[go: up one dir, main page]

TW201002324A - Metabolites of (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives - Google Patents

Metabolites of (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW201002324A
TW201002324A TW097125708A TW97125708A TW201002324A TW 201002324 A TW201002324 A TW 201002324A TW 097125708 A TW097125708 A TW 097125708A TW 97125708 A TW97125708 A TW 97125708A TW 201002324 A TW201002324 A TW 201002324A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
aryl
alkyl
compound
group
substituted
Prior art date
Application number
TW097125708A
Other languages
English (en)
Inventor
Csongor Eva Againe
Istvan Gyertyan
Bela Kiss
Norbert Kirschner
Eva Schmidt
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of TW201002324A publication Critical patent/TW201002324A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

201002324 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於（硫代）胺甲醯基環己烷衍生物之代謝物 ’特別是反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基}-Ν,Ν-二甲基胺甲醯基-環己胺之代謝物及其藥學上可接受 之鹽類’本發明也關於含有彼等之藥學組成物及其在治療 及/或預防需要多巴胺受體調節之病狀上的用途。 【先前技術】 美國專利公開案2006/0229297號揭示（硫代）-胺甲醯 基-環己烷衍生物，其係D3及D2多巴胺受體亞型首選的 配體，具有下式（I):
其中Ri、R2、X及η係如本文之定義。 在匈牙利專利申請案Ρ0700339號中揭示之一種特定 化合物爲反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）_哌嗪-1-基]-乙基}_ Ν,Ν-二甲基胺甲醯基-環己胺鹽酸鹽’其也知悉爲反式-1 {4-[2-[4-(2,3-二氯苯基）_哌嗪-1-基]-乙基]-環己基}-3,3-二甲基-脲鹽酸鹽，該結構式顯示如下： 201002324
反式_4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N- 二甲基胺甲醯基·環己胺鹽酸鹽爲一具活性且非常有效的 口服方式多巴胺D“D2受體拮抗劑’其與D3受體之結合 比與D2受體結合有顯著較高的效力。〇3受體拮抗作用比 D2受體拮抗作用約大一個數量級’頃相信此舉可抵銷某 些因D2受體拮抗劑所產生的錐體外系副作用。反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基胺甲 醯基-環己胺鹽酸鹽的另一獨特特性係可在活體內作用爲“ 多巴胺系統安定劑”。在這方面，邊緣區域中會有較佳的 多巴胺能作用，及在調節突觸前D2受體之生物合成（及釋 放）上（其係視特定多巴胺能系統的功能狀況而定）展現兩 個（部份的）激動劑和拮抗劑活性。 這些化合物只要在D3親合力爲D2親合力的5至200 倍之此一組合下就具有很高或非常高的多巴胺D3受體親 合力’及中度至很高的多巴胺〇2受體親合力。再者，這 些化合物展現比其他受體（如α-1受體）更高的選擇性。在 上述特定比例中結合之雙重（即〇3及D2)受體功能性拮抗 作用特別重要’因其可讓D3及〇2受體二者的有益調節效 果同時顯現’但卻不會出現各別受體作用的已知缺點。 除了增加的多巴胺Eh對D2之相對親合力，反式-4-{2-[4-(2,3-—氯苯基哌嗪-丨·基卜乙基}_n，n_二甲基胺甲 201002324 醯基-環己胺鹽酸鹽在其他受體位置，如5-HT2C(組胺Hi) 及腎上腺素受體位置上具有很低的效能，此舉暗示了較低 的副作用潛在性，如錐體外系徵兆（E P S )及體重增加。 這些化合物係用於治療/預防需要多巴胺受體調節的 病理病狀。 【發明內容】 本發明係關於（硫代）胺甲醯基環己烷衍生物之代謝物 ’特別是反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪- ；ι_基]-乙基}_ N，N -二甲基胺甲醯基-環己胺之代謝物及其藥學上可接受 之鹽類，本發明也關於含有彼等之藥學組成物及其在治療 及/或預防需要多巴胺受體調節之病狀上的用途。 【實施方式】 本發明係關於式（I)之化合物的單離及/或純化及/或合 成的代謝物：
X r2
Ri及R2各別獨立地表示氫、院基、嫌基、芳基、環 烷基、芳醯基’或1及R2與鄰近之氮原子形成雜環系環 201002324 X表示◦或s ; η爲1或2 ; 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/或多晶形。 在某些具體實施例中，本發明係關於式（11)及/或（111) 之化合物：
其中
Ri及R2各別獨立地表示氫、烷基、烯基、芳基、環 烷基、或芳醯基，或1^及R2與鄰近之氮原子形成雜環系 rm · 壞， X表示〇或s ; η爲1或2 ; 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/或多晶形。 在具體實施例之一中，式（II)及/或（ΠΙ)之化合物爲純 化形式。在另一具體實施例中，式（II)及/或（ΙΠ)之化合物 係以實質上純的形式存在。在又一具體實施例中，式（II) -8- 201002324 及/或（III)之化合物係爲單離及/或合成的。 在具體實施例之一中，式（10之化合物係以式（IIa)表
其中Ri、R2、X及η係如上述式（II)之定義。 在某些具體實施例中，當及/或R2表示烷基時’ 此烷基部份爲經取代或未經取代之飽和烴基，其可爲直鏈 或分支鏈並含有約1至約6個碳原子（特別地，1至約4 個碳原子），且可選擇地經一或多個C!.6烷氧羰基、芳基（ 如苯基）或（C! -6烷氧羰基烷基、或彼等之組合所取 代。 在額外之具體實施例中，1^及R2與鄰近之氮原子形 成雜環系環，其可爲飽和或不飽和、可選擇地經取代之單 環系或二環系環，其可還含有選自〇、N、或S之雜原子 。舉例之’此雜環系環可爲吡咯烷、哌嗪、哌啶或嗎啉。 在額外之具體實施例中’當Ri及/或r2表示烯基時 ’此烯基部份可具有2至7個碳原子及丨至3個雙鍵。 在額外之具體實施例中’當Ri及/或r2表示芳基時 ，此芳基部份可選自可選擇地經取代之單_、二-或三環系 芳基，例如，但不限於，苯基、萘基、氟壬基、或蒽醌基 (如苯基、萘基）。該芳基部份可經一或多個Cl-6烷氧基、 二親- Ci.6院氧基、Ci.6院氧簾基、Ci.6院酸基、芳基、 -9- 201002324
Cu6烷硫基、鹵素、氰基、或其組合所取代。 在額外之具體實施例中’當Rl及/或R2表示環烷基 時，此環烷基部份可選自選擇地經取代之單-、二-或三環 系環烷基，如環己基或金鋼烷基。 在額外之具體實施例中，當Ri及/或R2表示芳醯基 時，其中之芳基部份係如上文所定義，如苯基。 在某些具體實施例中’本發明係關於式（II)及/或（III) 之化合物，其中
Ri及R·2各別獨立地表不氫，具有直鏈或分支鏈且可 選擇地經一或多個烷氧羰基、芳基或（Cl_6烷氧羰基 )-(^-6烷基取代之C,.6烷基，具有1至3個雙鍵之（：2_7嫌 基，可選擇地經一或多個Cl_6烷氧基取代之單·、二-或三 環系芳基’三氟-CU6烷氧基’ Cu烷氧羰基，Cl_6烷醯基 ’芳基’ C!-6烷硫基’鹵素，氰基，可選擇地經取代之 單-、二-或三環系環烷基’芳醯基，或1^及/或R2與鄰近 之氮原子形成雜環系環，其可爲飽和或不飽和之可選擇地 經取代的單環系或二環系環，其可還含有選自〇、N、或 S之雜原子： X表示〇或S ;及 η爲1或2。 在又一具體實施例中，本發明係關於式（II)及/或（111) 之化合物，其中
Ri及R2各別獨立地表示氫，具有直鏈或分支鏈且可 選擇地經一或多個（^-6烷氧羰基、苯基或（Ci.6烷氧羰基）- -10- 201002324 C!-6院基取代之Ci-6烷基’具有1個雙鍵之c2_7烯基， 可選擇地經一或多個Cl4烷氧基取代之苯基或萘基，三 氟- Ci-6k氧基’ Cu烷氧羰基，Ci6烷醯基，芳基，Cl_6 烷硫基，鹵素，氰基，環己基，金鋼烷基，苯甲醯基，或 Ri及/或R2與鄰近之氮原子形成雜環系環，其可爲飽和之 可選擇地經C!—6烷基或羥基取代之單環系環，其還可含 有選自〇或N之雜原子； X表示0或S ;及 η爲1或2。 在額外之具體實施例中，本發明係關於式（π)及/或 (III)之化合物，其中
Ri及R2各別獨立地表示氫，具有直鏈或分支鏈且可 選擇地經Cl_6烷氧羰基或苯基取代之Ci_6烷基，烯丙基 ，可選擇地經一或多個Cl_6烷氧基、氰基或Ci.6烷醯基 所取代之苯基，環己基，或Rl及/或與鄰近之氮原子 形成可選擇地經ci烷基或羥基取代之吡咯烷、哌嗪、 哌啶或嗎啉環； X表示0或S ;及 η爲1。 在額外之具體實施例中，R 1及各別獨立地選自氫 或烷基（如甲基）。 在又一具體實施例中’本發明係關於式（II)及/或（III) 之化η物’其中Ri及R2各別獨立地表示氫或甲基（也就 疋說’ Rl及R·2 —者爲氫I、Ri及R_2中之一者爲氯且另一 -11 - 201002324 者爲甲基、1及r2二者爲甲基）。 在又一具體實施例中，本發明係關於反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基}-11二甲基胺甲醯基-環己胺之代謝物’及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/ 或非對映異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/ 或多晶形。 在某些具體實施例中，該代謝物可爲葡萄糖醛酸化物 、氧化化合物、單羥基化化合物或硫酸鹽共軛物。 在具體實施例之一中，反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基胺甲醯基-環己胺之代謝物 係以實質上純的形式存在。 在另一具體實施例中，反式-4-{2-[4-(2,3 -二氯苯基）-哌嗪-1-基卜乙基}_N，N-二甲基胺甲醯基-環己胺之代謝物 係單離的。 在另一具體實施例中，反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基卜乙基卜N，N-二甲基胺甲醯基-環己胺之代謝物 爲純化形式。 在另一具體實施例中，反式-4-{2-[4-(2,3 -二氯苯基）· 哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基胺甲醯基-環己胺之代謝物 係合成的。 在另一具體實施例中’本發明之代謝物係選自： 201002324
h3c
h3c O 化合物c 3 化合物D 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/或多晶形。 藥學上可接受之鹽類 藥學上可接受之鹽類包括那些藉由使功能上爲鹼的主 要化合物與有機及無機酸反應而形成鹽者，例如鹽酸、硫 酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、 檸檬酸、甲酸、氫溴酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、水楊 酸、扁桃酸、碳酸的鹽類。藥學上可接受之鹽類也包括那 些功能上爲酸的主要化合物並與鹼物反應而形成例如鈉、 鉀、鈣、鎂、銨、及膽鹼的鹽類。熟諳此藝者將更明瞭的 是，該申請專利之化合物的酸加成鹽也可藉由許多已知方 法中之任一者使這些化合物與適當之無機或有機酸反應而 製備。可做選擇地，鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽可藉由各種已 知的方法使本發明之化合物與適當之鹼反應而製備。 下列是藉由與無機或有機酸反應所製得之酸式鹽的另 外實例：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬 氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦 酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、 -13- 201002324 乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽 、己酸鹽 '富馬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2 _羥基乙磺 酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、烟酸鹽、2_萘磺酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3 _苯基丙 酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石鹽 酸、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及十一烷酸鹽。 在具體實施例之一中’藥學上可接受之鹽類爲氫氯酸 鹽 ° 同時熟諳此藝者將理解的是’用於本發明之某些化合 物可以不同的多晶形形式存在。如此藝中所知悉般，多晶 現象係化合物結晶成一種以上之不同晶體或“多晶，，物質的 能力。多晶形爲具有至少兩種不同排列之化合物的固體結 晶相’或該化合物分子在固態中的多晶形式。任何給定之 化合物的多晶形式係受到相同化學式或組成所定義，且化 學結構明顯不同時就像兩個不同化學化合物的結晶結構。 此類多晶形之使用係在本發明範圍內。 熟諳此藝者將進一步理解的是，用於本發明之某些化 合物可以不同的溶劑合物形式存在。當溶劑分子在結晶過 程期間摻合到本發明化合物的晶格結構時，該等化合物的 溶劑合物也會形成。舉例之，適當之溶劑包括水合物，如 一水合物、二水合物、一個半水合物、及半水合物。此類 溶劑之使用係在本發明的範圍內。 熟5音此藝者將進一步理解的是’式（H)及/或（HI)之化 合物可以關於環己烷環之組態的順式及反式異構物之形式 -14- 201002324 存在。同樣地，這些及其混合物也係在本發明範圍內。本 發明之化合物較佳地爲反式組態。 當式（II)及/或（III)之某些化合物含有c2-7烯基時可以 順式-及/或反式-異構物形式存在。同樣地’這些係在涵蓋 所有此類異構物及其混合物的本發明範圍內。 式（II)及/或（III)之某些化合物也可以立體異構物及非 對映異構物存在。同樣地，這些及其混合物也係在本發明 範圍內。 當本發明也係關於式（II)及/或（111)化合物與酸形成的 鹽類（特別是與藥學上可接受之酸形成的鹽類）時’即使並 未各別地提及，式（II)及/或（III)化合物之定義係獨立地爲 游離鹼或鹽。 熟諳此藝者將理解的是，式（11)及/或（111)之化合物可 以不同的互變異構及幾何異構之形成存在。所有這些化合 物，包括順式異構物、反式異構物非對映異構混合物、外 消旋物、對映異構物之非消旋混合物、實質純的、及純的 對映異構物，都在本發明之範圍內。實質純的對映異構物 含有不超過5重量％的相應之相反對映異構物，而以不超 過2重量％爲較佳，不超過1重量％最佳。 光學異構物可根據習知方法藉由使消旋混合物解析而 獲得，例如藉由使用光學活性之酸或鹼而形成非對映異構 之鹽類或形成共價非對映異構物。適當之酸實例有酒石酸 、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石 酸及樟腦磺酸。非對映異構物的混合物可藉由熟諳此藝者 -15- 201002324 已知之方法（如層析法或分步結晶法）而在其物理及/或化學 差異之基礎上分離爲各別的非對映異構物。然後，自該等 已分離之非對映異構鹽類中將光學活性之酸或鹼釋出。分 離光學異構物的不同方法包括使用對掌性層析法（亦即， 對掌性HPLC柱），使用或不用習知之衍生作用，最佳的 選擇是使對映異構物之分離達最大値。適當之對掌性 HPLC柱係由Diacel公司製造，在許多其他不同者之中， 例行性挑選的是C h i r a c e 1 Ο D及C h i r a c e 1 Ο J。使用或不用 習知之衍生作用的酵素分離也很有效用。同樣地，式（II) 及/或（III)之光學活性化合物也可在不引起消旋作用的反 應條件下於對掌性合成方法中藉由使用光學活性起始物質 而獲得。 再者，熟諳此藝者將理解的是，該等化合物也可以富 含不同同位素之形式使用，亦即富含2H、3H、UC、13C 及/或14c含量。在特定具體實施例之一中，該等化合物 被氘化。此類氘化形式可藉由美國專利5,846,5 1 4號及 6,3 3 4,997號中揭示的步驟製造。如美國專利5,846,5 1 4號 及6,3 3 4,997號之揭示，氘化可增進藥物功效及增加藥物 作用之持續時間。 經氘取代之化合物可利用各種方法合成，例如Dean, Dennis C. ； Editor. Recent Advances in the Synthesis and Application of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr. ? P harm. Des·， 2000; 6(10)] (2000)，110 pp. CAN 1 3 3:68 895 AN 2000:47353 8 -16- 201002324 C A P L U S ; K ab al k a，Ge 〇 r g e W .; V arm a，R aj e n d e r S · The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1 989)，45(21)，660 1 -2 1，CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 1 1 2:205 27 AN 1 990:20527 C APLUS;及 Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1 9 8 1 ), 64( 1 -2), 9-32. CODEN: JRACBN I S S N : 0 0 2 2 - 4 0 8 1 , CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS 中所揭示。 若適用時，本發明也關於本文所述之化合物的有用形 式，如不含鹼之形式、本發明之所有化合物可製備成之藥 學上可接受的鹽類或前藥。 組成物 本發明也涵蓋本發明代謝物的藥學組成物，舉例之， 該藥學組成物含有一或多種藥學上可接受之載劑。 許多標準文獻都可利用，這些文獻係揭示製備適於投 服本發明化合物之各種調製物的步驟。舉例來說，有潛力 的調製物及製劑之實例係包含在Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (最新版 本）；Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz·， editors)最新版本，Marcel Dekker, Inc.公司發行，以及 Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (最新版本）。 本發明之式（II)及/或（III)化合物的投藥可根據病患需 -17- 201002324 要而完成’例如，經口服、經鼻、非經腸（皮下、靜脈内 、肌內、胸骨內及灌輸）、吸入、經直腸、經陰道、局部 地及藉由眼睛投藥。 各種固體口服劑量形式都可用來投服式（II)及/或（III) 之化合物，此類固體形式包括藥錠、凝膠藥丸、膠囊、囊 形糖衣藥片 '颗粒、錠劑及大粉粒。本發明之多晶形及溶 劑合物可單獨投藥或與各種藥學上可接受之載劑、稀釋劑 (如蔗糖、甘露醇、乳糖、澱粉）及此藝中已知之賦形劑組 合’該等賦形劑包括，但不限於懸浮劑、增溶劑、緩衝劑 、黏合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、潤滑劑及其類似物 。在本發明化合物的投藥中隨著時間釋放之膠囊、藥錠及 凝膠也很有益。 各種液體口服劑量形式也可用來投服式（11)及/或（III) 之化合物’其包括水性及非水性溶劑、乳劑、懸浮液、糖 獎、及酏劑。此類劑量形式也可含有此藝中已知之適當惰 性稀釋劑（如水）及此藝中已知之適當賦形劑（如防腐劑、 潤淫劑、甜味劑、食用香料），以及使本發明之化合物乳 化及/或懸浮之試劑。本發明之多晶形及溶劑合物可以等 滲之無菌溶液形式來注射，如經靜脈内方式。其他製劑也 都可行。 用於式（II)及/或（III)化合物之直腸投藥的栓劑可藉由 將該化合物與適當之賦形劑如可可奶油、水楊酸酯及聚乙 二醇混合而製備。陰道投藥之調製物可爲陰道栓劑、棉塞 、乳霜、凝膠、糊劑泡體、或除了包含有效成份外還含有 -18- 201002324 此藝中已知之適當載劑的噴霧配方。 對局部投藥而言，該藥學組成物可爲乳霜、軟膏、搽 劑、洗劑、乳劑、懸浮液、凝膠、溶液、糊劑、散劑、噴 霧劑之形式、及適於投藥在皮膚、眼睛、耳朵或鼻子的滴 劑。局部投藥也可包括經由工具如經皮之貼藥的經皮投藥 0 適用於經由吸入之氣溶膠調製物也可製得。舉例之， 對於呼吸道疾病的治療而言，本發明之化合物可藉由以散 劑（如微粉化）形式或霧化溶液或懸浮液形式之吸入而投藥 。氣溶膠調製物也可放入經加壓之可接受式推進器內。 同時本發明係提供本發明之化合物的用途，該化合物 可製造一種供治療需要多巴胺受體（特別是多巴胺D3及/ 或D2受體）調節之病狀的藥物。 本發明進一步提供治療需要多巴胺受體（特別是多巴 胺D3及/或D2受體）調節之病狀的方法。在另一具體實施 例中，本發明係提供利用本發明之一或多種化合物來治療 需要多巴胺d3及/或D2受體調節之病狀的方法。 多巴胺能神經傳導體系統的官能障礙牽涉到嚴重的神 經精神性及神經變性病症之病理學，各別地例如精神分裂 症、藥物濫用及帕金森氏症。多巴胺之效果係經由屬於 D】-(即Di’D5)或D2-(即D2，D3’D4)家族中至少五個不 同的多巴胺受體所調節。經顯示D 3受體在大腦多巴胺能 系統中有特徵性分布。也就是說，彼等在某些邊緣結構， 如阿肯伯氏核及背側丘腦（islands of Call ej a)中有高密'度 -19- 201002324 的發現。所以，以d3受體爲優先標靶可能是更具選擇性 調節某些多巴胺能功能的有希望途徑，因此可在數個異常 中提供有效的治療干涉，例如精神分裂症、情緒性或認知 性官能障礙及成癮（可參考Sokoloff, P.等人：Nature, 1 990, 347, 146 ; Schwartz, J.C.等人：Clin. Neuropharmacol. 1 9 9 3, 1 6, 2 9 5 ； Levant, B. ： Pharmacol, Rev. 1 997, 49，231)，成 癮（可參考 Pilla, C.等人：Nature 1 999，400, 3 7 1 )，及帕 金森氏症（可參考 Levant，B.等人：CNS Drugs 1 999, 1 2, 3 9 1 )及疼痛（可參考 L e v a n t, B ·等人：N e u r o s c i · L e 11. 2 0 0 1， 303， 9) ° 多巴胺D2受體廣泛地分布在腦中，且已知地係牽涉 到眾多生理學功能及病理學狀態。舉例之，D2拮抗劑廣 泛地用作爲抗精神病藥。然而，已知悉的是，d2受體的 大量拮抗作用將導致不想要的副作用，如錐體外系震顫徵 兆、精神運動的鎭靜或認知性鈍化。這些副作用嚴重地限 制 D2拮抗劑化合物的治療應用（Wong, A.H.C.等人： Neurosci. Biobehav. Rev. 2003，27, 269) ° 在另一方向，本發明係提供一種治療需要優先調節多 巴胺D 3及/或D 2受體之病狀的方法，例如，精神病（如精 神分裂症、分裂情感障礙）、伴隨認知障礙之精神分裂症 、溫和至中度之認知障礙、痴呆、與精神病狀態有關聯之 痴呆、精神病性憂鬱症、躁狂症、妄想狂及錯覺病症、強 迫症、運動障礙性疾病如帕金森氏症、精神安定藥引發之 帕金森神經機能障礙、遲緩性運動障礙、飲食障礙（如暴 -20- 201002324 食症）、注意力不足症、兒童過動症、抑鬱症、焦慮症、 性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、侵略性、自我中心主義、 及藥物濫用’該方法包含將有效量之本發明化合物及/或 組成物投藥予需要的病患。 根據本發明’以D3優先選擇之D3及/或D2拮抗劑的 較佳用途係在治療精神分裂症、分裂情感障礙、伴隨認知 障礙之精神分裂症、溫和至中度之認知障礙、痴呆、與精 神病狀態有關聯之痴呆、精神病性憂鬱症、躁狂症、妄想 狂及錯覺病症、強迫症、運動障礙性疾病如帕金森氏症、 精神安定藥引發之帕金森神經機能障礙、抑鬱症、焦慮症 、及藥物濫用（如古柯鹼、酒精、尼古丁濫用）。 上述兩個受體-作用的特定組合可讓D3功能性拮抗作 用（如認知增強劑效果、錐體外系震顫徵兆之抑制、對藥 物濫用的抑制作用）及D2功能性拮抗作用（如抗精神病效 果）的有益作用同時顯現。而此，令人驚訝地，相同的組 合可使D2拮抗作用（如錐體外系徵兆、精神運動的鎭靜狀 態、認知干擾）的不利特徵抵銷。 “實質純的”一詞表示具有純度大於約90重量％之化 合物，例如大於約9 1重量％、大於約92重量％、大於約 9 3重量％、大於約9 4重量％、大於約9 5重量％、大於約 9 6重量％、大於約9 7重量％、大於約9 7 · 5重量％、大於 約9 8重量％、大於約9 9重量％、大於約9 9 · 5重量％、或 大於約9 9 · 9重量％。熟諳此藝者應很容易明解各種測量特 定化合物之純度的方法。 -21 - 201002324 “治療”一詞表示在病患中解除、減輕、延遲、減緩、 倒退、改善或預防病狀中之至少一種徵兆。“治療” 一詞也 可表示阻止、延遲發作（亦即疾病之臨床表現前的時期）及/ 或減緩病狀發展或惡化的風險。 “有效量”係表示爲了治療疾病而將本發明之化合物投 藥予病人（如哺乳動物）時足以達成該疾病之治療的數量， 或化合物足以調節多巴胺受體（特別是D3及/或D2受體）而 達成本發明目標的數量。“有效量”將視化合物、疾病及其 嚴重性以及欲治療病人之年齡、重量等而改變。 疾病或失調障礙的有效治療方式係投服該治療性化合 物’所投藥的對象或病患較佳地爲人，但也可爲動物，包 括在臨床試驗或篩選或活性實驗之情況下的實驗室動物。 因此’如熟諳此藝者容易明瞭地，本發明之方法、化合物 及組成物特別適於投藥予任何動物，特別是哺乳動物，包 括但絕不限於’人類、家禽如貓科動物或犬科動物病患， 農場動物’例如但不限於，牛、馬、公山羊、綿羊、及豬 病患，野生動物（不管是在野生還是動物園中），硏究用動 物如獸醫用途之老鼠、大鼠、兔子、山羊、綿羊、豬、狗 、貓等，鳥類如雞、火雞、鳴鳥等。 在某些具體實施例中’本發明之化合物係以單一治療 方式投藥。在其他具體實施例中，本發明之化合物係以組 合治療的一部份方式投藥。舉例來說，本發明之化合物可 與用在治療/預防/抑制或改善這些疾病或病狀的其他藥物 或治療組合使用。 -22- 201002324 此類其他藥物可經由常用的路徑及劑量而與本發明之 化合物同時地或相繼地投藥。當本發明之化合物係與一或 多種其他藥物同時使用時，也可使用除了本發明化合物外 還含有此類其他藥物的藥學上單位劑量形式。因此，本發 明之藥學組成物包含那些除了本發明化合物外還同時含有 一或多種其他有效成份者。 通常’本發明之化合物係以毎日劑量方式投藥（對成 人病患而言），舉例之，口服劑量時本發明合物在1毫克 與5 0 0毫克之間’例如在1 〇毫克與4 0 0毫克之間，特別 是在10毫克與250毫克之間，或是靜脉内、皮下、肌内 劑量時本發明合物在0 · 1毫克與1 0 0毫克之間，例如在 0.1笔;克與50毫克之間’特別是在1與25晕;克之間。本 發明之化合物每日可投藥1至4次。適當地本發明之化合 物可於連續治療期間內投藥，例如一週或以上。 遭受精神分裂症或急性狂躁，及其他上文提及之病狀 且需要治療之病患可藉由根據本文所述之組成物及劑量而 投服一治療上有效量之經調製的式（II)及（III)化合物而獲 得治療。 經顯示，以HP LC及MS爲基礎，藉由合成方法所得 之本發明化合物的特性和在生物學實例中發現者相同。 如同閱讀本揭示內容時本發明所涵蓋之許多變異及相 等物對熟諳此藝者而言是顯而易見的，下列實施例僅是解 說本發明，不應推斷爲以任何方式限制本發明之範圍。 -23- 201002324 實施例 本發明之代謝物係根據下列步驟而合成： 實施例1. 反式- l- {4-【2-[4-(2,3-一氯苯基）-1-氧代·暧嚓_卜基】-乙基卜 環己基卜3,3-二甲基-脲（化合物D)
ch3 η 將0.8公克（1.6毫莫耳）反式-l_{4_[2-[4-(2,3-二氯苯 基）·哌嗪-1-基]-乙基]-環己基}-3,3 -二甲基-脲溶解於二氯 甲烷（60毫升）中。滴入0.54公克（2.4毫莫耳）3-氯基-過苯 甲酸於二氯甲烷（10毫升）之溶液並在室溫下攪拌此反應混 合物24小時。藉由TLC監控反應。以飽和NaHC03溶液 清洗此溶液兩次，乾燥有機層並於真空中蒸發，快速柱色 層分析法可獲得0.45公克（63.3%)該標題化合物，熔點 175-8〇C。 實施例2. 反式- l-{4-[2-丨4-(2,3-二氯基-4-羥基-苯基）-哌嗪-1-基】-乙 基]-環己基}-3,3-二甲基-脲（化合物C) -24- 201002324
將0·92公克（2毫莫耳）反式-4-{2-[4-(2,3-二氯基-4- 甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]-乙基卜環己基-胺二鹽酸鹽懸浮 於二氯甲烷（60毫升）中，加入三乙胺（1.26毫升，9毫莫 耳），接著加入0.21毫升（2.3毫莫耳）N,N-二甲基胺基甲醯 氯。在室溫下攪拌此反應混合物48小時。以水（2x10毫 升）清洗此溶液’乾燥並於真空中蒸發。使用快速柱色層 分析法純化而獲得0 6 6公克之反式-1 - { 4 - [ 2 - [ 4 - (2,3 -二氯 基-4 -甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基卜3,3_二甲 基-脲’熔點196-8 °C。將此產物溶解於二氯甲烷（60毫升） 中，然後在5°C下滴入6·4毫升（6.4毫莫耳）三溴化硼溶液 (1M於dCh)並在室溫下攪拌此混合物24小時。藉由 TLC監控反應。加入4毫升甲醇，接著加入25毫升飽和 NaHC03溶液。分離後乾燥有機層並於真空中蒸發。使用 快速柱色層分析法純化而獲得〇 . 4公克該標題化合物，熔 點 278 -8 CTC。 實施例3. 反式_1_{4-[2 -丨4-(2,3 - 一氯基-4-經基-苯基）-脈曉-1-基】-乙 基]-環己基}-3-甲基-脲（化合物B) -25- 201002324
將1.38公克（3毫莫耳）反式-4-{2-[4-(2,3-二氯基-4-甲氧基-苯基）-哌嗪· 1 -基]-乙基}-環己基-胺二鹽酸鹽懸浮 於無水二氯甲烷（100毫升）中，加入三乙胺（1. 72毫升， 12·4毫莫耳），及滴入溶解於二氯甲烷之〇·34公克（0.14 毫莫耳）三光氣。在室溫下攪拌1小時後加入甲胺（3 3 %乙 醇溶液），並連續攪拌2 0小時。蒸發此混合物。加入2 0 毫升水’濃出沉澱物’以水清洗’乾燥。自甲醇中使產物 再結晶而獲得反式-l-{4_[2-[4-(2,3 -二氯基-4 -甲氧基-苯基 )-哌嗪-卜基]-乙基]-環己基}-3-甲基-脲（0.86公克，65%) ’熔點在2 5 0 °C以上。將此產物溶解於二氯甲烷（6 〇毫升） 中’然後在5 °C下滴入1 0毫升（1 0毫莫耳）三溴化硼溶液 (1M於ChCl2)並在室溫下攪拌此混合物24小時。藉由 TLC監控反應。加入4毫升甲醇並蒸發此混合物。加入 3 5毫升飽和N a H C Ο3溶液。濾出沉澱物，以水清洗並乾燥 ，自甲醇中再結晶而獲得0 · 3 4公克該標題化合物，熔點 2 3 7 - 4 1 °C 。 實施例4. 反式- l- {4-[2-[4-(2,3-二氯基-4-羥基-苯基）-哌嗪-1-基卜乙 基】-環己基}-脲（化合物A) -26- 201002324
將1.38公克（3毫莫耳）反式_4_{2_[4_(2,3_二氯基_4_ 甲氧基-苯基）-脈曉-1-基]_乙基卜環己基_胺二鹽酸鹽懸浮 於無水二氯甲烷（100毫升）中，加入三乙胺（ι·72毫升， 12.4毫莫耳），及滴入溶解於二氯甲烷之〇·34公克（〇14 毫莫耳）一光氣。在室溫下攪拌丨小時後加入氨水（2 〇 %甲 醇溶液）’並連續攪拌20小時。蒸發此混合物。加入2〇 暈升水’濾出沉澱物’以水清洗’乾燥。自甲醇中使產物 再結晶而獲得0_86公克之反式-ΐ_{4-[2-[4-(2,3 -二氯基-4-甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]-乙基]_環己基}_脲，熔點在250 C以上。將此產物溶解於二氯甲垸（6〇毫升）中，然後在 5C下滴入1〇笔升（ίο鼋莫耳）三溴化硼溶液（1Μκ Ch2C1· 2)並在室溫下攪拌此混合物24小時。藉由TLC監控反應 。加入4毫升甲醇並蒸發此混合物。加入3 5毫升飽和 NaHC〇3溶液。濾出沉澱物，以水清洗並乾燥，自甲醇中 再結晶而獲得0.3 7公克該標題化合物，熔點1 9 5 - 8 °C。 生物學試驗方法 受體結合測定 1. D3受體結合性 結合性測疋係根據供應廠商指不（P a c k a r d B i o S c i e n c e , -27- 201002324
BioSignal Packard Inc. Cat. No. 6110139，Technical Data
Sheet)於老鼠重組細胞D3受體（表現於Sf9細胞中）上進fT ，其係使用[3 Η ]螺環哌啶酮（〇 · 8 5 nM)爲配體及氟哌啶醇 (1 0 μΜ )來測量非特定結合性。 2. D2受體結合性 D2受體結合性測定係如Creese等人之European Journal of Pharmacology, 60, 55-66，1979)所說明般，藉由使用 [3H]螺環哌啶酮（0.6 nM)爲配體在老鼠腦的紋狀體膜製劑 上進行。非特定結合性係在1 μ M (+) 丁克嗎存在下測量。 3. α-l受體結合性 α-l受體結合性之硏究係根據Greengrass and Bremmer 所揭示的方法（European Journal of Pharmacology 55:323-326，1 979)使用[3H]-降壓新（[3H]-prasosin) (0_5 nM)爲配 體在老鼠腦皮質膜製劑上執行。非特定結合性係在1 0 μΜ 芬妥胺存在下測量。 本發明所選擇之代謝物的D3、D2及a-1受體結合性 表列於下表1中。 -28- 201002324 表1 化合物 rD3Ki (nM) rD2Ki (nM) a Ki (nM) 化合物A 0.26 8.4 > > 1000 化合物B 0.24 2.49 > > 1000 化合物C 0.37 80.5 > > 1000 化合物D > > 10 > > 100 > > 1000 本發明並不受本文所述之特定具體實施例的範圍限制 。確實地，除了本文所說明者之外，從先前之描述及隨附 之圖中本發明的各種修正是熟諳此藝者顯見的。此類修正 乃意圖屬於隨附之申請專利範圍的範圍內。需進一步明瞭 的是所有數値爲近似値，且提供爲解說用。 上文及下文列舉之所有申請案、專利及公告的全部揭 示內容將倂入本文中供參考。 -29-

Claims (1)

  1. 201002324 十、申請專利範圍 1.一種式（I)之化合物的單離代謝物：
    其中 Ri及R2各別獨立地表示氫、烷基、烯基、芳基、環 院基、芳醯基，或1及與鄰近之氮原子形成雜環 » X表示0或S ; η爲1或2 ; 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/或多晶形。 2.如申請專利範圍第1項之式（I)化合物的單離及/或 合成代謝物，其中該式（I)之化合物爲
    及/或其鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/或多晶形 3.—種單離及/或合成之式（II)化合物： -30- 201002324
    其中 Rj及R2各別獨立地表示氫、烷基、烯基、芳基、環 烷基、芳醯基，或1及R2與鄰近之氮原子形成雜環系環 X表示〇或s ; η爲1或2 ; 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/或多晶形。 4.一種單離及/或合成之式（III)化合物：
    其中 Ri及R2各別獨立地表示氫、烷基、烯基、芳基 '環 烷基、芳醯基’或1及R2與鄰近之氮原子形成雜環系環 > X表示〇或s ; η爲1或2 ; 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/或多晶形。 -31 - 201002324 5 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中式（Π )係以 式（Ila)表示
    其中Ri、R2、X及n係如上述式（π)中之定義。 6 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中 Ri及R2各別獨立地表示：氫；具有直鏈或分支鏈且 可選擇地經一或多個Cl 6烷氧羰基、芳基或（Cl_6烷氧羰 基）-Cu烷基取代之Cl.6烷基；具有1至3個雙鍵之C2_7 烯基；可選擇地經一或多個Cu烷氧基、三氟-Ci·6烷氧 基、Ci-6 ί兀氧鑛基、Ci_6院釀基、芳基、Ci.6院硫基、鹵 素或氰基取代之單-、二-或三環系芳基；可選擇地經取代 之單-、二-或三環系環烷基；芳醯基；或1及/或R2與鄰 近之氮原子形成雜環系環，其可爲飽和或不飽和之可選擇 地經取代的單環系或二環系環，其可還含有選自◦、N、 或S之雜原子； X表示0 ; η爲1 〇 7 _如申請專利範圍第3項之化合物，其中 Ri及R2各別獨立地表示氫，具有直鏈或分支鏈且可 選擇地經一或多個Cl.6烷氧羰基、苯基或（Cw烷氧羰基 烷基取代之Cl_6烷基，具有i個雙鍵之C2_7烯基， 可選擇地經一或多個Cl_6烷氧基取代之苯基或萘基，三 -32- 201002324 氟-Cu烷氧基’ C丨-6烷氧羰基’ c丨_6烷醯基，芳基，C丨-6 烷硫基，鹵素’氰基，環己基，金鋼烷基，苯甲醯基，或 Ri及/或R2與鄰近之氮原子形成雜環系環，其可爲飽和之 可選擇地經C1·6烷基或羥基取代之單環系環，其可還含 有選自0或N之雜原子； X表示◦; η爲1。 8 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中 Rl及R2各別獨立地表示氫，具有直鏈或分支鏈且可 選擇地經C!·6烷氧羰基或苯基取代之Cl_6烷基，烯丙基 ，可選擇地經—或多個Cl-6院氧基取代之苯基，氰基， Cue烷醯基，環己基’或R!及/或與鄰近之氮原子形 成可選擇地經c 1 -6烷基或羥基取代之吡咯烷、哌嗪、哌 啶或嗎啉環； X表示氧； η爲1。 9.如申請專利範圍第3項之化合物，其中 Ri及R·2各別獨立地表示氫或烷基； X表示氧； η爲1。 1 〇 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中 h及R·2各別獨立地表示氫’具有直鏈或分支鏈且可 ®擇地經一或多個c,·6烷氧羰基、芳基、或（c!_6烷氧羰 基烷基取代之Cm烷基，具有1至3個雙鍵之c27 -33- 201002324 稀基’可選擇地經一或多個（^^烷氧基取代之單_、二-或 二環系芳基’三氟-Ch烷氧基，Cl-6烷氧羰基，Cl 6烷醯 基’芳基’ C,·6院硫基，鹵素，氰基，可選擇地經取代之 單·、二-或三環系環烷基，芳醯基，或1及/或R2與鄰近 之氮原子形成雜環系環，其可爲飽和或不飽和之可選擇地 經取代的單環系或二環系環，其可還含有選自〇、N、或 S之雜原子； X表示氧； η爲1。 1 1 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R!及R2各別獨立地表示氫，具有直鏈或分支鏈且可 選擇地經一或多個Cu烷氧羰基、苯基或（Cl_6烷氧羰基 烷基取代之Cu烷基，具有i個雙鍵之c2 7烯基， 可選擇地經一或多個C!.6烷氧基取代之苯基或萘基，三 氟-C丨-6烷氧基’ c丨_6烷氧羰基，Cl_6烷醯基，芳基，c】-6 烷硫基，鹵素，氰基，環己基，金鋼烷基，苯甲醯基，或 Ri及/或R2與鄰近之氮原子形成雜環系環，其可爲飽和之 可選擇地經C ! -6烷基或羥基取代之單環系環，其可還含 有選自0或N之雜原子； X表示氧； η爲1。 1 2.如申請專利範圍第4項之化合物，其中 Rl及R2各別獨立地表示氫，具有直鏈或分支鏈且可 選擇地經C 1 . 6烷氧羰基或苯基取代之C i _ 6烷基，烯丙基 -34- 201002324 ，可選擇地經一或多個Ci.6院氧基、氰基或Ci_6院醯基 取代之苯基，環己基，或Ri及/或R2與鄰近之氮原子形 成可選擇地經C ! -6烷基或羥基取代之吡咯烷、哌嗪、哌 啶或嗎啉環； X表示氧； η爲1。 1 3 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R!及各別獨立地表示氫或烷基； X表示氧； η爲1。 14.如申請專利範圍第3至4項中任一項之化合物， 其係選自如下：
    及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/或多晶形。 I5·—種藥學組成物’含有下式（I)化合物之單離代謝 物： -35- 201002324
    (I) 其中 Ri及R2各別獨立地表示氫、烷基、烯基、芳基、環 烷基、芳醯基’或Ri及R2與鄰近之氮原子形成雜環系環 X表示〇或S ; π爲1或2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/或多晶形及_ 或多種藥學上可接受之載劑。 16. —種藥學組成物，含有下式（II)之化合物：
    其中 Ri及R·2各別獨立地表不氯、院基、稀基、芳基、環 烷基、或芳醯基，或心及R2與鄰近之氮原子形成雜環系 is. · 壞， X表示0或S ; η爲1或2 ; -36- 201002324 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/或多晶形及一 或多種藥學上可接受之載劑。 17. —種藥學組成物，含有下式（III)之化合物：
    其中 Rl及R·2各別獨地表不氮、垸基、稀基、芳基、環 烷基、或芳醯基’或11!及R2與鄰近之氮原子形成雜環系 環； X表示◦或s ; η爲1或2 ; 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物及/或多晶形及一 或多種藥學上可接受之載劑。 1 8 · —種藥學組成物，含有如申請專利範圍第1 4項之 化合物及一或多種藥學上可接受之載劑。 19. 一種治療及/或預防需要多巴胺受體調節之病狀的 方法’其包含將治療上有效量之如申請專利範圍第1至2 項中任一項之代謝物投藥予需要的病患。 20·—種治療及/或預防需要多巴胺受體調節之病狀的 方法’其包含將治療上有效量之如申請專利範圍第3至 1 4項中任一項之化合物投藥予需要的病患。 -37- 201002324 Λ . 21·如申請專利範圍第19至20項中任—項之治療及/ 或預防方法，其中該多巴胺受體爲多巴胺I受體及/或多 巴胺D2受體。 22·—種治療及/或預防需要多巴胺受體調節之病狀的 方法，其包含將治療上有效量之如申請專利範圍第丨5至 1 8項中任一項之組成物投藥予需要的病患。 23.如申請專利範圍第22項之治療及/或預防方法， 其中該多巴胺受體爲多巴胺D3受體及/或多巴胺d2受體 〇 2 4 _ —種如申請專利範圍第1至2項中任一項之代謝 物的用途，其係用於製造一種供治療及/或預防需要多巴 胺受體調節之病狀用的藥物。 2 5·—種如申請專利範圍第3至14項中任一項之化合 物的用途，其係用於製造一種供治療及/或預防需要多巴 胺受體調節之病狀用的藥物。 26.如申請專利範圍第24至25項中任一項之用途， 其中該多巴胺受體爲多巴胺D3受體及/或多巴胺D2受體 -38- 201002324 無 • · 明 說 單 無簡 &o •.號 為符 圖件 表元 代之 定圖 :指表 圖案代 表本本 代 Nly 定一二 fc日'^ /V 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式II
    ,R1 k2
TW097125708A 2007-05-18 2008-07-08 Metabolites of (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives TW201002324A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0700353A HUP0700353A2 (en) 2007-05-18 2007-05-18 Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
PCT/HU2008/000046 WO2008142461A1 (en) 2007-05-18 2008-05-15 Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201002324A true TW201002324A (en) 2010-01-16

Family

ID=89987527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097125708A TW201002324A (en) 2007-05-18 2008-07-08 Metabolites of (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8765765B2 (zh)
EP (1) EP2155707B1 (zh)
JP (1) JP5406827B2 (zh)
CN (1) CN101679330A (zh)
AP (1) AP2009005011A0 (zh)
AU (1) AU2008252619A1 (zh)
BR (1) BRPI0811744A2 (zh)
CA (1) CA2684149C (zh)
CO (1) CO6251252A2 (zh)
CU (1) CU23852B1 (zh)
EA (1) EA200971069A1 (zh)
EC (1) ECSP099819A (zh)
GE (1) GEP20125523B (zh)
HU (1) HUP0700353A2 (zh)
IL (1) IL201534A0 (zh)
MA (1) MA31432B1 (zh)
MX (1) MX2009012371A (zh)
MY (1) MY150784A (zh)
NI (1) NI200900202A (zh)
NZ (1) NZ580646A (zh)
TN (1) TN2009000459A1 (zh)
TW (1) TW201002324A (zh)
WO (1) WO2008142461A1 (zh)
ZA (1) ZA200907425B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0700353A2 (en) 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
US7875610B2 (en) 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
CA2715760C (en) * 2008-02-21 2017-06-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Solid preparation for oral administration of cariprazine hydrochloride
MY156288A (en) 2008-07-16 2016-01-29 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands.
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) * 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) * 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
KR101783632B1 (ko) * 2009-11-06 2017-10-10 에스케이바이오팜 주식회사 주의력 결핍/과잉행동 장애(ａｄｈｄ)의 치료 방법
WO2011060363A2 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexyl urea modulators of d2 receptors and/or d3 receptors
HUP0900790A2 (en) * 2009-12-17 2011-09-28 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine and their hydrochloric salts
WO2014031162A1 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Forest Laboratories Holdings Limited Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
EP3587398A1 (en) 2017-02-24 2020-01-01 Shenzhen Linglan Bio-pharmaceutical Technology Co., Ltd Novel selective ligand for dopamine d3 receptor, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof
CN108586389B (zh) * 2018-06-29 2020-06-12 成都福柯斯医药技术有限公司 一种合成卡利拉嗪的方法
HU231500B1 (hu) 2019-04-10 2024-04-28 Richter Gedeon Nyrt Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
CN112239433B (zh) * 2019-07-17 2024-05-14 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种环己烷衍生物、制备方法及其应用
WO2021088920A1 (zh) * 2019-11-05 2021-05-14 上海翰森生物医药科技有限公司 苯并噻吩类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2024072930A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666911A (en) * 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
US4880797A (en) 1986-03-20 1989-11-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives and antibacterial agents
JPH01199977A (ja) 1987-11-16 1989-08-11 Mochida Pharmaceut Co Ltd セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物
GB8802622D0 (en) * 1988-02-05 1988-03-02 Glaxo Group Ltd Chemical compound
US4957921A (en) * 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US5047406A (en) 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
JPH04275280A (ja) 1991-03-04 1992-09-30 Nippon Chem Ind Co Ltd ４ｈ−２，３−ジヒドロ−２−イミノ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン類の製造方法
JPH0532586A (ja) 1991-07-26 1993-02-09 Mitsubishi Petrochem Co Ltd ２，６−ナフタレンジカルボン酸の製造方法
JPH05310745A (ja) 1992-05-13 1993-11-22 Takeda Chem Ind Ltd ジエラジラクトンおよび抗炎症剤
CN1087725C (zh) * 1994-03-25 2002-07-17 同位素技术有限公司 用氘代方法增强药物效果
US6334997B1 (en) * 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
WO1997011070A1 (en) 1995-09-22 1997-03-27 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
KR20060120715A (ko) 1998-03-31 2006-11-27 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 수용체에 대해 활성을 갖는 화합물
SE9802208D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
CA2336083A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Mineo Takei N-phenyl-n'-phenylpropylpiperazine derivatives and process for the preparation thereof
US6489341B1 (en) * 1999-06-02 2002-12-03 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives
CN1250214C (zh) * 2001-02-27 2006-04-12 奥索-麦克尼尔药品公司 用于预防或治疗双相性精神障碍的氨基甲酸酯化合物
US6566550B2 (en) * 2001-06-21 2003-05-20 Pfizer Inc Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport
HU227543B1 (en) 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
SE0200301D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Axon Biochemicals Bv Thio-carbostyril derivative
US6919342B2 (en) * 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
DE102004047517A1 (de) * 2004-09-28 2006-03-30 Merck Patent Gmbh Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid
HUP0500170A3 (en) 2005-02-03 2007-11-28 Richter Gedeon Nyrt Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
GT200600414A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
ES2617671T3 (es) * 2007-05-11 2017-06-19 Richter Gedeon Nyrt. Forma cristalina de un derivado de carbamoil ciclohexano
HU230748B1 (hu) 2007-05-11 2018-02-28 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és előállítási eljárása
HUP0700353A2 (en) 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
HUP0700369A2 (en) * 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia
HUP0700370A2 (en) * 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania
UA97847C2 (ru) * 2007-08-01 2012-03-26 Х. Луннбек А/С Применение соединений, которые открывают калиевые каналы kcnq, для лечения дефицита внимания/гиперактивности (adhd) или агрессии
US7875610B2 (en) * 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
CA2715760C (en) * 2008-02-21 2017-06-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Solid preparation for oral administration of cariprazine hydrochloride
MY156288A (en) 2008-07-16 2016-01-29 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands.
HU230067B1 (hu) * 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800765A2 (en) * 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
HUP0800766A2 (en) * 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0811744A2 (pt) 2014-11-11
MY150784A (en) 2014-02-28
NZ580646A (en) 2012-03-30
US8765765B2 (en) 2014-07-01
CO6251252A2 (es) 2011-02-21
NI200900202A (es) 2010-03-11
HUP0700353A2 (en) 2008-12-29
WO2008142461A1 (en) 2008-11-27
EA200971069A1 (ru) 2010-04-30
IL201534A0 (en) 2010-05-31
JP5406827B2 (ja) 2014-02-05
ZA200907425B (en) 2010-07-28
CU23852B1 (es) 2012-10-15
CA2684149A1 (en) 2008-11-27
JP2010527983A (ja) 2010-08-19
HU0700353D0 (en) 2007-07-30
MX2009012371A (es) 2009-12-03
CU20090196A7 (es) 2011-07-11
AU2008252619A1 (en) 2008-11-27
AP2009005011A0 (en) 2009-10-31
CN101679330A (zh) 2010-03-24
GEP20125523B (en) 2012-05-25
ECSP099819A (es) 2010-03-31
US20100137335A1 (en) 2010-06-03
MA31432B1 (fr) 2010-06-01
TN2009000459A1 (en) 2011-03-31
CA2684149C (en) 2012-12-04
EP2155707A1 (en) 2010-02-24
EP2155707B1 (en) 2013-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201002324A (en) Metabolites of (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives
JP2025021476A (ja) 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５－ＨＴ３および５－ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
RU2197493C2 (ru) Производные 5h-тиазол[3,2-а]пиримидина, промежуточные продукты и лекарственное средство
HUP0003141A2 (en) 4-phenylpiperidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2008528674A (ja) 治療効果を有する新規化合物
NZ526150A (en) Serotonergic agents
FI101301B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen heksahyd roatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4778789A (en) Piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
ES2238316T3 (es) Uso de derivados de carbonilamino contra trastornos del snc.
AU5287499A (en) Use of (S)(-)-amisulpride for the manufacture of a medicament for the treatment of positive, negative, affective or cognitive symptoms of Schizophrenia
EP3858811B1 (en) N-aromatic amides compound and preparation method and use thereof
US6696450B2 (en) Serotonergic agents with long-acting in vivo effects
KR20230148177A (ko) N-((r)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 iv의 조성물 및 이의 용도
KR20250099373A (ko) 이미다졸 화합물 및 나트륨 채널 억제제로서 이의 용도
EP1245565A1 (fr) Dérivés d'indénoindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2016518449A (ja) インドール製剤を調製するためのプロセスおよび中間体
HK1140474A (zh) (硫代)氨基甲酰基-环己烷衍生物的代谢产物
JP7179035B2 (ja) 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５－ＨＴ３および５－ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
KR20100028021A (ko) (티오)카르바모일-시클로헥산 유도체의 대사물질
WO2025122845A1 (en) Imidazole compounds and their use as sodium channel inhibitors
JP4888751B2 (ja) トリフルオロプロピルアミノペンタン誘導体及びその製造方法
HK40058914B (zh) N-芳香酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP2019520311A (ja) 神経伝達物質放出剤としてのビニローグフェネチルアミン
WO2010029996A1 (ja) 医薬組成物
HK1171951B (zh) 作为用於治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪