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TW201011017A - Chemical compounds 495-1 - Google Patents

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Publication number
TW201011017A
TW201011017A TW098127738A TW98127738A TW201011017A TW 201011017 A TW201011017 A TW 201011017A TW 098127738 A TW098127738 A TW 098127738A TW 98127738 A TW98127738 A TW 98127738A TW 201011017 A TW201011017 A TW 201011017A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
carbocyclyl
occurrence
moiety
Prior art date
Application number
TW098127738A
Other languages
English (en)
Inventor
Lynsie Almeida
Claudio Edmundo Chuaqui
Hui-Ping Guan
Stephanos Ioannidis
Michelle Lamb
Bo Peng
qi-bin Su
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW201011017A publication Critical patent/TW201011017A/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

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  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
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Description

201011017 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎化合物、其醫藥組合物及使用 方法。另外，本發明係關於用於治療及預防癌症之治療 方法以及此等化合物在製造用於治療及預防骨髓增生性 疾病及癌症之藥物中的用途。 【先前技術】 各種過度增生及癌症相關過程（包括細胞週期進展、細 胞凋亡、血管發生、侵襲、轉移及免疫系統逃避）均涉及 JAK (賈納斯（Janus)相關激酶）/STAT (轉錄之信號轉導及 啟動因數）信號傳導路徑（Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6), 315-324; Verna等人，Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434)。 JAK家族由四種非受體酪胺酸激酶Tyk2、JAK1、JAK2 及JAK3組成，該等激酶在細胞因子-及生長因子介導之信 號轉導中起重要作用。細胞因子及/或生長因子與細胞表 面受體結合可促進受體二聚合並藉由自體磷酸化推動受 體相關JAK之活化。活化JAK可磷酸化該受體，產生含有 SH2結構域之信號傳導蛋白、具體而言係STAT家族蛋白 (STAT1、2、3、4、5a、5b及6)之停泊位點。結合受體之 STAT可藉由JAK自身磷酸化，促進其與受體分離且接下 來進行二聚合並轉移至細胞核。當進入細胞核時，該等 STAT可結合DNA並與其他轉錄因子相互配合以調節許多 基因的表現，該等基因包括（但不限於）編碼細胞凋亡抑制 142321.doc 201011017 劑（例如，Bcl-XL、Mcl-l)及細胞週期調節劑（例如， Cyclin D1/D2、c-myc)之基因（Haura 等人，Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6)，315-324 ; Verna等人，Cancer and Metastasis Reviews，2003, 22, 423-434)。 在過去十年裏，已經公佈將組成型JAK及/或STAT信號 傳導與過度增生性疾病及癌症聯繫在一起之大量科學文 獻。 已經在諸多癌症及過度增生性疾病中檢測到STAT家族 0 (具體而言，係STAT3及STAT5)之組成型活化（Haura等 人，Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324) 〇 進而言之，JAK/STAT路徑之異常活化可在許多激酶（例 如，Flt3, EGFR)之下游提供重要的增生及/或抗細胞凋亡 驅動，已經證明該等激酶之組成型活化在多種癌症及過 度增生性疾病中係關鍵驅動因素（Tibes等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550，45，357-384; Choudhary 等人， International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99 ； Sordella w 等人，Science 2004, 305, 1163-1167)。另外，負調控蛋白 (例如，細胞因子信號傳導抑制因子（SOCS)蛋白）之損害亦 可影響疾病之JAK/STAT信號傳導路徑的活化狀態（JC Tan 及Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575)。 在多種疾病環境中已經鑒定出若干JAK2突變形式。舉 例而言，已證明在多種血液惡性腫瘤之發病機制中轉移 可導致JAK2激酶結構域與寡聚化結構域TEL-JAK2、Bcr-JAK2 及 PCM1-JAK2 融合（SD Turner 及 Alesander DR， 142321.doc 201011017
Leukemia, 2006, 20，572-582)。最近，在大量真性紅細胞 増多症、自發性血小板增多及特發性骨髓纖維化患者中 已檢測到在JAK2中編碼纈胺酸-至-苯丙胺酸（V617F)取代 之獨特獲得性突變且在若干其他疾病中僅檢測到少量此 突變。突變體JAK2蛋白能夠在無細胞因子刺激時激活下 游信號傳導’導致自發生長及/或細胞因子超敏反應且據 信在引發此等疾病中起作用（MJ Percy及McMullin MF， Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93) ° 【發明内容】 本發明係關於式（I)化合物：
式（I) 或其醫藥上可接受之鹽。 據信，式（I)化合物擁有JAK激酶抑制活性且因此可使用
142321.doc 201011017 性疾病、骨體择4 w θ生異常症候群及癌症中使用該化合物或 八醫樂上可接受之鹽的方法。 預十式（I)化合物之性質在治療骨髓增生性疾病 趙增生異常症候群及癌症中頗具價值，此可藉由抑制路 胺酸激酶（具體而言，係省家族且更具體而言，係JAK2) 來達成。治療方法靶向參與多種骨髓增生性疾病、骨髓 、異常症候群及癌症相關過程之路胺酸激酶活性，具 體而舌，係MK家族活性且更具體而言，係jak2活性。 預汁赂胺酸激酶（具體而言，JAK家族且更具體 而言，JAK2)之抑制劑對以下疾病具有活性：骨髓增生性 疾病爿如’ &性骨髓性白血病、真性紅細胞增多症、 自發性血小板增多、具有骨髓纖維化之趙樣化生、特發 性骨趙纖維化、慢性骨料核細胞性自血病及嗜酸細胞 增多症候群、骨騎生異常症候群；及腫瘤性疾病，例 如，乳癌瘤、卵巢癌瘤、肺癌瘤、結腸癌瘤、前列腺癌 瘤或其他組織癌瘤；以及白血病、骨髓瘤及淋巴瘤、中 樞及周邊神經系統之腫瘤；及其他腫瘤類型，例如，黑 素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤。亦預計，路胺酸激酶抑制劑 (具體而s ’係JAK家族抑制劑且更具體而言，係jAK2抑 制劑）可用於治療其他增生性疾病’包括（但不限於）自身 免疫、炎症性、神經性、及心血管疾病。 進而言之，預計，式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽 在治療或預防選自以下之骨髓增生性疾病中頗具價值： 慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多症、自發性血小板 142321.doc 201011017 增多、具有骨趙纖維化之聽樣化生、特發性骨髓纖維 化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜酸細胞增多症候 群、骨髓增生異常症候群及選自以下之癌症：食管癌、 骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏（Ewings) 肉瘤、神經母細胞瘤、卡波西氏（Kaposi's)肉瘤、卵巢 癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、 肺癌-非小細胞肺癌（NSCLC)及小細胞肺癌（scLC)、胃 癌、頭頸癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤及白血病；尤其是 骨髓瘤、白血病、卵巢癌、乳癌及前列腺癌。 【實施方式】 本發明係關於式（I)化合物：
式⑴ 及其醫藥上可接受之鹽，其中 環A係5員或6員雜芳基，其中該5員或6員雜芳基在碳上 視情況經一或多個R6取代，且其中若該5員或6員雜芳美 含有-NH-部分’則該_nH-部分視情況經R6*取代； D係選自N及C-R3 ; E係選自N及C-R4， 142321.doc 201011017 其中D及E中之至少一者係碳； X係選自-NH-、-Ο-、及-S-; RP係選自H、-CN、Cm烷基、碳環基、雜環基、 -ORla > -N(R,a)2 > -C(0)H ' -C(0)Rlb > -C(0)2Rlc ' C(0)N(Rla)2、-S(0)Rlb、-S(0)2Rlb、-S(0)2N(Rla)2、 、及-C(Rla)=N(ORla)，其中該 Cl.6烷基、 碳環基 '及雜環基在碳上視情況經一或多個G取代，且 其中若該雜環基含有-NH-部分，則該-NH-部分視情況經 ❹ R —取代； R2係選自Η、鹵基、-CN、Cu烷基、C2_6烯基、C2.6炔 基、3員至6員碳環基、4員至6員雜環基、-〇R2a、_SR2a、 -N(R2a)2、-N(R2a)C(0)R2b、-N(R2a)N(R2a)2、-N〇2、 -N(R2a)(〇R2a)、_〇N(R2a)2、-C(〇)H、-C(0)R2b、-C(0)2R2a、 -C(0)N(R2a)2、-C(0)N(R2a)(〇R2a)_〇c(〇)N(R2a)2、 -N(R2a)C(0)2R2a、-N(R2a)C(0)N(R2a)2、-〇C(0)R2b、-S(0)R2b、 -S(0)2R2b、-S(0)2N(R2a)2、-N(R2a)S(0)2R2b、-C(R2a)=N(R2a)、 ® 及-c(R2a)=N(OR2a)，其中該 C】_6烧基、C2.6婦基、（：2.6块 基、碳環基、及雜環基在碳上視情況經一或多個r2〇取 代，且其中若該雜環基含有_NH-部分，則該_ΝΗ·部分視 情況經R2Q*取代； R2a在每次出現時獨立地選自H、Ci6烷基、碳環基、及 雜環基，其中該（^_6烷基、碳環基及雜環基在每次出現時 在碳上視情況並獨立地經一或多個R2〇取代，且其中若該 雜锿基含有-NH-部分，則該_NH_部分視情況經R2〇*取代； 142321.doc 201011017 R2b在每次出現時係選自Ci 6烷基、C2 ό烯基、c2 6炔 基、碳環基、及雜環基，其中該Ci 6烷基、C2 6烯基、C2 6 炔基、碳環基、及雜環基在每次出現時在碳上視情況並 獨立地經一或多個r2〇取代，且其中若該雜環基含有_NH_ 部分，則該-NH-部分視情況經R2〇*取代； R2c在每次出現時獨立地選自Ci ό烷基、碳環基、及雜 環基，其中該(^.6烷基、碳環基及雜環基在每次出現時在 被上視情況並獨立地經一或多個r2〇取代，且其中若該雜 環基含有-NH-部分，則該·NH_部分視情況經R2〇*取代； · R3係選自H、_基、_CN、Cl_6烷基、c2.6烯基、C2 6炔 基、碳環基、雜環基、-〇R3a、_SR3a、_N(R3a)2、 -N(R3a)C(0)R3b、-N(R3a)N(R3a)2、-N02、_N(R3a)(〇R3a)、_〇· N(R3a)2、-C(0)H、-C(0)R3b、-C(0)2R3a、_C(0)N(R3a)2、 -C(0)N(R3a)(〇R3a) , -〇C(0)N(R3a)2 > -N(R3a)C(0)2R3 . -N(R )C(0)N(R3a)2、-〇c(0)R3b、-S(0)R3b、_s(〇)2R3b、 -S(0)2N(R3a)2、-N(R3a)S(0)2R3b、-C(R3a) = N(R3a)、及 -C(R3a)=N(OR3a)，其中該Cl-6烷基、C2_6烯基、^ 6炔基、❹ 碳環基及雜環基在碳上視情況經一個或多個r3〇取代，且 其中若該雜環基含有-NH-部分，則該-NH-部分視情況經 R3()i取代； R3a在每次出現時獨立地選自Η、Cm烷基、碳環基、及 雜環基’其中該(^_6烷基、碳環基及雜環基在每次出現時 在碳上視情況並獨立地經一或多個R3 0取代，且其中若該 雜環基含有-NH-部分，則該-NH-部分視情況經取代； 142321.doc -10- 201011017 R3b在每次出現時係選自Cw烷基、c2_6烯基、c2_6炔 基、碳環基、及雜環基，其中該(^·6烷基、c2 6烯基、c2 6 炔基、碳環基、及雜環基在每次出現時在碳上視情況並 獨立地經一或多個R30取代，且其中若該雜環基含有_NH_ 部分，則該-NH-部分視情況經R30*取代； R4係選自H、齒基、-CN、Cl-6烷基、C2-6烯基、匕6炔 基、碳環基、雜環基、_〇R4a、_SR4a、_N(R4a)2、 -N(R4a)C(0)R4b、-N(R4a)N(R4a)2、-N〇2、_N(R4a)(〇R4a)、_〇_ • N(R4a)2、-C(0)H、-C(〇)R4b、_c(〇)2R4a、_c(〇)N(R4a)2、 -C(0)N(R4a)(〇R“）_OC(0)N(R“）2、_N(R4a)c(〇)2R4a、 -N(R )C(0)N(R4a)2、-〇c(0)R4b、_s(〇)R4b、_s(〇)2R4b、 -S(0)2N(R4a)2、-N(R4a)S(0)2R4b、_C(R4a)=N(R4a)、及 _C(R4a)=N(OR4a)，其中該 Cl_6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、 碳環基及雜環基在碳上視情況經一個或多個R4〇取代，且 其中若該雜環基含有_nh-部分，則該_NH_部分視情況經 R4G‘取代；
A R4a在每次出現時獨立地選自H、d_6烷基、碳環基、及 雜環基，其中該Ck烷基、碳環基及雜環基在每次出現時 在碳上視情況並獨立地經一或多個r4〇取代，且其中若該 雜環基含有-NH-部分，則該_nH-部分視情況經取代； R4b在每次出現時係選自Cl_6烷基、C2_6烯基、〇2-6炔 基、碳環基、及雜環基，其中該Ci6烷基、C26烯基、c26 快基、碳環基、及雜環基在每次出現時在碳上視情況並 獨立地經一或多個取代，且其中若該雜環基含有_NH_ 142321.doc -11 - 201011017 部分，則該-NH-部分視情況經取代； R4e在每次出現時獨立地選自Cw烷基、碳環基、及雜 環基，其中該C!-6烷基、碳環基及雜環基在每次出現時在 碳上視情況並獨立地經一或多個R40取代’且其中若該雜 環基含有-NH-部分，則該_νη·部分視情況經R4G*取代； R5係選自Η、鹵基、_cn、Cw烷基、C2.6烯基、C2_6炔 基、碳環基、雜環基、-〇R5a、-SR5a、-N(R5a)2、 -N(R5a)C(0)R5b、-N(R5a)N(R5a)2、-N〇2、-N(R5a)(〇R5a)、 -0-N(R5a)2、-C(〇)H、-C(0)R5b、-C(0)2R5a、 儀 C(0)N(R5a)2、-C(0)N(R5a)(0R5a)-0C(0)N(R5a)2、 -N(R5a)C(0)2R5a、-N(R5a)C(0)N(R5a)2、-〇C(0)R5b、 -S(0)R5b > -S(0)2R5b > -S(0)2N(R5a)2 > -N(R5a)S(0)2R5b ^ -C(R5a)=N(R5a)、及-C(R5a)=N(〇R5a)，其中該 Cl 6烷基、c2-6 稀基、C2·6炔基、碳環基及雜環基在碳上視情況經一或多 個R取代’且其中若該雜環基含有_NH_部分，則該_ΝΗ· 部分視情況經R’取代； R在每次出現時獨立地選自Η、cN6烷基、碳環基、及 _ 雜環基，其中該（^-6烷基、碳環基及雜環基在每次出現時 在石反上視情況並獨立地經一或多個R5〇取代，且其中若該 雜環基含有-NH-部分，則該_NH_部分視情況經取代； R5b在每次出現時係選自Ci 6烷基、C2 6烯基、c2 6炔 基、碳環基'及雜環基，其中該统基、c26稀基、 炔基、碳％基、及雜環基在每次出現時在碳上視情況並 獨立地經一或多個取代’且其中若該雜環基含有_nh_ 142321.doc •12- 201011017 部分’則該-NH-部分視情況經r5。*取代； R5e在每次出現時獨立地選自Cl 6烷基、碳環基、及雜 環基，其中該C ! ·6院基、碳環基及雜環基在每次出現時在 碳上視情況並獨立地經一或多個R5〇取代，且其中若該雜 環基含有-NH-部分，則該_NH_部分視情況經R5〇*取代； R6在每次出現時獨立地選自鹵基、_CN、Cl_6烷基、c2.6 烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、_〇R6a、_SR“、 -n(r“)2、_N(R“)c(〇)R6b、_N(R6a)N(R6a)2、·Ν〇2、 ® _N(R6a)(OR6a)、_0，R6a)2、-C(0)H、-C(0)R6b、-C(0)2R6a、 -C(0)N(R6a)2 > -C(0)N(R6a)(〇R6a)-〇C(0)N(R6a)2 > -N(R6a)C(0)2R6a、_N(R6a)c(〇)N(R6a)2、_〇c(〇)R6b、_s(〇)R6b、 -S(0)2R6b、-S(0)2N(R6a)2、_N(R6a)s(〇)2R6b、、及 -C(R5a)=N(OR5a)，其中該Ci6烷基 ' C26烯基、C26炔基、 碳環基及雜環基在每次出現時在碳上視情況並獨立地經 一或多個R60取代，且其中若該雜環基含有-NH-部分，則 該-NH-部分視情況經R6。*取代； R6在每次出現時獨立地選自_CN、Cl_6烷基、碳環基、 雜王哀基、-OR6a、-N(R6a)2、-C(0)H、-C(0)R6b、-C(〇)2R6c、 -C(0)N(R6a)2 . -S(〇)R6b . -S(〇)2R6b > -S(0)2N(R6a)2 . -C(R )-N(R6a)、及_C(R6a)=N(〇R6a)，其中該q 6烷基、碳環 基、及雜環基在每次出現時在碳上視情況並獨立地經一 或多個R60取代，且其中若該雜環基含有_NH•部分，則該 -NH-部分視情況經R6。*取代； R在每次出現時獨立地選自H、6烷基、碳環基、及 142321.doc •13- 201011017 雜環基，其中該(：〗·6烷基、碳環基及雜環基在每次出現時 在碳上視情況並獨立地經一或多個R6〇取代，且其中若該 雜環基含有-NH-部分，則該_NH_部分視情況經R6G•取代； R6b在每次出現時係選自Cl·6烷基、a·6烯基、Cu炔 基、碳環基、及雜環基，其中該Ci ό烷基、c2 6烯 ^2-6 炔基、碳環基、及雜環基在每次出現時在碳上視情況並 獨立地經一或多個RW取代，且其中若該雜環基含有-ΝΗ· 部分，則該-ΝΗ-部分視情況經R6〇*取代； R6e在每次出現時獨立地選自Ci·6烷基、碳環基、及雜 環基，其中該Cm烷基、碳環基及雜環基在每次出現時在 碳上視情況並獨立地經一或多個R6〇取代，且其中若該雜 環基含有-NH-部分，則該·NH_部分視情況經r，取代； R10在每次出現時獨立地選自鹵基、_CN、c!_6烷基、c2.6 烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、-〇Rl〇a、_SR10a、 -N(R10a)2 ^ -N(R10a)C(O)R10b > -N(R10a)N(R10a)2 > -N02 > -N(R10a)(〇R10a) . -〇-N(R10a)2 ^ -C(0)H ' -C(O)R,0b ' -C(O)2R10a ^ -C(O)N(R,0a)2 ^ -C(O)N(R10a)(〇R10a) ' -OC(O)N(R10a)2 . -NCRWqcCOhR1。3、-N(R1()a)C(0)N(R1()a)2、-OC(O)R10b、 -S(O)R10b ^ -S(O)2R10b ^ -S(O)2N(R10a)2 ' -N(R10a)S(O)2R10b > -C(R10a)=N(R10a)、及-C(R10a)=N(OR10a); R1G#在每次出現時獨立地選自（^_6烷基、碳環基、雜環 基、-C(0)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10c、-C(O)N(R10a)2、 -S(O)R10b > -S(O)2R10b ^ -S(O)2N(R10a)2 ' -C(R10a)=N(R,0a) > 及-C(R1()a)=N(OR1()a); 142321.doc • 14· 201011017 R1〇a在每次出現時獨立地選自Η、Cw烷基、碳環基及 雜環基； R10b在每次出現時獨立地選自Cl_6烷基、Cw烯基、c26 快基、碳環基及雜環基； R1()e在每次出現時獨立地選自Cl_6烷基、碳環基及雜環 基； R20在每次出現時獨立地選自鹵基、-CN、Cy烷基、c2_6 烯基、C2_6炔基、碳環基、雜環基、_〇R2Ga、_SR2〇a、 ® -N(R2°a)2、-N(R20a)c(〇)R2〇b、-N(R2°a)N(R2°a)2、_N〇2、 -N(R2°a)(〇R2°a)、_〇_N(R2〇a)2、_c(〇)H、_c(〇)R20b、 -C(0)2R2()a、-C(〇)N(R20a)2、-C(0)N(R20a)(〇R2〇a)、 -OC(O)N(R20a)2 ^ -N(R20a)C(〇)2R20a > -N(R20a)C(O)N(R20a)2 . -OC(O)R20b ^ -S(〇)R20b . -S(O)2R20b ' -S(O)2N(R20a)2， -N(R2°a)S(0)2R2°b、_C(R20a)=N(R2〇a)、&_c(R20a)=N(〇R2〇a); R20在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、碳環基、雜環 基、_C(〇)H、-。⑼尺2015、-C(O)2R20c、-C(O)N(R20a)2、 -S(O)R20b ' -S(O)2R20b , -S(O)2N(R20a)2 ' -C(R20a)=N(R20a) > 及-C(R2Ga)=N(OR2°a); R20a在每次出現時獨立地選自H、Cl_6烷基、碳環基及 雜環基； R2〇b在每次出現時獨立地選自Cl_6烷基、c2-6烯基、C2_6 炔基、碳環基及雜環基； R2Ge在每次出現時獨立地選自Cl 6烷基、碳環基及雜環 基； 142321.doc -15- 201011017 R30在每次出現時獨立地選自鹵基、_CN、Cw烷基、C2.6 烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、-〇R3Ga、_SR3 0a、 -N(R30a)2 - -N(R30a)C(〇)R30b . -N(R30a)N(R30a)2 ' -N02 ' -N(R30a)(〇R30a)、_〇_N(R3〇a)2、_c(〇)H、c(〇)R3 0b、 -C(O)2R30a ' -C(O)N(R30a)2 . -C(O)N(R30a)(OR30a) ' -OC(O)N(R30a)2 . -N(R30a)C(O)2R30a ' -N(.R30a)C(O)N(R30a)2 ' -OC(O)R30b ^ -S(〇)R30b . -S(O)2R30b ' -S(O)2N(R30a)2 ' -N(R30a)S(O)2R30b、_c(R30a)=N(R30a)、及-C(R30a)=N(OR30a); R30*在每次出現時獨立地選自_CN、Cu烷基、碳環 ❹ 基、雜環基、-OR30a、_N(R30a)2、-C(0)H、-C(O)R30b、 -C(O)2R30c > -C(〇)N(R30a)2 > -S(O)R30b ' -S(O)2R30b ' -S(O)2N(R30a)2、_c(R30a)=N(R3°a)、及-C(R30a)=N(OR30a); R3Qa在每次出現時獨立地選自H、Cw烷基、碳環基及 雜環基； R30b在每次出現時獨立地選自Cl.6烷基、c2_6烯基、C2.6 炔基、碳環基及雜環基； R3()e在每次出現時獨立地選自Cl_6烷基、碳環基及雜環❹ 基； R40在每次出現時獨立地選自鹵基、_CN、Cl-6烷基、C2_6 烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、_〇R4Ga、_SR40a、 -N(R4°a)2、-N(R4°a)c(〇)R40b、_N(R40a)N(R4°a)2、-N02、 -N(R40a)(〇R40a)、-〇_N(R40a)2、_c(〇)H、_C(〇)R4〇b、_c(〇)2p4〇a、 -C(O)N(R40a)2、_c(0)N(R4°a)(〇R4()a)、-〇C(O)N(R40a)2、 -N(R4°a)C(0)2R4°a、_N(R4°a)c(〇)N(R4°a)2、-OC(O)R40b、 142321.doc -16· 201011017 S(0)R ' -s(〇)2R40b . -S(〇)2N(R40a)2 ^ -N(R40a)S(O)2R40b . -C(?奪，、及_c(r4，n(〇r4,； R在每次出現時獨立地選自_CN、ha烷基、碳環 基雜環基、-〇R4()a、-N(R40a)2、-、-C(O)R40b、 -C(〇)2R 、-C(〇)N(R4°a)2、_S(〇)R40b、_s(〇)2R4 0b、 _S(〇)2N(R °a)2、_C(R4°a)=N(R4i)a)、及-C(R4°a)=N(OR40a); R在每次出現時獨立地選自H、Cw烷基、碳環基及 雜環基；
R在每次出現時獨立地選自Ci-6烷基、C2_6烯基、c2_6 炔基、碳環基及雜環基； R40e在每次出現時獨立地選自Ci 6烷基、碳環基及雜環 基； R50在每次出現時獨立地選自鹵基、_CN、cN6烷基、c2_6 烯基、C2_6炔基、碳環基、雜環基、_〇R5Ga、_SR50a、 N(R50a)2、-N(R5°a)c(〇)R5°b、-N(R5°a)N(R5°a)2、-N〇2、 -N(R5°a)(〇R5°a)、_〇_N(R5〇a)2、_c(〇)H、_c(〇)R50b、 -C(O)2R50a、-C(O)N(R50a)2、-C(O)N(R50a)(〇R50a)、 -OC(O)N(R50a)2 - -N(R50a)C(O)2R50a ' -N(R50a)C(O)N(R50a)2 ^ -0C(0)R5()b、-S(〇)R5°b、-S(0)2R5°b、-S(0)2N(R5°a)2、 -N(R50a)S(O)2R50b、-C(R5°a)=N(R5°a)、及-C(R5°a)=N(OR50a); R5。在每次出現時獨立地選自_CN、Ci-6烷基、碳環 基、雜環基、-OR50a、-N(R5()a)2、-C(0)H、-C(O)R50b、 -C(0)2R5°c、-C(0)N(R5()a)2、-S(O)R50b、-S(O)2R50b、 -S(0)2N(R5Qa)2、-C(R5i)a)=N(R5()a)、及-C(R50a)=N(OR5<)a); 142321.doc -17- 201011017 R在每次出現時獨立地選自H、Cw烷基、碳環基及 雜環基， R在每次出現時獨立地選自（：丨-6烷基、C2-6烯基、c2_6 炔基、碳環基及雜環基； R5 e在每次出現時獨立地選自C16烷基、碳環基及雜環 基； R在每次出現時獨立地選自鹵基、_CN、Cl_6烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、碳環基、雜環基、_〇R6Ga、_SR60a、 -N(R6°a)2、-N(R6°a)C(〇)R6°b、_N(R6°a)N(R6°a)2、-N〇2、瘳 -N(R60a)(〇R60a) . -〇-N(R60a)2 > -C(0)H ' -C(O)R60b ' -C(O)2R60a ' -C(〇)N(R60a)2 > -C(O)N(R60a)(OR60a) ' -OC(O)N(R60a)2 . -N(R60a)C(O)2R60a ^ -N(R60a)C(O)N(R60a)2 ' -OC(O)R60b、-S(O)R60b、_s(O)2R60b、-S(O)2N(R60a)2、 -N(R60a)S(O)2R60b、-C(R60a)=N(R60a)、及-C(R6°a)=N(OR60a); R6G*在每次出現時獨立地選自_CN、Cl-6烷基、碳環 基、雜環基、-OR6。3、_N(R60a)2、-C(0)H、-C(O)R60b、 -C(O)2R60c、-C(〇)N(R60a)2、-S(O)R60b、-S(O)2R60b、 ® -S(O)2N(R60a)2、-c(R6°a)=N(R60a)、及-C(R50a)=N(OR60a); R6Qa在每次出現時獨立地選自H、Cw烷基、碳環基及 雜環基； R6°b在每次出現時獨立地選自Cw烷基、C2.6烯基、c2_6 炔基、碳環基及雜環基；且 R6Ge在每次出現時獨立地選自Cl_6烷基、碳環基及雜環 基。 142321.doc -18· 201011017 5月書中，如在諸如cxy烧基及諸如此類等術語中 所用前綴c”（其中x及y均為整數）表明存於該基團中碳原 子之數量範圍·’舉例而言，Ci4烷基包括。烷基(甲基)、 C2烷基（乙基）、C3烷基（丙基及異丙基）及Q烷基（丁基、卜 甲基丙基、2-甲基丙基及第三_丁基）。 烷基-如本文所用術語「烷基」係指具有特定碳原子數 之直鏈及具支鏈飽和烴基團。當提及個別烷基基團(例 如’「丙基」）時僅特指直鏈形式且#提及個別具支鍵烧 基基團(例如，「異丙基」)時僅特指具支鏈形式。 戊烯基及5 -己稀基等基團 稀基-如本文所用術語「稀基」係指具有特定碳原子數 且=有至卜個碳碳雙鍵之直鏈及具支鍵烴基團。舉例 而言，「C2_6稀基」包括（但不限於）諸如C2 5稀基、心稀 基、乙稀基、2-丙烯基、2·Ψ基_2_丙稀基、3_丁烯基、4_ 戊炔基及5-己炔基等基團。 快基-如本文所用術語「块基」係指具有特定碳原子數 且含有至少—個碳碳三鍵之直鏈及具支鏈烴基團。舉例 而言，「c2-6炔基」包括（但不限於）諸如c25快基、^快 基、乙炔基、2_丙炔基、2_甲基·2_丙炔基、3_丁快基、心 如本文所用術語「齒基」係指I、氣、漠、及 填。在一個態樣中’術語「齒基」可係指氟、氯及漠。 在另一態樣中，術語「鹵基可孫 U 土」j係指氟及氣。在又一態 樣中’術語「鹵基」可係指I。 碳環基-如本文所用術語「碳環基」係指含有3個至⑽ 142321.doc -19· 201011017 環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環或二環狀碳環， . 其中一或多個-CH2·基團可視情況經對應數量之_c(〇)_基 團代替。「碳環基」之說明性實例包括（但不限於）金鋼燒 基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環 己烯基、二氫節基、萘基、氧代環戊基、卜氧代二氫節 基、苯基及四氫化萘基。 3員至6員碳環基-在一個態樣中，「碳環基」可為「3員 至6員碳環基」。如本文所用術語「3員至6員碳環基」係 指含有3個至6個環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環 _ 狀碳環，其中一或多個-CH2·基團可視情況經對應數量 的-C(O)-基團代替。「3員至6員碳環基」之說明性實例包 括環丙基、環丁基、環戊基、氧代環戊基、環戊烯基、 環己基及苯基。 鲁 雜環基-如本文所用術語「雜環基」係指含有4個至12個 環原子且其中至少一個環原子係選自t、硫及氧之飽 和、部分飽和或不飽和單環狀或二環狀環，且除非另有 說明，否則該環可為碳或氮連接且其中_现_基團可視情 況A C(O)代替。硫環原子可視情況經氧化以形成s氧化 物。氮環原子可視情況經氧化以形成N_氧化物。術語 「雜環基」之說明性實例包括（但不限於μ，3·苯并間二氧 環戊婦基、3,5·二氧代六氫„比咬基、吱味|"米唾基、, 哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、氧 雜-5-氮雜二環[2,2」]庚·5_基、以基、2氧代吼㈣ 基、2-氧代_1，3“塞唾°定基、派嗓基、六氫吼咬基、2开“比 142321.doc •20- 201011017 南基n基、„比咬基、％ %基、咬基、咕洛唆 土嘴疋基〇比嗅基、D比唾基、塔。秦基、4_吼咬嗣基、喧 啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、 噻唑啶基、硫嗎啉基、笨硫基、吡 啉氧基。 嗟唾基、β塞二坐基、 咬-iV-氧基（oxidyl)及啥
4^至6員雜環基_在—個態樣中，「雜環基」可為「4員 至6員雜環基」。術語「4貢至6貢雜環基」係指含有伟 至6個環原子且其中至少__個環原子係選自氮、硫及氧且 其中-CH2•基團可視情況經婦)_基團代替之餘和、部分 飽和或不飽和單環狀環。除非另有說明，否則「4員至6 f雜環基」基®可為碳或氮連接。氮環原子可視情況經 氧化以形成N-氧化物。碎4原+可視情況經氧化以形成 S-氧化物。「4員至6員雜環基」之說明性實例包括氛雜環 丁烷-1-基、二氧化四氫苯硫基、2，‘二氧代咪唑啶基、 3，5-一氧代六氫吡啶基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異 噁唑基、嗎啉基、噁唑基、氧雜丁環基、氧代咪唑啶 基' 3-氡代_1_哌嗪基、2_氧代吡咯啶基、2•氧代四氫呋喃 基、氧代-1,3-嗓唾咬基、旅嗓基、六氫^比。定基、比喃 基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯啶基、嘧啶基、。 嗪基、吡唑基、嗒嗪基、4_吡啶酮基、四氫呋喃基、四氣 0比喃基、噻唑基、1，3,4-噻二唑基、噻唑啶基、硫嗎琳 基、苯硫基、4//·-1，2，4-三嗅基、及11比咬-A/"-氧基。 5員或6員雜環基-在一個態樣中’ 「雜環基」及「4員至 6員雜環基」可為「5員或6員雜環基」。術語「5員或6昌 142321.doc -21- 201011017 雜環基j係指含有5個或6個環原子且其中至少—個環原 子係選自氮、硫及氧且其t偶·錢可視情況經_啊、_ 基團代替之飽和、部分飽和或不飽和單環狀環。除非另 有說明，否則「5員或6員雜環基」基團可為碳或氮連 接。氮環原子可視情況經氧化以形成N_氧化物。硫㈣ 子可視情況經氧化以形成S·氧化物。「5員或6員雜環基」 之說明性實例包括二氧化四氯苯硫基、2,4_二氧代^咬 基、3,5-二氧代六氫0比咬基、咬喃基、味唾基、異嗔唑 基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、氧代咪唑啶基、％氧 代-卜哌嗪基、2-氧代料啶基' 2_氧 代-㈣㈣基、料基、六氫料基、制^、: 唾基、㈣基、Dtb略基、*㈣基、㈣基、対基、 °比°坐基、塔嗪基、4·(咬酮基、四氫Μ基、四氫吼味 基' 1’3’4-嘆二唾基、㈣唆基、硫嗎琳基、苯 硫基、4//-1，2,4-三唑基、及吡啶·氧基。 6員雜環基·在—個態樣中，「雜環基」、「4員至6員雜 環基」、及「5員或6員雜環基可為「6員雜環基」。如本 斤用術6員雜環基」係指含有6個環原子且其中至 少個環原子係選自氮、硫及氧且其中心2_基團可視情 況經-c(o)基團代替之飽和、部分飽和或不飽和單環狀 ^。除非另有說明’否則「6員雜環基」基團可為碳或氮 接。氮環原子可視情況經氧化以形成N-氧化物。硫環 ”可視If况經氧化以形成s_氧化物。「6員雜環基」之 說明性實例包括（但不限於）3,5.二氧代六氫咕咬基、嗎琳 142321.d〇c •22· 201011017 基、哌嗪基、六氫吡啶基、2//-吡喃基、吡嗪基、嗒嗪 基、n比唆基及喂Π定基。 參 5員或6員雜芳基-在一個態樣中，「雜環基」、「4員至 6員雜環基」、及「5員或6員雜環基可為「5員或6員雜芳 基」。如本文所用術語「5員或6員雜芳基」意欲指含有5 個或6個環原子且其中至少一個環原子係選自&、硫及氧 之單環、芳香族雜環基環。氮環原子可視情況經氧化以 形成N_氧化物。硫環原子可視情況經氧化以形成S-氧化 物。「5員或6員雜芳基」之說明性實例包括呋喃基、咪 坐基/、噻坐基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑 基、嗒嗪基、4-吡啶酮基、嘧啶基、吡啶基、吡咯基、 1’3’4嚷一唾基、嗟唾基、苯硫基、及*丑·ι，2,4_三唾基。 環基 5員或6員雜環基 6員雜芳基-在一個態樣中，「雜環基」、「4員至6員雜 6員雜環基」、及「
J 員或6員雜芳基」可為「6員雜芳基」。如本文所用術語 「6員雜芳基」意欲指含有6個環原子之單環、芳香族雜 環基環氮環原子可視情況經氧化以形成ν_氧化物。術 6貝雜芳基」之說明性實例包括（但不限於）咐嘻基、 塔嗪基、嘧啶基、及吡啶基。 4員至6員你和雜環基_在一個態樣中，「雜環基」、、 員至6員雜環基」及「4員至8員飽和雜環基」可為「4員 至6員飽和雜環基」。術語「#至6員飽和雜環基」係指 含有“個環原子且其中至少一個環原子係選自氮、硫及 氧且其中-CH2·基團可視情沉經_c⑼基團代替之飽和單 142321.doc •23· 201011017 環狀環。除非另有說明，否則「4員至6員飽和雜環基」 基圏可為碳或氮連接。氮環原子可視情況經氧化以形成 N-氧化物。硫環原子可視情況經氧化以形成^化物。 「4員至6員飽和雜環基」之說明性實例包括氣雜環丁 基、1，U二氧化硫嗎琳基、嗎琳基、氧雜環丁基、氧代略 °秦基、2-氧代〇比洛咬基、董你,α , 丞虱代-1，3·噻唑啶基、哌嗪基、六 氫°比°定基、°比略咬基、四氫吱痛基、四氫吼喃基、㈣ 啶基、及硫嗎啉基。 6員德和雜環基-在一個態樣中，「雜環基」、「4員 至8員飽和雜環基」、「4員至6員雜環基」、及「4員至6 員飽和雜環基」可為「6員飽和雜環基」。術語「6員飽 和雜環基」係指含有6個環原子且其中至少一個環原子係 選自氮、硫及氧且其中偶_基團可視情泥經_c⑼基團 代替之飽和單環狀環。除非另有說明，否則「6員飽和雜 環基」基團可為碳或氮連接。氮環原子可視情況經氧化 以形成N·氧化物。硫環原子可視情況經氧化以形成8_氧 物ό員飽和雜環基」之說明性實例包括1,1 ·二氧化 馬琳基馬琳基、氧代°底嗓基、锒嗪基、六氫吼咬 基、四氳吡喃基、及硫嗎啉基。 —=特定R基團（例如’ R,a、Rl0等）在式⑴化合物中出現 ••人以上時，其意欲指對每個該R基團之選擇均獨立於對 任其他R基團在每次出現時之選擇。舉例而言，-N(R)2 基團忍欲涵蓋.1)彼等其中兩個尺取代基為相同之 基團’例如’彼等其中兩個R取代基均為（例如Κκ院基 H2321.doc 201011017 者，及2)彼等其中各R取代基為不同基團例 如，彼等其中一個R取代基為（例如）H且另一尺取代基為 (例如）碳環基者。 除非明確闡明，否則基團之鍵結原子可為該基團之任 一適宜原子；舉例而言，丙基包括丙_卜基及丙_2_基。 有效量-如本文所用片語「有效量」意指化合物或組合 物足以顯著並正性地改良擬治療症狀及/或病況（例如，提 供正性臨床反應）之量。用於醫藥組合物之活性成份的有 β 效量應視會診醫師已知及鑒定的以下因素而有所變化： 所治療特定病況、該病況之嚴重性、治療持續時間、並 行治療之特性、所採用特定活性成份、所利用特定醫藥 上可接受之賦形劑/載劑及類似因素。 具體而言，用於治療癌症之式（I)化合物的有效量係足 以減fe諸如人等溫血動物症狀（癌症及骨髓增生性疾病之 症狀）以減緩癌症及骨髓增生性疾病進展或降低具有癌症 Φ 及骨髓增生性疾病之症狀之患者病情惡化風險的量。 離去基團·如本文所用片語「離去基團」意欲指可藉由 諸如胺親核劑及醇親核劑或硫醇親核劑等親核劑容易地 代替之基團。適宜離去基團之實例包括鹵基，例如，氣 及/臭，及㉟酿基氧基基團，例如，曱烧確醯基氧基及曱 苯-4-磺醯基氧基。 視情況經取代·如本文所用片語「視情況經取代」表明 取代為了選的且因此指定基團可能經取代或未經取代。 ‘萬要取代時，指定基團上之任一數量氫原子可經選自 142321.doc -25- 201011017 指明取代基之基團代替，限制 刺條件為不可超過特定取代 基上原子之正常價且該取代產生—敎的化合物。 在一個態樣中，當特定基團指定為視情況經「一或多 個」取代基取代時，該特定基團可未經取代。在另一離 樣中’該特定基團可具有-個取代基。在另_態樣中: 該特定基團可具有兩個取代基。在又'態樣中該特定 基團可具有三個取代基。在再—態樣中，該特定基團可 具有四個取代基。在另一態樣中’該特定基團可具有一 個或兩個取代基。在又-態樣中，該特定基團可^經取 代或可具有一個或兩個取代基。 醫藥上可接受-如本文所用術語「醫藥上可接受」係指 彼等在合理地醫學診斷範缚内適用力與人類及動物組織 接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併 發症、與合理的效益/風險比相稱之化合物、材料、組合 物及/或劑型。 保護基圈-如本文所用術語「保護基圈」意欲指彼等用 於預防所選擇反應性基團（例如，羧基、胺基、經基及疏 基基團）經歷不期望反應之基團。 經基基團之適宜保護基團的說明性實例包括（但不限於） 醯基基團；烷醯基基團，例如，乙醯基；芳醯基基團， 例如’苯曱醯基；甲矽烷基基團，例如，三甲基曱石夕院 基；及芳基曱基基團，例如，节基。以上羥基保護基團 之去保護條件應必然地視所選保護基團而定。因此，舉 例而言，可藉由（例如）用諸如鹼金屬氫氧化物（例如，氫 142321.doc -26· 201011017 氧化鋰或氫氧化鈉）等適宜鹼水解來去除諸如烷醯基或芳 醯基基團等醯基基團。或者’可(例如)藉由氟化物或藉由 水! 生酸來去除諸如三甲基甲梦燒基等甲⑦燒基基團；或 可（例如）藉由在諸如碳載鈀等觸媒存在下進行氫化來去除 諸如苄基基團等芳基甲基基團。 胺基基團之適宜保護基團的說明性實例包括（但不限於） 、 縣基® ;㈣基基®，例如，乙醢基；絲基幾基基 團’例如’曱氧基幾基、乙氧基幾基及第三-丁氧基幾 基’方基甲氧基幾基基團，例如’节氧基幾基；及芳酿 基基團’例如’苯甲醯基。以上胺基保護基團之去保護 條件應必然地視所選保護基團而定。因此，舉例而言， 可藉由(例如)用諸如鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化：或 氨氧化納）等適宜驗水解來去除諸如烧醯基或院氧基幾基 基團或芳酿基基團等醯基基團。或者，可（例如）藉由用諸 如氫氯酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸等適宜酸處理來去除 耱諸如第三-丁氧基幾基基團等酿基基團且可（例如）藉由用 諸如碳載把等觸媒進行氫化或藉由用路易斯（bis)酸（例 如，三氯化硼）處理來去除諸如苄氧基羰基基團等芳基甲 氧基幾基基團。-級胺基基團之適宜替代保護基團係（例 如）鄰苯二甲醯基基團，其可藉由用烧基胺（例如，二^基 胺基丙基胺或2_羥基乙基胺)或用肼處理來去除。胺之另 一適宜保護錢係（例如）諸如四氫Μ等㈣，其可藉由 用諸如三氟乙酸等適宜酸處理來去除。 該等保護基圓可在合成中使用化學技術中熟知的習知 14232I.doc -27- 201011017 技術在任—方便的階段去除或者該等保護基團可在後期 反應步驟或作業期間去除。 當出於說明目的而提及取代基…時，以下取代基定義 具有指定含義：
-N(Ria)2
-N(R1a)C(0)R1b = R1a 〇 | n—~U—Rit, -N(R1a)C(0)N(R1a)2 = i-ixr: R1a 〇 \〜λ J—OR11 -N(R1a)S(0)2R1b = R1aO 卜 U—Rib g -N(Ria)N(Ria)2 = 〒1a R1a \·Ν—N—R1a -C(0)R1b = Lr11* -C(0)2R1a = \--L〇R1a -C(0)N(R^)2 = -0C(0)N(R^)2 = 卜。丄L 142321.doc -28- 201011017
R 1a |一s—R1b o
II _rR o
-OC(0)R1a -S(0)R1b -S(〇)2R1b -S(0)aN(R1a>2
-C(R1a)=N(OR1a) -C(R1a)=N<R，
藉助ACD/Labs⑨之ACD/Name來命名及/或檢查本文在 許多情況下所述化合物。 式（I)化合物可形成穩定的醫藥上可接受之酸或驗鹽且 在此等情況下投與作為鹽之化合物可為適當的。酸加成 鹽之實例包括乙酸鹽、已二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸 鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸 鹽、二伸乙基二胺、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、 乙醇酸鹽、半硫酸鹽、2-羥基乙基·磺酸鹽、庚酸鹽、已 酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸 鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡甲 胺鹽、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、過硫酸 142321.doc •29- 201011017 鹽、苯基乙酸鹽、碟酸鹽、：碟酸鹽、苦味酸鹽、新戍 酸鹽、丙酸鹽、查尼酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、琥泊 酸鹽、胺基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲 苯續酸鹽（對曱苯績酸鹽）、三氟乙酸鹽及十一烧酸鹽。驗 鹽之實例包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如，鈉鹽、鋰鹽及卸 鹽；鹼土金屬鹽’例如’鋁鹽、鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼 之鹽例如’一環己基胺鹽及N_甲基_D·葡萄糖胺鹽；及 與胺基酸之鹽，例如，精胺酸鹽、離㈣鹽、鳥胺㈣
等等。而且，驗性含氮基團亦可用諸如以下等試劑四級 銨化：低碳院基_化物，例如，甲基_化物、乙基齒化 物、丙基齒化物及丁基函化物；硫酸二烷基醋，例如， 硫酸二甲醋、硫酸二乙醋、硫酸二丁醋及硫酸二戊醋； 長鏈齒化物，例如’癸基齒化物、月桂基齒化物、肉豆 惹基函化物及硬脂基函化物；芳基燒㈣化物，例如， ’基溴及其他。基，Η： 4 ϊ® ja , _ “、、每性生理學上可接受之鹽為較佳但 (例如）在分離或純化產物中可使用其他鹽。
該等鹽可藉由習用方法來形成，舉例而言藉由在該 鹽於其中不溶之溶劑或介質中’或在可於真^中或藉由 冷束乾燥去除的溶劑（例如，水）中，使料離驗形式之產 物：《或多種適宜酸之等效物反應，或藉由在適宜離 子父換樹脂上將現有鹽之陰離子與另一陰離子交換。 某些式（I)化合物可具有對掌性中心及/或幾何異構中心 (E-及Z_異構體），且應理解，本發明涵蓋所有此等光學異 構f非對映異構體及幾何異構體。本發明進一步係關於 142321.doc -30- 201011017 式（i)化合物之任一及所有互變異構體形式。 亦應理解’某些式⑴化合物可以溶劑合物形式（例如， 水合物形式）以及非溶劑合物形式存在。應理解，本發明 涵蓋所有此等溶劑合物形式。 本發明之額外實施例係如下所述。此等額外實施例係 關於式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。若適當，此等 特定取代基可與上文或下文所定義任一定義、申請專利 範圍或實施例一起使用。
〇 環A 在一個態樣中，環A係6員雜芳基，其中該6員雜芳基視 情況經一或多個R6取代；且 R6係鹵基。 在另一態樣中，環A係選自。比啶基及嘧啶基，其中該。比 啶基及嘧啶基視情況經一或多個R6取代；且 R6係鹵基。 在又一態樣中，環Α係選自吡啶基及嘧啶基，其中該0比
A 啶基及嘧咬基經至少一個R6取代；且 R6係鹵基。 在再一態樣中’環A係選自吡啶基及嘧啶基，其中該0比 咬基及嘧啶基視情況經—或多個R6取代；且 R6係氟。 在另一態樣中’環A係選自吡啶-2-基及嘧啶-2-基，其 中該吡啶-2-基及嘧啶_2-基視情況經一或多個R6取代；且 R6係氟。 142321.doc -31· 201011017 在一個態樣中，環A係選自3,5-二氟吼啶-2-基、5-氟°比 咬-2 -基、及5 -氣0^咬-2 -基。
D及E 在一個態樣中，D係C-R3 ; E係選自N及C-R4 ; R3係選自Η、5員或6員雜環基及-NH2 ;且 R4係-CN。 在另一態樣中，D係C-R3 ; E係選自N及C-R4 ; R3係選自Η、嗎啉-4-基、-NH2 ;且 R4係-CN。 在又一態樣中，D係C-R3 ; E係選自N及C-R4 ; R3係Η ;且 R4係-CN。
X 在一個態樣中，X係·ΝΗ-。 R1* 在一個態樣中，尺”係匸^烷基。 在另一態樣中，R1 +係甲基。 R2 在一個態樣中，R2係選自Η、鹵基、Cw烷基、及-OR2a ;且 烷基。 在另一態樣中，R2係選自Η、氟、氣、曱基、及甲氧 142321.doc 32· 201011017 基。 在又一態樣中，R2係鹵基。 在再一態樣中，R2係選自氟及氯。 R5 在一個態樣中，尺5係CN6统基，其中該Cl_6烧基視情況 經一或多個-〇R5a取代；且 R5a係選自cv6烷基。 在另一態樣中，R5係選自曱基及甲氧基。 β 環 A、D、Ε、X、R1*、及 R5 在一個態樣中，環Λ係ό員雜芳基，其中該6員雜芳基視 情況經一或多個R6取代； D係 C-R3 ; Ε係選自Ν及C-R4 ; X 係-ΝΗ-; 係Cw烷基；
R2係選自Η、_基、Cl.6烷基、及_OR2a ; WSCw烷基； R3係選自Η、5員或6員雜環基及_NH2 ; R4 係-CN; R5係C!_6烷基’其中該c!_6烷基視情況經一或多個_〇R5a 取代； R5a係選自Cm烷基；且 R6係鹵基。 在另一態樣中，環A係選自吡啶-2-基及嘧啶-2-基，其 142321.doc -33- 201011017 中該吡啶-2-基及嘧啶-2-基視情況經一或多個R6取代； D係 C-R3 ; E係選自N及C-R4 ; X係-NH-; 尺卜係匚“烷基； R2係選自Η、鹵基、Cw烷基、及-OR2a ; 尺^係匚“烷基； R3係選自Η、6員雜環基及-NH2 ; R4係-CN ;且 R6係鹵基。 在又一態樣中，環A係選自3,5-二氟吼啶-2-基、5-氟吼 0定-2 -基、及5 -氣嘴咬-2 -基， D係 C-R3 ; E係選自N及C-R4 ; X係-NH-; 係甲基； R3係選自Η、嗎啉-4-基、及-NH2 ; R4係-CN ;且 R5係選自甲基及曱氧基。 在一個態樣中，環A係6員雜芳基，其中該6員雜芳基視 情況經一或多個R6取代； D係 C-R3 ; E係選自N及C-R4; X係-NH-; I42321.doc • 34- 201011017 R”係Ci_6烷基； R2係鹵基； R3 係 Η ; R4係-CN ; R5係Cw烷基，其中該Cw烷基視情況經一或多個-OR5a 取代； R5a係選自Cw烷基；且 R6係鹵基。 ® 在另一態樣中，環A係選自吡啶基及嘧啶基，其中該吡 啶基及嘧啶基視情況經一或多個R6取代；且 D係 C-R3 ; E係選自N及C-R4 ; X係-NH-; R1、甲基； R2係選自氟及氣； R3 係 Η ;
R4係-CN ; R5係選自甲基及曱氧基；且 R6係氟。 在又一態樣中，環Α係選自3,5-二氟吼啶-2-基、5-氟吼 啶-2-基、及5-氟嘧啶-2-基； D係 C-R3 ; E係選自N及C-R4 ; X係-NH-; 142321.doc -35- 201011017 R2係選自氟及氣； R3係 Η ; R4係-CN ;且 R5係選自曱基及甲氧基。 在再一態樣中，式（I)化合物係式（Ia)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、d、E、X、r”、 R2、及R5係如上文所定義。 在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物： 5·氟-2-{[(lS)-l-(5-氟嘧啶_2-基）乙基]胺基卜6_[(1_曱基_ 1开-咪唑-4-基）胺基]吡啶-3-甲腈； 5 -氣- 2-{[(li?)-l-(5-氟嘴。定-2-基）乙基]胺基卜6-[(ι_曱基_ 1//-咪唑-4-基）胺基]吡啶-3-甲腈； 5-氣-^-[(15)-卜（5-氟嘧啶-2-基）乙基]-Ν4·(1-甲基-1H_ 咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5-氣-7V2-[(li〇-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]甲基 _1H 咪唑-4-基）嘴啶-2,4-二胺； 5 -氟- 2-(1^(15)-1-(5 -說π比。定-2-基）乙基]胺基卜6-[(1·甲基. 1H-咪唑-4-基）胺基]吡啶-3-甲腈； 142321.doc •36- 201011017 5-氟-2-{[(1及）-1-(5-氟°比0定_2-基）乙基]胺基}-6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基）胺基]吡啶曱腈； 5-氯-iV2-[(l<S)-l-(5-氟0比咬·-2_基）乙基]-八'(卜曱基_1片" 味嗤-4-基）嘴咬-2,4-二胺； 5-氣-ΛΓ2-[(1 及）-1-(5-氟0比咬-2-基）乙基]-Ν、1-甲基-1Η- • 咪唑-4-基）嘧咬-2,4-二胺； 2-{[(1及）-1-(3,5-二氟0比0定-2-基）-2-甲氧基乙基]胺基}-5-氟- 6- [(1-甲基- I//-»米〇坐-4 -基）胺基]0比咬-3-甲腈； Φ 2-{[(18)-1-(3,5-二氟0比啶-2-基）-2-曱氧基乙基]胺基}-5- 氟甲基-1丑-咪唑-4-基）胺基]吡啶-3-甲腈； 5-氣-#2-[(1及）_卜（3,5-二氟0比唆-2-基）-2-曱氧基乙基]-#4-(1_ 甲基-1//··»米吐-4-基）喊°定 _2,4_二胺； 5_氣二氟吼啶-2-基）-2-甲氧基乙基] (1-甲基米嗤_心基）嘴咬-2,4-二胺； 2-{[(1»9)-1-(3,5-二氟0比0定-2-基）乙基]胺基}-5-氟-6-[(1-甲基―1丑-咪唑-4-基）胺基]吡啶-3-曱腈； 2-{[(1及）-1_(3,5_二氟0比啶_2-基）乙基]胺基}-5-氟-6-[(1_ 甲基-Ι/f-咪唑_4_基）胺基]吡啶_3_甲腈； 5-氣二氟吡啶_2基）乙基-甲基_ 1丑-味峻-4-基）嘧啶_2 4_二胺；及 5-氣-ΛΓ2_[(1λ)卜（35二氟D比啶_2·基）乙基]#4(1-甲基· 米坐4-基）嘯唆_2,4_二胺，或其醫藥上可接受之鹽。 在又態樣中，本發明提供選自以下之化合物： 5-氟-2-/r1 UU(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基}_6-[(l-甲基-1开- 142321.doc •37- 201011017 咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈； 5-氟-2-{[(l*S)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基}-6-[(1_曱基_ 1//-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈； 5-氟-2-{[(li〇-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基}-6-[(1·甲基· l/ί-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈； 5 -氣-iV2 - [ 1 - (5-氟0^咬-2-基）乙基]-iV4 - (1 -曱基_ 1丑_味唾_ 4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5 -氣-iV2 - [ (1 <S) -1 - (5-氣鳴咬-2-基）乙基]-TV4 - (1 _ 曱基 _ 1 片_ 咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5 -氯-iV2-[(li?)-l-(5 -氟嘲咬-2-基）乙基]-iV4-(l -甲基 _1开_ 咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5-氣-2-{[l-(5 -氟0比咬-2-基）乙基]胺基}-6-[(1_曱基_ 1万_ 咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈； 5-11-2-((^(15)-1-(5 -敗0比咬-2-基）乙基]胺基卜6-[(ι_曱基_ 1/ί-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈； 5-氟-2-{[(1/?)-1-(5-氟吼啶-2-基）乙基]胺基}_6_[(1_甲基· l/ί-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈； 5 -氣- -氟°比唆_2_基）乙基]-iV4-(l -甲基_1丑_咪„坐_ 4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5 -氣-#2-[(1*5)-1-(5 -氣》比咬 _2_ 基）乙基]•曱基 咪吐-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5 -氣-iV2-[(l/?)-l-(5 -氟 °比。定-2-基）乙基]_jy4_(i_ 曱基 _1开_ 咪。圭-4-基）嘧咬-2,4-二胺； 2-{[1-(3,5-二氟吼啶-2-基）-2-曱氧基乙基]胺基卜5_氟_6_ 142321.doc -38- 201011017 [(1-甲基-1//-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈； 2-{[(1及)-1-(3,5-二氟吡啶_2_基）-2-甲氧基乙基]胺基}·5_ 氟-6-[(1-甲基-li/-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈； 2-{[(15>1-(3,5-二氟^比啶_2-基）-2-甲氧基乙基]胺基卜5_ 氟-6-[(l-甲基-li/-味<»坐基）胺基]煙驗甲腈； 5-氣-#2-[1-(3,5-二氟。比啶_2-基）-2-甲氧基乙基]_#4_(1_ 甲基-I//-17米唾-4-基）"密唆_2,4_二胺； 5_ 氯-iV2-[(li?)-l-(3,5-二氟 〇比啶-2-基）-2-甲氧基乙基]-W4-(l-曱基-1丑-0米唾-4-基）痛α定_2,4_二胺； 5-氣-#2-[(15|)-1-(3,5-二氟〇比啶-2-基）-2-甲氧基乙基]-#4-(1-甲基-1/ί-σ米唾-4-基）喷咬_2,4-二胺； 2-{[1-(3,5-二氟"比啶-2-基）乙基]胺基}-5-氟-6-[(1_甲基_ 1//-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈； 2-^(15)-1-(3,5-二氟η比啶_2_基）乙基]胺基卜5氟-6·[(1_ 曱基米峻-4-基）胺基]煙驗甲腈； 2-{[(1；?)-1-(3,5-二氟吼啶-2-基）乙基]胺基}-5-氟-6-[(1_ 甲基-1/f-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈； 5-氯-#2-[l-(3,5-二氟"比啶-2-基）乙基]甲基-1尺-咪 唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5 -氯-7^4(15)-1-(3,5-二氟》比啶-2-基）乙基]-iV4-(l -甲基-177-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5-氯-#2-[(1Λ)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-#4-(l-甲基-li/-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； #2-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基）·2-甲氧基乙基]-iV4-(l-甲基- 142321.doc -39- 201011017 1//-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； #2-[(li?)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基]-iV4-(l-甲基-1丑-味°坐-4 -基）-6 -嗎淋-4 -基嘴淀-2，4 -二胺， #2-[(1幻-1-(3,5-二氟°比啶-2-基）-2-曱氧基乙基：1-#4-(1-甲 基-1//-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； Ν2-[1·(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-iV4-(l -甲基-1/ί-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； iy2-[(l<S)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-iV4-(l -甲基-1//-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； 妒-[(1/〇-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-iV4-(l-曱基-1//-咪唑-4 -基）-6 -嗎嚇 -4-基0^ 咬-2，4-二胺， 7V2-[l-(3,5-二氟 °比啶-2-基）乙基]-5-氟-iV4-(l-曱基-lii-咪 β坐-4 -基）-6 -嗎嚇 - 4 -基癌- 2，4 -.—胺， iV2-[(l*S)-l-(3,5-二氟吼啶-2-基）乙基]-5-氟-TV4-(1-甲基-1//-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； #2-[(1/?)-1-(3,5-二氟。比啶-2-基）乙基]-5-氟-#4-(1-曱基-1/ί-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； iV2-[l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-5-曱氧基-#4-(1-甲基-1//-咪 唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； #2-[(1幻-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-5-甲氧基-#4-(1-曱基-1丑-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； iV2 - [(1及)-1-(5 -氣嘴0定-2-基）乙基]-5 -甲氧基- (1 -甲基-1//-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； ；V2-[l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-5-甲基-#4-(1-甲基-1//-咪 142321.doc -40- 201011017 唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 妒-[(1幻-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-5-甲基-iV4-(l-曱基-1F-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； #2-[(li〇-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-5-甲基j4-(l-甲基-1//-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； " 5-氟-#2-[1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-iV4-(l-甲基-1//-咪唑- 4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5-氟-妒-[(15>1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-iV4-(l-曱基-1/ί-Φ 咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5-氟-iV2-[(li?)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-_Υ4-(1·甲基-1/ί-咪啥-4-基）嘴唆-2,4-二胺； 5 -氣-TV" - [(15*) -1 -(5 -乱 °比 〇定-2 -基）乙基]-iV"4-(1 -甲基-1 //"_ 咪唾-4-基）-6-嗎淋-4-基嘴咬-2,4-二胺； 5-氟-iV2-[(l*S)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-AT4-(l -曱基 _1丑_ 咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； iV -[1-(3,5-二敗11比0定-2 -基）-2-甲氧基乙基]-5 -氣-iV"4 - (1 _ W 曱基-l/ί-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； #2-[(1/〇-1-(3,5-二氟°比啶-2-基）-2-甲氧基乙基]-5-氟-- #4-(1-曱基-1好-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； . #2-[(1幻-1-(3,5-二氟吼啶-2-基）-2-曱氧基乙基]-5-氟-#4- (1-甲基-1//-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； iV4-(二苯基亞甲基）-i\r2-[(l*S)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-#6-(1_甲基-1//-咪唑-4-基）嘧啶-2,4,6-三胺； #2-[(15>1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-#4-(1-甲基-1/7-咪唑- 142321.doc -41- 201011017 4-基）嘧啶-2,4,6-三胺； #2-[1-(3,5-二氟》比啶-2-基）乙基]_#4-(1_甲基-1孖-咪唑_4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶_2,4_二胺； #2-[(13)-1-(3,5-二氟《比啶-2-基）乙基]_#_(1_甲基_1//_咪 °坐-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺；及 # _[(li〇-l-(3,5-二氟吼啶-2-基）乙基甲基]孖_咪 0坐-4-基）_6-嗎琳-4-基嘴咬-2,4-二胺， 或其醫藥上可接受之鹽。 效用 式⑴化合物可藉由抑制JAK酪胺酸激酶（具體而言，係 JAK2家族）而具有治療骨髓增生性疾病、骨髓增生異常症 候群及癌症之效用。治療方法靶向參與多種骨髓增生性 疾病、骨髄增生異常症候群及癌症相關過程之酪胺酸激 酶活性，具體而言，係JAK家族活性且更具體而言，係
JAK2活性。因此，預計，酪胺酸激酶（具體而言，係JAR 家族且更具體而言，係JAK2)之抑制劑對骨髓增生性疾 (例如，慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多症、自=陵 血小板增多、具有骨髓纖維化之髓樣化生、特發性^ 纖維化、慢‘陡骨髓單核細胞性白血病&嗜酸細皰增夕 候群、骨髓增生異常症候群）及腫瘤性疾病（例如，"二症 瘤、卵巢癌瘤、肺癌瘤、結腸癌瘤、前列腺癌瘤^礼癌 組織之癌瘤）以及白血病、骨髓瘤及淋巴瘤、中拖=:他 神經系統之腫瘤及其他腫瘤類型（例如，里 。β邊 …、I瘸、纖維内 瘤及骨肉瘤）有活性。亦預計，酪胺酸激酶抑制劑（具體Α M2321.doc -42- 201011017 言，係JAK家族抑制劑且更具體而言，係JAK2抑制劑）可 用於治療其他增生性疾病，包括（但不限於）自身免疫、炎 症性、神經性、及心血管疾病。 式（I)化合物已顯示可抑制酪胺酸激酶（具體而言，係 JAK家族且更具體而言，係JAK2)，如藉由本文所述JAK2 Assay所測定。 • 在測定潛在藥物抑制酪胺酸激酶（具體而言，係JAK家 族且更具體而言，係JAK2)之能力時式（I)化合物亦可用作 參 標樣及試劑。此等可提供於包含本發明化合物之市售套 組中。 方法1 可藉由使用 Amplified Luminescent Proximity Assay (Alphascreen)技術（PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA)量測激酶磷酸化一般多肽基質内之合成酪胺酸殘基的 能力來測定J AK2激酶活性。 為了量測JAK2激酶活性，可使用市售經純化酶。該酶 可為藉由杆狀病毒在Sf2 1細胞（Upstate Biotechnology ΜΑ) 中表現之C末端His6標記之重組人類JAK2，胺基酸808-終 - 端（基因庫登記編號NM 004972)。在將該激酶與生物素化 . 基質及三磷酸腺苷（ATP)—起在室溫下培育60分鐘後，可 藉由添加30 mM乙二胺四乙酸（EDTA)來終止該激酶反 應。可在384孔微量滴定板中實施該反應且可藉由在室溫 下培育過夜後添加經抗生蛋白鏈菌素塗佈之供體粒子及 經磷酸酪胺酸特異性抗體塗佈之受體粒子使用EnVision 142321.doc •43· 201011017
Multilabel Plate讀數器來測定反應產物。「吐溫（Tween) 20」係ICI Americas公司之注冊商標。 JAK2 Hu Phos AScrn CRIC5〇 ENZ 5PT JAK2 AS1 JAK2 平均(μΜ)分析 肽基質 TYK2 (Tyr 1054/1055生物素化肽)細胞信號傳導技術2200B 號，402 μΜ原料。 ATPKm 30 μΜ 分析條件 150 pM JAK2酶、30 μΜ ATP、80 nM Tyk2、10 mM MgCl2、50 mMHepes緩衝液(pH 7.5)、1 mMDTT、0.025% DTT。 培育 60分鐘，室溫 終止/檢測條件 β·3 mM HEPES、30 mM EDTA、525 pg/ml BSA、40 mM NaQ、0.007% Triton® X-100、12 ng/ml供體粒子、12 ng/ml 受體粒子 檢測培育 過夜，室溫 螢光計設置 激發波長=680 nm，發射波長=570 nm，激發時間=180 ms， 總量測時間=550 ms 儘管式（Ϊ)化合物之藥理學性質可隨結構變化而變化， 但通常認為式⑴之典型化合物於1(：5。濃度（達成5〇%抑制 之濃度）下或於低於1〇 μΜ量之劑量下擁有JAK抑制活性。 §在基於上述活體外分析之分析中測試時，於指定1(：5〇 下1測以下實例之JAK抑制活性。連字號表示沒有為該特 &化*合物提供1C5G量測且並非意指該特定化合物不擁有 IC 5 〇活性。 142321.doc •44- 201011017
實例 IC50 (μΜ) 1 _ 1(a) 0.057 1(b) 2 2(a) • 2(b) 0.030 3 _ 3(a) 0.028 4 _ 4(a) 4(b) 0.027 5 _ 5(a) 5⑹ 0.031 6 _ 6(a) • 6(b) 0.068 7 7(a) _ 7(b) 0.004 8 8(a) _ 8(b) 0.003 20(a) 1.77 20(b) 0.003 方法2 可藉由使用 Amplified Luminescent Proximity Homogeneous 142321.doc -45- 201011017
Assay (ALPHA) (Perkin Elmer，ΜΑ)量測生物素化 Tyk (Tyr 104/1055)基質（細胞信號傳導技術，ΜΑ，目錄號 2200Β)之磷酸化來測定活體外純化C末端His6標記之人類 JAK2激酶的活性。市售JAK2(胺基酸808末端，基因庫登 記編號 NM 004972，Upstate Biotechnology ’ MA，目錄 14-640)係藉由杆狀病毒在Sf21細胞中表現並藉由Ni+2/NTA瓊 脂糖來實施親和純化。 於相關化合物存在及不存在時測定Tyk基質之磷酸化。 簡言之，可在25°C下將5 μΐ於1.2x緩衝液中由1.44 nM JAK2、192 nM Tyk、及12 mM ATP組成之酶/基質/三磷酸 腺苷（ATP)混合物與2 μΐ化合物一起預培育20分鐘。可 用5 μΐ由24 mM MgCl2存於1.2χ緩衝液中組成之金屬混合 物起始反應並在25°C下培育90分鐘且可藉由添加5 μΐ檢測 混合物終止反應，該檢測混合物係由20 mM HEPES、102 mM 乙二胺四乙酸、1·65 mg/ml BSA、136 mM NaCl、40 pg/ml 抗生蛋白鏈菌素供體粒子（Perkin Elmer, MA，目錄號 6760002)及40 pg/ml經磷酸酪胺酸特異性抗體塗佈之受體 粒子（Perkin Elmer，MA，目錄號 6760620)組成。可在 25QC 下在黑暗中將板培育18小時。可藉由EnVision板讀數器 (Perkin Elmer, MA)檢測填酸化基質，激發波長為680 nm，發射波長為520-620 nm。可對數據繪圖並使用Excel Fit (Microsoft)計算 IC50。 儘管式（I)化合物之藥理學性質可隨結構變化而變化， 但通常認為式（I)之典型化合物於IC5〇濃度（達成50%抑制 142321.doc -46· 201011017 之濃度）下或於低於10 μΜ量之劑量下擁有JAK抑制活性。 當在基於上述活體外分析之分析中測試時，於以下IC50 下量測以下實例之JAK抑制活性。連字號表示沒有為該特 定化合物提供IC5〇量測且並非意指該特定化合物不擁有 IC5G活性。
實例 IC5〇 (μΜ) 1 1⑻ 0.119 1(b) 7.5 2 2(a) >30 2(b) 0.119 3 0.045 3⑻ 0.035 4 齡 4⑻ 18.4 4(b) 0.108 5 5(a) 6.75 5(b) 0.373 6 _ 6⑻ 4.98 6(b) 0.272 7 7(a) 4.75 7(b) 0.067 8 8(a) 鱗 142321.doc -47- 201011017 8(b) 0.092 9 9(a) 0.02 9(b) 0.79 10 - 10(a) 10(b) 0.027 11 _ 11(a) 11(b) 0.016 12 - 12⑻ >30 12(b) 0.12 13 _ 13⑻ >30 13(b) 0.187 14 • 14⑻ >30 14(b) 0.102 15 0.076 16 0.075 17 一 17(a) • 17(b) 0.052 18 _ 19 - 可藉由使用遷移率變動分析用Caliper LC3000讀數器 (Caliper，Hopkinton, ΜA)量測激酶填酸化肽基質中之絡胺 142321.doc -48- 201011017 酸殘基的能力來測定賈納斯激酶2(JAK2)活性，該讀數器 量測磷酸化及未經磷酸化基質之螢光度並計算參比值以 測定更新百分比。 為了量測JAK2激酶活性，可使用自行製備的純化酶。 該酶可為在昆蟲細胞中表現之N末端GST標記之重組人類 JAK2(胺基酸 831-1 132，PLAZA 數據庫 pAZB0359)。在將 該激酶與FAM標記之SRCtide基質、三磷酸腺苷（ATP)及 MgCl2—起在室溫下培育90分鐘後，可藉由添加36 mM乙 二胺四乙酸（EDTA)來終止該激酶反應。可在384孔微量滴 定板中實施該反應且可使用Caliper LC3000讀數器檢測反 應產物。 肽基質 SRCtide (5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2) (Anaspec, San Jose, CA) ATPKm 10 μΜ 分析條件 0·3 nM JAK2酶 ' 5 mM ATP、1.5 μΜ SRCtide、10 mM MgCl2、50 mM HEPES缓衝液(pH 7.3)、1 mM DTT、 0.01% 吐溫20、50 pg/mlBSA 培育 90分鐘，室溫 終止/檢測條件 65 mM HEPES ' 36 mM EDTA ' 0.2% Coatin Reagent 3 (Caliper，Hopkinton，MA)、0.003% 吐溫20 Caliper LC3000 設置 -1.7 PSI、-2000 V下游電壓、-400 V上游電壓、0·2秒試 樣吸取時間、45秒後吸取時間、10%鐳射強度。 儘管式（I)化合物之藥理學性質可隨結構變化而變化， 但通常認為式（I)之典型化合物於IC5G濃度（達成50%抑制 之濃度）下或於低於10 μΜ量之劑量下擁有JAK抑制活性。 142321.doc -49- 201011017 當在基於上述活體外分析之分析中測試時，於以下ic50 下量測以下實例之JAK抑制活性。 實例 IC50_) 20 0.075 因此’在一個態樣中，提供式⑴化合物或其醫藥上可 接受之鹽’其用作藥物。 在另一態樣中，提供式（I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽在製造用於治療或預防溫血動物（例如人）之骨髓增生性 疾病、骨髓增生異常症候群及癌症之藥物中的用途。 在又一態樣中’提供式（I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽在製造用於治療或預防溫血動物（例如人）之以下疾病之 藥物中的用途：骨髓增生性疾病、骨髓增生異常症候群 及癌症（實體瘤及血液腫瘤）、纖維增生及分化病症、銀屬 病、類風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤、也管瘤、急性及 慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬化、動脈血拴症、自身 免疫疾病、肢端肥大症、急性及慢性炎症、骨疾病及具 有視網膜血·管增生之眼病。 在再一態樣中，提供式（I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽在製造用於治療溫血動物（例如人）之以下疾病之藥物中 的用途：慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多症、自發 性ik小板增多、具有骨趙纖維化之髓樣化生、特發性骨 髓纖維化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜酸細胞増多 症候群、骨髓增生異常症候群及選自以下之癌症：食管 142321.doc -50- 201011017 癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏肉 瘤'神經母細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、結 腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌·非小細胞 肺癌（NSCLC)及小細胞肺癌（SCLC)、胃癌、頭頸癌、間 皮瘤、腎癌.、淋巴瘤及白血病。 在另一態樣中，提供式（I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽在製造用於在諸如人等溫血動物中產生抗增生作用之 藥物中的用途。 在又一態樣中，提供式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽在製造用於產生JAK抑制作用之藥物中的用途。 在又一態樣中’提供式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽在製造用於治療癌症之藥物中的用途。 在一個態樣中’提供一種治療諸如人等溫血動物之骨 髓增生性疾病、骨髓增生異常症候群及癌症之方法，該 方法包含對該動物投與有效量之式⑴化合物或其醫藥上 可接受之鹽。 在另一悲樣中’提供一種治療諸如人等溫血動物之以 下疾病的方法：骨髓增生性疾病、骨髓增生異常症候群 及癌症（實體瘤及血液腫瘤）、纖維增生及分化病症、銀屑 病、類風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性及 慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬化、動脈血栓症、自身 免疫疾病、肢端肥大症、急性及慢性炎症、骨疾病及具 有視網膜管增生之眼病’該方法包含對該動物投與有 效量之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 142321.doc 201011017 在又一態樣中，提供一種治療諸如人等溫血動物之以 下疾病的方法：慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多 症、自發性血小板增多、具有骨髓纖維化之髓樣化生、 特發性骨髓纖維化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜酸 細胞增多症候群、骨髓增生異常症候群及選自以下之癌 症.食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、 尤因氏肉瘤、神經母細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、 乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌· 非小細胞肺癌（NSCLC)及小細胞肺癌（SCLC)、胃癌、 頸癌'間mi癌、淋巴敍^病，财® 該動物投與有效量之式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽。 在再一態樣中，提供一種在諸如人等溫血動物中產生 抗增生作用之方法’該方法包含對該動物投與有效量之 式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另-態樣中，提供一種在諸如人等溫血動物中產生 JAK抑制作用之方法’該方法包含對該動物投與有效量之參 式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在又-態樣中，提供一種治療諸如人等溫血動物之癌 症的方法，該方法包含對該動物投與有效量之式⑴化合 物或其醫樂上可接受之鹽。 I樣中，提供式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其用於治療諸如人等溫血動物之骨趙增生性疾病、 骨髄增生異常症候群及癌症。 142321.doc •52· 201011017 在一個態樣中’提供式（i)化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其用於治療諸如人等溫血動物之骨髓增生性疾病、 骨髓增生異常症候群及癌症（實體瘤及血液腫瘤）、纖維增 生及分化病症、銀屑病、類風濕性關節炎、卡波西氏肉 瘤、血管瘤、急性及慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬 化、動脈血栓症、自身免疫疾病、肢端肥大症、急性及 慢性炎症、骨疾病及具有視網膜血管增生之眼病。 在另一態樣中，提供式（I)化合物或其醫藥上可接受之 β 鹽，其用於治療諸如人等溫jk動物之慢性骨趙性白企 病、真性紅細胞增多症、自發性血小板增多、具有骨趟 纖維化之髓樣化生、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓單核 細胞性白jk病及嗜酸細胞增多症候群、骨趙增生異常症 候群及選自以下之癌症：食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、 胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏肉瘤、神經母細胞瘤、卡波 西氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀 • 胱癌、黑素瘤、肺癌·非小細胞肺癌（NSCLC)及小細胞肺 癌（SCLC)、胃癌、頭頸癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤及白 血病。 在又一態樣中’提供式（I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其用於在諸如人等溫血動物中產生抗增生作用。 在又一態樣中’提供式（I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其用於在諸如人等溫血動物中產生JAK抑制作用。 在另一態樣中’提供式（I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其用於治療諸如人等溫血動物之癌症。 H2321.doc •53- 201011017 在又一態樣中’當提及治療（或預防）癌症時，具體而 言，此可指治療（或預防）中胚葉腎瘤、間皮瘤、急性骨趙 母細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、多發性骨髓 瘤、食&癌月趙瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、 尤因氏肉瘤、神經母細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、 包括分泌性乳癌在内之乳癌、結腸直腸癌、包括激素調 控前列腺癌在内之前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非 小細胞肺癌（NSCLC)及小細胞肺癌（SCLC)、胃癌、頭頸 癌、腎癌、淋巴瘤、包括乳頭狀甲狀腺癌在内之曱狀腺參 癌、間皮瘤、白血病、中樞及周邊神經系統之腫瘤、黑 素瘤、包括先天性纖維肉瘤在内之纖維肉瘤及骨肉瘤。 更具體而言，其係指前列腺癌。另外，更具體而言，其 係指SCLC、NSCLC、結腸直腸癌、印巢癌及/或乳癌。在 另一態樣中，其可係指激素調控前列腺癌。 在又一態樣中，本發明提供一種包含以下之醫藥組合 物：式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少—種醫= 上可接受之载劑、稀釋劑或賦形劑。 _ 在-個態樣中’本發明提供一種包含以下之醫藥組合 化纟物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥 上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 、 本發明組合物可呈適於口服使用之形式（例如，作為旋 劑、菱形劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、 可分散粉劑或顆粒、糖漿或醜劑）、呈適於外敷使用之步 式⑽如，作為乳霜、軟f、凝膠、或水性或油性溶液或 14232l.doc •54· 201011017 懸浮液）、呈適於藉由吸入投與之形式（例 作為精《田金、 末或液態氣溶膠）、呈適於藉由吹入投 月、田泰 *奸， 、<形式（例如，作 為精細粉末）或呈適於非經腸投與之形式（例如，作I * 水性或油性溶液用於靜脈内、皮下、肌内或肌内：荦： 作為栓劑用於直腸給藥）。 2 ❹ ❹ 本發明之組合物可藉由習用程序使用業内熟知的習用 醫藥賦形劑獲得。因此，意欲口服使用之組合物可含有 (例如）一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或防腐劑 用於錠劑調配物之適宜醫藥上可接受之賦形劑包括（例 如）惰性稀釋劑（例如，乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸 齊）、製粒劑及崩解劑（例如，玉米澱粉或海藻酸黏合 劑（例如，澱粉潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑 石粉）；防腐劑（例如，對-羥基苯曱酸乙酯或對_羥基苯甲 酸丙基酯）及抗氧化劑（例如，抗壞血酸）。旋劑調配物可 未經塗佈或經塗佈以改良其崩解及接下來該活性成份在 胃腸道中之吸收、或改良其穩定性及/或外觀，在兩種情 況下均使用該項技術中熟知之習用塗佈劑及程序。 用於口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活 性成份與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 土）混合；或可為軟明膠膠囊，其中活性成份與水或油（例 如，花生油、液體石蠟或撖欖油）混合。 水性懸浮液通常含有呈微細粉末形式或呈納米級或微 米級顆粒形式之活性成份以及一或多種懸浮劑，例如， 羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、 142321.doc -55- 201011017 、聚乙烯基，略咬，、黃蓍膠及阿拉伯樹膠.八 物了㈣’例如’㈣脂或環氧絲 : 產物（例如，聚氧乙稀 暖之縮合 醇之縮合產物(例如，十=);其或環氧乙烧與長鏈脂族 與衍生自脂肪酸及已糖醇 賴）、或環氧乙燒 氧乙烯山梨糖醇單二)部合產物(例如，聚 縮合產物（例如，十二美環氧乙说與長鏈脂族醇之 生自脂肪酸及己糖醇之二=蝶醇)、或環氧乙燒與衍 醇之。P刀g曰的縮合產物（例如， 醇單油酸醋)、或環氧乙院與衍生自脂肪酸及己 單二:、之部分醋的縮合產物(例如，聚乙稀山梨糖醇酐 :::::水性懸浮液亦可含有-或多種防腐_ · 土本甲酸乙酯或對-羥基苯甲酸丙酯）、抗氧化 :(二如，抗壞血酸)、著色劑、橋味劑及/或甜味劑(例 蔗糖、糖精或天冬甜素）。 油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油（例如，花 生油、撖欖油、芝麻油或椰+油）或礦物油（例如，液體石 壤）中來調配。該等油性懸浮液亦可含有增稍劑，例如， 蜂壤、硬石蠛或十六燒醇。可添加彼等上文所給出之甜 味劑及橋味劑以提供適σ的口服製劑。此等组合物可藉 由添加抗氧化劑（例如，抗壞血酸）保存。 、適於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散粉劑及顆粒 通常含有該活性成份連同分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一 或多種防腐劑。適宜分散劑或潤濕劑以及懸浮劑例示為 彼等上文已提及者。亦可存在諸如甜味劑、矯味劑及著 142321.do, -56- 201011017 色劑等額外職形劑。 本發明之醫藥組合物亦， 可係植物油（例如，撖 匕，礼劑形式。該油相 體石蠟）或任何此算 5化生油）或礦物油（例如，液 天然存在之樹膠（例如^昆^物。適合的乳化劑可係（例如） 的構脂（例如大豆、㈣匕樹膠或黃箸膠）、天然存在 酯或部分酯(例如 二)、衍生自脂肪酸與己糖醇酐之 氧乙炫之縮合產物(例醋)及該等部分醋與環 罾侧亦可含有甜味劑、料劑騎腐劑。 糖漿及酿劑可使用甜味劑（例如，甘油、丙二醇、山梨 糖醇、天冬甜素或聽）調配且亦可含有緩和劑、 劑、矯味劑及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無g可注射水性或油性懸浮液形 式’其可根據已知程序傕用—忐皮從， 汁便用或多種上文已提及之適當 分散劑或賴劑及懸浮劑進行調配。無g可注射製㈣ Φ 可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可 注射溶液或懸浮液，例如，於M_丁二醇中之溶液。 用於藉由吸入投與之組合物可呈經佈置之習用壓力氣 溶膠形式以將該活性成份作為含精細固體或液滴之氣溶 膠分散。可使用習用氣溶膠推進劑（例如，揮發性氟化烴 或fe)且氣溶膠裝置通常經佈置以分散計量量之活性成 份。 關於調配物之其他資訊，讀者可參照Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial 142321.doc 57- 201011017
Board)(Pergamon Press 1990)之第 5卷，第 25.2章。 與一種或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成份 的數量應必然地視所治療宿主及特定投與途徑而改變。 舉例而言，意欲經口投與人類之調配物通常應含有（例 如）0.5 mg至4 g活性劑，其與可在組合物總量之約5重量％ 至約98重量％間變化之適當且方便量之賦形劑混合。單位 劑型通常可含有約1 mg至約500 mg之活性成份。關於投 藥途徑及投藥方案之其他資訊，讀者可參見Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial 參 Board)(PergamonPressl990)之第 5卷，第 25_3 章。 如上文所述治療或預防性治療特定病狀所需劑量範圍 必然地應視所治療主體、投藥途徑及所治療疾病之嚴重 性而定。較佳地，採用範圍在1-50 mg/kg間之每日劑量。 因此，最佳劑量可由治療任一特定患者之從業者確定。 本文所定義抗癌治療可作為唯一療法地應用或除本發 明之化合物外亦可包括習知外科或放射療法或化學療 法。此化學療法可包括一或多種以下類型之抗腫瘤劑： — (i)抗增生/抗腫瘤藥物及其組合，如用於醫學腫瘤學中 者，例如，烧基化劑（例如，順鉑、卡舶（carboplatin)、 環填醢胺、氮芥（nitrogen mustard)、美法侖（melphalan)、 苯丁酸氮芥（chlorambucil)、白消安（busulfan)及亞石肖 基脲類）；抗代謝物類（例如，抗葉酸藥，例如，氟嘧 咬類，包括5-氟尿鳴咬及替加氟（tegafur)、雷替曲塞 (raltitrexed)、胺甲蝶吟（methotrexate)、阿糖胞普及經 142321.doc •58· 201011017 基脲）；抗腫瘤抗生素（例如，蒽環類，如阿黴素 (adriamycin)、博來黴素（bleomycin)、多柔比星 (doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin)、表柔比星 (epirubicin)、伊達比星（idarubicin)、絲裂黴素 (mitomycin)-C、放線菌素（dactinomycin)及光輝黴素 (mithramycin));抗有絲分裂劑（例如，長春花生物驗 類，例如長春新驗（vincristine)、長春花驗（vinblastine)、 長春地辛（vindesine)及長春瑞濱（vinorelbine)及類紫杉 β 醇，例如紫杉醇及克癌易（taxotere));及拓撲異構酶 抑制劑類（例如，表鬼臼毒素類，例如依托泊苷 (etoposide)及替尼泊普（teniposide)、安0丫咬（amsacrine)、 托泊替康（topotecan)及喜樹驗）；及蛋白酶體抑制劑 (例如，棚替佐米（bortezomib) [Velcade®]);及藥劑 anegrilide [Agrylin®];及藥劑α-干擾素； (ii)細胞生長抑制劑，例如，抗雌激素類（例如，他莫西 芬（tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬 參 (raloxifene)、屈洛昔芬（droloxifene)及蛾氧芬 (iodoxyfene))、雌激素受體下調劑（例如，氟維司群 (fulvestrant))、抗雄激素類（例如，比卡魯胺 (bicalutamide)、氣他胺（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)及乙酸環丙孕酮（cyproterone acetate))、 LHRH拮抗劑類或LHRH激動劑類（例如，戈舍瑞林 (goserelin)、亮丙瑞林（leuprorelin)及布舍瑞林（buserelin))、 孕激素類（例如，乙酸甲經孕酮（megestrol acetate))、 142321.doc -59- 201011017 芳香化酶抑制劑（例如’阿那曲唑（anastr〇z〇le)、來曲 嗤（letrozole)、伏氯0坐（vorazole)及依西美坦（exemestane)) 及5α-還原酶抑制劑（例如，非那雄胺（finasteride)); (iii) 抑制癌細胞擴散之藥劑（例如’金屬蛋白酶抑制劑’ 例如馬立馬司他（marimastat)及尿激酶纖溶酶原活化劑 受體功能之抑制劑）； (iv) 生長因子功能之抑制劑，舉例而言’此等抑制劑包括 生長因子抗體、生長因子受體抗體（例如，抗-erbb2抗 體曲司佐單抗（trastuzumab) [HerceptinTM]及抗-erbbl 瘳 抗體西土西單抗（cetuximab) [C225])、法尼基轉移酶 抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑 制劑，例如，表皮生長因子家族之抑制劑（例如， EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，例如，N-(3-氯-4-氟苯 基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺（吉非替 尼（gefitinib，AZD1839))、N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙 (2-甲氧基乙氧基）喧°坐淋-4-胺（埃羅替尼（erlotinib， OSI-7 74))及6-丙烯酸基醯胺基-#-(3-氣-4-氟苯基）-7- ® (3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺（CI 1033))，例如，血小 板源生長因子家族之抑制劑及（例如）肝細胞生長因子 家族之抑制劑（例如，磷酯肌醇3-激酶（PI3K)之抑制劑 及（例如）促細胞分裂之蛋白激酶（MEK1/2)的抑制劑及 (例如）蛋白激酶B (PKB/Akt)之抑制劑），例如，Src酪 胺酸激酶家族及/或Abelson (Abl)酪胺酸激酶家族之抑 制劑（例如，AZD0530及達沙替尼（dasatinib)(BMS- 142321.doc -60· 201011017 354825)及甲續酸伊馬替尼（imatinib mesylate ’ GleevecTM);及可改良STAT信號傳導之任一藥劑； (v) 抗血管生成劑，例如，彼等可抑制血管内皮生長因子 之作用者（例如，抗-血管内皮細胞生長因子抗體貝伐 單抗(bevacizumab) [Avastin™]、諸如彼等揭示於國際 專利申請案 WQ 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856 及WO 98/13354中者等化合物）及可藉由其他機制起作用 之化合物（例如，利諾胺（linomide)、整合素ανβ3功能 _ 之抑制劑及血管抑制素）； (vi) 血管損傷劑，例如康布瑞塔卡汀（c〇mbretastatin) Α4 及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、 WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213 中之化合物； (vii) 反義治療’例如，彼等引導至上述靶位者，例如， ISIS 2503、抗- ras反義劑； (viii) 用於基因療法之藥劑，該等基因療法包括（例如）替代 諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2等異常基因之方 法、諸如彼等使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝 基還原酶者等GDEPT(基因定向性酶前藥療法）方法以 及可提南患者對化學治療或輻射治療之对受力的方法 (如多耐藥性抗基因療法）； (ix) 用於免疫療法之藥劑，該等免疫療法包括（例如）用以 提高患者腫瘤細胞之免疫原性的活體外及活體内方法 (例如，使用諸如介白素2、介白素4或粒細胞-巨噬細 142321.doc -61 - 201011017 胞集落刺激因子等細胞因子轉染之方法）、降低τ·細 胞無反應性之方法；使用經轉染免疫細胞（例如經細 胞因子轉染之樹突狀細胞）的方法；使用經細胞因子 轉染之腫瘤細胞系的方法以及使用抗個體基因型抗體 之方法及使用免疫調節藥物沙立度胺（thalidomide)及 來那度胺（lenalidomide) [Revlimid®]之方法；及 (X)用於其他治療方案之藥劑，包括：地塞米松 (dexamethasone)、蛋白酶體抑制劑（包括波替單抗 (bortezomib))、異維 A 酸（isotretinoin)( 13-順式視黃 ❹ 酸）、沙立度胺（thalidomide)、revemid、利妥昔單抗 (Rituxamab)、ALIMTA、Cephalon’s激酶抑制劑 C£p_7〇l 及CEP-2563、抗-Trk或抗-NGF單株抗體、用於靶點放 射療法之1311-間碘苯甲基胍（131I_MIBG)、在化學療 法之後使用或不使用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF)之抗-G(D2)單株抗體療法。 此等聯合治療可藉助同時、順序或分開投與治療之單 獨組份而達成。此等組合產物採用本發明化合物或其醫❹ 藥上可接受之鹽（在上文所述劑量範圍内）及其他醫藥活性 劑（在其獲准劑量範圍内）。 式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽除可用於治療醫藥 外’亦可在開發及規範化活體外及活體内測試系統中用 作藥理學工具以評價在實驗室動物（例如，貓、狗、兔 子、猴子、大鼠及小鼠）體内JAK2抑制劑之效用，以作為 新穎治療藥劑研究的一部分。 142321.doc -62· 201011017 在任一上述醫藥組合物、製程、方法、用途、醫藥及 本發明之製造特徵中，亦可應用任一本發明化合物之替 代實施例。 在一個態樣中，JAK活性之抑制，具體而言，係指 JAK2活性之抑制。 製程
若不可購得，則用於諸如彼等本文所述者等程序的必 需初始材料可藉由選自以下之程序來製備：標準有機化 學技術、類似於已知結構上類似之化合物之合成的技術 或類似於所述程序或實例中所述程序的技術。 應注意：許多用於如本文所述合成方法之初始材料可 購得及/或在科學文獻中有廣泛地報道或可自市售化合物 使用科學文獻中所報道製程之修改版本來製備。關於反 應條件及試劑之一般指導，讀者可進一步參照由Jerry
March及 Michael Smith編寫之 Ji/vawcei/ Ogami 第 5版，由 John Wiley & Sons(2001)出版。 亦應理解，在本文所提及之某些反應中，可能必 % %情 要保護化合物之任一敏感性基團。必需或需要保幾< 況為彼等熟習此項技術者所熟知，如同用於此保幾< 宜方法一般。習用保護基團可根據標準操作規程（關> 明，參見 T_W· Greene, /Voieciz've Grow/?·? h 办衫从 由John Wiley及Sons, 1991出版）進行使用並如上文所塊。 可以各種方式製備式（I)化合物。下文所示製程及& 圖闡明用於合成式（I)化合物及可用於合成本發明式 規 化 142321.doc -63· 201011017 合物之中間n μ甘 某二方法（其中除非另有說明，否則 A、D、Ε、X、y D2 « 、 、及R係如上文所定義）。當在盥 程中顯示或者在隨糾令士 仕隨附文本中提及特定溶劑或試劑時，應 理解，普通的化學家應能夠按照需要改變該溶劑或試 劑、。該製程並非意欲詳盡地列示用於製備式⑴化合物之 方法’然而’亦可使用熟習此項技術之化學家已知的額 外技術來合成該等化合物。巾請專利範圍並非意欲限於 在製程中所示結構。 熟習此項技術之化學家應能夠使用並改造以上文獻及 其中隨附實例以及本文實例中所含及所提及資訊以獲得 必需的初始材料及產物。 在一個態樣中’式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可 藉由以下方法製備： 1)方法A-使式（A)化合物： R2
與式（B)化合物反應： Η 4 丫 R4 Θ 式（Β) 142321.doc 64. 201011017 2)方法B-使式（C)化合物：
R1* 式⑼ 且此後，若需要，則： i) 將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物； ii) 去除任一保護基團；及/或 iii) 形成醫藥上可接受之鹽， 其中L係如上文所述離去基團。 應瞭解，可視需要使用保護基團。適用於方法A之離去 基團包括_基基團（例如氯）。 方法Α-式（Α)化合物與式（Β)化合物可在適宜溶劑存在下 一起反應，該溶劑之實例包括嗣（例如丙酮）、醇（例如乙 醇及丁醇）、*芳香族烴（例如甲笨及Ν_甲基対咬_2_ 酮）。該反應可有利地在適宜驗存在τ F發生，該鹼之實例 142321.doc -65- 201011017 包括諸如碳酸鉀及碳酸鉋等無機鹼及諸如第三-丁醇鉀及 第三-丁醇鈉等有機鹼。該反應可在介於o°c與回流溫度間 之溫度下有利地實施。加熱反應可尤其有利。 在另一態樣中，式（A)化合物及式（B)化合物可在標準 Buchwald條件下與適宜驗一起反應（例如，參見《/. dm.
Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. 62, 1568及6066)。適宜鹼之實例包括諸如碳酸鉋等 無機鹼及諸如第三-丁醇鉀等有機鹼。該反應可在鈀觸媒 (例如乙酸鈀）存在下有利地發生。適於該反應之溶劑的實 _ 例包括甲苯、苯、二β惡院及二曱苯。 方法Β :式（C)化合物與式（D)化合物可在針對方法Α中 式（A)化合物與式（B)化合物反應所述之條件下一起反應。 在一個態樣中，式（E)化合物（其係具有指定立體化學結構 之式（B)化合物）可根據反應圖1經由對掌性合成法來製備。 反應圖1
式(F) 式(G) r7-nh2 ω轉胺酶
式(Ε) 可使用式（F)化合物與有機金屬試劑R4-M(其中R4係諸如 甲基等烷基基團，且Μ係諸如-MgCl、-MgBr或-Li等金屬 物質）之反應、之後驟冷來獲得式（G)化合物。可在ω轉胺 酶存在下使用式（G)化合物與胺供體R7-NH2(其中R7係諸如 142321.doc -66- 201011017 異丙基或甲基苄基等基團）之反應獲得式（E)化合物。適宜 胺供體可包括在丙酮酸脫氫酶存在下之丙胺酸、节基 胺、S-甲基苄基胺及異丙基胺《適宜ω轉胺酶包括彼等來 自河流弧菌（mr/o //«να/叫、熱穩定轉胺酶CNB05-01、
Biocatalytics 101、102、103、110、ill、114、115者。 生物觸媒可為游離酶或適宜全細胞製劑。在與式（K)化合 物反應前’可有利地將ω轉胺酶與R7-NH2混合於具有水性 緩衝液（例如’磷酸鉀水溶液或水性HEPES緩衝液）之溶液 中、之後添加磷酸吡哆醛。在不混溶情況下，可有利地 添加或不添加有機溶劑（例如，甲苯、BuOAc或鄰苯二酸 二異辛基酯）。可藉由使用選擇性轉胺酶（例如 Biocatalytics 117)將胺之立體選擇性自$轉化成及。 實例 現在參照下列說明性實例來進一步闡述本發明，其 中，除非另有說明，否則： (i)溫度係以攝氏度（C )給出；在室溫或介於1 8。〇至 25°C間之環境溫度下實施作業； (11)除非另有說明’否則用無水硫酸鎂乾燥有機溶 液；使用旋轉蒸發儀在低壓（4.5-30 mmHg)及高達 60°C之浴溫下實施有機溶劑蒸發； (iii) 層析意指矽膠上之急驟層析；在矽膠板上實施薄 層層析（TLC); ' (iv) 概言之，在反應過程後，實施TLC或液相層析/質 譜且反應時間僅出於說明目的而給出； 142321.doc -67- 201011017 (V)最終產物具有令人滿意的質子核磁共振（NMR)譜及/ 或質譜數據； (Vi)產率僅出於說明目的而給出且不必為彼等僅可藉 由費心的製程研發才能獲得者；若需要更多的材 料，則重複製備； (vii) 當所給出NMR數據係為主要診斷質子之§數值形式 時’則以相對於作為内標之四曱基發烧（TMS)之百 萬份數（ppm)給出，除非另有說明，否則在3〇〇 MHz下於DMSO-d6中測定。 (viii) 化學符號具有其常用含義； (ix) 溶劑比率以體積：體積（v/v)項給出。 (X) 「ISCO」係指使用按照自ISC〇公司，4700 Superior
Street Lincoln, NE，USA所獲得生產商說明書使用 的預填充矽膠管柱（12 g，40 g等）實施的正相急驟管 柱層析。 (xi) 「Gilson層析」係指使用尺寸為20 mm/100及50 mm/250之YMC-AQC18反相HPLC管柱之層析，除 非另有說明，否則存於作為流動相之H2O/MeCN(0.1% TFA)中，且可按照自 Gilson 公司，3 000 Parmenter Street，Middleton, WI 53562-0027, U.S.A所獲得生 產商說明書使用。 (xii) 「Biotage」係指使用按照自Biotage公司，1725 Discovery Drive Charlotteville，Virginia 22911，USA所獲 得生產商說明書使用的預填充矽膠管柱（12 g, 40 g， 142321.doc -68 - 201011017 8 〇 g等）實施的正相急驟管柱層析。 (xiii) 「SFC(超臨界流體層析）」係指按照自SFC Mettler Toledo AutoChem公司，7075 Samuel Morse Drive Columbia MD 21046，USA所獲得生產商說明書使 用的分析型SFC(具有二極體陣列檢測器之ASC-1000 分析型SFC系統）及/或製備型SFC (APS-1000 AutoPrep 製備型SFC); (xiv) Chiralcel OJ®及 Chiralcel AD-H®、Chiralcel AD-S® Φ 或Chiralpak®係按照生產商說明書使用且係自Chiral
Technologies公司，800NorthFivePointsRoad WestChester， PA19380，USA獲得； (xv) Parr氫化器或Parr振盪器型氫化器係於觸媒存在下 在高達5個大氣壓（60 psi)壓力及80°C溫度下用氫處 理化學品之系統； (xvi) 可使用以下縮寫： 2,2'-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯萘基 農三-T真差羰差酐 二氯甲烷 愚二異丙基乙基胺 iV，#-二曱基乙醯胺 W-二甲基甲醯胺 1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵 4-二甲基胺基吡啶 二曱基亞礙
BINAP Β〇〇2〇 DCM DIPEA DMAc DMF dppf DMAP DMSO 142321.doc -69· 201011017
EtOAc 乙酸乙酯 Et20 二乙醚 GC 氣相層析 HPLC 高效液相層析 hr 小時 LDA 二異丙基醯胺鋰 LCMS 液相層析質譜 mins 分鐘 NMP 曱基"比略咬酮 o/n 過夜 Pd2(dba)3 叁（二亞节基丙酮）二鈀（〇) /PrOH 異丙醇 rac. 外消旋 TBME 第三-丁基甲基醚 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸if THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 TMS 三甲基甲矽烷基 Tosyl, Ts 中間體1 對-曱苯續醯基 (5-氟吡啶-2-基）乙酮 14232I.doc •70- 201011017
於二丁基（1-乙氧基乙烯基）錫烷（27 5 ml，81.3 mmol)中 添加存於無水乙腈（1〇〇 ml)中之2_溴_5_氟吡啶（13〇 73.9 mmol)、碘化亞銅⑴（2 1〇 g，u丨mm〇i)及二氣雙（三 苯基膦）鈀（II)。在回流下加熱反應混合物。在加熱7〇小時 瞻後’添加1.5 M HC1水溶液（20 ml)以中止反應並在回流下 將混合物加熱1小時。在冷卻至室溫後’用飽和碳酸氫鈉 中和反應混合物並用醚（3x1 〇〇 mi)萃取之。將合併之有機 層經硫酸鈉乾燥並濃縮。在去除溶劑後，藉由管柱層析 (己烧：醚=5: 1)純化所得殘留物以獲得澄清油狀標題化合 物（11.3 g(75%純，82%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 8.51 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.11 (dd，l/=4.4&4.4Hz，lH)，7.51(ddd，l/=2.8,3.2&2.8Hz, φ 1H)，2.71 (s，3H)。 中間體2 1-(5-氟吡啶-2-基）乙醇
OH
在〇°C下於存於MeOH中之1-(5 -氟吡啶-2-基）乙酮（中間 體1，11.3 g’（75%純），60_9 mmol)中逐份添加删氫化納 (2.30 g，60.9 mmol)。在添加後，將反應混合物升溫至室 142321.doc •71- 201011017 溫並在室溫下攪拌1小時。添加水（1 〇 ml)並用謎（2x50 mi> 萃取溶液。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥。在去除溶劑 後，藉由管柱層析（醚）純化所得殘留物以獲得澄清油狀襟 題化合物（7.5 g，87%)。 *H NMR (400 MHz) 8.46 (d, 7=3.2 Hz, 1H), 7.69 (ddd ·/-3.2，3_2及 3.2 Hz, 1H)，7.55 (m, 1H), 5.44 (d，/=4.4 JIZ 1H)，4·73 (m，1H)，1.34 (d，《7=6.4 Hz，3H)。 中間《3 2-(1-4氣基乙基）-5 -氣*it咬
在〇C下於存於無水DCM (50 ml)之1-(5-氟°比。定-2-基）乙 醇（中間體 2，7.5 g，53.1 mmol)及三乙胺（9.3 ml，66.4 mmol)中添加甲烧續醯氣（4.5 ml, 58.5 mmol)。在添加 後’將反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌2小時。去 除溶劑。將殘留物溶解於無水DMF (50 ml)中並添加疊氣 化鈉（6.9 g，106 mmol) »將該反應物在室溫下攪拌2小 時。添加水（50 ml)並用醚（2x75 ml)萃取之。將合併之有 機部分經硫酸鈉乾燥。在去除溶劑後，藉由管柱層析（己 烧-醚=4:1)純化所得殘留物以獲得澄清油狀標題化合物 (7.7 g，87%) 〇 !H NMR (400 MHz) 8.60 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.79 (ddd, •/=2.8, 2.8及 2·8 Hz，1H)，7.54 (m, 1H)，4.79 (q，《7=6.8 Hz 142321.doc -72- 201011017 1H)，1.52 (d，J=6.8 Hz, 3H)。 中間體4 1-(5-氟吡啶-2-基）乙胺
將存於甲醇（20 ml)中之2-(1-疊氮基乙基）-5-氟"比啶（中 間體3, 7·7 g, 46.3 mmol)及Pd(10 wt. %，基於乾重，在活 性碳上，2.47 g，2.32 mmol)放置於H2下保持4小時。隨後 將反應混合物抽真空、充滿N2、過濾、用MeOH (3x30 ml) 洗滌並濃縮以獲得淡黃色油狀標題化合物（6.40 g，99%)。 lH NMR (400 MHz) 8.45 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.67 (ddd 7=2.8, 2.8A2.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.01 (q, J=6.8 Hz 1H)，1.97 (b, 2H)，1.27 (d, ·7=6.8 Hz，3H)。
1-(5-氟吡啶-2-基）乙胺鹽酸鹽係按照下文針對由 T肀間體 4(a)所示來製備。 中間體4(a) 1-(5-氟吡啶-2-基）乙胺鹽酸盥
F 142321.doc -73· 201011017 將5-說-2-甲酿基比〇定（5 g, 40 mmol)及外消旋#三-7~基 亞續醯胺（9.7 g, 80 mmol)溶解於DCM (100 mL)中並添加 C11SO4 (12.8 g，80 mmol)。在室溫下在氮氛圍下將反應混 合物攪拌過夜《在如TLC所示反應完成後，經由Celite® 過濾反應混合物並用DCM洗滌之。在真空中蒸發濾液以 獲得淺黃色油，藉由管柱層析（己烷/EtOAc=80:20)對其進 行純化以提供白色固體狀#-[(1五及/4Z)-(5-氟吡啶-2-基） 亞甲基]-2-曱基丙烷-2-亞磺醯胺（7.2 g，82%)。 LCMS: 229 [M+H]+。 在-45°C下於iV-[(l五及/4Z)-(5-氟"比。定-2-基）亞曱基]-2- 曱基丙烷-2-亞磺醯胺存於CH2C12之溶液中添加曱基溴化 鎂。將該反應混合物在-4(TC下攪拌30分鐘且於該混合物 中添加水。分離各層並濃縮有機層。實施矽膠管柱層析 (EtOAc/己烷），獲得比啶_2_基）乙基]_2·甲基丙 烧-2-亞績酿胺。 在0°C下於沁[1-(5-氟吡啶_2_基）乙基]_2_甲基丙烷_2亞 磺醯胺存於MeOH之溶液中添加鹽酸（4 M，於二噁烷中） 並將混合物攪拌15分鐘且接下來濃縮。在己烷令研磨混 合物，提供標題產物。 參照中間體23針對呈二鹽酸鹽形式之Μ皆比咬士基） 乙胺的對映異構體之合成法。 中間《 5 1-甲基-4-硝基-1Η-咪唑 142321.doc -74- 201011017 ώ ο2ν 將4-硝基-177-咪唑（2 g，17.69 mmol)溶解於乙腈（20 mL) 中並添加碳酸鉀（3.67 g，26.53 mmol)及蛾甲烧（1.327 mL， 21.22 mmol)。隨後在65°C下將反應混合物加熱過夜。過 滤反應混合物並在真空中濃縮濾、液，留下橙紅色固體 (3.2^4 g)。利用 ISCO ((Mo% Me〇H/DCM)純化此材料。 將該等部分在真空中濃縮，提供黃色固體狀標題化合物 (2.071 g)。使標題化合物自異丙醇再結晶析出，留下米色 固體（1.564 g)。 LCMS: 128 [M+H]+。 中間體6 5-氟嘧啶-2-甲腈
用 2_氣_5_氟嘧啶（2.0 g，15.09 mmol)、Pd2(dba)3 (0.549 g, 〇·6 mm〇1)、dPPf (〇·67 g，1.21 mmol)、氰化辞（1.15 g， 9.81 mmol)及鋅粉塵（〇 237 mg，3.62 mmol)填充 10 ml 微波 小瓶。將該燒瓶抽真空並用n2及無水二曱基乙醯胺再填 充。將5亥小瓶安置在Personal Chemistry微波反應器上並 在1〇〇 C下加熱1〇小時。用Et〇Ac稀釋該反應混合物且隨 後用鹽水洗務3次。獲得有機層並蒸發至乾燥。藉由矽膠 142321.doc •75· 201011017 層析（利用ISCO Combiflash用梯度劑EtOAc及己烧）純化乾 燥殘留物以提供奶油固體狀標題化合物（1.50 g，80%)。 1H NMR (CDC13) δ: 8.80 (s，2H)。 GC-MS: 123 [Μ]。 中間體7 Ν·[1·(5-氣嘧啶-2-基）乙烯基]乙醢胺
在〇°C下，於MeMgBr (3.3 ml, 9.75 mmol)存於醚之溶液 中逐滴添加存於THF (10 ml)之5-氟喊变-2-曱腈（中間艘 6，1_〇 g，8.1 mmol)。在添加後，將該反應混合物升溫至 室溫’在室溫下攪拌1小時且隨後用DCM (10 mi)稀釋。 一次性添加乙酸酐（1.23 ml, 13.0 mmol)。將該反應混合物 在室溫下攪拌1小時且在40°c下攪拌丨小時。添加飽和碳 酸氫鈉溶液（10 ml)並用EtOAc (2x20 ml)萃取。將合併之 有機部分經硫酸鈉乾燥。在去除溶劑後，藉由管柱層析 (2.5:1 v/v己烷：EtOAc)純化所得殘留物以獲得白色固 體狀標題化合物（0.38 g, 26%)。 1H NMR (400 ΜΗζ) δ: 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s 1H)，6.03 (s，1H), 2.11 (s，3H)。 LCMS: 182 [M+H]+。 中間《 8 N-[(1 S)-l-(5-氟嘧咬-2-基）乙基】乙醢胺 142321.doc -76- 201011017
在A下將存於MeOH (5 ml)中之iV-[l-(5-氟嘧啶_2·基）乙 晞基]乙醯胺（中間體7，0.10 g，0·55 mmol)添加至（+)_ι 2 雙（(2& 55)-2,5-二乙基磷雜環戊烷基）苯（環辛二烯）三氟甲 烧續酸姥（1)(0.04 g，0.0055 mmol)中。將該溶液轉移至高 壓反應器並填充1 50 psi H2。將該反應混合物在室溫下授 拌4小時。去除溶劑並藉由管柱層析（Et〇Ac)純化所得殘 留物以獲得白色固體狀標題化合物（0.096 g，95%)。 lH NMR (400 MHz) δ: 8.84 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 5.〇〇 (m 1H)，1.84 (s，3H)，1.37 (d，3H)。 LCMS: 184 [M+H]+。 藉由 HPLC(Chiralpak IA; 95:5 C02/Me0H)測定對映異 構體超量，>99% ee。 中間體9 [(IS )-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基甲酸第三-丁基酯
F
在50°C下，將存於THF(lOml)中之#-[(1幻-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]乙酿胺（中間體8，0.20 g, 1.09 mmol)、DMAP 142321.doc -77- 201011017 (0.027 g，0.22 mmol)及 B〇c2〇 (0.60 g，2.73 mmol)攪拌 40 小時。在冷卻至室溫後’添加氫氧化鋰單水合物（〇〇94 g， 2.24 mmol)及水（1〇 mi)。將該反應混合物在室溫下搜拌9 小時。添加醚（30 ml)，分離有機層，用鹽水（2〇 ml)洗滌 且經硫酸鈉乾燥。在去除溶劑後，藉由管柱層析（Hex_
EtOAc=5:l)純化所得殘留物以獲得淡黃色油狀標題化合 物（0.21 g，80%) 〇 'Η NMR (400 MHz) δ: 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.74 (m, 1H)，1.35 (s，12H)。 LCMS: 242 [M+H]+ ° 中間體10 (lS)-l-(5-氟嘧啶_2-基）乙胺鹽酸盥
於[(15>l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基甲酸第三—丁基酯 (中間體9, 0.21
加存於一》惡统中之HC1 (1.3 ml，5.2 mmol)。將該反應現合 物在室溫下攪拌3小時。去除溶劑，獲得白色固體狀標題 產物（定量）。 LCMS: 142 [M+H]+ ° 中間髏11 1-(3,5-二氟吡啶_2_基）_2_甲氧基乙酮 142321.doc •78- 201011017
將存於THF之3,5-二氟吡啶（5.0 g，43.45 mmol)冷卻 至-72°C (外部-80°C )。逐滴添加LDA(23.9 mL，1·1當量）以 使在添加期間内部溫度升高不超過3°C。該反應混合物變 為深褐色濃稠相並在此溫度下攪拌30分鐘。以相對快速 方式逐滴添加TMS-C1 (43.4 mL, 43.45 mmol)。反應物變 〇 為澄清淺黃色溶液。以更快方式逐滴添加LDA(23.9 mL, 1 · 1當量），且將反應混合物攪拌2 h。經由注射器快速添 加2-甲氧基乙酸甲酯（5.59 mL, 56.48 mmol)。在-78°C下藉 由添加20 ml飽和NH4C1溶液驟冷反應混合物。在低麼下 蒸發有機萃取物獲得有色殘留物。利用ISCO(0-25% EtOAc/己烷）純化，獲得標題化合物（3 g)。 LCMS: 188 [M+H]+。 中間體12 ® 1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙酮肟
將1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙酮（中間體11)溶解 於乙醇（255 ml，10 vol)中。添加羥基胺鹽酸鹽（14.22 g， 204.61 mmol)，之後逐滴添加三乙胺（28.5 ml，204.61 142321.doc -79- 201011017 mmol)。將所得有色混合物加熱至5()t：並保持2小時。在 低壓下蒸發揮發物且使留下之殘留物分配在水（255 ml)與 乙酸乙酯（255 ml)間。將分離之水層進一步萃取至2 χ乙酸 乙酯（255 ml)中。用水（255 ml)、飽和鹽水（255 ml)洗滌合 併之有機萃取物，經MgSCM乾燥，過濾並在真空中濃縮以 獲得42 g褐色油。藉由管柱層析（25_4〇% Et〇Ac，於異己 烧中）實施純化以獲得32 g黃色油狀固體狀標題化合物（同 分異構體之約3 :1混合物）。 在MTBE中研磨獲得白色固體狀標題化合物（12 3 g, 60.84 mmol，44.6 %’單一異構體）。在低壓下蒸發液體並 使用先前所述條件使殘留物再過柱、之後用EtOAc/異己烷 研磨，獲得額外標題化合物（7.2 g，35.62 mmol, 26.1 %)。 LCMS: 203 [M+H]+。 中間體13 (lR)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙胺（R)-苯乙酵酸盥
將1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙酮肟（中間體12)溶 解於EtOAc (0.4 M)中且接下來使其在Parr氫化器（壓力5 巴、在40°C下）中進行催化氫化（碳載鈀）達1小時。經由石夕 藻土過濾觸媒且用苯乙醇酸（5.81 g, 38.16 mm〇i)處理 1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-曱氧基乙胺（0·4 Μ，於乙酸乙酿 H2321.doc • 80- 201011017 中）之濾液（180 mL，72.00 mmol)。幾乎立即觀察到沉澱且 將所得混合物攪拌過夜。經由過濾收集標題產物（8.5 g, 69.4 %)。 !H NMR (400 MHz) δ ppm 8.6 (s, 1H) 8.01 (m, 1H) 7.41 (t, 2H) 7.36 (t, 2H) 7.19 (m, 1H) 4.81 (s, 1H) 4.50 (m, 1H) 3.57 (d，2H) 3.23 (s，3H)。 LCMSM88 [M-H]+。 中間體14 (18)-1-(3,5-二氟咐|啶-2-基）-2-甲氧基乙胺（8)-笨乙醇酸鹽
該標題產物係使用與針對中間體13所述者類似之程序 製備，只是使用6S7-苯乙醇酸替代苯乙醇酸 中間體15 1-(3,5-二氟吼咬_2-基）乙酮
在n2下攪拌甲基溴化鎂（36 8 ml，117 78 mm〇1)存於THF (50 ml)之溶液並冷卻至-78。〇。用添加漏斗以使内部溫度 保持在低於-4C之速率逐滴添加存sTHF (5〇 ml)中之35_ —氣 2-氰基》比咬（3,5_difluoropicolinonitrile)(15.0 g，107.07 142321.doc -81 - 201011017 mmol)。在添力口完成後，將反應混合物傾倒至1 M hci( 1 〇〇 ml ’在冰浴中冷藏）中。將反應混合物在〇。〇下擾拌3〇分鐘 並在至溫下挽掉30分鐘。於此溶液中添加150 ml EtOAc以 萃取產物。用NaHC03將水相中和至pH 9並用EtOAc (2 X 20 ml)萃取之。合併有機層並在低壓下去除揮發物。利用 ISCO(0-10°/〇 EtOAc-己烷）實施純化以獲得淺黃色油狀標 題化合物。 LC-MS: 158 [M+H]+。 中間艟16 1-(3,5-二氟咄啶-2-基）2>酮肟
於1_(3,5_二氟吡啶-2-基）乙酮（中間體15，12.91 g，82.17 mmol)存於乙醇（164 ml)之溶液中添加羥基胺鹽酸鹽（856 g, 123.25 mmol)、之後添加 Et3N (17.18 ml，123.25 mmol)且 在室溫下將所得混合物授拌過夜。在低壓下去除揮發物 且將所得殘留物分配在EtOAc/H2〇間。將有機萃取物用鹽 水洗滌並乾燥。獲得橙黃色固體且利用ISCO( 10% EtOAc/ 己烷->25% EtOAc/己烷）實施純化以獲得黃色固體狀標題 化合物（9.73 g，68.8 %)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 2.19 (s, 3 Η) 7.98 (ddd, 7=10.97, 8.81, 2.26 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 11.70 (s，1 H)。 142321.doc •82· 201011017 LC-MS: 173 [M+H]+。 中間體17 1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺
F . 將1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙酮肟（中間體16, 9·73 g, 56.53 mmol)添加至水（113 ml)中以形成懸浮液。於以上溶 ^ 液妒相繼添加氫氧化铵（22.01 ml, 565.26 mmol)及乙酸链 (5.23 g, 67.83 mmol)。在50°C下加熱混合物且接下來分若 干次添加鋅（14.79 g, 226.1 1 mmol)，同時維持内部溫度低 於 65〇C。 在添加完成後，將反應混合物在50°C下攪拌3 hr。添加 固體NaCl及EtOAc以中止反應，在室溫下攪拌1 hr，隨後 經由Celite®過濾並用EtOAc沖洗之。依次用5 ml 2.5% NaOH(水溶液）及10 ml NH4OH洗滌有機層。隨後用鹽水 ❹ 洗滌有機層並用Na2S04乾燥。在低壓下濃縮有機層以獲 得淺黃色油狀標題化合物。 !H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, 7=6.82 Hz, 3 H) 4.86 (q, 7=6.82 Hz, 1 H) 7.75 (ddd, /=10.11, 8.34, 2.27 Hz, 1 H) 8.49 (d，J=2.27 Hz, 1 H)。 中間體17(a) 1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺鹽酸鹽 142321.doc -83- 201011017
F
• HCI l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺鹽酸鹽可藉由將二氟 吡啶-2-基）乙胺（中間體17)於HC1(4N，於二噁烷中）存在下 在MeOH中攪拌1小時且接下來在低壓下蒸發揮發物來獲 得。 中間體18 (1S)-1-(3，S-二氟吡啶-2-基）乙胺（R)_苯乙醇酸鹽 γΝΗ2
F^y _(r)苯乙醇酸 F 將存於乙酸乙酯（10 mL)中之l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺 (中間體17，0.83 g，5.25 mmol)及（R)-2-羥基-2-笨基乙酸 (R-苯乙醇酸，0.399 g，2.62 mmol)加熱至50°C。加熱幾分 鐘後形成固體。在50°C下繼續攪拌反應混合物1小時。丄 小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度。經由重力過清 (非真空）收集固體， 用乙酸乙醋洗務直至燈色消失為止 將該固體（265 mg)鑒定為標題化合物（e.e >98%)。 用於e.e.測定之條件 管柱： Daicel Crownpak CR+ 0.4x15 em 流動相： 98:2:0.1 (Wv/v) H20:Me0H:三氟乙酸 流速： 1 mL/min 檢測： 254 nm I42321.doc •84· 201011017 中間體19 5-氟吡啶-2-甲腈
CN 將 2-溴-5-氟吡啶（93.0 g，528 mmol)、Zn 粉塵（8.29 g、 127 mmol)、氰化鋅（40.3 g、343 mmol)、dppf (11.7 g、 21.1 mmol)及 Pd2dba3 (9.68 g，1 0.6 mmol)存於無水 DMA (3 00 ml)中之混合物在95°C下加熱3小時。在冷卻至室温 後，添加鹽水（100 ml)及醚（500 ml)。藉由過濾去除所形 成固體並用醚（300 ml)洗滌。分離有機層，用鹽水（200 ml) 洗滌且經硫酸鈉乾燥並濃縮。在去除溶劑後，藉由管柱 層析（己烷-DCM=1:1)純化所得殘留物以獲得白色固體狀 標題化合物（49 g, 72%)。 1HNMR (400 ΜΗζ) δ: 8.82 (d, 1H), 8.21 (dd，1H)，8.05 (dd，1H)。 中間體20 N-[l-(5 -襄0It咬-2 -基）乙稀基]乙酿胺
F 用 170 ml無水 THF稀釋 MeMgBr (170.3 ml, 510.98 mmol) 存於醚中之溶液並將其冷卻至0°C。逐滴添加存於THF (170 ml)中之5-氟吡啶-2-甲腈（中間體19，53.6 g，425.82 142321.doc -85- 201011017 mmol)。將該反應混合物在〇°c下授拌3〇分鐘，隨後用 DCM(170 ml)稀釋。在0°C下’逐滴添加存於dcm(100 ml) 中之乙酸酐（48.3 ml，510.98 mmol)。在添加後，將該反應 混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌8小時。添加飽和碳酸 氫鈉溶液（50 ml)並用EtOAc (2x200 ml)萃取。將合併之有 機部分經硫酸鈉乾燥。在去除溶劑後，藉由管柱層析（己 烷-EtOAc=2.5:1)純化所得殘留物以獲得白色固體狀標題 化合物（26.6 g，3 5%)。 4 NMR (400 ΜΗζ) δ: 9.37 (s，1H)，8.57 (d，1H)，7.81 (m， 2H)，6.01 (s，1H)，5.52 (S，1H)，2.08 (s，3H)。 LC-MS: 181 [M+H]+。 中間馥21 N-【（1S)-1_(S•氟"Λ咬-2-基）乙基】乙醢胺
在A下於iV-[l-(5-氟吡啶-2-基）乙烯基]乙酿胺（甲間體 2〇，11.0 g，61.1 mmol)存於 MeOH (120 ml)之溶液中添加 (+)-1，2-雙（(25,58)-2,5-二乙基磷雜環戊烷基）笨（環辛二 稀）二氣甲院續酸姥⑴（0.441 g，0.611 mmol)。將該溶液轉 移至高壓反應器並填充150 psi H2。在室溫下攪拌該反廣 混合物並將壓力保持在介於12(M5〇 psi之間，7小時。去 除溶劑並藉由管柱層析（EtOAc)純化所得殘留物以獲得白 142321.doc -86 - 201011017 色固體狀標題化合物（9.8 g，。 'H NMR (400 ΜΗζ) δ: 8.49 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.6 Hz，1H)，7·66 (m，1H), 7.39 (dd，^/=4.4及 8.8 Hz， 1H)，4.95 (m，1H)，1.85 (s，3H)，1.34 (d，J=7.2 Hz, 3H)。 LC-MS: 183 [M+H]+。 對映異構體超量藉由 SFC (Chiraipak IA; 70:30 C02/Me0H) 測定，95.3% ee。 中間體22 ® 【（1S)-1-(5-氟吡啶-2-基）乙基】胺基曱酸第三-丁基酯
將#-[(lS)-l-(5-氟吼啶-2-基）乙基]乙醯胺（中間體21， 11.0 g，60.37 mmol)、DMAP (1.48 g，12.07 mmol)及二-第 二-丁基二碳酸鹽（26.35 g，120.7 mmol)存於 THF (100 mi) 之/谷液在5 0 C下撲;拌2 0小時。在冷卻至室溫後，添加氫 氧化鐘單水合物（5.19 g, 123.8 mmol)及水（100 ml)。將該 反應混合物在室溫下攪拌5小時且用醚（2〇〇 ml)稀釋之。 分離有機層’用鹽水（1 〇〇 ml)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在去 除溶劑後’藉由管柱層析（己院-EtOAc=5: 1)純化所得殘 留物以獲得淡黃色油狀標題化合物（13.6 g，94%)。 !H NMR (400 ΜΗζ) δ: 8.46 (d, 1Η), 7.69 (m, 1H), 7.35. 7.41 (m，2H)，4.67 (m，1H)，1.37 (s，9H)，1.32 (d，3H)。 142321.doc •87· 201011017 LC-MS: 241 [M+H]+。 中間體23 (lS)-l-(5-氟吡啶-2-基）乙胺二鹽酸鹽
2HCI 於[(15)-1-(5-氟吡啶_2_基）乙基]胺基甲酸第三_丁基酯 (中間體 22，12.8 g，53.3 mmol)存於 DCM(100 ml)之溶液
中添加HC1/二噁烷溶液（1〇7 ml，4 N，428 mm〇1)。將該 反應混合物在室溫下攪拌3小時。去除溶劑且添加5〇如 飽和碳酸氫鈉。用醚（6x4〇〇 ml)萃取所得水溶液，經硫 酸鈉乾燥並濃縮以獲得淡黃色油狀標題化合物（7. 98%)〇 ， ΉΝΜΚ(400 ΜΗΖ)δ：8.44 (d, 1H), 7.66 (m, 1H)j7.53 (m 1H), 4.01 (q,lH), 1.94 (b> 2H)126 (d>3H)〇 LC-MS: 141 [M+H]+。
"亥瓜酸鹽可藉由將標題化合物溶解於…⑼中並添 卿二㈣溶液來製備。蒸發溶劑提供茶色固體狀標 化合物之鹽酸鹽。儘答械/上丄 儘s據k由此獲得之產物呈二鹽酸 形式存在，但其亦可呈單鹽酸鹽形式存在。 中間體24 唾-4-基）喊咬_4_胺 2,5-二氣-Ν-(1·甲基-咪 142321.doc -88- 201011017
將1-甲基-4-硝基-l/ί-咪唑（中間體5, 500 mg, 3·93 mmol) 溶解於乙醇（7.868 mL)中並添加 Pd/C (10 wt%，Degussa®, 105 mg, 0.10 mmol)。將反應混合物置於1 atm氫中3小 時。經由Celite®過濾反應混合物並添加2,4,5-三氣嘧啶 φ (0.361 mL，3.15 mmol)及 TEA (1.097 mL，7.87 mmol)。在 室溫下將反應混合物攪拌過夜。過濾反應混合物，提供 淡黃色固體狀標題化合物（53 8 mg)。 LCMS: 245 [M+H]+。 中間體25 2,5-二氟-6-[(l-甲基-1H-咪唑-4-基）胺基】煙鹼甲腈
將1-甲基-4-硝基-1//-咪唑（中間體5, 500 mg，3.93 mmol) 溶解於乙醇（7.868 mL)中並添加 Pd/C (10 wt%, Degussa®, 1 05 mg, 0.1 0 mmol)。將反應混合物置於1 atm氫中3小 時。經由矽藻土過濾反應混合物並將濾液冷卻至0°C。添 加 2,5,6-三氟煙驗甲腈（497 mg，3.15 mmol)及TEA (1.097 mL, 7.87 mmol)且使反應混合物緩慢升溫至室溫，過夜。過濾 142321.doc -89- 201011017 反應混合物，提供黃色固體狀標題化合物（566 mg)。 LCMS: 236 [M+H]+。 中間體26 2,6-二氣-N-(l-甲基-1H-咪唑-4-基）嘧啶-4-胺
將1-曱基-4-硝基-1H-咪唑（中間體5, 1.0 g，7.87 mmol) 溶解於乙醇（12.82 ml)中並添加 Pd/C (10 wt%，Degussa®, 0.209 g, 0.20 mmol)。將反應物置於1 atm氫中3小時。 TLC分析表明反應完成且經由Celite®過濾反應混合物並 將其冷卻至 〇°C。添加 TEA (2_ 193 ml，15.74 mmol)及 2,4,6-三氣鳴咬（0.722 ml，6.29 mmol)且使反應物緩慢升溫 至室溫，過夜。LCMS證實形成期望產物。隨後過濾反應 混合物，留下茶色固體（1.526 g)，藉由LCMS證實其為純 度99%之標題化合物。此材料未經任何進一步純化即用於 後續步驟中。 LCMS: 245 [M+H]+。 中間體27 6-氣-ΛΓ2-[(1*5)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-TV4-(1-甲基-1H-咪 唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺 142321.doc -90- 201011017
將存於《-BuOH (2 ml)及 NMP (0.5 ml)中之 2,6-二氣
(1-甲基-l/f-咪唑-4-基）嘧啶·4·胺（中間體26, 244 mg，！ 〇〇 mmol)、（l*S)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間體1〇, 213 mg，1.20 mmol)、DIPEA (〇·436 ml，25〇 _〇1)在 9〇它下 加熱24小時。LCMS表明轉化完全。在低壓下去除揮發物 並利用ISCO純化衍生殘留物以提供標題化合物（287 mg， 82%) 〇 !H NMR (400 MHz, DMSO ^ λ 5 勵叫6) δ ppm 9.65 (br. s·，1 H) 8.79-9.01 (m，2 H) 7 76 , ) (br. s·，1 H) 7.32 (br· s.，1 H) 7.01
(br, 1H) 6.01 (br. s., 1 H) 5 i Λ /U )5·16 (br. s., 1 H) 3.56-3.70 (m, 3 H) 1_49 (d，3 H) 〇 LCMS: 349 [M+H]+。 中間體28 6- ^ -N -[(li?)-l.(3,5-^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ (1-甲基-1丑-咪唑-4-基）嘧啶_2,4二胺 142321.doc -91· 201011017
使用與針對中間趙27之合成所述者類似之程序使2,6_二 氣甲基-1//-咪唑·4_基）嘧啶·4_胺（中間體26, 244 mg， 1.00 mmol)與（1及)+(3 5-二氟吡啶_2_基）_2_曱氧基乙胺 (及)-笨乙醇酸鹽（中間體13，442 mg, 1.30 mmol)反應，提 供標題化合物（150 mg)，其直接繼續用於後續步驟。據信 標題產物經歷部分外消旋作用。 LCMS: 396 [M+H]+。 中間體29 6-氣5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基卜〆· (1-甲基-1丑-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺 @
142321.doc •92· 201011017 將2，6-二氯-iV~(1 -曱基-1 //"-σ米0坐-4-基）喊〇定-4-胺（中間體 26，100 mg, 0.41 mmol)及（lS)-l-(3,5·二氟 °比咬-2-基）-2-曱 氧基乙胺（S)-苯乙醇酸鹽（中間體14, 153 mg，0.45 mmol) 在丁烷-1-醇（1 mL)中製成漿液並添加TEA (0.228 mL, 1.64 mmol)。將該反應混合物於120°C下加熱過夜。在真空中 濃縮該反應混合物以獲得褐色半固體（367 mg)。利用 ISCO(0-4% MeOH/DCM, 6 min，4%等梯度，5 min，4-8%， 4 min)純化此材料。合併來自分離之較澄清部分並在真空 ❿ 中濃縮，提供黃色固體狀標題化合物（58 mg)。據信標題 產物經歷部分外消旋作用。 LCMS: 396 [M+H]+。 中間體30 2,6-二氣-5-氣-、-(1-甲基-111-喃峻-4-基）喊咬-4-胺
將1-甲基-4-硝基-17/-咪唑（中間體5, 500 mg, 3.93 mmol) 溶解於乙醇（6.771 mL)中並添加Pd/C (10 wt%，Degussa®， 1 05 mg, 0.1 0 mmol)。將反應物置於1 atm氫中3小時。 TLC表明反應完成，且經由Celite®過濾反應混合物。將 濾液冷卻至〇°C 並添加TEA (1.097 mL, 7_87 mmol)及 2,4,6-三氯-5-氟嘧啶（經由PCT公開案第W02008/132502號所述 142321.doc -93- 201011017 之程序獲得，792 mg，3.93 mmol)。將反應物緩慢升溫至 室溫，過夜。過濾反應混合物，提供黃色固體狀標題化 合物（820 mg)，純度為95%。 LCMS: 263 [M+H]+。 中間體31 6-氣-iV2-[l-(3,5-二氟《比啶_2_基）乙基】-5-氟-iV4-(l-甲基-1及-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽
將2,6-二氯-5-氟-#-(1-甲基-1//-咪唑-4-基）嘧啶-4-胺（中 間體 30，200 mg，0.76 mmol)及 1 -(3，5-二氣 °比咬 _2-基）乙胺 鹽酸鹽（中間體 17(a), 133 mg, 0.84 mmol)在丁烷-1-醇（2 mL) 中製成漿液並添加TEA (0.213 mL, 1.53 mmol)。隨後將該 反應物於120°C下加熱過夜。在真空中濃縮反應物，留下 褐色固體（368 mg)。利用 ISCO (2-10% MeOH/DCM)純化 此材料。將該等部分在真空中濃縮，獲得黃色固體。利 用ISCO (0-5% MeOH/DCM)再純化此材料。將該等部分在 真空中濃縮，獲得黃色固體。利用Gilson(XTerra Prep 142321.doc -94- 201011017 50x250 mm，10 μηι，25-45% MeCN/水（0.1% TFA)，35 min 洗脫’濃度為24 mg/mL，存於]yieOH中（2.6 ml inj)，於 240 nm下收集）進一步純化此材料。將該等部分在真空中 濃縮’提供白色固體狀標題化合物（69 mg)。 LCMS: 3 84 [M+H]+。 JH NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (s, 1 Η) 8.32 (d, 1 Η) 7.50-7.63 (m, 1 Η) 7.45 (s, 1 Η) 5.20-5.49 (m, 1 Η) 3.85-4.01 (m, 3 Η) 1.51 (d，3 Η) 〇 分離出2-氣-ΛΓ-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-5-氟甲 基-li/-咪唑-4-基）嘧啶-4,6-二胺作為用於產生中間體31之 反應副產物。 中間體32 2-氣-5-甲氧基-N-(l-甲基-1H-咪唑-4-基）嘧啶-4-胺
將1 -曱基-4-石肖基-1//-117米。坐（中間體5, 400 mg，3.15 mmol) 溶解於乙酵（4.063 mL)中並添加 Pd/C (10 wt%，Degussa®， 84 mg, 0·08 mmol)。將反應物置於1 atm氫中3小時。經由 Celite®過濾反應混合物並添加TEA (0.877 mL, 6.29 mmol)及 2,4-二氣-5-曱氧基癌咬（563 mg, 3.15 mmol)。接 下來將反應物加熱至回流過夜。在真空中濃縮揮發物， 留下鏽色固體（1.140 g)。利用ISCO (0-10% MeOH/DCM) 142321.doc -95 - 201011017 純化此材料。將該等部分在真空中濃縮，提供黃色固體 狀標題化合物（603 mg)。 LCMS: 240 [M+H]+。 中間體33 2-氣-5-甲基-N-(l-甲基-1H-咪唑-4-基）嘧啶-4-胺
將1 -甲基-4-石肖基-1//-咪。坐（中間體5, 400 mg, 3.1 5 mmol) 溶解於乙醇（4.063 mL)中並添加 Pd/C (10 wt%，Degussa®, 84 mg, 0.08 mmol)。將反應物置於1 atm氫中3小時。經由 Celite®過濾反應混合物並添加TEA (0.877 mL, 6.29 mmol)及 2,4-二氯-5-甲基哺。定（0.369 mL, 3.15 mmol)。將 反應物加熱至回流過夜。接下來將反應物加熱至回流過 夜。在真空中濃縮揮發物，留下鏽色固體（1.207 g)。利用 ISCO (0-10% MeOH/DCM)純化此材料。將該等部分在真 空中濃縮，提供黃色固體狀標題化合物（542 mg)。 LCMS: 224 [M+H]+。 中間體34 2-氣-5-氟-N-(l_甲基-1H-咪唑-4-基）嘧啶-4-胺
142321.doc -96- 201011017 將1_甲基-4-硝基-1//-咪唑（中間體5, 400 mg, 3.15 mmol) 溶解於乙醇（4.063 mL)中並添加 Pd/C (10 wt%, Degussa®, 84 mg, 0.08 mmol)。將反應物置於1 atm氫中3小時。經由 Celite®過濾反應混合物並添加TEA (0.877 mL, 6.29 mmol)及 2,4-二氣-5-氟嘯咬（525 mg, 3·15 mmol)。將反應 物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，提供白色固體 狀標題化合物（495 mg)。 LCMS: 228 [M+H]+。 © 中間體35 6-氣-5-氟-iV2-[(lS)-l-(5-氟吼啶-2-基）乙基卜iV4-(l-甲基-1丑-蜂咬-4 -基）鳴咬-2，4 -二胺
使用與針對中間體27之合成所述者類似之程序使2,6-二 氯-5 -氟曱基-1尺-咪唑-4-基）嘧啶-4-胺（中間體30, 460mg，1.76 mmol)與（15)-1-(5-1^0 比口定-2-基）乙胺二鹽酸鹽 (中間體23，374 mg，1.76 mmol)反應，在純化後提供標題 化合物（52 mg)。 LCMS: 366, 368 [M+H]+。 JH NMR (400 MHz, CDC12) δ ppm 9.50 (s, 1H), 8.35 (s, 142321.doc -97- 201011017 1H), 7.31 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (br, 1H), 5.75 (bf 1H)，5.07 (t，1H)，3.55 (s，3H)，1.44 (d, 3H)。 分離出2-氣-5-氟氟吼啶-2-基）乙基] 甲基-1//-咪唑-4-基）嘧啶-4,6-二胺（30 mg)作為用於合成中 間體35之反應副產物。 LCMS: 366, 368 [M+H]+。 NMR (400 MHz, CDC12) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.34 (s, lH) 7.34 (m，1H)，7.26 (m, 1H)，7.21 (s，1H)，7.17 (s，1H), 6.02 (d，1H)，5.23 (m，1H)，3.58 (s，3H)，1.45 (d，3H)。 中間體36 6-氣-5-氟-iV2-丨（15>l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】-Y-Q-甲基 峻-4-基）續咬-2,4-二胺
使用與針對中間體27之合成所述者類似之程序使2,6_二 氯-5 -氟-#-(1-甲基-1丑-咪唾_4_基）癌咬_4_胺（中間體3〇 460 mg, 1.76 mmol)與氟嘧啶_2基）乙胺鹽酸鹽 (中間體ίο)反應，在純化後提供標題化合物（114 mg)。 LCMS: 367, 369 [M+H]、 H NMR (400 MHz, CDC12) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.31 (S, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.85 (br, 1H), 5.22 (m, 142321.doc -98- 201011017 1H)，3.64 (s，3H)，1.49 (d，3H)。 分離出2-氣-5-氟[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-AT-(1-曱基-IF-咪唑-4-基）嘧啶-4,6-二胺（126 mg)作為用於合成 中間體3 6之反應副產物。 LCMS: 367, 369 [M+H]+ 〇 NMR (400 MHz, CDC12) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 3.61 (s, 3H)，1.52 (d，3H)。 〇 中間體37 6-氣二氟吡啶_2•基）乙基】_5_氟_#4 (1甲 基·1Λ>咪唑·4-基）嘧啶-2,4-二胺
F
使用與針對中間體27之合成所述者類似之程序使2,6-二 風-5 -銳甲基_1丑_ ρ米嗤基）嘴咬_心胺（中間體3〇 460 mg，1.76 mmol)與（15>1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺〔幻_ 苯乙醇酸鹽（中間體18, 54S mg，i.76 mmol)反應，在純化 後提供標題化合物（110 mg)。 LCMS: 384, 386 [M+H]+。 分離出2-氣二氟吡啶-2-基）乙基]氟 V-(l-曱基-1付-咪唑-4-基）嘧啶-4,6·二胺作為用於合成中 142321.doc •99· 201011017 間體37之反應副產物（120 mg)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.95 (S) 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.54 (m> 1H), 3.64 (s，3H)，1.45 (d，3H)。 LCMS: 384, 386 [M+H]+。 中間髏38 6-氣-iV2-[l-(3,5-二氟吼啶-2-基）乙基]-jV4-(l·甲基 -咪 唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸盥
TFA
於2,6-二氣-#-(1-曱基-1H-咪《坐-4-基）°¾咬-4-胺（中間體 26, 2.449 g，10.03 mmol)及 1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺鹽 酸鹽（中間體 17(a), 2.318 g，10.03 mmol)存於 n-BuOH (24.00 ml)中之混合物中添加 TEA (5.59 ml，40.13 mmol)。 將該反應混合物於120°C下加熱過夜。LC-MS表明形成 75%期望產物以及約5% 2-氣-N4-( 1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙 基）-：^6-(1-曱基-111-咪唑-4-基）嘧啶-4,6-二胺。過濾反應混 合物，留下米色固體（3.066 g)。利用Gilson (Waters
Xbridge RP18，25%->40% MeCN/0.1%TFA H20)純化獲得 142321.doc •100- 201011017 白色固體狀標題化合物（1.759 g)。 LC-MS: 366 [M+H]+。 實例1 5-氟-2-{[l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基}-6-[(1-甲基-1H-咪 唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈三氟乙酸鹽
.TFA 將2,5-二氟-6-[(l-甲基-1H-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈（中 間體 25, 100 mg，0.43 mmol)、（1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺 鹽酸鹽（中間體 10，94 mg，0.53 mmol) ' 及 DIPEA (0.297 mL，1.70 mmol)在丁烷-1-醇（2 mL)中攪拌並在160°C下將 〇 反應混合物微波處理21600 s。在真空中濃縮反應混合 物，留下橙色固體（265 mg)。利用 ISCO (0-12% MeOH/DCM) 純化此材料。將該等部分在真空中濃縮，獲得黃色固體 (158 mg)。利用 Gilson [15-40% MeCN/H20 (0.1% TFA)，35 min, XTerra Prep, 100 mg/mL，1.5 mL inj，254 nm]純化此材 料。將該等部分在真空中濃縮，提供呈淡黃色固體形式 之作為對映異構體混合物之標題產物（120.7 mg)。 4 NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 8.72 (s, 2 H) 7.26-7.51 142321.doc •101 201011017 (m，3 Η) 5.41 (q，1 Η) 3.80 (s，3 Η) 1.63 (d，3 Η)。 LCMS: 357 [Μ+Η]+。 管柱及溶劑條件 使用對掌性SFC(AD-H管柱）分離標題化合物之R及S對 映異構體。 管柱尺寸： 21x250 mm, 5 μ 流動相： 15% MeOH/O.4%二甲基乙基胺 流速（ml/min): 60 mL/min 壓力： 100巴 烘箱溫度： 40°C 檢測（nm): 純化後純度檢查 254 nm 用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸： 4.6x250 mm, 10 μ 流動相： 15% MeOH/二甲基乙基胺 流速： 2.5 mL/min 壓力： 120巴 烘箱溫度： 35〇C 檢測： 254 nm 實例1(a)，第一洗脫化合物 5-氟-2-{[l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基}-6-[(1-甲基-1H-咪 唑-4-基）胺基】煙鹼甲腈，對映異構體（A) 第一洗脫化合物具有4.49分鐘之保留時間，>98% ee。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (s, 2 Η) 7.26-7.51 142321.doc -102- 201011017 (m，3 Η) 5.41 (q，1 Η) 3.80 (s，3 H) 1.63 (d，3 H)。 LCMS: 357 [M+H]+。 實例1(b)，第二洗脫化合物 5-氟-2·{[1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】胺基}_6丨（1甲基_ih咪 唑-4-基）胺基】煙鹼甲腈，對映異構體（B) 第二洗脫化合物具有7.16分鐘之保留時間，>98% 。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (s, 2 H) 7.26-7 51 (m，3 H) 5.41 (q，1 H) 3.80 (s，3 H) 1.63 (d, 3 H)。 〇 LCMS: 357 [M+H]+。 實例2 5-氣-iV2-[l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】-Λγ4_(ι_甲基·味唑 基）嘧啶-2,4-二胺
在微波容器中，將懸浮於丁烷-1 -醇（1 mL)中之2,5-二 氯曱基米吐-4-基）嘴咬-4-胺（中間體24，100 mg， 0.41 mmol)及（151)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間體 10, 91 mg, 0.51 mmol)添加至 dipea (0.286 mL, 1.64 mmol)中。使反應混合物在160°C下經受微波輻照達21600 s。 142321.doc •103- 201011017 在真空中濃縮反應混合物，留下褐色油（338 mg)。利用 ISCO (2-10% MeOH/DCM)純化此材料。將該等部分在真 空中濃縮，提供呈黃色固體狀之作為對映異構體混合物 之標題化合物（100.6 mg)。 *H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2 Η) 7.83 (s, 1 Η) 7·40 (s，2 Η) 5.25 (q, 1 Η) 3.78 (s, 3 Η) 1·58 (d，3 H)。 LCMS: 349 [Μ+Η]+。 管柱及溶劑條件 使用對掌性SFC(AD-H管柱）分離標題化合物之R及S對 映異構體。 管柱尺寸： 21x250 mm, 5 μ 流動相： 15% MeOH/O.4%二甲基乙基胺 流速（ml/min): 60 mL/min 壓力： 100巴 烘箱溫度： 40°C 檢測（nm): 純化後純度檢查 254 nm 用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸： 4.6x250 mm 流動相： 15% MeOH/二甲基乙基胺 流速： 2.5 mL/min 壓力： 120巴 烘箱溫度： 35〇C 檢測： 254 nm 142321.doc -104- 201011017 實例2(a)，第一洗脫化合物 5-氣·52-[1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]甲基_1丑_咪唑-4_ 基）嘧啶-2,4-二胺，對映異構體（A) 第一洗脫化合物具有8.83分鐘之保留時間，>98% ee。 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2 Η) 7.83 (s, 1 Η) 7.40 (s, 2 Η) 5.25 (q, 1 Η) 3.78 (s, 3 Η) 1.58 (d, 3 Η) 〇 LCMS: 349 [M+H]+。 實例2(b)，第二洗脫化合物 5-氣-iV2-[l-(5-氣嘯咬-2-基）乙基】-iV4-(l -甲基_2丑_味峰_4_ 基）嘧啶-2,4-二胺，對映異構體（B) 第二洗脫化合物具有11.12分鐘之保留時間，>98% “。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2 H) 7 83 (s 1 H) 7.40 (s, 2 H) 5.25 (q, 1 H) 3.78 (s，3 H) 1.58 (d，3 H)。 LCMS: 349 [M+H]、 實例3 5-氟-2-{【l-(5-氟吡啶-2-基）乙基】胺基}-6-【（1_甲基_1H_^ 唑-4-基）胺基1煙鹼甲腈三氟乙酸鹽
142321.doc -105- 201011017 使用與針對實例2之合成所述者類似之程序使2,5_二氟_6_ [(1-曱基-1队咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈（中間體25，1〇〇 mg, 0.43 mmol)與1-(5-氟吡啶-2-基）乙胺（中間體4, 94 mg, 〇53 mmol)及DIPEA (0.297 mL, 1.70 mmol)反應，提供呈淡黃色 固體狀標題產物（91.9 mg)，其係對映異構體之混合物。 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (s, 1 Η) 8.43 (d, 1 Η) 7.45-7.69 (m, 3 Η) 7.25 (d, 1 Η) 5.21 (q, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 1.60 (d, 3 H) 〇 LCMS: 356 [M+H]+。 5-氟-2-{[1-(5-氟°比咬-2-基）乙基]胺基卜6-[(1-甲基-1//-咪01-4-基）胺基]煙驗甲腈三氟乙酸鹽（實例3)亦可使用丨_(5_ 氟吡啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間體4(a))作為初始材料製備。 實例3之S對映異構體可根據以下針對實例3 (a)所述程序 製備。 實例3(a) 5-氟-2-{[(lS)-l-(5-氟nb啶-2-基）乙基】胺基卜6七i曱基_ 1H-咪唑_4_基）胺基]煙鹼甲腈三氟乙酸鹽
142321.doc -106- 201011017 使用與針對實例2之合成所述者類似之程序使2,5-二氟_ 6-[(1-曱基-ii/_咪唑_4_基）胺基]煙鹼甲腈（中間體25, 1〇〇 mg，0.43 mmol)與（15)-1-(5-氟吡啶-2-基）乙胺二鹽酸鹽（中 間體23，113 mg, 0.53 mmol)反應，提供淡黃色固體狀標 題化合物（132.9 mg)。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.64 (s, 1 Η) 8.42 (d, 1 Η) 7.50-7.66 (m，3 Η) 7.27 (d，1 Η) 5.21 (q，l Η) 3.95 (s，3 Η) 1.60 (d, 3 Η) 〇 ® LCMS: 356 [Μ+Η]+ » 純度（e.e.測定）檢查 用對掌性SFC(OJ-H管柱）檢查試樣純度。 管柱尺寸 流動相： 流速： 壓力： 烘箱溫度 檢測： 4.6x250 mm 15% MeOH 2.5 mL/min 120巴 35〇C 220 nm 該化合物具有2.57分鐘之保留時間，>98% ee。 實例4 5-氣-ΛΓ2_【ι_(5-氟吡啶-2-基）乙基]-ΛΓ4-(1-甲基-1好-咪唑-4_ 基）嘧啶-2,4-二胺 142321.doc -107- 201011017 ci
N 使用與針對實例2之合成所述者類似之程序使2,5-二氯-#-(1-曱基_1丑-咪唑_4_基）嘧啶-4-胺（中間體24，100 mg， 〇.41 mmo1)與1-(5-氟吡啶-2-基）乙胺（中間體4, 90 mg, 0.51 mmo1)反應’提供黃色固體狀標題化合物（65.2 mg)。 ]H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (d, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.42-7.66 (m, 2 H) 7.37 (s，1 H) 5.09 (q，1 H) 3.73 (s，3 H) 1.55 (d, 3 H) 〇 LCMS: 348 [M+H]+。 5-氣-iV2-(l-(5-氟吡啶-2-基）乙基）-iV4-(l -曱基-1//-咪唑-4-基）嘧淀-2,4-二胺亦可使用1·(5 -氟吼咬-2-基）乙胺鹽酸 鹽（中間體4(a))作為初始材料製備。 實例4(替代製備） 5-氣-iV2-[l-(5-氟吡啶-2-基）乙基】甲基-1/Γ-咪唑_4_ 基）嘧啶-2,4-二胺 14232l.doc -108- 201011017
使用與針對實例2之合成所述者類似之程序使2,5-二氣-φ #-(1-甲基-1^-咪唑-4-基）嘧啶-4-胺（中間體24，100 mg, 0.41 mmol)與（15>l-(5-氟吡啶-2-基）乙胺二鹽酸鹽（中間體 23, 109 mg，0.51 mmol)反應，提供黃色固體狀標題化合 物（77.7 mg)，其係對映異構體之混合物。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (d, 1 Η) 7.85 (s, 1 Η) 7.42-7.66 (m，2 Η) 7.37 (s，1 Η) 5.09 (q，1 Η) 3.73 (s，3 H) 1_55 (d，3 H)。 LCMS: 348 [M+H]+。 管柱及溶劑條件 ❹ 使用對掌性SFC(AD-H管柱）分離標題化合物之R及S對 映異構體。 管柱尺寸： 21x250 mm, 5 μ
流動相： 20% MeOH 流速（ml/min) : 60 mL/min 壓力： 100巴
烘箱溫度： 40°C 檢測（nm) : 254 nm 142321.doc -109- 201011017 純化後純度檢查 用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸： 4.6x250 mm 流動相： 15% MeOH/O.4%二曱基乙基胺 流速： 2.8 mL/min 壓力： 120巴
烘箱溫度： 35°C 檢測： 220 nm 實例4(a)，第一洗脫化合物 5-氯-iV2-【l-(5-氟咬-2-基）乙基]甲基味唾_4 基）嘧啶_2,4_二胺，對映異構髏（Α) 第一洗脫化合物具有0.76分鐘之保留時間，〉98% ee。 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (d, 1 Η) 7 85 (s Η) 7.42-7.66 (m, 2 Η) 7.37 (s, 1 H) 5.〇9 (q5lH)3.73 (s5 H) 1.55 (d，3 H)。 LCMS: 348 [M+H]+。 實例4(b)，第二洗脫化合物 5-氣-#2-丨1-(5-氟吡啶·2-基）乙基卜妒 以-甲基-1孖-咪唑-4- 基）嘧啶-2,4-二胺’對映異構體（Β) 第二洗脫化合物具有i .40分鐘之保留時間〉规“。
!H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 rH 7.42-7,66 (m，2 H) 7.37 (s, 1 H) 5 〇9 H) 7.85 (s, 1 H) 1-55 (d，3 HP q’ 1 H) 3.73 (s，3 H) LCMS: 348 [M+H]+。 142321.doc ，110· 201011017 實例5 2-{【l-(3,5-二氟响啶：基）_2甲氧基乙基]胺基卜$氟 [(1-甲基-1H-味峻_4_基）胺基】煙驗甲腈三氟乙酸里
使用與針對實例2之合成所述者類似之程序使2,5_二 氟-6-[(l -曱基_1//_咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈（中間體乃 100 mg，0.43 mmol)與（1及）_1_(35_二氟吡啶_2_基）2_甲氧 基乙胺苯乙醇酸鹽（中間體13, 181 mg，0 53 mm〇i)反 應’提供淡黃色固體狀標題產物（83·9 mg)，其係對映異 參構體之混合物。 ' !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.77 (s, 1 H) 8.38 (d 1 H) 7.51-7.74 (m, 2 H) 7.46 (d, 1 H) 5.60 (t, 1 H) 3.91-4.〇9 (m，3 H) 3.69-3.89 (m, 2 H) 3.35 (s，3 H)。 LCMS: 404 [M+H]+。 管柱及溶劑條件 使用對掌性HPLC(ChiralPak AD管柱）分離標題化合物之 R及S對映異構體。 142321.doc -111- 201011017 管柱尺寸： 2x25cm，10 μ 流動相： 50:50:0.1己烷：異丙醇：二乙胺 流速（ml/min) : 20 mL/min 檢測（nm) : 220 nm 纯化後純度檢查 用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸·· 4.6x250 mm, 10 μ 流動相·· 50:50:0.1己烷：異丙醇一 π ·〜乙胺 流速： 1 ·0 mL/min 檢測： 220 nm 實例5(a)，第一洗脫化合物 2-{[l-(3，S-二氟吡啶-2-基）-2_甲氧基乙基丨 【(卜甲基―-4·基)胺基_甲赌，二=广
第一洗脫化合物具有5.101分鐘之保留样M n、毎吋間，>98% ee。 *H NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 8.77 “ t τ (s，1 Η) 8.38 (d，1 Η) 7.51-7.74 (m, 2 Η) 7.46 (d, 1 Η) 5.60 (t, ! Η) 3.91-4.09 (m，3 Η) 3.69-3.89 (m，2 Η) 3.35 (s，3 H)。 LCMS: 404 [Μ+Η]+。 實例5(b)，第二洗脫化合物 基]胺基}-5-氟-6-對映異構體（Β) 時間 ’ >98% ee。 2-{[1-(3,5-二氟吡啶-2·基）-2-曱氧基乙 【（1-甲基-1Η-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈， 第二洗脫化合物具有5.665分鐘之保留 *H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8 77 ( • (s，1 Η) 8.38 (d，1 Η) 7.51-7.74 (m, 2 Η) 7.46 (d, 1 Η) 5 60 t (t，1 H) 3.91-4.09 I42321.doc -112- 201011017 (m，3 Η) 3.69-3.89 (m，2 Η) 3.35 (s，3 Η)。 LCMS: 404 [Μ+Η]+。 實例6 5-氣-7V2-[l-(3,5-二氟吡啶-2-基）_2_甲氧基乙基甲 基-1及-咪唑-4-基）嘧啶·2,4-二胺
CI
F 使用與針對實例2之合成所述者類似之程序使2,5-二 氣-ΛΓ_(1-甲基-咪唑-4-基）嘧啶-4-胺（中間體24，100 mg， 0.41 mmol)與（1^-1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-曱氧基乙胺 〔幻-苯乙酵酸鹽（中間體13，174 mg，0·51 mmol)反應，提 供橙紅色固體狀標題化合物（65.5 mg)，其係對映異構體 之混合物。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (d, 1 Η) 7.86 (s, 1 Η) 7.50-7.64 (m, 1 Η) 7.42 (s, 2 Η) 5.56-5.70 (m, 1 Η) 3.65-3.89 (m，5 Η) 3.33 (s，3 H)。 LCMS: 396 [Μ+Η]+。 管枉及溶劑條件 使用對掌性SFC(AD-H管柱）分離標題化合物之r及s對 142321.doc -113- 201011017 映異構體。 管柱尺寸： 流動相： 流速（ml/min): 壓力： 烘箱溫度： 檢測（nm): 純化後純度檢查 21 x250 mm, 5 μ 15% Me〇H/0.4%二甲基乙基胺 60 mL/min 100巴 40°C 254 nm 用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸： 4.6x250 mm 流動相： 15% MeOH/0.4°/〇二曱基乙基胺 流速： 5 mL/min 壓力： 120巴
烘箱溫度： 35°C 檢測： 220 nm 實例6(a)，第一洗脫化合物 5-氣-iV2-[l-(3,5-二氟啦啶-2-基）-2-甲氧基乙基】-iV4-(l-甲 基-1/Γ-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺，對映異構體（A) 第一洗脫化合物具有0.88分鐘之保留時間，>94.8% ee。 ]H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (d, 1 Η) 7.86 (s, 1 Η) 7.50-7.64 (m, 1 Η) 7.42 (s5 2 Η) 5.56-5.70 (m, 1 Η) 3.65-3.89 (m, 5 Η) 3.33 (s，3 H)。 LCMS: 396 [Μ+Η]+。 實例6(b)，第二洗脫化合物 142321.doc -114· 201011017 5-氣-ΛΓ2-[1-(3,5-二氟啶-2-基）-2-甲氧基乙基]甲 基-1丑·咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺，對映異構體（B) 第一洗脫化合物具有1.15分鐘之保留時間，>98% ee。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (d, 1 Η) 7 86 (s 1 Η) 7.50-7.64 (m, 1 Η) 7.42 (s, 2 Η) 5.56-5.70 (m, j H) 3.65-3.89 (m, 5 H) 3.33 (s, 3 H) ° LCMS: 396 [M+H]+ » 實例7 2-{【1-(3,5-二氧咬咬-2-基）乙基]胺基}_5_氟_6_[(1_甲基_ 1H-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈三氟乙酸鹽
F
使用與針對實例2之合成所述者類似之程序使2,5-二氟_ 6-[(1-甲基-1//-咪唑_4_基）胺基]煙鹼甲腈（中間體25，ι〇〇 mg，0.43 mmol)與（15)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺苯乙 醇酸鹽（中間體18，165 mg，0.53 mmol)反應，提供黃色固 體狀標題產物（143.2 mg)，其係對映異構體之混合物。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.77 (s, 1 H) 8.32 (d5 1 H) 7.49-7.71 (m，2 H) 7.45 (d, 1 H) 5.45 (q，1 H) 3_99 (s，3 H) 142321.doc • 115· 201011017 1.55 (d，3 Η)。 LCMS: 374 [Μ+Η]+。 管柱及溶劑條件 使用對掌性HPLC(Chiralpak AD管柱）分離標題化合物之 R及S對映異構體。 20x250 mm, 10 μ 50:50:0.1己烷：異丙醇：二乙胺 20 mL/min 220 nm 管柱尺寸： 流動相： 流速（ml/min): 檢測（nm): 純化後純度檢查 用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸： 4.6><250 mm, 10 μ 流動相： 50:50:0.1己烷：異丙醇：二乙胺 流速： 1 ·0 mL/min 檢測； 220 nm 實例7(a)，第一洗脫化合物 2-{[1-(3,5-二氟咕啶-2-基）乙基]胺基}_5_氟-6-K1-甲基-1H-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈，對映異構體（A) 第一洗脫化合物具有4.933分鐘之保留時間，>97.7% ee。 ]H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.77 (s, 1 Η) 8.32 (d, 1 Η) 7.49-7.71 (m, 2 Η) 7.45 (d, 1 Η) 5.45 (q, 1 Η) 3.99 (s, 3 Η) 1.55 (d，3 H)。 LCMS: 374 [Μ+Η]+。 實例7(b)，第二洗脫化合物 142321.doc -116- 201011017 第二洗脫化合物具有6.378分鐘之保留時門 2-{[1·(3,5-二氟吡啶-2-基）乙 1Η-咪唑-4-基）胺基】煙鹼甲腈 基I胺基卜5_氣_6丨(1甲基_ ’對映異構髏（Β) >98% ee 〇 H NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 8 77 广 / ppm 8./7 (S, 1 H) 8 32 (d, 1 H) 7.49-7.71 (m, 2 H) 7.45 (d, 1 H) 5.45 (q, ! H) 3.99 (s, 3 H) 1.55 (d, 3 H) ° LCMS: 374 [M+H]+。 實例8
5-氣-iV -[l-(3,5- 一氟咐l咬-2-基）乙基]^甲基j好-咪 唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺
使用與針對實例2之合成所述者類似之程序使2,5-二氣· #-(1-甲基-1//-咪唑-4-基）嘧啶-4-胺（中間體24, 1〇〇 mg， 〇_41 mmol)與（15)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺苯乙醇 酸鹽（中間體18，127 mg，0.41 mmol)反應，提供粉色固體 狀標題化合物（67.8 mg)，其係對映異構體之混合物。 *Η NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d,l Η) 7.84 (s, 1 142321.doc -117- 201011017 Η) 7.56 (ddd,l Η) 7.42 (s, 2 Η) 5.45 (q, 1 Η) 3.76 (s, 3 Η) 1.53 (d，3 Η)。 LCMS: 366 [Μ+Η]+。 管柱及溶劑條件 使用對掌性HPLC(Chiralpak AD管柱）分離標題化合物之 R及S對映異構體。 20x250 mm, 10 μ 50:50:0.1己烧··異丙醇._ 20 mL/min 254 nm 管柱尺寸： 流動相： 流速（ml/min): 檢測（nm): 纯化後純度檢查 用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸： 4.6x250 mm, 10 μ 流動相·· 5 〇: 5 0:0 · 1己烧：異丙醇· _乙胺 流速： 1.0 mL/min 檢測： 254 nm 實例8(a)，第一洗脫化合物 5-氣二氟吼啶-2-基）乙基]甲基4丑味 唑-4-基）嘧啶·2,4-二胺，對映異構體（A) 第一洗脫化合物具有5_726分鐘之保留時間。 實例8(b)，第二洗脫化合物 5-氣二氟吼啶-2-基）乙基卜#4_(1甲基4丑味 唑_4·基）嘧啶-2,4-二胺，對映異構體（Β) 第二洗脫化合物具有6.2〇6分鐘之保留時間，“。 142321.doc -118- 201011017 4 NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 8.32 (d，l Η) 7.84 (s，1 H) 7.56 (ddd, 1 H) 7.42 (s, 2 H) 5.45 (q, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 1.53 (d, 3 H)。 LCMS: 366 [M+H]+。 實例9 iV2-[l-(3,5-二氟吼啶-2-基）-2-甲氧基乙基]-iV4-(l-甲基_1好-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽
將6-氣-#2-[(15>1-(3,5-二氟吼啶-2-基）-2-甲氧基乙基]-iV4-(l-甲基-17/-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺（中間體29, 58 mg， 0.15 mmol)溶解於乙醇（0.3 mL)中並添加嗎啉（0,447 mL， 5.13 mmol)。將所得混合物在80°C下攪拌過夜。在真空中 濃縮反應混合物，留下橙色半固體（92 mg) ^利用 Gilson(Atlantis Prep T3, 20-27% MeCN/H2O(0.1 % TFA) 7 分鐘洗脫時間，濃度為190 mg/mL，存於MeOH中，350 μΐ inj，在240 nm下收集）純化此材料。蒸發所收集部分獲 得作為對映異構體混合物之標題產物（45 mg>。 NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 8.37 (d，1 H) 7 73 (br s 142321.doc •119- 201011017 1 Η) 7.53-7.68 (m，1 Η) 6.93 (br. s.，1 Η) 5.59 (t，1 Η) 3.47-3.90 (m，14 Η) 3·36 (s，3 H)。 LCMS: 447 [Μ+Η]、 該標題產物亦可使用6-氣氟吡啶_2_ 基）-2-甲氧基乙基]甲基_17^咪唑_4基）嘧啶_24_二 胺（中間體28)作為初始材料替代氣_#2_[(15<)_1_(3,5_二氟11比 啶-2-基）-2-甲氧基乙基]_妒_(1_甲基_1/f_咪唑_4_基）嘧啶_ 2,4-二胺（中間體29)獲得。 管柱及溶劑條件 使用對掌性SFC(Chiralpak AD-H管柱）分離標題化合物 之R及S對映異構體。 管柱尺寸：21 χ250 mm, 5 μηι 改良劑：30%異丙醇與0.4%二甲基乙基胺 流速（ml/min) : 60 出口壓力（巴）：100 檢測（nm) : 254 纯化後純度檢查 藉由SFC用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸：4.6x100 mm 改良劑：30%異丙醇與0.4%二曱基乙基胺 流速：5 mL/min 出口壓力：120巴 檢測：254 nm 實例9(a)，第一洗脫化合物 142321.doc -120- 201011017 ΛΓ2-【1·(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-曱氧基乙基】甲基4仏 味唾_4_基）-6-嗎琳-4-基鳴唆-2,4-二胺，對映異構體（a) 第一洗脫化合物具有1.84分鐘之保留時間，>98% ee。 lH NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (d, 1 Η) 7 54 (ddd 1 Η) 7.35 (d，1 Η) 7.17 (d，1 Η) 5.66 (t，i H) 5 36 (s，1 H) 3.59-3.87 (m，9 H) 3.37-3.46 (m, 4 H) 3.33 (s, 3 。 LCMS: 447 [M+H]+。 實例10 ❹ 氟嘧啶-2-基）已基]-TV4-(l-甲基咪唑_4_基）_6_ 嗎琳-4-基嘧啶-2,4-二胺
將存於《-BuOH (2 ml)中之 6-氣 氟嘴咬-2- 基）乙基]-iV4-(l -甲基- °坐-4-基）哺咬- 2,4-二胺（中間體
27, 323 mg, 0·93 mmol)及嗎啉（807 mg，9_26 mmol)在 90°C 下加熱過夜。在低壓下去除揮發物獲得殘留物，利用 ISCO(存於DCM中之5% MeOH/O.5% NH4OH)純化該殘留 物以提供作為對映異構體混合物之標題化合物（200 mg)。 LCMS: 400 [M+H]+。 142321.doc -121 - 201011017 管柱及溶劑條件 使用對掌性SFC分離標題化合物之R及S對映異構體， 獲得 4mg 10 (a)及 128 mg 10(b)。 管柱類型/顆粒大小（μ) : Chiralpak AD/ 10 管柱尺寸（mm) : 2〇χ250 流動相：100% 1:1乙醇：曱醇、0.1 %二乙胺 流速（ml/min) : 20ml/min 純化後純度檢查： 藉由對掌性HPLC (Agilent 1100)使用二極體陣列檢查試 ❺ 樣純度 管柱類型/顆粒大小（μ) : Chiralpak AD/ 10 管柱尺寸（mm) : 4.6x250 流動相：100% 1:1乙醇：甲醇、Ojo/o二乙胺 流速（ml/min) : 1 檢測：240 nm 實例10(a)，第一洗脫化合物 #2-【1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】-iV4-(1•甲基_1H_咪唑_4基）_6_ 嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺，對映異構想 第一洗脫化合物具有10.5分鐘之保留時間，未測定“。 LCMS: 400 [M+H]+。 T 例iu(b)，弟 #2-丨M5-氟嘧啶-2-基）乙基】甲基4好咪唑_4基 嗎淋-4-基碟唆-2,4-二肢，對映異構想（b) 第二洗脫化合物具有16.2分鐘之保留時間，>98% 142321.doc -122- 201011017 !H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.67 (s, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 5.49 (s, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.59-3.68 (m，4 H) 3.33-3.40 (m，4 H) 1.53 (d，3 H)。 LCMS: 400 [M+H]+。 實例11 iV2-[l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基】-5-氟-TV4-(1-甲基 •咪 唑-4-基）·6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺
將 6-氯-ΛΓ2_[ι_(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-5-氟-#4-(1-甲 基-1好-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽（中間體31，69 mg，0.14 mmol)在乙醇（2 mL)中製成聚液並添加嗎琳 (0.423 mL，4.85 mmol)。將該混合混合物於100°C下加熱 過夜。在真空中濃縮反應混合物，留下褐色油（129 mg)。 利用ISCO (0-10% MeOH/DCM)純化此材料。將該等部分 在真空中濃縮，提供呈黃色固體狀對映異構體混合物之 標題化合物（48 mg)。 ❹ NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (d, 1 H) 8.04 (s, 0.24H) 7.44-7.62 (m, 1 H) 7.22-7.41 (m, 2 H) 5.35 (q, 1 H) 142321.doc -123- 201011017 3.38-3.88 (m，16 Η) 1.48 (d，3 Η)。 LCMS: 435 [Μ+Η]+。 管柱及溶劑條件 使用對掌性SFC(Chiralpak AD-H管柱）分離標題化合物 之R及S對映異構體。 管柱尺寸：21x250 mm, 5 μηι 改良劑：20 %異丙醇與0.4 %二甲基乙基胺 流速（ml/min) : 60 出口壓力（巴）：100 檢測（nm) : 254 純化後純度檢查 藉由SFC用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸：4.6x100 mm 改良劑：25%溶劑4 流速：3 mL/min 出口壓力·· 120巴 檢測：254 nm 實例11(a)，第一洗脫化合物 ΛΓ2-[1_(3,5-二氟吡啶-2-基基]-5-氣·;y4 甲基-1好-味 嗅-4-基）-6-鳴琳-4-基痛咬-2,4 胺’對映異構親 第一洗脫化合物具有4.42分鐘之保留時間，> 98% ee。 *H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.3〇 rd , Ττ 、’1 Η) 7.53 (ddri 1 Η) 7.21-7.42 (m, 2 Η) 5.22-5.51 (m, ι m , 9 ·60~3_84 (m 7 Η) 3.40-3.62 (m, 4 Η) 1.47 (d，3 Η)。 、η，7 142321.doc • 124· 201011017 LCMS: 435 [M+H]+。 實例11(b)，第二洗脫化合物 iV2-[l-(3,5-二氟咐i啶-2-基）乙基】-5-氟-iV4-(l-甲基·1β»咪 唑_4_基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺，對映異構體（Β) 第二洗脫化合物具有5.75分鐘之保留時間，>98% ee。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (d, 1 Η) 7.42-7.67 (m, 1 Η) 7.22-7.43 (m, 2 Η) 5.35 (q, 1 Η) 3.61-3.82 (m, 7 Η) 3.44-3.61 (m, 4 Η) 1.47 (d，3 H)。 ❹ LC-MS: 435 [Μ+Η]+。 實例12 #2-[1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】-5-甲氧基-#4·(1-甲基-1好-咪 唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺
將2-氣-5 -甲氧基-甲基-1//-咪唾-4-基）喷唆-4-胺（中 間體 32，200 mg, 0.83 mmol)及（15)-1-(5-氟，咬-2-基）乙胺 鹽酸鹽（中間體10，185 mg，1.04 mmol)懸浮於丁烷-1-醇（2 mL)中並添加 DIPEA (0.583 mL，3.34 mmol)。在 160°C 下 將反應物在微波中加熱21600 s。在真空中濃縮反應混合 142321.doc -125- 201011017 物，留下褐色半固體（595 mg)。利用ISCO(2-5°/〇 MeOH/DCM， 5 min，5% MeOH/DCM等梯度，10 min, 5-10% MeOH/DCM，5 min，10% MeOH/DCM等梯度，10 min)純化此材料。將該 等部分在真空中濃縮，提供呈黃色固體狀對映異構體混 合物之標題化合物（45 mg)。 4 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s，2 H) 7.50 (s，1 Η) 7.45 (d, 1 Η) 7.37 (d,l Η) 5.25 (q,l Η) 3.80 (d, 6 Η) 1.57 (d, 3 Η) ° LCMS: 345 [Μ+Η]+。 管柱及溶劑條件 使用對掌性HPLC(Chiralpak AD管柱）分離標題化合物之 R及S對映異構體。 5x50 cm，20u 1:1 EtOH/MeOH、0.1%二乙胺 120 mL/min 254 nm 管枉尺寸： 流動相： 流速（ml/min): 檢測（nm): 純化後純度檢査 用AD-H管柱檢查試樣純度。 管枉尺寸·· 4.6x250 mm，1 0 μ 流動相： 1:1丑1〇11/^16〇11、0.1%二乙胺 流速： 1.0 mL/min 檢測： 254 nm 實例12(a)’第一洗脫化合物 TV2-【l-(5-氟嘧啶-2-基）6基】-5-甲氧基_；V4-(1-甲基-1/Γ-咪 142321.doc -126- 201011017 唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺’對映異構髅（a) 第一洗脫化合物具有4.956分鐘之保留時間，α (s，2 Η) 7·50 (s，1 Η) 3.80 (d，6 Η) 4 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8,69 Η) 7.45 (d, 1 Η) 7.37 (d,l Η) 5.25 (q>1 1·57 (d，3 Η)。 LCMS: 345 [Μ+Η]+。 實例12(b)，第二洗脫化合物
iV2-[l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-5-甲氧基^4_(1甲基4好咪 唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺’對映異構體（B) 第二洗脫化合物具有5.791分鐘之保留時間，>98%代。 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s 2 η) 7 50 ( 1 Η) 7.45 (d，1 Η) 7.37 (d，1 Η) 5 25 (α 〗w、 ’ )m (q，l Η) 3.80 (d，6 Η) 1.57 (d，3 H)。 LCMS: 345 [M+H]+ 〇 實例13 #2-[1·(5-氟嘧啶-2-基）乙基卜5_甲 4-基）峨咬-2,4-二胺
4-基）嘧啶-4-胺（中間 將2-氣-5-甲基·7ν-(1 -甲基· 味唾 142321.doc -127· 201011017 體 33, 200 mg，0.89 mmol)及（15)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽 酸鹽（中間體10, 199 mg，1.12 mmol)懸浮於丁烷-1-醇（2 mL) 中並添加 DIPEA (0.625 mL, 3.58 mmol)。在 160°C 下將反 應物在微波中加熱21600 s。在真空中濃縮反應混合物， 留下褐色油（708 mg)。利用ISCO(2-5% MeOH/DCM, 5 min， 5% MeOH/DCM等梯度，5 min，5-10% MeOH/DCM，5 min， 10% MeOH/DCM等梯度，5 min)純化此材料。將該等部分 在真空中濃縮，提供呈黃色固體狀對映異構體混合物之 標題化合物（160 mg)。 lH NMR (3〇〇 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 Η) 7.61 (s, 1 Η) 7.42 (s, 1 Η) 7.37 (d, 1 Η) 5.29 (q, 1 Η) 3.78 (s, 3 Η) 1·96_2·10 (m，3 Η) 1.57 (d，3 H)。 LCMS: 329 [M+H]+ ° 管柱及溶劑條件 使用對掌性SFC(Chiralpak AD-H管柱）分離標題化合物 之R及S對映異構體。 管枉尺寸：21x250 mm，5 μιη 改良劑：15%曱醇與0.4%二曱基乙基胺 流速（ml/min) : 60 出口壓力（巴）：100 檢測（nm) : 254 純化後纯度檢查 藉由SFC用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸：4·6><250 mm 142321.doc -128- 201011017 改良劑：15%曱醇與0.4%二甲基乙基胺 流速：2.5 mL/min 出口壓力：120巴 檢測：254 nm 實例13(a)，第一洗脫化合物 7V2-[l-(5 -氟嘴咬-2-基）乙基】-5 -曱基-甲 4-基）嘧啶-2,4-二胺，對映異構體（A) 第一洗脫化合物具有10 · 11分鐘之保留時間 NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 8.69 (s 2 Η) 7.42 (s, 1 Η) 7.37 (d, 1 Η) 5.29 (q, χ Η) 1·96-2·10 (m，3 Η) 1·57 (d，3 Η)。 LC-MS: 329 [Μ+Η]+。 實例13(b)，第二洗脫化合物 7V2-[l-(5-氟喊咬-2-基）乙基]-5-甲基_八\(1甲 4- 基）嘧啶-2,4·二胺，對映異構體（B) 第一洗脫化合物具有11.89分鐘之保留時門 *H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 ( vs> 2 Η) 7.42 (s，1 Η) 7.37 (d，1 Η) 5.29 (q，（ H) 1.96-2.10 (m，3 H) 1.57 (d，3 H)。 LC-MS: 329 [M+H]+。 實例14 5- 氟-iV2-[l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基卜#4_(1、甲基 基）嘧啶-2,4-二胺 基-1丑-咪唑- ，>98% ee。 H) 7.61 (s, 1 3.78 (s, 3 H) 基-1 咪唾_ ，>98% ee 〇 Η) 7.61 (S, 1 3.78 (s，3 Η) -1开-味哇-4_ 142321.doc -129- 201011017
F
將2-氣-5-氟甲基咪唑-4-基）嘧啶-4-胺（中間體 34, 200 mg, 0.88 mmol)及（15)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸 鹽（中間體 1 〇, 195 mg, 1.1 0 mmol)懸浮於丁烧-1-醇（2 mL) 中並添加DIPEA (0.614 mL，3.51 mmol)。在 160°C 下將反 應物在微波中加熱21600 s。在真空中濃縮反應混合物， 留下褐色固體（526 mg)。利用 ISCO(5 min 2-5% MeOH/DCM 斜度上升，隨後5% MeOH/DCM，等梯度）純化此材料。 將該等部分在真空中濃縮，提供呈桃色固體狀對映異構 體混合物之標題化合物（125 mg)。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 Η) 7.72 (d, 1 Η) 7.43 (s, 1 Η) 7.38 (s, 1 Η) 5.23 (q,l Η) 3.78 (s5 3 Η) 1.57 (d，3 Η) 〇 LCMS: 333 [M+H]+。 管柱及溶劑條件 使用對掌性SFC(Chiralpak AD-H管柱）分離標題化合物 之R及S對映異構體。 管柱尺寸：21x250 mm, 5 (im 改良劑：15%曱醇與0.4%二曱基乙基胺 142321.doc -130- 201011017 流速（ml/min) : 60 出口壓力（巴）：100 檢測（nm) : 254 純化後純度檢查 藉由SFC用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸：4.6x250 mm 改良劑：15%甲醇與0.4%二甲基乙基胺 流速：2.5 mL/min ® 出口壓力：120巴 檢測：254 nm 實例14(a)，第一洗脫化合物 5-氟-iV2-[l-(5-氟嘴咬-2-基）乙基】甲基j丑咪唑 基）嘧啶-2,4·二胺，對映異構醴（Α> 第一洗脫化合物具有9.07分鐘之保留時間，>98% ee。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 Η) 7 72 (d 1 Η) 7·43 (s, 1 Η) 7.38 (s，1 Η) 5.23 (q，l Η) 3.78 (s，3 Η) 1.57 * (d，3 Η)。 LCMS: 333 [Μ+Η]+。 實例14(b)，第二洗脫化合物 5-氟-iV2-[l_(5-氟嘧啶-2-基）乙基】-iV'L甲基^丑味唑_4_ 基）嘧啶-2,4-二胺，對映異構體（B) 第二洗脫化合物具有11.25分鐘之保留時間，>98% ee。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 H) 7.72 (d, 1 H) 7 43 (s，1 H) 7.38 (s，1 H) 5.23 (q，l H) 3.78 (s，3 H) 1.57 (d，3 H)。 142321.doc -131 - 201011017 LCMS: 333 [M+H]+。 實例15 5-氟-Λ^-【（1 S )-1-(5-氟《Λ啶-2-基）乙基卜妒_(1_甲基_1H味 唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺
將6-氣-5-氟-iV2-[(15>l-(5-氟"比啶-2-基）乙基]_妒_(1_甲 基-1H-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺（中間體35，52 mg，〇>14 mmol)懸浮於嗎淋（1239 mg, 14.22 mmol)中並在1〇〇。〇下將 所得混合物加熱5小時。在低壓下蒸發揮發物提供殘留 物，利用ISCO(100% DCM—80% DCM/20% 含有 NH4OH 之
MeOH)純化該殘留物以獲得標題化合物（29 〇 mg，49 〇 0/〇)。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (m,lH), 7.03 (br, 1H), 4.85 (m, 1H), 3_70 (s，3H), 3.54 (m，4H), 3.42 (m，4H)，1.40 (d，3H)。 LCMS: 417 [M+H]+。 實例16 5-氟氟嘧啶-2-基）乙基】甲基·1H_咪 唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺 142321.doc -132- 201011017
使用與針對實例16之合成所述者類似之程序使6-氯-5-氣-#2-[(15)-1-(5_氟嘧啶胃2_基）乙基]_〆_〇_曱基·1//_咪唑-4-基）嘴啶-2,4-二胺（中間體36, 114 mg，0.31 mmol)與嗎啉 ❹ 反應’提供標題化合物（14 mg)。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8·59 (s，2H)，7.81 (s，1H)，7.12 (s，1H)，5.0 (m， 1H)，3.72 (s, 3H)，3.55 (m，4H)，3.44 (m，4H)，1.42 (d, 3H)。 LCMS: 41 8 [M+H]+。 實例17 ；V2-[l-(3,5-二氟吨啶_2-基）-2-甲氧基乙基】-5-氟-ΛΓ4-(1-甲 基-1丑-咪唑·4-基）_6_嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺
使用與針對實例16之合成所述者類似之程序使6-氣-7V2-[(15)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-5-氟-JV4-(1-甲基-1丑-咪 唑-4-基）嘧啶 _2,4_ 二胺（中間體 37，120 mg, 0.31 mmol)與 142321.doc •133· 201011017 嗎啉反應，提供作為對映異構體混合物之標題化合物（94 mg，69.2 %)。 管柱及溶劑條件 使用對掌性SFC(Chiralpak AD-H管柱）分離標題化合物 之R及S對映異構體。 管柱及溶劑條件： 管柱類型/顆粒大小（μ) : Chiralpak AD/ 1 0 μ 管柱尺寸（mm) : 20x250 流動相：80 %己烷、20 %乙醇：甲醇（1:1)、0.1 %二乙胺 流速（ml/min) : 20 ml/min 純化後純度檢査 使用對掌性HPLC (Agilent 1100)及二極體陣列檢查試樣 純度 管柱類型/顆粒大小（μ) : Chiralpak AD/ 10 μ 管柱尺寸（mm) : 4.6x250 流動相：80 %己烷、20 %乙醇：曱醇（1:1)、0.1 %二乙胺 流速（ml/min) : 1 檢測：300 nm 實例17(a)，第一洗脫化合物 ΛΓ2-【1-(3,5·二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基]-5-氟-iV4-(l-甲 基-1丑-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺，對映異構 艎⑷ 未表徵第一洗脫化合物。 實例17(b)，第二洗脫化合物 142321.doc •134- 201011017 iV2-[l-(3,5-二氟》比啶-2-基）_2_甲氧基乙基]_S_氟_αγ4-(1-甲 基-1/Γ-咪唑-4-基）·6-嗎啉-4-基嘧啶_2,4_二胺，對映異構 體（Β) 第一洗脫化合物具有13.6分鐘之保留時間，>95% ee。 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.21 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.42 (m, 4H)，3.26 (s, 2H)。 參 LCMS: 465 [M+H]+。 實例18 TV4-(二苯基亞甲基）氟嘧啶_2基）己基】 (1-甲基-1丑-咪唑-4-基）嘧啶-2,4,6-三胺
將6-氯氟嘧啶-2_基）乙基]甲基_ lif-咪。坐-4-基）嘧啶 _2,4-二胺（中間體 27，1_5 g, 4.30
mmol)、Pd2dba3 (0.276 g，〇·30 mmol)、BINAP (0.402 g， 0.65 mmol)、及 CS2C03 (6.31 g，19·35 mmol)存於 DMA 142321.doc -135- 201011017 (20.07 ml)中之溶液加熱至110°C過夜。用DCM稀釋反應 混合物並用鹽水洗滌之。 在低壓下濃縮有機層提供殘留物，利用ISCO(EtOAc， 隨後5-15% MeOH/DCM)純化該殘留物以產生標題化合 物。 LCMS: 493 [M+H]+。 實例19 iV2-【（l<S)-l-(5·氣喊咬-2_基）ζ*基】-TV4-(1-甲基嗦吐_4· 基）嘧啶-2,4,6-三胺
用鹽酸（8600 μΐ，17.20 mmol，2N水溶液）處理存於thF (13 mL)中之iV-(二苯基亞甲基）-iV2 - [ (15)-1-(5 -氣癌咬 _2_ 基）乙基]-iV6-(l-甲基-l/ί-咪唑-4-基）嘧啶-2,4,6-三胺（實例 18，2122 mg，4.3 mmol)。在攪拌2 h後，用水稀釋反應混 合物。用EtOAc洗滌水層且接下來使用NaOH (1N)將其中和 至pH=l〇並用MeOH/DCM (10%，3x)萃取之。在真空中乾燥合 併之有機層以提供殘留物，利用ISCO(0-10% DCM/MeOH/l% 氫氧化氨）純化該殘留物，產生標題化合物（400 mg)。 142321.doc •136· 201011017 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74-8.90 (m，2 Η), 8.59 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.13 (br. s., 1 H), 6.27 (d, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 5.23 (t, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 3.61 (s, 3 H)，1.46 (d, 3 H)。 LCMS: 329 [M+H]+。 實例20 #2-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基】-#4_(1_甲基_1及_咪唑_4_ 基）-6-嗎淋-4_基喊咬- 2,4-二胺
於6-氯-妒-[1-(3,5-二氟吼啶-2-基）乙基]_ΛΓ4_(ι·甲基]丑_ 咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽（中間體38，1 759 §, 3.67 mmol)存於乙醇（7.1 5 ml)之溶液中添加嗎啉（1118 ml， 128.3 2 mmol)。將該反應混合物在i〇〇°C下加熱過夜且接 下來在真空中濃縮反應混合物，留下褐色油（3 9丨〇 g)。藉 由ISCO (5-15% MeOH/DCM)純化此材料。將該等部分在 真空中濃縮’獲得茶色固體狀標題化合物（1.〇49 g)。 LC-MS: 417 [M+H]+。 使用對掌性SFC(Chiralpak AD-H管柱）分離標題化合物 之R及S對映異構體。 管柱尺寸：21x250 mm 5 5 μηι 142321.doc -137- 201011017 改良劑：30%異丙醇與o.i%二曱基乙基胺 流速（ml/min) : 60 出口壓力（巴）：100 檢測（nm) : 220 純化後純度檢査 藉由SFC用AD-H管柱檢查試樣純度。 管柱尺寸：4.6x100mm 改良劑：30%異丙醇與0.1%二甲基乙基胺 流速：5.0 mL/min 出口壓力：120巴 檢測：220 nm 實例20(a)，第一洗脫化合物 ；V2-[l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-ΛΓ4_(1_甲基4仏咪嗅_4 基）-6-嗎琳-4-基喊咬-2,4-二胺，對映異構艘（a) (246.3 mg) 第一洗脫化合物具有7.98分鐘之保留時間，>98〇/。ee。 *H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (d, 1 Η) 7 52 (ddd 1 Η) 7.35 (s, 1 Η) 7.14 (d, 1 Η) 5.39-5.60 (m> i H) 5.33 (s 1 H) 3.58-3.81 (m，7 H) 3.36-3.50 (m，4 H) 149 (d，3 H)。 LC-MS: 417 [M+H]+。 實例20(b)，第二洗脫化合物 ΛΓ2-【1-(3,5-二氟吼啶-2-基）乙基】-妒_(1•甲基4丑咪唑_4 基）-6-嗎啉_4-基嘧啶-2,4-二胺’對映異構髏（Β) (264.2 mg) 142321.doc -138· 201011017 第二洗脫化合物具有9.80分鐘之保留時間， lU NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (d, 1 (m，1 Η) 7.34 (s，1 Η) 7.15 (d, 1 Η) 5.47 (q，1 H) 3.58-3.80 (m, 7 H) 3.37-3.50 (m, 4 H) 1.48 LC-MS: 417 [M+H]+。 >98% ee。 H) 7.44-7.67 H) 5.33 (s, 1 (d, 3 H) 〇
H2321.doc 139-

Claims (1)

  1. 201011017 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物： R2
    或其醫藥上可接受之鹽，其中 環A係5員或6員雜芳基，其令該5員戋 只4 6員雜芳基在碳 上視情況經一或多個R6取代’且其中若 次3員或6員雜芳 基含有-NH-部分，則該_nH-部分視情況經w取代· D係選自N及C-R3 ; E係選自N及C-R4， 其中D及E中之至少一者係碳； ❹ X係選自-NH-、-Ο-、及-S-; R1*係選自Η、-CN、Cu烷基、碳環基、雜環基、 -ORla、-N(Rla)2、-C⑼Η、-C(0)Rlb、-C(〇)2Ric、_c(〇)N(Rla)2、 -S(0)Rlb、-S(0)2Rlb、-S(0)2N(Rla)2、_C(Ria)=N(Rla)、及 -C(Rla)=N(ORla)，其中該C!.6烷基、碳環基、及雜環基在 碳上視情況經一或多個R10取代，且其中若該雜環基含 有-NH-部分，則該-NH-部分視情況經R1G·取代； R2係選自Η、鹵基、-CN、Cw烷基、c2_6烯基、^―块 142321.doc 201011017 基、3員至6員碳環基、4員至6員雜環基、-OR2 a -SR2a、-N(R2a)2、-N(R2a)C(0)R2b、-N(R2a)N(R2a)2、-N02、 -N(R2a)(OR2a)、-ON(R2a)2、-C(0)H、-C(0)R2b、-C(0)2R2a、 -C(0)N(R2a)2、-C(0)N(R2a)(0R2a)-0C(0)N(R2a)2、 -N(R2a)C(0)2R2a、-N(R2a)C(0)N(R2a)2、-0C(0)R2b、 -S(0)R2b、-S(0)2R2b、-S(0)2N(R2a)2、-N(R2a)S(0)2R2b、 C(R2a)=N(R2a)、及-C(R2a)=N(OR2a)，其中該 Cu烷基、C2_6
    稀基、C2.6炔基、碳環基、及雜環基在碳上視情況經一 或多個R2G取代，且其中若該雜環基含有_NH_部分，則 該-NH-部分視情況經R2。*取代； R2a在每次出現時獨立地選自Η、Cw烷基、碳環基、 及雜環基，其中該(^.6烷基、碳環基及雜環基在每次出 現時在碳上視情況並獨立地經一或多個r2〇取代，且其中 若該雜環基含有-NH-部分，則該-NH-部分視情況經R2〇* 取代；
    R2b在每次出現時係選自Gw烷基、CM烯基、c2_6块 基、碳環基、及雜環基，其中該Cl_6烷基、Cw烯基、 C2_6炔基、碳環基、及雜環基在每次出現時在碳上視情 况並獨立地經一或多個R2〇取代，且其中若該雜環基含 有-NH_部分，則該-NH·部分視情況經r2〇*取代； R2e在每次出現時獨立地選自Ci·6烷基、碳環基、及雜 環基，其中該Ci δ烷基、碳環基及雜環基在每次出現時 在碳上視情況並獨立地經一或多個R20取代，且其中若兮 雜％基含有-NH_部分，則該_NH_部分視情況經尺…取 142321.doc 201011017 代； R3係選自Η、鹵基、-CN、Cw烷基、C2.6烯基、C2-6炔 基、碳環基、雜環基、-〇R3a、-SR3a、-N(R3a)2、 -N(R3a)C(0)R3b、-N(R3a)N(R3a)2、-N〇2、-N(R3a)(OR3a)、 -0-N(R3a)2、-C(0)H、-C(0)R3b、-C(0)2R3a、-C(0)N(R3a)2、 -C(0)N(R3a)(0R3a)、-〇C(0)N(R3a)2、-N(R3a)C(0)2R3、 -N(R3a)C(0)N(R3a)2、-〇C(0)R3b、-S(〇)R3b、-S(0)2R3b、 -S(0)2N(R3a)2、-N(R3a)S(0)2R3b、-C(R3a)=N(R3a)、及
    C(H3a)=N(〇R3a)，其中該Cl 6烷基、C2 6烯基、c2_6炔基、 碳環基及雜環基在碳上視情況經一個或多個取代，且 其中若該雜環基含有-NH-部分，則該-NH-部分視情況經 RW取代； R3a在每次出現時獨立地選自Η、Cw烷基、碳環基、 及雜環基’其中該Cle院基、碳環基及雜環基在每次出 現時在石反上視情況並獨立地經一或多個r3 0取代，且其中 右5亥雜％基含有-NH-部分，則該-NH-部分視情況經r3〇* 取代； R b在每次出現時係選自Cw烷基、C2.6烯基、〇：2 6炔 基、碳環基、及雜環基，其中該Ci6烷基、C26烯基、 ^、、基碳環基、及雜環基在每次出現時在碳上視情 : 地經一或多個r30取代，且其中若該雜環基含 有-NH-部分，目,丨# \TTT i 貝J該-ΝΗ-部分視情況經r3〇*取代； 、目H _基、-CN、Cw烧基、c2_6稀基、（：2_6块 碳衣基、雜環基、_〇R4a、、_N(R4a)2、 142321.doc 201011017 -N(R4a)C(0)R4b、-N(R4a)N(R4a)2、-N02、-N(R4a)(〇R4a)、 -0-N(R4a)2、-C(0)H、-C(0)R4b、-C(0)2R4a、-C(0)N(R4a)2、 -C(0)N(R4a)(〇R4a)_〇c(〇)N(R4a)2、-N(R4a)C(0)2R4a、 -N(R4a)C(0)N(R4a)2、-0C(0)R4b、-S(〇)R4b、_s(〇)2R4b、 -S(0)2N(R4a)2、-N(R4a)S(0)2R4b、-C(R4a)=N(R4a)、及 -C(R4a)=N(OR4a)，其中該Cw烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、 碳環基及雜環基在碳上視情況經一個或多個r4。取代，且 其中若該雜環基含有-NH-部分，則該-NH-部分視情況經 R4()i取代； 盡 R4a在每次出現時獨立地選自Η、Cw烷基、碳環基、 及雜環基，其中該心·6烷基、碳環基及雜環基在每次出 現時在碳上視情況並獨立地經一或多個r4〇取代，且其中 若該雜環基含有-NH-部分，則該-NH-部分視情況經r4〇* 取代； R4b在每次出現時係選自烷基、C2—烯基、c2 6炔 基、碳環基、及雜環基，其中該c】_6烷基、c26烯基、 Cw炔基、碳環基、及雜環基在每次出現時在碳上視情_ 況並獨立地經一或多個尺4〇取代，且其中若該雜環基含 有-NH-部分’則該_NH_部分視情況經尺⑽取代； R在每次出現時獨立地選自C!_6烷基、碳環基、及雜 環基，其中該（：〗_6烷基、碳環基及雜環基在每次出現時 在碳上視情況並獨立地經一或多個R4〇取代，且其中若該 雜環基含有-NH-部分，則該_NH_部分視情況經R4G* 代； 142321.doc -4 - 201011017 R5係選自Η、鹵基、-CN、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6块 基、碳環基、雜環基、-OR5a、-SR5a、-N(R5a)2、 -N(R5a)C(0)R5b、-N(R5a)N(R5a)2、-N〇2、-N(R5a)(OR5a)、 -0-N(R5a)2、-C(0)H、-C(0)R5b、-C(0)2R5a、-C(0)N(R5a)2、 -C(0)N(R5a)(〇R5a)-〇c(〇)N(R5a)2、-N(R5a)C(0)2R5a、 -N(R5a)C(0)N(R5a)2、-〇C(0)R5b、-S(0)R5b、-S(0)2R5b、 -S(0)2N(R5a)2、-N(R5a)S(0)2R5b、-C(R5a)=N(R5a)、及 -C(R5a)=N(OR5a)，其中該c,.6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、 ® 碳環基及雜環基在碳上視情況經一或多個R5G取代，且其 中方4雜壤基含有-NH-部分，則該-NH-部分視情況經 R5m取代； R5a在每次出現時獨立地選自Η、Ck烷基、碳環基、 及雜環基，其中該心·6烷基、碳環基及雜環基在每次出 現時在碳上視情況並獨立地經一或多個R5 0取代，且其中 若該雜環基含有-NH-部分’則該-NH-部分視情況經R5〇* 取代； R5b在每次出現時係選自Ci_6烷基、Cw烯基、Cw炔 基、碳環基、及雜環基，其中該匕4烷基、烯基、 - C2—6炔基、碳環基、及雜環基在每次出現時在碳上視情 • 況並獨立地經一或多個r5。取代，且其中若該雜環基I 有-NH-部分，則該_NH_部分視情況經取代；土 R5e在每次出現時獨立地選自Cw烷基、碳環基、及雜 環基，其中該Cl.6燒基、碳環基及雜環基在每次出現 在碳上視情況並獨立地經—或多個RS0取代，且其中若該 142321.doc 201011017 雜環基含有-NH-部分，則該_NH_部分視情況經R5〇*取 代； R6在每次出現時獨立地選自鹵基、_CN、Cl.6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R6a、_SR6a、 -N(R6a)2、-N(R6a)C(〇)R6b、-N(R6a)N(R6a)2、-N02、 -N(R6a)(〇R6a) , -〇-N(R6a)2 ^ -C(0)H ' -C(0)R6b > -C(0)2R6a ' -C(0)N(R6a)2 ^ -C(0)N(R6a)(0R6a)-0C(0)N(R6a)2 ' -N(R6a)C(0)2R6a、-N(R6a)C(0)N(R6a)2、-〇C(0)R6b、-S(0)R6b、 -S(0)2R6b、-S(0)2N(R6a)2、_N(R6a)S(0)2R6b、-C(R6a)=N(R6a)、及 -C(R5a)=N(OR5a)，其中該 Cl 6院基、C2 6稀基、C2 6块基、 碳環基及雜環基在每次出現時在碳上視情況並獨立地經 一或多個R60取代’且其中若該雜環基含有_NH_部分， 則該-NH-部分視情況經r’取代； RP在每次出現時獨立地選自_CN、C丨·6烷基、碳環 基、雜環基、-〇R6a、-N(R6a)2、_C(〇)H、_c(〇)R6b、 -c(o)2r6c、-C(0)N(R“)2、_s(〇)R6b、_s(〇)2R6b、 S(0)2N(R6a)2、-C(R6a)=N(R6a)、及-C(R6a)=N(OR6a)，其中該 Cw烷基、碳環基、及雜環基在每次出現時在碳上視情 況並獨立地經一或多個r6〇取代，且其中若該雜環基含有 -NH-部分，則該-NH-部分視情況經R’取代； R6a在每次出現時獨立地選自H、Cw烷基、碳環基、 及雜環基，其中該匚^烷基、碳環基及雜環基在每次出 現時在碳上視情況並獨立地經一或多個R6〇取代，且其中 若該雜環基含有-NH-部分，則該-NH_部分視情況經 142321.doc 201011017 取代； R6b在每次出現時係選自Cw烷基、C2.6烯基、c 2-6 基、碳環基、及雜環基，其中該Cw烷基、Cw稀基、 C2_6炔基、碳環基、及雜環基在每次出現時在碳上視产 況並獨立地經一或多個RW取代，且其中若該雜環基含 有-NH-部分，則該-NH-部分視情況經R6。*取代； R6e在每次出現時獨立地選自Cw烷基、碳環基、及雜 環基’其中該Cw烷基、碳環基及雜環基在每次出現時 β 在碳上視情況並獨立地經一或多個R60取代，且其中若該 雜環基含有-ΝΗ-部分，則該-ΝΗ-部分視情況經取 代； R10在每次出現時獨立地選自鹵基、_CN、C〗-6燒基、 C2.6烯基、c2.6炔基、碳環基、雜環基、_〇R10a、_SRl0a、 -N(R1<)a)2、-N(R10a)C(O)R10b、-N(R10a)N(R1()a)2、-N〇2、 -N(R10a)(〇R10a) . -〇-N(R10a)2 ^ -C(0)H > -C(O)R10b . _ -C(O)2R10a > -C(O)N(R10a)2 > -C(O)N(R10a)(〇R10a) > -OC(O)N(R10a)2 ^ -N(R10a)C(O)2R10a ' -N(R10a)C(O)N(R10a)2 --OC(O)R10b、-S(〇)R10b、-S(〇)2R10b、_S(O)2N(R10a)2、 、-C(R10a)=N(R1()a)、及-C(R10a)=N(OR10a); RW在每次出現時獨立地選自Cl_6烷基、碳環基、雜環 基、-C(0)H、-C(O)R10b、_c(〇)2R10c、-C(0)N(R1()a)2、 -S(O)R10b、-S(O)2R10b、_s(〇)2N(R10a)2、-C(R10a)=N(R10a)、 及-C(R1Ga)=N(OR10a); R1Ga在每次出現時獨立地選自H、Ci.6烷基、碳環基及 142321.doc 201011017 雜環基； Rl〇b在每次出現時獨立地選自c〗_6烷基、c2.6烯基、c2.6 炔基、碳環基及雜環基； R在每次出現時獨立地選自Cw烷基、碳環基及雜環 基； R在每次出現時獨立地選自鹵基、_CN、Cl_6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R20a、_SR20a、 _N(R2°a)2、-N(R2°a)C(O)R20b、-N(R2°a)N(R2°a)2、-N〇2、 -N(R )(〇R2°a)、-〇-N(R20a)2、_C(0)H、-C(O)R20b、 -C(0)2R 0a ' -C(〇)N(R20a)2 , -C(O)N(R20a)(OR20a). -0C(0)N(R 0a)2 . -N(R20a)C(〇)2R2〇a ^ _N(R20a)C(O)N(R20a)2 . _〇C(〇)R2°b、-S(0)R2°b、-S(O)2R20b、-S(O)2N(R20a)2、 -N(R )S(〇)2R b、_c(R2〇a)=N(R20a)、及_c(R20a)=N(〇R20a); R在每次出現時獨立地選自Cl·6烷基、碳環基、雜環 基、_C(0)H、-C(〇)R2〇b、_c(〇)2r20c、_c(〇)N(R20a)2、 -S(0)R b ^ -S(〇)2R2〇b N -S(O)2N(R20a)2 ^ -C(R20a)=N(R20a), 及-C(R2°a)=N(〇R2°a); R在每次出現時獨立地選自H、Cl_6烷基、碳環基及 雜環基； R在每次出現時獨立地選自Cw烷基、C2_6烯基、c2 6 炔基、碳環基及雜環基； R 在每次出現時獨立地選自d 6烷基、碳環基及雜環 基； R3❶在每次出現時獨立地選自齒基、-CN、Cl_6烷基、 142321.doc 201011017 C2-6烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R30a、_SR30a、 -N(R3°a)2、_N(R3°a)C(0)R3°b、-N(R3°a)N(R3°a)2、-N02、 -N(R3°a)(OR3°a)、-〇-N(R3°a)2、-C(0)H、-C(O)R30b、 -C(O)2R30a、-C(0)N(R3°a)2、-C(O)N(R3°a)(OR30a)、 -OC(O)N(R30a)2、-N(R30a)C(O)2R30a、-N(R30a)C(O)N(R30a)2、 -OC(O)R30b、-S(O)R30b、-S(O)2R30b、-S(O)2N(R30a)2、 N(R3°a)S(O)2R30b、-C(R3°a)=N(R3°a)、及-C(R3°a)=N(OR30a); R3G%在每次出現時獨立地選自_CN、Cu烷基、碳環 ® 基、雜環基、-〇R3°a、-N(R3()a)2、-C(0)H、-C(O)R30b、 -C(O)2R30c、-C(〇)N(R30a)2、-S(O)R30b、-S(O)2R30b、 -S(O)2N(R30a)2、-C(R3°a)=N(R3°a)、及-C(R3°a)=N(OR30a); R3Ga在每次出現時獨立地選自H、C!_6烷基、碳環基及 雜環基； R·在每次出現時獨立地選自Cl_6烷基、c2_6烯基、c2.6 炔基、碳環基及雜環基； R3Ge在每次出現時獨立地選自CU6烷基、碳環基及雜環 9 基； R40在每次出現時獨立地選自鹵基、_CN、Cl-6烷基、 C2-6烯基、c2.6炔基、碳環基、雜環基、_〇R4Ga、_SR40a、 -N(R40a)2 ^ -N(R40a)C(〇)R40b > -N(R40a)N(R40a)2 > -N02 > -N(R40a)(〇R40a) . -〇-N(R40a)2 . -C(0)H ' -C(O)R40b . -C(O)2R40a ' -C(O)N(R40a)2 , -C(O)N(R40a)(OR40a), -OC(O)N(R40a)2 . -N(R40a)C(〇)2R40a . -N(R40a)C(O)N(R40a)2 > -OC(O)R40b . -S(O)R40b , -S(O)2R40b > -S(O)2N(R40a)2 . 142321.doc -9- 201011017 -N(R40a)S(O)2R40b、-C(R40a)=N(R4°a)、及-C(R40a)=N(OR40a); R4G*在每次出現時獨立地選自-CN、Cu烷基、碳環 基、雜環基、-〇R4Ga、-N(R4Ga)2、-C(0)H、-C(O)R40b、 -C(O)2R40c、-C(O)N(R40a)2、-S(O)R40b、-S(O)2R40b、 -S(O)2N(R40a)2、-C(R40a)=N(R40a)、及-C(R40a)=N(OR40a); R4Ga在每次出現時獨立地選自H、Cw烷基、碳環基及 雜環基； R4Gb在每次出現時獨立地選自C!-6烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、碳環基及雜環基； R4Ge在每次出現時獨立地選自Cw烷基、碳環基及雜環 基； R5G在每次出現時獨立地選自鹵基、-CN、（：丨_6烷基、 C2.6烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、-OR5Ga、-SR5Ga、 -N(R50a)2 ' -N(R50a)C(O)R50b ' -N(R50a)N(R50a)2 ' -N02 ' -N(R50a)(OR5°a)、-O-N(R50a)2、-C(0)H、-C(O)R50b、-C(O)2R50a、 -C(O)N(R50a)2 ' -C(O)N(R50a)(OR50a) ' -OC(O)N(R50a)2 ' -N(R5°a)C(0)2R5°a、-N(R5°a)C(0)N(R5°a)2、-OC(O)R50b、 -S(0)R5°b、-S(0)2R5°b、-S(0)2N(R5°a)2、-N(R5°a)S(O)2R50b、 -C(R50a)=N(R50a)、及-C(R50a)=N(OR50a); R5Gi在每次出現時獨立地選自-CN、Cw烷基、碳環 基、雜環基、-〇R5Ga、-N(R5Ga)2、-C(0)H、-C(O)R50b、 -C(O)2R50c、-C(O)N(R50a)2、-S(O)R50b、-S(O)2R50b、 -S(O)2N(R50a)2、-C(R50a)=N(R50a)、及-C(R50a)=N(OR50a); R5Ga在每次出現時獨立地選自H、Ck烷基、碳環基及 I42321.doc -10- 201011017 雜環基； R在每次出現時獨立地選自Ci-6烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、碳環基及雜環基； R50e在每次出現時獨立地選自Ci 6烷基、碳環基及雜環 基； R60在每次出現時獨立地選自鹵基、-CN、Cu烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、碳環基、雜環基、_〇R60a、_SR60a、 -N(R60a)2 ^ -N(R60a)C(〇)R60b . -N(R60a)N(R60a)2 ' -N02 ' -N(R6°a)(〇R6°a)、_〇_N(R6 0a)2、_c(〇)H、_c(〇)R60b、 -C(O)2R60a ' -C(O)N(R60a)2 > -C(O)N(R60a)(OR60a) ' -OC(O)N(R60a)2 . -N(R60a)C(O)2R60a - -N(R60a)C(O)N(R60a)2 ' -OC(O)R60b、_s(O)R60b、-S(O)2R60b、-S(O)2N(R60a)2、 •N(R6°a)S(0)2R6Qb、_c(R6°a)=N(R6°a)、及-C(R6°a)=N(OR60a); R6〃在每次出現時獨立地選自_CN、（：！·6烷基、碳環 基、雜環基、-〇R60a、-N(R6()a)2、-C(0)H、-C(O)R60b、 -C(O)2R60c、-C(O)N(R60a)2、-S(O)R60b、-S(O)2R60b、 -S(O)2N(R60a)2、-C(R6°a)=N(R60a)、及-C(R5°a)=N(OR60a); R6〇a在每次出現時獨立地選自H、C,-6烷基、碳環基及 雜環基； R6()b在每次出現時獨立地選自Cl_6烷基、C2-6烯基、c2_6 炔基、碳環基及雜環基；且 R6Ge在每次出現時獨立地選自Cw烷基、碳環基及雜環 基。 2.如請求項1之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 142321.doc -11 - 201011017 環A係6員雜芳基，其中該6員雜芳基視情況經— 個R6取代；且 多 R6係幽基。 3. 如清求項1或2中任一項之式⑴化合物或其醫藥上可接成 之鹽，其中 文 D係 C-R3 ; E係選自N及C-R4 ; R3係選自Η、5員或6員雜環基及_Nh2 ; R4係-CN。 4. 如請求項1至3中任一項之式（1)化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中X係-NH-。 又 5. 如請求項1至4中任一項之式⑴化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中尺1*係(：1.6烷基。 6. 如請求項1至5中任一項之式⑴化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中 R2係選自Η、鹵基、Cl.6烷基、及-〇R2a ;且 汉^係匚“烷基。 7. 如請求項1至6中任一項之式（I)化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中 以係。!-6烷基，其中該匚!·6烷基視情況經一或多個_〇κ^ 取代；且 R5a係選自Cw烷基。 8. 一種式（I)化合物： 142321.doc -12· 201011017 R2
    式⑴ 或其醫藥上可接受之鹽，
    環A係選自3,5-二氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基及5-氟 嘧啶-2-基； D係 C-R3; E係選自N及C-R4 ; X係-NH-; R2係選自氟及氯； R3 係 Η ; R4係-CN ;且 R5係選自甲基及曱氧基。 9. 一種選自以下之化合物： 5-氟-2-{[(15>1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基甲 基-1//-咪唑-4-基）胺基]煙鹼曱腈； 5-氯-7ν2-[(15>1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-iV4-(l -甲基-1尺-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5-氟-2-{[l-(5-氟吼啶-2-基）乙基]胺基}-6-[(1-曱基-1//-咪唑-4-基）胺基]煙鹼甲腈； 5-氟-2-{[(l*S)-l-(5-氟。比啶-2-基）乙基]胺基}-6-[(1-甲 142321.doc •13- 201011017 基-1//-咪唑-4-基）胺基]煙鹼曱腈； 5-氯-iV2-[(l*S>l-(5-氟吼啶-2-基）乙基]-#4-(l-甲基-1//-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 2-{[(1幻-1-(3,5-二氟吼啶-2-基）-2-曱氧基乙基]胺基}-5-氟-6-[(l-曱基-li/-咪唑-4-基）胺基]煙鹼曱腈； 5-氯-#2-[(1/?)-1-(3,5-二氟吼啶-2-基）-2-甲氧基乙基]-iV4-(l-曱基-li/-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 2-{[(15)-1-(3,5 -二說。比咬-2-基）乙基]胺基}-5 -氣- 6- [(l-曱基-1//-咪唑-4-基）胺基]煙鹼曱腈； 5-氯-7V2-[l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-TV4-(卜甲基-1//-口米0坐-4-; 5-氣-_/ν2-[(1^-1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-iV4-(l -曱基-1//-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 7V2-[(17?)-l-(3,5-二氟《比啶-2-基）-2-曱氧基乙基]-TV4-(1-曱基-1//-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； iV2-[(15>l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-iV4-(l-甲基-1//-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； #2-[(1幻-1-(3,5-二氟吼啶-2-基）乙基]-5-氟-#4-(1-甲基-1//-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺； #2-[(1幻-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-5-甲氧基-#4-(1-甲 基-1//-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 7V2-[(15>l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-5-曱基-#4-(1-曱基-1//-咪唑-4-基）嘧啶-2,4-二胺； 5-氟-^4(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-iV4-(l-甲基-1开- 142321.doc -14· 201011017 咪唑_4_基）嘧啶-2,4-二胺； 氟-妒-[(15>1-(5_氟吼啶_2_基）乙基]_yL(1_甲基 咪唑-4-基）_6_嗎啉·4_基嘧啶_2,4_二胺； %氟-妒-[(15)-1-(5_氟嘧啶_2_基）乙基曱基-1丹-米坐4-基）-6-嗎琳_4_基哺唆_2,4二胺； #[(1及）-1-(3,5_二氟11比1}定_2_基）_2_甲氧基乙基]-5-氟-M-U-甲基-Ι/f-咪唑_4_基）_6嗎啉_4_基嘧啶_2,4·二胺； #4-(二笨基亞甲基氟嘧啶_2-基）乙基]-^ 甲基·177·咪〜·基）㈣·2,4,6-三胺； # _[(l»S>l-(5-氟嘧啶_2_基）乙基卜#4_(卜甲基_i/f-咪唑-4-基）嘧啶-2,4,6-三胺；及 # -[(l*S)-l-(3,5-二氟吡啶 _2_基）乙基]_#4-(1-曱基-1孖_ 米坐-4-基）_6-嗎淋_4_基嘧。定_2,4_二胺， 或其醫藥上可接受之鹽。 1〇·如請求項1至9中任一項之式（I)化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其係用作藥物。 W 11. 一種如請求項1至8中任一項之式⑴化合物或其醫藥上可 接又之鹽的用途，其係用於製造治療癌症之藥物。 12. —種治療諸如人等之溫血動物之癌症的方法該方法包 含對該動物投與有效量之如請求項工至9中任一項之式（I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 η·如請求項1至9中任一項之式⑴化合物或其醫藥上玎接受 之鹽，其係用於治療諸如人等之溫血動物之癌症。 I4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之式⑴ 142321.doc -15- 201011017 受之鹽及至少一種醫藥上可接受 化合物或其醫藥上可接 之載劑、稀釋劑或賦形齊j。 15. —種用於製備如請求項1至8中任一項之式⑴化合物或其 醫藥上可接受之鹽的方法，其中該方法係選自： 方法A -使式（A)化合物： R2
    N R1 與式（B)化合物反應： Η Y D4
    方法Β -使式（C)化合物： R2
    式（C) R4 142321.doc •16· 201011017 與式（D)化合物反應：
    式（D) 且此後，若需要，則： i) 將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物； ii) 去除任一保護基團；及/或 iii) 形成醫藥上可接受之鹽， 其中L係離去基團。
    142321.doc 17- 201011017 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    142321.doc
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