TW201904970A

TW201904970A - 抗微生物劑及製造及使用方法

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Publication number: TW201904970A
Application number: TW107120771A
Authority: TW
Inventors: 愛林 M 杜非; 亞秀克哈達查杰; 樓譚 F 肯尤; 約瑟夫 A 伊波利透; 安德魯馬納
Original assignee: 美商梅林塔療法公司
Priority date: 2017-06-19
Filing date: 2018-06-15
Publication date: 2019-02-01
Also published as: EP3642205A1; US20210147422A1; US12234238B2; US20210171533A1; WO2018236692A1; AU2018288665A1

Abstract

本發明大體上係關於抗微生物化合物以及製造與使用該等化合物之方法的領域。此等化合物適用於治療、預防人類及動物中微生物感染，降低人類及動物中微生物感染之風險以及延遲人類及動物中微生物感染之發作。在一些實施例中，本發明提供式(AA)化合物：

Description

抗微生物劑及製造及使用方法

本發明係關於抗微生物化合物，且更尤其關於適用於治療、預防微生物感染及降低微生物感染風險之吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-酮。

自從20世紀20年代發現青黴素（penicillin）以及20世紀40年代發現鏈黴素（streptomycin）以來，已發現及專門設計出許多用作抗生素試劑的新穎化合物。曾經認為使用此類治療劑可完全控制或根除傳染病。然而，此類觀點被持續進化出對當前有效治療劑耐藥之細胞或微生物菌株動搖。幾乎每一種針對臨床使用所開發之抗生素試劑最終都遭遇出現抗藥性細菌的問題。舉例而言，已研發革蘭氏陽性細菌之抗藥性菌株，諸如二甲氧苯青黴素抗性葡萄球菌、青黴素抗性鏈球菌及萬古黴素抗性腸球菌。抗藥性細菌可導致對於受感染患者而言嚴重且甚至致命的後果。參見例如Lowry, F.D. 「Antimicrobial Resistance: The Example ofStaphylococcus aureus ,」J . Clin . Invest ., 第111卷, 第9期, 第1265-1273頁 (2003)；及Gold, H.S.及Moellering, R.C., Jr., 「Antimicrobial-Drug Resistance,」N . Engl . J . Med . , 第335卷, 第1445-53頁 (1996)。

數十年來，新型抗細菌劑之發現及研發一直係許多醫藥公司之主要焦點。然而，近年來已有公司自此研究及藥物研發領域退出，從而導致極少新抗生素進入市場。新型抗生素之匱乏尤其令人困擾，在醫院及社區環境中對當前療法之細菌抗性日益提高的時候尤其如此。

研發新型抗微生物化合物之一種方法為設計細菌核糖體功能之調節劑，例如抑制劑。藉由調節或抑制細菌核糖體功能，抗微生物化合物可干擾諸如RNA翻譯及蛋白質合成之基本過程，進而提供抗微生物效果。實際上，已知某些抗生素化合物，諸如紅黴素、克林達黴素(clindamycin)及利奈唑胺(linezolid)與核糖體結合。

本發明大體上係關於抗微生物化合物及製造及使用方法之領域。此等化合物及其互變異構體適用於治療、預防人體及動物內之微生物感染，降低微生物感染之風險，或延遲微生物感染之發作。本發明亦提供此等化合物及互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本申請案提供式(AA)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： J選自； X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代； Z選自； R₁ 選自H、C₁ _- ₃ 烷基及C₂ _- ₄ 烯基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環；或R₁ 及R₃ 連同其等所附接之氮及硫原子以及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基及C₃ _- ₆ 環烷基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基及3員至6員雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經OH取代； Q選自C₁ _- ₂ 伸烷基或-C(O)-； R₂₁ 選自H、視情況經1-3個鹵基取代之C₁ _- ₆ 烷基； R₈ 選自H及鹵素；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基、OC(NH)NH₂ 及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

本文中亦提供式(A)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代； Z選自； R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基及3員至6員雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經OH取代； Q選自C₁ _- ₂ 伸烷基或-C(O)-； R₂₁ 選自H、視情況經1-3個鹵基取代之C₁ _- ₆ 烷基； R₈ 選自H及鹵素；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

本文中亦提供式(I)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代； R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基及3員至6員雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：; 其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：; R₈ 選自H及鹵素；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

本文中亦提供式(II)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基或C₃ _- ₆ 雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：; R₈ 選自H及鹵素； R₉ 選自H及鹵素； R₁₀ 選自H、鹵素、C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基及C₃ _- ₆ 環烷基； R₁₁ 選自C₁ _- ₃ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基及C₃ _- ₆ 環烷基，其中該C₁ _- ₃ 烷基視情況經一或多個R^b 取代； R₁₇ 選自H、鹵素及C₁ _- ₆ 烷基；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自OR^c 、-C(O)OR^c 及-(O)芳基，其中該芳基視情況經一或多個R^d 取代；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、-C(O)芳基及芳基；且各R^d 係C₁ _- ₃ 烷基。

本文中亦提供式(III)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 及-SC(NH)NH₂ ； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：； R₈ 選自H及鹵素； R₁₂ 選自H、鹵素及C₁ _- ₆ 烷基； R₁₃ 選自H、鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ ，其中C₁ _- ₆ 烷基視情況經OR^c 及芳基中之一或多者取代； R₁₄ 選自H及芳基；或R₁₃ 及R₁₄ 連同其等所附接之碳原子形成5員或6員環烷基環； R₁₅ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

在一些實施例中，本文中提供醫藥組合物，其包含式(AA)、式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。

在一些實施例中，本文中提供治療微生物感染之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(AA)、式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥學上可接受之組合物。

在一些實施例中，本文中提供預防微生物感染之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(AA)、式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥學上可接受之組合物。

在一些實施例中，本文中提供降低微生物感染風險之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(AA)、式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥學上可接受之組合物。

在一些實施例中，本文中提供延遲微生物感染發作之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(AA)、式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥學上可接受之組合物。

在一些實施例中，本文中提供式(AA)、式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防或減少個體中之微生物感染之藥劑中的用途。

在一些實施例中，本文中提供式(AA)、式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防或減少個體中之微生物感染。

另外，本發明提供合成前述化合物及其互變異構體，及該等化合物及互變異構體之醫藥學上可接受之鹽的方法。在合成之後，有效量之化合物或其互變異構體、或該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽中的一或多者可用醫藥學上可接受之載劑調配以用於向人類或動物投與以用作抗微生物劑，尤其作為抗細菌劑。在某些實施例中，本發明之化合物適用於治療、預防微生物感染，降低微生物感染之風險，或延遲微生物感染之發作或用於製造供治療、預防微生物感染，降低微生物感染之風險，或延遲微生物感染發作用之藥劑。

因此，化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其調配物可例如經由口服、非經腸、靜脈內、經耳、經眼、經鼻或局部途徑投與以向人類或動物提供有效量之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

可參考以下詳細描述及申請專利範圍更加充分理解本發明之前述及其他態樣及實施例。

相關申請案之交叉參考 本申請案主張2018年6月6日申請之美國臨時申請案系列號62/681,498；2018年4月20日申請之系列號62/660,782；2018年4月20日申請之系列號62/660,747；2018年2月21日申請之系列號62/633,554；2018年2月21日申請之系列號62/633,454；2017年12月1日申請之系列號62/593,445；2017年6月20日申請之62/522,574；及2017年6月19日申請之62/521,835的優先權，該等臨時申請案各自以全文引用之方式併入本文中。

本發明利用基於結構之藥物設計方法以用於發現及研發新型抗微生物劑。此方法以核糖體之高解析度X射線晶體開始以設計具有特定化學結構、核糖體結合特徵及抗微生物活性之新類別之抗微生物化合物。此基於結構之藥物發現方法描述於以下公開案中：Franceschi, F.及Duffy, E.M., 「Structure-based drug design meets the ribosome」,Biochemical Pharmacology , 第71卷, 第1016-1025頁 (2006)。

基於此基於結構之藥物設計方法，本發明描述適用於治療人類及動物內之細菌感染之新化學類別的抗微生物化合物。不受理論限制，認為此等化合物藉由與核糖體結合抑制細菌核糖體功能。藉由利用此等核糖體結合位點，本發明之抗微生物化合物可提供比目前可用之抗生素化合物更佳的活性，尤其對細菌之抗藥性菌株之活性。

本發明因此滿足對具有對抗病原菌生物體之活性的新型抗微生物劑，尤其對抗微生物劑之重要的持續需求。

本發明提供可用作抗微生物劑，更尤其用作抗細菌劑之化合物或其互變異構體之家族。

本發明亦包括化合物及互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

本文所揭示之化合物或其互變異構體、或該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽可具有不對稱中心。含有不對稱經取代原子之本發明的化合物或其互變異構體、該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽可以光學活性或外消旋形式分離。化合物之光學活性形式可例如藉由溶解外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。烯烴、C=N雙鍵及類似者之許多幾何異構體亦可存在於本文所揭示之化合物或其互變異構體、或該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受的鹽中，且全部此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明之化合物或其互變異構體、或該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受的鹽之順式及反式幾何異構體經描述且可分離為異構體混合物或單獨的異構形式。除非特定立體化學或異構形式特別指定，否則欲為結構之所有對掌性、非對映異構、外消旋及幾何異構形式。認為用於製備本發明之化合物或其互變異構體、或該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受的鹽及本文中所製備之中間產物之全部方法係本發明之一部分。亦認為所展示或所描述化合物之所有互變異構體為本發明之一部分。此外，本發明亦包括本文所揭示之化合物之代謝物。

本發明亦提供經同位素標記之化合物或其互變異構體、或該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受的鹽，其與本發明之化學式中所列舉之彼等相同，且亦提供原子質量或質量數不同於自然界中最常發現之原子質量或質量數之原子對一或多個原子之置換。可併入至本發明之化合物或其互變異構體、或該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受的鹽中之同位素之實例包括氫、碳、氮及氟之同位素，諸如³ H、¹¹ C、¹⁴ C及¹⁸ F。

含有前述同位素及/或其他原子之同位素之本發明的化合物或其互變異構體、或該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽處於本發明之範疇內。本發明之經同位素標記之化合物或其互變異構體、或該等化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，例如諸如³ H及¹⁴ C之放射性同位素所併入之彼等適用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚(亦即³ H)及碳-14(亦即¹⁴ C)同位素因其製備簡易性及可偵測性而尤其較佳。¹¹ C及¹⁸ F同位素尤其適用於正電子發射斷層攝影法(positron emission tomography；PET)。PET適用於腦成像。另外，用較重之同位素(諸如氘，亦即² H)進行取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，亦即增加之活體內半衰期或降低之劑量需求且因此可在某些情況下為較佳的。具有本文中所揭示之式之經同位素標記的化合物或其互變異構體、或該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽一般可如本文所揭示之程序、方案及/或實例中所描述藉由用輕易可用之經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。在一個實施例中，本文所揭示之化合物或其互變異構體、或該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受的鹽並未經同位素標記。

當在任何成份中或式中出現超過一次任何變數(例如R)時，其在每次出現時之定義獨立於其在每次其他出現時的定義。因此，舉例而言，若展示基團經一或多個R部分取代，則R在每次出現時獨立於R之定義選擇。此外，取代基及/或變數之組合僅在此類組合在指定原子之正常價內產生穩定化合物時才為可容許的。

當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則此取代基可鍵結至該環上之任何原子。若所列取代基未指示此類取代基鍵結至指定化學式之化合物的其餘部分的原子，則此類取代基可經此類取代基中的任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。

在本發明之化合物、或其互變異構體、或該等化合物或其互變異構體之醫藥學上可接受之鹽含有氮原子的情況下，此等在適當時可藉由用氧化劑(例如間氯過氧苯甲酸(mCPBA)及/或過氧化氫)處理轉化為N -氧化物。因此，認為所展示及所主張之氮原子視需要涵蓋所展示之氮與其N -氧化物(N→O)衍生物。在一些實施例中，本發明係關於本文所揭示之化合物或其互變異構體之N-氧化物、或該等化合物或互變異構體之醫藥學上可接受的鹽。

研發改善之抗增殖及抗感染劑之一種方法旨在提供核糖體功能之調節劑(例如抑制劑)。

核糖體係存在於原核生物及真核生物兩者中之核糖核蛋白。核糖體係負責蛋白質合成之細胞細胞器。在基因表現期間，核糖體翻譯在信使RNA中編碼至蛋白質中之遺傳資訊(Garrett等人 (2000) 「The Ribosome : Structure , Function , Antibiotics and Cellular Interactions , 」 American Society for Microbiology, Washington, D.C.)。

核糖體包含兩種非等效核糖核蛋白亞單位。較大亞單位(亦稱為「大核糖體亞單位」)之尺寸約為較小亞單位(亦稱為「小核糖體亞單位」)之兩倍。小核糖體亞單位結合信使RNA (mRNA)且介導翻譯保真度所依賴之mRNA與轉移RNA (tRNA)反密碼子之間的相互作用。大核糖體亞單位催化肽鍵形成(亦即蛋白質合成之肽基轉移酶反應)且至少包括稱為胺基醯基、肽基及出口位點之三種不同tRNA結合位點。胺基醯基位點或A-位點容納進入的胺基醯基tRNA，後者促進其胺基酸成為生長肽鏈。此外，A-位點之A空間為重要的。肽基位點或P-位點容納肽基-tRNA錯合物，亦即tRNA與其作為生長肽鏈部分之胺基酸。出口或E-位點在脫醯tRNA將其胺基酸供給至生長多肽鏈之後將其容納。

1. 定義「異構性」意謂化合物具有相同分子式，但其原子鍵結性質或順序或其原子空間排列不同。其原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且不重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」或有時稱為光學異構體。鍵結至四個不相同取代基之碳原子稱為「對掌性中心」。

「對掌性異構體」意謂具有至少一個對掌性中心之化合物。具有一個對掌性中心之化合物具有對掌性相反之兩種對映異構形式且可以獨立對映異構體或以對映異構體之混合物形式存在。含有等量相反對掌性之獨立對映異構形式之混合物稱為「外消旋混合物」。具有超過一個對掌性中心之化合物具有2ⁿ ^- ¹ 個對映異構對，其中n係對掌性中心之數目。具有超過一個對掌性中心之化合物可以獨立非對映異構體之形式或以非對映異構體之混合物形式存在，稱為「非對映異構混合物」。當存在一個對掌性中心時，立體異構體之特徵可為對掌性中心之絕對組態(R或S)。絕對組態係指在連接至對掌性中心之取代基空間中的排列。根據Cahn、Ingold及Prelog之順序規則 ( Sequence Rule ) 將考慮中連接至對掌性中心之取代基分級。(Cahn等人,Angew . Chem . Inter . Edit . 1966, 5, 385; errata 511；Cahn等人,Angew . Chem . 1966, 78, 413；Cahn及Ingold,J . Chem . Soc . 1951 (London), 612；Cahn等人,Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J.,Chem . Educ . 1964, 41, 116)。

「幾何異構體」意謂因圍繞雙鍵之位阻旋轉而存在之非對映異構體。此等組態按其名稱分為前綴順式及反式，或Z及E，此表明根據Cahn-Ingold-Prelog規則基團在分子中雙鍵之同側或對側。

另外，本申請案中論述之化合物包括其全部阻轉異構體。「阻轉異構體」係其中兩種異構體之原子以不同方式進行空間排列之立體異構體類型。阻轉異構體因為由圍繞中心鍵之大基團旋轉受阻引起之受限旋轉而存在。此類阻轉異構體通常以混合物形式存在，然而，由於層析技術之最近進展，已有可能在選定情況下分離兩種阻轉異構體之混合物。

本發明之某些化合物可以互變異構形式存在，其亦意欲涵蓋於本發明之範疇內。「互變異構體」係指其結構之原子排列明顯不同，但呈簡單且快速平衡形式存在之化合物。應瞭解，本發明之化合物可描繪為不同互變異構體。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，全部互變異構形式均意欲處於本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構形式。

本發明之化合物及醫藥學上可接受之鹽可呈一或多種互變異構形式存在，包括烯醇及亞胺形式以及酮及烯胺形式，以及幾何異構體及其混合物。所有此類互變異構形式均包括於本發明之範疇內。互變異構體以溶液中互變異構體集合之混合物形式存在。在固體形式中，通常以一種互變異構體佔主導。即使可描述一種互變異構體，本發明仍包括本文所揭示之化合物之所有互變異構體。

互變異構體係兩種或更多種結構異構體中之一者，其呈平衡存在且容易自一種異構形式轉化為另一種異構形式。此反應導致氫原子之形式遷移，伴隨著相鄰共軛雙鍵之移位。在可能發生互變異構化之溶液中，可以達成互變異構體之化學平衡。互變異構體之精確比率視數種因素而定，包括溫度、溶劑及pH值。可藉由互變異構化互相轉化之互變異構體之概念稱為互變異構現象。

在可能的各種類型之互變異構現象中，通常觀測到兩種。在酮-烯醇互變異構現象中，出現電子及氫原子之同時移位。葡萄糖及其他糖所展現之環-鏈互變異構現象由於糖鏈分子中之醛基(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)反應以為其提供環狀(環形)形式而出現。

互變異構化藉由以下催化：鹼：1.去質子化；2.非定域陰離子之形成(例如烯醇化物)；3.不同陰離子位置處之質子化；酸：1.質子化；2.非定域陽離子之形成；3.鄰接於陽離子之不同位置處之去質子化。

常見互變異構對包括：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、雜環(例如核鹼基鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧啶中)中之醯胺-亞胺酸互變異構現象、胺-烯胺及烯胺-烯胺。出於說明性目的包括以下實例，且本發明不限於實例：，。

如本文所用，術語「經取代」意謂指定原子(通常為碳、氧或氮原子)上之任何一或多個氫經指定基團之選擇置換，其限制條件為不超過指定原子之正常原子價，且取代導致穩定化合物。當取代基為酮基或側氧基(亦即=O)時，則原子上之2個氫經置換。如本文所使用之環雙鍵係在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如C=C、C=N、N=N等)。

如本文所用，「烷基」意欲包括具有指定碳原子數之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，C₁ _- ₄ 意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 及C₄ 。C₁ _- ₆ 烷基意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 及C₆ 烷基且C₁ _- ₈ 意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C₇ 及C₈ 。烷基之一些實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、正庚基及正辛基。

如本文所用，「烯基」意欲包括任一直鏈或分支鏈組態之烴鏈及可沿著鏈在任何穩定點中出現之一或多個不飽和碳-碳鍵，諸如乙烯基及丙烯基。舉例而言，C_2-6 烯基意欲包括C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 及C₆ 烯基且C_2-8 意欲包括C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C₇ 及C₈ 。

如本文所用，「伸烷基」意欲包括係二價基團，亦即具有兩個附接點之部分。為二價基團之此類伸烷基部分之非限制性實例係-CH₂ CH₂ -，亦即經由各末端碳原子共價鍵結於分子其餘部分之C₂ 烷基。伸烷基二價基團亦稱為「伸烷基」自由基。伸烷基在一個或若干個位置處可為飽和或不飽和的(例如含有-CH=CH-或-CºC-亞單位))。在一些實施例中，伸烷基包括1至9個碳原子(例如1至6個碳原子、1至4個碳原子、或1至2個碳原子)。伸烷基之一些實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸第二戊基及新伸戊基。

如本文所用，「環烷基」意欲包括飽和或不飽和非芳族環基團，諸如環丙基、環丁基或環戊基。C₃ _- ₈ 環烷基意欲包括C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C₇ 及C₈ 環烷基。環烷基可包括多個螺環或稠合環。

除非另外規定，否則如本文所用，術語「雜環烷基」係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S或Se)之飽和或不飽和非芳族3員至8員單環、7員至12員雙環(稠合、橋連或螺環)、或11員至14員三環環系統(稠合、橋連或螺環)。含有稠合芳環之雜環烷基可經由包括稠合芳環之成環原子之任何成環原子連接。在一些實施例中，雜環烷基係單環4員至6員雜環烷基，其具有獨立地選自氮、氧或硫之1或2個雜原子且具有一或多個氧化環成員。在一些實施例中，雜環烷基係單環或雙環4員至10員雜環烷基，其具有獨立地選自氮、氧或硫之1、2、3或4個雜原子且具有一或多個氧化環成員。雜環烷基之實例包括但不限於哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、嗎啉基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基及類似基團。

除非另外規定，否則如本文所用，「胺」或「胺基」係指未經取代之-NH₂ 。

如本文所用，「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘取代基。

如本文所用，「鹵烷基」意欲包括具有指定碳原子數、經一或多個鹵素取代之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基(例如-C_v F_w H_2v _- _w ₊ ₁ ，其中v = 1至3且w = 1至(2v+1))。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基及五氯乙基。

如本文所用，術語「鹵烷氧基」係指如本文所定義之烷氧基，其經一或多個鹵素取代。鹵烷氧基之實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。

如本文所用，「烷氧基(alkoxyl/alkoxy)」係指具有經由氧橋連接之指定碳原子數之如上文所定義的烷基。C₁ _- ₆ 烷氧基意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 及C₆ 烷氧基。C₁ _- ₈ 烷氧基意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C₇ 及C₈ 烷氧基。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、第二戊氧基、正庚氧基及正辛氧基。

如本文所用，「芳基」包括具有芳香性之基團，其包括具有至少一個芳環且在環結構中不含有任何雜原子之「共軛」或多環系統。芳基可為單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)。術語「C_n _- _m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子。在一些實施例中，芳基係苯基或萘基。

如本文所用，術語「芳族雜環(aromatic heterocycle/aromatic heterocyclic)」或「雜芳基」環意欲意謂穩定的5、6、7、8、9、10、11或12員單環或雙環芳環，其由碳原子及一或多個雜原子(例如獨立地選自氮、氧及硫之1或1-2個或1-3個或1-4個或1-5個或1-6個雜原子)組成。就雙環芳族雜環(heterocyclic/heterocycle)或雜芳基環而言，僅兩個環中之一者需要為芳族(例如2,3-二氫吲哚)，儘管兩個環均可為芳族(例如喹啉)。第二環亦可如上文針對雜環所定義稠合或橋連。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R係H或如所定義之另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)_p ，其中p = 1或2)。在某些化合物中，芳族雜環中S及O原子之總數不超過1。

芳族雜環(aromatic heterocycles/aromatic heterocyclics)或雜芳基之實例包括但不限於吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、苯并噁二唑基、咔唑基、4aH -咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋吖基、咪唑基、咪唑啉基、1H -吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、甲基苯并三唑基、甲基呋喃基、甲基咪唑基、甲基噻唑基、萘啶基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H - 喹嗪基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、三唑并嘧啶基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基及1,3,4-三唑基。

術語「羥基烷基」意謂如上文所定義之烷基，其中烷基經一或多個OH基團取代。羥基烷基之實例包含HO-CH₂ -、HO-CH₂ -CH₂ -及CH₃ -CH(OH)-。

如本文所用之術語「氰基」意謂具有藉由參鍵與氮原子連接之碳原子的取代基，亦即C≡N。

如本文所用，「側氧基」意謂「=O」基團。

如本文所用，片語「醫藥學上可接受」係指彼等化合物或其互變異構體、或其鹽、物質、組合物及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相匹配。

如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物或其互變異構體之衍生物，其中母化合物或其互變異構體藉由製備母化合物或其互變異構體之其酸或鹼鹽來改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之礦物質或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成之母化合物或其互變異構體之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括但不限於衍生自選自以下之無機及有機酸之彼等：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、二碳酸、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙醇醯基對胺苯基胂酸、己基間苯二酚酸、海巴胺酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘化物、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、丁二酸、胺基磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸及甲苯磺酸。

本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物或其互變異構體合成。一般而言，此類醫藥學上可接受之鹽可藉由以下製備：使此等化合物或其互變異構體之游離酸或鹼形式與化學計算量之合適鹼或酸在水或有機溶劑中，或在兩者之混合物中反應；一般而言，較佳的係非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適合鹽之清單發現於Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第18版, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, 第1445頁 (1990)中。

如本文所用，「穩定化合物」及「穩定結構」意謂指示足夠穩固能經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。

如本文所用，術語「治療」意謂提供治療性干預以治癒或改善感染。在一些實施例中，「治療」係指出於治療目的投與如本文所提供之化合物或醫藥組合物。術語「治療性治療」係指向已患有疾病之患者投與治療，因此產生治療有益之效果，諸如改善現有症狀；改善症狀之潛在代謝誘因；推遲或預防病症之進一步進展；及/或降低將產生或預期產生之症狀之嚴重程度。

如本文所用，術語「預防」如本文所用意謂例如當患者或個體易患感染或處於罹患感染風險下時完全或近似完全防止感染發生。預防亦可包括抑制感染，亦即遏制感染進展。

如本文所用，術語「降低……之風險」如本文所用意謂當患者或個體易患感染或處於罹患感染風險下時降低感染發生之似然性或機率。

如本文所用，「不飽和」係指化合物具有至少一個不飽和度(例如至少一個複鍵)且包括部分及完全不飽和化合物。

如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指本發明之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽(包括化合物及/或其互變異構體之組合及/或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽)在作為抗微生物劑單獨或組合投與時足以引發生物活性的量。舉例而言，有效量係指存在於組合物、調配物中或向受體患者或個體提供之醫療裝置上的化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽足以引發生物活性，例如抗感染活性，諸如抗微生物活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗病毒活性、或抗寄生蟲活性的量。

術語「預防有效量」意謂本發明之化合物或化合物之互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽(包括化合物及/或其互變異構體之組合，及/或其醫藥學上可接受之鹽)在作為抗微生物劑單獨或組合投與時足以預防感染或降低感染風險的量。舉例而言，預防有效量係指存在於組合物、調配物中，或向受體患者或個體提供之醫療裝置上的化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽足以預防由於手術程序或侵入性醫療程序而引起之感染或降低該感染風險的量。

如本文所用，術語「暴露(expose/exposure/exposed)」意謂個體以任何方式與細菌或其任何組分(例如細菌細胞壁、細菌細胞膜、細菌核酸、細菌聚核苷酸、細菌蛋白質、細菌多肽、細菌孢子及細菌毒素)接觸。舉例而言，個體可藉由攝取、吸入或觸碰含有細菌或其任何組分之任何事物暴露於細菌或其任何組分。細菌以及細菌組分(例如細菌細胞壁、細菌細胞膜、細菌核酸、細菌聚核苷酸、細菌蛋白質、細菌多肽、細菌孢子及細菌毒素)可導致個體中之感染或感染症狀。可導致感染之細菌組分之實例係細菌孢子。

如本文所用，「疑似暴露」意謂儘管尚不知曉，但有一定可能個體已暴露於微生物(例如細菌)且因此處於微生物(細菌)感染，諸如細菌感染之風險下。在一些實施例中，「疑似暴露」意謂個體暴露於微生物(例如細菌)之可能性大於50%。

如本文所用，微生物感染(例如細菌感染)之「症狀」可為不管個體之主觀感受或感覺，暴露或疑似暴露於細菌之個體不正常、身體不佳或不舒適之任何適應症。「症狀」包括但不限於頭痛、胃痛、腹部痙攣、腹痛、肌肉痛、發燒、腹瀉、嘔吐、咳嗽、虛弱、疲勞、酸痛、皮疹或皮膚上之腫塊、任何身體部位(皮膚、頭部、眼睛、耳朵、鼻、嘴、軀體、肢體、臂、手部、腿部、腳部等)之傷口，以及任何組織或器官(皮膚、骨骼、血液、淋巴、腸、胃、胰臟、腦、心臟、肺、肝、脾、腎、膀胱、卵巢等)異常。

若細菌可藉由常規方法、製程或技術且使用此項技術中可用之常見材料、試劑及裝置製備或擴散，或藉由方法、製程或技術且使用接受極少此項技術中之訓練或未接受此項技術中之訓練的非專業人士可獲得及可操作或使用之材料、試劑及裝備製備或擴散，則細菌「容易製備或擴散」。

術語「適度發病率」係指不小於10%、不小於15%、不小於20%、不小於25%、不小於30%、不小於35%、不小於40%、或不小於45%之發病率。術語「高發病率」係指不小於50%、不小於55%、不小於60%、不小於65%、不小於70%、不小於75%、不小於80%、不小於85%、不小於90%或不小於95%之發病率。

術語「適度死亡率」係指不小於10%、不小於15%、不小於20%、不小於25%、不小於30%、不小於35%、不小於40%、或不小於45%之死亡率。術語「高死亡率」係指不小於50%、不小於55%、不小於60%、不小於65%、不小於70%、不小於75%、不小於80%、不小於85%、不小於90%或不小於95%之死亡率。

術語「抗性(resistance/resistant)」係指如臨床及實驗室標準協會(Clinical and Laboratories Standards Institute；CLSI)及/或食品與藥物管理局(Food and Drug Administration；FDA)所定義之抗生素/生物體標準。

如本文中所用，術語「多重抗藥性(multi-drug resistance/multi-drug resistant)」或「MDR」係指所獲得的對至少兩種抗微生物劑之非易感性，例如對三個或超過三個抗微生物類別中之一種試劑之抗性。如本文所用，術語「極端抗藥性」、「廣泛抗藥性」或「XDR」係指所獲得的對除兩種或少於兩種抗微生物類別之外的全部抗微生物類別中之至少一種試劑之非易感性。舉例而言，細菌分離株僅易受一個或兩個類別影響。因此，XDR細菌分離株始終係MDR細菌分離株，但MDR細菌分離株不必係XDR細菌分離株。舉例而言，XDR微生物係僅易受一個或兩個抗微生物類別影響之綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )分離株，諸如僅易受多黏菌素(例如黏菌素)影響或僅易受本文所描述之吡咯并胞嘧啶化合物影響之綠膿桿菌分離株。參見例如Magiorakos等人,Clin . Microbial Infect . 2012; 18: 268-281，其內容以全文引用之方式併入本文中。

術語「個體」包括已經獲得或容易獲得或疑似獲得微生物感染(例如細菌感染)之動物。個體之實例包括動物，諸如家畜(例如牛、豬、馬、山羊、兔、綿羊、雞等)、實驗室動物(小鼠、大鼠、猴子、黑猩猩等)、寵物(例如狗、貓、雪貂、倉鼠等)、鳥類(例如雞、火雞、鴨、鵝、烏鴉、渡鴉、麻雀等)、靈長類動物(例如猴子、大猩猩、黑猩猩、倭黑猩猩及人類)及其他動物(例如松鼠、浣熊、小鼠、大鼠等)。在一些實施例中，個體係小鼠或大鼠。在又一實施例中，個體係牛、豬或雞。在另一實施例中，個體係人類。

如本文所用，術語ESBL係超光譜β-內醯胺酶。術語KPC係肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae )碳青黴烯酶。

如本文所用，術語急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)涵蓋可互換使用之複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)及複雜皮膚及軟組織感染(cSSTI)。術語非複雜皮膚及皮膚結構感染(uCSSSI)及非複雜皮膚及軟組織感染(uCSSTI)可互換使用。

如本文所用，術語「spp.」係物種之縮寫。

如本文所用，術語「本發明之化學式」或「本文所揭示之化學式」包括以下化學式中之一或多者：(AA)、(A)、(I)、(II)及(III)。

如本文所用，術語「本發明之化合物」或「本文所揭示之化合物」包括本發明之化學式之一或多種化合物或本文明確揭示之化合物。

當與數值範圍結合使用時，術語「約」藉由向上或向下擴展所闡述數值之邊界來調整其範圍。一般而言，術語「約」在本文中用以修改數值到所陳述值上方及下方10%之偏差。因此，「約10」意謂9至11。

除非另外指明，否則本文所用之所有百分比及比率均以重量計。

貫穿本說明書，當組成描述為具有、包括或包含特定組分時，或當方法描述為具有、包括或包含特定方法步驟時，預期本發明之組成亦基本上由所列舉組分組成或由所列舉組分組成，且本發明之方法亦基本上由所列舉處理步驟組成或由所列舉處理步驟組成。此外，應瞭解，步驟次序或用於執行某些動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。此外，可同時進行兩個或超過兩個步驟或動作。

2. 本發明 之化合物 或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： J選自； X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代； Z選自； R₁ 選自H、C₁ _- ₃ 烷基及C₂ _- ₄ 烯基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環；或R₁ 及R₃ 連同其等所附接之氮及硫原子以及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基及C₃ _- ₆ 環烷基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基及3員至6員雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經OH取代； Q選自C₁ _- ₂ 伸烷基或-C(O)-； R₂₁ 選自H、視情況經1-3個鹵基取代之C₁ _- ₆ 烷基； R₈ 選自H及鹵素；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基、OC(NH)NH₂ 及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

在式(AA)之一些實施例中，J係。

在式(AA)之一些實施例中，X係視情況經一或多個R^X 取代之苯基。舉例而言，X係經一或多個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，X係經兩個鹵素取代之苯基。舉例而言，X係經氟及氯取代之苯基。

在式(AA)之一些實施例中，Z係。

在式(AA)之一些實施例中，R₁ 選自H、C₁ _- ₃ 烷基及C₂ _- ₄ 烯基；R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₁ 及R₃ 連同其等所附接之氮及硫原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環。

在式(AA)之一些實施例中，R₄ 係H。

在式(AA)之一些實施例中，R₅ 係H。

在式(AA)之一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式之環：。

在式(AA)之一些實施例中，R₈ 選自H及鹵素。舉例而言，R₈ 係H。

在式(AA)之一些實施例中，各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基及C₁ _- ₄ 鹵烷基。舉例而言，各R^X 係鹵素(例如氟或氯)。

在式(AA)之一些實施例中，J係；X係經一或多個鹵素取代之苯基(例如X係經氟及氯取代之苯基)；Z係；R₁ 選自C₁ _- ₃ 烷基及C₂ _- ₄ 烯基；R₂ 係H；R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₁ 及R₃ 連同其等所附接之氮及硫原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環；R₄ 係H；R₅ 係H；R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式之環：；且R₈ 選自H及鹵素(例如R₈ 係H)。

在一些實施例中，本申請案提供式(A)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代； Z選自； R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基及3員至6員雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經OH取代； Q選自C₁ _- ₂ 伸烷基或-C(O)-； R₂₁ 選自H、視情況經1-3個鹵基取代之C₁ _- ₆ 烷基； R₈ 選自H及鹵素；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

在一些實施例中，本申請案提供式(I)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代； R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基及3員至6員雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：；其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：； R₈ 選自H及鹵素；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

在式(I)之一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且兩外兩者係甲基。在一些實施例中，R₁ 係H；且R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環。舉例而言，R₁ 係H；且R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成咪唑啉。

在式(I)之一些實施例中，R₄ 係H。在一些實施例中，R₄ 係C₁ _- ₃ 烷基。

在式(I)之一些實施例中，R₅ 及R₇ 中之一者係H且另一者係C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₅ 係H且R₇ 係C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成，其中該環之碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。

在式(I)之一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成，其中該環之碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。

在式(I)之一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式之環：。在一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。

在式(I)之一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代。在式(I)之一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式之環：。在一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。

在式(I)之一些實施例中，R₆ 選自H及視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₆ 係H。在一些實施例中，R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₆ 係視情況經一或多個選自由氟、溴及OH組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。

在式(I)之一些實施例中，R₆ 係視情況經OR^a 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R^a 係H。在一些實施例中，R^a 係C₁ _- ₆ 烷基。

在式(I)之一些實施例中，R₆ 係經-SC(NH)NH₂ 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₆ 係視情況經鹵素取代之C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₆ 係視情況經氟取代之C₁ _- ₆ 烷基。

在式(I)之一些實施例中，X選自5員雜環基環及苯基，其中5員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代。舉例而言，X係視情況經一或多個R^X 取代之5員雜環基環。在一些實施例中，X係視情況經一或多個R^X 取代之吡咯啶基。在一些實施例中，X係視情況經一或多個R^X 取代之2-或3-吡咯啶基。在一些實施例中，X係視情況經一或多個R^X 取代之苯基。舉例而言，X係視情況經三個R^X 取代之苯基。

在式(I)之一些實施例中，R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代。在一些實施例中，R^X 獨立地選自鹵素及視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些此類實施例中，R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 及C₃ _- ₆ 環烷基。舉例而言，R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、NH₂ 及環丙基。在一些此類實施例中，R^c 選自H及C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R^b 選自乙烯基、OH及NH₂ 。在一些實施例中，兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環。

在式(I)之一些實施例中，化合物係式(IA)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代； R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基或C₃ _- ₆ 雜環基；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

在式(IA)之一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 係H。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且兩外兩者係甲基。在一些實施例中，R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環。舉例而言，R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成咪唑啉。

在式(IA)之一些實施例中，R₄ 係H。在一些實施例中，R₄ 係C₁ _- ₃ 烷基。

在式(IA)之一些實施例中，R₆ 選自H及視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₆ 係H。在一些實施例中，R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₆ 係視情況經OR^a 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些此類實施例中，R^a 係H。在其他此類實施例中，R^a 係C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₆ 係視情況經-SC(NH)NH₂ 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₆ 係視情況經鹵素取代之C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₆ 係視情況經氟取代之C₁ _- ₆ 烷基。

在式(IA)之一些實施例中，X選自5員雜環基環及苯基，其中5員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代。在一些實施例中，X係視情況經一或多個R^X 取代之5員雜環基環。舉例而言，X係視情況經一或多個R^X 取代之吡咯啶基。在一些實施例中，X係視情況經一或多個R^X 取代之2-或3-吡咯啶基。在一些實施例中，X係視情況經一或多個R^X 取代之苯基。舉例而言，X係視情況經三個R^X 取代之苯基。

在式(IA)之一些實施例中，R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代。舉例而言，R^X 獨立地選自鹵素及視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些此類實施例中，R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 及C₃ _- ₆ 環烷基。舉例而言，R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、NH₂ 及環丙基。在一些此類實施例中，R^c 選自H及C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R^b 選自乙烯基、OH及NH₂ 。

在式(IA)之一些實施例中，兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環。

在式(I)之一些實施例中，化合物係式(IB)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

在式(IB)之一些實施例中，X選自5員雜環基環及苯基，其中5員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代。在一些實施例中，X係視情況經一或多個R^X 取代之5員雜環基環。舉例而言，X係視情況經一或多個R^X 取代之吡咯啶基。在一些實施例中，X係視情況經一或多個R^X 取代之2-或3-吡咯啶基。在一些實施例中，X係視情況經一或多個R^X 取代之苯基。舉例而言，X係視情況經三個R^X 取代之苯基。在一些實施例中，R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代。在一些實施例中，R^X 獨立地選自鹵素及視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 及C₃ _- ₆ 環烷基。舉例而言，R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、NH₂ 及環丙基。在一些此類實施例中，R^c 選自H及C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R^b 選自乙烯基、OH及NH₂ 。

在式(IB)之一些實施例中，兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環。

本文中亦提供式(II)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基或C₃ _- ₆ 雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：； R₈ 選自H及鹵素； R₉ 選自H及鹵素； R₁₀ 選自H、鹵素、C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基及C₃ _- ₆ 環烷基； R₁₁ 選自C₁ _- ₃ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基及C₃ _- ₆ 環烷基，其中該C₁ _- ₃ 烷基視情況經一或多個R^b 取代； R₁₇ 選自H、鹵素及C₁ _- ₆ 烷基；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自OR^c 、-C(O)OR^c 及-(O)芳基，其中該芳基視情況經一或多個R^d 取代；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、-C(O)芳基及芳基；且各R^d 係C₁ _- ₃ 烷基。

在式(II)之一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且兩外兩者係甲基。在一些實施例中，R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環。舉例而言，R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成咪唑啉。

在式(II)之一些實施例中，R₄ 係H。在一些實施例中，R₄ 係C₁ _- ₃ 烷基。

在式(II)之一些實施例中，R₅ 及R₇ 中之一者係H且另一者係C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₅ 係H且R₇ 係C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成，其中該環之碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。

在式(II)之一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成，其中該環之碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。

在式(II)之一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式之環：。在一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。

在式(II)之一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代。在一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。在一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。

在式(II)之一些實施例中，R₆ 選自H及視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₆ 係H。在一些實施例中，R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₆ 係視情況經OR^a 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些此類實施例中，R^a 係H。在其他此類實施例中，R^a 係C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₆ 係視情況經-SC(NH)NH₂ 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₆ 係視情況經鹵素取代之C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₆ 係視情況經氟取代之C₁ _- ₆ 烷基。

在式(II)之一些實施例中，R₈ 係H。在一些實施例中，R₈ 係鹵素。舉例而言，R₈ 係F。

在式(II)之一些實施例中，R₉ 及R₁₀ 中之一者係鹵素且另一者係H。在一些實施例中，R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素。舉例而言，R₉ 係氟且R₁₀ 係氯。在一些實施例中，R₉ 係H且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。在一些實施例中，R₉ 係鹵素且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。舉例而言，R₉ 係氯且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。在一些實施例中，R₉ 係氟且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。在一些此類實施例中，R₁₀ 係乙基或R₁₀ 係異丙基。在一些實施例中，R₉ 係H且R₁₀ 係C₃ _- ₆ 環烷基。舉例而言，R₁₀ 係環丙基或R₁₀ 係環戊基。

在式(II)之一些實施例中，R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₂ _- ₄ 烯基。在一些實施例中，R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₃ _- ₆ 環烷基。在一些實施例中，R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。在一些此類實施例中，R^b 係OR^c ，其中R^c 選自H及C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R^c 係H。在一些實施例中，R^c 係C₁ _- ₃ 烷基。在一些實施例中，R₁₁ 係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁₁ 係甲基。在一些實施例中，R₁₁ 係C_3-6 環烷基。舉例而言，R₁₁ 係環丙基。

在式(II)之一些實施例中，在碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。在一些實施例中，在碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在一些實施例中，R₁₇ 係H。在一些實施例中，R₁₇ 係鹵素。

在式(II)之一些實施例中，R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。在一些實施例中，R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係甲基。在一些實施例中，R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(II)之一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基；R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係甲基。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₆ 係H或C₁ _- ₆ 烷基；R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：；R₉ 係氟；R₁₀ 係氯；且R₁₁ 係甲基。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成；R₆ 係H或C₁ _- ₆ 烷基；R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(II)之一些實施例中，化合物係式(IIA)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代； R₉ 選自H及鹵素； R₁₀ 選自H、鹵素、C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基及C₃ _- ₆ 環烷基 R₁₁ 選自C₁ _- ₃ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基及C₃ _- ₆ 環烷基，其中該C₁ _- ₃ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自OR^c 、-C(O)OR^c 及-(O)芳基，其中該芳基視情況經一或多個R^d 取代；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、-C(O)芳基及芳基；且各R^d 係C₁ _- ₃ 烷基。

在式(IIA)之一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且兩外兩者係甲基。在一些實施例中，R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環。舉例而言，R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成咪唑啉。

在式(IIA)之一些實施例中，R₄ 係H。

在式(IIA)之一些實施例中，R₆ 選自H及視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₆ 係H。在一些實施例中，R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₆ 係視情況經OR^a 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些此類實施例中，R^a 係H。在其他此類實施例中，R^a 係C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₆ 係視情況經鹵素取代之C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₆ 係視情況經氟取代之C₁ _- ₆ 烷基。

在式(IIA)之一些實施例中，R₉ 及R₁₀ 中之一者係鹵素且另一者係H。在一些實施例中，R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素。舉例而言，R₉ 係氟且R₁₀ 係氯。在一些實施例中，R₉ 係H且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。在一些實施例中，R₉ 係鹵素且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。舉例而言，R₉ 係氯且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。在一些實施例中，R₉ 係氟且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。舉例而言，R₁₀ 係乙基或R₁₀ 係異丙基。在一些實施例中，R₉ 係H且R₁₀ 係C₃ _- ₆ 環烷基。舉例而言，R₁₀ 係環丙基或R₁₀ 係環戊基。

在式(IIA)之一些實施例中，R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₂ _- ₄ 烯基。在一些實施例中，R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₃ _- ₆ 環烷基。在一些實施例中，R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。在一些此類實施例中，R^b 係OR^c ，且其中R^c 選自H及C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R^c 係H。在一些實施例中，R^c 係C₁ _- ₃ 烷基。在一些實施例中，R₁₁ 係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁₁ 係甲基。在一些實施例中，R₁₁ 係C₃ _- ₆ 環烷基。舉例而言，R₁₁ 係環丙基。

在式(IIA)之一些實施例中，在碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。在一些實施例中，在碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(IIA)之一些實施例中，R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。在一些實施例中，R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係甲基。在一些實施例中，R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(IIA)之一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基；R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係甲基。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₆ 係H或C₁ _- ₆ 烷基；R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(II)之一些實施例中，化合物係式(IIB)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₉ 選自H及鹵素； R₁₀ 選自H、鹵素、C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基及C₃ _- ₆ 環烷基； R₁₁ 選自C₁ _- ₃ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基及C₃ _- ₆ 環烷基，其中該C₁ _- ₃ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；各R^b 獨立地選自OR^c 、-C(O)OR^c 及-(O)芳基，其中該芳基視情況經一或多個R^d 取代；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、-C(O)芳基及芳基；且各R^d 係C₁ _- ₃ 烷基。

在式(IIB)之一些實施例中，R₉ 及R₁₀ 中之一者係鹵素且另一者係H。在一些實施例中，R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素。舉例而言，R₉ 係氟且R₁₀ 係氯。在一些實施例中，R₉ 係H且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。在一些實施例中，R₉ 係鹵素且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。舉例而言，R₉ 係氯且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。在一些實施例中，R₉ 係氟且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。舉例而言，R₁₀ 係乙基或R₁₀ 係異丙基。在一些實施例中，R₉ 係H且R₁₀ 係C₃ _- ₆ 環烷基。舉例而言，R₁₀ 係環丙基或R₁₀ 係環戊基。

在式(IIB)之一些實施例中，R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₂ _- ₄ 烯基。在一些實施例中，R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₃ _- ₆ 環烷基。在一些實施例中，R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。在一些此類實施例中，R^b 係OR^c ，且R^c 選自H及C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R^c 係H。在一些實施例中，R^c 係C₁ _- ₃ 烷基。在一些實施例中，R₁₁ 係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁₁ 係甲基。在一些實施例中，R₁₁ 係C₃ _- ₆ 環烷基。舉例而言，R₁₁ 係環丙基。

在式(IIB)之一些實施例中，在碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。在一些實施例中，在碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(IIB)之一些實施例中，R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。在一些實施例中，R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係甲基。在一些實施例中，R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

本文中亦提供式(III)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 及-SC(NH)NH₂ ； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：; R₈ 選自H及鹵素； R₁₂ 選自H、鹵素及C₁ _- ₆ 烷基； R₁₃ 選自H、鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ ，其中C₁ _- ₆ 烷基視情況經OR^c 及芳基中之一或多者取代； R₁₄ 選自H及芳基；或R₁₃ 及R₁₄ 連同其等所附接之碳原子形成5員或6員環烷基環； R₁₅ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

在式(III)之一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且兩外兩者係甲基。

在式(III)之一些實施例中，R₄ 係H。

在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成，其中該環之碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。在一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。

在式(III)之一些實施例中，R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：。

在式(III)之一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式之環：。在一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。

在式(III)之一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代。在一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。在一些實施例中，R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。

在式(III)之一些實施例中，R₆ 選自H或視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 及-SC(NH)NH₂ 。在一些實施例中，R₆ 係H。

在式(III)之一些實施例中，R₈ 係H。在一些實施例中，R₈ 係鹵素。舉例而言，R₈ 係F。

在式(III)之一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係H。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者並非H。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之一者係H，且另一者並非H。舉例而言，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 或芳基中之一或多者取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係鹵素。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係氟。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係鹵素。舉例而言，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係氟。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係OR^c 。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係N(R^c )₂ 。在一些此類實施例中，各Rc選自H或C1-6烷基。在一些其他此類實施例中，一個R^c 係H且另一個R^c 係C₁ _- ₆ 烷基。

在式(III)之一些實施例中，各R^c 選自H或C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，各R^c 選自C₁ _- ₆ 烷基或-(CH₂ )芳基。在一些實施例中，各R^c 係H。在一些實施例中，各R^c 係C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，各R^c 係甲基。在一些實施例中，各R^c 係-(CH₂ )芳基。

在式(III)之一些實施例中，在碳原子R₁₃ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。在一些實施例中，在碳原子R₁₃ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(III)之一些實施例中，R₁₄ 係H。在一些實施例中，R₁₄ 係芳基。在一些實施例中，在碳原子R₁₄ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。在一些實施例中，在碳原子R₁₄ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(III)之一些實施例中，R₁₅ 係H。在一些實施例中，R₁₅ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₁₅ 係視情況經一個R^b 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₅ 係視情況經一個R^b 取代之C₄ _- ₅ 烷基。

在式(III)之一些實施例中，R^b 選自OR^c 、N(R^c )₂ 及環丙基。舉例而言，R^b 係N(R^c )₂ 。在一些實施例中，R^b 係NH₂ 。

在式(III)之一些實施例中，化合物係式(IIIA)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 及-SC(NH)NH₂ ； R₈ 選自H及鹵素； R₁₂ 選自H、鹵素及C₁ _- ₆ 烷基； R₁₃ 選自H、鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ ，其中C₁ _- ₆ 烷基視情況經OR^c 及芳基中之一或多者取代； R₁₄ 選自H及芳基；或R₁₃ 及R₁₄ 連同其等所附接之碳原子形成5員或6員環烷基環； R₁₆ 係C₁ _- ₆ 烷基；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

在式(IIIA)之一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。在一些實施例中，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。舉例而言，R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且兩外兩者係甲基。

在式(IIIA)之一些實施例中，R₄ 係H。

在式(IIIA)之一些實施例中，R₆ 選自H或視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基：OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 或-SC(NH)NH₂ 。在一些實施例中，R₆ 係H。

在式(IIIA)之一些實施例中，R₈ 係H。在一些實施例中，R₈ 係鹵素。舉例而言，R₈ 係F。

在式(IIIA)之一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係H。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者並非H。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之一者係H，且另一者並非H。舉例而言，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 或芳基中之一或多者取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係鹵素。舉例而言，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係氟。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係鹵素。舉例而言，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係氟。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係OR^c 。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係N(R^c )₂ 。在一些此類實施例中，各R^c 選自H或C₁ _- ₆ 烷基。在其他此類實施例中，一個R^c 係H且另一個R^c 係C₁ _- ₆ 烷基。

在式(IIIA)之一些實施例中，各R^c 選自H或C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R^c 選自C₁ _- ₆ 烷基或-(CH₂ )芳基。在一些實施例中，R^c 係H。在一些實施例中，R^c 係C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R^c 係甲基。在一些實施例中，R^c 係-(CH₂ )芳基。舉例而言，R^c 係-(CH₂ )苯基。

在式(IIIA)之一些實施例中，在碳原子R₁₃ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。在一些實施例中，在碳原子R₁₃ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(IIIA)之一些實施例中，R₁₄ 係H。在一些實施例中，R₁₄ 係芳基。在一些實施例中，在碳原子R₁₄ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。在一些實施例中，在碳原子R₁₄ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(IIIA)之一些實施例中，R₁₆ 係C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₁₆ 係甲基。在一些實施例中，在碳原子R₁₆ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。在一些實施例中，在碳原子R₁₆ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。

在式(III)之一些實施例中，化合物係式(IIIB)之化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁₂ 選自H、鹵素及C₁ _- ₆ 烷基； R₁₃ 選自H、鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ ，其中C₁ _- ₆ 烷基視情況經OR^c 及芳基中之一或多者取代； R₁₆ 係C₁ _- ₆ 烷基；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。

在式(IIIB)之一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係H。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者並非H。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之一者係H，且另一者並非H。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 或芳基中之一或多者取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係鹵素。舉例而言，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係氟。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係鹵素。舉例而言，R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係氟。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係OR^c 。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係N(R^c )₂ 。

在式(IIIB)之一些實施例中，各R^c 選自H或C₁ _- ₆ 烷基。在一些實施例中，各R^c 選自C₁ _- ₆ 烷基或-(CH₂ )芳基。在一些實施例中，各R^c 係H。在一些實施例中，各R^c 係C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，各R^c 係甲基。在一些實施例中，各R^c 係-(CH₂ )芳基。

在式(IIIB)之一些實施例中，在碳原子R₁₃ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。在一些實施例中，在碳原子R₁₃ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(IIIB)之一些實施例中，R₁₆ 係C₁ _- ₆ 烷基。舉例而言，R₁₆ 係甲基。在一些實施例中，在碳原子R₁₆ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。在一些實施例中，在碳原子R₁₆ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。

在一些實施例中，R₁₂ 及R₁₃ 中之一者係H，且R₁₂ 及R₁₃ 中之另一者並非H；且R₁₆ 係甲基，其中在該碳原子R₁₆ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。在一些實施例中，R₁₂ 係H，且R₁₃ 係OR^c ；R^c 選自H或C₁ _- ₆ 烷基；且R₁₆ 係甲基，其中在該碳原子R₁₆ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。

在式(I)、式(II)或式(III)之一些實施例中，本發明提供表1中所列出之化合物中之任一者，或其互變異構體或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。表 1

在上表1中，波浪鍵所指示之鍵表明其中尚未指定鍵之特定取向屬性之立體異構體。

在一些實施例中，本發明係關於化合物或其互變異構體、或結合核糖體之化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，核糖體係細菌核糖體。

在一些實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明係關於本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽及遞送手段。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之疾病病況，降低疾病病況之風險或延遲疾病病況發作的方法，其包含向有需要之人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之微生物感染，降低微生物感染之風險或延遲微生物感染發作的方法，其包含向有需要之人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明係關於本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防人類或動物中之微生物感染、降低微生物感染之風險、或延遲微生物感染發作之藥劑中的用途。在另一態樣中，本發明係關於用於製造供治療個體中之微生物感染用之藥劑的化合物，其中化合物選自本發明之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明係關於用於製造供預防個體中之微生物感染用之藥劑的化合物，其中化合物選自本發明之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明係關於用於製造供降低個體中之微生物感染之風險用的藥物之化合物，其中化合物選自本發明之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明係關於用於製造供延遲個體中之微生物感染發作用之藥劑的化合物，其中化合物選自本發明之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明係關於本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防人類或動物中之微生物感染，降低微生物感染之風險，或延遲微生物感染發作。

在一些實施例中，本發明係關於本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其用於治療人類或動物中之微生物感染。

在一些實施例中，本發明係關於本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其用於預防人類或動物中之微生物感染。

在一些實施例中，本發明係關於本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其用於降低人類或動物中之微生物感染之風險。

在一些實施例中，本發明係關於本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其用於延遲人類或動物中之微生物感染發作。

在一些實施例中，如本文所述之微生物感染係由選自由以下組成之群的一或多種微生物引起：屎腸球菌(Enterococcus faecium )、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae )、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )、腸桿菌屬物種(Enterobacter species )及大腸桿菌(Escherichia coli )。此微生物群組一般可稱為ESKAPE病原體。在一些實施例中，微生物感染係由對至少一種抗菌劑具有抗性之微生物引起。舉例而言，微生物可分類為多重抗藥性的或極端抗藥性的。在一些實施例中，本文所提供之化合物具有對所有ESKAPE病原體之活體外活性。舉例而言，本文所提供之一或多種化合物展現≤ 4 mg/L之獨立MIC及/或MIC90。在一些實施例中，本文所提供之一或多種化合物展現≤ 2 mg/L之獨立MIC及/或MIC90。舉例而言，本文所提供之一或多種化合物展現≤ 1 mg/L之獨立MIC及/或MIC90。在一些實施例中，本文所提供之一或多種化合物展現≤ 0.5 mg/L之獨立MIC及/或MIC90。舉例而言，本文所提供之一或多種化合物展現≤ 0.25 mg/L之獨立MIC及/或MIC90。在一些實施例中，本文所提供之一或多種化合物展現≤ 0.125 mg/L之獨立MIC及/或MIC90。舉例而言，本文所提供之一或多種化合物展現≤ 0.05 mg/L之獨立MIC及/或MIC90。

在一些實施例中，本文所提供之化合物缺乏對當前療法之交叉抗性，對以下各者之一或多種多重抗藥性菌株具有已證明活性：糞腸球菌及MRSA；具有頭孢菌素酶(ESBL及AmpC)及碳青黴烯酶(A、B及D類)之腸內菌科；具有正常及提高溢出之綠膿桿菌菌株；及鮑氏不動桿菌(A . baumannii )。在一些實施例中，本文所提供之化合物展示以下各者中之一或多者：對大腸桿菌之低速率(E-10)及程度之抗性產生；在中性白細胞減少大腿、上行性腎及肺中之感染之例示性負荷模型以及腹膜炎模型中的活性；及在多次針對功效所觀則之暴露下，在大鼠及猴中所進行之14天劑量範圍探索毒理學研究，以及最小組織病理學發現所突顯之安全性評分卡。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之微生物感染，降低微生物感染之風險或延遲微生物感染發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，其中微生物感染係由以下微生物中之一或多者引起：不動桿菌屬(Acinetobacter spp . )(鮑氏不動桿菌)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis )、脆弱類擬桿菌(Bacteroides fragilis )、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus )、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron )、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis )、普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus )、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii )、克氏檸檬酸桿菌(Citrobacter koser )、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis )、鸚鵡披衣菌(Chlamydia psittaci )、肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae )、家畜披衣菌(Chlamydia pecorum )、豬披衣菌(Chlamydia suis )、鼠披衣菌(Chlaymdia muridarum )、鸚鵡熱嗜衣原體(Chlamydophila psittaci )、肺炎嗜衣原體(Chlamydophila pneumoniae )、家畜嗜衣原體(Chlamydophila pecorum )、梭菌屬(Clostridioides spp . )(例如艱難梭菌(Clostridioides difficile )及芒氏梭菌(Clostridioides mangenotii ))、梭形梭菌(Clostridium clostridioforme )、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens )、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes )、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae )、糞腸球菌(Enterococcus faecalis )、腸球菌屬(Enterococcus spp .)(萬古黴素敏感性及萬古黴素抗性分離株)、大腸桿菌(Escherichia coli )(包括ESBL及KPC產生分離株)、遲鈍真桿菌(Eubacterium lentum )、細梭菌屬(Fusobacterium spp . )、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )(包括β-內醯胺酶陽性分離株)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae )、肺炎克雷伯氏桿菌(包括ESBL及KPC產生分離株)、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca )(包括ESBL及KPC產生分離株)、嗜肺性軍團病菌(Legionella pneumophilia) 、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis )、摩氏摩根菌(Morganella morganii )、黴漿菌屬(Mycoplasma spp . )、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae )(包括淋病雙球菌ATCC49266、淋病雙球菌255123、淋病雙球菌255124、淋病雙球菌255125、淋病雙球菌255126、淋病雙球菌255127、淋病雙球菌J9104300210、淋病雙球菌J9107400107、淋病雙球菌J9109510210、淋病雙球菌J9108110210)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp . )、不解糖卟啉單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica )、二路普雷沃爾菌(Prevotella bivia )、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis )、普通變形桿菌(Proteus vulgaris )、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri )、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii )、綠膿桿菌、腸炎沙門氏菌(Salmonella enteritidis )、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens )、咽峽炎鏈球菌(Streptococcus anginosus )、金黃色葡萄球菌(二甲氧苯青黴素敏感性及二甲氧苯青黴素抗性分離株)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis )(二甲氧苯青黴素敏感性及二甲氧苯青黴素抗性分離株)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia )、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae )、星座鏈球菌(Streptococcus constellatus )、肺炎鏈球菌(青黴素敏感性及青黴素抗性分離株)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes )或化膿鏈球菌。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之微生物感染，降低微生物感染之風險或延遲微生物感染發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，其中感染係由選自以下之一或多種微生物引起或涉及選自以下之一或多種微生物：不動桿菌屬(鮑氏不動桿菌)、吉氏擬桿菌、脆弱類擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、克氏檸檬酸桿菌、沙眼披衣菌、鸚鵡披衣菌、肺炎披衣菌、家畜披衣菌、豬披衣菌、鼠披衣菌、鸚鵡熱嗜衣原體、肺炎嗜衣原體、家畜嗜衣原體、梭菌屬(例如艱難梭菌及芒氏梭菌)、梭形梭菌、產氣莢膜梭菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、糞腸球菌、腸球菌屬、大腸桿菌、遲鈍真桿菌、細梭菌屬、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、產酸克雷伯氏菌、嗜肺性軍團病菌、黏膜炎莫拉氏菌、摩氏摩根菌、黴漿菌屬、淋病雙球菌、消化鏈球菌屬、不解糖卟啉單胞菌、二路普雷沃爾菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、綠膿桿菌、腸炎沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、咽峽炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、無乳鏈球菌、星座鏈球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌，釀膿鏈球菌。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中感染係由選自以下之好氧及兼性革蘭氏陽性微生物中之一或多者引起或涉及選自以下之好氧及兼性革蘭氏陽性微生物中之一或多者：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬、無乳鏈球菌、釀膿鏈球菌及表皮葡萄球菌。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中感染係由選自以下之好氧及兼性革蘭氏陽性微生物中之一或多者引起或涉及選自以下之好氧及兼性革蘭氏陽性微生物中之一或多者：大腸桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、沙眼披衣菌、鸚鵡披衣菌、肺炎披衣菌、家畜披衣菌、家畜披衣菌、鼠披衣菌、鸚鵡熱嗜衣原體、肺炎嗜衣原體、家畜嗜衣原體、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、摩氏摩根菌、淋病雙球菌、腸炎沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌、黏膜炎莫拉氏菌、奇異變形桿菌、克氏檸檬酸桿菌、副流感嗜血桿菌、產酸克雷伯氏菌、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌及斯氏普羅威登斯菌。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中感染係由以下之一或多種厭氧微生物引起或涉及以下之一或多種厭氧微生物：脆弱類擬桿菌、吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、梭菌屬(例如艱難梭菌及芒氏梭菌)、梭形梭菌、遲鈍真桿菌、消化鏈球菌屬、不解糖卟啉單胞菌、二路普雷沃爾菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭菌及細梭菌屬。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中微生物腸球菌屬選自萬古黴素敏感性分離株及萬古黴素抗性分離株。例如萬古黴素抗性腸球菌。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中微生物大腸桿菌選自超光譜β-內醯胺酶(ESBL)產生分離株及肺炎克雷伯氏桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生分離株。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中微生物流感嗜血桿菌係β-內醯胺酶陽性分離株。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中微生物肺炎克雷伯氏桿菌選自超光譜β-內醯胺酶(ESBL)產生分離株及肺炎克雷伯氏桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生分離株。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中微生物產酸克雷伯氏菌選自超光譜β-內醯胺酶(ESBL)產生分離株及肺炎克雷伯氏桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生分離株。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中微生物金黃色葡萄球菌選自二甲氧苯青黴素敏感性分離株及二甲氧苯青黴素抗性分離株。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中微生物表皮葡萄球菌選自二甲氧苯青黴素敏感性分離株及二甲氧苯青黴素抗性分離株。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中微生物肺炎鏈球菌選自青黴素敏感性分離株及青黴素抗性分離株。

在一些實施例中，本發明係關於一種方法，其中微生物淋病雙球菌選自敏感性及抗性分離株，包括例如頭孢曲松(ceftriaxone)抗性、環丙沙星(ciprofloxacin)抗性及阿奇黴素(azithromycin)抗性分離株。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之微生物感染，降低微生物感染之風險或延遲微生物感染發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，其中微生物感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或與能夠用作生物武器之一或多種微生物有關，例如其中一或多種微生物選自炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis )及多重抗藥(MDR)炭疽菌屬、土拉文氏桿菌(Franciscella tularensis )、耶氏桿菌(Yersinia pestis )、鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia mallei )及類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei )。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之微生物感染、降低微生物感染之風險或延遲微生物感染發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，其中微生物感染係由以下微生物中之一或多者引起：炭疽芽孢桿菌及多重抗藥(MDR)炭疽菌屬、土拉文氏桿菌、耶氏桿菌、鼻疽伯克霍爾德氏菌及類鼻疽伯克霍爾德氏菌。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之微生物感染、降低微生物感染之風險或延遲微生物感染發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防人類或動物中之微生物感染、降低微生物感染之風險、或延遲微生物感染發作之藥劑中的用途，其中微生物感染選自由以下組成之群：皮膚感染、革蘭氏陽性感染、革蘭氏陰性感染、醫院性肺炎、社區獲得性肺炎、病毒後肺炎、醫院內獲得性肺炎/呼吸器相關肺炎、諸如慢性呼吸道感染(chronic respiratory tract infection；CRTI)之呼吸道感染、急性盆腔炎、複雜性皮膚及皮膚結構感染、皮膚及軟組織感染(skin and soft tissue infection；SSTI)(包括非複雜性皮膚及軟組織感染(uSSTI)及複雜性皮膚及軟組織感染)、腹腔感染、複雜性腹內感染、泌尿道感染、菌血症、敗血症、心內膜炎、房室分流感染、血管通路感染、腦膜炎、手術預防、腹膜感染、骨感染、關節感染、二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、環丙沙星抗性淋病雙球菌感染、碳青黴烯抗性腸內菌科感染、利奈唑胺抗性生物體感染、淋病、披衣菌及肺結核。

本發明之化合物可例如用於治療患有中度至重度感染之患者，該等感染可由指定微生物之敏感性分離株引起。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之複雜性腹內感染，降低複雜性腹內感染之風險或延遲複雜性腹內感染發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防人類或動物中之複雜性腹內感染、降低複雜性腹內感染之風險、或延遲複雜性腹內感染發作之藥劑中的用途。

在一些實施例中，複雜性腹內感染選自由於以下各者引起之諸如膿腫之多微生物感染：大腸桿菌、梭形梭菌、遲鈍真桿菌、消化鏈球菌屬、脆弱類擬桿菌、吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、咽峽炎鏈球菌、星座鏈球菌、糞腸球菌、奇異變形桿菌或產氣莢膜梭菌。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI，亦稱為急性細菌性皮膚及皮膚結構感染或ABSSSI)，降低複雜性皮膚及皮膚結構感染之風險或延遲複雜性皮膚及皮膚結構感染發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防人類或動物中之複雜性皮膚及皮膚結構感染、降低複雜性皮膚及皮膚結構感染之風險、或延遲複雜性皮膚及皮膚結構感染發作之藥劑中的用途。

在一些實施例中，複雜性皮膚及皮膚結構感染選自由於以下各者引起之無骨髓炎之糖尿病足感染：金黃色葡萄球菌(二甲氧苯青黴素敏感性及二甲氧苯青黴素抗性分離株)、無乳鏈球菌、釀膿鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、奇異變形桿菌、脆弱類擬桿菌、消化鏈球菌屬物種、不解糖卟啉單胞菌或二路普雷沃爾菌。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之社區獲得性肺炎(CAP)，降低社區獲得性肺炎之風險或延遲社區獲得性肺炎發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防社區獲得性肺炎、降低社區獲得性肺炎之風險、或延遲社區獲得性肺炎發作之藥劑中的用途。

在一些實施例中，社區獲得性肺炎係由於以下引起：肺炎鏈球菌(青黴素敏感性及青黴素抗性分離株)(包括患有併發菌血症之病例)、流感嗜血桿菌(包括β-內醯胺酶陽性分離株)、黏膜炎莫拉氏菌、或如黴漿菌屬之非典型細菌。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之複雜性泌尿道感染(complicated urinary tract infection；cUTI)，降低複雜性泌尿道感染之風險或延遲複雜性泌尿道感染發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防複雜性泌尿道感染、降低複雜性泌尿道感染之風險、或延遲複雜性泌尿道感染發作之藥劑中的用途。

在一些實施例中，複雜性泌尿道感染選自由於大腸桿菌引起之腎盂腎炎、併發性菌血症或肺炎克雷伯氏桿菌。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之急性盆腔炎，降低急性盆腔炎之風險或延遲急性盆腔炎發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防急性盆腔炎、降低急性盆腔炎之風險、或延遲急性盆腔炎發作之藥劑中的用途。

在一些實施例中，急性盆腔炎選自產後子宮肌內膜炎、流產感染及手術後婦科感染且感染係由於選自以下之微生物引起：無乳鏈球菌、大腸桿菌、脆弱類擬桿菌、不解糖卟啉單胞菌、消化鏈球菌屬及二路普雷沃爾菌。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之醫院內獲得性肺炎(HAP)/呼吸器相關肺炎(VAP)，降低醫院內獲得性肺炎(HAP)/呼吸器相關肺炎(VAP)之風險或延遲醫院內獲得性肺炎(HAP)/呼吸器相關肺炎(VAP)發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防人類或動物中之醫院內獲得性肺炎/呼吸器相關肺炎、降低醫院內獲得性肺炎/呼吸器相關肺炎之風險、或延遲醫院內獲得性肺炎/呼吸器相關肺炎發作之藥劑中的用途。

在一些實施例中，醫院內獲得性肺炎/呼吸器相關肺炎係由於選自以下之微生物引起：肺炎鏈球菌(青黴素敏感性及青黴素抗性分離株)、金黃色葡萄球菌(二甲氧苯青黴素敏感性及二甲氧苯青黴素抗性分離株)、肺炎克雷伯氏桿菌、綠膿桿菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、流感嗜血桿菌(包括β-內醯胺酶陽性分離株)及嗜肺性軍團病菌。

本發明之化合物或互變異構體或，化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽亦可適用於預防、防治或減少手術部位感染。在一些實施例中，本發明之化合物或互變異構體，或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在選擇性結腸直腸手術之後為有用的。

應獲得用於細菌學檢驗之合適試樣以便分離及鑑別致病生物體且測定其對本發明之化合物之敏感性。在知曉此等測試之結果之前，可憑經驗開始使用本發明之化合物或互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽的療法；在結果變得可用之後，應因此調節抗微生物療法。

為減少抗藥性細菌之產生且維持本發明之化合物或互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽及其他抗細菌藥物的效果，化合物或互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽應僅用於治療或預防經證實或強烈懷疑由敏感性細菌引起之感染。當可用培養及敏感性資訊時，應在選擇或修改抗細菌療法時將其納入考慮。在不存在此類資料之情況下，局部流行病學及易感性模式可促進療法之經驗選擇。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之由於好氧或兼性革蘭氏陽性微生物引起之微生物感染，降低該等微生物感染之風險或延遲該等微生物感染發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防由於好氧或兼性革蘭氏陽性微生物引起之微生物感染、降低該等微生物感染之風險、或延遲該等微生物感染發作之藥劑中的用途。

在一些實施例中，好氧或兼性革蘭氏陽性微生物係選自：金黃色葡萄球菌(二甲氧苯青黴素敏感性及二甲氧苯青黴素抗性分離株)、肺炎鏈球菌(青黴素敏感性及青黴素抗性分離株)、腸球菌屬(萬古黴素敏感性及萬古黴素抗性分離株)、無乳鏈球菌、釀膿鏈球菌及表皮葡萄球菌(二甲氧苯青黴素敏感性及二甲氧苯青黴素抗性分離株)。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之由於好氧及兼性革蘭氏陰性微生物引起之微生物感染，降低該等微生物感染之風險或延遲該等微生物感染發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防由於好氧或兼性革蘭氏陽性微生物引起之微生物感染、降低該等微生物感染之風險、或延遲該等微生物感染發作之藥劑中的用途。

在一些實施例中，好氧及兼性革蘭氏陰性微生物係選自：大腸桿菌(包括超光譜β-內醯胺酶(ESBL)及肺炎克雷伯氏桿菌(KPC)產生分離株)、流感嗜血桿菌(包括β-內醯胺酶陽性分離株)、肺炎克雷伯氏桿菌(包括ESBL及KPC產生分離株)、弗氏檸檬酸桿菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、摩氏摩根菌、腸炎沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌、黏膜炎莫拉氏菌、奇異變形桿菌、克氏檸檬酸桿菌、副流感嗜血桿菌、產酸克雷伯氏菌(包括ESBL及KPC產生分離株)、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌及斯氏普羅威登斯菌。

在一些實施例中，本發明係關於治療、預防人類或動物中之由於厭氧微生物引起之微生物感染，降低該等微生物感染之風險或延遲該等微生物感染發作的方法，其包含向人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防由於厭氧微生物引起之微生物感染、降低該等微生物感染之風險、或延遲該等微生物感染發作之藥劑中的用途。

在一些實施例中，厭氧微生物係選自：脆弱類擬桿菌、吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、梭菌屬(例如艱難梭菌及芒氏梭菌)、梭形梭菌、遲鈍真桿菌、消化鏈球菌屬物種、不解糖卟啉單胞菌、二路普雷沃爾菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭菌及細梭菌屬。

在一些實施例中，本發明係關於治療人類或動物中之微生物感染或降低微生物感染之風險的方法，其包含向人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療、預防微生物感染、降低微生物感染之風險、或延遲微生物感染發作之藥劑中的用途。

在一些實施例中，微生物係嗜肺性軍團病菌。

在一些實施例中，微生物腸球菌屬選自萬古黴素敏感性分離株及萬古黴素抗性分離株。在一些實施例中，微生物大腸桿菌選自超光譜β-內醯胺酶(ESBL)產生分離株及肺炎克雷伯氏桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生分離株。在一些實施例中，微生物流感嗜血桿菌係β-內醯胺酶陽性分離株。在一些實施例中，微生物肺炎克雷伯氏桿菌選自超光譜β-內醯胺酶(ESBL)產生分離株及肺炎克雷伯氏桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生分離株。在一些實施例中，微生物產酸克雷伯氏菌選自超光譜β-內醯胺酶(ESBL)產生分離株及肺炎克雷伯氏桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生分離株。在一些實施例中，微生物金黃色葡萄球菌選自二甲氧苯青黴素敏感性分離株及二甲氧苯青黴素抗性分離株。在一些實施例中，微生物表皮葡萄球菌選自二甲氧苯青黴素敏感性分離株及二甲氧苯青黴素抗性分離株。在一些實施例中，微生物肺炎鏈球菌選自青黴素敏感性分離株及青黴素抗性分離株。

在一些實施例中，微生物具有黏菌素抗性。舉例而言，具有黏菌素抗性之微生物對黏菌素展現＞2 μg/ml之最低抑制濃度(minimum inhibitory concentration；MIC)。在一些實施例中，微生物係對使用稱為黏菌素(多黏菌素E)之抗細菌劑之治療具有抗性的革蘭氏陰性細菌(諸如假單胞菌(Pseudomonas )(例如綠膿桿菌))、艾氏菌屬(Escherichia )(大腸桿菌)、不動桿菌屬(例如鮑氏不動桿菌)或克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏桿菌)物種。舉例而言，黏菌素抗性微生物選自綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌及鮑氏不動桿菌。在一些實施例中，黏菌素抗性微生物係寡養單胞菌屬(Stenotrophomonas )、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia )、變形桿菌屬(Proteus )、沙雷菌屬(Serratia )、摩根氏菌屬(Morganella )、或普羅威登斯菌屬(Providencia )物種(例如本文所提供之特定物種)。

在一些實施例中，微生物具有頭孢他啶(ceftazidime)抗性。舉例而言，具有頭孢他啶抗性之微生物對頭孢他啶展現＞2 μg/ml之最低抑制濃度(MIC)。在一些實施例中，微生物係對使用稱為頭孢他啶(Fortraz)之抗細菌劑之治療具有抗性的革蘭氏陰性細菌(諸如假單胞菌(例如綠膿桿菌))、艾氏菌屬(大腸桿菌)或克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏桿菌)物種。舉例而言，頭孢他啶抗性微生物選自綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌及大腸桿菌。在一些實施例中，微生物具有慶大黴素(gentamicin)抗性。舉例而言，具有慶大黴素抗性之微生物對慶大黴素展現＞2 μg/ml之最低抑制濃度(MIC)。在一些實施例中，微生物選自對使用稱為慶大黴素(Garamycin)之抗細菌劑之治療具有抗性之假單胞菌(例如綠膿桿菌)、艾氏菌屬(大腸桿菌)、不動桿菌屬(例如鮑氏不動桿菌或醋酸鈣不動桿菌硝酸鹽陰性變種)、變形桿菌屬(例如奇異變形桿菌或普通變形桿菌)、腸桿菌屬(產氣腸桿菌或陰溝腸桿菌)、葡萄球菌(例如金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌)或克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏桿菌)物種在一些實施例中，微生物係對使用稱為慶大黴素之抗細菌劑之治療具有抗性的革蘭氏陰性細菌物種。

在一些實施例中，微生物具有左氧氟沙星(levofloxacin)抗性。舉例而言，具有左氧氟沙星抗性之微生物對黏菌素展現＞2 μg/ml之最低抑制濃度(MIC)。在一些實施例中，微生物選自對稱為左氧氟沙星(Levaquin)之抗細菌劑具有抗性之艾氏菌屬(大腸桿菌)、或鏈球菌屬(肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌或釀膿鏈球菌)物種。在一些實施例中，微生物係對使用稱為左氧氟沙星(Levaquin)之抗細菌劑之治療具有抗性的革蘭氏陰性細菌。

在一些實施例中，微生物具有碳青黴烯抗性。舉例而言，具有碳青黴烯抗性之微生物對碳青黴烯類展現＞2 μg/ml之最低抑制濃度(MIC)。在一些實施例中，微生物係選自對使用來自稱為碳青黴烯之類別之抗細菌劑的治療具有抗性之艾氏菌屬(大腸桿菌)、腸桿菌屬(產氣腸桿菌或陰溝腸桿菌)、或克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏桿菌)物種。舉例而言，碳青黴烯抗性微生物選自對使用來自稱為碳青黴烯類別之抗細菌劑的治療具有抗性之大腸桿菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌群、肺炎克雷伯氏桿菌、或產酸克雷伯氏菌。在一些實施例中，微生物係對使用來自稱為碳青黴烯類別之抗細菌劑的治療具有抗性之革蘭氏陰性細菌。

在一些實施例中，本文所揭示之方法或用途係用以治療將進行手術或侵入性醫療程序之個體的方法或用途。此類個體可以被認為是由於手術程序或侵入性醫療程序而有需要治療感染、降低感染之風險或預防感染的方法。此類個體亦可以被認為是有需要手術全期進行防治。

在一些實施例中，本文所提供之方法或用途係用於治療個體中敗血症之方法，其包含向個體投與治療有效量之化合物或其互變異構體、或該化合物或其互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。在一些此類實施例中，患者係兒童患者、年長患者或罹患與另一疾病或病症(例如癌症、糖尿病、多發性創傷或燒傷)相關之經減弱免疫系統之患者。在一些實施例中，敗血症係嚴重敗血症。在一些實施例中，敗血症係敗血性休克。在一些實施例中，敗血症之治療進一步包含向個體投與以下一或多者：靜脈注射液、能夠提高血壓之化合物、機械式呼吸輔助及滲析。

在一些實施例中，本發明提供治療、預防人類或動物中之微生物感染、降低微生物感染之風險，或延遲微生物感染發作之方法，該方法包括向有需要之人類或動物投與有效量之本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或該化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或與能夠作為生物武器之一或多種微生物有關。在一些實施例中，感染係由極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物所引起或與極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物有關。

在一些實施例中，提供本文所揭示之一或多種化合物(包括其立體異構體、互變異構體及鹽)在製造用於治療、預防人類或動物中之微生物感染、降低微生物感染之風險，或延遲微生物感染發作之藥劑中的用途。在一些實施例中，感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或與能夠作為生物武器之一或多種微生物有關。在一些實施例中，感染係由極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物所引起或與極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物有關。

在一些實施例中，提供本文所揭示之一或多種化合物(包括其立體異構體、互變異構體及鹽)，其用於治療、預防人類或動物中之微生物感染、降低微生物感染之風險，或延遲微生物感染發作。在一些實施例中，感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或涉及能夠作為生物武器之一或多種微生物。在一些實施例中，感染係由極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物所引起或與極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物有關。

在一個實施例中，提供治療個體中之微生物感染之方法，其包括向個體投與有效量之本文所揭示之化合物的一或多種化合物、或其互變異構體、或該化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，其中感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或與能夠作為生物武器之一或多種微生物有關。在一些實施例中，感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或與能夠用作生物武器之一或多種微生物有關。在一些實施例中，感染係極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物所引起或與極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物有關。

在一個實施例中，提供預防個體中之微生物感染之方法，其包括向個體投與有效量之本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，其中感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或與能夠用作生物武器之一或多種微生物有關。在一些實施例中，感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或與能夠用作生物武器之一或多種微生物有關。在一些實施例中，感染係極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物所引起或與極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物有關。

在一個實施例中，提供降低個體中之微生物感染之風險的方法，其包括向個體投與有效量之本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，其中感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或與能夠用作生物武器之一或多種微生物有關。在一些實施例中，感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或與能夠用作生物武器之一或多種微生物有關。在一些實施例中，感染係極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物所引起或與極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物有關。

在一個實施例中，提供延遲個體中之微生物感染發作之方法，其包括向個體投與有效量之本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，其中感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或與能夠用作生物武器之一或多種微生物有關。在一些實施例中，感染係由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或與能夠用作生物武器之一或多種微生物有關。在一些實施例中，感染係極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物所引起或與極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物有關。

在一些實施例中，可作為生物武器之細菌具有一或多個特徵，其包括但不限於易於產生或擴散；易於在人與人之間傳輸；具有中度或高發病率之可能性；具有中度或高死亡率之可能性；具有造成公眾恐慌及社會混亂之可能性；需要針對公共衛生準備之專門行動，及需要對診斷及疾病監測之專門增強。

在另一實施例中，可為作生物武器之細菌為穩定或有活力的，例如，細菌能夠執行其正常生物功能中之所有或一部分，諸如在各種條件下複製、形成孢子及感染個體。在一些實施例中，細菌在一或多種條件中為穩定或有活力的，該等條件包括但不限於熱、冷、高壓、低壓、酸性或鹼性條件、潮濕、乾燥及輻射，包括極端條件。

在一個實施例中，可用作生物武器之細菌在高於約25℃、諸如高於約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約125℃、約150℃、約175℃或高於約200℃之溫度下為穩定或有活力的。在另一實施例中，可作為生物武器之細菌在低於約25℃、諸如低於約20℃、約10℃、約5℃、約0℃、約-10℃、約-20℃、約-30℃、約-40℃、約-50℃、約-60℃、約-70℃、約-100℃或低於約-150℃之溫度下為穩定或有活力的。

在一個實施例中，可作為生物武器之細菌能夠在各種條件(諸如各種壓力)下感染個體。在一個實施例中，可用作生物武器之細菌在高於約5 × 10⁵ Pa、諸如高於約10 × 10⁵ Pa、約15 × 10⁵ Pa、約20 × 10⁵ Pa、約30 × 10⁵ Pa、約40 × 10⁵ Pa、約50 × 10⁵ Pa、約75 × 10⁵ Pa或約100 × 10⁵ Pa之壓力下為穩定或有活力的。在另一實施例中，可作為生物武器之細菌在低於約0.5 × 10⁵ Pa、諸如低於約0.2 × 10⁵ Pa、約0.1 × 10⁵ Pa、約0.05 × 10⁵ Pa、約0.02 × 10⁵ Pa、約0.01 × 10⁵ Pa、約0.005 × 10⁵ Pa、約0.002 × 10⁵ Pa或約0.001 × 10⁵ Pa之壓力下為穩定或有活力的。

在一個實施例中，可作為生物武器之細菌在高於約8.0、諸如高於約8.5、約9.0、約9.5、約10.0、約10.5、約11.0、約11.5、約12.0、約12.5、約13.0、約13.5或約14.0之pH值下為穩定或有活力的。在另一實施例中，可作為生物武器之細菌在低於約6.0、諸如低於約5.5、約5.0、約4.5、約4.0、約3.5、約3.0、約2.5、約2.0、約1.5、約1.0、約0.5或約0.0之pH值下為穩定或有活力的。

在一個實施例中，可作為生物武器之細菌在約10%、諸如約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約99%之相對濕度下為穩定或有活力的。

在另一實施例中，可作為生物武器之細菌在UV輻射、X射線輻射、α輻射、β輻射或γ輻射下為穩定或有活力的。

在一個實施例中，可作為生物武器之細菌能夠形成孢子。

在一些實施例中，可作為生物武器之細菌可分散於空氣或液體中。在一個實施例中，細菌呈氣溶膠形式，例如細菌經調配為氣溶膠。在另一實施例中，細菌呈粉末形式，例如細菌經調配為粉末。

在一個實施例中，可作為生物武器之細菌包括對現有抗生素具有抗性之細菌。在一些實施例中，細菌對四環素抗生素具有抗性，該等四環素抗生素包括但不限於四環素、多西環素、二甲胺四環素、山環素、美他環素、氯四環素及脫氧四環素以及其組合。在一些實施例中，細菌對其他抗生素具有抗性，該等抗生素包括但不限於諸如慶大黴素及卡那黴素之胺基糖苷、黏菌素、二甲氧苯青黴素、苯唑西林、萬古黴素、青黴素、利奈唑胺、諸如環丙沙星之氟喹諾酮、頭孢他啶及諸如阿奇黴素之大環內酯。在一些實施例中，可作為生物武器之細菌包括對慶大黴素具有抗性之細菌。在一些實施例中，可作為生物武器之細菌包括對黏菌素具有抗性之細菌。在一些實施例中，可作為生物武器之細菌包括對慶大黴素及黏菌素具有抗性之細菌。

在所揭示之方法之一些實施例中，一或多種微生物係生物防禦類別A或生物防禦類別B病原體。生物防禦類別A病原體係對國家安全及公共衛生造成最高危險之彼等生物體或生物試劑，因為其(1)可輕易在人與人之間擴散或傳輸；(2)導致高死亡率且具有重大公共衛生影響之可能性；(3)可造成公眾恐慌及社會混亂；且(4)需要公共衛生準備之專門行動。類別A病原體之實例包括但不限於炭疽芽孢桿菌(炭疽)、土拉熱弗朗西絲菌(土勒病)、耶氏桿菌(瘟疫)、埃博拉(Ebola)、馬堡(Marburg)、埃博拉樣病毒(諸如本迪布焦埃博拉病毒(Bundibugyo ebolavirus)、蘇丹埃博拉病毒(Sudan ebolavirus)、塔依森林埃博拉病毒(TaiForest ebolavirus)、扎伊爾埃博拉病毒(Zaire ebolavirus))及馬堡樣病毒，諸如馬堡病毒及拉夫(Ravn)病毒。在一些實施例中，一或多種微生物選自由以下組成之群：生物防禦類別A病原體炭疽芽孢桿菌(炭疽)、耶氏桿菌(瘟疫)及土拉熱弗朗西絲菌(土勒病)。

生物防禦類別B病原體係優先級第二高之生物體或生物試劑。其略微容易擴散，導致中等發病率及低死亡率，且需要對診斷能力及增強之疾病監測的專門增強。類別B病原體之實例包括但不限於類鼻疽伯克霍爾德氏菌(類鼻疽)、貝氏考克斯菌(Coxiella burnetii )(Q熱)、布氏桿菌屬(Brucella )物種(布氏桿菌病)、鼻疽伯克霍爾德氏菌(鼻疽)、鸚鵡披衣菌(鸚鵡病)、普氏立克次體(Rickettsia prowazekii )(斑疹傷寒)、致瀉性大腸桿菌、病原性弧菌屬、志賀氏菌屬(Shigella )物種、沙門氏菌(Salmonella )、單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes )、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni )、小腸大腸炎耶氏桿菌(Yersinia enterocolitica )、葡萄球菌腸毒素B及A型肝炎。在一些實施例中，一或多種微生物選自由以下組成之群：生物防禦類別B病原體類鼻疽伯克霍爾德氏菌(類鼻疽)、貝氏考克斯菌(Q熱)、布氏桿菌屬物種(布氏桿菌病)、鼻疽伯克霍爾德氏菌(鼻疽)、鸚鵡披衣菌(鸚鵡病)、普氏立克次體(斑疹傷寒)、致瀉性大腸桿菌、病原性弧菌屬、志賀氏菌屬物種、沙門氏菌、單核球增多性李氏菌、空腸彎曲桿菌及小腸大腸炎耶氏桿菌。

類別A或B病原體之更多實例係由國立變態反應與傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases；NIAID)在http://www.niai d.nih.gov/topics/bi odefenserelated/bi odefense/pages/ cata.aspx#處提供，其內容以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，可作為生物武器之細菌包括但不限於仙人掌桿菌(Bacillus cereus )群組之細菌。細菌之仙人掌桿菌群組包括炭疽芽孢桿菌(炭疽之病原性試劑)、仙人掌桿菌、韋氏芽孢桿菌(Bacillus weihenstephanensis )(食物媒介病原體)、蘇力菌(Bacillus thuringiensis )(昆蟲病原體)及蕈狀桿菌(Bacillus mycoides )。在一些實施例中，細菌係選自炭疽芽孢桿菌、多重抗藥性(MDR)炭疽、土拉文氏桿菌、肉毒梭菌(Clostridium botulinum )、耶氏桿菌、鼻疽伯克霍爾德氏菌、類鼻疽伯克霍爾德氏菌、布氏桿菌屬物種、志賀氏菌屬物種、貝氏考克斯菌、鸚鵡披衣菌、產氣莢膜梭菌、普氏立克次體、致瀉性大腸桿菌、病原性弧菌屬、沙門氏菌、空腸彎曲桿菌、小腸大腸炎耶氏桿菌及單核球增多性李氏菌。在一些實施例中，微生物(細菌)係選自炭疽芽孢桿菌、土拉文氏桿菌、耶氏桿菌、鼻疽伯克霍爾德氏菌及類鼻疽伯克霍爾德氏菌。在一些實施例中，微生物(細菌)係選自鼻疽伯克霍爾德氏菌及類鼻疽伯克霍爾德氏菌。在一些實施例中，微生物(細菌)係類鼻疽伯克霍爾德氏菌。

在一些實施例中，可作為生物武器之細菌係炭疽芽孢桿菌或多重抗藥性(MDR)炭疽。

在一些實施例中，可作為生物武器之細菌係類鼻疽伯克霍爾德氏菌。

在一些實施例中，可作為生物武器之細菌包括但不限於革蘭氏陽性病原體、革蘭氏陰性病原體、厭氧病原體或非典型病原體，或其組合。在一些實施例中，細菌包括二甲氧苯青黴素敏感性金黃色葡萄球菌(MSSA)、二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)、苯唑西林敏感性金黃色葡萄球菌、苯唑西林抗性金黃色葡萄球菌、苯唑西林抗性凝固酶陰性葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、萬古黴素敏感性屎腸球菌、萬古黴素抗性屎腸球菌、萬古黴素敏感性糞腸球菌、萬古黴素抗性糞腸球菌、肺炎鏈球菌、青黴素敏感性肺炎鏈球菌、青黴素抗性肺炎鏈球菌(PRSP)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、流感嗜血桿菌、黏膜炎莫拉氏菌、淋病雙球菌、大腸桿菌、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、肺炎克雷伯氏桿菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、黏質沙雷氏菌、鮑氏不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、脆弱類擬桿菌、產氣莢膜梭菌、肺炎披衣菌、嗜肺性退伍軍人桿菌、奇異變形桿菌、綠膿桿菌及洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia )。

在一些實施例中，一或多種微生物係極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。

在一些實施例中，提供治療、預防個體中由能夠作為生物武器之一或多種微生物所引起或涉及能夠用作生物武器之一或多種微生物之微生物感染、降低該微生物感染之風險，或延遲該微生物感染發作的方法，其包括投與本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，一或多種微生物係生物防禦類別A病原體。在一些實施例中，一或多種微生物係選自炭疽芽孢桿菌(炭疽)、耶氏桿菌(瘟疫)及土拉文氏桿菌(土勒病)之生物防禦類別A病原體。

在一些實施例中，一或多種微生物係生物防禦類別B病原體。在一些實施例中，一或多種微生物係生物防禦類別B病原體類鼻疽伯克霍爾德氏菌(類鼻疽)、貝氏考克斯菌(Q熱)、布氏桿菌屬物種(布氏桿菌病)、鼻疽伯克霍爾德氏菌(鼻疽)、鸚鵡披衣菌(鸚鵡病)、普氏立克次體(斑疹傷寒)、致瀉性大腸桿菌、病原性弧菌屬、志賀氏菌屬物種、沙門氏菌、單核球增多性李氏菌、空腸彎曲桿菌及小腸大腸炎耶氏桿菌。

在一些實施例中，一或多種微生物係選自炭疽芽孢桿菌、土拉文氏桿菌、耶氏桿菌、鼻疽伯克霍爾德氏菌及類鼻疽伯克霍爾德氏菌。

在一些實施例中，一或多種微生物係選自鼻疽伯克霍爾德氏菌及類鼻疽伯克霍爾德氏菌。在一些實施例中，一或多種微生物係類鼻疽伯克霍爾德氏菌。

在一些實施例中，提供治療、預防個體中由作為極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物引起或涉及作為極端抗藥性革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體之一或多種微生物之微生物感染，降低該微生物感染之風險，或延遲該微生物感染發作的方法，其包括投與本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，提供治療個體中之微生物感染之方法，該方法包括在個體已暴露於微生物之後但在個體罹患微生物感染之任何症狀之前投與本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微生物係細菌。在一些實施例中，微生物感染係細菌感染。在一些實施例中，本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽係在個體已暴露於微生物約10 min、約20 min、約30 min、約40 min、約50 min、約1 hr、約2 hr、約3 hr、約6 hr、約12 hr、約18 hr、約24 hr、約36 hr、約48 hr、約72 hr、約96 hr、約1週或約2週之後，但在個體罹患任何症狀之前投與。在另一實施例中，提供治療個體中之微生物感染之方法，該方法包括在個體已暴露於微生物之後，在個體罹患症狀之後投與本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微生物係細菌。在一個實施例中，本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽係在個體罹患症狀約10 min、約20 min、約30 min、約40 min、約50 min、約1 hr、約2 hr、約3 hr、約6 hr、約12 hr、約18 hr、約24 hr、約36 hr、約48 hr、約72 hr、約96 hr、約1週或約2週之後投與。

在另一實施例中，提供治療個體中之微生物感染之方法，該方法包括在個體疑似暴露於微生物之後但在個體罹患微生物感染之任何症狀之前投與本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽係在個體疑似暴露於微生物約10 min、約20 min、約30 min、約40 min、約50 min、約1 hr、約2 hr、約3 hr、約6 hr、約12 hr、約18 hr、約24 hr、約36 hr、約48 hr、約72 hr、約96 hr、約1週或約2週之後，但在個體罹患任何症狀之前投與。在一些實施例中，微生物係細菌。

在一些實施例中，提供預防個體中之微生物感染之方法，其包括在個體已暴露於微生物之前投與本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微生物係細菌。在一些實施例中，微生物感染係細菌感染。在一些實施例中，本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽係在個體已暴露於微生物之前約10 min、約20 min、約30 min、約40 min、約50 min、約1 hr、約2 hr、約3 hr、約6 hr、約12 hr、約18 hr、約24 hr、約36 hr、約48 hr、約72 hr、約96 hr、約1週或約2週投與。

在另一實施例中，提供預防個體中之微生物感染之方法，其包括在提高個體暴露於微生物之風險之前或之後，投與本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微生物係細菌。該事件包括但不限於使用生物武器進行襲擊(例如恐怖襲擊)及個體進入危險區域(諸如戰場)。在一個實施例中，本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽係在事件之前約10 min、約20 min、約30 min、約40 min、約50 min、約1 hr、約2 hr、約3 hr、約6 hr、約12 hr、約18 hr、約24 hr、約36 hr、約48 hr、約72 hr、約96 hr、約1週或約2週向個體投與。在另一實施例中，本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽係在事件之後約10 min、約20 min、約30 min、約40 min、約50 min、約1 hr、約2 hr、約3 hr、約6 hr、約12 hr、約18 hr、約24 hr、約36 hr、約48 hr、約72 hr、約96 hr、約1週或約2週向個體投與。

在另一實施例中，本發明之方法包括在投與本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽之前，鑑別出處於暴露於可作為生物武器之微生物風險下的個體。在一些實施例中，微生物係細菌。在一些實施例中，處於暴露於可作為生物武器之微生物風險下之個體包括但不限於：行進至、進入或處於衝突區域(例如戰場或戰區)之個體，包括軍人、情報人員及用於軍事之動物；參與或準備參與安全行動之個體，諸如政府當局(例如警察、政府調查人員及特勤人員)及其他人員(例如醫生、護士及救護人員)，及用於此類行動之動物；及處於可成為恐怖襲擊目標之地理區域之個體，該地理區域例如大城市區域、城市、其中存在大量人群(例如高於100,000、高於200,000、高於500,000、高於1百萬、高於2百萬、高於5百萬或高於1千萬人)之區域、或其破壞可對國家安全或公共衛生造成威脅之位置或區域(例如核電廠、化工廠、機場或醫院)。

在一些實施例中，提供治療個體中之細菌感染之方法，其中個體暴露或疑似暴露於細菌或其組分，彼方法包括向個體投與有效量之本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，提供預防個體中之細菌感染之方法，其中個體處於暴露於細菌或其組分之風險下，彼方法包括向個體投與有效量之本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，細菌或其組分經調配為氣霧劑或粉末。在另一實施例中，細菌組分係細菌孢子。在一些實施例中，本發明係關於方法、用途或本文所揭示之化合物，其中化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽之量包含0.1 mg至1500 mg。舉例而言，活性化合物之劑量可在約0.1 mg至約1250 mg；約0.1 mg至約1000 mg；約0.1 mg至約800 mg；約0.1 mg至約500 mg；約0.1 mg至約250 mg；約0.1 mg至約100 mg；約0.1 mg至約50 mg；約0.1 mg至約25 mg；約0.1 mg至約20 mg；約0.1 mg至約10 mg；約0.1 mg至約5 mg；約0.1 mg至約1 mg；約0.1 mg至約0.5 mg；約0.5 mg至約1500 mg；約1 mg至約1500 mg；約2.5 mg至約1500 mg；約5 mg至約1500 mg；約10 mg至約1500 mg；約50 mg至約1500 mg；約100 mg至約1500 mg；約250 mg至約1500 mg；約500 mg至約1500 mg；約750 mg至約1500 mg；約1000 mg至約1500 mg；約1250 mg至約1500 mg；約0.25 mg至約2.5 mg；約0.5 mg至約5 mg；約1 mg至約10 mg；約5至約20 mg；約10 mg至約50 mg；約25 mg至約75 mg；約20 mg至約100 mg；約50 mg至約200 mg；約100 mg至約500 mg；約250 mg至約750 mg；約200 mg至約800 mg；約500 mg至約1000 mg；或約750 mg至約1250 mg之範圍內。

在一些實施例中，本發明係關於方法、用途或本文所揭示之化合物，其中化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽係經耳、經眼、經鼻、經口、非經腸、局部或靜脈內投與。

在一些實施例中，本發明係關於合成本文所揭示之化合物、或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽之方法。

在一些實施例中，本發明係關於含有本文所揭示之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽之醫療裝置。在一些實施例中，裝置係血管支架。

3. 本發明 之化合物之合成 本發明之化合物可藉由使用技術識別之技術合成，諸如描述於US 2012-0220566、WO 2012/173689或PCT/US2014/054869中之彼等，其各自之內容以全文引用之方式併入本文中。因此獲得之化合物可例如進一步藉由急驟管柱層析、高效液相層析、結晶或任何已知之純化方法純化。

在一個實施例中，本發明之化合物可根據下文描述之例示性方法合成。

上文流程中所展示之特定方法及化合物並非意欲為限制性的。無論是否藉由相同變數名稱(亦即R₁ 、R₂ 、R₃ 等)鑑別，本文中之流程中之化學結構描繪在此與本文中之化合物化學式中之對應位置的化學基團定義(部分、原子等)相稱地定義之變數。用於合成另一化合物之化合物結構中之化學基團的適用性為一般熟習此項技術者所瞭解。

合成本文中化學式之化合物及其合成前驅物之其他方法(包括本文中之流程未明確展示之途徑內的彼等)處於一般熟習此項技術之化學家之手段內。適用於合成可適用化合物之合成化學物質轉化及保護基團方法(保護及脫保護)係此項技術中已知的且包括例如描述於以下中之彼等：Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；Fieser L等人, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及Paquette L編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本。

4. 本發明 之化合物之特徵 藉由上文所述方法設計、選擇及/或最佳化之化合物一旦製得，即可使用熟習此項技術者已知之多種分析表徵以確定化合物是否具有生物活性。舉例而言，分子可藉由習知分析，包括但不限於下文描述之彼等分析表徵以確定其是否具有預計活性、結合活性及/或結合特異性。

此外，可使用高通量篩檢加速使用此類分析之分析。因此，有可能針對活性快速篩檢本文所揭示之分子，例如作為抗癌劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑或抗病毒劑。此外，有可能使用此項技術中已知之技術分析化合物如何與核糖體或核糖體亞單位相互作用及/或作為蛋白質合成之調節劑(例如抑制劑)為有效的。執行高通量篩檢之通用方法描述於例如Devlin (1998)High Throughput Screening , Marcel Dekker；及美國專利第5,763,263號中。高通量分析可使用一或多種不同分析技術，包括但不限於下文描述之彼等分析技術。

(1)表面結合研究 . 可使用多種結合分析針對其結合活性篩檢新分子。一種方法包括表面電漿子共振(surface plasmon resonance；SPR)，其可用於評估所關注之分子相對於核糖體、核糖體亞單位或其片段之結合特性。

SPR方法經由產生量子-機械表面電漿子實時量測兩種或更多種大分子之間的相互作用。一種裝置(來自Pharmacia Biosensor, Piscataway, N.J.之BIAcore Biosensor RTM)將多色光之聚焦光束提供至金膜(以拋棄式生物感測器「晶片」提供)與可由使用者調節之緩衝隔室之間的界面。將提供基質以共價固定所關注分析物之由羧基化右旋糖苷構成之100 nm厚「水凝膠」附著至金膜。當聚焦光與金膜之自由電子雲相互作用時，增強電漿子共振。所得反射光在最佳地釋放共振之波長中經光譜耗盡。藉由將反射多色光分離為其組分波長(藉助於稜鏡)，且測定所耗盡之頻率，BIAcore建立精確報導所產生表面電漿子共振之行為之光學界面。當如上設計時，電漿子共振(及因此耗盡光譜)對瞬逝場中之質量塊(其大致對應於水凝膠之厚度)敏感。若將相互作用對之一種組分固定至水凝膠，且經由緩衝隔室提供相互作用配偶體，則兩種組分之間的相互作用可基於質量塊在瞬逝場中之積累及其如藉由耗盡光譜所量測之電漿子共振之對應影響實時量測。此系統允許分子相互作用之快速及敏感性實時量測而不需要標籤或組分。

(2)螢光偏振 . 螢光偏振(FP)係可容易應用於蛋白質-蛋白質、蛋白質-配位體或RNA-配位體相互作用以便導出兩個分子之間的締合反應之IC₅₀ 及Kd的量測技術。在此技術中，所關注之分子中之一者與螢光團結合。此一般係系統中之較小分子(在此情況下，所關注之化合物)。使用垂直偏光激發樣品混合物，該樣品混合物含有配位體-探針結合物及核糖體、核糖體亞單位或其片段。光線係藉由探針螢光團吸收，且短時間之後再發射。量測發射光之偏光度。發射光之偏振視若干因素而定，但最重要地視溶液黏度及螢光團之表觀分子量而定。相對於適當對照，發射光之偏光度變化僅視螢光團之表觀分子量變化而定，其繼而視探針-配位體結合物在溶液中游離或與受體結合而定。基於FP之結合分析具有許多重要優勢，包括在真實均質平衡條件下量測IC₅₀ 及Kd，分析速度及對自動化之適宜性，及篩檢混濁懸浮液及有色溶液之能力。

(3)蛋白質合成 . 預期除了藉由前述生物化學分析表徵之外，所關注之化合物亦可表徵為核糖體或核糖體亞單位之功能活性之調節劑(例如蛋白質合成之抑制劑)。

此外，更特定蛋白質合成抑制分析可藉由以下進行：向整個生物體、組織、器官、細胞器、細胞、細胞或亞細胞提取物、或純化核糖體製劑投與化合物及藉由測定例如其抑制蛋白質合成之抑制常數(IC₅₀ )觀測其藥理學及抑制特性。可併入³ H白胺酸或³⁵ S甲硫胺酸或執行類似實驗以調查蛋白質合成活性。在所關注之分子存在下細胞中蛋白質合成之量或速率的變化表明分子係蛋白質合成之調節劑。蛋白質合成之速率或量之降低表明分子係蛋白質合成之抑制劑。

(4)抗微生物分析及其他評估 . 此外，可分析化合物對細胞水準之抗增殖或抗感染特性。舉例而言，在目標生物體係微生物之情況下，所關注之化合物之活性可藉由在含有或缺乏化合物之培養基中生長所關注之微生物來分析。生長抑制可指示分子可充當蛋白質合成抑制劑。更具體而言，所關注之化合物對細菌病原體之活性可藉由化合物抑制所定義人類病原體之菌株生長的能力來表明。為此目的，可組裝一組細菌菌株以包括多種標靶病原性物種，某些含有已表徵之抗性機制。使用此組生物體允許測定不僅關於效能及光譜，且亦考慮到避免抗性機制之結構-活性關係。

(5)針對核糖體蛋白產生之翻譯唯一性分析使用經純化70S核糖體、含有支持蛋白質翻譯所必需之生物分子之對應的S100提取物及編碼mRNA之螢火蟲螢光素酶或另一蛋白質報告子。所得發光信號與蛋白質翻譯成比例且藉由發光分析板讀取器(亦即Victor2V多標籤讀取器(Victor2V Multilabel Reader))測定。此分析係使用分析中不同濃度之潛在翻譯抑制劑進行。使用合適軟體(亦即具有結合之單位點競爭模型之MDL分析探測器(MDL Assay Explorer))，使用所得資料計算化合物之抑制IC50值。

可測定本發明之化合物之活體外活性。通常進行抗微生物試驗測定最低抑制濃度(MIC)。最低抑制濃度(MIC)係根據美國臨床及實驗室標準協會(The Clinical and Laboratory Standards Institute) (CLSI)所概述之方案以100 μl最終體積藉由微量稀釋方法測定。在相同實驗設計內評估參考菌株之效能標準以維持品質控制。參見例如Clinical Laboratory Standards Institute: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically M7-A8. 許可標準-第八版. Wayne, PA: CLSI; 2008年12月；及Clinical Laboratory Standards Institute: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing M100-S20; 許可標準-第二十版. Wayne, PA: CLSI; 2010年6月。

舉例而言，可使用以下方案進行瓊脂稀釋MIC分析。在富集CO₂ (5%)之氛圍中於35℃至36.5℃下在巧克力瓊脂上生長待測試之分離株之純培養物，歷時16-18小時。使用卷棉子或細菌環，將經分離菌落(或來自板上較稀疏生長區之細胞)懸浮於5 mL鹽水中。與0.5 McFarland BaSO₄ 渾濁度標準相比，隨後調節懸浮液之密度以含有10⁸ 個菌落形成單位(CFU)/ml。隨後在MH培養液中以1:10稀釋此懸浮液以得到10⁷ CFU/ml。使用多道移液器，將0.002 mL細菌懸浮液點分配於培養基之表面上，亦即10⁴ CFU。將含有抗生素之培養基組之各板加巧克力瓊脂或GCS培養基之板(作為對照測定生長之全部分離株)接種。經接種板在室溫下風乾約15分鐘。隨後倒轉板且在富集CO₂ (5%)之氛圍中於35℃至36.5℃下培育24小時。隨後檢測板生長。

可進行之另一活體外分析係時間-殺滅動力學分析。使用此分析，可藉由如臨床實驗室標準協會所描述之時間-殺滅方法測定殺菌活性。舉例而言，以2X-32X MIC之濃度(例如使用本文所述之分析測定)將待測試之化合物添加至測試燒瓶。在溶解後，在Giolitti Cantoni (GC)培養液中將化合物稀釋至25x所需最終濃度下之1 mL體積；製備含有1 mL無化合物之GC培養液之燒瓶作為生長對照。製備測試生物體之0.5 McFarland等效物，在預溫熱GC培養液中以1:200稀釋，且在富集5% CO₂ 之氛圍中於35℃下培育30分鐘，之後暴露於測試化合物。在30分鐘預培育之後，移出24 mL且添加至各測試燒瓶以獲得25 mL最終體積。自生長對照燒瓶移出樣品，在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中稀釋且接種於巧克力瓊脂(CA)上以確定約5×10⁵ CFU/mL之接種液。隨後在第1、2、4、6、8及24小時自全部燒瓶移出樣品，在PBS中稀釋且接種於CA上以測定各燒瓶中活細胞之數目。在富集5% CO₂ 之氛圍中於35℃下將平板計數培育48小時且計數菌落。隨後圖示平板計數。

可在各種活體內哺乳動物分析(諸如小鼠或大鼠腹膜炎傳染模型、皮膚及軟組織模型(常常稱為大腿模型)或小鼠肺炎模型)中進一步評估化合物之抗微生物及其他藥物特性。存在熟習此項技術者已知之敗血症或器官感染模型。此等功效模型可用作評估方法之部分且可用作人體內潛能功效之指導。終點可在細菌負荷降低至致死率之間變化。對於後者端點，結果常常表示為PD₅₀ 值，或保護50%動物免於死亡之藥物劑量。

為進一步評估化合物之類藥物特性，亦可使用重組人類酶系統或更加複雜之系統(如人類肝臟微粒體)量測細胞色素P450酶及II相代謝酶活性之抑制量測結果。另外，亦可評估作為此等新陳代謝酶活性之受質之化合物。此等活性適用於測定化合物造成藥物-藥物相互作用或產生保留或不具有有用抗微生物活性之代謝物的可能性。

為評估化合物為經口生物可用之可能性，吾人亦可執行溶解度及Caco-2分析。後者係來自人類上皮之細胞株，其允許量測藥物攝取，且穿過Caco-2細胞單層，常常在配備有1微米膜之24孔微量滴定盤之孔內生長。可在單層之底外側上量測自由態藥物濃度，從而評定可穿過腸道單層之藥物的量。需要確保單層完整性及裂隙接點之緊密性的合適對照。使用此同一系統，吾人可評估P-醣蛋白介導之溢出。P-醣蛋白係定位至細胞頂端膜之泵，從而形成極化單層。此泵可消除穿過Caco-2細胞膜之主動或被動攝取，從而使得較少藥物穿過腸道上皮層。此等結果常常與溶解度量測結合進行且已知此等兩種因素促進哺乳動物中之口服生物可用性。使用傳統藥物動力學實驗量測動物及最終人類中之口服生物可用性將測定絕對口服生物可用性。

亦可使用實驗結果構建模型，該模型幫助預測有助於類藥物特性之物理-化學參數。在檢驗此類模型時，可減少實驗方法，對模型可預測性之依賴性提高。

(5)動物藥理學及毒理學 . 可在熟知動物模型中評估本發明之化合物之功效。下表提供各種感染適應症之代表性動物模型。

複雜性皮膚及皮膚結構感染 ( cSSSI ) 之動物模型 ： 中性白細胞減少雌性 CD - 1 小鼠之大腿中肺炎克雷伯氏桿菌 1705966 之小鼠皮膚及軟組織感染模型

此模型適用於評估使用雌性ICR (CD-1)小鼠之肺炎克雷伯氏桿菌1705966 中性白細胞減少小鼠大腿感染模型中本發明之化合物之功效。

研究設計 ：物種：雌性ICR (CD-1)小鼠，8至9週齡，稱重25-29 g。

接種液：自冷凍儲備液將肺炎克雷伯氏桿菌17059663 劃線於血液瓊脂(胰蛋白酶大豆瓊脂+5%羊血，BD，#221261)上且在35℃下培育過夜。在過夜培育之後，自板轉移用以量測OD₆₂₅ =0.990之足夠細菌(約1個完全環)且稀釋於10 ml預溫熱Mueller-Hinton培養液中。此培養物以1:1000經進一步稀釋至預溫熱MH培養液中且在振盪下於35℃下生長約2小時。每隻小鼠經給予0.1 mL 1:1000稀釋培養物，在異氟醚吸入麻醉下將其注射至兩側尾側大腿肌肉中。稀釋初始 O.D. 最終 O . D . ( 在約 2 hr 培育之後 ) 1:10 0.135 0.424 1:100 0.014 0.215 1:1000 0.001 0.035

嗜中性球減少症係藉由在第4天(150 mg/kg)及第1天(100 mg/kg)腹膜內(I.P.)投與環磷醯胺單水合物誘導。

媒劑：0.9%氯化鈉

給藥：在細菌接種後2及8 hr治療組中之各小鼠經給定體積為0.2 ml之合適劑量之待測試化合物。

時間點：

對照：0、2、6及24 hr。

處理：24 hr。

取樣：2或3隻小鼠/時間點經由CO₂ 安樂死，且其尾側大腿肌肉經切除及均勻化。將大腿肌肉置放於Stomacher過濾袋中之5 ml無菌PBS中且用MicroBiomaster80 (Brinkmann)均勻化60秒，正常放置且根據標準方案在96孔板中製備1:10稀釋液。將各稀釋液之25 ul等分試樣以及均質物接種於血液瓊脂板上且在35℃下培育以經由時程測定CFU/mL。在過夜培育之後，計數菌落。

敗血症之動物模型： 小鼠腹膜炎模型 ( 大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、糞腸球菌 MRSA )

使用此模型評估在使用雌性瑞士韋伯斯特小鼠之小鼠腹膜炎模型中，使用本發明之化合物進行皮下(SC)治療對大腸桿菌ATCC 25922 之生長之影響。

對照：陰性：僅接種液腹膜內接種液媒劑陽性：環丙沙星

研究設計：物種：雌性瑞士韋伯斯特小鼠接種：大腸桿菌ATCC 25922 係藉由以下製備：將1 ml (4/6/07)儲備液添加至9 ml 0.25%啤酒酵母以製備( 1 : 10 ) ，隨後將1 ml( 1 : 10 ) 添加至9 ml 0.25%啤酒酵母以製備( 1 : 100 ) ，隨後將1 ml( 1 : 100 ) 添加至9 ml 0.25%啤酒酵母以製備( 1 : 1000 ) ，隨後將2.5 ml( 1 : 1000 ) 添加至122.5 ml 0.25%啤酒酵母以製備( 1 : 50 , 000 ) ，1毫升/小鼠將經腹膜內(IP)接種。

投藥途徑：SC

給藥：本發明之化合物之媒劑：水中之10% Captisol中之鹽水或50 mM磷酸鈉緩衝液，pH=7.2。

劑量投藥：在細菌接種後30 min開始Q3H × 3

研究持續時間：24 hr。0.25%啤酒酵母提取物(BYE)：稀釋在11/12/09 (批號2158K，MP Biomedicals)製備之2% 25 ml 2% + 175 ml 1× PBS。

結果量測：腹膜沖洗液及脾均質物之菌落形成單位及沖洗液、脾均質物及血漿之藥物量。

在小鼠處於CO₂ 麻醉下時經由心臟穿刺收集血液。將全血樣品置放於肝素化艾本德試管中且保持在濕冰上直至離心(在14,000 rpm下持續4 min)。將血漿轉移至乾冰上之96深井嵌段體且儲存於-20℃下。緊隨在血液收集之後，使用25G針頭將2 ml無菌PBS (磷酸鹽緩衝鹽水)注射至腹腔中。輕輕按摩腹部，且切開小切口以允許進入腹腔。使用無菌技術收集腹膜沖洗液流體，連續稀釋1:10，在血液瓊脂板上接種，且在35℃培育過夜。

收集脾臟且將其置放於Stomacher袋中之1 ml無菌PBS中且用MicroBiomaster80 (Brinkmann)均勻化60秒，正常放置且製備1:10稀釋液。將25 µl各稀釋液以及均質物接種於血液瓊脂板上且在35℃下培育以經由時程測定CFU/mL。在過夜培育之後，計數菌落。

其他動物模型 類似地，其他動物感染模型可用於醫院內獲得性肺炎(HAP)/呼吸器相關肺炎(VAP)、複雜性泌尿道感染(cUTI)及發熱性嗜中性球減少症。

5. 調配物及投藥 本發明之組合物及方法可藉由使用用於遞送之構件(例如任何適合之載體)遞送本發明之化合物來實踐。活性化合物之劑量、投藥模式及適合載體之用途將視預期患者或個體及靶向微生物(例如標靶細菌生物體)而定。根據本發明之化合物之用於人類醫療用途及獸醫用途的調配物通常包括與醫藥學上可接受之載劑相關之此類化合物。

在與本發明之化合物相容及對受體無毒之意義上載體應為「可接受的」。醫藥學上可接受之載劑就此而言意欲包括與醫藥上之投藥相容之任何及全部溶劑、分散介質、包衣、吸收延遲劑及類似物。補充活性化合物(根據本發明鑑別或設計及/或此項技術中已知)亦可併入至組合物中。在一些實施例中，藉由使化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者締合且隨後(必要時)使產物成形為所需調配物來製備調配物。

將本發明之醫藥組合物經調配成與其預期投藥途徑相容。溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及用於調節張力之試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。可用酸或鹼，諸如鹽酸或氫氧化鈉調節pH值。

用於非經腸投藥之調配物亦可包括用於頰內投藥之甘膽酸鹽、用於經直腸投藥之甲氧基水楊酸鹽或用於陰道投藥之檸檬酸。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成的安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。用於直腸投藥之栓劑亦可藉由使藥物與非刺激賦形劑(諸如在室溫下為固體及在體溫下為液體之可可豆油、其他甘油酯或其他組合物)來製備。調配物亦可包括例如諸如聚乙二醇之聚伸烷基二醇、植物來源之油及氫化萘。用於直接投藥之調配物可包括甘油及高黏度之其他組合物。用於此等藥物之其他潛在適用非經腸載劑包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入輸注系統及脂質體。用於吸入投藥之調配物可含有例如乳糖作為賦形劑，或可為含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽之水溶液，或呈滴鼻劑形式或以鼻內塗覆之凝膠形式投藥之油性溶液。保留灌腸劑亦可用於直腸遞送。

適用於口服投藥之本發明之調配物可呈以下形式：離散單元，諸如膠囊、明膠膠囊、藥囊、錠劑、糖衣錠或口含錠，各自含有預定量之藥物；粉末或顆粒狀組合物；水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油乳液或油包水乳液。藥物亦可呈食團、舐劑或糊劑形式投與。錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或成型來製造。壓製錠可藉由在適合機器中壓縮呈自由流動形式之藥物(諸如粉末或顆粒)，視情況藉由黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑混合來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀藥物及適合載劑的混合物來製造。

口服組合物一般包括惰性稀釋劑或可食用載劑。出於口服療法投藥之目的，活性化合物可與賦形劑合併。使用適用作漱口劑之流體載劑製備之口服組合物包括流體載劑中之化合物且經口施用且漱口且吐掉或吞咽。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑物質作為組合物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中的任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯特羅特斯(Sterotes)；滑動劑，諸如膠狀二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。

適合於注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(在水溶性情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投藥，適合載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。其應在製造及儲存條件下穩定，且應保護其免遭微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液態聚乙二醇)之溶劑或分散介質及其適合混合物。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑(例如糖)、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)及氯化鈉。可藉由將延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)包括在組合物中而實現可注射組合物之延長吸收。

無菌可注射溶液可藉由以下方法來製備：將適當溶劑中之所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一種或組合合併，且視需要接著進行過濾滅菌。通常，分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒介中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何其他所需成分的散劑。

適用於關節內投藥之調配物可呈藥物之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質調配物或可生物降解聚合物系統亦可用於使藥物用於關節內及經眼投藥。

適用於局部投藥(包括眼睛治療)之調配物包括液體或半液體製劑，諸如擦劑、洗劑、凝膠、敷劑、諸如乳膏、軟膏或糊劑之水包油或油包水乳液；或諸如液滴之溶液或懸浮液。用於局部投與至皮膚表面之調配物可藉由用皮膚病學上可接受之載劑(諸如洗劑、乳膏、軟膏或肥皂)分散藥物來製備。適用的係能夠在皮膚上形成膜或層以局部化塗覆且抑制去除之載劑。為了局部投與至內部組織表面，可將試劑分散於液體組織黏著劑或已知促進吸附至組織表面之其他物質。舉例而言，可有利使用羥基丙基纖維素或血纖維蛋白原/凝血酶溶液。可替代地，可使用組織包衣溶液，諸如含果膠調配物。

對於吸入治療，可使用省去噴霧罐、噴霧器或霧化器之粉末(自動推進或噴霧調配物)吸入。此類調配物可呈精細粉末形式，用於自粉末吸入裝置或自動推進粉末分配調配物經肺投藥。就自動推進溶液及噴霧調配物而言，可藉由選擇具有所需噴霧特徵之閥門(亦即能夠產生具有需要粒度之噴霧)或藉由併入活性成分作為呈受控粒度之懸浮粉末來實現效果。對於藉由吸入之投藥，化合物亦可以氣溶膠噴霧之形式自含有合適推進劑(例如，諸如二氧化碳之氣體)之加壓容器或分配器或噴霧器遞送。

全身性投藥亦可藉由經黏膜或經皮方式。對於經黏膜或經皮投藥，在調配物中使用適於滲透阻障之滲透劑。此類滲透劑可包括洗滌劑及膽汁鹽例如用於經黏膜投藥。經黏膜投藥可經由使用經鼻噴霧或栓劑實現。對於經皮投藥，活性化合物通常經調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。

活性化合物可用將防止化合物自體內快速排除的載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。亦可使用脂質體懸浮液作為醫藥學上可接受之載劑。

口服或非經腸組合物可以單位劑型形式調配以易於投藥且使劑量均一。單位劑型係指適合作為單位劑量用於所治療之個體的實體上離散單元；各單元含有經計算以產生所需治療效果的預定量之活性化合物以及所需醫藥載劑。本發明之單位劑型之規格由以下因素規定且直接取決於以下因素：活性化合物之獨特特徵及欲實現之治療效果，以及混配此類用於治療個體之活性化合物之領域中固有之限制。此外，投藥可藉由食團之週期性注射，或可藉由自外部儲集器(例如靜脈袋)靜脈內、肌肉內或腹膜內投藥使得更加連續。

在需要黏附至組織表面之情況下，組合物可包括分散於血纖維蛋白原-凝血酶組合物或其他生物黏著劑之藥物。化合物隨後可噴塗、噴霧或以其他方式塗覆於所需組織表面。可替代地，藥物可經調配以例如呈有效量(例如向標靶組織提供合適濃度之藥物持續一段時間，足以誘導所需效果的量)非經腸或口服投與至人類或其他哺乳動物。

在活性化合物用作移植程序之一部分的情況下，可在自供體移除組織或器官之前向待移植之活性組織或器官提供該活性化合物。可向供體宿主提供化合物。可替代地或另外，在自供體移除之後，可將器官或活性組織置放於含有活性化合物之保存液中。在所有情況下，使用本文所揭示之方法及調配物中之任一者，可向所需組織直接投與活性化合物，如藉由注射投與至組織，或其可藉由口服或非經腸投藥全身性提供。在藥物包含組織或器官保存液之部分的情況下，可有利地使用任何市售保存液。舉例而言，此項技術中已知之有用溶液包括科林斯溶液、威斯康辛溶液、貝爾澤溶液、Eurocollins溶液及乳酸林格氏液。

一般而言，活性化合物之劑量有效量將在約0.1 mg/kg至約100 mg/kg體重/天、例如約1.0 mg/kg至約50 mg/kg體重/天範圍內。在一些實施例中，活性化合物之劑量在約0.1 mg/kg至約1.0 mg/kg體重/天；約0.1 mg/kg至約5 mg/kg體重/天；約0.1 mg/kg至約10 mg/kg體重/天；約0.1 mg/kg至約25 mg/kg體重/天；約0.1 mg/kg至約50 mg/kg體重/天；約1.0 mg/kg至約5.0 mg/kg體重/天；約1.0 mg/kg至約10 mg/kg體重/天；約1.0 mg/kg至約20 mg/kg體重/天；約1.0 mg/kg至約25 mg/kg體重/天；約1.0 mg/kg至約40 mg/kg體重/天；約1.0 mg/kg至約100 mg/kg體重/天；約10 mg/kg至約100 mg/kg體重/天；約25 mg/kg至約100 mg/kg體重/天；約50 mg/kg至約100 mg/kg體重/天；約5.0 mg/kg至約50 mg/kg體重/天；約10 mg/kg至約50 mg/kg體重/天；或約25 mg/kg至約50 mg/kg體重/天範圍內。

所投與之量亦將可能視以下變量而定：手術或侵入性醫療程序之類型、患者之總體正常狀態、所遞送之化合物之相對生物功效、藥物之調配物、賦形劑在調配物中之存在及類型及投藥途徑。此外，應理解，可提高所投與之初始劑量使其超出以上上限含量以快速獲得所需血液含量或組織含量，或初始劑量可小於最佳值。

活性化合物之非限制性劑量包含每劑量約0.1 mg至約1500 mg。舉例而言，活性化合物之劑量可在約0.1 mg至約1250 mg；約0.1 mg至約1000 mg；約0.1 mg至約800 mg；約0.1 mg至約500 mg；約0.1 mg至約250 mg；約0.1 mg至約100 mg；約0.1 mg至約50 mg；約0.1 mg至約25 mg；約0.1 mg至約20 mg；約0.1 mg至約10 mg；約0.1 mg至約5 mg；約0.1 mg至約1 mg；約0.1 mg至約0.5 mg；約0.5 mg至約1500 mg；約1 mg至約1500 mg；約2.5 mg至約1500 mg；約5 mg至約1500 mg；約10 mg至約1500 mg；約50 mg至約1500 mg；約100 mg至約1500 mg；約250 mg至約1500 mg；約500 mg至約1500 mg；約750 mg至約1500 mg；約1000 mg至約1500 mg；約1250 mg至約1500 mg；約0.25 mg至約2.5 mg；約0.5 mg至約5 mg；約1 mg至約10 mg；約5至約20 mg；約10 mg至約50 mg；約25 mg至約75 mg；約20 mg至約100 mg；約50 mg至約200 mg；約100 mg至約500 mg；約250 mg至約750 mg；約200 mg至約800 mg；約500 mg至約1000 mg；或約750 mg至約1250 mg之範圍內。

如一般熟習此項技術者所理解，一般而言，當劑量針對醫藥活性物所述時，劑量基於母部分或活性部分給出。因此，若使用母部分或活性部分之鹽、水合物或另一形式，則進行化合物之重量的相應調整，但劑量仍基於所傳遞之母部分或活性部分而提及。作為非限制性實例，若所關注之母部分或活性部分係分子量為250之單羧酸，且若酸之單鈉鹽需要以相同劑量遞送，則進行調整以認為單鈉鹽之分子量為約272 (亦即減去1H或1.008原子質量單位且加上1 Na或22.99原子質量單位)。因此，250 mg劑量之母化合物或活性化合物將對應於約272 mg單鈉鹽，其亦傳遞250 mg母化合物或活性化合物。換言之，約272 mg單鈉鹽將等效於250 mg劑量之母化合物或活性化合物。

在一些實施例中，如本文所提供之吡咯并胞嘧啶，諸如化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽可展現急性臨床綜合征，其表現為C_max 驅動之血液動力學效果且與即時臨床徵象(呼吸困難)相關。C_max 係分子在血漿中所達到之峰值濃度(例如直接在靜脈內投藥後)，且一般以微克/毫升表述。綜合征係劑量依賴型的，意謂所給定藥物之量愈高，效果愈嚴重。在一些實施例中，此係類別之極限毒性。然而，在一些實施例中，如本文所提供之吡咯并胞嘧啶(包括化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽)之功效不受C_max 而係受血漿藥物濃度-時間曲線下面積(Area-Under-the-plasma-drug-concentration-time-Curve；AUC)驅動，其係全身對藥物暴露之表述且一般以微克/毫升表述。在使用若干吡咯并胞嘧啶(包括如本文所提供之所選擇之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體的醫藥學上可接受之鹽)進行之大鼠研究中，已證實增加靜脈內投藥之時長或持續時間使得有效調節或消除臨床綜合征及降低濃度最大值中之一或多者。在一些實施例中，此等效果導致短分佈半衰期但仍提供功效所需之藥物暴露。

調配物實例 IA. 用於靜脈內投藥之調配物 成分量本發明之抗微生物化合物總計0.1 - 1500 mg 右旋糖，USP 50 mg/ml 檸檬酸鈉，USP 1.60-1.75 mg/ml 檸檬酸，USP 0.80-0.90 mg/ml 水，USP q.s

用於靜脈內投藥之此調配物係藉由將注射用水加熱至約60℃調配。在檸檬酸鈉之後，添加檸檬酸及右旋糖且攪拌直至溶解。將抗微生物化合物之溶液或含水漿料添加至先前混合物且攪拌直至溶解。在攪拌下將混合物冷卻至25℃。量測pH值且視需要調節。最後，視需要用注射用水使混合物達到所需體積。混合物經過濾，填充至所需容器(小瓶、注射器、輸液容器等)中，包好且最終用濕熱除菌。

此調配物適用於向患者以食團或輸液靜脈內投藥以用於治療、預防感染，降低感染風險或延遲感染發作。

IB. 用於靜脈內投藥之調配物 用於靜脈內投藥之此調配物利用5%右旋糖中之6.5 nM酒石酸緩衝液，且pH值為4.4。此調配物適用於向患者以食團或輸液靜脈內投藥以用於治療、預防感染，降低感染風險或延遲感染發作。

II. 用於復原之凍乾物 可替代地，抗微生物化合物可以凍乾物提供，該凍乾物可在靜脈內或肌肉內投藥之前復原。

50 ml待投與體積之復原溶液(輸液)：5%含水葡萄糖溶液。

15 ml待投與體積之復原溶液(食團)：3.3%含水葡萄糖溶液。

前述凍乾物適用於向患者以食團或輸液復原及靜脈內投藥以用於治療、預防感染，降低感染風險或延遲感染發作。

III. 用於復原之凍乾物

50 ml待投與體積之復原溶液(輸液)：4%含水葡萄糖溶液。

15 ml待投與體積之復原溶液(食團)：2%含水葡萄糖溶液。

IV. 用於復原之凍乾物

15 ml待投與體積之復原溶液(食團)：3.3%含水葡萄糖溶液。

V. 用於口服投藥之錠劑 成分 每個錠 劑每 4000 錠劑本發明之抗微生物化合物 0.1 - 1500 mg 0.4 - 6000 g 無水乳糖，NF 110.45 mg 441.8 g 微晶纖維素NF 80.0 mg 320.0 g 硬脂酸鎂 1.00 mg 4.0 g 微粉末NF 交聯羧甲纖維素鈉 2.00 mg 8.0 g NF A型

使抗微生物化合物(等效於所需遞送強度(例如每錠50至1500 mg)之化合物中之任一者)與1/3微晶纖維素NF及1/2無水乳糖NF在帶式摻合器中在20 RPM下預混合5分鐘。向預混合物添加剩餘2/3微晶纖維素NF及剩餘1/2無水乳糖NF。在20 RPM下將其摻合10分鐘。將交聯羧甲纖維素鈉添加至摻合粉末且在20 RPM下混合5分鐘。最後，藉由穿過90篩目篩網將硬脂酸鎂添加至混合物中且在20 RPM下額外摻合5分鐘。壓縮經潤滑混合物以提供500 mg活性成分之錠劑。

此等錠劑適用於向患者口服投藥以用於治療、預防感染，降低感染風險或延遲感染發作。

6. 實例在Bruker Avance 300或Avance 500光譜儀或在某些情況下GE-Nicolet 300光譜儀上獲得核磁共振(nuclear magnetic resonance；NMR)譜圖。除非另外指出，否則常見反應溶劑係高效液相層析(high performance liquid chromatography；HPLC)評級或美國化學學會American Chemical Society；ACS)評級，及如獲自製造商之無水反應溶劑。除非另外指出，否則「層析」或「矽膠純化」係指使用矽膠之急驟管柱層析(EM Merck, Silica Gel 60, 230-400篩目)。

本發明之化合物或其互變異構體、或化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽可使用適用於即將到來之特定情況之已知化學轉化製備。

實例合成之以下實驗細節中所用之一些縮寫定義如下：h或hr = 小時；min = 分鐘；mol = 莫耳；mmol = 毫莫耳；M = 莫耳；μM = 微莫耳；g = 公克；μg = 微克；rt = 室溫；L= 公升；mL = 毫升；Et₂ O = 乙醚；THF = 四氫呋喃；DMSO = 二甲亞碸；EtOAc = 乙酸乙酯；Et₃ N = 三乙胺；i -Pr₂ NEt或DIPEA = 二異丙基乙胺；CH₂ Cl₂ = 二氯甲烷；CHCl₃ = 氯仿；CDCl₃ = 氘化氯仿；CCl₄ = 四氯化碳；MeOH = 甲醇；CD₃ OD = 氘化甲醇；EtOH = 乙醇；DMF = 二甲基甲醯胺；BOC = 第三丁氧羰基；CBZ = 苯甲氧羰基；TBS = 第三丁基二甲基甲矽烷基；TBSCl = 氯化第三丁基二甲基甲矽烷基；TFA = 三氟乙酸；DBU = 二氮雜雙環十一烯；TBDPSCl = 第三丁基二苯基氯矽烷；Hunig氏鹼 =N , N -二異丙基乙胺；DMAP = 4-二甲胺基吡啶；CuI = 碘化銅(I)；MsCl = 甲磺醯氯；NaN₃ = 疊氮化鈉；Na₂ SO₄ = 硫酸鈉；NaHCO₃ = 碳酸氫鈉；NaOH = 氫氧化鈉；MgSO₄ = 硫酸鎂；K₂ CO₃ = 碳酸鉀；KOH = 氫氧化鉀；NH₄ OH = 氫氧化銨；NH₄ Cl = 氯化銨；SiO₂ = 二氧化矽；Pd-C = 鈀/碳；Pd(dppf)Cl₂ = 二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)；Cs₂ CO₃ = 碳酸銫；Zn = 鋅；LiCl = 氯化鋰；DMF =N , N -二甲基甲醯胺；9-BBN = 9-硼雙環[3.3.1]壬烷；K₃ PO₄ = 磷酸鉀；DMA =N , N -二甲基乙醯胺；DIBAL及DIBAL-H = 二異丁基氫化鋁；m -CPBA = 氯過氧苯甲酸；KOAc = 乙酸鉀；B₂ Pin₂ = 雙(頻哪醇根基)二硼；Cu(OAc)₂ = 乙酸銅(II)；TMEDA = 四甲基乙二胺；Bz₂ O = 苯甲醯基酸酐；DIPEA =N , N -二異丙基乙胺；Pd(PPh₃ )₄ = 四(三苯膦)鈀(0)；TEA = 三乙胺；MsCl = 氯化基；HBr = 溴化氫；AcOH = 乙酸；IPAC = 乙酸異丙酯；EDTA = 乙二胺四乙酸。

根據本發明合成之例示性化合物列於表1中。展示加粗或虛線鍵以指示對掌性中心處之特定立體化學，而波浪鍵表明取代基可呈任一取向或化合物係其混合物。

本發明之化合物可經製備、調配為鹽且以鹽形式遞送。為方便起見，一般在不指示特定鹽形式之情況下展示化合物。

可使用熟習此項技術者熟知之合成化學技術製備本發明之化合物。

實例 1 ：化合物 34 之合成 流程1：

製備中間產物2a 在室溫下以若干份向(S )-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(65.51 g，540.5 mmol)於CH₂ Cl₂ (495 mL)中之溶液添加4-溴苯甲醛1a (100.0 g，540.5 mmol)。在氬氣下攪拌混合物直至全部固體溶解，且隨後以若干份添加Cs₂ CO₃ (176.1 g，540.5 mmol)。攪拌混合物且加熱至緩緩回流(42-43℃)。在16 h之後，將其冷卻至0-5℃，且在15℃下緩慢添加水(500 ml)。在15-20℃下將混合物攪拌10 min，分離相且用水(250 mL)洗滌有機相。隨後，在真空中將有機層濃縮至約250 g，添加額外的無水CH₂ Cl₂ (300 mL)，將溶液濃縮至恆定質量，隨後在室溫下乾燥以得到呈淡黃色油狀之亞磺醯基亞胺2a (156.4 g，99%)。

製備中間產物3a 歷經2 min在35℃下向亞磺醯基亞胺2a (85.87 g，297.9 mmol)於DMF (450 mL)中之溶液添加氯化鋰(25.3 g，595.8 mmol)。隨後，將混合物冷卻至25℃且添加H₂ O (4.56 g，0.85 mol當量)。在20-25℃下將混合物攪拌5 min，且隨後添加新鮮活化之鋅粉末(38.95 g；595.8 mmol)。之後在55℃下歷經10 min向混合物逐滴添加溴化烯丙基(72.1 g；595.8 mmol)。將溫度維持在45-60℃下持續額外20分鐘。隨後，移去冷卻浴且經由40-60 min將混合物攪拌至30-45℃。在反應完成之後，將混合物冷卻至10-15℃且添加IPAC (560 mL)，接著在25℃下逐滴添加H₂ O(400 mL)。將所得混合物冷卻至15-20℃，且在25℃下逐滴添加1N HCl/H₂ O (550 mL，6.4體積，0.92當量/鋅)。隨後，添加IPAC (200 mL)且在pH 6下將混合物攪拌20 min。分離相，用5% EDTA溶液(pH=7.5；400 mL)且隨後用水(2×500 mL)洗滌有機相。在真空中將有機相濃縮至恆定質量，得到化合物3a (98.02 g，藉由¹ H-NMR含有2.8 wt% IPAC；95.27 g，97%產率)。

製備中間產物5a 將化合物3a (85.0 g，257.4 mmol)溶解於THF (210 mL)中。將溶液在氬氣下裝載至3L反應器中，攪拌且使用15-17℃下之水浴冷卻。歷經20 min在17-20℃下逐滴添加9-BBN於THF (0.5 M；927 mL，463.3 mmol)中之溶液。將混合物在20-22℃下攪拌50 min。隨後，在22℃下歷經10 min逐滴添加K₃ PO₄ /H₂ O (2.0 M，在水中；258 mL)之溶液。將所得混合物攪拌5 min，且歷經5 min添加第三丁基(Z )-3-碘基丙烯酸酯4a (75.2 g，296.0 mmol)於THF (50 mL，無水)中之溶液。添加Pd(PPh₃ )₄ (7.4 g，6.43 mmol)且在50-55℃下將混合物攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，接著在氬氣下逐滴添加水(250 mL)。分離相，濃縮有機相且將殘餘物分配於IPAC (600 mL)與H₂ O (400 mL)之間。用水(2×400 mL)洗滌有機層且在真空中濃縮至稠油狀(208 g)。使此材料在矽塞(230-400篩目，1.5 kg)上純化，用30%-55% EtOAc/庚烷(20 L)之梯度溶離，基於HPLC分析收集分離物。由此得到呈淺棕色稠油狀之丙烯酸酯5a (103.0 g，82.6%)。

製備中間產物6a 將化合物5a (101.0 g，220.3 mmol)溶解於二甲基乙醯胺(605 mL)中。在氬氣下將溶液裝載至3 L反應器中，且添加Cs₂ CO₃ (358.4 g，1.10 mol)。在室溫下將混合物攪拌10 min，且隨後在50-52℃下加熱8 h，接著在室溫下攪拌14 h。隨後，將混合物冷卻至5-10℃且添加IPAC (600 mL)，接著在30℃下添加H₂ O (600 mL)，隨後歷經5 min添加飽和水溶液NH₄ Cl (600 mL)，得到pH值為8.5之溶液。在室溫下將混合物攪拌10 min且分離相。用水(2×500 mL))洗滌有機相且在真空中濃縮以得到呈茶色固體狀之粗產物6a (111.0 g)。在60℃下將此樣品溶解於IPAC (200 mL)中。添加庚烷(250 mL)，將混合物冷卻至室溫，用化合物6a (0.2 g)接種，隨後在室溫下攪拌14 h。產物經過濾，用庚烷洗滌，且在40℃乾燥以得到產物6a (40.94 g，白色針狀物)。

製備中間產物7a 在氬氣下將哌啶6a (71.7 g，156.4 mmol)於THF (360 mL)中之溶液置放在3 L反應器中。在23-28℃下歷經40 min逐滴添加DIBAL-H / THF (1.0M；469 mL，469 mmol)。隨後，將混合物在22-27℃下攪拌3 h，且隨後將其冷卻至0-5℃且在15℃下緩慢添加IPAC (940 mL)。將混合物攪拌10 min，且隨後在20℃下將其緩慢添加至5 L反應器，該反應器含有先前為5-10℃之四水合酒石酸鉀鈉(460 g；1.63 mol)於水中(1.0 L)之溶液。在添加之後，移去冷卻浴且在室溫下將混合物攪拌3 h。分離相，在真空中將有機相濃縮至320 g，在此期間發生快速沈澱。在室溫下使混合物靜置14 h，固體經過濾，用IPAC (50 mL)洗滌，且在50℃下乾燥，得到醇7a (53.5 g，88%)。

製備中間產物8a 將50 g (129 mmol)7a 溶解於1000 ml二氯甲烷中，得到含有一些未溶解固體之深褐色溶液。歷經30分鐘分六份添加mCPBA (44.6 g，258 mmol) (在添加mCPBA之後觀測到深褐色溶液7a 褪色)。在油浴中將所得澄清溶液加熱至35-40℃持續3 h。將反應混合物冷卻至室溫，添加2M K₂ CO₃ 溶液(500 ml)，且將將混合物攪拌15分鐘。將反應混合物轉移至分液漏斗，且分隔各層。濃縮有機層以得到約53 g灰白色固體，使用combiflash層析(330 g管柱尺寸)純化該灰白色固體以得到呈白色固體狀之45.95 g (88%)8a 。

製備中間產物9a 將化合物8a (45.9 g，113.6 mmol)溶解於DMSO (300 ml)中。在氬氣下向此溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(43.3 g，170.4 mmol)、KOAc (33.4 g，340.8 mmol)及PdCl₂ (dppf)CH₂ Cl₂ (4.7 g，5.7 mmol)。在氬氣氛圍下於80℃之油浴中將所得溶液加熱15 h。在如藉由LC-MS所測定完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，且用冷水(300 ml)及EtOAc (300 ml)稀釋。所得乳液經由矽藻土過濾以移除懸浮顆粒，分隔層，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經濃縮以獲得黑色黏稠狀油狀物，該油狀物藉由矽膠急驟層析純化以得到呈泡沫狀之50.64 g (99%)9a 。

製備中間產物10a 將化合物9a (28.0 g，62.1 mmol)溶解於1 L MeOH中。將200 mL水緩慢添加至所得溶液，隨後視需要添加額外的MeOH以消除添加水之後出現之渾濁。在室溫下向此溶液中添加5-碘胞嘧啶(17.7 g，75.5 mmol)以獲得第一溶液。在單獨燒瓶中，將100 ml MeOH : 水(4:1)添加至Cu(OAc)₂ .H₂ O (13.7 g，68.31 mmol)，隨後將TMEDA (37.4 ml，248.4 mmol)緩慢添加至此混合物，得到在室溫下攪拌10分鐘之深藍色第二溶液。隨後，將第二溶液添加至第一溶液。在所得反應混合物中緩慢鼓泡空氣。在室溫下攪拌7 hr之後，在真空中濃縮反應混合物以儘可能移除MeOH (移去約1 L)。添加NH₄ OH (300 ml)及CH₂ Cl₂ (400 ml)且在室溫下將所得溶液攪拌過夜(約12 h)。過濾反應混合物以移除沈澱固體，在二氯甲烷中用10% MeOH洗滌該反應混合物。固體經乾燥以得到呈白色固體狀之9.2 g (26%)10a 。用二氯甲烷中之10至20% MeOH萃取濾液，該濾液經水及鹽水洗滌以得到呈綠色泡沫狀之24.48 g (70%)10a 。總產率約96%。

製備中間產物11a 及12a 將45.03 g (80.34 mmol)粗產物10a 溶解於無水DMF (250 ml)中。向溶液逐份添加苯甲酸酐(20.9 g，92.5 mmol) (可替代地，可以無水DMF中之溶液添加苯甲酸酐)。在氬氣下於油浴中在約50-55℃下將所得溶液加熱20 h。將反應混合物冷卻至室溫，添加水及飽和碳酸氫鈉溶液，隨後將混合物攪拌15 min。用EtOAc萃取混合物，隨後有機層經濃縮且使用combiflash純化以得到呈泡沫狀之30.69 g (58%)11a 及12.45 g (17%)12a 。

製備中間產物14a 向碘苯甲醯胺11a (20.3 g，30.57 mmol)於DMF (120 mL)中之溶液添加DIPEA (16.0 mL，91.71 mmol)且將反應混合物攪拌10 min。添加Pd(PPh₃ )₄ (1.76 g，1.53 mmol)及CuI (0.58 g，3.06 mmol)，接著歷經10分鐘加熱至50℃。添加炔烴(13a )於DMF (30 mL)中之溶液且在70℃持續攪拌15 h。當LCMS展示反應完成時，將其冷卻至環境溫度且添加MeOH (200 mL)，在70℃下攪拌3 h。當LCMS展示完成脫苯甲醯及形成14a 時，將其冷卻至室溫，蒸發甲醇，且添加200 ml水。使用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取產物且合併之有機層經水(100 mL)、14%氫氧化銨(2×100 mL)、水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。其隨後經硫酸鈉乾燥，濃縮，且經由用CH₂ Cl₂ 及90% CH₂ Cl₂ + 9.8%甲醇+ 0.2 % NH₄ OH (亦即「CMA」)溶離之矽膠藉由急驟管柱層析純化以獲得呈橙色固體之18.75 g (產率，76%)14a 。

製備中間產物15a 向醇14a (18.75 g，23.3 mmol)於MeOH (250 mL)中之溶液添加silathiol (5 g)及活性木炭(5 g)。在環境溫度下攪拌混合物過夜。溶液經由矽藻土床(10 g)過濾且用額外MeOH (2 × 100 mL)洗滌。合併之濾液經濃縮且經由用CH₂ Cl₂ 及90% CH₂ Cl₂ + 9.8%甲醇+ 0.2 % NH₄ OH (亦即「CMA」)溶離之矽膠藉由急驟管柱層析純化以獲得呈金橙色固體之(17.0 g，21.1 mmol)無金屬14a 。在-5℃下向固體於CH₂ Cl₂ (200 mL)中之溶液添加TEA (2.63 mL，18.99 mmol)及MsCl (1.37 mL，17.94 mmol)，且持續攪拌15分鐘。當LCMS指示醇幾乎轉化為甲磺酸酯時，其經冰水(50 mL)及鹽水(100 mL)稀釋。分離有機層且用額外CH₂ Cl₂ (2 × 150 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。向EtOH (200 mL)中之此粗產物甲磺酸酯添加硫脲(8.03 g，105.5 mmol)，且將混合物在65℃下攪拌13 h。當LCMS指示甲磺酸酯幾乎轉化為異硫脲時，其隨後經濃縮且用水(150 mL)及飽和NaHCO₃ (50 mL)稀釋。所得混合物經EtOAc (3 × 200 mL)中之10% MeOH萃取，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，且經由用CH₂ Cl₂ 及90% CH₂ Cl₂ + 9.8%甲醇+ 0.2 % NH₄ OH (亦即「CMA」)溶離之矽膠藉由急驟管柱層析純化以獲得呈橙色固體之15.0 g (產率，75.0%)15a 。

製備化合物34 在0℃下於氬氣氛圍下向15a (15.0 g，17.35 mmol)於無水甲醇(50 mL)中之溶液添加120 mL HBr溶液(乙酸中為33%)。將其攪拌10 min，其後移去冷卻浴。在室溫下持續攪拌過夜。在真空中濃縮溶液，隨後使其與甲苯及乙醇(各自50 mL)共沸2次且使用C18固定相藉由combiflash純化(管柱：Silicycle 300 g目錄號：FLH-R33230B-IS330)。所需溶離份經合併且濃縮至乾燥。使TFA鹽與HCl (6N aq.，100 ml × 1與100 ml乙醇)完全交換且凍乾以獲得呈金黃色固體之8.5 g (產率，65%)34 。 ¹ H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.43 (s, 1 H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 2 H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2 H), 7.39 (d,J = 6.5 Hz, 1 H), 7.31 (d,J = 5.4 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.62 - 4.58 (m, 1 H), 3.87-3.85 (m, 1 H), 3.36 - 3.17 (m, 3 H), 2.64 - 2.48 (m, 3 H), 2.28 - 1.91 (m, 7H), 1.68 - 1.52 (m, 4 H), 1.25 (d,J = 6.6, 3 H);MS (ESI) m/z [M+H]+; C₃₁ H₃₇ ClFN₇ OS之計算值; 610.2, 實驗值610.5。

實例 2 ：化合物 41 之合成 流程2：在0℃下向14a (0.5 g，0.62 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之溶液添加TEA (0.6 mL，1.86 mmol)及MsCl (0.72 mL，0.9 mmol)。持續攪拌3 h，隨後使反應升溫至室溫且攪拌1 h。隨後用冰冷水(10 mL)及鹽水(10 mL)將其稀釋。分離有機層且用額外CH₂ Cl₂ (2 × 10 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥以得到0.40 g甲磺酸酯。向EtOH (5 mL)中之此粗產物甲磺酸酯添加N - 甲基硫脲(0.42 g，4.5 mol)且在70℃下攪拌3 h。隨後在真空中將其濃縮以得到16a 。在0℃下用甲醇(3 mL)及HBr溶液(3 mL，乙酸中為33%)稀釋粗產物16a 。將所得混合物攪拌10 min且移去冷卻浴。在室溫下持續攪拌過夜。溶液經濃縮且使其與甲苯及乙醇(各自10 mL)共沸3次且使用甲醇/TFA溶劑系統藉由HPLC純化。使TFA與HCl (6N水溶液，10 ml×4)交換且凍乾以獲得0.17 g化合物41 。

實例 3 ：化合物 43 之合成 流程3：在0℃下向14a (0.5 g，0.62 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之溶液添加TEA (0.6 mL，1.86 mmol)及MsCl (0.724 mL，0.9 mmol)。將混合物攪拌3 h且隨後升溫達至室溫且額外攪拌1 h。隨後用冰冷水(10 mL)及鹽水(10 mL)將其稀釋。分離有機層且用額外CH₂ Cl₂ (2 × 10 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥以得到0.44 g甲磺酸酯。向EtOH (5 mL)中之此粗產物甲磺酸酯添加N , N ' 二甲基硫脲(0.53 g，4.5 mmol)，且將混合物在70℃下攪拌3 h。隨後在真空中將其濃縮以得到17a 。在0℃下用甲醇(3 mL)及HBr溶液(3 mL，乙酸中為33%)稀釋此化合物。將其攪拌10 min且移去冷卻浴。在室溫下持續攪拌過夜。溶液經濃縮且使其與甲苯及乙醇(各自10 mL)共沸3次且使用甲醇-TFA溶劑系統藉由HPLC純化。使TFA與HCl (6N水溶液，10 ml×4)完全交換且凍乾以獲得0.15 g化合物43 。

實例 4 ：化合物 2 之合成 流程4：在0℃下向14a (0.8 g，0.98 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之溶液添加TEA (0.6 mL，1.86 mmol)及MsCl (1.4 mL，1.2 mmol)。將反應攪拌3 h，隨後升溫至環境溫度且額外攪拌1 h。隨後用冰冷水(20 mL)及鹽水(20 mL)將其稀釋。分離有機層且用額外CH₂ Cl₂ (2 × 20 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥以得到0.88 g甲磺酸酯。向EtOH (10 mL)中之此粗產物甲磺酸酯添加咪唑啶-2-硫酮(0.25 g，2.5 mol)且在70℃下攪拌3 h。隨後在真空中將其濃縮以得到18a (0.3 g)。在0℃下用甲醇(3 mL)及HBr溶液(3 mL，乙酸中為33%)稀釋此化合物。將其攪拌10 min且移去冷卻浴。在室溫下持續攪拌過夜。溶液經濃縮且使其與甲苯及乙醇(各自10 mL)共沸3次且使用甲醇-TFA溶劑系統藉由HPLC純化。使TFA與HCl (6N水溶液，10 ml×4)完全交換且凍乾以獲得0.103 g化合物2 。

實例 4 ：化合物 120 之合成 流程5：

向200 (800 mg，935 umol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液添加三乙胺(189 mg，1.87 mmol，2當量)及化合物203 (200 mg, 1.12 mmol, 1.2當量)。在室溫下攪拌反應物2小時。隨後向反應混合物添加氨(637 mg，9.35 mmol，624 uL，25 %純度，10當量)及甲醇(3 mL)。在室溫下攪拌反應物3小時。在完成後，在真空中濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠層析法(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化以得到呈黃色固體狀之化合物201 (250 mg，27.6%產率)。LCMS: m/z (M+H)⁺ =878.3

在0℃下向化合物201 (0.4 g，456 umol，1當量)於甲醇(10 mL)中之溶液添加碘代甲烷(64 mg，456 umol，1當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在完成後，在真空中濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(二氯甲烷:甲醇=50:1)來純化以得到呈黃色固體狀之化合物202 (0.2 g，49 %產率)。LCMS: m/z (M+H)⁺ = 892.2

在0℃下向化合物202 (0.15 g，168 umol，1當量)於甲醇(4.5 mL)中之溶液添加溴化氫(10.5 mL，乙酸中為30%)。在室溫下攪拌反應物12小時。在完成後，在真空下濃縮反應混合物以移除溶劑且將固體溶解於甲醇(5.00 mL)中且隨後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：7%-37%，10 min)來純化。溶液經凍乾以得到呈黃色固體狀之化合物120 (120，合併之兩個批料，46.3%產率)：LCMS: m/z (M+H)+ =624.2。

實例 6 - 抗微生物活性 測試本發明之化合物之抗微生物活性。此等資料呈現於表2中。使用標準微量稀釋分析針對大腸桿菌(E . coli )菌株ATCC25922及針對金黃色葡萄球菌(S . aureus )11540菌株分析化合物 1 - 122 以測定最低抑制濃度(MIC)。呈現資料，其中「+」指示化合物之MIC值為16微克/毫升或更小且「-」指示化合物之MIC值大於16微克/毫升。熟習此項技術者應理解，可針對其他細菌生物體評估化合物且針對大腸桿菌及金黃色葡萄球菌之活性的資料呈現為說明性的且絕不意欲限值本發明之範疇。可視期望搜集之效能活性而定針對一系列其他微生物分析本發明之化合物。此外，「+」及「-」表示及16微克/毫升之截止值選擇亦為說明性的且絕不意欲限值本發明之範疇。舉例而言，「-」並不意欲指示化合物必定缺乏活性或效用，而係指示其對所指定微生物之MIC值大於16微克/毫升。表 2

實例 7 - 大鼠輸液研究 許多吡咯并胞嘧啶(包括化合物第34號)共有急性臨床綜合征，其表現為C_max 驅動之血液動力學效果且與諸如呼吸困難之即時臨床徵象相關。C_max 係分子在血漿中所達到之峰值濃度(在此情況下直接在靜脈內投藥後)，且一般以微克/毫升表述。綜合征係劑量依賴型的，意謂所給定藥物之量愈高，效果愈嚴重。一般認為其係此類別之有效化合物之極限毒性。重要地，吡咯并胞嘧啶(包括化合物第34號)之功效並非受Cmax驅動而係受血漿藥物濃度-時間曲線下面積(A rea-U nder-the-plasma-drug-concentration-time-C urve)驅動，其係全身對藥物暴露之表述且一般以微克/毫升表述。在使用若干吡咯并胞嘧啶(包括化合物第34號)進行之大鼠研究中，已證實增加靜脈內投藥之時長或持續時間有效調節或消除臨床綜合征，降低濃度最大值，產生短分佈半衰期但仍獲得功效所需之藥物暴露。

舉例而言，使用化合物第34號根據研究號2017-164由PharmOptima進行之研究比較若干輸液時長之間的臨床徵象及血漿藥物濃度資料：10分鐘(其係觀測到急性綜合征時的篩檢時長)、1小時、2小時、3小時及24小時。總計15隻雄性史泊格多利大白鼠(275-300公克)用於研究，平均分於5個給藥方案。藥物投藥途徑係使用注射器輸液泵進行頸靜脈靜脈輸液。在磷酸鹽緩衝甘露糖醇中調配化合物第34號，起始pH值 = 6.5。輸液及血漿樣品時間點之細節給於表3中。

表4展示結果。在短時間10分鐘輸液中，全部三隻大鼠均顯示明顯呼吸困難之徵象；1 h、2 h及3 h輸液組僅展示咀嚼及舔舐之輕微徵象，且24 h輸液組未展示臨床徵象。隨輸液時長增加，C_max 顯著降低。中間產物給藥組仍實現顯著的AUC、或實現功效之藥物暴露，且尤其使用3 h輸液顯而易見的係，可增加劑量以使AUC向高處移動同時不接近與急性耐受性之嚴重末端相關之C_max 。24 h輸液尤其引人注目。此指示可滴定濃度以獲得實現功效之穩態藥物量同時仍顯著低於與臨床徵象相關之C_max 。此外，α或分佈相、半衰期較短，其指示若觀測到臨床徵象，則可停止輸液且血漿量迅速下降。最後，此翻譯為充分治療窗。

以引用之方式併入 本文所提及之專利文獻及科學文章中之每一者的全部揭示內容出於所有目的以引用之方式併入。

等效物 本發明可在不偏離其精神或本質特徵之情況下以其他特定形式來實施。因此，前述實施例應在所有方面視為說明性的而非限制本文所述之本發明。因此，本發明之範疇由隨附申請專利範圍而非前述描述指示，且本文意欲涵蓋申請專利範圍等效物之意義及範圍內之所有變化。

Claims

一種式(AA)化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： J選自X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代； Z選自； R₁ 選自H、C₁ _- ₃ 烷基及C₂ _- ₄ 烯基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環；或R₁ 及R₃ 連同其等所附接之氮及硫原子以及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基及C₃ _- ₆ 環烷基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基及3員至6員雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經OH取代； Q選自C₁ _- ₂ 伸烷基或-C(O)-； R₂₁ 選自H、視情況經1-3個鹵基取代之C₁ _- ₆ 烷基； R₈ 選自H及鹵素；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基、OC(NH)NH₂ 及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；以及各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ ；或一種式(A)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代； Z選自； R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基及3員至6員雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經OH取代； Q選自C₁ _- ₂ 伸烷基或-C(O)-； R₂₁ 選自H、視情況經1至3個鹵基取代之C₁ _- ₆ 烷基； R₈ 選自H及鹵素；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ ；或一種式(I)化合物或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代； R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基及3員至6員雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經OH取代； R₈ 選自H及鹵素；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。
如請求項1之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H。
如請求項1之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項1及2中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。
如請求項1之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項1及5中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係甲基。
如請求項1之化合物，其中R₁ 係H；且R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環。
如請求項1之化合物，其中R₁ 係H；且R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成咪唑啉。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中R₄ 係H。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中R₄ 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中R₅ 及R₇ 中之一者係H且另一者係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中R₅ 係H且R₇ 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成，其中該環視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。
如請求項1至16中任一項之化合物，其中R₆ 選自H及視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項1至19中任一項之化合物，其中R₆ 係H。
如請求項1至19中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的C₁ _- ₆ 烷基取代。
如請求項1至19及21中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經OR^a 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項1至19、21及22中任一項之化合物，其中R^a 係H。
如請求項1至19、21及22中任一項之化合物，其中R^a 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項1至19、21及22中任一項之化合物，其中R₆ 係經-SC(NH)NH₂ 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項1至16中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經鹵素取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項1至16及26中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經氟取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項1至27中任一項之化合物，其中X選自5員雜環基環及苯基，其中該5員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代。
如請求項1至28中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之5員雜環基環。
如請求項1至29中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之吡咯啶基。
如請求項1至30中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之2-或3-吡咯啶基。
如請求項1至28中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之苯基。
如請求項1至28及32中任一項之化合物，其中X係視情況經三個R^X 取代之苯基。
如請求項1至33中任一項之化合物，其中R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代。
如請求項1至34中任一項之化合物，其中R^X 獨立地選自鹵素及視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項1至35中任一項之化合物，其中R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 及C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項1至36中任一項之化合物，其中R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、NH₂ 及環丙基。
如請求項1至37中任一項之化合物，其中R^c 選自H及C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項1至37中任一項之化合物，其中R^b 選自乙烯基、OH及NH₂ 。
如請求項1至39中任一項之化合物，其中兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環。
一種式(IA)化合物：或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代； R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基或C₃ _- ₆ 雜環基；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。
如請求項41之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H。
如請求項41之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項41及42中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。
如請求項41之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項41及45中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係甲基。
如請求項41之化合物，其中R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環。
如請求項41之化合物，其中R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成咪唑啉。
如請求項41至48中任一項之化合物，其中R₄ 係H。
如請求項41至48中任一項之化合物，其中R₄ 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項41至50中任一項之化合物，其中R₆ 選自H及視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項41至51中任一項之化合物，其中R₆ 係H。
如請求項41至51中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項41至51及53中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經OR^a 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項41至51、53及54中任一項之化合物，其中R^a 係H。
如請求項41至51、53及54中任一項之化合物，其中R^a 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項41至50中任一項之化合物，其中R₆ 係經-SC(NH)NH₂ 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項41至50中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經鹵素取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項41至50及58中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經氟取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項41至59中任一項之化合物，其中X選自5員雜環基環及苯基，其中該5員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代。
如請求項41至60中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之5員雜環基環。
如請求項41至61中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之吡咯啶基。
如請求項41至62中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之2-或3-吡咯啶基。
如請求項41至60中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之苯基。
如請求項41至60及64中任一項之化合物，其中X係視情況經三個R^X 取代之苯基。
如請求項41至65中任一項之化合物，其中R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代。
如請求項41至66中任一項之化合物，其中R^X 獨立地選自鹵素及視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項41至66中任一項之化合物，其中R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 及C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項41至66及68中任一項之化合物，其中R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、NH₂ 及環丙基。
如請求項69之化合物，其中R^c 選自H及C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項69之化合物，其中R^b 選自乙烯基、OH及NH₂ 。
如請求項41至71中任一項之化合物，其中兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環。
一種式(IB)化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： X選自5員或6員雜環基環及苯基，其中該5員或6員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代；各R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；或兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、芳基、-C(O)芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。
如請求項73之化合物，其中X選自5員雜環基環及苯基，其中該5員雜環基環及苯基中之每一者視情況經一或多個R^X 取代。
如請求項73及74中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之5員雜環基環。
如請求項73至75中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之吡咯啶基。
如請求項73至76中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之2-或3-吡咯啶基。
如請求項73及74中任一項之化合物，其中X係視情況經一或多個R^X 取代之苯基。
如請求項73、74及78中任一項之化合物，其中X係視情況經三個R^X 取代之苯基。
如請求項73至79中任一項之化合物，其中R^X 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、-C(O)R^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代。
如請求項73至79中任一項之化合物，其中R^X 獨立地選自鹵素及視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項81之化合物，其中R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 及C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項81及82中任一項之化合物，其中R^b 選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、NH₂ 及環丙基。
如請求項73至83中任一項之化合物，其中R^c 選自H及C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項81至83中任一項之化合物，其中R^b 選自乙烯基、OH及NH₂ 。
如請求項73至85中任一項之化合物，其中兩個相鄰R^X 連同其等所附接之原子形成5員或6員環。
一種式(II)化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 、-SC(NH)NH₂ 、C₃ _- ₆ 環烷基或C₃ _- ₆ 雜環基； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之環碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：； R₈ 選自H及鹵素； R₉ 選自H及鹵素； R₁₀ 選自H、鹵素、C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基及C₃ _- ₆ 環烷基； R₁₁ 選自C₁ _- ₃ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基及C₃ _- ₆ 環烷基，其中該C₁ _- ₃ 烷基視情況經一或多個R^b 取代； R₁₇ 選自H、鹵素及C₁ _- ₆ 烷基；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自OR^c 、-C(O)OR^c 及-(O)芳基，其中該芳基視情況經一或多個R^d 取代；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、-C(O)芳基及芳基；且各R^d 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項87之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H。
如請求項87之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項87及89中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。
如請求項87之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項87及91中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係甲基。
如請求項87之化合物，其中R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環。
如請求項87或93中任一項之化合物，其中R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成咪唑啉。
如請求項87至94中任一項之化合物，其中R₄ 係H。
如請求項87至94中任一項之化合物，其中R₄ 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項87至96中任一項之化合物，其中R₅ 及R₇ 中之一者係H且另一者係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項87至97中任一項之化合物，其中R₅ 係H且R₇ 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項87至96中任一項之化合物，其中R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。
如請求項87至96中任一項之化合物，其中R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成，其中該環視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代。
如請求項87至96中任一項之化合物，其中R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。
如請求項87至96中任一項之化合物，其中R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成。
如請求項87至96中任一項之化合物，其中R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。
如請求項87至96中任一項之化合物，其中R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成下式之環：。
如請求項87至102中任一項之化合物，其中R₆ 選自H及視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項87至102及105中任一項之化合物，其中R₆ 係H。
如請求項87至102及105中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項87至102、105及107中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經OR^a 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項87至105、107及108中任一項之化合物，其中R^a 係H。
如請求項87至105、107及108中任一項之化合物，其中R^a 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項87至102中任一項之化合物，其中R₆ 係經-SC(NH)NH₂ 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項87至102、105及107中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經鹵素取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項87至102、105、107及112中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經氟取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項87至113中任一項之化合物，其中R₈ 係H。
如請求項87至114中任一項之化合物，其中R₉ 及R₁₀ 中之一者係鹵素且另一者係H。
如請求項87至114中任一項之化合物，其中R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素。
如請求項87至114及116中任一項之化合物，其中R₉ 係氟且R₁₀ 係氯。
如請求項87至114中任一項之化合物，其中R₉ 係H且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項87至114中任一項之化合物，其中R₉ 係鹵素且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項87至114及119中任一項之化合物，其中R₉ 係氯且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項87至114及119中任一項之化合物，其中R₉ 係氟且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項87至114及118至121中任一項之化合物，其中R₁₀ 係乙基。
如請求項87至114及118至121中任一項之化合物，其中R₁₀ 係異丙基。
如請求項87至114中任一項之化合物，其中R₉ 係H且R₁₀ 係C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項87至114及124中任一項之化合物，其中R₁₀ 係環丙基。
如請求項87至114及124中任一項之化合物，其中R₁₀ 係環戊基。
如請求項87至126中任一項之化合物，其中R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₂ _- ₄ 烯基。
如請求項87至126中任一項之化合物，其中R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項87至128中任一項之化合物，其中R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項127至129中任一項之化合物，其中R^b 係OR^c ，且其中R^c 選自H及C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項130之化合物，其中R^c 係H。
如請求項130之化合物，其中R^c 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項87至129中任一項之化合物，其中R₁₁ 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項87至129及133中任一項之化合物，其中R₁₁ 係甲基。
如請求項87至126及128中任一項之化合物，其中R₁₁ 係C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項87至126、128及135中任一項之化合物，其中R₁₁ 係環丙基。
如請求項87至136中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。
如請求項87至137中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項87至138中任一項之化合物，其中R₁₇ 係H。
如請求項87至138中任一項之化合物，其中R₁₇ 係鹵素。
如請求項87至114、116、129及137至140中任一項之化合物，其中R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項141之化合物，其中R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項142之化合物，其中R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係甲基。
如請求項143之化合物，其中R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在該碳原子R₁₁ 處鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項87、97至102、114、139及140中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基；R₉ 係氟；R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係甲基。
如請求項87、97至102、114、139及140中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₆ 係H或C₁ _- ₆ 烷基；R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項87、114、139及140中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成式之環；R₉ 係氟；R₁₀ 係氯；且R₁₁ 係甲基。
如請求項87、114、139及140中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成；R₆ 係H或C₁ _- ₆ 烷基；R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
一種式(IIA)化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經選自由鹵素及OR^a 組成之群的一或多個取代基取代； R₉ 選自H及鹵素； R₁₀ 選自H、鹵素、C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基及C₃ _- ₆ 環烷基 R₁₁ 選自C₁ _- ₃ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基及C₃ _- ₆ 環烷基，其中該C₁ _- ₃ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自OR^c 、-C(O)OR^c 及-(O)芳基，其中該芳基視情況經一或多個R^d 取代；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、-C(O)芳基及芳基；且各R^d 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項149之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H。
如請求項149之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項149及151中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。
如請求項149之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項149及153中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係甲基。
如請求項149之化合物，其中R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環。
如請求項149及155中任一項之化合物，其中R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成咪唑啉。
如請求項149至156中任一項之化合物，其中R₄ 係H。
如請求項149至156中任一項之化合物，其中R₆ 選自H及視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項149至158中任一項之化合物，其中R₆ 係H。
如請求項149至158中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項149至158及160中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經OR^a 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項149至158及160至161中任一項之化合物，其中R^a 係H。
如請求項149至158及160至161中任一項之化合物，其中R^a 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項149至158及160中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經鹵素取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項149至158、160及164中任一項之化合物，其中R₆ 係視情況經氟取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項149至165中任一項之化合物，其中R₉ 及R₁₀ 中之一者係鹵素且另一者係H。
如請求項149至165中任一項之化合物，其中R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素。
如請求項149至165及167中任一項之化合物，其中R₉ 係氟且R₁₀ 係氯。
如請求項149至165中任一項之化合物，其中R₉ 係H且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項149至165中任一項之化合物，其中R₉ 係鹵素且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項149至165及170中任一項之化合物，其中R₉ 係氯且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項149至165及170中任一項之化合物，其中R₉ 係氟且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項149至165及169至172中任一項之化合物，其中R₁₀ 係乙基。
如請求項149至165及169至172中任一項之化合物，其中R₁₀ 係異丙基。
如請求項149至165中任一項之化合物，其中R₉ 係H且R₁₀ 係C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項149至165及175中任一項之化合物，其中R₁₀ 係環丙基。
如請求項149至165及175中任一項之化合物，其中R₁₀ 係環戊基。
如請求項149至177中任一項之化合物，其中R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₂ _- ₄ 烯基。
如請求項149至177中任一項之化合物，其中R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項149至179中任一項之化合物，其中R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項178至180中任一項之化合物，其中R^b 係OR^c ，且其中R^c 選自H及C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項181之化合物，其中R^c 係H。
如請求項181之化合物，其中R^c 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項149至179中任一項之化合物，其中R₁₁ 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項149至179及184中任一項之化合物，其中R₁₁ 係甲基。
如請求項149至177及179中任一項之化合物，其中R₁₁ 係C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項149至177、179及186中任一項之化合物，其中R₁₁ 係環丙基。
如請求項149至187中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。
如請求項149至188中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項149至165中任一項之化合物，其中R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項149至165及190中任一項之化合物，其中R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項149至165、190及191中任一項之化合物，其中R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係甲基。
如請求項149至165及190至192中任一項之化合物，其中R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項149之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₆ 係視情況經一或多個選自由鹵素及OR^a 組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基；R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係甲基。
如請求項149及194中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H；R₄ 係H；R₆ 係H或C₁ _- ₆ 烷基；R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
一種式(IIB)化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₉ 選自H及鹵素； R₁₀ 選自H、鹵素、C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₄ 鹵烷基及C₃ _- ₆ 環烷基； R₁₁ 選自C₁ _- ₃ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基及C₃ _- ₆ 環烷基，其中該C₁ _- ₃ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；各R^b 獨立地選自OR^c 、-C(O)OR^c 及-(O)芳基，其中該芳基視情況經一或多個R^d 取代；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₃ 烷基、OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NO₂ 、-C(O)芳基及芳基；且各R^d 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項196之化合物，其中R₉ 及R₁₀ 中之一者係鹵素且另一者係H。
如請求項196之化合物，其中R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素。
如請求項196及198中任一項之化合物，其中R₉ 係氟且R₁₀ 係氯。
如請求項196中任一項之化合物，其中R₉ 係H且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項196中任一項之化合物，其中R₉ 係鹵素且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項196及201中任一項之化合物，其中R₉ 係氯且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項196及201中任一項之化合物，其中R₉ 係氟且R₁₀ 係C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項196及200至203中任一項之化合物，其中R₁₀ 係乙基。
如請求項196及200至203中任一項之化合物，其中R₁₀ 係異丙基。
如請求項196之化合物，其中R₉ 係H且R₁₀ 係C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項196及206中任一項之化合物，其中R₁₀ 係環丙基。
如請求項196及206中任一項之化合物，其中R₁₀ 係環戊基。
如請求項196至208中任一項之化合物，其中R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₂ _- ₄ 烯基。
如請求項196至208中任一項之化合物，其中R₁₁ 選自視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基，及C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項196至210中任一項之化合物，其中R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項196及209至211中任一項之化合物，其中R^b 係OR^c ，且其中R^c 選自H及C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項212之化合物，其中R^c 係H。
如請求項212之化合物，其中R^c 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項196至211中任一項之化合物，其中R₁₁ 係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項196至211及215中任一項之化合物，其中R₁₁ 係甲基。
如請求項196至208及210中任一項之化合物，其中R₁₁ 係C₃ _- ₆ 環烷基。
如請求項196至208、210及217中任一項之化合物，其中R₁₁ 係環丙基。
如請求項196至218中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。
如請求項196至219中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項196之化合物，其中R₉ 及R₁₀ 中之每一者係鹵素，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項196及221中任一項之化合物，其中R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項196、221及222中任一項之化合物，其中R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，且R₁₁ 係甲基。
如請求項196及221至223中任一項之化合物，其中R₉ 係氟，R₁₀ 係氯，R₁₁ 係甲基，且其中在該碳原子R₁₁ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
一種式(III)化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基；或R₂ 及R₃ 連同其等所附接之氮原子及連接該兩個氮原子之碳原子形成5員或6員環； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₅ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 及-SC(NH)NH₂ ； R₇ 選自H及C₁ _- ₆ 烷基；或R₆ 及R₇ 連同其等所附接之碳及氮原子形成具有下式中之一者的環：其中該環之碳原子視情況經C₁ _- ₆ 烷基取代，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個OH取代；或R₅ 及R₇ 連同其等所附接之碳原子及連接該兩個碳原子之氮原子形成具有下式中之一者的環：； R₈ 選自H及鹵素； R₁₂ 選自H、鹵素及C₁ _- ₆ 烷基； R₁₃ 選自H、鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ ，其中C₁ _- ₆ 烷基視情況經OR^c 及芳基中之一或多者取代； R₁₄ 選自H及芳基；或R₁₃ 及R₁₄ 連同其等所附接之碳原子形成5員或6員環烷基環； R₁₅ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個R^b 取代；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^b 獨立地選自C₂ _- ₆ 烯基、OR^c 、N(R^c )₂ 、-C(O)OR^c 、C₃ _- ₆ 環烷基及芳基；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。
如請求項225之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H。
如請求項225之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項225及227中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。
如請求項225之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項225及229中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係甲基。
如請求項225至230中任一項之化合物，其中R₄ 係H。
如請求項225至231中任一項之化合物，其中R₆ 選自H或視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 或-SC(NH)NH₂ 。
如請求項225至232中任一項之化合物，其中R₆ 係H。
如請求項225至233中任一項之化合物，其中R₈ 係H。
如請求項225至234中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係H。
如請求項225至234中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者並非H。
如請求項225至234中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之一者係H，且另一者並非H。
如請求項225至234及237中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 或芳基中之一或多者取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項225至234及237至238中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項225至234及237至239中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項225至234及237至240中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係鹵素。
如請求項225至234及237至241中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係氟。
如請求項225至234及236中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項225至234及236中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係鹵素。
如請求項225至234、236及244中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係氟。
如請求項225至234及237中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係OR^c 。
如請求項225至234及237中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係N(R^c )₂ 。
如請求項246及247中任一項之化合物，其中各R^c 選自H或C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項246及247中任一項之化合物，其中各R^c 選自C₁ _- ₆ 烷基或-(CH₂ )芳基。
如請求項246、247及248中任一項之化合物，其中各R^c 係H。
如請求項246及247至249中任一項之化合物，其中各R^c 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項246、247至249及251中任一項之化合物，其中各R^c 係甲基。
如請求項246、247及249中任一項之化合物，其中各R^c 係-(CH₂ )芳基。
如請求項247中任一項之化合物，其中一個R^c 係H且另一個R^c 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項225至254中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₃ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。
如請求項225至254中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₃ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項225至256中任一項之化合物，其中R₁₄ 係H。
如請求項225至256中任一項之化合物，其中R₁₄ 係芳基。
如請求項225至258中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₄ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。
如請求項225至258中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₄ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項225至260中任一項之化合物，其中R₁₅ 係H。
如請求項225至261中任一項之化合物，其中R₁₅ 係視情況經一或多個R^b 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項225至261中任一項之化合物，其中R₁₅ 係視情況經一個R^b 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項225至263中任一項之化合物，其中R₁₅ 係視情況經一個R^b 取代之C₄ _- ₅ 烷基。
如請求項262至264中任一項之化合物，其中R^b 選自OR^c 、N(R^c )₂ 及環丙基。
如請求項262至265中任一項之化合物，其中R^b 係N(R^c )₂ 。
如請求項262至266中任一項之化合物，其中R^b 係NH₂ 。
一種式(IIIA)化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₂ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₃ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₄ 選自H及C₁ _- ₃ 烷基； R₆ 選自H、C₁ _- ₆ 烷基及C₂ _- ₆ 烯基，其中該C₁ _- ₆ 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 及-SC(NH)NH₂ ； R₈ 選自H及鹵素； R₁₂ 選自H、鹵素及C₁ _- ₆ 烷基； R₁₃ 選自H、鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ ，其中C₁ _- ₆ 烷基視情況經OR^c 及芳基中之一或多者取代； R₁₄ 選自H及芳基；或R₁₃ 及R₁₄ 連同其等所附接之碳原子形成5員或6員環烷基環； R₁₆ 係C₁ _- ₆ 烷基；各R^a 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。
如請求項268之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之每一者係H。
如請求項268之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項268及270中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之兩者係H，且另一者係甲基。
如請求項268之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係C₁ _- ₃ 烷基。
如請求項268及272中任一項之化合物，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 中之一者係H，且另外兩者係甲基。
如請求項268至273中任一項之化合物，其中R₄ 係H。
如請求項268至274中任一項之化合物，其中R₆ 選自H或視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之C₁ _- ₆ 烷基：鹵素、OR^a 、SR^a 、-C(O)OR^a 或-SC(NH)NH₂ 。
如請求項268至275中任一項之化合物，其中R₆ 係H。
如請求項268至276中任一項之化合物，其中R₈ 係H。
如請求項268至277中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係H。
如請求項268至277中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者並非H。
如請求項268至277中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之一者係H，且另一者並非H。
如請求項268至277中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 或芳基中之一或多者取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項268至277及281中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項268至277、281及282中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項268至277及280中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係鹵素。
如請求項268至277、280及284中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係氟。
如請求項268至277及279中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項268至277及279中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係鹵素。
如請求項268至277及279中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係氟。
如請求項268至277及280中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係OR^c 。
如請求項268至277及280中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係N(R^c )₂ 。
如請求項289及290中任一項之化合物，其中各R^c 選自H或C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項289及290中任一項之化合物，其中各R^c 選自C₁ _- ₆ 烷基或-(CH₂ )芳基。
如請求項289及290中任一項之化合物，其中R^c 係H。
如請求項289及290中任一項之化合物，其中R^c 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項289及290中任一項之化合物，其中R^c 係甲基。
如請求項289及290中任一項之化合物，其中R^c 係-(CH₂ )芳基。
如請求項290之化合物，其中一個R^c 係H且另一個R^c 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項268至297中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₃ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。
如請求項268至297中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₃ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項268至299中任一項之化合物，其中R₁₄ 係H。
如請求項268至299中任一項之化合物，其中R₁₄ 係芳基。
如請求項268至301中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₄ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。
如請求項268至301中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₄ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項268至303中任一項之化合物，其中R₁₆ 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項268至304中任一項之化合物，其中R₁₆ 係甲基。
如請求項268至305中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₆ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項268至305中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₆ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。
一種式(IIIB)化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁₂ 選自H、鹵素及C₁ _- ₆ 烷基； R₁₃ 選自H、鹵素、C₁ _- ₆ 烷基、OR^c 、N(R^c )₂ ，其中C₁ _- ₆ 烷基視情況經OR^c 及芳基中之一或多者取代； R₁₆ 係C₁ _- ₆ 烷基；各R^c 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、芳基及-(CH₂ )芳基，其中該C₁ _- ₆ 烷基及該芳基各自視情況經一或多個R^d 取代；且各R^d 獨立地選自OH、O(C₁ _- ₃ 烷基)、NH₂ 、NH(C₁ _- ₃ 烷基)及N(C₁ _- ₃ 烷基)₂ 。
如請求項308之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係H。
如請求項308之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者並非H。
如請求項308之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之一者係H，且另一者並非H。
如請求項308及311中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 或芳基中之一或多者取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項308及311至312中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係視情況經OR^c 取代之C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項308及311至313中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項308及311中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係鹵素。
如請求項308、311、315中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係氟。
如請求項308及310中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項308及310中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係鹵素。
如請求項308、310及318中任一項之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之每一者係氟。
如請求項308及311中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係OR^c 。
如請求項308及311中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係N(R^c )₂ 。
如請求項320及321中任一項之化合物，其中各R^c 選自H或C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項320及321中任一項之化合物，其中各R^c 選自C₁ _- ₆ 烷基或-(CH₂ )芳基。
如請求項320及321中任一項之化合物，其中各R^c 係H。
如請求項320及321中任一項之化合物，其中各R^c 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項320及321中任一項之化合物，其中各R^c 係甲基。
如請求項320及321中任一項之化合物，其中各R^c 係-(CH₂ )芳基。
如請求項321之化合物，其中一個R^c 係H且另一個R^c 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項308至328中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₃ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。
如請求項308至328中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₃ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項308至330中任一項之化合物，其中R₁₆ 係C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項308至331中任一項之化合物，其中R₁₆ 係甲基。
如請求項308至332中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₆ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項308至332中任一項之化合物，其中在該碳原子R₁₆ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(R )。
如請求項308之化合物，其中R₁₂ 及R₁₃ 中之一者係H，且R₁₂ 及R₁₃ 中之另一者並非H；且R₁₆ 係甲基，其中在該碳原子R₁₆ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
如請求項308及335中任一項之化合物，其中R₁₂ 係H，且R₁₃ 係OR^c ；R^c 選自H或C₁ _- ₆ 烷基；且R₁₆ 係甲基，其中在該碳原子R₁₆ 處所鍵結之該Cahn-Ingold-Prelog組態係(S )。
一種化合物，其選自表1中所列出之化合物中之任一者，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至337中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
一種治療微生物感染之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1至338中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如請求項339之醫藥學上可接受之組合物。
一種預防微生物感染之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1至338中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如請求項339之醫藥學上可接受之組合物。
一種降低微生物感染風險之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1至338中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如請求項339之醫藥學上可接受之組合物。
一種延遲微生物感染發作之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1至338中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如請求項339之醫藥學上可接受之組合物。
一種如請求項1至338中任一項之化合物、或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療、預防或減少個體中微生物感染之藥劑。
如請求項1至338中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防、或減少個體中之微生物感染。