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MX2011001375A - Derivados de ciclohexil-amida y su uso como antagonistas de los receptores de crf-1. - Google Patents

Derivados de ciclohexil-amida y su uso como antagonistas de los receptores de crf-1.

Info

Publication number
MX2011001375A
MX2011001375A MX2011001375A MX2011001375A MX2011001375A MX 2011001375 A MX2011001375 A MX 2011001375A MX 2011001375 A MX2011001375 A MX 2011001375A MX 2011001375 A MX2011001375 A MX 2011001375A MX 2011001375 A MX2011001375 A MX 2011001375A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
cyclohexyl
trans
chloro
benzamide
Prior art date
Application number
MX2011001375A
Other languages
English (en)
Inventor
David Beattie
Andrew James Culshaw
Anny-Odile Colson
Emily Stanley
Lisa Rooney
Lilya Sviridenko
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2011001375A publication Critical patent/MX2011001375A/es

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Abstract

Se describen derivados de ciclohexil-amida útiles como antagonistas de los receptores del factor de liberación de corticotropina (CRF-1).

Description

DERIVADOS DE CICLOHEXIL-AMIDA Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE CRF-1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de ciclohexil-amida, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más particularmente, la presente invención se refiere a su uso como antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF-1).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula I: en donde R1 es -(CH2)n(S02)mRx; R es fenilo, bifenilo, naftilo o eteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitrilo, -C02R25, -(CH2)PNR29R30, -S02NR3 R32, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, fenilo, fenil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-ariloxilo, estando cada uno del heterociclo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, fenilo, y ariloxilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno e hidroxilo; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, estando el heterociclo opcionalmente sustituido por carboxilo; R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R17, R22, R25, R29, R30, R31 y R32, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R30 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R33CO-; R33 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es fenilo, o un heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrito o dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, o dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado; m es un entero de 0 ó 1 ; n es un entero de 0, 1 ó 2; p es un entero de 0 a 6; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
Para los propósitos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y, siempre que sea apropiado, los términos utilizados en el singular también incluirán el plural y viceversa.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo completamente saturada, ramificada o no ramificada, es decir, alquilo primario, secundario o terciario, o, donde sea apropiado, cicloalquilo o alquilo sustituido por cicloalquilo, también pueden ser grupos alquilo saturados o insaturados. Cuándo no se identifique de otra manera, de preferencia el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, 3-metil-hexilo, 2,2- dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo" se refiere a un alquilo como se define en la presente, que está sustituido por uno o más grupos halógeno como se definen en la presente. De preferencia, el halo-alquilo puede ser mono-halo-alquilo, di-halo-alquilo o poli-halo-alquilo, incluyendo perhalo-alquilo. A mono-halo-alquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos di-halo-alquilo y poli-halo-alquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno, o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. De preferencia, el poli-halo-alquilo contiene hasta 12, ó 10, u 8, ó 6, ó 4, ó 3, ó 2 grupos halógeno. Los ejemplos no limitantes de halo-alquilo incluyen fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro-metilo, pentafluoro-etilo, heptafluoro-propilo, difluoro-cloro-metilo, dicloro-fluoro-metilo, difluoro-etilo, difluoro-propilo, dicloro-etilo y dicloro-propilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halógeno.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terbutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxilo, ciclohexiloxilo, y similares. De preferencia, los grupos alcoxilo tienen de aproximadamente ~ a 7 , más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, el término "sulfonilo" se refiere a R-S02-, en donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, alcoxilo, ariloxilo, cicloalquilo, o heterociclilo.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, por ejemplo, el cual es un sistema de anillos monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros, o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 0 12 miembros, o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14, ó 15 miembros, y contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, S y N, en donde los átomos de N y S también pueden estar oxidados opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o puenteados, así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1 ,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3- dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares.
El término "heterociclilo" se refiere además a los grupos heterocíclicos como se definen en la presente, sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de los grupos que consisten en los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxi-protegido) ; (c) halógeno; (d) halo-alquilo; (e) oxo, es decir, =0; (f) amino, alquil-amino, o dialquil-amino; (g) alcoxilo; (h) cicloalquilo; (i) carboxilo; (j) heterociclo-oxilo, en donde heterociclo-oxilo denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno; (k) alquil-O-C(O)--; (I) mercapto; (m) nitro; (n) ciano; (o) sulfamoílo o sulfonamido; (p) arilo; (q) alquil-C(0)-0-; (r) aril-C(0)-0--; (s) aril-S--; (t) ariloxilo; (u) alquil-S--; (v) formilo, es decir, HC(O)--; (w) carbamoilo; (x) aril-alquil--; y (y) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(0)-NH--, alquil-amino, dialquil-amino, o halógeno.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, saturados o insaturados, de 3 a 12 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 9, ó de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno, o dos, o tres, o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alquil-C(O)--, acil-amino, carbamoílo, alquil-NH--, (alquil)2N--, tiol, alquil-S--, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)--, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, heterociclilo, y similares. Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo, y similares. Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo, tetrahidro-naftilo, decahidro-naftilo, biciclo-[2.1.1 ]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-heptilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1]-heptilo, 2,6,6-trimetil-biciclo-[3. .1 ]-heptilo, biciclo-[2.2.2]-octilo, y similares. Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono del anillo, el cual puede estar insustituido o sustituido como se define.
Como se utiliza en la presente, el término "ariloxilo" se refiere a tanto un grupo --O-arilo, como a un grupo --O-heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se definen en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico o bicíclico o policíclico de 5 a 14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N, O o S. De preferencia, el heteroarilo es un sistema de anillos de 5 a 10 o de 5 a 7 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4-, ó 5-imidazolilo, 3-, 4-, ó 5- pirazolilo, 2-, 4-, ó 5-tiazólilo, 3-, 4-, ó 5-isotiazolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo, 3-, 4-, ó 5-isoxazolilo, 3- ó 5-1 ,2,4-triazolilo, 4- ó 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 3-, 4-, ó 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, ó 5-pirimidinilo.
El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en donde un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos, o de heterociclilo, en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8- indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indazolilo,.2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, ó 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-, ó 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-4aH-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5- , 6-, 8-, 9-, ó 10-fenantrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4- , 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 1-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-, 8-, 9-, ó 10-bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, ó tieno-[2,3-b]-furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, u 11 -7H-p¡razino-[2,3-c]-carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, ó 7-2H- furo-[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- , u 8-5H-pirido-[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3-, ó 5-1 H-pirazolo-[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4-, ó 54H-imidazo-[4,5-d]-tiazolilo, 3-, 5-, u 8-pirazino-[2,3-d]-piridazin¡lo, 2-, 3-, 5-, ó 6- imidazo-[2, 1 -b]-tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ó 9-furo-[3,4-c]-cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, u 11-4H-p¡rido-[2,3-c]-carbazol¡lo, 2-, 3-, 6-, ó 7-¡m¡dazo-[1 ,2-b][1 ,2,4]-triazinilo, 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5- , 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo-tiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-benzoxap¡n¡lo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, u 11 -1 H-p¡rrolo-[1 ,2- b][2]-benzazapin¡lo. Los grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen, pero no se limitan a, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2- , 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzofuranilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo.
Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri-, o poli-cíclico, de preferencia mono-, bi-, o tri-cíclico, más preferiblemente mono- o bi-cíclico.
Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
Se prefiere la configuración trans de los sustituyentes de 1,4-ciclohexilo -N(R7)C=OR8 y -CR3R4NR1R2.
El término alquilo incluye los grupos alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica. El término halo-alquilo incluye a los grupos alquilo mono- y poli-sustituidos, por ejemplo, mono-, di- o tri-sustituidos por halógeno.
Cuando Rx es un heteroarilo, los ejemplos de estos heteroarilos incluyen, piridina, pirazol, tiazol, imidazol, pirazina, pirimidina, imidazol, triazol, tiadiazol, isoxazol, oxadiazol, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiazol, isobenzo-furano, benzo-imidazol y benzoxazol.
R2 puede ser hidrógeno.
R3 y R4 may cada be hidrógeno R5 y R6, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno de preferencia hidrógeno o metilo.
R7 puede ser de preferencia hidrógeno; R8 es de preferencia fenilo o 3-piridilo, y de una manera muy preferible fenilo o 3-piridilo sustituido, y en especial fenilo disustituido o 3-piridilo disustituido, tal como 2,5-disustituido. Los sustituyentes preferidos son halógeno, tal como Cl, o halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y dimetil-amino.
Los compuestos específicos de la fórmula I que se pueden mencionar incluyen: trans-3-metil-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-3-cloro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-2-trifluoro-metil-benzamida; trans-3-ciano-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-3-metoxi-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzam¡da; trans-3-cloro-2-fluoro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-6-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-[4-(p-tolil-amino-metil)-ciclohexil]-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(3-cloro-4-metoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohex¡l}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-iso ropil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-fluoro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-3-trifluoro-metil-N-{4-[(4-trifluoro-metil-fenil-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-N-{4-[(4-ciano-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; t ra ns-N-{4-[(3 -cloro -4-ciano-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-[4-(naftalen-1 -il-amino-metil)-ciclohexil]-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(3-ciano-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(3-metoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; t ra ns-N-[4-(qu¡nolin-5-il-amino-met¡l)-c¡clohexil]-3 -trifluoro-metil-benzamida; trans-N-[4-(quinolin-6-il-amino-metil)-ciclohexil]-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-ciano-3-trifluoro-metil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-morfolin-4-il-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil- benzamida; trans-2-cloro-N-[4-([1 ,3,4]-tiadiazol-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil -benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil- benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil -benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metil-1 H-indol-5-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(1 , 3 , 5-t ri m et i I- 1 H-pirazol-4-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-N-[4-(benzotiazol-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-2-cloro-5-trifluoro-metil -benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[(5-fenil-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il-metil)-amino] metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1,3-dihidro-isobenzo-furan-5-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil -benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[(2-fenil-2H-[1 ,2,3]-triazol-4-il-metil)-amino] metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[5-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metil-3H-benzo-imidazol-5-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 -metí 1-1 H-benzo-imidazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1-metil-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-propil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-isopropil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metM-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5,6-dimetil-1 H-benzo-imidazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-(4-{[(benzo-oxazol-2-il-metil)-amino]-metil}-ciclo exil)-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(1 H-benzo-imidazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(piridin-3-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-terbutil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,4-dimetoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(3-bromo-4-metil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[metil-(3-fenil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-il-metil)- amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[metil-(4-metil-tiazol-2-il-metil)-amino]-met¡l}-c¡clo ex¡l)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(metil-fenil-amino)-metil]-ciclo exil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[metil-(5-fenil-1 H-pirazol-3-il-metil)-amino]-met¡l}-ciclohexil)-5-trifluoro-met¡l-benzam¡da; trans-2-cloro-N-(4-{[metil-(2-metil-tiazol-4-il-metil)-amino]-met¡l}-ciclohexil)-5-tr¡fluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[metil-(3-fen¡l-isoxazol-5-¡l-metil)-am¡no]-metil}-ciclohex¡l)-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-metoxi-4-metil-fenil-amino)-met¡l]-c¡clohexil}-5-trifluoro-meti l-be nzam ida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metil-quinolin-5-¡l-amino)-metil]-c¡clohexil}-5-tr¡fluoro-met¡l-benzaniida; trans-2-cloro-N-{4-[(2,6-dimetil-quinolin-5-¡l-amino)-met¡l]-c¡clohexil}-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-d¡oxin-2-¡l-met¡l)-amino]-metil}-c¡clohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(quinol¡n-8-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(quinol¡n-6-¡l-amino-metil)-c¡clohex¡l]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-sulfamoil-fen¡l-amino)-met¡l]-ciclohex¡l}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(isoquinolin-1-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-cloro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-et¡l-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metM-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metoxi-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metil-piridin-2-M-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(tiazol-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-ciclopropil-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il-amino)- metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-fluoro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2,4-difluoro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-fluoro-5-metil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-cloro-5-metil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-ciano-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-fluoro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-cloro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(3-trifluoro-metil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,4-dimetil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5 trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,5-dimetil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5 trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-t(4-metoxi-fenil-amino)-metil]-ciclo exil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-etoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-cloro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-isopropoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1H-indol-5-il-amino)-metil]-ciclo exil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-[4-(benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-amino-metil)-ciclohexil]-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(quinolin-6-il-amino-metil)-ciclo exil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-ctoro-N-{4-[(4-trifluoro-metoxi-fenil-am'ino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-trifluoro-metoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(2-benceh-sulfonil-etil-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(5-terbutil-isoxazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[(5-fenil-isoxazol-3-il-metil)-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[(3-†enil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-il-metil)-amino]- met¡l}-ciclohex¡l)-5-tr¡fluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[(3-fenil-isoxazol-5- il-metil )-am¡no]-metil}-ciclohexil)-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-fenoxi-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(8-metil-quinolin-5-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; 2-cloro-N-(2-metil-4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[3-(2-oxo-imidazolidin-1 - il)-pirazol-1 - il-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[3-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pi razol- 1 - il-met incido hexil}-5-trif luoro-me til- benzam ida; trans-2-cloro-N-metil-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-[4-(piridin-3-il-amino-metil)-ciclohexil]-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(6-ciano-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; t ra ns-N-{4-[(6-acetil-amino-p¡rid¡n-3-il-amino)-metil] -ciclo hexil}-2,5-dicloro-benzamida; trans-2,5-d¡cloro-N-{4-[(6-metox¡-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(6-cloro-piridin-3-¡l-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-2,5-d¡cloro-N-{4-[(6-morfolin-4-il-pir¡d¡n-3-il-am¡no)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-2,5-d¡cloro-N-(4-{[5-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il-am¡no]-metil}-ciclohexil)-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-¡l-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-metil-benzamida; trans-N-[4-(benzotiazol-2-il-amino-metil)-c¡clohexil]-2,5-d¡cloro-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(1 -metí 1-1 H-benzo-imidazol-2-il-amino)-metil]-ciclohex¡l}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metil-pir¡din-3-il-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metil-piridin-3-¡l-am¡no)-met¡l]-c¡clohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-met¡l-pir¡din-3-il-amino)-met¡l]-c¡clohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-piridin-3-¡l-am¡no)-rnet¡l]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-d ¡cloro- -{4-[(5-ciclopropil-2H-p i razo l-3-il-amino)- metil]-ciclo exil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexilj-nicotinamida; trans-2,5-dicloro-N-(4-{[metil-(5-fenil-2H-pirazol-3-il-metil)-amino]-metil}-ciclohexil)-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-metoxi-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(piridin-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil} 5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(5-trifluoro-metil-piridin-2-il amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(5-propil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(6-trifluoro-metil-piridin-2-il amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(6-trifluoro-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(6-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(5-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metoxi-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-2,5-d¡cloro-N-[4-(pirazin-2-il-am¡no-met¡l)-ciclohexil]-benzamida; trans-2-cloro-6-metil-N-(4-fenil-amino-metil-c¡clohexil)-nicotinamida; trans-5-metil-N-(4-fenil-am¡no-met¡l-ciclohex¡l)-n¡cot¡nam¡da; (4-fen¡l-amino-metil-c¡clohexil)-am¡da del ácido trans-3H-¡ndol-5-carboxílico; trans-2-met¡l-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-2,3-dimetil-N-(4-fen¡l-amino-metil-ciclohex¡l)-benzamida; trans-3-cloro-4-met¡l-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-2,5-d¡cloro-N-(4-fenil-am¡no-met¡l-ciclohex¡l)-benzamida; trans-4-fluoro-N-(4-fenil-amino-metil-c¡clohexil)-3-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-5-fluoro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-2-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-(4-fenil-am¡no-metil-ciclohex¡l)-isonicotinamida; trans-(4-fenil-amino-met¡l-c¡clohexil)-am¡da del ácido benzo-furan-5-carboxílico; trans-3-fluoro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-N-{4-[(4-metoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-3-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2,5-d¡cloro-N-{4-[3-(2-oxo-imidazolid¡n-1 -il)-pirazol- 1 -il-metil]-c¡clohex¡l}-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(5-etil-2H-pirazol-3-¡l-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(4,5-dimet¡l-t¡azol-2-il-amino)-met¡l]-ciclohexil}-2-metoxi-nicotinamida; trans-5-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-t¡azol-2-il-am¡no)-metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-[4-(pirimidin-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(5-trifluoro-metil-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-5-cloro-2-dimetil-amino-N-{4-[(4,5-d¡metil-t¡azol-2-il-amino)-me ti l]-ciclohexil}-nico tina mida; cis-2-cloro-N-(4-{[5-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; {4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-amida del ácido trans-6-cloro-benzo-f uran-5-carboxílico; trans-N-{4-[(4,5-d¡metil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-nicotinamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[5-metil-3-(2-oxo-imidazolidin-1 - il)-pirazol-1 - il-metil]-ciclohexil}-benzamida; cis-2-cloro-N-{4-[(4-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5- trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-am¡no)-metil]-ciclohex¡l}-2-fluoro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-M-amino)-metil]-ciclohex¡l}-2-fluoro-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(1 -fenil-amino-etil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(4-trifluoro-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-melil-N-{4-[(5-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metoxi-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-pirimidin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(5-fluoro-p¡ridin-3-¡l-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(5-fluoro-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-dimetil-amino-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-dimetil-amino-piridin-2-il-arnino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; metil-éster del ácido trans-6-{[4-(2-cloro-5-trifluoro-metil-benzoil-amino)-ciclohex¡l-met¡l]-amino}-nicotínico; trans-2-cloro-N-(4-{[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-3-metil-ciclohex¡l)-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-((S)-1 -fenil-amino-etil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-((R)-1 -f enil-amino-etil) -ciclo hexil]-5-trifl uoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,5-dimetil-pirazin-2-il-arnino)-metil]- . ciclo exil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-dimetil-amino-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-hidroxi-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-dimetil-amino-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)- metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-nicotinamida; ácido trans-6-{[4-(2-cloro-5-trifluoro-met¡l-benzoil-amino)-ciclohexil-metil]-amino}-nicotínico; trans-5-cloro-N-{4-[(5-ciclopro il-2H-pirazol-3-¡l-am¡no)-metil]-ciclohexil}-2-metil-n¡cot¡nam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(5-dimetil-am¡no-met¡l-pirid¡n-2-¡l-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-tr¡fluoro-metil-benzam¡da; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(3,5-d¡metil-1 H-pirazol-4-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-d¡cloro-N-{4-[(5-cicloprop¡l-2-metil-2H-p¡razol-3-il-amino)-metil]-ciclohex¡l}-benzamida; trans-2,5-d¡cloro-N-{4-[(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-N-{4-[(6-bromo-pir¡d¡n-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-4-metil-pirid¡n-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzam¡da; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(5-metil-piridin-3-¡l-amino)-metil]-c¡clohexil}-ni cotí na mida; trans-5-cloro-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; trans-5-cloro-N-{4-[(5-fluoro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(3-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexilj-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(1 -metil-1 H-benzo-imidazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(pirimidin-2-il-amino-metil)-ciclohexil] -nicotina mida; trans-5-cloro-2-dimetil-amino-N-{4-[(5-metil-piridin-3-il-am¡no)-metil]-ciclohexil}-nicotin amida; trans-2-metil-N-{4-[(5-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-nicotinamida; trans-2,5-dimetil-N-{4-[(5-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexilj-nicotinamida; trans-5-cloro-2-dimetil-amino-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-5-trifluoro-metil-nicotinamida; trans-5-cloro-2-dimetil-amino-N-{4-[(5-fluoro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-N-{4-[(5-fluoro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-5-trifluoro-metil-nicotinamida; trans-N-{4-[(5-fluoro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2,5-dimetil-nicotinamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(5-propil-2H-[1 ,2,4]-triazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[5-metil-3-(2-oxo-imidazolidin-1 - i I) -pi razol - 1 - , il-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-etil]- c¡clohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-6-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-c¡clohex¡l}-5-trifluoro-met¡l-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(2,6-dimet¡l-p¡r¡din-3-¡l-am¡no)-metil]-ciclo exil}-5-trifluoro-metil-benzamida; 2-dimetil-amino-N-{4-[(4,6-dimet¡l-piridin-2-il-am¡no)-met¡l]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-h¡drox¡-metil-p¡r¡d¡n-3-¡l-amino)-met¡l]-c¡clohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-t(2,4-d¡met¡l-piridin-3-¡l-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimet¡l-piridin-3-¡l-amino)-metil]-c¡clo ex¡l}-5-tr¡fluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-(4-{[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-3-metil-ciclohex¡l)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-metil-pir¡din-3-il-amino)-met¡l]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il-am¡no)-metil]-c¡clohexil}-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-et¡l-p¡rid¡n-2-il-amino)-metil]-c¡clohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-pirazol-4-¡l-amino)-metil]-c¡clohex¡l}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-c¡clohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-etil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(5-fluoro-4-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-rrietil-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(4,5,6 -tetrahidro-1 H-indazol-3-il-a m i no) - m et i l]-ciclohexil}- nicotina mida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metoxi-5-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclo exil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(5-trifluoro-metil-1H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metil-1H-indazo!-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metil-1H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-fluoro-1H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-isopropil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-1 H-indazo!-3-il-amino)-metil]- ciclohexil}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5,6-dimetoxi-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metoxi-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-4-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 -metil-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metil-4-fenil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo-[4,3-c]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclo exil}2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-indazol-1-il-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-indazol-2-il-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-2-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-6-metil-piridin-3-il-amino)-metil]- ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; N-{4-[(4-bromo-5-propil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; N-[4-(3-amino-4-cloro-indazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(imidazo-[1 ,2-b]-piridazin-3-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-5-fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(4-cloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; N-{4-[(7-bromo-[1 ,2 ,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(5-cloro-4-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; t rans-2-cloro-N- [4- (p¡ razólo- [1 ,5-a]-piridin-3-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(4-trifluoro-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(5-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fenil-4-propil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; N-{4-[(6-bromo-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimetil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-tnfluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[5-cloro-3-(4-hidroxi-ciclohexil)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-2-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-pirazolo-[4,3-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-fluoro-1 H-pirazolo-[4,3-b]-piridin-3-il-amino)-met¡l]-c¡clohexil}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(5-metil-4-fenil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclo exil}-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-cloro-6-metoxi-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexM}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 -fenil-1 H -tet razo l-5-il-a mino)- metil] -ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(5-metil-tetrazol-2-il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-meti!-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(5-ci'clopropil-tetrazol-2-il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,4-dimetil-isoxazol-5-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-c¡clohexil}-5-tr¡fluoro-met¡l-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-6-d3-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3-fenil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-5- trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(4-fenil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-pirazolo-[3,4-b]-pirazin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-2-cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3-etoxi-5-metil-[1 ,2,4]-triazol-1-il-metil)-ciclohexM]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(5-etoxi-3-metil-[1 ,2,4]-triazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(5-fluoro-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(5-propil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-2-cloro-5-tr¡fluoro-metil-N-[4-(3-tr¡fluoro-met¡l-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-benzam¡da; tra ns-2-cloro-N -(4-{[4-(4-c loro-fe ni l)-3- metí l-isoxazol-5-il -amino]-metil}-ciclo exil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metox¡-met¡l-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il-am¡no)-metil]-ciclohexil}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(trans-5-cloro-2-metoxi-p¡ridin-3-il-am¡no)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-cloro-5-metil-2H-p¡razol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(4-ciano-5-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-tr¡fluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il-amino]-met¡l}-c¡clohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; t rans-2-clo ro- N - [4- (3- m etil -5-trif I uoro-m eti I -p ¡ razol- 1 -il-metil) -ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-etil-4-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-c iclohexi I }-5-t rif I uoro-m etil- be nzam ida; trans-2-cloro-N-(4-imidazol-1 - i l-m eti l-ciclo he xil) -5-trif luoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(2-metil-4-trifluoro-metil-imidazol-1 -il-metil) -c iclohexi I] -5-t rif luoro- metí I -be nzam ida; trans-2-cloro-N-{4-[(1-metil-1 H-pirazolo-[4,3-b]-piridin-3-il- amino)-metil]-ciclo exil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-([1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5,7-dimet¡l-p¡ razólo- [1 ,5-a]-pirimidin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-[4-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-il-metil)-ciclohexil]-nicotinamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(2-cloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-tr¡fluoro-métil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-[4-(3,5-di-(d3)-metil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(5-metil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3-metil-pirazoi-1 - il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-1 -il-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-pirazol-1 -il-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[1 -(4-cloro-bencil)-1 H-tetrazol-5-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-cloro-5-metoxi-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3-metil-5-trifluoro-metil-pirazol-1 - il-met¡l)-ciclohex¡l]-n¡cotinamida; y trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-nicotinamida; e isómeros de los mismos; en forma libre o de sal.
Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente en la presente, como un medicamento. De una manera más particular, proporcionamos un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente en la presente, como un antagonista del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF-1).
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos el uso de un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento. De una manera más particular, proporcionamos el uso como se describe anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para un antagonista del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF-1).
Adicionalmente, ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I, o una sal de los mismos, se comportan como antagonistas del receptor de CRF-1. Los compuestos representativos de la invención no tienen una actividad agonista o antagonista significativa en el receptor de hormona concentradora de melanina 1 (MCH-1) o MCH-2.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos in vitro e in vivo.
La actividad antagonista de los receptores CRF-1 o CRF-2a de los agentes de la invención se ha determinado in vitro en el siguiente ensayo: Las células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan cualquiera de los receptores humanos recombinantes CRF-1 o CRF-2a (Chen y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA 90, 8967-8971, 1993; Liaw y colaboradores, Endocrinology 137, 72-77, 1996) se propagan en un medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento, aminoácidos no esenciales, 100 Unidades/mililitro de penicilina, 100 miligramos/litro de estreptomicina, y 1 gramo/litro de geneticina (G418). Para las determinaciones cíclicas de AMP, se utilizó el kit dinámico de cAMP 2 de Fluorescencia Homogénea Resuelta en el Tiempo (HTRF) (Cisbio International, Francia) de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes. Las células de ovario de hámster chino, previamente crioconservadas, se descongelaron, se centrifugaron durante 7 minutos a 1,200 revoluciones por minuto, y se volvieron a suspender en el medio sin suero, entonces se pasaron por pipeta sobre placas de microtitulación de 384 pozos tratadas con cultivo de tejido negras de fondo transparente (Corning Inc, EUA) a 2,000 células por pozo. Los compuestos de la invención, preparados en sulfóxido de dimetilo, y subsiguientemente diluidos 50 veces en regulador de ensayo (1 x solución de sal balanceada de Hanks, albúmina de suero bovino al 0.2 por ciento (peso/volumen), isobutil-metil-xantina 1.7 mM, y Hepes 10 mM, pH de 7.4), se agregan entonces sobre una placa que contiene células, en donde se lleva a cabo una dilución adicional a 2 veces, y se incuban durante 15 minutos. En seguida de la incubación, se agrega a la placa el regulador que contiene una concentración final de 5 veces de agonista, y se incuba durante 30 minutos. Finalmente, se agregan a la placa cAMP marcado con tinte d2 y el anticuerpo anti-cAMP marcado con criptato, ambos hechos en regulador de lisis, seguido por un período de asentamiento de 1 hora. Durante el período de asentamiento, el cAMP producido por las células compite con el cAMP marcado con d2 por el criptato anti-cAMP. La placa se lee en el Pherastar (BMG, Alemania). Los niveles crecientes de cAMP endógeno producidos por las células pueden ser seguidos por una disminución de la señal fluorescente y viceversa. Los valores representados por un cambio en las unidades de fluorescencia arbitrarias se convierten hasta concentraciones de cAMP mediante el uso de una curva estándar, para lo cual se suministran los reactivos con el kit. Las curvas de respuesta a la dosis de antagonista (de 1 nM a 30 µ?) se construyen en la presencia del factor de liberación de corticotropina 1 nM. Los valores IC50 de los antagonistas se calculan mediante el ajuste del porcentaje de inhibición del efecto del factor de liberación de corticotropina por las concentraciones crecientes de los antagonistas. El ajuste se lleva a cabo utilizando la función logística no lineal del paquete de software Activitybase versión 5.4.5.27 (IDBS, Reino Unido).
En esta prueba, los agentes de la invención muestran una actividad antagonista del factor de liberación de corticotropina con valores IC50 del factor de liberación de corticotropina de aproximadamente 1 nM a 10 µ?, de preferencia de aproximadamente 1 a 500 nM. Los datos específicos se proporcionan en la Tabla 1 de la presente.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de cualquier estado con un aumento de los niveles endógenos del CRF (factor de liberación de corticotropina), o en donde esté mal regulado el HPA (eje hipotalámico-pituitario), o de diferentes enfermedades inducidas o facilitadas por el factor de liberación de corticotropina.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento o en la prevención de trastornos gastrointestinales, incluyendo síndrome de intestino irritable con o sin diarrea, enfermedades inflamatorias del intestino, íleo post-operatorio, enfermedad de reflujo, y diarrea infecciosa.
Los compuestos de la invención son también en particular útiles para el tratamiento o en la prevención de trastornos depresivos mayores, incluyendo depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores individuales o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas, o de establecimiento post-parto, en el tratamiento de ansiedad y el tratamiento de trastornos de pánico. Otros trastornos de humor abarcados dentro del término "trastornos depresivos mayores" incluyen síndrome de fatiga y trastorno distímico con establecimiento temprano o tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica, trastornos de tensión post-traumáticas, tensión post-operativa y fobia social; demencia del tipo de Alzheimer, con establecimiento temprano o tardío, con humor deprimido; demencia vascular con humor deprimido, trastornos de humor inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y trastorno de ajuste con humor deprimido. Los trastornos depresivos mayores también pueden resultar a partir de una condición médica general, incluyendo, pero no limitándose a, infarto de miocardio, diabetes, pérdida de embarazo o aborto, etc.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o en la prevención de trastornos esquizofrénicos, incluyendo esquizofrenia paránoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatonica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia residual.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o en la prevención de enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia senil del tipo de Alzheimer, y demencia por múltiples infartos.
Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos.
En particular son útiles en el tratamiento de dolor traumático, tal como dolor post-operatorio; dolor por avulsión traumática, tal como plexo braquial; dolor crónico tal como dolor artrítico, tal como el que se presenta en la artritis osteo-reumatoide o artritis soriática; dolor neuropático tal como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática de reflejo, dolor de miembro fantasma; diferentes formas de dolor de cabeza, tales como migraña, dolor de cabeza agudo o crónico por tensión, dolor temporomandibular, dolor de senos maxilares, dolor de cabeza arracimado; odontalgia; dolor por cáncer; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor por atrape de nervio; dolor por lesión deportiva; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor de la espalda baja, por ejemplo, estenosis espinal; disco colapsado; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor por cicatrización; comezón; y dolor talámico, tal como dolor talámico posterior a embolia.
Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de disfunción del apetito y de la ingestión de alimento, y en circunstancias tales como anorexia, anorexia nerviosa, bulimia, obesidad, y síndrome metabólico.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo disomnio, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia, y trastornos de los ritmos circadianos.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o en la prevención de trastornos cognitivos. Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos, y trastornos cognitivos no especificados de otra manera.
Adicionalmente, los compuestos de la invención también son útiles como potenciadores de la memoria y/o de la cognición en seres humanos sanos sin déficit cognitivo y/o de la memoria.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de tolerancia a, y dependencia de, un número de sustancias. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de dependencia de nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos tipo fenciclidina), o en el tratamiento de tolerancia a, y dependencia de, opiatos (por ejemplo, cannabis, heroína, morfina) o benzo- diazepinas; en el tratamiento de adicción a cocaína, hipnóticos sedantes, anfetaminas, o a fármacos relacionados con anfetaminas (por ejemplo, dextro-anfetamina, metil-anfetamina), o una combinación de los mismos.
Los compuestos de la invención también son útiles como agentes anti-inflamatorios. En particular son útiles en el tratamiento de inflamación en asma, influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, íleo gástrico post-operativo (POI), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), y daño inducido por fármaco antiinflamatorio no esteroideo; enfermedades inflamatorias de la piel, tales como herpes y eczema; enfermedades inflamatorias de la vejiga, tales como cistitis e incontinencia de urgencia; e inflamación de los ojos y dental.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de problemas de fertilidad, disfunciones sexuales y nacimiento a pre-término, y trastornos urogenitales no inflamatorios, tales como vejiga sobreactiva e incontinencia urinaria relacionada.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel, tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías respiratorias, tales como rinitis.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos de la activación de los mastocitos, tales como mastocitosis.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de síndrome de Cushing inducido por fármacos, tales como esteroides, o por cáncer tal como adenoma de la pituitaria.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de emesis, es decir, náusea, arcadas y vómito. La emesis incluye emesis aguda, emesis demorada, y emesis anticipatoria. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de emesis comoquiera que sea inducida. Por ejemplo, la emesis puede ser inducida por fármacos, tales como agentes quimioterapéuticos para el cáncer, tales como agentes alquilantes, por ejemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clprambucilo; antibióticos citotóxicos, por ejemplo, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, por ejemplo, citarabina, metotrexato y 5-fluoro-uracilo; alcaloides vinca, por ejemplo, etoposida, vinblastina y vincristina; y otros tales como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de los mismos; mareos por radiación; terapia de radiación, por ejemplo, irradiación del tórax o del abdomen, tal como en el tratamiento de cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo, gastritis, o liberadas durante infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, tales como mareos por movimiento, vértigo, mareo y enfermedad de Meniere; malestar post-operativo; obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo, infarto de miocardio o peritonitis; migraña; aumento de la presión intercraneal; disminución de la presión intercraneal (por ejemplo, malestar por altitud); analgésicos opioides, tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastro-esofágico, indigestión ácida, sobre-indulgencia de alimentos o bebidas, estómago ácido, estómago agrio, regurgitación, agruras, tales como agruras episódicas, agruras nocturnas, y agruras y dispepsia inducidas por alimentos.
Los compuestos de la invención son de uso particular en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de intestino irritable; trastornos de la piel, tales como soriasis, pruritis y quemadura de sol; enfermedades vasoespásticas, tales como angina, dolor de cabeza vascular, y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral, tal como vasoespasmo cerebral en seguida de hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y de colágeno, tales como esclerodermia y fascioliasis eosinof ílica; trastornos relacionados con mejora o supresión inmune, tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas, tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de lesión neurotóxica en seguida de embolia cerebral, embolia tromboembólica, embolia hemorrágica, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal, paro cardíaco.
La utilidad de los agentes de la invención en las enfermedades anteriormente indicadas, se podría confirmar en un intervalo de pruebas convencionales. (1) La actividad ansiolítica de los agentes de la invención se puede confirmar en el laberinto elevado de ratón [véase, por ejemplo, Rodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997), en donde se discute la relevancia del laberinto elevado en la página 486; para el método, véase Rodgers R. J. y colaboradores, Ethology and Psychop armacology (Editores: SJ Cooper y CA Hendrie), páginas 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester]. (2) La actividad analgésica de los agentes de la invención se puede confirmar en modelos de hiperalgesia visceral de rata en seguida de distensión colo-rectal [véase, por ejemplo Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004); para el método, véase Ness T. J., Brain Research 450: 153-169 (1988)]. (3) La actividad anti-diarreica de los agentes de la invención se puede confirmar en modelos de defecación de rata durante el estrés o durante el estímulo del factor de liberación de corticotropina [véase, por ejemplo Maillot C, Gastroenterology 119: 1569-1579 (2002)].
En estas pruebas, los agentes de la Invención muestran efectos de tipo anslolítico, analgésicos viscerales, y anti-diarreicos en seguida de la administración oral de 0.1 a 30 miligramos/ kilogramo.
Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada, desde luego, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y gravedad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general, se Indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 miligramos/kilogramo de peso corporal del animal. En los mamíferos superiores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 miligramos, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 miligramos de un agente de la invención, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta tres veces al día, o en una forma de liberación sostenida.
Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, de preferencia oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un agente de la invención, para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades inducidas o facilitadas por el factor de liberación de corticotropina, tales como las indicadas anteriormente.
Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, para el tratamiento o el alivio del tratamiento de cualquier estado con un aumento en el nivel endógeno del factor de liberación de corticotropina, o en donde esté mal regulado el eje HPA (hipotalámico-pituitario), o de diferentes enfermedades inducidas o facilitadas por el factor de liberación de corticotropina.
Los agentes de la invención se pueden administrar in vivo ya sea solos o bien en combinación con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo, los agentes efectivos en el tratamiento de enfermedades y condiciones en donde tenga un papel o esté implicado un aumento en el nivel endógeno del factor de liberación de corticotropina. Una combinación adecuada consiste en un compuesto de la presente invención con uno o más compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en los antagonistas del receptor de dopamina D2, agonistas del receptor de serotonina 5-HT4, agonistas del receptor de serotonina 5-HT3, antagonistas del receptor de serotonina 5-HT3, antagonistas del receptor de CCK1, agonistas del receptor de motilina, antagonistas del receptor de µ-opioide, agonistas del receptor de opioide y opiatos, otros antagonistas del receptor de CRF-1, antagonistas del receptor de glutamato, antagonistas del receptor de neuroquinina, antagonistas del receptor de histamina H2, antagonistas del receptor de histamina H4, inhibidores de la bomba de protones, activadores del canal de cloruro, activadores de ciclasa de guanilato-c, antagonistas de los receptores muscarínicos, antiespasmódicos, laxantes estimulantes, laxantes osmóticos, reblandecedores fecales, absorbentes y suplementos de fibra, antiácidos, relajantes gastrointestinales, compuestos de bismuto, antagonistas del receptor vanilloide, anticonvulsionantes, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, inhibidores de Cox-2, moduladores del receptor GABAb, ligandos del receptor de CB, bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del canal de sodio, anti-depresivos tricíclicos, inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, benzo-diazepinas, agonistas del receptor alfa-2, y agonistas del receptor de grelina.
De una manera más específica, un compuesto de la presente invención se puede administrar como una combinación con uno o más compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en antagonistas del receptor de dopamina D2, tales como clorpromazina, proclorperazina, haloperidol, alizaprida, domperidona, metoclopramida e itoprida; agonistas del receptor de serotonina 5-HT4, tales como cisaprida, cinitaprida, mosaprida, renzaprida, prucaloprida, tegaserod, velusetrag, ATI-7505 y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO 2005068461, US 2005228014, WO 2005080389, US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508 WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869, EP 1362857, WO 2006108127, US 20060183901, WO 2006127815, US 20060276482, WO 2007005951, WO 2007010390, WO 2007005951, WO 2007048643, WO 2007096352, WO 2007068739 y WO 20070117796; agonistas del receptor de serotonina 5-HT3, tales como pumesotrag y los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2007004041; antagonistas del receptor de serotonina 5-HT3, tales como alosetron, cilansetron, ramosetron, azasetron, ondansetron, granisetron, tropisetron, DDP225 y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2006183769, WO 2006105117 y WO 2007004041; antagonistas del I receptor de CCK1, tales como JNJ-17156516, devazepida, loxiglumida y dexloxiglumida; agonistas del receptor de motilina, tales como, motilina, atilmotina, eritromicina, alemcinal, mitemcinal, KOS-2187, 1-[4-(3-fluoro-fenil-amino)-piperidin-1-il]-2-[4-((S)-3-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-etanona, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2005060693, WO 2006127252, WO 2007007018, WO 2007012479 y WO 2008000729; antagonistas del receptor de m-opioide, tales como, naxolona, alvimopan, metilnaltrexona, y los compuestos descritos en las Patentes Números US 20050203123, US 2006063792, WO 2007050802, US 2007103187, WO 2009029252, WO 2009029256, WO 2009029257 y WO 2009029253; agonistas de receptores de opioides y opiatos, tales como, morfina, buprenorfina, diamorfina, dihidrocodeína, fentanilo, petidina,. asimadolina, loperamida y codeína; antagonistas del receptor de CRF-1, tales como GSK876008, pexacerfont, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, WO 2006044821 y US 20060211710; antagonistas de los receptores de glutamato, tales como AZD9272, AZD2066, AFQ056, ADX-48621, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 y WO 2005030723, WO 2005077345, US 2006009443, EP 1716152, WO 2005080397, US 2006019997, WO 2005066155, WO 2005082884, WO 2005044266, WO 2005077373, EP 1713791, EP 1720860, WO 2005080379, EP 1716130, US 2006235024, WO 2005080363WO 2006114264, WO 2006114260, WO 2006089700, WO 2006114262, WO 2006123257, US 2005272779, WO 2006048771, WO 2006123249, US 2006009477, WO 2006014185, EP 1723144, US 2006025414, US 2006004021, US 2006160857, WO 2006074884, WO 2006129199, WO 2006123244, WO 2006123255, WO 2007040982, WO 2007023290, WO 2007023242, WO 2007050050, WO 2007039781, WO 2007039782 y WO 2007023245; antagonistas de los receptores de neuroquinina, tales como taletant, osanetant, casopitant, nepadutrent, saredutant, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317, y los compuestos descritos en las Patentes Números EP 96-810237, WO 2006137790, WO 2006137791, WO 2006094934, WO 2007037742 y WO 2007037743; antagonistas del receptor de histamina H2, tales como famotidina, cimetidina, ranitidina y nizatidina; antagonistas del receptor de histamina H4, tales como JNJ7777120, JNJ10191584, y los compuestos descritos en las Patentes Números US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239 US 2005070550, US 2005070527, EP 1505064, WO 2007090852, WO 2007090853, WO 2007090854, US 20070232616, US 20070238771, WO 2007117399, WO 2007031529 y WO2007072163; inhibidores de la bomba de protones, tales como, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, tentoprazol, pantoprazol, esomeprazol, revaprazan, soraprazan y AGN201904; activadores del canal de cloruro, tales como lubiprostona; activadores de ciclasa de guanilato-2c, tales como linaclotida, guanilib, guanilina, uroguanilina, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2005087797, WO 2005016244, WO 2007022531, WO 2007101158, WO 2007101161 y US 7041786; antagonistas de los receptores muscarínicos, tales como darifenacina, solifenacina, atropina, dicicloverina, bromuro de hicosina-butilo, propantelina, oxibutinina, bromuro de cimetropio y bromuro de pinaverio; antiespasmódicos, tales como, mebeverina, bromuro de octilonio, trimebutina, tiropramida, alverina, y aceite de hierbabuena; laxantes estimulantes, tales como bisacodilo; laxantes osmóticos, tales como carbón activado con sorbitol, lactulosa, hidróxido de magnesio, y suero regulado con fosfato; reblandecedores fecales, tales como concentrado de senna, parafina líquida y aceite de araquis; absorbentes y suplementos de fibra; laxantes de fibra de volumen, tales como salvado, metil-celulosa, cáscara de ispaghula y esterculia; antiácidos, tales como antiácidos de aluminio, magnesio y calcio, preparaciones que contienen simeticona y alginato; relajantes gastrointestinales, tales como resina de colestiramina; compuestos de bismuto, tales como sub-salicilato de bismuto; antagonistas de receptores vanilloides, tales como SB-705498, ABT-102, AZD1386, GRC-6211, MK-2295, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116, WO 2005120510, WO 2006006740, WO 2006006741, WO 2006010445, WO 2006016218, US 2006058308, WO 2006033620, WO 2006038871, US 2006084640, US 2006089360, WO 2006058338, WO 2006063178, US 2006128689, WO 2006062981, WO 2006065646, WO 2006068618, WO 2006068592, WO 2006068593, WO 2006076646, US 2006160872, WO 200608082, US 2006183745, WO 2006095263, WO 2006102645, WO 2006100520, US 2006241296, WO 2006122200, WO 2006120481, WO 2006122250, de 102005044814, WO 2006122772, WO 2006122777, WO 2006124753, WO 2006122799, WO 2006122770, WO 2006122769, WO 2006136245, WO 2007030761, US 20070088072, US 20070088073, US 20070105920, WO 2007042906, WO 2007045462, WO 2007050732; anticonvulsionantes, tales como carbamazepina, oxcarbamazepina, lamotrigina, gabapentina y pregabalina; fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, acetometafeno, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, indometacina, piroxicam, quetoprofeno, sulindaco y diflunisal; inhibidores de Cox-2, tales como, celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, valdecoxib, etoricoxib, y los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004048314; moduladores del receptor de GABAb, tales como baclofeno racémico y (R)-baclofeno, AZD3355, XP19986, y los compuestos descritos en las Publicación Internacionales de Patente Números WO 2006001750 y WO 2004000856; ligandos del receptor de CB, tales como dronabinol, nabilona, canabidiol, rimonabant, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2002042248 y WO 2003066603; bloqueadores del canal de calcio, tales como ziconotida, AGIO-003, PD-217014, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO 2006038594, WO 2006030211 y WO 2005068448; bloqueadores del canal de sodio, tales como lamotrigina, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 y WO 2005047270; antidepresivos tricíclicos, tales como clomipramina, amoxapina, nortripilina, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina y protripilina; inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, tales como milnaciprano, desvenlafaxina, sibutramina, duloxetina, fluoxetina, paroxetina, citalopram, sertralina y fluvoxamina; benzodiazepinas, tales como levotofisopam, diazepam, lorazepam, clonazepam y alprazolam; agonistas del receptor alfa-2, tales como clonidina, tizanidina y guanfacina; agonistas del receptor de grelina, tales como grelina, ibutamoreno, capromorelina, tabi more lina, ipamorelina, 2-metil-alanil-N-[1 (R)-formamido-2-(1 H-indol-3-il)-etil]-D-triptofanamida, TZP-101, TZP-102, LY-444711, EX-1314, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente Números US 6525203, US 20050154043, WO 2005097788, WO2006036932, WO 2006135860, US 20060079562, WO 2006010629, WO 2006009674, WO 2006009645, US 20070021331, WO 2007020013, US 20070037857, WO 2007014258, WO 2007113202, WO 2007118852, US 20080194672, US 20080051383 y US 20080051383; corticosteroides, tales como hidrocortisona, cortisona, dexametasona, betametasona, beclometasona, prednisolona, 6-metil-prednisolona, budesonida, furoato de mometasona, ciclesonida, propionato de fluticasona y furoato de fluticasona; aminosalicilatos, tales como mesalazina, ipsalazida, olsalazina y balsalazida; inmunomoduladores, tales como azatioprina, 6-mercapto-purina, metotrexato, micofenolato-mofetil, ciclosporina y tacrolimus; inhibidores de PDE4, tales como tetomilast, cilomilast, roflumilast y arofilina; antibióticos, tales como metronidazol, o nidazol y ciprofloxacina; agentes de moléculas contra la adhesión, tales como natalizumab y MLN02; agentes anti-IL-2, tales como daclizumab y basilixumab; agentes anti-CD-3, tales como visilizumab; y agentes anti-TNF, tales como infliximab, adalimumab, fontolizumab y certolizumab-pegol; medicamentos psiquiátricos, los cuales comprenden compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en agomelatina, azapironas, alprazolam, amitriptilina, aniracetam, acetil-L-carnitina, aripiprazol, aceto-fenazina, benzo-diazepinas, barbiturato, buspirona, bupropiona, clordiazepóxido, clorazepato, clonazepam, clorpromazina, clozapina, CX614, CX516, clorprotixeno, difenhidramina, hidroxizina, demoxepam, diazepam, droperidol, duloxetina, donezepil, doxepina, desipramina, flurazepam, flufenazina, fluoxetina, flupentixol, gabapentina, melatonina, compuestos derivados de ginkgo, galantamina, haloperidol, Hidergina (mesilatos ergoloides), huperzina, isocarboxazida, imipramina, lorazepam, loxapina, meprobamato, medazepam, moclobemida, molindona, maprotilina, modafinil, memantina, metil-fenicato, mesoridazina, metotrimeprazina, nortriptilina, naproxeno, oxazepam, oxiracetam, olanzapina, prazepam, paroxetina, fenelzina, pipotiazina, perfenazina, promazina, pimozida, los inhibidores de PDE4, cuazepam, quetiapina, reboxetina, rivastigmina, proclorperazina, risperidona, sertralina, sertindol, temazepam, triazolam, tranilcipromina, tomoxetina, tiotixeno, trifluoperazina, tioridazina, zolpidem y ziprasidona.
Un grupo preferido de compuestos que se pueden mencionar son los compuestos de la fórmula II: en donde R23 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno; R24 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno; A es -CH- o -N-; y R1 y R7 son cada uno como se describen anteriormente en la presente; e isómeros de los mismos; en forma libre o en forma de sal.
R23 es de preferencia halógeno, tal como Cl o alquilo, tal como metilo, o dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, tal como dimetil-amino.
R24 es de preferencia halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como CF3 o halógeno, tal como Cl.
Un grupo preferido alternativo de compuestos que se pueden mencionar es el de los compuestos de la fórmula III: en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9 y R10 son cada uno como se describen anteriormente en la presente; y R11 , R12, R13, R'4 y R15, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, son cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, nitrilo, morfolinilo, sulfamoílo, o R11 y R12, o R12 y R13 tomados juntos, pueden formar un anillo fusionado con benzo o heteroarilo; e isómeros de los mismos; en forma libre o en forma de sal.
Un grupo preferido alternativo de compuestos que se pueden mencionar es el de los compuestos de la fórmula IV: en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; y R16 es un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono halogenado, nitrilo, -C02R25, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenilo sustituido, ariloxilo, fenoxilo sustituido, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo; e isómeros de los mismos; en forma libre o en forma de sal.
El anillo de heteroarilo de R16 puede comprender uno o más heteroátomos, es de preferencia aromático, y opcionalmente puede estar sustituido. Los ejemplos de los anillos de heteroarilo incluyen piridilo, tiazolilo, quinolinilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, indolilo, benzo-[1 ,3]-dioxolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, bencimidazolilo, benzo-tiazolilo, pirazinilo, triazolilo, benzoxazolilo e imidazolidinilo.
Un grupo preferido alternativo de compuestos que se pueden mencionar es el de los compuestos de la fórmula XI: en donde R7 y R8 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; y R18, R19 y R20, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo halogenado, nitrilo, morfolinilo; o fenilo, fenoxilo, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo opcionalmente sustituidos, o R 8 y R19, o R19 y R20 pueden formar juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado; e isómeros de los mismos; en forma libre o en forma de sal.
Un grupo preferido alternativo de compuestos que se pueden mencionar es el de un compuesto de la fórmula XII: en donde R2, R7 y R8 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; y Het es un anillo de heteroarilo de 5 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono halogenado, nitrilo, morfolinilo; o fenilo, fenoxilo, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo opcionalmente sustituidos; o Het puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de benzo o heteroarilo sustituido o insustituido; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
En un aspecto alternativo de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula IX: en donde R1 es fenilo, bifenilo, naftilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heteroarilo bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono halogenado, nitrilo, morfolinilo, o fenilo opcionalmente sustituido, fenoxilo, imidazolinilo, u oxo-imidazolinilo o, juntos R1 y R2 forman un anillo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo halogenado, nitrilo, morfolinilo, o fenilo opcionalmente sustituido, fenoxilo, imidazolinilo, u oxo-imidazolinilo; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3, R4, R5, R6, R7, R9 y R 0, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros o un sistema bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, halógeno, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
En un aspecto alternativo de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula X: en donde R1 es fenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono halogenado, nitrilo, morfolinilo; o fenilo, fenoxilo, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo opcionalmente sustituidos, o R1 puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de benzo o heteroarilo sustituido o insustituido; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 y R10, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros o un sistema bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, halógeno, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
R2 es de preferencia hidrógeno.
En un aspecto alternativo de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula X: en donde R1 es 2-piridilo, 2-pirimidinilo o 4-pirazinilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono halogenado, nitrilo, -C02R26, -CH2NR27R28, morfolinilo, o fenilo opcionalmente sustituido, fenoxilo, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo; o R1 puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de benzo o heteroarilo sustituido o insustituido; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R26, R27 y R28, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros o un sistema bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, halógeno, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
En un aspecto alternativo de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula X: en donde R1 es 3-piridilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono alogenado, nitrilo, morfolinilo; o fenilo, fenoxilo, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo - opcionalmente sustituidos; o R1 puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de benzo o heteroarilo sustituido o insustituido; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 y R10, los cuales pueden ser iguales o diferentes, . son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros o un sistema bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, halógeno, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
En un aspecto alternativo de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula X: en donde R es un heteroarilo de 5 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono halogenado, nitrilo o morfolinilo; o fenilo, fenoxilo, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o R1 puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de benzo o heteroarilo sustituido o insustituido, siendo los sustituyentes seleccionados a partir del grupo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o carboxilo; o juntos R1 y R2 .forman un anillo, el cual puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente en la presente; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntos R y R2 forman un anillo, el cual puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente en la presente; R3, R4, R5, R6, R7, R9 y R'°, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros o un sistema bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, halógeno, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
R1 puede contener de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados a partir de uno o más de N, O o S, por ejemplo R puede ser pirrol, pirazol, oxazol, isozaxol, tiazol, oxadiazol, triazol o tiadiazol.
R2 es de preferencia hidrógeno.
En un aspecto alternativo de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula X: en donde juntos R1 y R2 forman un anillo de heteroarilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono halogenado, nitrilo o morfolinilo; o fenilo, fenoxilo, heteroarilo, o R1 puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de benzo o heteroarilo sustituido o insustituido, siendo los sustituyentes seleccionados a partir del grupo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o carboxilo; R3, R4, R5, R6, R7, R9 y R10, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros o un sistema bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, halógeno, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
Juntos R1 y R2 pueden formar un anillo de heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, oxadiazol, triazol o tiadiazol, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente en la presente.
En un aspecto alternativo de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula X: en donde R1 es -CH2R21; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 y R10, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros o un sistema bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, halógeno, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R21 es un heteroarilo de 5 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono halogenado, nitrilo, m'orfolinilo; o fenilo, fenoxilo, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo opcionalmente sustituidos; o R21 puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de benzo o heteroarilo sustituido o insustituido; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
R21 se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en pirrol, pirazol, oxazol, isoxazdl, tiazol, oxadiazol, triazol, indol, benzoxazol, bencimidazol, benzotiazol, indazol, oxadiazol o tiadiazol, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente en la presente.
Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal del compuesto progenitor que sea adecuada para su administración a un animal o a un ser humano. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que se pueda formar ¡n vivo como un resultado de la administración de un ácido, de otra sal, o de un pro-fármaco que se convierta hasta un ácido o una sal. Una sal comprende una o más formas iónicas del compuesto, tales como un ácido conjugado o una base conjugada, asociada con uno o más contra-iones correspondientes. Las sales pueden formar o incorporar uno o más grupos ácidos desprotonados (por ejemplo, ácidos carboxílicos), uno o más grupos básicos protonados (por ejemplo, aminas), o ambos (por ejemplo, zwiteriones).
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metil-sulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/ fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoro-acetato. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromh ídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares, específicamente tales como isopropil-amina, trimetil-amina, dietil- amina, trietil-amina, tripropil-amina, y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas del ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato, o similares, de Na, Ca, Mg, o K), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, en donde sea practicable. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Un pro-fármaco es un compuesto que se convierte hasta un compuesto terapéuticamente activo después de su administración. Por ejemplo, la conversión puede presentarse mediante hidrólisis de un grupo éster o de algún otro grupo biológicamente lábil. La preparación de los pro-fármacos es bien conocida en la materia. Por ejemplo "Prodrugs and Drug Delivery Systems", el cual es un capítulo de Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2a Edición, Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, páginas 496-557, proporciona detalles adicionales sobre la materia.
Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero que difieren en el arreglo y configuración de los átomos. También' como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono, de azufre, o de fósforo. Por consiguiente, la invención incluye enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la otra. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de ñ o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrogira o levógira) en que roten la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene a dicicloalquilo sustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir a todas las formas tautoméricas.
Los compuestos de la fórmula (I) en una forma ópticamente pura, donde sea apropiado, se pueden obtener a partir de los racematos correspondientes de acuerdo con los procedimientos bien conocidos, por ejemplo, HPLC con matriz quiral. De una manera alternativa, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros.
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo, las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diaestereoméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o bien en un compuesto de la fórmula (I) mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo, mediante la formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo, mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, de carbono, o similares) de los compuestos de la presente invención puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo en la configuración (ñ), (S) o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene cuando menos un exceso enantiomérico del 50 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 60 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 70 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 80 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 90 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 95 por ciento, o cuando menos un exceso enantiomérico del 99 por ciento en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, una fracción básica se puede emplear para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O.O'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos un método para el tratamiento o el alivio de cualquier estado con un aumento en el nivel endógeno del factor de liberación de corticotropina, o en donde esté mal regulado el eje HPA (eje hipotalámico-pituitario), o de diferentes enfermedades inducidas o facilitadas por el factor de liberación de corticotropina, el cual comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se describe anteriormente en la presente, o una sal del mismo.
Además, proporcionamos una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas para la administración separada de los componentes de combinación y para la administración en una combinación fija, es decir, una sola composición galénica comprendiendo cuando menos dos componentes de combinación, de acuerdo con la invención, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, y son aquéllas adecuadas para su administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para aplicación enteral o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 99.9 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento, de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para su administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllas que están en una forma de dosificación unitaria, tales como tabletas, incluyendo tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, supositorios y ampolletas. Éstas se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. En adición, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden hacer en una forma sólida, incluyendo cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos, o supositorios, o en una forma líquida, incluyendo soluciones, suspensiones, o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener los diluyentes inertes, agentes de lubricación, o agentes reguladores del pH convencionales, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, y reguladores del pH, etc.
De preferencia, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi- metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
Las tabletas pueden tener recubrimiento de película o recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en este campo.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas contienen al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas no se recubren, o bien se recubren mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato. de glicerilo. Las formulaciones para usó oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, o pueden contener de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche, el cual comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones rociables, por ejemplo para suministrarse en aerosol o similar. Estos sistemas de suministro tópico serán apropiados en particular para aplicación dérmica, por ejemplo para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo para uso profiláctico en cremas para el sol, lociones, aerosoles, y similares. De esta manera, son particularmente adecuadas para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en este campo. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede pertenecer a una aplicación mediante inhalación o a una aplicación intranasal. De una manera conveniente, se suministran en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o bien como partículas componentes mixtas, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o de una presentación de rocío en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador, o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La composición farmacéutica o la combinación de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o dé aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, composición farmacéutica, o combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o enfermedad, o de la gravedad de los mismos, que se esté tratando. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.
Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la present invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10"3 molar y 10"9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la vía de administración, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, o de entre aproximadamente 1 y 100 miligramos/kilogramo.
Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, .conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, materiales similares, y combinaciones de los mismos, como sería conocido por un experto ordinario en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289- 1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de un enzima o de una proteína, o la aminoración de los síntomas, el alivio de las condiciones, el alentamiento o demora del progreso de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) aliviar, inhibir, prevenir, y/o aminorar cuando menos parcialmente una condición o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por el factor de liberación de corticotropina, o (ii) asociada con la actividad del factor de liberación de corticotropina, o (iii) caracterizada por una actividad anormal del factor de liberación de corticotropina; o (2) reducir o inhibir la actividad del factor de liberación de corticotropina; o (3) reducir o inhibir la expresión del factor de liberación de corticotropina. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad del factor de liberación de corticotropina; o para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresión del factor de liberación de corticotropina. El significado del término "una cantidad terapéuticamente efectiva", como se ilustra en la modalidad anterior para el factor de liberación de corticotropina, también se aplica con el mismo significado a cualesquiera otras proteínas/péptidos/ enzimas relevantes.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. De preferencia, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves, y similares. En una modalidad preferida, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibición" o "inhibir" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a disminuir la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o aminorar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o demorar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
Como se utiliza en la presente, el término "un," "uno," "el" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se debe interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente, o que sea claramente contradicho por el contexto.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que sea indicado de otra manera en la presente, o a menos que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o del lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención, y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera.
Los compuestos de la presente invención se obtienen ya sea en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de pro-fármaco de los mismos.
Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwiteriónicas.
La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención. Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de una acción fisiológica in vivo, tal como la hidrólisis, el metabolismo, y similares, en un compuesto de esta invención en seguida de la administración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas involucradas en la elaboración y utilización de los pro-fármacos son bien conocidas por los expertos en este campo. Los pro-fármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas, pro-fármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31-32 (Editor Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). En términos generales, los pro-fármacos bioprecursores son los compuestos que son inactivos, o que tienen una baja actividad, comparándose con el compuesto de fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores y se convierten hasta una forma activa mediante el metabolismo o la solvólisis. Tanto la forma del fármaco activo como cualesquiera productos metabolicos liberados, deben tener una toxicidad aceptablemente baja.
Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de transporte, por ejemplo, que mejoran la absorción y/o el suministro localizado a los sitios de acción. Deseablemente, para este pro-fármaco portador, el enlace entre la fracción de fármaco' y la fracción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde se pretenda que la fracción de transporte mejore la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Los pro-fármacos portadores, por ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad del sitio, toxicidad y - reacciones adversas reducidas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de: (a) grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tenga cuando menos una fracción lipofílica), o (b) grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipofílicos (por ejemplo, un alcohol que tenga cuando menos una fracción lipofílica, por ejemplo, alcoholes alifáticos).
Los pro-fármacos de ejemplo son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acílicos de los tioles, y derivados O-acílicos de los alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene un significado como se define en la presente. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se pueden convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de mono- o di-alquilo inferior sustituidos, tales como los ésteres de a-(amino, mono- o dialquilo inferior-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonil)-alquilo inferior, los ésteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, o dialquilo inferior-amino-carbonil)-alquilo inferior, tales como el pivaloiloxi-metil-éster y similares, convencionalmente utilizados en este campo. En adición, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metilo, los cuales se disocian mediante las esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, ¡mida, indol, y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloxi-metilo (Bundgaard, Design of Pro-drugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ésteres y éteres. La Patente Europea Número EP 039,051 (Sloan y Little) da a conocer pro-fármacos de ácido hidroxámico con base de Mannichn, su preparación y uso.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización.
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I), en donde: (1) uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza, y/o (2) la proporción isotópica de uno o más átomos es diferente de la proporción que se presenta naturalmente.
Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención comprende isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 1 C, 13C y 14C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 23l y 125l, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 150, 170 y 1sO, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 3SS.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados, por ejemplo, aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, y por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato por el receptor.
Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado anteriormente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula I que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula I con el formador de co-cristal bajo condiciones de cristalización y aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula I.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente en la presente, el cual comprende uno o más de los siguientes pasos: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V: en donde R5, R6, R7 y R8, son cada uno como se definen anteriormente en la presente; con un compuesto de la fórmula VI: R1NH2 VI en donde R1 es como se define anteriormente en la presente; o (ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII: en donde R8a es RB o un grupo protector; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R17 y R22, son cada uno como se definen anteriormente en la presente; y Ry es un grupo saliente; con un compuesto de la fórmula VIII: R1R2NH VIII en donde R1 y R2 son cada uno como se definen anteriormente en la presente.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos como material de partida y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.
Los compuestos de la invención e intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos conocidos generalmente por sí mismos.
Otros esquemas de proceso que se pueden utilizar incluyen: RaCOCI, DCM R1R2NH, NaBH(OAc)3, AcOH, DCM hidrogenación enantioselectiva El grupo saliente Ry puede ser cualquier grupo saliente convencionalmente conocido, cuyos ejemplos incluyen: -Ts (tosilato), -Tf (triflato) o Ms (mesilato).
Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weil, 4a. Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas) por ejemplo mediante solvólisis, .reducción, fotólisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática).
Las sales de los compuestos dé la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de sal , se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejem plo, las sales de los compuestos de la presente i nvención que tengan grupos ácidos, se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales , tales como las sales de metales alcal inos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados , por ejemplo, la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con com puestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos , carbonatos , o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes o con amon íaco o una ami na orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un peq ueño exceso del agente formador de sal . Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera acostum brada, po r ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con u n ácido o u n reactivo de intercambio de aniones adecuado . Las sales i nternas de los compuestos de la presente invención que contengan grupos ácidos y básicos formadores de sales, por ejemplo , u n grupo carboxilo libre y un g ru po ami no libre, se pueden formar, por ejem plo , mediante la neutralización de las sales, tales co mo las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico , por ejemplo , con bases débi les, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden converti r de la manera acostumbrada en los compuestos libres; las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante el tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre mezclas de solventes polifásicas, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna en fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se pueda obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente.
Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, incluyendo aquéllas mencionadas de una manera específica, en ausencia, o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, solventes p diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma de H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo en los diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo racematos, o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos bajo "Pasos adicionales del proceso".
Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular, incluyen aquéllos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1-ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tal como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o /V-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos del ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metil-ciclohexano, o las mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales, por ejemplo, pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes.
La invención se refiere también a las formas del proceso en donde se utiliza un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso como material de partida y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención son cualquiera de los que están comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weil 4a Edición, 1952, 'Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21).
Algunos de los intermediarios utilizados en los procesos como se describen anteriormente en la presente, son novedosos por sí mismos. Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula V: en donde R5, R6, R7 y R8, son cada uno como se definen anteriormente e n la presente.
También proporcionamos un compuesto de la fórmula V I I : en donde R5, R6, R7, R8, R9, R 1 0, R17, R22 y Ry, son cada uno como se definen anteriormente en la presente .
Ry puede ser, por ejemplo , tosilato , trifl ato o halógeno.
Los com puestos de la fórmula I se pueden preparar mediante las reacciones generales (se debe observar que los grupos R numerados referidos en las secuencias de reacción que se encuentran más adelante , son para propósitos ilustrativos solamente, y no corresponden precisamente a los grupos R definidos anteriormente en la presente) : Haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los compuestos de las modalidades preferidas se sintetizan utilizando los métodos descritos en la presente, u otros métodos que sean conocidos en la materia.
Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con las modalidades preferidas pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debido a que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solamente pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que las modalidades preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no se deben interpretar como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= de 20 a 133 mbar). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida se confirma mediante los métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas empleadas son las convencionales en la materia.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención son cualquiera de los que están comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weil, 4a Edición, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo, como se muestra en los siguientes ejemplos.
Condiciones Generales: 1H-RMN: Los espectros se ejecutan ya sea en un espectrómetro Bruker UltrashieldMR 400 (400 MHz), o bien en un espectrómetro Bruker AVANCE 400 NMR utilizando ICON-NMR. Los espectros se miden a 298°K y son referenciados utilizando el pico de solvente, los cambios químicos (valores-d) se reportan en partes por millón, las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz, los patrones de división de espectros se designan como singulete (s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (q), multiplete, o más señales traslapadas (m), señal amplia (br), y el solvente se da entre paréntesis.
MS: Éstas son cualquiera de las combinaciones de HPLC Agilent 1100 / espectrómetro de masas Micromass Platform, o UPLC Waters Acquity con espectrómetro de masas SQD, o sistema de HPLC Waters Alliance HT equipado con un detector de MS Waters Micromass ZQ o el sistema Waters Micromass Platform LCZ. Los espectros de masas se ejecutan en sistemas de LCMS utilizando ionización por electroaspersión. [M + H]+ se refieren a los pesos moleculares mono-isotópicos.
Los diferentes materiales de partida, intermediarios, y los compuestos de las modalidades preferidas se pueden aislar y purificar, donde sea apropiado, utilizando técnicas convencionales, tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación, atrape y liberación, y cromatografía. A menos que se informe de otra manera, todos los materiales de partida se obtienen con los proveedores comerciales, y se utilizan sin mayor purificación. Las sales se pueden preparar a partir de los compuestos mediante los procedimientos de formación de sales conocidos.
Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con las modalidades preferidas pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debido a que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solamente pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que las modalidades preferidas abarca cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.
En adición, se han utilizado diferentes reactivos y materiales comerciales disponibles. Estos reactivos y materiales incluyen los cartuchos IST PE-AX/SCX-2 y SCX-2, y se pueden obtener fácilmente con los proveedores indicados.
Para los Ejemplos que se encuentran más adelante, así como a través de toda la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.
Abreviaturas: RT temperatura ambiente DMF N, N-dimetil-formamida DIPEA ?,?-di-isopropil-etil-amina MeOH metanol MeCN acetonitrilo 'BuOH terbutanol DCM dicloro-metano EtOAc acetato de etilo HATU hexafluorofosfato de 2-(1 ?-7-azabenzotriazol- 1 - il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio PS-NCO isocianato soportado por polímero PS-DIEA di-isopropil-etil-amina soportada por polímero Preparación de los Compuestos Finales Ejemplo 1 Trans-2-cloro-N-{4-[(3-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida Paso 1: Trans-metil-éster del ácido 4-(2-cloro-5-trifluoro-metil-benzoil-am¡no)-ciclohexan-carboxílico A una suspensión agitada de clorhidrato de trans-metil-éster del ácido 4-amino-ciclohexil-carboxílico (6.7 gramos, 34.7 milimoles) en tetrahidrofurano seco (90 mililitros), bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agrega trietil-amina (12 mililitros, 86.8 milimoles). La suspensión se enfría a 0°C, y se agrega por goteo cloruro de 2-cloro- 5-(trifluoro-metil)-benzoílo (8.85 gramos, 36.4 milimoles) en tetrahidrofurano seco (40 mililitros), durante 20 minutos. La pasta acuosa espesa incolora resultante se agita a 0-5°C durante 3Q minutos, y entonces se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apaga mediante la adición por goteo de agua (5 mililitros) en tetrahidrofurano (45 mililitros), para dar una solución transparente. Ésta se diluye con agua (100 mililitros) y acetato de etilo (300 mililitros). La mezcla bifásica se agita durante 5 minutos, entonces la fase orgánica se separa y se lava sucesivamente con agua (100 mililitros), bicarbonato de sodio saturado (100 mililitros), y salmuera saturada (100 mililitros), se seca (MgS04), se filtra, y se evapora, para dar un sólido incoloro.; [MH+ 364].
Paso 2: Trans-2-cloro-N-(4-hidroxi-metil-ciclohexil)-5-trifluoro- metil-benzamida A una solución del trans-metil-éster del ácido 4-(2-cloro-5- trifluoro-metil-benzoil-amino)-ciclohexan-carboxíl¡co (paso 1) (95.2 gramos, 0.26 moles) en tetrahidrofurano seco (1 litro) bajo nitrógeno a 0°C, se le agregan hidruro de litio y gránulos de aluminio (20 gramos, 0.53 moles) en porciones durante 3 horas. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas adicionales, y entonces se apaga cuidadosamente a 0°C mediante la adición de agua (40 mililitros) en tetrahidrofurano (60 mililitros), seguida por tetrahidrofurano adicional (500 mililitros) para mantener una suspensión móvil. Finalmente, se agrega una solución de hidróxido de sodio 1 M (80 mililitros) a 0°C, dando como resultado una solución amarilla que contiene una suspensión incolora. La reacción se filtra a través de un cojín de Celite® (material de filtro) para remover las sales inorgánicas. El cojín de Celite® / las sales se lavan con EtOAc (500 mililitros), y entonces con EtOAc:THF (1:1; 300 mililitros). Los orgánicos se combinan y se diluyen con EtOAc adicional (600 mililitros), y luego se lavan con salmuera saturada (600 mililitros). La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra bajo presión reducida hasta que se obtiene una pasta acuosa. Se agrega Et20 a la pasta acuosa, la cual entonces se agita durante 5 minutos antes de filtrarse para recuperar un sólido incoloro. El sólido se lava con isohexano y entonces se seca a 35°C al vacío, para dar el producto requerido.
Paso 3: Trans-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida A una suspensión agitada de la trans-2-cloro-N-(4-hidroxi-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida (paso 2) (24 gramos, 71.5 milimoles) en dicloro-metano (72 mililitros) bajo suministro de N2 a temperatura ambiente, se le agrega trietil-amina (29.7 mililitros, 214 milimoles), seguida por sulfóxido de dimetilo (24 mililitros), dando una solución casi homogénea. La mezcla se enfría a 0°C (baño de hielo/sal), y a esto se le agrega por goteo una solución/ suspensión de complejo de trióxido de azufre-piridina (34.1 gramos, 214 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (30 mililitros):dicloro-metano (20 mililitros) durante un período de aproximadamente 90 minutos. La mezcla se agita a 0-5°C durante un período de 1 hora, y entonces se deja calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfría a 0°C en un baño de hielo, y se apaga mediante la adición por goteo de HCI 1 M (acuoso) (40 mililitros) durante 30 minutos. La mezcla entonces se diluye con agua (60 mililitros), y dicloro-metano (150 mililitros). Se agrega HCI 2M para dar un pH de aproximadamente 1 a 2. La fase orgánica se separa, se lava nuevamente con HCI 2M (100 mililitros), seguido por NaHC03 saturado (100 mililitros). La capa orgánica se diluye con EtOAc (800 mililitros), y se agita vigorosamente a temperatura ambiente. La mezcla entonces se filtra removiendo algún material insoluble en el proceso. La mezcla de dos fases ahora transparente se separa, la capa orgánica (EtOAc) se seca sobre sobre MgS04, se filtra, y se concentra, para dar un sólido grisáceo. El sólido crudo se suspende en dietil-éter (500 mililitros), y se tritura, removiendo algo de color café/amarillo. El sólido se deja asentarse, y los licores se decantan. El sólido se tritura entonces en isohexano (300 mililitros), utilizando el mismo procedimiento dos veces; entonces el sólido se transfiere a un matraz pequeño en una pasta acuosa de isohexano, y se seca al vacío, para dar un sólido grisáceo; [MH+ 334] Paso 4: Trans-2-cloro-N-{4-[(3-metil-piridin-2-¡l-amino)-metil]-c¡clohexil}-5-trifluoro-metil-benzam¡da A un matraz de fondo redondo de 100 mililitros que contiene trans-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-tr¡fluoro-metil-benzamida (paso 3) (900 miligramos, 2.70 milimoles), y 2-amino-3-picolina (306 miligramos, 2.83 milimoles) en dicloro-metano seco (30 mililitros), se le agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (857 miligramos, 4.05 milimoles) en una porción. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega hidróxido de sodio 1N (10 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla entonces se extrae con dicloro-metano (75 mililitros, 3 veces). Los extractos de dicloro-metano se combinan, se lavan con salmuera saturada (50 mililitros), se secan (MgS0 ), se filtran, y se evaporan, para dar un sólido incoloro. El producto crudo se vuelve a disolver en dicloro-metano, se absorbe directamente sobre gel de sílice, y se pasa a una columna sobre gel de sílice utilizando una columna previamente empacada de 40 gramos, y elución en gradiente de isohexano/EtOAc (del 0 por ciento al 100 por ciento de EtOAc). El producto se aisla como un sólido incoloro, y se recristaliza a partir de una cantidad mínima de EtOAc que contiene isohexano (aproximadamente 10:1 de ¡Hex:EtOAc), para dar 487 miligramos de cristales incoloros.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 1) se preparan mediante un método similar a aquél del Ejemplo 1 utilizando los materiales de partida de benzamida o pirazol apropiados (preparados de una manera análoga a la trans-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida a partir de clorhidrato de trans-metil-éster del ácido 4-amino-ciclohexil-carboxílico y el cloruro de benzoílo apropiado), y la amina apropiada.
Tabla 1 Ej- Estructura Nombre [M + H] + Trans-2-cloro-N-metil- N-(4-fenil-amino- 1.1 metil-ciclohexil)-5- 425.36 trifluoro-metil- benzamida Ej- Estructura Nombre [M + H] + Trans-2,5-dicloro-N- [4-(piridin-3-il-amino- 1.2 378.19 metil)-ciclohexil]- benzamida Trans-2,5-dicloro-N- {4-[(6-trifluoro-metil- 1.3 piridin-3-il-amino)- 446.23 metil]-ciclohexil}- benzamida Trans-2,5-dicloro-N- {4-[(6-ciano-piridin-3- 1.4 403.23 il-amino)-metil]- ciclohexilj-benzamida Trans-N-{4-[(6-acetil- amino-piridin-3-il- 1.5 amino)-metil]- 435.28 ciclohexil}-2,5- dicloro-benzamida Trans-2,5-dicloro-N- 1.6 {4-[(6-metoxi-piridin- 408.26 3-il-amino)-metM]- Ej. Estructura Nombre [M + H] + Trans-N-[4- (benzotiazol-2-il-.11 amino-metil)- 434.29 ciclohexil]-2,5-dicloro- benzamida Trans-2,5-d¡cloro-N- {4-[(1-metil-1 H-benzo-.12 imidazol-2-il-amino)- 431.35 metil]-ciclohexil}- benzamida Trans-2-cloro-N-{4- [(2-metil-pirid¡n-3-il-.13 amino)-metil]- 426.4 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4- [(6-met¡l-pir¡din-3-il- .14 amino)-metil]- 426.42 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Ej. Estructura Nombre [M + H] + Trans-2,5-dicloro-N- [4-(pirazin-2-il-amino-.15 379.21 metil)-ciclohexil]- benzamida Trans-2-cloro-N-{4- [(4-metil-piridin-3-il-.16 amino)-metil]- 426.42 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2,5-dicloro-N- {4-[(5-ciclopropil-2H-.17 pirazol-3-il-amino)- 407.32 metil]-ciclohexil}- benzamida Trans-2,5-d ¡cloro- N - {4-[(4,5-dimetil-tiazol- .18 2-il-amino)-metil]- 413.37 ciclohexil}- nicotinamida Ej. Estructura Nombre [M + H] + Trans-2-cloro-N-{4- [(6-metoxi-piridin-2-il-.19 amino)-metil]- 442.32 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4- [(4,5-dimetil-tiazol-2-.20 il-amino)-metil]- 408.33 ciclohexil}-5-metoxi- benzamida Trans-2-cloro-N-[4- (piridin-2-il-amino-.21 metil)-ciclohexil]-5- 412.33 trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4- [(5-cloro-piridin-2-M-.22 amino)-metil]- 446.28 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Ej- Estructura Nombre [M + H] + Trans-2-cloro-5- trifluoro-metil-N-{4- [(5-trifluoro-metil-.23 480.23 piridin-2-M-amino)- metil]-ciclohexil}- benzamida Trans-2,5-dicloro-N- {4-[(5-propil-2H-.24 pirazol-3-il-amino)- 409.34 metil]-ciclohexil}- benzamida Trans-2-cloro-5- trifluoro-metil-N-{4- [(6-trifluoro-metil-.25 480.21 piridin-2-il-amino)- metil]-ciclohexil}- benzamida Trans-2,5-d ¡cloro- N- N il {4-[(6-trifluoro-metil-.26 446.25 piridin-2-il-amino)- metil]-ciclohexil}- Ej. Estructura Nombre [M + H] + benzamida Trans-2,5-dicloro-N- {4-[(6-metil-piridin-2-.27 392.25 M-amino)-metil]- ciclohexilj-benzamida Trans-2,5-d ¡cloro- N- {4-[(5-metil-piridin-2-.28 392.27 il-amino)-metil]- ciclohexilj-benzamida Trans-2,5-dicloro-N- {4-[(4,6-dimetil-.29 piridin-2-il-amino)- 406.3 metil]-ciclohexil}- benzamida Trans-2-cloro-N-{4- [(5-etil-2H-pirazol-3-.30 il-amino)-metil]- 429.39 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Estructura Nombre [M + H]+ Trans-2-cloro-N-[4- (pirimidin-2-il-amino- 1.31 metil)-ciclohexil]-5- 413.34 trifluoro-metil- benzamida Trans-2,5-dicloro-N- {4-[(5-trifluoro-metil- 1.32 1 H-indazol-3-il- 485.25 amino)-metil]- ciclohexilj-benzamida Ejemplo 1.33 Trans-ácido 6-{[4-(2-cloro-5-trif luoro-metil-benzoil-amino)-ciclohexil-metil]-amino}-nicotinico El metil-éster del ácido trans-6-{[4-(2-cloro-5-trifluoro-metil-benzoil-amino)-ciclohexil-metil]-amino}-n¡cotínico (Ejemplo 19.15) (30 miligramos, 0.06 milimoles) se coloca en un frasco con metanol (2 mililitros). Se agrega NaOH 1M (1 mililitro), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se acidifica y el precipitado resultante en la capa acuosa se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del título.
[MH+ 456.31], NMR: d? (400MHz, DMSO); 12.29 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.78 (4H, m) 7.35 (1H, m), 6.50 (1H, d), 3.71 (1H, m), 3.19 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.08 (2H, m).
Ejemplo 1.34 Clorhidrato de trans-2-cloro-N-{4-[(5-dimetil-amino-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trif luoro-metil-benzamida Paso 1 : Trans-2-cloro-N-{4-[(5-formil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida La trans-2-cloro-N-{4-[(5-hidroxi-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida (Ejemplo 19.20) (100 miligramos, 0.23 milimoles) se coloca en un matraz con dicloro-metano (10 mililitros) y óxido de manganeso (IV) (297 miligramos, 3.4 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, y el óxido de manganeso (IV) se remueve mediante filtración. El solvente se remueve al vacío, para proporcionar el compuesto del título.
RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.66 (1H, s), 8.49 (2H, m), 7.77 (5H, m), 6.58 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.23 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m),1.53 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.09 (2H, m).
Paso 2: Clorhidrato de trans-2-cloro-N-{4-[(5-dimetil-amino-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclo hexi I }-5-t rifluoro-met i I -benzamida El compuesto del título se prepara a partir de la trans-2-cloro-N-{4-[(5-formil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida y clorhidrato de dimetil-amina de una manera análoga al Ejemplo 1.
[MH]+ 469.30. NMR: d? (400MHz, DMSO); 11.75 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.92 (1H, br), 7.80 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.74 (2H, m), 7.05 (1H, br s), 4.20 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.27 (2H, m), 2.70 (6H, d), 1.92 (4H, m), 1.59 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.12 (2H, m). Ejemplo 1.35 1.35a (+/-)-2-cloro-N-((1S,3R,4S)-4-{[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-3-metil-c¡clohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida y 1.35b (+/-)-2-cloro-N-((1 S,3S, 4S)-4-{[5-(4-f luoro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-3-metil-c¡clohe il)-5-trifluoro-metil-benzamida Paso 1: 4-amino-2-metil-ciclohexan-carboxilato de etilo El 2-metil-4-oxo-ciclohex-2-en-carboxilato de etilo (2.0 gramos, 10.98 milimoles) se disuelve en metanol (40 mililitros) y agua (4.0 mililitros), para dar una solución amarilla. Se agrega formato de amonio (8.31 gramos, 132 milimoles), y se agita a temperatura ambiente hasta que se disuelve la suspensión para formar una solución. Se agrega paladio sobre carbón (0.117 gramos, 1.098 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 70°C durante 1 hora. La mezcla se filtra a través de Celite® (material de filtro), y se lava con metanol. El filtrado se concentra al vacío, y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La porción acuosa se diluye con bicarbonato de sodio saturado, y se lava con EtOAc. El pH se ajusta a un pH de 14 utilizando NaOH 1M, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan MgS04, se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título.
[MH]+ 186.24.
Paso 2: 4-(2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzamido)-2-metil-ciclohexan-carboxilato de etilo El 4-amino-2-metil-ciclohexan-carboxilato de etilo (780 miligramos, 4.21 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se trata con trietil-amina (1.174 mililitros, 8.42 milimoles), y la mezcla de reacción se enfría a 0°C. Se agrega por goteo cloruro de 2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzoílo (921 miligramos, 3.79 milimoles), y la mezcla de reacción se agita y se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se apaga con agua y se divide entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado. La porción orgánica se separa y se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación.
[MH]+ 392.26.
Paso 3: 2-cloro-N-(4-{[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-3-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, mediante el reemplazo del trans-metil-éster del ácido 4-(2-cloro-5-trifluoro-met¡l-benzoil-amino)-ciclohexan-carboxílico (Ejemplo 1, Paso 2) con el 4-(2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzamido)-2-metil-ciclohexan-carboxilato de etilo (Ejemplo 1.35, Paso 2), y mediante el reemplazo de la 2-amino-3-picolina (Ejemplo 1, Paso 4) con la 5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-amina.
[MH]+ 509.40.
La separación y aislamiento del 1.35a (+/-)-2-cloro-N-((1 S,3R,4S)-4-{[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-3-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida y del 1.35b (+/-)-2-cloro-N-((1S,3S,4S)-4-{[5-(4-fluoro-fenil)-1H-pirazól-3-il-amino]-metil}-3-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida a partir de una muestra de 90 miligramos de la mezcla de reacción cruda, se llevó a cabo mediante Cromatografía de Fluido Súper-Crítico, seguida por HPLC de preparación en fase inversa dirigida a la masa, empleando los siguientes métodos: (1) Cromatografía de Fluido Súper-Crítico Fase móvil: 36 por ciento de 2-propanol / 0.1 por ciento de DEA / 64 por ciento de C02.
Columna: Chiralpak AD-H, de 250 x 10 milímetros de diámetro interno, 5 mieras.
Detección : UV @ 220 nanómetros.
Velocidad de flujo: 10 mililitros/minuto.
Concentración de muestra: 90 miligramos en 3.0 mililitros de EtOH.
Volumen de inyección: 200 microlitros.
Se aislaron 7 miligramos del 1.35a (+/-)-2-cloro-N-((1 S,3R,4S)- 4- {[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-3-metil-ciclohexil)- 5- trifluoro-metil-benzamida con un tiempo de retención de 10.48 minutos.
Las fracciones impuras centradas alrededor del tiempo de retención de 9.15 minutos se combinaron y se purificaron mediante HPLC de preparación en fase inversa dirigida a la masa. (2) HPLC de preparación en fase inversa dirigida a la masa Las fracciones impuras a partir de la purificación SFC anterior se purificaron mediante el siguiente método: Columna: Columna Sunfire C18, de 19 x 50 milímetros, 5 mieras.
Fase móvil A = agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento B = MeCN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento Gradiente: de 0 a 1.0 minuto con el 35 por ciento de B (velocidad de flujo de 10 mililitros/minuto) de 1.0 a 9.0 minutos con del 35 al 42 por ciento de B (velocidad de flujo: 30 mililitros/minuto) Detección: una sola MS por espectro- aspersión cuádruple Volumen de inyección: 100 microlitros Concentración de muestra 20 miligramos en 2 mililitros Se aislaron 11 miligramos de la (+/-)-2-cloro-N-((1 S,3S,4S)-4-{[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-3-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida con un tiempo de retención de 7.70 minutos.
Ejemplo 1.36 Tran s-2-cloro-N-(4-{[4-(4-c loro-fe ni l)-isoxazol-3-i l-amin o]- metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida 3 h NVP-QBR190-NX-1 2% Q6J201-NX-7 GP043874-NX-1 E-43746-EXP052 m/z 512.3 IM+H]* Una mezcla de trans-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida (Ejemplo 1, Paso 3) (100 miligramos, 0.30 milimoles), y 4-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-amina (este compuesto se puede preparar de acuerdo con el método descrito en 'Chemistry of Heterocyclic Compounds' (Nueva York, NY, Estados Unidos) (2007), 43(1), 118-119) (58 miligramos, 0.300 milimoles), se agita en isopropóxido de titanio(IV) (1 mililitro, 3.4 milimoles) durante 3 horas. Resulta una pasta espesa. Después de 3 horas, se agrega metanol (5 mililitros), seguido por la adición lenta de borohidruro de sodio (18 miligramos, 0.5 milimoles). Después de 5 minutos, se agrega a la reacción una solución de hidróxido de sodio (91 mililitros, 0.1 M) seguida por dilución con acetato de etilo y salmuera. El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con cloroformo - etanol (10:1), proporciona una muestra del producto que contiene cantidades menores de los materiales de partida. La trituración con metanol proporciona una muestra pura o el compuesto del título.
MS m/z 512.3 [M+H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.25 8H, m), 1.75 (1H, m), 1.95 (2H, m), 2.22 (2H, m), 3.20 (2H, d), 4.00 (1H, m), 5.97 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.55 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.15 (1H, s). ' Ejemplos 2.1 a 2.46 Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados se preparan utilizando el siguiente Procedimiento General: Una solución de suministro de la trans-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida (Ejemplo 1 , Paso 3) se forma en tetrahidrofurano seco (5.5 gramos en 88 mililitros). Se pasan por pipeta 800 microlitros de solución de aldehido hacia cada frasco de la amina previamente pesada (1.2 equivalentes, 0.18 milimoles). Se forma una solución de suministro de ácido acético en tetrahidrofurano seco (2.56 mililitros en 22 mililitros de tetrahidrofurano). la solución de suministro de ácido acético (200 microlitros) se pasa por pipeta hacia cada frasco. Se agrega a cada frasco resina de triacetoxi-borohidruro de MP (>2.5 equivalentes, >0.374 milimoles, aproximadamente 200 miligramos). Los frascos se sellan y se agitan a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción crudas se pasan sobre un cartucho SCX-2 de 1 gramo (Biotage) por gravedad, el cual se ha humedecido previamente con 1 mililitro de metanol. Los cartuchos se lavan con 2 mililitros de MeOH, 1 veces, y entonces los compuestos se eluyen con 2 mililitros de amoníaco 2M en metanol, 2 veces. Los compuestos se analizan y se evaporan al vacío. Las mezclas crudas se purifican adicionalmente mediante HPLC de preparación (columna Waters Sunfire C18 de 5 mieras, de 19 x 50 milímetros, fases móviles de ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en acetonitrilo, gradiente de 6 minutos dependiendo del tiempo de retención a partir de la analítica). Las purificaciones de éxito se convierten en las aminas de base libre pasando el fraccionamiento de preparación a través de un cartucho SCX-2 previamente humedecido con MeOH, se lavan con 5 mililitros de MeOH, y se eluyen con 2 mililitros de amoníaco 3.5M en metanol, 2 veces. Finalmente, los compuestos se evaporan al vacío.
Tabla 2 Estructura Nombre [M + H] + Trans-2 -cloro- N -{4-[(4- metil-piridin-2-il-amino)- 426.34 2.1 metil]-ciclohexil}-5- trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-[4- (isoquinolin-1-il-amino- 2.2 met¡l)-ciclohex¡l]-5- 462.36 trifluoro-metil- benzamida 15 Trans-2-cloro-N-{4-[(6- cloro-piridin-3-il- 2.3 amino)-metil]- 446.29 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(5- etil-[1 ,3,4]-tiad¡azo!-2- 2.4 ¡l-amino)-met¡l]- 447.3 ciclohexil}-5-trifluoro- 25 metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(5- metil-tiazol-2-il-amino)- 2.5 metil]-ciclohexil}-5- 432.3 5 Cl trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4- [(4,6-dimetil-piridin-2-il- 2.6 amino)-metil]- 440.36 ciclohexil}-5-trifluoro- Cl metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(6- metoxi-piridin-3-il- 2.7 amino)-metil]- 442.34 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(5- metil-piridin-2-il-amino)- 2.8 metil]-ciclohexil}-5- 426.32 trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(6- metil-pirid¡n-2-il-amino)- 2.9 metil]-ciclohex¡l}-5- 426.32 trifluoro-metil- 5 benzamida \ Trans-2-cloro-N-{4- [(4,6-dimetoxi-pirimidin- 2.10 2-il-am¡no)-metil]- 473.39 10 ciclohexil}-5-tr¡fluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-[4- 15 (tiazol-2-il-amino-metil)- 2.11 418.26 c¡clohex¡l]-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(5- 20 ciclopropil-[1 ,3,4]- tiadiazol-2-il-amino)- 2.12 459.34 metil]-ciclohexil}-5- trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(2- fluoro-fenil-amino)- 2.13 metil]-ciclohexil}-5- 429.3 trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4- [(2,4-difluoro-fenil- 488.36 2.14 amino)-metil]- (MH + M 10 ciclohexil}-5-trifluoro- eCN) + metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(2- 15 fluoro-5-metil-fenil- 2.15 amino)-metil]- 443.34 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(2- cloro-5-metil-fenil- 2.16 amino)-metil]- 459.34 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida 25 Trans-2-cloro-N-{4-[(2- metoxi-fenil-amino)- 2.17 metil]-ciclohexil}-5- 441.34 trifluoro-metil- 5 benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(3- ciano-fenil-amino)- 2.18 metil]-ciclohexil}-5- 436.33 trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(2- 15 sulfamoil-fenil-amino)- 2.19 metil]-ciclohexil}-5- 489.11 trifluoro-metil- benzamida 20 Trans-2-cloro-N-{4-[(3- cloro-f enil-amino)- 2.20 metil]-ciclohexil}-5- 445.29 trifluoro-metil- benzamida 25 Trans-2-cloro-5- trifluoro-metil-N-{4-[(3- 2.21 trif luoro-metil-fenil- 479.34 0 am¡no)-metil]- 5 ciclohexil}-benzamida Trans-2-cloro-N-{4- [(3,4-dimetil-fenil- 2.22 amino)-metil]- 439.36 10 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4- 15 [(3,5-dimetil-fenil- 2.23 amino)-metil]- 439.36 ciclohex¡l}-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(4- metoxi-fenil-amino)- 2.24 met¡l]-ciclohexil}-5- 441.35 trif luoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(4- -Crr etoxi-fenil-amino)- 2.25 metil]-ciclohexil}-5- 455.35 5 trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(2- cloro-fenil-amino)- 2.26 met¡l]-c¡clohexil}-5- 445.3 trif luoro-metil- Cl benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(3- 15 isopropoxi-fenil-amino)- 2.27 metil]-ciclohexil}-5- 469.39 trifluoro-metil- benzamida 20 Trans-2-cloro-N-{4- [(1H-indol-5-il-am¡no)- 2.28 metil]-ciclohexil}-5- 450.34 trifluoro-metil- benzamida Trans-N-[4-(benzo- [1 ,3]-dioxol-5-il-amino- 2.29 :>< j metil)-ciclohexil]-2- 455.32 cloro-5-trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-[4- (quinolin-6-il-amino- 2.30 metil)-ciclohexil]-5- 462.36 trif luoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(4- Hjr 0 trifluoro-metoxi-fenil- 536.38 15 2.31 amino)-metil]- (MH + M ciclohexil}-5-trifluoro- eCN) + metil-benzamida 20 X Trans-2-cloro-N-{4-[(3- trifluoro-metoxi-fenil- 536.38 2.32 amino)-metil]- (MH + M ciclohexil}-5-trifluoro- eCN) + metil-benzamida 25 Trans-2-cloro-N-[4- (quinolin-6-il-amino- 2.44 metil)-ciclohexil]-5- 461.15 trif luoro-metil- benzamida Ejemplo 3 Trans-2-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-tri†luoro-metil-benzamida 800 miligramos (2.40 milimoles) de la trans-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida (Ejemplo 1, Paso 3), y 274 miligramos (2.40 milimoles) de 5-metil-tiazol-2-amina, se colocan en un matraz con 40 mililitros de dicloro-metano. Se agregan 191 miligramos (3.60 milimoles) de triacetoxi-borohidruro de sodio, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega hidróxido de sodio 1N (2 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se divide entre dicloro-metano y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El producto se purifica mediante ISCO Combiflash Rf (80 gramos de Si, iso-hexano -> EtOAc, establecimiento por omisión). El producto se cristaliza sobre la columna, y se eluye con EtOAc (MeOH al 10 por ciento). El solvente se remueve al vacío, y el producto se cristaliza a partir de EtOAc, se filtra, y se seca durante 4 días al vacío a aproximadamente 50°C. Ejemplos 4.1 a 4.33 Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados se preparan utilizando el siguiente Procedimiento General: Una solución de suministro de la trans-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-met¡l-benzamida (Ejemplo 1, Paso 3) (3.102 gramos), y ácido acético (1.6 mililitros), se prepara en 23.5 mililitros de dimetil-formamida (grado de péptido). Cada frasco para microondas se carga con resina de triacetoxi-borohidruro de MP (aproximadamente 100 miligramos). Se agregan 267 microlitros de la solución de ácido acético / aldehido a cada frasco para microondas. Cada amina se solubiliza en 750 microlitros de dimetil-formamida y se agrega a los frascos para microondas. Los frascos se sellan y se calientan a 60°C durante 10 minutos en el sintetizador de microondas. Las reacciones crudas se pasan sobre un cartucho SCX-2 de 1 gramo (Biotage) por gravedad, el cual se ha humedecido previamente con 1 mililitro de metanol. Los cartuchos se lavan con 2 mililitros MeOH, 2 veces, y entonces los compuestos se eluyen con 2 mililitros de amoníaco 2M en metanol, 2 veces. Los compuestos se analizan y se evaporan al vacío. Las mezclas crudas se purifican adicionalmente mediante HPLC de preparación (Columna Waters Sunfire C18 de 5 mieras, de 19 x 50 milímetros, fases móviles de ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en acetonitrilo, gradiente de 6 minutos dependiendo del tiempo de retención a partir de la analítica). Las purificaciones de éxito se convierten en las aminas de base libre pasando el fraccionamiento de preparación a través de un cartucho SCX-2 previamente humedecido con MeOH, se lavan con 5 mililitros de MeOH, y se eluyen con 2 mililitros de amoníaco 3.5M en metanol, 2 veces. Los compuestos se evaporan al vacío.
Tabla 3 Ej- Estructura Nombre [ + H] + Trans-2-cloro-N-[4- ([1 ,3,4]-tiadiazol-2-il- 4.1 amino-metil)-ciclohex¡l]- 419.04 5-trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(5- metil-1 H-pirazol-3-il- 4.2 amino)-metil]-ciclohexil}- 415.33 5-trifluoro-metil- benzamida Ej- Estructura Nombre [M + H] + trifluoro-metil-benzamida Trans-2-cloro-N-(4-{[(5- fenil-4H-[1 ,2,4]-triazol-3- .8 il-metil)-amino]-metil}- 492.39 ciclohexil)-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(1,3- dihidro-isobenzo-furan-5- 4.9 il-amino)-metil]- 453.35 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-(4-{[(2- fenil-2H-[1 ,2,3]-triazol-4- .10 il-metil)-amino]-metil}- 492.38 ciclohexil)-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-(4-{[5-(4- fluoro-fenil)-2H-pirazol-3- .11 il-amino]-metil}- 495.07 ciclohexil)-5-trifluoro- metil-benzamida Ej. Estructura Nombre [M + H]+ Trans-2-cloro-N-{4-[(2- metil-3H-benzo-imidazol- 4.12 5-il-amino)-metil]- 465.38 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(1 - metil-1H-benzo-imidazol- 4.13 2-il-amino)-metil]- 465.09 ciclohexil}-5-trif luoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(1- / metil-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3- 4.14 il-amino)-metil]- 416.33 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(5- propil-1 H-pirazol-3-il- 4.15 amino)-metil]-ciclohexil}- 443.38 5-trifluoro-metil- benzamida E¡. Estructura Nombre [M + H] + Trans-2-cloro-N-{4-[(5- ¡sopropil-1 H-pirazol-3-il-.16 am¡no)-met¡l]-c¡clohexil}- 443.38 5-tr¡fluoro-met¡l- benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(2,6- dimetil-quinolin-5-il-.17 amino)-metil]-ciclohexil}- 490.38 5-trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(5,6- dimetil-1 H-benzo-.18 ¡midazol-2-il-amino)- 479.15 metil]-c¡clohexil}-5- trifluoro-metil-benzamida Trans-N-(4-{[(Benzo- ??) oxazol-2-il-metit)-am¡no]- .19 o )— ' metil}-ciclohexil)-2-cloro- 466.36 5-trifluoro-metil- benzamida Ej. Estructura Nombre [M+H]+ Trans-N-{4-[(1H-benzo- imidazol-2-il-amino)- 4.20 metil]-ciclohexil}-2-cloro- 451.34 5-trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-[4- (piridin-3-il-amino-metil)- 4.21 412.33 ciclohexil]-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-N-{4-[(4-terbútil- fenil-amino)-metil]- 4.22 467.13 ciclohexil}-2-cloro-5- trifluoro-metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(3,4- dimetoxi-fenil-amino)- 4.23 471.38 metil]-ciclohexil}-5- trifluoro-metil-benzamida Trans-N-{4-[(3-bromo-4- metil-fenil-amino)-metil]- 4.24 505.01 ciclohexil}-2-cloro-5- trifluoro-metil-benzamida Ej- Estructura Nombre [M + H] + Trans-2-cloro-N-(4- {[metil-(3-fenil-[1 ,2,4]- oxadiazol-5-il-metil)-.25 507.38 amino]-metil}-ciclohexil)- 5-trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-(4- {[metil-(4-metil-tiazol-2-il-.26 metil)-amino]-metil}- 460.33 ciclohexil)-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4- [(metil-fenil-amino)-.27 425.33 metil]-ciclohexil}-5- trifluoro-metil-benzamida Trans-2-cloro-N-(4- {[met¡l-(5-fenil-1 H-.28 pirazol-3-il-metil)-amino]- 505.4 metil}-ciclohexil)-5- trifluoro-metil-benzamida Ej- Estructura Nombre [M + H]* Trans-2-cloro-N-(4- {[metil-(2-metil-tiazol-4-il-.29 metil)-amino]-metil}- 460.33 ciclohexil)-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-(4- {[metil-(3-fenil-isoxazol-.30 5-il-metil)-amino]-metil}- 506.4 ciclohexil)-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(3- metoxi-4-metil-fenil-.31 amino)-metil]-ciclohexil}- 455.38 5-trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-{4-[(6- metil-quinolin-5-il-amino)-.32 476.38 metil]-ciclohexil}-5- trifluoro-metil-benzamida Ej. Estructura Nombre [M + H]+ Trans-2-cloro-N-(4-fenil- 4.33 am¡no-metil-ciclohexil)-5- 411.35 trifluoro-metil-benzamida Ejemplos 5.1 a 5.17 Preparación del Compuesto Intermediario de trans-(4-amino-ciclohexil-metil)-fenil-amina Paso 1 : Trans-4-(terbutoxi-carbonil-amino)-ciclohexan-carboxilato de metilo: El trans-4-amino-ciclohexan-carboxilato de metilo (43 gramos, 222 milimoles) se agrega a metanol (500 mililitros), para dar una solución incolora. La solución se enfría a 10°C, y se agrega por goteo trietil-amina (46.4 mililitros, 333 milimoles), seguida por una solución de dicarbonato de diterbutilo (53.3 gramos, 244 milimoles) en metanol (400 mililitros) durante 20 minutos. La reacción se calienta a temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evapora a sequedad bajo presión reducida. El sólido incoloro resultante se disuelve en EtOAc (1,000 mililitros), y la solución obtenida se lava sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 10 por ciento (100 mililitros), una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mililitros, 2 veces), y salmuera saturada (100 mililitros); se seca (MgS0 ), y se evapora bajo presión reducida, para dar un sólido incoloro.
Paso 2: Trans-4-(hidroxi-metil)-ciclohexil-carbamato de terbutilo El trans-4-(terbutoxi-carbonil-amino)-ciclohexan-carboxilato de metilo (55.5 gramos, 216 milimoles) se suspende en etanol (900 mililitros), y tetrahidrofurano (100 mililitros), y la mezcla se enfría a 5°C. Se agrega cloruro de calcio granular (47.9 gramos, 431 milimoles) en porciones, para dar una suspensión lechosa. Se agrega borohidruro de sodio (32.6 gramos, 863 milimoles) en porciones durante 25 minutos a 5°C. La mezcla de reacción (emulsión blanca) se agita a 5°C durante 1 hora, el baño de agua se remueve, y entonces la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a 10°C, y se agrega por goteo carbonato de potasio al 5 por ciento (200 mililitros), hasta que el pH de la solución es un pH de 11. Se forma in precipitado incoloro, el cual se filtra. El sólido se agita con acetato de etilo (2,000 mililitros), y agua (500 mililitros). La capa orgánica se separa y se lava con HCI 0.5M (200 mililitros), luego se lava con agua (200 mililitros, 2 veces), y salmuera saturada (100 mililitros). La solución orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra, y se evapora, para dar un sólido blanco. El sólido se seca bajo un alto vacío durante la noche hasta obtener un peso constante. [MH+ 230].
Paso 3: Trans-terbutil-éster del ácido (4-formil-ciclohexil)-carbámico: Al trans-4-(hidroxi-met¡l)-ciclohex¡l-carbamato de terbutilo (8.0 gramos, 34.9 milimoles) en dicloro-metano (180 mililitros), y sulfóxido de dimetilo (60 mililitros) a 0°C, se le agregan di-isopropil-etil-amina (24.37 mililitros, 140 milimoles), y piridina / trióxido de azufre (22.21 gramos, 140 milimoles) disuelto en sulfóxido de dimetilo (60 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, y entonces se divide entre HCI 1 M y dietil-éter. La fase orgánica se separa y se lava con HCI 1M, agua, y entonces salmuera saturada. La mezcla se seca (MgS0 ), y el solvente se evapora, para dar el producto esperado.
[MH + MeCN]+ 269.
Paso 4: Trans-terbutil-éster del ácido (4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-carbámico El terbutil-éster del ácido trans-(4-formil-ciclohexil)-carbámico (3.27 gramos, 14.38 milimoles), y anilina (1.98 mililitros, 15.81 milimoles), se disuelven en dicloro-metano (60 mililitros) a temperatura ambiente. Se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (4.57 gramos, 21.57 milimoles) en una porción, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agrega una solución de hidróxido de sodio 1N (20 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos adiciónales. La capa de dicloro-metano se separa y se lava sucesivamente con agua y salmuera saturada, se seca (MgS04), se filtra, y se evapora, para dar un sólido incoloro. Éste se forma en una pasta con iso-hexano, se filtra, y se seca, para dar un sólido incoloro. [??- 305] Paso 5: Trans-(4-amino-ciclohexil-metil)-fenil-amina El trans-terbutil-éster del ácido (4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-carbámico (4.37 gramos, 14.35 milimoles) se disuelve en dicloro-metano seco (200 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agrega por goteo ácido trifluoro-acético (70 mililitros), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas antes de remover los volátiles bajo presión reducida.
El residuo se vuelve a disolver en dicloro-metano, y se lava con una solución de hidróxido de sodio 1N. El dicloro-metano se separa entonces, se lava en secuencia con agua y salmuera saturada, y se evapora bajo presión reducida, sobre lo cual se forma un sólido color beige. [MH+ 205] Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 4) se preparan de conformidad con lo anterior, a partir de la trans-(4-amino-ciclohexil-metil)-fenil-amina (Ejemplo 5.1, Paso 5), de acuerdo con el siguiente Procedimiento General: En cada reacción: se' utilizan ácido carboxílico (0.147 milimoles, 1.47 equivalentes), trans-(4-amino-ciclohexil-metil)-fenil-amina (paso 5) (0.1 milimoles, 1 equivalente, 21 miligramos), HATU (0.147 milimoles, 1.47 equivalentes, 56 miligramos), PS-DIEA, carga de 3.4 milimoles/gramo (0.2 milimoles, 2 equivalentes, 60 miligramos).
Una solución de suministro de la trans-(4-amino-ciclohexil-metil)-fenil-amina se forma en ?,?-dimetil-formamida (1.428 gramos en 13.6 mililitros). Una* solución de suministro de HATU se forma en N,N-dimetil-formamida (3.808 gramos en 20.4 mililitros de N,N-dimetil-formamida). Se agregan aproximadamente 60 miligramos de PS-DIEA a cada ácido carboxílico previamente pesado. Se pasan por pipeta 200 microlitros de la solución de trans-(4-amino-ciclohexil-met¡l)-fenil-amina hacia cada frasco, seguidos por 300 microlitros de solución de HATU. Los frascos se sellan y se agitan a temperatura ambiente durante 16 horas. Las reacciones crudas se purifican cargando sobre un cartucho SCX-2 de 1 gramo previamente humedecido con MeOH, el producto crudo se lava con 3 mililitros de metanol antes de eluir los compuestos con 2 mililitros de amoníaco 2M en metanol, 2 veces. Los compuestos se analizan y se evaporan al vacío. Las mezclas crudas se purifican adicionalmente mediante HPLC de preparación (Columna Waters Sunfire C18 de 5 mieras, de 19 x 50 milímetros, fases móviles de ácido trifiuoro-acético al 0.1 por ciento en agua, ácido trifiuoro-acético al 0.1 por ciento en acetonitrilo, gradiente de 6 minutos dependiendo del tiempo de retención a partir de la analítica). Las purificaciones de éxito se convierten en las aminas de base libre pasando el fraccionamiento de preparación a través de un cartucho SCX-2 previamente humedecido con MeOH, se lavan con 5 mililitros de MeOH, y se eluyen con 2 mililitros de amoníaco 3.5M en metanol, 2 veces. Los compuestos se evaporan al vacío.
Tabla 4 Ej. Estructura Nombre [M + H] + Trans-2-cloro-6-metil-N-(4- .1 fenil-amino-metil- 358.28 ciclo exil)-nicotinamida Trans-5-metil-N-(4-fenil- .2 amino-metil-ciclohexil)- 324.32 nicotinamida (4-fenil-amino-metil- ciclohex¡l)-amida del ácido 5.3 348.33 trans-3H-indol-5- carboxílico Trans-2-metil-N-(4-fenil- 5.4 amino-metil-ciclohexil)- 323.33 benzamida Trans-2,3-dimetil-N-(4- 5.5 fenil-amino-metil- 337.35 ciclohex¡l)-benzamida Trans-3-cloro-4-metil-N-(4- 5.6 fenil-amino-metil- 357.3 ciclohex¡l)-benzamida Ej. Estructura Nombre [M + H] + Trans-2,5-dicloro-N-(4- .7 fenil-amino-metil- 377.26 ciclohexil)-benzamida Trans-4-fluoro-N-(4-fenM- .8 amino-metil-ciclohexil)-3-' 395.32 trifluoro-metil-benzamida Trans-5-fluoro-N-(4-fenil- .9 amino-metil-ciclohexil)-2- 395.32 trifluoro-metil-benzamida Trans-2,5-dicloro-N-(4-.10 fenil-amino-metil- 378.24 ciclo exil)-isonicotinamida trans-(4-fenil-amino-metil-.11 ciclohexil)-amida del ácido 349.31 benzo-furan-5-carboxílico Ej- Estructura Nombre [M + H] + Trans-N-{4-[(4,5-dimetil- tiazol-2-ir-amino)-metil]- 5.17 413.38 ciclohexil}-5-trifluoro- metil-nicotinamida Ejemplo 6 Trans-2-cloro-N-(4-((3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-1 H-pirazol-1 -M)-metil)-ciclohexil)-5-(trifluoro-metil)-benzamida Paso 1: Trans-4-metil-bencen-sulfonato de (4-(2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzamido)-ciclohexil)-metilo La trans-2-cloro-N-(4-hidroxi-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida (Ejemplo 1, Paso 2) (1.00 gramos, 2.98 milimoles), se disuelve en dicloro-metano (40 mililitros), y piridina (10 mililitros). Se agrega cloruro de tosilo (0.85 gramos, 4.47 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se divide entre dicloro-metano y HCI 1M. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO,), se filtra, y el solvente se remueve al vacío. La trituración del sólido resultante con iso-hexano : EtOAc - 4:1, proporciona el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (1H, d), 7.80 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.49 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.60 (1H, m), 2.41 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.20 (2H, m), 1.00 (2H, m).
Paso 2: Trans-2-cloro-N-(4-((3-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-1 H-pirazol-1 - il)-metil)-ciclohexil)-5-(trifluoro-met¡l)-benzamida La 1 -(1 H-pirazol-3-il)-imidazolidin-2-ona (410 miligramos, 2.69 milimoles) se coloca en un frasco de microondas con acetonitrilo (12 mililitros). Se agrega NaH (al 60 por ciento, 108 miligramos, 2.69 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega el trans-4-metil-bencen-sulfonato de (4-(2-cloro- 5- (t rifluoro-metil)-benzam ido) -ciclohexil)- metilo (1.20 gramos (0,20 milimoles), y la mezcla se calienta utilizando radiación de microondas a 120°C durante 30 minutos. La mezcla se divide entre dicloro-metano y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El producto se purifica mediante cristalización (EtOAc con una pequeña cantidad de MeOH), para proporcionar el compuesto del título.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 5), o los tautómeros de los mismos, se preparan mediante un método similar a aquél del Ejemplo 6, mediante el reemplazo de la 1 -( 1 H-pirazol-3-il)-imidazolidin-2-ona con el intermediario apropiado. Uno de estos intermediarios es la 1 -(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-imidazolidin- 2-ona, la preparación del cual se describe como sigue: Paso 1: (2-cloro-etil)-amida del ácido 3-[3-(2-cloro-etil)-ureido]-5-metil-pirazol-1 -carboxílico A una solución de la 5-metil-1 H-pirazol-3-il-amina (7.5 gramos, 77.2 milimoles) en tetrahidrofurano (150 mililitros) a 0°C, se le agrega isocianato de 2-cloro-etilo (25 gramos, 236.9 milimoles), y entonces la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega hexano a la mezcla de reacción, se enfría a 0°C, y se agita durante aproximadamente 2 horas. El sólido blanco precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con dietil-éter, y se seca.
Paso 2: 1 -(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-imidazolidin-2-ona A una solución de (2-cloro-etil)-amida del ácido 3-[3-(2-cloro-etil)-ureido]-5-metil-pirazol-1 -carboxílico (14.5 gramos, 47.05 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), se le agrega una solución de etóxido de sodio preparada a partir de sodio (2.2 gramos, 95.65 milimoles), y etanol (100 mililitros), y entonces la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se observa la precipitación de un sólido blanco. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agita durante aproximadamente 2 horas. El sólido precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con etanol y agua, y se seca al vacío.
Tabla 5 ?). Estructura Nombre [M + H] + Trans-N-{4-[3-(2-oxo- imidazolidin-1 -il)- .1 p¡razol-1 -il-metil]- 436.37 ciclohexil}-3-trifluoro- metil-benzamida Trans-N-{4-[(4-metoxi- fenil-amino)-met¡l]- .2 407.43 ciclohexil}-3-trifluoro- metil-benzamida Trans-N-(4-fenil-amino- metil-c¡clohexil)-3- .3 377.32 trifluoro-metil- benzamida Trans-2,5-dicloro-N-{4- [3-(2-oxo-imidazolidin- .4 436.33 1 -il)-pirazol-1 -il-metil]- ciclohexilj-benzamida Ej- Estructura Nombre [M + H] + Trans-2,5-dicloro-N-{4- [5-metil-3-(2-oxo- 6.5 ¡midazolidin-1 -il)- 450.36 pirazol-1 -il-metil]- c¡clohexil}-benzam¡da Ejemplo 7.0 Trans-2-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-5-trif luoro-metil-benzamida Paso 1: Trans-trifluoro-metan-sulfonato de (4-(2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzamido)-ciclohexil)-metilo La trans-2-cloro-N-(4-hidroxi-metil-ciclohex¡l)-5-trifluoro-metil-benzamida (1.00 gramos, 2.98 milimoles) en 25 mililitros de dicloro-metano se trata con piridina (0.28 gramos, 3.57 milimoles), y la mezcla de reacción se enfría a 0°C. Se agrega lentamente anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (0.92 gramos, 3.28 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. La reacción se apaga mediante la adición de NH4CI saturado a 0°C, y entonces se extrae con dicloro-metano (10 mililitros, 3 veces). Los extractos de dicloro-metano se combinan, se lavan con salmuera saturada (10 mililitros), se secan (MgS04), se filtran, y se evaporan, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, m) 7.72 (2H, m), 4.11 (2H, d), 3.68 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.65 (1 H, m), 1.25 (2H, m), 1.11 (2H, m).
Paso 2: Trans-2-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida Una solución de 3,5-dimetil-pirazol (51.4 miligramos, 0.534 milimoles) en MeCN (2 mililitros), se trata con hidruro de sodio (14.11 miligramos, 0.588 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos. Se agrega el trans-trifluoro-metan-sulfonato de 4-(2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzamido)-ciclohexil)-metilo (250 miligramos, 0.534 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla resultante se diluye con dicloro-metano y se lava con NaHC03. La porción orgánica se separa y se concentra al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano/EtOAc, proporciona un sólido blanco. El sólido se tritura con 9:1 de iso-hexano:EtOAc, y el sólido blanco resultante se filtra y se seca para dar el compuesto del título.
[MH+ 414.4]. RMN: d? (400' MHz, DMSO) 8.49 (1H, d), 7.73 (3H, m), 5.77 (1H, s), 3.76 (2H, d), 3.68 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.16 (4H, m).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 6), o los tautómeros de los mismos, se preparan a partir del trans-trifluoro-metan-sulfonato de 4-(2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzamido)-ciclohexil)-metilo, mediante un método similar a aquél del Ejemplo 7.0, utilizando el azol apropiado.
Tabla 7 Ej- Estructura Nombre [M + H]+ Trans- 2-cloro-N-[4-(3- metil-5-trifluoro-metil- 7.1 pirazol-1 -il-metil)- 368.3 ciclohexil]-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-[4-(5- metil-3-trifluoro-metil- 7.2 pirazol-1 -il-metil)- 368.3 ciclohexil]-5-trifluoro- metil-benzamida Ej. Estructura Nombre [M + H]+ Trans-2-cloro-N-[4-(2- metil-4-trifluoro-metil- .3 imidazol-1 -il-metil)- 468.33 ciclohexil]-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-(4- imidazol-1 -il-metil- .4 386.30 ciclohexil)-5-trifluoro- metil-benzamida Trans-2-cloro-N-[4-(2- metil-imidazol-1 -M- 7.5 metil)-ciclohexil]-5- 400.38 trifluoro-metil- benzamida Trans-2-cloro-N-[4- (3,5-di-(d3)-metil- 7.6 420.45 pirazol-1 -il-metil)- ciclohexil]-5-trifluoro- Ej- Estructura Nombre [M + H]+ Trans-2-cloro-N-{4-[3- (4-metoxi-fenil)- 7.10 pirazol-1 -il-metil]- 492.34 c¡clohexil}-5-tr¡fluoro- metil-benzamida Ejemplo 8: Trans-2-cloro-N-{4-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trif luoro-metil-benzamida A un matraz de fondo redondo de 25 mililitros, se le agregan trans-2-cloro-N-(4-f o rm i l-ciclo hexil) -5-trif luoro-metil-benzamida (100 miligramos, 0.300 milimoles), y 3-ciclopropil-1 H-pirazol-5-amina (24.60 miligramos, 0.200 milimoles) en dicloro-metano (8 mililitros), para dar una solución incolora. Se agregan ácido acético (0.046 mililitros, 0.799 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (127 miligramos, 0.599 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos.
Se agrega una solución de idróxido de sodio 1 M (2 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se pasa a través de un separador de fases y se evapora, para dar un aceite incoloro. La mezcla cruda se vuelve a disolver en la cantidad mínima de dicloro-metano, se aplica a una columna previamente empacada de 12 gramos de gel de sílice, y se eluye con una elución en gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc/isohexano durante 6 minutos, y entonces con el 100 por ciento de EtOAc durante 8 minutos. El producto puro se recupera como un aceite incoloro. El aceite se disuelve en la cantidad mínima de dicloro-metano, y se tritura/se sónica con 9:1 dé isohexano/EtOAc, para dar un sólido incoloro, 31 miligramos, [MH+ 441.36].
Ejemplo 9 Trans-2-cloro-Ñ-{4-[(3-fluoro-fenil-am¡no)-metil]-ciclohexil}-5-trif luoro-metil-benzamida A un matraz de fondo redondo de 50 mililitros que contiene trans-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida (Ejemplo 1, Paso 3) (1.0 gramos, 3.0 milimoles), y 3-fluoro-anilina (0.29 mililitros, 3.0 milimoles) en dicloro-metano seco (25 mililitros), se le agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (953 miligramos, 4.49 milimoles) en tres porciones durante 1 a 2 minutos. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega hidróxido de sodio 1N (25 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla entonces se diluye con dicloro-metano (50 mililitros), y la capa de dicloro-metano se separa y se lava con HCI 1 M (25 mililitros), y salmuera (15 mililitros), se seca (MgSO„), se filtra, y se evapora, para dar un sólido incoloro. El producto crudo se vuelve a disolver en dicloro-metano, se absorbe directamente sobre gel de sílice, y se pasa en columna sobre gel de sílice utilizando una columna de 50 gramos previamente empacada, y se eluye con el 30 por ciento de EtOAc/isohexano. El producto se aisla como un aceite incoloro, el cual se tritura con diéter-éter-isohexano, para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros. [MH+ 429,24].
Ejemplo 10 Trans-2-cloro-N-(4-((5-metil-piridin-3-il-amino)-metil)-ciclohexil)-5-(trif luoro-metil)-benzamida A un matraz de fondo redondo de 50 mililitros que contiene trans-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida (Ejemplo 1, Paso 3) (100 miligramos, 0.3 milimoles), y 3-amíno-5-metil-piridina (36 miligramos, 0.3 milimoles) en dicloro-metano seco (5 mililitros), se le agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (106 miligramos, 0.45 milimoles) en una porción. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se divide entre dicloro-metano y bicarbonato de sodio saturado, se pasa a través de un separador de fases para recuperar la capa de dicloro-metano, y se evapora, para dar un sólido incoloro. El producto crudo se vuelve a disolver en dicloro-metano, se absorbe directamente sobre gel de sílice, y se pasa en columna sobre gel de sílice utilizando una columna de 12 gramos previamente empacada y una elución en gradiente de isohexano/EtOAc (del 0 por ciento al 100 por ciento de EtOAc). Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan, y el producto se aisla como un sólido incoloro después de la trituración con el 20 por ciento de EtOAc/isohexano, 55 miligramos, [MH+ 426.40].
Ejemplo 11 Trans-2,5-dicloro-N-(4-{[metil-(5-fen¡l-2H-pirazol-3-il-met¡l)-amino]-metil}-ciclohexil)-benzamida A un matraz de fondo redondo de 25 mililitros, se le agregan trans-2,5-dicloro-N-(4-formil-ciclohexil)-benzamida (200 miligramos, 0.666 milimoles), y oxalato de N-metil-1 -(3-fenil- 1 H-pirazol-5-il)-metanamina (277 miligramos, 0.999 milimoles) en dicloro-metano (15 mililitros), para dar una solución incolora. Se agregan ácido acético (0.153 mililitros, 2.67 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (424 miligramos, 1.999 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se agrega una solución de hidróxido de sodio 1M (4 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se pasa a través de un separador de fases y se evapora, para dar un aceite incoloro. La mezcla cruda se vuelve a disolver en la cantidad mínima de dicloro-metano, y se aplica a una columna previamente empacada de 12 gramos de gel de sílice, y se eluye con del 0 al 100 por ciento de EtOAc/isohexano durante 6 minutos, y entonces el 100 por ciento de EtOAc durante 8 minutos. El producto puro se recupera como un aceite incoloro. El aceite se disuelve en la cantidad mínima de dicloro-metano, y se tritura/se sónica con 9:1 de isohexano/EtOAc, para dar un sólido incoloro, 124 miligramos, [MH+ 471.30].
Ejemplo 12 Trans- 3-cloro-N-(4-fenil-amino-metil-c¡clohexil)-benzamida A un frasco de 7 mililitros equipado con barra de agitación magnética, se le agregan (4-amino-ciclohexil-metil)-fenil-amina (41 mg, 0.2 milimoles), cloruro de 3-cloro-benzoílo (20 miligramos, 0.16 milimoles), y dicloro-metano (2 mililitros), seguido por trietil- amina (42 microlitros, 0.3 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla entonces se evapora a sequedad, y se purifica directamente mediante HPLC de preparación, [MH+343.19].
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 7), o los tautómeros de los mismos, se preparan mediante un método similar a aquél del Ejemplo 12, utilizando el cloruro del ácido apropiado.
Tabla 7 Estructura Nombre Trans-3-ciano-N-(4- 12.3 fenil-amino-metil- c¡clohex¡l)-benzam¡da Trans-3-metoxi-N-(4- 12.4 fenil-amino-metil- ciclohexil)-benzamida Trans-3-cloro-2-fluoro- N-(4-fenil-amino-metil- 12.5 c¡clohexil)-6-trifluoro- metil-benzamida Ejemplo 13 Trans-N-[4-(Quinolin-5-il-amino-metil)-ciclohexil]-3-trif luoro-metil-benzamida A una solución de la trans-N-(4-formil-ciclohexil)-3-trifluoro-metil-benzamida (preparada de una manera análoga a la transado ro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benza mida (Ejemplo 1, Paso 3) a partir de los compuestos de partida apropiados) (100 miligramos, 0.33 milimoles), y 5-amino-quinolina (48 miligramos, 0.33 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano seco (2 mililitros) en un tubo de microondas con capacidad de 2 a 5 mililitros, se le agregan ácido acético (0.06 mililitros, 1.0 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (178 miligramos, 0.84 milimoles). El tubo se sella con un septo, y la mezcla se calienta a 140°C durante 10 minutos en un reactor de microondas Biotage Initiator. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se remueven bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de fase inversa previamente empacada. [MH+428.45].
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 8) se preparan mediante un método similar a aquél del Ejemplo 13, utilizando la amina apropiada.
Tabla 8 Ej. Estructura Nombre [ + H]+ Trans-N-{4-[(4-cloro- fenil-amino)-metil]-3.1 411.36 ciclohexil}-3-tr¡fluoro- metil-benzamida Trans-N-[4-(p-tol¡l- amino-metil)-3.2 391.37 ciclohexil]-3-trifluoro- metil-benzamida Trans-N-{4-[(3-cloro-4- metoxi-fenil-amino)-3.3 metil]-ciclohexil}-3- 441.38 trifluoro-metil- benzamida Trans-N-{4-[(4- isopropil-fenil-amino)-3.4 metil]-ciclohex¡l}-3- 419.48 trifluoro-metil- benzamida Ej. Estructura Nombre [M + H]+ metil-benzamida Trans-N-{4-[(4- morfolin-4-il-fenil- 13.14 amino)-metil]- 462.42 F ' ' ciclohexil}-3-trifluoro- metil-benzamida Ejemplo 14 Cis-2-cloro-N-(4-{[5-(4-f luoro-fenil)-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trif luoro-metil-benzamida Paso 1: Cis-2-cloro-N-(-4-(h¡droxi-metil)-ciclohex¡l)-5-(trifluoro-metil)-benzamida A una solución de cis-(4-amino-ciclohexil)-metanol (Tetrahedron Lett., 1970, 11, 4285-4288) (0.75 gramos, 5.80 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregan agua (1.8 mililitros), trietil-amina (2.023 mililitros, 14.51 milimoles), y cloruro de 2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzoílo (1.411 gramos, 5.80 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera saturada, se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice previamente empacada utilizando una elución en gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano, da el producto deseado como un sólido incoloro.
Paso 2: Cis-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida A una solución de la c¡s-2-cloro-N-(-4-(hidroxi-metil)-ciclohexil)-5-(trifluoro-metil)-benzamida (1 gramo, 2.98 milimoles) en dicloro-metano (18 mililitros), se le agrega di-isopropil-etil-amina (2.081 mililitros, 11.91 milimoles). La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agrega piridina-trióxido de azufre (1.896 gramos, 11.91 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (6 mililitros). La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se divide entre agua y dicloro-metano, y se pasa a través de un separador de fases. La capa de dicloro-metano se recolecta y se concentra bajo presión reducida, para dar un aceite incoloro. La purificación mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice previamente empacada utilizando una elución en gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano, da el producto deseado como un sólido incoloro.
Paso 3: Cis-2-cloro-N-(-4-((3-(4-fluoro-fen¡l)-1 H-pirazol-5-il-amino)-metil)-ciclohexil)-5-(trifluoro-metil)-benzamida A una solución de la cis-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida (100 miligramos, 0.300 milimoles) en dicloro-metano (3 mililitros), se le agrega 3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-5-amina (58.4 miligramos, 0.330 milimoles), para dar una solución color naranja pálido. Ésta se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de agregar triacetoxi-borohidruro de sodio (102 miligramos, 0.479 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de bicarbonato de sodio saturado. La capa de dicloro-metano se separa, y se lava adicionalmente con agua. Los extractos acuosos se combinan y se vuelven a extraer con dicloro-metano. Los extractos orgánicos combinados se secan entonces sobre MgS0 , se filtran, y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre una columna previamente empacada de 12 gramos de gel de sílice utilizando del 0 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano (elución en gradiente) da el producto deseado como un sólido incoloro. [MH+495.29].
Ejemplo 14.1 Cis-2-cloro-N-((1 s,4s)-4-((4-metil-piridin-3-il-amino)-metil)-ciclohexil)-5-(trif luoro-metil)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 14, utilizando la amina apropiada en el Paso [MH + 426.39].
Ejemplo 15 Trans-2-cloro-N-[4-(1 ñS-fenil-amino-etil)-ciclohexil]-5-trif luóro metil-benzamida Paso 1: Trans-2-cloro-N-(-4-((S)-1 -hidroxi-etil)-ciclohexil)-5-(trifluoro-metil)-benzamida A una solución de la trans-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-(trifluoro-metil)-benzamida (1.00 gramos, 3.00 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros), se le agrega bromuro de metil-magnesio (2.5 mililitros de una solución 3M en tetrahidrofurano, 7.49 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se apaga con agua, y se divide entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSC se filtra, y el solvente se remueve al vacío. La mezcla se utiliza directamente en el Paso 2 sin mayor purificación.
Paso 2: trans-N-(4-acetil-ciclohexil)-2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzamida A una solución de la trans-2-cloro-N-(-4-((S)-1 -hidroxi-etil)-ciclohexil)-5-(trifluoro-metil)-benzamida (1.00 gramos, 2.86 mili- moles) en dicloro-metano (20 mililitros), se le agrega di-isopropil-etil-amina (1.48 gramos, 11.4 milimoles) de DIPEA. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y entonces se agrega una solución de complejo de trióxido de azufre-piridina (1.82 gramos, 11.4 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mililitros). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 10 minutos, y entonces se divide entre dicloro-metano y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre una columna previamente empacada de 40 gramos de gel de sílice, utilizando del 0 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano (elución en gradiente), da el producto deseado como un sólido incoloro.
Paso 3: Trans-2-cloro-N-(-4-(1-(fenil-amino)-etil)-ciclohexil)-5-(trifluoro-metil)-benzamida A una solución de la trans-N-(4-acetil-ciclohexil)-2-cloro-5- (trifluoro-metil)-benzamida (200 miligramos, 0.57 milimoles), y anilina (54 miligramos, 0.57 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agrega dimetil-formamida (0.1 mililitros), seguida por tricloro-silano (78 miligramos, 0.57 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega tricloro-silano adicional (78 miligramos 5 veces, 0.57 milimoles 5 veces), a intervalos de 1 hora durante las siguientes 5 horas. Entonces se agrega dimetil-formamida adicional (0.1 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido incoloro que se forma se recupera mediante filtración, se lava sucesivamente con agua y entonces con EtOAc, y se seca. [MH+ 425.38]. La mezcla racémica se separa mediante Cromatografía de Fluido Súper-Crítico sobre una fase estacionaria quiral, de una manera análoga a la reportada para el Ejemplo 1.37.
Ejemplo 16 2-cloro-N-(2fíS-metil-4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida Paso 1: Etil-éster del ácido 3-metil-4-oxo-ciclohexan-carboxílico El 4-oxo-ciclohexan-carboxilato de etilo (10.0 gramos, 58.8 milimoles), y pirrolidina (5.87 gramos, 82.7 milimoles) en tolueno (100 mililitros), y tamices moleculares (40 gramos de tamices de 4 Ángstroms) se calientan a reflujo durante la noche utilizando un aparato Dean Stark. La mezcla se filtra, y el exceso de pirrolidina se remueve al vacío. La mezcla resultante se diluye con tolueno (50 mililitros), y se trata con yoduro de metilo (8.96 gramos, 63.1 milimoles). Después de calentar a reflujo durante 15 horas, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y se agregan sílice (3 gramos), y agua (30 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y se divide entre agua y dietil-éter. La porción orgánica se separa y se lava con agua, salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano:EtOAc (19:1 aumentando hasta 9:1), proporciona el compuesto del título.
H R N (400 MHz, DMSO-c6) d 4.15 (2H, q), 2.89 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.21 (3H, m), 1.89 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.22 (3H, t), 0.95 (3H, d).
Paso 2: Etil-éster del ácido 4-bencil-amino-3-metil-ciclohexan-carboxílico Una mezcla que comprende etil-éster del ácido 3-metil-4-oxo-ciclohexan-carboxílico (1.00 gramos, 5.43 milimoles), y bencil-amina (0.58 gramos, 5.43 milimoles) en dicloro-etano (50 mililitros), se trata con triacetoxi-borohidruro de sodio (2.30 gramos, 10.9 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se divide entre dicloro-metano y agua, y la porción orgánica se separa, se seca (MgS04), y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano:EtOAc (4:1 aumentando hasta 1:1), proporciona el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.32 (4H, m), 7.20 (1H, m) 4.04 (2H, q), 3.72 (2H, m), 2.50-1.30 (9H, m), 1.19 (4H, m), 0.89 (3H, d). Paso 3: (4-bencil-amino-3-metil-ciclohexil)-metanol Una mezcla enfriada (0°C) que comprende etil-éster del ácido 4-bencil-amino-3-metil-ciclohexan-carboxílico (0.90 gramos, 3.27 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros), se trata con LiAIH4 (4.09 mililitros, 8.08 milimoles de una solución 2M en tetrahidrofurano), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambienté durante 2 horas. La reacción se apaga con agua (5 mililitros), NaOH (5 mililitros), seguido por agua (20 mililitros). El precipitado resultante se remueve mediante filtración y se lava con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, salmuera, se seca (MgS0 ), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.30 (4H, m), 7.19 (1H, m) 4.31 (1H, t), 3.68 (2H, m), 3.29 (0.4H, t), 3.15 (1.6H, t), 2.45(1H, m), 2.18 (0.2H, m), 2.06 (0.8H, m), 1.69 (2H, m), 1.52 (3H, m), 1.27 (2H, m), 1.03 (1H, m), 0.90 (0.6H, d), 0.88 (2.4H, d), 0.80(1H, m).
Paso 4: 4-bencil-amino-3-metil-ciclohexil-metil-éster del ácido toluen-4-sulfónico El (4-bencil-amino-3-metil-ciclohexil)-metanol (0.1 gramos, 3.00 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros), y piridina (3 mililitros), se trata con TsCI (0.86 gramos, 4.50 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se divide entre dicloro-metano y agua, y la porción orgánica se separa, se seca (MgS04), y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano:EtOAc (1:2 aumentando hasta 1:4), proporciona el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.78 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.30 (4H, m), 7.20 (1H, m), 3.80 (2H, d), 3.63 (2H, q), 2.41 (4H, m), 2.01(1H, m),1.72 (2H, m),1.58 (1H, m),1.49 (2H, m), 1.20 (1H, m), 1.02 (1H, m), 0.85 (1H, m), 0.81 (3H, d).
Paso 5: (4-bencil-amino-3-metil-ciclohexil-metil)-fenil-amina Una mezcla que comprende el 4-bencil-amino-3-metil-ciclohexil-metil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (350 miligramos, 0.90 milimoles), anilina (126, miligramos, 1.35 milimoles), y carbonato de potasio (250 miligramos, 1.80 milimoles) en MeCN (1 mililitro), se calienta utilizando radiación de microondas a 180°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se divide entre dicloro-metano y agua, y se pasa a través de un separador de fases. El solvente se remueve al vacío, y la purificación del residuo crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano:EtOAc (25:1 aumentando hasta 10:1), proporciona el compuesto del título. [MH + 309.34].
Paso 6: (4-amino-3-metil-ciclohexil-metil)-fenil-amina La (4-bencil-amino-3-metil-ciclohexil-metil)-fenil-amina (160 miligramos, 0.52 milimoles), y formato de amonio (164 miligramos, 2.60 milimoles) en EtOH (5 mililitros), se tratan con Pd/C al 10 por ciento (30 miligramos), y se calienta a reflujo durante 2 horas. El Pd/C se remueve mediante filtración y se lava con metanol. El filtrado se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación.
Paso 7: 2-cloro-N-(2-metil-4-fenil-amino-metil-c¡clohex¡l)-5-trifluoro-metil-benzamida La (4-amino-3-metil-ciclohexil-metil)-fenil-amina (113 miligramos, 0.52 milimoles) en tetrahidrofurano seco (5 mililitros), y trietil-amina (105 miligramos, 1.04 milimoles), se tratan con cloruro de 2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzoílo (139 miligramos, 0.57 mili- moles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se divide entre agua y dicloro-metano. La mezcla se pasa a través de un separador de fases, y la porción orgánica se concentra al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano:EtOAc (9:1 aumentando hasta 2:1), proporciona el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 8.47 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.73 (2H, m), 7.07 (2H, t), 6.56 (2H, d), 6.49 (1H, t), 5.55 (1H, m), 3.93(1H, m), 2.86 (2H, m), 2.23 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.11 (1H, m), 0.92 (3H,d). Paso 8: 2-cloro-N-2-metil-4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida El racemato se separa en los enantiómeros componentes mediante cromatografía quiral sobre una columna Daicel Chiralpak AS, de 250 milímetros x 20 milímetros (Número de Serie AS00CJ-DD004).
El método empleado es hexano al 95 por ciento, etanol al 5 por ciento (sin modificador) a 20 mililitros/minuto, durante 23 minutos. La UV se dispara a 210 nanómetros.
Ejemplo 17 Trans-5-cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1-il-metil)-ciclohexil]-2-metil-nicotinamida Paso 1 : Cloruro de 5-cloro-2-metil-nicot¡noílo El ácido 5-cloro-2-metil-nicotínico (4.15 gramos, 24.2 milimoles) se coloca en un matraz con dicloro-metano (100 mililitros), y cloruro de oxalilo (3.68 gramos, 29 milimoles). Se agrega dimetil-formamida (200 microlitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora (desprendimiento de gas). La mezcla se filtra, y el solvente se remueve al vacío, para proporcionar el producto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 2: Trans-metil-éster del ácido 4-[(5-cloro-2-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-ciclohexan-carboxílico El trans-metil-éster del ácido 4-amino-ciclohexan-carboxílico (2.14 gramos, 11.05 milimoles) se suspende en tetrahidrofurano (50 mililitros), y Et3N (2.79 gramos, 27.6 milimoles), y se enfría a 0°C.
Se agrega lentamente en porciones cloruro de 5-cloro-2-metil-nicotinoílo (paso 1) (2.20 gramos, 11.05 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS muestra principalmente el producto. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc y HCI 1M. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío, para proporcionar el producto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-o6) d 8.53 (1H, d), 7.42 (1H, 5), 7.80 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.29 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.42 (2H, m), 1.29 (2H, m); [MH]+ 311.26.
Paso 3: Trans-5-cloro-N-(4-hidroxi-metil-ciclohexil)-2-metil-nicotinamida El trans-metil-éster del ácido 4-[(5-cloro-2-metil-pirid¡n-3-carbonil)-amino]-ciclohexan-carboxílico (paso 2) (2.20 gramos, 7.08 milimoles) se coloca en un matraz con tetrahidrofurano seco (100 mililitros). Éste se enfría a 0°C, y se agrega hidruro de litio y aluminio (0.537 gramos, 14.16 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se apaga con agua (0.5 mililitros), NaOH 2M (0.5 mililitros), y luego agua nuevamente (1.5 mililitros). Los sólidos se filtran a través de Celite® (material de filtro), y el filtrado se divide entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío, para proporcionar el producto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (1H, d), 8.38 *1H, d), 7.79 (1H, d), 4.40 (1H, t), 3.66 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.47 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.22 (2H, m), 0.98 (2H, m). [MH]+ 283.30.
Paso 4: Trans-4-[(5-cloro-2-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-ciclohexil-metil-éster del ácido metan-sulfónico Una solución de la trans-5-cloro-N-(4-hidroxi-metil-ciclohexil)-2-metil-nicotinamida (paso 1) (100 miligramos, 0.354 milimoles), y piridina (3.6 mililitros) en dicloro-metano seco (3.5 mililitros) bajo nitrógeno, se enfría a aproximadamente 0°C utilizando un baño de agua helada. Se agrega por goteo cloruro de metan-sulfonilo (0.030 mililitros, 0.389 milimoles). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita a esta temperatura durante 4 horas. La reacción se apaga mediante la adición de NH4CI saturado a temperatura ambiente, y entonces se extrae con dietil-éter (20 mililitros, 3 veces). Los extractos de Et20 se combinan, se lavan con salmuera saturada (20 mililitros), se secan (MgS04), se filtran, y se evaporan, para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
S m/z 361.2/363.2 [M + H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.52 (1H, d), 7.65 (1H, d), 5.68 (1H, br d), 4.09 (2H, d), 3.96 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.21 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.79 (1H, m), 1.27 (4H, m).
Paso 5a: 4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol El 3, 5-dimetil-1 H-pirazol (1.00 gramos, 10.4 milimoles) se disuelve en cloroformo (10 mililitros). Se agrega N-cloro-succinimida (1.39 gramos, 10.4 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se divide entre cloroformo y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío, para proporcionar el producto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.5 (1H, amplia), 2.12 (6H, s).
Paso 5b: Trans-5-cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1 - il-metil)-cicl ohexi I] -2- metil- nicotina mi da A una solución de 4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol (paso 5a) (37 miligramos, 0.283 milimoles) en acetonitrilo seco (4.5 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega hidruro de sodio (14 miligramos de una dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.353 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de agregar el trans-4-[(5-cloro-2-metil-pirid¡n-3-carbonil)-amino]-ciclohexil-metil-éster del ácido metan-sulfónico (paso 4) (85 miligramos, 0.236 milimoles), en una porción. La mezcla se calienta a 120°C durante 30 minutos utilizando radiación de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua (10 mililitros), y se extrae con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Los extractos de EtOAc se combinan, se lavan con salmuera saturada (10 mililitros), se secan (MgS04), se filtran, y se evaporan, para dar una espuma incolora. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una columna de 12 gramos previamente empacada eluyendo con del 0 al 100 por ciento de EtOAc, proporciona el compuesto del título como un sólido incoloro.
MS m/z 395.3/397.3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.78 (1H, d), 3.83 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1 -57 (2H, m), 1.16 (4H, m).
Ejemplo 18 Trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexilj-nicotinamida Paso 1: Trans-4-terbutoxi-carbonil-amino-ciclohexil-metil-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico A una solución agitada del trans-4-(hidroxi-metil)-ciclohexil-carbamato de terbutilo (Ejemplo 5.1, Paso 2) (1 gramo, 4.36 milimoles), y piridina seca (0.423 mililitros, 5.23 milimoles) en dicloro-metano seco (45 mililitros) a 0°C, se le agrega anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (0.81 mililitros, 4.8 milimoles). La mezcla se agita a · 0°C durante 1 hora, y entonces se deja calentar a temperatura ambiente. El análisis de TLC (isohexano:EtOAc, 1:2; teñido con ácido fosfomolíbdico en EtOH) muestra que el alcohol de partida se ha consumido, y se ha formado un nuevo producto menos polar. La reacción se apaga con una solución saturada de cloruro de amonio (30 mililitros), y la capa de dicloro-metano se separa utilizando un separador de fases, se seca (MgS04), se filtra, y se evapora, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Éste se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.40 (1H, m), 4.35 (2H, d), 3.41 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.16 (4H, m).
Paso 2: Trans-terbutil-éster del ácido [4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-carbámico A una solución agitada del 3,4,5-trimetil-1 H-pirazol (84 miligramos, 0.761 milimoles) en acetonitrilo seco (4 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega hidruro de sodio (33 miligramos de una dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.83 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, y entonces se trata con una solución del trans-4-terbutoxi-carbonil-amino-ciclohexil-metil-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (paso 1) (250 miligramos, 0.692 milimoles) en acetonitrilo seco (3 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se diluye con agua (20 mililitros), y se extrae con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Los extractos de EtOAc se combinan, se lavan con salmuera (20 mililitros), se secan (MgS04), se filtran, y se evaporan, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. Éste se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación; MS m/z 322.4 [M + H]+.
Paso 3: Trans-4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-il-metil)-ciclohexil-am¡na A una solución agitada del trans-terbutil-éster del ácido [4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-carbámico (paso 2) (215 miligramos, 0.669 milimoles) en metanol (3 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega una solución de HCI 4M en dioxano (3 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se concentra al vacío. La goma resultante se seca al vacío durante la noche, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.16 (3H, br s), 4.10 (2H, d), 2.90 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.01-1.90 (5H, m incluyendo 3H, s), 1.83 (1H, s), 1.54 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.12 (2H, m). (La RMN muestra contaminación con productos secundarios y solventes.) Paso 4: Trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-nicotinamida A una suspensión de cloruro de 5-cloro-2-metil-nicotinoílo (Ejemplo 17 paso 1), y trans-4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil-amina (paso 3) (197 miligramos, aproximadamente 0.67 milimoles) en dicloro-metano seco (6.5 mililitros), se le agrega trietil-amina (0.37 mililitros, 2.68 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agrega agua (20 mililitros), y la mezcla se extrae con EtOAc (20 mililitros, 3 veces). Los extractos de EtOAc se combinan, se lavan con salmuera saturada (20 mililitros), se secan (MgS04), se filtran, y se evaporan, para dar una goma color amarillo pálido. La mezcla se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de EtOAc, para dar un sólido incoloro, el cual se tritura con Et20, para proporcionar el producto del título.
MS m/z 375.3/377.3 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 8.54 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.79 (1H, d), 3.74 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.88 (2H, m), 1.83 (3H, m), 1.70 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.14 (4H, m).
Ejemplos 22.6 y 22.7 Trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3-metil-5-trifluoro-metil-pirazol-1-il-met¡l)-ciclohexil]-nicotinamida (22.6) y trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(5-metil-3-trif luoro-metil-pirazol-1 - M-metil)-ciclohexil]-nicotinamida (22.7) Paso 1 : Trans-4-((3-metil-5-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol-1 - i l)-metil)-ciclohexil-carbamato de terbutilo y trans-4-((5-metil-3-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol-1 -il)-metil)-ciclohexil-carbamato de terbutilo: A una solución agitada del 5-metil-3-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol (199 miligramos, 1.328 milimoles) en acetonitrilo seco (7 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega hidruro de sodio (63 miligramos de una dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 2.66 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, después de lo cual, cesa la efervescencia inicial, para dejar una solución incolora. Entonces se agrega una solución del trans-4-terbutoxi-carbonil-amino-ciclohexil-metil-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (Ejemplo 18 paso 1) (400 miligramos, 1.107 milimoles) en acetonitrilo seco (4 mililitros), y la mezcla se agita á temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla cruda se diluye con agua (20 mililitros), y se extrae con EtOAc (15 mililitros, 3 veces). Los extractos de EtOAc se combinan, se lavan con salmuera saturada (30 mililitros), se secan (MgS04), se filtran, y se evaporan, para dar una mezcla del compuesto del títulos como una goma color amarillo pálido. Ésta se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 2: Trans-4-((3-metil-5-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol-1 -il)-metil)-ciclohexanamina y trans-4-((5-metil-3-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol-1 -il)-met¡l)-c¡clohexanamina Una mezcla cruda del paso 1 (0.8 gramos, aproximadamente 1.1 milimoles) en metanol seco (4 mililitros) a temperatura ambiente, se trata con una solución de HCI 4M en dioxano (4 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora.
Los solventes se evaporan bajo presión reducida, y la goma color amarillo pálido obtenida se coloca bajo un alto vacío durante 18 horas, para asegurar la remoción completa del exceso de HCI.
Debido a la naturaleza polar de los productos, no se emprende purificación alguna - el producto crudo se utiliza en el siguiente paso sin mayor manipulación o caracterización.
Paso 3: Trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3-metil-5-trifluoro-met¡l- pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-nicotinamida y trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-nicotinamida Una mezcla cruda del paso 1 (aproximadamente 0.55 milimoles de cada compuesto) se suspende en dicloro-metano seco (25 mililitros) a temperatura ambiente. Se agrega trietil-amina (0.38 mililitros, 2.75 milimoles), seguida por la adición en porciones de cloruro de 5-cloro-2-metil-nicotinoílo (Ejemplo 17,, paso 1) (0.274 gramos, 1.21 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y entonces se apaga con agua (50 mililitros), y se extrae con EtOAc (25 mililitros, 3 veces). Los extractos de EtOAc se combinan, se lavan con salmuera saturada (25 mililitros), se secan (MgS04), se filtran, y se evaporan, para dar una goma color amarillo pálido. Los compuestos se purifican y se separan mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando una columna de ISCO de 40 gramos de sílice previamente empacada y del 0 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano como eluyente, para proporcionar los compuestos del título (véase la Tabla 12 para los datos de caracterización).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 9) se preparan mediante un método similar a aquél del Ejemplo 1, utilizando los materiales de partida de benzamida o pirazol apropiados (preparados de una manera análoga a la trans-2-cloro-N-(4-formil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida a partir de clorhidrato de trans-metil-éster del ácido 4-amino-ciclohexil-carboxílico y el cloruro de benzoílo apropiado), y la amina apropiada.
Tabla 9 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN d? (400MHz, DMSO); 8.50 (1H, d), 7.82 Trans-2- (2H, m) 7.73 cloro-N-(4- (2H, m), 7.53 ((5-fluoro- (1H, s), 6.73 piridin-3-il- (1H, m), 6.31 amino) 19.1 430.36 (1 H, t), 3.70 metil)- (1H, m), 2.91 ciclohexil)-5- (2H, t), 1.95 (trifluoro- (2H, m), 1.86 metil)- (2H, m), 1.50 benzamida (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.09 (2H, m).
Trans-2- d? (400MHz, cloro-N-(4- DMSO) 8.48 192 ((5-fluoro- 430.37 (1 H, d), 7.90 piridin-2-il- (1H, d), 7.81 amino) (1H, m), 7.73 Nombre Datos de Ej- Estructura [?4?1+ IUPAC RMN metil)- (2H, m), 7.31 ciclohexil)-5- (1H, m), 6.53 (trifluoro- (1 H, t), 6.49 metil)- (1 H, d de d), benzamida 3.70 (1H, m), 3.08 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.04 (2H, m).
Trans-2- d? (400MHz, cloro-N-(4- DMSO); 8.48 ((3,5-difluoro (1 H, d), 7.88 piridin-2-il- (1 H, d), 7.80 amino) (1 H, m), 7.73 19.3 448.33 XX." metil)- (2H, m), 7.58 ciclohexil)-5- (1H, m), 6.62 (trifluoro- (1 H, t), 3.70 metil)- (1H, m), 3.18 benzamida (2H, t), 1.92 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.04 (2H, m). d? (400MHz, DMSO); 8.50 (1H, d), 8.17 Trans-2- (1 H, d), 7.80 cloro-5- (1H, m), 7.73 (trifluoro- (2H, m), 7.11 metil)-N-(4- (1H, t), 6.78 ((4-(trif luoro- (1 H, s), 6.68 19.4 metil)- 430.32 (1 H, d), 3.70 piridin-2-il- (1H, m), 3.18 amino) (2H, t), 1.93 metil)- (2H, m), 1.82 ciclohexil)- (2H, m), 1.51 benzamida (1 H, m), 1.23 (2H, m), 1.07 (2H, m).
Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN d? (400MHz, DMSO); 8.50 Trans-2- (1H, d), 8.22 cloro-5- (1H, s), 8.02 (trifluoro- (1H, s), 7.80 metil)-N-(4- (1H, m), 7.72 ((5-(trifluoro- (2H, m), 7.11 19.5 metil)- 480.33 (1 H, s), 6.43 piridin-3-il- (1 H, t), 3.70 amino)- (1H, m), 2.98 metil)- (2H, t), 1.91 ciclohexil)- (4H, m), 1.51 benzamida (1H, m), 1.29 (2H, m), 1.10 (2H, m).
Trans-2- d? (400MHz, I 0 N cloro-N-(4- DMSO); 8.50 ((2-metoxi- (1 H, d), 7.80 19.6 44242 piridin-3-il- (1H, m), 7.72 amino)- (2H, m), 7.31 metil)- (1 H, d), 6.75 Nombre Datos de Ej. Estructura [WkH} IUPAC RMN ciclohexil)-5- (2H, m), 5.10 (trifluoro- (1 H, t), 3.87 metil)- (3H, s), 3.70 benzamida (1H, m), 2.92 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.57 (1 H, m), 1.22 (2H, m), 1.04 (2H, m). d? (400MHz, Trans-2- DMSO); 8.49 cloro-N-(4- (1H, d), 8.17 ((5-cloro- (1H, d), 7.91 piridin-3-il- (1H, d), 7.80 amino)- 19.7 446.38 (1H, m), 7.73 metil)- (2H, m), 6.83 ciclohexil)-5- (1H, m), 6.51 (trifluoro- (2H, m), 3.70 metil)- (1H, m), 3.10 benzamida (2H, t), 1.92 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.05 (2H, m). d? (400MHz, DMSO); 8.48 (1H, d), 8.10 Trans-2- (1H, d), 7.81 cloro-N-(4- (1H, m) 7.73 ((4-metil- (2H, m), 7.02 pirimidin-2- (1H, m), 6.41 M-amino)- (1 H, d), 3.69 19.8 427.41 metil)- (1H, m), 3.11 ciclohexil)-5- (2H, t), 2.21 (trifluoro- (3H, s), 1.91 metil)- (2H, m), 1.79 benzamida (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.02 (2H, m).
Nombre Datos de Ej. Estructura [M+HH- IUPAC RMN ciclohexil)- (1 H, d), 6.31 benzamida (1 H, t), 3.70 (1H, m), 2.901 (2H, t), 1.89 (4H, m), 1.50 (1 H, m), 1.22 (2H, m), 1.08 (2H, m). d? (400MHz, DMSO); 8.39 Trans-2,5- (1 H, d), 7.90 dicloro-N-(4- (1 H, d) 7.50 ((5-fluoro- (3H, m), 7.30 piridin-2-il- (1H, m), 6.50 9.11 39625 amino)- (2H, m), 3.68 metil)- (1H, m), 3.04 ciclohexil)- (2H, t), 1.90 benzamida (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.21 Nombre Datos de Ej. Estructura [WWH} IUPAC RMN (2H, m), 1.02 (2H, m). d? (400MHz, DMSO); 8.39 (1 H, d), 7.88 Trans-2,5- (1 H, d) 7.51 dicloro-N-(4- (4H, m), 6.61 ((3,5-difluoro (1 H, t), 3.66 piridin-2-il-9.12 414.31 (1H, m), 3.18 amino) (2H, t), 1.90 metil)- (2H, m), 1.79 ciclohexil)- (2H, m), 1.57 benzamida (1H, m), 1.20 (2H, m), 1.01 (2H, m).
Trans-2- d? (400MHz, I cloro-N-(4- DMSO); 8.48 9.13 ((6-(dimetil- 455.37 (1H, d), 7.80 amino)- (1H, m) 7.73 piridin-3-il- (2H, m), 7.56 Nombre Datos de Ej- Estructura [M+HH- IUPAC RMN metil)- 3.70 (1H, m), benzamida 3.01 (2H, t), 2.69 (6H, s), 1.91 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.02 (2H, m). d? (400MHz, metil-éster DMSO); 8.55 del ácido 6- (1H, d), 8.48 {[4-(2-cloro- (1H, d), 7.80 5-trifluoro- (2H, m) 7.74 o metil- (2H, m), 7.45 9.15 benzoil- 470.36 (1H, m), 6.50 amino)- (1H, d), 3.77 ciclohexil- (3H, s), 3.70 metil]- (1H, m), 3.20 amino}- (2H, m), 1.93 nicotinico (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.52 Nombre Datos de Ej- Estructura [M+H}* IUPAC RMN (1 H, m), 1.22 (2H, m), 1.07 (2H, m). 2-cloro-N-(4- ((5-(4-fluoro- fen¡l)-1H- pirazol-3-il- amino)- No hay datos 9.16 metil)-3- 509.4 de RMN metil- ciclohexil)-5- (trifluoro- metil)- benzamida Trans-2- d? (400MHz, cloro-N-(-4- DMSO); 8.48 ((S)-l-(fenil- (1H, d), 7.80 9.17 425.45 amino) etil)- (1H, m), 7.73 ciclohexil)-5- (2H, m), 7.02 (trifluoro- (2H, t), 6.53 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN metil)- (2H, d), 6.43 benzamida (1 H, t), 5.29 (1H, d), 3.68 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.25 (1H, m), 1.91 (3H, m), 1.78 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.20 (4H, m), 1.03 (3H, d). 5H (400MHz, Trans-2- DMSO); 8.48 cloro-N-(4- (1H, d), 7.80 ((R)-l-(fenil- (1H, m), 7.73 amino) etil)- (2H, m), 7.02 19.18 425.47 ciclohexil)-5 (2H, t), 6.53 (trifluoro- (2H, d), 6.43 metil)- (1H, t), 5.29 benzamida (1 H, d), 3.68 (1H, m), 3.30 Nombre Datos de Ej. Estructura [M+H}+ IUPAC RMN (3H, s), 3.25 (1 H, m), 1.91 (3H, m), 1.78 (1 H, m), 1.40 (1H, m), 1.20 (4H, m), 1.03 (3H, d). d? (400MHz, DMSO); 8.47 Trans-2- (1H, d, J cloro-N-(4- 8.0Hz), 7.82- ((3,5-dimetil- 7.68 (4H, m), pirazin-2-il- 6.18 (1 H, br amino)- t, J 5.5Hz), 9.19 441.41 metil)- 3.70 (1H, m), ciclohexil)-5- 3.16 (2H, t, J (trifluoro- 6.2Hz), 2.27 metil)- (3H, s), 2.21 benzamida (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.59 Nombre Datos de Ej. Estructura [ +HH- IUPAC RMN (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.06 (2H, m). d? (400MHz, DMSO); 8.48 (1 H, d), 7.86 (1 H, d) 7.80 Trans-2- (1H, m), 7.72 cloro-N-(4- (2H, m), 7.30 ((5-(hidroxi- (1H, d de d), metil)- 6.43 (2H, d), piridin-2-il- 4.85 (1H, t), 1920 amino) 442.42 4.26 (2H, d), metil)- 3.68 (1H, m), ciclohexil)-5- 3.10 (2H, t), (trifluoro- 1.93 (2H, m), metil)- 1.81 (2H, benzamida m),1.50 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.03 (2H, m).
Nombre Datos de Ej- Estructura [WW-Q+ IUPAC RMN d? (400MHz, DMSO); 11.1 (1H, br s), 8.52 (1H, s), 8.3891H, d), Trans-5- 7.80 (1H, s), cloro-N-(4- 5.10 (1 H, br ((3- s), 3.68 (1H, ciclopropil- m), 2.80 (2H, 1 H-p¡razol-5- 1921 388.35 m), 2.45 (3H, XX" il-amino) s), 1.90 (2H, metil)- m), 1.80 (2H, ciclohexil)-2- m), 1.72 (1H, metil- m), 1.45 (1 H, nicotinamida m), 1.22 (2H, m), 1.00 (2H, m), 0.80 (2H,, m), 0.55 (2H, m) Nombre Datos de Ej. Estructura [WkH}+ IUPAC RMN (trifluoro- (1 H, d), 6.45 metil)- (1H, d), 3.70 benzamida (1H, m), 3.04 (2H, m), 1.93 (2H, m),' 1.81 (2H, m), 1.49 (1 H, m), 1.24 (2H, m), 1.09 (2H, m). d? (400MHz, Trans-2- DMSO); 8.48 cloro-N-(4- (1H, d), 7.80 ((5-fluoro-4- (2H, m), 7.72 metil-piridin- (2H, m), 6.39 2-il-amino) (1H, m), 6.36 1926 444.36 metil)- (1H, m), 3.69 ciclohexil)-5- (1H, m), 3.03 (trifluoro- (2H, m), 2.11 metil)- (3H, s), 1.92 benzamida (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.49 Nombre Datos de Ej- Estructura [M+H]+ IUPAC RMN (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.03 (2H, m).
Trans-5- cloro-2- metil-N-(4- ((5-metil- No hay datos 1927 piridin-3-il- 373 de RMN amino)- metil)- ciclohexil)- nicotinamida Trans-5- cloro-N-(4- ((4,6-dimetil- piridin-2-il- No hay datos 1928 387.1 amino)- de RMN metil)- ciclohexil)-2- metil- Nombre Datos de Ej. Estructura [ +HH- IUPAC RMN nicotinamida Trans-5- cloro-N-(4- ((5-fluoro- piridin-3-?- No hay datos 1929 amino)- 377 de RMN metil)- ciclohexil)-2- metil- nicotinamida Trans-5- cloro-2- metil-N-(4- ((3-metil- No hay datos 19.30 piridin-2-il- 373 de RMN amino)- metil)- ciclohexil)- nicotinamida Nombre Datos de Ej- Estructura IUPAC RMN Trans-5- cloro-2- metil-N-(4- ( \ 0 (1-metil-1H- benzo No hay datos 19.31 412.1 [d]imidazol- de RMN 2-il-amino)- metil)- ciclohexil)- nicotinamida Trans-5- cloro-2- metil-N-(4- ((pirimidin-2- No hay datos 19.32 360 il-amino)- de RMN metil)- ciclohexil)- nicotinamida Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN Trans-5- cloro-2- (dimetil- amino)-N-(4- ((5-metil- No hay datos 9.33 402.1 piridin-3-il- de RMN I amino) metil)- ciclohexil)- nicotinamida Trans-2- metil-N-(4- ((5-metil- piridin-3-il- amino)- No hay datos 9.34 407.1 metil)- de RMN ciclohexil)-5- (trifluoro- metil)- nicotinamida Nombre Datos de Ej- Estructura [M+H}f IUPAC RMN Trans-N-(4- ((4,6-dimetil- piridin-2-?- amino)- metil)- No hay datos 9.37 421.1 ciclohexil)-2- de RMN metil-5- (trifluoro- metil)- nicotinamida Trans-5- cloro-2- (dimetil- amino)-N-(4- ((5-fluoro- No hay datos 9.38 406.1 piridin-3-il- de RMN I amino) metil)- ciclohexil)- nicotinamida Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN Trans-N-(4- ((5-fluoro- piridin-3-il- amino)- ? metil)- No hay datos 9.39 411.1 ciclohex¡l)-2- de RMN metil-5- (trifluoro- metil)- nicotinamida Trans-N-(4- ((5-fluoro- piridin-3-il- amino)- No hay datos 9.40 357.1 metil)- de RMN ciclohexil)- 2,5-dimetilo nicotinamida Trans-2,5- d? (400MHz, 9.41 410.43 d¡cloro-N-(4- DMSO); Nombre Datos de Ej- Estructura IUPAC RMN 7.3Hz). d? (400MHz, DMSO); 8.48 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.74 Trans-2- (2H, m), 6.15 cloro-N-(4- (2H, m), 6.02 (2-(4,6- (1H, s), 3.68 dimetil- (1H, m), 3.20 piridin-2-il- 19.42 454.39 (2H, m), 2.19 amino) eti I) - (3H, s), 2.09 ciclohexil)-5- (3H, s), 1.91 (trifluoro- (2H, m), 1.80 metil)- (2H, m), 1.41 benzamida (2H, m), 1.30 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (2H, m).
Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN d? (400MHz, DMSO); 8.49 (1 H, d), 7.82I Trans-2- (1 H, m), 7.73 cloro-N-(4- (2H, m), 7.22 ((5-fluoro-6- (1H, m), 6.35 metil-piridin- (1H, m), 6.29 2-¡l-amino)- (1H, m), 3.70 9.43 444.43 metil)- (1H, m), 3.04 ciclohexil)-5- (2H, m), 2.21 (trifluoro- (3H, d), 1.93 metil)- (2H, m), 1.83 benzamida (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.08 (2H, m).
Trans-2- d? (400MHz, cloro-N-(4- DMSO); 8.50 9.44 ((2,6-dimetil- 440.47 (1 H, d), 7.81 piridin-3-il- (1 H, m), 7.73 amino)- (2H, m), 6.83 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN benzamida (4H, m), 1.51 (1H, m), 1.24 (2H, m), 1.09 (2H, m). d? (400MHz, DMSO); 8.49 Trans-2- (1H, d), 7.80 cloro-N-(4- (4H, m), 6.92 ((2,4-dimetil- (1 H, d), 3.89 ? piridin-3-il- (1H, m), 3.71 amino)- (1H, m), 2.80 9.46 440.47 metil)- (2H, m), 2.42 ciclo exil)-5- (3H, s), 2.22 (trifluoro- (3H, s), 1.92 metil)- (4H, m), 1.43 benzamida (1H, m), 1.26 (2H, m), 1.10 (2H, m).
Trans-2- d? (400MHz, 9.47 440.46 cloro-N-(4- DMSO); 8.50 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN c¡clohexil)-5- (2H, d, (trifluoro- 50Hz), 3.71 metil)- (1H, m), 2.91 benzamida (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.24 (2H, m), 1.09 (2H, m). 5H (400MHz, Trans-2- DMSO); cloro-N-(4- 10.80 (1H ((4,5,6,7- br), 8.47 (d tetrahidro- 1 H), 7.79(m 1 H-indazol- 1H), 7.74 (m 9.49 3-il-amino)- 455.48 2H), 4.55 (br metil)- 1H), 3.70 (br ciclohexil)-5- 1H), 2.89 (t (trifluoro- 2H), 2.41(m metil)- 2H), 2.33 (m benzamida 2H), 1.91 (m Nombre Datos de Ej. Estructura [ H IUPAC RMN 2H), 1.82 (m 2H), 1.63 (br m 4H), 1.52 (br 1 H), 1.22 (m 2H), 0.98 (m 2H) d? (400MHz, DMSO); 8.48 (1 H, d, J Trans-2- 7.92Hz), cloro-N-(4- 7.81-7.73 ((5-etil- (4H, m), 7.22 piridin-2-il- (1H, dd, J amino)-9.50 440.47 2.3, 8.5Hz), TA," metil)- 6.41 (1 H, d, ciclohexil)-5- J 8.5Hz), (trifluoro- 6.28 (1 H, br metil)- t, J 5.6Hz), benzamida 3.70 (1H, m), 3.07 (2H, t, J 6.2Hz), 2.40 Nombre Datos de Estructura IUPAC RMN (2H, q, J 7.5Hz), 1.93 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.12-0.83 (5H, m). d? (400MHz, DMSO);11.9 Trans-N-(4- 9 (1H, s), 15 ((1 H-pirazol- 8.49 (1H, d), 4-il-amino)- 7.81 (1H, m), metil)- 7.73 (2H, m), 19.51 ciclo exil)-2- 401.41 7.02 (2H, s), cloro-5- 4.23 (1H, m), 20 (trifluoro- 3.70 (1H, m), metil)- 2.70 (2H, t), benzamida 1.92 (2H, m), .85 (2H, m), 1.46 (1H, m), 25 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN ((5-etil- (1H, d, J piridin-3-il- 7.9Hz), 7.83- amino)- 7.74 (4H, m), metil)- 7.61 (1 H, d, ciclohexil)-5- J 1.5Hz), (trifluoro- 6.73 (1H, s), metil)- 5.77 (1H, t, J benzamida 5.6Hz), 3.71 (1H, m), 2.89 (2H, t, J 6.0Hz), 2.49 (2H, q, parcialmente oscurecido por el DMSO residual), 1.96-1.87 (4H, m), 1.51 (1H, m), 1.30-1.22 (2H, m), 1.16 (3H, t, J Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN 7.6Hz), 1.1- 1.04 (2H, m). d? (400MHz, DMSO); 8.52 (d 1H), 8.38 Trans-5- (d 1H), 7.78 cloro-N-(4- (m 2H), 6.38 ((5-fluoro-4- (t 1 H) , 6.36 metil-piridin- (d 1 H), 3.66 9.54 2-il-amino)- 391.39 (m 1 H), 3.04 metil)- (t 2H), ciclo exil)-2- 2.46(s 3H), metil- 2.14 (s 3H), nicotinamida 1.86(m 4H), 1.48 (m 1 H), 1.16(m 4H).
Trans-5- d? (400MHz, cloro-2- DMSO); 9.55 402.47 metil-N-(4- 10.82 (br s ((4,5,6,7- 1H), 8.54 (d Nombre Datos de Ej. Estructura P+HJ+ IUPAC RMN tetra idro- 1H), 8.36 (d 1 H-indazol- 1H), 7.80 (d 3-il-amino)- 1 H), 4.54, metil)- 4.24 (2x br s ciclo exil)- 1 H), 2.36 (t nicotinamida 2H), 2.46 (S 3H), 2.42 (m 2H), 2.22(m 2H), 1.88 (m 4H), 1.64 (m 4H), 1.54 (m 1 H), 1.22 (m 2H), 0.98 (m 2H).
Trans-2- d? (400MHz, cloro-N-(4- DMSO); 8.49 ((2-metoxi-5- (1H, d), 7.80 9.56 metil-pindin- 456.42 (1H, m), 7.72 3-il-amino)- (2H, m), 7.11 metil)- (1H, s), 6.58 ciclo exil)-5- (1 H, s), 5.00 Nombre Datos de Ej. Estructura [M+HH- IUPAC RMN (trifluoro- (1H, t), 3.83 metil)- (3H, s), 3.70 benzamida (1H, m), 2.91 (2H, t), 2.13 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.07 (2H, m).
Trans-N-(4- d? (400MHz, ((1H- DMSO) 11.9 pirazolo- (1H, s), 8.49 [3,4-b]- (1H, d), 8.33 piridin-3-il- (1H, dd), 9.57 amino) 452.39 8.16 (1H, metil)- dd), 7.82- ciclohexil)-2- 7.70 (3H, m), cloro-5- 6.93 (1 H, (trifluoro- dd), 6.21 metil)- (1H, t), 3.71 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN benzamida (1H, m), 3.12 (2H, t), 1.96- 1.88 (4?, m), 1.52 (1 H, m), 1.30-0.87 (4H, m). d? (400MHz, DMSO) Trans-2- 11.81 (1 H, br cloro-5- s), 8.48 (1H, (trifluoro- d), 8.28 (1 H, metil)-N-(4- s), 7.82-7.74 ((5-(trifluoro- (3H, m), 7.47 9.58 metil)-1H- 519.46 (1H, d), 7.39 indazol-3-il- (1H, d), 6.30 amino)- (1H, t), 3.72 metil)- (1H, m), 3.14 ciclohexil)- (2H, t), 1.97- benzamida 1.66 (5H, m), 1.31-1.13 (4H, m).
Nombre Datos de Ej- Estructura IUPAC RMN d? (400MHz, DMSO) 11.14 (1H, br s), 8.48 (1 H, Trans-2- d), 7.80 (1 H, cloro-N-(4- dd), 7.74 ((5-metil-1 H- (2H, m), 7.50 ¡ndazol-3-il- (1H, m), 7.11 amino) (1 H, d), 7.05 9.59 465.44 metil)- (1H, dd), ciclohexil)-5- 5.79 (1H, t), (trifluoro- 3.72 (1H, m), metil)- 3.10 (2H, t), benzamida 2.34 (3H, s), 1,92 (4H, m), 1.65 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.08 (2H, m).
Trans-2- d? (400MHz, 9.60 cloro-N-(4- 483.41 DMSO) 8.46 ((5,5-dimetil- (1H d), 7.79 Nombre Datos de Ej- Estructura IUPAC RMN 4,5,6,7- (1H d), 7.75 tetrahidro- (1H d), 7.73 1 H-indazol- (1 H d), 4.49 3-il-amino) (1 H br), 3.68 metil)- (1H s), 2.88 ciclohexil)-5- (2H t), 2.41 (trifluoro- (2H t), 2.02 metil)- (2H s), 1.91 benzamida (2H m), 1.81 (2H m), 1.54 (1 H br), 1.44 (2H t), 1.24 (2H m), 1.01 (2H m), 0.93 (6h s) Trans-2- d? (400MHz, cloro-N-(4- DMSO); ((6-metil-1 H- 11.12 (1H, 9.61 465.39 ¡ndazol-3-il- s), 8.50 (1 H, amino)- d), 7.80 (1 H, metil)- m), 7.72 (2H, Nombre Datos de Ej. Estructura [ +H}+ IUPAC RMN (1H, dt), 5.89 (1H, t), 3.72 (1H, m), 3. (2H, t), 1 ,93 (4H, m), 1.65 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.08 (2H, m). 5H (400MHz, DMSO); Trans-2- 11.70 (1 H, cloro-N-(4- s), 8.49 (1H, ((4-fluoro- d), 7.81 (1 H, 1 H-indazol- m), 7.73 (2H, 3-il-amino)-9.63 469.33 m), 7.19 (1H, metil)- m), 7.03 (1 H, ciclohexil)-5- d), 6.60 (1 H, (trifluoro- m), 5.48 (1H, metil)- t), 3.70 (1H, benzamida m), 3.11 (2H, t), 1.91 (4H, Nombre Datos de Ej. Estructura [ +H}+- IUPAC RMN (2H, m). 5H (400MHz, DMSO) 11.39 (1H, br s), 8.49 (1H, Trans-2- d), 7.81 (1H, cloro-N-(4- dd), 7.74 ((4-metil-1 H- (2H, m), 7.05 indazol-3-il- (2H, m), 6.60 amino)-9.65 455.3 (1H, d), 5.12 metil)- (1H, t), 3.72 ciclohexil)-5- (1 H, m), 3.11 (trifluoro- (2H, t), 2.61 metil)- (3H, s), 1.93 benzamida (4H, m), 1.70 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.08 (2H, m).
Trans-2- d? (400MHz, 9.66 4852 cloro-N-(4- DMSO) Nombre Datos de Ej- Estructura [ +HH- IUPAC R N ((5-cloro-1 H- 11.52 (1H, indazol-3-il- s), 8.49 (1H, amino)- d), 7.86-7.74 metil)- (4H, m), 7.24 ciclohexil)-5- (2H, m), 6.02 (trifluoro- (1H, t), 3.74 metil)- (1 H, m), 3.11 benzamida (2H, t), .93 (4H, m), 1.64 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.11 (2H, m).
Trans-2- d? (400MHz, cloro-N-(4- DMSO); ((5,6- 10.95 (1 H, dimetoxi-1 H- s), 8.50 (1H, 9.67 indazol-3-il- 511.43 d), 7.80 (1 H, amino)- m), 7.73 (2H, metil)- m), 7.21 (1 H, ciclohexil)-5- s), 6.70 (1H, (trifluoro- s), 5.63 (1 H, Nombre Datos de Ej- Estructura IUPAC RMN metil)- t), 3.79 (3H, benzamida s)3.71 (4H, S + m), 3.09 (2H, t), 1.91 (4H, m), 1.62 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.10 (2H, m). 5H (400MHz, DMSO); Trans-2- 11.10 (1 H, cloro-N-(4- s), 8.49 (1 H, ((6-metoxi- d), 7.80 (1 H, 1 H-indazol- m), 7.71 (2H, 3-il-amino)-9.68 481.36 m), 7.58 (1H, metil)- d), 6.62 (1 H, ciclohexil)-5- d), 6.50 (1H, (trifluoro- d de d), 5.83 metil)- (1H, t), 3.78 benzamida (3H, s)3.71 (1H, m), 3.09 Nombre Datos de Ej. Estructura [M++H}+ IUPAC RMN (2H, t), 1.91 (4H, m), 1.65 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.09 (2H, m). d? (400MHz, DMSO); 8.49 (1H, d), 7.89 Trans-2- (1 H, s), 7.80 cloro-N-(4- (1H, m), 7.71 ((5-cloro-4- (2H, m), 6.63 metil-piridin- (1H, t), 6.42 2-M-amino)-9.69 460.31 (1H, s), 3.70 metil)- (1H, m), 3.08 ciclo exil)-5- (2H, t), 1.93 (trifluoro- (2H, m), 1.81 metil)- (2H, m), 1.49 benzamida (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.04 (2H, m).
Nombre Datos de Ej- Estructura [M+-H IUPAC RMN metil)- m), 7.38 (4H, ciclohexil)-5- m), 7.20 (1 H, (trifluoro- t), 4.49 (1H, metil)- m), 3.68 (1 H, benzamida m), 2.92 (2H, t), 2.17 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.59 (1 H, m), 1.20 (2H, m), 1.00 (2H, m).
Trans-N-(4- d? (400MHz, ((5-bencil- DMSO); 4,5,6,7- 11.20 (1H, tetrahidro- br), 8.48 9.72 1 H-pirazolo- 546.44 (1H, d), 7.80 [4,3-c]- (1H, m), 7.73 piridin-3-il- (2H, m), 7.32 amino)- (5H, m), 7.23 metil)- (1H, m), 4.78 Nombre Datos de Ej. Estructura pvk+fH- IUPAC RMN m), 1.25 (2H, m), 1.10 (2H, m). d? (400MHz, DMSO) 8.49 (1 H, d), 7.81 Trans-2- (2H, m), 7.73 cloro-N-(4- (2H, m), 6.95 ((5-cloro-6- (1 H, d), 5.99 metil-piridin- (1H, t), 3.70 3-il-amino)-9.75 460.31 (1H, m), 2.90 metil)- (2H, t), 2.34 ciclohexil)-5- (3H, s), 1.93 (trifluoro- (2H, m), 1.87 metil)- (2H, m), 1.49 benzamida (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.08 (2H, m).
Trans-N-(4- 5H (400MHz, 9.76 521.3 ((4-bromo-5- DMSO) 8.50 Nombre Datos de Ej. Estructura [M+HH- IUPAC RMN propil-1 H- (1 H, d), 7.81 pirazol-3-il- (1H, m) 7.73 amino)- (2H, m), 6.45 metil)- (1H, v br), ciclohexil)-2- 3.70 (1H, m), cloro-5- 3.00 (2H, d), (trifluoro- 2.52 (2H, m), metil)- 1.92 (2H, m), benzamida 1.81 (2H, m), 1.59 (3H, m), 1.22 (2H, m), 1.02 (2H, m), 0.89 (3H, t).
Trans-2- d? (400MHz, cloro-N-(4- DMSO) 8.49 ((imidazo- (1 H, d), 8.37 [1,2-b]- (1H, dd), 9.77 452.3 piridazin-3- 7.88 (1 H, il-amino)- dd), 7.81 metil)- (1H, m), 7.75 ciclohexil)-5- (2H, m), 7.09 Nombre Datos de Ej. Estructura pvw-fH- IUPAC RMN (trifluoro- (1H, s), 6.87 metil)- (1H, dd), benzamida 5.63 (1H, br t), 3.71 (1H, m), 3.08 (2H, m), 1.92 (4H, m), 1.64 (1 H, m), 1.26 (2H, m), 1.09 (2H, m).
Trans-2- 5H (400MHz, cloro-N-(4- DMSO), ((4,6-dihidro- 11.28 (br 1 H-tieno[3,4- 1H), 8.51 (d c]-pirazol-3- 1H), 7.82 (d 9.78 il-amino)- 45929 1H), 7.77 (d metil)- 1 H), 7.74 (m ciclohexil)-5- 2H), 5.40 (br (trifluoro- 1 H), 3.74(s metil)- 2H), 3.70 (br benzamida m 1 H), 3.65 Nombre Datos de Ej. Estructura [?+?]+ IUPAC RMN (s 2H), 2.86 (s 2H), 1.96 (m 2H), 1.84 (m 2H), 1.43 (m 1H), 1.24 (m 2H), 1.0 (m 2H) d? (400MHz, DMSO) Trans-2- 11.55 (1H, br cloro-N-(4- s), 8.5 (1H, ((4-metil-5- d), 7.82 (1H, fenil-1 H- d), 7.75 (2H, pirazol-3-il- m), 7.51 (2H, 9.79 amino)- 491.33 a m), 7.45 (2H, metil)- m), 7.33 (1 H, ciclohexil)-5- m), 4.75 (1 H, (trifluoro- br s), 3.72 metil)- (1H, m), 2.96 benzamida (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.92 Nombre Datos de Ej- Estructura PVW-Q+- IUPAC RMN [3,4-b]- (1H, m), 7.80 piridin-3-??- (1H, m), 7.75 amino)- (2H, m), 6.95, metil)- (1H, m), 6.32 ciclohexil)-5- (1H, t), 3.78 ; (trifluoro- (3H, S), 3.71 metil)- (1H, m), 3.11 benzamida (2H, t), 1.92 (4H, m), 1.62 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.10 (2H, m).
Trans-5- d? (400MHz, cloro-N-(4- DMSO): 8.53 ((5-cloro-4- (1H, d), 8.38 metil-piridin- (1H, d), 7.88 9.83 2-il-amino)- 407.37 (1H, s), 7.79 metil)- (1H, d), 6.64 ciclohex¡l)-2- (1H, t), 6.41 metil- (1H, s), 3.68 nicotinamida (1H, m), 3.05 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN (2H, t), 2.45 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.05 (2H, m). d? (400MHz, Trans-2- DMSO) 8.49 cloro-N-(4- (1 H, d), 8.34 ((pirazolo- (1 H, d), 7.81 [1,5-a]- (1H, m), 7.75 piridin-3-il- (2H, m), 7.62 9.84 amino)- 451.4 (1 H, d), 7.53 metil)- (1H, s), 6.86 ciclo exil)-5- (1H, m), 6.63 (trifluoro- (1H, m), 4.71 metil)- (1 H, t), 3.72 benzamida (1 H, m), 2.91 (2H, t), 1.94 Nombre Datos de Ej- Estructura IUPAC RMN (4H, m), 1.53 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.09 (2H, m). 1H RMN (400 MHz, MeOD). d Trans-2- 8.6 (0.5H, d, cloro-N-(4- intercambio ((4-(2,4- lento de dicloro- protón de fenil)-1H- amida en pirazol-3-il-9.85 545.1 MeOD), 8.0 amino)- (1H, s), 7.75 metil)- (1 H, d), 7.70 ciclohexil)-5- (2H, d), 7.45 (trifluoro- (1 H, s), 7.4 metil)- (2H, t), 3.9 benzamida (1 H, m), 3.1 (2H, d), 2.1 (2H, d), 1.9 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN (2H, d), 1.6 (1H, m), 1.35 (2H, q), 1.1 (2H, q). d? (400MHz, DMSO); 8.53 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.18 Trans-5- (1H, d), 7.80 cloro-2- (1H, d), 7.11 metil-N-(4- (1H, t), 6.77 ((4-(trifluoro- (1 H, s), 6.69 metil)-9.86 427.4 (1 H, d), 3.70 piridin-2-il- (1H, m), 3.18 amino)- (2H, t), 2.48 metil)- (3H, s), 1.92 ciclohexil)- (2H, m), 1.81 nicotinamida (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.24 (2H, m), 1.08 (2H, m).
Nombre Datos de Ej- Estructura [M+H} IUPAC RMN amino)- m), 7.73 (2H, metil)- m), 7.45 (4H, ciclohexil)-5- m), 7.32 (1 H, (trifluoro- m), 4.70 (1 H, metil)- m), 3.71 (1 H, benzamida m), 2.99 (2H, t), 2.40 (2H, t), 1.91 (4H, m), 1.61 (1 H, m), 1.43 (2H, m), 1.24 (2H, m), 1.02 (2H, m).
Trans-N-(4- 1H RMN ((6-bromo- (400 MHz, [1,2,4]- DMSO-d6). d i triazolo-[1 ,5- 9.0 (1H, s), 9.89 530.1 a]-piridin-2- 8.5 (1H, d), . il-amino)- 7.8 (1 H, d), metil)- 7.75 (2H, d), ciclohexil)-2- 7.6 (1H, d), Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN cloro-5- 7.4 (1H, d), (trifluoro- 6.8 (1H, t), metil)- 3.7 (1 H, m), benzamida 3.1 (2H, t), 2.0 (2H, d), 1.9 (2H, d), 1.6 (1H, m), 1.2 (2H, q), 1.0 (2H, q).
Trans-2- cloro-N-(4- ((4,6-dimetil- 1 H-pirazolo- [3,4-b]- NO HAY piridin-3-il-9.90 4802 DATOS DE amino)- RMN metil)- ciclo exil)-5- (trifluoro- metil)- benzamida Nombre Datos de Ej- Estructura +HH- IUPAC RMN piridin-3-il- intercambio amino) lento), 8.4 metil)- (1 H, d), 7.9 ciclohexil)-2- (1 H, d), 7.7 cloro-5- (3H, m), 7.5 (trifluoro- (1H, m), 3.9 metil)- (1H, m), 2.1 benzamida (4H, dd), 1.8 (1H, m), 1.3 (4H, m). d? (400 Trans-2- MHz, cloro-N-(4- MeOD). 8.6 ((4-fenil-1H- (~1H, d, NH pirazol-3-il- intercambio amino)-9.94 4772 lento), 7.9 metil)- (1 H, s), 7.7 ciclohexil)-5- (3H, m), 7.5 (trifluoro- (4H, m), 7.3 metil)- (1H, m, 3.9 benzamida (1 H, m), 3.1 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN (2H, d), 2.1 (2H, d), 1.95 (2H, d), 1.7 (1 H, m), 1.4 (2H, q), 1.2 (2H, q). d? (400 MHz, Trans-2- MeOD). d cloro-N-(4- 8.6 (1H, d, ((6-fluoro- NH 1 H-pirazolo- intercambio [4,3-b]- lento), 8.2 piridin-3-il-9.95 4702 (1H, s), 7.7 amino)- (3H, m), 7.5 metil)- (1 H, d), 3.9 ciclohexil)-5- (1 H, m), 3.3 (trifluoro- (2H, d), 2.1 metil)- (4H, dd), 1.7 benzamida (1 H, m), 1.3 (4H, m).
Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC R N 5H (400MHz, DMSO); 11.10 (1H, br), 8.53 (1H, d), 8.40 Trans-5- (1H, d), 7.80 cloro-2- (1H, d), 7.36 metil-N-(4- (4H, m), 7.19 ((3-metil-4- (1 H, m), 4.59 fenil-1 H-9.96 438.47 (1 H, t), 3.68 pirazol-5-?- (1H, m), 2.95 amino) (2H, t), 2.50 metil)- (3H, s), 2.14 ciclohexil)- (3H, s), 1.90 nicotinamida (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.21 (2H, m), 0.99 (2H, m).
Trans-2- 5H (400MHz, 9.97 478.3 cloro-N-(4- DMSO); Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN metil]- (1H, t), 5.91 ciclohexil}-5- (1H, d), 3.79 trifluoro- (3H, s), 3.70 metil- (1H, m), 3.22 benzamida (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.07 (2H, m).
Trans-2- 5H (400MHz, cloro-N-{4- DMSO); 8.49 [(5-cloro-6- (1H, d), 7.81 metoxi- (1H, m), 7.73 piridin-2-il- (2H, m), 7.33 9.99 amino)- 47624 (1H, d), 6.78 metil]- (1 H, t), 6.03 ciclohexil}-5- (1 H, d), 3.83 trifluoro- (3H, s), 3.70 metil- (1 H, m), 3.10 benzamida (2H, t), 1.95 Nombre Datos de Ej- Estructura [WWH} IUPAC RMN d? (400MHz, MeOD); 8.6 (~1H, d, NH Trans-2- intercambio cloro-N-{4- lento), 7.9 [(1 -metil-4- (1H, S), 7.7 fenil-1H- (4H, m), 7.4 pirazol-3-il- (4H, m), 7.3 9.101 amino)- 4912 (1H, m, 3.8 metil]- (1H, m), 3.1 ciclohexil}-5- (2H, d), 2.1 trifluoro- (2H, d), 1.95 metil- (2H, d), 1.7 benzamida (1H, m), 1.4 (2H, q), 1.2 (2H, q).
Trans-2- d? (400MHz, cloro-N-{4- DMSO); 8.50 9.102 [(3,4-dimetil- 430.38 (1 H, d), 7.80 isoxazol-5-il- (1H, m), 7.73 amino)- (2H, m), 7.42 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN metil]- (1 H, d), 6.60 ciclohexil}-5- (1 H, t), 3.70 trifluoro- (1H, m), 3.02 metil- (2H, t), 1.96 benzamida (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (3H, s), 1.43 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.04 (2H, m).
Trans-2- 5H (400MHz, cloro-N-{4- DMSO); [(4-piridin-3- 11.90 (1H, br il-2H-pirazol- d), 8.72 (1 H, 3-il-amino)- S), 8.49 (1H, 19.103 478.31 metil]- d), 8.31 (1H, ciclo exil}-5- m), 7.77 (5H, trifluoro- m), 7.32 (1H, metil- m), 3.70 (3H, benzamida s), 3.00 (2H, Nombre Datos de Ej- Estructura IUPAC RMN t), 1.90 (4H, m), 1.61 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.03 (2H, m). d? (400MHz, DMSO); 8.49 Trans-2- (1H, d), 7.81 cloro-N-{4- (2H, m), 7.73 [(5-cloro-6- (2H, m), 6.95 d3-metil- (1H, d), 5.99 piridin-3-il- (1H, t), 3.70 9.104 amino)- 463.3 (1 H, m), 2.90 metil]- (2H, t), 1.93 ciclohex¡l}-5- (2H, m), 1.87 trifluoro- (2H, m), 1.49 metil- (1H, m), 1.23 benzamida (2H, m), 1.08 (2H, m).
Nombre Datos de Ej- Estructura IUPAC RMN metil]- m), 7.72 (2H, ciclohexil}-5- m), 6.38 (1 H, trifluoro- t), 3.70 (1H, metil- m), 3.20 (2H, benzamida t), 1.91 (4H, m), 1.70 (1 H, m), 1.23 (2H, m), 1.10 (2H, m). d? (400MHz, Trans-5- DMSO); 1.0 cloro-2- (2H, m), 1.2 metil-N-{4- (2H, m), 1.45 [(5-trifluoro- (1H, m), 1.82 metil-2H- (2H, m), 1.95 9.107 416.4 pirazol-3-il- (2H, m), 2.45 amino)- (3H, s), 2.88 metil]- (2H, t), 3.68 ciclohexil}- (1H, m), 5.58 nicotinamida (1H, s), 5.95 (1H, t), 7.79 Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN (1 H, s), 8.38 (1 H, d), 8.55 (1H, d), 12.2 (1H, s). d? (400MHz, DMSO); 8.52 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.90 Trans-5- (1H, d), 7.79 cloro-N-{4- (1H, d), 7.31 [(5-fluoro- (1 H, m), 6.52 piridin-2-il- (1 H, t), 6.49 9.108 amino)- 377.32 (1 H, d de d), metil]- 3.69 (1H, m), ciclohexil}-2- 3.08 (2H, t), metil- 2.49 (3H, s), nicotinamida 1.91 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.49 (1 H, m), 1.23 (2H, m), 1.03 (2H, m).
Nombre Datos de Ej- Estructura [ +HH- IUPAC RMN d? (400MHz, DMSO); 8.50 (1H, d), 7.81 Trans-2- (1H, m), 7.75 cloro-N-{4- (2H, m), 7.48 [(5-cloro-6- (1H, d), 7.19 metoxi- (1 H, d), 5.58 piridin-3-il- (1 H, t), 3.80 9.10T amino)- 476.31 (3H, s), 3.70 metil]- (1H, m), 2.87 ciclohexil}-5- (2H, t), 1.97 trifluoro- (2H, m), 1.87 metil- (2H, m), 1.49 benzamida (1H, m), 1.26 (2H, m), 1.09 (2H, m).
Trans-5- d? (400MHz, cloro-2- DMSO); 9.110 metil-N-{4- 390.41 11.02 (1H, [(5-propil- s), 8.52 (1H, 1 H-pirazol-3- d), 8.39 (1H, Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN d? (400MHz, DMSO); 8.49 (1 H, d), 7.80 Trans-2- (1 H, m), 7.72 cloro-N-{4- (2H, m), 7.29 [(5-cloro-2- (1H, d), 6.76 metoxi- (1 H, d), 5.53 piridin-3-il- (1H, t), 3.88 9.113 amino)- 476.31 (3H, s), 3.69 metil]- (1H, m), 2.94 ciclohexil}-5- (2H, t), 1.92 trifluoro- (2H, m), 1.80 metil- (2H, m), 1.56 benzamida (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.03 (2H, m).
Trans-2- d? (400MHz, cloro-N-{4- MeOD); 7.72 9.114 [(4-cloro-5- 4492 (3H,m), 3.85 metil-2H- (1H,m), 3.07 pirazol-3-il- (2H,d), 2.16 Nombre Datos de Ej. Estructura [M+HH- IUPAC RMN amino)- (3H,s), 2.09 metil]- (2H,d), 1.96 ciclohexil}-5- (2H,d), 1.63 trifluoro- (1 H,m), 1.35 metil- (2H,q), 1.16 benzamida (2H,q) d? (400MHz, Trans-2- MeOD); 8.61 cloro-N-{4- (1 H,d), 7.72 [(4-ciano-5- (3H,m), 3.86 metil-2H- (1 H,m), 3.10 pirazol-3-il- (2H,d), 2.26 9.115 amino)- 4402 (3H,s), 2.10 metil]- (2H,d), 1.96 ciclohexil}-5- (2H,d), 1.63 trifluoro- (1H,m), 1.36 metil- (2H,q), 1.15 benzamida (2H,q) Nombre Datos de Ej- Estructura [M+HH- IUPAC RMN (2H, q), 1.25 (2H, q). d? (400MHz, Trans-2- MeOD); 1.2 cloro-N-[4- (2H, m), 1.4 ([1,2,4]- (2H, m), 1.80 triazolo-[4,3- (1H, m), 2.0 a]-piridin-3- (2H, m), 2.12 9.119 ¡l-amino- 4522 (2H, m), 3.90 metil)- (1H, m), 6.80 ciclohexil]-5- (1H, t), 7.25 trifluoro- (1H, dd), metil- 7.45 (1H, d), benzamida 7.6 (3H, m), 8.05 (1 H, d).
Trans-2- d? (400 cloro-N-{4- Hz, CDCI3) 9.120 [(5,7-dimetil- 480.3 1.3 (4H, m), pirazolo- 1.80 (1H, m), [1,5-a]- 2.12 (2H, m), Nombre Datos de Ej. Estructura [WWH} IUPAC RMN nicotinamida 3.69 (1H, m), 2.95 (2H, t), 2.49 (3H, S), 1.91 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.06 (2H, m).
Trans-2- d? (CDCI3, cloro-N-(4- 400MHz) {[4-(3,4- 7.89 (1H,s), dimetoxi- 7.62 (1H,d), fenil)-2,5- 7.54 (1H,d), Yv dimetil-2H- 6.93 (1 H,d), 9.122 pirazol-3-il- 565.3 6.80 (2H,d), amino]- 5.99 (1 H,d), metil}- 3.93 (3H,s), ciclohexil)-5- 3.90 (3H,s), trifluoro- 3.73 (3H,s), metil- 3.30 (1H,br), benzamida 2.79 (2H,d), Nombre Datos de Ej. Estructura IUPAC RMN 2.20 (3H,s), 2.12 (2H,d), 1.73 (2H,d), 1.33 (1 H,m), 1.15 (2H,q), 1.05 (2H,q) d? (400 Trans-2- MHz, cloro-N-(4- MeOD).7.8 {[4-(Trans-2- (3H, m), 7.5 cloro-fenil)- (3H, m), 7.4 1 H-pirazol-3- (2H, m), 3.8 9.123 il-amino]- 511.29 (1 H, m), 3.0 metil}- (2H, d), 2.1 ciclohexil)-5- (2H, d), 1.9 trifluoro- (2H, d), 1.6 metil- (1H, m), 1.3 benzamida (2H, m), 1.1 (2H, m).
Nombre Datos de Ej. Estructura |M+Hh- IUPAC RMN p¡ ridin-2-il- 7.81 (2H, m), amino)- 7.74 (2H, m), metil]- 6.68 (1H, t), ciclohexil}-5- 6.17 (1 H, s), trifluoro- 3.81 (3H, s), metil- 3.69 (1H, m), benzamida 3.09 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.03 (2H, m).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 10) se preparan a partir de la trans-(4-amino-ciclohexil-metil)-fenil-amina (Ejemplo 5.1, Paso 5) de acuerdo con el siguiente Procedimiento General: En cada reacción: se utilizan ácido carboxílico (0.147 milimoles, 1.47 equivalentes), trans-(4-amino-ciclohexil-metil)-fenil-amina (paso 5) (0.1 milimoles, 1 equivalente, 21 miligramos), HATU (0.147 milimoles, 1.47 equivalentes, 56 miligramos), PS-DIEA carga de 3.4 milimoles/gramo (0.2 milimoles, 2 equivalentes, 60 miligramos).
Una solución de suministro de la trans-(4-amino-ciclohexil-metil)-fenil-amina se forma en N,N-dimetil-formamida (1.428 gramos en 13.6 mililitros). Una solución de suministro de HATU se forma en N,N-dimetil-formamida (3.808 gramos en 20.4 mililitros de N,N-dimetil-formamida). Se agregan aproximadamente 60 miligramos de PS-DIEA, a cada ácido carboxílico previamente pesado. Se pasan por pipeta hacia cada frasco 200 microlitros de una solución de trans-(4-amino-ciclohexil-metil)-fenil-amina, seguida por 300 micro-litros de solución de HATU. Los frascos se sellan y se agitan a temperatura ambiente durante 16 horas. Las reacciones crudas se purifican cargando sobre un cartucho SCX-2 de 1 gramo previamente humedecido con MeOH, y el producto crudo se lava con 3 mililitros de metanol antes de eluir los compuestos con 2 mililitros de amoníaco 2M en metanol, 2 veces. Los compuestos se analizan y se evaporan al vacío. Las mezclas crudas se purifican adicionalmente mediante HPLC de preparación (Columna Waters Sunfire C18 de 5 mieras, de 19 x 50 milímetros, fases móviles de ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en acetonitrilo, gradiente de 6 minutos dependiendo del tiempo de retención a partir de la analítica). Las purificaciones de éxito se convierten en las aminas de base libre pasando el fraccionamiento de preparación a través de un cartucho SCX-2 previamente humedecido con MeOH, se lavan con 5 mililitros de MeOH, y se eluyen con 2 mililitros de amoníaco 3.5M en metanol, 2 veces. Los compuestos se evaporan al vacío.
Tabla 1 0 Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 11), o los tautómeros de los mismos, se preparan mediante un método similar a aquél del Ejemplo 6, mediante el reemplazo de la 1-(1 H-pirazol-3-il)-imidazolidin-2-ona con el intermediario apropiado.
Tabla 11 Nombre Datos de Ej- Estructura [M+H]+ IUPAC RMN d? (400MHz, DMSO) 8.48 N-(4-((1 H- (1 H, d), 8.07 ¡ndazol-1 - (1H, s), 7.30 il)-metil)- (5H, m), 7.39 ciclohexil)- (1H, t), 7.11 21.1 43626 2-cloro-5- (1H, t), 4.29 (trifluoro- (2H, d), 3.69 metil)- (1H, m), 1.88 benzamida (3H, m), 1.55 (2H, m), 1.20 (4H, m) 2-cloro-N- d? (400MHz, (4-indazol- DMSO) 8.50 212 43629 2-il-metil- (1H, d), 8.34 ciclohexil)- (1 H, s), 7.80 Nombre Datos de Ej- Estructura [M+H IUPAC RMN 5-trifluoro- (1 H, m), 7.71 metil- (3H, m), 7.60 benzamida (1 H, m), 7.21 (1H, t), 7.02 (1 H, t), 4.30 (2H, d), 3.70 (1H, m), 1.93 (3H, m), 1.58 (2H, m), 1.20 (4H, m). d? (400MHz, N-[4-(3- DMSO) 8.48 amino-4- (1 H, d), 7.80 cloro- (1H, m), 7.73 indazol-1 -il- (2H, m), 7.38 metil)-1.3 4852 (1H, d), 7.21 ciclohexil]- (1H, m), 6.90 2-cloro-5- (1 H, d), 5.27 trifluoro- (2H, br s), metil- 3.98 (2H, d), benzamida 3.67 (1H, m), Nombre Datos de Ej. Estructura [?+ µ- IUPAC RMN 1.89 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.16 (4H, m). d? (400MHz, DMSO) 8.50 2-cloro-N- (1 H, d), 7.81 [4-(3,5- (1 H, m), 7.74 dimetil- (2H, m), 3.84 [1>2,4] (2H, d), 3.69 triazol-1 -il- 1.4 415.4 (1 H, m), 2.32 metil)- (3H, s), 2.16 ciclohexil]- (3H, s), 1.91 5-tri fluoro- (2H, m), 1.74 metil- (1H, m), 1.59 benzamida (2H, m), 1.18 (4H, m). 2-cloro-N- d? (400MHz, 1.5 {4-[5-metil- 48426 DMSO) 8.50 3-(2-oxo- (1 H, d), 7.81 Nombre Datos de Ej- Estructura [M+H}+ IUPAC RMN d? (400MHz, MeOD) 8.6 (-0.5H, d, 2-cloro-N- NH [4-(5- intercambio ciclopropil- lento), 7.7 tetrazol-2- (3H, m), 4.5 1.7 ¡l-metil)- 4282 (2H, d), 3.85 ciclohexil]- (1H, m), 2.2 5-trifluoro- (1H, m), 2.0 metil- (3H, m), 1.7 benzamida (2H, d), 1.3 (4H, m), 1.1 (2H, m), 1.0 (2H, m). 2-cloro-N- d? (400MHz, [4-(4-cloro- DMSO) 8.50 3,5-dimetil- (1H, d), 7.80 1.8 448.33 pirazol-1 -il- (1H, m), 7.72 metil)- (2H, m), 3.82 ciclohexil]- (2H, d), 3.70 Nombre Datos de Ej- Estructura [ +H]+ IUPAC RMN d? (400MHz, DMSO) 8.49 (1H, d), 7.81 2-cloro-N- (1 H, m), 7.74 [4-(5-etoxi- (2H, m), 4.36 3-metil- (2H, q), 3.69 [1,2,4]- (1 H, m), 3.64 triazol-1 -M-1.10 445.4 (2H, d), 2.12 metil)- (3H, s), 1.91 ciclohexil]- (2H, m), 1.69 5-trifluoro- (1H, m), 1.60 metil- (2H, m), 1.33 benzamida (3H, t), 1.22 (2H, m), 1.08 (2H, m). 2-cloro-5- d? (400MHz, trifluoro- DMSO) 8.48 metil-N-[4- (1H, d), 7.80 1.11 428.44 (3,4,5- (1H, m), 7.72 trimetil- (2H, m), 3.75 pirazol-1 -il- (2H, d), 3.69 Nombre Datos de Ej. Estructura [M+H]+ IUPAC RMN metil)- (1 H, m), 2.10 ciclohexil]- (3H, s), 2.01 benzamida (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.82 (3H, s), 1.70 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.20 (2H, m), 1.10 (2H, m). d? (400MHz, DMSO) 8.50 2-cloro-5- (1H, d), 7.98 trifluoro- (1 H, s), 7.80 metil-N-[4- (1H, m), 7.72 (3-trifluoro- (2H, m), 6.70 1.12 metil- 454.35 (1 H, d), 4.09 pirazol-1 -il- (2H, d), 3.68 metil)- (1H, m), 1.91 ciclohexil]- (2H, m), 1.80 benzamida (1H, m), 1.55 (2H, m), 1.22 Nombre Datos de Ej. Estructura [M+H]+ IUPAC RMN (2H, m), 1.11 (2H, m).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 12), o los tautómeros de los mismos, se preparan mediante un método similar a aquél del Ejemplo 12, utilizando el cloruro del ácido apropiado.
Tabla 12 Nombre Datos de Ej. Estructura [M+H]+ IUPAC RMN (2H, m), 6.89 (1 H, m), 5.93 (1H, t), 3.72 (1 H, m), 3.11 (2H, t), 2.48 (3H, s), 1.92 (4H, m), 1.68 (1 H, m), 1.26 (2H, m), 1.10 (2H, m). d? (400MHz, 5-cloro-2- DMSO) 11.90 metil-N-{4- (,1 H, s), 8.53 [(1 H-pirazol (1H, d), 8.40 o[3,4-b]- (1 H, d), 8.32 222 piridin-3-il- 399.38 (1H, d), 8.18 amino)- (1H, d), 7.80 metil]- (1 H, d), 6.93 ciclohexil}- (1H, m), 6.21 nicotinamida (1 H, t), 3.72 (1H, m), 3.12 Nombre Datos de Ej- Estructura [M+H}+ IUPAC RMN (2H, t), 7.19 (1H, t), 4.00 (2H, d), 3.70 (1 H, m), 1.91 (2H, m), 1.81 (1 H, m), 1.62 (2H, m), 1.23 (2H, m), 1.12 (2H, m). d? (400MHz, Trans-5- CDCI3) 8.48 cloro-2- (1 H, d), 7.62 metil-N-[4- (1 H, d), 6.36 (3-metil-5- (1H, s), 5.64 trifluoro- (1H, br d), 2.6 415.4 metil- 3.98 (2H, d), pirazol-1 -il- 3.93 (1 H, m), metil)- 2.61 (3H, s), ciclohexil]- 2.28 (3H, s), nicotinamida 2.13 (2H, m), 2.02 (1H, m), Nombre Datos de Ej. Estructura [M+H]+ IUPAC RMN 1.72 (2H, m), 1.22 (4H, m). d? (400MHz, CDCI3) 8.48 Trans-5- (1H, d), 7.63 cloro-2- (1 H, d), 6.26 metil-N-[4- (1 H, s), 5.67 (5-metil-3- (1H, br), 3.93 trifluoro- (1 H, m), 3.91 2.7 415.4 metil- (2H, d), 2.62 p¡razol-1 -¡I- (3H, s), 2.30 metil)- (3H, s), 2.13 ciclohexil]- (2H, m), 1.99 nicotinamida (1 H, m), 1.72 (2H, m), 1.22 (4H, m).
Nombre Datos de Ej- Estructura [M+HJ+ IUPAC RMN Trans-N-{4- (4,5-dimetil- tiazol-2-il- amino)- . metil]- 22.8 430.4 No hay datos tí?0 ' ciclohexil}-2- fluoro-5- trifluoro- metil- benzamida Trans- 5- cloro-N-{4- [(4,5-dimetil- X tiazol-2-il- 22.9 amino)- 393.3 No hay datos "X metil]- ciclohexil}-2- fluoro- benzamida Tabla 13 Datos de IC5o de CRF-1 y Datos de 1H RMN para los Compuestos Representativos de la Invención IC50 Ej. Datos de RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (micro- No. a menos que se informe de otra manera) molar) 8.48 (1H, d), 7.85-7.73 (4H, m), 7.18 (1H, d), 6.40 (1H, dd), 5.82 (1H, t), 3.70 (1H, m), 3.20 1 0.038 (2H, t), 2.04 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.61 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.05 (2H, m). 8.50 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.73 (2H, m), 7.64 (1H, d), 6.98 (1H, m), 6.80 (1H, m), 5.11 (1H, t), 1.13 0.019 3.70 (1H, m), 2.93 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.90 (4H, m), 1.60 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.06 (2H, m). 8.57 (ÍH, s), 8.52 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.18 (1H, t), 3.65 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.10 (3H, s), 1.98 1.18 0.031 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.20 (2H, m), 1.02 (2H, m). 12.29 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.48 (IH, d), 7.78 1.33 6.425 (4H, m) 7.35 (1H, m), 6.50 (1H, d), 3.71 (1H, m), 3.19 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.52 IC50 Ej. Datos de RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (micro- o. a menos que se informe de otra manera) molar) (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.08 (2H, m). 11.75 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.92 (1H, br), 7.80 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.74 (2H, .34 1.241 m), 7.05 (1H, br s), 4.20 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.27 (2H, m), 2.70 (6H, d), 1.92 (4H, m), 1.59 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.12 (2H, m). 11.81 (1H, br s), 8.42 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.71 (4H, m), 7.20 (2H, m), 5.78 (1H, br s), 5.27 (1H, .353 0.199 br), 3.96 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.12 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.24 (3H, m), 0.92 (3H, d). 8.49 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.75 (2H, d), 7.30 (1H, t), 6.61 (1H, s), 3.69 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.19 .5 0.036 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.03 (2H, m). 8.48 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.72 (2H, m), 6.20 (1H, t), 6.14 (1H, s), 6.04 (1H, s), 3.69 (1H, m), 2.6 0.215 3.03 (2H, m), 2.19 (3H, .s), 2.09 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.22 (2H, IC50 Ej. Datos de RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (micro- o. a menos que se informe de otra manera) molar) m), 1.03 (2H, m). 8.48 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.72 (2H, m), 7.18 (1H, d de d), 6.39 (1H, d), 6.23 (1H, t), 3.69 (1H, .8 0.066 m), 3.05 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.02 (2H, m). 8.47 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.72 (2H, m), 7.20 (1H, t), 6.30 (2H, m), 6.22 (1H, d), 3.68 (1H, m), .9 0.039 3.05 (2H, m), 2.20 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.04 (2H, m). 8.48 (1H, d), 7.82-7.73 (3H, m), 6.91 (1H, t), 6.13-6.04 (3H, m), 5.56 (1H, t), 4.48 (1H, m), .26 0.063 3.71 (1H, m), 2.84 (2H, t), 1.95-1.86 (4H, m), 1.49 (1H, m), 1.39-1.21 (8H, m), 1.20-1.02 (2H, m). 8.47 (1H, d), 7.87-7.73 (5H, m), 7.56-7.48 (3H, .35 0.346 m), 6.99 (1H, s),.3.75 (2H, s), 3.66 (1H, m), 2.39 (2H, d), 2.19 (1H, br s), 1.93-1.83 (4H, m), 1.37 IC50 Ej- Datos de RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (micro- o. a menos que se informe de otra manera) molar) (1H, m), 1.28-1.20 (2H, m), 1.04-0.95 (2H, m). 8.47 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.18 (1H, t), 3.68 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.09 (3H, s), 1.98 3 0.060 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.50 (1H, m), .22 (2H, m), 1.03 (2H, m). 11.40-12.00 (1H, d muy amplia), 7.70 (5H m) 7.20 (2H, m), 5.77 (1H, br), 5.00-5.60 (1 H, d muy . 1 0.061 amplia), 3.70 (1H, m), 2.90 (2H, m), 1.90 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.03 (2H, m). 11.05 (1H, br s), 8.47 (1H, d), 7.82-7.73 (3H, m), 5.20 (1H, br s), 4.89 (1H, br s), 3.70 (1H, m), .15 0.061 2.83 (2H, m), 2.39 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.59-1.46 (3H, m), 1.22 (2H, m), 1.00 (2H, m), 0.89 (3H, t,). 11.06 (1H, br s), 8.48 (1H, d), 7.82-7.73 (3H, m), 5.20 (1H, br s), 4.86 (1H, br s), 3.69 (1H, m), .16 0.063 2.83 (2H, t), 2.76 (1H, m), 1.92 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.24 (2H, m), 1.15 (6H, d), IC50 Ej- Datos de RMN (400 Hz, sulfóxido de dimetilo (micro- o. a menos que se informe de otra manera) molar) 1.01 (2H, m). 8.50 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.81 (1H, m), 7.72 (3H, m), 7.03 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.89 (1H, t), .21 0.076 3.71 (1H, m), 2.90 (2H,t), 1.90 (4H, m), 1.50 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.10 (2H, m). 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.05 (2H, t), 6.55 (2H, d), 6.48 (1H, t), 5.58 (1H, m), 3.70 .33 0.050 (1H, m), 2.86 (2H, t), 1.90 (4H, m), 1.50 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.07 (2H, m). 8.54 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.18 (1H, t), 3.70 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.47 (3H, s), 2.10 .14 0.066 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.03 (2H, m). 8.49 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.74 (2H, d), 7.30 (1H, t), 6.80 (1H, s), 6.39 (1H, s), 3.83 (2H, d), 3.79 6 0.090 (2H, t), 3.69 (1H, m), 3.40 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.21 (2H, m), 1.09 (2H, m).
IC50 Ej. Datos de RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (micro- o. a menos que se informe de otra manera) molar) 7 0.022 Véase el Ejemplo 7.0 11.08 (1H, br s), 8.47 (1H, d), 7.82-7.73 (3H, m), 5.08 (1H, br s), 4.95 (1H, br s), 3.69 (1H, m), 8 0.047 2.80 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (2H, m), 0.81 (2H, m), 0.58 (2H, m). 8.50 (1H, d), 7.81 (1H, m), 7.75 (2H, m), 7.04 (1H, q), 6.38 (1H, d), 6.30 (1H, m), 6.24 (1H, m), 9 0.050 5.98 (1H, m), 3.71 (1H, m), 2.86 (2H, t), 1.91 (4H, m), 1.50 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.08 (2H,: m). 8.50 (1H, d), 7.78 (4H, m), 7.59 (1H, s), 6.70 (1H, s), 5.79 (1H, t), 3.70 (1H, m), 2.89 (2H, m), 10 0.041 2.18 (3H, s), 1.91 (4H, m), 1.51 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.09 (2H, m). 12.99-12.68 (1H 2 x br s), 8.40 (1H, d), 7.77 (2H, br m), 7.54-7.29 (6H, m), 6.56 (1H, s), 3.63 (1H, 11 0.174 m), 3.52 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.13 (2H, s), 1.88 (4H, m), 1.46 (1H, m), 1.30-1.21 (2H, m), 0.95- ICso Ej. Datos de RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (micro- o. a menos que se informe de otra manera) molar) 0.87 (2H, m). 8.34 (1H, d), 7.88 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.05 (2H, m), 6.55 (2H, d), 12 0.137 6.48 (1H, m), 5.58 (1H, t), 3.75 (1H, m), 2.86 (2H, t), 1.89 (4H, m), 1.52 (1H, m), 1.33 (2H, m), 1.07 (2H, m). 8.78 (1H, dd), 8.68 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.17 (2H, m), 7.89 (1H, d), 7.71 (1H, m), 7.50 (1H, m), 13 0.070 7.38 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.42 (1H, br t), 3.82 (1H, m), 3.10 (2H, t), 1.95 (4H, m), 1.76 (1H, m), 1.37 (2H, m), 1.15 (2H, m). 11.70 (1H, br), 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.70 (2H, t), 7.20 (2H, t), 5.75 (1H, br), 14 3.225 5.30 (1H, br), 4.00 (1H, br), 2.95 (2H, t), 1.70 (3H, m), 1.55 (4H, m), 1.45 (2H, m). 8.51 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.82 (1 H, dd), 7.76 (2H, m), 7.64 (1H, d), 6.33 (1H, br t), 4.1 2.205 4.02 (1H, br m), 3.09 (2H, br t), 2.34 (3H, s), 1.76 (3H, m), 1.59 (4H, m), 1.47 (2H, m).
IC50 Ej- Datos de RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (micro- o. a menos que se informe de otra manera) molar) 7.81 (1H, d), 6.94 (1H, m), 6.90 (2H, m), 6.80 (2H, m), 6.72 (1H, m), 6.66 (2H, m), 3.05 (1H, 5a 0.108 m), 2.82 (1H, m), 1.35 (2H, m), 1.10 (2H, m), 0.91 (1H, m), 0.60 (4H, m), 0.49 (3H, d). 8.47 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.73 (2H, m), 7.07 (2H, t), 6.56 (2H, d), 6.49 (1H, t), 5.55 (1H, m), 16b 0.051 3.93 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.23 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.11 (1H, m), 0.92 (3H, d). 8.53 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.78 (1H, d), 3.83 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.09 17 0.070 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.16 (4H, m) 8.54 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.79 (1H, d), 3.74 (2H, 18 d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.02 0.577 (3H, s), 1.88 (2H, m), 1.83 (3H, m), 1.70 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.14 (4H, m). 9.1 0.026 Véase la Tabla 9 IC50 Ej- Datos de RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (micro- No. a menos que se informe de otra manera) molar) 19.2 0.023 Véase la Tabla 9 19.26 0.013 Véase la Tabla 9 19.49 0.031 Véase la Tabla 9 19.53 0.028 Véase la Tabla 9 19.54 0.062 Véase la Tabla 9 19.55 0.143 Véase la Tabla 9 19.56 0.084 Véase la Tabla 9 19.57 0.088 Véase la Tabla 9 19.59 0.087 Véase la Tabla 9 19.62 0.09 Véase la Tabla 9 19.63 0.017 Véase la Tabla 9 19.65 0.053 Véase la Tabla 9 19.66 0.062 Véase la Tabla 9 19.68 0.032 Véase la Tabla 9 ICso Ej- Datos de RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (micro- No. a menos que se informe de otra manera) molar) 19.69 0.022 Véase la Tabla 9 19.70 0.029 Véase la Tabla 9 19.71 0.14 Véase la Tabla 9 19.73 0.019 Véase la Tabla 9 19.74 0.054 Véase la Tabla 9 19.75 0.054 Véase la Tabla 9 19.76 0.078 Véase la Tabla 9 19.79 0.037 Véase la Tabla 9 19.80 0.015 Véase la Tabla 9 19.83 0.038 Véase la Tabla 9 19.91 0.057 Véase la Tabla 9 19.93 0.069 Véase la Tabla 9 19.94 0.059 Véase la Tabla 9 19.98 0.052 Véase la Tabla 9 ic50 Ej- Datos de RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (micro- No. a menos que se informe de otra manera) molar) 19.100 0.029 Véase la Tabla 9 19.101 0.069 Véase la Tabla 9 19.102 0.076 Véase la Tabla 9 19.103 0.037 Véase la Tabla 9 19.104 0.08 Véase la Tabla 9 19.107 0.118 Véase la Tabla 9 19.108 0.072 Véase la Tabla 9 19.110 0.097 Véase la Tabla 9 19.113 0.153 Véase la Tabla 9 19.114 0.034 Véase la Tabla 9 19.116 0.059 Véase la Tabla 9 19.117 0.043 Véase la Tabla 9 21.1 0.114 Véase la Tabla 11 21.2 0.338 Véase la Tabla 11 IC50 Ej. Datos de RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (micro- No. a menos que se informe de otra manera) molar) 21.4 0.299 Véase la Tabla 11 21.5 0.157 Véase la Tabla 11 21.8 0.113 Véase la Tabla 11 21.11 0.14 Véase la Tabla 11 22.3 0.234 Véase la Tabla 12 22.4 0.35 Véase la Tabla 12 22.7 0.187 Véase la Tabla 12 ? Los datos mostrados son para el isómero más activo (tiempo de retención = 10.48 minutos a partir de la separación de SFC), en donde los sustituyentes 1,4 son ecuatoriales y el sustituyente de metilo es axial. a IC50 para el racemato; Espectro de RMN registrado en d4-MeOH. b IC50 para el racemato; los dos enantiómeros separados tienen una configuración trans-1 ,4-diecuatorial con el sustituyente axial de 2-metilo; la IC5o de cada enantiómero es idéntica a la del racemato.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: en donde R1 es -(CH2)n(S02)mRx; R es fenilo, bifenilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitrilo, -C02R25, -(CH2)PNR29R30, -S02NR31R32, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, fenilo, fenil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-ariloxilo, estando cada uno del heterociclo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, fenilo, y ariloxilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno e hidroxilo; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de i a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, estando el heterociclo opcionalmente sustituido por carboxilo; R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R17, R22, R25, R29, R30, R31 y R32, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R30 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R33CO-; R33 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, o un heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo o dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, o dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado; m es un entero de 0 ó 1 ; n es un entero de 0, 1 ó 2; p es un entero de 0 a 6; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación donde el compuesto es de la fórmula II: en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno; R24 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno; A es -CH- o -N-; y R1 y R7 son cada uno como se definen en la reivindicación 1 ; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula III: en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9 y R10 son cada uno como se definen en la reivindicación 1; y R1\ R12, R13, R14 y R15, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, nitrilo, morfolinilo, sulfamoílo, o R11 y R12, o R12 y R13 tomados juntos, pueden formar un anillo fusionado con benzo o heteroarilo; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula IV: IV en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno como se definen en la reivindicación 1; y R16 es un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono halogenado, nitrito, -C02R25, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenilo sustituido, ariloxilo, fenoxilo sustituido, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula XI: en donde R7 y R8 son cada uno como se definen en la reivindicación 1 ; y R18, R19 y R20, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo halogenado, nitrilo, morfolinilo; o fenilo, fenoxilo, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo opcionalmente sustituidos, o R18 y R19, o R19 y R20 pueden formar juntos un ar carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula X: en donde R1 es 2-piridilo, 2-pirimidinilo o 4-pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno 0 más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono halogenado, nitrilo, -C02R26, -CH2NR27R28, morfolinilo, o fenilo opcionalmente sustituido, fenoxilo, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo; o R1 puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de benzo o heteroarilo sustituido o insustituido; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R26, R27 y R28, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, o un sistema bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, halógeno, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula X: en donde R1 es un heteroarilo de 5 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono halogenado, nitrilo o morfolinilo; o fenilo, fenoxilo, imidazolinilo u oxo-imidazolinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o R1 puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de benzo o heteroarilo sustituido o insustituido, siendo los sustituyentes seleccionados a partir del grupo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o carboxilo; o juntos R1 y R2 forman un anillo, el cual puede estar opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntos R1 y R2 forman un anillo, el cual puede estar opcionalmente sustituido; R3, R4, R5, R6, R7, R9 y R10, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, o un sistema bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, halógeno, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; e isómeros del mismo; en forma libre o en forma de sal.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste en: trans-3-metil-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-3-cloro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-2-trifluoro-metil-benzamida; t rans-3-ciano-N- (4-fe ni l-am i no-metil-ci el ohex i libertármela; trans-3-metoxi-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-3-cloro-2-fluoro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-6-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-[4-(p-tolil-amino-metil)-ciclohexil]-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(3-cloro-4-metoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-isopropil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-fluoro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-3-trifluoro-metil-N-{4-[(4-trifluoro-metil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-N-{4-[(4-ciano-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; t ra ns-N-{4-[(3-clo ro-4-ciano-fe nil-amino)-met incido hexil}-3-trifluoro-metil-benzam ida; trans-N-[4-(naftalen-1 - il-amino-metil)-ciclohexil]-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(3-ciano-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3- trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(3-metoxi-fenil-amino)-met¡l]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-[4-(quinol¡n-5-il-am¡no-met¡l)-ciclohex¡l]-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-[4-(quinolin-6-il-amino-metil)-ciclohexil]-3-trif luoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-ciano-3-trifluoro-metil-fenil-amino)-metil]-cicl o hexil}-3- trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-morfolin-4-il-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trif luoro-metil-benzamida; t rans-2-cloro-N- (4-fenil-am i no- metil-ciclohexil)-5-trif luoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-([1,3,4]-tiadiazol-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trif luoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trif luoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metil-1 H-indol-5-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trif luoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(1 , 3 , 5-tri m eti I - 1 H-pirazol-4-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-N-[4-(benzotiazol-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[(5-fen¡l-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il-metil)-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5-M-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[(2-fenil-2H-[1 ,2,3]-tnazol-4-M-metil)-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[5-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metil-3H-benzo-imidazol-5-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 -metil-1 H-benzo-imidazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1-metil-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-propil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-isopropil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5,6-dimetil-1 H-benzo-imidazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-(4-{[(benzo-oxazol-2-il-metil)-amino]-metil}- ciclohex¡l)-2-cloro-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(1 H-benzo-imidazol-2-il-am¡no)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-tr¡fluoro-met¡l-benzam¡da; trans-2-cloro-N-[4-(pirid¡n-3-¡l-amino-met¡l)-c¡clohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4-terbutil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,4-dimetoxi-fenil-amino)-met¡l]-ciclohexil}-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-N-{4-[(3-bromo-4-metil-fen¡l-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[met¡l-(3-fenil-[1 ,2,4]-oxad¡azol-5-il-metil)-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[metil-(4-metil-tiazol-2-il-met¡l)-amino]-metil}-c¡clohex¡l)-5-trifluoro-met¡l-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(metil-fenil-am¡no)-metil]-ciclohex¡l}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[metil-(5-fenil-1H-pirazol-3-il-metil)-amino]-metil}-c¡clohex¡l)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[metil-(2-metil-tiazol-4-il-metil)-amino]-metil}-c¡clohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[met¡l-(3-fenil-isoxazol-5-il-metil)-amino]-metil}-c¡clohex¡l)-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-metoxi-4-metil-fenil-amino)-met¡l]-c¡clohex¡l}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metil-quinolin-5-il-am¡no)-met¡l]-ciclohexil}-5-tr¡fluoro-met¡l-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(2,6-dimetil-quinolin-5-il-amino)-metil]'-ciclohexil}-5-trifluoro-meti l-be nzam ida; trans-2-cloro-N-(4-{[(2,3-dih¡dro-benzo-[1 ,4]-d¡oxin-2-il-met¡l)-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(quinol¡n-8-¡l-amino-metil)-c¡clohex¡l]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(quinol¡n-6-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-sulfamoil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-me ti l-be nzam ida;' trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(isoquinolin-1-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-cloro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-etil-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]- 1 ciclohexil}-5-trifluoro-meti l-be nzam ida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metoxi-piridin-3-il-amino)-metil]- ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(tiazol-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-.cloro-N-{4-[(5-ciclopropil-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-fluoro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2,4-difluoro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-fluoro-5-metil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-cloro-5-metil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-ciano-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-fluoro-fenil-amino)-metil]-. ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-cloro-feni!-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(3-trifluoro-metil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,4-dimetil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,5-dimetil-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-etoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-cloro-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-isopropoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-indol-5-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-[4-(bénzo-[1,3]-d¡oxol-5-M-am¡no-metil)-ciclohexil]-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(quinolin-6-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-trifluoro-metoxi-fenil-amino)-metil]- ciclohex¡l}-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-trifluoro-metoxi-fenil-am¡no)-metil]-ciclohex¡l}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-am¡no)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzam¡da; trans-N-{4-[(2-bencen-sulfonil-etil-amino)-metil]-ciclohex¡l}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(5-terbutil-isoxazol-3-il-am¡no)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[(5-fenil-isoxazol-3-il-metil)-am¡no]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-(4-{[(3-fenil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-il-metil)-am¡no]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[(3-fen¡l-¡soxazol-5-il-metil)-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-nrietil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,5-dimetil-¡soxazol-4-il-amino)-met¡l]-ciclohexil}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-fluoro-3-trifluoro-met¡l-fen¡l-am¡no)-met¡l]-ciclohex¡l}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-fenoxi-piridin-3-¡l-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(8-metil-quinolin-5-il-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-trifluoro-metil-benzamida; 2-cloro-N-(2-metil-4-fenil-amino-metil-c¡clohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[3-(2-oxo- i midazol id in-1 -il)-pirazol-1 -il-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4- [3- (2-oxo-i midazol id in-1 -il)-pirazol-1 -il-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-metil-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-[4-(piridin-3-il-amino-metil)-ciclohexil]-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-c¡clohexil}-benzam¡da; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(6-ciano-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-N-{4-[(6-acetil-amino-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2,5-dicloro-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(6-metoxi-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(6-cloro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(6-morfolin-4-il-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-(4-{[5-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-metil-benzamida; trans-N-[4-(benzotiazol-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-2,5- dicloro-benzamida; t rans-2,5-dicloro- -{4- [(1 - metil-1 H-benzo-imidazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-2,5-dicloro-N-(4-{[metil-(5-fenil-2H-pirazol-3-il-metil)-amino]-metil}-ciclohexil)-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-metoxi-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(piridin-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(5-trifluoro-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(5-propil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzam¡da; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(6-trifluoro-metil- iridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(6-trifluoro-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; t rans-2,5-d i cloro- N-{4-[(6-meti l-piridin-2-i l-a mino)- metil] -ciclohexilj-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(5-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexilj-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metoxi-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-[4-(pirazin-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-benzamida; trans-2-cloro-6-metil-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-nicotinamida; trans-5-metil-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-nicotinamida; (4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-amida del ácido trans-3H-¡ndol-5-carboxílico; trans-2-metil-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-2,3-dimetil-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)- benzamida; trans-3-cloro-4-metil-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-4-fluoro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-fluoro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-2-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-isonicotinamida; trans-(4-fenil-amino-metil-ciclo exil)-amida del ácido benzo-furan-5-carboxílico; trans-3-fluoro-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-benzamida; trans-N-{4-[(4-metoxi-fenil-amino)-metil]-ciclohexil}-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-(4-fenil-amino-metil-ciclohexil)-3-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[3-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pi razol- 1-il-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-etil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metoxi-nicotinamida; trans-5-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-met¡l-n¡cotinamida; trans-2-cloro-N-[4-(pirim¡din-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(5-trifluoro-metil-1 H-indazol-3-?-amino)-metil]-ciclohexil}-benzam¡da; trans-5-cloro-2-d¡met¡l-amino-N-{4-[(4,5-dimet¡l-t¡azol-2-¡l-amino)-met¡l]-ciclohexil}-n¡cotinamida; cis-2-cloro-N-(4-{[5-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-met¡l-benzam¡da; {4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-¡l-am¡no)-met¡l]-c¡clohexil}-am¡da del ácido trans-6-cloro-benzo-furan-5-carboxíl¡co; trans-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-¡l-am¡no)-metil]-ciclohexil}-5-tr¡fluoro-metil-nicotinamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[5-metil-3-(2-oxo-¡midazol¡d¡n-1 -il)-pirazol-1 - il-metil]-ciclohexil}-benzamida; cis-2-cloro-N-{4-[(4-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-c¡clohex¡l}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(4,5-dimetil-t¡azol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-fluoro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-met¡l]-ciclohexil}-2-fluoro-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(1 -fen¡l-amino-etil)-c¡clohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-piridin-3-il-amino)-metil]- ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-piridin-2-il-am¡no)-metil]-c¡clohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(4-trifluoro-metil-p¡r¡d¡n-2-¡l-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-5-tr¡fluoro-metil-N-{4-[(5-tr¡fluoro-met¡l-pir¡din-3-il-amino)-met¡l]-c¡clohex¡l}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metoxi-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-pir¡din-3-il-amino)-met¡l]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-pirimidin-2-il-amino)-metil]-c¡clohex¡l}-5-tr¡fluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il-amino)-metil]-c¡clohexil}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2,5-d¡cloro-N-{4-[(5-fluoro-piridin-3-il-am¡no)-metil]-c¡clohexil}-benzamida; t rans-2,5-d ¡cloro- -{4-[(5-fl uoro-piridin-2-i l-am¡ no) -metí I]-ciclohexilj-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(3,5-difluoro-piridin-2-il-am¡no)-met¡l]-c¡clohex¡l}-benzamida; / trans-2-cloro-N-{4-[(6-dimetil-amino-p¡rid¡n-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-dimetil-amino-p¡ridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; metil-éster del ácido trans-6-{[4-(2-cloro-5-trifluoro-metil-benzoil-amino)-ciclohexil-metil]-am¡no}-nicotínico; trans-2-cloro-N-(4-{[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-ami no]- metil}-3-metil -ciclo hexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-((S)-1-fenil-amino-etil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-((R)-1 -fen¡l-amino-etil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,5-dimetil-pirazin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-dimetil-amino-N-{4-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-hidrox¡-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; t rans-2-di me ti l-amino- N -{4- [(4, 5-di metí l-tiazol-2-i l-amino) -metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-nicotinamida; ácido trans-6-{[4-(2-cloro-5-trifluoro-metil-benzoi l-amino) -ciclohexil-metil]-amino}-nicotínico; trans-5-cloro-N-{4-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-dimetil-amino-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(3,5-dimetil-1 H-p i razol-4-i l-amino)- 350 metil]-ciclohexil}-benzam¡da; tra ns-2,5-d ¡cloro- -{4-[(5-ciclopropi 1-2- metí 1-2 H-pirazol -3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(1 -propil-1 H-pirazol-4-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-N-{4-[(6-bromo-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-4-metil-piridin-2-M-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(5-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-5-cloro-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; trans-5-cloro-N-{4-[(5-fluoro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexM}-2-metil-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(3-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(1 -metil-1 H-benzo-imidazol-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(pirimidin-2-il-amino-metil)-ciclohexil]-nicotinamida; trans-5-cloro-2-dimetil-amino-N-{4-[(5-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-2-metil-N-{4-[(5-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-nicotinamida; trans-2,5-dimetil-N-{4-[(5-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexilj-nicotinamida; trans-5-cloro-2-dimetil-amino-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-5-trifluoro-metil-nicotinamida; trans-5-cloro-2-dimetil-amino-N-{4-[(5-fluoro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-N-{4-[(5-fluoro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-5-trifluoro-metil-nicotinamida; trans-N-{4-[(5-fluoro-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2, 5-d¡met¡l- nicotina mida; trans-2,5-dicloro-N-{4-[(5-propil-2H-[1 ,2,4]-triazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[5-metil-3-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pirazol-1 - il-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-etil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-6-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2,6-dimetil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; 2-dimetil-amino-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-hidroxi-metil-piridin-3-il-amino)- met¡l]-ciclohexil}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(2,4-dimetil-piridin-3-M-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-met¡l-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimetil-pirid¡n-3-¡l-amino)-met¡l]-ciclohexil}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-p¡razol-3-il-am¡no]-metil}-3-metil-c¡clohexil)-5-tr¡fluoro-met¡l-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-met¡l-p¡rid¡n-3-M-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-trifluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-3-il-am¡no)-met¡l]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-etil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-pirazol-4-il-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-trifluoro- metí l-be nzam ¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-indazol-3-¡l-amino)-metil]-ciclohexil}-5-tr¡fluoro-met¡ l-be nzam ¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(5-etil-pir¡din-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(5-fluoro-4-met¡l-p¡r¡d¡n-2-il-am¡no)-met¡l]-ciclohexil}-2-met¡l-nicot¡námida; trahs-5-cloro-2-metil-N-{4-[(4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-3-il-amino)-met¡l]-ciclo exil}-nicot¡nam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(2-metoxi-5-metil-piridin-3-il-amino)-met¡l]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-{4-[(5-trifluoro-metil-1H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metil-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclo exil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metil-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fluoro-1H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-fluoro-1H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-M-amino)-metil]-ciclohexil}-5-isopropil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexM}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5,6-dimetoxi-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metoxi-1 H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-4-metil-piridin-2-il-amino)- metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-melil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1-metil-1H-indazol-3-M-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metil-4-fenil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-N-{4-[(5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo-[4,3-c]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-indazol-1-il-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-meti!-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-indazol-2-il-metil-ciclo exil)-5-trif luoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-2-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-metil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-6-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; N-{4-[(4-bromo-5-propil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; N-[4-(3-amino-4-cloro-indazol-1-il-metil)-ciclohexil]-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(imidazo-[1 ,2-b]-piridazin-3-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]-pirazol-3- il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-metil-5-fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(4-cloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; N-{4-[(7-bromo-[1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(5-cloro-4-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-[4-(pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-il-amino-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(4-trifluoro-metil-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(5-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-fenil-4-propil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trahs-2-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il-metil)-cic!ohexil]-5-tnfluoro-metil-benzamida; N-{4-[(6-bromo-[1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-cloro-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4,6-dimetil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(1H-indazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-M-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[5-cloro-3-(4- idroxi-ciclohexil)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-2-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-pirazolo-[4,3-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(6-fluoro-1 H-pirazolo-[4,3-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(5-metil-4-fenil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3-cloro-6-metoxi-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-trifluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(1 -fe ni 1-1 H-tetrazol-5-¡l-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-trifluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(1 -metil-4-fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; t rans-2-cloro-N- [4- (5- metí l-tet razo l-2-il- metí I) -ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(5-ciclopropil-tetrazol-2-il-met¡l)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(3,4-dimetil-isoxazol-5-¡l-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-met¡l-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(4-pir¡din-3-il-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-6-d3-metil-p¡r¡din-3-il-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3-fen¡l-p¡razol-1 -il-met¡l)-c¡clohex¡l]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-2-met¡l- nicotina mi da; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(4-fenil-pirazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(1 H-pirazolo-[3,4-b]-pirazin-3-il- amino)-metil]-ciclohexil}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(5-tr¡fluoro-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohex¡l}-nicot¡namida; trans-2-cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-d¡metil-p¡razol-1 -il-metil)-ciclohex¡l]-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3-etoxi-5-metil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(5-etoxi-3-met¡l-[1 ,2,4]-triazol-1 -il-met¡l)-ciclohexil]-5-trifluoro-met¡l-benzam¡da; trans-2-cloro-5-trifluoro-metil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-il-met¡l)-c¡clohexil]-benzamida; : trans-5-cloro-N-{4-[(5-fluoro-pir¡din-2-¡l-amino)-metil]-c¡clohex¡l}-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-cloro-6-metoxi-pir¡d¡n-3-il-amino)-metil]-ciclohex¡l}-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[(5-propil-1 H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohex¡l}-nicot¡namida; trans-2-cloro-5-tr¡fluoro-metil-N-[4-(3-tr¡fluoro-metil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohex¡l]-benzam¡da; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(4-cloro-fenil)-3-met¡l-isoxazol-5-¡l-am¡no]-metil}-c¡clohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-metoxi-metil-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-¡l-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(trans-5-cloro-2-metoxi-pir¡din-3-il-am¡no)-metil]-ciclohexil}-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-cloro-5-met¡l-2H-pirazol-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-ciano-5-metil-2H-pirazol-3-M-amino)-met¡l]-ciclo exil}-5-tr¡fluoro-metil-benzam¡da; trans-2-cloro-N-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il-amino]-met¡l}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3-metil-5-tr¡fluoro-metil-p¡razol-1 -il-metil)-c¡clohexil]-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(5-metil-3-tr¡fluoro-metil-pirazol-1 -il-metil)-c¡clohexil]-5-tr¡fluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5-etil-4-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-met¡l]-ciclohexil}-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-im¡dazol-1-il-metil-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(2-met¡l-4-trifluoro-metil-imidazol-1 - il-met¡l)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; t rans-2-cloro-N- {4- [(1 -metil-1 H-pirazolo-[4,3-b]-piridin-3-il-amino)-metil]-ciclo ex¡l}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-([1 ,2,4]-tr¡azolo-[4,3-a]-p¡ridin-3-¡l-am¡no-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-met¡l-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-il-amino]-metil}-c¡clohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(5,7-d¡metil-p¡razolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1-il-metil)- ciclohexi I] -2- metil -nicotina mi da; trans-2-cloro-N-[4-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il-amino)-metil] -ciclón ex¡l}-2-met¡l-nicot i nam ida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-nicotinam¡da; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(3,4-d¡metoxi-fenil)-2,5-d¡metil-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[4-(2-cloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amino]-metil}-ciclohexil)-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3,5-di-(d3)-metil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(5-metil-pirazol-1 - i I- metil) -ciclohexi I] -5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3-metil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-f5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-1 -il-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-pirazol-1 -il -metil] -ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-(4-{[1 -(4-cloro-bencil)-1 H-tetrazol-5-il-ami no]- m eti I } -c i el o hexil) -5- trifluoro-metil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[(4-cloro-5-metoxi-piridin-2-il-amino)-metil]-ciclohexil}-5-trifluoro-metil-benzamida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3-metil-5-trifluoro-metil-pirazol-1 - il-met¡l)-ciclohexil]-nicotinamida; y trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 - il-metil)-ciclohexil]-nicotinamida; e isómeros de los mismos; en forma libre o de sal.
9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse como un medicamento.
10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse como un antagonista del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF-1).
11. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento.
12. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para un antagonista del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF-1).
13. Un método para el tratamiento o el alivio de ya sea un estado con un aumento en el nivel endógeno del factor de liberación de corticotropina, o bien en donde esté mal regulado el HPA (eje hipotalámico-pituitario), o de diferentes enfermedades inducidas o facilitadas por el factor de liberación de corticotropina, el cual comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1.
14. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo, opcionalmente en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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