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CN101111488A - 新型化合物 - Google Patents

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CN101111488A
CN101111488A CNA200580047483XA CN200580047483A CN101111488A CN 101111488 A CN101111488 A CN 101111488A CN A200580047483X A CNA200580047483X A CN A200580047483XA CN 200580047483 A CN200580047483 A CN 200580047483A CN 101111488 A CN101111488 A CN 101111488A
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CN
China
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compound
formula
group
expression
amino
Prior art date
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Pending
Application number
CNA200580047483XA
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English (en)
Inventor
理查德·埃文斯
罗南·福特
托比·汤普森
保罗·威利斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中A、n、p、q、R1、R2、R3和R4如说明书中所定义；还提供了它们的制备方法；包含它们的药物组合物；和它们在治疗中的用途。

Description

新型化合物
本发明涉及金刚烷衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物，制备该药物组合物的方法，以及它们在治疗中的用途。
P2X7受体(以前称为P2Z受体)，是一种配体门控离子通道，存在于各种细胞类型中，主要是那些已知参与到炎症/免疫过程的细胞，具体地说，是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。P2X7受体被细胞外核苷酸，特别是三磷酸腺苷活化时，会导致释放出白介素-1β(IL-1β)并形成巨细胞(巨噬细胞/小神经胶质细胞)，脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)，细胞程序死亡以及L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质形成细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和肾小球膜细胞上。
希望制备出可有效作为P2X7受体拮抗剂，用于治疗炎症、免疫或心血管疾病的化合物，在这些疾病的病因中P2X7受体可以起作用。
本发明提供新一类的含金刚烷基的P2X7拮抗剂，其包含取代的喹啉部分。这些新化合物表现出在治疗炎症、免疫或心血管疾病中作为P2X7受体拮抗剂的优异性能。虽然以前已经描述过含金刚烷基的P2X7拮抗剂，例如WO99/29661、WO99/29660、WO00/61569和WO 03/080579，但是在本发明之前，没有暗示本发明的包含取代的喹啉部分的化合物会制得有效的P2X7拮抗剂。虽然WO 03/080579描述了一些含喹啉的化合物，但是它确实没有教导带有本发明中指定的取代基的喹啉部分的使用。
因此，根据本发明，提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，
Figure A20058004748300111
其中：
n表示1、2或3；
R1各自独立地表示氢、羟基或卤素；
A为C(O)NH或NHC(O)；
p为0、1或2；
R2各自独立地表示卤素或C1-6烷基，该C1-6烷基任选地被独立选自羟基、卤素和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
q为0、1或2；
R4各自独立地表示卤素或C1-6烷基，该C1-6烷基任选地被独立选自羟基、卤素和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
R3表示基团Y1R6或Z1R10；
R6表示基团R8或4-9元碳环或杂环，该碳环或杂环被独立选自Y2R9和Z2R11中的至少一个取代基取代，该4-9元碳环或杂环还可任选地被独立选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、苯基和5-6元芳族杂环(heteroaromaticring)中的至少一个取代基取代，该C1-6烷基、苯基或5-6元芳族杂环任选地被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
R8和R9各自独立地表示四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或包括独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂环，该杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基取代，该杂环进一步任选地被选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基中的至少一个取代基取代，该C1-6烷基可任选地被选自卤素、羟基和氨基中的至少一个取代基取代；
R10和R11各自独立地表示羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C(O)NHOH或NHR12；R12表示CN、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基或C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
Y1和Y2各自独立地表示键、O、S(O)0-2、NR7C(O)、C(O)NR7、SO2NR7、NR7SO2、＝NR7、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)0-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)0-3、S(O)0-2(CH2)1-6NR7或C1-6亚烷基，该C1-6亚烷基可任选地被独立选自羟基、卤素和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
Z1和Z2各自独立地表示键、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)1-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)1-3或C1-6亚烷基，该C1-6亚烷基可任选地被独立选自羟基、卤素和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
R7各自独立地表示氢或C1-6烷基，该C1-6烷基可任选地被独立选自羟基、卤素和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
条件是：
(a)当R3表示Y1R6和Y1表示NR7(CH2)1-6、S(CH2)1-6、O(CH2)1-6或任选取代的C1-6亚烷基时，则R6不表示氧代吡咯烷基；
(b)当R3表示Z1R10和Z1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3时，则R10不表示羧基；
(c)当R3表示Y1R6和Y1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3和R6表示基团R8时，则R8不表示被羟基或＝O取代的5-6元杂环；
(d)当R3表示Y1R6和Y1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3和R6表示被Z2R11取代的4-9元碳环或杂环且Z2表示键时，R11不表示羧基；
(e)当R3表示Y1R6和Y1表示NR7(CH2)1-6、S(CH2)1-6、O(CH2)1-6或任选取代的C1-6亚烷基和R6表示被Z2R11取代的苯基且Z2表示键时，则R11不表示C1-6烷基磺酰基氨基；
(f)当R3表示Z1R10和Z1表示O(CH2)1-6、S(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或任选取代的C1-6亚烷基且R10表示NHR12时，则R12不表示C1-6烷基羰基；和
(g)化合物不选自1-{5-[(1-金刚烷基乙酰基)氨基]-6-甲基喹啉-2-基}哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯和(3S)-1-{5-[(1-金刚烷基乙酰基)氨基]-6-甲基喹啉-2-基}吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
式(I)的某些化合物可以以立体异构的形式存在。应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋体。其互变异构体和混合物也构成本发明的一个方面。
应认识到，本发明的某些化合物可以以溶剂化形式，例如水合形式以及非溶剂化形式存在。应认识到，本发明包括所有这种溶剂化形式。
在本说明书的上下文中，“碳环”为不饱和的、饱和的或部分饱和的单或双环，其仅包含碳环原子，并且可以具有脂族或芳香族特性。“杂环”为不饱和的、饱和的或部分饱和的单或双环，其至少一个原子为选自氧、硫或氮的杂原子，并且可以具有脂族或芳香族特性。表达“芳族杂环”表示芳环，其至少一个原子为选自氧、硫或氮的杂原子。除非另外指出，烷基可以是直链或支链的。
在本发明的一种实施方案中，n表示1。
在本发明的一种实施方案中，R1各自独立地表示氢原子。
在本发明的一种实施方案中，A表示C(O)NH。在本发明的另一种实施方案中，A表示NHC(O)。
在本发明的一种实施方案中，p为0或1。
R2各自独立地表示卤素(如氟、氯、溴或碘)或C1-6烷基，优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C1-6烷基，优选C1-4烷基任选地被独立地选自羟基、卤素(如氟、氯、溴或碘)和C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)中的至少一个取代基(如0、1、2或3个)取代。
在本发明的一种实施方案中，R2各自独立地表示卤素或C1-4烷基。
在本发明的一种实施方案中，q为0或1。
R4各自独立地表示卤素(如氟、氯、溴或碘)或C1-6烷基，优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C1-6烷基，优选C1-4烷基任选地被独立地选自羟基、卤素(如氟、氯、溴或碘)和C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)中的至少一个取代基(如0、1、2或3个)取代。
在本发明的一种实施方案中，R4各自独立地表示卤素或C1-4烷基。
R6表示基团R8或4-9元碳环或杂环，该碳环或杂环被独立选自Y2R9和Z2R11中的至少一个取代基(如1或2个)取代，该4-9元碳环或杂环还可任选地被独立选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-6烷基，优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、苯基和5-6元芳族杂环中的至少一个取代基(如0、1或2个)取代，其中该C1-6烷基、苯基或5-6元芳族杂环任选地被选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基和C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)中的至少一个取代基(如0、1、2或3个)取代；
当R6表示4-9元碳环时，碳环的例子包括环丁基、环戊基、环己基和苯基。
在本发明的一种实施方案中，R6表示苯基。在这种实施方案的又一个方面中，苯基被基团Z2R11取代，其中Z2表示键或C1-6亚烷基和R11表示羧基。
当R6表示4-9元杂环时，杂环的例子为含有1-3或1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的环。
在本发明的一种实施方案中，R6表示含有1-3或1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5-8元杂环。根据这种实施方案的芳香杂环的例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基(pyrizinyl)、嘧啶基、吡唑基。
在本发明的一种实施方案中，R6表示含有一个氮原子和任选地含有选自氮和氧的另一个杂原子的脂族5-8元杂环。根据这种实施方案的杂环的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)和氮杂双环[3.1.0]己烷基。
R8和R9各自独立地表示四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或包括独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂环，该杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基(如0、1、2或3个)取代，该杂环进一步任选地被选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基磺酰基，优选C1-4烷基磺酰基(如MeSO2-或EtSO2-)、C1-6烷氧基羰基，优选C1-4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基或正己氧基羰基)和C1-6烷基，优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)中的至少一个取代基(如0、1或2个)取代，其中该C1-6烷基可任选地被选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基和氨基中的至少一个取代基(如0、1、2或3个)取代。
当R8和R9各自独立地表示5-6元杂环时，杂环中的氮杂原子可带有羟基取代基，环中的硫原子可为S、SO(即带一个＝O取代基)或SO2(即带二个＝O取代基)的形式。
当R9或R10表示含有独立选自氮、氧和硫中的1-4个杂原子的5-6元杂环时，该杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基取代，例子包括：
Figure A20058004748300161
在本发明的一种实施方案中，R8和R9各自独立地为四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，
Figure A20058004748300162
或
Figure A20058004748300163
R10和R11各自独立地表示羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基(如MeSO2NHCO-或EtSO2NHCO-)、C(O)NHOH、NHR12；R12表示CN、C1-6烷基磺酰基，优选C1-4烷基磺酰基(如MeSO2-或EtSO2-)、C1-6烷基羰基，优选C1-4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-6烷氧基羰基，优选C1-4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基或正己氧基羰基)、C1-6烷基氨基磺酰基，优选C1-4烷基氨基磺酰基(如MeNHSO2或EtNHSO2-)或C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6烷基)氨基磺酰基，优选(二)-C1-4烷基氨基磺酰基(如Me2NSO2-或Et2NSO2-或EtMeNSO2-)。
在本发明的一种实施方案中，R10和R11各自独立地表示羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基或C(O)NHOH。
在本发明的另一种实施方案中，R10和R11各自独立地表示羧基。
在本发明的一种实施方案中，Y1和Y2各自独立地表示键、O、S(O)0-2、NR7C(O)、C(O)NR7、SO2NR7、NR7SO2、＝NR7、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)0-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)0-3、S(O)0-2(CH2)1-6NR7或C1-6亚烷基，优选C1-4亚烷基，该C1-6亚烷基可任选地被独立选自羟基、卤素(如氟、氯、溴或碘)和C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)中的至少一个取代基(如0、1、2或3个)取代。
在本发明的另一种实施方案中，Y1和Y2各自独立地表示键、O、S(O)0-2、＝NR7、O(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或C1-6亚烷基。
在本发明的一种实施方案中，Z1和Z2各自独立地表示键、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)1-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)1-3或C1-6优选C1-4亚烷基，该C1-6亚烷基可任选地被独立选自羟基、卤素(如氟、氯、溴或碘)和C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)中的至少一个取代基(如0、1、2或3个)取代。
在本发明的另一种实施方案中，Z1和Z2各自独立地表示键、O(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或C1-6亚烷基。
R7各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其可任选地被独立选自羟基、卤素(如氟、氯、溴或碘)和C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)中的至少一个取代基(如0、1、2或3个)取代。
本发明的一种实施方案提供式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，
Figure A20058004748300171
其中A、n、R1、R2和R3如式(I)中所定义。
在本发明的一种实施方案中，R3表示基团Y1R6。在该实施方案的又一个方面中，Y1表示键或C1-6亚烷基，R6表示基团R8或被选自Y2R9和Z2R11中的至少一个取代基取代的4-9元杂环，该4-9元杂环进一步任选地被选自卤素、羟基、C1-4烷基和苯基的取代基取代。在这种实施方案的还一个方面中，Z2表示键、NR7(CH2)1-6或C1-6亚烷基，R11表示羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基或C(O)NHOH。在这种实施方案的另一个方面中，Y2表示键、S(O)0-2、NR7(CH2)1-6或C1-6亚烷基，R9表示四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，
Figure A20058004748300181
或
Figure A20058004748300182
在本发明的另一种实施方案中，R3表示基团Y1R6，其中Y1表示键。
在本发明的又一种实施方案中，提供式(I)化合物和其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的子集，其中：
n表示1；
R1各自独立地表示氢；
A为C(O)NH或NHC(O)；
p为0或1；
R2各自独立地表示氢或C1-4烷基；
q为0或1；
R4各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R3表示基团Y1R6；
R6表示基团R8或4-9元碳环或杂环，该碳环或杂环被独立选自Y2R9和Z2R11中的至少一个取代基取代，该4-9元碳环或杂环还可任选地被独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和苯基中的至少一个取代基取代；
R8和R9各自独立地表示四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或包括独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂环，该杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基取代；
R11表示羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基或C(O)NHOH；
Y1和Y2各自独立地表示键、O、S(O)0-2、＝NR7、O(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或C1-6亚烷基；
Z2表示键、O(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或C1-6亚烷基；R7各自独立地表示氢或C1-4烷基；
满足式(I)的条件(a)。
在本发明的另一实施方案中，提供式(I)化合物和其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的子集，其中：
n表示1；
R1各自独立地表示氢；
A为C(O)NH或NHC(O)；
p为0或1；
R2各自独立地表示氢或C1-4烷基；
q为0或1；
R4各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R3表示基团Y1R6；
R6表示环状基团，选自苯基、吡啶基或5-8元杂环，该5-8元杂环含有一个氮原子和任选地含有选自氮和氧的另一个杂原子(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基和氮杂双环[3.1.0]己烷基)，环状基团R6被至少一个取代基Z2R11取代，该环状基团还可任选地被独立选自羟基、C1-4烷基和苯基中的至少一个取代基取代；
R11表示羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基或C(O)NHOH；
Y1表示键；
Z2表示键、O(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或C1-6亚烷基；和
R7表示氢或C1-4烷基。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括但不限于碱盐，如碱金属盐例如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺或者氨基酸，如赖氨酸。在另一个方面中，如果化合物具有足够的碱性，适宜的盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐，以及与磷酸和硫酸形成的盐。可存在一种以上阳离子或阴离子，取决于带电荷的官能团数目和阳离子或阴离子的价态。优选的药学上可接受的盐为盐酸或钠盐。
包含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解(或可裂解)的酯为例如，可在人体或动物体中水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。合适的药学可接受羧基酯包括C1-4烷基酯，例如甲酯；C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯；酞酸酯；C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，例如，5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰氧基乙酯，例如1-甲氧基羰氧基乙酯；并可在本发明的化合物中任何羧基处形成。包含羟基的式(I)化合物的体内可水解(或可裂解)的酯包括无机酯，如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)和α-酰氧基烷基醚和由于酯在体内水解而裂解产生母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。形成羟基的体内可水解的酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的例子包括环氮原子通过亚甲基连接到苯甲酰环3-或4-位上的吗啉代和哌嗪子基(piperazino)。
在本发明的实施方案中，式(I)化合物选自：
1-[6-氯-5-[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-(3R)-3-哌啶羧酸，
6-氯-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
4-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，
6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，
6-氯-2-[4-(2H-四唑-5-基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-2-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-β-丙氨酸，
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-哌啶基]-β-丙氨酸，
6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-2-[(3S)-3-[甲基[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
4-[6-氯-5-[[(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-羟基-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-苯基-4-哌啶羧酸，
(1R，5S)-3-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸，
6-氯-2-[4-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-2-[4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
2-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，
3-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，
4-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-甲基-4-哌啶羧酸，
N-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸，
5-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡啶羧酸，
或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
本发明还提供制备如上面所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，该方法包括：
(a)使式(III)化合物和式(IV)化合物反应，
Figure A20058004748300221
其中L1表示离去基团(例如羟基或卤素)和R2、R3、R4、p和q如式(I)中所定义，
其中R1和n如式(I)中所定义；
或
(b)使式(V)化合物和式(VI)化合物反应，
Figure A20058004748300223
其中R2、R3、R4、p和q如式(I)中所定义，
Figure A20058004748300224
其中L2表示离去基团(例如羟基或卤素)和R1和n如式(I)中所定义；
或
(c)当R3表示基团Y1R6或Z1R10，其中直接连接到式(I)中喹啉基上的原子为氮原子时，使式(VII)化合物与式(VIII)化合物，即H-NY1”R6”或式(IX)化合物，即H-NZ1”R10”反应，其中NY1”R6”或NZ1”R10”构成分别如式(I)定义的Y1R6或Z1R10基团，
Figure A20058004748300231
其中L3为离去基团(例如卤素、对-甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基)，所有其它变量如对式(I)所定义的；
或
(d)当R3表示基团Y1R6或Z1R10，其中直接连接到式(I)中喹啉基上的基团为CH2CH2时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)化合物反应，
或
其中适当地定义Y1’R6’和Z1’R10’使得式(VII)化合物与式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物反应，并且随后对任何所得烯烃或炔烃所进行氢化产生其中R3表示基团Y1R6或Z1R10的化合物；或
(e)当R3表示基团Y1R6或Z1R10，其中直接连接到式(I)中喹啉基上的基团为CH2CH2N时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与式(XIV)化合物反应，
Figure A20058004748300234
其中L4为离去基团(例如三烷基锡基、二烷基硼基或二烷基锌基)，然后与式(XV)化合物，即HNY1R6或式(XVI)化合物，即H Z1R10反应，其中NY1R6或NZ1R10构成分别如式(I)定义的Y1R6或Z1R10基团；
(f)当R3表示基团Y1R6或Z1R10，其中直接连接到式(I)中喹啉基上的基团为CH2N时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与如上面(e)中定义的式(XIV)化合物反应，接着氧化反应，然后在还原胺化条件下与如上面(e)中所定义的式(XV)或(XVI)化合物反应；或
(g)当R3表示基团Y1R6或Z1R10，其中直接连接到式(I)中喹啉基上的基团为CH2CH2时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与上面所定义的式(XII)或(XIII)化合物反应，其中适当地定义Y1’R6’和Z1’R10’使得烯烃的饱和并随后与式(VII)化合物的结合产生其中R3表示基团Y1R6或Z1R10化合物；或
(h)当R8或R9表示四唑时，使式(XXIII)或(XXIV)化合物与式PN3的化合物反应，其中P为钠、三烷基甲硅烷基和烷基锡或铵，
其中R6a为4-9元碳环或杂环，所有其它变量如式(I)中所定义；或
(i)当R8或R9表示式(XVII)的基团时，
Figure A20058004748300242
使如上面(h)中所定义的式(XXIII)或(XXIV)化合物与羟基胺反应，接着用1，1’-硫羰基二咪唑处理，随后用二氧化硅处理产生其中R8或R9表示式(XVII)的基团的化合物，其中J为S；或者，使式(XXVII)或(XXVIII)化合物与羟基胺反应，然后用氯甲酸酯处理产生其中R8或R9表示式(XVII)的基团的化合物，其中J为O；或
(j)当R8或R9表示式(XVIII)的基团时，
Figure A20058004748300243
使式(XXV)或(XXVI)化合物与光气或光气类似物反应，然后用甲酰肼处理，以及随后用碱处理，
Figure A20058004748300251
其中R6a为4-9元碳环或杂环，所有其它变量如式(I)中所定义；或
(k)当R8或R9表示式(XIX)的基团时，
Figure A20058004748300252
使具有如上面(j)中所定义式(XXV)或(XXVI)化合物与氯乙酸乙酯反应，然后与(氯磺酰基)-氨基甲酸、1，1-二甲基乙基酯反应，随后用酸和碱处理产生其中R8或R9表示式(XIX)的基团的化合物；或
(l)当R3表示基团Y1R6，其中Y1为键和R6为被羧基取代的芳族碳环或杂环时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与式(XXVII)化合物反应，
Figure A20058004748300253
其中M表示有机硼基团，如B(OH)2、B(OiPr)2、BEt2或硼酸频哪醇环酯(boronic acid pinacol cyclic ester)和R6b表示被羧基或CO2C1-6烷基取代的芳族碳环或杂环，然后任选地与碱反应，其中iPr表示异丙基，Et表示乙基。
(m)当R3表示基团Y1R6，其中Y1为键和R6为被羧基取代的芳族碳环或杂环时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与式(XXVIII)化合物在二硼化合物如4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷存在下反应，
其中L4表示离去基团(如卤素)和R6c表示被羧基取代的芳族碳环或杂环；
以及任选地在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)或(m)后进行下面中的一个或多个步骤：
·将生成的化合物转化成本发明的其它化合物
·形成化合物的药学上可接受的盐
·形成化合物的体内可水解的酯。
在方法(a)和(b)中，通常在有机溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中进行偶联反应。
如果L1或L2表示羟基，可能需要或希望使用偶联剂如溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBroP)。如果L1或L2为氯化物，可通常通过在标准条件(如在二氯甲烷以及附加的N，N-二甲基甲酰胺中的亚硫酰二氯)下处理相应的羧酸衍生物来制备这类化合物，并在溶剂如丙酮或二氯甲烷中与合适的碱如碳酸钾或三乙胺一起使用。
在方法(c)中，可在微波中或常规加热条件下，在例如50℃-150℃尤其是80℃-120℃范围内的温度下，在合适的碱如氢化钠、三乙胺或碳酸钾存在时，在有机溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中进行反应。
在方法(d)中，通常可使式(VII)化合物与式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)化合物在有机溶剂如乙腈中例如在环境温度(20℃)在催化二(三苯膦)二氯化钯(0)、碘化亚铜(I)和碱(例如三乙胺)存在时反应。随后的氢化反应可在3bar的压力下在溶剂例如醋酸乙酯或乙醇中使用氢气和催化剂如5％铑/碳。
在方法(e)中，可在高温如约70℃在催化二氯双(三苯膦)钯存在时在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中方便地进行与式(XIV)的乙烯基化合物反应。随后，可在高温如约100℃在溶剂如甲醇或异丙醇中在酸性或碱性条件下例如在乙酸中进行与所得化合物的加成反应。
在方法(f)中，可通过类似于前述段落对方法(e)中描述那些的操作进行式(XIV)的乙烯基化合物的反应。随后的氧化反应可在标准条件下进行，例如，通过使用臭氧，然后用二甲硫醚(dimethyl sulfide)或三苯膦在合适的溶剂如二氯甲烷中处理，或通过使用四氧化锇和高碘酸钠(sodium periodate)在合适的溶剂如1，4-二噁烷和水中进行。可在极性溶剂如甲醇、乙醇或二氯甲烷单独中或其与乙酸组合中在还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠存在时方便地进行还原胺化步骤。
在方法(g)中，式(XII)或(XIII)化合物的预处理如下进行：在0℃-80℃(尤其60℃-70℃)范围内的温度，在溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中与硼氢化试剂(如9-硼杂双环[3.3.1]壬烷或儿茶酚硼烷(catechol borane))反应约2-3小时，然后冷却反应混合物到室温，并加入碱的溶液(如氢氧化钠的水溶液中或正磷酸三钾的水溶液中)，然后加入式(VII)化合物在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中的溶液和钯催化剂(如四(三苯基膦)钯(II))。在25℃-90℃(尤其是60℃-70℃)范围内的温度搅拌生成的反应混合物约2-24小时产生所需的式(I)化合物。
在方法(h)中，在70℃-120℃范围内的温度，任选地在催化剂(如氧化二丁锡)存在下，在溶剂(如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中用式PN3的化合物处理式(XXIII)或(XXIV)化合物。
在方法(i)中，当式(XVII)的基团中J＝O时，可在70℃-130℃范围内的温度下在合适的溶剂(如甲醇或乙醇)中用羟基胺处理式(XXIII)或(XXIV)化合物。生成的中间体用合适的氯甲酸酯(如氯甲酸-2-乙基己酯)在合适溶剂(如二氯甲烷)中处理，并在70℃-150℃范围内的温度加热，得到所需的式(I)化合物。或者，当J＝S时，在合适的溶剂(如四氢呋喃)中用1，1’-硫羰基二咪唑处理羟基胺加成物并加入二氧化硅产生所需的式(I)化合物。
在方法(j)中，在合适碱(如三乙胺)的存在下，在合适溶剂(如二氯甲烷)中用光气或光气类似物(三光气或羰基二咪唑)处理式(XXV)或(XXVI)化合物。进一步用甲酰肼处理生成的化合物，随后在50℃-130℃范围内的温度下在合适的溶剂(如甲醇)中用碱(如氢氧化钾)处理，得到所需的式(I)化合物。
在方法(k)中，在50℃-130℃范围内的温度下在具有合适碱(如三乙胺)的合适溶剂(如乙腈)中用氯乙酸乙酯处理得到上面(j)中所定义的式(XXV)或(XXVI)化合物。在合适的溶剂(如二氯甲烷)中用(氯磺酰基)-氨基甲酸、1，1-二甲基乙酯处理这种加成物，随后用合适的酸(三氟乙酸)和合适的碱(如甲醇钠)处理，得到所需的式(I)化合物。
在方法(1)中，在合适的溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水存在时在催化剂下方便地进行偶联反应，所述催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯化钯(II)、二溴化钯(II)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯化镍(II)、二溴化镍(II)或二(三苯基膦)二氯化镍(II)。优选地，在微波中或常规加热条件下，在10-250℃、优选60-120℃范围内的温度下，在合适的碱如碳酸钠或碳酸钾、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或吗啉存在时进行反应。在R6b表示被CO2C1-6烷基取代的芳族碳环或杂环时，可通过在0-100℃范围内的温度下在溶剂如甲醇或水中与碱如氢氧化钠反应将酯转化成羧基。
在方法(m)中，在合适的溶剂如四氢呋喃或水存在时在催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在情况下方便地进行反应。优选在微波中或常规加热条件下，在10-250℃、优选60-150℃范围内的温度下，在合适的碱如碳酸钠存在时进行反应。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)和(XXVIII)化合物可在商业上得到，或是文献已知的，或可使用已知的技术来制备。
这些化合物中一部分的制备方法的例子在下文实施例中给出。其它例子可通过类似的方法来制备。具体地，可通过以下来制备式(VII)化合物：
(i)使式(XX)化合物与上面(a)定义的式(IV)化合物反应，
其中L1表示离去基团(例如羟基或卤素)，R2、R4、p、q和L3如式(1)中所定义；
(ii)使式(XXI)化合物与上面(b)中定义的式(VI)化合物反应，
Figure A20058004748300282
其中R2、R4、L3、p和q如式(1)中所定义；或
(iii)使式(XXII)化合物与上面(a)中定义的式(IV)的合适胺和合适的一氧化碳源和合适的催化剂反应，
Figure A20058004748300283
其中L5为卤素(例如溴或碘)，所有其它变量如式(I)中所定义。
在(i)和(ii)中，在有机溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中方便地进行偶联反应，可使用类似于步骤(a)和(b)中上述那些的反应条件；
在(iii)中，合适的催化剂包括钯催化剂，如二(三苯基膦)二氯化钯(II)，并且反应可在1-15bar(优选6bar)压力的一氧化碳，在25℃-150℃(优选100℃)的温度，于惰性溶剂如N-甲基吡咯烷酮中进行反应，得到式(VII)的所需化合物。
式(XX)、(XXI)和(XXII)化合物可在商业上得到，在文献中已知或可使用已知的技术来制备。
可通过在标准条件(如在0℃-100℃范围内温度下的硝酸和硫酸)下硝化相应的2-氯喹啉然后接着在标准条件(如在20℃-100℃范围内的温度下的铁粉、乙酸、盐酸、水和乙醇)下还原至相应的苯胺衍生物，从而制备式(XXI)化合物。或者，可通过在标准条件(如在0℃-60℃范围内的温度下的过乙酸和乙酸)下喹啉氮的N-氧化和通过用合适的氯化剂(如在0℃-100℃范围内的温度下的三氯氧化磷)处理进一步转化成它的2-氯衍生物来将2-位没有取代的合适硝基衍生物官能化成式(XXI)化合物。通过用类似的氯化剂处理可将2-羟基化合物类似地转化成2-氯衍生物。
通过用格氏试剂然后是二氧化碳处理可由适当取代的5-溴-2-卤代-喹啉如5-溴-2，6-二氯喹啉制备其中L1为OH的式(XX)化合物。合适的格氏试剂包括氯化异丙基镁，并且可在-30℃到30℃但优选在0℃的温度下在惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行反应。可将反应物倾倒至固体二氧化碳上，或更优选将CO2气体鼓入经过反应混合物。
可通过对适当取代的2-卤代喹啉如2，6-二氯喹啉进行溴化，制备适当取代的5-溴-2-卤代喹啉。可在没有溶剂存在下在-10℃至150℃、优选120℃的温度下在路易斯酸如三氯化铝存在时用溴处理来进行反应。
可通过文献方法(J Heterocyclic Chem.，1967，4，410，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii，1988，8，1084)制备适当取代的5-溴-喹啉。
可使用标准过程将式(I)化合物转化成其它式(I)化合物。例如，通过在溶剂如四氢呋喃中在催化剂如[1，3-二(二苯基膦)丙烷]二氯镍(II)存在下与烷基格氏试剂(例如溴化甲基镁)反应来将其中R2表示卤原子的式(I)化合物转化成其中R2表示C1-C6烷基的式(I)的相应化合物。
本领域中那些技术人员应认识到，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团如羟基或氨基需要用保护基团保护。因此，式(I)化合物的制备可在各个阶段包括添加或移去一个或多个保护基团。
官能团的保护和去保护描述在J.W.F.McOmie编辑的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”中，Plenum Press(1973)和“Protective Groupsin Organic Synthesis”，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。
可使用常规方法将上面式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐，如酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐，或碱金属盐，例如钠或钾盐。还可通过已知的方法制备其它药学上可接受的盐以及体内可水解的酯。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯可用于下述治疗：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨性关节炎/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiatedspondarthropathy)；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎(juvenile arthritis)，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(hurg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(kikuchi)；药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和肌病；
3.由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌骨胳病症：关节炎(例如类风湿性关节炎，骨性关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合结缔组织病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis)；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征(ezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管；动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症；
14.肿瘤：治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病(irritable bowel disorder)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、非炎性腹泻或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹。
因此，本发明提供如上文中所定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其用于治疗。
另一方面，本发明提供如上文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的用途，其用于制备治疗中所使用的药物。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″还包括″预防″，除非存在相反的具体的说明。术语″治疗的″和″治疗地″也应相应解释。
本发明还提供进行免疫抑制的方法(例如在类风湿性关节炎、骨性关节炎、过敏性肠疾病、动脉粥样硬化或牛皮癣的治疗中)，其包括将治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯给药于患者。
本发明还提供治疗阻塞性气道疾病(例如哮喘或COPD)的方法，该方法包括将治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯药于患者。
对于所有上述治疗应用，给药的剂量当然随着所采用的化合物、给药方式、所期望的治疗及适应的病症而变化。式(I)化合物/盐(“活性成分”)的日剂量可以为0.001mg/kg至30mg/kg。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐或体内可水解的酯可以单独使用，但是通常以药物组合物的形式给药，在该药物组合物中，式(I)化合物/盐(“活性成分，，)与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体结合。根据给药方式，药物组合物包含优选0.05～99％w(重量百分数)，更优选0.10～70％w的活性成分，以及优选1～99.95％w，更优选30～99.90％w的药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，所有重量百分数均基于整个组合物。
因而，本发明还提供药物组合物，其包含前面所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及结合有药用辅料、稀释剂或载体。
本发明的药物组合物可以溶液、悬混剂、七氟烷烃气溶胶及干粉制剂的形式局部给药(例如给药于肺部和/或气道或者皮肤)；或者全身给药，例如，以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或颗粒的形式经口给药，或者以溶液或悬混剂的形式胃肠外给药，或者皮下给药，或者以栓剂的形式直肠给药或经皮给药。
本发明进一步涉及联合治疗，其中将本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依序地或者作为组合制剂给药，以用于治疗一种或多种所列举的病症。
特别地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨性关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣和炎症性肠病，本发明化合物可以与下列成分组合：
非甾族抗炎剂(以下称为NSAID)，包括非选择性的环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和依托考昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINOD)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；甲氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内疗法例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如SOCS系统调节剂的药物)的组合：包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)；阿达木单抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可碱(pentoxyfylline)。
另外，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与靶向B-淋巴细胞(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和T-淋巴细胞(CTLA4-Ig、HuMax I1-15)的单克隆抗体的组合。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列抑制剂的组合：基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西环素等。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物组合：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如：弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物例如L-746，530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯与选自下列的白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的组合：吩噻嗪-3-酮例如L-651，392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x7195。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，扑尔敏，普鲁米近，赛克利嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外施用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺II型受体拮抗剂的组合。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与组胺4型受体拮抗剂的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：α-1/α-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1，M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine)，格隆铵(glycopyrrrolate)，异丙托溴胺，噻托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平和替仑西平。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗，或其手性对映体。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与色酮包括色甘酸二钠和奈多罗米钠的组合。
本发明更进一步涉及该本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德，和糠酸莫美松。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与调节核激素受体例如PPAR的药物的组合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与其它系统的或局部施用的抗炎剂包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、类视黄醇、蒽三酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的组合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：氨基水杨酸盐和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奥沙拉秦；和免疫调节药物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮质甾类例如布地奈德。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨，齐多夫定；非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：心血管药物，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibraes)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitors of neuronal nitricoxide synthase))，或抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与治疗急性和慢性疼痛的药物的组合，如中枢和外周作用止痛剂(例如阿片样物质或衍生物)，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁药，扑热息痛或非甾族抗炎剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)或其衍生物的组合。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的组合中使用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与下列药物的组合：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk，Jak3 MAP，抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，和涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77或ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)；或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll类受体(TLR)功能的药物，和(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API和STATS。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以在与治疗癌症的现有治疗剂的组合中使用。在组合中使用的合适药物包括：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康或喜树碱类)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂：生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗或抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，血小板衍生的生长因子家族的抑制剂或肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；
(viii)基因治疗方法中使用的药剂，例如以下方法中使用的药剂：代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；或者
(ix)用在以下免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
现将参照下面的说明性实施例进一步地说明本发明。在实施例中，NMR光谱是以300或400MHz的质子频率于Varian Unity光谱仪上测量的。MS光谱是在Agilent 1100 MSD G1946D光谱仪或Hewlett Packard HP1100 MSDG1946A光谱仪上测量的。制备型HPLC分离是利用Waters Symmetry或者Xterra色谱柱进行的，采用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈，0.1％氨水∶乙腈，或者0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈作为洗脱液。SCX和NH2树脂获自VrianIncorporated。
实施例1
1-[6-氯-5-[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
Figure A20058004748300411
a)1-[6-氯-5-[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯
向N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺(按WO2003080579中所述制备)(150mg)和三乙胺(500μL)的乙腈(2mL)溶液中，加入4-哌啶羧酸乙酯(500μL)。将混合物在微波炉中，于120℃加热40分钟，然后冷却到室温。通过过滤除去生成的沉淀物，并通过色谱法(SiO2，甲醇∶二氯甲烷5∶95作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(100mg)，为固体。
MS：APCI(+ve)510.3/512.3(M+H+)。
b)1-[6-氯-5-[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
向1-[6-氯-5-[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例1(a))在甲醇(2mL)和水(1mL)中的混合物中，加入氢氧化钾(100mg)。将混合物在80℃搅拌30分钟。用2M盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH5。通过过滤除去生成的沉淀物，并通过色谱法(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶乙酸5∶95∶1作为洗脱液)纯化。通过HPLC(Symmetry-0.1％醋酸铵水溶液/乙腈)进一步纯化，得到标题产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.70(1H，s)，7.88(1H，d)，7.63-7.42(2H，m)，7.32(1H，d)，4.48-4.32(2H，m)，3.18-2.97(2H，m)，2.20(2H，s)，2.05-1.81(8H，m)，1.79-1.45(12H，m).MS：APCI(-ve)480.2/482.2(M-H+)。
m.p.240-241℃。
实施例2
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸
Figure A20058004748300421
向2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(250mg)和三乙胺(269μL)的乙腈(4mL)溶液中，加入D-脯氨酸1，1-二甲基乙酯(330mg)。将混合物在微波炉中，于140℃加热90分钟，然后冷却到室温。从反应物中除去溶剂，然后加入水和乙酸(1mL)，随后用二氯甲烷萃取三次。用水洗涤合并的有机物一次，用盐水洗涤一次，然后加入三氟乙酸(1mL)并搅拌12小时。除去溶剂，然后加入甲醇并放到Varian NH2筒上，用甲醇洗涤，并使用10％乙酸/甲醇洗脱。除去溶剂，得到标题化合物(265mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.79(1H，d)，7.54-7.45(2H，m)，7.00(1H，s)，4.62-4.55(1H，m)，3.72-3.54(2H，m)，3.04(2H，d)，2.35-2.22(1H，m)，2.12-1.92(6H，m)，1.73-1.53(12H，m).
MS：APCI(+ve)468(M+H+)。
m.p.157-160℃。
实施例3
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-(3R)-3-哌啶羧酸
Figure A20058004748300422
向2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(250mg)和三乙胺(536μL)在乙腈(4mL)中的混合物中，加入L-酒石酸-(3R)-3-哌啶羧酸乙酯(591mg)。将混合物在微波炉中，于140℃加热40分钟，然后冷却到室温。向反应物中加入氢氧化钠溶液(2M，2mL)和甲醇(2mL)，并在微波炉中，于70℃加热30分钟。用盐酸酸化反应物，然后除去挥发物，溶解在二甲亚砜/甲醇中，并按实施例2中所述纯化。除去溶剂，得到标题化合物(73mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.77(1H，d)，7.53(2H，dd)，7.37(1H，d)，4.55-4.48(1H，m)，4.27-4.20(1H，m)，3.22-3.11(2H，m)，3.03(2H，d)，2.46-2.35(1H，m)，2.02-1.93(4H，m)，1.76-1.54(14H，m)，1.53-1.39(1H，m)。
MS：APCI(-ve)480(M-H+)。
m.p.257-262℃。
实施例4
6-氯-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
Figure A20058004748300431
向2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(250mg)、溴化叔丁基铵(206mg)和三乙胺(178μL)在乙腈(4mL)中的混合物中，加入2，4-二氢-4-(4-哌啶基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(按WO2003080579中所述制备)(216mg)。将混合物在微波炉中，于140℃加热2.5h，然后冷却到室温。通过过滤收集生成的沉淀物，用回流甲醇研磨，冷却并过滤。将生成的产物吸收在二甲亚砜中，并吸附到SCX上。用甲醇洗涤，并用10％氨/甲醇洗脱。静置溶液12小时，然后过滤沉淀物，得到标题化合物(79mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.64(1H，s)，8.55(1H，t)，7.98-7.96(1H，m)，7.80(1H，d)，7.55(2H，dd)，7.43(1H，d)，4.71(2H，d)，4.12-4.02(1H，m)，3.10-3.00(4H，m)，1.99-1.89(5H，m)，1.84-1.72(2H，m)，1.72-1.54(12H，m)。
MS：APCI(+ve)521(M+H+)。
m.p.294-295℃。
实施例5
4-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸
Figure A20058004748300441
向2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(250mg)和三乙胺(179μL)在乙腈(3mL)中的混合物中，加入1-哌嗪乙酸乙酯(332mg)。将混合物在微波炉中，于120℃加热60分钟，然后冷却到室温。将反应物加至1M氢氧化钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取三次。用水、盐水洗涤合并的有机物并干燥。将粗混合物溶解在甲醇(2mL)中，并加入氢氧化钠水溶液(2M，2mL)。在微波炉中，于70℃加热混合物20分钟，然后用盐酸酸化反应物，除去挥发物。用水研磨产物，过滤并再溶解在甲醇中。纯化(Varian NH2筒，用甲醇然后是10％乙酸/甲醇洗脱)得到标题化合物(78mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.55(1H，t)，7.79(1H，d)，7.55(2H，dd)，7.36(1H，d)，3.76-3.69(4H，m)，3.19(2H，s)，3.04(2H，d)，2.70-2.61(4H，m)，1.96(3H，s)，1.73-1.65(3H，m)，1.65-1.53(9H，m)。
MS：APCI(+ve)497(M+H+)。
m.p.179-183℃。
实施例6
6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
a)3-[(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙腈
将3-[[(3S)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-丙腈(WO2000075137)(0.6g)、20％氢氧化钯/碳(0.15g)、1，4-环己二烯(3mL)和乙醇(2mL)装到小瓶中，并在微波炉内在100℃加热90分钟。过滤反应混合物，真空除去挥发物，得到副标题化合物(0.304g)。
MS：APCI(+ve)140.3(M+H+)。
b)6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
向2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(250mg)和三乙胺(267μL)在乙腈(3mL)中的混合物中，加入3-[(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙腈(实施例6(a))(267mg)。将混合物在微波炉中，于130℃加热3小时，然后冷却到室温。HPLC(Symmetry-0.1％醋酸铵水溶液/乙腈)纯化，得到副标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)492(M+H+)。
c)6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
向6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例6(b))(200mg)中，加入三甲基甲硅烷基叠氮(162μL)、氧化二丁锡(10mg)和甲苯(4mL)。将混合物在微波炉中，于110℃加热90分钟，然后冷却到室温。向粗混合物中，加入甲醇(5mL)，然后将其吸附到Varian NH2筒上，用甲醇洗涤并用10％乙酸/甲醇洗脱。除去溶剂，用乙腈研磨固体，得到标题化合物(76mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.56(1H，t)，7.78(1H，d)，7.54(2H，dd)，7.01(1H，d)，3.83-3.76(1H，m)，3.72-3.63(2H，m)，3.59-3.47(2H，m)，3.14-3.08(2H，m)，3.06-2.98(4H，m)，2.29-2.19(1H，m)，2.05-1.94(1H，m)，1.96(3H，s)，1.72-1.65(3H，m)，1.64-1.54(9H，m)。
MS：APCI(+ve)535(M+H+)。
m.p.174-177℃。
实施例7
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
Figure A20058004748300461
按实施例5中所述，使用2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(250mg)、三乙胺(179μL)和4-哌啶羧酸乙酯(303mg)在乙腈(4mL)中的混合物，制备标题化合物，得到标题化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.53(1H，t)，7.76(1H，d)，7.52(2H，dd)，7.35(1H，d)，4.37(2H，d)，3.13-3.01(4H，m)，1.96(3H，s)，1.90-1.80(5H，m)，1.75-1.45(12H，m)。
MS：APCI(+ve)482(M+H+)。
m.p.231-235℃。
实施例8
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸
Figure A20058004748300471
按实施例5中所述，使用2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(250mg)、三乙胺(179μL)和4-哌啶乙酸乙酯(329mg)在乙腈(4mL)中的混合物，制备标题化合物。通过用热乙腈研磨实现进一步纯化，过滤得到标题化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.53(1H，t)，7.76(1H，d)，7.52(2H，dd)，7.35(1H，d)，4.52(2H，d)，3.03(2H，d)，2.94(2H，t)，2.17(2H，d)，2.04-1.92(4H，m)，1.77(2H，d)，1.72-1.53(12H，m)，1.25-1.10(2H，m)。
MS：APCI(+ve)496(M+H+)。
m.p.212-214℃。
实施例9
6-氯-2-[4-(2H-四唑-5-基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
Figure A20058004748300472
a)6-氯-2-(4-氰基丁基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
在氮气气氛中，将2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(500mg)、四(三苯基膦)钯(74mg)和0.5M溴化氰基丁基锌在四氢呋喃(20mL)中的混合物回流1小时。将反应物冷却至室温，然后加入饱和氯化铵溶液，随后用乙酸乙酯萃取三次。用水、盐水洗涤合并的有机物，干燥，得到副标题化合物(652mg)。
MS：APCI(+ve)436(M+H+)。
b)6-氯-2-[4-(2H-四唑-5-基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
按实施例6(c)所述，使用6-氯-2-(4-氰基丁基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例9(a))(200mg)、三甲基甲硅烷基叠氮(183μL)、氧化二丁锡(15mg)和甲苯(2mL)，制备标题化合物。通过用甲醇/乙腈重结晶实现进一步纯化，得到标题化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.62(1H，t)，8.02(1H，d)，7.96(1H，d)，7.76(1H，d)，7.56(1H，d)，3.07(2H，d)，2.95(4H，五重峰)，1.96(3H，s)，1.85-1.73(4H，m)，1.72-1.54(12H，m)。
MS：APCI(+ve)479(M+H+)。
m.p.221℃。
实施例10
6-氯-2-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
Figure A20058004748300481
a)2-[5-氨基-5-(羟基亚氨基)戊基]-6-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
向6-氯-2-(4-氰基丁基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例9(a))(250mg)在乙醇(2mL)的混合物中，加入羟基胺(50％w/v溶液)(300μL)。将混合物在微波炉中，于90℃加热50分钟，然后冷却到室温，随后除去挥发物得到副标题化合物(280mg)。
MS：APC(+ve)469(M+H+)。
b)6-氯-2-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
向2-[5-氨基-5-(羟基亚氨基)戊基]-6-氯-N-(三换[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例10(a))(180mg)和吡啶(34μL)在二氯甲烷(5mL)中的冷却到0℃的搅拌溶液中，加入氯甲酸2-乙基己基酯(75μL)。10分钟后，移去冰浴，并搅拌2小时，然后减压除去挥发物。将生成的残余物加至异己烷中，并在微波炉中，于140℃加热20分钟。冷却反应物到室温，然后加入甲醇(5mL)。在Varian NH2筒上吸附生成的溶液，用甲醇洗涤，并使用10％乙酸/甲醇洗脱。进一步纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷2∶98作为洗脱液)得到标题化合物(18mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.15(1H，s)，8.62(1H，t)，8.03(1H，d)，7.97(1H，d)，7.76(1H，d)，7.57(1H，d)，3.07(2H，d)，2.95(2H，t)，2.59-2.51(2H，m)，1.97(3H，s)，1.88-1.75(2H，m)，1.73-1.55(14H，m)。
MS：APCI(+ve)495(M+H+)。
实施例11
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-β-丙氨酸
Figure A20058004748300491
向6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例6(b))(150mg)中，加入氢氧化钾(68mg)、水(500μL)和甲醇(3mL)。将混合物在微波炉中，于90℃加热3小时，然后冷却到室温。用氨水处理反应物，并减压除去挥发物。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氨5∶94∶1增加到10∶90∶1作为洗脱液)得到固体，使用Varian NH2筒对固体进一步纯化，用甲醇洗涤，并使用10％乙酸/甲醇洗脱。除去溶剂，得到标题化合物(71mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.55(1H，t)，7.76(1H，d)，7.54(1H，d)，7.49(1H，d)，6.98(1H，d)，3.75-3.68(1H，m)，3.67-3.58(1H，m)，3.57-3.47(1H，m)，3.47-3.40(1H，m)，3.39-3.31(1H，m)，3.03(2H，d)，2.84-2.76(2H，m)，2.30(2H，t)，2.19-2.09(1H，m)，1.96(3H，s)，1.88-1.81(1H，m)，1.72-1.65(3H，m)，1.65-1.54(9H，m)。
MS：APCI(+ve)511(M+H+)。
实施例12
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-哌啶基]--丙氨酸
Figure A20058004748300501
a)2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
向2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(389mg)的三乙胺(4mL)溶液中，加入(3S)-3-哌啶胺(200mg)。将混合物在微波炉中，于140℃加热60分钟，然后冷却到室温，随后倾倒至水上，然后加入碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取该溶液，用水和盐水洗涤合并的有机物。除去溶剂，得到副标题化合物(450mg)。
MS：APCI(+ve)453(M+H+)。
b)6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
在微波炉中，于120℃加热2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例12(a))(200mg)在2-丙烯腈(1mL)中的溶液40分钟，接着冷却到室温，然后减压除去挥发物。将残余物溶解到甲醇中，并吸收到SCX上，用甲醇洗涤，和用10％氨/甲醇洗脱。除去溶剂，得到副标题化合物(160mg)。
MS：APCI(+ve)506(M+H+)。
c)N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-哌啶基]-β-丙氨酸
向6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例12(b))(130mg)的甲醇(5mL)溶液中，加入氢氧化钠溶液(47％w/v)(200μL)。将混合物在微波炉中，于90℃加热120分钟，接着冷却到室温，然后减压除去挥发物。用盐酸酸化残余物，然后用氨水重新碱化。减压除去挥发物，纯化残余物(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氨6∶93∶1增加到8∶91∶1作为洗脱液)。使用SCX树脂进一步纯化，用甲醇洗涤，然后用10％氨/甲醇洗脱，得到标题化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.78(1H，d)，7.54(2H，d)，7.38(1H，d)，4.42(1H，d)，4.15(1H，d)，3.23-3.16(1H，m)，3.13-3.06(1H，m)，3.04(2H，d)，3.01-2.95(2H，m)，2.84-2.77(1H，m)，2.39(2H，t)，2.03-1.95(1H，m)，1.96(3H，s)，1.81-1.73(1H，m)，1.72-1.65(3H，m)，1.65-1.54(9H，m)，1.52-1.45(2H，m)。
MS：APCI(+ve)525(M+H+)。
m.p.176-189℃。
实施例13
6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
Figure A20058004748300511
按实施例6(c)所述，使用6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例12(b))(200mg)、三甲基甲硅烷基叠氮(117μL)、氧化二丁锡(23mg)和甲苯(2mL)制备标题化合物并纯化。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氨水10∶90∶1洗脱液)得到油，使用SCX对油进一步纯化，用甲醇洗涤，然后用10％氨/甲醇洗脱，得到标题化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.80(1H，d)，7.59-7.52(2H，m)，7.39(1H，d)，4.52-4.46(1H，m)，4.18-4.11(1H，m)，3.30-3.18(3H，m)，3.12-3.01(5H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.96(3H，s)，1.87-1.77(1H，m)，1.73-1.54(15H，m)。
MS：APCI(+ve)549(M+H+)。
m.p.168-172℃。
实施例14
6-氯-2-[(3S)-3-[甲基[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
Figure A20058004748300521
a)6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)甲基氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
向6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例6(b))(360mg)的甲醇(10mL)溶液中，加入多聚甲醛(200mg)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)。搅拌反应物2小时，然后再加入多聚甲醛(200mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)。2小时后，将反应物倾倒至碳酸氢钠溶液内，用二氯甲烷萃取三次。用水洗涤合并的有机物一次，在硫酸镁上干燥，然后过滤，除去溶剂，得到副标题化合物(380mg)。
MS：APCI(+ve)506(M+H+)。
b)6-氯-2-[(3S)-3-[甲基[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
按实施例6(c)所述，使用6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)甲基氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例14(a))(380mg)、三甲基甲硅烷基叠氮(200μL)、氧化二丁锡(37mg)和甲苯(3mL)制备标题化合物并纯化。使用SCX进一步纯化，用甲醇洗涤，然后用10％氨/甲醇洗脱，得到标题化合物(181mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.76(1H，d)，7.57(1H，d)，7.49(1H，d)，7.00(1H，d)，3.91-3.80(1H，m)，3.79-3.67(1H，m)，3.50-3.38(1H，m)，3.28-3.10(2H，m)，3.03(2H，d)，2.97-2.88(2H，m)，2.84-2.75(2H，m)，2.30(3H，s)，2.25-2.13(1H，m)，1.96(3H，s)，1.88-1.78(1H，m)，1.73-1.53(12H，m)。
MS：APCI(+ve)549(M+H+)。
实施例15
4-[6-氯-5-[[(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸甲酯
Figure A20058004748300531
a)5-溴-2，6-二氯-喹啉
在氮气气氛和搅拌下将2，6-二氯喹啉(30g)和三氯化铝(60g)加热到120℃。滴加溴(9.2mL)历时1小时，然后在120℃搅拌混合物1小时，随后冷却到室温。然后缓慢加入甲醇/去离子水混合物(150mL，1∶1)，并真空浓缩混合物。加入二氯甲烷(500mL)和去离子水(250mL)，分离各层，用二氯甲烷(2×250mL)萃取含水部分。用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)洗涤合并的有机萃取物，然后干燥、过滤和浓缩。色谱法纯化(SiO2，异己烷∶二氯甲烷7∶3作为洗脱液)，得到副标题化合物(27g)，为固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(1H，d)，7.94(1H，d)，7.78(1H，d)，7.50(1H，d)。
MS：APCI(+ye)276/278/280/282(M+H+)。
b)2，6-二氯-5-喹啉羧酸
在0℃，向搅拌着的5-溴-2，6-二氯-喹啉(实施例15(a))(23g)在四氢呋喃(300mL)的溶液中，加入氯化异丙基镁(2M四氢呋喃溶液，42mL)，历时2小时。将CO2吹入溶液20分钟，然后加入甲醇(20mL)。将混合物倾倒至水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取。用盐酸(2M，在水中)酸化含水层，使pH值为2-3，并通过过滤收集生成的固体。用水洗涤固体，干燥，得到副标题化合物(11.5g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ.8.29(1H，d)，8.07(1H，d)，7.94(1H，d)，7.74(1H，d)。
c)2，6-二氯-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
在0℃，向在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的2，6-二氯-5-喹啉羧酸(实施例15(b))(640mg)中，加入草酰氯(500μL)，历时2分钟。使混合物升温到室温，并加热到40℃保持30分钟。减压除去挥发物，将混合物重新溶解到二氯甲烷(5mL)中。向混合物中滴加三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙胺(600mg)和三乙胺(500μL)在二氯甲烷中的混合物，在室温再搅拌混合物2小时。通过过滤收集生成的白色沉淀物，干燥，得到副标题化合物(410mg)。
MS：APCI(+ve)402/404(M+H+)。
d)6-氯-2-(1-哌嗪基)-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-5-喹啉甲酰胺
向2，6-二氯-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例15(c))(220mg)的乙腈(4mL)和三乙胺(500μL)溶液中，加入哌嗪(500mg)。将反应物在微波炉中，于120℃加热1小时并冷却到室温。将混合物倾倒至碳酸氢钠水溶液(10mL)中，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥合并的有机萃取物，通过色谱法(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶10作为洗脱液)纯化，得到副标题化合物(200mg)，为固体。
MS：APCI(+ve)453.3(M+H+)。
e)4-[6-氯-5-[[(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸甲酯
向6-氯-2-(1-哌嗪基)-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-5-喹啉甲酰胺(实施例15(d))(200mg)在二氯甲烷(7mL)和三乙胺(500μL)中0℃溶液中，加入2-丙烯酸甲酯(500μL)。搅拌混合物1小时，并倾倒至碳酸氢钠水溶液(10mL)中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥合并的有机萃取物，通过色谱法(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶10作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(120mg)，为固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.75(1H，d)，7.58-7.48(2H，m)，7.34(1H，d)，3.68(4H，m)，3.63(3H，s)，3.37-3.28(4H，m)，2.62(2H，t)，2.56-2.47(4H，m)，1.95(3H，m)，1.74-1.59(6H，m)，1.54(6H，s)，1.36(2H，dd)。
MS：APCI(+ve)539.0/541.0(M+H+)。
实施例16
4-[6-氯-5-[[(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸
通过实施例1(b)的方法，使用4-[6-氯-5-[[(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸甲酯(实施例15(e))和氢氧化钠(100mg)在甲醇(3mL)和水(3mL)中的混合物进行制备。用盐酸水溶液酸化混合物，通过过滤除去生成的固体，干燥，得到标题化合物(60mg)，为固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.57(1H，t)，7.81(1H，d)，7.60(1H，d)，7.57(1H，d)，7.40(1H，d)，3.90(4H，m)，3.32(6H，m)，3.05(2H，m)，2.71(2H，t)，1.95(3H，s)，1.76-1.59(6H，m)，1.54(6H，s)，1.37(2H，m)。
MS：APCI(+ve)525.0/527.0(M+H+)。
实施例17
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-羟基-4-哌啶羧酸
Figure A20058004748300552
按照实施例3的方法，使用2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)和4-羟基-4-哌啶羧酸甲酯(按WO9910999中所述制备)进行制备，得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.53(1H，t)，7.78(1H，d)，7.55(1H，d)，7.52(1H，d)，7.38(1H，d)，4.27(2H，m)，3.35(2H，m)，3.03(2H，d)，1.96(3H，s)，1.86(2H，dt)，1.73-1.54(14H，m)。
MS：APCI(+ve)498/500(M+H+)。
m.p.200-204℃。
实施例18
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-苯基4.哌啶羧酸
Figure A20058004748300561
向2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(250mg)、碳酸钾(500mg)在N-甲基吡咯烷酮(4mL)的混合物中，加入4-苯基-4-哌啶羧酸(800mg)、对-甲苯磺酸盐。将生成的混合物加热到100℃，并保持18小时，然后冷却到室温。将混合物倒入到水中，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥合并的有机萃取物，浓缩生成的固体，用乙酸乙酯/甲醇重结晶固体得到标题化合物(100mg)，为固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.69(1H，s)，7.92(1H，d)，7.77(1H，m)，7.64(1H，m)，7.48-7.35(5H，m)，7.32-7.25(1H，m)，4.60-4.39(2H，m)，3.53-3.40(2H，m)，3.05(2H，d)，2.59(2H，d)，2.10-1.92(2H，m)，1.96(3H，m)，1.73-1.52(12H，m)。
MS：APCI(-ve)556/558(M-H+)。
m.p.235-237℃。
实施例19
(1R，5S)-3-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸
通过实施例3的方法，使用2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(250mg)和(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸-1，1-二甲基乙酯(300mg)进行制备。蒸发混合物，得到油状物，并用三氟乙酸(2.5mL)的二氯甲烷(2.5mL)溶液处理。3小时后，蒸发混合物，得到油状物，并通过HPLC(Symmetry-0.1％醋酸铵水溶液/乙腈)纯化，得到标题化合物(120mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.76(1H，d)，7.53(1H，d)，7.51(1H，d)，6.96(1H，d)，3.87(2H，d)，3.56(2H，d)，3.03(2H，d)，2.10(2H，s)，1.96(3H，s)，1.72-1.58(6H，m)，1.57(6H，d)，1.32(1H，t)。
MS：APCI(-ve)478/480(M-H+)。
m.p.175-180℃。
实施例20
6-氯-2-[4-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
Figure A20058004748300572
a)1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸单钠盐
按实施例5中所述，制备副标题化合物。通过用氢氧化钠处理粗产物的甲醇溶液，实现钠盐的分离。12小时后，过滤生成的固体，并用乙腈洗涤。
MS：APCI(+ve)482(M+H+)。
b)6-氯-2-[4-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
向1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸单钠盐(150mg)(实施例20(a))和HATU(2-(1H-Azabenzotriazol-lyl)-1，1，3，3-tetramethyl uronium hexafluorophosphatemethanaminium)(226mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入硫酰胺(57mg)。搅拌反应物2小时，然后加入二甲基氨基吡啶(37mg)的四氢呋喃(10mL)溶液。12小时后，真空除去溶剂，将生成的物质吸收在甲醇(10mL)中，并通过HPLC(Symmetry-0.1％醋酸铵水溶液/乙腈)纯化，得到标题化合物(27mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.53(1H，t)，7.77(1H，d)，7.58-7.49(2H，m)，7.36(1H，d)，4.48(2H，d)，3.03(2H，d)，2.99(3H，s)，2.99-2.93(2H，m)，2.46-2.37(1H，m)，1.96(3H，s)，1.88-1.78(2H，m)，1.73-1.44(14H，m)。
MS：APCI(+ve)559(M+H+)。
m.p.170-173℃。
实施例21
6-氯-2-[4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
Figure A20058004748300581
向1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸一钠盐(130mg)(实施例20(a))、三乙胺(72μL)和PyBroP(240mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入羟基胺溶液(50％w/v，100μL水溶液))。搅拌反应物2小时，并加入乙醇(5mL)。1小时后，真空除去溶剂，将生成的物质溶解在甲醇(10mL)中，通过制备型HPLC(Symmetry-0.1％醋酸铵水溶液/乙腈)纯化，得到标题化合物(49mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.48(1H，s)，8.72(1H，s)，8.53(1H，t)，7.78(1H，d)，7.54(2H，q)，7.37(1H，d)，4.56(2H，d)，3.04(2H，d)，2.96(2H，t)，2.38-2.29(1H，m)，1.96(3H，s)，1.74-1.51(16H，m)。
MS：APCI(+ve)497(M+H+)。
m.p.189-196℃。
实施例22
6-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
Figure A20058004748300591
a)6-氯-2-(4-羟基-1-哌啶基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
向2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(500mg)和三乙胺(536μL)在乙腈(2mL)的混合物中，加入4-哌啶醇(195mg)。将混合物在微波炉中，于130℃加热4小时，然后冷却到室温。过滤生成的沉淀物，并用乙腈洗涤得到副标题化合物(543mg)。
MS：APCI(+ve)454(M+H+)。
b)6-氯-2-[4-[(甲磺酰基)氧基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
向6-氯-2-(4-羟基-1-哌啶基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(543mg)(实施例22(a))和甲磺酰氯(185μL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙胺(333μL)。搅拌反应物12小时，倾倒至饱和的碳酸氢钠溶液上，随后用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗涤合并的有机物，除去溶剂，得到副标题化合物(770mg)。
MS：APCI(+ve)532(M+H+)。
c)6-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫)-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
向6-氯-2-[4-[(甲磺酰基)氧基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(200mg)(实施例22(b))和碳酸钾(104mg)在丙酮(2mL)和水(0.3mL)的混合物中，加入1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(57mg)。将混合物在微波炉中，于120℃加热40分钟，然后冷却到室温。真空除去溶剂，按(实施例22(b))中所述，进一步处理反应物得到副标题化合物(220mg)。
MS：APCI(+ve)538/540(M+H+)。
d)6-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺
将钨酸钠(3mg)加至6-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫)-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(220mg)(实施例22(c))溶于乙腈(30mL)和水(3mL)中的混合物中。5分钟后，加入过氧化氢(35％溶液)(300μL)并搅拌12小时，此时再加入过氧化氢(300μL)。12小时后，真空部分除去挥发物，通过HPLC(Symmetry-0.1％醋酸铵水溶液/乙腈)纯化残余物，得到标题化合物(58mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.53(1H，t)，8.07(1H，s)，7.78(1H，d)，7.54(2H，q)，7.36(1H，d)，4.61(2H，d)，3.64-3.48(1H，m)，3.03(2H，d)，3.04-2.94(2H，m)，1.96(3H，s)，1.97-1.91(2H，m)，1.76-1.48(14H，m)。
MS：APCI(+ve)569(M+H+)。
实施例23
2-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸
Figure A20058004748300611
向2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO200308579中所述制备)(200mg)在四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中的混合物中，加入四(三苯基膦)钯(10mg)、碳酸钠(109mg)和2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸乙酯(142mg)。将混合物在微波炉中，于110℃加热120分钟，然后冷却到室温。将氢氧化钠溶液(48％w/v)(500μL)和甲醇(2mL)加至反应物中，然后在微波炉中，于70℃加热1小时。真空除去溶剂，并用2M盐酸酸化反应物。真空除去挥发物，然后溶解在甲醇中，通过HPLC(Symmetry-0.1％三氟乙酸/乙腈)纯化，得到标题化合物(115mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.72(1H，t)，8.15(1H，d)，8.01(1H，d)，7.84(3H，dd)，7.71-7.66(2H，m)，7.63-7.56(1H，m)，3.10(2H，d)，1.97(3H，s)，1.74-1.56(12H，m)。
MS：APCI(+ve)475(M+H+)。
m.p.156-158℃。
实施例24
3-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸
Figure A20058004748300612
按实施例23中所述，使用3-二羟硼基-苯甲酸甲酯(92mg)制备标题化合物。通过HPLC(Symmetry-0.1％醋酸铵水溶液/乙腈)纯化化合物，得到标题化合物(50mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.21(1H，s)，8.86(1H，s)，8.75-8.66(1H，m)，8.52(1H，d)，8.37(1H，d)，8.24(1H，d)，8.17(1H，d)，8.10(1H，d)，7.86(1H，d)，7.71(1H，t)，3.11(2H，d)，1.98(3H，s)，1.76-1.55(12H，m)。
MS：APCI(-ve)473(M-H+)。
m.p.297-298℃。
实施例25
4-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸
Figure A20058004748300621
按实施例23中所述，使用4-二羟硼基-苯甲酸甲酯(92mg)制备标题化合物。通过HPLC(Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)纯化化合物，得到标题化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.14(1H，s)，8.73-8.68(1H，m)，8.42(2H，d)，8.37(1H，d)，8.24(1H，d)，8.17-8.09(2H，m)，7.87(1H，d)，3.10(2H，d)，1.98(3H，s)，1.73-1.57(12H，m)。
MS：APCI(+ve)475(M-H+)。
m.p.316-317℃。
实施例26
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-甲基-4-哌啶羧酸
Figure A20058004748300631
通过实施例3的方法，使用2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)和4-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐(用HCl/CH2Cl2处理N-叔丁氧羰基-4-甲基-4-哌啶羧酸乙酯(按WO9925685中所述制备)并真空浓缩的产物)进行制备，然后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.26(1H，s)，7.86(1H，d)，7.73(1H，d)，7.59(1H，d)，7.40(1H，d)，4.08(2H，dt)，3.53-3.43(2H)，3.06(2H，d)，2.09(2H，d)，1.97(3H，s)，1.76-1.46(14H，m)，1.22(3H，s)。
MS：APCI(+ve)496(M+H+)。
实施例27
N-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸
Figure A20058004748300632
通过实施例2的方法，使用2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(250mg)、β-丙氨酸1，1-二甲基乙酯盐酸盐(1g)和三乙胺(0.9ml)进行制备，在140℃加热200分钟。通过由甲醇重结晶来进一步纯化，得到标题化合物(66mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.22(1H，s)，8.50(1H，t)，7.63(1H，d)，7.49(2H，dd)，7.30(1H，t)，6.85(1H，d)，3.59(2H，dd)，3.02(2H，d)，2.57(2H，t)，1.95(3H，s)，1.73-1.53(12H，m)。
MS：APCI(+ve)442(M+H+)。
m.p.251-252℃。
实施例28
5-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡啶羧酸
Figure A20058004748300641
向2，6-二氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制备)(200mg)在四氢呋喃(2mL)和水(1mL)的混合物中，加入四(三苯基膦)钯(40mg)、碳酸钠(652mg)、5-溴-3-吡啶羧酸(333mg)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(390mg)。在微波炉中，于150℃加热混合物150分钟，然后冷却到室温。向反应混合物中，加入水，然后用二氯甲烷萃取四次。用盐水洗涤合并的有机物，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物溶解在甲醇中，并装载到Varian NH2筒上，用甲醇洗涤，使用10％乙酸/甲醇洗脱。通过制备型HPLC(Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)进一步纯化，得到标题化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.67(1H，d)，9.20(1H，d)，9.10(1H，t)，8.75(1H，t)，8.49(1H，d)，8.26(1H，d)，8.20(1H，d)，7.90(1H，d)，3.11(2H，d)，1.98(3H，s)，1.73-1.58(12H，m)。
MS：APCI(-ve)474(M-H+)。
m.p.247℃。
药理分析
已知某些化合物如苯甲酰苯甲酰三磷酸腺苷(bbATP)是P2X7受体的激动剂，影响质膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)，37(3)，p.126)。因此，当该受体在溴乙啡啶(荧光DNA探针)存在下利用bbATP进行活化时，观察到细胞内DNA结合的溴乙啡啶的荧光性增强。这种荧光性增强可用作P2X7受体活化的量度，因此用来定量化化合物对P2X7受体的作用。
按照该方法，试验实施例的各标题化合物对P2X7受体的拮抗活性。因而，试验在96-孔平底微量滴定板上进行，向孔中，充填250μl试验溶液，该试验溶液包含200μl含有10-4M溴乙啡啶的THP-1细胞(2.5×106细胞/ml)悬浮液，25μl含有10-5M bbATP的高钾缓冲溶液，及25μl含有不同浓度(通常为30μM至0.001μM)的试验化合物的高钾缓冲溶液。将微量滴定板覆以塑料薄膜，并在37℃培养1小时。然后将微量滴定板在Perkin-Elmer荧光板读数器中进行读数，激发波长520nm，发射波长595nm，狭缝宽度：Ex15nm，Em20nm。为了比较，试验中分别使用bbATP(P2X7受体激动剂)和吡哆醛5-磷酸酯(P2X7受体拮抗剂)作为对照。从所生成的读数中，计算出每个试验化合物的pIC50数值，该数值是降低bbATP激动剂活性50％所需要的试验化合物的浓度的负对数。实施例的每个化合物证实具有拮抗活性，其pIC50数值＞5.5。例如，下表示出了有代表性地选取的化合物的pIC50数值。
 化合物的实施例序号  pIC50
 3  7.1
 12  7.8
 13  7.6
 24  7.2

Claims (19)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，
Figure A2005800474830002C1
其中：
n表示1、2或3；
R1各自独立地表示氢、羟基或卤素；
A为C(O)NH或NHC(O)；
p为0、1或2；
R2各自独立地表示卤素或C1-6烷基，该C1-6烷基任选地被独立选自羟基、卤素和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
q为0、1或2；
R4各自独立地表示卤素或C1-6烷基，该C1-6烷基任选地被独立选自羟基、卤素和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
R3表示基团Y1R6或Z1R10；
R6表示基团R8或4-9元碳环或杂环，该碳环或杂环被独立选自Y2R9和Z2R11中的至少一个取代基取代，该4-9元碳环或杂环还可任选地被独立选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、苯基和5-6元芳族杂环中的至少一个取代基取代，该C1-6烷基、苯基或5-6元芳族杂环任选地被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
R8和R9各自独立地表示四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或包括独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂环，该杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基取代，该杂环进一步任选地被选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基中的至少一个取代基取代，该C1-6烷基可任选地被选自卤素、羟基和氨基中的至少一个取代基取代；
R10和R11各自独立地表示羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C(O)NHOH或NHR12；R12表示CN、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基或(二)-C1-6烷基氨基磺酰基；
Y1和Y2各自独立地表示键、O、S(O)0-2、NR7C(O)、C(O)NR7、SO2NR7、NR7SO2、＝NR7、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)0-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)0-3、S(O)0-2(CH2)1-6NR7或C1-6亚烷基，该C1-6亚烷基可任选地被独立选自羟基、卤素和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
Z1和Z2各自独立地表示键、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)1-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)1-3或C1-6亚烷基，该C1-6亚烷基可任选地被独立选自羟基、卤素和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
R7各自独立地表示氢或C1-6烷基，该C1-6烷基可任选地被独立选自羟基、卤素和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；
条件是：
(a)当R3表示Y1R6和Y1表示NR7(CH2)1-6、S(CH2)1-6、O(CH2)1-6或任选取代的C1-6亚烷基时，则R6不表示氧代吡咯烷基；
(b)当R3表示Z1R10和Z1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3时，则R10不表示羧基；
(c)当R3表示Y1R6和Y1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3和R6表示基团R8时，则R8不表示被羟基或＝O取代的5-6元杂环；
(d)当R3表示Y1R6和Y1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3和R6表示被Z2R11取代的4-9元碳环或杂环且Z2表示键时，R11不表示羧基；
(e)当R3表示Y1R6和Y1表示NR7(CH2)1-6、S(CH2)1-6、O(CH2)1-6或任选取代的C1-6亚烷基和R6表示被Z2R11取代的苯基且Z2表示键时，则R11不表示C1-6烷基磺酰基氨基；
(f)当R3表示Z1R10和Z1表示O(CH2)1-6、S(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或任选取代的C1-6亚烷基且R10表示NHR12时，则R12不表示C1-6烷基羰基；和
(g)化合物不选自1-{5-[(1-金刚烷基乙酰基)氨基]-6-甲基喹啉-2-基}哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯和(3S)-1-{5-[(1-金刚烷基乙酰基)氨基]-6-甲基喹啉-2-基}吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中A表示C(O)NH。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R10和R11各自独立地表示羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基或C(O)NHOH。
4.根据权利要求1-3中任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R3表示基团Y1R6。
5.根据权利要求1-4中任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中Y1表示键。
6.根据权利要求1-5中任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R6表示含有一个氮原子和任选地含有选自氮和氧的另一个杂原子的脂族5-8元杂环。
7.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，所述化合物选自：
1-[6-氯-5-[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-(3R)-3-哌啶羧酸，
6-氯-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
4-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，
6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，
6-氯-2-[4-(2H-四唑-5-基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-2-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-β-丙氨酸，
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-哌啶基]-β-丙氨酸，
6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-2-[(3S)-3-[甲基[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
4-[6-氯-5-[[(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-羟基-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-苯基-4-哌啶羧酸，
(1R，5S)-3-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸，
6-氯-2-[4-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-2-[4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)-1-哌啶基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
2-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，
3-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，
4-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，
1-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-甲基-4-哌啶羧酸，
N-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸，和
5-[6-氯-5-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡啶羧酸。
8.制备根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，该方法包括：
(a)使式(III)化合物和式(IV)化合物反应，
Figure A2005800474830006C1
其中L1表示离去基团(例如羟基或卤素)和R2、R3、R4、p和q如式(I)中所定义，
Figure A2005800474830006C2
其中R1和n如式(I)中所定义；
或
(b)使式(V)化合物和式(VI)化合物反应，
Figure A2005800474830006C3
其中R2、R3、R4、p和q如式(I)中所定义，
Figure A2005800474830006C4
其中L2表示离去基团(例如羟基或卤素)和R1和n如式(I)中所定义；
或
(c)当R3表示基团Y1R6或Z1R10，其中直接连接到式(I)中喹啉基上的原子为氮原子时，使式(VII)化合物与式(VIII)化合物，即H-NY1”R6”或式(IX)化合物，即H-NZ1”R10”反应，其中NY1”R6”或NZ1”R10”构成分别如式(I)定义的Y1R6或Z1R10基团，
Figure A2005800474830007C1
其中L3为离去基团(例如卤素、对-甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基)，所有其它变量如对式(I)所定义的；
或
(d)当R3表示基团Y1R6或Z1R10，其中直接连接到式(I)中喹啉基上的基团为CH2CH2时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)化合物反应，
或
Figure A2005800474830007C3
其中适当地定义Y1’R6’和Z1’R10’使得式(VII)化合物与式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物反应，并且随后对任何所得烯烃或炔烃所进行氢化产生其中R3表示基团Y1R6或Z1R10的化合物；或
(e)当R3表示基团Y1R6或Z1R10，其中直接连接到式(I)中喹啉基上的基团为CH2CH2N时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与式(XIV)化合物反应，
Figure A2005800474830007C4
其中L4为离去基团(例如三烷基锡基、二烷基硼基或二烷基锌基)，然后与式(XV)化合物，即HNY1R6或(XVI)化合物，即H Z1R10”反应，其中NY1R6或NZ1R10构成分别如式(I)定义的Y1R6或Z1R10基团；
(f)当R3表示基团Y1R6或Z1R10，其中直接连接到式(I)中喹啉基上的基团为CH2N时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与如上面(e)中定义的式(XIV)化合物反应，接着氧化反应，然后在还原胺化条件下与如上面(e)中所定义的式(XV)或(XVI)化合物反应；或
(g)当R3表示基团Y1R6或Z1R10，其中直接连接到式(I)中喹啉基上的基团为CH2CH2时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与上面所定义的式(XII)或(XIII)化合物反应，其中适当地定义Y1’R6’和Z1’R10’使得烯烃的饱和并随后与式(VII)化合物的结合，产生其中R3表示基团Y1R6或Z1R10的化合物；或
(h)当R8或R9表示四唑时，使式(XXIII)或(XXIV)化合物与式PN3的化合物反应，其中P为钠、三烷基甲硅烷基和烷基锡或铵，
Figure A2005800474830008C1
其中R6a为4-9元碳环或杂环，所有其它变量如式(I)中所定义；或
(i)当R8或R9表示式(XVII)的基团时，
Figure A2005800474830008C2
使如上面(h)中所定义的式(XXIII)或(XXIV)化合物与羟基胺反应，接看用1，1’-硫羰基二咪唑处理，随后用二氧化硅处理，产生其中R8或R9表示式(XVII)的基团的化合物，其中J为S；或者，使式(XXVII)或(XXVIII)化合物与羟基胺反应，然后用氯甲酸酯处理，产生其中R8或R9表示式(XVII)的基团的化合物，其中J为O；或
(j)当R8或R9表示式(XVIII)的基团时，
Figure A2005800474830008C3
使式(XXV)或(XXVI)化合物与光气或光气类似物反应，然后用甲酰肼处理，以及随后用碱处理，
其中R6a为4-9元碳环或杂环，所有其它变量如式(I)中所定义；或
(k)当R8或R9表示式(XIX)的基团时，
Figure A2005800474830009C2
使具有如上面(j)中所定义式(XXV)或(XXVI)化合物与氯乙酸乙酯反应，然后与(氯磺酰基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯反应，随后用酸和碱处理，产生其中R8或R9表示式(XIX)的基团的化合物；或
(1)当R3表示基团Y1R6，其中Y1为键和R6为被羧基取代的芳族碳环或杂环时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与式(XXVII)化合物反应，
Figure A2005800474830009C3
其中M表示有机硼基团，如B(OH)2、B(OiPr)2、BEt2或硼酸频哪醇环酯和R6b表示被羧基或CO2C1-6烷基取代的芳族碳环或杂环，然后任选地与碱反应。
(m)当R3表示基团Y1R6，其中Y1为键和R6为被羧基取代的芳族碳环或杂环时，使如上面(c)中所定义的式(VII)化合物与式(XXVIII)化合物在二硼化合物存在下反应，
其中L4表示离去基团(如卤素)和R6c表示被羧基取代的芳族碳环或杂环；
以及任选地在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)或(m)后进行下面中的一个或多个步骤：
·将生成的化合物转化成本发明的其它化合物
·形成化合物的药学上可接受的盐
·形成化合物的体内可水解的酯。
9.药物组合物，其包含如权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及结合有药用辅料、稀释剂或载体。
10.制备权利要求9所述的药物组合物的方法，包括混合如权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯与药用辅料、稀释剂或载体。
11.权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其用于治疗。
12.权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
13.权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
14.权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗哮喘或慢性梗阻性肺病的药物中的用途。
15.权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
16.一种治疗治疗类风湿性关节炎的方法，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
17.一种治疗治疗骨关节炎的方法，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
18.一种治疗治疗梗阻性气道疾病的方法，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
19.一种治疗治疗动脉粥样硬化的方法，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
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