MX2011000390A - Sulfonas ciclicas con sustitucion de amino-bencilo utiles coimo inhibidores de bace. - Google Patents
Sulfonas ciclicas con sustitucion de amino-bencilo utiles coimo inhibidores de bace.Info
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Abstract
La invención se refiere a novedosos compuestos heterocíclicos de la fórmula: (ver fórmula (I)) en donde todas las variables son como se definen en la memoria descriptiva, en forma libre o en forma de sal, a su preparación, a su uso como medicamentos, y a medicamentos que los comprenden.
Description
SU LFONAS CÍCLICAS CON SUSTITUC IÓN DE AM INO-BENC ILO ÚTILES COMO INHIBI DORES DE BACE
La presente invención se refiere a novedosos compuestos heterocíclicos, a su preparación, a su uso como medicamentos y a medicamentos q ue los comprenden .
De una manera más particular, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula:
en donde:
R1 es hidrógeno; halógeno; o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
R2 es hid rógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); o halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ;
cualquiera de:
R3 es hidrógeno; y
R4 es hidrógeno; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-oxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-
amino-alqu'ilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes en la fracción de N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos' de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes en la fracción de N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo;
o
R3 es halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de
carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o un grupo aril-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo aril-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); y
R4 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo
(de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-oxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo;
R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de
carbono); N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes en la fracción de N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino; alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); halo-alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo- alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de
carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; amino-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por halógeno; N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes pueden estar sustituidas, de una manera idéntica o diferente, por halógeno; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; N-[cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático, cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-
alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arito, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y en cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático, 1 ó 2 miembros del anillo de -CH2-son opcionalmente reemplazados con miembros del anillo de -C(=0)-;
cualquiera de:
R6 está ausente; y
R7 está ausente;
o
R6 es oxo; y
R7 está ausente;
o
R6 es oxo; y
R7 es oxo; ¡mino; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-imino; bencil-imino; formil-imino; o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-imino;
cualquiera de:
R8 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno y alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; y
R9 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno y alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
o
R8 y R9, tomados juntos, forman , junto con el átomo de carbono con el que están unidos, una fracción de cicloalquilideno (de 3 a 8
átom os de carbono) , en cuya fracción de cicloalqu ilideno (de 3 a 8 átom os de ca rbono), 1 de sus m iem bros del an illo de -C H 2- puede ser reemplazado con -O-,
R í o es un grupo arilo o heteroarilo, cuyo g rupo arilo o heteroarilo está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en : (i) los sustituyentes univalentes de halógeno, hidroxilo, -Si[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]3 con 3 fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o con 2 ó 3 fracciones de alq uilo (de 1 a 8 átomos de carbono) diferentes, alq uilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , hid roxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alq uilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , ciano-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , un grupo heteroarilo, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , y halo-alq uilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) , en cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) , 1 de sus miembros del anillo de -C H2- puede ser reemplazado con -O-, y cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) , en donde 1 de sus
m iem bros del anillo de -CH2- está opcionalmente reemplazado con -O-, está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y (ii) los sustituyentes bivalentes de alquileno (de 3 a 1 6 átomos de carbono) , oxa-alquileno (de 2 á 16 átomos de carbono), y alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono)-oxa-alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono) , estando cualquiera de estos sustituyentes bivalentes opcionales unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo del g rupo arilo o heteroarilo; y
cualquiera de:
R es hidrógeno; y
R12 es hidroxilo;
o
R y R 1 2 tomados juntos , son oxo,
en forma libre o en forma de sal.
Por ejemplo, a cuenta de uno o más de un átomo de carbono asimétrico, el cual puede estar presente en un compuesto dé la fórmula I , un compuesto correspondiente de la fórmula I puede existir en una forma ópticamente activa pura o en la forma de una mezcla de isómeros ópticos, por ejemplo, en la forma de u na mezcla racémica. Todos estos isómeros ópticos puros y todas sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención .
Un compuesto de la fórmula I puede existir en forma libre o en
forma de sal, por ejemplo, un compuesto básico en la forma de una sal de adición de ácido, o un compuesto ácido en la forma de una sal con una base. Todos estos compuestos libres y sales son parte de la presente invención.
Un compuesto de la fórmula I puede existir en una forma tautomérica. Todos estos tautómeros son parte de la presente invención.
La presente invención incluye todos los compuestos de la fórmula I marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables, en donde uno o más de un átomo es / son reemplazado(s) por uno o más de un átomo que tenga el mismo número atómico que, pero una masa atómica diferente de, aquéllos usualmente encontrados en la naturaleza. Los ejemplos de estos isótopos son aquéllos de carbono, tales como 11C, 13C o 14C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de bromo, tales como 76Br, de hidrógeno, tales como 2H ó 3H, de yodo, tales como 123l,124l, 125l o 131l, de nitrógeno, tales como 13N o 15N, de oxígeno, tales como 150, 170 o 180, de fósforo, tales como 32P, o de azufre, tales como 35S. Un compuesto de la fórmula I marcado con isótopo se puede preparar mediante un proceso análogo a aquéllos descritos en los Ejemplos o mediante una técnica convencional conocida para los expertos en este campo, utilizando un reactivo isotópicamente marcado o material de partida apropiado. La incorporación de un isótopo más pesado, tal como 2H, puede proporcionar mayor estabilidad metabólica a un compuesto de la fórmula I, lo cual puede dar como resultado, por ejemplo, una mayor
vida media in vivo del compuesto o requerimientos de dosificación reducida. Algunos de los compuestos de la fórmula I marcados por isótopos, por ejemplo aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo , tal como 3H o 14C, se pueden utilizar en los estudios de distribución de fármacos o sustratos en el tejido. Los compuestos de la fórmula I con un isótopo emisor de positrones, tal como 1 C , 18F , 13N o 150 , puede ser útil en los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) o de tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) , por ejemplo, para examinar las ocupaciones del receptor de sustrato.
Halógeno denota flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo o una fracción halogenada, tal como halo-alquilo , puede estar mono-, poli-, o per-halogenada .
Un grupo, anillo, o fracción de arilo es un grupo, anillo, o fracción de naftilo, o, de preferencia, de fenilo .
Un grupo, anillo, o fracción de hetero-arilo es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros, en donde los 1 , 2 , 3 ó 4 miembros de la estructu ra del anillo son miembros hetero del anillo independientemente seleccionados a partir del g rupo que consiste en un miembro de nitrógeno del anillo, un miembro de oxígeno del anillo, y un miembro de azufre del anillo, tal como fu rilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridazinilo, pirimidilo o piridilo.
Un grupo, anillo, o fracción de heterociclilo no aromático, es; una estructura cíclica no aromática de 4, 5, 6, ó 7 miembros, en donde
los 1, 2 ó 3 miembros de la estructura cíclica del anillo son miembros hetero del anillo independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en un miembro de nitrógeno del anillo, un miembro de oxígeno del anillo, y un miembro de azufre del anillo, tal como azetidinilo, oxetanilo, pirrolinilo, pirrolidilo, tetrahidro-furilo, tetrahidro-tienilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidro-piranilo, morfolinilo o perhidro-azepinilo.
Cualquier grupo o fracción que contenga carbono no cíclico con más de 1 átomo de carbono, es de cadena recta o ramificada.
A menos que se definan de otra manera, los grupos, fracciones o moléculas que contienen carbono, contienen de 1 a 8, de preferencia de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, y de preferencia 1 ó 2 átomos de carbono.
Los ejemplos de alquileno, oxa-alquileno y alquilenoxa-alquileno son prop-1 ,3-ileno, but-1 ,3-ileno, but-1 ,4-ileno, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -0-C(CH3)2-CH2-, y -CH2-0-C(CH3)2-.
En las modalidades preferidas, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, en donde:
(1) Ri es hidrógeno; halógeno; o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
de preferencia hidrógeno;
(2) R2 es hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a
8 átom os de carbono); o halo-alcoxilo (de 1 a 8 átom os de ca rbono); de preferencia h id rógeno ; halógeno ; alcoxilo (de 1 a 8 átom os de carbono) ; o halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
de preferencia hidrógeno; halógeno; alcoxilo (de 1 a 6 átom os de ca rbono) ; o halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono);
(3) cualq uiera de ;
R3 es hidrógeno; y
R4 es hidrógeno; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-oxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; arriino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N , N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes en la fracción de N , N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-alqu ilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; N ,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes en la fracción de N, N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino,
cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , tomadas ju ntas, pueden form ar, junto con el átom o de nitrógeno con el que están u nidas, un a n illo con 3 a 7 m iem bros del an illo ; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átom os de ca rbono)-ami no-alq uilo (de 1 a 8 átom os de carbono)-carbon ilo ; o alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo;
o
R3 es halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; hid roxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; formilo ; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o un grupo aril-alq uilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , cuyo grupo aril-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) , y
R4 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-oxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo;
de preferencia cualquiera de:
R3 es hidrógeno; y
R4 es hidrógeno; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-oxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo;
o
R3 es halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos; de carbono)-carbonilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbpno)-carbonilo; o un grupo aril-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo aril-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente
I
sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); y
R4 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-oxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo;
de preferencia R3 es hidrógeno; y R4 es hidrógeno;
(4) R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes en la fracción de N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino; alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-
alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); halo-alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de
carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; amino-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por halógeno; N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes pueden estar sustituidas, de una manera idéntica o diferente, por halógeno; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; N-[cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterociclilo no aromático o hete rocicl i loxi lo no aromático, cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo; (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y en cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático, 1 ó 2 miembros del anillo de -CH2-son opcionalmente reemplazados con miembros del anillo de -C(=0)-;
de preferencia hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes en la fracción de N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino; alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-
alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); halo-alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alquilo (de 1 a 8
átomos de carbono)-carbonilo; amino-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por halógeno; N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes pueden estar sustituidas, de una manera idéntica o diferente, por halógeno; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; N-[cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático, cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a
8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
de preferencia hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); halo-alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de i a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos
de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático, cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
de preferencia hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo;
halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; amino-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por halógeno; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; N-[cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo; o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), heteroarilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático, cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de
3 a 8 átomos de carbono), heteroarilo, eterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
de preferencia hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o un grupo heteroarilo, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
de preferencia hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8
átomos de carbono); amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; amino-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por halógeno, N-[cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo; o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), heteroarilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático, cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono),
cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), heteroarilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
de preferencia hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o heteroarilo;
de preferencia hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por hidroxilo; halo-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido 1 por alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por hidroxilo; halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por amino; halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por N,N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-amino con dos fracciones de
alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por halógeno; N-[cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-amino-carboni!o; o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), heteroarilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático, cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), heteroarilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno y alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono);
de preferencia hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo; o furilo;
de preferencia halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); amino-alquilo
(de 1 a 8 átomos de carbono); N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alqu¡lo (de 1 a 8 átomos de carbono); N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes en la fracción de N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); amino-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por halógeno; N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes pueden estar sustituidas, de una manera idéntica o diferente, por halógeno;
N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; o N-[cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-am¡no-carbonilo;
de preferencia halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); amino-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por halógeno; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; o N-[cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo;
de preferencia halo-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)
mono-sustituido por hidroxilo; halo-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por hidroxilo; halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por amino; halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) mono-sustituido por N,N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-amino con dos fracciones de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por halógeno; o N-[cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-amino-carbonilo;
(5) cualquiera de:
R6 está ausente; y
R7 está ausente;
o
R6 es oxo; y
R7 está ausente;
o
R6 es oxo; y
R7 es oxo; ¡mino; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-imino; bencil-imino; formil-imino; o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-imino;
de preferencia cualquiera de:
R6 está ausente; y
R7 está ausente;
o
R6 es oxo; y
R7 está ausente;
o
R6 es oxo; y
R7 es oxo; o imino;
de preferencia cualquiera de:
R6 es oxo; y
R7 está ausente;
o
R6 es oxo; y
R7 es oxo; o imino;
de preferencia cualquiera de:
R6 es oxo; y
R7 está ausente;
o
R6 es oxo; y
R7 es oxo;
de preferencia R6 es oxo; y R7 es oxo;
(6) cualquiera de:
Re es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); o un grupo cicloalq uilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno y alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); y
R9 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; halo-alq uilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno y alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
o
R8 y R9, tomados juntos, forman , junto con el átomo de carbono con el que están unidos, una fracción de cicloalqu ilideno (de 3 a 8 átomos de carbono), en cuya fracción de cicloalquilideno (de 3 a 8 átomos de carbono) , 1 de sus miembros del anillo de -CH2-puede ser reemplazado con -O-;
de preferencia cualquiera de:
R8 es hidrógeno; o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); y
R9 es hidrógeno;
o
R8 y Rg, tomados juntos, forman, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, una fracción de cicloalquilideno (de 3 a 8 átomos de carbono);
de preferencia cualquiera de:
R8 es hidrógeno; o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); y
R9 es hidrógeno;
o
R8 y R9, tomados juntos, forman, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, una fracción de ciclopropilideno;
de preferencia R8 es hidrógeno; o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); y R9 es hidrógeno;
de preferencia R8 es hidrógeno; y R9 es hidrógeno;
(7) R10 es un grupo arilo o heteroarilo, cuyo grupo arijo o heteroarilo está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en: (i) los sustituyentes univalentes de halógeno, hidroxilo, -Si[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]3 con 3 fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o con 2 6 3 fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) diferentes, alquilo
(de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo heteroarilo, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), 1 de sus miembros del anillo de -CH2- puede ser reemplazado con -O-, y cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en donde 1 de sus miembros del anillo de -CH2- está opcionalmente reemplazado con -O-, está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y (ii) los sustituyentes bivalentes de alquileno (de 3 a 16 átomos de carbono), oxa-alquileno (de 2 a 16 átomos de carbono), y alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono)-bxa-alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono), estando cualquiera de estos sustituyentes bivalentes opcionales unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo arilo o heteroarilo;
de preferencia un grupo arito o heteroarilo, cuyo grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en: (i) los sustituyentes univalentes de halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbqno)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo heteroarilo, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), 1 de sus miembros del anillo de -CH2- puede ser reemplazado con -O-, y cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en donde 1 uno de sus miembros del anillo -CH2- está opcionalmente reemplazado con -O-, está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y (ii) los sustituyentes bivalentes de alquileno (de 3 a 16 átomos de carbono),
oxa-alquileno (de 2 a 16 átomos de carbono), y alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono)-oxa-alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono), estando cualquiera de estos sustituyentes bivalentes opcionales unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo arilo o heteroarilo;
de preferencia un grupo arilo o heteroarilo, cuyo grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alqu¡lo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo heteroarilo, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), 1 de sus miembros del anillo de -CH2-puede ser reemplazado con -O-, y cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en donde 1 de sus miembros del anillo de -CH2-está opcionalmente reemplazado con -O-, está opcionalmente
sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
de preferencia un grupo arilo o heteroarilo, cuyo grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en: (i) los sustituyentes univalentes de halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo heteroarilo, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), 1 de sus miembros del anillo de -CH2- puede ser reemplazado con -O-, y cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en donde 1 de sus miembros del anillo de -CH2- está opcionalmente reemplazado con -O-, está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y (ii) los sustituyentes bivalentes de alquileno (de 3 a 16 átomos de carbono), oxa-alquileno (de 2 a 16 átomos de carbono), y alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono)-oxa-alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono), estando cualquiera de estos
sustituyentes bivalentes opcionales unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo arilo o heteroarilo;
de preferencia un grupo arilo o heteroarilo, cuyo grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo heteroarilo, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), 1 de sus miembros del anillo de -CH2- puede ser reemplazado con -O-, y cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en donde 1 de sus miembros del anillo de -CH2- está opcionalmente reemplazado con -O-, está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
de preferencia un grupo arilo o heteroarilo, cuyo grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente mono- o di-sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en: (i) los sustituyentes univalentes de halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8
átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo heteroarilo ¡nsustituido, y un grupo oxetanilo, cuyo grupo oxetanilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y (ii) los sustituyentes bivalentes de alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono)-oxa-alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono), estando cualquiera de estos sustituyentes bivalentes opcionales unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo arilo o heteroarilo;
de preferencia un grupo arilo o heteroarilo, cuyo grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo heteroarilo ¡nsustituido, y un grupo oxetanilo, cuyo grupo oxetanilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
de preferencia un grupo fenilo, isoxazolilo o pirazolilo, cuyo grupo fenilo, isoxazolilo o pirazolilo está opcionalmente mono-o di-sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en: (i) los sustituyentes univalentes de halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-
alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo pirazolilo insustituido, y un grupo oxetanilo, cuyo grupo oxetanilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y (ii) los sustituyentes bivalentes de alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono)-oxa-alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono), estando cualquiera de estos sustituyentes bivalentes opcionales unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo fenilo, isoxazolilo o pirazolilo;
de preferencia un grupo fenilo, isoxazolilo o pirazolilo, cuyo grupo fenilo, isoxazolilo o pirazolilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo pirazolilo insustituido, y un grupo oxetanilo, cuyo grupo oxetanilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
de preferencia un grupo fenilo, isoxazolilo o pirazolilo, cuyo grupo fenilo, isoxazolilo o pirazolilo está mono- o di-sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en: (i) los sustituyentes univalentes de halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 6
átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo pirazolilo insustituido, y un grupo oxetanilo, cuyo grupo oxetanilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y (ii) los sustituyentes bivalentes de alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono)-oxa-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), estando cualquiera de estos sustituyentes bivalentes opcionales unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo fenilo, isoxazolilo o pirazolilo;
de preferencia un grupo fenilo, isoxazolilo o pirazolilo, cuyo grupo fenilo, isoxazolilo o pirazolilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo pirazolilo insustituido, y un grupo oxetanilo, cuyo grupo oxetanilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
(8) cualquiera de:
R es hidrógeno; y
R12 es hidroxilo;
o
R11 y R12 tomados juntos, son oxo;
(9) RT es hidrógeno; halógeno; o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
R2 es hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); o halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
cualquiera de:
R3 es hidrógeno; y
R4 es hidrógeno; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-oxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo;
g
R3 es halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alguilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o un grupo aril-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo aril-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de l a 8
átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); y
R4 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-oxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo;
R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); halo-alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1: a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-carbo ilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-
carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbon¡lo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, hete rociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático, cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbóno)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituye.ntes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
cualquiera de:
R6 está ausente; y
R7 está ausente;
o
R6 es oxo; y
R7 está ausente;
o
R6 es oxo; y
R es oxo; ¡mino; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-imino; bencil-imino; formil-imino; o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-imino;
cualquiera de:
R8 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno y alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); y
R9 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno y alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono);
e y 9, tomados juntos, forman, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, una fracción de cicloalquilideno (de 3 a 8 átomos de carbono), en cuya fracción de cicloalquilideno (de 3 a 8 átomos de carbono), 1 de sus miembros del anillo de -CH2-puede ser reemplazado con -O-; y
R10 es un grupo arilo o heteroarilo, cuyo grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo heteroarilo, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), 1 de sus miembros del anillo de -CH2- puede ser reemplazado con -O-, y cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en donde 1 de sus miembros del anillo de -CH2- está opcionalmente reemplazado con -O-, está opcionalmente sustituido
por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono).
Las modalidades preferidas (1) a (9) se prefieren de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación.
En especial en las modalidades preferidas, la invención se refiere a uno o más de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los Ejemplos posteriormente en la presente; en forma libre o en forma de sal.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, el cual comprende los pasos de:
a) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, en donde R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, el tratamiento de un compuesto de la fórmula:
en donde Ra es azido o nitro y todas las demás variables son como se definen para la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, con un agente reductor, con el objeto de convertir Ra en amino, o
b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, forma libre o en forma de sal, en donde R8 es hidrógeno, tratamiento de un compuesto de la fórmula:
en donde todas las variables son como se definen para la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, con un agente reductor, con el objeto de convertir la fracción -N=C(R9)R10 en la fracción -N(H)-C(H)-(R9)R10,
en cada caso opcionalmente seguido por reducción, oxidación u otra funcionalización del compuesto resultante y/o mediante la disociación de cualesquiera grupos protectores opcionalmente presentes,
y de recuperar el compuesto de la fórmula I que se puede obtener de esta manera, en forma libre o en forma de sal.
Las reacciones se pueden efectuar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.
El procesamiento de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos que se pueden obtener de esta manera, se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos.
Las sales se pueden preparar a partir de los compuestos libres de una manera conocida, y viceversa.
Los compuestos de la fórmula I también se pueden preparar mediante procesos convencionales adicionales, cuyos procesos son aspectos adicionales de la invención, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos.
Los materiales de partida de las fórmulas II y III son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos convencionales, empezando a partir de los compuestos conocidos, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, referidos con frecuencia posteriormente en la presente como los "agentes de la invención", exhiben valiosas propiedades farmacológicas, cuando se prueban in vitro o in vivo, y por consiguiente, son útiles en medicamentos.
Por ejemplo, los agentes de la invención son inhibidores de las proteasas aspárticas y se pueden utilizar para el tratamiento o la prevención de una condición, enfermedad o trastorno que involucre el procesamiento mediante estas enzimas. En particular, los agentes de la invención inhiben la beta-secretasa y, por consiguiente, la generación de beta-amiloide, y la subsiguiente acumulación en oligómeros y fibrilos.
Las propiedades inhibidoras de un agente de la invención hacia las proteasas se pueden evaluar, por ejemplo, en una prueba como se describe posteriormente en la presente.
Prueba 1: Inhibición de BACE humana
La BACE recombinante (dominio extracelular, expresado en
baculovirus, y purificado empleando métodos convencionales) en concentraciones de 0.1 a 10 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en regulador de acetato de 10 a 100 mM, pH de 4.5, que contiene el 0.1 por ciento de CHAPS. Se agrega el sustrato peptídico sintético apagado por fluorescencia, derivado a partir de la secuencia de APP y que contiene un par adecuado de fluoróforo-apagador, a una concentración final de 1 a 5 µ?, y se registra el incremento en la fluorescencia a una longitud de onda adecuada de excitación / emisión, en un espectro-fluorímetro de microplaca durante 5 a 30 minutos a intervalos de 1 minuto. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de BACE como una función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba 2: Inhibición de BACE-2 humana
La BACE-2 recombinante (dominio extracelular, expresado en baculovirus, y purificado empleando métodos convencionales) en concentraciones de 0.1 a 10 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en regulador de acetato de 10 a 100 mM, pH de 4.5, que contiene el 0.1 por ciento de CHAPS. Se agrega el sustrato peptídico sintético, derivado a partir de la secuencia de APP, y que contiene un par adecuado de fluoróforo-apagador, a una concentración final de 1 a 5 µ?, y se registra el incremento en la fluorescencia a una longitud de onda adecuada de excitación / emisión, en un espectro-fluorímetro de microplaca durante 5 a 30 minutos, a intervalos de 1
m inuto. Los valores I C50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de BACE-2 como una función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba 3: Inhi bición de la catepsina D humana
La catepsina D recombinante (expresada como procatepsina D en baculovirus, purificada empleando métodos convencionales, y activada mediante incubación en regulador de formato de sodio, pH de 3.7) se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones du rante 1 hora a temperatura ambiente en regulador de formato de sodio o de acetato de sodio a un pH adecuado dentro del intervalo de pH de 3.0 a 5.0. El sustrato peptídico sintético ca-Gly-Lys-Pro-l le-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 se agrega a una concentración final de 1 a 5 µ? , y se registra el incremento en la fluorescencia a una excitación de 325 nanómetros y a una emisión a 400 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca durante 5 a 30 minutos, a intervalos de 1 minuto. , Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la catepsina D como una función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba 4: Inhibición de la liberación celular del péptido amiloide 1 -40
Las células de ovario de hámster chino se transfectan con el gen para la proteína precursora de amiloide. Las células se aplican a una densidad de 8,000 células/pozo en placas de microtitulación de 96 pozos, y se cu ltivan durante 24 horas en u n medio de cultivo
celular de DMEM que contiene suero fetal de becerro al 10 por ciento. Se agrega el compuesto de prueba a las células en diferentes concentraciones, y las células se cultivan durante 24 horas en la presencia del compuesto de prueba. Se recolectan los sobrenadantes, y se determina la concentración del péptido amiloide 1-40 utilizando ELISA de emparedado. La potencia del compuesto se calcula a partir del porcentaje de inhibición de la liberación del péptido amiloide como una función de la concentración del compuesto de prueba.
En cuando menos una de las pruebas anteriormente descritas, los agentes de la invención mostraron actividad en concentraciones debajo de 50 µ?. Las actividades especificas de los agentes de la invención se describen en el Ejemplo 65.
Debido a sus propiedades inhibidoras hacia las proteasas, los agentes de la invención son útiles, por ejemplo, en el tratamiento o la prevención de una variedad de estados psiquiátricos, psicóticos, neurológicos o vasculares deshabilitantes, por ejemplo, de una condición, enfermedad o trastorno del sistema vascular o del sistema nervioso, en donde tiene un papel la generación o la acumulación de beta-amiloide, o, basándose en la inhibición de BACE-2 (enzima disociadora de APP del sitio beta 2) o de catepsina D, las cuales son homologas cercanas de las proteasas de aspartilo tipo pepsina y de la beta-secretase, y en la correlación de la expresión de BACE;-2 o catepsina D con un potencial más tumorigénico o metastásico de las células tumorales, como medicamentos contra el cáncer, por
ejemplo, en la supresión del proceso de metástasis asociado con las células tumorales. Esta condición, enfermedad, o trastorno del sistema vascular o del sistema nervioso es ejemplificado por, e incluye, sin limitación, un trastorno de ansiedad, tal como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia a un animal u otra fobia específica, incluyendo una fobia social, trastorno de ansiedad social, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, un trastorno de estrés, incluyendo trastorno de estrés post-traumático o agudo, o un trastorno de ansiedad generalizada o inducida por sustancias; una neurosis; ataques; epilepsia, en especial ataques parciales, ataques simples, complejos o parciales que evolucionan hasta ataques secundariamente generalizados o hasta ataques generalizados [ataques de ausencia (típica o atípica), mioclónicos, clónicos, tónicos, tónicos-clónicos, o atónicos]; convulsiones; migraña; un trastorno afectivo, incluyendo un trastorno depresivo o bipolar, por ejemplo, un trastorno depresivo mayor de un solo episodio o recurrente, depresión mayor, un trastorno distímico, distimia, trastorno depresivo NOS, trastorno maniaco bipolar I o bipolar II o ciclotímico; un trastorno psicótico, incluyendo esquizofrenia o depresión; neurodegeneracion, por ejemplo, neurodegeneracion que se presenta a partir de isquemia cerebral; un proceso degenerativo agudo, traumático o crónico del sistema nervioso, tal como enfermedad de Parkinson, síndrome de Down, demencia, por ejemplo, demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy o una demencia fronto-temporal, un trastorno cognitivo,
deterioro cognitivo, por ejemplo, deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria, una neuropatía amiloide, una neuropatía periférica, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Gerstmann-Straeussler-Scheinker, enfermedad de Niemann-Pick, por ejemplo, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, inflamación cerebral, una lesión de cerebro, de médula espinal o de nervios, por ejemplo, lesión cerebral traumática (TBI), un trauma de nervios o un trauma de cerebro, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral con amiloidosis, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple o síndrome X frágil; scrapie; angiopatía amiloide cerebral; una encefalopatía, por ejemplo, encefalopatía espongiforme transmisible; embolia; un trastorno de atención, por ejemplo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención; síndrome de Tourette; un trastorno del habla, incluyendo tartamudeo; un trastorno del ritmo circadiano, por ejemplo, en los sujetos que sufren de los efectos de jet lag o trabajo por turnos; dolor; nocicepción; comezón; emesis, incluyendo emesis aguda, demorada o anticipada, tal como emesis inducida por quimioterapia o radiación, mareo por movimiento, o náusea post-operativa o vómito; un trastorno en el comer, incluyendo anorexia nerviosa o bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; un espasmo muscular o espasticidad, por ejemplo, en los pacientes parapléjicos; un trastorno de oído, por ejemplo, tinitus o deterioro del oído relacionado con la edad; incontinencia urinaria; glaucoma; miositis de cuerpos de inclusión; o un trastorno relacionado con sustancias, incluyendo abuso o dependencia de sustancias,
incluyendo un trastorno de abstinencia de sustancias, tal como de alcohol. Los agentes de la invención también pueden ser útiles para mejorar la cognición, por ejemplo, en un sujeto que sufra de una condición demenciante, tal como enfermedad de Alzheimer; como un medicamento previo a la anestesia o a una intervención médica menor, tal como endoscopía, incluyendo endoscopía gástrica; o como ligandos, por ejemplo, radioligandos o ligandos de tomografía por emisión de positrones (PET).
Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado como ingrediente farmacéutico activo, del huésped, del modo de administración, de la naturaleza y severidad de la condición, enfermedad o trastorno, o del efecto deseado. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo de peso corporal del animal. En los mamíferos superiores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2,000, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 200 miligramos de un agente de la invención convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma de liberación sostenida.
Un agente de la invención se puede administrar por cualquier
vía convencional, en particular enteralmente, de preferencia oralmente, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de una solución o suspensión inyectable.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional, la invención se refiere a un agente de la invención para utilizarse como un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en donde tenga un papel la generación o acumulación de beta-amiloide, o para la supresión del proceso de metástasis asociado con las células tumorales.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un agente de la invención como ingrediente farmacéutico activo en un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en donde tenga un papel la generación o acumulación de beta-amiloide, o para la supresión del proceso de metástasis asociado con las células tumorales.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende un agente de la invención como ingrediente farmacéutico activo en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente en asociación con otras sustancias auxiliares, tales como inhibidores de las enzimas del citocromo P450, los agentes que previenen la degradación de los ingredientes farmacéuticos
activos por parte del citocromo P450, los agentes que mejoran o aumentan la farmacocinética de los ingredientes farmacéuticos activos, los agentes que mejoran o aumentan la biodisponibilidad de los ingredientes farmacéuticos activos, y así sucesivamente, por ejemplo, jugo de toronja, quetoconazol, o de preferencia, ritonavir. Esta composición se puede fabricar de una manera convencional, por ejemplo, mediante la mezcla de sus componentes. Las formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 miligramos de un agente de la invención.
Un agente de la invención se puede administrar como el único ingrediente farmacéutico activo o como una combinación con cuando menos otro ingrediente farmacéutico activo efectivo, por ejemplo, en el tratamiento o la prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en donde tenga un papel la generación o acumulación de beta-amiloide, o en la supresión del proceso de metástasis asociado con las células tumorales. Esta combinación farmacéutica puede estar en la, forma de una forma de dosificación unitaria, cuya forma de dosificación unitaria comprende una cantidad previamente determinada de cada uno de los cuando menos dos componentes activos en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, la combinación farmacéutica puede estar en la forma de un paquete que comprenda los cuando menos dos componentes activos por separado, por ejemplo, un paquete o dispositivo
dosificador adaptado para la administración concomitante o por separado de los cuando menos dos componentes activos, en donde estos componentes activos se arreglan por separado. En un aspecto adicional, la invención se refiere a estas combinaciones farmacéuticas.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en donde tenga un papel la generación o acumulación de beta-amiloide, o para la supresión del proceso de metástasis asociado con las células tumorales.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en donde tenga un papel la generación o acumulación de beta-amiloide, o para la supresión del proceso de metástasis asociado con las células tumorales, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, prevención o supresión, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de un agente de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan.
Ejemplos
Abreviaturas
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético
aq. acuoso
nBuLi n-butil-litio
DBU 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno
DIBAL hidruro de di-isobutil-aluminio
DIPEA di-isopropil-etil-amina
DMAP ?,?-4-dimetil-amino-piridina
DME 1 ,2-dimetoxi-etano
DMF ?,?-dimetil-formamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
EDC clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3 etil- carbodi-imida
ETA etanol-amoníaco (concentrado) 95:5
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Et20 dietil-éter
h hora(s)
HOBT hidroxi-benzotriazol
iPrOH isopropanol
MeOH metanol
min minuto(s)
NaHMDS hexametil-disilazano de sodio
NaOAc acetato de sodio
NEt3 trietil-amina
Oxono mono-persulfato de potasio
Pd(PPh)4 tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0)
Pd2(dba)3 tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio
PPh3 trifenil-fosfina
p-TsOH ácido para-toluen-sulfónico
TBM E terbutil-metil-éter
TFA ácido trifluoro-acético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa delgada
Información General de Cromatografía
Método de HPLC A (RtA):
H PLC-dimensiones de columna: 4.6 x 50 milímetros.
H PLC-tipo de columna: Cromolith Speed ROD RP-1 8e, 2 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen , B) ACN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen .
H PLC-gradiente: Del 1 0 al 1 00 por ciento de B en 3
minutos, 100 por ciento de B en 1 minuto; flujo = 4 mililitros/minuto.
Método de HPLC B1 (RtBi ):
H PLC-dimensiones de columna: 4 x 1 25 milímetros.
H PLC-tipo de columna: M N Nucleodur C1 8 Piramid, 5 mieras.
H PLC-eluyente: A) agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen , B) AC N + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por
volumen.
HPLC-gradiente: Del 5 al 100 por ciento de B en 20
minutos; flujo = 1 mililitro/minuto.
Método de HPLC B2 (RtB2):
HPLC-dimensiones de columna: 4 x 125 milímetros.
HPLC-tipo de columna: MN Nucleodur C18 Piramid, 5 mieras. HPLC-eluyente: A) agua, B) ACN
HPLC-gradiente: Del 5 al 100 por ciento de B en 20
minutos; flujo = 1 mililitro/minuto.
Método de HPLC C (Rtc):
HPLC-dimensiones de columna: 2.1 x 50 milímetros.
HPLC-tipo de columna: SunFíre C18, 5 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen, B) ACN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen.
HPLC-gradiente: Del 20 al 95 por ciento de B en 3.5
minutos, 95 por ciento de B en 0.5 minutos; flujo = 0.8 mililitros/minuto.
Método de UPLC D (RtD):
HPLC-dimensiones de columna: 2.1 x 50 milímetros.
HPLC-tipo de columna: Acquity UPLC BEH C18, 1.7 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen, B) ACN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por
volumen.
HPLC-gradiente: Desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 2 minutos, flujo = 0.6 mililitros/minuto.
Método de UPLC E (RtE):
HPLC-dimensiones de columna: 2.1 x 50 milímetros.
HPLC-tipo de columna: Acquity UPLC BEH C18, 1.7 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen, B) ACN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por; volumen.
HPLC-gradiente: Desde el 2 por ciento de B hasta el 98 por ciento de B en 1.15 minutos, flujo = 1.0 mililitro/minuto.
Método de UPLC F (RtF):
HPLC-dimensiones de columna: 2.1 x 50 milímetros.
HPLC-tipo de columna: Acquity HSS T31.8 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + NH4OAc 3mM, B) ACN + ácido fórmico al 0.05 por ciento.
HPLC-gradiente: Desde el 2 por ciento de B hasta el 98 por ciento de B en 5 minutos, flujo =
1 mililitro/minuto.
Método de HPLC G1 (RtG1):
HPLC-dimensiones de columna: 3.0 x 30 milímetros.
HPLC-tipo de columna: XBridge C 8, 2.5 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + 5 por ciento por volumen de
ACN + ácido fórmico al 0.5 por ciento por volumen.
B) ACN + ácido fórmico al 0.5 por ciento por volumen.
HPLC-gradiente: Del 10 al 95 por ciento de B en 1.7
minutos, 95 por ciento de B durante 0.7 minutos, flujo: = 1.4 mililitros/minuto.
Método de HPLC G2 (RtG2):
HPLC-dimensiones de columna: 3.0 x 30 milímetros.
HPLC-tipo de columna: XBridge Cíe, 2.5 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + 5 por ciento por volumen de
ACN + ácido fórmico al 0.5 por ciento por volumen.
B) ACN + ácido fórmico al 0.5 por ciento por volumen.
HPLC-gradiente: Del 10 al 95 por ciento de B en 1.7
minutos, 95 por ciento de B durante 0.7 minutos, flujo: = 1.2 mililitros/minuto.
Método de HPLC G3 (RtG3):
HPLC-dimensiones de columna: 3.0 x 30 milímetros.
HPLC-tipo de columna: XBridge Ci8, 2.5 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + 5 por ciento por volumen de
ACN + ácido fórmico al 0.5 por ciento
por volumen.
B) ACN + ácido fórmico al 0.5 por ciento por volumen.
HPLC-gradiente: Del 5 al 95 por ciento de B en 3.7
minutos, 95 por ciento de B durante 0.7 minutos, flujo: = 1.2 mililitros/minuto.
LCMS método H1 (RtHi):
HPLC-dimensiones de columna: 3.0 x 30 milímetros.
HPLC-tipo de columna: Zorbax SB-C18, 1.8 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento por volumen, B) ACN + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento por volumen.
HPLC-gradiente: Del 30 al 100 por ciento de B en 3.25 minutos, flujo: = 0.7 mililitros/minuto.
LCMS método H2 (RtH2):
HPLC-dimensiones de columna: 3.0 x 30 milímetros.
HPLC-tipo de columna: Zorbax SB-C8, 1.8 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento por volumen, B) ACN + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento por volumen.
HPLC-gradiente: Del 10 al 95 por ciento de B en 3.25 minutos, flujo: = 0.7 mililitros/minuto.
LCMS método H3 (RtH3):
HPLC-dimensiones de columna: 3.0 x 30 milímetros.
HPLC-tipo de columna: Zorbax SB-C8, 1.8 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento por volumen, B) ACN + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento por volumen.
HPLC-gradiente: Del 40 al 100 por ciento de B en 3.25 minutos, flujo: = 0.7 mililitros/minuto.
LCMS método I (Rt,):
HPLC-dimensiones de columna: 3 x 30 milímetros.
HPLC-tipo de columna: XTERRA-C18, 2.5 mieras.
HPLC-eluyente: A) agua + ácido fórmico al 0.2 por
ciento, B) ACN + ácido fórmico al 0.2 por ciento.
HPLC-gradiente: Del 10 por ciento al 95 por ciento de
ACN en 1.5 minutos, 0.6
mililitros/minuto.
Ejemplo 1: Diclorhidrato de (3S*,4S*,5R*)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol a) Alil-éster del ácido 4-terbutoxi-carbonil-amino-3-oxo-5-tritil-sulfanil-pentanoico
A una solución de di-imidazol-1 -il-metanona (13.9 gramos, 84 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (300 mililitros), se le agregó
por goteo una solución de (R*)-ácido 2-terbutoxi-carbonil-amino-3-tritil-sulfanil-propiónico (32.8 gramos, 70 milimoles), y DMAP (0.26 gramos, 2.1 milimoles) en tetrahidrofurano (200 mililitros) a 25°C durante un período de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de agregar una solución de complejo de mono-2-propenil-éster del ácido propanodioico/magnesio (13.6 gramos, 42 milimoles) disuelto en tetrahidrofurano (200 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 40-45°C, y entonces se evaporó. El residuo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con ácido cítrico frío al 10 por ciento, agua, solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título después de la cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano - EtOAc, de 10:1 a 4:1), y de la cristalización a partir de Et20-hexano, como un sólido cristalino blanco: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.64; HPLC RtA = 2.64 minutos; ESIMS [M-H] =544; H R N (400 MHz, CDCI3): d 7.2-7.5 (m, 15H), 5.84 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 1.42 (s, 9H).
b) Alil-éster del ácido 5-terbutoxi-carbonil-amino-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílico
A una solución del alil-éster del ácido 4-terbutoxi-carbonil-amino-3-oxo-5-tritil-sulfanil-pentanoico (24.0 gramos, 44 milimoles) en AcOH (200 mililitros), se le agregaron piperidina (5.3 gramos, 61.6 milimoles), y paraformaldehído (1.46 gramos, 46 milimoles), y la
mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el sólido residual se disolvió en EtOAc, y se lavó con una solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título después de la cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (tolueno-EtOAc, de 40:1 a 10:1), y de la cristalización a partir de di-isopropil-éter, como un sólido blanco: TLC (tolueno-EtOAc, 10:1) Rf = 0.32; HPLC RtA = 1.91 minutos; ESIMS [M-H] =314; H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.94 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.62 (m, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.22 (t, 1H), 3.04 (dt, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
c) Alil-éster del ácido 5-terbutoxi-carbonil-amino-3-(3-fluoro-4-nitro-bencil)-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílico
A una solución del alil-éster del ácido 5-terbutoxi-carbonil-amino-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílico (2.55 gramos, 8.08 milimoles) en acetona (150 mililitros), se le agregaron K2C03 (3.38 gramos, 24.2 milimoles), y 4-bromo-metil-2-fluoro-1 -nitro-benceno (2.12 gramos, 8.9 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. Después de la dilución con agua, el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se evaporaron. El producto obtenido como un sólido amarillo claro fue adecuado para utilizarse en el siguiente paso: TLC (hexano-EtOAc, 1:3) Rf = 0.26; HPLC RtA = 2.31 minutos; ESIMS [M + NH4]+=486.
d) Terbutil-éster del ácido [(3R*,5S*)-5-(3-fluoro-4-nitro-
bencil)-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbámico
A una solución desgasificada del alil-éster del ácido 5-terbutoxi-carbonil-amino-3-(3-fluoro-4-nitro-bencil)-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílico (3.56 gramos, 7.6 milimoles), y morfolina (1.4 mililitros, 15.2 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros), se le agregó, bajo argón, Pd(PPh3)4 (0.092 gramos, 0.076 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada fría de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. El residuo se volvió a disolver en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se mantuvo a 25°C durante 3 horas después de la adición de una cantidad catalítica de DBU. Se obtuvo el compuesto del título después de la evaporación y de la cristalización a partir de di-isopropil-éter como el único diaestereoisómero: TLC (hexano-EtOAc, 1:2) Rf = 0.38; HPLC RtA = 2.17 minutos; ESIMS [M + NH4]+=402; 1H R N (400 MHz, CDCI3): d 8.0 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.84 (ddd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
e) Terbutil-éster del ácido [(3R*,4R*,5S*)-5-(3-fluoro-4-nitro-benc¡l)-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbám¡co
A una solución de complejo de borohidruro de calcio / bis-tetrahidrofurano (1.14 gramos, 4.6 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mililitros) se le agregó, bajo argón, una solución de terbutil-éster del ácido [(3R*,5S*)-5-(3-fluoro-4-nitro-bencil)-4-oxo-
tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbámico (1.77 gramos, 4.6 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) a -70°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta -40°C, y se agitó durante 1 hora a -40°C. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa fría de KHS04, y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con una solución de NaHC03 y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. La mezcla de diaestereoisómeros se separó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (tolueno-EtOAc, de 6:1 a 3:1), para proporcionar el diaestereoisómero indeseado (3R*,4S*,5S*), y el diaestereoisómero deseado (3R*,4R*,5S*) después de la cristalización a partir de EtOH, como un sólido cristalino blanco: TLC (tolueno-EtOAc 3:1) Rf=0.20; HPLC RtA-1.94 minutos; ESIMS [M + H-isobutilene]+=331 ; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de): d 8.09 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.39 (dd, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
f) Terbutil-éster del ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-fluoro-4-nitro-bencil)-4-hidroxi-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbámico
A una solución del terbutil-éster del ácido [(3R*,4R*,5S*)-5-(3-fluoro-4-nitro-bencil)-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbámico (0.78 gramos, 2.0 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros), se le agregaron agua (15 mililitros), y oxono (2.62 gramos, 4.2 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25°C. El exceso
de oxono se destruyó después de la adición de 2 equivalentes de NaOAc con meta-bisulfito de sodio, y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se evaporaron. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro adecuado para utilizarse en el siguiente paso: TLC (tolueno-EtOAc, 1:1) Rf = 0.18; HPLC RtA = 1 67 minutos; ESIMS [M + NH4]+=436; 1H RMN (600 MHz, D SO-d6): d 8.11 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 5H), 2.82 (s, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.17 (dd, 1H),.1.38 (s, 9H).
g) Clorhidrato de (3R*,4S*,5S*)-3-am¡no-5-(3-fluoro-4-nitro-bencil)-1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
El terbutil-éster del ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-fluoro-4-nitro-bencil)-4-hidroxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbámico (0.82 gramos, 1.94 milimoles) en HCI 4N en dioxano (10 mililitros), se agitó durante 1 hora a 25°C, y durante 0.5 horas a 40°C. La mezcla de reacción se evaporó, y el producto se recristalizó a partir de MeOH-Et20, para proporcionar el compuesto del título como cristales color amarillo claro: TLC (CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf = 0.19; ESIMS [M + Hf = 319; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.07 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.20 (dd, 1H), 2.91 (dt, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.42 (m, 1H).
h) (3R*,4S*,5S*)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-(3-fluoro-4-nitro-bencil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A una solución del clorhidrato de (3R*,4S*,5S*)-3-amino-5-(3-
fluoro-4-nitro-bencil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (0.14 gramos, 0.39 milimoles) en eOH-CH2CI2, 1:1 (3 mililitros), se le agregaron NaOAc (0.065 gramos, 0.78 milimoles), y 3-terbutil-benzaldehído (0.07 gramos, 0.43 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 0.5 horas antes de agregar NaBH3CN (0.039 gramos, 0.59 milimoles), seguido por agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCI acuoso 1N, se agitó durante 15 minutos, se basificó con una solución de K2C03, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. Se obtuvo el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano-CH2CI2-lvleOI-l, de 20:20:1 a 1:20:5) como una espuma color amarillo claro: TLC (EtOAc) Rf = 0.45; HPLC RtA = 1.78 minutos; ESIMS [ + H]+=465; 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 8.02 (t, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 4.18 (s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.24 (ddd, 1H), 3.12 (dt, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2,84, (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
i) (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-7-(3-fluoro-4-nitro- bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2- ona
A una suspensión de (3R*,4S*,5S*)-3-(3-terbutil-bencil-amino)- 5-(3-fluoro-4-nitro-bencil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4- ol (4.4 gramos, 8.7 milimoles) en ACN, se le agregaron, a 25°C, la di-isopropil-etil-amina y el carbonil-di-imidazol. Después de la
adición de una cantidad catalítica de DMAP, la mezcla de reacción transparente se mantuvo a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada, y se acidificó con HCI acuoso 4N. El precipitado se filtró y se lavó con H20 y Et20, y se secó bajo presión reducida durante 6 horas a 50°C para proporcionar el producto del título como cristales color amarillo claro: TLC (tolueno-tetrahidrofurano, 1:1) Rf = 0.66; HPLC RtA = 2.25 minutos; ESIMS [M + NH4] +=508; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.11 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.14 (d, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
j) (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-amino-3-fluoro-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
Una solución de (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-7-(3-fluoro-4-nitro-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (4.0 gramos, 8.1 milimoles) en tetrahidrofurano (150 mililitros) se hidrogenó sobre Pd/C al 10 por ciento (300 miligramos) a 45°C y 1 bar. Después de 16 horas, el catalizador se filtró sobre Celite, y el filtrado se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano, para proporcionar el compuesto del título como cristales color betge: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.29; HPLC RtA = 1.94 minutos; ESIMS [M + NH4] +=478; H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.7 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3-74
(m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.80 (dd, 1H), 2.5-2.8 (m, 3H), 1.31 (s, 9H). k) (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-amino-3-fluoro-5-yodo-bencM)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
A una suspensión de (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-amino-3-fluoro-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (3.0 gramos, 6.5 milimoles) en CH2Cl2-MeOH, 3:1 (180 mililitros), se le agregó CaC03 (1.96 gramos, 19.4 milimoles), y di-cloro-yoduro de bencil-trimetil-amonio (3.47, 947 milimoles) a 25°C bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, se diluyó con CH2CI2, y se lavó con agua helada, una solución fría de tiosulfato de sodio, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano-CH2CI2-EtOAc, de 5:2:2 a 0:2:2), y se cristalizó a partir de EtOAc-TBME-hexano, para proporcionar el compuesto del título como cristales color amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.39; HPLC RtA = 2.31 minutos; ESIMS [M + NH4]+=604; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (dt, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.00 (d, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
I) N,-{4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoró-6-yodo-fenil}-N,N-dimetil-formamidina
A una suspensión de (3aR,7S,7aS)-7-(4-am¡no-3-fluoro-5-y'odo-benc¡l)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexah¡dro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (2.0 gramos, 3.2 milimoles) en tolueno. (20 mililitros), se le agregó dimetil-acetal de N,N-dimetil-formamida (1.18 gramos, 9.6 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó en el horno de microondas durante 0.5 horas a 150°C. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía (CombiFlash, 40 gramos de gel de sílice, hexano-EtOAc, de 10:1 a EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como cristales color beige: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.39; HPLC RtA = 1.92 minutos; ESIMS [M + H]+=641; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.58 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.83 (dt, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.83 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
m) N,-[4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-6- ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina
A una solución de N'-{4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-6-yodo-fenil}-N,N-dimetil-formamidina (0.2 gramos, 0.3 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (4 mililitros), se le agregó, bajo argón, iPrMgCI 2M en tetrahidrofurano (0.31 mililitros) a -40°C. Después de agitar durante 20 minutos a -20°C, la mezcla de reacción se enfrió a -50°C, se agregó Cul (0.03 gramos, 0.15 milimoles) y,
después de agitar a -20°C durante 15 minutos, se agregó el (S)-2-trifluoro-metil-oxirano (0.08 mililitros, 0.9 milimoles), a -40°C, y la mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 2 horas. La reacción se apagó con una solución acuosa fría de NH4CI al 10 por ciento, y los productos se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (CombiFlash, 12 gramos de gel de sílice, hexano-EtOAc, 10:1, hasta EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.24; HPLC RtA = 1.95 minutos; ESIMS [M + H]+ = 628; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.67 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.84 (dt, 1H), 3.77 (t, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 4H), 2.83 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
n) (3aR*,7S*,7aS*)-7-[4-amino-3-fluoro-5-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-bencil]-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexah¡dro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
A una solución de N'-[4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-6-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina (0.11 gramos, 0.17 milimoles) en EtOH anhidro (3 mililitros), se le agregó ZnCI2 (0.12 gramos, 0.86 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y una solución acuosa de K2C03. El
producto se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, de 2:1 a 1:2), para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.39; HPLC RtA = 2.21 minutos; ESIMS [M + H]+=573.
o) (3S*,4S*,5R*)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
A una solución de N'-[4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-6-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina (0.1 gramos, 0.16 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro se le agregó KOSi(CH3)4 (0.11 gramos, 0.8 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 60°C. La mezcla de reacción se le agregó a una solución acuosa fría de K2C03 al 10 por ciento, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de K2C03 al 10 por ciento y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se convirtió hasta la sal de clorhidrato con HCI 1N en Et20, y la sal precipitada se secó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20, 180:20:2:1) Rf = 0.46; HPLC RtA = 1 79 minutos; ESIMS [M + H] +=547; HPLC RtA=1.22 minutos; ESIMS [M + H] += 337;
1H RMN (400 MHz, CDCI3+ 1 por ciento D20): d 7.34 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.38 (dt, 1H), 2.8-3.2 (m, 6H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
Ejemplo 2: Trifluoro-acetato de (3S*,4S*,5R*)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-propil)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol a) N"-[4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-benc¡l)-2>5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-6-((S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-propil)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina
A una solución de N'-[4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-6-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina (0.095 gramos, 0.144 milimoles) en N,N-dimetil-formamida anhidra, se le agregó, bajo argón, NaH (0.008 gramos, 0.34 milimoles, 95 por ciento), y después de 20 minutos de agitación, se agregó yoduro de metilo (0.028 mililitros, 0.44 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25°C. Después de la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03, el compuesto del título se extrajo con EtOAc. El compuesto crudo, un aceite amarillo claro, se utilizó como tal en el siguiente paso: TLC (EtOAc) Rf = 0.47; HPLC RtA = 2.06 minutos; ESIMS [M + H]+ =642.
b) (3aR*,7S*,7aS*)-7-[4-amino-3-fluoro-5-((S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-propil)-bencil]-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -
oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1n) a partir de N'-[4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-6-((S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-propil)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina y ZnCI2, para proporcionar un aceite amarillo: TLC (hexano-EtOAc, 2:1) Rf = 0.22; HPLC RtA= 2.40 minutos; ESIMS [M + H]+ =587.
c) Trifluoro-acetato de (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-propil)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1o) a partir de (3aR*,7S*,7aS*)-7-[4-amino-3-fluoro-5-((S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-propil)-bencil]-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona, para proporcionar un sólido amorfo después de la purificación mediante HPLC de preparación (Sunfire C18 OBD, 5 mieras, 100 x 30, gradiente del 5 al 100 por ciento de ACN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 25 minutos): TLC (CH2CI2- eOH 19:1) Rf = 0.37; HPLC RtA = 1.92 minutos; ESIMS [M + H]+ =561; H RMN (400 MHz, CDCI3+ 1 por ciento D20): d 7.34 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.5-3.3 (m, 9H), 1.34 (s, 9H).
Ejemplo 3: Clorhidrato de (3S*,4S*,5R*)-3-(4-amino-3-etil-
ami no-metil-5-fluoro-bencil)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopi ran-4-ol
a) (3aR* ,7S*,7aS*)-7-(4-am ino-3-fl uoro-5-vinil-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lam bda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
A una solución desgasificada de (3aR*,7S*, 7aS*)-7-(4-amino-3-fluoro-5-yodo-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (Ejemplo 1 k) (0.60 gramos, 1 milimol) en dioxano anhidro (4 mililitros) se le agregaron, bajo argón , Cs2C03 (0.665 gramos, 2.0 milimoles), complejo de 2 ,4,6-trivin il-ciclo-triboroxano / piridina (0.365 gramos, 1 .5 milimoles), y tetrafluoroborato de tri-terbutil-fosfonio (0.044 gramos, 0.15 milimoles) en dioxano, y se agregó, bajo argón , el Pd2(dba)3 (0.028 gramos, 0.03 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título después de la cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, de 3: 1 a 2 : 1 ) , y de la cristalización a partir de CH2CI2-hexano , como cristales blancos: HPLC RtA = 2.22 minutos; ESIMS [M + N H4]+ = 504.
b) 2-amino-5-[(3aR*,7S* ,7aS*)-3-(3-terbutil-benc¡l)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lam bda*6*-tia-3-aza-i nden-7-¡l-met¡l]-3-fluoro- benzaldehído
Una solución de (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-amino-3-fluoro-5-vinil-
bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.215 gramos, 0.44 milimoles) en CH2CI2-MeOH 4:1 (10 mililitros) se ozonizó a -78°C hasta que desapareció el educto. Después de la adición de PPh3 (0.139 gramos, 0.53 milimoles), la mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C, y los solventes se removieron bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título después de la cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, 2:1) como un sólido blanco: ESIMS [M-H] " = 487.
c) (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-amino-3-etil-amino-metil-5-fluoro-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-¡nden-2-ona
A una solución de 2-amino-5-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-3-fluoro-benzaldehído (0.12 gramos, 0.245 milimoles) en CH2Cl2-MeOH, 2:1 (3 mililitros), se le agregó una solución 2M de etil-amina en metanol (0.18 mililitros, 0.397 milimoles). Después de agitar durante 3 horas a 25°C, el pH se ajustó a 4 con AcOH, y la ¡mina se redujo con NaBH3CN (0.027 gramos, 85 por ciento, 0.367 milimoles). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de K2C03, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre gS04, se filtraron, y se evaporaron. Se obtuvo el compuesto del título después de la cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (desde CH2CI2 hasta CH2CI2- eOH,
20:1) como un sólido color beige: TLC (CH2CI2-MeOH, 19:1) Rf = 0.39.; ESIMS [M + H]+ = 517.
d) Clorhidrato de (3S*,4S*,5R*)-3-(4-amino-3-etil-amino-met¡l-5-fluoro-bencil)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1o) a partir de (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-amino-3-etil-amino-metil-5-fluoro-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color beige: HPLC RtA = .49 minutos; ESIMS [M+H]+ = 492.
Ejemplo 4: Di-trifluoro-acetato de 1-{2-amino-5- [(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbut¡l-bencil-amino)-4-hidroxi-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-M-metil]-3-fluoro-fenil}-pirrolidin-2-ona
a) (3aR*,7S*,7aS*)-7-[4-amino-3-fluoro-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-bencil]-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-fluoro-5-yodo-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.10 gramos, 0.17 milimoles), 2-pirrolidipona (0.02 mililitros, 0.26 milimoles), y N,N'-dimetil-etilen-diamina (0.002 miligramos, 0.017 milimoles) en dioxano (10 mililitros), se le agregaron Cul (0.002 gramos, 0.009 milimoles), y K3P04 (0.077 gramos, 0.36 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 115°C
durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, y se concentró. El producto crudo se purificó en el Flashmaster (10 gramos de gel de sílice, ciclohexano-EtOAc, de 100:0 a 0:100), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, el cual se utilizó directamente como tal en el siguiente paso: HPLC Rtc = 4.728 minutos; ESIMS [M + H]+ = 544.
b) Di-trifluoro-acetato de 1-{2-amino-5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro- lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-3-fluoro-fenil}-pirrolidin-2-ona
A una solución de (3aR*,7S*,7aS*)-7-[4-amino-3-fluoro-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencil]-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.087 gramos, 0.16 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregó KOSi(CH3)4 (0.126 gramos, 0.88 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas a 80°C, entonces se apagó con HCI 1N en Et20, y se evaporó. El residuo se basificó con una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. Las capas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04> se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (Sunfire C18 OBD, 5 mieras, 100 x 30, gradiente del 5 al 100 por ciento de ACN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 25 minutos), para proporcionar un sólido blanco: HPLC Rtc = 3.329 minutos; ESIMS [M + H]+ = 518; RMN (400 MHz, CDCI3+ 0.5 por ciento D20): d 7.44 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.51, (m, 1H), 3.18 (m,
2H), 2.89 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.23 (m, 3H), 1.30 (s, 9H).
Ejemplo 5: 1 -{2-amino-5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-3-fluoro-fenil}-azetidin-2-ona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 4, a partir de (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-amino-3-fluoro-5-yodo-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexa-hidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (Ejemplo 1 k) , y azetidin-2-ona: HPLC Rtc=2.99 minutos; ESIMS [M + H]+ = 504; 1H RMN (400 MHz, CDCI3+ 0.5 por ciento D20): d 7.65 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (m, 3H), 6.30 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.35, (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
Ejemplo 6: N-{4-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda^e iopiran-S-il-metill^-fluoro-fenil^-dimetil-amino-acetamida
a) N-{4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-fenil}-2-dimetil-amino-acetamida
Una mezcla de (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-amino-3-fluoro-bencil)-3- (3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 oxa-5lambda*6*-tia-3-aza- inden-2-ona (Ejemplo 1j), 1.06 gramos, 2.3 milimoles), N-metil- morfolina (0.507 mililitros, 4,6 milimoles), N,N-dimetil-glicina (0.356 gramos, 3.45 milimoles), y anhídrido de ácido propil-fosfórico (al 50
por ciento en N,N-dimetil-formamida, 2.68 mililitros, 4.6 milimoles), se agitó en ?,?-dimetil-formamida (9.2 mililitros) a 25°C durante 19 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con una solución saturada de NaHC03, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó, para dejar el compuesto del título como un polvo amorfo incoloro: TLC (tolueno-ETA, 85:15) Rf = 0.36; HPLC RtA = 1.84 minutos; ESIMS [M + H]+ = 546; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 9.46 (s,1H), 7.85 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.08 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.25 (s, 9H).
b) N-{4-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiop¡ran-3-il-metil]-2-f luoro-fenil}-2-dimetil-amino-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1o, a partir de N-{4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-fenil}-2-dimetil-amino-acetamida, para proporcionar un sólido amorfo: TLC (tolueno-ETA, 85:15) Rf = 0.34; HPLC RtA = 1 47 minutos; ESIMS [M + H]+ = 520; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 9.46 (s,1H), 7.86 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.08 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.41 (br, 1H),
2.27 (s, 6H), 2.04 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
Ejemplo 7: (3R*,4S*,5S*)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[4-(2-dimetil-amino-etil-amino)-3-fluoro-bencil]-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-7-[4-(2-dimetil-amino-etil-amino)-3-fluoro-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
A una solución de N-{4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-fenil}-2-dimetil-amino-acetamida (Ejemplo 6a), 0.055 gramos, 0.1 milimoles) en tetrahidrofuranó (1.1 mililitros), se le agregó complejo de borano / tetrahidrofuranó (1M en tetrahidrofuranó, 1 mililitro, 1 milimol) a 25°C. La mezcla se agitó durante 17 horas a 25°C y, después 3 horas, a reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y se diluyó con EtOAc; se le agregó cuidadosamente H2S04 acuoso helado, y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó, para dejar un polvo amorfo, el cual se disolvió en metanol (3 mililitros) y HCI acuoso 2N (2.5 mililitros), y la solución se mantuvo a 80°C durante 17 horas. La solución incolora se basificó con NaOH acuoso, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron, para dar el compuesto del título como una espuma ligeramente castaña: TLC (tolueno-ETA, 85:15) Rf = 0.30; HPLC RtA = 1.91 minutos; ESIMS [M + H]+ = 532; H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.39 (s,1H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (t, 1H),
7.13 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.67 m, 2H), 3.44 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.46(m, 2H), 1.25 (s, 9H).
b) (3R*,4S*,5S*)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[4-(2-dimeti1-amino-etil-amino)-3fluoro-bencil]-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1o), a partir de (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-terbutil-bencil)-7-[4-(2-dimetil-amino-etil-amino)-3-fluoro-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona para proporcionar un aceite pegajoso: TLC (tolueno-ETA, 85:15) Rf = 0.20; HPLC RtA = 1.51 minutos; ESIMS [M+H]+ =506; 1H -RMN (600 MHz, DMSC-d6): d 7.35 (s,1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 2.95 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
Ejemplo 8: Diclorhidrato de N-{4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutií-bencil-amino)-4-hidroxi- ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-etil-6-fluoro-fenil}-2-etil-amino-acetamida
a) Bencil-éster del ácido (2-fluoro-4-hidroxi-metil-fenil)-carbámico
A una mezcla de alcohol 4-amino-3-fluoro-bencílico (20.7 gramos, 147 milimoles), y piridina (35.5 mililitros, 79 milimoles) en tetrahidrofurano (320 mililitros), y NaOH 2N (80 mililitros), se le
agregó cloroformato de bencilo (24.8 mililitros, 170.6 milimoles) a 0°C durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0°C, y durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con NaHS04 al 5 por ciento, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El compuesto del título se cristalizó a partir de EtOAc y ciclohexano: TLC (ciclohexano-EtOAc, 3:1) Rf = 0.45; HPLC RtE = 1.02 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 293; ESIMS [M-H]' =274; 1H RMN (360 MHz, CDCI3): d 8.00 (t, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.82 (s amplia, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.55 (d, 2H). b) Bencil-éster del ácido (4-bromo-metil-2-fluoro-fenil)-carbámico
Se agregó tribromuro de fósforo (20.9 mililitros, 218 milimoles), a dietil-éter (700 mililitros) a 0°C. A la solución de PBr3, se le agregó por goteo el bencil-éster del ácido (2-fluoro-4-hidroxi-metil-fenil)-carbámico (36.5 gramos, 133 milimoles) en Et20 (400 mililitros) a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, y se apagó cuidadosamente a 0°C con metanol (100 mililitros). La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 ) se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla: TLC (ciclohexano- EtOAc, 1:1) Rf = 0.88; HPLC Rt, = 1.16 minutos; 1H RMN (360 MHz,
CDCI3): d 8.13 (t, 1H), 7.48-.37 (m, 5H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.78 (s amplia, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
c) (R*)-alil-éster del ácido 3-(4-benc¡loxi-carbonil-am¡no-3-fluoro-bencil)-5-terbutoxi-carbonil-amino-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1c, a partir del bencil-éster del ácido (4-bromo-metil-2-fluoro-fenil)-carbámico (37 gramos, 109 milimoles), y el alil-éster del ácido 5-terbutoxi-carbonil-amino-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílico (33 gramos, 105 milimoles, Ejemplo 1b), para proporcionar una mezcla diaestereomérica de un sólido amarillo: TLC (ciclohexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.77; ESIMS [M + NH4]+ = 590; LCMS [M + NH4]+= 590, Rt, = 1.60 minutos.
d) Terbutil-éster del ácido [(3R*,5S*)-5-(4-benciíoxi-carbonil-amino-3-fluoro-bencil)-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1d), a partir del (R*)-alil-éster del ácido 3-(4-benciloxi-carbonil-amino-3-fluoro-bencil)-5-terbutoxi-carbonil-amino-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílico (64.6 gramos, 113 milimoles), para proporcionar el diaestereómero racémico 1,3-cis después de la isomerización, como cristales blancos: HPLC RtB = 17.92 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 506; 1H RMN (360 MHz, CDCI3): d 8.05 (t, 1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 6.98-6.87 (m, 3H), 5.78 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 1.50 (s, 9H).
e) Terbutil-éster del ácido [(3R*,4S*, 5S*)-5-(4-benciloxi-carbonil-amino-3-fluoro-bencil)-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 24f), a partir del terbutil-éster del ácido [(3R*,5S*)-5-(4-benciloxi-carbonil-amino-3-fluoro-bencil)-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbámico (8.77 gramos, 17.9 milimoles), para proporcionar el diaestereómero racémico 1,3-cis después de la cristalización a partir de tetrahidrofurano y di-isopropil-éter, como cristales blancos: HPLC Rt, = 1.38 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 508; H RMN (360 MHz, CDCI3): d 7.91 (t, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.78 (s, amplia, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (s, amplia, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 3H), 2.20 (t, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
f) Terbutil-éster del ácido (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-bencilox¡-carbonil-amino-3-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-tetrahidro-1 -oxa-5-tia-3-aza-inden-3-carboxílico
A una suspensión del terbutil-éster del ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-benciloxi-carbonil-amino-3-fluoro-bencil)-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbámico (50.5 gramos, 102.9 milimoles), y acetona/ dimetil-cetal (263 mililitros, 2.06 moles) en CH2CI2 (500 mililitros), se le agregó p-TsOH (200 miligramos, 1 milimol) a 0-5°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 25°C. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de NaHC03 y agua, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó a sequedad. El compuesto del título
obtenido como un aceite amarillo se utilizó como tal en el siguiente paso: TLC (tolueno-EtOAc, 3:1) Rf = 0.40; HPLC RtA = 2.80 minutos; ESIMS [M-H]" = 529; H RMN (400 Hz, CDCI3): d 7.99 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.92 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.38 (dt, 1H), 2.34 (t, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
g) Terbutil-éster del ácido (3aR,5S,7S,7aS)-7-(4-benciloxi-carbonil-amino-3-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-oxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*4*-tia-3-aza-inden-3-carboxílico
A una solución del terbutil-éster del ácido (3aR*,7S*,7aS*)-7- (4-benciloxi-carbonil-amino-3-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-tetrahidro-1 -oxa-5-tia-3-aza-inden-3-carboxílico (54.1 gramos, 102 milimoles) en tetrahidrofurano (500 mililitros), se le agregaron AcOH (200 mililitros), y H202 (27.8 gramos, al 50 por ciento en H20, 408 milimoles) a 0-5°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 25°C. La mezcla de reacción se agregó lentamente a una solución acuosa fría de Na2S203 al 25 por ciento, se agitó durante 3 horas a 0-5°C, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, una solución saturada de K2C03 y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó. El producto crudo se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice desactivado con amoníaco, y se obtuvo el compuesto del título como una mezcla de 3:2 de los diaestereoisómeros (3aR*,5R*,7S*,7aS*) y (3aR*,5S*,7S*,7aS*) después de la cristalización a partir de Et20- hexano: TLC (EtOAc-MeOH, 19:1) Rf = 0.51; HPLC RtA = 2.34
minutos y 2.38 minutos; ESIMS [M + H]+ = 547. La separación de ia mezcla racémica 3:2 sobre Chiralpak IC (hepteno-EtOH, 85:15), y sobre Chiralpak AD-I (hexano-EtOH-CHCI3l 80:10:10), proporcionó los diaestereoisómeros del terbutil-éster del ácido (3aR,5R,7S,7aS)-7-(4-benciloxi-carbonil-amino-3-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-oxo-hexa-hidro-1-oxa-5lambda*4*-tia-3-aza-inden-3-carboxílico (pico 1 sobre Chiralpak IC) en un exceso enantiomérico de >98 por ciento: [q]D -21.5° (c 1, CHCI3); 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 9.43 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.40 (t, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 3H), 2.37 (t, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) y del terbutil-éster del ácido (3aR,5S,7S,7aS)-7-(4-benciloxi-carbonil-amino-3-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-oxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*4*-tia-3-aza-inden-3-carboxílico (pico 2 sobre Chiralpak IC): 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 9.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.35 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.9-4.2 (m, 1H), 3.65 (t, 1H), 2.5 - 3.5 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), seguido por los diaestereoisómeros (3aS,5R,7R,7aR) y (3aS,5S,7R,7aR) (pico 3 y pico 4).
h) Bencil-éster del ácido [4-((1 S,3S,4S,5R)-5-am¡no-4-hidroxi-1 -oxo-hexahidro-1 lambda*4*-tiopiran-3-il-metil)-2-fluoro-fenil]-carbámico
A una solución del terbutil-éster del ácido (3aR,5S,7S,7aS)-7-(4-benciloxi-carbonil-amino-3-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-oxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*4*-tia-3-aza-inden-3-carboxílico (11.0
gramos, 20.1 milimoles) en CH2CI2 (80 mililitros) se le agregó lentamente bajo enfriamiento, ácido trifluoro-acético (15.5 mililitros, 201 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 25°C. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo secado se trituró con di-isopropil-éter. Se obtuvo el compuesto del título después de la filtración y el secado, como un sólido amarillo claro: UPLC RtD = 1.077 minutos; RtE = 0.990 minutos; ESIMS [? + ? =407; H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.76 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.64 (dt, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.82 (t, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.01 (m, 1H).
i) Bencil-éster del ácido {4-[(1S,3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1-oxo-hexahidro-1 lambda*4*-tiopiran-3-il-metil]-2-fluoro-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1h, a partir del bencil-éster del ácido [4-((1 S,3S,4S,5R)-5-amino-4-hidroxi-1 -oxo-hexahidro-1 lambda *4*-tiopiran-3-il-metil)-2-fluoro-fenil]-carbámico, para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro: TLC (EtOAc-MeOH, 9:1) Rf = 0.32; UPLC RtD = 1.457 minutos; ESIMS [M + H]+ = 553; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 9.41 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.97 (d, 1H), 2.3-2.6 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
j) Bencil-éster del ácido {4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)- 2,5-dioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*4*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-
2-fluoro-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1i, a partir del bencil-éster del ácido {4-[(1S,3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1-oxo-hexahidro-1 lambda*4*-tiopiran-3-il-metil]-2-fluoro-fenil}-carbámico, para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro: TLC (EtOAc- eOH, 9:1) Rf = 0.63; UPLC RtD = 1.849 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 596; H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 9.44 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.38 (m, 7H), 7.27 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
k) Bencil-éster del ácido {4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1f, a partir del bencil-éster del ácido {4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5-dioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*4*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-fenil}-carbámico, para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro: UPLC RtD = 1.974 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 612; H RMN (600 MHz, DMSO-de): d 9.45 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.46 (t, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.02 (dt, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.53
(m, 1H), 1.26 (s, 9H).
I) (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-fluoro-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
Una solución del bencil-éster del ácido {4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-fenil}-carbámico (9.6 gramos, 15.8 milimoles) en THF-MeOH, 1:2 (150 mililitros), se hidrogenó sobre Pd/C al 10 por ciento (0.7 gramos) durante 4 horas a 45°C y 1 bar. El catalizador se filtró sobre Celite, y el filtrado se evaporó, para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro: TLC (tolueno-EtOAc, 3:1) Rf = 0.26; UPLC RtD = 1.596 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 478; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.46 (t, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
m) (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-fluoro-5-yodo-bencM)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
A una suspensión de (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-fluoro-bencil)- 3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (3.0 gramos, 6.4 milimoles) en CH2CI2- eOH, 3:1 (200 mililitros), se le agregaron CaC03 (1.96 gramos, 19. 2 milimoles), y di-cloro-yoduro de bencil-trimetil-amonio (3.47 gramos, 9.6 milimoles) a 25°C, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con H20, una solución acuosa fría de Na2S203 al 5 por ciento y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano-CH2CI2-EtOAc, de 5:2:2 a 0:2:2), y de la cristalización a partir de EtOAc-hexano, como un sólido amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.39; HPLC RtA = 2.31 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 604; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.36 (d, 1H), 7.29 (m, 2H). 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (dt, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.99 (d, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
n) (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-fluoro-5-vinil-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-fluoro-5-yodo-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.65 gramos, 1.1 milimoles), NEt3 (0.54 mililitros, 3.9 milimoles), y vinil-trifluoro-borato de potasio (0.39 gramos, 2.7 milimoles) en propanol normal (20 mililitros), se le agregó, después de de la desgasificación con argón, (1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno)-dicloro-paladio (0.063 gramos, 0.078 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3.5 horas. Después de la dilución con una solución saturada de NaHC03, el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. Se obtuvo el compuesto del título después de la purificación cromatográfica (Combi Flash, 40 gramos, hexano-EtOAc, de 5:95 a 0:100) como un sólido amarillo: TLC (toluéno-EtOAc, 3:1) Rf = 0.38; UPLC RtD = 1.756 minutos; ESI S [M+NH4]+ =504; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.38 (d, 1H), 7.30 (m, 2H). 7.09 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.05 (m, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
o) (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-etil-5-fluoro-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 81), a partir de (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-fluoro-5-vinil-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexa-hidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro: TLC (tolueno-EtOAc, 3:1) Rf = 0.38; UPLC RtD = 1.723 minutos; ESIMS [M + NH4]+ =506; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.46 (t, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.46 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.09 (t, 3H).
p) N-{4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-etil-6-
fluoro-fenil}-2-cloro-acetamida
A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-etil-5-fluoro-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.245 gramos, 0.5 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.52 mililitros, 3 milimoles) en CH2CI2, se le agregó lentamente una solución de cloruro de 2-cloro-acetilo (0.226 gramos, 2.0 milimoles) disuelto en CH2CI2 (2 mililitros) a 0-5°C. Después de agitar durante 1 hora a 0-5°C, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada fría de NaHC03, y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. El producto crudo se disolvió en eOH, se agitó durante 0.5 horas a 25°C, y se evaporó nuevamente. Se obtuvo el compuesto del título después de la purificación cromatográfica (Combi Flash, 12 gramos de gel de sílice, hexano-EtOAc) como un sólido amarillo claro: TLC (tolueno-EtOAc, 1:1) Rf = 0.44; UPLC RtD = 1.799 minutos; ESI S [M + NH4]+ = 582; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 9.70 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 1H),
7.27 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.42 (d. 1H),
4.28 (s, 2H), 4.21 (d, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.48 (t, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.08 (t, 3H). q) N-{4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-t¡a-3-aza-inden-7-il-metil]-2-etil-6-fluoro-fenil}-2-etil-amino-acetamida
A una solución de N-{4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)- 2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-
etil-6-fluoro-fenil}-2-cloro-acetamida (0.087 gramos, 0.15 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó una solución 4M de etil-amina en ?,?-dimetil-formarnida (0.1 mililitros, 0.4 milimoles), y la mezcla de reacción se mantuvo durante 2 días a 25°C. Después de la evaporación, el producto se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar una espuma amarilla: TLC (EtOAc- eOH 9:1) Rf = 0.25; UPLC RtD = 1.443 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 574.
r) N-{4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-benc"il-amino)-4-hidroxi-1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-etil-6-fluoro-fenil}-2-etil-amino-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1o, a partir de N-{4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-etil-6-fluoro-fenil}-2-etil-amino-acetamida, para proporcionar, después de la HPLC de preparación (Sunfire C18 OBD, 5 mieras, 100 x 30, gradiente del 5 al 50 por ciento de ACN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 25 minutos), el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro: UPLC RtD = 1.084 minutos; ESIMS [M + H]+ = 548; H RMN (600 MHz, DMSO-de+ TFA): d 9.96 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.0 (s. 1H), 8.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.84 (d, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.1-3.3 (m (3H), 3.0 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.50 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.26
(s, 9H), 1.19 (t, 3H), 1.10 (t, 3H).
Ejemplo 9; Diclorhidrato de N-{4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-etil-6-fluoro-fenil}-2-dimetil-amino-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para los Ejemplos 8q) y 8r), a partir de N-{4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-etil-6-fluoro-fenil}-2-cloro-acetamida, para proporcionar, después de la HPLC de preparación purificación (Sunfire C18 OBD, 5 mieras, 100 x 30, gradiente del '5 al 50 por ciento de ACN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 25 minutos), el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro: TLC (EtOAc-MeOH, 9:1) Rf = 0.36; UPLC RtD = 1 136 minutos; ESIMS [ + H]+ = 548; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 10.22 (s, 1H, 10.07 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.11 (s. 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H). 7.37 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.24 (m, 4H), 3.89 (d, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.18 (m (2H), 2.85 (s, 6H), 2.76 (dd, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.09 (t, 3H).
Ejemplo 10: Clorhidrato de N-{4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-etil-6-fluoro-fenil}-2-metoxi-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para los Ejemplos 8q y 8r, a partir de cloruro de N-{4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-
5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-etil-6-fluoro-fenil}-2-cloro-acetamida y metoxi-acetilo, para proporcionar, después de la purificación mediante HPLC de preparación (Sunfire C18 OBD, 5 mieras, 100 x 30, gradiente del 5 al 100 por ciento de ACN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 25 minutos), el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro: TLC (EtOAc-MeOH, 9:1) Rf = 0.56; UPLC RtD = 1.298 minutos; ESI S [M + H]+ = 535; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 9.99 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.08 (s. 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.23 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.08 (t, 3H).
Ejemplo 11: Diclorhidrato de N-{4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1,1-dioxo-hexa-hidro- lambda*6*-tiopiran-3-¡l-metil]-2-cloro-6-fluoro-fenil}-2-dimetil-amino-acetamida
a) (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-cloro-5-fluoro-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
Una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-fluoro-bencil)-3-(3-terbu til-be ncil)-5,5-dioxo-hexah id ro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (4.0 gramos, 8.69 milimoles, ejemplo 81), y N-cloro-succinimida (1.276 gramos, 9.55 milimoles) en ACN (130 mililitros) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía (Combi
Flash, 120 gramos de gel de sílice, hexano-EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. TLC (tolueno-EtOAc, 3:1) Rf = 0.42; UPLC RtD = 1.887 minutos; [ + NH4]+ = 512, 514; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.46 (t, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
b) N-{4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-benc¡l)-2,5,5-trioxo- í octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-etil-6-fluoro-fenil}-2-cloro-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe en el Ejemplo 8p), a partir de (3aR,7S,7aS)-7-(4-amino-3-cloro-5-fluoro-bencil)-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexa-hidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona: TLC (tolueno-EtOAc, 1:1) Rf = 0.41; UPLC RtD = 1.729 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 588, 590; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 10.06 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.33 (s, 2?), 4.22 (d, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.48 (t, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.95 (d, 1 H ) , 2.60 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
c) N-{4-[(3aR S JaS) -(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6 ia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-cloro-6-fluoro-fenil}-2-dimetil-amino-acetam¡da
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe en el Ejemplo 8q), a partir de N-{4-[(3aR,7S,7aS)-
3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-etil-6-fluoro-fenil}-2-cloro-acetamida: TLC (EtOAc-MeOH , 9:1) Rf = 0.57; UPLC RtD = 1.487 minutos; ESIMS [M + H]+ = 580, 582.
d) Diclorhidrato de N-{4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-cloro-6-fluoro-fenil}-2-dimetil-amino-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe en el Ejemplo 8r), a partir de N-{4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-cloro-6-fluoro-fenil}-2-dimetil-amino-acetamida, para proporcionar, después de la purificación mediante HPLC de preparación (Sunfire C18 OBD, 5 mieras, 100 x 30, gradiente del 5 al 40 por ciento de ACN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 25 minutos), el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro: TLC (EtOAc-MeOH, 9:1) Rf = 0.38; UPLC RtD = 1.019 minutos; ESIMS [M+H]+ = 554, 556, 1H RMN (600 MHz, DMSO-de): d 10.57 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.11 (s. 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.89 (d, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.58 (dd, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
Ejemplos 12 a 16: Los compuestos enlistados en la Tabla 1 se prepararon mediante un procedimiento análogo al empleado en el Ejemplo 8.
Tabla 1
Ejemplo 17: Clorhidrato de (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-cloro-4-(2-ciclopropil-amino-etil-am¡no)-5-fluoro-benc¡l]-1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
A una solución de N-{4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-cloro-6-fluoro-fenil}-2-ciclopropil-amino-acetamida (Ejemplo 14) (0.17 gramos, 0.3 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregó complejo de borano / sulfuro de metilo (0.6 mililitros, 6 milimoles) a 25°C. La mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas. La reacción se apagó cuidadosamente con MeOH, se agregó a HCI 2N, y se agitó durante 16 horas a 25°C. Después de la basificación con K2C03, la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron. El producto se purificó mediante HPLC de preparación (Sunfire C18 OBD, 5 mieras, 100 x 30, gradiente del 5 al 40 por ciento de ACN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 25 minutos), y se convirtió en la sal de clorhidrato, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro: TLC (EtOAc-MeOH, 9:1) Rf = 0.40; UPLC RtD = 1.093 minutos; ESIMS [M + H]+ = 552, 554; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 10.57 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.08 (s. 2H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.89 (d, 1H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.02 (d, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 0.85 (m, 1H), 0.74 (m, 1H).
Ejemplo 18: 2-amino-N-butil-5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil- benci l-am i no)-4-hid roxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran- 3-il-metil]-benzamida
a) Ácido 5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-
1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-nitro-benzoico
Una mezcla del metil-éster del ácido 5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidrox¡-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-nitro-benzoico (434 miligramos, 0.86 milimoles; preparado a partir de 5-(bromo-metil)-2-nitro-benzoato de metilo, utilizando un procedimiento análogo al empleado en el Ejemplo 1), y NaOH (al 30 por ciento en H20, 1 mililitro, 7.4 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mililitros), se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se apagó con HCI acuoso 2N a un pH de 2. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el producto como una goma amarilla: ESI S [M + H]+ = 491, LCMS Rt, = 0.97 minutos.
b) 2-nitro-N-butil-5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopi ra ?-3-il-metil]-benzamida
Se agregó butil-amina (0.0305 mililitros, 0.306 milimoles) a una mezcla del ácido 5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-nitro-benzoico (0.05 gramos, 0.101 milimoles), HOBt (0.0165 gramos, 0.122 milimoles), y EDC (sal de HCI, 0.024 gramos, 0.122 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.5 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con una
solución saturada de NaHC03, y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el producto como una goma amarilla. Se obtuvo el compuesto del título después de la cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (EtOAc-MeOH, 10:1) como una goma incolora: ESIMS [M + H]+ = 546, LCMS Rti = 1.09 minutos; H RMN (360 MHz, CDCI3): d 7.91 (d,1H), 7.3-7.2 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.10 (s amplia, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.40-3.28 (m, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.1-2.9 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (m, 1H), 0.9 (t, 3H).
c) 2-amino-N-butil-5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-benzamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1i, a partir de la 2-nitro-N-butil-5-[(3S*.4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-benzamida: HPLC RtB2 = 14.68 minutos; ESIMS [M + H]+ = 516; 1H RMN (360 MHz, CDCI3): d 7.3 - 7.2 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.95 (t, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.00 (s, 1H, OH), 3.84 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 3H), 3.10 - 2.82 (m, 4H), 2.65 -2.54 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.55 - 1.30 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (m, 1H), 0.9 (t, 3H).
Ejemplos 1 9 a 23: Los compuestos enlistados en la Tabla 2 se prepararon mediante u n procedimiento análogo al empleado en el Ejemplo 18.
Tabla 2
Ejemplo 24: Diclorhidrato de (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fl uoro-5-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-5-(3-terbuti l-bencil-am ino)-1 , 1 -dioxo-
hexahidro-1 lam bda*6*-tiopiran-4-ol
a) Metil-éster del ácido 3,5-dif l uoro-4-nitro-benzoico
Se agregó cloru ro de tionilo (1 .0 moles, 1 34 mililitros) a metanol (400 mililitros) de -1 0°C a -20°C durante un período de 0.5 horas. A esta solución se le agregó 3,5-difluoro-4-nitro-benzonitrilo (33.5 gramos, 1 80 milimoles) , y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 25°C , y se agitó durante la noche a 25°C . Después se incrementó la temperatura lentamente hasta 50°C durante 2 horas, y el gas que se desprendió se atrapó en una lavadora de gases. Finalmente, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y se concentró. El producto crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución acuosa fría de NaHC03 y salmuera, se secó sobre MsS0 , se filtró, y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de EtOAc-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja : TLC (hexano-EtOAc, 3: 1 ) Rf = 0.38; HPLC RtA = 1 .74 minutos; 1 H RMN (400 Hz, CDCI3) : d 7.76 (d , 2H) , 3.98 (s, 3H).
b) (3,5-difl uoro-4-nitro-fenil)-metanol
A una solución del metil-éster del ácido 3,5-difluoro-4-nitro-benzoico (1 0.95 gramos, 50 milimoles) en tetrahidrofura no (250 mililitros), se le agregó, a 0-5°C bajo argón, una solución de DIBAL 1 M en Hexano ( 1 65 mililitros, 165 milimoles) dentro de 1 .5 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas a 0-5°C antes de agregar u na solución de 200 mililitros de tartrato de potasio acuoso frío 1 M bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla de
reacción durante 0.5 horas a 25°C, la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo: TLC (hexano-EtOAc, 1.1) Rf = 0.35; HPLC RtA = 1.31 minutos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.12 (d, 2H), 4.77 (s, 2H).
c) 5-bromo-metil-1 ,3-difluoro-2-nitro-benceno
A una solución de PBr3 (7.04 mililitros, 73 milimoles) en Et20 (200 mililitros), se le agregó, bajo argón a 0°C, una solución de (3,5-difluoro-4-nitro-fenil)-metanol (9.3 gramos, 48.7 milimoles) en Et20 (200 mililitros). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 25°C, y se agitó durante 24 horas a 25°C. Después de la adición de metanol (5 mililitros) a 0°C, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa fría de NaHC03, y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secaron sobre gS04, se filtraron, y se concentraron, para proporcionar el compuesto del título después de la filtración a través de un tapón de gel de sílice con hexano-EtOAc, 3:1, como un sólido amarillo: TLC (hexano-EtOAc, 3:1) Rf = 0.40; HPLC RtA=2.01 minutos; H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.14 (d, 2H), 4.40 (s, 2H).
d) Alil-éster del ácido 5-terbutoxi-carbonil-amino-3-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílico
A una solución de 5-bromo-metil-1 ,3-difluoro-2-nitro-benceno (11.88 gramos, 46 milimoles) en acetona (400 mililitros), se le agregó
el alil-éster del ácido 5-terbutoxi-carbon il-am ino-4-oxo-tetrahid ro-tiopiran-3-ca rboxílico ( 14.02 gramos , 44 milim oles, ejem plo 1 b), y 2C03 pulverizado (1 8.4 gramos, 132 milimoles). La mezcla de reacción se agitó du rante 2.5 horas a 25-30°C , se filtró, y se evaporó. El aceite residual se absorbió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre gSC , se decoloró con carbón , se filtró, y se evaporó, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color naranja adecuado para utilizarse' en el siguiente paso: TLC (hexano-EtOAc, 3: 1 ) Rf = 0.25; H PLC RtA = 2.36 minutos; ESI MS [M + N H4]+= 504.
e) Terbuti l-éster del ácido [(3R*,5S*)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-oxo-tetrahidro-tiopi ran-3-il]-carbámico
A una solución desgasificada del alil-éster del ácido 5-terbutoxi-carbonil-amino-3-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílico (30.4 gramos, 62.4 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros), se le agregaron, bajo argón , 5,5-dimetil-ciclohexano-1 ,3-diona (1 1 .6 gramos, 81 .2 milimoles), y Pd(PPh3) (0.76 gramos, 0.62 milimoles) , y la mezcla de reacción se agitó du rante 3 horas a 25°C . La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de NaH2P04, se concentró, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 ) se filtraron , y se evaporaron . El producto cristalizado que contenía el diaestereoisómero (3R*,5S*) se filtró y se secó. El licor madre que conten ía una mayor cantidad del diaestereoisómero (3S*,5S*) se disolvió en tetrahidrofurano, y se
equilibró con una cantidad catalítica de DBU hasta el diaestereoisómero (3R*,5S*) durante 16 horas a 25°C. Después de la remoción del tetrahidrofurano, se cristalizó el diaestereoisómero (3R*,5S*) a partir de Et20-hexano, para proporcionar más del compuesto del título como cristales blancos: TLC (hexano-EtOAc, 3:1) Rf = 0.23; HPLC RtA = 2.23 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 420; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.96 (d, 2H), 5.65 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.6 - 2.75 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).
f) Terbutil-éster del ácido [(3R,4S,5S)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-h id roxi -tetra hidro-tiopiran-3-il]-carbám ico
A una suspensión de LiAIH4 (2.137 gramos, 53.5 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (200 mililitros) se le agregó, bajo argón, una solución del terbutil-éster del ácido [(3R*,5S*)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbámico (19.56 gramos, 48.6 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (300 mililitros) debajo de -70°C durante un período de 2 horas. Después de agitar durante 5 horas a -78°C, la reacción se apagó con 4.2 mililitros de H20 a 0°C, 4.2 mililitros NaOH acuoso 4N y, después de agitar durante 30 minutos, se agregaron 12.6 mililitros adicionales de H20. Después de la adición de MgS04) la mezcla de reacción se filtró sobre Celite, y el filtrado incoloro se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título después de dos cristalizaciones a partir de EtOH, como un solo diaestereoisómero. El racemato del terbutil-éster del ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-hidroxi-tetrahidro-
tiop¡ran-3-il]-carbámico se separó mediante HPLC de preparación sobre Chiralpak AD-I (5 x 20 centímetros) con hexano-AcOEt-iPrOH, 80:15:5, para proporcionar el diaestereoisómero (3R,4S,5S) con un exceso enantiomérico de >99 por ciento (pico 1), y el diaestereoisómero (3S,4R,5R) con un exceso enantiomérico >98 por ciento, como un sólido cristalino amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.38; HPLC RtA = 2.05 minutos; ESIMS [M + H-isobutileno]+ = 349; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.92 (d, 2H), 5.55 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
g) Terbutil-éster del ácido [(3R,4S,5S)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-hidroxi-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbámico
A una solución del terbutil-éster del ácido [(3R,4S,5S)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-hidroxi-te rahidro-tiopiran-3-il]-carbámico
(2.05 gramos, 4.9 milimoles) en THF-agua, 1:1 (60 mililitros), se le agregó oxono (6.52 gramos, 10.3 milimoles). Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 horas a 40°C, se agregaron 2 gramos de NaOAc y 2 gramos de meta-bisulfito de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas, se basificó con una solución acuosa saturada de K2C03, y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron, para proporcionar el compuesto del título después de la cristalización a partir de tetrahidrofurano-hexano, como cristales amarillos: TLC (hexano-
tetrahidrofurano, 1:1) Rf = 0.23; HPLC RtA = 1.76 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 454; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.32 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 5H), 2.94 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
h) Clorhidrato de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
Al terbutil-éster del ácido [(3R,4S,5S)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiop¡ ra ?-3-il]-carbámico (0.873 gramos, 2 milimoles), se le agregó HCI 4N en dioxano (5 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 40°C. Después de la evaporación, el residuo se agitó con Et20, se filtró, y se secó, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color beige: TLC (C^C -MeOH-AcOH-h O, 180:20:2:1) Rf = 0.13; HPLC RtA = 1.22 minutos; ESIMS [M + H]+=337; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 8.34 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 6.14 (d, 1H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.31 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.26 (m, 1H).
i) (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-(3,5-difluoro-4- nitro-bencil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1h), a partir del clorhidrato de
(3R,4S,5S)-3-amino-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-1 ,1 -dioxo- hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: TLC (EtOAc) Rf = 0.27; HPLC RtA = 1.90 minutos; ESIMS [M + H]+ = 483; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d
7.41 (m, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.9-3.1 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.31(m, 1H), 1.34 (s, 9H).
j) (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A una suspensión del (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-1 , -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (0.08 gramos, 0.16 milimoles) en 2-metoxi-etanol (1 mililitro), se le agregó KOH pulverizado (0.011 gramos, 0.18 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se calentó en el reactor de microondas durante 0.5 horas a 100°C. El solvente se removió bajo presión reducida, y se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla adecuada para utilizarse en el siguiente paso: TLC (EtOAc) Rf = 0.32; HPLC RtA = 1.93 minutos; ESIMS [M + H]+ = 539.
k) Diclorhidrato de (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-f luoro-5-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A una solución del (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-1 ,1-dioxo-hexahidro- 1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (0.082 gramos, 0.166 moles) en metanol (5 mililitros), se le agregó NiCI2-6H20 (0.038 gramos, 0.155 milimoles), y a 0°C, NaBH4 (0.024 gramos, 0.62 milimoles) en dos porciones. Después de agitar durante 1 hora a 0-5°C, la reacción se apagó mediante la adición de HCI acuoso 1N. La mezcla de reacción se
agitó durante 0.5 horas a 25°C, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, 4 gramos, hexano-tetrahidrofurano, 90:10 a 10:90 conteniendo NEt3 al 0.5 por ciento), proporcionó un aceite amarillo puro, el cual se convirtió hasta la sal de clorhidrato, con HCl 1N en Et20, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo: TLC (hexano-tetrahidrofurano, 2:3) Rf = 0.22; HPLC RtA = 1.56 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 509; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 9.89 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.3-3.7 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.35 (d, 9H).
Ejemplo 25: (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-f luoro-5-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 24, a partir del (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol, para proporcionar el compuesto del título después de la HPLC de preparación (Sunfire C18 OBD, 5 mieras, 100 x 30, gradiente del 5 al 100 por ciento de ACN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 25 minutos), como un sólido amorfo incoloro: HPLC RtA = 1.61 minutos; ESIMS [M + H]+ = 507; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.35 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d,
1H), 6.54 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
Ejemplo 26: Diclorhidrato de N-[4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-dimetil-amino-acetamida
a) Terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[4-nitro-3-f luoro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico
A una solución del terbutil-éster del ácido [(3R,4S,5S)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-¡l]-carbámico (5.0 gramos, 12.1 milimoles, Ejemplo 24f), y 2,2,2-trifluoro-etanol (24.49 gramos, 242 milimoles), se le agregó KOH pulverizado (0.694 gramos, 12.1 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó y, después de la adición de agua helada, el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron, para proporcionar el compuesto del título después de la cristalización a partir de Et20-hexano, como cristales color amarillo claro: TLC (tolueno-EtOAc, 3:1) Rf = 0.17; HPLC RtA = 2.28 minutos; ESIMS [M + H-isobutileno]+ = 429; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.13 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.01 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.92 (dd,
1H), 2.55 (d, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.31 (d, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
b) Terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[4-nitro-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbámico
A una solución del terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[4-nitro-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico (1.5 gramos, 3.1 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) y agua (12 mililitros) a 0°C, se le agregó oxono (5.71 gramos, 9.3 milimoles) en porciones. Después de 2 horas, se destruyó el exceso de oxono con meta-bisulfito de sodio. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mililitros), y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó, para proporcionar un polvo color beige: TLC (ciclonexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.12; ESIMS [M + NH4]+ = 534; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.10 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
c) Sal de clorhidrato de (3R,4S,5S)-3-amino-5-[4-nitro-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1g), a partir del terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[4-nitro-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-
4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbámico (1.6 gramos, 3.1 milimoles), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: 1H RMN (600 MHz, D SO-d6): d 8.2 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.01 (q, 2H), 3.45 - 3.27 (m, 4H), 3.21 (t, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.23 (m, 1H).
d) (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1h), a partir de la sal de clorhidrato de (3R,4S,5S)-3-amino-5-[4-nitro-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (1.26 gramos, 2.78 milimoles), y 3-terbutil-benzaldehído (0.361 gramos, 2.26 milimoles); ÉSIMS [M + H]+ = 563, UPLC RtD = 1.576 minutos, H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.35 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 5.01 (q, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
e) (3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-7-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
A una solución del (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2, 2, 2-trifluoro-etoxi)-bencil]-1 ,1-dioxo-hexahidro-
1lambda*6*-tiopiran-4-ol (1.39 gramos, 2.47 milimoles) en ACN (4 mililitros), y dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregaron carbonil-di-imidazol (0.8 gramos 4.94 milimoles), di-isopropil-etil-amina (4.8 gramos, 3.71 milimoles), y DMAP (30 miligramos, 0.247 milimoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 días y entonces se concentró al vacío. Se obtuvo el compuesto del título después de la cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (tolueno-EtOAc, 1:1): ESIMS [M + NH4]+ = 606; UPLC RtD = 1.913 minutos; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.98 (q, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
f) (3aR,7S,7aS)-7-[4-am¡no-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-t¡a-3-aza-inden-2-ona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1j), a partir de la (3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-7-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (1.32 gramos, 2.24 milimoles), para proporcionar una espuma blanca: TLC Rf = 0.60 (tolueno-ETA, 85:15); ESIMS [M + NH4]+ = 576; LCMS Rtm = 3.60 minutos API ESI pos. [M + H]+ = 559; H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.41 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.05 (m,
1H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (m,1H), 2.41 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
9) N-[4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-cloro-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 8p), a partir de la (3aR,7S,7aS)-7-[4-amino-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencil]-3-(3-terbutil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (400 miligramos, 0.716 milimoles), y cloruro de cloro-acetilo (324 miligramos, 2.86 milimoles), para proporcionar una espuma blanca: TLC Rf = 0.40 (tolueno-ETA, 85:15); ESIMS [M + NH4]+ = 652, 654, [ -H] = 633, 635; UPLC RtD = 1.861 minutos; 1H RMN (600 MHz, D SO-d6): d 9.64 (s, 1H, NH), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (d,1H), 4.74 (q, 2H), 4.43 (d, 1H), 4.25-4.18 (m, 4H), 3.78 (d, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.17 (t, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
h) N-[4-[(3aRJS JaSJ-S-tS-terbutil-bencilJ-Z.S.S-trioxo-octahidro-l-oxa-Slambda'e ia-S-aza-inden-T-il-metill^-fluoro-e-(2,2,2-tr¡fluoro-etoxi)-fenil]-2-dimetil-amino-acetamida
El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 8q), a partir de la N-[4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il-metil]-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-cloro-acetamida (100 miligramos, 0.157 milimoles), y dimetil-amina (64.5 miligramos, 0.472 milimoles), para proporcionar
una espuma color café: TLC Rf = 0.32 (tolueno-EtOAc-MeOH, 5:5:1); ESIMS [M + H]+ = 644; UPLC RtD = 1.515 minutos; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 9.02 (s, 1H, NH), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.74 (q, 2H), 4.43 (d, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.25 (s, 9H).
i) Diclorhidrato de N-[4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-dimetil-amino-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1o, a partir de la N-[4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-terbutil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-a2a-inden-7-il-metil]-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-dimetil-amino-acetamida (58 miligramos, 0.09 milimoles), para proporcionar el diclorhidrato como un sólido color beige: TLC Rf = 0.20 (tolueno-ETA, 85:15); ESIMS [M + H]+ = 618; UPLC RtE = 0.964 minutos; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6 +TFA): d 10.11 (s, 1H), 9.92 (s br, 1H), 9.80 (s br, 1H), 9.02 (s br, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (d,1H), 4.74 (q, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.85(m, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.61 (t, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 2.89(m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.49(m, 1H), 2.13 m,1H), 1.25 (s, 9H).
Ejemplos 27 a 29: Los compuestos enlistados en la Tabla 3 se
prepararon mediante un procedimiento análogo al empleado en el Ejemplo 26.
Tabla 3
Ejemplo 30: Diclorhidrato de (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-5-[(3,3-dimetil- 1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5-il-metil)-amino]-1 ,1 -dioxo-hexa- hidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) Terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 26, a partir del éster de terbutil-éster del ácido [(3R,4S,5S)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbámico (Ejemplo 24f), y 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol, para proporcionar un sólido amorfo: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.42; HPLC RtA = 2.43 minutos; ESIMS [M + H-isobutileno]+ = 497; 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 6.94 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
b) Terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-1 -trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiop¡ran-3-il}-carbámico
A una solución del terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico (3.31 gramos, 6.0 milimoles) en THF-H20, 1:1 (150 mililitros), se le agregó oxono (7.6 gramos, 12.0 milimoles). Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 horas a 25°C, se agregaron 2.5 gramos de NaOAc y 3 gramos de meta-bisulfito de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas, se basificó con una solución acuosa saturada de K2C03) y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron, para proporcionar el compuesto del título después de la purificación cromatográfica (Combi-Flash, 40 gramos de gel de sílice, hexano-EtOAc, 95:5, hasta EtOAc), como un sólido amorfo incoloro: TLC (tolueno-tetrahidrofurano, 1:1) Rf = 0.45; HPLC RtA = 2.21 minutos; ESIMS [M+NH4]+ = 602; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.92 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
c) Clorhidrato de (3R.4S, 5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A una solución del terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-1 -trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbámico (3,42 gramos, 5.85 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregó HCI 4N en dioxano (20 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25°C. Después de la evaporación, el residuo se agitó con Et20, se filtró, y se secó, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color beige: TLC (EtOAc-MeOH, 9:1) Rf = 0.12; HPLC RtA = 1.76 minutos; ESIMS [M + H]+ = 485; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.29 (m, 1H), 3.3-3.7 (m, 5H), 3.21 (dd, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.42 (m, 1H).
d) (3R,4S,5S)-3-[(3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5-il-
metll)-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1h, a partir del clorhidrato de (3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro: TLC (EtOAc- eOH, 19:1) Rf = 0.45; HPLC RtA = 2.00 minutos; ESI S [M + H]+ = 645.
e) Diclorhidrato de (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-1 -trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-5-[(3,3-di metí 1-1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5-il-metil)-amino]-1,1-d¡oxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 24k, a partir del (3R,4S,5S)-3-[(3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5-il-metil)-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-1 -trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y el 3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5-carbaldehído (Ejemplo 30f), para proporcionar el compuesto del título después de la HPLC de preparación (Sunfire C18 OBD, 5 mieras, 100 x 30, gradiente del 5 al 100 por ciento de ACN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 25 minutos) como un sólido amorfo incoloro: HPLC RtA = 1 79 minutos; ESIMS [M + H]+ = 615; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 9.89 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (d,
1H), 6.46 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.6-3.9 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.41 (d, 6H).
f) 3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-f uran-5-carbaldehído
A una solución de 6-bromo-1 , 1 -dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-furano (1.41 gramos, 6.3 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mililitros) se le agregó, bajo argón a -78°C, nBuLi 2.5 en hexano (2.7 mililitros, 6.6 milimoles), y después de agitar durante 0.5 horas a -78°C, se agregó dimetil-formamida (0.98 mililitros, 12.5 milimoles). Después de agitar durante 2 horas a -78°C, la mezcla de reacción se agregó a HCI acuoso frío 0.5 N, y se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. Se obtuvo el compuesto del título después de la purificación cromatográfica (Combi-Flash, 40 gramos de gel de sílice, hexano-EtOAc, de 95:5 a 50:50), como un aceite amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.50; HPLC RtA = 1.43 minutos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.02 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 1.53 (s, 6H).
Ejemplo 31 : (3S,4S,5R)-3-[4-am¡no-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-1 -trifluoro-met¡l-etoxi)-bencil]-1 ,1 -dioxo-5-(3-trimetil-silanil-bencil-amino)-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 30, a partir del clorhidrato de (3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoro-
metil-etoxi)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexah¡dro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (Ejemplo 30c), y 3-trimetil-silanil-benzaldehído, para proporcionar el compuesto del título después de la purificación mediante HPLC de preparación (Sunfire C18, 5 mieras, 30 x 100 milímetros, gradiente del 40 al 60 por ciento de ACN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 50 mililitros/minuto, 16 minutos), como un sólido amorfo incoloro: TLC (CH2CI2-MeOH-NH3, 95:4.5:0.5) Rf = 0.58; HPLC RtGi = 1.15 minutos; ESIMS [M + H]+ = 617; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.46 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.83 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 2.02 (m, 1H), 0.25 (s, 9H).
Ejemplo 32: (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-met¡l-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-met¡l-etoxi)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 24j), a partir del (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (Ejemplo 24i), y (R)-1,1,1-trifluoro-3-metoxi-propan-2-ol, para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora: TLC (EtOAc-MeOH 19:1) Rf = 0.47; HPLC RtA = 2.13 minutos; ESIMS [M + H]+ =607; 1H RMN (600 MHz,
DMSO-d6): d 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.143 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
b) (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 24k), a partir del (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 , 1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (Ejemplo 32a), para proporcionar el compuesto del título después de la purificación mediante HPLC de preparación: HPLC RtB1 = 13.76 minutos; ESIMS [M + H]+ = 577; 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): d 7.35 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), (d, 1H), 5.17(d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.62 (s, 2H, NH2), 3.80 (dd, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.64 (dd, 1H), 3.38 (dt, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.02 - 1.94 (m 1H), 1.27 (s, 9H).
c) (R)-1 ,1 ,1-trifluoro-3-metoxi-propan-2-ol
Una solución de R-(+)-3,3,3-trifluoro-1 ,1-epoxi-propano (71 gramos, 0.634 moles), y ácido sulfúrico concentrado (2.32 mililitros) en metanol (320 mililitros), se calentó a 85°C en un reactor de vidrio cerrado de 500 mililitros durante 16 horas. La mezcla de reacción
fría se diluyó con dietil-éter y se neutralizó con una solución acuosa concentrada de carbonato de potasio. La fase orgánica se lavó repetidamente con salmuera fría, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó (40°C, 100 mbar). El líquido resultante se destiló utilizando una columna Vigreux de 10 centímetros con enfriamiento con hielo seco del matraz receptor: punto de ebullición de 44°C a 47°C (33 mbar); [a]Na = 9.8° (c = 1, MeOH); ESIMS [M + NH4]+ = 162; 1H R N (400 Hz, CDCI3): d 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.89 (d, 1H).
Ejemplos 33 a 37: Los compuestos enlistados en la Tabla 4 se prepararon mediante un procedimiento análogo al empleado en el Ejemplo 32.
Tabla 4
Método de Cromatografía ESIMS
Ejemplo R
Cromatografía Rt [min] [M+H]+
33 * B 12.55 591
34 B 9.50 591
Y
35 B 12.87 605
36 A 1.93 621
37 B 10.02 602
?¼
El (R)-3-etoxi-1 ,1 , 1 -trifluoro-propan-2-ol, (S)-3-etoxi-1 ,1 ,1-trifluoro-propan-2-ol, (R)-1 ,1,1-trifluoro-3-isopropoxi-propan-2-ol, y (R)-1 ,1 ,1-trifluoro-3-(2-metoxi-etoxi)-propan-2-ol, se prepararon de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 32c), a partir de los alcoholes correspondientes y los epóxidos (R) o (S).
El (R)-3-azetidin-1-il-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol se preparó siguiendo un procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1995, 60, 41, empezando a partir del (R)-2-trifluoro-metil-oxirano.
Ejemplo 38: (3S,4SI5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) (R)-1 ,1 ,1 -trifluoro-3-(4-metoxi-benciloxi)-propan-2-ol
A una suspensión de NaH (390 miligramos, 8.9 milimoles, al 55 por ciento en aceite mineral) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, se le agregó alcohol 4-metoxi-bencílico (1.27 gramos, 8.92 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). Después de 1 hora de agitación a 0°C, se agregó R-(+)-3,3,3-trifluoro- ,2-epoxi-propano (500 miligramos, 4.46 milimoles), a un frasco para microondas de 20 mililitros mediante una jeringa. El frasco cerrado se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con Et20. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó. La cromatografía sobre sílice (ciclohexano-EtOAc, 95:5, hasta ciclohexano-EtOAc, 75:25) proporcionó el compuesto del título: ESIMS [M + NH4]+ = 268; 1H RMN (360 MHz, CDCI3): d 7.29 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.88 (d, 1H).
b) (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-{3-fluoro-4-nitro-5-[(R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxi-benciloxi-metil)-etoxi]-bencil}-1 ,1-dioxo-hexahidro-l lambda*6*-tiopiran-4-ol
A una solución de (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5- (3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (80 miligramos, 0.166 milimoles, Ejemplo 24i), y (R)-1 ,1,1-trifluoro-3-(4-metoxi-benciloxi)-propan-2-ol (415 miligramos, 1.66
milimoles, Ejemplo 38a) en tetrahidrofurano (3 mililitros), se le agregó NaHMDS 1M en tetrahidrofurano (0.35 mililitros, 0.35 milimoles) a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas a temperatura ambiente, la solución se vertió sobre una solución acuosa de KH2P04 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. La cromatografía sobre sílice (5 gramos, ciclohexano-EtOAc, 80:20 hasta 100 por ciento de EtOAc) proporcionó el compuesto del título: LCMS Rt,=2.44 minutos; ESIMS [ + H]+ = 713.
c) (3S,4S,5R)-3-{4-amino-3-fluoro-5-[(R)-2,2,2-trifluoro-1 -(4-metoxi-benciloxi-metil)-etoxi]-bencil}-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 24k), a partir del (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-{3-fluoro-4-nitro-5-[(R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxi-benciloxi-metil)-etoxi]-bencil}-1 ,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol (104 miligramos, 0.146 milimoles, Ejemplo 38b): LCMS Rt, = 2.26 minutos; ESIMS [M + H]+ = 683.
d) (3S,4S,5R)-3-{4-amino-3-fluoro-5-[(R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-metil-etoxi-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
A una solución del (3S,4S,5R)-3-{4-amino-3-fluoro-5-[(R)-2,2,2-trifluoro-1 -(4-metoxi-benciloxi-metil)-etoxi]-bencil}-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (69 miligramos, 0.1 milimoles) en CH2CI2 (4.5 mililitros), se le agregó
ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa de NaHC03, y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante HPLC de preparación proporcionó el compuesto del título: LCMS Rt, = 1.70 minutos; ESIMS [M + H]+ = 563.
Ejemplo 39: (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-((R)-1 -am i no-metil^^^-trifluoro-etox -S-fluoro-bencill-S-ÍS-terbutil-bencil-aminoJ-l ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) (3S,4S,5R)-3-[3-((R)-1-azido-metil-2,2,2-trifluoro-etoxi)-5-fluoro-4-nitro-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 38b, a partir del (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-{3-fluoro-4-nitro-5-[(R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxi-benciloxi-metil)-etoxi]-bencil}-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol (Ejemplo 38b), y (R)-3-azetidin-1 -il-1 ,1 ,1-trifluoro-propan-2-ol: LCMS Rt, = 2.73 minutos; ESIMS [M + H]+ = 618. b) (3S,4S,5R)-3-[4-am¡no-3-((R)-1 -amino-meti 1-2,2, 2-trifluoró-etoxi)-5-fluoro-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 24k, a partir del (3S,4S,5R)-3-[3- ((R)-1 -azido-meti 1-2,2, 2-trifl uoro-etoxi)-5-fluoro-4-nitro-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol:
HPLC RtF = 2.38 minutos; ESIMS [M + H]+ = 562; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.36 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.37 (dt, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 5H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (dt, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.28 (s, 9H).
Ejemplo 40: Clorhidrato de (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-tetrahidro-tiopiran-4-ol
a) Terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metox¡-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico
A una solución del terbutil-éster del ácido [(3R,4S,5S)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbámico (1 gramo, 2.47 milimoles), y (R)-1 , ,1-trifluoro-3-metoxi-propan-2-ol (392 miligramos, 2.72 milimoles) en tetrahidrofurano (13 mililitros), se le agregó ter-BuOK (277 miligramos, 2.47 milimoles) en pequeñas porciones a 0°C, durante un período de 30 minutos. Después de 1 hora, se removió el baño de enfriamiento, y la solución color naranja se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mililitros), y se lavó con una solución helada de K2C03 y salmuera fría. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó, para proporcionar una espuma color café-amarillento: TLC Rf = 0.50 (tolueno-ETA, 85:15); HPLC RtE = 1.157 minutos; ESIMS [M + H-Boc]+ = 429; 1H RMN (600 MHz,
DMSO-de): d 7.28 (s,1H), 7.10 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.65 (amplia, 1H), 4.95 (d, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (dd, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.54 (d, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
b) Clorhidrato de (3R,4S,5S)-3-am¡no-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-tetrah¡dro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1g, a partir del terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico (2.18 gramos, 4.12 milimoles), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro: HPLC RtF = 1 83 minutos; ESIMS [M + H]+ = 429; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 8.09 (s amplia, NH3), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.65 (amplia, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.68 (t, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 2.00 (m, 1H).
c) (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-tetrahidro-tiopiran-4-ol
A una solución de clorhidrato de (3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-tetrahidro-tiopiran-4-ol (1.217 gramos, 2.52 milimoles) en MeOH-CH2CI2, 1:2 (28 mililitros), se le agregaron NaOAc (0.517 gramos, 6.3 milimoles), tamices moleculares en polvo (4 Ángstroms), y 3-terbutil-
benzaldehído (CAS Registro 23039-28-3) (0.413 gramos, 2.55 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas, y se agregó ácido acético (0.5 mililitros), seguido por NaBH3CN (0.396 gramos, 6.3 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se apagó mediante la adición de una solución acuosa de HCI 2N. Se agregó EtOAc, y la solución se lavó con una solución de K2C03 2N, y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice desactivado con NH4OH (90 gramos, tolueno-EtOAc, 1:1), como un aceite amarillo claro: TLC (tolueno-ETA, 85:15) Rf = 0.52; HPLC RtA = 2.178 minutos; ESIMS [M + H]+= 575; 1H RMN (600 MHz, CDCI3): d 7.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 5.7 (amplia, 1H), 5.06 (d, 1H), 3.9 - 3.78 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (d, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.48 (s amplia, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
d) Diclorhidrato de (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-met¡l-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 24k, a partir del (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-tetrahidro-tiopiran-4-ol (100 miligramos,
0.174 milimoles), para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro: TLC (tolueno-ETA, 85:15) Rf = 0.69; HPLC RtA = 2.03 minutos; ESIMS [M + H]+ = 545; 1H RMN (600 MHz, CDCI3): Sal de HCI: d 9.65 (s, amplia, 1H, NH), 8.88 (s, amplia, 1H, NH), 7.67 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.68 (amplia, 1H), 5.6 - 4.70 (muy amplia, 3H), 4.3 - 4.15 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.30 -2.22 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
Ejemplo 41: (1 R.SS^S.SRJ-S-^-amino-S-fluoro-S-ÍÍR)^^^-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (cis-sulf óxido)
a) Terbutil-éster del ácido {(1 R,3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidrox¡-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico y terbutil-éster del ácido
{(1S,3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidrox¡-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico
A una solución del terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico (529 miligramos 1 milimol, Ejemplo 40a)), y cloruro de oro(lll) x 4 H20 (8.24 miligramos, 0.02 milimoles) en metanol (5.3 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregó H202 al 30 por ciento (153 microlitros, 1.5 milimoles). Se continuó la agitación durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mililitros), y se lavó con una solución acuosa
de K2C03 1N, agua, una solución acuosa de Na2S203 al 10 por ciento, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. Los compuestos del título se obtuvieron después de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice (16 gramos, EtOAc hasta EtOAc-ETA, 97:3) como espumas color amarillo claro:
Terbutil-éster del ácido (1 R,3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico: TLC (EtOAc-ETA, 95:5) Rf = 0.28; HPLC RtF = 2.35 minutos; ESIMS [M + H]+ = 545; [M + NH4]+ = 562; 1H RMN (600 Hz, DMSO-d6): d 7.28 (s,1H), 7.12 (d, 1H), 6.825 (d, 1H), 5.65 (amplia, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 2H), 2.35 (t, 1H), 1.39 (s, 9H).
Terbutil-éster del ácido (1 S,3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5- ((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico: TLC (EtOAc-ETA, 95:5) Rf = 0.22; HPLC RtF = 2.35 minutos; ESIMS [M + H]+= 545; [M + NH4]+ = 562; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.28 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.15 (d, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 3.19 - 3.02 (m, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.35 (t, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
b) Clorhidrato de (1 R,3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metox¡-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
A una solución del terbutil-éster del ácido (1 R,3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico (5.1 gramos, 9.37 milimoles) en metanol (15 mililitros), se le agregó HCI 3N en metanol (15 mililitros), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La evaporación del solvente y la trituración repetida con metanol y tolueno, proporcionaron el compuesto del título como un polvo cristalino color beige: HPLC RtF = 1.41 minutos; ESIMS [M + H]+ = 445; H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 8.13 (s, 3H, NH3), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.54 (m, 2H).
c) (1 R,3R,4S,5S)-3-(3-terbutM-bencil-am¡no)-5-[3-fluoro-4-n¡tro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1h), empezando a partir del clorhidrato de (1 R,3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro- -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
(3.45 gramos, 7.17 milimoles), y 3-terbutil-benzaldehído, y se obtuvo después de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (hexano-EtOAc- eOH, de 50:50:3 a 0:20:1), como una espuma color amarillo claro: HPLC RtF= 2.18 minutos; ESIMS [M + H]+ = 591; 1H RMN (600 MHz, CDCI3): d 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 -
7.20 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.12 (d, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 3H), 1.25 (s, 9H). d) (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (cis-sulfóxido)
Una solución del (1 R,3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (1.34 gramos, 2.27 milimoles) en EtOH (27 mililitros) se hidrogenó a 1 bar sobre Níquel de Raney a 40°C durante 7 horas. La filtración sobre Celite y carbón proporcionó el compuesto del título después de la evaporación como un sólido amorfo: TLC (tolueno-ETA, 95:5) Rf = 0.28; HPLC RtHi = 0.86 minutos; ESIMS [M + H]+ = 561; 1H RMN (600 MHz, CDCI3): d 7.34 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.80-3.67 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.49 - 2.23 (m, 5H), 1.25 (s, 9H).
Ejemplo 42: (1S,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)- 1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (trans-sulf óxido)
a) Sal de trifluoro-acetato de (1S,3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]- 1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a
como se describe para el Ejemplo 8h), a partir del terbutil-éster del ácido (1S,3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico (3.079 gramos, 5.65 milimoles), para proporcionar la sal del ácido trifluoro-acético como una espuma color amarillo claro: HPLC RtF = 1.37 minutos; ESIMS [ + H]+ = 445; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de): d 8.26 (s, 3H), 7.33 (s,1H), 7.15 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.35 (t, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 3H), 2.80 (t, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
b) (1S,3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1h, empezando a partir de la sal de ácido trifluoro-acético del (1 S,3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (310 miligramos, 0.7 milimoles), y 3-terbutil-benzalde ído, y se obtuvo después de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de hexano-(EtOAc- eOH, 9:1)) como una espuma color amarillo claro: TLC (EtOAc- eOH, 9:1) Rf = 0.38; HPLC RtHi = 1 05 minutos; ESIMS [M + H]+ = 591; H RMN (600 MHz, CDCI3): d 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.16 (d, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.55 (m, 1H),
3.30 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.00 (d, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.5 - 2.4 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
c) (1S,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (trans-sulfóxido)
Ei compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 41d), a partir del (1 S,3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol como un sólido amorfo: TLC (EtOAc-MeOH, 9:1) Rf = 0.48; HPLC RtHi = 0.91 minutos; ESIMS [M + H]+ = 561; 1H RMN (600 Hz, CDCI3): d 7.36 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 4H), 1.70 - 2.62 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
Ejemplo 43: Clorhidrato de (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-[3-(1-metil-ciclopropil)-bencil-amino]-1 -oxo-hexahidro-1 lambda*4*-tiopiran-4-ol
a) 3-(1 -metil-ciclopropil)-benzaldehído
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 2007, 127, 12440-12441, empezando a partir de 2-(3-isopropenil-fenil)-[1 ,3]-dioxolano, y se obtuvo como un aceite amarillo claro: TLC (ciclohexano-EtOAc, 80:20) Rf = 0.52; HPLC R.G2 = 1.35 minutos; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.98 (s,
1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.89 (t, 2H), 0.81 (m, 2H).
b) (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-[3-(1 -metil-ciclopropil)-bencil-amino]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
Ei compuesto del título se puede preparar de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 41, pasos c) y d), a partir del clorhidrato de (1 R,3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol y 3-(1-metil-ciclopropil)-benzaldehído, para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillenta: TLC (CH2CI2-MeOH, 9:1) Rf = 0.48; HPLC RtG3 = 1.70 minutos; ESIMS [M + H]+ = 559.3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.22 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.59 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 0.83 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
Ejemplo 44: (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetil-etil)-bencil-amino]-tetrahidro-tiopiran-4-ol
a) 2-hidroxi-5-(2,2,2-trifluoro-1 ,1 -d ¡metí l)-benzaldeh ido
A una mezcla del 2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1 ,1 -dimetil)- benzaldehído (6.7 gramos, 27.2 milimoles), se le agregó por goteo una solución en CH2CI21 de tribromuro de boro (130 mililitros, 130 milimoles), manteniendo la temperatura debajo de 30°C. La mézcla
se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La reacción se apagó con agua helada, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, 19:1), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro: HPLC RtD= 7.43 minutos; ESIMS [M + H]+ = 231; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.99 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.0 (d, 1H), 1.59 (m, 6H), 9F-RMN (400 MHz, CDCI3): d -77.04.
b) 2-trifluoro-metan-sulfonil-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil)-benzaldehído
A una solución helada de 2-hidroxi-5-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetil)-benzaldehído (7.07 gramos, 30.4 milimoles), y piridina (4.9 mililitros, 61 milimoles) en CH2CI2 (50 mililitros), se le agregó por goteo anhídrido tríflico (7.084 mililitros, 45.7 milimoles), manteniendo la temperatura debajo de 10°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa de NaHC03 y hielo, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con Et20, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron, para dar el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetona, 19:1) como un sólido blanco: HPLC RtD = 7.75 minutos; ESIMS [M + H]+ = 365; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.63 (m, 6H), 19F-RMN
(400 MHz, CDCI3): d -73.20, -76.59.
c) 3-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetil)-benzaldehido
Una mezcla del 2-trifluoro-metan-sulfonil-5-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetil)-benzaldehído (8.24 gramos, 22.6 milimoles), Pd/C al 10 por ciento (0.82 gramos), y dietil-amina (2.8 mililitros, 27.1 milimoles) en metanol (50 mililitros), se agitó a temperatura ambiente bajo presión de hidrógeno desde 10 hasta 3.7 bar dentro de 25 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, 95:5), para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro: HPLC tD = 7.39 minutos, 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H) 1.63 (m, 6H), 19F-RMN (400 MHz, CDCI3): d -76.6.
d) (1R,3S,4S,5R)-3-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetil-etil)-bencil-amino]-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1h, empezando a partir del clorhidrato de (1 R,3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (279 miligramos, 0.5 milimoles), y 3-(2,2,2-trifluoro-1 ,1 -dimetil)-benzaldehído (108 miligramos, 0.5 milimoles): TLC (tolueno-ETA, 85:15) Rf = 0.30; ESIMS [M + H]+ = 645.
e) Clorhidrato de (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)- 2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-bencil-amino]-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1j, empezando a partir del (1R,3S,4S,5R)-3-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1 ,1 -dimetil-etil)-bencil-amino]-tetrahidro-tiopiran-4-ol. La purificación de la base libre sobre gel de sílice (EtOAc hasta EtOAc-MeOH, 95:5), y la subsiguiente transformación hasta la sal de clorhidrato, con HCI 1N en Et20, proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco: TLC (tolueno-ETA, 85:15) Rf = 0.42, HPLC RtF = 2.05 minutos; ESIMS [M + H]+ = 615; 1H RMN (base libre, 600 MHz, D SO-d6): d 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 3H), 2.96 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.48 - 2.26 (m, 4H), 1.55 (s, 6H).
Ejemplo 45: Diclorhidrato de (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-{[5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-il-metil]-amino}-1 -oxo-tetra-hidro-tiopiran-4-ol
a) 5-(2,2-d ¡metí l-propil)-isoxazol-3-carbaldeh ido
A una solución del 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-carbonitrilo
(821 miligramos, 5 milimoles) en Et20 (15 mililitros), y n-hexano (50
mililitros), se le agregó por goteo a -78°C, una solución en tolueno 1.7M de DIBAL (11.8 mililitros, 20 milimoles), manteniendo la temperatura debajo de -70°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. La reacción se apagó con EtOAc (7.5 mililitros), se dejó calentar hasta 0°C, entonces se agregó una solución saturada de NH4CI (25 mililitros), y HCI 1M (50 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano hasta ciclohexano-EtOAc, 80:20), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro: TLC (ciclohexano-EtOAc, 80:20) Rf = 0.44; ESIMS [ + H]+ = 168; 1H RMN (400 MHz, D SO-d6): d 10.06 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 0.92 (s, 9H).
b) Diclorhidrato de (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-{[5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-il-metil]-amino}-1 -oxo-tetra-hidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se puede preparar de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 41, pasos c) y d), a partir del clorhidrato de (1 R,3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol y 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-carbaldehído, y la subsiguiente transformación hasta la sal de clorhidrato, con HCI 5N en Et20, para proporcionar el compuesto del título como una espuma
color beige: TLC (CH2CI2-MeOH, 9:1) Rf = 0.53; HPLC RtG3 = 1.77 minutos; ESIMS [M + H]+ = 566; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 6.73 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 3H), 3.00 - 2.97 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.45 - 2.27 (m, 4H), 0.93 (s, 9H).
Ejemplo 46: Diclorhidrato de (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-{[1 -(2,2-dimetil-propil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-amino}-1 -oxo-tetra-hidro-tiopiran-4-ol
a) 1-(2,2-dimetil-propil)-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Un matraz cargado con dimetil-formamida anhidra (400 mililitros) se enfrió a 0°C, a la cual se le agregó por goteo oxicloruro de fósforo (114 gramos, 0.74 moles), y la temperatura se mantuvo debajo de 10°C. La agitación se continuó durante 1 hora, y se dejó elevar hasta la temperatura ambiente. Entonces se enfrió a 0°C nuevamente, y se agregó por goteo una solución de 1-(2,2-dimetil-propil)-1 H-pirazol (51.1 gramos, 0.37 moles, CAS Registro 725746-83-8) en N.N-dimetil-formamida (100 mililitros). Entonces se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriarse, la reacción se apagó mediante la adición lenta de agua fría, y se neutralizó con una solución acuosa de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo -
EtOAc, 10:1), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro: ESIMS [M + H]+ = 167; 1H RMN (400 MHz, D SO-d6): d 9.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 0.90 (s, 9H). b) Diclorhidrato de (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-{[1-(2,2-dimetil-propil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-amino}-1 -oxo-tetra-hidro-tiopiran-4-°l
El compuesto del título se puede preparar de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 41, pasos c) y d), a partir del clorhidrato de (1 R,3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol y 1 -(2,2-dimetil-propil)-1 H-pirazol-4-carbaldehído, y la subsiguiente transformación hasta la sal de clorhidrato, con HCI 5N en Et20, para proporcionar el compuesto del título como una espuma color beige: TLC (CH2CI2-MeOH, 9:1) Rf = 0.35; HPLC RtG3 = 1.51 minutos; ESIMS [M + H]+ = 565; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 3H), 3.48 (d,1H), 3.33 (s, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 5H), 0.88 (s, 9H).
Ejemplo 47: (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(5-terbutil-2-fluoro- bencil-amino)-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
a) 5-terbutil-2-fluoro-benzaldehído
Una solución de 1 -terbutil-4-fluoro-benceno (4.54. gramos, 30
milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) enfriada a -78°C, se trató por goteo con una solución 2.5 de nBuLi en hexano (24 mililitros, 59 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a -45°C, entonces se agregó dimetil-formamida (3.5 mililitros, 44 milimoles) a -75°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas a -75°C. La mezcla de reacción se vertió sobre HCI acuoso 1N y se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron. Se obtuvo el compuesto del título después de la purificación cromatográfica (Combi Flash, 40 gramos de gel de sílice, hexano hasta hexano-EtOAc, 10:1) como un aceite amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc, 10:1) Rf = 0.48, HPLC RtA = 2.10 minutos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.36 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 1.32 (s, 9H).
b) (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(5-terbutil-2-fluoro-bencil-amino)-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se puede preparar de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 41, pasos c) y d), a partir del (1 R,3R,4S,5S)-3-(5-terbutil-2-fluoro-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol y 5-terbutil-2-fluoro-benzaldehído, y se obtuvo después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH al 5 por ciento), del 70 al 0 por ciento de hexano, como una espuma incolora: HPLC RtHi = 2.52
minutos; ESIMS [M + H]+ = 579; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.74 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.67 (d, 3H), 5.13 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 3H), 1.28 (s, 9H).
Ejemplo 48: (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-isopropil-5-metoxi-bencil-amino)-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
a) 1 -bromo-3-isopropil-5-metoxi-benceno
A una solución de 1 ,3-dibromo-5-metoxi-benceno (20.7 gramos,
78 milimoles) en tetrahidrofurano seco (100 mililitros), se le agregó, bajo nitrógeno, una solución 1.6 M de nBuLi en hexano (48.7 mililitros, 78 milimoles) a una velocidad tal que la temperatura de reacción no se elevara arriba de -50°C. Después de la adición, la mezcla se enfrió a -70°C, y se agregó acetona (6.86 mililitros, 78 milimoles), durante un período de 5 minutos. Después de 2 minútos, la reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI, y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con terbutil-metil-éter. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró, y se evaporó. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (hexano- EtOAc, 95:5 a 85:15) proporcionó el 2-(3-bromo-5-metoxi-fenil)-propan-2-ol impuro como un aceite amarillo: TLC (hexano-AcOEt, 6:1) Rf = 0.22; HPLC RtHi = 2.35 minutos; ESIMS [M-OH]" = 227,229; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.27 (t, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.59 (s, 6H). Este material se trató con
(±)-ácido canfor-sulfónico (70 miligramos) en hexano a reflujo, con la remoción azeotrópica de agua. Después de 1 hora, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con terbutil-metil-éter, se lavó con NaHC03 acuoso al 5 por ciento, se secó con MgS04, se filtró, y se evaporó. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (hexano-tolueno, del 0 al 10 por ciento), dio el 1 -bromo-3-isopropenil-5-metoxi-benceno impuro como un aceite ligeramente amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.27 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). Este material se agitó en la presencia de catalizador de Níquel de Raney (5 gramos) en EtOH (15 mililitros) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtró sobre un lecho de Celite, y se evaporó, para obtener un aceite amarillo que todavía contenía algo del material de partida. Se absorbió en CH2CI2 (10 mililitros), y se trató con ácido meta-cloro-perbenzoico (250 miligramos). La mezcla se lavó con una solución de sulfito de sodio, seguida por agua, y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (hexano-CH2CI2, de 100:1 a 9:1) dio el compuesto del título como un aceite incoloro: TLC (hexano-EtOAc, 9:1) Rf = 0.50; HPLC RtHi = 3.79 minutos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.97 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.69 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.84 (hepteto, 1H), 1.22 (d, 6H).
b) 3-isopropil-5-metoxi-benzaldehído
Una solución de 1 -bromo-3-isopropil-5-metoxi-benceno (1.06 gramos, 4.63 milimoles) en tetrahidrofurano seco (10 mililitros) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó a la vez
una solución 1.6 M de nBuLi en hexano (2.9 mililitros, 4.63 milimoles), seguida, dentro de 1 minuto, por dimetil-formamida (0.356 mililitros, 4.63 milimoles). Después de 1 minuto, la mezcla se vertió sobre 10 mililitros de HCI acuoso 1N, se agitó durante 5 minutos, y se extrajo con terbutil-metil-éter. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se evaporó, para dar el compuesto del título suficientemente puro para su uso adicional: TLC (AcOEt-hexano, 1:9) Rf = 0.40; HPLC RtHi = 2.97 minutos; ESIMS [M + H]+ = 179; 1H R N (400 MHz, CDCI3): d 9.95 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.96 (hepteto, 1H), 1.29 (d, 6H).
c) Terbutil-éster del ácido {(1 R,3R,4S,5S)-5-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidrox¡-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico
| ?? I compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1j, empezando a partir del terbutil-éster del ácido {(1 R,3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico (Ejemplo 41a): TLC (EtOAc) Rf = 0.30; HPLC RtF = 1.99 minutos; ESIMS [M + H]+ = 515; [M + H-isobutileno]+ = 459. d) Sal de trifluoro-acetato del (1 R,3R,4S,5S)-3-amino-5-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro,-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 8h, a partir del terbutil-éster del
ácido {(1R,3R,4S,5S)-5-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico (2.05 gramos, 3.98 milimoles), para proporcionar la salí del ácido trifluoro-acético como una espuma incolora. HPLC RtF = 1.13 minutos; ESIMS [M + H]+ = 415; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 8.05 (s amplia, 3H), 6.74 (s,1H), 6.68 (d, 1H), 5.85 (s amplia, 2H), 5.05 (d, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.52 (s amplia, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (t, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 3H).
e) (1 R.SS. S.SRJ-a-^-amino-S-fluoro-S-ÍÍRJ^^^-trifluoro-l -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-isopropil-5-metoxi-bencil-amino)-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
Una solución de la sal de trifluoro-acetato de (1 R, 3R.4S, escarní no-5-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metoxi-metii-eto^ bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (0.25 gramos, 0.473 milimoles, ejemplo 48d), 3-isopropil-5-metoxi-benzaldehído (0.084 gramos, 0.473 milimoles), y NaOAc (0.078 gramos, 0.946 milimoles), se agitó en CH2CI2- eOH, 1:1 (2 mililitros), en la presencia de tamicés moleculares de 4 Ángstroms durante 16 horas. Se agregaron NaBH3CN (0.060 gramos, 0.946 milimoles), y AcOH (0.1 mililitros), y se agitaron durante 1 hora. La reacción se apagó con HCI acuoso 2N, seguido por metanol después de 30 minutos. La mezcla se filtró sobre Celite, se diluyó con una solución acuosa de Na2C03 al 10 por ciento, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron. La purificación
mediante HPLC de preparación (Sunfire C18 OBD, 5 mieras, 100 x 30, gradiente del 20 al 40 por ciento de ACN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 25 minutos) dio el compuesto del título como una espuma color amarillo claro: TLC (AcOEt-MeOH 19:1) Rf = 0.48; HPLC Rtm = 2.37 minutos; ESI S [ + H]+ = 577; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 6.87 (s, 1H), 6.80-6.68 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.96-4.82 (m, 2H), 3.89-3.67 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.4-3.18 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.64-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, 6H).
Ejemplo 49: Diclorhidrato de (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-benciÍ]-5-(3-terbutil-5-metoxi-bencil-amino)-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol a) 3-terbutil-5-metoxi-fenil-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico
A una solución helada de 3-terbutil-5-metoxi-fenol (35.58 gramos, 197 milimoles), y NEt3 (41.3 mililitros, 296 milimoles) en CH2CI2 (150 mililitros), se le agregó por goteo anhídrido tríflico (36.7 mililitros, 217 milimoles), mientras que se mantenía la temperatura debajo de 15°C. Después de 10 minutos, la mezcla se vertió sobre agua helada, y se extrajo con terbutil-metil-éter. Las capas orgánicas se lavaron con agua, HCI acuoso 1N, y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se evaporaron, y se pasaron por cromatografía sobre gel de sílice con hexano / terbutil-metil-éter (de 100:1 a 95:5), para proporcionar el compuesto del título como un aceite ligeramente coloreado: TLC (hexano) Rf = 0.25; LCMS RtH2= 3.00 minutos; ESIMS [M + H]+ = 313; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.94 (s, 1H), 6.84 (s,
1H), 6.60 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
b) 3-terbutil-5-metoxi-benzonitrilo
Una mezcla del 3-terbutil-5-metoxi-fenil-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (60.67 gramos, 194 milimoles), Zn(CN)2 (15.97 gramos, 136 milimoles), PPh3 (8.15 gramos, 31.1 milimoles), y Pd(OAc)2 (1.745 gramos, 7.77 milimoles) en dimetil-acetamida (174 mililitros), se calentó a 150°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fría se vertió sobre agua y terbutil-metil-éter. La mezcla se filtró sobre Celite, se separó, y la fase orgánica se lavó con H2S04 1 , agua, y salmuera. El producto se secó sobre MgS0 , se evaporó, y se destiló a aproximadamente 5 mbar, punto de ebullición de 94°C a 100°C, para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro: TLC (AcOEt-hexano, 1:9) Rf = 0.35; LCMS RtH2 = 2.73 minutos; ESIMS [M + H]+ = 190; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.27 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
c) Ácido terbutil-5-metoxi-benzoico
Una mezcla de 3-terbutil-5-metoxi-benzonitrilo (10 gramos, 52.8 milimoles), y KOH (44,5 gramos, 85 por ciento) en mono-metil-éter de dietilen-glicol (168 mililitros) se agitó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fría se vertió sobre agua helada, y se lavó con terbutil-metil-éter. La fase acuosa se acidificó con HCI concentrado y se extrajo con terbutil-metil-éter. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgS04. Se obtuvo el compuesto del título después de la cristalización a partir de hexano como cristales incoloros: LCMS RtH2 = 2.44 minutos; ESIMS [M + H]+ = 209; 1H RMN
(400 MHz, CDCI3): d 7.78 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
d) 3-terbutil-5-metoxi-fenil)-metanol
A una solución del ácido terbutil-5-metoxi-benzoico (0.883 gramos, 4.24 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregó por goteo complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0.58 mililitros, 5.51 milimoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 0.5 horas. Después de enfriarse, la reacción se apagó cuidadosamente con 1.2 mililitros de metanol, se diluyó con el terbutil-metil-éter, y se acidificó con HCI acuoso 1N. La mezcla se lavó con agua, NaOH 1N, y salmuera. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc-hexano, 1:3), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro: TLC (AcOEt-hexano, 1:3) Rf = 0.23; LCMS RtH2 = 2.38 minutos; ESIMS [M + H]+ = 195; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
e) 3-terbutil-5-metoxi-benzaldehído
Una mezcla del 3-terbutil-5-metoxi-fenil)-metanol (0.055 gramos, 0.283 milimoles), y óxido de manganeso(lV) activado (0.246 gramos, 2.83 milimoles) en EtOAc (1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por calentamiento a 50°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró sobre Celite. El solvente se evaporó, para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro: TLC (AcOEt-hexano, 1:3) Rf = 0.46; LCMS RtH2 = 2.67 minutos; ESIMS [M + H]+ = 193; 1H RMN (400
MHz, CDC!3): d 9.958s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
f) (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencM]-5-(3-terbutil-5-metoxi-bencil-amino)-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 48g, empezando a partir del (1R,3R,4S,5S)-3-amino-5-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (Ejemplo 48f), y 3-terbutil-5-metoxi-benzaldehído, y se obtuvo después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con (EtOAc/MeOH al 5 por ciento), del 70 al 0 por ciento de hexano como una espuma incolora: TLC (AcOEt-MeOH, 19:1) Rf = 0.43; HPLC Rtm = 2.55 minutos; ESI S [M + H]+ = 591; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 6.92 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (d, 3H), 5.01 (br s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 3.77-3.68 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (d, 1H), 3.30 (s 3H), 3.15 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 5H), 1.24 (s, 9H).
Ejemplo 50: Diclorhidrato de (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzo-furan-6-il-metil)-amino]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
a) (1R,3R,4S,5S)-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzo-furan-6-il-metil)-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metox¡-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1h, empezando a partir de la sal de clorhidrato del (1 R,3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (120 miligramos, 0.24 milimoles), y 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzo-furan-6-carbaldehído (52.8 miligramos, 0.264 milimoles), y se obtuvo como una espuma color amarillo claro: ESIMS [M + H]+ = 605, LCMS Rt| = 1.13 minutos. El producto se utilizó directamente en el siguiente paso.
b) Diclorhidrato de (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzo-furan-6-il-metil)-amino]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1j, empezando a partir del (1 R,3R,4S,5S)-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzo-furan-6-il-metil)-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol,y la subsiguiente transformación hasta la sal de clorhidrato, con HCI 1N en Et20, proporcionó el compuesto del título como un sólido grisáceo: ESIMS [M + H]+ = 575, UPLC RtF = 2.02 minutos: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 9,68-8.84 (m, 1H, NH), 7.22 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.70. (m, 1H), 6.37-5.71 (br, 3H, OH, NH2), 5.17 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.57-3.45 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (m,
1H), 3.01 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 6H).
Ejemplo 51 : Diclorhidrato de (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-[(R)-1 -(3-terbutil-fenil)-etil-amino]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol a) (3R,4S,5S)-3-[(R)-1-(3-terbutil-fenil)-etil-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-tetrahidro-tiopiran-4-ol y (3R,4S,5S)-3-[(S)-1 -(3-terbutil-fenil)-etil-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-tr'ifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-tetrahidro-tiopiran-4-ol
Una solución de (3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-tetrahidro-tiopiran-4-ol (0.535 gramos, 1.249 milimoles, Ejemplo 40b), y 1 -(3-terbutil-fenil)-etanona (0.330 gramos, 1.873 milimoles) en 3-metil-1-butanol (10 mililitros), se puso a reflujo durante 3 horas. Se agregó más 1-(3-terbutil-fenil)-etanona (110 miligramos, 0.62 milimoles), y se continuó el reflujo durante 9 horas. El solvente se evaporó, y el aceite residual se absorbió en metanol (4 mililitros), y se agregaron AcOH (0.1 mililitros) y NaBH3CN (0.118 gramos, 1.873 milimoles), y la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de apagar con HCI acuoso 1 N, la mezcla se agitó durante 45 minutos, se basificó con una solución saturada de K2C03, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se evaporaron. La mezcla de diaestereoisómeros se separó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, del 35
al 100 por ciento), para proporcionar el (3R,4S,5S)-3-[(S)-1 -(3-terbutil-fenil)-etil-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-tetrahidro-tiopiran-4-ol menos polar indeseado, como una resina amarilla: LCMS RtH3 = 3.00 minutos; ESIMS [M + H]+ = 589; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.33-7.23 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.87-2.50 (m, 4H), 2.32-2.11 (m, 4H), 1.38 (d, 3H), 1.30 (s, 9H), y el (3R,4S,5S)-3-[(R)-1-(3-terbutil-fenil)-etil-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-tetrahidro-tiopiran-4-ol más polar, como una resina amarilla: LCMS
3.02 minutos; ESIMS [M + H]+ = 589; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.32-7.26 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.77 (q, 1H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.33 (s, 9H).
b) (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2l2-tr¡fluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-[(R)-1-(3-terbutil-fenil)-etil-amino]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
Una solución del (3R,4S,5S)-3-[(R)- -(3-terbutil-fenil)-etil-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-tetrahidro-tiopiran-4-ol (0.249 gramos, 0.423 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), y AcOH (1 mililitro), se trató con 0.22 mililitros de H202 al 30 por ciento, y se agitó durante 18 horas a 25°C. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con Na2S203 acuoso,
y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó, para dar el (3R,4S,5S)-3-[(R)-1-(3-terbutil-fenil)-etil-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-hexahidro-1 lambda*4*-tiopiran-4-ol como una mezcla de diaestereómeros de sulfóxido (HPLC RtHi = 2.30, 2.39 minutos; ESIMS [M + H]+ =605), suficientemente puros para su transformación adicional. Este producto se disolvió en THF-MeOH, 4:1 (5 mililitros), y se agitó en la presencia del Pd-C al 10 por ciento (0.1 gramos), bajo una atmósfera de hidrógeno a 45°C durante 1.5 horas. La mezcla se filtró sobre Celite, se evaporó, y se disolvió en 5 mililitros de HCI 3N en metanol. Después de 3 días, la mezcla de reacción se concentró y se absorbió en una solución acuosa de Na2C03 al 10 por ciento, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH al 5 por ciento), del 70 al 0 por ciento de hexano, como una espuma incolora: HPLC Rtm = 2.535 minutos; ESIMS [M + H]+ = 575; [a]D = - 9.8° (c = 0.4, CH2CI2); 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.37 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.82 (s, OH), 4.59-4.55 (NH2), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.23 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.20 (d, 3H).
Ejemplo 52: (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencil]-5-[(3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-
¡sobenzo-furan-5-il-metil)-amino]-1 -oxo-hexahidro-1 lambda*4*-tiopiran-4-ol
a) Terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 24], empezando a partir del terbutil-éster del ácido [(3R,4S,5S)-5-(3,5-difluoro-4-nitro-bencil)-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il]-carbámico (0.409 gramos, 1 milimol), KOH (0.06 gramos, 1.05 milimoles), y (S)-1 ,1 ,1 -trifluoro-propan-2-ol (0.583 gramos, 5 milimoles), y se obtuvo como un aceite amarillo, el cual se utilizó como tal en el siguiente paso: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.37; HPLC RtA = 2.36 minutos; ESIMS [M + H-isobutileno]+ = 443.
b) Terbutil-éster del ácido {(1 R,3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 41a, empezando a partir del terbutil-éster del ácido {(3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3-il}- carbámico, y se obtuvo después de la separación cromatográfica de los diaestereoisómeros, como una espuma amarilla: TLC (EtOAc- MeOH, 19:1) Rf = 0.40; HPLC RtA = 1.98 minutos; ESIMS [M + NH4]+ = 532; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d 7.23 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.84
(d, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.34 (t, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.38 (s, 9H).
c) (1R,3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1g, empezando a partir del terbutil-éster del ácido {(1 R,3R,4S,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico, y se obtuvo como una espuma color amarillo claro: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20, 180:20:2:1) Rf = 0.10; HPLC RtA = 1.50 minutos; ESIMS [M + H]+ = 415; 1H R N (600 MHz, DMSO-d6): d 8.09 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.02 (s amplia, 1H), 5.48 (m,1H), 3.56 (m, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.89 (d, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.46 (d, 3H).
d) 3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5-carbaldehído
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 47a, a partir del 6-bromo-1,1-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-furano, para proporcionar un aceite amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc, 1:1) Rf = 0.50; HPLC RtA = 1.43 minutos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.02 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
e) (1R,3R,4S,5S)-3-[(3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5- il-metil)-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-hexahidro-1 lambda*4*-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1h, empezando a partir del (1 R,3R,4Sl5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (0.075 gramos, 0.19 milimoles), 3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5-carba!dehído (0.036 gramos, 0.203 milimoles), NaOAc (0.032 gramos, 0.38 milimoles), y NaBH3CN (0.013 gramos, 0.19 milimoles), y se obtuvo como una espuma color amarillo claro después de la purificación cromatográfica sobre gel de sílice: TLC (EtOAc-MeOH, 19:1) Rf = 0.20; HPLC RtA = 1.78 minutos; ESIMS [M+H]+ = 575; 1H R N (400 Hz, CDCI3): d 7.19 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.25 (s amplia, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.53 (ddd, 1H), 3.37 (ddd, 1H), 2.8-3.15 (m, 5H), 2.14 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.48 (s, 6H).
f) Diclorhidrato de (1R,3S,4S, 5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-[(3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5-il-metil)-amino]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1j, empezando a partir del (1 R,3R,4S,5S)-3-[(3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5-il-metil)-amino]-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol, para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca: TLC (EtOAc-MeOH, 9:1) Rf =
0.29; HPLC RtA = 1.50 minutos; ESIMS [M + H]+ = 545; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.18 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.62 (m,1H), 4.06 (s amplia, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.51 (ddd, 1H), 3.35 (ddd, 1H), 3.09 (t, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.92 (ddd, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.49 (s, 6H).
Ejemplo 53: (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-5-(3-trifluoro-metoxi-bencil-amino)-tetra-hidro-tiopiran-4-ol
El compuesto del título se puede preparar de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 41, pasos c) y d), a partir del clorhidrato de (1 R,3R,4S,5S)-3-amino-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol y 3-trifluoro-metoxi-benzaldehído, para proporcionar el compuesto del título como una espuma color amarillo pálido: TLC (CH2CI2-MeOH, 9:1) Rf = 0.46; ESIMS [M + H]+ = 589; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.45 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.85 (d, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 4H).
Ejemplos 54 a 63: Los compuestos enlistados en la Tabla 5 se prepararon mediante procedimientos análogos a los empleados en los Ejemplos 1h) y 41d).
Tabla 5
Ejemplo 64: Trifl uoro-acetato de (1 R,3S,5R)-3-[4-am ¡no-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metox¡-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 -oxo-tetrahidro-tiopi ran-4-ona
a) Terbutil-éster del ácido (3-terbutil-bencil)-{(1 R,3R,4S,5S)-5- [3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-benci l]-4-hidrox¡-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico
Una solución del (1 R,3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2 ,2 ,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (500 miligramos, 0.847 milimoles, Ejemplo 41 c) , anhídrido de Boc (296 miligramos, 1 .354 milimoles) , y di-isopropil-etil-amina (328 miligramos, 2.54 milimoles) en ACÑ (9 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con u na solución
acuosa de NaHS04 al 5 por ciento, una solución saturada de NaHC03, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La cromatografía sobre sílice (40 gramos, tolueno-EtOAc, 1:1) proporcionó el compuesto del título: TLC (ciclohexano:EtOAc, 1:2) Rf = 0.43; RtE = 1.19 minutos; ESIMS [M + H]+ = 661; H RMN (400 MHz, DMSO-d6 a 80°C): d 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.61 (t, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.12 (d, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.68 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
b) Terbutil-éster del ácido (3-terbutil-bencil)-{(1 R,3R,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etox¡)-benc¡l]-1 ,4-dioxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico
A una solución de cloruro de oxalilo (110 miligramos, 0.869 milimoles) en CH2CI2 (4 mililitros), se le agregó por goteo, a -78°C, sulfóxido de dimetilo (271 miligramos, 3.47 milimoles) disueltó en CH2CI2 (2 mililitros). Después de 20 minutos a -78°C, se agregó lentamente el terbutil-éster del ácido (3-terbutil-bencil)-{(1R,3R,4S,5S)-5-[.3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-4-hidroxi-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico (150 miligramos, 0.217 milimoles), en CH2CI2 (4 mililitros), y se continuó la agitación durante 1 hora. Se agregó NEt3 (175 miligramos, 1.74 milimoles), en CH2CI2 (2 mililitros), y la solución se calentó hasta 0°C. Se agregó una solución acuosa de NH4CI al 5 por ciento (3 mililitros), para el apagado, y la solución se extrajo con
EtOAc, se lavó con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, una solución saturada de NaHC03, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano-EtOAc, 2:3) proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca: TLC (ciclohexano:EtOAc, 1:2) Rf = 0.38; RtE = 1.24 minutos: ESI S [M+H-isobutileno]+ = 633; [M-H]" = 687.
c) Terbutil-éster del ácido {(1 R,3R,5S)-5-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 ,4-dioxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-(3-terbutil-bencil)-carbámico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 1j), empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3-terbutil-bencil)-{(1 R,3R,5S)-5-[3-fluoro-4-nitro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 ,4-dioxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-carbámico, para proporcionar el compuesto del título después de la purificación mediante HPLC (Waters Sunfire C18, 5 mieras, 30 x 100 milímetros, gradiente del 20 al 40 por ciento de CAN en agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 16 minutos): LCMS RtHi = 1.48 minutos; ESMS [M + H]+ = 659; ESIMS [M + H-Boc]+ = 559; [M-H]" = 657.
d) Trifluoro-acetato de (1 R,3S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a como se describe para el Ejemplo 8h), empezando a partir del terbutil-éster del ácido {(1 R,3R,5S)-5-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-
trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1 ,4-dioxo-tetrahidro-tiopiran-3-il}-(3-terbutil-bencil)-carbámico, para proporcionar el compuesto del título después de la purificación mediante HPLC. UPLC RtE = 1.05 minutos; ESMS [M + H]+ = 559.
Ejemplo 65: Actividad Biológica de los Compuestos de la Fórmula I.
Los compuestos de los Ejemplos anteriores muestran los siguientes valores IC50 en la Prueba 1 descrita anteriormente en la presente:
Bace Bace
Ejemplo Ejemplo
IC50 [µ?] IC50 [µ?]
9 0.052 41 0.004
10 0.048 42 0.080
11 0.074 43 0.010
12 0.020 44 0.027
13 0.028 45 0.019
14 0.022 46 0.021
15 0.050 47 0.010
16 0.034 48 0.026
17 1.763 49 0.015
18 0.038 50 2.400
19 0.026 51 0.010
20 0.151 52 0.117
21 0.008 53 0.212
22 0.046 54 0.018
23 0.175 55 0.013
Bace Bace
Ejemplo Ejemplo
IC50 [µ?] IC50 [µ?]
24 0.1 22 56 0.200
25 0.025 57 0.226
26 0.007 58 0.01 3
27 0.003 59 0.384
28 0.007 60 0.475
29 0.005 61 0.080
30 0.006 62 0.334
31 0.022 63 0.1 1 8
32 0.002 64 0.004
Claims (10)
- REIVI N DICAC ION ES 1 . U n compuesto de la fórmula: en donde: i es hidrógeno; halógeno; o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; R2 es hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; o halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; cualquiera de: R3 es hidrógeno; y R4 es hidrógeno; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-oxi-alq uilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) ; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N, N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes en la fracción de N, N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes en la fracción de N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o R3 es halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a, 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)- carbonilo; o un grupo aril-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo aril-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); y R4 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-oxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes en la fracción de N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino; alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); halo-alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tomadas juntas, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidas, un anillo con 3 a 7 miembros del anillo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); formilo; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; amino-carbonilo; N-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por halógeno; N,N-di-[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo con dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes, cuyas dos fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o diferentes pueden estar sustituidas, de una manera idéntica o diferente, por halógeno; N-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; N-[cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino-carbonilo; alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático, cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático está opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono) y halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y en cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalcoxilo (de 3 a 8 átomos de carbono), heterociclilo no aromático o heterocicliloxilo no aromático, 1 ó 2 miembros del anillo de -CH2-son opcionalmente reemplazados con miembros del anillo de -C(=0)-; cualquiera de: R6 está ausente; y R7 está ausente; o R6 es oxo; y R7 está ausente; R6 es oxo; y R7 es oxo; imino; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)- imino; bencil-imino; formil-imino; o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonil-imino; cualquiera de: R8 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno y alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); y R9 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); o un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno y alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); o R8 y Rg, tomados juntos, forman, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, una fracción de cicloalquilideno (de 3 a 8 átomos de carbono), en cuya fracción de cicloalquilideno (de 3 a 8 átomos de carbono), 1 de sus miembros del anillo de -CH2-puede ser reemplazado con -O-; R10 es un grupo arilo o heteroarilo, cuyo grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en: (i) los sustituyentes univalentes de halógeno, hidroxilo, -Si[alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)]3 con 3 fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) idénticas o con 2 ó 3 fracciones de alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) diferentes, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo heteroarilo, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y un grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), 1 de sus miembros del anillo de -CH2- puede ser reemplazado con -O-, y cuyo grupo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), en donde 1 de sus miembros del anillo de -CH2- está opcionalmente reemplazado con -O-, está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y halo-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), y (ii) los sustituyentes bivalentes de alquileno (de 3 a 16 átomos de carbono), oxa-alquileno (de 2 a 16 átomos de carbono), y alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono)-oxa-alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono), estando cualquiera de estos sustituyentes bivalentes opcionales unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo arilo o heteroarilo; y cualquiera de: R es hidrógeno; y R12 es hidroxilo; o R y R12 tomados juntos, son oxo, en forma libre o en forma de sal. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I, el cual se selecciona a partir del grupo de compuestos que consiste en: (3S*,4S*,5R*)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol, (3S*,4S*,5R*)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-propil)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol, (3S*,4S*,5R*)-3-(4-amino-3-etil-amino-metil-5-fluoro-bencil)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol, 1-{2-amino-5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4- hidrox¡-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-3-flu oro-fe nil}-pirrolidin-2-on a, 1-{2-amino-5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-3-fluoro-fenil}-azetidin-2-ona, N-{4-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-.metil]-2-fluoro-fenil}-2-d i metí l-am i no-aceta mida, (3R*,4S*,5S*)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[4-(2-dimetil-am i no-etil-am¡no)-3-flu oro-be ncil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol, N-{4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-etil-6-fluoro-fenil}-2-etil-amino-acet amida, N-{4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 la mbda*6*-tio pira ?-3-il-meti l]-2-etil-6-flu oro-fe n il}-2-dimetil-amino-acetamida, N-{4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 la mbda*6*-tio pira n-3-il-metil]-2-etil-6-flu oro-fe nil}-2-metoxi-acetamida, N-{4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1 ,1-dioxo-hexa-hidro-l lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-cloro-6-fluoro-fenil}-2-dimetil-amino-acetamida, (3R,4S,5S)-3-(3-terbutil-bencil-amino)-5-[3-cloro-4-(2- ciclopropil-amino-etil-amino)-5-fluoro-bencil]-1 , 1 -dioxo-hexahidro- 1 lambda*6*-t¡opiran-4-ol, 2-amino-N-butil-5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-terbutil-benc¡l-amino)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiop¡ran-3-il-met¡l]-benzamida, (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran- 4- ol, (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-(oxetan-3-iloxi)-bencil]- 5- (3-terbutil-bencil-amino)-1 , -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol, N-[4-[(3S,4S,5R)-5-(3-terbutil-bencil-amino)-4-hidroxi-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il-metil]-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-dimetil-amino-acetamida, (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-5-[(3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-fu ra n-5-il-metil)-am i no]-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 la mbda*6*-tio pira ?-4-ol, (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoro-metil-etoxi)-bencil]-1 , 1 -dioxo-5-(3-trimetil-silanil-bencil-amino)-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol, (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol, (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 la mbd a *6*-tiopiran-4-ol, (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-((R)-1-amino-rnetil-2,2,2-trifluoro-etoxi)-5-flu oro-be ncil]-5-(3-terbut¡ l-be nci l-a m ¡no)- 1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol, (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-tetrahidro-tiopiran-4-ol, (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbut¡l-bencil-amino)-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (cis-sulf óxido), (1S,3S,4S,5R)-3-[4-am¡no-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol (trans-sulfóxido), (3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-[3-(1 -metí l-ciclo propil)-be nci l-am i no]- 1 oxo-hexahidro-1 lambda*4 iopiran-4-ol, (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro 1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-5-[3-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-etil)-bencil-amino]-tetrahidro-tiopiran-4-ol, (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro 1 - metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-{[5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-il-metil]-amino}-1 -oxo-tetra-hidro-tiopiran-4-ol, (1R,3S,4Sl5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro 1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-{[1 -(2,2-dimetil-propil)-1 H-pirazol-4- metil]-amino}-1-oxo-tetra-hidro-tiopiran-4-ol, (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(5-terbutil-2-fluoro-bencil-amino)-1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol, (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-isopropil-5-metoxi-bencil-amino)-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol, (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-5-metoxi-bencil-amino)-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol, (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzo-furan-6-il-metil)-amino]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol, (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-[(R)-1 -(3-terbutil-fenil)-etil-amino]-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ol, (1R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencil]-5-[(3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-isobenzo-furan-5-il-metil)-amino]-1 -oxo-hexahidro-1 lambda*4*-tiopiran-4-ol, (1 R,3S,4S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-1-oxo-5-(3-trifluoro-metoxi-bencil-amino)-tetra-hidro-tiopiran-4-ol, (1 R,3S,5R)-3-[4-amino-3-fluoro-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-metil-etoxi)-bencil]-5-(3-terbutil-bencil-amino)-1 -oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ona, y los compuestos enlistados en las siguientes cinco tablas: i88 ??? 25 191 en cada caso en forma libre o en forma de sal. Un proceso para la preparación de un compuesto se define en la reivindicación 1, de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, el cual comprende los pasos de: a) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, en donde R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, el tratamiento de un compuesto de la fórmula: en donde Ra es azido o nitro, y todas las demás variables son como se definen para la fórmula I, en forma libre ? en forma de sal, con un agente reductor, con el objeto de convertir Ra en amino, o b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, en donde R8 es hidrógeno, el tratamiento de un compuesto de la fórmula: en donde todas las variables son como se definen para la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, con un agente reductor, con el objeto de convertir la fracción hasta la fracción -N(H)-C(H)-(R9)R10, en cada caso opcionalmente seguido por reducción, oxidación u otra funcionalización del compuesto resultante y/o mediante la disociación de cualesquiera grupos protectores opcionalmente presentes, y de recuperar el compuesto que se puede obtener de esta manera de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal. 4. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un medicamento. 5. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta-amiloide. 6. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo, y un vehículo o diluyente farmacéutico. 7. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, como un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta-amiloide. 8. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta-amiloide. 9. Un método para el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta-amiloide en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. 10. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticaménte aceptable, y una segunda sustancia de fármaco, para , su administración simultánea o en secuencia.
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