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MX2008008339A - Derivados de anilina sustituida ùtiles como antagonistas de la histamina h3. - Google Patents

Derivados de anilina sustituida ùtiles como antagonistas de la histamina h3.

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Publication number
MX2008008339A
MX2008008339A MX2008008339A MX2008008339A MX2008008339A MX 2008008339 A MX2008008339 A MX 2008008339A MX 2008008339 A MX2008008339 A MX 2008008339A MX 2008008339 A MX2008008339 A MX 2008008339A MX 2008008339 A MX2008008339 A MX 2008008339A
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MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
compound
group
further characterized
obesity
Prior art date
Application number
MX2008008339A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert G Aslanian
Michael Y Berlin
Kevin D Mccormick
Mwangi W Mutahi
Wing C Tom
Lera Ruiz Manuel De
Daniel M Solomon
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Abstract

Descritos son compuestos de la fórmula química (I) o unasal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde M2 es N; X es un enlace, alquileno, alquenileno, -O-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -N(R12)-, -NHC(O)-, -OCH2-, -CH2O-, o -S(O)0-2- opcionalmente sustituidos; e Y es -(CH2)1-2-, -C(=O)-, -C(=NOR13)- o -SO0-2-; o M1 es N; M2 es N o CH; X es un enlace, alquileno, alquenileno, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)- o -S(O)1-2-; Y es -(CH2)1-2, -C(=O)-, o -SO0-2; y cuando M2 es CH, Y es también Y es -O- o -C(=NOR13)-; Z es un enlace o alquileno o alquenileno opcionalmente sustituido; U y W son CH, o uno es CH y uno es N; R1 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R2 es alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y las variables restantes son como se define en la especificación; y composiciones y métodos para tratar obesidad, síndrome metabólico y un trastorno de déficit de cognición, solo o en combinación con otros agentes.

Description

DERIVADOS DE ANILINA SUSTITUIDA UTILES COMO ANTAGONISTAS DE LA HISTAMINA Ha CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de anilina sustituida útiles como antagonistas de la histamina H3. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuéstos y a su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, afecciones alérgicas, diabetes, obesidad, un trastorno relacionado con ' la obesidad, síndrome metabólico, un trastorno de déficit cognitivo, trastornos del sistema cardiovascular y del sistema nervioso central. La invención también se refiere al uso de una combinación de antagonistas de la histamina H3 de esta invención con compuestos de histamina Hi para el trátamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones alérgicas, así como también el uso de un combinación de un antagonista de la histamina H3 de esta invención con otros agentes activos útiles para tratar la diabetes, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de la cognición. También se contemplan composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de por lo menos un compuesto novedoso antagonista de la histamina H3 de la invención con por lo menos un compuesto de histamina o por lo menos un compuesto útil para tratar la diabetes, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de la cognición. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores de la histamina, H-| , H2, H3 y H4 han sido caracterizados por su comportamiento farmacológico. Los receptores H1 son aquellos que intervienen en la respuesta antagonizada por antihistaminas convencionales. Los receptores H1 están presentes, por ejemplo, en el íleo, la piel, y el músculo liso bronquial de los seres humanos y de otros mamíferos. Las respuestas mediadas por el receptor H2 más prominentes son la secreción de ácido gástrico y el efecto cronotrópico en aurículas de mamíferos aisladas. Los receptores H4 son expresados principalmente en eosinófilos y en células cebadas y se ha demostrado que están involucrados en la quimiotaxis de ambos tipos celulares. En la periferia, los sitios de receptores H3 se encuentran en nervios simpáticos, donde modulan la neurotransmisión simpática y atenúan una variedad de respuestas orgánicas finales bajo el control del sistema nervioso simpático. Específicamente, la activación del receptor H3 por histamina atenúa el flujo saliente de norepinefrina a vasos de resistencia y capacitancia, causando la vasodilatacion. Adicionalmente, en roedores, los receptores H3 periféricos son expresados en tejido adiposo marrón, sugiriendo que pueden estar involucrados en la regulación de la termogénesis. Los receptores H3 están también presentes en el SNC. La expresión del receptor H3 es observada en la corteza cerebral, la formación hipocampal, el hipotálamo y otras partes del cerebro humano y animal. Los receptores H3 son expresados en neuronas histaminérgicas y, como hetero- receptores, en las neuronas involucradas en otros sistemas I neurotransmisores, donde la activación de receptores H3 da como resultado la inhibición presináptica de la liberación de neurotransmisores. En el caso en particular de las neuronas histaminérgicas, los receptores H3 han sido implicados en la regulación del tono hipotalámico de histamina, el cual a su vez ha sido asociado con la modulación de procesos del sueño, alimenticios y cognitivos en el cerebro humano (véase, por ejemplo, Leurs et al., Nature Reviews, Drug Discovery, 4, (2005), 107).
También es sabido y ha sido descrito en la bibliografía técnica que la histamina está involucrada en la regulación de procesos cognitivos y de la memoria en el cerebro humano (véase, por ejemplo, Life Sciences, 72, (2002), 409-414). Por consiguiente, la modulación indirecta de la función cerebral histaminérgica a través de los receptores H3 centrales puede ser un medio para modular estos procesos. Se han descrito diferentes clases de i ligandos de receptores H3 y se ha sugerido su utilización para enfermedades neurológicas y siquiátricas (véase, por ejemplo, Patente Estadounidense No. 20040224953, WO2004089373, WO200410 546). Los antagonistas del receptor H3 pueden ser útiles para tratar diversas afecciones neurosiquiátricas, donde los déficits cognitivos son una parte integral de la enfermedad, específicamente ADHD, esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer (véase, por ejemplo, Hancock, A.; Fox, G. in Drug Therapy (ed.
Buccafusco, J.J.). (Birkhauser, Basel, 2003). Los antagonistas del receptor H3 de imidazol son bien conocidos en la técnica. Más recientemente, los antagonistas del receptor H3 no imidazol han sido descritos en las Patentes Estadounidenses 6,720,328 y 6,849,621 , y en las Solicitudes Publicadas Estadounidenses 2004/0097483, 2004/0048843 y 2004/0019099. US 5,869,479 describe composiciones para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica utilizando una combinación de por lo menos un antagonista del receptor histamina H-i y por lo menos un antagonista del receptor histamina H3.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos de fórmula (I) : (I) o su sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: a es 0, 1 o 2; b es 0, 1 , 2, 3 o 4; U y W son cada uno CH, o uno de U y W es CH y el otro M1, M2, n, p, X e Y son según lo definido en (a), (b) o (c): R6 (a) M es M2 es N n es 1 o 2; p es 0, 1 o 2; X es un enlace, alquileno, alquenileno, -C(O)-, -C(R8)(R9) -C(=N-OR10)-, -C(=N-OR10)-CH(R11)-, -CH(R11)-C(N-OR10)-, -O-, -CH2N(R12)-, N(R 2)CH2-, -N(R12)-, -NHC(O)-, -OCH2-, -CH20-, -CH(OH)-, -S-, -S(O)--S(0)2-; y Y es -CH2-, -(CH2)2-, -C(=0)-, -C(=NOR13)-, -S-, -S(O)- o -S02- (b) M1 es N M2 es N; n es 2; p es 1 o 2; X es un enlace, alquileno, alquenileno, -C(O)-, -NHC(O) -OC(O)-, -S(0)- o -S(0)2-; y Y es -CH2-, -(CH2)2-, -C(=O)-, -S-, -S(O)- o -SO2-; (c) M1 es N M2 es CH; n es 1 o 2; p es 0, 1 o 2; X es un enlace, alquileno, alquenileno, -C(O)-, -NHC(O) -OC(O)-, -S(O)- o -S(0)2-; y Y es -O-, -CH2-, -(CH2)2-, -C(=0)-, -C(=NOR13)-, -S-, -S(O)- -SO2-; Z es un enlace, -CH(R14)-(R14a-alquileno(C C4))- o -CH(R14)- CH(R14b)=CH(R1 b)-(R14a-alqu¡leno(C C2))-; R1 es R15-alquilo, R15-cicloalquilo, R15-ahlo, R15-arilalquilo, R15-(heteroarilo de 6 miembros), R15-(heteroarilo de 6 miembros)alquilo, R15-(heteroar¡lo de 5 miembros), R15-(heteroarilo de 5 miembros)alquilo, R15-heterocicloalquilo, difenilmetilo, siempre y cuando R1 esté unido a X por un átomo de nitrógeno y R6 M1 sea >? , X es un enlace o alquileno; y siempre y cuando R1 esté unido a X por un átomo de nitrógeno y M1 es N, X es -(CH2)2-6-i k es O, 1 , 2, 3 o 4; k1 es O, 1 , 2 o 3; k2 es 0, 1 o 2; Q es O u S; R2 es R18-alquilo, R18-alquenilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo, R18-heteroarilalquilo, R18-cicloalquilo o R18-heteroc¡cloalquilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi y -CN; cada R4 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, -OH, alcoxi, halo, -CF3( -OCF3, -NO2, -CO2R19, -N(R19)2, -CON(R19)2, -NHC(O)R19, -NHSO2R19, -SO2N(R 9)2 y -CN; R5 es H, alquilo, haloalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-heteroarilo o -C(O)R20; R6 es H o alquilo; y cuando R1 está unido a X mediante un átomo de carbono y X es un enlace o alquileno, R6 también puede ser R21-cicloalquilo, R21-ahlo, R2 -heteroarilo, -NHC(O)R7, -CN, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(R7)=N(OR7), -C(O)R7 o -N(R7)2; R7 se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo; R8 y R9, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo y haloalquilo; o R8 y R9, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por O, S y N, siempre que no haya enlace -O-Ó-, -S-S- o -O-S- alguno, donde dicho anillo heterocíclico esté opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo y haloalquilo; o R8 y R9 juntos son =CH2; R10 es H, alquilo, haloalquilo, R2 -arilo, R21-heteroarilo, R21-cicloalquilo, R21-heterocicloalquilo o R21-arilalquilo; R11 es H o alquilo; R12 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, -CH2CF3, R21-arilo y R21-heteroarilo; R13 es H, alquilo, haloalquilo, R21-arilo o R 1-heteroarílo; R14 es H, alquilo o haloalquilo; R14a es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, -OH, alquilo, haloalquilo, R21-cicloalquilo, R21-heterocicloalquilo, R21 -arito, R21-heteroarilo, alcoxi, -OCF3, -OCHF2) -NO2, -CN y -N(R11)2; R14b es H, flúor, alquilo o haloalquilo; R15 es 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, alquiltio, R21-cicloalquilo, R21-heterocicloalquilo, R2 -arilo, R 1-arilalquilo, R21-heteroarilo, R2 -heteroarilalquilo, ariloxi, -OCF3, -OCHF2, :-SCF3( -NO2, -CO2R12, -C(O)R20, -N(R12)2, -CON(R12)2, -NHC(O)R12, -NHS02R12, -SO2N(R12)2 y -CN; o dos sustituyentes R15 en átomos de carbono en el anillo adyacentes son juntos -O-CH2-O-; R15a es H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, R2 -cicloalquilo, R21-heterocicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, R2 -heteroarilo, R21-heteroarilalquilo, R21-ariloxi, -OCF3, -OCHF2, -N(R12)2 o -SCF3; R16 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, halógeno, haloalquilo y alquenilo; R17 es H, alquilo, hidroxialquil(C2-C6) -, haloalquil-, haloalcoxialquil-, alcoxialquil-, R2 -arilo, R21-arilalquil-, R21-heteroarilo, R21-heteroar¡lalquil-, R21-cicloalquilo o R21-cicloalquilalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R18 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, R2 -arilo, R21-ariloxi, -OCF3, -OCHF2, -NO2) -CO2R19, -N(R19)2, -CON(R19)2, -NHC(O)R19, -NHSO2R19, -SO2N(R19)2 y -CN; R19 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, R21-arilo, R21-heteroarilo, R21-c¡cloalquilo y R2 -heterocicloalquilo; R20 es alquilo, R21-arilo o R21-heteroarilo; y R21 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, alquilo, halo, alcoxi, -CF3l -N(R11)2 y -alquileno-N(R11)2. Esta invención proporciona además métodos para tratar: alergia; una respuesta de las vías respiratorias (por ejemplo vías respiratorias superiores) inducida por la alergia, incluyendo aunque sin limitarse a, pruritis, estornudo, rinorrea e inflamación de la mucosa (véase, por ejemplo, McLeod, JPET, 305 (2003) 1037); congestión, tal como congestión nasal; hipotensión; una enfermedad cardiovascular; una enfermedad del tracto gastrointestinal; hiper- e hipo-motilidad y secreción ácida del tracto gastrointestinal, tal como GERD; síndrome metabólico; obesidad; un trastorno relacionado con la obesidad; un trastorno del sueño tal como hipersomnio, somnolencia, insomnio o narcolepsia; hipo- e hiperactividad del sistema nervioso central, tal como agitación y depresión del SNC; diabetes, incluyendo diabetes mellitus Tipo I y Tipo II; un trastorno del SNC, tal como migraña, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, correspondiente a "amyotrophic lateral sclerosis"), o un trastorno del déficit de la cognición (por ejemplo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, siglas correspondientes a "attention déficit hyperactivity disorder"). Enfermedad de Alzheimer (EA) o esquizofrenia); (cada una de las enfermedades/ trastornos antes descritos son una "afección") que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I). La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, las composiciones comprenden además uno o más agentes adicionales útiles para tratar la obesidad, diabetes, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición. En uh aspecto, las composiciones comprenden además uno o más antagonistas de los receptores Hi . Las composiciones son útiles para tratar una afección. La invención proporciona además métodos para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula (I) y al menos un otro compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición. La invención también proporciona métodos para el tratamiento de la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) y un agente antidiabético. La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento de la alergia, una respuesta de las vías respiratorias inducida por la alergia o congestión que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 y una cantidad eficaz de un antagonista del receptor La presente invención proporciona además métodos para tratar la diabetes en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 .
La invención también proporciona equipos que comprenden un envase único el cual contiene: (i) un contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), y (ii) otro contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor Hi . También se proporcionan equipos que comprenden un envase único el cual contiene: (i) un contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), y (ii) otro contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto por separado útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I), y métodos para la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) para tratar o prevenir una afección.
Definiciones y Abreviaturas Como se utiliza en esta invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario: Un "paciente" es un mamífero humano o no humano. En una modalidad, un paciente es un ser humano. En otra modalidad un paciente es un mamífero no humano, incluyendo, aunque sin limitarse a, un mono, perro, babuino, rhesus, ratón, rata, caballo, gato o conejo. En otra modalidad, un paciente es un animal de compañía, incluyendo aunque sin limitarse a un perro, gato, conejo, caballo o hurón. En una modalidad, un paciente es un perro. En otra modalidad, un paciente es un gato. "Alquilo" (incluyendo, por ejemplo, las porciones alquilo de arilalquilo y alcoxi) se refiere a cadenas de carbono rectas y ramificadas y contiene entre uno y seis átomos de carbono. "Alquileno" se refiere a una cadena alquilo recta o ramificada divalente, por ejemplo, metileno (-CH2-) o propileno (-CH2CH2CH2-). "Haloalquilo" o "haloalcoxi" se refiere a cadenas alquilo o alcoxi según lo definido anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de halógeno, por ejemplo, -CF3, CF3CH2CH2-, CF3CF2- o CF3O-. "Arilo" (incluyendo la porción arilo de arilalquilo) se refiere a un grupo carbocíclico que contiene entre 6 y 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es un anillo de fenilo o naftilo), con todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como puntos posibles de unión. "Arilalquilo" se refiere a un grupo arilo, según lo definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, según lo definido anteriormente, donde dicho grupo alquilo es el punto de unión. "Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 3 y aproximadamente 7 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Halógeno" o "halo" se refiere a -F, -Cl, -Br, o -I. "Heteroarilo" se refiere a grupos cíclicos, con 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y que tiene una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo los grupos heterocíclicos aromáticos preferentemente entre 2 y 14 átomos de carbono. Los anillos no contienen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Ejemplos incluyen, aunque sin limitarse a, anillos de 5 miembros tales como isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furanilo (furilo), pirrolilo y pirazolilo, y anillos de 6 miembros tales como piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridázinilo, piridilo (por ejemplo, 2-, 3-, o 4-piridilo), N-óxido de piridilo (por ejemplo, N-óxido de 2-, 3-, o 4-piridilo) y triazinilo, y grupos bicíclicos tales como pteridinilo, indolilo (benzopirrolilo), piridopirazinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, naftiridinilo. Todos los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles pueden ser sustituidos según lo definido. "Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 15 átomos de carbono, preferentemente, entre 4 y 6 átomos de carbono, dicho anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, -SO-, -SO2 o -NR40- donde R40 representa H, alquilo Ci a C6, arilalquilo, -C(O)R30, -C(O)OR30, o -C(O)N(R30)2 (donde cada R30 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, fenilo y bencilo). Los anillos no contienen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Ejemplos incluyen, aunque sin limitarse a, 2- o 3-tetrahidrofuranilo, 2- o 3- tetrahidrotienilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 3-piperizinilo, 2- o 4-dioxanilo, 1.3-dioxolanilo, 1.3.5-tritianilo, pentametilensulfuro, perhidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo, -azacicloheptanilo, 1.3-ditianilo, 1.3.5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1.4-tioxanilo, y 1.3.5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo. "Cicloalquileno" se refiere a un anillo de cicloalquilo divalente, por ejemplo, "Heterocicloalquileno" se refiere a un anillo de heterocicloalquilo divalente, por ejemplo, por lo tanto, cuando R alquileno se dice que está interrumpido por cicloalquileno o heterocicloalquileno, se contemplan grupos tales como ' representa un átomo de nitrógeno que está ubicado en una de las 4 posiciones no fusionadas del anillo, es decir, posiciones 4, 5, 6 o 7 indicadas más abajo: Similarmente, — ' significa que dos nitrógenos están ubicados en cualesquiera dos de las 4 posiciones no fusionadas del anillo, por ejemplo, las 4 y 6 posiciones, las 4 y 7 posiciones, o las 5 y 6 posiciones. También, como se utiliza en esta invención, "vías respiratorias superiores" generalmente significa el sistema respiratorio superior, es decir, la nariz, garganta y estructuras asociadas. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tiene el propósito de describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para inhibir las enfermedades antes señaladas y así producir el efecto terapéutico, atenuador, inhibidor o preventivo deseado. Una línea dibujada en un anillo significa que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono en el anillo sustituibles. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. El término "compuesto estable" o "estructura estable" tiene el propósito de describir un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al proceso de aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.
Cuando M es CH y un sustituyente R4 está presente en el anillo (es decir, b es 1 , 2 o 3), el sustituyente R4 püede reemplazar el H en dicho carbono, por ejemplo, el anillo puede ser: El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.
El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un proceso sintético o fuente natural o una combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido a partir de un proceso o procesos de purificación descritos en este documento o bien conocidos por los expertos en la técnica, en pureza suficiente para ser caracterizable mediante técnicas analíticas estándares descritas en este documento o bien conocidas por los expertos en la técnica.
También debe señalarse que cualquier carbono así como también heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, i i ejemplos y Cuadros de la presente invención se presume! que tiene la cantidad suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las; valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto es denominado "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos con conocimientos normales en la técnica así como también por referencia a libros de textos convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, Nueva York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula (I), su definición en cada presentación es independiente de su definición en cada una de las otras presentaciones. Como se utiliza en la presente invención, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto el cual es el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también son contemplados en esta invención. Una descripción de profármacos es provista en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la Serie de Simposio A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor farmacológico) que es transformado in vivo para rendir un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir mediante diversos mecanismos (por ejemplo, por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Una descripción del uso de profármacos es proporcionada por T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxilico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo^-Ce), alcanoil(C2-Ci2)-oximetilo, 1 -(alcanoiloxi)etilo con entre 4 y 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene entre 5 y 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 5 y 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene entre 3 y 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene entre 4 y 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di- N,N-alqu¡lamino(CrC2)alquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamo¡l-alquilo(Ci-C2), N,N-d¡ alqu¡l(CrC2) carbamo¡l-alqu¡lo(CrC2) y piperidino-, pirrolidino- o morfol¡noalqu¡lo(C2-C3), y similares. Similarmente, si un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo(CrC6), 1 -(alcanoiloxi(CrC6))-etilo, 1 -metil-1 - (alcanoiloxi(CrC6))etilo, alcoxicarboniloximetilo(CrC6), N-alcoxi(Ci-C6)carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoilo(Ci-C6), a-aminoalcan¡lo(CrC4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre L-aminoácidos de presentación natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(d-C6)alqu¡lo)2 o glucosilo (el radical es el resultado de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R"-carbonilo, R"0-carbon¡lo, NR"R'"-carbonilo donde R" y R'" son cada uno independientemente alquilo(C Cio), cicloalquilo(C3-C7), bencilo, o R"-carbonilo es un cc-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY1 donde Y1 es H, alquilo(C C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo(CrC4) e Y3 es alquilo(Ci-C6), carboxi alqu¡lo(CrC6), aminoalquilo(CrC4) o mono-N — o di-N,N-alquilaminoalquilo(Ci-C6), — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N — o di-N,N-alquilamino(C C6) morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, y similares. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato será capaz de aislación, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el reticulado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula de solvente es agua. Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales las cuales se encuentran también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula (I) en esta invención se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en esta invención, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de fórmula (I) contiene tanto una porción básica, tal como, aunque sin limitarse a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, aunque sin limitarse a, un ácido carboxíiico, zwiteriones ("sales internas") pueden formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" según se utiliza en este documento. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, si bien también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos los cuales son generalmente considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son descritos, por ejemplo, por P. StahI et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet). Estas revelaciones se incorporan en este documento por referencia a las mismas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas esas sales de ácido y sales de base tienen el propósito de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácido carboxílico obtenidos mediante esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción de ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona entre alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido' con, por ejemplo, halógeno, alquiloCi-4, o alcoxiCi.4 o amino); (2) ásteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser adicionalmente esterificados mediante, por ejemplo, un alcohol C1.20 o su derivado reactivo, o mediante un 2.3-diacil(C6-24)gl¡cerol. Uno o más compuestos de la invención también pueden existir como, o convertirse opcionalmente en, un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 -61 1 (2004) describen la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como también a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech. , 5(1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un proceso típico, no limitativo, involucra disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales los cuales son luego aislados mediante métodos convencionales. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). Los compuestos de fórmula (I), y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas esas formas tautoméricas son contempladas en esta invención como parte de la presente invención. Todos los este reoisóme ros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como también las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, son contempladas dentro del alcance de esta invención, como son los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, tiene el propósito de ser aplicable igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I), y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de fórmula (I), tienen el propósito de ser incluidas en la presente invención. La frase "al menos un compuesto de fórmula (I)" significa que uno a tres compuestos diferentes de fórmula (I) pueden utilizarse en una composición farmacéutica o método de tratamiento. En una modalidad se utiliza un compuesto de fórmula (I). Similarmente, "al menos ún antagonista del receptor ?- o "al menos un otro compuesto (o agente) para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición" significa que uno a tres antagonistas de Hi diferentes u otros compuestos pueden utilizarse en una composición farmacéutica o método de tratamiento. En una modalidad, un antagonista de Hi o un otro compuesto para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición se utiliza en las combinaciones. El término "obesidad" como se utiliza en esta invención, se refiere a un paciente que tiene sobrepeso y que tiene un índice de masa corporal (IMC) de 25 o más. En una modalidad, un paciente obeso tiene un IMC de 25 o más. En otra modalidad, un paciente obeso tiene un IMC entre 25 y 30. En otra modalidad, un paciente obeso tiene un IMC superior a 30. En aun otra modalidad, un paciente obeso tiene un IMC superior a 40. El término "trastorno relacionado con la obesidad" como se utiliza en esta invención se refiere a cualquier trastorno el cual es el resultado de un paciente que tiene un IMC de 25 o más. Ejemplos no limitantes de un trastorno relacionado con la obesidad incluyen édema, falta de aire, apnea del sueño, trastornos cutáneos y presión sanguínea elevada. El término "síndrome metabólico" se refiere a una combinación de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD) identificados en el informe de Panel III de Tratamiento de Adultos del Programa de Educación sobre el Colesterol Nacional (National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III report). Véase por ejemplo la discusión por Grundy et al en Circulation, 109 (2004), 433-438. Los componentes del síndrome metabólico son: 1 ) obesidad abdominal; 2) dislipidemia aterogénica; 3) presión sanguínea elevada; 4) resistencia a la insulina; 5) estado proinfíamatorio; y 6) estado protrombótico. A menos que se indique lo contrario, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados: Me=metilo; Et=etilo; Bn=bencilo; Bu=butilo; Pr=propilo; Ph=fenilo; t-BOC=ter-butoxicarbonilo; Ac=acetilo; BINAP=2.2'-bis(difenilfosfino)-1.1 'binaftilo; DCE= 1.2-dicloroetano; DCM= dicloro-metano; DEAD= dietilazodicarboxilato; DIPEA= ?/,/V-diisopropiletilamina (base de Hunig); DMF=dimetilformamida; EDC= 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; HOBT= 1 -hidroxibenzotriazol; NaBH(Oac)3= triacetoxiboro-hidruro de sodio; PyBOP=hexafluorfosfato de benzotriazol-1 -iloxitri-pirrolidinofosfonio; TA= temperatura ambiente; TFA=ácido trifluorácético; THF=tetrahidrofurano; TEMPO=2.2.6.6-tetrametil-1 -piperidiniloxi, radical libre; TLC=cromatografía de capa delgada; EM=Espectrometría de Masas; nM= nanomolar; Ki= Constante de Disociación para complejo sustrato/ receptor.
COMPUESTOS DE FÓRMULA (I) La invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 , R2, R3, R4, R5, M1 , M2, U, V, W, X, Y, Z, a, b, n y p son definidos anteriormente para los compuestos de fórmula (I). En una modalidad, R1 es R15-arilo, R15-(heteroarilo de 6 miembros), En otra modalidad, R1 es R15-fenilo y R15 es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo o -CN. En aun otra modalidad, R15 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre H y halo. En todavía otra modalidad, R 5 es un sustituyente seleccionado del grupo formado por -CF3, -CHF2 y -CN.
En una modalidad, R1 es R15-piridilo. En otra modalidad, el heteroarilo de 6 miembros es 2-piridilo. En una modalidad, R15 es 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo y -CN. En otra modalidad, R15 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H y halo. En una modalidad adicional, R15 es un sustituyente seleccionado del grupo formado por -CF3, -CHF2 y -CN.
En una modalidad, R1 es donde R15a es alquilo C1 -C3, haloalquilo(CrC3); alcoxi C1 -C3, alquiltio CrC3; R21-fenilo o R2 -piridilo; R21 es 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OCF3, -CHF2 o -CN; R16 es según lo definido anteriormente; y k, k1 y k2 son cada uno independientemente 0, 1 o 2. En otra modalidad, R1 es X es un enlace y M1 es R6 En aun otra modalidad, R1 es donde R15a es alquilo(CrC3), alcoxi C C3> alquiltio C1 -C3, R21-fenilo o R2 -piridilo; R21 es 1 0 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo y haloalquilo; R16 es según lo definido anteriormente; y k1 es 0 o 1.
En otra modalidad R1 es donde R15a es -C2F5, -CF3j C2H5-0-, CH3-0-, C2H5-S-, CH3-S-, R21-fenilo o R21-pir¡dilo; R2 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, F, Cl, -CH3, y -CF3; k1 es 0 o 1 ; y R16 es F, Cl o -CF3. En una modalidad, n es 1. En otra modalidad, p es 1. En una modalidad, a y b son cada uno independientemente 0 o 1. En otra modalidad, a y b son cada uno 0. En aun otra modalidad, ambos U y W son CH. En una modalidad, M1 es R6 donde R6 es H, -NHC(0)R7 o -N(R7)2; y R7 es alquilo. En otra modalidad, M1 es R6 donde R6 es H. En una modalidad, M2 es preferentemente N. En otra modalidad, R5 es H o alquilo. X es preferentemente un enlace único, -NHC(O)- o -C(N-OR10)- donde R10 es H o alquilo; más preferentemente, X es un enlace único. Y es preferentemente -O- o -C(=O)-, más preferentemente -C(=0)-. Los compuestos preferidos son aquellos donde M1 , M2, n, p, X e Y son según lo definido en (a) o (b), siendo (a) más preferido para los compuestos donde R1 es y (b) se prefiere para los compuestos donde R1 es R15-arilo o R15-(heteroarilo de 6 miembros). En una modalidad adicional, Z es un enlace. En una modalidad, R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo, fluoro o -OH. En otra modalidad, R2 es R18-heteroarilo o R18-heterocicloalquilo. En aun otra modalidad, R2 es un R18-heteroarilo de 5 o 6 miembros o un R18-heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros. En todavía otra modalidad, R2 es R18-piridilo, R18-pirimidilo, R18-piradazinilo, R18-tetrahidropiranilo, R18-azetidinilo, R18-oxazolilo y R 8-tiazolilo. En una modalidad adicional, R2 es R 8-piridilo, R 8-pirimidilo, R18-piridazinilo, R18-oxazolilo o R 8-tiazolilo, y R 8 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, -CH3, -NH2 y -NHCH3. En una modalidad, R2 es R18-tetrahidropiranilo o R18-azetidinilo, y R 8 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H y -CH3. En otra modalidad, R2 es 2-amino piridilo, 2-amino oxazolilo, 2-amino tiazolilo, 1 -metil-azetidinilo y tetrahidropiranilo. En otra modalidad, R2 es 2-amino piridilo. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) tienen la fórmula (IA): (IA) y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde M es CR6 o N; M2 es CH o N; X es un enlace, alquileno, -C(O)-, -C(=N-0-Ra)-, -N(R12)-, -CH2N(R12)-, -C(=CH2)-, -NHC(O)-, -S02-, tal que cuando M1 es N, X no es -N(R12)- o -CH2N(R12)-; Y es -C(O)- cuando M2 es N, e Y es -C(O) o O cuando M2 es CH; Z es un enlace; R1 es R15-ahlalquilo, R15-arilo, R15-cicloalquilo, R15-heteroarilo, R15-heterocicloalquilo, fluorenilo, R2 es R18-arilalquilo, R18-alquiló, R 8-arilo, R18-heteroar¡lo, o R18-heteroc¡cloalquilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi y -CN; cada R4 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, -OH, alcoxi, halo, -CF3, -OCF3, -NO2 y -CN; R5 es H, alquilo o -C(O)alquilo; R6 es -H, -NH2, -NH-alquilo, -CN, -alquilo sustituido con hidroxi, -NHC(O)-alquilo, o -C(alqu¡l)(=N-O-Ra); R12 es -H o alquilo; R15 es -H, -CN, -O-fenilo, -OH, alcoxi, halo, alquilo, -bencilo, -NH2, -NO2, -CF3) -OCF3> -S-alquilo, fenilo, -C(0)0-alquilo, -C(0)alquilo, 0 -S-CF3; R15a es -H, o -heteroarilo (2-benzofuranilo, 2-quinolinilo, piridilo); R16 es -CF3, o halo; R17 es -H, alcoxi, 0 R2 -heterocicloalquilalquilo (-CH2CH2-(N-morfolinilo)); R18 es -H, halo, -N02) o -NH2; R21 es -H, halo o alquilo; Q es O u S; Ra es -H, alquilo, o -CH2CF3; a es 0 o 1 ; b es 0 o 1 ; k es 0, 1 o 2; y k1 es O, 1 o 2. En una modalidad, a es 0. En otra modalidad, a es 1. En una modalidad, b es 0. En otra modalidad, b es 1. En una modalidad, k es 0. En otra modalidad, k es 1. En una modalidad, k1 es 0. En otra modalidad, k1 es 1.
En una modalidad, Q es O. En una modalidad, R1 es R15-ar¡lalquilo. En otra modalidad, R1 es R15-arilo. En otra modalidad, R1 es R15-cicloalquilo. En aun otra modalidad, R1 es R15-heteroarilo. En otra modalidad, R1 es R15-heterocicloalquilo. En todavía otra modalidad, R1 es fluorenilo. En una modalidad, R1 es R 5-fenilo o R15-naftilo. En otra modalidad, R1 es R15-ciclohexilo o R15-ciclopropilo. En otra modalidad, R1 es R15-isoxazolilo, R15-piridilo, R15-pirimidinilo o R15-piridazinilo. En aun otra modalidad, R1 es R15-piperazinilo, R 5-piperidin¡lo o R15-morfolinilo. En todavía otra modalidad, R1 es: donde R15a es benzofuranilo, quinolinilo o piridilo, y R16, k según lo definido anteriormente para los compuestos de fórmula (IA). En una modalidad, R1 es: donde R17 es -H, alcoxi, o -CH2CH2-(A/-morfolinilo), y R16, k y k1 definido anteriormente para los compuestos de fórmula (IA).
En una modalidad, R2 es R18-arilalquilo. En otra modalidad, R2 es R18-bencílo. En otra modalidad, R2 es R18-alquiÍo. En aun otra modalidad, R2 es R18-árilo. En otra modalidad, R2 es R18-fenilo. En todavía otra modalidad, R2 es R 8-heteroarilo. En una modalidad, R2 es piridilo. En otra modalidad, R2 es piridilo -NH2-sustituido. En otra modalidad, R2 es 2-amino-piridin-4-ilo En todavía otra modalidad, R2 es pirimidinilo. En aun otra modalidad, R2 es R18-heterocicloalquilo. En otra modalidad, R2 es tetrahidrópiranilo. En una modalidad, R15a es benzofuranilo, quinolinilo o piridilo. En una modalidad, M1 es N. En otra modalidad, M1 es CR6. En otra modalidad, M1 es CH. En una modalidad, M2 es N.
En otra modalidad, M2 es CH. En una modalidad, X es un enlace. En otra modalidad, X es alquileno. En otra modalidad, X es -CH2-. En aun otra modalidad, X es -CH2CH2-. En otra modalidad, X es -C(O)-. En todavía otra modalidad, X es -C(=N-O-Ra)-. En una modalidad, X es -C(=N-O-CH3)-. En otra modalidad, X es -C(=N-OH)-. En aun otra modalidad, X es -N(R12)-. En todavía otra modalidad, X es NH. En una modalidad adicional, X es -CH2N(R12)-. En otra modalidad, X es -CH2N(CH3)-. En una modalidad, X es -C(=CH2)-. En otra modalidad, X es -NHC(O)-. En otra modalidad, X es -SO2-. En una modalidad, Y es -C(O)- y M2 es N. En otra modalidad, Y es -C(O)- y M2 es CH. En otra modalidad, Y es -O- y M2 es CH. En una modalidad, M2 es N, Y es -C(O)-. En otra modalidad, M es N, M2 es N, Y es -C(O)-. En otra modalidad, M1 es CH, M2 és N, Y es -C(O)-. En aun otra modalidad, a es 0, b és 1 , y R4 es alcoxi o alquilo.
En todavía otra modalidad, M2 es CH, Y es -C(O)-. En una modalidad adicional, M2 es CH, Y es -O-. En otra modalidad, M1 es N, M2 es CH, Y es -C(O)-. En otra modalidad, M1 es N, M2 es CH, Y es -O-. En una modalidad, M1 y M2 son cada uno N, X es -NHC(O)-, Y es -C(O)-, R1 es fenilo, R2 es 4-piridilo y R5 es metilo. En otra modalidad, M1 y M2 son cada uno N, X es -NHC(O)-, Y es -C(O)-, R1 es fenilo, R2 es 4-piridilo y R5 es H. En una modalidad, M1 es CH, M2 es N, X es un enlace, Y es -C(O)-, R1 es fenilo, R2 es 4-piridilo y R5 es metilo. En otra modalidad, M1 es CH, M2 es N, X es un enlace, Y es -C(O)-, R1 es fenilo, R2 es 4-piridilo y R5 es H. En otra modalidad, M1 es CH, M2 es N, X es un enlace, Y es -C(O)-, R1 es fenilo, R2 es 2-amino-piridin-4-ilo y R5 es H. En todavía otra modalidad, M1 es CH, M2 es N, X es -C(=NOCH3), Y es -C(O)-, R1 es fenilo, R2 es 2-amino-piridin-4-ilo y R5 es H. Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de fórmula (I) incluyen, aunque no se limitan a, Compuestos 1 A-160A según lo expuesto más adelante en la sección de Ejemplos.
MÉTODOS PARA PREPARAR LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA (I) Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos descritos en esta invención son típicamente preparados mediante el ensamble previo de la porción derecho de la molécula (fragmento CD) y luego armando sobre la misma porción izquierda de la molécula en un procedimiento de un paso (AB + CD) o de dos pasos (B + CD, seguido por A + BCD) (ver los Esquemas 2-4, que aparecen a continuación). La porción CD de la molécula es típicamente ensamblado según lo mostrado en el Esquema 1 : Una reacción típica involucra la reacción térmica de la anilina apropiadamente funcionalizada C con reactivo D sustituido con halógeno donde R2 es heteroarilo (Z es un enlace único); el procedimiento tiene aplicación en la reacción de una anilina C con versiones de arilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con halógeno de fragmento D. En los casos, en donde el ligante Z es una porción alquilo CrC6 o alquenilo (?'), una aminación reductiva o un proceso de sustitución nucleófila entre la anilina C y un aldehido apropiado o reactivo D de haluro de alquilo conduce a CD. Donde M2 es nitrógeno, la construcción del enlace entre los fragmentos CD y el AB (o alternativamente, B) de la molécula se logra típicamente a través del acoplamiento de amida de la funcionalidad ácido carboxílico preinstalada del fragmento C y la funcionalidad amina secundaria correspondiente del fragmento B. Ver el Esquema 2: ESQUEMA 2 La pre-instalación de un grupo funcional diferente en el fragmento C en lugar de la funcionalidad ácido carboxílico, por ejemplo, una porción hidroxilo, halógeno o sulfonilo, permite la formación de diferentes tipos de porciones Y como los enlaces B-C, según lo mostrado en el Esquema 3: ESQUEMA 3 (O AB CD Las reacciones adecuadas para lograr el acoplamiento B-C incluyen, aunque sin limitarse a, (1 ) una reacción Mitsunobu o una sustitución nucleófila con un anión de fenolato (es decir, Y es -O-, M2=C); (2) intercambio de metal- halógeno, seguido por la adición de la especie C-arilmetal correspondiente (por ejemplo, catalizador por un catalizador de metal de transición) al electrófilo del fragmento B (Y = -C(O)-, M2=C), opcionalmente seguido por la reducción de la cetona (Y=CH2) M2=C); (3) acoplamiento catalizador por metal de transición del C-arilhaluro con la especie de metal de vinilo apropiada, derivada de B (Y=CH2, M2=C), seguido por la reducción del enlace doble; o (4) reacción de la amina secundaria del anillo B con un cloruro de sulfonilo del anillo C (Y = SO2). Una variedad de métodos de la construcción de los fragmentos AB correspondientes son conocidos en la técnica. Los métodos sintéticos en la mayoría de los casos son dictados por la naturaleza particular del fragmento AB. Algunos métodos para los fragmentos AB son ilustrados mediante los ejemplos específicos que aparecen más adelante. En algunos casos, es más conveniente un método por etapas de construcción del lado izquierdo de la molécula (B + CD, seguido por A + BCD). Este método es útil, si las condiciones del proceso de acoplamiento A + BCD son toleradas mediante las funcionalidades ya presentes en el fragmento BCD. Un ejemplo no limitantes de este método (cuando M1 es nitrógeno) se muestra en el Esquema 4.
ESQUEMA 4 USOS DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA (I) Los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar o prevenir una afección. Por consiguiente, la presente invención provee métodos para tratar o prevenir una afección en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la congestión, síndrome metabolico, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad o un trastorno de déficit de cognición. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la diabetes. Existen dos formas principales de diabetes: diabetes tipo I (también llamada diabetes insulino-dependiente o NIDDM) y diabetes tipo II (también llamada diabetes no insulino-dependiente o NIDDM). En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la diabetes tipo I. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la diabetes tipo II. TERAPIA DE COMBINACIÓN Los presentes métodos para tratar o prevenir una afección pueden comprender además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales además de al menos un compuesto de fórmula (I). Los agentes terapéuticos adicionales útiles en los presentes métodos incluyén, aunque sin limitarse a, antagonistas del receptor agentes de pérdida de peso, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción de esterol, agentes antidiabéticos, cualquier agente útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, cualquier agente útil para tratar el síndrome metabólico, cualquier agente útil para tratar un trastorno de déficit de cognición, o cualquier combinación de dos o más de estos agentes terapéuticos adicionales. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse con un antagonista del receptor Hr (es decir, los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse con un antagonista del receptor H-i en una composición farmacéutica, o los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse con un antagonista del receptor Hi). Se sabe que numerosas sustancias químicas tienen actividad antagonista del receptor histamina y pueden utilizarse, por lo tanto, en los métodos de esta invención. Los antagonistas del receptor Hi representativos incluyen, sin limitación: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina. Otros compuestos pueden evaluarse fácilmente para determinar la actividad en receptores H-i mediante métodos conocidos, incluyendo el bloqueo específico de la respuesta contráctil a histamina de íleo de conejillo de Indias aislado. Véase por ejemplo, WO98/06394 publicada el 19 de febrero, 1998. Los expertos en la técnica apreciarán que el antagonista del receptor Hi se utiliza en su dosis terapéuticamente eficaz conocida, o el antagonista del receptor se utiliza en su dosificación normalmente recetada. En una modalidad, dicho antagonista del receptor Hi se selecciona entre: azatadina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, carebastina, descarboetoxi-loratadina, difenhidramina, ebastina, fexofenadina, loratadina, o norastemizol. Más preferentemente, dicho antagonista de H1 se selecciona entre loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina. En una modalidad, en las combinaciones anteriores de antagonistas de H3 y se trata la congestión nasal. Los agentes para la pérdida de peso incluyen supresores del apetito, potenciadores de la tasa metabolica e inhibidores de la absorción de nutrientes. Los agentes supresores del apetito útiles para tratar la obesidad o el síndrome metabólico incluyen antagonistas del receptor 1 cannabinoides (CBi) o agonistas inversos (por ejemplo, rimonabant); antagonistas de Neuropéptido Y (NPY1 , PY2, NPY4 y NPY5); antagonistas del receptor del subtipo 5 de glutamato metabotrópico (mGluR5) (por ejemplo, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina y 3[(2-metil-1 .4-tiazol-4-il)etinil]piridina); antagonistas del receptor de la hormona concentradora de rnelanina (MCH1 R y MCH2R); agonistas del receptor de melanocortina (por ejemplo, agonistas de Melanotan-ll y Mc4r); inhibidores de la captación de serotonina {por ejemplo, dexfenfluramina y fluoxetina); inhibidores del transporte de serotonina (5HT) {por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertalina y imipramina); inhibidores del transportador de nprepinefrina (NE) {por ejemplo, desipramina, talsupram y nomifensina); antagonistas de grelina; leptina o derivados de los mismos; antagonistas opioídes {por ejemplo, nalmefeno, 3-metoxinaltrexona, naloxona y nalterxona); antagonistas de orexina; agonistas del subtipo 3 del receptor de bombesina (BRS3); agonistas de colecistokinina-A (CCK-A); factor neurotróf ico ciliar (CNTF) o sus derivados {por ejemplo, butabindide y axokine); inhibidores de la recaptación de monoamina {por ejemplo, sibutramina); agonistas del péptido 1 del tipo glucagones (GLP-1 ); topiramato; y compuesto phytopharm 57. Los potenciadores de la tasa metabólica incluyen inhibidores de acetil-CoA carboxilasa-2 (ACC2); agonistas del receptor 3 beta adrenérgico (ß3); inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1 y DGAT2); inhibidores de sintasa de ácido graso (FAS) {por ejemplo, Cerulenina); inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) {por ejemplo, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinone, milrinone, cilostamida, rolipram y cilomilast); agonistas de la hormona tiroide ß; activadores de la proteína de desacoplamiento (UCP-1 .2 o 3) {por ejemplo, ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5.6.7.8-tetrametil:2-naftalenil)-1 -propenil]benzoico y ácido retinoico); acil-estrógenos {por ejemplo, oleoil- estrona); antagonistas de glucocorticoides; inhibidores de 1 1 -beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1 (1 1 ß HSD-1 ); agonistas del receptor de melanocortina-3 (Mc3r); y compuestos de estearoíl-CoA desaturasa-1 (SCD-1 ). Inhibidores de la absorción de nutrientes incluyen inhibidores de lipasa (por ejemplo, orlistat, lipstatina, tetrahidrolipstátina, saponina del té y dietilumbeliferil fosfato); inhibidores del transportador de ácido graso; inhibidores del transportador de dicarboxilato; inhibidores del transportador de glucosa; e inhibidores del transportador de fosfato. Los compuestos específicos para utilizar en la combinación para tratar la obesidad y el síndrome metabólico incluyen rimonabant, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina, 3[(2-metil-1 .4-tiazol-4-il)etinil]piridina, Melanotan-ll, dexfenfluramina, fluoxetina, paroxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sedalina, imipramina, desipramina, talsupram, nomifensina, leptina, nalmefeno, 3-metoxinaltrexona, naloxona, nalterxona, butabindide, axokine, sibutramina, topiramato, fitofarm compuesto 57, cerulenina, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, cilomilast, ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5.6.7.8-tetrametil-2-naftalenil)-1 -propenil]benzoico, ácido retinoico, oleoil-estrona, orlistat, lipstatina, tetrahidrolipstátina, saponina del té y dietilumbeliferil fosfato. Los compuestos preferidos para utilizar en la combinación para tratar la obesidad y el síndrome metabólico incluyen rimonabant, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, leptina, nalmefeno, axokine, sibutramina, topiramato, fitofarm compuesto 57, oleoil-estrona y orlistat.
También se prefieren combinaciones de al menos un compuesto de fórmula (I) y uno o más inhibidores de HMG-CoA reductasa y/o uno o más inhibidores de la absorción de esterol de ß-lactama sustituido o azetidinona sustituida para tratar el síndrome metabólico o la obesidad. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa típicos incluyen a las estatinas tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, resuvastatina, cerivastatina, rivastatina y pitavastatina. En una modalidad, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es simvastatina. Como se utiliza en esta invención, "inhibidor de la absorción de esterol" significa un compuesto capaz de inhibir la absorción de uno o más esteróles, incluyendo aunque sin limitarse a colesterol, fitosteroles (tales como sitosterol, campesterol, stigmasterol y avenosterol), 5 -estanoles (tales como colestanol, 5a-campestanol, 5oc-sitostanol), y/o sus mezclas, cuando se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz (esterol y/o inhibidora de la absorción de 5ot-estanol) a un mamífero o ser humano. Los ejemplos no limitantes de azetidinonas sustituidas adecuadas y métodos de preparación de las mismas incluyen aquellas descritas en las Patentes estadounidenses Nos. RE 37,721 , 5,306,817, 5,561 ,227, 5,618,707, 5,624,920, 5,631 ,365, 5,656,624, 5,627,176, 5,633,246, 5,661 ,145, 5,688,785, 5,688,787, 5,688,990, 5,698,548, 5,728,827, 5,739,321 , 5,744,467, 5,756,470, 5,767, 15, 5,846,966, 5,856,473, 5,886,171 , 5,919,672, 6,093,812, 6,096,883, 6,133,001 , 6,207,822, 6,627,757, 6,632,933, Publicaciones de Patentes Estadounidense Nos. 2003/0105028, 2004/0180860, 2004/0180861 , y 2004/0198700, N-sulfonil-2-azetidinonas tales como las descritas en la Patente de los Estados Unidos No. 4,983,597, 4-(2-oxoazetidin-4-il)fenoxi-alcanoatos de etilo tales como los descritos en Ram et al., Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1 134-7, y difenil azetidinonas y derivados descritos en las Publicaciones de Patentes estadounidenses Nos. 2002/0039774, 2002/0128252, 2002/0128253 y 2002/0137689, y Solicitudes Publicadas PCT Nos. WO 2002/066464, WO 04/000805, WO 04/005247, WO 04/000804, WO 04/000803, WO 04/014947, WO 04/087655, WO 05/009955, WO 05/023305, WO 05/021495, WO 05/021497, WO 05/044256, WO 05/042692, WO 05/033100, WO 05/030225, WO 05/047248, WO 05/046662, WO 05/061451 , WO 05/061452, WO 05/062824, WO 05/02897, WO 05/000353, cada una de las cuales se incorpora como referencia en esta invención. Un ejemplo de un compuesto de azetidinona sustituida adecuado es representado mediante la Fórmula (A) (ezetimibe) que aparece a continuación: (A) o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (A). El compuesto de Fórmula (A) puede estar en forma anhidra o hidratada. Un producto que contiene compuesto ezetimibe está disponible comercialmente como formulación de ezetimibe ZETIA® de MSP Pharmaceuticals. Los compuestos típicos para utilizar en combinación con un antagonista de H3 de esta invención para el tratamiento de un trastorno de déficit de cognición son atomoxetina y dexmetilfenidato para el tratamiento de ADHD, olanzapina, risperidona o aripiprazol para el tratamiento de la esquizofrenia, y donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina o galantamina para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) pueden ser coadministrados con un agente antidiabético para tratar la diabetes. Los ejemplos de agentes antidiabéticos útiles en los presentes métodos para tratar la diabetes incluyen sulfonilureas, sensibilizadores de insulina (tales como agonistas de PPAR, inhibidores de DPPIV, inhibidores de PTP-1 B y activadores de glucocinasa), inhibidores de cc-glucosidasa, secretagogos de insulina, compuestos que reducen la producción de glucosa hepática, agentes contra la obesidad, agentes antihipertensivos, meglitinidas, composiciones de insulina y que contienen insulina. En una modalidad, el agente antidiabético es un sensibilizador de insulina o una sulfonilurea. Los ejemplos no limitantes de sulfonilureas incluyen glipizida, tolbutamida, gliburida, glimepirida, clorpropamida, acetohexamida, gliamilida, gliclazida, glibenclamida y tolazamida. Los 1 sensibilizadores de insulina incluyen agonistas de PPAR-? descritos en detalle más arriba, preferentemente troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona y englitazona; biguanidinas tales como metformina y fenformina; inhibidores de DPPIV tales como sitagliptina, saxagliptina, denagliptina y vildagliptina; inhibidores de PTP-1 B; y activadores de glucocinasa. Los inhibidores de a-glucosidasa que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes tipo II incluyen miglitol, acarbosa, y voglibosa. Los fármacos que reducen la producción de glucosa hepática incluyen Glucophage y Glucophagé XR. Los secretagogos de insulina incluyen sulfonilurea y fármacos no de sulfonilurea tales como GLP-1 , exendina, GIP, secretina, glipizida, clorpropamida, nateglinida, meglitinida, glibenclamida, repaglinida y glimepirida. Insulina incluye todas las formulaciones de insulina, incluyendo formas de insulina de acción prolongada y de corta acción. Los ejemplos no limitantes de agentes contra la obesidad útiles en los presentes métodos para tratar la diabetes incluyen a los antagonistas de CB1 o agonistas inversos tales como rimonabant, antagonistas de neuropéptido Y, agonistas de MCR4, antagonistas del receptor MCH, antagonistas del receptor histamina H3 o agonistas inversos, leptina, supresores del apetito tales como sibutramina, e inhibidores de lipasa tales como xenical. Los ejemplos no limitantes de agentes antihipertensivos útiles en los presentes métodos para el tratamiento de la diabetes incluyen bloqueadores ß y bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlopidina, y mibefradil), inhibidores de ACE (por ejemplo captopril, lisinopril, enalapril, espirapril, ceranopril, zefenopril, fosinopril, cilazopril, y quinapril), antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo losartan, irbesartan, y valsarían), inhibidores de renina y antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo sitaxsentan). Los ejemplos no limitantes de meglitinidas útiles en los presentes métodos para tratar la diabetes incluyen repaglinida y nateglinída. Los ejemplos no limitantes de sensibilizadores de insulina incluyen biguanidas, tales como metformina y tiazolidindionas. En una modalidad, el sensibilizador de insulina es una tiazolidindiona. Los ejemplos no limitantes de agentes antidiabéticos que hacen más lenta o bloquean la ruptura (breakdown) de almidones y de ciertos azúcares y son adecuados para utilizar en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen inhibidores de alfa-glucosidasa y ciertos péptidos para incrementar la producción de insulina. Los inhibidores de alfa-glucosidasa ayudan al cuerpo a reducir el azúcar en sangre retardando la digestión de carbohidratos ingeridos, dando como resultado de ese modo una elevación más pequeña en la concentración de glucosa en sangre luego de las comidas. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados incluyen acarbosa; miglitol; camiglibosa; ciertas poliaminas según lo descrito en WO 01/47528 (incorporada aquí como referencia); voglibosa. Los ejemplos no limitantes de péptidos adecuados para aumentar la producción de insulina incluyendo amlintide (CAS Reg. No. 122384-88-7 de Amylin; pramlintide, exendina, ciertos compuestos que tienen actividad agonista del péptido 1 del tipo glucagón (GLP-1 ) según lo descrito en WO 00/07617 (incorporada en esta invención como referencia). Los ejemplos no limitantes de insulina administrable por vía oral y composiciones que contienen insulina incluyen AL-401 de Autolmmune, y las composiciones descritas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,579,730; 4,849,405; 4,963,526; 5,642,868; 5,763,396; 5,824,638; 5,843,866; 6,153,632; 6,191 ,105; y Publicación Internacional No. WO 85/05029, cada una de las cuales se incorpora en esta invención como referencia. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) pueden ser coadministrados con un agente antidiabético para tratar la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad. Los agentes antidiabéticos útiles en los presentes métodos para tratar la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad incluyen, aunque sin limitarse a los agentes antidiabéticos mencionados anteriormente en esta invención. En las terapias de combinación de la presente invención, al menos un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse simultáneamente (al mismo tiempo, en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas) o secuencialmente (primero una y después otra, etc. . . durante un período de tiempo) en cualquier orden.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y ADMINISTRACIÓN Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos por entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas^ polvos, sellos y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas para la administración oral. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20va Edición, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo puede mencionarse agua o soluciones de agua- propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y agentes de la opacidad para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales tienen el propósito de ser convertidas, brevemente antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida, para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden ser incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito de la manera convencional en la técnica para este propósito. En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es administrado por vía oral. En una modalidad, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En esa forma, ía preparación se subdivide en dosis unitarias con tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 150 mg, preferentemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 75 mg, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técnica. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según lo requerido. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables serán regulados de acuerdo con el criterio del médico clínico que atiende considerando factores tales como la edad, el estado y la talla del paciente así como también la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diaria recomendado típico para la administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 300 mg/día, preferentemente 1 mg/día a aproximadamente 75 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Cuando la invención comprénde una combinación del compuestos antagonistas de H3 y antagonistas de los dos componentes activos pueden ser administrados en forma conjunta y simultánea o consecutiva, o puede administrarse una composición farmacéütica única que comprende un antagonista de H3 y un antagonista de -\ en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o en forma conjunta en cualquier forma de dosificación convencional tal como cápsula, tableta, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, pulverización nasal, etc. La dosificación del antagonista de Hi puede determinarse a partir de material publicado, y puede oscilar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 mg por cada dosis. Cuando se utilizan en combinación, los niveles de dosificación de los componentes individuales son preferentemente inferiores a las dosificaciones individuales recomendadas debido al efecto ventajoso de la combinación. Cuando se deben administrar composiciones farmacéuticas antagonistas de H3 y Hi por separado, las mismas pueden proporcionarse en un equipo que comprende en un paquete único, un contenedor que comprende un antagonista de H3 en un portador farmacéuticamente aceptable, y un contenedor separado que comprende un antagonista de Hi en un portador farmacéuticamente aceptable, estando presente los antagonistas de H3 y Hi en cantidades tales que la combinación es terapéuticamente eficaz. Un equipo es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben ser administrados en diferentes intervalos de tiempo o cuando están en formas de dosificación diferentes. Similarmente, cuando la invención comprende una combinación de antagonista de H3 y otro compuesto para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición, los dos componentes activos pueden ser administrados en forma conjunta simultánea o consecutivamente, o una única composición farmacéutica que comprende un antagonista de H3 y puede administrarse otro compuesto en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse en forma individual o conjunta en cualquier forma de dosificación convencional tal como cápsula, tableta, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, spray nasal, etc. La dosificación del otro compuesto para tratar la obesidad, un J trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno ¡de déficit de cognición puede determinarse de material publicado, y puede oscilar entre aproximadamente 1 l y aproximadamente 1000 mg por dosis.
EQUIPOS Cuando deben administrarse composiciones farmacéuticas separadas que comprenden una antagonista de H3 y otro compuesto para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición, pueden proporcionarse en un equipo que comprende en un envase único, un contenedor que comprende un antagonista de H3 en un portador farmacéuticamente aceptable, y un contenedor por separado que comprende un compuesto para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición en un portador farmacéuticamente aceptable, con los antagonistas de H3 y otros compuestos que están ' presentes en cantidades tales que la combinación es terapéuticamente eficaz'. Un equipo es ventajoso para administrar una combinación cuando, por; ejemplo, los componentes deben ser administrados en diferentes intervalos de tiempo o cuando están en formas diferentes de dosificación. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados mediante los métodos generales delineados anteriormente. Los compuestos específicamente ejemplificados se prepararon según lo descrito en los ejemplos que aparecen más adelante, a partir de materiales de partida conocidos en la técnica o preparados según lo descrito más adelante. Estos ejemplos son provistos para ilustrar más aun la presente invención. Son brindados con fines ilustrativos solamente; alcance de la invención no se debe considerar limitado de ninguna manera por los mismos.
EJEMPLOS Métodos Generales Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de los compuestos descritos están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) y Acros Organics Co. (Nueva Jersey, USA) o se prepararon utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Todos los solventes y reactivos adquiridos en el mercado fueron utilizados según se recibieron. El análisis de LCMS se realizó utilizando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 equipado con una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18, 3 µ??, 33 mm X 7 mm ID; flujo de gradiente: 0 minutos, 10% CH3CN; 5 minutos, 95% CH3CN; 7 minutos, 95% CH3CN; 7.5 minutos, 10% CH3CN; 9 minutos, detención. La cromatografía en columna flash se realizó utilizando gel de sílice flash Selecto Scientific flash silica gel, malla de 32-63. La TLC analítica y preparativa se realizó utilizando placas Analtech Silica gel GF. HPLC quiral se realizó utilizando un sistema Vahan PrepStar equipado con una columna Chiralpak OD (Chiral Technologies).
EJEMPLO 1 Preparación del compuesto 1 A Una mezcla de aminoácido 11 (1 .0 g; 6.62 mmol) y clorhidrato de 4-bromopiridina (1 .54 g; 7.94 mmol) se calentó hasta fundirse, y luego la temperatura se mantuvo durante 1 h. La mezcla se enfrió para producir 12 puro como un sólido marrón, el cual se utilizó directamente sin purificación.
Paso 2: Ejemplo 1 Una mezcla de 12 puro del paso 1 , benzimidazolona 13 (1 .43 g; 6.60 mmol), HOBT (1 .34 g; 9.92 mmol) y EDC (1.90 g; 9.90 mmol) se agitó en DMF (20 mi) a temperatura ambiente durante toda la noche. Se retiró la DMF bajo vacío y el residuo se repartió entre NaHCO3 acuoso y CH2CI2. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó ( a2SO4) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash (5% NH3 2.3M en MeOH / CH2CI2) para producir 0.1 1 g del compuesto del título como un sólido blanco. MH+ 428.
EJEMPLO 2 Preparación del compuesto 2A 2A Ejemplo 2 El compuesto 14 se preparó según lo descrito en US 2004/0048843. Una mezcla de 12 puro del Ejemplo 1 , Paso 1 , amina 14 (1 .82 g; 6.6 mmol), HATU (3.0 g; 7.89 mmol) y Et3N (1 .0 mi) en DMF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó DMF en vacío, el residuo se disolvió en MeOH y se trató con resina de dietilaminometil-poliestireno hasta basificarse. La mezcla se filtró y concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash (5% MeOH/CH2CI2 con 1 % NH4OH) para proporcionar 1 .61 g del compuesto del título como un sólido blanco. MH+ 486.
EJEMPLO 3 Preparación del compuesto 3A 3A 12 + ? Ejemplo 3 El compuesto 15 se preparó según lo descrito en US 2004/0048843. Los compuestos 12 y 15 se convirtieron en el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , Paso 2. MH+ 496.
EJEMPLO 4 Preparación del compuesto 4A El compuesto 16 se preparó según lo descrito en US 2004/0048843.
Una mezcla de benzimidazolona 16 (5.74 g; 18.1 mmol), clorhidrato de N-(2-cloroetil-morfolina) (5.07 g; 27.3 mmol), ÑaOH (2.53 g; i : 63.3 mmol), K2C03 (5.01 g; 36.3 mmol) y sulfhidrato de tetrabutilamonio (1.24 g; 3.65 mmol) en tolueno (100 mi) se reflujo durante toda la noche. La mezcla í de reacción se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía flash (2% MeOH/CH2CI2) para producir 5.71 g del compuesto 17 en forma de una espuma blanca: Ejempl° 4 A una solución del compuesto 17!(7.81 g; 18.2 mmol) en CH2CI2 ! (50 mi) se agregó solución HCI 4.0 M en ¡MeOH (28 mi, 109.9 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y concentró para I producir 7.92 g de 18 como una sal clorhidrato. ' El compuesto 18 se convirtió en ej compuesto del título utilizando el procedimiento del Ejemplo 2. MH+ 541 EJEMPLO 5 Preparación del compuesto 5A Ejemplo 5 El Compuesto 19 se preparó a partir del compuesto 16 utilizando el procedimiento descrito en US 2004/0048843. El Compuesto 19 se convirtió en el compuesto del título utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso 2. MH+ 442.
EJEMPLO 6 Preparación del compuesto 6A Paso 1 : El Compuesto 20 se convirtió en 21 utilizando el procedimiento del Ejemplo 2. Paso 2: A una solución de cetona 21 (160 mg; 0.37 mmol) en piridina (20 mi) se agregó clorhidrato de metoxilamina (62 mg; 0.74 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a 60°C, se enfrió y concentró bajo vacío. El residuo se repartió entre NaHCÜ3 acuoso y CH2CI2, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y concentró para producir 183 mg del compuesto del título (sólido blanco) como una mezcla de isómeros de oxima. MH+ 463 EJEMPLO 7 Preparación del compuesto 7A 7A Paso 1 : Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1 , Paso 1 , se utilizó 22 para preparar el 23 puro, a ser utilizado directamente sin purificación. Paso 2: El Compuesto 23 se convirtió ¦ en el compuesto del título utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso ¡2. MH+ 420.
EJEMPLO 8 Preparación del compuesto 8A IEMPL08 El Compuesto 24 se preparó a partir del ácido 12 y N-BOC-piperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso , seguido por el Ejemplo 4, Paso 2. Una mezcla de amina 24 (300 mg; 0.76 mmol), cloruro de 2 clorobencensulfonilo (176 mg; 0.83 mmol) y Et3N (21 1 µ?; 1.51 mmol) en CH2CI2 se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a elaboración acuosa - extracción de CH2CI2. La fase orgánica se concentró para producir el compuesto del título. MH+ 428471.
EJEMPLO 9 Preparación del compuesto 9A 9A El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo mediante la reducción de NaBH4 en MeOH del compuesto 21. MH+ 436.
EJEMPLO 10 Preparación del compuesto 10A 10A Paso 1 : Una mezcla de anilina 25 (1 .0 g; 5.5 mmol) y clorhidrato de 4-bromopiridina (0.82 g; 4.2 mmol) en AcOH se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se concentró bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía flash (1 % de NH3 2.3M en MeOH/CH2CI2) para producir 0.052 g de compuesto 26.
Paso 2 Ejemplo 10 Se preparó ácido 27 a partir del éster 26 a través de hidrólisis de LiOH en acetona. El ácido 27 se convirtió en el compuesto del título utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso 2. MH+ 502.
EJEMPLO 11 Preparación del compuesto 11 A Una mezcla de aldehido 28 (5.33 g; 24.1 mmol) (preparado según lo descrito en US 6,720,328), N-BOC-piperazina (4.49 g; 24.1 mmol) y NaBH(OAc)3 (10.2 g; 48.1 mmol) en DCE (100 mi) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a elaboración acuosa básica (NaOH) - extracción CH2CI2. La fase orgánica se concentró para proporcionar 29. Paso 2 29 puro del paso 1 se disolvió en HCI 3M en MeOH (200 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 h. La mezcla se concentró bajo vacío, el residuo se redisolvió en MeOH, se basificó con NaOH, se filtró a través de Na2S04 sólido, y el filtrado se concentró para proporcionar 4.3 g de diamina 30 como una base libre. Paso 3: Compuesto 30 se convirtió en el compuesto del título utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso 2. MH+ 389.
EJEMPLO 12 Preparación del compuesto 12A Paso 1 El Compuesto 33 se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 1 , Paso 1 .
Paso 2 El Compuesto 33 se convirtió en el compuesto del título utilizando los procedimientos del Ejemplo 4, Páso 2, seguido por Ejemplo 1 , Paso 2. MH+ 408.
EJEMPLO 13 Preparación del compuesto 13A Ejemplo 13 El Compuesto 33a se preparó según lo descrito en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1993, 3, 925.
El Compuesto 33a se convirtió en el compuesto del título según lo descrito en el Ejemplo 1 , Paso 2. MH+ 429.
EJEMPL0 14 I Preparación del compuesto 14A Ejemplo 14 La preparación del compuesto 33b se describe en US 6716846. El Compuesto 33c se obtuvo a partir de 33b utilizando el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 2. El Compuesto 33c se convirtió en el compuesto del título a través de reacción con ácido 23 en un procedimiento idéntico al Ejemplo 1 , Paso 2. MH+ 373.
EJEMPLO 15 Preparación del compuesto 15A 15A 23 Ejemplo 17 Ejemplo 15 El Compuesto 33d (adquirido én la biblioteca técnica de químicos raros de Sigma-Aldrich) se convirtió' en el compuesto del título a través de la reacción con ácido 23 en un procedimiento idéntico al Ejemplo 1 , Paso 2. MH+ 416.
EJEMPLO 16 Preparación del compuesto 16A 16A Ejemplo 16 El Compuesto 34 se preparó según lo descrito en US 2004/0097483. El Compuesto 34 se hizo reaccionar con el compuesto 23 utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso 2, para obtener el compuesto del título. MH+ 493.
EJEMPLO 17 Preparación del compuesto 17A 17A Ejemplo 17 El Compuesto 35 se preparó según lo descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 6.720.328. El Compuesto 35 se hizo reaccionar con el compuesto 23 utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso 2, para obtener el compuesto del título. MH+ 416.
EJEMPLO 18 Preparación del compuesto 18A Una solución de 2-bromo-5-fluorópiridina (2.0 g, 11.4 mmol) en tolueno (20 mi) se agregó lentamente a una solución de n-BuLi (5.0 mi, 12.5 mmol) en tolueno (80 mi), se enfrió hasta -78 °C y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. Luego, se agregó una solución de aldehido 36 (3.64 g, 17.0 mmol) en tolueno (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Se apagó con AcOH a -78 °C y se diluyó con agua. El producto se extrajo con CH2CI2 y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash (0-1 % NH3 2N en MeOH/CH2CI2) proporcionó 3.50 g (99%) de alcohol 37 en forma de un aceite amarillento.
Paso 2 A una solución de alcohol 37 (9.0 g, 29.0 mmol) en CH2CI2 (200 mi) se agregó solución acuosa saturada de NaHC03 (3.0 g, 35.6 mmol) y NaBr (0.15 g, 1 .49 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se agregó TEMPO (0.05 g, 0.32 mmol), seguido por 0.7 M (85 mi, 59.5 mmol) de blanqueador comercial (NaOCI) en porciones durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se apagó con solución de Na2S2O3 acuosa saturada. El producto se extrajo con CH2CI2 y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash (CH2CI2) proporcionó 6.31 g de 38 en forma de un aceite amarillento.
Paso 3 A la solución de la cetona 38 (1 .00 g; 3.24 mmol) en piridina (6 mi) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (540 mg; 7.77 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante toda la noche, se enfrió y concentró bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash (1 % NH3 2.3M en MeOH/ CH2CI2) para producir 385 mg de Z-oxima 39 y 553 mg de E-oxima 40.
Paso 4 A una solución de la oxima 40 (553 mg; 1 .71 mmol) en una mezcla de THF (16 mi) y DMF (30 mi) enfriada hasta 0°C se agregó KHMDS (1.02 g; 5.13 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se dejó calentar y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, después de lo cual se agregó 2.2.2-trifluoroetil trifluorometansulfonato (1 .19 g; 5.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se agregó agua y el producto se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se concentró y el residuo se sometió a cromatografía flash (2-4% EtOAc/CH2CI2) para producir 438 mg de 41 en forma de un aceite amarillo.
Paso 5 El Compuesto 41 (438 mg; 1 .08 mmol) se agitó en 20% TFA/CH2CI2 durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se repartió entre NaHC03 acuoso y CH2CI2. La fase orgánica se separó y concentró para producir 322 mg de la amina libre 42 en forma de un aceite amarillo.
Paso 6 El Compuesto 42 se hizo reaccionar con el compuesto 12 utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso 2, para obtener el compuesto del título. MH+ 516.
EJEMPLO 19 Preparación del compuesto 19A 19A Paso 1 A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (6.08 g, 17.0 mmol) en THF (60 mi), enfriada hasta -78 °C, se agregó n-BuLi (6.48 mi de solución 2.5M en hexanos; 16.2 mmol); la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y luego a 0 °C durante 45 min. Luego se enfrió nuevamente a -78 °C y se agregó una solución de la cetona 38 (2.50 g, 8.1 mmol) en THF (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y se calentó hasta temperatura ambiente. Se apagó con agua, y el producto se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se purificó mediante cromatografía flash (1 :9:10 EtOAc/hexanos/CH2CI2) para proporcionar 1 .45 g de 43 en forma de un aceite amarillo.
Paso 2: El Compuesto 43 se convirtió en el compuesto del título utilizando los procedimientos del Ejemplo 18, Paso 5, seguido por el Ejemplo 1 , Paso 2. MH+ 417.
EJEMPLO 20 Preparación del compuesto 20A 20A Paso 1 Una solución de isocianato 44 (5.60g, 29.8 mmol), N-BOC-piperazina (5.60 g, 30.1 mmol) y Et3N (4.2 mi, 30.1 mmol) en CH2CI2 (200 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes del tratamiento con NaOH acuoso 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. El agente del secado se filtró y el filtrado se separó del solvente bajo vacío para obtener 1 1 .0 g del compuesto 45, el cual se utilizó directamente sin purificación. Paso 2: El Compuesto 45 se convirtió en el compuesto del título utilizando los procedimientos del Ejemplo 18, Paso 5, seguido por el Ejemplo 1 . Paso 2. MH+ 484.
Ejemplo 21 Preparación del compuesto 21 A A una suspensión agitada del compuesto 47 (20.1 g, 0.100 mol) en ter-butanol (120 mi) se agregó, en porciones, ter-butóxido de potasio (9.5 g, 0.084 mol). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 min, proporcionando una solución homogénea la cual se enfrió hasta 35 °C, y a la cual se agregó el compuesto 46 (12.7 g, 0.09 mol) en una porción única. Una reacción exotérmica elevó la temperatura interna hasta 68 °C. Cuando la exotermia había cedido, la mezcla se calentó hasta reflujo durante 30 min. El solvente se eliminó bajo vacío, y el residuo se trató con agua helada, la cual dio como resultado la formación de una fracción insoluble. El producto puro 48 se aisló mediante filtración del sólido insoluble. El 48 puro (21 g, 0.0672 mol) se trató con una mezcla de HCI 2N y EtOAc, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El material insoluble se filtró y se lavó completamente con agua y EtOAc para obtener 18.1 g de la sal clorhidrato de compuesto 48, p.f. 287-289 °C. La sal HCI se agitó en una mezcla de NaOH 1 N (150 mi) y CH2CI2 (250 mi) hasta que todos los sólidos se disolvieron. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y se secó (MgS04 anhidro). El agente del secado se filtró, y el filtrado se separó del solvente bajo vacío para obtener 15.7 g de la forma de base libre del compuesto 48 en forma de un sólido beige.
Paso 2 Una solución de 9.0 g (28.8 mmol) de compuesto 48 en DMF caliente (40 mi) se diluyó con EtOH (120 mi). La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, y a esto se agregó media cucharada de pasta de níquel Raney (50% de agua). La mezcla resultante se hidrogenó a 238 kPa (35 psi) hasta que se niveló la captación de hidrógeno. El catalizador gastado se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se repartió entre agua y Et20:EtOAc (1 :1 ). El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre MgS04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar 7.8 g del compuesto 49 como jarabe, el cual se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
Paso 3 Una mezcla agitada del compuesto 49 (3.5 g, 12.4 mmol), K2C03 anhidro (1 .87 g, 13.5 mmol) y 2-cloro-3-nitropiridina (1 .97 g, 12.4 mmol) en tolueno anhidro (50 mi) se calentó bajo reflujo durante 18 h. La TLC reveló una mezcla de material inicial y producto. Por lo tanto, se introdujeron cantidades adicionales de 2-cloro-3-nitropirídina (0.5 g) y K2CO3 anhidro (0.5 g), y se continuó el calentamiento bajo reflujo durante otras 18 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se trató con agua helada y se extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno combinados se lavaron sucesivamente con NaOH acuoso 0.5 N y agua y luego se trataron con HCI 0.5N (200 mi). El precipitado rojo el cual se formó se filtró para obtener 3.3 g de la sal HCI pura del compuesto del título. La fase acuosa ácida se separó, se lavó con EtOAc y se basificó con NaOH acuoso al 10%. El precipitado rojo resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar 1 .3 g de la forma de base libre del compuesto del título. Una mezcla de sal HCI (3.2 g) y base libre (1 .3 g) se repartió entre NaOH 0.5N y CH2CI2. La fase orgánica se lavó con agua y se secó (MgSO4 anhidro). El agente del secado se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío para obtener 4.5 g de la forma de base libre del compuesto del título. MH+ 405.
EJEMPLO 22 Preparación del compuesto 22A 22A Una solución de 2.2 g (5.5 mmol) del Ejemplo 21 en DMF caliente (30 mi) se diluyó con EtOH (60 mi). La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, y a esto se agregó media cucharada de pasta de níquel Raney (50% agua). La mezcla resultante se hidrogenó a 299.2 kPa (44 psi) hasta que se niveló la captación de hidrógeno. El catalizador gastado se filtró a través de una almohadilla de célite, y el filtrado se concentró bajo vacío. El aceite residual se repartió entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre MgS04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para producir un sólido que se trituró con hexano. La filtración dio 1 .58 g del compuesto del título. MH+ 375 .
EJEMPLO 23 Preparación del compuesto 23A A una solución enfriada con hielo, agitada del Ejemplo 22 (0.73 g, 1 .95 mmol) y Et3N (2.0 mi) en CH2CI2 seco (30 mi) se agregó clorhidrato de cloruro de picolinoilo (0.38 g, 2.15 mmol) en unos pocos porciones. La agitación a ~5 °C se mantuvo durante 5 min, luego se continuó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se trató con agua helada y la fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró hasta un residuo viscoso, el cual contenía material inicial significativo no modificado de acuerdo con la TLC. Por lo tanto, este residuo (0.85 g) se disolvió en CH2CI2 seco (30 mi), y a esta solución se agregaron clorhidrato de cloruro de picolinoílo (0.38 g, 2.15 mmol) y Et3N (1 mi). La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se trató con agua, y la fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró hasta un residuo viscoso, el cual se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con CH2CI2-MeOH (95:5) para obtener el compuesto del título en forma de un vidrio (810 mg). MH+ 480.
EJEMPLO 24 Preparación del compuésto 24A 24A Una solución del Ejemplo 23 (260 mg, 0.54 mmol) en AcOH glacial (10 mi) se calentó bajo reflujo durante 18 h, luego se concentró bajo vacío hasta un residuo viscoso, el cual se repartió entre agua y Et20-EtOAc (3:1 ). La fase acuosa se basificó con NH4OH acuoso diluido y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgS04 anhidro) y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para obtener un residuo viscoso el cual se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc-MeOH (95:5) para obtener la forma de base libre del compuesto del título como un vidrio (0.091 g).
A una solución de base libre (91 mg, 0.174 mmol) en EtOAc se agregó una solución de ácido maleico (20 mg; 0.172 mmol) en EtOAc. La mezcla resultante se concentró in vacuo un volumen pequeño, se diluyó con Et20 y se dejó en reposo a temperatura ambiente. La filtración del precipitado resultante proporcionó 70 mg de la sal del ácido maleico del compuesto del título en forma de un sólido beige. MH+ 522.
EJEMPLO 25 Preparación del compuesto 25A 25A A una solución agitada del compuesto 49 (0.720g, 2.55 mmol) y 2.4.6-trifluorobenzaldehído (0.407 g, 2.55 mmol) en CH2CI2 anhidro (15 mi) se agregó en porciones NaBH(Oac)3 (1 .62 g, 7.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se trató con agua. La fase orgánica se separó y concentró bajo vacío hasta un residuo viscoso, el cual se repartió entre Et20 y NaOH acuoso 1 N. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04 anhidro) y filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para obtener un residuo viscoso el cual se sometió a cromatografía flash sobre gel de sílice. La elución con CH2CI2:EtOAc (1 :1 ) proporcionó 0.72 g de la forma de base libre del compuesto del título como un jarabe. A una solución de la base libre (630 mg, 1 .48 mmol) en EtOAc se agregó una solución de ácido maleico (172 mg; 1 .48 mmol) en EtOAc. A medida que la mezcla resultante se enfriaba en un baño de agua helada, comenzó a formarse un precipitado. La filtración proporcionó 786 mg de la sal del ácido maleico del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco. MH+ 427.
EJEMPLO 26 Preparación del compuesto 26A A una solución agitada del compuesto 51 (4.65g, 15.9 mmol) y 2.4.6-trifluorbenzaldehído (2.55 g, 15.9 mmol) en CH2CI2 anhidro (70 mi) se agregó en porciones durante 2 min NaBH(Oac)3 (10 g, 48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se trató con agua. La fase orgánica se separó y concentró bajo vacío hasta obtener un jarabe, el cual se sometió a cromatografía flash sobre gel de sílice. La elución con CH2CI2:MeOH (99:1 ) proporcionó 5.55 g ¡del compuesto 52 como un jarabe.
Paso 2 A una solución agitada del compuesto 52 (5.5 g, 12.6 mmol) en CH2CI2 (6 mi) se agregó por goteo TFA (10 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo viscoso se repartió entre NaOH acuoso y CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04 anhidro. El agente del secado se filtró, y el filtrado se separó del solvente bajo vacío. El residuo sólido se trituró con hexanos para obtener 3.7 g del compuesto 53 como un sólido. Paso 3: A una solución agitada de compuesto 53 (0.200 g, 0.596 mmol) y piridazina-4-carbaldehído (ver Patente de los Estados Unidos No. 6,720,328) (0.074 g; 0.68 mmol) en CH2CI2 anhidro (50 mi) se agregó NaBH(Oac)3 (0.433 g, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se concentró in vacuo. El residuo viscoso se repartió entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (MgS04 anhidro) y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para obtener la forma de base libre del compuesto del título como un jarabe el cual exhibió una sola mancha en TLC. Una porción (150 mg, 0.318 mmol) de base libre se disolvió en EtOAc y la solución resultante se mezcló con una solución de ácido maleico (40 mg; 0.345 mmol). Luego de reposo a temperatura ambiente , comenzó a formarse un precipitado. Luego, la mezcla se enfrió en un baño de agua helada y se filtró para obtener 59 mg de sal del ácido maleico del compuesto del título. MH+ 471.
EJEMPLO 27 Preparación del compuesto 27A 27A El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en Ejemplo 26, excepto que en el último paso, se utilizó 2-aminopirimidina-5-carbaldehído (ver la Patente de los Estados Unidos No. 6,720,328) en lugar de piridazina-4-carbaldehído. MH+ 486.
EJEMPLO 28 Preparación del compuesto 28A 28A A una solución agitada de compuesto 53 (200 mg, 0.596 mmol) y N-BOC-2-aminopiridina-4-carbaldehído (ver la Patente de los Estados Unidos No. 6.720.328) (152 mg, 0.68 mmol) en CH2CI2 anhidro (50 mi) se agregó NaBH(Oac)3 (433 mg, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y luego se trató con agua. La fase orgánica se separó y concentró hasta obtener un residuo sólido, el cual se disolvió en EtOAc-Et20 (1 :1 ) y se extrajo con solución de ácido maleico acuosa al 2%. Los extractos acuosos combinados se basificaron hasta pH 8 con NaOH acuoso 1 N y se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 anhidro) y filtraron.; El filtrado se concentró in vacuo para obtener un vidrio el cual se sometió a cromatografía flash sobre gel de sílice. La elución con CH2Cl2-amoníaco metanólico 7N (98:2) proporcionó 0.18 g del compuesto del título como un sólido. MH+ 443. Utilizando los procedimientos, descritos anteriormente, prepararon los compuestos 29A-60A EJEMPLO 29 Preparación del compuesto 61 A-158A Procedimiento General: Paso 1 A una solución de MeOH (20 mi) del éster 54 (1 .6 g, 6.512 mmol) a 25°C se agregó una solución de LiOH acuosa 1 M (7.16 mmol, 1 .1 equiv). Después de agitar a 25°C durante 1 día, se agregó solución adicional de LiOH 1 M acuosa (7.16 mmol, 1 .1 equiv) y se dejó agitando durante toda la noche. Luego, el solvente se eliminó in vacuo y el sólido resultante se secó bajo vacío durante 2 días. Luego, el sólido resultante se suspendió en CH2CI2 (70 mi) y se agregó cloruro de oxalilo (25.05 mmol, 4 equiv) a 25°C bajo N2. Después de agitar durante toda la noche, se agrego más cloruro de oxalilo (25.05 mmol, 4 equiv) y se dejó agitando durante varios días. Se agregó DMF (1 gota) y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 días, luego el solvente se eliminó in vacuo. Se agregó CH2CI2 adicional (50ml) y el solventé se eliminó in vacuo. Esto se repitió dos veces más para obtener 55.
Paso 2 A una solución de CH2CI2 (50ml) de 55 (6.512 mmol) se agregó Et3N (1 .8 mi, 2 equiv) luego CBZ-piperazina (7.16 mmol, 1 .1 equiv) a 25°C bajo N2. La solución se agitó a 25°C durante 4 días, luego se agregó NaOH acuoso 1 N (50 mi), los productos se extrajeron con CH2CI2, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y secaron in vacuo. Luego, los productos se purificaron por FLC (CH2CI2-MeOH-NH4OH 97:3:0.5 a 92:8:0.5) para proporcionar 56 contaminado con CBZ-piperazina. CBZ-piperazina se eliminó de 56 disolviendo la mezcla en CH2CI2 (100 mi) y luego agregando resina de PS-lsocianato (1 .2 g). La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h luego se agregó .5 g adicional de PS-lsocianato. Después de 3 h adicionales, los productos se filtraron de la resina, lavando con CH2CI2, y el solvente se eliminó in vacuo para dar 56 (1 .51 g, 54% de rendimiento) como una espuma de color blanco amarillento.
Paso 3 O 56 Hf^ UN J „ I Se burbujeó H2 en una suspensión de MeOH de Pd sobre carbón al 10% (120.3 mg), 56 (1 .19 g, 2.77 mmol) y HCI conc. (1 .2 mi, 5 equiv) durante 20 min a 25°C, luego la mezcla se agitó durante 4 h bajo una atmósfera de H2. Después de burbujear N2 a través de la solución durante 20 min, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, eluyendo con MeOH, y el solvente se eliminó in vacuo. Los productos se repartieron entre CH2CI2 y NaOH 1 N, las capas se separaron, y la capa acuosa de retro-extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas de CH2CI2 se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se secaron in vacuo. Luego, los productos se purificaron po FLC (CH2CI2-MeOH-NH4OH 94:6:0.5 a 92:8:0.5) para proporcionar 57 (834 mg, 100% de rendimiento).
Paso 4 Una solución inicial de 57 (1 mi, 0.0268 mmol) en CH2CI2 se agregó a tubos 104-fritados en minibloques Bohdan Miniblocks. A cada tubo se agregó soluciones iniciales 1 M de los isocianatos individuales (R1NCO) en tolueno (0.0.5 mmol, 2 equiv). Los Miniblocks se sellaron y se agitaron a 25°C durante 4h. A cada tubo se agregó 2 equiv. adicionales del isocianato individual y los Miniblocks se sellaron y se agitaron a 25°C durante 4h. Se agregó una solución de DCE de anhídrido acético (0.54 mmol, 20 equiv) a cada tubo y los bloques se agitaron a 25°C durante 16h. Se agregó resina Amberlyst-15 (-0.1 Og) a cada tubo y los Miniblocks se agitaron a 25°C durante 2h. Los tubos se drenaron y la resina se lavó tres veces cada una con CH2CI2, luego con MeOH, agitando durante 5 min cada vez, para eliminar reactivos sin reaccionar. Luego se agregó amoníaco en MeOH (2N, 2 mi) a cada tubo y los Miniblocks se agitaron a 25°C durante 20 min. Los filtrados de MeOH se recogieron y la resina se agitó nuevamente con amoníaco en MeOH (2N, 2 mi) a 25°C durante 20 min. Luego los filtrados combinados de cada tubo se evaporaron hasta sequedad en un concentrador SpeedVac durante toda la noche. Las muestras resultantes se evaluaron por LCMS y eran al menos 70% puras. Utilizando el procedimiento antes descrito, se prepararon los compuestos 61 A-158A: EJEMPLO 30 Preparación del compuesto 159A 159A Paso 1 Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (2.40 g, 1 1 .0 mmol) a una solución agitada de 58 (2.09 g, 8.42 mmol) en ter-butanol (80 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 60 oC durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc.Hexanos 1 :5) para dar 59 (2.899 g, 99%) como una espuma blanca.
Se agregó LiOH 1 N (5.44 mi, 5.44 mmol, 1 .30 eq) a una solución agitada de 59 (1 .58 g, 4.54 mmol) en MeOH (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60 oC durante 2.5 h, luego el solvente se eliminó bajo vacío y el carboxiiato de litio resultante se secó bajo alto vacío durante 24 h para dar 60 (1 .675 g, 100%) como un sólido blanco el cual contenía LiOH (0.3 eq) y se utilizó sin más purificación. Paso 3: El Compuesto 60 se convirtió en el compuesto del título utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso 2, seguido por el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 2. MH+ 495 EJEMPLO 31 Preparación del compuesto 160 A 160A Paso 1 61 A una solución agitada de clorhidrato de 2.4-dibromopiridinio (535 mg, 1 .96 mmol) en 2.2.2-trifluoroetanol (5 ml_) en un tubo sellado, se agregó éster metílico del ácido 4-aminobenzoico (296 mg, 1.96 mmol, 1.0 eq). La reacción resultante se calentó hasta 1 10 °C y se dejó agitar a esta temperatura durante 15 h. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró in vacuo y el residuo resultante se diluyó con 10% NH3 acuoso (150 mL) y DCM (150 mL) y la mezcla se transfirió a un embudo separador. La capa acuosa se extrajo con DCM (150 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar un residuo sólido blanco el cual se purificó utilizando cromatografía en columna (AcOELHexano 0% a 50%) para proporcionar el compuesto 61 (308 mg, 51 %) como un sólido blanco. Nota: El 2-isómero (72 mg, 12%) también se obtuvo como un compuesto menos polar.
Se cargó una bomba con una solución del compuesto 61 (2.2 g, 7. 6 mmol) en amoníaco concentrado acuoso (75 mL) y la mezcla resultante se calentó hasta 210 °C y se dejó agitar a esta temperatura durante 20 h. El sistema se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (2.3 g) in vacuo como un sólido blanco el cual se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 3 63 El Compuesto 63 (preparado según lo descrito en la Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2004/0097483) se hizo reaccionar con el compuesto 62 utilizando el método expuesto en el Ejemplo 1 , paso 2 para obtener el compuesto del título. MH+ 491 Utilizando procedimientos antes descritos se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 32 Ensayo de Unión al Receptor de H3 La fuente de los receptores H3 en este experimento fue cerebro de Conejillo de Indias. Alternativamente, la fuente de receptores H3 fue receptor humano recombinante, expresado en células HEK-293 riñon embriónico humano (human embryonic kidney). Los animales pesaban 400 600 g. Se homogeneizó el tejido cerebral con una solución de Tris 50 m , pH 7.5. La concentración final de tejido en el amortiguador de homogeneización fue 10% p/v. Los homogeneizados se centrifugaron a 1.000 x g durante 10 min. a fin de retirar las masas de tejido y residuos. Los sobrenadantes resultantes se centrifugaron, a continuación a 50.000 x g durante 20 min. a fin de sedimentar las membranas, las cuales luego se lavaron tres veces en amortiguador de homogeneización (50.000 x g durante 20 min. cada uno). Las membranas se congelaron y almacenaron a 70°C hasta ser necesarias. Todos los compuestos a ser ensayados se disolvieron en DMSO y luego se diluyeron en el amortiguador de unión (Tris 50 mM, pH 7.5) de modo que la concentración final fue de 2 pg/ml con 0.1% DMSO. Luego, se agregaron las membranas (400 pg de proteína, 5 pg en el caso de receptor humano recombinante) a los tubos de reacción. La reacción se inició mediante la adición de 3 nM de [3H]R-a-metil histamina (8.8 Ci/mmol) o 3 nM de [3H]Na-metil histamina (80 Ci/mmol) y continuó bajo incubación a 30°C durante 30 min. El ligando unido se separó del ligando no unido mediante filtración, y se midió la cantidad de ligando radioactivo unido a las membranas mediante espectrometría de centelleo líquido. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado y el error estándar fue siempre inferior a 10%. Los compuestos que inhibieron más del 70% de la unión específica de ligando radioactivo al receptor se diluyeron en serie para determinar una Ki (nM). Los compuestos de fórmula (I) tienen una Ki dentro del rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 600 nM en el receptor H3 humano recombinante y de aproximadamente 2 nM a aproximadamente 2000 nM en el receptor de cerebro de Conejillo de Indias. El Compuesto del Ejemplo 59 tiene una Ki de 3 nM en el ensayo del receptor humano recombinante y el compuesto del ejemplo 54 tiene una Ki de 2 nM en el ensayo de receptor de Conejillo de Indias.
EJEMPLO 33 Efectos de los Compuestos de la Invención sobre la Obesidad Inducida por la Dieta en Ratones Ratones delgados (machos, de aprox. 5 semanas de edad, adquiridos en The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se mantuvieron en jaulas individuales a 22 °C en un ciclo de luz/ oscuridad de 12: 12 hr. A los ratones "tratados" (N=12) se les administró un Derivado de Tiazol (10 mg/kg) por alimentación por sonda esofágica una vez al día durante cuatro días consecutivos. A los ratones controles (N=12) se les administró vehículo solamente, una vez al día durante cuatro días. Tanto los ratones controles como los ratones tratados fueron alimentados con una dieta de alto contenido graso desde el día 0 hasta 4 y se controló diariamente el peso corporal y la ingesta de alimento. El porcentaje de inhibición para el aumento de peso y la ingesta de alimento se calculó comparando el incremento de aumento de peso y la ingesta de alimento en los ratones tratados con el incremento del aumento de peso y la ingesta de alimento en los ratones controles. El Cuadro 1 muestra los efectos de compuestos ilustrativos de la invención sobre la obesidad inducida por la dieta en ratones. Los números de compuestos corresponden a la numeración de los compuestos expuestos en la descripción.
Cuadro 1 La presente invención no se encuentra limitada en su alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos los cuales tienen el propósito de ser ilustraciones de unos pocos aspectos de la invención y cualquier modalidad que sea funcionalmente equivalente se encuentra dentro del alcance de esta invención. De hecho, diversas modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en esta invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica relevante y tienen el propósito de caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Se han citado una cantidad de referencias, cuyas descripciones en su totalidad se han incorporado en esta invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado mediante la fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: a es 0, 1 o 2; b es 0, 1 , 2, 3 o 4; U y W son cada uno CH, o uno de U y W es CH y el otro es N; M1, M2, n, p, X e Y son según lo definido en (a), (b) o R6 (c): (a) M1 es c¡_¿-c¡ , M2 es N; n es 1 o 2; p es 0, 1 o 2; X es un enlace, v/V» alquileno, alquenileno, -C(0)-( -C(R8)(R9)-, -C(=N-OR10)-, -C(=N-OR10)-CH(R11)-, -CH(R11)-C(N-OR10)-, -O-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -N(R12)-, - NHC(O)-, -OCH2-, -CH2O-, -CH(OH)-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-; y Y es -CH2-, - (CH2)2-, -C(=0)-, -C(=NOR13)-, -S-, -S(O)- o -S02-; (b) M1 es N; M2 es N; n es 2; p es 1 o 2; X es un enlace, alquileno, alquenileno, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -S(O)- o -S(0)2-; y Y es -CH2-, -(CH2)2-, -C(=0)-, -S-, -S(O)- o - S02-; (c) M es N; M2 es CH; n es 1 o 2; p es 0, 1 o 2; X es un enlace, alquileno, alquenileno, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -S(O)- o -S(O)2-; y Y es - O-, -CH2-, -(CH2)2-, -C(=O)-, -C(=NOR1J)-, -S-, -S(O)- o -SO2-; Z es un enlace, -CH(R14)-(R1 a-alquileno(CrC4))- o -CH(R14)-CH(R14b)=CH(R 4 )-(R14a- alquileno(C C2))-; R1 es R 5-alquilo, R15-c¡cloalquilo, R15-ar¡lo, R15-ahlalquilo, R15-(heteroarilo de 6 miembros), R15-(heteroarilo de 6 miembros)alquilo, R15-(heteroarilo de 5 miembros), R15-(heteroarilo de 5 miembros)alquilo, R15-heterocicloalquilo, difenilmetilo, R6 siempre y cuando R1 esté unido a X por un átomo de nitrógeno y M sea^-¿-¾ I X es un enlace o alquileno; y siempre y cuándo R1 esté unido a X por un átomo de nitrógeno y M es N, X es -(CH2)2-6-; k es 0, 1 , 2, 3 o 4; k1 es 0, 1 , 2 o 3; k2 es 0, 1 o 2; Q es O u S; R2 es R18-alquilo, R18-alquenilo, R18-arilo, R18- arilalquilo, R18-heteroarilo, R18-heteroarilalquilo, R18-cicloalquilo o R18- heterocicloalquilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi y -CN; cada R4 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, -OH, alcoxi, halo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2R19, -N(R19)2> -CON(R19)2, -NHC(O)R19, -NHSO2R19, -SO2N(R 9)2 y -CN; R5 es H, alquilo, haloalquilo, R21-cicloalquilo, R21-arilo, R21-heteroarilo o -C(O)R20; R6 es H o alquilo; y cuando R1 está unido a X mediante un átomo de carbono y X es un enlace o alquileno, R6 también puede ser R21-cicloalquilo, R2 -arilo, R21-heteroarilo, -NHC(O)R7, -CN, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(R7)=N(OR7), -C(O)R7 o -N(R7)2; R7 se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo; R8 y R9, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo y haloalquilo; o R8 y R9, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por O, S y N, siempre que no haya enlace -O-O-, -S-S- o -O-S- alguno, donde dicho anillo heterocíclico esté opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo y haloalquilo; o R8 y R9 juntos son =CH2; R10 es H, alquilo, haloalquilo, R2 -arilo, R21-heteroarilo, R21-cicloalquilo, R21-heterocicloalquilo o R -arilalquilo; R1 es H o alquilo; R12 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, -CH2CF3, R21-arilo y R21-heteroarilo; R13 es H, alquilo, haloalquilo, R21- arilo o R2 -heteroar¡lo; R 4 es H, alquilo o haloalquilo; R14a es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, -OH, alquilo, haloalquilo, R21-cicloalquilo, R21-heterocicloalquilo, R21-arilo, R21-heteroarilo, alcoxi, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -CN y -N(R1 )2; R1 b es H, flúor, alquilo o haloalquilo; R15 es 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, alquiltio, R21-cicloalquilo, R -heterocicloalquilo, R2 -arilo, R21-arilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heteroarilalquilo, ariloxi, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -NO2, -CO2R12, -C(O)R20, -N(R 2)2, -CON(R12)2, -NHC(O)R12, -NHS02R12, -SO2N(R12)2 y -CN; o dos sustituyentes R15 en átomos de carbono en el anillo adyacentes son juntos -O-CH2-O-; R15a es H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, R2 -cicloalquilo, R2 -heterocicloalquilo, R 1-arilo, R21-arilalquilo, R21-heteroarilo, R21-heteroarilalquilo, R21 -ariloxi, -OCF3, -OCHF2, -N(R12)2 o -SCF3; R16 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, halógeno, haloalquilo y alquenilo; R17 es H, alquilo, hidroxialquil(C2-C6) -, haloalquil-, haloalcoxialquil-, alcoxialquil-, R2 -arilo, R2 -arilalquil-, R21-heteroarilo, R21-heteroarilalquil-, R2 -cicloalquilo o R21-cicloalquilalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; R18 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, R21-arilo, R21 -ariloxi, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -CO2R19, -N(R 9)2j -CON(R19)2, -NHC(O)R19, -NHSO2R19, -SO2N(R19)2 y -CN; R19 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, R21-arilo, R21-heteroarilo, R2 -cicloalquilo y R21-heterocicloalquilo; R20 es alquilo, R21- arilo o R21-heteroarilo; y R21 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, alquilo, halo, alcoxi, -CF3, -N(R11)2 y -alquileno-N(R11)2. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque ambos U y W son CH. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un enlace único, -NHC(O)- o -C(=N-OR10)-y donde R10 es H o alquilo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es -O- o -C(=0)-. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es un enlace. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque M1 es R6 donde R6 es H, -NHC(0)R7 o -N(R7)2 y R7 es alquilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 2, p es 1 , a y b son cada uno 0, X es un enlace único, Y es -C(O)-, y Z es un enlace. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es un R18-heteroarilo de 5 o 6 miembros o un R18-heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo formado por R 8-piridilo, R18-pirimidilo, R18-piradazinilo, R18-tetrahidropiranilo, R18-azetidinilo, R 8-oxazolilo y R18-tiazolilo, donde R18 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, -CH3, -NH2 y -NHCH3. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R2 es 2-amino piridilo, 2-amino oxazolilo, 2-amino tiazolilo, 1-metil-azetidinilo o tetrahidropiranilo. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es R 5-arilo, R15-(heteroarilo de 6 miembros), 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R1 es R 5-fenilo o R15-piridilo, y R15 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemehte del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo y -CN. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es donde R15a es alquilo CrC3) haloalquilo(CrC3), alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, R21-fenilo o R21-piridilo; R21 es 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo, haloalquilo, -OCF3, y k, k1 y k2 son cada uno independientemente 0, 1 o 2. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R1 es donde R15a es alquilo(Ci-C3), alcoxi C C3> alquiltio C C3, R21-fenilo o R21-piridilo; R21 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo y haloalquilo; y k1 es 0 o 1. i 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R donde R15a es -C2F5) -CF3) C2H5-0-, CH3-0-, C2H5-S-, CH3-S-, R21-fenilo o R21-piridilo; R21 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, F, Cl, -CH3, y -CF3; y k1 es 0 o 1 y R16, cuando está presente, es F, Cl o -CF3. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X es -C(=N-OCH3)-. Un compuesto que tiene la estructura: 20 sal farmacéuticamente aceptable. 18. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque comprende una cantidad eficaz de por lo menos un antagonista del receptor Hi . 20. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque comprende una cantidad eficaz de por lo menos un otro compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición. 21 . - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque por lo menos un otro compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad o síndrome metabólico se selecciona del grupo formado por agentes supresores del apetito, agentes antidiabéticos, agentes potenciadores de la tasa metabólica, inhibidores de la absorción de nutrientes, inhibidores de HMG-CoA reductasa, azetidinonas sustituidas e inhibidores de la absorción de esterol de b-lactama sustituido, y el otro compuesto útil para tratar un trastorno de déficit de cognición se selecciona del grupo formado por atomoxetina, dexmetilfenidato, olanzapina, risperidona, aripiprazol, donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina y galantamina. 22. - La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque por lo menos un otro compuesto es un supresor del apetito. 23. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque por lo menos un otro compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad o síndrome metabólico es rimonabant. 24. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque lo menos un compuesto de la reivindicación 1 es un compuesto de la reivindicación 17. 25. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque comprende al menos un inhibidor de HMG-CoA reductasa. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo formado por lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, resuvastatina, cerivastatina, rivastatina y pitavastatina. 27. - La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa comprende simvastatina. 28.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la manufactura de un medicamento útil para tratar la alergia, una respuesta de las vías respiratorias inducida por la alergia, congestión, hipotensión, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad del tracto gastrointestinal, hipermotilidad del tracto gastrointestinal, hipomotilidad del tracto gastrointestinal, secreción ácida del tracto gastrointestinal, síndrome metabolico, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, un trastorno del sueño, hipo o hiperactividad del sistema nervioso central, un trastorno de déficit de cognición, o migraña en un paciente. 29. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, donde el medicamento es útil para tratar una respuesta de las vías respiratorias inducida por la alergia, congestión nasal, síndrome metabolico, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad o un trastorno de déficit de cognición. 30. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 y una cantidad eficaz de un antagonista de receptor Hi , para la manufactura de un medicamento útil para tratar la alergia, una respuesta de las vías respiratorias inducida por la alergia o congestión en un paciente. 31 .- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 y una cantidad eficaz de por lo menos un otro compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, un síndrome metabolico o un trastorno de déficit de cognición, para la manufactura de un medicamento útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, un síndrome metabolico o un trastorno de déficit de cognición en un paciente. 32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , donde el por lo menos un compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad o un síndrome metabolico se selecciona del grupo formado por supresores del apetito, potenciadores de la tasa metabólica e inhibidores de la absorción de nutrientes. 33.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, donde los supresores del apetito se seleccionan del grupo formado por antagonistas del receptor 1 cannabinoide o agonistas inversos, antagonistas del Neuropéptido Y, antagonistas del receptor del subtipo 5 de glutamato metabotrópico, antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina, agonistas del receptor de melanocortina, inhibidores de la captación de serotonina; inhibidores del transporte de serotonina; inhibidores del transporte de norepinefrina; antagonistas de grelina; leptina o derivados de los mismos; antagonistas opioides; antagonistas de orexina; agonistas del subtipo 3 del receptor de bombesina; agonistas de colecistokinina-A; factor neurotrófico ciliar o sus derivados; inhibidores de la recaptación de monoamina; agonistas del péptido 1 del tipo glucagones; topiramato; y compuesto phytopharm 57; los potenciadores de la tasa metabólica se seleccionan del grupo formado por inhibidores de acetil-CoA carboxilasa-2; agonistas del receptor 3 beta adrenérgico; inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa; inhibidores de sintasa de ácido graso; inhibidores de fosfodiesterasa; agonistas de la hormona tiroide b; activadores de la proteína de desacoplamiento; antagonistas de glucocorticoides; inhibidores de 1 1 -beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1 ; agonistas del receptor de melanocortina-3; y compuestos de estearoíl-CoA desaturasa-1 ; y los inhibidores de la absorción de nutrientes se seleccionan del grupo formado por inhibidores de lipasa; inhibidores del transportador de ácido graso; inhibidores del transportador de dicarboxilato; inhibidores del transportador de glucosa; e inhibidores del transportador de fosfato. 34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , donde el compuesto útil para tratar la obesidad o un síndrome metabolico se selecciona del grupo formado por rimonabant, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina, 3[(2-metil-1.4-tiazol-4-il)etinil]piridina, Melanotan-ll, agonistas Mc4r, dexfenfluramina, fluoxetina, paroxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertalina, imipramina, desipramina, talsupram, nomifensina, leptina o derivados de los mismos; nalmefeno, 3-metoxinaltrexona, nalóxona, nalterxona, butabindide, axokine, sibutramina, topiramato, fitofarm compuesto 57, cerulenina, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, cilomilast, ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5.6.7.8-tetrametil-2-naftalenil)-1 -propenil]benzoico, ácido retinoico, oleoil-estrona, orlistat, lipstatina, tetrahidrolipstatina, saponina del té y dietilumbéliferil fosfato. 35. - El uso como el que se réclama en la reivindicación 34, donde el compuesto útil para tratar la obesidad o un síndrome metabolico es rimonabant. 36. - El uso como el que se réclama en la reivindicación 31 , donde el compuesto útil para tratar un trastorno de déficit de cognición se selecciona del grupo formado por atomoxetina, dexmetilfenidáto, olanzapina, risperidona, aripiprazol, donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina y galantamina. 37. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , donde el medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos un compuesto adicional seleccionado entre: un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la absorción de azetidinona sustituida o de esterol de ß-lactama sustituida. 38. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, donde el por lo menos un compuesto adicional es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. 39. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, donde el por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo formado por lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, resuvastatina, cerivastatina, rivastatina y pitavastatina. 40. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, donde el por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa comprende simvastatina. 41. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque comprende una cantidad eficaz de por lo menos un agente antidiabético. 42. - La composición de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque por lo menos un agente antidiabético se selecciona entre: una sulfonilurea, un sensibilizador de insulina, un inhibidor de a-glucosidasa, un secretagogo de insulina, un agente antiobesidad, una meglitinida, insulina o una composición que contiene insulina. 43. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la manufactura de un medicamento útil para tratar la diabetes en un paciente. 44. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, donde el medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos un agente antidiabético. 45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 44, donde el por lo menos un agente antidiabético se selecciona entre: una sulfonilurea, un sensibilizador de insulina, un inhibidor de a-glucosidasa, un secretagogo de insulina, un agente antiobesidad, una meglitinida, insulina o una composición que contiene insulina. 46. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 45, donde el por lo menos un agente antidiabético comprende un sensibilizador de insulina o una sulfonilurea. 47.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, donde el sensibilizador de insulina es un activador de PPAR. 48. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, donde el activador de PPAR es una tiazolidindiona. 49. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 y una cantidad eficaz de por lo menos un agente antidiabético, para la manufactura de un medicamento útil para tratar la obesidad o un síndrome metabólico en un paciente. 50. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, donde el por lo menos un agente antidiabético se selecciona entre: una sulfonilurea, un sensibilizador de insulina, un inhibidor de a-glucosidasa, un secretagogo de insulina, un agente antiobesidad, una meglitinida, insulina o una composición que contiene insulina. 51.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 50, donde el por lo menos un agente antidiabético comprende un sensibilizador de insulina o una sulfonilurea. 52.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , donde el sensibilizador de insulina es un activador de PPAR. 53.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 52, donde el activador de PPAR es una tiazolidindiona. 54. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, donde la diabetes es diabetes tipo I. 55. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, donde la diabetes es diabetes tipo II. 56. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , donde el medicamento es útil para tratar la obesidad. 57. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, donde el por lo menos un compuesto es un compuesto de la reivindicación 17. 58.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, donde el por lo menos un compuesto es un compuesto de la reivindicación 17. 59.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , donde el por lo menos un compuesto es un compuesto de la reivindicación 17. 60. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, donde el por lo menos un compuesto es un compuesto de la reivindicación 17. 61. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, donde el por lo menos un compuesto es un compuesto de la reivindicación 17. 62.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 17 y un portador farmacéuticamente aceptable. 63. - La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque comprende una cantidad eficaz de por lo menos un antagonista del receptor Hi . 64. - La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque comprende una cantidad eficaz de por lo menos un otro compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de la cognición. 65.- Un compuesto que tiene la fórmula: (IA) y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde; M1 es CR6 o N; M2 es CH o N; X es un enlace, alquileno, -C(O)-, -C(=N-0-Ra)-, -N(R12)-, -CH2N(R12)-, -C(=CH2)-, -NHC(O)-, -SO2-, tal que cuando M1 es N, X no es -N(R12)- o -CH2N(R12)-; Y es -C(O)- cuando M2 es N, e Y es -C(O) o O cuando M2 es CH; Z es un enlace; R1 es R15-arilalquilo, R15-arilo, R15-cicloalquilo, R 5-heteroarilo, R15-heterocicloalquilo, fluorenilo, R2 es R18-ar¡lalquilo, R18-alquilo, R18-ar¡lo, R18-heteroarilo, o R18-heterocicloalquilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi y -CN; cada R4 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, -OH, alcoxi, halo, -CF3, -OCF3, -NO2 y -CN; R5 es H, alquilo o -C(O)alquilo; R6 es -H, -NH2, -NH-alquilo, -CN, -alquilo sustituido con hidroxi, -NHC(O)-alquilo, o -C(alquil)(=N-O-Ra); R12 es -H o alquilo; R15 es -H, -CN, -O-fenilo, -OH, alcoxi, halo, alquilo, -bencilo, -NH2, -NO2, -CF3, -OCF3, -S-alquilo, fenilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)alquilo, o -S-CF3; R15a es -H, o -heteroarilo (2-benzofuranilo, 2-quinolinilo, piridilo); R16 es -CF3, o halo; R17 es -H, alcoxi, o R21-heterocicloalquilalquilo (-CH2CH2-(N-morfolinilo)); R 8 es -H, halo, -N02, o -NH2; R21 es -H, halo o alquilo; Q es O u S; Ra es -H, alquilo, o -CH2CF3; a es 0 o 1 ; b es 0 o 1 ; k es 0, 1 o 2; y k1 es 0, 1 o 2.
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