 201028400 固定性藥疹； 5. 眼疾：眼瞼炎；結膜炎，包括常年性及春季過敏性結 膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；自 身免疫病；影響視網膜之退化性病症或炎症性病症；眼 炎，包括交感性眼炎；結節病；感染，包括病毒、真菌及 細菌感染； 6. 胃腸道疾病：舌炎、牙齦炎、牙周炎；食道炎，包括 逆流；嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩氏病 (CrohnS disease)、結腸炎，包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、 肛癢；腹腔病、腸易激症候群、及食物相關過敏症，其可 產生遠離腸之效應（例如偏頭痛、鼻炎或濕疹）； 7. 腹部疾病：肝炎’包括自身免疫性肝炎、酒精性肝炎 及病毒性肝炎；肝纖維化或肝硬化；膽囊炎；急性及慢性 胰腺炎二者； 8·生殖泌尿疾病：腎炎’包括間質性腎炎及腎小球腎 炎；腎病症候群；膀胱炎’包括急性及慢性（間質性）膀胱 炎及杭納潰瘍（Hunner’s ulcer);急性及慢性尿道炎、前列 腺炎、附睾炎、卵巢炎及輸卵管炎；女陰陰道炎；佩羅尼 氏病（Peyronie’s disease);勃起功能障礙（雄性及雌性）； 9 ·同種異體移植排斥：例如移植腎、心臟、肝、肺、骨 髓、皮膚或角膜後或輸血後之急性及慢性排斥；或慢性移 植物抗宿主病； 10. CNS ·阿炫海默氏病（Aizheimer’s disease)及其他癡呆 症，包括CJD及nvCJD ;澱粉樣變性；多發性硬化症及其 145006.doc 201028400 他脫髓鞘症候群；腦動脈粥樣硬化及血管炎；顳動脈炎； 重症肌無力；急性及慢性疼痛（急性、間歇性或持續性中 樞性或外周性疼痛）’包括内臟痛、頭痛、偏頭痛、三又 神經痛、不典型面痛、關節及骨疼痛、癌症及腫瘤侵襲引 發之疼痛、神經病變性疼痛症候群，包括糖尿病性、疱疹 後、及HIV相關神經病；神經類肉瘤病；中樞及外周神經 系統惡性併發症、傳染性或自身免疫性過程； φ U.其他自身免疫及過敏性病症，包括橋本甲狀腺炎 (Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫氏病（Graves，disease)、 艾迪生病（Addison’s disease)、糖尿病、特發性血小板減少 性紫癜、嗜酸細胞性筋膜炎、高IgE症候群、抗磷脂症候 群； 12.其他具有炎症性或免疫性要素之病症；包括Η”感染 及獲得性免疫缺陷症候群（AIDS)、麻風病、塞紮裏症候群 (Sezary Syndrome)、及副腫瘤症候群； 〇 丨3.心血管疾病：動脈粥樣硬化，其影響冠狀動脈循環及 外周循環；心包炎；心肌炎、炎症性及自身免疫性心肌 病，包括心臟結節病；局部缺血再灌注損傷；心内膜炎、 瓣膜炎、及主動脈炎’包括傳染性炎症(例如梅毒);、血管 炎病；近端靜脈及外周靜脈病症，包括靜脈炎及血栓形 成，包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張併發症； 14_腫瘤學··常見癌症之治療，包括前列腺、乳房、肺、 即巢、胰腺、腸及結腸、胃、皮膚及腦遽瘤及影響骨魏之 惡性腫瘤（包括白血病）及淋巴組織增> 145006.doc 19- 201028400 例如何傑金氏（Hodgkin’s)及非何傑金氏淋巴瘤；包括轉移 性疾病及腫瘤復發、以及副腫瘤症候群之預防及治療；及 胃腸道疾病：腹腔病、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、 肥大細胞增多症、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、微小性結 腸炎、未確定型結腸炎、刺激性腸病、刺激性腸症候群、 非炎症性腹瀉、食物相關過敏症，其可產生遠離腸之效應 (例如偏頭痛、鼻炎及濕疹）。 本發明另外提供如上文所定義之式⑴化合物以供用於治

療C C-趨化因子介導疾病，例如炎症性疾病。在以此方式 使用時以適且方式將該等化合物調配為醫藥組合物，其 另外含有®藥上彳接受之載齊卜且料要素形成本發明之 另一態樣。該化合物可方便地用於治療CCR2b介導炎症性 疾病及/或神經病變性疼痛。 本發明化合物可用於治療與c_c趨化因子介導疾病、决 況或病症(例如上文所列舉之彼等)相關之神經病變性;

痛人具體而5 ’本發明化合物可用於治療與趨化^ 子介導疾病、病況或病症相關之神經病變性疼痛。本發日」 化合物亦可用於治瘆夸枓波 痛、及内臟痛。 疼痛 '慢性疼痛、背痛、編 適且實例包括與炎症性 ^ ^ 辰病（例如類風濕性關節炎、 關即炎、哮喘、過敏性直 人 ^ 、慢性阻塞性肺病（COPD) 乾癬及炎症性腸病）相關 呷經病變性疼痛。 /、體而言’本發明化合物 士晋關銘j用於治療與關節炎及具體, 5月關節炎相關之神經病變性疼痛。 145006.doc -20. 201028400 此外’本發明提供上文所定義之式（i)化合物在製備治療 C-C趨化因子介導疾病且具體而言治療CCR2b介導炎症性 疾病之藥物中之用途。 本發明另外係關於組合療法，其中同時或依序投與本發 明化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或包含本發明化合物 之醫藥組合物或調配物或作為與其他治療藥劑之組合製劑 來投與，以供治療一或多種所列舉病況。 具體而言，對於炎症性疾病（例如（但不限於）類風濕性關 節炎、骨關節炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病 (COPD)、乾癣、神經病變性疼痛及炎症性腸病）之治療而 言，可將本發明化合物與下文所列舉藥劑組合。 非甾類消炎劑（下文稱作NSAID)，包括非選擇性環加氧 酶COX-1/COX-2抑制劑，其為局部或全身性施用（例如吡 羅昔康（piroxicam)、二氣酚酸（diclofenac)、丙酸類（例如 萘普生（naproxen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)及布洛芬（ibuprofen))、 齡那S旨類（fenamate)(例如甲芬那酸（mefenamic acid)、σ弓丨〇朵 美辛（indomethacin)、舒林酸（sulindac)、阿紮丙酮 (azapropazone))、布他 _ (pyrazolone)(例如保泰松 (phenylbutazone))、水揚酸類（例如阿司匹林））；選擇性 COX_2抑制劑（例如美洛昔康（meloxicam)、塞來昔布 (celecoxib)、羅非昔布（rofeeoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、 魯米考昔（lumiracoxib)、帕瑞考昔（parecoxib)及依託考昔 (etoricoxib));環加氧酶抑制一氧化氣供體（CINOD);糖皮 145006.doc -21· 201028400 質類固醇（藉由局部、經口、肌内、靜脈内、或關節内途 徑來投與）；曱胺蝶呤（methotrexate);來氟米特 (leflunomide);經氣^(hydroxychloroquine) ; d-青黴胺（d-penicillamine);金諾芬（auranoHn)或其他非經腸或口服金 製劑；鎮痛藥；雙醋瑞因（diacerein);關節内藥物，例如 透明質酸衍生物；及營養補劑，例如葡糖胺。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與細胞因子或細胞因子功能激動劑或拮抗劑（包括作用於 細胞因子信號轉導途徑之藥劑，例如SOCS系統調節劑）之 組合，該等激動劑或拮抗劑包括α-、β-及γ-干擾素；胰島 素樣生長因子I類（IGF-1);介白素（IL)，包括IL1-17及介白 素拮抗劑或抑制劑，例如阿那白滯素（anakinra);腫瘤壞 死因子α (TNF-α)抑制劑，例如抗TNF單株抗體（例如英夫 利昔單抗（infliximab)、阿達木單抗（adalimumab)及CDP-870)及TNF受體拮抗劑，包括免疫球蛋白分子（例如依那西 普（etanercept))及低分子量藥劑（例如配妥西菲林 (pentoxyfylline)) ° 此外，本發明係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽與靶向B-淋巴細胞之單株抗體（例如CD20(利妥西單抗 (rituximab))、MRA-aIL16R 及 T-淋巴細胞、CTLA4-Ig、 HuMax 11-15)之組合。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與趨化因子受體功能調節劑之組合，該調節劑係（例如）以 下受體之拮抗劑：CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、 145006.doc -22- 201028400 CCR7、CCR8、CCR9、CCR10 及 CCR11(對於 C-C 家族）； CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4 及 CXCR5(對於 C-X-C 家族）及CX3CR1(對於c-x3-c家族）。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與基質金屬蛋白酶（MMP)(亦即基質溶解素、膠原酶、及明 膠酶、以及聚集蛋白聚糖酶；尤其係膠原酶-l(MMP-l)、 膠原酶-2 (MMP-8)、膠原酶-3 (MMP-13)、基質溶解素-1 (MMP-3)、基質溶解素-2 (MMP-10)、及基質溶解素-3 (MMP-11)及MMP-9及MMP-12)抑制劑之組合，該等抑制劑 包括諸如多西環素（doxycycline)等藥劑。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與白三烯生物合成抑制劑、5-脂氧合酶（5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)拮抗劑之組合，該等抑制劑或拮 抗劑為（例如）：齊留通（zileuton) ; ABT-761 ;芬留頓 (fenleuton);替泊沙林（tepoxalin);阿博特（Abbott)-79175 ; 阿博特-85761 ; N-(5-取代）-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二-第 三丁基紛腙；甲氧基四氫D比喃，例如澤尼卡（Zeneca) ZD-2138 ; 化合物 SB-210661 ; 吡啶基-取代 2-氰基萘化合物， 例如L-739,010 ; 2-氰基喹啉化合物’例如L-746,530 ;或 0弓I 0朵或哇琳化合物’例如MK-591、MK-886、及BAY X 1005。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與白三烯（LT) B4、LTC4、LTD4及LTE4之受體拮抗劑之 組合。該等受體拮抗劑選自由以下組成之群：吩噻嗪-3- 145006.doc -23- 201028400 1，例如L-651,392 ;腓基化合物，例如CGS-25019c ;苯并 °惡D坐胺，例如昂°坐司特（ontazolast);苯甲脒，例如BIIL 284/260 ;及諸如以下等化合物：紮魯斯特（zafirlukast)、 阿魯斯特（ablukast)、孟魯司特（montelukast)、普余斯特 (pranlukast)、維魯斯特（verlukast) (MK-679)、RG-12525、 Ro-245913、伊拉斯特（iralukast) (CGP 45715A)、及 BAY X 7195。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與以下之組合：磷酸二酯酶（PDE)抑制劑，例如甲基罌粟 啶，包括茶鹼及氨茶鹼；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括 PDE4抑制劑、PDE4D亞型抑制劑、或PDE5抑制劑。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與組胺1型受體拮抗劑，例如西替利嗓（cetirizine)、氣雷他 定（loratadine)、地氯雷他定（desloratadine)、非索菲那定 (fexofenadine)、阿伐斯汀（acrivastine)、特非那定 (terfenadine)、阿司 °米 °坐（astemizole)、氮卓斯 ί丁 (azelastine)、左卡巴斯汀（levocabastine)、氯苯那敏 (chlorpheniramine)、異丙。秦（promethazine)、塞克力 °秦 (cyclizine)、或咪°坐斯汀（mizolastine);其係以經口、局部 或非經腸方式施用。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與質子幫浦抑制劑（例如奥美拉°坐（omeprazole))或胃保護性 組胺2型受體拮抗劑之組合。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 145006.doc -24- 201028400 與組胺4型受體拮抗劑之組合。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與α-1/α-2腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經藥之組 合，例如丙己君（propylhexedrine)、去氧腎上腺素、苯丙 醇胺、麻黃驗、偽麻黃驗、鹽酸萘曱唾琳（naphazoline hydrochloride)、鹽酸經甲0坐琳（oxymetazoline hydrochloride)、 鹽酸四氫萘 °坐琳（tetrahydrozoline hydrochloride)、鹽酸賽 洛0坐嚇·（xylometazoline hydrochloride)、鹽酸曲馬 °坐琳 (tramazoline hydrochloride)或鹽酸乙基去曱腎上腺素 (ethylnorepinephrine hydrochloride) 〇 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與抗膽鹼藥之組合，該等抗膽鹼藥包括毒蕈鹼受體（Ml、 M2及M3)拮抗劑，例如阿托品（atropine)、東莨菪驗 (hyoscine)、格隆溴敍（glycopyrrolate)、異丙托演敍（ipratropium bromide)、售托漠敍（tiotropium bromide)、氧托漠錢 _ (oxitropium bromide)、<»底余西平（pirenzepine)或替侖西平 (telenzepine) 〇 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與β-腎上腺素受體激動劑（包括β受體亞型1-4)之組合，例 如異丙腎上腺素（isoprenaline)、舒喘靈（salbutamol)、福莫 特羅（formoterol)、沙美特羅（salmeterol)、特布他林 (terbutaline)、奥西那林（orciprenaline)、曱績酸比托特羅 (bitolterol mesylate)、或 °比布特羅（pirbuterol)、或其對掌 性對映異構體。 145006.doc -25- 201028400 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與色酮之組合，例如色甘酸鈉或萘多羅米納（nedocromil sodium) ° 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與糖皮質激素，例如II尼縮松（flunisolide)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、丙酸倍氣米松（beclomethasone dipropionate)、布地奈德（budesonide)、丙酸 替卡松 (fluticasone propionate)、環索奈德（ciclesonide)或糠酸莫 米松（mometasone furoate) 0 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與調節諸如PPAR等核激素受體之藥劑之組合，例如羅格 歹|J 酮（rosiglitazone) 〇 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與以下藥劑之組合：加巴噴丁（gabapentin)、利多卡因貼片 (lidoderm)、普瑞巴林（pregabalin)及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝產物。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與以下藥劑之組合：塞來昔布、依託考昔、魯米考昔、羅 非昔布、伐地考昔、二氯紛酸、洛索洛芬（loxoprofen)、萘 普生、撲熱息痛（paracetamol)及其等效物及醫藥活性異構 體及代謝產物。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與免疫球蛋白（Ig)或Ig製劑或調節Ig功能之拮抗劑或抗體 之組合，例如抗IgE(例如奥馬珠單抗（omalizumab))。 145006.doc -26- 201028400 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上·5Γ接受之鹽 與另一全身或局部施用消炎藥之組合，例如沙立度胺 (thalidomide)或其衍生物、類視色素、二羥基蒽酚或卡泊 三醇（calcipotriol)。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與以下藥劑之組合：胺基水揚酸鹽與續胺β比咬（sulfapyridine) 之組合，例如柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine)、美沙拉嗪 (mesalazine)、巴柳氮（balsalazide)、及奥沙拉嗪 (olsalazine);及諸如硫嘌呤等免疫調節劑、及諸如布地奈 德等皮質類固醇。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與以下藥劑之組合：抗細菌劑，例如青黴素（penicillin)衍 生物、四環素、大環内酯、β-内醯胺、氟喹諾酮 (fluoroquinolone)、甲琐嗤（metronidazole)、吸入式胺基葡 糖苷；抗病毒劑，包括無環鳥苷、泛昔洛韋（famciclovir)、 伐昔洛韋（valaciclovir)、更昔洛韋（ganciclovir)、西多福韋 (cidofovir)、金剛烧胺、金剛乙胺、利巴韋林（ribavirin)、 紮那米韋（zanamavir)及奥斯他韋（oseltamavir);蛋白酶抑 制劑，例如茚地那韋（indinavir)、奈非那韋（nelfinavir)、 利托那韋（ritonavir)、及沙奎那韋（saquinavir);核苦逆轉 錄酶抑制劑，例如去經肌苷（didanosine)、拉米夫定 (lamivudine)、司他夫定（stavudine)、紮西他濱（zalcitabine) 或齊多夫定（zidovudine);或非核苷逆轉錄酶抑制劑，例 如奈韋拉平（nevirapine)或依法韋侖（efavirenz)。 145006.doc -27- 201028400 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與以下藥劑之組合：心血管藥，例如鈣通道阻滯劑、β-腎 上腺素受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶（ACE)抑制劑、血 管緊張素-2受體拮抗劑；降脂劑，例如抑制素或纖維酸 酯；血細胞形態調節劑，例如配妥西菲林；溶血栓藥或抗 凝血劑，例如血小板凝集抑制劑。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與以下藥劑之組合：CNS藥劑（例如抗抑鬱藥（例如舍曲林 (sertraline)))、抗帕金森藥物（anti-Parkinsonian drug)(例如 地普雷尼爾（deprenyl)、L-多巴、羅匹尼羅（ropinirole)、普 拉克索（pramipexole)、MAOB抑制劑（例如塞雷真（selegine) 及雷沙吉蘭（rasagiline))、comP抑制劑（例如托卡朋 (tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重吸收抑制劑、NMDA拮抗 劑、煙鹼激動劑、多巴胺激動劑或神經元一氧化氮合酶抑 制劑）、或抗阿茲海默藥物（例如多奈派齊（donepezil)、利 斯的明（rivastigmine)、他克林（tacrine)、COX-2 抑制劑、 丙戊茶驗（propentofylline)或美曲膦醋（metrifonate))。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與治療急性或慢性疼痛之藥物之組合，該等藥物為（例如） 中枢或外周作用型鎮痛藥（例如阿片樣物質（opioid)或其衍 生物）、卡馬西平（carbamazepine)、加巴喷丁、普瑞巴林、 苯妥英（phenytoin)、丙戊酸納（sodium valproate)、阿米替 林（amitriptyline)或其他抗抑鬱藥、撲熱息痛、CB1激動 劑、毒蕈鹼激動劑、TRPV-1拮抗劑、mGluR5激動劑或非 145006.doc -28 - 201028400 甾類消炎劑。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與非經腸或局部施用（包括吸入）局部麻醉劑之組合，該等 局部麻醉劑為（例如）利諾卡因（lignocaine)或其衍生物。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可與抗骨質疏鬆 藥組合使用，該抗骨質疏鬆藥包括諸如雷洛昔芬 (ral〇xifene)等激素藥劑或阿屈膦酸鹽（alendronate)等雙填 酸醋。 本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 與以下藥劑之組合：（i)纖溶酶抑制劑；（ii)血小板活化 因子（PAF)拮抗劑；（ni)介白素轉化酶（IC；E)抑制劑；（iv) IMPDH抑制劑；（v)黏著分子抑制劑，包括vla-4拮抗 劑，（vi)組織蛋白酶；（νϋ)激酶抑制劑，例如路胺酸激 酶（例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑（例如吉非替尼 (Gefitinib)或曱續酸伊馬替尼（imatinib mesylate))、絲胺酸/ 蘇胺酸激酶抑制劑（例如MAP激酶（例如P38、JNK、蛋白激 酶A、B或C或IKK)抑制劑）、或細胞週期調節中所涉及激 酶（例如細胞週期蛋白依賴性激酶）之抑制劑；（Viii)葡萄 糖-6磷酸酯脫氫酶抑制劑；激肽_B i4_b.2受體拮抗 劑’（χ)抗通風藥，例如秋水仙素（colchicine) ; (xi)黃°票 °令氧化酶抑制劑，例如別嗓呤醇（allopurinol) ; (xii)排尿 酸劑，例如丙確舒（probenecid)、黃0比酿I (sulfinpyrazone)或 本 >臭馬隆（benzbromarone) ; (xiii)生長激素促分泌劑； (xiv)轉化生長因子（TGFP) ; (xv)血小板源生長因子 145006.doc •29· 201028400 (PDGF) ； (xvi)成纖維細胞生長因子，例如鹼性成纖維細 胞生長因子（bFGF) ; (xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) ; (xviii)辣椒鹼軟膏；（xix)速激肽NK.〗或 NK.3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦 (talnetant))或D-4418 ; (XX)彈性蛋白酶抑制劑，例如UT-77 或 ZD-0892 ; (xxi) TNF-α轉化酶抑制劑（TACE) ; (xxii) 誘發型一氧化氮合酶（iNOS)抑制劑；（xxiii)在TH2細胞上 表現之化學吸引劑受體同源性分子（例如CRTH2拮抗劑）； (xxiv) P38抑制劑；（xxv)類鐸樣受體（Toll-like receptor) (TLR)之功能調節劑、（xxvi)嘌呤型受體之活性調節劑， 例如P2X7或P2X3 ;或（xxvii)轉錄因子活化抑制劑，例如 NFkB、API、或 STATS。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可與治療癌症之 現有治療藥劑組合使用，例如包括以下之適宜藥劑： (i)抗增殖/抗腫瘤藥物或其組合（如在醫學腫瘤學中所 用者），例如烧基化劑（例如順鉑、卡鉑（carboplatin)、環填 酿胺、氮芥（nitrogen mustard)、美法余（melphalan)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、馬利蘭（busulphan)或亞石肖基脲）； 抗代謝藥（例如抗葉酸劑，例如氟鳴咬（例如5 -1尿变咬或 替加氟（tegafur))、雷替曲塞（raltitrexed)、曱胺°業呤、胞鳴 咬阿糖核苷、經基腺、吉西他濱（gemcitabine)或紫杉醇 (paclitaxel));抗腫瘤抗生素（例如蒽環類抗生素，例如亞 德襄亞黴素（adriamycin)、博來黴素（bleomycin)、多柔比 星（doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin)、表柔比星 145006.doc •30- 201028400 (epirubicin)、伊達比星（idarubicin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、更生黴素（dactinomycin)或光輝黴素 (mithramycin));抗有絲分裂藥（例如長春花生物驗（vinca alkaloid)，例如長春新驗（vincristine)、長春驗 (vinblastine)、長春地辛（vindesine)或長春瑞濱 (vinorelbine)、或諸如泰素（taxol)或泰素帝（taxotere)等紫 杉烧（taxoid));或拓撲異構酶抑制劑（例如表|臼毒素 (epipodophyllotoxin)，例如依託泊普（etoposide)、替尼泊 皆（teniposide)、安 σ丫咬（amsacrine)、托泊替康（topotecan) 或喜樹驗（camptothecin)); (ii) 細胞生長抑制劑，例如抗雌激素藥（例如他莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬 (raloxifene)、屈洛昔芬（droloxifene)或峨氧芬 (iodoxyfene));雌激素受體下調劑（例如氟維司群 (fulvestrant));抗雄激素藥（例如比卡魯胺（bicalutamide)、 氟他胺（flutamide)、尼魯米特（nilutamide)或乙酸環丙孕酮 (cyproterone acetate)) ; LHRH拮抗劑或 LHRH激動劑（例如 戈舍瑞林（goserelin)、亮丙瑞林（leuprorelin)或布舍瑞林 (buserelin);孕激素（例如乙酸甲地孕酮（megestrol acetate));芳香酶抑制劑（例如阿那曲峻（anastrozole)、來 曲唾（letrozole)、伏氣。坐（vorazole)或依西美坦（exemestane)) 或5α-還原酶抑制劑，例如非那雄胺（finasteride); (iii) 抑制癌細胞侵襲之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑， 例如馬立馬司他（marimastat)或尿激酶纖溶酶原活化劑受 145006.doc •31- 201028400 體功能抑制劑）； (iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體（例如抗 erbb2抗體曲妥珠單抗（trastuzumab)、或抗erbb 1抗體西妥 昔單抗（cetuximab) [C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪胺 酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、表皮生長因 子家族抑制劑（例如EGFR家族酷胺酸激酶抑制劑，例如N-(3-氣-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉并丙氧基）喹唑啉-4-胺 (吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-曱氧 基乙氧基）喹唑啉-4-胺（厄洛替尼（erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯醯胺基-N-(3-氣_4_氟苯基）-7-(3-嗎啉並丙氧基）喹唑 啉-4-胺（CI 1033))、血小板源生長因子家族抑制劑、或肝 細胞生長因子家族抑制劑； (V)抗血管生成劑，例如抑制jk管内皮生長因子效應之 藥劑（例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐珠單抗 (bevacizumab)，其係 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中所揭示化合物）、或藉由另一機 制作用之化合物（例如利諾胺（linomide)，其係整聯蛋白 ανβ3功能抑制劑或血管生成抑制因子）； (vi) 血管損傷劑，例如考布他汀A4(combretastatin Α4) 或 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、 WO 02/04434或WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 用於反義治療之藥劑，例如針對上文所列舉靶之 一之藥劑，例如ISIS 2503，其係抗ras反義藥劑； (viii) 用於基因療法之藥劑，該等基因療法係（例如）取 145006.doc -32- 201028400 代諸如異常P53或異常槪則麗辦異常基因之方 法，GDEPT(基因導向性酶前藥治療）方法，例如彼等使用 胞㈣脫胺酶、胸督激酶或細“肖基還原酶者；以及提高 患者對化療或輻射治療之耐受力之方法，例如多藥物耐: 基因療法）；或 (IX)用於免疫療法之藥劑，該等免疫療法係（例如）提高 患者腫瘤細胞之免疫原性之活體外或活體内方法，例如用 諸如介白素2、介白素4或粒細胞_巨噬細胞集落刺激因子 等細胞因子轉染；降低τ_細胞無反應性之方法；使用經轉 染之免疫細胞（如經細胞素轉染之樹突狀細胞）的方法；使 用諸如經細胞因子轉染樹突細胞等經轉染免疫細胞之方 法；使用經細胞因子轉染腫瘤細胞系之方法；以及使用抗 獨特型抗體之方法。 某些式（I)化合物可具有對掌性中心。應理解，本發明涵 蓋所有該等光學異構體及非對映異構體以及呈該等形式中 任一種之式（I)化合物、及含有式⑴化合物之醫藥組合物的 使用。 本發明另外係關於式（ΙΑ)化合物之所有互變異構形式及 含有該等形式之醫藥組合物。 亦應理解’某些式I化合物可以溶劑合形式（例如水合形 式）以及非溶劑合形式存在。應理解，本發明涵蓋所有該 等溶劑合形式及含有該等形式之醫藥組合物。 本發明組合物可呈適合經口使用之形式（例如作為錠 劑、菱形錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、 145006.doc •33- 201028400 可分散粉劑或顆粒、糖漿或酏劑）、適合局部使用之形式 (例如作為乳霜、軟f、凝膠'或水性或油性溶液或懸浮 ^)、適合藉由吸入投與之形式（例如作為精細粉劑或液體 氣溶膠）、適合藉由吹人投與之形式（例如作為精細粉劑）或 適合非經腸投與之形式（例如作為無菌水性或油性溶液以 七、靜脈内、皮下、肌間或肌内投藥或作為栓劑以供直腸投 藥）。 本發明組合物可藉由習用程序使用習用醫藥賦形劑來獲 侍，此已為業内所熟知。因此，意欲經口使用之組合物可 含有（例如）一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或防腐 劑。 錠劑調配物之醫藥上可接受之適宜賦形劑包括（例如）惰 性稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒劑 及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉； 潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑，例如 對羥基苯甲酸乙酯或丙酯；及抗氧化劑，例如抗壞血酸。 錠劑調配物可未經塗佈或經塗佈以改變其崩解及隨後活性 成份在胃腸道中之吸收，或改良其穩定性及/或外觀，在 兩種情況下均使用業内熟知之習用塗佈劑及程序。 經口使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成份 與惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合； 或可呈軟明膠膠囊形式，其中活性成份與水或油（例如花 生油、液體石蠟或橄欖油）混合。 水性懸浮液一般含有呈精細粉劑形式之活性成份以及一 145006.doc •34· 201028400 或多種懸浮劑，例㈣甲基纖維素鈉、甲基纖維辛、經丙 基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙稀㈣相、黃蓍膠及阿拉 伯樹穋；分散或潤濕劑，例如㈣月旨切氧

縮合產物(例如聚氧乙稀硬脂酸醋)、或環氧乙燒與長鍵脂 肪醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基錄蠟醇)、或環氧乙烷 與自脂肪酸及已糖醇衍生之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙 婦山梨醇單油酸醋）、或環氧乙烷與自脂肪酸及已糖醇酐 衍生之偏酯的縮合產物（例如聚乙烯山梨醇酐單油酸酯卜 水性懸浮液亦可含有-或多種防腐劑（例如對經基苯甲酸 乙酯或丙酯）、抗氧化劑（例如抗壞血酸）、著色劑、矯味劑 及/或甜味劑（例如蔗糖、糖精或阿斯巴坦（aspartaine))。 可藉由使活性成份懸浮於植物油（例如花生油、撖欖 油、芝麻油或椰子油）或礦物油（例如液體石壤）中來調配油 性懸浮液。油性懸浮液亦可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石 蠟或十六烷醇。可添加甜味劑（例如上文所述之彼等）及矯 味劑以提供適口口服製劑。該等組合物可藉由添加抗氧化 劑（例如抗壞血酸）加以保存。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉劑及顆粒 一般含有活性成份以及分散劑或潤濕劑、懸浮劑及—或多 種防腐劑。適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑例示為上文已提 及之彼等。亦可存在諸如甜味劑、矯味劑及著色劑等額外 賦形劑。 本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植 物油（例如撖欖油或花生油）或礦物油（例如液體石蠟）或該 145006.doc -35- 201028400 等油中任一者之混合物。適宜乳化劑可為（例如）天然存在 之樹膠（例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠）、天然存在之磷脂如 大豆、卵磷脂）、及衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯 (例如山梨醇酐單油酸酯）及該等偏酯與環氧乙烷之縮人= 物（例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯）。乳液亦可含有=味 劑、矯味劑及防腐劑。 可使用甜味劑（例如甘油、丙二醇、山梨糖醇'阿斯巴 坦或蔗糖）來調配糖漿及酏劑，且其亦可含有緩和劑、防 腐劑、矯味劑及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式， 其可根據已知程序使用-或多種上文已提及之適宜分散劑 或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為存二無 毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮 液，例如存於1,3-丁二醇中之溶液。 可藉由將活性成份與適宜無刺激賦形劑混合來製備检劑 調配物’該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液^ 且由此可在直腸中融化從而釋放藥物。適宜賦形劑材料包 括（例如）可可油及聚乙二醇。 -般可藉由以習用外敷可接受媒劑或稀釋劑使用業内孰 知之習用程序調配活性成份來獲得外敷調配物例如乳 霜、軟膏、凝膠及水性或油性溶液或懸浮液。 吹入投與用組合物可呈含有平均直徑為（例如）3〇卿或 更小之微粒之精細粉劑形式，該粉劑自身單獨包含活性成 份或包含經-或乡種生理上可接受載歸】如乳糖）稀釋之 145006.doc -36 - 201028400 活性成份。然後以便捷方式將吹入用粉劑保持在膠囊中， 該膠囊含有（例如）1 -50 mg活性成份且用於渦輪式吸入器裝 置中，例如用於吹入已知藥劑色甘酸納。 藉由吸入投與之組合物可呈習用加壓氣溶膠形式’其佈 置可將活性成份分配為含有精細固體或液滴之氣溶膠。可 使用習用氣溶膠推進劑（例如，揮發性氟化烴或烴）且以便 捷方式佈置氣溶膠裝置以分散計量量之活性成份。 關於調配物之其他資訊，讀者可參見Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch ； Chairman of Editorial Board)(PergamonPressl990)之第 5卷，第 25.2章。 可與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成份之 量必然端視所治療宿主及特定投與途徑而改變。舉例而 言，意欲經口投與人類之調配物一般含有（例如）0.5 mg至2 g活性劑，該活性劑與可佔總組合物約5重量°/❶至約98重量 %之適當合宜量之賦形劑混合。劑量單元形式一般可含有 約1 mg至約500 mg之活性成份。關於投與途徑及劑量方案 之其他資訊，讀者可參見 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch ； Chairman of Editorial Board)(Pergamon Press 1990)之第5卷，第25.3章。 用於治療性或預防性目的之式（I)化合物的劑量大小自然 可端視病況之性質及嚴重程度、動物或患者之年齡及性別 及投與途徑根據熟知醫藥原則而改變。 在出於治療性或預防性目的使用式（I)化合物時，通常所 投與方式使得可接受介於（例如）0.5 mg-75 mg/kg體重範圍 145006.doc •37- 201028400 内之日劑量，若需要以分開劑量給予。—般而t，在採用 非經腸途徑時投與較低劑量。因此，例如，對於靜脈内投 與，一般使用介於（例如）0.5 mg_30讲以“體重範圍内之劑 量。類似地，對於吸入投與，使用介於（例如）〇 5 mg 25 mg/kg體重範圍内之劑量。然而，經口投與較佳。 本發明化合物可用於治療，尤其可用於治療各種疼痛病 況，包括（但不限於）：急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性 疼痛、背痛、癌症疼痛及内臟痛。在一具體實施例中，該 等化合物可用於治療神經病變性疼痛。在一甚至更具體實 施例中，s亥4化合物可用於治療慢性神經病變性疼痛。 在另一實施例中，本發明化合物可用於治療疼痛。 在另一具體實施例中，本發明化合物可用於治療神經病 變性疼痛。 具體而言，本發明提供用於治療、更具體而言用於治療 疼痛之醫藥組合物，其包含式（I)化合物或其醫藥上可接受 之鹽以及醫藥上可接受之載劑。 在治療溫血動物（例如人類）之應用中，本發明化合物可 以習用醫藥組合物形式藉由任何途徑來投與，該等途徑包 括經口、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜腔内、胸腔内、 靜脈内、硬膜外、鞘内、經皮、腦室内及注射至關節中。 如上文所疋義任一式（I)化合物在製造藥物中之用途皆屬 於本發明之範圍。 任一式（I)化合物在製造疼痛治療用藥物中之用途亦屬於 本發明之範圍。 145006.doc -38 · 201028400 此外，本發明提供任—式（1)化合物在製造藥物中之用 途，該藥物用於治療各種疼痛病況，包括（但不限於）：急 性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、背痛、癌症疼痛及 内臟痛。 . 、本發明之另-態樣係治療患有任-上述病況之患者之方 /去纟中將有效量之上述式⑴化合物投與需要該治療之患 者。 籲 在另一態樣中，本發明提供藉由投與上述式⑴化合物或 上述醫藥組合物來治療炎症性疾病之方法。 本發明具體態樣係具有2R立體化學（在哌井環上）之本 發明化合物。 現可藉由以下非限制性實例來闞釋本發明，其中除非另 外說明，否則： (i)溫度係以攝氏度（。〇出示；在室溫或環境溫度下、 亦即在18-25°C範圍内之溫度下作業； φ (11)經無水硫酸鎂乾燥有機溶液；使用旋轉蒸發器在減 壓（600-4000帕斯卡；4 5_3〇 mm Hg)及最高6。。。之浴溫下 蒸發溶劑； ⑴丨）除非另外說明，否則層析意指矽膠急驟層析；在 矽膠板上進行薄層層析（TLC); (^) 一般而言，在反應過程後進行τιχ且所出示之反應 時間僅具有說明性； (v)若出示產率時，其僅具有說明性且不一定需要過多 製程研發才能獲得；若需要更多材料可重複進行製備； 145006.doc -39- 201028400 (vi) 除非另外說明，否則所出示^ NMR數據係引用值 且呈主要特徵質子之δ值形式，其以相對於内部標準四甲 基矽烷（TMS)之百萬分率（ppm)表示，且係在400 MHz下使 用全氘代DMSO (CD3SOCD3)作為溶劑測定；偶聯常數（J) 以Hz表示； (vii) 化學符號具有其通常含義；採用SI單位及符號； (viii) 溶劑比以體積百分比表示； (ix) 以70電子伏特之電子能及化學電離（APCI)模式，使 用直接暴露探針來操作質譜（MS);其中藉由電喷霧（ES)進 行所指示之電離化；若出示m/z值時，一般僅報告所指示 母質量之離子，且除非另外說明，否則所引用質量離子係 正質量離子_(M+H)+ ; (X)使用一對Gilson 306幫浦及Gilson 233 XL取樣器及 Waters Micromass ZQ質譜儀來進行LCMS特性分析。LC包 含water symmetry 2x50管柱C1 8，且粒徑為5微米。洗脫劑 為：A，含0.1 %曱酸之水；及B，含0.1 %曱酸之乙腈。洗 脫劑梯度在5分鐘内自95% A變為95% B。其中藉由電喷霧 (ES)進行所指示之電離化；若出示m/z值時，一般僅報告 所指示之母質量之離子且除非另外說明，否則所引用質量 離子為正質量離子-(M+H)+ ;且 (xi)使用以下縮寫：DIPEA :二異丙基乙胺；DMSO : 二甲亞砜；DMF : 二曱基甲醯胺；DCM :二氯甲烷； EDCI : 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽； EtOAc :乙酸乙酯；eq :當量；g :克；1H NMR :質子核 145006.doc -40- 201028400 磁共振；HATU : 〇-(7_氮雜苯并三唑基四甲 基脲鑌六氟磷酸鹽；H〇Bt :卜羥基苯并三唑；爪：多重 峰’M.莫耳漢度；mL:毫升；mg :毫克：廳z :兆 赫，Me〇H :曱醇；RT :滯留時間（HPLC) ; s :單峰； scx .強陽離子交換；t ••三重峰；THF :四氫呋喃； TFA :三氟乙酸；及TEA :三乙胺。 實例1 φ 4_【(2R)_4-第三丁基哌啡-2-羰基】·Ν[3(三氟甲基）苯基】哌畊-i· 甲醢胺

向（2R)-4·第三丁基_2-(哌畊-1-羰基）哌畊-i_甲酸第三丁 基醋（177 mg)存於DCM (10 ml)中之溶液中一次性添加i_異 氰酸基-3-(三氟甲基）苯（94 mg)且將所得混合物攪拌1小 時。然後藉由將反應混合物傾倒至20 g二氧化矽bond elut 上並用EtOAc/異己烷（50:50)洗脫來純化反應混合物。使所 得產物溶於DCM (10 ml)中，添加TFA (2 ml)並攪拌1小 時，然後將其傾倒至20 g SCX bond elut上，依次用MeOH 及存於MeOH中之10% 7 M NH3/MeOH洗脫以獲得標題化 合物（184 mg)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.1 (9H， s), 2.1-2.15 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.4-3.7 (10H, m), 6.6 (1H, bs), 7.3 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.6 (1H, m)，7.6 (1H，s).LCMS M/z(+) 442 (M+H+)。 145006.doc -41- 201028400 4· 實例2 [(2R)-4-第三丁基旅啡_2_叛基卜Ν_(3氣苯基‘井_1_ 甲醢胺

將1-氣-3-異氰酸基苯(61吣)一次性添加至㈣·4第三 丁基-2-(娘啡小幾基）旅喷小曱酸第三丁基醋（m㈣存於 DCM (5 ml)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌“小 時。將反應混合物傾倒至50 g二氧化矽“以elut上，用 EtOAc/異己烷（50:50)洗脫。使所得產物溶於DCM (1() ml) 中’添加TF A (2 ml) ’且在室溫下將所得混合物攪拌2小 時。將其傾倒至20 g SCX bond elut上’依次用MeOH及存 於MeOH中之10% 7 M NH3/MeOH洗脫以獲得標題化合物 (159 mg)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.05 (9H, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.8-2.95 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 3.4-3.9 (9H, m), 6.5 (1H, bs), 7.0-7.05 (1H, m), 7.2 (2H, m), 7.5 (1H, m).LCMS M/z(+) 408 (M+H+)。 實例3 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基】-N-[3-(三氟甲基硫基）苯基] 哌畊_1_甲醢胺

145006.doc •42- 201028400 向1-異氰酸基-3-(三氟甲基硫基）苯（111 mg)存於THF (5 ml)中之溶液中添加（2R)_4_第三丁基_2_(哌畊-丨_羰基）哌畊_ 1-甲酸第三丁基酯（149 mg) ’且在室溫下將所得混合物攪 拌18小時。將反應混合物蒸發至乾燥且直接在2〇 g

Silicycle 管柱 bond elut 上純化，其中用 MeOH/DCM (0- 20%)之梯度来洗脫。使所得產物溶於DCM (6 ml)中，添加 TFA (2 ml)且在室溫下攪拌所得混合物直至反應結束。將 • 其直接傾倒至20 g SCx bond elut上，依次用EtOAc及 MeOH以及最終之存KMe〇H中之1〇% 7 M NH3/MeOH洗脫 以獲得標題化合物（161 mg)。iH NMR (400.13 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.01 (9H} S)5 1.94-2.04 (2H, m), 2.67-2.71 (1H，m)，2.80 (1H，d)，3.41 (1H，s)，3.46 (1H，s), 3.50 (1H， s), 3.55 (4H, d), 3.69 (2H, d), 7.27 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.68-7.71 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.85 (1H, s).LCMS M/z(+) 474 (M+H+)。 ❸ 實例4 Ν·(4-溴苯基）-4-[(2R)-4_第三丁基哌畊_2羰基】哌畊“甲醢胺

向1->臭-4·異氰酸基笨（153叫)存於thf (5 _中之溶液

g Silicycle管柱上純 145006.doc •43- 201028400 化，其中用MeOH/DCM (0-20%)之梯度洗脫。使所得產物 溶於DCM (6ml)中，添加TFA (2 ml)且在室溫下攪拌所得 混合物直至反應結束。將其直接傾倒至20 g SCX bond elut 上，依次用EtOAc及MeOH以及最終之存於MeOH中之10% 7 M NH3/MeOH洗脫以獲得標題化合物（68 mg)。4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.02 (9Η, m), 2.83 (1H, d), 2.99 (1H, d), 3.38 (1H, s), 3.44-3.48 (2H, m), 3.49-3.52 (2H, m), 3.56-3.60 (3H, m), 3.75 (1H, d), 5.75 (3H, s), 7.41 (1H, q), 7.42-7.45 (2H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 8.70 (1H, s). LCMS M/z(+) 454 (M+H+)。 實例5 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基】-N-[4-氟-3(三氟甲基）苯基] 哌畊-1-甲醢胺

向1-氟-4-異氰酸基-2-(三氟曱基）苯（99 mg)存於THF (5 ml)中之溶液中添加（2R)-4-第三丁基-2-(哌畊-1-羰基）哌畊-1 -曱酸第三丁基酯（142 mg)，且在室溫下將所得混合物攪 拌1 8小時。將反應混合物蒸發至乾燥且直接在20 g Silicycle管柱上純化，其中用MeOH/DCM (0-20%)之梯度 洗脫。使所得產物溶於DCM (6 ml)中，添加TFA (2 ml)且 在室溫下攪拌反應混合物直至反應結束。將其直接傾倒至 20 g SCX bond elut上，依次用EtOAc及MeOH以及最終之 145006.doc -44· 201028400 存於MeOH中之10% 7 M NH3/MeOH洗脫以獲得標題化合 物（22 mg)。4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ ppm i.oi (9H，s)，1.98 (1H，d)，2.02 (1H，s)，2.67 (1H，d)，2.96 (1H， d), 3.40 (1H, s), 3.46 (2H, s), 3.54 (4H, s), 3.69 (2H, d), 5.75 (2H, s), 7.41 (1H, d), 7.77-7.80 (1H, m), 7.92-7.94 (1H，m)，8.91 (1H，s)· LCMS M/z(+) 460 (M+H+)。 實例6

4-[(2R)-4-第三丁基哌畊·2_羰基】-N-[4-甲基-3-(三氟甲基）苯 基】旅喷-1-甲酿胺

向（2R)-4-第三丁基-2-(哌啡-1-羰基）哌畊-1-甲酸第三丁 基醋（227 mg)存於THF (5 ml)中之溶液中添加4-異氰酸基-1-甲基-2-(三氟甲基）苯（120 μΐ)且在室溫下攪拌所得混合 物。蒸發反應混合物且藉由二氧化矽層析（4〇 g Redisep)來 純化，其中用EtOAc/異己烷（50-1 00%)之梯度洗脫。使所 得產物溶於DCM (6 ml)中，添加TFA (2 ml)且在室溫下將 所得混合物攪拌1小時。將反應混合物直接傾倒至2〇 ^ SCX bond elut上，且依次用EtOAc及MeOH以及存於MeOH 中之10% 7 M NHVMeOH洗脫以獲得粗標題化合物，藉由 一氧化石夕層析進一步純化，其中用Me〇H/DCM (0-70%)之 梯度洗脫以獲得標題化合物（17〇 mg)。NMR (400.13 145006.doc -45- 201028400 MHz, DMSO-d6) PPm 1.00 (9H, s), 1.97_2.〇3 (2ί1 m)， 2_36 (3H，d)，2.63-2.70 (1H, m)，2.80 (1H i wn，a)，3.4l (2H, m), 3.51 (1H, s), 3.53-3.60 (4H, m)j 3 69 〇H (1H，d), 7.63-7.65 (1H，m)，7·86 (1H，吖 8々’7·30s).LCMS M/z(+) 456 (M+H+)。 (1H， 實例7 4-【(2R)-4_第三丁基娘呀冬幾基】·Ν_(3_氣_4氟苯基）娘•井 甲醢胺

F

向（2R)-4-第三丁基-2-(哌畊-1-羰基）哌畊曱酸第三丁 基酯（5〇 mg)存於DCM (5 ml)中之溶液中添加2氯4氟_4_ 異氰酸基笨（25 mg)之溶液。將混合物攪拌2小時隨後在 減壓下濃縮。使殘餘物溶於DCM (1〇 mL)中，添加TFA (5 mL)且在室溫下將所得混合物攪拌2小時。在減壓下漠 縮反應混合物。將其裝載至SCX-2管柱上，依次用MeOH 及存於MeOH中之10〇/〇 7 M NH3/MeOH洗脫，藉由二氧化 矽管柱層析（12 g管柱）純化，其中用存於DCM中之MeOH (0-25%)之梯度洗脫以獲得標題化合物（58 mg)。NMR (400.132 MHz, CDC13) δ ppm 1.07 (9H, s), 2.02-2.17 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.02 (1H, d), 3.06-3.13 (1H, m), 3.36-3.89 (l〇H, m), 6.36 (1H, s), 7.05 (1H, t), 7.18 (1H, 145006.doc •46- 201028400 ddd), 7.51 (1H, dd). LCMS M/z(+) 423.9 & 425.9(M+H+ Cl 模式）。 實例8 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基】-N_[4-氰基-3-(三氟甲基）苯 基]哌啡-1-甲醯胺

向（2R)-4-第三丁基-2-(哌畊-1-羰基）哌畊-1-甲酸第三丁 基酯（231 mg)存於DCM (5 ml)中之溶液中依次添加TEA (272 μΙ〇及N-[4-氰基-3-(三氟甲基）苯基]胺基甲酸苯基酯 (199 mg)。將所得混合物加熱至60°C並保持1小時。使其 冷卻至室溫，依次用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並在減 壓下濃縮。在二氧化矽bond elut上純化所得殘餘物，其中 依次用EtOAc/異己烷（50:50)及存於EtOAc中之MeOH (0-〇 20%)之梯度來洗脫。使所得產物溶於DCM (10 ml)中，添 加TFA (2 ml)且在室溫下將所得混合物攪拌1.5小時。將其 傾倒至SCX bond elut上，依次用MeOH及存於MeOH中之 . 10% 7 M NH3/MeOH洗脫以獲得標題化合物（210 mg)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.1 (9H, s), 1.8 (1H, bs), 2.10-2.25 (2H, m), 2.85-3.35 (4H, m), 3.4-3.9 (9H, m), 7.35 (1H, bs), 7.7 (1H, d), 7.8 (1H, dd), 7.9 (1H, d). LCMS M/z(+) 467 (M+H.)。 145006.doc -47- 201028400 實例9 4-[(2只)-4-第三丁基娘哨_2-叛基]-]^-(4-氣-3-氣苯基）旅脅-1- 甲酿胺

向（2R)-4-第三丁基_2-(哌畊-1-羰基）哌哨·_1-甲酸第三丁 基酯（354 mg)存於DCM (15 ml)中之溶液中依次添加TEA (0.42 ml)及N-(4-氣-3-氟苯基）胺基甲酸苯基酯（265 mg)。 將所得混合物加熱至60°C並保持1小時。使其冷卻至室 溫’在減壓下漢縮且在二氧化;5夕bond elut上純化殘餘物， 其中用EtOAc/異己烷（50-100%)之梯度洗脫。使所得產物 溶於DCM (10 ml)中，添加TFA (2 ml)且在室溫下將所得混 合物攪拌2小時，且隨後將其傾倒至SCX bond elut上，依 次用MeOH及存於MeOH中之10% 7 M NH3/MeOH洗脫以獲 得標題化合物（286 mg)。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.1 (9Η, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.8-3.15 (4H, m), 3.4-3.8 (8H，m), 6.55 (1H, bs), 7.0 (ih, m)，7.2 (1H, m), 7·4 (1H， m). LCMS M/z(+) 426 (M+H+)。 實例10 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-^丨^^^以-四氟乙氧基） 苯基】旅畊-1-甲醢胺 145006.doc -48- 201028400

向（2R)-4-第三丁基-2-(哌啡-i-羰基）哌畊曱酸第三丁 基酯（354 mg)存於DCM (15 ml)中之溶液中依次添加tea (0.42 ml)及N-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]胺基甲酸苯基 酯（329 mg)。將所得混合物加熱至6〇°c並保持i小時，使 其冷卻至室溫並在減壓下濃縮。在二氡化矽b〇nd elut上純 化殘餘物’其中用EtOAc/異己烷（50-1 〇〇%)之梯度洗脫。 使所付產物浴於DCM (1 0 ml)中’添加TFA (2 ml)且在室溫 下將所得混合物攪拌2小時。將反應混合物傾倒至scx bond elut上，依次用MeOH及存於MeOH中之10% 7 Μ NH3/MeOH洗脫以獲得標題化合物（448 mg)。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.0 (9Η, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.8-2.9 (2H，m)，3_0(lH，m)，3.1(lH，m)，3.4-3.85(9H，m)，5.7& 5.85及 6.0 (1H，m)，6.45 (1H，bs)，6.9 (1H，m)，7.2-7.25 (2H，m)，7.3 (1H，s)· LCMS M/z(+) 490 (M+H+)。 實例11 4-[(2R)-4_第三丁基哌畊-2-羰基】-N-(4-氣-3-甲基苯基）哌畊- 1-甲醢胺

向（2R)-4-第三丁基-2-(哌畊-1-羰基）哌畊-1-甲酸第三丁 145006.doc • 49- 201028400 基酯（177 mg)存於DCM (5 ml)中之溶液中依次添加tea (210 pL)及N-(4-氯-3-甲基苯基）胺基甲酸苯基酯（131 mg)。將所得混合物加熱至60。(：並保持1小時，使其冷卻至 室溫’依次用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並在真空中濃 縮。在二氧化矽bond elut上純化殘餘物，用EtOAc/異己烧 (20-100%)之梯度洗脫。使所得產物溶於DCM (10 ml)中， 添加TFA (2 ml)，且在室溫下將所得混合物攪拌18小時。 將反應混合物傾倒至SCX bond elut上，依次用MeOH及存 於MeOH中之10% 7 M NH3/MeOH洗脫以獲得標題化合物 (132 mg)。A NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.0 (9H，s)， 1.95-2.05 (2Η, m), 2.25 (3H, s), 2.75-3.15 (4H, m), 3.3-3.8 (9H, m), 6.3 (1H, bs), 7.0-7.1 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m). LCMS M/z(+) 422 (M+H+)。 實例12 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊_2_羰基】_]^_(3_苯基甲氧基苯基）哌 畊-1_甲醢胺

白（2R) 4第二丁基_2_(略ρ井_ι_幾基）旅p井曱酸第三丁 基酯（354 mg)存於DCM (15 ml)中之溶液中依次添加TEA (0.42 ml)及N-(3_苯基甲氧基苯基）胺基曱酸笨基酯（1595 145006.doc 201028400 mg)。將所得混合物加熱至60°C並保持1小時，使其冷卻至 室溫且在二氧化石夕bond elut上純化，其中用EtOAc/異己炫 (50-100%)之梯度洗脫。使所得產物溶於dcm (10 ml)中， 添加TFA (2 ml)，且在室溫下將所得混合物撥拌18小時。 將反應混合物傾倒至SCX bond elut上，依次用MeOH及存 於MeOH中之10% 7 M NH3/MeOH洗脫以獲得標題化合物 (40 mg)。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.0 (9H, s)， 2.0- 2.1 (2Η, m), 2.8 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.8 (10H, m), 4.9 (2H, S), 6.35 (1H, bs), 6.6 (1H, d), 6.75 (1H, d), 7.0- 7.10 (2H, m), 7.15-7.3 (5H, m). LCMS M/z(+) 480 (M+H+)。 實例13 4-[(2R)-4_第三丁基哌畊_2_羰基】·Ν-[3-氣-4_(三氟甲氧基）苯 基]哌畊-1-甲醢胺

向（2R)-4-第三丁基-2-(哌畊-1-羰基）哌畊-1-甲酸第三丁 基醋（1.775 g)存於dcm (25 ml)中之溶液中依次添加TEA (2.095 ml)及N-[3-氣-4-(三氟曱氧基）苯基]胺基甲酸苯基酯 (780 mg)。將所得混合物加熱至60°C並保持1小時。使其 冷卻至室溫，依次用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並在減 壓下濃縮。在二氧化碎bond elut上純化殘餘物，其中依次 145006.doc -51 - 201028400 用丑1〇入。/異己烷（5 0:50)及存於丑1〇八〇中之]\^011(0-20%)之 梯度來洗脫。使所得產物溶於DCM (10 ml)中，添加TFA (2 ml)且在室溫下將所得混合物攪拌1 8小時。將反應混合 物傾倒至SCX bond elut上，依次用MeOH及存於MeOH中 之10% 7 M NH3/MeOH洗脫以獲得標題化合物（1.3 g)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.05 (9H，s)，2.10-2.30 (2H， m) 2.85-3.20 (4H, m) 3.40-3.95 (9H, m) 6.95 (1H, s) 7.20 (1H, d) 7.30 (1H, d) 7.65 (1H, d). LCMS M/z(+) 492 (M+H+)。 實例14 N-(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基）-4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰 基】哌啡-1-甲醢胺

向（2R)-4-第三丁基-2-(哌p井-1-羰基）哌畊-1-曱酸第三丁 基酯（177 mg)存於DCM (5 ml)中之溶液中依次添加TEA (91 μΐ)及N-(5-溴-4-曱基-1,3-噻唑-2-基）胺基甲酸苯基酯 (64 mg)，且攪拌所得混合物並將其加熱至60°C且保持2小 時。使其冷卻至室溫並在20 g二氧化石夕bond elut上純化’ 其中用乙基己烷/異己烷（50:50)洗脫。使所得產物溶於 DCM (5 ml)中，用TFA (1 ml)處理且將所得混合物攪拌18 小時。將反應混合物傾倒至SCX bond elut上，依次用 145006.doc -52- 201028400

MeOH及存於MeOH中之i〇% 7 M NH3/MeOH洗脫以獲得標 題化合物（151 mg)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.0 (9H, m), 2.0-2.1 (2H, m)5 2.15 (3H, s), 2.8-2.85 (2H, m), 2.9-2.05 (2H, m), 3.3-3.8 (9H, m). LCMS M/z(+) 475(M+H+) ° 實例15 4-[(2R)-4_第三丁基哌畊·2_羰基]·Ν-(5-氣-4-乙基-1，3-嘍唑-2- 基）哌畊-1-甲醢胺

將N-(5-氣-4-乙基-13-噻唑_2_基）哌畊_1_甲醯胺（398 mg) 添加至（2R)-4-第三丁基4+2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基]哌 畊-2-甲酸（416 mg)存於THF (10 ml)中之經攪拌溶液中。然 後添加HOBT (222 mg)、EDCI (277 mg)及DIPEA (253 μΐ) 且在室溫下將所得混合物攪拌18小時並在減壓下濃縮。使 ❿ 殘餘物溶於DCM中，用2 M NaOH及鹽水洗滌，然後乾燥 (MgS04)並在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析純化殘餘 物，用EtOAc/異己烷（50:50)洗脫且使所得產物溶於DCM - (10 ml)中，添加TFA (2 ml)且將所得混合物攪拌2小時。 ，將反應混合物傾倒至SCX bond elut上且依次用MeOH及存 於MeOH中之10% 7 M NH3/MeOH洗脫以獲得標題化合物 (280 mg)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1·05 (6H，dd)， 1.15-1.25 (3H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.7- 145006.doc •53· 201028400 2.8 (2H, m), 2.85-3.0 (2h, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.5-3.8 (9H，m)，3.85-3.90 (iH，^). LCMS M/z(+) 443 (M+H+)。 實例16 4-[(2R)-4-第三丁基哌啩羰基卜n-(5-氣-4-甲基-1，3-嘍唑 基）哌畊-1-f醯胺

向（2R)-4-第三丁基_2-(哌畊-1-羰基）哌畊-丨_甲酸第三丁 基醋（3 30 mg)存於THF (10 ml)中之溶液中依次添加TEA (195 μΐ)及N-(5-氣-4-曱基-1，3-噻唑-2-基）胺基甲酸苯基酯 (330 mg)’且在微波爐（Biotage initiator)中於60°C下將所 得混合物加熱1.5小時。濃縮混合物且使所得產物溶於 DCM (20 ml)中，向其中添加TFA (10 ml)且在室溫下將所 得混合物攪拌1.5小時。將反應混合物傾倒至SCX bond elut上並依次用MeOH及存於MeOH中之10% 7 M NH3/MeOH 洗脫，隨後進行反相層析以獲得標題化合物（235 mg)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.07 (9Η, s), 2.01-2.18 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.83-3.13 (4H, m), 3.35-3.89 (10H, m).LCMS M/z(+) 429 (M+H+)。 實例17 4-【(2R)U-第三丁基哌羰基】-Ν·[5-氣-4-(三氟甲基）-1,3- 嘍唑-2-基]哌畊-1-甲醯胺 145006.doc •54· ,0 201028400

向（2R)·4-第三丁基-2-(哌畊-1-羰基）哌畊-1-甲酸第三丁 基醋（340 mg)存於THF (10 ml)中之溶液中依次添加TEA (201 μΐ)及N-[5-氣_4-(三氟甲基）-l，3-噻唑-2-基]胺基曱酸苯 基 S曰（310 mg)，且在微波爐（Biotage initiator)中於60°C 下 將所得混合物加熱丨.5小時。冷卻反應混合物並將其濃 φ 縮。使殘餘物溶於DCM (10 ml)中，添加TFA (5 ml)且在室 溫下將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，使其溶 於MeOH中並將其傾倒至sex管柱上。依次用MeOH及存於 MeOH中之10°/〇 7 M NH3/MeOH洗脫，從而獲得粗產物， 使用二氧化矽層析進一步純化，其中用MeOH/DCM (0-25%)之梯度洗脫以提供標題化合物（415 mg)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.06 (9H, s), 2.02-2.15 (2H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.00 (1H, d), 3.06-3.13 (1H, m), 3.37- ® 3.95 (10H, m). LCMS M/z(+) 483 (M+H+)。 中間《 1 :胺基甲酸苯基酯之製備 ~(4-氣_3-甲基苯基）胺基甲酸苯基酯

向冷卻至0°C之4-氯-3-甲基苯胺（2 g)存於DCM (30 ml)中 之溶液中依次添加吡啶（2.285 ml)及氯甲酸苯酯（1.85 145006.doc •55· 201028400 ml)，且在室溫下將所得混合物攪拌18小時。添加1 M HCl (20 ml)且將其攪拌10分鐘。依次用水及鹽水洗滌有機層。 乾燥（MgS04)有機萃取物，且將其蒸發以獲得樹膠。在己 烷中使固體漿化且將其過濾以獲得呈淡褐色固體形式之標 題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 2.35 (3H，s)， 7.15-7.40 (8Η, m). LCMS M/z(+) 260 (M-H+) ° 以類似方式但使用適宜苯胺來製備以下胺基曱酸酯： N-[4-氰基-3-(三氟甲基）苯基】胺基甲酸苯基酯 *H NMR (300 MHz) δ ppm 7.2 (2Η, m), 7.3 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.75 (2H, m), 7.95 (1H, d). LCMS M/z(+) 305 (M-H+)。 N-(4-氣-3-氟苯基）胺基甲酸苯基酯 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 6.85-7.4 (9H, m). LCMS M/z(+) 266 (M+H+)。 ]\-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]胺基甲酸苯基_ NMR (400.132 MHz, CDC13) δ ppm 5.75-6.04 (1H, m), 6.95-7.04 (2H, m), 7.16 -7.51 (8H, m).LCMS M/z(+) 328 (M-H+)。 N-(3-苯基甲氧基苯基）胺基甲酸苯基酯 !H NMR (400ΜΗζ) δ ppm 5.05 (2Η, s), 6.7 (1H, m)5 6.9 (2H，m)，7.15-7.40 (12H，m).LCMS M/z(+) 320 (M+H+)。 N-[3-氣-4-(三氟甲氧基）苯基】胺基甲酸苯基酯 !H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ ppm 7.00 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.23-7.43 (5H, m), 7.68 (1H, d).LCMS M/z(+) 145006.doc •56· 201028400 330 (M-H+)。 N-(5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-基）胺基甲酸苯基酯 4 NMR (400.132 MHz，DMSO) δ ppm 2.2 (3H, s) 7.2-7.3 (3H, m) 7.4 (2H, m) 12.3 (1H, bs).LCMS M/z(+) 314 (M+H+)。 N-[5-氣-4-(三氟甲基）-l，3_噻唑_2-基]胺基甲酸苯基酯 !H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 7.2 (2Η, m), 7.25-7.35 (1Η, m), 7·4 (2Η，m).LCMS Μ/ζ(+) 322 (Μ+Η+)。 N-(5-氣-4-甲基-1，3-噻唑-2-基）胺基甲酸苯基酯 LCMS Μ/ζ(+) 269 (Μ+Η+)。 2 : (2R)_4·第三丁基-2-(旅呼-1-叛基）旅呼_ι_甲酸第三丁基 酯之製備（方法A)

步驟1 : 1-乙醢基-4-苄基哌畊之製備

在室溫及氬下攪拌1-苄基哌畊（1 g)及三乙胺（1.19 mL)存 於THF (20 mL)中之溶液。添加乙醯氣（0.424 mL)且將反應 混合物攪拌1 〇分鐘。過濾反應物並用醚洗滌白色固體。在 減壓下濃縮濾液以獲得標題化合物（1.2 g)。LCMS M/z(+) 219.07 (M+H+)。 145006.doc •57· 201028400 步驟2: 1-苄基-4-第三丁基哌啩之製備

在-10°C及氬下攪拌1-乙醯基-4-苄基哌畊（1.2 g)存於THF 中之溶液。然後添加1 Μ氯化鈦（V)溶液（1.2 mL)且將混合 物攪拌30分鐘。然後逐滴添加甲基溴化鎂存於醚（11.3 mL) 中之3 Μ溶液，且使黑色反應混合物升溫至環境溫度並攪 拌過夜。用30%氫氧化鈉水溶液使反應混合物驟冷且隨後 在水與二氯甲烷之間進行分配。分離各層且用鹽水洗滌有 機層，將其乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。在Isc〇tm Companion(40 g管柱：存於DCM中之0-10% MeOH)上純化 殘餘物以獲得標題化合物（770 mg)。LCMS M/z(+) 233.09 (M+H+)。 步驟3: 4-第三丁基哌畊-1-甲酸第三丁基酯之製備

蒸發1-苄基-4-第三丁基哌畊（740 mg)、二碳酸二-第三丁 基酯（1.48 g)與10%炭載鈀（200 mg)存於乙醇（10 mL)中之混 合物並用氫吹掃三次，且隨後將其在氫氣氛及室溫下保持 過夜。經由小矽藻土墊過濾混合物並在減壓下濃縮。在 Isco™ Companion(40 g 管柱：存於 DCM 中之 0-10% MeOH) 上純化殘餘物以獲得標題化合物（667 mg)。LCMS M/z(+) I45006.doc -58- 201028400 243.09 (M+H+)。 步称4 : 1-(農二7"氧基幾基）-4_第二丁基旅味_2-曱緩之製備

在-78T：及氬下攪拌4-第三丁基哌畊-丨-曱酸第三丁基醋 (500 mg)及 iV, iV，TV'，#-四甲基乙一胺（0.467 mL)存於醚 (4 mL)中之 >谷液。逐滴添加第一 丁基鐘存於環己院（2 2 mL)中之1.4 Μ溶液且在- 78C下將混合物搜拌3.5小時。然 後在-78°C下經15分鐘經由氬吹掃注射器使二氡化碳鼓泡 通過反應混合物，且隨後同時使其升溫至〇。〇。藉由添加 水使反應物驟冷且隨後用二氯甲烷稀釋，乾燥（Na2S〇4)， 過濾並在減壓下濃縮。在Isco™ c〇mpanion(40 g管柱：存 於DCM中之0-20% MeOH)上純化殘餘物以獲得標題化合物 (370 mg)。LCMS M/z(+) 286.99 (M+H+) 〇 ® 步驟5 : 2-(4-苄基哌畊·i-羰基第三丁基哌畊甲酸第 三丁基酯之製備

在室溫下向1·(桌2 τ氧基羰基）-4-第三丁基哌_-2·甲酸 (4.6 g)、1-苄基哌畊（3 5 ml)&DIpEA (5 6 ⑹）存於 dmf (15 ml)中之溶液中添加HATU (61 g)。在2小時後添加水 145006.doc -59- 201028400 並將混合物攪拌2小時。麸你+ ’、、、 在乙酸乙醋與水之間分配混 合物且用鹽水（X2)洗滌有撫思ϋ ^ ^ ^ 壓H Μ 有機層’將其乾燥⑽抓)並在減 /10Λ ^ panlon上經由二氧化矽管柱層析 (120 g官柱）純化殘餘物， 六1f用存於乙酸乙酯中之甲醇 (0-5%)之梯度洗脫以獲得

役传心遺化合物（4.5 g)。LCMS M/z(+) 445 (M+H+)。 (R)及（S)異構體可容易地分離 刀離-參見步驟4，方法B，且使 其脫苄基以獲得標題化合物（步驟5，方法B)。

3 . (2R)-4-第三丁基-2-(娘养·| 幽直、“ A I艰开-1-羰基）哌嘩d甲酸第三丁基 _之製備（方法B)

步驟1 : 4_(2_氰基丙烷-2-基）哌畊甲睃第三丁基酯之製備

CN 在25°C下向ΛΓ-Boc-哌畊（71.5 g，1.0 eq)及對甲苯磺酸一 水合物（24.7 g，1.0 eq)存於水（715 ml)中之溶液中一次性添 加氰化鉀（25.0 g，1.0 eq)。然後添加丙酮（282 ml，10 eq)且 在室溫下將反應混合物授拌1 8小時。在飽和碳酸氫鈉水溶 液（1000 ml)與乙酸乙酯（700 ml)之間分配反應混合物。分 離水性層並用乙酸乙酯（2x700 ml)萃取，合併有機物，乾 燥（MgS〇4)，過濾、並在真空中移除溶劑。藉由二氧化石夕層 145006.doc -60· 201028400 析純化殘餘物，其中用存於DCM中之甲醇（0_10%)之梯度 洗脫以提供呈白色固體形式之標題化合物（52 g)。 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.5 (9Η, s), 1.55 (6H, s), 2.65 (4H，m), 3.5 (4H, m)。 步驟2: 4-第三丁基哌畊-1·甲酸第三丁基酯之製備

在15°C下經30分鐘向4-(2-氰基丙烷-2-基）哌畊-1-甲酸第 三丁基酯（80 g，1 .〇 eq)存於THF (800 ml)中之溶液中逐滴 添加甲基溴化鎂（3 Μ，存於二乙醚中）(317 ml，3.0 eq)，其 中觀察到15°C -28°C之放熱。在室溫下將反應混合物攪拌 1 8小時。使反應物冷卻至_ 1 〇°c並經60分鐘逐滴添加水（800 ml)(放熱性極強’ -i〇°C_25°C)。添加二氣甲烷（1600 ml)並 分離有機層且用二氣曱烷（1600 ml)萃取水性層。合併有機 物並用50%鹽水/水（1600 ml)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並 在真空中移除溶劑。藉由二氧化矽層析純化殘餘物，其中 用乙酸乙酯洗脫以提供呈黃色固體形式之標題化合物（48 g)。 *H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (9H, s), 1.4 (9H，s), 2.4 (4H，m)，3.3 (4H, m)。 步驟3 : (2R)-4-第三丁基-l-[(2-甲基丙烷_2_基）氧基羰基】 哌嘈-2-甲酸之製備 ho2c

145006.doc -61 - 201028400

在-78°C (丙酮/固體二氧化碳浴）及氮氣氛下經20分鐘向 4_第三丁基哌畊-1-曱酸第三丁基酯（10 g，1.0 eq)及（-)-司巴 丁（sparteine) (12.3 ml, 1.3 eq)存於二乙醚（3〇〇 ml)中之經 授掉溶液中逐滴添加第二丁基链（1.4 Μ，存於環己烧 中）（3 8.3 ml, 1.3 eq)，其中將内部溫度保持在_7〇。匸一下， 在-7 8 °C下將反應物擾拌4小時，隨後經1小時將二氧化碳 氣體鼓泡通過反應物（放熱，-78°C --66°C )(使用乾冰）。使 反應物升溫至室溫並攪拌18小時。然後逐滴添加水（10 ml) 以使反應物驟冷（未觀察到放熱）。添加二氣曱烧（2〇〇 mi) 以進行稀釋’隨後添加硫酸鈉。將反應物攪拌1〇分鐘，然 後在用二氯甲烧（200 ml)洗滌之同時進行過遽（緩慢過 濾）。然後在真空中移除溶劑以獲得粗甲酸（24 5 g)，其不 經進一步純化即用於下一步驟中。（粗材料之對掌性分析 顯示化合物具有約65% ee)。 步驟4 : (2R)-2-(4·苄基哌啩-j•羰基）_4_第三丁基哌畊I甲 酸第三丁基酯之製備 ❹

在室溫下向粗（步驟3)(2R)_4第三丁基小[(2_甲基丙烧_ 2_基）氧基羰基]^井_2-甲酸（37.1 g)、节基哌畊（9 ml, I.25 eq)及 HATU (I5.7 g，} 〇 eq)存於 DMF (59 如）中之溶液 145006.doc •62· 201028400 中逐滴添加二異丙基乙胺（14.7 ml，2.0 eq)(在添加HATU後 觀察到放熱（251 -32。(：））。在室溫下將反應物攪拌18小 時。依次添加水（160 ml)(輕度放熱）及DCM (160 ml)。分 離有機層並用二氯甲烷（2x160 ml)對水性層進行萃取。合 併有機物並用50%鹽水/水（320 ml)洗滌，乾燥（硫酸鈉）， 過遽並在真空中移除溶劑以獲得37.5 g褐色油，首先藉由 二氧化矽層析純化，其中用丨〇%曱醇/乙酸乙酯洗脫。藉由 _ 對掌性層析使用Rainin製備型儀器（200 ml頭）及管柱 (Merck 50 mm 20 μιη Chiralpak AD-編號AD00SC-A1003)分 離對映異構體，其中用異己院/EtOH 5 0/50洗脫以獲得99% ee之副標題化合物。（B.P. McDermott等人，Synlett，2008, 6，第 0875-0879頁） 】H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.95 (9H，s)，1.35 (9Η, d, rotamers), 2.0 (1H, m)5 2.2-2.3 (4H, m), 2.8-3.6 (11H, m), 4.6-4.75 (1H, m), 7.2-7.35 (5H, m)= φ 步琢5: (2R)-4·第三丁基-2-(哌畊-1-羰基）哌畊q甲酸第 三丁基酯之製備

向（2R)-2-(4-苄基哌畊-1-羰基）_4_第三丁基哌畊曱酸 第三丁基醋（10 g)存於乙醇（100 ml)中之溶液中添加1〇%炭 載鈀（50%濕度，2 ml)，且在5巴及35t下將所得混合物氫 化18小時。過渡並濃縮反應混合物。用異己烷滴定所得樹 145006.doc -63- 201028400 膠且將其過濾以獲得呈白色固體形式之標題化合物（7·9 g)。 4. N-(5_氣-4-乙基-1，3-噻唑-2·基）哌畊-1-甲醯胺之製備

向哌畊-1-甲酸第三丁基酯（198 mg)存於DCM (10 ml)中 之溶液中依次添加TEA (444 μΐ)及N-(5-氯-4-乙基-1，3-噻 唑-2-基）胺基曱酸苯基酯（299 mg)，且在60°C下將所得混 合物加熱1小時。用水洗滌混合物且乾燥（MgS〇4)有機物， 過濾並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析純化殘餘物，其 中用EtOAc/異己烷（0-50%)之梯度洗脫。使所得產物溶於 DCM (5 ml)中，添加TFA (2 ml)且在室溫下將所得混合物 攪拌2小時。將反應混合物轉移至SCX管柱上並依次用甲 醇及存於甲醇中之10% 7N NH3洗脫以提供標題化合物（90 mg)。4 NMR (400.132 MHz, CDC13) δ ppm 1.2 (3H, t)， 2.6 (2H, q), 2.9 (4H, m), 3.5 (4H, m).LCMS M/z(+) 275 (M+H+)。 以類似方式但使用適宜胺基甲酸酯來製備期望哌畊脲。 疼痛模型 CCR2b拮抗劑特徵實驗程序 大鼠脊神經結紮（SNL)神經病變性疼痛模型之誘發 在異氟烷麻醉下，在腰骶叢背側形成切口。自棘突分離 椎旁肌（左側），分離L5及L6脊神經並在背根神經節遠端及 進入坐骨神經之前用（4-0絲縫線）牢固結紮。閉合切口且用 145006.doc -64- 201028400 組織黏著劑使皮膚密封。使大鼠恢復且隨後將其置於具有 柔軟被褥之籠中。所有實驗皆係在術後第7日至第44曰之 間進行。 大鼠慢性縮窄性損傷（CCI)神經病變性疼痛模型之誘發 在異氟烧麻醉下，在骨盆下方0.5 cm處形成小切口。分 離版一頭肌及臀淺肌（左側）。暴露坐骨神經，將其分離且 在其周圍以1 mm之間隔置放四個松結紮（4-0鉻腸線）。然 φ 後將神經放回其自然位置，且將切口密封。使大鼠恢復且 隨後將其置於具有柔軟墊草之籠中。所有實驗皆係在術後 第7曰至第44曰之間進行。 神經病誘發（SNL或CCI)熱痛敏之評價 為”平4貝熱痛敏程度，將大鼠個別置放於爪熱刺激器系統 (IITC Life Science, Woodland Hills，USA，390型，系列 8) 玻璃表面（維持在30。〇上之樹脂玻璃（plexiglas)盒中且 使其適應30分鐘。將呈輻射熱束形式之熱刺激集中至受影 ❿ 響爪之腋面上。在每一測試階段，對大鼠測試兩次，相隔 約5分鐘。將爪退縮潛伏期（pWL)計算為兩個數值之平均 值。將分析載止值設定為20秒。在所有實驗中，在投與藥 物之前測試動物以確保穩定熱痛敏基線。 神經病誘發（SNL或CCI)機械痛敏之評價 使用 Ugo Basue測痛儀（Ugo Basile，Comeri〇, Italy)來評 價機械痛敏。以溫和方式束缚動物，且經由半球形尖端 (直徑為1 mm)向後爪背表面施加穩定增長之壓力。測定引 起爪退縮所需壓力（PWT:爪退縮閾值）。將分析截止值設 145006.doc -65· 201028400 定為295 g。在所有實驗中 確保穩定機械痛敏基線。 藥物治療： 在投與藥物之前測試動物以 研究通常由5組構成一組為首次用於實驗且用作基線 對照。對其他4組進行手術以誘發神經損傷。該4组中1 用作媒劑對照，而用劑量濃度遞增之藥㈣其餘3組進行 治療。經口投與㈣化合物且在分鐘彳㈣試熱及/或機 械痛敏。在所有情形下’實驗者皆不瞭解治療情況。 生物分析： 使用衛星動物收集血漿及腦組織。向動物注射藥物但不 進行任何測試。在適宜時間點藉由無麻醉斷頭術收集血液 及腦。 數據分析 使用原始數據進行二因子RM ANOVA，隨後進行事後 Holm-Sidak t-測試來測定統計顯著性。將統計顯著性程度 6又疋為ρ<0·05。使用GraphPad Prism®第4版來進行非線性 回歸分析。使用下式來轉化原始數據： 抗痛敏％=(PWL或PWT(已投藥）-PWL或PWT(媒劑））/ (PWL或PWT(首次用於實驗）_PWL或PWT(媒劑））x 100。 數據表示為平均值土SEM。自最佳擬合曲線使用可變斜 率S形方程模型計算5〇%有效劑量及血漿濃度。 hMCP-1 THP1受艎結合分析 i)膜碎片之製備 使THP1細胞在補加有1 〇%胎牛血清、2 mM麩胺醯胺 145006.doc • 66 - 201028400 (Gibco)、100單位/ml青黴素及100 pg/ml鏈黴素 (Streptomycin) (Invitrogen)之 RPMI (Sigma)中生長。使用 先前所述細胞溶解/差速離心方法（Siciliano等人，1990, J. 5fo厂C/iem·，265, 19658)來製備膜碎片。藉由BCA蛋白質 分析（Pierce, Rockford, Illinois)根據製造商說明書來估算 蛋白質濃度。 Π)分析 使用 Bolton及Hunter共輛（Bolton等人，.，1973,]5/<^/16»2· ·/.，133, 529 ; Amersham International pic)來製備 125I-標記 MCP-1。 使測試化合物溶於DMSO中且進一步在分析緩衝液（50 mM HEPES，1 mM CaCl2，5 mM MgCl2，1 mM EDTA， 0.03% BSA，pH 7.2)中稀釋以獲得始於高達l〇 μΜ之最高 終濃度之各種濃度。所有培養物皆具有100 μΐ終體積及1〇/0 之DMSO濃度。培養物含有250 ρΜ 125Ι-標記MCP-1 (GE Healthcare)、0.5 mg 閃爍迫近分析珠粒（GE Healthcare RPNQ001)及含有6χ106細胞/ml當量之細胞膜。藉由引入1〇 μΜ已知CCR2b拮抗劑代替測試化合物來測定非特異性結 合。在1 % DMSO且無化合物存在下測定總結合。在密封 光學板中培養且在室溫下保持1 6小時，此後在Packard TopCount (Packard TopCount™)上對板進行計數。使用納 入Origin軟體之「内部」數據分析包來測定ic50值。藉由 使用下式來計算化合物單一濃度之抑制百分比：1 〇〇-((化 合物結合-非特異性結合）/(總結合-非特異性結合）χ 1 〇〇)。 145006.doc -67- 201028400 如上所述測試以下實例中所述之各化合物且顯示其ic 值優於20 μΜ。 實例編號 CCR2結合 PIQ„ 1 8.51 2 8.59 3 8.55 4 8.17 5 8.7 6 8.74 7 8.07 8 8.14 9 8.59 10 8.17 11 8.64 12 8.74 13 >9.06 14 8.56 15 >9.35 16 8.9 17 >9.35 145006.doc -68·

Claims (1)

1. 201028400 七、申請專利範圍： 1. 一種4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-N-(4-氯-3-氟苯基） 哌畊-1-甲醯胺，其呈鹼形式或其醫藥上可接受之鹽形 式。 2. 一種4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-N-(4-氯-3-氟苯基） 娘p井-1 -甲醯胺。 3. 一種選自以下之化合物， 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-N[3(三氟甲基）苯基] 哌畊-1 -甲醯胺； 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-N-(3-氯苯基）哌畊-1-曱醯胺； 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-N-[3-(三氟曱基硫基） 苯基]哌畊-1-甲醯胺； N-(4-溴苯基）-4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]哌畊-1-曱醯胺； 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-N-[4-氟-3(三氟曱基） 苯基]哌畊-1-曱醯胺； 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-N-[4-甲基-3-(三氟甲 基）苯基]哌畊-1-甲醯胺； 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-N-(3-氣-4-氟苯基）哌 畊-1-曱醯胺； 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-N-[4-氰基-3-(三氟甲 基）苯基]哌畊-1-曱醯胺； 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊-2-羰基]-N-(4-氯-3-氟苯基）哌 145006.doc 201028400 畊-1 -曱醯胺； 4-[(2R)-4-第三丁基哌啡_2_羰基卜N -四氣 τ. 氧基）苯基]娘畊-1-甲醯胺； 4-[(2R)-4·第三丁基哌畊_2_羰基]_N ,^ , (4·氯-3-曱基苯基） 哌畊-1-曱醯胺； 土 ^ 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊_2_羰基]_N 3 本基曱氧基苯 基）π辰11 井-1-甲酿胺； 4-[(2R)-4-第三丁基哌畊_2_羰基] 基）苯基甲酿胺； 曱氧 邮-漠I甲基-13^基）_4_[(2r)_4_第三丁基派 畊-2-羰基]哌畊_丨-甲醯胺； 4-[叫4_第三丁基„終2_ M基]暴(5_氣*乙基七_ 售唾-2-基）哌畊曱醯胺； ， 4-[(2R)_4·第三丁基旅_ _2，基]暴(5_氣_4_曱基_ 噻唑_2-基）哌_-1-曱醯胺；及 土， 心[(叫4-第三丁基〇底呼_2_幾基]1[5备^三氟甲 基）-1，3-噻唑·2-基]哌呼_l-f醯胺； 其呈鹼形式或其醫藥上可接受之鹽形式。 4. -種醫樂組合物，其包含治療有效量之如請求項1至3中 任項之化合物及至少一種醫藥上可接受之職形劑載 劑或稀釋劑。 5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其呈鹼形式或其醫藥 上可接受之鹽形式，其用作藥物 種如請求項1至3中任一項之化合物之用途’該化合物 6. 145006.doc -2- v 201028400 呈驗形式或其醫藥上可接受之鹽形式，其用於製造用於 /台療疼痛之藥物。 7.如請求項6之用途’其中所述疼痛係神經病變性疼痛。 8' 一種治療溫血動物之疼痛之方法，其包含向需要該治療 之該動物投與治療有效量之如請求項1至3中任一項之化 合物，其呈鹼形式或其醫藥上可接受之鹽形式。 9. -種治療溫A動物之疼痛之方法，其包含向需要該治療 之該動物投與如請求項4之醫藥組合物。 10.如請求項8或9之方法，其 其中該疼痛係神經病變性疼痛。

   之鹽形式，其 之鹽形式’其用於治療疼痛。

   之鹽形式，其用於治療神經病變性疼痛。 145006.doc 201028400 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   ❹ 145006.doc •2-