TW201002728A - Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof - Google Patents

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201002728 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於顯示抗細菌活性之化合物、其製備方法、 含有其作為活性成份之醫藥組合物，係關於其作為藥物之 用途及其在製造用於治療諸如人類之溫血動物之細菌感染 的藥物中之用途。詳言之，本發明係關於適用於治療諸如 人類之溫血動物的細菌感染之化合物，更特定言之係關於 此等化合物在製造用於治療諸如人類之溫血動物的細菌感 ( 染之藥物中的用途。 【先前技術】 國際微生物學界（international microbiological community) 不斷表示高度重視以下事實：抗生素抗性之進化可產生當 前可用之抗細菌劑將無效之菌株。一般而言，可將細菌性 病原體分類為革蘭氏（Gram)陽性或革蘭氏陰性病原體。一 般認為具有抗革蘭氏陽性病原體及革蘭氏陰性病原體兩者 之有效活性的抗生素化合物具有廣譜活性。認為本發明之 () 化合物有效抵抗革蘭氏陽性病原體及某些革蘭氏陰性病原 體。 . 革蘭氏陽性病原體（例如，葡萄球菌（《SVap/^/ococcz·)、腸 道球菌（Awierococci)、鏈球菌及分枝桿菌 尤其重要，因為形成一旦產生便難以處理 且難以脫離醫院環境之抗性菌株。此等菌株之實例為抗二 甲氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌（methicillin resistant 少/ococcw·? awrew«s)(MRSA)、抗二曱氧苯青徽素之凝固 140628.doc 201002728 酶陰性葡萄球菌（MRCNS)、抗盤尼西林之肺炎鍵球菌 (penicillin resistant 卿《⑹）及多重抗性 原細球菌（multiple resistant 五《ierococcwj /aec/·請）。 用於此等抗性革蘭氏陽性病原體之最後治療手段的較佳 臨床有效k生素為萬古黴素（vane()myein)。萬古黴素為酿 肽且與包括腎毒性之各種毒性相關。此外，且最重要的 為，亦出現對萬古黴素及其他醣肽之抗細菌抗性。此抗性 係以穩定速率增大，使得此等藥劑在治療革蘭氏陽性病原 體中之有效性愈來愈低。現亦出現針對諸如用於治療上呼 吸道感染（其亦由某些革蘭氏陰性菌株（包括流感嗜血桿菌 (//」·《//⑽《ζ此）及卡他莫拉菌引起）之卜内醯 胺、啥諾酮及大環内酯之藥劑的漸增抗性。 因此，為克服分布廣泛之多重抗藥性生物體的威脅，當 丽需要開發新抗生素，尤其具有新穎作用機制及/或含有 新藥效基團（pharmacophoric group)之抗生素。 去氧核糖核酸（DNA)旋轉酶為控制細胞中dna之拓撲狀 態之π型拓撲異構酶家族之成員（Champ〇ux，：

Ann· Rev· Biochem. 70: 369_413)。π型拓撲異構酶使用來 自三磷酸腺苷（ΑΤΡ)水解之自由能以藉由在dna中引入瞬 間雙鏈斷裂、催化鏈通過斷裂處且將DNA重密封來改變 DNA之拓撲結構。DNA旋轉酶為細菌中必需且保守之酶， 且就其將負超螺旋引入DNA中之能力而言在拓撲異構酶中 為獨特的。該酶由幻;rA及幻;rB所編碼之兩種次單位組成， 從而形成A2：B2四聚複合物。旋轉酶之a次單位（GyrA)牽涉 140628.doc 201002728 於DNA斷裂及重密封中且含有在鏈通過期間形成與DNA之 暫時共價鍵聯之保守㈣酸殘基。單位（GyrB)催化 ATP水解且與A次單位相互作用以將來自水解之自由能轉 變為能夠達成鏈通過及DNA重密封之酶的構型變化。 細菌令另-稱為拓撲異構酶…之保守且必需之π型拓撲 異構酶主要負責分離在複製中產生之鍵聯閉合環形細菌染 色體。此酶與DNA旋轉酶密切相關且具有自與GyrA及 yrB同源之_人單位形成的類似四聚結構。在不同細菌物種 中旋轉酶與拓撲異構酶IV之間的總體序列—致性較高。因 此，與向細菌II型拓撲異構酶之化合物具有抑制細胞中兩 個標靶（DNA旋轉酶及拓撲異構酶IV)之潛能；現有喹諾酮 抗細菌劑亦如此（Maxwell，A_ 1997,〜油驗_〇1· 乂 102-109)。 DNA旋轉酶為包括喹諾酮及香豆素之抗細菌劑的經充分 確證之標靶。喹諾酮（例如環丙沙星（cipr〇fl〇xacin))為抑制 DNA斷裂及酶之再接活性且捕獲與dna共價複合之GyA -人單位的廣譜抗細菌劑（Drlica，κ及χ zha〇, ι997, Μ職biol. Molec· Bi〇i. Rev· ό1: 377_392)。此類抗細菌劑 之成員亦抑制拓撲異構酶IV且因此，此等化合物之主要標 靶在不同物種間變化。儘管喹諾酮為成功抗細菌劑，但主 要由標靶（DNA旋轉酶及拓撲異構酶IV)中之突變產生之抗 性在包括金黃色葡萄球菌及肺炎鏈球菌之若干生物體中曰 益成問題（Hooper，D_ C_，2002, The Lancet Infecti〇us D1Seases 2: 530_538)。另外，作為化學類之喹諾酮產生毒 140628.doc 201002728 副作用，包括阻止其用於兒童之關節病（Lipsky, B. A.及 Baker, C· A” 1999, Clin. Infect· Dis. 28: 352-364)。此外， 如由QTC間隔延長所預測，可能引起心臟毒性已被提出作 為與喹諾酮相關之毒性問題。 存在與ATP競爭結合GyrB次單位之若干已知天然產物 DNA 旋轉酶抑制劑（Maxwell, A.及 Lawson，D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303)。香豆素為自鏈徽 菌屬spp·)分離之天然產物，其實例為新生黴 素（novobiocin)、氣新生黴素（chl〇robiocin)及香豆黴素 AUcoumermycin A1)。儘管此等化合物為有效的DNA旋轉 酶抑制劑’但由於在真核生物中之毒性及在革蘭氏陰性細 囷中之不良，參透’故其治療效用受限（Maxwell, A. 1 997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。靶向 GyrB 次單位之另一天 然產物類別之化合物為環π塞α定（CyCi〇thiali(iine)，其係自菲 律賓鏈黴菌（加咐⑽少⑽力7如賴·s)中分離（Watanabe，j等 人，1994, J. 47: 32-36)。儘管針對]^八旋轉酶具 有有效活性，但環噻啶仍為僅針對一些真細菌物種展示活 性之不良抗細菌劑（Nakada，N, 1993, 阳. C/ze/woi/zer. 37: 2656-2661) ° 在此項技術中已知靶向DNA旋轉酶及拓撲異構酶以之B 次單位的合成抑制劑。舉例而言，在專利申請案第w〇 99/35 155號卡描述含香豆素之化合物，在專利申請案w〇 02/060879中描述5,6-雙環雜芳族化合物，且在專利申請案 WO 01/52845(美國專利US6,608,087)中描述吡唑化合物。 140628.doc 201002728

AstraZeneca亦已公開某些描述抗細菌化合物之申請案： WO 2005/026149 > WO 2006/087544、WO 2006/087548、 WO 2006/087543 ' WO 2006/092599、WO 2006/092608及 WO 2007/071965。 【發明内容】 吾人已發現一類新的適用於抑制DNA旋轉酶及/或拓撲 異構酶IV之化合物。 在一實施例中，根據本發明，提供一種式（I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為 N、CH或 CR4 ; [為^^伸烷基、-CH^CH-CCw伸烷基）或-C三CHCu伸烷 基），其中當L為-CH^CH^Cw伸烷基）或-C^C^C!·4伸烷基） 時，雙鍵或參鍵為與A環之連接點； R1係選自C!_6烷基、C2_6烯基、C2.6炔基或C3.6環烷基； 其中R1可視情況在碳上經一或多個R7取代； R2係選自氫或C!_6烷基；其中該Cw烷基可視情況經一 或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、硝基及胺基之基團 取代； 或R1舆R2連同其所連接之氮一起形成雜環基；其中該雜 140628.doc 201002728 D視it况在一或多個碳原子上經一或多個R8取代；且 八中:4雜j衣基含有=N或_s_部分，則該氮可視情況經一 個側氧基取代且該硫可視情況經—或兩個側氧基取代；且 八中右〇亥雜％基含有._部分則該氣可視情況經選自r9 之基團取代； R為氫' C,_6烷基、（Ci 6烷基）3矽烷基、c3 口碳環基或 ”中r3可視情況在—或多個碳原子上經一或多個 取代’且其中若該雜環基含有=N-或-S-部分，則該氣可 視情況經一個伽fj翼％ & n u 1則乳基取代且泫硫可視情況經一或兩個側氧 基取代’且其中若該雜環基含有_ΝΗ·部分，則該氮可視情 況經選自R11之基團取代； R每人出現時係、獨立地選自由以下各基團組成之群：幽 基确基、氮基、經基、胺基、毓基、Cw烧基、c2-6稀 基C2_6块基、Ci 6烧氧基、，(Ci—6貌基）胺基n(CK 、元土）2胺基及CN6燒基硫基；其中r4每次出現時獨立地視 f月况在或夕個碳原子上經一或多個R12取代； 為氫或雜i衣基，其中該雜環基可視情況在一或多個碳 1子上經、=S或一或多個R14取代；且其中若該雜環基 3有N & S-彳分’則該氮可視情況經—個側氧基取代且 該硫可視情況經-或兩個側氧基取代；且其中若該雜環基 3有-NH-。卩分，則該氮可視情況經選自r〖7之基團取代； R母次出現時係、獨立地選自由以下各基團組成之群4 基硝基t基、經基、胺基、疏基、胺確醯基、=〇、 s Ci-6烷基、c2.6烯基、c26炔基、Ci 6烷氧基、 140628.doc 201002728 烧基）胺基、MAKCu燒基h胺基、Cl_6烧基s(〇)a_(其中&為 〇、1或2)、烷基）胺磺醯基、m^(Ci_6烷基）2胺磺醯 基、烷基磺醯基胺基、碳環基及雜環基；其中Μ 母次出現時獨立地視情況在一或多個碳原子上經一或多個 • R取代，且其中若該雜環基含有=N-或-S -部分，則該氮可 • 視情況經一個側氧基取代且該硫可視情況經—或兩個側氧 基取代；且其中若該雜環基含有_NH_部分，則該氮可視情 況經選自R13之基團取代； f ^ … m為〇或1 ; p為0、1、2或 3 ; B環為C3_M碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有_nh_ 部分，則該氮可視情況經選自之基團取代；且其中若 该雜環基含有=N-或-S-部分，則該氮可視情況經一個側氧 基取代且該硫可視情況經一或兩個側氧基取代； R、R、R 、R12、^^及尺^為碳上之取代基，其每次 U A現時係獨立地選自：_基、瑞基、氰基、經基、胺基、 幾基、胺甲醯基、魏基、胺確醯基、Ci 6烧基、&稀基、 Cw炔基、Cl_6烷氧基、Cl·6烷醯基、Ci 6烷醯基氧基、烙 - (C〗·6烷基）胺基、π沁（Cw烷基）2胺基、d_6烷醯基胺基、 - 烷基）胺甲醯基、恳沁（c】_0烷基）2胺甲醯基、烷 基S(〇)a_(其中3為〇、u2)、Ci6烧氧幾基、c“6烧氧幾基 月女基、沁（C〗-6烷基）胺磺醯基、愚沁（c】_6烷基）2胺磺醯基、 Cy烷基磺醯基胺基、_L2_C3·6碳環基或彳2_雜環基；其中 R R、尺、R 、r14ir〗6彼此獨立地可視情況在一或 140628.d〇( 201002728 多個碳上經一或客 ΝΗ yV 一個R取代；且其中若該雜環基含有 -JNM-部分，則贫& ， ,^ αΛ虱可視情況經選自r2Q之基團取代；且其 中若該雜環基含有= 〜 ..^ 、 或·S_ #分，則該氮可視情況經一個 5土：代且該硫可視情況經-或兩個側氧基取代； 直接鍵、-〇·、_N(R18)、 、 -C(0)N(R'8). . ern， c , 18— (〇)P-、_S〇2N(R18)-或-N(R18)S〇2-;其中 R =次出現時獨立地為氫或Cl·4烧基且P為0-2; R 、1115、1^17及112〇每次出現時係獨立地選自 χ烷基C3_6^烷基、Ci_6烷醯基、Ci_6烷基磺醯基、Ci6 烷氧％基、胺甲醯基、烷基）胺甲醯基、愚沁（Cl_6 烷基)胺甲醯基、苯甲基、苯甲氧羰基、#甲醯基及苯基 K醯基，其中R9、RU、R13、R15、R17及R20彼此獨立地可 視情況在碳上經一或多個R23取代；且 R19及R23每次出現時係獨立地選自鹵基、硝基、氰基、 羥基、二氟甲氧基、三氟曱基、胺基、羧基、胺曱醯基、 巯基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯 基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲基胺基、二乙基胺 基、曱基-iV-乙基胺基、乙醯胺基、甲基胺甲醯基、 乙基胺曱醯基' W-二曱基胺曱醯基、jv，iv-二乙基胺甲 酿基、甲基-ΛΓ-乙基胺甲醯基、曱硫基、乙硫基、甲基 亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、曱氧 羰基、乙氧羰基、iV-曱基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、 二甲基胺磺醯基、7V,iV-二乙基胺磺醯基或;V-甲基-7V-乙 基胺磺醯基。 140628.doc •10· 201002728 在另一實施例中，本發明提供包含以式（i)表示之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑或載 劑的醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供一種抑制需要治療之溫血 動物之細菌DNA旋轉酶及/或細菌拓撲異構酶IV之方法， 其包含向該動物投與有效量之以式（I)表示之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，溫血動物為人 類。 在另一實施例中，本發明提供一種在需要治療之溫血動 物中產生抗細菌作用之方法，其包含向該動物投與有效量 之以式（I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特 定實施例中，溫血動物為人類。 在另一實施例中，本發明提供一種治療有需要之溫血動 物之細菌感染的方法，其包含向該動物投與有效量之以式 (I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施 例中，溫血動物為人類。在一實施例中，細菌感染係選自 由以下各者組成之群··社區型感染肺炎、醫院型感染肺 炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急 性竇炎、急性中耳炎、導管相關性膿毒病、發熱性嗜中性 球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿道感染及由抗藥性細菌 引起之感染，該等抗藥性細菌諸如為抗盤尼西林之肺炎鏈 球菌、抗二曱氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌、抗二甲氧苯 青徽素之表皮葡萄球菌（methicillin-resistant e/jz’i/erw/c/b)及抗萬古黴素之腸道球菌。在一特定實施例 140628.doc -11 - 201002728 中，溫血動物為人類。 在另一實施例中，本發明提供以式（I)表示之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽用於製造用於在溫血動物中產生抗細 菌作用之藥物的用途。在一特定實施例中，溫企動物為人 類。 在另一實施例中，本發明提供以式（I)表示之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽用於製造用於抑制溫血動物之細菌 DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之藥物的用途。在一特定 實施例中，溫血動物為人類。 在另一實施例中，本發明提供以式（I)表示之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療溫血動物之細菌感 染之藥物的用途。在一實施例中，細菌感染係選自由以下 各者組成之群：社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚 及皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、 急性中耳炎、導管相關性膿毒病、發熱性嗜中性球減少 症、骨髓炎、心内膜炎、尿道感染、抗盤尼西林之肺炎鏈 球菌、抗二甲氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌、抗二甲氧苯 青黴素之表皮葡萄球菌及抗萬古黴素之腸道球菌。在一特 定實施例中，溫血動物為人類。 在另一實施例中，本發明提供一種用於在溫血動物中產 生抗細菌作用的以式（I)表示之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種用於抑制溫血動物之 細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV的以式（I)表示之化合 140628.doc -12- 201002728 物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另實施例中，本發明提供一種用於治療溫血動物之 、田菌感杂的以式⑴表示之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽。 - 在另—實施例中，本發明提供一種用於治療以下各者的 . :乂式⑴表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：社區型感 染，火、醫院型感染肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支 1 e x之急性惡化、急性竇炎、急性中耳炎、導管相關性 i 膿毒病、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿 道感染、抗盤尼西林之肺炎鏈球菌、抗二曱氧苯青黴素之 金黃色葡萄球菌、抗二甲氧苯青黴素之表皮葡萄球菌或抗 萬古徽素之腸道球菌。 【實施方式】 在本說明書中，術語絲包括直鏈及分支鏈飽和烴基。 舉例而5 ’「cN6烧基」係指具有i至6個碳原子之烧基且包 括(例如)甲基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基。然而， 除非另外指定(例如$丙基），否則提及個別烷基(諸如丙 基）僅特指直鏈型式。類似慣例適用於其他通用術語。除 . #另有規定，否則當由(例如)術語I烷基)2(諸如在術語 • AM(Cl_6烷基)2胺基中)表示兩個或兩個以上烷基時，烷基 可相同或不同。 如本文中所用，術語「伸检糞 ..^ ^ 甲疋基」係指連接兩個其他基團 之二價烧基。「C1.6伸烧基」係指具有⑴個碳原子之伸烧 基。伸烷基之實例為亞甲基。 140628.doc -13- 201002728 如本文中所用，術語「烯烴」係指具有一或多個雙鍵之 直鏈或分支鏈烴。烯烴之實例包括乙烯基、3-丁歸_丨_美及 其類似基團。如本文中所用’術語「伸烯基」係指連接兩 個其他基團之二價烯基。「Cw伸烯基」係指具有1至6個碳 原子之伸烯基。伸烯基之實例包括-CH=CH-、_(^2(：Ι·Ι= CHCH2-及其類似基團。 如本文中所用，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之 直鏈或分支鏈烴。炔基之實例包括乙炔基、3_丙块_丨其及 其類似基團。如本文中所用’術語「伸炔基」係指連接兩 個其他基團之二價炔基。「Cl_6伸炔基」係指具有1至6個碳 原子之伸炔基。伸炔基之實例包括_CHsCH_、_eH2eH= chch2-及其類似基團。 如本文中所用，術語r Ci_6鹵烷基」係指具有1至6個碳 原子，其中該等碳原子中之一或多者經ΐ基取代之烷基。 代表性由烷基包括 _CF3、_CHF2、_ccl3、_CH2CH2Bp ·0：ΗΐαΗ3&其類似基團。 如本文中所用’術語「齒基」係指氟基、氯基、漠基及 峨基。 :雜環基」為含有4_14個原子’其中至少—個原子係選 自氮、硫或氧的飽和、部分飽和或不飽和單環或雙環，除 有見疋否則其可以石反或氮鍵聯，其中_ch2-基團可 ,m -c(〇)-置換’且環硫原子可視情況氧化以形成s_ 氧化物。在本發明之—實施例中，「雜環基」為含有5或6 個原子，㈣至少一個原子係選自氮、硫或氧的飽和、部 140628.doc -14- 201002728 为飽和或不飽和單環，除非 、 处赠 PXJ I 、 兄明’否則其可以碳或氮 鍵聯，-CHr基團可視情況經_ α，i „ (〇)-置換，且環硫原子可視 情況氧化以形成S -氧化物。名士政 在本發明之另一態樣中，「雜 壞基」為含有5或6個原子，复φ .^ 至少一個原子係選自氮、 石瓜或氧的不飽和以碳鍵聯留 士 「 、 之早％。在本發明之另一態樣 中’雜環基」為不飽和及关放| _ 夂方族基團。術語「雜環基」之 只例及合適涵義為嗎啉基、 土、D比咬基、U底味基、口比 洛基、。比°坐基、異售唾基、，朵基、啥琳基、嗟吩基、 1’3_本开間二氧雜戊烯基、料㈣基u坐基…惡二 嗤基、哌嗪基、噻唑啶基、 > 比各啶基、硫代嗎啉基、吡咯 琳基、高〇底嗪基、3，5 -二氧雜说&甘 虱雜辰定基、四氫哌喃基、咪唑 基、4,5-二氫-噁唑基、唓咜糞 基、0比嗪基、噠嗪基、異噁唑 基、噻唑基、1//-四唑基、1/7_ —生I、iV-曱基吡咯基、4_ 吼。定酮、喹啉_4(1//)_酮、吡咹？ ) 比疋-以1片)-酮、咪唑并[l,2-a]吡 咬基異啥諾酮、2H定酮、…咬明、啥嗔琳 基、5’6二氫⑽㈣并⑽姻嗪基、_ j氧化物及 喧《氧化物。「以氮鍵聯之雜環基」之合適實例為n•嗎 啉基：哌嗪-1-基、哌啶·“基及咪唑“基。在本發明之另 態樣中，「雜環基」為不飽和及芳族基團。芳族雜環之 實例及合適涵義包括吡啶基、吡咯基、吡唑基、異噻唑 基、。引味基、啥淋基、。塞吩基、苯并嘆吐基、嗜二唾基、 嗯-唾基H基、㈣基、Dtt ^秦基、料基、異嚼嗤 基、噻唑基、1//_四唑基、17/_三唑基、沁甲基咣咯基、喹 啉-4⑽)·_、吡啶_2〇//)_酮、咪唑并叩冲比啶基、1 ^ 140628.doc •15- 201002728 啥諾_、$嗜蛛基 '。比咬^_氧化物及嗤嘛I氧化物。 「碳環基」為含有3·14個原子之飽和、部分飽和或不飽 和單環、雙環或三環碳環；其中-叫基團可視情況經 -C(〇)-置換。在—實施射，「碳環基」為含有W個原 子之早壤或含有9個或1〇個原子之雙環。碳環基之實例包 括環丙基、環丁基、卜側氧基環戊基、環戊基、環戊烯 基、環己基、環己烯基、苯基、萘基、四啉基、二氫節基 或1_側氧基二氫節基。術語碳環基涵蓋環烧基及芳基兩 者。在一特定實施例中，碳環為一4芳基。c⑷芳基為含 有6_14個原子之芳族單環、雙環或三環碳環。芳基之實例 包括苯基及萘基。 士本文中所用，「(Cl_6烷基)3矽烷基」為具有三個獨立選 擇之(^6烧基的钱基，例如三甲基錢基及二甲基-第三 丁基矽烷基。 「C,_6烷醯基氧基」之實例為乙醯氧基。「c"烷氧羰 基」之實例為甲氧幾基、乙氧幾基、正丁氧幾基及第三丁 氧幾基。「C1虞氧幾基胺基」之實例為甲氧幾基胺基、乙 氧幾基胺基、正丁 Μ基絲及第三丁氧料胺基e「c“ 烧氧基」之實例為甲氧基、乙氧基及丙氧基。「cl-6烧醢基 胺基」之實例為甲醯胺基、乙醯胺基及丙醢胺基。「C14 基S(〇)a(其中40、w)」之實例為甲硫基、乙硫基、甲 基亞確醢基、乙基亞績醯基、以醯基及乙基績醯基。 「Cw烧醯基之實例」為丙醯基及乙醯基。w “院幻 胺基」之實例為甲胺基及乙胺基。「心(c"院基）2胺基」 140628.doc 16· 201002728 之實例為二-ΛΓ-甲基胺基、二乙基）胺基及乙基甲 基胺基。「Cm烯基」之實例為乙烯基、烯丙基及丨丙烯 基。「C2_4快基」之實例為乙炔基、丨_丙炔基及2_丙炔基。 「AKCw烷基）胺磺醯基」之實例為#_(甲基）胺磺醯基及沁 (乙基）胺磺醯基。「iV’iVJCi-6烷基）2胺磺醯基」之實例為 #，#-(二甲基）胺磺醯基及#_(甲基）_#_(乙基）胺磺醯基。「^_ (C Νό烷基）胺甲醯基」之實例為τ基胺基羰基及乙基胺基 羰基。「MAKC,·6烷基）2胺甲醯基」之實例為二甲基胺基羰 基及曱基乙基胺基羰基。「AT-(Cl·6烷氧基）胺曱醯基」之實 例為甲氧基胺基羰基及異丙氧基胺基羰基。「炫基）_ ’(Cm烷氧基）胺曱醯基」之實例為甲基-甲氧基胺基 羰基及甲基-烙乙氧基胺基羰基。「C3·6環烷基」之實例 為環丙基、環丁基、環丙基及環己基。「Ci6烷基磺醯基胺 基」之貫例為曱基％醯基胺基、異丙基續醯基胺基及第三 丁基磺醯基胺基。「C,·6烷基磺醯基胺基羰基」之實例為甲 基磺醯基胺基羰基、異丙基磺醯基胺基羰基及第三丁基磺 醯基胺基羰基。「C 烷基磺醯基」之實例為甲基磺醯基、 異丙基磺醯基及第三丁基磺醯基。 除非另有規定，否則術語「式（1)」係指式⑴之所有實 施例，包括（但不限於）式（ia)、式（11))及式（Ic)。 式（I)化合物可形成穩定之酸鹽或鹼鹽，且在此等情況下 以鹽形式投與化合物可為適當的，且可藉由諸如以下所述 方法之習知方法製造醫藥學上可接受之鹽。 合適之醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如甲烧靖 140628.doc -17- 201002728 酸鹽、甲苯確酸鹽、α_甘油麟酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸 鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及（次佳）氫漠酸 鹽。與磷酸及硫酸形成之鹽亦為合適的。在另一態樣中， 合適鹽為鹼鹽，諸如驗金屬鹽，例如納鹽；驗土金屬鹽， 例如I丐鹽或鎂鹽；有機胺鹽’例如三乙胺、嗎琳、#_甲基 底疋、Λ/"-乙基〇底》定、普魯卡因（pr〇caine)、二苯曱基胺、 从沁二苯甲基乙胺、參_(2_羥乙基）胺、沁甲基冬葡糖胺及 諸如離胺酸之胺基酸的鹽。視帶電官能基數目及陽離子或 陰離子之價數而定，可存在一種以上陽離子或陰離子。較 佳醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。 然而，為促進在製備期間將鹽分離，在所選溶劑中溶解 性較小之鹽無論為醫藥學上可接受的或醫藥學上不可接受 的均可為較佳的。 & 在本發明中，應瞭解式⑴化合物或其鹽可顯示互變異 現象，且在本說明書中之化學式圖式可僅表示可能互變 構形式中之—者。應瞭解本發明涵蓋抑制囊旋轉酶石 或拓撲異構酶以之任何互變異構形式且並不僅限於化學; 圖式中所用之任何-種互變異構形式。在本說明書令之4 學式圖式可僅表示可能互變琢 …、 “ 此互k異構形式中之一者且應瞭解, 祝明書涵蓋所繪製之化合物 而非僅僅已可能於本文有可^互變異構形式 门“ 以圖解方式展示之彼等形式。, 同樣適用於化合物名稱。 〜# 熟習此項技術者應瞭解某 代之碳及/或硫原子，且：：式(1)化合物含有經不輸 于且因此可以光學活性及外消旋形3 140628.doc 18 201002728 存在，且以光學活性及外消旋形 一々& 、刀離。—些化合物可顯 示多態現象。應瞭解，本發明涵 ， ^ , 盘任何外消旋、光學活 夕立異構形式或其混合物，該形式具有適用於 抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異 、 丹啤1 ν之特性，在此 中何製備光學活性形式(例如，藉由再結晶技術解 析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成、藉： 性合成、藉由酶解析、藉由生物轉化或藉由使用對掌性固 定相進行層析分離）及如何藉由下述標準 DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶^之功效。一 ^疋抑制 為清楚起見，本發明之化合物包括存在於式⑴及本文所 揭示之任何實例或實施例中 ▲射… 〈席子的所有同位素。舉例而 a ’ Η(或虱）表示氫之任何同 3Hm. Γ# _ . 7,“立素形式，包括*H、2H⑼及

Hm，/表不奴之任何同位素形式包括^、％及"C; 〇表示氧之任何同位素形式，包括16〇、 ， f之任:同位素形式，包括、、、及、二二:： 何同位素形式，包括31ρ及32 式，包括32S及” S.F表〜 任何同位素形

.18ρ . Γ| , 不軋之任何同位素形式，包括丨9F 及^ 表不氯之任何同位音 36Γ1 .芬甘^ 』位素形式，包括35C1、37C丨及 其類似情況。在-較佳實施例中，以式⑴表示之 化合物包含其中之原子呈Α 而，在某些情況下，需要使^ 度的異構體。然 小幽… 要使—或多個原子富含通常將以較 豆度存在之特定同位素。舉例而言， 99.98%豐唐在力·妙二 L 人尺於 -度存在，然而，本發明之化合 在H之位置上富含备 次多個存 次。在式（1)化合物之特定實施例 140628.doc -19- 201002728 中’當(例如)氫富含氘同位素時，使用符號「D」來表厂 氘富含度。在一實施例中，鲁太恭 不 田本發明之化合物富含放射柯 同位素（例如3H及14c)時，苴可々田认滅此„ , ;τ具可適用於樂物及/或受質組繙 分布檢定中。應瞭解本發明涵蓋抑制DNA旋轉酶及7 撲異構酶IV之所有此等同位素形式。 一石 亦應瞭解某些式⑴化合物及其鹽可以溶劑化形式以及非 溶劑化形式(諸如水合形式)存在。應瞭解本發明涵蓋抑制 D N A旋轉酶及/或拓撲異構酶！ v之所有此等溶劑化形式。 以下為本說明書中所提及之某些取代基及基團之特定及 合適涵義。適當時，此等涵義可用於上文或下文所揭示之 定義及實施例中之任一去。a a * 有為避免疑義，所述各物質表示 本發明之特定及獨立態樣。 在一實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其中 X為 CH。 在另-實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中X為N。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中X為CR4且R4為氟基、氯基、溴基、碘基、Ci *烷基或 Cm烷氧基。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中L為CM伸炔基，例如_CsC_。在一特定實施例中，[為 -C = C-(C ! .4伸院基）。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中L為C2·6伸烯基。在一特定實施例中，[為_(：11=(：：11_((：：1 * 140628.doc •20- 201002728 伸烷基）。 在另一貝靶例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中L為(^_6伸燒基。 在另-貫施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中Βί衣為5或6員雜芳基，且其中若該雜芳基含有-丽-部 分丄則該氮可視情況經選自Rl5之基團取代；且其中若該 雜芳基3冑N·或-s·部分’則該氛可視情況經—個側氧基 取代且該硫可視情況經一或兩個側氧基取代。 在另實把例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 裒為比疋基…比嗪基、嘧啶基或噻唑基；且其中吡啶 基…比嗪基、痛咬基或嗟唾基之各^可獨立地視情況經 個側乳基取代；且其中喧唾基之各部分可視情況經— 或兩個侧氧基取代。 在另-實施例中’本發明提供以式⑴表示之化合物，兑 中為雙環雜環基；且其中^該雜環基含有_簡_部分， 則該氮可視情況經選自Rl5之基團取代；1其中 基含有m部分’則該氮可視情況經—個側氧基取: 且该硫可視情況經一或兩個側氧基取代。 二-㈣列中’本發明提供以式⑴表示之化合物，其 衣為口圭。右琳基或5,6_二氫π，3]嗟唾并[4,5,健嗪 且其中5,6·二氫Π，3胞并[4,5•朴秦句_二^ Η-部分可獨立地視情況經選自R】5之基團取代. 中啥嚷琳基或M-二氫fl，物并[4,5♦達嗪'7_二：其 各N-可獨立地視情況經一個侧氧基取代；且其中$ ^之

，^ I I40628.doc 21 201002728 虱Π，3]噻唑并[4,5_4噠唪 奈，7·一酮之-S-部分可視情況經一 或兩個側氧基取代。 實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中Β環為。比π定基；且其中= — 以·1視匱况經一個側氧基取代。 在貫施例中，Β環為未經取代之吡啶基。 在^-實施例中，本發明提供以式（⑽示之化合物其 中Β環為C3_M碳環基，例如苯基。 在另-實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物其 中R為c,-6烷基。舉例而言，Rl為甲基、乙基、丙基、里 丙基'丁基、異丁基、第二基 二 土人本—】基。在一特定實 施例中，R1為乙基。 其 其 異 M- 在另-實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物 中R為氫。 在/ -實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物 中R為<^__6烷基。舉例而言，汉2為 土 C*巷、丙基 丙基、丁基'異丁基、第二丁基及第三丁基。 在3另-實施例中’本發明提供以式⑴表示之化合物六 中R3為5員雜芳基；且其中該雜芳基可視情況在一或多個 碳原子上經-或多個Rl。取代；且其中若 或-s-部分，則該氮可視情況經_ 3有—N_ ^ Ό U风乳基取代且該硫可 或兩個側氧基取代；且其中若㈣芳基^ -NH-部分，則該氮可視情況經 杳# n At <基團取代。在此 貫例之一態樣中，R,°係選自由甲基、苯基、三氟甲基 及吡啶基組成之群。在此實施例之另 '態樣中，為； 140628.doc -22- 201002728 基。 在另一貫施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中R3為噻唑基；且其中該噻唑基可視情況在碳上經一或多 個R1G取代；且其中噻唑基之=N_可視情況經—個側氧基取 代’且/、中塞坐基之可視情況經一或兩個側氡基取 代。在此實施例之一態樣中，R10係選自由甲基、苯基、 三氟曱基及吡啶基组成之群。在此實施例之另一態樣中， R11為曱基。 ^

在另一實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中R3為I，3’4-噁二唑基；且其中該^4·嘴二唑基可視情况 在一或多個碳上經一或多個Ri〇取代；且其中U3,4_噁二唑 基之各=N_可獨立地視情況經一個側氧基取代。在此實施 例之-態樣巾，系選自由甲基、苯基、三氣甲基及。比 啶基組成之群。在此實施例之另一態樣中，Rll為曱基。 在3另一實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中R為1 //-比唑基；且其中該n比唑基可視情況在—或多 個奴上經一或多個Rl◦取代；且其中吡唑基之=N_可視 情況經一個側氧基取代；且其中1/7_吡唑基之·ΝΗ_部分可 視^況經選自RU之基團取代。在此實施例之一態樣中， R1。係一選自由甲基、苯基、三氟曱基及吡啶基組成之群。 在此實施例之另一態樣中，R11為甲基。 在另一實施例中，本發明提供以式（I)表示之化合物，其 中R為ι，3-笨并噻唑基；且其中該1>3_苯并噻唑基可視情 况在或夕個碳上經一或多個R10取代；且其中丨，3_笨并嘆 140628.doc -23- 201002728 σ坐基之—N'可視情況經—個側氧基取代；且其中1，3-苯并 嚷坐基之-S -可視情況經—或兩個側氧基取代。在此實施 例之一態樣中，Ri〇係選自由曱基、苯基、三氟曱基及吡 啶基組成之群。在此實施例之另一態樣中，r1 !為甲基。 在另一實施例中，R3為視情況在一或多個碳原子上經一 或夕個獨立選擇之Ri〇取代的（Ci 6烷基矽烷基。在一實施 例中’ R3為三曱基矽烷基。 在另貫靶例中，r3為視情況在一或多個碳原子上經一 或 多個獨立選擇之Rio取代的6烷基。在一實施例中， R0每次出現時係獨立地選自C"烷氧基、_〇_C3 6碳環及 -〇-雜環基。在一實施例中，r3為甲氧基甲基。在另一實 施例中’ R3為四氫_2//_哌喃_2_基氡基。 在3另實施例中’本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中二為4 —氟甲基_噻唑_2_基、4个比啶_2_基)噻唑_2_基、 4-苯基-嗟唾_2_某、彳q公 1，3-本开噻唑_2-基、2-(吡啶_4-基）- 1，3,4-噁二唑_5_基、丨甲基^坐巧_基、ι_甲基-…吡 唑-4-基、2_甲基。惡二唑士基或4_(吡啶· _ 2-基。 實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，： :比义基；且其t=N-可視情況經-個側氧基取代 在一貫施例中，R3為未經取代之Μ基。 中實施例中’本發明提供以式⑴表示之化合物，； ’’、？視情況在—或多個碳原子上經一或多個Ri。取， 之匕6-14方基。 140628.doc •24· 201002728

在另-實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物其 中R5為五員芳族雜環基，·且其中該雜環基可視情況在一或 多個碳原子上經—或多個r14取代；且其中若該雜環基含 有=N-或_S·部分，則該氮可視情況經—健氧基取代且該 硫可視情況經-或兩個侧氧基取代；且其中若該雜環基含 有-NH-部分，則該氮可視情況經選自r”之基團取代。在 此實施例之-態樣中，R"係、選自由Ci 4烧基或經基組成之 群。在此實施例之另一態樣中，R17為Cl-4烷基。 在另一實施例中’本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中R5係選自由以下各基團組成之群：噁二唑基、 1，3,4-噻二唑基、1/7-四唑基、噁二唑基、吡唑 基、3/M，2,3,5-噁噻二唑基、丨丑-咪唑基、嗎啉基、4,5_二 氫-噁唑基及1//-1,2,4-三唑基，其中該等丨丄‘噁二唑基、 1，3,4·噻二唑基、四唑基' 噁二唑基、吡唑 基、3/Μ，2,3,5-噁噻二唑基、咪唑基、嗎啉基、4,5-二 氫-噁唑基及1//-1,2,4-三唑基可視情況在一或多個碳原子 上經一或多個R14取代；且其中丨，3,4_噁二唑基、13,‘噻 二唑基、1//-四唑基、1，2,4-噁二唑基、吡唑基、3好_ 1，2,3,5-°惡'1塞一唾基、1//-咪唾基、4,5_二氫-11惡11坐基及1开_ 1，2,4-三唑基之=N-部分可視情況經一個側氧基取代且 1，3,4-噻二嗤基或3/M，2,3,5-噁噻二唑基之_S_部分可視情 況經一或兩個側氧基取代；且其中1丹_四唑基、1丹_吡唑 基、3//-1，2,3,5-噁噻二唑基、咪唑基、嗎啉基或 1，2,4-三唑基之-NH-部分可視情況經選自Ri7之基團取代。 140628.doc 25- 201002728 在此實施例之一 B樣中，R]4係選自由Gy烷基或羥基組成 之群。在此實施例之一態樣中，Rl 7為CM烷基。 在另一實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中R5為以下式表示之基團： * 〇 、V〇

N-N Η 其中「*」表示與Β環之連接點。 在另一實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中m為0。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中m為0且X為CH。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中m為0且X為N。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中m為1。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中p為0。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中P為0且R5為氫。在此實施例之一態樣中，B環為n比啶或 喹喏啉基。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中P為1。在此實施例之一態樣中，R6為氰基、漠基、甲石备 醯基、胺磺醯基或丁氧基。 I40628.doc •26· 201002728 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中P為1且R5為氫。在此實施例之一態樣中，R6為氮芙、^ 基、曱磺醯基、胺磺醯基或丁氧基。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中P為2。在此實施例之一態樣中，R6每次出現時係獨立地 選自氰基、溴基、甲確醯基、胺磺醯基及丁氧基。

在另一實施例中，本發明提供以式（I)表示之化合物，其 中P為3。在此實施例之一態樣中，R6每次出現時係獨立地 選自氰基、溴基、曱績醯基、胺績醯基及丁氧基。 在—特定實施例中，本發明提供具有如上所述結構式（1) 之化合物，其中： X 為 CH ; L 為、C ; B i衣為吼咬基； 以為匚^烷基； R2為氫； R3為噻唑基；其中該噻唑基可視情況在碳上經一或多個 R1Q取代； r5係選自由以下各基團組成之群：1,3,4-噁二唑基、1//_ 四°坐基、1,3,4-噻二唑基、1丑-1，2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑 基、4,5-二氫-噁唑基、1丑-吡唑基、2-側氧基-3//-1,2,3,5-。惡°塞二唑基、丨//—咪唑基及嗎啉基；其中該等噁二唑 基、1仏四唑基、1，3,4-噻二唑基、1//-1,2,4-三唑基、 I2,4-噁二唑基、4,5-二氫-噁唑基、1//-吡唑基、2-側氧 140628.doc -27- 201002728 基-3丑-1，2’3,5·噁噻二唑基、1孖_咪唑基及嗎啉基可視情況 在一或多個碳原子上經一或多個R14取代；且其中1//-四唑 基、比唾基、咪唑基、嗎啉基或l//-l，2,4-三唑基 之-ΝΗ-部分可視情況經甲基取代； 兩二氟甲基吡啶基、苯基、1_曱基-1//·吡唑基； m為0 ;且 p為0 〇 在—特定實施例中，本發明提供具有如上所述結構式（I) 之化合物，其中： X為 CH ; L為-Csc-; B環為°比咬基； R為Cl-4貌基； R2為氫； r3為吡啶基； R5係選自由以下各基團組成之群：13,4_噁二唑基、1好_ 四°坐基、1，3,4-噻二唑基、1开_1，2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑 基、4,5-二氫-噁唑基、1//-吡唑基、2-側氧基-3//-1,2,3,5-°惡嗟二。垒基、1好-咪唑基及嗎啉基；其中該等1,3,4-噁二唑 基、1//-四唑基、13,4_噻二唑基、三唑基、 1，2,4-噁二唑基、4,5_二氫噁唑基、吡唑基、2_侧氧 基_3打-1,2,3,5-噁噻二唑基、1//-咪唑基及嗎啉基可視情況 在一或多個碳原子上經一或多個R14取代；且其中1好_四唑 基、1仏吡唑基、咪唑基、嗎啉基或三唑基 140628.doc -28 * 201002728 之-nh-部分可視情況經曱基取代； m為〇 ;且 p為0。 I- —特定實施例中’本發明提供具有如上所述結構式（1) 之化合物，其中： X 為 CH ; L為-Csc_ ; B環為吼β定基； 〇…為^“烷基； R2為氫； 尺3為》比啶基； R係選自由5-羥基-ΐ，3,4-噁二唑_2_基組成之群； m為0 ;且 p為0 〇 在特定貫施例中，本發明提供具有如上所述結構式（I) 之化合物，其中： ϋ X為 CH ; L 為 'C5C-; Β 為。比π定基；

Rl為CK4烷基； R2為氧； R3為氣； R5係選自由以下各基團組成之群：噁二唑基、 四唑基、1，3,4-噻二唑基、1//-1，2,4-三唑基、ls2,4_噁二唑 土 4,5-—氫-噁唑基、1//-吡唑基、2-側氧基-3/^,2,3,5- 140628.doc -29- 201002728 °惡嗟一 D坐基、177-咪吐基及嗎琳基；其中該等1，3，心嗔二唾 基、1//-四唑基' 1，3,4-噻二唑基、W-H4·三唑基、 I，2,4-噁二唑基、4,5_二氫-噁唑基、吡唑基、2-側氧 基-3好-1，2,3,5-噁噻二唑基、if咪唑基及嗎啉基可視情況 在一或多個碳原子上經一或多個取代；且其中i斤_四唑 基、1扒吡唑基、17/_咪唑基、嗎啉基或1/M，2,4_三唑基 之-NH-部分可視情況經甲基取代； m為0 ;且 p為0 〇 在一特定實施财，本發明提供具有如上所述結構式⑴ 之化合物，其中： X為 CH ; L為-CsC_ ; B環為吡啶基； Rl為cv4烷基； R2為氫； R3為氫； -1，3,4-噁二唑_2-基紕成之群； 本發明提供具有如上所述結構式（I) R5係選自由5-羥基 m為〇 ;且 p為0。 在—特定實施例中 之化合物，其中： X 為 CH ; 140628.doc •30· 201002728 B環為吼咬基；

Rl為cN4烷基； R2為氫； R為三甲基矽烧基； r5係選自由以下各基團組成之群：1,3，4-噁二唑基、1丹_ 四0坐基、1，3,4-噻二唑基、1//-1，2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑 基、4,5-二氫-噁唑基、1//-吡唑基、2-側氧基-3/7-1，2,3,5-°惡"塞二唑基、1开-咪唑基及嗎啉基；其中該等1,3,4-噁二唑 f 基、1//-四唑基、H4-噻二唑基、l/f-1,2,4-三唑基、 1’2,4-噁二唑基、4,5_二氫-噁唑基、ι//_吡唑基、2•側氧 基-3付、1,2,3,5-噁噻二唑基、1//-咪唑基及嗎啉基可視情況 在一或多個碳原子上經一或多個Ri4取代；且其中四唑 基、吡唑基、1开-咪唑基、嗎啉基或1//-1,2,4-三唑基 之-NH-部分可視情況經曱基取代； m為〇 ;且 / ^ P 為 0。 L/ 在一特定實施例中，本發明提供具有如上所述結構式⑴ 之化合物，其中： X為 CH ; L為- CsC-; B環為吡啶基；

Rl為Cw烷基； r2為氫； R3為三甲基矽烷基； 140628.doc •31- 201002728 'i，3,4-n惡二嗤_2-基組成之群 本發明提供具有如上所述結構式 R係選自由5 -經基 m為〇 ;且 P為0 〇 在一特定實施例中 之化合物，其中： X為 CH ; L 為-C ξ c _ ; B環為吡啶基； P為1 ;

Rl為c,_4烷基； R2為氫； ，為噻唑基；其中該噻唑基可視情況在碳上經一或多個 取代； R5為氫； =為胺《基、甲續醯基、氰基或齒基； R、為三氟曱基吡啶基、苯基、1-甲基-1//-吡唑基；且 m為〇 0 在~特定實施例中’本發明提供具有如上所述結構式⑴ 之化合物，其中： χ為 CH ; L為-Csc_ ; B裱為吡啶基、喹喏啉基或5,6·二氫[13]噻唑并[4,5_β 嚷°秦-4,7_二酮；

Rl為C,_4烷基； 140628.doc -32- 201002728 R為氮； R3為㈣基；其中該㈣基可視情況在碳上經一或 R1Q取代； R為氣； R10為三氟甲基吡啶基、苯基、卜甲基_1/7-吡唑基； m為〇 ;且 p為0。 本發明之特足化合物為實例之化合物，及其醫藥學上可 接文之鹽，其每一者提供本發明之進一步獨立態樣。 在另一實施例中，本發明提供包含醫藥學上可接受之賦 形劑或載劑及以式（I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽的醫藥組合物。 在另一態樣中’本發明提供一種製備式（1)化合物或其醫 藥學上可接文之鹽的方法，其中除非另有規定，否則在下 文流転中之可變基團係如式（j)中所定義。一般而言，本發 明之化合物可藉由蝴酸醋衍生物⑴或（v)與鹵基或三氟曱石黃 酸酿衍生物（ii)或（iv)之鈀催化鈴木（Suzuki)偶合反應（如流 程I及II中所示）’接著進行添加烯基鍵聯子或炔基鍵聯子 (为別）及R基團之赫克反應（Heek reaction)或菌頭反應 (Sonogashira reaction)(參看流程in’ 式（la)及（ib))來製 備。通常’鈐木偶合反應經加熱且在諸如CS2C〇3之鹼存在 下進行。式（la)或（lb)可使用諸如氫氣之氫源及諸如鉑、 纪、鍵、釕或鎳催化劑之金屬催化劑來氫化以形成具有伸 烧基鍵聯之R3基團之本發明化合物（流程ΠΙ，式（Ic))。儘 140628.doc -33- 201002728 管流程III展示在鈴木偶合反應之後進行添加 4丞及伸炊 基鍵聯子之赫克或菌頭反應’但該等反應可以另— 、 順序進 行。

流程I

X1為鹵基或三氟甲磺酸酯基。 γ為鹵基。 R及R各自獨立地為烧基，或R21與R22連同一 I可开/成環狀_酸酯，諸如4,4,5,5，_四甲基—Hi二氧硼 味-2-基。

流程II

X為_基或三氟曱磺酸酯基。 7為鹵基。 R2丨及R22々 各自獨立地為烷基，或R2〗與R22連同-O-B-O- — 起可形出,, 衣狀I朋酸酯，諸如4,4,5,5，_四甲基-13,2-二氧硼 咪-2-基。 14〇628.d〇c -34- 201002728 f

流程III

可藉由在有機溶劑中在Ι,Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵-二氯化 鈀存在下加熱鹵基衍生物與二硼化合物（諸如 4,4,4',4'，5,5,5’,5’-八曱基-2,2’-聯（1,3,2-二氧硼戊烷））來製 備_酸S旨衍生物。 140628.doc -35- 201002728 本發明之化合物的腺部分可自異氰酸3旨衍生物在鈐木偶 合反應之前（如流幻錢中所示）或之後或在添加心r3之前 或之後自㈣生物製備。若鈴木偶合反應或_l_r3添加係 在脲形成之前進行’心胺保護基保護胺。如流程^中所 示®升^/成脲仿生物時，通常將異氛酸醋衍生物（V⑴盘胺 衍生物⑽在有機溶劑中組合，且加熱。溶劑可為水性、 有機溶劑或水性可混溶有機溶劑與水之現合物。

流程IV

田R為雜環基時，其可藉由類似於流程丨及Η 中所不之反應的鈐木偶合反應來添加。r5可在Β環與a環 、月]或之後或在添M_l_r3之前或之後與b環偶合。 或者’ s R A雜環基日夺，其可在B環與八環偶合之前或 之後自酯衍生物製傷。斑/， 肴舉例而言’當R為噻唑基時，酯衍 生物叫可藉由以氦於醇中之溶液處理而轉化為醯胺⑴。 可接著藉由以勞氏q杰，丨/τ <^(Lawessons reagent)處理醢胺來使 醯胺衍生物⑴轉化為硫代醯胺⑼。接著將硫代酿胺㈤ 與4基-酮或…，叫一起加熱接著以諸如三氟 夂之酸處理以形成噻唑(χ"以參看流程V)。儘管在流程 塞坐％係在使A環與8環連接之鈐木偶合反應之前製 140628.doc -36· 201002728 備，但其亦可在酯衍生物之偶合反應之後製備。同樣地 R噻唑％可在r3_l_添加至A環之前或之後製備。

流程V

丄、^7机卷 2 3 R為氫或視情況經取代之烧基。

當R5為四録時，其可如VI中所示藉由在溶劑中加熱氰 基何生物與疊氮化納及氯化銨來心 程7所示之反應在B環與A環偶合之前或之後或= R -L-之前或之後製備。

流程VI

140628.doc -37- 201002728 鹼處理該酯以形成羧酸（xvii)來製備。接著在醯胺偶合試 劑HATU存在下使叛酸（xvii)與醯肼衍生物㈣⑴偶合以形 成二醯肼衍生物（xix)。如流程νπ中所示，接著在非質子 性有機溶劑中在㉟量非質+驗存在下以三苯膦處理二輯 (XIX)以形成R基團為13,4-噁二唑基之本發明化合物h幻。 R 1，3，4_°惡一唑基可藉由流程VII中所示之反應在Β環與a 環偶合之前或之後或在添加R3_L·之前或之後製備。

流程VII

PPh3 非質子驗

當R5為1，3,4-嗟二唾基時，其可自二醯肼衍生物（xix)製 備（二醯肼衍生物之製備參看流程VII)。如流程VIII中所 示，將二醯肼衍生物（xix)與五硫化磷及六甲基二石夕氧烧一 140628.doc -38- 201002728 起在有機溶劑中加熱以形成具有R5 1，3,4_噻二唑基之本發 明化合物（xxi)。R5丨’3,4-噻二唑基可藉由流程νπι中所示 之反應在Β環與Α環偶合之前或之後或在添加_L_R3之前或 之後製備。

流程VIII

當R5為2-側氧基-1，3,4-噁二唑基或2-硫酮基_1，3,4-〇惡二 。坐基時’其可自羧酸（xvii)製備（羧酸衍生物之製備參看流 程VII)。將羧酸衍生物（xvii)與水合肼一起在醇中加熱以形 成醯肼衍生物（xxii)。如流程Ιχ中所示，接著使醯肼衍生 物（XXII)與羰基二咪唑或二（1-Η_咪唑_2_基）曱硫酮（χχίϋ)在 非質子驗存在下在非質子性溶劑中反應以形成具有Rs 2•側 氧基-1，3,4-噁二唑基或2-硫酮基—H4-噁二唑基之本發明 化合物（xxiv)。R5 2-側氧基-H4-噁二唑基或2_硫酮基_ 1，3，4-噁二唑基可藉由流程Ιχ中所示之反應在B環與a環偶 合之前或之後或在添加-L-R3之前或之後製備。

流程IX

140628.doc -39· 201002728 oxo 鹼 X4為o或s。 (xxiii)

當R為1，2,4-二唑基時，其可自醯胺衍生物（χχν)藉由網 其在1-(N，N-二甲基胺基）甲氧基-乙烷（xxvj)中加费 以形成（xxWi)來製備。如流程χ中所示，接著將化合物 (xxvii)與乙醯肼一起在乙酸中加熱以形成具有r5丨，2,4-三 唾基之本發明化合物（xxviii)。r5以心三峻基可藉由流程 对所示之反應在B環與A環偶合之前或之後或在添加_l R3之前或之後製備。 當R為1，2,4-嗔二唾基時，其可如流程种所示自 藉由將（XXWi)與鹽酸經胺-起在氫氧化納於鳩乙酸（在二 -烧中）中之々液中加熱以形成尺5為i，2 4_嗯二唾基之本發 明化合物（XXiX)來製備坐基可藉由流程X中 所示之反應在Β環與Α環偶合之前或之後或在添加Μ;之 前或之後製備。 140628.doc -40- 201002728

流程x

ΙλΛΙΧ) 當R5為咪唑基時，1可ή /、了自氰基衍生物（xiv)藉由將氰基衍

生物㈣在室溫下在甲醇納於甲醇中之溶液中攪拌若干小 時來製備。如流程xIt所示，接著將…二甲氧基_2_胺基 乙烷bn)添加至溶液中且將其加熱以得到R5為咪唑基之= 發明化合物（XXXi)。R5咪唑基可藉由流程χι中所示之反應 在B環與A環偶合之前或之後或在添加_L_R3之前或之後製 備。 140628.doc -41 - 201002728

流程XI

醫樂學上可接受之鹽的形成係在一般有機化學工作者使 用標準技術之技能範疇内。 應瞭解本發明化合物中之各種環取代基中有—些可在上 述方法之前或之後立即藉由標準芳族取代反應來引入或藉 由習知官能基修飾來產生’纟因而包括於本發明之方法離 樣中。用以將此等環取代基引人之試劑為市售的或藉由此 項技術中已知之方法製得。 將取代基引入環中可將一種式⑴化合物轉化為另一式 (I)化合物。此等反應及修飾包括（例如）藉助於芳族取代反 應引入取代基、取代基還原、取代基烷基化、取代基氧 化、取代基酯化、取代基醯胺化、雜芳環形成。在化學技 術中熟知此等程序之試劑及反應條件。芳族取代反應之特 定實例包括引入醇鹽、重氮化反應，接著引入硫醇基、醇 基、鹵素基團。修飾之實例包括將烷硫基氧化為烷基亞磺 醯基或烷基磺醯基。 熟練有機化學工作者將能夠使用且改適上文參考文獻及 其中之隨附實例以及本文之實例中所含有及提及之資訊以 獲得必需起始物質及產物。若並非市售，則用於諸如上述 140628.doc -42- 201002728 程序之程序的必需起始物質可藉由選自標準有機化學技 術、類似於合成結構上類似之已知化合物之技術，或類似 於上述程序或實例中所述程序之技術的程序製得。應注意 用於如上所述之合成方法的許多起始物質為市售的且/或 在科學文獻中經廣泛報導，或可使用科學文獻中報導之方 法的改適方法自市售化合物製得。關於反應條件及試劑之 通用指導’請讀者進一步參考Jerry March之Advanced

Organic Chemistry，第 4版（由 j〇hn Wiley & S〇ns 出版， 1992)〇 亦應瞭解在本文提及之一些反應中，可能必需/需要保 濩化合物中之任何敏感基團。熟習此項技術者已知必需或 需要保護之情況，以及用於此保護之合適方法。可按照標 準規範使用習知保護基（關於說明，參看T w. Greene， Protective Groups in 〇rganic Synthesis，J〇hn 粘化丫及 s〇ns， 1991)。 ’ 經基之合適保護基的實例為（例如）醯基，例如，烷醯基 (諸如乙醯基）、芳醯基（例如，苯甲醯基）；石夕烧基，諸 如三甲基料基，·或芳基甲基，例如苯甲基。以上保護基 之脫除保護基條件將必需隨所選用保護基而變化。因而， 舉例而言，諸如㈣基或芳酸基之醯基可（例如）藉由用諸 如驗金屬氫氧化物（例如，氫氧化㈣氫氧化納）之合適驗 進行水解來移除。或者，諸如三甲基钱基之㈣基可 =如）由氟化物或由酸之水溶液來移除；或諸如苯甲基之 方基甲基可(例如)藉由在諸如鈀/碳之催化劑存在下氫化來 I40628.doc -43· 201002728 移除。 胺基之合適保護基例如為醯基，例如烷醯基，諸如乙醯 基；烷氧幾基’例如甲氧幾基、乙氧幾基或第三丁氧幾 基；芳基甲氧幾基，例如苯甲氧幾基；或芳酿基，例如= 甲醯基。以上保護基之脫除保護基條件必需隨所選選用保 護f而變化。因此，舉例而言，諸如貌酿基或烧氧幾基或 :醯基之酿基可（例如）藉由用諸如驗金屬氫氧化物（例如， 氫氧化鋰或氫氧化鈉）之合適鹼進行水解來移除。或者， 諸如第，丁氧m基之醯基可（例如）藉由如鹽酸、硫酸或碟 酸或三氟乙酸之合適酸處理來移除，且諸如苯甲氧羰基之 芳基甲氧幾基可(例如)藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫二藉 由以路易斯酸（Lewis acid)(例如參（三氣乙物）處理㈣ 除。第-胺基之合適替代性保護基例如為敗酿基，盆可藉 由以烷基胺(例如二甲基胺基丙胺或2,乙胺)或以肼 來移除。 羧基之合適保護基例如為酯化基團，例如甲基或乙美， 其可(:]如)藉由用諸如氫氧化鈉之鹼進行水解來移除了或 例如第三丁基’其可(例如)藉由以例如有機酸(諸如三氟乙 酸)之酸處理來移除；或例如苯甲基，其可(例如)藉由經諸 如把/碳之催化劑進行氫化來移除；或例如浠^，盆可 (例如）藉由使用諸如乙酸鈀之鈀催化劑來移除。 八 保護基可在合成中之任何便利階段制化學技術中孰知 ^知技術來移除’或其可在稍後反應步驟或處理期間移 140628.doc -44 - 201002728 當需要本發明化合物之光活性形式時，其可藉由使用光 活性起始物質（例如藉由合適反應步驟之不對稱誘導來形 成）進行以上程序中之一者，或藉由使用標準程序解析化 口物或中間物之外消旋形式或藉由層析分離非對映異構體 (若製得）而獲得。酶技術亦可適用於製備光學活性化合物 及/或中間物。 類似地，當需要本發明化合物之純區位異構體時，其可 藉由使用純區位異構體作為起始物質進行以上程序中之一 者，或藉由使用標準程序解析區位異構體或中間物之混合 物來獲得。 酶效能測試方法 大期r桿菌（凡co//)GyrB ATPase抑制活性：可使用基於鉬 酸銨/孔雀綠（malachite green)之磷酸鹽偵測檢定（Lanzetta, p- A·，L. J· Alvarez, P. s. Reinach，及〇 A Candia，1979, 100: 95-97)測試化合物對大腸桿菌GyrB ATPase活性之抑 制。檢定可在多孔板中在含有以下各者之3〇 μ1反應物申進

行 ’ 50 mM Hepes緩衝液（pH 7.5)、75 mM 乙酸銨、8.0 mM 氯化鎂、0.5 mM乙二胺四乙酸、5%甘油、！ mM M-二硫 基-DL-蘇糖醇、200 nM牛血清白蛋白、1 6 gg/mi經剪切之 鮭魚精子DNA、400 pM大腸桿菌GyrA、4〇〇 pM大腸桿菌 GyrB、250 μΜ ATP及於一甲亞石風中之化合物。反應可用 3〇 μΐ含有1.2 mM孔雀綠鹽酸鹽、8.5 mM四水合鉬酸銨及1 Μ鹽酸之鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑中止。可在吸光度板讀取 器中在650 nm下讀取各板且使用含二甲亞颯之反應物 140628.doc -45 - 201002728 作為0%抑制對照及含EDTA(2.4 μΜ)之反應物作為100%抑 制對照來計算抑制百分比值。可自在1 0個不同化合物濃度 存在下進行之反應對各化合物測定化合物效能之IC50量 度。 大腸桿菌拓撲異構酶IV ATPase抑制活性：可如上針對 大腸桿菌GyrB所述測試化合物對大腸桿菌拓撲異構酶IV ATPase活性之抑制，例外為30 μΐ反應物含有以下各者：20 mM TRIS緩衝液（pH 8)、50 mM乙酸銨、8 mM氯化鎂、5% 甘油、5 mM 1,4-二硫基-DL-蘇糖醇、0.005% Brij-35、5 pg/ml經剪切之鞋魚精子DNA、500 pM大腸桿菌ParC、500 pM大腸桿菌ParE、160 μΜ ATP及於二曱亞砜中之化合 物。可自在1 0個不同化合物濃度存在下進行之反應對各化 合物測定化合物效能之IC5G量度。 在與上述用於量測對大腸桿菌GyrB ATPase及大腸桿菌 拓撲異構酶IV ATPase之抑制的檢定大體上類似之檢定中 測試實例1之化合物且其在兩個檢定中均具有<200 μΜ之 IC50 值。 金黃色葡萄球菌GyrB ATPase抑制活性：可使用基於鉬 酸銨/孔雀綠之磷酸鹽偵測檢定（Lanzetta, P. A·, L. J. Alvarez, P. S. Reinach,及 O. A. Candia, 1979, 100: 95-97) 測試化合物對金黃色葡萄球菌GyrB ATPase活性之抑制。 檢定可在多孔板中在含有以下各者之30 μΐ反應物中進行： 5 0 mM Hepes緩衝液（pH 7.5)、75 mM 乙酸铵、8.0 mM 氣化 鎂、0.5 mM乙二胺四乙酸、5%甘油、1.0 mM 1,4-二硫基- 140628.doc -46- 201002728 DL-蘇糖醇、200 nM牛血清白蛋白、1.0 pg/ml經剪切之旁圭 魚精子DNA、250 pM大腸桿菌GyrA、250 pM金黃色葡萄 球菌GyrB、250 μΜ ATP及於二曱亞礙中之化合物。反應 可用30 μΐ含有1.2 mM孔雀綠鹽酸鹽、8.5 mM四水合鉬酸 銨及1 Μ鹽酸之鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑中止。可在吸光度 板讀取器中在650 nm下讀取各板且可使用含二甲亞砜（2%) 之反應物作為0%抑制對照及含EDTA(2.4 μΜ)之反應物作 為1 00%抑制對照來計算抑制百分比值。可自在1 0個不同 化合物濃度存在下進行之反應對各化合物測定化合物效能 之IC5G量度。 在與上述用於量測對金黃色葡萄球菌GyrB ATPase之抑 制的檢定大體上類似之檢定中測試實例1之化合物且發現 其在1 μΜ之化合物濃度下具有102%之金黃色葡萄球菌 GyrB ATPase之抑制百分比。 細菌敏感性測試方法 可藉由在液體培養基中之敏感性測試來測試化合物之抗 微生物活性。可將化合物溶解於二曱亞砜中且在敏感性檢 定中在1 0個二倍稀釋物中測試。可使檢定中所用之生物體 在合適瓊脂培養基上生長隔夜，且接著懸浮於適於生物體 生長之液體培養基中。懸浮液可為0.5 McFarland且將10個 稀釋物中之另外1者製成相同液體培養基以製備100 μι最 終生物體懸浮液。可將板在適當條件下在37°C下培育24 hr，隨後讀數。可將最低抑制濃度（MIC)確定為能夠使生 長減少80%或80%以上之最低藥物濃度。 140628.doc -47- 201002728 在與上文相當之檢定中， μΜ之MIC。 列1對肺炎鏈球菌具有0.2 根據本發明之另一特徵， 體或動物體之方法的式⑴^種用於#由療法治療人 鹽。 '⑴化合物或其醫藥學上可接受之 在一貫施例中，本發明提供— .^ , ^ . 、種，口療諸如人類之動物之 、.·田滷感染的方法，其包含向 门口亥動物或人類投與有效量之 一式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 吾人已發現本發明之化合物抑制細菌魏旋轉酶及/或 拓撲異構酶1V且因此關注其抗細菌作用。在本發明之一態 樣中，本發明之化合物扣告| 扨虾制細滴DNA旋轉酶’且因此關注 其抗細菌作用。在本發明之一態樣中，本發明之化合物抑 制拓撲異構酶IV，因此關注其抗細菌作用。在本發明之 -態樣中’本發明之化合物抑制DNA旋轉酶及拓撲異構酶 IV且因此關注其抗細菌作用。因&，本發明之化合物適用 於治療或預防細菌感染。 在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由 鮑曼不動才干囷弓丨起之感染。在本 發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由溶血不 動才干囷/mewo/yhcw·?)引起之感染。在本發明 之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由瓊氏不動桿 菌引起之感染。在本發明之一態樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由約氏不動桿菌 /o/zwoWz·)引起之感染。在本發明之一態樣 140628.doc -48- 201002728 中’「感染」或「細菌感染」係指由魯氏不動桿菌 ㈣/力·）引起之感染。在本發明之一態樣中， 感木」或「細菌感染」係指由雙向擬桿菌 hwMi)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或 細菌感柒」係指由脆弱擬桿菌（万此化⑺介叹//以）引起 之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」 係才曰由洋蔥伯克霍爾德菌（万引起之感 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由空腸曲桿菌»m·)引起之感染。在本發 明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由肺炎披衣 菌（C/2/amMM •邮）引起之感染。在本發明之一態 樣中’「感染」或「細菌感染」係指由解脲披衣菌 請吻加似）引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」 或「細菌感染」係指由肺炎披衣菌（c/2/aw>六― 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」 或「細菌感染」係指由難養芽胞梭菌（c/⑽的·山·_ 山万'/c//e)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或 細麵感染」係指由產氣腸桿菌（五„ier(?6acier 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 染」係指由陰溝腸桿菌c/oacae)引起之威 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由糞腸球菌（五_r〇C〇CCWly 引起之感染。在本發明 之一態樣中，「感染」或「細菌感染J係指由屎腸球菌引 起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 140628.doc ACi 201002728 染」係指由大腸桿菌引起 「^ i之政水。在本發明之一態樣中’ 感朱」或「細菌威+ 孫 '、’、日由陰道加德納菌（Gar^ere//(2 V咖:)、引起之感染。在本發明之_態樣中，「感染」或 細/感染」係指由副流感嗜血桿菌（价㈣叩/n7w 膽e)弓丨起之感染。在本發明之—態樣中，「感 木」或、，·田菌感染」係指由流行性感冒桿菌（片卿咖，心 n//Me«zae)引起之感染。在本發明之—態樣中，「感染或 「細菌感染」係指由幽門螺旋桿菌㈣·）引 起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 染」係指由肺炎克雷伯氏桿菌⑽心紿"”細圆―)引起 之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」 係私由嗜肺性退伍軍人桿菌（Zeg/〇we//a户⑽謂吵wm)引起 之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」 係指由抗二曱氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌引起之感染。 在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由二 甲乳苯青徽素敏感性金黃色葡萄球菌引起之感染。在本發 明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由卡他莫拉 菌（Mc»raxe//a caiarr/m/b)引起之感染。在本發明之一態樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由摩氏摩根菌 (Mor震a«e//a 引起之感染。在本發明之一態樣 中’「感染j或「細菌感染」係指由肺炎黴漿菌 引起之感染。在本發明之一態樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由淋病雙球菌（iVez'werz'a 公引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」 140628.doc -50- 201002728 或「細菌感染」係指由抗盤尼西林之肺炎鏈球菌引起之感 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由盤尼西林敏感性肺炎鏈球菌引起之感染。在本發明之一 態樣中’「感染」或「細菌感染」係指由大消化鏈球菌 (Pepiowrep/ococcwj 引起之感染。在本發明之一熊 樣中’「感染」或「細菌感染」係指由微小消化鏈球菌 (PepioWrepiococcw 似）引起之感染。在本發明之一熊

樣中，「感染」或「細菌感染」係指由厭氧消化鏈球菌 (Pepiowrepiococcw 引起之感染。在本發明之 一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由不解糖消化鏈 本發明之:態樣中，「感染」或「細菌感染」：::二 消化鏈球菌（Pepi〇>^repi〇C〇CCWiy prev〇出）引起之感$ 在 本發明之一態樣十，「感染」或「細菌感染」係^四聯 消化鏈球菌价epiocoaM·?以⑽山·似）引起之残$ 在 本發明之一態樣中’「感染」或「細菌感染」係指由陰道 消化鏈球菌Vfl[gz㈣/ζ·〇引起之感穴在 本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由奇異 變形桿菌（/Vokw 引起之感染。在本發明之一熊 樣中，「感染」或「細菌感染」係指由綠^桿‘= (PMMciom⑽似aerwgbwa)引起之感染。在本發 * ,Γ χ ^—態樣 中，感染」或「細菌感染」係指由抗喹諾g同之金普色葡 萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「’' 〜7 T ， 感染」或 「細菌感染」係指由抗喹諾輞之表皮葡萄球、^ _ W起之感 I40628.doc -51 - 201002728 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由傷寒沙門桿菌（仏/m⑽β//β 引起之感染。在本發明 之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由副傷寒沙門 桿菌（心/mo狀/M 引起之感染。在本發明之一態 樣中，「感染」或「細菌感染」係指由腸炎沙門桿菌 (以/m⑽d/α ewieWi/c/以）引起之感染。在本發明之一，能樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由鼠傷寒沙門桿菌 (*Sa/mo«e//a 引起之感染。在本發明之一萍樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由黏質沙雷氏菌如 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」 或「細菌感染」係指由金黃色葡萄球菌引起之感染。在本 發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由表皮葡 萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或 「細菌感染」係指由腐生葡萄球菌（价叩知/〇c〇a似 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細菌感染」係指由無乳鏈球菌（汾 叹a/flchae)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」戋 「細菌感染」係指由肺炎鏈球菌引起之感染。在本發明之 一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由釀膿鏈球菌 少引起之感染。在本發明之—熊樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由嗜麥芽募養單胞菌 (5^«〇以〇户/2〇所〇«似引起之感染。在本發明之 態木k中，感染」或「細囷感染」係指由解腺支原體 (t/reflf/?/似引起之感染。在本發明之—態樣 140628.doc -52- 201002728 菌引起？感：在:囷感染」係指由抗萬古黴素之屎腸球 感染」係指:抗;::Γ，中，「感染」或「細菌 明之一態樣中，「感毕十「 狀之^在本發 素之金黃色葡萄、 '卞」係才曰甶抗萬古斂 「感汰.Γ 起之感染。在本發明之一態樣中， 菌引起之感染。在本:」:萬古黴素之表皮葡萄球 L 核分枝桿菌⑽4咖⑽—㈣） 引起之感染。在本發 汰 f月之悲樣中’「感染」或「細菌感 、日產氣莢臈梭菌（C/o他油·㈣per/w«g㈣）引起之 =。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係 產酸克雷伯氏桿菌⑽心"α卿⑽）引起之感染。 在本發明之-態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由腦 *、人又球菌_心"逢）引起之感染。在本發明 之心樣中’「感染」或「細菌感染」係指由細梭菌屬 (化以細^户·）引起之感染。在本發明之一態樣中， 感木」或「細菌感染」係指由消化球菌屬 W·)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 菌感染」係指由普通變形菌（尸vw/抑…）引起之感 染：在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由凝固酶陰性葡萄球菌（包括路鄧葡萄球菌（沿即知似 hgdu_sis)、頭狀葡萄球菌（Staphyi〇c〇ccus c咖叫、人 葡萄球菌（5V叩/2少/OCOCC⑽及腐生葡萄球菌）引起之 感染。 140628.doc -53- 201002728 在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由 不動杯屬（W印户.）引起之感染。在本發明之 一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由擬桿菌屬 vp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細菌感染」係指由伯克霍爾德菌屬 )引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 囷感h」係才曰由曲；f干菌屬印户_)引起之感 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由彼衣菌屬#p)引起之感染。在本發明之一態 樣中，「感染」或「細菌感染」係指由披衣菌屬 卿.）引起之感染。在本發明之一態樣中， 「感染」或「細菌感染」係指由梭菌屬（c/⑽㈣請卿） 引起之感染。在本發明之—態樣中，「感染」<「細菌感 染」係指由腸内菌屬咖卿）引起之感染。在本 發明之一恶樣中，「感染%「纟s g g , : J 、·，田国砍木」係指由腸球菌 屬（仏加〇C〇CCWi 5仲_)引起之感染。在本發明之一態樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由埃希氏菌屬 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細菌感染」係指由加德納菌屬（σ㈣邮感卿 引起之感染。在本發明之—態樣中，「感染以「細菌感 染」係指由嗜血桿菌屬⑺ae_^卿）引起 本發明之一態樣中，「残毕1 Γ么4 在 + 砍木」或細囷感染」係指由螺旋 中，……「 起感染。在本發明之-態樣 中 感或 細囷感塗？ ih rK i 砍木」係私由克雷伯氏桿菌屬 I40628.doc -54· 201002728 引起之感染。在本發明之 _ | τ ^ 染」或「細菌感染」係指由退伍軍人桿菌屬（£eg/owe… )引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 翻感^」係指由莫拉菌屬（从π尸_)引起之感染。在 本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由摩根 菌屬印户·）引起之感染。在本發明之一態樣 中’「感染」《「細菌感染」係指由黴㈣屬（如咖似猶 W·)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 菌感染」係指由雙球菌引起之感染。在 本發月之態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由消化 鏈球菌屬（户听咖卿）引起之感染。在本發明 之態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由變形桿菌屬 (Proiewi印户.）引起之感染。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細菌感染」係、指由假單胞菌屬㈣油卿似 哪）引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 囷感染」係指由沙門氏菌屬咖咖卿）引起之感 染。在本發明之一態樣中，「 . 感染」或細菌感染」係指 由沙雷氏菌屬（☆rrflhcr印〇 '^丨如* —、士 沙·）引起之感染。在本發明之一態 樣中，「感染」或「細喆 ^ 固感木」係指由葡萄球菌屬 (「:⑽w.)5丨起之❹。在本發明之—態樣令， '卞」或細菌感*」係指由鏈狀球菌屬（加柳⑽⑽ —戌九^ 月之一態樣中，「感染」或「細 囷感乐」係指由募養單皰菌 , ,,, 屬{htenotrophomonas spp.、1^ 起之感乐。在本發明之一能 心樣中，「感染」或「細菌感 140628.doc -55. 201002728 染」係指由脲原體屬s/Ψ·)引起之感染。在本 發明之—態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由好氧菌 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 染」係指由絕對厭氡菌（obligate anaerobe)引起之感染。在 本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由兼性 厭氧fel (facultative anaerobe)引起之感染。在本發明之一蔑 樣中’「感染」或「細菌感染」係指由革蘭氏陽性細菌弓 起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌易 染」係指由革蘭氏陰性細菌引起之感染。在本發明之一薄 樣中，「感染」或「細菌感染」係指由革蘭氏可變細菌弓 起之感染。在本發明之一態樣中’ r感染」或「細菌易 染」係指由非典型呼吸性病原體引起之感染。在本發明戈 〜、樣中 感染」或「細菌感染」係指由腸道g 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」启 「細菌感染」係指由志賀桿菌屬心叩）引起之感 染。在本發明之-態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由#檬酸桿菌屬引起之感染。 在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指婦 科感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感毕」 係指啤吸道感染（RTi)。在本發明之_態樣中，「感染」或 「「細菌感染」係指性傳播疾病。在本發明之一態樣中， 「感染」4「細菌感染」係指尿道感染。在本發明之—態 樣中，「感染」或「細菌感染」係指慢性支氣管炎之各： 惡化Ο。在本發明之-態樣中，「感染」或「細菌感 140628.doc * 56 - 201002728 染」係指急性中耳；^ 「，& 在本發明之一態樣中，「咸毕，或 「細菌感染」係指"生害省‘ mf "J ^ ^ Γ 〜、丨生竇炎。在本發明之一態樣中，「感 木」或1細菌感逃 ψ, 0^ ^ "'、」糸s由抗藥性細菌引起之感染。在本 月之一態樣中，「 醴主广 士丄 4木」或細菌感染」係指導管相關 膿毋·病。在本發明之一能 係指軟下疳。在太 〜，感染」或「細菌感染」 仇.,t ^ 务明之一態樣中，「感染」或「細菌感 法六九 在本發明之—態樣中，「感染」或「細

「/九 玉戊木肺炎（CAP)。在本發明之一態樣 ?卞」或、細菌感染」係指併發性皮膚及皮膚結構 感染。在本發明_ 之匕、心中’「感染」或「細菌感染」係 指非併發性皮膚及皮膚結構感染。在本發明之一態樣中， 感染」或細菌感染」係指心内膜炎。在本發明之—態 ， 感木」或「細菌感染」係指發熱性嗜中性球減少 症。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 淋菌性子宮頸炎。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 菌感染」係指淋菌性尿道炎。在本發明之一態樣中，Γ感 染」或「細菌感染」係指醫院型感染性肺炎（ΗΑρ)。在本 發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指骨髓炎。 在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指膿毒 病。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 梅毒。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係 指乎吸器相關肺炎。在本發明之一態樣中，「感染」或 「細菌感染」係指腹内感染。在本發明之一態樣中，「减 染」或「細菌感染」係指淋病。在本發明之一態樣中， 140628.doc -57- 201002728 感木」或乡田囷感染」係指腦膜炎。在本發明之一離樣 I「感染」、或「細菌感染」係指破傷風。在本發明j 癌樣中感染」或「細菌感染」係指結核病。 在貫^例中’ _本發日月之化合物將適用於 感染，其包括（但不PP认、、，广 、、囷 社區型感染肺炎'醫院型感染肺 1冑結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急 性竇炎、急性中耳炎、導管相關性腹毒病、發敎性 2少症：骨趙炎、心内膜炎、尿道感染及由：藥；細菌 …之感* Θ等抗藥性細菌諸如為抗盤尼西林之肺炎鏈 球囷、抗二甲氧苯青徵素之金黃色葡萄球菌、抗二甲氧笨 月黴素之表皮葡萄球菌及抗萬古黴素之腸道球菌。 根據本發明之另—特徵，提供—種在需要治療之溫也動 ^諸如男性）中產生抗細菌作用之方法其包含向該動物 又與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另—特徵，提供—種抑制需要治療之溫血 物（諸如人類）之細菌嶋旋轉酶及/或拓撲異構酶IV的方 法’其包含向該動物投與有效量之如上文所定義之式⑴化 合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另—特徵，提供—種治療需要治療之溫血 :物(曰諸如人類)之細菌感染之方法，其包含向該動物投與 里之如上文所疋義之式（J)化合物或其醫藥上可接 之鹽。 根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要治療之溫血 物（諸如人類）之選自以下各者之細菌感染的方法：社區 I40628.doc -58- 201002728

型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢 性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、急性中耳炎'導管相 ^性膿毒病、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜 炎、尿道感染及由抗藥性細菌引起之感染，該等抗藥性細 菌諸如為抗盤尼西林之肺炎鏈球菌、抗二甲氧苯青黴素之 金黃色葡萄球菌、抗二甲氧苯青黴素之表皮葡萄球菌及抗 萬古黴素之腸道球菌1包含向該動物投與有效量之如上 文所又義之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本心月之另特彳玫為用作藥物之式（I)化合物及其醫藥學 上可接受之鹽。該藥物適當地為抗細菌劑。 、 根據本發明之另—態樣，提供式⑴化合物或其醫藥學上 可接叉之鹽在製造用於在諸如人類之溫血動物 菌作用之藥物中的用途。 根據本發明之另—態樣，提供式（I)化合物或其醫藥學上 可接文之鹽在製造用於抑制諸如人類之溫血動物之細菌 旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之藥物中的用途。 奸因此’根據本發明之另-態樣，提供式（I)化合物或其醫 藥予上可接X之鹽在製造用☆治療諸如人類之溫血動物之 細菌感染之藥物中的用途。 叫因此，根據本發明之另一態樣，提供式（1)化合物或其醫 ，接文之鹽在製造用於治療諸如人類之溫血動物之 ^感^藥物中的請，該細菌感染係選自杜區型感染 管：之：：！感染肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣 成、化、急性寶炎、急性中耳炎、導管相關性膿 140628.doc -59- 201002728 ’病發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿道 ? 711樂丨生細函引起之感染’ §亥荨抗藥性細菌諸如為 才几盤尼西林之肺炎鏈球菌、抗二曱氧苯青黴素之金黃色葡 萄球菌、抗二甲氧苯青黴素之表皮葡萄球菌及抗萬古黴素 之腸道球菌。 ' 根據本發明之另—態樣，提供用於在諸如人類之溫金動 物中產生杬細菌作用之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 趟〇 才據本毛明之另一態樣，提供用於抑制諸如人類之溫血 動物之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之式⑴化人物 或其醫藥學上可接受之鹽。 σ 因此，根據本發明之另一態樣，提供用於治療諸如人類 之Μ血動物之細菌感染的式⑴化合物或其醫藥學上可接受 之鹽。 又 因此’根據本發明之另—態樣，提供用於治療諸如人類 之溫血動物之細菌感染的式（1)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，該細g感㈣選自社區型感染肺炎、醫院型感染: 炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急 性竇炎、急性中耳炎、$管相關性膿毒病、發熱性嗜中性 球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿道感染及由抗藥性細菌 引起之感染，該等抗藥性細菌諸如為抗盤尼西林之肺炎鍵 球菌、抗二甲氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌、抗二甲氧苯 青黴素之表皮葡萄球®及抗萬古徵素之腸道球菌。 為將式（!)化合物或其醫藥學上可接受之鹽（在下文關於 140628.doc -60- 201002728 W樂組合物之此部分中為「本發明之化合物」）用於治療 性（包括預防性）治療包括人類之哺乳動物，尤其用於治療 感染，通常根據標準醫藥規範將其調配為醫藥經合物。 因此’在另-態樣中，本發明提供—種醫藥組合物，立 包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可 接党之稀釋劑或載劑。 根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，1包含 如上所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受 醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，該醫藥組合物係用於在 諸如人類之溫血動物中產生抗細菌作用。 用於在 根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含 如上所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之踏， 接受之賦形劑或載劑，該醫藥組合心用於抑 ==人類之溫血動物之細_亀旋轉酶及/或拓撲異 ，據本發明之另一態樣’提供一種醫藥組合物 義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽:、以及 賦形劑或載劑，該醫藥組合物係用於治 ’、 類之，皿血動物之細菌感染。 發明之另一態樣’提供一種醫藥組合物，並包含 —所疋義之式（1)化合物或其醫藥學上可接受之趟/，、、 醫藥學上可接受 義，以及 療諸如人類之：：:： 該醫藥組合物係用於治 型感染肺炎、醫ρ型^^以下各者之細菌感染：社區 i感糸肺k、皮膚及皮膚結構感染、慢 i40628.doc -61 - 201002728 性支氣管炎之急性惡化、急性窨 尺、急性中耳炎、導管相 厂丨膿毒病、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜 尿道感染及由抗藥性細菌引起之感染，該等抗藥性細 ^如為抗盤尼西林之肺炎鏈球菌、抗二甲氧苯“素之 #丄 机^軋本月黴素之表皮葡萄球菌及抗 萬古黴素之腸道球菌。 本發明之組合物可呈適於以下各者之形式：經口使用 (例如呈錠劑、口含劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸 广乳液、可分散性散劑或顆粒劑、糖漿或酏劑）、局 …吏用(例如王乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸 =液）、吸入投與（例如呈細粉狀散劑或液體氣霧劑卜吹入 〃（例如呈細粉狀散劑）或非經腸投與（例如呈供靜脈内、 皮下、肌肉内或肌肉内給藥之無菌水性或油性溶液或呈供 直腸給藥之栓劑）。 可藉由白知私序使用在此項技術中熟知之習知醫藥賦形 ^獲知本♦明之組合物。因此，意欲供經口使用之組合物 可3有（例如）一或多種著色劑' 甜味劑、調味劑及/或防腐 劑。 用於錠劑調配物的醫藥學上可接受之合適賦形劑包括 (例如）惰性稀釋劑，諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸 鈣，造粒劑及崩解劑，諸如，玉米澱粉或褐藻酸；黏合 W諸如歲粕，潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石； 防腐劑’諸如對羥基苯曱酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；及 杬氧化劑，諸如抗壞血酸。錠劑調配物可未經包衣或經包 140628.doc •62- 201002728 衣以改變其崩解及隨後活性成份在胃腸道内之吸收，或改 良其穩定性及/或外觀，在任一情況下，均使用在此項技 術中熟知之習知包衣劑及程序。 供經口使用之組合物可呈活性成份與惰性固體稀釋劑 (例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合之硬明膠膠囊形 式’或呈活性成伤與水或油（諸如花生油、液體石壤或撤 欖油）混合之軟明膠膠囊形式。 水性懸浮液一般含有呈細粉形式之活性成份連同一或多 種懸浮劑’諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、褐漆酸納、聚乙稀-η比洛咬酮、黃蓍膠及阿拉 伯膠（gum acacia);分散劑或濕潤劑，諸如卵磷脂，或氧 化烯烴與脂肪酸之縮合產物（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯）， 或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物（例如，十七伸乙基 氧基十/、醇），或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏 酯的縮合產物（諸如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或環 氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物（例如，十七伸乙基氧基 十六醇），或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的 縮合產物（諸如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或環氧乙 ，與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏醋的縮合產物(例如， 聚乙烯山梨糖醇肝單油酸g旨）。纟性懸浮液亦可含有—或 :種防腐劑(諸如’對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙 :曰1，虱化劑(諸如抗壞血酸)、著色劑、調味劑及/或甜 未諸如，庶糖、糖精或阿斯巴甜糖（aspartame))。 可藉由將活性成份懸浮於植物油（諸如花生油、概視 140628.doc -63- 201002728 油、芝麻油或椰子油）或礦物油（諸如液體石蠟 旱*、Άδ周配油 心汗'。油性懸浮液亦可含有增稠劑，諸如蜂蜱 虫嗜式小丄γ 7取、硬石 U十/、醇。可添加甜味劑（諸如上文所列之 可…服製劑。可藉由添加諸如抗=: 抗乳化劑來保存此等組合物。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散性散 粒劑-般含有活性成份連同分散劑或调濕劑、懸浮劑及一 或Μ防腐劑。合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑實例二上述 彼等者。亦可存在其他賦形劑，諸如甜味劑、調味劑及菩 色劑。 嘗 、本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可 為諸如橄視油或花生油之植物油，或諸如液 之物 油，或此等物質之任意混合物。合適乳化劑可為(例如廣： 然膠（諸如阿拉伯膠或黃蓍膠）、天然磷脂（諸如，大豆、印 碟脂）、衍生自脂肪酸及己料酐之g旨或偏酿（例如，山梨 糖醇酐單油酸醋）及該等偏酷與環氧乙院之縮合產物，諸

如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸醋，亦可含有甜味劑、 調味劑及防腐劑。 H ▲糖漿及馳劑可以甜味劑（諸如，甘油、丙二醇、山梨糖 醇、阿斯巴甜糖或蔗糖)調配，1亦可含有緩和劑、防腐 劑、調味劑及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形 式’其可根據已知程序❹上述適t分散劑或濕潤劑及懸 +劑中之一或多者來調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒 140628.doc -64- 201002728 菌可注射溶液或懸浮 非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無 液，例如在1，3-丁二醇中之溶液。 供吸入技與之組合物可呈經配置以作為含有細粉狀固體 或液體小狀氣霧劑分配活性成份之習知加壓氣霧劑形 式。可使用諸如揮發性氟化煙或煙之習知氣霧劑推進劑， 且便利地配置氣霧劑裝置以分配量定量之活性成份。

有關調配物之其他資訊，請讀者參考Cehensive Medicinal Chemistry(c〇rwin Hanseh;編輯委員會主席）， Pergamon Press 1990之第 5卷，第 25 2章。 與-或多輯形劑組合以產生單型之活性成份的量 將必需隨所治療主體及特定投藥途徑而變化。舉例而言， 意欲用於向人類經口投與之調配物將-般含有(例如)0.5 叫至2 g活性劑與可在總組合物之約5重量％至約98重量％ 之間變化之適當且便利量之賦形劑混配。單位劑型將一般 含有約1 mg至約5〇〇 mg之活性成份。有關投藥途徑及給藥 方案之其他資訊，請讀者參考Co—* chemistry(corwin Hansch ;編輯委員會主席），pergam〇n Press 1990之第 5卷，第 25.3 章。 本文所述之本發明化会版 月化σ物可作為單獨療法應用，或除本 發明化合物之外可句技__y•夕 ^ 或多種其他物質及/或治療。此 聯合治療可藉由同時、連續★ 逆續或獨立投與治療之個別組份來 ，成*連續或獨立投與時’投與第二組份之延遲不應使 付、、且σ之有利作用知失。合適種類及物質可選自以下各項 中之一或多者： 140628.doc -65 - 201002728 i) 其他抗細菌劑，例如大環内酯，例如紅黴素 (erythromycin)、阿奇黴素（azithr〇mycin)或克拉黴素 (clarithromycin);喹諾酮，例如環丙沙星（cipr〇n〇xacin)或 左氧氟沙星（lev〇fl〇Xacin);卜内醯胺，例如盤尼西林，例 如阿莫西林（amoxicillin)或哌拉西林（piperacmin) ;頭孢菌 素（cephalosporin) ’例如頭孢曲松（ceftriax〇ne)或頭孢他啶 (ceftazidime);碳青黴烯類（carbapenem),例如美羅培南 (mer〇penem)或亞胺培南（imipenem)等；胺基糖苦例如建 它黴素（gentamicin)或妥布黴素（t〇bramycin);或噁唑啶 酮；及/或 ii) 抗感染劑，例如抗真菌三唑（例如）或兩性黴素 (amphotericin)；及/或 ill)生物蛋白治療劑，例如抗體、細胞激素、殺菌^參透 性增大蛋白質（BPI)產物；及/或 iv) 出栗抑制劑。 ^因此’在本發明之另—態樣中，提供式⑴化合物，或其 w藥子上可接艾之鹽’及選自以下各物之化學治療劑： Ο—或多種其他抗細菌劑；及/或 u)—或多種抗感染劑；及/或 u)生物蛋白治療冑’例如抗體、細胞激素、殺菌/渗透 性增大蛋白質（BPI)產物；及/或 1V)—或多種流出泵抑制劑。 在另=實施例中’本發明係關於-種治療諸如人類之動 、田囷感染的方法，其包含向該動物投與有效量之式（I) 140628.doc -66 - 201002728 及選自以下各物之化學 化合物或其醫藥學上可接受之鹽 治療劑： 1) 一或多種其他抗細菌劑；及/或 ii)或多種抗感染劑；及/或 U1)生物蛋白治療劑’例如抗體、細胞激素、殺菌/渗透 性增大蛋白質（BPI)產物；及/或 iv)—或多種流出泵抑制劑。

^上所述，特^病病況之治療性或預防性治療所需之 劑，大小將必需隨所治療主體、投藥途徑、所治療之疾病 的嚴重性及疋否與本發明之化合物組合投與其他化學治療 劑而變化。較佳採用在㈣mg/kg範圍内之日劑量。秋 而’日劑量將必需隨所治療主體、特定投藥途徑、所治療 之疾病的嚴重性及是否與本發明之化合物組合投與其他化 學治療劑而變化。因此’最佳劑量可由治療任何特定患者 之從業者來確定。 如上所述’本發明之一個實施例針對治療或預防由細菌 感染引起之疾病，其中細菌包含GyrB ATPase或拓撲異構 _IV ATPase酶。「治療患有由細菌感染引起之疾病的個 體」包括部分或大體上達成以下各項中之一或多者：減小 或改善感染之進展、嚴重性及/或持續時間，遏止感染傳 播，改善或改良與感染有關之臨床症狀或指標（諸^組織 或血清組份）’及預防感染復發。 如本文中所用，術語「預防細菌感染」係指降低獲得感 染之風險’或減少或抑制感染之復發。在一較佳實施例 140628.doc -67· 201002728 中，向患者（較佳為人類）投與本發明之化合物作為預防措 粑，隨後對患者進行外科程序以預防感染。 如本文中所用，術語「有效量」係指用於治療或預防細 菌感染之本發明化合物之量為足以預防感染發作，減小或 改善感染之嚴重性、持續時間或進展，預防感染推進，引 起感染衰退，預防與感染有關之症狀的復發、發展、發作 或進展，或增強或改良另—療法之預防性或治療性作用的 量 0 除在治療性藥物中使用外，式（1)化合物及其醫藥學上可 接文之鹽亦適用作開發及標準化用於評估DNA旋轉酶及/ 或拓撲異構酶iv之抑制劑在實驗動物（諸如，貓、狗、 兔、猴、大鼠及小鼠）中之作用的活體外及活體内測試系 統中之藥理學工具，作為搜尋新治療劑之一部分。 在上文其他醫藥組合物、過程、方法、用途及藥物製造 特徵中，本文所述之本發明化合物之替代性及特定實施例 亦適用。 實例 見由以下貝例來§兒明本發明但本發明並不限於以下實 例，其中’除非另作說明，否則·· ⑴藉由在真空中旋轉蒸發來進行蒸發且在藉由過濾移除 殘餘固體之後進行處理程序； ()般在通*在範圍1 8-26°C内之環境溫度下進行操作， 且除非另有說明或除非熟習此項技術者將另外在惰性氣氛 下工作，否則不排除空氣； 140628.doc -68- 201002728 (111)除非另作說明，否則使用管柱層析（藉由急驟程序）來 純化化合物且在Merck Kieselgel二氡化矽（Art. 9385)上進 行； (iv)產量係僅出於說明之目的給出且不必為可獲得之最大 值，本發明之最終產物之結構一般由NMR&質譜技術來確 證；提供質子磁共振光譜且除非另作說明，否則其一般使 用在300 MHz場強度下操作之Bruker DRX-300光譜儀在 DMSO-d6中測定。以百萬分率報導自作為内標之四曱基矽 烷的低場化學位移（δ標度），且由此展示峰多重性：s，單 峰；d，二重峰；AB4dd，雙二重峰；射，雙三重峰； dm，雙多重峰；t，三重峰；m，多重峰；汾，寬峰；一般 使用以電喷霧運作之平台光譜儀（由Micr〇mass提供）獲得快 速原子轟擊（FAB)質譜資料，且適當時，收集陽離子資料 或陰離子資料，或使用以大氣壓化學電離模式運作之配備 有Sedex 75ELSD之Agilent 1100系列[(：/]^8〇獲得快速原子 轟擊（FAB)質譜資料，且適當時，收集陽離子資料或陰離 子資料；質譜係以70電子伏特之電子能量、以化學電離 (CI)模式使用直接曝露探針來運作；其中所指示電離係由 電子撞擊（EI)、快速原子轟擊（FAB)或電噴霧（Esp)實現，· 給出m/z值；一般而言，僅報導指示母體質量之離子； (vi)將各中間物純化至後續階段所需之標準且足夠詳細地 加以表徵以確證所指定結構為正確的；藉由高壓液相層 析、薄層層析或NMR評估純度，且適當時藉由紅外光譜學 (IR)、質譜法或NMR光譜法來定性； 140628.doc -69- 201002728 (vii) 可使用以下縮寫： ACN為乙腈； CDC13為氘化氣仿； DBU為 1,8-二氮雙環[5_4.0]H---7-烯； DCM為二氣曱烷； DIEA為二異丙基乙胺； DMF為W-二曱基曱醯胺； DMSO為二甲亞砜； EDC為1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺；

EtOAc為乙酸乙酯；

EtOH為乙醇； HATU為六氟磷酸N-[(二曱基胺基）-1Η，2,3-三唑并[4,5-b_]吡啶-1-基亞曱基]-N-曱基曱銨N-氧化物； HOBT為1-羥基苯并三唑；

MeOH為曱醇； MS為質譜； RT或rt為室溫； SM為起始物質； TFA為三氟乙酸； TFAA為三氟乙酸酐； THF為四氫呋喃；及 (viii) 以°〇形式提供溫度。 實例1 1-乙基-3-(5’-(5-側氧基-4,5-二氩-1，3,4-噁二唑-2-基）-4-(吡 140628.doc -70- 201002728 啶-2-基乙炔基）_3,3，-礴吡啶-6-基）脲

將（1-(4-溴-5，-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6-基）_3_乙基脲（中間物1，62 mg，0.15 mmol)、2-乙炔基 η比咬（15.78 mg，0.15 mmol)、蛾化銅 (1)(1.457 mg，7.65 μιηοΐ)、三乙胺（0.064 mL，0.46 mmol) 及二氯雙（三苯膦）鈀（11)(5.37 mg，7.65 μιηοΐ)之混合物懸 浮於乙腈（5 mL)中且在微波中加熱6小時。將反應混合物 冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由 管柱層析（二氧化矽，以Hex/EtOAc溶離）純化以得到所需 產物（28 mg)。 MS (ESP): 428 (MH+)，C22H17N703。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: l.ll(t, 3H); 3.21 (q, 2H); 7.43 (t, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.88 (s, 1H)； 8.47 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.59 (d, 1H); 9.0 (s, 2H); 9.49 (s，1H); 12.80 (br, 1H)。 實例2 1-乙基-3-(4-乙块基-5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-兔二峻-2-基聨吡啶-6-基）脲 140628.doc -71- 201002728

將1 -乙基-3-(5'·(5_側氧基_4,5_二氫_丨，3 4_噁二唑基〆 4_((三甲基矽烷基）乙炔基）-3,3，-聯吡啶_6_基）脲（實例3，84 mg ’ 〇·20 mm〇1)懸浮於曱醇（5 ml)中。添加Na〇H(2如， 2‘00 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2 hr。添加HC1水溶液 (2 N)直至pH值達到65為止。添加DCM(10 ml)且分離有機 層’以鹽水洗滌，且經MgS04乾燥，接著過濾且濃縮至2 mL之體積。添加己烷且將所得沈澱過濾且以DCM洗滌， 收集作為所需產物（25 mg)。 MS (ESP) 351 (MH*)，C17H14N603 !H-NMR (DMSO-d6): 1.10 (t, 3H); 3.20 (m, 2H); 4.66 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.34 (m, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.98 (d, 1H); 9.43 (s, 1H); 12.84 (br, 1H) ppm 實例3 1-己基-3-(5*-(5-側氣基-4,5--一 氮-1，3,4-嗓二攻-2 -基）·4· ((三甲基矽烷基）己炔基）-3,3^聯吡啶-6-基）脲

140628.doc -72- 201002728 將 1-(4-溴-5'-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲（中間物1，400 mg，0.99 mmol)、乙块基三甲基石夕烧（116 mg，1 · 1 8 mmol)、硪化銅 (1)(18.80 mg，O.io mmol)、Et3N(0.550 mL，3.95 mmol)及 Pd(PPh3)4(57.1 mg，0.05 mmol)在無水 DMF(10 mL)中組合 且在80°C下加熱4小時。在冷卻至室溫之後，經由矽藻土 過濾粗樣品且濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析 (1^乂/£1;0入〇)純化以得到標題化合物（16〇111§)。 MS (ESP) 423 (MH^ » C20H22N6O3Si ^-NMR (DMSO-d6)： 0.12 (s, 9H); 1.10 (t, 3H); 3.20 (m, 2H); 7.57 (m, 1H); 7.72 (s, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.99 (d, 1H)； 9.41 (s, 1H); 12.86 (s, 1H) ppm 中間物1 1-(4-溴-5’-(5-側氧基_4,5_二氫_1，3,4_噁二唑_2-基）-3,3，-聨 "ifc咬-6 ·基）-3 -乙基腺

Y 將（1 -(4-漠-5'-(肼幾基）_3，3’-聯η比咬-6-基）-3 -乙基脲（中間 物 2，60 mg，0.16 mmol)、1，1，-羰基雙（li/-咪唑）(34.4 mg，0.21 mmol)及二異丙基乙胺（0.041 ml，0_24 mmol)於 140628.doc •73- 201002728 DMF(3 ml)中之混合物在5吖下加熱4小時，且接著冷卻至 室溫。將粗殘餘物在減壓下濃縮且藉由管柱層析（二氧化 矽’ 5°/〇曱醇於二氯曱烷中）純化以得 卞』王固體狀之所需產 物（62 mg)。 MS (ESP): 407 (MH+)，C15Hl3BrN6〇3。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t，3H); 3.19 (t，2H); 7 48 (t m);8.〇4(s, 1H);8.23(t，1H);8.29(slH);88〇(d ^ 9.0 (d，1H); 9.45 (s, 1H)。 ’ 中間物2 1-(4-淡-5’-(耕叛基）-3,3，-聯*比咬-6-基）_3_乙基腺

Ο 將4’-溴-6’-(3-乙基脲基）-3,3’-聯吡啶·5_甲酸乙酯（中間物 3，1.32 g，2.85 mmol)及水合肼（1.416 〇 1 後53 mmol)在 乙醇（20 ml)中混合，在80°C下加熱2天，且接著；入卻至— 溫。以乙酸乙醋稀釋所得殘餘物。藉由過濾收集所得沈殺 且以乙酸乙酯（920 mg)洗滌。 MS (ESP): 381 (MH+)，C14H15BrN6〇2 ^-NMR (DMSO-d6): 1.08 (t，3H); 3.17 (q，2H); 3·58 (br 2H); 7.43 (t, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.27 (s, 2H); 8.85 (s 1H)· 9.03 (s，1H); 9.43 (s，1H); 11.15 (br，1H)。 140628.doc -74· 201002728 中間物3 4，-溴-6，-(3-乙基脲基）_3,3，_躜吡啶-5-甲酸乙酯

將1-(4-溴-5-碘吡啶-2-基）-3-乙基脲（中間物4，1.33 g， 3.59 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味_2-基）於驗 酸乙酯（1.049 g，3.59 mmol)、肆三苯膦 | 巴（0.415 g，0.36 mmol)及 K2CO3(0.745 g，5,39 mmol)之混合物懸浮於 DMF(10 mL)與水（1.000 mL)之混合物中。將懸浮液脫氣且 以氮淨化且在100°C下加熱1.5 h。將反應混合物冷卻至室 溫且過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化 得到所需產物（1.32 g)。 MS (ESP): 395 (MH，，C16H17BrN403。 'H-NMR (CDC13)： 1.29 (t, 3H); 1.45 (t, 3H); 3.45 (q, 2H); 4.47 (q, 2H); 7.30 (br, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.38 (t, 1H); 8.84 (2s，2xH); 9.29 (s，1H)。 中間物4 1-(4-溴-5-碘吡啶-2_基）-3-乙基脲 140628.doc -75- 201002728

以異氰醯基乙炫（isocyanatoethane)(2.52 mL ’ 32.12 mmol)處理4-溴-5-碘吡啶-2-胺（中間物5，3.2 g，10.71 mmol)於無水氣仿（15 mL)中之溶液，且將反應混合物加熱 至回流歷時24 h。將反應混合物冷卻至室溫且添加己烷。 所需產物形成沈澱，藉由過濾來收集該沈澱（產量：3.14 g)。 MS (ESP”： 371 (MH，，C8H9BrIN30。 ^-NMR (DMSO-d6): 1.06 (t, 3H); 3.32 (q, 2H); 7.24 (br, 1H); 8.05 (s，1H); 8.52 (s，1H); 9.31 (s，1H)。 中間物5 4-溴-5-蛾吡啶-2-胺

向 4-溴吡啶-2-胺（2.5 g，14.45 mmol)於DMF(6 mL)/氣仿 (20 mL)中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮（6 5〇 28.90 mm〇l)。將反應混合物在45°c下攪拌2天。在減壓下 移除氯仿且將剩餘溶液傾入水（15 mL)中且以Et〇Ac(i5 mLx3)萃取。在減壓下濃縮有機相。藉由管柱層析（二氧化 碎，以Hex/EtOAc溶離）純化提供標題化合物（3 2 g)。 MS (ESP): 298(1^11*)，CsH4BrIN2。 I40628.doc -76· 201002728 ^-NMR (DMSO-d6): 4.51 (br, 2H); 6.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。

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Claims (1)

1. 201002728 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：

   Ο 或其醫藥學上可接受之鹽，其令： X為 N、CH或 CR4 ; L為Ci_6伸烷基、-ch=ch_(Ci 4伸烷基）或丨*伸 院基），其中當L為-CH，#"伸烧基）或_Csc_(Ci *伸 院基）時，該雙鍵或該參鍵為與A環之連接點； R1係選：Cw烷基、c2_6烯基、C2-6炔基或c"環烷 基；其申R1可視情況在碳上經一或多個R7取代，· R係選自氫或c,—6烷基；其中該Ci 0烷基可視情況經一 或多個獨立地選自齒基、氰基、羥基、硝基及胺基之基 團取代； 或R1舆R2連同其所連接之氮一起形成雜環基；其中該 雜環基可視情況在一或多個碳原子上經一或多個R8取 代’且其中若該雜環基含有=N_或_s_部分，則該氮可視 情況經一個側氧基取代且該硫可視情況經一或兩個侧氧 基取代；且其中若該雜環基含有_NH_部分，則該氮可視 情況經選自R9之基團取代； R3為氫、Ck烷基、（Ci 6烷基）3矽烷基、c3_14碳環基或 140628.doc 201002728 雜環基·，其中可視情況在—或多個碳原子上經—或多 個R取代，且其中若該雜環基含有善或各部分，則該 氮可視It况經—個側氡基取代且該硫可視情況經— 個側氧基取代’且其中若該雜環基含有_艱-部分，則嗦 氮可視情況經選自R11之基團取代； R每-人出現時係獨立地選自由以下各基團組成之群： 鹵基確基、氰基、經基 '胺基、疏基、c“炫基、^ & 烯基、C2-6炔基、Cl-6院氧基、烧基）胺基、 烧基）2胺基及C1•说基硫基；其中r4每次出現時獨立 地視5情況在一或多個碳原子上經一或多個r】2取代； R為虱或雜環基；其中該雜環基可視情況在—或多個 =原子上經=〇、=s或一或多個r14取代；且其中若該雜 %基3 H或_s·部分’則該氮可視情況經—個側氧基 取代且該硫可視情況經-或兩個側氧基取代；且其中： 該雜環基含有_NH_部分，則該氮可視情況 自、: 基團取代； t R6每次出j見時係獨立地選自纟以下各基團組成之群： i基、硝基、氰基、羥基、胺基、巯基、胺磺醯基、 Ci-6烷基、c2.6烯基、c2.6炔基、c,_6烷氧基、 WCw炫基）胺基、a(Ci 6烧基）2胺基、C“燒基8仇_ ，其中&為0、1或2，#-(c“6烧基）胺磺醯基u_(Ci 6院 基）2胺項醯基、Cl·6烧基伽基胺基、C3.14<環基及雜環 基；其中R6每次出現時獨立地視情況在一或多個碳原子 上經一或多個Rl6取代；且其中若該雜環基含有=沐或_8_ 140628.doc 201002728 部分’則該氮可視情況經一 況經一或兩個側氧基取代； 部分’則該氮可視情況經選 m為0或1 ; 個側氧基取代且該硫可視情 且其中若該雜環基含有_NH_ 自Rl3之基團取代；

   p為 0、1、2或 3 ; B環為C：3_M碳環基或雜環基；其 -NH-部分，則該氮可視情況經選自 其中若該雜環基含有=N_或部分， 一個側氧基取代且該硫可視情況經 代； 中若該雜環基含有 Rl5之基團取代；且 則該氮可視情況經 一或兩個側氧基取 R R8 ' R 、R及尺16為碳上之取代基，其每4 出現時係獨立地選自以、石肖基、氰基、經基、胺基、 叛基、胺甲釀基、魏基、胺石黃醯基U基、C2J 基、C2_6炔&、Cl_6烷氧基、c“烷醯基、C]—烷醯基章 基'mc,.6烧基）胺基m院基）2胺基、Ci㈣ 基胺基n烧基）胺甲酿基、#具((：1_6烧基）2胺甲酿 基、Cl-6 烧基 S(〇)a-，其中 4〇、U2，Ci6Mg、 c〗-6烷氧幾基胺基、i(Cl.6燒基）胺磺醯基m搞 基）2胺續醯基、基伽基胺基、_l2_C3_4環基或 -L -雜環基；其中R7、R8、Rl0、r12、Rl4及Ri6彼此獨立 地可視情況在一或多個碳上經一或多個R19取代；且其中 若該雜環基含有部分，則該氮可視情況經選自r2i 之基團取代，且其中^:該雜環基含有=N_或_s_部分，則 該氮可視情況經-個側氧基取代且該硫可視情況經一或 R 140628.doc 201002728 兩個側氧基取代； L為一直接鍵、_〇_、_N ()~ ' -C(〇)- s -N(R18)C(O)-、-C(0)N(R18)-、_Sr〇、 ^ ..〇18>. A V、-S〇2N(R18)-或 _N(R’S〇2_ ; 其中R母次出現時獨立地為 d9 n n β為虱或Cn4烷基且p為〇_2 ; R9' R13^ r.7 叹K母次出現時係獨立地選 自Ci_6烧基、c3.6環貌基、Γ ^ _ Cl-6烷醯基、Cl6烷基磺醯 基、C!_6烧氧幾基、胺甲酿其 妝T 基、^v_(Ci 6烷基）胺甲醯基、 丨·6烷基）胺甲醯基、| 巷本甲基、笨甲氧羰基、苯甲醯 基及苯基磺醯基；其中R9、R"、r〗3、R15、R"及r2。彼 此獨立地可視情況在碳上經一或多個r23取代；且 R19及R23每次出現時係獨立地選自鹵基、硝基、氰 基、經基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、叛基、胺甲 醯基、巯基、胺磺醯基、曱基、乙基、甲氧基、乙氧 基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二曱基 胺基、二乙基胺基、ΛΓ_甲基_沁乙基胺基、乙醯胺基、 甲基胺甲醯基、落乙基胺曱醯基、二甲基胺甲醯 基、二乙基胺曱醯基、，甲基-iV-乙基胺甲醯基、甲 硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯 基、乙基磺醯基、曱氡羰基、乙氧羰基、甲基胺磺醯 基、乙基胺磺醯基、#，#_二甲基胺磺醯基、二乙 基胺續醯基或iV-曱基-乙基胺磺醯基。 2. 3. 4. 如請求項1之化合物，其中X為CH。 如請求項1之化合物，其中X為N。 如請求項1、2或3之化合物，其中l為-C^CHCm伸烷 140628.doc 201002728 基）。 5·如請求項1、2或3之化合物，其中l 基）。 伸烷 6. 如請求項卜2或3之化合物，其中伸烧基。 7. ::請求項】至6中任一項之化合物，其中B環為5或 方基’其中若該雜芳基含有·部分，則該氮可视 經選自R15之基團取代；且其中若該雜芳基含有二 部分，則該氮可視情況經一個側氧基取代且該 产 況經一或兩個側氧基取代。 月 8. 士刖述-月求項中任一項之化合物’其中B環為吡啶美 :嗪基 ' 嘴唆基或嗟絲，其中吼咬基、。比嗪基、二定 土或喧唾基之各巧·可獨立地視情況經一個側氧基取 代，且其中該噻唑基之_s_ 基取代。 刀J祝障況經一或兩個側氧 9. 如请求項1至6令任_ j苜夕儿人 員之化σ物，其中Β環為雙環雜環 土，”中右該雜環基含有_ΝΗ . d15 w °ι 77，則该氮可視情況經 之基團取代；且其中若該雜環基含有=Ν_或_s_部 二’㈣氮可視情況經—個側氧基取代且該硫可視情況 經一或兩個側氧基取代。 10. 如請求項9之化合物，Α Γ1 ^ 具中為喹喏啉基或5,6-二氫 Π，3]噻唑并[4,5_岣噠 .„ Γ 奈，7 —啊’其中5,6-二氫[1，3]噻 唑开[4,5-刃噠嗓_4,7_二 纟 —鲖之各·ΝΗ-部分可獨立地視情況 、-、自R之基團取代.肖盆 戈’且，、十嗜嗔啉基或5,6-二氫[1，3] 噻唑开[4,5-司噠嗪_4 7 _ ，-—酮之各=Ν-可獨立地視情況經 140628.doc 201002728 一個側氧基取代；且其中 _ 丹甲忒5,6-—虱[1，3]噻唑并[4,5_闳 4,7-二酮之_s_部分可視情況經一或兩個㈣氧基取 代。 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 請求項中任一項之化合物，其中r、ci-成基。 σ明求項11之化合物，其中Rl為乙基。 如前述請求項中任—項之化合物，其中r2為氣。 項：任一項之化合物’其中R3為5或嶋芳 土 - «亥雜芳基可視情況在—或多個碳原子上嶝一或 多個R10取代；且其中若 、二一 、右忒雜方基含有=N-或_s-部分，則 該氮可視情況經一個側氧基取代且該硫可視情況經一或 兩個側氧基取代；且其中若該雜芳基含有他·部分，則 該氮可視情況經選自Rn之基團取代。 如請求们4之化合物，其中r3為吡啶基。 如請求項1至13中任-項之化合物，其中R、氫。 如请求項1至13中任一 I苜夕几人 員之化合物’其中R3為三甲基矽 烧基。 如岫述睛求項中任一 If /(I- yV AL, , 5 η “ 貞之化合物’其中R5為五員芳族雜 衣基，其中該雜環基可視情況在-或多個碳原…一 或多個Ri4取代·’且其中若該雜環基含有，妨部：， 則该鼠可視情況經-個側氧基取代且該硫可視情況緩一 或兩個側氧基取代；且其中若該雜環基含有_nh_部分， 則該氮可視情況經選自汉门之基團取代。 如請求項18之化合物，其中5 係選自由以下各基團組成 ,唑基、丨，3,4·噻二唑基、1/7-四唑基、 140628.doc 201002728 1，2,4-噁二唑基、1片吡唑基、3β-1，2,3,5-噁噻二唑基、 1#-咪唑基、嗎啉基、4,5-二氫-噁唑基及1//-1，2,4-三唑 基，其中該等1,3,4·噁二唑基、l，3,4-噻二唑基、li/-四 唑基、1，2,4-噁二唑基、1//_吡唑基、377-1，2,3,5-噁噻二 唑基、lif-咪唑基、嗎啉基、4,5-二氫-噁唑基及1/ί- 1，2,4-三唑基可視情況在一或多個碳原子上經一或多個 R14取代；且其中1，3,4-噁二唑基、1，3,4-·»塞二。坐基、1好- 四唑基、1，2,4-噁二唑基、吡唑基、3//-1，2,3,5-噁噻 二唑基、lif-咪唑基、4,5-二氫-噁唑基及1//-1,2,4-三唑 基之=N-部分可視情況經一個側氧基取代，且丨，3,4_噻二 唑基或該3//-1,2,3,5-噁噻二唑基之_s-部分可視情況經一 或兩個側氧基取代；且其中該1 //-四唾基、1 //-吼。坐基、 3//-1，2,3,5-噁噻二唑基、1//_咪唑基、嗎啉基或該1//_ 1，2,4-三唑基之_ΝΗ·部分可視情況經選自r丨7之基團取 代。 20. 如請求項18或19之化合物，其中rm係選自由Ci 4烷基或 經基組成之群。 21. 如請求項18、19或2〇之化合物，其中R17為Cm烷基。 22·如請求項18之化合物，其中…為^羥基巧二‘噁二唑_2_ 基。 23_如前述請求項中任-項之化合物，其中m為〇。 24. 如則述請求項中任一項之化合物，其中p為〇。 25. 如剛述請求項中任一項之化合物，其中p為1。 26. 種醫藥組合物’其包含如請求項i至25中任一項之化 140628.doc 201002728 合物’或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之 賦形劑或載劑。 27. —種為需要治療之溫血動物抑制細菌dna旋轉酶及/或細 菌拓撲異構酶IV的方法，其包含向該動物投與有效量之 如請求項丨至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽。 28·—種在需要治療之溫血動物中產生抗細菌作用之方法， 其包含向該動物投與有效量之如請求項1至25中任一項 之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽。 29. —種為有需要之溫企動物治療細菌感染之方法，其包含 向该動物投與有效量之如請求項1至25中任一項之化合 物’或其醫藥學上可接受之鹽。 3 0 _如明求項2 9之方法，其中該細菌感染係選自由以下各者 組成之群：社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚及 皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、 急性中耳炎、導管相關性膿毒病、發熱性嗜中性球減少 症、骨髓炎、心内膜炎、尿道感染及由抗藥性細菌引起 之感染，該等抗藥性細菌諸如：抗盤尼西林之肺炎鏈球 菌（Penicillin-resistant Arepiococcws pnewmomae)、抗二 曱氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌（methicilHn_resistant 汾、抗二甲氧笨青黴素之表皮葡萄 球菌（methicillin-resistant epWerwWh)及 抗萬古黴素之腸道球菌（Vancomycin-Resistant Enterococci) ° 140628.doc 201002728 3 1 ·如請求項27至30中任一項之方法，其中該溫血動物為人 類。 32. 一種如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途，其係用於製造用於在溫血動物中產生 抗細菌作用之藥物。 33. 一種如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途，其係用於製造用於抑制溫血動物之細 菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶1¥之藥物。 34. —種如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療溫血動物之細 菌感染之藥物。 35. 如請求項34之用途，其中該細菌感染係選自由以下各者 組成之群：社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚及 皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、 急性中耳炎、導管相關性膿毒病、發熱性嗜中性球減少 症、月髓炎、心内膜炎、尿道感染、抗盤尼西林之肺炎 鏈球菌、抗二甲氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌、抗二甲 乳笨青黴素之表皮葡萄球菌及抗萬古黴素之腸道球菌。 36. 如請求項32至35中任—項之用途，其中該溫血動物為人 類。 3 7.如明求項丨至25中任—項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其係用於在溫血動物中產生抗細菌作用。 3 8. ^ β月求項丄至25中任—項之化合物，或其醫藥學上可接 又之鹽’其係用於抑制溫血動物之細菌〇财旋轉酶及/或 140628.doc 201002728 拓撲異構酶ιν。 3 9.如請求項1至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其係用於治療溫血動物之細菌感染。 40.如請求項1至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其係用於治療社區型感染肺炎、醫院型感染肺 炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、 急性竇炎、急性中耳炎、導管相關性膿毒病、發熱性嗜 中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿道感染、抗盤尼 西林之肺炎鏈球菌、抗二曱氧苯青黴素之金黃色葡萄球 菌、抗二曱氧苯青黴素之表皮葡萄球菌或抗萬古黴素之 腸道球菌。 140628.doc 10- 201002728 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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