TW201016699A

TW201016699A - Novel derivatives

Info

Publication number: TW201016699A
Application number: TW098123841A
Authority: TW
Inventors: Jag Paul Heer; David Norton; Simon E Ward
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2008-07-17
Filing date: 2009-07-15
Publication date: 2010-05-01
Also published as: EP2313413B1; JP5611201B2; GB0813144D0; WO2010007074A1; US8093249B2; JP2011528021A; US20100016330A1; AR072810A1; EP2313413A1; UY31989A; ES2387733T3

Description

201016699 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於新穎六氫吼畊衍生物；其製備方法；含有該衍生物之醫藥組成物；及該衍生物在以阻斷Cav2 2鈣通道有益於治療疾病之治療法中的用途。【先前技術】在脊髓背角中以突觸前Cav2.2(N-型）電壓門控之舞通 ❹ 道調節重要的傷害性前神經傳遞質，諸如麩胺酸酯、物質 p(sp)及降辦素基因相關肽(CGRP)之釋放，顯示Cav22詞通道阻斷劑作為止痛劑之潛在治療用途。從雞心螺之毒液分離的肽ω_芋螺毒素已顯示出對 Cav2.2鈣通道之選擇性且可阻斷在脊髓中的处釋放(Smith 等人之(2002) Pain，96:119-127)。而且，其在以椎管内投予之後於慢性疼痛之動物模式中顯示出止痛性人之（1996) Journal of Pharmacology and Experimental 0 Therapeutics，279: 1243-1249 ; Smith等人之(2002)前述者），且在臨床用途中顯示為有效的止痛劑，特別在神經病性疼痛的治療(Brose等人之（1997) Clinical Journal of Pain，13: 256-259) ° 另外，Cav2.2約通道顯示對一般的神經元功能的重要性 (Winquist 等人之（2005) Biochemical Pharmacology，70: 489-499)。因此，目標係在鑑定在增加神經元興奮性的條件下優先阻斷Cav2.2的新穎分子，又稱為使用依賴型阻斷劑，如在慢性疼痛徵候的例子中。 201016699 WO 2007^11921 (Amgen Inc)敘述一系列二氮雜雜環酿胺衍生物，主張其有用於治療糖尿病、肥胖症及相關症狀與病症。WO 2008/024284 (Merck & Co)敘述作為大麻素 -1 (CB-1)受體調節劑的一系列續酿化六氫β比畊，主張其有用於治療例如精神病、認知障礙及阿滋海默氏(Alzheimer，s) 症0 【發明内容】 ❿ 本發明提供能夠阻斷這些Cav2.2鈣通道的化合物。在第一觀點中，其係提供式⑴化合物或其鹽，其中

Rl為CM烷基、鹵素或氰基； ❹ 坩及》係選自0、1及2 ; R2為烷基；、氰基、Cl·』烧基、Cu4㈣氧基或齒素； '為虱及C14烷基；為風、氛基、匚1-4鹵烧基'(21」南、^»4：； . V為氣、氛基、Cj烧基、C:氧基威;素；使得〜、恤中至少一=細素； R7為氫或Cl.4_使得當R、c :了/以外的基團； 14烷基時，則η為〇。 201016699 應瞭解在式⑴中，當R1存在時’其可與6員環中的3個可能的碳原子中任一者連接。如本文所使用之術語、、烷基〃（用作為基團或基團的一部分時)係指含有指定之碳原子數量的直鏈或支鏈烴鏈《例如’ Cm烷基意謂含有至少1個且至多4個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。烷基之化合物包括，但不限於此：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、第三丁基、正丁基及異丁基。

如本文所使用之術語、、炫氧基〃（用作為基團或基團的一部分時)係指-0-烷基，其中烷基係如上述所定義。本文使用術語、'函素〃敘述(除非有其他的陳述)選自氣基（氟）、氯基(氯）、漠基(溴）或碘基(碘)之基團。如本文所使用之術語Cm鹵烷基係指以一或多個函素基團’例如CF3、CF^或CF3CH；2取代之如本文定義之。炫基。如本文所使用之術scM鹵烷氧基係指以一或多個鹵素基團，例如-0-CF3取代之如本文定義之Ci4烷氧基。在第一觀點的一個具體例中’ η為〇或1。在第：觀點的特殊具體例中’ η為0。在第一觀點的一個具體例中，當Rl存在時，其係選自曱1基、氟基、氯基及氰基。在第—觀點的特殊具體例中， R係選自甲基及氟基。在第1點的更特殊具體例中，r1 係選自曱基。在第一觀點的一個具體例中，R 7总汉係選自氫及甲1。名第一觀點的特殊具體例中，R7為氣。在 201016699 在第一觀點的一個具體例中，當R2存在時，其為曱基。在第一觀點的特殊具體例中，R2為曱基及m為1。在第一觀點的更特殊具體例中，式(I)化合物為式(la)化合物：

在第一或第二觀點的甚至更特殊具體例中，式(I)化合物為式(lb)化合物：

在第一觀點的一個具體例中，R3係選自三氟甲基、氰基、三氟曱氧基及氫。在第一觀點的特殊具體例中，R3係選自三氟曱基及三氟甲氧基。在第一觀點的更特殊具體例中，R3為三氟曱基。在第一觀點的特殊具體例中，R4為氫或曱基。在第一觀點的更特殊具體例中，R4為氫。在第一觀點的特殊具體例中，R5及R6係獨立選自氫及 201016699 鹵烷基。在第一觀點的特殊具體例中，R5及R6係獨立選自氫及三氟曱基。在第一觀點的更特殊具體例中，R5及R6 為氳。在第一觀點的一個具體例中，η為0或1 ;當R1存在時，其係選自甲基、氟基、氣基及氰基；R7係選自氳及甲基；當R2存在時，其為曱基；R3係選自三氟甲基、氰基、三氟曱氧基及氫；R4為氫或曱基；且R5及R6係獨立選自氫及Cm

在第一觀點的一個具體例中，η為0 ; R7為氫；R2為曱基及m為1 ; R3係選自三氟曱基及三氟曱氧基；R4為氫；且 R5及R6係獨立選自氫及三氟甲基。在第一觀點的一個具體例中，η為0 ; R7為氳；R2為關於六氫比畊羰基鍵之2-曱基(如式(la)中）及m為1 ; R3係選自三氟曱基及三氟甲氧基；R4為氳；且R5及R6為氳。在第二觀點中，式(I)化合物為式(Ic)化合物或其鹽，其

R1代表C 1-4 烧基； η代表從0或1之整數； 7 201016699 m代表從0至1之整數； R2代表Q_4烷基； R3代表氰基、三氟曱基或三氟曱氧基； R4代表氫或曱基；使得當R3代表氰基時，則R4代表除了氫以外的基團。在第二觀點的一個具體例中，η代表0或1。在另一具體例中，η代表0。在第二觀點的一個具體例中，當R1存在時，其代表Cm烷基(例如，曱基）。在第二觀點的一個具體例中，m代表0或1。在第二觀點的另一具體例中，m代表1。在第二觀點的一個具體例中，當R2存在時，其代表Cw 烷基。在第二觀點的另一具體例中，R2代表曱基或乙基。在第二觀點的又另一具體例中，R2代表曱基。在第二觀點的一個具體例中，R3代表三氟曱基。在第一或第二觀點的一個具體例中，化合物係選自實例1至24的化合物或其鹽。在第一或第二觀點的一個具體例中，化合物係選自： 3-[(4-{[4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}-1-六氫吼啡基）羰基]吼嗤并[l,5-a]^e定； 3-[((2S)-2-曱基-4-{[4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}-1-六氫吼畊基)羰基]°比唑并[l，5-a]嘧啶； 3-[((3R)-3-曱基-4-{[4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}-1-六氳吼畊基)羰基]吼唑并[l，5-a]嘧啶； 3-[((3S)-3 -曱基-4-{[4-(二氣曱基）苯基]石黃酿基}-1-六鼠0比°井 201016699 基)羰基]吼唑并[1,5-a]嘧啶； 3-甲基-4-{[(38)-3-曱基-4-(0比〇坐并[1，5-3]痛咬-3-基幾_基)-1-六氫吼畊基]磺醯基}苯曱腈； 6-甲基-3-[(4-{[4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}-1-六氳吼畊基)羰基]11比吐并[l，5-a]鳴咬；及 3-[((2R)-2-曱基-4-{[4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}小六氳啦畊基)羰基]°比唑并[1,5-a]嘧啶；或其鹽。在第一及第二觀點的一個具體例中，化合物為： 3-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}-1-六氳。比畊基)羰基]吼唑并[l，5-a]嘧啶；或 3-[((2R)-2-甲基-4-{[4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}-1-六氫吨畊基)羰基]D比唑并[l，5-a]嘧啶；或其鹽。如第一或第二觀點中所定義之某些化合物可在一些情況中形成其酸加成鹽類。應理解如第一或第二觀點中所定義之化合物可成為用於醫藥中的鹽類，在該例子中，鹽類應為醫藥上可接受的。醫藥上可接受之鹽類包括那些由 Berge，Bighley及Monkhouse於J. Pharm. Sci.，1977, 66, 1-19 所述者。術語&醫藥上可接受之鹽類〃包括從醫藥上可接受之酸，包括無機及有機酸所製備之鹽類。此等酸類包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氳氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、曱烧續酸、黏液酸、 9 201016699 硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸及類似物。醫樂上可接受之鹽類的化合物包括那些從馬來酸、富馬酸、苯曱酸、抗壞血酸、雙經萘酸、丁二酸、氫氯酸、硫酸、雙亞曱基柳酸、曱烷磺酸、乙烷二績酸、丙酸、酒石酸、柳酸、檸檬酸、葡萄糖酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、伊康酸、羥乙酸、對-胺基苯曱酸、麵胺酸、苯磺酸、環己基胺甲磺酸、磷酸及硝酸所形成者。那些熟習此技藝者應理解如第一或第二觀點中所定義之化合物的某些經保護之衍生物（其可在最後去保護階段之前達成)其本身可不具有藥理活性，但是在某些實例中，其可經口服或非經腸投予且隨後在體内代謝形成如第一及第二觀點中所定義之化合物，其為醫藥上可接受的。此等衍生物因此可敘述為 '"前藥"。在第一及第二觀點中所定義之化合物的所有經保護之衍生物及前藥皆包括在本發明之範圍内。適合於本發明化合物的前藥之化合物係敘述於 Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 >

Topics in Chemistry，Chapter 31，pp 306-316及“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard，Elsevier，1985, Chapter 1 中（將文件中的揭示内容併於本文以供參考）。那些熟習此技藝者進一步理解可將以那些熟習此技藝者已知為、、前_部分"的某些部分，例如由 H. Bundgaard於“Design of Prodrugs”(將文件中的揭示内容併於本文以供參考）中所述之部分，放置在適當的官能度上’其係在此等官能度存在於如第一及第二 201016699 觀點中所定義之化入明提供如第一及第二句内時。因此，在另〆觀點中，本發應理解如第〜:觀點中所定義之化合物的前藥。鹽類可以溶劑合物或第二觀點中所定義之某些化合物或其時，本發明包i於龙諸如水合物存在。在以溶劑合物存在劑合物。、其範圍内的化學計量及#化學計量之溶 ❹ 〇鹽類第二觀點中所定義之某些化合物或其式或在轉何晶形式存在。雜是否為純多晶形延伸到所有此等形^"(諸如另—多晶形式)#合時，本發明里堪仏第、或第—觀點中所定義之某些化合物能夠以立體 iaH形式ΐ在(例如’非鏡像異構物及鏡像異構物），且本夕伸到每—個這些立體異構物形式及其混合物，包括 ’物。不同的立體異構物形式可以常見的方法互相分二或任何既^的異構物可以立體特異性或不對稱合成法件。本發明祕伸到任何互變異構物形式及其混合物。本發料包括㈣位素標記之化合物，其與如第一或 =觀點中較義之化合物相同，但是事實上—或多個原旦子量或質量數不同於在本性上最常發現的原子 m之f、子置換。可併人本發明化合物的同位素化 ^虱石厌、氮、氟之同位素，諸如3jj、11^、14c及18卩。戍第含同位素及/或其他原子的其他同位素之如第一° 義之化合物及該化合物之鹽類係在本發範圍内。陳素標記之本發明化合物(例㈣些併入放 201016699 射性同位素，諸如3h、14c)有用於藥物及/基質組織分布檢定法中。就同位素的製備容易性及可彳貞測性而言，以氣化 (亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素特別佳。UC及18F同位素特別有用於PET(正電子發射斷層攝影術）中。PET有用於腦部成像。進一步以較重的同位素，諸如氘（亦即2H)之取代作用可提供由於較大的代謝穩定性所致的某些治療優點，例如增加活體内半衰期或減少劑量需求，且因此可能於一些情況中較佳。以同位素標記之如第一或第二觀點中所定義及本發明的下列化合物通常可藉由以可輕易取得的同位素標© 記之試劑取代非同位素標記之試劑來進行在下列流程及/或化合物中所揭示之程序而製備。在一個具體例中，如第一或第二觀點中所定義之化合物或其鹽類未以同位素標記。如第一或第二觀點中所定義之式⑴化合物可如下列流程及實驗報導中所陳述而製備。下列方法構成本發明的另一觀點。在整個說明書之中’通式係以羅馬符號(I)、（II)、（III)、 (IV)等命名。這些通式的亞群係定義成（Ia)、（ib)、⑽© 等..(IVa)、(IVb)、（IVc)等。本發明亦提供-種製備如第一或第二觀點中所定義之化合物或其鹽之方法，該方法包含： ⑻將式(II)化合物 12 201016699

或其衍生物與式(III)化合物

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m及n係如上述所定義，且L1代表適合的脫離基，諸如鹵素原子(例如，氯或溴）或以市售可取得的醯胺偶合試劑（例如，H〇BT、HBTU及HATU) 活化之羥基，反應； (b)將式(IV)化合物

與式(V)化合物

其中2R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m及η係如上述所定義，代表適5的脫離基，諸如_素原子(例如，氯或漠），反 201016699 lSc · (C)相互轉變成如第一或第二觀點中所定義之其他化合物。方法⑷典型地包含式(II)化合物與式(III)化合物在適合的溶劑中（諸如乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基曱醯胺或二氣曱烷）、在適合的鹼存在下(例如，三乙胺、二異丙基乙胺或 PS-DIPEA)及〇°C至周圍溫度卞（例如，室溫)反應。方法(b)典型地包含式（IV)與式（V)化合物在適合的溶劑存在下（如二氯曱烷或乙腈）、在適合的鹼存在下（例如，三乙胺、二異丙基乙胺或PS-DIPEA)及(TC至周圍溫度下（例® 如’室溫)反應。另—選擇地，方法(b)典型地可包含以適合的鹼作為溶劑（例如，吡啶)存在下的製法說明之反應。方法(c)可使用習知的相互轉變程序來執行，諸如差向異構作用、氧化作用、還原作用、烷基化作用、親核性或親電子性芳族取代作用。例如，其中R1為溴基之如第一或第二觀點中所定義之化合物可轉變成其中R1為腈基（氰基）之如第一或第二觀點© 中所定義之化合物。此步驟典型地包含溴基化合物與氰化鋅在把觸媒(例如，參(二亞苯曱基丙酮）二把)(〇))及配體(例如，ι，ι’-雙(二苯膦基)二茂鐵)存在下、在適合的溶劑中（諸如N，N-二曱基曱醯胺)及上升的溫度下（諸如95ΐ)反應。相互轉變的另一實例係從其中R3為溴基之式(VII)化合物轉變成其中R1為腈基(氰基)之式(VII)化合物。此步驟典型地包含溴基化合物與氰化辞在鈀觸媒(例如，參(二亞苯曱基 201016699 丙酮)二鈀)(〇))及配體(例如，l，l，-雙(二苯膦基)二茂鐵)存在下、在適合的溶劑中（諸如n，n-二曱基曱醯胺)及上升的溫度下（諸如120°c)反應。式(III)化合物可依照下列的程序製備：

Ο 其中R2、R3、R4、瓜及!!係如上述所定義，且ρι代保護基，諸如第三丁氧錢基。適°的步驟(丨)典型地包含式⑺與式(VI)化合物在適合的溶劑中（如二氯曱烷或乙腈）、在鹼存在下（例如’三乙胺、二異丙基乙胺或PS-DIPEA)及0°C至周圍溫度下（例如，室溫）反。另一選擇地’方法⑴典型地可使用適合的鹼作為溶劑 (例如，吡啶)來進行。步驟(U)典型地包含去保護反應。例如’當P1代表第三丁氣基羰基時，則步驟(ii)典型地包含以酸，例如氫氣酸或 15 201016699 三氟乙酸在溶劑中（諸如1，4-二崎烷、二氯曱烷或甲醇與1，4-二p号院之混合物)處理。式(IV)化合物可依照下列流程製備：

其中r2、m、Rl、η及P1係如上述所定義。步驟(1)典型地包含式(VI)化合物與式(ΠΙ)化合物在適合的溶劑中（如乙腈、四氫呋喃、Ν，Ν_:甲基甲醯胺或二氣❹ 甲烧）、在適合的鹼存在下(例如，三乙胺、二異丙基乙胺或 PS-DIPEA)及0¾至周圍溫度下（例如，室溫)反應。方法(ii)典型地包含去保護反應，其可在類似於上述步驟(ii)的方式進行。式(HI)、（V)及(VI)化合物係市售可取得，或可以已知的方法製備。例如，其中R1為氯基或溴基之式(ΙΠ)化合物可根據下列 201016699 流程製備··

其中R1為氯基或溴基。步驟(0典型地包含式(IX)化合物與氫氧化鈉在溶劑存在下(諸如乙醇及水)反應。步驟(ii)包含式(X)化合物與溴-或氯_丙二搭在適合的溶劑中（諸如乙醇及乙酸之混合物）於上升的溫度下（諸如 70°C)加熱。含有氟的式(ΠΙ)化合物之鋰鹽的合成法係藉由先依照 K. Funabiki, T. Ohtsuki, T. Ishihara and H. Yamanaka, Chem. Lett” 1994，1075-78之方法形成化合物（XI)而達成。化合物 (Illb)的形成接著係藉由以氫氧化鐘在微波中使用水、曱醇與THF之混合物水解(XI)而達成。

具有對Cav2.2辦通道之親和性的化合物可用於治療或預防疼痛’包括急性疼痛、慢性疼痛、慢性關節痛、肌與骨絡疼痛、神經病性疼痛、發炎性疼痛、内臟疼痛、與癌症有關聯之疼痛、與偏頭痛有關聯之疼痛、緊張性頭痛及叢集性頭痛、與腸功能障礙有關聯之疼痛、下背及頸部疼 17 201016699 痛、與扭傷及過勞有關聯之疼痛、交感維持性疼痛；肌炎、與流行性感冒或其他病毒感染（諸如-般感痛、與風濕熱有關聯之疼痛、與心肌缺血有關聯之疼痛、、手術後疼痛、癌症化療法疼痛、頭痛、牙痛及經痛。 "慢性關節痛〃病症包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及幼年關節炎。、、、、與腸功能障礙有關聯之疼痛夕包括非&癌性消化不良、非心臟性胸痛及躁性大腸症候群。、、神經病性疼痛夕症候群包括：糖尿病性神經病變、〇坐骨神經痛、非特異性下背痛、三叉神經痛、多發性硬化疼痛、肌纖維痛、與HIV相關之神經病變、疱疹後神經痛、三叉神經痛及由身體創傷、截肢、幻肢症候群、脊椎手術、癌症、毒素或慢性發炎症狀所致之疼痛。另外，神經病性疼痛症狀包括與一般非疼痛性感覺(諸如、、手腳發麻〃（pins and needles))有關聯之疼痛（感覺異常且感覺遲鈍）、增高對觸摸之敏感性(痛覺過敏）、在無害刺激後的疼痛敏感性(動態、靜態、熱或冷觸感痛）、增高對有害刺激之敏感性(熱、❿ 冷、機械性痛覺過敏）、移除刺激後的持續疼痛感覺(病態痛覺）或選擇性感覺途徑缺乏或不足(痛覺遲鈍）。有可能以本發明化合物治療的其他症狀包括神經退化性疾病及神經退化、創傷後神經退化、耳鳴、對依賴性誘發劑，諸如類鴉片（例如，嗎啡），CNS抑制劑(例如，酒精），精神刺激劑(例如，可卡因）及尼古丁之依賴性。神經退化性疾病包括失智症’特別為退化性失智症（包 18 201016699 括老年性失智症’路易氏體(LeWy body)失智症、阿滋海默氏症’畢克氏(Pick’s)症，亨丁頓氏(Huntingdon’s)症，帕金森氏（Parkinson’s)症及庫茲德·賈克氏（Creutzfeldt Jak〇b) 症、ALS、運動神經元疾病）；血管性失智症（包括多發性阻塞失智症）；以及與顱内空間佔用障礙有關聯之失智症；創傷’感染與相關病症（包括HIV感染、腦膜炎及帶狀疱疹）；代謝；毒素；缺氧及缺乏維生素；及與老化有關聯之輕度 ❹ 〜知障礙，特別為與年齡有關聯之記憶障礙。如第一及第二觀點中所定義之化合物亦可用於神經保護及用於治療或預防創傷後，諸如中風、心動停止，肺動脈繞道、創傷性腦傷害、脊聽傷害或類似創傷後之神經退化。有可能以如第-及第二觀點中所定義之化合物治療的另一症狀為痙攣狀態或肌肉張力過高。，因此’在第三觀點中，如第一

何本文之病症(特別為疼痛）的藥劑之一苁哲—WT» 丄-- ，其係提供如第-或第二觀點中所定義上可接受之鹽在製造用於治療或預防任中所疋義之化合物或其醫藥

用途。更特別提供如第醫藥上可接受之鹽在及第二觀點製造用於治療任何本 201016699 .據另本文之病症m也其提供—種治療或預防在人類中的 m,物為疼痛）的方法，此綠包含以有效量之如點中所定義之化合物或其醫藥上可接受之睡投予需要此治療或預防之人類。又之- 而術的上下文中’術語、、治療夕係指對症治療， .〇σ預防係用於意謂預防在已受苦之受檢者中的徵候^預防在雙苦之受檢者中的徵候復發JL不限於完全預防痛苦。

二了使用如第一及第二觀點中所定義之式⑴化合物i 二醫藥上可接受之鹽治療或預防人類及其他哺乳類，其; 係依照標準的醫藥實務調配成醫藥組成物。因此，在; 4月=另-觀點中，其係提供—種包含如第—及第二觀· 中所疋義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組7 物，其適合於人類或獸醫藥使用。 A為了在冶療法中使用如第一及苐二觀點中所定義之化口物其通常係依照標準的醫藥實務調配成醫藥組成物。

本發明亦提供-種包含如第_及第二觀點中所定義之式⑴ 化合物或其醫藥上可接受之鹽及視需要在醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。當如第一及第二觀點中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接文之鹽用於治療或預防疼痛時’其可與有用於治療或預防神經病性起由之疼痛（包括神經痛、神經炎及背痛）及發炎性疼痛（包括骨關節炎、類風濕性關節炎、急性發炎疼痛、背痛及偏頭痛）所必要的其他藥劑組合使用。此等治 20 201016699 療劑包括例如COX-2(環加氧酶-2)抑制劑類，諸如希樂葆 (celecoxib)、得拉可西保（deracoxib)、羅非可西保 (rofecoxib)、凡地可西保（valdecoxib)、帕雷可西保 (parecoxib)、COX-189或2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲垸續酿基 -苯基)-吼唑并[l，5-b]嗒4(WO99/012930) ; 5-脂肪加氧酶抑制劑類；NSAID(非類固醇抗發炎藥物），諸如二克氣吩 (diclofenac)、丐丨哚美辛（indomethacin)、那布美冬 ❿ （nabumetone)或布咯芬(ibuprofen);雙膦酸酯類；白三婦受體拮抗劑類；DMARD(疾病改善之抗風濕藥），諸如滅殺除癌錠(methotrexate);腺苷酸A1受體激動劑類；鈉通道阻斷劑類’諸如樂命達(lamotrigine) ; NMDA(N-曱基>D-天冬胺酸酯）受體調節劑’諸如甘胺酸受體拮抗劑或美金剛 (memantine);用於電壓門控之鈣通道的α2δ_亞單元之配體，諸加巴喷丁（gabapentin)、普加巴林（pregabalin)及梭茲拉 (solzira)，二環抗憂鬱藥，諸如美樂力（amitriptyiine);神經 ❹ 元安定抗癲癇藥；膽鹼酯酶抑制劑，諸如加蘭他敏 (galantamine);單胺能攝取抑制劑，諸如維拉福新 (venlafaxine);類鴉片止痛劑；局部麻醉劑；5111'1激動劑，諸如三坦類(triptans)(例如，蘇馬三坦（suinatriptan)、納拉三坦（naratriptan)、洛米三坦（z〇imitriptan)、依利三坦 (eletriptan)、福瓦三坦（frovatriptan)、阿莫三坦（almotriptan) 或瑞拉三坦(rizatriptan));菸鹼酸乙醯基膽鹼(nACh)受體調節劑；麩胺酸酯受體調節劑，例如NR2B亞型之調節劑；EP4 受體配體；EP2受體配體；EP3受體配體；EP4激動劑及EP2 21 201016699 激動劑；EP4拮抗劑；EP2拮抗劑及EPW#抗劑；大麻素受體配體；舒緩激肽受體配體；香草素受體或瞬時受體電位(TRP) 配體；及嘌呤受體配體，包括在P2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7 或P2X4/7之拮抗劑；KCNQ/Kv7通道打開劑，諸如瑞替加濱 (retigabine)。額外的COX-2抑制劑係揭示於美國專利第 5,474,995 號、US5,633,272、US5,466,823、US6,310,099及 US6,291,523 中；且揭示於WO 96/25405、WO 97/38986、 WO 98/03484、WO 97/14691、WO99/12930、WOOO/26216、_

Q WO00/52008、WOOO/38311、WOOl/58881 及 WO02/18374 中。當如第一及第二觀點中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防阿滋海默氏症時，其可與用作為疾病改善或對症治療阿滋海默氏症所必要之其他藥劑組合使用。此等其他治療劑的適合化合物可為已知用於改善膽鹼穿透之劑’諸如5-HT1A拮抗劑（例如，利克坦 (lecozotan))、5-HT6拮抗劑、Ml簟毒鹼激動劑、M2簟毒鹼拮抗劑、乙醯膽驗酯酶抑制劑（例如，四氫胺基17丫咬、多奈❹ 派齊(donepezil)或瑞瓦司地(rivastigmine))或變構調節劑；菸鹼酸受體激動劑或變構調節劑；對症劑，諸如5-HT6受體拮抗劑(例如’ SB742457)、H3受體拮抗劑(例如，GSK 189254 及GSK239512)、5-HT4受體激動劑、PPAR激動劑；亦為 NMDA受體拮抗劑或調節劑；及疾病改善劑，諸如卜或尸分泌酶抑制劑(例如，R-富比普芬(flurbipr〇fen));亦為AMPA 正性調節劑及甘胺酸運輸子再攝取抑制劑。 22 201016699 =如第-及第二觀點中歧義之式(ι)化合療γ—可以任付本發明因此在另-觀點中提供一種包含如觀點中所定義之糊化合物或其料上可 t 治療劑或劑類一起之組合。按又之I，、另一〇

本發明的醫藥組成物（其可藉由在周圍溫度及大氣壓力下適當地掺合*製備)通常適合細服、祕腸或直腸投予，且據此可具有藥片、膠囊、口服液體製劑、藥粉、粒劑、錠劑、可重組藥粉、可注射或灌注溶液或懸浮液、或栓劑之形式。通常以可口服投予之組成物較佳。用於口服投予之藥片及膠囊可具有單位劑型，且可含習知的賦形劑，諸如結合劑、填充劑、成片潤滑劑、崩散劑及可接受之溼潤劑。可將藥片根據一般醫藥實務中所熟知的方法包膜。 μ 口服液體製劑可具有例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、漿液或酏劑之形式，或可具有乾燥的產物形式，在使用之前以水或其他適合的媒劑重組。此等液體製劑可含有習知的添加劑，諸如懸浮劑、乳化劑、非水性媒劑（其可包括可食用油）、保存劑及若必要之習知的調味劑或著色劑。、=於非經腸投予之流體單位劑型係利用本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及無菌媒劑而製備。取決於所使用之媒劑及濃度而定，化合物可懸浮或溶解在媒劑中。在製 23 201016699 ，溶液時’化合物可經溶解㈣注射且經職殺菌，然後、入適σ的小瓶或女瓶内且密封。最好將佐劑，諸如局部麻醉劑、保存驗獅解在_巾。為了增強穩定性， =成物可在填人小瓶之後冷;東且在真空下移除水。非經腸液實質上以相同的方式製備，除了將化合物懸浮而不 ==解在媒劑中且無法經由過據而完成殺菌。化合物可在 =於無菌媒劑之前經由暴露於環氧乙院而殺菌。組成物最好包括界祕性誠麵劑，以促進化合物的均勻分布。組成物可含從cu至99重量％ ’較佳從1〇至6〇重量％之定其係取決於投予方法。如第一及第二觀點中所 ⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防上重>51錢之劑量通常將隨著疾病的嚴重度、患者的體 ::他類似因素而以常見的方式變動。然而，通則上適、:位，量可為咖至⑺⑼毫克更適合為^力至毫 ::此單_量可鱗天投予—次以上，例如每天二或 --人太此治療法可以延伸數週、月、年或甚至終生。/ 合物或係:種包含〇.〇5至1000毫克式⑴化克之至+ _二β接又之皿及0至3公克，更適合為0至2公夕種醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。之專利表案(包括(但不限於在此)在說明書中引用係經具體且個^案)併人本文以供參考，如同各個發表案縮寫：别私示以充分說明而併入本文以供參考。氩氣 ❿

Ar 24 201016699 API- 大氣壓力離子化法 aq.- 水性 eq.- 當量 dba- 二亞苯甲基丙酮 DCM- 二氯曱烷 DIPEA- 二異丙基乙胺 DMF- N，N-二甲基曱醯胺 ❹ DMSO- 二基甲亞石風 DPPF- i，r-雙(二苯膦)二茂鐵 EtOAc- 乙酸乙酯 ES- 電喷霧 HATU- 0-(7-氮雜苯并三唑-1 -基)-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四曱基脲鑌六氟磷酸鹽 HBTU- 0-苯并三唑-Ν，Ν,Ν’,Ν’-四甲基脲鏽六氟磷酸趟 _ HOBT-❹ 羥基苯并三唑 HPLC- 高性能液相層析術 LCMS- 液相層析術質譜法 MS- 質譜法 MeCN- 乙腈 MDAP- 質量導向式自動化製備性液相層析術 MeOH- 甲醇 NMR- 核磁共振 PS-DIPEA- 以聚合物支撐之二異丙基乙胺 25 201016699 rt- sat.- SCX- THF- TFA- Pd2(dba)3- Pd(PPh3)4- UPLC- h- min- 【實施方式】室溫餘和強陽離子交樹層析術四氫咬喊二鼠乙酸肆 (0) 超性能液相層析術小時

分鐘許多如第一至第四觀點中作用係敘述於下。疋義之支持化合物的製備在下列程序中，典型係在一說明編號。此僅用以協助熟材料之後提供製法可不必從所述之批料製備。予豕而提供。起始材料

製法說明1 1-{[4-(二氟甲基)苯基p醯基}六氫吡味 f+^|-〇h 將DIPEA(9.85毫升，56 4毫莫耳)加入在dcm(2〇〇毫升) 中的1-六氫吼鐘酸u_二甲基乙醋(5〇〇公克，26·8毫莫耳) 之溶^中，並接著加入4·(三氟甲基）苯磺醯氯(7 22公克， 29.5毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。接著將反應混合物在真空中減少至乾燥，得到4_{[4_(三氟甲基）苯 26 201016699 基]磺醯基}-l-六氫°比畊羧酸1，1-二甲基乙酯。 m/z (API-ES) 294.72 [M+H-100]+ 將在1，4-二畤烷中的4MHC1(35毫升，200毫莫耳)及3滴蒸餾水加入在1，4-二嘮烷（1〇〇毫升）中的4_{[4-(三氟曱基）苯基]罐酿基}-1-4-{[4-(三氟甲基)苯基]續酿基卜1_六氫吼π井竣酸1,1-二甲基乙酯之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜且接著在真空中減少至乾燥。將殘餘物溶解在DCM(200毫升）中且 ❹ 以2M水性NaOH(50毫升）清洗兩次。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，將不溶物以過濾移除且將濾液在真空中減少至乾燥，得到成為淡黃色固體的標題化合物(6.60公克）。 m/z (API-ES) 294.74 [M+H]+ NMR (400 MHz，氯仿-d)5ppm 2.89-2.98 (m，4H)， 2.99-3.09 (m，4H)，3.71 (S，1H)，7.77-7.85 (m，2H)，7.85-7.92 (m，2H)。製法說明2 (3S)-3-甲基-l-{[4-(三氟甲基)苯基]確醯基}六氫井

將DIPEA(11.4毫升，65.5毫莫耳)及4·(三氟甲基）苯續醯氯(5.68公克，23.2毫莫耳)加入在〇〇^(200毫升）中的(28)-2-曱基-1-六氫吡畊羧酸1,1-二曱基乙酯（5.00公克，25.0毫莫耳) 之溶液中。將反應混合物攪拌1小時。將DCM(200毫升)加入反應混合物中’將其轉移至分液漏斗中。將溶液以碳酸氫鈉飽和水溶液(50毫升，兩次)及接著以蒸餾水(5〇毫升）清 27 201016699 洗。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，將其以過濾移除且將濾液在真空中蒸發至乾燥，得到8.9公克白色固體。將固體溶解在1，4-二今烷(3〇毫升）中’並加入在1，4_二〇寻烷中的4厘 HC1(10毫升）及數滴水且將反應混合物攪拌丨小時。再加入在1,4-二噚烷中的4MHC1(20毫升)且將反應攪拌隔夜。將反應混合物在真空中蒸發至乾燥，並將殘餘物溶解在 MeOH(l〇〇毫升）中且裝載在SCX管柱(則加吨幻上。將管柱以 MeOH清洗且將產物以在MeOH中的1M氨溶析。LCMS顯示_ 大量的所欲產物存在於MeOH洗液中，所以將其在旋轉蒸發器上蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在EtOAc(100毫升）中且以 2M HC1(50毫升）萃取。將水層以2M NaOH水溶液鹼化，直到pH維持在大於7為止，且以EtOAc(100毫升）萃取。將有機層在旋轉蒸發器上蒸發至乾燥，得到標題化合物（4.34公克）。 m/z (API-ES) 309 [M+H]+ lU NMR (400 MHz, MeOH-d4)5ppm 1.36 (d5J= 6.6Hz,3H),

Cl 2.62-2.73 (m,lH), 2.85-2.97 (m,lH), 3.19-3.29 (m，lH)， 3.45-3.54 (m,2H), 3.80-3.95 (m,2H), 7.95 (d,J=8.3Hz,2H), 8.05 (d，J==8.3Hz，2H)。製法說明3 (3R)-3-曱基-4·{[4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}_i_六氫吼畊羧酸1，1-二甲基乙酯

28 201016699 古將DIPEA(1.96毫升’ 1L2毫莫耳)加人在室溫下在職 (30毫升）中的（3R)-31基，1_六氫〇比0井竣酉变仏 ❹ G.50公克’ 7.49毫莫耳)之溶液卜並接著分批加入^三^ 甲基)苯續醯氯(2.2〇公克，8."毫莫耳）。將所得混合氣下攪拌2小時，接著加入1Μ Ηα水溶液（乃毫 DC^(75毫升）。將層分離，並接著將水層以dcm(75 再萃取，將有機層合併且以食鹽水飽和溶液（1〇〇毫升洗。接著將有機層分離，乾燥(MgS〇4)且濃縮至乾燥，S 標題化合物(3.39公克）。 ' m/z (API-ES) 309 [M+H-100]+ H NMR (400MHz，氯仿-d)Sppm 1.03 (d，J=6.7Hz，3H) 1 43 (s，9H) 2.65-3.22 (m，3H) 3.54-4.27 (m，4H) 7 78 (d，J=8.2Hz，2H) 7.93 (d，J=8.2Hz，2H)。製法說明4 (2R) 2甲基-l-{[4-(二氟甲基）苯基]續酿基j六氫吼n井鹽酸

將HC1(在1，4_二咩烷中的4Μ溶液)(10.4毫升，41.5毫莫耳)加入在1，4-二呤烷(2〇毫升）中的（3R)-3-曱基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]續醯基}小六氫吡畊羧酸1，1-二甲基乙6旨（可如製法說明3中所述製備)(3 39公克，8·3〇毫莫耳)之溶液中，並將所得混合物在氬氣下攪拌16小時。再加入5毫升在二喝烷中的4MHC1且將混合物在室溫下覺拌72小時。將混合物濃 29 201016699 縮至乾燥，並將殘餘物以二乙醚濕磨且以過濾收集固體，得到成為白色粉末的標題化合物(2 51公克）。 m/z (API-ES) 309 [M+H]+ H NMR (400MHz，DMSO-d6)3ppm 1.16 (d，J=7.〇Hz，3H) 2.72-2.86 (m,lH), 2.96 (dd,J=13.0,4.28Hz,lH), 3.08-3.24 (m，2H)，3.26-3.34 (5m，lH), 3.70-3.84 (m，lH)，4.16-4.32 (m，lH)，8.03 (d，J=8.4Hz，2H)，8.09 (d，J=8.3Hz，2H)，9 i6 (br.s.2H)。製法說明5 ® (3S)-3-甲基-4-{[4·(三氟甲基）苯基]磺醯基}-1_六氫〇比畊羧酸1，1-二曱基乙酯

cf3 將DIPEA(2.68毫升’ 15.4毫莫耳）加入在dcm(50毫升）中的（3S)-3-甲基-1-六氫吡畊羧酸lsl_二曱基乙酯仍公克，10.2毫莫耳）之溶液中，並將混合物在室溫下搜拌八鐘’然後在0C下加入4-(三氟曱基）苯磺醯氯(3 〇〇公克，12 3❹ 毫莫耳）。將所得混合物在氬氣下攪拌16小時，然後加入水 (50毫升)及DCM(30亳升）。將層使用疏水性濾片分離且將^ 機層濃縮至乾燥，得到成為白色固體的標題化合物(44〇公克）。 m/z (API-ES) 309 [M+H-100]+ W NMR (400 MHz，氯仿-d)5ppm 1.03 (d,J=6.7Hz，3H) 1 43 (s，9H)，2.59-3.33 (m，3H), 3.43-4.35 (m，4H)，，7 77 30 201016699 製法說明6 (d,J=8.2HZ,2H), 7.93 (dJ=8.2Hz,2H) 〇 (2S)-2-甲基卜(三氟甲基)苯基胸基）六氫心井鹽酸鹽

將^(在1,4.)找中的4M溶液)(5‘39毫升，21.6毫莫耳)加入在1，4-:π号烧(3〇毫升）中的（3S)

的標題化合物(3.80公克）<» m/z (API-ES) 309 [M+H]+ TH NMR (400 MHz, MeOH-d4)6ppm 1.20 (d,J=7 1Hz 3H) 2.95-3.25 (m,3H), 3.36-3.45 (m,lH), 3.56-3.77 (m,lH), 3.87-4.00 (m,lH), 4.34-4.51 (m,lH), 7.94 (d,J=8.3Hz,2H), 8.08 (d,J=8.3Hz，2H)。 ’ ’ 製法說明7 (2S)-4-[(4-溴-2-甲基苯基)磺醯基]_2-曱基六氫吼畊羧酸 1，1-二曱基乙酯

將4-溴-2-曱苯石黃醯氯(2.96公克，11.0毫莫耳)加入在 31 201016699 及氬氣下在無水DCM(25毫升）中的(2S)-2-甲基-1-六氫》比畊叛酸1，1-二甲基乙酯(2〇〇公克，9 99毫莫耳^dipea (2.62 毫升’ 15.0毫莫耳）之溶液中，並允許所得黃色溶液溫熱至室溫’接著在室溫下攪拌18小時。加入飽和水性NH4C1(40 毫升），接著將水層以DCM(30毫升)萃取。將合併的有機層通過疏水性濾片’接著在真空中濃縮，得到黃色油（5 〇1公克）。以快速層析術(珍膠；Flash4〇M ;在異己烷中的EtOAc 之線性梯度(6-50%))得到成為非常淡黃色油的標題化合物❿ (2S)-4-[(4-溴-2-甲基苯基)續酿基]_2_甲基六氫吼畊叛酸 1,1-二曱基乙酯(3·52公克）。 m/z (API-ES) 333及335, 1 : 1，[Μ+Η-100]+ iH NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d)Sppm 1.19 (d,J=6.7Hz，3H), 1.44 (s，9H), 2.59 (td,J=12.0,3.4Hz,lH), 2.61 (s,3H), 2.78 (dd,J=12.0,3.8Hz,lH), 3.11 (td,J=12.0,3.2Hz,lH), 3.44 (dt,J=12.0,2.0Hz,1H), 3.59-3.65 (m，lH), 3.93 (d，J=12.0Hz，lH)，4.33 (br.s.，lH)，7.45-7.51 (m，2H)，7.72 (d，J=8.4Hz,lH)。 ❹ 製法說明8 (2S)-4-[(4-氰基-2-曱基苯基)石黃酿基]-2-曱基_ι_六氫n比u井竣酸1，1-二曱基乙酯

將氬氣起泡流經在無水DMF(40毫升）中的（2S)-4-[(4-溴 -2-曱基苯基)續醯基]-2-曱基-1-六氫°比《井幾酸匕^二曱基乙 32 201016699 酯（可如製法說明7中所述製備)(3 51公克，81〇毫莫耳)之溶液0.5小時，接著加入Zn(CN)2(〇 523公克，4 45毫莫耳）、 Pd2(dba)3(0.223公克，0.243 毫莫耳）及DPPF(0.269公克， 0.486毫莫耳）且將所得棕色溶液在12(rc及氬氣下攪拌25 小時。將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮且將殘餘物分溶在DCM(100毫升）與水（100毫升）之間。將水層以 DCM(2xl00^升)萃取，接著將合併的有機層通過疏水性漁〇片。以濃縮得到棕色殘餘物(4.31公克）。以快速層析術(石夕膠；Flash 40M ;在異己烷中的EtOAc之線性梯度(6 5〇%》得到成為黃色固體的標題化合物(2.88公克）。 m/z (API-ES) 280 [M+H-100]+ 4 NMR (400 MHz，氣仿-d)Sppm 1.20 (d，J=6.8Hz，3H)，1 44 (s，9H)， 2.65 (td，J=12.0,3.4Hz，lH)， 2.68 (s，3H)， 2 86 (dd,J=l2.0,4.2Hz, 1H), 3.13 (td,J=12.0,2.8Hz,lH), 3 49 (dt,J=12.0,1.8Hz,lH), 3.63-3.69 (m,lH), 3 95 Q (d，J=12.0Hz，lH)，4.35 (br.s.，lH), 7.61-7.65 (m，2Ii)，796 (d，J=6.8Hz，lH)。製法說明9 3-曱基-4-{[(3S)-3-甲基-1-六氫吼畊基]磺醯基}笨曱猜 νξ-〇~|-\^η 將在無水DCM(10毫升）中的(2S)-4-[(4-氰基-2_ f基苯基)磺醯基]-2-曱基-1-六氫吡嗜羧酸1，1-二甲基乙醋（可如製法說明8中所述製備）(2.88公克，7.59毫莫耳）&TFa(1〇 = 33 201016699 升，130毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌i小時，接著在真空中濃縮’與曱苯(25毫升）共沸，得到棕色油。將其分溶在 DCM(50毫升)與飽和水性NaHCO3(50毫升）之接，接著將水層以DCM(50毫升）萃取。將合併的有機層通過疏水性濾片且在真空中濃縮’得到成為黃色油的標題化合物（2 29公克）。 m/z (API-ES) 280 [M+H]+ 4 NMR (400 MHz,氣仿-(i)5ppm 1.06 (d，J=6.4Hz，3H)，2.33 (dd,J=11.6,10.2Hz,1H), 2.67 (s,3H), 2.69-2.75 (td,J=11.5,3.1Hz,lH), 2.82-2.92 (m,2H), 3.03(dt,J=12.1,2.6Hz,lH), 3.54-3.65 (m,2H), 7.59-7.67 (m，2H)，7.99 (d，J=8.6Hz，lH)。製法說明10 (3R)-3-甲基-l-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}六氫0比畊

將〇肿八(5.40毫升’30.9毫莫耳)加入在〇〇]^1(120毫升）© 中的（2R)-2-甲基小六氫^比α井竣酸二甲基乙酯（2 %公 ^，14.7¾莫耳)之溶液中，並接著加入4_(三氟甲基）苯磺醯氯(3.96公克，16.2毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2 5 小時，接著以水(250毫升)清洗，在相分離匣上乾燥且在真空中濃縮。將所獲得的產物溶解1，4_二0寻燒(6〇毫升）中且以，1，4·二今燒中的4M HC1(18.4毫升，73 6毫莫耳）處理隔仪。將混合物在真空中濃縮’接著溶解在Et〇Ae(i5〇毫升） 34 201016699 中，以2NNaOH水溶液(200毫升）清洗，接著在相分離匣上乾燥且在真空中濃縮。接著將產物溶解在Et〇Ac(l〇〇毫升) 中且以2M HCl(2x200毫升)萃取。將2M NaOH溶液加入水層中，直到鹼性pH為止，接著將產物以EtOAc(500毫升)萃取。將有機層在相分離匣上乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物(3.76公克）。 m/z (API-ES) 309 [M+H]+ ◎ H NMR (400 MHz,氯仿-(Ι)δρριη 1.05 (d，J=6.4Hz，3H)，1 93 (t，J=10.6Hz，lH)，2.31 (td，J=l 1.2,3.4Hz，lH)，2.86-3.08 (m，3H)，3.59-3.73 (m,2H), 7.82 (d,J=8.3Hz,2H), 7.89 (d,J=8.3Hz，2H)。製法說明11 l-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺醯基)六氫n比畊

將DIPEA(9.85毫升’ 56.4毫莫耳)加入在DCM(2〇〇毫升) 中的1-六氫吡畊羧酸1，1-二甲基乙酯（5公克，26.8毫莫耳)之溶液中，並接著加入4-[(三氟曱基）氧基]苯磺醯氣(4 55亳升’ 26.8毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2 5小時。接著將反應混合物在真空中蒸發至乾燥。接著將殘餘物溶解在1，4-二畤烧（100毫升）中且加入在1，4-二噚烧中的 HC1(50毫升）’ 一起加入數滴蒸餾水。將反應混合物攪拌3 小時。接著將反應混合物在真空中蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在DCM(200毫升）中且以2M水性NaOH(5〇毫升，兩次) 35 201016699 >月洗》將有機層經無水硫酸鎮教提 ^ ^ . * . , ^ 、乾燥，u過濾移除固體且將濾液在真空中蒸發至乾燥。殘餘物物不是固體’所以溶解在 m/z (API-ES) 311 [M+H]+ H NMR (400 MHz,氯仿 _d)Sppm 2 92 2 98 (m 4H) 2.98-3.04 (m，4H)，3.60-3.80 (m，1H)，7 37 (d j=8 9Hz，卿 7.73-7.88 (d，J=8.9Hz，2H)。

製法說明12 (2R)-2-曱基_1-({4·[(三氟甲基)氧基]苯基}確酿基)六氫吼研鹽酸鹽

F-7(0O-f〇,H F F uct / 將DIPEA(1.12毫升，6.39毫莫耳）加入在〇〇]^1(20毫升）中的（3R)-3-曱基-1-六氫n比〇井叛酸ι，ι_二曱基乙醋（6〇5毫克’ 2.56毫莫耳）之溶液中，並接著在室溫下分批加入4_[(三氟甲基)氧基]苯磺醯氯(0.455毫升，2.68毫莫耳)且將所得混© 合物在氬氣下攪拌16小時。加入DCM(75毫升)及1M HC1溶液(75毫升）’將層分離且接著將有機層以2M NaOH溶液(75 毫升）清洗，將有機層分離，乾燥(MgS04)且濃縮至乾燥。分離出成為緩慢結晶出白色固體的（3R)-3-曱基·4-({4-[(三氟曱基）氧基]笨基}磺醯基)-1-六氳吼畊羧酸1，1-二曱基乙酯。將固體再溶解在1，4-二啐烷(4毫升）中’接著加入HC1(在 36 201016699 1，4-二畤烷中的4M溶液’2.59毫升’ 10.4毫莫耳)且將所得混合物在氬氣下擾拌2小時。在此期間之後形成白色沉殿物。加入MeOH(5毫升）且將反應再攪拌3〇分鐘。將反應濃縮至乾燥’得到白色固體，將其以Et2〇濕磨且在真空下以過濾分離，留下成為白色固體的標題化合物（879毫克）。 m/z (API-ES) 325 [M+H]+ NMR (400 MHz, DMSO-d6)6ppm 1.15 (d,J=7.0Hz,3H), ❹ 2.80 (td,J=12.3,3.7Hz,lH), 2.95 (dd,J=12.9,4.4Hz,lH), 3.14 (t,J=14.3Hz,2H), 3.24-3.32 (m,lH), 3.74 (d,J=14.0Hz,lH), 4.16-4.25 (m，lH)，7.63 (d,J=8.1Hz，2H)，8.01 (m，J=8.8Hz，2H)， 9.18 (br.s.，2H)。製法說明13 (3S)-3-曱基-1-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺醯基)六氳吼畊

將在DCM(200毫升）中的（2S)_2_甲基_丨_六氫。比畊羧酸 1，1-一曱基乙酯(2·5〇公克，12 5毫莫耳）、mpEA(4 58毫升， 26.2毫莫耳）及4-[(三氟甲基）氧基]苯磺醯基氣(3 25公克， 12.5毫莫耳）之溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物以飽和水 ! 生NaHC〇3及接著以食鹽水清洗且在真空下濃縮。將殘餘物再溶解在1，4-二π寻烷(2〇〇亳升）中，接著加入在二畤烷中的 4M HC1(20毫升)及水(〇·5亳升)且將混合物擾拌隔夜。將混合物在真空下濃縮且施加於以Me〇H清洗之scx 2匣（2〇公克）。將產物以在MeOH巾的〇 SM丽3炼析；以濃縮留下成 37 201016699 為白色固體的標題化合物(2.56公克）。 m/z (API-ES) 325 [M+H]+ NMR (400 MHz,氣仿_d)3ppm 1.04 (d，J=6.4Hz，3H)，1.93 (t，J=10.6Hz，lH)，2.31 (td,J=l 1.2,3.4Hz,1H), 2.86-3.07 (m,3H), 3.58-3.68 (m,2H), 7.37 (d,J=8.9Hz,2H), 7.77-7.84 (m，2H)。製法說明14 (3R)_3_曱基-l-({4·[(三氟甲基)氧基]苯基}續醯基)六氫^比畊 r\

將DIPEA(3.66毫升’20.97毫莫耳)加入在DCM(200毫升）中的（2R)-2-曱基-1-六氫〇比呼缓酸二曱基乙酯（2⑼公克’ 9.99毫莫耳)之溶液中，並接著加入4_[(三氟曱基）氧基] 苯磺醯氯（1.69毫升，9.99毫莫耳）且將所得混合物在室溫下攪拌90分鐘。接著將反應混合物在真空下濃縮且再溶解在 1，4-二喝烧（1〇〇毫升）中。加入在1，4_二0号烧中的4]^[1^1溶液 (100毫升，400毫莫耳）及數滴蒸餾水且將混合物搅拌3小❿ 時。將反應混合物在真空下濃縮，再溶解在DCM(200毫升）中且以2M水性NaOH(2><50毫升）清洗。將有機層乾燥 (MgSCXO ’過濾且在真空下濃縮。將殘餘物溶解在醚中且在真空下濃縮。將油溶解在MeOH(150毫升）中，施加於SCX 匣（50公克）’將其以MeOH、DCM及再以MeOH清洗。以曱醇中的2M氨、DCM及接著以甲醇中的2M氨從管柱溶析出產物；在真空下濃縮，留下成為黃色透明油的標題化合物 38 201016699 (2.92公克）。 m/z (API-ES) 325 [M+H]+ 4 NMR (400 MHz，氯仿-d)3ppm 1·〇4 (d，J=6.4Hz，3H)，1.93 (t，J=10.6Hz，lH)， 2.31 (td,J=l 1.2,3.5Hz,lH), 2.86-3.07 (m,3H), 3.58-3.69 (m,2H), 7.37 (d,J=8.1Hz,2H), 7.77-7.85 (m，2H)。製法說明15 6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯

將在乙酸(5毫升）中的(2Z)-3-(二乙胺基)-2-氟-2-丙烯醛 (660毫克’ 4.55毫莫耳-根據文獻程序合成：K. Funabiki，T. Ohtsuki, T. Ishihara and H. Yamanaka, Chem. Lett., 1994, 1075-78.)及3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（1058毫克，6.82毫莫耳）之溶液在回流下加熱1小時。加入額外的3-胺基-1H- ❹ °比唾4-羧酸乙酯（2〇〇毫克）且將溶液在回流下再加熱1小時。在真空下濃縮，得到淡黃色固體，將其懸浮在DCM(25 毫升)及2M水性NaOH(25毫升）中。將有機層使用相分離器分離，接著以2M水性HC1(25毫升）清洗且使用相分離器分離。在真空下濃縮’得到淡黃色固體(530毫克）。以快速層

析術(矽膠；Flash 12M ;在DCM中的2%[在MeOH中的2M N Η3 ])及濃縮所欲部分得到成為淡黃色固體的標題化合物 (464毫克）。 m/z (API-ES) 325 [M+H]+ 39 201016699 NMR (400 MHz,氣仿-d)5ppm 1.42 (t，J=7.1Hz，3H), 4.45 (q,J=7.1Hz,2H), 8.60 (S,1H), 8.72 (dd,J=3.6,2.7Hz,lH), 8.82 (d,J=2.7Hz,lH) 19F NMR (377 MHz,氯仿_d)5ppm -149.6 (s) 製法說明16 6-氟》比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸鐘

將在水(1毫升）、MeOH(l毫升)及THF(1毫升）中的6-氟 °比唾并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯（512毫克，2.45毫莫耳)及氫氧化鋰(61.5毫克’ 2.57毫莫耳）之懸浮液在微波中照射至 l〇〇C經10分鐘。將反應混合物在真空下濃縮，與曱苯（1〇毫升)共沸’留下成為黃色粉末的標題化合物(497毫克）。此粗材料直接用於後續反應中。製法說明17 6-溴吡唑并[i，5_a]嘧啶_3_羧酸

將在乙醇(30毫升）中的5-胺基-1H-吡唑-4_羧酸乙醋（2 公克’ 12·89毫莫耳)及氫氧化鈉（19.34毫升，38.7亳莫耳)(水 =，2Μ)之溶液在肋它下加熱隔夜。將反應混合物在真空中浪縮，得到羧酸酯與氫氧化鈉之粗混合物。將粗混合物溶解在乙醇(4毫升)及乙酸(14毫升，245毫莫耳）中。在攪拌的 201016699 同時加入溴丙二醛（1.947公克’ 12.90毫莫耳），並接著將混合物加熱至70。(：經1小時。允許反應混合物冷卻’並將沉澱物過濾且以乙醇清洗。將固體產物在真空烘箱中乾燥，得到標題化合物（1.589公克）。 m/z (API-ES) 242 + 244 (1 ： 1) [M+H]+ NMR (400 MHz, DMSO-d6)5ppm 8.58 (s,lH), 8.88 (d，J=2.0Hz，lH)，9.76 (d，J=2.0Hz，lH)，C02H太寬而不能觀 ❹ 察。製法說明18 6-氯吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸

此製備作用類似於製法說明17中所述之製備作用。 m/z (API-ES) 198 + 200 (3 ： 1) [M+H]+ 製法說明19 ❹ （2S)-4-{[2-溴-5-(三氟曱基）苯基]績酿基}-2-甲基-1-六氫吼畊羧酸U-二甲基乙酯

將DIPEA(2.70毫升，15.45毫莫耳)加入在二氯曱烷(4〇毫升）中的（2S)-2-甲基-1-六氫n比畊羧酸191_二甲基乙醋(丨18 公克，4.98毫莫耳)之溶液中，並接著加入2_漠-5-(三氟甲基) 苯磺醯基(1.613公克，4.98毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 201016699 攪拌1小時20分鐘，並接著以水(5〇毫升)清洗，在相分離匣上乾燥且在真空下濃縮’得到粗標題化合物(25公克），其直接用於下一步驟中。 m/z (API-ES) 387+389 (1 : l)[(M-Boc)+H]+ 製法說明20 (2S)-2-曱基·4-{[2-曱基-5-(三氟曱基）苯基]磺醯基卜卜六氫吡畊羧酸1，1-二曱基乙酯

將在1，4-二呤烷（8〇毫升）中的（28)_4气[2_溴_5_(三氟曱基）苯基]磺醯基}-2-甲基_1_六氫„比啡羧酸丨,^二曱基乙酯 (可如製法說明19中所述製備)(2.5公克，5.13毫莫耳）、碳酸卸（1.134公克，8.21毫莫耳)攪拌5分鐘，接著加入三甲基環蝴氧烧（1.142毫升’ 8.21毫莫耳）及Pd(PPh3)4(〇 593公克，〇·513毫莫耳)且將反應混合物在i〇〇°c下加熱1.5小時。再加入二甲基環硼氧烷(0.5毫升）且將反應加熱3〇分鐘，然後允許其冷卻隔夜。將混合物在真空下濃縮，接著加入Et〇Ac(12〇毫升），以200毫升水清洗，在相分離匣上乾燥且在真空下蒸發。將粗材料(2.8公克)經由Bi〇tage(40+M石夕膠管柱)使用從 0/100至30/70之EtOAc/i-Hex梯度純化。收集所欲部分且在真空下濃縮’得到標題化合物(2.1公克）。 m/z (API-ES) 323 [(M-Boc)+H]+ 製法說明21 42 201016699 (3S)-3-甲基曱基-5-(二氟曱基）苯基]續酿基丨六氫叶匕畊

將在1,4-二噚烷（50毫升）中的（2S)-2-甲基_4·{[2_甲基 _5_(三氟甲基）苯基]績醯基Μ-六氫°比畊羧酸1山二甲基乙酯（可如製法說明2〇中戶斤述製備)(2.1公克，4.97毫莫耳）以在 ❹ 二嘮烷中的4M HC1(6.21毫升，24.85毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示介於起始材料與預^ 產物之間的1: 1之比。加入在二噚烷中的4MHC1(6.21毫升， 2 4.8 5毫莫耳)且將反應混合物攪拌4小時。l C M S顯示約1 〇 % 之剩餘起始材料。加入在二噚烷中的4Μ HC1(6.21毫升， 24.85毫莫耳）且將反應混合物攪拌丨小時。接著將反應混合物在真空下濃縮’溶解在EtOAc(l〇〇毫升）中且以2N HC1 (3x75毫升）萃取。將2NNa〇H加入水相中，直到鹼性產物接 ❹ 著以玢仏^^萃取為止，在相分離匣上乾燥且在真空下濃縮，得到標題化合物（1.16公克）。 m/z (API-ES) 323 [M+H]+ 製法說明22 4_{[2_演_5_(三氟甲基)苯基]續醯基卜1-六氫吼畊羧酸1，1-二甲基乙酯

43 201016699 將DIPEA(1.969毫升，11.28毫莫耳)加入在二氯曱烷(4〇毫升）中的1-六氫吡畊羧酸1,1-二甲基乙酯（1公克，5 37毫莫耳)之溶液中，並接著加入2-溴-5-(三氟甲基)苯磺醯氣（17p 公克，5.37毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌丨小時分鐘，然後將其以水(50毫升）清洗，在相分離匣上乾燥且在真空下濃縮。將粗材料溶解在Me〇H且經由1〇公克scx匣 (以MeOH溶析）溶析，在真空下濃縮，得到標題化合物公克）。 m/z (API-ES) 373+375 (1 : 1) [(M-Boc)+H]+ ® 製法說明23 4 {[2甲基-5-(二敗曱基）苯基]石黃醯基卜^六氫井缓酸1，卜二甲基乙酉旨

字在1，4·二嘮烷(8〇毫升）中的4_{[2_溴_5_(三氟曱基）苯基]續酿基H-六氫。比0井竣酸u二甲基乙醋（可如製法說明 22中所述製備)(2·59公克，5.47毫莫耳）、碳酸鉀（1 513公克譬 1〇.94毫莫耳）攪拌5分鐘，接著加入三曱基環硼氧烷（1.523 毫升，10.94毫莫耳）&Pd(PPh3)4(〇 632公克，〇 547毫莫耳）且將反應混合物在10(rc下加熱15小時。再加入三曱基環硼氧烷(0.5毫升)且將混合物在1〇(rc下加熱3〇分鐘，然後允許士卻隔夜。將混合物在真空下濃縮，接著加入Et〇Ac(15〇毫升）’以200毫升水清洗，在相分離匣上乾燥且在真空下蒸發將粗材料(3.1公克)經由B iotage(40+M石夕膠管柱)使用 44 201016699 從10/90至30/70之EtO Ac/i-hex梯度純化。收集所欲部分且在真空下濃縮，得到標題化合物(2.1公克）。 m/z (API-ES) 309 [(M-Boc)+H]+ 製法說明24 1-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]確醯基}六氫Π比Π井

❹ 將M-二^夸烧(50毫升）中的4-{[2-曱基-5-(三氟曱基）苯基]讀酿基}-1-六氫吼畊敌酸1，1_二甲基乙酯（可如製法說明 23中所述製備)(2.1公克’ 5·145毫莫耳）以在二呤烷中的4撾 HC1(6.43毫升，25.7毫莫耳）處理。將反應混合物在室溫下撥摔隔仪。LCMS顯不起始材料與產物之混合物，所以加入 8毫升在二呤烧中的4Μ HC1。在2小時之後，LCMS仍顯示一些起始材料，所以加入5亳升在二噚烷中的4Μ HC1。在2 小時之後，LCMS顯示少量起始材料。將反應混合物在真空 ❹ 下濃縮’溶解在玢〇心(70毫升）中且以2Ν HCl(3x80毫升）萃取。將2N NaOH加入水相中，直到鹼性產物接著#Et〇Ac 萃取為止，在相分離匣上乾燥且在真空下濃縮，得到標題化合物（1.38公克）。 m/z (API-ES) 309 [M+H]+ 製法說明25 (2S)-2-甲基-l-({4-[(三氟曱基）氧基]苯基}磺醯基）六氫吼畊鹽酸鹽 45 201016699

將DIPEA(0.654毫升，3.74毫莫耳)加入在二氯曱烷（20 毫升）中的（3S)-3-曱基六氫吡畊羧酸二曱基乙酯（5〇〇毫克’ 2.497毫莫耳）之溶液中，並接著在室溫下分批加入 4-[(三氟曱基）氧基]苯磺醯氯(0.445毫升，2.62毫莫耳）且將所得混合物在氬氣下攪拌16小時。反應係藉由加入1M HC1 溶液(75毫升)及二氣甲烷(75毫升）整理，將層分離且接著將 1機層以2M NaOH溶液(75毫升）清洗。將有機相分離，乾Θ 燥(MgS〇4)且濃縮至乾燥’得到（3S)_3_曱基_4-(《4_[(三氟曱基）氧基]苯基}磺醯基)_1·六氫咐畊羧酸^-二曱基乙酯（963 毫克，2.269毫莫耳）。將其溶解在夸烧(4毫升）中，加入HC1(在1，4-二π号烷中的4馗溶液)(2 269毫升，9 毫莫耳）且將所得混合物在氬氣下攪拌2小時。在此顧之後形成白色"lw殿物’所以加入甲醇(5毫升)溶解沉殿物且將反應再攪拌3〇分鐘。將反應濃縮至乾燥，得到白色固體，將其以_

濕磨且在真空下以過濾'分離，得到標題化合物(585毫克）。Q m/z (API-ES) 325 [M+H]+ 製法說明26 (2S)-4-{[2-演·4-(三氟曱基）笨基]俩基卜2甲基小六氣〇比畊羧酸1,1-二曱基乙酯

將2-溴_4-(二氟曱基）笨磺醯氯(2〇4公克，6 29毫莫耳) 46 201016699 加入在0°C及氬氣下在無水DCM(60毫升）中的（2S)-2-甲基 -1-六氫吡畊羧酸1,1-二曱基乙酯（1.20公克，5.99毫莫耳）及 DIPEA(5.45毫升，31.2毫莫耳)之溶液，並將所得澄清溶液在〇°C下攪拌2小時。加入EtOAc(100毫升）及飽和水性 NaHC03(100毫升），將層分離，接著將有機層以2M水性 HC1(100毫升）清洗且通過疏水性滤片。移除溶劑，留下標題化合物(2.36公克）。 0 m/z (API-ES) 387及389 [M+H-100]. NMR (400 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.02 (d,J=6.7Hz,3H), 1.38 (s,9H), 2.83 (td,J=12.3,3.4Hz,lH), 3·〇〇 (dd,J=12.6,3.8Hz,lH), 3.07 (td,J=12.8,3.0Hz,lH), 3.45 (d，J=12.6Hz，lH)， 3.73 (d,J=12.2Hz,lH), 3.81 (d,J=12.8Hz,lH), 4.15-4.24 (m,lH), 7.99 (dd,J=8.2,l.3Hz,lH), 8.18 (d，J=8.2Hz，lH)，8.30 (d，J=l.lHz,lH)。製法說明27 〇 (3S)_3_甲基曱基-4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}六氫吡畊

將在1，4-二噚烷(43亳升）中的（28)_4气[2_溴_4_(三氟甲基）苯基]磺醯基}-2-曱基-丨_六氫吡畊羧酸u_二甲基乙酯 (1·〇〇公克，2.05毫莫耳)(可如製法說明26中所述製備）、碳酸鉀(0.737公克，5.34毫莫耳)之溶液授拌5分鐘，接著加入三甲基環硼氧烧(0.743毫升，5·34毫莫耳如哪抑⑴備 47 201016699 公克，0.349毫莫耳)且將反應混合物在i〇〇°c下加熱隔夜。加入EtOAc(100毫升），接著將混合物以水性碳酸氫鈉（100 毫升）、水(100毫升)清洗且在真空下濃縮。以快速層析術(矽膠；在異己烧中的EtOAc之線性梯度（0-20%))純化，得到 (2S)-2-曱基·4-{[2-甲基-4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}小六氫吡畊羧酸1，1-二曱基乙酯(0.785公克）。將此材料再溶解在DCM(10毫升）及l，4-二今烷毫升）’接著加入在二β寻烷中的HC1(5當量）且將混合物在室溫下擾拌4小時。加入水性碳酸氫鈉（2〇毫升）及Et〇Ac(2〇毫升）’並將有機相以水性碳酸氫納(2χΐ〇亳升）、食鹽水(1〇毫升）清洗且使用疏水性濾片乾燥。在真空下移除溶劑。將殘餘物再溶解在DCM(10毫升)及1，4-二噚烷(3毫升）中，接著加入在1,4-二噚烷中的4M HC1(6.97毫升，27.9亳莫耳）。將混合物在室溫下擾拌4小時。將溶劑在真空下蒸發，得到成為鹽酸鹽的標題化合物(0.615公克）。 m/z (API-ES) 323 [M+H]+ !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.22 (dJ=6.5Hz,3H) Θ 2.66 (s，3H), 2.77 (dd，J=12.8，10.5Hz，lH)，2.93-3.U (m，’2H)’ 3.29-3.39 (m，2H)，3.63-3.75 (m，2H)，7.84 (d，J=8.3Hz:m): 7·94 (s，lH)，8.03 (d,J=8.3Hz,lH)，9.18 (br.s.，2H)。 ’ ，實例1 氫°比畊基）羰基]"比 H(4-{[4-(三氟曱基）苯基]續醯基}小六 °坐并[l，5-a]哺咬 48 201016699

將吡唑并[丨，5·^嘧啶-3-羧酸(111毫克，0.680毫莫耳）、 =〇町丑2〇(104毫克’ 0.680毫莫耳)及HBTU(258毫克，0.680 笔莫耳)加入在DMF(5毫升）中的1-{[4-(三氟曱基)苯基]磺醯，1六氫吡畊（可如製法說明1中所述製備）(200毫克，0.680 毫莫耳）之溶液中。最後加入DIPEA(0.356毫升，2.039毫莫 ❿耳)且將反應混合物在室溫下攪拌2〇小時。將溶劑以蒸發移除，將粗材料分溶在DCM(5〇毫升)與飽和水性碳酸氫鈉（5〇毫升）之間，收集DCM層，乾燥（疏水性濾片）且蒸發。以 MDAP純化得到成為灰白色固體的標題化合物(317毫克）。 m/z (API-ES) 440 [M+H]+ H NMR (400 MHz,氣仿 _d)§ppm 3.09-3.20 (m，4H) 3.70-3.89 (m,4H) 6.94 (dd,J=7.0,4.0Hz, 1H) 7.80 (d,J=8.5Hz,2H) 7.87 (d,J=8.5Hz,2H) 8.34 (s，lH) 8.55 Q (dd’KG’L，111) 8.70 (dd，：T=7.G，2.GHz，lH)。實例2 H((2S)-2_甲基冰{[4_(三氟f基)苯基]續酿基} -1 -六氣Btb α井基)幾基]吼唑并[l，5-a]喷咬

將吼峻并[Wa]嘴d紐⑷.3毫克，〇 259毫莫耳）、 H0BT.H20(39.7毫克，G 259毫莫耳）及 ΗΒτυ(98 ()亳克， 49 201016699 0.259毫莫耳)加入在〇MF(5毫升）中的（3S)_3_曱基三氟曱基）苯基]磺醯基}六氫吡畊(可如製法說明2中所述製備）(80.0毫克，0.259毫莫耳）之溶液中。最後加入 DIPEA(0.136宅升’ 0.778毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將DMF在真空中蒸發，接著加入5毫升DCM，並以NaHCCb飽和水溶液(5毫升）清洗，在相分離匣上乾燥且在真空中黑發。將粗材料溶解在丨：kMeCN/DMS〇中且以 MDAP純化。收集所欲部分且在真空中濃縮，得到成為白色固體的標題化合物（105毫克）。 m/z (API-ES) 454 [M+H]+ NMR (400 MHz，氯仿-(ΐ)δρριη 1.48 (d，J=6.8Hz，3H)，2.55 (td，J=11.8,3.1Hz，lH)，2.68 (dd,J=11.6,3.6Hz，lH)，3.41-3.57 (m，lH)，3.64 (d,J=l 1.5Hz,lH), 3.81 (d,J=12.1Hz,lH), 4.04-4.42 (m,lH), 4.63-4.96 (m,lH), 6.96 (dd，J=7.0,4.1Hz，lH)， 7.84 (d,J=8.3Hz,2H), 7.90 (d,J=8.3Hz,2H), 8.38 (s,lH), 8.58 (dd,J=4.1,1.8Hz,lH), 8.73 (dd，J=7.0,1.8Hz，lH)。 3-[((2S)-2·曱基-4-{[4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}-l-六氫《比畊基)Μ基]°比唑并[l，5-a]嘧啶之可替換製備作用：實例2a 將B比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（11.73公克，71.9毫莫耳）懸浮在亞硫醯氯(36毫升，493毫莫耳）中且在60〇C下加熱2 小時。如下述方式監控醯基氣的形成作用：將反應混合物樣品蒸發且加入MeOH中，並以UPLC债測對應之曱酯的形成作用。接著在減壓下移除亞硫醢氯，獲得成為黃色固體 50 201016699 的吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-碳醯氯(η公克）。將(2S)-2-甲基六氫吼畊(6公克，59 9毫莫耳）溶解在四氫呋喃（50毫升）中且冷卻至，加入水性氫氧化鈉(3M， 39.9毫升，120亳莫耳)且攪拌10分鐘。接著逐滴加入屯(三氟曱基)苯磺醯氯(16.12公克，65.9毫莫耳)(溶解在50毫升THF 中），將反應混合物攪拌1小時。在減壓下移除THF，將水相以水(200毫升)稀釋且以DCM(2x300毫升）萃取。將有機層在 ❹ 減壓下濃縮，並將油殘餘物以1M HC1(200毫升）懸浮且以 DCM清洗，以萃取雜質。將3MNaOH加入水層中，達到ρίί 10，接著將混合物以THF(200毫升)稀釋，將混合物冷卻至 (TC。將吼唑并[l，5-a]嘧啶-3-碳醯氯（14公克）懸浮在 THF(〜80毫升）中且分批加入上述混合物中，藉由加入3]^ NaOH而維持pH>9，並接著將混合物攪拌隔夜。在減壓下從混合物移除THF且將所得懸浮液以DCM(2x300毫升）萃 q 取。將有機層以0.1M HC1清洗，經NaJO4乾燥且濃縮至乾燥，獲得成為泡沫的粗材料(21.7公克）。將粗材料再溶解在DCM(100毫升）中且蒸發至最小體積’獲得油狀殘餘物，以攪拌加入乙醚(80毫升）。將固體從溶液壓碎且以過濾回收，以乙醚清洗，然後乾燥，得到標題化合物(20.06公克）。 m/z (API-ES) 454 [M+H]+ ln NMR (400 MHz, CDCl3)6ppm 1.48 (d,J=7.2Hz,3H), 2.56 (td,J=l 1.6,3.2Hz,lH), 2.69 (dd，J=l 1.6,3.6Hz，lH)， 3.5〇 51 201016699 (m,lH), 3.64 (d,J=l 1.6Ηζ,1Η), 3.82 (d,J=l 1.2Hz,lH), 4.25 (m，lH), 4.78 (m，lH)，6.97 (dd,J=7.2,4.0Hz,1H), 7.85 (d,J=8.4Hz,2H), 7.91 (d,J=8.4Hz,2H), 8.39 (s,lH), 8.59 (dd，J=4.0，1.6Hz，lH)，8.73 (dd，J=7.2,1.6Hz,lH)。實例3 3-[((3R)-3-甲基-4-{[4_(三氟甲基）苯基]續醯基w六氫„比„井基)幾基]α比唑并[1,5-a]喷咬

將HATU(132毫克，0.348毫莫耳)及DIPEA(0.152毫升， 0.870毫莫耳）加入在DCM(2.0毫升）中的吡唑并[i，5_a]嘧啶 -3-羧酸(56.8毫克，0.348毫莫耳）之溶液中，並將混合物攪拌15分鐘，然後加入在DMF(2毫升）中的（2R)_2_曱基 -1-{[4-(三氟甲基）苯基]磺醯基}六氫。比畊鹽酸鹽（可如製法說明4中所述製備)(1〇〇毫克，0.290毫莫耳）。將所得混合物在室溫下攪拌72小時。加入水(20毫升)及Et〇Ac(2〇毫升）且❹ 將混合物經由燒結片過濾，以移除沉澱物。將所收集之滤液分離且接著將水層以EtOAc(15毫升)再萃取，將有機層合併且以飽和食鹽水溶液(20毫升）清洗。接著將有機層分離，乾燥(MgS〇4)且濃縮至乾燥。接者將粗材料溶解在dms〇中且以MDAP純化。將收集之部分在真空中濃縮，得到成為白色固體的標題化合物(85.8毫克）。 MS ES+ m/z 454 (M+H)+ H NMR (400 MHz，乳仿-d)旋轉異構物混合物1 13 52 201016699 (br.s.，3H)，2.73-3.84 (m，4H)，3.86-5.00 (m，3H)，6.97 (dd，J=7.0,4.1Hz，lH)， 7.80 (d,J=8.2Hz,2H), 7.97 (d，J=8.1Hz，2H)，8.41 (s,lH)，8.61 (dd，J=4.1，i.81Hz，lH)，8.74 (dd，J=7.0，1.8Hz，lH)。實例4 3-[((3S)-3-曱基-4-{[4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}_丨-六氫n比畊基)羰基]π比唑并[l，5-a]嘧啶

將ΗΟΒΤΉ2〇(41·3毫克，0.270毫莫耳）、HBTU (102毫克’ 0.270毫莫耳）及π比嗤并[i，5-a]喷咬-3-幾酸(48.4毫克， 0.297毫莫耳）加入在THF(5毫升）中的（2s)-2_曱基三 Ο 氟甲基）苯基]磺醯基}六氫吡畊鹽酸鹽（可如製法說明6中所述製備)(100毫克’ 0.270毫莫耳)之溶液中。將混合物授摔5 分鐘’然後加人DIPEA(0.m毫升，〇 674毫莫耳)且將所得溶液在室溫下攪拌16小時。接著將混合物濃縮，並將殘餘物分溶在DCM(1〇毫升)與水(10毫升)之間，將層使用疏水性遽片分離’亚將有機層濃縮至乾燥，將崎料溶解在dms〇 ^以·ΑΡ純化，得到成為白色固體的標題化合物·(85.3 毫克）。 MS ES+ m/z 454 (M+H)+ NMR (40()論，氣仿.轉異構物混 0.86-1.28 (m53H), 3.49 (ss3H), 3.63_3.84 (η,,ΙΗ), 3 86-4 94 (m,3H), 6.97 (dd,J=7.0,4.1Hz,lH), 7.8〇 (dJ=8.3Hz,2H), 7.97 53 201016699 1，1.8Ηζ,1Η)，8.73 (d,J=8.2Hz,2H), 8.41 (s,lH), 8.61 (ddj^4 (dd，J=5 7.0，1.8Hz,lH)。實例5 并[i，5—_ 基叫i-

將HATU(m毫克’ 0.322毫莫耳)加入在室溫及在無水DMF(3毫升）中紅甲基_4_{[(叫3_曱基小六氮制基]磺醯基}苯甲腈（可如製法說明9中所述製備）(75毫克， 0.268毫莫耳）、《比嗅并[i，5-a]嘴咬_3_幾酸(私2毫克，〇 29 毫莫耳)及DIPEA(0.070毫升，〇4〇3毫莫耳)之溶液中，並用所得黃色溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮得到黃爸油’將其以MDAP純化；以濃縮所欲部分得到透明膜（8〇.:

毫克）。以快速層析術（石夕膠；Flash 12S ;在DCM中的[在 MeOH中的2M NH3]之線性梯度（^%))得到成為透明膜的標題化合物(44.9毫克）’靜置在真空中（1毫巴）1小時變成白色固體。 m/z (API-ES) 425 [M+H]+ W NMR (400 MHz，氣仿-(ΐ)δρριη 1.38 (d,J=6.9Hz，3H)，2.70 (s，3H)，2.95 (td，J=11.9,2.4Hz，lH), 3.11 (dd，J=12.1，3.5Hz，lH)， 3.37-3.50 (m,lH), 3.60 (d,J=12.1Hz,lH), 3.74 (d,J=11.9Hz,lH), 4.23 (br.s.,lH), 4.77 (br.s.,lH), 6.97 (dd，J=7.0,4.1Hz，lH)，7.61-7.67 (m，2H)，7.98 (d,J=8.7Hz，lH), 54 201016699 8.41 (s，lH)， 8.60 (dd,J=4.1,1.8Hz,lH), 8.73 (dd，J=7.0,1.8Hz，lH)。實例6 6-甲基-3 [(4-{[4-(二乱曱基）苯基]礦癒基六氩^比^井基)幾基]η比σ坐并[l，5-a]嘴咬

將ΗΟΒΤ·Η2〇(52.0毫克，〇 340毫莫耳）、HBTU(129毫克，0.340毫莫耳）、6-曱基吡唑并[154]嘧啶_3_羧酸(6〇 2毫克，0.340毫莫耳）及DIPEA(0.178毫升，1.019毫莫耳）在 2.0-5.0毫升微波小航中加入在〇1^17(5毫升）中的1_{[4_(三氟曱基）笨基]確醯基}六氫吡畊（可如製法說明丨中所述製備)(100毫克，0.340毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物轉移至1〇〇毫升圓底燒瓶中且在真空中減少至乾燥。將殘餘物溶解在DCM(5〇毫升）中，並轉移至分液漏斗中，接著以NaHC〇3飽和水溶液(5毫升) 清洗兩次。收集有機層且以硫酸鎂乾燥。以過濾移除固體，並將/慮液收集在250宅升圓底燒槪中且在真空中減少至乾燥。接著將殘餘物溶解在1.8亳升（1 : i)MeCN/DMSO中且以 MDAP分兩批純化。將含有所欲產物之部分合併在25〇毫升圓底燒瓶中且在真空中減少，得到標題化合物(79毫克）。 m/z (API-ES) 454 [M+H]+ H NMR (400 MHz，氯仿2.43 (d,J=0.9Hz，3H)， 3.04-3.29 (m,4H), 3.80-3.90 (m,4H), 7.78-7.98 (m,4H), 8.32 55 201016699 (s，lH)，8.40-8.58 (m，2H)。實例7 3-[((2R)-2-甲基-4-{[4-(三氟曱基）苯基]績醯基}小六氫〇比口井基)羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶

將°比唑并[1,5-a]嘧啶-3-綾酸(42.3毫克，0.259毫莫耳）、 ΗΟΒΤ·Η2〇(39.7毫克，0.259亳莫耳）、HBTU (98毫克，0.259 ❹ 毫莫耳)及DIPEA (0.136毫升，0.778毫莫耳)加入在DMF(4 毫升）中的（3R)-3-甲基-1·{[4-(三氟甲基）苯基]磺醯基}六氫吼吨(可如製法說明10中所述製備)(80.0毫克，〇.259毫莫耳）之溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌15小時。將DMF 在真空中蒸發，接著加入DCM(5毫升），並將整個以NaHC〇3 飽和水溶液(5毫升）清洗，在相分離匣上乾燥且在真空中蒸發。將粗材料溶解在1 : 1之MeCN/DMSO中且aMDAP純化’得到標題化合物（1〇〇毫克h m/z (API-ES) 454 [M+H]+ ❹ H NMR (400 MHz,氣仿-d)Sppm 1.47 (d,J=6.8Hz，3H), 2.55 (td,J=11.7,3.2Hz,lH), 2.68 (dd,J=l 1.5,3.6Hz,lH), 3.40-3.57 (m,lH), 3.63 (d,J=l 1.4Hz, 1H), 3.81 (d,J=l〇.7Hz,lH), 4.10-4.39 (m,lH), 4.62-4.95 (m,lH) 6.96 (dd,J=7.〇,4.1Hz,1H), 7.84 (d,J=8.3Hz,2H), 7.90 (d,J=8.3Hz,2H), 8.38 (S,1H), 8.58 (dd，J=4.1，1.8Hz，lH), 8.73 (dd，J=7.0，1.8Hz，lH)。實例8 56 201016699

將吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_鲮酸(158毫克，〇 967毫莫耳 =〇BT.H2〇(l48毫克，〇 967毫莫耳_Βτυ(368毫克⑽7 ❹ =莫*耳)加入在DMF(15毫升）中的M{4_[g氟曱基)氧基]苯土}績醢基）=氫吼畊(可如製法說明11中所述製備)(細毫克’ 0.967毫莫耳)之溶液中。最後加入DIpEA(〇 5〇7毫升， 2.90+毫莫耳)且將反應混合物在室溫下麟2()小時。將溶劑以蒸發移除，將粗材料分溶在DCM(5〇毫升)與飽和碳酸氫鈉（50毫升）之間，收集DCM層，以21^水性11(：1(5〇毫升）清洗，乾燥(疏水性濾片）且蒸發。將粗材料aMDAp純化。將 MD AP部分蒸發且將粗材料分溶在D CM(2 〇毫升）與碳酸氫鈉飽和溶液(20毫升)之間。收集DCM層，並乾燥(疏水性濾片）且蒸發，得到標題化合物(3〇8毫克）。 m/z (API-ES) 456 [M+H]+ H NMR (400 MHz，氯仿 _d)3ppm 3.16 (d，4H)，3.84 (br.s.,4H), 6.96 (dd,J=7.〇,4.1Hz,1H), 7.32-7.45 (m,2H), 7.76-7.88 (m,2H), 8.38 (S,1H), 8.58 (dd,J=4.1,1.8Hz,lH), 8.72 (dd，J=7.0,1.8Hz，lH)。，實例9 6-a-3-[((2S)-2-甲基-4-{[4_(三氟甲基)苯基]續醯基卜r六氫 σ比畊基)裁基]°比°坐并[l，5-a]w密咬 57 201016699

將6-氟吼嗤并[l，5-a]哺咬酸鋰鹽（m毫克，〇 63毫莫耳X可如製法說明16中所述製備消重至具有懸浮在 DMF(2毫升）中的HATU(247毫克，〇.65毫莫耳)之小瓶中，並以Dn>EA((U7〇毫升’ 〇.97毫莫耳)處理。將此混合物在室溫下擾拌約15分鐘。加人(3S)-3·曱基小{[4_(三氟曱基)苯基] 續醯基}六氫吼_(可如製法說明2中所述製備)(謂毫克，❿ 0.32毫莫耳)且在室溫下持續授拌3小時。將反應混合物分溶在DCM與NaHC〇3飽和水溶液(各1〇毫升)之間。將層分離(疏水性濾片）且將水層以更多DCM(2x5毫升）清洗。將合併的有機層?農縮，留下橘色膠。以MDAP純化得到成為橘色固體的標題化合物（112毫克，〇·24毫莫耳，73%產率）。 m/z (API-ES) 472 [M+H]+ H NMR (400MHz, DMSO-d6)5 ppm 1.28 (d,J=6Hz,3H), 2.38-2.48 (m，lH)，2.54 (dd，J=ll，3Hz，lH)，3.28-3.40 (m，lH, 〇以水遮掩），3.47-3.55 (mJH), 3.64-3.73 (m，lH)，3.90-4.15 (m，lH)， 4.40-4.70 (m,lH), 7.97 (d,J=8Hz,2H), 8.06 (d,J=8Hz,2H), 8.40 (s,lH), 8.90 (d,J=3Hz,lH), 9.64 (dd，J=5,3Hz，lH)。實例10 4-({(3S)-4-[(6-氟吼唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)羰基]冬曱基小六氫°比畊基}磺醯基)-3-曱基苯曱腈 58 201016699 ΝΞ

將HBTU(144毫克，0.380毫莫耳)加入在室溫及氮氣下在無水DMF(50毫升）中的3_甲基+{[(3S>3_甲基小六^比畊基]磺醯基}苯曱腈（可如製法說明9中所述製備）(ι〇〇毫克，0.317毫莫耳）、6-氟t坐并[l，5_a]喷咬_3_幾酸鐘(可如製法說明16中所述製備)(65.5毫克，0.348毫莫耳）、h〇bt(58 2 毫克’ 0.380毫莫耳)及EtsNCO.llO毫升，〇 792毫莫耳)之溶液中，並將所得深棕色溶液在室溫下料16小時。將混合物真空下濃縮’留下黑色油。以MDAP純化且濃縮所欲部；得到黃色膜（109毫克）。以快速層析術(矽膠；12撾；3 : 1之EtOAc : |己烧)得到成為白色泡沐的標題化合物⑺j 毫克）’在以趟濕磨時變成白色固體。 m/z (API-ES) 443 [M+H]+ H NMR (400 MHz, a^r-d)6ppm 1.38 (d,J=6.9Hz,3H) 2 69 (s,3H), 2.91 (td,J=12.1,3-lHz,lH), 3.08 (dcU=12.2,3.6Hz im 3.35-3.52 (m，1H)，3.60 (cU=12.2Hz，1H)，3 74’ (d，J=12.1Hz，lH)，4.12 (br.s.,lH)，4.72 (br.s.，lH)，7.61-7.67 (m，2H)，7.98 (d,J=8.7Hz,lH), 8.40 (s,lH), g 65 (d，J=2.6Hz，lH)，8.69 (dd，J=3.5,2.7Hz，lH)。實例11 3-{’)-2•甲基·4_({4_[(ι氟f基)氧基]苯基}確酿基)小六氫吼°井基]羰基比唑并嘧啶以 59 201016699

將DIPEA(0.485毫升，2 78毫莫耳)加入在dmf⑼毫中的卿3-甲基氟甲基)氧基]苯基}續醯基)六氣〇比0井（可如製法說明13中所述製備X300毫克，0.925毫莫耳）、HOBt(142毫克，0.925亳莫耳）、HBTU(351 毫克，〇 925

毫莫耳)及吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸（151毫克，〇 925毫莫耳) 之溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在真空下濃縮。將殘餘物再溶解在玢〇心中，以水性NaHc〇3及食鹽水清洗，接著在真空下濃縮。以快速層析術(矽膠； EtOAc)及濃縮所欲部分得到標題化合物（丨57毫克）。 m/z (API-ES) 470 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz,氯仿-d)Sppm 1.45 (d,J=6.8Hz，3H)，2.53 (td,J=11.7,3.3Hz,lH), 2.66 (dd,J=l 1.5,3.6Hz,1H), 3.36-3.54 (m,lH), 3.60 (d,J=ll.3Hz,lH), 3.77 (d,J=10.9Hz,lH), 4.30 (br.s.,lH), 4.76 (br.s.,lH), 6.95 (dd,J=7.0,4.1Hz,lH), 7.37 (dd,J=8.9,0.9Hz,2H), 7.77-7.84 (m,2H), 8.35 (s,lH), 8.57 © (dd，J=4.1，1.8Hz，lH)，8.72 (dd，J=7.0，1.8Hz，lH)。實例12 6-溴-3-[((2S)-2-曱基-4_{[4-(三氟甲基)苯基]續醯基}-l-六氫 °比畊基)羰基;1°比唑并[l，5-a]嘧啶 201016699 將HATU(740毫克，1·946毫莫耳)加入在氬氣沖洗下在 N，N-二曱基甲醯胺（1〇毫升）中的6-溴吼唑并[i，5-a]嘧啶-3-羧酸(可如製法說明17中所述製備)(471毫克，1.946毫莫耳) 之溶液中，並將反應攪拌1〇分鐘。接著加入(3S)-3-甲基 -1-{[4-(三氟曱基）苯基]續醯基}六氫°比畊(可如製法說明2中所述製備)(600毫克，1.946毫莫耳），接著加入ν,ν二異丙基乙胺(0.680毫升，3.89毫莫耳)且將反應攪拌18小時。將反應混合物分溶在乙酸乙酯(6〇毫升)與水(40毫升)之間。將有機層以更多水(20毫升)及食鹽水(20亳升)清洗，然後將其乾操 (MgS〇4) ’過濾且在真空中移除溶劑。將粗材料以在異己燒中的〇-75%EtOAc溶析之40 Μ匣的矽膠層析術純化且將溶劑蒸發，得到成為白色固體的標題化合物(587毫克）。 m/z (API-ES) 532+534 (1 ： 1) [M+H]+ ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6)6ppm 1.28 (d,J = 7.2Hz 3H) 2.35-2.55 (m，3H)，3.51 (m，iH)，3.68 (m，lH)，4.02 (m，lH) 4.57 (m，lH)，7.97 (d，J=8.4Hz，2H)，8.06 (d，J=8.4Hz，2H)，8.37 (s，lH)，8.73 (d，J=2.4Hz，lH)，9.69 (d，J=2.4Hz，lH)。實例13 3-[((2S)-2-曱基三氟曱基）苯基]磺醯基}-1_六氫n比畊基)獄基]0比°坐并[l，5-a]嘴咬曱腈

61 201016699 將氰化鋅(86毫克⑽則耳)加人在 N，N-二―甲基甲酿胺（6毫升）中的6冬H((2砂甲^ -4-{[4-(二氟甲基)笨基]續酿基卜^氫吼啡基)幾基]吼 n，5-a]做(可如實例12中所述製備)(_毫克，〇 564 與U’-雙(二苯膦基)二茂鐵(39.1毫克，〇.070毫莫耳)之混合物中，接著加入參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(〇)(32〇毫克，〇^3σ5 毫莫耳），並將混合物加熱至9 51經2小時。將混合物分溶在

乙酸乙酯(30毫升)與水性碳酸氫鈉(2〇毫升)之間。將有機相以更多碳酸氫鈉（10毫升）、水(10毫升)及食鹽水（1〇毫升）清洗，然後將其乾燥(MgS〇4)，過濾及在真空中移除溶劑。將一半的粗材料以MDAP純化且將溶劑蒸發’得到成為黃色固體的標題化合物(67毫克）。 m/z (API-ES) 479 [M+H]+ !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.28 (d,J = 6.8Hz,3H), 2.4-2.6 及 3.4-4.7 (m,5H), 7.97 (d,J=8.0Hz,2H), 8.06 (d,J=8.0Hz,2H), 8.59 (s,lH), 8.91 (d,J=2.0Hz,lH), 10.07 (d，J=2,〇Hz，lH)。實例14至24: 表1化合物係以類似於實例1之化合物的方式使用對應之反應物j 迚備。實例編號名稱結構 m/z (API-ES) [M+H]+ 62 201016699

14 5,7-二曱基3-[(4-{[4-(三氟甲基）苯基]磺醯基}-l-六氫吼畊基）羰基]。比。坐并[l，5-a]嘯咬 _. 〇 _ 9 ^ I w r\ ϊ ϊ .〆人、〆人、、 468 15 3-{[(3S)-3-曱基-4-({4-[(三氟曱基）氧基]苯基}磺醯基)-1-六氫°比畊基]羰基}°比唑并[l，5-a]嘧啶 - 〇 .—. fp ~ 〇 i n 470 16 4-({(3S)-4-[(6-氣'•比唑并[l，5-a] 17密咬-3·基)-幾基]-3·曱基-1-六氮也畊基}磺醯基)-3-曱基苯曱腈、、x ，ή 广： α 459+461 (3:1) 17 6-氯-3-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基）苯基]磺醯基}-1-六氫吼畊基）羰基]°比唑并[l，5-a]嘧啶 η ? Ί Cl 488+490 (3:1) 18 3-[((2S)-2-甲基-4-{[2-甲基 -5-(三氟曱基）苯基]磺醯基}-1-六氫°比哜基）羰基]。比唑并[1,5-a] 3 )=\ ? /-\ i WTW.... 468 19 3-[(4-{[2-甲基-5-(三氟曱基）苯基]磺醯基}-1-六氫吼畊基）羰基] °比。坐并[1,5-a]鳴咬 FA Ο Ο Μ w 1 > ' Π Η ：1 454 20 2-曱基-3-[((2S)-2-曱基 -4-{[4-(三氟曱基）苯基]磺酿基}-1-六氫°比〇井基）幾基]°比°圭并 [1,5-a]鳴咬 9 Ά、 ν-〇>-Γ〇Ν^Γ^Ν^ =7 〇 Ν~( 0 468 63 201016699 21 3-{[(3R)-3-甲基-4-({4-[(三氟甲基）氧基]苯基}項酿基)-1·六氮Dtt 味基]幾基}β比嗤并[l，5-a]喊咬 470 22 3-{[(2R)-2·曱基-4-({4-[(三氟甲基）氧基]苯基}磺醢基)-1-六氫°比畊基]羰基比唑并[l，5-a]嘧啶 470 23 3-甲基-4-({(3S)-3-曱基-4-[(6-曱基°比唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]-1-六氫。比畊基}磺醯基）苯甲腈 439 ( 24 3-曱基-4-({(3S)-3-曱基-4-[(2-曱基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）羰基】-1-六氫°比畊基}磺醯基）笨甲腈 439 H((2s)-2-甲基-4-{[2-甲基_4-(三氟甲基)苯基]續醯基}ι六氫0比'»井基)艘基]η比唾并[l，5-a]喷咬 © Ο

A 將HBTU(129毫克，0.341毫莫耳）加入在室溫下在益水 DMF(5毫升）中的（3S)-3·甲基_H[2_甲基_4_(三氣甲基)苯基] 磺醯基}六氫吡畊（100毫克，0.310毫莫耳)(可如製法說明27 中所述製備）、吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸(55.7毫克，0.341 宅莫耳）、HOBt(52.3 毫克 ’ 0.341¾ 莫耳)及dipea (0.081 毫 64 201016699 升’ 0.465毫莫耳)之溶液中，並將所得橘色溶液在室溫下擾摔45分鐘。在真空下濃縮，留下橘色油。以mda?純化及濃縮所欲部分得到成為透明膜的標題化合物_毫克），在以醚濕磨時變成白色固體。 m/z (API-ES) 468 [M+H]+ 4 NMR (400 MHz,氯仿-(ΐ)δρρπι 1.39 (d，J=6.9Hz，3H), 2.73 (s,3H), 2.94 (td,J=l 1.9,2.7Hz,1H), 3.10(dd,J=12.1,3.6Hz,lH), 〇 3.36-3.54(m，lH)， 3.61 (d，J=12.1Hz，lH)， 3.75 (d,J=12.0Hz,lH), 4.22(br.s.,lH), 4.77(br.s.,lH), 6.97 (dd,J=7.0,4.1Hz,lH), 7.57-7.66 (m,2H), 7.96-8.06 (m,lH), 8·42 (S，1H)， 8.61 (dd，J=4.1，1.8Hz，lH)， 8.74 (dd，J=7.0，1.8Hz，lH)。設備：質量導向式自動化HPLC/質量導向式自動化製備作用 (MDAP) ❹ 在上述實例中所指定之質量導向式自動化HPLC之純化作用係使用下列裝置及條件進行：硬體

Waters 2525兩相梯度模組 Waters 515補充泵浦 Waters泵浦控制模組 Waters 2767注射收集器 Waters管柱流向管理器 Waters 2996光學偶極陣列偵測儀 65 201016699

Waters ZQ質譜儀 Gilson 202分液收集器 Gilson Aspec廢液收集器軟體

Waters MassLynx版本4 SP2 管柱所使用之管柱為Waters Atlantis，其尺寸為19毫米xl00毫米 (小規格)及30毫米xlOO毫米（大規格）。靜相粒子尺寸為5微米。溶劑 A :水性溶劑=水+0.1%曱酸 B :有機溶劑=乙腈+0.1%曱酸補充溶劑=80 : 20之曱醇：水針頭沖洗溶劑=曱醇方法取決於待測化合物之分析滯留時間而定，有五種使用方法。該等方法具有13.5分鐘運轉時間，其包含10分鐘梯度，接著3.5分鐘管柱沖洗與再平衡步驟。

大/小規格1.〇-1.5 = 5-30%3 大 / 小規格 1.5-2.2 = 15-55%B 大/小規格 2.2-2.9 = 30-85%B 大/小規格 2.9-3.6 = 50-99%B 大/小規模3.6-5.0 = 80-99%B(在6分鐘内，接著以7.5分鐘沖洗與再平衡步驟） 66 201016699 流速所有上述方法皆具有20毫升/分鐘(小規格)或4〇毫升/分鐘（大規格)之流速。液相層析術/質譜法以液相層析術/質譜法(L C /M S )的上述化合物分析係使用下列裝置及條件進行：硬體 0 Waters Acquity兩相溶劑管理器 Waters Acquity取樣管理器 Waters Acquity PDA Waters ZQ質譜儀 Sedere Sedex 75 軟體

Waters MassLynx版本4.1 管柱所使用之管柱為Waters Acquity BEHUPLCC18，其尺寸為 2.1毫米χ50亳米。靜相粒子尺寸為17微米。溶劑 A :水性溶劑=水+0.05%曱酸 B :有機溶劑=乙腈+0.05%曱酸補充溶劑=1 : 1之曱醇：水強清洗劑=水方法所使用之通用方法具有2分鐘運轉時間。 67 201016699

Biotage SP4® 黑Biotage_SP4®為自動化純化系統。其使用預裝填之石夕膠管柱。使用者施加此材料於管柱頂端且選擇溶劑、梯度、流速、管柱尺寸、收集方法及溶析體積。相分離器（疏水性濾片）相分離器為配備最適化濾片材料的IS〇LUTE⑧管柱系列，该濾片材料在重力下可輕易從氯化溶劑分離出水相。❿ SCX~強陽離子交換匣在化合物中所指定之SCX匣係用作為化合物純化法的一部分。典型係使用 ISOLUTE SCX-2匣。isOLUTE SCX-2 為以矽膠為主之吸收劑，其具有以化學鍵結之丙基磺酸官能基。 ISOLUTE SCX-2化學數據基本材料：矽膠，50微米 68 201016699 官能基：丙基磺酸容量：0.6毫當量/公克抗衡離子：質子藥理數據可在依照下列研究的hCav2.2檢定法中測試本發明化合物的試管内生物活性：方法細胞生物學表現人類Cav 2·2α(α1Β)亞單元與人類β3及α2δ1辅助亞單元一起的穩定細胞株係在連續轉染及選擇人類胚胎腎 (ΗΕΚ293)細胞之後產生。ΗΕΚ293細胞係在杜貝可氏 (Dulbecco’s)改良之伊格斯（Eagles)培養基/F12培養基 (Invitrogen，Cat# 041-95750V)中培育，該培養基含有 10%胎牛血清，經加入之L-麵酿胺酸（2 mM ; Invitrogen，Cat# 25030-024)及非必需胺基酸（5 % ; Invitrogen, Cat# 11140-035)。初步將HEK293細胞以兩種表現hCav 2.2α亞單元(pCIN5-hCav2.2，其攜帶抗新黴素標記物)及hCavp3亞單元(pCIH-hCavp3，其攜帶抗潮黴素標記物）之質體載體轉染。無性系細胞株係在補充0.4毫克/毫升之遺傳黴素 (Geneticin)G418(Invitrogen，Cat# 10131 _027)及 0.1 毫克/ 毫升之潮黴素(Invitrogen，Cat# 10687-010)之培養基中選擇之後分離。使用IonWorks之平面陣列電生理學技術評定這些無性系細胞株以Cav2.2 α/β3-介導之電流表現(敘述於下）。無性系細胞株係經鑑證得到合理的功能性Cav2.2 α/β3電流 69 201016699 表現值。此細胞株係以表現人類α2δ1亞單元(pCIP-a231，其攜帶抗嘌呤黴素標記物）之質體載體轉染且無性系細胞株係在含有除了 0.4毫克/毫升之遺傳黴素G418及0.1毫克/毫升之潮黴素以外還有0.62微克/毫升之嗓吟黴素（Sigma, Cat# P-7255)之培養基中選擇之後分離。許多細胞株係經鑑證得到穩固的Cav2.2 α/β3/α2δ1-介導之電流表現值且選擇這些亞單元中之一用於化合物輪廓化。在此細胞株内的所有三種亞單元的表現係以G418 (0.4毫克/毫升）、潮黴素(0.1 毫克/毫升)及嘌呤黴素(0.62微克/毫升）内含物連續維持。細胞係維持37°C及在空氣中含有5%C02之潮濕環境中。細胞係從用於繼代之T175培育燒瓶釋出且使用

TrpLE(Invitrogen，Cat# 12604-013)收成。細胞製備細胞係在T175燒瓶中生長至30-60%匯流量且在記錄之前在30°C下維持24小時。以移除生長培養基而使細胞升起，以不含Ca2+之PBS(Invitrogen，Cat# 14190-094)清洗且以 3毫升溫熱(37°C)之TrpLE(Invitrogen，Cat# 12604-013)培育6 分鐘。升起之細胞懸浮在10毫升細胞外缓衝液中。接著將細胞懸浮液置入15毫升試管中且在700 rpm下離心2分鐘。在離心之後，將上層清液移除且將細胞沉澱物再懸浮在4.5 毫升細胞外溶液中。電生理學使用平面陣列電生理學技術(Molecular Devices Corp.) 在室溫下（2卜23°C)記錄電流。刺激模式及數據穫取係使用 201016699 微型電腦(Dell Pentium 4)進行。為了測定平面電極孔電阻 (Rp) ’故以10 mV ’ 160 ms電位差施予每一電極孔。這些測量係在加入細胞之前執行。在加入細胞之後，在抗體（兩性黴素)循環以前執行密封試驗，以達成細胞内擷取。漏電減法(leak subtraction)係在試驗脈衝之前200 ms施予160 ms超極化（10 mV)預脈衝而執行於所有實驗中，以測量漏電傳導。施予20 ms從-90 mV之固定電位(VH)至+10 mV之階程 0 的5式驗脈衝且在10 Hz頻率下重複10次。在所有實驗中，試驗脈衝模式係在化合物的不存在下（讀取前)及存在下（讀取後)執行。讀取前及讀取後係以3-3·5分鐘培育之後的化合物加入予以區分.。溶液和藥物細胞内溶液含有下列者（以mM計）：120 mM之Κ-葡萄糖酸酉旨、20 mM之KC1、5 mM之MgCl2、5 mM之EGTA、1〇 mM 之HEPES，調整至pH 7.3。將兩性黴素製備成30毫克/毫升 Q 之儲備溶液且在細胞内缓衝溶液中稀釋成0.2毫克/亳升之最終操作濃度。細胞外溶液含有下列者（以mM計）：120ιηΜ 之Na-葡萄糖酸酯、20 mM之NaCl、1 mM之MgCl2、10 之HEPES、5 mM之BaCl2，調整至pH 7.4。化合物通常係在DMSO中製備成10 mM儲備溶液且接著執行1 : 3之系列稀釋。最後，化合物係在外部溶液中以i : 1〇〇稀釋，得到1%之最終DMSO濃度。數據分析

記錄值係在化合物不存在下使用密封電阻（> 40M 71 201016699 Ω)、降低電阻（>35%)及尖峰電流振幅(>2〇〇 pA)分析且過濾’從進一步的分析消除不適合的細胞。使用加入化合物前與後的配對比較來測定各化合物的抑制效應。用於抑制 50%由第一次去極化脈衝激化之電流所需之化合物濃度 (強度PIC%)係以希爾（Hill)方程式擬合於濃度反應數據而測定。另外，化合物的使用依賴型抑制性質係藉由評定第J 〇次對第1次去極化脈衝的化合物效應而測定。第10次除以第 1次之比係在藥物不存在或存在下測定且計算使用依賴型抑制作用％。數據係使用與強度pic50相同的方程式擬合且❿ 測定達成30%抑制作用的濃度(使用依賴型pUD3〇)。在hCav2.2檢定法中測試實例1至11、13至24之化合物且顯示下列的PUD%及pic%值。化合物係以實例中所述之形式測試。所有的化合物皆測試一或多次（至多12次）。可在試驗之間出現pUD3〇3〇及pICso值之變化。化合物1至11、13、15至24展現出4.5或超過4.5之pUD3〇值。化合物1至11、13、15至23展現出5.0或超過5.0之pUD30 值。化合物3、4、9、11、13、16、17及18展現出5.5或超過❹ 5.5之卩11〇30值。化合物1至11、14至16及18至24展現出5.0或少於5.0之平均pIC5〇值。化合物 1、3至8、1〇、11、14、15、18、19 及21至24展現出4.5或少於4.5之平均pic50值。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】 72

Claims

201016699 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物或其鹽：

以為匚^烧基、鹵素或氰基； m及η係選自〇、1及2 ; R為Cl.4烧基； R3為氫、氰基、C〗·4鹵烷基、Cl4鹵烷氧基或鹵素； R4為氫及Cm烷基； 1為氫、氰基、Cm鹵烷基、Cl *鹵烷氧基或鹵素； R6為氫、氰基、C】-4鹵烷基、Cl4鹵烷氧基或鹵素；使7得R3、R4、R5及R6中至少—者為除了氫以外的基團； R為氫或Cm烷基；使得當“為心4烷基時，貝ljn為〇。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽其或卜、馬0 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物或鹽，其_ n為 4·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物或鹽其中° R1係選自甲基、氟基、氣基及氰基。、 5.根據申請專利範圍第4項之化合物或鹽，其中Rl 選自甲基及氟基。八 201016699 脑=據申請專利範圍第！至5項中任一項之化合物或 π ’其中R7係選自氫及曱基。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物或鹽，其中尺7為氫0 8廿根據申請專利範圍第i至7項中任一項之化合物或鹽’其中R2為曱基。 9,根據申請專利範圍第8項之化合物或鹽，其中R2為〇甲基及m為1。 1(>·根據申請專利範圍第9項之化合物或鹽，其中該化合物為式(lb)化合物：

或其鹽。 11.根據申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或鹽’其中R3係選自三氟甲基、氰基、三氟甲氧基及氫。 12·根據申請專利範圍第u項之化合物或鹽，其中R3 係選自三氟甲基及三氟甲氧基。 13.根據申請專利範圍第12項之化合物或鹽，其中r3 為三氟甲基。 75 201016699 14. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或鹽，其中R4為氫或曱基。 15. 根據申請專利範圍第14項之化合物或鹽，其中R4 為氫。 16. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或鹽，其中R5及R6係獨立選自氫及Cm鹵烷基。 17. 根據申請專利範圍第16項之化合物或鹽，其中R5 及R6係獨立選自氫及三氟曱基。 18. 根據申請專利範圍第17項之化合物或鹽’其中R5 及R6為氫。 19. 根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其具有下式：

其中R1代表Cm烷基； η代表從0或1之整數； m代表從0至1之整數； R2代表Cm烷基； R3代表氰基、三氟曱基或三氟甲氧基， R4代表氬或曱基；使得當R3代表氰基時，則R4代表除了氫以外的基團； 76 201016699 或其鹽。 20.根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為下式之3-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟曱基)苯基] 磺醯基}-1-六氳吼畊基)羰基]吼唑并[l，5-a]嘧啶，

或其鹽。 ◎ 21.根據申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物或鹽，其中該鹽為醫藥上可接受之鹽。 22. —種醫藥組成物，其包含(a)根據申請專利範圍第21 項之化合物或鹽，及(b)醫藥上可接受之賦形劑。 23. 根據申請專利範圍第21項之化合物，其係用於治療法中。 24. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其係用於治療疼痛。 ❹ 25.—種根據申請專利範圍第21項之化合物的用途，其係製造用於治療疼痛之藥劑。 26.—種治療在需要其之人類中的疼痛之方法，其包含以治療有效量之根據申請專利範圍第21項之化合物投予該人類。 77 201016699 四、指明代表圖： (一) 本案指明代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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