HK1172013A

HK1172013A - 用作p2x7调节剂的稠合三唑胺化合物

Info

Publication number: HK1172013A
Application number: HK12112772.5A
Authority: HK
Inventors: Christine Brotherton-Pleiss; Iii Ralph New Harris; Bradley E. Loe; Francisco Javier Lopez-Tapia; Pankaj D. Rege; David Bruce Repke; Russell Stephen Stabler; Keith Adrian Murray Walker
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2009-09-21
Filing date: 2010-09-17
Publication date: 2013-04-12

Description

用作P2X7调节剂的稠合三唑胺化合物

本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能(purinergic)受体相关的疾病的化合物，更具体而言，涉及可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的P2X₇调节剂。

P2X嘌呤能受体是具有七种亚型的ATP-活化的离子型受体。P2X7受体亚型(也称为P2Z受体)是一种在肥大细胞、周围巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞、成纤维细胞和表皮朗格汉斯细胞中找到的配体门控离子通道。所述免疫系统细胞上的P2X7受体的活化导致释放白介素-1β。(Solle等人，J.Biol.Chemistry 276，125-132，(2001))。在中枢神经系统内的小胶质细胞、施万细胞和星形胶质细胞上也找到了P2X7受体(Donnelly-Roberts等人，Br.J.Pharmacol.151，571-579(2007))。

已经证明P2X7的拮抗剂阻断P2X7-介导的IL-1β释放和P2X7-介导的阳离子流(Stokes等人，Br.J.Pharmacol.149，880-887(2006))。缺少P2X7受体的小鼠表现出对机械刺激和热刺激缺少炎性和神经性超敏反应(Chessell等人，Pain 114，386-396(2005))。因此人们相信P2X7在炎性响应中(Ferrari等人，J.Immunol.176，3877-3883(2006))以及在慢性疼痛的发作和持续中(Honore等人，J.Pharmacol.Ex.Ther.319，1376-1385(2006b))发挥作用。

因此P2X7受体的调节剂可以在疾病状态的治疗中具有功效，所述疾病状态例如有类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气道高反应性(airways hyper-responsiveness)、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠病(irritable bowel disease)、糖尿病和节段性回肠炎。P2X7调节剂还可用于治疗疼痛、包括慢性疼痛、神经性疼痛以及与疼痛相关的炎性过程和变性病症(degenerative conditions)。

因此，需要用作P2X受体调节剂、包括P2X7受体拮抗剂的化合物以及需要治疗由P2X7介导的疾病、病症和障碍的方法。本发明满足了这些需要以及其它需要。

本发明提供了式I化合物或其可药用的盐：

其中：

R¹是：

任选被取代的苯基；或

任选被取代的杂芳基；

R²是：

任选被取代的苯基；

任选被取代的杂芳基；或

任选被取代的C_3-6环烷基；

R³是：

氢；或

C_1-6烷基；

X是：-O-；-NR^a-；-S(O)_m-或-CR^bR^c，其中：m是0至2；R^a是氢、C_1-6烷基；或C_1-6烷基-羰基；且R^b和R^c各自独立地是氢或C_1-6烷基；或者且R^b和R^c与它们所连接的原子一起可以形成任选包括氧作为环原子的碳环；和

Y是：-O-；-NR^d-；-S(O)_n-或-CR^eR^f-，其中n是0至2，且R^d、R^e和R^f各自独立地是氢或C_1-6烷基。

本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法以及制备所述化合物的方法。

定义

除非另有说明，否则包括说明书和权利要求书在内的本申请中所用的下列术语具有下面给出的定义。必须注意的是，除非上下文清楚地显示并非如此，否则说明书和所附的权利要求书中所用的单数形式包括所提及对象的复数形式。

“烷基”指具有1至12个碳原子的仅由碳原子和氢原子组成的单价的直链或支链的饱和烃基。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基，即C₁-C₆烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。

“链烯基”指含有至少一条双键的2至6个碳原子的直链的单价烃基或3至6个碳原子的支链的单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。

“炔基”指含有至少一条叁键的2至6个碳原子的直链的单价烃基或3至6个碳原子的支链的单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。

“亚烷基”指1至6个碳原子的直链的饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“烷氧基”和“烷基氧基”可以互换使用，指式-OR的基团，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

“烷氧基烷基”指式R^a-O-R^b-的基团，其中R^a是本文所定义的烷基且R^b是本文所定义的亚烷基。举例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。

“烷氧基烷氧基”指式-O-R-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的烷氧基。

“烷基羰基”指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的烷基。

“烷氧基羰基”指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的烷氧基。

“烷基羰基烷基”指式-R-C(O)-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的烷基。

“烷氧基羰基烷基”指式-R-C(O)-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的烷氧基。

“烷氧基羰基烷氧基”指式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的烷氧基。

“羟基羰基烷氧基”指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。

“烷基氨基羰基烷氧基”指式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的烷基。

“二烷基氨基羰基烷氧基”指式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R’和R”是本文所定义的烷基。

“烷基氨基烷氧基”指式-O-R-NHR’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的烷基。

“二烷基氨基烷氧基”指式-O-R-NR’R”的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R’和R”是本文所定义的烷基。

“烷基磺酰基”指式-SO₂-R的基团，其中R是本文所定义的烷基。

“烷基磺酰基烷基”指式-R′-SO₂-R″的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基且R″是本文所定义的烷基。

“烷基磺酰基烷氧基”指式-O-R-SO₂-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的烷基。

“氨基”指式-NRR′的基团，其中R和R’各自独立地是氢或本文所定义的烷基。因此“氨基”包括“烷基氨基”(其中R和R’中一个是烷基，另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’均是烷基)。

“氨基羰基”指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的氨基。

“烷氧基氨基”指式-NR-OR′的基团，其中R是氢或本文所定义的烷基且R′是本文所定义的烷基。

“烷基硫基”指式-SR的基团，其中R是本文所定义的烷基。

“氨基烷基”指基团-R-R′，其中R′是本文所定义的氨基且R是本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”中的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，从而分别提供“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。

“氨基烷氧基”指基团-OR-R′，其中R′是本文所定义的氨基且R是本文所定义的亚烷基。

“烷基磺酰氨基”指式-NR′SO₂-R的基团，其中R是烷基且R′是氢或烷基。

“氨基羰基氧基烷基”或“氨甲酰基烷基”指式-R-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R′、R″各自独立地是氢或本文所定义的烷基。

“炔基烷氧基”指式-O-R-R′的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R′是本文所定义的炔基。

“芳基”指由单环、二环或三环芳族环组成的单价的环状芳族烃基。芳基可以任选如本文所定义的那样被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧代联苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基(diphenylisopropylidenyl)、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物，它们各自任选被取代。

“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，指基团-R^aR^b，其中R^a是本文所定义的亚烷基且R^b是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。

“芳基磺酰基”指式-SO₂-R的基团，其中R是本文所定义的芳基。

“芳基氧基”指式-O-R的基团，其中R是本文所定义的芳基。

“芳烷基氧基”指式-O-R-R″的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R′是本文所定义的芳基。

“羧基”或“羟基羰基”可以互换使用，指式-C(O)-OH的基团。

“氰基烷基”指式-R’-R”的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基且R”是氰基或腈。

“环烷基”指由单环或二环组成的单价的饱和碳环基团。优选的环烷基是未被取代的或者被烷基取代的。环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，另有具体说明的除外。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的(环烯基)衍生物。

“环烷基烷基”指式-R’-R”的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基且R”是本文所定义的环烷基。

“环烷基烷氧基”指式-O-R-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的环烷基。

“杂烷基”指其中1、2或3个氢原子已经被独立地选自-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n是0至2的整数)的取代基代替的本文所定义的烷基，应当理解的是，杂烷基的连接点在碳原子上，其中R^a是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R^b和R^c彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n是0时，R^d是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n是1或2时，R^d是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。

“杂芳基”指具有至少一个含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、其余环原子是C的芳族环的5至12个环原子的单环或二环基团，应当理解的是杂芳基的连接点在芳族环上。杂芳基环可以任选如本文所定义的那样被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物，它们各自任选被取代。

“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”指式-R-R′的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R′是本文所定义的杂芳基。

“杂芳基磺酰基”指式-SO₂-R的基团，其中R是本文所定义的杂芳基。

“杂芳基氧基”指式-O-R的基团，其中R是本文所定义的杂芳基。

“杂芳烷基氧基”指式-O-R-R″的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R″是本文所定义的杂芳基。

术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”指其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。举例性的卤代烷基包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、全氟代烷基(例如-CF₃)等。

“卤代烷氧基”指式-OR的基团，其中R是本文所定义的卤代烷基。举例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。

“杂环氨基”指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基且其余环原子形成亚烷基的饱和环。

“杂环基”指由1至3个环组成的掺入了1、2、3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价的饱和基团。杂环基的环可以任选如本文所定义的那样被取代。杂环基的实例包括但不限于任选被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并二氢吡咯基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

“杂环基烷基”指式-R-R′的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R′是本文所定义的杂环基。

“杂环基氧基”指式-OR的基团，其中R是本文所定义的杂环基。

“杂环基烷氧基”指式-OR-R′的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R′是本文所定义的杂环基。

“羟基烷氧基”指式-OR的基团，其中R是本文所定义的羟基烷基。示例性的羟基烷氧基包括例如3-甲氧基-2-羟基-丙基和3-羟基-2-甲氧基-丙基。

“羟基烷氧基烷基”指式-ROR′的基团，其中R是本文所定义的亚烷基且R′是本文所定义的羟基烷基，并且R或R′或者二者被羟基取代。

“羟基烷基氨基”指式-NR-R′的基团，其中R是氢或本文所定义的烷基且R′是本文所定义的羟基烷基。

“羟基烷基氨基烷基”指式-R-NR′-R″的基团，其中R是本文所定义的亚烷基，R′是氢或本文所定义的烷基，且R″是本文所定义的羟基烷基。

“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”指式-R-(CO)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。

“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中每个R是亚烷基并且可以相同或不同。

“羟基烷基”指被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代的如本文所定义的烷基，条件是同一个碳原子不携带多于一个的羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。

“羟基环烷基”指其中环烷基中的1、2或3个氢原子已经被羟基取代基代替的本文所定义的环烷基。代表性的实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。

“烷氧基羟基烷基”和“(羟基)(烷氧基)烷基”可以互换使用，指被羟基取代至少一次并且被烷氧基取代至少一次的本文所定义的烷基。因此“烷氧基羟基烷基”和“(羟基)(烷氧基)烷基”包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙烷-1-基等。

“脲”或“脲基”指式-NR′-C(O)-NR″R″′的基团，其中R′、R″和R″′各自独立地是氢或烷基。

“氨甲酸酯基”指式-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。

“羧基”指式-O-C(O)-OH的基团。

“磺酰胺基(sulfonamido)”指式-SO₂-NR′R″的基团，其中R′、R″和R″′各自独立地是氢或烷基。

当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”联合使用时，“任选被取代”指任选被1至4个取代基、优选1或2个取代基独立地取代的芳基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR、-SO₂R(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)_n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)_n-CONR^aR^b(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，且R^a和R^b彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”的某些优选的任选的取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。

“离去基团”指具有合成有机化学中常规与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷烃-或亚芳基磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫甲基(thiomethyl)、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代氧膦基氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选被取代的苄基氧基、异丙基氧基、酰基氧基等。

“调节剂”指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。

“任选”指随后描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。

“疾病”和“疾病状态”指任意疾病、病症、症状、障碍或适应症。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指所述溶剂在与其有关的所描述的反应条件下是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二烷、吡啶等。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。

“可药用”指可用于制备一般是安全的、无毒的并且既非生物学也非其它方面所不希望的药物组合物，包括对兽医学以及人药用而言是可接受的。

化合物的“可药用的盐”指为本文所定义的可药用的并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。所述盐包括：

与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphtoicacid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或

当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时所形成的盐；或者与有机碱或无机碱的配位化合物。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

优选的可药用的盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。

应当理解，对可药用的盐的所有提及均包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶形(多晶型物)。

“保护基团”或“保护基”指具有合成化学中常规与之相关的含义的选择性阻断多官能团化合物中的一个反应性位点以便能在另一个未被保护的反应位点选择性地进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基来阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中可以互换使用，是指那些用于在合成操作过程中保护氮原子防止其发生不希望的反应的有机基团。举例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰胺基(acetamido)、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基、CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员将知道如何选择易于除去并且能经受住随后的反应的基团。

“溶剂合物”指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子、从而形成溶剂合物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇合物。水合物是通过一分子或多分子水与一分子物质的结合而形成的，其中水保持其H₂O的分子状态，所述结合能形成一种或多种水合物。

“个体”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于：人；非人灵长类动物，如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。

“关节炎”指对身体关节的疾病或病症损害和与所述关节损害相关的疼痛。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎和痛风性关节炎。

“疼痛”非限制性地包括炎性痛；手术痛；内脏痛；牙痛；月经前疼痛；中枢性痛；由于烧灼伤造成的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激惹综合征相关的疼痛。

“治疗有效量”指当施用于个体以治疗疾病状态时足以对所述疾病状态实现所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医执业者的判断等因素而变化。

当涉及变量时术语“上文所定义的那些”和“本文所定义的那些”包括所述变量的宽定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。

“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括：

(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易于罹患该疾病状态但尚未感受到或显示出该疾病状态症状的个体中不发生。

(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状发展，或者

(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。

当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以生成所示的和/或所需的产物。应当意识到的是，生成所示的和/或所需的产物的反应不一定是直接由最初加入的两种试剂的组合所产生的，即，可能存在一种或多种在该混合物中产生的中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物形成。

命名和结构

一般而言，本申请中所用的命名是以AUTONOM^TM 4.0版为基础的，其是一种用于产生IUPAC系统命名的贝尔斯坦研究所(Beilstein Institute)计算机系统。本文所示的化学结构是用2.2版产生的。除非另有说明，否则在本文的结构中碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放原子价表示存在氢原子。如果含氮的杂芳基环表示为在氮原子上具有开放原子价、变量如R^a、R^b或R^c在杂芳基环上给出，则所述变量可以与所述开放原子价的氮键合或连接。如果在结构中存在手性中心、但是针对手性中心没有给出具体的立体化学，则该结构包括与该手性中心相关的两种对映体。如果本文所给出的结构可以以多种互变异构形式存在，则该结构包括所有所述互变异构体。

本文提及的所有专利和出版整体引入本文作为参考。

本发明的化合物

本发明提供了式I化合物或其可药用的盐：

其中：

R¹是：

任选被取代的苯基；或

任选被取代的杂芳基；

R²是：

任选被取代的苯基；

任选被取代的杂芳基；或

任选被取代的C_3-6环烷基；

R³是：

氢；或

C_1-6烷基；

在式I的一些实施方案中，R³是氢。

在式I的一些实施方案中，R³是C_1-6烷基。

在式I的一些实施方案中，R³是甲基。

在式I的一些实施方案中，R¹是取代的苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是被取代一次、两次、三次或四次、优选被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：卤代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基；C_1-6烷基硫基；C_1-6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被C_1-6烷基取代；腈；羟基；C_1-6烷基羰基；氨基羰基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基氨基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基；氨基；氨基-C_1-6烷基；C_1-6链烯基；C_1-6炔基；吗啉基；吗啉基-C_1-6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-C_1-6烷氧基；羟基C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基氨基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷基；C_1-6烷基羰基氨基-C_1-6烷基；C_1-6烷基氨基羰基；C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基；C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基；C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基；羟基羰基-C_1-6烷基；或硝基；选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自是任选被取代的；或者两个相邻的取代基可以形成C_1-2亚烷基二氧基或卤代-C_1-2亚烷基二氧基。

在式I的实施方案中，其中R¹是苯基，所述苯基被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代基取代一次或两次和被选自如下的5-或6-元杂芳基取代一次：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基；所述杂芳基可以任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；卤代基；卤代-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基；或氧代基。

在式I的实施方案中，其中R¹是苯基，所述苯基被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代基取代一次或两次和被选自如下的5-或6-元杂芳基取代一次：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基；所述杂芳基可以任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；卤代基；卤代-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基；或氧代基，或者R¹是喹啉基；异喹啉基；喹喔啉基(qinoxalinyl)；酞嗪基；吲哚基；或吲唑基；各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；卤代基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；卤代基；和氧代基。

在式I的实施方案中，其中R¹是苯基，所述苯基被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代基取代一次或两次或被选自如下的5-或6-元杂芳基取代一次：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基；所述杂芳基可以任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；卤代基；卤代-C_1-6烷基；或氧代基。

在式I的实施方案中，其中R¹是苯基，所述苯基被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷氧基或卤代基取代一次或两次和被选自如下的5-或6-元杂芳基取代一次：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基；所述杂芳基可以任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；卤代基；或氧代基。

在式I的实施方案中，其中R¹是苯基，所述苯基被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷氧基或卤代基取代一次或两次和被选自如下的5-或6-元杂芳基取代一次：吡唑基和哒嗪基，各自任选被选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；卤代基；或氧代基。

在式I的一些实施方案中，R¹是被取代一次、两次、三次或四次、优选被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；三氟甲氧基；甲烷磺酰基；甲烷硫基；甲烷亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈；乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲烷磺酰基丙基氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；吗啉基；N，N-二甲基氨基羰基甲氧基；boc-哌嗪基；N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基；N，N-二甲基氨基甲基；氨基甲基；boc-氨基甲基；甲基羰基氨基甲基；N，N-二-(2-羟基乙基)-氨基甲基；吗啉基甲基；2-羟基-1-羟基甲基-乙基；甲基氨基羰基；哌啶基氧基；叔丁氧羰基甲基；N，N-二甲基氨基羰基甲基；n-丙基；异丙基；羟基羰基甲基；羟基丙氧基；选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自是任选被取代的；或两个相邻的取代基可以形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或二氟亚甲基二氧基。

在式I的一些实施方案中，R¹是被取代一次、两次、三次或四次、优选被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：卤代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基；腈；C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基氨基；C_1-2亚烷基二氧基；C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自是任选被取代的。

在式I的一些实施方案中，R¹是被取代一次、两次、三次或四次、优选被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲基二氧基；亚乙基二氧基；吡咯-1-基；2-羟基-5-甲基-吡唑-3-基；2-甲基-四唑--5-基；1，5-二甲基-吡唑-3-基；吡唑-3-基；5-甲基-吡啶-2-基；1-(2-羟基-丙基)-5-甲基-吡唑-3-基；2-异丁基-吡唑-3-基；1-甲基-四唑--5-基；6-甲基-吡啶-3-基；吡唑-1-基；2-甲基-吡唑-3-基；5-乙基-吡唑-3-基；4，5-二甲基-吡唑-3-基；3，5-二氧代-4-5-二氢[1，2，4]三嗪-2-基；5-乙基-1H-吡唑-3-基；1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基；1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基；2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基；5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基；1，5-二甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基；3-甲基-异唑-5-基；3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基；4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基；4-甲基-吡唑-1-基；5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基；2-丙基-吡唑-3-基；4，5-二甲基-[1，2，4]三唑-3-基；2-氧代-唑烷-3-基甲基；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-2-基；5-甲基-吡唑-3-基；4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-2-基；或5-甲基-异唑-3-基。

在式I的一些实施方案中，R¹是被取代一次、两次、三次或四次、优选被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；3-氧代-2-甲基-2H-哒嗪-4-基；或3-氧代-2H-哒嗪-5-基。

在式I的一些实施方案中，R¹是苯基，其在两个位置上被卤代基或C_1-6烷基取代并且另外被各自独立地选自以下的取代基取代一次或两次：卤代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基；腈；C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基氨基；C_1-2亚烷基二氧基；或C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基。

在式I的一些实施方案中，R¹是苯基，其在两个位置上被卤代基或C_1-6烷基取代并且另外被各自独立地选自以下的取代基取代一次或两次：卤代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基；腈；C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基氨基；C_1-2亚烷基二氧基；C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基；所述杂芳基可以任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；和氧代基。

在式I的一些实施方案中，R¹是苯基，其在两个位置上被C_1-6烷基或卤代基取代并且另外被各自独立地选自以下的取代基取代一次或两次：卤代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基；腈；C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基氨基；C_1-2亚烷基二氧基；或C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基；所述杂芳基可以任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；和氧代基。

在式I的一些实施方案中，R¹是苯基，其：

在两个位置上被甲基或卤代基取代；

任选地在3-位上被卤代基或C_1-6烷氧基取代；和

在4-位上被如下基团取代：C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基；所述杂芳基可以任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；和氧代基。

在式I的一些实施方案中，R¹是苯基，其：

在两个位置上被甲基或卤代基取代；

任选地在3-位上被卤代基或C_1-6烷氧基取代；和

在4-位上被如下基团取代：C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷氧基；5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；3-氧代-2-甲基-2H-哒嗪-4-基；或3-氧代-2H-哒嗪-5-基。

在式I的一些实施方案中，R¹是被取代两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；二氟甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲基二氧基；或亚乙基二氧基。

在式I的一些实施方案中，R¹是被取代两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；和甲氧基。

在式I的一些实施方案中，R¹是任选被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。

在式I的一些实施方案中，R¹是苯基，其在两个位置上被C_1-6烷基或卤代基取代并且另外被各自独立地选自以下的取代基取代一次或两次：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；二氟甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲基二氧基；或亚乙基二氧基。

在式I的一些实施方案中，R¹是苯基，其在两个位置上被甲基取代并且另外被各自独立地选自以下的取代基取代一次或两次：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；二氟甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲基二氧基；或亚乙基二氧基。

在式I的一些实施方案中，R¹是：2-溴-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基；2，4-二氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基；2-溴-4，5-二氯-苯基；2-溴-4-氯-5-碘-苯基；2-溴-4-氯-5-三氟甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基；2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲烷硫基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲烷磺酰基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲烷亚磺酰基-苯基；2-溴-4-氯-5-氟-苯基；2-溴-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基；2-溴-4-氯-5-羟基-苯基；2-溴-4-氯-5-(甲基氨基-羰基-甲氧基)-苯基；2-甲基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基羰基-苯基；2-溴-4-甲烷磺酰基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-(甲氧基羰基-甲氧基)-苯基；2-溴-4-氯-5-(羟基羰基-甲氧基)-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；4，5-二甲氧基-苯基；2-氟-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基羰基-5-甲氧基-苯基；6-溴-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；2-溴-4-氯-5-(2-羟基乙氧基)-苯基；2-溴-4-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基；5-甲氧基-4-甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基；2-溴-4-氰基-5-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-乙酰基-苯基；5-甲氧基-2-甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-(3-甲烷磺酰基-丙氧基)-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-(叔丁氧羰基)-苯基；5-甲烷磺酰基-2-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-(1-羟基乙基)-苯基；2-氟-5-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-氨基羰基-苯基；6-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；2，6-二氟-苯基；2-溴-4-氰基-5-甲氧基-苯基；2，5-二甲氧基-苯基；3-甲氧基羰基-2-甲基-苯基；3-甲氧基-苯基；4-甲氧基-苯基；2，4-二甲氧基-苯基；4-氯-5-甲氧基-苯基；4-氟-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲基-5-(叔丁氧羰基)-苯基；3，4，5-三甲氧基-苯基；2-溴-4，6-二氟-苯基；2-乙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基-苯基；4-氯-5-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-苯基；3-甲氧基羰基-2-甲基-苯基；2，5-二甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-苯基；2，3-二甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-羟基甲基-苯基；2-溴-3，5-二甲基-苯基；4-甲氧基-2-甲基-苯基；2，4-二甲基-苯基；2-碘-4，5-二甲氧基-苯基；2-氯-4，5-二甲氧基-苯基；7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二烯-6-基；4，5-二甲氧基-2-三氟甲基-苯基；2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-苯基；2-溴-4-乙氧基-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-环丙基甲氧基-4-甲氧基-苯基；2-溴-4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-苯基；2-氰基-4，5-二甲氧基苯基；2-溴-5-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基；2-溴-4，5-双-二氟甲氧基-苯基；2-溴-4-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；2-溴-4-氟-5-(2-羟基乙氧基)-苯基；4-氟-4，5-二甲氧基-苯基；2，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；4，5-二甲氧基-2-吗啉-4-基-苯基；3-甲氧基-2-甲基-苯基；2，3-二甲氧基-苯基；4-氟-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基；4-氯-4-(3-羟基-丙基)-2-甲基-苯基；2-二甲基氨基-4，5-二甲氧基-苯基；4-氯-5-羟基甲基-2-甲基-苯基；2-溴-4-三氟甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-二甲基氨基羰基甲氧基-苯基；4-氯-5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲基-苯基；5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-甲基-4-氯-苯基；5-氨基甲基-4-氯-2-甲基-苯基；4-氯-2-甲基-5-(甲基羰基氨基甲基)-苯基；5-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-4-氯-2-甲基-苯基；4-氯-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基；3-甲基-苯基；4-氯-5-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯基；2-溴-3，4-亚乙基二氧基-苯基(7-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基))；3-氯-2-甲基-苯基；3-羟基甲基-2-甲基-苯基；2-甲基-3-甲基氨基羰基-苯基；4-氯-2-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-苯基；2-甲基-3-(叔丁氧羰基甲基)-苯基；3-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯基；4，5-二氟-2-甲基-苯基；2-溴-4，5-二氟-苯基；3，4-二甲基-苯基；2-氯-3-甲基-苯基；2-溴-4-(2-羟基-乙基)-苯基；2-溴-4-异丙基-苯基；3-氟-2-甲基-苯基；2-溴-5-(2-羟基-乙氧基)-4-甲基-苯基；2-(2-羟基-乙基)-4，5-二甲氧基-苯基；4-氯-5-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯基；2-乙基-苯基；2-丙基-苯基；5-甲氧基-2，3-二甲基-苯基；和3-(羟基羰基甲基)-2-甲基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是：2-溴-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基；2，4-二氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基；2-溴-4，5-二氯-苯基；2-溴-4-氯-5-碘-苯基；2-溴-4-氯-5-三氟甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基；2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲烷硫基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲烷磺酰基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲烷亚磺酰基-苯基；2-溴-4-氯-5-氟-苯基；2-溴-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基；2-溴-4-氯-5-羟基-苯基；2-溴-4-氯-5-(甲基氨基-羰基-甲氧基)-苯基；2-甲基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基羰基-苯基；2-溴-4-甲烷磺酰基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-(甲氧基羰基-甲氧基)-苯基；2-溴-4-氯-5-(羟基羰基-甲氧基)-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；4，5-二甲氧基-苯基；2-氟-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基羰基-5-甲氧基-苯基；6-溴-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；2-溴-4-氯-5-(2-羟基乙氧基)-苯基；2-溴-4-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基；5-甲氧基-4-甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基；2-溴-4-氰基-5-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-乙酰基-苯基；5-甲氧基-2-甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-(3-甲烷磺酰基-丙氧基)-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-(叔丁氧羰基)-苯基；5-甲烷磺酰基-2-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-(1-羟基乙基)-苯基；2-氟-5-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-氨基羰基-苯基；6-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；2，6-二氟-苯基；2-溴-4-氰基-5-甲氧基-苯基；2，5-二甲氧基-苯基；3-甲氧基羰基-2-甲基-苯基；3-甲氧基-苯基；4-甲氧基-苯基；2，4-二甲氧基-苯基；4-氯-5-甲氧基-苯基；4-氟-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲基-5-(叔丁氧羰基)-苯基；3，4，5-三甲氧基-苯基；2-溴-4，6-二氟-苯基；2-乙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基-苯基；4-氯-5-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-苯基；3-甲氧基羰基-2-甲基-苯基；2，5-二甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-苯基；2，3-二甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-羟基甲基-苯基；2-溴-3，5-二甲基-苯基；4-甲氧基-2-甲基-苯基；或2，4-二甲基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是：2-溴-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基；2-甲基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-甲氧基-乙基-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-羟基-乙基-苯基；2-溴-4-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基；2，5-二甲氧基-苯基；2-乙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-甲基-5-(2-羟基-乙氧基)-4-氯-苯基；2，5-二甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-苯基；或2-溴-4，5-二甲基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是：2-溴-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基；4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基；2-溴-4，5-亚甲基二氧基-苯基(6-溴-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)；2-溴-4-氯-5-(2-羟基-乙氧基)-苯基；2-溴-4-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基；5-甲氧基-2-甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-(1-羟基-乙基)-苯基；2-溴-4-氯-5-((S)-1-羟基-乙基)-苯基；2-乙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基-苯基；4-氯-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基；2，5-二甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-苯基；2，3-二甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-羟基甲基-苯基；2-溴-3，5-二甲基-苯基；2，4-二甲基-苯基；3-甲氧基-2-甲基-苯基；4-氟-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基；4-氯-5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基；4-氯-5-羟基甲基-2-甲基-苯基；5-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-4-氯-2-甲基-苯基；4-氯-5-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯基；2-溴-4，5-亚乙基二氧基-苯基(7-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基)；3-氯-2-甲基-苯基；3-羟基甲基-2-甲基-苯基；或3-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是：2-溴-4，5-二甲氧基-苯基；4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基；4-氯-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基；2-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基；2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-1-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-1-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-(6-氧代-1-甲基-哒嗪-5-基)-苯基；2-氯-5-[5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)-苯基；2-甲基-5-(6-氧代-1H-哒嗪-5-基)-苯基；或2-甲基-4-[4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮]-基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是4-氯-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3基)-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-甲基-5-[5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基]-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-甲基-5-[5-甲基-1-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-甲基-5-[5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-甲基-5-[5-甲基-1-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-甲基-5-(6-氧代-1-甲基-哒嗪-5-基)-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-氯-5-[5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基]-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-甲基-5-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-甲基-5-(6-氧代-1H-哒嗪-5-基)-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-溴-4，5-二甲氧基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-甲基-4，5-二甲氧基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-溴-4-氯-5-(2-甲氧基-乙基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-溴-4-氯-5-(2-羟基-乙基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-溴-4-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2，5-二甲氧基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-乙基-4，5-二甲氧基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-甲基-5-(2-羟基-乙氧基)-4-氯-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2，5-二甲基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-溴-5-甲氧基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是2-溴-4，5-二甲基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R¹是被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代基；羟基-C_1-6烷氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式I的一些实施方案中，R¹是被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代基；羟基-C_1-6烷氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式I的一些实施方案中，R¹是被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代基；羟基-C_1-6烷氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式I的一些实施方案中，R¹是被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：甲基；甲氧基、氯；溴；2-羟基-乙氧基；5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2H-吡唑-3-基；1-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3基；4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；6-氧代-6H-哒嗪-1-基；3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基；6-氧代-1，6-二氢-吡嗪-2-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；1-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基；2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；2-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-氧代-2H-吡啶-1-基；6-甲氧基-哒嗪-3-基；或2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基。

在式I的一些实施方案中，R¹是苯基，其：

在2-位上被C_1-6烷基或卤代基取代；

在4-位上被氢；C_1-6烷氧基；或卤代基取代；和

在5-位上被如下基团取代：C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式I的一些实施方案中，R¹是苯基，其：

在2-位上被甲基；卤代基；或溴取代；

在4-位上被氢；甲氧基；或氯取代；和

在5-位上被如下基团取代：甲氧基；羟基-乙氧基；5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2H-吡唑-3-基；1-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；6-氧代-6H-哒嗪-1-基；3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基；6-氧代-1，6-二氢-吡嗪-2-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；1-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基；2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；2-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-氧代-2H-吡啶-1-基；6-甲氧基-哒嗪-3-基；或2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基。

在式I的一些实施方案中，R¹是任选被取代的杂芳基。

在式I的一些实施方案中，R¹是：喹啉基；异喹啉基；喹喔啉基；酞嗪基；吲哚基；或吲唑基；各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；卤代基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；卤代基；和氧代基。

在式I的一些实施方案中，R¹是：喹啉基；异喹啉基；酞嗪基；吲哚基；或吲唑基；各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；卤代基；羟基-C_1-6烷基；卤代基；和氧代基。

在式I的一些实施方案中，R¹是：喹啉基；异喹啉基；或吲唑基；各自被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；和氧代基。

在式I的一些实施方案中，R¹是：6-甲基-喹啉-5-基；2，6-二甲基-喹啉-5-基；6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-5-基；5-乙基-2-甲基-喹啉-6-基；1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基；1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基；2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-5-基；或2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-5-基。

在式I的一些实施方案中，R¹是：5-乙基-喹啉-6-基；7-乙基-喹啉-6-基；6-甲基-喹啉-5-基；喹啉-5-基；2-甲基-喹啉-5-基；7-氯-2-(2-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-4-基；2-氧代-6-甲基-1H-喹啉-5-基；在式I的一些实施方案中，R²是任选被取代的苯基。

在式I的一些实施方案中，R²是任选被取代一次、两次、三次或四次的苯基，其中取代基各自独立地选自：卤代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基；C_1-6烷基硫基；C_1-6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被C_1-6烷基取代；腈；羟基；C_1-6烷基羰基；氨基羰基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基氨基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基；氨基；氨基-C_1-6烷基；C_1-6链烯基；C_1-6炔基；吗啉基；吗啉基-C_1-6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基氨基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷基；C_1-6烷基羰基氨基-C_1-6烷基；C_1-6烷基氨基羰基；C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基；C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基；C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基；羟基羰基-C_1-6烷基；或硝基；或者两个相邻的取代基可以形成C_1-2亚烷基二氧基或卤代-C_1-2亚烷基二氧基。

在式I的一些实施方案中，R²是任选被取代一次或两次的苯基，其中取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；甲烷硫基；甲烷亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈；乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲烷磺酰基丙基氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或二氟亚甲基二氧基。

在式I的一些实施方案中，R²是被取代一次或两次的苯基，其中取代基各自独立地选自：卤代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基；腈；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烷基磺酰基烷氧基；羟基烷基；或C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基。

在式I的一些实施方案中，R²是任选被取代一次或两次的苯基，其中取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。

在式I的一些实施方案中，R²是被取代一次或两次的苯基，其中取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。

在式I的一些实施方案中，R²是被取代一次或两次的苯基，其中取代基各自独立地选自：卤代基；甲基；甲氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；或甲烷磺酰基。

在式I的一些实施方案中，R²是被取代一次或两次的苯基，其中取代基各自独立地选自：氟；氯；甲基；甲氧基；或腈。

在式I的一些实施方案中，R²是任选被卤代基取代一次或两次的苯基。

在式I的一些实施方案中，R²是被氟取代一次或两次的苯基。

在式I的一些实施方案中，R²是：苯基；4-氟-苯基；3-氟-苯基；2-氟-苯基；2-氯-苯基；3，4-二氟-苯基；3，5-二氟-苯基；3-甲基-苯基；4-甲基-苯基；或3-氰基-苯基。

在式I的一些实施方案中，R²是：苯基；4-氟-苯基；3-氟-苯基；2-氟-苯基；2-氯-苯基；3，4-二氟-苯基；或3，5-二氟-苯基。

在式I的一些实施方案中，R²是4-氟-苯基或3-氟-苯基。

在式I的一些实施方案中，R²是4-氟-苯基。

在式I的一些实施方案中，R²是3-氟-苯基。

在式I的一些实施方案中，R²是3，4-二氟-苯基。

在式I的一些实施方案中，R²是任选被取代的C_3-6环烷基。

在式I的一些实施方案中，R²是任选被卤代基取代的C_3-6环烷基。

在式I的一些实施方案中，R²是环己基。

在式I的一些实施方案中，R²是任选被卤代基取代一次或两次的环己基。

在式I的一些实施方案中，R²是任选被氟取代一次或两次的环己基。

在式I的一些实施方案中，X是-O-。

在式I的一些实施方案中，X是-NR^a-。

在式I的一些实施方案中，X是-S(O)_m-。

在式I的一些实施方案中，X是-CR^bR^c-。

在式I的一些实施方案中，X是-CH₂-。

在式I的一些实施方案中，m是0。

在式I的一些实施方案中，m是1。

在式I的一些实施方案中，m是2。

在式I的一些实施方案中，R^a是氢。

在式I的一些实施方案中，R^a是C_1-6烷基。

在式I的一些实施方案中，R^a是C_1-6烷基-羰基。

在式I的一些实施方案中，R^a是甲基。

在式I的一些实施方案中，R^a是乙酰基。

在式I的一些实施方案中，R^b是氢。

在式I的一些实施方案中，R^b是C_1-6烷基。

在式I的一些实施方案中，Y是-O-。

在式I的一些实施方案中，Y是-NR^d-。

在式I的一些实施方案中，Y是-S(O)_n-。

在式I的一些实施方案中，Y是-CR^dR^e。

在式I的一些实施方案中，R^d是氢。

在式I的一些实施方案中，R^d是C_1-6烷基。

在式I的一些实施方案中，R^e是氢。

在式I的一些实施方案中，R^e是C_1-6烷基。

在式I的一些实施方案中，R^f是氢。

在式I的一些实施方案中，R^f是C_1-6烷基。

在式I的一些实施方案中，n是0。

在式I的一些实施方案中，n是1。

在式I的一些实施方案中，n是2。

在一些实施方案中，式I化合物可以更具体地具有式II结构：

其中：

p是0至3；

R⁵各自独立地是：卤代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基；或腈；

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地是：氢；卤代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基；C_1-6烷基硫基；C_1-6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被C_1-6烷基取代；腈；羟基；C_1-6烷基羰基；氨基羰基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基氨基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基；氨基；氨基-C_1-6烷基；C_1-6链烯基；C_1-6炔基；吗啉基；吗啉基-C_1-6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基氨基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷基；C_1-6烷基羰基氨基-C_1-6烷基；C_1-6烷基氨基羰基；C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基；C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基；C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基；羟基羰基-C_1-6烷基；或硝基；或者两个相邻的取代基可以形成C_1-2亚烷基二氧基；卤代-C_1-2亚烷基二氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自是任选被取代的；

且

X和R^d如本文对式I中所定义。

在式II的一些实施方案中，主题化合物可以更具体地具有式IIa或式IIb结构；

其中X、p、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R^d如本文所定义。

在一些实施方案中，主题化合物具有式IIa结构。

在一些实施方案中，主题化合物具有式Iib结构。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中至少一个不是氢。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中至少两个不是氢。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中至少三个不是氢。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地是：氢；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；三氟甲氧基；甲烷磺酰基；甲烷硫基；甲烷亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈；乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲烷磺酰基丙基氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；吗啉基；N，N-二甲基氨基羰基甲氧基；boc-哌嗪基；N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基；N，N-二甲基氨基甲基；氨基甲基；boc-氨基甲基；甲基羰基氨基甲基；N，N-二-(2-羟基乙基)-氨基甲基；吗啉基甲基；2-羟基-1-羟基甲基-乙基；甲基氨基羰基；哌啶基氧基；叔丁氧羰基甲基；N，N-二甲基氨基羰基甲基；n-丙基；异丙基；羟基羰基甲基；羟基丙氧基；选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自是任选被取代的；或者两个相邻的取代基可以形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或二氟亚甲基二氧基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的两个是氢，且R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的剩余者各自独立地是：氢；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲基二氧基；或亚乙基二氧基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的两个是氢，且R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的剩余者各自独立地是：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲基二氧基；或亚乙基二氧基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的两个是氢，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的剩余者各自独立地是：氢；氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；二氟甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲基二氧基；或亚乙基二氧基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的两个是氢，且R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的剩余者各自独立地是：氢；氟；氯；溴；甲基；和甲氧基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶是卤代基或甲基，R¹⁰是氢，R⁷、R⁸和R⁹之一是氢且R⁷、R⁸和R⁹中的其它者各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；和羟基丙氧基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶是卤代基或甲基，R¹⁰是氢，R⁷、R⁸和R⁹中的两个是氢且R⁷、R⁸和R⁹中的其它者选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；和羟基丙氧基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地是：氢；卤代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；卤代-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基；腈；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烷基磺酰基烷氧基；羟基烷基；或C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地是：氢；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；或羟基乙基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地是：氢；氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁷和R¹⁰是氢。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁷、R⁸和R¹⁰是氢。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶是：氢；卤代基；或C_1-6烷基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶是：卤代基；或C_1-6烷基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶是：卤代基；或甲基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶是：溴；氯；或甲基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶是：溴；或甲基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁶是甲基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁸是氢；甲氧基；卤代基；甲基；或二氟甲氧基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁸是氢；甲氧基；或卤代基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁸是：氢。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；氢；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；1-羟基-乙基；或环丙基甲基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；氢；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；1-羟基-乙基；环丙基甲基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；卤代基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；或选自吡唑基和哒嗪基的5-或6-元杂芳基，所述吡唑基和哒嗪基任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；卤代基；或羟基-C_1-6烷基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；6-氧代-1-甲基-哒嗪-5-基；5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基；6-氧代-1H-哒嗪-3-基；或6-氧代-1H-哒嗪-5-基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2H-吡唑-3-基；1-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；6-氧代-6H-哒嗪-1-基；3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基；6-氧代-1，6-二氢-吡嗪-2-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；1-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基；2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；2-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-氧代-2H-吡啶-1-基；6-甲氧基-哒嗪-3-基；2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基；或4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮]-1-基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，p是0、1或2。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，p是1或2。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，p是1。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R¹¹各自独立地是：卤代基；C_1-6烷基；或C_1-6烷氧基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R¹¹各自独立地是氟或甲基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R¹¹是卤代基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，R¹¹是氟。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，p是1且R¹¹是卤代基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，p是1或2且R¹¹是卤代基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，p是1且R¹¹是3-卤代基或4-卤代基。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，p是1且R¹¹是氟。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，p是1且R¹¹是3-氟或4-氟。

在式II、IIa和IIb中任一式的一些实施方案中，p是1且R¹¹是4-氟。

在一些实施方案中，式I化合物可以更具体地具有式III结构：

其中X、R⁵、R⁶、R⁸和R⁹如本文所定义。

在式III的一些实施方案中，主题化合物可以更具体地具有式IIIa或式IIIb结构；

其中X、R⁵、R⁶、R⁸和R⁹如本文所定义。

在一些实施方案中，主题化合物具有式IIIa结构。

在一些实施方案中，主题化合物具有式IIIb结构。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁶是：卤代基；甲基；或乙基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁶是甲基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁶是乙基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁶是溴。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地是：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或羟基丙氧基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁸是：氢；甲氧基；卤代基；甲基；或二氟甲氧基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁸是：氢；甲氧基；或卤代基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁸是氢。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁸是甲氧基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁸是氯。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁸是氟。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；1-羟基-乙基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是甲氧基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是2-羟基-乙氧基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是2-甲氧基-乙氧基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是1-羟基-乙基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是吡咯基，其任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是吡唑基，其任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是三唑基，其任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是吡啶基，其任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是嘧啶基，其任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是吡嗪基，其任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是哒嗪基，其任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是三嗪基，其各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是：5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2H-吡唑-3-基；1-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；6-氧代-6H-哒嗪-1-基；3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基；6-氧代-1，6-二氢-吡嗪-2-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；1-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基；2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；2-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-氧代-2H-吡啶-1-基；6-甲氧基-哒嗪-3-基；2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基；或4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮]-1-基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；卤代基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；或羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；或选自吡唑基和哒嗪基的5-或6-元杂芳基，所述吡唑基和哒嗪基任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；卤代基；或羟基-C_1-6烷基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；6-氧代-1-甲基-哒嗪-5-基；5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基；6-氧代-1H-哒嗪-3-基；或6-氧代-1H-哒嗪-5-基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁶是：溴；或甲基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R⁹是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；或1-羟基-乙基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R¹¹是卤代基。

在式III、IIIa和IIIb的一些实施方案中，R¹¹是氟。

当R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a、R^b、R^c、R^d或R^e中任一者是烷基或含有烷基部分时，该烷基优选是低级烷基、即C₁-C₆烷基，并且在很多实施方案中是C₁-C₄烷基。

本发明还提供了治疗由P2X₇受体介导的或与其相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物。

本发明还提供了治疗炎性病症、呼吸系统病症或糖尿病的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物以及有效量的P2X7抑制剂。

所述疾病可以是炎性疾病如关节炎，更具体地是类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气道高反应性、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠病和节段性回肠炎。

所述疾病可以是疼痛病症，如炎性痛；手术痛；内脏痛；牙痛；月经前疼痛；中枢性痛；由于烧灼伤造成的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激惹综合征相关的疼痛。

所述疾病可以是呼吸系统病症，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘或支气管痉挛；或者胃肠(GI)障碍如肠易激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆石绞痛或其它胆障碍、肾绞痛、腹泻型肠易激惹综合征(diarrhea-dominant IBS)、与GI膨胀(GI distension)相关的疼痛。

所述疾病可以是糖尿病。

本发明还提供了本发明的化合物在制备用于治疗炎性疾病如关节炎、更具体地是类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气道高反应性、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠病和节段性回肠炎的药剂中的用途。

本发明还提供了本发明的化合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘或支气管痉挛或者胃肠(GI)障碍如肠易激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆石绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻型肠易激惹综合征、与GI膨胀相关的疼痛的药剂中的用途。

本发明的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药剂中的用途。

用于治疗炎性疾病如关节炎、更具体地是类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气道高反应性、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠病和节段性回肠炎的本发明的化合物。

按照本发明的方法获得的代表性化合物如表1所示。

表1

合成

本发明的化合物能通过下面给出和描述的举例说明性的合成反应流程中所述的各种方法来制备。

制备这些化合物所用的起始材料和试剂一般可从商业供应商如Aldrich Chemical Co.处获得或者是通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所给出的操作制备的，所述参考文献例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增补；以及Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，第1-40卷。下面的合成反应流程仅仅是对能用于合成本发明的化合物的一些方法的举例说明，能对这些合成反应流程进行各种修改，本领域技术人员参考本申请所包含的公开内容将得到关于这类修改的启示。

如果需要，可以使用常规技术对合成反应流程的起始材料和中间体进行分离和纯化，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段对所述材料进行表征，所述常规手段包括物理常数和光谱数据。

除非有相反说明，否则本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压力下、于约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度范围、最优选和常规地于约室温(或环境温度)例如约20℃下进行。

下面的流程A举例说明了一种可用于制备具体的式I化合物的合成操作，其中Z是离去基团，且X、R¹、R²和R³如本文所定义。

流程A

在流程A的步骤1中，用五硫化二磷处理杂环酮a得到相应的硫酮化合物b。在步骤2中，将杂环硫酮b用烷基化剂RZ进行S-烷基化，得到作为离去基团Z的盐的硫基亚胺化合物c。在步骤3中，用芳基氨基脲化合物d处理硫基亚胺化合物c得到缩氨基脲化合物e。芳基氨基脲化合物d可以通过用光气或氯甲酸苯基酯、然后用肼处理相应的芳基胺而制得，如下文实验实施例中所述。在步骤4中，缩氨基脲化合物e在二氯-三苯膦的存在下经历环化，得到三唑化合物f，它是本发明的式I化合物。

流程A的操作的许多变型均是可能的，对于本领域技术人员而言它们本身就给出了启示。制备本发明的化合物的具体细节在下面的实施例部分描述。

功效

本发明的化合物可用于治疗宽范围的炎性疾病和病症如关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症。主题化合物可用于治疗肺障碍或肺炎症，包括成人型呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、矽肺和慢性肺炎性疾病。

还发现本发明的化合物具有作为镇痛药的功效，用于治疗与各种原因造成的疼痛相关的疾病和病症，包括但不限于炎性痛如与关节炎(包括类风湿性关节炎和骨关节炎)相关的疼痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧灼伤造成的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠障碍如肠易激惹综合征相关的疼痛。

此外，本发明的化合物还可用于治疗呼吸系统障碍，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。

另外，本发明的化合物可用于治疗胃肠障碍，包括肠易激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆石绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻型肠易激惹综合征、与GI膨胀相关的疼痛等。

本发明的化合物还可用于治疗肌肉硬化(muscular sclerosis)和糖尿病。

施用和药物组合物

本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用的盐或溶剂合物以及至少一种可药用的载体，并且任选包含其它治疗性和/或预防性成分。

一般而言，本发明的化合物通过用于类似功效的物质的任意一种常规施用模式以治疗有效量施用。合适的剂量范围典型地是每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，其取决于多种因素如待治疗疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症以及所涉及的医学执业者的偏好和经验。治疗所述疾病的本领域普通技术人员无需过多实验、依靠个人知识和本申请的公开内容即能确定本发明的化合物对于所给定疾病的治疗有效量。

本发明的化合物可以以药物制剂的形式被施用，所述药物制剂包括适于口服(包括口含和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些，或以适于吸入或吹入施用的形式被施用。优选的施用方式一般是采用合适的日剂量方案的口服，所述方案可根据病痛的程度进行调整。

可将本发明的化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂一起配制成药物组合物和单位剂型的形式。药物组合物和单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或是用于胃肠外使用的无菌注射用溶液形式。因此，每片中含有约一(1)毫克活性成分或更宽地约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性的单位剂型。

本发明的化合物可以配制成各种口服施用的剂型。药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明的化合物或其可药用的盐作为活性组分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体一般是细分散的固体，其与细分散的活性组分形成混合物。在片剂中，活性成分一般以合适的比例与具有必需粘合能力的载体相混合并被压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约百分之一(1％)至约百分之七十(70％)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括含有包囊材料作为载体以提供胶囊的活性化合物的制剂，在所述胶囊中带有或不带有载体的活性组分被与之结合的该载体所包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均可以是适于口服施用的固体形式。

适于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬剂)或在临用前被转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液如丙二醇水溶液中制备或者可以含有乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过用粘性材料如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂将细分散的活性组分分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，除了活性组分外其还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明的化合物可以被制成胃肠外施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)的形式，可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或多剂量容器(添加有防腐剂)中的单位剂量形式存在。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，它通过无菌分装被灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得，在临用前用适宜的载体如无菌无热原的水进行重构。

本发明的化合物可以被配制成软膏剂、霜剂或洗剂或者透皮贴剂用于局部施用于表皮。例如，软膏剂和霜剂可以用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质来配制，该洗剂通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔内局部施用的制剂包括：在矫味基质(通常为蔗糖及阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；以及在适宜液体载体中包含活性成分的漱口剂。

本发明的化合物可以制备成用于以栓剂形式施用。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的容器中，冷却并固化。

本发明的化合物可以制备成用于阴道施用的形式。除活性成分以外还含有本领域已知载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。

本发明的化合物可以被配制用于经鼻施用。通过常规方式、例如用滴管、吸量管或喷雾器将溶液或混悬液直接应用于鼻腔。可以以单或多剂量形式提供这些制剂。当为滴管或吸量管的多剂量形式时，可以对患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液来进行施用。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来进行施用。

本发明的化合物可配制成气雾剂施用、特别是对呼吸道和包括鼻内施用的形式。化合物通常具有小的粒径，例如5微米或以下的级别。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀来控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型呈现，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入进行施用。

当希望时，可以用适于活性成分的缓释或控释施用的肠溶包衣料制备制剂。例如，本发明的化合物可以配制在透皮或皮下药物递送装置中。当化合物的缓释是必要的时和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘着固体支撑物上。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚烷-2-酮)。缓释递送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。

药物制剂优选为单位剂型。在所述形式中，制剂被细分为含有适宜量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，例如成盒的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉末。另外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式中适宜数量的任意一种这些形式。

其它合适的药用载体及它们的配制在以下文献中有描述：Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，MackPublishing Company，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州。在下文中描述了含有本发明的化合物的代表性药物制剂。

实施例

给出下列制备例和实施例以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是其举例说明和代表。

除非另有说明，否则包括熔点(即MP)在内的所有温度单位均是摄氏度(℃)。应当理解，生成所示的和/或所需的产物的反应不一定是直接由最初加入的两种试剂的组合所产生的，即，可能存在一种或多种在该混合物中产生的中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物形成。下列缩略语可能用在制备例和实施例中。

缩略语

BETBDMS 2-溴乙氧基叔丁基二甲基甲硅烷

DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCM 二氯甲烷/亚甲基氯

DIPEA 二异丙基乙基胺(Hunig碱)

DME 1，2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛

DMSO 二甲基亚砜

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

dppf 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁

EDCI 1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基碳二亚胺

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

gc 气相色谱法

HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基

脲

HMPA 六甲基磷酰胺

HOAc 乙酸

HOBt N-羟基苯并三唑

hplc 高效液相色谱法

IPA 异丙醇

IPBAPE 异丙烯基硼酸频哪醇酯

mCPBA 间-氯过苯甲酸

MeCN 乙腈

NMM N-甲基吗啉

NMP N-甲基吡咯烷酮

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

TBAF 四正丁基氟化铵

tBDMSICl 叔-丁基-二甲基氯硅烷

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

LDA 二异丙基氨基锂

TBDMS 叔-丁基二甲基氯硅烷

TLC 薄层色谱法

Xantphos 4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基-呫吨

制备例1

(R)-3-(4-氟-苯基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪

该制备中所用的合成方法在流程B中概括出。

流程B

步骤1(R)-5-(4-氟-苯基)-吗啉-3-酮

于室温在N₂气氛下向NaH(1.1g，45.7mmol)在THF(30mL)中的搅拌混合物中滴加(R)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙醇(5.0g，32.2mmol)在THF(50mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃。滴加氯乙酸乙酯(4.0g，33mmol)在THF(30mL)中的溶液，将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌两小时。将反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入水(50mL)。通过添加1M HCl水溶液将所得混合物的pH调节至约6.5，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下浓缩。将残余物从乙醚中重结晶，得到2.87g(R)-5-(4-氟-苯基)-吗啉-3-酮。将来自重结晶的母液浓缩，经色谱法纯化(50-70％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到另外1.0g(R)-5-(4-氟-苯基)-吗啉-3-酮。

步骤2(R)-3-(4-氟-苯基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪

将20克(0.1025mole)R-5-(4-氟-苯基)-吗啉-3-酮、71克(1.03mole)1，2，4-三唑和86mL(.615mole)和三乙胺在480mL乙腈中的溶液在冰水浴中搅拌和冷却。保持温度在30℃下历经20分钟滴加19mL(0.205mole)氧氯化磷在20mL乙腈中的溶液。然后将反应混合物在回流下加热1.5小时。将混合物冷却至室温，加入35mL(.25mole)三乙胺，然后加入400mL乙酸乙酯。将混合物过滤，在减压下浓缩。将残余物在400mL乙酸乙酯和含有25mL饱和氯化钠的80mL10％碳酸氢钠之间分配。将有机相干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。将残余物溶于60mL乙酸乙酯中；使该溶液穿过300mL中性氧化铝垫，所述中性氧化铝垫已经用50％乙酸乙酯-己烷进行了浆液填充。将氧化铝进一步用500mL乙酸乙酯洗脱。将洗脱液在减压下浓缩。使残余物从乙醚中重结晶，得到17.84克(R)-3-(4-氟-苯基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪，m.p.165-167。

制备例2

(R)-3-(3-氟-苯基)-5-甲基硫基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪

该制备中所用的合成方法在流程C中概括出。

流程C

步骤1(R)-5-(3-氟-苯基)-吗啉-3-酮

于室温在N₂气氛下向NaH(900mg，37.5mmol)在THF(25mL)中的搅拌混合物中滴加(R)-2-氨基-2-(3-氟-苯基)-乙醇(4.0g，26.4mmol)在THF(25mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃。滴加氯乙酸乙酯(3.31g g，27mmol)在THF(10mL)中的溶液，将反应混合物于0℃搅拌25分钟，然后于室温搅拌两小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物在乙酸乙酯和盐水与水的1∶1混合物之间分配。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下浓缩。残余物从乙醚中重结晶，得到1.73g(34％)(R)-5-(3-氟-苯基)-吗啉-3-酮，MP＝119-121℃。

步骤2(R)-5-(3-氟-苯基)-吗啉-3-硫酮

向P₄S₁₀(6.0g，13.4mmol)和Na₂CO₃(1.42g，13.4mmol)在THF(40mL)中的搅拌下的室温混悬液中缓慢加入(R)-5-(3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(2.16g，11.1mmol)在THF(30mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌两小时，然后通过添加10％Na₃PO₄水溶液(50mL)进行淬灭。将混合物另外搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯和乙醚的1∶1混合物萃取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，在减压下浓缩。将残余物采用15-30％乙酸乙酯/己烷溶剂梯度进行硅胶色谱法，得到1.84g(78％)(R)-5-(3-氟-苯基)-吗啉-3-硫酮，为白色固体，MP＝124-125℃。

步骤3(R)-3-(3-氟-苯基)-5-甲基硫基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪

在N₂气氛下向(R)-5-(3-氟-苯基)-吗啉-3-硫酮(128mg，0.61mmol)在二氯甲烷(5mL)中的室温溶液中加入三氟甲磺酸甲基酯(0.2mL，1.77mmol)。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后在减压下浓缩，得到粗的(R)-3-(3-氟-苯基)-5-甲基硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪，为三氟甲磺酸盐，其未经进一步纯化直接使用。

制备例3

3-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪

该制备中所用的合成方法在流程D中概括出。

流程D

步骤1[1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-氨甲酸叔丁基酯

向2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙醇(15.4g，99.2mmol)在THF(150mL)中的搅拌的室温溶液中加入焦碳酸二叔丁基酯(23g，105mmol)，然后加入TEA(14mL，101mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到25.0g(98％)[1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-氨甲酸叔丁基酯]，MP＝85-86℃。

步骤2[1-(4-氟-苯基)-2-碘-乙基]-氨甲酸叔丁基酯

向三苯膦二氯化物(1.53g(5.85mmol)在二氯甲烷中的室温溶液中加入碘(1.481g，5.85mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加入咪唑(663mg，9.74mmol)。将混合物另外搅拌15分钟，然后加入[1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-氨甲酸叔丁基酯(1.0g，3.9mmol)。将混合物回流加热两小时，然后于室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，在减压下浓缩。将残余物进行硅胶色谱法(5-10％乙酸乙酯/己烷)，得到820mg(58％)[1-(4-氟-苯基)-2-碘-乙基]-氨甲酸叔丁基酯，MP＝138-139℃。

步骤3[2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氟-苯基)-乙基硫基]-乙酸甲基酯

将[1-(4-氟-苯基)-2-碘-乙基]-氨甲酸叔丁基酯(3.88g，10.6mmol)、巯基-乙酸甲基酯(1.24g，11.7mmol)和碳酸钾(12.21g，18mmol)在丙酮(100mL)中的混合物在搅拌下加热至回流达90分钟。然后将混合物冷却，在减压下浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，在减压下浓缩。使残余物从己烷中重结晶，得到3.34g[2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氟-苯基)-乙基硫基]-乙酸甲基酯，MP＝61-62℃。

步骤4 5-(4-氟-苯基)-硫吗啉-3-酮

将[2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氟-苯基)-乙基硫基]-乙酸甲基酯(3.23g，9.4mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液于50℃搅拌10小时。然后将溶液在减压下浓缩，使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下浓缩，得到2.0g 5-(4-氟-苯基)-硫吗啉-3-酮，MP＝111-112℃。

步骤5 5-(4-氟-苯基)-硫吗啉-3-硫酮

将五硫化二磷(5.12g，11.5mmol)和碳酸钠(1.22g，11.5mmol)在THF(30mL)中的混合物于室温搅拌。缓慢加入5-(4-氟-苯基)-硫吗啉-3-酮(2.0g，9.5mmol)在THF(25mL)中的溶液，将混合物于室温搅拌90分钟。将混合物用10％Na₃PO₄水溶液(40mL)稀释，于室温搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯和乙醚的1∶4混合物萃取，分离有机相，经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。经硅胶对残余物进行洗脱(15-20％乙酸乙酯/己烷)，得到1.36g5-(4-氟-苯基)-硫吗啉-3-硫酮，MP＝107-108℃。

步骤6 3-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪

向5-(4-氟-苯基)-硫吗啉-3-硫酮(710mg，3.2mmol)在THF(20mL)中的室温溶液中加入甲基碘(1.1mL，16.7mmol)。将混合物在暗处于室温搅拌18小时，然后在减压下浓缩，得到粗的3-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪盐酸盐，其未经进一步纯化进行使用。

制备例4

[6-苯基-哌啶-(2Z)-亚基]-肼

该制备中所用的合成方法在流程E中概括出。

流程E

步骤1(3-羟基-1-苯基-丙基)-氨甲酸苄基酯

向3-氨基-3-苯基-丙烷-1-醇(36mmol)在EtOAc(60mL)和碳酸钠水溶液(70mL 1.5M溶液)的混合物中的搅拌的室温溶液中加入氯甲酸苄基酯(40mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后分离各层。将有机层用5％HCl水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得油进行色谱法(10％-60％EtOAc的己烷溶液)，得到4.7g(46％)(3-羟基-1-苯基-丙基)-氨甲酸苄基酯，为无色油。

步骤2 (4-氧代-1-苯基-丁基)-氨甲酸苄基酯

于-50℃向草酰氯(1.6mL，18.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中滴加DMSO(2.84g，36.4mmol)的溶液。将所得混合物于-50℃搅拌15分钟，加入(3-羟基-1-苯基-丙基)-氨甲酸苄基酯(4.7g，16.53mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液。将混合物于-50℃搅拌15分钟，然后加入TEA(11.5mL，82.7mmol)。将混合物于-50℃搅拌5分钟，然后于室温搅拌30分钟。将反应混合物用5％HCl水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到4.7g(100％)(4-氧代-1-苯基-丁基)-氨甲酸苄基酯，为浅黄色油。

步骤3 4-苄基氧基羰基氨基-4-苯基-丁酸甲基酯

向LiCl(0.84g，19.8mmol)在无水乙腈(50mL)中的搅拌的室温混悬液中加入膦酰乙酸三甲基酯(4mL，24.75mmol)。将所得混合物搅拌5分钟，然后加入TEA(2.76mL，19.8mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入(4-氧代-1-苯基-丁基)-氨甲酸苄基酯(16.5mmol)在乙腈(15mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌18小时，然后用乙醚和饱和NH₄Cl水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩至油状物，将其进行色谱法(5％-40％EtOAc的己烷溶液)，得到4.41g(79％)4-苄基氧基羰基氨基-4-苯基-丁酸甲基酯，为无色油状物。

步骤4 6-苯基-哌啶-2-酮

将4-苄基氧基羰基氨基-4-苯基-丁酸甲基酯溶于EtOH(30mL)中，加入在活性炭上的10％钯(1.1g)。将混合物在45psi(3.1bar)的氢气气氛下于室温搅拌22小时和于65℃搅拌4小时。将混合物过滤，滤液在减压下浓缩。使残余物从甲醇、乙醚和己烷的混合物中重结晶，得到1.85g(81％)6-苯基-哌啶-2-酮，为无色晶体。

步骤5 [6-苯基-哌啶-(2Z)-亚基]-肼

于0℃和在氮气气氛下向6-苯基-哌啶-2-酮(0.35g，2mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸甲基酯(0.23mL，2mmol)。将反应混合物于室温搅拌3小时，然后加入无水肼(0.5mL)在甲醇(1mL)中的搅拌的0℃溶液中。将混合物于室温搅拌3.5小时，然后倒入二氯甲烷和乙醚的1∶1混合物中。将混合物用1.5M碳酸钠水溶液洗涤，经无水碳酸钾干燥，过滤，在减压下浓缩，得到0.34g(90％)[6-苯基-哌啶-(2Z)-亚基]-肼，为无色油状物。

类似地制得[6-(4-氟-苯基)-哌啶-(2Z)-亚基]-肼。

制备例5

[6-(4-氟-苯基)-1H-吡嗪-(2Z)-亚基]-肼

该制备中所用的合成方法在流程F中概括出。

流程F

步骤1 2-氯-6-(4-氟-苯基)-吡嗪

将2，6-二氯吡嗪(2.75g，18.3mmol)、4-氟苯基硼酸(2.3g，16.5mmol)和四(三苯膦)钯(0.1g)在二烷(50mL)中的混合物于60℃搅拌1小时。将混合物冷却，在水和乙醚之间分配。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。使残余物从乙醚和甲醇中重结晶，得到1.2g 2-氯-6-(4-氟-苯基)-吡嗪。

步骤2[6-(4-氟-苯基)-1H-吡嗪-(2Z)-亚基]-肼

将2-氯-6-(4-氟-苯基)-吡嗪(1.0g，4.7mmol)和无水肼(1.5mL，47mmol)在二烷(20mL)中的混合物加热至回流达2小时，然后冷却，用冷水稀释。经过滤收集所得沉淀物，用冷水洗涤，干燥，得到0.85g[6-(4-氟-苯基)-1H-吡嗪-(2Z)-亚基]-肼。

制备例6

5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基胺氨基脲

该制备中所用的合成方法在流程G中概括出。

流程G

步骤1 5-氨基-2-氯-苯酚

向2-氯-5-硝基苯酚(20.0g，115.2mmol)在乙醇(150mL)和水(150mL)中的溶液中加入铁粉(32.2g，576.2mmol)和氯化铵(32.1g，599.3mmol)。将混合物在回流下加热两小时，然后冷却至室温，过滤。将滤液在减压下浓缩至干。将残余物经快速色谱法纯化(hex∶EtOAc/9∶1)，得到5-氨基-2-氯-苯酚(15.85g，96％)，为白色固体。

步骤2 5-氨基-4-溴-2-氯-苯酚

向5-氨基-2-氯-苯酚(15.85g，110.4mmol)在二氯甲烷(300mL)和MeOH(150mL)中的溶液中加入四丁基三溴化铵(58.6g，121.4mmol)。将混合物于室温搅拌20分钟，然后在饱和Na₂SO₃水溶液和Et₂O之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩至干。将残余物经快速色谱法纯化(hex∶EtOAc/7∶3)，得到5-氨基-4-溴-2-氯-苯酚(4.38g，18％)，为白色固体。

步骤3 2-溴-5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-苯基胺

向5-氨基-4-溴-2-氯-苯酚(0.338g，1.52mmol)在NMP(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.644g，1.97mmol)、碘化钠(0.228g，1.52mmol)和2-溴乙氧基叔丁基二甲基甲硅烷(0.424g，1.97mmol)。将混合物加热至100℃达两小时，然后冷却至室温。加入水，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩至干。将残余物经快速色谱法纯化(hex∶EtOAc/8∶2)，得到2-溴-5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-苯基胺(0.505g，78％)，为白色固体。

步骤4 5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基胺

在Ar气氛下向2-溴-4-氯-5(2-二甲基-叔丁基甲硅烷氧基乙基)-氧基苯胺(6.5g，17.07mmol)在二烷(120mL)-水(12mL)中的溶液中加入碳酸钾(7.08g，51.2mmol)、三甲基环硼氧烷(trimethylboroxine)(2.408mL，17.07mmol)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(1.394g，1.707mmol)。将混合物加热至110℃达20小时，然后冷却至室温，经硅藻土过滤。加入水和EtOAc，分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下浓缩。将粗产物经快速色谱法纯化(0至20％EtOAc的己烷溶液)，得到3.66g 5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基胺，为白色固体。从EtOAc中重结晶，得到2.35g白色晶体。

步骤5 5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基胺氨基脲

将光气(6mL在甲苯中的2M溶液，12mmol)稀释于乙醚(75mL)中，将混合物于0℃搅拌。向搅拌溶液中滴加5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基胺(3.0g，9.5mmol)和TEA(4mL，28.6mmol)在乙醚(60mL)中的溶液。将混合物于0℃搅拌15分钟，然后直接过滤入无水肼(98％)在EtOH(50mL)中的搅拌的室温溶液中。将混合物于室温搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。残余物在水和EtOAc和水之间分配，分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到3.4g(96％)5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基胺氨基脲，为白色固体，MP＝136-137℃。

制备例7

1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基胺氨基脲

该制备中所用的合成方法在流程H中概括出。

流程H

步骤1 5-甲基-6-硝基-1H-吲唑

将2，4-二甲基-5-硝基苯胺(1.662g，10.00mmol)溶于冰乙酸(100mL)中，将混合物冷却至0℃。加入亚硝酸钠(1eq，690mg)在水(2mL)中的溶液，同时维持温度在25℃以下。继续搅拌3小时，将混合物过滤。使滤液于室温静置3天，然后在减压下浓缩。将残余物用水稀释，将所得混合物剧烈搅拌。通过过滤收集固体产物。用冷水充分洗涤，干燥。将产物经快速色谱法纯化(99∶1二氯甲烷/甲醇)，得到1.030g(58.1％)5-甲基-6-硝基-1H-吲唑，为固体。

步骤2 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-6-硝基-1H-吲唑

将5-甲基-6-硝基-1H-吲唑(354mg，2.0mmol)溶于DMF(10mL)中，将混合物在搅拌下冷却至0℃。滴加六甲基二硅胺锂(2.2ml 1.0M甲苯溶液)。使混合物搅拌5分钟，然后加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(0.52ml，2.4mmol)。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后使其在搅拌下温热至室温达4小时。用pH2的缓冲溶液使反应物淬灭，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(梯度：9∶1至4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到340mg(50.7％)1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-6-硝基-1H-吲唑，为白色粉末。

步骤3 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基胺

将1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-6-硝基-1H-吲唑(335mg，1.00mmol)溶于30mL乙醇和水的1∶1混合物中。向该混合物中加入氯化铵(108mg)和铁粉(108mg)。然后将混合物于回流搅拌2小时，然后冷却，过滤。将滤液用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，得到240mg(78.7％)1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基胺，为黄褐色固体。

步骤4 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基胺氨基脲

将光气(0.5mL 2M甲苯溶液)在乙醚(5mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。向该搅拌溶液中滴加1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基胺(150mg，0.49mmol)和TEA(0.5mL，3.57mmol)在乙醚(10mL)中的溶液。将混合物于0℃搅拌10分钟，然后直接过滤入无水肼(9％)在EtOH(5mL)中的搅拌的室温溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。使残余物在水和EtOAc和水之间分配，分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到150mg1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基胺氨基脲。

制备例8

2-溴-4，5-二甲氧基-苯胺氨基脲

该制备中所用的合成方法在流程I中概括出。

流程I

步骤1 2-溴-4，5-二甲氧基-苯胺

按照JACS 1996，118，1028-1030中报道的方法，将4-氨基藜芦醚(3.06g，20.0mmol)于室温溶于二氯甲烷(80mL)和甲醇(40mL)的混合物中。加入四丁基三溴化铵(1.15eq，11.09g)，使混合物搅拌20分钟。将混合物用饱和亚硫酸钠水溶液萃取。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(梯度：10∶1至7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到2-溴-4，5-二甲氧基-苯胺1.403g(30％)，为黄色油。

步骤2 2-溴-4，5-二甲氧基-苯胺氨基脲

按照制备例7步骤4的操作，用光气、然后用肼处理2-溴-4，5-二甲氧基-苯胺，得到2-溴-4，5-二甲氧基-苯胺氨基脲。

制备例9

6-氨基-5-乙基喹啉氨基脲

该制备中所用的合成方法在流程J中概括出。

流程J

步骤1 6-氨基-5-乙基喹啉

在氩气气氛下向183mg(0.22mmol)Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂和4.38g(13.44mmol)Cs₂CO₃在13mL DMF中的混合物中加入500mg(2.24mmol)6-氨基-5-溴喹啉(由ACES Pharma Product List购得)的溶液。加入三乙基甲硼烷的己烷溶液(2.91mL 1.0M溶液)，将反应物加热至50℃达22小时，然后倒入50mL水中，用乙醚萃取，将合并的醚层用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩至油状物。将油状物经硅胶色谱法用0至50％EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到386mg(65.8％)6-氨基-5-乙基喹啉，为无色油状物。MS(ESI)：m/z 173.2(M+H)⁺。

步骤2 6-氨基-5-乙基喹啉氨基脲

如制备例7中所述，通过用光气、然后用肼处理6-氨基-5-乙基喹啉以获得2-溴-4，5-二甲氧基-苯胺氨基脲，制得6-氨基-5-乙基喹啉氨基脲。

制备例10

2-甲基-5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基胺氨基脲

该制备中所用的合成方法在流程K中概括出。

流程K

步骤1 5-甲基-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-吡唑

将1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-乙酮和(1，1-二甲氧基-乙基)-二甲基-胺在DMF中的溶液于90℃加热3小时，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂，将残余物溶于EtOH(25mL)和THF(5mL)的混合物中。将混合物冷却至0℃，于0℃加入水合肼(5mL)。将混合物于室温搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过“快速色谱法”纯化(EtOAc在己烷中的0至30％溶液)，得到8.5g 5-甲基-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-吡唑，为浅黄色固体，从EtOAc中重结晶，得到8.2g黄色粉末。

步骤2 2-甲基-5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基胺

将5-甲基-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-吡唑(8.2g)溶于乙醇中，加入在活性炭上的钯(10％)。在室温下使混合物在气囊压力下接受气压氢化达5小时。将混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到414mg粗的2-甲基-5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基胺，为白色固体，其未经进一步纯化直接使用。

步骤3 2-甲基-5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基胺氨基脲

采用上文制备例7的步骤4的方法，由2-甲基-5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基胺制得2-甲基-5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基胺氨基脲。

制备例11

5-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-2-甲基 -苯基胺氨基脲

该制备中所用的合成方法在流程L中概括出。

流程L

步骤1 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-3-(4-甲基-3- 硝基-苯基)-1H-吡唑

将5-甲基-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-吡唑、2-溴乙氧基叔丁基二甲基甲硅烷、Cs₂CO₃和NaI在NMP中的溶液在微波炉中于100℃加热1小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物通过“快速色谱法”纯化(EtOAc在己烷中的0至30％溶液)，得到867mg 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-吡唑，为油状物，其还含有1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-3-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-吡唑作为较少的产物。

步骤2 5-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑 -3-基}-2-甲基-苯基胺

将1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-吡唑(867mg)溶于乙醇中，加入在活性炭上的钯(10％)。在室温下使混合物在气囊压力下接受气压氢化达5小时。将混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗的5-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-2-甲基-苯基胺，为白色固体，其未经进一步纯化直接使用。

步骤3 5-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑 -3-基}-2-甲基-苯基胺氨基脲

通过如上文在制备例7的步骤4中所述的那样用光气、然后用肼处理，将5-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-2-甲基-苯基胺转化为相应的氨基脲。

制备例12

(S)-2-(4-氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺

在该实施例中所用的合成方法在流程M中概括出。

流程M

步骤1 2-溴-4，5-二甲氧基-苯胺

按照JACS 1996，118，1028-1030中报道的方法，于室温将4-氨基藜芦醚(3.06g，20.0mmol)溶于二氯甲烷(80mL)和甲醇(40mL)的混合物中。加入四丁基三溴化铵(1.15eq，11.09g)，使混合物搅拌20分钟。将混合物用饱和亚硫酸钠水溶液萃取。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(梯度：10∶1至7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到2-溴-4，5-二甲氧基-苯胺1.403g(30％)，为黄色油。

步骤2 1-溴-2-异氰酰基-4，5-二甲氧基-苯

于室温将2-溴-4，5-二甲氧基苯胺(464mg，2.0mmol)溶于10mL甲苯中。加入DMAP(1eq，245mg)和吡啶(1.3eq，0.22mL)，然后加入光气(1.33eq，1.33mL在甲苯中的20％溶液)。将混合物加热至90℃达4小时。冷却后，将混合物过滤，滤液在真空中浓缩，得到1-溴-2-异氰酰基-4，5-二甲氧基-苯(542mg，定量)，为浅褐色油。

实施例1

2-{2-氯-5-[(R)-5(-4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4] 嗪-3- 基氨基]-4-甲基-苯氧基}-乙醇

该制备中所用的合成方法在流程N中概括出。

流程N

步骤1(R)-5-(4-氟-苯基)-吗啉-3-基-{5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基胺}缩氨基脲

将5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基胺氨基脲(1.0g，2.7mmol)和(R)-3-(4-氟-苯基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪(1.31g，5.3mmol)在THF(25mL)中的混合物于室温搅拌1小时。在减压下除去溶剂，将残余物经硅胶进行色谱法(35-50％EtOAc/己烷)，得到1.15g(77％)(R)-5-(4-氟-苯基)-吗啉-3-基-{5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基胺}缩氨基脲。

步骤2{5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基}-[(R)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4] 嗪-3-基]-胺

将(R)-5-(4-氟-苯基)-吗啉-3-基-{5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基胺}缩氨基脲(1.0g，1.8mmol)、TEA(1.5mL，10.72mmol)和二氯-三苯膦(1.33g，4mmol)在乙腈(30mL)中的混合物加热至回流达30分钟，然后冷却，在减压下浓缩。将残余物经硅胶进行色谱法(50-100％EtOAc/己烷)，得到790mg(82％){5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基}-[(R)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]嗪-3-基]-胺，MP＝141-142℃。

步骤3 2-{2-氯-5-[(R)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并 [3，4-c][1，4] 嗪-3-基氨基]-4-甲基-苯氧基}-乙醇

向{5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基}-[(R)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]嗪-3-基]-胺(700mg，1.31mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌的室温溶液中加入6N HCl水溶液(1.5mL)。将混合物于室温搅拌10分钟，然后在减压下浓缩至干。将残余物在饱和碳酸钠水溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物经硅胶进行色谱法(MeOH/CH₂Cl₂/NH₄OH 5％/74.75％/0.25％)，得到520mg(95％)2-{2-氯-5-[(R)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]嗪-3-基氨基]-4-甲基-苯氧基}-乙醇，MP＝161-162℃，MS(M+H)＝420。

表1显示了采用上述方法制得的另外化合物。

实施例2

[(R)-5-(3-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4] 嗪-3-基]-喹啉-5- 基-胺

该制备中所用的合成方法在流程O中概括出。

流程O

步骤1 5-(3-氟-苯基)-吗啉-3-基-(5-氨基-喹啉)缩氨基脲

向(R)-3-(3-氟-苯基)-5-甲基硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪三氟甲磺酸盐(约230mg，0.6mmol，来自制备例2)在THF(3mL)中的搅拌的室温溶液中加入5-氨基-喹啉氨基脲(140mg，0.7mmol，由市售(Aldrich A79205)5-氨基-喹啉制得)。将反应混合物于室温搅拌5.5小时，然后在减压下浓缩。将残余物在饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，干燥(MgSO₄)，过滤，在减压下浓缩。将残余物经硅胶进行色谱法(MeOH在CHCl₃中的3％溶液)，得到150mg 5-(3-氟-苯基)-吗啉-3-基-(5-氨基-喹啉)缩氨基脲，为白色固体。

步骤2[(R)-5-(3-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4] 嗪-3- 基]-喹啉-5-基-胺

向5-(3-氟-苯基)-吗啉-3-基-(5-氨基-喹啉)缩氨基脲(150mg，0.4mmol)和TEA(0.3mL，2mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌的室温混合物中加入二氯-三苯膦(290mg，0.87mmol)。将混合物加热至回流2小时，然后加入另外的TEA(0.2mL，1.43mmol)和二氯-三苯膦(150mg，0.45mmol)。将混合物另外回流1小时，然后冷却，在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，在减压下浓缩。将残余物经硅胶进行色谱法(MeOH在氯仿中的5％溶液)，得到78.6mg[(R)-5-(3-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]嗪-3-基]-喹啉-5-基-胺，为泡沫，MS(M+H)＝362。

表1显示了采用上述方法制得的另外化合物。

实施例3

2-{6-[(R)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4] 嗪-3-基氨基]-5-甲基-吲唑-1-基}-乙醇

该制备中所用的合成方法在流程P中概括出。

流程P

步骤1(R)-5-(4-氟-苯基)-吗啉-3-基-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基胺}缩氨基脲

将1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基胺氨基脲(150mg，0.42mmol)和(R)-3-(4-氟-苯基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪(150mg，0.61mmol)在THF(5mL)中的溶液于室温搅拌1小时。加入(R)-3-(4-氟-苯基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪(25mg，0.1mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物经硅胶进行色谱法(35-50％EtOAc/己烷)，得到120mg(53％)(R)-5-(4-氟-苯基)-吗啉-3-基-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基胺}缩氨基脲。

步骤2{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6- 基}-[(R)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4] 嗪-3-基]-胺

将(R)-5-(4-氟-苯基)-吗啉-3-基-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基胺}缩氨基脲(120mg，0.22mmol)、TEA(0.25mL，1.79mmol)和二氯-三苯膦(180mg，0.54mmol)在乙腈(3mL)中的混合物加热至回流达20分钟，然后冷却，在减压下浓缩。将残余物经硅胶、用MeOH在氯仿中的3％溶液洗脱进行色谱法，得到110mg(96％){1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基}-[(R)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]嗪-3-基]-胺。

步骤3 2-{6-[(R)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4] 嗪-3-基氨基]-5-甲基-吲唑-1-基}-乙醇

向{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-1H-吲唑-6-基}-[(R)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]嗪-3-基]-胺(110mg，0.21mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌的室温溶液中加入6N HCl水溶液(0.5mL)。将混合物于室温搅拌15分钟，然后在减压下浓缩。将残余物从MeOH/EtOAc/乙醚中重结晶，得到70mg 2-{6-[(R)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]嗪-3-基氨基]-5-甲基-吲唑-1-基}-乙醇，MP＝215-217℃，MS(M+H)＝409。

表1显示了采用上述方法制得的另外化合物。

实施例4

(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-7，7-二氧代-5，6，7，8-四氢 -7λ ^＊ 6 ^＊ -[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3-基]-胺

该制备中所用的合成方法在流程Q中概括出。

流程Q

步骤1 5-(4-氟-苯基)-硫吗啉-3-基-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基胺)缩氨基脲

向3-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪氢碘酸盐(3.12mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌的室温溶液中加入4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基胺氨基脲(710mg，3.15mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后用EtOAc稀释，用饱和碳酸钠水溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，在减压下浓缩。将残余物经硅胶用MeOH在氯仿中的20％溶液洗脱进行色谱法，得到860mg(66％)5-(4-氟-苯基)-硫吗啉-3-基-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基胺)缩氨基脲，为白色固体，MP＝161-162℃。

步骤2(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4] 三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3-基]-胺

将5-(4-氟-苯基)-硫吗啉-3-基-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基胺)缩氨基脲(100mg，0.24mmol)、二氯-三苯膦(177mg，0.53mmol)和TEA(0.15mL)在乙腈(6mL)中的溶液于85℃在N₂气氛下搅拌30分钟。将溶液冷却，在减压下浓缩。将残余物经硅胶进行色谱法(MeOH在氯仿中的2％溶液)，得到73mg(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3-基]-胺，为黄褐色固体，MP＝165-166℃，MS(M+H)＝401。

步骤3 (4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-7，7-二氧代-5，6，7，8- 四氢-7λ ^＊ 6 ^＊ -[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3-基]-胺

向(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3-基]-胺(60mg，0.15mmol)和95％甲酸(1.0mL)的混合物中加入过氧化氢(0.1mL30％水溶液)。将混合物于室温搅拌1小时，然后加入过氧化氢(0.1mL30％水溶液)。将混合物搅拌另外1小时，然后在减压下浓缩。将残余物在水和10％碳酸钠水溶液之间分配。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，在减压下浓缩。将残余物经硅胶进行色谱法(MeOH在氯仿中的4％溶液)，得到34mg(52％)(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-7，7-二氧代-5，6，7，8-四氢-7λ^＊6^＊-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3-基]-胺，为黄褐色固体，MP＝226-227℃，MS(M+H)＝433。

实施例5

(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(5-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3- 基)-胺

该制备中所用的合成方法在流程R中概括出。

流程R

步骤1[6-苯基-哌啶-(2Z)-亚基]-2-溴-4，5-二甲氧基-苯基缩氨基脲

向[6-苯基-哌啶-(2Z)-亚基]-肼(0.34g，1.8mmol)在无水THF(8mL)中的搅拌溶液中加入1-溴-2-异氰酰基-4，5-二甲氧基-苯(0.52g，2mmol)。将反应混合物于室温搅拌18小时，然后在减压下浓缩。使残余物进行色谱法(甲醇在氯仿中的2％溶液)，得到0.43g(48％)[6-苯基-哌啶-(2Z)-亚基]-2-溴-4，5-二甲氧基-苯基缩氨基脲，为无色泡沫。

步骤2 (2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(5-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3-基)-胺

于0℃向[6-苯基-哌啶-(2Z)-亚基]-2-溴-4，5-二甲氧基-苯基缩氨基脲(0.2g，0.45mmol)在1，2-二溴-四氯乙烷(0.16g，0.5mmol)中的搅拌混合物中加入三丁基膦(0.25mL，1mmol)，然后加入TEA(0.56mL，2mmol)。将反应混合物于室温搅拌90分钟，然后在减压下浓缩。将残余物进行色谱法(己烷(25-50％)/在EtOAc中)，得到无色胶状物。从乙醚和乙酸乙酯中重结晶，得到28mg(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(5-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-胺，为白色结晶固体，MS(M+H)＝430。

表1显示了通过上述方法制得的另外化合物。

实施例6

(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(5-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3- 基)-胺

该制备中所用的合成方法在流程S中概括出。

流程S

步骤1[6-(4-氟-苯基)-1H-吡嗪-(2Z)-亚基]--2-溴-4，5-二甲氧基-苯基缩氨基脲

将[6-(4-氟-苯基)-1H-吡嗪-(2Z)-亚基]-肼(0.85g，4.2mmol)和1-溴-2-异氰酰基-4，5-二甲氧基-苯(1.0g，4.2mmol)在THF(40mL)中的混合物于室温搅拌1小时，然后在减压下浓缩。使残余物从EtOAc/己烷中重结晶，得到1.7g[6-(4-氟-苯基)-1H-吡嗪-(2Z)-亚基]--2-溴-4，5-二甲氧基-苯基缩氨基脲。

步骤2 (2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3- 基)-胺

在氮气气氛下将[6-(4-氟-苯基)-1H-吡嗪-(2Z)-亚基]--2-溴-4，5-二甲氧基-苯基缩氨基脲(1.7g，3.7mmol)、1，2-二溴-四氯乙烷(1.3g，4mmol)、三丁基膦(2.1mL，8.1mmol)加入乙腈(35mL)、二氯甲烷(35mL)、THF(40mL)和TEA(2.1mL)的混合物中。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物从EtOAc中重结晶，得到1.1g(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-胺。

步骤3 (2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(5-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪-3-基)-胺

于0℃向(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-胺(0.2g，3.7mmol)在THF(20mL)和TFA(1mL)的混合物中的搅拌混悬液中加入硼氢化钠(20mg，4.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌15分钟，通过添加10％HCl水溶液进行淬灭。将所得混合物加热至回流达10分钟，然后冷却，通过添加1MNaOH水溶液使之呈碱性。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，在减压下浓缩，得到0.18g(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(5-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-胺，MS(M+H)＝431。

实施例7

制剂

如下表所示配制用于通过各种途径进行递送的药物制剂。在这些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指一种或多种式I化合物。

用于口服给药的组合物

成分	％(重量/重量)
		活性成分	20.0％
乳糖	79.5％
		硬脂酸镁	0.5％

将这些成分混合并分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。

用于口服给药的组合物

成分	％(重量/重量)
		活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％
		交联羧甲基纤维素钠	2.0％
乳糖	76.5％
		PVP(聚乙烯吡咯烷酮	1.0％

将上述成分合并，用溶剂例如甲醇制粒。然后将物料干燥，并用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

用于口服给药的组合物

成分
		活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g
		氯化钠	2.0g
对羟基苯甲酸甲酯	0.15g
		对羟基苯甲酸丙酯	0.05g
砂糖	25.5g
		山梨醇(70％溶液)	12.85g
硅酸镁铝K(Vanderbilt公司)	1.0g

矫味剂	0.035mL
		着色剂	0.5mg
蒸馏水	适量至100m

将这些成分混合，形成用于口服给药的混悬剂。

胃肠外制剂

成分	％(重量/重量)
		活性成分	0.25g
氯化钠	适量至等渗
		注射用水	100mL

将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌下向其中加入足够量的氯化钠以使该溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液加至所需重量，用0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下对其进行包装。

栓剂制剂

成分	％(重量/重量)
		活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％
		聚乙二醇4000	24.5％

将这些成分一起在蒸气浴上熔化并进行混合，倒入模具中，每粒总重量2.5g。

局部制剂

成分	克数
		活性化合物	0.2-2
司盘60	2
		吐温60	2
矿物油	5
		矿脂(petrolatum)	10
对羟基苯甲酸甲酯	0.15

对羟基苯甲酸丙酯	0.05
		BHA(丁羟茴醚)	0.01
水	适量至10

将除水之外的所有成分合并，在搅拌下将其加热至约60℃。然后，在剧烈搅拌下加入足够量的约60℃的水以使这些成分乳化，然后向其中加入适量的水至约100g。

鼻喷雾制剂

将一些含有约0.025-0.5％活性化合物的含水混悬液制备为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地含有无活性的成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以向其中加入盐酸来调节其pH。该鼻喷雾制剂可以通过每次启动时通常递送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来递送。典型的给药方案为每4-12小时喷2-4次。

实施例8

细胞内钙流(FLIPR)测定

化合物和试剂制备

由粉末制备了化合物的储备液，为10mM DMSO储备液。在这些实验的两周期间将这些溶液于室温贮存以防止DMSO储备液冻-融。将DMSO储备液以10μM的浓度加入到适宜的测定缓冲液中，然后系列稀释至测试的终浓度。在该过程中的任何时间均未形成可见沉淀物。对于实验的每一天均新鲜制备化合物以及ATP(Sigma A7699)和BzATP(SigmaB6396)的水溶液。

细胞培养：1321N1-hP2X ₇ 和HEK293-rP2X ₇

稳定表达全长人P2X₇基因的1321N1细胞(1321N1-hP2X₇)和稳定表达全长大鼠P2X₇基因的HEK293细胞(HEK293-rP2X₇)是由Roche CellCulture Facility获得的。使1321N1-hP2X₇细胞在补充了10％FBS和250μg/mL G418的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco’s ModifiedEagle’s Medium(DMEM))高糖中生长。使HEK293-rP2X₇细胞在补充了10％FBS、1mMCaCl₂、2mMMgCl₂、2mML-谷氨酰胺和500μg/mlG418的DMEM/F-12中生长。将细胞分开以便它们从未达到＞70％汇合。

细胞内钙流(FLIPR)

在实验前一天，将1321N1-hP2X₇或HEK293-rP2X₇细胞释放入具有不含钙的PBS+Versene的混悬液中，通过离心用不含钙的PBS洗涤以除去Versene。将细胞以2.5×10⁵个细胞/mL的密度重新混悬在生长培养基中并接种到黑色壁、透明底的96孔板中(50,000个细胞/孔)约18小时，然后进行细胞内钙流实验。

在实验的当天，使用BIO-TEK 96道板洗涤器将板用FLIPR缓冲液(补充了10mM Hepes、2.5mM丙磺舒和2mM氯化钙的不含钙和镁的Hanks平衡盐溶液(Hank’s Balanced Salt Solution，HBSS))洗涤并于37℃用2mMfluo-3染料孵育1小时。然后通过对板进行洗涤除去染料，使细胞与拮抗剂或介质(FLIPR缓冲液)于室温平衡20分钟。用FLIPR在线加入激动剂(对于hP2X₇而言，100μM BzATP终浓度；对于rP2X₇而言，5μM BzATP终浓度)，以1秒的时间间隔进行荧光测量达60秒，然后以3秒的时间间隔测量另外4分钟(共计5分钟)。最后加入5μM伊屋诺霉素，将最大BzATP-引起的荧光标准化为最大伊屋诺霉素-引起的荧光。

实施例9

人全血IL-1β释放测定

化合物&试剂制备

制备化合物在DMSO(Sigma D2650)中的10mM储备液，将其新鲜使用或者于-20℃贮存后使用。在DMSO中制备适宜的(200×)系列化合物稀释液，然后用Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS；Mediatech Inc.，21-030)新鲜稀释1至20倍(10×)，以便在血中的最终DMSO浓度总是等于0.5％。

在临用前制备在50mM HEPES(Gibco 15630)中的30mM ATP(Sigma A7699)，并且用1M氢氧化钠将pH调节至7.2。

血液提供者

人血液提供者是未用药的，并且在采血之前限制其使用酒精或咖啡因达至少24小时。将血液采集到肝素钠vacutainer管中并当天使用。

测定方法

本测定中所用的OptEIA人IL-1βELISA试剂盒、OptEIA包被缓冲液、测定稀释剂和TMB底物试剂盒是从BD Pharmingen商购获得的。将血液用Dulbecco磷酸盐缓冲盐水1∶1稀释，LPS(Escherichia Coli 0127：B8，Sigma L3129)加至终浓度为25ng/mL并于37℃孵育2小时。将48μL该LPS预处理的血加入在96孔聚丙烯板的适宜孔中的6μL 10x在5％DMSO/PBS中的化合物中。将血液和化合物混合，使其于37℃孵育30分钟。将6μl 30mM ATP加入LPS-预处理的血液+化合物中，充分混合并于37℃孵育另外30分钟。向每个孔中加入96μL ELISA测定缓冲液，将板于4℃、1,200rpm离心10分钟。取出上清液并按照生产商的方案使用OptiEIA试剂盒测定IL-1β(在测定前可将血清于-20℃冷冻)。使用XLfit计算IC₅₀。

实施例10

哮喘和肺功能的体内测定

用标准免疫方案将BALb/cJ小鼠免疫。简言之，在第0天和第14天将小鼠(N＝8/组)用在明矾中的卵清蛋白(OVA；10μg)腹膜内免疫。然后在第21天和第22天用雾化的OVA(5％)对小鼠进行激发。动物接受介质(p.o.)或本发明的化合物(100mg/kg p.o.)，均在第20天开始。

在第23天使用Buxco系统测量响应于气雾剂醋甲胆碱激发的PenH来评价肺功能。然后在研究结束时将小鼠安乐死并采集血浆样品。

虽然已经参考本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应当理解的是，可以在不背离本发明的实质精神和范围的情况下进行各种改变和替换为其等价物。另外，可以进行许多调整以使具体的情况、材料、物质组成、方法、一个或多个方法步骤适应本发明的目标精神和范围。所有这类调整均在本发明所附的权利要求的范围内。

Claims

1.式I化合物或其可药用的盐：

其中：

R¹是：

任选被取代的苯基；或

任选被取代的杂芳基；

R²是：

任选被取代的苯基；

任选被取代的杂芳基；或

任选被取代的C_3-6环烷基；

R³是：

氢；或

C_1-6烷基；

2.权利要求1的化合物，其中R³是氢。

3.权利要求1或2的化合物，其中R¹是取代的苯基。

4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R¹是苯基，所述苯基被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代基取代一次或两次和被选自如下的5-或6-元杂芳基取代一次：吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基；所述杂芳基可以任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；卤代基；卤代-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基；或氧代基。

5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R¹是苯基，所述苯基被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷氧基或卤代基取代一次或两次和被选自如下的5-或6-元杂芳基取代一次：吡唑基和哒嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；卤代基；或氧代基。

6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R¹是被取代一次、两次、三次或四次、优选被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；3-氧代-2-甲基-2H-哒嗪-4-基；或3-氧代-2H-哒嗪-5-基。

7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R¹是：

在两个位置上被甲基或卤代基取代；

任选地在3-位上被卤代基或C_1-6烷氧基取代；和

8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R¹是：

在两个位置上被甲基或卤代基取代；

任选地在3-位上被卤代基或C_1-6烷氧基取代；和

在4-位上被如下基团取代：C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷氧基；5-甲基-1H-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；3-氧代-2-甲基-2H-哒嗪-4-基；或3-氧代-2H-哒嗪-5-基。

9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R¹是：2-溴-4，5-二甲氧基-苯基；4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基；4-氯-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基；2-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基；2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-1-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-1-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-(6-氧代-1-甲基-哒嗪-5-基)-苯基；2-氯-5-[5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)-苯基；或2-甲基-5-(6-氧代-1H-哒嗪-5-基)-苯基。

10.权利要求1或2的化合物，其中R¹是任选被取代的杂芳基，所述杂芳基选自：喹啉基；异喹啉基；喹喔啉基；酞嗪基；吲哚基；或吲唑基；各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次：C_1-6烷基；卤代基；C_1-6烷氧基；羟基-C_1-6烷基；卤代基；和氧代基。

11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R²是任选被取代的苯基。

12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R²是被氟取代一次或两次的苯基。

14.权利要求1-12任一项的化合物，其中X是-O-。

15.权利要求1-12任一项的化合物，其中X是-NR^a-。

16.权利要求1-12任一项的化合物，其中X是-S(O)_m-。

17.权利要求1-12任一项的化合物，其中X是-CHR^b-。

18.权利要求1-12或17任一项的化合物，其中R^b是氢。

19.权利要求1-18任一项的化合物，其中Y是-NR^c-。

20.权利要求1-19任一项的化合物，其中R^c是氢。

21.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II结构：

并且其中：

p是0至3；

且

X和R^c如权利要求1中所述。

22.权利要求21的化合物，其中p是1或2且R¹¹是卤代基。

23.权利要求21或22的化合物，其中R⁷和R¹⁰是氢。

24.权利要求21-23任一项的化合物，其中R⁶是：卤代基；或甲基。

25.权利要求21-24任一项的化合物，其中R⁸是：氢；甲氧基；或卤代基。

26.权利要求21-25任一项的化合物，其中R⁹是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基：吡唑基和哒嗪基，所述吡唑基和哒嗪基任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或三次：氧代基；C_1-6烷基；卤代基；或羟基-C_1-6烷基。

27.权利要求21的化合物，其中所述化合物具有式III结构：

其中X、R⁵、R⁶、R⁸和R⁹如权利要求21中所述。

28.药物组合物，包含

(a)可药用的载体；和

(b)权利要求1-27任一项的化合物。

29.制备关节炎的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的权利要求1-27任一项的化合物。

30.治疗疼痛病症的方法，其中疼痛病症选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧灼伤造成的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激惹综合征相关的疼痛，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的权利要求1-27任一项的化合物。

31.治疗呼吸系统病症的方法，其中呼吸系统病症选自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘或支气管痉挛，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的权利要求1-27任一项的化合物。

32.治疗糖尿病的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的权利要求1-27任一项的化合物。

33.权利要求1-27任一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药剂中的用途。

34.用于治疗炎性疾病如关节炎、更具体地是类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气道高反应性、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠病和节段性回肠炎的权利要求1-27任一项的化合物。

35.如上所述的发明。