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TW201008930A - Heterocyclic compounds as factor IXa inhibitors - Google Patents

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TW201008930A
TW201008930A TW098116429A TW98116429A TW201008930A TW 201008930 A TW201008930 A TW 201008930A TW 098116429 A TW098116429 A TW 098116429A TW 98116429 A TW98116429 A TW 98116429A TW 201008930 A TW201008930 A TW 201008930A
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TW
Taiwan
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group
compound
alkyl
aryl
phenyl
Prior art date
Application number
TW098116429A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin C Clasby
William J Greenlee
Samuel Chackalamannil
Yan Xia
Xiao-Bang Gao
Mariappan V Chelliah
Keith A Eagen
Henry Vaccaro
Tin-Yau Chan
Brian A Mckittrick
Li Yuan Wang
Haiyan Pu
Original Assignee
Schering Corp
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Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41066042&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201008930(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Description

201008930 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雜環化合物，可作為絲胺酸蛋白酶抑制劑、 調節劑或調制劑使用，特別是凝血階式反應及/或接觸活化 系統之絲胺酸蛋白酶；例如凝血酶、XIa因子、办因子、IXa 因子、Vila因子及/或血漿激肽釋放酶。特定言之，其係關 於作為選擇性IXa因子抑制劑之化合物，包含該化合物之醫 藥組合物，及使用該化合物與組合物以治療各種血栓性插 塞病症之方法，該病症譬如急性冠狀徵候簇、心房纖維顫 動、心肌梗塞及動脈粥瘤硬化。 【先前技術】 IXa因子為一種涉及調節血液凝固之血漿絲胺酸蛋白酶。 雖然血液凝固為調節生物體等穩性之必須且重要部份，但 異常血液凝固亦可具有有害作用。例如，血栓形成係為在 血管或心臟腔穴内部之血凝塊形成或存在。此種血凝塊可 留住在血管中，阻斷循環，及引致心臟病發作或中風。血 栓性插塞病症為在已工業化世界中之死亡率與病廢之最大 原因。 血液凝固係涉及三個不同階段：引發、引動及傳播。丨23 引發係涉及組織因子（TF)結合至經活化之VII因子，—種循 環凝血因子。一般而言，血液不會曝露至TF，其係為表現 在企管外細胞上之跨臈蛋白質。也管損傷會造成帶有叮之 細胞曝露至血液，且引發凝血過程。1 TF/VIIa複合物會活化仅與又因子。ujxa因子在血漿中係 140311 201008930 相對不安定’且會擴散朝向經活化之血小板。另一方面， Xa因子在血漿中係不安定，且會快速地被TF途徑抑制劑與 抗凝血酶III抑制。1，5,6Xa因子係結合帶有叮細胞之表面上 之Va因子。複合物係依次產生少但足量之凝血酶，以 造成血小板活化作用。1，8，9 凝血酶係在引動階段中活化血小板與凝血因子。1，2凝血 酶係結合且分裂血小板蛋白酶_活化受體（pAR1與pAR4)，引 ▲泰 起發出訊息級聯反應，其會催化血小板活化作用及V因子 自血小板α顆粒之釋出。凝血酶亦會活化ν、vm及χι因 子。1 在傳播階段期間，凝血酶產生係於血小板之表面上達到 最大程度。經引動、活化之血小板係結合IXa/VIIIa "tenase”複 合物。其他〖Xa係藉由血小板表面上之xja因子產生β 1 〇物 • 理接近Va之IXa/VIIIa複合物會將X因子添補至血小板表面， 以供活化作用。在血小板表面上之Xa/Va複合物係被保護而 _ 隔離TF途徑抑制劑與抗凝血酶ΙΠ。11，12 酶學研究已証實X因子藉由IXa/VIIIa之活化作用係比藉 由VIIa/TF因子之活化作用更有效接近5〇χ。i3血小板複 合物會產生凝血酶之"突發”，而造成安定纖維蛋白_血小 凝塊。1 凝血之細胞為基礎之模式係強調IXa/vma複合物在血塊 开y成上之重要性。因此，IXa因子表示關於抗凝血^劑療法之 優越標的。1有需要Ka因子之有效抑制劑，以治療或預防 血检性插塞病症。 140311 201008930
Vjjaykumar 等人，所orgam’e & Mei/z_c/«a/ C/zew/i·吵 (2006)，16 (10)，2796-2799係揭示羥基吡唑為基礎之IXa因子抑制劑。所 引用之參考資料： 1. Howard, EL，Becker KC，Rusconi，CP，Becker RC. IXa 因子抑制劑 作為新穎抗凝血劑.JrimVwc/er 所σ/. 2007 ; 27 : 722-727 。 2. Monroe DM, Hoffinan M, Roberts HR.血小板與凝血酶產生.
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140311 201008930 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酿； 其中： 包含如所示環原子X與Y之環A係為雜芳基環； X為N或NR; Y 為 N、NR、〇 或 s ; L係選自下列組成之組群：共價鍵…c(=〇)n叫' -N(R)-C(=0)-、-S(K>)2nr_&_n师(=〇)2_; Q 為 NR、S 或 〇 ; 各R係獨立為Η、炫基、環烧基、雜環基、芳基、雜 或W)nw，其中w係選自下列組成之組群：環烧基； 環基、芳基、雜芳基、评g)nr5r6、C(哪R4视4、视5尺6 W係選自下列組成之組群：環院基、環縣、雜環基： 雜環稀基、芳基及雜芳基，其中當各該環烧基、環稀基、 雜環基、雜環烯基、芳基或料基環在相鄰碳原子上含有 取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起 採用，以形成五至六員環烧基、環烯基、雜環基、雜 基、芳基或雜芳基。 R與R係各獨立選自τ列組成之組群· h、炫基、環境 基、環烯基、雜環基 '雜環稀基、芳基、雜芳基、函基、 經基、貌氧基、W基及芳氧基，其中當各該㈣基1 ，基、雜環基、雜輯基、芳基、雜芳基或芳氧基之，，芳基;; f5 ^在相鄰碳原子上含有取代基時，該取代基可視情況和 彼等所連接之碳原子_起採用，以形成五至六貢環烧基、 環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基，·或 140311 201008930 R2與R3和彼等所顯示經連接之碳 環炫基、環烯基、雜環基、雜美—起形成五至六員 W各兮評其“'烯基、芳基或雜芳基環， 其中田各6亥裱烷基、環烯基、雜 ^ , , 土、雜環烯基、芳基或 雜方基環在相鄰碳原子上含有 飞 Μ…… ’取代基時，該取代基可視情 況和彼核連接之碳原子—起採L㈣成五至^㈣ 基、環稀基、雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環； η為0-2 ;且 Ζ係選自下列組成之組群：η、_素、烧基、_〇r4、视^、 _ _败隊6、视5c_6、视5c_5r6丨納⑼^、 -NR5S(0)2N(R6)2 ; 各R4係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、_c(=〇)_雜環 基、-C(=0)NH烷基及 _c(=〇)N(烷基)2 ; 各R與R6係獨立選自下列組成之組群：H、烷基及_c(=〇) 烧基； 其附帶條件是，式I化合物不為
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯； 其中： 140311 201008930 包含如所示環原子X與Y之環A係為雜芳基環； X為N或NR ; Y 為 N、NR、Ο 或 S ; L係選自下列組成之組群：共價鍵、 -N(R)-C(=0)-、-S(=0)2NR-及-N(R)S(=〇)2-; Q 為 NR、S 或 Ο ; 谷R係獨立為Η、烷基 或-(CR5R6)nW ’其中貿係選自下列組成之組群：環烧臭 環基、芳基、雜芳基、_C(=0)NR5 R6、c(=〇)〇R4、_〇r4、_m5 w R1係選自下列組成之組群··環烷基、環烯基' 雜環基、 雜環烯基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、環烯基、 雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環在相鄰碳原子上; 取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子〜考 採用，以形成五至六員環烷基、環烯基、雜環基、 基、芳基或雜芳基； ^ R2與R3係各獨立選自下列組成之組群：H、烷基、環尸 基、環婦基、雜環基、雜環稀基、芳基、雜芳基、由基: :、:氧基、㈣基及芳氧基，其中當各該環院基、環 席土料基、雜環婦基'芳基、雜芳基 部份在相鄰碳原子上含有 軋土之方基 彼H轰技 3彳取代基時，_代射視情況和 後#所連接之碳原子一 Λ 環嬌臭Μ_ 採用，以形成五至六員環烷基、 〇2 ^ , 雜衣烯基、芳基或雜芳基；或 R與R3和彼等所顯 一 ^ p, ”、、’、，、連接之碳原子一起形成五至昌 環烷基'環烯基、雜 风五至〃、員 ，衣土、雜環稀基'芳基或雜芳基環， 1403 Π 201008930 其中當各該環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基或 雜芳基環在相鄰碳原子上含有取代基時，該取代基可視情 況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五至六員環烷 基、％烯基、雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環； η為0-2 ;且 ζ係選自下列組成之組群：_or4、_nr5r6、_nr5c(〇)r6、 NR C(0)OR6 . -NR5 C(0)NR5 R6 ; -NR5S(0)2R6 > -NR5 S(0)2 N(R6 )2 ； 各R4係獨立為H或烷基；
•❹ *RWR6係獨立選自Η與院基所組成之組群； 其附帶條件是，式I化合物不為
χΐ-Υ1
式II 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯； 其中： 包含如所示環原子X1與Υ1之環Β係為雜芳基環； X1為Ν或NR ; Υ 為 Ν、NR、〇 或 § ; 係選自下列組成之組群：-C(=0)N(R)·、-n(R>C(=0)-、 140311 201008930 -S(=0)2NR-及 _N(；R；)SC=0；)2-; 各R係獨立為H或烷基； 係選自下列組成之組群：環烧基、環烯基、雜環基、
雜環烯基、芳基及雜芳基，其中當各該環烧基、環稀L 雜環基、雜環烯基、芳基或㈣基環在相鄰碳原子上Μ 取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起 採用’以形成五至六員環院基、環烯基、雜環基、雜環婦 基、芳基或雜芳基； R11係選自下列組成之組群：環烧基、環烯基、雜環基、 雜環烯基、芳基及雜芳基，其中當各該環烧基、環稀 雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環在相鄰碳原子上ς有 取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起 採用，以形成五至六員環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯 基、芳基或雜芳基； m 為 0-2 ; Z1係選自下列組成之組群：-〇R4、_观5尺6、、 -NR5C(〇)〇R6. -NR^C(0)NR^R^ ； -NR5S(〇)2R^ ^ -NR^S(0)2N(R6)2 ； R4為H或烷基；且 各R5與R6係獨立選自H與烷基所組成之組群； 其附帶條件是：⑴當Rn為苯基時，該苯基係為未經取代 或被-(C=NR)NR2以外之基團取代，與⑻當Li為經由氮原子連 結至B環之_n(R)C(=0)-時’ Ri 1不為未經取代之笨基。 於另一方面，本發明係提供式（ΠΙ)化合物： 140311 -12- 201008930
式III 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯； 其中： R15為芳基，其中當該芳基在相鄰碳原子上含有兩個取代 基時’該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用， 以形成五至六員㈣基、輯基、雜環基、雜環烯基、芳 基或雜芳基； R16係選自下列組成之組群：經稠人 ^ 、！稠合至苯環之五_或六_員 雜芳基H2-酮及_合至五-或六-員雜芳基之笨基. 其附帶條件是，當R、經稠合至峨咬環之笨基時則… 為未經取代之芳基；且 各R丨7與Ris係獨立為Η或烷基。 於另一方面，式I 式ΙΠ中任一個 個之化合物或其藥學上可 接父之鹽、溶劑合物或酯可用於Α π /α療或預防藉由IXa因子所
媒介之病症或疾病或血栓性插塞病症（各病症為—種"症狀"）。 於另一方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含式HII 之任一個之至少一種化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或酯，及藥學上可接受 又之載劑。此組合物可用於治 療或預防症狀。 於又另一方面，本發明係提供治療症狀之方法，此方法 140311 -13 - 201008930 包括對病患投予有效量之式μιΙΙ之任一個之至少一種化合 物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 發明詳述 在一項具體實施例中，本發明係提供式中任一個之化 合物，及或其藥學上可接受之鹽'溶劑合物、酯類及前體 藥物。式I化合物可在病患中用於治療或預防症狀。 當使用於上文及整個本揭示内容時，下列術語，除非另 有指出’否則應明瞭係具有下述意義： ”病患”包括人類與動物兩者。 哺乳動物"係意謂人類及其他哺乳動物。 ”烷基”係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且包含 約1至約20個碳原子在此鏈中。較佳烷基係含有約丨至約12 個碳原子在此鏈中。更佳烷基係含有約丨至約6個碳原子在 此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如曱基、乙 基或丙基，被連接至線性烷基鏈。”低碳烷基”係意謂具有 約1至約6個奴原子之基團在此鏈中，其可為直鏈或分枝 狀。"烷基"可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自下列組成之組 群：鹵基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、氰基、羥基、 烷氧基、烷硫基、胺基、-NH(烷基）、-NH(環烷基）、_N(烷基）2、 O-C(O)-烧基、-O-C(O)-芳基、-〇_c(〇)_環烧基 '叛基及_◦(〇)〇_ 烷基。適當烷基之非限制性實例，包括曱基、乙基、正_ 丙基、異丙基及第三-丁基。 "烯基”係意謂含有至少一個碳_碳雙鍵之脂族烴基，且其 140311 • 14- 201008930 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 較佳烯基係具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約 2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如曱基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。，，低碳 烯基"係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鍵或 分枝狀。”烯基”可為未經取代，或視情況被一或多個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自下列組成 之組群：鹵基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、氰基、烷 氧基及-S(烧基）。適當稀基之非限制性實例，包括乙烤基、 丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正-戊烯基、辛烯基 及癸烯基。 "伸烧基”係意謂藉由從上文所定義之烷基移除一個氫原 . 子所獲得之雙官能性基團。伸烷基之非限制性實例，包括 亞曱基、伸乙基及伸丙基。 炔基係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 較佳炔基係具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烧 基’譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。"低碳 炔基''係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鍵或 分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、 2-丁炔基及3-甲基丁炔基。”炔基"可為未經取代，或視情況 被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨 立選自烷基、芳基及環烷基所組成之組群。 140311 -15- 201008930 方基’係意謂芳族單環狀或多環 約Μ個碳原子，較佳 ”、先，已3約6至 被-或多個”料: 碳原子。芳基可視情況 均如Π 代基，，取代’其可為相同或不同，且 ^本文&義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與茶 至^芳基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約5 至侧環原子，較佳為約5至約1〇個環原子 μ ^外之7°素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。 較仏雜方基係含有約5至約6個環原子。”雜彡基"可視情況 被-或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且 均如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係 意謂至少-個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜芳 基：一個氮原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物。" 雜方基”亦可包括如上文定義經稠合至如上文所定義芳基 之雜芳基。適當雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基、吡 井基呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括N_取代之吡 定酮）、異嘮唑基、異B塞唑基、呤唑基、嘧唑基、吡唑基、 呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、丨又冬噻二唑基、吡畊 基 '嗒畊基、喳喏啉基、呔畊基、噚吲哚基、咪唑并[u_a] 吡啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并呋咭基、吲哚基、氮啕 哚基、苯并咪唑基、苯并嘧吩基、喳啉基、咪唑基、嘍吩 并11比咬基、喳α坐琳基、嘧吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪 唑并吡啶基、異喳啉基、苯并氮啕哚基、U，4_三畊基、笨 并噻唑基等。"雜芳基"一詞亦指部份飽和雜芳基部份基 »40311 • 16 - 201008930 團，例如四氫異P奎琳基、四氫p奎琳基等。 ’’芳烧基"或"芳基烷基"係意謂芳基_炫基-基團，其中芳 基與烧基均如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適 當芳烧基之非限制性實例，包括苄基、2_苯乙基及莕基甲 基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 "烧基芳基”係意謂烷基_芳基-基團，其中烷基與芳基均 如削文所述。較佳烷基芳基係包含低碳烷基。適當烷基芳 赢· 基之非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經 過芳基。 環烷基"係意謂非芳族單_或多環狀環系統，包含約3至 約10個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子。較佳環烷基環 係含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多個 ' "環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如上文定 - 義。適當單環狀環烷基之非限制性實例，包括環丙基、環 戊基、環己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制性 貫例，包括1_十氫茶基、正搐基、金鋼烷基等。 %烷基烷基”係意謂如上文定義之環烷基部份基團，經 由烷基部份基團（上文定義）連結至母體核心。適當環烷基 烷基之非限制性實例包括環己基甲基、金鋼院基甲基等。 ”環烯基”係意謂非芳族單或多環狀環系統，包含約3至 約10個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子其含有至少— 個碳-碳魏。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。環稀 基可視情況被-或多個”環系統取代基"取代，其可為相同 或不同，且均如上文定義。適當單環狀環稀基之非限制性 140311 -17- 201008930 實例，包括環戊烯基、環己 多環狀i# M A . 土衣庚-1，3_二婦基等。適當 多禮％烯基之非限制性實例為正_基。 由炫環基:基：基"係意謂如上文定義之環稀基部份基團，經 r:之;广基團(上文定義)連結至母體核心。適當環烯基 =_限制性實例’包括環㈣基甲基、環己烯基甲基 ”南素”係意謂氟、氯1或破。較佳為氟、氣及淳。 ’，環系統取代基m胃連接至芳族或非統之取 代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。㈣統取代基 可為相同或不g ’各獨立選自下列組成之組群：烷基、烯 基二快基、芳基、雜芳基、芳院基、炫基芳基、雜芳烧基、 雜芳烯基、雜芳基快基、㈣雜芳基、經基、㈣基、院 氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、_基、硝基、 氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷 基確酿基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基'芳基硫 基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基'環烷基、雜 環基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(院基）、 UN-、Υιυ2ν·烷基_、Yiy2NC(0)·、YiY2NS〇2-及 _s〇2NYi' ’其中Y〗與Y2可為相同或不同，且係獨立選自下列組成之 組群：氫、烷基、芳基、環烧基及芳烷基。"環系統取代基，, 亦可意謂單一部份基團，其同時在環系統之兩個相鄰碳原 子上’置換兩個可取用氫（在每一個碳上之一個H)。此種部 份基團之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3 )2 -等， 其係形成例如以下部份基團： 140311 -18- 201008930
"雜芳烷基”係意謂如上文定義之雜芳基部份基團，經由 烷基部份基團(上文定義)連結至母體核心。適當雜芳基之 非限制性實例，包括κ憾甲基、料基甲基等。 雜％基”係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系统，包 含約3至約H)個環原子，較佳為約5至約職環原子，其中 在此環系統中之-或多個原子為碳以外之元素，例如氮、 氧或硫’單獨或併用。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環 系統中。較佳雜環基係含有約5至約6個環原子。在雜環基 字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧: 硫原子個別存在作為環原+。雜環基王裒中之任何姻可以 被保護成例如·Ν(Β(χ〇、_N(CBz)、_Nabs)基團f而存在；此種 保濩亦被視為本發明之一部份。雜環基可視情況被—或多 個”環系統取代基，，取代，其可為相同或不$，且均如本文
疋義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N_ 氧化物S-氧化物或s，S-二氧化物。適當單環狀雜環基環之 非限制ϋ實例’包括六氫p比咬基、四氫p比略基、六氣峨呼 馬福林基、硫代嗎福ρ林基、ρ塞嗤咬基、丨，4_二氧陸圜基、 四氫呋喃基、四氫硫苯基、内醯胺、内酯等。”雜環基"亦 可意謂單一部份基團（例如羰基），其係同時置換環系統之 相同奴原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為四 氳吡洛_ : 140311 -19- 201008930
”雜環基烧基”係意謂如上文 由烷基部份基團（上文定義）連 烷基之非限制性實例，包括六 曱基等。 定義之雜環基部份基團，經 結至母體核心。適當雜環基 氫峨咬基曱基、六氫？比P井基 雜環稀基"係意謂非芳族單環狀或多環狀環系統，包含 約3至約1G個環原+，較佳為約5至約⑴個環原子，其中在 此環糸統中之一或多個局；也&、， 兄夕彳U原子為碳以外之元素，例如氮、氧 或硫原子，單獨或制，且其含有至少—個碳碳雙鍵或碳 氮雙鍵。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環系統中。較佳 =環稀基環含有約5至約6個環原子。在雜環烯基字根名稱 前之字首氮、氧或硫’係意謂至少一個氮、氧或硫原子個 別存在作為環原子。雜環烤基可視情況被—或多個環系統 取代基取代，其中”⑽絲代基”係如上文定義。雜環婦 基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應U氧化物、& 氧化物或s，s-二氧化物。適當雜環烯基之非限制性實例，包 括1，2,3,4-四氫说n定基、u_二氯咐咬基、M_二氯咐咬基、口从 四H定基、M，5,6.四氫㈣基、2_二^比洛基、3•二氯峨 洛基、2·二氫咪唾基、2_二氫❹基、二氫㈣基、二氯号 唾基、二Μ二唾基、二氫違。坐基、3紅氫孤底喃基、 二氫呋喃基、說基二氫呋σ南基、7_氧雙環并[221]庚烯基、 140311 201008930 氫硫苯基、二氫硫 部份基團⑼如幾基)，= :雜環埽基"亦可意謂單 子上之兩個可取用氯/係同時置換環系統之相同碳原 虱。此種部f基圓之實例為四氯她:
"雜環烯基烷基”係責神t u。— # I明如上文定夕抽：a U 團，經由炫其卹又疋義之雜％烯基部份基 ® 、乂田況基部份基團（ 上文疋義）連結至母體核心。 應注意的是，扃* 1 nD λ 本發明3雜原子之環系統中，沒有羥基 在鄰近N、〇或s之石, “子上，以及沒有N或S基團在鄰近 4^^
另-個雜原子之碳上。因此，例如在以下環中： 沒有-0H直接連接至標示為2與5之碳。 m 亦應注意的是，互變異構形式，例如以下部份基團：
1 0 、 Η 與、Ν'、〇Η 在本發明之某些具體實施例中，被認為是相等的。 "炔基院基”係意謂炔基-烷基-基團，其中炔基與烷基均 如前文所述。較佳炔基烷基係含有低碳炔基與低碳烷基。 對母體部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烷基之非限 制性實例包括炔丙基甲基。 "雜芳烧基"係意謂雜芳基-烧基-基團，其中雜芳基與烧 140311 -21 > 201008930 基均如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳 烷基之非限制性實例，包括吡啶基曱基與喹啉-3-基曱基。 對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 ”羥烷基”係意謂HO-烷基-基團，其中烷基係如前文定義。 較佳羥烷基係含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例 包括羥曱基與2-羥乙基。 ”醯基”係意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團， 其中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經 過羰基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性 實例，包括曱醯基、乙醯基及丙醯基。 ”芳醯基”係意謂芳基-C(O)-基團，其中芳基係如前文所 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制性實例，包括苯曱醯基與1-莕甲醯基。 ”烷氧基”係意謂烷基-〇-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正_ 丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 經過醚氧。 ”芳氧基''係意謂芳基-〇-基團，其中芳基係如前文所述。 適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與莕氧基。對母體 部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”芳烷氧基”係意謂芳烷基-〇-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包括苄氧基與1-或 2-莕曱氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”烷硫基''係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。 140311 -22· 201008930 適當烷硫基之非限制性實例，包括曱硫基與乙硫基。對母 體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳基硫基”係意謂芳基-s-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與莕基硫 基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳烷硫基”係意謂芳烷基-s-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 ”烷氧羰基”係意謂烷基-o-co-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之 鍵結係經過羰基。 π芳氧基羰基”係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 . 之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體 部份基團之鍵結係經過羰基。 ”芳烷氧基羰基"係意謂芳烷基-o-c(o)_基團。適當芳烷氧 ____ 基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵 結係經過羰基。 ”烷基磺醯基”係意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團為其中 烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 ”芳基磺醯基”係意謂芳基-s(〇2)-基團。對母體部份基團 之鍵結係經過磺醯基。 ”經取代”一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被 選自所指示之基團取代，其條件是，不會超過所指定原子 於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。 140311 -23- 201008930 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物下才可允許。所謂"安定化合物，，或"安定結構"，係意指 化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純 度，及調配成有效治療劑。 "視情況經取代"一詞係意謂以特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 關於化合物之"經純化"、”呈純化形式，，或，，呈單離與純 化形式"術語，係指該化合物在自合成方法（例如自反應混 合物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於_ 化合物之"經純化"、"呈純化形式"或，，呈單離與純化形式,， ㈣’係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或熟練 技師所習知之方法（例如層析、再結晶作用等）後之物理狀 处一係呈充刀純度，可藉由本文中所述或熟練技師所習 知之標準分析技術特徵鑒定。 - 亦m'的疋’在本文之内文、圖式、實例及表格中， 任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假定為具有足 夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。 當化合物中之官能基被稱為”經保護，，時，這意謂該基團 係呈經改質形式’以在化合物接受反應時，排除該經保護 :置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一 1技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如T w 〇reene等 人，，麵合成之保❹，第4版(2術)，Wiley，New York。 由當任何變數(例如芳基、雜環、R2等)在任何組成或式I-VI 出現超過H其在各存在處之定義係與其在每一個
U03H •24· 201008930 其他存在處之定義無關。 旦於本文中使用之，，組合物，，一詞，係意欲涵蓋一種以特定 =含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 定量組合所形成之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物’亦意欲被涵蓋於 此處。前體藥物之討論係提供於THigucl^Vsteiia，黄邀藥 物作為歸##相（1987) 14仏8論集系列，及在#场設 产户之至场逆輿齋，（1987) Edward B. Roche編著，美國醫藥 協會與Pergam〇n出版社。”前體藥物"一詞係意謂會在活體内 轉變而產生式（I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水 σ物或/谷劑合物之化合物（例如藥物先質）。此轉變可藉由 各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生，例如在企液中 • 經過水解作用。前體藥物用途之討論，係由Τ· Higuchi與W.
Stella，，削體藥物作為新穎傳輸系統n，A.C.S.論集系列第14 卷，及在藥物設計中之生物可逆載劑，Edward B R〇che編著， 替美國醫藥協會與出版社，1987中提供。 例如，若式（I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽水 合物或溶劑合物含有綾酸官能基，則前體藥物可包括經由 以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (Ci-Cs)烷基、（CyC!2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之 Η烧酿氧基）乙基、具有5至10個碳原子之μ甲基^院酿氧 基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基曱基、具有4 至7個碳原子之1_(烷氧羰基氡基）乙基、具有5至8個碳原子 之1-甲基-1-(烧氧幾基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之Ν_(烧 140311 -25- 201008930 氧羰基）胺基曱基、具有4至ι〇個碳原子之i_(N_(烷氧羰基）胺 基）乙基、3-酞基' 4-巴豆内S旨基、r_丁内酿_4_基、二_N，N_(Ci _C2) 烷胺基（c^c：3)烷基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺甲醯*_(Ci_C2) 烷基、N，N-二（C! -C：2)烷基胺曱醯基气C1_C2)烷基，及六氫吡啶 并-、四氫吡咯并-或嗎福啦并（c2 )烷基等。. 同樣地’若式（I)化合物含有醇官能基，則前體藥物可經 由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 ((VQ)烷醯氧基甲基、1-(((^-(^6)烷醯氧基）乙基、μ甲基 -H(Ci-c0)烧醯氧基）乙基、（q-Q)院氧魏基氧基甲基、 N-% -Q)烷氧羰基胺基曱基、琥轴醯基、（Ci _c6)烷醯基、 胺基（c! -C：4)烧基、芳基醯基及胺醯基或α_胺醯基胺醯 基’其中各α-胺酿基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類、 P(0)(OH)2、4(0)(0((^ -C0)烧基）2或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 右式（I)化合物併入胺官能基’則前體藥物可經由以一種 基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_幾基、 RO-羰基、NRR’-羰基，其中R與ri各獨立為（Ci_Ci〇)烧基、@ ((：3·〇7)環烷基、苄基，或R-羰基為天然胺醯基或天然义 胺醯基、-C(0H)C(0)0Yi ’其中Υΐ為Η、（Cl -C6)烧基或苄基， -c(oy2)y3 ’其中γ2為（Cl-c4)院基，且π為（Ci_C6)烧基、缓基 (Ci -Q)统基、胺基（C! -C4 )烧基或單-N-或二-Ν,Ν-% -C6)烧胺基 烷基’ -C(Y4)Y5，其中Y4為Η或曱基，且Y5為單_N_或二 -Ν，Ν-((^ -C6)烧胺基嗎福》林基、六氫峨咬_ι_基或四氫p比咯-卜 基等。 140311 -26- 201008930 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。"溶劑 合物”係意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締 合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價 鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例 如，當一或多個溶劑分子被摻入結晶性固體之晶格中時。” 溶劑合物"係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合 物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。''水合物” 為溶劑合物，其中溶劑分子為h2o。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人， /Vzarmacewi/ca/ <SW.，93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑氟康。坐 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶 劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E. C. van Tonder 等人，乂4PS 5(1)，論文 12 (2004);與 A. L.
Bingham 等人，CTzem. Cb/ww肌，603-604 (2001)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足 以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技 術，例如I.R.光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為 溶劑合物（或水合物）。 "有效量”或”治療上有效量”係意欲描述本發明化合物 或組合物有效抑制上文所指疾病之量，且因此產生所要之 140311 -27- 201008930 治療、改善、抑制或預防作用。 式IVI化。物可形成鹽，其亦在本發明之範圍Μ。本文對 式·化合物之指稱，應明瞭的是，除非另有指出否則係 包括指稱其鹽。當於本文中採用時，"鹽”一詞係表示以無 機及/或有機酸類形成之醏w路 貝办成之酸性鹽，以及以無機及/或有機鹼 類形成之驗性鹽。此外，當式謂化合物含有驗性部份基團 s如但不限於心或味唾，與酸性部份基團譬如但不限於 缓酸兩者時’則可形成兩性離子("内鹽，，)，且係包含在如本 文中使用之"鹽詞内。藥學上可接受(意即無毒性、生理 學上可接受)之鹽為較佳’惟其他鹽亦可使用。式.化合 物之鹽可例如經由使式…化合物與某一I量之酸或驗，譬 如等量，在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒 質中反應’接著冷凍乾燥而形成。 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、蓁磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽 '磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽'硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為曱苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般認為適用於自 鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由p.
Stahl等人，Camille G_(編著）醫藥邀手册·尨貧、選繹及用途 (2002) Zurich : Wiley-VCH ; S. Berge 等人，# 痹矜夢翁砷（1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould,鏢傺袭# 學翁 fy (1986) 33 201-217 ; Anderson 140311 -28- 201008930 等人，譬#允學實務（1996)，大學出版社，New York;及在旙龙 #(食品藥物管理局，Washington，D.C.在其網站上）所討論 者。此等揭示内容係併於本文供參考。 舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類） 之鹽，該鹼類譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類，及與胺 基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。驗性含氮基 團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙 # rt -T- 土 丁基之氯化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷酯（例如 一甲基、二乙基及二丁基之硫酸酯）、長鏈鹵化物（例如癸 基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基 函化物（例如芊基與苯乙基溴化物）及其他。 ' 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接又鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本卷明化合物之藥學上可接受醋類包括下列組群：⑴藉 由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧 酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如 乙醯基、正-丙基、第三·丁基或正_丁基）、烷氧烷基（例如 曱氧基甲基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烷基（例如苯氧 基甲基）、芳基（例如，苯基，視情況被例如鹵素、& _4烷 基或Ci_4烷氧基或胺基取代）；⑺磺酸酯類，譬如烷基-或芳 烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如L_異纈 草私酿基或L-異白胺酿基）；（4)膦酸醋類，及（5)單_、二-或 340311 -29- 201008930 三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如醇或其反應性 少亍生物’或被2,3-二（Cg-24)酿基甘油S旨化。 式I-VI化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可 以其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基醚）。所有 此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之 一部份。 式（I)化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立骨 異構形式存在。所意欲的是，式①化合物之所有立體異本 形式以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明^ -部份。此外，本發明係包括所有幾何與位置異構物。^ 如，若式（I)化合物併入雙鍵或稍合環，則順式-與反式·开 式兩者’以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。
非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉㈣ 諳此藝者所習知之方法’例如藉層析及/或分級結晶，被： 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異相 混合物轉化成非對映異構遇合物而被分離，其方式是與却 當光學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌性㈣ Mo-氏氯化醯)反應，分離非對映異構物，及使個別非变 映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。一虫 式⑴化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳差 且被料是本發日月之H對掌異構物 掌性HPLC管柱分離。 ^ $ 形 式（I)化合物亦可以不 式係被包含在本發明 同互變異構形式存在，且所有此種 之範圍内。例如，化合物之所有酮 140311 -30 - 201008930 基·稀醇與亞胺-烯胺形式，亦被包含在本發明中。 本發明化合物（包括該化合物之鹽、六 藥物，以及該前體荜物之錢 合w 口 、酯及前體 ⑴腹樂物之鹽、溶劑合物 構物（例如幾何里槿麻. 有立體異 u如咸仃異構物、光學異構物等），譬 取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌 ' 5 甚至可於不對稱碳不存在 "〉式（其 R t 存在下存在）、旋轉異構形式、非向性 =構物及非對映異構物形式，係意欲被 雜 圍内，譬如位置里構物, 隹尽毛明之範 切、“ 構物（例如4_咐咬基與3-咐咬基X例如，若 式（I)化合物併入雙鐽力*人 以及、…… 則順式-與反式-形式兩者， 以及'/CD合物，係被句各+ 稷包3在本發明之範圍内。例如，竽仆入 物之所有酿I基-嫌醇畓 Μ化& 中、二胺彻形式，亦被包含在本發明 中卜本發魏合物之個耻㈣懸 他異構物，或可例如麵m I買上不3其 戋i他經㈣h、" σ成為外、/肖㈣，或與所有其他 ，、他左選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心可且 有如由/C/PdC 1974建議肼Α装 '、 斤疋義之S或R組態。術語”豳”、" 劑合物丨’、"酯”、"折触_ 现 ，合 用…表 則體樂物"等之使用，係意欲同樣地適 物、石戀里接从 丨掌異構物、立體異構物、旋轉異構 々 ” 、位置異構物、外消旋物.或前體藥物之鹽、 溶劑合物、酯及前體藥物。 孤 本發明亦包括以同柄 』位素方式標識之本發明化合物，宜将 與本文中所述者相同 ' U，惟以下事實除外，一或多個原子係 被—個具有原子質量赤陆1 ’ 或質量數不同於通常在天然上所發現 之原子質量或質量數之s 7 赞現 之原子所置換。可被併入本發明化人 物中之同位素實例， 口 巴括虱、碳、氮、氧、鱗、氟與氣及 140311 -31- 201008930 蛾之同位素，譬如個別為2h，3h， 31P,32P,-S,MFi36cial23l〇 〇’ 〇, 某些以同Μ方式標識之式（I)化合物（例如以3H與“c 標識者）係可用於仆人从 、匕α物及/或受質組織分佈檢測中。 化（意即3Η)與碳-14 f 土目口 14广、门 、’、肌 (忍P C)同位素係為特佳，因其易於 製備與可偵測性。某此α π办本七』 ' ' 杲些以同位素方式標識之式（I)化合物可 用於醫學成像目的。例如，以陽電子-發射同位素例如uc 或1SF所標識者可用於陽電子發射局部χ射線檢法卿）之 ，用中以γ射線發射同位素例如1231所標識者可用於 早光子發射計算局部X射線檢法（SPECT)之應用中。再者， 以較重質同位素譬如気（意即2h)取代，可提供由於較大代 謝安定性所造成之某些治療利益（例如，增加之活體内半生 期或降低之劑量需要量），且因此在一些情況中可能較佳。 此外，在其中發生差向異構化作用之位置上之同位素取代 可減緩或降低差向異構化作用過程，且藉以保留化合物之 較具活性或有效形式，歷經較長期時間。以同位素方式標 識之式(I)化合物，特別是包含具有較長半衰期（Ti/2> i幻 之同位素者，一般可按照類似下文圖式及/或實例中所揭示 之程序製成’其方式是以適當同位素方式標識之試劑取代 未以同位素方式標識之試劑。 式I-VI化合物之多晶形式，及式J化合物之鹽、溶劑合物、 酯類及前體藥物之多晶形式，係欲被包含在本發明令。 本發明之雜環化合物 於一項具體實施例中’本發明係提供式I化合物： 140311 -32- 201008930 X一γ
(CH2)nZ 式I 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯； 其中： 包含如所示環原子X與Y之環A係為雜芳基環； X為N或NR ; Υ 為 Ν、NR、Ο 或 S ; L係選自下列組成之組群：共價鍵、_c(=〇)n(R>、 -N(R)-C(=0)-、-S(=0)2NR-及-N(R)S(=0)2-; Q 為NR、S 或Ο; 各R係獨立為H、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、 雜芳基或-(CR5R6)n W ’其中W係選自下列組成之組群：環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、_C(=〇)NR5R6、C(=〇)〇R4、_0R4、 -nr5r6 ; R係選自下列組成之組群：環烷基、環烯基 '雜環基、 雜環烯基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、環烯基、 雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環在相鄰碳原子上含有 取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起 採用’以形成五至六員環炫基、環烯基、雜環基、雜環 基、芳基或雜芳基； R與R3係各獨立選自下列組成之組群：H、烷基、環浐 基環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、南美 140311 -33- 201008930 經基、烧氧基、鹵貌基月& 及方虱基’其中當各該環烷基、環 稀基'雜ί衷基、雜環嫌其 土、方基'雜芳基或芳氧基之”芳基 "部份在相鄰碳原子上含 上a有取代基時’該取代基可視情況和 彼等所連接之碳原子—走换 起知用，以形成五至六員環烷基、 環稀基、雜環基、雜環稀基、芳基或雜芳基；或 R^R3和彼等所顯示經連接之碳原子-起形成五至六員 環烧基、環《'雜環基、料縣、芳^雜芳基環， 其中當各該環烷基'環烯基、雜環基、雜環烯基'芳基或 雜芳基環在相鄰碳原子上含有取代基時，該取代基可視情 況和彼等所連接之碳原子-起㈣，以形成五至六員環燒 基、環烯基、雜環基、雜㈣基、芳基或雜芳基環； η為0-2 ;且 Ζ係選自下列組成之組群：Η、南素、烧基、·⑽4、^^6、 -NR5C(〇)R6、_NR5C(G)GR6、挪⑽服^ 撼5戦卩6 -NR5S(0)2N(R6)2 ; 各R4係獨立選自下列組成之組群：H、烧基、-c(=〇)雜環 基、-C(=0)NH烷基及-C(=0)N(烷基）2 ; ^ 各R與R係獨立選自下列組成之組群：Η '烷基、 烷基及-C(=〇)〇烧基； 其附帶條件是，式I化合物不為
於另項具體實施例中，本發明係提供式j化合物： 140311 •34· 201008930
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物；其中： 包含如所示環原子X與Y之環A係為雜芳基環； X為N或NR ; Y 為 N、nr、Ο 或 S ; L係選自下列組成之組群：共價鍵（意即式I係相應於 X-·γ
)' -C(=0)N(R)- ' -N(R)-C(=0)- ' -S(=0)2NR-及·Ν(ΙΙ)8(=〇)2_ ; Q 為 NR、s 或 Ο ; _ 各R係獨立為Η、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基 或-(CR5R6)nW ’其中W係選自下列組成之組群：環烷基、雜 環基、芳基、雜芳基、_C(=〇)NR5R6、C(=0)0R4、_〇R4、_nr5r6 ; R1係選自下列組成之組群：環烷基、環烯基、雜環基、 雜環烯基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、環烯基、 雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環在相鄰碳原子上含有 取代基時’該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起 採用’以形成五至六員環烷基、環烯基、雜環基、雜環稀 基、芳基或雜芳基； 140311 -35- 201008930 係各獨立選自下列组成之 基、環稀基、雜環基、雜環稀基、芳：基： 經基、烧氧基、南燒基及芳氧 ：方基、齒基、 烯基、雜環基、雜土 、中虽各該環烷基、環 ，，部份在相鄰碳原子上含有取 =芳基或芳版 彼等所連接之以子—^聽0f，㈣代基可視_ 環稀美、… 起抹用，以形成五至六員環烷基、 、雜環埽基、芳基或雜芳基；或 二Γ::=所顯示經連接之碳原子-起形成五至六貢 烯基、雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環’ 各該環烧基、環稀基、雜環基、雜環稀基、芳基或 雜方基環在相鄰碳原子上含有取代基時，該取代基可視情 況和彼等所連招^ ^ 連接之奴原子一起採用，以形成五至六員環烷 土 ％烯基'雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環； η為0-2 ;且
ζ係選自下列組成之組群：Η、鹵素、烷基、_〇R4、_nr5r6、 NR C(0)R6、视5 c(〇)〇r6、nr5 c(〇輝5 r6 丨视5 s(〇)2 、 -NR5S(〇)2N(R6)2 ; 各R4係獨立為H或烷基； 各R5與圮係獨立選自Η與烷基所組成之組群； 其附帶條件是，式I化合物不為
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於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 在式I中 在式I中 ，X為NR，且γ為N。 ，環A為p比峻基。 於另一項具體實施例中， 在式I中 ’ Q 為 NR。 於另一項具體實施例中， 在式I中 ，Q 為 Ο。 於另一項具體實施例中， 在式I中 ，L為共價鍵。 於另一項具體實施例中， 在式I中 ，η 為 〇。 於另一項具體實施例中， 在式I中 ，η 為 1。 於另一項具體實施例中， 在式I中 ，Ζ係選自下列組成之 組群：-OR4、-NR5R6、 -NR5 C ⑼ R6 、-NR5 C(0)0R6、 -NR5C(0)NR5R6，。 於另一項具體實施例中， 在式I中 ，Ζ 為 OR4 〇 於另一項具體實施例中， 在式I中 ，X為N，且Y為NR， 其中Y係選自下列組成之組群：NH N(芊基）及N(4-曱氧基芊基）。 、N(甲基）、N(乙基）、 於另一項具體實施例中， 在式I中 ，X為NR，且Y為N， 其中X係選自下列組成之組群：NH N(芊基）及N(4-曱氧基苄基）。 、N(曱基）、N(乙基）、 於另一項具體實施例中， 在式I中 ，Z為OR4，其中Z係選 自下列組成之組群：OH、 曱氧基、 乙氧基、4-甲氧基苄氧 基、苄氧基、-0C(=0)-N(烷基)2、-0C(=0)-烷基及-0C(=0)-雜環 基。 於另一項具體實施例中，在式I中，Z為OR4，其中z係選 自下列組成之組群：OH、曱氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氡 基及芊氧基。 140311 -37- 201008930 於另一項具體實施例中，在式I中，R係選自下列組成之 組群·· Η、CH3、-CH2CH3 ' -CH2CH2OCH3 ' -ch2ch2ch2och3、 -CH2-苯基、-CH2-(2-氟苯基）、-CH2-(2-甲氧苯基）、-CH2-(4-曱 氧苯基）與-CH2-苯基-苯基及-CH2CF3。 於另一項具體實施例中，在式I中，R1為芳基。 於另一項具體實施例中，在式I中，R1為芳基，其中該R1 芳基為苯基，其係視情況被一至四個取代基取代，取代基 獨立選自下列組成之組群：氰基、_基、烷基、烯基、-烷基-芳基、胺基烷基 ' -烷基-NR5 C(=0)OR4、-烷基-S(=0)2 -芳 基、-芳基-S(=0)2-烷基、-NR5-C(=0)-烷基、-NR5S(=0)2-芳基、 -烧基-NR5S(=0)2-烷基、-烷基_nr5C(=〇)NR5_烧基、-烷基 -NR5C(K))NR5-芳基、-烷基-雜芳基、-烷基-雜環基、 ~NR5C(=0)NR6芳基、-烷基_nr5c(=〇)烷基、-烷基-NR5C(=0)芳 基、羥烷基、烷氧烷基、齒烷基、烷氧基、函烷氧基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環基、_NR5R6、_紐4及_C(〇)NR5R6， 其中當該R1苯基之各該芳基、雜芳基 '環烷基及雜環基取 代基在相鄰碳原子上含有取代基時，該取代基可視情況和 彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五至六員環烷基、 環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環。 於另一項具體實施例中，在式J中，R1為芳基，其中該以 芳基為苯基，其係視情況被一至四個取代基取代取代基 獨立選自下列組成之組群：氰基、齒基、烷基、胺基烷基、 -烧基-NR5c(=o)〇R4、_烧基_8(=〇)2_芳基、_燒基视5s(=〇)2 烧 基、·烷基-皿5 c(=o)NR5 -烧基、-烷基-雜芳基、-烷基-雜環基、 201008930 -烷基-nr5c(=o)烷基、-烷基-nr5c(=o)芳基、羥烷基、烷氧烷 基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、 雜環基、-NR5R6、-SR4 及-C(0)NR5R6。 於另一項具體實施例中，在式I中，R1芳基為苯基，其中 該苯基係視情況被一至四個取代基取代，取代基獨立選自 下列組成之組群：氰基、溴基、氣基、曱氧基、-c(=o)nh2、 -CH2OH、-CH2OCH2CH3、-ch2nh2、-ch2nhc(=o)och3、 -ch2s(=o)2-苯基、-ch2nhs(=o)2ch3、-ch2nhc(=o)nh(乙基）、 ^ -CH2-(1，2,3-三唑）、-CH2NHC(=0)CH3、-CH2NHC(=0)-苯基、-(2- 甲氧基 >比啶基、氟苯基、吡啶基及-CH2-六氫吡啶。 於另一項具體實施例中，在式I中，R1為芳基，其中該R1 芳基為苯基，其係視情況被一至四個取代基取代，取代基 獨立選自下列組成之組群：氰基、溴基、氣基、曱氧基、 -nh2、-nh-c(=o)-ch3、-nhs(=o)2-苯基、-ch=ch2、-c(h)(ch3)(oh) 、-C(=0)NH2 、 -CH2OH ' -CH2OCH2CH3 ' -CH2NH2 ' ©-ch2nhc(=o)och3、-CH2S(=0)2-苯基、-CH2NHS(=0)2CH3、 -CH2NHC(=0)NH(乙基）、-NHC(=0)NH(苯基）、-CH2NHC(=0)NH(苯 基）、三唑基、-(1，2,3-三唑基）、-CH2-(1，2,3-三唑基）、 -ch2nhc(=o)ch3、-ch2nhc(=o)-苯基、2-曱氧基吡啶基-、嘧 咬基、-P比唆基-C(=0)NHCH3、比唆基-C(=0)NH2、比咬基-CN、 一曱氧基11比咬基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、p比咬基、 -ch2-六氫吡啶、苯基、芊基、環丙基、-NHC(=〇)CH3、-ch2-六氫吡啶基、甲基、乙基、正-戊基、正-丁基、正-丙基、 環戊基、環己基、3-乙基苯基、3-曱基苯基-、2-曱氧苯基-、 140311 -39- 201008930 3-甲氧苯基-、4-甲氧苯基-、（3-胺基曱基）苯基-、3-三氟曱基 苯基-、3,5-二曱基苯基-、4-曱基苯基-、3-氣苯基-、4-氣苯 基-、2-氰基苯基-、3-氰基苯基-、4-氰基苯基、2-(C(=0)NH2) 苯基-、3-(C(=0)NH2)苯基-、4-(C(=0)NH2)苯基-、3-甲磺醯基 苯基-、4-甲磺醯基苯基-、3-三氟甲氧基苯基-、4-三氟曱氧 基苯基-、2-氣苯基-、3,5-二氣苯基-、3,5-二甲氧基苯基-、 3,4-二羥苯基-、-苯基-(4-(8(0)2^[112)、-苯基-(4-(8(0)2：^14〇13)、 -苯基-(4-(S(0)2CH3)、-苯基-(4-(S(0)2N(CH3)2 )、-苯基-(4-(00)-NHCH3)、-苯基-(4-(C=0)N(CH3)2)、-CH2-吡唑基、-CH2-嗎福啉 基、-CH2-N(CH3)CH2CH2OCH3、-CH2-六氫吡畊基-c(=o)ch3、 -CH2-六氫吡畊基-曱基、-苯基-S(=0)2-CH3、-CH2CH2苯基、N- 六氫p比咬酮、N-四氫p比p各酮， 0
於另一項具體實施例中，在式I中，R1為雜芳基。 於另一項具體實施例中，在式I中，R1為雜芳基，其中該 雜芳基為吡啶基，其係視情況被一至四個取代基取代，取 代基獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵基、烷基、羥烷
基、烷氧烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(0)NR5R6、 -NR5R6、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、-SR4及-烷基芳 基。 於另一項具體實施例中，在式I中，R1為雜芳基，其中該 雜芳基為吡啶基，其係視情況被一至四個取代基取代，取 代基獨立選自下列組成之組群：氰基、溴基、氯基、曱氧 140311 -40- 201008930 基、苯基、-c(=o)nh2、_CH2OH及-ch2och2ch3。 於另一項具體實施例中，在式〗中，以為雜芳基，其中該 雜芳基為毗啶基，其係視情況被一至四個取代基取代取 代基獨立選自下列組成之組群：氰基、漠基、氣基、曱氧 基、-c(=o)nh2、-CH2〇H 及-CH2OCH2CH3。 於另一項具體實施例中，在式J中，尺2與R3和彼等所顯示 經連接之碳原子一起形成六員芳基，其中當該六員芳基在 «碳原子上含有取代基時，該取代基可視情況和彼等所 連接之碳原子一起採用，以形成五至六員環烷基、環烯基、 雜環基、雜環晞基、芳基或雜芳基環。 於另一項具體實施例中，在式Ϊ中，R2與R3和彼等所顯示 經連接之碳原子一起形成六員芳基，其中該六員芳基為苯 基，其中該苯基在相鄰碳原子上含有取代基，且其中該取 代基和彼等所連接之碳原子一起形成五員雜環基。 於另一項具體實施例中，在式J中，以與R3和彼等所顯示 Θ、經連接之碳原子-起形成六員芳基，其中該六員芳基為苯 基，其係視情況被一至四個取代基取代，取代基獨立選自 下列組成之組群：_基、烷基、胺基烷基、、 i烷基、烷氧基、齒烷氧基、氰基、羥基、羥烷基、 -C(0)NR5R6、-C(=NR5 师仏及 _c(〇)〇r4。 於另一項具體實施例中，在式I中，R2與R3和彼等所顯示 經連接之碳原子一起形成六員芳基，其中該六員芳基為苯 基，其係視情況被一至四個取代基取代，取代基獨立選自 下列組成之組群·· f基、_C(CH3)3、_CH2NH2、氣基、氟基、
1403 U -41 - 201008930 溴基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、 氰基、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3 )2、-C(=NH)NH2、 -c(o)oh、-c(o)och2ch3 及-c(o)och3。 於另一項具體實施例中，在式I中，R2與R3和彼等所顯示 經連接之碳原子一起形成六員雜芳基，其中當該六員芳基 在相鄰碳原子上含有取代基時，該取代基可視情況和彼等 所連接之碳原子一起採用，以形成五至六員環烷基、環烯 基、雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環。 於另一項具體實施例中，在式I中，R2與R3和彼等所顯示 經連接之碳原子一起形成六員雜芳基，其中該六員雜芳基 為吡啶基，其係視情況被一至四個取代基取代，取代基獨 立選自下列組成之組群·· ίι基、烧基、胺基烧基、ιίι烧基、 烷氧基、鹵烷氧基、氰基、羥基、-c(o)nr5r6、-c(=nr5)n(r6)2 及-C(0)0R4。
於另一項具體實施例中，在式I中，R2與R3和彼等所顯示 經連接之碳原子一起形成六員雜芳基，其中該六員芳基為 吡啶基，其係視情況被一至四個取代基取代，取代基獨立 選自下列組成之組群：曱基、-C(CH3)3、氣基、氟基、溴基、 羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、 -CH2 NH2 ' -C(0)NH2 ' -C(0)NHCH3 ' -C(0)N(CH3)2 ' -C(=NH)NH2 ' -c(o)oh、-c(o)och2ch3 及-c(o)och3。 於另一項具體實施例中，在式I中，R2與R3和彼等所顯示 經連接之碳原子一起為 140311 • 42- 201008930
於另一項具體實施例中， ° , J Y，在式I中，R2與R3和彼等 經連接之碳原子一起為 所顯 不
其中R，係選自下列組成之組群：Η、院基、_%〇)·_ _C(=〇)〇烧基、-c(=0)烷基·芳基及-C(=〇)芳基。 土 不 _於另一項具體實施例中，在式1中，R2與R3和彼等所顯 經連接之碳原子一起為
於另一項具體實施例中，在式,尺2與汉3和彼等所 經連接之碳原子一起為 不 Ο
於另 項具體實施例中，在式I中，R2與R3和彼等所 經連接之碳原子一起為 ' τ U0311 •43· 201008930
彼等所顯示 _於另一料體實施例中，在式！中，心料 經連接之喊原子一起為
為芳基 於另一項具體實施例中’在式I中，R2與R3之一 而另一個為Η。 於另一項具體實施例中，在式I中，^與尺3之一為芳基， 而另一個為Η，其中該R2或R3芳基為笨基，其係視情況被 鹵基取代。 於另一項具體實施例中，在式I中，R2與R3之一為芳基， 而另一個為Η，其中該r2或R3芳基為苯基，其係視情況被 氣基取代° 於另一項具體實施例中’式1化合物係選自下列組成之組 群： -44- 140311 201008930
Μ-NR
(R7>14 (ΙΑ),
Ο 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中各R7係獨立 選自下列組成之組群：氫、鹵基、烷基、胺基烷基、羥烷 基、鹵烧基、院氧基、-烧基-0-經烧基、鹵炫氧基、氰基、 羥基、-c(o)nr5r6、-C(=NR5)N(R6)2 及-C(0)0R4、-烷基 -nr5c(=o)or4、-烷基-s(=o)2-芳基、-烷基-nr5s(=o)2-烷基、· 烷基-NR5C(=0)NR5-烷基、-烷基-雜芳基、-烷基-雜環基、-烷 基-nr5c(=o)烷基、-烷基-NR5C(=0)芳基、烷氧烷基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環基、-NR5R6、-SR4及-C(0)NR5R6。 於另一項具體實施例中，式I化合物係以式（IE)化合物表示 140311 -45- 201008930
M—-^*NR
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中各R7係獨立 選自下列組成之組群：氫、函基、烷基、胺基烷基、羥烷 基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、羥基、-C(0)NR5R6 及-C(0)0R4。 於另一項具體實施例中，式I化合物係選自下列組成之組 群： 140311 -46- 201008930
140311 -47- 201008930
1403 Π -48- 201008930
140311 -49- 201008930
140311 -50- 201008930
140311 -51 - 201008930
140311 -52· 201008930
140311 -53- 201008930
140311 54- 201008930
140311 -55- 201008930
H2N
140311 -56- 201008930
140311 -57- 201008930
140311 -58- 201008930
140311 •59- 201008930
140311 -60- 201008930
140311 -61- 201008930
140311 62- 201008930
140311 -63- 201008930
140311 -64 - 201008930
140311 -65- 201008930
140311 -66- 201008930
140311 -67- 201008930
140311 -68 - 201008930
140311 -69- 201008930
140311 70- 201008930
140311 •71 - 201008930
140311 72- 201008930
140311 •73- 201008930
140311 74- 201008930
140311 -75- 201008930
140311 -76- 201008930
140311 -77- 201008930
140311 -78- 201008930
140311 -79- 201008930
140331 -80- 201008930
140311 -81 201008930
140311 -82- 201008930
140311 -83- 201008930
140311 -84- 201008930
140311 -85- 201008930
140311 86- 201008930
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋，其中Bn=爷基。 於另一項具體實施例中，式I化合物係呈單離與純化形 麵式。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式II化合物 R11
(CR2)mZ1
式II 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯； 其中： 140311 -87- 201008930 包含如所示環原子义與^之環B係為雜芳基環 X1 為 N 或 NR ; " Y1 為 N ' NR、Ο 或 S ; L1係選自下列組成之組群 -S(=0)2NR-及 _N⑻s(=0)2-; :-C(=0)N(R)-、 'N(R)-C(=〇)_ ' 各R係獨立為Η或烷基； 心係選自下列組成之組群··環烧基、環稀基、雜環基 雜環烯基、芳基及雜芳基，其中當各該環燒基、環^基； 雜環基、雜環稀基基環在相鄰碳原子上ς有 取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子二 採用，以形成五至六員環烷基、環烯基、雜環基、'雜環^ 基、芳基或雜芳基； < R11係選自下列組成之組群：環烷基、環烯基、雜環基、 雜環烯基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、環烯 雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環在相鄰碳原子上=有 取代基時，该取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起 採用，以形成五至六員環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯 基、芳基或雜芳基； m 為 0-2 ; z1係選自下列組成之組群：-OR4、_NR5R6、、 -NR5C(〇)〇R6 . _NR5C(〇)NR5R6 ； -NR^ S(〇)2 r6 , -NR5 S(0)2 N(R^ )2 R4為H或烷基；且 各R5與R6係獨立選自H與烷基所組成之組群； 其附帶條件是：⑴當R11為苯基時，該苯基係為未經取代 140311 -88 - 201008930 或被-(C=NR)NR2以外之基團取代，與⑼當Ll為經由氮原子連 結至B環之-N(R)C(=0)-時，Ri 1不為未經取代之苯基。 於另一項具體實施例中，在式Π中，χι為N，且γ1為服。 於另一項具體實施例中，在式η中，χ1為NR，且γ1為Ν。 於另一項具體實施例中，在式Π中，Ll為_N(R)c(=〇)_或 -C(=0)N(R)- 〇 於另一項具體實施例中，在式II中，L1為_N(R)C(=〇)_。 於另一項具體實施例中，在式II中，L1為-NHC(=0>。 ® 於另一項具體實施例中，在式II中，R1 〇為芳基。 於另一項具體實施例中，在式π中，R10為芳基，其中該 R ^基為笨基，其係視情況被一至四個取代基取代，取代 • &選自下列組成之組群：氰基、.基、烷基、羥烷基、烷 ' 氧烷基、函烷基、烷氧基、幽烷氧基及-c(o)nr5r6。 於另一項具體實施例中，在式I]t中，R10為芳基，其中該 芳基為笨基，其係視情況被一至四個取代基取代，取代 基選自氣基與甲氧基所組成之組群。 於另一項具體實施例中，在式II中，X1為N,且Y1為NR， 八中Υ係選自ΝΗ與Ν(苄基）所組成之組群。 於另一項具體實施例中，在式II中，χΐ為NR，且γΐ為Ν， 其中X係選自下列組成之組群：仰、Ν(甲基）、Ν(乙基）、 Ν(芊基）及Ν(對-甲氧基芊基）。 於另一項具體實施例中，在式II中，m為〇。 於另一項具體實施例中，在式π中，zl為〇R4。 於另一項具體實施例中，在式II中，Z1為〇R4，其中Z1係 140311 •89- 201008930 選自下列組成之組群：〇H、甲氧基、乙氧基、‘甲氧基节 氧基及苄氧基。 A i 於另一項具體實施例中，在式Π中，：R11為芳基。 於另一項具體實施例中，在式II中，R11為芳基， 1 1 ·*# 、4 土共 f έ亥 R芳基為苯基，其係視情況被一至四個取代基取代取代 基獨立選自下列組成之組群：氰基、-〇R4、_nr5r6、 _NR5C(0；)R6、_C(=〇)NR5R6、·nrSc^o)芳基。 於另一項具體實施例中，在式1：[中，以1為芳基其中該 R11芳基為苯基，其係視情況被一至四個取代基取代，取代 基獨立選自下列組成之組群：氰基、羥基、甲氧基、_NH2、 •NHC(=0)CT3 ' -C(=0)NH2、-NHC(=〇X被苯基、苄基及爷氧基 部份基團取代之吡唑基）及。 於另一項具體實施^中，式π化合物為式IIA化合物：
X1為N或NR ; Y1 為 N、NR、〇 或 S ; L1係選自下列組成之組群：_c(=〇)N(R)_、_N(R)_c(=〇)_、 -S(=0)2NR-及 _n(R)S(=0)2-; G 為 OR 或 NRR’ 140311 -90- 201008930 各R係獨立為Η或烷基； R1係選自下列組成之組群：Η、烷基、_c(=〇)烷基-c(=〇) 鹵烷基及-c(=〇)雜芳基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵基、烷基、鹵 烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、羥基、_c(〇)nr5r6、 -C(=NR5)N(R6)2 及-C(0)0R4 ; R10係選自下列組成之組群：環烷基、環烯基、雜環基、 雜環烯基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、環美、 土 雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環在相鄰碳原子上含有 取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起 採用，以形成五至六員環烷基、環烯基、雜環基、雜環稀 基、芳基或雜芳基； ' m 為 0-2 ; Z1係選自下列組成之組群：-〇R4、-NR5R6、、 -NR5C(0)0R6 ' -NR5C(0)NR5R6 ; -NR5S(0)2R6 ^ -NR5S(0)2N(R6)2 物 R4為H或烷基；且 各R5與R6係獨立選自H與烷基所組成之組群。 於另一項具體實施例中’在式ΙΙΑ中，L1為_n(R)C(=0)_， 其係經由L1之-C(=0>連結至B環。 於另一項具體實施例中，在式IIA中，各R7係獨立選自下 列組成之組群：甲氧基、氰基及-C(=0)NH2。 於另一項具體實施例中，式IIA化合物係選自下列組成之 140311 -91 - 201008930
OH
140311 •92- 201008930
140311 93- 201008930
140311 94- 201008930
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式III化合物
R16—N N—R15 Ο
式III 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯； 其中： R15為芳基，其中當該芳基在相鄰碳原子上含有兩個取代 基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採 140311 -95- 201008930 雜環基、雜環烯基 用’以形成五至六員環烷基、環烯基、 芳基或雜芳基； 經稠合至苯環之五-或六-員 R16係選自下列組成之組群 雜芳基、如林-2_酮及經稠合至五或六_員雜芳基之苯基； 其附帶條件是’當R16為經稠合至吡啶環之苯基時，則R15 為未經取代之芳基；且 各R17與R18係獨立為Η或烷基。 於另一項具體實施例中，在式ΠΙ中，尺”與尺】8係各為Η。 於另-項具體實施例中，在式瓜中，R15芳基為苯基，其雜 係為未經取代或被一至四個取代基取代，取代基選自下列 組成之組群：氰基、齒基、烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵 燒基烧氧基、齒烧氧基及-C(0)NR5 R6，其中R5與r6係獨立 為Η或烷基^ . 於另一項具體實施例中，在式III中，R15芳基為未經取代 之苯基。
於另一項具體實施例中，在式m中，Ri 6為苯并咪唑基。 於另一項具體實施例中，在式m中，式πι化合物為式ΙΠα 化合物：
140311 -96- 201008930 R為Η或烷基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵基、烷基、齒 烧基、烧氧基、鹵炫氧基、氰基、經基、_c(o)nr5r6、 _C(=NR5)N(R6)2 及-C(0)0R4，其中R4 為 Η 或烷基，且 R^R6 係 各獨立為Η或烷基；且 各R17與R18係獨立為Η或烷基。
於另一項具體實施例中，在式ΙΙΙΑ中，各R7係獨立選自下 列組成之組群·氫、氣基、氣基、氟基、三氟甲基、甲氧 基、-C(=〇)NH2、_C(=0)0CH2CH3 及-c(=nh)nh2。
於另一項具體實施例中’式III化合物為式IIIB化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中： R為Η或烧基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵基、烷基、鹵 烧基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、羥基、R6、 -C(=NU5)N(R6)2 及-C(〇)〇R4，其中R4 為 Η 或烷基，且 R5 與 R6 係 各獨立為Η或烧基；且 各R1 7與R18係獨立為Η或烷基。 140311 -97· 201008930 於另一項具體實施例中，式m化合物為式me化合物：
(R7)l-4 (R7)l-4
式me 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；盆中： R為Η或烷基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：氫、函基、烷基、鹵 烧基、烧氧基 '鹵烧氧基、氣基、經基、_c(〇)nr5r6、 -C(=NR5)N(R6)2 及-C(0)0R4，其中R4 為 Η 或烷基，且 R^R6 係 · 各獨立為Η或烷基； 各R17與Ris係獨立為Η或烷基；且 R1 9為烷基。
式川D 於另一項具體實施例中’式m化合物為式niD化合物：_
溶劑合物或螭；其中： U0311 -98- 201008930 各R7係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵基、烷基、鹵 烷基、烷氧基、鹵烷氡基、氰基、羥基、_C(〇)NR5R6、 _C(=NR5)N(R6)2 及-C(0)0R4，其中 R4 為 Η 或烷基，且 R5 與 R6 係 各獨立為Η或烷基；且 各尺17與Rl8係獨立為H或烷基。 於另一項具體實施例中，式III化合物係選自T列組成之
140311 -99- 201008930
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 製造本發明化合物之方法 一般方法 所使用之縮寫 140311 -100- 201008930 βψ 微波 10% Pd(C) 10%把/碳 Ac 乙醯基 AcOH 醋酸 Ag2 C〇3 碳酸銀 BBr3 三溴化硼 BF3 · OEt2 三氟化硼醚化物 BH3 · SMe〗 硼烷硫化二甲烷複合物 n-BuOH 正-丁醇 t-BuOH 第三-丁醇 t-BuOK 第三-丁氧化鉀 ' CH2C12 或 DCM 二氯甲烷 * Cs2 C03 碳酸鉋 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMAP 〇 二曱胺基吡啶 DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMSO 二曱亞石風 DPPA 疊氮化二苯基膦醯 EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺 Et 乙基 Et3N 三乙胺 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 140311 -101 - 201008930 h2o 水 HATU 六氟磷酸2-(lH-7-氮苯并三唑-1-基）-l,l，3,3-四 曱基錁 HC1 氣化氫 HPLC 高性能液相層析法 hr或h 小時 KOH 氫氧化鉀 LiOH 氫氧化裡 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 曱醇 Mel 埃甲烧 MgS04 硫酸鎮 NaHC03 碳酸氫鈉 NaH 氫化納 NaN3 疊氮化納 NaOAc 醋酸鈉 Na2 C03 碳酸鈉 NaOEt 乙醇鈉 NH4 OAc 醋酸銨 nh3 氨 NH4C1 氣化銨 Pd2 (dba)3 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)) PhSNa 硫酚鈉 140311 -102- 201008930 PMB 對-甲氧基芊基 RT或rt 室溫 SGC 矽膠層析 TBAF 氟化第三丁基銨 TBS 第二-丁基二甲基碎烧基 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析法 響市購可得之溶劑、試劑及中間物係以剛收到時之情況使 用。不能市購取得之試劑與中間物係以如下文所述之方式 製成。1H NMR光譜係在Varian AS-400 (400 MHz)上獲得，且係 ' 以距Me4 Si低磁場之ppm作報告，其中質子數、多重性及偶 - 合常數（以Hz表示）係以括弧方式指示。在提出LC/MS數據 之情況下，分析係使用應用生物系統(Applied Biosystems) API-100 質譜儀與Shimadzu SCL-10A LC管柱進行：Altech鉑C18, 3微米， 33毫米X 7毫米内徑；梯度液流量：0分鐘-10% CH3 CN，5分 鐘-95% CH3 CN，7 分鐘-95% CH3 CN, 7.5 分鐘-10% CH3 CN，9 分 鐘-終止。MS數據係使用Agilent技術LC/MSD SL或1100系列 LC/MSD質譜儀獲得。 可用於製造式I-III化合物之方法係於下文在不同圖式中 敘述。 140311 -103 - 201008930
式I
接荽# μ / 甘成自a，然後縮合，而得b。 工：，使：化合物進-步以親電子性雜原子來源官能基化， :”係在&準條件τ被環化，而得雜環核d。使化合 7、員5L d水解’及在標準醯胺偶合條件下偶合獲得[。然 後’使化合物類型f於酸性條件下環化，而得幻化合物。 140311 • 104- 201008930
式II
HO C1。
(CR2)mZ1
X1Y1
Ο O i
式II化合物可經由活化作用合成自g，然後縮合，而得h。 接著，使此化合物進一步以親電子性雜原子來源官能基 化，獲得i，其係在標準條件下被環化，而得雜環核j。使 化合物類型j水解，獲得類型k，使其接受官能基操作，而 得式II化合物。
式III r18 R17
M6 +
A
Rir—Cl r18 R19 h2n hn-r15 r16-n n-R15
T
O r18 R19 r16-nh hn-r15 n R1\_/R17 R16nT；N-R15 m T III 〇 140311
B m R16—Br 2 R1、8 R17 H—N^N-R15
Rl8 R 17
R^N^N-R15Y m 〇 III -105- 201008930 式III化合物可經由親核性加成至丨而合成自m，接著以羰 基來源（不限於羰基二咪唑）處理，獲得m。同樣地，可使p 以〇烷基化，而得式III化合物。 【實施方式】 實例1 步驟1
於0°C下，使吡啶（10.46毫升，129.37毫莫耳，2當量）與2,2- ©〇 一甲基-1，3- —氧陸園-4,6-二酮（Meldrum氏酸）（9.3克，1當量） 溶於CH2C12(140毫升）中。慢慢添加2_氣化苯乙醯（1〇克，64.68 毫莫耳）；使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物以 - 10% HC1 (2 X 100毫升）、水（2 X 1〇〇毫升）洗滌，脫水乾燥（Mgs〇4) ，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於Et〇H中，且於回流下加 熱4小時。於冷卻至室溫後，在減壓下移除揮發性物質，並 使殘留物藉矽膠層析純化（SGC，0-10% EtOAc在己烷中），獲 得6.4克產物。 藝. 步驟2
於〇°C下’使化合物ρι (5.4克，26.18毫莫耳）與疊氮化4·乙 醯胺基苯磺酿（6.29克，1當量）溶於CH2C12(131毫升）中，添 加EtsN (109毫升，3當量），並將混合物於室溫下攪拌i小時。 藉過濾移除所形成之沉澱物，且使濾液在減壓下濃縮，而 140311 • 106· 201008930 得油狀物，使其藉矽膠純化層析（SGC，0-10% EtOAc在己烷 中），獲得4.9克P2。 步驟3
於〇°C下，將THF (54毫升）中之化合物P2 (5克，21.53毫莫 耳）慢慢添加至NaH (4.3克，5當量，在礦油中之60%分散液） 在THF (54毫升）中之懸浮液内。使混合物溫熱至室溫，並攪 拌過夜。於冷卻至0°C後，添加AcOH (4.1毫升，3·3當量）， 使混合物濃縮，且使殘留物溶於水（100毫升）中。添加另外 之AcOH，以使溶液中和，並藉過濾收集所形成之沉澱物， ' 及乾燥，而得 5 克產物。1 H NMR (CDC13) <5 1.438 (t, J = 7 Hz, 3H)， • 4.46 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2
Hz, 1H) 步驟4
將化合物P3 (50毫克，0.22毫莫耳）、4-第三-丁基苯-1,2-二 胺（35毫克，1當量）及DMAP (26毫克，1當量）於間-二甲苯中 混合在一起，並於200°C下加熱過夜。於冷卻至室温後，將 混合物以EtOAc稀釋，以NH4C1(飽和）洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，及在減壓下濃縮。使殘留物藉逆相HPLC純化（C18 89.91:9.99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 H20:MeCN:HC02H)，獲得 14 毫克化 合物 1。LCMS : MH+=333.2。 140311 -107· 201008930 實例2-11 下列係使用類似程序合成。 結構 實例 MS m/β (ΜΗ+) 2 329 N-NH 3 311 4 307 Ν-ΝΗ Cl 5 345 Ν-ΝΗ 0^Ϋ〇 F 6 295 140311 -108- 201008930 F F 7 345 N-NH N〆 8 302 N-NH 9 291 N-NH ςΡ^Ο 10 361 H N~NH ΒΓ^ιγ〇 11 357
實例12 步驟1
PMB、
,ΡΜΒ
使化合物Ρ3 (5.3克，22.83毫莫耳）溶於DMF中，添加NaH 140311 •109- 201008930 (2.01克在礦油中之60%分散液，2.2當量）。在攪拌10分鐘後， 添加4-甲氧基溴化苄（7.21毫升，2.2當量），並將混合物攪拌 過夜。添加飽和氯化銨，且以EtOAc萃取混合物。將萃液以 水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及藉矽膠層析純化（SGC，0-30% EtOAc在己烧中），以溶離順序獲得P4 (5.87克）與P5 (1.28克）。 步驟2
PMB P6 使得自步驟1之產物P4 (4.3克，9·1毫莫耳）溶於MeOH (45.5 毫升）中，添加2M KOH水溶液（16毫升，3.5當量），並將混 合物於70°C下攪拌2小時。在減壓下移除大部份MeOH，且 在冰水浴中，以濃HC1使含水殘留物酸化至PH1。以EtOAc 萃取混合物，將萃液以水洗蘇，脫水乾燥（MgS04)，及在減 壓下濃縮，而得3.8克P6。 步驟3 N广 …
係便用 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2QQ2, 12, 2019-2022中所概述之程序製成。 步驟4 140311 -110- 201008930 F'
使化合物P6 (1克，2.25毫莫耳）與得自步驟3之產物（P7) (340毫克，1當量）溶於DMF (11.25毫升）中。添加HATU (1.28 克，1.5當量），接著為DIPEA (0.59毫升，1.5當量），並將混 合物攪拌過夜。以EtOAc稀釋混合物，以NH4C1(飽和）洗滌， 脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化（SGC， 0-40% EtOAc在己烷中），獲得942毫克中間物，使其溶於TFA (20毫升）中，並在90°C下加熱過夜。於冷卻至室溫後，在減 . 壓下移除溶劑。將殘留物以NaHC03 (飽和}處理，並以EtOAc 萃取。使有機萃液脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃縮。藉 矽膠層析純化（SGC，0-100% EtOAc在己烷中），獲得310毫克 12。LCMS : MH+=320.2。 實例13-22 C3 下列實例係使用類似實例12之程序合成。
140311 -111 - 201008930 N~NH Rr 0-Nr^O Η2Νγ^ 0 14 398.2 N-NH 0VVtXN 15 332.2 N-NH 、c/^ 0 16 350.2 HN-N 多NrY^r h2n-X o 0 17 363.2 HN-N H2N^ 0 18 345.2 N-NH ch3 19 337.2 fM-NH °^rVt>c, 20 341.2 21 354.2 140311 • 112- 201008930
Ρ8係使用J· Med CTzew. 2005,对，1873-1885中所概述及實例23 之合成中所使用之程序製成。 實例24 ΡΜΒ、
ΡΜΒ、
Ο 使化合物Ρ6 (0.35克，0.79毫莫耳）與Ρ8 (119毫克，1.2當量） 溶於DMF (3.94毫升）中，添加HATU (449毫克，I.5當量）與 DIPEA (0.21毫升，1·5當量），並將混合物攪拌過夜。以EtOAc 稀釋混合物，以NH4C1(飽和）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在 減壓下濃縮。藉矽膠層析純化（SGC，0-100% EtOAc在己烷 中），獲得458毫克中間物，使其中348毫克溶於AcOH (20毫 升）中，並在135°C下加熱5小時。於冷卻至室溫後，接著濃 縮混合物，及藉逆相 HPLC 純化（C18 89.91:9.99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 H20:MeCN:HC02H)，獲得26 毫克 24。LCMS: MH+=440.2。 140311 -113 - 201008930 實例25
於P3 (2.5克，10.76毫莫耳）、硤化四_正_丁基敍（go。毫克， 2.17毫莫耳，0.2當量）在30毫升DMF中之溶液内，在〇。〇下， 添加NaH在礦油中之60%分散液（1.3克，32·5〇毫莫耳，3當量） 。將混合物攪拌10分鐘，添加溴化苄（3 9毫升，32 79毫莫耳， 3當量），在0°C下攪拌30分鐘，並在室溫下丨小時。藉由添 加NH4 C1水溶液使其淬滅，以醋酸乙酯萃取3χ，將合併之有 機層以鹽水洗滌，且以MgS〇4脫水乾燥。使粗產物藉管柱層 析純化，使用己烷中之0%至20%醋酸乙酯作為溶離劑，提 供 2_6 克 P9 與 0.54 克 Pl〇。對 P9 之 MS : = 413 2 (MH+)對 ρι〇 之 MS : m/e = 413.2 (MH+) 步驟2
將P9 (1.03克，2.50毫莫耳）與KOH (420毫克，7.49毫莫耳） 在各4毫升THF、曱酵及水中之溶液，於7(rc下加熱2小時。 以水稀釋溶液，以IN HC1酸化，並以醋酸乙酯萃取3χ。將 合併之有機層以水、鹽水洗滌’以MgSat脫水乾燥，過濾， 及濃縮，提供0.86克酸。將此酸（7〇〇毫克，1.82毫莫耳）與3,4_ 二胺基苯f腈(270毫克，2 〇3毫莫耳，u當量）在1〇毫升]〇1^ 140311 -114· 201008930 中之溶液，於0°C下，添加HATU (760毫克，2 〇〇毫莫耳，J J 當量），接著為三乙胺（0.51毫升’ 3.66毫莫耳，2當量）。將 混合物在室溫下攪拌過夜’並以醋酸乙酯稀釋。將混合物 以水、鹽水洗滌3χ，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 粗產物藉層析純化’使用己烷中之〇%至5〇。/〇醋酸乙酯作為 >容離劑，提供 0.56 克 P11。MS · m/e = 500.3 (MH+) 步驟3
將P11 (0.83克’ 1.66毫莫耳）在20毫升冰醋酸中之溶液，於 密封管中，在贿下加熱3小時。蒸發溶劑，並使殘留物 懸浮於Na2C〇3水溶液中，以醋酸乙萃取4p將合併之有 機層以鹽水洗條，以MgS〇4脫水乾燥，㈣，及濃縮，而得 粗產物。另一批次反應係使用2〇〇毫克s進行。合併得自兩 批次之粗產物，且以乙驗中之懸浮液取用。遽出固體，以 ^沖洗’及在真空烘箱中乾燥’提供0.73克25»MS:m/e = 4823 (MH+) · 實例26
將25 (105毫克 升THF與甲醇中 ’ 0.218毫莫耳）與1〇%pdc(2〇毫克）在各2毫 之混合物，於氫氣瓶下攪拌2小時。使其經 140311 -115- 201008930 過矽藻土墊過濾，並蒸發，提供85毫克26。MS : m/e = 392.2 (MH+) 實例27
將26 (65毫克，0.166毫莫耳）與KOH (47毫克，0.838毫莫耳， 5當量）在各〇.5毫升THF、甲醇及水中之混合物，於密封管 中’在80°C下加熱14小時，接著於l〇〇°c下加熱4小時。將混 合物以水稀釋，以IN HC1酸化，並以醋酸乙酯萃取3χ。將 合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮， 及使殘留物藉製備型TLC純化，使用二氯曱烷中之丨〇%甲醇 作為溶離劑’提供19毫克27。MS : m/e = 410·2 (MH+) 實例28
實例28係使用關於25之製備所使用之類似程序，製自作 與2-胺基-5-甲乳基-盼。 實例29
:升二氣甲烷中之懸浮液 ’ 0_388毫莫耳，5當量）， 於13 (30毫克，0.078毫莫耳）在！毫升 内’在室溫下’添加純BBr3 (37微升，〇 140311 -116 - 201008930 且此懸浮液立即轉變成透明溶液。在室溫下攪拌2小時後， 將混合物傾倒在NaHC〇3水溶液中，並以醋酸乙酯萃取三次。 將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃 縮，及以醋酸乙酯層析，提供27毫克汾。Ms: 3732 (mh+) 實例30
〇 將29 (40毫克）與1 〇% Pd-C (20毫克）在各i毫升醋酸乙醋與 甲醇中之懸浮液，於鼠氣瓶下擾拌過夜。使混合物經過石夕 藻土墊過濾，濃縮，及藉層析純化，使用二氣甲烷中之1〇% • 7N氨-曱醇，提供15毫克30。 • MS ： 293.2 (MH+) 實例31
使實例12 (50毫克，0.16毫莫耳）溶於nfiuOH (I·57毫升）中， 添加肼（0.49毫升，1〇〇當量），並將混合物在120°C下搜拌過 夜。使混合物冷卻至室溫，濃縮，及使殘留物藉逆相HPLC 純化（C18 89.91:9.99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 H2〇:MeCN:HC〇2H)，獲得 8 毫克 31。LCMS : MH+=332.2。 140311 -117· 201008930 實例32
化合物P12與P13係以類似P4與P5之方式，以Mel取代4-甲氧基溴化芊而製成。 步驟2 ,Me
P14係使用類似P6之程序，自P13合成。 步驟3
使化合物P14 (0.1克，0.43毫莫耳）與P8 (78毫克，1.2當量） 溶於DMF (2.15毫升）中，添加HATU (246毫克，1.5當量）與 DIPEA (0.11毫升，1.5當量），並將混合物攪拌過夜。以EtOAc 稀釋混合物，以NH4C1(飽和）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在 減壓下濃縮。藉矽膠層析純化（SGC，0-5% MeOH在EtOAc中）， 獲得140毫克中間物，使其溶於AcOH (4毫升）中，並在微波 中於150°C下加熱40分鐘。於冷卻至室溫後，接著濃縮混合 物，且藉逆相 HPLC 純化（C18 89.91:9.99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 H20:
MeCN:HC02H)，獲得 84 毫克 32。LCMS: MH+=348.2。 140311 -118- 201008930 實例33 步驟1
P15係使用類似P6之程序，自P12合成。 步驟2
使P15 (150毫克，0.646毫莫耳）溶於DMF中，添加3,4-二胺 . 基苯甲酸甲酯（161毫克，1.5當量）、DIPEA (0.169毫升，1.5 _ 當量）及HATU (368毫克，1.5當量）。將混合物在室溫下攪拌 過夜。以EtOAc稀釋混合物，添加飽和NH4 C1，並以EtOAc 萃取混合物。將萃液以飽和NaHC03、鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，及藉矽膠層析純化（SGC，0-60% EtOAc在己烷中）， Ο 獲得205毫克中間物，使其懸浮於AcOH (3.8毫升）中，並在 90°C下加熱過夜。使此懸浮液冷卻至室溫，且以EtOAc稀 釋。慢慢添加飽和NaHC03，直到pH〜7為止。將萃液以鹽水 洗滌，以MgS04脫水乾燥，及藉矽膠層析純化（SGC，0-60% EtOAc 在己炫中），獲得 161 毫克 33。ESI-MS (m/z) : 363 [M+H]+ 實例34-36 下列化合物係使用類似33之程序，使用適當二胺基苯， 自P15合成。 140311 -119· 201008930 結構 實例 MS m/e (MH+) \ —0 34 335 35 349 \ 36 319 實例37
使實例33 (720毫克，1.99毫莫耳）溶於MeOH (8.0毫升）中， 添加2.0M KOH水溶液（3.48毫升，3.5當量），並將混合物於80 °C下攪拌過夜。在減壓下移除大部份MeOH，且在冰水浴中， 以0.1N HC1使含水殘留物酸化至pH〜卜以EtOAc萃取混合物， 將萃液以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在減壓下濃縮， 而得 645 毫克 37。ESI-MS (m/z) : 349 [M+H]+ 140311 -120- 201008930 實例38
使實例37 (100毫克，0.287毫莫耳）溶於DMF中，添加NH4 Cl (23 毫克，1.5 當量）、DIPEA (0.125 毫升，2_5 當量）及 HATU (164 毫克，1.5當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜。以EtOAc稀 釋，添加飽和NH4 C1，並以EtOAc萃取混合物。將萃液以飽 和NaHC03、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及藉矽膠層析 純化（SGC，0-100% EtOAc在己烷中），獲得82毫克38。ESI-MS (m/z) ： 348 [Μ+Η]+ 下列實例係使用類似38之程序，使用適當胺鹽酸鹽，自 37合成。
140311 -121 - 201008930 實例41
於CH2C12中之實例38 (Ή毫克，0.203毫莫耳）内，在0°C下， 添加BBr3 (87微升，4.5當量）。4小時後，小心地添加Η2 Ο， 並將混合物攪拌15分鐘。以EtOAc萃取混合物，且將萃液以 鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及藉逆相HPLC純化（10:90-90:10 MeCN/H20)，獲得 11 毫克 41。ESI-MS (m/z) ·· 334 [M+H]+ 實例42 ,Me ,Me
使實例32 (80毫克，0.23毫莫耳）溶於已冷卻至〇°C之 CH2C12(9.21毫升）中，添加BBr3(0.1毫升’ 4.5當量），並將混 合物在室溫下攪拌過夜。將混合物以NaHC03(飽和）處理，以 CH2C12萃取，及在減壓下濃縮。藉逆相HPLC純化（C18 89.91: 9.99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 H20:MeCN:HC02H)，獲得 43 毫克 42。 LCMS ： MH+=334.2 實例43
1403 Π -122 > 201008930 實例43係以類似實例41之方式，自實例39合成。ESI-MS (m/z) ： 348 [M+H]+ 實例44
響春 實例44係以類似實例41之方式，自實例40合成。ESI-MS (m/z) ： 362 [M+H]+ 實例45
實例45係以類似實例41之方式，自實例34合成。ESI-MS (m/z) ： 307 [M+H]+ 實例46
實例46係以類似實例41之方式，自實例36合成。ESI-MS (m/z) ： 305 [M+H]+ 實例47-57 下列化合物係使用類似先前所概述之程序製成。 140311 -123 - 201008930 結構 實例 MS m/e (MH+) 47 482.3 ο 48 392.2 49 410.2 50 411.2 (ch3 tfr^acl H2N j 0 51 382.2 ch3 /70i^〇- N々 52 350.2 ch3 N-N N〆 53 364.2 140311 -124- 201008930
於75毫升乙醇中之288毫克52内，在-78°C下，使HC1氣體 起泡約10分鐘。將燒瓶以橡膠隔片密封，並使其溫熱至室 溫’同時攪拌。約16小時後，使反應混合物蒸發至乾涸。 於殘留物中’添加15毫升在甲醇中之7N NH3，且將燒瓶以 橡膠隔片密封’及將其麟約16小時。使反應混合物蒸發 140311 -125· 201008930 至乾涸，然後，使粗產物藉逆相HPLC純化，產生30毫克58。 MS ： m/e = 367.2 (MH+)
實例59
使實例37 (82毫克，0.235毫莫耳）懸浮於tBuOH/PhMe (1:1， 1.4毫升）中，並添加Et3N (0.164毫升，5當量），且在室溫下 攪拌。於所形成之溶液中，添加DPPA，並將混合物於室溫 下攪拌30分鐘，然後溫熱至100°C過夜。接著，使混合物冷 卻，並以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，且以EtOAc萃取水相。 使有機相以MgS04脫水乾燥，及藉矽膠層析純化（SGC， 0-100% EtOAc 在己烷中），獲得 85 毫克 59。ESI-MS (m/z) : 420 [M+H]+ 實例60
實例60係以類似實例41之方式，自實例59合成。ESI-MS (m/z) ： 306 [M+H]+ 實例61 步驟1
P16 於4-(羥甲基）苯基醋酸（20克，0·12莫耳）與咪唑（41克，0.602 140311 -126- 201008930 莫耳’ 5當量）在500毫升DMF中之溶液内，在室溫下，添加 第三-丁基二甲基氣基矽烷（45 5克，〇 3〇2莫耳，2 5當量）。 將混合物在室溫下攪拌過夜，並以水溶液使反應淬 滅。在室溫下攪拌1.5小時後，使用1N HQ調整pH值至〜3， 且以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機層以〇.5N 、鹽水洗 滌兩次，以MgS〇4脫水乾燦，過濾，及濃縮。使殘留物在真 空烘箱中乾燥’保持於80°C下，獲得36.4克油狀物。使上述 產物2,2-一甲基-1,3-二氧陸園-4,6-二酮（Meldmrn氏酸，17.3克， 0.12莫耳’ 1當量）與DMAP (2.9克，0_024莫耳，0.2當量）在400 毫升二氣甲烷中之溶液冷卻至(TC，添加EDCI (25.3克，0.132 莫耳，1.1當量），接著為三.乙胺（33.5毫升，0.24莫耳，2當 量）。將混合物在室溫下攪拌過夜，以二氣甲烷稀釋，並連 續以3 X IN HC1、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過據，及 濃縮，提供Meldrum氏酸酯。使其溶於300毫升曱酵中，於回 流下加熱4小時’濃縮’及藉層析純化，使用ι〇〇%己燒至 己烷中之50%醋酸乙酯作為溶離劑，提供13.8克P16。Ms : m/e = 205.1 (M-OTBS+) 步驟2
OTBS Ρ1β .OMe 使用關於上文Ρ12與Ρ13之製備所述之類似程序，使中間 物Ρ16轉化成Ρ17與Ρ18。 步驟3 140311 -127- 201008930
於P17(1.85克，4.74毫莫耳）在15毫升甲醇與5毫升水中之 溶液内，添加LiOH (230毫克，9 58毫莫耳，2當量），並於回 流下加熱H、時’此時，添加另外2當量之u〇H，且於回流 下再加熱1小時。於冷卻至室溫後，使_蒸發，以水稀釋， 在冰浴中冷卻，及以1N HC1酸化。將漿液以醋酸乙酯萃取 3x，以鹽水洗滌合併之有機層，以MgS〇4脫水乾燥過濾， 及蒸發至乾涸，提供1.6克酸。於此酸（16克，4 25毫莫耳） 與3,4-二胺基-苯甲醯胺（71〇毫克，丨丨當量）在2〇毫升中 之溶液内，在0。(：下，添加hatu (1 8克，4 73毫莫耳，丨」當 量），接著為三乙胺（1.2毫升，8.61毫莫耳，2當量）。將混合 物在室溫下攪拌兩天，然後以醋酸乙酯稀釋。將其以水、 鹽水洗滌3x，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供粗產 物。使其藉層析純化，使用1〇〇%二氯曱烷至二氣曱烷中之 ίο%曱醇作為溶離劑，提供丨29克P19，為固體。Ms : 51〇 3 (MH+)
0 NH2 1)AcOH,W 15(TC,30 分鎊
將P19 (1.28克，2.51毫莫耳）在15毫升冰醋酸中之溶液，於 被波反應器中’在15〇°C下加熱30分鐘。使混合物蒸發至乾 酒’溶於10毫升THF中’並於其中添加5毫升TBAF在THF中 140311 -128 - 201008930 之1M溶液（2當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜，以醋酸 乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌3χ，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 濃縮’及藉層析純化’使用二氯曱烷中之0〇/〇至1〇%甲醇作 為溶離劑，提供503毫克61，為固體。MS : 420.2 (MH+) 實例62_63
並將混合物在室溫下攪拌3.5小時。以水使其淬滅，蒸發溶 劑，且過濾固體，及乾燥。使其溶於15毫升乙醇中，添加 2滴乙醇鈉在乙醇中之溶液，並於微波反應器中在丨〇〇。匸下 加熱10分鐘。蒸發溶劑，且使殘留物藉逆相HPLC純化，獲 _得14毫克62與23毫克63。對62之MS : 364.2 _+)對63之⑽： 392.2 (MH+) 實例64
*將P19 ( 22.6毫莫耳）在1〇〇毫升冰醋酸中之溶液，於密封 e中在140 C下加熱5小時。使溶液濃縮，及藉層析純化， 140311 •129- 201008930 使用二氣曱烷中之5%曱醇，提供5.86克P20。 MS ： 420.2 (MH+)
於P20 (1.15克，2_74毫莫耳）在30毫升二氯甲烷中之溶液 内’在0°C下’添加BBr3(1.3毫升，13.75毫莫耳，5當量）。 將所形成之漿液在0°C下攪拌1小時，接著在室溫下4小時。 藉由添加水使其淬滅，蒸發二氣甲烷，並過濾沉澱物，且 以水洗滌。使固體在真空烘箱中乾燥過夜，保持於〜4(TC 下，提供1·19克P21。
於Ρ21 (45毫克）在〇.5毫升乙二醇中之溶液内，添加tBu〇K (1〇毫克）’並將混合物於微波反應器中在1〇〇。〇下加熱2〇分 鐘。使混合物藉RPHPLC純化，提供4毫克64。 MS ： m/e = 408.2 (MH+) 實例65
將62 (15毫克）與i〇% Pd_C (15毫克）在3毫升甲醇中之懸浮 液’於氏氣瓶下攪拌，經過矽藻土墊過濾，濃縮，並藉製 備型TLC純化，使用二氣甲烷中之1〇%甲醇，提供} $毫克65。 140311 • 130· 201008930 MS ： m/e = 348.2 (MH+) 實例66 步驟1
P22係使用類似P6之程序，自P5合成。 步驟2
使化合物P22 (456毫克，1.03毫莫耳）懸浮於EtOH (5毫升） 中，添加Cs2C03(334毫克，1當量），並將混合物在70°C下加 熱，直到其獲得透明溶液為止。在減壓下移除EtOH，使殘 留物溶於DMF中，且添加2-溴基-1-(2-氯苯基）乙酮（240毫克， 1當量）。將所形成之混合物攪拌過夜。以EtOAc稀釋混合物， 以水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮。使所形成之殘留物 藉矽膠層析純化（SGC，0-40% EtOAc在己烷中），獲得271毫 克 P23。 步驟3
140311 -131 - 201008930 使得自步驟2之產物（P23) (271毫克，0.46毫莫耳）溶於AcOH (14毫升）中，添加NH4 OAc (800毫克，30當量），並將混合物 在135°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮， 以NaHC03中和，且以EtOAc萃取。使有機萃液脫水乾燥 (MgS04)，在減壓下濃縮，及使殘留物藉矽膠層析純化（SGC， 0-40% EtOAc在己烷中），以溶離順序獲得P24 26毫克與B P25 毫克。 步驟4
使產物P24 (得自步驟2) (26毫克，0.056毫莫耳）溶於TFA (3 毫升）中，並在90°C下加熱過夜。於冷卻至室溫後，使混合 物在減壓下濃縮，以NaHC03(飽和）處理，並以EtOAc萃取。藉 矽膠層析純化（SGC，0-30% EtOAc在己烷中），獲得4毫克66。 LCMS : MH+=338.2 實例67
實例67係使用類似實例66之程序，製自P25。LCMS : MH+=337.2 實例68-72 下列係使用關於實例66與67所概述之程序製成。 140311 132 201008930
結構 實例 WS m/e (MH+) Cl\ N-NH 68 337 OH 69 337 N 〇H 70 303 OH 71 304 Cl JPMB ^-N OH 72 ~ 1.—r 337 實例73 PMB、 PMBV
使化合物P6 (0.3克’ 0_67毫莫耳）與1H_苯并[d]咪唑胺（ι〇8 毫克，0.81莫耳，1.2當量）溶於DMF(3·37毫升）中。添加 (385毫克，L5當量）與DIPEA(〇18毫升，ι5當量），並將混合 物攪拌過夜。添加NH4 C1(飽和），且收集所形成之固體，及藉 矽膠層析純化（SGC，0-100% EtOAc在己烷中），獲得234毫克 73 ° LCMS : MH+=560.3。 140311 -133- 201008930 實例74
使實例73 (50毫克，0·09毫莫耳）溶於AcOH (5毫升）中，並 在90°C下加熱過夜。於冷卻至室溫後，使混合物濃縮，及 藉逆相 HPLC 純化（C18 89·91:9·99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 H20:MeCN: HC02H)，獲得 23 毫克 74。LCMS : MH+=440.2。 實例75 PMB'
oh
75 使實例73 (100毫克，0.18毫莫耳）溶於TFA (5毫升）中，並 在90°C下加熱2小時。於冷卻至室溫後，使混合物濃縮，且 以CH2C12研製，及收集固體，獲得21毫克75。LCMS : MH+ = 320.2。 實例76
實例76係以類似實例73之方式，自P15合成。LCMS : MH+=348.2。 實例77 140311 -134 - 201008930
Nyx 丫、 V-NH 0 OH
實例77係以類似實例42之方式，自實例76合成。LCMS : MH+=334.2。 實例78
實例78係以如實例73之相同方式，以5-氯基-1H-苯并[d]咪 =594.3 自實例78合成。LCMS : 唑-2-胺取代作為胺而合成。LCMS : 實例79 PMB、
PMB、
實例79係以類似實例74之方式 MH+=474.3。 實例80
PMB、 N-N
自實例78合成。LCMS : 實例80係以類似實例75之方式 MH+=354.2。 實例81 140311 -135 - 201008930
實例81係以類似實例76之方式，以5-氣基-1H-苯并[d]咪唑 -2-胺取代作為胺，自P15合成。LCMS : MH+=382.2。 實例82
實例82係以類似實例42之方式’自實例81合成^ LCMS : MH+=368.2 實例83 H2N〜R、。h-^ C，^KVNp^ 83 將2,5-二氣-1H-苯并咪唑（150毫克，〇 6〇2毫莫耳）、N苯基 乙二胺（110毫克，0.808毫莫耳，i當量）及N，N_二異丙基乙胺 (210毫升，1.21毫莫耳，1.5當量）之不含溶劑之混合物，在 密封管中，於110°C下加熱過夜。將混合物直接裝填至矽膠 官柱上，並以二氯甲烷中之5%甲醇溶離，提供144毫克 氣基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-N2_苯基乙烷_u_二胺。 將上述產物（50毫克，0.174毫莫耳）、羰基二咪唑（37毫克， 0.228毫莫耳’ U當量⑷毫升聊中之溶液，於密封管中， 在贼下加熱過夜。使混合物濃縮，並藉由製備型層析法 純化’使用二氣甲烷中之5%甲醇，提供32毫克83。ms: _ 140311 -136 - 201008930 =313.2 (MH+) 實例84-87 下列化合物係使用類似程序製成：
R 實例 MS m/e (MH+) CN 84 304.2 F 85 297.2 cf3 86 347.2 OMe 87 309.2 實例88-90
1”(：丨(氣體)，曰《)^1 2) (NH4)2C03
88 R = C02Et 89 C(0)NH2 90 C(NH)NH2 使實例84 (90毫克）在5毫升無水乙醇中之溶液，於0°c下， 以HC1 (氣體）起泡30分鐘。將燒瓶以塞子塞住，並將混合物 在室溫下攪拌過夜。使溶劑濃縮，且以醚稀釋。過濾沉澱 物，及以醚洗滌，提供110毫克固體。使此固體溶於5毫升 無水乙醇中，並與碳酸銨（115毫克，1.49毫莫耳，5當量）一 起攪拌過夜。過濾混合物，濃縮至乾涸，及藉製備型TLC 純化，使用9:1二氣甲烷-甲醇中之7N氨，提供2毫克88 (MS : m/e = 351.2 (MH+))、20 毫克 89 (MS : m/e = 322.2 (MH+))及 47 毫 克 90 (MS m/e = 321.2 (MH+))。 140311 •137- 201008930 實例91 步驟1
Η
Br2) HOAc .Br -_ NaOAc Η Ρ26 於100毫升醋酸中之1克6-氣基-1Η-Ρ查琳-2-酮（1)内，添加 1.43毫升溴與365毫克醋酸鈉。將混合物在耐壓管中加熱至 80°C，歷經16小時，然後蒸發至乾涸。將粗產物在煮沸之 乙醇中研製，接著過濾，提供1_51克P26，為白色固體。MS : m/e = 260.1 (MH+) 步驟2
Mel -1 Ag2C〇3
於曱苯中之450毫克P26内，添加433微升碘曱烷、960毫 克碳酸銀，並將混合物在經橡膠中隔密封之燒瓶中攪拌， 且以箔覆蓋。14天後，使反應混合物蒸發至乾涸，及藉急 驟式層析純化，產生269毫克P27。MS : m/e = 274.2 (MH+) 步驟3
Pd2(dba)3 黃磷 (Xantphos ) CS2CO3 Ρ29 V28 係使用 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2006，16, 1486-1490中所概述之程序製成。 於2毫升無水二氧陸圜中之200毫克P27内，添加120毫克 140311 •138· 201008930 P28、560毫克碳酸铯、2i毫克黃鱗(xantph〇s)及17毫克Pd2 (dba)3 。在以氬起泡一分鐘後，將反應混合物在耐壓管中加熱至 l〇〇°C ’歷經12小時◊將反應混合物傾倒在水上，並以醋酸 乙酯萃取三次。將合併之萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥’過濾’及蒸發至乾涸。藉急驟式層析純化，產生86毫 克 P29 ’ 為白色固體。MS : m/e = 354.2 (MH+)
步驟4
於3毫升曱醇中之4〇毫克P29内，添加16微升濃HC1水溶 液’並將混合物在耐壓管上加熱至7〇°c，歷經16小時，然 後蒸發至乾涸。將粗產物在煮沸之異丙醇中研製，及藉過 滤收集 7 毫克 91。MS : m/e = 340.2 (MH+) 實例92 步驟1
P30 於室溫及氮氣下，使4-溴苯基醋酸（7.46克，34.7毫莫耳）、 EDCI (6.66克’ 1當量）及4_二甲胺基吡啶0 〇6克，〇 25當量） 溶於CH2C12(125毫升）中。使溶液冷卻至〇〇c，以一份添加2,2_ 二曱基-1，3_二氧陸圜·4,6-二酮（Meldrum氏酸）（5.00克，1當量）， 接著温熱至室溫，並將其攪拌過夜。使溶液在減壓下濃縮， 使殘留物溶於醋酸乙酯中’且以1N HC1 (3χ)、鹽水（1χ)洗滌， 140311 •139- 201008930 脫水乾燥（Na2S04)，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於MeOH (100毫升）中，並於回流下加熱16小時。於冷卻至室溫後， 在減壓下移除溶劑，且使殘留物藉矽膠層析純化（SGC， 0-50% EtOAc在己烷中），獲得5.98克P30。
MeO
P31係使用類似P2之程序，自P30合成。 步驟3
MeO
MeO
P32係使用類似P3之程序，自P31合成。MS : (m/z) = 399.2 (M+H)。 步驟4
P32
Me^ ,Me
化合物P33與P34係以類似P4與P5之方式，以碘化曱烷取 代 4-甲氧基溴化芊而製成。P33 : MS ·· (m/z) = 325.2 (M+H) P34 : MS ： (m/z) = 325.2 (M+H) 步驟5
P33 P35 140311 •140· 201008930 將 P33 (77.0 毫克，0.237 毫莫耳）與 LiOH · Η20 (84·2 毫克，8_5 當量）之MeOH (2毫升）溶液，在微波中，於100°C下加熱15 分鐘。在減壓下濃縮溶液，使殘留物溶於醋酸乙酯中，並 以1NHC1(3x)、鹽水（lx)洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及在減壓 下濃縮，提供71.7毫克P35，為白色固體。MS : (m/z) = 311.2 (M+H) 〇 步驟6
於P35 (71·7毫克，0.23毫莫耳）、3,4-二胺基苯甲腈（34.2毫 • 克，1.1當量）及二異丙基乙胺（84微升，2當量）之DMF (2毫 . 升）溶液中，在室溫及氮氣下*添加HATU (105.7毫克，1.2當 量）。在攪拌16小時後，添加醋酸乙酯與IN NaOH。將其攪 拌15分鐘，然後分離兩液層，並以醋酸乙酯逆萃取（2x)水層。 接著，將合併之有機層以水（2x)、鹽水（lx)洗滌，脫水乾燥 ¥ (Na2S04)，及在減壓下濃縮，提供經偶合之產物。然後，使 產物溶於醋酸（3毫升）中，並在微波中於150°C下加熱45分 鐘。接著，使溶液於減壓下濃縮，提供43.5毫克P36。MS : (m/z) = 408.2 (M+H)。 步驟7
140311 -141 - 201008930 92係使用類似實例41之程序，自P36合成。MS: (m/z): 394·2 (Μ+Η) ° 實例93
Me, 步驟1
Br
Me、
Br 於〇°C及氮氣下，將氣化乙醯（1.62毫升，213當量）逐滴添 加至92 (42毫克，0.107毫莫耳）之乙醇（2毫升，320當量）懸浮 液中。將反應物密封，並將其在室溫下攪拌3天。使反應物 於減壓下濃縮，獲得灰色固體，在冷卻至〇°C時，將其以曱 醇中之7N氨（3毫升）處理。將反應物再封合，且將其在室溫 下攪拌過夜。接著，使溶液於減壓下濃縮。然後添加另外 之甲醇，及使溶液再一次於減壓下濃縮。將其重複總計3x， 接著，使殘留物藉逆相HPLC純化，獲得17.6毫克93。MS : (m/z) : 411.2 (M+H) 〇 實例94 步驟1 Me、
P33
Me、
將P33 (97.6毫克，0.300毫莫耳）、苯基二羥基硼烷（43.9毫 克，1.2當量）、碳酸鉀（50_2毫克，1.2當量）及聚合體結合之 二（乙醯）二環己基苯膦鈀（II)(〜5% Pd，90毫克）之（10:1)乙醇- 140311 -142- 201008930 水（2.2毫升）懸浮液，在微波中，於110°C下加熱30分鐘。然 後添加LiOH · Η2 Ο (83毫克，6.6當量），並將混合物在微波中 於100°C下加熱15分鐘。過濾產物，在減壓下移除溶劑，及 使殘留物藉逆相HPLC純化，獲得46.1毫克P37。MS : (m/z): 309.2 (M+H)。
步驟2 Me、
Me、
P38係使用類似P36之程序，自P37合成。MS : (m/z) = 406.2 (M+H) 〇 步驟3
〇 94係使用類似實例41之程序，自P38合成。MS : (m/z): 392.2 (M+H) 〇 實例95 步驟1
95係使用類似實例93之程序，自94合成。MS : (m/z): 409·2 (M+H) 〇 140311 -143 - 201008930 實例96 步驟1 Me、
P33
Me、
P39係使用類似P37之程序，自P33合成。MS : (m/z) = 310.2 (M+H) 〇 步驟2 Me、
P40係使用類似P36之程序，自P39合成。MS : (m/z) = 407.2 (M+H) 〇 步驟3
Me,
於〇°C及氮氣下，將BBr3在二氯甲烷中之1M溶液（0.4毫升， 6當量）逐滴添加至P40 (27.0毫克，0.0665毫莫耳）之二氣曱烷 (2.5毫升）溶液中。在(TC下攪拌15分鐘後，使此懸浮液温熱 至室溫，並將其攪拌2小時。以水（1毫升）使反應淬滅，然 後在減壓下濃縮。使殘留物溶於甲醇中之2N氨（3毫升）内， 且攪拌10分鐘。接著於減壓下濃縮溶劑。使殘留物於醋酸 乙酯與水之間作分液處理。黃色固體猛然析出，並將其藉 140311 -144- 201008930 過濾收集，且發現為P41。然後分離兩層，並以醋酸乙酯逆 萃取（2x)水層。接著，使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)， 及在減壓下濃縮，提供P41。然後合併兩批次之P41。MS : (m/z) : 393.2 (M+H) 〇 步驟4 Me、
Me、
96係使用類似實例93之程序，自P41合成。MS : (m/z): 410.2 (M+H) 〇 實例97 步驟1
P42 於2-氯吡啶-5-醋酸（10.00克，58.28毫莫耳）之THF (250毫升） 溶液中，在室溫及氮氣下，添加N，N-羰基二咪唑（10.87克， ^ 1.15當量）。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後添加3-乙氧 基-3-酮基丙酸鎂（20.04克，1.2當量），並將所形成之混合物 於室溫下攪拌3天。添加醋酸乙酯與IN NaOH，且將其在室 溫下攪拌15分鐘。然後分離兩層，及以醋酸乙酯逆萃取（2x) 水層。接著合併有機層，脫水乾燥（Na2S04)，及在減壓下濃 縮。使殘留物藉矽膠層析純化（SGC，0-5%2NNH3/MeOH在二 氯曱烷中），獲得 11.09 克 P42。MS : (m/z) = 242.1 (M+H)。 步驟2 140311 -145- 201008930
EtO
P42
N2 EtO
Cl P43 P43係使用類似P2之程序，自P42合成。 步驟3
EtO
N Cl
EtO
P44 P44係使用類似P3之程序，自P43合成。MS : (m/z) = 268.1 (M+H) 〇 步驟4
P44
EtO
P45
EtO
化合物P45與P46係以類似P4與P5之方式，以碘化甲烷取 代 4-曱氧基溴化苄而製成。P45 : MS ·· (m/z) = 396.2 (M+H) P46 : MS ： (m/z) = 396.2 (M+H) 步驟5 Me、 Me、
P45 P47 P47係使用類似實例P35之程序，自P45合成。MS : (m/z): 268· 1 (M+H) 〇 步驟6
Me、
P47
Me、
Cl 140311 -146 - 201008930 P47 合成。MS : (m/z): P48係使用類似實例P36之程序 365.2 (M+H)。 步驟7
Me、
Me、
P49係使用類似P41之程序，自P48合成。MS : (m/z) : 351.2 (M+H) 〇
步驟8
Me、
Me、
97係使用類似實例93之程序，自P49合成。MS : (m/z): 368.2 (M+H) 〇 實例98-99
於3毫升1:1乙醇/DME中之25毫克98 (以類似前文所述化 合物之方式合成）内，添加11毫克3-氟苯基二羥基硼烷、25 毫克碳酸鉋及25毫克聚合體結合之二（醋酸基）二環己基苯 基膦鈀（II)。在以氬起泡一分鐘後，將反應混合物使用微波 反應器，在密封管中加熱至ll〇°C，歷經50分鐘。使反應混 合物經過500毫克矽膠過濾，將其以甲醇洗滌。然後，使濾 140311 -147- 201008930 液蒸發至乾涸，及使殘留物藉逆相HPLC純化’產生7毫克 99。 MS ·· 428.2 (MH+) 實例 100-101
於1·5毫升DME中之100毫克100 (以類似前文所述化合物 之方式合成）内，添加27毫克肆（三苯膦）鈀與103微升三丁基 乙烯基錫烷。在以氬起泡一分鐘後，將反應混合物使用微 波反應器，在密封管中加熱至100°C，歷經60分鐘。使反應 混合物經過250毫克C-18樹脂過濾，將其以曱醇洗滌。然後， 使濾液蒸發至乾涸，及使殘留物藉逆相HPLC純化，產生7 毫克101。 MS : 374.2 (MH+) 實例102 步驟1
將P21 (0.98克，2.30毫莫耳）與NaN3 (I.5克，23_0毫莫耳，1〇 當量）在10毫升DMSO中之混合物，於7〇°C下加熱1〇小時。 將混合物以水稀釋’以醋酸乙酯萃取3χ，將合併之有機層 以鹽水洗滌，並蒸發至乾涸。將粗產物乾裝填至矽膠上， 140311 -148- 201008930 且層析’使用-氣甲貌中之〇%至2〇% Me〇H，提供則毫克 產物P50。 MS ： 389.2 (MH+) 步驟2
於P50 (0.88克，2·26毫莫耳）在20毫升醋酸乙酯與丨毫升水
中之溶液内，添加三甲膦在胃中之1Μ溶液（6 8毫升，6 8 毫莫耳，3當量），並將混合物在室溫下攪拌過夜。使溶劑 蒸發至乾涸，及使殘留物藉逆相HPLC純化，提供3仍毫克 102。 MS : 363.2 (ΜΗ+)
實例103
h2n
HN 於102 (30毫克，〇.083毫莫耳）在0.5毫升吡啶中之溶液内， 在室溫下，添加異氰酸乙酯（8微升，〇·1〇2毫莫耳，i 2當量）。 將混合物在室溫下攪拌3小時，濃縮至乾涸，及藉逆相HPLC 純化，提供10毫克103。 MS ： 434.2 (MH+) 使用類似上述之程序，製成下列化合物： 140311 149- 201008930 實例108
結構 實例 MS m/e (MH+) 。、 H2N-/^ hn^ 0 0 104 421.2 Η2Ν1 ΗΝΛ 105 441.2 Η2Ν γ 0 ' 106 405.2 Η2Ν-γ ΗΝ^ 。 ό 107 467.3 η2ν--/ hn-^u 0 〜/ΝΗ σ 107Α 459.3 將P50 (250毫克）在5毫升DMF與0.5毫升三甲基矽烷基乙 140311 •150- 201008930 快中之溶液，於密封管中，在100 c下加熱約24小時。以醋 酸乙酯稀釋混合物，以水、鹽水洗滌3χ，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及乾燥，而得粗產物。將粗產物與扭从在ΤΗρ中之 1M溶液（1_4毫升，Μ毫莫耳，3當量）一起攪拌。以醋酸乙 醋稀釋混合物，以水、鹽水洗滌3x，脫水乾燥，過漉，及 蒸發，獲付100宅克產物108。將含有一部份不溶性物質之 水相過濾，並使固體在真空烘箱下乾燥，提供另外65毫克 108。 MS ： 415.2 (MH+) 實例109
於108 (95毫克，0.229毫莫耳）在5毫升THF中之溶液内，添 加BH3 .SMe2複合物在THF中之2M溶液（1.15毫升，2.3毫莫耳， 10當量）’接著為BFS .OEt2複合物（0.28毫升，2.27毫莫耳，1〇 ¥量）。將混合物於回流下加熱6小時，冷卻至室溫，以MeOH 使反應淬滅’並濃縮至乾涸。將殘留物與2毫升6Ν Ηα於回 流下一起加熱1小時’及藉逆相HpLC純化，提供47毫克1〇9。 MS ： 401.2 (MH+) 實例 110-111 140311 -151 - 201008930
’使9〇毫克62還原，獲得14毫克U0與 使用上述還原條件 2毫克111。 實例112
使61 (540毫克，w毫莫耳⑽麻（95〇毫克，712毫莫 耳）在10毫升DMF中之混合物，以氬起泡，並在密封管中於 160°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，與2〇毫升過氧化 氫水溶液一起攪拌約2分鐘，且以水稀釋。以1ΝΗα使溶液 酸化，以醋酸乙酯萃取4x，將合併之有機層以鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥’過渡’及濃縮。首先，使粗產物藉妙膠 層析純化，使用0%至20% 7N NH3 /MeOH與二氣曱烧，接著藉 逆相HPLC純化，提供9毫克112。 MS : 488.3 (MH+) 起始化合物P51係藉由使用關於實例33步驟2與實例41 所述之方法，自P15合成。 140311 -152- 201008930 實例113
使P51 (60毫克，0.19毫莫耳）於阮尼鎳（550毫克）存在下， 在6毫升MeOH/NH3中，於環境溫度下，在50 psi下氫化。2 小時後，過濾觸媒，並在真空中濃縮濾液。使殘留物溶於 乙腈中，添加DMSO與2滴甲酸，以幫助製成試樣，透明溶 液供HPLC 純化。逆相 HPLC (10:90-90:10 MeCN/H20)，獲得 13 毫克 113。ESI-MS (m/z) : 320 [M+H]+ 實例114 起始化合物P52係藉由關於實例41所述之方法，自37合 成。
於〇°C下，將P52 (80毫克，0.239)添加至2.0毫升THF中之硼 烷（1.0M，在THF中，0.598毫升，2.5當量）内。將此溶液在室 溫下攪拌2小時，並冷卻至0°C。慢慢添加H20，且使所形 成之溶液藉迴轉式蒸發濃縮。以EtOAc稀釋殘留物，並將有 機相以稀氫氧化鈉洗滌，以CH2C12萃取水層。使合併之萃 液以MgS04脫水乾燥，及藉逆相HPLC純化（10:90-90:10 MeCN/H20)，獲得 7.0 毫克 114。ESI-MS (m/z) : 321 [M+H]+ 實例 115-116 步驟1 140311 -153 - 201008930
於P53 (〇·5克’ m毫莫耳）與pis (〇 65克，2 8〇毫莫耳）在 DMF (25毫升）中之溶液内，添加(丨3〇克，3 38毫莫耳） 與DIPEA (0.74毫升’ 4.23毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪 拌過夜。於減壓下移除溶劑。以醋酸乙酯稀釋粗產物。將 有機層以1N氫氧化鈉溶液與飽和鹽水洗滌。使有機層以硫 酸納脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。將此粗產物使用於下 一步驟’無需進一步純化。 步驟2
於；PS4(〇.56克’L43毫莫耳）之試樣中，添加醋酸（3〇毫升）。 將反應混合物於微波反應器中在15Gt τ加熱i小時。㈣ 固體粗產物’並以甲醇’接著以甲醇性二氣甲烷之溶液(1:9 v/v)洗蘇。將此粗產物使用於下_步驟，無需進—步純化。 步驟3
浮 於P55 (0.23克，0·62毫莫耳）名_ *， )在一軋乙烷（30毫升）中之懸 140311 -154- 201008930 液内，在o°r下，、夫i Λ ^ ^ r 添加三溴化硼之DCM溶液（1_0M，4.8毫升）。 使反應混合物溫熱至室溫。將反應混合物在8〇艺下加熱2小 時°在減壓下蒸發溶劑。將此粗產物使用於下一步驟，無 需進一步純化。
於115 (0.15克，0.42毫莫耳）在無水THF (2毫升）中之試樣 内，在0C下，添加硼烷-硫化二甲烷之THF溶液（2 〇M，2〇 . 毫升）。使反應混合物溫熱至室溫。將反應混合物在室溫下 攪拌2小時。將反應混合物在80°C下加熱2小時。使反應混 合物冷卻至室溫，並添加曱醇（5〇毫升）。將反應混合物在 室溫下攪拌過夜。添加鹽酸（12N，20毫升）。將反應混合物 在8〇°C下加熱1小時。在減壓下蒸發溶劑。將粗產物以甲醇 (50毫升）與二氣甲烷（5〇毫升）稀釋。以氫氧化銨使粗產物溶 液鹼化。在減壓下蒸發溶劑。使粗產物藉純化，而 知·所要之 116 (0.045 克 ’ 0.14 毫莫耳）。[CMS MH+=332.2。 下列化合物係使用類似先前所」^述之稆床厶忐。 結構 實例 MS m/e (MH+) 117 — 427.2 140311 -155- 201008930
H2N Xc
1) PhNTf2 2) HC02Hf Pd(Ph3P)4 3) Ra-Ni
(註：Ml係使用本申請案中所述程序製成） 將Ml (100毫克，0.304毫莫耳）、N-苯基雙（三氟曱烷磺醯 亞胺）（160毫克’ 0.448毫莫耳，ι·5當量）及三乙胺（85微升， 0.610毫莫耳，2當量）在各1>5毫升二氣甲烷與乙腈中之溶 液，於室溫下攪拌2天。將其以醋酸乙酯稀釋，以NaHC〇3 水溶液、鹽水洗滌2x，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物藉層析純化，使用二氣曱烷中之5%甲醇，提供70 毫克三氟甲烷磺酸鹽衍生物。 在密封管中，於上述三氟曱烷磺酸鹽（68毫克，〇147毫莫 耳）在1.5毫升DMF中之溶液内，添加曱酸（28微升，〇·742毫 1403Π 201008930 莫耳，5當量）、三乙胺（103微升，0.739毫莫耳，5當量）及 Pd(Ph3 Ρ)4。使混合物以氬起泡，在110°C下加熱過夜，以醋 酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌2x，以MgS04脫水乾燥，過濾， 濃縮，及藉製備型TLC純化，使用二氣曱烷中之3%甲醇， 提供31毫克還原作用產物。 春響 使上述產物溶於5毫升在甲醇中之2N NH3内，並在H-Cube 氩化器（60 psi H2，50°C，0.5毫升/分鐘流率）中通過Ra-Ni藥 筒。使產物藉RPHPLC純化，提供19毫克M2，為曱酸鹽。 LCMS ： 318.2 (MH+)
(註：M3係使用本專利中所述程序製成）
將M3 (650毫克）在15毫升三氟醋酸中之溶液，於密封管 中，在110°C下加熱過夜。使反應混合物濃縮；使殘留物溶 於NaHC03水溶液中，並以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機 層以鹽水洗蘇，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉層析 純化，使用二氯曱烷中之20%7NNH3/MeOH。使所得之產物 藉RP-HPLC再純化，提供110毫克M4。
此化合物係使用關於109之製備所使用之類似程序，製自 140311 -157- 201008930 M4。 LCMS ： 334.2 (MH+)
Η
M6 M7 H2N
M8 當使化合物26接受關於109之製備所述之還原條件時，化 合物M6與M7係以產物獲得。以類似方式，M8係製自48。 對 M6 之 LCMS : 396.2 (MH+) 對 M7 之 LCMS : 306_2 (MH+) 對 M8 之 LCMS : 396.2 (MH+)
ff^V//N'NBn 1)EtOH,AcCI I
^ I 48 於RB燒瓶中，將26 (100毫克，0.256毫莫耳）在乙醇（0.75毫 升，12.85毫莫耳）中之溶液以氮沖洗，並以隔片加蓋。使溶 液冷卻至0°C，然後逐滴添加氣化乙醯（0.61毫升，8.58毫莫 耳）。將混合物攪拌過夜，同時，使其温熱至室溫。使其濃 縮，以醚稀釋，且過濾已沉澱之固體，及乾燥，以提供醯 亞胺酸乙酯衍生物。將此固體與2毫升二甲胺在THF中之 2M溶液一起攪拌過夜。使溶液濃縮，並藉RPHPLC純化，提 140311 -158 - 201008930 供20毫克M9。 LCMS ： 437.2 (MH+) Ο 下列化合物係使用類似程序製成：
LCMS: 423.2 (MH+) LCMS: 409.2 (MH+)
Μ22 140311 -159- 201008930
Et 於M15 (3.0克，12.18毫莫耳）在各20毫升二氯曱烷與乙腈 中之溶液内，在室溫下，添加N-苯基雙（三氟曱烷磺醯亞胺） (5.3克，14.8毫莫耳，1.2當量）與三乙胺（3.4毫升，24.39毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜，以醋酸乙酯稀釋，以 NaHC03水溶液、鹽水洗務2x，以MgS04脫水乾燥，過渡， 濃縮，及藉層析純化，以己烷中之30%醋酸乙酯溶離，提 供 4.4 克 M16。 LCMS: 379.2 (MH+)
NaH, Mel
c EtC
於M16 (4.3克，11.37毫莫耳）與K2C03(3_1克，22.78毫莫耳， 2當量）在30毫升DMF中之混合物内，在室溫下，添加碘曱 烷（L4毫升，22.49毫莫耳，2當量），並於室溫下攪拌3小時。 將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗蘇2x，以MgS04 脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉層析純化，使用己烷中之20% 醋酸乙酯，提供2·97克M17與0.98克M18。 對 Μ17 之 LCMS : 393.2 (ΜΗ+) 對 Μ18 之 LCMS : 393.2 (ΜΗ+) 140311 -160- 201008930
使M17 (2.0克，5.10毫莫耳）、三丁基乙烯基錫（3.0毫升， 10.27毫莫耳，2當量）及Pd(Ph3P)4(295毫克，0.255毫莫耳，5 莫耳％)在25毫升甲苯中之混合物以氬起泡，並在密封管中 於l〇〇°C下加熱6小時。5小時後，添加另外295毫克觸媒， 且加熱過夜。使溶液濃縮，及藉層析純化，使用己烷中之 m 10%醋酸乙酯，提供1.02克M19。 LCMS ： 271.1 (MH+)
使用先前所述之程序，使M19轉化成M20。 LCMS ： 340.2 (MH+)
Μ20 Μ21 於Μ20 (100毫克，0.295毫莫耳）在4毫升丙酮與3毫升水中 之溶液内，在室溫下，添加餓酸鉀。於其中添加過碘酸鈉， 歷經1小時期間。於攪拌2小時後，過濾漿液，並以醋酸乙 醋洗務。將濾液以水、鹽水洗蘇2x，以MgS04脫水乾燥，過 濾，及濃縮，提供粗製醛。使其溶於各2毫升四氫呋喃、曱 醇及水中，冷卻至0°C，並以過量硼氫化鈉處理。在攪拌20 140311 -161 - 201008930 分鐘後，以NH4 Cl水溶液使其淬滅，且以醋酸乙酯萃取3χ。 將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過滤，濃 縮’及藉層析純化，使用二氣甲烷中之3〇/〇甲醇，提供74毫 克 M21。 LCMS ： 344.2 (MH+)
於M21 (50宅克）在乙醇（1.4毫升）中之溶液内，在下，
添加氣化乙醢（1.1毫升）。將混合物在下攪拌2小時，然 後於室溫下2天。使其濃縮，並與3毫升在曱醇中之7N 溶液一起攪拌過夜。使混合物濃縮，且藉純化，提 供3.5毫克M22。 LCMS: 360.2 (MH+)
升（3當量）BBh，並將混合物於％下攪拌1〇分鐘接著溫熱 ，且以10毫升h2〇 。藉真空蒸餾移除 至室溫。三小時後，使混合物冷卻至， 使反應淬滅，然後在室溫下攪拌過夜。 140311 -162- 201008930 DCM，並過濾殘留混合物，且收集49毫克白色固體。藉 RP-HPLC純化，產生4毫克M24與16毫克M23 〇 對 M24 之 LCMS : MH+378.2 (LCMS) 對 M24 之 LCMS : ΜΗ+360·2 (LCMS) η2ν
Μ25
於3毫升甲醇中之15毫克Μ23内，添加15毫克10% Pd/C， 並將混合物於H2氣瓶下攪拌30分鐘，然後經過250毫克C-18 樹脂過濾。使濾液蒸發至乾涸，產生13.5毫克M25。 LCMS ： 362.2 (MH+)
Ο Μ26係使用關於109之製備所使用之相同程序，製自52。 LCMS ： 337.2 (MH+) 起始物質 PX1
化合物PX1係使用類似化合物P12之程序合成 PX2 與 PX3 140311 -163 - 201008930
化合物PX2與PX3係使用類似化合物P12之程序合成 PX4 與 PX5
PX4 與 VX5 儀、使用類似 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002, 72, 2019-2022中所述之程序製成。 實例X2-X6
實例X2 (LCMS, MH+= 393.2)係使用類似化合物33之程序， 自XI合成。 實例X3 (LCMS，MH+= 379.2)係使用類似化合物37之程序， 自X2合成。 實例X4 (LCMS，MH+= 378.2)係使用類似化合物38之程序， 自X3合成。 140311 -164- 201008930 實例X5 (LCMS, MH+= 350.2)係使用類似化合物41之程序， 自X4合成。 實例X6 (LCMS, MH+= 336.2)係使用類似化合物113之程 序，自X5合成。 實例X7
實例X7 (LCMS, MH+= 319.2)係使用類似化合物75程序，自 P15合成。 實例X8
實例X8 (LCMS, ΜΗ+= 306·2 (M-17))係使用類似化合物113之 程序，自Χ7合成。 實例Χ9
實例Χ9 (LCMS，ΜΗ+= 338.2)係使用關於實例27所述之程 序，自實例12合成。 實例 Ρ10-Ρ11 140311 -165 - 201008930
實例 ΧΙΟ (LCMS，ΜΗ+= 366·2)與實例 Xll (LCMS，MH+= 352.2) 係使用先前於本文中所概述之方法，自P7與P12合成。 實例X12 \
N-N
實例X12 (LCMS, ΜΗ+= 330·2)係使用先前於本文中關於實 例94所概述之方法，自ΡΧ5與Ρ12合成。 實例Χ13
實例Χ13 (LCMS, ΜΗ+= 350.2)係使用先前於本文中關於實 例94所概述之方法，自ΡΧ4與Ρ12合成。 實例Χ14 140311 -166 201008930
實例X14 (LCMS，MH+= 348.2)係使用先前於本文中關於實 例94所概述之方法，自P7與PX2合成。 實例X15 \
N 一N
實例X15 (LCMS，MH+= 335.2)係使用先前於本文中關於實 例113所概述之方法，自實例X12合成。 實例X16
〇 實例X16 (LCMS，MH+= 352.2)係使用先前於本文中關於實 例113所概述之方法，自實例X14合成。 實例X17 140311 167- 201008930
步驟1 使PX3 (2克，0.0081莫耳）溶於DMF (16毫升）中，添加LiOH 水合物（0.681克，2當量），接著為PMBBr (1·4毫升，1.2當量）， 並將混合物攪拌50分鐘。添加飽和氯化銨，且以EtOAc萃取 混合物。使萃液脫水乾燥，及濃縮，而得殘留物，使其藉 矽膠純化層析（0-50% EtOAc/己烷），獲得2.39克PX6。 步驟2 使PX6溶於DMF(16毫升）中，添加LiOH-H2O(0.547克，2當 量），接著為三氟曱烷磺酸2,2,2-三氟乙酯（1.8毫升，2當量）， 攪拌1小時。添加飽和氣化銨，並以EtOAc萃取混合物。使 萃液脫水乾燥，及濃縮，而得殘留物，使其藉矽膠純化層 析（0-30% EtOAc/ 己烷），獲得 1.91 克 PX7。 步驟3 使PX7 (0.5克，0.0011莫耳）溶於MeOH (5.58毫升）中，添加 2M ΚΟΗ (1·95毫升，3.5當量），並將混合物於70°C下加熱3小 時。冷卻至室溫，添加水，且使混合物酸化至PH3，藉過 140311 -168 - 201008930 濾收集固體，獲得400毫克PX8。 步驟4
使PX8 (0.3克，0.000714莫耳）與3,4-二胺基苯甲腈（0.104克， 1.1當量）溶於DMF (3.57毫升）中，添加DIPEA (0.249克’ 2當量） 與HATU (0.353克，1.3當量）。攪拌3小時。添加飽和氯化銨， 並將混合物以CH2C12萃取。使萃液脫水乾燥，及濃縮，而 得殘留物，使其藉矽膠層析純化（己烷/EtOAc)，獲得中間物， 使其溶於TFA中，並在90°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室 溫，添加飽和氣化銨，且以EtO Ac萃取混合物。使萃液脫水 乾燥，濃縮，及藉矽膠層析純化（0-50% EtOAc/己烷），獲得 30毫克PX9。 步驟5 實例X17 (LCMS, MH+= 402.2)係使用先前於本文中關於實 例113所概述之方法，自PX9合成。 製備實例1 N5，2-雙(2,4-二甲氧基苄基）異吲哚啉-5,6-二胺T-04之製備 140311 -169- 201008930
步味2
MeO
OMe T-03
ΜβΟ 步驊3 1 r
步驟1 於4-氣基-5-硝基鄰苯二甲醯亞胺T_〇i (48克，21毫莫耳） 在無水1，4-二氧陸園（8〇毫升）與三氟曱基苯（16毫升）中之溶 液内，添加2,4-二曱氧基芊胺（7.丨毫升，46毫莫耳）與二異丙 基乙胺（8.0毫升，46毫莫耳）。將反應混合物於微波反應器 中在160°C下加熱1小時。於減壓下移除溶劑。以醋酸乙酯 稀釋粗產物。將有機層以飽和氣化銨溶液、水及飽和鹽水 洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。 使粗產物藉急驟式層析純化，而得所要之2_(2,4_二甲氧基爷 基）5 (2,4_一曱氧基芊胺基）·6-硝基異二氫吲哚-1,3-二酮T-02 (6.1克，12毫莫耳）。 步驟2 140311 201008930 於2-(2,4-二甲氧基苄基）-5-(2,4-二甲氧基苄胺基）-6-硝基異 二氫吲哚-1，3-二酮Τ-02 (6·1克，12毫莫耳）在無水四氫呋喃（5〇 毫升）中’已於冰浴中冷卻之溶液内，以逐滴方式添加硼烷 硫化二曱烷複合物（10Μ ’ 36毫升，360毫莫耳）。將反應混 合物於回流下加熱4小時。使反應混合物於冰浴中冷卻，並 以逐滴方式添加甲醇（75毫升）。於反應混合物中，添加三 乙胺（6毫升）、醋酸（9毫升）及碘（1克）在無水四氫呋喃（5毫 __ 升）中之溶液。將反應混合物在室温下攪拌過夜。於減壓下 移除溶劑。以醋酸乙酯稀釋粗產物。將有機層以1Ν氫氧化 納溶液、水及飽和鹽水洗務。使有機層以硫酸納脫水乾燥。 在減壓下蒸發溶劑。使粗產物藉急驟式層析純化，而得所 要之Ν，2-雙（2,4-二曱氧基卞基）-6-確基異二氫啕哚_5_胺τ_⑽ ' (2.7克，5.6毫莫耳）。 步驟3 於Ν，2-雙（2,4-二甲氧基芊基）-6-硝基異二氫吲嗓_5_胺⑽ (2·7克，5.6毫莫耳）與亞硫酸氫鈉（15.6克，9〇毫莫耳）之混人 物中，添加四氫呋喃（40毫升）、水（4〇毫升）及氫氧化銨^ 毫升）之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。以氣氧化 鈉使反應混合物驗化，並以氣化鈉飽和。過濾反應混合物， 及以醋酸乙醋萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓 下蒸發溶劑’而得所要之Ν5,2-雙（2,4-二甲氧基羊| I午u φ下丞）異吲哚 啉-5,6-二胺T-04 (2.5克，5.6毫莫耳）。將此粗產物使用於下一 步驟，無需進一步純化。 製備實例2 140311 -171 - 201008930 5_(4廿經基小甲基-5_(1，5,6,7_四氫咪嗅并【（Μ異^丨哚1基)讯 吡唑-3_基）苯基)-N-甲基曱基吡啶醢胺T-16之製備
步驟3
步驟4 —-^
步騨1 於3-(4-溴苯基）-4-(4-甲氧基苄氧基）·1Η_吡唑_5_羧酸甲酯τ_η (10克，24毫莫耳）在無水Ν，Ν•二甲基曱醯胺（1〇〇毫升）中，已 於冰浴中冷卻之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（3克，71 140311 -172- 201008930 毫莫耳）與碘化曱烷（10克，70毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌3小時。以醋酸乙酯稀釋粗產物。將有機層以水與 飽和鹽水洗務。使有機層以硫酸納脫水乾燥。在減壓下蒸 發溶劑。將粗製固體產物以己烧洗滌，而得所要之3-(4-溴苯 基）-4-(4-曱氧基苄氧基）-1-甲基-lH-p比唾-5-叛酸甲醋T-12 (7 克，16毫莫耳）。 步驟2 於3-(4-溴苯基）-4-(4-曱氧基苄氧基）小甲基-1H_吡唑_5_羧酸 ^ 酯T-12 (400毫克，0.96毫莫耳）在乙醇（10毫升）與水（1毫升） 中之溶液内’添加2-(N-甲基醯胺基缓基）_5-P比咬二經基棚院 品吶可酯（254毫克，0.97毫莫耳）、碳酸鉀（138毫克，1_〇毫莫 耳）及聚乙稀承載之I巴觸媒（FibreCat FC 1007，3% Pd，300毫 " 克）。將反應混合物於微波反應器中在115°C下加熱15分鐘。 於反應混合物中，添加氫氧化鐘單水合物（127毫克，3.0毫 莫耳）。將反應混合物於微波反應器中在U5°c下加熱2〇分 _ 鐘。過濾反應混合物，及在減壓下蒸發濾液。使粗產物藉 RP-HPLC純化’而得所要之4·(4-甲氧基苄氧基）小甲基 -3-(4-(6-(曱基胺曱醯基）吡啶_3_基）苯基）_1Η-吡唑_5_羧酸τ_13 (304毫克，0.64毫莫耳）。 步驟3
於4-(4-甲氧基字氧基）-l-甲基_3_(4_(6_(甲基胺曱醯基^比啶_3_ 基）苯基）-1Η-吡唑-5-羧酸T-13 (304毫克，〇_64毫莫耳）在N，N-二 曱基甲醯胺（4毫升）中之溶液内，添加"，^雙（2,4_二甲氧基 下基）異Θ丨嗓11 林_5,6·二胺T-〇4 (347毫克，0J7毫莫耳）、HATU 140311 -173· 201008930 (318毫克，0.84毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇34毫升，2〇毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以醋酸乙酯稀釋 粗產物。將有機層以水與飽和鹽水洗條。使有機層以硫酸 鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。使粗產物藉急驟式層析 純化，而得所要之5-(4-(5-(2-(2,4-二甲氧基苄基>6-(2,4-二曱氧 基芊胺基）異二氫吲哚-5-基胺曱醢基）_4_(4·曱氧基苄氧基）小 甲基-lH-p比唑-3-基）苯基）_N-曱基曱基？比咬醯胺τ_14 (41〇毫 克，0.45毫莫耳）。 步驟4 將5-(4-(5-(2-(2,4-二甲氧基芊基)_6_(24_二甲氧基芊胺基）異二 氫4嗓-5-基胺曱醯基）_4_(4_甲氧基苄氧基Η_曱基_m-吡唑_3_ 基）苯基）-Ν-曱基甲基吡啶醯胺τ·14 (41〇毫克，〇 45毫莫耳）在 -醋酸（4毫升）中之溶液，於微波反應器中，在15〇。〇下加熱％ 分鐘。於減壓下蒸發溶劑，並添加三氟醋酸（4毫升）。將反 應混合物於微波反應器中在12〇〇c下加熱3〇分鐘。在減壓下 蒸發溶劑。使粗產物藉RP-KPLC純化，而得所要之5_(4_(4_羥 基-1-曱基-5-(l，5,6,7-四氫咪唑并[4,54異吲哚_2_基”压吡唑·3_ Θ 基）苯基）-N-甲基甲基吡啶醯胺τ_15 (143毫克，〇 31毫莫耳）。 製備實例3 二乙基胺基甲酸1-甲基_3_(4_(6•(甲基胺甲醯基）吡啶_3_基）苯 基）-5-(1，5,6,7-四氣咪咬并丨七心幻異吲哚_2基）_m吡唑_4基輯 Τ-17之製備 140311 -174 - 201008930
步驟1
步驟2 ♦
〇 T-17 步驟1 於5-(4-(4-羥基-1-甲基-5-(l，5,6,7-四氫咪唑并[4,5-f]異W嗓_2_ 基）-1Η-吡唑-3-基）苯基）-N_甲基曱基吡啶醯胺T-15 (113毫克， ^ 〇·24毫莫耳）在無水Ν,Ν-二曱基甲醯胺（3毫升）中之溶液内， 添加二碳酸二-第三-丁酯（106毫克，0.48毫莫耳）與二異丙基 乙胺（0.1毫升’ 0.6毫莫耳）。將反應混合物在室溫下搜掉2 小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物。將有機層以水與飽和 鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發溶 劑。使殘留固體溶於曱醇（4毫升）中，並添加氫氧化納（3〇 毫克’ 0.75毫莫耳）。將反應混合物在室溫下擾拌2小時。 以醋酸乙酯稀釋反應混合物。將有機層以水與飽和鹽水洗 140311 -175- 201008930 滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。使 粗產物藉RP-HPLC純化，而得所要之2_(/μ羥基小甲基 -3-(4-(6-(曱基胺甲醯基 >比啶士基）苯基）_1H吡唑_5基）·5,7二氫 咪唑并[4,5-f]異峭哚-6(1Η)-羧酸第三_ 丁酯χ-16 (幻毫克，〇11 毫莫耳）。 步驟2 於2-(4-羥基-1-曱基-3-(4_(6-(甲基胺曱醯基）吡啶_3_基）苯 基）-1Η-吡唑-5-基）-5,7-二氫咪唑并[4,5-f]異吲哚羧酸酯 T-16 (63毫克，0.11毫莫耳）在無水N，N_二曱基甲醯胺（2毫升） 中之溶液内’添加第三-丁醇鉀（25毫克’ 〇 22毫莫耳）與氣化 一乙基fee甲酿（21毫克，0.15毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下攪拌4小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物。將有機層以水 . 與飽和鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下 . 蒸發溶劑。於殘留物中’添加三氟醋酸在二氣曱烷中之3〇0/〇 溶液（4毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓 下蒸發溶劑。使粗產物藉I^HPLC純化，而得所要之二乙基 d 胺基甲酸1-甲基-3-(4-(6-(曱基胺甲醯基）吡啶_3_基）苯基）_5_ (1，5,6,7-四氫咪嗤并[4,5-f]異啕嗓_2_基）_1H-吡唑-4-基酯T-17 (48 毫克，0_085毫莫耳）。 製備實例4 1(4-經基-1·甲基各(4_(2_酮基六氩吡啶+基）苯基）_m_吡唑_5_ 基)-1Η-苯并[d]咪唑羧醢亞胺醯胺T-24之製備 140311 -176- 201008930
Br Τ-12
MeO Τ-21
步驟1 於3_(4-溴苯基）-4-(4-曱氧基芊氧基）小甲基_1Η_吡唑_5-羧酸 酯Τ-12 (0.5克，1.2毫莫耳）在無水ι，4-二氧陸園（10毫升）中之 溶液内，在氮氣下，添加2-六氫吡啶酮（0.17克，1.7毫莫耳）、 被酸铯（0.755克’ 2.3毫莫耳）、黃鱗（xanj；ph〇s) (〇_15克，0.26毫 莫耳）及Pd2dba3(0_05克，0.055毫莫耳）。將反應混合物於微 波反應器中在120。(：下加熱1小時。過濾反應混合物，並以 一氯甲烷與醋酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液。以醋酸乙 稀釋殘留物將有機層以水與飽和鹽水洗務。使有機層 以爪酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。使粗產物藉急驟 式層析純化’而得所要之4♦甲氧基爷&基）]_甲基_3_(4_(2_ 140311 -177- 201008930 酮基六氫p比咬-1-基）苯基）-1Η-ρ比"坐-5-緩酸甲酯Τ-21 (0.44克， 1.0毫莫耳）。 步驟2 於4-(4-甲氧基宇氧基）-1-曱基-3-(4-(2-酮基六氫ρ比雙小基）苯 基）-lH-pj：b °坐-5-叛酸曱醋T-21 (440毫克，1.0毫莫耳）在甲醇（1〇 毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（124毫克，3.0毫 莫耳）。將反應混合物於微波反應器中在12〇。(：下加熱20分 鐘。於減壓下移除溶劑。添加醋酸乙酯與〇 1N鹽酸。將有 機層以飽和鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。杳減@ 壓下蒸發溶劑。使粗產物藉RP-HPLC純化，而得所要之‘(4-甲氧基+氧基）-1-甲基-3-(4-(2-酮基六氫吡啶4_基）苯基）_1；9；_吡 唑-5-羧酸T-22 (100毫克，0.23毫莫耳）。 · 步驟3 於4 (4-甲氧基苦氧基）_ι_甲基_3_(4_(2_酮基六氫p比π定小基）苯 基）-1Η-吡唑-5-羧酸Τ-22 (180毫克，〇·42毫莫耳）在Ν，Ν_二甲基 甲醯胺（4毫升）中之溶液内，添加3,4_二胺基苯甲腈（66毫克， 0.5毫莫耳）、HATU (204毫克，〇.54毫莫耳）及二異丙基乙胺 (0.22毫升，1·3毫莫耳）將反應混合物在室溫下授拌過夜。 以醋酸乙酯稀釋反應混合物。將有機層以水與飽和鹽水洗 滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。使 殘留物藉急驟式層析純化。於經純化之溶離份〇55毫克， 0.28毫莫耳）中，添加醋酸（4毫升）。將反應混合物於微波反 應器中在靴下加熱55分鐘。在減壓下蒸發溶劑。於殘留 物中’添加三氣醋酸（4毫升）。將反應混合物於微波反應器 140311 •178· 201008930 中在120°C下加熱30分鐘。在減壓下蒸發溶劑。使粗產物藉 急驟式層析純化，而得所要之2_(4_羥基小甲基_3-(4_(2_鋼基六 氫吡啶小基）苯基>1Η·吡唑冰基）_1H•苯并[d]咪唑_5_曱腈τ_23 (110毫克，0_27毫莫耳）。 步驟4
於2-(4-經基-1-甲基_3_(4♦酮基六氫吡啶_丨_基）苯基）_ιη吡 唑-5-基)-1Η-苯并[d]咪唑_5·甲腈Τ_23 (11〇毫克’ 〇 27毫莫耳）在 乙醇（5毫升）中，已於冰浴中冷卻之懸浮液内，以逐滴方式 添加氯化乙醯（4.0毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。 在減壓下蒸發溶劑。於殘留物中，添加氨在甲醇中之爪溶 液（20毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下 蒸發溶劑。使粗產物藉RP-HPLC純化，而得所要之2·(冬羥基 -1·甲基-3-(4-(2-酮基六氫吡啶-1-基）苯基）_1Η_吡唑士基）ιη_苯 并[d]咪唑_5_羧醯亞胺醯胺Τ-24 (37毫克，〇 ο%毫莫耳）。 下列化合物係亦使用類似先前所概述之程序合成。下表 中之一些化合物之合成已於上文個別顯示。 結構 MS m/e (MH+)
410.2 423.2 140311 -179- 201008930
365.2 412.2 374.2 377.2 410.2 334.2 398.2 431.2 140311 -180- 201008930
346.2 332.2 390.2 404.2 404.2 436.2 422.2 438.2 437.2 476.3 140311 -181 - 201008930
422.2 462.3 442.2 442.2 433.2 433.2 451.2 451.2 486.3 486.3 140311 -182- 201008930
410.2 426.2 426.2 410.2 492.3 492.3 \
442.2 476.3 426.2 444.2 140311 -183- 201008930
438.2 468.3 440.2 438.2 451.2 433.2 422.2 487.3 501.3 140311 184 - 201008930
515.3 465.3 479.3 412.2 431.2 414.2 432.2 472.3 444.2 140311 -185- 201008930
487.3 466.3 432.2 433.2 413.2 585.3 511.3 564.3
140311 -186- 201008930
530.3 410.2 437.2
410.2 440.2
370.2 h2n
382.2 140311 -187- 201008930
411.2 428.2 440.2 378.2 388.2
392.2 140311 -188 201008930
408.2 Ο
409.2 486.3 388.2 418.2
390.2
417.2 140311 -189 201008930
N-N
397.2
388.2 374.2 400.2
414.2 346.2
457.3
439.2 140311 -190- 201008930
410.2 466.3 459.3 360.2 443.2 445.2 452.2 140311 191 - 201008930
434.2 439.2 450.2 480.3 469.3 439.2 409.2
cP 140311 -192- 201008930
429.2 415.2 431.2 463.3 417.2 430.2 463.3 443.2 140311 -193 - 201008930
425.2 565.3 467.3 430.2 432.2 528.3 497.3 140311 -194 - 201008930
499.3
\ h2n M+H 377.2 \ M+H 387.2 N、” M+H 335.2 \ M+H 475.3 M+H 454.2 M+H 347.2 M+H 361.2 ：H5-Nrv^a M+H 361.2 140311 -195· 201008930 cf3 M+H 435.2 CF3 〇H ^<^CI M+H 451.2 CF3 N-N M+H 431.2 cf3 N-N M+H 415.2 cf3 M+H 479.3 CF3 M+H 507.3 H；^rvt>c, M+H 381.2 Cn Hr^rYt>Br M+H 425.2 M+H 586.3 140311 196- 201008930
本發月化合物為IXa因子 抑制劑’並可作為抗凝血劑使 用’於哺乳動物中治療戋 7 > ’、 預防血栓性插塞病症（意即IXa因 子有關聯之病症）。一船而士 、 ) 叙而5，血栓性插塞病症為因血凝塊 所造成之循環疾病（意即，涉 次纖維蛋白形成、金小板活化 作用及/或血小板凝集之疾病）。
於本文中使用之，，血栓性插塞病症，，一詞包括動脈心也管 血栓性插塞病症、靜脈心企管或腦Α管血栓性插塞病症， 及在心室中之血栓性插塞病症。於本文中使用之"血栓性插 塞病症一巧亦包括特定病症，選自但不限於不安定絞痛或 其他急性冠狀徵候簇、首次或復發心肌梗塞、絕血性猝死' 短暫絕血性發作、中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾 病、靜脈血检形成、深靜脈血检形成、血检性靜脈炎、動 脈插塞、冠狀動脈血检形成、大腦動脈血检形成、大腦插 塞、腎臟插塞、肺插塞及由於以下所造成之血检形成，（a) 140311 -197- 201008930 彌補瓣膜或其他植入物，⑻留駐在内之導管，⑹血管支架， ⑷心與肺分流，（e)血液透析，或⑴其他程序，其中^液係 曝露至會促進血拾形成之人工表面。應注意的是，血检形 成係包括閉塞(例如分流後)與再閉塞(例如經皮經管腔冠 狀血管造形術期間或之後）。 血栓性插塞病症可由於—些症狀所造成，包括但不限於 動脈粥瘤硬化、手術或手術併發症、長期固定化作用、動 脈纖維顫動：先天性插塞質、癌症、糖尿病、藥療法或激 素之作用及懷孕之併發症。本發明化合物之抗凝血作用咸 認係由於抑制涉及凝血階式反應及/或接觸活化系統之緣 胺酸蛋白酶所致，更明確言之，係為抑制凝血因子：版 因子、Vila因子、IXa因子、Xa因子、血衆激肽釋放酶或凝 血酉每。 本發明化合物亦為血漿激肽釋放酶之抑制劑’並可作為 消炎劑使用，α治療或預防與接觸活化系統之活化作用有 關聯之疾病（意即，血漿激肽釋放酶有關聯之病症卜一般 而口接觸’舌化系統病症係為因血液在人造表面上之活化 作用所造成之疾病，該表面包括彌補瓣膜或其他植入物、 留駐在内之導管、血管支架、心肺分流、血液透析、微生 物（例如細菌、病毒）或其他程序’其中血液係曝露至會促 進接觸活化作用、血凝塊（意即涉及纖維蛋白形成、血小板 活化作用及/或血小板凝集之疾病）之人造表面。其亦包括 系統炎丨生回應徵候蔟、敗血病、急性呼吸困難徵候簇、遺 傳血g神經性水腫或其他接觸活化成份或其抑制劑（血 140311 201008930 漿激肽釋放酶、Xlla因子、高分子量激肽原、Cl-酯酶抑制 劑）之遺傳或後天缺乏。其亦可包括關節、血管或其他哺乳 動物器官之急性與慢性發炎。
本發明化合物作為凝血因子XIa、Vila、IXa、Xa、血漿 激肽釋放酶或凝血酶之抑制劑之有效性，可個別使用有關 聯之經純化絲胺酸蛋白酶，與適當合成受質測定。色原質 或螢光原受質藉由有關聯絲胺酸蛋白酶之水解速率，係於 本發明化合物不存在與存在下度量。此受質之水解作用會 造成釋出pNA (對硝基苯胺），其以分光光度測定方式監測， 藉由度量405毫微米下吸光率之增加，或釋出AMC (胺基甲 基香豆素），其係以螢光計量方式監測，藉由度量460毫微 米下發射之增加，與380毫微米下之激發。於抑制劑存在下， 在吸光率或螢光變化之速率上之降低，係為酵素抑制之指 標。此種方法係為熟諳此藝者所已知。此項檢測之結果係 以抑制常數表示。 XIa因子測定可在含有145 mM NaCl、5 mM KC1及0.1% PEG 8000 (聚乙二醇；JT Baker 或 Fisher Scientific)之 50 mM HEPES 缓 衝劑中，於pH 7.4下施行。測定可使用經純化人類XIa因子， 在最後濃度為75-200 pM下（Haematologic技術），與合成受質 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA ; Chromogenix)，在 0.0002-0.00025 Μ 之 濃度下施行。在XIa因子檢測中測試之化合物，若其顯示Kj 等於或低於15 _，則係被認為是活性的。較佳之本發明化 合物係具有等於或低於1 //M之&。更佳之本發明化合物係 具有等於或低於0.1 //M之ΚΓ又更佳之本發明化合物係具有 140311 •199- 201008930 等於或低於0.01 /iM之Ki。
Vila因子測定可在0.005 Μ氣化鈣、0.15 Μ氯化鈉、含有0.5% PEG 8000之0.05 M HEPES缓衝劑中，於pH值7.4下施行。測定 可使用經純化人類因子Vila (Haematologic技術）或重組人類 因子Vila (Novo Nordisk)，於最後檢測濃度2-5 nM下，重組可 溶性組織因子，在18-35 nM之濃度下，及合成受質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288 ; Chromogenix 或 BMPM-2 ; AnaSpec)，在 0.001 Μ 之濃度下施行。在Vila因子檢測中測試之化合物，若其顯 示心等於或低於15 /zM，則係被認為是活性的。 IXa因子測定係根據下述檢測程序施行： 緩衝劑：
50 mM Tris pH 8.0 5 mM CaCl2 · 2H2 O 100 mM NaCl 15%體積/體積乙二醇 酵素= 人類血漿IXa因子（美國Diagnostica公司產物）。 將酵素在缓衝劑中稀釋1:800，以達成0.0057微克/毫升工作 儲備液，供使用於檢測中。藉由逆轉混合。 受質：
Spectrozyme_ IXa因子榮光原受質（美國Diagnostica公司）。 受質（10微莫耳，經凍乾）係以1毫升水重製，而得10 mM儲 備液。然後，將受質進一步在緩衝劑中稀釋至300 _，供 使用於檢測中。藉由逆轉混合。 140311 -200 - 201008930 在384井板中之程序： 添加10微升媒劑或化合物 添加10微升IXa因子酵素。 添加10微升螢光原受質。 將反應物在室溫下培養2小時。 以5微升50%醋酸使反應淬滅。
讀取螢光-吸收360毫微米；發射440毫微米 Xa因子測定係根據下述檢測程序施行： 緩衝劑：
20 mM Tris pH 8.0 2.5 mM CaCl2 · 2H2 O 200 mM NaCl 酵素： 人類血聚Xa因子（美國Diagnostica公司）。 使酵素再懸浮於水中，至80微克/毫升。 _ 將酵素在緩衝劑中稀釋至0.133微克/毫升。藉由逆轉混合。 受質：
Spectrozyme IXa因子螢光原受質（美國Diagnostica公司）。 以1毫升水重製，而得10mM儲備液。然後，將受質於緩衝 劑中進一步稀釋至300 ，供使用於檢測中。藉由逆轉混 合。 在384井板中之程序： 添加10微升媒劑或化合物 添加10微升Xa因子酵素。 140311 -201 - 201008930 添加ίο微升螢光原受質。 將反應物在室溫下培養2小時。 以5微升50%醋酸使反應淬滅。 讀取螢光-吸收360毫微米；發射44〇毫微米 關於IXa與Xa因子之IC50測定係針心π & η對如下文所述之本發 明化合物施行 IC50計算 化合物係在多重濃度下測試，於100；(ζΜ下開始，且在半 對數間隔下降低。然後，化合物對各凝血因子之IC5〇值係 使用ActivityBase (IDBS軟體）内之非線性曲線吻合軟體產生。 經測試之各化合物係在至少2個各別檢測（每個實驗4份複 製）中測試。所獲付之最後IC50值係表示所有測定之平均。 於一項具體實施例中，本發明化合物具有IXa因子IC5〇(//M; 微莫耳濃度）值範圍為低於〇·1 (<〇·ΐ _)至大於(>100 。在另一項具體實施例中’對於一些化合物，數值範圍為 低於0_1 //Μ (<0·1 //Μ)至50 ，而於另一項具體實施例中， 為低於0_1 μΜ至30 aM ’而於另一項具體實施例中，為低於 0.1 /iM至20 //M，而於另一項具體實施例中，為低於〇.1 _ 至10 _，而於另一項具體實施例中，為低於〇.1 _至5 _。 於另一項具體實施例中，本發明化合物具有Xa因子IC50 (/zM ;微莫耳濃度）值範圍為低於1 (1 //M)至大於100 (>100处1) 。在另一項具體實施例中，對於一些化合物，數值範圍為 低於1 (<1幽）至50 ，而於另一項具體實施例中，為 低於1 jtM至30 aM，而於另一項具體實施例中，為低於1以 140311 •202- 201008930 Μ至20 //Μ，而於另一項具體實施例中，為低於1 //Μ至10 //Μ，而於另一項具體實施例中，為低於1 //Μ至低於10 #。 於一項具體實施例中，本發明化合物為選擇性IXa因子抑 制劑，意即對於IXa因子具選擇性，勝過其他凝血因子，譬 如Xa因子。 選擇性計算
對於IXa因子活性勝過Xa因子活性之選擇性可藉由下列 計算而測得：（IC50 Xa因子）/(IC50 IXa因子）。類似計算可針 對化合物對IX因子相較於其他凝血因子之選擇性而施行。 血漿激肽釋放酶測定可在含有0.2 Μ氣化鈉與0.5% PEG 8000之0.1 Μ磷酸鈉緩衝劑中，於pH值7.4下施行。測定可使 用經純化人類激肽釋放酶（酵素研究實驗室），在最後檢測 濃度 200 pM 下，與合成受質 S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA ; Chromogenix)，在0.00008-0.0004 Μ之濃度下施行。用於計算K4 之Km值為0.00005至0.00007 Μ。在血漿激肽釋放酶檢測中測 試之化合物，若其顯示Kj等於或低於15 /ζΜ，則係被認為是 活性的。較佳之本發明化合物係具有等於或低於1 μΜ之 Kj。更佳之本發明化合物係具有等於或低於0.1 //Μ之Ki。又 更佳之本發明化合物係具有等於或低於0.01 /iM之。 凝血酶測定可在含有0.2 Μ氯化鈉與0.5% PEG 8000之0.1 Μ 磷酸鈉緩衝劑中，於pH值7.4下施行。測定係使用經純化人 類α凝血酶（Haematologic技術或酵素研究實驗室），在最後檢 測濃度為 200-250 //M 下，與合成受質 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA ; Chromogenix)，在0.0002 Μ之濃度下施行。在凝血酶檢 140311 -203 - 201008930 測中測試之化合物，若其顯示&等於或低於15 _，則係被 認為是活性的。 本發明之化合物可作為凝血階式反應及/或接觸活化系 統之有效抑制劑使用，並可作為抗凝血劑使用，以在哺乳 動物中預防或治療血栓性插塞病症，及/或作為消炎劑，以 在哺乳動物中預防或治療炎性病症。 關於又質被各蛋白酶水解之米氏（Michaelis)常數Km，可於 25C下’使用Lmeweaver與Burk之方法測定。心值係於抑制劑 存在下’經由允許蛋白酶與受質反應而測得。允許反應進 仃20 180刀知期間(依蛋白酶而定），並度量速度(吸光率或 勞光變化之速率對時間）。使用下列關係，計算&值： 。h_VsyVs= !/(Κκι + 關於具有一個結合位置之競 爭性抑制劑；或 · vs /v〇 = a + ((B-A)/! + ((IC5 〇 /(I)n ))} ^ . 5 o /(1 + S/Km)關於競爭性抑制劑 °其中：
v。為對照物於抑制劑不存在下之速度； 、為於抑制劑存在下之速度； 1為抑制劑之濃度； A為殘留最低活性(經常閉鎖在零)； B為殘留最高活性（、經常閉鎖在1.0); _ 係數’潛在抑制劑結合位置之數目與協力性之 5°為抑制劑於檢測條件下產生50%抑制作用之濃 140311 •204- 201008930 度； 0 Ki為酵素：抑制劑複合物之解離常數； ◦ s為受質之濃度；及 〇 Km為受質之米氏常數。 本發明化合物作為凝血因子XIa、Vila、IXa、Xa或凝灰 酶之=制劑之有效性，可使用有關聯之活體内叙栓形成模 $測疋’包括活體内以電方式引致之頸動脈血栓形成模式 _ 與活體内兔子動脈-靜脈旁路血栓形成模式。 活體内以電方式引致之頸動脈血栓形成模式：本發明化 合物之抗血栓作用可在兔子令以電方式引致之頸動脈血栓 开v成(ECAT)楔式証實。在此模式中，係以氯胺_⑼毫克/ . 公斤，肌肉内）與甲苯嘧畊（1〇毫克/公斤，肌肉内）之混合 * 物，使兔子麻醉。將股靜脈與股動脈單離，並插入導管。 亦將頸動脈單離，以致其企流可以連結至流量計之經校準 流量探針度量。將不錄鋼製兩極鈞子電極置於頸動脈中， 吻且以尾部方式定位在與流量探針有關係處，作為施加電刺 激之裝置。為保護周圍組織，將一片帕拉膜(par，置於電 極下方。 待測化合物係在藉由電刺激引致血栓形成之後以其在 頸動脈中保#血流之能力為基冑，被認為是有效作為抗 血劑。待測化合物或媒劑係經由股靜脈，以連續靜脈内灌 注給予，於電刺激前1小時開始，並持續至試驗結束。血检 形成係藉由施加4 mA之直接電流歷經3分鐘，至外部動脈 表面而引致，使用恒定電流單元與dx.刺激器。監測頸動脈 140311 -205- 201008930 血流，並記下達閉塞之時間（在引致血栓形成之後，血流降 至零），以分鐘表示。在所發現血流上之改變，係被計算為 在引致血栓形成前血流之百分比，並提供當與其中未投予 化合物之情況比較時，待測化合物作用之一種度量方式。 使用此資訊以估計ΕΕ>5〇值，增加血流至對照組（引致血拴形 成前之血流）50%之劑量，且係藉由非線性最小平方回歸達 成。 活體内兔子動脈-靜脈旁路血栓形成模式：本發明化合物 之抗血栓作用可以兔子動脈-靜脈（AV)旁路血栓形成模式 言正實。在此模式巾，係使用體重2_3公斤之兔子，以甲苯遠 11井（1〇毫克/公斤’肌肉内）與氣胺網（5〇毫克/公斤，肌肉内） 之混合物麻醉。將一個充填鹽水之AV旁路裝置連接在股動 脈與股靜脈套管之間。此Av旁路裝置包含—段6_公分办卿 管件，其含有一段絲線。血液將從股動脈經由av_旁路流入 股靜脈中。流動血液曝露至絲線，將引致顯著血栓形成' 四十分鐘後’解開旁路，並將以血栓覆蓋之絲線稱重。在 打開AV旁路之前，給予試劑或媒劑(靜脈内、腹膜腔内、 皮下或π服）。療組測定血栓形成之抑制百分比。 ID50值（產生血栓形成之·抑制之劑量）係藉由線性 估計。 此等化合物之消炎作用可在伊文斯藍染料外滲檢測中， 使用㈣酶抑制劑缺之之老鼠言正實。在此模式中，老鼠係 服用本發明化合物，將伊文斯藍經由尾靜脈_，㈣由 分光光度敎裝置，自組織萃取物，敎藍色染料之外渗。 140311 201008930 本卷月化口物降低或預防系統炎性回應徵候簇(例如在 系送心血管程序期間所發現者）之能力，可在活體外灌注系 統中，或藉由系送手術程序，在較大魏動物包括狗與拂 狒中測試。為評估本發明化合物利益之讀出值，包括例如 降低之到、板損失、降低之^板/白血球複合物、於血毁 中降低之嗜中性白血球彈性蛋白酶含量、降低之互補因子 活化作用及接觸活化作用蛋白質（血衆激肽釋放酶、迎因 子、XI因子、高分早蚕谢 mQ 量激肽原、ci-酯酶抑制劑）之降低活 化及/或消耗。 本心月化口物降低或預防敗血病之發病率及，或死亡率 之利用性，可經由以細菌或病毒或其萃取物及本發明化合 . /射以動物宿主’進行評估。此功效之典型讀出值 包括LD50與血壓保持上之改變。 本發明化合物亦可作；^ ί作為其他絲胺酸蛋白酶之抑制劑使 用’值得注意的是人絲、辣i左 人類凝血酶、人類血漿激肽釋放酶及人 麵1 貞血纖維蛋白溶酶。心其抑㈣用，故此等化合物係被 顯示供使用於預防或治療生理學反應，包括血液凝固、血 纖維蛋白溶酶作用、灰壓調節與發炎及藉前述種類之酵素 催化之傷口瘢合。明忒^_ 、 ^ 月確&之，此等化合物具有作為藥物之 | ’用於治療由於前述絲胺酸蛋白酶之提高凝金酶活 生之疾病’譬如心肌梗塞’及作為試劑，在處理血 液成為血漿中作為抗凝血劑使用，供診斷及其他商業目的。 本發明化合物可單獨或㈣—或多種其他治療劑投藥。 其包括其他抗凝血劑或凝血抑制劑、破壞血小板或血小板 140311 -207- 201008930 抑制劑、消炎劑、凝丘酶抑制劑或溶解也栓或纖维蛋白溶 解劑。 化合物係以治療上有效量投予哺乳動物。所謂”治療上有 效量，，係指本發明化合物之量，當單獨或併用另—種治療劑 投予哺乳動物時，係有效治療（意即預防、抑制劑或改善） 血拴性插塞及/或炎性# 性疾病狀態，或治療宿主中之疾病進 展。 本發明化合物較佳係單獨以治療上有效量投予哺乳動 物。但是，本發明化合物亦可併用另一種如下文所定義之 治療劑，以治療上有效量投予哺乳動物。當以組合投藥時， 化合物之組合較佳但未必為增效組合。增效作用，譬如由 Chou 與 Talalay，杨細騰 _ 1984, 22, 27 55 所 當合併投藥時化合物之 ’'在 作用（於此h況中為所要標的之抑 制）大^於當化合物以單—藥劑單獨投藥時之相加作用時。一 叙而口’增效作用係最顯著地被言正實於化合物之亞最適宜 濃度下。增效作用可以該組合之較低細胞毒性、增加之抗 疑劑作用或-些其他有利作用為觀點，與個別成份比較。 所謂"合併投藥"或”組合療法，，係指本發明化合物與一 或多種其他治療劑係共同地投予被治療之哺乳動物。當合 ❹藥時，各成份可同時或相繼以任何順序在不同時點投 因此’各成份可個別投藥，但於時間上足夠接近，以 提供所要之治療效果。 可併用本發明化合物投藥之化合物，包括但不限於抗凝 劑抗凝血酶劑、破壞血小板劑、分解纖維蛋白劑、血 140311 201008930 脂肪過少劑、抗高血壓劑及抗絕血劑。 可與本發明化合物合併使用之其他抗凝血劑（或凝血抑 制劑），包括°圭華靈（warfarin)、肝素（未分顧肝素或任何市購 可得之低分子量肝素，例如LOVANOX®)、抑肽酶、合成五 糖類，直接作用凝血酶抑制劑，包括水蛭素與阿革搓汴 (argatroban)，以及此項技藝中已知之其他因子Vila、Villa、 IXa、Xa、XIa、凝血酶、TAFI及血纖維蛋白原抑制劑。不 同於式I-III化合物之IXa因子抑制劑包括單株抗體、合成活 性-位置經阻斷之競爭性抑制劑、口服抑制劑及RNA阿普塔 體（aptamer)。此等係被描述於先前引用之Howard等人參考資 料（Howard, EL，Becker KC, Rusconi，CP, Becker RC. IXa 因子抑制劑 作為新穎抗凝 jk 劑.乂Kwc 所〇/· 2007 ; 27 : 722-727)中。 ' 於本文中使用之破壞血小板劑（或血小板抑制劑）一詞， 係表示會抑制血小板功能之藥劑，例如藉由抑制血小板之 凝集、黏連或粒狀分泌。此種藥劑包括但不限於各種已知 非類固醇消炎藥物（NSAID)，譬如阿斯匹靈、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、那丙新（naproxen)、沙林達克（sulindac)、叫丨p朵美薩 辛（indomethacin)、甲滅酸酯、卓克氧胺（droxicam)、二可吩拿 克（diclofenac)、沙芬 ρ比宗（suifinpyrazone)及 p比氧胺（piroxicam)，包 括其藥學上可接受之鹽或前體藥物。於NSAID中，阿斯匹 靈（乙醯柳酸或ASA)與吡氧胺為較佳。其他適當血小板抑制 劑包括Ilb/IIIa拮抗劑（例如提洛飛邦（tiroflban)、約伯提菲巴太 (eptifibatide)及亞伯西碼伯（abciximab》、前列凝素_八2_受體拮抗 140311 -209- 201008930 劑（例如衣費多邦（ifetroban))、前列凝素-A2-合成酶抑制劑、 鱗酸二酿_ (PDE-III)抑制劑（例如二吡達莫（diPyridamole)、 西洛史塔唑（cilostazol))及PDE v抑制劑（譬如席墊那費 (sildenafil)) ’及其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 於本文中使用之破壞血小板劑（或血小板抑制劑）一詞，
亦意欲包括ADP (腺苷二磷酸）受體拮抗劑，較佳為嘌呤能 又體Yl與2之拮抗劑，其中Υι2為又更佳。較佳p2 Yj 2 受體拮抗劑包括替克羅匹定（ticlopidine)與克羅匹多葛埤 (clopidogrel)，包括其藥學上可接受之鹽或前體藥物。克羅匹 多葛瑞為又更佳藥劑。替克羅匹定與克羅匹多葛瑞亦為較 佳化合物，因已知其在使用時對胃腸道係為溫和的。本發 明化合物亦可與抑肽酶一起合併服藥。 於本文中使用之凝血酶抑制劑（或抗凝血酶劑）一詞，係 表示絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。藉由抑制凝血酶，各 種凝血酶所媒介之過程係被瓦解，譬如凝血酶所媒介之血
小板活化作用（意即，例如血小板之凝集，及/或血纖維蛋 白溶酶原活化劑抑制劑_1A/或血清素之粒狀分泌）、内皮 細胞活化作用、炎性反應及/或纖維蛋白形成。許多凝血酶 抑制劑係為熟諳此藝者所已知’且此等抑制劑係意欲與本 毛月化合物合併使用。此種抑制劑包括但不限於硼精胺酸 何生物、硼肽、肝素、水經素及阿革搓汴（卿加㈣，包括 其藥學上可接受之鹽及前體藥物。硼精胺酸衍生物與爛 肽，包括二基㈣之N_乙酿基與肽街生物，譬如離胺酸、 鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸及其相應異硫錁類似物之c·末 140311 -210· 201008930 端α-胺基二羥基硼烧衍生物。於本文中使用之水蛭素一 詞，包括水蛭素之適當衍生物或類似物，於本文中稱為類 水虫至素，譬如二硫酸基水經素。 ”凝血酶受體拮抗劑"一詞，亦稱為蛋白酶活化受體（PAR) 拮抗劑或PAR-1拮抗劑，可用於治療血栓形成、炎性、動脈 粥瘤硬化性及纖維增生性病症，以及其中凝血酶及其受體 係扮演一項病理學角色之其他病症。
凝血酶受體拮抗劑肽已以涉及胺基酸於凝血酶受體上之 取代之結構-活性研究為基礎經確認。在Bematowicz等人， Med C/zem·,第39卷，第4879-4887頁（1996)中，四-與五肽係被 揭示為有效凝血酶受體拮抗劑，例如N-反式-桂皮醯基-對-氟基Phe-對-胍基Phe-Leu-Arg-NH2與N-反式-桂皮醯基-對-氟基 Phe-對-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受體拮抗劑亦被揭 示於1994年2月17日公告之WO 94/03479中。 經取代之三環狀凝血酶受體拮抗劑係被揭示於美國專利 6,063,847、6,326,380 及 WO 01/96330 與 10/271/715 中。 其他凝血酶受體拮抗劑包括美國專利7,304,078 ; 7,235,567 ; 7,037920 ; 6,645,987 ;及歐洲專利 EP1495018 與 EP1294714 中所揭 示者。 於本文中使用之溶解血栓（或分解纖維蛋白）劑（或溶解 血栓劑或分解纖維蛋白劑）一詞，係表示會溶解血凝塊（血 栓）之藥劑。此種藥劑包括組織金纖維蛋白溶酶原活化劑 (TPA，天然或重組）及其經改質形式，對曱氧苯甲醯基化鏈 激酶複合物、尿激酶、鏈激酶、腱激酶（TNK)、羊毛激酶 140311 -211 - 201008930 (ηΡΑ)、Vila因子抑制劑、PAI-I抑制劑（意即組織血纖維蛋白
溶酶原活化劑抑制劑之失活劑）、α-2-抗血纖維蛋白酶抑制 劑及對曱氧苯曱醯基化血纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複 合物，包括其藥學上可接受之鹽或前體藥物。於本文中使 用之對曱氧苯曱醯基化鏈激酶複合物一詞，係指對甲氧苯 甲醯基化血纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，例如在 歐洲專利申請案028,489中所述者，其揭示内容係據此併於 本文供參考。於本文中使用之尿激酶一詞，係意欲表示雙 與單鏈尿激酶兩者，後者亦於本文中稱為原尿激酶。
與本發明化合物合併使用之適當抗節律不齊劑之實例， 包括：種類I藥劑（譬如丙巴吩酮（propafenone));種類II藥劑（譬 如卡°瓜二醇（carvadiol)與丙α若羅（propranolol));種類III藥劑（譬 如梭達羅（sotalol)、多菲提得（dofetilide)、乙胺峨咬酮、阿吉 米來得（azimilide)及愛布替來得（ibutilide));種類IV藥劑（譬如 硫氮革酮（ditiazem)與異博停（verapamil)); K+通道開啟劑，譬如 IAch抑制劑與kur抑制劑（例如，於W001/40231中所揭示之化 合物）。 於本文中使用之抗高血壓劑一詞，包括：α腎上腺素能 阻斷劑；沒腎上腺素能阻斷劑；鈣通道阻斷劑（例如迪耳替 阿簡（diltiazem) ' 異博停（verapamili)、硝苯 ρ比 σ定（nifedipine)、胺 若地平（amlodipine)及麥貝弗拉迪（mybefradil));利尿劑（例如氯 嘧畊、氫氣嘧畊、氟甲嘍畊、氫氟甲嘧畊、苄氟甲嘧畊、 甲基氯嘍畊、三氯甲嘧畊、多嘧畊、芊嘧畊、利尿酸三可 利那吩（tricrynafen)、氣p塞酮、利尿績胺、目索里敏 140311 -212- 201008930 (musolimine)、丁 苯氧酸(bumetanide)、三安催寧(triamtrenene)、 胺氯吡咪、螺甾内酯）；腎浩素；血管收縮素轉化酶（ace) 抑制劑（例如卡普脫普利（captopril)、利辛諾普利（lisinopril)、 弗新諾普利（fosinopril)、安那拉普利（enalapril)、謝拉諾普利 (ceranopril)、西拉坐普利（cilazopril)、迪拉普利（delapril)、片投 普利（pentopril)、奎那普利（qUinaprii)、瑞米普利（ramiprii)、利辛 諾普利（lisinopril));血管收縮素-π受體拮抗劑（例如愛貝制菌 素（irbestatin)、若沙坦（i〇Sartan)、法沙坦（valsartan)) ; ET 受體拮 抗劑（例如西塔仙坦（sitaxsentan)、阿特仙坦（atrsentan)及揭示於 美國專利5,612,359與6,043,265中之化合物）；雙重ET/ΑΠ拮抗劑 (例如揭示於WO 00/01389中之化合物）；中性内肽酶(NEP)抑 制劑；血管肽酶抑制劑（雙ACE/NEP抑制劑，例如歐馬巴列 特（omapatrilat)、吉莫巴列特（gemopatrilat)、硝酸鹽）；及尽阻斷 劑（例如丙n若羅（propanolol)、莫經心安（nadolo)或卡威迪羅 (carvedilol))。
與本發明化合物合併使用之適當心糖苷之實例，包括洋 地黃與烏本苷。 與本發明化合物合併使用之適當礦物類皮質激素受體拮 抗劑之實例，包括螺留内醋與伊普利酮（eplirinone)。 與本發明化合物合併使用之適當膽固醇/脂質降低劑與 脂質分佈形態治療劑之實例，包括：HMG-CoA還原酶抑制 劑（例如普拉伐制菌素（pravastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、阿 托瓦制菌素（atorvastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、弗伐制菌 素（fluvastatin)、NK-104 (a.k.a.愛他伐制菌素（itavastatin)或尼斯伐 140311 -213- 201008930 制菌素（nisvastatin)或尼斯巴制菌素（nisbastatin))及 ZD-4522 (a.k.a. 洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)或阿他伐制菌素（atavastatin)或維沙 制菌素（visastatin)));角鯊烯合成酶抑制劑；纖維酸酯；膽汁 酸多價螯合劑（譬如消膽胺（questran)) ; ACAT抑制劑；MTP抑 制劑；脂氧化酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；及膽固醇酯 轉移蛋白質抑制劑（例如CP-529414)。 與本發明化合物合併使用之適當抗糖尿病劑之實例，包 括：雙縮脈（例如二曱雙胍（metformin));葡萄糖誓酶抑制劑 (例如阿卡糖（acarbose));胰島素（包括胰島素促分泌素或胰島 素敏化劑）；美革里、;丁奈(meglitinide)(例如瑞巴葛奈(repaglinide)); 磺醯基脲類（例如葛利美皮利得（glimepiride)、葛來布賴得 (glyburide)及葛利皮再得（glipizide));雙縮脈/葛來布賴得 (glyburide)組合（例如葡柯凡斯（glucovance))、p塞。坐咬二酮類（例 如卓葛塔宗（troglitazone)、若西葛塔宗（r〇siglitazone)及皮歐葛塔 宗（pioglitazone))、PPAR-α 催動劑、ppAR-7 催動劑、PPARW 7* 雙重催動劑、SGLT2抑制劑，脂肪酸結合蛋白質（aP2)之抑制 劑，譬如在WO00/59506中所揭示者，似胰高血糖素肽-1 (GLP-1)及二肽基肽酶IV (DPP4)抑制劑。 與本發明化合物合併使用之適當抗抑鬱劑之實例，包括 那發坐酮（nefazodone)與色他林（sertraline)。 與本發明化合物合併使用之適當消炎劑之實例，包括： 潑尼松；地塞米松；恩布瑞爾（enbrel);蛋白質酪胺酸激酶 (PTK)抑制劑；環氧化酶抑制劑（包括NSAID與COX-1及/或 COX-2抑制劑）；阿斯匹靈；吲哚美薩辛（indomethacin);異丁 201008930 苯丙酸（ibuprofen) ; p比氧胺（prioxicam);那丙新（naproxen);塞拉 庫西比（celecoxib);及/或羅費庫西比（rofecoxib)。 與本發明化合物合併使用之適當抗骨質疏鬆劑之實例， 包括阿連宗酸鹽（alendronate)與瑞洛西吩（raloxifene)。 與本發明化合物合併使用之適當激素替補治療劑之實 例，包括雌激素（例如共輛雌激素）與雌二醇。 與本發明化合物合併使用之適當抗肥胖劑之實例，包括 奥麗斯特（orlistat)與aP2抑制劑（譬如在WO00/59506中所揭示 響· 者）。 與本發明化合物合併使用之適當抗焦慮劑之實例，包括 苯甲二II萆、羅拉吉片（lorazepam)、丁螺旋酮（buspirone)及經 p井（hydroxyzine)雙經蕃酸鹽。 與本發明化合物合併使用之適當抗增生劑之實例，包括 . 環孢素A、培克里他索（paclitaxel)、亞德里亞霉素；表硫爾 酮（epithilone)、順氯胺始及碳氯胺銘。 與本發明化合物合併使用之適當抗潰瘍及胃與食管回流 疾病劑之實例，包括發莫提定（famotidine)、瑞尼提定（ranitidine) 及歐美普吐（omeprazole)。 本發明化合物（意即第一種治療劑）併用至少一種其他治 療劑（意即第二種治療劑）之投藥，較佳係能夠提供功效優 點，勝過單獨之化合物與藥劑，較佳係同時允許使用較低 劑量之每一種。較低劑量會使副作用之可能性降至最低， 於是提供增加之安全限度。較佳係將至少一種治療劑以亞 治療劑量投藥。又更佳係將所有治療劑以亞治療劑量投藥。 140311 • 215- 201008930 亞治療係意㈣於被治療之症狀或疾病不能單獨獲得所要 治療效果之治療劑之量。增效組合係意謂該組合之所發現 作用，係大於個別藥劑單獨投予之總和。 本發明化合物亦可作為標準或參考化合物使用，例如在 涉及抑制凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa '版及/或血敷激肽 釋放酶之試驗或檢測中，作為品質標準或對照物。此種化 合物可被提供於市售套件中，例如供使用於涉及凝企酶、 因子Vila、IXa、xa、及/或血聚激肽釋放酶之醫藥研究 中例如，本發明化合物可在一項檢測中作為參考物使用， 以將其已知活性與具有未知活性之化合物比較。這將使實 驗者確保檢測係正確地進行，且提供比較基礎尤其是若 待測化合物為參考化合物之衍生物時。當發展新檢測或擬 案時，可使用根據本發明之化合物以測試其有效性。 本發明化合物亦可被使用於涉及凝血酶、因子νιι&、ιχ&、 Xa、XIa及/或血漿激肽釋放酶之診斷檢測中。例如，凝血 酶、因子Vila、IXa、Xa、版及/或血I激肤釋放酶在未知 試樣中之存在，可藉由添加有關聯之色原質受質，例如對 XIa因子之S2366，至一系列含有測試試樣及視情況選用之 其中一種本發明化合物之溶液中而測得。若pNA之產生被 發現於含有測试s式樣之溶液中，但於本發明化合物存在下 則未發現’則吾人推斷有XIa因子存在。 極端地有效且選擇性之本發明化合物，對於標的蛋白酶 具有Ki值低於或等於0_001处1，而對於其他蛋白酶大於或等 於(U/M，亦可被使用於涉及定量血清試樣中之凝血酶、 201008930 因子Vila、ixa、Xa、处及/或血漿激肤釋放酶之診斷檢測 中例如，IXa因子在血清試樣中之量，可於有關聯色原質 受質S2366存在下，經由以有效且選擇性之本發明仏因子 抑制劑，小心滴定蛋白酶活性而測得。 本發明亦涵蓋製造物件。於本文中使用之製造物件係意 欲包括但不限於套件與包裝。本發明之製造物件包含：⑷ 第一個容器；（b)醫藥組合物，位於該第—個容器内，其中 ¢0 、口物包3 ·第-種治療劑’丨包含：本發明化合物或 其藥學上可接受之鹽形式；及⑷包裝說明書，陳述該醫藥 組合物可用於治療血栓性插塞及/或炎性病症（如前文定 義）。於另一項具體實施例中’包裝插圖係陳述該醫藥組合 . 物可併用（如前文定義）第二種治療劑，以治療血栓性插塞 及/或炎性病症。製造物件可進一步包含：（d)第二個容器， 其中組件⑷與（b)係位於第二個容器内，而組件⑷係位於第 二個容器内或外部。位於第一個與第二個容器β，係意謂 _ 個別容器容納該項目在其邊界内。 第一個容器為用以容納醫藥組合物之貯藏器。此容器可 供製造、儲存、運輸及/或個別/整體銷售。第一個容器係 意欲涵蓋瓶子、廣口瓶、小玻瓶、燒瓶、注射器、管件（例 如供礼膏製劑用）或任何其他用以製造、容納、儲存或分配 醫藥產物之容器。 第二個容器為用以容納第一個容器與視情況選用之包裝 插圖者。第二個纟器之實例包括但不限於箱子（例如硬紙板 或塑膠）、板條箱、紙板盒、袋子（例如紙或塑膠袋）、小袋 140311 -217- 201008930 及衣囊。包震插圖可經由膠帶、膠、訂書針，以物理方式 貼附至第一個容器外側，或另一種貼附方法，或其可安置 於第二個容器内部，未使用貼附至第一個容器之任何物理 裝置。或者，包裝插圖係位在第二個容器外部。當位在第 一個谷器外部時，包裝插圖較佳係經由膠帶、膠、訂書針， 以物理方式貼附，或另一種貼附方法。或者，其可為曰鄰近 或接觸第二個容器外部，未以物理方式貼附。 包裝插圖係為標籤m標記物等敘述關於位在 該第一個容器内之醫藥組合物之資訊。所敘述之資訊經常 由控制其中製造物件欲被銷售領域之管理機構（例如美國 食品藥物管理局）決定。包裝插圖較佳係明確地敘述醫藥组 合物已被許可之適應徵。包裝插圖可由人們可於其上讀取 包含於其中或於其上之資訊之任何材料製成。包裝插圖較 佳為可印刷材料（例如紙、塑膠、硬紙板、荡、加黏著劑背 襯之紙或塑膠等）’於其上已形成所要之資訊( 塗敷）。 x 劑量與配方 本發明化合物可以口服劑型投藥，譬如片劑、膠囊（其每 一個係包含持續釋出或按時釋出配方）、丸劑、粉末、顆粒、 醜劑、ST劑、懸浮液、糖漿及乳 水孔化液。其亦可以靜脈内（大 丸剑或灌注劑）、腹膜腔内、皮 反卜次肌内形式投藥，全部均 使用一般熟諳醫藥技藝者所習知之劑型。其可單獨投举’ _ 但一般係伴隨著醫藥載劑投藥， ’、 料m仅樂4载劑係以所選擇之投 途役及標準醫藥實務為基礎作選擇。 、 140311 201008930 本發明化〇物之劑量服法當然係依已知因素而改變，譬 如特定藥劑之藥效特性及其投藥模式與途徑；接受者之物 種年齡I·生別、健康狀況、醫療症狀及體重；病徵之性 質與程度；共同治療之種類；治療頻率；s藥途徑、病患 之腎與肝功I及所要之作用。醫師或獸醫可決定並開立為 預防、抗衡或遏制血栓性插塞病症之進展所需要藥物之有 效量。 X下述作A般&引，各活性成份之每日口服劑量，當 用於所指示之作用日夺，其㈣每天係在約0001至麵毫克/ 公斤體重之間，較佳係在約001至100毫克/公斤體重之間， 而最佳係在約Μ至20毫克/公斤/天之間。靜脈内方式之最 .佳劑量範圍，在恒定速率灌注期間，為約i至約10毫克/公 斤/分鐘。本發明化合％ . “ 化口物可以早-日服劑量投藥，或總日服 可以每日二、三或四次之分離劑量投藥。 轉明化合物可經由局部使㈣當鼻㈣劑，以鼻内形 _ 4投樂’或經由經皮途徑，使用經皮皮膚貼藥。當以經皮 傳輸系統形式投藥時，劑量投藥在整個劑量服法;當然是 連續的’而非間歇性的。 化合物典型上係與適當醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑（於本 ::總稱為醫藥載劑)呈混合物投藥，該载劑係適當地針對 斤…投藥形式作選擇，意即口服片劑、膠囊、酿劑、 糖漿等，並與習用醫藥實務一致。 例如，對於呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言， 物成份可併用口服、無毒性、藥” j丧又之惰性載劑， 140311 219- 201008930 譬如乳糖、澱粉、蔗糖、葡 間词權〒基纖維素、硬脂酸鎂、 礙酸-約、硫酸飼、廿*ίξ» ^甘露醇、花楸醇等；對於呈液體形式 之口服投藥而言，口服蘂鉍+於π μ 弋 — 服樂物成伤可併用任何口服、無毒性、 藥學上可接受之惰性載劑，譬如乙醇、甘油、水等。再者， ^想要或必要時，亦可將適當黏合劑 '潤滑劑、崩解劑及 者色劑摻人混合物中。適當黏合劑包括澱粉、明膠，天然 糖類’譬如葡萄糖或純糖’玉米增甜劑，天然與合成膠 質’譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉 素 '聚乙二酵、壤類等。在此等劑型中使用之潤滑劑、= 括油酸納、硬脂酸納、硬脂酸镁、苯甲酸鈉、醋酸納、氣
化納等。崩解劑係包括但不限於殿粉、甲基纖維素、填脂、 膨土、蒼耳膠等。 S 本發明化合物亦可以微脂粒傳輸系統形式投藥譬如小 單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製自 多種磷脂類，譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。 本發明化合物亦可與作為可成為標的藥物载體之可溶性 聚合體結合。此種聚合體可包括聚乙烯基四氫吡咯酮、哌 喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥基乙基天門 冬胺醯胺酚或被棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯_聚離胺 酸。再者’本發明化合物可被偶合至可用於達成藥物受控 釋出之生物可降解聚合體種類’例如聚乳酸、聚乙醇酸、 聚乳SiL與聚乙醇酸之共聚物、聚己内醋 '聚經丁酸、聚 原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基醯化物及水凝膠之 交聯或兩性嵌段共聚物。 140311 -220· 201008930 適合投藥之劑型（醫藥組合物）’每劑量單位可含有約1 宅克至約100毫克活性成份。在此等醫藥組合物中，活性成 伤通吊係以約0 5_95重量％之量存在，以組合物之總重量為 基準。 明膠膠囊可含有活性成份與粉末狀載劑，譬如乳糖、澱 粕纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似稀釋劑可 用以製造壓縮片劑。片劑與膠囊兩者可被製成持續釋出產
物，以提供藥物之連續釋出，歷經數小時期間。壓縮片劑 可:呈糖塗覆或薄膜塗覆，以掩蓋任何令人不愉快之味道及 保護片劑隔離大氣，或經腸溶性物質塗覆，以在胃腸道中 提供選擇性崩解。 Π服投藥之液體劑型’可含有著色與矯味劑，以增加 病患接納性。 戌而《，水、適當油、鹽水、含水右旋糖（葡萄糖）及 相關糖溶液’以及二醇類，譬如丙二醇或聚乙二醇，係為 =經腸溶液之適當載劑。#非經腸投藥用之溶⑨，較佳係 含有活性成份之水溶性鹽、適當安定劑及若必要時使用之 緩衝物質。抗氧化劑，譬如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞 A酸，單獨或合併，係為適#安定劑。亦使用者為摔樣酸 ，其鹽類’以及職鋼。此外，非經腸溶液可含有防腐劑， 譬如氣化爷烧氧録、對經基苯甲酸甲S旨或丙f旨，及氯丁醇。 適备醫藥載劑係描述於戌鮝痹存學，次出版 公司，其為在此項領域中之標準參考書。 在本發明化合物併用其他抗凝血劑之情況下，例如，日 140311 •221 · 201008930 服劑量可為每千克病患體重約o.i至100毫克本發明化合物， 與約1至7.5毫克第二種抗凝血劑。對片劑劑型而言，本發 明化合物通常可以每劑量單位約5至1〇毫克之量存在，而第 二種抗凝血劑以每劑量單位約丨至5毫克之量存在。 在本發明化合物併用破壞血小板劑—起投藥之情況下， 以下述作為-般指引’典型上曰服劑量可為每千克病患體 重約0.01至25毫克本發明化合物與約5〇至15〇毫克破壞血小 板劑’較佳為約克本發明化合物與約⑴毫克破 壞血小板劑。 φφ 在本發明化合物併用溶解血栓劑一起投藥之情況下，典 型上日服劑量可為每千克病患體重約〇 ·!至】毫克本發明化 。物而在*解血栓劑之情況巾，溶解血栓劑當單獨投藥 時之常用劑量’可在伴隨著本發明化合物投藥時，被降低， 達約 70-80%。
—在兩種或多種前述第二種治療劑伴隨著本發明化合物; 樂之情況下，-般而言，各成份在典型日服劑量與典型$ 型中之量當合併投料之加成或增效作用 可相對於該藥劑當單獨捞a 4 田平倜孜樂時之常用劑量被降低。 特別是當以單一劑量單位楹 早位抚供時，在所合併活性成份d 間可能存在化學交互作用。 作用因此，當式I化合物與第二種》 療劑被合併在單一劑眚i + 剧量早位巾時，其係經職，以致雖_ 將活性成份合併在單—劑量 ^^ , 剤重皁位中，但活性成份間之物ΐ 接觸係被降至最低（意即被
β 碼ν )。例如，一種活性成份V 經腸溶性物質塗覆。藉由 合r玍塗覆其中一種活性成份， 140311 -222 - 201008930 不僅能夠使所合併活性成份間之接觸降至最低，而且能夠 控制其中一種此等成份在胃腸道中之釋出，以致使其中一 種此等成份不會在胃中釋出，而是在腸中釋出。活性成份 之一亦可以一種會影響在整個胃腸道中之持續釋出且亦用 以使所合併活性成份間之物理接觸降至最低之物質塗覆。 再者，此持續釋出成份可另外經腸溶性物質塗覆，以致使 此成份之釋出僅發生於腸中。又另一種處理方式係涉及組 QH 〇產物之调配，其中係將一種成份塗覆持續及/或腸溶性釋 出之聚合體，而另-種成份亦塗覆聚合體，譬如低黏度級 之羥丙甲基纖維素（HPMC)或其他如此項技藝中已知之適當 質以進步隔離活性成份。此聚合體塗層係用以形成 對於與另一種成份交互作用之額外障壁。 吏本心月組0產物成份間之接觸降至最低之此等以及其 他方式無論疋以單一劑型投藥或以個別形式投藥，但係 同時藉由相同方式，—旦明瞭本發明揭示内容後，均將為 驗 熟諸此藝者所立即明瞭。 *發月並* *限於藉由實例中所揭示特殊具體實施例之 处圍：實例係忍欲作為本發明少數方面之說明，且於功 相田之任何具體實施例係在本發明之範圍内。事實上， 孰本文中所不與所述者以外，本發明之各種修正，將為 =有關聯技藝者所明瞭，且係意欲落在隨文所附請求項 之fe圍内。 已引用許多表者咨极 _ >亏貝枓，其全部揭示内容已以其全文併於 本文。 、 140311 -223 -

Claims (1)

  1. 201008930 七、申請專利範圍：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯； 其中： 包含如所示環原子X與Y之環A係為雜芳基環； X為N或nr ; Y 為 N、NR、〇 或 s ; L係選自下列組成之組群：共價鍵、_c(=〇)n(r)_、 -N(R)_C(=0)·、-S(=0)2NR-及-N(R)S(=0)2-; Q 為 NR、s 或 ο ;
    各R係獨立為H、烷基、函烷基、環烷基、雜環基、芳 基、雜芳基或-(CR5R6)nW，其中w係選自下列組成之組群： 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、_c(=〇)nr5r6、€(=())〇Ιι4、 -OR4、-NR5r6 ; Rl係選自下列組成之組群：環烷基' 環烯基、雜環基、 •雜環烯基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、環烯基、 雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環在相鄰碳原子上含有 取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起 採用，以形成五至六員環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯 基、芳基或雜芳基； 140311 201008930 R與R3係各獨立選自下列組成之組群 基、環稀基、雜環基、雜環豨基、芳基、環燒 稀基m Γ 中當各該環烧基、環 :二:基、雜輪、芳基、雜芳基或芳氧基之、 =在相鄰碳原子上含有取代基時，該取代基可視； 況和㈣所連接之碳原卜起採用，以形成五至六員環= 基'壤稀基、雜環基、雜環稀基、芳基或雜芳基·或兀 R2與R3和彼等所顯示經連接之碳原子—起形成五至上 員環烷基、環烯基、雜環基、雜環稀基、芳基或雜 /、， 其中當各該環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、^基或 雜芳基環在相鄰碳原子上含有取代基時，該取代基可=情 況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五至六員環= 基'環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環； η為0-2 ;且 Ζ係選自下列組成之組群：η、鹵素、烷基、_OR4、-服5^ ' -NR5C(〇)R6 . -NRsC(0)0R6 ' -NR5 C(0)NR5 ; -NR5S(〇)2R6 . -NR5S(0)2N(R6)2 ； 各R4係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、-C(=〇)-雜 環基、-C(=0)NH烷基及-C(=0)N(烷基）2 ; 各R5與R6係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、-C(=〇) 烷基及-c(=o)o烷基； 其附帶條件是，式I化合物不為 140311 201008930
    2·如請求項丨之化合物，其中χ為N，且Y為NR。 3·如請求項1之化合物，其中X為NR，且Y為N。 4.如凊求項1之化合物，其中環a為p比哇基。 5·如凊求項1之化合物，其中Q為NR。 6.如請求項1之化合物，其中q為〇。 參® 7.如請求項1之化合物，其中l為共價鍵。 8. 如請求項1之化合物，其中η為〇。 9. 如請求項1之化合物，其中η為1。 10. 如凊求項1之化合物，其中ζ係選自下列組成之組群： • -〇R4、-NR5R6、-NR5C(0)R6、-NR5C(0)0R6、-NR5C(0)NR5R6 ; -NR5 S(〇)2 R6 及 _nr5 S(〇)2 N(R6 )2 〇 1L如請求項10之化合物，其中Z為-OR4。 12. 如請求項2之化合物，其中γ係選自下列組成之組群： 胃π NH、N(甲基）、N(乙基）、N(苄基）及N(4-甲氧基苄基）。 13. 如凊求項3之化合物，其中X係選自下列組成之組群： NH、N(甲基）、N(乙基）、N(苄基）及N(4-甲氧基苄基）。 14. 如請求項η之化合物，其甲z係選自下列組成之組群： ΟΗ、甲氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氧基、苄氧基、_OC(=〇)_N(烷 基）2、-oc(=o)-烷基及-OC(=0>雜環基。 15. 如請求項1之化合物，其中R係選自下列組成之組群：Η、 CH3 ' -CH2CH3 ' -CH2-CF3 ' -CH2CH2OCH3 ' -CH2 CH2 CH2 OCH3 ' 140311 201008930 -CH2-苯基、-CH2-(2-氟苯基）、-CH2-(2-甲氧苯基）、_Ch2_(4· 曱氧苯基）與-ch2-笨基-苯基及-ch2cf3。 16.如請求項1之化合物，其中Ri為芳基。 17·如請求項16之化合物，其中該R1芳基為苯基，其係視情況 被一至四個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組 群.亂基、鹵基、烧基、稀基、-烧基-芳基、胺基烧基、_ 烷基-nr5c(=o)or4、-烧基-S(=0)2-芳基、芳基-s(=0)2_烧基、 -NR5-C(=0)-烧基、-nr5s(=o)2-芳基、-烧基 _nr5s(=〇)2_烧基、 炫!基-NR5 C(=0)NR5 -烧基、-烧基-NR5 C(=〇)NR5 -芳基、_烧基 _ 雜^'基、-烧基-雜環基、-NR5 C(=0)NR6芳基、-燒基_nr5 c(=〇) 烧基、-炫基-NR5 C(=0)芳基、經烧基 '烧氧统基、_烧基、 烧氧基、鹵烧氧基、芳基、雜芳基、環烧基、雜環基、 -NR5R6、-SR4及-C(0)NR5R6，其中當該Ri苯基之各該芳基、 雜芳基、環烷基及雜環基取代基在相鄰碳原子上含有取代 基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採 用，以形成五至六員環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、 芳基或雜芳基環。 18.如請求項14之化合物，其中該R1苯基係視情況被一至四個 取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、溴 基、氣基、曱氧基、-nh2、-nh-c(=o)-ch3、-nhs(=o)2-苯基、 -ch=ch2、-c(h)(ch3)(oh)、-c(=o)nh2、-ch2oh、-CH2OCH2CH3 、-CH2NH2、-CH2NHC(=0)OCH3 、-CH2S(=0)2-苯基、 -CH2NHS(=0)2CH3、-CH2NHC(=0)NH(乙基）、-NHC(=0)NH(苯 基）、-CH2NHC(=0)NH(苯基）、三唑基、-(1，2,3-三唑基）、 140311 -4 · 201008930 -CH2-(1，2,3-三唑基）、-CH2NHC(=0)CH3、-CH2NHC(=0)-苯基、 2- 甲氧基吡啶基-、嘧啶基、-说啶基-C(=0)NHCH3、-吡啶基 -C(=0)NH2、-吡啶基-CN、二甲氧基吡啶基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、吡啶基、-CH2-六氫吡啶、苯基、苄基、 環丙基、-NHC(=0)CH3、-CH2-六氫吡啶基、甲基、乙基、正 -戊基、正-丁基、正-丙基、環戊基、環己基、3-乙基苯基、
    3- 曱基苯基-、2-甲氧基苯基-、3-曱氧基苯基-、4-甲氧基苯 基-、（3-胺基甲基）苯基-、3-三氟甲基苯基-、3,5-二曱基苯 基-、4·曱基苯基-、3-氯苯基-、4-氯苯基-、2-氰基苯基-、 3-氰基苯基-、4-氰基苯基、2-(C(=0)NH2)苯基-、3-(C(=0)NH2) 苯基—、4-(C(=0)NH2)苯基-、3-甲磺醯基苯基-、4-曱磺醯基 苯基-、3-三氟甲氧基苯基-、4-三氟曱氧基苯基-' 2-氣苯 基-、3,5-二氯苯基-、3,5-二甲氧基苯基-、3,4-二羥苯基-、 苯基-(4-(S(0)2NH2)、-苯基-(4-(S(0)2NHCH3)、-苯基 -(4-(8(0)2(：113)、苯基-(4-(8(0)2：^((：113)2)、-苯基-(4-(€=0)>^013) 、-苯基-(4-(C=0)N(CH3)2)、-CH2-P比 α坐基、-CH2-嗎福 p林基、 -ch2-n(ch3)ch2ch2och3、-ch2-六氫吡啫基-c(=o)ch3、-ch2- 六氫吡畊基-曱基、-苯基-S(=0)2-CH3、-CH2CH2pheyb N-六氬 0
    p比0定嗣、N-四氫p比π各酮，
    19.如請求項1之化合物，其中R〗為雜芳基。 20·如請求項19之化合物，其中該R1雜芳基為吡啶基，其係視 情況被一至四個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之 140311 -5- 201008930 組群：氰基、_基、烷基、羥烷基、烷氧烷基、齒烷基、 烷氧基 '鹵烷氧基、-C(0)NR5R6、-NR5R6、雜環基、芳基、 雜芳基、環烷基、-SR4及-烧基芳基。 21. 如請求項20之化合物，其中該R1吡啶基係視情況被一至四 個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、 溴基、氣基、曱氧基、苯基、-C(=0)NH2、-CH2OH及 -ch2och2ch3。 22. 如請求項i之化合物，其中R2與r3和彼等所顯示經連接之 碳原子一起形成六員芳基’其中當該六員芳基在相鄰碳原 子上含有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳 原子一起採用，以形成五至六員環烷基、環烯基、雜環基、 雜環烯基、芳基或雜芳基環。 23. 如請求項22之化合物，其中該六員芳基為苯基，其中該苯 基在相鄰碳原子上含有取代基，且其中該取代基和彼等所 連接之碳原子一起形成五員雜環基。 24. 如請求項22之化合物’其中該六員芳基為苯基，其係視情 況被一至四個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組 群：基、烷基、胺基烷基、_CR5R6NR5R6、齒烷基、烷 氧基、鹵烧氧基、氰基、經基、經烧基' _C(〇)nr5 R6、 -C(=NR5 )N(R6 )2 及-C(0)0R4 〇 25. 如請求項24之化合物，其中該苯基係視情況被一至四個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：甲基、_C(CH3 )3、 -CI^NH2、氯基、氟基、溴基、羥基、羥曱基、甲氧基' 乙氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、氰基、、 140311 201008930 -c(o)nhch3 、-c(o)n(ch3)2 、-C(=NH)NH2 、 -C(0)OH 、 -c(o)〇ch2 ch3 及-c(o)och3。 26. 如請求項1之化合物，其中R2與R3和彼等所顯示經連接之 碳原子一起形成六員雜芳基，其中當該六員雜芳基在相鄰 碳原子上含有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接 之碳原子一起採用，以形成五至六員環烷基、環烯基、雜 環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環。 27. 如請求項26之化合物，其中該六員雜芳基為吡啶基，其係 視情況被一至四個取代基取代，取代基獨立選自下列組成 之組群：鹵基、烧基、胺基烧基、鹵烧基、烧氧基、鹵院 氧基、氰基、羥基、-c(o)nr5r6、-C(=NR5)N(R6)2 及-C(0)0R4。 28. 如請求項27之化合物，其中該吡啶基係視情況被一至四個
    取代基取代，取代基選自下列組成之組群：甲基、 -C(CH3)3、氯基、氟基、溴基、羥基、甲氧基、乙氧基、 三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、-CH2NH2、-C(0)NH2、 -C(0)NHCH3 、 -C(0)N(CH3 )2 、-C(=NH)NH2 、 -C(0)OH 、 -c(o)och2 ch3 及-c(o)och3。 29. 如請求項1之化合物，其中R2與R3和彼等所顯示經連接之 碳原子一起為
    30.如請求項1之化合物，其中R2與R3和彼等所顯示經連接之 140311 201008930 碳原子一起為 R'N 其中R’係選自下列組成之組群：Η、烷基、_C(==Q) ^ -C(=0)0烷基、_c(=〇)烧基-芳基及·〇：(=〇)芳基。 ^基、 經連接 之 31，如請求項1之化合物，其中R2與R3和彼等所顯示 碳原子一起為
    处如請求項！之化合物，其中RqR3和彼等所顯示經連接之 碳原子— 起為
    〆 33·如請求項1之 碳原 起為 化合物’其中R2與R3和彼等所顯示 經連接 之 34.如請求項！ 為Η 〇
    而另一個 140311 201008930 35. 如請求項34之化合物，其中該R2或R3芳基為苯基，其係視 情況被鹵基取代。 36. 如請求項35之化合物，其中該R2或R3芳基為苯基，其係視 情況被氯基取代。 37. 如請求項1之化合物，其中式I化合物係選自下列組成之組
    - (R7>14 (ΙΑ), (R7)l-4 (IB),
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中各R7係獨立 選自下列組成之組群：氫、鹵基、烷基、胺基烷基、羥烷 基、鹵烷基、烷氧基、-烷基-0-羥烷基、鹵烷氧基、氰基、 羥基、-C(0)NR5R6、-C(=NOR5)N(R6)2、-C(=NR5)N(R6)2 及 -C(0)OR4、-烷基-nr5c(=o)or4、-烷基-s(=o)2-芳基、-烷基 -NR5 S(=0)2 -烷基、-烷基-NR5 C(=0)NR5 -烷基、-烷基-雜芳基、 140311 -9- 201008930 -燒基-雜環基、-烷基—NRScpo)烷基、-烷基-NR5C(=〇)芳基、 烷氧烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-NR5R6、_SR4 及-C(0)NR5R6。 示 之化合物，其中式I化合物係以式（IE)化合物表
    38*如請求項1 (IE) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中各R7係獨立 選自下列組成之組群：氫、鹵基、烷基、胺基烷基、羥烷 基、i炫•基、烧氧基、南烷氧基、氰基、經基、_c(〇)nr5於 及-C(0)0R4 〇
    H〇3u 201008930
    140311 -11 - 201008930
    140311 12- 201008930
    140311 -13- 201008930
    140311 -14- 201008930
    140311 -15 - 201008930
    140311 16- 201008930
    140311 17- 201008930
    140311 18· 201008930
    140311 -19- 201008930
    140311 -20- 201008930
    140311 •21， 201008930
    140311 -22- 201008930
    140311 -23- 201008930
    140311 -24- 201008930
    140311 25- 201008930
    140311 26- 201008930
    140311 -27- 201008930
    140311 -28- 201008930
    140311 -29- 201008930
    140311 ·30· 201008930
    140311 • 31 · 201008930
    140311 32- 201008930
    140311 •33- 201008930
    140311 -34- 201008930
    140311 35- 201008930
    140311 -36- 201008930
    140311 •37- 201008930
    140311 38- 201008930
    140311 -39- 201008930
    140311 -40- 201008930
    140311 -41 - 201008930
    140311 • 42- 201008930
    140311 • 43 201008930
    140311 -44- 201008930
    140311 -45- 201008930
    140311 • 46- 201008930
    140311 -47- 201008930
    140311 -48- 201008930
    140311 -49- 201008930
    140311 50 · 201008930 HN. h2n' HN H2N \ h〇^〇S) o^rvi^ HN H2N N-N ,〇H WrV^xQ 0又C 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯， 物40.如請求们之化合物，呈單離與純化形9式。其中Bn =爷基。 41.種醫藥組合物，其包含至少一種如譜本 式袁Μ皿 ，項1之化合物， 成其柰予上可接受之鹽、溶劑合 卜0Γ # > x a曰及至少一種藥學 上了接跫之載劑。 種/σ療稭由IXa因子所媒介病症或疾病之方法其包括 子有需要之病患投予治療上有效量之如請求項1之化合 物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 43. ^ τκ 項42之方法，其中該病症或疾病為血检性插塞病 症。 140311 •51· 201008930 44· 一種治療血栓性插塞病症之方法，其包括··對有需要之病 患投予治療上有效量之如請求項化合物，或其藥學上 可接受之鹽、溶劑合物或酯。 45. 如請求項44之方法，其中血栓性插塞病症係選自下列組成 之組群：動脈心血管血栓性插塞病症、靜脈心血管血栓性 插塞病症及在心室中之血栓性插塞病症。 46. 如請求項44之方法，其中血栓性插塞病症係選自不安定絞 痛、急性冠狀徵候簇 '心房纖維顫動、首次心肌梗塞、復 發心肌梗塞、絕血性猝死、短暫絕血性發作、中風、動脈 粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血 栓形成、血栓性靜脈炎、動脈插塞、冠狀動脈血栓形成、 大腦動脈血栓形成、大腦插塞、腎臟插塞、肺插塞及由於 以下所造成之血栓形成，⑷彌補瓣膜或其他植入物，⑼ 留駐在内之導管’⑷血管支架，⑷心與肺分流，⑷血液 透析，或（f)其他程序，其中血液係曝露至會促進血栓形成 之人工表面。 47. 如請求項44之方法，其進一步包括對該病患投予抗凝血 劑’獨立選自下列組成之組群：凝金酶抑制劑、凝血酶受 體（驗·1)拮抗劑、不同於如請求項1之化合物之DCa因子抑 制劑Vila因子抑制劑、vma因子抑制劑、&因子抑制劑、 Aspirin® 及 Plavix® 〇 如明长項47之方法’其中該Ιχ&因子抑制劑係選自下列組 成之組群·單株抗體、合成活性位置.經阻斷競爭性抑制 劑、口服抑制劑及阿普塔體（啤_一。 140311 201008930 49. 一種式II化合物
    式II 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯； 其中： m &含如所示環原子χι與y1之環b係為雜芳基環； X1為Ν或NR ; Υ1 為 Ν、NR、〇 或 S ; L·1係選自下列組成之組群：_c(=〇)N(R)_、__々_、 • -S(=〇)2 nr-及-n(r)s(=o)2 -; . 各尺係獨立為Η或烷基； R10係選自Τ列組成之組群：環烧基、環烯基、雜環基、 #裱烯基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、環烯基、 _ #環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環在相鄰碳原子上含有 取代基時’該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子—起 抓用’以形成五至六員環烧基、環烯基、雜環基、雜環稀 基、芳基或雜芳基； R11係選自下列組成之組群：環烷基、環烯基、雜環基、 雜環稀基、芳基及雜芳基，其中當各該環烧基、環稀基、 雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環在相鄰碳原子上含有 取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起 140311 -53· 201008930 採用，以形成五至六員環烷基、環稀基、雜環基、雜環烯 基、芳基或雜芳基； m 為 0-2 ; Z1係選自下列組成之組群：_〇R4、_nr5r6、_nr5 、 -NR^C(〇)〇R6 , -NR5C(0)NR^R6 ； -NR5S(0)2R6 . -NR5S(0)2N(R6)2 ; R4為H或烧基；且 各R5與R6係獨立選自1_1與烷基所組成之組群； 、其附帶條件是：⑴當Ri 1為苯基時，該苯基係為未經取 代或被-(C=NR)NR2以外之基團取代，與⑻當。為經由氮原 子連結至B環之_N(R)C(=0)-時，RH不為未經取代之苯基。 50. 如明求項49之化合物，其中χΐ為n，且γΐ為顺。 51. 如請求項49之化合物，其中X1為NR，且γΐ為Ν。 52. 如請求項49之化合物，其中L1為-N(R)C(=0)-或-C(=〇)N(R)-。 53_如°月求項52之化合物，其中L1為-N(R)C(=0)-。 54.如°月求項53之化合物，其中L1為-NHC(=0)-。 55_如請求項49之化合物，其中Rl〇為芳基。 56·如晴求項55之化合物，其中該尺1〇芳基為苯基，其係視情 況被至四個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： 氰基、_基、烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、烷氧基、 函烧氧基及-C(〇)NR5 R6。 •如叫求項56之化合物，其中該Ri 〇苯基係視情況被一至四 個取代基取代，取代基選自氣基與曱氧基所組成之組群。 如叫求項50之化合物，其中γι係選自π與N(芊基）所組成 之組群。 1403II 201008930 59.如請求項51之化合物’其中χΐ係選自下列組成之組群： _、Ν(甲基）、Ν(乙基）、Ν(芊基）及Ν(對-甲氧基苄基）。 60·如請求項49之化合物，其中m為0。 61. 如請求項49之化合物，其中Z1為OR4。 62. 如請求項61之化合物，其中ζι係選自下列組成之組群： OH、甲氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氧基及芊氧基。 63. 如請求項52之化合物，其中Ri 1為芳基。
    64. 如請求項63之化合物，其中該Rn芳基為苯基其係視情 況被一至四個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組 群.氰基、烧基、-烧胺基、_〇R4、、 _C(=〇)NR5 R6 及-NR5 c(=〇)芳基。 65. 如請求項64之化合物，其中該Rl丨芳基為苯基，其係視情 況被一至四個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組 群：氛基、-ch2nh2、經基、曱氧基、_NH2、、 名(=〇_2、_nhC(=0)(被苯基、辛基及辛氧基部份基團取代 之吡唑基）及-NHC(=0)CH3。 66‘如請求項49之化合物G其中式π化合物為式Μ化合物：
    包含如所示環原子^與^之環B係為雜芳基環 X1為N或NR ; 140311 •55· 201008930 Y1 為 N、NR、〇 或 S ; L1係選自下列組成之組群：-C(=0)N(R)-、_N(R)_c(=〇y、 -s(=o)2nr-及-N(R)S(=0)2-; G 為 OR 或 NRR' 各R係獨立為H或烷基； R1係選自下列組成之組群：Η、烷基、-C(=0)烷基、_c(=〇) 鹵烷基及-C(=〇)雜芳基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵基、烷基、胺 基烧基、齒炫基、烧氧基、鹵烧氧基、氰基、羥基、 -C(0)NR5 R6、_C(=NR5 )N(R6 )2 及-C(〇)〇R4 ; R10係選自下列組成之組群·‘環烷基、環烯基、雜環基' 雜環烯基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、環烯基、 雜環基、雜環烯基、芳基或雜芳基環在相鄰碳原子上含有 -取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起 採用，以形成五至六員環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯 基、芳基或雜芳基； «1 為 0-2 ; (3 Z1係選自下列組成之組群：_0R4、_NRs R6、_nr5 c(〇)r6、 NR C(〇)〇R6 . -NR5C(0)NR5r6 ； -NR5S(0)2R6 > -NR5S(0)2N(R6)2 ; R4為H或院基；且 各R與R6係獨立選自H與燒基所組成之組。 • %求項66之化合物，其中L1為-N(R)C(=0)-，其係經由Li 之-C(=〇)_連結至B環。 68·如譜书 /員66之化合物，其中各r7係獨立選自下列組成之組 140311 -56- 201008930 群：曱氧基、氰基及-c(=o)nh2。 CO 69·如請求項49之化合物，其係選自下列組成之組群：
    140311 •57- 201008930
    140311 58- 201008930
    140311 59- 201008930
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 70·如請求項49之化合物，呈單離與純化形式。 71 · —種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項49之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，及至少一種藥學 上可接受之載劑。 140311 -60- 201008930 72.種冶療藉由IXa因子所媒介病症或疾病之方法，其包括 對有需要之病患投予治療上有效量之如請求項奶之化合 物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 73_如請求項72之方法，#中該病症或疾病為血栓性插塞病 症0 74·-種治療血栓性插塞病症之方法，其包括：對有需要之病
    患投予治療上有效量之如請求項49之化合物，或其藥學上 可接受之鹽、溶劑合物或酯。 75’如凊求項74之方法’其中血检性插塞病症係選自下列組成 之、且群.動脈心血管血栓性插塞病症、靜脈心血管血栓性 插塞病症及在心室中之血栓性插塞病症。 76.如响求項74之方法，其中血栓性插塞病症係選自不安定絞 痛、急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、首次心肌梗塞 '復 發〜肌梗塞、絕血性猝死、短暫絕血性發作、中風、動脈 粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血 栓开y成、血栓性靜脈炎、動脈插塞、冠狀動脈血栓形成、 大腦動脈血栓形成、大腦插塞、腎臟插塞、肺插塞及由於 以下所造成之血栓形成，⑷彌補瓣膜或其他植入物，⑼ 留駐在内之導管，（牡管支架，⑷心與肺分流，（e)血液 透析，或（f)其他程序，其中血液係曝露至會促進血栓形成 之人工表面。 77.如請求項74之方法，其進一步包括對該病患投予抗凝血 劑，獨立選自下列組成之組群：凝血酶抑制劑、凝血酶受 體（PAR-1)拮抗劑、不同於如請求項丨之化合物之Ka因子抑 140311 -61 - 201008930 制劑、Wa因子抑制劑、VIIIa因子抑制劑、&因子抑制劑、 Aspirin® 及 Plavis®。 爪如請求項77之方法，其中該IXa因子抑制劑係選自下列組 成之組群：單株抗體、合成活性位置'經阻斷競爭性抑制 劑、口服抑制劑及RNA阿普塔體（aptamei_p 79. —種式ΠΙ化合物
    Ο
    式川 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯； 其中： R15為芳基’其中當該芳基在相鄰碳原子上含有兩個取 代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採
    用，以形成五至六員環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、 芳基或雜芳基； Rl 6係選自下列組成之組群：經稠合至苯環之五-或六· 員雜芳基、喹啉冬酮及經稠合凝至五_或六-員雜芳基之苯 基，其附帶條件是，當R"為經稠合至吼。定環之苯基時， 則Rl 5為未經取代之芳基；且 各R17與係獨立為11或烷基。 80. 如請求項79之化合物，其中尺^與以8係各為η。 81. 如請求項80之化合物’其中該Rl5芳基為苯基其係為未 140311 •62- 201008930 經取代或被一至四個取代基取代，取代基選自下列組成之 組群：氰基、_基、烷基、羥烷基、烷氧烷基、_烷基、 烷氧基、鹵烷氧基及-C(0)NR5R6，其中圮與尺6係獨立為Η 或烷基。 82.如請求項81之化合物，其中該R15芳基為未經取代之苯基。 83·如請求項79之化合物，其中R16為苯并咪唑基。 84.如請求項79之化合物，其中式III化合物為式ΙΙΙΑ化合物：
    R為Η或烧基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：氫、齒基、烷基、胺 、元基 _烧基、炫*氧基、ώ烧氧基、氰基、經基、 -C’ R6、-C(=NR5輝6 l及，R4，其中圮為η或烷基， 且R5與R6係各獨立為Η或烷基；且 各R17與R18係獨立為Η或烷基。 85. 如請，項84之化合物，其中各尺7係獨立選自下列組成之组 群.虱、氯基、氰基、氟基、三氟甲基、曱氧基、_c(=〇)NH2 ' -C(=0)〇CH2 CH3 及-C(=NH)NH2。 86. 如請求項79之化合物，其中㈣化合物為式i冊化合物： 140311 •63- 201008930
    R為Η或烷基； 各R7係獨立選自下列組成之組群··氫、鹵基、烷基、胺 基烧基、_烷基、烷氧基、齒烷氧基、氰基、羥基、 -C(0)NR5 R6、_C(=NR5 )N(R6 )2 及 _c(〇)〇r4，其中 r^h 或烷基， 且R5與R6係各獨立為Η或烷基；且 各R1 7與Ri 8係獨立為Η或烷基。 87. 如凊求項79之化合物’其中式πΐ化合物為式me化合物：
    R為Η或烷基；
    鹵基、烷基、胺 各R7係獨立選自下列組成之組群：氫 140311 -64 · 201008930 基炫基、_烧基、烧氧基、_烧氧基、氮基、經基、 C(0)NR5 R6、_C(=NR5 )N(R6 )2 及·◦(opW ’ 其中 R^H 或烷基， 且R5與R6係各獨立為Η或烷基； 各R1 7與Ri 8係獨立為Η或烷基；且 R1 9為烷基。 88_如請求項79之化合物，其中式ΙΠ化合物為式IIID化合物：
    式 IIID • 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中： 各R7係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵基、烷基、胺 ^ 基烷基、齒烷基、烷氧基、_烷氧基、氰基、羥基、 ' R6、_C(=NR5 )n(r6 )2 及 _c(〇)〇r4，其中 r4 為 η 或院基， 且R與R6係各獨立為Η或燒基；且 各1117與R18係獨立為Η或烷基。
    140311 -65- 201008930
    140311 -66- 201008930
    或其藥學上可接成少成 ⑽“ 溶劑合物或酯。 90·如麵求項乃之化合 9L-種醫藥έ “ 呈早離與純化形式。 徑晉藥組合物，其包合$小 少一種如請求項79之化合物， 上可接受之載劑。 物或酿，及至少-種藥學 ===由IXa因子所媒介病症或疾病之方法，其包括 :要之病患投予治療上有效量之如請求項79之化入 或其樂學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 σ 93.如請求項92之方法，其中該病症或 症。 及疾病為血栓性插塞病 140311 •67- 201008930 94.種/α療金栓性插塞病症之方法，其包括··對有需要之病 患投予治療上有效量之如請求項79之化合物，或其藥學上 可接受之鹽、溶劑合物或酯。 95·如請求項94之方法，其中血栓性插塞病症係選自下列組成 之組群：動脈心血管血检性插塞病症、靜脈心血管血检性 插塞病症及在心室中之血栓性插塞病症。 96. 如凊求項94之方法，其中血栓性插塞病症係選自不安定絞 痛、急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、首次心肌梗塞、復 發心肌梗塞、絕血性猝死 '短暫絕血性發作、中風、動脈 粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病 '靜脈血栓形成、深靜脈血 栓形成血栓性靜脈炎、動脈插塞、冠狀動脈血栓形成、 大腦動脈血栓形成、大腦插塞、腎臟插塞、肺插塞及由於 以下所造成之血栓形成，⑷彌補瓣膜或其他植入物，（b) 留駐在内之導管，⑷血管支架，⑷心與肺分流，⑷血液 透析，或（f)其他程序，其中血液係曝露至會促進血栓形成 之人工表面。 97. 如請求項94之方法，其進一步包括對該病患投予抗凝血 劑，獨立選自下列組成之組群：凝血酶抑制劑、凝血酶受 體（PAR-1)拮抗劑、不同於如請求項丨之化合物之因子抑 制劑、Vila因子抑制劑、villa因子抑制劑、Xa因子抑制劑、 Aspirin® 及 piavix® 〇 98. 如請求項97之方法，其中該IXa因子抑制劑係選自下列組 成之組群：單株抗體、合成活性位置_經阻斷競爭性抑制 劑、口服抑制劑及RNA阿普塔體（aptamer)。 140311 •68- 201008930 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    X1—Y1 R11- R10 (CR2)mZ1 式II;
    〇 式III 140311
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