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WO2014082578A1 - 杂芳基炔烃化合物及其应用 - Google Patents

杂芳基炔烃化合物及其应用 Download PDF

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WO2014082578A1
WO2014082578A1 PCT/CN2013/087944 CN2013087944W WO2014082578A1 WO 2014082578 A1 WO2014082578 A1 WO 2014082578A1 CN 2013087944 W CN2013087944 W CN 2013087944W WO 2014082578 A1 WO2014082578 A1 WO 2014082578A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
halogen
membered
compound
fluorenyl
Prior art date
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Application number
PCT/CN2013/087944
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English (en)
French (fr)
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王勇
赵立文
张迪
吴峰
毕胜
高毅平
陈洪彬
陈宏雁
张仓
南阳
刘阳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to AU2013351622A priority patent/AU2013351622A1/en
Priority to US14/441,190 priority patent/US9255107B2/en
Priority to HK15108798.0A priority patent/HK1208438A1/zh
Priority to JP2015544339A priority patent/JP2016500118A/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of chemical medicine, and specifically relates to a compound having a heteroarylalkyne structure or a salt thereof, a stereoisomer, an N-oxide, a solvate or a prodrug thereof, and a pharmaceutical composition containing the same and The use of these compounds or compositions in the preparation of pharmaceuticals. Background technique
  • Protein tyrosine kinases are a class of proteinases that catalyze the phosphorylation of phenolic hydroxyl groups on a variety of protein tyrosine residues, thereby activating functional proteins. Protein tyrosine kinases (PTKs) play an important role in the signaling pathways in cells, regulating a series of biochemical processes such as cell growth, differentiation, and death. Abnormal expression of a protein tyrosine kinase can lead to disturbances in cell proliferation regulation, which in turn leads to tumorigenesis. In addition, the abnormal expression of protein tyrosine kinase is also closely related to tumor invasion and metastasis, tumor angiogenesis, and tumor chemotherapy resistance.
  • Imatinib mesylate the first molecularly targeted protein tyrosine kinase inhibitor, competitively inhibits the binding site of adenosine triphosphate (ATP) to thymidine kinase (TK) receptor (eg KIT), block TK phosphorylates, thereby inhibiting signal transduction, and inhibits kinase-associated KIT mutations and wild-type KIT, and has therapeutic effects on various types of cancer.
  • ATP adenosine triphosphate
  • TK thymidine kinase receptor
  • Imatinib inhibits Bcr-Abl tyrosine kinase at the cellular level in vitro and in vivo, selectively inhibits Bcr-Abl positive cell lineage, Philadelphia chromosome positive (Ph+) chronic myeloid leukemia (CML) and acute lymphoid Cell proliferation in cell leukemia patients induces apoptosis.
  • imatinib also inhibits platelet-derived growth factor (PDGF) receptors, stem cell factor (SCF), and tyrosine kinases of the c-Kit receptor, thereby inhibiting cell behavior mediated by PDGF and stem cell factors.
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • SCF stem cell factor
  • CML chronic myeloid leukemia
  • GIST malignant gastrointestinal stromal tumor
  • imatinib resistance has ignited a wave of research and development of a new generation of tyrosine kinase inhibitors.
  • the AP24534 developed by Ariad solves this problem better.
  • the object of the present invention is to develop a novel class of protein kinase inhibitors having a heteroaryl alkyne structure, which can inhibit multiple targets such as Bcr-Abl and SRC, and can have a good inhibitory activity against T315I mutant resistance enzymes.
  • the present invention provides a compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof
  • Another object of the invention is to provide a process for the preparation of a compound of formula I according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof.
  • a further object of the invention is to provide a combination comprising a compound of formula I according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier And a compound comprising a compound of formula I of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof, and another protein or protein tyrosine kinase inhibition Composition of the agent.
  • a further object of the present invention is to provide a compound of the formula I according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystallization or prodrug thereof, for treating and/or preventing a tumor, And the use of a compound of formula I according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of a tumor.
  • the present invention provides a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof,
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, NHC(O)- Instruction manual
  • Z is selected from (CH 2 ) n or 0, wherein n is selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • A is selected from the group consisting of five-membered, six-membered, seven-membered, and eight-membered nitrogen-containing heterocyclic groups;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, anthracenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrazine, amino, monoalkylamino, dialkylamino
  • X is selected from C(R 4 ) and NH
  • Y is selected from N and NH
  • X is C(R 4 )
  • Y is NH
  • R4 is selected from the group consisting of H, N0 2 , halogen, fluorenyl, halogenated fluorenyl, -CN;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, anthracenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN; and R 6 is selected from H, anthracenyl.
  • the compounds of the invention are compounds of formula I, and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n , wherein n is selected from 0, 1, 2, 3;
  • A is selected from a five-membered, six-membered nitrogen-containing heterocyclic group, preferably selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrroleyl, wherein the substituent is selected from an alkyl group, Hydroxy, hydroxydecyl, alkoxy, amino, monoalkylamino, bis-decylamino, aminoacyl, decylaminoacyl, arylaminoacyl, heteroarylaminoacyl, aryl, 3 ⁇ 4 fluorenyl, halogenated Alkoxy group;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d 6 fluorenyl, d 6 methoxy, halogenated d 6 fluorenyl, halogenated d 6 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN; preferably g H, d_ 3 fluorenyl, d_ 3 alkoxy, halogenated d 3 alkyl, halogenated d 3 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN; further preferably selected from 11, methyl, ethyl, propyl Base, isopropyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine; Instruction manual
  • R 3 is selected from the group consisting of H, amino, monodecylamino, bisalkylamino; H, amino, mono- 6 alkylamino, bis- 6 ⁇ amino; further preferably selected g H, amino, mono d- 3 ⁇ amino, 3 ⁇
  • the amino group is further preferably selected from the group consisting of H, amino, methylamino and dimethylamino.
  • the compounds of the invention are compounds of formula I, and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is -NHC(O) ⁇ -
  • Z is selected from (CH 2 ) n , wherein n is selected from 0, 1, 2, 3;
  • A is selected from a five-membered, six-membered nitrogen-containing heterocyclic group, preferably selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrroleyl, wherein the substituent is selected from an alkyl group, Hydroxy, hydroxydecyl, alkoxy, amino, monoalkylamino, bis-decylamino, aminoacyl, decylaminoacyl, arylaminoacyl, heteroarylaminoacyl, aryl, 3 ⁇ 4 fluorenyl, halogenated Alkoxy group;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d- 6 fluorenyl, d- 6 methoxy, halo d- 6 fluorenyl, halogenated d- 6 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN; H, d_ 3 fluorenyl, _ 3 alkoxy, halogenated d 3 alkyl, halogenated d 3 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen-CN; further preferably selected from 11, methyl, ethyl , propyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine
  • the compounds of the invention are compounds of formula I, and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n or 0, wherein n is selected from 0, 1, 2, 3;
  • A is selected from a five-membered, six-membered nitrogen-containing heterocyclic group, preferably selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrroleyl, pyrrole a group, an imidazolyl group, a pyridyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of a fluorenyl group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a decyloxy group, an amino group, a monodecylamino group, a bis-decylamino group, an aminoacyl group, a decylamino group, an aryl group Aminoacyl, heteroarylaminoacyl, halogen, halodecyl, halodecyloxy;
  • -CN preferably selected from the group consisting of 11, d 3 fluorenyl, d 3 decyloxy, halogenated d 3 fluorenyl, halogenated d 3 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN; g H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d 6 fluorenyl, d 6 methoxy, halo- 6 fluorenyl, halogenated d 6 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN; preferably selected from 15, d — 3 fluorenyl, d— 3 alkoxy, halogenated d— 3 fluorenyl, halogenated d 3 methoxy, —OH, —NH 2 , halogen—CN; further preferably selected from 11, methyl, ethyl , propyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine;
  • R 4 is selected from the group consisting of H, N0 2 , halogen, d- 6 fluorenyl, halogenated d 6 alkyl, -CN; preferably selected from the group consisting of H, N0 2 , halogen, d 3 fluorenyl, halogenated d 3 fluorenyl, -CN Further preferably selected from the group consisting of 11, N0 2 , fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, -CN;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, d 6 fluorenyl, d 6 methoxy, halogenated d 6 alkyl, halogenated d 6 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN; preferably selected from H, d_ 3 fluorenyl, d 3 methoxy, halogenated d 3 fluorenyl, halogenated d 3 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN; further preferably selected from the group consisting of 11, methyl, ethyl, methyl Oxy, ethoxy, trifluoromethyl, trichloromethyl, trifluoroethyl, trichloroethyl-OH, -NH 2 , fluorine, -CN.
  • the compound of the invention is a compound of formula I, and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or pro
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n 3 ⁇ 4 0, wherein n is selected from 0, 1, 2, 3;
  • A is selected from a five-membered, six-membered nitrogen-containing heterocyclic group, preferably selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, or substituted pyridazinyl, tetrahydropyrroleyl, pyrrole a group, an imidazolyl group, a pyridyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of a fluorenyl group, a hydroxyl group, a hydroxy group, a decyloxy group, an amino group, a monodecylamino group, a bis-decylamino group, an aminoacyl group, a decylamino group, an aryl group Aminoacyl, heteroarylaminoacyl, halogen, haloalkyl, halodecyloxy;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d 6 fluorenyl, d 6 methoxy, halogenated d 6 fluorenyl, halogenated d 6 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN; preferably g H, d — 3 fluorenyl, d- 3 alkoxy, halogenated d— 3 fluorenyl, halogenated d 3 methoxy, —OH, —NH 2 , halogen, —CN; further preferably selected from the group consisting of 11, methyl, and B Base, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine; Instruction manual
  • ⁇ is selected from ⁇ and ⁇ , when X is C(R 4 ), Y is NH, the When X is NH, Y is N, and the
  • R 4 is selected from the group consisting of H, N0 2 , halogen, d 6 fluorenyl, halogenated d 6 fluorenyl, -CN; preferably selected from the group consisting of H, N0 2 , halogen, Cw alkyl, halogenated d 3 alkyl, -CN; Further preferably, g H, N0 2 , fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, -CN;
  • R 6 is selected from H, d- 6 alkyl, preferably selected from H, d- 3 alkyl, and more preferably selected from H, methyl and ethyl.
  • the present invention provides a compound of the formula la or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate crystal or prodrug thereof,
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n 3 ⁇ 4 0, wherein n is selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • A is selected from the group consisting of five-membered, six-membered, seven-membered, and eight-membered nitrogen-containing heterocyclic groups;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, anthracenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN;
  • It is selected from the group consisting of H, amino, monodecylamino and diammonium.
  • the compound of the present invention is a compound of the formula la and a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n or 0, wherein n is selected from 0, 1, 2;
  • A is selected from a five-membered, six-membered nitrogen-containing heterocyclic group, preferably selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidinyl, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl, triazinyl, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl Triazolyl, Instruction manual
  • a pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl, triazinyl group wherein the substituent is selected from the group consisting of fluorenyl, hydroxy, hydroxyindenyl, decyloxy, amino, monodecylamino, bis-decylamino , aminoacyl, decylaminoacyl, arylaminoacyl, heteroarylaminoacyl, halogen, haloalkyl, halodecyloxy;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d 6 fluorenyl, d 6 methoxy, halogenated d 6 alkyl, halogenated d 6 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen,
  • It is selected from the group consisting of H, an amino group, a single d- 6 alkylamino group, and a double d- 6 amide amino group.
  • the compound of the invention is a compound of formula la and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n or 0, wherein n is selected from 0, 1;
  • A is selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl , triazinyl, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazine a piperidinyl group, a triazinyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of a 6 alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxy- 6 fluorenyl group, a d- 6 alkoxy group, an amino group,
  • aminoacyl d- 6- nonylaminoacyl, arylaminoacyl, heteroarylaminoacyl, halogen, halogen-substituted d- 6 fluorenyl, halogen-substituted d- 6 methoxyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d 3 decyl, d 3 methoxy, halogenated d 3 fluorenyl, halogenated d 3 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen,
  • the compound of the invention is a compound of formula la and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH--NHC(O)-;
  • Z is CH 2
  • A is selected from piperazinyl, 4-methylpiperazine-1-yl, 1-methylpyridin-4-yl;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro;
  • the present invention provides a compound of the formula lb, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof,
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n 3 ⁇ 4 0, wherein n is selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • A is selected from the group consisting of five-membered, six-membered, seven-membered, and eight-membered nitrogen-containing heterocyclic groups;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, alkyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN.
  • the compound of the invention is a compound of formula lb, and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n 3 ⁇ 4 0, wherein n is selected from 0, 1, 2;
  • A is selected from the group consisting of piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridine Pyridyl, triazinyl, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicycloalkyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, Pyrazinyl, piperidinyl, triazinyl, wherein the substituent is selected from the group consisting of alkyl, hydroxy, hydroxydecyl, alkoxy, amino, monodecylamino, bis-decylamino, aminoacyl, dec
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d- 6 fluorenyl, d- 6 methoxy, halo d- 6 alkyl, halo d- 6 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN.
  • the compound of the invention is a compound of formula lb, and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n 3 ⁇ 4 0, wherein n is selected from 0, 1;
  • A is selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl , triazinyl, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrrolidinyl, pyridine Description
  • a base azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl, triazinyl, wherein said substituent is selected from the group consisting of d- 6 fluorenyl, hydroxy, hydroxy- 6 fluorenyl, d 6 methoxy, amino, mono- 6 ylamino, bis- 6 ylamino, amino acyl, d- 6 ylamino acyl, arylamino acyl, a heteroarylamino acyl group, a halogen, a halogen-substituted d- 6 fluorenyl group, a halogen-substituted d 6 methoxy group;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d 3 decyl, d 3 alkoxy, halogenated d 3 fluorenyl, halogenated d 3 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN.
  • the compound of the invention is a compound of formula lb and a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is CH 2
  • A is selected from piperazinyl, 4-methylpiperazine-1-yl, 1-methylpyridin-4-yl;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluorine, and chlorine.
  • the present invention provides a compound of formula Ic, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof,
  • Z is selected from (CH 2 ) n 3 ⁇ 4 0, wherein n is selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • A is selected from the group consisting of five-membered, six-membered, seven-membered, and eight-membered nitrogen-containing heterocyclic groups;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, anthracenyl, decyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN.
  • the compounds of the invention are compounds of formula Ic and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • Z is selected from (CH 2 ) n 3 ⁇ 4 0, wherein n is selected from 0, 1, 2;
  • A is selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl , triazinyl, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazine Base, piperidinyl, Instruction manual
  • a triazinyl group wherein the substituent is selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a decyloxy group, an amino group, a monodecylamino group, a bis-decylamino group, an aminoacyl group, a decylaminoacyl group, an arylaminoacyl group, a hetero An arylamino acyl group, a halogen, a 3 ⁇ 4 fluorenyl group, a methoxy group;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d- 6 fluorenyl, d- 6 methoxy, halogenated d 6 alkyl, halogenated d 6 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN.
  • the compound of the invention is a compound of formula Ic, and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • Z is selected from (CH 2 ) n or 0, wherein n is selected from 0, 1;
  • A is selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl , triazinyl, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazine a piperidinyl group, a triazinyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of d- 6 fluorenyl, hydroxy, hydroxy- 6 fluorenyl, d- 6 methoxy, amino, mono- 6 ylamino, double
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d 3 alkyl, d 3 methoxy, halogenated d 3 alkyl, halogenated d 3 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN.
  • the compounds of the invention are compounds of formula Ic and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • Z is CH 2 ;
  • A is selected from piperazinyl, 4-methylpiperazine-1-yl, 1-methylpyridin-4-yl;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluorine, and chlorine.
  • the present invention provides a compound of the formula Id or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof, Instruction manual
  • L is selected from the group consisting of -C(0)NH-, -NHC(O), and -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n 3 ⁇ 4 0, wherein n is selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • A is selected from the group consisting of five-membered, six-membered, seven-membered, and eight-membered nitrogen-containing heterocyclic groups;
  • R 2 is selected from H, decyl, decyloxy, halo Base, halomethoxy group, -OH, -NH 2 , halogen, -CN;
  • R4 is selected from the group consisting of H, N0 2 , halogen, fluorenyl, halogenated fluorenyl, -CN;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, alkyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN.
  • the compound of the invention is a compound of formula Id, and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n 3 ⁇ 4 0, wherein n is selected from 0, 1, 2;
  • A is selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl , triazinyl, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazine a hydrazino group, a piperidinyl group, a triazinyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of a fluorenyl group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a decyloxy group,
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d 6 fluorenyl, d 6 alkoxy, halogenated d 6 fluorenyl, halogenated d 6 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen,
  • R 4 is selected from the group consisting of H, N0 2 , halogen, d 6 fluorenyl, halogenated d 6 fluorenyl, -CN;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, -6 alkyl, d- 6 methoxy, halogenated d- 6 alkyl, halogenated d- 6 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN.
  • the compound of the invention is a compound of formula Id, and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (03 ⁇ 4) [1 or 0, wherein n is selected from 0, 1;
  • A is selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidinyl, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl , triazinyl, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrrolidinyl, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazine a piperidinyl group, a triazinyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of C oxime, hydroxy, hydroxy- 6 fluorenyl, d- 6 methoxy, amino, mono- 6 ylamino, bis 6 fluor
  • R 2 is selected from the group consisting of H, -3 -mercapto, d- 3 methoxy, halo d- 3 alkyl, halo d- 3 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen,
  • Y is selected from N and NH, and when XC(R 4 ), Y is NH, When X is NH, Y is N, as described;
  • R 4 is selected from the group consisting of H, N0 2 , halogen, d 3 fluorenyl, halogenated d 3 fluorenyl, -CN;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, d- 3 alkyl, d- 3 methoxy, halo d- 3 fluorenyl, halogenated d- 3 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen, -CN.
  • the compounds of the invention are compounds of formula Id and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • A is selected from piperazinyl, 4-methylpiperazine-1-yl, 1-methylpyridin-4-yl;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro;
  • X is selected from C(R4) and NH
  • Y is selected from N and NH
  • X is C(R 4 )
  • Y is NH
  • X is NH
  • Y is N
  • R4 is selected from the group consisting of H, N0 2 , fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, -CN;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Trifluoromethyl, fluorine, chlorine.
  • the present invention provides a compound of formula Ie, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate crystal or prodrug thereof,
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n i ⁇ O, wherein n is selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • A is selected from the group consisting of five-membered, six-membered, seven-membered, and eight-membered nitrogen-containing heterocyclic groups;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, decyl, decyloxy, halodecyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 halogen, -CN;
  • Y is selected from N and NH.
  • X is C(R 4 )
  • Y is ⁇
  • R4 is selected from the group consisting of H, N0 2 , halogen, fluorenyl, halogenated fluorenyl, -CN;
  • R 6 is selected from the group consisting of H and fluorenyl.
  • the compounds of the invention are compounds of formula Ie, and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-; Instruction manual
  • Z is selected from (CH 2 ) n or 0, wherein n is selected from 0, 1, 2;
  • A is selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidinyl, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl , triazinyl, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrrolidinyl, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazine a hydrazino group, a piperidinyl group, a triazinyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of a fluorenyl group, a hydroxyl group, a hydroxy group, a decyloxy group, an
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d 6 fluorenyl, d 6 methoxy, halogenated d 6 alkyl, halogenated d 6 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen,
  • Y is selected from N and NH, and when XC(R 4 ), Y is NH, When X is NH, Y is N, as described;
  • R 6 is selected from the group consisting of H and d- 6 fluorenyl.
  • the compound of the invention is a compound of formula Ie, and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is selected from (CH 2 ) n 3 ⁇ 4 0, wherein n is selected from 0, 1;
  • A is selected from piperazinyl, tetrahydropyrrolidino, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl , triazinyl, or substituted piperazinyl, tetrahydropyrrolidinyl, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazine a hydrazino group, a triazinyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of a fluorenyl group, a hydroxy group, a hydroxy- 6 alkyl group, a d- 6 methoxy group, an amino group,
  • aminoacyl d- 6- nonylaminoacyl, arylaminoacyl, heteroarylaminoacyl, halogen, halogen-substituted C ⁇ fluorenyl, halogen-substituted d- 6 methoxy group;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, d 3 decyl, d- 3 methoxy, halo d- 3 alkyl, halo d- 3 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen,
  • R4 is selected from the group consisting of H, N0 2 , halogen, d 3 alkyl, halogenated d 3 fluorenyl, -CN;
  • R 6 is selected from the group consisting of H and d- 3 fluorenyl.
  • the compounds of the invention are compounds of formula Ie and pharmaceutically acceptable salts, isomers, N-oxides, solvates, crystals or prodrugs thereof, wherein:
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(O)-;
  • Z is CH 2 ;
  • A is selected from piperazinyl, 4-methylpiperazine-1-yl, 1-methylpyridin-4-yl;
  • Ri is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro,
  • R4 is selected from the group consisting of H, N0 2 , fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, -CN;
  • R 6 is selected from the group consisting of H, methyl, and ethyl.
  • the invention provides a process for the preparation of a compound of the formula of the invention.
  • the preparation of the compound of formula I comprises the following steps:
  • TMSA trimethylsilylacetylene
  • R 2 , Z, A and B are as defined above.
  • the compound (5), B-Br, Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Cul, Cs 2 C0 3 and N,N-diisopropylethylamine are subjected to a sogoshirasra reaction under an inert gas to obtain a target, ie Compound (6).
  • TMSA trimethylsilyl acetylene
  • R 2 , Z, A and B are as defined above.
  • the preparation process is the same as the preparation of a compound in which L is -C(0)NH-.
  • the substituted 3-iodoaniline is reacted with triphosgene in C1CH 2 CH 2 C1 to obtain compound (1"), and the obtained compound (1") and compound (2") can be reacted under basic conditions such as triethylamine at room temperature.
  • the compound (3") was obtained.
  • the compound (4") can be deprotected under potassium carbonate to give the compound (5").
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof.
  • the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug of the invention, further comprising one or more selected from the group consisting of : tyrosinase inhibitors, EGFR inhibitors, VEGFR inhibitors, BCR-ABL inhibitors, c-kit inhibitors, c-Met inhibitors, Raf inhibitors, MEK inhibitors, histone deacetylase inhibitors, VEGF antibody, EGF antibody, HIV protein kinase inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor, and the like.
  • the compound, isomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug of the present invention may be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient to prepare a pharmaceutical preparation suitable for oral or oral administration.
  • a pharmaceutically acceptable carrier diluent or excipient
  • Methods of administration include, but are not limited to, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, and oral routes.
  • the formulation may be administered by any route, for example by infusion or bolus injection, by absorption through the epithelium or skin mucosa (e.g., oral mucosa or rectum, etc.). Administration can be systemic or topical.
  • orally administered preparations include solid or liquid dosage forms, specifically, tablets, pills, granules, powders, capsules, syrups, emulsions, suspensions and the like.
  • the formulations may be prepared by methods known in the art and comprise carriers, diluents or excipients conventionally employed in the field of pharmaceutical formulations.
  • the present invention provides a compound, an isomer, an N-oxide, a solvate, a crystal or a prodrug of the present invention or a pharmaceutical composition of the present invention, a method for treating or preventing a tumor, and a preparation for preventing or treating a tumor drug
  • a compound, an isomer, an N-oxide, a solvate, a crystal or a prodrug of the present invention or a compound, isomer or solvate comprising the present invention in a tumor-prone population or a tumor patient
  • a pharmaceutical composition of crystallization or prodrug to effectively reduce the incidence of tumors and prolong the life of tumor patients.
  • the "mercapto group” of the present invention means a linear or branched saturated hydrocarbon group, preferably a d- 6 fluorenyl group, further preferably a d- 3 fluorenyl group, and a suitable d- 3 alkyl group is a methyl group, an ethyl group, or a propyl group.
  • Base isopropyl.
  • the "homoyloxy group" of the present invention means thiol-0-, preferably d- 6 fluorenyl- 0-, and further ⁇ is preferably 3 -mercapto--0-, and the appropriate ⁇ -3 fluorenyl--0- is A Oxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy.
  • halogen of the present invention means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • Halo embankment group in the present invention means at least one halogen substituted alkyl with preferably C ⁇ alkyl with halo, more preferably a halogeno ⁇ --3 alkyl with a suitable halogenated d- 3 is alkyl with Chloromethyl, fluoromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl, fluoroethyl, dichloroethyl, difluoroethyl, trichloroethyl , trifluoroethyl.
  • halogenated decyloxy group of the present invention means a decyloxy group substituted with at least one halogen, preferably a -6 methoxy group substituted with at least one halogen, further preferably a halogenated d 3 methoxy group, a suitable halogen.
  • D- 3 alkoxy is chloromethoxy, fluoromethoxy Description
  • Alkyl dichloromethoxy, difluoromethoxy, trichloromethoxy, trifluoromethoxy; dichloroethoxy, difluoroethoxy, trichloroethoxy, trifluoroethoxy.
  • the "five-membered, six-membered, seven-membered, eight-membered nitrogen-containing heterocyclic group" of the present invention means substituted or unsubstituted having at least one ring, and the total number of ring atoms is five, six, seven, eight and A saturated, partially saturated, and fully unsaturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • the "five-membered, six-membered, seven-membered, eight-membered nitrogen-containing heterocyclic group” is piperazinyl, pyridyl, azabicycloalkyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl , pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl, triazinyl, or substituted piperazinyl, pyridyl, azabicyclononyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, a pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl, triazinyl group, wherein the substitution is selected from the group consisting of alkyl, hydroxy, hydroxydecyl, decyloxy, amino, monodecylamino, bis-decylamin
  • Solvent refers to a solvent known or readily determinable by those skilled in the art.
  • the solvate is generally referred to as a hydrate such as a monohydrate, a dihydrate, a trihydrate or the like.
  • Crystall as used in the present invention refers to various solid forms formed by the compounds of the present invention, including crystalline forms and amorphous forms.
  • “Isomers” of the invention include the compounds cis conformation, conformational isomer and enantiomer.
  • a conformable is a cis-trans isomer of the cis or trans configuration.
  • a conformational isomer refers to a stereoisomer resulting from the rotation of a single bond.
  • the "prodrug” of the present invention refers to a compound which is converted into a compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions of a living body, that is, a compound which is converted into a compound of the invention by oxidation, reduction, hydrolysis or the like of the enzyme. And/or a compound which converts to the compound of the invention by a hydrolysis reaction such as gastric acid or the like.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” of the present invention means a pharmaceutically acceptable salt formed by the compound of the present invention with an acid including, but not limited to, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, citric acid, and Malay. Acid, malonic acid, mandelic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, lactic acid, nitric acid, and the like.
  • a "pharmaceutical composition" of the invention is meant to include any of the compounds described herein, including isomers, N-oxides, prodrugs, solvates, pharmaceutically acceptable salts or chemically protected forms thereof, And a mixture of one or more pharmaceutically acceptable carriers, and compounds described herein, including isomers, N-oxides, prodrugs, solvates, pharmaceutically acceptable salts or chemically protected forms thereof In combination with one or more other active agents.
  • the "pharmaceutically acceptable carrier” of the present invention means a carrier which does not cause significant irritation to an organism and does not interfere with the biological activity and properties of the administered compound, and includes a solvent, a diluent or other excipients, a dispersing agent, a surface. Active agents, isotonic agents, thickeners or emulsifiers, preservatives, solid binders, lubricants, and the like. Unless any conventional carrier medium is incompatible with the compounds of the invention. Some examples which may be used as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, And fiber Description
  • Excipient refers to an inert substance that is added to a pharmaceutical composition to further facilitate administration of the compound.
  • Excipients may include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and various types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, polyethylene glycol.
  • the "application in the preparation of a medicament for treating or preventing a tumor” of the present invention means that the growth, development and/or metastasis of a tumor can be inhibited, and the therapeutically effective dose of the present invention is mainly administered to a human or animal in need thereof.
  • a compound inhibits, slows or reverses the growth, development or spread of a tumor in a subject.
  • the compound of the present invention means all of the compounds of the formula of the present invention, including the compounds of the formula I, the formula Ia, the formula Ib, the formula Ic, the formula Id or the formula Ie and specific compounds. detailed description
  • Step 3 N-(3-ethynyl-4-methylphenyl)-N,-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenylurea
  • the preparation was carried out in a 50 mL round bottom flask, and the obtained product (0.836 g, 1.7 mmol), K 2 CO 3 (0.704 g, 5.1 mmol) and MeOH (20 mL) were stirred at room temperature for 4 h. Volatile matter, add ethyl acetate (50 mLx3) and H 2 0
  • Step 4 ⁇ -[3-((1 ⁇ -pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl]-N,-[4-((4-A Preparation of piperazine-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl]urea
  • step 3 Add the step 3 product (108 mg, 0.25 mmol), 5-bromo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine (62 mg, 0.31 mmol), Pd(PPh 3 ) 2 Cl to a 50 ml sealed tube. 2 (1.4 mg, 0.02 mmol), tricyclohexylphosphine (10 mg, 0.04 mmol), Cs 2 C0 3 (49 mg, 0.15 mmol), DBU (6d) and DMF (5 mL), 80 ° under Ar 2 protection C for 48 h, cooled to room temperature, suction filtered, ethyl acetate (30 mLx3) and H 2 0 (30 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous Na 2 S0 4, concentrated and purified by column chromatography to give Target compound, white viscous material.
  • the product of the step 2 (1.59 g, 3.3 mmol), potassium carbonate (1.82 g, 13.2 mmol), and 20 ml of methanol were mixed in a reactor, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under an inert gas atmosphere.
  • the reaction completed the methanol was removed by rotary evaporation, ethyl acetate and the organic layer was extracted with water, combined, washed with saturated NaCl solution paint, added dry over anhydrous Na 2 S0 4. The organic solution was then concentrated on a rotary evaporator.
  • step 3 product (126 mg, 0.3 mmol), 5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine (59 mg, 0.3 mmol), Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 ) was added to a 10 ml sealed tube. 63 mg, 0.006 mmol), Cul (18 mg, 0.09 mmol), 1 mL of Et 3 N, 5 mL of DMF, and stirred at 80 ° C for 8 hours under inert gas. The reaction was completed, extracted with ethyl acetate and water, and the organic layers were combined.
  • Mi3 ⁇ 43 ⁇ 4i3 ⁇ 4fii*[S*Si® ⁇ - €-(Si(8-T- ⁇ Si-fr))-fr]-NS -i7- (Acoustic 2 (acoustic - -3 ⁇ 4i ti[B-s'i] i3 ⁇ 43 ⁇ 4 [i7 'i]-S ⁇ i -z))-e 9 M ⁇ .
  • Imatinib and AP24534 were used as controls.
  • Imatinib was prepared by the method described in Chinese Patent CN1043531C and identified by hydrogen spectroscopy and mass spectrometry.
  • AP24534 was purchased from Shanghai Xinkuo Chemical Technology Co., Ltd., China. Instruction manual
  • the cells used included K562 leukemia cells, Saos-2 human osteosarcoma cells, Ovcar-3 human ovarian cancer cells, and MDA-MB-231 human breast cancer cells, all purchased from Nanjing Kaiji Biotechnology Development Co., Ltd.
  • the detection principle is that succinate dehydrogenase in living cell mitochondria can reduce exogenous MTT to water-insoluble blue-purple crystalline formazan (Formazan) and deposit in cells, while dead cells do not have this function.
  • Dimethyl sulfoxide (DMSO) can dissolve the hyperthyroidism in the cells, and its light absorption value is measured by an enzyme-linked immunosorbent assay at a wavelength of 490 nm, which can indirectly reflect the number of living cells.
  • the amount of MTT crystal formation is proportional to the number of cells in a certain number of cells.
  • the cells were cultured in a 37 ° C, 5% CO 2 incubator to adhere the cells.
  • inhibition rate 1 (sample hole absorbance value - blank control absorbance value) I (negative control absorbance value - blank control absorbance value), calculate the inhibition rate at each concentration and the concentration at 50% inhibition rate, That is, IC 5Q value, the experimental results are shown in Table 1 below:
  • This experiment tested the inhibition of ABL (T315I) kinase activity by the compounds prepared in the examples of the present invention, using imatinib and AP24534 as references.
  • ABL (T315I) tyrosine kinase activity was tested using a commercially available human ABL T315I mutant enzyme (Human ABL1 (T315I), active, Cat. # 14-522, Millipore, USA). Kinase activity assays were performed according to the manufacturer's instructions.
  • the Peptide substrate was Abltide (EAIYAAPFAKKK), which was purchased from Millipore Corporation of the United States.
  • Ion exchange chromatography paper P81 ion exchange filter paper was purchased from Whatman Company of the United Kingdom. [ ⁇ - 33 ⁇ ] was purchased from Perkin Elmer.
  • Example 3 The experiment was carried out by selecting the compound of the present invention prepared according to Example 3, Example 4, and Example 5. These compounds and imatinib were dissolved in DMSO to 10 mM, respectively, and then diluted to 50 ⁇ M with complete medium, and then diluted to ⁇ with complete medium containing 0.1% DMSO, and then diluted 10 times in total for 10 concentrations. Simultaneous use of imatinib was also used as a positive control.
  • MEG-01 human megakaryocyte leukemia cells KU812 human peripheral blood basophils: purchased from ATCC, USA.
  • reagents 1.3 reagent
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • the CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay Kit purchased from Promega, USA.
  • Cell Titer-Glo® Substrate and Cell Titer-Glo® Buffer purchased from Promega, USA;
  • IMEM medium (IMEM medium), purchased from Gibco, USA;
  • RPMI 1640 medium (RPMI 1640 medium), purchased from Gibco, USA;
  • Penicillin/streptomycin (Pen/Strep), purchased from Gibco, USA;
  • Fetal bovine serun purchased from Gibco, USA;
  • 0.25% containing EDTA trypsin (0.25% Trypsin-EDTA), purchased from Gibco, USA;
  • centrifuge tube 50 mL centrifuge tube (50 mL centrifuge tube) purchased from Corning, USA;
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • the compound of the present invention has a very good effect on leukemia cells without mutation, in particular, has a strong inhibitory effect on Bcr-Abl positive cell lines, and can also significantly inhibit T315I mutant enzyme, and thus A broad spectrum of Bcr-Abl inhibitors.
  • Experimental Example 4 Drug metabolism experiment Description
  • Example 27 This experiment was carried out using the compound of the present invention prepared according to Example 27.
  • the oral drug formulation is dissolved in physiological saline to prepare a suspension of 3 mg/ml;
  • mice Male SD rats, 3 in each group, weighing 150g-250g, were provided by Shanghai Xipuer-Beikai Experimental Animal Co., Ltd. The rats in the test group were given an environmental adaptation period of 2 to 4 days before the experiment, and were fasted for 8-12 h before administration, and given water for 2 hours after administration, and fed for 4 hours.
  • Acetonitrile (chromatographically pure): produced by Spectrum;
  • step 2) Take 3 rats in step 1), intragastric administration (I.G.) to give compound of Example 27 15 mg / kg;
  • the rats in step 1) were administered with 3 mg/kg of the compound of Example 27 in the tail vein (Intravenous administration, IV) ;
  • the compounds of the present invention have better pharmacokinetic data with a plasma elimination half-life ( ⁇ 1/2 ) of 4.1 hours and a peak concentration (C of 375.77 ng/ml, oral bioavailability ( F) is 32.6%. It has been reported in the literature that AP24534 (Ponatinib) 15mg kg is administered orally, the peak concentration (. choir ⁇ ) is 204.8ng/ml, and the oral bioavailability (F) is 18.2% (W ei-Sheng Huang et al.

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Abstract

本发明属于化学医药领域，具体涉及式I所示的一类具有杂芳基炔烃结构的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明的化合物对BCR-ABL激酶具有较强的抑制作用，可以用于治疗例如肿瘤性疾病。

Description

说 明 书
杂芳基炔烃化合物及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域， 具体涉及一类具有杂芳基炔烃结构的化合物或其盐、 立体异 构体、 N-氧化物、 溶剂合物或前药， 以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合 物在药物制备中的应用。 背景技术
蛋白酪氨酸激酶 （PTKs) 是一类能够催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化， 进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。 蛋白酪氨酸激酶（PTKs)在细胞内的信号传导通路中 占据着十分重要的地位， 调节细胞生长、 分化、 死亡等一系列生化过程。 蛋白酪氨酸激酶的 异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱， 进而导致肿瘤的发生。 此外， 蛋白酪氨酸激酶的 异常表达还与肿瘤的侵袭和转移， 肿瘤新生血管的生成， 肿瘤的化疗抗药性密切相关。
甲磺酸伊马替尼， 第一个分子靶向的蛋白酪氨酸激酶抑制剂， 竞争性抑制三磷酸腺苷 (ATP) 与胸苷激酶 （TK) 受体 （如 KIT) 的结合位点， 阻滞 TK磷酸化， 从而抑制信号传 导， 并可抑制与激酶有关的 KIT突变和野生型的 KIT, 对各种类型的癌症具有治疗效果。 伊 马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制 Bcr-Abl酪氨酸激酶，选择性抑制 Bcr-Abl阳性细胞系 细胞、 费城染色体阳性 （Ph+) 的慢性髓性白血病 （CML) 和急性淋巴细胞白血病病人的细 胞增殖， 诱导其凋亡。 此外， 伊马替尼还可以抑制血小板衍化生长因子（PDGF)受体、 干细 胞因子 (SCF)， c-Kit受体的酪氨酸激酶， 从而抑制由 PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。 临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)急变期、 加速期或（X-干扰素治疗失败后的慢性 期患者、 不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤 （GIST) 患者； 也用于治疗 CD117 阳性的胃肠道间质细胞瘤 (GIST)。
伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代。但是长期服用伊马替尼， 会 产生耐药性， 导致病情复发。 随着伊马替尼在临床上的广泛应用， 耐药问题日益突出。获得 性耐受的主要原因是由于 Bcr-Abl的点突变导致伊马替尼不能与 Bcr-Abl结合而产生的。并且， 人们发现上百种 Bcr-Abl点突变与伊马替尼耐药相关， 其中， 15~20%的伊马替尼耐受患者存 在 T315I突变。 伊马替尼耐药性的出现， 激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮。
Ariad公司研发的 AP24534 (如式 A所示）， 比较好的解决了此类问题。研究显示， AP24534 对 T315I突变、 耐二代 TKI的 CML患者有效， 是具有 Bcr-Abl和 SRC多靶点的激酶抑制剂。其可 作用于野生型细胞及 T315I突变细胞， 抑制 BCR-ABL及其所有突变体， 包括对各种治疗药物 都耐受的 T3151变异体， 是一种广谱的 BCR-ABL抑制剂。 说 明 书
Figure imgf000004_0001
式 A AP24534的结构 发明内容
本发明的目的是开发一类新型的具有杂芳基炔烃结构的蛋白激酶抑制剂， 可以抑制 Bcr-Abl和 SRC等多个靶点， 并能够对 T315I突变耐药酶具有较好抑制活性。
为了实现上述目的， 本发明提供了通式 I的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧 化物、 溶剂合物、 结晶或前药
Figure imgf000004_0002
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式 I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式 I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药和药学可接受的载体的组合物， 以及包含本发明的通式 I 的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药和另一种或多种 蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式 I的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N- 氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药治疗和 /或预防肿瘤的方法， 以及本发明的通式 I的化合物或 其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药在制备用于治疗和 /或预防肿 瘤的药物中的应用。
针对上述目的， 本发明提供以下技术方案：
第一方面， 本发明提供通式 I的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂 合物、 结晶或前药，
Figure imgf000004_0003
其中：
L选自 -C(0)NH-、 -NHC(0)NH-、 NHC(O)- 说 明 书
Z选自 (CH2)n或 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4;
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
选自 H、 烷基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
R2选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
B选自以下结构：
Figure imgf000005_0001
其中 R3选自 Η、 氨基、 单烷氨基、 双烷氨基
X选自 C(R4)和 NH， Y选自 N和 NH，当 X为 C(R4)时， Y为 NH，
Figure imgf000005_0002
H
Figure imgf000005_0003
当 X为 NH时， Y为 N， 为
R4选自 H、 N02、 卤素、 垸基、 卤代垸基、 -CN;
R5选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -0H、 -NH2、 卤素、 -CN; R6选自 H、 垸基。
在一些优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 I的化合物及其药学可接受的盐、 异 构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n， 其中 n选自 0、 1、 2、 3；
A选自五元、 六元含氮杂环基， 优选选自哌嗪基、 四氢吡咯垸基， 或取代的哌嗪基、 四 氢吡咯垸基， 其中所述取代基选自烷基、 羟基、 羟垸基、 烷氧基、 氨基、 单烷基氨基、 双垸 基氨基、 氨基酰基、 垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 素、 ¾代垸基、 卤 代垸氧基；
选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6垸基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 优选选自 11、 d_3垸基、 d_3烷氧基、 卤代 d_3烷基、 卤代 d_3烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 进一歩优选选自11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
R2选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6垸基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 优选选 g H、 d_3垸基、 d_3烷氧基、 卤代 d_3烷基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 进一步优选选自11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯； 说 明 书
B选自
Figure imgf000006_0001
其中 R3选自 H、 氨基、 单垸氨基、 双烷氨基； H、 氨基、 单 _6烷氨基、 双 _6 垸氨基； 进一步优选选 g H、 氨基、 单 d— 3垸氨基、 3垸氨基； 更进一步优选 选自 H、 氨基、 甲氨基、 二甲氨基。
在一些优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 I的化合物及其药学可接受的盐、 异 构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L为 -NHC(O)匪-;
Z选自 (CH2)n， 其中 n选自 0、 1、 2、 3；
A选自五元、 六元含氮杂环基， 优选选自哌嗪基、 四氢吡咯垸基， 或取代的哌嗪基、 四 氢吡咯垸基， 其中所述取代基选自烷基、 羟基、 羟垸基、 烷氧基、 氨基、 单烷基氨基、 双垸 基氨基、 氨基酰基、 垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 素、 ¾代垸基、 卤 代垸氧基；
选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6垸基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 优选选自 11、 d_3垸基、 d_3烷氧基、 卤代 d_3烷基、 卤代 d_3烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 进一歩优选选自11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
R2选自 H、 d_6垸基、 d— 6垸氧基、 卤代 d— 6垸基、 卤代 d— 6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 优选选 g H、 d_3垸基、 _3烷氧基、 卤代 d_3烷基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素 -CN; 进一步优选选自11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯
Figure imgf000006_0002
在一些优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 I的化合物及其药学可接受的盐、 异 构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n或 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3；
A选自五元、 六元含氮杂环基， 优选选自哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡咯基、 咪唑基、 吡 啶基， 或取代的哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡咯基、 咪唑基、 吡啶基， 其中所述取代基选自垸 基、 羟基、 羟烷基、 垸氧基、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 氨基酰基、 垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 卤代垸基、 卤代垸氧基；
选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6烷基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 说 明 书
-CN; 优选选自 11、 d_3垸基、 d_3垸氧基、 卤代 d_3垸基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 进一歩优选选 g H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
R2选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 _6垸基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 优选选自 15、 d— 3垸基、 d— 3烷氧基、 卤代 d— 3垸基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素 -CN; 进一步优选选自11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
R4选自 H、 N02、 卤素、 d_6垸基、 卤代 d_6烷基、 -CN; 优选选自 H、 N02、 卤素、 d_3垸基、 卤代 d_3垸基、 -CN; 进一步优选选自11、 N02、 氟、氯、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 三氟乙基、 -CN;
R5选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6烷基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 优选选自 H、 d_3垸基、 d_3垸氧基、 卤代 d_3垸基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 进一步优选选自11、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 三氯甲基、 三氟乙基、 三氯乙基 -OH、 -NH2、 氟、 -CN。 在一些优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 I的化合物及其药学可接受的盐、 异 构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3；
A选自五元、 六元含氮杂环基， 优选选自哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡咯基、 咪唑基、 吡 啶基， 或取代的昵嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡咯基、 咪唑基、 吡啶基， 其中所述取代基选自垸 基、 羟基、 羟垸基、 垸氧基、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 氨基酰基、 垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 卤代烷基、 卤代垸氧基；
选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6垸基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 优选选自 11、 d_3垸基、 d_3垸氧基、 卤代 d_3垸基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 进一歩优选选自11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
R2选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6垸基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 优选选 g H、 d— 3垸基、 d— 3烷氧基、 卤代 d— 3垸基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 进一步优选选自11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯； 说 明 书
Figure imgf000008_0001
Υ选自 Ν和 ΝΗ， 当 X为 C(R4)时， Y为 NH， 所述的
Figure imgf000008_0002
；当 X为 NH时， Y为 N，所述的 为
R4选自 H、 N02、 卤素、 d_6垸基、 卤代 d_6垸基、 -CN; 优选选自 H、 N02、 卤素、 Cw烷基、 卤代 d_3烷基、 -CN; 进一步优选选 g H、 N02、 氟、氯、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 三氟乙基、 -CN;
R6选自 H、 d_6烷基， 优选选自 H、 d_3烷基， 进一步优选选自 H、 甲基、 乙基。
优选地， 本发明提供通式 la的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合 结晶或前药，
Figure imgf000008_0003
其中，
L选自- C(0)NH -、 - NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4;
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
R2选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
选自 H、 氨基、 单垸氨基、 双垸氨基。
在一些优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 la的化合物及其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n或 0， 其中 n选自 0、 1、 2；
A选自五元、 六元含氮杂环基， 优选选自哌嗪基、 四氢吡咯烷基、 吡啶基、 氮杂双环垸 基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 或取 代的哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡啶基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 说 明 书
哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 其中所述取代基选自垸基、 羟基、 羟垸基、 垸 氧基、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 氨基酰基、 垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基 氨基酰基、 卤素、 卤代烷基、 卤代垸氧基；
选自 H、 d_6垸基、 d— 6垸氧基、 卤代 d— 6烷基、 卤代 d— 6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
R2选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6烷基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
选自 H、 氨基、 单 d_6烷氨基、 双 d_6垸氨基。
在一些进一步优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 la的化合物及其药学可接受的 盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n或 0， 其中 n选自 0、 1；
A选自哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡啶基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、三 唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 或取代的哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡啶 基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 其中所述取代基选自 6烷基、羟基、 羟 ― 6垸基、 d_6烷氧基、 氨基、 单 ― 6烷基 氨基、 双 d— 6垸基氨基、 氨基酰基、 d— 6垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 卤素取代的 d_6垸基、 卤素取代的 d_6垸氧基；
选自 H、 d_3烷基、 d_3垸氧基、 卤代 d_3烷基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
R2选自 H、 d_3垸基、 d_3垸氧基、 卤代 d_3垸基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
选自 H、 氨基、 单 d_3垸氨基、 双 ― 3垸氨基。
在一些更进一步优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 la的化合物及其药学可接受 的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH- -NHC(O)-;
Z为 CH2;
A选自哌嗪基、 4-甲基哌嗪 -1-基、 1-甲基吡啶 -4-基；
选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
R2选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
选自 H、 氨基、 甲氨基、 乙氨基、 丙氨基、 异丙氨基、 二甲氨基、 二乙氨基、 二丙氨 基、 二异丙氨基、 N-甲基 -N-乙基氨基、 N-甲基 -N-丙基氨基、 N-甲基 -N-异丙基氨基、 N-乙基 -N-丙基氨基、 N-乙基 -N-异丙基氨基、 N-丙基 -N-异丙基氨基。 说 明 书
优选地， 本发明提供通式 lb的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合 物、 结晶或前药，
Figure imgf000010_0001
其中，
L选自- C(0)NH -、 - NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自（CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4;
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代烷基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
R2选自 H、 烷基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。
在一些优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 lb的化合物及其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自- C(0)NH -、 - NHC(0)NH -、 - NHC(O)-；
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2；
A选自选自哌嗪基、 四氢吡咯垸基、吡啶基、氮杂双环垸基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 或取代的哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡 啶基、 氮杂双环烷基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶 基、 三嗪基， 其中所述取代基选自烷基、 羟基、 羟垸基、 烷氧基、 氨基、 单垸基氨基、 双垸 基氨基、 氨基酰基、 垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 素、 ¾代垸基、 卤 代垸氧基；
选自 H、 d— 6垸基、 d— 6垸氧基、 卤代 d— 6烷基、 卤代 d— 6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
R2选自 H、 d_6垸基、 d— 6垸氧基、 卤代 d— 6烷基、 卤代 d— 6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。
在一些进一步优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 lb的化合物及其药学可接受 的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1；
A选自哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡啶基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、三 唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 或取代的哌嗪基、 四氢吡咯烷基、 吡啶 说 明 书
基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 其中所述取代基选自 d— 6垸基、羟基、 羟 ― 6垸基、 d_6垸氧基、 氨基、 单 ― 6垸基 氨基、 双 — 6垸基氨基、 氨基酰基、 d— 6垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 卤素取代的 d_6垸基、 卤素取代的 d_6垸氧基；
选自 H、 d_3垸基、 d_3垸氧基、 卤代 d_3垸基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
R2选自 H、 d_3垸基、 d_3烷氧基、 卤代 d_3垸基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。
在一些更进一步优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 lb的化合物及其药学可接 受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z为 CH2;
A选自哌嗪基、 4-甲基哌嗪 -1-基、 1-甲基吡啶 -4-基；
选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
R2选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯。
优选地， 本发明提供通式 Ic的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合 物、 结晶或前药，
Figure imgf000011_0001
其中，
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4;
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
R2选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。
在一些优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 Ic的化合物及其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
Z选自 (CH2)n ¾ 0, 其中 n选自 0、 1、 2；
A选自哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡啶基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、三 唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 或取代的哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡啶 基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 说 明 书
三嗪基， 其中所述取代基选自烷基、 羟基、 羟垸基、 垸氧基、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨 基、 氨基酰基、 垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 ¾代垸基、 ^代垸 氧基；
选自 H、 d_6垸基、 d— 6垸氧基、 卤代 d— 6烷基、 卤代 d— 6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
R2选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6烷基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。
在一些进一步优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 Ic的化合物及其药学可接受 的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
Z选自 (CH2)n或 0， 其中 n选自 0、 1；
A选自哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡啶基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三 唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 或取代的哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡啶 基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 其中所述取代基选自 d—6垸基、羟基、 羟 — 6垸基、 d_6垸氧基、 氨基、 单 — 6垸基 氨基、 双 d— 6垸基氨基、 氨基酰基、 d— 6垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 卤素取代的 d_6烷基、 卤素取代的 d_6烷氧基；
选自 H、 d_3垸基、 d_3垸氧基、 卤代 d_3垸基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
R2选自 H、 d_3烷基、 d_3垸氧基、 卤代 d_3烷基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。
在一些更进一步优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 Ic的化合物及其药学可接 受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
Z为 CH2;
A选自哌嗪基、 4-甲基哌嗪 -1-基、 1-甲基吡啶 -4-基；
选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
R2选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯。
优选地， 本发明提供通式 Id的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合 物、 结晶或前药， 说 明 书
Figure imgf000013_0001
其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(O)勝、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4;
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; R2选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
/ 所述的
Figure imgf000013_0002
R4选自 H、 N02、 卤素、 垸基、 卤代垸基、 -CN;
R5选自 H、 烷基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。 在一些优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 Id的化合物及其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2；
A选自哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡啶基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三 唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 或取代的哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡啶 基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 其中所述取代基选自垸基、 羟基、 羟烷基、 垸氧基、 氨基、 单烷基氨基、 双烷基氨 基、 氨基酰基、 垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 ¾代垸基、 ¾代垸 选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6垸基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
R2选自 H、 d_6垸基、 d_6烷氧基、 卤代 d_6垸基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN; 说 明 书 (R4)和 NH, Y选自 N和 NH， 当 X C(R4)时， Y为 NH， 所述的
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
； 当 X为 NH时， Y为 N， 所述的 ；
R4选自 H、 N02、 卤素、 d_6垸基、 卤代 d_6垸基、 -CN;
R5选自 H、 _6烷基、 d— 6垸氧基、 卤代 d— 6烷基、 卤代 d— 6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。
在一些进一步优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 Id的化合物及其药学可接受 的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (0¾)[1或0， 其中 n选自 0、 1；
A选自哌嗪基、 四氢吡咯烷基、 吡啶基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三 唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 或取代的哌嗪基、 四氢吡咯烷基、 吡啶 基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 其中所述取代基选自 C^垸基、羟基、 羟 — 6垸基、 d_6垸氧基、 氨基、 单^— 6垸基 氨基、 双 6垸基氨基、 氨基酰基、 d— 6垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 卤素取代的 d_6垸基、 卤素取代的 d_6垸氧基；
选自 H、 d_3垸基、 d— 3烷氧基、 卤代 d— 3垸基、 卤代 d— 3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
R2选自 H、 _3垸基、 d— 3垸氧基、 卤代 d— 3烷基、 卤代 d— 3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN; ( )和 NH, Y选自 N和 NH， 当 X C(R4)时， Y为 NH， 所述的
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
； 当 X为 NH时， Y为 N， 所述的 ；
R4选自 H、 N02、 卤素、 d_3垸基、 卤代 d_3垸基、 -CN;
R5选自 H、 d_3烷基、 d— 3垸氧基、 卤代 d— 3垸基、 卤代 d— 3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。
在一些更进一步优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 Id的化合物及其药学可接 受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z为 C¾; 说 明 书
A选自哌嗪基、 4-甲基哌嗪 -1-基、 1-甲基吡啶 -4-基；
选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
R2选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
X选自 C(R4)和 NH, Y选自 N和 NH， 当 X为 C(R4)时， Y为 NH，
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
当 X为 NH时， Y为 N，
R4选自 H、 N02、 氟、 氯、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 三氟乙基、 -CN; R5选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯。
优选地， 本发明提供通式 Ie的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合 结晶或前药，
Figure imgf000015_0003
其中，
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n i^ O， 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4;
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
选自 H、 烷基、 垸氧基、 ¾代烷基、 卤代烷氧基、 -OH、 -NH2 -CN;
R2选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2 卤素、 -CN;
,Y、 (R4)和 NH, Y选自 N和 NH 当 X为 C(R4)时， Y为 ΝΗ， 所述的
Figure imgf000015_0004
当 X为 NH时， Y为 N，
R4选自 H、 N02、 卤素、 垸基、 卤代垸基、 -CN;
R6选自 H、 垸基。
在一些优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 Ie的化合物及其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-; 说 明 书
Z选自 (CH2)n或 0， 其中 n选自 0、 1、 2;
A选自哌嗪基、 四氢吡咯烷基、 吡啶基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三 唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 或取代的哌嗪基、 四氢吡咯烷基、 吡啶 基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 其中所述取代基选自垸基、 羟基、 羟垸基、 垸氧基、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨 基、 氨基酰基、 烷基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 ¾代垸基、 ¾代垸 氧基；
选自 H、 d_6垸基、 d_6烷氧基、 卤代 d_6垸基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
R2选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6烷基、 卤代 d_6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN; (R4)和 NH, Y选自 N和 NH， 当 X C(R4)时， Y为 NH， 所述的
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
； 当 X为 NH时， Y为 N， 所述的 ；
选自 H、 N02、 卤素、 d_6垸基、 卤代 d_6垸基、 -CN;
R6选自 H、 d— 6垸基。
在一些进一步优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 Ie的化合物及其药学可接受 的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1；
A选自哌嗪基、 四氢吡咯垸基、 吡啶基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、三 唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 或取代的哌嗪基、 四氢吡咯烷基、 吡啶 基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 其中所述取代基选自 垸基、羟基、 羟 — 6烷基、 d_6垸氧基、 氨基、 单^— 6垸基 氨基、 双 d— 6垸基氨基、 氨基酰基、 d— 6垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 卤素取代的 C^垸基、 卤素取代的 d_6垸氧基；
选自 H、 d_3烷基、 d— 3垸氧基、 卤代 d— 3烷基、 卤代 d— 3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN;
R2选自 H、 d_3垸基、 d— 3垸氧基、 卤代 d— 3烷基、 卤代 d— 3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、
-CN; 说 明 书
Figure imgf000017_0001
当 X为 NH时， Y为 N， 所述的 为
R4选自 H、 N02、 卤素、 d_3烷基、 卤代 d_3垸基、 -CN;
R6选自 H、 d— 3垸基。
在一些更进一步优选的实施方案中， 本发明的化合物为通式 Ie的化合物及其药学可接 受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z为 CH2;
A选自哌嗪基、 4-甲基哌嗪 -1-基、 1-甲基吡啶 -4-基；
Ri选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
R2选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯，
Figure imgf000017_0002
，
R4选自 H、 N02、 氟、 氯、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 三氟乙基、 -CN;
R6选自 H、 甲基、 乙基。
提供了以下具体化合物：
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0001
¾τ m
8 丽 ΟΖ OAV
Figure imgf000019_0001
另一方面， 本发明提供本发明的通式化合物的制备方法。 通式 I的化合物的制备方法包 括如下步骤：
1、 L为 -C 0)NH-的化合物的合成路线：
Figure imgf000019_0002
其中： TMSA: 三甲基硅烷基乙炔， 、 R2、 Z、 A和 B如上所述定义。
过程简述：
步骤 1: 化合物 (3) 的制备
化合物 （2) 与化合物 （1 ) 在碱性条件如三乙胺下， 室温反应可以得到化合物 （3)。 步骤 2: 化合物（4) 的制备
化合物 （3)、 Pd(PPh3)2Cl2、 Cul， 在碱性及惰性气体保护下， 与三甲基硅垸基乙炔， 进 行 sonogashira反应， 可以得到化合物 （4)。
步骤 3: 化合物（5) 的制备
化合物 （4)在碳酸钾条件下， 脱保护可以得到化合物 （5)。
步骤 4、 化合物 (6) 的制备
化合物 （5)、 B-Br 、 Pd(PPh3)2Cl2、 Cul、 Cs2C03和 N，N-二异丙基乙胺，在惰性气体保护 下发生 sonogashira反应， 得到目标物， 即化合物 （6)。
2、 L为 -NHC(O)-的化合物的合成路线：
Figure imgf000020_0001
(5') (6')
其中： TMSA: 三甲基硅垸基乙炔， 、 R2、 Z、 A和 B如上所述定义.
制备过程同 L为 -C(0)NH-的化合物的制备过程。
-NHC(0)NH-的化合物的合成路线：
Figure imgf000020_0002
(6")
步骤 1： 化合物 (3") 的制备
取代的 3-碘苯胺与三光气在 C1CH2CH2C1中反应得到化合物（1")，得到的化合物（1") 和化合物 （2") 在碱性条件如三乙胺下， 室温反应可以得到化合物 （3")。
步骤 2: 化合物（4") 的制备
化合物 （3")、 Pd(PPh3)2Cl2、 Cul， 在碱性及惰性气体保护下， 与三甲基硅垸基乙炔， 进 行 sonogashira反应， 得到化合物 （4")。
步骤 3: 化合物（5") 的制各
化合物 （4") 在碳酸钾条件下， 脱保护可以得到化合物 （5")。
步骤 4、 化合物 (6") 的制各 说 明 书
化合物（5")、 B-Br、 Pd(PPh3)2Cl2、 Cul、 Cs2C03和 Ν,Ν-二异丙基乙胺，在惰性气体保护 下发生 sonogashim反应， 得到目标物， 即化合物 （6")。
第三方面， 本发明提供药物组合物， 其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、 异构 体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药。
在一些实施方案中， 本发明提供药物组合物， 其包含本发明的化合物、 异构体、 N-氧化 物、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：酪氨酸蛋白酶抑制剂、 EGFR 抑制剂、 VEGFR抑制剂、 BCR-ABL抑制剂、 c-kit抑制剂、 c-Met抑制剂、 Raf抑制剂、 MEK 抑制剂、 组蛋白去乙酰酶抑制剂、 VEGF抗体、 EGF抗体、 HIV蛋白激酶抑制剂、 HMG-CoA 还原酶抑制剂等。
可以将本发明的化合物、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药与药学上可接受的 载体、 稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂， 以适合于经口或胃肠外给药。 给药方法包括， 但不限于皮内、 肌内、 腹膜内、 静脉内、 皮下、 鼻内和经口途径。 所述制剂可以通过任何途 径施用， 例如通过输注或推注， 通过经上皮或皮肤粘膜 (例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径 施用。 给药可以是全身的或局部的。 经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型， 具体而言， 包括片剂、 丸剂、 粒剂、 粉剂、 胶囊剂、 糖浆、 乳剂、 混悬剂等。 所述制剂可通过本领域已 知的方法制备， 且包含药物制剂领域常规使用的载体、 稀释剂或赋形剂。
第四方面， 本发明提供本发明的化合物、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药或 本发明的药物组合物治疗或预防肿瘤的方法和在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用， 包括向 肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明的化合物、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药 或者包含本发明的化合物、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药的药物组合物， 以有效降低肿瘤 发生率、 延长肿瘤患者生命。 术语说明
本发明的"浣基"是指直链或支链的饱和烃基， 优选为 d— 6垸基， 进一步优选为 d— 3垸基， 合适的 d— 3烷基为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基。
本发明的"院氧基 "是指垸基 -0-, 优选为 d— 6垸基- 0-, 进一歩优选为 3垸基 -0-, 合适 的^— 3垸基 -0-为甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基。
本发明的"卤素"是指氟、 氯、 溴、 碘， 优选为氟、 氯。
本发明的"卤代垸基"是指至少被一个卤素取代的垸基， 优选为卤代 C^垸基， 进一步优 选为卤代^— 3垸基， 合适的卤代 d—3垸基为氯甲基、 氟甲基、 二氯甲基、 二氟甲基、 三氯甲 基、 三氟甲基、 氯乙基、 氟乙基、 二氯乙基、 二氟乙基、 三氯乙基、 三氟乙基。
本发明的"卤代垸氧基"是指至少被一个卤素取代的垸氧基， 优选为至少被一个卤素取代 的 _6垸氧基， 进一步优选为卤代 d_3垸氧基， 合适的卤代 d—3烷氧基为氯甲氧基、 氟甲氧 说 明 书
基、 二氯甲氧基、 二氟甲氧基、 三氯甲氧基、 三氟甲氧基； 二氯乙氧基、 二氟乙氧基、 三氯 乙氧基、 三氟乙氧基。
本发明的"五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基"是指取代或未取代的具有至少一个环， 总环原子数为五个、 六个、 七个、 八个且含有至少一个氮原子的饱和、 部分饱和和完全不饱 和的杂环基团。 优选地， 所述"五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基"为哌嗪基、 吡啶基、 氮 杂双环烷基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪 基， 或取代的哌嗪基、 吡啶基、 氮杂双环垸基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯基、 三唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌啶基、 三嗪基， 其中所述取代选自烷基、 羟基、 羟垸基、 垸氧基、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 氨基酰基、 垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤 素、 卤素取代的垸基、 卤素取代的垸氧基， 优选地所述取代基选自 d_6烷基、 羟基、 羟 d_6 垸基、 6垸氧基、氨基、单 d_6垸基氨基、双 ― 6垸基氨基、氨基酰基、 d— 6垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 卤素取代的 d— 6垸基、 卤素取代的 d— 6垸氧基。
本发明的"溶剂合物"在常规意义上是指溶质 (如活性化合物、 活性化合物的盐)和溶剂 (如 水)组合形成的复合物。 溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。 如果是水， 则溶剂合物通常被称作水合物， 例如一水合物、 二水合物、 三水合物等。
本发明的"结晶"是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态， 包括晶型、 无定形。 本发明的"异构体 "包括化合物顺构型构体、 构象异构体和对映异构体。 构型异构体是指 顺式或反式构型的顺反异构体。 构象异构体是指由于单键旋转产生的立体异构体。
本发明的"前药"是指在生物体的生理条件下， 由于与酶、 胃酸等反应而转化成本发明的 化合物的化合物， 即通过酶的氧化、 还原、 水解等转化成本发明的化合物的化合物和 /或通过 胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物的化合物。
本发明的"药学可接受的盐"是指本发明的化合物与酸形成的药学上可接受的盐， 所述的 酸包括但不限于磷酸、 硫酸、 盐酸、 氢溴酸、 柠檬酸、 马来酸、 丙二酸、 扁桃酸、 琥珀酸、 富马酸、 醋酸、 乳酸、 硝酸等等。
本发明的"药物组合物"是指包含任何一种本文所述的化合物， 包括异构体、 N-氧化物、 前药、 溶剂合物、 药学上可接受的盐或其化学的保护形式， 和一种或多种药学上可接受载体 的混合物， 以及本文所述的化合物， 包括异构体、 N-氧化物、 前药、 溶剂合物、 药学上可接 受的盐或其化学的保护形式和另外一种或多种其他活性剂的组合。
本发明的"药学上可接受的载体"是指对有机体不引起明显剌激性和不干扰所给予化合物 的生物活性和性质的载体， 包含溶剂、稀释剂或其它赋形剂、 分散剂、 表面活性剂、 等渗剂、 增稠剂或乳化剂、 防腐剂、 固体粘合剂、 润滑剂等。 除非任何常规载体介质与本发明化合物 不相容。 可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括， 但不限于糖类， 如乳糖、 葡萄糖和 蔗糖； 淀粉， 如玉米淀粉和马铃薯淀粉； 纤维素及其衍生物， 如羧甲基纤维素钠、 以及纤维 说 明 书
素和乙酸纤维素； 麦芽、 明胶等。
本发明的"赋形剂"指加入到药用组合物中以进一歩促进给予化合物的惰性物质。 赋形剂 可以包括碳酸钙、 磷酸钙、 多种糖类和多种类型的淀粉、 纤维素衍生物、 明胶、 植物油、 聚 乙二醇。
本发明的"在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用"是指可以抑制肿瘤的生长、 发展 和 /或转移， 主要向所需要的人或动物给治予治疗有效剂量的本发明的化合物以抑制、 减慢或 逆转受治疗者肿瘤的生长、 发展或扩撒。
本发明的化合物是指本发明所有的通式化合物， 包括通式 I、 通式 Ia、 通式 Ib、 通式 Ic、 通式 Id或通式 Ie任一通式所述的化合物及具体化合物。 具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明， 而非用于限制本发明的保护范围。
实施例 1 Ν-[3-((1Η-吡唑并 [3，4-b]吡啶 -5-基)乙炔基 )-4-甲基苯基] -N，-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基) -3-三氟甲基苯基]脲的制
Figure imgf000023_0001
步骤 1 N-(3-碘 -4-甲基苯基) -N，-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]脲的制备
于 100 mL圆底烧瓶中， 加入三光气 (1.04 g， 3.5 mmol)和 C1CH2CH2C1 (20 mL)， 室温搅 拌至三光气完全溶解， 体系呈现无色透明状； 将反应体系移至冰盐浴下搅拌， 慢慢滴加 3-碘 -4-甲基苯胺 (1.64 g, 7 mmol) 的 C1CH2CH2C1溶液 20 mL， 体系呈现黄色乳浊状。 滴毕， 室温 搅拌 4 h后，加入 Et3N (1.43 g, 14 mmol),室温搅拌 0.5 h,加入 4-(4 -甲基哌嗪 -1 -基甲基） -3- 三氟甲基苯胺 (1.87 g， 7 mmol), 室温搅拌室温反应 16 h。 减压蒸馏除去挥发性物质， 加入乙 酸乙酯 （30 mLx3)和 H20 (30 mL ) 萃取， 合并有机相， 无水 Na2S04干燥， 浓缩， 柱层析 纯化得黄色固体。
ESI-MS m/z: [M+H]+= 533.2，计算值为 533.3。
步骤 2 N-[4-甲基 -3- ((三甲基硅基)乙炔基)苯基] -N，-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯 基]脲的制备
于 lOO mL三颈瓶中， 加入步骤 1所得物 (1.06 g， 2.0mmol)、 Cul (0.19g, 0.1 mmol)、 Pd(PPh3)Cl2(0.35 g,0.5 mmol)及 DMF (10 mL),惰性气体保护下加入 Et3N (0.52 g, 4.0 mmol) 和 三甲基硅基乙炔 (0.98 g， lOmmol), 80°C搅拌反应 16h后， 将体系降温至室温， 抽滤， 乙酸 乙酯（50 mL x3 )和 H20 ( 50 mL)萃取，饱和食盐水反萃取有机相，合并有机相，无水 Na2S04 干燥， 柱层析纯化得到乳白色固体。 说 明 书
ESI-MS m/z: [M+H]+= 503.5,计算值为 503.6。
步骤 3 N-(3-乙炔基 -4-甲基苯基) -N，-(4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基脲的制备 于 50 mL圆底烧瓶中，加入步骤 2所得物 (0.836 g， 1.7 mmol)、 K2CO3(0.704 g， 5.1 mmol) 及 MeOH (20 mL )， 室温搅拌 4 h。减压蒸熘挥发性物质， 加入乙酸乙酯（50 mLx3 )和 H20
(50 mL) 萃取， 合并有机相， 无水 Na2 S04干燥， 浓缩， 得黄色固体。
ESI-MS m/z: [M+H]+= 431,4，计算值为 431,4。
步骤 4 Ν-[3-((1Η-吡唑并 [3，4-b]吡啶 -5-基)乙炔基 )-4-甲基苯基] -N，-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基) -3-三氟甲基苯基]脲的制备
在 50ml封管中加入歩骤 3所得物 (108mg,0.25mmol) 、5-溴 -1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶 (62 mg, 0.31mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(1.4mg,0.02mmol)、三环己基磷 (10 mg ， 0.04 mmol), Cs2C03(49 mg， 0.15 mmol), DBU (6d)及 DMF (5 mL)， Ar2保护下 80°C搅拌 48 h， 冷却至室温， 抽滤， 加入 乙酸乙酯 （30 mLx3 )和 H20 (30 mL) 萃取， 合并有机相， 无水 Na2 S04干燥， 浓缩， 柱层 析纯化， 得到目标化合物， 白色粘稠物。
XH NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 12.29 (s, IH, N-H), 9.85 (s, IH, Ar-H), 9.64 (s, IH, Ar-H), 8.52 (s, IH, Ar-H), 7.98-7.96 (t, 2H, Ar-H), 7.79-7.78 (d, IH, Ar-H), 7.60 (s, 2H, N-H), 7.41-7.39 (m, IH, Ar-H), 7.26-7.25 (d， IH, Ar-H), 6.67-6.66 (d， IH, Ar-H), 3.34 (s， 2H, NCH2), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.38-2.33 (m, 8H, NCH2CH2N), 2.16 (s, 3H, CH3) 。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =548.2， 计算值为 548.2。
实施例 2 Ν-[3-((1Η-吡咯并 [2,3-b]吡嗪 -5-基)乙炔基 )-4-甲基苯基] -N，-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基) -3-三氟甲基苯基]
Figure imgf000024_0001
以 5-溴 -1H-吡咯并 [2,3-b]吡嗪和 N-(3-乙炔基 -4-甲基苯基) -N'-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基）甲 基) -3-三氟甲基苯基]脲为原料， 同实施例 1歩骤 4的方法， 得到目标化合物。
XH NMR (500 MHz, CDC13) δ: 8.75 (s, IH, N-H), 8.50 (s, 1H， Ar-H), 7.71 (s, IH, Ar-H), 7.64 (s, IH, Ar-H), 7.61-7.60 (d， 3H, Ar-H), 7.46 (s, 1H， Ar-H), 7.38-7.36 (d， 2H, Ar-H), 6.75-6.62 (s， IH, N-H), 6.47 (s， IH, N-H), 3.61 (s, 2H, NCH2), 2.56-2.51 (m, 11H, CH3， NCH2CH2N), 2.295 (s， 3H, CH3) 。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =548.2，计算值为 548.2。
实施例 3 3-((1Η-吡咯并 [2，3-b]吡嗪 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三 氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 说 明 书
Figure imgf000025_0001
步骤 1 3-碘 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
在反应器中加入 4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯胺（2.27g，8.3mmol)、 3-碘 -4-甲基 -苯甲酰氯 （10mmol)、 15ml四氢呋喃、 10ml三乙胺， 室温搅拌 4小时。 加入饱和 NaHC03 溶液洗涤， 乙酸乙酯和水萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥， 减压蒸馏除去溶剂。 残留物经硅胶柱纯化， 得黄色油状物。
XH NMR(500MHz,CDCl3) δ: 8.39(s,lH,N-H), 8.29(s,lH,Ar-H), 7.88(d,lH,Ar-H), 7.86(s,lH,Ar-H), 7.75(d,lH,Ar-H), 7.73(d,lH，Ar-H), 7.28(d,lH,Ar-H), 3.62(s,2H,PhCH2), 2.60(b,8H,4x-CH2), 2.47(s,3H,-CH3), 2.31(s,3H,-CH
步骤 2 3-三甲基硅烷基乙块基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰 胺的制备
将步骤 1所得物（3.1g，6.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(426mg，0.61mmol)、CuI(231mg， 1.21mmol) 置于反应器中， 加入甲苯 30ml作溶剂， 三乙胺 lml 维持碱性环境。 惰性气体保护下， 向该 混合物中加入三甲基硅垸基乙炔 (3.0g,30.3mmol)， 58 °C搅拌 24小时。 反应结束， 向反应混合 物中加入乙酸乙酯和水进行萃取， 合并有机层， 用饱和 NaCl溶液洗涤， 加入无水 Na2S04干 燥。 减压浓缩， 残留物经硅胶柱纯化得黄色固体。
XH NMR(500MHz,CDC13) δ: 8.30(s,lH,N-H),7.86(s,lH,Ar-H),7.83(d,lH,Ar-H),7.72(s,lH,Ar-H), 7.55(d,lH, Ar-H),7.41(d,lH,Ar-H),7.24(d,lH,Ar-H),3.60(s,2H,PhCH2),2.48(b,8H,4x-CH2),2.45(s, 3H，- CH3)，2.28(s，3H，-CH3)，0.26(s，9H，3x-CH3)。
步骤 3 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
将步骤 2所得物 (1.59g,3.3mmol) 、碳酸钾 (1.82g,13.2mmol)、 20ml甲醇混合于反应器中， 惰性气体保护下， 室温搅拌 3小时。 反应结束， 旋转蒸发仪上除去甲醇， 加入乙酸乙酯和水 进行萃取， 合并有机层， 用饱和 NaCl溶液洗漆， 加入无水 Na2S04干燥。 然后将该有机溶液 在旋转蒸发仪上浓缩， 残留物经硅胶柱纯化得到黄色油状液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8:10.47(s,lH,N-H),8.19(s,lH,Ar-H),8.08(s,lH,Ar-H),8.04(d,lH,Ar-H), 7.91(d,lH,Ar-H),7.70(d,lH,Ar-H),7.47(d,lH,Ar-H),4.50(s,lH≡CH),3.56(s,2H,PhCH2),2.50(s,3H,- CH3), 2.36(b,8H, 4><CH2), 2.15(s,3H,-CH3)。
步骤 4 3-((1Η-吡咯并 [2，3-b]吡嗪 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟 甲基苯基]苯甲酰胺的制备
在 10ml封管中加入步骤 3所得物 (126mg,0.3mmol)、 5-溴 -1H-吡咯并 [2,3-b]吡嗪 (59mg， 0.3mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(63mg,0.006mmol) 、 Cul(18mg,0.09mmol) ， lmL Et3N, 5mL DMF, 惰性气体保护下， 80°C搅拌反应 8小时。 反应结束， 用乙酸乙酯和水进行萃取， 合并有机层， mi¾¾i¾fii*[S*Si®≡-€-(Si(8-T- 翁緬 Si-fr))-fr]-N-S -i7- (聲 2(聲- -¾i ti[B-s'i] i¾¾ [i7 'i]-S^i=-z))-e 9 M^.
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8 丽 ΟΖ OAV 说 明 书
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以 2-二甲氨基 -[1，2,4]三氮唑并 [l,5-a]-7-溴吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1- 基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 同实施例 3步骤 4的方法， 制得目标化合物。 1HNMR(300MHz,DMSO)5:10.53(s,lH,N-H),8.65(d,lH,Ar-H),8.20(s,2H,Ar-H),8.06(d,lH,Ar-H), 7.95(d,lH,Ar-H),7.71(d,2H,Ar-H),7.54(d,lH,Ar-H),7.06(d,lH,Ar-H),3.57(s,2H,-CH2),3.05(s,6H,-C H3),2.58(s,3H,-CH3),2.39(m,8H,-CH2),2.16(s,3H,-CH3)。
ESI- MS m/z: [M+H]+ =576.3， 计算值为 576.2。
实施例 7 N-[2-甲氨基 -[1，2，4]三氮唑并 [l，5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基]苯基 -N，-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基
Figure imgf000027_0002
以 2-甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5- a]- 7-溴吡啶和 N- (3-乙炔基 -4-甲基苯基)- N，- (4- ((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基脲为原料， 同实施例 1步骤 4的方法， 得到目标化合物。
XH NMR (500 MHz, CDC13) δ: 8.61 (d， 1Η, Ar-H), 8.51 (s, 1H, N-H), 8.02 (d, 1H, Ar-H), 7.70 (s, 1H, N-H), 7.68( s， 1H, Ar-H), 7.62(s,lH,N-H),7.55-7.66 (m， 4H， Ar-H), 7.46 (s, 1H, Ar-H), 7.17-7.19 (m, 1H, Ar- H)，， 3.61 (s， 2H, NCH2)， 2.85 (s, 3H， CH3)， 2.58 (s， 3H， CH3)， 2.55-2.53 (m, 8H， NCH2CH2N), 2.30 (s, 3H, CH3) 。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =577.2， 计算值为 577.2。
实施例 8 N-[2-二甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基]苯基 -N，-[4-((4-甲基 哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]脲的制备
Figure imgf000027_0003
以 2-二甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [l,5-a]-7-溴吡啶和 N-(3-乙炔基 -4-甲基苯基) -N'-(4-((4-甲基 呢嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基脲为原料， 同实施例 1步骤 4的方法， 得到目标化合物。 XH NMR (500 MHz, CDC13) δ: 8.60 (d， 1Η, Ar-H), 8.51 (s, 1H, N-H), 8.02 (d, 1H, Ar-H), 7.68( s, 1H, Ar-H), 7.62(s,lH,N-H),7.53-7.65 (m, 4H, Ar-H), 7.46 (s, 1H， Ar-H), 7.17-7.19 (m, 1H, Ar-H), 说 明 书
3.61 (s， 2H, NCH2), 3.05 (s, 6H, CH3), 2.58 (s， 3H, CH3), 2.56-2.51 (m, 8H, NCH2CH2N), 2.30 (s, 3H, CH3) 。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =591.2, 计算值为 591.2。
实施例 9 4-甲基 -3-((l-甲基 -5，-三氟甲基 -1Η,1，Η-[2,2，-双咪唑 ]-4-基)乙块基) -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基
Figure imgf000028_0001
以 1-甲基- 4-溴- 5'-三氟甲基- ΙΗ,ΓΗ- 2,2'-双咪 P坐禾卩 3-乙炔基 -4-甲基- Ν- [4- ((4-甲基呃嗪- 1- 基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 同实施例 3步骤 4的方法， 制得目标化合物。 XH NMR(300MHz,DMSO)8:10.54(s,lH,N-H),8.16(d,2H,Ar-H),8.05(d,lH,Ar-H),7.96(d,lH,Ar-H), 7.70(d,lH,Ar-H),7.56(s,lH,N-H),7.51(d,lH,Ar-H),7.02(d,lH,Ar-H),6.74(d,lH,Ar-H),4.13(s,2H,-C H2),3.57(s,3H,-CH3), 2.55(s,3H, -CH3)，2.47(m,8H,-CH2),2.24(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =630.2， 计算值为 630.2。
实施例 10 4-甲基 -3-((l-甲基 -1Η，1Ή-[2,2，-双咪唑 ]-4-基)乙炔基) -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基) -3-三氟甲基苯基]苯甲
Figure imgf000028_0002
以 1-甲基 -2-(1Η-咪唑 -2-基) -4-溴咪唑和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3- 三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 同实施例 3 步骤 4的方法， 制得目标化合物。
lHNMR(300MHz,DMSO)6:12.92(s,lH,-NH),10.54(s,lH,-NH), 8.28(s,lH,Ar-H),8.16(d,lH,Ar-H), 8.05(d,lH,Ar-H),7.96(d,lH,Ar-H),7.70 (d，lH，Ar-H)， 7.51(d,lH,Ar-H),6.98-7.05(m,3H,Ar-H), 4.13 (s,2H,-CH2), 3.56(s,3H,-CH3), 2.56(s,3H, -C¾),2.47(m，8H,-CH2),2.26(s，3H,-CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =562.2, 计算值为 562.2。
实施例 11 4-甲基 -3-((l-甲基 -5，-硝基 -1Η,1，Η-[2，2，-双咪唑 ]-4-基)乙炔基) -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1- 基)甲基) -3-三氟甲基苯基]
Figure imgf000028_0003
以 1-甲基 -2-(5-硝基 -1H-咪唑 -2-基) -4-溴咪唑和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 同实施例 3 步骤 4的方法， 制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)8:13.02(s,lH,-NH),10.52 (s,lH,-NH),8.26(s,lH,Ar-H) 8.16(d，lH，Ar-H)， 8.10 (s,lH, Ar-H), 8.05(d,lH,Ar-H), 7.96(d,lH,Ar-H),7.70 (d,lH,Ar-H), 7.51(d,lH,Ar-H),7.02(s,
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以 1-甲基 -2-(5-三氟甲基 -1H-咪唑 -2-基) -4-溴咪唑和 N-(3-乙炔基 -4-甲基苯基) -N，-(4-((4- 甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基脲为原料， 同实施例 1歩骤 4的方法， 得到目标化合物。 XH NMR (500 MHz, CDC13) δ: 12.93(s,lH,-NH), 8.61 (d, IH, Ar-H), 8.52 (s, IH, N-H), 8.02 (d, IH Ar-H), 7.70 (s, 1H， N-H), 7.66( s, IH, Ar-H), 7.62(s,lH,N-H),7.56 (d， IH, Ar-H), 7.46 (s, IH, Ar-H), 7.35( s， IH, Ar-H), 7.17-7.19 (m, IH, Ar-H), 7.03( s， IH, Ar-H), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.58 (s, 3H， CH3), 2.58 (s, 3H, CH3)， 2.52-2.56 (m, 8H, NCH2CH2N), 2.28 (s, 3H, CH3) 。
ESI-MS m/z: [M+H] + =645.2，计算值为 645.2。
实施例 15 3-三氟甲基 -4-(4-羟乙基哌嗪 -1-基甲基) -N-[3-(l-甲基 -5，-三氟甲基 -1Η，1，Η-[2，2，-双 咪唑] -4-基)乙炔基 )-4-甲
Figure imgf000030_0001
以 3-碘 -4-甲基苯胺、 3-三氟甲基 -4-(4-羟乙基哌嗪 -1-基)苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和 1-甲基 -2-(5-三氟甲基 -1H-咪唑 -2-基) -4-溴咪唑为原料， 同实施例 3的方法， 得到目标化合物。 XH NMR (500 MHz, CDC13) δ: 12.95(s,lH,-NH), 9.15(s，lH，-NH)， 8.11 (d, IH, Ar-H), 8.02 (d， IH, Ar-H), 7.70( s， IH, Ar-H), 7.56 (s， IH, Ar-H), 7.46 (s, IH, Ar-H), 7.35( s, IH, Ar-H), 7.33( s, IH, Ar-H), 7.03( s, IH, Ar-H),4.33(s, IH, OH), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.58 (b， 2H, CH2), 3.56 (s, 3H, CH3), 3.51(b, 2H, CH2), 2.60 (s， 3H, CH3)， 2.33-2.53 (m， 8H, NCH2CH2N)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =660.2，计算值为 660.2。
实施例 16 3-[l-甲基 -2-([1,2,4]-1Η-三氮唑 -3-基)咪唑 -5-基]乙炔基 -4-氟 -N-[3-三氟甲基 -5-(4-甲 基咪唑 -1-基)苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000030_0002
以 3-三氟甲基 -5-(4-甲基咪唑 -1-基)苯胺、 3-碘 -4-氟苯甲酰氯、 三甲基硅垸基乙炔和 1-甲 基 -2-([1,2,4]-1Η-三氮唑 -3-基) -5-溴咪唑为原料， 同实施例 3的方法， 制得目标化合物。
lHNMR(500MHz,DMSO-d6)8:13.18(s,lH,N-H),9.18(s,lH,N-H),8.40(s,lH,Ar-H),8.33(s,lH,Ar-H) ,8.25(s,lH,Ar-H),7.89(s,lH,Ar-H),7.78(s,lH,Ar-H),7.69(s,lH,Ar-H),7.45(s,lH,Ar-H),7.32(d,2H,Ar -H)， 7.28(s,lH,Ar-H), 3.52(s，3H，-CH3),2.24(s，3H，-CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =535.1，计算值为 535.1。
实施例 17 4-氟 -3-[l-甲基 -2-([1，2，4]-1Η-三氮唑 -3-基)咪唑 -5-基]乙炔基 -N-[3-三氟甲基 -5-(2-N- 甲基氨基甲酰基吡啶 -4-基)氧基]苯基苯甲酰胺的制备 说 明 书
Figure imgf000031_0001
以 3-三氟甲基 -5-(2-(N-甲基氨基甲酰基吡啶 -4-基)氧基)苯胺、 3-碘 -4-氟苯甲酰氯、三甲基硅 垸基乙炔和 1-甲基 -2-([1,2,4]-1Η-三氮唑 -3-基) -5-溴咪唑为原料， 同实施例 3的方法， 制得目 标化合物。
lHNMR(500MHz,DMSO-d6)8:12.92(s,lH,N-H),9.18(s,lH,N-H),8.55(s,lH,Ar-H),8.35(m,lH,Ar-H ),8.23(m,lH,Ar-H),8.05(d,2H,Ar-H),7.85(s,lH,N-H),7.67(s,lH,Ar-H),7.40(m,lH,Ar-H),7.35(d,2H, Ar-H),7.28(s,lH,Ar-H),.714(s,lH,Ar-H), 3.69(s,3H,-CH3), 2.86(s,3H,-CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =605.1，计算值为 605.1。
实施例 18 4-甲基 -3-((2-(5-三氟甲基 -1H咪唑 -2-基)吡啶 -5-基)乙炔基) -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]
Figure imgf000031_0002
以 5-溴- 2- (5-三氟甲基- 1H-咪唑- 2-基)吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基- N- [4- ((4-甲基哌嗪- 1-基)甲 基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 同实施例 3步骤 4的方法， 制得目标化合物。
^NMRCSOOMHz^MSO-d^ai^^OCsJH^-^^.VOisJH^Ar-^^.OeidJHJ-S.lHz^r-^^.OS s ,lH,Ar-H),8.04(s,lH,Ar-H),7.95(m,2H,Ar-H),7.84(d,lH,J=10.2,Ar-H),7.80(d,lH,J=9.9Hz,Ar-H),7. 66(d,lH,J=7.2Hz,Ar-H),7.60(s,lH,N-H),7.37(d,lH,J=7.8Hz,Ar-H),3.57(s,2H,-CH2),2.52(s,3H,-CH3 ),2.60-2.30(b,8H,-CH2),2.24(s,3H,-CH3) o
ESI-MS m/z: [M+H]+ =627.2,计算值为 627.2。
实施例 19 4-甲基 -3-((2-(1Η -咪唑 -2基)吡啶 -5-基)乙炔基) -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三 氟甲基苯基]苯甲酰胺的制
Figure imgf000031_0003
以 5-溴 -2-(1Η-咪唑 -2-基)吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲 基苯基]苯甲酰胺为原料， 同实施例 3 步骤 4的方法， 制得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)8:12.92(s,lH,-NH),10.52(s,lH,-NH),8.81(s,lH,Ar-H),8.20(s,2H,Ar-H ),8.09(s,2H,Ar-H),8.07(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H),7.95(q,lH,Ji=8.0Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.71(d,lH,J=8.4 Hz,Ar-H),7.54(d,lH,J=8.2Hz,Ar-H),7.28(s,lH,Ar-H),7.13(s,lH,Ar-H),3.57(s,2H,-CH2),2.59(s,3H,- CH3),2.40(b,4H，- CH2),2.34(b,4H,-CH2)，2.16(s,3H,C¾)。
ESI-MS m/z: [M+H]+=559.1,计算值为 559.2。 说 明 书
实施例 20 4-甲基 -3-((2-(5-三氟甲基 -1H-咪唑 -2-基)吡啶 -5-基)乙炔基) -N-[(R)-4-((3-二甲氨基 四氢吡咯 -1-基)甲基) -3-三
Figure imgf000032_0001
以 (R)-3-三氟甲基 -4-(3-二甲氨基四氢吡咯 -1-基)苯胺、 3-碘 -4-甲基苯甲酰氯、三甲基硅烷基 乙炔和 2-(5-三氟甲基 -1H-吡唑 -2-基) -5-溴吡啶为原料， 同实施例 3的方法， 制得目标化合物。 1HNMR(500MHz,DMSO)5:10.66(s,lH,N-H),8.92(s,lH,N-H),8.21(m,2H,Ar-H),8.10(d,lH,Ar-H), 8.09(m,2H,Ar-H),8.07(t,lH,Ar-H),7.98(d,lH,Ar-H),7.81(d,lH,Ar-H),7.71(d,lH,Ar-H),7.58(s,lH,A r-H),3.69(dd,2H,-CH2),2.68(s,3H,-CH3),2.64-2.68(m,2H,-CH),2.57-2.62(m,lH,-CH),2.14(s,6H,-CH 3)，1.91(m，2H，-CH2-)，1.77(m，lH,-CH2-)，1.66(m，lH，-CH2-)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 641.2, 计算值为 641.2。
实施例 21 4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基) -N-[3-(2-(5-乙腈基 -1H-吡咯 -2-基)吡啶 -5-基乙炔基) -4-甲基] 苯甲酰胺的制备
Figure imgf000032_0002
以 4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基)苯甲酰氯、 3-碘 -4-甲基苯胺、 三甲基硅垸基乙炔、 2-(5-乙腈基 -1H-吡咯 -2-基) -5-溴吡啶为原料， 同实施例 3的方法， 制得目标化合物。
lHNMR(500MHz,DMSO-d6)6:12.90(s,lH,-NH),10.42(s,lH,-NH),8.79(s,lH,Ar-H),8.25(s,lH,Ar-
H),8.11(s,2H,Ar-H),8.03(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H),7.95(q,lH,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.68(d,lH,J=8.4
Hz,Ar-H),7.50(d,2H,J=8.2Hz,Ar-H),7.38(s,lH,Ar-H),7.20(s,lH,Ar-H),3.60(s,2H,-CH2),2.62(s,3H,
Ar-CH3)，2.45(b，4H，-CH2)，2.40(b,4H，-CH2)，2.14(s，lH，-CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =516.2, 计算值为 516.2。
实施例 22 4-甲基 -3-((2-(5-氟 -1H-咪唑 -2-基)吡啶 -5-基)乙炔基) -N-[(S)-4-((3-二甲氨基四氢吡 咯 -1-基)甲基) -3-三氟甲
Figure imgf000032_0003
以 (S)-3-三氟甲基 -4-(3-二甲氨基四氢吡咯 -1-基)甲基苯胺、 3-碘 -4-甲基苯甲酰氯、 三甲基 硅垸基乙炔和 5-溴 -2-(5-氟 -1H-咪唑 -2-基)吡啶为原料， 同实施例 3的方法， 制得目标化合物。 iHNMR OOMHz'DMSO) δ: 10.86(s,lH,N-H),8.76(s,lH,N-H),8.19-8.22(m,2H,Ar-H),8.10(d,lH, 说 明 书
Ar-H),8.06-8.09(m,2H,Ar-H),8.07(t,lH,Ar-H),7.99(d,lH,Ar-H),7.82(d,lH,Ar-H),7.71(d,lH,Ar-H), 7.36(d,lH,Ar-H),3.67(dd,2H,-CH2),2.65(s,3H,-CH3),2.64-2.69(m,2H,-CH),2.57-2.62(m,lH,-CH),2. 14(s,6H,-CH3),1.91(m,2H，- CH2-),1.77(m,lH，- CH2-),1.66(m,lH，-CH2-)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 591.2, 计算值为 591.2。
实施例 23 N-[3-(2-(5-乙腈基 -1H-咪唑 -2-基)吡啶 -5-基)乙炔基 -4-甲基苯基] -N，-[3-三氟甲基 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲
Figure imgf000033_0001
以 N- [3-乙炔基 -4-甲基苯基]- Ν'- [3-三氟甲基- 4- (4-甲基哌嗪- 1 -基甲基)苯基]脲和 2- (5-乙腈 基—m-咪唑 -2-基) -5-溴吡啶为原料， 同实施例 1步骤 4的方法， 制得目标化合物。
lHNMR(500MHz,DMSO-d6)6:12.90(s,lH,-NH),10.42(s,lH,-NH),8.79(s,lH,Ar-H),8.25(s,lH,Ar- H),8.11(s,2H,Ar-H),8.03(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H),7.95(q,lH,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.68(d,lH,J=8.4 Hz,Ar-H),7.50(d,2H,J=8.2Hz,Ar-H),7.38(s,lH,-NH),7.20(s,lH,Ar-H),3.60(s,2H,-CH2),2.62(s,3H,A r-CH3),2.45(b，4H,-CH2),2.40(b,4H,-CH2),2.14(s,lH,-CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =599.1， 计算值为 599.2。
实施例 24 3-三氟甲基 -5-(4-甲基咪唑 -1-基) -N-[3-(2-(5-三氟甲基 -1H-咪唑 -2-基)吡啶 -5-基)乙炔 基 -4-氟苯基] -苯甲酰胺的
Figure imgf000033_0002
以 3-三氟甲基 -5-(4-甲基咪唑 -1-基)苯甲酰氯、 3-碘 -4-氟苯胺、 三甲基硅烷基乙炔和 2-(5-三 氟甲基咪唑 -2-基) -5-溴吡啶为原料， 同实施例 3的方法， 制得目标化合物。
lHNMR(500MHz,DMSO-d6)8:12.87(s,lH,N-H),9.28(s,lH,Ar-H),9.04(s,lH,N-H),8.52(s,lH,Ar-H) ,8.33(s,lH,Ar-H),8.25(s,lH,Ar-H),8.12(d,lH,Ar-H),8.02(d,lH,Ar-H),7.75(s,lH,Ar-H),7.69(s,lH,Ar -H),7.57(s,lH,Ar-H),7.45(s,lH,Ar-H), 7.32(d,2H,Ar-H), 2.22(s,3H，- C )。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =599.0, 计算值为 599.1。
实施例 25 4-甲基 -3-((2-(l,2,4-三氮唑 -3-基)吡啶 -5-基）乙炔基) -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基）甲 基) -3-三氟甲基苯基]苯甲
Figure imgf000033_0003
说 明 书
以 5-溴 -2-(1,2,4-三氮唑 -3-基)吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三 氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 同实施例 3 歩骤 4的方法， 制得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)8:10.54(s,lH,N-H),8.96(s,lH,N-H),8.22(t,3H,Ar-H),8.09(m,2H,Ar-H), 7.97(d,2H,Ar-H),7.71(d,2H,Ar-H),7.55(d,lH,Ar-H),4.30(s,2H,-CH2),2.60(s,3H,-CH3),2.38(m,8H,- CH2),2.18(s，3H，- CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =560.2， 计算值为 560.2。
实施例 26 4-甲基 -3-[2-([1，2，4]-1Η-三氮唑 -3-基)吡啶 -5-基]乙炔基 -N-[(2-N-甲基氨基甲酰基 吡啶 -4-基)氧基]苯基苯甲
Figure imgf000034_0001
以 4-(2-N-甲基氨基甲酰基吡啶 -4-基)氧基]苯胺、 3-碘 -4-甲基苯甲酰氯、 三甲基硅垸基乙 炔和 2-([1,2,4]-1Η-三氮唑 -3-基) -5-溴吡啶为原料， 同实施例 3的方法， 制得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO) 8:10.45(s,lH,N-H), 8.76(s,lH,N-H),8.21-8.22(m,3H,Ar-H), 7.95(d,lH, Ar-H),7.85-7.933(m,3H,Ar-H),7.87(s,lH,Ar-H),7.69(d,lH,Ar-H),7.54(d,lH,N-H),7.41(d,lH,Ar-H), 7.33-7.35(m,2H,Ar-H),7.24(d,2H,Ar-H), 2.79(s,3H，- CH3)，2.61(s，3H，- CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =530.2, 计算值为 530.2。
实施例 27 3-((1Η-吡咯并 [2，3-b]吡嗪 -5-基)乙块基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三 氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐
称取实施例 3制备的化合物 (3-«m-吡咯并 [2,3-b]吡嗪 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基 哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺）（30mg)溶于 5mL甲醇中， 滴加氯化氢加乙酸乙酯 溶液至 pH值为 3左右， 室温搅拌 3h， 减压蒸去挥发性物质， 50°C真空干燥 5h， 得到标题化 合物。
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (s, 1Η)， 10.61 (s, IH), 10.25 (b, IH), 8.56 (s, IH), 8.26 (s, 2H), 8.14 (d, IH), 7.96-8.01 (m, 2H), 7.73 (d, IH), 7.56 (d, IH), 6.67-6.69 (m, IH), 3.70 (s, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.89-3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6+D20) δ: 10.62 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.22 (s， 2H), 8.07 (d, IH), 7.93-7.99 (m, 2H), 7.74 (d, IH), 7.56 (d, IH), 6.71 (d, IH), 3.70 (s, 2H), 3.38-3.42 (m, 2H), 2.91-3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (m, 2H)。 实验例 1 化合物体外细胞活性评价
本实施例釆用 MTT法检测本发明以上实施例制备的化合物对细胞的体外抑制活性。 使用 伊马替尼和 AP24534作为对照。伊马替尼参照中国专利 CN1043531C中描述的方法制得并通过 氢谱和质谱鉴定， AP24534购于中国上海新阔化学科技有限公司。 说 明 书
所使用的细胞包括 K562白血病细胞， Saos-2人成骨肉瘤细胞， Ovcar-3人卵巢癌细胞， MDA-MB-231人乳腺癌细胞， 均购于南京凯基生物科技发展有限公司。
实验原理:其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性 MTT还原为水不溶 性的蓝紫色结晶甲臜 (Formazan)并沉积在细胞中， 而死细胞无此功能。 二甲基亚砜 (DMSO)能 溶解细胞中的甲瓒， 用酶联免疫检测仪在 490nm波长处测定其光吸收值， 可间接反映活细胞 数量。 在一定细胞数范围内， MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
实验方法：
1. 收集对数期细胞， 调整细胞悬液浓度， 使细胞浓度在 lxlO5左右， 分别接种到 96孔板的 中， 每孔 100μ1。
2置 37°C、 5%C02培养箱中培养使细胞贴壁。
3. 加入不同浓度的药物 （药物要经过适当处理， 如溶解性， 除菌等）， 时间依据实验需要， 一般为 48小时。
4. 小心吸去上清液， PBS轻轻洗涤， 再次弃上清。
5. 每空加入 180μ1新鲜 RPMI1640培养液， 再加入 20μ1 MTT溶液（5mg/ml， 即 0.5%MTT) ， 继续培养 4h。
6. 终止培养， 小心吸去孔内培养液。
7. 每孔加入 150μ1二甲基亚砜， 置摇床上低速振荡 10min， 使结晶充分溶解。
8. 在酶联免疫检测仪 490nm处测量各孔的吸光值。
9. 根据公式： 抑制率 =1一（样本孔吸光值一空白对照吸光值） I (阴性对照吸光值一空白对 照吸光值）， 计算各浓度下的抑制率和 50%抑制率下的浓度， 即 IC5Q值， 实验结果见下表 1 :
表 1
Figure imgf000035_0001
说 明 书
Figure imgf000036_0001
'表示未测试。 实验例 2 部分化合物 ABL1 (T315I)酶活性评价
本实验测试本发明实施例制备的化合物对 ABL (T315I)激酶活性的抑制， 使用伊马替尼、 AP24534作为参照。
使用商购的人源 ABL T315I突变酶 （Human ABL1 (T315I), active, 目录号 # 14-522， Millipore公司， 美国） 测试 ABL (T315I)酪氨酸激酶活性。 按厂商说明书进行激酶活性测定。 肽底物 （Peptide substrate) 为 Abltide (EAIYAAPFAKKK), 购于美国 Millipore公司。 离子交 换层析滤纸 P81 (ion exchange filter paper) 购于英国 Whatman公司。 [γ-33Ρ]ΑΤΡ购于 Perkin Elmer公司。
操作过程： 本发明的化合物从 ΙμΜ开始分别 3倍连续稀释， 共 10个浓度 (50.8 pM, 152.0 pM, 457.0 M, 1.37 ηΜ, 4.12 ηΜ, 12.3 ηΜ, 37.0 ηΜ, 111.0 ηΜ, 333.0ηΜ禾卩 1.0μΜ)。 每孔加入 5.0 μΜ Abltide, 然后加入人源 T315I突变酶。 室温下加入 [γ-33Ρ]ΑΤΡ， 终浓度为 Ι.ΟμΜ, 反 说 明 书
应 120分钟。 将 20μ1等分试样转移到 P81离子交换层析纸上。 然后层析纸用 0.75%磷酸溶液 充分洗涤 3次， 再用丙酮洗涤一次。 最后， 进行 γ-33Ρ放射性测定。 结果见下表 2:
表 2
Figure imgf000037_0001
以上实验结果表明， 本发明的化合物对 T315I突变酶的 IC5Q显著优于伊马替尼， 与 AP24534在相当的数量级， 具有强效的抑制 T315I突变酶的能力。 实验例 3 部分化合物对 Bcr-Abl阳性体外细胞活性评价
1.1化合物
选取根据实施例 3、 实施例 4、 实施例 5制备的本发明的化合物进行该实验。 将这些化合物 和伊马替尼分别用 DMSO溶解至 10mM后， 用完全培养基稀释至 50μΜ， 然后用含 0.1% DMSO 的完全培养基稀释至 ΙΟμΜ后， 依次 10倍稀释， 共 10个浓度。 同时使用伊马替尼为阳性对照。 1.2细胞
MEG-01人成巨核细胞白血病细胞、 KU812人外周血嗜碱性白细胞：购自美国 ATCC公司。 1.3试剂
二甲基亚砜 (Dimethyl sulfoxide, DMSO), 购于美国 Sigma公司；
发光法细胞活力检测试剂盒 （CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay Kit) ， 购于 美国 Promega公司，
Cell Titer-Glo® Substrate和 Cell Titer-Glo® Buffer, 购于美国 Promega公司；
IMEM培养基 （IMEM medium) ， 购于美国 Gibco公司；
RPMI 1640培养基 （RPMI 1640 medium) ， 购于美国 Gibco公司；
青霉素 /链霉素 （Pen/Strep ) ， 购于美国 Gibco公司；
胎牛血清 （ Fatal bovine serun, FBS ) ， 购于美国 Gibco公司；
0.25%含 EDTA胰酶 （0.25% Trypsin-EDTA) ， 购于美国 Gibco公司；
10 cm细胞培养皿 （ 10 cm cell culture dish) , 购于美国 Coming公司； 说 明 书
50 mL离心管 （ 50 mL centrifuge tube) ， 购于美国 Corning公司；
384孔平底透光白板 （384 Well Flat Clear Bottom White) , 购于美国 Coming公司； 磷酸盐缓冲液 （Phosphate Buffered Saline, PBS) ， 每周配制。
1.4仪器
自动聚焦荧光多功能酶标仪 （PHERAstar Plus) ， 购于德国 BMG Labtech公司。
2. 实验方法：
3.3 细胞活力测试方法
1) 收集对数期细胞， 调整细胞悬液浓度至 lxlO5个 /ml， 384孔板每孔加入 40μ1细胞悬 液， 每孔细胞数为 4xl03个 /孔。 边缘孔用无菌 PBS填充；
2) 加入 ΙΟμΙ的 5x浓度梯度的药物。空白对照加入 ΙΟμΙ含 0.5% DMSO的培养基，使得 其中的 DMSO浓度为 0.1%。
3) 细胞在 37°C/5% C02培养箱中孵育；
4) 加药 72h后加入 3(^L发光法细胞活力检测试剂混合液；
5) 37°C/5% C02培养箱中孵育 lOmin; 低转速离心后在 PHERAstar酶标仪上测定化学发 光值；
6) 细胞活力 （Cell Viability) = (RLU样品/ RLU酣） l00% , 其中 RLU样 s为加药孔 RLU (相 对光单位）值， RLl½ft为不加药孔 RLU值（即同等浓度 DMSO处理的细胞对照），采用 Graphpad Prism 4.0数据处理软件四参数逻辑拟合模块进行处理数据计算 IC5。。 IC5Q值表示与未加化合物 处理组相比， 化合物抑制 50%细胞生长对应的化合物浓度。 实验结果见以下表 3。
表 3
Figure imgf000038_0001
根据数据可以看出， 本发明的化合物对 Bcr-Abl阳性细胞株的活性远远好于伊马替尼， 具有较强的抑制作用。
从以上实验结果可以得出，本发明的化合物对没有突变的白血病细胞具有非常好的效果， 尤其对 Bcr-Abl阳性细胞株有较强的抑制作用， 并且还能够显著抑制 T315I突变酶， 因此是广 谱的 Bcr-Abl抑制剂。 实验例 4 药物代谢实验 说 明 书
1 实验材料
1.1化合物
使用根据实施例 27制备的本发明的化合物进行该实验。 其中， 口服药物配方为生理盐水 溶解， 制成 3 mg/ml混悬液； 尾静脉注射药物配方为体积比 DMSO: 聚氧乙烯蓖麻油： 生理盐 水 =1 : 30： 69的混合溶液， 制成 2.5 mg/ml溶液。
1.2动物
雄性 SD大鼠， 每组各 3只， 体重 150g-250g， 上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。 受试大鼠实验前给予 2~4天的环境适应期，给药前禁食 8-12 h， 给药 2 h后给水， 4 h后给食。
1.3试剂
甲醇 （色谱纯）： Spectrum公司生产；
乙腈 （色谱纯）： Spectrum公司生产；
其余试剂均为市售分析纯。
1.4仪器
美国 AB公司 API 4000型三重四级杆液质联用仪， 配有电喷雾离子源（ESI)， LC-20AD 双泵； SIL-20AC自动进样器； CTO-20AC柱温箱； DGU-20A3R脱气机； Analyst QS A01.01 色 谱工作站； Milli-Q超纯水器 （Millipore Inc) ; Qilinbeier Vortex-5 振荡器； HITACHI CF16R
X II台式高速冷冻离心机。
2 实验方法
1 ) SD大鼠禁食但可自由饮水 12小时后， 采取 0时刻空白血浆；
2) 取步骤 1 ) 中的大鼠 3只， 灌胃 (intragastric administration, I.G.)给予实施例 27化合物 15 mg/kg;
取步骤 1 ) 中的大鼠 3只， 尾静脉 （Intravenous administration, I.V. ) 给予实施例 27化合 物 3mg/kg;
3) 于灌胃后 10min、 30 min、 lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 10h、 24 h， 从眼底静脉丛连续取血置 于分布有肝素的 EP管中， 8000 rpm/min 离心 5 min后取上层血浆， -20 °C冻存， 待 LC-MS/MS分析；
4 ) 根据步骤 3) 所得的血药浓度 -时间数据， 采用 WinNonlin软件求算药代动力学参数， 见 表 4;
5) 于尾静脉注射给药后 5、 15、 30 min 、 1、 2、 4、 8、 24 h， 从眼底静脉丛连续取血置于 分布有肝素的 EP管中， 8000 rpm/min离心 5 min后取上层血浆， -20°C冻存， 待 LC-MS/MS 分析；
6) 根据歩骤 5)所得的血药浓度 -时间数据， 用 WinNonlin软件求算药代动力学参数， 见表 4。 说 明 书
表 4药代动力学参数
Figure imgf000040_0001
从上表 4可以看出， 本发明的化合物具有较好的药代动力学数据， 血浆清除半衰期(丁1/2) 为 4.1小时， 峰浓度 (C 为 375.77ng/ml， 口服生物利用度 (F)为 32.6%。 已有文献报道， 口服给予 AP24534 (Ponatinib) 15mg kg, 峰浓度 (。„^)为 204.8ng/ml， 口服生物利用度 (F)为 18.2% (W ei-Sheng Huang等, Discovery of 3 - [2-(Imidazo [ 1 ,2-b] yridazin- 3 -yl)ethynyl] -4-methyl -N- {4- [(4- methyl -piperazin-l-yl)-methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide (AP24534), a Potent, Orally Active Pan- Inhibitorof Breakpoint Cluster Region- Abelson (BCR-ABL) Kinase Including the T315I Gatekeeper Mutant, J. Med. Chem. 2010(53) 4701—4719)。 由此可见， 本发 明的化合物具有较高的口服生物利用度， 较好的血浆峰浓度等， 具有较好的临床应用前景。
尽管以上已经对本发明作了详细描述， 但是本领域技术人员理解， 在不偏离本发明的精 神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。 本发明的权利范围并不限于上文所作 的详细描述， 而应归属于权利要求书。

Claims

权 利 要 求 书
1. 通式 I的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药，
Figure imgf000041_0001
其中：
L选自- C(0)NH -、 - NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自（CH2)n i¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4;
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
R2选自 H、 烷基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
B选自以下结构：
Figure imgf000041_0002
其中 选自 H、 氨基、 单垸氨基、 双垸氨基；
Y选自 N和 NH， 当 X C(R4)时， Y为 NH， 所述的
Figure imgf000041_0003
；当 X为 NH时， Y为 N，
R4选自 H、 N02、 卤素、 垸基、 卤代垸基、 -CN;
R5选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; R6选自 H、 烷基。
2. 根据权利要求 1的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶 或前药， 其中所述化合物为通式 la所示的化合物，
Figure imgf000041_0004
其中，
L选白 -C(0)NH. NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n ¾ 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4; 权 利 要 求 书
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
Ri选自 H、 烷基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
R2选自 H、 烷基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
选自 H、 氨基、 单垸氨基、 双垸氨基。
3. 根据权利要求 1的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶 或前药， 其中所述化合物为 lb所示的化合物，
Figure imgf000042_0001
其中，
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4;
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
R2选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。
4. 根据权利要求 1的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶 或前药， 其中所述化合物
Figure imgf000042_0002
其中，
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4；
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
Ri选自 H、 烷基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
R2选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。
5. 根据权利要求 1的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶 或前药， 其中所述化合物为通式 Id所示的化合物， 权 利 要 求 书
Figure imgf000043_0001
其中，
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4;
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
选自 H、 烷基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
R2选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 - (R4)和 NH， Y选自 N和 NH， 当 X C(R4)时， Y为 NH， 所述的
Figure imgf000043_0002
为
Figure imgf000043_0003
； 当 X为 NH时， Y为 N， 所述的 ；
EU选自 H、 N02、 卤素、 垸基、 卤代垸基、 -CN;
R5选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN。
6. 根据权利要求 1的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶 或前药， 其中所述化
Figure imgf000043_0004
其中，
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH -、 -NHC(O)-;
Z选自 (CH2)n ¾ 0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3、 4；
A选自五元、 六元、 七元、 八元含氮杂环基；
选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN;
R2选自 H、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN; 权 利 要 求 书
X选自 C(R4)和 NH, Y选自 N和 NH， 当 X为 C(R4)时， Y为 NH，
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
当当 X Χ为¾7 NΝHΗ时时，. Y Υ为 ¾7 N Ν，. 所所述 «的的 ¾
选自 Η、 Ν02、 卤素、 烷基、 卤代垸基、 -CN;
R6选自 Η、 烷基。
7. 根据权利要求 1至 6之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、 Ν-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中 选自 H、 d_6烷基、 d_6垸氧基、 卤代 d— 6垸基、 卤代 d_6 烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN， 优选选自 H、 d_3垸基、 d_3垸氧基、 卤代 d_3烷基、 卤 代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN， 进一步优选选自11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
R2选自 H、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6垸基、 卤代 d_6烷氧基、 -OH、 - NH2、 卤 素、 -CN, 优选选自 H、 d_3烷基、 _3垸氧基、 卤代 d_3烷基、 卤代 d_3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN， 进一步优选选自 11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 氟、 氯；
A选自五元、 六元含氮杂环基， 优选选自哌嗪基、 四氢吡咯烷基， 或取代的哌嗪基、 四 氢吡咯垸基， 其中所述取代基选自烷基、 羟基、 羟垸基、 烷氧基、 氨基、 单垸基氨基、 双 垸基氨基、 氨基酰基、 垸基氨基酰基、 芳基氨基酰基、 杂芳基氨基酰基、 卤素、 卤代垸基、 卤代垸氧基。
8. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合 物、 结晶或前药， 其中 选自 H、 氨基、 单垸氨基、 双垸氨基； H、 氨基、 单 d_6垸氨基、 双 C^垸氨基， 进一步优选选 H、 氨基、 单 — 3垸氨基、 3烷氨基， 更进一步优选选 自 H、 氨基、 甲氨基、 二甲氨基。
9. 根据权利要求 1、 5或 6所述的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶 ，
Figure imgf000044_0003
R4选自 H、 N02、 卤素、 d_6烷基、 卤代 d_6垸基、 -CN， 优选选自11、 N02、 卤素、 d_: 垸基、 卤代 d— 3垸基、 -CN， 进一歩优选选自 11、 N02、 氟、 氯、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 三 氟乙基、 -CN。
10. 根据权利要求 1至 9之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化 物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中所述化合物为选自以下的化合物： 权 利 要 求 书
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
11. 一种药物组合物， 其包含权利要求 1至 10之任一项所述的化合物或其药学可接受的 盐、 异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药和可药用载体。
12. 权利要求 1-10之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 N-氧化物、 溶 剂合物、结晶或前药或权利要求 11所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的 应用。
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