[go: up one dir, main page]

TW201011001A - Organic compounds - Google Patents

Organic compounds Download PDF

Info

Publication number
TW201011001A
TW201011001A TW098126599A TW98126599A TW201011001A TW 201011001 A TW201011001 A TW 201011001A TW 098126599 A TW098126599 A TW 098126599A TW 98126599 A TW98126599 A TW 98126599A TW 201011001 A TW201011001 A TW 201011001A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
trans
cyclohexyl
methyl
trifluoromethyl
ylamino
Prior art date
Application number
TW098126599A
Other languages
English (en)
Inventor
David Beattie
Anny-Odile Colson
Andrew James Culshaw
Lisa Sharp
Emily Stanley
Lilya Sviridenko
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW201011001A publication Critical patent/TW201011001A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/79—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Description

201011001 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於環己基醯胺衍生物，其製備，其作為醫藥 之用途’及含有彼等之醫藥組合物。更特定言之，本發明 係關於其作為促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF4)受體抬抗 劑之用途。 【發明内容】 於本發明之第一方面，吾人係提供式I化合物； 〇10
其中 R1 為-(CH2)n(S02)mRx ;
Rx為笨基、聯苯基、萘基或雜芳基，其每一個可視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自基團烷基^至川、烷氧 基C1至10、羥烷基ci至10、鹵素、鹵烷基C1至1〇、鹵烷氧 Φ 基C1 至 10、腈、-c〇2R25、-(ch2)pnr29r30、_s〇2Nr31r32、烷 氧基(Cl至6)烷基(Cl至6)-、5-或6-員雜環、5-或6-員雜芳基、 笨基、苯基烷基（C1至6)-芳氧基，各5_或6_員雜環、5或6_ 員雜芳基、苯基及芳氧基係視情況被一或多個取代基取 -代’取代基選自基團羧基、烷基C116、鹵素及羥基； R2為氫或烷基C1至6,或Ri與r2和彼等所連接之氮一起形 成含有2, 3或4個雜原子之5_或6-員雜芳基，此雜芳基係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自基團烷基(：1至 1〇、烷氧基(：1至1〇、鹵素、鹵烷基(：1至1〇、鹵烷氧基(：1至 141748 201011001 10、苯基或5-或6-員雜環，該雜環係視情況被緩基取代； R3,R4,R5,r6,r7,r9,r1〇,r175R22>r25 r29 r3〇 r3^r32 其可為相同或不同，係各為氫或烷基C1至6 ; R3〇為氫、烷基C1至6或R33C〇_ ; R33為烷基Cl至6 ; R8為苯基或雜芳基，其每
可視情況被一或多個取代3 取代’取代基選自基團烧基C1JL6、自絲〇至6、齒素 烷氧基α至6、腈或二烷胺基。至6，或兩個相鄰取代基、 一起形成飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環； m為整數〇或1 ; η為整數0, 1或2 ; ρ為0至6之整數； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 對解釋本專利說明書之目的而言，將施用下述定義，且 於任何適當時候，以單數使用之術語將亦包括複數，而反 之亦然。 ❹ 於本文中使用之"烷基"一詞，係指完全飽和分枝或未分 枝之烴部份基團，意即一級、二級或三級烷基或在適當 情況下，為環烷基或被環烷基取代之烷基，其亦可為飽和 或不飽和烷基。在並未以其他方式確認之情況下，烷基較 佳包含1至20個碳原子，更佳為丨至比個碳原子，丨至仞個 碳原子，1至7個碳原子，或i至4個碳原子。烷基之代表性 實例包括但不限於曱基、乙基、正_丙基、異丙基、正丁基、 141748 201011001 第二-丁基、異丁基、第三-丁基、正-戊基、異戊基、新戊 基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二曱基戊基、2,3-二曱基戊基、 正-庚基 '正-辛基、正-壬基、正·癸基等。 於本文中使用之”鹵烷基"一詞’係指如本文定義之烷 基’其係被一或多個如本文定義之鹵基取代。齒烧基較佳 可為單_烧基、二鹵烧基或多函烧基，包括全鹵烧基。單 鹵烷基可具有一個碘基、溴基、氯基或氟基在烷基内。二 鹵烧基與多i烧基可具有兩個或多個相同齒基原子或不同 β 函基之組合在烷基内。多i烷基較佳含有至高12，或1〇， 或8，或6，或4，或3，或2個鹵基。鹵烧基之非限制性實 例包括氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、氣基甲基、二氯曱 基、三氣甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氣基甲基、二 氯氟基甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氣乙基及二氣丙基。 全_烧基係指具有所有氫原子被幽基原子置換之烧基。 於本文中使用之，，烷氧基"一詞，係指烷基，其中烷基 Φ 係疋義於上文。炫氧基之代表性實例包括但不限於甲氧 基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三_丁氧基、 戊氧基、己氧基、環丙基氧基_、環己基氧基等。烷氧基 較佳係具有約U，更佳為約1-4個碳。 於本文中使用之"磺醯基·•一詞，係指R-SCV ,其中r為 氯烧基、芳基、雜芳基、芳基烧基、雜芳基烧基、燒氧 基"、芳氧基、環燒基或雜環基。於本文中使用之"雜環基·, 或”雜環并"術語，係指視情況經取代之飽和或不飽和非芳 族環或環系統，例如其係為4_，5·，6•或7項單環狀、7、8_，9_ 141748 201011001
10-，11-或12-員雙環狀或10 n -V 1C S ’ 12-，13-，14-或15-員三環狀環 系統’且含有至少一個雜原子，選自〇、S及N，其中_ S亦可視情況被氧化成不同氡化狀態。雜環族基團可在雜 原子或碳原子上被連接。雜環基可包含經稠合或經橋接之 環’以及螺環狀環。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)、二氫 呋喃、1,4-二氧陸圜、嗎福啉、丨+二硫陸園、六氫吡畊、六 氫吡咬、1，3-一氧伍園、四氫咪唑、二氫咪嗤 '二氫峨略、 四虱卩比洛、四氫11瓜喃、—氧11辰喃、氧硫伍圜、二硫伍圜、 1,3-二氧陸圜、1,3-二硫陸圜、氧硫陸圜、硫代嗎福淋等。 ”雜環基''一詞係進一步指如本文定義而被1，2或3個取 代基取代之雜環族基團’取代基選自下列組成之組群： ⑻院基； (b) 羥基（或經保護之羥基）； (c) 鹵基； (d) 鹵烷基； (e) 酮基，意即=0 ; (f) 胺基、烷胺基或二烷胺基； (g) 院氧基； (h) 環烷基； (i) 羧基； ① 雜環氧基’其中雜環氧基表示經過氧橋結合之雜環 族基團， (k)烷基-O-C(O)--; ① 巯基； 141748 -6- 201011001 (m)頌基； ⑻氰基； (ο) 胺續醯基或績酿胺基； (Ρ) 芳基； (q) 烷基-C(0)-0-; (r) 芳基-C(0)-0-; (s) 芳基-S--; ⑴ 芳氧基；
⑻ 烷基-S--; (v) 甲醯基，意即HC(O)--; (w) 胺甲醯基； (X) 方基-烧基;及 (y) 被烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷基 -C(0)-NH--、烧胺基、二烧胺基或鹵素取代之芳基。 於本文中使用之”環烷基”一詞，係指3_12個碳原子，較 佳為3-9或3-7個碳原子之飽和或不飽和單環狀、雙環狀或三 環狀烴基，其每一個可視情況被一或二或三或多個取代基 取代，取代基譬如烷基、函基、酮基、羥基、烷氧基、烷 基-C(O)--、醯基胺基、胺甲醯基、烷基_—、（烷基)2N__、 硫醇、烷基-S--、硝基、氰基、羧基、烷基_〇_c(〇)__、磺醯 基、磺醯胺基、胺磺醯基、雜環基等。舉例之單環狀烴基 包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己 基及環己烯基等。舉例之雙環狀烴基包括宿基、茚基、六 氫印基、四氫萘基、十氫莕基、雙環并[2丄g己基、雙環并 141748 201011001 [2.2.1]庚基、雙環并[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環并p.l.l]庚 基、2,6’6-二甲基雙環并[3丄丨]庚基、雙環并[2 2 2]辛基等。舉 例之二環狀烴基包括金鋼烧基等。 於本文中使用之芳基"一詞，係指含有6至Μ個環碳原 子之芳族碳環狀環系統，其可為未經取代或如所定義經取 代。 於本文中使用之，，芳氧基”一詞，係指_·〇_芳基與—〇雜芳 基兩者，其中芳基與雜芳基均定義於本文中。 /本文中使用之’’雜芳基”一詞’係指514員單環狀或雙 裱狀-或多環狀-芳族環系統，具有1至8個選自N、0 0之 :原=芳基較佳為5_1〇或5_7員環系統。典型雜芳基包 t…塞吩基、2•或3_吱喃基、2_或3+各基 ::基二，;Γ “基、2-，‘…基、“或_ 二…5-異㈣、一三 4-…、… 唾基、2·，3_或4♦定基、3-或 :井二二或5則基、2爾^ 雜“ 1亦指其中雜芳族環係稍合至 :旅被脂族或雜環基環之基團，其中基團或連接點係在雜 十井基、性實例包括但不限於i-，叫 基、&心異啊基、2-，3—，4'〜或― 2 3 “ 丨唾基、^^或㈣呤美叫 2_，3-，4-，6-，7-，8-或 9-峰畊其 ο 。 7 基 1-， 3-,…6—二 ，，5，6-，7-或 8-嗅 >»坐啦基、3_ 4· 5 6 141748 201011001 7-或 8-4 啉基、2-，4-, 6-或 7-喋啶基、1-，2-，3-，4-, 5-，6-，7-或 8-4aH 叶。坐基、1-，2-，3-，4-，5、6-，7-或 8-叶。坐基、1-，3-，4-, 5-，6-，7-，8-或 9-咔啉基、1_，2-，3-，4-，6-，7-，8·，9-或 10-啡啶基、1-，2-，3-，4-， 5-，6-，7-，8-或 9-吖啶基、1-，2-，4·，5-，6-，7-，8-或 9-咂啶基、2-，3-, ‘ 4、6-, 8-，9-或 10-啡嘛基、1、2-，3-, 4-，6-，7-, 8-或 9-啡畊基、 . 1-，2-，3-，4-，6-, 7-, 8-, 9-或 10-啡嘧畊基、μ, 2-，3-, 4-，6-，7-，8-, 9- 或 10-啡噚畊基、2-，3-，4-，5-, 6-或 1-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-或 10-苯并異喹啉基、2-，3-，4-或嘧吩并[2,3-b]呋喃基、2-, 3-，5-，6-, 7-, ® 8-，9-，10-或 11-7H-P比畊并[2,3-c]咔唑基、2-, 3-, 5-, 6-或 7-2H-呋喃 并[3,2七]-旅喃基、2-，3-, 4-, 5-，7-或 8-5H-吡啶并[2,3-d]-0-喝畊 基、1-，3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-嘮唑基、2-，4-或54H-咪唑并 [4,5-d]噻唑基、3-，5-或8-吡畊并[2,3-d]嗒畊基、2-, 3-，5-或6-咪 唾并[2，1-冲塞唑基、1-，3-，6-，7-，8-或9-呋喃并[3,4-cH啉基、1-， 2-’ 3-, 4-，5-，6-, 8-，9-，10 或 11-4H-P比咬并[2,3-化专嗤基、2-，3-, 6- 或7·咪唑并[l，2-b][l，2,4]三畊基、7_苯并Μ嘧吩基、2_, 4·，5_，6_ φ 或7_苯并噚唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2-, 4-，4-，5-，6-或7-苯并嘧唾基、1-，2-，4-，5-，6-，7-，8-或9-苯并氧七圜稀基、 2-，4-，5-，6-，7-或 8-苯并嘮畊基、1_，2·，3_，5_，6_，7_，8_, 9_，1〇 或 " 11-1H-吡咯并[l，2-b][2]苯并氮七圜烯基。典型稠合雜芳基包括 -但不限於 2-，3-，4-，5-，6-，7-或 8-峻啉基、1-，3-，4-，5-，6- 7-戋 8-異峻淋基、2-，3-，4-，5-，6-或 7-吲啤基、2-，3-，4-，5-, 6- 7-苯并 呋喃基、2-，4-，5-，6-或7-苯并[b]嘧吩基、2-, 4-, 5-，6~或7_苯并 噚唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2_，4-，5-，6-或7_苯并碟 ϋ坐基。 141748 201011001 雜芳基可為單-、餹 々平 雙_、三-或多環狀，較佳為單_、雙_ 或三環狀，更佳為單-或雙環狀。 於本文中使用之自素”或”鹵基”術語，係指氟基、氣 基、浪基及蛾基。 1，4環己基取代基_n(r7)㈤r8與_cr3r4nr1 r2之反式排列 為較佳。 烷基-,司包括直鏈、分枝狀或環狀烷基。鹵烷基一詞包 括單-與多-取代，例如單·、二或三-函基取代之烧基。 #RX為雜芳基時’此種雜芳基之實例包括峨咬”比唾、 嘧唑、味唑、吡畊、嘧啶、咪嗤、三唑、嘧二唑、異啰唾、 咢一唑、喳啉、異喳啉、吲哚、苯并嘧唑、異笨并呋喃、 苯并咪唑及苯并咩唾。 R2可為氫。 R3與R4可各為氫。 R5與R6’其可為相同或不同，較佳係各為氫或曱基。 R7較佳可為氫。 R8較佳為苯基或3-吡啶基，而更佳為經取代之苯基或3 ρ比疋基’且尤其是二取代之苯基或二取代之比咬基，孽 如2,5·二取代。較佳取代基為鹵素，譬如C1，或鹵烷基〇至 10 ’譬如CF3，烷基C1至6、烷氧基C1至6、三氟烷氧基C1 至6及二甲胺基。 可指出之特定式I化合物包括： 反式曱基-N-(4-苯基胺基曱基-環己基）-苯甲酿胺； 反式-3-氣-N-(4-苯基胺基甲基-環己基）-笨甲醯胺； 141748 -10- 201011001 反式-N-(4-苯基胺基曱基-環己基）-2-三氣曱基-苯甲酿胺； 反式-3-亂基-N-(4-苯基胺基甲基-環己基)-苯曱酿胺； 反式-3-曱氧基-N-(4-苯基胺基曱基-環己基)-苯甲醯胺； 反式-3-氯基-2-氟-N-(4-苯基胺基甲基-環己基）-6-三氟甲基_ 苯曱醯胺； • 反式-N-{4-[(4-氯苯基胺基)-甲基]-環己基}-3-三氟曱基_苯甲 • 醯胺； 反式-N-[4-(對-甲苯基胺基-甲基）-環己基]-3-三氟甲基_苯甲 φ 醯胺； 反式-N-{4-[(3-氣基-4-曱氧基-苯基胺基）-甲基]-環己基}_3_三 氟甲基-苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(4-異丙基-苯基胺基)-曱基]-環己基卜3_三氟甲基 -苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(4-氟苯基胺基)-甲基]-環己基卜3_三氟甲基_苯甲 醯胺； 反式_3_三氟甲基-N-{4-[(4-三氟甲基-苯基胺基）-曱基]-環己 基}-本曱酿·胺， 反式-N-{4-[(4-氰基-苯基胺基）-甲基]-環己基}_3_三氟甲基_ ; 苯甲醯胺； • 反式-N-{4-[(3-氯基-4-氰基-苯基胺基)_曱基環己基卜3_三氟 甲基-苯曱醯胺； 反式-N-[4-(茶-1-基胺基曱基）-環己基]_3_三氟曱基_苯甲醯 胺； 反式-N-{4-[(3-氰基-苯基胺基）-曱基]_環己基卜3_三氟甲基- 141748 -11 - 201011001 苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(3-甲氧基-苯基胺基)·甲基]•環己基卜3三氟甲基 -苯曱醯胺； 反式-N-[4-(4琳-5-基胺基曱基）_環己基]各三氟甲基苯甲 醯胺； 反式-N-[4七奎淋-6-基胺基甲基）_環己基]_3_三氟曱基_苯曱 醢胺； 反式-N-{4-[(4-氰基-3-三氟甲基-苯基胺基甲基]_環己基}_3_ 三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-N-{4-[(4-嗎福啉-4-基-苯基胺基）-甲基]-環己基卜3_三敦 甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-(4-苯基胺基甲基_環己基）_5_三氟曱基_苯甲醯 胺； 反式-2-氣-N-[4-([l，3,4]嘧二唑-2-基胺基曱基）-環己基]-5-三氟 甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-曱基-1H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-甲基-遠唑-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1Η-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己基卜5-三氟 甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣基-5-三氟甲基-Ν-{4-[(1,3,5-三曱基-1H-吡唑-4-基胺 141748 -12- 201011001 基）-曱基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-N-[4-(苯并嘧唑-2-基胺基曱基）_環己基]_2_氣基_5_三氟 曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[(5-苯基-4H-[1，2,4]三唑-3-基曱基）-胺基]-甲 •基}-環己基）-5-三氟曱基-苯曱醯胺； . 反式_2_氣-Ν-{4-[(1,3-二氫-異苯并呋喃-5-基胺基）-甲基]-環 ‘ 己基卜5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-(4-{[(2-苯基-2H-[1，2,3]三唑-4-基曱基）-胺基]-曱 •基卜環己基)-5-三說甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-(4-{[5-(4-氟苯基）-2H-吡唑-3-基胺基]-甲基}-環 己基）-5-三氟曱基_苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(2-曱基-3H-苯并咪唑-5-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基胺基)-曱基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； Φ 反式-2-氯-Ν-{4-[(1-曱基-1H-[1,2,4]三唑-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟曱基_苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-丙基-1H-吡唑-3-基胺基）-甲基]-環己 ' 基卜5_三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-異丙基-1H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己 基卜5-三氟曱基-苯甲酿胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-環丙基-2H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟甲基·苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺基）-甲基]_ 141748 -13- 201011001 環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-N-(4-{[(苯并呤唑_2-基甲基）-胺基]-甲基}-環己基）-2-氣 基-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-Ν-{4-[(1Η-苯并咪唑-2-基胺基）-甲基]-環己基}-2-氯基 -5-二氣曱基-苯甲酿胺； 反式-2·氣-N-[4-(吡啶-3-基胺基曱基）-環己基]-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-N-{4-[(4-第三-丁基-苯基胺基）_曱基]-環己基卜2-氯基 -5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[α4-二曱氧基-苯基胺基）-曱基]-環己基}-5- 三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-Ν-{4-[(3-溴基-4-曱基-苯基胺基）_甲基]•環己基卜2-氣基 -5-三I曱基-苯甲酿胺； 反式-2-氣-Ν-(4-{[甲基-(3-苯基-[1，2,4]噚二唑-5-基曱基）-胺 基]-曱基}-環己基）-5-三氟甲基-苯甲醢胺； 反式-2-氣-Ν-(4-{[曱基-(4-曱基_Ρ塞唑_2-基甲基）_胺基]-曱基}_ 環己基）-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(曱基-苯基-胺基甲基]_環己基卜5_三氟曱 基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-(4-{[甲基-(5-苯基—1H-P比唾-3-基曱基）-胺基]-曱 基}-環己基）-5-三敗曱基-苯曱酿胺； 反式-2-氣-N-(4-{[甲基_(2_甲基塞唑斗基曱基）胺基]_曱基卜 環己基）-5-三氟甲基-笨甲醯胺； 反式-2-氯-N-(4-{[曱基_(3_苯基_異B号唑_5基甲基）胺基]曱 141748 -14- 201011001 基卜環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(3-曱氧基-4-曱基-苯基胺基）_甲基]_環己 基}-5-三氤甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(6-甲基-P奎啉-5-基胺基）-曱基]_環己基}_5_三 氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(2,6-二曱基奎琳-5-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-2-基曱基）_ 胺基]-甲基}-環己基）-5-三氟甲基-苯曱酼胺； 反式-2-氯-N-[4-(喹啉-8-基胺基甲基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(喳啉-6-基胺基甲基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(2-胺磺醯基-苯基胺基）-甲基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三 氟甲基·苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(異喳啉-1-基胺基甲基）-環己基]-5-三氟甲基 -苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(6-氯-桃啶-3-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟 甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-乙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-遠唑-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三 141748 -15- 201011001 氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣~N-{4-[(4,6-二曱基-p比咬-2-基胺基）-曱基]-¾己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(6-曱氧基比啶-3-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； β 反式-2-氣-Ν-{4-[(3-甲基-峨啶-2-基胺基）-曱基]-環己基三 · 氟曱基-苯曱醯胺； 一 反式-2-氣-Ν-{4-[(5-曱基-峨啶-2-基胺基）-曱基]-環己基丨-5-三 氟曱基-苯甲醯胺； ® 反式-2-氣-Ν-{4-[(6-甲基-峨啶-2-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三 氟*甲基-苯甲酿胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(4,6-二甲氧基-嘴啶-2-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-[4-(嘧唑-2-基胺基甲基）-環己基]-5-三氟曱基-笨甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(5-環丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺基）-曱基]-環 ◎ 己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(2-氟苯基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； ： 反式-2-氣-Ν-{4-[(2,4-·一氣-苯基胺基）-曱基]-¾己基}-5-二氣 - 曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-氟基-5-曱基-苯基胺基）-曱基]-環己基 ΐ氟曱基-笨曱 醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(2-氣基-5-曱基-苯基胺基）-曱基]-環己基}-5- -16- U1748 201011001 三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(2-甲氧基-苯基胺基）-曱基]-環己基卜5-三氟 曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(3-氰基-苯基胺基）·甲基]-環己基}_5_三氟甲 基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(3-氟苯基胺基）-甲基]_環己基}_5_三氟曱基_ 苯甲醢胺； 反式-2-氯-N-{4-[(3-氣苯基胺基）-甲基]-環己基}_5_三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯基-5-三氟曱基-N-{4-[(3-三氟曱基-苯基胺基）-曱 基]-環己基卜苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(3,4-二甲基-苯基胺基）-甲基]-環己基卜5-三 氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(3,5-二曱基-苯基胺基）-甲基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-甲氧基-苯基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-乙氧基苯基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟 甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-氣苯基胺基)-甲基]-環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(3-異丙氧基-苯基胺基）-曱基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(1Η-啕哚-5-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟 141748 -17- 201011001 曱基-苯甲醞胺； 反式-N-[4-(苯并[1，3]二氧伍圜烯_5_基胺基曱基）環己基]_2_ 氯基-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(喳啉-6-基胺基甲基）_環己基]_5_三氟曱基_ 苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-三氟曱氧基-笨基胺基）甲基]環己基卜5_ 三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(3-三氟曱氧基-苯基胺基甲基環己基卜5_ 三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(4,5·二曱基-p塞唑_2_基胺基）_甲基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-Ν-{4-[(2-苯磺醯基-乙胺基）_曱基]_環己基卜2_氯基_5_三 氟曱基-苯曱酿胺； 反式-Ν-{4-[(5-第三-丁基-異嘮唑各基胺基）_曱基]_環己 基}-2-氯基-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-(4-{[(5-苯基-異哼唑-3-基甲基）-胺基]-曱基卜環 己基）-5_三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[(3-苯基-[1，2,4]啐二唑-5-基甲基）-胺基]-曱 基}-環己基）-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[(3-苯基-異嘮唑-5-基曱基）-胺基]-曱基卜環 己基）-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(3,5-二甲基-異啰唑斗基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-氟基-3-三氟甲基-苯基胺基）-曱基]-環己 141748 201011001 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(6-苯氧基-p比咬-3-基胺基）-甲基]_環己基卜5_ 三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(8-曱基啉-5-基胺基）-曱基]_環己基}_5_三 氟甲基-苯曱醯胺； 2-氯-N-(2-甲基-4-苯基胺基曱基-環己基）-5-三氟曱基-苯曱 醯胺； 反式-N-{4-[3-(2-酮基-四氫咪唾-1-基）-峨。坐_ι_基甲基]_環己 基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式亂-Ν-{4-[3-(2-嗣基-四風味°坐-1-基）-Ρ比η坐基曱基]_ 環己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-甲基-Ν-(4-苯基胺基曱基-環己基）_5_三氟曱基_ 苯甲醢胺； 反式-2,5-二氯-Ν-[4-(吡啶-3-基胺基甲基）-環己基]-苯曱醯 胺； 反式-2,5-二氯-Ν-{4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基）-甲基]-環 己基}-笨曱醢胺； 反式_2,5-一氣-N-{4-[(6-^L基-ρ比咬-3-基胺基）-曱基]-環己基卜 苯曱醯胺； 反式-N-{4-[(6-乙醯胺基-吡啶-3-基胺基）-曱基]-環己基卜2,5-二氯-苯甲醯胺； 反式-2,5-二氯_n_{4-[(6-甲氧基-说啶-3-基胺基）-曱基]-環己 基l·苯甲醯胺； 反式-2,5-二氯-N_{4-[(6-氣-吡啶-3-基胺基）-曱基]-環己基卜苯 141748 -19- 201011001 甲醯胺； 反式-2,5-二氣-N-{4-[(6-嗎福p林-4-基-?比咬-3-基胺基）-曱基]-環己基}-苯曱醯胺； 反式-2,5-二氣-N-(4-{[5-(4-氟笨基）-2H-吡唑-3-基胺基]-甲基}-環己基）-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4,5-二甲基-n塞》坐-2-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-甲基-苯甲醯胺； 反式-Ν-[4-(苯并嘧唑-2-基胺基曱基)-環己基]-2,5-二氣-苯甲 醯胺； 反式-2,5-一氣-Ν-{4-[(1-甲基-1Η-苯并11 米嗤-2-基胺基）-甲基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(2-甲基比啶_3_基胺基）-甲基]-環己基}-5-三 氟甲基-笨曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(6-曱基-吨啶_3_基胺基）-甲基]-環己基卜5-三 氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(5-曱基-响啶各基胺基）-曱基]-環己基卜5-三 氟曱基-笨曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(4-甲基-峨啶_3_基胺基）_甲基]-環己基}-5-三 氟甲基-笨甲醯胺； 反式-2,5-二氣-Ν-{4-[(5-環丙基-2Η-吡唑-3-基胺基）-甲基]-環 己基}-苯曱醯胺； 反式-2,5-二氯-Ν-{4-[(4,5-二甲基-嘍唑-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-於驗酿胺； 反式-2,5-二氯-Ν-(4-{[曱基-(5-苯基-2Η-吡唑-3-基曱基）-胺基]- 141748 -20- 201011001 甲基}-環己基）-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4,5-二甲基-p塞唑-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-甲氧基-苯甲酿胺； 反式-2-氯-N-[4-〇比啶-2-基胺基甲基）-環己基]_5_三氟甲基_ 苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氣-叶b啶-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣基-5-三氟曱基-N-{4-[(5-三氟曱基比啶-2-基胺基）-甲基]-環己基}-苯曱醯胺； 反式-2,5-二氣-N-{4-[(5-丙基-2H-吡唑-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-苯甲醯胺； 反式-2-氣基-5-三氟曱基-N-{4-[(6-三氟曱基-被啶-2-基胺基)-曱基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2,5-—氣-N-{4-[(6-三氟甲基-p比咬-2-基胺基）-曱基]-環 己基}-苯甲醯胺； 反式-2,5-- —風! ~N-{4-[(6-曱基比咬-2-基胺基）-曱基]-環己基}_ 苯甲醯胺； 反式-2,5-· —氣~N-{4-[(5-甲基-p比咬-2-基胺基）-甲基]-環己基卜 苯甲醯胺； 反式-2,5-二氣-N-{4-[(4,6-二甲基-p比°定-2-基胺基）-曱基]-環己 基}-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(6-曱氧基-吡啶-2-基胺基）-甲基]-環己基卜5_ 三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2,5-二氯-N-[4-〇比p井-2-基胺基曱基）-環己基]-苯甲酿 141748 -21 - 201011001 胺； 反式_2-乳基-6-曱基-N-(4-苯基胺基曱基-環己基）_終驗酿 胺； 反式-5-甲基-N-(4-苯基胺基曱基-環己基）-菸鹼醯胺； 反式-3Η-ρ?| ρ朵-5-叛酸(4-苯基胺基甲基-環己基）_酿胺； . 反式-2-甲基-N-(4-苯基胺基甲基-環己基）-苯曱醯胺； · 反式-2,3-二甲基-N-(4-苯基胺基曱基-環己基）_苯曱醯胺； . 反式-3-氣基-4-曱基-N-(4-苯基胺基甲基-環己基）_苯甲醯 胺； ❹ 反式-2,5-二氣-N-(4-苯基胺基甲基-環己基)_苯甲醯胺； 反式-4-氟-N-(4-苯基胺基甲基-環己基）_3-三氟曱基-苯甲醯 胺， 反式-5-氟-N-(4-苯基胺基曱基-環己基）_2_三敗甲基-苯曱醯 胺； 反式-2,5-一鼠-N-(4-苯基胺基甲基-環己基）_異於驗醯胺； 反式-苯并呋喃-5-羧酸(4-苯基胺基甲基-環己基）_醯胺； 反式-3-氟-N-(4-苯基胺基曱基-環己基）_苯曱醯胺； 反式-N-{4-[(4-曱氧基-苯基胺基)_曱基]•環己基卜3_三氟甲基 -苯甲醯胺； ： 反式-N-(4-苯基胺基甲基-環己基）_3_三氟甲基_苯甲醯胺； · 反式-2,5-二氣-N-{4-[3-(2-酮基-四氫咪唑_1_基）_吡唑_ι_基甲 基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-乙基-2H-吡唑-3-基胺基）-甲基]環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 141748 -22- 201011001 反式-5-氣-N-{4-[(4,5-二甲基-嘧唑-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-2-甲氧基-菸鹼醯胺； 反式-5-氯-N-{4-[(4,5-二曱基-嘧唑-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-2-甲基-菸鹼醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(嘧啶-2-基胺基甲基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2,5-二氯-N-{4-[(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）-曱基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-5-氣基-2-二曱胺基-N-{4-[(4,5-二曱基-嘧唑-2-基胺基）-甲基]-環己基}-菸鹼醯胺； 順式-2-氣-N-(4-{[5-(4-氟苯基>2H-吡唑-3-基胺基]-甲基卜環 己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-6-氯-苯并呋喃-5-羧酸H-[(4,5_二甲基塞唑么基胺基）-甲基]-環己基}-醯胺； 反式-N-{4-[(4,5-二甲基-p塞唑-2-基胺基）·甲基]-環己基}-5-三 氟曱基-菸鹼醯胺； 反式-2,5-二氯-N-{4-[5-甲基各(2-酮基-四氫咪唑-1-基）-吡唑 -1-基曱基]-環己基}-苯甲醯胺； 順式-2-氣-N-{4-[(4-甲基比啶_3_基胺基）·甲基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯曱醢胺； 反式-N-{4-[(4,5-二甲基-雀唑-2-基胺基）_甲基l·環己基}-2-氟 基-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-5-氯-N-{4-[(4,5-二甲基-嘧峻-2—基胺基）·曱基]-環己 基}-2-氟-苯甲醯胺； 141748 • 23- 201011001 反式-2-氣-N-[4-(l-苯基胺基-乙基）-環己基]-5-三氟甲基-苯 曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氟-说啶-3-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-氟-吡啶-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟 甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(3,5-二氣-p比咬-2-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣基-5-三氟曱基-N-{4-[(4-三氟曱基-吡啶-2-基胺基）-甲基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2-氯基-5-三氟曱基·Ν-{4-[(5-三氟曱基-π比啶-3-基胺基）-甲基]-環己基}-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(2-曱氧基-Ρ比啶-3-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(5-氣-吹啶_3_基胺基）_曱基]_環己基卜5-三氟 曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(4-甲基，啶_2_基胺基）-曱基]_環己基}_5_三 氟曱基-苯曱醢胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(4,6-二甲基-嘧啶_2_基胺基）_曱基]-環己 基}-5-二氟i甲基-苯甲醯胺； 反式-2’5-二氯_队丨4_[(5_氟_p比啶_3基胺基）曱基]環己基卜苯 甲醢胺； 反式-2,5-二氣-N-{4-[(5-氟比啶-2-基胺基）_甲基]-環己基卜笨 曱醢胺； 141748 201011001 反式-2,5-二氯-N-{4-[(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(6-二曱胺基-P比啶-3-基胺基）-甲基]-環己 基二鼠甲基-苯甲酿胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-二甲胺基-吡啶-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-5_三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-6-{[4-(2-氣基-5-三氟曱基-苯曱醯胺基）-環己基曱基]_ 胺基}-务驗酸甲g旨； 反式-2-氯-N-(4-{[5-(4-氟苯基）-lH-吡唑-3-基胺基]-曱基}-3-曱 基-環己基）-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-[4-((S)-l-苯基胺基-乙基）-環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-[4-((R)-l-苯基胺基-乙基）-環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(3,5-二曱基-吡畊-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-5-氣基-2-二甲胺基-N-{4-[(4,5-二甲基-嘧唑-2-基胺基）-曱基]·環己基}-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-羥甲基-说啶-2-基胺基)-甲基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-二甲胺基-N-{4-[(4,5-二甲基-嘧唑-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟曱基-於鹼醯胺； 反式-6_{[4-(2-氣基-5-三氟曱基-苯曱醯胺基）·環己基甲基]_ 胺基菸鹼酸； 141748 -25- 201011001 反式-5-氣-N-{4-[(5-環丙基-2H-吡唑-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-2-甲基-终鹼醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-二甲胺基甲基-吡啶_2_基胺基）曱基]環 己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2’5-二氣|{4-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基）_甲基]_環 己基}-苯曱醯胺； 反式-2,5-二氣-N-{4-[(5-環丙基_2_甲基_211_吡唑各基胺基）甲 基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2’5-二氣-Ν-{4-[(ι_丙基“沁吡唑斗基胺基）曱基]環己 基}-苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(6-H定_2_基胺基）_曱基]_環己基卜2氣基_5_三 氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氟基斗曱基·吡啶冬基胺基）曱基]環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-5-氯基-2-曱基-N-{4-[(5-曱基-吡咬_3_基胺基）-曱基]_環 己基}-菸鹼醢胺； 反式-5-氯-N-{4-[(4,6-二甲基-吡啶_2_基胺基）曱基]-環己 基}-2-曱基-於驗酿胺； 反式-5-氯-N-{4-[(5-氟-峨啶_3_基胺基）_曱基]環己基丨_2甲基 -於驗酿胺， 反式-5-氣基-2-甲基-N-{4-[(3-曱基比啶_2-基胺基）-曱基]-環 己基}-於驗醯胺； 反式-5-氯基-2-甲基-Ν-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺基）. 甲基]-環己基}-菸鹼醯胺； 141748 -26· 201011001 反式-5-氯基_2-甲基-N-[4-(嘧啶-2-基胺基曱基）-環己基]-菸 鹼醯胺； 反式-5-氣基冬二曱胺基_N_{4_[(5_甲基-吡啶_3·基胺基）_曱 基]-環己基}-終驗醯胺； 反式-2-曱基-N_{4-[(5-甲基-晚啶-3-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟甲基-於驗醯胺； 反式-2,5-二曱基-N-{4-[(5-曱基-p比啶-3-基胺基）-甲基]-環己 基卜菸鹼醯胺； 反式-5-氣基-2-二曱胺基-N-{4-[(4,6-二甲基-峨咬-2-基胺基）-甲基]-環己基}-菸鹼醯胺； 反式-N-{4-[(4,6-二曱基-吡啶-2-基胺基）-曱基]-環己基}-2-曱 基-5-二氣曱基-於驗酿胺； 反式-5-氯基-2-二曱胺基-N-{4-[(5-氟-ρ比咬-3-基胺基）-甲基]_ 環己基}-終驗酿胺； 反式-N-{4-[(5-氟-P比啶-3-基胺基）-甲基]-環己基卜2-甲基-5-三 氟曱基-菸鹼醯胺； 反式-N-{4-[(5-氟比啶-3-基胺基)-甲基]-環己基卜2,5-二曱基- 菸鹼醯胺； 反式-2,5-二氯-N-{4-[(5-丙基-2H-[1，2,4]三唑-3-基胺基）-甲基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[5-甲基-3-(2-酮基-四氫咪唑-1-基）-吡唑小基 曱基]-環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[2-(4,6-二曱基比啶-2-基胺基）-乙基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 141748 •27- 201011001 反式-2-氣-N-{4-[(5-氟基-6-甲基-峨啶-2-基胺基）-甲基]-環己 基卜5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(2,6-二甲基-吡啶-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 2-二曱胺基-N-{4-[(4,6-二甲基-吡啶-2-基胺基）-曱基]-環己 . 基}-5-三氟曱基-於鹼酿胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-羥甲基-峨啶-3-基胺基）-曱基]-環己基}-5- ' 三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2,4- 一曱基-峨咬-3-基胺基）-甲基]-環己 ❹ 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4,6-二曱基-吡啶-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[5-(4-氟苯基HH-吡唑-3-基胺基]-甲基}-3-曱 基-環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氟基甲基-p比咬-3-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺；
Q
反式-2-氣-N-{4-[(4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-3-基胺基）-曱基]-環己 W 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-乙基-p比咬-2-基胺基）-甲基]-環己基卜5-三 · 氟甲基-苯甲醯胺； _ 反式-2-氣-Ν-{4-[(1Η-吡唑-4-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1Η-啕唑-3-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三I 曱基-苯甲醯胺； 141748 -28- 201011001 反式-2-氯-N-{4-[(5-乙基-咐啶-3-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三 氟曱基-苯曱醯胺； 反式-5-氯-N-{4-[(5-氟基-4-甲基-吡啶-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-2-甲基-於驗醯胺； 反式-5-氣基-2-曱基-N-{4-[(4,5,6,7-ra氫-1H-峭唑-3-基胺基)_曱 基]-環己基}-於驗醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(2-曱氧基_5_甲基比啶各基胺基）·甲基]環 己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； ® 反式-2-氣-Ν-{4-[(1Η-吡唑并[3,4七]吡啶_3基胺基）甲基 >環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 又 反式-2-氯基-5-三氟甲基_队{4_[(5_三氟曱基_m吲唑基胺 基）-甲基]-環己基}-苯甲醯胺； 1 反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-1H_吲唑_3基胺基）甲基]環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5,5-二甲基_4,5,6J_四氫_m叫唾_3基胺基）_ φ 曱基]_環己基}_5_三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(6-曱基-1H_吲唑_3基胺基）甲基]環己 基}-5-三氟曱基-苯曱酿胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-氟基4H_吲唑_3基胺基）曱基]環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-氟基-1H_吲唑_3基胺基）曱基]環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4,6-二曱基_p比啶_2_基胺基）甲基]環己 基}-5-異丙基-菸鹼醯胺； 141748 •29· 201011001 反式-2-氣-N-{4-[(4-曱基-1H-吲唑-3-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氣基-1H-吲唑_3·基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-基胺基）-甲基]-環 己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(6-曱氧基-1H-吲唑_3_基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氯基-4-曱基-?比咬_2_基胺基）_曱基]_環己 基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1-甲基-1H-吲唾_3-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-曱基-4-苯基-2H-p比嗤-3-基胺基）-曱基]_環 己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-N-{4-[(5-爷基-4,5,6,7-四氫-1H-P比嗤并[4,3-φ比咬_3_基胺 基）-曱基]-環己基}2-氣基-5-三氟曱基-笨甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-(4-啕唑-1-基曱基-環己基）_5_三氟曱基_笨甲酿 胺； 反式-2-氯唑-2-基甲基-環己基）_5_三氟甲基苯甲酿 胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(5-氣基-2-甲基·峨啶_3_基胺基）甲基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(6-甲基-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶_3基胺基）甲 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲酿胺； U1748 -30- 201011001 反式-2-氯-N-{4-[(5-氯基-6-曱基-吡啶-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； N-{4-[(4-溴基-5-丙基-1H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己基卜2·氣 基-5-三氣曱基-苯曱酿胺； N-[4-(3-胺基-4-氯4丨唑-1-基甲基）-環己基]-2-氣基-5-三氟甲 基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基胺基曱基）-環己 基]-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4,6-二氫-1H-嘧吩并[3,4-c]吡唑-3-基胺基）-曱 基]-環己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基胺基）-甲基]-環 己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[4-(4-氣苯基）-1Η-ρ比唾-3-基胺基]-甲基}-環 己基）-5-三氣曱基-苯甲酿胺； N-{4-[(7-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-2-氯基-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(1-曱基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺基）-甲 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯曱醢胺； 反式-5-氯-N-{4-[(5-氣基-4-曱基-吡啶-2-基胺基）-曱基]-環己 基}-2-曱基-終鹼醢胺； 反式-2-氣-N-[4-〇比唑并[l，5-a]吡啶-3-基胺基甲基）-環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-(4-{[4-(2,4-二氯-苯基）-ih-吡唑-3-基胺基]-甲基}-環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 141748 •31 · 201011001 反式-5-氣基-2-曱基-N-{4-[(4-三氟甲基_吡啶_2_基胺基）_曱 基]-環己基}-菸鹼醯胺； 反式-5-氣基-2-甲基-N-{4-[(5-三氟甲基-吡啶_3-基胺基）_曱 基]-環己基}-菸鹼醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-苯基-4-丙基-2H-wt唾—3-基胺基）-曱基]-環 己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑-i_基甲基）_環己基]_5_ 三氟曱基-苯曱醯胺； N-{4-[(6-溴-[1，2,4]三咕并[l，5-a]吡咬-2-基胺基）_曱基]_環己 基}-2-氯基-5-二氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺基）- 曱基]-環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-5-氣-Ν-{4-[(1Η->»引嗤-3-基胺基）-曱基]•環己基}_2_甲基_ 菸鹼醯胺； 反式-2-氣-Ν-[4-(3,5-二甲基-ρ比吐-1-基甲基）_環己基]_5_三ι 曱基-苯曱醯胺； 反式-5-氣基-2-曱基-N-{4-[(lH-p》b °坐并[3,4-b]p比咬-3-基胺基）_ 甲基]-環己基}-菸鹼醯胺； 反式_2-風1 -N-(4-{[4-(4-氣苯基）-5-甲基-lH-p比。坐-3-基胺基]-甲 基卜環己基)-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[5-氣基-3-(4-經基-環己基）_3H-咪嗤并[4,5-b] 吡啶-2-基胺基]-曱基}_環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1Η-吡唾并[4,3-b>比咬-3-基胺基）-甲基]_環己 基}-5-三I甲基-苯曱酿胺； 141748 -32- 201011001 反式-2-氯-N-{4-[(4-苯基-1H-吡唑各基胺基）_甲基]_環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(6-氟基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基胺基）_甲 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-5-氣基-2-甲基-N-{4-[(5-曱基斗苯基-2H-吡唑-3-基胺 基）-曱基]-環己基}-終驗醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-吡啶-3-基-2H-吡唑各基胺基）-曱基]-環己 基卜5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(3-氣基-6-曱氧基-峨啶-2-基胺基）-甲基]_環 己基}-5-三敗甲基-苯甲酿胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氣基各曱氧基-峨啶_2·基胺基）_曱基]_環 己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(1-苯基_1H-四唑_5_基胺基）_甲基]_環己 基}-5-三氟甲基-苯甲酿胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1-甲基_4_苯基_1H_P比唑_3_基胺基）·曱基]_環 己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(5-曱基-四唑_2_基甲基）_環己基]_5_三氣甲基 -苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(5-環丙基_四唑_2_基甲基)_環己基]_5_三說甲 基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(3,4-二曱基_異崎唑_5_基胺基）_甲基]_環己 基卜5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-吡啶_3_基-2H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己 基卜5-三氟甲基-笨甲醯胺； 141748 -33- 201011001 反式-2-氣-N-{4-[(5-氯基-6-d3-甲基-ϋ比咬_3_基胺基）_甲基]-環 己基卜5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-[4-(3-苯基-外!: °坐-1-基甲基）_環己基]_5_三氟[曱基 -苯甲醢胺； 反式-5-氯-N-[4-(3,5-二曱基-ρ比《圭-1-基甲基）_環己基]_2_曱基_ 菸鹼醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[4-(4-氟苯基）-5-曱基-iH-p比。坐-3-基胺基]-曱 基}-環己基）-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(4-苯基比唑_1_基曱基）_環己基]_5_三氟曱基 -苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1Η-吡唑并[3,4-b]吡畊-3-基胺基）-曱基]-環己 基三氟1曱基-笨甲酿胺； 反式-5-氣基-2-甲基-N-{4-[(5-三氟曱基-2H-吹唑-3-基胺基）_ 甲基]-環己基}-於驗醢胺； 反式-2-氣-N-[4-(4-氣基_3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基）-環己 基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(3-乙氧基_5_曱基屮#]三唑-1-基曱基）-環己 基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(5-乙氧基·3_曱基-[ι，2,4]三唑小基曱基）-環己 基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣基-5-三氟甲基_ν_[4 (3,4,5_三曱基比唑小基甲基）· 環己基]-苯甲酿胺； 反式-5-氣-Ν-{4-[(5-氟-Ρ比啶_2_基胺基）-甲基]-環己基}-2-甲基 -菸鹼醯胺； 141748 -34- 201011001 反式-2-氯-N-{4-[(5-氣基-6-甲氧基-吡咬-3-基胺基）_甲基]_環 己基}-5-三氟甲基_苯甲醯胺； 反式-5-氯基_2·曱基-N-{4-[(5-丙基-1H-P比唾-3-基胺基）-曱基]_ 壤己基}-終驗酿胺； 反式-2-氯棊-5-三氟甲基_N-[4-(3-三氟甲基-峨唑_ι_基甲基 環己基]-笨甲醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[4-(4-氯苯基）_3_曱基-異哼唑_5_基胺基]_甲 基}-環己基）-5-三氟曱基-苯甲酿胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-甲氧基甲基_4H-[1，2,4]三唑-3-基胺基）_甲 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲酸胺； 反式-2-氣-N-{4-[(反式-5-氣基-2-甲氧基-吡啶_3_基胺基）_曱 基]-環己基卜5-三氟甲基-苯甲酿胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-氯基-5-曱基-2H-吡唑-3-基胺基）-甲基]_環 己基卜5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-氰基-5-曱基-2H-吡唑-3-基胺基）-甲基]_環 己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[2-(4-氣苯基）_5_曱基_2H_吡唑_3_基胺基]曱 基}-環己基）-5-三氣曱基-苯甲酿胺； 反式-2-氯-N-[4-(3-曱基-5-三氟甲基_吡唑小基曱基）_環己 基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基_吡唑小基曱基環己 基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-乙基-4-曱基_1H-吡唑_3_基胺基）_甲基]環 己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； -35- 141748 201011001 反式-2-氯-N-(4-咪唑-1-基曱基_環己基）_5_三氟曱基笨曱醯 胺； 反式-2-氣-N-[4-(2-甲基·4-三氟曱基_咪唑小基甲基）_枣己 基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(1-甲基-1Η-吡唑并[4,3-bK啶-3-基胺基）曱 基]-環己基}-5-三氟曱基-笨曱醯胺·， 反式-2-氣-N-[4-([l，2,4]三唑并[4,3_]吡啶_3_基胺基甲基）環己 基]-5-三氟甲基-苯甲酿胺； 反式-2-氣-N-(4-{[4-(4-氣苯基）·異嘮唑_3_基胺基]_甲基卜環己 基）-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5,7-二甲基比唑并αχ嘧啶_3_基胺基）甲 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-5-氣-N-[4-(4-氯基_3,5-二甲基-吡唑小基曱基）環己 基]_2_甲基-於驗酿胺； 反式-2-氣-N-[4-(2-曱基-咪唑小基曱基）_環己基]_5_三氟曱基 -苯甲醯胺； 反式-5-氯-N-{4-[(5-氣基-2-甲氧基-p比啶_3-基胺基）-甲基]_環 己基}-2-曱基-於鹼醯胺； 反式-5-氣基-2-甲基-N-[4-(3,4,5-三甲基-P比唑-1-基甲基）-環己 基]-菸鹼醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[4-(3,4-二甲氧基-苯基）-2,5-二甲基-2H-吡唑 -3-基胺基]-曱基}-環己基）-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[4-(2-氣苯基）-1Η-吡唑-3-基胺基]-甲基}-環 己基）-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 141748 -36- 201011001 反式-2-氯-N-[4-(3,5-二-(d3)-甲基比唑-1-基甲基 >環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(5-曱基-吡唑-1-基甲基）-環己基]各三氟曱基 -苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(3-甲基-吡唑-1-基曱基)-環己基]-5-三氟甲基 -苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[5-(4-甲氧基-苯基）-吡唑-1-基甲基]-環己 基卜5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基）-吡唑小基甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-乳-Ν-(4-{[1-(4-氣-爷基）-1Η-四唾-5-基胺基]-曱基}-環 己基）-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-氣基-5-甲氧基-p比咬_2-基胺基）_曱基]_環 己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-5-氣基-2-曱基-N-[4-(3-甲基·5·三氟曱基-峨唑小基曱 基）-環己基]-菸鹼醯胺；及 -吡唑-1-基甲 反式-5-氣基-2-甲基-Ν-[4-(5-甲基各三氟甲基 基）-環己基]-菸鹼醯胺； 及其異構物； 呈自由態或呈鹽形式。 因此’根據本發明之進一步方面， 式I化合物， σ人係提供如前述之
式I化合物， 抗劑。 141748 -37- 201011001 根據本發明之進一步方面，吾人係提供如前述之式i化合 物於藥劑製造上之用途。更特定言之，吾人係提供如前述 在製造關於促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF-1)受體拮抗劑 之藥劑上之用途。 再者，目前已發現式I化合物或其鹽表現得有如CRF-1受 體拮抗劑。本發明之代表性化合物對於黑色素聚集激素受 ‘ 體1 (MCH-1)或MCH-2未具有顯著催動劑或拮抗劑活性。 - 根據本發明化合物之活性可藉由下述活體外與活體内方 法評估。 © 本發明藥劑之CRF-1或CRF-2a受體拮抗活性已於活體外， 在下述檢測中測定： 會表現人類重組CRF-1或CRF-2a受體之中國大頰鼠卵巢 (CHO)細胞（Chen 等人，Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971，1993 ;
Liaw 等人，Endocrinology 137, 72-77, 1996)係被繁殖於經補充 10% 牛胎兒血清、非必須胺基酸、100U/毫升青黴素、100毫克/ 升鏈黴素及1克/升基因素（G418)之Dulbecco氏變性Eagle培養 ❹ 基中。關於環AMP測定，係如根據製造者之說明書使用均 勻時間解析螢光（HTRF) cAMP動態2套件（Cisbio International,
France)。使先前經低温保存之CHO細胞解柬，在1200rpm下 ·· 離心7分鐘，並再懸浮於不含血清之培養基中，然後於每井 . 2,000個細胞下，以吸量管吸出至透明底部黑色組織培養之 經處理384-井微滴定板（Coming公司，US)上。接著，將在DMSO 中製成，且隨後於檢測緩衝液（1 X Hanks平衡鹽溶液，0.2% (w/v)牛血清白蛋白，1.7mM異丁基曱基黃°票吟及10mM Hepes， 141748 •38- 201011001 pH7.4)中稀釋50倍之本發明化合物添加至含有細胞之板 上，其中係進行另外2倍稀釋，且培養15分鐘。在培養之後， 將含有5倍最後濃度催動劑之緩衝劑添加至板中，並培養30 分鐘。最後，將d2染料標識之cAMP與隱性物標識之抗-cAMP 抗體，兩者均在溶胞緩衝劑中製成，添加至板中，接著為1 小時之沉澱期。在沉降期之期間，藉由細胞所產生之cAMP 係與d2標識之cAMP競爭抗-cAMP隱性物。將板在Pherastar (BMQ Germany)上讀取。增加藉由細胞所產生之内源cAMP含 量可接著為螢光信號之降低，而反之亦然。將以任意螢光 單位上之改變所表示之數值利用標準曲線被轉化成cAMP 濃度，供其使用之試劑係以套件提供。拮抗劑劑量回應曲 線（1 nM-30//M)係於1 nMCRF存在下建構。拮抗劑之IC50值係 藉由漸增拮抗劑之濃度，經由吻合CRF作用之抑制百分比 計算而得。此吻合係使用Activitybase包裝軟體v 5.4.5.27 (IDBS， UK)之非線性計算術函數進行。 在此項試驗中，本發明之藥劑顯示CRF，具有IC50 CRF拮 抗活性，數值為約1 nM至10 /iM，較佳為約1至500 nM。特 定數據係提供於本文表1中。 本發明化合物可用於治療具有經增加内源含量之CRF (促腎上腺皮質激素釋放因子）或其中ΗΡΑ (丘腦下部垂體 軸）係為失調之任何狀態，或藉由CRF所引致或促進之各種 疾病。 本發明化合物特別可用於治療或預防胃腸病症，包括具 有或未具有腹瀉之刺激性腸徵候簇、炎性腸疾病、手術後 141748 -39· 201011001 腸隔'回流疾病及感染腹瀉。 本發明化合物亦特別可用於治療或預防主要抑鬱病症， 包括兩極抑鬱，單極抑鬱，具有或未具有精神病特徵、緊 張症特徵、憂鬱病特徵、非典型特徵之單一或復發之主要 抑繫偶發事件，或產後初發，治療焦慮及治療恐懼病症。 被涵蓋在主要抑鬱病症一詞内之其他心情病症，包括具有 早期或晚期展開且具有或未具有非典型特徵之疲勞徵候蔟 與心境惡劣病症、神經官能㈣、創傷後壓力病症、手術 後壓力及社會恐怖症；具有早期或晚期展開，伴隨著抑鬱 〜情之阿耳滋海默氏類型之癡呆症；伴隨著抑鬱心情之血 管癡呆症；藉由酒精、安非他命、古柯鹼、致幻藥、吸藥、 類阿片、苯環力定(phencyclidine)、鎮靜藥、安眠藥、解焦慮 β及其他物質所誘發之心情病症；抑鬱類型之情感分裂病 症；及伴隨著抑鬱心情之適應病症。主要抑繫病症亦可由 於一般醫療症狀所造成’包括但不限於心肌梗塞、糖尿病、 早產或流產等。 ❹ 本發明化合物亦可用於治療或預防精神分裂性病症包 括妄想狂樣精神分裂症、職精神分裂症、緊張症精神分 裂症、未鑒別精神分裂症、殘留精神分裂症。 本發明化合物亦可用於治療或預防神經變性疾病，链如 =海Γ病、巴金生氏病、亨丁頓氏病、阿耳滋海默 類i之老年癡呆症及多發性梗塞癡呆症。 本發明化合物可作為止痛劑使用。特定言之， 治療外傷性疼痛，譬如手術後疼痛；外傷性撕除疼痛，= 141748 •40- 201011001 如臂神經叢；慢性疚，虑辟，Ββ 」生疼痛，譬如關節炎疼痛 風濕性或牛皮癬關諮* 言如發生於骨、 十反辨關卽炎中；神經病原性 神經痛、三又神經痛 、痛4如甩療後 卢¥又}4或肋間神經癌、 灼狀神經痛、末梢神蹲 '' 纖維肌痛、 法所引致之神經病、侧相關之神經病 '枕化學療 狀神經痛、舌與咽神經痛、反射交感性失養^ 膝 痛；各種形式之頭痛，链 & ;正7想肢疼 甚如偏頭痛、急性或慢性緊 參 顳骨與下頷疼痛、上頷竇疼痛、 ' ^ 痛；内臟來源m齒痛；癌症疼 “，广· _ 疼痛’神經捕獲疼痛；運動損 …月經困難；月經疼痛；腦膜炎 骨 疼痛，·下背疼痛，例如脊柱狹窄’·脫出盤；坐骨^ = 絞痛；黏連脊椎炎；痛風；灼14n届， 席舐，灼傷，傷疤疼痛；癢症； 腦疼痛，譬如中風後丘腦疼痛。 本發明化合物亦可用於治療食您與食物攝取之機能障 礙’及在-些狀況中’譬如厭食、神經性厭食、善仇'肥 胖及代謝徵候鎮。 本發明化合物亦可用於治療睡眠病症，包括㈣異t、 失眠、睡眠窒息、發作性睡病及約—天節律之病症。 本發明化合物亦可用於治療或預防認知病症。認知病广 包括癡呆症、健忘病症及未另外指定之認知病症。 正 再者，本發明化合物亦可作為記憶及/或認識力增強劑用 於未具有認知及/或記憶不足之健康人類中。 本發明化合物亦可用於治療對多種物質之耐藥性與賴藥 1·生。例如’其可用於治療對於於驗、酒精、咖。非驗、笨壤 141748 •41 - 201011001 力定（phencyclidine)(似苯環力定化合物）之賴藥性或用於治 療對阿片製劑（例如大麻、海洛因、嗎啡）或苯并二氮七園 類之耐藥性與賴藥性；用於治療古柯驗、鎮靜依普諾特 _tic)、安非他命或安非他命相關藥物(例如右旋安非他 〒、甲基安非他命）上癩或其組合。本發明化合物亦可作為 f炎劑使用。特定言之，其可心治療在氣喘、流行性感; S、慢性枝氣管炎及風濕性關節炎中之發炎；用於治療胃 ： 腸道之炎性疾病，譬如克隆氏病、潰癌性結腸炎、手術後 胃腸隔⑽）、炎性腸疾病卿)及非類固醇消炎藥物引致之❿ 傷害；皮膚之炎性疾病，譬如癌療與濕療；膀耽之炎性疾 病，譬如膀胱炎與急促失禁；及眼睛與牙齒發炎。 本發明化合物亦可用於治療生育力問題、性機能障礙及 早期生產與非炎性泌尿生殖器病症’譬如膀胱活動過度與 相關之屎失禁。 本發明化合物亦可用於治療過敏性病症，特別是皮膚之 過敏性病症’譬如蓴麻療，及氣道之過敏性病症，譬 * β 开 九。 ❿ 本發明化合物亦可用於治療肥大細胞活化作用病症，譬 如著色性蓴麻療。 本發明化合物亦可用於治療藉由藥物(譬如類固醇)或癌 症（譬如垂體腺瘤）所引致之Cushing氏徵候簇。 - 本發明化合物亦可用於治療嘔吐，意即噁心、乾嘔及嘔 吐。嘔吐包括急性嘔吐、遲緩嘔吐及預期性嘔吐。本發明 化合物可用於治療無論如何引致之喂吐。例如，喉吐可藉 141748 -42· 201011001 由藥物所引致’譬如癌症化學治療劑，譬如烷基化劑，例 如環填醯胺、亞硝基職芥、環己亞硝脲及苯丁酸氮芬 (Chi_bucil);細胞毒性抗生素，例如達克江黴素、多克索 紅菌素、絲裂黴素-C及博來黴素；抗新陳代謝劑，例如阿 ; 冑胞嘗、胺曱嗓呤及5·ι尿射；長春花植物驗，例如衣 . 托糖嘗、長春花驗及長春新驗；及其他，譬如順 . a胺鉑、氮烯咪胺、甲基苄肼及羥基脲；及其組合；輻射 ❹ 疾'病；放射療法’例如胸部或腹部之照射，譬如在癌症之 、冶療上；毒物；毒素，譬如因代謝病症或因感染例如胃炎 所造成，或在細菌或病毒胃腸感染期間所釋出之毒素；懷 孕；前庭病症，譬如動暈、頭晕、眩晕及氏疾病； 手術後疾病；胃腸阻塞；經降低之胃腸能動性；内臟疼痛， 例如〜肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；經增加之顱内壓力；經 減少之顱内壓力（例如高空病）；類阿片止痛劑，譬如嗎啡； 及月食官回流疾病、酸消化不良、食物或飲料之過度愛好、 • 酸胃、酸胃、反胃，心、口灼熱，譬如偶發心口灼熱、夜間 心口灼熱及用餐所引致之心口灼熱，及消化不良。 . 本發明化合物係在治療以下病症上具有特定用途，胃腸 . 病症，譬如刺激性腸徵候簇；皮膚病症，譬如牛皮癬、搔 ·· 癢病及晒傷；刺激血管疾病，譬如絞痛、脈管頭痛及Reynaud 氏疾病；大腦絕血，譬如在蜘蛛膜下出血後之腦血管痙攣； 纖維化與鰺原疾病，譬如硬皮病與嗜伊紅瓜仁蟲病；與免 疫加強或抑制有關聯之病症’譬如系統性紅斑狼瘡與風濕 疾病’譬如纖維織炎；及咳嗽。 141748 -43- 201011001 本發明化合物可用於治療神經毒性損傷，其係在腦中 風、血栓性插塞中風、出血性中風、大腦絕血、腦血管痙 攣、低血糖、缺氧、缺氧症、出生前後窒息心動停止之後。 本發明藥劑在上文所指示疾病中之利用性可在標準試驗 之範圍内被確認。⑴本發明藥劑之解焦慮活性可在經提高 之增加迷惑之老乳中被確5忍[參閱’例如R〇(Jgers R. J·，行為 藥理學8 : 477-496 (1997)，其中經提高之增加迷惑之關聯係 在第486頁討論；關於此方法，係參閱R〇dgers R j.等人，動 物行為學與精神藥理學（SJ 編著），第944 頁（1994)，J. Wiley, Chichester]。（2)本發明藥劑之止痛活性可在 大白鼠内臟痛覺過敏模式中，於結腸直腸擴大之後確認[參 閱，例如 Schwetz I，Am J Physiology 286 : G683-G691 (2004);關於 此方法，係參閱Ness T. J”腦部研究45〇 : 153_169 (1988)]。⑶ 本發明藥劑之止瀉藥活性可在大白鼠排便模式中，於壓力 或CRF激發期間確認[參閱’例如c，____ 119 : 1569-1579 (2002)]。 ^此等試驗中，本發明之藥劑係在口服投予〇1至3〇毫克 /公斤之後顯示解焦慮狀、内臟止痛及jU寫作用。 對ί文所指出之適應徵’適當藥劑當然係依例如所採用 " 佰主、投藥模式及被治療症狀之性質與嚴重柯 而改蠻。伯β . ' ,王 顯_户 疋’一般而言，在動物中令人滿意之結果係經 :不在日服劑量為約αΐ至約1〇〇毫克/公斤下獲得，較佳為 :1至約30亳克/公斤動物體重。在較大哺乳動物中，例二 類，所指示之日服劑量係在約i至約5〇〇毫克，較佳為約工 141748 201011001 至約1 〇〇毫克範圍内之本發明藥劑，可合宜地以例如分離 量投予 天至高三次，或呈持續釋出形式。 劑 本發明之藥劑可藉任何習用途徑投予，特別是以經腸方 式，較佳為以經0方式，例如呈片劑或膠囊形式，或以非 經腸方式，例如呈可注射溶液或懸浮液形式。 根據前文，本發明亦提供本發明之藥劑，作為醫藥使用， 例如用於治療藉由CRF所引致或促進之疾病，冑如上文所
因此，根據本發明之進一步方面，吾人係提供式丨化合物 或其鹽，用於治療或減輕具有經增加内源含量之CRF或其 中HPA(丘腦下部垂體軸）係為失調之任何狀態，或藉由CRF 所引致或促進之各種疾病。 本發明之藥劑可於活體内單獨或併用其他藥劑投予，例 如有效治療其中經增加内源含量之CRF係扮演一項角色或 糸被牽連之疾病與症狀之藥劑。適當組合係由本發明化合 物與一或多種化合物所組成，後者係選自下列組成之組群： 多巴胺D2 X體拮抗劑、血清素5 HT4受體催動劑、血清素 5 HT3梵體催動劑 '血清素5 HT3受體拮抗劑、受體拮 ^ Μ、蠕動素受體催動劑、片類阿片受體拮抗劑、類阿片 受體催動劑與阿片製劑、其他CRIM受體拮抗劑、楚胺酸酯 受體枯抗劑、神經激肽受體拮抗劑、組織胺Η2受體拮抗 劑、組織胺Η4受體拮抗劑、質子泵抑制劑、氯化物通道活 化劑、鳥嘌呤核苷酸環化酶-c活化劑、蠅蕈鹼受體拮抗劑、 解痙藥、刺激性輕瀉藥、滲透輕瀉藥、大便軟化劑、吸收 141748 •45- 201011001 劑及纖維補充劑，抗酸藥、GI鬆弛劑、鉍化合物、類香草 素受體拮抗劑、抗搐搦藥、NSAIDS、COX-2抑制劑、GABAb 受體調制劑、CB受體配位體、鈣通道阻斷劑、鈉通道阻斷 劑、三環狀抗抑鬱劑、血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制 劑、苯并二氮七圜類、α-2受體催動劑及葛瑞林(ghrelin)受體 . 催動劑。 ' 更明確言之，本發明化合物可以與一或多種化合物之組 合投予，後者選自下列組成\之組群：多巴胺D2受體拮抗劑， 譬如氣丙 p井（chlorpromazine)、普氯伯 p井（prochlorperazine)、鹵旅 © 唆鲷、阿利札賴得（alizapride)、冬培利酮（domperidone)、胃復 安（metoclopramide)及依托普來得（itopride);血清素5-HT4受體催 動劑，譬如西沙普來得（cisapride)、西尼塔來得（cinitapride)、 莫沙普來得（mosapride)、倫札普來得(renzapride)、普路卡來得 (pmcalopride)、提加西若得（tegaserod)、維路些萃格(velusetrag)、 ATI-7505，及 WO 2005068461、US 2005228014、WO 2005080389、 US 2006100426、US 2006100236、US 2006135764、US 2005277671、 ❹ WO 2005092882、WO 2005073222、JP 2005104896、JP 2005082508、 WO 2005021539、JP 2004277319、JP 2004277318、WO 2004026869、 EP 1362857、WO 2006108127、US 20060183901、WO 2006127815、 ： US 20060276482、WO 2007005951、WO 2007010390、WO 2007005951 . 、WO 2007048643、WO 2007096352、WO 2007068739 及 WO 20070117796中所述之化合物；血清素5-HT3受體催動劑，譬 如普美索催格（pumesotrag)，及WO 2007004041中所述之化合 物；血清素5-HT3受體拮抗劑，譬如阿羅些東（alosetron)、西 141748 -46- 201011001
蘭西從(cilansetron)、拉莫西從(ramosetron)、氮謝特隆（azasetron)、 翁丹西從（ondansetron)、葛來尼西從（granisetron)、搓比西從 (tropisetron)、DDP225，及 WO 2006183769、WO 2006105117 及 WO 2007004041中所述之化合物；CCK1受體拮抗劑，譬如 JNJ-17156516、迪維吉派得（devazepide)、洛西葡胺（loxiglumide) 及迪洛西葡胺（dexloxiglumide);蠕動素受體催動劑，譬如螺動 素、阿提莫、;丁（atilmotin)、紅黴素、阿連西那（alemcinal)、米田 西那（mitemcinal)、KOS-2187、1-[4-(3-氟苯基胺基)六氫 p比唆-1-基]-2-[4-((S)-3-甲基·六氮p比呼-1-基曱基）-苯基]-乙網，及WO 2005060693 > WO 2006127252 ' WO 2007007018 ' WO 2007012479 及WO 2008000729中所述之化合物；間-類阿片受體拮抗劑， 譬如那諾松(η㈤colone)、歐維莫片（alvimopan)、曱基那瑞克松 (naltrexone)，及 US 20050203123、US 2006063792、WO 2007050802、 US 2007103187、WO 2009029252、WO 2009029256、WO 2009029257 及WO 2⑻9029253中所述之化合物；類阿片受體催動劑與阿 片製劑，譬如嗎啡、丁潑諾吩(buprenorphine)、海洛英、二氫 可待因、芬太尼（fentanyl)、喊替定、阿西馬多林(asimadoline)、 洛伯醯胺（loperamide)及可待因；CRF-1受體拮抗劑，譬如 GSK876008、佩沙色風（pexacerfont)，及 WO 2004069257、WO 9940089、US 6844351、WO 2005013997、WO 2005014557、WO 2005023806、WO 2005026126、WO 2005028480、WO 005044793、 WO 2005051954 ' WO 2005051954 ' WO 2005115399 > WO 2005028480 、WO 2005023806、WO 2006044958、WO 2006044821 及 US 20060211710中所述之化合物；麩胺酸酯受體拮抗劑，譬如 141748.doc • 47- 201011001 AZD9272、AZD2066、AFQ056、ADX-48621，及 WO 9902497、 WO 2000020001、WO 200304758 與 WO 2005030723、WO 2005077345 、US 2006009443、EP 1716152、WO 2005080397、US 2006019997、 WO 2005066155 ' WO 2005082884 ' WO 2005044266 ' WO 2005077373 、EP 1713791、EP 1720860、WO 2005080379、EP 1716130、US 2006235024、WO 2005080363、WO 2006114264、WO 2006114260、 WO 2006089700、WO 2006114262、WO 2006123257、US 2005272779 ' WO 2006048771 ' WO 2006123249 ' US 2006009477 ' WO 2006014185 、EP 1723144、US 2006025414、US 2006004021、US 2006160857、 ^ WO 2006074884 ' WO 2006129199 ' WO 2006123244 ' WO 2006123255 、WO 2007040982、WO 2007023290、WO 2007023242、WO 2007050050、WO 2007039781、WO 2007039782 及 WO 2007023245 中所述之化合物；神經激肽受體拮抗劑，譬如塔列坦特 (taletant)、歐沙尼坦特（osanetant)、卡索皮坦特（casopitant)、内 巴度恩特（nepadutrent)、沙瑞都坦特（saredutant)、DNK-333、 SLV-317、SLV321、SLV317，及 EP 96-810237、WO 2006137790、 WO 2006137791、WO 2006094934、WO 2007037742 及 WO ® 2007037743中所述之化合物；組織胺H2受體拮抗劑，譬如發 莫提定（famotidine)、甲腈味脈、瑞尼提定（ranitidine)及尼雜替 定（nizatidine);組織胺H4受體拮抗劑，譬如JNJ7777120、 JNJ10191584，及 US 2006111416、WO 2006050965、WO 2005092066、 WO 2005054239、US 2005070550、US 2005070527、EP 1505064、
WO 2007090852 > WO 2007090853 ' WO 2007090854 ' US 20070232616 、US 20070238771、WO 2007117399、WO 2007031529 及 WO 141748.doc -48- 201011001 2007072163中所述之化合物；質子泵抑制劑，譬如歐美普唑 (omeprazole)、蘭梭普0坐（lansoprazole)、拉貝普 σ坐（rabeprazole)、 替托普唆（tentoprazole)、泛托普唾（pantoprazole)、約索普°坐 (esomeprazole)、瑞伐普拉贊（revaprazan)、索拉普拉贊（soraprazan) 及AGN201904 ;氣化物通道活化劑，譬如魯比前列素；鳥嘌 ' 呤核誓酸環化酶-2c活化劑，譬如利那洛肽（linaclotide)、脈尼
利伯（guanilib)、曱脒素、尿甲脒素，及WO 2005087797、WO 2005016244、WO 2007022531、WO 2007101158、WO 2007101161 • 及US 7041786中所述之化合物；蠅蕈鹼受體拮抗劑，譬如達 里吩那新（darifenacin)、梭利吩那新（solifenacin)、阿托品、雙環 維林（dicycloverine)、海可辛（hycosine) 丁基漠、丙泛西林 (propantheline)、氧布替寧（oxybutinin)、溴化西美卓平 (cimetropium)及p比那維林（pinaverium)溴化物；解痙藥，譬如美 貝維林（mebeverine)、漠化辛基鐵、三美布汀（trimebutine)、提 洛普醢胺（tiropramide)、阿爾維林（alverine)及薄荷油；刺激輕 瀉藥，譬如雙醋苯啶；滲透輕瀉藥，譬如活性炭伴隨著花 楸醇、乳果糖、氫氧化鎂及磷酸鹽緩衝之鹽水；大便軟化 劑，譬如番瀉葉濃縮物、液態石蠟及花生油；吸收劑與纖 : 維補充劑；大塊纖維輕瀉藥，譬如糠、甲基纖維素、印度 ·· 車前子殼及史特枯利亞（sterculia);抗酸藥，譬如銘、鎮及妈
抗酸藥，含有史美提康（simeticone)與海藻酸鹽之製劑；GI鬆 弛劑，譬如消膽胺（cholestyramine)樹脂；絲化合物，譬如次 柳酸鉍；類香草素受體拮抗劑，譬如SB-705498、ABT-102、 AZD1386、GRC-6211、MK-2295，及 WO 2002076946、WO 141748 -49- 201011001 2004033435、WO 2005121116、WO 2005120510、WO 2006006740、 WO 2006006741、WO 2006010445、WO 2006016218、US 2006058308 、WO 2006033620、WO 2006038871、US 2006084640、US 2006089360 、WO 2006058338、WO 2006063178、US 2006128689、WO 2006062981 、WO 2006065646、WO 2006068618、WO 2006068592、WO 2006068593、WO 2006076646、US 2006160872、WO 200608082、 ' US 2006183745、WO 2006095263、WO 2006102645、WO 2006100520 、US 2006241296、WO 2006122200、WO 2006120481、WO 2006122250、DE 102005044814、WO 2006122772、WO 2006122777 ' ® WO 2006124753、WO 2006122799、WO 2006122770、WO 2006122769 、WO 2006136245、WO 2007030761、US 20070088072、US 20070088073、US 20070105920、WO 2007042906、WO 2007045462、 WO 2007050732中所述之化合物；抗搐搦藥，譬如卡貝馬吉 平（carbemazepine)、奥卡貝馬吉平（oxcarbemazepine)、拉莫三金 (lamotrigine)、力σ 巴潘亭（gabapentin)及普瑞加巴林（pregabalin); NSAIDS，譬如阿斯匹靈、乙醯美塔吩（acetometaphen)、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、二可吩拿克（diclofenac)、那丙新（naproxen)、 敗雙丙吩、Μ丨味美薩辛（indomethacin)、ρ比氧胺（piroxicam)、酮 基丙吩(ketoprofen)、沙林達克（sulindac)及二氟苯柳酸；COX-2 -抑制劑，譬如塞拉庫西比（celecoxib)、羅費庫西比（rofecoxib)、 . 魯米庫西比（lumiracoxib)、維德庫西比（valdecoxib)、依托庫西 比（etoricoxib)及WO 2004048314中所述之化合物；GABAb受體 調制劑，譬如外消旋與（R)-氣苯胺丁酸（baclofen)、AZD3355、 XP19986，及 WO 2006001750 與 WO 2004000856 中所述之化合物； 141748 -50- 201011001 CB受體配位體，譬如卓那賓諾（dronabinol)、那比隆（nabilone)、 大麻二醇、利夢那班（rimonabant)，及 WO 2002042248 與 WO 2003066603中所述之化合物；鈣通道阻斷劑，譬如吉康諾太 得（ziconotide)、AGI0-003、PD-217014，及 WO 2006038594、WO 2006030211及WO 2005068448中所述之化合物；鈉通道阻斷 ' 劑，譬如拉莫三金（lamotrigine)及 WO 2006023757 ' WO 2005097136 、JP 2005206590及WO 2005047270中所述之化合物；三環狀抗 抑營劑，譬如可洛米胺（clomipramine)、胺氧平（amoxapine)、諾 β 替林（nortripyline)、阿米替林（amitriptyline)、丙咪ρ井、去繁敏 (desipramine)、多慮平（doxepin)、三甲丙味11井及普羅替林 (protripyline);血清素與去曱腎上腺素再攝取抑制劑，譬如米 那西普蘭（milnacipran)、脫文拉發辛（desvenlafaxine)、希布拉胺 (sibutramine)、杜奥西汀（duloxetine)、敦西汀（fluoxetine)、帕西汀 (paroxetine)、西塔洛蘭（citalopram)、色他林（sertraline)及氟伯斯 胺（fluvoxamine);苯并二氮七圜類，譬如左旋托非索盤 (levotofisopam)、苯曱二氮萆、羅拉吉片（lorazepam)、克羅那吉 ❹ 片（clonazepam)及阿普拉嗤蘭（alprazolam) ; α-2受體催動劑，譬 如可樂寧（clonidine)、太札尼定（tizanidine)及胍發辛 : (guanfacine);葛瑞林(ghrelin)受體催動劑，譬如葛瑞林(ghrelin)、 • 衣布塔莫倫(ibutamoren)、卡洛莫瑞林(capromorelin)、他莫瑞林
(tabimorelin)、伊帕莫瑞林(ipamorelin)、2-曱基丙胺醯基-N-[1(R)-曱醯胺基-2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-D-色胺酸醯胺、TZP-101、 TZP-102、LY-444711、EX-1314，及 US 6525203、US 20050154043、 WO 2005097788、WO 2006036932、WO 2006135860、US 141748 -51 - 201011001 20060079562、WO 2006010629、WO 2006009674、WO 2006009645、 US 20070021331、WO 2007020013、US 20070037857、WO 2007014258 、WO 2007113202、WO 2007118852、US 20080194672、US 20080051383及US 20080051383中所述之化合物；皮質類固醇， 譬如氫基可體松、可體松、地塞米松、/3-美塞松、貝可美 ， 塞松（beclomethasone)、氫化潑尼松、6-曱基氫化潑尼松、布蝶 _ 松化物、糠酸莫美塔松、西列松奈得（ciclesonide)、丙酿福路 - 替卡松（fluticasone propionate)及福路替卡松（fluticasone)吱喃曱 酸鹽；胺基柳酸鹽，譬如美沙蘭p井（mesalazine)、伊普柳氮 參 (ipsalazide)、歐沙畊（olsalazine)及巴薩疊氮化物；免疫調制劑， 譬如硝基脒唑硫嘌呤、6-酼基嘌呤、胺曱喋呤、分枝酚酸 莫非替（mycophenolate mofetil)、環抱靈及塔可利馬斯 (tacrolimus)PDE4抑制劑，譬如帖妥米拉特（tetomilast)、西若 米拉斯特（cilomilast)、洛弗拉斯特（roflumilast)及阿洛非林 (arofylline);抗生素，譬如滅滴靈（metronidazole)、奥硝嗤 (omidazole)及西普弗薩辛（ciprofloxacin);抗黏連分子劑，譬如 ❹ 那塔利諸馬（natalizumab)與MLN02 ;抗IL-2劑，譬如達可利諸 伯（daclizumab)與巴西利諸伯（basilixumab);抗CD-3劑，譬如維 西利馬伯（visilizumab);及抗TNF劑，譬如因弗利西馬 ： (infliximab)、阿達利母馬（adalimumab)、風托利馬伯（fontolizumab) . 及色托利馬伯佩果（certolizumab pegol);精神病學藥物，包括 選自下列組成之組群之化合物：阿郭美拉汀（agomelatine)、 氮螺旋酮類、阿普拉°坐蘭（alprazolam)、阿米替林（amitriptyline)、 阿尼瑞酿坦（aniracetam)、乙酿基-L-肉驗、阿利味嗤（aripiprazol)、 141748 -52- 201011001 乙醯奮乃靜（acetophenazine)、苯并二氮七園類、巴比妥酸鹽、 丁螺旋酮（buspirone)、丁胺苯丙酮、甲胺二氮蕈、氣氮佩特 (chlorazepate)、克羅那吉片（clonazepam)、氯丙哨1 (chlorpromazine)、 氯氮平（clozapine)、CX614、CX516、氯丙硫蔥·（chlorprothixene)、 ^ 苯海拉明（diphenhydramine)經 p井（hydroxyzine)、多莫西片 • (demoxepam)、苯甲二氮革、達喊咬酮（droperidol)、杜奥西汀 • (duloxetine)、多尼吉平（donezepil)、多慮平（doxepin)、去鬱敏 (desipramine)、氟拉吉片（flurazepam)、氟奮乃靜（fluphenazine)、 ® 氟西汀（fluoxetine)、氟 p塞嘲（flupentixol)、加巴潘亭（gabapentin)、 褪黑激素、銀杏衍生之化合物、雪花蓮胺、鹵旅咬酮、氫 化麥角驗（類麥角甲烧項酸鹽）、希普金(huperzine)、異羧吉 得（isocarboxazid)、丙咪井、羅拉吉片（lorazepam)、洛克塞平 (loxapine)、胺甲丙二酯、美達吉片（medazepam)、莫可若貝胺 (moclobemide)、莫林酮（molindone)、馬普洛替林（maprotiline)、 蒙達非尼（modafinil)、美漫汀（memantine)、吩尼酸曱酯（methyl • phenicate)、美沙利達p井（mesoridazine)、甲氧三美拉p井 (methotrimeprazine)、諾三替林（nortriptyline)、那丙新（naproxen)、 氧吉片（oxazepam)、歐西瑞醯坦（oxiracetam)、歐蘭雜平 • (olanzapine)、普拉吉片（prazepam) ' 帕西汀（paroxetine)、苯乙胼、 ' 喊波提啡（pipotiazine)、經喊氯丙p井（perphenazine)、丙p井 (promazine)、《»底迷清（pimozide)、PDE4抑制劑、奎阿吉片 (quazepam)、奎爾替平（quetiapine)、瑞玻西汀（reboxetine)、利發 史替明（rivastigmine)、普氯伯p井（prochlorperazine)、瑞培里酮 (risperidone)、色他林（sertraline)、色亨 p朵（sertindole)、帖馬吉片 141748 -53- 201011001 (temazepam)、三。坐苯二氮萆、反苯環丙胺、托莫西汀 (tomoxetine)、替沃 p塞吨（thiotixene)、三氟拉畊（trifluoperazine)、 甲硫噠啡、坐爾皮滇（zolpidem)及吉普拉西酮（ziprasidone)。 可指出之一組較佳化合物為式II化合物；
其中R23為氫、烷基C1至6、鹵烷基C1至6、二烷胺基C1至6、 烷氧基C1至6或鹵素； R24為烷基C1至6、鹵烷基C1至6或鹵素； A為-CH-或-N-;且 R1與R7係各如前述； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 R23較佳為鹵素，譬如C1，或烷基，譬如甲基，或二烷胺 基C1至6，譬如二甲胺基。 R24較佳為鹵烷基C1至6，譬如CF3，或鹵素，譬如C1。 可指出之一組替代較佳化合物為式III化合物；
其中112,113，114，115，116，尺7,118，119及111()係各如前述；且 141748 -54- 201011001
素、烷基Cl至6、鹵烷基Cl至6、烷氧基(：1至6、鹵化烷氧 基C1至6、腈、嗎福味基、胺確醯基，或Rl i與Rl 2或Rl 2與 R13一起採用’可形成苯并或雜芳基稠合環； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 可指出之一組替代較佳化合物為式IV化合物；
其中妒，1^，圮，115，116，1^，妒，圮及尺1〇係各如前文定義；且 R為雜芳基環’視情況被一或多個烷基C1至10、院氧基C1 至10、羥烷基C1至10、鹵素、鹵烷基C1至10、鹵化烷氧基 C1至10、腈、co2R25、烷胺基α至6、二烷胺基(：1至6、 馬福啦基、笨基、經取代之苯基、芳氧基、經取代之苯氧 • 基、二氳咪唑基或酮基二氫咪唑基取代； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 R16之雜芳基環可包含一或多個雜原子，較佳為芳族，且 可視情況經取代。雜芳基環之實例，包括吡啶基、噻唑基、 奎林基、嘧二唑基、嘧啶基、啰二唑基、啕哚基、苯并[1,3 —氧伍圜烯基、異呤唑基、吡唑基、呤唑基、苯并咪唑基、 苯并嘍唑基、吡畊基、三唑基'笨并噚唑基及四氫咪唑2。 可指出之一組替代較佳化合物為式XI化合物； 141748 -55- 201011001
其中R7與R8係各如前文定義；且 R’R及R，其可為相同或不同係各為氫、烷基至 1〇烷氧基C1至1〇、齒素、齒烧基α至ι〇、幽化烧氧基、 腈、嗎福啦基或視情況經取代之苯基、苯氧基、二氣味唾 土或酮基一氫咪唑基，或Rl 8與Rl 9或r1 9與K2 〇可一起形成飽 和或不飽和碳環狀或雜環狀環； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 可指出之一組替代較佳化合物為式XII化合物；
其中R2，R7及約系各如前文定義；且
Het為5-員雜芳基環，其可視情況被一或多個烧基ci至、 烷氧基C1至10、鹵素、鹵烷基C1至1〇、鹵化烷氧基C1至1〇、 腈、嗎福啉基或視情況經取代之苯基、苯氧基、二氫咪唑 基或酮基一氫咪唑基取代；或Het可視情況經稠合至經取代 或未經取代之笨并或雜芳基環； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 在本發明之替代方面，吾人係提供式IX化合物； 141748
IX 201011001 R10 R3
NRR
其中Ri為苯基、聯苯基、萘基、5或6項雜芳基、雙環狀雜 芳基，其每一個可視情況被一或多個烷基〇至1〇、烷氧基 C1至10、鹵素、鹵烷基C1至1〇、鹵化烷氧基至仞、腈、 嗎福啉基或視情況經取代之苯基、苯氧基、二氫咪唑基或 鲖基二氫咪唑基取代，或R1與R2 一起形成環，其可視情況 被一或多個烷基(:丨至⑴、烷氧基〇至1〇、由素、齒烷基〇1 至10、鹵化烷氧基、腈、嗎福啉基或視情況經取代之苯基、 苯氧基、二氫咪唑基或酮基二氫咪唑基取代； R2為氫或烷基C1至6; R，R4, R5, R6’ R7, R9及Rio，其可為相同或不同，係各為氫 或烷基C1至6 ; R8為苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基或雙環狀系統，其每一 個可視情況被一或多個烷基C1至6、鹵化烷基C1至6、鹵 素、烷胺基C1至6、二烷胺基C1至6、烷氧基C1至6或鹵烷 氣基C1至6取代； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 在本發明之替代方面，吾人係提供式X化合物； R10 R3
/R1 R2 141748 -57-
X 201011001 其中R1為苯基’其可視情況被一或多個烷基C1至1〇 '烷氧 基C1至10、鹵素、鹵烷基C1至1〇、鹵化烷氧基C1至1〇、腈、 嗎福啉基或視情況經取代之笨基、苯氧基、二氫咪唑基或 酮基二氫咪唑基取代’或ri可視情況經稠合至經取代或未 經取代之苯并或雜芳基環； 112，113，114，1^，1^，1^，妒及111〇，其可為相同或不同，係各為 氫或烷基C1至6 ; R8為苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基或雙環狀系統，其每一 個可視情況被一或多個烷基C1至6、鹵化烷基C1至6、鹵 素、烷胺基C1至6、二烷胺基C1至6、烷氧基C1至6或鹵烷 氧基C1至6取代； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 R2較佳為氫。 在本發明之替代方面，吾人係提供式X化合物； R10 R3 /R1 f χ 〇^Ν''·，1γΛ-Β9Ρ2 R7 R6 其中R1為2-吡啶基、2-嘧啶基或4-吡畊基，其可視情況被一 或多個烷基C1至1〇、烷氧基C1至10、鹵素、鹵烷基C1至1〇、 鹵化烷氧基C1至10、腈、-C02R26、-CH2NR27R28、嗎福啉基 或視情況經取代之苯基、苯氧基、二氫咪唑基或酮基二氮 °米唾基取代；或尺1可視情況經稠合至經取代或未經取代之 苯并或雜芳基環； 141748 -58- 201011001 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, Rio, R26, R27 及 R28，其可為相同或 不同’係各為氫或烷基Cl至6; R8為苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基或雙環狀系統，其每一 個可視情況被一或多個烷基C1至6、鹵化烷基C1至6、鹵 素、烷胺基C1至6、二烷胺基C1至6、烷氧基C1至6或鹵烷 氧基C1至6取代； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 在本發明之替代方面，吾人係提供式X化合物；
其中R1為3-吡啶基，其可視情況被一或多個烷基C1至1〇、 院氧基C1至1〇、鹵素、鹵烷基C1至10、鹵化烷氧基C1至1〇、 腈、嗎福4基或視情況經取代之、苯基、苯氧基、二氫咪 唾基或酮基二氫咪唑基取代；或R1可視情況經稠合至經取 代或未經取代之苯并或雜芳基環； 於’113，114，115，116，1^，圮及1^〇，其可為相同或不同，係各為 氫或烷基C1至6 ; R8為苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基或雙環狀系統，其每一 個可視情況被一或多個烷基C1至6、鹵化烷基C1至6、鹵 素、烷胺基C1至6、二烷胺基C1至6、烷氧基C1至6或鹵烷 氧基C1至6取代； 及其異構物； 141748 -59- 201011001 呈自由態形式或呈鹽形式。 在本發明之替代方面，吾人係提供式χ化合物；
R7 R6 其中R1為5-員雜芳基’其可視情況被-或多個^下基團取 代，烷基C1至10、烷氧基^至⑴、鹵素、鹵烷基口至川、 鹵化烷氧基C1至10、腈或嗎福啉基；或苯基、苯氧基、二 氫咪唑基或酮基二氫咪唑基，其每一個可視情況經取代， 或R1可視情況經稠合至經取代或未經取代之笨并或雜芳基 %，取代基係選自烷基C1至6' _基、蠢烷基C1j6、烷氧 基C1至6或羧基之組群；或Ri與R2 一起形成環，其可視情 況如前述經取代； R為氫或烷基C1至6，或R1與R2 —起形成環，其可視情況 如前述經取代； R，R4, R5, R6, R7, R9及Ri〇，其可為相同或不同，係各為氫 或烷基C1至6; R8為苯基、5-員雜芳基、6_員雜芳基或雙環狀系統，其每一 個可視情況被一或多個烷基C1至6、函化烷基(^至^、鹵 素、烷胺基C1至0、二烷胺基C1至0、烷氧基C1至ό或鹵烷 氧基C1至‘6取代； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 R1可含有1至3個雜原子’選自ν、〇或s之一或多個，例 U1748 -60- 201011001 如r1可為，比略、说唾、》号嗤、異m坐、噚二唑、三 °坐或P塞二α坐。 R2較佳為氫。 在本發明之替代方面，吾人係提供化合物； ?1〇 R3 - R1 1 T R4? X ： 〇^Y^\9R2 R7 R6 0 I中WR2—起形成雜芳基環，其可視情況經取代，取代 基係選自基團烷基C1至10、烷氧基（^至⑴、齒素、鹵烷基 ci至10、函化烷氧基C1至10、腈或嗎福啉基；或苯基、苯 氧基、雜芳基’或R1可視情況經稠合至經取代或未經取代 之苯并或雜芳基環，取代基係選自烷基C1至ό、齒基、鹵 烷基C1至6、烷氧基C1至6或羧基之組群； R，R，R，R6’ R7’ R9及Rio，其可為相同或不同，係各為氫 或烷基C1至6 ; ® R為苯基、5·員雜芳基、6·貝雜芳基或雙環狀线，其每一 個可視情況被一或多個烷基C1至6、鹵化烷基α至6、鹵 ； 素、烷胺基C1至6、二烷胺基C1至0、烷氧基C1至ό或鹵烷 氧基C1至6取代； •及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。
Ri與R2—起可形成雜芳基環，選自 下列組成之組群：吡 各Ρ比坐、Ρ号唾、異Ρ号嗤、嘧唑、4二唑、三唑或噻二唑， /、母個可視情況如前述經取代。 141748 •61 · 201011001 在本發明之替代方 H 係提供化合物
R7 R6
X 其中 R1 為-CH2R21 ; R，R，R4’ R5’ R6, R7, R9及Rio，其可為相同或不同，係各為 氫或烷基C1至6; R為苯基、5-員雜芳基、6_員雜芳基或雙環狀系統，其每一
個可視情況被一或多個烷基α至6、鹵化烷基C1至6、鹵 素、烷胺基C1至6、二烷胺基(：1至6、烷氧基(：1至6或鹵烷 氣基C1至6取代； R 1為5-員雜芳基，其可視情況被一或多個烷*clsi〇、烷 氧基α至ίο、鹵素、鹵烷基C1至1〇、鹵化烷氧基ci至⑴、 腈、嗎福啉基或視情況經取代之苯基、苯氧基、二氫咪唑 基或酮基二氫咪唑基取代；或RZ1可視情況經稠合至經取代 或未經取代之苯并或雜芳基環；
及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 R21可選自τ列組成之組群：说,各”比唾”号唾、異$嗤、 嚷嗤…号二唾、三η坐、啊、苯并十坐、笨并咪唾、苯并 口塞唾、+坐、号二唾或红嗤，其每—個可視情況如 經取代。 而反之亦然。 其係適合投予 馱加成鹽可以已知方式製自其自由態鹼， 藥學上可接受之鹽為母體化合物之任何鹽， 141748 •62- 201011001 動物或人類。藥學上可接受之鹽亦指任何鹽，其可於活體 内由於投予酸、另一種鹽或經轉化成酸或鹽之前體藥物之 結果而形成。鹽包括化合物之一或多種離子性形式，譬如 共軛酸或鹼，伴隨著一或多個其相應之抗衡離子。鹽可形 : 成自或併入一或多個去質子化之酸性基團（例如羧酸類）、 • 一或多個質子化之鹼性基團（例如胺類）或兩者（例如兩性 離子）。 藝於本文中使用之"藥學上可接受鹽••一詞係指會保持本發 明化合物之生物有效性與性質，且其在生物上或在其他方 面不會是不期望之鹽。在許多情況中，本發明化合物能夠 形成酸及/或鹼鹽，此係由於胺基及/或羧基或其類似基團 存在。藥學上可接受之酸加成鹽類可以無機酸類與有機酸 類形成，例如醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、笨磺酸酯、 重碳酸鹽/碳酸鹽、酸性硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦績 酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、 % 反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、醛糖酸鹽、六 氟鱗酸鹽、高苯曱酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫演酸鹽/溴化 物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、 順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、曱烧績酸鹽'曱基琉酸鹽、茶 酸鹽、2-泰確酸鹽、於驗酸鹽、靖酸鹽、乳清酸鹽、草酸 鹽、棕櫚酸鹽、雙羥莕酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸 鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯續 酸鹽及三氟醋酸鹽。可自其衍生鹽之無機酸類，包括例如 鹽酸、氫溴酸、硫酸、；6肖酸、填酸等。可自其衍生鹽之有 141748 -63- 201011001 機酸類，包括例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、 順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸 檬酸、笨甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 對-甲苯磺酸、柳酸等。藥學上可接受之鹼加成鹽可以無機 與有機鹼形成。可自其衍生鹽之無機鹼，包括例如鈉、鉀、 鋰、錢、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；肖佳者為銨、 鉀、鈉、鈣及鎂鹽。可自其衍生鹽之有機鹼，包括例如一 級、二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生成之經 取代胺類、環狀胺類、鹼性離子交換樹脂等，明確言之， 4如異丙胺、二甲胺、二乙胺'三乙胺、三丙胺及乙醇胺。 本發明藥學上可接受之鹽可自母體化合物、鹼性或酸性部 伤基團，藉習用化學方法合成。一般而言，此種鹽可經由 使此等化合物之自由態酸形式，與化學計量之適當鹼（譬如 Na、Ca、Mg或κ氫氧化物、碳酸鹽 '重碳酸鹽或其類似物） 反應，或經由使此等化合物之自由態鹼形式，與化學計量 之適當酸反應而製成。此種反應典型上係在水中，或於有 機溶劑中，或在此兩者之混合物中進行。一般而言，非水 性媒質，例如在可行之情況中，醚、醋酸乙酯、乙醇、異 丙醇或乙腈係為較佳。其他適當鹽之清單可參閱例如 ’’Remington氏醫藥科學"，第2〇版，Mack出版公司，（East〇n，敗)， (1985);及由Stahl與Wermuth所著之，，醫藥鹽手冊：性質、選 擇及用途（Wiley-VCH，Weinheim，Germany, 2002)。 前體藥物為一種於投藥後被轉化成具治療活性化合物之 化合物。例如，轉化可藉由酯基或一些其他生物學上不安 141748 -64- 201011001 定基團之水解作用而發生。前冑藥物製備係為此項技藝中 所習知。例如，”前體藥物與藥物傳輸系統，，，其係為獅㈣ u、藥物設計與藥物作用之有機化學、隻^版、 Elsevier 大學出版社：Amsterdam，2〇〇4，第 496 557 頁中之一章， 係提供關於該主題之進一步詳細說明。 ❹ 於本文中使用之"異構物"一詞係指不同化合物，其具有 相同分子式，但在原子之排列與組態上不同。亦於本文中 使用之，，光學異構物"或"立體異構物"術語，係指關於本發 明之特疋化合物可存在之任何不同立體異構物組態，且包 括幾何異構物。應.明瞭的是，取代基可在碳、硫或麟原子 之對掌中心處被連接。因此，本發明包括該化合物之對掌 異構物、非對映異構物或外消旋物。"對掌異構物"為一對 立體異構物’其係為彼此之不可重疊鏡像。一對對掌異構 物之1:1混合物為’’外消旋”混合物。此術語係在適當情況下 用以指稱外消旋混合物。”非對映異構物，，為立體異構物， 其具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不為鏡像。絕對立 體化學係根據Cahn-Ingold_Prel〇g R_s系統指定。當化合物為純 时異構物時，在各對掌性碳上之立體化學可藉由指 疋。其絕對組態為未知之經解析化合物可被指定為⑷或 ’依方向（右旋或左旋）而定，其會在_線之波長下旋 ^:偏極光。某些本文中所述之化合物含有一或多個不 稱中心’且因此可導致對掌異構物、非對映異構物及其 立體異構形式，其可以絕對立體化學為觀點為 外或⑶-。本發明係意謂包括所有此種可能之異構物= 141748 -65- 201011001 括外消旋混合物、井墨 ,./m . 上純形式及中間物混合物。光學活 異構物可使用對掌性合成單位或對掌性試劑製 s 術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基 可為E或Z組態。甚各人 .^ . b 5物含有二取代環烷基，則環烷基取 代基可具有順式_或Θ ..^ ^ 次反式·組態。所有互變異構形式亦意欲 被包含在内。 呈光：純式之式(1)化合物，在適當情況下，可得自其相 "卜'肖方疋物，根據習知程序，例如具有對掌性基質之 HPLC。或者，可使用光學上純起始物質。 立體異構混合物，例如非對映異構物之混合物，可以本 头之方式，利用適當分離方法，被分離成其相應之 異構物j列如非對映異構混合物可被分離成其個別非對映 、冓物矛J用刀級分離結晶化作用、層析、溶劑分佈及類 似程序、。此分離可在起始化合物之層次下或於式（ι)化合物 本身中進行。對掌異構物可經過形成非對映異構鹽而被分 離，例如藉由以對掌異構物-純對掌性酸之鹽形成，或利用 層析’例如藉HPLC ’使用具有對掌性配位體之層析基質。 本發明化合物之任何不對稱原子（例如碳或其類似原子） 可以外消旋或對掌異構上富含之例如（/?)_、（办或崎組態 存在。在某些具體實施例中，各不對稱原子具有至少5〇% 對掌異構物過量、至少60%對掌異構物過量、至少7〇%對掌 異構物過量、至少80%對掌異構物過量、至少9〇%對掌異構 物過量、至少95%對掌異構物過量或至少99%對掌異構物過 量’呈（Λ)-或⑸-組態。在具有不飽和鍵結之原子上之取代 U1748 •66· 201011001 土右可月匕’則可以廣式_(2)•或及4傅形式存在。 ^ 力本文中使用之本發明化合物可呈可能異構物、 旋轉異構物、非向性異構物、互變異構物之-或其混合物 例如作為實質上純幾何（廢4,或及式）異構物、 子、異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物或其 物。
何所形成異構物之混合物可以組成之物理化學差異為 基礎’被分離成純或實質上純幾料光學異構物、非對映 異構物、外消旋物’例如藉層析及/或分級結晶。 、任何所形成最後產物或中間物之外消旋物可藉已知方法 被解析成光學對映體，例如藉由分離以光學活性酸或驗所 X得之非對映異構鹽，並釋出光學活性酸性或驗性化合物。 特定言之，鹼性部份基團可因此被採用，以使本發明化合 物解析成其光學對映體，例如經由以光學活性酸形成之鹽 之分級結晶，該酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙 醯基酒石酸、二-〇,〇，_對-甲苯曱醯基酒石酸、苯乙醇酸、蘋 果酸或樟腦-10-確酸。外消旋產物亦可藉由對掌性層析進行 解析，例如高壓液相層析法（HPLC)，使用對掌性吸附劑。 根據本發明之進一步方面，吾人係提供一種治療或減輕 具有經增加内源含量之CRF或其中HPA (丘腦下部垂體轴） 係為失調之任何狀態或藉由CRF所引致或促進之各種疾病 之方法，其包括對哺乳動物投予治療上有效量之如前述之 式Ϊ化合物或其鹽。 吾人進一步提供一種醫藥組合物，其包含如前述之式工 141748 -67· 201011001 化合物’呈自由態形式或呈藥學上可接受之鹽形式，伴隨 著藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。 關於組合配對物之個別投藥及關於以固定組合（意即包 含根據本發明至少兩種組合配對物之單一蓋倫組合物）投 藥之醫藥組合物，可以本質上已知之方式製成，且係為適 於經腸，譬如口腔或直腸，與非經腸投予哺乳動物（包括人 類）者，其包含治療上有效量之至少一種具藥理學活性之組 合配對物，單獨或併用一或多種藥學上可接受之載劑，尤 其是適於經腸或非經腸應用。 醫藥組合物含有例如約01%至約9"%，較佳為約娜至 約60%之活性成份。供經腸或非經腸投藥之組合療法之醫 藥製劑係為例如呈單位劑型者，譬如片劑，包括糖塗覆片 劑、膠囊、栓劑及安瓿瓶。此等係以本質上已知之方式製 成，例如利用習用混合、粒化、糖塗覆、溶解或凍乾方法。 應:瞭的是’ I包含在各劑型之個別劑量中之組合配對物 之早：含量’其本身並不需要構成有效量，因為所必要之 有效量可經由投予多個劑量單位達成。 从醫樂組合物可經調配，以供特定投藥途徑，譬如口服投 藥、非經腸投藥及直腸投藥等。此外，本發明之醫藥組: 物可以固體形式構成，包括膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉 末或栓劑’或呈液體形式，包括溶液、懸浮液或乳化液。 可使醫藥組合物接受習用醫藥操作，譬如滅菌，及/或可含 有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，譬如： 腐劑安疋劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等。 141748 201011001 包含活性成份， 典型上’醫藥組合物為片劑與明膠膠囊， 以及 、右旋糖、蔗糖 a)稀釋劑，例如乳糖 纖維素及/或甘胺酸 甘露醇、花楸醇、 b)濁滑劑，例如石々、 β石粉、硬脂酸、其鎮或每鹽及/ 或聚乙二醇；關於片劑亦為 )黏。劑例如;5夕酸鎮铭、澱粉糊、明膠、西黃蓍樹膠、
甲土纖維素、^甲基纖維素鈉及/或聚乙稀基四氫咐嘻 酮；若需要時 d)崩解劑’例如殺m、海蕩酸或其鈉鹽或起泡混 合物；及/或 e)吸收劑、著色劑、矯味劑及增甜劑。 片劑可根據此項技藝中p & +七、+ 項杈蟄甲已知之方法，經薄膜塗覆或腸溶 性物質塗覆。 供口服投藥之適當組合物包含有效量之本發明化合物， 呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、 乳化液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式。欲供口服使用之 組合物係根據此項技藝中已知關於製造醫藥組合物之任何 方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用齊卜選自下 列組成之組群：增甜劑、橋味劑、著色劑及防腐劑，以提 供藥學上優雅且美咮之製劑1劑含有活性成份與適用於 製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑混合。此等賦形 劑為例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸 鈣或磷酸鈉，·粒化與崩解劑，例如玉米澱粉或海藤酸；黏 141748 -69- 201011001 合劑’例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂 酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑係為未經塗覆或藉已知技術塗 覆’以延遲在胃腸道中之分解與吸收’於是提供涵蓋較長 時期之持續作用。例如’可採用時間延遲物質，譬如單硬 脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供口服使用之配方可以硬 明膠膠囊呈現，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑混合， 例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作成軟明膠膠囊，其中 活&成伤係與水或油媒質混合，例如花生油、液態石堰或 撤视油。 Λ 1 某些可注射組合物為等滲水溶液或懸浮液，而栓劑係有 矛J地製自脂肪乳化液或懸浮液。該組合物可經滅菌及/或含 有佐劑，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解促進劑、 調節/參透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療 上有價值之物質。該組合物係個別根據習用混合、粒化或 塗覆方法製成，且含有約αΐ_75%，或含有約之活性成 份。 供經皮塗敷之適當組合物，包含有效量之本發明化合物 0 與載劑。載劑包括可被吸收之藥理學上可接受之溶劑，以 幫助通過宿主之皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶形式，其 b 3走襯構件，儲器，其含有化合物，視情況具有載劑， 選用之一種速率控制障壁，以傳輸該化合物至宿主之皮膚，： 在受控且預定速率下’歷經長期時間，及使該裝置固定至 皮膚之設置。 供局部塗敷至例如皮膚與眼睛之適當組合物包括水溶 141748 -70- 201011001 液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或可喷霧配方，例如供藉 由氣溶膠或其類似物傳輸。此種局部傳輸系統係特別適於 皮膚塗敷，例如用於治療皮膚癌，例如在防晒乳膏、洗劑、 喷霧劑等中之預防用途。因此，其特別適合使用於此項技 ; 藝中所習知之局部（包括美容）配方。此種可含有增溶劑、 . 安定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及防腐劑。 於本文中使用之局部塗敷亦可關於吸入或鼻内施加。其 可σ且地以乾粉形式（單獨，以混合物，例如與乳糖之乾摻 合物，或例如與磷脂之經混合成份粒子），自乾粉吸入器， 或氣溶膠噴霧呈現形式自加壓容器、泵、喷霧、霧化器或 霧化罐，使用或未使用適當推進劑傳輸。 本發明之醫藥組合物或組合可呈單位劑量為約1-:1000毫 克活性成份，供約50-70公斤之病患用，或約1-500毫克，或 1-250毫克，或約H50毫克，或約〇 51〇〇毫克，或約㈣ 宅克活性成份。化合物、醫藥組合物或其組合之治療上有 ❹靖係視病患之物種、體重、年齡及個別狀態、被治療 之病症或疾病或盆巖舌从τ- 、嚴重陡而疋。一般技術之醫師、臨床家 或獸醫可容易地決定么+ . 疋為預防、治療或抑制病症或疾病之發 . 展所必須之各活性成份之有效量。 上文引述之劑量性質可於活體外與活體内試驗中証實， 有利地使用哺乳動物，例 例如老鼠、大白鼠、狗、猴子，或 經單離之器官、組織及1制μ 、、 其製劑。本發明化合物可於活體外 以溶液形式施用，例如_ 、 較佳為水溶液，而於活體内以經腸 方式、非經腸方式，古各， 有利地以靜脈内方式，例如作成懸浮 141748 201011001 液或在水溶液中。活體外劑量可涵蓋約1〇-3莫耳濃度與⑴9 莫耳濃度間之範圍。活體内治療上有效量可依投藥途徑而 定，涵蓋約0.1-500毫克/公斤之間，或約woo毫克/公斤間之 範圍。 於本文中使用之”藥學上可接受之載劑，，一詞包括任何及 所有溶劑、分散媒質、塗層、界面活性劑、抗氧化劑、防 腐劑（例如抗細菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、 鹽類、防腐劑、藥物、藥物安定劑、黏合劑、賦形劑、崩 解劑、潤滑劑、增甜劑、矯味劑、㈣，類似物質及其組 合二譬如-般熟諳此藝者所已知者(參閱，例如—η—氏 醫藥科學，第18版Made印刷公司，觸，帛1289_1329頁）。除 非達到任何習用載劑係與活性成份不相容之程度否則其 在治療或醫藥組合物中之用途係意欲被涵蓋在内。 ^ t發明化合物之”治療上有效量”-詞係指本發明化合物 之量：其會引出病患之生物學或醫學回應，例如酵素或蛋 ❹ 質活!·生之降低或抑制，或改善病徵、減輕症狀、減緩或 延> 遲疾病進展或預P方在^、由楚 . 預防疾病專。纟一項非限制十生具體實施例 ，"治療上有效量"-詞係指本發明化合物之*，當被投 :病患時，其係有效⑴至少部份減輕、抑制、預防及/或改
。症狀或病症或疾冑’該症狀或病症或疾病係⑴藉由CRF :媒介，或⑼與CRF活性有關聯，或⑽其特徵為CRF之異 常^或⑵降低或抑制CRF之活性；或⑶降低或抑制哪 現。在另—項非限制性具體實施例中，，|治療上有效量,， -㈣'指本發明化合物之量，當被投予細胞或組織或非細 141748 -72- 201011001 胞生物物質或培養基時，其係有效達至少部份降低或抑制 CRF之活性；或至少部份降低或抑制crf之表現。如上文具 體實施例中關於CRF所示之”治療上有效量"一詞之意義八 亦藉由相同方式，適用於任何其他有關聯之蛋白質^酵 素。 於本文中使用之·，病患••一詞孫釭 “係扣動物。動物較佳為哺乳 動物。病患亦指例如靈長類動物(例如人類)、乳+、綿羊、 山羊、馬、狗、猶、兔子、大白鼠、老鼠、魚、鳥類等。、 於一項較佳具體實施例中，病患為人類。 f本文中使用之，，抑制作用”或”抑制,,術語，係指降低或 ⑽定症狀、徵候或病症或疾病，或於生物學活性或過 程之基線活性上顯著降低。 一 ❿ 於本文中使用之任何疾病或病症之，，進 作業”術語，於—項具體實施例中，係指改善該疾 ;:展即減:或遏:或降低該疾病或其至少 展）°於另—項具體實施例中，”進行治療，，或，，治療作業，， 係指減輕或改善至少—種身體參數，包括可⑼法、 識別者。於又另一項且體本絲 、、' 病心 H ^體貝施例中，，，進行治療，，或••治療作 :係指調制疾病或病症’於身體上(例 之 :化作用)、生理學上(例如身體參數之安定化作用):: 係扑於又具體實施例中，•，進行治療"或"治療作業” 。曰預防或延遲疾病或病症之展開或發展或進展。 發於本文中使用之”―種”個"、"該"之術語，及在本 發明之内文中（尤其是在 及在本 “項之内文中)所使用之類似術 141748 -73. 201011001 〇〇係欲被解釋為涵蓋單數與複數兩者，除非本文另有指 出’或明顯地與内文牴觸。 本文中所述之全部方法可以任何適當順序進行，除非本 =另有指出，或者於其他方面明顯地與内文牴觸。文中所 提供之任何與所有實例或舉例之語文（例如”譬如”）之使 用’係意欲僅只是更良好地說明本發明，並非提出對於另 外請求之本發明範圍之限制。 本發明之化合物係以自由態形式’以其鹽，或以其前體 藥物衍生物獲得。 當驗性基團與酸性基團兩者均存在於相同分子中時，本 發明化合物亦可形成内鹽，例如兩性離子性分子。 本發明亦提供本發明化合物之前體藥物，其係於活體内 轉化成本發明化合物。前體藥物為活性或不活性化合物， 在對病患投予該前體藥物之後，其係經過活體内生理作用， 譬如水解作用、新陳代謝作用等，以化學方式改質成為本 發明化合物。涉及製造與使用前體藥物之適合性 為熟諳此藝者所習知。前體藥物可在概念上區分成兩種非 排外性種類，生物先質前體藥物與載體前體藥物。參㈣ 痹允學實務，第31-32章（Wermmh編著，大學出版社
Diego’CaUUOm)。—般而言，生物先質前體藥物，相較= 其相應之活性藥物化合物，係為不活性或具有低活性^化 合物，其含有-或多個保護基，且係藉由新陳代謝作 溶劑分解，被轉化成活性形式。活性藥物形式與任何經釋 出之代謝產物兩者應具有可接受地低毒性。 、 141748 •74· 201011001 载體前體藥物為含有於 有輪送°p伤基團之藥物化合物，該λ 團例如會改善吸收及/或局 Ζ该基 體前體藥物—般期望的县+ 作用位置者。對此種載 團間之鏈結為丑價鍵物部份基團與輸送部份基 不活β击鍵’此前體藥物相較於醫藥化合物係為 - $活性或較不活性，且任何繹4^必 . w 任何釋出之輸送部份基團係為可接 又地無毒性。關於立中 较 : mm iin a /、 3 、°P伤基團係意欲加強吸收之前 體藥物’典型上輸送部 %丨伤基團之釋出應為快速。在其他情 況中’一般期望利用會提 月 響 些聚合體或其他部份美®ι « , 夕、 m田、 基團，譬如環糊精。载體前體藥物可 例如用以改良一或多種下列彳生暂4 # 卜夕J性質.增加親脂性、增加单理 學作用之延續時間、增加位置專一 ^ 置寻性、減少毒性與不利反 應及/或在藥物配方上之改良（例如安定性、水溶解产、不 想要之功能或生理化學性質之抑制）。例如，親脂性可藉由 ⑻輕基以親脂性㈣類（例如具有至少—個親脂性部份基 團之缓酸）或猶酸基以親脂性醇類（例如具有至少一個親 • 月旨性部份基團之醇’例如脂族醇)之酯化作用而被增加。 舉例之前體藥物為例如自由態，酸類之醋類，與硫醇類 之孓醯基衍生物，及醇類或酚類之0•醯基衍生物，其中醯基 具有如本文定義之意義。較佳為可藉由溶劑分解，在生理 學條件下轉化成母體叛酸之藥學上可接受醋衍生物，例如 低碳烷基酯類、環烷基酯類、低碳烯基酯類、苹基醋類， 單-或二-取代之低礙烧基醋類’譬如分(胺基單-或二-低碳烧 胺基、羧基、低碳烧氧基幾基）_低碳烷基酯類，低碳院 酿基氧基、低·%I烧乳基_厌基或一低碳烧胺基幾基）_低碳^*·某 141748 -75- 201011001 酯類，譬如二甲基乙醯基氧基甲酯，及此項技藝中所習用 之類似物。此外，胺類已被遮蔽為芳基羰基氧基甲基取代 之衍生物，其係於活體内藉由酯酶分裂，釋出自由態藥物 與甲醛（Bundgaard，/ Λ/d C/^肌 25〇3 (1989))。再者，含有酸性 NH基團譬如咪唑、酿亞胺、吲哚等之藥物，已經以队醯氧 基甲基遮蔽（Bimdgaard，#邀藥#之說仏Elsevier (1985))。羥基 已被遮蔽為酯類與醚類。EP 〇39 〇51 (sl〇an與Utt 鹼異㈣酸㈣藥物，其製備及料。
再者，本發明化合物，包括其鹽，亦可以其水合物形式 獲得，或包含用於其結晶化作用之其他溶劑。 本發明係包括所有藥學上可接受之以同位素方式標識之 本發明化合物’意即式①化合物，其中⑴一或多個原子係 被具有相同原子序，但原子質量或f量數不同於 : :中所發現之原子質量或質量數之原子置換，及，或⑺一或 夕固原子之同位素比例係不同於天然生成之比例。’
、口加入本發明化合物中之同位素之實例，包括以 位素’氫’譬如2j^3H，碳，譬如％及 5 :如、，氣’譬如，，峨，譬如123l〜 ’：’ 13N ik Ι5χτ ^ 氮，譬如 ’、，氧，譬如15〇、17〇及18〇，磷，嬖如32 硫，譬如35S。 =如P，及 >、二同位素方式標識之式（I)化合物，例如4 λ t 同位素者，总1 列如併入放射性 係可用於藥物及/或受質組織分 同位素氚，音3 研九。放射性 意即H，與碳-14，意即14c，馨於甘0 與立即偵測 錾於其易於併入 、!裝置’故特別可用於此項目的。 141748 ，76- 201011001 以較重質同位素取代，譬如気，意即2h，可提供由於較 ，、謝女疋]·生所造成之某些治療利益，例如增加之活體内 半生期或降低之劑量需要量，且因此在-些情況中可能較 佳。 以陽電子發射同位素取代，譬如"C、18F、15〇及13n , 可用於陽電子發射表面形態（PET)研究，以檢驗受質之受體 佔領。 ❹ 以=位素方式標識之式(1)化合物通常可藉熟諳此藝者已 矣之驾用技術’或藉由類似隨文所附實例與製備中所述之 #法’使用適當以同位素方式標識之試劑取代先前採用之 未經標識試劑而製成。 根據本發明之藥學上可接受溶劑合物包括其中結晶化作 用之溶劑可以同位素方式取代者，例如D2o、d6-丙網、 d6-DMSO 〇 本發明化合物，意即式I化合物，其含有能夠充作關於氫 鍵之供體及/或欠體之基團，能夠形成與適當共晶形成劑之 /、B曰體。此等共晶體可藉已知共晶體形成程序，製自式I 物此種私序包括研磨、加熱、共昇華、共溶解或 在’谷液中’使式I化合物與共晶形成劑，在結晶化條件下接 觸’及I離藉以形成之共晶體。適當共晶形成劑包括wo 2004/078163 中所付〔本 m „ 厅迩者。因此，本發明進一步提供包含式川匕 合物之共晶體。 根據本發明之另一方面，吾人係提供一種製造如前述式I 化口物之方法，其包括一或多個下列步驟； 141748 •77- 201011001 (i) 使式V化合物； Ο
其中R5，R6，R7及R8係各如前文定義 與式VI化合物反應； ^νη2 其中R1係如前文定義；或 ㈤使式VII化合物；
其中妒3為圮或保護基； RO'R8，R'R'R"及R22係各如前文定義；且 Ry為脫離基； 與式VIII化合物反應；
R1 NH VIII 其中R1與R2係各如前文定義。 本發明進一步包括本發明方法之任何變型，其中可在其 任何階段下獲得之中間產物係作為起始物質使用，並進= 其餘步驟’或其中起始物質係於反應條件下當場形成，I 其中反應成份係以其鹽或光學上純對映體之形式使用。 本發明化合物與中間物亦可根據本質上一般已知之方法 互相轉化。 141748 • 78- 201011001 可利用之其他製程方案包括：
R9R9CUU
C〇2R
水，10% Pd/C R9 C02R NH.
R9 C02R
2 NH4HC02, MeOH, 水，10% Pd/C
R9
RbCOCI, EtgN, DCM
Z HN^O
R9 C02R f 吡咳-S02_ DIPEA· Hf^
R9
LiAIH^, THF 丄 DMSO, DCM
TsCI, Et3N, DCM R8
R1R2NH, NaBH(OAc)3, DCM, AcOH R8 ❹ 141748 HN R1>
R9 R2 -79- 0 R1R2NH, K2C03, ΗΙ^ 0 MeCN,微波.高溫
RyO
HN R9 RK. R2 201011001
NH4HC02i MeOH, 水，10%Pd/C co2r co2r co2r NH2 R8COCI, A.R6 B3N, PCM co2r R8 0
人NH
R6 C〇2R
LiAIH4t THF
吡啶-三氧化硫， DIPEA, DMSO, DCM
R6
TsCI, Et3N, DCM
R1R2NH, NaBH(OAc)3, AcOH, DCM
R1R2NH, K2C03, MeCN,微波，高溫 R8 Λ
Ο R6 R8
j R2 141748 -80- 201011001
對掌選擇性 氫化作用
R1 脫離基Ry可為任何習用上已知之脫離基，其實例包括-Ts (甲苯磺酸鹽）、-Tf (三氟曱烷磺酸鹽）或Ms (甲烷磺酸鹽）。 在本文之範圍内，只有一種可容易移除之基團，其並非 本發明化合物之特定所要最終產物之成份，其係被稱為”保 護基π，除非内文另有指示。官能基藉由此種保護基之保 護，保護基本身，及其分裂反應，係被描述於例如標準參 考著作中，譬如J. F. W. McOmie, ”有機化學上之保護基"， Plenum 出版社，倫敦與紐約 1973，在 T. W. Greene 與 P. G. M. Wuts， •'有機合成上之保護基"，第三版，Wiley, New York 1999中，在 141748 -81 - 201011001 "The Peptides";第 3 卷（編輯者：E. Gross 與 J. Meienhofer)，大學 出版社，倫敦與紐約1981中，在"Methoden der organischen Chemie"(有機化學方法），Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974 中，在 H.-D. Jakubke 與 H. Jeschkeit， ”Aminosauren，Peptide, Proteine”（胺基酸，肽，蛋白質），Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach 與 Basel 1982 中，及在 Jochen · Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”（碳 . 水化合物之化學：單醣與衍生物），Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中。保護基之特徵係為其可容易地被移除（意即未具有 G 不想要副反應之存在），例如藉由溶劑分解、還原作用、光 解作用，或者在生理學條件下（例如藉由酵素分裂）。 具有至少一個可形成鹽之基團之本發明化合物之鹽，可 以本質上已知之方式製成。例如，具有酸基之本發明化合 物之鹽可例如以下述方式形成，將化合物以金屬化合物， 譬如適當有機羧酸類之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽， 以有機驗金屬或驗土金屬化合物，譬如其相應之氫氧化 物、碳酸鹽或氫碳酸鹽，譬如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫 鹽之鈉或鉀，以相應之鈣化合物或以氨或適當有機胺處理， 較佳係使用化學計量或只有少許過量之可形成鹽之作用 ： 劑。本發明化合物之酸加成鹽係以習用方式獲得，例如經 . 由將化合物以酸或適當陰離子交換試劑處理。本發明化合 物之内鹽，其含有可形成酸與鹼鹽之基團，例如自由態羧 基與自由態胺基，可例如經由鹽譬如酸加成鹽之中和至等 電點，例如使用弱鹼，或經由以離子交換劑處理而形成。 141748 -82- 201011001 鹽可以習用方式被轉化成自自態化合物；金屬與銨鹽可 例如經由以適當酸類處理，及酸加成鹽例如經由以適當鹼 性劑處理而被轉化。 可根據本發明獲得之異構物之混合物，可以本質上已知 ' 之方式被分離成個別異構物；非對映異構物可例如以下述 • 方式刀離，於多相溶劑混合物之間分配，再結晶作用及/ . 或層析分離，例如於矽膠上，或藉由例如於逆相管柱上之 鲁 中壓液相層析法，而外消旋物可以下述方式分離，例如經 由乂光予上純可形成鹽之試劑形成鹽，且分離可如此獲得 之非對映異構物之混合物，例如利用分級結晶，或藉由於 光學活性管柱物質上之層析。 中間物與最後產物可根據標準方法處理及/或純化，例如 使用層析方法、分佈方法、（再·)結晶化作用等。 下文係一般性地適用於前文與後文所提及之全部方法。 所有上文所提及之處理步驟可在本質上已知之反應條件 # 下進订，包括特別提及者，於溶劑或稀釋劑不存在下，或 習用上’於其存在下，包括例如對所使用之試劑為惰性且 會使彼等溶解之溶劑或稀釋劑，於觸媒、縮合或甲和劑不 存在或存在下，例如離子交換劑，譬如陽離子交換劑，例 如呈H+形式，依反應及/或反應物之性質而定，於降低、 正常或經提高之溫度下，例如在溫度範圍為約-loot至約 hoc内，包括例如大約_8(rc至大約15〇它，例如在奶至 下’於室溫下，於_20至俄下，或在回流溫度下，在大 氣壓下，或於密閉容器中，在適當情況下，於壓力下，及/ 141748 -83- 201011001 或於惰性大氣中，例如在氬或氮大氣下。 在反應之所有階段下，所形成異構物之混合物可被分離 成個別異構4勿’例如非對映異構物或對掌異構物或成為 異構物之任何所要混合物，例如外消旋物或非對映異構物 之混合物，例如類似”其他處理步驟”令所述之方法。 從適用於任何特定反應之溶劑中可選擇之溶劑，包括特 別提及者’或例如水，醋類’譬如低碳烷酸低碳烷醋類， 例如醋酸乙醋，峻類，譬如脂族轉類，例如乙趟，或環狀 喊類，例如四氫吱喃或二氧陸圜，液體芳族煙類，譬如苯 或曱苯，醇類，譬如甲醇、 醇乙醇或1-或2-丙醇，腈類，譬如 乙腈，_化烴類，譬如二氣曱烧或氣仿，酸醯胺類，譬如 二甲基甲醯胺或二甲其.. 一甲土乙醯胺，鹼類，譬如雜環族氮鹼， 例如吡啶或N-甲基四|[毗吹0^ 虱吡咯'2_酮，羧酸酐類，譬如低碳烷 酸酐類，例如醋酸酐，環妝.^ ^ 低厌烷 酐哀狀、線性或分枝狀烴類，譬如環 己烷、己烷或異戊烷，甲基環 y丨l丨 辰已烷或此等溶劑之混合物， 液’除非在此等方法之說明"有指出。此種溶 Α β物亦可用於處理，例如藉層析或分配。 化合物’包括其鹽，亦可 ^ 一入 以水合物形式獲得，或其結晶 可例如包含用於結晶化作用 在。 用之，奋劑。不同結晶形式可以存 本發明亦關於該方法之以 何階段下以中間物獲得之仆^式’其中可於此方法之任 進^亍H ύ 9 ^物係作為起始物質使用，且 進订其餘處理步驟，或其令起始物質係 或係以衍生物之# 4 m , 夂應條仟下形成， 生物…使用’例如以經保護形式或以鹽形式， 141748 201011001
或可藉由根據本發明方法满 _ 〇、 ^ 獲侍之化合物係在此處理條件·F 製成，而當場進一步處理。 保件下 用以合成本發明化合物之 初之所有起始物質、結構單 劑、酸類、鹼類、脫水劑、 忒 則心劑及觸媒，係為市購可得， 或可藉由一般熟諳此藝者 鸷者所已知之有機合成方法 (Houben-Weyl第4版1952,有機合成 成 恢口烕之方法，Thieme，第21卷）。 如前述方法中所使用之草此 杲些中間物本質上係為新穎。因此，根據本發明之進一牛士工 卞 進步方面。’吾人係提供式V化合物；
R7 R6
V 其中R ’ R6，R7及R8係各如前文定 吾人亦提供式VII化合物； R10 義
VII 其中^，^，^，^，"，尺^尺^尺^及^係各如前文定義。 Ry可為例如甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽或鹵基。 式I化合物可藉由一般反應製成（應注意的是，在下文反 應順序中所引述之經編號R基團係僅供說明目的用，而非 精確地相應於前文定義之R基團）： 141748 -85 - 201011001 j^j^C02R Cr8 h2n 商業用品 (其中R = Me> 〇 广YC〇2R UAIH4, THF, 0°C 至 rt 叉
H 吡啶•三氣化硫 複合物，DCM, rt 又 jO4。 ^ R1R2-NH2, NaBH(OAc)3 DCM, rt R2
R8 K
AcOH對於一些 類似物為必要 OH TsCI, Et3N, DCM, rt
R8AN^ 42
或 R8 H
MsCI,毗啶，DCM, rt R1R2NH, K2C031 MeCN OTs 140C,微波 (或 OMs)- 或 R1R2NH, NaH.MeCN, 高溫 (B〇C)2〇
R1R2NH, ^COa， O f^Y^OTf MeCN, RT O
H 或 R8 R2
R1R2NH, NaH, MeCN, 〇r 至 12CTC
NaBH4, CaCl2, COR BOH h2n 商業用品 (其中 R1 =Me>
E^N, MeOH
吡啶-S03, DIPEA, DMSO, DCM rR1 R2
H R1R2-NH2, NaBH(OAc)； DCM, rt
AcOH對於一些 類似物為必要
TFA, DCM
H,N R8C09H, HATU XJ R2 PS-DIPEA, DMF R8 .R1 R2
R1R2NH, K2C03, 〇Tf MeCN, RT
或 R1R2NH, NaH, MeCN,
(TC 至 120QC 關於下文實例，較佳具體實施例之化合物係使用本文中 所述之方法或此項技藝中已知之其他方法合成。 應明瞭的是，根據較佳具體實施例之有機化合物可顯示 互變異構現象。當本專利說明書内之化學結構可僅表示可 -86- 141748 201011001 能互變異構形式之一時，應明瞭的是，較佳具體實施例係 涵蓋所畫出結構之任何互變異構形式。 【實施方式】 下述實例係意欲說明本發明，而非欲被解釋為其限制。 - 溫度係以攝氏度數表示。若未另外提及，則所有蒸發係於 * 減壓下，較佳係在約15毫米Hg與100毫米Hg (= 20-133毫巴） • 之間進行。最後產物、中間物及起始物質之結構係藉標準 分析方法確認，例如微量分析與光譜特徵，例如MS、IR、 ® NMR。所使用之縮寫係為此項技藝中所習用者。 用以合成本發明化合物之所有起始物質、結構單位、試 劑、酸類、鹼類、脫水劑、溶劑及觸媒，係為市購可得， 或可藉由一般熟諳此藝者所已知之有機合成方法製成 (Houben-Weyl第4版1952,有機合成之方法，Thieme，第21卷）。 再者，本發明化合物可藉由一般熟諳此藝者所已知之有機 合成方法製成，如下述實例中所示。 ▲ 一般條件： 9 1H-NMR :光譜係在 Brnker UltrashieldTM 400 (400 MHz)光譜儀 上或在Brnker AVANCE 400 NMR光譜儀上，使用ICON-NMR操 : 作。光譜係於298K下度量，且係使用溶劑吸收峰作參考， ·. 化學位移（5-值）係以ppm報告，偶合常數（J)係以Hz表示，光 譜分裂圖樣係被指稱為單峰⑻，二重峰⑹，三重峰(t)，四 重峰(q)，多重峰或更重疊信號(m)，寬廣信號(br)，溶劑係 示於括弧中。 MS :此等係為Agilent 1100 HPLC/Micromass平台質譜儀組合， 141748 -87- 201011001 或具有SQD質譜儀之Waters Acquity UPLC，或裝有MS债測器 Waters MicromassZQ 之 Waters Alliance HT HPLC 系統，或 Waters Micromass Plattform LCZ系統。質譜係於LCMS系統上，使用電 噴霧離子化作用操作。[M+H]+係指單同位素分子量。較佳 具體實施例之各種起始物質、中間物及化合物可在適當情 況下，使用習用技術單離與純化，譬如沉澱、過濾、結晶 化作用、蒸發、蒸餾、捕捉與釋出及層析。除非另有述及， 否則所有起始物質均得自市售供應商，且使用之而無需進 一步純化。鹽可藉由已知可形成鹽之程序製自化合物。 應明瞭的是，根據較佳具體實施例之有機化合物可顯示 互變異構現象。當本專利說明書内之化學結構可僅表示可 能互變異構形式之一時，應明瞭的是，較佳具體實施例係 涵蓋所晝出結構之任何互變異構形式。 此外，已使用可取得之各種商標試劑與物質。此種試劑 與物質包括1ST PE-AX/SCX-2與SCX-2藥筒，且可容易地得自 所指示之供應商。 關於下文實例以及在整個本申請案中，下列縮寫具有下 述意義。若未定義，則此等術語具有其一般所接受之意義。 縮寫： RT 室溫 DMF N，N-二甲基曱醯胺 DIPEA Ν,Ν-二異丙基乙胺
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈 141748 -88- 201011001 lBuOH 第三-丁醇 DCM 二氯曱烷
EtOAc 醋酸乙酯 HATU 六氟磷酸2-(1Η-7-氮苯并三唑小基）-1，1，3,3-四曱基錁 PS-NCO 聚合體所承載之異氰酸酯 PS-DIEA 聚合體所承載之二異丙基乙胺 最後化合物之製備 實例1 反式-2·氣-Ν·{4·[(3-甲基比啶-2·基胺基)·甲基]-環己基}_5_三氟 甲基-苯甲醯胺 步驟1 :反式-4-(2-氣基-5-三氟甲基-苯甲醯胺基）_環己烧叛酸 甲酯 〇
於反式-4-胺基-環己基羧酸曱酯鹽酸鹽（6·7克，34 7毫莫 _ 耳）在無水THF (9〇毫升）中之經攪拌懸浮液内，在氮大氣下， 添加一乙私（12宅升，86.8宅莫耳）。使此懸浮液冷卻至〇。〇， 並逐滴添加無水THF (40毫升）中之氯化2-氣基_5_(三氟曱基） 笨甲醯（8.85克，36.4毫莫耳），歷經2〇分鐘。將所形成之濃 稠無色漿液在0-5°C下攪拌30分鐘，然後，使其溫熱至室溫， 並於室溫下攪拌1小時。藉由逐滴添加ΤΗρ (45毫升）中之水 (5毫升）使反應淬滅，獲得透明溶液。將其以水（1〇〇毫升） 與酷酸乙醋（300毫升）稀釋。將兩相混合物攪拌5分鐘接 141748 •89· 201011001 著分離有機相，並以水（100毫升）、飽和碳酸氫鈉（1〇〇毫升） 及飽和鹽水（100毫升）連續洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾’ 及蒸發，而得無色固體；[MH+ 364]。 步驟2 :反式-2-氯-N-(4-羥甲基_環己基）_5_三氟甲基_苯曱醯胺
於反式·4-(2-氯基-5-三氟甲基-苯曱醯胺基環己烷羧酸甲 酯（步驟1) (95.2克，〇·26莫耳）在無水THF (1升）中之溶液内， 在氮氣及0°C下’分次添加氫化鋰鋁丸粒（20克，〇·53莫耳）， 歷經3小時。將反應混合物在ot下再攪拌2小時，然後，於 〇°C下藉由添加THF (60毫升）中之水(40毫升），接著為另外 之THF (500毫升），小心地使反應淬滅，以保持可移動懸浮 液。最後在0°C下添加1M氫氧化鈉溶液（8〇毫升），而造成含 有無色懸浮液之黃色溶液。使反應物經過Ceiite®墊片（過據 材料）過濾，以移除無機鹽。將Celite®墊片/鹽以Et0Ac (5〇〇 毫升），然後以EtOAc : THF (1:1 ; 300毫升）洗滌。合併有機 物質’並以另外之EtOAc (600毫升）稀釋，接著以飽和鹽水 (600毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過渡，及在 減壓下濃縮’直到獲得漿液為止。將段⑺添加至漿液中， 然後，將其攪拌5分鐘，接著過濾，以回收無色固體。將此 固體以異己烧洗滌，然後於35X：及真空下乾燥，獲得所需 要之產物。 步驟3 :反式-2-氣-N-(4-甲醯基環己基）-5-三氟甲基_苯曱醯胺 141748 •90- 201011001 Η
於反式-2-氯-Ν-(4-經曱基-¾己基）-5-三氟甲基_苯甲醢胺 (步驟2) (24克，71.5毫莫耳）在DCM (72毫升）中之經擾拌懸 . 浮液内，在室溫下供應之Ν'2下’添加三乙胺（29 7毫升，214 ； 毫莫耳）’接著為DMSO (24毫升），獲得幾乎均勻溶液。使 混合物冷卻至(TC(冰/鹽浴），並於其中逐滴添加三氧化硫_ • Ρ比啶複合物（34.1克，214毫莫耳）在DMSO (30毫升）：DCm (20 毫升）中之溶液/懸浮液’歷經~90分鐘期間。將混合物在 C下授摔1小時期間’然後’使其溫熱至室溫，歷經2小時。 使混合物於冰浴中冷卻至(TC，並藉由逐滴添加―HC1 (水 溶液）（40毫升）使反應淬滅，歷經3〇分鐘。接著，將混合物 以水（60毫升）與DCM (150毫升）稀釋。添加2M HC1，以獲得 pH〜1-2。分離有機相，以2Μ Ηα (1〇〇毫升）再一次洗滌，接 鲁 著以飽和NaHC〇3(100毫升）洗滌。將有機層以Et〇Ac (8〇〇毫 升）稀釋，及在室溫下激烈攪拌。然後，在此過程中，過濾 混口物，移除一部份不溶性物質。將目前透明兩相混合物 ： 分離，使有機（Et〇Ac)層以乂2504脫水乾燥，並過濾，及濃縮， • 而侍灰白色固體。使粗製固體懸浮於乙醚（500毫升）中，並 研製，移除一部份褐色/黃色物質。使固體沉降，且傾倒出 液體。接著，在異己烷（3〇〇毫升）中研製固體，使用相同程 序兩次’然後’將固體轉移至異己烷漿液中之小燒瓶，及 在真二中乾燥，而得灰白色固體；[MH+ 334] 141748 •91 - 201011001 步驟4 :反式-2-氣-N-{4-[(3-甲基-吡啶-2-基胺基）-甲基]_環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺
於含有無水DCM (30毫升）中之反式-2-氯-N-(4-曱醯基環己 基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺（步驟3) (900毫克，2.70毫莫耳）與2_ 胺基-3-甲基吡啶（306毫克，2.83毫莫耳）之1〇〇毫升圓底燒瓶 内，以一份添加三乙醯氧基硼氫化鈉（857毫克，4.05毫莫 耳）。將此懸浮液在室溫下攪拌過夜。添加1N氫氧化納（1〇 毫升）’並將混合物於室溫下攪拌1〇分鐘。然後，以DCM (3x75毫升）萃取混合物。合併DCM萃液，以飽和鹽水（5〇毫 升）洗滌’脫水乾燥（MgSOJ，過濾，及蒸發，而得無色固 體。使粗產物再溶解於DCM中，直接吸附至矽膠上，並於 矽膠上裝官柱，使用40克預填充管柱與異己烷疋幻知梯度 溶離液（0%至100% EtOAc)。產物係以無色固體單離，且自含 有異己烧之最少量EtOAc (約1〇:1 iHex : Et〇Ac)再結晶，而得 487毫克無色結晶。 下文經表列實例之化合物（表υ係藉由類似實例丨之方 法，使用適當苯甲醯胺或吡唑起始物質（類似反式冬氣_ν(4_ 曱醯基環己基）-5-三氟曱基-苯甲醯胺，製自反式冰胺基-環 己基羧酸甲酯鹽酸鹽與適當氯化苯曱醯）與適當胺製成。 201011001 表1 實例 結構 名稱 [M+H]+ 11 反式-2-氯-N-曱基-Ν-β-苯基胺基甲 基-環 己基）-5-三氟甲基-苯曱醯胺 425.36 12 反式-2,5-二氯-N-[4-(峨啶-3-基胺基曱 基）-環己基]-苯甲醢 胺 378.19 1.3 反式-2,5-二氯-N-{4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-曱基]-環己 基}-苯甲醯胺 446.23 14 „Ν 反式-2,5-二氯-N-{4-[(6-亂基-p比咬-3-基胺 基）-甲基]-環己基}-苯曱醯胺 403.23 ,5 ,crAV 。功 反式-N-{4-[(6-乙醯胺 基比咬-3-基胺基）-甲基]-環己基}-2,5-二氣-苯曱醯胺 435.28 1.6 反式-2,5-二氯-N-{4-[(6-曱氧基-吡啶-3-基 胺基）-曱基]-環己 基苯曱醯胺 408.26 1.7 丫Cl 反式-2,5-二氣-N-H-[(6-氯-吡啶-3-基胺 基甲基]-環己基}-苯甲醯胺 412.23 1.8 反式-2,5-二氯-N-{4-[(6-嗎福？林-4-基比咬 -3-基胺基）-曱基]-環 己基}-苯曱醯胺 463.27 141748 -93· 201011001 1.9 vCTB 反式-2,5-二氣-N-(4-{[5-(4-氟苯基)-2H-吡 唾-3-基胺基]-曱基}-環己基）-苯甲醯胺 461.3 L1° 反式-2-氯-N-{4-[(4,5-二曱基-p塞唑-2-基胺 基）-甲基]-ί辰己基卜5-曱基-苯甲醯胺 Ί 反式-Ν-[4-(苯并噻唑 -2-基胺基甲基）-環 己基]-2,5-二氯-苯甲 醯胺 434.29 反式-2,5-二氯-Ν-{4-[(1-曱基-1Η-苯并咪 唑-2-基胺基）-曱基]-環己基}-苯甲醯胺 q 反式-2-氯-N-{4-[(2-曱 基-p比咬-3-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三 氟曱基-苯曱醯胺 426.4 反式-2-氯-N-{4-[(6-曱 基-p比11 定-3-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯甲醯胺 426.42 反式-2,5-二氯-Ν-[4-(ρ比哨 -2-基胺基曱基)-環己基]-苯曱醯胺 379.21 141748 -94- 201011001 1.16 反式-2-氯-N-{4-[(4-甲 基-吡啶-3-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯甲醯胺 426.42 1.17 反式-2,5-二氯-N-{4-[(5-環丙基-2H-吡唑 -3-基胺基）-甲基]-環 己基卜苯曱醯胺 407.32 1.18 1 ,.CTHN 反式-2,5-二氣-N-{4-[(4,5-二甲基-嘧唑-2-基胺基)-甲基]-環己 基}-於驗醯胺 413.37 1.19 A 反式-2-氯-N-{4-[(6-曱 氧基比D定-2-基胺 基）-曱基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺 442.32 1.20 反式-2-氯-N-{4-[(4,5-二曱基-嘧唑-2-基胺 基）-甲基]-環己基}-5-曱氧基-苯曱醯胺 408.33 1.21 反式-2-氯-N-[4-(吡啶 -2-基胺基曱基)-ί哀 己基]-5-三敗曱基-苯曱醯胺 412.33 1.22 F 〇 ^,χχ01 ^yCT 反式-2-氣-N-{4-[(5-氯 比咬-2-基胺基）-曱 基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯曱醯胺 446.28 141748 -95- 201011001 1.23 F 0 Cl 反式-2-氣基-5-三氟 曱基-N-{4-[(5-三氟曱 基-p比11 定-2-基胺基）-甲基]-環己基}-苯曱 醯胺 480.23 1.24 y^b： 反式-2,5-二氯-N-{4-[(5-丙基-2H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己 基}-苯曱醯胺 q 1.25 fXf ri 义又CT〜 反式-2-氯基-5-三氟 甲基-N-{4-[(6-三氟曱 基-吡啶-2-基胺基）-甲基]-環己基}-苯曱 醯胺 獅 1.26 F+F 0 反式-2,5-二氣-N-{4-[(6-三氟曱基-吡啶-2-基胺基）-曱基]-環己 基}-苯甲醢胺 446.25 Π Λ 1.27 反式-2,5-二氯-N-{4-[(6-甲基-吡啶-2-基胺 基）-甲基]-環己基}-苯曱醯胺 脳 一。|於〆 反式-2,5-二氣-N-{4-[(5-甲基-说啶-2-基胺 基）-甲基]-環己基}-苯曱醯胺 392.27 1.29 。mA 。於 cr" 反式-2,5-二氯-N-{4-[(4,6-二曱基-吡啶-2-基胺基）-甲基]-環己 基卜苯曱醯胺 406.3 141748 -96- 201011001 1.30 HrV 反式-2-氣-N-{4-[(5-乙 基-2H-吡唑-3-基胺 基）-甲基]環己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺 429.39 1.31 反式-2-氯-N-[4-(嘧啶 -2-基胺基曱基）-環 己基]-5-三氟曱基-苯曱醯胺 413.34 1.32 反式-2,5-二氣-N-{4-[(5-三氟甲基-1H-啕 唑-3-基胺基)-曱基]-環己基}-苯曱醯胺 485.25 實例1.33 反式_6_{[4-(2-氣基-5-三氟甲基-苯甲醯胺基)-環己基甲基]-胺 基l·於驗酸
將反式-6-{[4-(2-氯基-5-三氟甲基-苯曱醯胺基）-環己基甲 基]-胺基}-菸鹼酸甲酯（實例19.15) (30毫克，0.06毫莫耳）置於 具有MeOH (2毫升）之小玻瓶中。添加1M NaOH (1毫升），並 將反應混合物在室溫下攪拌3天。使反應混合物酸化，且將 水層中所形成之沉澱物過濾，及乾燥，而得標題化合物。 [MH+ 456.31], NMR ： <5 Η (400 MHz, DMSO) ； 12.29 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.78 (4H, m), 7.35 (1H, m), 6.50 (1H, d), 3.71 (1H, m), 3.19 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.08 (2H, m)。 實例1.34 141748 -97- 201011001 反式-2-氣-N_{4-[(5-二甲胺基甲基.峨啶·2_基胺基）_甲基]環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
.HCI 步驟1 :反式-2-氣-Ν-{4-[(5-曱醯基吡啶-2-基胺基）-曱基]_環己 基}-5-三氟甲基-苯甲酿胺 將反式-2-氣-Ν-{4-[(5-羥曱基比啶_2_基胺基）_甲基]_環己 基卜5-二II曱基-本曱酿胺（實例19.20) (100毫克，0.23毫莫耳） 置於具有DCM (10毫升）與氧化錳(IV) (297毫克，3 4毫莫耳） 之燒瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，並藉過濾移 除氧化猛（iv)。於真空中移除溶劑，而得標題化合物；NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (1Η, s), 8.49 (2H, m), 7.77 (5H, m), 6.58 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.23 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.53 (1H, m)，1·23 (2H，m)，1.09 (2H, m)。 步称2 ··反式-2-氣-N-{4-[(5-二曱胺基甲基-vr比咬_2-基胺基）_甲 基]己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺鹽酸鹽 標題化合物係類似實例1，製自反式_2-氣_N-{4-[(5-甲醯基 p比啶-2-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺與二甲 胺鹽酸鹽。[MH]+469.30. NMR : <5 Η (400 MHz, DMSO); 11.75 (1H， s), 8.51 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.92 (1H, br), 7.80 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.74 (2H, m), 7.05 (1H, br s), 4.20 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.27 (2H, m), 2.70 (6H, d), 1.92 (4H，m), 1.59 (1H，m)，1.28 (2H, m), 1.12 (2H，m)。 實例1.35 141748 -98- 201011001 1.3Sa (+/-)-2-氣-N-((lS，3R，4S)-4-{[5-(4-氟苯基)-1Η·峨唑-3-基胺基]-曱基}·3-曱基·環己基）-5-三氟曱基·苯甲醯胺與1.35b (+/-)-2-氣 -N-((lS，3S，4S)-4_{[5-(4-氟苯基）-1Η·吡唑-3-基胺基]-甲基}-3·甲基 環己基)·5-三氟甲基-苯甲醯胺
步驟1 : 4-胺基-2-甲基環己烷羧酸乙酯 使2-甲基-4-酮基環己-2-烯羧酸乙酯（2.0克，10.98毫莫耳） 溶於MeOH (40毫升）與水(4.0毫升）中，獲得黃色溶液。添加 甲酸銨（8.31克’ 132毫莫耳），並在室溫下攪拌，直到此懸 浮液溶解為止，以形成溶液。添加鈀/碳（0.117克，1〇98毫 莫耳）’且將反應混合物於7〇°C下攪拌1小時。使此混合物 經過Celite® (過濾材料）過濾，及以Me〇H洗滌。在真空中濃 縮濾液，並使殘留物於EtO Ac與水之間作分液處理。將含水 部份以飽和碳酸氫鈉稀釋，且以EtOAc洗務。使用1M NaOH 將pH調整至pH14 ’並以EtOAc萃取水溶液。使合併之有機萃 液以MgS〇4脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，而得標題化 合物；[MH]+186.24。 步驟2 : 4-(2-氯基_5-(三氟曱基）苯曱醯胺基）_2_曱基環己烷羧 酸乙S旨 將THF (10毫升）中之4_胺基_2·甲基環己烷羧酸乙酯（78〇毫 克，4.21毫莫耳）以TEA(U74毫升，842毫莫耳）處理，並使 141748 -99- 201011001 反應混合物冷卻至〇°C。逐滴添加氣化2-氯基-5-(三氟甲基） 苯甲酿（921毫克’ 3 79毫莫耳），並將反應混合物攪拌，且 使其溫熱至室溫。3小時後，以水使反應淬滅，並於Et〇Ac 與飽和碳酸氫鈉之間作分液處理。分離有機部份，且以 MgS〇4脫水乾燥’及在真空中濃縮，獲得標題化合物，使用 之而無需進一步純化。[MH]+39226。 步驟3 : 2-氣-N-(4-{[5-(4-氟苯基）-m-吡唑-3-基胺基]-曱基卜3-甲 基-環己基）-5-三氟甲基_苯甲醯胺 標題化合物係類似實例1，藉由以4-(2-氣基-5-(三氟曱基） 苯曱醯胺基）-2_甲基環己烷羧酸乙酯（實例1.35步驟2)置換 反式-4-(2-氯基-5-三氟甲基-苯甲醯胺基）_環己烷羧酸甲酯（實 例1步驟2)，並藉由以5-(4-氟苯基）-lH-吡唑-3-胺置換2-胺基-3-曱基吡啶（實例1步驟4)而製成。[MH]+509.40。 1.35a (+/-)-2-氣-N-((lS，3R，4S)-4-{[5-(4-氟苯基）-1Η-吡唑-3-基胺 基]-曱基}-3-曱基-環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺與1.351)(+/-)-2-氣具((15,35,45)-4-{[5-(4-氟苯基）_111-吡唑-3-基胺基]_曱基}_3-曱 基環己基）-5-三氟曱基-苯曱醯胺自90毫克粗製反應混合物 之試樣之分離及單離，係藉由超臨界流體層析，接著為製 備型質量導引之逆相HPLC，使用下述方法進行： (1)超臨界流體層析 流動相：36% 2-丙醇 /0.1% DEA/64% C〇2 管柱： Chiralpak AD-H，250 X 10毫米内徑，5微米 偵測： UV @220毫微米 流率： 10毫升/分鐘 141748 -100- 201011001 試樣濃度：90毫克，在3.0毫升EtOH中 注射體積：200微升 單離 7 毫克 L35a (+/-)-2-氣-N-((1S，3R，4S)-M[5散氟笨基)_iH4 峻-3-基胺基]_曱基}各曱基-環己基）_5_三氟甲基笨甲醯胺，具 . 有滞留時間為10.48分鐘。 ， 合併集中在滞留時間9.15分鐘附近之不純溶離份，並藉 製備型質量導引之逆相HPLC純化。 曰
(2)製備型質量導引之逆相HPLC ® 使得自上述SFC純化之不純溶離份藉下述方法純化。
管柱： Sunfire C18，19 X 50毫米，5微米管柱 流動相：A =水+ 0.1% TFA
B = MeCN + 0.1% TFA 梯度液：0-1.0分鐘 35% B (流率10毫升/分鐘） 1.0-9.0分鐘 35-42% B (流率30毫升/分鐘）
偵測： 單一四線組電噴霧MS • 注射體積： 100微升 試樣濃度：20毫克，在2毫升中 單離 11 毫克（+/-)-2-氣-N-((lS，3S，4S)-4-{[5-(4-氟苯基）_1H_吡唑 ： 基胺基]-甲基甲基-環己基)-5-三氟甲基-苯曱醯胺，具有 ; 滯留時間7.70分鐘。 實例1.36 反式-2-氣_Ν-(4-{[4-(4·氣苯基）_異呤唑·3-基胺基]-甲基環已 基）·5·三氟甲基-苯甲醯胺 141748 -101 - 201011001
QBJ201-NX-7 GP043674^X-1
NVP-QBR190-NX-1 E-43746-EXP052 m/2 512.3 [M+H]+ TKiprO)4
NaBH4
MeOH rt 2% 將反式-2-氯-N-(4-曱醯基環己基）-5-三氣甲基_苯曱醯胺（實 例1步驟3) (1〇〇毫克，0.30毫莫耳）與4-(4-氣苯基）異噚唑_3_胺 (此化合物可根據”雜環族化合物化學”（New Y〇rk, NY，美國、 (2007)，43(1)，118-119中所述之方法製成）（58毫克，0.300毫莫 耳）之混合物，在異丙醇鈦(IV) (1毫升，3.4毫莫耳）中攪拌3 小時。造成濃稠漿液^ 3小時後，添加甲醇（5毫升），接著 緩慢添加硼氫化鈉（18毫克’ 〇.5毫莫耳）。5分鐘後，將氫氧 化鈉溶液（91毫升’ 0.1M)添加至反應物中，接著以醋酸乙醋 與鹽水稀釋。將有機萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 及在真空中移除溶劑。於石夕膠上藉層析純化，以氣仿_乙醇 (10:1)溶離’獲得含有少量起始物質之產物之試樣。以曱醇 研製，產生純試樣或標題化合物。MS m/z 512.3 [M+H]+ ; 1 Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.25 8H, m), 1.75 (1H, m), 1.95 (2H, m), 2.22 (2H, m), 3.20 (2H, d), 4.00 (1H, m), 5.97 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.55 (1H, d)，7.62 (1H, d)，7.90 (1H，s), 8.15 (1H，s)。 實例2.1至2.46 下文經表列實例之化合物係使用下述一般程序製成： 反式-2-氯-N-(4-曱醯基環己基）_5-三氟甲基-苯曱醯胺（實例 1步驟3)之儲備溶液係在無水THF (5 5克’在88毫升）中構 成。將800微升醛溶液以吸量管吸取至經預稱量胺（ι·2當 141748 •102· 201011001 量’ 0.18毫莫耳）之各小玻瓶中。
醋酸之館備溶液係在無水THF (2.56毫升，在22毫升THF 中）中構成。將醋酸儲備溶液（2〇〇微升）以吸量管吸取至各小 玻瓶中。將MP-三乙醯氧基硼氫化物樹脂（>2 5當量，>〇 374 宅莫耳’〜200毫克）添加至各小玻瓶中。將小玻瓶密封，並 在室溫下振盪16小時。使粗製反應混合物在重力下於已使 用1毫升MeOH預潤濕之1克SCx_2藥筒（Bi〇tage)上通過。將藥 同以2x2毫升MeOH洗務，然後，使化合物以2x2毫升在MeOH 中之2M氨溶離。分析化合物，及在真空中蒸發。使粗製混 合物藉製備型HPLC進一步純化（Waters Sunfire C18 5微米管 柱’ 19x50毫米’流動相0.1% TFA在水中，0.1% TFA在乙腈中， 6分鐘梯度液，視得自分析之滯留時間而定）。成功之純化 係轉變成自由鹼化胺類，其方式是使製備溶離份通過以 MeOH預潤濕之SCX-2藥筒，以5毫升MeOH洗滌，及以2x2毫 升在MeOH中之3.5M氨溶離。最後，於真空中蒸發化合物。 表2 i例— 結構 名稱 [M+H]+ 2.1 01 反式 _2-氣-N-{4-[(4-曱 基-p比淀-2-基胺基）-甲 基]-環己基}-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 426.34 2.2 α F F Cl 反式-2-氣-N-[4-(異II套 啉-1-基胺基甲基）_環 己基]-5-三氟曱基-苯 甲醯胺 462.36 141748 -103- 201011001 2.3 Cl 反式-2-氣-N-{4-[(6-氯-外匕咬-3-基胺基）-曱 基]-環己基}-5-三氟曱 基-苯曱醯胺 q 2.4 N—-N Cl 反式-2-氣-N-{4-[(5-乙 基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 胺基）-甲基]-¾己基}_ 5-三氟甲基-苯曱醯胺 447.3 2.5 HN教 5 Cl 反式-2-氣-N-{4-[(5-曱 基-p塞哇-2-基胺基）-曱 基]-環己基}-5-三氟曱 基-苯甲醯胺 432.3 2.6 Cl 反式-2-氯-N-{4-[(4,6-二 甲基-ρ比咬-2-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯曱醯胺 440.36 1 2·7 反式-2-氯-N-{4-[(6-曱 氧基-ρ比σ定-3-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯甲醯胺 2.8 I 心 Cl 反式-2-氯-Ν-{4-[(5-曱 基比咬-2-基胺基）-曱 基]-環己基}-5-三氟曱 基-苯曱醯胺 426.32 2.9 V Cl 反式-2-氣-Ν-{4-[(6-甲 基—比咬-2-基胺基）-甲 基]-環己基}-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 426.32 141748 -104- 201011001 2.10 \ 反式-2-氯-N-{4-[(4,6-二 曱氧基-嘧啶-2-基胺 基）-甲基]-環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺 473.39 2,1 CI 反式-2-氯-N-[4-〇塞唑 -2-基胺基甲基）-環己 基]-5-三氟曱基-苯曱 醯胺 418.26 2.12 反式-2-氯-N-{4-[(5-環 丙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲 醯胺 459.34 2.13 CI . 反式-2-氯-N-{4-[(2-氟 苯基胺基)-甲基]-環 己基}-5-三氟曱基-苯 甲醯胺 429.3 2.14 〜令F 知：^ F Cl 反式-2-氯-N-{4-[(2,4-二 敗-苯基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟甲基-苯曱醢胺 488·36(Μ H+MeCN )+ 2.15 H,-0l ：^：°" f Cl 反式-2-氯-N-{4-[(2-氟 基-5-曱基-苯基胺基)-甲基]-環己基}-5-三乱 甲基-苯甲醯胺 443.34 2.16 Cl 反式-2-氯-N-{4-[(2-氯 基-5-甲基-苯基胺基)-曱基]-環己基}-5-三氟 甲基-苯甲醯胺 459.34 141748 •105- 201011001 2.17 —-0 Λ Cl 反式-2-氣-Ν-{4-[(2-甲 氧基-苯基胺基)-甲 基]-環己基}-5-三氟曱 基-苯甲醯胺 441.34 2.18 Cl 反式-2-氣-Ν-{4-[(3-氰 基-苯基胺基)-甲基]-環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺 436.33 2.19 反式-2-氯-Ν-{4-[(2-胺 磺醯基-苯基胺基）-甲 基]-環己基丨-5-三氟曱 基-苯曱醯胺 489.11 2.20 Cl I 反式-2-氣-N-{4-[(3-氣 p F 苯基胺基)-甲基]-環 FXy_ 己基}-5_三氟曱基-苯 \J^〇 曱醯胺 Cl I 445.29 1 I 1反式-2-氯基-5-三氟曱 001 VF H ^KF 基-叫4-[(3-三氟曱基- F F苯基胺基)-甲基]-環 ° 己基丨-苯甲醯胺 479.34 2.22 反式-2-氯-N-{4-[(3,4-二 VF Η,,Γν7 ^ 曱基-苯基胺基）-曱 ΐΧΤ^Λ 基]-環己基}-5-三氟甲 ^Αα ° 基-苯曱醯胺 439.36 2.23 CI 反式-2-氯-Ν-{4-[(3,5-二 甲基-苯基胺基）-曱 基]-環己基}-5-三氟甲 基-苯曱醯胺 439.36 141748 -106- 201011001 2.24 心。/ Cl 反式-2-氯-N-{4-[(4-甲 氧基-苯基胺基）-甲 基]-環己基}-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 441.35 2.25 Cl 反式-2-氯-N-{4-[(4-乙 氧基-苯基胺基）-曱 基]-環己基}-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 455.35 2.26 Cl 反式-2-氯-N-{4-[(2-氯 苯基胺基)-甲基]-環 己基}-5-三氟曱基-苯 甲醯胺 445.3 2.27 / Cl 反式-2-氯-N-{4-[(3-異 丙氧基-苯基胺基）-甲 基]-環己基}-5-三氟曱 基-苯甲醯胺 469.39 2.28 Cl 反式-2-氯-Ν-{4-[(1Η-啕 哚-5-基胺基）-甲基]-環己基丨-5-三氟曱基-苯曱醯胺 450.34 1 Η-ό^° 2.29 反式-N-[4-(苯并[1,3]二 氧伍圜烯-5-基胺基甲 基）-環己基]-2-氣基-5-三氟甲基-苯曱醯胺 455.32 2.30 K^VN/) 反式-2-氣-N-[4-(喹啉 -6-基胺基曱基）-¾己 基]-5-三氟曱基-苯甲 醯胺 462.36 141748 -107- 201011001 2.31 知:卬一 Cl 反式-2-氣-N-{4-[(4-三 氟曱氧基-苯基胺基)-曱基]-環己基}-5_三氟 曱基-苯曱醯胺 536.38 (ΜΗ+ MeCN)+ 2.32 F F Cl 反式-2-氯-N-{4-[(3-三 氟曱氧基-苯基胺基)-甲基]-環己基}-5-三氟 甲基-苯甲醯胺 536.38 (MH+ Π 1 233 反式-N-{4-[(2-苯磺醯 基-乙胺基）-曱基]-環 己基}-2-氯基-5-二氟 曱基-苯甲醯胺 q 2.34 卜:°^ 反式-N-{4-[(5-第三-丁 基-異兮α坐-3-基胺基）-甲基]-環己基}-2-氣基 |-5-三氟曱基-苯曱醢胺 458.38 反式-2-氯-Ν-(4-{[(5-苯 基-異哼唑-3-基甲基）-胺基]-甲基}-環己基）-5-三氟甲基-苯曱醯胺 492.37 141748 108 - 201011001 2.36 N \ 1 Cl 反式-2-氯-N-(4-{[(3-苯 基-[1，2,4]噚二唑-5-基 曱基)-胺基]-曱基}-環 己基）-5-三氟曱基-苯 曱醯胺 493.35 2.37 Cl 反式-2-氯-N-(4-{[(3-苯 基-異噚唑-5-基曱基）-胺基]-甲基}-環己基）-5-三氟曱基-苯曱醯胺 492.35 2.38 反式-2-氯-N-{4-[(3,5-二 曱基-異嘮唑-4-基胺 基）-甲基]-環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺 430.33 2.39 V 反式-2-氯-N-{4-[(4-氟 基-3-三氟甲基-苯基 胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺 538.38 (MH+ MeCN)+ 2.40 Cl 反式-2-氯-N-{4-[(6-苯 乳基-π比咬-3-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟 甲基-苯甲醯胺 504.36 2.41 反式-2-氯-N-{4-[(8-甲 基-P奎P林-5-基胺基）-甲 476.38 Cl 基]-環己基}-5-三氟曱 基-苯甲醯胺 141748 -109- 201011001 2.42 反式-2-氯-Ν-(4-{[(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸 圜烯-2-基甲基)-胺 基]-甲基}-環己基)-5-三氟曱基-笨曱醯胺 482.16 2.43 反式-2-氣-N-[4-(y奎琳 -8-基胺基曱基)-環己 基]-5_三氟曱基-苯曱 酿胺 461.15 2.44 反式-2-氣奎琳 -6-基胺基甲基）-環己 基]-5-三氟甲基-苯曱 醯胺 461.15 實例3 反式-2·氣-N-{4-[(4,5-二甲基塞唑-2-基胺基）甲基]環己基}.s_ 三氟甲基-苯甲醯胺
將800毫克（2.40毫莫耳）反式_2_氣_N_(4_甲醯基環己基）5三 氟甲基-笨甲醯胺（實例i步驟3)與274毫克（2 4〇毫莫耳）5甲 基塞坐2-¾置於具有4〇毫升DCM之燒航中。添加191毫克 (3.60毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉，並將反應混合物在室溫 下授拌過夜’添加1N氫氧化納(2毫升），且將混合物於室溫 下攪拌10刀鐘。使反應混合物在DCM與水之間作分液處理。 將^機相以水與鹽水洗務，以Mgs〇4脫水乾燥，過滤，及在 真空中移除溶劑。使產物藉ISC0 combiflash Rf純化⑽克Si， 141748 201011001 異己烷->EtOAc，預設值設定）。產物係於管柱上結晶析出， 且必須以EtOAc (10% MeOH)溶離。在真空中移除溶劑，並使 產物自EtOAc結晶，過濾，且於真空下，在50°C下乾燥4天。 實例4.1至4.33 . 下文經表列實例之化合物係使用下述一般程序製成： . 反式-2-氯-N-(4-甲醯基環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺（實例 . 1步驟3) (3.102克）與醋酸（1.6毫升）之儲備溶液係在23.5毫升 DMF (肽級）中製成。於各微波小玻瓶中，裝填MP-三乙醯氧 ® 基硼氫化物樹脂（~1〇〇毫克）。將267微升醋酸/醛溶液添加至 各微波小玻瓶中。使各胺溶解於750微升DMF中，並添加至 微波小玻瓶中。將小玻瓶密封，並在微波合成器中加熱至 60°C，歷經10分鐘。使粗製反應物在重力下於已使用1毫升 MeOH預潤濕之1克SCX-2藥筒（Biotage)上通過。將藥筒以2x2 毫升MeOH洗滌，然後，使化合物以2x2毫升在MeOH中之2M 氨溶離。分析化合物，並於真空中蒸發。使粗製混合物藉 製備型HPLC進一步純化（Waters Sunfire C18 5微米管柱，19x50 毫米，流動相0.1% TFA在水中，0.1% TFA在乙腈中，6分鐘 梯度液，視得自分析之滯留時間而定）。成功之純化係轉變 : 成自由鹼化胺類，其方式是使製備溶離份通過以MeOH預潤
: 濕之SCX-2藥筒，以5毫升MeOH洗滌，及以2x2毫升在MeOH 中之3.5M氨溶離。於真空中蒸發化合物。 141748 -111 - 201011001 表3 實例 結構 名稱 [M+H]+ | 4.1 F 〇 ^NX) 分XT: 反式-2-氣-N-[4-([l,3,4]嘧 二。坐-2-基胺基曱基）-環己基]-5-三氟曱基-苯曱醯胺 419.04 4.2 反式-2-氯-N-{4-[(5-曱基 -1H-吡唑-3-基胺基）-曱 基]-環己基}-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 415.33 4.3 反式-2-氣-N-{4-[(4-曱基 -嘧唑-2-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺 432.29 4.4 F 〇 ^Nx> 反式-2-氯-Ν-{4-[(1Η-吡 唑-3-基胺基）-曱基]-環 己基}-5-三氟曱基-苯 甲醯胺 401.3 4.5 r=( …rr^ 反式-2-氣-N-{4-[(2-曱基 -1H-吲哚-5-基胺基）-曱 基]-環己基}-5-三氟曱 基-苯甲醢胺 464.38 卜|:，今 反式-2-氯基-5-三氟甲 基-Ν-{4-[(1,3,5-三曱基 -1H-吡唑-4-基胺基）-曱 基]-環己基}-苯曱醯胺 443.38 4.7 F^>^0 ^ 反式-N-[4-(苯并嘧唑-2-基胺基甲基）-環己基]-2-氣基-5-二氟曱基-苯 曱醯胺 468.31 141748 -112- 201011001 4.8 F 〇 反式-2-氯-N-(4-{[(5-苯 基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 甲基）-胺基]-曱基}-環 己基）-5-三氟曱基-苯 曱醢胺 492.39 4.9 F 。^Νχχ> 反式-2-氯-Ν-{4-[(1,3-二 氩-異苯并呋喃-5-基胺 基）-甲基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯甲醯胺 453.35 4.10 反式-2-氯-N-(4-{[(2-苯 基-2H-[1，2,3]三唑-4-基 曱基）-胺基]-甲基}-環 己基）-5-三氟曱基-苯 曱醯胺 492.38 4.11 ^ΧΗ> 反式-2-氣-N-(4-{[5-(4-氟 苯基）-2H-吡唑-3-基胺 基]-甲基}-環己基）-5-三 氟曱基-苯曱醯胺 495.07 4.12 χ{ F 〇 反式-2-氣-N-{4-[(2-曱基 -3H-苯并咪唑-5-基胺 基）-曱基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯曱醯胺 465.38 Μ3 反式-2-氣-Ν-{4-[(1-曱基 -1H-苯并咪唑-2-基胺 基）-曱基]-環己基}-5-三 氟曱基-苯曱醯胺 465.09 4.14 / n — n F O 人》 反式-2-氣-Ν-{4-[(1-曱基 -1H-[1，2,4]三唑-3-基胺 基）-曱基]-環己基}-5-三 氟曱基-苯曱醯胺 416.33 141748 • 113 - 201011001 4.15 N-a z- F 0 反式-2-氣-N-{4-[(5-丙基 -1H-吡唑-3-基胺基）-曱 基]-環己基}-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 443.38 4.16 xt F 〇 入/ 反式-2-氣-N-{4-[(5-異丙 基-1H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯曱醯胺 443.38 417 ke』 反式-2-氯-N-{4-[(2,6-二 曱基-喹啉-5-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯甲醯胺 490.38 4.18 反式-2-氣-N-{4-[(5,6-二 甲基-1H-苯并咪唑-2-基 胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺 479.15 4.19 ν^λΧ) 反式-N-(4-{[(苯并噚唑 -2-基甲基）-胺基]-甲 基}-壞己基）-2-氣基-5-三氟曱基-苯曱醯胺 466.36 Iff 4·201 ^ 反式-Ν-{4-[(1Η-苯并咪 唑-2-基胺基）-甲基]-環 己基}-2-氯基-5-三氟曱 基-苯甲醯胺 451.34 4.21 JfN) 反式-2-氣-N-[4-(吡啶-3-基胺基甲基）-環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺 412.33 4.22 χτ^ F 0 反式-N-{4-[(4-第三-丁 基-苯基胺基)-甲基]-環 己基}-2-氯基-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 467.13 141748 201011001 4.23 f 以 反式-2-氯-N-{4-[(3,4-二 甲氧基-苯基胺基)-曱 基]-環己基}-5-三氟曱 基-苯甲醯胺 471.38 4.24 反式-N-{4-[(3-溴基-4-曱 基-苯基胺基)-甲基]-ί哀 己基}-2-氯基-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 505.01 4.25 °γΝ F 0 广 反式-2-氣-Ν-(4-{[曱基 -(3-苯基-[l,2,4h号二唑 -5-基甲基）-胺基]-曱基}-環己基）-5-三氟 曱基-苯甲醯胺 507.38 4.26 s/={ 分XT’ 反式-2-氯-N-(4-{[曱基 -(4-甲基-p塞唑-2-基甲 基）-胺基]-甲基環己 基）-5-三氟曱基-苯甲 醯胺 460.33 4,7 F 0 反式-2-氣-N-{4-[(甲基-苯基-胺基）-甲基]-環己 基卜5-三氟曱基-苯曱 醯胺 425.33 4.28 反式-2-氣-N-(4-{[曱基 -(5-苯基-1H-吡唑-3-基 甲基)-胺基]-甲基}-環 己基）-5-三氟曱基-苯 曱醯胺 505.4 Γ29 ^yCr! 反式-2-氯-N-(4-{[甲基 -(2-曱基-τ·塞唑-4-基甲 基）-胺基]-甲基}-環己 基）-5-二氟甲基-苯甲 醯胺 460.33 141748 -115- 201011001 4.30 反式-2-氣-Ν-(4-{[甲基 -(3-苯基-異呤唑-5-基甲 基)-胺基]-甲基}-環己 基)-5-三氟曱基-苯甲 醯胺 506.4 4.31 反式-2-氣-N-{4-[(3-甲氧 基-4-甲基-苯基胺基)-曱基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯甲醯胺 455.38 4.32 ζχ 反式-2-氣-N-{4-[(6-曱基 -喹啉-5-基胺基)-曱基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺 476.38 4.33 一， —— 反式-2-氣-N-(4-苯基胺 基曱基-環己基）-5-三 氟曱基-苯甲醯胺 411.35 實例5.1至5.17 中間化合物反式-(4-胺基-環己基甲基）苯胺之製備 步驟1 :反式-4-(第三·丁氧羰基胺基）環己烷羧酸甲酯： 將反式-4-胺基環己烷羧酸甲酯（43克，222毫莫耳）添加至 MeOH(500毫升）中，獲得無色溶液。使溶液冷卻至比它，並 逐滴添加三乙胺（46.4毫升，333毫莫耳），接著為二碳酸二 第三-丁酯（53.3克，244毫莫耳）在MeOH (4〇〇毫升）中之溶液， 歷經20分鐘。使反應物溫熱至室溫，並於室溫下搜拌過夜。 使混合物在減壓下蒸發至乾涸。使所形成之無色固體溶於 EtOAc (1000毫升）中，且將所獲得之溶液以1〇%檸檬酸溶液 (100毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（2x100毫升）及飽和鹽水（1〇〇 毫升）連續洗務，脫水乾無（MgS〇4 )’及在減壓下蒸發，而 141748 -116· 201011001 得無色固體。 步驟2 :反式-4-(經曱基）環己基胺基曱酸第三_丁酯 使反式-4-(第三-丁氧羰基胺基）環己烷羧酸曱酯（55.5克， 216毫莫耳）懸浮於乙醇(900毫升）與XHF (1〇〇毫升）中，並使 混合物冷卻至5。(：。分次添加粒狀氯化鈣（47.9克，431毫莫 耳），以獲得乳狀懸浮液。在5°C下分次添加硼氫化鈉（32.6 克’ 863毫莫耳）’歷經25分鐘。將反應混合物（白色乳化液） 於5°C下攪拌1小時，移除水浴，然後，使反應混合物溫熱 ’至室溫’並在室溫下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至10°c， 且逐滴添加5%碳酸鉀（200毫升），直到溶液之pH值為PH11 止。無色沉殿物形成’將其濾出。將固體與醋酸乙酯（2〇〇〇 毫升）及水（500毫升）一起攪拌。分離有機層，並以〇 5M HC1 (200毫升）洗滌’接著以水(2 X 200毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫 升）洗滌。使有機溶液以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 發’而得白色固體。使固體在高真空下乾燥過夜至恒重； ❹ [MH+230] 〇 步驟3 :反式-(4-甲醯基環己基）胺甲基酸第三_丁醋： 於DCM (180毫升）與DMSO (60毫升）中之反式斗(經甲基）環 己基胺基甲酸第三-丁酯（8.0克，34.9毫莫耳）内，在下， 添加已溶於DMSO (60毫升）中之DIPEA (24.37毫升，140毫莫 耳）與说啶三氧化硫（22.21克’ 140毫莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌15分鐘’然後於1M HC1與乙醚之間作分液處理。分 離有機相，並以1M HC1、水，接著以飽和鹽水洗滌。使混 合物脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發溶劑，而得所期望之產物； 141748 -117- 201011001 [MH+MeCN]+269 〇 步驟4:反式-(4-苯基胺基甲基_環己基）胺甲基酸第三丁酯 使反式-(4-甲醯基環己基）胺甲基酸第三丁酯克， ⑽毫莫耳)與苯胺(1.98毫升’ 1581毫莫耳)在室溫下溶於 -1甲炫(6()毫升）中。以―份添加三乙醯氧基硼氫化納（457 克，21.57毫莫耳）’並將混合物在室溫下授摔2 5小時。添 . 加1N氫氧化鈉溶液（2〇毫升），且將混合物於室溫下再攪拌 ： 10分鐘。分離DCM層’並以水與飽和鹽水連續洗務，脫水 乾燥（MgS〇4) ’過濾，及蒸發，而得無色固體。將其以異己 ❿ 烷配成漿液，過濾，及乾燥，而得無色固體；[MH+3〇5] 步驟5 :反式-(4-胺基-環己基甲基）苯胺 使反式-(4-苯基胺基甲基_環己基）胺甲基酸第三丁酯（4 37 克，14.35毫莫耳）在氮大氣下溶於無水二氣甲烷（2〇〇毫升） 中，並在室溫下逐滴添加三氟醋酸（7〇毫升）。將反應混合 物於至溫下授拌3小時，然後在減壓下移除揮發性物質。使 殘留物再溶解於DCM中，且以1N氫氧化鈉溶液洗滌。然後 分離DCM，相繼以水與飽和鹽水洗滌，及在減壓下蒸發，© 此時’形成米黃色固體；[ΜΗ+205] 下文經表列實例之化合物（表4)係根據下述一般程序，製 · 自反式-(4-胺基-環己基曱基）苯胺（實例51步驟5): 於各反應中：使用羧酸(0.147毫莫耳，1.47當量）、反式-(4-胺基-環己基曱基）笨胺（步驟5) (0.1毫莫耳，1當量，21毫克）、 HATU (0.147毫莫耳，1.47當量，56毫克）、PS-DIEA 3.4毫莫耳 /克裝填量（0.2毫莫耳，2當量，60毫克）。 141748 201011001
反式-(4-胺基-環己基甲基）苯胺之儲備溶液係在DMF (1.428 克，在13.6毫升中）中構成。HATU之儲備溶液係在DMF (3.808 克，在20.4毫升DMF中）中構成。將約60毫克PS-DIEA添加至 各經預稱量之羧酸中。將200微升反式-(4-胺基-環己基曱基） 苯胺溶液以吸量管吸取至各小玻瓶中，接著為300微升 HATU溶液。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪16小時。使粗 製反應物藉由裝填於經MeOH預潤濕之1克SCX-2藥筒上純 化，以3毫升MeOH洗滌粗製物，然後，使化合物以2x2毫升 在MeOH中之2M氨溶離。分析化合物，及在真空中蒸發。 使粗製混合物藉製備型HPLC進一步純化（Waters Sunfire C18 5 微米管柱，19x50毫米，流動相0.1% TFA在水中，0.1% TFA在 乙腈中，6分鐘梯度液，視得自分析之滯留時間而定）。成 功之純化係轉變成自由鹼化胺類，其方式是使製備溶離份 通過以MeOH預潤濕之SCX-2藥筒，以5毫升MeOH洗滌，及 以2x2毫升在MeOH中之3.5M氨溶離。於真空中蒸發化合物。 表4 實例 結構 名稱 [M+H]+ | 5.1 一 Cl 反式-2-氣基-6-甲基 -N-(4-苯基胺基曱基-環己基）-菸鹼醯胺 358.28 52 反式-5-曱基-N-(4-苯 基胺基甲基-環己 基）-菸鹼醯胺 324.32 5.3 反式-3H-吲哚-5-羧 酸(4-苯基胺基甲基-環己基）-醯胺 348.33 141748 -119- 201011001 1 5.4 反式-2-曱基-N-(4-苯 基胺基曱基-環己 基）-苯曱醯胺 323.33 5.5 反式-2,3-二曱基 -N-(4-苯基胺基曱基-環己基）-苯甲醯胺 337.35 5.6 ^ 1-Γ) 01 反式-3-氯基-4-曱基 -N-(4-苯基胺基曱基-環己基）-苯甲醯胺 357.3 5.7 Cl 反式-2,5-二氣-N-(4-苯基胺基甲基-環己 基）-苯曱醯胺 377.26 58 反式-4-氟-N-(4-苯基 胺基曱基-壤己基）_ 3-三氟曱基-苯甲醯 胺 395.32 , 反式-5-氟-N-(4-苯基 胺基甲基-¾己基）-2-三氟曱基-苯曱醯 胺 395.32 5.1。 反式-2,5-二氯-N-(4-苯基胺基甲基-環己 基）-異菸鹼醯胺 378.24 5.11 。mJO 反式-苯并呋喃-5-羧 酸(4-苯基胺基曱基-環己基）-醯胺 349.31 5.12 jQ 反式-3-氟-N-(4-苯基 胺基甲基-環己基）-苯甲醯胺 327.32 141748 -120- 201011001
5.13 °议： 〜N 、 反式 _5-氣-N-{4-[(4,5-二甲基->»塞唑-2-基胺 基)-甲基]-環己基}-2-甲氧基-菸鹼醯胺 409.35 5.14 〇 rf8 反式-5-氯-N-{4-[(4,5-二甲基-屢唑-2-基胺 基)-甲基]-環己基}-2-甲基-菸鹼醯胺 393.31 5.15 -- ι^Ρ 。'式 --_______ 反式-5-氯基-2-二曱 胺基-N-{4-[(4,5-二曱 基-嘍嗤-2-基胺基）-曱基]-¾己基}-於驗 酿胺 422.41 5.16 护 反式-6-氣-苯弁p夫味 -5-羧酸{4-[(4,5-二曱 基唑-2-基胺基）-甲基]-環己基}-醯胺 418.4 5.17 反式-N-{4-[(4,5-二甲 基-嚙唑-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三 氟甲基-菸鹼醯胺 413.38 實例6 反式-2·氣-Ν-(4-((3-(2·嗣基咪唑啉啶小基）-1Η·ρ比唑·^基）甲基） 環己基)-5-(三氟ψ基）苯甲醯胺
步驟1 :反式-4-甲基苯磺酸(4_(2_氯基_5_(三氟曱基）苯曱醯胺 基）環己基）甲酯 141748 *121 . 201011001
使反式-2-氣-N-(4-羥曱基-環己基）_5-三氟甲基-苯甲醯胺 (實例1步驟2) 1.00克（2.98毫莫耳）溶於DCM (40毫升）與峨咬 (10毫升）中。添加氣化甲苯磺醯（〇 85克，4.47毫莫耳），並 將反應混合物在室溫下授拌過夜。使混合物於Dcm與1M HC1之間作分液處理。將有機相以水與鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥’過濾’及在真空中移除溶劑。所形成固體以異 己烧：EtOAc-4:l之研製，獲得標題化合物；lHNMR (4〇〇ΜίίΖ， DMSO-d6) 5 8.48 (1H, d), 7.80 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.49 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.60 (1H, m), 2.41 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.53 (lH, m), 1.20 (2H，m), 1.00 (2H, m)。 步驟2.反式-2-氣-N-(4-((3-(2-酮基咪唑啉啶-i_基）_此吡唑丨基） 甲基）環己基）-5-(三氟甲基）苯甲醯胺 將1-(1H-吡唑-3-基）四氳咪唑_2_酮（41〇毫克，2 69毫莫耳）置 於具有乙腈（12毫升）之微波小玻瓶中。添加NaH (6〇%，1〇8
毫克’ 2.69毫莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌邓分鐘。 ^加反式-4-甲基苯確酸(4_(2_氣基尽(三氟甲基）苯甲酿胺基） %己基）m(1.2G克’ _毫莫耳）’並將混合物於12〇t：下使 用微波輻射加熱3G分鐘。使混合物在職與水之間作分液 處理。將有機相以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 並於真空中移除溶劑。使產物藉結晶化作用純化(職， 具有少量MeOH)，而得標題化合物。 下文經表列實例之化合物(表5)或其互變異構物係藉 類^實例6之方法，經由以適當#間物置換1.·峨m 四氫咪唑·2’而製成。-種此類中間物為1-(5-甲基-1H-吡, 141748 -122- 201011001 -3-基）-四氫咪唑-2-酮，其製備係如下文所述： 步驟1 : 3-[3-(2-氯-乙基）-脲基]-5-甲基-峨唑-1-羧酸（2-氯-乙基）-醯胺 於5-甲基-1H-吡唑-3-基胺（7.5克，77.2毫莫耳）在THF (150毫 升）中之溶液内，在0°C下，添加異氰酸2-氯乙酯（25克，236.9 毫莫耳），然後，將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將己 烷添加至反應混合物中，冷卻至〇°C，並攪拌〜2小時。將沉 澱析出之白色固體藉過濾收集，以乙醚洗滌，及乾燥。
步驟2 . 1-(5-甲基〇坐-3-基）-四氯〇米〇坐_2-酮 於3-[3-(2-氯-乙基)-脲基]-5-甲基比唑小羧酸（2_氯_乙基）酿 胺（14.5克，47·05毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液内，添加 製自鈉（2.2克，95.65毫莫耳）與乙醇（1〇〇毫升）之乙醇鈉溶液 然後，將反應混合物在室溫下攪拌2〇小時。發現白 Λ 巴固體 .之沉澱。使反應混合物冷卻至(TC，並攪拌~2小時。 稽過渡 收集已沉澱之固體，以乙醇與水洗滌，及在真空下乾燥w
表5 X
141748 •123- 201011001 6.2 反式-N-{4-[(4-甲氧 基-苯基胺基)-曱 基]-環己基}-3-三 氟甲基-苯甲醯胺 407.43 6.3 反式-N-(4-苯基胺 基曱基-環己基）-3-三氟曱基-苯曱醯 胺 377.32 6.4 CI 反式-2,5-二氣-N-{4-[3-(2-嗣基-四氮 咪唑-1-基）-吡唑-1-基曱基]-環己基}-苯甲醯胺 436.33 6.5 反式-2,5-二氣-N-{4-[5-甲基-3-(2-酮 基-四氫咪。坐-1-基）-吡唑-1-基甲 基]-環己基}-笨甲 酿胺 450.36 實例7.0 反式-2·氯-Ν-[4·(3,5-二曱基比唑·1·基甲基環己基]·5_三氟甲 基-苯甲醯胺
步驟1:反式-三氟曱烷磺酸(4-(2-氣基_5-(三氟曱基）苯甲醯胺 基）環己基）曱酯 將25毫升DCM中之反式-2-氣-N-(4-羥甲基-環己基）-5-三氟 曱基-苯甲醯胺（1.00克，2.98毫莫耳）以吡啶（0.28克’ 3.57毫 -124· 141748 201011001 莫耳）處理，並使反應混合物冷卻至〇°C。慢慢添加三氟曱 烷磺酸酐（0.92克，3.28毫莫耳），且將反應混合物於〇°c下攪 拌1小時。在0°C下藉由添加飽和NH4C1使反應淬滅，然後以 DCM(3xl0毫升）萃取。合併DCM萃液，以飽和鹽水（1〇毫升） 洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發’而得標題化合物， 為淡黃色固體；iH NMR (400 MHz, DMSO-d6)占 8.50 (1H，d)，7.80 (1H, m), 7.72 (2H, m), 4.11 (2H, d), 3.68 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.78 (2H, m)，1.65 (1H, m)，1.25 (2H，m)，Ul (2H, m)。 步驟2 :反式-2-氣-N-[4_(3，S-二甲基峨唑小基甲基）_環己基]_5_ 三氟甲基-苯曱醯胺 將3,5-二曱基吡唑（51.4毫克，〇.534毫莫耳）在MeCN(2毫升） 中之溶液，以氫化鈉（14.11毫克，〇 588毫莫耳）處理，並將 反應混合物攪拌1〇分鐘。添加反式_三氟甲烷磺酸4_(2氯基 5 (—氟甲基）笨甲酿胺基）環己基）曱酯（250毫克，0.534毫莫 耳）’且將混合物在室溫下攪拌2小時。 將所形成之混合物以DCM稀釋，並以NaHC03洗滌。分離 有機部份，及在真空中濃縮。粗產物於矽膠上藉層析之純 化，以異己烷/EtOAc溶離’獲得白色固體。將固體以％異 己烧：EtOAc研製，且濾出所形成之白色固體，及乾燥而 得標題化合物。[MH+ 414.4]。NMR : d Η (400 MHz，DMSO) 8.49 (1H, d), 7.73 (3H, m), 5.77 (1H, s), 3.76 (2H, d), 3.68 (1H, m), 2.18 (3H, S)，2.〇8 (3H，S)，i.91 (2H, m)，(1H, m), L58 (2H，m)，U6 (4H，m)。 下文經表列實例之化合物（表6)或其互變異構物係藉由 類似實例7.0之方法，使㈣當氮如製自反式三氟甲烧續 141748 •125- 201011001 酸4-(2-氯基-5-(三氟甲基）苯曱醯胺基）環己基）曱酯。 表7 實例 結構 名稱 [M+H]+ 7.1 丨 反式-2-氣-N-[4-(3-甲基 -5-三氟曱基-吡唑-1-基甲基）-環己基]-5-三 氟曱基-苯甲醯胺 368.3 反式-2-氣-N-[4-(5-甲基 -3-三|l甲基-p比。圭-1-基曱基）-環己基]-5-三 氟曱基-苯甲醯胺 368.3 7·3 反式-2-氯-N-[4-(2-曱基 -4-三氟甲基-°米。坐-1-基曱基）-環己基]-5-三 氟曱基-苯曱醯胺 468.33 7.4 FF^〇Af〇^NwN 反式-2-氣-N-(4-咪唑-1-基甲基-環己基）-5-三 氟甲基-苯甲醢胺 386.30 7.5 F ο Α.，、入 切〇 W 反式-2-氣-N-[4-(2-曱基 -蛛唑-1-基甲基）-環己 基]-5-三氟甲基-苯曱 醯胺 400.38 7.6 反式-2-氣-N-[4-(3,5-二 -(d3)-曱基-吡唑-1-基 甲基）-環己基]-5-三氟 曱基-苯曱醯胺 420.45 7.7 反式-2-氣-N-[4-(5-曱基 -吡唑-1-基甲基）-環己 基]-5-三氟曱基-苯曱 醯胺 400.35 7.8 反式-2-氯-N-[4-(3-曱基 -吡唑-1-基甲基）-環己 基]-5-三氟曱基-苯曱 醢胺 400.35 141748 -126- 201011001 7.9 '-- 反式-2-氣-N-{4-[5-(4-甲 氧基-苯基)-p比咬-1-基 甲基]-環己基}-5-三氟 甲基-苯甲醯胺 492.32 7.10 反式-2-氣-N-{4-[3-(4-甲 氧基-苯基）-吡唑-1-基 甲基]-環己基}-5-三氣 甲基-苯甲醯胺 492.34 實例8: 反式-2-氣-N-{4-[(5-環丙基_2H_p比唑_3_基胺基）甲基]_環己基}·5_ φ 三氟甲基-苯甲醯胺
於25毫升圓底燒瓶中，添加DCM (8毫升）中之反式_2氣 -N-(4-甲醯基環己基）_5_三氟甲基苯甲醯胺（1〇〇毫克，〇 3⑻毫 莫耳）與3-環丙基-1H-吡唑_5_胺（24.60毫克，0.200毫莫耳），獲 得無色溶液。添加醋酸（〇 〇46毫升，〇 799毫莫耳）與三乙醯 氧基硼氫化鈉（127毫克，0.599毫莫耳），並將混合物在室溫 下攪拌90分鐘。 添加1M乳氧化鈉溶液（2毫升），且將混合物於室溫下攪 拌10刀鐘。使混合物通過相分離器’及蒸發，而得無色油。 使粗製混合物再溶於最少量之DCM中，施加至預充填之12 克矽膠管柱中，並以0_100%EtOAc/異己烷梯度溶離液溶離， 歷經6分鐘，然後為100% EtOAc，歷經8分鐘。回收純產物， 141748 -127- 201011001 為無色油。使此油溶於最少量之DCM中，並以9:1異己烷 /EtOAc研製/音振’而得無色固體，31毫克，师+ 441調。 實例9 反式-2-氣·Ν-{4-[(3-氟苯基胺基)·甲基]環己基卜5_三氟甲基苯 甲醯胺
於含有無水DCM (25毫升）中之反式_2_氣_Ν_(4_曱醯基環己 基）-5-三氟曱基-苯甲醯胺（實例i步驟3) (1 〇克，3 〇毫莫耳） 與3-氟苯胺（〇·29毫升，3.0毫莫耳）之50毫升圓底燒瓶内，以 二伤添加二乙醯氧基侧氫化鈉（953毫克，4.49毫莫耳），歷 經1-2分鐘。將此懸浮液在室溫下攪拌i小時。添加1N氫氧 化鈉（25毫升），並將混合物於室溫下攪拌2〇分鐘。然後， 將混合物以DCM (50毫升）稀釋，並分離DCM層，且以1M HQ (25宅升）與鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及蒸發’而得無色固體《使粗產物再溶解於DCM中，直接 吸附至矽膠上，並在矽膠上裝管柱，使用5〇克預填充管柱， 且以30% EtOAc/異己烧溶離。產物係以無色油單離，將其以 二醚醚-異己烷研製，而得標題化合物，為無色結晶。[mh+ 429.24]。 實例10 反式-2·氣-Ν·(4-((5甲基吡啶_3·基胺基）甲基）·環己基）_5_(三氟 141748 -128- 201011001 甲基）苯甲醯胺
於含有無水DCM (5毫升）中之反式_2_氯_N_(4-曱醯基環己 基二氟曱基-苯甲醯胺（實例1步驟3) (100毫克，〇.3毫莫 耳）與3-胺基_5-甲基吡啶（36毫克，0.3毫莫耳）之5〇毫升圓底 燒瓶内，以一份添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1〇6毫克，〇·45毫 莫耳）。將此懸浮液在室溫下攪拌4小時。使混合物於DCM 與飽和碳酸氫鈉之間作分液處理，通過相分離器，以回收 DCM層，及蒸發，而得無色固體。使粗產物再溶解於DCM 中，直接吸附至矽膠上，並在矽膠上裝管柱，使用12克預 填充官柱與異己烷/Et0Ac梯度溶離液(〇%至1〇〇% Et〇Ac)。合 併3產物之溶離份，並蒸發，且產物係在以2〇% Et〇Ac/異己 烷研製後，以無色固體單離’ 55毫克，[MH+426 4〇]。 實例Π 反式-2,5_二氣_Ν·(4_{[甲基_(s_苯基·2Η_ρ比唑·3基甲基）胺基]甲 基}_環己基)-苯甲酿胺
於25毫升圓底燒瓶中，添加DCM (15毫升）中之反式·2,5_ 一氯-Ν-(4_甲醯基環己基）苯甲醯胺（200毫克，0.666毫莫耳） 與Ν-甲基小(3-苯基_出_吡唑_5基）甲胺草酸鹽（277毫克，〇 毫莫耳）’獲得無色溶液。添加醋酸(〇 153毫升，2 67毫莫耳） 141748 -129- 201011001 與二乙醯氧基硼氫化納（424毫克，1.999毫莫耳），並將混合 物在室溫下攪拌90分鐘。添加1M氫氧化鈉溶液（4毫升）， 且將混合物於室溫下攪拌10分鐘。使混合物通過相分離器， 及蒸發，而得無色油。使粗製混合物再溶於最少量之DCM 中，並施加至預填充之12克矽膠管柱中，且以〇_1〇〇%Et〇Ac/ 異己烷溶離，歷經6分鐘，然後為100% Et〇Ac，歷經8分鐘。 回收純產物，為無色油。使此油溶於最少量之中，並 而得無色固體，124毫克 以9:1異己炫l /EtOAc研製/音振， [MH+ 471.30]。 實例12 反式·3·氣·Ν-(4-苯基胺基甲基環己基)_苯甲醯胺
’添加（4-胺基-環己基
於裝有磁攪拌棒之7毫升小玻瓶中，添加
I 下文經表列實例之化合物（表7)或其互變異㈣ 類似實例12之方法，使用適當氯化醯製成。 141748 -130- 201011001 參 參 表7 實例 結構 名稱 [M+H]+ 12.1 。y力 反式-3-甲基-N-(4-苯 基胺基甲基-環己 基）-苯曱醢胺 323.33 12.2 F 反式-N-(4-苯基胺基 甲基-環己基）-2-三 氟甲基-苯甲醯胺 377.2 12.3 II N 反式-3-氰基-N-(4-苯 基胺基曱基-環己 基）-苯曱醯胺 334.24 12.4 反式-3-甲氧基-N-(4-苯基胺基甲基-環己 基)-苯曱醯胺 339.23 12.5 Ρφρ 〇 Cl 反式-3-氯基-2-氟 -N-(4-苯基胺基曱基-環己基）-6-三氟甲基 -苯甲醯胺 429.27 實例13 反式-N-[4七奎啉-5-基胺基曱基）-環己基]-3-三氟曱基苯曱醯胺 141748 -131 - 201011001
在2-5毫升容量微波管件中，於反式_n_(4甲酿基環己基）_3_ 二氟甲基-苯曱醯胺（類似反式-2-氯-N-(4-曱喊環己基>5_三 氟曱基_苯甲醯胺（實例1步驟3)，製自適當起始化合物）（100 毫克，0.33毫莫耳）與5_胺基喹啉(48毫克，〇33毫莫耳）在無 水U-二氣乙烷（2毫升）中之溶液内，添加醋酸(〇 〇6毫升，ι〇 毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（178毫克，〇 84毫莫耳）。將 管件以隔片後封，並將混合物於Biotage引發器微波中在14〇 °C下加熱10分鐘。於冷卻至室溫後’在減壓下移除溶劑， 且使殘留物於預填充逆相管柱上藉層析純化。[MH+428 45]。 下文經表列實例之化合物（表8)係藉由類似實例13之方 法，使用適當胺製成。 表8 實例 結構 1 t 名稱 "[M+H]+ I 13.1 反式-N-{4-[(4-氯苯基 胺基）-曱基]-環己 基}_3_三氟甲基-苯曱 醯胺 411.36 13.2 反式-N-[4-(對-甲苯基 胺基-曱基）-環己基]-3-三氟曱基-苯曱醯胺 391.37 13.3 反式-N-{4-[(3-氯基-4-曱氧基-苯基胺基)-甲基]-環己基}-3-三 氟曱基-苯甲醯胺 441.38 141748 •132· 201011001 13·4 反式-N-{4-[(4-異丙基-苯基胺基)-曱基]-環 己基卜3-三氟曱基-苯 甲醯胺 419.48 13.5 F 反式-N-{4-[(4-氟苯基 胺基）-甲基]-環己 基}-3-三氟甲基-苯甲 醯胺 395.37 13.6 反式-3-三氟甲基-N-{4-[(4-三氟甲基-苯基 胺基）-甲基]-環己 基}-苯曱醢胺 445.37 13.7 F 反式-N-{4-[(4-氰基-苯 基胺基)-甲基]-環己 基}-3-三氟甲基-笨甲 醯胺 402.35 13.8 Λ"ν 反式-N-{4-[(3-氯基-4-孔基-苯基胺基）-曱 基]-環己基}-3-二敦 甲基-苯曱醯胺 477.42 (ΜΗ+ MeCN)+ 13.9 α F 0 反式-N-[4-(莕-1-基胺 基甲基）-環己基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺 427.44 13.10 反式-Ν-{Φ[(3-氰基-苯 基胺基）-甲基]-環己 基}-3-三氟曱基-苯曱 醯胺 402.37 13.11 ⑺众、 反式-Ν-{4-[(3-曱氧基-苯基胺基)-曱基]-環 己基}-3-三氟曱基-苯 曱醯胺 407.4 141748 -133- 201011001 13.12 反式-Ν-[4-〇奎ρ林-6-基 胺基甲基）-環己基]-3-三氟甲基-苯曱醯 胺 428.45 13.13 F 反式-N-{4-[(4-氰基-3-三氟甲基-苯基胺 基)-甲基]-環己基卜3-三氟曱基-苯甲醯胺 511.33 (MH+ MeCN)+ 13.14 〇 Nj〇r〇 反式-N-{4-[(4-嗎福p林 -4-基-苯基胺基)-曱 基]-環己基}-3-三氟 曱基-苯甲醯胺 462.42 實例14 順式-2-氣-Ν-(4·{[5-(4·氟苯基）-2Η·吡唑-3-基胺基]-甲基}-環己 基）-5_三氟甲基-苯甲醯胺
步驟1:順式-2-氣-Ν-(-4-(羥曱基)環己基)-5-(三氟曱基)_苯甲醯胺 於順式-(4-胺基-環己基）_甲醇（丁批此池⑽Lett.，1970, 11， 4285-4288) (0.75克’ 5_80毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内， 添加水（1.8毫升）、三乙胺（2〇23毫升，1451毫莫耳）及氯化2_ 氯基-5-(二氟曱基）苯甲醯411克，5 8〇毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物於Et〇Ac與水之間 作分液處理。將有機相以水、飽和重碳酸鈉及飽和鹽水連 續洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過滤，及在真空中移除溶劑。 於預填充碎膠官柱上藉層析純化，使用異己烧中之請〇% 141748 201011001
EtO Ac梯度溶離，獲得所要之產物，為無色固體。 步驟2:順式-2-氯-N-(4-甲醯基環己基）_5_三氟甲基_苯曱醯胺 於順式-2-氯-N-(-4-(羥甲基）環己基）_5_(三氟甲基）_苯曱醢胺 (1克，2.98毫莫耳）在DCM (18毫升）中之溶液内，添加DIPEA (2.081毫升，11.91宅莫耳）。使反應混合物冷卻至,並添 加DMS0 (6毫升）中之吡啶_三氧化硫（1 8%克，u 91毫莫耳）。 將反應混合物在此溫度下攪拌3〇分鐘。使反應混合物於水 與DCM之間作分液處理，且通過相分離器。收集DCM層， 及在減壓下濃縮，而得無色油。於預填充矽膠管柱上藉層 析純化，使用異己烷中之0_100% Et〇Ac梯度溶離，獲得所要 之產物’為無色固體。 步驟3 :順式—2-氣-N-(-4-((3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-5-基胺基）曱基） 環己基）-5-(三氟曱基）苯曱醯胺 於順式-2-氣-N-(4-甲醯基環己基）_5_三氟甲基-苯甲醢胺 (1〇〇毫克，0.300耄莫耳）在DCM (3毫升）中之溶液内，添加 3-(4-氟苯基)_ih-吡唑-5-胺（58.4毫克，0.330毫莫耳），獲得淡 橘色溶液。將其在室溫下攪拌1〇分鐘，然後添加三乙醯氧 基硼氫化鈉（102毫克，0.479毫莫耳）。將反應混合物於室溫 下授拌1小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉使反應混合物淬滅。 分離DCM層，及以水進一步洗滌。合併含水萃液，並以dcm 再萃取。接著，使合併之有機萃液以MgS04脫水乾燥，過 遽’及在真空下濃縮。於預填充之12克矽膠管柱上藉層析 純化’使用異己烷中之0_100% Et0Ac (梯度溶離），獲得所要 之產物，為無色固體。[Mh+495.29]。 141748 -135- 201011001 實例14.1 順式-2-氣-N-((ls，4s)-4-((4-甲基吡啶-3-基胺基）甲基)環己基）-5_ (三氟甲基）苯曱醯胺
標題化合物係類似實例14，於步驟3中使用適當胺製 成；[MH+426.39]。 實例15 反式-2-氣-N-[4-(lRS-苯基胺基-乙基）-環己基]-5-三氟甲基-苯 甲醯胺
步驟1 :反式-2-氣-N-(-4-(⑸-1-羥乙基）-環己基）-5-(三氟曱基）苯 曱醯胺 於反式-2-氣-N-(4-曱醯基環己基）-5-(三氟甲基）-苯甲醯胺 (1.00克’ 3·00毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液内，添加漢化 甲基鎂（2.5毫升’在THF中之3M溶液，7.49毫莫耳），並將反 應混合物在至溫下授拌1小時。以水使反應混合物淬滅，且 於EtOAc與水之間作分液處理。將有機相以水與鹽水洗滌， 以MgS04脫水乾燥，過濾’及在真空中移除溶劑。將混合 物直接使用於步驟2中，無需進一步純化。 步驟2 :反式-N-(4-乙醯基環己基)_2_氣基_5_(三氟甲基）笨曱醯胺 141748 •136- 201011001 於反式-2-氣-N-(-4-((S)-l-羥乙基）-環己基）-5-(三氟曱基）苯甲 醯胺（1.00克，2.86毫莫耳）在DCM (20毫升）中之溶液内，添 加DIPEA (1.48克，11.4毫莫耳）。使反應混合物冷卻至此， 然後添加二乳化硫_1?比咬複合物（1.82克，11.4毫莫耳）在DMSO (5毫升）中之溶液。將反應混合物在〇°C下攪拌1〇分鐘，然 後於DCM與水之間作分液處理。將有機相以水與鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及在真空中移除溶劑。於預填 充之40克矽膠管柱上藉層析純化，使用異己烷中之〇1〇〇% i EtOAc (梯度溶離），獲得所要之產物，為無色固體。 步驟3 :反式-2-氯-N-(-4-(l-(苯基胺基）乙基環己基)_5_(三氟甲 基）苯甲醯胺 於反式-N-(4-乙醯基環己基)_2_氯基_5_(三氟曱基）苯甲醯胺 (200毫克，0.57毫莫耳）與苯胺（54毫克，〇57毫莫耳）在]〇(：^ (10宅升）中之溶液内，添加DMF (〇丨毫升），接著為三氣矽 烷(78毫克，0.57毫莫耳）。在室溫下攪拌i小時後，於丄小時 • 間隔下，添加另外之三氣矽烷（5 χ 78毫克，5 χ 〇 57毫莫耳）， 歷經隨後5小時。然後添加另外之DMF (〇1毫升），並將混合 物在至溫下攪拌過夜。將所形成之無色固體藉過濾回收， 以水，接著以EtOAc連續洗滌，及乾燥。[MH+ 425 38]。外消 旋混合物係類似關於實例137所報告，於對掌固定相上藉由 超臨界流體層析分離。 實例16 2-氣-N-(2RS-甲基·4·苯基胺基甲基·環己基>s•三氟甲基_苯甲 醯胺 141748 -137- 201011001
步驟1 : 3-曱基-4-酮基-環己烷羧酸乙酯 將曱苯（100毫升）與分子篩（40克4人分子篩）中之4-酮基環 己炫羧酸乙酯（10.0克，58.8毫莫耳）與四氫ρ比略（5·87克，82.7 毫莫耳）使用Dean Stark裝置加熱至回流過夜。過渡此混合 - 物，並於真空中移除過量四氫p比洛。將所形成之混合物以 甲苯（50毫升）稀釋，且以碘化曱烷（8.96克，63.1毫莫耳）處 理。在回流下加熱15小時後，使混合物冷卻至室溫，並添 〇 加矽膠（3克）與水（30毫升）。將混合物於室溫下攪拌3小時， 且在水與乙醚之間作分液處理。分離有機部份，並以水、 鹽水洗滌’脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。於矽膠上 藉層析純化’以異己烷：EtOAc (19:1增加至9:1)溶離，提供 標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 4.15 (2H，q), 2.89 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.21 (3H, m), 1.89 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.22 (3H, t), 〇_95 (3H，d)。 步稀2 : 4-羊胺基-3_甲基-環己烧叛酸乙醋 將包含DCE (50毫升）中之3-曱基-4-酮基-環己烷羧酸乙酯 (1.00克，5_43毫莫耳）與苄胺（0.58克，5.43毫莫耳）之混合物， ·. 以三乙醯氧基硼氫化鈉（2.30克，10.9毫莫耳）處理，並於室 . 溫下攪拌2小時。使混合物於DCM與水之間作分液處理， 且分離有機部份，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。於 矽膠上藉層析純化，以異己烷：Et〇Ac (4:1增加至1:1)溶離， 獲得標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.32 (4H，m)， 141748 • 138- 201011001 7.20 (1H, m), 4.04 (2H, q), 3.72 (2H, m), 2.50-1.30 (9H, m), 1.19 (4H, m), 0.89 (3H，d)。 步驟3 : (4-苄胺基-3-甲基-環己基）-甲醇
將包含THF (50毫升）中之4-苄胺基-3-甲基-環己烷羧酸乙 酯（0.90克’ 3.27毫莫耳）之經冷卻（〇ec )混合物，以LiAlH4 (4.09 毫升，8.08毫莫耳，在THF中之2M溶液）處理，並將反應混 合物於室溫下攪拌2小時。以水（5毫升）、NaOH (5毫升）， 接著以水（20毫升）使反應淬滅。藉過濾移除所形成之沉澱 物’並以EtOAc洗滌。將有機相以水 '鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及在真空中濃縮，而得標題化合物，將其使用於 下一步驟’無需進一步純化。iH NMR (400 MHz，占 7.30 (4H, m), 7.19 (1H, m), 4.31 (1H, t), 3.68 (2H, m), 3.29 (0.4H, t), 3.15 (1.6H, t), 2.45 (1H, m), 2.18 (0.2H, m), 2.06 (0.8H, m), 1.69 (2H, m), 1.52 (3H, m), 1.27 (2H, m), 1.03 (1H, m), 0.90 (0.6H, d), 0.88 (2.4H, d), 0.80 (1H，m)。 步驟4:甲苯-4-磺酸4-苄胺基·3_甲基_環己基甲酯 將DCM (30毫升）與吡啶（3毫升）中之（4苄胺基_3甲基環 己基）-曱醇（0.1克，3.00毫莫耳）以TsC1 (〇 86克，4 5〇毫莫耳） 處理，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混 合物於顚與水之間作分液處理，且分離有機部份，脫水 乾燥（MgS04) ’及在真空中濃縮。於⑪膠上藉層析純化，以
’獲得標題化合物。旧NMR 異己烷：EtOAc (1:2增加至1:4)溶離 7.50 (2H, d), 7.30 (4H, m), 7.20 (4H, m), 2.01 (1H, m), 1.72 (2H, (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.78 (2H, d), (1H，m)，3.80 (2H，d)，3.63 (2H，q)，2.41 141748 -139- 201011001 m)，1.58 (1H，m), 1.49 (2H，m)，1.20 (1H，m)，1.02 (1H，m)，0.85 (1H，m)， 0.81 (3H，d)。 步驟5 : (4-苄胺基-3-曱基-環己基甲基)-苯基-胺 將包含MeCN (1毫升）中之甲苯-4-磺酸4-苄胺基-3-甲基-環 己基曱酯（350毫克，0.90毫莫耳）、苯胺（126,毫克，1.35毫莫 耳）及碳酸鉀（250毫克，1.80毫莫耳）之混合物，使用微波輻 射，於180°C下加熱1小時。使反應混合物在DCM與水之間 作分液處理，並通過相分離器。於真空中移除溶劑，且粗 製殘留物在矽膠上藉層析之純化，以異己烧：EtOAc (25:1 增加至10:1)溶離’獲得標題化合物。[MH+ 309.34]。 步驟6 : (4-胺基-3-曱基-環己基甲基）_苯基-胺 將EtOH (5毫升）中之（4-苄胺基_3_曱基-環己基曱基苯基_ 胺（160毫克’ 0.52毫莫耳）與曱酸銨（164毫克，2.60毫莫耳） 以10% Pd/C (30毫克）處理，並於回流下加熱2小時。藉過濾 移除Pd/C ’及以MeOH洗條。使濾液在真空中濃縮，獲得標 題化合物’使用之而無需進一步純化。 步驟7 : 2-氣-N-(2-曱基斗苯基胺基曱基_環己基）_5_三氟甲基_ 苯曱醯胺 將無水THF (5毫升）與TEA (1〇5毫克，i 〇4毫莫耳）中之(4_ 胺基-3-甲基-環己基甲基）_苯基胺（113毫克，〇52毫莫耳）以 氣化2-氣基-5-(三氟甲基）苯曱醯（139毫克，〇 57毫莫耳）處 理。於室溫下攪拌2小時後，在真空中移除溶劑，並使殘留 物於水與DCM之間作分液處理。使混合物通過相分離器， 及在真空中濃縮有機部份。粗製殘留物於石夕膠上藉層析之 141748 201011001 純化，以異己烧：EtOAc (9:1增加至2:1)溶離，獲得標題化合 物。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.47 (1H，d)，7.82 (1H，d), 7.73 (2H, m), 7.07 (2H, t), 6.56 (2H, d), 6.49 (1H, t), 5.55 (1H, m), 3.93 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.23 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.7〇 (m, m), 1.59 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.11 (1H, m), 0.92 (3H, d)。 步驟8 : 2-氣-N-2-甲基-4-苯基胺基甲基-環己基）_5_三氟甲基_ 苯曱醯胺
外消旋物係於Daicel Chiralpak AS管柱，250毫米X 2〇毫米（序 號AS00CJ-DD004)上，藉對掌性層析分離成為成份對掌異構 所使用之方法為己烷95%，乙醇5% (無改質劑），在2〇毫 升/分鐘下’歷經23分鐘。UV係於210毫微米下觸發。 實例17 φ 反式·5_氯-N-[4-(4•氣基-3,5-二甲基比唑-1-基甲基）_環己基]·2 曱基-菸鹼醯胺
步驟1 :氣化5-氣基-2-甲基菸鹼醯 將5-氯基-2-曱基-菸鹼酸（4.15克，24.2毫莫耳）置於具有 DCM (100毫升）與氯化草醯（3 68克，29毫莫耳）之燒瓶中。添 141748 -141 - 201011001 加DMF (200微升），並將反應混合物在室溫下攪拌1小時（氣 體釋出）。過濾此混合物，且於真空中移除溶劑，而得標題 產物，將其使用在下一步驟，無需進一步純化。 步驟2 ··反式斗[(5-氣基-2-曱基-说啶-3-羰基）-胺基環己烧緩 酸甲醋 使反式-4-胺基-環己烷羧酸曱酯（2.14克，11.05毫莫耳）懸浮 : 於THF (50毫升）與(2.79克，27.6毫莫耳）中，並冷卻至〇 C〖又陵为久添加氣化5-氯基-2-甲基於驗醜（步驟1) (2.2〇克， 1L05毫莫耳）’且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS © 顯示主要為產物。使反應混合物於Et〇Ac與1M HC1之間作分 液處理。將有機相以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥過 濾，及在真空中移除溶劑，而得標題產物，將其使用於下 一步驟，無需進一步純化。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 8.53 (1H, d), 7.42 (1H, 5), 7.80 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.29 (1H，m), 1.95 (4H，m), 1.42 (2H，m), 1.29 (2H, m) ; [MH]+311.26。 步驟3 :反式-5-氯-N-(4-羥甲基-環己基）_2_甲基-菸鹼醯胺 將反式-4-[(5-氣基-2-甲基-峨啶各羰基）-胺基]-環己烷羧酸® 甲Sa (步驟2) (2.20克，7.08毫莫耳）置於具有無水THF (1〇〇毫 升）之燒瓶中。使其冷卻至0°c，並添加氫化鋰鋁（〇 537克， ： 14.16笔莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後， 以水（0.5毫升）、2MNa〇H(〇5毫升），接著再一次以水（15毫 升）使反應泮滅。經過Celite®(過濾材料）濾出固體，且使濾 液於EtOAc與水之間作分液處理。將有機相以水與鹽水洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑，而得 141748 •142- 201011001 標題產物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 8.38 *1H, d), 7.79 (1H, d), 4.40 (1H, t), 3.66 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.47 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.31 (1H，m)，1.22 (2H，m), 0.98 (2H，m). [MH]+283.30。 步驟4:反式-甲烷磺酸4-[(5-氣基-2-甲基-P比啶_3-羰基）-胺基]_ 環己基曱酯 使反式-5-氣-N-(4-輕甲基-環己基）-2-曱基-於驗酿胺（步驟1) (100毫克，0.354毫莫耳）與吡啶（3.6毫升）在無水DCM (3.5毫 升）中之溶液，於氮氣下，使用冰水浴冷卻至約〇°C。逐滴 添加氯化曱烷磺醯（0.030毫升，0.389毫莫耳）。使反應混合 物溫熱至室溫，並在此溫度下攪拌4小時。於室溫下藉由添 加飽和NH4C1使反應淬滅，然後以乙醚（3x20毫升）萃取。合 併&2〇萃液’以飽和鹽水(20毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 過濾’及蒸發，而得標題化合物，為無色固體。MS m/z 361.2/ 363.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.52 (1H, d), 7.65 (1H, d), 5.68 (1H, br d), 4.09 (2H, d), 3.96 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.21 (2H，m), 1.96 (2H，m)，1.79 (1H，m)，1.27 (4H，m)。 步驟5a : 4-氯基-3,5-二甲基-1H-吡唑 使3,5-二甲基-1H-吡唑（1·〇〇克，10.4毫莫耳）溶於氣仿（l〇毫 升）中。添加N-氣基琥珀醯亞胺（1.39克，10.4毫莫耳），並將 反應混合物在室溫下攪拌1小時。使混合物於氯仿與水之間 作分液處理。將有機相以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾’及在真空中移除溶劑，而得標題產物；NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 12.5 (1H，寬廣），2.12 (6H，s)。 141748 •143- 201011001 步驟Sb ··反式-5-氣_Ν·[4_(4_氯基·3 5二甲基峨唑q基甲基 己基]-2-甲基-終驗醯胺 一 於4-氣基-3’5-二甲基_1Η_ρ比嗤（步驟⑽（37毫克，〇如毫莫 耳）在無水乙腈（4.5毫升）中之溶液内，在室溫下，添加氫化 鈉（14毫克，在礦油中之6〇%分散液，〇 353毫莫耳）。將混人 物於室溫下攪拌10分鐘，然後以一份添加反式甲烷磺酸 4-[(5-氯基-2-甲基-峨啶各羰基）_胺基]_環己基甲酯（步驟句阳 宅克，0.236宅莫耳）。將混合物使用微波轄射在下加 熱30分鐘。於冷卻至室溫後’將反應混合物以水（1〇毫升） 稀釋’並以EtOAc (3x10毫升）萃取。合併Et〇Ac萃液，以飽 和鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過渡，及蒸發， 而得無色泡沫物。使用12克預填充管柱，於矽膠上藉層析 純化’以0-100% EtOAc溶離’獲得標題化合物，為無色固體。 MS m/z 395.3/397.3 [M+H]+. lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ 8.53 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.78 (1H, d), 3.83 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.57 (2H, m), l.l6 (4H, m)。 實例18 反式-5-氣基-2-甲基-Ν·[4·(3,4,5·三曱基-p比嗤_i.基甲基）_環己 基]-菸鹼醯胺
步驟1:反式-三氟-曱烷磺酸4_第三-丁氧羰基胺基-環己基甲酯 141748 •144- 201011001 於反式-4-(經甲基）環己基胺基曱酸第三_丁酯（實例51步 驟2) (1克，4.36毫莫耳）與無水p比咬(0.423毫升，5_23毫莫耳） 在無水DCM (45毫升）中之經攪拌溶液内，在〇°c下，添加三 氟甲烷磺酸酐（0.81毫升’ 4.8毫莫耳）。將混合物於〇°c下授 • 拌1小時’然後’使其溫熱至室溫，TLC分析（異己烷：Et0Ac • 1:2;被EtOH中之磷鉬酸染色）顯示起始醇已被消耗，且新賴 - 較低極性產物已經形成。以飽和氯化銨溶液（30毫升）使反 應淬滅’並使用相分離器分離DCM層，脫水乾燥（MgS〇4)， ® 過濾，及蒸發’而得標題化合物，為淡黃色固體。將其使 用於下一步驟，無需進一步純化；旧NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.40 (1Η, m), 4.35 (2H, d), 3.41 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.46 (9H，s), 1.16 (4H，m)。 步称2 :反式-[4-(3,4,5-三甲基-P比》坐-1-基甲基)_環己基]_胺甲基 酸第三-丁酯 於3,4,5-三曱基-1H-吡唑（84毫克，0.761毫莫耳）在無水乙猜 ❹ （4毫升）中之經攪拌溶液内，在室溫下，添加氩化鈉（33毫 克，於礦油中之60%分散液，0.83毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌10分鐘，然後以反式-三氟-曱烷磺酸4-第三_丁氧幾 : 基胺基-環己基甲酯（步驟1) (250毫克，0.692毫莫耳）在無水 ； 乙腈（3毫升）中之溶液處理。將反應混合物在室溫下攪样17 小時。將混合物以水（20毫升）稀釋，並以EtOAc (3 X 10毫升） 萃取。合併EtOAc萃液，以鹽水（20毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為無色油。將 其使用於下一步驟，無需進一步純化；MS m/z 322.4 fM+HJ+。 141748 -145- 201011001 步驟3 :反式-4-(3,4,5-三甲基-吡唑基甲基）_環己胺 於反式-[4-(3,4,5-三曱基-峨唑小基曱基）_環己基]胺甲基酸 第三-丁酯（步驟2) (215毫克，〇.669毫莫耳）在曱醇（3毫升）中 之經攪拌溶液内，在室溫下，添加4Μ Ηα在二氧陸圜中之 溶液（3毫升）。將混合物於室溫下攪拌丨小時，然後在真空 中濃縮。使所形成之膠質於真空下乾燥過夜，而得標題化 合物’使用之而無需進一步純化。iH nmR (4〇〇 MHz5 CDC：l3) 5 8.16 (3H, br s), 4.10 (2H, d), 2.90 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.01-1.90 (5H，m 包括 3H, s), 1.83 (1H，s)，1.54 (2H，m)，1.30 (2H，m)， 1.12 (2H，m). (NMR顯示被副產物與溶劑污染）。 步驟4 :反式-5-氣基-2-曱基-N-[4-(3,4,5-三曱基比唑_ι_基曱基）_ 環己基]-菸鹼醯胺 於氯化5-氯基-2-曱基菸鹼醯（實例π步驟1)與反式_4_(3 4 5_ 三甲基-峨唑-1-基甲基）-環己胺（步驟3) (197毫克，約〇 67毫莫 耳）在無水DCM (6.5毫升）中之懸浮液内，添加三乙胺（〇37毫 升’ 2.68毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加水 (20毫升），並以EtOAc (3 x20毫升）萃取混合物。合併Et〇Ac 萃液’以飽和鹽水(20毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過慮， 及蒸發，而得淡黃色膠質。使混合物於矽膠上藉層析純化， 以0-100% EtOAc溶離，獲得無色固體，將其以與〇研製，而 得標題產物。MS m/z 375.3/377.3 [M+H]+. 1H NMR (；400 MHz DMSO-d6) <5 8.54 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.79 (1H, d), 3.74 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.88 (2H, m), 1.83 (3H, m), 1.70 (1H，m), 1‘57 (2H, m), 1·14 (4H，m)。 141748 •146- 201011001 實例22.6與22·7 反式-5-氯基-2-曱基-Ν·[4-(3-甲基-5-三氟甲基-ρ比峻-1·基曱基） 環己基]-终驗酿胺（22.6)與反式-5·氣基-2-甲基-Ν·[4-(5-甲基·3· 三氟甲基叫b唑-1-基甲基）環己基]-菸鹼醯胺(22.7)
步驟1 :反式-4-((3-甲基-5-(三氟曱基）-iH-吡唑-1-基）甲基）環己 基胺基曱®^弟二_丁輯與反式-4-((5-曱基-3-(三氣甲基比 唑-1-基）曱基）環己基胺基曱酸第三_丁酯： 於5-甲基-3-(三氟甲基）-iH-吡唑（199毫克’ 1.328毫莫耳）在 無水乙腈（7毫升）中之經攪拌溶液内，在室溫下，添加氫化 鈉（63毫克，於礦油中之60%分散液，2.66毫莫耳）。將混合 物於室溫下攪拌10分鐘，然後最初起泡已平息，留下無色 溶液。接著添加反式-三氟·曱烷磺酸4_第三_丁氧羰基胺基· 環己基甲酯（實例18步驟1) (4〇〇毫克’ 1.107毫莫耳）在無水乙 # 腈（4毫升）中之溶液，並將混合物在室溫下攪拌17小時。將 粗製混合物以水（20毫升）稀釋’並以Et〇Ac (3 χ 15毫升）萃 取。合併EtOAc萃液，以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS04) ’過濾，及蒸發，而得標題化合物之混合物，為淡 黃色膠質。將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟2 :反式-4-((3-甲基_5-(三氟甲基）_1H_吡唑小基）甲基）環己 胺與反式-4-((5-甲基_3-(三氟甲基卜丨沁吡唑小基）曱基）環己胺 將無水曱醇（4毫升）中之步驟1之粗製混合物（〇 8克，約 141748 -147· 201011001 ι·ι毫莫耳）於室溫下以4M HC1在二氧陸園中之溶液（4毫升） 處理，在室溫下攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑，並將所獲 得之淡黃色膠質在高真空下放置18小時，以確保完全移除 過量HC1。由於產物之極性天然，故未進行純化將粗產物 使用於下一步驟，無需進一步操作或特徵鑒定。 步驟3 :反式-5-氣基冬甲基_N_[4_(3_甲基_5•三氟甲基峨唑小 基甲基）-環己基]-菸鹼酿胺與反式_5_氣基_2甲基甲基 -3-三I甲基-峨唑小基曱基）_環己基]於鹼醯胺 在室溫下’使步驟i之粗製混合物（約〇 55毫莫耳，各化 合物）懸浮於無水DCM (25毫升）中。添加三乙胺（〇 38毫升， 毫莫耳），接著分次添加氣化5-氣基-2-甲基於驗醯（實例 17步驟1) (〇 274克，1.21窀莫耳）。將混合物在室溫下搜拌3 小時，然後，以水（5〇毫升）使反應淬滅，並以Et〇Ac (3 X乃 毫升）萃取。合併EtOAc萃液，以飽和鹽水（25毫升）洗滌， 脫水乾燥（MgSCXO，過濾，及蒸發，而得淡黃色膠質。使化 «物於石夕膠上藉層析純化並分離，使用ISCQ 4〇克預填充石夕 膠管柱與異己烷中之〇_1〇〇% Et〇Ac作為溶離劑而得標題化 合物（關於表現特徵數據，參閱表12 )。 下文經表列實例之化合物（表9)係藉由類似實例丨之方 法，使用適當苯曱醯胺或吡唑起始物質（類似反式_2氣 曱酿基環己基）-5-二氟甲基_笨甲醯胺，製自反式胺基環 己基羧酸甲酯鹽酸鹽與適當氣化苯甲醯）與適當胺製成。 141748 201011001 表9 實例 結構 IUPAC名稱 [M+H]+ NMR數據 19.1 反式-2-氣 -N-(4-((5-氟基 吡啶-3-基胺基） 甲基)環己 基)-5-(三氟甲 基)笨甲醯胺 430.36 δ H (400MHz, DMSO)； 8.50 (lH，d)，7.82 (2H,m)， 7.73 (2H，m)，7.53 (1H，s), 6.73 (1H, m), 6.31 (1H, t), 3.70 (lH，m)，2.91 (2H，t)， 1.95 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.25 (2H，m)，1.09 (2H，m)。 19.2 F^^v.cx 反式-2-氣 -N-(4-((5-氟基 吡啶-2-基胺基） 曱基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 430.37 (5 H (400MHz, DMSO) 8.48 (1H, d),7.90(lH, d), 7.81 (1H, m),7.73 (2H, m),7.31 (1H, m),6.53 (lH，t)，6.49(lH,cU^d)， 3.70 (1H, m),3.08 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.22 (2H,m)，1.04(2¾ m)。 19.3 反式-2-氣 -N-(4-((3,5-二氟 吡啶-2-基胺基） 曱基)環己 基)-5-(三氟曱 基)笨甲醯胺 448.33 5 H (400MHz, DMSO)； 8.48 (lH，d)，7.88 (lH，d)， 7.80 (lH，m)，7.73 (2H， m), 7.58 (1H, m), 6.62 (1H，t)，3.70 (lH，m)，3.18 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.04 (2H, m)。 19.4 反式-2-氣基 -5-(三氟甲 基)-N-(4-((4-(三 氟曱基)吡啶-2-基胺基)甲基)環 己基)苯曱醯胺 480.32 5 H (400MHz，DMSO); 8.50 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.80 (lH，m)，7.73 (2H， m),7.11 (1H, t), 6.78 (1H, s)，6.68 (lH，d), 3.70 (1H, m)，3.18 (2H，t)，1.93 (2H， m), 1.82 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1.07 (2H，m)。 19.5 分xrA 反式-2-氣基 -5-(三氟甲 基)-N-(4-((5-(三 氟曱基风啶-3-基胺基)甲基)環 己基)苯甲醯胺 480.33 δ H (400MHz, DMSO)； 8.50 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.02 (1H, s),7.80(lH, m), 7.72 (2H, m),7.11 (1H, s), 6.43 (lH，t)，3.70 (lH，m)， 2.98 (2H,t), 1.91(4H,m), L51 (1H, m), 1.29 (2H, m)，1.10(2H，m)。 19.6 1 0 N .S rrv^ 反式-2-氣 -N-(4-((2-甲氧 基吡咬-3-基胺 基)甲基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 442.42 <5 H (400MHz, DMSO)； 8.50 (lH，d)，7.80 (lH,m)， 7.72 (2H, m),7.31 (1H, d), 6.75(2H，m)，5.10(lH，t)， 3.87 (3H，s), 3.70 (lH，m)， 2.92 (2H, t), L94 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.57(1H, m), 1.22 (2H, m), 1.04 (2H，m)。 141748 -149- 201011001 19.7 反式-2-氣 -N-(4-((5-氣基 吡啶-3-基胺基） 曱基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 446.38 δ H (400MHz, DMSO)； 8.49 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.91 (lH，d)，7.80 (lH,m)， 7.73 (2H, m), 6.83 (1H, m),6.51 (2H, m), 3.70 (1H, m),3.10(2H, t), 1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.22 (2H, m)，1.05 (2H，m)。 19.8 Cl 反式-2-氣 -N-(4-((4-甲基 嘧啶-2-基胺基） 曱基)環己 基)-5-(三氟曱 基)苯甲醯胺 427.41 δ H (400MHz, DMSO)； 8.48 (1H, d), 8.10(1H, d), 7.81 (lH，m), 7.73 (2H， m)，7.02 (lH，m)，6.41 (1H, d), 3.69(1H, m),3.11 (2H, t), 2.21 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.21 (2H, m)，〗.02(2H，m)。 19.9 „ 0 反式-2-氣 -N-(4-((4,6-二甲 基嘧啶-2-基胺 基)曱基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯曱醯胺 441.42 δ H (400MHz, DMSO)； 8.48 (lH，d)，7.80 (lH,m)， 7.73 (2H, m), 6.88 (1H, m), 6.30 (1H, s),3.68(lH, m),3.ll (2H, t),2.18(6H, s), 1.91 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.21 (2H，m)，1.02(2H,m)。 19.10 αχχν〇η 众 反式-2,5-二氣 -N-(4-((5-氟基 吡啶-3-基胺基) 曱基)環己基)苯 甲醯胺 396.27 δ H (400MHz, DMSO)； 8.40 (lH，d)，7.82 (lH，s)， 7.63 (1H, ¢3),7.50 (3H, m), 6.72 (1H, d), 6.31 (1H, t), 3.70 (1H, m), 2.901 (2H, t), 1.89 (4H, m), 1.50 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.08 (2H，m) 〇 19.11 。…XT 反式-2,5-二氣 -N-(4-((5-氟基 吡啶-2-基胺基) 甲基)環己基)苯 甲醯胺 396.25 δ H (400MHz, DMSO)； 839 (1H, d),7.90(lH, d), 7.50 (3H，m)，7.30 (1H， m), 6.50 (2H, m), 3.68 (1H, m),3.04 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.50 (lH,m), 1.21 (2H, m), 1.02(2H,m)。 19.12 。处，U F 反式-2,5-二氣 -N-(4-((3,5-二氟 吡啶-2-基胺基) 曱基)環己基)苯 甲酿胺 414.31 ά H (400MHz, DMSO)； 8.39 (1H, d),7.88(lH, d), 7.51 (4H, m),6.61 (1H, t), 3.66 (1H, m), 3.18(2H, t), 1.90 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.20 (2H, m)，1·01 (2H，m)。
141748 150- 201011001 19.13 反式-2-氣 -N-(4-((6-(二甲 胺基)吡啶-3-基 胺基)甲基)環己 基)-5-(三氟曱 基)苯曱醯胺 455.37 <5 H (400MHz, DMSO)； 8.48 (lH，d)，7.80 7.73 (2H,m)，7.56 (lH，s)， 6.93 (1H，m)，6.52 (1H，d)， 4.92 (lH，m), 3.70 (1H， m), 2.87 (6H, s),2.81(2H, t), 1.93 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.48(1H, m), 1.22 (2H，m)，1.05 (2H, m)。 19.14 fF . 反式-2-氣 -N-(4-((5-(二曱 胺基)吡啶-2-基 胺基)甲基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯曱醯胺 455.37 5 H (400MHz, DMSO)； 8.48 (lH,d), 7.80 (lH,m)， 7.72 (2H, m),7.55 (1H, d), 7.08(lH，d之d)，6.41 (1H， d),5.90 (1H, t),3.70(lH, m), 3.01 (2H, t), 2.69 (6H, s), 1.91 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.22 (2H，m), 1.02 (2H，m)。 19.15 0 *义CT〜 6-{[4-(2-氣基-5-三氟曱基-苯甲 醯胺基)-環己基 甲基]-胺基卜菸 鹼酸甲酯 470.36 (5 H (400MHz, DMSO)； 8.55 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.80 (2H, m), 7.74 (2H, m), 7.45 (1H, m), 6.50 (1H, d)，3.77 (3H，s)，3.70 (lH，m)，3.20(2H,m)， 1.93 (2H，m), 1.82 (2H， m), 1.52 (1H, m), 1.22 (2H，m)，1.07(2H，m)。 19.16 2-氣-N-(4-((5-(4-氟苯 基)-1Η-吡唑-3-基胺基)甲 基)-3-甲基環己 基)- 5-(三氟曱基)苯 甲醯胺 509.4 無NMR數據 19.17 F 0 ^NX) 切、XT 反式-2-氣 -N-(-4-((S)-l-( 苯基胺基)乙基) 環己基)-5-(三 氟甲基)苯甲醯 胺 425.46 δ H (400MHz, DMSO)； 8.48 (lH，d)，7.80 (lH,m)， 7.73 (2H, m), 7.02 (2H, t), 6.53 (2H，d)，6.43 (lH，t)， 5.29 (1H, d),3.68(lH,m), 3.30 (3H，s), 3.25 (lH，m)， 1.91 (3H, m), 1.78 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.20 (4H，m)，1.03(3H，d)。 19.18 反式-2-氣 -N-(4-((R)-l-(苯 基胺基)乙基)環 己基)-5-(三說 甲基)苯甲醯胺 425.47 5 H (400MHz, DMSO)； 8.48 (1H, d),7.80(lH, m), 7.73 (2H, m), 7.02 (2H, t), 6.53 (2H, d), 6.43 (1H, t), 5.29 (1H, d),3.68(lH, m), 3.30 (3H, s),3.25(lH, m), 1.91 (3H, m), 1.78(1H, m), 1.40 (1H, m), 1.20 (4H，m)，1_03 (3H,d)。 151 - 141748 201011001 19.19 XjT 义义CTK 反式-2-氣 -N-(4-((3,5-二甲 基吡畊-2-基胺 基)甲基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯曱醯胺 441.41 δ H (400MHz, DMSO)； 8.47(1 H, d, J8.0 Hz), 7.82-7.68 (4H, m), 6.18 (ΪΗ, br t,J5.5 Hz), 3.70 (1H, m),3.16(2H, t, J6.2 Hz), 2.27 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.06 (2H, m)。 19.20 n^V^oh 反式-2-氣 -N-(4-((5-(羥甲 基)吡啶-2-基胺 基)曱基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 442.42 δ H (400MHz, DMSO)； 8.48 (1H, d),7.86(lH, d), 7.80 (1H, m),7.72 (2H, m)，7.30(1 H，d之d), 6.43 (2H，d)，4.85 (lH，t)，4.26 (2H，d)，3.68 (lH，m)，3.10 (2H,t), 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.03 (2H, m)。 19.21 hn，N\ N \ 反式-5-氣 -N-(4-((3-環丙 基-1H-吡唑-5-基胺基)甲基)環 己基)-2-甲基菸 醯胺 388.36 5 H (400MHz, DMSO)； 11.1 (1H, brs), 8.52(1H, s)，8.38 (lH，d)，7.80 (1H， s)，5.10 (lH，brs), 3.68 (lH，m)，2.80(2H，m)， 2.45 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.00 (2H, m), 0.80 (2H, m), 0.55 (2H, m) 19.22 反式-2,5-二氣 -N-(4-((3,5-二甲 基-1H-吡唑-4-基胺基)甲基)環 己基)苯甲醯胺 395.27 δ H (400MHz, DMSO)； 11.59 (1H, br s),8.38(lH, d，J 7.9 Hz)，7.88-7.38 (3H, m), 3.66( IH, m), 3.17 (1H, br s), 2.60 (2H, d, J 6.4 Hz), 2.04 (6H, s), 1.90 (4H，m)，1.29-1.18 (3H，m)，1.04-0.95 (2H， m)。 19.23 〇 αν^Λίΐ"'^' 反式_2,5-·—氣 -N-(4-((3-環丙 基-1-甲基-m-吡唑-5-基胺基) 曱基)環己基)苯 甲醯胺 421.44 δ H (400MHz, DMSO)； 11.25(1H, br s),8.39(lH, d，J 7.9 Hz)，7.53-7.45 (3H，m)，5_22(lH，brs)， 3.64 (lH,m), 2.91 (2H, d, J7.0 Hz), 2.72 (3H, s), 1.90-1.59 (6H, m), 1.23 (2H，m)，0.99(2H，m)， 0.83 (2H, m),0.61 (2H, m) o
141748 152- 201011001
19.24 Cl 反式-2,5-二氣 -N-(4-((l-丙基 -1H-吡唑-4-基 胺基)甲基)環己 基)苯甲醯胺 409.4 5H(400MHz,DMSO)； 8.39 (1H, d, J8.0 Hz), 7.54-7.46 (3H, m), 7.03 (1H, s), 6.92 (1H, s), 4.27 (1H, t, J 6.3 Hz), 3.87 (2H, t, J6.9 Hz), 3.66 (1H, m), 2.67 (2H, t, J6.4 Hz), 1.87 (4H, m), 1.70 (2H, m), 1.44 (1H, m), 1.21 (2H, m),1.04 (2H, m), 0.80 (3H，t，J7.4Hz) 〇 19.25 Br pF ο 反式-N-(4-((6-溴基吡啶-2-基 胺基)曱基)環己 基)-2-氣基 -5-(三氟甲基） 苯甲醯胺 492.19 5 H (400MHz, DMSO)； 8.48(1¾ d),7.81(lH, m), 7.73 (2H, m), 7.27 (1H, t), 6.97 (lH,m), 6.60 (1H, d), 6,45 (lH，d)，3.70 (lH，m)， 3.04 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.24 (2H, m), 1.09 (2H，m)。 19.26 …rr众F 反式-2-氣 -N-(4-((5-氟基 -4-甲基p比咬-2-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟 甲基)苯甲醯胺 444.36 5 H (400MHz, DMSO)； 8.48 (lH，d)，7.80 (2H，m)， 7.72 (2H, m), 6.39 (1H, m), 6.36 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.03 (2H, m), 2.11 (3H，s)，1.92 (2H,m), 1.81 (2H,m)，1.49 (1H, m), 1.22 (2H，m)，1·03 (2H，m)。 19.27 c,x^"u 反式-5-氣基-2-甲基-N-(4-((5-甲基吡啶-3-基 胺基)曱基)環己 基)菸驗醯胺 373 無NMR數據 19.28 反式-5-氣-N-(4-((4,6-二甲基 吡啶-2-基胺基） 甲基)環己 基)-2-甲基菸醯 胺 387.1 無NMR數據 19.29 /N\ N ' 反式-5-氣 -Ν-(4·((5-氟基 毗啶-3-基胺基） 曱基)環己 基)-2-曱基菸醯 胺 377 無NMR數據 19.30 反式-5-氣基-2· 曱基-N-(4-((3-甲基吡啶-2-基 胺基)甲基)環己 基)菸鹼醯胺 373 無NMR數據 141748 •153- 201011001 19.31 反式-5-氣基-2-甲基-N-(4-((l-曱基-1H-苯并 [d]咪唑-2-基胺 基)曱基)環己 基)菸鹼醯胺 412.1 無NMR數據 19.32 jD i n XX h 反式-5-氣基-2-甲基-N-(4-((嘧 啶-2-基胺基)甲 基)環己基)於鹼 醯胺 360 無NMR數據 19.33 、人Γ 反式-5-氣基 -2-(二曱胺 基)-N-(4-((5-曱 基p比咬-3-基胺 基)曱基)環己 基)菸鹼酿胺 402.1 無NMR數據 19.34 反式-2-甲基 -N-(4-((5-曱基 吡啶-3-基胺基） 甲基)環己 基)-5-(三氟甲 基)菸鹼醯胺 407.1 無NMR數據 19.35 。^Χλ 反式-2,5-二曱 基-N-(4-((5-甲 基吡啶-3-基胺 基)曱基)環己 基)菸鹼醯胺 353.1 無NMR數據 19.36 1 反式-5-氣基 -2-(二甲胺 基)-N-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)甲基)環 己基)菸鹼醯胺 416.1 無NMR數據 19.37 义A又CTkAA 反式-N-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)甲基)環 己基)-2-甲基 -5-(三氟甲基） 菸鹼醯胺 421.1 無NMR數據 19.38 XX i 0^人人 αΎτ 反式-5-氣基 -2-(二曱胺 基)-N-(4-((5-氟 基吡啶-3-基胺 基)曱基)環己 基)菸鹼醯胺 406.1 無NMR數據 -154- 141748 201011001 19.39 .N 反式-N-(4-((5-氟基吡啶-3-基 胺基)甲基)環己 基)-2-甲基 -5-(三氟甲基） 菸鹼醯胺 411.1 無NMR數據 19.40 1 F 反式-N-(4-((5-氟基吡咬-3-基 胺基)曱基)環己 基)-2,5-二甲基 菸鹼醯胺 357.1 無NMR數據 19.41 反式-2,5-二氣 -N-(4-((3-丙基 -1H-1，2,4-三唑 -5-基胺基)曱 基)環己基)苯甲 醯胺 410.43 5 H (400MHz, DMSO)； 12.28與 11.66 (lH,brs, NH互變異構物)，8.39 (lH，d，J7.8Hz)，7.88-7.45 (3H，m)，6.35與5.60 (lH，brs,NH互變異構 物)，3.66 (1H，br m), 2.93 (2H, br m), 2.39 (2H, br m), 1.89 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.45 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.00 (2H, m),0.89 (3H，t，J 7.3 Hz)。 19.42 反式-2-氣 -N-(4-(2-(4,6-二 曱基吡啶-2-基 胺基)乙基)環己 基)-5-(三氟曱 基)笨曱醯胺 454.39 δ H (400MHz, DMSO)； 8.48 (1H, d),7.80(lH, m), 7.74 (2H，m), 6.15 (2H, m)，6.02 (lH，s), 3.68 (1H, m)，3.20 (2H，m)，2.19 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.41(2H,tn), 1.30 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (2H, m) 〇 19.43 反式-2-氣 -N-(4-((5-氟基 -6-曱基吡啶-2-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟 甲基)苯甲醯胺 444.48 δ H (400MHz, DMSO)； 8.49 (1H, ¢1),7.82(1¾ m), 7.73 (2H, m),7.22(lH, m), 6.35 (1H, m), 6.29 (lH，m)，3.70(lH，m), 3.04 (2H, m), 2.21 (3H, d), 1.93 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.22 (2H，m), l_08(2H,m)。 19.44 ,〇 ^Kxr 丨 反式-2-氣 -N-(4-((2,6-二甲 基吡啶-3-基胺 基)甲基)環己 基)-5-(三氟曱 基)苯甲醯胺 440.47 5 H (400MHz, DMSO)； 8.50(lH，d)，7_81 (lH，m)， 7.73 (2H, m), 6.83 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.88 (1H, m), 3.71 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.28 (6H, d), 1.94 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.54 (lH,m), 1.23 (2H, m), 1.08 (2H, m)。 -155 - 141748 201011001 19.45 F 〇 反式-2-氣 -N-(4-((5-(羥甲 基)吡啶-3-基胺 基)曱基)環己 基)-5-(三氟曱 基)苯曱酿胺 442.43 δ H (400MHz, DMSO)； 8.49 (1H, (1),7.78 (5H, m), 6.83 (1H, s),5.87(lH, t), 5.12 (1H, 1),4.41 (2H, d), 3.70 2.90 (2H，t)， 1.90 (4H, m), 1.51 (1H, m), L24 (2H, m), 1.09 (2H, m) 〇 19.46 反式-2-氣 -N-(4-((2,4-二甲 基吡啶-3-基胺 基)曱基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 440.47 δ H (400MHz, DMSO)； 8‘49(lH，d)，7.80(4H，m), 6.92 (lH，d), 3.89 (]H，m)， 3.71 (lH，m)，2.80 (2H， m), 2.42 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.92 (4H, m), 1.43 (1H, m), 1.26 (2H, m), 1.10 (M，m)。 19.47 :^vx彳 反式-2-氣-N. (4-((4,6-二曱基 吡啶-3-基胺基） 甲基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 440.46 δ H (400MHz, DMSO)； 8.50 (lH,d), 7.81 (1H, m), 7·75 (lH，m)，7.70 (2H， m),6.81 (1H, s),4.80(lH, 0,3.71 (lH,m),2.97 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.92 (4H, m), 1.60(1¾ m), 1.27 (2H, m), 1.09 (2H, m) 〇 19.48 文 I 反式-2-氣-N-(4-((5-(氟基甲 基)吡啶-3-基胺 基)甲基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 444.45 δ H (400MHz, DMSO)； 8.50 (1H, d),7.98(lH, s), 7.78 (4H, m),6.91 (1H, s), 6.05 (1H, t),5.34 (2H, d, 50 Hz), 3.71 (1H, m),2.91 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.51 (lH,m), 1.24 (2H, m), 1.09 (2H, m)。 19.49 n-n FJS 反式-2-氣 -N-(4-((4,5,6’7-四氫坐 -3-基胺基)曱 基)環己基)-5-(三氟曱基)苯 曱醯胺 455.48 δ H (400MHz, DMSO)； 10.80 (lHbr), 8.47 (d ]H)，7.79 (m 1H)，7.74 (m 2H), 4.55 (brlH), 3.70 (br 1H),2.89 (t2H),2.41 (m 2H), 2.33 (m2H), 1.91 (m 2H), 1.82 (m 2H), 1.63 (br m4H), 1.52 (br 1H), 1.22 (m 2H), 0.98 (m 2H) 19.50 FXX>^ 反式-2-氣-N-(4-((5-乙基吡啶 -2-基胺基)曱 基)環己基)-5-(三氟甲基)苯 甲醯胺 440.47 δ H (400MHz, DMSO)； 8.48 (1H, d,J7.92 Hz), 7.81-7.73 (4H, m), 7.22 (1H, d, 12.3,8.5 Hz), 6.41 (1H, d, J8.5 Hz), 6.28 (1H, br t, J5.6 Hz), 3.70 (1H, m),3.07 (2H, t, J 6.2 Hz), 2.40 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.93 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.12-0.83 (5H, m) e
141748 201011001
19.51 F^ArCr Cl 反式-N-(4-((lH-吡唑-4-基胺基） 甲基)環己基)-2-氣基-5-(三氟 甲基)苯甲醯胺 401.41 5H(400MHz,DMSO)； 11.99 (1H, s),8.49(lH, d),7.81(lH, m), 7.73 (2H, m), 7.02 (2H, s), 4.23 (1H, m)，3.70 (lH,m)，2.70 (2H，t)，1.92 (2H，m)，1.85 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.03 (2H, m) 0 19.52 反式-Ν-(4-((1Η-嘀唑-3-基胺基） 甲基)環己 基)-2-氣基 -5-(三氟甲基） 苯甲醯胺 541.42 δ H (400MHz, DMSO)； 11.30 (1H, s),8.50(lH, d),7.80(lH, m),7.72 (3H, m), 7.20 (2H, m), 6.87 (1H, m),5.97(lH, 1),3.72 (1H, m), 3.11 (2H,t), 1.91 (4H,m), 1.68 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.09 (2H, m) o 19.53 。γτΆ ^vcr 巧 Cl 反式-2-氣 -N-(4-((5-乙基 吡啶-3-基胺基） 甲基)環己基)-5-(三氟曱基)苯 甲醯胺 440.45 δ H (400MHz, DMSO) 8.49 (1H, d, J7.9 Hz), 7.83-7.74 (4H, m), 7.61 (1H, d, J 1.5 Hz), 6.73 (1H，s)，5.77 (lH，t，J 5.6 Hz), 3.71 (1H, m), 2.89 (2H, t, J 6.0 Hz), 2.49 (2H, q，被殘留DMSO部份遮 蔽)，1.96-1.87 (4H，m)， 1.51 (1H, m), 1.30-1.22 (2H, m), 1.16 (3H, t, J7.6 Hz), 1.1-1.04 (2H，m)。 19.54 。^χχ 反式-5-氣 -N-(4-((5-氟基 -4-曱基吡啶-2-基胺基)甲基)環 己基)-2-甲基菸 醯胺 391.39 δ H (400MHz，DMSO); 8.52 (dlH), 838 (dlH), 7.78 (m 2H), 6.38 (t 1H), 6.36 (d 1H), 3.66 (m 1H), 3.04 (t 2H), 2.46 (s 3H), 2.14 (s 3H), 1.86 (m4H), 1.48 (m 1H), 1.16(m4H)〇 19.55 i 反式-5-氣基-2-甲基-N-(4-((4,5,6,7-四氫 -1H-4 唑-3-基 胺基)甲基)環己 基)菸鹼醯胺 402.47 δ H (400MHz, DMSO)； 10.82 (br s 1H), 8.54 (d 1H)’8.36 (dlH), 7.80 (d 1H)，4.54,4.24 (2xbrs 1H), 2.36 (t 2H), 2.46 (s 3H), 2.42 (m 2H), 2.22 (m 2H), 1.88 (m4H), 1.64 (m 4H), 1.54 (m 1H), 1.22 (m 2H)，0.98 (m 2H)。 19.56 F 〇 ^;xx Cl 反式-2-氣 -N-(4-((2-曱氧 基-5-甲基吡啶 -3-基胺基)曱 基)環己基)-5-(三氟甲基)苯甲 醯胺 456.42 δ H (400MHz, DMSO)； 8.49 (1H, d),7.80(lH, m), 7.72 (2H, m),7.11(lH, s), 6.58 (1H, s),5.00(lH, t), 3.83 (3H, s),3.70(lH, m), 2.91 (2H, t), 2.13 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.07 (2H, m)。 141748 •157- 201011001 19.57 反式-Ν-(4-((1Η-p比唑并[3,4-b]吡 啶-3-基胺基)甲 基)環己基)-2-氣基-5-(三氟曱 基)苯甲醯胺 452.39 δ H (400MHz, DMSO) 11.9 (1H, s),8.49(lH, d), 8.33 (lH，dd), 8.16 (1H, dd), 7.82-7.70 (3H, m), 6.93 (lH，dd)，6.21 (lH，t)， 3.71 (1H, m),3.12(2H, t), 1.96-1.88 (4H, m), 1.52 (1H, m), 1.30-0.87 (4H, m)。 19.58 反式-2-氣基 -5-(三氤甲基)-N-(4-((5-(三氟 甲基)-1Η-»5|唑 -3-基胺基)曱 基)環己基)苯甲 醯胺 519.46 <5 H (400MHz, DMSO) 11.81 (lH,br s), 8.48(1H, d),8.28(lH, s), 7.82-7.74 (3H, m),7.47(lH, d),7.39 (1H, d), 6.30 (1H, t), 3.72 (1H, m), 3.14(2H, t), 1.97-1.66 (5H, m), 1.31-1.13 (4H，m)。 19.59 反式-2-氣 -N-(4-((5-甲基 -IH-o!丨唑-3-基 胺基)甲基)環己 基)-5-(三氟曱 基)苯曱醯胺 465.44 δ H (400MHz, DMSO) 11.14(lH，brs)，8.48(lH， d)，7.80 (lH，dd)，7.74 (2H，m),7.50(lH，m)， 7.11 (lH,d),7.05(lH, dd), 5.79 (lH，t), 3.72 (1H， m)，3.10 (2H，t)，2.34 (3H， s)，l，92(4H，m), 1.65(1H， m), 1.25 (2H, m), 1.08 (2H，m)。 19.60 反式-2-氣 -N-(4-((5,5-二甲 基-4,5,6,7-四氫 -1H-M丨唑-3-基 胺基)曱基)環己 基)-5-(三氟曱 基)苯甲醯胺 483.41 δ H (400MHz, DMSO) 8.46(lHd)，7.79(lHd)， 7.75 (IHd), 7.73 (lHd), 4.49 (lHbr), 3.68 (lHs), 2.88 (2Ht)，2.41 (2Ht)， 2.02 (2Hs), 1.91 (2H m), 1.81 (2H m), 1.54 (lHbr), 1.44 (2H t), 1.24 (2H m), 1.01 (2H m), 0.93 (6H s) 19.61 ^vcr 也 反式-2-氣 -N-(4-((6-曱基 -1H-蚓唑-3-基 胺基)曱基)環己 基)-5-(三氟曱 基)苯甲醯胺 465.39 δ H (400MHz, DMSO)； 11.12 (1H, s), 8.50 (1H, d),7.80(lH, m),7.72 (2H, m), 6.98 (1H, s),6.71 (1H, d),5.82(lH, t),3.70(lH, m), 3.10(2H, t),2.36 (3H, s), 1.91 (4H, m), 1.62 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.08 (2H，m)。 19.62 反式-2-氣 -N-(4-((5-氟基 -1Η-ΊΙ 唑-3-基 胺基)甲基)環己 基)-5-(三氟曱 基)苯曱醯胺 469.36 δ H (400MHz, DMSO)； 11.39(1¾ br s),8.48(lH, d), 7.80(1H, dd),7.74 (2H, m),7.52(lH, dd), 7.23 (1H, dd),7.11 (1H, dt),5.89(lH, t),3.72(lH, m), 3.11 (2H, t), 1,93 (4H, m)，1.65(1 H，m)，1.25 (2H，m)，1.08(2H，m)。
141748 -158- 201011001
19.63 反式-2-氣 -N-(4-((4-氟基 -1H--5I 唑-3-基 胺基)甲基)環己 基)-5-(三氟曱 基)苯甲醯胺 469.33 δ H (400MHz, DMSO)； 11.70 (1H, s), 8.49 (1H, d),7.81(lH, m),7.73 (2H, m), 7.19 (lH,m), 7.03 (1H, d), 6.60 (1H, m),5.48 (1H，t), 3.70 (lH，m), 3.11 (2H, t), 1.91 (4H, m), 1.70 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.08(ffl，m)。 19.64 Λ Ν CI 反式-2-氣-N-(4-((4,6-二曱基 吡啶-2-基胺基） 甲基)環己 基)-5-異丙基菸 鹼醯胺 415.44 δ H (400MHz, DMSO)； 8.42 (1H, d), 8.35 (1H, d), 7.72 (1H, d), 6.20 (lH,t), 6.15 (1H, s), 6.07 (1H, s), 3.69 (1H, m), 3.05 (2H, t), 2.99 (2H,t), 2.19 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.22 (8H, m), 1.05 (2H, m)。 19.65 反式-2-氣-N-(4-((4-甲基-1H-啕唑-3-基胺基） 曱基)環己基)-5-(三氟曱基)苯 曱醯胺 465.3 5 H (400MHz, DMSO) 11.39(1¾ br s), 8.49 (1H, d),7.81 (lH，dd)，7,74 (2H, m), 7.05 (2H, m), 6.60 (1H, d),5.12(lH, t), 3.72 (1H, m), 3.11 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.93 (4H, m), 1.70 (1H, m), 1.25 (2H, m)，1.08(2H,m)。 19.66 反式-2-氣-N-(4-((5-氣基-1H-»弓丨唑-3-基胺基） 甲基)環己基)-5-(三氟甲基)苯 甲醯胺 485.2 5 H (400MHz, DMSO) 11.52 (1H, s), 8.49 (1H, d), 7.86-7.74 (4H, m), 7.24 (2H, m), 6.02 (1H, t), 3.74 (1H, m),3.11 (2H, t), 1.93 (4H, m), 1.64 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.11 (2H, m)。 19.67 反式-2-氣 -N-(4-((5,6-二甲 氧基-1H-嘀唑 -3-基胺基)甲 基)環己基)-5-(三氟曱基)苯 曱醯胺 511.43 (5 H (400MHz, DMSO)； 10.95 (lH，s)’8.50 (1H， d)，7.80 (lH,m)，7·73 (2H， m),7.21(lH, s), 6.70 (1H, s),5.63(lH, 0,3.79 (3HS s),3.71 (4H, s + m), 3.09 (2H, t), 1.91 (4H, m), 1.62 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.10(OT，m)。 19.68 反式-2-氣 -N-(4-((6-曱氧 基-1Η-»ί| 唑-3-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟 甲基)笨曱醯胺 481.36 δ H (400MHz，DMSO); 11.10(1¾ s), 8.49 (1H, d)，7.80 (lH，m)，7.71 (2H， m), 7.58 (1H, d), 6.62 (1H, (1)，6.50(1氏(1之(1)，5.83 (1H，t)，3.78 (3H，s)，3.71 (1H，m)，3.09 (2H，t)，1.91 (4H, m)，1.65 (1H，m), 1.25 (2H, m), 1.09 (2H, m)。 141748 -159- 201011001 19.69 F 〇 ^Hxxc, 反式-2-氣 -N-(4-((5-氣基 -4-甲基吡啶-2-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟 曱基)苯曱醯胺 460.31 δ H (400MHz, DMSO)； 8.49 (lH，d)，7.89 (lH,s)， 7.80 (lH,m), 7.71 (2H, m),6.63(lH, t), 6.42 (1H, s) ,3.70(lH, m), 3.08 (2H, t) , 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.04 (2H，m)。 19.70 J 反式-2-氣 -N-(4-((l-曱基 -1H--5I 唑-3-基 胺基)曱基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 465.29 δ H (400MHz, DMSO)； 8.49(lH，d),7.80(lH，m)， 7.73 (3H，hi), 7.27 (2H， m), 6.89 (1H, m), 6.00 (111，1)，3.72(3氏8與111, m),3.11 (2H, t), 1.92 (4H, m), 1.65 (1H, m), 1.28 CZH，m)，1.09 (2H，m)。 19.71 反式-2-氣 -N-(4-((3-甲基 -4-苯基-1H-吡 唑-5-基胺基)甲 基)環己 基)-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 491.29 δ H (400MHz, DMSO)； 11.40(1H, s),8.48(lH, d)，7.80 (lH，m), 7.73 (2H, m)，7.38 (4H，m)，7.20 (lH,t)，4.49 (lH，m), 3.68 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.17 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.20 (2H, m), 1.00 (2H, m) 0 19.72 反式-N-(4-((5-芊基-4,5,6,7-四 氫-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-3-基胺基)曱基)環 己基)-2-氣基 -5-(三氟甲基） 苯甲醯胺 546.44 δ H (400MHz, DMSO)； 11.20 (lH，br)，8.48 (1H, d)，7.80 (lH，m)，7.73 (2H， m)，7.32 (5H，m)，7.23 (1H, m),4.78 (0.5H, br), 4.33 (0.5H, br), 3.65 (3H, m),3.18(2H, s),2.82(lH, m), 2.64 (3H, m), 1.91 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.45 (1H, m), 1.20 (3H, m)，0.98 (2H, m)。 19.73 反式-2-氣 -N-(4-((5-氣基 -2-曱基吡啶-3-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟 曱基)苯甲醯胺 460.28 δ H (400MHz, DMSO)； 8.49 (lH，d)，7.80 (lH，m)， 7.73 (2H，m)，7.51 (lH，d)， 6.82 (1H，d)，5.50 (lH，t)， 3.70 (lH，m)，2.95 (2H，t)， 2.28 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.06 (2H，m)。 19.74 反式-2-氣 -N-(4-((6-甲基 -1H-吡唑并 P，4-b]吡啶-3-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟 甲基)苯甲醯胺 466.35 δ H (400MHz, DMSO)； 11.70 (1H, s), 8.49 (1H, d),8.02(lH, d),7.80(lH, m), 7.73 (2H, m), 6.82 (1H, d), 6.12 (1H, t), 3.70 (1H, m), 3.10 (2H, t), 2.50 (3H, s), 1.91 (4H, m), 1.62 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.10(2H，m)。
141748 -160- 201011001 19.75 ji'Y 反式-2-氣 -N-(4-((5-氣基 -6-曱基吡啶-3-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟 甲基)苯甲醯胺 460.31 δ H (400MHz, DMSO) 8.49 (lH,d), 7.8 l(2H，m)， 7.73 (2H, m), 6.95 (1H, d), 5.99 (lH，t)，3.70 (lH，m)， 2.90 (2H, t), 2.34 (3H，s)， 1.93 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.23 (2H，m), l_08(2H，m)。 19.76 N-\ 广 反式-N-(4-((4-溴基-5-丙基 -1H-吡唑-3-基 胺基)甲基)環己 基)-2-氣基 -5-(三氟甲基） 苯曱醯胺 521.3 5 H (400MHz，DMSO) 8.50 (1H, ¢1),7.81 (1H, m), 7.73 (2H，m)，6.45 (1H，v br),3.70(lH, m), 3.00 (2H，d)，2.52 (2H，m)，1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.59 (3H, m), 1.22 (2H, m)，1.02 (2H,m)，0.89 (3H，t)。 19.77 反式-2-氣 -N-(4-((咪唑并 [1,2七]嗒畊-3-基胺基)曱基)環 己基)-5-(三氟 曱基)苯甲醯胺 452.3 5 H (400MHz, DMSO) 8.49 (1H, d), 8.37(1H, dd)，7.88 (lH，dd), 7.81 (lH,m)，7.75(2H，m), 7.09 (1H, s), 6.87 (1H, dd),5.63(lH, br t),3.71 (1H, m),3.08 (2H, m), 1.92 (4H, m), 1.64 (1H, m), 1.26 (2H, m), 1.09 (M, m)。 19.78 f 〇 «灯 ^ps 反式-2-氣 -N-(4-((4,6-二氫 -1H-嘍吩并 [3,4-c]吡唑-3-基胺基)曱基)環 己基)-5-(三氟 甲基)苯甲醯胺 459.29 δ H (400MHz, DMSO), 11.28 (brlH)，8.51 (dlH)， 7.82 (dlH)，7.77 (dlH)， 7.74 (m2H)，5.40 (br 1H)， 3.74 (s 2H), 3.70 (br m 1H),3.65 (s 2H), 2.86 (s 2H), 1.96 (m2H), 1.84 (m 2H), 1.43 (m 1H), 1.24 (m 2H), 1.0 (m2H) 19.79 «^9^0 Cl 反式-2-氣 -N-(4-((4-曱基 -5-苯基-1H-吡 唑-3-基胺基)曱 基)環己基)-5-(三氟曱基)笨 甲醯胺 491.33 ά H (400MHz, DMSO) 11.55 (lH，brs)，8.5 (1H， d)，7.82 (lH，d)，7.75 (2H， m)，7.51 (2H，m)，7.45 (2H,m)，7_33(lH，m), 4.75 (1H, br s), 3.72 (1H, m),2.96 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.92 (4H, m)，1.60 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.03 (2H, m)。 19.80 Cl 反式-2-氣 -N-(4-((4-(4-氣 苯基)-1Η-吡唑 -3-基胺基)甲 基)環己基)-5-(三氟曱基)苯甲 醯胺 511.2 1H NMR (400MHz, MeOD). δ 8.6 (-0.5H, d. 醯胺質子之緩慢交換)， 8.0(lH，s)，7.7(3H，m)， 7.5 (4H, s), 3.8 (1H, m), 3.2 (2H, d), 2.1 (2H, d), 1.9 (2H, d), 1.7(1H, m), 1.4 (2H，m)，1.2(2¾ m)。 141748 201011001 19.81 χ0Γ 反式-队(4-((7-溴-[1，2,4]三唑 并[l，5-a]叶匕咬 -2-基胺基)曱 基)環己基)-2-氣基-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 532.1 1HNMR (400MHz, MeOD)· 5 8.4(lH，d)， 7.7(3H，m)，7.6(lH，s)， 7.1 (lH，d)，3.9(lH，m)， 3.2(2H，d)，2.1 (2H，d)， 2.0 (2H, d), 1.7 (1H, m), 1.4(2H, m), 1.2(2H，m)。 19.82 反式-2-氣 -N-(4-((l-曱基 -1H-吡唑并 [3,4七]吡啶-3-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟 甲基)笨甲醯胺 466.35 6 H (400MHz, DMSO)； 8.50 (lH,d)，8.38 (lH，m)， 8.17 (lH，m)，7.80 (1H， m)，7.75 (2H，m)，6.95 (1H, m),6.32(lH, 1),3.78 (3H，s)，3.71 (lH，m)，3.11 (2H，t), 1.92 (4H，m)，1.62 (lH，m)，1.25(2H, m)， 1.10 (2H，m)。 19.83 αχχΚΧΓ 众 反式-5-氣 -N-(4-((5-氣基 -4-甲基吡啶-2-基胺基)甲基)環 己基)-2-甲基菸 醯胺 407.37 δ H (400MHz, DMSO)： 8.53 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.88 (1H, s),7.79(lH, d), 6.64 (1H, t),6.41 (lH,s), 3.68 (1H, m),3.05 (2H, t), 2.45 (3H, s),2.17(3H, s), 1.92 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.22 (2H，m)，1.05(2H,m)。 19.84 反式-2-氣 -N-(4-((吡唑并 [1，5-8]1>比咬-3-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟 甲基)苯曱醯胺 451.4 δ H (400MHz, DMSO) 8.49 (1H, d), 8.34 (1H, d), 7.81 (1H, m), 7.75 (2H, m)，7.62 (lH，d), 7.53 (1H， s), 6.86 (1H, m),6.63(lH, m),4.71 (1H, t), 3.72(1H, m)，2.91 (2H，t), 1·94(4Η, m), 1.53 (1H, m), 1.25 (2H，m)，1.09(2H，m)。 19.85 :分，〇^令 CI 反式-2-氣 -N-(4-((4-(2,4-二氣苯基)-1Η-吡唑-3-基胺基) 甲基)環己基)-5-(三氟曱基)苯 甲醯胺 545.1 1HNMR (400MHz, MeOD). 5 8.6(0.5H,d, 醯胺質子在MeOD中緩慢 交換)，8.0(lH，s)，7.75 (lH,d),7.70(2H，d),7.45 (1H, s),7.4 (2H, t), 3.9 (1H, m),3.1 (2H, d), 2.1 (2H, d), 1.9 (2H, d), 1.6 (1H, m), 1.35 (2H, q), 1.1 (2H，q)。 19.86 反式-5-氣基-2-甲基-N-(4-((4-(三氟甲基>比咬 -2-基胺基)甲 基)環己基)於驗 醯胺 427.4 δ H (400MHz, DMSO)； 8.53 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.18 (1H, d),7.80(lH, d), 7.11 (1H, t),6.77(lH, s), 6.69 (1H, d),3.70(lH, m), 3.18 (2H, t), 2.48 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.24 (2H，m)，1·08 (2H，m)。 -162- 141748 201011001
19.87 反式-5-氣基-2-曱基-N-(4-((5-(三氟甲基） 吡啶-3-基胺基） 甲基)環己基)菸 鹼醯胺 427.4 δ H (400MHz, DMSO)； 8.54 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.80 (1H, d),7.11(lH, s), 6.45 (1H, t),3.70(lH, m), 2.98 (2H, t), 2.48 (3H, s), 1.91 (4H,m), 1.51 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.10 (2H, m) 〇 19.88 HN^ 反式-2-氣 -N-(4-((3-苯基 -4-丙基-1H-吡 唑-5-基胺基)甲 基)環己基)-5-(三氟甲基)苯 甲醯胺 519.43 5 H (400MHz, DMSO)； 11.50(1¾ s), 8.50 (1H, d)，7.81 (lH，m)，7.73 (2H， m), 7.45 (4H, m), 7.32 (1H, m),4.70(lH，m)， 3.71 (lH，m)，2.99 (2H，t)， 2.40 (2H, t), 1.91 (4H,m), 1.61 (1H, m), 1.43 (2H, m), 1.24 (2H, m), 1.02 (2H, m) 〇 19.89 X0 反式-队(4-((6-溴-[1，2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶 -2-基胺基)甲 基)環己基)-2-氣基-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 530.1 1HNMR (400MHz, DMSO-d6). <59.0(lH,s), 8.5 (1H, d),7.8(lH, d), 7.75 (2H, d),7.6(lH, d), 7.4 (1H, d), 6.8 (1H, t), 3.7 (1H, m), 3.1 (2H, t), 2.0 (2H, d), 1.9 (2H, d), 1.6 (1H, m), 1.2 (2H, q), 1.0 (2H, q) « 19.90 反式-2-氣 -N-(4-((4,6-二甲 基-1H-吡唑并 [3,4七]吡啶-3-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟 甲基)苯曱瞌胺 480,2 無NMR數據 19.91 Cl 反式-2-氣 -N-(4-((4-(4-氣 苯基)-5-曱基 -1H-吡唑-3-基 胺基)甲基)環己 基)-5-(三氟曱 基)苯甲醯胺 527.54 5 H (400MHz, DMSO), 11.48 (lHs), 8.47 (lHd), 7.82 (lHd), 7.76 (d, 7.72) lH(s,7.43) 2H (d,7.34) 2H(d,4.61) lH(brs), 3.69 (lHm), 2.94 (2H t), 2.17 (3Hs), 1.94 (2H m), 1.82 (2H m), 1.59 (IHm), 1.22(2Hm)，0.99(2Hm)。 19.92 H〇, αχ0° 反式-2-氣 -N-(4-((5-氣基 -3-(4-羥基環己 基)-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-基胺基)曱基)環 己基)-5-(三氟 曱基)苯甲醯胺 584.2 5 H (400MHz, MeOD), 8.6(~lH，d，NH緩慢交 換)，7.7(4H，m)，7.3(lH， d)，4.4(lH，m)，3_9(lH， m), 3.8 (1H, m), 3.4 (2H, d), 2.7 (2H, q), 2.2 (4H, d), 2.0 (4H, q), 1.8(1H, m), 1.5 (4H, m), 1.3 (2H, q)。 141748 -163-· 201011001 19.93 Η 反式-Ν-(4-((1Η-峨唑并[4,3-b]吡 啶-3-基胺基)曱 基)環己基)-2-氣基-5-(三氟曱 基)苯甲醯胺 452.2 5 H (400MHz, MeOD). 8.6(~]H,d，NH 緩慢交 換)，8.4(lH，d)，7.9(lH， d)，7.7(3H，m)，7.5(lH, m),3.9(lH, m), 2.1 (4H, dd), 1.8 (1H, m), 1.3 (4H, m)。 19.94 反式-2-氣 -N-(4-((4-苯基 -1H-吡唑-3-基 胺基)曱基)環己 基)-5-(三氟曱 基)苯甲醯胺 477.2 δ H (400MHz, MeOD). 8.6(~lH，d，NH 緩慢交 換)，7.9(lH，s)，7.7(3H, m)，7·5 (4H，m)，7.3 (1H， m), 3.9(1H, m),3,l (2H, d), 2.1 (2H,d), 1.95 (2H, d), 1.7 (1H, m), 1.4 (2H, q)，1.2(2H，q)。 19.95 反式-2-氣 -N-(4-((6-氟基 -1H-吡唑并 [4,3-b>比啶-3-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟 甲基)苯甲酿胺 470.2 6 H (400MHz, MeOD). ό 8.6(1 H，d，NH 緩慢交 換)，8.2(lH，s)，7.7(3H， m),7.5(lH, d),3.9(lH, m),3.3 (2H, d),2.1 (4H, dd), 1.7 (1H, m), 1.3 (4H, m)。 19.96 N——N 反式-5-氣基-2-甲基-N-(4-((3-甲基-4-苯基 -1H-吡唑-5-基 胺基)甲基)環己 基)菸鹼酿胺 438.47 δ H (400MHz, DMSO)； 11.10 (1H, br), 8.53 (1H, d), 8.40 (1H, d),7.80(lH, d),7.36 (4H, m),7.19(lH, m), 4.59 (1H, t),3.68(lH, m), 2.95 (2H, 0,2.50 (3H, s),2.14(3H, s), 1.90 (2H, m)，1.80 (2H，m), 1.58 (1H, m), 1.21 (2H,m), 0.99 (2H, m) 〇 19.97 反式-2-氣 -N-(4-((3-(吡啶 -3-基)-1Η-吡唑 -5-基胺基)曱 基)環己基)-5-(三氟曱基)苯甲 醯胺 478.3 <5 H (400MHz, DMSO)； 11.90(1H, br d), 8.90(1H, s), 8.48 (2H, m), 8.03 (1H, m),7.81 (1H, m),7.74 (2H, m),7.40(lH, m), 3.70 (3H，s), 2.91 (2H，t), 1.95 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.23 (2H，m), 1.08(2H,m)。 19.98 〇/ 反式-2-氣 -N-{4-[(3-氣基 -6-甲氧基-吡啶 -2-基胺基)-曱 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯曱 醯胺 476.25 δ H (400MHz, DMSO); 8.49 (lH，d)，7.80 (lH，m)， 7.73 (2H, m),7.42(lH, d), 6.47 (lH，t)，5.91 (lH，d)， 3.79 (3H，s)，3.70 (lH,m)， 3.22 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.80 (2H，m)，1.62( 1H， m), 1.22 (2H, m), 1.07 (2H，m)。
141748 164- 201011001
19.99 N^^CI 处cr々 反式-2-氣 -N-{4-[(5-氣基 -6-甲氧基-吡啶 -2-基胺基)-甲 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲 醯胺 476.24 5H(400MHz,DMSO)； 8.49 (lH，d), 7.81 (lH，m), 7.73(2H，m)，7_33(lH，d)， 6.78 (1H, t), 6.03 (1H, d), 3.83 (3H，s)，3.70 (lH，m)， 3.10 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.08 (2H，m” 19.100 6 反式-2-氣 -Ν-{4-[(1-苯基 -1H-四唑-5-基 胺基)-甲基]-環 己基}-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 479.2 <5 H (400MHz, MeOD)； 7.6 (8H, m),4.4(lH, m), 3.25 (2H, d), 2.1 (2H, d), 1.9 (2H, d), 1.2 (1H, m), 1.4 (2H, q),1.2 (2H, q). (Tab ; NMR產物。硬拷 貝；av43563)。 19.101 吹又CTK / 反式-2-氣 -Ν-{4-[(1-曱基 -4-苯基-1H-吡 B坐-3-基胺基)-甲基]-環己 基}-5-三氟曱基 -苯曱醯胺 491.2 5 H (400MHz, MeOD)； 8.6(〜lH，d，NH緩慢交 換)，7.9(lH，s)，7.7(4H, m),7.4 (4H, m),7.3(lH, m),3.8 (lH,m),3.1 (2H, d), 2.1 (2H, d), 1.95 (2H, d), 1.7(1H, m), 1.4 (2H, q)，1.2(2H，q)。 19.102 反式-2-氣 -N-{4-[(3,4-二 甲基-異π号唑-5-基胺基)-曱基]-環己基}-5-三氟 甲基-苯曱醯胺 430.38 δ H (400MHz, DMSO)； 8.50 (1H, d),7.80(lH, m), 7.73 (2H，m)，7.42 (lH，d)， 6.60 (lH,t), 3.70 (1H, m), 3.02 (2H, t), 1.96 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (3H, s), 1.43 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.04 (2H，m)。 19.103 N——N 反式-2-氣 -Ν-{4-[(4-吡啶 -3-基-2Η-吡唑 -3-基胺基)-曱 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲 醯胺 478.31 5 H (400MHz, DMSO)； 11.90(1H, brd), 8.72(1H, s), 8.49 (1H, d), 8.31 (1H, m)，7.77 (5H，m)，7.32 (1H，m)，3.70 (3H，s)，3.00 (2H,t), 1.90 (4H，m)，1.61 (1H, m), 1.21 (2H,m), 1.03 (2H, m)。 19.104 jCC^ 反式-2-氣 -Ν-{4-[(5-氣基 -6-d3-甲基-吡 啶-3-基胺基)-甲基]-環己基}-5-三氟曱基-苯 甲醯胺 463.3 δ H (400MHz, DMSO)； 8.49 (1H, ¢3),7.81 (2H, m), 7.73 (2H, m),6.95(lH, d), 5.99 (1H, t),3.70(lH, m), 2.90 (2H，t)，1.93 (2H，m)， 1.87 (2H, m), 1.49 (1H, m)，1.23 (2H，m)，1.08 (2H，m) o . 141748 165- 201011001 19.105 F 反式-2-氣 -N-(4-{[4-(4-氟 苯基)-5-甲基 -1 Η-吡唑-3-基 胺基]-甲基卜環 己基)-5-三氟曱 基-苯甲醯胺 509.4 (5H(400MHz,DMSO)； 8.48 (1H, d),7.82(lH, m), 7.72 (2H, m),7.36(2H, m),7.25 (2H, m), 3.67 (1H, br), 2.65 (2H, d), 2.17 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.56 (1H, br), 1.24 (2H，m), 1.02(2H，m)。 19.106 反式-2-氣 -Ν-{4-[(1Η-吡 唑并[3,4-b]吡畊 -3-基胺基)-甲 基]-環己基卜5-三氟甲基-苯甲 醯胺 453.29 5 H (400MHz, DMSO)； 12.33 (lH，s)，8.50 (1H， d),8.41 (1H, s), 8.32 (1H, s)，7.81 (1H, m)，7.72(2H， m), 6.38 (1H, t),3.70(lH, m),3.20 (2H, t), 1.91 (4H, m), 1.70 (1H, m), 1.23 (2H，m)，1.10(2H，m)。 19.107 反式-5-氣基-2-甲基-N-{4-[(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺 基)-甲基]-環己 基卜菸鹼醯胺 416.4 δ H (400MHz, DMSO)； 1.0 (2H, m), 1.2 (2H, m), 1.45 (lH,m)，1.82 (2H， m), 1.95 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.88 (2H, t), 3.68 (1H, m),5.58(lH, s), 5.95 (lH,t)，7.79(lH，s)，8.38 (1H, d),8.55 (1H, d), 12.2 〇H，s” 19.108 反式-5-氣 -N-{4-[(5-氟-吡 咬-2-基胺基)· 曱基]-環己基}-2-曱基-菸鹼醯 胺 377.32 <5 H (400MHz, DMSO)； 8.52 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.90 (1H, d),7.79(lH, d), 7.31 (1H, m), 6.52 (1H, t), 6_49 (lH，d之d)，3.69(1 H， m)，3.08 (2H，t)，2.49 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.23 (2H，m)，1.03(2H，m)。 19.109 N 0 X Ύ x 反式-2-氣 -N-{4-[(5-氣基 -6-曱氧基-吡啶 -3-基胺基)-甲 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲 醯胺 476.31 δ H (400MHz, DMSO)； 8.50 (1H, d), 7.81 (1H, m), 7.75 (2H，m), 7.48 (lH，d)， 7.19 (lH，d)，5.58 (lH，t)， 3.80 (3H, s),3.70(lH, m), 2.87 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.26 (2H, m), 1.09 (2H，m)。 19.110 N —N 反式-5-氣基-2-甲基-N-{4-[(5-丙基-1 Η-吡唑 -3-基胺基)-曱 基]-環己基}-菸 鹼酿胺 390.41 5 H (400MHz, DMSO)； 11.02 (1H, s), 8.52 (1H, d)，8.39 (lH，d)，7.80 (1H， d)，5.20 (lH，s)，3·68 (1H， m),2.81 (2H, t), 2.48 (3H, s),2.39(2H, m)t 1.90 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.21 (2H,m), 1.00 (2H, m)，0.89 (3H，t)。
141748 166· 201011001
19.111 Cl 反式-2-氣 -N-(4-{[4-(4-氣 苯基)-3-曱基-異-号唑-5-基胺 基]-甲基}-環己 基)-5-三氟曱基 -苯甲醯胺 526.2 5H(400MHz,MeOD)； 8.60 (lH，d)，7.72 (3H，m)， 7.43 (2H，d)，7.31 (2H，d)， 3.84 (lH,m), 3.16 (2H, d), 2.15 (3H, s), 2.09 (2H, d), 1.88 (2H, d), 1.60(1¾ m), 1.34 (2H, q), 1.13 (2H, q) 19.112 反式-2-氣 -N-{4-[(5-曱氧 基曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基胺基)-曱基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯曱醯胺 446.2 δ H (400MHz, MeOD)； 7.73 (3H, m), 4.47 (3H, s), 3.86 (1H, m), 3.43 (2H, s), 3.21 (2H, d), 2.13 (2H, d), 1.96 (2H, d), 1.65 (1H, m), 1.39 (2H, q), 1.22 (2H, q) 19.113 w ο^:ιχ F^〇y.u 反式-2-氣 -N-{4-[(5-氣基 -2-曱氧基-p比啶 -3-基胺基)-甲 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲 醯胺 476.31 <5 H (400MHz, DMSO)； 8.49 (1H, d),7.80(lH, m), 7.72 (2H, m), 7.29 (1H, d), 6.76 (1H, d),5.53(lH, t), 3.88 (3H，s), 3.69 (lH，m)， 2.94 (2H, t), L92 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.03 (m，m)。 19.114 反式-2-氣 -N-{4-[(4-氣基 -5-曱基-2H-吡 唑-3-基胺基)-甲基]-環己 基}-5-三氟曱基 -苯甲醯胺 449.2 δ H (400MHz, MeOD)； 7.72 (3H，m)，3.85 (1H， m),3.07 (2H, d), 2.16 (3H, s), 2.09 (2H, d), 1.96 (2H, d), 1.63 (1H, m), 1.35 (2H, q), 1.16(2H, q) 19.115 反式-2-氣 -N-{4-[(4-氱基 -5-曱基-2H-吡 唑-3-基胺基)-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基 -苯甲醯胺 440.2 δ H (400MHz, MeOD)； 8.61 (1H, d),7.72 (3H, m), 3.86 (1H, m),3.10(2H, d), 2.26 (3H, s), 2.10 (2H, d), 1.96 (2H, d), 1.63 (1H, m), 1.36 (2H, q), 1.15 (2H, q) 19.116 Cl 反式-2-氣 -N-(4-{[2-(4-氣 苯基)-5-曱基 -2H-吡唑-3-基 胺基]-甲基卜環 己基)-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 525.2 5 H (400MHz, MeOD)； 8.61 (1H, d), 7.56-7.76 (7H, m),3.84(lH, m), 3.07 (2H, d), 2.33 (3H, s), 2.10 (2H, d), 1.90 (2H, d), 1.63 (lH,m), 1.34 (2H, q), 1.15 (2H, q) 19.117 N 一 N F%^.cr 小 反式-2-氣 -N-{4-[(5-乙基 -4-曱基-1H-吡 唑-3-基胺基)-曱基]-環己 基}-5-三氟甲基 -苯甲酿胺 443.43 δ H (400MHz, DMSO)； 10.87 (1H, s), 8.49 (1H, d)，7.80 (lH，m)，7.72 (2H， m), 4.47 (1H, m), 3.69 (1H, m), 2.90 (2H, t), 2.40 (2H, q), 1.92 (2H, m), 1.83 (2H,m), 1.72 (3H，s)，1.53 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.10 (3H,t), 1.00 (2H, m)° 141748 -167- 201011001 19.118 反式-2-氣 -N-{4-[(l-曱基 -1H-吡唑并 [4,3-b]吡啶-3-基胺基)-甲基]-環己基}-5-三氟 甲基-苯甲醯胺 466.2 5H(400MHz,MeOD)； 8.3 (1H, d),7.8(lH, d), 7.7(3H，m)，7.4(lH，m)， 3.9 (1H, m),3.8(3H, s), 3.3 (2H, m),2.1 (2H, d), 2.05 (2H, d), 1.75 (1H, m), 1.4 (2H，q), 1.25 (2H，q)。 19.119 N —N :^akXJh 〇 反式-2-氣 -N-[4-([l，2,4]三 唑并[4,3-]吡啶 -3-基胺基甲 基)-環己基]-5-三氟曱基-苯甲 醯胺 452.2 δ H (400MHz, MeOD)； 1.2 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.80 (1H, m),2.0 (2H, m), 2.12 (2H，m)，3.90 (1H， m)，6.80 (lH，t)，7.25 (1H， dd)，7.45 (lH，d)，7.6 (3H, m)，8.05(lH,d)。 19.120 反式-2-氣 -N-{4-[(5,7-二 甲基-吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基胺基)-甲基]-環己基}-5-三氟 甲基-苯甲醯胺 480.3 5 H (400MHz, CDC13) 1.3 (4H, m), 1.80 (1H, m), 2.12 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.25 (2H，m)，4.0 (1H， m)，6.02 (lH，d)，6.50 (1H， s)，7.50 (lH，d)，7.62 (1H， d),7.88(lH, s), 8.0 (1H, m) 19.121 /〇T\ ^xr从 N \ 反式-5-氣 -N-{4-[(反式-5-氣基-2-曱氧基-吡啶-3-基胺 基)-甲基]-環己 基}-2-甲基-菸 鹼醯胺 423.4 <5 H (d6-DMSO, 400MHz) ； 8.53 (1H, d), 8.40 (1H, d),7.80(lH, m), 7.30 (1H, d), 6.77 (1H, d), 5.55 (1H, t),3.89 (3H, s), 3.69 (1H, m), 2.95 (2H, t), 2.49 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.06 (2H，m)。 19.122 反式-2-氣 -N-(4-{ [4-(3,4-二甲氧基-苯 基)-2,5-二甲基 -2H-吡唑-3-基 胺基]-甲基}-環 己基)-5-三氟曱 基-苯曱酿胺 565.3 5H(CDC13, 400MHz) 7.89 (1H, s),7.62(lH, d), 7.54 (1H, d),6.93(!H, d), 6.80 (2H，d), 5.99 (lH，d), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.73 (3H, s),3.30(lH, br), 2.79 (2H, d), 2.20 (3H, s), 2.12 (2H, d), 1.73 (2H, d), 1.33 (1H, m), 1.15 (2H, q), 1.05 (2H，q) 19.123 反式-2-氣 -N-(4-{[4-(反式 -2-氣苯基)-1Η-»比。坐-3-基胺 基]-甲基}-環己 基)-5-三氟曱基 -苯甲酿胺 511.29 δ H (400MHz, MeOD). 7.8 (3H, m),7.5 (3H, m), 7.4(2H，m)，3.8(lH，m)， 3.0 (2H, d),2.1 (2H, d), 1.9 (2H, d), 1.6 (1H, m), 1.3(2H，m), 1.1 (2H，m)。
141748 168- 201011001 19.124 —— Cl 反式-2-氣 -Ν-(4-{[ 1-(4-氣-苄基)-1Η-四唑 -5-基胺基]-曱 基}-環己基)-5-三氟曱基-苯曱 醯胺 527.4 δ H (400MHz, DMSO-d6). 8.5 (1H, d), 7.8 (1H, d), 7.7 (2H, d), 57.4 (2H, d), 7.2 (2H, m), 7.0 (1H, m),5.4 (2H,m + DCM),3.7(1H, m), 3.1 (2H, t), 1.9 (2H, d), 1.7 (2H, d), 1.5(1H, m),1.2 (2H, m)，1.0 (2H，m)。 19.125 反式-2-氣 -N-{4-[(4-氣基 -5-曱氧基-峨啶 -2-基胺基)-甲 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯曱 醯胺 476.3 δ H (d6-DMSO, 400MHz) ; 8.49 (1H，d)， 7.81 (2H，m)，7.74 (2H， m), 6.68 (lH,t), 6.17 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.69 (1H, m),3.09 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.03 (¾ m)。
下文經表列實例之化合物（表ίο)係根據下文一般程序， 製自反式-(4-胺基-環己基曱基）苯胺（實例5.1步驟5): 於各反應中：使用羧酸(0.147毫莫耳，1.47當量）、反式-(4-胺基-環己基曱基）苯胺（步驟5) (0.1毫莫耳，1當量，21毫克）、 HATU (0.147毫莫耳，1.47當量，56毫克）、PS-DIEA 3.4毫莫耳 /克裝填量（0.2毫莫耳，2當量，60毫克）。 反式-(4-胺基-環己基甲基）苯胺之儲備溶液係在DMF (1.428 φ 克，於13.6毫升中）中構成。HATU之儲備溶液係在DMF (3.808 克，於20.4毫升DMF中）中構成。將約60毫克PS-DIEA添加至 各經預稱量羧酸中。將200微升反式-(4-胺基-環己基曱基）苯 胺溶液以吸量管吸取至各小玻瓶中，接著為300微升HATU 溶液。將小玻瓶密封，並於室溫下振盪16小時。使粗製反 應物藉由裝填至以MeOH預潤濕之1克SCX-2藥筒上純化，將 粗製物以3毫升MeOH洗滌，然後，使化合物以2x2毫升在 MeOH中之2M氨溶離。分析化合物，及在真空中蒸發。使 -169- 141748 201011001 粗製混合物藉製備型HPLC進一步純化（Waters Sunfire C18 5微 米管柱，19x50毫米，流動相0.1% TFA在水中，0.1% TFA在乙 腈中，6分鐘梯度液，視得自分析之滯留時間而定）。成功 之純化係轉變成自由鹼化胺類，其方式是使製備溶離份通 過以MeOH預潤濕之SCX-2藥筒，以5毫升MeOH洗滌，及以 2x2毫升在MeOH中之3.5M氨溶離。於真空中蒸發化合物。 表10 實例 結構 IUPAC名稱 [M+H]+ NMR數據 20.1 1 5-氣基-2-(二甲 胺基)-N-(4-((4,5-二曱基嘧 唑-2-基胺基)甲 基)環己基)苯甲 醯胺 421.47 5H(4〇OMHz,DMSO)； 8.75 (d 1 Η), 7.47 (d 1H), 7.43 (ddlH),7.24 (t 1H), 7.13 (d 1H), 3.74 (m 1H), 3.03 (t 2H), 2.78 (s 6H), 2.17 (s 3H), 2.04 (s 3H), 1.96 (m2H), 1.86 (m 2H), 1.49 (m 1H), 1.30 (m2H), 1.20 (m 2H) 20.2 uV yT^S 2-(二曱胺 基)-N-(4-((4,5-二曱基嘍唑-2-基胺基)甲基)環 己基)-5-(三氟曱 基)菸鹼醯胺 456.42 δ H (400MHz, DMSO)； 8.42 (2H，m)，7.64 (lH，s)， 7.18 (1H, t),3.63(lH, m), 3.04 (6H，s)，3.01 (2H，t)， 2.10 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.51 (ΪΗ, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (2H, m) 20,3 1 2-(二甲胺 基)-N-{-4-((4,6-二曱基吡啶-2-基胺基)甲基)環 己基卜5-(三氟 甲基)菸鹼醯胺 450.58 δ H (400MHz, DMSO)； 8.42 (2H, m), 7.64(1 H, s), 6.30 (1H, br s),6.20(lH, s), 6.12 (1H, br s), 3.63 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.20(3H，s)，2.1〗（3H,s)， 1.92 (2H,m), 1.82 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.05 (2H, m) 下文經表列實例之化合物（表11)或其互變異構物係藉由 類似實例6之方法，經由以適當中間物置換1-(1H-吡唑-3-基） 四氫0米唾-2-酮而製成。 -170· 141748 201011001 表11
實例 結構 IUPAC名稱 [M+H]+ NMR數據 21.1 N-(4-((m-叫丨唑 -1-基)甲基)環己 基)-2-氣基-5-(三氟甲基)苯甲 醯胺 436.26 5 H (400MHz, DMSO) 8.48 (1H, d), 8.07 (1H, s), 7.30 (5H, m), 7.39 (1H, t)，7.11 (lH，t), 4·29 (2H, d),3.69(lH, m), 1.88 (3H, m), 1.55 (2H, m)，1.20 (4H, m) 21.2 2-氣-Ν-(4-α 唑 -2-基甲基-環己 基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺 436.29 5 H (400MHz, DMSO) 8.50 (1H, d), 8.34 (1H, s) ，7.80 (m，m)，7.71 (3H，m)，7.60(lH，m)， 7.21 (lH，t)，7.02 (1H， t) , 4.30 (2H, d), 3.70 (1H, m), 1.93 (3H, m), 1.58 (2H, m), 1.20 (4H, m)。 21.3 N-[4-(3-胺基-4-氣-ΘΙ唑-1-基曱 基)-環己基]-2-氣基-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 485.2 δ H (400MHz, DMSO) 8.48 (1H, d), 7.80(1H, m), 7.73 (2H, m), 7.38 (1H, d), 7.21 (1H, m), 6.90 (1H, d),5.27 (2H, br s), 3.98 (2H，d), 3.67 (1H, m), 1.89 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.16(4H，m)。 21.4 2-氣-N-[4-(3,5-二曱基-[1，2,4] 三唑-1-基甲基)-環己基]-5-三氟 曱基-苯曱醢胺 415.4 5 H (400MHz, DMSO) 8.50 (1H, ¢1),7.81 (1H, m), 7.74 (2H, m), 3.84 (2H, d), 3.69 (1H, m), 2.32 (3H,s)，2.16 (3H， s)，1.91 (2H，m)，1.74 (lH,m), 1.59 (2H, m), 1.18 (4H，m)。 21.5 :^ν〇ο>9ΝΗ 2-氣-N-{4-[5-曱 基-3-(2-嗣基-四 氫咪唑-1-基)-吡 唑-1-基甲基]-環 己基}-5-三氟曱 基-苯甲醯胺 484.26 5 H (400MHz, DMSO) 8.50 (1H, d),7.81 (1H, m),7.73 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.22 (1H, s), 3.73 (4H，m)，3.70 (1H, m)，2.20 (3H，s)，1.90 (2H，d)，1.75(lH，m), 1.58 (2H, m), 1.15 (4H, m) o 21.6 F Ο :^V.CT ^ 2-氣-N-[4-(5-甲 基-四0坐-2-基曱 基)-環己基]-5-三氟曱基-苯甲 醯胺 402.1 δ H (400MHz, MeOD) 7.7 (3H, m), 4.5 (2H, d), 3.9 (1H, m), 2.5 (3H, s), 2.1 (3H, m), 1.7 (2H, d), 1.3 (4H，m)。 141748 201011001 21.7 2-氣-Ν-[4-(5-環 丙基-四。坐-2-基 甲基)-環己基]-5-三氟甲基-苯 甲醯胺 428.2 δ H (400MHz, MeOD) 8.6 (~0.5H, d，NH緩慢 交換)，7.7(3Η,ιτι)，4·5 (2H, d), 3.85 (1H, m), 2.2 (1H, m), 2.0 (3H, m), 1.7 (2H, d), 1.3 (4H, m), 1.1 (2H,m), 1.0 (2H, m) 〇 21.8 2-氣-Ν-[4-(4-氣 基-3,5-二曱基-吡唑-l-基曱基)-環己基]-5-三氟 甲基-苯曱醯胺 448.33 δ H (400MHz, DMSO) 8·50 (lH，d)，7.80 (1H， m), 7.72 (2H, m), 3.82 (2H, d),3.70(lH, m), 2.20 (3H, s),2.10(3H, s), 1.91 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.18 (4H, m)。 21.9 2-氣-Ν-[4-(3-乙 氧基-5-甲基 -[1,2,4]三唑-1-基甲基)-環己 基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺 445.4 5 H (400MHz, DMSO) 8.50 (1H, ¢1),7.81 (1H, m),7.74 (2H, m),4.15 (2H，q),3.78(2H,d)， 3.69 (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.60 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.18 (4H, m) o 21.10 2-氣-Ν-[4-(5-乙 氧基-3-曱基 -[1，2,4]三唑-1-基甲基)-環己 基]-5-三敗曱基-笨曱醯胺 445.4 δ H (400MHz, DMSO) 8.49 (1H, d),7.81 (1H, m)，7.74 (2H，m)，4.36 (2H, q),3.69(lH, m), 3.64 (2H, d), 2.12 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.69 (1H, m), 1.60 (2H, m), 1.33 (3H, t), 1.22 (2H, m)，1.08(2H，m)。 21.11 %ν.〇^ΡΓ 2-氣基-5-二氣 甲基 -Ν-[4-(3,4,5-三 甲基-吡唑-1-基 甲基)-環己基]-笨甲醯胺 428.44 δ H (400MHz, DMSO) 8.48 (1H, d),7.80(lH, m), 7.72 (2H, m), 3.75 (2H，d)，3.69(lH，m)， 2.10 (3H, s),2.01 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.82 (3H, s), 1.70 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.20 (2H, m)，1.10 (2H，m)。 21.12 分.....〇^ 2-氣基-5-三氟 曱基-Ν-[4-(3-三 氟甲基-吡唑-1-基甲基)-環己 基]-苯曱醯胺 454.35 5 H (400MHz, DMSO) 8.50 (lH，d)，7.98 (lH， s)，7.80 (lH，m)，7.72 (2H, m), 6.70 (1H, d), 4.09 (2H, d),3.68(lH, m), 1.91 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.55 (2H, m), 1.22 (2H, m), 1.11 (2H, m) 0
❹ 下文經表列實例之化合物（表12)或其互變異構物係藉由 -172- 141748 201011001 類似實例12之方法，使用適當氯化醯製成。 表12
實例 結構 IUPAC名稱 [M+H]+ NMR數據 22.1 Ad 5-氣-Ν-{4-[(1Η-啕唑-3-基胺基)-甲基]-環己 基}-2-甲基-菸 鹼醯胺 398.35 δ H (400MHz, DMSO) 11.30 (1H, s),8.52(lHt d), 8.40 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.80 (1H, d),7.72(lH, d), 7.21 (2H, m), 6.89 (1H, m), 5.93 (lH,t), 3.72 (1H, m),3.11 (2H, t), 2.48 (3H, s), 1.92 (4H, m), 1.68 (1H, m), 1.26 (2H, m), 1.10 (2H，m)o 22.2 >Vj 5-氣基-2-甲基 -Ν-{4-[(1Η-吡 唑并[3,4-b]吡啶 -3-基胺基)-甲 基]-環己基}-菸 鹼醯胺 399.38 δ H (400MHz, DMSO) 11.90 (lH，s), 8.53 (lH,d)， 8.40 (1H, d),8.32(lH, d), 8.18 (1H, d),7.80(lH, d), 6.93 (1H, m), 6.21 (1H, t), 3.72 (1H, m), 3.12(2H, t), 2.48 (3H, s), 1.91(4H, m), 1.67 (1H, m), 1.25 (2H, m)，1_11 (2H，m” 22.3 2-氣-N-[4-(3-苯 基-吡唑-1-基甲 基)-環己基]-5-三氟曱基-苯甲 醯胺 462.34 5 H (400MHz, DMSO) 8.50 (lH，d)，7.78 (6H，m)， 7.40 (2H，t)，7.29 (lH，t), 4.01 (2H, d),3.70(lH, m), 1.93 (2H, m), 1.72 (1H, m)，1.62 (2H，m)，1.20 0H，m) o 22.4 ,co> 5-氣-N-[4-(3,5-二曱基-吡唑-1-基甲基)-環己 基]-2-曱基-菸鹼 醯胺 361.3 5 H (400MHz, CDC13) 8.50 (lH，d)，7.62 (lH，d)， 5.82 (1H, s),5.70(lH, s), 3.94 (1H, m),3.86 (2H, d), 2.62 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.14 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.76 (2H, m), U23 (4H，m)。 22.5 2-氣-N-[4-(4-苯 基-吡唑-1-基甲 基)-環己基]-5-三氟曱基-苯曱 醯胺 462.33 δ H (400MHz, DMSO) 8.50 (lH，d)，8.17 (lH，s)， 7.90 (lH，s)，7.80 (lH，m)， 7.72 (2H, m),7.58(2H, d), 7.35 (2H,t),7.19(lH, t), 4.00 (2H, d), 3.70(1H, m), 1.91 (2H，m), 1.81 (1H， m)，1.62 (2H，m)，1.23 (2H，m)，1.12(2H，m)。 173- 141748 201011001 22.6 反式-5-氣基-2_ 甲基-N-[4-(3-甲 基-5-三氟曱基-吡唑-1-基曱基)-環己基]-菸鹼醯 胺 415.4 5 H (400MHz, CDC13) 8.48 (lH，d)，7.62 (lH，d)， 6.36 (lH，s)，5.64 (lH，br d),3.98 (2H, d),3.93(lH, m), 2.61 (3H, s), 2.28 (3H, s),2.13(2H, m), 2.02 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.22 (4H，m)。 22.7 反式-5-氣基-2-曱基-N-[4-(5-甲 基-3-三氟曱基-吡唑-1-基曱基)-環己基]-菸鹼醯 胺 415.4 δ H (400MHz, CDC13) 8.48 (m，d)，7.63 (lH，d)， 6.26 (lH，s)，5.67 (lH，br)， 3.93 (lH，m)，3.91 (2H，d)， 2.62 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.22 (4H, m) ° 22.8 反式-N-{4-[(4,5-二曱基-塞 唑-2-基胺基)-曱 基]-環己基}-2-氟基-5-三氟甲 基-笨曱醯胺 430.4 無數據 22.9 〇。+,、恭 。处X) 反式-5-氣-N-{4-[(4,5-二甲基--塞唑-2-基胺基)-甲基]-環己基}-2-氟-苯曱醯胺 393.3 無數據 表13:關於本發明之代表性化合物之CRF-l ICS0數據與W NMR數據 實例編號 IC5〇 (微莫耳 濃度） NMR數據(400MHz，DMSO除非另有述及） 1 0.038 8.48 (1H, d), 7.85-7.73 (4H, m), 7.18 (1H, d), 6.40 (1H, dd), 5.82 (1H, t), 3.70 (1H, m), 3.20 (2H, t), 2.04 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.61 (1H, m), 1.21 (2H，m)，1.05 (2H, m)。 1.13 0.019 8.50 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.73 (2H, m), 7.64 (1H, d), 6.98 (1H, m), 6.80 (1H, m), 5.11 (1H, t), 3.70 (1H, m), 2.93 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.90 (4H, m), 1.60 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.06 (2H, m)。 -174- 141748 201011001 1.18 0.031 8.57 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.18 (1H, t), 3.65 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.10 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.20 (2H，m)，1.02 (2H，m)。 1.33 6.425 12.29 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.78 (4H, m), 7.35 (1H, m), 6.50 (1H, d), 3.71 (1H, m), 3.19 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.52 (1H，m)，1.23 (2H，m)，1.08 (2H，m)。 1.34 1.241 11.75 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.92 (1H, br), 7.80 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.74 (2H, m), 7.05 (1H, br s), 4.20 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.27 (2H, m), 2.70 (6H, d), 1.92 (4H, m), 1.59 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.12 (2H, m) 〇 1.35aA 0.199 11.81 (1H, br s)5 8.42 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.71 (4H, m), 7.20 (2H, m), 5.78 (1H, br s), 5.27 (1H, br), 3.96 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.12 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.45 (1H，m)，1.24 (3H，m), 0.92 (3H, d)。 2.5 0.036 8.49 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.75 (2H, d), 7.30 (1H, t), 6.61 (1H, s), 3.69 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.19 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.03 (2H, m) > 2.6 0.215 8.48 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.72 (2H, m), 6.20 (1H, t), 6.14 (1H, s), 6.04 (1H, s), 3.69 (1H, m), 3.03 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1·03 (2H，m) » 2.8 0.066 8.48 (1H, d)，7.80 (1H，m)，7.72 (2H，m)，7.18 (1H，d 之 d)，6.39 (1H，d)，6.23 (1H，t)，3.69 (1H， m), 3.05 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.02 (2H, m) ° 2.9 0.039 8.47 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.72 (2H, m), 7.20 (1H, t), 6.30 (2H, m), 6.22 (1H, d), 3.68 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.20 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.04 (2H, m)。 141748.doc 175 _ 201011001 2.26 0.063 8.48 (1H, d), 7.82-7.73 (3H, m), 6.91 (1H, t), 6.13-6.04 (3H, m), 5.56 (1H, t), 4.48 (1H, m), 3.71 (1H, m), 2.84 (2H, t), 1.95-1.86 (4H, m), 1.49 (1H, m), 1.39-1.21 (8H, m), 1.20-1.02 (2H, m)。 2.35 0.346 8.47 (1H, d), 7.87-7.73 (5H, m), 7.56-7.48 (3H, m), 6.99 (1H, s), 3.75 (2H, s), 3.66 (1H, m), 2.39 (2H, d), 2.19 (1H, br s), 1.93-1.83 (4H, m), 1.37 (1H，m), 1.28-1.20 (2H，m), 1.04-0.95 (2H, m)。 3 0.060 8.47 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.18 (1H, t), 3.68 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.09 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.03 (2H, m) » 4.11 0.061 11.40-12.00 (1H，極寬廣 d)，7.70 (5H, m)，7.20 (2H，m)，5_77 (1H，br)，5.00-5.60 (1H，極寬廣 d), 3.70 (1H, m), 2.90 (2H, m), 1.90 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.03 (2H，m)。 4.15 0.061 11.05 (1H, br s), 8.47 (1H, d), 7.82-7.73 (3H, m), 5.20 (1H, br s), 4.89 (1H, br s), 3.70 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.39 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.59-1.46 (3H, m), 1.22 (2H, m), 1.00 (2H, m)，0.89 (3H，t)。 4.16 0.063 11.06 (1H，br s)，8.48 (1H，d)，7.82-7.73 (3H，m)， 5.20 (1H, br s), 4.86 (1H, br s), 3.69 (1H, m), 2.83 (2H, t), 2.76 (1H, m), 1.92 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.24 (2H, m), 1.15 (6H, d)，1.01 (2H, m)。 4.21 0.076 8.50 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.81 (1H, m), 7.72 (3H, m), 7.03 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.89 (1H, t), 3.71 (1H, m), 2.90 (2H, t), 1.90 (4H, m), 1.50 (1H，m)，1.25 (2H，m), 1.10 (2H，m)。 4.33 0.050 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.05 (2H, t), 6.55 (2H, d), 6.48 (1H, t), 5.58 (1H, m), 3.70 (1H, m), 2.86 (2H, t), 1.90 (4H, m), 1.50 (1H, m), 1.23 (2H, m)，1_07 (2H, m)。 141748.doc -176- 201011001 5.14 0.066 8.54 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.18 (1H, t), 3.70 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.47 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.50 (1H，m), 1.22 (2H，m), 1.03 (2H，m)。 6 0.090 8.49 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.74 (2H, d), 7.30 (1H, t), 6.80 (1H, s), 6.39 (1H, s), 3.83 (2H, d), 3.79 (2H, t), 3.69 (1H, m), 3.40 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.21 (2H, m), 1.09 (M，m)。 7 0.022 參閱實例7.0 8 0.047 11.08 (1H，br s), 8.47 (1H，d)，7.82-7.73 (3H，m)， 5.08 (1H, br s), 4.95 (1H, br s), 3.69 (1H, m), 2.80 (2H, m), L92 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (2H, m)，0.81 (2H，m), 0.58 (2H, m)。 9 0.050 8.50 (1H, d), 7.81 (1H, m), 7.75 (2H, m), 7.04 (1H, q), 6.38 (1H, d), 6.30 (1H, m), 6.24 (1H, m), 5.98 (1H，m), 3.71 (1H，m)，2.86 (2H，t)，1.91 (4H, m), 1.50 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.08 (2H, m) 〇 10 0.041 8.50 (1H, d), 7.78 (4H, m), 7.59 (1H, s), 6.70 (1H, s), 5.79 (1H, t), 3.70 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.18 (3H, s), 1.91 (4H, m), 1.51 (1H, m), 1.28 (2H，m), 1.09 (2H，m)。 11 0.174 12.99-12.68 (1H 2 x br s), 8.40 (1H, d), 7.77 (2H, br m), 7.54-7.29 (6H, m), 6.56 (1H, s), 3.63 (1H, m), 3.52 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.13 (2H, s), 1.88 (4H, m), 1.46 (1H, m), 1.30-1.21 (2H, m), 0.95-0.87 (2H，m)。 12 0.137 8.34 (1H, d), 7.88 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.05 (2H, m), 6.55 (2H, d), 6.48 (1H, m), 5.58 (1H, t), 3.75 (1H, m), 2.86 (2H, t), 1.89 (4H, m), 1.52 (1H, m), 1.33 (2H, m), 1.07 (2H, m)。 13 0.070 8.78 (1H, dd), 8.68 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.17 (2H, m), 7.89 (1H, d), 7.71 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.42 (1H, br t), 3.82 (1H, m), 3.10 (2H, t), 1.95 (4H, m)，1.76 (1H，m)，1.37 (2H, m), 1.15 (2H，m)。 141748 -177- 201011001 14 3.225 11.70 (1H, br), 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.70 (2H, t), 7.20 (2H, t), 5.75 (1H, br), 5.30 (1H, br), 4.00 (1H, br), 2.95 (2H, t), 1.70 (3H, m), 1.55 (4H, m), 1.45 (2H，m)。 14.1 2.205 8.51 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.82 (1H, dd), 7.76 (2H, m), 7.64 (1H, d), 6.33 (1H, br t), 4.02 (1H, br m), 3.09 (2H, br t), 2.34 (3H, s), 1.76 (3H, m), 1.59 (4H，m)，1.47 (2H, m)。 15a 0.108 7.81 (1H, d), 6.94 (1H, m), 6.90 (2H, m), 6.80 (2H, m), 6.72 (1H, m), 6.66 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.82 (1H, m), 1.35 (2H, m), 1.10 (2H, m), 0.91 (1H，m), 0.60 (4H, m)，0.49 (3H, d)。 16b 0.051 8.47 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.73 (2H, m), 7.07 (2H, t), 6.56 (2H, d), 6.49 (1H, t), 5.55 (1H, m), 3.93 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.23 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.59 (2H, m)，1.31 (1H, m), 1.11 (1H，m), 0.92 (3H，d)。 17 0.070 8.53 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.78 (1H, d), 3.83 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.16 (4H, m) 18 0.577 8.54 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.79 (1H, d), 3.74 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.88 (2H, m), 1.83 (3H, m), 1.70 (1H, m), 1·57 (2H, m), 1.14 (4H, m)。 19.1 0.026 參閱表9 19.2 0.023 參閱表9 19.26 0.013 參閱表9 19.49 0.031 參閱表9 19.53 0.028 參閱表9 19.54 0.062 參閱表9 19.55 0.143 參閱表9 19.56 0.084 參閱表9 19.57 0.088 參閱表9 19.59 0.087 參閱表9 201011001 19.62 0.09 參閱表9 19.63 0.017 參閱表9 19.65 0.053 參閱表9 19.66 0.062 參閱表9 19.68 0.032 參閱表9 19.69 0.022 參閱表9 19.70 0.029 參閱表9 19.71 0.14 參閱表9 19.73 0.019 參閱表9 19.74 0.054 參閱表9 19.75 0.054 參閱表9 19.76 0.078 參閱表9 19.79 0.037 參閱表9 19.80 0.015 參閱表9 19.83 0.038 參閱表9 19.91 0.057 參閱表9 19.93 0.069 參閱表9 19.94 0.059 參閱表9 19.98 0.052 參閱表9 19.100 0.029 參閱表9 19.101 0.069 參閱表9 19.102 0.076 參閱表9 19.103 0.037 參閱表9 19.104 0.08 參閱表9 19.107 0.118 參閱表9 19.108 0.072 參閱表9 19.110 0.097 參閱表9 19.113 0.153 參閱表9 19.114 0.034 參閱表9 141748 -179- 201011001 19.116 0.059 參閱表9 — 19.117 0.043 參閱表9 ~~ 21.1 0.114 參閱表11 ~~~~一'- 21.2 0.338 參閱表11 21.4 0.299 參閱表11 '一~-- 21.5 0.157 參閱表11 -- 21.8 0.113 參閱表11 ~~-- 21.11 0.14 參閱表11 '~~~— 22.3 0.234 參閱表12 ~~~~一— 22.4 0.35 參閱表12 '--- 22.7 0.187 參閱表12 '--- Λ所顯示之數據係關於最具活性異構物（滯留時間=ι〇 48分 鐘，得自SFC分離）’其中1，4取代基為赤道，且甲基取代其 為軸向。 a關於外消旋物之IC5 〇，NMR光譜係在d4-Me〇H中兮己錄。 b關於外消旋物之ICS 〇;兩種已分離之對掌異構物具有反气 -1，4-雙赤道排列，具有2_曱基取代基軸向；各對掌異構物之 IC5 〇係與外消旋物相同。 141748 180-

Claims (1)

  1. 201011001 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物；
    其中 R1 為-(CH2)n(S02)mRx ; • Rx為苯基、聯苯基、茬基或雜芳基，其每一個可視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自基團烷基〇至1〇、烷氧 基C1至10、羥烷基C1至10、鹵素、鹵烷基α至1〇、鹵烷 氧基 C1 至 10、腈、-C02R25、-(CH2)pNR29R30、-S〇2NR31R32、 烷氧基（Cl至6)烷基（Cl至6)-、5-或6_員雜環、5_或6_員雜芳 基、苯基、苯基烷基(C1至6)-芳氧基，各5_或6_員雜環、5_ 或6-員雜芳基、苯基及芳氧基係視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自基團羧棊、烷基(：1至6、_素及羥基； R2為氫或烷基C1至6，或Ri與R2和彼等所連接之氮一起形 φ 成含有2, 3或4個雜原子之5-或6-員雜芳基，此雜芳基係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自基團烷基C1至 1〇、烷氡基ci至ίο、鹵素、鹵烷基C1至1〇、鹵烷氧基α 至10、苯基或5-或6-員雜環，該雜環係視情況被羧基取代； R，R4，R5，R6，R7，R9，R1 〇，Rl 7，R2 2，R2 5 ’ r2 9，R3 0，r3 1 及 R3 2， 其可為相同或不同，係各為氫或烷基(：1至6; R30為氫、烷基C1至6或R33c〇-; R33為烷基Cl至6 ; R8為苯基或雜芳基，其每一個可視情況被一或多個取代基 141748 201011001 取代’取代基選自基團烧基Cl至6、鹵烷基Cl至6、鹵素、 烧氧基C1至6、如或一烧胺基C1至6，或兩個相鄰取代基 可一起形成飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環； m為整數〇或1 ; η為整數〇, 1或2 ; ρ為0至6之整數； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 2.如請求項1之化合物，其中化合物係具有式jj ;
    其中R23為氫、烷基（^至^、鹵烷基(^至^、二烷胺基C1至 6、烷氧基C1至6或鹵素； R24為烷基C1至6、鹵烷基C1至ό或鹵素； Α為-CH-或-Ν-;且 Rl與R7係各如請求項1中所定義； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 3.如請求項1之化合物，其中化合物係具有式ΙΠ ; 141748 201011001 R12
    其中^^乂於^政於及⑽係各如請求項 定義；且 q R11，R12, R13, R14及Ri5，其可氣 具了為相同或不同，係各為氫' 囑I 函素、烧基α至6、_院基〇至6、烧氧基〇至6、函化 烷氧基C1至6、腈、嗎福琳基、胺續酿基，或rU與Ri2或 Rl4R13 一起採用’可形成苯并或雜芳基稠合環；一 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 4.如請求項丄之化合物其中化合物係具有式ιν;
    m 其中R2, R3, R4, R5, R6, R7, r8,於及…係各如請求項工中 定義；且 R16為雜芳基環，視情況被一或多個烷基^至比、烷氧 C1至10、羥烷基C1至1〇、鹵素、鹵烷基Q至扣、鹵化 氧基C1至10、腈、-co^25、烷胺基〇至6、二烷胺基 至6—、嗎福琳基、苯基、經取代之苯基、芳氧基、經取 之苯氧基、二氫咪唑基或酮基二氫咪唑基取代； 及其異構物； 141748 201011001 呈自由態形式或呈鹽形式。 5·如請求項1之化合物，其中化合物係具有式XI;
    R19 其中R7與R8係各如請求項j中所定義；且 R18，R19及R2。’其可為相同或不同，係各為氫、烷基。至 =、烷氧基C1至1〇、_素、-烷基C1至10、函化烷氧基、 腈、嗎福淋基，或視情況經取代之苯基、苯氧基、二氣味 唑基或酮基二氫咪唑基，或R18與R19或Ri9與R2〇可一起形 成飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 6.如請求項1之化合物，其中化合物係具有式X;
    其中R1為2-吡啶基、2-嘧啶基或4_吡畊基，其每一個可視情 況被一或多個烷基C1至10、烷氧基〇至1〇、_素、南烷 基 C1 至 10、齒化烷氧基 α 至 1〇、腈、_c〇2R26、_ch2nr27r28、 嗎福啉基或視情況經取代之笨基、苯氧基、二氫咪唑基或 酮基一氫咪唑基取代；或Rl可視情況經稠合至經取代或未 、經取代之苯并或雜芳基環； R ’ R，R4, R5’ R6, R7, R9, R10 , R26, R27 及 R28，其可為相同或 141748 201011001 不同，係各為氫或烷基Cl至6; 於為笨基、5-員雜芳基、6-員雜芳基或雙環狀系統，其每 一個可視情況被一或多個烷基C1至6、彘化烷基C1至6、 鹵素、烷胺基C1至6、二烷胺基C1至6、烷氧基C1至6或 鹵炫氧基C1至6取代； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 如請求項1之化合物，其中化合物係具有式X ; R10 R3
    R7 R6 R4 | X R9R2 其中R1為5-員雜芳基，其可視情況被一或多個以下基團取 代，烷基C1至10、烷氧基C1至1〇、鹵素、鹵烷基C1至1〇、 鹵化烷氧基C1至10、腈或嗎福啉基；或苯基、笨氧基、二 氮味唾基或嗣基二氫喃嗤基’其每一個可視情況經取代， ❿ 或R1可視情況經稠合至經取代或未經取代之苯并或雜芳 基環’取代基係選自烧基C1至6、齒基、豳烷基〇至6方 烷氧基C1至6或羧基之組群；或…與尺2 一起形成環，其可 視情況經取代； A R2為氫或院基Cl至6，或R1食R2 —故报士、详 ，、 起形成環，其可視情況 經取代； R3，R4，R5，R6，R7，R9 及 R10，其可為相 π 十 丁 门 』為相同或不同，係各為氫 或烷基C1至6 ; R8為苯基、5-員雜芳基 6-員雜芳基或雙環狀系統，其每 141748 -5- 201011001 一個可視情況被一或多個烷基Cl至6、鹵化烷基Cl至6、 鹵素' 烷胺基C1至6、二烷胺基C1至6、烷氧基C1至6或 鹵烷氧基C1至6取代； 及其異構物； 呈自由態形式或呈鹽形式。 8.如請求項1之化合物，其係選自下列組成之組群： 反式-3-曱基-N-(4-苯基胺基曱基-環己基）_苯曱醯胺； 反式-3-氣-N-(4-苯基胺基甲基-環己基）-苯甲醯胺； 反式-N-(4-苯基胺基曱基-環己基）-2-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-3-氰基-N-(4-苯基胺基曱基-環己基)_苯曱醯胺； 反式-3-曱氧基-N-(4-苯基胺基甲基-環己基）-苯曱醯胺； 反式-3-氣基-2-氟-N-(4-苯基胺基甲基-環己基)-6-三氟甲基 -苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(4-氣苯基胺基）-甲基]-環己基}_3_三氟甲基-苯 曱醢胺； 反式-N-[4-(對-曱苯基胺基-曱基）_環己基;j_3_三氟曱基_苯 曱醯胺； 反式-N-{4-[(3-氣基冰曱氧基-苯基胺基）_甲基]-環己基卜3-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-N-{4-[(4-異丙基-苯基胺基）-曱基]-環己基卜3-三氟甲 基-苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(4-氟苯基胺基）-曱基]_環己基卜3_三氟甲基-苯 曱醢胺； 反式-3-三氟甲基_n_{4-[(4-三氟曱基-苯基胺基）-曱基]-環 201011001 己基}-苯曱醯胺； 反式-N-{4-[(4-氰基-苯基胺基）-甲基]-環己基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-N-{4-[(3-氯基-4-氰基-苯基胺基）-曱基]-環己基}-3-三 氟曱基-苯曱醯胺； • 反式-N-[4-(莕-1-基胺基甲基）-環己基]-3-三氟甲基-苯甲醯 . 胺； 反式-N-{4-[(3-氰基-苯基胺基）-甲基]-環己基}-3-三氟甲基-參 苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(3-甲氧基-苯基胺基）-甲基]-環己基}-3-三氟甲 基-苯甲醯胺； 反式-N-[4-(喹啉-5-基胺基甲基）-環己基]-3-三氟甲基-苯曱 醯胺丨 反式-N-[4-(喹啉-6-基胺基曱基）-環己基]-3-三氟甲基-苯甲 醯胺； 反式-N-{4-[(4-氰基-3-三氟甲基-苯基胺基）-甲基]-環己 ® 基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-N-{4-[(4-嗎福啉-4-基-苯基胺基）-甲基]-環己基}各三 ; 氟甲基-苯曱醯胺； . 反式-2-氯-N-(4-苯基胺基曱基-環己基）-5-三氟甲基-苯曱 醯胺； 反式-2-氣-N-[4-([l，3,4]嘧二唑-2-基胺基甲基）-環己基]-5-三 氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己 141748 201011001 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-甲基-，塞唑-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1Η-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己基卜5-三氟 曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-曱基-1H-吲哚-5-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣基-5-三氟甲基-Ν-{4-[(1，3,5-三甲基-lH-p比唾-4-基 胺基）-曱基]-環己基}-苯曱醯胺； 反式-N-[4-(苯并嘧唑-2-基胺基甲基）-環己基]-2-氯基-5-三 氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基曱基）-胺基]-甲 基}-環己基）-5-三氟曱基-笨曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基胺基）-甲基]-環 己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[(2-苯基-2H-[1，2,3]三唑-4-基曱基）-胺基]-甲 基}-環己基）_5-二氣甲基-苯甲酿胺； 反式-2-氣-N-(4-{[5-(4-氟苯基）-2H-吡唑-3-基胺基]-甲基卜環 己基）-5-三氟曱基-苯甲醢胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-曱基-3H-苯并咪唑-5-基胺基）-甲基]-環 己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺基）-甲基]-環 己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1-曱基_ih-[1，2,4]三唑-3-基胺基）-甲基]_環 141748 201011001 己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-丙基-1H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三IL甲基-笨曱酿胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-異丙基_1H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯曱酿胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-環丙基-2H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-二氣甲基-苯曱酿胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5,6-二曱基-1H-苯并咪唑-2-基胺基)-曱基l· 環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-Ν'(4·{[(苯并喝唑-2-基曱基）-胺基]-甲基}-環己基）-2_ 乳基-5-· —默甲基-笨曱酿胺； 反式-Ν-{4-[(1Η-苯并咪唑-2-基胺基）-甲基]-環己基}-2-氯基 -5-三氟曱基-笨甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-[4七比啶-3-基胺基甲基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-Ν_{4-[(4-第三-丁基-苯基胺基）_甲基]-環己基卜2-氣基 -5-三氟曱基-笨甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟曱基-笨曱醯胺； 反式-Ν-{4-[(3-溴基-4-甲基-苯基胺基）-曱基]-環己基}-2-氣 基-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-(4-{[甲基-(3-苯基-[1，2，外号二唑-5-基甲基）-胺 基]-甲基卜環己基）-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[甲基-(4-甲基-嘧唑-2-基曱基）-胺基]•甲 141748 201011001 基}-環己基)-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(甲基-苯基-胺基）-甲基]_環己基}_5-三氟 甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-(4-{[甲基-(5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基）-胺基]-甲 基}-環己基）-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[曱基-(2-甲基塞唑-4-基甲基）-胺基]-曱 基}-環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[曱基-(3-苯基-異崎唑-5-基曱基）-胺基]-曱 基卜環己基）-5-三氟甲基-苯曱醯胺； _ 反式-2-氯-Ν-{4-[(3-甲氧基-4-曱基-苯基胺基）-甲基]-環己 基卜5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(6-甲基-喳啉-5-基胺基）-甲基]-環己基Μι 氟曱基 -苯甲 醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(2,6-二甲基-喹啉-5-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-(4-{[(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸園烯-2-基甲基）-胺基]-甲基}-環己基）-5-三氟甲基-苯甲醢胺； 反式-2-氯-N-[4-〇奎啉-8-基胺基甲基）_環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(p奎啉-6-基胺基曱基環己基]-5-三氟甲基- : 苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-胺磺醯基-苯基胺基）_曱基]-環己基卜5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-甲基-峨啶-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5- ]41748 • 10- 201011001 三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(異喹啉-1-基胺基甲基）-環己基]-5-三氟甲 基-苯甲酿胺； 反式-2-氯-N-{4-[(6-氯-毗啶-3-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯甲醯胺； ‘反式-2-氣-N-{4-[(5-乙基-[1，3,4>塞二唑-2-基胺基）-甲基]-環 . 己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-曱基-邊唑-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5_ •三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4,6-二甲基-吡啶-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(3-甲基-峨啶-2-基胺基）-甲基]-環己基卜5_ 三氟甲基-苯甲醯胺； φ 反式-2-氯-N-{4-[(5-曱基-峨啶-2-基胺基）-甲基]-環己基}_5_ 三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(6-甲基-峨啶-2-基胺基）-曱基]-環己基卜5· ; 三氟甲基-苯甲醯胺； : 反式-2-氣-N-{4-[(4,6-二曱氧基，啶-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(遠唑-2-基胺基曱基)-環己基]-5-三氟甲基_ 苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-環丙基_[ι，3,4]嘧二唑-2-基胺基）_甲基]_ 141748 -11· 201011001 環己基}-5-三氟曱基_苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-氟笨基胺基）-曱基]-環己基卜5-三氟曱 基-苯甲酿胺； 反式-2-氯-N-{4-[(2,4-二氟-苯基胺基）_甲基]_環己基卜5_三 氟曱基-苯甲酿胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-氟基-5-甲基-苯基胺基）_曱基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯曱醢胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-氣基-5-曱基-苯基胺基）_甲基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-甲氧基-苯基胺基）-曱基]-環己基卜5_三 氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(3-氰基-苯基胺基)-曱基]_環己基}_5_三氟 甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(3-1苯基胺基）-曱基]-環己基卜5-三氟曱 基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(3-氯苯基胺基）-曱基]-環己基卜5_三氟甲 基-苯曱醯胺； 反式-2-氣基-5-三氟甲基-Ν-{4-[(3-三氟曱基-笨基胺基）_曱 基]-環己基卜苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(3,4-二曱基-苯基胺基）-甲基]_環己基卜5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(3,5-二曱基-苯基胺基）-曱基]_環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(4-甲氧基-苯基胺基）-甲基]_環己基卜5-三 141748 -12· 201011001 氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-乙氧基苯基胺基）-甲基]_環己基}-5-三 氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-氣苯基胺基）-甲基]-環己基卜5-三氟甲 基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(3-異丙氧基-苯基胺基）_甲基]_環己基}-5- 三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1Η-啕哚-5-基胺基）-甲基]-環己基卜5-三氟 ’甲基-苯甲醯胺； 反式-N-[4-(苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基胺基甲基）-環己 基]-2-氯基-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-[4-〇奎啉-6-基胺基甲基)_環己基]_5_三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-三氟甲氧基-苯基胺基甲基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； φ 反式-2-氯-N-H-[(3-三氟曱氧基-苯基胺基甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4,5-二曱基-嘍唑_2-基胺基）_甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(2-苯磺醯基-乙胺基曱基]-環己基卜2_氣基_5_ 三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(5-第三-丁基-異噚唑_3_基胺基甲基環己 基}-2-氣基-5-三氟甲基-笨甲酿胺； 反式-2-氣-N-(4-{[(5-苯基-異嘮唑·3-基曱基胺基]•甲基}_環 141748 •13, 201011001 己基）-5-三氟甲基-苯甲醢胺； 反式-2-氣-Ν-(4-{[(3-苯基-[1，2,4]噚二唑-5-基曱基）-胺基]-曱 基}-環己基)-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[(3-苯基-異哼唑-5-基甲基)-胺基]-甲基卜環 己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(3,5-二甲基-異噚唑-4-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-^基-3-三氟曱基-苯基胺基）_甲基]_環 己基}-5-三氟甲基-苯甲醢胺； 反式-2-氯-N-{4-[(6-苯氧基-p比咬-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(8-甲基-峻啉-5-基胺基）-甲基]-環己基卜5_ 三氟甲基-苯甲醯胺； 2-氣-N-(2-曱基-4-苯基胺基曱基-環己基）_5-三氟甲基-苯曱 醯胺； 反式-N-{4-[3-(2-酮基-四氫咪唑-1-基）-吡唑4_基曱基]_環己 基}-3-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[3-(2-3同基-四氫啤。坐小基）_?比。坐_ι_基曱基]_ 環己基}-5-三氟曱基-苯甲醢胺； 反式-2-氣-N-曱基-N-(4-苯基胺基曱基_環己基）_5_三氟曱 基-苯甲醯胺； 反式-2,5-二氣-N-[4-(吡啶-3-基胺基甲基）_環己基]_苯曱醯 胺； 反式-2’5-二氣-N-{4-[(6-三氟曱基-P比〇定_3_基胺基）_曱基]_環 141748 • 14- 201011001 己基}-苯甲醯胺； 反式-2,5-一氯_N-{4-[(6-氰基比啶-3-基胺基）·甲基]-環己 基}-苯甲醯胺； 反式-Ν-{4-[(6-乙醯胺基_ρ比啶_3_基胺基）甲基]-環己 基}-2,5-二氯-苯曱醯胺； 反式-2’5_一氯-Ν-{4-[(6-甲氧基比啶_3_基胺基）_曱基]_環己 基}-苯甲醯胺； 反式-2,5-二氯-Ν-{4-[(6-氣比啶-3-基胺基)-曱基]_環己基}· 苯甲醯胺； 反式-2,5-二氣養{4-[(6-嗎福琳-4-基比咬-3-基胺基)-甲基]-環己基}-苯曱醯胺； 反式-2,5-—氯-Ν-(4-{[5-(4-氟苯基）-2Η-ρ比唾-3-基胺基]-甲 基}-環己基）-苯曱醢胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(4,5-二甲基-Ρ塞唑-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-甲基-苯甲酿胺； 反式-Ν-[4-(苯并嘍唑-2-基胺基曱基）-環己基]-2,5-二氣-苯 甲醯胺； 反式-2,5-二氯-Ν-{4-[(1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基胺基)-甲基]-環己基}-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(2-甲基-吡啶-3-基胺基）-甲基]-環己基 ΐ氟甲基-苯甲 醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(6-甲基-峨啶-3-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(5-甲基-峨啶-3-基胺基）-甲基]-環己基}-5- 141748 -15- 201011001 三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-曱基^比啶各基胺基）_曱基]_環己基卜& 三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2,5-二氣-N-{4-[(5-環丙基-2H-p比嗤-3-基胺基）-曱基]•環 己基}-苯曱醯胺； 反式-2,5-二氣-N-{4-[(4,5-二曱基-遠唑-2-基胺基）-甲基]_環 己基}-菸鹼醯胺； 反式-2,5-二氯各(4-{[曱基_(5_苯基-2H_吡唑_3_基甲基）胺 基]-甲基}-環己基)-苯曱醯胺； g 反式-2-氯-N-{4-[(4,5-二甲基-P塞唑-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-曱氧基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-[4七比啶-2-基胺基甲基）-環己基]_5_三氟甲基、 苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-氯-峨啶-2-基胺基）-曱基]-環己基卜5_三 氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣基-5-三氟甲基-N-{4-[(5-三氟曱基-峨啶，2_基胺 基）-曱基]-環己基卜苯曱醯胺； _ 反式—鼠-N-{4-[(5-丙基-2H-P比嗤-3-基胺基）-曱基]_環己 基}-苯曱醯胺； 反式-2-氯基-5-三氟曱基-N-{4-[(6-三氟曱基-吡啶、2_基胺 基）-甲基]-環己基苯曱醯胺； 反式-2,5-二氣-N-{4-[(6-三氟曱基比啶-2-基胺基）-甲基 己基卜笨曱醯胺； 反式-2,5-二氣-N-{4-[(6-曱基比咬-2-基胺基）-曱基]_環已 141748 -16· 201011001 基卜苯甲醯胺； 反式-2,5-二氯-N-{4-[(5-甲基-I»比咬-2-基胺基）_甲基]_環己 基}-苯甲醢胺； 反式_2,5-二氣-N-{4-[(4,6-二甲基-p比咬-2-基胺基）_甲基]-環 己基}-苯甲醢胺； . 反式-2-氯-Ν-{4-[(6-甲氧基-ρ比咬-2-基胺基）-甲基]-環己 ' 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2,5-二氣-Ν-[4-(ι»比11 井-2-基胺基甲基）-環己基]-苯曱酿 ❹ 胺； 反式-2-氯基-6-甲基-Ν-(4-苯基胺基甲基-環己基）_終驗酿 胺； 反式-5-甲基-Ν-(4-苯基胺基曱基-環己基）-菸鹼醯胺； 反式-3Η-吲哚-5-羧酸(4-苯基胺基甲基-環己基）-醯胺； 反式-2-曱基-Ν-(4-苯基胺基曱基-環己基）-苯曱醯胺； 反式-2,3-二甲基-Ν-(4·苯基胺基甲基-環己基）-苯曱醯胺； 反式-3-氣基-4-甲基-Ν-(4-苯基胺基甲基-環己基）-苯甲醯 ❹ 胺； 反式-2,5-二氣-Ν-(4-苯基胺基曱基-環己基)-苯甲醯胺； ； 反式-4-氟-Ν-(4-苯基胺基甲基-環己基）-3-三氟甲基-苯甲 . 醯胺； 反式-5-氟-N-(4-苯基胺基甲基-環己基）-2-三氟甲基-笨甲 醯胺； 反式-2,5-二氣-N-(4-苯基胺基曱基-環己基)-異菸鹼醯胺； 反式-苯并呋喃-5-羧酸(4-苯基胺基甲基-環己基）-醯胺； 141748 -17- 201011001 反式-3-氟-N-(4-苯基胺基曱基-環己基）_笨甲醯胺； 反式-N-{4-[(4-甲氧基-苯基胺基）-甲基]-環己基卜3_三說甲 基-苯甲醯胺； 反式-N-(4-苯基胺基甲基-環己基）_3_三氟曱基_苯甲醯胺； 反式-2,5-一氯~N-{4-[3-(2-嗣基-四氨〇米β坐-1-基）-p比β坐-i_基曱 基]-環己基卜苯甲醢胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(5-乙基-2Η-吡唑-3-基胺基）-甲基]環己 基}-5-三I曱基-苯曱醢胺； 反式-5-氣-N-{4-[(4,5-二曱基-遠唑-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-2-甲氧基-於驗醯胺； 反式-5-氣-N-{4-[(4,5-二曱基-嘍唑-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-2-曱基-柊驗酿胺； 反式-2-氯-N-[4-(。密啶-2-基胺基甲基）-環己基]-5-三氟甲基_ 苯甲醯胺； 反式-2,5-二氣-N-{4-[(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）-甲基]_ 環己基苯曱醯胺； 反式-5-氣基-2-二甲胺基-N-{4-[(4,5-二甲基-嘧唑-2-基胺 基）-甲基]-環己基菸鹼醯胺； 順式-2-氣-N-(4-{[5-(4-氟苯基）-2H-吡唑-3-基胺基]-甲基卜環 己基）-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-6-氣-苯并呋喃-5-羧酸{4-[(4,5-二甲基-嘧唑-2-基胺 基）-曱基]-環己基}-醯胺； 反式-N-{4-[(4,5-二曱基-嘧唑-2-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟曱基-菸鹼醯胺； 141748 -18- 201011001 反式-2,5-二氣-N-{4-[5-甲基-3-(2-酮基-四氫咪唑-1-基）-吡唑 -1-基曱基]-環己基卜苯曱醯胺； 順式-2-氣-N-{4-[(4-曱基-P比啶-3-基胺基）-甲基]-環己基卜5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(4,5-二曱基-嘍唑-2-基胺基）-甲基]-環己基卜2-氟基-5-三氟曱基-苯甲酿胺； 反式_5-氯-N-{4-[(4,5-二甲基-遠°坐-2-基胺基）-曱基]-環己 基}-2-氟-苯曱醯胺； 反式-2-氯·Ν-[4-(1-苯基胺基-乙基）-環己基]-5-三氟甲基-苯 甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(5-氟-峨啶-3-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(5-1 -Ρ比咬-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三 氟甲基-苯甲醯胺； 反式氣-Ν-{4-[(3,5-二氟-p比唆-2-基胺基)-曱基]-環己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣基-5-三氟曱基-Ν-{4-[(4-三氟曱基-吡啶-2-基胺 基）-甲基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2-氯基-5-三氟曱基-Ν-{4-[(5-三氟曱基-吡啶-3-基胺 基）-甲基]-環己基丨-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(2-甲氧基-吡啶-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(5-氣-吡啶-3-基胺基）-甲基]-環己基丨-5-三 氟甲基-苯甲醯胺； 141748 •19· 201011001 反式-2-氣-N-{4-[(4-甲基-喷啶·2_基胺基）-甲基]-環己基卜5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4,6-二曱基-嘧啶·2-基胺基）·曱基]-環己 基}-5-三氣曱基-苯曱醯胺； 反式-2,5-二氯-Ν-{4-[(5-氟比啶-3-基胺基）-甲基]-環己基}_ 苯甲醯胺； 反式-2,5-二氣-Ν-{4-[(5-氟-峨啶-2-基胺基）-曱基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2,5-二氣-Ν-{4-[(3,5-二氟-峨啶-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(6-二甲胺基_ρ比啶_3_基胺基甲基環己 基}-5-三I曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(5-二甲胺基-峨啶_2_基胺基）_曱基]_環己 基}-5-三氟甲基-苯曱酿胺； 反式-6-{[4-(2-氣基-5-三氟甲基-苯甲醯胺基）_環己基甲基]_ 胺基}-菸鹼酸曱酯； 反式-2-氣-Ν-(4-{[5-(4-氟苯基卜讯吡唑_3_基胺基甲基卜3_ 曱基-環己基）-5-三氟曱基·苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-[4-((S)-l-笨基胺基_乙基）_環己基]_5_三氟曱基_ 苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-[4-((R)-l-苯基胺基_乙基）_環己基]_5_三氟甲基 -笨甲醯胺； 反式-2-氣-队{4-[(3,5-二甲基比畊_2_基胺基）_曱基]_環己 基}-5-三氟甲基-苯曱酿胺； 141748 -20- 201011001 反式-5-氣基-2-二甲胺基-N-{4-[(4,5-二曱基-噻峻-2-基胺 基）-曱基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-羥甲基-被咬-2-基胺基）_甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-二甲胺基-N-{4-[(4,5-二甲基-嘧唑-2-基胺基）-曱基]_ 環己基}-5-三氟甲基-於鹼醯胺； 反式-6-{[4-(2-氣基-5-三氟曱基-苯甲醯胺基)·環己基曱基]_ 胺基}-於驗酸； 反式-5-氣-N-{4-[(5-環丙基-2H-吡唑-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-2-曱基-终驗醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-二甲胺基甲基-被啶-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2,5-二氯-N-{4-[(3,5-二曱基-1H-吡唑-4-基胺基）-曱基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2,5-二氯-N-{4-[(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺基）-甲基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2,5-二氯-Ν-{4-[(1-丙基-1H-吡唑-4-基胺基）-甲基]-環己 基}-苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(6-溴-吡啶-2-基胺基）-曱基]-環己基}-2-氣基-5- 三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氟基-4-曱基-吡啶-2-基胺基）-曱基]-環 己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-5-氯基-2-曱基-N-{4-[(5-曱基-吡啶-3-基胺基）-曱基]-環己基}-菸鹼醯胺； 141748 -21 - 201011001 反式-5-氣-N-{4-[(4,6-二甲基-p比咬-2-基胺基）_甲基]-環己 基}-2-甲基-菸鹼醯胺； 反式-5-氣-N-{4-[(5-氟-p比啶-3-基胺基）-甲基]—環己基}_2-曱 基-菸鹼醯胺； 反式-5-氣基-2-甲基-N-{4-[(3-曱基-wt咬-2-基胺基）-甲基]-環己基}-菸鹼醯胺； 反式-5-氣基-2-甲基-Ν-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪嗤-2-基胺基)-甲基]-環己基}-菸鹼醯胺； 反式-5-氯基-2-甲基-N-[4-(嘧啶-2-基胺基甲基)-環己基]_終 ^ 鹼醢胺； 反式-5-氯基-2-二曱胺基-N-{4-[(5-曱基-ρ比咬-3-基胺基）_甲 基]-環己基卜菸鹼醯胺； 反式-2-曱基-N-{4-[(5-曱基-p比咬-3-基胺基）_甲基]_環己 基}-5-三氟甲基-於鹼醯胺； 反式-2,5-<一甲基-N-{4-[(5-甲基-p比咬-3-基胺基）_曱基]_環已 基卜菸鹼醯胺； 反式-5-氯基-2-二甲胺基-N-{4-[(4,6-二曱基-P比唆_2_基胺 ◎ 基）-曱基]-環己基}-菸鹼醯胺； 反式-N-{4-[(4,6-二甲基-峨啶-2-基胺基）-甲基]-環己基} 曱基-5-三氟曱基-菸鹼醯胺； 反式-5-氣基-2-二曱胺基-N-{4-[(5-氟-峨咬-3-基胺基）' 曱 基]-環己基}-於驗感胺； 反式-N-{4-[(5-氟-被啶-3-基胺基）-甲基]-環己基}_2-甲基 三氟甲基-於鹼醯胺； 141748 -22- 201011001 反式-N-{4-[(5-氟-吡啶-3-基胺基）-甲基]-環己基卜2,5-二甲 基-菸鹼醯胺； 反式-2,5-二氣-N-{4-[(5-丙基-2H-[1，2,4]三唑-3-基胺基）-甲 基]-環己基}-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[5-甲基-3-(2-綱基-四氯味嗤-1-基）_ρ比嗤-1-基曱基]-環己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[2-(4,6-二曱基-ρ比啶-2-基胺基）-乙基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(5-氟基-6-甲基-ρ比咬-2-基胺基）-甲基]-環 己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-乳-Ν-{4-[(2,6-二甲基-ρ比咬-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 2-二甲胺基-Ν-{4-[(4,6-二甲基-峨啶-2-基胺基）-甲基]-環己 基三說甲基-於鹼醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(5-羥曱基-吡啶-3-基胺基）-甲基]-環己 基卜5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(2,4-二曱基-吡啶-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(4,6-二甲基-ρ比咬-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-(4-{[5-(4-氟苯基）-1Η-吡唑-3-基胺基]-曱基卜3_ 曱基-環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氟基曱基-说啶-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基_苯甲醯胺； 141748 -23- 201011001 反式-2-氣-N-{4-[(4,5,6,7-四鼠-1ΗΉ丨0坐-3-基胺基）-曱基]-環 己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-乙基-吡啶-2-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1Η-吡唑-4-基胺基）-曱基]-環己基卜5-三氟 甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1Η-吲唑-3-基胺基）-曱基]-環己基}-5-三氟 曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-乙基^比咬-3-基胺基）-曱基]-環己基}_5_ 三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-5-氣-N-{4-[(5-氟基-4-曱基-11比咬-2-基胺基）-曱基]•環 己基}-2-曱基-菸鹼醢胺； 反式-5-氣基-2-甲基-N-{4-[(4,5,6,7-四氫-1H-W唑-3-基胺基）_ 曱基]-環己基}-菸鹼醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(2-曱氧基-5-曱基-吡啶-3-基胺基）-曱基]_ 環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺基）-甲基;]-環 己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣基-5-三氟曱基-N-{4-[(5-三氟曱基-1H-叫丨唑_3_基 胺基）-甲基]-環己基卜笨甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-lH-p?丨峻-3-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4·[(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-峭唑-3-基胺 基）_甲基]-環己基}-5-三氟曱基-笨甲醯胺； 141748 -24· 201011001 反式-2-氯-N-{4-[(6-甲基-1H-吲唑-3-基胺基）-甲基μ環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(5-氟基-ΙΗ-Μ丨嗤-3-基胺基）-曱基]_環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-氟基-1H-吲唑-3-基胺基）-甲基]•環己 * 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； V ' 反式-2_氯-N_{4-[(4,6-二甲基-峨啶-2-基胺基）-甲基]—環己 基}-5-異丙基於驗酿胺； ® 反式-2-氣-N-{4-[(4-甲基-1H-吲唾-3-基胺基）-甲基]_環己 基}-5-三氟甲基-笨曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氯基-ΙΗ-叫丨°坐-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5,6-二曱氧基-1H-啕唑-3-基胺基）-甲基]_環 己基}-5-三氟曱基-苯曱醢胺； 反式-2-氯-N-{4-[(6-甲氧基-1H-嘀唑-3-基胺基）-甲基]-環己 ©基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式氯-N-{4-[(5-氣基-4-曱基-ρ比咬-2-基胺基）-曱基]-環 己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； : 反式-2-氣-Ν-{4-[(1-甲基-1H-嘀唑-3-基胺基）-曱基]-環己 . 基丨-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-4-苯基-2H-吡唑-3-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-N-{4-[(5-芊基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基 胺基）-甲基]-環己基}2·氯基-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 141748 -25· 201011001 反式、2-氣-N-(4-啕唑-μ基曱基_環己基）_5三氟甲基苯曱 醯胺； 反式-2-氯-Ν-(4-啕唑-2-基甲基-環己基）_5_三氟甲基_苯甲 醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(5-氣基-2-曱基-吨啶_3·基胺基曱基]_環 己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(6-甲基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺基）-甲 基]-環己基卜5_三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氣基-6-曱基-P比咬_3-基胺基）-曱基]-環 己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； N-{4-[(4-溴基_5_丙基-1H-吡唑-3-基胺基）-曱基]-環己基卜2- 氣基-5·三氟曱基_笨甲醯胺； n-[4-(3-胺基_4_氣4丨唑-1-基曱基）_環己基]_2_氣基_5三氟 甲基-苯曱酿胺； 反式-2-氣-N-[4-(咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基胺基甲基）_環己 基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式氯-N-{4-[(4,6-二氫-lH-p塞吩并[3,4_c]p比。坐-3-基胺基） 甲基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-曱基-5-笨基-1H-吡唑-3-基胺基）_曱基] 環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[4-(4-氣苯基）-1Η-吡唑-3-基胺基]-甲基卜環 己基）-5-三氟曱基-苯曱醯胺； N-{4-[(7-漠-[1，2,4]三唾并[l,5-a]p比唆-2-基胺基）-甲基]_環己 基}-2-氣基-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 141748 -26- 201011001 反式-2-氣-Ν-{4-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4钟比啶各基胺基）甲 基]-環己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-5-氯-N-{4-[(5-氣基-4-甲基-吡啶_2_基胺基）甲基]-環 己基}-2-曱基-菸鹼醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(吡唑并[i，5-a]吡啶_3_基胺基甲基）·環己 基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-(4-{[4-(2,4-二氣-苯基）_1Η_Ρ比哇-3基胺基]甲 基}-環己基）-5-三氟曱基-苯曱酿胺； 反式-5-氣基-2-甲基-N-{4-[(4-三氟甲基·吡啶_2_基胺基甲 基]-環己基丨-菸鹼醯胺； 反式-5-氣基-2-曱基-N-{4-[(5-三氟甲基-p比咬_3_基胺基）_甲 基]-環己基}-菸鹼酿胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-苯基-4-丙基-2H-P比唾-3-基胺基）-甲基]_ 環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(3,5-二甲基-[1，2,4]三嗤-1-基甲基）_環己 基]-5-三氟甲基-苯曱醯胺； N-{4-[(6-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡咬-2-基胺基）-甲基]-環己 基}-2-氯基-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺 基)-曱基]-環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-5-氣-Ν-{4-[(1Η-峋唑-3-基胺基）-甲基]-環己基卜2-曱基_ 菸鹼醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(3,5-二曱基-说唑-1-基甲基）-環己基]-5-三氟 甲基-苯甲醯胺； 141748 •27· 201011001 反式-5-氯基-2-甲基-N-{4-[(lH-#b °坐并[3,4-b]i^b咬-3-基胺基）-曱基]-環己基}-菸鹼醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[4-(4-氣苯基）-5-甲基-lH-ptl： °坐-3-基胺基]-曱 基}-環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-(4-{[5-氣基-3-(4-經基-環己基）-3H-n米嗤并[4,5-b] 吡啶-2-基胺基]-甲基}-環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1Η-吡唑并[4,3-b]峨啶-3-基胺基）-曱基]-環 己基卜5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-苯基-1H-吡唑-3-基胺基）-甲基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(6-氟基-lH-p比嗤并[4,3-b>比咬-3-基胺基）-曱 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-5-氣基-2-曱基-N-{4-[(5-曱基-4-苯基-2H-吡唑-3-基胺 基）-曱基]-環己基}-於驗醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-p比咬-3-基-2H-p比吐-3-基胺基）-曱基]-環 己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(3-氣基-6-甲氧基-Ρ比啶-2-基胺基）-曱基]_ 環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(5-氯基-6-曱氧基-峨啶-2-基胺基）-甲基]_ 環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-{4-[(1-苯基-1Η-四唑-5-基胺基）-曱基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(1-甲基-4-苯基-1Η-吡唑-3-基胺基）-甲基]-每·己基}_5_二甲基-苯曱酿胺； 141748 -28- 201011001 反式-2-氣-N-[4-(5-曱基-四唑-2-基甲基）_環己基]-5-三氟甲 基-苯甲醢胺； 反式-2-氣-N-[4-(5-環丙基-四唑-2-基曱基）_環己基]-5-三氟 曱基-苯甲醯胺； ，反式-2-氯-N-{4-[(3,4-二甲基-異噚唑-5-基胺基）-甲基]-環己 ’ 基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； ， 反式_2_氣-N-H-[(4-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺基）-甲基]-環 己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； ® 反式_2_氯善H-[(5_氣基-6-d3-甲基-ρ比咬-3-基胺基）-甲基]- 環己基}-5-三氟甲基-笨曱醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(3-苯基比唑_ι_基甲基）_環己基]_5_三氟甲 基-苯甲醯胺； 反式-5-氯-N-[4-(3,5-二曱基比唑小基曱基)_環己基]_2_甲基 -菸鹼醯胺； 反式-2-氯-N-(4-{[4-(4-氟苯基）_5_曱基-1H-吡唑-3-基胺基]-甲 基}-環己基）-5-三氟甲基-苯甲酿胺； 反式-2-氯-N-[4-(4-笨基-吡唑小基曱基 >環己基]_5_三氟曱 基-苯甲醯胺； ； 反式冬氯-Ν-{4-[(1Η-吡唑并[3,4_b]吡畊_3_基胺基）_甲基]-環 : 己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-5-氯基-2-甲基-N-{4-[(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺基）-甲基]-環己基}-菸鹼醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(4-氣基-3,5-二甲基-p比唑小基甲基）_環己 基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 141748 -29- 201011001 ‘ 反式-2-氣-N-[4-(3-乙乳基-5-曱基-[1，2,4]三唾_ι_基曱基）_環 己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(5-乙氧基-3-曱基-[1，2,4]三唑小基甲基）·環 己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣基-5-三敗甲基-N-[4-(3,4,5-二曱基_?比。坐_ι_基甲 基）-環己基]-苯甲醯胺； 反式-5-氯-N-{4-[(5-氟-p比D定-2-基胺基）-甲基]_環己基卜2-曱 基-菸鹼醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(5-氣基-6-曱氧基-ρ比。定_3-基胺基）-甲基]· 環己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-5-氣基-2-曱基-N-{4-[(5-丙基-1H-P比唾-3-基胺基）-曱 基]-環己基卜菸鹼醯胺； 反式-2-氣基-5-三氟甲基-N-[4-(3-三氣曱基-p比u坐_ι_基甲 基）-環己基]-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-(4-{[4-(4-氣苯基）-3-曱基-異π号。坐-5-基胺基]_曱 基}-壞己基）-5-二氟甲基-苯曱酿胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-曱氧基甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基胺基）·甲 基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(反式-5-氣基-2-曱氧基-tr比咬-3-基胺基）_甲 基]-環己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(4-氯基-5-甲基-2H-吡嗤-3-基胺基）_甲基]、 環己基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-氰基-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺基）_曱基 環己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 141748 •30- 201011001 反式-2-氣~N-(4-{[2-(4-氣苯基）-5-曱基-2Η-ι»比哇_3-基胺基]_甲 基}-環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲基-p比唾小基曱基）_環己 基>5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-咐唑+基曱基）_環己 基]-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5-乙基-4-曱基-lH-p比唾_3-基胺基）-曱基]_ 環己基}-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-(4-咪唑-1-基甲基_環己基）_5_三氟甲基苯甲 醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(2-曱基-4-三氟甲基-咪唑小基甲基）環己 基]-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-Ν-{4-[(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基胺基)-甲 基]-環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-[4-([l，2,4]三唑并[4,3-]吡啶-3-基胺基甲基）_環 己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-(4-{[4-(4-氣苯基）_異嘮唑_3_基胺基]_曱基卜環 己基）-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-N-{4-[(5,7-二甲基_P比唑并[15_a]嘧啶各基胺基）_ 曱基]-環己基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-5-氣-N-[4-(4-氯基-3,5-二甲基-tr比吐-1-基甲基）_環己 基]-2-曱基-菸鹼醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(2-甲基-咪唑_ι_基曱基環己基]-5-三氟曱 基-苯甲醯胺； 141748 •31 - 201011001 反式-5-氯-N-{4-[(5-氣基_2_甲氧基比啶各基胺基）_甲基]_ 環己基}-2-甲基-於驗醢胺； 反式-5-氯基-2-甲基_Ν_[4·(3,4,5-三甲基-峨唑-1-基甲基）-環 己基]-菸鹼醯胺； 反式-2-氯-Ν-(4-{[4-(3,4-二曱氧基-苯基)-2,5-二曱基-2Η-吡唑 -3-基胺基]-曱基}-環己基)_5_三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氯-Ν-(4-{[4-(2-氣苯基）-1Η-吡唑-3-基胺基]-曱基}-環 己基）-5-三氟曱基-笨曱醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(3,5-二-(d3)-甲基-tr比唑-1-基甲基）-環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氯-N-[4-(5-曱基-峨唑-1-基甲基）_環己基]-5-三氟甲 基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-[4-(3-甲基-峨唑-1-基甲基）·環己基]-5-三氟曱 基-苯甲醢胺； 反式-2-氣-N-{4-[5-(4-曱氧基-苯基）-P比。坐-1-基甲基]-環己 基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[3-(4-曱氧基-苯基）_p比嗤小基曱基]-環己 基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反式-2-氣-Ν-(4-{[1-(4-氯-罕基）-iH-四唑-5-基胺基]-曱基}-環 己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-2-氣-N-{4-[(4-氣基-5-曱氧基比啶-2-基胺基）-甲基]-環己基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反式-5-氯基-2-甲基-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基甲 基）-環己基]-菸鹼醯胺；及 141748 -32- 201011001 . 反式-5-氯基-2-甲基-N-[4-(5-曱基！三氟甲基吡唑小基曱 基 >環己基]-菸鹼醯胺； 及其異構物； 呈自由態或呈鹽形式。 , 9‘如請求項1之式I化合物，其係作為藥劑使用。 :10.如請求項1之式1化合物，其係作為促腎上腺皮質激素釋放 ' 因子（CRF1)受體拮抗劑使用。 11. 一種如請求項i之式〗化合物於藥劑製造上之用途。 • 12. -種如請求項i之式！化合物於製造關於促腎上腺皮質激 素釋放因子（(：尺171)受體拮抗劑之藥劑上之用途。 13. 種如明求項1之式I化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑 係用於治療或減輕具有經增加内源含量之CRp或其中HpA (丘腦下部垂體軸）係為失調之任何狀態，或藉由所引 致或促進之各種疾病。 14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之式〗化合物，呈自由 φ 態形式或呈藥學上可接受之鹽形式，伴隨著藥學上可接受 之佐劑、稀釋劑或載劑。 15. —種醫藥組合物，其包含如請求項i之式j化合物，呈自由 «態形式或呈藥學上可接受之鹽形式，且併用另一種具治療 : 活性之成份，視情況伴隨著藥學上可接受之佐劑、稀釋劑 或载劑。 141748 -33- 201011001 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    2 R 1R N H1748 -2-
TW098126599A 2008-08-07 2009-08-06 Organic compounds TW201011001A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08162006 2008-08-07
US20513909P 2009-01-14 2009-01-14
EP09150543 2009-01-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201011001A true TW201011001A (en) 2010-03-16

Family

ID=41653509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098126599A TW201011001A (en) 2008-08-07 2009-08-06 Organic compounds

Country Status (25)

Country Link
US (3) US8273900B2 (zh)
EP (1) EP2323970B1 (zh)
JP (1) JP5527745B2 (zh)
KR (1) KR101302796B1 (zh)
CN (1) CN102143940B (zh)
AR (1) AR072969A1 (zh)
AU (1) AU2009279089B2 (zh)
BR (1) BRPI0917574A2 (zh)
CA (1) CA2732887A1 (zh)
CO (1) CO6351776A2 (zh)
EA (1) EA020921B1 (zh)
EC (1) ECSP11010814A (zh)
ES (1) ES2582576T3 (zh)
HN (1) HN2011000372A (zh)
IL (1) IL210834A0 (zh)
MA (1) MA32534B1 (zh)
MX (1) MX2011001375A (zh)
MY (1) MY151568A (zh)
PE (1) PE20110237A1 (zh)
SV (1) SV2011003832A (zh)
TN (1) TN2011000040A1 (zh)
TW (1) TW201011001A (zh)
UY (1) UY32036A (zh)
WO (1) WO2010015655A1 (zh)
ZA (1) ZA201100513B (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8273900B2 (en) * 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2011092293A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
CN102753527B (zh) * 2010-02-02 2014-12-24 诺华股份有限公司 用作crf受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物
CN110269856A (zh) 2010-03-30 2019-09-24 维颂公司 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
EP2654772B1 (en) 2010-12-22 2018-09-26 The Salk Institute for Biological Studies Cyclic crf antagonist peptides
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2013255458A1 (en) 2012-05-03 2014-10-09 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
US9814723B2 (en) 2013-02-23 2017-11-14 Lixin Zhang Compositions and methods for prophylaxis and therapy for Meniere's disease
CA2902431A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Kevin Michael Short Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin
BR112015022340A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Verseon Corp método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio relacionado à calicreína em um sujeito, composto, e, composição farmacêutica
HUE068315T2 (hu) 2014-01-21 2024-12-28 Neurocrine Biosciences Inc CRF1 receptor antagonisták kongenitális adrenális hiperplázia kezelésére
RU2016149812A (ru) 2014-06-06 2018-07-17 Флексус Байосайенсиз, Инк. Иммунорегулирующие средства
CN106687445A (zh) 2014-09-17 2017-05-17 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物
AR102537A1 (es) * 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
US11242319B2 (en) 2014-11-05 2022-02-08 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
RU2017131562A (ru) 2015-02-27 2019-03-27 Версеон Корпорейшн Замещенные пиразольные соединения как ингибиторы сериновых протеаз
KR20250048143A (ko) 2017-07-31 2025-04-07 노파르티스 아게 코카인 사용 감소 또는 코카인 사용 재발 예방에 있어서 마보글루란트의 용도
CN111757739A (zh) 2017-12-13 2020-10-09 普拉西斯生物技术有限责任公司 整合应激反应路径抑制剂
CN111868037B (zh) * 2018-04-09 2023-10-13 拉夸里亚创药株式会社 作为crhr2拮抗剂的稠合环状脲衍生物
SG11202011014VA (en) 2018-06-05 2020-12-30 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
SG11202105930QA (en) 2018-12-07 2021-07-29 Neurocrine Biosciences Inc Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
BR112021024431A2 (pt) * 2019-06-12 2022-01-18 Praxis Biotech LLC Inibidores da via de resposta ao estresse integrada
CA3142748A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Praxis Biotech LLC Modulators of integrated stress response pathway
CN114502162B (zh) 2019-09-27 2025-03-28 纽罗克里生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂及使用方法
TW202229254A (zh) 2020-09-30 2022-08-01 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 作為crhr2拮抗劑之3-羥基吲哚酮衍生物

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2417216A1 (de) 1974-04-09 1975-11-06 Basf Ag Fungizide
DE2828265A1 (de) 1978-06-28 1980-01-17 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen acetaniliden
DE3600288A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
DE3618004A1 (de) 1986-05-28 1987-12-03 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonyliso(thio)-harnstoff-derivaten
WO1990005723A1 (fr) 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoylcyclohexane et leur utilisation en medecine
JP2770497B2 (ja) 1988-11-24 1998-07-02 吉富製薬株式会社 トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
JP2864489B2 (ja) 1991-02-27 1999-03-03 吉富製薬株式会社 喘息治療剤
DE4107571A1 (de) 1991-03-07 1992-11-19 Diagnostikforschung Inst Amid-chelate, deren metallkomplexe sowie ihre verwendung in diagnostik und therapie
EP0524439A1 (en) 1991-07-24 1993-01-27 F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives
KR940702451A (ko) 1991-09-06 1994-08-20 고야 다다시 4-아미로(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도
WO1993011731A2 (en) 1991-12-12 1993-06-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Alicyclic peptidomimetics
JP3218356B2 (ja) 1993-03-31 2001-10-15 ヤンマー農機株式会社 管理機
JPH0841006A (ja) 1994-08-05 1996-02-13 Nisshin Flour Milling Co Ltd ジウレア誘導体
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
CA2257950A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
SE9802206D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9802208D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
ES2372572T3 (es) 1998-08-17 2012-01-23 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agente para profilaxis y tratamiento de glaucoma.
ATE374026T1 (de) 1999-03-25 2007-10-15 Mitsubishi Pharma Corp Rho-kinase-inhibitoren für die vorbeugung oder behandlung von interstitieller pneumonie und pulmonaler fibrose
WO2000064477A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for angiostenosis
AU4144400A (en) 1999-04-27 2000-11-10 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for liver diseases
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US20040038855A1 (en) 1999-12-30 2004-02-26 Salon John A. DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
EP1289561A2 (en) 2000-01-28 2003-03-12 National University Of Singapore Ligand conjugates and methods for preparing same
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6344733B1 (en) 2000-01-31 2002-02-05 Snap-On Technologies, Inc. Portable jump-starting battery pack with charge monitoring system
US6915807B2 (en) 2000-02-23 2005-07-12 Young Sik Choi Hair setting device
WO2001062718A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Japan Tobacco, Inc. Benzamide derivative and use thereof
JP4776138B2 (ja) 2000-03-31 2011-09-21 田辺三菱製薬株式会社 腎臓疾患予防・治療剤
CA2413313C (en) 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
EP1294713A2 (en) 2000-06-27 2003-03-26 Genelabs Technologies, Inc. Compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
CA2418744C (en) 2000-08-16 2010-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel aminocyclohexane derivatives
WO2002044126A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Bisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and theirus
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US7109208B2 (en) 2001-04-11 2006-09-19 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents
WO2002100833A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Rho KINASE INHIBITORS
EP1432693A2 (en) 2001-10-01 2004-06-30 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Mch receptor antagonists
AU2002361846A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
AU2002364209A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Genelabs Technologies, Inc. Polyamide derivatives possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
PT1489078E (pt) 2002-03-28 2010-02-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de benzofurano
AU2003240742A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo (4,5,1-ij) quinolin-6-ones derivatives and their use as poly (adp-ribosyl) transferase (parp) inhibitors
US20040072802A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
AU2003278542A1 (en) 2002-11-21 2004-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyrazine compounds as crf modulators
ATE399768T1 (de) 2002-12-02 2008-07-15 Hoffmann La Roche Indazolderivate und ihre verwendung als crf antagonisten
ATE405269T1 (de) 2002-12-13 2008-09-15 Smithkline Beecham Corp Cyclohexylverbindungen als ccr5-antagonisten
JP2004203748A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
ES2387803T3 (es) 2003-01-08 2012-10-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Agentes antibacterianos
JP2004238296A (ja) 2003-02-04 2004-08-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP1464335A3 (en) 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
JP2004315511A (ja) 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
JP4273821B2 (ja) 2003-04-21 2009-06-03 ヤマハ株式会社 音声データ処理プログラム
MXPA06003030A (es) 2003-09-22 2006-06-23 Hoffmann La Roche Derivados de ciclohexilo sustituidos con aminoalquilamida.
JP4289264B2 (ja) 2003-09-26 2009-07-01 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CN1906198A (zh) * 2003-11-25 2007-01-31 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 吡唑并[1,5－α]－1,3,5－三嗪和其中间物的制备方法
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
CN1976905A (zh) 2004-03-30 2007-06-06 大正制药株式会社 嘧啶衍生物以及与其应用有关的治疗方法
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
CN102827082B (zh) 2004-07-01 2015-01-07 第一三共株式会社 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物
WO2006014482A1 (en) 2004-07-08 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
CA2576971A1 (en) 2004-08-20 2006-03-02 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
US20080090863A1 (en) 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
JP2006124387A (ja) 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
PE20060600A1 (es) 2004-10-29 2006-07-14 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de aminopiridina como inhibidores selectivos de la aurora a quinasa
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
JPWO2006057270A1 (ja) 2004-11-26 2008-06-05 旭化成ファーマ株式会社 含窒素３環化合物
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
JP2007091649A (ja) 2005-09-29 2007-04-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体及びその使用に関連する治療方法
JPWO2007063839A1 (ja) 2005-11-30 2009-05-07 塩野義製薬株式会社 シクロヘキサン誘導体
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
WO2007083689A1 (ja) 2006-01-19 2007-07-26 Renascience Co., Ltd. プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１阻害剤
JP2007291087A (ja) 2006-03-29 2007-11-08 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピリジン誘導体及びその使用に関連する治療法
TW200815351A (en) 2006-05-02 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008002671A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors
CA2667511A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Ether derivatives dual modulators of the 5-ht2a and d3 receptors
WO2008062878A1 (fr) 2006-11-22 2008-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
EP2101760B1 (en) 2006-12-08 2013-02-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
WO2008079277A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
AR065369A1 (es) 2007-02-19 2009-06-03 Novartis Ag Derivados de ciclohexil - amida del acido aril- carboxilico
WO2008124000A2 (en) 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
CA2691987C (en) 2007-06-12 2016-08-16 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
US20090270452A1 (en) 2008-04-18 2009-10-29 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of smooth muscle disorders
CN102099357B (zh) 2008-04-23 2014-07-02 里格尔药品股份有限公司 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物
US20110039860A1 (en) 2008-05-07 2011-02-17 Cangming Yang Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP5711115B2 (ja) 2008-05-13 2015-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンゾモルファン及び関連骨格のアリサイクリックカルボン酸誘導体、そのような化合物を含有する医薬及びその使用
BRPI0913119A2 (pt) 2008-05-27 2015-07-28 Univ Texas Inibidores de sinalização de proteína wnt
US20090298834A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Hassan Pajouhesh 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers
EP2307377A1 (en) 2008-06-18 2011-04-13 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives
US7994203B2 (en) 2008-08-06 2011-08-09 Novartis Ag Organic compounds
US8273900B2 (en) * 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2010025043A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of inflammatory vascular diseases
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
ES2534199T3 (es) 2008-10-31 2015-04-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
WO2010085246A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Praecis Pharmaceuticals Inc 2,4-diamino-1,3,5-triazine and 4, 6-diamino-pyrimidine derivatives and their use as aggrecanase inhibitors
JPWO2010092962A1 (ja) 2009-02-12 2012-08-16 アステラス製薬株式会社 へテロ環誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
SV2011003832A (es) 2011-07-05
ES2582576T3 (es) 2016-09-13
IL210834A0 (en) 2011-04-28
MX2011001375A (es) 2011-03-15
CO6351776A2 (es) 2011-12-20
CN102143940B (zh) 2014-04-16
CA2732887A1 (en) 2010-02-11
CN102143940A (zh) 2011-08-03
MY151568A (en) 2014-06-13
US20100035898A1 (en) 2010-02-11
MA32534B1 (fr) 2011-08-01
EA201100306A1 (ru) 2012-01-30
KR101302796B1 (ko) 2013-09-02
WO2010015655A1 (en) 2010-02-11
ECSP11010814A (es) 2011-03-31
AU2009279089A1 (en) 2010-02-11
AU2009279089B2 (en) 2012-08-23
US20140088105A1 (en) 2014-03-27
EA020921B1 (ru) 2015-02-27
JP2011529944A (ja) 2011-12-15
PE20110237A1 (es) 2011-05-12
HN2011000372A (es) 2013-05-20
TN2011000040A1 (en) 2012-09-05
EP2323970A1 (en) 2011-05-25
KR20110038730A (ko) 2011-04-14
US8273900B2 (en) 2012-09-25
US20110152261A1 (en) 2011-06-23
UY32036A (es) 2010-03-26
BRPI0917574A2 (pt) 2015-11-17
EP2323970B1 (en) 2016-04-20
AR072969A1 (es) 2010-10-06
JP5527745B2 (ja) 2014-06-25
US8614213B2 (en) 2013-12-24
ZA201100513B (en) 2011-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201011001A (en) Organic compounds
JP5748777B2 (ja) Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
KR100747401B1 (ko) 프로스타글란딘 ｅ2 길항제로서의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물
JP5470043B2 (ja) ベンゾオキサジノン誘導体
US20110201629A1 (en) Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
CN107556317B (zh) 一种咪唑吡嗪胺苯基衍生物及其用途
JP2002525358A (ja) ベンズアミド誘導体及びサイトカイン阻害剤としてのその使用
TW200836719A (en) Chemical compounds
JP6975515B2 (ja) Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物
WO2010058846A1 (ja) ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
TW200940533A (en) Amine and ether compounds which modulate the CB2 receptor
US20170197939A1 (en) Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors Containing Both A 1H-Pyrazole And A Pyrimidine Moiety
TW201546060A (zh) 肌旋蛋白相關（ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄ）之激酶抑制劑
CN102762572A (zh) 作为CRF-1受体拮抗剂的吡唑并[5,1b]*唑衍生物
CN101981009A (zh) 作为hdl-胆固醇升高剂的2-三氟甲基烟酰胺衍生物
TWI720269B (zh) 用於調節刺蝟途徑之雜芳基胺化合物及其製法及用途
TW201130815A (en) Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists
WO2017215586A1 (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途