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TW201006810A - Cyclic sulfones with aminobenzyl substitution useful as BACE inhibitors - Google Patents

Cyclic sulfones with aminobenzyl substitution useful as BACE inhibitors Download PDF

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TW201006810A
TW201006810A TW098123259A TW98123259A TW201006810A TW 201006810 A TW201006810 A TW 201006810A TW 098123259 A TW098123259 A TW 098123259A TW 98123259 A TW98123259 A TW 98123259A TW 201006810 A TW201006810 A TW 201006810A
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TW
Taiwan
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alkyl
group
alkoxy
halogen
amino
Prior art date
Application number
TW098123259A
Other languages
English (en)
Inventor
Emmanuelle Briard
Rainer Martin Lueoend
Rainer Machauer
Henrik Moebitz
Olivier Rogel
Jean-Michel Rondeau
Heinrich Rueeger
Marina Tintelnot-Blomley
Siem Jacob Veenstra
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

201006810 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎雜環化合物、其製備、其作為藥物之 用途及包含其之藥物。 ' 【發明内容】 更特定而言，本發明係關於具有下式之化合物
其中
Ri為氫、鹵素或（(^.8)烷基； R2為氫、鹵素' (Cu)烷基、鹵素·(Cm)烷基、（Ci 8)燒 氧基或鹵素-(C^)烷氧基； R3為氮；且 R4為氫；（Cm)院氧基-(G·8)燒基；（Ch)烧基羰氧基_ (C!_8)烧基；胺基-(Ci-8)烧基；Ν-((^_8)烧基胺基-(Ci-8)统 基；N，N-二-[(Ci-8)烧基]胺基-(Ci-8)院基，其在 Ν,Ν-二_ [(C^)烷基]胺基部分中具有2個相同或不同（¢^.8)烷基部 分；N-(C3-8)環烷基胺基-(Ch)烷基；甲醯基；（c】_8)烷基 羰基；（(^_8)烷氧基-(c^)烷基羰基；胺基-(c^)烷基羰 基；ISKCu)烷基胺基-(Cu)烷基羰基；N，N-二-[(Cu)烷 基]胺基-(Cu)烷基羰基’其在N，N-二-[(Ch)烷基]胺基部 分中具有2個相同或不同（(^-8)烷基部分，該2個（Cbs)烷基 141393.doc 201006810 部分可連同其所連接之氮原子一起形成具有3至7個環成員 之環；Ν-((：3·8)環烷基胺基_(Cn8)烷基羰基；或（Ci8)烷氧 基羰基； 或 I為鹵素-(Cw)烷基、羥基_(Cl_8)烷基、（Cl 8)烷氧基_ (C!·8)院基、甲醯基、（Cl 8)烷基羰基、（c3 8)環烷基羰基、 (C3·8)環烧基-(c^·8)烷基羰基、函素-(c^8)烷基羰基、（Cl 8) 燒氧基羰基、鹵素-((^_8)烷氧基羰基或芳基_(C18)烷基， 該芳基-(C〗 — 8)烷基視情況經1至4個獨立地選自由以下組成 之群的取代基環取代：鹵素、烷基、鹵素_(Ci 8)烷 基、（Ci_8)烷氧基-(Ch)烷基、鹵素-(Ch)烷氧基-(Cm)烷 基、（C3_8)環烷基、（c^)烷氧基及鹵素-(Cn)烷氧基；且 R4為氫、（Cm)烷基、（Cl_8)烷氧基-(Cu)烷基、（Cw)烧 基幾氧基-(Cw)烷基、曱醯基、（Cl_8)烷基羰基或（Ci 8)烷 氧基幾基； R5為氫；鹵素；（C】·8)烷基；鹵素-(CM)烷基；經羥基取 代之鹵素-(C!-8)烷基；經（C〗-8)烷氧基取代之鹵素-(C^)烷 基；胺基-(C〗·8)烷基；iSKCu)烷基胺基-(Cu)烷基；Ν,Ν-二-[(C〗-8)烷基]胺基-(c1-8)烷基，其在Ν，Ν-二-[(Ci-8)烷基] 胺基部分中具有2個相同或不同（C,-8)烷基部分；（c2_8)稀 基·’（C3.8)環烷基-(C2-8)烯基；_素-((：2_8)烯基；（CN8)烷氧 基；鹵素-(C!-8)烷氧基；經羥基取代之鹵素-(C,·8)烷氧 基；經（Cu)烷氧基取代之鹵素_(Cl_8)烷氧基；經（Ci8)燒 氧基-(Ci·8)烧乳基取代之鹵素氧基；經胺基取代 141393.doc 201006810 之齒素-(C〗·8)烷氧基；經N^C!-8)烷基胺基取代之鹵素_ (C!-8)烷氧基；經Ν，Ν·二-[(Ci·8)烷基]胺基取代之函素_ (C!-8)烧氧基’該ν，Ν·二-[(Cl·8)院基]胺基具有2個相同或 不同（C!·8)烷基部分，該2個（Cw)烷基部分可連同其所連接 之氮原子一起形成具有3至7個環成員之環；（(^-8)烷氧基_ (Cw)烷基；鹵素_(Cl_8)烷氧基_(Cl·8)烷基；（Ci8)烷氧基_ (匸1.8)院氧基；鹵素-(〇1-8)烧氧基-(匸1-8)烧氧基；（(^1-8)院氧 基-(Ci-8)烧氧基-(Ci-8)烧基；鹵素-(Ci-8)统氧基-(Cu)烧氧 基-(C】·8)烷基；甲醯基；（C!-8)烷基羰基；（C3_8)環烷基羰 基；（C3.8)環烷基-(Cw)烷基羰基；卤素-(Cw)烷基羰基； 胺基羰基；視情況經鹵素取代之N^c^)烷基胺基羰基； Ν,Ν-二-[(Cbs)烷基]胺基羰基，其具有2個相同或不同 (Ci-8)炫•基部分’該2個相同或不同（Cl-8)烧基部分可經鹵 素相同或不同地取代；N-(C3-8)環烷基胺基羰基；N-[(C3.8) 環烷基烷基]胺基羰基；（C!·8)烷氧基羰基；鹵素_ (CN8)烷氧基羰基；或（C3-8)環烷基、（C3-8)環烷基_((：1.8)烷 基、（C3-8)環烷基-(Ch)烷氧基、（C3-8)環烷氧基、芳基、 芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、非芳族雜環基或非芳族 雜環基氧基，該（C3-8)環烷基、（C3·8)環烷基-(Cbs)烷基、 (c3_8)環烷基-(Ci-8)烷氧基、（C3-8)環烧氧基、芳基、芳基 氧基、雜芳基、雜芳基氧基、非芳族雜環基或非芳族雜環 基氧基視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代 基環取代：鹵素、（Cl-8)烷基、鹵素-(Cl·8)烷基、（Ci-8)烷 氧基-(Ch)烷基、產素-(Ci-8)烷氧基-(Ci-8)烷基、（〇:3_8)環 141393.doc 201006810 烷基、（C!—8)烷氧基及鹵素-(c〗.8)烷氧基，且直中 '、T環 烷基、（C3-8)環烷基-(Cm)烷基、（C3·8)環烷基_(Ci·8)燒氣 基、（C3-8)環烷氧基、非芳族雜環基或非芳族雜環基氧烏 之1或2個-CHr環成員視情況經-c(=0)-環成員置換； R6不存在，且 Κ·7不存在； 或 R6為側氧基；且 r7不存在； 或 R6為侧氧基；且 R7為側氧基、亞胺基、（C!·8)烷基亞胺基、苄基亞胺 基、甲醯基亞胺基或（Cl _8)烧基羰基·亞胺基；
Re為氫、（C!·8)烷基、鹵素-(Cl·8)烷基、羥基_(Ci 8)烷 基、（Cw)烷氧基-(C〗.8)烷基或（c3_8)環烷基，該（c3-8)環烷 基視情況經1至4個獨立地選自由鹵素及（Ci 8)烷基組成之 群的取代基取代；且 R9為氫、（Ch)烷基、鹵素_(c】_8)烷基、羥基_(Ci 8)烷 基、（C〗.s)烧氧基-(Cw)烧基或（c38)環烧基，該（C38)環烷 基視情況經1至4個獨立地選自由鹵素及（Ci 8)烷基組成之 群的取代基取代； 或
Re及I連同其所連接之碳原子一起形成（C38)亞環烷基 部分’在該（C3·8)亞環烷基部分中，其_CIi2_環成員中之一 141393.doc 201006810 者可經-〇-置換；
Rio為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經獨立地 選自由以下組成之群的取代基單取代、雙取代、三取代或 四取代：⑴單價取代基：齒素、羥基、_si[(cl8)烷基]3(具 有3個相同或2個或3個不同（C!—8)烷基部分）、（Ci 8)烷基、 鹵素-(C!-8)烷基、羥基-(c!·8)烷基、經鹵素取代之羥基_ (c!·8)烷基、（c〗_8)烷氧基_(c〗.8)烷基、鹵素_(Ci 8)烷氧基_ (Cw)烷基、氰基_(Cly烷基、（Ci 8)烷氧基、鹵素_(Ci 8)烷 氧基、雜芳基（該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由鹵 素、（Ci.8)烷基及鹵素_(CN8)烷基組成之群的取代基取代） 及（C3·8)環烷基，在該（C3·8)環烷基中’其_ch2_環成員中之 一者可經-〇-置換，且該（C3_8)環烷基（其中其/^广環成員 中之一者視情況經-〇-置換）視情況經1至4個獨立地選自由 齒素、（C^)烷基及鹵素-(CN8)烷基組成之群的取代基取 代；及（ii)二價取代基：（C3_16)伸烷基、氧雜_(c2_16)伸烷基 及（Ci·8)伸烷基氧雜伸烷基，任何該可選二價取代基 係與芳基或雜芳基之2個相鄰環碳原子相連接；且 Rii為氫；且 Rl2為經基； 或 R11連同R12 —起為側氧基， 該化合物呈游離形式或鹽形式。 例如，由於式I化合物中可存在1個或1個以上不對稱碳 原子（其可存在於式I化合物中），所以相應式I化合物可以 141393.doc 201006810 純光學活性形式或以光學異構體混合物 消旋混合物形式）存在。所有該等純光學異構體立以= 混合物(包括外消旋混合物)皆為本發明之邙八 、所 式！化合物可以游離形式或以鹽形式存在刀/例 成鹽形式之鹼性化合物或呈與驗形成之鹽形式 物。所有該等游離化合物及鹽皆為本發明之部分。 式I化合物可以互變異構形式存在。 :。 體皆為本發明之部分。 ^等互變異構 本發明包括所有醫藥學上可接受之同位素 合物，其中1個或1個以上原子經 、*。之式1化 通常存在之該或該等原子具有相5 2上與自然界中 子質量之片早署 、 子序數但具有不同原 戍C，a同位素，諸如，1;氟 F，漬同位素’諸如、；氯同位素，諸如2峨 :素氧諸:/Γ241 ' ,2^ Ν，乳同位素，諸如15〇、”〇或]8〇;磷同 ^或硫同位素，諸如4。同位素標記之式！化合物可藉 實例中所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之 錢用合適同位素標記試劑或起 有較重同位素(諸如2H)可向式:化合物提供較高代二： :降nr吏化合物之活體内半衰期增加或使=要 素標記之式1化合物（例如併有放射性同 C)之式1化合物)可用於藥物或受質-組織分 具有正電子發射同位素（諸如uc' 1Sf、Πν或 141393.doc 201006810 〇)的式I化0物可適用於正電子發射 留止工技从兩 層攝影術（PET)或
卓先子發射電腦斷層攝影術（SPEC a中以（例如）研究 受質-受體佔用率。 、例如）研九 鹵素表示氟、氯、溴或碘。 多鹵化或全 鹵化基團或部分（諸如_烧基）可經單_化、 鹵化 笨基、苯環或 芳基、芳基環或芳基部分為萘基或較佳為 苯基部分。
雜芳基、雜芳基環或雜芳基部分為芳族5員或6員結構， 在該結構中’ i個、2個、3個或4個環成員為獨立地選自由 氮環成員、氧環成員及硫環成員组成之群的雜環成員諸 如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、 異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噠嗪 基、嘧咬基或吼咬基。 非芳族雜環基、非芳族雜環基環或非芳族雜環基部分為 非芳族4員、5員、6員或7員環狀結構，在該環狀結構中， 1個、2個或3個環成員為獨立地選自由氮環成員、氧環成 員及硫環成員組成之群的雜環成員’諸如氮雜環丁基、氧 雜環丁基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩 基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基或全氫化氮呼 基。 具有1個以上碳原子之任何非環狀含碳基團或部分為直 鏈或支鏈基團或部分。 除非另外定義，否則含碳基團、部分或分子含有j至8 141393.doc 201006810 個，較佳含有1至6個，較佳含有1至4個’較佳含有1或2個 碳原子。 伸烷基、氧雜伸烷基及伸烷基氧雜伸烷基之實例為伸 丙-1,3-基、伸丁-1,3-基、伸丁-1,4-S、-0-CH2-CH2-、_0- ch2-ch2-ch2·、-ch2-0-ch2-、-o-c(ch3)2-ch2-及·ch2_o- c(ch3)2“ 在較佳實施例中，本發明係關於呈游離形式或呈鹽形式 之式I化合物，其中 (1) R!為氫、鹵素或（Cu)烷基； 較佳為氫； (2) R2為氫、ή素、（Ci_8)烧基、鹵素-(Ci-8)烧基、（Ci.8)烧 氧基或鹵素-(C!.8)烷氧基； 較佳為氫、鹵素、（C^)烷氧基或鹵素-(Chs)烷氧基； 較佳為氫、鹵素、（(^-6)烷氧基或鹵素-((:,-6)烷氧基； (3) R3為氫；且 R4為風，（C卜8)炫氧基-(Ci-8)院基；（C!-8)烧基叛氧基-(C 1 · 8 )炫《基；胺基-(C ] _ 8 )炫基；N - ( C 1 _ 8 )炫·基胺基_ ( C 1.8 )烧 基；N，N-二-[(Cw)烷基]胺基-(Cw)烷基，其在N，N-二-[((^_8)烷基]胺基部分中具有2個相同或不同（C^)烷基部 分；N-(C3_8)環烷基胺基-(Cw)烷基；甲醯基；（Cm)烷基 羰基；（(^-8)烷氧基-(Chs)烷基羰基；胺基-(C^)烷基羰 基；N^Cu)烷基胺基-(Cu)烷基羰基；N，N-二-[(C〗·8)烷 基]胺基-(Cu)烷基羰基，其在Ν，Ν·二-[(Cw)烷基]胺基部 分中具有2個相同或不同（C^)烷基部分，該2個（C丨_8)烷基 141393.doc 10- 201006810 部分可連同其所連接之氮原子一起形成具有3至7個環成員 之環；N-(C3_8)環烷基胺基-(Ch)烷基羰基；或（Ch)烷氧 基羰基； 或 R3為鹵素-(Ch)烷基；羥基-(Cm)烷基；（Ch)烷氧基-(Cw)烷基；曱醯基；（(^·8)烷基羰基；（C3-8)環烷基羰基； (<：3-8)環烷基-(Ch)烷基羰基；鹵素-(Ch)烷基羰基；（Cl_8) 烷氧基羰基；鹵素-(Cbs)烷氧基羰基；或芳基烷 基，該芳基-(C,^)烷基視情況經1至4個獨立地選自由以下 組成之群的取代基環取代：鹵素、（(^-8)烷基、鹵素_(Cl-8) 烧基、（Cu)烧氧基-(Ci-8)院基、鹵素-(Cu)统氧基-(Cu) 烧基、（C3·8)環烧基、（Ci·8)烧氧基及鹵素-(Cm)院氧 基；且 R4為氫、（Cw)烷基、（Ch)烷氧基-(C〗_8)烧基、（Cu)烧 基羰氧基-(C〗_8)烷基、甲醯基、（C^)烷基羰基或（(^_8)烷 氧基羰基； 較佳地， R3為氫；且 R·4為氫、（C!.8)院氧基-(Ci_8)烧基、（Ch)烧基幾氧基_ (C!·8)烧基、曱醯基、（C〗·8)烧基羰基或（CN8)烧氧基羰基； 或 R·3為鹵素-(C!·8)烷基；羥基-(C〗·8)烷基；（(^_8)烷氧基· (Cw)烷基；甲醯基；（c!·8)烷基羰基；（c3_8)環烧基羰基； (C：3·8)環烷基-(C!·8)烷基羰基；鹵素-(c!·8)烷基羰基；（Ci 8) 141393.doc 201006810 基，該芳二c )燒氧基幾基；或芳基偏烧 租成之^ 視情況經1至4個獨立地選自由以下 =之=的取代基環取代：❹、(⑽基 3、C:)燒氧基也·咖 基^且烧基、（Cl_8)院氧基及齒素_(Ci 8)院氧 R4為氫、（CN8)烷基、 基幾氧基-(cK8)烷基、 氧基羰基； (Cl-8)燒氧基-(Cu)烧基' (Ci 8)院 甲醯基、（C,·8)烷基羰基或（Ci 8)烷
較佳地，R3為氳；且114為氫；
(4) R5為氣；函素：U垸基；鹵素-(C】.8)院基；經經基 取代之齒素-(Cu)烧基；、經（Ci 8m氧基取代之齒素_(Cd 烷基，胺基-(Cu)烧基；n_(c】 8)烧基胺基烧基·， 队：^-一-[((：1-8)烷基]胺基_((：1_8)烷基，其在队1^二_[^18) 烷基]胺基部分中具有2個相同或不同（Ci8)烷基部分； (c2-8)稀基；（c3-8)環燒基_(C28)烯基；_素_((：2_8)烯基； (C!·8)烷氧基；鹵素-(Ci8)烷氧基；經羥基取代之鹵素_ (C!·8)院氧基；經（C】·8)烷氧基取代之鹵素_(Ci8)烷氧基； 經（C!_8)烷氧基-(C!·8)烷氧基取代之鹵素_(Ci8)烷氧基；經 胺基取代之i素-(C〗·8)烷氧基；經N^Cu)烷基胺基取代之 鹵素_(Ci·8)烷氧基；經N，N-二-[(Cm)烷基]胺基取代之鹵 素-((^.8)烧氧基’該Ν，Ν·二-[(Ch)烷基]胺基具有2個相同 或不同（C!.8)烧基部分’該2個（Cn)炫基部分可連同其所連 接之氮原子一起形成具有3至7個環成員之環；（Ci-8)烷氧 141393.doc •12- 201006810 基-(C!-8)烷基；鹵素-(Ch)烷氧基-(Ch)烷基；（Cu)烷氧 基-(Cm)烷氧基；鹵素-(Cm)烷氧基-(Ch)烷氧基；（Ch) 烷氧基-(C!·8)烷氧基-(Cw)烷基；鹵素-(Cm)烷氧基-(Cm) 烧氧基_(Ci·8)烧基，曱酿基；（Ci-8)烧基獄基；（c3-8)環炫> 基羰基；（C3·8)環烷基-(Ch)烷基羰基；鹵素-(Chs)烷基羰
基；胺基幾基；視情況經鹵素取代之燒基胺基幾 基；N，N-二-[(q·8)烷基]胺基羰基，其具有2個相同或不同 (Ci-8)烧基部分，該2個相同或不同（Cw)烧基部分可經鹵素 相同或不同地取代；N-(C3_8)環烷基胺基羰基；]^-[((：3_8)環 烷基-(cN8)烷基]胺基羰基；（Cl_8)烷氧基羰基；鹵素_(Ci 8) 烧氧基Ik基’或（C3.8)瓖院基、（C3.8)環烧基基、 (C3_8)環院基-(Ci_8)烧氧基、（C3_8)環院氧基、芳基、芳基 氧基、雜芳基、雜芳基氧基、非芳族雜環基或非芳族雜環 基氧基，該（C3_8)環烷基、（C3_8)環烷基_(Ci 8)烷基、（q 8) 環烷基-(CN8)烷氧基、（C3_8)環烷氧基、芳基、芳基氧基、 雜芳基、雜芳基氧基、非芳族雜環基或非芳族雜環基氧基 視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基環取 代：-素、（〜成基、南素-(Ci 8)烧基、（c“8)烧氧基· (Ci-8)烷基、鹵素-(Cw)烷氧基·((：1 8)烷基、（c3 8)環烷基、 (Ci_S)烷氧基及鹵素-(C!—8)烷氧基，且在該（(：3 ^環烷基、 (C3·8)環烷基-(C,-8)烷基、（(：3_8)環烷基_(C〗 J烷氧基、 (C：3 — 8)環烷氧基、非芳族雜環基或非芳族雜環基氧基中1，又 或2個衣成員視情況經_c(=〇)_環成員置換· 自素-(C!.8)烷基；經羥基 較佳為氫；鹵素；（Ch)燒基 141393.doc 201006810 取代之鹵素-(Ci-8)烷基；經（C^)烷氧基取代之鹵素-(C^) 烷基；胺基-(Ch)烷基；N-CCm)烷基胺基-(Cm)烷基； N，N-二-[(Ci.8)烧基]胺基-(Cu)烧基，其在 N，N-二-[(Ci-8) 烷基]胺基部分中具有2個相同或不同（Chd烷基部分； (C2-8)稀基；（C3-8)環炫基 _(〇2-8)稀基；_ 素-(C2-8)稀基； (C!.8)烷氧基；鹵素-(Cu)烷氧基；經羥基取代之鹵素-((^_8)烷氧基；經（Cw)烷氧基取代之鹵素-((^.8)烷氧基； 經胺基取代之鹵素-(Cn)烷氧基；經N-CCi.s)烷基胺基取代 之鹵素-(Ci_8)烧氧基；經N，N-二-[(C〗_8)院基]胺基取代之鹵 素_(Ci·8)统氧基，該N，N-二-[(Ci_8)烧基]胺基具有2個相同 或不同（Ci·8)烧基部分，該2個（CN8)烧基部分可連同其所連 接之氮原子一起形成具有3至7個環成員之環；（(：Ν8)烷氧 基-(C 1 - 8 )院基，鹵素-(C 1 _ 8 )烧氧基_ ( C 1 - 8 )烧基；（C 1 _ 8 )烧氧 基-(Cw)烷氧基；齒素-(CN8)烷氧基-(Cu)烷氧基；（Cl_8) 烧氧基-(Cw)烷氧基-(Ch)烷基；鹵素-(CM)烷氧基_(Cl8) 烷氧基-(Cm)烷基；甲醯基；（C^)烷基羰基；（C3 8)環燒 基羰基；（C3.8)環烷基-(C,-8)烷基羰基；鹵素-(Cw)烧基幾 基；胺基羰基；視情況經i素取代之N-(C〗_8)烷基胺基幾 基；N，N-二-[(Cm)烷基]胺基羰基，其具有2個相同或不同 (C!·8)烷基部分，該2個相同或不同（Cw)烷基部分可經齒素 相同或不同地取代，N-(C3·8)環烧基胺基幾基；N-[(c3 8)環 烧基-(C〗·8)烷基]胺基羰基；（C〗-8)烷氧基羰基；卤素_(Ci 8) 燒氧基羰基；或（C3·8)環烷基、（Cw)環烷基-(Cl8)烧基、 (C3-8)環烷基烷氧基、（C3-8)環烷氧基、芳基、芳基 141393.doc • 14- 201006810 氧基、雜芳基、雜芳基氧基、非芳族雜環基或非芳族雜環 基氧基，该（C3-8)環烷基、（C3-8)環烷基_(Ci8)烷基、（c38) 環烷基-(qy烷氧基、（C：3·8)環烷氧基、芳基、芳基氧基、 雜芳基、雜芳基氧基、非芳族雜環基或非芳族雜環基氧基 視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基環二 代：鹵素、（Cw)烷基、鹵素_(Ci 8)烷基、（Cl 8)烷氧基_ (Cw)烷基、鹵素-(Cw)烷氧基_(Ci 8)烷基、（c3 8)環烷基、 (C〗-8)烧氧基及鹵素-(Ch)院氧基； 較佳為氫；鹵素；（Cw)烷基；鹵素气Ci_8)烷基； 烯基；（C3-8)環燒基-(C2·8)烯基；鹵素-(C28)烯基；烧 氧基；鹵素-(C,.8)烷氧基；（Cw)烷氧基-(Cl 8)烷基；鹵素_ (C!_8)烧氧基-(Ch)烧基；（Cu)烧氧基-(Cw)烧氧基_(Ci8) 烧基；豳素-(Cm)烷氧基-(Cl·8)烷氧基_(Ci8)烷基；曱醯 基；（C!·8)烷基羰基；（C3_8)環烷基羰基；（c38)環烧基_ (Cl·8)烧基基，鹵素-(C!.8)院基幾基；（Cw)烧氧基幾^ 基’鹵素-(C〗-8)烧乳基幾基，或（c；3_8)環统基、（c3 8)環院 基-(Cl.8)烧基、（C3_8)環院基-(Ci·8)院氧基、（c3_8)環烧氧 基、芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、非芳族雜環 基或非芳族雜環基氧基，該（C3·8)環烷基、（C3 8)環院基_ ((^_8)烷基、（C3.8)環烷基-(Cu)烷氧基、（c3_8)環垸氧基、 芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、非芳族雜環基或 « 非芳族雜環基氧基視情況經1至4個獨立地選自由以了組成 之群的取代基環取代：鹵素、（Ci·8)烷基、鹵素_(Ci8)烧 基、（C!·8)烧乳基-(C〗_8)烧基、鹵素-(C!.8)烧氧基_(c丨8)院 141393.doc -15- 201006810 基、（c3_8)環烷基、（C^)烷氧基及鹵素-(Ch)烷氧基； 較佳為氫；鹵素；（CU8)烷基；鹵素-(Cbs)烷基；經羥基 取代之鹵素-(Cu)烷基；經（Cu)烷氧基取代之鹵素-(Ci-8) 烷基；胺基-(Ch)烷基；NJCu)烷基胺基-(Cu)烷基； (C2-8)烯基；（Cm)烷氧基；卤素-(Ci-8)烷氧基；經羥基取 代之鹵素-(Cbs)烷氧基；經（C〗-8)烷氧基取代之鹵素-(C^) 烷氧基；經胺基取代之鹵素-(CN8)烷氧基；經N-(CU8)烷基 胺基取代之鹵素-(Ch)烷氧基；經N，N-二-[(CN8)烷基]胺基 取代之鹵素-(Cu)烷氧基，該N，N-二-[(Cu)烷基]胺基具有 2個相同或不同（Chs)烷基部分，該2個（Cbs)烷基部分可連 同其所連接之氮原子一起形成具有3至7個環成員之環； (C!·8)烷氧基-(Cu)烷氧基；甲醯基；（Cl8)烷基羰基；胺 基羰基；視情況經鹵素取代之烷基胺基羰基；N-(C3-8)環烷基胺基羰基；N-[(C3_8)環烷基_(cN8)烷基]胺基羰 基；或（C3·8)環炫:基、（C3_8)環烧基-(Ci.8)烧基、（c3_8)環烷 基-(Ci_8)烧氧基、（C3.8)環烧氧基、雜芳基、非芳族雜環基 或非芳族雜環基氧基，該（C3.8)環烷基、（c3 8)環烷基_ (Cn)烷基、（c3_8)環烷基-(Ch)烷氧基、（C3-8)環烷氧基、 雜芳基、非芳族雜環基或非芳族雜環基氧基視情況經丨至4 個獨立地選自由以下組成之群的取代基環取代：南素、 (C!·8)烷基、鹵素_(Cl_8)烷基、（Ci 8)烷氧基_(Ci 烷基、鹵 素-(C!-8)烧氧基-(C!·8)烷基、（C3.8)環烷基、（Ci 8)烷氧基及 鹵素-(Cu)烷氧基； 較佳為氫；自素；（(：〗·8)烷基；齒素·((：1 8)烷基；（c2 141393.doc •16- 201006810 稀基；甲醯基；（Cw)烧基幾基；或雜芳基，該雜芳基視 情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： 鹵素、（C〗·8)烷基、鹵素-(Cl·8)烷基、（Ch)烷氧基-(Cw)烷 基、鹵素-(Ci-8)院氧基-(Cw)烧基、（c3.8)環院基、（Cu)烧 氧基及鹵素-((^.8)烷氧基； 較佳為氫；鹵素；（Cl.8)烷基；鹵素_(cN8)烷基；經羥基 取代之鹵素-(C!.8)烷基；經（c^)烷氧基取代之鹵素_(Cl8) 烷基；胺基-(C,-8)烷基；NJCu)烷基胺基-(Cw)烷基； (C2.8)浠基；（Ci_8)烧氧基；鹵素-(cU8)烧氧基；經經基取 代之鹵素-(Ci·8)烷氧基；經（Cw)烷氧基取代之鹵素_(ci 8) 烷氧基；經胺基取代之鹵素-(C,·8)烷氧基；經N^Cn)烷基 胺基取代之鹵素-(c^8)烷氧基；經队；^_二_[((：1-8)烷基]胺基 取代之函素-(c^)烷氧基，該N，N•二-[(Ci8)烷基]胺基具有 2個相同或不同（C!—8)烷基部分，該2個（cN8)烷基部分可連 同其所連接之氮原子一起形成具有3至7個環成員之環； (Ci·8)烷氧基-(c^8)烷氧基；（Cls)烷基羰基；胺基羰基； 視情況經鹵素取代之N^q·8)烷基胺基羰基；n_[(C3 8)環烷 基-(Cm)烷基]胺基羰基；或（(：3.8)環烷基_(Ci8)烷氧基、 (C3·8)環烷氧基、雜芳基、非芳族雜環基或非芳族雜環基 氧基，該（C3-8)環烷基_(Ci.8)烷氧基、（c3_8)環烷氧基、雜 芳基、非芳族雜環基或非芳族雜環基氧基視情況經丨至4個 獨立地選自由自素、（Cl•狀基及齒素_(Ci8)烧基組成之群 的取代基環取代； 較佳為氫、齒素、（Cl·8)烷基、Λ素_(Ci-8)烷基、（c2 8) 141393.doc •17· 201006810 烯基、（(^-8)烷基羰基或雜芳基； 較佳為氫；鹵素；（C!—8)烷基；鹵素_(c1-6)烷基；經羥基 單取代之鹵素-(C!—6)烷基；經（Cl 6)烷氧基單取代之鹵素_ (Ci-6)烷基；N-CC^)烷基胺基-(Cw)烷基；（c2-8)烯基； (C!-8)烷氧基；鹵素-(C!—6)烷氧基；經羥基單取代之鹵素_ (C!-6)烧氧基；經（CN6)烷氧基單取代之鹵素_(Cl6)烷氧 基；經胺基單取代之鹵素烷氧基；經n-(C!-6)烷基胺 基單取代之ii素-(C,·6)烷氧基；經N,N_二_[(Cl 6)烷基]胺基 單取代之豳素-(Cu)烷氧基，該N，N-二-[(cN6)烷基]胺基具 有2個相同或不同（C!—6)烷基部分，該2個（Cbd烷基部分可 連同其所連接之氮原子一起形成具有3至7個環成員之環； (Ci_6)烧氧基-(C!-6)烷氧基；（Ch)烷基羰基；視情況經鹵 素取代之N^C!·6)烷基胺基羰基；n_[(C38)環烷基_(Ci6)烷 基]胺基羰基；或（C3·8)環烷基-(c!^)烷氧基、（c3-8)環烷氧 基、雜芳基、非芳族雜環基或非芳族雜環基氧基，該 (C3·8)環院基-(Cw)烷氧基、（cs·8)環烷氧基、雜芳基、非 芳族雜環基或非芳族雜環基氧基視情況經1至4個獨立地選 自由鹵素及（Cu)烷基組成之群的取代基環取代； 較佳為氫、鹵素、（C!·8)烷基、鹵素-((^.6)烷基、（c2-8) 稀基、（α·6)烷基羰基或呋喃基； 較佳為經羥基取代之鹵素-(C:-8)烷基；經（Ch)烷氧基取 代之函素-(c!-8)烷基；胺基_(c〗·8)烷基；n-cch)烷基胺基_ (C,-8)烷基；N，N^_[(Cl 8)烷基]胺基（Cl 8)烷基，其在 N，N-二-[(c^8)烷基]胺基部分中具有2個相同或不同（c^) 14l393.doc -18 - 201006810 烷基部分；經羥基取代之鹵素-(c^)烷氧基；經（Cl-8)烷氧 基取代之鹵素-(c丨y烷氧基；經胺基取代之鹵素·（匕^烷 氧基；經isKC!·8)院基胺基取代之鹵素_(c18)院氧基；經 N，N-二-[(Ci·8)烧基]胺基取代之烧氧基，該ν,Ν-一 _[(Ci_8)烧基]胺基具有2個相同或不同（Ch)烧基部分， 該2個（Ci-8)烧基部分可連同其所連接之氮原子一起形成具 有3至7個環成員之環；（c〗_8)烷氧基-(C^)烷氧基；鹵素· (Cl·8)烧氧基-(Cl _8)烧乳基；胺基幾基；視情況經鹵素取代 之Ν-γ!-8)烧基胺基羰基；N，N-二-[(Ci-8)烷基]胺基羰基， 其具有2個相同或不同（C!—8)烧基部分，該2個相同或不同 之（C〗.8)烧基部分可經鹵素相同或不同地取代；]^-((：3_8)環 烧基胺基羰基；或N-[(C3.8)環烷基-(Ch)烷基]胺基羰基； 較佳為經羥基取代之鹵素-(Cbs)烷基；經（cN8)烷氧基取 代之鹵素-(Cw)烷基；胺基-(Cl_8)烷基；烷基胺基-(cN8)烧基；經羥基取代之鹵素_(Cn8)烷氧基；經（Ci8)烷 氧基取代之鹵素-(C!·8)烷氧基；經胺基取代之鹵素_(Ci8) 燒氧基’經N-(C!·8)烧基胺基取代之鹵素_((^·8)烧氧基；經 N，N-二-[(C!·8)烧基]胺基取代之鹵素_(c〗_8)烧氧基，該NN_ 一-[(Ci-8)烧基]胺基具有2個相同或不同（(^_8)烧基部分， 該2個（Ci·8)烷基部分可連同其所連接之氮原子一起形成具 有3至7個環成員之環；（Cl_8)烷氧基_(Ci8)烷氧基；胺基羰 基’視情況經鹵素取代之N^C^)烷基胺基羰基；N-(C3_8) 環烧基胺基羰基；或n_[(c3_8)環烷基_(Ci8)烷基]胺基羰 基； 141393.doc •19- 201006810 較佳為經羥基單取代之_素_(Cl_6)烷基；經（Cl_6)烷氧基 單取代之鹵素-(Ci-6)烷基；Ν-((^_6)烷基胺基-(Cw)烷基； 經經基單取代之鹵素_(C1_6)烷氧基；經（C1_6)烷氧基單取代 之自素-(C,·6)烷氧基；經胺基單取代之鹵素_(Cl 6)烷氧 基；經N^C!-6)烷基胺基單取代之鹵素烷氧基；經 N，N-二-[(Cu)烷基]胺基單取代之鹵素-(Cl_6)烷氧基，該 N，N-二-[(C^)烷基]胺基具有2個相同或不同（Cl_6)烷基部 分’該2個（C^)烷基部分可連同其所連接之氮原子一起形 成具有3至7個環成員之環；（Cl_6)烷氧基烷氧基；視 情況經鹵素取代之NJC^)烷基胺基羰基；或N-[(C3_8)環烷 基烷基]胺基羰基； (5) R6不存在；且 ^•7不存在； 或 R6為侧氧基；且 Κ·7不存在； 或 R6為側氧基；且 R7為側氧基、亞胺基、（C,-8)烷基亞胺基、苄基亞胺 基、甲醯基亞胺基或（C!.8)烷基羰基亞胺基； 較佳地， R6不存在；且 Κ·7不存在； 或 141393.doc -20- 201006810 Κ·6為側氧基；且 Κ·7不存在； 或 R6為側氧基；且 R7為側氧基或亞胺基； 較佳地， Κ·6為側氧基；且 R7不存在； •或 R6為側氧基；且 R7為側氧基或亞胺基； 較佳地， R6為側氧基；且 R7不存在； 或 Φ 為側氧基；且 Κ·7為側氧基； 較佳R6為側氧基；且尺7為側氧基； (6) R8為氫、（Ch)烷基、函素_(Cl-8)烷基、羥基_(Cl 8)烷 基、（C!-8)烷氧基-(Cu)烷基或（C3_8)環烷基，該（c3_8)環烷 基視情況經1至4個獨立地選自由鹵素及（Cl_8)烷基組成之 群的取代基取代；且 R9為氫、（Cu)烷基、鹵素-(Cw)烷基、羥基-(Cu)烷 基、（Cu)烷氧基-(Ch)烷基或（c3.8)環烷基，該（c3_8)環烷 141393.doc -21 - 201006810 基視情況經1至4個獨立地選自由鹵素及（Ci 8)烷基組成之 群的取代基取代； 或
Rs及&連同其所連接之碳原子一起形成（C38)亞環烷基 部分，在該（C3·8)亞環烷基部分中，其_Ch2_環成員中之一 者可經-0-置換； 較佳地，
Rs為氫或（Cu)烷基；且 R>9為氮； 或
Rs及I連同其所連接之碳原子一起形成（C3 8)亞環烷基 部分； 較佳地， R8為氫或（C丨·8)烷基；且 R9為風； 或
Rs及R9連同其所連接之碳原子一起形成亞環丙基部分； 較佳Rs為氫或（Ci-6)烷基；且r9為氫； 較佳Rs為氫；且r9為氫； (7) R1()為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經獨立地 選自由以下組成之群的取代基單取代、雙取代、三取代或 四取代：（1)單價取代基：_素、羥基、_si[(Ci 烷基]3(其 具有3個相同或2個或3個不同（Cl 8)烷基部分）、（(：1_8)烷 基、鹵素-(c】·8)烷基、羥基_(Ci 8)烷基、經鹵素取代之羥 141393.doc -22- 201006810 基-(Cw)烧基、（Cl8)烷氧基_(Ci8)烷基、鹵素_(Ci8)烷氧 基-(Ch)烧基、氰基_(Ci.8)烷基、（Ci 8)烷氧基、鹵素_ (C!-8)院氧基、雜芳基（該雜芳基視情況經1至4個獨立地選 自由鹵素、（Ci-8)烷基及鹵素_(Cl 8)烷基組成之群的取代基 取代）及（C3·8)環烷基，在該（C3-8)環烷基中，其_ch2_環成 員中之一者可經置換，且該（C3_8)環烷基（其中其/出-環成員中之一者視情況經_〇_置換）視情況經1至4個獨立地 選自由齒素、（Cl-8)烷基及鹵素_(Ci 8)烷基組成之群的取代 基取代；及（ii)二價取代基：（C3_16)伸烷基、氧雜_(C2 i6)伸 烧基及（C!.8)伸烷基氧雜_(Cl 8)伸烷基，任何該可選二價取 代基係與該芳基或雜芳基之2個相鄰環碳原子相連接； 較佳為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經獨立地 選自由以下組成之群的取代基單取代、雙取代、三取代或 四取代：（i)單價取代基：鹵素、羥基、（Ci 8)烷基、鹵素_ (Ci.8)烧基、羥基_(Cl 8)烷基、經鹵素取代之羥基_(Ci 烷 基' (Cl-8)烷氧基烷基、鹵素-(Cw)烷氧基-(Cw)烷 基、氰基-(C^8)烷基、（Ch)烷氧基、鹵素-(Cw)烷氧基、 雜芳基（該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由_素、 (Ci·8)烷基及鹵素—（C!·8)烷基組成之群的取代基取代）及 (C3·8)環烷基’在該（c3_8)環烷基中，其_Ch2_環成員中之一 者可經-Ο-置換且該（C3·8)環烷基（其中其_CH2-環成員中之 一者視情況經-〇-置換）視情況經1至4個獨立地選自由齒 素、（Cl·8)烷基及鹵素-(Cm)烷基組成之群的取代基取代； 及（11)二價取代基：（C^6)伸烷基、氧雜-(C2-16)伸烷基及 141393.doc -23- 201006810 (Ci-8)伸烷基氧雜_(Ci 8)伸烷基’任何該可選二價取代基係 與該芳基或雜芳基之2個相鄰環碳原子相連接； 較佳為^•基或雜芳基’該芳基或雜芳基視情況經1至4個 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、 (C!·8)烷基、鹵素_(Ci.8)烷基、羥基_((：1 J烷基、經鹵素取 代之羥基-(C,·8)烷基、（Cl·8)烷氧基_(Ci 8)烷基、鹵素_ (Ch)’院氧基-(Cw)烷基、氰基_(Ci_8)烷基、（Ci 8)烷氡基、 鹵素烧氧基、雜芳基（該雜芳基視情況經1至4個獨立 地選自由齒素、（q·8)烷基及鹵素_(Cl_8)烷基組成之群的取 代基取代）及（C3.8)環烷基，在該（c3_8)環烷基中，其_Ch2_ 環成員中之一者可經-〇-置換，且該（C3·8)環烷基（其中其· CH2-環成員中之一者視情況經_〇_置換）視情況經i至4個獨 立地選自由鹵素、（C〗_8)烷基及鹵素-(C]·8)烷基組成之群的 取代基取代； 較佳為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經獨立地 選自由以下組成之群的取代基單取代、雙取代、三取代或 四取代：⑴單價取代基：鹵素、經基、（Ci_8)院基、鹵素_ (Cl·8)烧基、經基-(Cn)烧基、雜芳基（該雜芳基視情況經1 至4個獨立地選自由鹵素、（Cl_8)烷基及鹵素_(Ci 8)烷基組 成之群的取代基取代）及（C3·8)環烷基，在該（c3.8)環烷基 中，其-CH2·環成員之一可經-〇-置換，且該（c3_8)環烧基 (其中其-CH2-環成員之一視情況經-〇-置換）視情況經丄至斗 個獨立地選自由豳素、（C!·8)烧基及鹵素- (Ci_8)烧基組成之 群的取代基取代；及（ii)二價取代基：（C3_16)伸烷基、氧 141393.doc -24· 201006810 雜-(C2-10)伸烷基及（Cw)伸烷基氧雜_(Cl_8)伸烷基，任何該 視情況二價取代基與該芳基或雜芳基之2個相鄰環碳原子 相連接； 較佳為^基或雜芳基’該芳基或雜芳基視情況經1至4個 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、 (Cw)烷基、鹵素-(Cl 〇烷基、羥基_(Ci 8)烷基、雜芳基（該 雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由鹵素、（Cl_8)烷基及 籲 鹵素_(Cl·8)烷基組成之群的取代基取代）及（C3·8)環烷基， 在該（C3-8)環烷基中’其-CHr環成員之一可經置換，且 該（C3·8)環烷基（其中其_CH2_環成員之一視情況經置換） 視情況經1至4個獨立地選自由鹵素、（Ci 8)烷基及鹵素_ (C!_8)烷基組成之群的取代基取代； 較佳為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經獨立地 選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：（i)單價取 代基：鹵素、羥基、（Cl.8)烷基、鹵素_(Cl_8)烷基、羥基_ • (Cl·8)烷基、未經取代之雜芳基、及氧雜環丁基，該氧雜 環丁基視情況經1或2個獨立地選自由鹵素、（Cl 8)烷基及 齒素-(Α·8)烷基組成之群的取代基取代；及（ii)二價取代 基·（C!·8)伸院基氧雜_(Cl 8)伸烷基，任何該視情況二價取 代基與該芳基或雜芳基之2個相鄰環碳原子相連接； 較佳為芳基或雜芳基’該芳基或雜芳基視情況經1或2個 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：画素、羥基、 (C!-8)烷基、鹵素_(Ci8)烷基、羥基_(Ci8)烷基、未經取代 之雜芳基、及氧雜環丁基，該氧雜環丁基視情況經1或2個 141393.doc -25- 201006810 獨立地選自由鹵素、（Cl_8)烷基及鹵素_(Cl·8)烷基組成之群 的取代基取代； 較佳為苯基、異》惡β坐基或ϋ比吐基，該苯基、異β惡唾基或 °比唑基視情況經獨立地選自由以下組成之群的取代基單取 代或雙取代：⑴單價取代基：鹵素、羥基、（Cl_8)烷基、 鹵素-(C!-8)烷基、羥基-(Cu)烷基、未經取代之η比唑基及 氧雜環丁基’該氧雜環丁基視情況經丨或2個獨立地選自由 (C!.8)烷基組成之群的取代基取代；及（ii)二價取代基： (Ch)伸烷基氧雜-(c^8)伸烷基，任何該可選二價取代基係 〇 與該苯基、異噁唑基或„比唑基之2個相鄰環碳原子相連 接； 較佳為苯基、異噁唑基或„比唑基，該苯基、異噁唑基或 吡唑基視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代 基取代：函素、羥基、（Cl_8)烷基、鹵素_(Ci 8)烷基、羥 基-(C,-8)烷基、未經取代之„比唑基及氧雜環丁基，該氧雜 環丁基視情況經1或2個獨立地選自由（Cl 8)烷基組成之群 的取代基取代； . 較佳為苯基、異噁唑基或β比唑基，該苯基、異噁唑基或 吡唑基經獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或雙 取代：⑴單價取代基：函素、羥基、（CM)烷基、齒素_ - (C!-6)烧基、經基-(Cw)烧基、未經取代之响唑基及氧雜環 丁基，該氧雜環丁基經丨或2個獨立地選自由（C18)烷基組 成之群的取代基取β ;及⑼二價取代基：（(:1-6)伸燒基氧 雜-(C!-6)伸烷基，任何該可選二價取代基係與該苯基里 141393.doc -26- 201006810 鳴》坐基或吨唑基之2個相鄰環碳原子相連接； 較佳為苯基、異噁唑基或n比唑基，該苯基、異噁唑基或 吼。坐基經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代：鹵素、羥基、（Cm)烷基、鹵素-(Ck)烷基、羥基_(Ci_ 6)烧基、未經取代之吼唑基及氧雜環丁基，該氧雜環丁基 經1或2個獨立地選自由（Cl·8)烷基組成之群的取代基取 代； (8) Rn為氫；且 • Rl2為經基； 或
Rii連同R12—起為側氧基； (9) R!為氫、鹵素或（q-8)烧基； Κ·2為氫、鹵素、（Cu)烷基、鹵素-(cN8)烷基、（Cu)烷 氧基或鹵素-(Ch)院氧基； R3為氫；且 • R4為氫、（C!·8)烷氧基-(Ch)烷基、（Ch)烷基羰氧基_ (Ci_8)烧基、曱酿基、（C!.8)烧基幾基或（C1-8)烧氧基幾基； 或 R3為鹵素-(Cw)烷基；羥基_(Cl-8)烷基；（Ci 8)烷氧基_ (Ci_8)烧基，曱醯基，（q·8)烧基幾基；（c3_8)環院基幾基； (C3·8)環烧基-(C!·8)烧基羰基；鹵素-(c!·8)烷基羰基；（Ci8) 烧氧基幾基’鹵素-(C!·8)烧氧基幾基；或芳基_(C18)院 基’該芳基-(C!·8)烷基視情況經1至4個獨立地選自由以下 組成之群的取代基環取代：鹵素、（Cl_8)烷基、自素_(Ci 8) 141393.doc •27- 201006810 烧基、（Ci-8)烧氧基_(Ci-8)烧基、鹵素_(Cl-8)烧氧基-(Cb8) 烷基、（C3-8)環烷基、（Ci_8)烷氧基及鹵素-(Cu)烷氧 基；且 R4為氫、（Ci-8)烷基、（C!_8)烷氧基-(Cw)烷基、（Cw)烷 基羰氧基-(6-8)烷基、甲醯基、（(^-8)烷基羰基或（ChO烷 氧基羰基； R5為氫；i素；（Ch)烷基；函素-(Ci-8)烷基；（c2.8)烯 基；（C3-8)環烷基-(C2_8)烯基；蟲素-(C2-8)烯基；（Cu)烷氧 基；鹵素-(Ci-8)烷氧基；（(^-8)烷氧基-(Cm)烷基；鹵素-(Cw)烷氧基-(Cw)烷基；（Cm)烷氧基-(Cw)烷氧基-(Ch) 烷基；鹵素-(Cm)烷氧基-(Ch)烷氧基-(Cw)烷基；曱醯 基；（Cm)烷基羰基；（C3.8)環烷基羰基；（C3_8)環烷基-(Ch)烷基羰基；鹵素-(Cw)烷基羰基；（C^)烷氧基羰 基；鹵素-((^·8)烷氧基羰基；或（C3-8)環烷基、（C3.8)環烷 基-(Cu)烷基、（C3.8)環烷基-((^_8)烷氧基、（C3_8)環烷氧 基、芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、非芳族雜環 基或非芳族雜環基氧基，該（C3_8)環烷基、（C3_8)環烷基_ (Cw)烷基、（C3_8)環烷基-(Cm)烷氧基、（C3-8)環烷氧基、 芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、非芳族雜環基或 非芳族雜環基氧基視情況經1至4個獨立地選自由以下組成 之群的取代基環取代：鹵素、（Ch)烧基、鹵素-(Ci-8)烧 基、（Ci.8)烧氧基-(C^8)烧基、鹵素-(C〗·8)院氧基_(c〗-8)炫 基、（C3·8)環烧基、（Ch)统氧基及鹵素-(Cm)院氧基； 116不存在；且 141393.doc -28- 201006810 r7不存在； 或 R6為侧氧基；且 R7不存在； 或 R6為侧氧基；且 R7為側氧基、亞胺基、（Ci.8)烷基亞胺基、苄基亞胺 基、曱醯基亞胺基或（C!_8)烷基羰基亞胺基；
Re為氫、（Ch)烷基、鹵素-(Cm)烷基、羥基-(Ch)烷 基、（Ch)烷氧基-(Cw)烷基或（C3-8)環烷基，該（C3.8)環烷 基視情況經1至4個獨立地選自由鹵素及（(^-8)烷基組成之 群的取代基取代；且 R9為氫、（C^)烷基、鹵素-(Ch)烷基、羥基-(Cm)烷 基、（Cw)烷氧基-(Ch)烷基或（C3_8)環烷基，該（C3.8)環烷 基視情況經1至4個獨立地選自由鹵素及（c!_8)烷基組成之 群的取代基取代； 或
Rs及R·9連同其所連接之碳原子一起形成（C3 8)亞環烷基 部分’在該（C：3·8)亞環烧基部分中，其_ch2·環成員中之一 者可經-0-置換；且
Rio為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經1至4個 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、 (C!-8)烷基、鹵素-((^-8)烷基、羥基烷基、經鹵素取 代之經基-(C^8)烷基、（Cy)烷氧基_(Ci 8)烷基、鹵素_ 141393.doc -29- 201006810 (Ci_8)烧氧基- (Ci_8)烧基、 鹵素-(C丨.8)烧氳某、雜笔 氰基-(C!·8)烧基、（q·8)燒氧基、 鹵素-(G·8)烷氧基、雜芳基（該雜芳基視情況經丨至*個獨立 地選自由鹵素、（Cl_8)烷基及齒素_(Ci_8)烷基組成之群的取 代基取代）及（C3.8)環烷基，在該（C38)環烷基中，其 環成員中之一者可經置換，且該（Cw)環烷基（其中其 -CHr環成員中之一者視情況經_〇_置換）視情況經1至4個獨 立地選自由函素、（Cl·8)烷基及_素_(〇18)烷基組成之群的 取代基取代。 較佳實施例（1)至（9)單獨為較佳的，共同為較佳的或以 〇 任何組合或子組合形式為較佳的。 在尤其較佳實施例中，本發明係關於一種或一種以上下 文實例中所提及之呈游離形式或呈鹽形式之式丨化合物。 在另一態樣中，本發明係關於一種製備呈游離形式或呈 鹽开> 式之式I化合物的方法，其包含下列步驟： a)為製備&為氫且I為氫的呈游離形式或呈鹽形式之式 I化合物’用還原劑處理呈游離形式或呈鹽形式之下式化 合物
其中Ra為疊氮基或硝基且所有其他變數係如關於式I所定 義’以使1轉化為胺基，或 b)為製備Rs為氫的呈游離形式或呈鹽形式之式〗化合物， 141393.doc -30- 201006810 用還原劑處理呈游離形式或呈鹽形式之下式化合物
八中所有變數係如關於式I所定義，以使部分-n = c(R9)Ri〇 轉化為部分-n(h)-c(h)(r9)r10， 在每一狀況下，視情況繼而將所得化合物還原、氧化或 其他官能化及/或繼而裂解視情況存在之任何保護基， 及回收可如此獲得之呈游離形式或呈鹽形式之式J化合 物。 可（例如）如實例中所述根據習知方法來實現反應。 可根據已知程序來進行反應混合物的處理及可如此獲得 之化合物的純化。 可以已知方式自游離化合物來製備鹽，且反之亦然。 φ 亦可（例如）如實例中所述藉由其他習知方法來製備式I化 合物’該等方法為本發明之其他態樣。 SII及III之起始物質為已知的或可（例如）如實例中所述 根據習知程序自已知化合物為起始物製備。 呈游離形式或呈醫藥學上可接受鹽形式之式“匕合物在 下文通常稱作「本發明之藥劑」，當在活體外或活體内測 試該等式I化合物時，其展現有價值之藥理學特性，且因 此適用於藥物中。 例如’本發明之藥劑為天冬胺酸蛋白酶之抑制劑且可用 141393.doc •31 · 201006810 於治療或預防涉及由該等酶處理之病狀、疾病或病症。特 定而言，本發明之藥劑抑制β_分泌酶且因此抑制卜類澱粉 肽產生及隨後聚集成寡聚物及原纖維。 可在（例如）如下文所述之測試中評估本發明之藥劑針對 蛋白酶之抑制特性。 測試1 :對人類BACE之抑制 在室溫下將濃度為0.1 ηΜ至10 ηΜ之重組BACE(細胞外 域，於桿狀病毒中表現且使用標準方法純化）與各種濃度 之測試化合物在含有〇·1% CHAPS的10 mM至1〇〇 mM乙鹽 酸緩衝液（pH 4.5)中一起培育1小時。添加來源於App序列 且含有合適螢光團-淬滅劑對之合成螢光淬滅肽受質至最 終濃度為1 μΜ至5 μΜ且以1分鐘時間間隔記錄微板光譜螢 光計中合適激發/發射波長下之螢光增加量，歷時5至3〇分 鐘。可自與測試化合物漠度相關的對BACE活性之抑制百 分比來計算IC5G值。 测試2 :對人類BACE-2之抑制 濃度0.1 ηΜ至10 ηΜ之重組BACE-2(細胞外域，於桿狀 病毒中表現且使用標準方法純化）與各種濃度之測試化合 物在室溫在含有0.1 % CHAPS的10 mM至100 mM乙鹽酸緩 衝液（pH 4.5)中培育1小時。添加來源於app序列且含有適 合螢光團-淬滅劑對之合成肽受質至最終濃度i μΜ至5 μΜ ’且以1分鐘間隔記錄微板光譜螢光計中適合激發/發射 波長下之螢光增加量，歷時5至30分鐘。可自測試化合物 濃度對BACE-2活性抑制百分比之函數來計算ic5c值。 141393.doc -32- 201006810 測試3 :對人類紐織蛋白酶D之抑制 重組組織蛋白酶（cathepsin) D(以原組織蛋白酶（proca-thepsin) D在桿狀病毒中表現，使用標準方法純化且藉由 在甲酸鈉緩衝液（pH 3.7)中培育活化）與各種濃度之測試化 合物在室溫在甲酸鈉或乙酸鈉緩衝液中於pH 3.0至5.0範圍 内之適合pH培育1小時。添加合成肽受質Mca-Gly-Lys-Pro-
Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 至 1 μΜ 至 5 籲 之最終濃度，且以1分鐘間隔記錄微板光譜螢光計中在 325 nm激發且在400 nm發射之螢光的增加量，歷時5至3〇 分鐘。可自測試化合物濃度對組織蛋白酶D活性抑制百分 比之函數來計算IC5Q值。 測試4 :對細胞釋放類激粉肽140之抑制 用類澱粉前驅蛋白之基因轉染中國倉鼠卵巢細胞。將該 等細胞以8000個細胞/孔之密度塗鋪於96孔微量滴定板中 且在含有10% FCS之DMEM細胞培養基申培養24小時。將 • 各種濃度之測試化合物添加至細胞中，該等細胞在測試化
合物存在下培養24小時。收集上清液，且使用夾心ELISA -來測定類澱粉肽1-40之濃度。由測試化合物濃度對類澱粉 肽釋放抑制百分比之函數來計算化合物之效能。 在上文所述測試中之至少-者中，纟發明之藥劑在低於 5〇 μΜ之濃度下展示活性。本發明藥劑之特定活性描述於 實例65中。 由於本發明之藥劑對蛋白酶之抑制特性，所以其適用於 (例如)治療或預防多種失能性精神病學病況、精神病病 141393.doc -33- 201006810 況、神經病況或血管病況，例如血管系統或神經系統之病 狀、疾病或病症，其中β_類澱粉肽產生或聚集起作用，或 基於對BACE-2(P_位點ΑΡΡ_裂解酶2)或組織蛋白酶d之抑 制及BACE-2或組織蛋白酶D表現與腫瘤細胞之較高致瘤性 或轉移潛力的相關性，BACE_2及組織蛋白酶D為胃蛋白酶 型天冬胺酸蛋白酶及β·分泌酶之相近同系物，本發明之藥 劑適用作抗㈣物以（例如）用於㈣與腫瘤細胞相關之轉 移過程。金管系統或神經线之該病狀、疾病或病症之實 例為且包括（但不限於）：焦慮症，諸如伴有或不伴有畏曠 =之恐慌症、不伴有恐慌症病史之畏礦症，動物或其他特 定恐懼症（包括社交恐懼症）、社交焦慮症、焦慮、強迫 症、壓力症（包括創傷後或急性壓力症）或廣泛性或物質誘 發型焦慮症；神經官能症；癲癇發作；癲癇症，尤其為部 分性癲癇發作、繼發發展為全身性癲癇發作之單純、複雜 或部分性癲癇發作或全身性癲癇發作[失神（典型或非典 型）、肌料、㈣性、強直性、強直·陣攣性或失張力性 癲癇發作卜抽搐；偏頭痛；情感性精神障礙，包括抑鬱 症或雙極症，例如單次發作型或復發型重度抑鬱症、重度 抑鬱症、心境惡劣障礙、心境惡劣、其他未註明之抑鬱症 (depressive dis〇rder N〇s)、雙極性〗型或雙極性_躁狂症 或循環情感性精神障礙；精神病症，包括精神分裂症或抑 繫症；神經退化症，例如由大腦局部缺血？丨起之神經退化 症’·神經系、统之急性、創傷性或慢性退化過程，諸如帕金 森氏症（Parkinson disease)、唐氏症候群（D〇wn，s 141393.doc •34- 201006810 syndrome)、癡呆（例如老年性癡呆、路易體癡呆（dementia with Lewy body)或額顳葉型癡呆）、認知病症、認知障礙 (例如輕度認知障礙）、記憶障礙、類殿粉變性神經病 (amyloid neuropathy)、周邊神經病、阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease)、吉斯特曼-施特勞斯症候群 (Gerstmann-Straeussler-Scheinker syndrome)、尼-皮二氏病 (Niemann-Pick disease)(例如C型尼-皮二氏病）、腦部炎 症、腦、脊髓或神經損傷（例如創傷性腦損傷（TBI)、神經 創傷或腦創傷）、企管殿粉樣變性病、腦出血併發殿粉樣 變性病、予爾頓氏舞蹈病（Huntington's chorea)、肌萎縮性 側索硬化、多發性硬化症或χ染色體脆折症候群 (fragilexsyndrome)，綿羊搔癢病（scrapie);腦澱粉樣血管 病；腦病，例如傳染性海綿狀腦病；中風；注意力障礙， 例如注意力不足過動症；妥瑞氏症候群（Toumte s Syndr〇me);言語失常，包括口吃；（例如）遭受時差或輪班 工作影響之個體中之晝夜節律失調；疼痛；傷害性感受 (nociception);瘙疼；„區吐，包括急性、延遲性或預期性 嘔吐’諸如由化學治療或輻射誘發之嘔吐、動暈症或手術 後嚼心㈣吐；進食障礙，包括神經性厭食症或神經性貪 食症；經前期症候群；（例如）截癱患者中之肌肉痙擎或強 直’：覺障礙’例如耳鳴或年齡相關性聽覺損傷；尿失 禁；青光眼；包涵體肌炎；《物質相關性病症，包括 濫用或依賴，包括諸如酒精之物質的戒斷病症。本發明之 藥劑亦可適用於增強（例如）罹患癡呆病狀（諸如阿兹㈣氏 141393.doc -35- 201006810 症）之個體之認知；適用作麻醉或較小醫學介入（諸如包括 胃内視鏡檢查之内視鏡檢查)之前預先用藥；或適用作配 體’例如放射性配體或正電子發射斷層攝影術（ρΕτ)配 體。 對於上文所提及之適應症而言，合適劑量應視（例如）用 作活性醫藥成份之化合物、宿主、投藥模式、病狀、疾病 或病症之性質及嚴重程度或所需作用而變。然而，一般而 言，指示在每公斤動物體重約^ mg至約1〇〇 mg，較佳約 1 mg至約50 mg之每日劑量下可在動物中獲得令人滿意之 _ 結果。對於較大哺乳動物（例如人類）而言，指定每曰劑量 在約0.5 mg至約2000 mg，較佳約2 mg至約2〇〇 mg本發明 藥劑的範圍内，該本發明藥劑係以（例如）每日至多4次之分 次給藥形式或以持續釋放形式來便利地投與。 本發明之藥劑可藉由任何習知途徑投與’尤其以（例如） 錠劑或膠囊形式經腸，較佳經口投與，或以（例如）可注射 溶液或懸浮液形式非經腸投與。 根據上文所述，在另一態樣中，本發明係關於用作藥物 〇 之本發明之藥劑，該藥物係用於（例如）治療或預防P類澱 粉肽產生或聚集起作用之神經或血管病狀、疾病或病症或 用於抑制與腫瘤細胞相關之轉移過程。 在另一態樣中’本發明係關於本發明藥劑用作藥物中之 活性醫藥成份之用途，該藥物係用於（例如）治療或預防其 中β-類殿粉肽產生或聚集起作用之神經或血管病狀、疾病 或病症’或用於抑制與腫瘤細胞相關之轉移過程。 141393.doc -36· 201006810 在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含 作為活性醫藥成份之本發明藥劑連同至少一種醫藥學上可 接受之載劑或稀釋劑及視情況連同其他助劑物質，諸如細 胞色素P450酶之抑制劑、防止活性醫藥成份由細胞色素 P450降解之藥劑、改良或增強活性醫藥成份之藥物動力學 • 之藥劑、改良或增強活性醫藥成份之生物可用性之藥劑 等，例如葡萄柚汁、酮康唑（ket〇c〇naz〇le)或較佳利托那韋 φ (nt〇naVir)。該種組合物可以習知方式（例如藉由混合其組 伤）來製1¾單位劑型含有（例如）約0.1 mg至約1 〇〇〇 mg， 較佳約1 mg至約5〇〇 mg之本發明藥劑。 本發明之藥劑可以單獨活性醫藥成份形式或以與至少— 種其他活性醫藥成份之組合形式來投與，該其他活性醫藥 成伤有效（例如）治療或預防β_類澱粉肽產生或聚集起作用 之神經或血管病狀、疾病或病症或有效抑制與腫瘤細胞相 關之轉移過程。該種醫藥組合可呈單位劑型之形式，該單 • 位劑型包含預定量之至少兩種活性組份中之每一者連同至 少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。或者，醫藥組合 可呈包裝形式，該包裝獨立地包含至少兩種活性組份例 如適於同時或單獨投與至少兩種活性組份之包裝或分配器 裝置，其中此等活性組份係單獨安置。在另一態樣中，本 發明係關於該等醫藥組合。 在另一態樣中，本發明係關於本發明藥劑用於製造用於 治療或預防β-類澱粉蛋白產生或聚集起作用之神經或血管 病狀、疾病或病症或用於抑制與腫瘤細胞相關之轉移過程 141393.doc -37· 201006810 之藥物的用途。 在另一態樣中，本發明係關於在需要治療或預防β-類澱 粉蛋白產生或聚集起作用之神經或血管病狀、疾病或病症 或抑制與腫瘤細胞相關之轉移過程的個體中進行該治療、 預防或抑制之方法，該方法包含向該個體投與有效量之本 發明之藥劑。 【實施方式】 下列實例說明本發明，但不限制本發明。 實例 缩寫 ACN 乙腈
AcOH 乙酸 aq. 水性 nBuLi 正丁基鋰 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]H---7-烯 DIBAL 二異丁基氫化鋁 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP Ν,Ν-4-二甲基胺基吡啶 DME 1,2-二曱氧基乙烧 DMF Ν，Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲亞砜 EDC 1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽 ETA 乙醇-氨（濃）95:5 141393.doc -38- 201006810
EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Et20 乙醚 h 小時 HOBT 羥基-苯并三唑 iPrOH 異丙醇 MeOH 甲醇 min 分鐘 NaHMDS 六甲基二石夕氮烧納 NaOAc 乙酸鈉 NEt3 三乙胺 Oxone 單過硫酸氫鉀 Pd(PPh)4 肆（三苯基膦）鈀（0) Pd2(dba)3 參（二亞节基丙綱）二纪 PPh3 三苯基膦 p-TsOH 對甲苯磺酸 TBME 第三丁基甲基醚 TFA 三氟乙酸 THF 四氫°夫喃 TLC 薄層層析 一般層析資訊 HPLC 方法 A(RtA): HPLC-管柱尺寸：4_6 mm><50 mm HPLC-管柱類型：Chromolith Speed ROD RP-18e，2 μπι 141393.doc -39- 201006810 HPLC-溶離劑： A)水+0.1 體積 ％ TFA，B)ACN+0.1 體
積 ％ TFA HPLC-梯度： 3分鐘内 10%-100% B，100% B歷時 1 分鐘；流速=4 ml/min HPLC方法Bl(RtB1): HPLC-管柱尺寸：4 mm><125 mm HPLC -管柱類型：MN Nucleodur Cl 8 Pyramid，5 μιη HPLC_溶離劑： A)水+0.1體積 ％ TFA，B)ACN+0.1體
積 ％ TFA HPLC-梯度： 20分鐘内 5%-100% B ;流速=1 ml/min HPLC方法B2(RtB2): HPLC-管柱尺寸：4 mm><125 mm
HPLC -管柱类員型：MN Nucleodur C1 8 Pyramid，5 μιη HPLC-溶離劑： A)水，B)ACN HPLC-梯度： 20分鐘内 5%-100% B ;流速=1 ml/min HPLC 方法 C(Rtc): HPLC-管柱尺寸：2.1 mm><50 mm HPLC-管柱類型：SunFire C〗8，5 μιη HPLC-溶離劑：A)水+0.1體積 ％ TFA，B)ACN+0.1體
積 ％ TFA HPLC-梯度： 3.5分鐘内20%-95%8，95%3歷時0.5 分鐘；流速=0.8 ml/min UPLC方法 D(RtD): HPLC-管柱尺寸：2.1 mm><50 mm 141393.doc -40- 201006810 HPLC-管柱類型：Acquity UPLC BEH C18，1.7 μηι HPLC-溶離劑：A)永+0.1體積％ TFA，B)ACN+0.1體
積 ％ TFA HPLC-梯度： 2分鐘内5% B至100°/〇 B，流速=0.6 ml/min UPLC 方法 E(RtE): HPLC -管柱尺寸：2.1 mmx 50 mm HPLC-管柱類型：Acquity UPLC BEH C18，1.7 μιη
HPLC-溶離劑：A)水+0.1體積％ TFA，B)ACN+0.1 體
積 ％ TFA HPLC-梯度： 1.15分鐘内2% B至98% B，流速=1.0 ml/min UPLC 方法 F(RtF): HPLC-管柱尺寸：2.1 mmx50 mm HPLC-管柱類型：Acquity HSS T3，1.8 μιη HPLC-溶離劑： A)水+3 mM NH4OAc，B)ACN+0.05°/〇 甲酸 HPLC-梯度： 5分鐘内2% B至98% B，流速=1 ml/min HPLC方法Gl(RtG1): HPLC-管柱尺寸：3.0 mmx30 mm HPLC-管柱類型：XBridge C18，2.5 μιη HPLC-溶離劑： A)水+5體積％ ACN+0.5體積％甲酸 B)ACN+0.5體積％甲酸 141393.doc -41 - 201006810 HPLC-梯度： 1.7分鐘内 10%-95% B，95% B歷時 0.7 分鐘，流速= 1.4ml/min HPLC 方法 G2(RtG2): HPLC-管柱尺寸：3.0 mm><30 mm HPLC-管柱類型：XBridge C18，2.5 μηι HPLC-溶離劑： A)水+5體積％ ACN+0.5體積％甲酸 B)ACN+0.5體積％甲酸 HPLC-梯度： 1.7分鐘内 10%-95% B，95% B歷時 0.7 分鐘，流速= 1.2ml/min HPLC 方法 G3(RtG3): HPLC-管柱尺寸：3.0mmx30mm HPLC-管柱類型：XBridge C18，2.5 μηι HPLC-溶離劑： A)水+5體積％ ACN+0.5體積％曱酸 B)ACN+0.5體積％甲酸 HPLC-梯度： 3.7 分鐘内 5%-95% B，95% B歷時 0.7 分鐘，流速= 1.2ml/min LCMS方法 Hl(RtH1): HPLC-管柱尺寸：3.0 mm><30 mm HPLC-管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8 μηι HPLC-溶離劑： A)水+0.05 體積 ％ TFA，B)ACN+0.05
體積％ TFA HPLC-梯度： 3.25 分鐘内 30%-100% B，流速=0.7 ml/min LCMS 方法 H2(RtH2): 141393.doc -42- 201006810 HPLC-管柱尺寸：3_〇 mmx30 mm HPLC-管柱類型：zorbax SB-C8，1.8 μιη HPLC-溶離劑： A)水+0.05體積 ％ TFA，B)ACN+0.05
體積％ TFA HPLC-梯度： 3.25 分鐘内 10〇/〇-95% B，流速=0.7 ml/min LCMS方法H3(RtH3): HPLC-管柱尺寸：3.〇mm><30mm HPLC-管柱類型：zorbax SB-C8，1.8 μιη HPLC-溶離劑： A)水+0.05 體積 ％ TFA，B)ACN+0.05
體積％ TFA HPLC-梯度： 3.25 分鐘内 40%-100% B，流速=0.7 ml/min LCMS 方法 I(Rtd : HPLC-管柱尺寸：3mmx30mm HPLC-管柱類型：XTERRA-C18，2.5 μιη HPLC-溶離劑： Α)水+0.2%甲酸，B)ACN+0.20/〇甲酸 HPLC-梯度： 1.5分鐘内 10%-95% ACN，0.6 ml/min 實例 1 : (3S*，4S*，5R*)-3-[4·胲基-3-氟-5-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基_丙基）-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代派喃-4-酵二盪酸藥 a) 4·第三丁氧基羰基肢基_3·侧氡基_5_三苯甲基碴基-戊酸 烯丙酯 在25°C下，經1小時之時段向二-咪唑-1 -基-甲酮（13.9 141393.doc -43· 201006810 g，84 mmol)於無水THF(300 mL)中之溶液中逐滴添加 (R*)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-三苯曱基硫基-丙酸（32.8 g，70 mmol)及 DMAP(0.26 g，2.1 mmol)於 THF(200 mL)中 之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，之後添 加溶解於THF(200 mL)中之丙二酸單-2-丙烯酯鎂錯合物 (13.6 g，42 mmol)之溶液。在40°C-45°C下攪拌反應混合物 16小時且接著蒸發。將殘餘物再溶解於EtOAc中且用冷 10%檸檬酸、水、飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌，經MgS04 乾燥且蒸發。矽膠急驟層析（己烷-EtOAc 10:1至4:1)且自 Et20-己院中結晶後獲得呈白色結晶固體狀之標題化合 物：TLC(己烷-EtOAc l:l)Rf=0.64 ; HPLC RtA=2.64 min ; ESIMS [Μ-Η]·=544 ； ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.2-7.5 (m, 15H), 5.84 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H)，1.42 (s，9H)。 b) 5 -第三丁氧基叛基坡基-4-側氧基-四氮-琉代旅味-3-甲 酸烯丙酯 向4 -第二丁氧基幾基胺基-3-側氧基-5-二苯甲基硫基-戍 酸稀丙S旨（24.0g，44 mmol)於AcOH(200 mL)中之溶液中添 加0底 π定（5.3 g，61.6 mmol)及三聚甲搭（1.46 g，46 mmol)且 將反應混合物在80°C下攪拌0.5小時。在減壓下濃縮反應混 合物且將殘餘固體溶解於EtOAc中且用飽和NaHC03溶液及 鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。矽膠急驟層析（曱苯-EtOAc 40:1至10:1)且自二異丙醚中結晶後獲得呈白色固體 141393.doc -44- 201006810 狀之標題化合物：TLC(甲苯-EtOAc 10:1) Rf=〇.32 ; HPLC RtA=1.91 min ； ESIMS [M-H]*=314 ； lH NMR (400 MHz, CDCls)： δ 5.94 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.62 (m, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.22 (t, 1H)，3.04 (dt，1H)，2.68 (m, 1H)，1.42 (s，9H)。 c) 5-第三丁氧基羰基胺基-3-(3-氟-4-硝基-苄基）-4-側氧基-四氩-硫代哌喃-3-甲酸烯丙酯 向5-第三丁氧基羰基胺基-4-側氧基-四氫-硫代哌喃-3-甲 酸婦丙醋（2.55 g，8.08 mmol)於丙酮（150 mL)中之溶液中 添加K2C03(3.38 g，24.2 mmol)及4-溴曱基-2-氟-1-硝基-苯 (2_ 12 g，8.9 mmol)且將反應混合物在25°C下攪拌16小時。 用水稀釋後，用EtOAc萃取產物。用鹽水洗滌合併之萃取 物，經MgS〇4乾燥且蒸發。所獲得之呈淡黃色固體狀之產 物適用於下一步中：TLC(己烷-EtOAc l:3)Rf=0.26;HPLC RtA=2.31 min ; ESIMS [M+NH4]+=486。 d) [(3R*，5S*)-5-(3-氟-4-確基-节基）-4-側氧基-四氣-硫代旅 喃-3-基卜胺基曱酸第三丁酯 在氬氣下向5-第三丁氧基羰基胺基-3-(3-氟-4-硝基-苄 基）-4-側氧基-四氫-硫代哌喃·3_曱酸烯丙酯56 g，7.6 mmol)及嗎啉（ι·4 mL，15.2 mmol)於 THF(50 mL)中之經脫 氣溶液中添加Pd(PPh3)4(0.092 g，0.076 mmol)且將反應混 合物在25°C下攪拌3小時。將反應混合物傾注至冷飽和 NaHC03溶液上且用Et〇Ac萃取。用鹽水洗務合併之萃取 物’經MgS〇4乾燥且蒸發。將殘餘物再溶解於THF(10 mL) 141393.doc -45- 201006810 中，且添加催化量之DBU，之後在25°C下保持3小時。蒸 發且自二異丙醚中結晶後獲得呈單一非對映異構體形式之 標通化合物· TLC(己烧-EtOAc l:2)Rf=〇.38 ; HPLC RtA=2.17 min ； ESIMS [M+NH4]+=402 ； !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.0 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.41 (m5 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.84 (ddd, 1H), 2.69 (dd，1H), 2.65 (m，2H), 1.42 (s, 9H)。 e) [(3R*，4R*，5S*)-5-(3-氟-4-硝基·节基輕基-四氫—硫代 哌喃-3-基】-胺基甲酸第三丁酯 在-70°C下，在氬氣下向氫硼化鈣雙tHF錯合物（1 14 g， 4.6 mmol)於無水THF(l〇〇 mL)中之溶液中添加[(3R*，5S*)_ 5-(3-氟-4-硝基-苄基）-4-侧氧基-四氫-硫代哌喃_3_基卜胺基 曱酸第三丁酯（1.77 g，4.6 mmol)於THF(50 mL)中之溶 液。將反應混合物緩慢加熱至_4〇它且在_4〇°c下授拌1小 時。將反應混合物傾注至冷KHSO4水溶液上且用£tOAc萃 取產物。用NaHC〇3溶液及鹽水洗滌合併之萃取物，經 MgS〇4乾燥且蒸發。藉由矽膠急驟層析（甲苯_Et〇Ac 6:1至 3:1)分離非對映異構體之混合物，自EtOH中結晶後得到非 所需之[(3R*，4S*，5S*)-非對映異構體及呈白色結晶固體 狀之所需[(3R*，4R*，5S*)-非對映異構體：Tlc(甲苯_ EtOAc 3:l)Rf=0.20 ； HPLC RtA=1.94 min ； ESIMS [M+H- 異 丁稀]+=331 ; 4 NMR (600 MHz，DMSO-d6): δ 8.09 (t， 1H)，7.41 (d，1H)，7.27 (d, 1H)，6.67 (d，1H)，4.94 (d, 1H)， 3.42 (m，1H), 3.27 (dd，1H)，2.91 (m，1H)，2.55 (m, 2H)， 141393.doc 201006810 2.39 (dd，1Η)，2·24 (m，2H), 1.93 (m，1H)，1.37 (s, 9H)。 0[(3只*，48*，58*)-5-(3-氟-4-硝基-节基）_4_襄基_1，1_二側氧 基-六氳-1λ*6*-硫代哌喃-3-基]•胺基甲酸第三丁睡 向[(311*，411*，5 8*)-5-(3-氟-4-确基-苄基）_4_羥基-四氫-硫 代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（0.78 g，2.0 mmol)於 THF(15 mL)中之溶液中添加水（15 mL)及單過硫酸氫鉀 (2_62 g ’ 4.2 mmol)且將反應混合物在25。(：下攪拌2小時。 添加2當量NaOAc後，用焦亞硫酸鈉消除過量單過硫酸氫 卸且用EtOAc萃取產物。用鹽水洗膝合併之萃取物，經 MgSCU乾燥且蒸發。獲得適用於下一步中之呈淡黃色固體 狀之標題化合物：TLC(甲苯-EtOAc l:l)Rf=〇.l8 ; HPLC RtA=1.67 min ； ESIMS [M+NH4]+=436 ； 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 5H), 2.82 (s, 1H)，2.71 (dd, 1H), 2.17 (dd，1H), 1.38 (s，9H)。 g) (3R*，4S*，5S*)-3-胺基-5-(3-氟-4-硝基-苄基二側氧 基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-酵鹽酸鹽 將[(3R*,4S*，5S*)-5-(3-氟-4-硝基-苄基）-4-羥基-1，1-二側 乳基-六風-硫代旅喃-3 -基]-胺基甲酸第三丁醋（0.82 g，1.94 mmol)在於二噁烷中之4 N HC1(10 mL)中於25°C下 攪拌1小時且在40°C下攪拌〇·5小時。蒸發反應混合物且自 MeOH-Et20中使產物再結晶，得到呈淡黃色晶體狀之標題 化合物：TLC(CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20 180:20:2:l)Rf= 0.19 ； ESIMS [M+H]+=319 ； ]H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 141393.doc -47· 201006810 8.07 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.20 (dd, 1H), 2·91 (dt，1H)，2.68 (dd，1H)，2.42 (m, 1H)。 h) (3R*，4S*，5S*)-3-(3-第三丁基-苄基胺基）_s_(3·氟 _4_ 确 基-节基）-l，l-二側氣基-六氫-1λ*6*-破代旅味_4_酵 向（3R*，4S*，5S*)-3-胺基-5-(3-氟 _4_硝基-苄基）二側 氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇鹽酸鹽（0.14 g，〇 39 mmol)於MeOH-CH2Cl2 1: U3 mL)中之溶液中添加 NaOAc(0.065 g，0·78 mmol)及 3-第三 丁基-笨甲酿（〇 〇7 g ’ 0.43 mmol)。將反應混合物在25°C下擾拌〇·5小時，之 後添加 NaBH3CN(0.039 g，0.59 mmol)，繼而搜拌 16 小 時。用1 N HC1水溶液使反應混合物酸化，授拌1 5分鐘， 用K2C〇3溶液驗化且用EtO Ac萃取。用鹽水洗蘇合併之有 機層’經MgSCU乾燥且蒸發。藉由矽膠急驟層析（己烷_ CH2Cl2-MeOH 20:20:1至1:20:5)純化後，獲得呈淡黃色發 泡體狀之標題化合物.TLC(EtOAc)Rf=〇.45 ; HPLC RtA—1.78 min » ESIMS [M+H] =465 ； 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.02 (t, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 4.18 (s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.24 (ddd, 1H), 3.12 (dt, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2,84, (m, 2H), 2.69 (m，2H)，2.44 (m，1H)，1.33 (s，9H)。 i) (3aR*，7S*，7aS*)-3-(3-第三 丁基-节基）_7_(3_氟_4_硝基· 苄基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氡雜_5λ*6*-碴雜_3_氛雜_茚- 2-酮 在25°(：下向（3尺*，48*，5 8*)-3-(3-第三丁基-苄基胺基）_5_ 141393.doc •48· 201006810 (3-氟-4-石肖基·苄基）_ι,ΐ-二側氧基-六氫_1人*6*-硫代旅喃-4-醇（4.4 g，8.7 mmol)於ACN中之懸浮液中添加DIPEA及羰 基-二咪唑。添加催化量之DMAP後，將澄清反應混合物在 25 °C下保持16小時。將反應混合物傾注至冰水上且用4 N HC1水溶液酸化。過濾出沈澱物且用h2〇及Et20洗滌，在 5 (TC下在減壓下乾燥6小時，得到呈淡黃色晶體狀之標題 產物：TLC(甲笨-THF l:l)Rf=0.66 ; HPLC RtA=2.25 min ; ESIMS [M+NH4]+=508 ; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.14 (d, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.64 (m，1H), 1.25 (s，9H)。 j) (3aR*，7S*，7aS*)-7-(4-胺基-3-氟-苄基）-3-(3-第三 丁基-苄基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚· 2-酮 在 45°C 及 1 巴下，將（3aR*，7S*,7aS*)-3-(3-第三丁基-苄 基）-7-(3-氟-4-硝基-苄基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3·氮雜-茚-2-酮（4.0 g，8.1 mmol)於 THF(150 mL)中之溶液在10% Pd/C(300 mg)上氫化。16小時後，經 矽藻土過濾出催化劑，且蒸發濾液。使殘餘物自THF-己烷 中再結晶，得到呈米色晶體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc l:l)Rf=0.29 ； HPLC RtA=1.94 min ； ESIMS [M+NH4]+= 478 ； !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.7 (m, 2H), 141393.doc • 49- 201006810 4.52 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.80 (dd, 1H), 2·5-2·8 (m，3H)，1.31 (s，9H)。 k) (3aR*，7S*，7aS*)-7-(4-坡基||^s·碘·节基）·3(3 第三 丁基-苄基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氡雜_5λ*6*_硫雜3氮雜-節-2-綱 在氬氣下在25°C下’向（3aR*，7S*，7aS*)-7-(4-胺基-3-氟-节基）-3-(3-第三丁基-苄基）·5,5-二側氧基-六氫·丨氧雜_ 5λ*6*-硫雜-3-氮雜茚-2-酮（3.0 g，6.5 mmol)於 CH2C12-MeOH 3:1(180 mL)中之懸浮液中添加 CaC03(l.96 g，19.4 mmol)及 > 基二甲基二氯填化錄（3.47，947 mmol)。將反應 混合物在回流下加熱16小時，用CH2C12稀釋且用冰水、冷 硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸 發。藉由矽膠急驟層析（己烷-CH2Cl2-EtOAc 5:2:2至0:2:2) 純化殘餘物且自EtOAc-TBME-己烷中結晶，得到呈淡黃色 晶體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc l:l)Rf=0.39 ; HPLC RtA=2.31 min ； ESIMS [M+NH4]+=604 ； NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (dt, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.00 (d, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.31 (s，9H)。 l) N’-{4-[(3aR*，7s*，7aS*)-3-(3-第三丁基·节基）-2,5,5-三側 氧基-八氩-1-氧雜_5又*6*_碴雜-3-氛雜-茚-7-基甲基】_2_氟-6-碘-苯基丨-Ν,Ν-二甲基-甲脒 141393.doc • 50· 201006810 向（3aR，7S，7aS)-7-(4 -胺基-3-氟-5-峨节基）-3-(3-第三丁 基-苄基）_5,5 -二側氧基-六氫-1-氧雜-5 λ* 6*-硫雜-3 -氮雜_ 茚-2-酮（2.0 g，3.2 mmol)於甲苯（20 mL)中之懸浮液中添 加N，N-二甲基甲酿胺-二甲基縮酸(l.lS g，9.6 mmol)且將 反應混合物在微波爐中在150°C下加熱0.5小時。蒸發後， 藉由層析（CombiFlash，40 g矽膠，己烧-EtOAc 1〇:1至 EtOAc)純化殘餘物，得到呈米色晶體狀之標題化合物： TLC(己烧-EtOAc l:l)Rf=0.39 ； HPLC RtA=1.92 min ; ESIMS [M+H]+=641 ； !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.5g (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.83 (dt, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.83 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.58 (m，2H), 1.31 (s，9H)。 m) N’-[4-[(3aR*，7S*，7aS*)-3-(3-第三丁基-苄基）-2,5，S-三 側氧基-八氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-7-基甲基】_2_ 氟-6-((S)-3,3,3_三氟_2_羥基-丙基）-苯基]-N，N-二甲基-甲脉 在氬氣下於-40。(：下，向1^，-{4-[(3&11，78,7&8)-3-(3-第三丁 基-苄基）-2,5,5-三側氧基-八氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-7-基曱基]_2氟-6-碘·苯基}-Ν,Ν-二甲基-甲脒（0.2 g， 0.3 mmol)於無水THF(4 mL)中之溶液中添加於THF(0.31 mL)中之2 M iPrMgCn。在-2(TC下攪拌20分鐘後，使反應 混合物冷卻至_5〇°C，添加Cul(0.03 g，〇· 15 mmol)且在 -20°C下攪拌15分鐘後，在_4(TC下添加（S)-2-三氟曱基-氧 叹（0.08 mL，〇.9 mmol)且將反應混合物在-20°C下攪拌2小 141393.doc -51- 201006810 時。用冷10% NH4C1水溶液中止反應且用EtOAc萃取產 物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgS04乾燥，過濾且蒸 發。藉由層析（CombiFlash ’ 12 g矽膠，己烷-EtOAc 10:1 至EtOAc)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物： TLC(己烧-EtOAc l:l)Rf=0.24 ； HPLC RtA=l .95 min ; ESIMS [M+H]+=628 ； !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.67 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H)} 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.84 (dt, 1H), 3.77 (t, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 4H), 2.83 (t, 1H), 2.74 (dd，1H), 2.60 (m, 2H)，1.31 (s，9H)。 n) (331^*，78*，738*)-7-[4-胺基-3-氟-5-((8)-3,3,3-三氟-2-羥 基-丙基）-苄基]-3-(3-第三丁基-苄基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮 向>^’-[4-[(3311*，78*，738*)-3-(3-第三丁基-苄基）-2,5,5-三 側氧基-八氫-1-氧雜-5λ* 6*-硫雜-3-氮雜-茚-7-基曱基]-2-氟-6-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基）-苯基]-Ν，Ν-二曱基-曱脒 (〇，11 g，0.17 mmol)於無水EtOH(3 mL)中之溶液中添加 ZnCl2(0· 12 g’ 0.86 mmol)且將反應混合物在回流下加熱8 小時。用EtOAc及K2C03水溶液稀釋反應混合物。用EtOAc 萃取產物且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgS04乾燥，過 濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析（己烷-EtOAc 2:1至1:2)純化 粗產物’得到呈無色發泡體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc l：l)Rf=0.39 ； HPLC RtA=2.21 min ； ESIMS [M+H]+= 141393.doc -52· 201006810 573 ° 〇) (3S*，4S*，5R*)-3-[4-胺基-3_ 氟 _5-((S)_3,3,3·三氟 _2-趣 基-丙基）-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基胺基二側氧基六 氩-1λ*6*-硫代哌喃-4-醉 向 N'-[4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-第三丁基-苄基）_2,5,5_三 側氧基-八氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-7-基甲基]_2_ 氣-6-((S)-3,3,3 -二敦-2 -經基-丙基）-苯基]-N，N-二曱基-曱脉 (0.1 g，0.16 mmol)於無水THF中之溶液中添加K〇Si (CH3)4(0.11 g，〇·8 mmol)且將反應混合物在60。〇下加熱16 小時。將反應混合物添加至冷1 〇% K2C03水溶液中且用 EtOAc萃取。用1〇% KAO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機 層，經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發。用於Et20中之1 N HC1 使殘餘物轉化為鹽酸鹽且在減壓下將所沈澱之鹽乾燥，得 到呈淡黃色固體狀之標題化合物：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:l)Rf=0.46 ； HPLC RtA=1.79 min ； ESIMS [M+H]+=547 ； HPLC RtA=1.22 min ； ESIMS [M+H]+=337 ； NMR (400 MHz, CDC13+1% D20): δ 7.34 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.38 (dt, 1H), 2.8-3.2 (m, 6H)，2.72 (dd，1H)，2.63 (t，1H)，2.55 (dd，1H)，2.29 (m， 1H)，1.34 (s，9H)。 實例 2 : (3S*，4S*，5R*)-3-[4-腔基-3-氟-5-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氡基-丙基）-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基旅基）-1,1-二侧氧 基-六氩-1λ*6*-琉代旅-4-酵三氟乙玫藥 141393.doc •53- 201006810 a) ]^’-【4-[(33只*，78*，738*)-3_(3-第三丁基-苄基）_2,5,5_三 側氧基-八氩-1-氡離-5λ*6*-碴雜-3-氮雜-茚-7-基甲基卜2_ 氟-6-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基）_苯基]_ν，Ν-二甲基_ 甲脒 在氬氣下向 N’-[4-[(3aR*，7S*，7aS*)-3-(3·第三丁 基 _ 节 基）-2,5,5-三側氧基-八氫-i_氧雜_5λ*6*_硫雜_3_氮雜_節_7· 基甲基]-2-氟-6-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基）苯基]_Ν，Ν_二 甲基-甲肺（0.095 g，0.144 mmol)於無水DMF中之溶液中添 加NaH(0.008 g，0.34 mmol，95%)且授拌20分鐘後，添加 春 曱基碘（0.028 mL，0.44 mmol)。將反應混合物在25。〇下擾 拌2小時。添加飽和NaHC〇3水溶液後，用EtOAc萃取標題 化合物。呈淡黃色油狀之粗化合物係原樣用於下一步驟
中：TLC (EtOAc) Rf=〇.47 ; HPLC RtA=2.〇6 min ; ESIMS
[M+H]+=642。 b) (3化*，78*，738*)-7-【4_胺基-3-氟-5-((8)-3,3,3-三氣_2_甲 氧基-丙基）-苄基]-3-(3-第三丁基-苄基）_5,5_二側氡基六 _ 氩-1-氧臃-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-_ 以與對於實例In)所述類似之方式自Ν，_[4_ [(3aR*，7S*，7aS*)-3-(3-第三丁基-节基）·2,5,5_三側氧基八 氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜·茚_7_基甲基]_2_氟_6_((s)_ 3,3,3 -二氟-2-甲氧基-丙基）-苯基]_n，N-二甲基_甲脒及
ZnCh來製備標題化合物’得到呈黃色油狀之標題化合 物：TLC(己烷-EtOAc 2:l)Rf=0.22 ; HPLC RtA=2.40 min ; ESIMS [M+H]+=587。 141393.doc • 54- 201006810 c) (3S，4S，5R)_3-【4-胺基-3-氟-5-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基）-苄基】-5-(3-第三丁基·苄基胺基）_1，1_二側氧基_六氫_ 1λ*6*-硫代哌喃-4-酵三氟乙酸鹽 以與對於實例1〇)所述類似之方式自（3aR*，7S*,7aS*)-7-[4- 胺基 -3- 氟 -5-((S)-3,3,3- 三氟 -2- 甲氧基 -丙基 ）- 苄基]-3-(3-第三丁基-苄基）-5,5-二侧氧基·六氫_ι_氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮來製備標題化合物，在藉由製備型 HPLC(Sunfire C18 OBD 5 μηι，100x30，於水中之 5%-100% ACN+0.1% TFA梯度，25分鐘）純化後得到呈非晶形 固體狀之標題化合物：TLC(CH2Cl2-MeOH 19:l)Rf=0.37; HPLC RtA=1.92 min ； ESIMS [M+H]+=561 ； !H NMR (400 MHz, CDCI3+I% D20): δ 7.34 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.5-3.3 (m, 9H), 1.34 (s, 9H)。 實例3 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-乙胺基甲基-5-氟苄 基）-5-(3-第三丁基_节基胺基）_ι，ι_二側氧基_六氩_11*6*_硫 代哌喃-4-醇鹽酸鹽 a) (3aR*，7S*，7aS*)-7-(4-胺基-3·氟-5-乙烯基·节基）-3-(3-第三丁基-苄基）_5,5_二側氧基六氩-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-¾ 在氬氣下向（3aR*，7S*，7aS*)-7-(4-胺基-3-氟-5-碘·节基）· 3-(3-第三丁基-苄基）_5,5•二側氧基·六氫_丨_氧雜_5w_硫 雜-3-氮雜-茚-2-嗣（實例ik)(0.60 g，1 mmol)於無水二嗔烧 141393.doc -55- 201006810 (4 mL)中之經脫氣溶液中添加於二噁炫中之Cs2C〇3(〇 665 g，2.0 mmol)、2,4,6-二乙締基-環三棚氧烧η比咬錯合物 (0.365 g，1.5 mmol)及三第三丁基四氟硼酸鱗（〇〇44 g， 0.15 mmol)，在氬氣下添加Pd2(dba)3(0.028 g，0.03 mmol)
且將反應混合物在回流下加熱2小時。用EtOAc稀釋反應混 合物且用水及鹽水洗滌有機層，經MgS04乾燥，過濾且蒸 發。碎膠急驟層析（己烧-EtOAc 3:1至2:1)且自CH2C12-己院 中結晶後獲得呈白色晶體狀之標題化合物：HPLC
RtA=2.22 min ; ESIMS [M+NH4]+=504。 b) 2-胺基，5-【(3311*，78*，738*)-3-(3-第三丁基-节基）-2,5,5-三側氧基-八氩-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-7-基甲基]-3-氟_苯甲醛 在-78°C下以臭氧處理（3aR!^7S*,7aS*)-7-(4-胺基-3_氟-5-乙烯基-苄基）-3-(3-第三丁基-苄基）·5,5-二側氧基六氫-l-乳雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮（0.215g，0·44mmo丨）於 CHzCh-MeOH 4:1(10 mL)中之溶液直至離析劑消失。添加 PPh3((M39 g，0.53 mmol)後，將反應混合物加熱至25°C且 在減壓下移除溶劑。矽膠急驟層析（己烷_Et〇Ac 2:1)後， 獲得呈白色固體狀之標題化合物：ESIMS [Μ-Η]·=487。 c) (3aR*，7S*，7aS*)-7-(4-胺基-3·乙胺基甲基-5-氟-节基）-3- (3_第二丁基-苄基）-5,5-二側氧基-六氩-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮 向 2-胺基-5-[(3aR*，7S*，7aS*)-3-(3-第三丁基-节基）-2,5,5-三側氧基-八氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-7-基甲 141393.doc -56- 201006810 基]-3-氟-苯甲醛（〇·ΐ2 g，0.245 mmol)於 CH2Cl2-MeOH 2:1(3 mL)中之溶液中添加乙胺於Me〇H中之2 Μ溶液（0.18 mL，0.397 mmol)。在25°C下攪拌3小時後，用AcOH將pH 值調節至 4 ’ 且用 NaBH3CN(0.027 g，85%，0.367 mmol)還 原亞胺。20分鐘後’用飽和K2C03溶液使反應混合物鹼化 且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經 MgSCU乾燥’過濾且蒸發。矽膠急驟層析（Ch2C12至 CH2Cl2-MeOH 20:1)後，獲得呈米色固體狀之標題化合 物：TLC(CH2Cl2-MeOH 19:l)Rf=〇.39 ; ESIMS [M+H]+= 517。 d) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-乙胺基甲基-5-氟-苄基）-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-1，1-二侧氧基·六氫_1λ*6、硫代哌 味-4 -酵鹽酸鹽 以與對於實例1〇)所述類似之方式自（3311*,78*，7&8*)-7-(4 -胺基-3-乙胺基甲基-5-氟-节基）-3-(3-第三丁基-节基）_ 5,5-二側氧基-六氫-1-氧雜-51*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮來 製備標題化合物，得到呈米色固體狀之標題化合物： HPLC RtA=1.49 min ; ESIMS [M+H]+=492。 實例 4 : l-{2-胺基-5-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三 丁基-苄基胺 基）-4-經基-1，1-二侧氧基-六氮-1λ*6*-琉代娘味-3-基甲基】_ 3 -氣-苯基}-吹洛咬-2-明二·三氣乙酸里 a) (3aR*，7S*，7aS*>-7-[4-胺基-3-氟-5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基）-苄基】-3-(3-第三丁基-苄基）-5,5-二側氧基-六氩-1-氧 雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮 141393.doc •57· 201006810 向（3aR，7S,7aS)-7-(4-胺基-3_氟-5-碘·苄基）-3-(3-第三丁 基-苄基）-5,5-二側氧基-六氫-卜氧雜_5λ*6*·硫雜-3 -氮雜- 茚-2-明（〇.1〇 g，〇·ΐ7 mm〇i)、2·吡咯啶酮（〇.〇2 mL，0.26 mmol)及 N，N’-二甲基乙二胺（0.002 mg，0.017 mmol)於二 鳴烧（10 mL)中之溶液中添加cul(0.002 g，0.009 mmol)及 K3P〇4(〇.〇77 g，0.36 mmol)且將反應混合物在115°C下加熱 4小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮。以 flashmaster(10 g矽膠，環己烷_Et0Ac ι〇〇:〇 至 〇:i〇0)純化 粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物，其直接以原樣 用於下一步驟中：HPLC Rtc=4.728 min; ESIMS [M+H]+= 544 〇 1»)1-{2-胺基-5-[(38*，48*，511*)-5-(3-第三丁基-节基胺基）-4-羥基-1，1-二側氧基-六氩_13^6*_硫代哌喃_3_基甲基】_3_ 氣·苯基} _吼洛11¾ - 2 _明 _ — — _一_ 氟乙酸鹽 向（3&11*，78*，7&8*)-7-[4-胺基-3-氟-5-(2-側氧基-吡咯啶_ 1-基）-苄基]-3-(3-第三丁基-苄基）-5,5-二側氧基-六氫-i_氧 雜-5λ*6* -硫雜-3-氮雜-|p -2 -嗣（0.087 g，0.16 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液中添加KOSi(CH3)4(0.126 g，0.88 mmol)且將反應混合物在80°C下攪拌〇·5小時，接著用於 EkO中之1 N HC1中止反應且蒸發。用飽和NaHC03水溶液 使殘餘物鹼化且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之層，經 NaJO4乾燥’過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Sunfire C18 OBD 5 μιη，100x30 ’ 於水中之 5%-l〇〇〇/0 ACN+0.1% TFA梯 度，25分鐘）純化粗產物，得到白色固體：HPLC Rtc= 141393.doc 58· 201006810 3.329 min , ESIMS [M+H]+=518 ； NMR (400 MHz, CDCI3 + O.5% D2〇)： § 7.44 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.51, (m5 1H), 3.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.23 (m, 3H), 1.30 (s, 9H)。 實例 5 . 1_{2-胺基_5_[(3s*，4S*，5R*)-5-(3-第三 丁基-节基胺 基）-4-羥基-lj-二侧氧基六氫_ΐλ*6*硫代哌鴫-$基甲基】· 3 -氟-苯基}-氮雜環丁 _2_酮 以與對於實例4所述類似之方式自（3aR*，7S*，7aS*)_7_(4_ 胺基·3-氟-5_碘_苄基)·3_(3_第三丁基_苄基)_5,5_二側氧基_ 八氫-l-氧雜-5λ*6*-硫雜_3_氮雜_茚_2_酮（實例lk)及氮雜環
丁 _2_嗣來製備標題化合物：HPLC Rtc=2.99 min ; ESIMS
[M+H] =504 ； NMR (400 MHz, CDCl3+0.5% D20): δ 7.65 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (m, 3H), 6.30 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.35, (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。 實例 6 : N-{4-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁基·节基胺基）_4_ 羥基-1，1-二側氧基-六氩_1λ*6*_硫代哌喃_3基甲基】_2_氟_ 苯基}_2_二甲胺基_乙殖胺 a) N-{M(3aR*，7S*，7aS*)_M3_第三丁基节基）2s，5 三側 氧基·八氩-1-氧雜·5λ*6*-硫雜_3_氮雜·茚_7_基甲基]_2_氟_ 苯基}-2-二甲胺基_乙速胺 141393.doc -59- 201006810 在25〇C 下’將（3aR*，7S*，7aS*)-7-(4-胺基 _3_ 氟-苄基）_3_ (3-第三丁基-苄基）-5,5-二側氧基-六氫-丨·氧雜·5λ*6*_硫雜_ 3-氮雜-茚-2-酮（實例lj)(l.〇6 g，2.3 mmol)、义甲基嗎琳 (0.507 mL，4.6 mmol)、N，N-二曱基甘胺酸（〇 356 g，3 45 mmol)及丙基磷酸酐（於DMF中之50%，2.68 mL，4.6 mmol)之混合物在DMF(9.2 mL)中攪拌19小時。用EtOAc稀 釋反應混合物且用飽和NaHC〇3溶液、水及鹽水洗務。將 有機層經NadO4乾燥，過渡且蒸發以留下呈無色非晶形粉 末狀之標題化合物·· TLC(甲苯-ETA 85:15)Rf=0.36 ; HPLC RtA=1.84 min ； ESIMS [M+H]+=546 ； ^ NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s,lH), 7.85 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.08 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.52 (m, 1H)，2.30 (s, 6H), 1.25 (s，9H)。 b) N-{4-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-4·羥基-1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃_3-基甲基]-2-氟-苯基}· 2-二甲胺基-乙醯胺 以與對於實例1〇所述類似之方式自1^-{4-[(3aR*，7S*，7aS*)-3-(3-第三丁基-苄基）-2,5,5-三侧氧基-八 氫-1-氧雜-5λ*6*·硫雜-3-氮雜-茚-7-基甲基]-2-氟-苯基}-2-二甲胺基-乙醯胺來製備標題化合物，得到非晶形固體： TLC(曱苯-ETA 85:15)Rf=0.34 ； HPLC RtA=1.47 min ； ESIMS [M+H]+=520 ； lH NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 141393.doc -60- 201006810 9.46 (s，lH)，7.86 (t，1H)，7.35 (s，1H), 7.23 (m，2H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.08 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.51 (m, 1H)，2.41 (br，1H), 2.27 (s, 6H), 2.04 (m, 1H)，1.25 (s， 9H)。 實例 7 : (3R*，4S*，SS”_3-(3_第三丁 基_苄基胺基）_s_[4_(2_ 二甲胺基-乙胺基）-3-氟-苄基】-:1,1二侧氧基_六氩 硫代哌喃-4-醇 a) (3aR*，7S*，7aS*)-3-(3-第三 丁基-苄基）_7_μ_(2_二甲胺 基-乙胺基）-3-氟-苄基卜5,5_二側氧基_六氫4氧雜·5λ*6、 硫雜-3-氮雜-茚-2-¾ 在 25C下，向N-{4-[(3aR*，7S*，7aS*)-3-(3-第三丁 基-苄 基）-2,5,5-二側氧基-八氫_丨_氧雜_5λ*6*_硫雜_3_氮雜-茚·7_ 基甲基]-2-氟-笨基}-2-二甲胺基-乙醯胺（實例6a)(〇 〇55 g， 0.1 mmol)於THF(1.1 mL)中之溶液中添加硼烷THF錯合物 (於THF中之1 Μ ’ 1 mL，1 mmol)。將混合物在25。(：下攪拌 17小時且之後在回流下攪拌3小時。蒸發反應混合物且用 EtOAc稀釋；小心添加冰冷H2S〇4水溶液且用水、鹽水洗 務有機層，經NaJO4乾燥，過濾且蒸發以留下非晶形粉 末，將其溶解於MeOH(3 mL)及2 N HC1水溶液（2.5 mL)中 且將溶液在80°C下保持1 7小時。用NaOH水溶液使無色溶 液鹼化且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2S〇4乾 燥’過濾且濃縮’得到呈微帶掠色發泡體狀之標題化合 141393.doc • 61 - 201006810 物：TLC(曱苯-ETA 85:15)Rf=0.30 ; HPLC RtA=1.91 min ; ESIMS [M+H]+=532 ； ]H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.39 (s,lH), 7.33 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.67 m, 2H), 3.44 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.46(m, 2H), 1.25 (s, 9H)。 b) (3R*，4S*，5S*)-3-(3-第三丁 基-苄基胺基）-5-[4-(2-二甲胺 基-乙胺基）-3-氟-苄基】_i，i_二側氧基-六氩-ΐλ*6*-疏代旅 味-4-醇 以與對於實例1〇)所述類似之方式自（3aR*,7S*，7aS*)_3_ (3-第三丁基-苄基）·7·[4-(2-二甲胺基-乙胺基）-3-氟-苄基]-5,5-·—側氧基-六氮-1-氧雜- 5λ*6* -硫雜-3-氣雜-茚-2 -嗣來 製備標題化合物，得到呈黏性油狀之標題化合物：TLC(曱 苯-ETA 85:15)Rf=0.20 ; HPLC RtA=1.51 min ; ESIMS [M+H]+=506 ； JH-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 2.95 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.98 (m, 1H)，1.25 (s，9H)。 實例8 : N-{4-[(3S，4S，SR)-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-4-羥 基-1，1-二側氧基-六氩硫代哌喃-3_基甲基卜2·乙基· 6-氟-苯基卜2_乙胺基-乙醮胺二鹽酸籮 141393.doc -62_ 201006810 a) (2-氟-4-羥基甲基-苯基）-胺基甲酸苄酯 在0°C下，經15分鐘之時段向4-胺基-3-氟苄醇（20.7 g， 147mmol)及°比咬（35.5ml，79mmol)於THF(320 ml)及2N NaOH(80 mL)中之混合物中添加氣曱酸苄酯（24.8 mL， 170.6 mmol)。將反應混合物在0°C下攪拌20分鐘且在室溫 下攪拌2小時。用水中止反應且用EtOAc稀釋。分離各相且 用5% NaHS04、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗條有機相， 經Na2S04乾燥，過濾且蒸發。使標題化合物自EtOAc及環 己烷中結晶：TLC(環己烷-EtOAc 3:l)Rf=0.45 ; HPLC RtE=1.02 min ； ESIMS [M+NH4]+=293 ； ESIMS [M-H]'= 274 ； lH NMR (360 MHz, CDC13)： δ 8.00 (t, 1H), 7.40-7.25 (m，5H)，7.10-7.00 (m，2H)，6.82 (s 寬，1H)，5.15 (s，2H), 4.55 (d，2H) ° b) (4-溴甲基-2-氟-苯基）-胲基甲酸苄酯 在〇°C下將三溴化磷（20.9 mL，218 mmol)添加至乙醚 (700 mL)中。在0°C下，經1小時向PBr3溶液中逐滴添加於 Et20(400 mL)中之（2-氟-4-羥基甲基-苯基）-胺基甲酸苄酯 (36·5 g，133 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘 且在0°C下小心地用MeOH(100 mL)中止反應。用NaHC03 水溶液稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併 之有機相，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發以提供呈黃色發泡 體狀之標題化合物：TLC(環己烷-EtOAc l:l)Rf=0.88 ; HPLC Rti=1.16 min ； !H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 8.13 (t, 1H)，7.48-.37 (m，5H), 7.21-7.14 (m, 2H)，6.78 (s寬，1H)， 141393.doc -63- 201006810 5.25 (s，2H)，4·47 (s，2H)。 c) (R*)-3-(4-苄氧基羰基胺基_3_氟_苄基）_5_第三丁氧基羰 基K基-4-側氧基-四氩_硫代哌喃_3_甲酸烯丙酯 以與對於實例lc所述類似之方式自（4-溴甲基-2-氟-苯 基）-胺基甲酸苄醋（37 g，109 mmol)及5-第三丁氧基幾基胺 基-4-側氧基-四氫-硫代哌喃-3_曱酸烯丙酯（33 g，1〇5 mmol，實例lb)來製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之 非對映異構體混合物：TLC(環己烷-EtOAc l:l)Rf=〇.77 ; ESIMS [M+NH4]+=590 ； LCMS [M+NH4]+=590, Rt,= 1.60 min 〇 d) [(3R%5S*)-5_(4-苄氧基羰基胺基_3-氟_苄基）-4-側氧基· 四氩-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯 以與對於實例Id)所述類似之方式自（R*)_3-(4-苄氧基幾 基胺基-3-氟-苄基）-5-第三丁氧基羰基胺基-4-側氧基-四氫_ 硫代旅喃-3-甲酸晞丙醋（64.6 g，113 mmol)來製備標題化 合物，在異構化後得到呈白色晶體狀之外消旋1，3_順式非 對映異構體：HPLC RtB=17.92 min ; ESIMS [M+NH4]+= 506 ; NMR (360 MHz，CDC13): δ 8_05 (t，1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 6.98-6.87 (m, 3H), 5.78 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.85 (m, 1H)，2.70-2.61 (m, 2H), 2.55 (dd，1H), 1.50 (s，9H)。 e) [(3R*，4S*，5S*)-5-(4-苄氧基羧基胺基-3-氟-苄基）-4-羥 基-四氫-硫代裱喃-3-基】-胺基甲酸第三丁酯 以與對於實例24f)所述類似之方式自[(3R*，5S*)-5-(4-苄 141393.doc •64- 201006810 氧基幾基胺基-3 -氟-节基）-4-側氧基-四氫-硫代略喃_3_基]_ 胺基甲酸第三丁酯（8.77 g’ 17.9 mmol)來製備標題化合 物，在自THF及二異丙醚中結晶後得到呈白色晶體狀之 1,3-順式非對映異構體：HPLC 111^=1.38 min ; ESIMS [M+NH4]+=508 ； !H NMR (360 MHz, CDC13): δ 7.91 (t, 1H)，7.38-7.28 (m, 5H), 6.90-6.80 (m，2H)，6.78 (s，寬， 1H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H)，2.96 (m，1H)，2.78 (s，寬’111),2.67(111，111),2.45-2.29 (m，3H)，2.20 (t, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 f) (3aR%7S*，7aS*)-7-(4-苄氧基羰基脒基-3_氟-苄基）_2,2_ 二甲基-四氩-1-氧雜-5-硫雜-3·氩雜-茚-3-甲酸第三丁酯 在〇°C-5°C下，向[(3R*，4S*,5S*)-5-(4-苄氧基羰基胺基· 3-氟-苄基）-4-羥基-四氫-硫代旅喃-3-基]-胺基甲酸第三丁 酯（50·5 g ’ 102.9 mmol)及二曱醇縮丙酮（263 mL，2.06 mol)於CH2C12(500 mL)中之懸浮液中添加p_TsOH(200 mg ’ 1 mmol)且將反應混合物在25°C下攪拌4小時。用飽和 NaHC〇3溶液及水洗務反應混合物，經MgS〇4乾燥，過瀘、 且蒸發至乾燥。所獲得之呈黃色油狀之標題化合物以原樣 用於下一步驟中：TLC(甲苯-EtOAc 3:l)Rf=0.40 ; HPLC RtA=2.80 min ； ESIMS [M-H] =529 ； JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.92 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.38 (dt, 1H), 2.34 (t, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.52 (s，3H)，1.43 (s, 9H)。 141393.doc -65- 201006810 g) (3化，58,78,738)-7-(4-节氧基羰基胺基_3_氟_节基）2,2_ 二甲基-5-側氧基-六氩-1-氧雜-5λ*4*-硫雜_3_氩雜·節_3甲 酸第三丁酯 在(TC-5°C下，向（3aR*，7S*，7aS*)-7-(4-苄氧基羰基胺基· 3-氟-苄基）-2,2-二曱基-四氫-1-氧雜_5_硫雜_3_氮雜-茚_3_ 甲酸第三丁酯（54.1 g，102 mmol)於THF(500 mL)中之溶液 中添加 AcOH(200 mL)及 H2〇2(27.8 g，於 h20 中之 50%， 408 mmol)且將反應混合物在25°C下攪拌16小時。將反應 混合物緩慢添加至冷25% Na2S2〇3水溶液中，在〇°c_5°c下 授拌3小時且用EtO Ac卒取。用水、飽和k2c〇3溶液及鹽水 洗滌合併之有機層，經MgSCU乾燥，過濾且蒸發^經由氨 鈍化矽膠短塞過濾粗產物且在自EhO·己烷中結晶後獲得
非對映異構體之3 :2混合物形式的標題化合物：TLC (EtOAc-MeOH 19:l)Rf=0.51 ; HPLC RtA=2.34 min及 2.38 min ; ESIMS [M+H]+=547。以 Chiralpak IC(庚烯-EtOH 85:15)及 Chiralpak AD-I(己烧-EtOH-CHCl3 80:10:10)分離 外消旋3:2混合物’提供非對映異構體（3aR，5R，7s,7aS)-7-(4-苄氧基羰基胺基_3-氟-苄基）-2,2-二甲基-5-側氧基-六氫-l-氧雜-5λ*4*-硫雜-3-氣雜-節-3-曱酸第三丁醋（Chiralpak 1C之峰 1)(>98%對映異構體過量（ee)): [a]D -21.5。（c 1, CHC13) ; NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9·43 (s，1H)， 7.56 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.40 (t, 1H), 2.92 141393.doc -66· 201006810 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 3H), 2.37 (t, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (s，9H);及（3&11，58,78,738)-7-(4-苄氧基羰基胺 基-3-氟-节基）-2，2-二甲基-5-側氧基-六氫-1-氧雜-5 λ* 4*-硫 雜-3-氮雜-茚-3-甲酸第三丁酯（Chiralpak 1C之峰2) : 4 NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1Η), 7.57 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.35 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.9-4.2 (m, 1H), 3.65 (t, 1H), 2.5-3.5 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 1.51 (s, 6H)，1.42 (s, 9H);繼而提供 (3&8,511，711，7311)-非對映異構體及（338,58,711，7&11)-非對映 異構體（峰3及峰4)。 h) [4-((18,38,48,511)-5-胺基-4-羥基-1-側氧基-六氩-1九*4*-硫代哌喃-3-基甲基）-2-氟-苯基】-胺基甲酸苄酯 在冷卻下向（3以，5 8,78,7&8)-7-(4-苄氧基羰基胺基-3-氟-苄基）-2,2-二甲基-5-側氧基-六氫-1-氧雜-5λ*4*-硫雜-3·氮 雜-茚-3 -甲酸第三丁酯（11 〇 g，20.1 mmol)於 CH2C12(80 mL)中之溶液中緩慢添加TFA( 15.5 mL，201 mmol)且將反 應混合物在25°C下攪拌3小時。將反應混合物蒸發至乾燥 且用二異丙醚濕磨經乾燥之殘餘物。過濾及乾燥後獲得呈 淺黃色固體狀之標題化合物：UPLC RtD=l.〇77 min ; RtE=0.990 min ； ESIMS [M+H]+=407 ； !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.76 (m，1H)，7.35 (m, 5H)，7.05 (m，2H)，5.19 (s, 2H), 3.64 (dt, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (m, 2H)，2.82 (t，1H)，2.57 (m，2H), 2.01 (m，1H)。 i) {4-【(18,38,48,511)-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-4-羥基-1-側 141393.doc -67- 201006810 氧基-六氩-1λ*4*-硫代哌喃-3-基甲基]-2-氟-苯基卜胺基甲 酸苄酯 以與對於實例lh所述類似之方式自[4-((1 S，3S，4S，5R)-5-胺基-4-羥基_l-側氧基-六氫-lλ*4*-硫代哌喃-3-基甲基）_2_ 氟-苯基]-胺基甲酸节g旨來製備標題化合物，得到呈無色固 體狀之標題化合物：TLC(EtOAc-MeOH 9:l)Rf=〇.32 ; UPLC RtD=1.457 min ; ESIMS [M+H]+=553 ;NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.97 (d, 1H), 2.3-2.6 (m, 4H), 1.76 (m，1H)，1.27 (s，9H)。 j) {4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-第三丁基-苄基）-2，S·二倒氧基-八 氫_1_氧雜-5λ*4*-碴雜-3-氮雜-茚-7-基甲基】-2-氣·苯基卜胺 基甲酸苄酯 以與對於實例li所述類似之方式自{4-[(lS,3S，4S，5R)-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-4-經基-l-側氧基-六氫-lλ*4*-硫代 旅喃-3-基甲基]-2-氟-苯基}-胺基甲酸苄酯來製備標題化合 物，得到呈無色固體狀之標題化合物：TLC^EtOAc-MeOH 9:l)Rf=0.63 ； UPLC RtD=1.849 min ； ESIMS [M+NH4]+= 596 ; NMR (600 MHz，DMSO-d6): δ 9.44 (s，1H)，7.56 (m, 1H), 7.38 (m, 7H), 7.27 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.80 141393.doc • 68 - 201006810 (t, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.48 (m, 1H)j l 2? 9H)。 ’ · （s， k) {4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-第三丁基·苄基）_2 S 5 三铡氣基 八氩4-氧雜-5λ*6*-破錄_3_氣雜_節_7_基甲基】_2氟苯基卜 坡基甲酸苄酯 以與對於實例if所述類似之方式自{4_[(3aR，7s，7as)_3_ (3-第三丁基-苄基）_2,5_二側氧基·八氫_丨·氧雜_5人*4*_硫雜-3-氮雜-茚-7-基甲基]-2_氟_苯基卜胺基曱醆苄酯來製備標 題化合物，得到呈無色固體狀之標題化合物：υρι^ RtD=1.974 min ； ESIMS [M+NH4]+=612 ； >H NMR (6〇〇 MHz，DMSO-d6): δ 9_45 (s，1H)，7.57 (m，1H)，7 38 (m 6H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (d, 1H)5 6.99 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.15 (t，1H)，3.70 (m, 2H)，3.46 (t, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.02 (dt 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.26 (s 9H) 〇 ’ l) (3aR，7S，7aS)-7-(4-坡基-3_ 氟-苄基）-3-(3-笫三丁 基 _ 节 基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氡雜_5λ*6*·硫雜_3_氮雜節2_闲 在45C及1 巴下’將{4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-第三丁 基_ 节 基）-2,5,5-三側氧基-八氫-1-氧雜·5χ*6*·硫雜_3•氮雜-節-7_ 基甲基]-2-氟-苯基}-胺基甲酸苄酯（9.6 g，15.8 mmol)於 THF-MeOH 1:2(150 mL)申之溶液經 10% Pd/C(0.7 g)氫化 4 小時。經矽藻土過濾出催化劑且蒸發濾液，提供呈無色固
體狀之標題化合物：TLC(甲苯-EtOAc 3:l)Rf=0.26 ; UPLC 141393.doc -69- 201006810
RtD=1.596 min ; ESIMS [M+NH4]+=478 ;】H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.46 (t, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.26 (s, 9H)。 m) (3aR，7S，7aS)-7-(4-膣基-3-氟-5-碘-苄基）-3-(3-第三丁 基-苄基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-節·2·明 在 25°C 下向（3aR,7S，7aS)-7-(4-胺基-3-氟-苄基）-3-(3-第 三丁基-苄基）-5,5·二侧氧基-六氫-1-氧雜-5λ*6*·硫雜-3-氮 雜-茚-2-網（3.0 g，6.4 mmol)於 CH2Cl2-MeOH 3:1(200 mL) 中之懸浮液中添加CaC03(1.96 g，19.2 mmol)及苄基-三曱 基二氣碘化銨（3_47 g，9.6 mmol)且將反應混合物在回流下 加熱16小時《用h20、冷5% Na2S203水溶液及鹽水洗滌反 應混合物，經MgS04乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層 析（己烷-CH2Cl2-EtOAc 5:2:2至 0:2:2)純化且自 EtOAc-己烷 中結晶後，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物：TLC(己 烷-EtOAc l:l)Rf=0.39 ； HPLC RtA=2.31 min ； ESIMS [M+NH4]+=604 ； *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.36 (d, 1H), 7.29 (m, 2H). 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (dt, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.99 (d, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.72 (dd, 1H)，2.56 (m, 2H), 1.31 (s，9H)。 141393.doc -70· 201006810 n) (3aR，7S，7aS)-7-(4-胺基_3_ 氟-5-乙烯基-节基）-3-(3-第三 丁基-节基）-5,5·二側氧基六氫小氧難_5λ*6*_琉雜-3-氮雜_ 茚-2-酮 脫氣後’在氬氣下，向（3aR,7S，7aS)-7-(4-胺基-3-氟-5-蛾-节基）-3_(3_第三丁基-节基）_5,5_二側氧基_六氫小氧雜_ 5λ*6*-硫雜-3_氮雜-茚-2-嗣（0.65 g，1.1 mmol)、NEt3(0.54 mL，3.9 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀（0.39 g，2.7 mmol)於 正丙醇（20 mL)中之溶液中添加（1，丨，-雙（二苯基膦基）二茂 鐵）-二氣鈀（0.063 g’ 0,078 mmol)且將反應混合物在9〇t： 下加熱3,5小時。用飽和NaHC03溶液稀釋後，用EtOAc萃 取產物。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經MgS04乾燥， 過濾且蒸發。層析純化（Combi Flash，40 g，己烧-EtOAc 5:95至0:100)後獲得呈黃色固體狀之標題化合物：TLC(甲 苯-EtOAc 3:l)Rf=0.38 ; UPLC RtD=1.756 min ; ESIMS [M+NH4]+=504 ； JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.38 (d, 1H), 7.30 (m, 2H). 7.09 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.05 (m, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.72 (m，1H)，2.60 (m，2H)，1.31 (s, 9H)。 o) (3aR，7S，7aS)-7-(4-胲基-3-乙基-5_氟-苄基）-3-(3-第三丁 基-苄基）·5,5-二側氧基-六氩-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-節·2·尚 以與對於實例81)所述類似之方式自（3aR，7S，7aS)_7-(4-胺 基-3-氟-5-乙烯基-苄基）-3-(3-第三丁基-苄基）-5,5-二側氧 141393.doc -71 - 201006810 基-六氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜_茚_2_嗣來製備標題化 合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物：TLC(曱笨_ EtOAc 3:l)Rf=〇.38 ； UPLC RtD=l.723 min ; ESiMS [M+NH4]+=506 ； Ή NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 7.38 (s> 1H)，7.32 (d，1H)，7.27 (t，1H)，7.13 (d，1H)，6.71 (d, 1H)， 6.61 (s，1H), 4.75 (s，2H)，4.42 (d, 1H)，4.21 (d, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.46 (t, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.98 (m 1H)，2.79 (d，1H)，2.46 (m，4H)，1.26 (s，9H), 1.09 (t 3H)。 卩）]\-{4-[(3311，78,738)-3-(3-第三丁基_节基）_2,5,5_三側氧 基-八氩-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚_7_基f基】·2_乙基_ 6-氟-苯基}-2-氯-ζ*醮胺 在 0°C-5°C下，向（3aR，7S，7aS)-7-(4-胺基-3-乙基·5-氟-苄
基）-3-(3-第三丁基-苄基）·5,5-二側氧基-六氫小氧雜_ 5λ*6*-硫雜-3-氮雜茚-2-酮（0.245 g，〇.5 mmol)及 DIPEA(0.52 mL，3 mmol)於CH2C12中之溶液中緩慢添加溶 解於 CH2C12(2 mL)中之 2-氣乙醯氣（0.226 g，2.0 mmol)之 溶液。在0°C -5°C下攪拌1小時後，將反應混合物傾注至冷 飽和NaHCCh溶液上且用CH2C12萃取。用鹽水洗滌合併之 有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發。將粗產物溶解 於MeOH中’在25t下攪拌0.5小時，且再蒸發。層析純化 (Combi Flash，12 g矽膠，己烷_Et〇AC)後獲得呈淡黃色固 體狀之標題化合物：TLC(甲苯-EtOAc l:l)Rf=〇.44; UPLC
RtD=1.799 min ; ESIMS [M+NH4]+=582 ; 4 NMR (600 141393.doc •72- 201006810 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.21 (d5 1H), 4.19 (t, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.48 (t, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.55 (m, 4H)，1.26 (s，9H)，1.08 (t，3H)。 q) ~-{4_【(3311，78,738)-3-(3-第三丁基_节基）_2,5,5-三側氧 基-八氩-1-氧雜-5λ*6*·硫雜-3-氮雜-茚_7·基甲基】_2_乙基_ 6-氟-苯基卜2-乙胺基-乙醮胺 向 N-{4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-第三丁基-苄基）_2,5,5-三側 氧基-八氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3 -氮雜-茚-7-基甲基]-2-乙 基-6-氟-苯基}-2-氯-乙醯胺（0.087 g，0.15 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液中添加乙胺於DMF中之4 Μ溶液（0.1 mL，0.4 mmol)且將反應混合物在25°C下保持2天。蒸發後，將產物 溶解於水中且用EtO Ac萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取 物’經MgS04乾燥’過濾且蒸發以提供黃色發泡體： TLC(EtOAc-MeOH 9:l)Rf=0.25 ； UPLC Rt〇=1.443 min ； ESIMS [M+NH4]+=574。 r) N-{4-[(3S，4S，5R)-5-(3-第三丁 基-节基胲基）-4-羥基-1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-3-基甲基】-2-乙基-6-氟-苯 基卜2-乙胲基-乙醢胺
以與對於實例1〇所述類似之方式自N-{4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-第三丁基-节基）-2,5,5 -三側氧基八氫-1-氧雜-5λ*6*_ 硫雜-3-氣雜-茚-7-基甲基]-2-乙基-6-氣-笨基}-2-乙胺基•乙 醯胺來製備標題化合物，在製備型HPLC(SunHre C18 OBD 141393.doc -73- 201006810 5 μπι ’ 100x30，於水中之5%_50% aCN+0.1〇/〇 TFA梯度， 25分鐘）後得到呈淡黃色非晶形固體狀之標題化合物： UPLC RtD=1.084 min ； ESIMS [M+H]+=548 ； 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6+TFA)： δ 9.96 (s} 1H), 9.70 (s, 1H), 9.0 (s. 1H), 8.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.84 (d, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.1-3.3 (m (3H), 3.0 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.50 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.26 (s, 9H)，1_19 (t，3H), 1.10 (t，3H)。 實例9 : N-{4-[(3S，4S，5R)-5-(3_第三丁基-苄基联基）-4-羥 基-1，1-二側氧基-六氣-1λ*6*_硫代哌喃_3_基甲基]_2_乙基_ 6-氟-苯基}-2·二甲胲基-乙醮胲二藥酸亶 以與對於實例8q)及8〇所述類似之方式自Ν-{4-[(3&11，78,7&8)-3-(3-第三丁基-苄基）-2,5,5-三側氧基-八氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-7-基甲基]-2-乙基-6-氟-笨 基}-2-氣-乙醯胺來製備標題化合物，在製備型HPLC純化 (Sunfire C18 OBD 5 μπι，100x30，於水中之 5%-50% ACN+0.1% TFA梯度，25分鐘）後得到呈淡黃色非晶形固體 狀之標題化合物：TLC(EtOAc-MeOH 9.1)Rf=0.36; UPLC RtD=1.136 min ； ESIMS [M+H]+=548 ； NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s，1H，10.07 (s，1H), 9.97 (s, 1H)，9.11 (s. 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.24 (m, 4H), 3.89 (d, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.18 (m (2H), 2.85 (s, 6H), 141393.doc •74· 201006810 2.76 (dd, 1H)，2.55 (m，3H)，2.10 (m，1H)，1.29 (s，9H)， 1.09 (t，3H)。 實例 10 : N-{4-[(3S，4S，5R)-5-(3-第三丁 基_苄基胲基）-4-羥 基-1，1·二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-3-基甲基]-2-乙基-6-氟-苯基}-2-甲氧基-已醢胺鹽酸隻 以與對於實例8q及8r所述類似之方式自N-{4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-第三丁基-节基）-2,5,5-三側氧基-八氬-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-7-基甲基]-2-乙基-6-氟-苯 基}-2-氣-乙醢胺及甲氧基·乙醯氯來製備標題化合物，在 製備型 HPLC 純化（Sunfire C18 OBD 5 μιη，100x30，於水 中之5%-100% ACN+0.1% TFA梯度，25分鐘）後得到呈淡黃 色非晶形固體狀之標題化合物：TLC(EtOAc-MeOH 9:l)Rf=0.56 ； UPLC RtD=1.298 min ； ESIMS [M+H]+= 535 ； lU NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 9.99 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.08 (s. 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.23 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.10 (m，1H), 1.29 (s，9H)，1.08 (t, 3H)。 實例 11 : N-{4_[(3S，4S，5R)-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-4-羥 基-1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-3-基甲基】-2-氣-6-氣-苯基}-2-二甲按基-乙速胺二里酸嫌 a) (3aR，7S，7aS)-7-(4-胺基-3-氣-5-氟-苄基）-3-(3-第三丁 基-苄基）-5,5-二侧氧基-六氩-1-氧雜·5λ*6*_硫雜-3-氮雜- 141393.doc -75- 201006810 節-2-费 將（3aR，7S，7aS)-7-(4-胺基-3-氟-节基）-3-(3-第三丁基-节 基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氧雜_5λ*6*_硫雜-3-氮雜-茚-2-酮 (4.0 g ’ 8.69 mmol，實例 81)及 Ν-氣代丁二醯亞胺（1.276 g，9.5 5 mmol)於ACN( 130 mL)中之溶液在回流下加熱2小 時。蒸發反應混合物且藉由層析（Combi Flash，120 g矽 膠，己烷-EtOAc)純化殘餘物，提供呈無色固體狀之標題 化合物：TLC(甲苯-EtOAc 3:l)Rf=〇.42 ; UPLC RtD=1.887 min ； [M+NH4]+=512, 514 ； !H NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 7.38 (s，1H)，7.32 (d，1H)，7.27 (t，1H)，7.13 (d，1H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.46 (t, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.78 (d，1H)，2.50 (m，2H), 1.26 (s，9H)。 1})1^-{4-[(3811，78,73 8)-3-(3-第三丁基-节基）_2,5,5_三側氧 基-八氬-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-7_基甲基】_2_乙基· 6-氟-苯基}-2-氯-已醮胲 以與實例8p)中所述類似之方式自（3aR，7S 7aS)_7_(4胺 基-3-氣-5-氟-节基）-3-(3-第三丁基-节基）_5,5_二側氧基_六 風氧雜-5λ*6* -硫雜-3 -氮雜-節-2-綱來製備標題化合 物：TLC(甲苯-EtOAc l:l)Rf=〇.4l ; UPLC RtD=1.729 min ； ESIMS [M+NH4]+=588, 590 ； NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 10.06 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (s，1H), 7.28 (t，1H)，7.21 (d，1H)，7.13 (d，1H), 4.43 (d， 1H), 4.33 (s, 2H), 4.22 (d, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 141393.doc 76· 201006810 3.70 (dd, 1H), 3.48 (t, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.95 (d, 1H)，2.60 (m，2H)，1.27 (s，9H)。 <0 N-{4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3l 三丁基-苄基）-2，S，5-三側氧 基-八氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3_氮雜-茚-7-基甲基]_2-氯-6-氟-苯基卜2-二甲胲基-乙醢胺 以與實例8q)中所述類似之方式自N-{4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-第三丁基-苄基）_2,5,5_三侧氧基-八氫-1-氧雜_5λ*6*_硫 雜-3-氮雜-茚-7-基曱基]-2-乙基-6-氟-苯基}-2-氣-乙醯胺來 製備標題化合物：TLC(EtOAc-MeOH 9:1) Rf=0.57 ; UPLC RtD=1.487 min ; ESIMS [M+H]+=580, 582。 d) N·{4·[(3S，4S，5R)-5-(3-第三丁基-节基胺基）_4_羥基_1，1_ 二側氧基-六氩lλ*6*-硫代哌喃-3-基甲基】-2-氯-6-氟-苯 基}-2-二甲胺基-乙醯胺二盪酸盪 以與實例8r)中所述類似之方式自N-{4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-第 三丁基-苄基）·2,5,5-三 側氧基-八氫-1-氧雜 ·5λ*6!Η-硫 雜-3-氮雜-茚-7-基甲基]-2-氣-6-氟-苯基}-2-二甲胺基-乙醯 胺來製備標題化合物，在製備型HPLC純化（Sunfire C18 OBD 5 μιη ’ 100x30，於水中之 5〇/〇-40% ACN+0.1% TFA梯 度，25分鐘）後提供呈無色非晶形固體狀之標題化合物： TLC(EtOAc-MeOH 9:l)Rf=〇.38 ; UPLC RtD=1.019 min ; ESIMS [M+H]+=554, 556 ； !H NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 10.57 (s, 1H), 10.03 (s5 1H), 9.11 (s. 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.89 (d, 1H), 3.66 (m, 141393.doc -77· 201006810 2H)，3.27 (dd，1Η), 3·17 (m，2H)，2 89 (叫 ih)，2 85 (s， 6H)，2.58 (dd，1H)，2·15 (m，1H)，i 29 (s，9H)。 實例12至16 ·表l中所列之化合物係、藉由與實例8中所用之 程序相類似之程序來製備。 表1 〆、 實例 R 層析方法 層析 Rt [min] ESIMS [M+H]+ 12 1丫 Ε 1.075 554, 556 13 Ε 1.012 540, 542 14 π 0 Ε 1.036 566, 568 15 义[TrNH Μ 0 Ε 1.070 582, 584 16 〇 丫 Ε 1.064 594, 596 實例 17 : (3R，4S，5S>-3-(3-第三丁 基-节基胺基氯 _4_ (2-環丙肢基-己胺基）-5-氟-苄基]-14-二側氧基六氣 1λ*6*-硫代哌喃-4-酵鹽夔曼 在25Ό下，向义{4-[(38,48,5尺)_5-(3-第三丁基_节基胺 基）-4-羥基-1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代旅。南_3·基甲基]_ J41393.doc -78- 201006810 2-氣-6-氟-苯基}-2-環丙胺基-乙醯胺（實例i4)(〇 17 g，〇 3 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加硼院甲基硫蝴錯合物 (0.6 mL，6 mmol)。將混合物在60°c下加熱16小時。小心 地用MeOH中止反應，添加至2 N HC1中且在25。(：下攪拌16 小時。用K2C〇3驗化後，用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌 合併之有機層，經NasSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型 HPLC(Sunfire C18 OBD 5 μπι，100x30，於水中之5%-40%
ACN+0.1% TFA梯度’ 25分鐘）純化產物且使其轉化為鹽酸 • 鹽以提供呈無色非晶形固體狀之標題化合物：TLC (EtOAc-MeOH 9:l)Rf=0.40 ； UPLC RtD=l.〇93 min ； ESIMS [M+H]+=552, 554 ； !H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.08 (s. 2H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.89 (d, 1H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.02 (d, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.04 赢 （m，1H)，1·29 (s, 9H)，0.85 (m，1H), 0.74 (m，1H)。 實例 18 : 2胺基_N_丁基-5-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-4-羥基-1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-3-基甲基】-苯甲醢胺 a) 5-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-4羥基-1，1-二側氧基-六氫硫代哝喃-3-基甲基卜2-硝基-苯甲酸 將5-[(3S*,4S*，5R*)-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-4-羥基-1，1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3·基甲基]-2-硝基-笨 甲酸甲醋（434 mg，0.86 mmol ;使用與實例1中所用之程 141393.doc -79- 201006810 序類似之程序自5·(溴曱基）-2-硝基苯曱酸曱酯製備）及 NaOH(於 Η20 中之 30%，1 mL，7.4 mmol)於無水 THF(5 mL)中之混合物在80°C下攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應混 合物且用2 N HC1水溶液中止反應直至pH值為2。分離各相 且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經 NazSCU乾燥，過濾且蒸發以得到呈黃色膠狀之產物： ESIMS [M+H]+=491，LCMS 1^=0.97 min。 b) 2-硝基-N-丁基-5-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁基·苄基肢 基）-4-羥基-1,1-二侧氧基·六氩碴代哝喃-3-基甲基]-苯甲醮按 將丁胺（0.0305 mL ， 0.306 mmol)添加至 5-
I
[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁 基-苄基胺基）-4-羥基-1，1-二側 氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基甲基]-2-硝基-苯甲酸（0.05 g，0.101 mmol)、HOBt(0.0165 g，0.122 mmol)、EDC(鹽 酸鹽，0.024 g，0.122 mmol)於 DMF(1.5 mL)中之混合物 中’且在室溫下授掉隔夜。用飽和NaHC〇3溶液使反應混 鲁 合物中止反應且用EtOAc稀釋。分離各相且用EtOAc萃取 水相。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na2S04乾燥，過 濾且蒸發以得到呈黃色膠狀之產物。矽膠急驟層析 (EtOAc-MeOH 10:1)後’獲得呈無色膠狀之標題化合物： ESIMS [M+H]+=546 > LCMS Rti=1.09 min ； lH NMR (360 MHz, CDC13)： δ 7.91 (d,lH), 7.3-7.2 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 5.90 (m, 1H)，4.10 (s寬 ’ 1H), 3.82 (d，1H)，3.68 (d, 1H)， 3.40-3.28 (m, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.1-2.9 (m, 2H), 2.80 (m, 14l393.doc -80- 201006810 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.40- 1.30 (m，2H)，1.25 (s, 9H)，1.19 (m，1H)，0.9 (t，3H)。 c) 2-胺基-N-丁基-5-【(381，481，5111)-5-(3-第三丁基-苄基胲 基）·4-羥基-1，1-二側氧基-六氫·1λ161-硫代哌喃-3-基甲基】-苯甲醢胺 以與對於實例1 i所述類似之方式自2-硝基-Ν- 丁基-5-[(3S1,4S1,5R1)-5-(3-第三丁 基-苄基胺基）-4-羥基-1,1-二侧 氧基-六氫-1λ161-硫代哌喃-3-基甲基]-苯甲醯胺來製備標 題化合物：HPLC RtB2=14.68 min ; ESIMS [Μ+Η]+=516 ; !H NMR (360 MHz, CDC13)： δ 7.3-7.2 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.95 (t, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.00 (s, 1H, OH), 3.84 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.38-3.28 (m, 3H), 3.10-2.82 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.25 (m, 1H)，1.55-1.30 (m，4H)，1.25 (s, 9H), 1.19 (m，1H)，〇 9 (t, 3H)。 141393.doc • 81 - 1 實例19至23 :表2中所列之化合物係藉由與實例18中所用 之程序相類似之程序來製備。 201006810 表2 0丫 R 0、/〇 實例 R 層析方法 層析 Rt [min] ESIMS [M+H]+ 19 产NH B 14.75 488 20 、/^NH F 6.17 502 21 ^NH G 3.38 514 22 F八 NH F 6.10 506 23 F>^NH F 6.53 542 實例24 : (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基）-节基]-5-(3-第三丁基-节基胺基）-1，1·二側氧基-六氣-1λ*6*_ 硫代哌喃-4-酵二鹽酸蘯 a) 3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯 在-10°C至-20°c下，經0.5小時之時段將亞硫醯氯（1.0 mol，134 mL)添加至MeOH(400 mL)中。向此溶液中添加 3,5-二氟-4-硝基-苯甲腈（33.5 g，180 mmol)且將反應混合 物加熱至25°C且在25°C下攪拌隔夜。之後使溫度經2小時 緩慢增加至50°C且在氣體洗滌劑中收集析出之氣體。最後 將反應混合物在回流下加熱2小時。過濾且濃縮冷卻之反 應混合物。將粗產物溶解於EtOAc中且用冷NaHC03水溶液 及鹽水洗務，經MgS〇4乾燥，過濾、且濃縮。使殘餘物自 141393.doc -82- 201006810
EtOAc-己烷中結晶，得到呈橙色固體狀之標題化合物： TLC(己烷-EtOAc 3:l)Rf=0.38 ; HPLC RtA=1.74 min ; 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.76 (d，2H), 3.98 (s，3H)。 b) (3,5-二氟-4-硝基-苯基）-甲醇 在0°C-5°C下，在氬氣下，在1.5小時内，向3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯（10.95 g，50 mmol)於THF(250 mL)中之 溶液中添加於己烷中之1 M DIB AL溶液（165 mL，165 mmol)。將反應混合物在0°C-5°C下攪拌2.5小時，之後在冰 冷卻下將其添加至200 mL冷1 Μ酒石酸鉀水溶液中。在 25°C下攪拌反應混合物0.5小時後，用EtOAc萃取水相。用 鹽水洗滌合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且蒸發 以提供呈黃色固體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc l.l)Rf=0.35 ； HPLC RtA=1.31 min ； *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.12 (d，2H)，4.77 (s，2H)。 c) 5-漠甲基-1，3-二氣-2-靖基_苯
在0°C下，在氬氣下，向PBr3(7.04 mL，73 mmol)於 Et20(200 mL)中之溶液中添加（3,5-二氟-4-硝基-苯基）-曱醇 (9.3 g，48.7 mmol)於Et2〇(200 mL)中之溶液。將反應混合 物加熱至25°C且在25°C下攪拌24小時。在0°C下添加MeOH (5 mL)後，將反應混合物傾注至冷NaHC03水溶液上且用 EtOAc萃取產物。用飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌合併之有 機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且濃縮，在經矽膠塞使用 己烷-EtOAc 3:1過濾後提供呈黃色固體狀之標題化合物： TLC(己烷-EtOAc 3:l)Rf=0.40 ； HPLC RtA=2.01 min ； lH 141393.doc -83- 201006810 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.14 (d，2H)，4·40 (s，2H)。 d) 5-第三丁氧基羰基胺基-3-(3,5-二氟-4-硝基-苄基）_4-側 氧基-四氫-硫代旅喃-3-甲酸稀丙酯 向5-漠曱基-1,3-二氟-2-頌基-苯（11.88 g，46 mmol)於丙 酮（400 mL)中之溶液中添加5-第三丁氧基羰基胺基_4_側氧 基-四氮-硫代派》南-3 -曱酸稀丙S旨（14.02 g，44 mmol，實例 lb)及粉狀K2C03(18.4 g，132 mmol)。將反應混合物在 25°C-30°C下攪拌2.5小時，過濾且蒸發。將殘餘油狀物溶 解於EtOAc中，用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，用木炭脫 色，過漉且蒸發，提供呈撥色油狀之標題化合物，其適用 於下一步驟中：TLC(己烧-EtOAc 3:l)Rf=〇.25 ; HPLC RtA=2.36 min ; ESIMS [M+NH4]+=504。 e) [(3R*，5S*)-5-(3,5-二氟-4-确基-节基）-4-側氧基_四氩_琉 代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯 在氬氣下向5-第三丁氧基羰基胺基_3_(3,5_二氟_4_硝基_ 苄基）-4-側氧基-四氫-硫代哌喃-3_甲酸烯丙酯（3〇 4 g， 62.4 mmol)於THF(300 mL)中之經脫氣溶液中添加5,5_二曱 基-環己烷-1,3-二酮（11.6 g，81.2 mmol)及 pd(PPh3)4(0.76 g，0.62 mmol)且將反應混合物在25t：下攪拌3小時。將反 應混合物傾入NaHzPO4水溶液中，濃縮且用Et〇Ac萃取。 用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且蒸 發。過濾出含有（3R*，5S*)_非對映異構體之結晶產物且乾 燥。將含有較大量（3S*，5S*)_非對映異構體之母液溶解於 THF中且在25。(：下用催化量之DBU平衡16小時以得到 141393.doc • 84 - 201006810 (3R'5S*)-非對映異構體。移除THF後，使（3R*，5S*)-非對 映異構體自Ε^Ο-己烷中結晶以再提供呈白色晶體狀之標 題化合物：TLC(己烷-EtOAc 3:l)Rf=〇.23 ; HPLC RtA=2.23 min ； ESIMS [M+NH4]+=420 ； ]Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.96 (d，2H)，5.65 (d，1H)，4.55 (m，1H), 3.40 (m, 1H)， 3.25 (dd, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.6-2.75 (m, 3H)，1.44 (s，9H)。 f) [(3只，48,58)-5-(3,5-二氟-4-硝基-节基）-4-羥基-四氫-硫代 裱喃-3-基】-胺基甲酸第三丁酯 在低於-70°C下，在氬氣下，經2小時之時段向
LiAlH4(2.137 g，53.5 mmol)於無水 THF(200 mL)中之懸浮 液中添加[(3R*，5S*)-5-(3,5 -二氣-4-.墙基-节基）-4-側氧基_ 四氫-硫代哌喃-3-基]-胺基曱酸第三丁酯（19.56 g，48.6 mmol)於無水THF(300 mL)中之溶液。在-78°C下攪拌5小時 後’在0°C下用4_2 mL H20中止反應，添加4.2 mL 4 N NaOH水溶液且在攪拌30分鐘後，再添加12.6 mL H20。添 加MgSCU後，經梦藻土過濾反應混合物且蒸發無色濾液。 2次自EtOH中結晶後獲得呈單一非對映異構體形式之標題 化合物。以 Chiralpak AD-I(5 cm><20 cm)—由製備型HPLC 使用己烧-AcOEt-iPrOH 80:15:5分離外消旋物 [(311*，48*，58*)-5-(3,5-二氟-4-硝基-节基）-4-羥基-四氫-硫 代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯，得到呈淡黃色結晶固體 狀之（3R，4S，5S)-非對映異構體（>99%對映異構體過量，峰 1)及（3S，4R，5R)-非對映異構體（>98%對映異構體過量）： 141393.doc -85- 201006810 TLC(己烧-EtOAc l:l)Rf=0.38 ； HPLC RtA=2.05 min ； ESIMS [M+H-異 丁烯]+=349 ; 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.92 (d, 2H), 5.55 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.36 (dd，1H)，2.26 (m，2H)，2.03 (m，1H)，1.36 (s，9H)。 g) [(3只，48,58)-5-(3,5-二氟-4_硝基-节基）-4-羥基-1，1_二側 氧基-六氩硫代哌喃-3-基】-胺基甲酸第三丁酯 向[(311，48,58)-5-(3,5-二氟-4-硝基-节基）-4-經基-四氫-硫 代旅喃-3 -基]-胺基甲酸第三丁醋（2.05 g，4.9 mmol)於 THF-水1:1 (60 mL)中之溶液中添加單過硫酸氫鉀（6.52 g， 10.3 mmol)。在40°C下將反應混合物攪拌2小時後，添加2 g NaOAc及2 g焦亞硫酸鈉。將反應混合物攪拌0.5小時， 用飽和Κ/Ο3水溶液驗化且用EtOAc萃取產物。用鹽水洗 滌合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且濃縮，在自 THF-己烧中結晶後提供呈黃色晶體狀之標題化合物： TLC(己炫-THF l:l)Rf=0.23 ; HPLC RtA=1.76 min ; ESIMS [M+NH4]+=454 ； lH NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 5H), 2.94 (m, 1H)，2.74 (dd, 1H), 2.18 (m，1H)，1.38 (s, 9H)。 h) (3R，4S，5S)-3-坡基-5-(3,5-二氟-4·硝基-苄基）-i，i-二側 氧基-六氩-1λ*6*-硫代裱喃-4-酵鹽醃鹽 向[(311，48,58)-5-(3,5-二氟-4-确基-节基）_4-經基-1，1-二 側氧基-六氫-1λ*6*-硫代略喃-3-基]-胺基曱酸第三丁酯 (0.873 g ’ 2 mmol)中添加於二噁烷中之4 N HC1(5 mL)且將 141393.doc -86· 201006810 反應混合物在40t下攪拌3小時。蒸發後，與以2〇 一起攪 拌殘餘物，過濾且乾燥，提供呈米色固體狀之標題化合 物.TLC(CH2Cl2-Me〇H-AcOH-H2〇 180:20:2:l)Rf=〇.i3 ; HPLC RtA=1.22 min ； ESIMS [M+H]+=337 ； !H NMR (600 MHz, DMSO-de): δ 8.34 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 6.14 (d, 1H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.31 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.74 (dd，1H)，2.26 (m, 1H)。 l) (3R，4S，5S)-3-(3-第三丁 基-苄基胺基）_5_(35_ 二氟 _4硝 基·苄基）-1,1-二側氧基·六氩·1 破代旅味_4_酵 以與對於實例lh)所述類似之方式自（3尺，48,58)_3_胺基_ 5-(3,5-二氟_4_硝基-苄基卜丨山二側氧基-六氫_1λ*6)ΐ!_硫代 略喃-4-醇鹽酸鹽來製備標題化合物，得到呈白色固.體狀之 標題化合物：TLC(EtOAc)Rf=0.27 ; HPLC RtA=1.90 min ; ESIMS [M+H]+=483 ； 'H NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 7.41 (m，1H)，7.1-7.35 (m，5H)，3.88 (d，1H)，3.72 (d, 1H)，3.42 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.9-3.1 (m, 3H), 2.85 (m，1H)’ 2.72 (dd，1H), 2.31(m, 1H)，1.34 (s，9H)。 j) (3R，4S，5S)-3-(3-第三丁 基-节基胺基氟_4_硝基-5-(2,2,2-三氟-己氧基）-苄基】_i，i_二側氧基-六氩•破代 哌喃-4-酵 向（311，48,5 3)_3-(3-第三丁基-苄基胺基）-5-(3,5-二氟-4-硝基-苄基）-1，1-二側氧基-六氫-1人*6*-硫代哌喃-4-醇（〇.〇8 g，0.16 mmol)於2-甲氧基乙醇（1 mL)中之懸浮液中添加粉 狀KOH(0.011 g，0.18 mmol)且將所得反應混合物在微波中 141393.doc •87- 201006810 於1 oo°c下加熱〇. 5小時。在減壓下移除溶劑，且獲得呈黃 色發泡體狀之標題化合物’其適用於下一步驟中： TLC(EtOAc)Rf=〇-32 ； HPLC RtA=1.93 min ； ESIMS [M+H]+=539。 k) ^污^呂^幻一-丨^胺基-另-氟-各-^-甲氡基-乙氧基卜苄基]· 5-(3-第三丁基-苄基胺基）-1，1-二側氧基·六氩_ι χ* 6*-硫代 裱喃-4-醇二鹽酸盪 向（3尺，48,58)-3-(3-第三丁基-苄基胺基）_5-[3-氟-4-靖基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-节基]-1，1-二側氧基-六氫-1 χ* 6*-硫 代哌喃-4-醇（0_082 g，0.166 mol)於 MeOH(5 mL)中之溶液 中添加 NiCl2-6H20(0.038 g，0.155 mmol)且在0°C下分兩份 添加NaBH4(0.024 g，0.62 mmol)。在〇。〇5。(3下擾拌 1小時 後’藉由添加1 N HC1水溶液來中止反應。將反應混合物 在25°C下攪拌0.5小時且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之 有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。層析純化 (Combi-Flash，4 g，己烷-THF 90:10 至 10:90，含有 0.5% NEt3)提供純黃色油狀物，用於Et20中之1 N HC1使其轉化 為鹽酸鹽，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物： TLC(己烷-THF 2:3)Rf=0.22 ; HPLC RtA=1.56 min ; ESIMS [M+NH4]+=509 ； !H NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 9.89 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.3-3.7 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.35 141393.doc -88- 201006810 (d，9H)。 實例25 : (38,48,5只)-3-丨4-腔基-3_氟_5_(氧雜環丁_3_基氡 基）-苄基]_5_(3_第三丁基·节基胺基）·ι，ι_二側氧基六氮 硫代哌喃-4-酵 以與對於實例24所述類似之方式自（3R，4S，5S)_3_(3_第三 丁基- > 基胺基）-5-(3,5 - 一氟-4 -石肖基-节基）-l，i -二側氧基· 六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇來製備標題化合物，在製備型 HPLC(Sunfire C18 OBD 5 μιη ’ 100x30，於水中之5〇/〇-100% ACN+0.1% TFA梯度’ 25分鐘）後提供呈無色非晶形 固體狀之標題化合物：HPLC RtA=1.61 min ; ESIMS [M+H]+=507 ； lU NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.22(m, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.69 (m, 1H)，2-40 (m，1H)，1.97 (m，1H)，1.27 (s，9H)。 實例 26 : N-[4-[(3S，4S，5R)-5-(3-第三丁 基-苄基胺基）_4-羥 基-1，1-二側氡基-六氩硫代哌喃-3-基甲基]-2-氟-6-(2,2,2-三氟·乙氧基）_苯基】二甲胺基-乙醢胺二毚酸里 a) {(3R，4S，5S)-5-[4-硝基-3-氟-5-(2,2,2-三氟-己氧基）-苄 基】-4-羥基-四氬-硫代哌喃-3·基卜胲基甲酸第三丁酯 向[(3R，4S，5S)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苄基）-4-羥基-四氫-硫 代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（5.〇 g，ΐ2·1 mm〇i，實例 24f)及2，2,2-三氟乙醇（24.49 g，242 mmol)之溶液中添加粉 141393.doc -89- 201006810 狀ΚΟΗ(0 694 g ’ 12.1 mmol)且將反應混合物在7〇 C下加熱 3小時。蒸發反應混合物且在添加冰水後’用EtOAc萃取產 物。用鹽水洗滌合併之有機萃取物’經MgS〇4乾燥’過濾 且濃縮，在自Et20-己院中結晶後提供呈淡黃色晶體狀之 標題化合物：TLC(甲苯-EtOAc 3:l)Rf=0.17 ; HPLC RtA= 2.28 min ; ESIMS [M+H-異 丁烯]+=429 ; 4 NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 7.13 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.01 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.31 (d，1H)，2.25 (dd，1H)，1·95 (m, 1H)，1.38 (s，9H)。 1〇{(311，48,58)-5-[4-硝基-3-氟-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苄 基]-4-羥基-1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-3-基}-胲基 甲酸第三丁酯 在 0°C 下，向{(3R，4S，5S)-5-[4-硝基-3-氟-5-(2,2,2_三氟-乙氧基）-苄基]-4-羥基-四氫-硫代哌喃-3-基卜胺基甲酸第三 丁酯（1.5 g，3.1 mmol)於THF(20 mL)及水（12 mL)中之溶液 中逐份添加單過硫酸氫钟（5.71 g，9.3 mmol)。2小時後， 用焦亞硫酸鈉消除過量單過硫酸氫鉀。用EtOAc(200 mL) 稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鹽水溶液及鹽水洗滌。將 有機相經Na2S04乾燥，過濾且蒸發以提供米色粉末： TLC(環己烷-EtOAc l:l)Rf=0.12 ; ESIMS [M+NH4]+=534 ; NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 7.10 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.01-4.94 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 141393.doc •90- 201006810 1.38 (s，9H)。 c) (3R，4S，5S)_3-胺基-5-[4-硝基-3-氟-5-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苄基]-1，1-二側氧基-六氫-1λ*6*-破代哌喃-4-酵盪酸鹽 以與對於實例lg)所述類似之方式自{(3R，4S，5S)-5-[4-硝 基-3-氟-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苄基]-4-經基-1，1-二側氧 基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基} •胺基甲酸第三丁酯（1.6 g， 3.1 mmol)來製備標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化
合物：NMR (600 MHz，DMSO-d6): δ 8.2 (s，3H)，7.18 (s, 1Η), 7.13 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.01 (q, 2H), 3.45-3.27 (m, 4H), 3.21 (t, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.68 (m, 1H)，2.23 (m，1H)。 d) (3R，4S，5S)-3-(3-第三丁 基-苄基胺基）_5_[3_氟_4 硝基_5_ (2,2,2·二氟-乙氧基）_苄基】·二側氧基六氳硫代 旅♦ -4-酵 以與對於實例lh)所述類似之方式自（3R，4S，5S)-3-胺基-5-[4-硝基-3-氟-5-(2,2,2_三氟_乙氡基)·节基二側氧基· 六氫硫代哌喃-4-醇鹽酸鹽（1 26 g，2 78 mm〇i)&3_ 第二丁基本甲酸（G:361 g，2.26 mmol)來製備標題化合物： ESIMS [Μ+ΗΓ=563 ; UPLC RtD=1 576 磁；* , MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 5.32 (dj 1H), 5.0! (q, 2H)? 3.81 ^ 1H), 3.63 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (m, 1Η), 3.1〇 ^ 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.63 (m, iH), 2.41 (s, 1H)，2·14 (m，1H)，1·25 (s，9H)。 141393.doc •91 · 201006810 e) (3aR，7S，7aS)-3-(3-第三丁基-苄基）_7_丨3_ 氟 _4_ 硝基-5-(2,2,2-二敦-乙氧基）-节基】_5,5-二側氣基-六氩-1-氧雜_ 5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮 向（3R，4S，5S)-3-(3-第三丁基-节基胺基氟_4-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苄基]二側氧基-六氫“人％*-硫 代哌喃-4-醇（1.39 g，2.47 mmol)於 ACN(4 mL)及 DMF(2 mL)中之溶液中添加幾基-二。米。坐（0.8 g，4.94 mmol)、 DIPEA(4.8 g，3.71 mmol)及 DMAP(30 mg，0.247 mmol)。 使反應混合物回流2天且接著在真空中濃縮。矽膠急驟層 析（甲苯-EtOAc 1:1)後獲得標題化合物：eSIMS [M+NH4]+= 606 ； UPLC RtD=1.913 min ； *H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.98 (q, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.13 (m, 2H)，3.02 (m，1H)，2.60 (m，2H), 1·25 (s, 9H)。 f) (3aR，7S，7aS)-7-[4-胺基-3_氟_5_(2 2 2_三氟_ 乙氧基）苄 基]-3_(3-第三丁基-苄基）_5，s_二側氧基-六氫“·氧雜-5λ*6*-破雜-3_氮雜-茚·2-酮 以與對於實例lj)所述類似之方式自（3aR，7S，7aS)_3_(3_^ 三丁基-苄基）-7-[3-氟-4-硝基_5_(2,2,2-三氟-乙氧基）·苄 基]-5,5-二側氧基-六氳-1-氧雜_5λ*6*_硫雜_3_氮雜茚·2_酮 (1.32 g，2.24 mmol)來製備標題化合物，得到白色發泡 體：TLC Rf=0.60(甲苯-ETA 85:15) ; ESIMS [M+NH4]+=
576 ； LCMS RtHi=3.60 min API ESI pos. [M+H]+=559 ； lH 141393.doc -92· 201006810 NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 1H) 7.28 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.7〇 (q, 2H)，4.60 (s, 2H)，4.41 (d，1H)，4.20 (d，1H)，4.14 (t 1H)’ 3.73 (m，1H)，3.63 (m，1H)，3.45 (t，1H)，3.05 (m，iH) 2.97 (m，1H)，2.80 (m，lH)，2.41 (m，2H)，1.25 (s，9H)。 g) N-[4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-第三丁基-节基）-2,5,5-三側氣 基-八氩-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-IL雜-節-7-基甲基】_2_氟_6_ (2,2,2·三氟-乙氧基）-苯基】_2_氣-乙醢胺 以與對於實例8ρ)所述類似之方式自（3aR，7S，7aS)-7_|；‘ 胺基-3-氣- 5-(2,2,2-三氟乙氧基）_苄基]_3·(3·第三丁基-苄 基）-5,5-二側氧基-六氫_1_氧雜_5λ*6*-硫雜-3-氮雜·茚_2_酮 (400 mg ’ 0.716 mmol)及氣乙醯氯（324 mg , 2.86 mmol)來 製備標題化合物，得到白色發泡體：TLC Rf=0 4〇(甲笨_ ETA 85:15) ； ESIMS [M+NH4]+=652, 654, [M-H]'=633, 635 ； UPLC Rt〇=1.861 min ； 'h NMR (600 MHz, DMSO- d6): δ 9.64 (s，1H，NH)，7.41 (s，ih)，7.33 (d, 1H), 7.28 (t， 1H)，7.13 (d，1H), 6.91 (s，ih)，6.88 (d，lH)，4.74 (q，2H)， 4.43 (d, 1H), 4.25-4.18 (m, 4H), 3.78 (d, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.17 (t, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.25 (s, 9H) ° h) N-[4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3·第三丁 基_ 节基）_2,55_ 三侧氧 基-八氩-1-氧雜-5λ*6*-硫離_3_氮雜茚_7基甲基】·2氟_6_ (2，2,2-二氟-乙氧基）-苯基卜2-二甲联基乙醢坡 以與對於實例8q)所述類似之方式自N_[4 [(3aR 7S，7aS)_ 141393.doc •93- 201006810 3-(3·第三丁基-苄基）_2,5,5_三側氧基-八氫-1-氧雜·5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-7-基甲基]-2-氟-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯 基]-2-氣-乙醯胺（1〇〇 mg，〇·ΐ57 mmol)及二曱胺（64.5 mg ’ 0·472 mmol)來製備標題化合物，得到棕色發泡體： TLC Rf=〇.32(曱苯-EtOAc-MeOH 5:5:1) ; ESIMS [M+H]+= 644 ； UPLC RtD=1.515 min ； *H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H, NH), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.74 (q, 2H), 4.43 (d, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.53 (m, 1H)，2.26 (s，6H)，1.25 (s，9H)。 i) N-[4-[(3S，4S，5R)-5-(3·第三丁 基-苄基胺基）-4-羥基-1，1-二側氧基·六氩-1λ*6*-硫代哌喃-3-基甲基】-2-氟-6-(2,2,2-氣氧基）-苯基]·2-二甲按基-己龜按二畫酸曼 以與對於實例1〇所述類似之方式自N-[4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-第三丁基-苄基）-2,5,5-三側氧基-八氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-7-基甲基]-2-氟-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯 基]-2-二甲胺基-乙醯胺（5 8 mg，0.09 mmol)來製備標題化 合物，得到呈米色固體狀之二鹽酸鹽·· TLC Rf=0.20(甲苯-ETA 85:15) ； ESIMS [M+H]+=618 ； UPLC RtE=0.964 min ； !H NMR (600 MHz, DMSO-d6+TFA): δ 10.11 (s, 1H), 9.92 (s br, 1H), 9.80 (s br, 1H), 9.02 (s br, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d，1H)，7.35 (m，2H)，6.91 (s，1H)，6.88 (d，lH), 4.74 (q, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.85(m, 1H), 3.69 (t, 141393.doc • 94- 201006810 1H)，3.61 (t，1H)，3.28-3.15 (m，3H)，2.89(m，1H)，2.82 (s， 6H)，2.49(m，1H)，2.13 m，lH)，1.25 (s, 9H)。 實例27至29 :表3中所列之化合物係藉由與實例％中所用 之程序相類似之程序來製備。 表3
---- F、 > 〆、 ) 實例 R 層析方法 層析 Rt [min] ESIMS [M+H]+ 27 Η E 0.964 618 28 CNV 0 E 0.975 630 29 cr/ E 0.985 658 實例 30 : (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3·氟-5-(2,2,2-三氟-l-三氟 甲基-乙氧基）-苄基]丨(3,3-二甲基-1，3-二氫-異苯并呋喃- 5-基甲基）-胺基]-ΐ，ι_二側氧基六氫_1λ*6*硫代哌喃_4酵 二癜酸盪 a) {(3R，4S，5S)-5-[3-氣·4_硝基-5-(2,2,2-三氟-1_三氟甲基- 已氧基）-节基]-4-羥基·四氩·硫代哌喃_3_基卜坡基甲酸第三 丁酯 141393.doc -95· 201006810 以與對於實例26所述類似之方式自[(3R，4S，5S)-5-(3,5-二 氟-4-硝基-苄基）_4_羥基-四氫-硫代哌喃-3·基]-胺基甲酸第 三丁酯（實例24f)及1，1，1,3,3,3-六氟-丙-2-醇來製備標題化 合物，得到非晶形固體：TLC(己烷-EtOAc l:i)Rf=〇.42 ; HPLC RtA=2.43 min ; ESIMS [M+H-異 丁烯]+=497 ; NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.94 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H)，2.35 (m, 1H)，2.12 (m, 1H), 1.42 (s，9H)。 b) {(3R，4S，5S)_5-[3-氟-4-項基-5-(2,2,2-三氟_i_三氟甲基-乙氧基）-苄基】-4-羥基-1，1-二侧氧基-六氳_ιχ*6*-硫代哌 喃-3-基卜胺基甲酸第三丁酯 向{(3R,4S，5S)-5-[3-氟-4-硝基-5-(2,2,2-三氟-1-三氟曱 基·乙氧基）-苄基]-4-經基-四氫-硫代旅喃-3-基}-胺基曱酸 第二丁醋（3_31 g’ 6.0 mmol)於 THF_H2〇 1:1(150 mL)中之 溶液中添加單過硫酸氫卸（7.6g，12.0 mmol)。在25 °C下將 反應混合物授拌2小時後’添加2.5 g NaOAc及3 g焦亞硫酸 納。將反應混合物授拌0.5小時，用飽和K2C03水溶液驗化 且用EtOAc萃取產物。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經 MgS〇4乾無’過渡且濃縮’在層析純化（c〇mbi_Flash，40 g石夕膠，己烷-EtOAc 95··5至EtOAc)後提供呈無色非晶形固 體狀之標題化合物：TLC(甲笨-THF l:l)Rf=〇.45 ; HPLC RtA=2.21 min ； ESIMS [M+NH4]+=602 ； lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.92 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.92 (d, 141393.doc -96- 201006810 1Η)，4·02 (m，1H)，3.45 (m，1H)，3 34 (m，2H)，3 22 ⑽， 1H)，3.18 (m，1H)，2,94 (m，1H), 2 82 ⑽，1H)，2 74 ⑽， 1H), 2.52 (m，1H)，1.43 (s，9H)。 c) (3R，4S，5S)-3-胺基·5仆氟_4項基冬(2 2 2三氟小三氟 甲基-乙氧基）·节基】-1,1二側氧基六氮ΐλ*6*_碗代娘喃· 4-酵鹽酸鹽 向{(3R，4S，5S)-5-[3-氟 _4，基_5_(2,2,2_ 三氣小三氣甲 基乙氧基节基]’心經基-II-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代 終3_基}_胺基甲酸第三丁醋(3.42 g，5.85 _〇1)於 THF(5 mL)中之溶液中添加於二嗯院中之4 n hci(2〇叫 且將反應混合物在25〇C下授拌2小時。蒸發後，與Et2〇 — 起撲拌殘餘物，過滤且乾燥，提供呈米色固體狀之標題化 合物.TLC(EtOAc-Me〇H 9:l)Rf=0.12 ;肌c RtA=176 min , ESIMS [M+H] =485 ； jh NMR (400 MHz, CD3OD): δ .24 (s, 1H)’ 7·18 (d，1H)，6.29 (m，1H), 3.3-3.7 (m，5H)， • 3 21 (dd，1H)，2.97 (m，1H)，2.70 (dd，1H)，2.42 (m，1H)。 ⑴邮，48,58)_3_[(3,3_二甲基_13_二氮_異苯并咬味 -5-基甲 基）·胺基】-5-[3-象-4-確基-S_(2,2,2_三氟小三敗甲基乙氧 基）_苄基]-1，1·二侧氧基-六氣_1λ*6*·硫代哌喃_4醇
以與對於實例ih所述類似之方式自（3R，4S，5S)_3_胺基_5_ [3氟4·硝基_5_(2,2,2_三氟小三I甲基-乙氧基）_节基]」，卜 一侧氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃醇鹽酸鹽來製備標題化 合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物：几卿陳_ MC〇H 19:1)Rf=〇-45 ； HPLC RtA=2.00 min ； ESIMS 141393.doc •97· 201006810 [M+H]+=645 ° e) (38,48,511)-3-【4-胺基-3-氟-5-(2,2,2-三氟-1_三氟甲基_乙 氧基）-苄基】-5-[(3,3-二甲基-1，3_二氩_異苯并呋喃_5基甲 基）-胺基]-1,1-二側氧基-六氩_1?1*6*_硫代哌喃·4醇二鹽 酸鹽 以與對於實例24k所述類似之方式自（3R，4S,5S) 3_[(3,3_ 一曱基-1,3-二氫-異苯并呋喃_5_基甲基）-胺基]_5_[3_氟_4_ 硝基-5-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基·乙氧基）_苄基卜丨丨·二側氧 基-六氫-1λ*6*-硫代锒喃-4-醇及3,3-二曱基_ι，3-二氫-異苯 并呋喃-5-甲搭（實例30f)來製備標題化合物，在製備型 HPLC(Sunfire C18 OBD 5 μιη，100x30，於水中之5%_ 100% ACN+0.1% TFA梯度，25分鐘）後得到呈無色非晶形 固體狀之標題化合物.HPLC RtA=1.79 min ; ESIMS [M+H]+=615 ； JH NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.48 (s, 1H)S 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.6-3.9 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.41 (d，6H)。 f) 3,3-二甲基-1，3-二氩-異苯并呋喃-5-甲醛 在氬氣下，在-78°C下向6-漠-1，1-二曱基-1,3-二氫-異苯 并0夫味（1.41 g，6.3 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液中 添加於己烧中之 2.5 M nBuLi(2.7 mL，6.6 mmol)且在-78°C 下攪拌〇·5小時後，添加DMF(0.98 mL ’ 1 2.5 mmol)。在 141393.doc • 98 - 201006810 -78°C下攪拌2小時後，將反應混合物添加至0.5 N冷HC1水 溶液中且用Et20萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經 MgS04乾燥，過濾且蒸發。層析純化（Combi-Flash，40 g 矽膠，己烷-EtOAc 95:5至50:50)後獲得呈淡黃色油狀之標 題化合物：TLC(己烧-EtOAc l:l)Rf=0.50 ; HPLC RtA=1.43 min ; 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.02 (s, 1H)，7.78 (d， 1H)，7.65 (s，1H)，7.36 (d, 1H)，5.11 (s, 2H)，1.53 (s，6H)。 實例 31 : (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-三氟 甲基-乙氧基）-苄基]-1,1-二側氧基_5-(3-三甲基矽烷基-苄 基胺基）-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇 以與對於實例30所述類似之方式自（3R,4S，5S)-3-胺基-5-[3_氟-4-硝基-5·(2,2,2-三氟-1-三氟曱基-乙氧基）_苄基卜^· 二侧氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇鹽酸鹽（實例30c)及3-三甲基矽烷基-苯曱醛來製備標題化合物，在藉由製備型 HPLC(Sunfire C18 ’ 5 μπι，3〇xl〇〇 mm，於水中之40%-60¾ ACN+0.1% TFA梯度，50 ml/min，16分鐘）純化後得到 呈無色非晶形固體狀之標題化合物：TLC(CH2Cl2-MeOH-NH3 95:4.5:0.5)Rf=0.58 ; HPLC Rtci=1.15 min ； ESIMS [M+H]+= 617 ； *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (s, 1H)，7.38-7.28 (m，3H)，6.81 (s，1H)，6.72 (d，1H)，6.40 (m, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.83 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.81 (m, ih), 2.66 (m，1H)，2.35 (dd，1H)，2.02 (m, 1H), 0.25 (s，9H)。 實例 32 : (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟小 141393.doc -99- 201006810 甲氧基甲基-乙氧基）-苄基】-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代旅喃-4-酵 a) (3R，4S，5S)-3-(3-第三丁 基-苄基胺基）·5_[3_氟 _4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基甲基·乙氧基）_苄基】_14_二側氧 基-六氩-1λ*6*-琉代娘味-4-醇 以與對於實例24j)所述類似之方式自（3R,4S,5S)-3-(3-第 二丁基·苄基胺基）-5-(3,5-二氟-4-確基-苄基）-1,1-二側氧 基-六氩·1λ*6*-硫代哌喃-4-醇（實例24i)及（R)-l，l，l-三氟- 3 -曱氧基-丙-2-醇來製備標題化合物，得到呈無色發泡體
狀之標題化合物：TLC(EtOAc-MeOH 19:l)Rf=〇,47 ; HPLC
RtA=2.13 min ； ESIMS [M+H]+=607 ； ]H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.143 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.27 (s, 9H)。 b) (38,48,511)-3-【4-胺基_3-氟-5-((11)-2,2,2_三氟-1_甲氧基 甲基-乙氧基）-苄基】-5_(3_第三丁基-苄基胺基二侧氧 基-六氩-1λ*6*-硫代旅鳴_4_酵 以與對於實例24k)所述類似之方式自（3尺，48,53)_3_(3_第 三丁基-苄基胺基）-5-[3-氟_4_硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲 氧基曱基-乙氧基）-苄基]二側氧基_六氫_1λ*6*_硫代哌 味-4-醇（實例32a)來製備標題化合物，在藉由製備型hplc 141393.doc 201006810 純化後得到標題化合物：HPLC RtB1 = 13.76 min ; ESIMS [M+H]+=577 ； !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), (d, 1H), 5.17(d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.62 (s, 2H, NH2), 3.80 (dd, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.64 (dd, 1H), 3.38 (dt, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.02-1.94 (m 1H)，1.27 (s, 9H) 〇
c) (R)-l，l，l-三氟甲氧基-丙·2_酵 在谘閉500 mL玻璃反應器中將r_(+)_3,3,3_三氟，卜環 氧丙烷（71 g，〇·634 m〇l)及濃硫酸（2 32 mL)於 Me〇H(32〇 mL)中之溶液在85。〇下加熱16小時。用乙醚稀釋冷反應混 合物且用濃碳酸鉀水溶液中和。用冷鹽水反覆洗滌有機 過濾且蒸發（40°C ’ 1〇〇毫巴）。在乾冰 相，經MgS04乾燥 冷卻接收燒瓶之情況下，使用1〇 cm維格婁分餾柱（vigreux column)瘵餾所得液體：bp 44^_4rc(33毫巴广[以]〜=98〇 (c=l5 MeOH) ； ESIMS [M+NH4]+=162 ； *H NMR (400 MHz, CDCls): δ 4.15-4.05 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.89 (d，1H)。 實例33至37 :表4中所列之化合物係藉由與實例32中所用 之程序相類似之程序來製備。 141393.doc 201006810 表4 1 %? 〆 實例 R 層析方法 層析 Rt [min】 ESIMS [M+H]+ 33 A B 12.55 591 34 B 9.50 591 35 4：yF B 12.87 605 36 、。〜 A 1.93 621 37 Cn. xV B 10.02 602 (R)-3 -乙氧基-1，1，1-二乱-丙-2 -酵、（S)-3 -乙氧基-1，1，1-三氟-丙-2-醇、（R)-l,l，l-三氟-3-異丙氧基-丙-2-醇及（R)-1，1,1-三氟-3-(2-甲氧基-乙氧基）-丙-2-醇係以與對於實例 32c)所述類似之方式自相應醇及（R)-環氧化物或（S)-環氧化 物製備。 (R)-3-氮雜環丁 -1-基-1,1,1-三氟丙-2-醇係按照《/· Org. 141393.doc -102- 201006810 CT^m· 1995’仰，Μ中所述之程序以（R)_2_三氟曱基_氧呒為 起始物來製備。 實例 38 : (3S，4S，5R)-3-【4-胲基-3·氟-S-((R)-2,2,2·三氟-1- 羥基甲基-乙氧基苄基】-5-(3-第三丁基-苄基胺基二 側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-4-酵 a) (R)-l，l，l·三氟_3-(4·甲氧基苄氧基）丙_2_醉 在0 C下’向NaH(390 mg ’ 8.9 mmol，於礦物油中之 _ 55%)於™F(l〇 mL)令之懸浮液中添加於THF(5 mL)中之4- 甲氧基苄醇（1.27 g ’ 8.92 mmol)。在0°C下攪拌1小時後， 經由庄射器將r_(+)_3,3,3 -三氟-1，2-環氧丙院（5〇〇 mg， 4.46 mmol)添加至20 mL微波瓶中。將密閉瓶在1〇〇。〇下加 熱18小時。用水稀釋反應混合物且用玢2〇萃取兩次。用鹽 水洗滌有機相，經MgSCU乾燥，過濾且蒸發。經矽石層析 (環己烷-EtOAc 95:5至環己烷-EtOAc 75:25)得到標題化合 物：ESIMS [M+NH4]+=268 ; 4 NMR (360 MHz，CDC13): δ 籲 7.29 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.87 (s，3H)，3.74 (dd，1H), 3.66 (dd，1H)，2.88 (d, 1H)。 b) (3R，4S，5S)-3-(3-第三丁 基-节基胺基氟-4_項基_s-【(R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基）·乙氧基】_节基}_ 1，1-二側氧基-六氩硫代哌喃-4-酵 在至溫下向（311，48,58)-3-(3-第三丁基-苄基胺基）_5_(3 5_ 二氟-4-硝基-苄基）_1，卜二侧氧基_六氫_1λ*6*_硫代哌喊 醇（80 mg，0.166 mmol，實例 24i)及（R)-l,l，l-三氟 _3_(4_甲 氧基¥乳基）-丙-2 -醇（415 mg，1.66 mmol，實例3 8a)於 141393.doc -103· 201006810 THF(3 mL)中之溶液中添加於thf中之1 M NaHMDS(0.3 5 mL ’ 0_3 5 mmol)。在室溫下L5小時後，將溶液傾注至 KH2P04水溶液上且用Et〇Ae萃取。用水及鹽水洗務有機 相’經NadO4乾燥且蒸發。經矽石層析（5 g，環己烧_ EtOAc 80:20 至 100% EtOAc)得到標題化合物：LCMS 灿=2.44 min ; ESIMS [M+H]+=713。 c) (3S，4S，5R)-3-{4-胺基-3-氟-5-[(R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧 基-苄氧基甲基）-乙氧基]-苄基卜5_(3_第三丁基-苄基胺基）_ 1，1-二側氧基-六氫硫代裱喃_4•酵 以與對於實例24k)所述類似之方式自（3R，4S,5S)-3-(3-第 三丁基-苄基胺基）-5-{3-氟-4-硝基-5-[(R)-2,2,2-三氟-l-(4-曱氧基-苄氧基曱基）-乙氧基]-苄基}·1，1_二側氧基_六氫_ 1λ*6*-硫代旅喃 _4·醇（1〇4 mg，0.146 mmol，實例 38b)來製 備標題化合物：LCMS Rt〖=2.26 min ; ESIMS [M+H]+= 683 〇 d) (3S，4S，5R)-3-{4-按基-3-氟-5-[(R)-2,2,2-三氣-ΐ_幾基甲 基-乙氧基-苄基]-5-(3-第三丁基苄基胺基二側氧基_ 六氩-1λ*6*-硫代哌喃-4-酵 在室溫下向（3S，4S，5R)-3-{4-胺基-3-氟-5-[(R)-2,2,2-三 氟-1-(4-甲氧基-苄氧基曱基）·乙氧基]•苄基丨_5(3第三丁 基-苄基胺基）-1，1-二侧氧基-六氫-1λ*6*-硫代派味·4_醇（69 mg，0.1 mmol)於 CH2C12(4.5 mL)中之溶液中添加 TFA(〇5 mL)。將反應混合物傾注至NaHC〇3水溶液上且用Ch2Ci2萃 取。用水及鹽水洗務有機相’經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸 141393.doc 104· 201006810 發。製備型HPLC純化得到標題化合物：lCMS Rti=1.70 min ; ESIMS [M+H]+=563。 實例 39 : (3S，4S，5R)-3-[4-按基-3-((R)-l-胺基甲基_2,2,2_三 氟-乙氧基）-5-氟-节基】-5-(3-第三丁基-节基胺基二側 氡基-六氩硫代哌喃-4-酵 a) (3S，4S，5R)-3-[3-((R)-l-4 氪基甲基-2,2,2-三氣-乙氧基）_ 5-氟-4-硝基-苄基】-5-(3-第三丁基-苄基胺基）44•二側氧 基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-4-酵 以與對於實例38b所述類似之方式自（3R，4S，5S)-3-(3-第 三丁 基-苄基胺基）-5-{3 -氟-4-硝基- 5-[(R)-2,2,2-三 I -1-(4-曱氧基-苄氧基甲基）-乙氧基]-苄基二側氧基-六氫_ 1λ*6*-硫代哌喃醇（實例38b)及（R)-3·氮雜環丁-丨-基-1,1,1-三氟-丙-2-醇來製備標題化合物：LCMS 1^=2.73 min ; ESIMS [M+H]+=618。 b) (3S，4S，5R)-3_[4·胺基-3-((R)-l-胺基甲基-2,2,2-三氟-乙 氧基）-5-氟-节基]-5-(3-第三丁基-节基联基）-1，1_二側氧基_ 六氩-1λ*6*-硫代哌嗦-4-醇 以與對於實例24k所述類似之方式自（3S，4S，5R)-3-[3-((R)-l-疊氮基曱基-2,2,2-三氟-乙氧基）-5·氟-4·硝基-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-1，1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代 哌喃-4-醇來製備標題化合物：HPLC RtF=2.38 min ; ESIMS [M+H]+=562 ； NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 (s，1H)，7.24 (m，2H)，7.15 (m，1H)，6.67 (s，1H), 6·64 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.82 (d, 14I393.doc -105- 201006810 1H)，3.64 (d，1H)，3.37 (dt，1H)，3.17 (m，1H)，3.05-2.88 (m，5H)，2.8 (m，1H)，2.65 (dt，1H)，2.40 (s, 1H)，2.32 (dd， 1H)，1.96 (m，3H)，1.28 (s，9H)。 實例 40 : (3S，4S，5R)-3-[4-胺基 甲氧基甲基氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-四 氩-硫代旅喃_4-醉盪酸鹽 a) {(3R，4S，5S)-5-【3-氟-4-確基 _5_((r)_2,2,2-三氟小甲氧基 甲基·乙氡基）-苄基】-4-羥基-四氩·破代略喃-3-基卜胺基甲 酸第三丁蘸 在0°C下，經30分鐘之時段，向[(3尺，48,58)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苄基）-4-羥基-四氫-硫代哌喃_3·基]-胺基曱酸第三 丁酯（1 g，2.47 mmol)及（R)-i，i，卜三氟_3_曱氧基_丙_2醇 (392 mg’ 2.72 mmol)於THF(13 mL)中之溶液中以小份形 式添加第三丁醇鉀（277 mg ’ 2.47 mmol)。1小時後，移除 冷卻槽且將橙色溶液在室溫下攪拌5小時。用Et〇Ac(5〇〇 mL)稀釋反應混合物且用冰冷Κπ〇3溶液及冷鹽水洗蘇。 將有機相經NhSO4乾燥’過濾且蒸發，得到棕黃色發泡 體：TLC Rf=0‘50(甲苯-ETA 85:15) ; HPLC 叫=1 157 min ； ESIMS [M+H-Boc]+=429 ； NMR (6〇〇 MHz, DMSO-d6): δ 7.28 (s,lH), 7.10 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.65 (寬，1H)，4.95 (d, 1H)，3.83 (dd，1H)，3.73 (dd，1H)，3 42 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (dd, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.54 (d, 1H)，2.48-2.35 (m，2H)，2·32_2.20 (m，2H)，l 94 (m, ih)， 1.37 (s，9H)。 141393.doc •106- 201006810 b) (3R，4S，5S)-3-胺基-5-[3-氣 _4_硝基 _5_((r)_2 2 2_三氟 甲氧基甲基-乙氧基）-苄基】_四氣硫代哝喃_4_酵鹽酸鹽 以與對於實例4所述類似之方式自（（311，48,58)_5_[3_氟_ 4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-K曱氧基甲基-乙氧基）_苄基]_4_ 羥基-四氫-硫代哌喃-3-基}_胺基甲酸第三丁酯（2 18 g， 4.12 mmol)來製備標題化合物，得到呈淡黃色固體狀之標 題化合物：HPLC RtF=1.83 min ; esIMS [M+H]+=429 ; NMR (600 MHz，DMSO-d6): δ 8.09 (s 寬，NH3)，7.34 (s， 1H), 7.15 (d，1H)，5.91 (d, 1H)，5.65 (寬，1H), 3.78 (dd， 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.68 (t, 1H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.00 (m, 1H)。 c) (3R，4S,5S)-3-(3_第三丁 基-节基胺基）-5_[3_氟_4_硝基_5_ ((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基）_苄基]_四氩·硫代哌 喃-4-酵 向（3R，4S，5S)-3-胺基-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氣-1-曱氧基-曱基-乙氧基）-苄基]-四氫-硫代t«底喃_4_醇鹽酸鹽 (1.217 g，2.52 mmol)於MeOH-CH2Cl2 1:2(28 mL)中之溶液 中添加NaOAc(0.517 g，6.3 mmol)、粉末狀分子篩（4A)及 3-第三丁基-苯曱醛（CAS 登記號 23039-28-3)(0.413 g，2.55 mmol)。將反應混合物在25°C下攪拌16小時，添加乙酸（0.5 mL) ’ 繼而添加 NaBH3CN(0.396 g，6.3 mmol)。將反應混 合物在室溫下攪拌3小時且藉由添加2 N HC1水溶液中止反 應。添加EtOAc且用2 N K2C03溶液及鹽水洗滌溶液。將有 107- 141393.doc 201006810 機相經NazSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由NH4OH鈍化矽膠急 驟層析（90 g，甲苯-EtOAc 1:1)純化後獲得呈淡黃色油狀之 標題化合物：TLC(甲苯-ETA 85:15)Rf=0.52 ; HPLC RtA=2.178 min ； ESIMS [M+H]+=575 ； !H NMR (600 MHz, CDC13): δ 7.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.18-7.08 (m，2H), 5.7 (寬，1H)，5.06 (d，1H)，3.9-3.78 (m，2H)， 3.71-3.62 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (d, 1H), 2.90 (m, 1H), 2·82 (d，1H)，2.55 (m, 1H), 2.48 (s寬，1H), 2.41 (m，1H), 2.35-2.20 (m，3H)，1.93 (m，1H)，1.25 (s，9H)。 d) (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氤-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基 甲基-乙氡基）-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基胲基）_田氩_碴代 裱喃-4-酵二*酸鹽 以與對於實例24k所述類似之方式自（3R 4S 5S)_3_(3_第 二丁基-苄基胺基）-5-[3-氟-4-硝基_5-((r)_2,2,2-三氟-1·甲 氧基甲基-乙氧基）-苄基]•四氫_硫代哌喃_4•醇（1〇〇 mg， 0.174 mmol)來製備標題化合物，得到呈無色固體狀之標題 化合物.TLC(甲苯-ETA 85:15)Rf=〇.69 ; HPLC RtA=2.03 min ； ESIMS [M+H]+=545 ； NMR (6〇〇 MHz, CDC13)： HC1-邊 δ 9.65 (s ’ 寬’ 1H，NH)，8 88 (s，寬，m，_， 7.67 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.68 (寬 ’ 1H)，5.6-4.70 (極寬，3H)，4 3 4 15 (m，2H)， 3.75 (d, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)，1·25 (s，9H) 〇 141393.doc -108- 201006810 實例 41 : (111，38,48,51〇-3-[4-胺基_3_氟_5_((1^_2,2,2_三氟_ 1-甲氧基甲基-乙氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基苄基胺基）-1-側氧基四氫-疏代旅鳴-4-醇（項式亞域） a) {(lR，3R，4S，5S)-5-[3-氟-4-確基-5-((R)-2,2,2-三氣-1-甲 氧基甲基-乙氧基）-苄基】-4-經基側氧基_四氫_琉代娘喃_ 3-基}-胺基甲酸第三丁酯及{(lS，3R，4S，5S)-5-【3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-l-甲氧基甲基·乙氧基）_苄基】_4-經基·l· 側氣基-四氫-疏代旅味-3·基卜胺基甲酸第三丁 _ 在室溫下向{(3R，4S，5S)-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三 氟-1-曱氧基甲基-乙氧基）-苄基]-4-經基-四氫-硫代派味-3-基}-胺基曱酸第三丁酯（529 mg，1 mmol，實例40a)及氣化 金（III)x4 Η2〇(8·24 mg，0·02 mmol)於 MeOH(5.3 mL)中之 溶液中添加30% H2〇2(l 53 μΐ，1.5 mmol)。繼續授拌7小 時。用EtOAc(150 mL)稀釋反應混合物且用1 N K2C03水溶 液、水、10% Na2S2〇3水溶液、水及鹽水洗條。將有機相 經Na2S04乾燥，過濾且蒸發。藉由矽石急驟層析（16 g， EtOAc至EtOAc-ETA 97:3)純化後獲得呈淡黃色發泡體狀之 標題化合物： (1尺，311,48,58)-5-[3-氟-4-硝基-5-((11)-2,2,2-三氟-1-甲氧基 曱基-乙氧基）-苄基]-4-羥基-1-側氧基-四氫-硫代哌喃-3-基}-胺基曱酸第三丁酯：TLC(EtOAc-ETA 95:5)Rf=0.28; HPLC RtF=2.35 min ； ESIMS [M+H]+=545; [M+NH4] + =562 ； NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 7.28 (s, 1H), 7.12 (d，1H)，6.825 (d，1H)，5.65 (寬，1H)，5.10 (d，1H)，4.00 141393.doc -109- 201006810 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.55-2.49 (m，2H)，2.35 (t, 1H), 1.39 (s，9H)。 (18,3尺，48,58)-5-[3-氟-4-硝基-5-((1〇-2,2,2-三氟-1-甲氧基 甲基-乙乳基）·节基]-4 -經基-1-側氧基-四氮-硫代n底喃_3-基}•胺基甲酸第三丁酯：TLC(EtOAc-ETA 95:5)Rf=〇_22; HPLC RtF=2.35 min ； ESIMS [M+H]+=545 ； [M+NH4] + = 562 ； !H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.28 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.15 (d, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.73 (dd5 1H), 3.44 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 4H), 3.19-3.02 (m, 3H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.35 (t, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.39 (s，9H)。 b) (1尺，311，48,58)-3-胺基-5-【3-氟-4-確基-5-((11)-2,2,2-三 氟-1-甲氧基甲基-乙氧基）-苄基】-1·側氧基-四氩-硫代哌喃-4-酵鹽酸鹽 向（111，31^48,58)_5-[3-氟-4-硝基-5-((11)-2,2,2-三氟-1-甲 氧基甲基-乙氧基）-节基]-4 -經基-1-側氧基-四氮-硫代派味-3-基}-胺基甲酸第三丁酯（5.1 g，9.37 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中添加於MeOH中之3 N HC1(15 mL)，且將溶 液在室溫下攪拌22小時。蒸發溶劑且用MeOH及甲苯反覆 濕磨，得到呈米色結晶粉末狀之標題化合物：HPLC RtF=1.41 min ； ESIMS [M+H]+=445 ； ]H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 3H, NH3), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.68 (dd, 141393.doc •110· 201006810 1H)，3.52 (m，1H)，3.33-3.25 (m，4H)，3.16 (m，2H)，2.85 (d，1H)，2.80 (t，1H)，2.68 (m，1H)，2.54 (m，2H)。 c) (lR，3R，4S，5S)-3-(3-第三丁基-苄基胺基）·5_[3_ 氟 _4 確 基- 5_((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基）_节基】側氧 基-四氮-硫代旅鳴-4 -酵 以與對於實例lh)所述類似之方式，以（ir,3r，4S 5s) 3_ 胺基- 5-[3 -氟-4-硝基- 5-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧基曱基-乙氧 基）-节基]-1 -側氧基-四氫-硫代D底嚼-4-醇鹽酸鹽（3.45 g， 7.17 mmol)及3-第三丁基-苯曱酿為起始物來製備標題化合 物，且在藉由急驟層析（己烷-EtOAc-MeOH 50:50:3至 0:20:1)純化後獲得呈淡黃色發泡體狀之標題化合物： HPLC Rtp=2.18 min ; ESIMS [M+H]+=591 ;NMR (600 MHz, CDC13)： δ 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.12 (d, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23-3.10 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.48-2.33 (m，3H), 1·25 (s, 9H)。 d) (1尺，38,48,5尺)-3-[4-胺基-3-氟-5-((11)-2,2,2-三氟-1-甲氧 基甲基-乙氧基）-苄基】-5-(3_第三丁基-苄基胺基）·ι_側氧 基-四氫-硫代哌喃-4·醇（順式亞磲） 在40°C下，在1巴下’將（1尺，3尺，48,55)-3-(3-第三丁基-苄 基胺基）-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧基曱基-乙氧基）-苄基]-1-側氧基·四氫-硫代哌喃-4-醇（1.34 g，2.27 mmol)於EtOH(27 mL)中之溶液經Ra_Ni氫化7小時。經矽藻 -111 - 141393.doc 201006810 土及木炭過濾，蒸發後得到呈非晶形固體狀之標題化合 物：TLC(甲苯-ETA 95:5)Rf=〇.28 ; HPLC RtH1=0.86 min ; ESIMS [M+H]+=561 ;】H NMR (600 MHz, CDC13)·· δ 7.34 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.80-3.67 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.98 (m，1H), 2.70 (m，1H)，2.49-2.23 (m，5H)，1.25 (s, 9H)。 實例42:(18,38,48,51〇,3-[4-胺基-3-氟-5-((11)-2,2,2-三氣_ l甲氧基甲基-乙氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基胺基）4_ 側氧基-四氩-硫代哌喃-4-醇（反式亞碾） a) (18,311，48,58)-3-胺基-5-丨3-氟-4-項基-5-((11)-2,2,2-三氣· 1-甲氧基甲基_乙氧基）-苄基】-1_側氧基_四氩-硫代哌喃_4_ 醇三氟乙酸鹽 以與對於實例8h)所述類似之方式自（1S 3R,4S 5S)_5，[3_ 氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟曱氧基曱基_乙氧基 > 苄基 4-羥基-1-側氧基-四氫-硫代哌喃_3_基卜胺基甲酸第三丁酯 (3.079 g，5.65 mmol)來製備標題化合物，得到呈淡黃色發 泡體狀之TFA 鹽：HPLC RtF=i.37 min ; ESIMS [M+H]+= 445 ； !H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 3H), 7.33 (s,lH), 7.15 (d, 1H), 6.01 (Sj 1H)> 5.10-5.62 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.35 (t, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.80 (t, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)。 b) (lS，3R，4S，5S)-3-(3-第三丁基·苄基胺基）5_【3·氟心硝 -112- 141393.doc 201006810 基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基）_苄基卜ι側氧 基-四氫-琉代旅喃-4-醇 以與對於實例lh所述類似之方式，以（is，3R，4S,5S)-3-胺 基-5-[3 -氟-4 -麟基- 5-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧基曱基_乙氧 基）-节基]-1-側氧基_四氫-硫代旅喃-4-醇TFA鹽（3 10 mg， 0.7 mmol)及3-第三丁基-苯甲醛為起始物來製備標題化合 物，且在藉由急驟層析（己炫 -(EtOAc-MeOH 9:1)梯度）純化 後獲得呈淡黃色發泡體狀之標題化合物：几(：(£10入〇 MeOH 9:l)Rf=0.38 HPLC RtHi = 1.05 min ； ESIMS [M+H]+= 591 ； lH NMR (600 MHz, CDC13): δ 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.16 (d, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.00 (d, 1H), 2.55 (m，1H), 2.5-2.4 (m，3H)，1.95 (m, 1H)，1.25 (s，9H)。 c) (18,38,48,511)-3-【4-胺基-3-氟-5，（(1^)-2,2,2-三氟-1-甲氧 基甲基-乙氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基胺基）4•側氧 基-四氫-破代旅喃-4-酵（反式亞礙） 以與對於實例41d)所述類似之方式自（is,3R，4S,5S)-3-(3-第三丁基-苄基胺基）-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧基甲基-乙氧基）-节基]-1-側氧基-四氫-硫代旅味-4-醇製備得到呈非晶形固體狀之標題化合物：TLC(EtOAc-MeOH 9:l)Rf=0.48 ； HPLC RtHi=0.91 min ； ESIMS [M+H]+=561 ； !H NMR (600 MHz, CDC13): δ 7.36 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.15 141393.doc 113- 201006810 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 4H), 1.70-2.62 (m, 1H), 1.25 (s，9H)。 實例 43 : (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5_((R)_2,2,2-三氟-i_ 甲氧基甲基-己氧基）-苄基]-5-【3-(l-甲基-環丙基）_苄基胺 基】-1·側氧基-六氩·1λ*4*_硫代哌喃-4-醇鹽酸鹽 a) 3-(1-甲基-環丙基）苯甲醛 按照·/. dm. C/ze/w· Soc. 2007，727，12440-12441 中所述之 程序以2-(3 -異丙稀基-苯基）-[1，3]二乳戊環為起始物來製備 標題化合物’且獲得呈淡黃色油狀之標題化合物：TLC(環 己烷-EtOAc 80:20)Rf=0.52 ; HPLC RtG2=1.35 min ; NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d，1H)，7.51 (m, 2H)，1.40 (s，3H), 0.89 (t, 2H)，0.81 (m，2H)。 b) (111，38,48,511)-3-[4-胺基_3-氟_5_((1^)_2,2,2-三氟-1_甲氧 基甲基_乙氧基）-苄基】-5·【3-(1_甲基-環丙基卜苄基胺基卜 側氧基-四氣-硫代娘鳴-4-醇 可以與對於實例41步驟c)及d)所述類似之方式自 (lR，3R，4S，5S)-3-胺基-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟 _1_ 甲氧基甲基-乙氧基）-苄基]側氧基_四氫_硫代哌喃_4_醇 鹽酸鹽及3-(1-甲基-環丙基）苯甲醛來製備標題化合物，得 到呈帶黃色發泡體狀之標題化合物：TLC(CH2Cl2_Me〇H 9:l)Rf=〇.48 ； HPLC RtG3=i.7〇 min ； ESIMS [M+H]+= 141393.doc •114- 201006810 559.3 ； Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22-7.18 (m 2H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.59 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 0.83 (m, 2H), 0.72 (m，2H)。 實例 44 : (lR，3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((R)_2,2,2·三氣- 1-甲氧基甲基-匕氧基）-苄基]-1-側氧基-5-【3-(2,2,2-三氣-1，1_二甲基·乙基）_节基胺基]-四氮-琉代旅味-4 -醇 a) 2-羥基-5-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基）苯甲醛 向2-曱氧基-5-(2,2,2-三氟-1,1-二曱基）苯甲醛（6 7 g， 27.2 mmol)之混合物中逐滴添加三溴化蝴之1 μ CH2C12溶 液（130 mL，130 mmol) ’同時將溫度保持於3〇°C以下。在 室溫下將混合物授拌21小時。用冰水中止反應且用Et〇 Ac 萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na2S04乾燥，過 φ 濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析（己烷-EtOAc 19:1)純化粗產 物以提供呈無色油狀之標題化合物：HPLC RtD=7.43 min ; ESIMS [M+H]+=231 ; 'H NMR (400 MHz，CDC13): δ !〇·99 (s, lH), 9.91 (s, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.0 (d, 1H), 1.59 (m，6H), 19F-NMR (400 MHz, CDC13): δ -77.04。 b) 2·三氟甲烷磺醢基-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基）苯甲醛 向2-羥基_5·(2 2 2_三氟-i，卜二甲基）苯甲醛（7.07 g，30.4 mmo1)及吡啶（4.9 mL，61 mmol)於 CH2C12(50 mL)中之冰冷 溶液中逐滴添加三氟曱項酸酐（7.084 mL ’ 45.7 mmol)，同 141393.doc •115· 201006810 時將溫度保持於lot：以下，且將混合物在〇°c下攪拌45分 鐘。用NaHC〇3水溶液及冰使反應混合物中止反應且分離 有機層。用Ε^Ο萃取水層且用水、鹽水洗滌合併之有機 層，經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮，在藉由矽膠管柱層析 (己烷-丙酮19:1)純化後得到呈白色固體狀之標題化合物： HPLC RtD=7.75 min ； ESIMS [M+H]+=365 ； NMR (4〇〇 MHz, CDCI3)： δ 10.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H)5 7.85 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.63 (m, 6H), 19F-NMR (400 MHz, CDC13): δ -73.20,-76.59 〇 ❹ c) 3-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基）苯甲醛 在室溫下，在10巴至3.7巴之氫氣壓力下，在25分鐘内 撥掉2 -二氣.曱烧確酿基_5_(2，2,2-三氟-1,1-二曱基）苯曱酸 (8.24§’22.6 111111〇1)、10%?(1/(：(0.82§)及二乙胺（2.8 mL ’ 27.1 mmol)於MeOH(50 mL)中之混合物。經矽藻土過 濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（己烷_ EtOAc 95:5)純化粗產物，提供呈淡黃色油狀之標題化合 物：HPLC RtD=7.39 min ; 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ _ 10.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.55 (t，1H) 1.63 (m，6H)，19F-NMR (400 MHz，CDC13): δ ，76·6 〇 d) (1尺，38,48,51〇-3-【3-氟-4-硝基-5-((11)-2,2,2-三氟-1-曱氧 基甲基-乙氧基）-苄基】·1·側氧基-5-【3-(2,2,2-三氟-1，1-二甲 基-乙基）-节基胺基]-四氩-疏代旅味-4-酵 以與對於實例lh所述類似之方式，以（111，311,48,58)-3-胺 141393.doc •116· 201006810 基-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)_2,2,2_三氟甲氧基-甲基-乙氧 基）-苄基]-1-側氧基-四氫-硫代哌喃醇鹽酸鹽（279 mg， 〇.5 1^11〇1)及3-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基）苯甲醛（1〇8111§’（)5 mmol)為起始物來製備標題化合物：TLC(甲苯_eta 85:15)Rf=0.30 ; ESIMS [Μ+Η]+=645。 e) (1只，38,48,51^)-3-[4-胺基-3-氟-5-((1^)_2,2,2-三氟-1-甲氧 基甲基-己氧基）-节基】-1-側氧基-5-[3-(2,2,2_三氟-1,1-二甲 基-乙基）-苄基按基]-四氬-琉代旅味-4-薄盥酸盥 以與對於實例ij所述類似之方式，以（1r，3S 4S 5R)_3_ [3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基）_节 基]-1_側氧基-5-[3-(2,2,2i-三氟-1，1-二甲基-乙基）_节基胺 基]-四氫··硫代哌喃-4-醇為起始物來製備標題化合物。經 石夕膠純化游離驗（EtOAc至EtOAc-MeOH 95 :5)且隨後用於 EhO中之1 N HC1使其轉化為鹽酸鹽，得到呈白色固體狀 之標題化合物.TLC(曱本-ETA 85:15)Rf=〇.42 ; HPLC RtF= 2.05 min ; ESIMS [M+H]+=615; 4 NMR (游離鹼，600 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18-3.03 (m, 3H), 2.96 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H)，2.48-2.26 (m，4H)，1.55 (s，6H)。 資例 45 : (111，38,48,5只)-3-[4-雎基-3-氟-5-((11)-2,2,2-三氣_ 甲氧基甲基-2*氣基）·苄基】-5-{ [5-(2,2-二甲基丙基）-異 嘬唑-3-基甲基]-胺基卜1·側氡基-四氬-硫代哝喃-4-酵二盥 141393.doc -117- 201006810 酸鹽 a) 5-(2,2-二甲基-丙基）-異噫唑-3-甲醛 在-78°C下，向5-(2,2-二甲基-丙基）-異噁唑-3-甲腈（821 mg’ 5 mmol)於Et20(15 mL)及正己烧（50 mL)中之溶液中 逐滴添加DIBAL之1.7 Μ甲苯溶液（11.8 niL，20 mmol)，同 時將溫度保持於-70°C以下。將混合物在-78°C下授拌1小 時。用EtOAc(7.5 mL)中止反應，加熱至〇°C，接著添加飽 和NH4C1溶液（25 mL)及1 M HC1(50 mL)且將混合物在室溫 下授拌2小時。分離各層且用EtO Ac萃取水相。將合併之有 機相經NaJCU乾燥’過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析（環 己烷至環己烷-EtOAc 80..20)純化粗產物，提供呈無色油狀 之標題化合物：TLC(環己烷-EtOAc 80:20)Rf=0.44 ; ESIMS [M+H]+=168 ； NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (s，1H)，6.66 (s，1H)，2.74 (s，2H)，0.92 (s, 9H)。 b) (11^,38,48,5厌)-3-【4-按基-3-氟-5-((11)-2,2,2-三氟-1-甲氧 基甲基氡基）-苄基]-5-{[5-(2,2-二甲基-丙基）_異噁唑_3_ 基甲基]-胲基}-l-側氡基-四氩-硫代哌喃-4_酵二亶酸亶 可以與對於實例41步驟c)及d)所述類似之方式自 (1尺，311，48,5 8)-3-胺基-5-[3-氟-4-硝基-5-((11)-2,2,2-三氟-1- 甲氧基甲基-乙氧基）-苄基]侧氧基_四氫_硫代派喃_4醇 鹽酸鹽及5-(2,2-二甲基-丙基異噁唑_3_甲醛且隨後用於 EkO中之5 N HC1轉化為鹽酸鹽來製備標題化合物，得到 呈米色發泡體狀之標題化合物：TLC(CH2Cl2_Me〇H 9.1)Rf-0.53 , HPLC RtG3=1.77 min ； ESIMS [M+H]+=566 ； 141393.doc -118- 201006810 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.73 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.83 3.68 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.17-3.06 (m, 3H) 3 〇〇- 2.97 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 2 45-2 27 (m，4H)，0.93 (s，9H)。 實例 46 . (11^，38,48,51^)-3-【4-胺基-3-襄-5-((只)-2,2,2-三氟- 甲氧基甲基-乙氧基）-苄基】-5-{【1-(2,2-二甲基_丙基） 吼嗅-4-基甲基】-胺基側氧基_四氩_硫代裱喃_4醇二逢 酸鹽 a) 1-(2,2-二甲基-丙基）·1Η-»Λ唑-4-甲醛 將填充有無水DMF(400 mL)之燒瓶冷卻至〇它，向其中 逐滴添加氧鼠化填（114 g’ 0.74 mol)且使溫度保持於1 〇°c 以下。繼續攪拌1小時且使其升至室溫。接著再將其冷卻 至〇°C，且逐滴添加1·(2,2-二甲基-丙基）_1H-吡唑（51.1 g， 0.37 mol，CAS 登記號 725746-83-8)於 DMF(l〇〇 mL)中之溶 液。接著將其加熱至lOOt隔夜。冷卻後，藉由緩慢添加 冷水中止反應，且用NaHC〇3水溶液將其中和且用EtOAc萃 取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgS〇4乾燥且濃縮。藉 由碎膠管柱層析（石油醚-EtOAc 10:1)純化所得殘餘物，得 到呈淡黃色油狀之標題化合物：ESIMS [M+H]+=167 ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.98 (s，1H)，3.99 (s，2H)，0.90 (s，9H)。 b) (1尺，38,48,511)-3-【4-胺基-3-氟-5_((11)_2,2,2-三氟-1-甲氧 基甲基-乙氧基）-苄基】-5-{[l-(2,2-二甲基-丙基）_1H_吡唑- 141393.doc -119. 201006810 4-基f基】_胺基卜I側氧基_四氫_硫代哌喃々醇二鹽酸鹽 可以與對於實例41步驟e)及d)所述類似之方式自 (1尺，3尺，48,58)-3_胺基_5_[3_氟_4_硝基_5_((汉)2 2 2_三氟_1_ 甲氧基甲基-乙氧基)_节基側氧基_终硫代終心醇 孤S文鹽及1·(2,2-一甲基-丙基）·1Η_吡唑_4_甲醛且隨後用於 Ε^Ο中之5 N HC1轉化為鹽酸鹽來製備標題化合物，得到 呈米色發泡體狀之標題化合物：TLC(CH2Cl2_Me〇H 9:1)
Rf=0.35 ； HPLC RtG3=1.51 min ； ESIMS [M+H]+=565 ； ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.72 (s，1H)，6.64 (d, 1H)，5.12-5.06 (m, 1H)，4.96 (d，1H)， 4.59 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.48 (d,lH), 3.33 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.71 (d, 1H)，2.46-2.26 (m，5H), 0.88 (s, 9H)。 實例 47 · (lR，3S，4S，5R)-3_[4-胺基-3·氟·5-((R)-2,2,2-三氟- l-甲氧基甲基-乙氧基）-苄基]·5-(5-第三丁基-2-氟-苄基胺 基）-1-側氧基-四氫-硫代哌喃_4_酵 a) 5-第三丁基-2-氟-苯甲醛 用nBuLi於己烷中之2·5 Μ溶液（24 mL，59 mmol)逐滴處 理於-78°C下冷卻之1-第三丁基_4_氟-苯（4.54 g，30 mmol) 於THF(100 mL)中之溶液。將反應混合物在_45〇c下攪拌5 小時，接著在-7 5 C下添加DMF(3.5 mL，44 mmol)且在 -75°C下攪拌反應混合物0.5小時。將反應混合物傾注至1 N HC1水溶液上且用EtzO萃取。用鹽水洗滌合併之有機層， 經Na2S〇4乾燥’過滤且蒸發。層析純化（Combi Flash，40 141393.doc •120· 201006810 g矽膠’己烷至己烷-EtOAc 10:1)後獲得呈淡黃色油狀之標 題化合物：TLC(己院-EtOAc 10:l)Rf=〇.48，HPLC RtA=2 10 min ; 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 10-36 (s ih) 7 85 (dd，1H)，7.62 (m，1H)，7.08 (dd，1H)，1.32 (s，9H)。 b) (lR，3S,4S,5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((r)_2,2,2-三氣-l-甲氧 基甲基-乙氧基）-节基1-5-(5-第三丁基_2-氟-苄基胺基）“_側 氧基·四氮_硫代痕味-4 -醇 可以與對於實例41步驟c)及d)所述類似之方式自 (lR，3R，4S，5S)-3-(5-第三丁基-2-氟-苄基胺基）_5_[3_氟_4_硝 基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基苄基]_卜側氧 基-四氫-硫代哌喃-4-醇及5-第三丁基-2-氟-苯曱醛來製備 標題化合物，且在藉由矽膠管柱層析（(Et〇Ac/5〇/〇 MeOH)70%-〇°/〇己烧）純化後獲得呈無色發泡體狀之標題化 合物：HPLC RtH1=2.52 min ; ESIMS [M+H]+=579 ; 4 NMR (600 MHz, DMS0-d6): δ 7.74 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7-19 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.67 (d, 3H), 5.13 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.79 (m，1H)，2.48-2.39 (m, 3H)，1.28 (s, 9H)。 實例 48 : (1R，3S，4S，5R)_3_[4·胺基-3_氟_5_((11)_2,2,2_三氟· 1-甲氧基甲基-乙氧基）_苄基]_5_(3_異丙基·5·甲氧基-苄基 胺基）-1-側氧基_四氩-硫代哌喃_4•醇 a) 1-溪-3-異丙基_5_甲氧基_苯 在氮氣下，向1，3-二溴-5-甲氧基苯（20.7 g，78 mmol)於 141393.doc -121· 201006810 無水THF( 100 mL)中之溶液中以不使反應溫度升至高於 -5 0°C之速率添加nBuLi於己烷中之1.6 Μ溶液（48.7 mL，78 mmol)。添加後，將混合物冷卻至-70°C且經5分鐘時段添 加丙酮（6.86 mL，78 mmol)。2分鐘後，用飽和NH4C1溶液 中止反應且攪拌10分鐘。用水稀釋混合物且用TBME萃 取。將有機層經MgS04乾燥，過濾且蒸發。經矽膠層析純 化（己烷-EtOAc 95:5至85:15)提供呈黃色油狀之不純2-(3-溴-5-曱氧基-苯基）-丙-2-醇：TLC(己烷-AcOEt 6:1) Rf=0.22 ； HPLC RtHi=2.35 min ； ESIMS [M-OH]'= 227, 229 ； !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.27 (t, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H)，3.83 (s，3H), 1.59 (s, 6H)。於回流己烷 中用（±)樟腦磺酸（70 mg)處理此物質，同時共沸移除水。1 小時後，用TBME稀釋經冷卻之反應混合物，用5% NaHC03水溶液洗滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸發。經矽 膠層析純化（己烷-曱苯0%-10%)，得到呈微黃色油狀之不 純1-溴-3-異丙烯基-5-曱氧基-苯·· 4 NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 7.27 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.48 (s, 1H)，5.16 (s，1H)，3·75 (s，3H)，2.07 (s，3H)。在 EtOH(15 mL)中於Ra-Ni催化劑（5 g)存在下在氫氛圍下攪拌此物質18 小時。經矽藻土床過濾混合物且蒸發，獲得仍含有一些起 始物質之黃色油狀物。將其溶解於CH2C12(10 mL)中且用 間氣過氧苯曱酸（250 mg)處理。相繼用亞硫酸鈉溶液及水 洗滌混合物，且蒸發。經矽膠層析（己烷-CH2C12 100:1至 9:1)得到呈無色油狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 141393.doc -122- 201006810 9:l)Rf=0.50 ； HPLC RtHi=3.79 min ； NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.97 (t，1H)，6.86 (t，1H)，6.69 (t，1H)，3.78 (s， 3H)，2.84 (heptet，1H)，1.22 (d，6H)。 b) 3-異丙基-5-甲氧基-苯甲醛 使1-溴-3-異丙基-5-曱氧基-苯（1.06 g，4.63 mmol)於無 水THF(10 mL)中之溶液在氮氡氛圍下冷卻至-78°C。立即 添加nBuLi於己烷中之1.6 Μ溶液（2.9 mL，4.63 mmol)，繼 而在1分鐘内添加DMF(0.356 mL，4.63 mmol)。1分鐘後， ® 將混合物傾注至10 mL 1 N HC1水溶液上，授拌5分鐘且用 TBME萃取。用鹽水洗蘇有機相，經MgS04乾燥且蒸發以 得到足夠純以供進一步使用之標題化合物：TLC(AcOEt- 己烧 l:9)Rf=0.40; HPLC RtH1=2.97 min; ESIMS [M+H]+= 179 ； !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.95 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.96 (heptet, 1H), 1.29 (d，6H)。 ❿ c) {(1R，3R，4S，5S)-5-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1_ 甲 氧基曱基-乙氡基）-苄基]-4-羥基_ΐ-側氡基-四氩·硫代哌喃· 3-基}-胺基甲酸第三丁酯 以與對於實例lj所述類似之方式，以{(1R3r,4S5S)_5_ [3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-i_甲氧基曱基·乙氧基）_苄 基]-4-經基-1 -側氧基-四氫_硫代n底喃_3 _基丨_胺基甲酸第三 丁醋（貫例41a)為起始物來製備標題化合物： TLC(EtOAc)Rf=0.30 ； HPLC RtF=l.99 min; ESIMS [M+H]+= 515; [M+H·異 丁烯]+=459。 141393.doc •123· 201006810 d) (lR，3R，4S，5S)-3-胺基-5-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三 氟-1-甲氧基甲基-乙乾基）-苄基】-1-側氣基-四氫-硫代娘味-4-醇三氟乙酸鹽 以與對於實例8h所述類似之方式自{(1R,3R，4S，5S)-5-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧基曱基-乙氧基）-苄基]_ 4_羥基-1-側氧基-四氫-硫代哌喃_3-基}-胺基甲酸第三丁酯 (2.05 g，3.98 mmol)來製備標題化合物，得到呈無色發泡 體狀之 TFA 鹽：HPLC RtF=1.13 min ; ESIMS [M+H]+=415 ； NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 8.05 (s 寬，3H)，6.74 (s，lH)，6.68 (d，1H)，5.85 (s寬，2H)，5.05 (d，1H)，3.75 (m，2H), 3.52 (s 寬，1H)，3·31 (s，3H)，3.25 (t， 1H), 3.15 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.48-2.37 (m，3H) ° e) (lR，3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧 基-甲基-乙氧基）-苄基】-5-(3-異丙基-5-甲氧基-苄基胺基）-1-側氧基四氫-硫代哌喃-4-醇 將（1仗，311，48,5 3)-3-胺基-5-[4-胺基-3-氟-5-((11)-2,2,2-三 氟-1-甲氧基曱基-乙氧基）-苄基]-1-側氧基-四氫-硫代哌喃_ 4-醇三氟乙酸鹽（0.25 g，0.473 mmol，實例48d)、3-異丙 基-5-曱氧基-苯甲醛（0.084 g，0.473 mmol)及NaOAc(0.078 g，0.946 mmol)於 CH2Cl2-MeOH 1:1(2 mL)中之溶液在 4A 分子筛存在下攪拌16小時。添加NaBH3CN(0.060 g，0.946 mmol)及AcOH(0.1 mL)且攪拌1小時。30分鐘後相繼用2 N HC1水溶液及MeOH中止反應。經矽藻土過濾混合物，用 141393.doc -124- 201006810 10% Na2C03水溶液稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層 經Na2S04乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC(Sunfire C18 OBD 5 μηι，100x30，於水中之20%-40% ACN+0.1% TFA梯度，25分鐘）純化，得到呈淡黃色發泡體狀之標題化 合物：TLC(AcOEt-MeOH 19:l)Rf=0.48 ; HPLC RtH1=2.37 min ； ESIMS [M+H]+=577 ； lU NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.87 (s, 1H), 6.80-6.68 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.96-4.82 (m, 2H), 3.89-3.67 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.4-3.18 (m, 3H), 2.90 (m, 2H)，2.64-2.39 (m，4H)，1.28 (d, 6H)。 實例 49 : (lR,3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基甲基·乙氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基-5-甲氧基-苄 基胺基）**1_側氧基-四氮·硫代旅味-4 -醇二里酸里 a) 三氟-甲烷磺酸3-第三丁基-5-甲氧基-苯酯
向3-第三丁基-5-曱氧基-苯酚（35.58 g，197 mmol)及 NEt3(41.3 mL，296 mmol)於 CH2Cl2(150 mL)中之冰冷溶液 中逐滴添加三氟甲確酸酐（36.7 mL，217 mmol)，同時將溫 度保持15°C以下。10分鐘後，將混合物傾注至冰水上且用 TBME萃取。用水、1 N HC1水溶液及鹽水洗滌有機層，經 NasSCU乾燥，蒸發且經矽膠以己烷-TBME(100:1至95:5)層 析，得到呈微著色油狀之標題化合物：TLC(己烷）Rf= 0.25 ； LCMS RtH2=3.00 min ； ESIMS [M+H]+=313 ； !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.94 (s，1H)，6.84 (s，1H)，6.60 (s，1H)，3.83 (s，3H), 1.30 (s，9H)。 b) 3-第三丁基-5·曱氧基-苯甲腈 141393.doc -125- 201006810 將三氟曱烷磺酸3-第三丁基-5-曱氧基-苯酯（60.67 g ’ 194 mmol)、Zn(CN)2(15.97 g，136 mmol)、PPh3(8.15 g， 31.1 mmol)及Pd(OAc)2(l.745 g，7.77 mmol)於二甲基乙醯 胺（174 mL)中之混合物在150°C下加熱16小時。將冷反應混 合物傾注至水及TBME上。經矽藻土過濾混合物，分離且 用1 M H2S04、水及鹽水洗滌有機相。將產物經MgS04乾 燥，蒸發且在約5巴下bp 94°C-100°C下蒸餾，提供呈無色 油狀之標題化合物：TLC(AcOEt-己烷l:9)Rf=0.35 ; LCMS RtH2=2.73 min ； ESIMS [M+H]+=190 ； !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.27 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)，1_30 (s，9H)。 c) 第三丁基-5-甲氧基-苯甲酸 將3-第三丁基-5-甲氧基-苯曱腈（10 g，52.8 mmol)及 KOH(44.5 g，85%)於二乙二醇單曱醚（168 mL)中之混合物 在l〇〇°C下攪拌16小時。將冷反應混合物傾注至冰水上且 用TBME洗滌。用濃HC1使水相酸化且用TBME萃取。用鹽 水洗滌有機相且經MgS04乾燥。自己烷中結晶後獲得呈無 色晶體狀之標題化合物：LCMS RtH2=2.44 min ; ESIMS [M+H]+=209 ;】H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.78 (s，1H)， 7.43 (s，1H)，7.19 (s，1H)，3.86 (s，3H)，1.34 (s，9H)。 d) 3-第三丁基-5-甲氧基-苯基）-甲醇 向第三丁基-5-甲氧基-苯曱酸（0.883 g，4.24 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加棚烧二甲基硫醚錯合物 (0.5 8 mL，5.5 1 mmol)。將混合物在回流下加熱〇.5小時。 141393.doc -126· 201006810
冷卻後，小心地用1.2 mL甲醇中止反應，用TBME稀釋且 用1 N HC1水溶液酸化。用水、1 N NaOH及鹽水洗滌混合 物。藉由矽膠管柱層析（EtOAc-己烷1:3)純化粗產物，得到 呈無色油狀之標題化合物：TLC(AcOEt-己烷l:3)Rf= 0.23 ； LCMS RtH2=2.38 min ； ESIMS [M+H]+=195 ； JH NMR (400 MHz，CDC13): δ 6.97 (s，1H)，6.89 (s，1H)，6.73 (s，1H)，4.68 (s，2H), 3.80 (s，3H)，1.30 (s，9H)。 e) 3-第三丁基-5-甲氧基-苯甲醛 將3 -第三丁基-5-甲氧基-苯基）_甲醇（0 055 g，0.283 mmol)及活化乳化猛（IV)(〇.246 g，2.83 mmol)於 EtOAc(l mL)中之混合物在室溫下攪拌！小時，繼而在5〇t下加熱 1.5小時。用EtOAc稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。蒸發 溶劑以得到呈無色油狀之標題化合物：TLC(AcOEt-己烷
l:3)Rf=0.46 ; LCMS RtH2=2.67 min ； ESIMS
[M+H] -193，H NMR (400 MHz，CDCI3): δ 9.95 8s，1H), 7.50 (s，1H), 7.20 (s，2H)，3.88 (s，3H)，1.34 (s，9h)。 f) (1尺,38,48,511)-3-[4-胺基-3-氟-5-((1^)_2,2,2-三氟-1-甲氧 基-曱基-乙氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基_5_曱氧基苄基胺 基）-1_侧氧基-四氩-硫代旅鳴_4_醇 以與對於實例48g所述類似之方式，以（1R，3R,4S,5S)_3_ 胺基-5_[4·胺基H5_((R)_2,2,2_三^甲I基甲基-乙氧 基）·节基]-1-側氧基-四氫-硫代娘蜂_4_醇（實例綱及3-第 三丁基-5-甲氧基·笨甲越為起始物來製備標題化合物，且 在藉由謂管柱層析使用（Et〇Ae/5%⑽即㈣⑽己院 141393.doc -127- 201006810 純化後獲得呈無色發泡體狀之標題化合物：1^(：(八(：0丑卜 MeOH 19:l)Rf=〇.43 ； HPLC RtH,=2.55 min ； ESIMS [M+H]+=591 ;NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 6.92 (s， 1H), 6.75 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (d, 3H), 5.01 (br s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 3.77-3.68 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (d, 1H), 3.30 (s 3H), 3.15 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 1H)，2.50-2.25 (m，5H), 1.24 (s，9H)。 實例 SO : (111，38,48,51〇-3-[4-胺基-3-氟-5-((11)-2,2,2-三氟_ 1-甲氧基甲基-乙氧基）_苄基]·5-[(2,2-二甲基-2,3-二氩-苯 并呋喃-6-基甲基）-胺基]_1_側氧基_四氩_硫代派喃_4_酵二 鹽酸盥 a) (1尺，311，48,58)-3-[(2,2-二甲基-2,3-二氩-苯并呋喃-6-基 甲基）-胺基]-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基甲 基-乙氧基）-苄基]-1-側氧基-四氩-硫代旅喃_4_醇 以與對於實例lh所述類似之方式，以（ir，3R，4S，5S)-3-胺 基-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1·甲氧基曱基-乙氧 基）-苄基]-1-側氧基-四氫-硫代哌喃_4_酵鹽酸鹽（120 mg， 0.24 mmol)及2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-曱醛（52.8 mg’ 0.264 mmol)為起始物來製備標題化合物，且獲得呈 淡黃色發泡體狀之標題化合物：ESIMS [M+H]+=605 ; LCMS Rt!= 1.13 min。該產物係直接用於下一步驟中。 b) (111，38,48,511)-3-【4-胺基-3_氟_5-((11)-2,2,2-三氟-1-甲氧 基甲基-乙氧基）-苄基]-5-【(2,2-二甲基-2,3-二氩-苯并呋喃-6-基甲基）_胺基]-1-側氧基-四氩·硫代哌喃_4_酵二鹽酸鹽 141393.doc •128· 201006810 以與對於實例υ所述類似之方式以（ir,3r，4s，叫％ [(2,2-二甲基_2,3_二氫_苯并吱喃_6基曱基）胺基]_5_[3_氣_ W基-5_((R)-2,2,2-三氟甲氧基甲基_乙氧基）_节基]·^ 側氧基-四氫-硫代哌喃·4_醇為起始物來製備標題化合物， 且隨後用於EhO中之i N hci轉化為鹽酸鹽以得到呈灰白 色固體狀之標題化合物：ESIMS [M+H]+=575 ; UPLC RtF=2.02 min ； »H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,68-8.84 (m, 1H, NH), 7.22 (m5 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (m，1H)，6.37-5.71 (br，3H，〇H，NH2), 5.17 (d，1H)， 5.14 (m, 1H)，4.21-4.06 (m，2H), 3.76 (d，2H)，3.57-3.45 (m，3H)，3.33 (s，3H)，3.06 (m，1H), 3.01 (s, 2H)，2.90 (m， 1H)，2.78 (m，1H)，2.46-2.34 (m，3H)，1.43-1.39 (m，6H)。 實例 51 : (1尺，38,48,5尺)-3_【4-胲基-3-氟-5-((只)-2,2,2-三氣-1-甲氧基甲基-乙氧基）-苄基】-5-[(R)-l-(3-第三丁基-苯基）· 乙胺基】-1-側氧基-四氩-硫代哌喃-4-酵二盪酸亶 a) (3R，4S，5S)-3-丨(R)-l-(3-第三丁基苯基）-乙胺基]·5_[3_ 氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基）·苄基卜 四氩-硫代裱喃_4_酵及（3R，4S,5S)-3-[(S)-l-(3-第三丁基·苯 基）-乙胲基]-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基甲 基-乙氧基）-苄基】-四氩·硫代哌喃-4-酵 將（3R，4S，5S)-3-胺基-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-l-甲氧基甲基-乙氧基）-苄基]-四氫-硫代哌喃-4-醇（0.535 g，1.249 mmol，實例40b)及1-(3-第三丁基-苯基）-乙酮 (0.330 g 5 1.873 mmol)於 3 -甲基-1-丁醇（10 mL)中之溶液回 141393.doc -129- 201006810 流3小時。再添加1-(3-第三丁基-苯基乙酮（110 mg，〇 62 mmol)且繼續回流9小時。蒸發溶劑且將殘餘油狀物溶解於
MeOH(4 mL)及 AcOH(0.1 mL)中且添加 NaBH3CN(0.118 g， 1.873 mmol) ’且將混合物攪拌4小時。用1 n HC1水溶液中 止反應後’將混合物攪拌45分鐘，用飽和KsCO3溶液驗化 且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經NhSO4乾燥且蒸 發。藉由矽膠管柱層析（己烷-EtOAc 3 5%-100%)分離非對 映異構體混合物，提供不合需要之呈黃色樹脂狀之極性較 低之（3R，4S，5S)-3-[(S)-l-(3-第三丁基-苯基）-乙胺基； 氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧基曱基-乙氧基）_苄基]_ 四氫-硫代派鳴-4-醇：LCMS RtH3=3.00 min ； ESIMS [M+H]+=589 ； !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33-7.23 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.87-2.50 (m, 4H), 2.32-2.11 (m, 4H), 1.38 (d，3H)，1.30 (s, 9H);及呈黃色樹脂狀之極性較高之 (3R，4S，5S)-3-[(R)-l-(3-第三丁基-苯基）-乙胺基]-5-[3-氟-4- 硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧基甲基-乙氧基）-苄基四氫-硫代派喃-4-醇：LCMS RtH3=3.〇2 min ; ESIMS [M+H]+= 589 ； !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32-7.26 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.77 (q, 1H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 3H), 1.90 (m，1H), 1.36 (d, 3H)，1.33 (s, 9H)。 141393.doc -130- 201006810 b) (1只，38,48,51〇-3-[4-胺基-3-氟_5-((1^-2,2,2-三氟-1_甲氧 基-甲基·己氧基）-苄基】-5-[(R)-l-(3-第三丁基-苯基）_已胺 基】-1-側氧基-四氩-硫代旅味-4-酵 用 0.22 mL 30% H2〇2處理（3R，4S，5S)-3-[(R)-l-(3-第三丁 基-苯基）-乙胺基]-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧 基甲基-乙氧基）-苄基]-四氫-硫代旅喃-4-醇（0.249 g，0.423 mmol)於THF(2 mL)及AcOH(l mL)中之溶液且在25°C下授 拌18小時。用EtOAc稀釋混合物且用Na2S203水溶液及鹽水 洗滌。將有機層經Na2S04乾燥且蒸發，得到呈亞颯非對映 異構體混合物形式之（3尺，48,58)-3-[(11)-1-(3-第三丁基-苯 基）-乙胺基]-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧基曱 基-乙氧基）-苄基]-1-侧氧基-六氫-1λ*4*-硫代哌喃-4-醇 (HPLC RtH1=2.30, 2.39 min ; ESIMS [Μ+Η]+=605)，其足夠 純以供進一步轉化。將此產物溶解於THF-曱醇4·· 1(5 mL) 中且在10% Pd-C(0.1 g)存在下在氫氣氛圍下在45。(：下攪拌 1.5小時。經矽藻土過濾混合物，蒸發且溶解於$ mL於 MeOH中之3 N HC1中。3天後，濃縮反應混合物且溶解於 10% NazCO3水溶液中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機 相’經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析 ((EtOAe/5% Me〇H)70%-0%己烷）純化後獲得呈無色發泡體 狀之標題化合物：册1^1^丨=2.535 111丨11;£81^18[]^+11]+= 575 ; [ot]D=-9.8。（c=〇.4, CH2C12) ; 4 NMR (600 MHz， DMSO-d6): δ 7.37 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.82 (s, OH), 4.59- 141393.doc -131- 201006810 4.55 (ΝΗ2), 3.80 (m, 1Η), 3.70 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.23 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)。 實例 52 : (lR，3S，4S，5R)-3-[4-胲基-3-|L-5-((S)-2,2,2-三氟· 1-甲基-己氧基）-节基]-S-[(3,3-二甲基-1，3-二氫-異苯并咳 喃-5-基甲基）-胺基]-1-侧氧基-六氩-ΐλ*4*-破代旅喃-4-酵 a) {(3R，4S，5S)-5-[3-氟-4-硝基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙 氧基）-苄基】-4-羥基-四氫-破代哌喃-3-基}-胺基甲酸第三 丁酯 以與對於實例24j所述類似之方式，以[(3R，4S，5S)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苄基）-4-經基-四氫-硫代派喃-3-基]-胺基 甲酸第三丁酯（0.409 g，1 mm〇l)、KOH(0.06 g，1.05 mmol)及（S)-l，l，l-三氟-丙 _2_醇（〇·583 g， 5 mmol)為起始物 來製備標題化合物，且獲得呈黃色油狀之標題化合物，其 係以原樣用於下一步驟中：TLC(己烷-EtOAc l:l)Rf=0.37 ; HPLC RtA=2.36 min ; ESIMS [M+H-異丁 稀]+=443。 b) {(lR，3R，4S，5S)-S-[3-氟-4-硝基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氡基）-苄基】-4-羥基側氧基-四氫·硫代哌喃_3_基 按基甲致第三丁酯 以與對於實例41a所述類似之方式，以{(3R，4S,5S)-5-[3-氟-4-硝基-5-((S)-2,2,2-三氟-l-甲基-乙氧基）-苄基]_4-羥基-四氮-硫代《*底喃-3-基}_胺基曱酸第三丁酯為起始物來製備 141393.doc 201006810 標題化合物，且在層析分離非對映異構體後獲得呈黃色發 泡體狀之標題化合物：TLC(EtOAc-MeOH 19:l)Rf=0.40; HPLC RtA=1.98 min ； ESIMS [M+NH4]+=532 ； lH NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.34 (t，1H)，1.45 (d，3H)，1.38 (s, 9H)。 c) (lR，3R，4S，5S)-3-脒基-5-[3-氟-4-硝基-5-((S)-2,2,2-三氟- 1-甲基-乙氧基）-苄基]-1-側氡基-四氩_硫代裱喃_4_酵 以與對於實例lg所述類似之方式，以{(1R，3R，4S，5S)-5-[3-氟-4-硝基-5-((S)-2,2,2-三氟-1·甲基-乙氧基）-苄基]-4-羥 基-1-側氧基-四氫-硫代哌喃_3_基）·胺基曱酸第三丁酯為起 始物來製備標題化合物’且獲得呈淡黃色發泡體狀之標題 化合物：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2: l)Rf= 0.10 ； HPLC RtA=1.50 min ； ESIMS [M+H]+=415 ； lH NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (s，3H)，7.29 (s，1H)，7.14 (d, 1H), 6.02 (s 寬，1H)，5.48 (m，lH)，3.56 (m，1H)，3.30 (t， 1H), 3.16 (m, 2H), 2.89 (d, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H)，1.46 (d，3H)。 d) 3,3-二甲基-1，3-二氩-異苯并嗅味_5_甲接 以與對於實例47a所述類似之方式自6-溴-1，1-二甲基-1,3-二氫-異苯并呋喃來製備標題化合物，得到淡黃色油狀 物：TLC(己烷-EtOAc l:l)Rf=〇.5〇 ; HPLC RtA=1.43 min ; !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 10.02 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 141393.doc -133- 201006810 7·65 (s，1Η)，7·36 (d，1H)，5.11 (s，2H)，1.53 (s，9H)。 e) (1只，311，48,58)-3-[(3,3-二甲基_1，3_二氫_異苯并呋喃_5_ 基甲基）-胺基】-5-[3·氟-4-硝基_5_((s)_2,2,2-三氟-1-甲基-乙 氧基）-苄基]-1-側氧基-六氬硫代哌喃-4-酵 以與對於實例lh所述類似之方式，以（1r，3r,4S，5S)-31$ 基-5-[3-氟-4-硝基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苄 基]-1-側氧基-四氫-硫代旅喃_4_醇（0.075 g，0.19 mmol)、 3,3-二曱基-1，3-二氫-異苯并呋喃_5_甲醛（0.036 g，0.203 mmol)、NaOAc(0.032 g，0.38 mmol)及 NaBH3CN(0.013
g，0.19 mmol)為起始物來製備標題化合物，且經矽膠層析 純化後獲得呈淡黃色發泡體狀之標題化合物：TLC (EtOAc-MeOH 19:l)Rf=0.20 ; HPLC RtA=1.78 min ; ESIMS [M+H]+=575 ; 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7·19 (m，2H)， 7.04 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.76 (m，1H)，4.25 (s 寬，1H)，3.94 (d, 1H), 3.76 (d，1H)，3.53 (ddd, 1H), 3.37 (ddd, 1H), 2.8-3.15 (m, 5H), 2.14 (m, 2H), 1.52 (d，3H), 1·48 (s，6H)。 f) (lR，3S，4S，5R)-3-[4-胲基-3-|L-5-((R)_2,2,2-三氟-l-甲氡 基甲基乙氧基）-苄基】-5-[(3,3-二甲基-1，3-二氩-異苯并呋 喃-5-基甲基）-肢基]-1-侧氧基-四氩-硫代哌喃-4-酵二靈 酸籯 以與對於實例1〗所述類似之方式，以（111，311,48,58)-3-[(3,3-二甲基-1，3-二氮-異苯并11夫喃-5-基甲基）-胺基]-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基）-苄基]- 141393.doc -134· 201006810 1 -側氧基-四氫-硫代派喃-4-醇為起始物來製備標題化合 物，提供呈白色發泡體狀之標題化合物：TLC(Et〇Ac_ MeOH 9:l)Rf=〇.29 ； HPLC RtA=1.50 min ; ESIMS [M+H]+= 545 ； !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.18 (m5 2H), 7.05 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.62 (m 1H) 4·06 (s寬，1H)，3.91 (d, 1H)，3.75 (d, 1H), 3.73 (s ih) 3.51 (ddd, 1H), 3.35 (ddd, 1H), 3.09 (t, 1H), 3.00 (dd, 1H),
2.92 (ddd, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.49 (s，6H)。 i -甲氧基甲基-乙氧基）-苄基】-l-侧氧基_s-(3三氟甲氧基 苄基胺基）-四氩-硫代裱喃-4-醉 可以與對於實例4丨步驟勾及d)所述類似之方式自
(111，3尺，48,58)-3-胺基-5-[3-氣-4-確基_5_((尺)_2,2,2_三氟_1_ 曱氧基甲基-乙氧基）-苄基]_1_側氧基_四氫_硫代哌喃_4·醇 鹽酸鹽及3-三氟甲氧基-苯甲醛來製備標題化合物，得到呈 淺黃色發泡體狀之標題化合物：TLC(CH2Cl2_MeC)H 9：l)Rf=0.46 ； ESIMS [M+H]+=589 ； >H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (t, 1H), 7.38 (d, lH)) 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 5.03 (d5lH)s4.59 (s, 2H),3.85 (d, 1H), 3.75-3.71 (m, 3H), 3.32 (’ 3H), 3.18 3.07 (m，3H)，3.00 (dd，1H)，2.71 (dd，1H), 2.46-2.28 (m，4H)。 實例54至63 ·表5中所列之化合物係藉由與實例⑻及川) 141393.doc -135- 201006810 中所用之彼等程序相類似之程序來製備。 表5 ϋ OH 實例 Ri Ri 層析方法 層析 Rt [min】 ESIMS [M+H]+ 54 hn^O F 1.48 577 55 F 1.75 547 56 ，;VF hn^O /、OH E 0.97 563 57 ，;VF HN^a /po F 1.64 575 58 G3 1.58 562 59 G3 1.41 535 60 HN^l °Ί G3 1.55 548 61 Y G3 1.65 563 62 HN^p γ G3 1.55 571 141393.doc • 136· 201006810
G1 1.11 533 實例 64 : (lR，3S，5R)-3-[4_ 胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2_ 三氟-1- 甲氧基甲基-乙氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基·苄基胺基兴^側 氧基-四氩-硫代哌喃-4·酮三氟乙酸鹽 a) (3·第三丁基-苄基）-{(lR，3R，4S，5S)-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)-2,2,2-三象-1-甲氧基甲基-ζ*氧基）·节基]_4_經基側 氧基-四氫-硫代哌喃-3-基卜胺基甲酸第三丁酯 在室溫下將（1尺，311，48,58)-3-(3-第三丁基-苄基胺基）_5_ [3-氟_4_硝基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基曱基-乙氧基）·苄 基]-1-侧氧基-四氫-硫代哌喃-4-醇（500 mg’ 0.847 mmol， 實例 41c)、Boc-酸酐（296 mg，1.354 mmol)及 DIPEA(328 mg，2.54 mmol)於ACN(9 mL)中之溶液攪拌隔夜。用 EtOAc稀釋反應混合物且用5〇/〇 NaHS〇4水溶液、飽和 NaHCCh溶液及鹽水洗滌。將有機相經Na2S〇4乾燥，過渡 且蒸發。經矽石（40 g，曱苯-EtOAc 1:1)層析，得到標題化 合物：TLC(環己烷：EtOAc l:2)Rf=0.43 ; RtE=l.i9 min; ESIMS [M+H]+=661 ； ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6 at 80 °C)： δ 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.63 (s5 2H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.61 (t, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.12 (d, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.56 (ms 1H), 1.68 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)。 b) (3-第三丁 基_节基 h(1R3R5S)_5_[3_i_4 硝基 _5_((r)_ 141393.doc •137· 201006810 2,2,2·二氟-l-f氧基甲基_乙氧基）苄基】4,4二側氧基四 氩-硫代哌喃-3-基}-胺基甲酸第三丁酯 在-78 C 下，向乙二醯氣（11〇 mg，0.869 mmol)於 CH2Cl2(4 mL)中之溶液中逐滴添加溶解於CH2C12(2 mL)中 之 DMSO(271 mg ’ 3·47 mmol)。20 分鐘後，在-78°C 下缓慢 添加於CH2C12(4 mL)中之（3-第三丁基-苄基）-{(111，311，48,58)-5-[3-氟-4-硝基-5-((11)-2,2,2-三氟_1-曱氧基 甲基-乙氧基）-苄基]-4-羥基-1-側氧基-四氫-硫代哌喃-3-基}-胺基甲酸第三丁酯（ISO mg，0.217 mmol)且繼續攪拌1 小時。添加於 CH2C12(2 mL)中之 NEt3(175 mg，1.74 mmol) 且將溶液加熱至0°C。添加5% NH4C1水溶液（3 mL)以便中 止反應且用EtOAc萃取溶液’用5%檸檬酸水溶液、飽和 NaHC03溶液及鹽水洗滌。將有機相經Na2S〇4乾燥，過濾 且蒸發。經石夕膠層析（環己烧-EtOAc 2:3)，得到呈白色發 泡體狀之標題化合物.TLC(環己烧：EtOAc 1:2)1^==0.38 ;
RtE=1.24 min ; ESIMS [M+H-異 丁稀]+=633 ; [M-H] =687。 c) {(lR，3R，5S)-5-【4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基 甲基-乙氧基）-苄基】-1,4-二側氧基-四氫-琉代旅味-3-基}-(3-第三丁基-苄基）-胺基甲酸第三丁酯 以與對於實例lj)所述類似之方式，以（3_第三丁基-苄 基）-{(lR，3R，5S)-5-[3-氟-4-硝基-5-((R)_2,2,2_三氟-卜曱氧 基甲基-乙氧基）-苄基]-1，4-二側氧基-四氫-硫代略鳴-3-基}-胺基甲酸第三丁酯為起始物來製備標題化合物，在 HPLC 純化（Waters Sunfire C18，5μηι ’ 30 mmxlOO mm，於 141393.doc -138- 201006810 水中之20%-40°/〇CAN+0.1%TFA梯度，16分鐘）後提供標題 化合物：LCMS RtH1 = 1.48 min ; ESMS [M+H]+=659 ; ESIMS [M+H-Boc]+=559 ； [M-H]'=657 ° d) (lR,3S，5R)_3-[4-胺基-3-氟 _5-((R)-2,2,2_ 三氟-1-甲氧基 甲基-乙氧基）-苄基】-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-1-側氧基-四氫-硫代哌喃-4-酮三氟乙酸鹽 以與對於實例8h)所述類似之方式，以{(lR,3R，5S)-5-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-l-甲氧基曱基·乙氧基）-苄基]-l，4-二側乳基-四鼠-硫代旅味-3-基}-(3-第二丁基-节基）-胺 基甲酸第三丁酯為起始物來製備標題化合物，在HPLC純 化後提供標題化合物。UPLC RtE = 1.05 min ; ESMS [M+H].=559。 實例65 :式I化合物之生物活性 上文實例之化合物在上文所述之測試1中展示下列IC50 值0
實例 Bace IC50 [μΜ] 實例 Bace IC50 [μΜ] 1 0.045 33 0.002 2 0.078 34 0.032 3 1.138 35 0.003 4 0.326 36 0.004 5 4.700 37 0.297 6 0.302 38 0.003 7 8.400 39 0.071 8 0.042 40 0.247 9 0.052 41 0.004 10 0.048 42 0.080 11 0.074 43 0.010 12 0.020 44 0.027 13 0.028 45 0.019 14 0.022 46 0.021 15 0.050 47 0.010 16 0.034 48 0.026 141393.doc •139- 201006810 17 1.763 49 0.015 18 0.038 50 2.400 19 0.026 51 0.010 20 0.151 52 0.117 21 0.008 53 0.212 22 0.046 54 0.018 23 0.175 55 0.013 24 0.122 56 0.200 25 0.025 57 0.226 26 0.007 58 0.013 27 0.003 59 0.384 28 0.007 60 0.475 29 0.005 61 0.080 30 0.006 62 0.334 31 0.022 63 0.118 32 0.002 64 0.004 141393.doc •140-

Claims (1)

  1. 201006810 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其具有下式
    其中 Ri為氫、鹵素或（Ch)烧基； _ β·2為氫、鹵素、（Ci-8)烧基、鹵素-(Cl-8)烧基、（Cl-8)烧 氧基或函素-(Ci-8)烧氧基； R3為氮；及 R4為氫；（c!_8)烷氧基-(Cw)烷基；（C!-8)烷基羰氧基-(Ch)烷基；胺基-(Cm)烷基；n-cch)烷基胺基-(Ch)烷 基；N，N-二-[(Cu)烷基]胺基-(Cu)烷基，其在N，N-二-[(Ci_8)烧基]胺基部分中具有2個相同或不同（Ci_8)烧基部 分；N-(C3_8)環烷基胺基-(Ch)烷基；甲醯基；（Cm)烷 ® 基羰基；（c^)烷氧基-(Cm)烷基羰基；胺基-(Cm)烷基 羰基；ISKCu)烷基胺基-(Cm)烷基羰基；N，N-二-[(Cu) 烷基]胺基-(CN8)烷基羰基’其在N，N-二-[(Cu)烷基]胺 '基部分中具有2個相同或不同（Ch)院基部分，該2個 (G·8)烧基部分可連同其所連接之氮原子一起形成具有3 至7個環成員之環；n-(C3.8)環烷基胺基-((^.8)烷基幾 基；或（Ci-8)烷氧基羰基； 或 141393.doc 201006810 R3為鹵素-(Cu)烷基；羥基-(Cm)烷基；（Cm)烷氧基-(Cu)烧基；曱醯基；（c〗·8)烷基羰基；（C3-8)環烧基羰 基；（C3·8)環烷基-(Cw)烷基羰基；鹵素-(Ch)烷基羰 基；（Ci.8)烷氧基羰基；鹵素_((^_8)烷氧基羰基；或芳基_ (C〗_8)烧基，該芳基烷基視情況經〖至4個獨立地選 自由以下組成之群的取代基環取代：鹵素、（Ci8)烷基、 鹵素-(C〗·8)烷基、（Ch)烷氧基-(Ch)烷基、鹵素-(cN8) 烷氧基-(C!·8)烷基、（C3_8)環烷基、（Cl 8)烷氧基及鹵素_ (Cw)烷氧基；及 R4為氫、（Cu)烷基、（Cu)烷氧基_(Cl-8)烷基、（Cl 8) 烷基羰氧基-(C!.8)烷基、曱醯基、（Ci8)烷基羰基或（Ci8) 烷氧基羰基； R·5為氫，鹵素，（C!·8)燒基；鹵素-(匸^)烧基；經經基 取代之齒素-(Ci·8)烷基；經（c^)烷氧基取代之鹵素_ (C,·8)烧基；胺基-(C】·8)烷基；iSKCw)烷基胺基-(Cm)烷 基；N，N-二-[(Cu)烷基]胺基烷基，其在N，N_二· [(Ci.8)烧基]胺基部分中具有2個相同或不同（Cl 8)烷基部 分；（€2.8)稀基；（C3_8)環烧基·((：2·8)烯基；_素_((：2-8)稀 基；（C〗.8)烷氧基；_素气匚!.8)烷氧基；經羥基取代之鹵 素-(Ci·8)烷氧基，經（C!.8)烷氧基取代之鹵素_(Ci8)烷氧 基；經（Ci·8)烷氧基-(Cw)烷氧基取代之鹵素_(Ci8)烷氡 基；經胺基取代之齒素#,·8)烷氧基；經]^_((：18)烷基胺 基取代之齒素-(Cu)烷氧基；gN，N_二七Ci 8)烷基]胺基 取代之函素-(Ci·8)烷氧基，該n，N-二-[(C〗·8)烧基]胺基具 141393.doc 201006810 有2個相同或不同（C^·8)烷基部分，該2個（Cb8)烷基部分 可連同其所連接之氮原子一起形成具有3至7個環成員之 環；（Cm)烧氧基-(CN8)烷基；鹵素-(Cm)烷氧基_(c18) 烷基；（Cw)烷氧基-(Ch)烷氧基；鹵素-(Cw)烷氧基_ (Cm)烷氧基；（C!·8)烷氧基-(Cw)烷氧基-(Cw)烷基；鹵 素-(Cm)烷氧基-(Cn)烷氧基-(Cm)烷基；甲醯基； (C!·8)烷基羰基；（c3_8)環烷基羰基；（c3_8)環烷基-(Ch) 烷基羰基；鹵素-(Ci-8)烷基羰基；胺基羰基；視情況經 鹵素取代之NJC!·8)烷基胺基羰基；Ν,Ν-二-[(Cu)烷基] 胺基羰基，其具有2個相同或不同（C^)烷基部分，該2個 相同或不同（Ci·8)烧基部分可經鹵素相同或不同地取代； N-(C3_8)環烧基胺基羰基；N-[(C3_8)環烧基-(Cw)烧基]胺 基羰基；（C〗-8)烷氧基羰基；鹵素_(Cl8)烷氧基羰基；或 (C3_8)環烷基、（C3-8)環烷基-(Ch)烷基、（c3_8)環烷基-(C!-8)烷氧基、（C3·8)環烷氧基、芳基、芳基氧基、雜芳 基、雜方基氧基、非方族雜環基或非芳族雜環基氧基， 該（C3-8)環烷基、（C3.8)環烷基-(Ch)烷基、（C3-8)環烷基-(C〗-8)烷氧基、（C3_8)環烷氧基 '芳基、芳基氧基、雜芳 基、雜方基氧基、非^族雜環基或非芳族雜環基氧基視 情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基環取 代：鹵素、（Cu)烷基、鹵素-(C丨-8)烷基、（C丨_8)烷氧基-(Ci-8)烷基、鹵素-(Cm)烷氧基_(Cl_8)烷基、（c3 8)環烷 基、（C!·8)烷氧基及鹵素·（¢^-8)烷氧基，在該（C3.8)環烷 基、（C3·8)環烷基-(C!-8)烷基、（c3.8)環烷基-(Cu)烷氧 141393.doc 201006810 基、（c3.8)環烧氧基' 非芳族雜環基或非芳族雜環基氧基 中，1或2個_CH2·環成員視情況經_〇(=〇)_環成員置換； R6不存在；及 不存在； 或 Re為側氧基（0X0);及 R7不存在； 或 «6為侧氧基；及 φ 尺7為側氧基、亞胺基、（q·8)烷基亞胺基、苄基亞胺 基、甲醯基亞胺基或（C!-8)烷基羰基亞胺基； Rs為氫；（Ch)烷基；自素烷基；經基烷 基’（Ch)烧氧基-(Ch)烧基；或（C3 8)環烧基，該（c3-8) 環烷基視情況經1至4個獨立地選自由鹵素及（Ci8)烷基組 成之群的取代基取代；及 為氲’（Ci_8)烧基；鹵素_(c】·8)烧基；經基_(c] 8)烧 基；（Ck8)烷氧基-(Cm)烷基；或（C3_8)環烷基，該（c3 8) ® 環烧基視情況經1至4個獨立地選自由鹵素及（Ci8)烷基組 成之群的取代基取代，· 或 及R9連同其所連接之碳原子一起形成（Cw)亞環烷基 部分’在該（C3·8)亞環烷基部分中，其_CH2-環成員之一 可經-〇-置換； R〗〇為芳基或雜芳基，該芳基或該雜芳基視情況經獨立 141393.doc 201006810 地選自由以下組成之群的取代基單取代、雙取代、三取 代或四取代：（i)單價取代基：鹵素、羥基、具有3個相 同或2個或3個不同（Ci 8)烷基部分之_Si[(Ci 8)烷基]3、 (C!·8)烧基、鹵素_(Cl 8)烷基、羥基_(Ci 8)烷基、經鹵素 取代之經基-(Cw)烷基、（Ci 8)烷氧基_(Ci 8)烷基、鹵素_ (G·8)烧氧基-(Cw)烷基、氰基_(Ci 8)烷基、（Ci 8)烷氧 基、齒素-(C^8)烷氧基、雜芳基，該雜芳基視情況經1至 4個獨立地選自由鹵素、（Ci 8)烷基及鹵素_(Ci-8)烷基組 成之群的取代基取代，及（C3_8)環烷基，在該（C3.8)環烷 基中’其-CH”環成員之一可經_〇•置換，且該_Ch2·環成 員之一視情況經·〇_置換之（C3-8)環烷基視情況經1至4個 獨立地選自由自素、（Ci 8)烷基及鹵素_(Ci-8)烷基組成之 群的取代基取代；及（ii)二價取代基：（C3i6)伸烷基、氧 雜（oxaHC^6)伸烧基及（Ci8)伸烧基氧雜_((：】-8)伸烷基， 任何該視情況二價取代基與該芳基或雜芳基之2個相鄰 環碳原子相連接；及 Rii為氫；及 Rl2為經基； 或 Ru連同R12—起為側氧基， 該化合物呈游離形式或呈鹽形式。 2.如请求項i之式〗化合物，其係選自由以下組成之化合物 之群： (3S*，4S*，5R*)-3-[4·胺基-3_ 氟-5-((S)-3,3,3-三氟-2-羥 141393.doc 201006810 基-丙基）-苄基]-5·(3-第三丁基-苄基胺基—二側氧基_ 六氫_1λ*6*-硫代哌喃-4-醇， (3S*，4S*，5R*)-3-[4-胺基 _3_ 氟-5-((S)-3,3,3-三氟-2-甲 氧基-丙基）-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基胺基）·ι,卜二側氧 基-六氫-1λ*6*-硫代π辰嗔醇， (3 8*，48*，511*)-3-(4-胺基_3-乙胺基甲基-5-氟-苄基）-5- (3-第三丁基-苄基胺基卜込卜二側氧基·六氫_1λ*6*_硫代 0底锋-4-醇， 1-{2-胺基-5-[(3SMS*，5R*)-5-(3-第三 丁基-苄基胺 基）-4-羥基-1，1-二側氧基-六氫_1λ*6*_硫代哌喃-3-基甲 基]-3-氟-苯基}-"比略咬-2-明， 1-{2-胺基-5-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三 丁基-苄基胺 基）-4-羥基-1，1-二側氧基-六氫硫代哌喃-3-基甲 基]-3-氣-苯基}-1 雜環丁（azetidin)_2-鋼， N-{4-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3·第三丁 基-苄基胺基）-4-羥 基-1，1-二側氧基-六氫硫代哌喃-3-基甲基]-2-氟-本基}-2-二曱胺基-乙釀胺， (3R*，4S*，5S*)_3-(3-第三丁 基-苄基胺基）-5-[4-(2-二曱 胺基-乙胺基）-3-氟-节基]·ι,ι_二側氧基-六氫_ΐλ*6*-硫代 0底味-4 -醇， N-{4-[(3S，4S，5R)-5-(3-第三丁 基-苄基胺基）-4-羥基-l，l-二側氧基-六氫-lλ*6*-硫代哌喃-3-基曱基]-2-乙基-6-氣-苯基}·_2 -乙胺基-乙酿胺， N-{4-[(3S,4S，5R)-5-(3-第三丁 基-苄基胺基）-4-羥基- 141393.doc -6- 201006810 1，1-二侧氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基甲基]-2-乙基-6-氟-苯基}-2-二甲胺基-乙醯胺， N-{4-[(3S，4S,5R)-5-(3-第三丁 基-苄基胺基）-4-羥基- 1.1- 二侧氧基-六氫-lλ*6*-硫代哌喃-3-基曱基]-2-乙基-6-氟-苯基}-2 -甲氧基-乙酿胺， N-{4-[(3S，4S，5R)-5-(3-第三丁 基-节基胺基）-4-經基-l，l-二側氧基·六氫-lλ*6*-硫代哌喃-3-基甲基]-2-氣-6-氟1 -苯基} - 2 -二甲胺基-乙酿胺， (311，48,58)-3-(3-第三丁基-苄基胺基）_5-[3-氣-4-(2-環 丙胺基-乙胺基）-5-氟-苄基]-1,1-二側氧基-六氫_1人*6*-硫 代11底喃-4 ·醇》 2-胺基-N- 丁基-5-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3 -第三丁基-苄基 胺基）_4-經基-1,1-二侧氧基-六氫·ιχ*6*-硫代d底咕-3-基 甲基]-苯甲醯胺， (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基）-苄 基]-5-(3-第三丁基-苄基胺基）_ι,ι_二側氧基_六氫_1λ*6*_ 硫代派鳴-4-醇， (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-(氧雜環丁（oxetan)_3·基 氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基·苄基胺基•二側氧基六 氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇， N-[4-[(3S，4S，5R)-5_(3-第三丁 基_节基胺基）_4_經基 _ 1.1- 二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代派鳴_3_基甲基]_2_氟_6_ (2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-二甲胺基-乙醯胺， (3 8,48,511)-3-[4-胺基-3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基_ 141393.doc 201006810 乙氧基）-苄基]-5-[(3,3-二甲基-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基 曱基）-胺基]-1，1-二侧氧基-六氫硫代哌喃-4-醇， (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-(2,2,2·三氟-1-三氟曱基-乙氧基）-午基]-1,1-二側氧基- 5- (3-三曱基碎烧基-节基胺 基）-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇， (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基 曱基-乙氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-1，1-二側 氧基-/、SL -1 λ * 6 * -硫代略·喃-4 -醇， (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基甲 基-乙氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基·苄基胺基）-1,1-二側氧 基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇， (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-((R)-l-胺基甲基 _2,2,2_三氟-乙 氧基）-5-氟-苄基]·5-(3-第三丁基-苄基胺基广匕丨―二侧氧 基-六風-1λ*6* -硫代旅喃-4-醇， (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基 甲基-乙氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基胺基）_四氫_硫代 〇底σ南-4 -醇， (lR，3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-曱 氧基曱基-乙氧基）-苄基]_5-(3-第三丁基-苄基胺基）_丨·侧 氧基-四氫-硫代哌喃-4-醇（順式亞硬）， (18,38,48,511)-3-[4-胺基-3-氟_5-((尺)-2,2,2-三氟-1_甲 氧基曱基-乙氧基）-苄基]_5-(3·第三丁基_苄基胺基·側 氧基-四氫-硫代派喃-4-醇（反式亞硬）， (38,48’511)-3-[4-胺基_3_氟_5_((11)_2,2,2_三氟_1_甲氧基 141393.doc • 8 - 201006810 甲基-乙氧基）-苄基]-5-[3-(l-甲基-環丙基）_苄基胺基]·^ 側氧基-六氫-1λ*4*-硫代旅喃-4-醇， (1 R,3 S,4S,5R)-3-[4 -胺基-3-氣-5- ((R)-2，2,2 -三氣-1 -甲 乳基甲基-乙氧基）-> 基]-1-側氧基- 5- [3-(2,2,2 -三氟-1，1· 二甲基-乙基）_节基胺基]-四氫-硫代β辰喃-4-醇， (lR,3S,4S,5R)-3-[4 -胺基-3 -氣-5-((R)-2,2,2 -三氣-1-曱 氧基甲基-乙氧基）-苄基]-5-{[5-(2,2-二甲基-丙基）·異噁 ^ °坐-3-基甲基]-胺基}-1·側氧基-四氫-硫代β辰喃_4_醇， (1 R,3 S,4S,5R)-3-[4 -胺基-3-氣-5- ((R)-2，2,2 -三氟-1 _ 曱 氧基甲基-乙氧基）-卞基]-5-{[1-(2,2-·—*甲基-丙基）-1 H- n比 σ坐-4-基甲基]-胺基}-1_側氧基-四氫_硫代π辰喃_4_醇， (1 R,3 S,4S,5R)-3-[4 -胺基-3-氟-5-((R)-2,2，2 -三氟 _ι _ 甲 氧基曱基-乙氧基）-苄基]-5-(5-第三丁基-2-氟-苄基胺基）_ 1 -側氧基-四氫-硫代派味-4 -醇， (1尺，38,48,5尺)-3-[4-胺基-3-1-5-((尺)-2,2,2-三氟_1_甲 0 氧基甲基-乙氧基）-苄基]-5-(3 -異丙基-5-甲氧基_节基胺 基）-1 -側氧基-四氮-硫代略喃-4-酵， • (lR，3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三 I 小曱 氧基甲基-乙氧基）-节基]-5-(3 -第三丁基-5-甲氧基_节基 胺基）-1-側氧基-四氫-硫代略鳴-4-酵， (1 R，3S，4S,5R)-3-[4 -胺基-3 -氟- 5-((R)-2,2,2 -三氧 _ι_ 甲 氧基甲基-乙氧基）-苄基]-5-[(2,2-二甲基-2,3-二氮_苯并 吱喝-6-基甲基）-胺基]-1-側氧基_四氫-硫代呢喃_4-醇， (1R,3S,4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟 _ι_ 甲 141393.doc -9- 201006810 氧基甲基-乙氧基）-苄基]-5-[(R)-l-(3-第三丁基-苯基）-乙 胺基]-1-側乳基-四氯-硫代略喃-4 -醇， (111，38,48,511)-3-[4-胺基-3-氟-5-((8)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基）-苄基]-5-[(3,3-二甲基-1,3-二氫-異苯并呋喃-5-基甲基）-胺基]-1-側氧基-六氫-ΐλ*4*-硫代哌喃-4-醇， (lR，3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-甲 氧基甲基-乙氡基）-苄基]-1-側氧基-5-(3-三氟曱氧基-苄 基胺基）_四氫-硫代哌喃-4-醇， (1R，3S，5R)-3-[4-胺基-3·氟-5-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧基 甲基-乙氧基）-苄基]-5-(3-第三丁基-苄基胺基）-1-側氧基_ 四氣-琉代哌喃_4_酮，及 下歹,丨5個表中所列之化合物
    141393.doc 201006810
    141393.doc -11 - 201006810
    141393.doc 201006810
    在各狀况下該等化合物呈游離升>式或呈鹽形式。 3. 一種製備如請求項1之幻化合物之方法，該式I化合物 游離形式或呈鹽形式’該方法包含下列步驟： a)為製備R3為氫及R4為氫的呈游離形式或呈鹽形式 該式I化合物，下式化合物
    141393.doc •13- 201006810 其中Ra為疊氮基或硝基及所有其他變數如式I所定義，呈 游離形式或呈鹽形式，用還原劑處理以使Ra轉化為胺 基’或 b)為製備尺8為氫的呈游離形式或呈鹽形式之該式I化合 物，下式化合物
    (III), 其中所有變數係如式I所定義，呈游離形式或呈鹽形式， 用還原劑處理以使-N=C(R9)R1()部分轉化為_N(H)_ C(H)(R9)r1(}部分， 在各狀況下，視情況繼而將所得化合物還原、氧化或 其他官能化及/或繼而裂解視情況存在之任何保護基， 4. 5. 及回收所獲得之呈游離形式或呈鹽形式之式I化合物。 如請求項1之化合物，呈游離形式或呈醫藥學上可接受 之鹽形式，其係用作藥物。 如凊求項1之化合物，呈游離形式或呈醫藥學上可接受 之鹽形式，其用於治療與β·類澱粉蛋白（amyloid)產生及/ 或聚集有關之神經或血管病症。 6· 一種醫藥組合物，其 受鹽形式之如請求項 劑或稀釋劑。 包含呈游離形式或呈醫藥學上可接 1之化合物作為活性成份及醫藥載
    一種呈游離形式或呈醫 藥學上可接受鹽形式之如請求項 141393.doc 201006810 1之化合物的用途，其係用於製造用於治療與β-類澱粉蛋 白產生及/或聚集有關之神經或血管病症之藥物。 8. —種組合，其包含治療有效量的呈游離形式或呈醫藥學 上可接受鹽形式之如請求項1之化合物及第二藥物物 質，同時或連續（sequential)投藥。
    141393.doc 15- 201006810 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    141393.doc
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