HK1141800A

HK1141800A - 5-氨基吡唑-3-基-3h-咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物及其治疗癌的用途

Info

Publication number: HK1141800A
Application number: HK10108223.0A
Authority: HK
Inventors: Audrey Davies; Stephanos Ioannidis; Michelle Lamb; Tao Wang; Hai-Jun Zhang
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2007-04-18
Filing date: 2008-04-17
Publication date: 2010-11-19

Description

5-氨基吡唑-3-基-3H-咪唑并[4，5-B]吡啶衍生物及其治疗癌的用途

技术领域

本发明涉及新型的化合物，其药物组合物和用法。另外，本发明涉及用于治疗和预防癌的治疗性方法，以及所述化合物在制备用于治疗和预防脊髓增生病和癌的药物中的用途。

背景技术

受体型酪氨酸激酶(RTK)是在细胞信号转导中起决定性作用并且涉及各种包括细胞增殖、存活、血管生成和转移在内的癌相关过程的蛋白激酶的亚家族。目前已经鉴定了高达100种不同的RTK，包括原肌球蛋白相关激酶(Trk)。

Trk是由一组被称作神经营养蛋白(NT)的可溶性生长因子激活的高亲合性受体。Trk受体家族具有三个成员：TrkA、TrkB和TrkC。在NT中有(i)神经生长因子(NGF)，其激活TrkA，(ii)脑源性生长因子(BDNF)和NT-4/5，其激活TrkB，和(iii)NT3，其激活TrkC。每个Trk受体包含胞外域(配体结合)、跨膜区域和胞内域(包括激酶结构域)。在与配体结合时，激酶催化自身磷酸化并触发下游的信号转导途径。

Trk在神经元组织形成期间在神经元组织内被广泛表达，其中Trk对于这些细胞的维持和存活是关键的。然而，Trk/神经营养蛋白轴(或途径)的胚胎后作用仍存在问题。有报道表明Trk在神经系统的发展和功能两方面都具有重要作用(Patapoutian，A.等人，Current Opinion inNeurobiology，2001，11，272-280)。

在过去的十年中，已经发表了许多将Trk信号转导与癌相关联的文献。例如，尽管Trk在成熟体的神经系统之外以低水平表达，但是Trk表达在晚期前列腺癌中增加。正常的前列腺组织和雄激素依赖性前列腺肿瘤二者都表达低水平的Trk A和不可检测水平的Trk B和Trk C。然而，Trk受体的所有异型体以及它们的同源配体在晚期的雄激素非依赖性前列腺癌中被上调。有另外的证据表明这些晚期前列腺癌细胞变得依赖于Trk/神经营养蛋白轴用于它们的存活。因此，Trk抑制剂可以获得一类对雄激素非依赖性前列腺癌是特异性的细胞程序死亡诱导剂(Weeraratna，A.T.等人，The Prostate，2000，45，I40-I48)。

另外，有文献还表明Trk的过度表达、激活、扩增和/或突变与分泌型乳癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、结直癌(Bardelli等人，Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B.等人，Clinical CancerResearch，2003，9，2248-2259)有关。

有几篇关于选择性Trk酪氨酸激酶抑制剂的报道。Cephalon描述了CEP-751、CEP-701(George，D.等人，Cancer Research，1999，59，2395-2341)和其它的吲哚并咔唑类似物(WO0114380)作为Trk抑制剂。已经显示，当与手术或化学诱导的雄激素消融联合使用时，CEP-701和/或CEP751比单独的单一治疗提供了更好的效力。GlaxoSmithKline在WO0220479和WO0220513中公开了某些羟吲哚化合物作为Trk A抑制剂。最近，Japan Tobacco报道了吡唑基稠环化合物作为Trk抑制剂(JP2003231687A)。Pfizer最近也公布了某些异噻唑Trk A抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3444-3448)。

除了以上所述的之外，Vertex Pharmaceuticals在WO0250065、WO0262789、WO03027111和WO200437814中描述了吡唑化合物作为GSK3、极光蛋白(Aurora)等的抑制剂；并且AstraZeneca报道了吡唑化合物作为抗IGF-1受体激酶的抑制剂(WO0348133)。AstraZeneca还在国际申请WO 2005/049033、WO 2005/103010、WO 2006/082392、WO2006/087530和WO 2006/087538中报道了Trk抑制剂。

RTK的另一个这种家族是JAK家族。JAK(Janus相关激酶)/STAT(信号传感器和活化剂或转录)信号转导途径涉及多种过度增殖性过程和癌相关过程，包括细胞循环进展、细胞程序死亡、血管生成、侵入、转移和躲避免疫系统(Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6)，315-324；Verna等人，Cancer and Metastasis Reviews，2003，22，423-434)。

JAK家族包括四个非受体型酪氨酸激酶Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3，其在由细胞因子和生长因子所介导的信号转导中起决定性的作用。细胞因子和/或生长因子结合至细胞表面受体，促进受体二聚并通过自身磷酸化帮助受体相关JAK活化。被活化的JAK使受体磷酸化，产生用于包含SH2域的信号转导蛋白(特别是STAT蛋白家族(STAT1、2、3、4、5a、5b和6)的停泊位点。受体结合型STAT通过JAK自身磷酸化，促进它们与受体的分离，及随后的二聚和易位到核。一旦位于核内时，STAT与DNA结合并与其它转录因子合作以调节许多包括但不限于基因编码细胞程序死亡抑制剂(例如Bcl-XL、Mcl-1)和细胞周期调节剂(例如CyclinD1/D2、c-myc)的基因的表达(Haura等人，Nature Clinical PracticeOncology，2005，2(6)，315-324；Verna等人，Cancer and MetastasisReviews，2003，22，423-434)。

在过去的十年中，已经发表了许多将构成型JAK和/或STAT信号转导与过度增殖疾病和癌相关联的科技文献。STAT家族，特别是STAT3和STAT5的构成性激活已在各种各样的癌和过度增殖疾病中被检测到(Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6)，315-324)。另外，JAK/STAT途径的异常激活提供了许多激酶(例如Flt3、EGFR)下游的重要的增殖驱动和/或抗细胞程序死亡驱动，许多激酶的构成性激活已作为在各种癌和过度增殖疾病中的关键驱动剂被牵涉(Tibes等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550，45，357-384；Choudhary等人，International Journal of Hematology 2005，82(2)，93-99；Sordella等人，Science 2004，305，1163-1167)。另外，负调节蛋白的破坏，诸如细胞因子信号(SOCS)蛋白的抑制剂，还可影响疾病中JAK/STAT信号转导途径的激活状态(JC Tan和Rabkin R，Pediatric Nephrology 2005，20，567-575)。

已在各种疾病背景中鉴定了JAK2的几种突变形式。例如，导致JAK2激酶域与低聚域TEL-JAK2、Bcr-JAK2和PCM1-JAK2融合的易位已在各种血液学恶性病的发病机理中被涉及(SD Turner和AlesanderDR，Leukemia，2006，20，572-582)。新近，在JAK2中编码缬氨酸-苯丙氨酸(V617F)置换的唯一获得性突变在很多的真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化患者中被检测到，并且在几种其它疾病中的程度较低。突变的JAK2蛋白能够在缺乏细胞因子刺激的条件下激活下游信号转导，导致自主生长和/或对细胞因子的超敏性并且被认为在这些疾病的推动中起决定性的作用(MJ Percy和McMullin MF，Hematological Oncology 2005，23(3-4)，91-93)。

JAK(特别是JAK3)在免疫抑制领域中起重要的生物作用，并且有使用JAK激酶抑制剂作为预防器官移植排斥的手段的报道(Changelian，P.S.等人，Science，2003，302，875-878)。Merck(Thompson，J.E.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1219-1223)和Incyte(WO2005/105814)报道了在单一nM水平下具有酶效力的咪唑基JAK2/3抑制剂。最近的Vertex PCT公报描述了氮杂吲哚作为JAK抑制剂(WO2005/95400)。AstraZeneca已经公开了喹啉-3-甲酰胺作为JAK3抑制剂(WO2002/92571)。

除了以上所述的之外，Vertex Pharmaceuticals已经在WO2002/50065、WO2002/62789、WO2003/027111和WO2004/37814中描述了吡唑化合物作为GSK3、极光蛋白等的抑制剂；和AstraZeneca已经在WO2003/48133中报道了吡唑化合物作为抗IGF-1受体激酶的抑制剂和在WO2005/049033、WO2005/103010、WO2006/082392中报道了吡唑化合物作为Trk抑制剂。

发明概述

根据本发明，申请人在此发现了新型的下式(I)的化合物：

式(I)

或其药学可接受的盐。

式(I)的化合物被认为具有Trk激酶抑制活性并且因此由于它们的抗增殖和/或促凋亡(诸如抗癌)活性而是有用的并且可用于人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及制备所述化合物或其药学可接受的盐的方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在制备用于在温血动物诸如人中产生抗增殖和/或促凋亡效果的药物中的用途。

还根据本发明，本申请人提供了在癌的治疗中使用这种化合物或其药学可接受的盐的方法。

式(I)的化合物的性质被预期在与细胞增殖有关的疾病状态的治疗中具有价值，所述疾病状态为诸如癌(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化障碍、银屑病、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增殖的眼病。

另外，式(I)的化合物或其药学可接受的盐被预期在癌的治疗或预防中具有价值，所述癌选自：先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤因氏肉瘤、神经母细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌型乳腺癌在内的乳腺癌、结直癌、包括激素抵抗性前列腺癌在内的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、包括乳突状甲状腺癌在内的甲状腺癌、间皮瘤和白血病；特别是卵巢癌、乳腺癌、结直癌、前列腺癌和肺癌-NSCLC和SCLC；更特别是前列腺癌；以及更特别是激素抵抗性前列腺癌。

式(I)的化合物也被认为具有JAK激酶抑制活性并且因此由于它们的抗增殖和/或促凋亡活性而是有用的并且可用于人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及制备所述化合物或其药学可接受的盐的方法，涉及包含其的药物组合物，并且涉及其在制备用于在温血动物诸如人中产生抗增殖和/或促凋亡效果的药物中的用途。还根据本发明，本申请人提供了使用所述化合物或其药学可接受的盐在治疗脊髓增生病、脊髓发育异常综合征和癌中的方法。

式(I)的化合物的性质被预期在通过抑制酪氨酸激酶，特别是抑制JAK家族并且更特别是抑制JAK2来治疗脊髓增生病、脊髓发育异常综合征和癌中具有价值。治疗方法靶向于酪氨酸激酶活性，特别是靶向于JAK家族活性和更特别是靶向于JAK2活性，所述活性涉及各种的脊髓增生病、脊髓发育异常综合征和癌相关过程。因此，酪氨酸激酶的抑制剂，特别是JAK家族和更特别是JAK2的抑制剂，被预期具有对抗脊髓增生病和肿瘤病的活性，所述脊髓增生病为诸如慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、具有骨髓纤维化的骨髓组织异生、特发性骨髓纤维化、慢性粒-单核细胞白血病和嗜酸性白细胞增多综合征、脊髓发育异常综合征，所述肿瘤病为诸如乳癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或其它组织癌、以及白血病、骨髓瘤和淋巴瘤、中枢和周围神经系统的肿瘤、和其它的肿瘤类型诸如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制剂，特别是JAK家族抑制剂和更特别是JAK2抑制剂，还被预期可用于治疗其它包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、神经病学疾病和心血管疾病的增殖性疾病。

另外，式(I)的化合物或其药学可接受的盐被预期在针对脊髓增生病和癌的治疗或预防中具有价值，所述脊髓增生病选自：慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、具有骨髓纤维化的骨髓组织异生、特发性骨髓纤维化、慢性粒-单核细胞白血病和嗜酸性白细胞增多综合征、脊髓发育异常综合征，所述癌选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤因氏肉瘤、神经母细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结直癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、间皮瘤、肾癌、淋巴瘤和白血病；特别是骨髓瘤、白血病、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。

发明详述

本发明提供了式(I)的化合物：

式(I)

或其药学可接受的盐，其中

环A可选自杂环基，其中所述杂环基可任选地被一个或多个R⁶取代；

R¹可选自H，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基，5元杂环基，-OR^1a，-SR^1a，-N(R^1a)₂，-N(R^1a)C(O)R^1b，-N(R^1a)N(R^1a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^1b，-C(O)₂R^1a，-C(O)N(R^1a)₂，-OC(O)N(R^1a)₂，-N(R^1a)C(O)₂R^1a，-N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂，-OC(O)R^1b，-S(O)R^1b，-S(O)₂R^1b，-S(O)₂N(R^1a)₂，-N(R^1a)S(O)₂R^1b，-C(R^1a)＝N(R^1a)和-C(R^1a)＝N(OR^1a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基和5元杂环基可任选地被一个或多个R¹⁰取代；

R^1a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基，3-5元碳环基和5元杂环基，其中所述C_1-6烷基，3-5元碳环基和5元杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R¹⁰取代；

R^1b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基和5元杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基和5元杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R¹⁰取代；

R²可选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^2a，-SR^2a，-N(R^2a)₂，-N(R^2a)C(O)R^2b，-N(R^2a)N(R^2a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^2b，-C(O)₂R^2a，-C(O)N(R^2a)₂，-OC(O)N(R^2a)₂，-N(R^2a)C(O)₂R^2a，-N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂，-OC(O)R^2b，-S(O)R^2b，-S(O)₂R^2b，-S(O)₂N(R^2a)₂，-N(R^2a)S(O)₂R^2b，-C(R^2a)＝N(R^2a)和C(R^2a)＝N(OR^2a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基可任选地被一个或多个R²⁰取代；

R^2a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R²⁰取代；

R^2b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R²⁰取代；

R³可选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^3a，-SR^3a，-N(R^3a)₂，-N(R^3a)C(O)R^3b，-N(R^3a)N(R^3a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^3b，-C(O)₂R^3a，-C(O)N(R^3a)₂，-OC(O)N(R^3a)₂，-N(R^3a)C(O)₂R^3a，-N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂，-OC(O)R^3b，-S(O)R^3b，-S(O)₂R^3b，-S(O)₂N(R^3a)₂，-N(R^3a)S(O)₂R^3b，-C(R^3a)＝N(R^3a)和-C(R^3a)＝N(OR^3a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基可任选地被一个或多个R³⁰取代；

R^3a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R³⁰取代；

R^3b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R³⁰取代；

R⁴可选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^4a，-SR^4a，-N(R^4a)₂，-N(R^4a)C(O)R^4b，-N(R^4a)N(R^4a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^4b，-C(O)₂R^4a，-C(O)N(R^4a)₂，-OC(O)N(R^4a)₂，-N(R^4a)C(O)₂R^4a，-N(R^4a)C(O)N(R^4a)₂，-OC(O)R^4b，-S(O)R^4b，-S(O)₂R^4b，-S(O)₂N(R^4a)₂，-N(R^4a)S(O)₂R^4b，-C(R^4a)＝N(R^4a)和-C(R^4a)＝N(OR^4a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基可任选地被一个或多个R⁴⁰取代；

R^4a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R⁴⁰取代；

R^4b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R⁴⁰取代；

R⁵可选自H，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-N(R^5a)C(O)R^5b，-N(R^5a)N(R^5a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^5b，-C(O)₂R^5a，-C(O)N(R^5a)₂，-OC(O)N(R^5a)₂，-N(R^5a)C(O)₂R^5a，-N(R^5a)C(O)N(R^5a)₂，-OC(O)R^5b，-S(O)R^5b，-S(O)₂R^5b，-S(O)₂N(R^5a)₂，-N(R^5a)S(O)₂R^5b，-C(R^5a)＝N(R^5a)和-C(R^5a)＝N(OR^5a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基可任选地被一个或多个R⁵⁰取代；

R^5a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R⁵⁰取代；

R^5b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R⁵⁰取代；

R⁶在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^6a，-SR^6a，-N(R^6a)₂，-N(R^6a)C(O)R^6b，-N(R^6a)N(R^6a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^6b，-C(O)₂R^6a，-C(O)N(R^6a)₂，-OC(O)N(R^6a)₂，-N(R^6a)C(O)₂R^6a，-N(R^6a)C(O)N(R^6a)₂，-OC(O)R^6b，-S(O)R^6b，-S(O)₂R⁶⁶，-S(O)₂N(R^6a)₂，-N(R^6a)S(O)₂R^6b，-C(R^6a)＝N(R^6a)和-C(R^6a)＝N(OR^6a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基可任选地被R⁶⁰取代；

R^6a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R⁶⁰取代；

R^6b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R⁶⁰取代；

R¹⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^10a，-SR^10a，-N(R^10a)₂，-N(R^10a)C(O)R^10b，-N(R^10a)N(R^10a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^10b，-C(O)₂R^10a，-C(O)N(R^10a)₂，-OC(O)N(R^10a)₂，-N(R^10a)C(O)₂R^10a，-N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂，-OC(O)R^10b，-S(O)R^10b，-S(O)₂R^10b，-S(O)₂N(R^10a)₂，-N(R^10a)S(O)₂R^10b，-C(R^10a)＝N(R^10a)和-C(R^10a)＝N(OR^10a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^a取代；

R^10a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^a取代；

R^10b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^a取代；

R²⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^20a，-SR^20a，-N(R^20a)₂，-N(R^20a)C(O)R^20b，-N(R^20a)N(R^20a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^20b，-C(O)₂R^20a，-C(O)N(R^20a)₂，-OC(O)N(R^20a)₂，-N(R^20a)C(O)₂R^20a，-N(R^20a)C(O)N(R^20a)₂，-OC(O)R^20b，-S(O)R^20b，-S(O)₂R^20b，-S(O)₂N(R^20a)₂，-N(R^20a)S(O)₂R^20b，-C(R^20a)＝N(R^20a)和-C(R^20a)＝N(OR^20a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^b取代；

R^20a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^b取代；

R^20b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^b取代；

R³⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^30a，-SR^30a，-N(R^30a)₂，-N(R^30a)C(O)R^30b，-N(R^30a)N(R^30a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^30b，-C(O)₂R^30a，-C(O)N(R^30a)₂，-OC(O)N(R^30a)₂，-N(R^30a)C(O)₂R^30a，-N(R^30a)C(O)N(R^30a)₂，-OC(O)R^30b，-S(O)R^30b，-S(O)₂R^30b，-S(O)₂N(R^30a)₂，-N(R^30a)S(O)₂R^30b，-C(R^30a)＝N(R^30a)和-C(R^30a)＝N(OR^30a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^c取代；

R^30a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^c取代；

R^30b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^c取代；

R⁴⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^40a，-SR^40a，-N(R^40a)₂，-N(R^40a)C(O)R^40b，-N(R^40a)N(R^40a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^40b，-C(O)₂R^40a，-C(O)N(R^40a)₂，-OC(O)N(R^40a)₂，-N(R^40a)C(O)₂R^40a，-N(R^40a)C(O)N(R^40a)₂，-OC(O)R^40b，-S(O)R^40b，-S(O)₂R^40b，-S(O)₂N(R^40a)₂，-N(R^40a)S(O)₂R^40b，-C(R^40a)＝N(R^40a)和-C(R^40a)＝N(OR^40a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^d取代；

R^40a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^d取代；

R^40b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^d取代；

R⁵⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^50a，-SR^50a，-N(R^50a)₂，-N(R^50a)C(O)R^50b，-N(R^50a)N(R^50a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^50b，-C(O)₂R^50a，-C(O)N(R^50a)₂，-OC(O)N(R^50a)₂，-N(R^50a)C(O)₂R^50a，-N(R^50a)C(O)N(R^50a)₂，-OC(O)R^50b，-S(O)R^50b，-S(O)₂R^50b，-S(O)₂N(R^50a)₂，-N(R^50a)S(O)₂R^50b，-C(R^50a)＝N(R^50a)和-C(R^50a)＝N(OR^50a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^e取代；

R^50a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^e取代；

R^50b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^e取代；

R⁶⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^60a，-SR^60a，-N(R^60a)₂，-N(R^60a)C(O)R^60b，-N(R^60a)N(R^60a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^60b，-C(O)₂R^60a，-C(O)N(R^60a)₂，-OC(O)N(R^60a)₂，-N(R^60a)C(O)₂R^60a，-N(R^60a)C(O)N(R^60a)₂，-OC(O)R^60b，-S(O)R^60b，-S(O)₂R^60b，-S(O)₂N(R^60a)₂，-N(R^60a)S(O)₂R^60b，-C(R^60a)＝N(R^60a)和-C(R^60a)＝N(OR^60a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^f取代；

R^60a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^f取代；

R^60b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R^f取代；

R^a，R^b，R^c，R^d，R^e和R^f在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^m，-SR^m，-N(R^m)₂，-N(R^m)C(O)Rⁿ，-N(R^m)N(R^m)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)Rⁿ，-C(O)₂R^m，-C(O)N(R^m)₂，-OC(O)N(R^m)₂，-N(R^m)C(O)₂R^m，-N(R^m)C(O)N(R^m)₂，-OC(O)Rⁿ，-S(O)Rⁿ，-S(O)₂Rⁿ，-S(O)₂N(R^m)₂，-N(R^m)S(O)₂Rⁿ，-C(R^m)＝N(R^m)和-C(R^m)＝N(OR^m)；

R^m在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基；和

Rⁿ可为C_1-6烷基。

在本说明书中，术语如C_x-y烷基等中所用的前缀C_x-y(其中x和y是整数)表示在该基团中存在的碳原子的数目范围；例如，C_1-4烷基包括C₁烷基(甲基)，C₂烷基(乙基)，C₃烷基(丙基和异丙基)和C₄烷基(丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和叔丁基)。

本文使用的术语“烷基”是指具有规定数目的碳原子的直链和支链的饱和烃基团。提到的单独的烷基诸如“丙基”，仅特指直链型式，提到的单独的支链烷基诸如‘异丙基’，仅特指支链型式。

术语“烯基”是指具有规定数目的碳原子并包含至少一个碳-碳双键的直链和支链烃基团。例如，“C_2-6烯基”包括但不限于诸如以下的基团：C_2-6烯基，C_2-4烯基，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基和5-己烯基。

术语“炔基”是指具有规定数目的碳原子并包含至少一个碳-碳三键的直链和支链烃基团。例如，“C_2-6炔基”包括但不限于诸如以下的基团：C_2-6炔基，C_2-4炔基，乙炔基，2-丙炔基，2-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，4-戊炔基和5-己炔基。

术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。在一个方面，术语“卤代”可指氟代、氯代和溴代。在另一个方面，术语“卤代”可指氟代和氯代。

术语“碳环基”是指包含3到12个环原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环或双环的碳环，其中一个或多个-CH₂-基团可任选地被相应数目的-C(O)-基团替代。“碳环基”的示例性实例包括但不限于金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，二氢茚基，萘基，氧代环戊基，1-氧代二氢茚基，苯基和四氢萘基。

在一个方面，“碳环基”可为“3-5元碳环基”。术语“3-5元碳环基”是指包含3到5个环原子的饱和的或部分饱和的单环碳环，其中一个或多个-CH₂-基团可任选地被相应数目的-C(O)-基团替代。“3-5元碳环基”的示例性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，氧代环戊基和环戊烯基。在一个方面，“3-5元碳环基”可指环丙基，环丁基和环戊基。在另一个方面，“3-5元碳环基”可指环丙基。

术语“杂环基”是指包含4到12个环原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环或双环的环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，并且，除非另作说明，否则其可通过碳或氮进行连接，并且其中的-CH₂-基团可任选地被-C(O)-基团替代。环硫原子可任选地被氧化以形成S-氧化物。环氮原子可任选地被氧化以形成N-氧化物。术语“杂环基”的示例性实例包括但不限于1，3-苯并二氧杂环戊烯基，3，5-二氧代哌啶基，咪唑基，吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉代，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基氧代吡咯烷基，2-氧代-1，3-噻唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，吡咯烷基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，4-吡啶酮基，喹啉基，四氢吡喃基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，硫代吗啉代，噻吩基，吡啶基-N-氧化物和喹啉基-N-氧化物。

在一个方面，“杂环基”可为“6元杂环基”，其是指包含6个环原子的饱和的、部分饱和或不饱和的单环的环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，并且其中-CH₂-可任选地被-C(O)-替代。除非另作说明，否则“6元杂环基”可通过碳或氮进行连接。环氮原子可任选地被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可任选地被氧化以形成S-氧化物。“6元杂环基”的示例性实例包括但不限于吗啉代，哌嗪基，哌啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基和嘧啶基。

在另一个方面，“杂环基”可为“5元杂环基”，其是指包含5个环原子的饱和的、部分饱和或不饱和的单环的环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，并且其中-CH₂-可任选地被-C(O)-替代。除非另作说明，否则“5元杂环基”可通过碳或氮进行连接。环氮原子可任选地被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可任选地被氧化以形成S-氧化物。“5元杂环基”的示例性实例包括但不限于呋喃基，咪唑基，氧代吡咯烷基，吡咯基，吡咯烷基，四氢呋喃基和噻唑基。

在另一个方面，“杂环基”可为“6元杂芳基”。术语“6元杂芳基”意在指包含6个环原子的单环的芳族杂环基。术语“6元杂芳基”的示例性实例包括但不限于吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基和吡啶基。在一个方面，“6元杂芳基”可指吡啶基和嘧啶基。

当特定的R基团(例如R^1a，R¹⁰等)在式(I)的化合物中出现不止一次时，对于R的各自的选择在每次出现时与其在任何其它出现时的任何选择是独立的。例如，-N(R)₂基团意在包括：1)其中两个R取代基都相同的那些-N(R)₂基团，诸如其中两个R取代基是例如C_1-6烷基的那些基团；和2)其中每个R取代基不同的那些-N(R)₂基团，诸如其中一个取代基是例如H且另一个R取代基是例如碳环基的那些基团。

除非具体说明，否则基团的结合原子可为该基团的任何适当的原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。

措词“有效量”是指一定量的化合物或组合物，其足够显著地和积极地改变待治疗的症状和/或病况(例如提供积极的临床应答)。用于药物组合物中的活性成分的有效量将根据被治疗的具体病况、病况的严重程度、治疗的持续时间、并行治疗的性质、所用的一种或多种具体活性成分、所用的特定的药学可接受的一种或多种赋形剂/一种或多种载体和诸如主治医师的知识和专门技术范围内的因素的不同而异。

特别地，用于癌治疗中的式(I)的化合物的有效量是足够在温血动物诸如人中在症状方面缓解癌的症状从而减缓癌的进展或从而降低具有癌症状的患者变恶化的风险的量。

术语“离去基团”意在指可通过亲核试剂诸如胺亲核试剂和醇亲核试剂或硫醇亲核试剂被容易地置换的基团。适当的离去基团的实例包括卤代基团如氯代和溴代基团，和磺酰基氧基诸如甲磺酰基氧基，三氟甲磺酸基和甲苯-4-磺酰基氧基。

术语“任选地被取代”是指该取代是非必要的，并且因此，对于所指定的基团而言，其可能是被取代的或者是未被取代的。当需要取代时，在所指定的基团上的任何数目的氢可被从所指定的取代基中选择的取代基所置换，条件是特定取代基上的原子的正常化合价不被超过，并且该取代得到稳定的化合物。

在一个方面，当特定基团被指定为是任选地被“一个或多个”取代基取代时，该特定基团可以是未被取代的。在另一个方面，特定基团可携带一个取代基。在另一个方面，特定基团可携带两个取代基。在另一个方面，特定基团可携带三个取代基。在又一个方面，特定基团可携带四个取代基。在又一个方面，特定基团可携带1或2个取代基。在又一个方面，特定基团可为未被取代的，或者可携带1或2个取代基。

本文使用的术语“药学可接受的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其处在合理的医学判断范围内，适于接触人和动物的组织而无过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。

术语“保护基”意在指那些用于防止被选择的活性基团(诸如羧基、氨基、羟基和巯基)经历不希望的反应的基团。

用于羟基的适当的保护基的示例性实例包括但不限于酰基；烷酰基诸如乙酰基；芳酰基诸如苯甲酰基；甲硅烷基诸如三甲基甲硅烷基；和芳基甲基诸如苄基。用于上述羟基保护基的脱保护条件必然随着所选择的保护基的不同而异。因此，例如，酰基诸如烷酰基或芳酰基可例如通过用适当的碱诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解被除去。作为替代，甲硅烷基诸如三甲基甲硅烷基可例如通过氟化物或通过酸的水溶液被除去；或者芳基甲基诸如苄基可例如通过在催化剂诸如炭载钯存在下进行氢化被除去。

用于氨基的适当的保护基的示例性实例包括但不限于酰基；烷酰基诸如乙酰基；烷氧基羰基诸如甲氧基羰基，乙氧基羰基和叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基诸如苄基氧基羰基；和芳酰基诸如苯甲酰基。用于上述氨基保护基的脱保护条件必然随着所选择的保护基的不同而异。因此，例如，酰基诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可例如通过用适当的碱诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解被除去。作为替代，酰基诸如叔丁氧基羰基可例如通过用适当的酸诸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸进行处理被除去，和芳基甲氧基羰基诸如苄基氧基羰基可例如通过在催化剂诸如炭载钯存在下进行氢化被除去，或者用路易斯酸例如三氯化硼进行处理被除去。用于伯氨基的适当的可供选择的保护基为例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺或2-羟基乙基胺)或用肼处理被除去。用于胺的另一种适当的保护基为例如环醚诸如四氢呋喃，其可通过用适当的酸诸如三氟乙酸进行处理被除去。

保护基可在合成的任何便利阶段中采用化学领域公知的常规技术被除去，或者它们可在更靠后的反应步骤或后处理期间被除去。

关于取代基R¹，出于举例说明性目的，以下的取代基定义具有所指出的含义：

本文讨论的化合物在许多情况下使用ACD/Labs的ACD/Name进行命名和/或检查。

式(I)的化合物可形成稳定的药学可接受的酸或碱的盐，并且在此情况下，化合物作为盐形式的给药可能是适当的。酸加成盐的实例包括乙酸盐，己二酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，胆碱，柠檬酸盐，环己基氨基磺酸盐，二乙二胺，乙磺酸盐，富马酸盐，谷氨酸盐，羟乙酸盐，半硫酸盐，2-羟基乙磺酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，羟基马来酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，葡甲胺，2-萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，过硫酸盐，苯乙酸盐，磷酸盐，二磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，奎尼酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，氨基磺酸盐，对氨基苯磺酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)，三氟乙酸盐和十一烷酸盐。碱盐的实例包括铵盐；碱金属盐诸如钠、锂和钾的盐；碱土金属盐诸如铝、钙和镁的盐；与有机碱诸如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐；和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。另外，碱性含氮基团可被诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物，诸如甲基卤化物、乙基卤化物、丙基卤化物和丁基卤化物；二烷基硫酸酯诸如二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯、二丁基硫酸酯、二戊基硫酸酯；长链卤化物诸如癸基卤化物、十二烷基卤化物、十四烷基卤化物和十六烷基卤化物；芳基烷基卤化物诸如溴化苄和其它。无毒性的药理学可接受的盐是优选的，尽管诸如在产品的分离或纯化中可使用其它的盐。

盐可通过常规的方法形成，诸如通过游离碱形式的产物与一当量或多当量的适当的酸在其中盐不溶的溶剂或介质中反应，或者在溶剂诸如水中反应，所述溶剂可通过真空被除去或通过冷冻干燥被除去，或者通过在适当的离子交换树脂上把存在的盐的阴离子交换成另外的阴离子。

式(I)的一些化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应该理解，本发明涵盖了所有这些光学异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明还涉及式(I)的化合物的任何的和所有的互变异构形式。

还应该理解的是，某些式(I)的化合物可以溶剂合物形式以及非溶剂合物形式诸如水合物形式存在。应该理解，本发明涵盖了所有这些溶剂合物形式。

本发明的另外的实施方案如下所示。这些另外的实施方案涉及式(I)的化合物及其药学可接受的盐。如果适当的话，可以使用这些特定的取代基用于在上文中或在下文中所限定的定义、权利要求或实施方案中的任何方面中。

环A

在一个方面，环A可选自6元杂环基，其中所述6元杂环基可任选地被一个或多个R⁶取代；

R⁶在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，-OR^6a，-SR^6a，-N(R^6a)₂，-N(R^6a)C(O)R^6b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R⁶ ^b，-C(O)₂R^6a，-C(O)N(R^6a)₂，-OC(O)R^6a，-N(R^6a)C(O)N(R^6a)₂，-S(O)R^6b，-S(O)₂R^6b，-S(O)₂N(R^6a)₂和-N(R^6a)S(O)₂R^6b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基可任选地被一个或多个R⁶⁰取代；

R⁶⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，-OR^60a，-SR^60a，-N(R^60a)₂，-N(R^60a)C(O)R^60b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^60b，-C(O)₂R^60a，-C(O)N(R^60a)₂，-OC(O)R^60a，-N(R^60a)C(O)N(R^60a)₂，-S(O)R^60b，-S(O)₂R^60b，-S(O)₂N(R^60a)₂和-N(R^60a)S(O)₂R^60b；

R^60a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；和

R^60b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

在另一个方面，环A可选自6元杂环基，其中所述6元杂环基可任选地被一个或多个R⁶取代；

R⁶在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，-OR^6a，-SR^6a，-N(R^6a)₂，-N(R^6a)C(O)R^6b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R⁶ ^b，-C(O)₂R^6a，-C(O)N(R^6a)₂，-OC(O)R^6a，-N(R^6a)C(O)N(R^6a)₂，-S(O)R^6b，-S(O)₂R^6b，-S(O)₂N(R^6a)₂和-N(R^6a)S(O)₂R^6b；

R^6a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；

R^6b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

R⁶在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，-OR^6a，-SR^6a，-N(R^6a)₂，-N(R^6a)C(O)R^6b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R⁶ ^b，-C(O)₂R^6a，-C(O)N(R^6a)₂，-OC(O)R^6a，-N(R^6a)C(O)N(R^6a)₂，-S(O)R^6b，-S(O)₂R^6b，-S(O)₂N(R^6a)₂和-N(R^6a)S(O)₂R^6b；

R^6a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基；和

R^6b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基。

在又一个方面，环A可选自6元杂环基，其中所述6元杂环基可任选地被一个或多个R⁶取代；

R⁶在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，-OR^6a，-SR^6a和-N(R^6a)；

R^6a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基。

在另一个方面，环A可选自6元杂芳基，其中所述6元杂芳基可任选地被一个或多个R⁶取代；

R^6a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基；和

在又一个方面，环A可选自6元杂芳基，其中所述6元杂芳基可任选地被一个或多个R⁶取代；

R^6a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基。

在又一个方面，环A可选自6元杂芳基，其中所述6元杂芳基可任选地被一个或多个R⁶取代；和

R⁶可为卤代。

在一个方面，环A可选自吡啶基和嘧啶基，其中所述吡啶基和嘧啶基可任选地被一个或多个R⁶取代；和

R⁶在每次出现时可独立地选自卤代，-CN和-OR^6a；和

R^6a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基。

在另一个方面，环A可选自吡啶基和嘧啶基，其中所述吡啶基和嘧啶基可任选地被一个或多个R⁶取代；和

R⁶可为氟代。

在另一个方面，环A可选自吡啶基，其中所述吡啶基可任选地被一个或多个R⁶取代；和

R⁶可为卤代。

在又一个方面，环A可选自嘧啶基，其中所述嘧啶基可任选地被一个或多个R⁶取代；和

R⁶可为卤代。

在另一个方面，环A可选自5-氟吡啶-2-基，3，5-二氟吡啶-2-基和5-氟嘧啶-2-基。

在又一个方面，环A可为3，5-二氟吡啶-2-基。

在又一个方面，环A可为5-氟吡啶-2-基。

在一个方面，环A可为5-氟嘧啶-2-基。

R ¹

在一个方面，R¹可选自：-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基，5元杂环基，-OR^1a，-SR^1a，-N(R^1a)₂，-N(R^1a)C(O)R^1b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R¹ ^b，-C(O)₂R^1a，-C(O)N(R^1a)₂，-OC(O)R^1b，-N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂，-S(O)R^1b，-S(O)₂R^1b，-S(O)₂N(R^1a)₂和-N(R^1a)S(O)₂R^1b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基和5元杂环基可任选地被一个或多个R¹⁰取代；

R^1a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，3-5元碳环基和5元杂环基，其中所述C_1-6烷基，3-5元碳环基和5元杂环基在每次出现时可任选地和独立地被一个或多个R¹⁰取代；

R¹⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，-OR^10a，-SR^10a，-N(R^10a)₂，-N(R^10a)C(O)R^10b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^10b，-C(O)₂R^10a，-C(O)N(R^10a)₂，-OC(O)R^10b，-N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂，-S(O)R^10b，-S(O)₂R^10b，-S(O)₂N(R^10a)₂和-N(R^10a)S(O)₂R^10b；

R^10a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基；和

R^10b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基。

在另一个方面，R¹可选自：-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基，5元杂环基，-OR^1a，-SR^1a，-N(R^1a)₂，-N(R^1a)C(O)R^1b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R¹ ^b，-C(O)₂R^1a，-C(O)N(R^1a)₂，-OC(O)R^1b，-N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂，-S(O)R^1b，-S(O)₂R^1b，-S(O)₂N(R^1a)₂和-N(R^1a)S(O)₂R^1b；

R^1a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，3-5元碳环基和5元杂环基；和

R^1b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基和5元杂环基。

R^1a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基；和

R^1b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基。

在又一个方面，R¹可选自：-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基，5元杂环基，-OR^1a和-N(R^1a)₂；和

R^1a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，3-5元碳环基和5元杂环基。

在另一个方面，R¹可选自：-CN，C_1-6烷基，3-5元碳环基，5元杂环基，-OR^1a和-N(R^1a)₂；和

R^1a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基。

在又一个方面，R¹可选自：-CN，C_1-6烷基，3-5元碳环基，-OR^1a和-N(R^1a)₂；和

R^1a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基。

在又一个方面，R¹可选自C_1-6烷基，-OR^1a和3-5元碳环基；和

R^1a可为C_1-6烷基。

在一个方面，R¹可选自C_1-6烷基，-OR^1a，环丙基；和

R^1a可为C_1-6烷基。

在另一个方面，R¹可选自甲基，环丙基，甲氧基，乙氧基和异丙氧基。

在另一个方面，R¹可为甲基。

在又一个方面，R¹可为环丙基。

在另一个方面，R¹可选自甲氧基，乙氧基和异丙氧基。

R ²

在一个方面，R²可选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^2a，-SR^2a，-N(R^2a)₂，-N(R^2a)C(O)R^2b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R² ^b，-C(O)₂R^2a，-C(O)N(R^2a)₂，-OC(O)R^2a，-N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂，-S(O)R^2b，-S(O)₂R^2b，-S(O)₂N(R^2a)₂和-N(R^2a)S(O)₂R^2b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，碳环基和杂环基可任选地被一个或多个R²⁰取代；

R²⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，-OR^20a，-SR^20a，-N(R^20a)₂，-N(R^20a)C(O)R^20b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^20b，-C(O)₂R^20a，-C(O)N(R^20a)₂，-OC(O)R^20a，-N(R^20a)C(O)N(R^20a)₂，-S(O)R^20b，-S(O)₂R^20b，-S(O)₂N(R^20a)₂和-N(R^20a)S(O)₂R^20b；

R^20a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；和

R^20b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

在另一个方面，R²可选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^2a，-SR^2a，-N(R^2a)₂，-N(R^2a)C(O)R^2b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R² ^b，-C(O)₂R^2a，-C(O)N(R^2a)₂，-OC(O)R^2a，-N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂，-S(O)R^2b，-S(O)₂R^2b，-S(O)₂N(R^2a)₂和-N(R^2a)S(O)₂R^2b；

R^2a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；和

R^2b独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

在另一个方面，R²可选自H，卤代和C_1-6烷基。

在又一个方面，R²可选自H和卤代。

在另一个方面，R²可选自H，卤代和甲基。

在又一个方面，R²可选自H，氟代，氯代和甲基。

在又一个方面，R²可选自H和氟代。

在一个方面，R²可为H。

在另一个方面，R²可为卤代。

在另一个方面，R²可为氟代。

R ³

在一个方面，R³可选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^3a，-SR^3a，-N(R^3a)₂，-N(R^3a)C(O)R^3b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R³ ^b，-C(O)₂R^3a，-C(O)N(R^3a)₂，-OC(O)R^2a，-N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂，-S(O)R^3b，-S(O)₂R^3b，-S(O)₂N(R^3a)₂和-N(R^3a)S(O)₂R^3b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，碳环基和杂环基可任选地被一个或多个R³⁰取代；

R³⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，-OR^30a，-SR^30a，-N(R^30a)₂，-N(R^30a)C(O)R^30b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^30b，-C(O)₂R^30a，-C(O)N(R^30a)₂，-OC(O)R^30a，-N(R^30a)C(O)N(R^30a)₂，-S(O)R^30b，-S(O)₂R^30b，-S(O)₂N(R^30a)₂和-N(R^30a)S(O)₂R^30b；

R^30a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；和

R^30b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

在另一个方面，R³可选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^3a，-SR^3a，-N(R^3a)₂，-N(R^3a)C(O)R^3b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R³ ^b，-C(O)₂R^3a，-C(O)N(R^3a)₂，-OC(O)R^3a，-N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂，-S(O)R^3b，-S(O)₂R^3b，-S(O)₂N(R^3a)₂和-N(R^3a)S(O)₂R^3b；

R^3a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；和

R^3b独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

在另一个方面，R³可为H。

R ⁴

在一个方面，R⁴可选自H，C_1-6烷基和-OR^4a；和

R^4a可选自H和_1-6烷基。

在另一个方面，R⁴可选自H，C_1-6烷基和羟基。

在另一个方面，R⁴可选自H，甲基和羟基。

在又一个方面，R⁴可为H。

在另一个方面，R⁴可为甲基。

在又一个方面，R⁴可为羟基。

R ⁵

在一个方面，R⁵可选自H，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，-N(R^5a)C(O)R^5b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^5b，-C(O)₂R^5a，-C(O)N(R⁵ ^a)₂，-OC(O)N(R^5a)₂，-N(R^5a)C(O)₂R^5a，-N(R^5a)C(O)N(R^5a)₂，-OC(O)R^5b，-S(O)R^5b，-S(O)₂R^5b，-S(O)₂N(R^5a)₂和-N(R^5a)S(O)₂R^5b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基可任选地被一个或多个R⁵⁰取代；

R⁵⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，碳环基，杂环基，-OR^50a，-SR^50a，-N(R^50a)₂，-N(R^50a)C(O)R^50b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^50b，-C(O)₂R^50a，-C(O)N(R^50a)₂，-OC(O)R^50a，-N(R^50a)C(O)N(R^50a)₂，-S(O)R^50b，-S(O)₂R^50b，-S(O)₂N(R^50a)₂和-N(R^50a)S(O)₂R^50b；

R^50a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；和

R^50b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

在另一个方面，R⁵可选自H，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基可任选地被一个或多个R⁵⁰取代；

R^50a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；

在又一个方面，R⁵可选自H和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基可任选地被一个或多个R⁵⁰取代；

R⁵⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，-OR^50a，-SR^50a，-N(R^50a)₂和-C(O)N(R^50a)₂；和

R^50a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基。

在另一个方面，R⁵可为C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被一个或多个R⁵⁰取代；

R⁵⁰在每次出现时可独立地选自卤代，-CN，-OR^50a，-SR^50a，-N(R^50a)₂；和

R^50a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基。

在又一个方面，R⁵可选自H和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基可任选地被一个或多个R⁵⁰取代；和

R⁵⁰可为H。

在又一个方面，R⁵可选自H，甲基和羟基甲基。

在一个方面，R⁵可为H。

在另一个方面，R⁵可为甲基。

在另一个方面，R⁵可为羟基甲基。

环A，R ¹ ，R ² ，R ³ ，R ⁴ 和R ⁵

R¹可选自：-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基，5元杂坏基，-OR^1a，-SR^1a，-N(R^1a)₂，-N(R^1a)C(O)R^1b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R¹ ^b，-C(O)₂R^1a，-C(O)N(R^1a)₂，-OC(O)R^1b，-N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂，-S(O)R^1b，-S(O)₂R^1b，-S(O)₂N(R^1a)₂和-N(R^1a)S(O)₂R^1b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基和5元杂环基可任选地被一个或多个R¹⁰取代；

R²可选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^2a，-SR^2a，-N(R^2a)₂，-N(R^2a)C(O)R^2b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R² ^b，-C(O)₂R^2a，-C(O)N(R^2a)₂，-OC(O)R^2a，-N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂，-S(O)R^2b，-S(O)₂R^2b，-S(O)₂N(R^2a)₂和-N(R^2a)S(O)₂R^2b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，碳环基和杂环基可任选地被一个或多个R²⁰取代；

R³可选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^3a，-SR^3a，-N(R^3a)₂，-N(R^3a)C(O)R^3b，-C(O)R^3b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)₂R^3a，-C(O)N(R^3a)₂，-OC(O)R^2a，-N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂，-S(O)R³ ^b，-S(O)₂R^3b，-S(O)₂N(R^3a)₂和-N(R^3a)S(O)₂R^3b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，碳环基和杂环基可任选地被一个或多个R³⁰取代；

R⁴可选自H，C_1-6烷基和-OR^4a；

R^4a可选自H和C_1-6烷基；

R⁵可选自H，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，-N(R^5a)C(O)R^5b，-N(R^5a)N(R^5a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^5b，-C(O)₂R^5a，-C(O)N(R^5a)₂，-OC(O)N(R^5a)₂，-N(R^5a)C(O)₂R^5a，-N(R^5a)C(O)N(R^5a)₂，-OC(O)R^5b，-S(O)R^5b，-S(O)₂R^5a，-S(O)₂N(R^5a)₂，-N(R^5a)S(O)₂R^5b，-C(R^5a)＝N(R^5a)和-C(R^5a)＝N(OR^5a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基可任选地被一个或多个R⁵⁰取代；

R^10a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基；

R^10b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R^20a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；

R^20b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基；

R^30a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；

R^30b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基；

R^50b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基；

R¹可选自：-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基，5元杂环基，-OR^1a，-SR^1a，-N(R^1a)₂，-N(R^1a)C(O)R^1b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R¹ ^b，-C(O)₂R^1a，-C(O)N(R^1a)₂，-OC(O)R^1b，-N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂，-S(O)R^1b，-S(O)₂R^1b，-S(O)₂N(R^1a)₂和-N(R^1a)S(O)₂R^1b；

R^1a在每次出现时可独立地选自H，C_1-6烷基，3-5元碳环基和5元杂环基；

R^1b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基和5元杂环基；

R²可选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^2a，-SR^2a，-N(R^2a)₂，-N(R^2a)C(O)R^2b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R² ^b，-C(O)₂R^2a，-C(O)N(R^2a)₂，-OC(O)R^2a，-N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂，-S(O)R^2b，-S(O)₂R^2b，-S(O)₂N(R^2a)₂和-N(R^2a)S(O)₂R^2b；

R^2a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；

R^2b独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基；

R³可选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^3a，-SR^3a，-N(R^3a)₂，-N(R^3a)C(O)R^3b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R³ ^b，-C(O)₂R^3a，-C(O)N(R^3a)₂，-OC(O)R^3a，-N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂，-S(O)R^3b，-S(O)₂R^3b，-S(O)₂N(R^3a)₂和-N(R^3a)S(O)₂R^3b；

R^3a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；

R^3b独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基；

R⁴可选自H，C_1-6烷基和-OR^4a；

R^4a可选自H和C_1-6烷基；

R⁵可选自H，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基可任选地被一个或多个R⁵⁰取代；

R^6b在每次出现时可独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基；

R¹可选自：-CN，C_1-6烷基，-OR^1a，-N(R^1a)₂，3-5元碳环基和5元杂环基；

R^1a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基；

R²可选自H，卤代和C_1-6烷基；

R³可选自卤代，-CN，-OR^3a，-SR^3a和-N(R^3a)；

R^6a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基；

R⁴可选自H，C_1-6烷基和-OR^4a；

R^4a可选自H和C_1-6烷基；

R⁵可选自H和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基可任选地被一个或多个R⁵⁰取代；

R^6a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基；

R^50a在每次出现时可独立地选自H和C_1-6烷基。

R¹可选自C_1-6烷基，-OR^1a和3-5元碳环基；

R^1a可为C_1-6烷基；

R²可选自H和卤代。

R³可为H；

R⁴可选自H，C_1-6烷基和羟基；

R⁵可选自H和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基可任选地被一个或多个-OR⁵⁰取代；

R⁶可为卤代；和

R⁵⁰可为H。

在另一个方面，环A可选自5-氟吡啶-2-基，3，5-二氟吡啶-2-基和5-氟嘧啶-2-基；

R¹可选自甲基，环丙基，甲氧基，乙氧基和异丙氧基；

R²可选自H和氟代；

R³可为H；

R⁴可选自H，甲基和羟基；和

R⁵可选自H，甲基和羟基甲基。

在又一个方面，式(I)的化合物可为式(Ia)的化合物：

式(Ia)

或其药学可接受的盐，其中环A，R¹，R²，R³，R⁴和R⁵的定义同上所述。

在本发明的一个方面，本发明提供了通过实施例举例说明的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其各自提供了本发明的另外的独立的方面。

实用性

JAK2

式(I)的化合物具有通过抑制酪氨酸激酶，特别是抑制JAK家族和更特别是抑制JAK2来治疗脊髓增生病、脊髓发育异常综合征和癌的实用性。治疗方法靶向于酪氨酸激酶活性，特别是靶向于JAK家族活性和更特别是靶向于JAK2活性，所述活性涉及各种脊髓增生病、脊髓发育异常综合征和癌相关过程。因此，酪氨酸激酶的抑制剂，特别是JAK家族的抑制剂和更特别是JAK2的抑制剂被预期具有对抗脊髓增生病和肿瘤病的活性，所述脊髓增生病为诸如慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，原发性血小板增多症，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，特发性骨髓纤维化，慢性粒-单核细胞白血病和嗜酸性白细胞增多综合征，脊髓发育异常综合征，所述肿瘤病为诸如乳癌，卵巢癌，肺癌，结肠癌，前列腺癌或其它组织癌，以及白血病，骨髓瘤和淋巴瘤，中枢和周围神经系统的肿瘤，和其它的肿瘤类型诸如黑素瘤，纤维肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制剂，特别是JAK家族抑制剂和更特别是JAK2抑制剂还被预期可用于治疗其它包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、神经病学疾病和心血管疾病的增殖性疾病。

式(I)的化合物通过本文所述的JAK2试验还显示了抑制酪氨酸激酶，特别是抑制JAK家族和更特别是抑制JAK2。

式(I)的化合物还应该在测定潜在的药物抑制酪氨酸激酶，特别是抑制JAK家族和更特别是抑制JAK2的能力中用作标准品和试剂。这些将在包含本发明化合物的市售的试剂盒中被提供。

JAK2激酶活性通过使用放大荧光接近试验(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)测量激酶使一般多肽底物内的合成酪氨酸残基磷酸化的能力来测定。

为了测量JAK2激酶活性，可使用市售的经过纯化的酶。该酶可为由在Sf21细胞(Upstate Biotechnology MA)中的杆状病毒表达的C-末端His6-标记的、重组的人JAK2，氨基酸808-终止(Genbank Accession号NM004972)。在将该激酶与生物素化底物和三磷酸腺苷(ATP)在室温下温育60分钟后，可通过加入30mM的乙二胺四乙酸(EDTA)使激酶反应终止。反应可在384孔微滴定板中进行，并且反应产物可通过加入涂有链霉亲和素的供体小珠和涂有磷酸酪氨酸特异性抗体的受体小珠在室温下温育过夜后采用En Vision Multilabel Plate读板器进行检测。

尽管式(I)的化合物的药理学性质随着结构的不同而改变，但是，一般而言，式(I)的化合物所具有的活性可被证实处在低于10μM水平的IC₅₀浓度(实现50％抑制所需的浓度)或剂量下。

当在上述的体外试验中进行试验时，以下实施例的JAK抑制活性经过测量处在以下的IC₅₀。

Ex
Ex		3	0.011

TRK

式(I)的化合物具有通过抑制酪氨酸激酶，特别是抑制Trk和更特别是抑制Trk A和Trk B来治疗癌的实用性。治疗方法靶向于酪氨酸激酶活性，特别是靶向于Trk活性和更特别是靶向于Trk A和Trk B活性，所述活性涉及各种癌相关过程。因此，酪氨酸激酶的抑制剂，特别是Trk的抑制剂和更特别是Trk A和Trk B的抑制剂被预期具有对抗肿瘤病诸如乳癌，卵巢癌，肺癌，结肠癌，前列腺癌或其它组织癌以及白血病和淋巴瘤，中枢和周围神经系统的肿瘤，和其它肿瘤类型诸如黑素瘤，纤维肉瘤和骨肉瘤的活性。酪氨酸激酶抑制剂，特别是Trk抑制剂和更特别是Trk A和Trk B抑制剂还被预期可用于治疗其它包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、神经病学疾病和心血管疾病的增殖性疾病。

另外，本发明的化合物被预期在经过选择具有被上调的构成性活化Trk激酶的癌的治疗或预防中具有价值，包括但不限于，导致ETV6-TrkC融合、TRP-TrkA融合蛋白、AML-ETO(t8；21)的致瘤性重排，导致NGF、BDNF、神经营养因子的血清水平升高的自泌性或旁泌性信号转导，或被预期在具有与疾病攻击性、瘤生长和增殖或存活信号转导有关的构成性活性Trk的肿瘤的治疗或预防中具有价值。

本发明的化合物通过本文所述的Trk A试验已显示了抑制酪氨酸激酶，特别是抑制Trk和更特别是抑制Trk A和Trk B。

由本发明所提供的化合物还应该在测定潜在药物抑制酪氨酸激酶，特别是Trk和更特别是Trk A和Trk B的能力中用作标准品和试剂。这些将在包含本发明化合物的市售的试剂盒中被提供。

Trk A激酶活性通过使用放大荧光接近试验(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)测量激酶使一般多肽底物内的合成酪氨酸残基磷酸化的能力来测定。

为了测量Trk A激酶活性，用HIS标记的人Trk A激酶的胞内结构域(Trk A的氨基酸442-796，Swiss-Prot Primary Accession号P04629)可在SF9细胞中被表达并采用标准的镍柱色谱法进行纯化。在将该激酶与生物素化底物和三磷酸腺苷(ATP)在室温下温育20分钟后，可通过加入30mM的乙二胺四乙酸(EDTA)使激酶反应终止。反应可在384孔微滴定板中进行，并且反应产物可通过加入涂有链霉亲和素的供体小珠和涂有磷酸酪氨酸特异性抗体的受体小珠在室温下温育过夜后采用EnVisionMultilabel Plate读板器进行检测。

当在上述的体外试验中进行试验时，以下实施例的Trk抑制活性经过测量处在以下的IC₅₀。

Ex
Ex		1	0.003
2	0.023	1	0.003
2	0.023	3	0.003
4	0.003	3	0.003
4	0.003	5	0.003
6	0.003	5	0.003
6	0.003	7	0.003
8	0.003	7	0.003
8	0.003	9	0.003
10	0.003	9	0.003
10	0.003	11	0.003

12	0.066
12	0.066	13	0.021
14	3.296	13	0.021
14	3.296	15	9.347
16	0.073	15	9.347
16	0.073	17	0.283
18	0.393	17	0.283

因此，在一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用作药物。

在另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物诸如人中治疗或预防脊髓增生病、脊髓发育异常综合征和癌的药物中的用途。

在另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物诸如人中治疗或预防以下疾病的药物中的用途：脊髓增生病，脊髓发育异常综合征和癌(实体瘤和血液瘤)，纤维增殖和分化障碍，银屑病，类风湿性关节炎，卡波济氏肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉粥样硬化，动脉再狭窄，自身免疫病，肢端肥大症，急性和慢性炎症，骨病，和具有视网膜血管增殖的眼病。

在又一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物诸如人中治疗以下疾病的药物中的用途：慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，原发性血小板增多症，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，特发性骨髓纤维化，慢性粒-单核细胞白血病和嗜酸性白细胞增多综合征，脊髓发育异常综合征和癌，所述癌选自食道癌，骨髓瘤，肝细胞癌，胰腺癌，宫颈癌，尤因氏肉瘤，神经母细胞瘤，卡波济氏肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，结直癌，前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，胃癌，头颈癌，间皮瘤，肾癌，淋巴瘤和白血病。

在另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物诸如人中产生抗增殖效果的药物中的用途。

在又一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于产生JAK抑制效果的药物中的用途。

在又一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于产生TRK抑制效果的药物中的用途。

在一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗癌的药物中的用途。

在另一个方面，提供了在温血动物诸如人中治疗脊髓增生病、脊髓发育异常综合征和癌的方法，所述方法包括对所述动物给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

在另一个方面，提供了在温血动物诸如人中治疗以下疾病的方法：脊髓增生病，脊髓发育异常综合征和癌(实体瘤和血液瘤)，纤维增殖和分化障碍，银屑病，类风湿性关节炎，卡波济氏肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉粥样硬化，动脉再狭窄，自身免疫病，肢端肥大症，急性和慢性炎症，骨病，和具有视网膜血管增殖的眼病，所述方法包括对所述动物给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

在又一个方面，提供了在温血动物诸如人中治疗以下疾病的方法：慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，原发性血小板增多症，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，特发性骨髓纤维化，慢性粒-单核细胞白血病和嗜酸性白细胞增多综合征，脊髓发育异常综合征和癌，所述癌选自食道癌，骨髓瘤，肝细胞癌，胰腺癌，宫颈癌，尤因氏肉瘤，神经母细胞瘤，卡波济氏肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，结直癌，前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，胃癌，头颈癌，间皮瘤，肾癌，淋巴瘤和白血病，所述方法包括对所述动物给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐

在另一个方面，提供了在温血动物诸如人中产生抗增殖效果的方法，所述方法包括对所述动物给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

在又一个方面，提供了在温血动物诸如人中产生JAK抑制效果的方法，所述方法包括对所述动物给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

在又一个方面，提供了在温血动物诸如人中产生TRK抑制效果的方法，所述方法包括对所述动物给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

在一个方面，提供了在温血动物诸如人中治疗癌的方法，所述方法包括对所述动物给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

在另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于在温血动物诸如人中治疗脊髓增生病、脊髓发育异常综合征和癌。

在另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于在温血动物诸如人中治疗脊髓增生病，脊髓发育异常综合征和癌(实体瘤和血液瘤)，纤维增殖和分化障碍，银屑病，类风湿性关节炎，卡波济氏肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉粥样硬化，动脉再狭窄，自身免疫病，肢端肥大症，急性和慢性炎症，骨病，和具有视网膜血管增殖的眼病。

在又一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于在温血动物诸如人中治疗慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，原发性血小板增多症，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，特发性骨髓纤维化，慢性粒-单核细胞白血病和嗜酸性白细胞增多综合征，脊髓发育异常综合征和癌，所述癌选自食道癌，骨髓瘤，肝细胞癌，胰腺癌，宫颈癌，尤因氏肉瘤，神经母细胞瘤，卡波济氏肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，结直癌，前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，胃癌，头颈癌，间皮瘤，肾癌，淋巴瘤和白血病。

在另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于在温血动物诸如人中产生抗增殖效果。

在另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于在温血动物诸如人中产生JAK抑制效果。

在又一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于在温血动物诸如人中产生TRK抑制效果。

在一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于在温血动物诸如人中治疗癌。

在一个方面，当提到Trk抑制效果时，其可特别是指Trk A抑制效果。

在另一个方面，当提到Trk抑制效果时，其可特别是指Trk B抑制效果。

在另一个方面，当提到了癌的治疗(或预防)时，其可特别是指中胚层肾瘤，间皮瘤，急性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，食道癌，骨髓瘤，肝细胞癌，胰腺癌，宫颈癌，尤因氏肉瘤，神经母细胞瘤，卡波济氏肉瘤，卵巢癌，包括分泌型乳腺癌在内的乳腺癌，结直癌，包括激素抵抗性前列腺癌在内的前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞(SCLC)，胃癌，头颈癌，肾癌，淋巴瘤，包括乳突状甲状腺癌在内的甲状腺癌，间皮瘤，白血病，中枢和周围神经系统的肿瘤，黑素瘤，包括先天性纤维肉瘤在内的纤维肉瘤和骨肉瘤的治疗(或预防)。其更特别地是指前列腺癌的治疗(或预防)。另外，其更特别地是指SCLC，NSCLC，结直癌，卵巢癌和/或乳腺癌的治疗(或预防)。在另一个方面，其是指激素抵抗性前列腺癌的治疗(或预防)。

在另一个方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

在又一个方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

本发明的组合物可为适于经口使用的形式(例如，作为片剂，菱形剂，硬胶囊或软胶囊，水性或油性悬浮剂，乳剂，可分散的粉剂或颗粒剂，糖浆剂或酏剂)，用于局部应用的形式(例如作为霜剂，膏剂，凝胶剂或水性或油性溶液或悬浮剂)，用于通过吸入给药的形式(例如作为细分散的粉剂或液体气雾剂)，用于通过吹入给药的形式(例如作为细分散的粉剂)或用于非肠道给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内或肌内剂量给药的无菌的水性或油性溶液，或作为用于直肠剂量给药的栓剂)。

本发明的组合物可采用本领域公知的常规的药物赋形剂通过常规程序获得。因此，计划用于经口使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂，甜味剂，调味剂和/或防腐剂。

用于片剂制剂的适当的药学可接受的赋形剂包括例如惰性的稀释剂诸如乳糖，碳酸钠，磷酸钙或碳酸钙；造粒剂和崩解剂诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂诸如淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石；防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；和抗氧化剂诸如抗坏血酸。片剂制剂可具有包衣或无包衣，用于调节它们的崩解和活性成分随后在胃肠道内的吸收，或者用于改善它们的稳定性和/或外观，在任一种情况下，都使用本领域公知的常规的包衣剂和包衣过程。

用于经口使用的组合物可为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊形式，或者为其中活性成分与水或油诸如花生油、液态石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊形式。

水性悬浮剂一般地包含细粉形式的或纳米粒子或微粉化粒子形式的活性成分以及一种或多种助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基-吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂诸如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基鲸蜡醇)或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基鲸蜡醇)，或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯山梨醇酐一油酸酯)。水性悬浮剂还可包含一种或多种防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸；着色剂；调味剂；和/或甜味剂诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。

油性悬浮剂可通过将活性成分悬浮在植物油诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或悬浮在矿物油诸如液状石蜡中进行配制。油性悬浮剂还可包含增稠剂诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂诸如上述的那些和调味剂可被加入以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂诸如抗坏血酸得以保存。

适合通过加入水来制备水性悬浮剂的可分散的粉剂和颗粒剂一般地包含活性成分以及分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例已在上文中阐述。还可存在另外的赋形剂诸如甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可为水包油型乳剂的形式。油相可为植物油诸如橄榄油或花生油或矿物油诸如例如液态石蜡或任何这些的混合物。适当的乳化剂可为天然存在的树胶诸如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂诸如大豆磷脂，卵磷脂，得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨醇酐一油酸酯)和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨醇酐一油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。

糖浆剂和酏剂可用甜味剂诸如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖进行配制，并且还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。

药物组合物还可为无菌的可注射的水性或油性悬浮剂形式，其可根据已知的过程，使用上面所述的一种或多种适当的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌的可注射制剂还可为在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液或悬浮液(例如在1，3-丁二醇中的溶液)。

用于通过吸入给药的组合物可为常规的被设置为分配作为包含细分散固体或者液滴的气雾剂形式的活性成分的加压气雾剂形式。可使用常规的气雾剂发射剂诸如挥发性氟代烃或烃，并且气雾剂装置被方便地设置为分配计量的量的活性成分。

关于制剂更加详尽的信息，请参见25.2章，卷5，ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。

与一种或多种赋形剂联合以生产单一剂型的活性成分的量将必然根据被治疗的宿主和具体给药途径的不同而异。例如，计划对人口服给药的制剂一般地包含例如0.5毫克到4克的活性剂，配以适当和方便量的赋形剂，其可占总组合物重量的约5到约98％。剂量单位形式一般地包含约1毫克到约500毫克的活性成分。关于给药途径和剂量的更加详尽的信息，请参见25.3章，卷5，Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。

如上所述，对于特定疾病的治疗或预防性治疗所要求的剂量的大小将必然根据被治疗的宿主、给药途径和被治疗疾病的严重程度的不同而异。优选使用1-50毫克/千克的日剂量。因此，最佳剂量可由正在治疗任何特定患者的开业医生来确定。

本文所述的抗癌治疗可作为单独的治疗被施用或者除了本发明化合物之外还可涉及常规的手术或放疗或化疗。这些化疗可包括以下种类的抗癌药中的一种或多种：

(i)在医药肿瘤学中所用的抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，诸如烷化剂(例如顺铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥子气，美法仑，苯丁酸氮芥，马利兰和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸物诸如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如小红莓类诸如阿霉素，博来霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素C，放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱诸如长春新碱，长春碱，长春地辛和长春瑞滨和紫杉类诸如紫杉醇和泰素帝)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素诸如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，拓扑替康和喜树碱)；和蛋白体抑制剂(例如硼替佐米[Velcade]))；和试剂阿那格雷(anegrilide)[Agrylin]；和试剂α-干扰素；

(ii)细胞生长抑制剂诸如抗雌激素(例如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和碘氧芬)，雌激素受体下调剂(例如氟维司群)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(例如甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂((例如阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑和依西美坦)，和5-α还原酶抑制剂诸如非那雄胺；

(iii)抑制癌细胞侵入的药剂(例如金属蛋白酶抑制剂诸如马立马司他和尿激酶血纤维蛋白溶解酶原活化剂受体功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如，这种抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗[Herceptin^TM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])，法尼基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂，例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂和例如分裂素活化蛋白激酶的抑制剂(MEK1/2)和例如蛋白激酶B(PKB/Akt)的抑制剂例如Src酪氨酸激酶家族的抑制剂和/或Abelson(Abl)酪氨酸激酶家族的抑制剂诸如AZD0530和达沙替尼(BMS-354825)和甲磺酸伊马替尼(Gleevec^TM)；和任何改变STAT信号转导的药剂；

(v)抗血管生成药剂，诸如抑制血管内皮细胞生长因子的作用的那些，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM]，在国际专利申请WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)和通过其它机制工作的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)；

(vi)血管损害剂诸如考布他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义治疗，例如针对上述靶标的那些，诸如ISIS 2503，抗-ras反义治疗；

(viii)基因治疗手段，包括例如代替异常基因诸如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的手段，GDEPT(基因引导的酶前药治疗)手段诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些，和增加患者对化疗或放疗的耐受性的手段诸如多药抗性基因治疗；

(ix)免疫治疗手段，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内手段，诸如用细胞因子诸如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T-细胞能力的手段，使用被转染的免疫细胞诸如被细胞因子转染的树状细胞的手段，使用被细胞因子转染的肿瘤细胞内称的手段和使用抗个体基因型抗体的手段和使用免疫调节药物沙利度胺和来那度胺[Revlimid]的手段；和

(x)其它治疗方案，包括：地塞米松，蛋白酶体抑制剂(包括硼替佐米)，异维A酸(13-顺式维生素A酸)，沙利度胺，revemid，利妥昔单抗，ALIMTA，Cephalon的激酶抑制剂CEP-701和CEP-2563，抗Trk或抗NGF单克隆抗体，用131I-间碘苄胍(131I-MIBG)进行靶向辐射治疗，在化疗后有或者没有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的抗-G(D2)单克隆抗体治疗。

这些联合治疗可通过同时、按序或单独的剂量给予所述治疗的独立组分来完成。这种组合产品采用处在上文所述剂量范围内的本发明的化合物或其药学可接受的盐和处在被批准剂量范围内的其它的药学活性剂。

除了其在治疗性医学中的用途之外，式(I)的化合物和药学可接受的盐还可用作作为检索新治疗剂的一部分的药理学工具，用在用于评价JAK2抑制剂在实验动物诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的效果的体外和体内试验系统的开发和标准化。

在任何上述的本发明的药物组合物、过程、方法、用途、药物和制备特征中，还可使用本文所述的本发明化合物的任何备选的实施方案。

在一个方面，JAK活性的抑制特别是指JAK2活性的抑制。

制备方法

用于诸如本文所述那些过程的必要的起始材料如果不是市售的，则可通过选自标准的有机化学技术、类似于已知的结构类似化合物合成的技术、或类似于本文所述的实施例、过程和反应路线的技术的过程被制备。

应注意，许多用于本文所述的合成方法的起始材料是市售的和/或在科技文献中被广泛报道的，或者可从市售的化合物使用科技文献中所报道的方法的变体制备。请进一步参见Advanced Organic Chemistry，第5版，Jerry March和Michael Smith，John Wiley & Sons出版，2001，关于反应条件和试剂的一般指导。

还可理解的是，在本文提到的一些反应中，可能有必要/希望保护化合物中的任何敏感基团。其中有必要或希望进行保护的情况对于本领域技术人员而言是已知的，同样已知用于这种保护的适当的方法。常规的保护基可根据标准实践被使用(例如参见T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版，1991)。

式(I)的化合物可以不同的方式被制务。以下的方法和反应路线说明了用于合成式(I)的化合物和可被用来合成式(I)的化合物的中间体的一些方法(其中环A，R¹，R²，R³，R⁴和R⁵，除非另作说明，否则具有上文所述的定义)。当在反应路线中示出了或者在随后的文本中提到了特定的溶剂或试剂时，应理解的是，本领域普通化学技术人员能够根据需要改变溶剂或试剂。所述的方法和反应路线不拟代表用于制备式(I)的化合物的方法的详细清单；相反地，本领域化学技术人员知晓的其它技术也可用于所述化合物的合成。权利要求不拟限制在方法和反应路线中所示的结构。

本领域化学技术人员能够使用和修改在上述内容中以及随后的实施例还有本文的实施例、过程和反应路线中所包含的和提及的信息，以获得必要的起始材料和产物。

在一个方面，式(I)的化合物可通过如下方法制备：

1)方法A-使式(A)的化合物：

式(A)

与式(B)的化合物反应：

式(B)

2)方法B-使式(C)的化合物：

式(C)

与式(D)的化合物反应：

式(D)；

3)方法C-使式(E)的化合物：

式(E)

与式(F)的化合物反应：

式(F)；和

4)方法D-使式(G)的化合物：

式(G)

与式(H)的化合物反应：

式(H)

并且，然后，如果适当的话，

i)将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；

ii)除去任何保护基；和/或

iii)形成药学可接受的盐，

其中，

L在每次出现时可相同或不同，并且是如上文所讨论的离去基团；和

PG在每次出现时可相同或不同，并且是如上文所讨论的保护基。

用于上面所示方法的具体的反应条件如下所示：

方法A-式(A)的化合物和式(B)的化合物可在适当的溶剂存在下一起反应，适当的溶剂的实例包括酮诸如丙酮，醇诸如乙醇和丁醇，和芳香族烃诸如甲苯和N-甲基吡咯烷-2-酮。这种反应可有利地在适当的碱存在下进行，适当的碱的实例包括无机碱诸如碳酸铯和碳酸钾，和有机碱诸如三乙胺和二异丙基乙基胺。反应可有利地在0℃-回流温度下进行。

在另一个方面，式(A)的化合物和式(B)的化合物可在标准的Buchwald条件下一起反应(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，使用适当的碱。适当的碱的实例包括无机碱诸如碳酸铯和有机碱诸如叔丁醇钾。这种反应可有利地在乙酸钯存在下进行。适合这种反应的溶剂包括芳族溶剂诸如甲苯、苯或二甲苯。

方法B-式(D)的化合物的实例包括乙酸甲脒。可有利地代替式(D)的化合物被使用的其它化合物包括原酸酯类诸如原甲酸三乙酯和原乙酸三乙酯。

方法C-可在关于方法A所述的类似条件下进行或者根据关于方法D所述的Buchwald条件进行。

方法D-式(G)的化合物和式(H)的化合物可在标准的亲核加成反应条件下一起反应。例如，这种反应可在适当的碱诸如碳酸钾和适当的溶剂诸如DMF存在下和在约25℃到约100℃的温度下进行。

式(G)的化合物可根据反应路线1制备：

反应路线1

式(G)的化合物还可根据反应路线2制备：

反应路线2

式(G)的化合物还可根据反应路线3制备：

反应路线3

式(E)的化合物可根据反应路线4制备：

反应路线4

式(A)的化合物可根据反应路线5制备：

反应路线5

式(C)的化合物可根据反应路线6制备：

反应路线6

应理解的是，在反应路线1-6中所示的反应条件只是说明性的，并且本领域化学技术人员能够根据需要改变所述的反应条件。

实施例

本发明现在将参考以下的示例性的实施例进行进一步的描述，其中，除非另有说明，否则：

(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温下或环境温度下进行，即，在18-25℃的温度下进行；

(ii)除非另有说明，否则有机溶液经无水硫酸镁干燥；使用旋转蒸发器在减压条件(4.5-30mmHg)和最高60℃的浴温下进行有机溶剂的蒸发；

(iii)色谱法是指硅胶快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；

(iv)通常，反应过程之后进行TLC或液相色谱/质谱分析，并且给出的反应时间仅用于说明性目的；

(v)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱图和/或质谱数据；

(vi)给出的收率仅用于说明性目的而不一定是可以通过孜孜不倦的工艺开发而获得的那些；如果需要更多的材料则重复制备过程；

(vii)当给出NMR数据时，除非另有说明，否则NMR数据是用于主要诊断性质子的δ值形式的，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)、在DMSO-d₆中在300MHz下测定，以百万分之一(ppm)为单位；

(viii)化学符号具有其普通的含义；

(ix)溶剂比以体积∶体积(v/v)术语给出。

(x)“ISCO”是指正相快速柱色谱法，使用预填装的硅胶柱(12g，40g等)，根据制造商说明书使用，得自ISCO，Inc，4700 SuperiorStreet Lincoln，NE，USA。

(xi)除非另有说明，否则“Gilson柱”是指YMC-AQC18反相HPLC柱，其尺寸为20mm/100和50mm/250，在含0.1％TFA的H₂O/MeCN(作为流动相)中，并且根据制造商说明书使用，得自Gilson，Inc.3000 Parmenter Street，Middleton，WI 53562-0027，U.S.A.。

(xii)“Biotage”是指正相快速柱色谱法，使用预添装的硅胶柱(12g，40g，80g等)，根据制造商说明书使用，得自Biotage Inc，1725Discovery Drive Charlotteville，Virginia 22911，USA。

(xiii)“SFC(超临界流体色谱法)”是指分析性SFC(带有二极管阵列探测器的ASC-1000分析SFC系统)和/或制备性SFC(APS-1000AutoPrep制备性SFC)，根据制造商说明书使用，得自SFC MettlerToledo AutoChem，Inc.7075 Samuel Morse Drive Columbia MD 21046，U.S.A.。

(xiv)Parr氢化器或Parr振荡器型氢化器是用于在催化剂存在下在最高5个大气压(60psi)的压力和最高80℃的温度下用氢处理化学品的系统。

(xv)使用了以下的缩写：

BINAP 2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘

Boc₂O 二-叔丁基-二碳酸酯

DCM 二氯甲烷

DIPEA N，N-二异丙基乙基胺

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMSO 二甲基亚砜

dppf 1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 乙醚

GC 气相色谱法

HPLC 高效液相色谱法

LCMS 液相色谱/质谱

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

THF 四氢呋喃

TFA 三氟乙酸

Xantphos 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨

中间体1

5-氟吡啶-2-甲腈

将2-溴-5-氟吡啶(93.0g，528mmol)、锌粉(8.29g，127mmol)、氰化锌(40.3g，343mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(11.7g，21.1mmol)和Pd₂dba₃(9.68g，10.6mmol)在无水DMAc(300ml)中在95℃加热3小时。在冷却到室温后，加入盐水(100ml)和乙醚(500ml)。通过过滤除去所形成的固体并用乙醚(300ml)洗涤。分离有机层，用盐水(200ml)洗涤并经硫酸钠干燥，并浓缩。在除去溶剂后，将得到的残余物进行柱色谱纯化(己烷∶DCM＝1∶1)，得到标题化合物，为白色固体(49g，72％).¹H NMR(400MHz)8.82(d，1H)，8.21(dd，1H)，8.05(dd，1H)。

中间体2

N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺

将MeMgBr(170.3ml，510.98mmol)在乙醚中的溶液用170ml的无水THF稀释并冷却到0℃。滴加含5-氟吡啶-2-甲腈(中间体1，53.6g，425.82mmol)的THF(170ml)，将反应在0℃搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(170ml)稀释。在0℃滴加含乙酸酐(48.3ml，510.98mmol)的二氯甲烷(100ml)。在加入后，将反应温热到室温并在室温下搅拌8小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)并用EtOAc提取(2×200ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将得到的残余物进行柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝2.5∶1)，得到标题化合物，为白色固体(26.6g，35％).¹H NMR(400MHz)9.37(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(m，2H)，6.01(s，1H)，5.52(s，1H)，2.08(s，3H)。LCMS：181[M+H]⁺.

中间体3

(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺

在氮气气氛下，向N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(中间体2，11.0g，61.1mmol)在MeOH(120ml)中的溶液中加入(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷(phospholano))苯(环丁二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(0.441g，0.611mmol)。将溶液转移到高压瓶中并充入150psi的氢气。将反应在室温下搅拌并保持内部压力在120-150psi之间历时7小时。除去溶剂，并将得到的残余物进行柱色谱纯化(EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体(9.8g，88％).¹H NMR(400MHz)8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(d，1H)，7.66(m，1H)，7.39(dd，1H)，4.95(m，1H)，1.85(s，3H)，1.34(d，3H)。LCMS：183[M+H]⁺。通过HPLC测定了对映体过量(Chiralpak IA；70∶30 CO₂/MeOH)，95.3％ee。

中间体4

[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯

将(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(中间体3，11.0g，60.37mmol)、DMAc(1.48g，12.07mmol)和Boc₂O(26.35g，120.7mmol)在THF(100ml)中的溶液在50℃搅拌20小时。在冷却到室温后，加入氢氧化锂一水合物(5.19g，123.8mmol)和水(100ml)。将反应在室温下搅拌5小时并用乙醚(200ml)稀释。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将得到的残余物进行柱色谱纯化(己烷∶EtOAc＝5∶1)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(13.6g，94％).¹H NMR(400MHz)8.46(d，1H)，7.69(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，4.67(m，1H)，1.37(s，9H)，1.32(d，3H)。LCMS：241[M+H]⁺。

中间体5

[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺

向[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体4，12.8g，53.3mmol)在DCM(100ml)中的溶液中加入HCl/二氧杂环己烷溶液(107ml，4N，428mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。除去溶剂并加入50ml的饱和碳酸氢钠。将得到的含水溶液用乙醚提取(6×400ml)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(7.30g，98％)，为浅黄色油状物。¹H NMR(400MHz)8.44(d，1H)，7.66(m，1H)，7.53(m，1H)，4.01(q，1H)，1.94(b，2H)，1.26(d，3H)。LCMS：141[M+H]⁺。

可通过将标题化合物溶解在甲醇中并向得到的溶液中加入HCl/二氧杂环己烷的溶液来制备[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺的盐酸盐。蒸发溶剂提供了标题化合物的盐酸盐，为黄褐色固体。

中间体6

2，3，6-三氟-5-硝基吡啶

向3颈圆底烧瓶中加入2，3，6-三氟吡啶(25g，0.19mol)，然后加入红色发烟硝酸(210mL，4.7mol)。向该混合物中通过加料漏斗慢慢加入硫酸(150mL，2.8mol)，保持内部温度低于40℃。将得到的溶液加热到60℃历时30分钟并允许其在加热后冷到室温。然后将该溶液进一步在冰-水浴中冷却并被反淬灭进入包含冰和水(700mL 1∶1比)的2升锥形烧瓶中。然后将经过淬灭的溶液转移到2升分液漏斗中并用己烷(600mL)进行分配。水层然后用己烷(600mL)和二氯甲烷(600mL)洗涤。然后将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色液体(19.2g，57％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.74(s，1H)。

中间体7

5，6-二氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2-胺

向2，3，6-三氟-5-硝基吡啶(中间体6，8.02g，45mmol)和三乙胺(12.5mL，90mmol)在THF(100mL)中的冷却的(0℃)溶液中分份加入[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺的盐酸盐(中间体5，10g，56mmol)。将反应在冷温度下搅拌1小时，然后使其温热到室温。将反应用饱和NaCl(水溶液)淬灭并用EtOAc分配。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，20％→30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为黄色固体(9.67g，72％分离收率)。LCMS(电喷射)：299[M+1]。¹HNMR(CDCl₃)δ8.43(s，1H)7.98-8.09(m，1H)7.38-7.49(m，1H)7.27-7.35(m，1H)7.07(d，1H)5.34(d，1H)1.57(d，3H)。

中间体8

N ² -(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-N ⁶ -[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-5-硝基吡啶-2，6-二胺

将5，6-二氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7,894mg，3mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(740mg，6mmol)和DIPEA(0.7mL，3.9mmol)在THF(20mL)中的混合物加热到55℃历时16小时。将混合物浓缩并进行快速色谱纯化(Biotage，30％→60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为橙色固体(620mg)。LCMS(电喷射)：402[M+1]。¹H NMR(CDCl₃)δ11.01(s，1H)8.48(s，1H)8.02(d，1H)7.28-7.51(m，2H)6.66(s，1H)5.38(t，1H)1.86-2.00(m，1H)1.66(d，3H)0.99(d，2H)0.72-0.79(m，2H)。

中间体9

6-氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-3-硝基吡啶-2-胺

使用与合成中间体7所述类似的过程制备标题化合物，使用2，6-二氯-3-硝基吡啶和[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺(中间体5)的盐酸盐作为起始材料。反应用饱和NaCl(水)溶液淬灭并用EtOAc分配。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(600mg，43％分离收率)。LCMS(电喷射)：297[M+1]。¹H NMR(CDCl₃)δ9.19-9.38(m，1H)8.46(s，1H)8.30-8.39(m，1H)7.27-7.44(m，2H)6.60(d，1H)5.42-5.59(m，1H)1.60(d，3H)。

中间体10

N ⁶ -(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N ² -[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺

将6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(中间体9，600mg，2mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(500mg，4mmol)和DIPEA(0.5mL，2.63mmol)在正丁醇中的混合物设为在微波中在150℃下加热30分钟。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，25％→40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(364mg，47％分离收率)。LCMS(电喷射)：384[M+1]。¹HNMRδ12.17(s，1H)10.45(s，1H)9.56(s，1H)8.59(d，1H)8.11(d，1H)7.63-7.78(m，1H)7.49(dd，1H)6.13-6.38(m，2H)5.38-5.57(m，1H)1.80-1.95(m，1H)1.57(d，3H)0.96(d，2H)0.71(s，2H)。

中间体11

5-乙氧基-1H-吡唑-3-胺

在与合成中间体23所述类似的过程中使3-氨基-5-羟基吡唑与乙醇反应，提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ4.85(br s，3H)，4.02(m，2H)，1.30(t，J＝8Hz，3H)。

中间体12

N ² -(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-N ⁶ -[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-5-硝基吡啶-2，6-二胺

使用与合成中间体8所述类似的过程制备了标题化合物，使用5，6-二氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)和5-乙氧基-1H-吡唑-3-胺(中间体11)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，5％→10％EtOAc在DCM中)，提供了标题化合物，为黄色固体(969mg，33％分离收率)。LCMS(电喷射)：406[M+1]。¹H NMR(CDCl₃)δ11.76(br s，1H)11.04(s，1H)8.50(d，1H)8.02(d，1H)7.35-7.53(m，2H)6.49(d，1H)5.44(s，1H)5.31-5.43(m，1H)4.25(q，2H)1.69(d，2H)1.41(t，3H)。

中间体13

5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺

在与合成中间体23所述类似的过程中使3-氨基-5-羟基吡唑与2-丙醇反应，提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz)δ10.3(br s，1H)，4.84(br s，2H)，4.65(s，1H)，4.52(m，1H)，1.20(m，6H)。

中间体14

3-氟-N ⁶ -[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-N ² -(5-异丙氧基-1H-吡唑-3- 基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺

使用与合成中间体8所述类似的过程制备了标题化合物，使用5，6-二氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)和5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(中间体13)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，10％→30％乙酸乙酯在二氯甲烷中)，提供了标题化合物，为黄色固体(670mg，41％分离收率)。LCMS(电喷射)：420[M+1]。¹HNMR(CDCl₃)δ11.70(br s，1H)11.04(s，1H)8.50(s，1H)8.03(d，1H)7.34-7.54(m，2H)6.49(d，1H)5.31-5.50(m，2H)4.72-4.88(m，1H)1.69(d，3H)1.38(dd，6H)。

中间体15

5-氟嘧啶-2-甲腈

向10ml微波瓶中加入2-氯-5-氟嘧啶(2.0g，15.09mmol)、Pd₂(dba)₃(0.549g，0.6mmol)、dppf(0.67g，1.21mmol)、氰化锌(1.15g，9.81mmol)和锌粉(0.237mg，3.62mmol)。将烧瓶排空并回充氮气和无水DMAc。将小瓶置于Personal Chemistry微波反应器上并在100℃加热10小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤三次。获得有机层并蒸干。将干燥的残余物进行硅胶色谱纯化(ISCO Combiflash，用EtOAc和己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为奶油状固体(1.50g，80％).GC-MS：123(M)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.80(s，2H)。

中间体16

N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺

在0℃将含5-氟嘧啶-2-甲腈(中间体15，1.0g，8.1mmol)的THF(10ml)滴加到MeMgBr(3.3ml，9.75mmol)在乙醚中的溶液中。加料后，将反应温热到室温，在室温下搅拌1小时，然后用DCM(10ml)稀释。一次性加入乙酸酐(1.23ml，13.0mmol)。将反应在室温下搅拌1小时并且在40℃搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)并用EtOAc提取(2×20ml)。将合并的有机物经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将得到的残余物进行柱色谱纯化(己烷∶EtOAc＝2.5∶1)，得到标题化合物，为白色固体(0.38g，26％).¹H NMR(400MHz)9.34(s，1H)，8.95(s，2H)，6.25(s，1H)，6.03(s，1H)，2.11(s，3H)。LCMS：182[M+H]⁺。

中间体17

(S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺

在氮气气氛下，向含N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(中间体16，0.10g，0.55mmol)的MeOH(5ml)中加入(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷)苯(环丁二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(0.04g，0.0055mmol)。将溶液转移到高压瓶中并充入150psi的氢气。将反应在室温下搅拌4小时。除去溶剂并将得到的残余物进行柱色谱纯化(EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体(0.096g，95％).¹H NMR(400MHz)8.84(d，2H)，8.34(d，1H)，5.00(m，1H)，1.84(s，3H)，1.37(d，3H)。LCMS：184[M+H]⁺。通过HPLC测定了对映体过量(Chiralpak IA；95∶5 CO₂/MeOH)，＞99％ee。

中间体18

[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯

将(S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺(中间体17，0.20g，1.09mmol)、DMAc(0.027g，0.22mmol)和Boc₂O(0.60g，2.73mmol)在THF(10ml)中在50℃搅拌40小时。在冷却到室温后，加入氢氧化锂一水合物(0.094g，2.24mmol)和水(10ml)。将反应在室温下搅拌9小时。加入乙醚(30ml)，分离有机层，用盐水(20ml)洗涤并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将得到的残余物进行柱色谱纯化(Hex∶EtOAc＝5∶1)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.21g，80％)。NMR(400MHz)8.84(s，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，4.74(m，1H)，1.35(s，12H)。LCMS：242[M+H]⁺。

中间体19

[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]胺盐酸盐

向[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体18，0.21g，0.87mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入含HCl(1.3ml，5.2mmol)的二氧杂环己烷。将反应在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂得到标题化合物，为白色固体(定量)。LCMS：142[M+H]⁺。

中间体20

5，6-二氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-乙基]-3-硝基吡啶-2-胺

使用与合成中间体7所述类似的过程制备了标题化合物，使用2，3，6-三氟-5-硝基吡啶(中间体6)和[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体19)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，20％EtOAc/己烷)，提供了标题化合物，为黄色固体(1.52g，81％分离收率)。LCMS(电喷射)：300[M+1]。¹H NMR(CDCl₃)δ8.61(s，1H)7.97-8.16(m，1H)6.92(d，1H)5.46(t，1H)1.65(d，2H)。

中间体21

N ² -(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-N ⁶ -[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-乙基]-5-硝基吡啶-2，6-二胺

使用与合成中间体8所述类似的过程制备了标题化合物，使用5，6-二氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(中间体20)和5-环丙基-1H-吡唑-3-胺作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，50％→75％乙酸乙酯在己烷中)，提供了标题化合物，为黄色固体(700mg，62％分离收率)。LCMS(电喷射)：403[M+1]。¹H NMR(CD₃OD)δ8.63-8.79(m，2H)8.01(d，1H)6.28(s，1H)5.44-5.62(m，1H)1.85-1.99(m，1H)1.67(t，3H)1.04(d，2H)0.86(d，2H)。

中间体22

3-氟-N ⁶ -[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-乙基]-N ² -(5-异丙氧基-1H-吡唑-3- 基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺

使用与合成中间体8所述类似的过程制备了标题化合物，使用5，6-二氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(中间体20)和5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(中间体13)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，15％→30％乙酸乙酯在二氯甲烷中)，提供了标题化合物，为黄色固体(880mg，42％分离收率)。LCMS(电喷射)：421[M+1]。¹H NMR(CDCl₃)δ11.90(br s，1H)11.04(s，1H)8.66(s，2H)8.02(d，1H)6.22(d，1H)5.47-5.60(m，1H)5.44(s，1H)4.68-4.89(m，1H)1.74(d，3H)1.34-1.44(m，6H)。

中间体23

5-甲氧基-1H-吡唑-3-胺

向3-氨基-5-羟基吡唑(50.00g，0.50mol)在CH₂Cl₂(800mL)的悬浮液中加入三苯膦(155.64g，0.59mol)并将得到的混合物冷却到0℃。在35分钟内(反应混合物的温度保持低于2℃)滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(117.64mL，121g，0.59mol)得到暗褐色悬浮液(颜色随时间的不同而改变)。然后将反应混合物保持在0℃历时1小时。在反应30分钟后观察到灰白色沉淀。然后在30分钟内在0℃滴加甲醇(50mL，40g，1.25mol)，浆料显著变稀，得到黄色/橙色悬浮液。然后将反应混合物保持在0℃历时1小时。将反应混合物慢慢地温热到环境温度，然后在环境温度下保持过夜。将反应混合物过滤以除去不溶解的固体。将滤液干燥(MgSO₄)并减压浓缩，得到黄色-橙色油状物。进行柱色谱纯化(5％→10％MeOH，在CH₂Cl₂中)，得到标题化合物，为蜡状固体(5g)。¹H NMR：δ4.67(s，1H)3.61(s，3H)；LCMS：114[M+1]。

中间体24

3-氟-N ⁶ -[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N ² -(5-甲氧基-1H-吡唑-3- 基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺

使用与合成中间体8所述类似的过程制备了标题化合物，使用5，6-二氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(中间体20)和5-甲氧基-1H-吡唑-3-胺(中间体23)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，50％→75％乙酸乙酯在己烷中)，提供了标题化合物，为黄色固体(586mg，30％分离收率)。LCMS(电喷射)：393[M+1]。¹H NMR(，CDCl₃)δ11.92(br s，1H)11.04(s，1H)8.67(s，2H)8.02(d，1H)6.20(d，1H)5.47-5.59(m，1H)5.44(s，1H)3.95(s，3H)1.74(d，3H)。

中间体25

(R)-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙叉基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g，20.6mmol)和{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛(4.32ml，22.7mmol)在CH₂Cl₂(30ml)中的溶液中加入无水CuSO₄(7.23g，45.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。将混合物滤过通过硅藻土用CH₂Cl₂洗涤并真空浓缩。进行柱色谱纯化(Biotage，0→30％EtOAc在己烷中)，得到标题化合物。(Tetrahedron Lett.2001，42，2051-54).¹H NMR(CDCl₃)δ7.86-8.24(m，1H)4.53(d，2H)1.15-1.23(m，9H)0.90(s，9H)0.08(s，6H)。

中间体26

(R _S )-N-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-氟吡啶-2-基) 乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 ^*

向2-溴-5-氟吡啶(1.3g，7.2mmol)在Et₂O(8ml)中处在-68℃的冷溶液中小心加入t-BuLi的溶液(1.7M，在戊烷中，8.5ml，14.4mmol)。保持混合物的温度低于-65℃并将混合物在-70℃搅拌15分钟。向(R)-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙叉基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体25，1.0g，3.6mmol)在Et₂O(24ml)中的冷却溶液(-75℃)中通过套管在15分钟内加入上述锂化合物的溶液。将混合物在-78℃搅拌3小时，然后加入饱和NH₄Cl溶液。将混合物用EtOAc稀释并且有机层用盐水洗涤并浓缩。进行柱色谱纯化(Biotage，20→40％EtOAc/己烷)，提供标题化合物，为固体(在TLC上具有较高的Rf，1.19g)，一起还有非对映异构体(在TLC上具有较低的Rf，166mg).¹H NMR(CDCl₃)δ8.41(s，1H)7.35(d，2H)4.59(t，1H)4.43(d，1H)3.82-4.02(m，2H)1.23(s，9H)0.81(s，9H)-0.06(d，6H)。

^*Rs表示硫的构型是R型。

中间体27

(2R)-2-氨基-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇盐酸盐

在0℃向(Rs)-N-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体26，1.13g，3.02mmol)在MeOH(15ml)中的溶液中加入HCl(4M，在二氧杂环己烷中，3.02ml，12.08mol)并将混合物搅拌15分钟，然后浓缩。将混合物从己烷研磨，提供标题化合物(575mg)。该产品具有高度的吸湿性。¹H NMRδ8.62(s，1H)8.55(s，2H)7.76-7.93(m，1H)7.65(dd，1H)4.43(d，1H)3.77(s，2H)。

中间体28

(2R)-2-[(5，6-二氟-3-硝基吡啶-2-基)-氨基]-2-(5-氟吡啶-2-基)-乙醇

使用与合成中间体7所述类似的过程制备了标题化合物，使用2，3，6-三氟-5-硝基吡啶(中间体6)和(2R)-2-氨基-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇盐酸盐(中间体27)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，50％EtOAc/己烷)，提供了标题化合物，为黄色固体(1.5g，46％分离收率)。LCMS(电喷射)：315[M+1]。¹H NMR(CDCl₃)δ8.42(s，1H)8.00-8.09(m，1H)7.41-7.55(m，2H)6.97(d，1H)5.30-5.37(m，1H)3.93-4.22(m，2H)3.40(dd，1H)。

中间体29

(2R)-2-({5-氟-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-3-硝基吡啶-2-基} 氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-乙醇

使用与合成中间体8所述类似的过程制备了标题化合物，使用(2R)-2-[(5，6-二氟-3-硝基吡啶-2-基)-氨基]-2-(5-氟吡啶-2-基)-乙醇(中间体28)和5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(中间体13)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，50％→70％乙酸乙酯在己烷中)，提供了标题化合物，为黄色固体(300mg，26％分离收率)。LCMS(电喷射)：436[M+1]。¹H NMR(CDCl₃)δ10.90(s，1H)8.48(s，1H)8.03(d，1H)7.43(t，2H)7.19(d，1H)5.36-5.48(m，2H)4.63-4.74(m，1H)3.97-4.17(m，2H)1.31-1.40(m，6H)。

中间体30

(2R)-2-({5-氟-6-[(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-3-硝基吡啶-2-基}- 氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-乙醇

使用与合成中间体8所述类似的过程制备了标题化合物，使用(2R)-2-[(5，6-二氟-3-硝基吡啶-2-基)-氨基]-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(中间体28)和5-甲氧基-1H-吡唑-3-胺(中间体23)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，30％→50％乙酸乙酯在二氯甲烷中)，提供了标题化合物，为黄色固体(270mg，18％分离收率)。LCMS(电喷射)：408[M+1]。¹H NMR(CDCl₃)δ10.90(s，1H)8.49(s，1H)8.03(d，1H)7.44(d，2H)7.17(s，1H)5.38-5.48(m，2H)4.92(d，1H)4.05-4.19(m，2H)3.90(s，3H)。

中间体31

(2R)-2-({6-[(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟-3-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇

使用与合成中间体8所述类似的过程制备了标题化合物，使用(2R)-2-[(5，6-二氟-3-硝基吡啶-2-基)氨基]-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(中间体28)和5-乙氧基-1H-吡唑-3-胺(中间体11)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，40％→60％乙酸乙酯在二氯甲烷中)，提供了标题化合物(667mg，33％分离收率)。LCMS(电喷射)：422[M+1]。¹H NMR(CDCl₃)δ10.89(s，1H)8.49(s，1H)8.02(d，1H)7.39-7.48(m，2H)7.18(d，1H)5.41-5.50(m，1H)5.39(s，1H)3.95-4.27(m，5H)1.39(t，3H)。

中间体32

3-氟-N ⁶ -[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-N ² -(5-甲氧基-1H-吡唑-3- 基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺

将5，6-二氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7，9.09g，30.5mmol)、5-甲氧基-1H-吡唑-3-胺(中间体23，4.13g，36.6mmol)和DIPEA(11mL，61mmol)在异丙醇(152mL)中的混合物加热到75℃历时16小时。将残余物与乙酸乙酯和己烷研磨，得到标题化合物(5.23g，44％分离收率)。LCMS(电喷射)：392[M+1]。

中间体33

3-氟-N ⁶ -[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N ² -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5- 硝基吡啶-2，6-二胺

向5，6-二氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(中间体20，2.81mmol)在THF(14ml)中的溶液中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(545mg，5.62mmol)和DIPEA(0.64ml)。将得到的混合物加热到55℃o/n。将得到的混合物冷却到室温并减压除去溶剂，得到有色的残余物。进行柱色谱纯化(Biotage，50％→75％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(470mg)。LCMS：377[M+1].¹H NMR(MeOD)δ8.63-8.78(m，2H)8.01(d，J＝11.30Hz，1H)6.30(s，1H)5.40-5.57(m，1H)2.31(s，3H)1.60-1.80(m，3H)。

中间体34

3-氟-N ⁶ -[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N ² -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5- 硝基吡啶-2，6-二胺

使用与合成中间体33所述类似的过程制备了标题化合物，使用5，6-二氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺作为起始材料。LCMS：376[M+1].¹H NMR(CDCl₃)δ8.48(d，1H)8.03(d，1H)7.28-7.51(m，2H)6.60(s，1H)6.09(br s，1H)5.31-5.47(m，1H)2.34(s，3H)1.67(d，3H)。

中间体35

(2R)-2-({5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-乙醇

使用与合成中间体33所述类似的过程制备了标题化合物，使用(2R)-2-[(5，6-二氟-3-硝基吡啶-2-基)氨基]-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(中间体28)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺作为起始材料。LCMS：392[M+1]。

中间体36

N-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5，6-二氟-3-硝基吡啶-2-胺

使用与合成中间体21所述类似的过程制备了标题化合物，使用2，3，6-三氟-5-硝基吡啶(中间体6)和[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]胺作为起始材料。LCMS：303[M+1]。

中间体37

N ⁶ -[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氟-N ² -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺

使用与合成中间体33所述类似的过程制备了标题化合物，使用N-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5，6-二氟-3-硝基吡啶-2-胺(中间体36)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺作为起始材料。LCMS：380[M+1]。

实施例1

N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-3-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-5-胺

向N²-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-N⁶-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体8,300mg，0.75mmol)在MeOH-THF(19mL，1∶1比)的溶液中加入锌粉(245mg，3.75mmol)，然后加入饱和NH₄Cl(水)溶液(1.9mL)。将得到的混合物在环境温度搅拌1小时。当反应显示起始材料消耗时，加入NH₄OAc(2.3mL)溶液，并将该混合物在环境温度搅拌另外的30分钟。加入乙酸乙酯并将混合物滤过通过硅藻土垫。将滤液转移到分液漏斗中并用饱和NaCl(水)溶液提取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于乙醇(14mL)中，然后加入乙酸甲脒(166mg，1.59mmol)。将该混合物在95℃加热15小时。将反应混合物浓缩并进行快速色谱纯化(Biotage，5％MeOH在乙酸乙酯中)，提供标题化合物(85mg，30％分离收率)。LCMS(电喷射)：382[M+1]。¹HNMR(CD₃OD)δ8.27-8.37(m，13H)7.62(d，1H)7.49(d，2H)6.15(s，1H)5.17(d，1H)1.89-2.08(m，1H)1.62(d，3H)1.09(d，2H)0.79(dd，2H)。

实施例2

N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

使用与合成实施例1所述类似的过程制备了标题化合物，使用N⁶-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体10)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，7％甲醇在二氯甲烷中)，提供标题化合物(86mg，55％分离收率)。LCMS(电喷射)：364[M+1]。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.51(d，1H)8.30(s，1H)7.79(d，1H)7.49-7.61(m，1H)7.42(dd，1H)6.73(d，1H)5.99(d，1H)5.77(s，1H)1.84-1.96(m，1H)0.91-1.03(m，2H)0.65-0.78(m，2H)。

实施例3

N-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-3-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

使用与合成实施例1所述类似的过程制备了标题化合物，使用N²-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-N⁶-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体12)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，30％→50％丙酮在二氯甲烷中)，提供标题化合物(70mg，8％分离收率)。LCMS(电喷射)：386[M+1]。¹H NMRδ8.45(d，1H)8.36(s，1H)7.85(d，1H)7.54-7.69(m，1H)7.48(dd，1H)7.36(d，1H)6.01(s，1H)5.18(t，1H)4.07-4.32(m，2H)1.54(d，3H)1.41(t，3H)。

实施例4

6-氟-3-[(1s)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3- 基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

使用与合成实施例1所述类似的过程制备了标题化合物，使用3-氟-N⁶-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-N²-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体14)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，8∶1∶1的二氯甲烷/丙酮/乙酸乙酯)，提供标题化合物(33mg，15％分离收率)。LCMS(电喷射)：400[M+1]。¹H NMR(CD₃OD)δ8.38(s，1H)8.33(s，1H)7.63(d，1H)7.49(d，2H)5.96(s，1H)5.15-5.32(m，1H)4.47-4.65(m，1H)1.63(t，3H)1.37-1.49(m，6H)。

实施例5

N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-3-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

使用与合成实施例1所述类似的过程制备了标题化合物，使用N²-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-N⁶-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-乙基]-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体21)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，65％乙酸乙酯在己烷中，到100％乙酸乙酯)，提供标题化合物(124mg，32％分离收率)。LCMS(电喷射)：383[M+1]。¹H NMR(CD₃OD)δ8.65(s，2H)8.33(s，1H)7.58(d，1H)6.40(s，1H)5.31(d，1H)2.00(s，1H)1.65(d，3H)1.11(d，2H)0.86(t，2H)。

实施例6

6-氟-3-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-乙基]-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3- 基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

使用与合成实施例1所述类似的过程制备了标题化合物，使用3-氟-N⁶-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N²-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体22)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，7∶3的二氯甲烷/丙酮)，然后与水/乙腈研磨(2∶1)，提供标题化合物(166mg，42％分离收率)。LCMS(电喷射)：401[M+1]。¹H NMR(CDCl₃)δ8.63(s，2H)8.07(s，1H)7.61(d，1H)5.87(s，1H)5.64(s，1H)5.29-5.46(m，1H)4.87(s，1H)1.71(d，3H)1.38-1.48(m，6H)。

实施例7

6-氟-3-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-乙基]-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3- 基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

使用与合成实施例1所述类似的过程制备了标题化合物，使用3-氟-N⁶-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N²-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体24)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，20％→40％丙酮在二氯甲烷中)，提供标题化合物(129mg，23％分离收率)。LCMS(电喷射)：373[M+1]。¹H NMR(CD₃OD)δ8.66(s，2H)8.33(s，1H)7.61(d，1H)6.25(s，1H)5.35(t，1H)4.05(s，3H)1.66(d，3H)。

实施例8

(2R)-2-{6-氟-5-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-3-基}-2-(5-氟吡啶-2-基)-乙醇

使用与合成实施例1所述类似的过程制备了标题化合物，使用(2R)-2-({5-氟-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-3-硝基吡啶-2-基}-氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-乙醇(中间体29)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，3∶1乙酸乙酯/己烷)，提供标题化合物(120mg，29％分离收率)。LCMS(电喷射)：416[M+1]。¹H NMR(CD₃OD)δ8.43(s，1H)8.35(s，1H)7.68(d，1H)7.52(d，2H)5.99(s，1H)5.21-5.33(m，1H)4.48-4.63(m，1H)3.91-4.13(m，2H)1.35-1.52(m，6H)。

实施例9

(2R)-2-{6-氟-5-[(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}-2-(5-氟吡啶-2-基)-乙醇

使用与合成实施例1所述类似的过程制备了标题化合物，使用(2R)-2-({5-氟-6-[(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(中间体30)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(Biotage，90％乙酸乙酯在二氯甲烷中)，提供标题化合物(50mg，19％分离收率)。LCMS(电喷射)：388[M+1]。¹H NMR(CD₃OD)δ8.44(s，1H)8.35(s，1H)7.67(d，1H)7.53(d，2H)6.06(s，1H)5.28(t，1H)3.89-4.09(m，5H)。

实施例10

(2R)-2-{5-[(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}-2-(5-氟吡啶-2-基)-乙醇

使用与合成实施例1所述类似的过程制备了标题化合物，使用(2R)-2-({6-[(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-5-氟-3-硝基吡啶-2-基}-氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-乙醇(中间体31)作为起始材料。将残余物进行快速色谱纯化(硅胶，90％乙酸乙酯，在二氯甲烷中)，提供标题化合物(327mg，34％分离收率)。LCMS(电喷射)：402[M+1]。¹H NMR(CDCl₃)δ8.46(s，1H)8.11(s，1H)7.62(d，1H)7.32-7.51(m，2H)6.22(d，1H)5.86(s，1H)5.27-5.35(m，1H)4.23(q，2H)4.10(t，2H)1.44(t，3H)。

实施例11

6-氟-3-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-乙基]-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3- 基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

在氮气气氛下，向3-氟-N⁶-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N²-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体32，13.2g，8mmol)在乙醇(150mL)中的浆料中加入10wt％的钯/炭(700mg)。将反应在真空下排空并用氢气(气球)吹扫若干次。然后将反应在氢气下在环境温度搅拌3小时。随着反应的进行，浆料变得非常黑并且通过TLC(1∶1的乙酸乙酯/己烷)监控起始材料的消耗。将反应滤过通过硅藻土垫并用乙醇(50mL)洗涤。然后将滤液转移到圆底烧瓶中，然后加入乙酸甲脒(1.7g，16mmol)。将反应设定在75℃加热历时1小时。将浓缩后获得的残余物进行快速色谱纯化(Biotage，20％→50％丙酮在二氯甲烷中)，提供标题化合物(840mg，28％分离收率)。LCMS(电喷射)：372[M+1]。¹H NMRδ11.97(s，1H)10.74-10.96(m，1H)8.93(d，1H)8.48(s，1H)7.96-8.12(m，1H)7.69(t，1H)7.37-7.58(m，1H)5.87(s，1H)5.25-5.57(m，1H)3.83(s，3H)1.59(d，3H)。

实施例12

6-氟-3-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

使用与合成实施例1所述类似的过程制备了标题化合物，使用3-氟-N⁶-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N²-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体33)作为起始材料。LCMS：357[M+1].¹H NMR(MeOD)δ8.68(s，2H)8.34(s，1H)7.62(d，1H)6.49(s，1H)5.35(d，1H)2.41(s，3H)1.66(d，3H)。

实施例13

6-氟-3-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

使用与合成实施例1所述类似的过程制备了标题化合物，使用3-氟-N⁶-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N²-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体34)作为起始材料。LCMS：356[M+1]。¹H NMR(MeOD)δ8.43(s，1H)8.32(s，1H)7.61(d，1H)7.50(d，2H)6.23(s，1H)5.17(q，1H)2.37(s，3H)1.61(d，3H)。

实施例14

6-氟-3-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-5-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

向3-氟-N⁶-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N²-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体33，185mg，0.5mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中加入SnCl₂·2H₂O(553mg，2.45mmol)和四甲氧基甲烷(0.652ml)。将得到的溶液加热到70℃o/n。允许混合物冷却到室温并过滤通过硅藻土并用EtOAc洗涤。减压蒸发挥发物，得到有色残余物，其通过Gilson进行纯化(5％→95％MeCN/H₂O)，得到标题化合物。LCMS：373[M+1]。¹H NMRδ1.54(s，3H)2.24(s，3H)4.88-5.19(m，1H)5.99(s，1H)6.06(s，1H)7.25(d，1H)8.98(s，2H)。

实施例15

6-氟-3-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-2-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

使用与合成实施例14所述类似的过程制备了标题化合物，使用3-氟-N⁶-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N²-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体33)、SnCl₂·2H₂O和原乙酸三乙酯作为起始材料。LCMS：371[M+1]。¹H NMRδ1.56(d，3H)2.33(s，3H)2.54(s，3H)4.92-5.23(m，1H)5.95(s，1H)7.80(d，1H)8.81(s，2H)。

实施例16

(2R)-2-{6-氟-5-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇

使用与合成实施例14所述类似的过程制备了标题化合物，使用(2R)-2-({5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(中间体35)、SnCl₂·2H₂0和原甲酸三乙酯作为起始材料。LCMS：372[M+1]。¹H NMRδ2.27(s，3H)3.71-4.02(m，2H)5.04-5.14(m，1H)6.21(s，1H)7.09(s，1H)7.49(dd，1H)7.57-7.68(m，1H)7.87-7.98(m，1H)8.51-8.60(m，2H)。

实施例17

3-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-6-氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

使用与合成实施例14所述类似的过程制备了标题化合物，使用N⁶-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氟-N²-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体37)、SnCl₂·2H₂O和原甲酸三乙酯作为起始材料。LCMS：360[M+1]。¹H NMRδ2.32(s，3H)4.75(s，2H)6.33-6.51(m，1H)7.86(d，2H)7.90-8.00(m，1H)8.41-8.47(m，2H)。

实施例18

3-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-6-氟-2-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺

使用与合成实施例14所述类似的过程制备了标题化合物，使用N⁶-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氟-N²-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体37)、SnCl₂·2H₂O和原乙酸三乙酯作为起始材料。LCMS：374[M+1]。¹H NMRδ2.32(s，3H)3.29-3.36(m，3H)4.63(d，2H)6.09(s，1H)7.15(s，1H)7.69(s，1H)7.84-7.94(m，1H)8.40(s，1H)12.69(s，1H)。

Claims

1.式(I)的化合物：

式(I)

或其药学可接受的盐，其中

环A选自杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个R⁶取代；

R¹选自H，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基，5元杂环基，-OR^1a，-SR^1a，-N(R^1a)₂，-N(R^1a)C(O)R^1b，-N(R^1a)N(R^1a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^1b，-C(O)₂R^1a，-C(O)N(R^1a)₂，-OC(O)N(R^1a)₂，-N(R^1a)C(O)₂R^1a，-N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂，-OC(O)R^1b，-S(O)R^1b，-S(O)₂R^1b，-S(O)₂N(R^1a)₂，-N(R^1a)S(O)₂R^1b，-C(R^1a)＝N(R^1a)和-C(R^1a)＝N(OR^1a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基和5元杂环基任选地被一个或多个R¹⁰取代；

R^1a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，3-5元碳环基和5元杂环基，其中所述C_1-6烷基，3-5元碳环基和5元杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R¹⁰取代；

R^1b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基和5元杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基和5元杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R¹⁰取代；

R²选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^2a，-SR^2a，-N(R^2a)₂，-N(R^2a)C(O)R^2b，-N(R^2a)N(R^2a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^2b，-C(O)₂R^2a，-C(O)N(R^2a)₂，-OC(O)N(R^2a)₂，-N(R^2a)C(O)₂R^2a，-N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂，-OC(O)R^2b，-S(O)R^2b，-S(O)₂R^2b，-S(O)₂N(R^2a)₂，-N(R^2a)S(O)₂R^2b，-C(R^2a)＝N(R^2a)和-C(R^2a)＝N(OR^2a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基任选地被一个或多个R²⁰取代；

R^2a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R²⁰取代；

R^2b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R²⁰取代；

R³选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^3a，-SR^3a，-N(R^3a)₂，-N(R^3a)C(O)R^3b，-N(R^3a)N(R^3a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^3b，-C(O)₂R^3a，-C(O)N(R^3a)₂，-OC(O)N(R^3a)₂，-N(R^3a)C(O)₂R^3a，-N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂，-OC(O)R^3b，-S(O)R^3b，-S(O)₂R^3b，-S(O)₂N(R^3a)₂，-N(R^3a)S(O)₂R^3b，-C(R^3a)＝N(R^3a)和-C(R^3a)＝N(OR^3a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基任选地被一个或多个R³⁰取代；

R^3a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R³⁰取代；

R^3b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R³⁰取代；

R⁴选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^4a，-SR^4a，-N(R^4a)₂，-N(R^4a)C(O)R^4b，-N(R^4a)N(R^4a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^4b，-C(O)₂R^4a，-C(O)N(R^4a)₂，-OC(O)N(R^4a)₂，-N(R^4a)C(O)₂R^4a，-N(R^4a)C(O)N(R^4a)₂，-OC(O)R^4b，-S(O)R^4b，-S(O)₂R^4b，-S(O)₂N(R^4a)₂，-N(R^4a)S(O)₂R^4b，-C(R^4a)＝N(R^4a)和-C(R^4a)＝N(OR^4a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基任选地被一个或多个R⁴⁰取代；

R^4a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R⁴⁰取代；

R^4b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R⁴⁰取代；

R⁵选自H，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-N(R^5a)C(O)R^5b，-N(R^5a)N(R^5a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^5b，-C(O)₂R^5a，-C(O)N(R^5a)₂，-OC(O)N(R^5a)₂，-N(R^5a)C(O)₂R^5a，-N(R^5a)C(O)N(R^5a)₂，-OC(O)R^5b，-S(O)R^5b，-S(O)₂R^5b，-S(O)₂N(R^5a)₂，-N(R^5a)S(O)₂R^5b，-C(R^5a)＝N(R^5a)和-C(R^5a)＝N(OR^5a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基任选地被一个或多个R⁵⁰取代；

R^5a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R⁵⁰取代；

R^5b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R⁵⁰取代；

R⁶在每次出现时独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^6a，-SR^6a，-N(R^6a)₂，-N(R^6a)C(O)R^6a，-N(R^6a)N(R^6a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^6b，-C(O)₂R^6a，-C(O)N(R^6a)₂，-OC(O)N(R^6a)₂，-N(R^6a)C(O)₂R^6a，-N(R^6a)C(O)N(R^6a)₂，-OC(O)R^6b，-S(O)R^6b，-S(O)₂R^6b，-S(O)₂N(R^6a)₂，-N(R^6a)S(O)₂R^6b，-C(R^6a)＝N(R^6a)和-C(R^6a)＝N(OR^6a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基任选地被一个或多个R⁶⁰取代；

R^6a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R⁶⁰取代；

R^6b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R⁶⁰取代；

R¹⁰在每次出现时独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^10a，-SR^10a，-N(R^10a)₂，-N(R^10a)C(O)R^10b，-N(R^10a)N(R^10a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^10b，-C(O)₂R^10a，-C(O)N(R^10a)₂，-OC(O)N(R^10a)₂，-N(R^10a)C(O)₂R^10a，-N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂，-OC(O)R^10b，-S(O)R^10b，-S(O)₂R^10b，-S(O)₂N(R^10a)₂，-N(R^10a)S(O)₂R^10b，-C(R^10a)＝N(R^10a)和-C(R^10a)＝N(OR^10a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^a取代；

R^10a在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^a取代；

R^10b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个取代R^a；

R²⁰在每次出现时独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^20a，-SR^20a，-N(R^20a)₂，-N(R^20a)C(O)R^20b，-N(R^20a)N(R^20a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^20b，-C(O)₂R^20a，-C(O)N(R^20a)₂，-OC(O)N(R^20a)₂，-N(R^20a)C(O)₂R^20a，-N(R^20a)C(O)N(R^20a)₂，-OC(O)R^20b，-S(O)R^20b，-S(O)₂R^20b，-S(O)₂N(R^20a)₂，-N(R^20a)S(O)₂R^20b，-C(R^20a)＝N(R^20a)和-C(R^20a)＝N(OR^20a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^b取代；

R^20a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^b取代；

R^20b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^b取代；

R³⁰在每次出现时独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^30a，-SR^30a，-N(R^30a)₂，-N(R^30a)C(O)R^30b，-N(R^30a)N(R^30a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^30b，-C(O)₂R^30a，-C(O)N(R^30a)₂，-OC(O)N(R^30a)₂，-N(R^30a)C(O)₂R^30a，-N(R^30a)C(O)N(R^30a)₂，-OC(O)R^30b，-S(O)R^30b，-S(O)₂R^30b，-S(O)₂N(R^30a)₂，-N(R^30a)S(O)₂R^30b，-C(R^30a)＝N(R^30a)和-C(R^30a)＝N(OR^30a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^c取代；

R^30a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^c取代；

R^30b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^c取代；

R⁴⁰在每次出现时独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^40a，-SR^40a，-N(R^40a)₂，-N(R^40a)C(O)R^40b，-N(R^40a)N(R^40a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^40b，-C(O)₂R^40a，-C(O)N(R^40a)₂，-OC(O)N(R^40a)₂，-N(R^40a)C(O)₂R^40a，-N(R^40a)C(O)N(R^40a)₂，-OC(O)R^40b，-S(O)R^40b，-S(O)₂R^40b，-S(O)₂N(R^40a)₂，-N(R^40a)S(O)₂R^40b，-C(R^40a)＝N(R^40a)和-C(R^40a)＝N(OR^40a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^d取代；

R^40a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^d取代；

R^40b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^d取代；

R⁵⁰在每次出现时独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^50a，-SR^50a，-N(R^50a)₂，-N(R^50a)C(O)R^50b，-N(R^50a)N(R^50a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^50b，-C(O)₂R^50a，-C(O)N(R^50a)₂，-OC(O)N(R^50a)₂，-N(R^50a)C(O)₂R^50a，-N(R^50a)C(O)N(R^50a)₂，-OC(O)R^50b，-S(O)R^50b，-S(O)₂R^50b，-S(O)₂N(R^50a)₂，-N(R^50a)S(O)₂R^50b，-C(R^50a)＝N(R^50a)和-C(R^50a)＝N(OR^50a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^e取代；

R^50a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^e取代；

R^50b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^e取代；

R⁶⁰在每次出现时独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^60a，-SR^60a，-N(R^60a)₂，-N(R^60a)C(O)R^60b，-N(R^60a)N(R^60a)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^60b，-C(O)₂R^60a，-C(O)N(R^60a)₂，-OC(O)N(R^60a)₂，-N(R^60a)C(O)₂R^60a，-N(R^60a)C(O)N(R^60a)₂，-OC(O)R^60b，-S(O)R^60b，-S(O)₂R^60b，-S(O)₂N(R^60a)₂，-N(R^60a)S(O)₂R^60b，-C(R^60a)＝N(R^60a)和-C(R^60a)＝N(OR^60a)，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^f取代；

R^60a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^f取代；

R^60b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基在每次出现时任选地和独立地被一个或多个R^f取代；

R^a，R^b，R^c，R^d，R^e和R^f在每次出现时独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^m，-SR^m，-N(R^m)₂，-N(R^m)C(O)Rⁿ，-N(R^m)N(R^m)₂，-NO₂，-C(O)H，-C(O)Rⁿ，-C(O)₂R^m，-C(O)N(R^m)₂，-OC(O)N(R^m)₂，-N(R^m)C(O)₂R^m，-N(R^m)C(O)N(R^m)₂，-OC(O)Rⁿ，-S(O)Rⁿ，-S(O)₂Rⁿ，-S(O)₂N(R^m)₂，-N(R^m)S(O)₂Rⁿ，-C(R^m)＝N(R^m)和-C(R^m)＝N(OR^m)；

R^m在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基；和

Rⁿ是C_1-6烷基。

2.权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中

环A选自6元杂环基，其中所述6元杂环基任选地被一个或多个R⁶取代；

R⁶在每次出现时独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，-OR^6a，-SR^6a，-N(R^6a)₂，-N(R^6a)C(O)R^6b，-NO₂，-C(O)R^6b，-C(O)₂R^6a，-C(O)N(R^6a)₂，-OC(O)R^6a，-N(R^6a)C(O)N(R^6a)₂，-S(O)R^6b，-S(O)₂R^6b，-S(O)₂N(R^6a)₂和-N(R^6a)S(O)₂R^6b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基任选地被一个或多个R⁶⁰取代；

R⁶⁰在每次出现时独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基，-OR^60a，-SR^60a，-N(R^60a)₂，-N(R^60a)C(O)R^60b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^60b，-C(O)₂R^60a，-C(O)N(R^60a)₂，-OC(O)R^60a，-N(R^60a)C(O)N(R^60a)₂，-S(O)R^60b，-S(O)₂R^60b，-S(O)₂N(R^60a)₂和-N(R^60a)S(O)₂R^60b；

R^60a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；和

R^60b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

3.权利要求1和2任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中

R¹选自-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基，5元杂环基，-OR^1a，-SR^1a，-N(R^1a)₂，-N(R^1a)C(O)R^1b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R¹ ^b，-C(O)₂R^1a，-C(O)N(R^1a)₂，-OC(O)R^1b，-N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂，-S(O)R^1b，-S(O)₂R^1b，-S(O)₂N(R^1a)₂和-N(R^1a)S(O)₂R^1b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-5元碳环基和5元杂环基任选地被一个或多个R¹⁰取代；

R¹⁰在每次出现时独立地选自卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，-OR^10a，-SR^10a，-N(R^10a)₂，-N(R^10a)C(O)R^10b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^10b，-C(O)₂R^10a，-C(O)N(R^10a)₂，-OC(O)R^10b，-N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂，-S(O)R^10b，-S(O)₂R^10b，-S(O)₂N(R^10a)₂和-N(R^10a)S(O)₂R^10b；

R^10a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；和

R^10b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

4.权利要求1-3任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中

R²选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^2a，-SR^2a，-N(R^2a)₂，-N(R^2a)C(O)R^2b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R² ^b，-C(O)₂R^2a，-C(O)N(R^2a)₂，-OC(O)R^2a，-N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂，-S(O)R^2b，-S(O)₂R^2b，-S(O)₂N(R^2a)₂和-N(R^2a)S(O)₂R^2b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，碳环基和杂环基任选地被一个或多个R²⁰取代；

R²⁰在每次出现时独立地选自卤代，-CN，-OR^20a，-SR^20a，-N(R^20a)₂，-N(R^20a)C(O)R^20b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^20b，-C(O)₂R^20a，-C(O)N(R^20a)₂，-OC(O)R^20a，-N(R^20a)C(O)N(R^20a)₂，-S(O)R^20b，-S(O)₂R^20b，-S(O)₂N(R^20a)₂和-N(R^20a)S(O)₂R^20b；

R^20a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；和

R^20b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

5.权利要求1-4任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中

R³选自H，卤代，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基，杂环基，-OR^3a，-SR^3a，-N(R^3a)₂，-N(R^3a)C(O)R^3b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R³ ^b，-C(O)₂R^3a，-C(O)N(R^3a)₂，-OC(O)R^2a，-N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂，-S(O)R^3b，-S(O)₂R^3b，-S(O)₂N(R^3a)₂和-N(R^3a)S(O)₂R^3b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，碳环基和杂环基任选地被一个或多个R³⁰取代；

R³⁰在每次出现时独立地选自卤代，-CN，-OR^30a，-SR^30a，-N(R^30a)₂，-N(R^30a)C(O)R^30b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^30b，-C(O)₂R^30a，-C(O)N(R^30a)₂，-OC(O)R^30a，-N(R^30a)C(O)N(R^30a)₂，-S(O)R^30b，-S(O)₂R^30b，-S(O)₂N(R^30a)₂和-N(R^30a)S(O)₂R^30b；

R^30a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；和

R^30b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

6.权利要求1-5任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中

R⁴选自H，C_1-6烷基和-OR^4a；和

R^4a选自H和C_1-6烷基。

7.权利要求1-6任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中

R⁵选自H，-CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基，-N(R^5a)C(O)R^5b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^5b，-C(O)₂R^5a，-C(O)N(R⁵ ^a)₂，-OC(O)N(R^5a)₂，-N(R^5a)C(O)₂R^5a，-N(R^5a)C(O)N(R^5a)₂，-OC(O)R^5b，-S(O)R^5b，-S(O)₂R^5b，-S(O)₂N(R^5a)₂和-N(R^5a)S(O)₂R^5b，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基任选地被一个或多个R⁵⁰取代；

R⁵⁰在每次出现时独立地选自卤代，-CN，碳环基，杂环基，-OR^50a，-SR^50a，-N(R^50a)₂，-N(R^50a)C(O)R^50b，-NO₂，-C(O)H，-C(O)R^50b，-C(O)₂R^50a，-C(O)N(R^50a)₂，-OC(O)R^50a，-N(R^50a)C(O)N(R^50a)₂，-S(O)R^50b，-S(O)₂R^50b，-S(O)₂N(R^50a)₂和-N(R^50a)S(O)₂R^50b；

R^50a在每次出现时独立地选自H，C_1-6烷基，碳环基和杂环基；和

R^50b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，碳环基和杂环基。

8.式(I)的化合物：

式(I)

或其药学可接受的盐，其中

环A选自5-氟吡啶-2-基，3，5-二氟吡啶-2-基和5-氟嘧啶-2-基；

R¹选自甲基，环丙基，甲氧基，乙氧基和异丙氧基；

R²选自H和氟代；

R³是H；

R⁴选自H，甲基和羟基；和

R⁵选自H，甲基和羟基甲基。

9.权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用作药物。

10.权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗癌的药物中的用途。

11.用于在温血动物如人中治疗癌的方法，所述方法包括对所述动物给予有效量的权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

12.权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于在温血动物诸如人中产生JAK抑制效果。

13.包含权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

14.制备权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物的方法，其中所述方法选自：

1)方法A-使式(A)的化合物：

式(A)

与式(B)的化合物反应：

式(B)；

2)方法B-使式(C)的化合物：

式(C)

与式(D)的化合物反应：

式(D)；

3)方法C-使式(E)的化合物：

式(E)

与式(F)的化合物反应：

式(F)；和

4)方法D-使式(G)的化合物：

式(G)

与式(H)的化合物反应：

式(H)

并且，然后，如果适当的话：

i.将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；

ii除去任何保护基；和/或

iii.形成药学可接受的盐；

其中

L在每次出现时相同或不同，并且是离去基团；和

PG在每次出现时相同或不同，并且是保护基。