[go: up one dir, main page]

TW201028396A - Dihydropyridone amides as P2X7 modulators - Google Patents

Dihydropyridone amides as P2X7 modulators Download PDF

Info

Publication number
TW201028396A
TW201028396A TW098143978A TW98143978A TW201028396A TW 201028396 A TW201028396 A TW 201028396A TW 098143978 A TW098143978 A TW 098143978A TW 98143978 A TW98143978 A TW 98143978A TW 201028396 A TW201028396 A TW 201028396A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
ethyl
methyl
formula
Prior art date
Application number
TW098143978A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Berger
Joan Marie Caroon
Nancy Elisabeth Krauss
Francisco Javier Lopez-Tapia
Keith Adrian Murray Walker
Shu-Hai Zhao
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201028396A publication Critical patent/TW201028396A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

201028396 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於治療與P2X嘌呤型受體相關之疾病 的化合物，且更特定言之係關於可用於治療自體免疫疾病 及發炎疾病之P2X7調節劑。 【先前技術】 P2X嘌呤型受體為具有7種亞型之ATP活化離子移變受 體。P2X7受體亞型（亦稱作P2Z受體）為存在於肥大細胞、 周邊巨噬細胞、淋巴細胞、紅血球、纖維母細胞及表皮蘭 氏細胞（epidermal langerhans cell)中之配位體閘控離子通 道。此等免疫系統細胞中P2X7受體之活化得以釋放介白 素-ip(Solle 等人，·/. Biol. Chemistry 276, 125-132, (2001))。P2X7受體亦存在於中枢神經系統之微神經膠質細 胞、許旺細胞（Schwann cell)及星形膠質細胞中（Donnelly-Roberts等人，方r. ·/. P/zarmaco/. 151, 571-579 (2007)) ° P2X7之拮抗劑已顯示阻斷P2X7介導之IL-Ιβ釋放及P2X7 介導之陽離子流出（Stokes等人’ «/· _P/mrmaco/· 149, 880-887 (2006))。缺乏P2X7受體之小鼠對機械刺激及熱刺 激顯示發炎性及神經病變性過敏反應缺乏（Chessell等人， 114，386-396 (2005))。因此，咸信 P2X7在發炎反應 (Ferrari等人，《/· /所/«««〇/. 176，3877-3883 (2006))及慢性 疼痛之發作及持續（Honore 等人，·/. P/jarwfltco/. Ex. 77?er. 319, 1376-1385 (2006b))方面起作用。 因此，P2X7受體之調節劑可在以下疾病病況之治療中具 145270.doc 201028396 有效用：諸如類風濕性關節炎、f關節炎、牛皮癣、過敏 性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、氣管過度反應、敗血性 休克、絲球體腎炎、腸激躁症、糖尿病及克羅恩氏病 (Cohn’s disease) β P2X7調節劑亦可適用於治療疼痛，包 括慢性疼痛、神經病變性疼痛以及疼痛相關之發炎過程及 退化性病狀。 因此，需要充當P2X受體調節劑（包括Ρ2Χ7受體拮抗劑） 之化合物’且需要治療由Ρ2χ7介導之疾病、病狀及病症的 方法。本發明滿足此等需要以及其他需要。 【發明内容】 本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： m為〇或1 ; η為0或1 ;
Rl為視情況經取代之雜芳基； R2為： 視情況經取代之芳基； 視情況經取代之雜芳基； 145270.doc 201028396 C3-6環烧基；或 Ci_6烧基； R3為： 氮； C ι·6烧基； 烷基羰基烷基；或 烷氧基羰基烷基； R4及R5各獨立地為·· 氫；或
Ck烷基；且 : 氫； C 1-6烧基； 羥基-CN6烷基；
Cu烷氧基-Ck烷基。 本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等 化合物之方法及製備該等化合物之方法。 定義 除非另外說明’否則本申請案（包括說明書及申請專利 範圍）中所用之以下術語具有下文所給之定義。須注意， 除非本文另外明確規定’否則如說明書及隨附申請專利範 圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數指示物。 燒基J意謂僅由碳原子及氫原子組成且具有1至12個 碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴部分。「低碳烷基」係 145270.doc 201028396 指具有1至6個碳原子之烷基，亦即Ci_C6烷基。垸基之實 例包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二基及其 類似基團。 「烯基」意謂含有至少一個雙鍵的具有2至6個碳原子之 直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈單價烴基，例 如乙烯基、丙烯基及其類似基團。 φ 「炔基」意謂含有至少一個參鍵的具有2至ό個碳原子之 直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈單價烴基，例 如乙炔基、丙炔基及其類似基團。 伸烧基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基 或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲 基、伸乙基、2,2-二曱基伸乙基、伸丙基、2_甲基伸丙 基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。 「烷氧基」意謂式-OR之部分，其中尺為如本文所定義 ❹ 之烷基部分。炫氧基部分之實例包括（但不限於）甲氧基、 乙氧基、異丙氧基及其類似基團。 「烷氧基烷基」意謂式Ra-〇-R、之部分，其中Ra為烷基 且…為如本文所定義之伸烷基。例示性烷氧基烷基包括例 如2-甲氧基乙基、3_甲氧基丙基、丨_甲基_2甲氧基乙基、 1 (2甲氧基乙基）_3_甲氧基丙基及^(2—甲氧基乙基）_3_甲 氧基丙基。 烷氧基烷氧基」意謂式_〇_R_R，之基團，其中R為如本 文所疋義之伸烷基，且R，為如本文所定義之烷氧基。 145270.doc 201028396 「烷基羰基」意謂式-C(0)-R之部分，其中R為如本文所 定義之烧基。 「烷氧基羰基」意謂式-C(0)-R之基團，其中R為如本文 所定義之烧氧基。 「烷基羰基烷基」意謂式-R-C(0)-R之基團，其中R為如 本文所定義之伸烧基，且R'為如本文所定義之烧基。 「烷氧基羰基烷基」意謂式-R-C(0)-R之基團，其中R為 如本文所定義之伸烷基，且R’為如本文所定義之烷氧基。 「烷氧基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-R’之基團，其 中R為如本文所定義之伸烷基，且R’為如本文所定義之烷 氧基。 「羥基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-OH之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基。 「烷基胺基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-NHR'之基 團，其中R為如本文所定義之伸烷基，且R’為如本文所定 義之烧基。 「二烷基胺基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-NR'R"之 基團，其中R為如本文所定義之伸烷基，且R'及R"為如本 文所定義之烧基。 「烷基胺基烷氧基」意謂式-O-R-NHR’之基團，其中R 為如本文所定義之伸烧基，且R'為如本文所定義之烧基。 「二烷基胺基烷氧基」意謂式-O-R-NR’R'之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基，且R'及R"為如本文所定義之 烧基。 145270.doc 201028396 「烷基磺醯基」意謂式-S〇2-R之部分，其中R為如本文 所定義之烧基。 「烷基磺醯基烷基」意謂式-R'-S02-R"之部分，其中R· 為如本文所定義之伸烷基，且RT為如本文所定義之烷基。 「烷基磺醯基烷氧基」意謂式-o-r-so2-r'之基團，其 中R為如本文所定義之伸烷基，且R’為如本文所定義之烷 基。 「胺基」意謂式-NRR’之部分，其中R及R1各獨立地為氫 或如本文所定義之烷基。因此，「胺基」包括「烷基胺 基」（其中R及R'之一為烷基且另一者為氫）及「二烷基胺 基」（其中R與R'均為烷基）。 「胺基羰基」意謂式-C(0)-R之基團，其中R為如本文所 定義之胺基。 「烷氧基胺基」意謂式-NR-OR’之部分，其中R為氫或 如本文.所定義之烷基，且R'為如本文所定義之烷基。 「烷基硫基」意謂式-SR之部分，其中R為如本文所定義 之烧基。 可互換使用之「烷氧基羥基烷基」及「羥基烷氧基烷 基」意謂經羥基至少一次取代且經烷氧基至少一次取代的 如本文所定義之烷基。因此，「烷氧基羥基烷基」及「羥 基烷氧基烷基」包涵例如2-羥基-3-甲氧基-丙-1-基及其類 似基團。 「胺基烷基」意謂基團-R-R'，其中R'為如本文所定義之 胺基’且R為如本文所定義之伸烧基。「胺基烧基」包括胺 145270.doc 201028396 基曱基、胺基乙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基及其類似基 團。「胺基烷基」之胺基部分可經烷基一或兩次取代，分 別得到「烷基胺基烷基」及「二烷基胺基烷基」。「烷基胺 基烷基」包括曱基胺基甲基、甲基胺基乙基、甲基胺基丙 基、乙基胺基乙基及其類似基團。「二烷基胺基烷基」包 括二曱基胺基曱基、二曱基胺基乙基、二甲基胺基丙基、 N-曱基-N-乙基胺基乙基及其類似基團。 「胺基烷氧基」意謂基團-OR-R’，其中R’為如本文所定 義之胺基，且R為如本文所定義之伸烧基。 「烷基磺醯胺基」意謂式-NR'S02-R之部分，其中R為烷 基，且R’為氫或烷基。 「胺基羰氧基烷基」或「胺甲醯基烷基」意謂 式-R-0-C(0)-NR'RM之基團，其中R為如本文所定義之伸烷 基，且R'、R"各獨立地為氫或如本文所定義之烷基。 「胺基羰基烷基」意謂式-R-C(0)-NR’R"之基團，其中R 為如本文所定義之伸烷基，且R'、R"各獨立地為氫或如本 文所定義之烧基。 「炔基烷氧基」意謂式-O-R-R'之基團，其中R為如本文 所定義之伸烧基，且R'為如本文所定義之炔基。 「芳基」意謂由單環、雙環或三環芳環組成之單價環狀 芳族烴部分。芳基如本文所定義可視情況經取代。芳基部 分之實例包括（但不限於）苯基、萘基、菲基、苐基、茚 基、幷環戍二烯基（pentalenyl)、奠基、氧二苯基、聯苯 基、亞曱基二苯基、胺基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺 145270.doc -10- 201028396 醯基、二苯基亞異丙基、苯并二氧雜環己烧基、苯并咬喃 基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并派味基、苯并喔嗓基、 苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吼咯啶 基、苯并嗎琳基、亞甲基二氧苯基、伸乙基二氧苯基及其 類似基團（包括其部分氫化之衍生物），各者視情況經取 可互換使用之「芳基烷基」及「芳烷基」意謂基 ❸ 團_R R，其中Ra為如本文所定義之伸烷基，且Rb為如本 文所定義之芳基；芳基烷基之實例為例如苯基烷基，諸如 笨甲基、笨基乙基、3-(3-氣苯基）-2-甲基戊基及其類似基 團。 「芳基磺酷基」意謂式-S〇2_R之基團，其中r為如本文 所定義之芳基。 「芳氧基」意謂式-Ο-R之基團，其中R為如本文所定義 之芳基。 φ 「芳烷氧基」意謂式-〇-R-RM之基團，其中R為如本文所 定義之伸烷基，且R·為如本文所定義之芳基。 可互換使用之「羧基」或「羥基羰基」意謂式_C(〇)_〇H 之基團。 「氰基烷基」意謂式-R'-R"之部分，其中R'為如本文所 定義之伸烷基，且R"為氰基或腈基（nitrile)。 「環烷基」意謂由單環或雙環組成之單價飽和碳環部 分。較佳環烷基未經取代或經烷基取代。除非另外特別指 示，否則環烷基可視情況經一或多個取代基取代，其中各 145270.doc 201028396 取代基獨立地為羥基、烷基、烷氡基、_基、函烷基、胺 基、單烷基胺基或二烷基胺基。環烷基部分之實例包括 (但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及 其類似基團，包括其部分不飽和（環烯基）衍生物。 「環烷基烷基」意謂式-R，-R·，之部分，其中R，為如本文 所定義之伸烷基，且R"為如本文所定義之環烷基。 「環院基烧氧基」意謂式-〇-R_R，之基團，其中r為如本 文所定義之伸烧基’且R’為如本文所定義之環烧基。 雜^'基」意谓具有5至12個環原子且具有至少1個含有 ⑩ 1個、2個或3個選自Ν、Ο或S之環雜原子，其餘環原子為ε 之芳環的單環或雙環基團，其條件為雜芳基之連接點在芳 環上。雜芳基環如本文所定義可視情況經取代。雜芳基部 分之實例包括（但不限於）視情況經取代之咪唑基、喔。坐 基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑 基、吡嗪基、噻吩基（thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基 (thiophenyl)、咬喃基、略喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗅 基、鳴咬基、啥琳基、異喧琳基、苯并吱喃基、苯并嗟吩〇 基、苯并硫代哌喃基、苯并咪唑基、笨并噁唑基、笨并噁 一唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并哌喃基、吲哚 基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喏啉基、嘌呤基、喹、 唑啉基、喹嗪基、唓啶基、喋啶基、咔唑基、氮呼基、二 氮呼基、吖啶基及其類似基團（包括其部分氫化之衍生 物），各者視情況經取代。 雜芳基烷基」或「雜芳烷基」意謂式_R_R，之基團， 145270.doc 201028396 m 其中R為如本文所定義之伸烷基，且Ri為如本文所定義之 雜芳基。 「雜芳基項醢基」意謂式-S〇2_R之基團，其中R為如本 . 文所定義之雜芳基。 「雜芳氧基」意謂式-Ο-R之基團，其中R為如本文所定 義之雜芳基。 「雜芳烷氧基」意謂式-0-R-R·，之基團，其中r為如本文 φ 所定義之伸烧基，且R’為如本文所定義之雜芳基。 可互換使用之術語「i基」及「齒素」係指取代基氟 基、氯基、溴基或碘基。 「齒燒基」意謂其中一或多個氫已經相同或不同鹵素置 換的如本文所定義之烷基。例示性鹵烷基包括_Ch2C1、 •CI^CF3、-CH2CC13、全氟烷基（例如_Cf3)及其類似基團。 「齒烷氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定 義之||烷基部分。例示性豳烷氧基為二氟曱氧基。 φ 「雜環胺基」意謂其中至少一個環原子為N、NH或N-烷 基且其餘環原子形成伸烷基之飽和環。 「雜環基」意謂由1至3個環組成且併有1個、2個或3個 ' 或4個雜原子（選自氮、氧或硫）之單價飽和部分。雜環基環 ‘ 如本文所定義可視情況經取代。雜環基部分之實例包括 (但不限於）視情況經取代之哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、 氮呼基、π比疼咬基、吼„坐咬基、咪坐琳基、β米唾咬基、0比 °疋基、噠嗓基、嘧啶基、噁嗤咬基、異噁吐咬基、嗎琳 基、01唑啶基、異噻唑啶基、嗝啶基、喹啉基、異喹啉 145270.doc -13- 201028396 基、苯并咪唑基、噻二唑啶基、笨并噻唑啶基、苯并唑啶 基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃 基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞颯基、噻嗎啉基碾基、二氫喹 啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類 似基團。 「雜環基烧基」意謂式-R-R’之部分，其中R為如本文所 疋義之伸烧基，且R1為如本文所定義之雜環基。 「雜環基氧基」意謂式-OR之部分，其中r為如本文所 定義之雜環基。 「雜環基烷氧基」意謂式-OR-R’之部分，其中R為如本 文所疋義之伸烧基’且R’為如本文所定義之雜環基。 經基烧氧基」意謂式-OR之部分，其中r為如本文所 定義之羥基烷基。 「羥基烷基胺基」意謂式-NR-R，之部分，其中r為氫或 如本文所定義之烧基，且R’為如本文所定義之羥基烷基。 「羥基烷基胺基烷基」意謂式_r_NR，-R"之部分，其中R 為如本文所定義之伸烷基’ R，為氫或如本文所定義之烷 基’且R’’為如本文所定義之羥基烷基。 「經基羰基烷基」或「羧基烷基」意謂式_R_(CO)_OH之 基團，其中R為如本文所定義之伸烷基。 「經基羰基烷氧基」意謂式_〇_R_C(0)-OH之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基。 「羥基烷氧基羰基烷基」意謂式-R_C(〇)-〇-R-〇H之基 團’其中各R為伸烷基且可相同或不同。 145270.doc -14· 201028396 經基院基」意謂經一或多個，較佳】個、2個或3個經 土取代的如本文所定義之烷基部分，其限制條件為同一碳 原子不帶有—個以域基。代表性實例包括（但^限於）經 基甲基、2-羥基乙基、2·羥基丙基、3_羥基丙基、卜(羥基 甲基)-2-甲基丙基、2_羥基丁基、3_羥基丁基、4_羥基丁 基、2,3-二羥基丙基、2_羥基_丨_羥基曱基乙基、二羥 基丁基、3,4-二羥基丁基及2_(羥基甲基卜3羥基丙基。 「羥基環烷基」意謂其中環烷基之丨個、2個或3個氫原 子已經羥基取代基置換的如本文所定義之環烷基部分。代 表性實例包括（但不限於）2_羥基環己基、3_羥基環己基或 4-羥基環己基，及其類似基團。 除非另外指示，否則如本文所用之「喹啉」涵蓋形成兩 個稍合6員環且其中具有單一氮雜取代之所有8員雙環雜芳 基’包括其部分飽和衍生物。因此’「啥琳」涵蓋異喧 啉、二氫喹啉、四氫喹啉及其類似物。喹啉如本文所定義 可視情況經包括（尤其）「侧氧基」之各種基團取代。因此， 「喹啉」涵蓋二氫喹啉酮、四氫喹啉酮及其類似物。
「視情況經取代」當與「芳基」、「苯基」、「雜芳基」、 「環烷基」或「雜環基」相結合使用時意謂視情況獨立地 經1至4個取代基、較佳1或2個取代基取代之芳基、苯基、 雜芳基、環烷基或雜環基，該或該等取代基係選自烷基、 壞炫(基、ί哀烧基虎基、雜烧基、經基烧基、齒基、*肖基、 氰基、經基、競》氧基、胺基、酿基胺基、單烧基胺基、二 烧基胺基、鹵烧基、鹵烧氧基、雜烧基、-COR、-SO2R 145270.doc 15 201028396 (其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基）、_(CR’R")n-COOR (其中η為0至5之整數’ R'及R"獨立地為氫或烷基，且R為 JL、炫》基、球·烧基、炫ι基燒基、苯基或苯基烧基） 或-(CR’R")n-CONRaRb(其中η為0至5之整數，R，及R·’獨立 地為氫或烷基，且Ra及Rb彼此獨立地為氫、烷基、環烷 基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基）。「芳基」、「苯基」、 「雜芳基」、「環烷基」或「雜環基」之某些較佳的視情況 存在之取代基包括烷基、函基、邊烷基、烷氧基、氰基、 胺基及烷基磺醯基。更佳之取代基為曱基、氟基、氣基、 三氟甲基、曱氧基、胺基及甲烷續醯基。在某些實施例 中’視情況存在之取代基包括側氧基、烷基、_基、鹵烷 基、經基烧基及烧氧基烧基，且在特定實施例中可為側氧 基、烷基、函基及羥基烷基。 「離去基」意謂在合成有機化學中具有通常與其相關之 含義的基團，亦即在取代反應條件下可置換之原子或基 團。離去基之實例包括（但不限於）鹵素、烷磺醯氧基或伸 芳基績醯氧基，諸如曱烧確酿氧基、乙烧續醯氧基、硫基 甲基、苯磺醯氧基、曱苯確醯氧基及<7塞吩氧基、二齒基膦 醯氧基、視情況經取代之苯曱氧基、異丙氧基、醯氧基及 其類似基團。 「調節劑」意謂與標靶相互作用之分子。相互作用包括 (但不限於）如本文所定義之促效劑、拮抗劑及其類似物。 「視情況存在」或「視情況」意謂隨後所述之事件或情 況可能但未必發生’且該描述包括事件或情況發生之狀況 145270.doc -16- 201028396 及事件或情況不發生之狀況。 ’、丙」及疾病病況」意謂任何疾病、病狀、症狀、 病症或適應症。 m生有機&劑」或「惰性溶劑」意謂溶劑在與其關聯 迷之反應條件下呈惰性，包括例如苯、f笨、乙腈、四 虱吱喃、N’N-二甲基甲酿胺、氣仿、亞甲基氣或二氣甲 烷、一氣乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲 參 ❹ 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、二噁烷、吡啶及其 類似物。除非相反說明，否則本發明反應中所用 為 惰性溶劑。 』馬 「醫藥學上可接受」意謂適用於製備一般安全、無毒且 在生物學上抑或其他方面均非不合需要之醫藥組合物:物 質’且包括可為獸醫學以及人類醫藥用 化合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂如本文;物/義為 醫藥學上可接受的且具有母體化合物所要之藥理學活性 鹽。此等鹽包括： 的 與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氫 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸；或與有機酸= 成之酸加成鹽，該等有機酸為諸如乙酸、笨磺酸、笨形 酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、甲 — 葡糖庚 酸、葡糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基萘酸、2_羥 _ 卷乙燒續 酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、* 石黃酸、黏康酸（muconie acid)、2-萘續酸、丙酴， 元 文、水揚酸、 丁二酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸 /、頬似有機 145270.doc -17- 201028396 酸；或 當母體化合物中所存在之酸性質子經金屬離子（例如驗 金屬離子、驗土金屬離子或紹離子）置換抑或與有機驗或 無機鹼配位時㈣成的鹽。彳接受之有_包括二乙醇 胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、缓血酸胺 (tromethamine)及其類似有機鹼。可接受之無機鹼包括氫 氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。 較佳醫藥學上可接受之鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、曱烷 磺酸、順丁烯二酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、 鈣、辞及鎂形成之鹽。 應瞭解，所有提及之醫藥學上可接受之鹽皆包括相同酸 加成鹽的如本文所定義之溶劑加合形式（溶劑合物）或晶體 形式（多晶型物）。 「保護基」意謂在合成化學中通常與其相關之含義中， 選擇性地阻斷多官能化合物之一個反應位點，使得化學反 應可在另一未經保護之反應位點處選擇性地進行之基團。 某些本發明方法依靠保護基阻斷反應物中所存在之反應性 II及/或氧原子。舉例而言，術語「胺基保護基」及「氮 保護基」在本文中可互換使用，且係指意欲在合成程序中 保護氮原子免於經歷不合需要之反應的有機基團3例示性 氮保護基包括（但不限於）三氟乙醯基、乙醯胺基、苯曱基 (Bn)、苯甲氧基羰基（苯曱氧羰基，CBZ)、對甲氧基苯甲 氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基（B〇c) 及其類似基團。熟習此項技術者應暸解如何出於移除簡易 145270.doc • 18 201028396 性及經受住以下反應之能力來選擇基團。
溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之量之溶 劑的溶劑加合形式。一些化合物具有捕獲固定莫耳比之溶 d刀子而呈結晶固體狀態的趨勢，由此形成溶劑合物。若 /合劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物；當溶劑為醇 時所形成之溶劑合物為醇鹽。水合物係由一或多個水分 子與一個物質分子之組合（水於其中保持分子狀態h2o)形 成’該組合能夠形成一或多種水合物。 個體」意謂哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物意謂哺 乳綱之任何成員，包括（但不限於）人類；非人類靈長類動 物’諸如黑猩獲及其他猿及猴類；農畜，諸如牛、馬、綿 羊、山羊及豬；家畜，諸如兔、狗及描；實驗動物，包括 齧齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠；及其類似動物。非 了乳動物之實例包括(但不限於)鳥及其類似動物。術語 「個體」並不指示特定年齡或性別。 關即炎」意謂損傷身體關節之疾病或病狀及與該關節 ^傷相關之疼痛。關節炎包括類風濕性㈣《、骨關節 尺、牛皮癬性關節炎、敗錄關節炎及痛風性關節炎。 ·「=」包括（但不限於）發炎性疼痛；手術疼痛；内臟 經前疼痛；中樞疼痛；灼傷所致疼痛；偏頭痛 〆叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒.缺血 性膀胱炎;癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感 創傷錢傷；絲腸輯_群_之疼痛。 「治療有效量」意謂化合物當投與個體以治療疾病病況 145270.doc -19- 201028396 時足以實現該針對疾病病況之治療的量。「治療有效量 應視化合物、所治療之疾病病況、所治療疾病之嚴重性」、 個體之年齡及相對健康狀況、投藥途徑及形式、主治醫師 或獸醫行醫者之判斷及其他因素而變。 當提及代號時’術語「上文所定義者」A「本文所定義 者」以引用的方式併入該代號之廣泛定義以及較佳、更佳 及最佳定義（若有）。 疾病病況之「治療」包括： (1)預防疾病病況，亦即，使疾病病況之臨床症狀不會 在可能易罹或易患該疾病病況’但尚未罹受或顯現該疾 病病況之症狀的個體中產生； (ii)抑制疾病病況，亦即，遏止疾病病況或其臨床症狀 發展；或 (iii)緩解疾病病況，亦即，使疾病病況或其臨床症狀暫 時或永久消退。 當提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」 意謂在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產i 指定及/或所要產物。應瞭解，產生指定及/或所要產物之 反應可能未必直接由最初所添加之兩種試劑之組合產生， 亦即，可能存在一或多種在混合物中所產生之中間物，其 最終會形成指定及/或所要產物。 命名及結構 一般而言， AUTONOMtm， 本申請案中所用之命名係基於4.0版 種產生IUPAC系統命名之Beilstein 145270.doc -20· 201028396
Institute電腦化系统。 ISIS®制定。除非 _ 不之化學結構係使用2.2版 氣、铲弗翁® 卜扣不，否則出現於本文結構尹碳、 广原子上之任何開放價鍵(，" 子存在。若所示含f 〜衣不虱屌 所示諸如IT、氮原子上具有開放價鍵且 可舆開放償鋒之接在入㈣芳基環上，㈣等代就 、、,, αα或接&。若結構中存在對掌性中 二S #對該對掌性中心展示特定立體化 對掌性中心iB Μ > 干、’°構’則與 二：之兩種對映異構體均為該結構所涵蓋。若 本文所不結構可以多種互變異構形式存在， 變異構體皆為該結構所涵蓋。 斤有該等互 本文所融入之所有專利及公開案皆以全 入本文中。 β的方式併 本發明化合物 本發明提供式I化合物：
Ra
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： m為0或1 ; η為0或1 ; R1為視情況經取代之雜芳基； 145270.doc -21· 201028396 R2為： 視情況經取代之芳基； 視情況經取代之雜芳基； C3.6環烷基；或 C 1.6炫基； R3為： 氫；
Cw烷基； 烷基羰基烷基；或 炫•氧基幾基烧基； R4及R5各獨立地為： 氫；或 C 1 _6烧基，且 m : 氫； C 1 _6烧基； 經基-Cw烧基； C 1 _ 6炫*氧基-C 1 - 6烧基。 在式I之某些實施例中，R3、R4及R5為氫。 在式I之某些實施例中，R3、R4、R5及Ra為氫。 在式I之某些實施例中，m為0。 在式I之某些實施例中，η為0。 在式I之某些實施例中，R3為氫。 在式I之某些實施例中，R4為氫。 145270.doc -22- 201028396 在式1之某些實施例中，R5為氫。 在式I之某些實施例中，Ra為氫。 在式I之某些實施例中，Rl為選自以下之雜芳基：吲哚 基，喹啉基；苯并呋喃基；異苯并呋喃基；苯并三唑-基；吲唑-基；2-側氧基_2,3_二氫_吲哚基；吡啶基； 1，2,3’4-四氫-喹啉基；異喹啉基；2_側氧基四氫_ 喹啉-基；吼咯幷[2,3-Z>]d比嗪_基；3,4-二氫苯并[M]噁嗪_ ❿ 基·’喹唑啉基·，啐啉基；及1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉 基；各者視情況經獨立地選自以下之基團i次、2次或3次 取代：側氧基；_基；Cl0烷基；鹵基_Cl6烷基；羥基_Ci6 烷基；羥基Cm烷氧基_Cl —烷基；Ci_6烷氧基_Ci 6烷基；或 胺基羰基-Cw烷基。 在式I之某些實施例中’ Rl為選自以下之雜芳基：,〇朵 基；喹啉基；苯并呋喃基；異苯并呋喃基；苯并三唑_ 基’ 5丨0坐-基，2 -側氧基-2，3 -二氮-0弓丨嗓基；》•比咬基； 參 i，2,3,4-四氫-喹啉基；異喹啉基；2-側氧基-1，2,3,4·四氫_ 喹啉-基；吡咯幷[2,3-6]吡嗪-基；或3,4-二氫苯并"川噁 D秦-基，各者視情況經獨立地選自以下之基團1次、2次或3 次取代：側氧基；鹵基；C!—院基；鹵基-Ci —垸基；經 基-Ci·6炫基，經基Ci·6烧氧基-Ck烧基；或Ck境氧基<^6 烷基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：0引0朵 基；喹啉基；苯并呋喃基；異苯并呋喃基；笨并三唾_ 基’ 2 -側氧基- 2,3 -二鼠弓丨β朵基；π比咬基，1，2,3,4·四氫_喧 145270.doc -23- 201028396 啉基；異喹啉基；2-側氧基-i’2’3,4-四氫-喹啉-基；吡咯幷 [2,3功]°比嗪-基；3,4-二氫苯并[1，4]噁嗪-基；啐啉基；及^ 侧氧基-1，2-二氫-異喹啉基；各者視情況經獨立地選自以 下之基團1次、2次或3次取代：側氧基；齒基；Ci6烷基； i基-Cw烷基；羥基_Cl·6烷基；羥基Ci 6烷氧基烷 基；或Ci-6烧氧基-Ck烧基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲哚 基；喹啉基；吲唑-基；1，2,3,4-四氫-喹啉基；異喹啉基； 2-侧氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-基；3,4_二氫苯并π，4]喔嗪_ 基；啐啉基；及1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉基；各者視情 況經獨立地選自以下之基團1次、2次或3次取代：侧氧 基；鹵基；C!-6烷基；鹵基-Ck烷基；羥基_c】·6烷基；或 Ci-6烧氧基-Ci-6燒基。 在式I之某些實施例中’ R1為選自以下之雜芳基：叫丨嗓 基；喹啉基；1，2,3,4-四氫-喹啉基；異喹啉基；2_侧氧 基-1，2,3,4-四氫-喹啉·基；3,4-二氩苯并[1，4]噁嗪-基；啤 啦基；及1 -側氧基-1，2-二氫-異啥琳基；各者視情況經獨 立地選自以下之基團1次、2次或3次取代：側氧基；齒 基，Ci_6烧基，鹵基-C!·6烧基；經基-Cl·6炫》基；或6燒(氧 基-Cl.6烧基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：叫丨n朵 基；喹啉基；吲唑-基；1，2,3,4-四氫•喹啉基；異啥淋基. 2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-基；及3,4-二氫笨并惡 嗪-基；各者視情況經獨立地選自以下之基團1次、2次或3 145270.doc -24· 201028396 次取代：側氧基；鹵基；Ci_6烷基；及羥基-Cw烷基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲 哚-4-基；喹啉-5-基；吲唑-6-基；吲唑-5-基；3-侧氧 基-1，3-二氫-異苯并呋喃基；苯并三唑-5-基；吲哚-6-基； 吲唑-5-基；2-侧氧基-2,3-二氫-吲哚-5-基；吡啶-3-基；吡 啶-4-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；喹啉-6-基；喹啉-7-基； 喹啉-8-基；1，2,3,4-四氫-喹啉-7·基；異喹啉-5-基；2-侧氡 基-1，2,3,4-四氮-嗜琳-7-基，°比嗜幷[2,3-ί)]β比n秦-2-基；3,4_ 二氫-笨并[1，4]噁嗪-6-基；3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁 嗪-6-基；3,4-二氫-苯并[1，4]°惡嗪-6-基；3-侧氧基-3,4-二 氫-苯并[1，4]噁嗪-6_基；1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基；2-侧氧 基_1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基；啐啉基；及i_側氧基-l，2-二 氫-異喹啉基；各者視情況經獨立地選自以下之基團1或2 次取代：鹵基；Cw烷基；鹵基-Cl6烷基；羥基—Cw烷 基，或Ci.6烧氧基-Ci_6烧基。 在式I之某些實施例中’ R1為選自以下之雜芳基：吲 哚-4-基；喹啉-5-基；吲唑-6-基；吲唑-5-基；吲哚-6-基； 喹啉-6-基；喹啉-7-基；喹琳_8·基；1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基；異喹啉-5-基；2-側氧基_i，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6·基；3_側氧基_3,4_二氫-苯并[14]噁 嗪-6-基；3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3-側氧基-3,4-二 氮·本弁[1，4]°惡嗓-6-基，ι，2,3,4 -四氯-嗜琳-6-基；及2 -側 氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基；各者視情況經獨立地選自以 下之基團1或2次取代：鹵基；Ci.6烷基；鹵基-Cw烷基； 145270.doc -25- 201028396 羥基-Cu烷基；或Cw烷氧基-Cu烷基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲 °朵-4-基；0|：琳-5-基；α引°坐-6-基；D弓卜坐-5-基；叫丨D朵-6-基； 唾琳-6 -基；啥琳-7 -基；0琳-8 -基；1,2，3，4 -四氫-啥琳-7-基；異喹啉-5-基；2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基；3,4-二氫-苯并[M]噁嗪-6-基；3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁 嗪-6-基；3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3-側氧基-3,4-二 氮-苯并[1，4]°惡°秦-6-基；1，2,3,4-四氮-喧琳-6-基>及2-側 氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基；各者視情況經獨立地選自以 下之基團1或2次取代：氯基；溴基；甲基；乙基；或2-羥 基-乙基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲 °朵-4 -基，啥淋-5 -基，3 -側氧基-1，3 -二風-異本弁°夫π南基， 苯弁二。坐-5 -基，°引ϋ朵-6 -基，引峻-5 ·基，2 -側氧基-2，3 -二 鼠· ϋ引ϋ朵· 5 -基，6 -氣-。比- 3 -基，^比- 4 -基，2 -鼠-° 基，。比咬_ - 2 -基，4 -甲基-σ比咬^ - 3 -基，5 - >臭-喧^嚇 - 6 基，7 ·乙 基-喹啉-6-基；5-乙基·喹啉-6-基；2-侧氧基-2,3-二氫-吲 哚-6·基；5-甲基-177-吲哚-6-基；5·甲基-喹啉-6-基；6-溴-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；喹啉-8-基；6-甲基-喹啉-5-基；6-溴-1-甲基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；異喹啉-5-基；2-甲基-喹啉-5-基；5-乙基-1-(2-羥基-乙基） σ引σ朵-6 -基，1，6 二甲基 2 -側乳基-1，2，3，4 -四氣-啥 琳-7-基，1 -(2經基-乙基）_2-側乳基-1，2,3,4 -四風啥嚇* -7_ 基；7-甲基-喹啉-6-基；5-甲基-5//-吡咯幷[2,3-6]吡嗪-2_ 145270.doc -26- 201028396 基；7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2/ί-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；4,7-二 曱基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；7-乙基-4-曱 基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；6-曱基-喹 淋-5 -基，（2 -經基-乙基）-5 -甲基-0弓丨0坐-6 -基；1 - ( 2 -經基-乙 基）-3,5-二甲基-吲哚-6-基；（6-乙基-1-曱基-2-側氧 基-1，2,3,4-四鼠-唾琳-7-基，0引α坐-5基，1 -(2-經基•乙 基）-6-甲基-2-側乳基-1，2,3,4 -四氮-嗜琳-7-基；7-》臭-1-(2-經基-乙基）-2-側乳基-1，2,3,4 -四風-啥嚇 -6-基，5-乙基-2_ 曱基-喹啉-6-基；7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁 嗪-6-基；7-乙基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基； 7-溴-4-(2-羥基-乙基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-乙基-4-(2-羥基-乙基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4] 噁嗪-6-基；5-乙基-1-甲基-吲唑-6-基；1,7-二甲基-2-側氧 基-1，2，3,4 -四風-喧琳-6-基，及5-乙基-1-(2-經基-乙基）-〇引 °坐-6 -基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲 D朵-4 -基，啥嚇^ - 5 -基，σ引嗓-6 ·基，5 - >臭-啥咐 - 6 ·基，7 -乙 基-啥琳-6 -基，5 -乙基-喧琳-6-基，5 -甲基-1 °引°朵·6-基； 5-曱基-喹啉-6-基；6-溴-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基，嗓嚇^ - 8 -基，6 -曱基-啥嚇^ - 5 -基，6 - >臭-1 -曱基-2 ·側氧 基-1，2,3,4-四鼠-喧琳-7-基，異喧琳-5-基，2-甲基-啥琳-5· 基，5 -乙基-1 - ( 2 -經基-乙基）-°引ϋ朵-6 -基，1，6 ·二甲基· 2 -側 乳基-1，2,3,4-四鼠-啥琳-7·基，1 (2說基-乙基）-2側氧 145270.doc -27- 201028396 基-1，2,3,4 -四氮-啥淋 7-基，7-曱基喧琳-6基，7· >臭-3-側 氧基-3,4·二氫_2//-苯并[1，4]噁嗪·6-基；7-溴-4-曱基-3-側 氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；4,7-二曱基-3-側氧 基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；7_乙基-4-曱基-3-側氧 基-3,4-二氯-苯并[1，4] °惡嗓-6-基，6-曱基-喧淋-5-基，（2-經基-乙基）-5 ·甲基-°弓丨σ坐-6 -基，1 - ( 2 -經基-乙基）-3，5 -二甲 基-σ弓丨0朵_6·基；6-乙基-1-曱基-2-側氧基-1，2,3,4 -四氮-嗜 琳-7 -基，°引σ坐-5 -基，1 - (2 -經基-乙基）-6 -甲基-2 -側乳 基-1，2,3,4·四風·啥琳-7_基，7->臭-1 -(2-經基-乙基）-2-側氧 基-1，2,3,4-四氮-啥咐^ -6-基，5-乙基-2-甲基-啥琳 6-基，7_ 曱基-3-侧氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪_6_基；7-乙基-3-側 氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-溴-4-(2-羥基-乙 基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-乙基-4-(2-經基-乙基）-3 -侧氧基-3,4·二氮-苯弁[1，4]。惡嗓-6-基，5 -乙 基-1-曱基-吲唑-6-基；1，7-二甲基-2·側氧基-1，2,3,4-四氫-啥琳-6 -基，及5 -乙基-1 - ( 2 -經基-乙基）-°引°坐-6 -基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲 σ朵 4 -基，啥淋-5 -基，0弓| °朵-6 -基，5 - >臭-啥琳-6 -基，7 ·乙 基-啥琳-6 ·基；5 -乙基-啥琳-6 -基，5 -曱基-1 °引ϋ朵-6 -基， 5-甲基-喧琳·6_基，6->臭-2·側乳基-1，2,3,4 -四鼠-啥琳-7 基，啥嚇* - 8 -基，6 -甲基-啥琳-5 -基，6 - >臭-1 -甲基-2 -側乳 基-1，2,3,4 -四氣-啥琳-7-基，異啥琳-5-基，2·曱基-啥琳-5 _ 基；5-乙基-1·(2-羥基-乙基）-吲哚·6·基；1，6-二曱基-2-側 氧基-1，2,3,4-四氮-啥淋-7 -基；1-(2-沒基-乙基）-2 -侧氧 145270.doc •28· 201028396 基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；7-甲基-喹啉-6-基；7-溴-3-側 氧基-3,4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪-6-基；7-溴-4-甲基-3-側 氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；4,7-二甲基-3-側氧 基_ 3，4 -二鼠-本弁[1，4]°惡π秦-6 -基，7 -乙基-4 -甲基-3 -側氧 基-3,4 -二氮-苯弁[1，4]α惡唤-6-基，6-甲基-喧嚇>-5 -基；（2_ 經基-乙基）-5 -曱基-0弓丨0圭-6 -基，1 - (2 -經基-乙基）-3，5 -二曱 基-吲哚-6-基；6-乙基-1-甲基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹 啉-7-基；吲唑-5-基；1-(2-羥基-乙基）-6-甲基-2-側氧 基_1，2,3,4-四風-啥琳-7-基，7- >臭-1 -(2-經基-乙基）-2-側氧 基-1，2，3，4 -四鼠-哇嚇 - 6 -基，5 -乙基-2 -甲基喧琳-6 -基；7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；7-乙基-3-側 乳基-3,4 -二風-苯弁[1，4] β惡°秦-6-基，7->臭-4-(2 -說基-乙 基）-3-侧氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-乙基-4-(2-羥基-乙基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；5-乙 基-1-甲基-吲唑-6-基；1，7-二甲基-2-側氧基-l,2,3,4-四氫-喧琳-6-基，5-乙基-l-(2-經基-乙基）-o引o坐-6-基；3-曱基-畔 啉-5-基；2,6-二曱基-喹啉-5-基；2-(2-羥基-乙基）-1-側氧 基-1，2-二氯-異喧嚇>-5-基；2,6-二曱基-1-側氧基-1,2-二氮_ 異喹啉-5-基；1,6-二曱基-異喹啉-5-基；1-二甲基胺甲醯 基甲基-5-曱基-1F-吲唑-6-基；5-甲基-1-甲基胺甲醯基曱 基-1//-吲唑-6-基及2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-5-基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經獨立地選自以下 之基團1或2次取代的吲哚基：側氧基；鹵基；Ck烷基； 145270.doc -29- 201028396 鹵基-Cw烷基；羥基-Cw烷基；*(^-6烷氧基-Cw烷基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經獨立地選自以下 之基團1或2次取代的吲唑基：側氧基；齒基；CN6烷基； 齒基-c 1-6炫•基，幾基_C 1 ·6烧基，或C 1 _6烧氧基-C 1 _6燒基。 在式I之某些實施例中，R1為：喹啉基；異喹啉基；二 氫喹啉基；或四氫喹啉基；各者視情況經獨立地選自以下 之基團1次、2次或3次取代：侧氧基；鹵基；Cl_6烷基；齒 基-C^·6烧基；經基-Ck烧基；或cK6烧氧基-Cw烧基。 在式I之某些實施例中，R1為：苯并[1，4]噁嗪基；二氣 苯并[M]噁嗪基；或四氫苯并[1，4]噁嗪基；各者視情況經 獨立地選自以下之基團1次、2次或3次取代：側氧基；南 基；c〗_6烷基；鹵基-c^·6烷基；羥基_Ci_6烷基；或€1_6烷氧 基-C 1.6烧基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經取代之雜芳基， 其係選自：吼啶基；吲唑基；吲哚基；喹啉基；喹喏琳基 噻吩基；苯并咪唑基；苯并呋喃基；二氫吲哚基；四氫喹 琳基；"比唾基；2,3-二氫笨并咪唑基；苯并噻唑基；2側 氧基-1，2,3,4-四氫喹啉基；2-侧氧基-2,3-二氫-吲哚基；4- 側氧基-3,4-二氫-喹唑啉基；3,4_二氫苯并[丨⑷噁嗪基； 2,3-二氫苯并呋喃基，各者可視情況經獨立地選自以下之 取代基1或2次取代.氟基；氣基；溴基；甲基；曱氧基； 乙氧基，三氟甲基，二氟甲氧基；腈基；曱氧基乙氧基； 羥基乙氧基；羥基甲基；羥基乙基；或環丙基甲氧基。 在式I之某些實施例中，Ri為視情況經取代之雜芳基， 145270.doc -30- 201028396 其係選自："比啶基；吲唑基；吲哚基；喹啉基；喹喏啉 基；噻吩基；苯并咪唑基；苯并呋喃基；二氫吲哚基；四 氫喹啉基；吡唑基；2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑基；2,3-二氫苯并咪唑基；苯并噻唑基；2_侧氧基4,2,3,4_四氫喹 啉基，2-側氧基-3,4-二氫-吲哚基；4-側氧基_3,和二氫-喹 唑啉基，3,4-二氫喹啉基；3,4-二氫笨并[L4]噁嗪基；2,3-二氫苯并呋喃基；各者可視情況經獨立地選自以下之取代 ^ 基1或2次取代：氟基；氣基；溴基；甲基；乙基；甲氧 基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈基；甲氧基乙氧 基’經基乙氧基；經基甲基；或經基乙基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吡啶 基；吲唑基；吲哚基；喹啉基；喹喏啉基；噻吩基；苯并 米峻基，本并π夫锋基，二氫,β朵基；四氫啥琳基；fl比峻 基，2,3-二氫苯并咪唑基；苯并噻唑基；2_側氧基 四氫喹啉基；2-側氧基-2,3-二氫-吲哚基；4_側氧基_3,4-二 φ 氮-啥°坐琳基；3,4_二氫苯并Π，4]噁嗪基；2,3-二氫苯并呋 喃基；各者可視情況經以下！或2次取代：_基；Cw烷 基；羥基-Ci-6烷基；或CN6烷氧基。 在式1之某些實施例中’ R1為選自以下之雜芳基：吡啶 基，吲唑基；吲哚基；喹啉基；喹喏啉基；噻吩基；苯并 咪唑基，本并呋喃基；二氫吲哚基；四氫喹啉基；吡唑 基’ 2,3-二氫苯并咪唑基；苯并噻唑基；2_側氧基4,2,3,4-四氫喹啉基；2·側氧基_2,3-二氫-吲哚基；4-側氧基-3,4-二 氫-喹唑啉基；3,4·二氫苯并[1，4]噁嗪基；2,3-二氫苯并呋 145270.doc •31- 201028396 鳴基·’各者可視情況經画基或Cl.6烷基1或2次取代。 在式Ϊ之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：0比 啶-2-基；吡啶-4-基；吲唑_6_基；吲唑_5_基；3,4-二氫喹 啉-1-基；吲哚基基；吲哚基_5_基；喹啉_6_基；喹啉-7-基，啥琳-5-基；啥琳-6-基；啥嘆琳-6-基；嘆吩-3-基；本 并咪吐-5-基；笨并呋喃_5_基；2_侧氧基_2,3_二氫_苯并咪 唾-5-基；二氫吲哚基；四氫喹啉基；n比唑_3_基；2,3-二氫 苯并咪唑基；苯并噻唑_5_基；苯并噻唑_6_基；2_側氧 基-1，2,3,4-四氫喹啉_7-基；2-側氧基-3,4-二氫-吲哚-6-基；4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉·6-基；3,4-二氫苯并[1，4]β惡 嗪-7-基；2,3·二氫笨并呋喃_4_基；各者可視情況經齒基或 Ci_6烷基1或2次取代。 在式I之某些實施例中，Ri為選自以下之雜芳基：吡 咬-2-基；°比。定-4_基；吲唑-6-基；吲唑-5-基；3,4-二氫喹 琳-1-基；>»引°朵基-6-基；吲哚基-5-基；喧琳-6-基；嘻淋-7-基；喹琳-5-基；喹琳-6-基；喹喏琳-6-基；嘆吩_3-基；苯 并咪唑-5-基；苯并呋喃_5_基；2-側氧基_2,3-二氫-苯并咪 0坐-5-基；二氫吲哚基；四氫啥琳基；吼β坐-3_基；2,3-二氫 苯并咪唑基；笨并噻唑-5-基；苯并噻唑_6_基；2-側氧 基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基；2-側氧基-3,4-二氫引哚-6-基；4-側氧基-3,4-二氫-喹唑琳-6-基；3,4-二氫苯并[1，4]嗯 嗪-7-基，2,3-二氫苯并咬喃_4_基；各者可視情況經齒基或 CN6烷基1或2次取代。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：3- 145270.doc -32- 201028396 溴-6-甲氧基比啶-2-基；5-溴-3-甲基_ι·(子苯_4-磺醯基）-吲唑-6-基；5-溴·3-曱基-吲唑-6-基；5-溴-3-甲基-吲嗅-6-基；1-甲基-0弓丨0朵-6-基，7-甲基-喧琳-6-基；2-漠-嘆吩-3-基；吲哚-6-基；2-甲基-苯并呋喃-5-基；1-曱基-1//-吲 °朵-6-基；6-甲基-啥淋-7-基；5-漠-啥琳_6_基；7-曱基-啥 喏琳-6-基；2,5-二甲基比唑-3-基；2-甲基-苯并噻唑-5-基；6-溴-2-側氧基-2,3-二氫-笨并咪嗅-5_基；卜甲基_ii/-吲哚-5-基；苯并噻唑-6-基；5-甲基-喹啉_6•基；6_溴-丨_甲 基-2-侧氧基-1,2,3,4-四氫-啥琳-7-基；2-側氧基-2,3-二 氣-17/-,°朵-6-基；1-侧乳基-1，2,3,4-四敷-異啥琳-7-基；. 1,5-二甲基-吲哚-6-基；4,6-二甲基_3,4_二氫-苯并[1，4]°惡 嗪-7-基；1，3-二甲基-吲唑-6-基；2,3-二甲基-吲唑-6·基； 2-曱基-吲唑-6-基；2-曱基-吲唑_5_基；5-乙基-喹琳-6-基；7-溴-2,3-二曱基-吲唑-6-基；2,3-二氫-苯并呋喃-4-基；7-乙基基；啥琳-5-基；ι_(2-經基·乙基）-5-甲 基-1//· 0弓丨嗓-6-基；1 -甲基-π引唾-6-基；7-溴-1 -甲基-11引 唑-6-基；及7-溴-2-甲基-吲唑-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經鹵基或Cw烷基1 或2次取代之D引峻基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經鹵基或CU6烷基1 或2次取代之啥嚇基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經取代之雜芳基， 其可包含：吼啶基；吲唑基；吲嗓基；喹啉基；或笨并吱 喃基；各者可視情況經獨立地選自以下之取代基1次、2次 145270.doc 33· 201028396 或3次取代：氟基；氣基；溴基；曱基；曱氧基；乙氧 基’二氣曱基；二氟甲氧基；腈基；曱氧基乙氧基；羥基 乙氧基；羥基曱基；羥基乙基；或環丙基甲氧基。 在式I之某些實施例中，R1為"引β朵-4-基；啥琳-5-基。 在式1之某些實施例中，R1為吲哚-6-基。 在式I之某些實施例中，Rl&5_溴-喹啉_6基。 在式I之某些實施例中，尺1為7_乙基_喹啉_6_基。 在式I之某些實施例中，“為5_乙基_喹啉_6_基。
在式I之某些實施例中’ 5甲基]开吲哚_6_基。在 式1之某些實施例中，R1為5-甲基-喹啉_6_基。 在式I之某些實施例中’汉丨為^溴·、側氧基四 氫·喹啉-7-基。 在式I之某些實施例中 R1為6-溴-1-曱基-2-側氧 R為異嗜琳_5~基。 R為2-甲基-啥琳-5-基。 R1為5-乙基-1-(2-羥基-乙基）-吲
在式I之某些實施例中 在式I之某些實施例中 基-1’2,3,4-四氫-啥琳_7_基 在式1之某些實施例中， 在式I之某些實施例中， 在式1之某些實施例中， 11朵-6-基。 R為啥琳-8-基。 Rl為6-曱基-喹啉_5_基。 在式I之某些實施例中 基-1，2,3,4-四氫_喹琳_7_基。 在式1之某些實施例中， 基-1，2,3,4-四氫·啥嘴_?·基。 ’ R1為1，6-二曱基-2-側氧 R1為1-(2-羥基-乙基）-2-侧氧 145270.doc •34- 201028396 在式I之某些實施例中，R1為7-曱基-喹啉-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為7-溴-3-侧氧基-3,4-二 氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為7-溴-4-曱基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為4,7-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為7-乙基_4_甲基-3-側氧 基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為6-曱基-喹啉-5-基。 在式I之某些實施例中，R1為（2-羥基-乙基）-5-甲基-吲 嗤-6 -基。 在式I之某些實施例中，R1為1-(2-羥基-乙基）-3,5-二曱 基-11弓I 口朵-6 -基。 在式I之某些實施例中，R1為6-乙基-1-曱基-2-側氧 基-1，2,3,4-四氮-啥琳-7-基。 在式I之某些實施例中，R1為吲哇-5-基。 在式I之某些實施例中，R1為1-(2-羥基-乙基）-6-曱基-2-侧氧基-1,2,3，4 -四氯-嗤咐 -7-基。 在式I之某些實施例中，R1為7-溴-1-(2-羥基-乙基）-2-側 氧基_ 1，2，3，4 -四風-喧咐· - 6 -基。 在式I之某些實施例中，R1為5-乙基-2-甲基-喹啉-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為7-甲基-3-侧氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基。 145270.doc -35- 201028396 在式i之某些實施例中，Rl 马7-乙基-3-側氧基-3,4-二氫- 苯并[1，4]嗔嗪-6-基。 在式I之某4b實施例中，p 1 # I T R為7·溴-4·(2-羥基-乙基）_3_側 氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪基。 在式I之某歧實施例中，β 1 卞一 M T R為7·乙基-4-(2-羥基乙基）_3_ 侧氧基-3,4-二氫-苯并Π，4]噁嗪·^基。 在式I之某些實施例中，R、5_乙基小甲基吲唑冬基。 在式I之某些實施例中，汉1為1，7_二甲基_2側氧 基-1，2,3,4-四氫-喹琳-6-基。 在式1之某些實施例中’ W為5·乙基-K2-羥基-乙基）-吲 β坐-6 -基。 在式I之某些實施例中，以為3_甲基_碲啉_5_基。 在式1之某些實施例中，尺1為2,6-二甲基-喹啉-5-基。 在式I之某些實施例中，Ri為2 (2_羥基乙基側氧 基-1，2 -—風!-異啥淋-5 -基。 在式I之某些實施例中 二氫-異喹啉-5-基。 在式I之某些實施例中 在式I之某些實施例中 甲基-1 Η-σ引π坐-6 -基。 在式I之某些實施例中 基-lif-吲唑-6-基。 在式I之某些實施例中 異喧琳-5-基。 ’ R1為2,6-二甲基-l-側氧基-l，2- R1為l，6-二甲基-異喧淋-5-基。 'R1為1-二甲基胺甲醯基甲基-5- ’ R1為5-甲基-1-甲基胺曱醯基甲 R1為2-甲基-1-側氧基-1，2-二氫- 145270.doc -36 * 201028396 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代之芳基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代之苯基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代基1次、2 次、3次或4次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選 自：函基；Cw烷基；Cw烷氧基；鹵基_(^.6烷基；鹵 基-Cw烷氧基；Cw烷基磺醯基；Cw烷基硫基；Ck烷基 亞磺酿基；苯基磺醯基’其中該苯基部分視情況經Ci_6烷 基取代；腈基；羥基；Cw烷基羰基；胺基羰基；Cl_6烷氧 基羰基；Cw烷氧基羰基-Cm烷氧基；羥基羰基；羥基羰 基-Ci·6烧氧基；C】-6烧基胺基幾基-Cw烧氧基；Cw烧氧 基-C!·6烷氧基；羥基-Ci·6烷氧基；Cw烷基胺基_(^·6烷氧 基；C!·6烷基磺醯基-C,·6烷氧基；羥基-Cw烷基；c3.6環烷 基-Cl·6烧氧基’胺基，胺基-Ci_6烧基；Ci_6稀基；Ci_6快 基；嗎琳基；嗎琳基-Cw烧基；痕嘻基；0辰鳴氧基；胺基 幾基-C 1 -6烧氧基，Ci_6院氧基胺基- Cl _6烧基；經基- Cl.6烧 基胺基-Ci_6烷基；Cw烷氧基羰基胺基-Cw烷基；Ck烷基 羰基胺基-Cw烷基；CN6烷基胺基羰基；Ci_6烷氧基羰基cN6 烧基；Ci-6烧基胺基幾基-Cw烧基；C!_6烧基胺基-Cw烧 基；幾基羰基-Ci-6烧基；或硝基；或兩個相鄰取代基可形 成Ci-2伸烷二氧基或鹵基-Ch伸烧二氧基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代基1或2次取 代之苯基，該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氣基； 溴基；碘基；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基； 二氟甲氧基；甲烷磺醯基；甲烷硫基；甲烷亞磺醢基；曱 145270.doc •37- 201028396 苯磺醯基；腈基；乙醯基；胺基羰基；甲氧基羰基；甲氧 基羰基甲氧基；羧基；羥基羰基甲氧基；甲基胺基羰基甲 氧基；曱氧基乙氧基；羥基乙氧基；甲基胺基乙氧基；甲 烧磺醯基丙氧基；羥基曱基；羥基乙基；環丙基曱氧基； 胺基；或硝基；或兩個相鄰取代基可形成亞甲二氧基、伸 乙二氧基或二氟亞甲二氧基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代基1或2次取 代之苯基’該或該等取代基各獨立地選自：鹵基；Cl_6烷 基；C〗-6烷氧基，·鹵基_Cl 6烷基；鹵基{“烷氧基；6烷 基磺醯基；腈基；烷氧基烷氧基；羥基烷氧基；烷基磺醯 基烷氧基；羥基烷基；或c3_6環烷基-Cw烷氧基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況取代基1或2次取代 之苯基，該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氯基；溴 基；碘基；曱基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二 氟甲氧基；曱烷磺醯基；腈基；曱氧基乙氧基；羥基乙氧 基；經基曱基；羥基乙基；或環丙基甲氧基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況取代基i或2次取代 之苯基，該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氣基；溴 基，甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧 基；腈基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲基；羥基 乙基；或環丙基甲氧基。 在式I之某些實施例中，R2為經取代基i或2次取代之苯 基，該或該等取代基各獨立地選自：齒基；曱基；甲氧 基，二氟曱基；二氟曱氧基；腈基；或曱烷磺醯基。 145270.doc 38 · 201028396 在式I之某些實施例中，R2為經取代基1或2次取代之苯 基’該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氣基；甲基； 甲乳基；或猜基。 在式I之某些實施例中，R2為經氟基1或2次取代之苯 基。 在式I之某些實施例中，R2為：苯基；4_氟·苯基；3_氟_ 苯基；2-氟-苯基；2-氣-苯基；3,4_二氟_苯基；3,5_二銳_ φ 苯基；3_甲基-苯基；4_甲基-苯基；或3-氰基·苯基。 在式I之某些實施例中，R2為：苯基；4_氟_苯基；3_氟_ 苯基；2-氟-苯基；2-氣-苯基；3,4_二氟_笨基；或3,5_二 氟-苯基。 在式I之某些實施例中，R2為4_氟_苯基。 在式I之某些實施例中，R2為3_氟_苯基。 在式I之某些實施例中，R2為3,4_二氟·苯基。 在式I之某些實施例中，Ra為氫。 參在式I之某些實施例中，^為^^烷基。 在式I之某些實施例中’ Ra為甲基。 在式I之某些實施例中，Ra為羥基AW烷基。 在式I之某些實施例中，Ra為CM烷氧基_Ci6烷基。 在某些實施例中，更特定言之，式j化合物可具有式π :
145270.doc -39- II ； 201028396 其中： p為0至3 ; 各R6獨立地為：鹵基；Cl_6烷基；Cl_6烷氧基；鹵基_Cl.6 烧基；lS基-Cw烷氧基；Cl_6烷基磺醯基；或腈基；且 R1及Ra如本文所定義。 在式II之某些實施例中，更特定言之，本發明化合物可 具有式Ila或式nb ;
lib ； 其中p、R1 ' R6及Ra如本文所定義。 在某些實施例中，本發明化合物具有式Ila。 在某些實施例中’本發明化合物具有式lib。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，p為〇 1或2。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，卩為丄戋 2 ° ，p為 1。 ’各R6獨 ’各R6獨 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 立地為：鹵基；Cl-6烧基；或〇：丨_6烧氧基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 145270.doc •40· 201028396 立地為氟基或曱基。 在式II、式Ila及式lib中任'一者之某些實施例中，R6為函 基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R11為 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，卩為}， 且R6為鹵基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，1)為1， 且R6為3 -齒基或4-鹵基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，pgi， 且R6為氟基。 者之某些實施例中，卩為丄， 在式II、式Ila及式lib中任一 且R6為3-氟或4-氟。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，pgi， 且R為4 -氣。 ~ 者之某些實施例中，Ra為 在式II、式Ila及式lib中任一 氫。
基，且在許多實施例中為烷基。
本發明亦提供治療發炎病狀 、呼吸病狀或糖尿病病狀之 145270.doc 201028396 方法，該方法包含向有此需要之個體投與 、β从夏t本發明 化合物以及有效量之Ρ2χ3抑制劑。 疾病可為發炎疾病’諸如關節炎，且 令 W心。疋馮類風渴 性關節炎、骨關節炎、牛皮癖、過敏性皮炎、哮喘、慢性 阻塞性肺病、氣管過度反應、敗血性休克、絲球體腎炎陡 腸激躁症及克羅恩氏病。 、 疾病可為疼痛病狀，諸如發炎性疼痛；手術疼痛；内臟 痛；牙痛；經前疼痛；中樞疼痛；灼傷所致疼痛；偏頭痛 或叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血 性損傷；間質性膀胱炎·"癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感 染，創傷後損傷；或與腸激躁症候群相關之疼痛。 疾病可為呼吸病症，諸如慢性阻塞性肺病（COPD)、哮 喘或支氣管痙攣；或胃腸（GI)病症，諸如腸激躁症候群 (IBS)、發炎性腸病（IBD)、膽絞痛及其他膽病症、腎絞 痛' 腹瀉型IBS、與GI膨大相關之疼痛。 疾病可為糖尿病。 本發明方法之代表性化合物展示於表1中。 表1
145270.doc -42- 201028396
2 ηΛ y F 4-(3-氟-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四氫-Β比咬-3-曱酸(1//-吲哚-6-基)-醯胺 5.24 3 0 |-^0 ΗΝ 人0 CH3 Η (S)-4-(4-敦-苯基)-6-側氧 基^-1，4,5,6-四風比咬_·3_ 曱酸(7-曱基-2,3-二氫-苯 并[1，4]二氧雜環己二 稀-6-基)-酿胺 6.94 4 ηΛ 0¾¾ Br F ⑸-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 基 -1,4,5,6-四鼠-0比 口定-3-甲酸(5-溴-喹啉-6-基)-醯胺 6.9533 33333 5 ηνΛ Ν^χ!χχ (S)-4-(4·氣-苯基)-6-側氧 基>-1，4,5,6-四鼠-ϊί 比咬_-3_ 甲酸喹啉-5-基醯胺 5.345 6 ΗΝλ 〇9^!χχ Br (S)-4-(4-氣-苯基)-6-側氧 ^-1，4,5,6-四風-口比 口定，3- 甲酸(5-漠-啥琳-6·基)-醯胺 7.135 145270.doc •43- 201028396 7 、ch3 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 ；^-l，4,5,6-四風-口比 口定·3· 曱酸(7·乙基-喧琳·6-基)· 醯胺 6.6733 33333 8 ηΛ 〇9^aF 、ch3 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基，1，4,5,6-四風口比口定-3-甲酸(5-乙基-喧嚇^-6-基)_ 醯胺 7.69 9 OH 丨 ⑸-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基^1，4,5,6-四鼠-口比口定，3_ 甲酸[1-(2-經基-乙基)-5_ 曱基-l/ί-吲哚-6-基]-醯胺 7.71 10 ⑸-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 ；^·-1,4,5,6-四鼠-0比 *^-3- 甲酸(5-甲基-喹啉-6-基)-酿胺 6.645 11 Br iT"N 丫0 0 (S)-4-(3-乳-苯基)-6-側氧 ：^-1，4,5,6-四鼠-0比0^-3- 甲酸（6-溴-2-側氧 基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基)-醯胺 5.415 145270.doc • 44 - 201028396
145270.doc -45- 201028396 17 F (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基^-1,4,5,6-四鼠_n 比-3-甲酸(5-甲基-喹啉-6-基)- 醯胺 6.805 18 滅 V、V 0 F (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四 口比咬-3-甲酸(1，6-二甲基-2-側氧 基-1，2,3,4-四風-喧嚇-7-基)-醯胺 7.16 19 Br ^V0 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四鼠-口比淀-3-曱酸[6-溴-1-(2-羥基-乙 基)-2-側氧基·1，2,3,4-四 風·啥琳-7-基]-酿胺 5.535 20 M； (S)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 -1,4,5,6-E9 ^1-ntb°$.-3-曱酸(7-甲基-喹啉-6-基)- 醯胺 6.825 21 Br / 丫0 0 (S)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四氮-0比淀·3-甲酸(7-溴-3-側氧基·3,4-二氫-2/ί-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-釀胺 5.925
145270.doc -46- 201028396
22 23 24 25 26
CH
h3c
(S)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 ；^· -1,4,5,6-四鼠-0比 -3- 甲酸(7-溴-4-甲基-3-側氧 基-3,4-二氫-277-苯并[1,4] °惡唤-6-基)-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四鼠-°比 -3- 甲酸(4,7-二曱基-3-側氧 基-3,4-二氫-2//-苯并[1,4] °惡嗓-6-基)-醢胺 (S)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 基 _ 1，4,5,6-四風-。比-3-甲酸(4,7-二甲基-3-側氧 基-3,4-二氫-2//-苯并[1,4] 噁唤-6-基)-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基>6-側氧 基·，1，4,5,6-四風-0比咬^-3-甲酸(7-乙基-4-甲基-3-侧 氧基_3,4_二氫-2/ί-苯并 [1，4]°惡嗓-6-基)-醯胺 (S)-4-(3-氟-苯基>6-側氧 基>-1,4,5,6-四虱-α比ιΙ^-3-甲酸(7-乙基-4-甲基-3-侧 氧基-3,4-二鼠-27?苯弁 [1,4]噁嗪-6-基)-醯胺 6.905 6.73 7.015 6.88 7.125 145270.doc -47- 201028396 27 Η CH3 F (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 ^.-1,4,5,6-E9 ^-°ιίι^.-3-甲酸(6-甲基基)-酿胺 7.64 28 Γ3 H /γ° jfVNYY n-n^^\〇h F ⑻_4-(4-氟-苯基)-6-侧氧 基-1，4,5,6-四風-口比咬-3-曱酸[1-(2-經基-乙基)-5-曱基-1//»吲唑-6-基]-醯胺 7.645 29 叫\H 丫 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6·四鼠吼淀-]-曱酸[1-(2- 基乙基)· 2,5-二甲基-1//-吲哚-6-基]-醯胺 6.285 30 ch3 ^V° Jl^'YX (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 ^.-1,4,5,6-eg nl^.-3-曱酸[1-(2-备基-乙基)- 6.89 ^c-\r ri N〜V F 3,5-二曱基-1//-吲哚-6-基]-醢胺 145270.doc -48- 201028396
145270.doc -49- 201028396 35
,CH. H3cr、N
(S)-4-(4-氣-苯基)-6-側氧 基 1,4,5,6-四風口比 甲酸(5-乙基-2-曱基-喹 嚇·_6-基)-酿胺 7.18 36
CH
(S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四氮-口比〇定-3-曱酸（7-曱基-3-側氧 基-3,4-二氫-2/ί-苯并[1，4] 噁嗪-6-基)-醯胺 5.56 37
,CH
(S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 1,4,5,6-四鼠-0比1^-3-曱酸（7-乙基-3-側氧 基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4] 噁嗪-6-基)-醯胺 5.775 38
⑸_4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基·-1,4,5,6-四鼠-口比1^-3-甲酸[7-溴-4-(2-羥基-乙 基）-3-側氧基-3,4-二 氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-醯胺 5.25 39
(S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 -1,4,5,6-ra 曱酸[4-(2-羥基-乙基)-7-甲基-3-側氧基-3,4-二 氫-2/7-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-醯胺 5.48 145270.doc -50- 201028396
(S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 ^.-1,4,5,6-E9 甲酸[7-乙基-4-(2-羥基-乙基)-3-側乳基-3,4-二 氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-醯胺 6.485 ⑶-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四風 曱酸（6-溴-2-側氧 基-l,2,3,4-四氫-喹啉-7-基)-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四風比0^-3-甲酸(5-乙基-1-甲基-1//-α引哇-6-基)-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四鼠比0^-3-甲酸(1,7-二曱基-2-側氧 基-1,2,3,4-四風-喧 -6- 基)-醯胺 (S)-4-(3-氣-苯基)-6-側氧 ^.-1,4,5,6-E9 - °tL -3-曱酸(5-乙基-1-曱基-1/f-吲唑-6-基)-醯胺 5.145 7.74 7.505 7.825 145270.doc -51 - 201028396 45 /CH3 /N^.0 OH (S)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四氮比唆-3-甲酸[5-乙基小(2-羥基-乙基σ引。坐-6-基]-醯胺 7.7 46 rCHH χΝγ° ⑻-4-(3 ·氟·苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四氫-°比0定-3-甲酸(5-乙基-2-甲基-喹 琳-6-基)-酿胺 7.635 47 F (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基_1，4,5,6_四鼠-口比淀-3-曱酸異喹啉-8-基醯胺 5.29 48 ?H3 H F (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-l，4,5,6-四風-D比σ定-3-甲酸(3-甲基-唓啉-5-基)-醢胺 5.425 49 H CH r"V〇 键 CH3 f ⑻_4-(4-敗-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四氫比咬-3-曱酸(2,6-二甲基-喹啉-5-基)-醯胺 7.8567 145270.doc -52- 201028396
(S)-4-(4-氟-苯基)-1-甲 基-6-側氧基-1，4,5,6-四 氫-。比咬-3-甲酸p-(2-羥 基-乙基)-1-側氧基-1,2-二 氮_異喧嚇·_5-基]-酿胺 7.04 (S)-4-(4-敗-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四風比 ^^-3-甲酸(2,6-二甲基-1-側氧 基-1,2-二風-異啥嚇 -5-基)-醯胺 7.4375 (S)-4-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-0比 啶-3-曱酸(2,6-二甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹 琳-5-基)-酿胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-1-曱 基-6-側氧基-1,4,5,6-四 氫-吡啶_3_曱酸(l，6-二曱 基-異喹琳-5-基)-醯胺 7.45 6.045 145270.doc -53- 201028396
(S)-4-(4-氟-苯基)-1-曱 基-6-側氧基-1，4,5,6-四 氫-吡啶-3-曱酸(1-二甲基 胺曱醯基甲基-5-甲 基-1//-吲唑-6-基)-醯胺 ⑸-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四氮-0比0定-3-曱酸(1-二曱基胺曱醯基 甲基-5-甲基-l/ί-吲唑-6-基)-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-1-曱 基-6-側氧基-1,4,5,6-四 氫-吡啶-3-曱酸（5-曱 基-1-曱基胺甲醢基曱 基-1//-吲唑-6-基)-醯胺 ⑸-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四風比口定-3-曱酸(5-甲基-1-曱基胺甲 醯基甲基-1丹-吲唑-6-基)-醯胺 145270.doc -54- 201028396
(S)-4~(4· I -苯基)-6-侧氧 基-1，4,5,6-四氧-口比咬_3_ 曱酸(2-曱基-1-侧氧基_ 7 56 1，2_二氫-異喧琳_5·基)_酿 胺
程中所描述之多種方法製備。 用於製備此等化合物之起始物質及試劑一般可購自商業 供應商（諸如Aldrich Chemical Co·)，或由熟習此項技術者 已知之方法，遵循參考文獻中所述之程序來製備，該等參
办; Wiley & Sons: New York，1991，第 1-15卷；
Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science ❹ Publishers，1989 ’第1-5卷及增刊；及〜发⑽化及印州0如，
Wiley & Sons: New York, 1991，第 1-40卷。以下合成反應 流程僅說明一些可合成本發明化合物之方法，且可對此等 合成反應流程作出各種修改，且該等修改將為熟習此項技 術者在參考本申請案中所含之揭示内容後所想到。 必要時，可使用習知技術分離及純化合成反應流程之起 始物質及中間物，該等技術包括（但不限於）過濾、蒸餾、 結晶、層析及其類似技術》可使用習知方式（包括物理常 數及光譜數據）來表徵該等物質。 145270.doc -55- 201028396 除非相反說明’否則本文所述之反應較佳在惰性氛圍 下’於大氣壓下’在約-78〇C至約l5(rc、更佳約〇°C至約 125 C之反應溫度範圍内且最佳及最宜在約室溫（或環境溫 度）（例如約20°C)下進行。 以下流程A說明一種可用於製備特定式^匕合物之合成程 序’其中X為鹵基且在每次出現時可相同或不同，Y為離 去基，且p、R1及R6如本文所定義。
流程A 在机程A之步驟！中，進行格林納反應（Grignard reaction)，在*玄反應中，使菸鹼酸化合物色與鹵化苯基鎂化 合物k反應，得到苯基二氫吡啶酮甲酸化合物^^在許多實 施例中，、舉例而言’可使用市售6-氣-菸鹼酸作為化合物 生。諸多溴化苯基鎂化合物易於由熟知技術製備，且可用 作化合物包。 在步驟中視情況對二氫"比咬嗣化合物進行修飾以將 離去基Y引入化合物生之醯基部分。視離去基丫之性質而 145270.doc 201028396 定，甲酸衍生化合物d可包含例如子酸自化物、甲酸酯或 甲酸酐。在許多實施例中，γ為南基，諸如氣基，因此化 合物d可藉由用乙二醯氣、亞硫醯氣或類似ώ化劑處理甲 酸化合物t來製備。 在步驟3中，進行醯胺偶合反應，在該反應中，使雜芳 胺化合物£與化合物生反應，得到二氫吡啶酮醯胺化合物 II，其為本發明之式I化合物。雜芳胺化合物反可包含例如 ❹ 胺基-喹啉、胺基·吲哚、胺基-吲唑、胺基-苯并噁嗪或其 類似物。諸多雜芳胺化合物£市售可得或易於使用此項技 術中所熟知之合成程序來製備。在許多實施例中，該等雜 芳胺化合物可藉由還原相應芳基硝基化合物來製備，如以 下實驗性實例中所說明。 有可能對流程Α之程序作出諸多改變，且該等改變本身 將為熟習此項技術者所想到。舉例而言，在某些實施例 中’可省略步驟2，且在步驟3中可使用EDCI、HU、 ❿ BOP、PyBOP或其類似物進行其他醯胺偶合反應程序。製 備本發明化合物之特定細節描述於以下實例部分中。 效用 本發明化合物可用於治療多種發炎疾病及病狀，諸如關 知炎’包括（但不限於）類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛 風丨生關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡及青少年關節 炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀。本發明 化合物將適用於治療肺病或肺炎，包括成人呼吸窘迫症候 群、肺部類肉瘤病、哮喘、矽肺病及慢性肺部發炎疾病。 145270.doc •57- 201028396 預期本發明化合物亦可用作治療與多種原因所致疼痛相 關之疾病及病狀的止痛藥，該等疾病及病狀包括（但不限 於）發炎性疼痛’諸如與關節炎（包括類風濕性關節炎及骨 關節炎）相關之疼痛；手術疼痛；内臟痛；牙痛；經前疼 痛；中栖疼痛；灼傷所致疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神 經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血性損傷；間質性膀 脱炎；癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創傷後損傷（包 括骨折及運動損傷）；及與功能性腸病（諸如腸激躁症候群） 相關之疼痛。此外，本發明化合物適用於治療呼吸病症， 包括慢性阻塞性肺病（C〇PD)、哮喘、支氣管痙攣及其類 似病症。 另外’本發明化合物適用於治療胃腸病症，包括腸激躁 症候群（IBS)、發炎性腸病（Ibd)、膽絞痛及其他膽病症、 腎絞痛、腹濕型IBS、與GI膨大相關之疼痛及其類似病 症。 本發明化合物亦適用於治療肌肉硬化及糖尿病。 投藥及醫藥组合物 本發明包括如下醫藥組合物，其包含至少一種本發明化 合物或其個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合 物、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及至少一種醫 藥學上可接受之載劑及視情況選用之其他治療及/或預防 成份。 一般而言’本發明化合物應以治療有效量由針對起到類 似效用之試劑的任何公認投藥模式來投與。視諸如欲治療 145270.doc •58· 201028396 疾病之嚴重I·生、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物 之效能、投藥途徑及形式、投藥所針對之適應症及所涉從 業醫師之偏好及經驗的諸多因素而定，適合之劑量範圍通 常為每日1 500 mg ’較佳為每日moo叫且最佳為每日ι_ 30 mg。冶療該等疾病之一般熟習此項技術者應能夠不經 過度實驗且依靠個人學識及本申請案之揭示内容來確定本 發明化合物針對既定疾病之治療有效量。 φ 本發明化合物可以如下醫藥調配物形式投與：包括適於 經口（包括經頰及舌下）、經直腸、經鼻、局部、經肺、經 陰道或非經腸（包括肌肉内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈 内）投與或呈適於藉由吸入或吹入而投與之形式的醫藥調 配物。較佳投藥方式一般為口服方式，使用可根據病痛程 度而調整之適宜曰給藥方案。 可將本發明化合物以及一或多種習知佐劑、載劑或稀釋 劑製成醫藥組合物形式及單位劑型。醫藥組合物及單位劑 馨型可包含習知比例之習知成份，有或無其他活性化合物戋 成份’且單位劑型可含有與欲採用之日劑量範圍相對應的 任何適合有效量之活性成份。醫藥組合物可採用以下形 式：供口服用之固體（諸如錠劑或填充式膠囊）、半固體、 散劑、持續釋放調配物，或液體（諸如溶液、懸浮液、乳 液、酏劑或填充式膠囊）；或供經直腸或經陰道投與之检 劑；或供非經腸用之無菌可注射溶液。因此，每錠含有約 1毫克活性成份或更廣泛而言約0.01毫克至約i00毫克活性 成份之調配物為適合之代表性單位劑型。 145270.doc •59- 201028396 可將本發明化合物調配成多種經口投藥劑型。醫藥組人 物及劑型可包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽作 為活性組份。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固 體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、栓劑 及可分散顆粒。固體載體可為一或多種亦可充當稀釋劑、 調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑 '錠 劑崩解劑或囊封材料之物質。對於散劑，載劑一般為與細 粉狀活性組份混合之細粉狀固體。對於錠劑，活性組份一
般與具有必要之結合能力的載劑以適合比例混合且壓製成 所要形狀及尺寸。散劑及錠劑較佳含有約1%至約7〇%之活 性化合物。適合之载劑包括（但不限於）碳酸鎂、硬脂酸 鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍 膠甲基纖維素、緩曱基纖維素鈉、低溶點峨'可可脂及 其類似物。術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑 之囊封材料的調配物，提供活性組份（有或無載劑）由與其
結合之載劑包圍的膠囊。類似地，扁膠劑及口含錠包括在 ^錠劑、散劑、㈣、丸劑、扁膠劑及口含錠可呈適於 經口投藥之固體形式。 適於經口投藥之其他形式包括液體形式製劑(包括 液、糖漿、酿劑、水溶液、水性懸浮液)或欲在臨用前 化為液體形式製劑的固體形式製劑。乳液可於溶液(例 丙二醇水溶液）中製備或可含有乳化劑，例如㈣醋、 水山梨糖醇單油酸醋或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性 份溶解於W㈣合之著色劑、調味劑、穩定劑及 145270.doc -60 - 201028396 稠劑來製備。水性料液可藉由將細粉狀活性組份與黏性 物質（諸如天然或合成膠、樹脂）、甲基纖維素、幾甲基纖 維素納及其他熟知懸浮劑—起分散於水中來製備。固體形 劑包括溶液、懸浮液及乳液，且除活性組份以外亦可 含有著色劑、調味劑、穩㈣、緩衝劑、人卫及天然甜味 Μ刀散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
本發明化合物可經調配用於非經腸投與（例如藉由注 射’例如快速注射或連續輸注），以以單位劑型與所添 加之防腐劑-起提供於安瓶、預填充注射器、小體積輸注 容器或多劑量容器中。組合物可採用如下形式諸如於油 性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如於聚乙二醇 水溶液中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒 劑之實例包括丙二醇、聚乙二酵、 植物油（例如撖欖油）及 可注射有機酯（例如油酸乙酯），且可含有調配劑，諸如防 腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。 或者，活性成份可呈藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液 凍乾而獲得之散劑形式以在臨用前用適合之媒劑（例如無 菌無熱原質水）復原。 本發明化合物可經調配用於以軟膏、乳膏或洗劑形式或 以經皮貼片形式局部投與表皮。舉例而言，軟膏及乳膏可 在添加適合之增稠劑及/或膠凝劑下用水性或油性基質調 配。洗劑可用水性或油性基質調配，且一般亦含有一或多 種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。 適於局部投與口中之調配物包括：口含錠，其包含於調味 145270.doc -61· 201028396 基質（通常為嚴糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活性劑；片 劑’其包含於惰性基質（諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯 膠）中之活性成份；及漱口劑，其包含於適合液體載劑中 之活性成份。 本發明化合物可經調配用於以栓劑形式投與。首先使低 熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）熔融，且例 如藉由攪拌將活性組份均勻分散。隨後將熔融之均勻混合 物傾倒入適宜尺寸之模具中，使之冷卻且凝固。 本發明化合物可經調配用於經陰道投與。除活性成份以參 外亦含有如此項技術中已知之載劑的子宮托、棉塞、乳 膏、凝膠劑、糊劑、發泡體或喷霧劑為適當的。 本發明化合物可經調配用於經鼻投與。溶液或懸浮液係 藉由習知方式，例如用滴管、吸液管或噴霧器直接施用於 鼻腔。調配物可以單劑型或多劑型提供。在滴管或吸液管 之多劑型情況下，此可藉由患者投與適當預定體積之溶^ 或懸浮液來達成。在噴霧器之情況下，此可例如藉助於計 量霧化喷霧泵來達成。 〇 本發明化合物可經調配用於尤其向呼吸道投與氣霧劑， 且包括鼻内投與氣霧劑。化合物一般具有例如約5微米或5 微米以下之小粒度。此類粒度可藉由此項技術中已知之方 式，例如藉由微粉化獲得。活性成份係與適合之推進劑一 起提供於加壓包裝中，該推進劑為諸如氯氟碳化物 (CFC) ’例如二氣二氟甲烷、三氣氟甲烷或二氣四氟乙 烷，或二氧化碳；或其他適合氣體。氣霧劑亦宜含有界面 145270.doc •62· 201028396 活性劑，諸如卵磷酯。藥物劑量可由計量閥控制。或者， 活性成份可以乾粉形式提供，例如化合物於適合粉末基質 中之粉末混合物，該粉末基質為諸如乳糖、澱粉、澱粉衍 • 生物（諸如羥基丙基曱基纖維素）及聚乙烯吡咯啶（pvp)。粉 末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提 供於例如可藉助於吸入器投與粉末之例如明膠之膠囊或藥 筒或者發泡包裝中。 φ 必要時，調配物可使用適於持續或控制釋放投與活性成 份之腸溶衣製備。舉例而言，本發明化合物可於經皮或皮 下藥物傳遞裝置中調配。當必需持續釋放化合物時且當患 者對治療方案之順應性至關重要時，此等傳遞系統為有利 的。經皮傳遞系統中之化合物常常附著於皮膚黏著性固體 支撐物。所關注之化合物#可與例如Az_(l-十二院基氮 雜環庚·2-嗣）之穿透增強劑組合。持續釋放傳遞系統^藉 由手術或注射經皮下插入皮下層中。皮下植入物將化合物 ❹㈣於脂質可溶性膜（例如聚錢轉）或生物可降解聚合 物（例如聚乳酸）甲。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此形式中，製劑細分成含 有適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該 _有不連續量之製劑’諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或 女親裝散劑X，單位劑型可為膠囊、鍵劑、扁谬劑或口 含錠本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之任-此等單 位劑型。 八之醫藥载劑及其調配物描述於抑《·· 77^ 145270.doc -63 - 201028396
Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin^， Mack Publishing Company，第 19版，Easton, Pennsylvania 中。含有本發明化合物之代表性醫藥調配物描述於下文 中〇 【實施方式】 實例 給出以下製備及實例以使熟習此項技術者能夠更清楚地 理解及實施本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅 作為本發明之說明及代表。 除非另外說明，否則所有溫度（包括熔點（亦即MP))皆以 攝氏度fC )計。應瞭解，產生指定及/或所要產物之反應可 能未必直接由最初所添加之兩種試劑之組合進行，亦即， 可能存在一或多種在混合物中產生之中間物，其最終會形 成指定及/或所要產物。以下縮寫可用於製備及實例中。 縮寫
BETBDMS DBU DCM DIPEA DME 2-溴乙氧基第三丁基二曱基矽烷 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 二氯甲烷/亞甲基氯 二異丙基乙基胺（休尼格氏驗（Hunig's base)) 1,2-二曱氧基乙烷（乙二醇二曱醚 (glyme)) DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMFDMA Ν,Ν-二曱基曱醯胺二曱基縮醛 145270.doc •64· 201028396
DMSO 二甲亞颯 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 Dppf 1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵 ECDI 1-乙基-3-(3'-二曱基胺基丙基）碳化二 亞胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 gc 氣相層析 HATU 六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν,Ν',；ΝΓ-四甲基錁 HMPA 六曱基磷醯胺 HOBt Ν-經基苯并三唾 hplc 南效液相層析 I PA 異丙醇 IPBAPE 異丙烯基關酸頻哪醇酯 KHMDS 六曱基二矽氮烷鉀 mCPBA 間氯過苯甲酸 MeCN 乙腈 NMM Ν-曱基嗎啉 NMP Ν -曱基η比11各咬酮 Pd2(dba)3 參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（0) TBAF 氟化四正丁基銨 tBDMSICl 氯化第三丁基-二曱基矽烷 TEA 三乙胺 145270.doc -65- 201028396 THF 四氫呋喃 LDA 一異丙基胺基鐘 TBDMS 氣化第三丁基二甲基石夕燒 TLC 薄層層析 Xantphos 4,5-雙（二苯基膦基）_9,9__ 并旅择
製備1 4-(4氟-苯基）-6-側氧基_ι，4,5,6-四氫-吨咬_3_甲緩 此製備中所用之合成程序概述於流程B中。
流程B 在〇°C下’將溴化4-氟苯基鎂（於THF中2 Μ，130 ml)逐 滴添加至6-氣菸鹼酸（12.92 g)於150 mL THF中之授拌溶液 中。添加完成後，在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。 冷卻反應混合物至-60°C且逐滴添加乙酸（1〇5 ml)，從而形 成固體。添加完成後，使反應混合物升溫至環境溫度。隨 後冷卻反應混合物至0°C ’且藉由添加飽和氣化銨水溶液 中止反應。使混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且分離有 機層，用水及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。將殘餘物溶解於熱乙酸乙醋中。靜置後，即形成固 體沈澱物，將其收集且乾燥’得到10.04 g呈白色固體狀之 145270.doc -66- 201028396 4-(4-氟-苯基）-6-侧氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸。 製備2 對掌性分離（R)4-(4_氟-苯基）-6-側氧基-1H6-四氣·吡啶_ 3_甲酸與（S)4-(4-氟-苯基）-6-側氧基-1,4,5,6-四氣-吡咬_3- 甲酸
使用 R，R Whelk-01(Regis Technologies)對掌性管柱（3〇 mm内徑x250 mm長度’為用於超臨界C〇2流體層析而設 s十）分離4-(4-氟-苯基）-6-側氧基-1，4,5,6 -四氫_°比唆-3 -甲酸 之（R)及（S)異構體。將外消旋4-(4-氟-苯基）-6m則氣 基·1，4,5,6-四氫-吡啶-3-曱酸溶解於5% THF/95%甲醇溶液 中至100 mg/ml濃度。過濾溶液且升溫至4(rc。將溶液以 1.7 mL增量注射於管柱上，且用35〇/〇甲醇（HpLc級）、65〇/〇 超臨界c〇2在4〇。〇:下進行溶離。自第一溶離份回收異構 體（[a]=+197.30(CHCl3 c=0.629)，熔點 21〇-212。(：），且自第 二溶離份回收（R)異構體（[a]=_197 4〇(CHCl3 c=〇 6i8)，熔 點⑴_215。〇。使用層疊式注射，單次操作時間為7分鐘。 製備3 6-胺基-5-乙基喹啉 此製備中所用之合成程序概述於流程(：中。 145270.doc
流程C -67- 201028396 在氬氣氛圍下，向 183 mg(0.22 mmol)Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 及 4.38 g(13.44 mmol)Cs2C〇3於 13 mL DMF 中之混合物中添 加500 mg(2.24 mmol)6-胺基-5-溴啥琳（可購自ACES Pharma產品目錄）之溶液。添加於己烧中之三乙基侧烧 (2.91 mL之1.0 Μ溶液），且加熱反應物至50°C歷時22小 時，隨後傾倒入50 mL水中，且用乙醚萃取。用飽和 NaHC03水溶液及鹽水洗滌經合併之乙醚層，經MgS04乾 燥，過濾且在減壓下濃縮成油狀物。經由以0至50% EtOAc/己烷溶離進行矽膠層析來純化油狀物，得到386 mg(65.8%)呈無色油狀之6-胺基-5-乙基喹啉。MS (ESI): m/z 173.2 (M+H)+。 製備4 7 -胺基-1，6 -二甲基-3，4 -二氮-1Η -啥啦 - 2 -嗣 此製備中所用之合成程序概述於流程D中。
流程D 步称1 7-胺基-6-溪-3,4-二氮-1Η-啥琳-2-明 向2.27 g(14 mmol)7-胺基-3,4-二氫-111-喧淋-2-酮懸浮於 145270.doc -68- 201028396 125 ml 4:1 DCM:Me〇H中之混合物中添加（μ g(9」^叫 漠化四正丁基錄。在室溫下授拌反應混合物2小時，且隨 後分配於二氣甲烷與1〇%硫代硫酸鈉水溶液之間。經 MgS〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由以乙 酸乙酯/己烷溶離進行管柱層析來純化，得到丨〇9 g 7_胺 基-6-溴-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮。 步驟2 7-胺基-6·溴-1-甲基_3,4-二氩-1H-喹啉-2-酮 φ 將 280 mgG.16 mm〇l)7-胺基-6-溴-3,4-二氫 _ih_ 喹啉-2_ 酮溶解於8 ml THF中且冷卻至οχ；。隨後逐滴添加 KHMDS(2.56 ml，1.27 mmol，於甲苯中〇_5 μ)，繼而逐滴 添加80 ml(1.27 mmol)CH3I。攪拌混合物12小時，隨後分 配於乙酸乙酯與鹽水之間。經MgS〇4乾燥有機層，過濾且 在減壓下濃縮》藉由以7 5 %乙酸乙酯/己烧溶離進行管柱層 析來純化’得到265 mg 7-胺基-6-溴-1·甲基-3,4-二氫-1H-啥琳-2-嗣。 泰 步麻3 7-胺基-1，6-二甲基-3,4-二氫-1H-啥琳-2-_ 向溶解於4 ml經脫氣二噁烧中之7-胺基-6-溴-1-曱基-3,4-二氫-1H-喹琳-2-酮（57 mg，0.615 mmol)中添加 50 mg(0.0615 mmol)PdCl2dppf.CH2Cl2 ' K2C03(255 mg > 1.845 mmol)、400 μΐ H2O及 86 μ1(0.615 mmol)三曱基氧雜環己 烷。加熱混合物至110°C且攪拌12小時，隨後冷卻且分配 於乙酸乙酯與鹽水之間。經MgS04乾燥有機層，過濾且在 減壓下濃縮。藉由以75%乙酸乙酯/己烷溶離進行管柱層析 來純化，得到75 mg 7-胺基-1,6-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉- 145270.doc •69· 201028396 2-酮。 製備5 5 -漠-啥淋-_6-基胺 此製備中所用之合成程序概述於流程E中。
(tBu)4NBr3
流程E 向嗤琳-6-基胺（503 mg，3.49 mmol)於二氯甲烧（17 mL) 及甲醇（8.6 mL)中之溶液中添加三溴化四正丁基銨（1.68 g，3.49 mmol)。在25°C下攪拌混合物90分鐘，且隨後添加 1 05 mL硫代硫酸鈉水溶液。用二氯曱烷萃取混合物，且用 水洗滌經合併之萃取物，乾燥（Na2S04)，過濾且在減壓下 濃縮至乾。由急驟管柱（己烷/乙酸乙酯梯度）純化，得到5-漠-啥琳-6-基胺（246 mg，32%)。 製備6 1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙基]-5-甲基-1H-吲唑- 6-基胺 此製備中所用之合成程序概述於流程F中。
145270.doc -70 201028396
流程F 步踢1 5-子基-6-確基·ΐυ_〇5丨吐 ❹ 將2,4-二甲基-5_硝基苯胺（1.662 g，10.00 mm〇1)溶解於 冰醋酸（100 ml)中且冷卻混合物至0〇c ^添加亞硝酸鈉（1當 量，690 mg)於水（2 ml)中之溶液，同時維持溫度低於 25 C。繼續攪拌3小時且過濾混合物。在室溫下使濾液靜 置3日，隨後在減壓下濃縮。用水稀釋殘餘物且劇烈攪拌 所得混合物。藉由過濾收集固體產物，用冷水充分洗滌且 乾燥。藉由急驟層析（99:1二氯曱烷/曱醇）純化產物，得到 1.030 g(58.1%)呈固體狀之5-甲基硝基0坐。 • 步驟2 第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙基卜5_甲基_6_ 硝基-1H-吲唑 將5-甲基-6-硝基-1H-吲唑（354 mg，2.〇 mm〇1)溶解於 DMF(10 ml)中且在攪拌下冷卻混合物至〇χ： ^逐滴添加六 曱基二石夕氣烧鐘（2.2 苯溶液）。授拌混合物$ 分鐘，且隨後添加（2-溴乙氧基）_第三丁基二甲基矽烷（〇52 m卜2.4 mmol)。在〇乞下攪拌混合物3〇分鐘，隨後在攪拌 下升溫至室溫歷時4小時。用pH 2緩衝溶液中止反應，且 隨後用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水 145270.doc -71- 201028396 硫酸納乾燥，過濾、且在真空中濃縮。藉由急驟層析（梯度 9:1至4:1己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物，得到340 mg(50.7%) 呈白色粉末狀之1 -[2·(第三丁基-二甲基·矽烷氧基）_乙 基]-5 -甲基-6 -石肖基-1Η -引0 坐。 步琢3 1-丨2-(第三丁基-二甲基-梦燒氧基）_乙基】_5_甲 基-1H_吲唑-6-基胺 將1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）·乙基]_5_甲基_6_確 基-1H-吲唑（335 mg，1.00 mmol)溶解於30 ml乙醇與水之 1:1混合物中。向此混合物中添加氯化銨（108 mg)及鐵粉 (108 mg)。隨後在回流下授摔混合物2小時，隨後冷卻且 過濾。用EtOAc萃取濾液。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉 乾燥’過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析（95:5二氣曱烷/ 甲醇）純化殘餘物’得到240 mg(78.7%)呈棕褐色固體狀之 1-[2-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基乙基]_5_曱基_1H^ »坐-6 -基胺。 製備7 1-[2-(第二丁基-二曱基·矽烷氧基）乙基卜5甲基_1Η吲 哚-6-基胺 此製備中所用之合成程序概述於流程（}中
145270.doc -72· 201028396 步驟3 步称1 5-甲基-6-項基β弓丨鳴琳
添加1.7 g硝酸鉀，同時保持溫度低於5<t。添加完成後， 在5°C下攪拌混合物1〇分鐘且隨後傾倒於冰上。用ι〇%氫 氧化鈉使水溶液呈鹼性，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌 有機層且隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘 物一旦靜置即結晶，得到2.75 g呈黃色固體狀之5甲基_6_ 碗基吲哚琳。 步驟2 5-甲基-6-硝基吲哚 ❿
Br/X/〇TBS
向2.5 g 5·甲基吲哚啉於2〇 ml濃硫酸中之〇t>c溶液中逐份 將5-曱基-6-硝基叫卜朵啉（〇·75 g)溶解於2〇虹二噁烷中且 用1.5 g二氣二氰基醌處理。在8〇t：下加熱溶液2小時，隨 後冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由急驟層 析純化殘餘物，得到〇.5 g 5_甲基_6_硝基吲哚（e/z (m+h) 177) 〇 步驟3 1-[2_(第三丁基.二甲基-梦烧氧基）己基】_s甲基冬 硝基-1H-吲哚 向352 mg 5-甲基·6•硝基吲哚於1〇 mL DMF中之冰冷溶 液中逐滴添加2.2 ml 1 M雙（三甲基石夕幻胺基裡之甲苯溶 145270.doc -73- 201028396 液。攪拌溶液5分鐘且添加〇·5 ml(l.l當量）溴乙氧基二曱 基-第三丁基矽烷。在〇。(：下攪拌混合物30分鐘且隨後在室 溫下撲:拌4小時。添加硫酸鹽緩衝液（pH 2)，且用乙酸乙酯 萃取混合物。乾燥（Na2S04)有機層，過濾且在減壓下濃 縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到300 mg 1-[2-(第三丁 基-—甲基-碎烧氧基）_乙基]-5 -甲基-6 -石肖基-1Η -n弓丨嗓。 步驟4 1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_乙基]_5_甲 基-1H-吲哚-6-基胺 將1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_乙基]_5_甲基_6確 基-1H-吲哚（300 mg)溶解於1〇 mi乙醇中且添加25 mg濕阮 尼鎳（Rainey nickel)。在大氣壓下氫化混合物，直至溶液 脫色為止。在氮氣下經由玻璃纖維紙過濾溶液且在真空中 濃縮濾液，得到250 mg 1-[2-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基） 乙基]-5-甲基-1Η-β弓丨"朵-6-基胺。 製備8 6-胺基-7-乙基-4-甲基-4Η-苯并【1，4】噁嗪-3-_ 此製備中所用之合成程序概述於流程Η中。
步驟1 Et3N
145270.doc •74· 201028396
流程Η 步驟1 6-硝基-4Η-苯并【1,4]噁嗪_3_酮 將2-胺基冬确基驗（6.〇 g，38 93瓜则^於亞甲基氣 以）中之溶液冷卻至ot：。添加三乙胺（163以，u69 φ mm〇1)，繼而逐份添加氣乙醯氣（3.42 ml，42.8 mmol)。在 室溫下授拌混合物18小時’隨後用亞甲基氣稀釋。用水洗 滌有機相，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到7·5 g(i〇〇%)呈固體狀之6_硝基_4Η_苯并π，4]噁嗪_3酮。 步驟2 4-甲基-6-硝基-4Η-苯并【14】噁嗪_3_酮 在 0 C 下，將 NaH(0.57 g ’ 23.75 mmol)添加至 6-確 基-4H-笨并[1，4]噁嗪-3-酮（2.3 g，11.85 mmol)於 J〇MF(50 ml)中之溶液中。在〇。(：下攪拌混合物1〇分鐘，且隨後添加 Φ CH3I(1.5 ml，24.04 mmol)。在 〇°C 下攪拌混合物 i小時， 隨後在室溫下攪拌1小時。使混合物分配於Et0Ac與水之 間。乾燥（MgSCU)有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到2.5 g(l 00%)呈固體狀之4-甲基-6-硝基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3- 酮。 步琢3 6-胺基-4-甲基-4H-苯并[1，4】喔嗓-3-明 將鐵粉（4.1 g，73.20 mmol)添加至4-甲基-6-硝基-4H-苯 并[1，4]°惡嗓-3-網（3_0 g，14.42 mmol)於EtOH(100 ml)及水 (50 ml)中之溶液中。在60°C下用機械攪拌器劇烈攪拌混合 145270.doc -75- 201028396 物1 8小時，隨後經由矽藻土餅過濾。在減壓下濃縮遽液， 得到2_50 g(98%)呈固體狀之6-胺基-4-甲基- 4H-苯并[1 4]嗓 唤-3 -酮。 步称4 6_胺基-7-漠_4-甲基- 4H -苯并[1，4】嚼嗪-3-嗣 將溴化四第三丁基銨（6.77 g，14.04 mm〇1)添加至6_胺 基-4-曱基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮（2.5 g，14.04 mmol)於亞 甲基氯（100 ml)及MeOH(50 ml)中之溶液中。在室溫下授 拌混合物20分鐘，隨後用亞硫酸氫鈉水溶液中止反應。用 亞曱基氣萃取混合物’且經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取 物’過濾’在減壓下濃縮且經由管柱層析純化，得到丨3〇 g(40%)呈淡黃色固體狀之6-胺基-7-溴-4-甲基-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮。 步驟S 6-胺基-7-乙基-4-甲基-4H-苯并[I，4】噁嗪_3-阐 在50°C於氬氣下，將6-胺基-7-溴-4-曱基-4H-苯并[1，4] °惡嗪-3-酮（0.21 g，0_82 mmol)、三乙基删燒（2.47 ml於己 烧中之1.0 Μ溶液，5.56 mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(0.067 g ’ 0.082 mmol)及 Cs2CO3(0.81 g，2.46 mmol)於 DMF(6 ml) 中之混合物加熱18小時。使混合物分配於EtO Ac與水之 間。乾燥（MgS〇4)EtOAc層，過渡，在減壓下濃縮且用製 備型板式TLC(己烧：EtOAc，1:1)純化，得到0.095 g(63%) 呈棕褐色固體狀之6-胺基-7-乙基-4-甲基-4H-苯并[ι，4]»惡 唤-3 -嗣。 實例1 (S)-4-(4·氟-苯基）-6·侧氧基-1，4,5,6-四氩-吹咬-3-甲酸（5_乙 145270.doc -76- 201028396 基-喳琳-6-基）_醢胺 此製備中所用之合成程序概述於流程W。
流程I 向 150 mg(0.63 mmol)⑻_4_(4_ 氟 _ 苯基）·6 側氧 基-1，4,5,6-四氫-吡啶_3_曱酸於mL CH2Ci2中之經冷卻 (冰浴）懸浮液中添加〇.〇81 mL(0.956 mm〇1)乙二醯氣，繼而 添加一滴DMF❶在攪拌下使混合物經2小時達到室溫。在 真空中条發溶劑，且添加亞曱基氣且在真空中移除溶劑。 再添加亞曱基氯（10 inL)並在真空中移除，且在高真空中 乾燥殘餘物20分鐘’得到（S)_4_(4_氟-苯基）_6_側氧 基-1，4,5,6-四氫_吡啶_3_甲酸氣化物，將其溶解於8111[無 水CH3CN中且在氬氣氛圍下轉移至可密封管中。添加〇 22 mL(1.26 mmol)DIPEA、DMAP(少許晶體），繼而添加6_胺 基-5-乙基啥嘛（60 mg，0.348 mmol)。將管密封且在擾拌 下加熱至120°C歷時24小時。冷卻管内含物至室溫，添加 飽和NaHCCh水溶液（1〇 mL)且用EtOAc萃取產物。用鹽水 洗滌經合併之有機層，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(100/10/l)溶離進行急驟 145270.doc -77- 201028396 層析來純化殘餘物，得到30 mg(22.2°/。）呈淺黃色發泡體狀 之（S)-4-(4 -氟-苯基）-6-侧氧基- l，4,5,6-四氫比咬_3_甲酸（5_ 乙基-喹啉-6-基）-醯胺。MS (ESI): m/z 389 (Μ+Η)+。 使用上述程序所製備之其他化合物展示於表丨中。 實例2 (S)-4-(4-氟-苯基）-6-侧氧基_Μ，5,6-四氫-吡啶_3·甲酸 (2-羥基-乙基）-5-甲基-1Η-吲唑-6-基]·•醢胺 此製備中所用之合成程序概述於流程j中。
流程J 步驟1 (S)-4-(4-氟-苯基）-6_側氧基_1 4 5 6_四氫吡啶。甲 酸{1-丨2-(第三丁基·二甲基_矽烷氧基）乙基甲基吲 唑-6·基卜醢胺 將1-[2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）乙基]_5曱基 吲唑-6-基胺（89 mg, 0.29 _〇1)及（5)_4_(4_氟_ 笨基）6 側 145270.doc 78· 201028396 氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶_3_甲酸氣化物（74 mg，〇 29 mmol，如實例1所述而製備）與DMAp晶體一起溶解於吡啶 (2 ml)中且密封於管中。在攪拌下加熱混合物至9〇<>c，歷 時18小時。冷卻後’即用稀鹽酸水溶液稀釋混合物且用乙 酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經無水硫 酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析（95:5二氯 甲烷/甲醇）純化殘餘物，得到46 mg(3〇 3%)呈黃色油狀之 φ (S)_4-(4-氟-苯基）-6_側氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶-3_甲酸{1_ 第二丁基·二曱基-矽烷氧基）-乙基]-5-甲基-1H·吲唑-6-基}-酿胺。 步驟2 (S)-4-(4-氟-苯基）_6_側氧基_1 4 5 6_四氫吡啶_3甲 酸[1-(2-經基-乙基）_5_甲基-1H-"弓丨嗅-6-基]-速胺 將（S)-4-(4-氟-苯基）_6_側氧基_ι，4,5,6-四氫比咬_3_甲酸 {1-[2-(第二丁基-二曱基_矽烷氧基）乙基]_5曱基_ιΗ-吲 唑-6-基}-醯胺（46 mg，0·09 mmol)溶解於3 ml乙酸、水及 Φ THF之3:1:1混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空 中濃縮溶液，且藉由急驟層析（95:5二氯甲烷/甲醇）純化殘 餘物，得到24 mg(70.6%)呈白色結晶固體狀之（8)_4_(4_氟_ 苯基）-6-侧氧基_i，4,5,6-四氫-吡啶_3_甲酸κι.基-乙 基）-5-曱基-1H-吲唑-6-基]-醯胺；MS (ES+)所/2 4〇9 (M+H)。 使用上述程序所製備之其他化合物展示於表。 實例3 (S)-4-(4-氟·苯基）_6_側氧基-i，4,5,6-四氫-吼咬_3_甲酸{j- 145270.doc •79· 201028396 (2-羥基乙基）-5-甲基-in-吲哚_6_基卜醢胺 此製備中所用之合成程序概述於流程κ中。
流程Κ 步称1 (S)-4-(4·氟-苯基）-6-側氧基·ι，4,5,6_四氮-哺啶-3-甲 酸{1-[2-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基乙基】_5_曱基_1H_吲 嗓-6-基}-酸胺 將1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_乙基]_5_甲基_1H_ 吲哚-6-基胺溶解於1〇 ml二氣曱烷及〇25 ml三乙胺中。冷 卻溶液至0°C且添加150 mg於1.5 ml二氣甲烷中之（S)-4-(4-氟-苯基）-6-侧氧基-1，4,5,6·四氫-吼>7定-3-甲酸氣化物。在 〇 C下攪拌所得混合物1小時，隨後在室溫下攪拌2小時。 添加DMAP(100 mg)，且再攪拌混合物丨小時。隨後使反應 混合物分配於pH 7磷酸鹽緩衝液與乙酸乙酯之間。經硫酸 鈉乾燥有機層，過濾，在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純 145270.doc -80- 201028396 化殘餘物，得到70 mg (s)_4-(4-氟-苯基）-6-側氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_乙 基]-5-曱基-1H-吲哚-6-基卜醯胺；e/z 522 (M+H) ° 步驟2 (S)-4-(4-氟-苯基）侧氧基四氧_吡啶_3甲 酸{1-(2-羥基乙基）-5-甲基-1H_吲哚_6_基}_醯胺 將（S)-4_(4-氟-苯基）_6-侧氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸 {1-[2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）乙基]_5甲基·lH_吲 瘳 哚-6-基卜醯胺（70 mg)溶解於〖ml THF、丨ml水及3 ml乙酸 之混合物中。在室溫下，於氬氣下攪拌溶液6小時。添加 飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH值為中性為止。用乙酸乙酯萃 取混合物，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機部分，且在真空 中移除溶劑。藉由急驟層析純化產物，得到55 mg (4-氟-苯基）_6_側氧基·ι，4,5,6-四氫-吡啶_3-甲酸{^[、（第 一丁基-一甲基-矽烷氧基）-乙基]-5-曱基-1Η-吲哚·6-基卜醯 胺；（Μ+Η) 407。 使用上述程序所製備之其他化合物展示於表1中。 實例4 調配 由各種途徑傳遞之醫藥製劑係如以下表中所示進行調 配。表中所用之「活性成份」或「活性化合物」意謂—\ 多種式I化合物。 或 供經口投與之組合物
145270.doc • 81 - 201028396 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合且分配於膠囊中，各膠囊含有約1 〇〇 mg ; —個膠囊近似為總日劑量。 供經口投舆之組合物 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將該等成份組合且使用溶劑（諸如甲醇）粒化。隨後乾燥 調配物且用適當製錠機使其成形為錠劑（含有約20 mg活性 化合物）。 供經口投與之組合物 成份 量 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化鈉 2.0 g 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 145270.doc -82- 201028396 著色劑 0.5 mg 蒸顧水 補足至100 ml 將該等成份混合，形成供經口投與之懸浮液。 非經腸調配物
成份 %重量/重量 活性成份 0.25 g 氯化納 足量以成等張 注射用水 100 ml 將活性成份溶解於一份注射用水中。 隨後在攪拌下添加 足量氯化鈉以使溶液等張。用剩餘注射用水將溶液重量補 足，經由0.2微米膜過濾器過濾且在無菌條件下包裝。 栓劑調配物 成份 %重量/重量 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 在蒸汽浴上將該等成份一起熔融且混合，且傾倒入含有 2.5 g總重量之模具中。 局部調配物 成份 公克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 145270.doc • 83 - 201028396 石蠟脂 10 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 ΒΗΑ(丁基化羥基曱氧苯） 0.01 水 ^ 補足至100 將除水以外之所有成份組合且在攪拌下加熱至約6(rc。 隨後在約60°C下於劇烈攪拌下添加足量水以使該等成份乳 化，且隨後添加水補足至約1 〇〇 g。 鼻用喷霧調配物 將數種含有約0.025-0.5%活性化合物之水性懸浮液製備 成鼻用喷霧調配物。該等調配物視情況含有非活性成份， 諸如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。 可添加鹽酸以調整pH值。鼻用喷霧調配物可經由經鼻用喷 霧計量泵傳遞，該計量泵每次致動通常傳遞約50-100微升 調配物。典型給藥時程為每4-12小時2-4次噴霧。 實例5 細胞内鈣通量（FLIPR)檢定 化合物及試劑製備 自粉末製備呈1 〇 DMSO儲備溶液形式之化合物儲備 溶液。在此等實驗之兩週期間，將此等溶液儲存於室溫下 以防止DMSO储備液冷凉-解柬。將DMSO儲備液以1〇 μΜ 之濃度添加至適當檢定緩衝液中’且隨後連續稀釋至進行 測試之最終濃度。在此過程中之任何時間未觀測到形成沈 澱物。新鮮製備化合物以及ATP(Sigma Α7699)及ΒζΑΤΡ 145270.doc -84· 201028396 (Sigma B63 96)之水溶液用於每日實驗。 細胞培養：1321Nl-hP2X7 及 HEK293_rP2X7 自羅氏細胞培養機構（Roche Cell Culture Facility)獲得 穩定表現全長人類P2X7基因之1321N1細胞（1321Nl-hP2X7；) 及穩定表現全長大鼠P2X7基因之HEK293細胞（HEK293-rP2X7)。使 1321Nl-hP2X7 細胞在補充有 10% FBS 及 250 pg/mL G418之高葡萄糖杜爾貝科氏改良伊格爾培養基 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM)中生長。使 HEK293-rP2X7細胞在補充有 10% FBS、1 mM CaCl2、2 mM MgCl2、2 mM L-麵胺醯胺及 500 pg/ml G418 之 DMEM/F- 12中生長。使細胞分裂，以使其不會達到>70% 匯合。 細胞内鈣通董（FLIPR) 在實驗前一日，將1321Nl-hP2X7或HEK293-rP2X7細胞 釋放於具有無鈣PBS +維爾烯（Versene)之懸浮液中，且藉由 離心用無鈣PBS洗滌以移除維爾烯。將細胞以每毫升 2.5xlO5個細胞之密度再懸浮於生長培養基中，且在細胞内 鈣通量實驗之前約18小時接種於黑壁、透明底之96孔板中 (每孔50,000個細胞）。 在實驗當日，使用ΒΙΟ-ΤΕΚ 96通道板洗滌器以FLIPR缓 衝液（補充有 10 mM Hepes、2.5 mM 丙續舒（probenecid)及 2 mM氣化鈣之無鈣及無鎂漢克氏平衡鹽溶液（Hank’s Balanced Salt Solution，HBSS))洗滌該板，且在 37°C 下與2 mM fluo-3染料一起培育1小時《隨後藉由洗滌該板來移除 145270.doc -85 - 201028396 染料，且使細胞在室溫下與拮抗劑或媒劑（FLIPR緩衝液） 一起平衡20分鐘。直接添加促效劑（對於hP2X7，最終濃度 為100 μΜ ΒζΑΤΡ ;對於rP2X7，最終濃度為5 μΜ ΒζΑΤΡ)，且以1秒時間間隔進行FLIPR及螢光量測歷時60 秒，繼而以3秒時間間隔再進行量測歷時4分鐘（總計5分 鐘）。最後添加5 μΜ離子黴素（ionomycin)，且將ΒζΑΤΡ引 發之最大螢光校正為離子黴素引發之最大螢光。 實例6 人類全血IL-lyS釋放檢定 化合物及試劑製備 製備化合物於DMSO(Sigma D2650)中之10 mM儲備溶 液，且即刻使用或在-20°C下儲存後使用。於DMSO中製備 化合物之適當連續稀釋液（20〇χ)，隨後用杜爾貝科氏罐酸 鹽緩衝生理食鹽水（Dulbecco's phosphate buffered saline， DPBS ; Mediatech Inc.，21-030)以 1:20新鮮稀釋（ι〇χ)，使 得血液中最終DMSO濃度始終等於0.5%。 臨用前在 50 mM HEPES(Gibco 15630)中製備 3〇 mM ATP(Sigma A7699)，且用1 Μ氫氧化鈉將pH值調整至7.2。 血液供體 人類血液供體不含藥物且在收集前至少24小時限制使用 酒精或咖啡鹼。將血液收集於肝素鈉真空採血管中且當曰 使用。 檢定方法 檢定所用之OptEIA人類IL-Ιβ ELISA組、〇ptEIA塗布緩 145270.doc • 86 - 201028396 衝液、檢定稀釋液及TMB受質試劑組係購自BD Pharmingen。用杜爾貝科氏 PBS(Dulbecco's PBS)以 1:1 稀釋 血·液，添加 LPS(大腸桿菌（·Eix/zer/cftia Co/z)0127:B8 » Sigma L3129)至25 ng/mL最終濃度且在37°C下培育2小時。 將48 pL此LPS預致敏血液（LPS primed blood)添加至96孔 聚丙烯板之適當孔中6 μί於5% DMSO/PBS中之l〇x化合物 中。將血液與化合物混合且在37°C下培育30分鐘。將6 μΐ 30 mM ATP添加至LPS預致敏血液+化合物中，充分混合且 在37°C下再培育30分鐘。將96 pL ELISA檢定緩衝液添加 至各孔中，且在4°C下以1，200 rpm將板離心10分鐘。移出 上清液且使用OptiEIA套組根據製造商之方案對IL-Ιβ進行 檢定（在檢定之前可將血清冷凍於-20°C下）。使用XLfit計 算 IC50。 實例7 哮喘及肺功能之活體内檢定 用標準免疫方案使BALb/cJ小鼠免疫。簡言之，第0曰及 第14日，用礬中之卵白蛋白（OVA; 10 pg)於腹膜内使小鼠 (N=8隻/組）免疫。隨後在第21曰及第22曰用霧化OVA(5%) 對小鼠進行激發。自第20日起，所有動物皆接受媒劑（經 口）或本發明化合物（100 mg/kg，經口）。 第23曰，使用Buxco系統量測回應於氣霧劑乙醯甲膽鹼 (methacholine)激發之PenH來評估肺功能。隨後對小鼠施 以無痛致死術且在研究結束時收集血漿樣本。 儘管本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項 145270.doc -87 · 201028396 技術者應瞭解’在不脫離本發明之真實精神及範疇的情況 下可作出各種改變且可替代等效物。另外，可作出諸多修 改以使特定情況、物質、物質之組合物、方法、方法步驟 適於本發明之客觀精神及範疇。所有該等修改意欲處於本 發明隨附申請專利範圍之範疇内。 145270.doc -88.

Claims (1)

  1. 201028396 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽， _ 其中： m為0或1 ; η為0或1 ; R1為視情況經取代之雜芳基； R2為： 視情況經取代之芳基； 視情況經取代之雜芳基； C3-6環烧基；或 Ci-6烧基； R3為： 氮； (^_6烷基； 烷基羰基烷基；或 烷氧基羰基烷基； R4及R5各獨立地為： 氫；或 145270.doc 201028396 C 1_6烧基，且 Ra為： 氫； Ci_6烧基， 羥基-Cw烷基； Ci_6烧氧基-Ci_6院基。 2.如5月求項1之化合物，其中m為0。 3·如請求項1或2之化合物，其中η為〇。 4·如請求項1或2之化合物，其中R3、R4、R5&Ra為氣。 5. 如請求項之化合物，其中Rl為選自以下之雜芳基. 吲哚基·，喹啉基；苯并呋喃基；異笨并呋喃基；笨并三 唑_基；1唑-基；2_側氧基_2,3_二氫·十朵基；吡啶基； ι，2,3’4-四氫-喹啉基；異喹啉基；2_側氧基四 氯-啥琳-基；。比口各幷[2,3-6]°比嗓-基；3,4-二氫苯并⑴斗] 噁嗪-基；喹唑啉基；啐啉基；及^側氧基氫-異 啥琳基；各者視情況經獨立地選自以下之基團1次、2次 或3次取代：側氧基；鹵基；Cl_6烷基；鹵基_Ci6烷基； 故基-Cw烧基；羥基Cw烷氧基_Ci·6烷基；Cl_6烷氧 基-Cw烷基；或胺基羰基-Cl 6烷基。 6. 如請求項1或2之化合物，其中R1為選自以下之雜芳基： 吲哚基；喹啉基；苯并呋喃基；異笨并呋喃基；苯并三 坐基，°弓丨唾-基，2-側氧基-2,3-二氫引u朵基；〇比咬基； 1，2’3,4-四氫-喹啉基；異喹啉基；2_側氧基丄^仁四 氫-喹啉-基；吡咯幷[2,3-6]吡嗪-基；或3,4_二氫苯并 145270.doc 201028396 [Μ]噁嗓-基；各者視情況經獨立地選自以下之基團1 次、2次或3次取代：側氧基；鹵基；d.6烷基；鹵基-Ci-6 烷基；羥基-C!.6烷基；羥基Cw烷氧基烷基；或Cm 烧氧基-Cl.6烧基。 7.如請求項1或2之化合物，其中R1為選自以下之雜芳基： 吲哚-4-基；喹啉-5-基；吲唑-6-基；吲唑-5-基；吲哚-6-基，啥琳-6-基；喧琳_7_基；啥琳-8-基；1，2,3,4-四氣-啥 ©琳-7-基；異噎琳-5-基；2-側氧基-1，2,3,4-四氫-<#琳-7- 基，3,4-二氯-苯并[1,4]嚼嘻-6 -基；3 -侧氣基-3,4-二氫· 苯并[M]噁嗪-6-基；3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3-側 氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；1，2,3,4-四氫-啥 啉-6-基；及2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基；各者視情 況經獨立地選自以下之基團1或2次取代：鹵基；（^_6炫 基；函基-Cw烷基；羥基-Cw烷基；或Cw烷氧基_Ci£ 1 · 6 烷基。 ❹8· # 請求項1或2之化合物’其中R1為選自以下之雜芳基： °引°朵-4-基；喧琳_5_基；β弓丨嘴-6-基；5-漠-喹琳-6-基； 乙基-喹啉-6-基；5-乙基-喹啉-6-基；5-甲基-1/Γ-η弓丨嗓 基；5-甲基-喹啉_6_基；6-溴-2·側氧基-1，2,3,4-四氫_啥 嚇· _7_基；啥琳-8-基；6-甲基-啥琳-5-基；6·漠-1 -甲基_2 側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；異喹啉-5-基；2-甲基_ 喹啉-5-基；5_乙基_i-(2-羥基-乙基吲哚_6_基；1>6_二 甲基-2-側氧基4,2,3,4-四氫-喹啉-7-基；1-(2-羥基_乙 基）-2-側氧基四氫-喹啉_7_基；7-甲基-嗜琳 145270.doc 201028396 基；7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2丑-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；4,7-二曱基-3-側氧基-3,4-二氫苯并[1,4]噁嗪-6-基；7-乙 基-4-甲基-3-侧氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；6-曱 基-喹啉-5-基；（2-羥基-乙基）_5_曱基-吲唑_6_基；1-(2-羥基-乙基）-3,5-二曱基-吲哚_6_基；6-乙基-1-甲基-2-側 氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；吲唑-5-基；1-(2-羥基-乙 基）-6-甲基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喧啦-7-基；7-溴-1-(2-經基-乙基）-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喧琳-6-基；5-乙基-2-曱基-喹啉-6-基；7-曱基-3-侧氧基·3,4-二氫-苯并[1，4]噁 嗪-6-基；7-乙基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-溴-4-(2-經基-乙基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4] °惡°秦-6-基；7-乙基-4-(2-經基-乙基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4] °惡°秦-6-基；5 -乙基-1 -曱基-u引〇坐_6_基；1，7-二 曱基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基；5-乙基-1-(2-羥 基-乙基）-吲唑-6-基；3-甲基-啐啉-5-基；2,6-二甲基-喹 啉-5-基；2-(2-羥基-乙基）-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-5-基；2,6-二甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-5-基；1,6-二 甲基-異喹啉-5-基；1-二曱基胺曱醯基曱基-5-曱基-1//-〇弓丨唑-6-基；5-曱基-1-曱基胺甲醯基甲基- Ι/f-吲唑-6-基；及2-曱基-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-5·基。 9.如請求項1或2之化合物’其中Rl為視情況經獨立地選自 以下之基團1或2次取代的吲哚基：側氧基；鹵基；Cu 烷基；鹵基-Cw烷基；羥基-Cw烷基；或(^-6烷氧基-Cw -4- 145270.doc 201028396 烧基。 1〇·如請求項1或2之化合物，其中R1為視情況經獨立地選自 以下之基團1或2次取代的吲唑基：侧氧基；幽基；c, 11 ·6 烧基；鹵基-Cw烧基；羥基-Ci·6炫基；或CN6院氧基义^ 烷基》 11·如請求項1或2之化合物，其中R1為：喹啉基；異啥琳 基；二氫喹琳基；或四氫喹啉基；各者視情況經獨立地 • 選自以下之基團1次、2次或3次取代：側氧基；函基； Ci-6烷基；鹵基-Cw烷基；羥基-Cm烷基；或匚].6烷氧 基-Ci-6烷基。 12.如請求項1或2之化合物，其中R1為：苯并[1,4]噁嗪基； 二氫苯并[1，4]噁嗪基；或四氫苯并[1,4]噁嗪基；各者視 情況經獨立地選自以下之基團1次、2次或3次取代：側 氧基；鹵基；Cw烧基；鹵基-Ci-6烧基；經基-Cw烧 基；或Cy烷氧基6烷基。 φ 13.如請求項1或2之化合物，其中R2為視情況經取代之苯 基。 14.如請求項1或2之化合物，其中R2為視情況經取代基1 次、2次或3次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選 自：氤基；氣基；溴基；曱基；乙基；曱氧基；乙氧 基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈基；曱氧基乙氧基；羥 基乙氧基；羥基甲基；羥基乙基；或環丙基曱氧基。 15.如請求項之化合物，其中R2為經取代基1或2次取代 之苯基，該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氣基； 145270.doc 201028396 甲基；甲氧基；或腈基。 16. 如請求項1或2之化合物’其中r2為經氟基1或2次取代之 苯基。 17. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式Π :
    其中： P為〇至3 ; 各R6獨立地為：鹵基；C,·6烷基；Cl_6烷氧基；鹵 基-C!·6燒基；鹵基_Ci-6炫氧基；C】·6燒基續酿基；或腈 基；且 R1及113如請求項1所述； 其中P、R1、116及Ra如本文所定義。 I8·如請求項Π之化合物，其中p為〇、1或2。 19.如請求項17或18之化合物，其中r"為齒基。 2〇_如請求項19之化合物，其中Rn為氟基。
    偏頭痛或叢 145270.doc 201028396 集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血性 損傷；間質性膀胱炎；癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感 染；創傷後損傷；或與腸激躁症候群相關之疼痛。 22.如請求項1、2、1 7及1 8中任一項之化合物，其係用於治 療發炎病症。
    145270.doc 201028396 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    φ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❿ 145270.doc
TW098143978A 2008-12-23 2009-12-21 Dihydropyridone amides as P2X7 modulators TW201028396A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20348208P 2008-12-23 2008-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201028396A true TW201028396A (en) 2010-08-01

Family

ID=41664810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098143978A TW201028396A (en) 2008-12-23 2009-12-21 Dihydropyridone amides as P2X7 modulators

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8372865B2 (zh)
EP (1) EP2385939A1 (zh)
JP (1) JP5478637B2 (zh)
KR (1) KR101381074B1 (zh)
CN (1) CN102264723B (zh)
AR (1) AR074843A1 (zh)
AU (1) AU2009331659B2 (zh)
BR (1) BRPI0923498A2 (zh)
CA (1) CA2745864A1 (zh)
IL (1) IL213417A0 (zh)
MX (1) MX2011006232A (zh)
SG (1) SG172336A1 (zh)
TW (1) TW201028396A (zh)
WO (1) WO2010072597A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011072012A2 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 Vanderbilt University Improved methods and compositions for vein harvest and autografting
WO2015099107A1 (ja) 2013-12-26 2015-07-02 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
ES2896400T3 (es) 2014-08-01 2022-02-24 Nuevolution As Compuestos activos frente a bromdominios
MX391647B (es) 2015-04-24 2025-03-21 Shionogi & Co Derivados heterociclicos de seis miembros y composicion farmaceutica que los comprende.
KR20180134860A (ko) 2016-02-15 2018-12-19 체엠엠 - 포르슝스첸트룸 퓨어 몰레쿨라레 메디친 게엠베하 암의 치료를 위한 taf1 억제제
WO2018074390A1 (ja) 2016-10-17 2018-04-26 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399566A (en) * 1990-06-19 1995-03-21 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Pyridine derivatives having angiotensin II antagonism
CZ403592A3 (en) 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
DE4215587A1 (de) 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
BR9907300A (pt) 1998-01-27 2000-10-24 Aventis Pharm Prod Inc Inibidores do fator xa oxoaza-heterociclila substituìdos
HU229553B1 (en) 2000-06-12 2014-01-28 Eisai R & D Man Co 1,2-dihydropyridine compound, process for preparation of the same and use thereof
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
US7592357B2 (en) * 2004-02-20 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
SA05260265A (ar) 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
FR2878528B1 (fr) 2004-11-29 2008-05-16 Aventis Pharma Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
HRP20110524T1 (hr) 2005-04-04 2011-08-31 Eisai R&D Management Co. Spojevi dihidropiridina za neurodegenerativne bolesti i demenciju
EP1875912A4 (en) 2005-04-08 2008-06-04 Eisai R&D Man Co Ltd MEANS OF TREATING UNWILLING MOVEMENTS
WO2007035428A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
WO2008104472A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof
GB0705882D0 (en) * 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20100168171A1 (en) * 2007-03-28 2010-07-01 Paul John Beswick Piperidinone Carboxamide Derivatives as P2X7 Modulators
US20100144727A1 (en) * 2007-03-29 2010-06-10 Paul John Beswick Oxazolidine and Morpholine Carboxamide Derivatives as P2X7 Modulators
WO2008125600A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Glaxo Group Limited Pyrazole derivatives as p2x7 modulators
WO2010072605A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US8372865B2 (en) 2013-02-12
JP5478637B2 (ja) 2014-04-23
CN102264723B (zh) 2014-12-10
US20100160373A1 (en) 2010-06-24
WO2010072597A1 (en) 2010-07-01
EP2385939A1 (en) 2011-11-16
MX2011006232A (es) 2011-06-24
SG172336A1 (en) 2011-07-28
KR101381074B1 (ko) 2014-04-11
CN102264723A (zh) 2011-11-30
JP2012513433A (ja) 2012-06-14
AR074843A1 (es) 2011-02-16
IL213417A0 (en) 2011-07-31
BRPI0923498A2 (pt) 2019-09-24
KR20110086768A (ko) 2011-07-29
AU2009331659A1 (en) 2011-06-23
CA2745864A1 (en) 2010-07-01
AU2009331659B2 (en) 2015-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5405592B2 (ja) Ｐ２ｘ７モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド
JP5398984B2 (ja) 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
KR101446847B1 (ko) Ｐ２ｘ７ 조절제로서의 융합된 트리아졸 아민
US8163766B2 (en) Beta-secretase modulators and methods of use
IL94258A (en) Heterocyclic n-oxide derivatives of substituted benzo (5,6)-cyclohepta-pyridines, process for their preparation, compositions and methods of use
KR20140033377A (ko) 나트륨 채널 조절제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
TW201028396A (en) Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
TW201139435A (en) Substituted naphthyridines and their use as medicaments
AU2007264791A1 (en) Derivatives of ureas of piperidine or pyrrolidine, their preparation and their therapeutical use
AU2009275654A1 (en) 1,2,4-oxadiazole substituted piperidine and piperazine derivatives as Smo antagonists
KR20080071562A (ko) ２-아미노벤즈아미드 유도체
US20100160388A1 (en) Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
TW201206940A (en) Novel phosphodiesterase inhibitors
TW201111356A (en) Nitrogen-containing compound and pharmaceutical composition
AU2012327076B2 (en) Bicyclic heterocyclic compound
KR101370130B1 (ko) Ｐ2ｘ7 조절제로서의 디히드로피리돈 아미드
TW201000458A (en) Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
AU2021410119A9 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof
WO2002053568A1 (en) Cholesterol biosynthesis inhibitors containing as the active ingredient tricyclic spiro compounds
JP2021525755A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤として有用なキノリン誘導体
HK1172013A (zh) 用作p2x7调节剂的稠合三唑胺化合物
TW201114425A (en) Iminopyridine derivatives and use thereof