TW201006478A - Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof - Google Patents

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201006478 v 4六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文提供供個體口服投與之包含胞核苷類似物或其鹽、 其溶劑合物、水合物、前驅體及/或衍生物之醫藥調配 物。本文亦提供製造該等調配物之方法及使用該等調配物 - 治療疾病及病症之方法’該等疾病及病症包括癌症、與異 . 常細胞增殖相關之病症、血液病症及免疫病症以及其他疾 病及病症。 ❿ 本申請案主張2008年5月15曰申請之美國臨時專利申請 案第61/053,609號；2008年12月5日申請之美國臨時專利申 請案第61/201，145號及2009年3月5曰申請之美國臨時專利 申請案第61/157,875號之優先權，該等申請案中之每一者 的内容均以全文引用的方式併入本文中。 【先前技術】 癌症為全球性主要公共衛生問題；僅在美國，2〇〇5年預 期約570,000例癌症相關死亡。參見，例如Jemal等人， 籲 C"«· 55(!):1〇-3〇 (2005)。許多類型癌症已描述 於醫學文獻令。實例包括血癌、骨癌、肺癌（例如，非小 . 細胞肺癌及小細胞肺癌）、結腸癌、乳癌、前列腺癌、卵 巢癌、腦癌及腸癌。癌症之發病率隨一般群體年齡且隨新 癌症形式出現而持續上升。存在對治療患有癌症之個體的 有效療法之持續需要、 骨髓發育不良症候群（MDS)係指一組不同的造血幹細胞 病症。MDS在美國侵襲約4〇 〇〇〇_5〇 〇〇〇人且在歐洲侵襲 140395.doc 201006478 75,000-85,000個體。MDS之特徵可能在於形態及成熟異常 之蜂窩狀骨趙（骨趙形成異常（dySmyel〇p〇iesis))、末梢金 液血球減少症及發展成急性白血病之可變風險，從而導致 血球產生無效。參見’例如，e β953(第17 版 1999)，List等人，/. C/z·”· 8:1424 (1990)。 由於一或多個造血細胞系中之發育不良變化（包括骨 髓、紅也球及巨核細胞系中之發育不良變化）的存在而將 MDS歸為一組。此等變化導致三個細胞系中之一或多者中 之血球減少症。罹患MDS之患者可發生與貧血、嗜中性白 血球減少症（感染）及/或血小板減少（出血）相關之併發症。 約10%至約70%之患有MDS之患者可能發生急性白血病。 在MDS之初期階段，血球減少症之主要原因為漸進式細胞 死亡（細胞凋亡）增加。隨著疾病發展且轉化為白血病時， 白血病細胞之增殖壓制健康骨髓。疾病過程不同，其中— 些病例表現為頑固性疾病且其他病例表現為具侵襲性，其 轉化為急性形式白血病之臨床過程極短。大多數處於較高 MDS風險之人最終將遭受骨髓衰竭。高達5〇〇/。之mds患者 在發展為AML之前死於諸如感染或出血之併發症。 原發性及繼發性MDS係藉由考慮患者之先前病史而定 義··先前用化學療法、放射線療法或專業曝露於有毒物質 治療為區別於原發性MDS描述繼發性MDS(sMDS)之因 素。細胞遺傳學上，兩個組之間的一個差異為異常核型之 複雜性；單染色體畸變為原發性MDS之典型特徵，而在繼 發性病症中更頻繁觀察到多種變化。一些藥物可能具有特 140395.doc 201006478 # 定標靶，諸如羥基脲針對17p及拓撲異構酶抑制劑針對 11 q23及21 q22。MDS之惡性細胞中之遺傳學變化主要導致 遺傳物質（包括可能之腫瘤抑制基因）損失。 國際性血液學家小組（英美法（FAB)合作小組）將厘1)8分 為5個子群，其區別於急性骨髓白血病《參見，例如，了办衫

MercA： Ma«wa/ 954(第 17版 1999) ; Bennett J. Μ等人，j⑽ /价103(4):620-5 (1985);及 Besa E. C.， C7〜iVori/j 76(3):599-617 (1992)。在所有亞型中均發 ® 現患者之骨髓細胞中之潛在三系發育不良變化β可得到關 於MDS之病理學、某些MDS分類系統及治療及控制MDS之 特定方法的資訊。參見，例如，美國專利第7,189,740號· (2007年3月13曰頒布），其以全文引用的方式併入本文中。 臨床上已將核苷類似物用於治療病毒感染及癌症。大多 數核苷類似物分類為抗代謝物。在其進入細胞之後，核芽 類似物相繼靖酸化為核苦5'-單-填酸鹽、二碟酸鹽及三碟 酸鹽。 » 亦稱為阿紮胞苷（azacitidine)、AZA或4-胺基- Ι-β-D-吱 喃核糖基-1，3,5-三嗪-2(1开)-酮之5-氮雜胞核苷（國家服務中 心（National Service Center)名稱 NSC-102816; CAS 登記號 32〇-67·2)當前作為藥品VIDAZA®市售。5-氮雜胞核苷為核 苷類似物，更特定言之為胞核苷類似物。5_氮雜胞核苷為 其相關天然核苷、胞核苷之拮抗劑。5_氮雜胞苷及5_氮雜_ 2·-去氧胞核苷（亦稱為地西他濱（decitabine)，一種去氧胞 核苦類似物）亦為去氧胞核苷之拮抗劑。此等胞核苷類似 140395.doc 201006478 物與其相關天然核苷之間的結構差異為胞嘧啶環之位置5 上存在氮而非碳。可將5-氮雜胞核苷定義為具有分子式 CsHuN^5、244.21公克/莫耳之分子量及以下結構：

5-氮雜胞核苷。 胞核苷類似物類的其他成員包括（例如）：i — 阿拉 伯吱喃糖基胞嘧啶（阿糖胞苷或ara-c) ; 5-氮雜-2，-去氧胞 核苷（地西他濱或5-氮雜-CdR);偽異胞核著 (pseudoisocytidine)(psi ICR); 5-氟-2，-去氧胞核苷（FCdR); 2 _去氧-2·，2’-二氟胞核普（吉西他濱（Gemcitabine)) ; 5 -氣雜_ 去氧-2’，2’-二氟胞核苷；5-氮雜-2'-去氧-2，-氟胞核苷； Ι-β-D-呋喃核糖基-2(1//)-嘧啶酮（折布拉林（zebularine)); 2'，3'-雙去氧-5 -氟- 3’-硫胞核普（恩曲他濱（Emtriva)) ; 2’-環 胞核普（安西他濱（Ancitabine)) ; Ι-β-D-阿拉伯吱喃糖基_5_ 氮雜胞嘴咬（法紮拉濱（Fazarabine)或ara-AC) ; 6-氮雜胞核 苷（6-氮雜-CR) ; 5,6-二氫-5-氮雜胞核苷（dH-氮雜-CR); N4-戊氧幾基-5’-去氧_5_氟胞核苷（卡西他濱（Capecitabine)); N4-十八烷基-阿糖胞苷；及反油酸阿糖胞苷。 在併入複製DNA中之後，5-氮雜胞核苷或5_氮雜-2’-去 140395.doc -6 - 201006478 氧胞核苷與DNA曱基轉移酶形成共價複合物。DNA甲基轉 移酶負責在複製DNA之子DNA鏈中重新DNA曱基化及再產 生已確立之甲基化模式。5-氮雜胞核苷或5-氮雜-2’-去氧胞 核苷對DNA甲基轉移酶的抑制導致DNA低甲基化，從而藉 由正常細胞週期調節、分化及死亡中所涉及之基因之重新 表現而使形態學上發育不良、不成熟造血細胞及癌細胞恢 復正常功能。此等胞核苷類似物之細胞毒性效應致使包括 癌細胞之快速分裂細胞死亡，其不再對正常細胞生長控制 機制作出反應。不同於5-氮雜-2'-去氧胞核苷，5-氮雜胞核 苷亦併入RNA中。阿紮胞苷之細胞毒性效應可由多個機制 引起’包括抑制DNA、RNA及蛋白質合成、併入RNA及 DNA中及活化DNA損傷路徑。 5-氮雜胞核苷及5-氮雜-2'-去氧胞核苷已在臨床試驗中加 以測試且（諸如）在骨髓發育不良症候群（MDS)、急性骨髓 性白血病（AML)、慢性骨髓性白血病（CML)、急性淋巴細 胞性白血病（ALL)及非霍奇金氏淋巴瘤（non Hodgkin’s lymphoma ’ NHL)之治療中展示顯著抗腫瘤活性。參見， 例如’ Aparicio 3 3 (2002)。5-氮雜胞核苷已經歷NCI發起之用於治療MDS 之試驗’且已批准用於治療MDS之所有FAB亞型。參見， 例如，Kornblith等人，《/· c/ίη· Onco/. 20(10):2441-2452 (2002); Silverman等人，《/· Ο加〇/. 20(10):2429-2440 (2002)。5-氮雜胞核苷可藉由經由其細胞毒性活性及其對 DNA甲基轉移酶之抑制減少至aml之轉化從而改變MDS之 140395.doc 201006478 自然過程。在III期研究中，皮下投與之5_氮雜胞核苷顯著 延長處於較高風險MDS之個體之存活期及至AML轉化或死 亡之時間。參見’例如’ ρ· Fenaux等人，Zflwcei 2009，10(3):223-32 ; Silverman 等人，β/cW 106(11): Abstract 2526 (2005)。 5-氮雜胞核苷及其他胞核苷類似物經批准用於皮下（sc) 或靜脈内（IV)投與以治療各種增生性病症。胞核苷類似物 之口服給藥（例如）藉由消除在sc投與情況下可能出現之注 射部位反應及/或藉由允許改良之患者順應性而更合乎患 者及醫生需要且更便利於患者及醫生。然而，由於化學不 穩足性、酶不穩定性及/或不良滲透性之組合，胞核苷類 似物之口服傳遞已證明為困難的β舉例而言，胞核苷類似 物已被認為在酸性胃環境中具有酸不安定性及不穩定性。 先前對開發胞核苷類似物之口服劑型之嘗試需要對藥物核 心包腸溶衣以保護活性醫藥成份（Αρι)以免在胃中發生被 理解且公認為治療上不可接受之水解，因此較佳使藥物在 下月腸道的特定區域（諸如小腸中之空腸）中吸收。參見， 例如’ Sands等人’美國專利公開案第2〇〇4/〇162263號（申 清案第10/698,983號）。此外，此項技術中普遍認為在調配 期間水導致胞核苷類似物發生不利水解降解，從而影響劑 型中API的穩定性。因此，塗覆於用於預期口服傳遞胞核 苷類似物之藥物核心的衣料先前僅限於基於有機溶劑之系 統以使API對水之曝露最少。 仍極需胞核苷類似物（諸如5_氮雜胞核苷）之口服調配物 140395.doc 201006478 及劑型潛在地尤其允許更有利的給藥量或給藥時期；改良 之藥物動力學概況、藥效學概況或安全概況；長期或維持 療法之益處的評估；使生物活性最大之改良治療方案的開 發；胞核苷類似物於治療新穎疾病或病症之使用；及/戋 其他可能之有利益處。 【發明内容】 本文提供包含胞核苷類似物之醫藥組合物，其中該等組 合物在口服投與後實質上在胃中釋放API。本文亦提供製 造該等組合物之方法及使用該等組合物治療疾病及病症之 方法，該等疾病及病症包括癌症、與異常細胞增殖相關之 病症、血液病症及免疫病症’以及其他疾病及病症。 在某些實施例中，胞核苷類似物為5_氮雜胞核苷。在其 他實施例中，胞核苷類似物為5_氮雜_2，-去氧胞核苷（地西 他濱或5-氮雜-CdR)。在另外實施例中，胞核苷類似物為 (例如）：Ι-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶（阿糖胞苷或ara_ c);偽異胞核苷（psi ICR) ; 5_氟_2,_去氧胞核苷（FcdR); 2 -去氧-2’，2，-二氟胞核苷（吉西他濱）；5_氮雜_2，-去氧_2，，2，· 二氟胞核苷；5_氮雜-21-去氧-2，-氟胞核苷；l_p_D_呋喃核 糖基-2(1//)-嘧啶酮（折布拉林）；2，，3，_雙去氧_5_氟_3,_硫胞 核苷（恩曲他濱）；2,_環胞核苷（安西他濱）；Ι-β-D阿拉伯呋 喃糖基-5-氮雜胞嘧啶（法紮拉濱或araAC) ; 6_氮雜胞核苷 (6氣雜-CR) ’ 5,6-二氫_5·氮雜胞核苷（dH_氮雜_CR) ; n4_ 戊氧羰基-5'-去氧_5_氟胞核苷（卡西他濱）；N4_十八烷基-阿 普反/由酸阿糖胞苷或其衍生物或相關類似物。 140395.doc 201006478 本文之某些實施例提供包含胞核苷類似物之單一單位劑 型組合物。本文之某些實施例提供未包覆腸溶包衣之組合 物。本文之某些實施例提供包含胞核苷類似物之錠劑組合 物。本文之某些實施例提供包含胞核苷類似物之膠囊組合 物。膠囊可為（例如）硬明膠膠囊或軟明膠膠囊；特定實施 例提供羥丙基甲基纖維素（HPMC)膠囊。在某些實施例 中，單-單位劑型視情況進—步含有—或多種賦形劑。在 某些實施例中，錠劑視情況進一步含有一或多種賦形劑。 在其他實施例中’膠囊視情況進一步含有一或多種賦形 劑。在某些實施例巾组合物為在口服投與後實現Αρι之 立即釋放的錠劑。在其他實施例中，組合物為實現Αρι實 質上在胃中之控制釋放之錠劑。在某些實施例中，組合物 為在口服投與後實現API之立即釋放的膠囊。在其他實施 例中，組合物為實現API實質上在胃中之控制釋放之膠 囊。在特定實施例中，錠劑含有包含胞核苷類似物之藥物 核心，且視情況進一步含有藥物核心之衣層，其中該衣層 係使用水性溶劑（諸如水）或非水性溶劑（諸如乙醇）塗覆於 藥物核心。 本文之某些實施例提供製造預期用於口服傳遞之胞核苷 類似物調配物的方法。進一步提供含有包裝材料、胞核苷 類似物之口服調配物及指示該調配物用於治療某些疾病或 病症之標籤的製品，該等疾病或病症包括（例如）癌症、與 異常細胞增殖相關之病症、血液病症或免疫病症。 本文之某些實施例提供使用本文所提供之調配物治療疾 140395.doc •10· 201006478 病或病症之方法，該等疾病或病症包括（例如）癌症、與異 常細胞增造_之病症、血㈣症或免疫病症以及其他疾 病或病症。在某些實施例巾，將胞核苦_物之調配物口 服投與有需要之個體以治療癌症或血液病症，諸如mds、 AML、ALL、CML、NHL、白血病或淋巴瘤；或實體腫 瘤諸如肉瘤、黑色素瘤、癌瘤或結腸癌、乳癌、卵巢 癌、胃腸系統癌、腎癌、肺癌（例如非小細胞肺癌及小細 胞肺癌）、睪丸癌、前列腺癌、胰腺癌或骨癌。在某些實 施例中，將胞核苷類似物之調配物口服投與有需要之個體 以治療免疫病症。在某些實施例中，將本文所提供之口服 調配物與一或多種治療劑共同投與以在有需要之個體中提 供協同治療效應。在某些實施例中，將本文所提供之口服 調配物與一或多種治療劑共同投與以在有需要之個體中提 供複敏效應。如本文所述共同投與之藥劑可為癌症治療 劑。在某些實施例中，共同投與之藥劑可（例如）藉由口服 或藉由注射給藥。 在特定實施例中，本文提供含有5-氮雜胞核苷之錠劑及 製造及使用該等錠劑治療癌症、與異常細胞增殖相關之病 症或血液病症之方法。在某些實施例中，錠劑視情況進一 步含有一或多種賦形劑，諸如助流劑、稀釋劑、潤滑劑、 著色劑、崩解劑、成粒劑、黏合劑、聚合物及/或包衣 劑。適用於製備本文所提供之某些調配物之成份的實例描 述於（例如）Etter等人’美國專利申請公開案第2〇〇8/〇〇57〇86 號（申請案第11/849,958號）中，其以全文引用的方式併入 140395.doc 11 201006478 本文中。 效量之5-氮雜胞 本文之特定實施例尤其提供包含治療有 核普之醫藥組合物’其中該組合物在向個體口服投與之後 實質上在胃中釋放5-氮雜胞核普。其他實施例提供上述組 合物’其為立即釋放型組合物；不具有腸溶衣(亦即，未 包覆腸溶包衣）；為錠劑；為膠囊；$ 一步包含選自本文 所揭示之任何賦形劑之賦形劑；進一步包含滲透增強劑； 進一步包含d-α-生穹酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯；進一步包 含於調配物中之相料調配物之總重量約2重量％之渗透 增強劑’基本上無胞核苷去胺酶抑制劑；基本上無四氫尿 苷；具有至少約40 mg2 5-氮雜胞核苷量；具有至少約4〇〇 吨之5-氮雜胞核苦量；具有至少約咖邮之5_氣雜胞核 普量；在向個體口服投與之後達成至少約2〇〇叫如/社之 曲線下面積值；在向個體口服投與之後達成約4〇〇叩_ hlVmL之曲線下面積值；在向個體σ服投與之後達成至少 約100 ng/mL之最大血漿濃度；在向個體口服投與之後達

成至少約200 ng/mL之最大血漿濃度；在向個體口服投與 之後達成小於約90分鐘之達到最大血漿濃度之時間；及/ 或在向個體口服投與之後達成小於約6G分鐘之達到最大血 漿濃度之時間。 本文之特定實施例提供一種包含治療有效量之5氮雜胞 杉苷之用於口服投與之醫藥組合物，其在口服投與之後實 質上在胃中釋放5·氮雜胞核普且達成至少約200 ng-hr/mL 之曲線下面積值。 140395.doc -12· 201006478 本文之特定實施例提供一種包含治療有效量之5_氮雜胞 核苦之2於口服投與之醫藥組合物，其在口服投與之後實 質上在月中釋放5_氮雜胞核苷且達成至少約400 ng-hr/mL 之曲線下面積值。 本文之特定實施例提供-種包含治療有效量之5_氣雜胞 普用於口服投與之醫藥組合物其在口服投與之後實 質上在胃中釋放5_氮雜胞核苦且達成至少約_叫胤之 最大血漿濃度。

本文之特定實施例提供—種包含治療有效量之％氣雜胞 杉苷用於口服投與之醫藥組合物，其在口服投與之後實 f上在胃中釋放5·氣雜胞核苦且達成至少約200 ng/mL之 最大血漿濃度。 ★之特S實施例提供—種包含治療有效量之氮雜胞 "用於口服投與之醫藥組合物，其在口服投與之後實 質上在胃中釋放5-氮雜胞核苦且達成（例如）小於約6 &、 小於約“r、小於約4hr、小於約3hr、小於約25hr、小 於約a、小於約、小於約^、小於祕論或小 於約30 min之達到最大血漿濃度之時間。在特定實施例 二：物之存在可影響(例如，延長)達到最大血漿濃度之 總曝路及/或時間。 仿=文之特疋實施例提供"種包含治療有效量之5-氮雜胞 核皆之用於口服投與之醫藥組合物，其在口服投與之後實 質上在胃中釋放5·氮雜胞核苷且達成小於約60分鐘之達到 最大▲漿濃度之時間。 140395.doc -13- 201006478 本文之特定實施例提供呈單一單位劑型、錠劑或膠囊之 上述組合物中之任一者。 本文之特定實施例尤其提供治療患有與異常細胞增殖有 關之疾病之個體的方法，該等方法包含向個體口服投與包 含治療有效量之5·氮雜胞核苷之醫藥組合物，其中該組合 物在口服投與個體之後實質上在胃中釋放5_氮雜胞核苷。 :文之其他實施例提供上述方法，其中：該疾病為骨髓發 月不良症候群；該疾病為急性骨髓性白血病；該方法進一 步包含向有需要之個體共同投與選自本文所揭示之任何額 外冶療劑之其他治療劑；該組合物為立即釋放型組合物·， 該組合物不具有腸溶衣；該組合物進一步包含滲透增強 劑該組σ物進一步包含滲透增強劑d_a_生育紛聚乙二醇 1000琥ίό酸醋，該組合物進一步包含於調配物中之相對於 調配物之總重量約2重量〇/<d务生育紛聚乙二醇ι〇〇〇破抽 ㈣；該方法進—步包含不與胞核㈣似物共同投盘胞核 普去胺酶抑制劑；該組合物為單—單位劑型；該組合物為 錠劑；該組合物為膠囊；該組合物進一步包含選自本文所 揭示之任何賦形劑之賦形劑；5_氮雜胞核普之量為至少約 ⑽mg; 5-氮雜胞核苦之量為至少約彻mg; 5_氮雜胞核 苦之量為至八1 〇〇〇 mg，該方法在向個體口服投I之H 達成至少約200 ng_hr/mL之曲線下面積值；該方法在向個 體口服投與之後達成至少約4〇〇 ng_h"mL之曲線下面積 值：該方法在向個趙口服投與之後達成至少約100 ng/mL 之最大血漿濃度m在向個體口服投與之後達成至少 140395.doc -14- 201006478 約200 ng/mL之最大血漿濃度；财法在向個體口服投盘 之後達成小於約90分鐘之達到最大血漿濃度之時間；及/ 或該方法在向個體口服投與之後達成小於約6〇分鐘之達到 最大血漿濃度之時間。 本文之特定實施例尤其提供包含治療有效量之5_氮雜胞 核普之醫藥組合物，其中該等組合物係用於治療與異常細 胞增殖有關之疾病或病症，其中該等組合物經製備以供口 服投與，且其中該等組合物經製備以便實質上在胃中釋放 5-氮雜胞核苷。本文之其他實施例提供上述組合物，其具 有約40 mg、約400 mg或約1000 mgi5•氮雜胞核苷量；經 製備以在口服投與之後達成至少約200 ng_hr/mL44〇〇 hr/mL之曲線下面積值；經製備以在口服投與之後達成至 少約100 ng/mL或200 ng/mL之最大血漿濃度；經製備以在 投與之後達成小於約60分鐘或90分鐘之達到最大血聚濃度 之時間；經製備成立即釋放型組合物形式；經製備以供與 選自本文所揭示之任何額外治療劑的額外治療劑組合口服 投與；用於治療骨髓發育不良症候群或急性骨髓性白血 病；進一步包含滲透增強劑；其進一步包含滲透增強劑d_ α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；為單一單位劑型；為錠 劑或膠囊；及/或進一步包含選自本文所揭示之任何賦形 劑之賦形劑。 本文之特定實施例尤其提供5-氮雜胞核苷用於製備用以 治療與異常細胞增瘦有關之疾病的醫藥組合物之用途，其 中該組合物經製備以供口服投與，且其中該組合物經製備 140395.doc •15· 201006478 以便貫質上在胃中釋放5 -氮雜胞核普。本文之其他實施例 提供上述用途’其中：該疾病為骨髓發育不良症候群或急 性骨髓性白血病；5 -氮雜胞核苷之量係選自本文所揭示之 任何量；及/或該組合物經製備以便立即釋放。其他實施 例尤其提供藉由投與本文所提供之醫藥組合物治療患有本 文所提供之疾病或病症之個體的方法，其中該治療使個體 之存活期改良。 【實施方式】 除非另外定義’否則本文所用之所有技術及科學術語具 有與一般熟習此項技術者通常所理解之含義相同的含義。 本文所提及之所有公開案及專利均以全文引用的方式併入 本文中。 A.定義 除非上下文另外明確規定，否則如說明書及附隨申請專 利範圍中所用之不定冠詞「一」及定冠詞「該」包括複數 以及單數指示物。 術語「約」意謂如一般熟習此項技術者所確定之具體值 的可接受之誤差，其部分視該值如何量測或測定而定。在 某些實施例中’術語「約」意謂在1、2、3或4個標準偏差 内。在某些實施例中，術語「約」意謂在給定值或範圍之 30%、250/〇、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、 4%、3%、2%、1〇/〇、0.5%、0.1%或 0.05。/。内。 如本文所用且除非另外說明，否則術語「治療」係指根 除或改善疾病或病症或與該疾病或病症有關之一或多種症 140395.doc -16· 201006478 狀。在某些實施例中’該等術語係指由向患有疾病或病症 之個體投與一或多種預防性或治療性藥劑使得該疾病或病 症之擴散或惡化最小。在一些實施例中，該等術語係指在 特定疾病之症狀發作之後在連同或不連同一或多種額外活 性劑之情況下投與本文所提供之化合物或劑型。 如本文所用且除非另外說明，否則術語Γ預防」係指預 防疾病或病症或其一或多種症狀之發作、復發或擴散。在 某些實施例中，該等術語係指在症狀發作之前在連同或不 連同一或多種其他額外活性劑之情況下，用本文所提供之 化合物或劑型治療或投與尤其處於本文所提供之疾病或病 症風險之個體。該等術語涵蓋特定疾病之症狀的抑制或減 輕。在某些實施例中，具有疾病家族史之個體尤其為預防 療法之候選者。此外，具有復發症狀史的個體亦為預防之 潛在候選者。在此情況下’術語Γ預防」可與術語「預防 性治療」互換使用。 如本文所用且除非另外說明’否則術語Γ控制」係指預 防或減緩疾病或病症或其一或多種症狀之進程、擴散或惡 化。通常，個體自預防劑及/或治療劑獲得之有益效應並 不會使疾病或病症治癒。在此情況下，術語「控制」涵蓋 治療已罹患特定疾病之個體力圖預防或最小化該疾病之復 發。 如本文所用之藉由投與特定醫藥組合物來改善特定病症 之症狀係指可能歸因於組合物之投與或與組合物之投與有 關之任何永久或暫時、持久或瞬時減輕。 140395.doc 201006478 如本文所用且除非另外說明，否則術語化合物之「治療 有效量」&「有效量」意謂足以在疾病或病症之治療或控 制中提供治療益處或延遲或最小化與疾病或病症有關之一 或多種症狀之量。化合物之「治療有效量」及「有效量」 意謂在疾病或病症之治療或控制中提供治療益處之單獨或 與-或多種其他藥劑組合之治療劑的量。術語「治療有效 量」及「有效量」可涵蓋改良總體療法、減輕或避免疾病 或病症之症狀或起因或增強另—治療劑之治療功效的量。 如本文所用且除非另外說明，否則化合物之「預防有效^ 量」為足以預防疾病或病症或預防其復發之量。化合物之 預防有效量意謂在疾病之預防中提供預防性益處之單獨或 與一或多種其他藥劑組合之治療劑的量。術語「預防有效 量」可涵蓋改良總體預防或增強另—預防劑之預防功效之 如本文所用之「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增瘦 (綠或良性），及所有癌前及癌細胞及組織。如本文所用 ❹ 之贅生性」係指任何形式之失續弋尤二 天；或不受調節之細胞生長 (惡性或良性），從而導致異當 守兵贯組織生長。因此，「贅生性細 胞」包括具有失調或不受調節 胞。 又調節之細胞生長之惡性及良性細 術:吾「癌症」及「癌」係指或描述哺乳動物之通常以不 Γ 胞生長為特徵之生理病況。癌症之實例包括 (但不限於）血液源性腫瘤（ 腫瘤。 ㈠如淋巴瘤、白血病）及實體 140395.doc -18· 201006478 本文所用之術語「組合物」、「調配物」及Γ劑型」意 欲涵蓋包含扣h 3知疋成份（規定量，若指示）以及直接或間接由 指定量之扣h丄、 和疋成份之組合產生的任何產物的組合物。「醫 藥」或醫藥學上可接受」意謂組合物、調配物或劑型中 t #何稀釋劑、賦形劑或載劑與其他成份相容且對其接受 - 金 〇 °。承非另外指示’否則術語「組合物」、「調配物」 • 及劑型J在本文中可互換使用。 _ 田在本文中關於本文所提供之組合物、調配物或劑型使 每術D°立即釋放」意謂該組合物、調配物或劑型不 包3用以在口服投與之後延遲一些或所有API在除胃以外 之二間及/或時間自該組合物、調配物或劑型釋放之組份 (例如，衣層）。在某些實施例中，立即釋放型組合物、調 配物或劑型為在口服投與之後實質上在胃中釋放Αρι之組 合物、調配物或劑型。在特定實施例中，立即釋放型組合 物、調配物或劑型為非延遲釋放之組合物、調配物或劑 φ 型。在特定實施例中’立即釋放型組合物、調配物或劑型 為不包含腸溶衣之組合物、調配物或劑型。 當在本文中使㈣，術語「未包覆腸溶包衣」係指不包 含意欲在胃以外（例如，在腸中）釋放活性成份之衣層的醫 • 藥組合物、調配物或劑型。在某些實施例中，未包覆腸溶 包衣之組合物、調配物或劑型經設計以實質上在胃中釋放 活性成份。 當在本文中關於本文所提供之組合物、調配物或劑型使 用時，術語「實質上在胃中」意謂使至少約、至少約 140395.doc 201006478 95%、至少約90%、至少約85%、至少約8〇%、至少約 75%、至少約70%、至少約65%、至少約6〇%、至少約 55%、至少約50%、至少約45%、至少約4〇%、至少約 3 5%、至少約30%、至少約25%、至少約20%、至少約15〇/〇 或至少約10%之胞核苷類似物在胃中釋放。如本文所用之 術語「在胃中釋放」及相關術語係指使胞核苷類似物可為 胃内襯細胞吸收或傳輸跨過胃内襯細胞且接著可為身體所 用之過程。 術語「個體」在本文中定義成包括諸如哺乳動物之動 物其包括（但不限於）靈長類動物（例如，人類）、母牛、 綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔子、大鼠、小鼠及其類似 物。在特定實施例中，個體為人類。 術語「共同投與」及「與…組合」包括在無特定時限内 同時並行或相繼投與兩種或兩種以上治療劑。在一實施 例中，該等藥劑同時存在於細胞内或個體之體内或同時發 揮其生物或治療效應。在一實施例中，該等治療劑處於同 一組合物中或單位劑型中。在其他實施例中，該等治療劑 處於獨立組合物或單位劑型中。在某些實施例中，可將第 藥劑在投與第二治療劑之前（例如，之前5分鐘、15分 鐘、3〇分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12 J時24小時，48小時、72小時、96小時、1週、2週、3 週、4週、5週、6週、8週或12週）、相伴或之後（例如，之 後5分鐘、15分鐘、3〇分鐘、45分鐘、丨小時、2小時、*小 時6小時、丨2小時、24小時、48小時、72小時、96小 140395.doc 201006478 時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週）投盘。 術語「同位素組成」係指存在於給定原子位置中之每一 同位素之量’ 1「天然同位素組成」係指給定原子位置之 天然存在之同位素組成或豐度。含有天然同位素組成之原 子位置在本文中亦可稱為「非富集」。除非另外表示，否 則本文所述之化合物的原子位置意謂表示彼原子之任何穩 定同位素。舉例而言，除非另外說明，否則當一位置㈣ :::Γ成或「氫」時，該位置應理解為具有其天然同 位素組成之氫。 :語「同位素富集」係指具有並非彼原子之天然同位素 古且成之同位素組成之原子位置。「同位素富集」亦含 位置之化合物。如本文所用之「同位素物」為同 位素畐集之化合物。 4 術語「同位素富集度」係指在分子中之給定原子位置， 替代彼原子之天然同位素組成 定 百分比。舉例而十，“ 一 疋重之特疋R位素的 定樣σ 〇疋位置處1%之氘富集度意謂給 疋樣品中1 %之分早A 6 , 在八布A的η 曰疋立置含有氘。因為氘之天然存 化I物中、’ .0156%，所以在使用非富集起始物質合成之 物中任何位置處之氖富集度為約0.0156%。 術s吾「同位素富集因 與天然同位素組成之間的定同位素之同位素組成 二本二所提定原子位置指定為具有 應瞭解彼位置處之氛之豐度實質上大於氣 140395.doc -21. 201006478 之天然豐度（約0.015%)。在特定實施例中，指定具有氖之 位置通常在每一指定氘位置具有至少1〇〇〇(15%之氘併 入）、至少2000(30%之氘併入）、至少3〇〇〇(45%之氘併 入）、至少3500(52.5%之氛併入）、至少4〇〇〇(6〇%之氛併 入）、至少4500(67.5%之氘併入）' 至少5〇〇〇(75%之氘併 入）、至少5500(82.5%之氘併入）、至少6〇〇〇(9〇%之氘併 入）、至少6333.3(95%之氣併入）、至少6466 7(97%之氛併 入）、至少66〇0(99%之氘併入）或至少6633 3(99 5%之氣併 入）之最小同位素富集因子。 可使用-般熟習此項技術者已知之習知分析方法確定本 文所提供之化合物之同位素富集度及同位素富集因子該 等方法包括（例如）質譜分析、核磁共振光譜法及晶體分析 法0 B.胞核苷類似物 1. 综述 本文提供包含胞核苦類似物之劑型、㈣则己物及組合 物，其在口服投與後實質上在胃中釋放Αρι。在某些實施 例中，胞核苦類似物為5_氮雜胞核普.在某些實施=中， 胞核普類似物為5-氮雜_2，_去氧胞核普（地西他濱或氮雜_ CdR)。在某些實施例中，胞核苷類似物為（例如广1卜d_ 阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶（阿糖胞苷或ara_c);偽異胞核苷 (psi ICR) ; 5-氟-2’-去氧胞核苷（FCdR) ; 2,_去氧 _2, 2· _ 氟 胞核苷（吉西他濱）；5_氮雜_2，_去氧_2，，2,_二氟 氮雜心I-去氧-2’·氣胞核普；1择吱味核糖基 140395.doc -22- 201006478 酮（折布拉林）；2·,3’-雙去氧-5-氨-3’-硫胞核苷（恩曲他 濱）；2’-環胞核苷（安西他濱）；Ι-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-氮 雜胞嘧啶（法紮拉濱或ara-AC) ; 6-氮雜胞核苷（6-氮雜-011);5,6-二氩-5-氮雜胞核苷（(111-氮雜-«〇;>14-戊氧基-羰 基-5'-去氧-5-氟胞核苷（卡西他濱）；N4-十八烷基-阿糖胞 苷；反油酸阿糖胞苷；或包含胞核苷類似物及脂肪酸之結 合化合物（例如，阿紮胞苷·脂肪酸結合物，包括（但不限 於）CP-4200(Clavis Pharma ASA)或 WO 2009/042767 中所示 之化合物，諸如氮雜-C-5'-岩芹酸酯或氮雜-C-5’-岩芹烯酸 酉旨）。 在某些實施例中，本文所提供之胞核苷類似物包括胞核 苷類似物之酯化衍生物，諸如5-氮雜胞核苷之酯化衍生 物。在特定實施例中，酯化衍生物為在胞核苷類似物分子 上之一或多個位置處含有酯部分（例如，乙醯基）之胞核苷 類似物。酯化衍生物可藉由此項技術中已知之任何方法製 備。在某些實施例中，胞核苷類似物之酯化衍生物充當胞 核苷類似物之前藥，以便（例如）在投與酯化衍生物之後，該 衍生物在活體内脫乙醯基以產生胞核苷類似物。本文之一特 定實施例提供2'，3',5’-三乙醯基-5-氮雜胞核苷（TAC)，其具有 有利的物理-化學及治療特性。參見，例如，國際公開案第 WO 2008/092127 號（國際申請案第 PCT/US2008/052124 號）；Ziemba，A.J.等人，「Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome」（文摘 號 3369)，Proceedings of the 100th Annual Meeting of the 140395.doc -23- 201006478 /br Cawcer 及esearc// ; 2009年 4 月 18- 22 曰，Denver, Co. Philadelphia (PA): AACR; 2009(兩者均 以全文引用的方式併入本文中）。 在某些實施例中，本文所提供之胞核苷類似物包括結構 上與胞核苦或去氧胞核苷相關且功能上模仿及/或拮抗胞 核普或去氧胞核音之行為的任何化合物。本文之某此實施 例提供本文所提供之胞核苷類似物之鹽、共晶體、溶劑合 物（例如水合物）、複合物、前藥、前驅體、代謝物及/或其 他衍生物。舉例而言，特定實施例提供5 _氮雜胞核苷之 鹽、共BB體、溶劑合物（例如水合物）、複合物、前驅體、 代謝物及/或其他衍生物。某些實施例提供不為本文所提 供之胞核苷類似物之鹽、共晶體、溶劑合物（例如水合物） 或複合物的胞核苷類似物。舉例而言，特定實施例提供呈 非電離、非溶劑化（例如無水）、非複合形式之5_氮雜胞核 苷。本文之某些實施例提供本文所提供之兩種或兩種以上 胞核苷類似物之混合物。 可使用本文所參考或另外可在文獻中獲得之合成方法及 程序製備本文所提供之胞核苷類似物。舉例而言，合成5_ 氮雜胞核苷之特定方法教示於（例如）美國專利第7,〇38,〇38 號及其中所討論之參考文獻中，該等文獻中之每一者均以 引用的方式併入本文中。5-氮雜胞核苷亦可獲自Celgene

Corporation，Warren，NJ。可使用一般熟習此項技術者可獲 得之先前所揭示之合成程序製備本文所提供之其他胞核苷 類似物。 140395.doc •24· 201006478 在某些實施例中，例示性胞核苷類似物具有以下所提供 之結構：

氮雜胞核苷 地西他濱 阿糖胞苷（Ara-C) 偽異胞核苷（psilCR)

2.同位素富集之胞核苷類似物 本文之特定實施例提供同位素富集之胞核苷類似物、其 前藥、其合成中間物及其代謝物。舉例而言，本文之特定 實施例提供同位素富集之5-氮雜胞核苷。 藥物之同位素富集（例如氘化）以改良藥物動力學 (「PK」）、藥效學（「PD」）及毒性概況先前已由一些類別 之藥物顯現。參見，例如，Lijinsky等人，Food Cosmet. 140395.doc -25- 201006478

Toxicol” 20: 393 (1982) ; Lijinsky 等人，J. Nat. Cancer Inst·，69. 1127 (1982) , Mangold等人 ’ Mutation Res. 308: 33 (1994) ; Gordon等人，Drug Metab. Dispos.，15: 589 (1987) ; Zello等人，Metabolism，43: 487 (1994) ; Gately等 人，J. Nucl. Med., 27: 388 (1986) ; Wade, D·，Chem. Biol.

Interact. 117: 191 (1999)。 不受任何特定理論限制，可使用藥物之同位素富集（例 如）以：（1)減少或消除不需要之代謝物；（2)增加母藥物之 半衰期，（3)減少達成所要效應所需之劑量數；（4)降低劑 量達成所要效應所需要之劑量量；（5)若形成代謝物，則增 加活性代謝物之形成；及/或（6)降低特定組織中有害代謝 物之產生及/或產生用於組合療法之更有效藥物及/或更安 全藥物，不論該組合療法有意與否。 用一原子置換其同位素中之一者通常可使化學反應之反 應速率改變。此現象稱為動力學同位素效應（「KIE」）。 舉例而吕，若C-H鍵在化學反應中之速率決定步驟（亦即具 有最鬲過渡狀態能量之步驟）中斷裂，則用氘取代彼氫將 使反應速率降低且過程將減慢。此現象稱為氘動力學同位 素效應（「DKIE」）。參見，例如，F〇ster等人，Adv Drug Res.，第 14 卷’第 i-36 頁（1985) ; —γ 等人，Can」 Physiol. Pharmacol·，第 77卷，第 79 88 頁（1999)。 可將DKIE之量值表示為C_H鍵斷裂之給定反應與用氘取 代氫之相同反應之速率之間的比率。DKIE可在約丨（無同位 素效應）至諸如5 0或5 0以上（意謂當用氘取代氫時反應可能 140395.doc •26· 201006478 慢5〇倍或50倍以上）之極大數目之範圍内。不受特定理論 限制，兩DKIE值可能部分歸因於稱為穿随之現象，其為 測不準原理之結果。穿隨係歸因於氫原子之小質量，且因 為涉及質子之過渡狀镔右味 ,、 Q有時可在不存在所需活化能之情況 下形成而出現。B爲备目士丄-!·» k 局汛具有大於氫之質量，所以其在統計 - 學上具有更小之經歷此現象之機率。 • 氚（「τ」）為研究、融合反應器、中子產生器及放射性 帛物中所用之氫的放射性同位素。氣為在原子核中具有2 個中子且具有接近於3之原子量之氫原子。其以極低濃度 天,、、：存在於環i兄令，最通常以丁2〇形式被發現。氣衰變緩 慢（半衰期=12·3年）且發射不能穿透人類皮膚外層之低師 粒子。體内曝露為與此同位素有關之主要危險，然而其必 ϋ大量攝取才會造成顯著健康風險。與氣相比，在氣達 到危險量之前，必須消耗之氚量較小β用氚（「τ」）取代 氫產生仍強於氘之化學鍵且給出數值較大的同位素效應。 • 類似地，用同位素取代其他元素（包括（但不限於）用Uc ，14C取代碳、用”s、34s或36s取代硫、用,5n取代氮及用 17〇或18〇取代氧）可產生類似動力學同位素效應。 動物體表現多種酶以達成自其循環系統消除外來物質 (諸如治療劑）之目的。該等酶之實例包括與此等外來物質 反應及將此等外來物質轉化為更具極性之中間物或代謝物 以供腎排泄之細胞色素P450酶（「CYP」）、酯酶、蛋白 酶、還原酶、脫氩酶及單胺氧化酶。醫藥化合物之最常見 代謝反應中有一些涉及使碳-氫（C_H)鍵氧化為碳_氧（(：_〇) 140395.doc •27- 201006478 或碳-碳（C-C)tc-鍵。所得代謝物在生理條件下可為穩定或 不穩定的且可具有相對於母化合物實質上不同之藥物動力 學、藥效學及急性及長期毒性概況。對於許多藥物而言， 該等氧化為快速的。因此，此等藥物通常需要投與多次或 高曰劑量。 與具有天然同位素組成之類似化合物相比，本文所提供 之化合物在某些位置上的同位素富集可產生影響本文所提 供之化合物的藥物動力學、藥理學及/或毒物學概況之可 . 偵測KIE。在一實施例中，氘富集係在代謝期間在C H鍵參 裂解之位置上進行。 本文之某些實施例提供氘富集之5_氮雜胞核苷類似物， 其中5-氮雜胞核^:分子中之—或多個氫經氛同位素富集。 在某些實施例中’本文提供式⑴之化合物：

其中-或多個γ原子(亦即，γ1、γ2、 6 Υ7)為經氘同位素富集 、Υ及 原子。在特定實施例中所且任何其餘MM非富集氫 4個、5個、6個或7個_不¥原子中之1個、2個、3個、 為非富集氫。 成同位素富集，且任何其餘Y原子 140395.doc •28· 201006478 在某些實施例中，化合物（i)之核糖部分上之一或多個γ 原子經氘富集。特定實例包括（但不限於）以下化合物，其 中標記「D」指示經氘富集之原子位置，亦即包含給定化 合物之樣品在指示位置上具有高於氘之天然豐度的氘富集 度：

140395.doc -29· 201006478 在某些實施例中，化合物（I)之5-氮雜胞嘧啶部分上之Υ 原子經氘富集。特定實例包括以下化合物，其中標記 「D」指示經氘富集之原子位置，亦即包含給定化合物之 樣品在指示位置上具有高於氘之天然豐度的氘富集度：

1-8 在某些實施例中，化合物（I)之核糖部分上之一或多個Υ 原子及5-氮雜胞嘧啶部分上之Υ原子經氘富集。特定實例 包括（但不限於）以下化合物，其中標記「D」指示經氘富 集之原子位置，亦即包含給定化合物之樣品在指示位置上 具有高於氘之天然豐度的氘富集度：

1-9 -10 1-11 140395.doc -30- 201006478

1-12

1-14 1-13

應瞭解在生理條件下一或多個氘可與氫交換。

本文之某些實施例提供經碳13富集之5_氮雜胞核苷類似 ，，其中5-氮雜胞核普分子中之一或多個碳經碳^同位素 备集。在某些實施例中，本文提供式（π)之化合物：

2

(Π)， 其中 i、2、3、4、5、6、 素富集之碳原子，且丨、2 7或8令之一或多者為經碳13同位 、3、4、5、6、7或8中之任何其 140395.doc •31 - 201006478 餘原子為非富集碳原子。在特定實施例中，1個、2個、3 個、4個、5個、6個、7個或8個碳原子（亦即，原子丨、2、 3 4 5、6、7及8)經碳13同位素富集且任何其餘碳原子 為非昌集碳原子。 在某些實施例中，化合物（11)之核糖部分之一或多個碳 原子經碳13昌集。特定實例包括（但不限於）以下化合物， 其中星號（「*」）指示經碳13富集之原子位置，亦即包含給 定化合物之樣品在指示位置上具有高於碳丨3之天然豐度的 碳13富集度：

114 Π-5 Π-6 140395.doc -32- 201006478

在某些實施例中’化合物（11)之5_氮雜胞嘧啶部分之/ 或多個碳原子經碳13富集。特定實例包括（但不限於）以下 化合物，其中星號（「*」）指示經碳13富集之原子位置，亦 即包含給疋化合物之樣品在指示位置上具有高於碳13之天 然豐度的碳13富集度：

H-12 11-13 11-14 在某些實施例中，化合物（II)之核糖部分上之一或多個 140395.doc -33- 201006478 碳原子及5 -氮雜胞嘯咬部分上之一或多個碳原子經碳丨3富 集，亦即本文涵蓋核糖部分之碳13富集及氮雜胞嘧啶部分 之碳13富集之任意組合。 在某些實施例中，一或多個氫經氘富集且一或多個碳經 碳13富集，亦即本文涵蓋5_氮雜胞核苷之氘富集及碳^富 集之任意組合。 ό. W位常冨集之胞核苷類似物之合成 可使用一般熟習此項技術者已知之任何方法合成本文所 述之化合物。舉例而言，使用一般熟習此項技術者已知之 標準合成有機化學技術合成本文所述之特定化合物。在一 些實施例中，利用5_氮雜胞核普合成之已知程序，其中將 試劑、起始物質、前驅體或中間物中之一或多者用一或多 種經同位素富集之試劑、起始物質、前驅體或中間物（包 括(但不限於卜或多種經氣富集之試劑、起始物質、前驅 體或中間物及/或一或多種經碳13富集之試劑、起始物 質、前驅體或中間物)置換。經同位素富集之試劑、起始 物質、前駆體或中間物可購得或可藉由熟習此項技術者已 知之常規化學反應製備。在一些實施例中，途徑係基於美 國專利第7，G38，G38號所揭示之彼等途徑，該專利以全文引 用的方式併入本文中。 在f些實施例中’可將諸如經氣富集之核糖、經氣富集 雜㈣$、經碳13富集之核糖及/或經碳富集之5_ 亂雜胞喷咬的合適經同位素富集之起始物質在以下通用流 程中用作起始物質以製備相應經氣及/或碳13富集之5-氮雜 H0395.doc 201006478 胞核苷（參見流程1)。按照美國專利第7,038,038號中之程 序，將5-氮雜胞嘧啶用六曱基二矽氮烷（HMDS)處理以提 供矽烷化5-氮雜胞嘧啶。四乙醢基-D-核糖係藉由按照 Brown等人，Biochemical Preparations, 1955, 4, 70-76 中之 程序使D-核糖與乙酸鈉在乙酸酐中反應而製備。將矽烷化 5-氮雜胞嘧啶在TMS-三氟曱磺酸酯存在下與四乙醯基-D-核糖偶合，且將所得經保護之5-氮雜胞核苷在甲醇中用甲 醇鈉處理以得到5-氮雜胞核苷。參見美國專利第7,038,038 修 號。 流程1

NaOMe

MeOH

140395.doc -35- 201006478 在一些實施例中，5-氮雜胞核苷之核糖部分中之一或多 個氫位置經氘富集。可按照流程1由購自商業來源或按照 文獻程序製備之合適經氘富集之核糖製備該等5-氮雜胞核 苷類似物。經氘富集之核糖起始物質之特定實例包括（但 不限於）表1中所列舉之以下化合物，可將其轉化為相應經 氘富集之5-氮雜胞核苷類似物。 表1 起始物質 HO\ 卜 結構 來源/參考文獻 5-氮雜胞核苷產物 D_核糖-1-D ^><H Cambridge Isotope Lab. 1-1 D-核糖-2-D HO. ) OH OH Cambridge Isotope Lab. 1-2 D-核糖-3-D HO\ 卜 H OH OH 1 OH OH Omicron Biochemicals, Inc. 1-3 D·核糖-4-D HO. [ Omicron Biochemicals, Inc. 1-4 D-核糖-5,5丨· d9 HO、 3 OH OH —Dd Omicron Biochemicals, Inc. 1-5 D-核糖- \ HO. Ηά7άΗ r0v^0H 按照J. Am. Chem. Soc. 1996, iM，7929-7940 中之 1-6 3,4,5,5 丨-D4 [ -r OH OH 程序製備。 在其他實施例中，5-氮雜胞核苷之5-氮雜胞嘧啶部分上 之氫位置經氘富集。該5-氮雜胞核苷類似物可按照流程1 由（例如）經氘化之5-氮雜胞嘧啶製備。經氘化之5-氮雜胞 °密°定可如流程2所示由（例如）合適經沉化之試劑製備。參 見，例如，Grundmann等人，Chem· Ber. 1954，57, 19-24 ; 140395.doc •36- 201006478

Piskala等人，Zorbach及 Tipson(編）Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，第 1卷，Wiley Interscience，New

York, 1968, 107-108; Piskala, Collect. Czech. Chem. Comm. 1967, 32, 3966-3976 ° 流程2

NH2 (來自 Aldrich) HC1 H DC(OCH2CH3)3 CN MeOH HN\/N、/NH2(來自 C/D/N同位素) nh2

無水DMF

'0 1-8 製備5-氮雜胞嘧啶之替代條件：

X NH2 (忑自 AldS) NH2 N 乂^

DMF 又 H D OCH2CH3 NH2 (來自 Aldrich)

XT

H NaOEt，EtOH

H 在其他實施例中，5·氮雜胞核苷之5-氮雜胞嘧啶環上之 氫位置及核糖部分中之一或多個氫位置均經氘富集。該等 5-氮雜胞核苷類似物可（例如）按照流程1使合適經氘化之核 糖起始物質與經氘化之5-氮雜胞嘧啶偶合而製備。舉例而 言’化合物 1-9、1-1〇、1-11、1-12、1-13 及 1-14 可由表 1 中 所列舉之相應經氘化之核糖起始物質及根據流程2製備之 經氘化之5_氮雜胞嘧啶製備。 在一些實施例中，5-氮雜胞核苷之核糖部分中之一或多 140395.doc -37- 201006478 個碳原子經碳1 3富集。該等5-氮雜胞核苷類似物可按照流 程1由購自商業來源或按照文獻程序製備之合適經碳13富 集之核糖製備。經碳13富集之核糖起始物質之特定實例包 括（但不限於）表2中所列舉之以下化合物，可將其轉化為相 應經碳13富集之5-氮雜胞核苷類似物。（星號「*」指示經 碳13富集之原子位置） 表2 起始物質 結構 來源/參考文獻 5-氮雜胞核苷產物

D-核糖-1-13C

OH OH

Sigma Aldrich II-1

D-核糖-2-13C p ιη>—〇η H . OH OH

Sigma Aldrich II-2

D-核糖-3-13C ^ Omicron Biochemicals, Inc. HI* Γ OH OH II-3

D-核糖-4-13C * ^ Omicron Biochemicals, Inc. M OH OH II-4

D-核糖-5-13C I^h η^οη Cambridge Isotope Lab. II-5 OH OH D-核糖- 1，2」3C2

OH OH

Sigma Aldrich II-6 0H Omicron Biochemicals, Inc. II-7 D-核糖-

1，3-13C2 10H OH 140395.doc •38· 201006478 D-核糖-1，5-13C2

1 OH OH

Omicron Biochemicals, Inc. II-8 ΙΙ-9 II-10 II-11 在其他實施例中，5-氮雜胞嘧啶環中之一或多個碳原子 經碳13富集。該等5-氮雜胞核苷類似物可按照流程1由經 碳13富集之5-氮雜胞嘧啶製備。經碳13富集之5-氮雜胞嘧 啶中間物可如流程3所示由合適經碳13富集之試劑製備。 參見，例如，Grundmann等人，Chem. Ber. 1954, 57，19-24 ; Piskala 等人，Zorbach 及 Tipson(編）Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，第 1 卷，Wiley Interscience, New York, 1968, 107-108 ； Piskala, Collect. Czech. Chem. Comm· 1967，32，3966-3976。 D-核糖-2,5-13C2

HI *l OH OH

Omicron Biochemicals, Inc. 2,3,4,5-l3C4 D-核糖- 1，2,3,4,5-13C5

vtH OH OH

OH OH

Sigma Aldrich

Cambridge Isotope Lab. 140395.doc 39· 201006478 流程3 HC1

H13C(OCH2CH3)3 NH2 (來自 Signa Aldrich) W nh2

11-12

CN 一 NH2 (來自 Signa Aldrich) 無水DMF

Π-13 (來自 Signa Aldrich) HN、

HC1 MeOH NH2 (來自 Signa Aldrich)

h13c(och2ch3)3 NH2 (來自 Signa Aldrich) 無水DMF H

nh2 人LA 11-14 在其他實施例中，5-氮雜胞核苷之5-氮雜胞嘧啶環上之 一或多個碳位置及核糖部分中之一或多個碳位置經碳13富 集。該等5-氮雜胞核苷類似物可按照流程1使合適經碳13 富集之核糖起始物質與合適經碳13富集之5-氮雜胞嘧啶偶 合而製備。舉例而言，化合物可由表2中所列舉之經碳1 3 富集之核糖起始物質及根據流程3製備之經碳13富集之5-氮雜胞嘧啶製備。 可將以上所述之途徑及方法修改以提供具有氘富集及碳 13富集兩者之5-氮雜胞核苷的同位素物。 C. 醫藥調配物 1. 綜述 本文之實施例涵蓋包含一或多種胞核苷類似物（例如5-氮雜胞核苷）及視情況選用之滲透增強劑之醫藥調配物及 140395.doc -40· 201006478 組合物’其中該等調配物及組合物經製備以供口服投與。 在一項特定實施例中，調配物及組合物經製備以便實質上 在胃中釋放胞核苷類似物。在特定實施例中，胞核苷類似 物（例如5-氮雜胞核苷）及醫藥調配物及組合物係用以治療 與異常細胞增殖有關之疾病及病症，其中該等胞核苷類似 物、調配物及組合物經製備以供口服投與，較佳係實質上 在胃中釋放胞核苷類似物。特定實施例係關於一或多種胞 核苷類似物（例如5-氮雜胞核苷）用於製備如本文所提供之 用於/〇療特疋醫學病症之醫藥調配物及組合物的用途。本 文所提供之包含胞核芽類似物之醫藥調配物&組合物經設 計用以在有需要之個體中口服傳遞胞核苷類似物。口服傳 遞形式包括（但不限於）旋劑、膝囊、囊片、溶液、懸浮液 及糖漿，且亦可包含複數個可能經囊封或可能未經囊封之 顆粒、珠粒、粉末或丸。該等形式在本文中亦可稱為含有 胞核苷類似物之「藥物核心」。 之特疋實施例提供為錠劑或膠囊之固體口服劑型。 在!些實施例令’調配物為包含胞核普類似物之疑劑。在 :-實施例中’調配物為包含胞核普類似物之膠囊。在某 實施例中’本文所提供之鍵劑或膠囊視情況包含一或多 賦：劑’諸如助流劑、稀釋劑、潤滑劑、著色劑、崩解 :劑板黏合劑、聚合物及/或包衣劑。在某些實施 ‘Γ實 放型錠劑。在某些實施例中，調配 些實_士 釋放API之控制釋放型錠劑。在某 調配物為硬明膠膠囊。在某些實施例中，調 140395.doc •41· 201006478 配物為軟明膠膠囊。在某些實施例中，膠囊為羥丙基甲基 纖維素（HPMC)膠囊。在某些實施例中，調配物為立即釋 放型膠囊。在某些實施例中，調配物為例如實質上在胃中 釋放API之立即釋放或控制釋放型膠囊。在某些實施例 中’調配物為在投與之後實質上在口中溶解之快速崩解型 錠劑。在某些實施例中，本文之實施例涵蓋胞核苷類似物 (例如5-氮雜胞核苷）用於製備用於治療與異常細胞增殖有 關之疾病之醫藥組合物的用途，其中該組合物經製備以供 口服投與。 2.本文所提供之某些劑型的效能 在某些實施例中，包含胞核苷類似物（諸如5_氮雜胞核 苷）之調配物在口服投與後實現API之立即釋放。在特定實 施例中’包含胞核苷類似物（諸如5-氮雜胞核苷）之調配物 包含治療或預防有效量之胞核苷類似物（及視情況之一或 多種賦形劑）且在口服投與後實現API之立即釋放。 在某些實施例中，包含胞核苷類似物（諸如5-氮雜胞核 苷）之調配物在口服投與後實現API實質上在胃中之控制釋 放。在某些實施例中，包含胞核苷類似物（諸如5-氮雜胞核 苷）之調配物包含治療或預防有效量之胞核苷類似物及能 夠實質上在胃中釋放胞核苷類似物之藥物釋放控制組份。 在某些實施例中，調配物中可採用基質（例如聚合物基質） 以控制胞核苷類似物之釋放。在某些實施例中，調配物中 可採用衣層及/或殼層以控制胞核苷類似物實質上在胃中 之釋放。 140395.doc -42- 201006478 在某些實施例中，包含朐 ―)之調配物在π服投與後實質上在胃中釋放烟。在某些 =施例中，調配物在口服投與後實現胞核芽類似物之立即 釋放。在某些實施财，職物視情況進

放控制組份，其巾調節該藥物㈣_組份讀胞核^ 似物之釋放實質上在胃中發生。在特定實施例中，調節藥 物釋放控制組份以使胞核㈣似物之釋放立即進行且實質 上在胃中發生。在特定實施例中，調節藥物釋放控制組份 以使胞核苷類似物之釋放持續進行且實質上在胃中發生。 在某些實施例中，胞核苷類似物（諸如5_氮雜胞核苷）之調 配物在口服投與後實質上在胃中釋放Αρι，且隨後在腸中 釋放剩餘API。 熟習此項技術者可用來評定藥物在個體之胃腸道中之何 處釋放的方法在此項技術中已知且包括（例如）閃爍圖研 究、在模擬在胃腸道之相關部分中之流體的生物相關介質 中測試以及其他方法。 本文之特定實施例提供包含胞核苷類似物（例如5_氮雜 胞核苷）之醫藥調配物（例如’立即釋放型口服調配物及/或 實質上在胃中釋放API之調配物）’該等醫藥調配物在口服 投與調配物（與相同胞核苷類似物之SC給藥相比）之個體中 達成特定曝露。特定實施例提供達成與SC給藥相比至少約 5°/〇、至少約1〇%、至少約15%、至少約20%、至少約 250/。、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約 45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約 140395.doc -43- 201006478 65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約 85%、至少約90%、至少約95%或約100%之曝露的口服調 配物。 在某些實施例中，包含胞核苷類似物（諸如5-氮雜胞核 苷）之調配物（例如，立即釋放型口服調配物及/或實質上在 胃中釋放API之調配物）在口服投與後使得調配物中一定百 分比之胞核苷類似物具有全身生物可用性。在某些實施例 中’在個體口服投與調配物之後，調配物中之胞核苷類似 物實質上在胃中得以吸收，且經由全身曝露而可為身體所 用。在特定實施例中，本文所提供之包含胞核苷類似物之 調配物的口服生物可用性為（例如）大於調配物中胞核苷類 似物總量之約1%、大於約5%、大於約1〇%、大於約15%、 大於約20。/。、大於約25%、大於約30%、大於約3 5%、大於 約40%、大於約45%、大於約50%、大於約55%、大於約 60%、大於約65%、大於約70¾、大於約75%、大於約 80%、大於約85%、大於約90。/。、大於約95%或約1〇〇%。 熟習此項技術者可用來評定藥物調配物在個體中之口服 生物可用性之方法在此項技術中已知。該等方法包括（例 如）比較某些給藥相關參數，諸如（但不限於）最大血漿濃度 (「Cmax」）、達到最大血漿濃度之時間（「Tmax」）或曲線 下面積（「AUC」）測定。 本文之特疋實施例供包含胞核苦類似物（例如5 _氮雜 胞核苷）之醫藥調配物（例如，立即釋放型口服調配物及/或 實質上在胃中釋放APIi調配物），該等醫藥調配物在口服 140395.doc •44- 201006478 投與調配物之個體（例如人類）中達成特定AUC值（例如 AUC(O-t)或AUC(0-〇〇))。特定實施例提供達成至少約25 ng-hr/mL、至少約 50 ng-hr/mL、至少約 75 ng-hr/mL、至少約 100 ng-hr/mL、至少約 150 ng-hr/mL、至少約 200 ng-hr/mL 、 至少約 250 ng-hr/mL 、 至少約 300 ng-hr/mL 、 至少 - 約 350 ng-hr/mL、至少約 400 ng-hr/mL、至少約 450 ng- hr/mL 、 至少約 500 ng-hr/mL 、 至少約 550 ng-hr/mL 、 至少 約 600 ng-hr/mL、至少約 650 ng-hr/mL、至少約 700 ng-® hr/mL、至少約 750 ng-hr/mL、至少約 800 ng-hr/mL、至少 約 850 ng-hr/mL、至少約 900 ng-hr/mL、至少約 950 ng-hr/mL 、 至少約 1000 ng-hr/mL 、 至少約 1100 ng-hr/mL 、 至 少約 1200 ng-hr/mL、至少約 1300 ng-hr/mL、至少約 1400 ng-hr/mL、至少約 1500 ng-hr/mL、至少約 1600 ng-hr/mL、 至少約1700 ng-hr/mL、至少約1800 ng-hr/mL、至少約 1900 ng-hr/mL、至少約 2000 ng-hr/mL、至少約 2250 ng-hr/mL或 至少約 2500 ng-hr/mL 之 AUC值的 口服調 酉己物 。在 特定實施例中，AUC測定係由獲自給藥之後動物或人類志 願者血樣之時間-濃度藥物動力學概況獲得。 本文之特定實施例提供包含胞核苷類似物（例如5-氮雜 . 胞核苷）之醫藥調配物（例如，立即釋放型口服調配物及/ 或實質上在胃中釋放API之調配物），該等醫藥調配物在 口服投與調配物之個體中達成特定最大血漿濃度 (「Cmax」）。特定實施例提供達成至少約25 ng/mL、至 少約50 ng/mL、至少約75 ng/mL、至少約100 ng/mL、至 140395.doc -45- 201006478 少約 150 ng/mL、至少約 200 ng/mL、至少約 250 ng/mL、 至少約300 ng/mL、至少約350 ng/mL、至少約400 ng/mL、至少約450 ng/mL、至少約500 ng/mL、至少約550 ng/mL、至少約600 ng/mL、至少約650 ng/mL、至少約700 ng/mL、至少約750 ng/mL、至少約800 ng/mL、至少約850 ng/mL、至少約900 ng/mL、至少約950 ng/mL、至少約 1000 ng/mL、至少約 1100 ng/mL、至少約 1200 ng/mL、至 少約1300 ng/mL、至少約1400 ng/mL、至少約1500 ng/mL、至少約1600 ng/mL、至少約1700 ng/mL、至少約 1800 ng/mL、至少約 1900 ng/mL、至少約 2000 ng/mL、至 少約2250 ng/mL或至少約2500 ng/mL之胞核苷類似物Cmax 的口服調配物。 本文之特定實施例提供包含胞核苷類似物（例如5-氮雜 胞核苷）之醫藥調配物（例如，立即釋放型口服調配物及/或 實質上在胃中釋放API之調配物），該等醫藥調配物在口服 投與調配物之個體中達成特定的達到最大血漿濃度之時間 (「Tmax」）。特定實施例提供達成小於約10 min、小於約 15 min、小於約20 min、小於約25 min、小於約30 min、 小於約35 min、小於約40 min、小於約45 min、小於約50 min、小於約55 min、小於約60 min、小於約65 min、小於 約70 min、小於約75 min、小於約80 min、小於約85 min、小於約90 min、小於約95 min、小於約100 min、小 於約105 min、小於約110 min、小於約115 min、小於約 140395.doc -46- 201006478 120 min、小於約130 min、小於約i40 min、小於約150 min、小於約i60 min、小於約17〇 min、小於約180 min、 小於約190 min、小於約200 min、小於約2i〇 min、小於约 220 min、小於約230 min或小於約24〇 min之胞核苷類似物 Tmax的口服調配物。在特定實施例中，Tmax值係自口服 投與調配物之時刻量測。 本文之特定實施例提供包含胞核苷類似物之口服劑型， 其中該等口服劑型具有腸溶衣。特定實施例提供具有孔隙 之可滲透或部分可滲透（例如「滲漏」）腸溶衣。在特定實 施例中’可渗透或部分可滲透腸溶包衣錠劑以立即釋放方 式實質上在胃中釋放5-氮雜胞核苷。 3_本文所提供之某些劑型的設計 本文提供經設計以使口服投與後（例如）實質上在胃中释 放之某些胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核苷）之吸收及/或有 效傳遞達到最大程度的劑型。因此，本文之某些實施例提 供使用經設計以在口服投與後（例如）實質上在胃中立即釋 放API之醫藥賦形劑的胞核苷類似物（諸如5_氮雜胞核苷）之 固體口服劑型。特定立即釋放型調配物包含特定量之胞核 苷類似物及視情況之一或多種賦形劑。在某些實施例中， 調配物可為立即釋放型鍵劑或立即釋放型膠囊（諸如HpMC 膠囊）。 本文提供製造本文所提供之包含本文所提供之胞核苷類 似物之調配物（例如，立即釋放型口服調配物及/或實質上 在胃中釋放API之調配物）的方法。在特定實施例中，可使 140395.doc •47· 201006478 用如（例如）相關教科書所述的熟習醫藥調配物領域之技術 者已知之習知方法製備本文所提供之調配物。參見，例 如，REMINGTON，THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY > 第 20 版，Lippincott Williams & Wilkins, (2000) ; ANSEL等人，PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS，第 7 版，Lippincott Williams & Wilkins, (1999) ； GIBSON, PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION, CRC Press (2001) 。 在特定實施例中，本文所提供之調配物（例如立即釋放 型口服調配物、實質上在胃中釋放API之調配物或實質上 在口中溶解之快速崩解型調配物）包含特定量之胞核苷類 似物（諸如5-氮雜胞核苷）。在特定實施例中，調配物中胞 核苷類似物之特定量為（例如）約1 〇 mg、約20 mg、約40 mg、約 60 mg、約 80 mg、約 100 mg、約 120 mg、約 140 mg、約 160 mg、約 180 mg、約 200 mg、約 220 mg、最少 約 240 mg、約 260 mg、約 280 mg、約 300 mg、約 320 mg、 約 340 mg、約 360 mg、約 380 mg、約 400 mg、約 420 mg、 約 440 mg、約 460 mg、約 480 mg、約 500 mg、約 600 mg、 約 700 mg、約 800 mg、約 900 mg、約 1000 mg、約 1100 mg、約 1200 mg、約 1300 mg、約 1400 mg、約 1500 mg、 約 1600 mg、約 1700 mg、約 1800 mg、約 1900 mg、約 2000 mg、約 2100 mg、約 2200 mg、約 2300 mg、約 2400 mg、 約 25 00 mg、約 3000 mg、約 4000 mg或約 5000 mg。在特定 140395.doc -48- 201006478 實施例中，調配物中胞核苷類似物之特定量為（例如）至少 約10 mg、至少約20 mg、至少約40 mg、至少約60 mg、至 少約80 mg、至少約100 mg、至少約120 mg、至少約140 mg、至少約160 mg、至少約180 mg、至少約200 mg、至 少約220 mg、至少約240 mg、至少約260 mg、至少約280 . mg、至少約300 mg、至少約320 mg、至少約340 mg、至 少約360 mg、至少約380 mg、至少約400 mg、至少約420 mg、至少約440 mg、至少約460 mg、至少約480 mg、至 ® 少約500 mg、至少約600 mg、至少約700 mg、至少約800 mg、至少約900 mg、至少約1000 mg、至少約11〇〇 mg、 至少約1200 mg、至少約1300 mg、至少約1400 mg、至少 約1500 mg、至少約1600 mg、至少約1700 mg、至少約 1800 mg、至少約1900 mg、至少約2000 mg、至少約2100 mg、至少約2200 mg、至少約2300 mg、至少約2400 mg、 至少約2500 mg、至少約3000 mg、至少約4000 mg或至少 約 5000 mg ° 在某些實施例中’調配物為錠劑，其中錠劑係使用標 準、技術公認之錠劑加工程序及設備製造。在某些實施例 中’形成錠劑之方法為僅包含胞核苷類似物或包含胞核苷 類似物以及一或多種賦形劑（諸如載劑、添加劑、聚合物 或其類似物）之粉末狀、結晶型及/或粒狀组合物的直接壓 縮。在某些實施例中，作為直接壓縮之替代方法，可使用 濕式造粒法或乾式造粒法製備錠劑。在某些實施例中，錠 劑為由潮濕或其他易處理物質起始模製而非壓縮而得。在 140395.doc •49· 201006478 某些實施例中，使用壓縮及造粒技術。 在某些實施例中，調配物為膠囊，其中膠囊可使用標 準、技術公認之膠囊加工程序及設備製造。在某些實施例 中，可製備軟明膠膠囊，其中該等膠囊含有胞核苷類似物 與植物油或諸如聚乙二醇及其類似物之非水性、水可混溶 性物質之混合物。在某些實施例中，可製備含有胞核苦類 似物以及諸如乳糖、蔗糖、山梨糖酵、甘露糖醇、馬鈴薯 澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物或明膠之固體 粉狀載劑之顆粒的硬明膠膠囊。在某些實施例中，可由包 含明膠及少量增塑劑（諸如甘油）之勝囊組合物製備硬明膠 膠囊殼。在某些實施例中’作為明膠之替代物，膠囊殼可 由碳水化合物物質製成。在某些實施例中，膠囊組合物可 視需要另外包括聚合物、著色劑、調味劑及遮光劑。在某 些實施例中，膠囊包含HPMC。 在某些實施例中，在不導致胞核苷類似物顯著水解降解 之情況下使用水性溶劑製備胞核苷類似物（諸如5_氮雜胞核 苷）之調配物。在特定實施例中，胞核苷類似物（諸如5氮 雜胞核苷）之調配物為含有在不導致調配物中之胞核普類 似物顯著水解降解的情況下使用水性溶劑塗復於藥物核心 之衣層的錠劑。在某些實施例中，將水用作對藥物核心進 行包衣之溶劑。在某些實施例中，胞核苷類似物之口服劑 型為含有使用水溶劑塗覆於藥物核心之薄膜衣的錠劑。在 特定實施例中，將水用作薄膜包衣之溶劑。在特定實施例 中，在不引起醫藥組合物降解的情況下使用水性溶劑對含 140395.doc -50- 201006478 有胞核㈣似物之錠_行薄模包衣。在特定實施例中， =起:藥組合物降解的情況下將水用作薄膜包衣溶 ，、二施例中，包含5-氮雜胞核苷及水性薄膜衣之 口服劑型在口服傳遞後實現立即藥物釋放。在某些實施例 中，包含5-氮雜胞核芽及水性薄媒衣之口服劑型在口服投 與後實現至上胃腸道（例如胃）之控制藥物釋放。在特定實 施例中具有水基薄膜衣 < 錠劑包含氮雜胞核苦作 API。 ’’

在某些實施例中，本文提供—種實f上在胃中釋放胞核 ㈣似物之用於π服投與胞㈣類似物的控制釋放型醫藥 調配物，丨包含：a)特定量之胞核苷類似物；_於控制 胞核苦類似物實質上在上胃腸道（例如胃）中釋放的藥㈣ 放控制組份；及c)視情況之一或多種賦形劑。在某些實施 例中，包含胞核苷類似物之口服劑型係製備為包括包含醫 藥組合物及可選賦形劑之藥物核心之控制釋放型錠劑或膠 囊。視情況，塗覆「密封衣層」或「殼層」。在某些實施 例中，本文提供之包含本文所提供之胞核苷類似物之調配 物為控制釋放型錠劑或膠囊，其包含治療有效量之胞核苷 類似物、控制胞核苷類似物在口服投與後實質上在胃中釋 放之藥物釋放控制組份及視情況之一或多種賦形劑。 特定實施例提供一種為聚合物基質之藥物釋放控制組 份’其在曝露於胃液後膨脹以實現調配物之胃滯留及胞核 苷類似物實質上在胃中自聚合物基質之持續釋放。在某些 實施例中’該等調配物可藉由在調配期間將胞核苷類似物 140395.doc •51 - 201006478 併入合適聚合基質中而製備》該等調配物之實例在此項技 術中已知。參見，例如，Shell等人，美國專利公開案第 2002/0051820號（申請案第 09/990,061 號）；81^11等人，美 國專利公開案第2003/0039688號（申請案第10/045,823號）；

Gusler等人，美國專利公開案第2003/0104053號（申請案第 10/029,134號）’該等文獻中之每一者均以全文引用的方式 併入本文中。 在某些實施例中’藥物釋放控制組份可包含圍繞含藥物 核心之殼層，其中該殼層藉由（例如）允許胞核苷類似物自 參 核心擴散及藉由在曝露於胃液後膨脹至保留於胃中之尺寸 來促進調配物之胃滞留而自核心釋放胞核苷類似物。在某 些實施例中’該等調配物可藉由首先壓縮胞核苷類似物與 一或多種賦形劑之混合物以形成藥物核心，且將另一粉末 混合物厘縮於藥物核心上以形成殼層或用由合適物質製成 之膠囊殼密封藥物核心而製備。該等調配物之實例在此項 技術中已知。參見，例如，Berner等人，美國專利公開案 第2003/0104062號（申請案第10/213,823號），該案以全文引參 用的方式併入本文中。 本文之某些實施例提供包含胞核苷類似物之口服劑型， 其中該劑型在習知腸溶衣中含有孔隙。在特定實施例中， 胞核苦類似物之口服劑型為含有具有孔隙之可滲透或部分 可滲透（例如「滲漏」）之腸溶衣的錠劑。在特定實施例 中’可渗透或部分可滲透腸溶包衣錠劑控制胞核苷類似物 自錠劑主要至上胃腸道（例如胃）釋放。在特定實施例中， 140395.doc -52- 201006478 可料或部分可滲透腸溶包衣鍵劑包含5_氮雜胞核普。在 特疋實施例中，其餘胞核苷類似物隨後在胃以外（例如在 腸中）得以釋放。 在某些實施例中，本文所提供之醫藥調配物為包含胞核 普類似物之壓製錠。除胞核苦類似物之外，鍵劑視情況包 ' 纟—或多種賦形劑，該等賦形劑包括⑷稀釋劑或填充劑， ‘ 其可為調配物增加必需體積以製備具有所要尺寸之錠劑； (b)黏合劑或黏著劑，其可促進調配物之粒子的黏著，使顆 ® 粒能夠得以製備且維持最終錠劑之完整性；⑷崩解劑 (dlslntegrant/disintegrating agent)，其在投與之後可促進 錠劑分解為較小粒子以達成改良之藥物可用性；（句防黏 劑、助流劑、潤滑劑（lubricant/lubricating agent)，其可增 強製錠物質至錠劑沖模中之流動、使衝頭及沖模之磨損^ 小、防止填充物質與衝頭及沖模黏著且產生具有光澤之錠 劑；及（e)諸如著色劑及調味料之雜項佐劑。在壓縮之後， φ 可將本文所提供之鍵劑用如本文所述之各種物質包衣。 在某些實施例中，本文所提供之醫藥調配物為胞核苷類 似物之多重壓製錠。多重壓製錠係藉由對填充物質進行單 • 次以上之壓縮而製備。結果可為多層錠或錠内錠，内部鍵 • 為包含胞核苷類似物及視情況之一或多種賦形劑之核心， 且外邻部分為殼層，其中該殼層包含一或多種賤形劑且可 能含有或可能不含有胞核苷類似物。層狀錠劑可藉由最初 在沖模中將一部分填充物質壓實，之後將另外填充物質壓 實且壓縮以形成兩層或三層錠（視獨立填充之數目而定）而 140395.doc -53- 201006478 製備每層可含有由於化學或物理不相容性而彼此分離 之不同/0療劑，或含有相同治療劑以達成階段性藥物釋放 或僅僅用卩達成多層鍵劑之獨特外觀。可將填充物之每— 部分不同著色以製備外觀有特色之錠劑。在具有壓製錠作 為内核之鍵劑之製備+，可使用特殊機器以將預先形成之 鍵劑準確置於沖模内以便隨後壓縮周圍填充物質。 在某些實施例中，可將胞核苷類似物之壓製錠用著色或 未著色糖層包衣。衣層可溶於水且在σ服攝取之後快速溶 解糖衣層可用於保護經包封之藥物免受環境損壞且對不 良味道或氣味提供障壁。糖衣層亦可增強壓製錠之外觀且 允許形成鑑別製造商之資訊的印痕。在某些實施例中，包 糖衣之錠劑可能比原始無包衣錠劑大且重5 〇%。可將旋劑 之包糖衣分為以下可選步驟：（1)防水及密封（若需要）；（2) 包底衣；（3)磨平滑及最終磨圓；（4)修整及著色（若需要）； (5)印痕（若需要）；及（6)拋光。 在某些實施例中，可對胞核苷類似物之壓製錠進行薄膜 包衣。薄膜包衣錠劑可為用能夠於錠劑上形成皮膚樣薄膜 之聚合物薄層包衣之壓製錠。薄膜通常為有色的且具有更 耐用、體積較小及塗覆耗時較少之優勢。衣層可藉由其組 成經設計以使核心錠劑在胃腸道内之所要位置破裂及曝 露。將塑膠樣物質之緊密貼合薄衣層置於壓製錠上之薄膜 包衣製程可產生具有基本上與最初壓製錠相同之重量、形 狀及尺寸之包衣錠劑。可將薄膜衣著色以使錠劑有吸引力 且有特色。薄膜衣溶液可為非水性或水性溶液。在特定實 140395.doc -54- 201006478 施例中，非水性溶液可視情況含有以下類型之物質中之一 或多者以為錠劑提供所需衣層：（1)能夠產生在習知包衣條 件下可再生且適用於多種錠劑形狀之光滑薄膜的成膜劑， 諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素；（2)為薄膜提供水溶性或滲透 性以確保體液穿透及藥物之治療可用性之合金物質 (alloying substance)，諸如聚乙二醇；（3)產生衣層之可撓 性及彈性且因此提供耐久性之增塑劑，諸如蓖麻油；（4)增 強薄膜在塗覆期間之延展性的界面活性劑，諸如聚氧化乙 烯脫水山梨糖醇衍生物；（5)使包衣錠劑之外觀有吸引力且 有特色之遮光劑及著色劑，諸如二氧化鈦作為遮光劑，且 FD&C或D&C染料作為著色劑；增強個體對錠劑之可接 爻性的甜味劑、調味劑或芳香劑，諸如糖精作為甜味劑， 且香蘭素作為調味劑及芳香劑；（7)在無獨立拋光操作之情 況下為旋劑提供光澤之光澤劑，諸如蜂蝶；及（8)允許其他 組份在錠劑上展布同時允許快速蒸發以准許進行有效但迅 速操作之揮發性溶劑，諸如醇-丙酮混合物。在某些實施 例中’水性薄膜衣調配物可含有以下各物中之一或多者： (1)成膜聚合物，諸如纖維素醚聚合物，如羥丙基甲基纖維 素、羥丙基纖維素及曱基纖維素；（2)增塑劑，諸如甘油' 丙一醇、聚乙一醇、鄰苯二甲酸二乙醋及次乙酸二丁醋； (3)著色劑及遮光劑’諸如FD&C或D&C色澱及氧化鐵顏 料；或（4)媒劑，諸如水。 在某些實施例中，可對胞核苷類似物之壓製錠進行壓縮 包衣。可用特殊壓錠機將呈顆粒或粉末形式之衣料壓縮於 140395.doc -55· 201006478 藥物之錠劑核心上。 在某些實施例中，醫藥調配物為胞核苷類似物之明膠包 衣錠劑。明膠包衣錠劑為使包衣產品小於用等量粉末填充 之膠囊的膠囊狀壓製錠。明膠衣層有助於吞服，且與未密 封膠囊相比，明膠包衣錠劑可能更具破壞存跡性。 在某些實施例中’醫藥調配物可為胞核苷類似物之舌下 錠劑。該舌下錠劑經設計成在舌下溶解以經由口腔黏膜吸 收。舌下錠劑可迅速溶解且提供藥物之快速釋放。 在某些實施例中，醫藥調配物可為胞核苷類似物之立即 釋放型錠劑。在某些實施例中，立即釋放型錠劑經設計以 (例如）在不存在任何特殊速率控制特徵（諸如特殊衣層及其 他技術）下崩解及釋放API。在某些實施例中，調配物為 (例如）在投與之後實質上在口中溶解之快速崩解型錠劑。 在某些實施例中’醫藥調配物可為胞核普類似物之延長釋 放型錠劑。在某些實施例中，延長釋放型錠劑經設計（例 如）以經延長時段且實質上在胃中釋放API。 在某些實施例中，壓製錠可藉由濕式造粒製備。濕式造 粒為產生壓製錠所廣泛使用之方法，且在特定實施例中， 需要一或多個以下步驟：（1)稱取及摻合各成份；（2)製備 濕物質；（3)將濕物質過篩成丸或顆粒；（4)乾燥顆粒；（5) 藉由乾式過篩篩分顆粒；（6)添加潤滑劑且摻合；及（7)藉 由壓縮製錠。 在某些實施例中，壓製錠可藉由乾式造粒製備。藉由乾 式造粒方法，將粉末混合物壓實成大片且隨後分解或筛^ 140395.doc -56- 201006478 為顆粒。但此方法’活性成份或稀釋劑具有内聚特性。在 稱取及混合各成份之後，可將粉末混合物乾壓或壓縮為大 平坦錠劑或丸。接著將錠塊手工或藉由研磨機粉碎且通過 具有所要篩目之篩網以篩分。以常見方式添加潤滑劑且藉 由壓縮製備錠劑。或者’替代乾壓，可使用粉末壓實機藉 由將粉末於尚壓軺·之間擠壓來增加粉末之密度。接著將壓 縮物質粉碎、篩分且潤滑，且藉由以常見方式壓縮來製備 錠劑。輥壓方法通常優於乾壓。用於輥壓調配物之黏合劑 包括甲基纖維素或羥基甲基纖維素且可產生優良錠劑硬度 及脆度。 在某些實施例中，壓製錠可藉由直接壓縮製備。一些粒 狀化學品具有使其能夠在不需要潤式造粒或乾式造粒之情 況下直接於製錠機中壓縮之自由流動及内聚特性。對於不 具有此品質之化學品而言，可使用賦予藉由直接壓縮產生 錠劑所必需之品質的特殊醫藥賦形劑。特定製錠賦形劑包 括（例如）：填充劑，諸如喷霧乾燥之乳糖、α_單水合物乳 糖之微晶體、蔗糖-轉化糖-玉米澱粉混合物、微晶纖維 素、結晶麥芽糖及磷酸二鈣；崩解劑，諸如直接壓縮澱 粉、羧曱基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素纖維及交聯聚乙烯 基吡咯啶酮；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂及滑石；及助流劑， 諸如煙霧狀二氧化矽。 在某些實施例中，本文所提供之錠劑可藉由模製來製 備。模製錠之基質-般為有或無—部分粉末聽之細粉狀 乳糖之此0物。在製備填充物過程中，藉由幾何稀釋將藥 140395.doc •57· 201006478 物與基質均勾混合。可將粉末混合物用僅足以使粉 讀其可經Μ實之水與醇之混合物潤濕。水對—部分乳心 蔗糖基質的溶解作用實現粉末混合物在乾燥後之滞留 部分促進乾燥過程。 在某些實施例中’本文所提供之醫藥調配物含有胞核普 類似物及視情況之一或多種賦形劑以形成「藥物核心, 可選賦形劑包括（例如）如此項技術中已知之稀釋劑（增積 劑)、潤滑劑、崩解劑、填充劑、穩定劑、界面活性、 防腐劑、著色劑、調味劑、黏合劑、賦形劑載體、助流 劑、滲透增強卿劑、增㈣及其類似物。熟f此項技術 者將瞭解-些物質在醫藥組合物中起一種以上作用。舉例 而言，一些物質為有助於將錠劑在壓縮之後固持於一起的 黏合劑，但亦為有助於使鍵劑一旦達到目標傳遞部位即分 裂之崩解劑。所用之賦形劑及量之選擇可易於由調配科學 家基於經驗及考量此項技術中可用之標準程序及參考書來 確定。 在某些實施例中，本文所提供之調配物包含一或多種黏 合劑。可使用黏合劑（例如）以賦予錠劑以内聚品質且因 此確保錠劑在壓縮之後保持完整無損。合適黏合劑包括 (但不限於）澱粉（包括玉米澱粉及預膠凝化澱粉）、明膠、 糖（包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖）、聚乙二醇、丙二 醇、蝶及天然及合成樹黟（例如阿拉伯膠）、海藻酸納聚 乙烯基吼咯啶酮、纖維素聚合物（包括羥丙基纖維素、羥 丙基曱基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維 140395.doc •58- 201006478 素、叛甲基纖維素及其類似物）、維格姆（veegUni)、卡波姆 (carbomer)(例如卡波普（carb〇p〇1))、鈉、糊精、瓜爾膠、 氫化植物油、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚 維酮（povidone)(例如，KOLLIDON，PLASDONE)、微晶纖 維素以及其他黏合劑。黏合劑亦包括（例如）阿拉伯膠、瓊 脂、褐藻酸、卡波姆、角叉菜膠、鄰苯二甲酸乙酸纖維 素、長角豆（ceratonia)、聚葡萄胺糖、糖粉、共聚維酮、 葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、山蝓 酸甘油酯、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥乙基曱基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、羥丙甲纖維素、菊糖、乳 糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、麥芽糖、曱基纖維素 '泊洛沙 姆（poloxamer)、聚卡波非（p〇lycarb〇phil)、聚糊精、聚氧 化乙烯、聚曱基丙烯酸甲酯、聚維酮、海藻酸鈉、羧甲基 纖維素鈉、澱粉、預膠凝化澱粉、硬脂酸、蔗糖及玉米蛋 白。相對於藥物核心，黏合劑之量可為藥物核心之約2% w/w、藥物核心之約4% w/w、藥物核心之約6% w/w、藥物 核心之約8% w/w、藥物核心之約10% w/w、藥物核心之約 12% w/w、藥物核心之約14% w/w、藥物核心之約16% w/w、藥物核心之約18% w/w、藥物核心之約20% w/w、藥 物核心之約22% w/w、藥物核心之約24% w/w、藥物核心 之約26% w/w、藥物核心之約28% w/w、藥物核心之約 3 0% w/w、藥物核心之約32% w/w、藥物核心之約34% w/w、藥物核心之約36% w/w、藥物核心之約38% w/w、藥 物核心之約40% w/w、藥物核心之約42% w/w、藥物核心 140395.doc -59- 201006478 之約44% w/w、藥物核心之約46% w/w、藥物核心之約 48% w/w、藥物核心之約50% w/w、藥物核心之約52% w/w、藥物核心之約54% w/w、藥物核心之約56% w/w、藥 物核心之約58% w/w、藥物核心之約60% w/w、藥物核心 之約62% w/w、藥物核心之約64% w/w、藥物核心之約 66% w/w、藥物核心之約68% w/w、藥物核心之約70% w/w、藥物核心之約72% w/w、藥物核心之約74% w/w、藥 物核心之約76% w/w、藥物核心之約78% w/w、藥物核心 之約80% w/w、藥物核心之約82% w/w、藥物核心之約 84% w/w、藥物核心之約86% w/w、藥物核心之約88% w/w、藥物核心之約90% w/w、藥物核心之約92% w/w、藥 物核心之約94% w/w、藥物核心之約96% w/w、藥物核心 之約98% w/w或藥物核心之約98% w/w以上（若確定適當）。 在某些實施例中，特定黏合劑之合適量係由一般熟習此項 技術者確定。 在某些實施例中，本文所提供之調配物包含一或多種稀 釋劑。可使用稀釋劑（例如）以增加體積以便最終提供實用 尺寸錠劑。合適稀釋劑包括峨酸二妈、硫酸約、乳糖、纖 維素、高嶺土（kaolin) '甘露糖醇、氣化鈉、乾燥殿粉、 微晶纖維素（例如AVICEL)、微細纖維素（micr0fine cellulose)、預膠凝化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖 結合劑、糊精、右旋糖、二水合磷酸氫二鈣、磷酸三約、 高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露糖醇、聚甲基 丙稀酸酯（例如EUDRAGIT)、氣化鉀、氣化鈉、山梨糖醇 140395.doc -60- 201006478 及滑石以及其他稀釋劑。稀釋劑亦包括（例如）海藻酸銨、 碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、可壓縮糖、糖 粉、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、赤藻糖醇、乙基纖維 素、果糖、反丁烯二酸、棕櫚基硬脂酸甘油酯、異麥芽 糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、碳酸鎮、氧化 . 鎂、麥芽糊精、麥芽糖、中鏈甘油三酯、微晶纖維素、微 晶矽化纖維素、粉末纖維素、聚糊精、聚甲基丙烯酸甲 酯、聚二甲矽氧烷、海藻酸鈉、氣化鈉、山梨糖醇、澱 • 粉、預膠凝化澱粉、蔗糖、磺丁醚-β-環糊精、滑石、黃蓍 膠、海藻糖及木糖酵。稀釋劑可以經計算以獲得錠劑或膠 囊之所要體積的量使用；在某些實施例中，稀釋劑以藥物 核心之約5% w/w或5% w/w以上、約10% w/w或10% w/w以 上、約 15% w/w或 15% w/w以上、約 20% w/w或20% w/w以 上、約 22% w/w或 22% w/w以上、約 24% w/w或 24% w/w以 上、約26% w/w 或 26% w/w 以上、約 28% w/w 或 28% w/w 以 上、約 30% w/w或 3 0% w/w以上、約 32% w/w或 32% w/w以 ❹ 上、約 34% w/w或 34% w/w以上、約 36% w/w或 36% w/w以 上、約 38% w/w或 38% w/w以上、約 40% w/w或 40% w/w以 . 上、約 42% w/w或 42% w/w 以上、約 44% w/w或 44% w/w 以 上、約 46% w/w或 46% w/w以上、約 48% w/w或 48% w/w以 上、約 50% w/w或 50% w/w以上、約 52% w/w或 52% w/w以 上、約54% w/w 或 54% w/w 以上、約 56% w/w 或 5 6% w/w 以 上、約58% w/w 或 5 8% w/w以上、約60% w/w或 60% w/w以 上、約62% w/w 或 62% w/w 以上、約 64% w/w 或 64% w/w 以 140395.doc •61 · 201006478 上、約68% w/w 或 68% w/w 以上、約 70% w/w 或 70% w/w 以 上、約72°/〇 w/w或 72°/。w/w以上、約74% w/w或 74% w/w 以 上、約76% w/w 或 76% w/w 以上、約78% w/w 或 78% w/w 以 上、約 80% w/w或 80% w/w以上、約 85% w/w或 85% w/w以 上、約90% w/w或90% w/w以上或約95% w/w或95% w/w以 上；藥物核心之約10°/。w/w與約9〇% w/w之間；藥物核心 之約20% w/w與約80% w/w之間；藥物核心之約30% w/w與 約70% w/w之間；藥物核心之約40% w/w與約60% w/w之間 的量使用。在某些實施例中，特定稀釋劑之合適量係由一 般熟習此項技術者確定。 在某些實施例中’本文所提供之調配物包含一或多種濁 滑劑。可使用潤滑劑（例如）以有助於錠劑製造；合適潤滑 劑之實例包括（例如）植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻 油、橄禮油、玉米油及可可油；甘油；硬脂酸鎂；硬脂酸 鈣及硬脂酸。在某些實施例中，硬脂酸鹽（若存在）所佔量 不超過含藥物核心之約2重量％。潤滑劑之其他實例包括 (例如）硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山蝓酸甘油酯、棕櫚 基硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鎂、硬脂酸鎂、肉豆慧酸、 標棚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、笨甲酸钾、苯甲酸鈉、氣 化鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑 石及硬脂酸鋅。在特定實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在 某些實施例中，相對於藥物核心，潤滑劑以藥物核心之約 0·2°/〇 w/w、藥物核心之約〇.4。/〇 、藥物核心之約〇 6〇/〇 w/w、藥物核心之約〇.8〇/〇 w/w、藥物核心之約i 〇% w/w、 140395.doc •62· 201006478 藥物核心之約1.2% w/w、藥物核心之約1.4% w/w、藥物核 心之約1.6% w/w、藥物核心之約1.8% w/w、藥物核心之約 2.0% w/w、藥物核心之約2.2% w/w、藥物核心之約2.4% w/w、藥物核心之約2.6% w/w、藥物核心之約2.8% w/w、 藥物核心之約3.0% w/w、藥物核心之約3 · 5 % w/w、藥物核 . 心之約4% w/w、藥物核心之約4.5% w/w、藥物核心之約 5% w/w、藥物核心之約6% w/w、藥物核心之約7% w/w ' 藥物核心之約8% w/w、藥物核心之約1 〇% w/w、藥物核心 參 之約12% w/w、藥物核心之約14% w/w、藥物核心之約 16% w/w、藥物核心之約18% w/w、藥物核心之約20% w/w、藥物核心之約25% w/w、藥物核心之約30% w/w、藥 物核心之約35% w/w、藥物核心之約40% w/w、藥物核心 之約0.2% w/w與約10% w/w之間、藥物核心之約〇.5°/〇 w/w 與約5% w/w之間或藥物核心之約1% w/w與約3% w/w之間 的量存在。在某些實施例中，特定潤滑劑之合適量係由一 般熟習此項技術者確定。 — 在某些實施例中，本文所提供之調配物包含一或多種崩 解劑。可使用崩解劑（例如）以有助於錠劑之崩解，且該等 . 崩解劑可為（例如）澱粉、黏土、纖維素、褐藻膠、樹膠或 交聯聚合物。崩解劑亦包括（例如）褐藻酸、羧甲基纖維素 鈣、羧甲基纖維素鈉（例如AC-DI-SOL、PRIMELLOSE)、 膠體二氧化矽、交聯羧曱基纖維素鈉、交聯聚維酮（例如 KOLLIDON、POLYPLASDONE)、瓜爾膠、石夕酸鎂銘、曱 基纖維素、微晶纖維素、泊拉可林鉀（polacrilin potassium)、 140395.doc •63_ 201006478 粉末纖維素、預膠凝化殿粉、海藻酸鈉、經基乙酸澱粉納 (例如EXPLOTAB)及澱粉。其他崩解劑包括（例如）海藻酸 名弓、聚葡萄胺糠、多庫醋納、經丙基纖維素及聚維酮。在 某些實施例中，相對於藥物核心’崩解劑以藥物核心之約 1 % w/w、藥物核心之約2% w/w、藥物核心之約3% w/w、 藥物核心之約4% w/w、藥物核心之約5% w/w、藥物核心 之約6% w/w、藥物核心之約7% w/w、藥物核心之約8% w/w、藥物核心之約9% w/w、藥物核心之約1 〇% w/w、藥 物核心之約12% w/w、藥物核心之約14°/。w/w、藥物核心 之約16% w/w、藥物核心之約18% w/w、藥物核心之約 20% w/w、藥物核心之約22% w/w、藥物核心之約24% w/w、藥物核心之約26% w/w、藥物核心之約28% w/w、藥 物核心之約30% w/w、藥物核心之約32% w/w、大於藥物 核心之約32% w/w、藥物核心之約1% w/w與約10% w/w之 間、藥物核心之約2% w/w與約8% w/w之間、藥物核心之 約3% w/w與約7% w/w之間或藥物核心之約4% w/w與約6% w/w之間的量存在。在某些實施例中，特定崩解劑之合適 量係由一般熟習此項技術者確定。 在某些實施例中，本文所提供之調配物包含一或多種穩 定劑。可使用穩定劑（亦稱為吸收增強劑）（例如）以抑制或 延遲包括（例如）氧化反應之藥物分解反應。穩定劑包括（例 如）d-cx-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（維生素E TPGS)、阿 拉伯膠、白蛋白、褐藻酸、硬脂酸鋁、海藻酸銨、抗壞血 酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、膨潤土、丁基化羥基甲苯、海藻 140395.doc • 64· 201006478 酸鈣、硬脂酸鈣、羧甲基纖維素鈣、角叉菜膠、長角豆、 膠體二氧化矽、環糊精、二乙醇胺、乙二胺四乙酸鹽、乙 基纖維素、棕櫚基硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸甘油醋、瓜 爾膠、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、轉化糖、卵填脂、 矽酸鎂鋁、單乙醇胺、果膠、泊洛沙姆、聚乙烯醇、海藻 酸鉀、泊拉可林鉀、聚維酮、沒食子酸丙酯、丙二醇、海 藻酸丙二醇酯、棉子糖、乙酸鈉、海藻酸鈉、棚酸鈉、羧 甲基纖維素鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、山梨糖醇、硬脂 Φ 醇、磺丁基-b_環糊精、海藻糖、白蠟、三仙膠、木糖醇、 黃蠟及乙酸辞。在某些實施例中，相對於藥物核心，穩定 劑以藥物核心之約1 % w/w、藥物核心之約2% w/w、藥物 核心之約3% w/w、藥物核心之約4% w/w、藥物核心之約 5% w/w、藥物核心之約6% w/w、藥物核心之約7% w/w、 藥物核心之約8% w/w、藥物核心之約9% w/w、藥物核心 之約10% w/w、藥物核心之約12% w/w、藥物核心之約 14% w/w、藥物核心之約16% w/w、藥物核心之約18% w/w、藥物核心之約20% w/w、藥物核心之約22% w/w、藥 物核心之約24% w/w、藥物核心之約26°/〇 w/w、藥物核心 之約28% w/w、藥物核心之約30% w/w、藥物核心之約 32% w/w、藥物核心之約1% w/w與約10% w/w之間、藥物 核心之約2% w/w與約8% w/w之間、藥物核心之約3% w/w 與約7% w/w之間或藥物核心之約4% w/w與約6% w/w之間 的量存在。在某些實施例中’特定穩定劑之合適量係由一 般熟習此項技術者確定。 140395.doc -65- 201006478 在某些實施例中，本文所提供之調配物包含一或多種助 流劑。可使用助流劑（例如）以改良粉末組合物或顆粒之流 動特性或改良給藥之精確性。可充當助流劑之賦形劑包括 (例如）膠體二氧化矽、三矽酸鎂、粉末纖維素、澱粉、填 酸三鈣、矽酸鈣、粉末纖維素、膠體二氧化矽、矽酸鎂、 三矽酸鎂、二氧化矽、澱粉、磷酸三鈣及滑石。在某些實 施例中，相對於藥物核心，助流劑以小於藥物核心之約 1% w/w、藥物核心之約1% w/w、藥物核心之約2% w/w、 藥物核心之約3% w/w、藥物核心之約4% w/w、藥物核心 之約5% w/w、藥物核心之約6% w/w、藥物核心之約7% w/w、藥物核心之約8% w/w、藥物核心之約9°/。w/w、藥物 核心之約10% w/w、藥物核心之約12% w/w、藥物核心之 約14% w/w、藥物核心之約16% w/w、藥物核心之約18% w/w、藥物核心之約20% w/w、藥物核心之約22% w/w、藥 物核心之約24% w/w、藥物核心之約26% w/w、藥物核心 之約28% w/w、藥物核心之約30% w/w、藥物核心之約 3 2% w/w、藥物核心之約1% w/w與約10% w/w之間、藥物 核心之約2% w/w與約8% w/w之間、藥物核心之約3% w/w 與約7% w/w之間或藥物核心之約4% w/w與約6% w/w之間 的量存在。在某些實施例中，特定助流劑之合適量係由一 般熟習此項技術者確定。 在某些實施例中，本文所提供之調配物包含一或多種滲 透增強劑（亦稱為（例如）滲透性增強劑）^在某些實施例 中，滲透增強劑增強胞核苷類似物經由胃腸壁（例如胃）之 140395.doc -66- 201006478 吸收。在某些實施例中，滲透增強劑改變進入血流之胞核 普類似物之速率及/或量。在特定實施例中，將d-α-生育盼 聚乙二醇-1000琥珀酸酯（維生素E TPGS)用作滲透增強 劑。在特定實施例中，使用一或多種其他合適滲透增強 劑，包括（例如）此項技術中已知之任何滲透增強劑。合適 滲透增強劑之特定實例包括（例如）以下列舉之彼等滲透增 強劑：

產品名稱 化學名稱 供應商之實例 普流尼克F 127 (Pluronic F 127) 泊洛沙姆F 127 Sigma 魯特羅F 68 (Lutrol F 68) 泊洛沙姆188 BASF 卡波普934-P 卡波姆934-P Spectrum Chemical 吐溫80 (Tween 80) 聚山梨醇酯80 Sigma 聚葡萄胺糖 低分子量聚葡萄胺糖 Aldrich 癸酸/癸酸鈉 癸酸鈉 Sigma 月桂酸/月桂酸鈉 十二烷酸鈉 Sigma 二納 EDTA 二水合乙二胺四乙酸二鈉 Sigma 丙二醇 1,2-丙二醇 Sigma CM纖維素 羧曱基纖維素 Sigma 拉布囉索(Labrasol) 辛酸癸酸聚乙二醇-8-甘油酯 Gattefosse N，N-二曱基乙醯胺 (最低99%) Sigma 維生素ETPGS d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯 Eastman 索魯托HS 15(SolutolHS 15) 聚乙二醇660 12-羥基硬脂酸酯 BASF 拉布羅非Μ 1944 CS (2) (Labrafil Μ 1944 CS (2)) 油烯基聚乙二醇甘油酯 Gattefosse 其他可能滲透增強劑包括（例如）醇、二甲亞颯、甘油單 油酸酯、聚乙二醇四氫呋喃曱基醚、十四烷酸異丙酯、棕 櫚酸異丙酯、羊毛脂、亞麻油酸、肉豆蔻酸、油酸、油 醇、棕櫚酸、聚氧乙烯烷基醚、2-吡咯啶酮、月桂基硫酸 140395.doc -67- 201006478 鈉及瑞香草盼。 滲 約 約 約 約 約 約 約 約 約 約 約 約 約 約 約 約 在某些實施例中，以重量相對於調配物之總重量計 透曰強μ丨以約0.1 〇/。、約〇 2%、約〇 3% '約〇 4% 1.1% 1.7% 2.3% 2.9% 3.5% 〇·5/。約 G.6%、約 〇 7%、約 Q 、約 〇 9%、約【％ '約 i.2%、約 L3%、約 1.4%、約 1.5%、約 1.6% 約1‘8%、.勺 H、約 2%、、約 2.1%、約 2.2% 約 2·4%、約 2·5%、約 2.6%、約 2.7%、約 2.8% 約 3%、、約 3 1%、約 3 2%、力 3 3%、約 3 約 3·1 2%、約 3.7%、約 3.8%、約 3.9%、約 4〇/〇 4.1/。約 4.20/〇、、約 4·3%、約 4 4%、約 4 5%、約 4 4.7/。、系勺 4.8%、、約 4 9%、約 5%、肖 5 1〇/〇 約 5 2% 5.3/。、約 5.4%、約 5·5%、約 5.6%、約 5.7%、約 5.8% 5.9/。、約 6%、、約 6 1% 約 6 2%、約 6 3%、約 6 4〇/〇 140395.doc -68 - 1 .5/。、約 1·6%、約 6.7%、約 6.8%、約 6.9%、約 7% 2 7.1/。約 7.2%、約 7 3%、約 7 4%、約 7 5%、約 7 6〇/。 7·7/〇、約 7·80/〇、約 7 9%、約 8%、約 8 1〇/〇 約 8 2〇/〇 201006478

α不意欲受任何特定理論限制’本文所提供之渗透增強劑 =、、藉由促進(例如增加速率或程度)胞核苷類似物穿過 胃腸壁之傳輸而起作用。-般而言，穿過胃腸壁之移動可 藉由乂下方式發生（例如）：被動擴散，諸如藥物以僅由濃 度梯f驅動之方式跨膜移動；載體介導之擴散，諸如藥物 、’二由敗人細胞財之特殊傳輸系統而跨細㈣移動；細胞 旁擴散冑如藥物藉由在兩個細胞之間(而非穿過兩個細 胞）行進而跨膜移動；及跨細胞擴散，諸如藥物跨過細胞 移動$夕卜，存在大量能夠藉由將進入細胞之藥物泵出而 防止藥物細胞内積聚之細胞蛋白。有時將此等蛋白質稱為 流出泵。一種此類流出泵涉及P-醣蛋白，其存在於體内之 多種不同組織（例如腸、胎盤膜、血腦障壁）中。滲透增強 劑可藉由尤其促進以上所提及過程中之任一者（諸如藉由 增加膜之流動性、打開細胞之間的緊密結合及/或抑制流 出以及其他方式）起作用。 在某些實施例十，本文所提供之包含胞核苷類似物（例 如5-氮雜胞核苷）之組合物基本上無胞核苷去胺酶抑制劑 (例如不包含胞核苷去胺酶抑制劑）。在某些實施例中，本 文所提供之組合物基本上無（例如不包含）胞核苷去胺酶抑 制劑四氫尿苷（THU)。本文之某些實施例提供包含治療有 效量之胞核苷類似物（例如5-氮雜胞核苷）之醫藥組合物， 其中該等組合物在向個體口服投與之後實質上在胃中釋放 該胞核苷類似物，且其中該等組合物基本上無（例如不包 含）胞核普去胺酶抑制劑（例如THU)。本文之某些實施例提 140395.doc -69 - 201006478 供包含治療有效量之胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核苷）之 醫藥組合物，其中該等組合物在向個體口服投與之後實質 上在胃中釋放該胞核苷類似物，其中該等組合物基本上無 (例如不包含）胞核苷去胺酶抑制劑（例如Thu)且其中該等 組合物達成本文所提供之特定生物參數（例如本文所提供 之特定Cmax值、Tmax值及/或AUC值）。在特定實施例 中本文所長·供之基本上無胞核普去胺酶抑制劑（例如 THU)之組合物包含（例如）小於2〇〇 mg、小於150 mg '小於 1〇〇 mg、小於50 mg、小於25 mg、小於1〇 mg、小於5 mg、小於1 mg或小於〇· 1 mg之胞核苷去胺酶抑制劑。 4.額外治療劑 在特定實施例中’本文所提供之胞核苷類似物口服調配 物進一步包含一種、兩種、三種或三種以上其他藥理學活 性物質（本文亦稱為「額外治療劑」、「第二活性劑」或其 類似名稱）。在特定實施例中’本文所提供之口服調配物 包含治療有效量之額外治療劑。在特定實施例中，使用共 同調配活性醫藥成份之方法（包括本文所揭示之方法及此 項技術中已知方法）將胞核苷類似物（例如阿紮胞苷）及額外 治療劑共同調配於同一劑型中。在其他實施例中，將胞核 苷類似物及額外治療劑以獨立劑型共同投與。咸信某些組 合於特定疾病或病症之治療中起協同作用，該等疾病或病 症包括（例如）各種類型之癌症及與不當血管生成或異常細 胞增殖有關或特徵為不當血管生成或異常細胞增殖之某些 疾病及病況。本文所提供之胞核苷類似物口服劑型亦可用 I40395.doc -70· 201006478 於減輕與某些第二活性劑有關之不良反應，且一些第二活 性劑可用以減輕與本文所提供之胞核苷類似物口服劑型有 關之不良反應。在某些實施例中，將本文所提供之口服調 配物與一或多種治療劑共同投與以在有需要之個體中提供 複敏效應。額外治療劑可為（例如）大分子（例如蛋白質）或 小分子（例如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子）。 適用於本文所揭示之組合物及方法的特定額外治療劑之 實例包括（但不限於）例如細胞毒性劑、抗代謝物、抗葉酸 _ 物、HDAC抑制劑（例如恩替諾特（entinostat)，亦稱為 SNDX-275或MS-275 ;或伏立諾他（vorinostat)，亦稱為辛 二醯苯胺異羥肟酸（SAHA)或N-羥基-Ν’-苯基-辛二醯胺）、 DNA嵌入劑、DNA交聯劑、DNA烷基化劑、DNA裂解劑、 拓撲異構酶抑制劑、CDK抑制劑、JAK抑制劑、抗血管生 成劑、Bcr-Abl抑制劑、HER2抑制劑、EGFR抑制劑、 VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、HGFR抑制劑、IGFR抑制 劑、c-Kit抑制劑、Ras路徑抑制劑、PI3K抑制劑、多乾向 激酶抑制劑、mTOR抑制劑、抗雌激素藥、抗雄激素藥、 芳香酶抑制劑、生長抑素類似物、ER調節劑、抗微管蛋白 • 劑、長春花生物鹼、紫杉烷、HSP抑制劑、光滑拮抗劑 (Smoothened antagonist)、端粒酶抑制劑、COX-2抑制劑、 抗轉移劑、免疫抑制劑、諸如抗體之生物製劑及激素治療 劑。在特定實施例中，共同投與之治療劑為免疫調節化合 物，例如沙立度胺（thalidomide)、來那度胺（lenalidomide) 或撲嗎度胺（pomalidomide)。共同投與之藥劑可（例如）藉 140395.doc -71 - 201006478 由口服或藉由注射給藥。 額外治療劑之其他實例包括（但不限於）造血生長因子、 細胞因子、抗癌劑、粒細胞群落刺激因子（G-CSF)、粒細 胞巨噬細胞群落刺激因子（GM-CSF)、紅血球生成素 (EPO)、介白素（IL)、干擾素（IFN)、奥利默森（oblimersen)、 美法余（melphalan)、拓朴替康（topotecan)、配妥西菲林 (pentoxifylline)、勉癌易（taxotere)、伊立替康（irinotecan)、 環丙沙星（ciprofloxacin)、阿黴素（doxorubicin)、長春新驗 (vincristine)、達卡巴嗪（dacarbazine)、Ara-C、長春瑞賓 (vinorelbine)、潑尼松（prednisone)、環填醯胺、棚替佐米 (bortezomib)、三氧化二神。該等額外治療劑尤其適用於 本文所揭示之方法及組合物，該等方法及組合物包括（但 不限於）與多發性骨髓瘤之治療有關的彼等方法及組合 物。 額外治療劑之其他實例包括（但不限於）抗體（例如，利妥 昔單抗（rituximab)抗CD33)、造血生長因子 '細胞因子、 抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、免疫抑制 劑、皮質類固醇或其藥理學活性突變體或衍生物。參見， Ή 如，S. Nand 等人，Leukemia and Lymphoma, 2008, 49(11):2141-47(描述涉及向患有AML及高風險MDS之年長 患者投與羥基脲、阿紮胞苷及低劑量吉妥珠單抗奥唑米星 (gemtuzumab ozogamicin)之組合的II期研究，且推斷此組 合似乎為治療此組患者之AML及高風險MDS的安全且有效 之療法）。該等額外治療劑尤其適用於本文所揭示之方法 140395.doc -72- 201006478 及組合物，該等方法及組合物包括（但不限於）與本文所揭 示之疾病及病症之治療有關的彼等方法及組合物。 大分子活性劑之實例包括（但不限於）造血生長因子、細 胞因子及單株抗體及多株抗體。典型大分子活性劑為生物 分子，諸如天然存在之蛋白質或人工製造之蛋白質。尤其 適用之蛋白質包括在活體外或活體内刺激造血前驅細胞及 免疫活性造血細胞之存活及/或增殖之蛋白質。其他適用 之蛋白質在活體外或活體内刺激細胞中定型紅血球系祖細 ❷ 胞之分裂及分化。特定蛋白質包括（但不限於）：介白素，諸 如IL-2(包括重組IL-II(「rIL2」）及金絲雀痘IL-2(canarypox IL-2))、IL-10，IL-12及IL-18 ;干擾素，諸如干擾素α· 2a、干擾素a-2b、干擾素α-ηΐ、干擾素α-η3、干擾素β-Ia 及干擾素γ-Ib ; GM-CF 及 GM-CSF ;及ΕΡΟ。 可用於本文所提供之方法及組合物之特定蛋白質包括 (但不限於）：非格司亭（filgrastim)，其在美國以商標名 Neupogen®(Amgen, Thousand Oaks, CA)出售；沙格司亭 (sargramostim)，其在美國以商標名 Leukine®(Immunex， Seattle，WA)出售；及重組EPO，其在美國以商標名 Epogen®(Amgen，Thousand Oaks, CA)出售。 可如美國專利第5,391,485號；第5,393,870號及第 5,229,496號中所述製備GM-CSF之重組及突變形式；所有 該等專利均以引用的方式併入本文中。可如美國專利第 4,81〇,643 號；第 4,999,291 號；第 5,528,823 號及第 5,580,755號中所述製備G-CSF之重組及突變形式；所有該 140395.doc •73· 201006478 等專利均以引用的方式併入本文中。 本文之實施例涵蓋原生蛋白質、天然存在之蛋白質及重 組蛋白質之用途。特定實施例涵蓋天然存在之蛋白質之突 變體及衍生物（例如修飾型），該等突變體及衍生物在活體 内展示其所基於之蛋白質之至少一些藥理學活性。突變體 之實例包括（但不限於）具有一或多個胺基酸殘基不同於蛋 白質之天然存在形式中之相應殘基的蛋白質。術語「突變 體」亦涵蓋缺乏通常存在於蛋白質之天然存在形式（例 如，非糖基化形式）中之碳水化合物部分的蛋白質。衍生 物之實例包括（但不限於）聚乙二醇化衍生物及融合蛋白’ 諸如藉由使IgGl或IgG3與蛋白質或所關注蛋白質之活性部 分融合所形成之蛋白質。參見，例如，Penichet，M.L.及 Morrison，S.L·，·/. 248:91-101 (2001)。 可與本文所揭示之口服調配物組合使用之抗體包括單株 抗體及多株抗體。抗體之實例包括（但不限於）曲妥珠單抗 (trastuzumab)(Herceptin®)、利妥昔單抗（Rituxan®)、貝伐 珠單抗（bevacizumab)(AvastinTM)、帕妥珠單抗（pertuzumab) (Omnitarg™)、托西莫單抗（tositumomab)(Bexxar®)、依決洛 單抗（edrecolomab)(Panorex®)及G250。本文所揭示之口服 調配物亦可包含抗-TNF-α抗體、與抗-TNF-α抗體組合或與 抗-TNF-a抗體組合使用。 大分子活性劑可以抗癌疫苗形式投與。舉例而言，分泌 細胞因子（諸如IL-2、G-CSF及GM-CSF)或致使細胞因子 (諸如IL-2、G-CSF及GM-CSF)分泌之疫苗可用於本文所提 140395.doc -74- 201006478 供之方法、醫藥組合物及套組中。參見，例如，Emens， L.A.等人，Cwrr. Μσ/· TVzer. 3(1):77-84 (2001)。 在一實施例中，額外治療劑（例如大分子化合物或小分 子化合物）減少、消除或預防與投與（例如口服投與）本文所 提供之胞核苷類似物有關之不良反應。視特定胞核苷類似 物及開始治療之疾病或病症而定，不良反應可包括（但不 限於）貧血、嗜中性白血球減少症、發熱性嗜中性白血球 減少症、血小板減少、肝臟毒性（例如包括（但不限於）先前 存在肝損傷之患者的肝臟毒性）、血清肌酸酐升高、腎衰 竭、腎小管性酸中毒、低钟血、肝昏迷、°惡心、β區吐、消 化不良、腹痛、發熱、白血球減少症、腹满、便秘、# 斑、皮下血斑症、強直、虛弱、肺炎、焦慮、失眠、昏睡 及體重減輕以及此項技術中已知與特定胞核苷類似物有關 之其他不良反應。 與一些大分子類似，咸信許多小分子化合物當與本文所 揭示之胞核苷類似物口服調配物（例如之前、之後或同時） 投與時能夠提供協同效應。小分子第二活性劑之實例包括 (但不限於）抗癌劑、抗生素、免疫抑制劑及類固醇。 抗癌劑之實例包括（但不限於）：阿西維辛（acivicin);阿 柔比星（aclarubicin);鹽酸阿考達唾（acodazole hydrochloride); 阿克羅寧（acronine);阿多來新（adozelesin);阿地白介素 (aldesleukin);六甲密胺（altretamine);安波黴素（ambomycin); 乙酸阿美蒽酿 (ametantrone acetate);安0丫咬（amsacrine); 安美達錠（anastrozole);安麯徽素（anthramycin);天冬醯 140395.doc •75· 201006478 胺酶（asparaginase);曲林菌素（asperlin);阿紮胞苷；阿紮 替派（azetepa);阿佐黴素（azotomycin);巴馬司他（batimastat); 苯佐替派（benzodepa);比卡魯胺（bicalutamide);鹽酸比生 群（bisantrene hydrochloride);二甲續酸雙奈法德 (bisnafide dimesylate);比折來新（bizelesin);硫酸博萊 黴素（bleomycin sulfate);布啥那納（brequinar sodium); 漠匹立明（bropirimine);白消安（busulfan);放線菌素C (cactinomyein);卡普睪酮（calusterone);卡醋胺（caracemide); 卡貝替姆（carbetimer);卡翻（carboplatin);卡莫司 ί丁 (carmustine);鹽酸卡柔比星（carubicin hydrochloride);卡 折來新（carzelesin);西地芬戈（cedefingol);赛利克西' (celecoxib , COX-2抑制劑）；苯丁 酸氮芬（chlorambucil); 西羅黴素（cirolemycin);順銘（cisplatin);克拉屈濱 (cladribine);甲項酸克裏斯奈托（crisnatol mesylate);環破 醯胺；阿糖胞苷；達卡巴唤；放線菌素D(dactinomycin); 鹽酸道諾黴素（daunorubicin hydrochloride);地西他濱；右 奥馬麵（dexormaplatin);地紮脈寧（dezaguanine);甲項酸 地紮脈寧；地0丫醌（diaziquone);多西紫杉醇（docetaxel); 阿黴素；鹽酸阿徽素；屈洛昔芬（droloxifene);檸檬酸屈 洛昔芬；丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate);達佐 黴素（duazomycin);依達曲沙（edatrexate);鹽酸依氟鳥胺 酸（eflornithine hydrochloride);依沙蘆星（elsamitrucin); 恩洛舶（enloplatin);恩普胺醋（enpromate);依匹》底咬 (epipropidine);鹽酸表柔比星（epirubicin hydrochloride); 140395.doc -76- 201006478

厄布洛唾（erbulozole);鹽酸依索比星（esorubicin hydrochloride); 雌莫司汀（estramustine);雌莫司汀麟酸納；依他頌唾 (etanidazole);依託泊苦（etoposide);碌酸依託泊普；埃托 寧（etoprine);鹽酸法屈0坐（fadrozole hydrochloride);法紮 拉濱；芬維A胺（fenretinide);氟尿嘧啶脫氧核苷 (floxuridine);雄酸氟達拉濱（fludarabine phosphate);敦 尿。密咬（fluorouracil);氟西他濱（flurocitabine);磷啥酮 (fosquidone);福司曲星納（fostriecin sodium);吉西他 濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星（idarubicin hydrochloride)；異環鱗醯胺（ifosfamide);伊莫福新 (ilmofosine);異丙銘（iproplatin);伊立替康；鹽酸伊立替 康；乙酸蘭瑞肽（lanreotide acetate);來曲唾（letrozole); 乙酸亮丙立德（leuprolide acetate);鹽酸利阿。坐（liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉（lometrexol sodium);洛莫司 汀（lomustine);鹽酸洛索蒽酿（losoxantrone hydrochloride); 馬索羅盼（masoprocol);美登素（maytansine);鹽酸氮芬 (mechlorethamine hydrochloride)；乙酸曱地孕酮（megestrol acetate);乙酸美侖孕酮（melengestrol acetate);美法侖；美 諾立爾（menogaril);魏嗓吟（mercaptopurine);甲胺嗓岭 (methotrexate);甲胺蝶吟鈉；氣苯胺咬（metoprine);美妥 替 0底（meturedepa);米 丁度胺（mitindomide);米托卡西 (mitocarcin);米托羅米（mitocromin);米托潔林（mitogillin); 米托馬星（mitomalcin);絲裂黴素（mitomycin);米托司培 (mitosper)；米托坦（mitotane);鹽酸米托蒽酿（mitoxantrone 140395.doc -77- 201006478 hydrochloride);麥考盼酸（mycophenolic acid);諾考達0坐 (nocodazole);諾拉黴素（nogalamycin);奥馬銘（ormaplatin); 奥昔舒侖（oxisuran);太平洋紫杉醇（paclitaxel);培門冬酶 (pegaspargase);培利黴素（peliomycin);奈莫司汀 (pentamustine);硫酸培洛黴素（peplomycin sulfate);培填 醯胺（perfosfamide) ; 0底泊漠燒（pipobroman);旅泊舒凡 (piposulfan);鹽酸11比羅蒽酿（piroxantrone hydrochloride); 普卡黴素（plicamycin);普洛美坦（plomestane) ; α卜吩姆納 (porfimer sodium);泊非黴素（porfiromycin);潑尼莫司汀 (prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼（procarbazine hydrochloride); 嘌呤黴素（puromycin);鹽酸嘌吟黴素；吼β圭吱喃菌素 (pyrazofurin);利波腺^(riboprine);沙芬戈（safingol);鹽 酸沙芬戈；司莫司汀（semustine);辛曲秦（simtrazene);司 泊索非鈉（sparfosate sodium);司帕黴素（sparsomycin);鹽 酸錯螺胺（spirogermanium hydrochloride);螺莫司汀 (spiromustine);螺始（spiroplatin);鍵黑黴素（streptonigrin);鏈 佐星（streptozocin);績氣苯腺（sulofenur);他利黴素 (talisomycin);替康蘭納（tecogalan sodium);勉癌易；嗔 氟咬（tegafur);鹽酸替洛蒽酿（teloxantrone hydrochloride);替 莫泊芬（temoporfin);替尼泊皆（teniposide);替羅昔隆 (teroxirone);睪内酯（testolactone) ; °塞咪嗓吟（thiamiprine);硫 鳥嗓吟（thioguanine);塞替派（thiotepa) ; n塞0坐吱林 (tiazofurin);替拉紮明（tirapazamine);檸檬酸托瑞米芬 (toremifene citrate);乙酸曲托龍（trestolone acetate);填 140395.doc -78- 201006478

酸曲西立濱（triciribine phosphate);三曱曲沙（trimetrexate);葡 萄糖經酸三甲曲沙（trimetrexate glucuronate);曲普瑞林 (triptorelin);鹽酸妥布氯唾（tubulozole hydrochloride);烏 拉莫司；丁（uracil mustard);烏瑞替派（uredepa);伐普肽 (vapreotide);維替泊芬（verteporfin);硫酸長春驗 (vinblastine sulfate);硫酸長春新驗（vincristine sulfate); 長春地辛（vindesine);硫酸長春地辛（vindesine sulfate); 硫酸長春匹定（vinepidine sulfate);硫酸長春甘S旨（vinglycinate sulfate);硫酸長春羅新（vinleurosine sulfate);酒石酸長春 瑞賓；硫酸長春羅定（vinrosidine sulfate);硫駿長春利定 (vinzolidine sulfate);伏羅。坐（vorozole);折尼翻（zeniplatin);淨 司他丁（zinostatin);及鹽酸左柔比星（zorubicinhydrochloride)。 其他抗癌藥物包括（但不限於）：20-表-1，25二羥基維生 素D3 ; 5-乙块基尿嘴咬；阿比特龍（abiraterone);阿柔比 星；醯基富烯（acylfulvene);阿的培諾（adecypenol);阿多 來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲密胺；胺莫司 汀（ambamustine);艾美多（amidox);胺碌汀（amifostine); 胺基乙醯丙-酸（aminolevulinic acid); 胺柔比星 (amrubicin);安11丫咬；阿那格雷（anagrelide);安美達錠； 穿心蓮内醋（andrographolide);血管生成抑制劑；拮抗劑 D ;拮抗劑G ;安他利（antarelix);抗背部化形態發生蛋白-1 ;抗雄激素（antiandrogen);前列腺癌；抗雌激素 (antiestrogen);抗新普拉通（antineoplaston);反義寡聚核 苦酸；甘胺酸阿非迪徽素（aphidicolin glycinate);細胞调 140395.doc -79- 201006478 亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；無嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA ;精胺酸去胺基酶；奥沙那寧（asulacrine);阿他 美坦（atamestane);阿莫司汀（atrimustine);阿新司坦ί丁 1 (axinastatin 1);阿新司坦ί丁 2;阿新司坦汀3;阿紮司壤 (azasetron);阿紮托新（azatoxin);重氮路胺酸（azatyrosine); 漿果赤黴素III(baccatin III);班蘭法（balanol);巴馬司 他；BCR/ABL拮抗劑；苯并氣（benzochlorin);苯曱醯基星 形抱菌素〇61^〇丫1313111'〇8卩〇141^);0内醯胺衍生物；戸-阿立 辛（beta-alethine) ; β可來黴素B(betaclamycin B);樺木酸 (betulinic acid) ; bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群 (bisantrene);雙伸乙亞胺基精胺（bisaziridinylspermine); 雙奈法德（bisnafide);雙曲汀A(bistratene A);比折來新； 比銳來特（breflate);漠匹立明；布度鈦（budotitane) ; 丁硫 胺酸績醯亞胺（buthionine sulfoximine); 約泊三醇 (calcipotriol);在弓感光蛋白C(calphostin C);喜樹驗衍生物 (camptothecin derivative);卡西他濱；叛醯胺-胺基-三 唾；幾胺三吐（carboxyamidotriazole) ; CaRest M3 ; CARN 700 ;軟骨源性抑制劑（cartilage derived inhibitor);卡折來 新；路蛋白激酶抑制劑（ICOS);澳栗精胺（castanospermine); 殺菌肽B(cecropin B);西曲瑞克（cetrorelix);克羅林 (chlorlns);氯代喧。若 *#續醯胺（chloroquinoxaline sulfonamide); 西卡前列素（cicaprost);順式卟淋（cis-porphyrin);克拉屈 濱；氯米芬類似物（clomifene analogues);克黴°坐 (clotrimazole);柯利黴素 A(collismycin A);柯利徽素 B ; 140395.doc -80 · 201006478 康柏斯達汀A4(combretastatin A4);康柏斯達ί丁類似物； 康納京尼（conagenin);卡那貝西 >'丁 816(crambescidin 816);克裏斯奈托（crisnatol);自念珠藻環肽8(cryptophycin 8);自念珠藻環肽A衍生物；卡拉新A(curacin A);環戊蒽 酿；環普蘭姆（cycloplatam);西匹黴素（cypemycin);阿糖 胞苦十八烧基構酸納（cytarabine ocfosfate);溶細胞因子； 細胞抑素（cytostatin);達昔單抗（dacliximab);地西他濱； 去氫膜海稍素B(dehydrodidemnin B); 地洛瑞林 (deslorelin);地塞米松（dexamethasone);右異環構酿胺 (dexifosfamide);右雷佐生（dexrazoxane);右維拉帕米 (dexverapamil);地0丫酿；膜海鞘素 B(didemnin B);地多 西（didox);二乙基去甲精胺（diethylnorspermine);二氫-5-氮雜胞核苦；9-二氫紫杉紛；二氧黴素（dioxamycin);二 苯基螺莫司汀；多西紫杉醇；多可沙諾（docosanol);多拉 司壤（dolasetron);去氧氟尿苷（doxifluridine);阿黴素； 屈洛昔芬；屈大麻酴（dronabinol);多卡米新SA(duocarmycin SA);依布碰琳（ebselen);依考莫司汀（ecomustine);依地 福新（edelfosine);依決洛單抗；依氟鳥胺酸（eflornithine); 欖香稀（elemene);乙痛替氟（emitefur);表柔比星 (epirubicin);愛普列特（epristeride);雌莫司ί丁類似物；雌 激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷； 依西美坦（exemestane);法屈唾；法紮拉濱；芬維Α胺；非 格司亭；非那雄安（finasteride);夫拉平度（flavopiridol); 氟卓斯汀（flezelastine);夫斯特隆（fluasterone);氟達拉濱 140395.doc • 81 - 201006478 (fludarabine)；鹽酸氟道諾黴素（fluorodaunorunicin hydrochloride);福紛美克（forfenimex);福美坦（formestane); 福司曲星（fostriecin);福莫司汀（fotemustine);亂德卟琳 (gadolinium texaphyrin);石肖酸鎵；加洛他濱（galocitabine); 加尼瑞克（ganirelix);明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘 肽抑制劑；和普蘇姆（hepsulfam);和瑞古林（heregulin); 六亞甲基二乙酿胺（hexamethylene bisacetamide);金絲桃 素（hypericin);伊班膦酸（ibandronic acid);伊達比星 (idarubicin);艾多昔芬（idoxifene);伊決孟 _ (idramantone); 伊莫福新；伊洛馬司他（ilomastat);伊馬替尼（imatinib)(例 如，Gleevec®)，β米喧莫特（imiquimod);免疫刺激肽；胰 島素樣生長因子-1受體抑制物；干擾素促效劑；干擾素； 介白素；峨苄胍（iobenguane);破阿黴素（iododoxorubicin); 4-甘薯醇（ipomeanol, 4-);伊羅普拉（iroplact);伊索拉定 (irsogladine);異苯脈°坐（isobengazole);太平洋海綿素 B(isohomohalicondrin B);伊他司壤（itasetron);傑斯普拉 克立德（jasplakinolide);卡哈拉立得F(kahalalide F);三乙 酸層狀素-N(lamellarin-N triacetate);蘭瑞肽；雷那黴素 (leinamycin);來格司亭（lenograstim);硫酸香益多醣 (lentinan sulfate);立托斯坦汀（leptolstatin);來曲唆；白 血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙立德+雌激素+孕 酮；亮丙瑞林（leuprorelin);左旋味嗤（levamisole);利阿 唑；線性聚胺類似物；親脂雙醣肽；親脂鉑化合物；立索 克林醯胺 7(lissoclinamide 7);洛麵（lobaplatin);板4¾丨填脂 140395.doc -82 - 201006478 (lombricine);洛美曲索；氯尼達明（lonidamine);洛索蒽 西昆；洛索立賓（loxoribine);勒托替康（lurtotecan);錄德口卜 琳；立索茶驗（lysofylline);裂解肽；美坦新（maitansine); 麥洛坦汀A(mannostatin A) ·，馬立馬司他（marimastat);馬 索羅盼；馬司非（maspin);基質溶素抑制劑；基質金屬蛋 • 白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴隆（merbarone);美替瑞林 (meterelin);蛋胺酶（methioninase);曱氧氣普胺 (metoclopramide) ; MIF抑制劑；求非司酮（mifepristone); • 米替福新（miltefosine);米立司亭（mirimostim);米托胍膝 (mitoguazone);二溴衛矛醇（mitolactol);絲裂徽素類似 物；米托萘胺（mitonafide);米托毒素纖維母細胞生長因 子-沙泊寧（mitotoxin fibroblast growth factor-saporin);米 托蒽酿；莫法羅 i丁（mofarotene);莫拉司亭（molgramostim); 艾比特思（Erbitux);人絨毛膜促性腺激素；單磷醯基脂A+ 分枝桿菌細胞壁sk ;莫旅達醇（mopidamol);芬末抗癌劑； 美卡普羅B(mycaperoxide B);分枝桿菌細胞壁萃取物；美 ❶ 瑞普龍（myriaporone) ； N-乙酿基地那林（N-acetyldinaline) ; N取代之苯甲酿胺；那法瑞林（nafarelin); • 納格瑞替（nagrestip)；納洛酮（naloxone)+喷他佐辛 . (pentazocine);納普維（napavin);萘特非（naphterpin);那 托司亭（nartograstim);奈達始（nedaplatin);奈莫柔比星 (nemorubicin);奈立膦酸（neridronic acid);尼魯米特 (nilutamide);尼沙黴素（nisamycin);氧化氮調節劑；氧氮 化物抗氧化劑；尼挫林（nitmllyn);奥利默森（Genasense®); 140395.doc -83- 201006478 Ο6-苄基鳥嗓呤（〇6-benzylguanine);奥曲肽（octreotide); 奥克恩（okicenone);寡聚核普酸；奥那司酮（onapristone); 昂丹司緩（ondansetron);昂丹司壤；奥拉新（oracin) ; 口服 細胞因子誘導物；奥馬鉑；奥沙特隆（osaterone);奥賽力 始（oxaliplatin);厄諾黴素（oxaunomycin);太平洋紫杉 醇；太平洋紫杉醇類似物；太平洋紫杉醇衍生物；帕諾明 (palauamine);棕摘酿基根瘤菌素（palmitoylrhizoxin);帕 米膦酸（pamidronic acid);人參三醇（panaxytriol);帕諾米 芬（panomifene);帕拉貝新（parabactin);帕折普 ί丁 (pazelliptine);培門冬酶；皮地新（peldesine);戊聚糖聚 硫酸納（pentosan polysulfate sodium);喷司他丁（pentost at in); 喷曲圭（pentrozole);全氣漠烧（perflubron);培填醢胺；紫 蘇醇（perillyl alcohol);吩°秦黴素（phenazinomycin);苯乙 酸鹽（phenylacetate);雄酸酶抑制劑；沙培林（picibanil); 鹽酸毛果芸香驗（pilocarpine hydrochloride) ; 0比柔比星 (pirarubicin) ; β比曲克辛（piritrexim);普來司汀 A(placetin A);普來司汀B ;血漿素原活化劑抑制劑（plasminogen activator inhibitor);銘錯合物；銘化合物；始-三胺錯合 物；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列 腺素J2 ;蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑； 蛋白激酶C抑制劑；微藻蛋白激酶C抑制劑；蛋白酪胺酸 磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素 (purpurin) ; 0比峻琳0丫咬（pyrazoloacridine) ; 0比吟搭化血紅 蛋白聚氧化乙烯結合物；raf拮抗劑；雷替曲赛 140395.doc -84- 201006478 (raltitrexed);雷莫司壤（ramosetron) ; ras法呢基蛋白轉移 酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基瑞替普汀 (retelliptine demethylated);依替膦酸銶Re 186(rhenium Re 1 86 etidronate);根瘤菌素（rhizoxin);核糖核酸酶；RII維 甲醯胺（RII retinamide);羅希吐驗（rohitukine);羅莫肽 (romurtide);羅啥美克（roquinimex);魯濱吉隆 Bl(rubiginone B1);魯泊塞（ruboxyl);沙芬戈；聖特平（saintopin); SarCNU ; 沙卡弗托A(sarcophytol A)； 沙格司亭 (sargramostim) ; Sdi 1模擬劑；司莫司汀；衰老源性抑制 劑1 ;正義募聚核苷酸；信號轉導抑制劑；西佐喃 (sizofiran);索布佐生（sobuzoxane);爛卡納（sodium borocaptate);苯基乙酸納；索佛羅（solverol);促生.長因 子結合蛋白；索納明（sonermin);斯帕福斯酸（sparfosic acid);斯皮卡黴素D(spicamycin D);螺莫司汀；脾臟五肽 (splenopentin)；海、綿抑素 l(spongistatin 1);角鯊胺 (squalamine);斯替皮米德（stipiamide);基質溶素抑制 劑；索非諾新（sulfinosine);超活性血管活性腸肽拮抗 劑；續化偏端徽素（suradista);蘇拉明（suramin);苦馬豆 素（swainsonine);他莫司汀（tallimustine);他莫昔芬甲峨 化物（tamoxifen methiodide);牛橫莫司汀（tauromustine); 他紮羅iT (tazarotene);替康蘭納；喃氟咬：崎略喃鑌 (tellurapyrylium);端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替尼泊苷； 四氣十氧化物；替嗅明（tetrazomine);嗟立拉斯$丁 (thaliblastine);嗔考瑞林（thiocoraline);友小板生成素； 140395.doc •85- 201006478 血小板生成素模擬劑；胸腺法新（thymalfasin);胸腺生長 素受體促效劑；胸腺曲南（thymotrinan);促甲狀腺激素； 錫乙基初卟^(tin ethyl etiopurpurin);替拉紮明；二氣二 茂鈦；托普升替（topsentin);托瑞米芬；轉譯抑制劑；維 甲酸（tretinoin);三乙醯尿苷；曲西立濱；三曱曲沙；曲 普瑞林；托烧司壤（tropisetron);妥羅雄腺（turosteride); 酷胺酸激酶抑制劑；替伏汀（tyrphostin) ; UBC抑制劑；烏 苯美司（ubenimex);泌尿生殖竇衍生之生長抑制因子；尿 激酶受體拮抗劑；伐普肽；凡瑞林B(variolin B);維拉雷 ϊ貞（velaresol);凡拉明（veramine);凡咬（verdin);維替泊 芬；長春瑞賓；維薩汀（vinxaltine);維他欣（vitaxin);伏 羅D坐；紮諾特隆（zanoterone);折尼翻；亞苄維C(zilascorb) 及淨司他丁斯酯。 特定額外治療劑包括（但不限於）奥利默森 (Genasense®)、雷米卡德、多西紫杉醇、赛利克西、美法 侖、地塞米松（Decadron®)、類固醇、吉西他濱、順翻 (cisplatinum)、替莫 °坐胺（temozolomide)、依託泊皆、環填 醯胺、替莫達（temodar)、卡始、丙卡巴肼、格立得 (gliadel)、他莫昔芬（tamoxifen)、拓朴替康、甲胺嗓吟、 Arisa®、紫杉紛、姓癌易、氟尿痛咬、亞葉酸 (leucovorin)、伊立替康、希羅達（xeloda)、CPT-11、干擾 素a、聚乙二醇化干擾素α(例如PEG INTRON-A)、卡西他 濱、順鉑、塞替派、氟達拉濱、卡鉑、脂質道諾黴素、阿 糖胞苷、紫杉特爾（doxetaxol)、太平洋紫杉醇、長春驗、 140395.doc -86- 201006478 IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞賓、唑來膦酸 (zoledronic acid)、帕米托酯（palmitronate)、克拉徽素 (biaxin)、白消安、潑尼松、雙膦酸酯、三氧化二坤、長 春新驗、阿黴素（Doxil®)、太平洋紫杉醇、更昔洛韋 (ganciclovir)、阿黴素、雌莫司汀磷酸鈉（Emcyt®)、舒林酸 (sulindac)及依託泊苷。 D.使用方法 如本文所述’本文之某些實施例提供適用於關於以下各 者之方法的胞核苷類似物之口服調配物：例如允許不同給 藥里及/或給藥時期，提供替代藥物動力學概況、藥效學 概況及/或安全概況；允許長期及/或維持療法之評估；提 供使脫甲基及/或基因再表現達到最大程度之治療方案； 提供延長連續脫甲基之治療方案；提供胞核苷類似物之新 的適應症；及/或提供其他可能的有利益處。 本文提供藉由口服投與包含胞核苷類似物（諸如5_氮雜 胞核苷）之醫藥調配物治療顯現為異常細胞增殖之病理性 病況（諸如癌症，包括血液病症及實體腫瘤）之方法，其中 該調配物實質上在胃中釋放胞核苷類似物。本文之其他實 施例提供治療免疫病症之方法。在特定實施例中本文所 提供之方法涉及口服投與實現胞核苷類似物之立即釋放的 調配物。在某些實施例中，將胞核苷類似物及一或多種治 療劑共同投與個體以產生協同治療效應。共同投與之藥劑 可為藉由口服或藉由注射給藥之癌症治療劑。 ' 在某些實施例中，本文所提供之泠、落& s 八π促π您/σ潦與異常細胞增殖相 140395.doc -87- 201006478 關之病症的方法包含Π服投與包含治療有效量之胞核苦類 似物之調配物。本文揭示關於本文所提供之方法的特定治 療適應症。在某些實施例中，醫藥調配物中之胞核苷類似 物的治療有效量為如本文所揭示之量。在某些實施例中， 醫藥調配物中之胞核㈣似物之精確治療有效量將視例如 個體之年齡、體重、疾病及/或病況而變化。

在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症包括（作 不限於）刪、AML、ALL、CML、白血病、慢性淋巴知 胞性白血病（CLL)、淋巴瘤（包括非霍奇金氏淋巴瘤（舰 及霍奇金氏淋巴瘤）、多發性骨髓瘤（MM)、肉瘤、黑色竟 瘤'癌瘤、腺癌、脊索瘤、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌: 肺癌（例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌）、睪丸癌、腎癌、 胰腺癌月癌、胃癌、頭及頸癌及前列腺癌。在特定實施 例中，與異常細胞增殖㈣之病症為刪。在特定實施例 中，與異常細胞增殖相關之病症為AML·。 〇 在某些實施例中，本文所提供之用於治療異常細胞增殖 病症之方法包含使用IV、％及口服投與方法中之至少兩種 方法投與胞核苦類似物。舉例而言，本文之特定實施例提 供投與胞核㈣似物（諸如5•氮雜胞核们之最初祕週期 ㈣或W投與），繼之以後續口服投與之胞料類似物之治 療週期。在某些實施例中，治療週期包含經多日(例如卜 5 67 、8、9、10、 11 、 12 、 13 、 14或14日以 ^向有需要之個體投與多次劑量，視情況繼之以治療給 樂假曰⑽如1、2、3、4、5…？、…、^、^ 140395.doc -88- 201006478 13、14或14日以上）^本文之特定實施例提供包含對於工 個、2個、3個、4個、5個或5個以上最初週期sc及/或^投 與，之後對於隨後週期口服投與之治療時程。舉例而言， 本文之特定實施例提供包含對於第1週期SC投與，之後對 於隨後週期口服投與之治療時程。本文所提供之方法的合 適劑量範圍及量貫穿整篇說明書而提供。舉例而言，在某 些實施例中’ SC劑量為約75 mg/m2。在某些實施例中，口 服劑量為約60 mg、約80 mg、約120 mg、約180 mg、約 240 mg、約 300 mg、約 360 mg、約 480 mg或大於約 480 mg。在某些實施例中’口服劑量經計算以達成sc AUC之 80%、100%或 120%。 在某些實施例中，治療異常細胞增殖病症之方法包含以 單次或多次日劑量口服投與包含胞核苷類似物（例如5_氮雜 胞核苦）之調配物。在特定實施例中，包含胞核苷類似物 之調配物係以每曰1次、每日2次、每日3次、每日4次或每 曰4次以上口服投與。舉例而言，在某些實施例中，包含 胞核苷類似物之調配物係使用包含每日1次、2次、3次或4 次投與約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約 600 mg、約 700 mg、約 800 mg ' 約 900 mg或約 1,000 mg胞 核苷類似物歷時7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、 28、29或30曰之治療週期投與。在某些實施例中，治療方 法包含連續低劑量投與。在某些實施例中，包含胞核苷類 似物之調配物係使用包含每日2次投與約300 mg胞核苷類 140395.doc •89· 201006478 似物歷時7日之治療週期投與。在某些實施例中，包含胞 核苷類似物之調配物係使用包含每日2次投與約300 mg胞 核苷類似物歷時14日之治療週期投與。在某些實施例中， 包含胞核苷類似物之調配物係使用包含每日3次投與約300 mg胞核苷類似物歷時7日之治療週期投與。在某些實施例 中，包含胞核苷類似物之調配物係使用每日3次包含投與 約300 mg胞核苷類似物歷時14日之治療週期投與。在某些 實施例中，本文所提供之方法包含使用本文所提供之週期 中之一或多者且重複該等週期中之一或多者歷時（例如口、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或12個月以上之時 期而投與包含胞核苷類似物之調配物。 在某些實施例中，本文之方法包含投與本文所提供之特 定口服調配物以（例如）克服與IV或SC投與胞核苷類似物有 關的限制《舉例而言’ IV或SC投與可限制歷時較長時段定 期傳遞胞核苷類似物之能力，藉此潛在限制胞核苷類似物 之最大功效。由於遵守延長IV或SC給藥時程之嚴格性有困 難，所以胞核苷類似物之延長SC或IV曝露可能導致個體 (例如，患有多發性血球減少症之個體）中止治療。參見， 例如，Lyons，R.M.等人，Hematologic Response t0 Three

Alternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndromes, J. Clin. Oncol. (2009) (D〇l:l〇.i2〇〇/jc〇.2008.17.1〇5 8)，其以全文引用的方式 併入本文中。因此，在某些實施例中，本文所提供之方法 包含投與本文所提供之口服調配物以克服與sc或IV胞核苷 H0395.doc -90- 201006478 類似物投與有關之此等或其他限制。舉例而言，在某些實 鈿例中，本文所提供之方法包含每日向個體投與本文所提 供之口服調配物歷時7日或7日以上、8日或8日以上、9日 或9日以上、1〇日或1〇日以上、n日或u日以上、12日或 12日以上、13日或13日以上、14日或14日以上、15日或15 日以上、16日或16日以上、17日或17日以上、18日或18日 以上、19日或19日以上、2〇日或2〇日以上或21日或21日以 上。 本文之某些實施例提供包含投與本文所提供之胞核苷類 似物之口服調配物的方法，該方法包含與以或sc投與相比 以較低劑量經更長時段傳遞胞核苷類似物（例如阿紮胞 苷）。在特定實施例中，該等方法包含藉由投與本文所提 供之口服調配物控制劑量相關之血球減少症（包括（例如）與 阿备'胞普有關之劑篁相關之血_球減少症）。在某些實施例 中，本文所提供之方法包含投與本文所提供之口服調配物 以達成與包含相同胞核苷類似物之IV或SC給藥相比改良之 安全概況。 如本文所述’某些實施例提供與1¥或3〇投與胞核苦類 似物相比藉由投與本文所提供之口服調配物使對特定疾病 或病症之治療（例如對實體腫瘤之治療）改良的方法。在特 定實施例中，本文之某些方法提供以較低劑量投與本文所 提供之口服調配物歷時更長時段從而產生.改良之脫甲臭 化。舉例而言，本文所提供之某些方法包含投與本文所提 供之口服調配物以治療實體腫瘤，同時避免與經由sc咬iv 140395.doc -91- 201006478 投與進行胞核苷類似物給藥有關之某些劑量限制毒性相關 副作用。與投與胞核苷類似物有關之某些毒性相關缺點的 實例描述（例如）於K. Appleton等人，乂 c/〜〇加〇/，第 25(29)卷：4603-4609 (2007)中，其以全文引用的方式併入 本文中。 本文之特定實施例提供藉由口服投與本文所提供之醫 藥組合物治療患有本文所提供之疾病或病症之個體的方 法，其中該治療使個體之存活期改良。在某些實施例 · 中，改良之存活期係與一或多種習知護理方案相比較而 鲁 量測。本文之特定實施例提供藉由口服投與本文所提供 之醫藥組合物治療患有本文所提供之疾病或病症之個體 的方法，其中該治療提供改良之有效性。在特定實施例 中，改良之有效性係如美國食品及藥物管理局（u s Food and Dmg Administrati〇n’ FDA)所推薦，使用癌症 臨床試驗之一或多個終點量測。舉例而言，fda為提供 批准癌症藥物及生物製劑之臨床試驗終點之行業指南 (httP://WWW.fda.g〇v/CbER/gdlnS/Clintrialend.htm)。FDA 終 〇 點包括（但不限於）總存活期、基於腫瘤評定之終點，諸如 (1)無病存活期、（ii)客觀反應率、（iii)進展時間及無進展存 活期及（iv)冶療失敗時間。涉及症狀終點之終點可包括特 定症狀終點，諸如⑴癌症症狀進展之時間及（ii)複合症狀 終點。自血液或體液檢定之生物標記亦可適用於確定疾病 之控制。 在某些實施例中，治療異常細胞增殖病症之方法包含連 140395.doc •92· 201006478 同食物口服投與胞核苷類似物之調配物。在某些實施例 中’治療異常細胞增殖病症之方法包含不連同食物口服投 與胞核苷類似物之調配物。在某些實施例中，藥理學參數 (例如Cmax、Tmax)視個體之進食狀態而定。在某些實施 例中，胞核苷類似物之調配物經舌下投與。 在某些實施例中’胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核苷）不 與胞核普去胺酶抑制劑共同投與。在某些實施例中，如本 文所提供之包含胞核苷類似物之口服調配物不與Thu共同 投與。本文之某些實施例提供治療本文所提供之疾病或病 症（例如與異常細胞增殖有關之疾病）之方法’該等方法包 含口服投與本文所提供之胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核 苷）以便實質上在胃中釋放，其中該等方法達成本文所提 供之特定生物參數（例如本文所提供之特定Cmax值、Tmax 值及/或AUC值），且其申該等方法包含不將胞核苷去胺酶 抑制劑與胞核苷類似物共同投與。本文之某些實施例提供 &療本文所提供之疾病或病症（例如與異常細胞增殖有關 之疾病）的方法，該等方法包含口服投與本文所提供之胞 核苷類似物（例如5-氮雜胞核苷）以便實質上在胃中釋放， 其中該等方法藉由不將胞核苷去胺酶抑制劑與胞核苷類似 物共同投與而避免與投與胞核苷去胺酶抑制劑（例如thu) 有關之不良反應。在特定實施例中，胞核苷去胺酶抑制劑 (例如THU)係以（例如）小於約500 mg/d、小於約2〇〇也岁廿、 小於約150 mg/d、小於約100 mg/d、小於約5〇 mg/d、小於 約25 mg/d、小於約10 mg/d、小於約5 mg/d、小於約^ 140395.doc •93- 201006478 mg/d或小於約〇.lmg/£^量與胞核普類似物共同投與。

在某些實施例中，本文所提供之方法包含藉由向有需要 之個體投與包含胞㈣類似物之口服劑型來治療本文所提 供之病症（包括血液病症）。在特定實施例中本文所提供 之包含5_氮雜胞核普之口服劑型係用以治療患有血液病症 之個體。血液病症包括（例如）可導致血球發育不良變化及 血液惡性疾病（諸如各種白也病）之血球異常生長。血液病 症之實例包括（但不限於）急性㈣性白血病（aml)、急性 前髓細胞性白血病(APML)、急性淋巴母細胞性白血病 (all)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血 病（CLL)、骨髓發育不良症候群_s)及鐮狀細胞貧血以 及其他血液病症。可使用本文所提供之方法治療之其他病 症包括（例如）多發性骨髓瘤（MM)及非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)。 在某些實施例中’本文所提供之方法包含藉由向有需要 之個體杈與包含胞核苷類似物之口服劑型來治療。 AML為成年人出現之急性白血病的最常見類型。若干遺傳 性基因病症及免疫缺乏狀態與AML之高風險相關。此等病 症包括具有DNA穩定性缺陷從而導致無規染色體斷裂之病 症諸如布盧姆氏症候群（Bloom's syndrome)、範可尼氏 貧血（FanC〇ni,s anemia)、利弗勞梅尼親緣族（Li-Fraumeni kindreds)、共濟失調毛細血管擴張症及χ染色體聯鎖無丫球 蛋白血症（X-linke(j agammagi〇buiinemia)。 在某些實施例中，本文所提供之方法包含藉由向有需要 140395.doc •94· 201006478 之個體投與包含胞核苷類似物之口服劑型來治療apml。 APML表示獨特的AML子群。此亞型之特徵在於含有15;17 染色體易位之前髓細胞母細胞。此易位導致產生由視黃酸 受體及序列PML組成之融合轉錄物。 在某些實施例中，本文所提供之方法包含藉由向有需要 之個體投與包含胞核苷類似物之口服劑型來治療ALL。 ALL為具有由多種亞型展示之不同臨床特徵之異質性疾 病。ALL中已顯現重複發生之細胞遺傳異常。最常見細胞 遺傳異常為9;22易位。所造成費城染色體（philadelphia chromosome)表示個體之不良預後。 在某些實施例中，本文所提供之方法包含藉由向有需要 之個體投與包含胞核苷類似物之口服劑型來治療CML·。 CML為多能性幹細胞之選殖性骨髓增生性病症。CML之特 徵在於涉及染色體9及22之易位從而產生費城染色體之特 定染色體異常。電離輻射與CML之發展有關。 在某些實施例中，本文所提供之方法包含藉由向有需要 之個體投與包含胞核苷類似物之口服劑型來治療1^[〇8。在 某些實施例中，MDS包括以下骨髓發育不良症候群亞型中 之一或多者：難治性貧血、伴有環狀鐵粒幼細胞之難治性 貧血（若伴有嗜中性白金球減少症或血小板減少症或需要 輸血）、伴有過量母細胞之難治性貧血、伴有過量轉化中 之母細胞之難治性貧血及慢性骨髓單核細胞性白血病。在 某些實施例中，MDS為較高風險MDS。在某些實施例中， 本文所提供之方法包含向有需要之個體投與包含胞核苷類 140395.doc -95· 201006478 似物之口服劑型以增加患有MD S個體之存活期（例如延長 生命）。 在某些實施例中，本文所提供之方法包含藉由向有需要 之個體投與包含胞核苷類似物之口服劑型來治療NHL。非 霍奇金氏淋巴瘤（NHL)表示一組異質性淋巴系統惡性疾 病。根據血液學腫瘤及淋巴瘤之WHO分類，將此等疾病分 為B細胞及T細胞贅瘤。B細胞淋巴瘤佔所有淋巴瘤之約 90%，且兩種最常見組織學疾病實體為濾泡性淋巴瘤及彌 漫性大B細胞淋巴瘤。在美國每年診斷約55,000至60,000例 新 NHL病例。參見，例如，Ansell, S.M.等人，Ma_yo C7i«. Proc.，2005, 80(8):1087-97。 在某些實施例中，本文所提供之方法包含藉由向有需要 之個體投與包含胞核苷類似物之口服劑型來治療MM。多 發性骨髓瘤為最通常診斷之血液科惡性疾病之一。2007 年，僅在美國即存在約20,000例新MM病例且有10,000例因 MM而死亡。該疾病之特徵尤其在於骨髓中惡性漿細胞之 積聚，其可導致例如單株免疫球蛋白G或A之免疫球蛋白 之過量產生。可在患有MM之患者的尿及企液中彳貞測到亦 稱為副蛋白之此等免疫球蛋白。MM之後果包括貧血 '破 壞性骨病變之發生及腎功能不全。參見，例如，Rao, K.V., American Journal of Health-System Pharmacy, 2007, 64(17):1799-1807。 在某些實施例中，本文所提供之方法包含藉由向有需要 之個體投與包含胞核苷類似物之口服劑型來治療CLL。慢 140395.doc -96- 201006478 性淋巴細胞性淋巴瘤（CLL)為成熟B淋巴細胞之惡性疾病且 在美國為最流行之淋巴惡性疾病β B淋巴細胞贅瘤之WHO 分類根據惡性細胞之假定正常對應物將B細胞惡性疾病分 類。CLL係藉由對血液、骨髓或淋巴结之淋巴細胞進行免 疫表型分析而診斷。參見，例如，Zent, c.s.等人，CwrreW 〇«co/〇gj； 2007, 9:345-52。 本文之某些實施例提供向個體傳遞胞核苷類似物之方

法，該等方法包含向有需要之個體投與包含胞核苷類似物 之口服調配物《在特定實施例中，口服調配物包含（丨）治療 有效量之胞核苷類似物；及（2)能夠在個體攝取包含胞核苷 類似物之口服調配物之後實質上在胃中釋放胞核苷類似物 之可選藥物釋放控制組份。本文之某些實施例提供增強個 體中胞核苷類似物之口服生物可用性之方法。本文之某些 實施例提供增加胞核苷類似物之口服生物可用性之方法， 該方法包含σ服投與本文所提供n纟1合物。在本文所 提供之某些方法中，本文所提供之醫藥組合物係口服投與 個體’接觸個體體内之生物流體且在上胃腸道中（諸如實 質上在胃中）吸收。 本文之某些實施例提供藉由投與本文所提供之包含胞核 苦類似物（例如5'氮雜胞核⑺之口服調配物達成本文所提 供之特定曝露值的方法。本文之某些實施例提供藉由投虚 本文所提供之包含胞核㈣似物（例如5•氮雜胞核们之口 服調配物達成本文所提供之特定π服生物可用性值的方 法。本文之某些實施例提供藉由投與本文所提供之包含胞 140395.doc -97- 201006478 核芽類似物（例如5-氮雜胞核苷）之口服調配物達成本文所 提供之特定AUC值的方法。本文之某些實施例提供藉由投 與本文所提供之包含胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核苷）之 口服調配物達成本文所提供之特定Cmax值的方法。本文 之某些實施例提供藉由投與本文所提供之包含胞核苷類似 物（例如5-氮雜胞核苷）之口服調配物達成本文所提供之特 定Tmax值的方法。 本文之某些實施例提供藉由投與如本文所提供之包含胞 核苷類似物（例如5-氮雜胞核苷）之口服調配物治療涉及不 春 合乎需要或不受控制之細胞增殖之病況的方法。該等病況 包括（例如）良性腫瘤、各種類型之癌症（諸如原發性腫瘤及 腫瘤轉移）、血液學病症（例如白血病、骨髓發育不良症候 群及鐮狀細胞貧血）、再狹窄（例如冠狀動脈、頸動脈及大 腦病變）、内皮細胞之異常刺激（動脈硬化）、歸因於手術之 身體組織損傷、異常傷口癒合、異常血管生成、產生組織 之纖維化的疾病、重複性運動病症、未高度血管化之組織 病症及與器官移植有關之增生反應。 _ 在某些實施例中，良性腫瘤中之細胞保留其分化特徵且 不以完全不受控制之方式分裂。良性腫瘤可為侷限性及/ 或非轉移腫瘤。可使用本文所提供之方法、組合物及調配 物治療之特定類型之良性腫瘤包括（例如）血管瘤、肝細胞 腺瘤' 海綿狀血管瘤、局灶性結節性增生、聽神經瘤、神 經纖維瘤、膽管腺瘤、膽管囊腺瘤、纖維瘤、脂肪瘤、平 /月肌瘤、間皮瘤、畸胎瘤、黏液瘤、結節狀再生性增生、 140395.doc -98- 201006478 沙眼及化膿性肉芽腫。 在某些實施例中，惡性腫瘤中之細胞未分化，不回應於 身體之生長控制信號及/或以不受控制方式倍增。惡性腫 瘤可為侵襲性的且能夠擴散至遠處部位（轉移）。可將惡性 脸瘤分化為兩類：原發性及繼發性ϋ性腫瘤直接由發 現其之組織產生。繼發性踵瘤或轉移為在身體内之其他地 方發生但％已擴散至遠處器官之腫_。轉#之常見途徑為 直接生長至相鄰結構、擴散穿過血管或淋巴系統且沿組織 面及身體空間（腹膜液、腦脊液等）行進。 甲基化可導致對於細胞控制關鍵之基因沉默（亦即表觀 逍傳基因沉默）且可為包括（例如）結腸直腸癌或肺癌之惡性 腫瘤發展中之早期事件。參見，例如，M.V. Brock等人， 见細/. ·/_ 2008, 358(11):1118_28 ; p M 心等人，

Mo/. C騰％ 2006, 5(28); G. Gifford等人，C//„. 細2004，10:4420-26 ; J.G. Herman等人，见心乂

MW·，2003, 349:2042·54 ; AM Jubb等人，丄户―,似， 2001’ 195:111-34。因此，在某些實施例中，本文之方法提 供使用本文所提供之口服調配物以（例如）藉由逆轉異常 DNA曱基化來預p方或逆轉表觀遺傳&因沉默。在特定實施 例中，本文所提供之口服調配物係用於早期介入以預防處 於發生癌症風險中之患者癌症（例如家族性息肉病或肺癌） 發生，其中癌症之原因為表觀遺傳基因沉默。在特定實施 例中，該早期介入藉助於除口服投與以外之方法（例如灰 或sc投與）將為不切實際的。在特定實施例中，本文所提 140395.doc -99- 201006478 供之口服調配物係用於早期介入以預防處於早期復發風險 中之患者癌症（例如結腸直腸症或非小細胞肺癌）復發。在 某些實施例中，早勒八v "入係使用如本文所述之調配物及/ Φ 或方法㈣延長口服給藥時程而達成。某些實施例提供投 、本文所提供之σ服調配物以逆轉（例如）處於歸因於表觀 遺傳改變之基因沉默風时之患者之基因沉默效應的方 法。在特定實施例中，本文所提供之方法進一步包含投與 抑帝J劑化合物（例如以在逆轉異常dna甲基化之後使 染色質恢復至轉錄活性構型）。在特定實施例中，Η·抑 制劑化合物為恩㈣特（SNDX_275;先前為MS·)，一 種與乾向療法起協同作用且對於癌症相關HDAC同功異型 及3具選擇性之口服HDAC抑制劑。在特定實施例 協同效應係藉由共同投與5_氮雜胞核苦及肋AC抑制 劑（，]如〜替諾特）用於治療實體腫瘤（例如，NSCLC)或血 液學惡性疾病(例如MDS、CMMoL或AML)而達成。 在某些實施例中’可使用本文所提供之方法、組合物及 調配物治療之特定類型之原發性或繼發性癌症或惡性腫瘤 (彳如）白血病、乳癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝 : & (例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌）、腦癌、喉 癌、膽囊癌'胰腺癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、 ★腺癌神經組織癌、頭及頸癌、結腸癌、胃癌、支氣 管癌腎癌、基底細胞癌、潰爛與乳頭狀類型之鱗狀細胞 癌、轉移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing，s sarc〇ma)、網狀細胞肉瘤、骨髓瘤、巨細胞瘤、膽石、縢 140395.doc •100- 201006478 島細胞瘤、原發性腦瘤、急性及慢性淋巴細胞及粒細胞腹 瘤'毛細胞腫瘤、腺瘤、增生、髓性癌'嗜鉻細胞瘤、黏 膜神經瘤、腸神經節細胞瘤、增生性角膜神經腫瘤、類馬 方氏症體型腫瘤（marfanoid habitus tumor)、威姆氏腫瘤 (Wilm's tumor)、精原細胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌瘤、子 宮頸發育不良及原位癌瘤、神經母細胞瘤、視網膜胚細胞 瘤、神經管胚細胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌瘤、局部皮 膚損害、蕈樣真菌病、橫紋肌肉瘤、卡波濟氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma)、成骨及其他肉瘤、惡性高鈣血症、腎 臟細胞腫瘤、真性紅血球增多症（p〇lycythermia vera)、腺 癌、多形性膠質母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、惡性黑色素 瘤、表皮樣癌及其他癌瘤及肉瘤。 本文之特定實施例提供使用本文所提供之方法、組合物 及調配物治療歸因於（例如）包括（例如）關節手術、腸手術 及瘢痕瘤結疤之多種手術程序之手術期間的身體組織損傷 之異常細胞增殖。可使用本文所提供之方法、組合物及調 配物治療之與器官移植有關之增生反應包括造成可能之器 官排斥反應或相關併發症之彼等增生反應。特定言之，此 等增生反應可在心臟、肺（例如非小細胞肺癌及小細胞肺 癌）、肝臟、腎臟及其他身體器官或器官系統之移植期間 出現。 在某些實施例中，本文所提供之調配物、其投與方法或 如本文所述之治療方法中胞核苷類似物之量為如本文所提 供之特定劑量。在某些實施例中，口服阿紮胞苷劑量、其 140395.doc • 101 - 201006478 ^與方法或對至少—種病況（包括但不限於MDS及AML)之 ，療方法可（例如）在約5〇毫克/平方公尺/日與約2,刚毫克/ ^方a尺/日之間、約丨〇〇毫克/平方公尺/日與約1，⑽〇毫克/ 平方公尺/日之間、約100毫克/平方公尺/日與約5〇〇毫克/ 平方A尺/日之間或約12〇毫克/平方公尺/日與約毫克/ 平方公尺/日之間的範圍内。在某些實施例中，特定劑量 為（例如）約12〇毫克/平方公尺/日、約14〇毫克/平方公尺/ 日、約150毫克/平方公尺/日、約18〇毫克/平方公尺/日、 約2〇〇毫克/平方公尺/日、約22〇毫克/平方公尺/日約 毫克/平方公尺/日、約250毫克/平方公尺/日、約26〇毫克/ 平方公尺/日、約280毫克/平方公尺/日、約3〇〇毫克/平方 公尺/日、約320毫克/平方公尺/日、約35〇毫克/平方公尺/ 日、約380毫克/平方公尺/日、約4〇〇毫克/平方公尺/日、 約450毫克/平方公尺/日或約5〇〇毫克/平方公尺/日。 在某些實施例中，可使用適當生物標記來確定或預測包 含胞核苷類似物之醫藥組合物對疾病病況之效應且為給藥 時程提供導引。舉例而言，本文之特定實施例提供藉由評 定患者之核酸曱基化狀態來確定診斷患有MDS之患者是否 具有自用包含胞核苷類似物之醫藥組合物治療獲得較大益 處之增加機率的方法。在特定實施W中，Μ脊類似物為 阿紮胞苷。在特定實施例中，核酸為〇>|八或rna。在特定 實施例中，較大益處為總存活期益處。在特定實施例中， 檢驗一或多個基因（例如與MDS或AML有關之基因）中之曱 基化狀態。特定實施例涉及確定基礎DNA甲基化程度是否 140395.doc 201006478 影響用阿紮胞芽治療之患有MDS之患者（例如，較高風險 刪)之總存活期的方法。特定實施例提供確定基=啟動 子甲基化程度是否影響患有MDS之患者（例如，較古 MDS)之總存活期的方法。 阿、隞 舉例而S，本文之特定實施例提供評絲因甲基化對患 ' ㈣DS之患者（例如，較高風險MDS)之延長存活期的影^ . 之方法。在特定實施例中，該等評估係用於預測患有二奶 之患者（例如較高風險MDS)(例如）在用如本文所提供之包 含胞核苷類似物之醫藥組合物治療後之總存活期。：特： 實施例中，該等評估係用於治療決策。在特定實施例中疋 該等治療決策包括計劃或調整患者之治療，例如投與胞核 苷類似物之給藥方案、量及/或持續期間。 某些實施例提供使用對甲基化程度（例如，尤其基因中 之甲基化程度）之分析鑑別具有自胞核芽類似物治療獲得 總存活期益處之增加機率的診斷患有MDS2個別患者的方 • &。在特定實施例中’較低核酸甲基化程度與在阿紮胞苦 治療之後獲得改良之總存活期之增加機率相關。在特定實 施例中，在治療之後獲得改良之總存活期之增加機率為在 ·(例如)使用如本文所提供之包含胞核芽類似物之醫藥組合 物治療之後獲得改良之總存活期之機率大至少5%、大至 少⑽、大至少20%、大至少3〇%、大至少4〇%、大至少 5〇%、大至少60%、大至少鳩、大至少嶋、大至少 鳩、大至少剛％、大至少125%、大至少！5〇%、大至少 i 75%、大至少200%、大至少25〇%、大至少3〇〇%、大至少 I40395.doc -103- 201006478 400°/。或大至少500%。在特定實施例中，在治療之後達成 改良之總存活期的較大機率為與診斷患有MDS之患者的特 定比較群體之平均機率相比較大之機率。在特定實施例 中，該比較群體為一組以如本文所述之特定骨髓發育不良 亞型分類之患者。在一實施例中，比較群體由具有較高風 險MDS之患者組成。在特定實施例中，比較群體由特定 IPSS細胞遺傳子組組成。 在特定實施例中，核酸（例如DNA或RNA)高甲基化狀態 可藉由此項技術中已知之任何方法確定。在某些實施例 中，DNA高甲基化狀態可使用診斷患有MDS之患者的骨髓 抽出物確定，（例如）藉由使用定量即時曱基化特異性 PCR(「qMSP」）確定。在某些實施例中，甲基化分析可涉 及基因組DNA之亞硫酸氫鹽轉化。舉例而言，在某些實施 例中，使用DNA之亞硫酸氫鹽處理來將非曱基化CpG位置 轉化為UpG，從而使曱基化CpG位置完整。參見，例如， Frommer, M.等人，Proc. USA 1992, 89:1827-3 1。可使用可購得之套組進行該亞硫酸氫鹽處 理。在某些實施例中，為有助於曱基化PCR，引子係如此 項技術中所已知設計，例如無論曱基化狀態如何均擴增 DNA的外部引子，及與由第一 PCR擴增之區域内的甲基化 或非甲基化序列結合之巢式引子。參見，例如Li等人， 5 ίο2002, 18:1427-31。在某些實施例中，探針 經設計，例如不管曱基化狀態如何均與經亞硫酸氫鹽處理 之DNA結合的探針。在某些實施例中，例如在使用外部引 140395.doc -104- 201006478 子對經亞硫酸氫鹽處理之DNA進行PCR擴增之後偵測到 CpG甲基化。在某些實施例中，來自最初PCR反應之擴增 產物充當使用甲基化特異性引子或非甲基化特異性引子之 巢式PCR反應之模板。在某些實施例中，建立標準曲線以 確定特定樣品中甲基化分子之百分比。此項技術中已知偵 . 測核酸曱基化（例如RNA或DNA曱基化）之方法。參見，例 如，Laird, P.W.，JVaiwre Cancer 2003, 3:253-66 ；

Belinsky, S.A., iVa/wre Cawcer 2004, 4:1-11。 • 在某些實施例中，進行統計分析以評定特定甲基化程度 對用包含胞核苷類似物之特定醫藥組合物治療之潛在益處 之影響。在某些實施例中，曱基化對於總存活期之影響係 (例如）使用Cox比例危險模型及卡普蘭-米爾（Kaplan-Meier，KM)方法評定。 在某些實施例中，可檢驗與MDS及/或AML有關之任何 基因在患者體内之曱基化狀態。特定基因包括（但不限 於）CKDN2B(P15)、SOCS1、CDH1(E-鈣黏附蛋白）、TP73 W 及C7W见。此項技術中已知適用於此處所揭示 之方法的與MDS及/或AML有關之特定基因。 1.包含將一或多種额外治療劑舆本文所揭示之口服調 配物共同投舆之方法 本文之某些實施例提供治療本文所揭示之疾病或病症 (例如涉及異常細胞增殖之疾病或病症）的方法，其中該等 方法包含將本文所揭示之口服調配物（諸如包含5-氮雜胞核 苷之口服調配物）與一或多種額外治療劑（諸如癌症治療劑） 140395.doc -105- 201006478 共同投與以產生協同治療效應。適用於本文所揭示之方法 的共同投與之特定治療劑貫穿整篇說明書而揭示。在特定 實施例中’額外治療劑係以為治療有效量之量共同投與。 在特疋實施例中’額外治療劑係以相對於與其共同投與之 胞核苦類似物劑型獨立之劑型共同投與。在特定實施例 中’額外治療劑係連同與其共同投與之胞核苷類似物以一 劑型（例如單一單位劑型）共同投與。在此情況下，可使用 共同調配活性醫藥成份之方法（包括本文所揭示之方法及 此項技術中已知之方法）將胞核苷類似物（例如阿紮胞苷）及 額外治療劑共同調配於同一劑型中。 以引用的方式併入：貫穿整篇說明書所提及之所有揭示 案（例如，專利、公開案及網頁）均以全文引用的方式併入 本文中。此外’以下揭示案亦以全文引用的方式併入本文 中.⑴ 2008 ASCO海報摘要，B. s skikne，Μ· R Ward， A. Nasser, L. Aukerman，G. Garcia-Manero ;及(2) G. Garcia-Manero, M. L. Stoltz, M. R. Ward, H. Kantarjian及 S. Sharma，Leukemia，2008, 22, 1680-84。 實例 Α·實例1 5-氮雜胞核苷錠劑係如下所述使用直接錠劑壓縮，之後 視情況進行密封薄膜包衣及/或腸溶薄膜包衣製造。表3列 舉各錠劑調配物中所用的賦形劑。表4使用重量描述錠劑 之配方組成。表S使用百分比描述錠劑之配方組成。 調配物1係在無密封包衣步驟之情況下製造，其可能已 140395.doc -106- 201006478 產生含有「滲漏」腸溶衣層之腸溶衣。滑石僅用於調配物 1之腸溶衣懸浮液中。 除調配物1外，使用具有20%之5-氮雜胞核苷藥物負載的 常見摻合物來製造所有錠劑。將維生素E TPGS(d-a-生育 酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）添加至某些調配物中以增強5-氮 雜胞核苷之吸收。調配物6中未使用維生素E TPGS。 除調配物1 (其不經歷密封包衣步驟）外，錠劑係使用圖1 所述之過程製造。調配物3及調配物6不經歷腸溶薄膜包衣 步驟，且調配物6不含有維生素E TPGS。過程大體上如下 描述： 將甘露糖醇、矽化微晶纖維素、交聯聚維酮、硬脂酸鎂 及阿紮胞苷分別過篩以確保任何聚結物解聚。將維生素E TPGS於不鏽鋼容器中熔融，接著向該不鏽鋼容器中添加 一部分矽化微晶纖維素（調配物6中不進行此操作）。使維生 素E TPGS矽化微晶纖維素混合物冷卻且接著過篩。將阿紮 胞苷、維生素E TPGS矽化微晶纖維素混合物、剩餘矽化微 晶纖維素、甘露糖醇及交聯聚維酮於V型摻合機中混合。 將硬脂酸鎂添加至V型摻合機中，之後再混合。使用標準 凹面模具將所得摻合物壓縮成錠劑。 將羥丙基纖維素分散至乙醇中。使用羥丙基纖維素製備 物喷塗錠劑核心以製備密封包衣鍵劑。 將EUDRAGIT及檸檬酸三乙酯分散至異丙醇-丙酮混合 溶劑系統中。使用EUDRAGIT-擰檬酸三乙酯製備物喷塗該 密封包衣錠劑。 140395.doc -107-

崩解劑 3355L WHlss 衣料溶f 勝溶薄膜€

增塑劑 抗結塊 衣料溶劑 衣料溶劑

201006478 表3 :阿紮胞苷錠劑之組份 ___ 阿紮胞苷 胃 甘露糖醇 ~~ 矽化微晶纖維素 d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生 素 ETPGS) _ 聚乙烯聚吡咯啶酮(交聯聚維酮） 硬脂酸綠__ 羥丙基纖維素 乙醇8 曱基丙稀酸共聚物(Eudragit S100、 Eudragit LIDO-55 或 Eudragit L100) 檸檬酸三乙酯 滑石_ 異丙酵a 丙酮 3在加工期間移除(用作薄膜包衣聚合物之溶劑）。 表4 :阿紮胞苷錠劑之配方组成(重量) 組份 每單位狡i W 之量(mg) --·—, 調配物1 滲漏衣層 (pH >7.0) 調配物2 腸溶包衣 (pH > 7.0) 調配物3 立即釋放 含維生素E 調配物4 腸溶包衣 (pH > 5.0) 調配物5 腸溶包衣 (ρΗ>5.5Ί 立即釋放不 6〇n 阿紮胞苷8 20.0 20.0 60.0 60.0 60.0 — 甘露糖醇，USP 59.7 43.2 129.6 129.6 129.6 矽化微晶纖維 素，NF 13.9 30.0 90.0 90.0 90.0 90.0 ----- 9 η 交聯聚維酮，NF 2.8 3.0 9.0 9.0 9.0 硬脂酸鎂，NF 1.6 1.8 5.4 5.4 5.4 維生素ETPGS， NF 2.0 2.0 6.0 6.0 6.0 核心錠劑總計 100.0 100.0 300.0 300.0 300.0 π ~~ 羥丙基纖維素， NF N/A 4.0 12.0 12.0 12.0 L-. -JvUAJ 12.0 乙醇b N/A - • - - ---- 密封包衣錠劑 總計 N/A 104.0 312.0 312.0 312.0 Eudragit S-100 3.7-5.9 7.0 -8.0 N/A N/A N/A Ν/α Eudragit L 100-55 N/A N/A N/A 21.8-25.0 N/A Eudragit L 100 N/A N/A N/A N/A 28.1-31.2 檸檬酸三乙酯 0.3 - 0.5 1.0-2.0 N/A 3.0-6.0 3.0 - 6.0 滑石 1.0-1.6 N/A N/A N/A N/A νΤδ ' 異丙醇b - - N/A - - "νΤδ 丙酮b - N/A - - 理論總重量 106.5 113.0 312.0 335.4 341.64 3ΐζ〇~~~ 二假疋ιυυ%純度。 在加工期間移除。 140395.doc -108- 201006478 表5 :阿紮胞苷錠劑之配方組成(百分比)

組份 每單位錠婆 Η之量(mg) 調配物1 滲漏衣層 (pH>7.0) 調配物2 腸溶包衣 (pH > 7.0) 調配物3 立即釋放 含維生素 E 調配物4 腸溶包衣 (pH > 5.0) 調配物5 腸溶包衣 (pH > 5.5) 調配物6 立即釋放 不含維生 素E 阿紮胞苷3 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 甘露糖醇，USP 59.7 43.2 43.2 43.2 43.2 45.2 矽化微晶纖維 素，NF 13.9 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 交聯聚維酮，NF 2.8 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 硬脂酸錢，NF 1.6 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 維生素ETPGS， NF 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 0.0 核心錄：劑總計 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 羥丙基纖維素， NF N/A 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 乙醇b N/A - - - - - 密封包衣键劑 總計 104.0 104.0 104.0 104.0 104.0 Eudragit S-100 3.7-5.9 7.0 -8.0 N/A N/A N/A N/A Eudragit L 100-55 N/A N/A N/A 7.0-8.0 N/A N/A Eudragit L 100 N/A N/A N/A N/A 9.0-10.0 N/A 檸檬酸三乙酯 0.3 - 0.5 1.0-2.0 N/A 1.0-2.0 1.0-2.0 N/A 滑石 1.0-1.6 N/A N/A N/A N/A N/A 異丙醇b - - N/A - - - 丙酮b - - N/A - - a假定100%純度。 b在加工期間移除。 B.實例2 .進行研究以評估水性薄膜衣對阿紮胞苷之水解降解的效 應。在不影響降解程度之情況下，使用水基溶劑對阿紮胞 苷錠劑進行薄膜包衣。如表6中所顯現，在水性薄膜包衣 之後觀察到顯著含量之阿紮胞苷降解產物。 140395.doc -109· 201006478 表6.水性薄膜衣對阿紮胞苷之效應 測試 無包衣核心錠劑 包衣餐:劑 檢定(標示量％) 平均值=103.1 平均值=99.6 相關物質(面積％) 曱醯基鳥苷酸核糖脲 0.2 0.1 烏苷酸核糖腺(Guanylribosylurea) 0.7 0.7 未指定 ND ND 總計 0.9 0.8 水分含量(重量％) NMT 2.5 2.2 ND=未偵測出；NMT=不大於 C.實例3 如實例1中所述，製備表7及本說明書中之其他處所述之 以下6種調配物且將其用於以下實例中所述之臨床研究 中： 表7.用於臨床研究之阿紮胞苷之調配物 調配物編號 調配物中之阿紮胞苷 描述 ~ 1 20 mg 「滲漏」腸溶包衣錠劑 - 2 20 mg 腸溶包衣錠劑，核心密~ 3 60 mg 含維生素E之經密封包衣之立即釋祐把托劑- 4 60 mg 腸溶薄膜包衣錠劑’在一~ 5 60 mg 腸溶薄膜包衣錠劑，在— 6 60 mg 不含維生素Ε之經密封包衣 D.實例4 在多劑量遞增研究（MTD研究；CL005)中，選擇串有 MDS或AML之患者（選擇準則：ECOG PS 0-2，適當器官功 能’年齡>18歲）。以阿紮胞苷之多個28曰週期對患者進行 給藥。本研究為3+3設計。在第1週期中，用阿紮胞替以75 mg/m2x7曰對所有患者進行皮下給藥。在隨後週期（於每— 週期之第1-7日給藥）中’用阿紮胞苷以表8中所列舉之劑量 對患者進行口服給藥。在第1週期及第2週期中於第丨日及 140395.doc -110· 201006478 第7曰且在第4週期、第5週期及第7週期中於第7曰收集ΡΚ 資料。在每一週期中收集PD資料，且評定每一治療週期之 血液反應及/或改善率以確定生物學活性劑量（BAD)。迄今 為止，已研究7組患者（每組3位個體）且無患者展示劑量限 制毒性（DLT)。用於每一組之口服劑量及調配物列於表8 中〇 表8. 口服阿紮胞苷劑量及調配物 組編號 劑量 口服調配物 個體人口統計(患者編號-性別、年齡、疾病） 經治療個體數/可針 對DLT評估之個體數 具有DLT 之個體數 第1組 120 mg 調配物2 (20 mg鍵劑） 02001 - M, 78, MDS 02002 - M, 66, MDS RAEB-2 04001 - M, 56, MDS RAEB-1 3/3 0 第2組 120 mg 調配物1 (20 mg錠劑） 02003- M, 73,AML 02004- Μ, 61, MDS 04002 - Μ, 73, MDS RAEB-1 02005 - Μ, 66, MDS RAEB-1 4/3 0 第3組 180 mg 調配物1 (20 mg旋劑） 04004-F, 70, AML 02006-M, 61, AML 03001 - F, 70, MDS RAEB-2 3/3 0 第4組 240 mg 調配物3 (60 mg錠劑） 02007 - M, 76, CMML 02008 - M, 80, MDS RAEB-1 02009 - M, 83, MDS RAEB-2 3/3 0 第5組 300 mg 調配物3 (60 mg錠劑） 04005 - M, 68, MDS RCMD 02011 - M, 92, MDS RAEB-1 02012 - M, 62, MDS RCMD 3/3 0 第6組 360 mg 調配物3 (60 mg錠劑） 02013 - F, 66, MDS RAEB-1 03002 - M, 65, MDS RAEB-1 01001 -F, 63, MDS RCMD 3/3 0 第7組 480 mg 調配物3 (60 mg錠劑） 01002 - M, 70, MDS RARS 01003 - F, 75, MDS RCMD 2/0* 0 *第2週期正在進行

圖2呈現第1週期在阿紮胞苷之75 mg/m2 SC給藥之後之 PK概況。表9中呈現在75 mg/m2之SC給藥之後由阿紮胞苷 血漿濃度計算之藥物動力學參數。 140395.doc -111 - 201006478 表9·第1週期75 mg/m2之SC給藥之後的PK參數 AUC(0-t) AUC(O-inf) Cmax~~Tmax Π Μ~Cl 口服 Vd 口服 (ng*hr/mL)(ng*hr/mL (ng/mL) (hr) (1/hr) (hr) (L/hr) (L) 第1日 平均值(n=18) SD 最小值 中值 最大值 CV% 11355145059912821奶 170533)38030:95046 741293224674131(39 9 7 3 0 8 1 4 2 2 5 ο M Aa o- Aw- 1 582922561449 Ω- 1- .53.80.61.24.1552 0 0 13 143534515625337 3182239026578870 第7日 平均值(n=18) SD 最小值 中值 最大值 CV% 35 77 510讎2718 42 -51·17·25·50·0034 ο ο ο o 1 697252254716105036 12146368611127838 0.620.390.160.551.4962 1.731.280.471.264.3074 133434814822333 368376981621383102 圖3中比較且呈現在SC(75 mg/m2)及各種ΡΟ劑量之後的 血漿PK概況。口服劑量之增加不會使阿紮胞苷之曝露與劑 量成比例增加。 獲得來自血液（PBL)及骨髓（BM)樣品在第1週期及第2週 期中之甲基化PD資料。圖4及圖5中呈現自第4組（調配物 3，口服劑量240 mg)之個別患者收集之PD資料。 將第2組之個體編號02004(61歲，男性，患有MDS， MDACC)用阿紮胞苷之SC週期，之後用120 mg阿紮胞苷 (調配物1)之最初口服劑量治療。患者在第2-6週期中接受 如調配物1中之120 mgx7d阿紮胞苷之口服劑量，之後在第 7-12週期中接受180 mgx7d阿紮胞苷之口服劑量。在此患 者中，在阿紮胞苷之75 mg/m2 SC給藥之後，AUC值為 1000 ng*hr/mL。在阿紮胞苦之180 mg 口服劑量之後， AUC值為330 ng*hr/mL，對於SC給藥觀察到約33%之曝露 (口服生物可用性=3 0%)。 圖6中呈現患者02004之PD反應資料。將整個研究過程 • ll2- I40395.doc 201006478 以下表10中呈現MTD研究中某些患者之IWG準則的評 定。資料尤其證實在投與經調配以實質上在胃中釋放之阿 紮胞苷之後的患者改善。 表10. MTD研究；IWG準則之評定 患者編號 IWG評定 --—- 02004 •暴礎狀態下十分健康.hgb (1U g/dL ,第丨週期，^~fiT. (140 Κ/μί ’第1週期’第1日）；紹€ (1 12以此，第i週’ 日）’ BM母細胞(2%)基礎值在正常值以上或接近正常值 •根據IWG 2006之CR(第45曰-第98曰） •根據IWGAML準則之形態CR(診斷為!^08) 02007 •根據IWG 2000之HI-P重大改善(第35日-第202曰） •第43日-第188日及一些其他日根據修正aml準則之形態CR (ANC=1.89 K^L，但 BL 下之正常值=2.99 及 1.68 ; PLT=314 Κ/μί ; BM=2，但BL下之正常值=3)(診斷為CMML) 02008 •根據IWG 2000之HI-P重大改善(第34日-第110日） ~一~~ 02009 •根據IWG 2006之骨髓CR(第7日-第111+日） —~- 02011 •根據IWG 2006之骨髓CR(第7日-第177+日） - •第21曰根據修正IWG AML準則之形態CR (ANC=1.18 K/nL . PLT=119 Κ/μί，但BL下之正常值=162及I94 ; BM=3)(診斷▲ 包含阿紮胞苷之立即釋放型口服調配物在患者中顯現生 物可用性。迄今為止，觀測結果表明用口服阿紮胞苷調配 物治療之患者之陽性臨床活性。迄今為止未觀察到關於以 上所述之劑量及進度的安全問題。 Ε·實例5 進行稱為快速Aza臨床評估（RACE)研究（CL008)之口服 阿紮胞苷臨床研究；圖7中描述研究設計之概述。在此研 究中評估若干口服調配物。研究中選入「3 + 7」組之患 者’亦即最初以調配物測試3個患者，且該等組可增加規 模至10個患者。平行選入各組。如表11中所示定期收集 資料。 -114- 140395.doc 201006478

中之血小板數（Κ/μΙ〇、Hgb(g/dL)、ΑΝ(：(Κ/μΙ〇 及相對 BM 母細胞數（％)針對取樣日期繪圖。患者顯現形態完全反應 (CR)。 對於患者02004而言，Hgb(篩選時為10.8 g/dL，第1曰為 11.1 g/dL)、血小板數（篩選時及第1曰均為140 K/pL)、 ANC(篩選時為1.46 K/pL且第1曰為1.12 K/pL)及BM母細胞 (2%)在基礎狀態及第1日之值在正常值以上或接近於正常 值。此患者在入選研究之前未輸血（RBC或PLT)且在研究 期間至所需曰仍未輸血（RBC或PLC)。根據IWG 2006準 則，患者達成完全反應（CR)(第45曰-第74日連續28曰滿足 所有CR準則）。根據IWG AML準則患者達成形態完全反 應。然而，關於IWG 2000 CR準則之ANC條件，患者並不 滿足完全反應之準則（與連續56曰之持續期間要求相比少3 曰）° 對於患者02007而言，如圖5所示，在以75 mg/m2歷時7 曰皮下給予阿紮胞苷治療之第一週期中發生4級血小板減 少症及嗜中性白血球減少症。血球減少症之發作在第14曰 與第21曰之間在與以SC注射以75 mg/m2歷時7日投與阿紮 胞苷的現有安全概況一致之時間點出現。相比之下，以第 2週期開始投與口服阿紮胞苷並不導致3或4級血球減少 症，而仍產生基礎水準以上之血小板增加。此資料支持 (例如）以下結論：本文所提供之某些口服劑型允許以較低 劑量歷時更長時段傳遞阿紮胞苷及本文所提供之某些口服 劑型改變胞核苷類似物之安全概況。 140395.doc •113- 201006478 表11. RACf研究究設計；第！週期第10、第3日、第5日、第15 治療日 1劑量 '-~~—- PK·階段週期 ) '- 第1曰 75 mg/m1 SC --- 第3士1日* 180 mg 口服 ' — 第5±1日* 360 mg 口服 _ "" 第15±1日* 75 mg/m^ SC 第17±1日* 經计算獲得相對於75 mg/nr SC給藥約80%曝露之口服劑量，至多 1,200 mg之最大劑量》 第19±1日* 經計算獲得相對於75 mg/ηΤ SC給藥約120%曝露之口服劑量，至多 1,200 mg之最大劑量。 _階段雜適| b-第7週期) "~~ 第1曰-第7曰 本杰ιΐ屋·六丄1 n 經計算獲得相對於75 mW SC給藥約1〇〇%曝露之口服劑量，至多 1,200 mg之最大劑量。 參 調配物4之結果：圖8中描述接受調配物4(亦即，在上胃 腸道區域中釋放之腸溶薄膜包衣趁劑）之一位個體之血漿 PK概況。AUC(0-t)(ng*hr/mL)之值如下：SC投與 75 mg/m2 (124 mg)=2390(第 1 曰）及 2440(第 15 曰）；口 服投與 180 mg= 23 4 ; 360 mg之口 服投與= 197 ;及口 服投與 1200 mg=66.5 (第17曰）及297(第19日）。口服投與之Tmax達到2.5 hr與3.0 φ hr之間。在180、360及1200 mg 口服劑量之後未觀察到曝 露之線性增加（AUCO-oo)。相對口服生物可用性介於〇.8至 6.7°/。之範圍内。 調配物6之結果：圖9描述接受調配物6之一位個體之血 漿PK概況（亦即，不含維生素E之密封包衣之立即釋放型 旋劑）。八110：(0-〇〇)(1^*111'/1111^)之值如下：8(：投與75 111§/1112 (120 mg)=i720(第 1 曰）及 1640(第 15 曰）；口 服投與 180 mg=231 ; 360 mg之口 服投與=280 ;及口 服投與 1200 mg=543 140395.doc -115- 201006478 (第17曰）及467(第19曰）。口服投與之Tmax達到0·5 hr與1.0 hr之間。在180、360及1200 mg 口服劑量之後觀察到曝露 之線性增加（AUC 0-〇〇)，但增加並不與劑量成比例。在 1200 mg口服劑量之後’ AUC為在SC給藥之後的AUC之約 30%(亦即，分別約500及約1，700)。 此研究之資料指示阿紮胞苷在口服投與包含阿紮胞苷之 立即釋放型調配物之後得以吸收。與SC投與阿紮胞努相 比，立即釋放型阿紮胞苷調配物提供優於腸溶包衣阿紮胞 苦調配物之曝露百分比（例如，約30%)。資料支持口服阿 紮胞苷之單次或多次每日給藥。 F.實例6 基於來自涉及不同阿紮胞發調配物及劑量之臨床研究之 資料，製得比較不同調配物關於（例如）其所得PK概況、 AUC值、Cmax值、相對口服生物可用性值及曝露值之 圖。比較所涉及之口服調配物包括調配物3(「F3」）；調 配物4(「F4」）及調配物6(「F6」）；此等口服調配物在本 文之其他處加以描述（例如，實例1及實例3中）。 調配物3、4及6之比較 圖10比較經由SC(75 mg/m2 ; n=l 8)及口服投與之方式投 與阿紮胞苷之後的PK概況（使用線性標度）。對於調配物3 而言，總共口服投與360 mg阿紮胞苷（n=6);對於調配物4 而言，總共口服投與360 mg阿紮胞苷（n=3);對於調配物6 而言，總共口服投與360 mg阿紮胞苷（n=5)。該圖說明與 腸溶包衣調配物4相比調配物3及調配物6之立即釋放特 140395.doc •116· 201006478 徵。圖11提供以半對數標度繪製之相同資料。 對患者用阿紮胞苷sc(75 mg/m2)給藥且用調配物3、調 配物4或調配物6(本文其他處所述之「F3」；「F4」；及 「F6」）以每位患者總共投與180 mg、240 mg、300 mg、 360 mg、540 mg、6〇〇 mg、72〇 mg、9〇〇 mg、1〇8〇 邮或 • l2〇〇 mg阿紮胞苷口服給藥。結果展示阿紮胞苷在口服之

後得以吸收。如下所述，量測及比較特定值，包括AUC 值、Cmax值、相對口服生物可用性值及曝露值（口服與sc Φ 相比）。 圖12展示投與阿紮胞苷之後的AUC值（ng*hr/mL ;平均 值±80) °圖13展示投與阿紮胞苷之後的Cmax值（ng/mL ; 平均值±SD)。對於調配物4(腸溶包衣）而言，在18〇 11^至 1200 mg之劑量範圍内，劑量之增加並不會體現為曝露增 加’且吸收不良。對於調配物3而言（含維生素e之立即釋 放型旋劑）’在1 80 mg至1200 mg之劑量範圍内，劑量之增 加體現為曝露增加。對於調配物6而言（不含維生素e之立 即釋放型錠劑）’在180 mg至1200 mg之劑量範圍内，劑量 之增加體現為曝露增加。立即釋放型調配物3及調配物6之 Tmax類似·對於調配物3而言，中值Tmax為1.1 hr(範圍 0.5 ’ 2.5 hr);對於調配物6而言，中值Tmax為1.0 hr(範圍 0.5 ， 3·0 hr) 〇 圖14展示用調配物3、調配物4及調配物6以多個阿紮胞 苷劑量水準口服給藥之後的相對口服生物可用性（％;平均 值土 SD)。在小於或等於3 60 mg阿紮胞苷之劑量水準下， 140395.doc -117- 201006478 調配物4(腸溶包衣）具有小於4%之平均相對口服生物可用 性。在小於或等於360 mg阿紮胞苷之劑量水準下，調配物 3(含維生素E之立即釋放型）具有11%至21%範圍内之平均 相對口服生物可用性。在小於或等於鳩mg阿紫胞芽之劑 1水準下，調配物6(不含維生素E之立即釋放型）具有11〇/〇 至14%範圍内之平均相對口服生物可用性。 圖15展示用調配物3、調配物4及調配物6以多個阿紮胞 苷劑量水準口服給藥之後的曝露（與Sc相比之。/。；平均值士 SD)。在小於或等於360 mg阿紮胞苷之劑量水準下調配 物4(腸溶包衣）具有小於8%之平均曝露。在小於或等於36〇 mg阿紮胞苷之劑量水準下，調配物3(含維生素e之立即釋 放型）具有18%至37%範圍内之平均曝露。在小於或等於 360 mg阿紮胞苷之劑量水準下，調配物6(不含維生素e之 立即釋放型）具有20%至31%範圍内之平均曝露。與腸溶包 衣調配物4相比’立即釋放型調配物3及調配物6與SC相比 提供優良曝露（在360 mg之總劑量下約30%)。 調配物3及調配物6之比較 圖16展示調配物3及調配物6在180 mg(n=6)之劑量水準 下之阿紮胞苷血漿濃度（ng/ml)對時間（hr)之線性標度概 況。圖17展示調配物3及調配物6在360 mg(n==6)之劑量水 準下之阿紮胞苷血漿濃度（ng/ml)對時間（hr)之線性標度概 況。 圖1 8展示由線性回歸分析得到之調配物3及調配物6之個 別（「ind」）及平均阿紮胞苷AUC(0-〇〇)(ng*hr/ml)對阿紮胞 140395.doc -118· 201006478 苦劑量（mg)之圖。圖上亦指示F3及F6之線性回歸方程。使 用彼等方程，對於所選劑量，計算預期AUC(0-〇〇)(ng*hr7ml)。表12中提供計算值。 表12.調配物3及調配物6之預期AUC(O-oo)計算值 _ 阿紮胞苷劑量(mg) AUC(0-〇〇) (ng*hr/ml) 調配物6 調配物3 240 263 338 360 296 363 480 328 388 600 361 413 720 393 438 1200 523 538 F6線性回歸方程：y=0.2706x+198.19 F3線性回歸方程：y=0.2079x+288.07 圖19展示用調配物3或調配物6以包括180 mg、240 mg ' 300 mg、360 mg、480 mg、600 mg、720 mg、900 mg、 1020 mg、1080 mg、1140 mg及 1200 mg之阿紮胞苷 口服劑 量給藥之後阿紮胞苷相對口服生物可用性百分比（平均值 士SD)對阿紮胞苷劑量（mg)之比較。在大於或等於1020 mg 劑量下，調配物6之平均相對口服生物可用性在9°/。至14% β 之範圍内，且調配物3之平均相對口服生物可用性在10°/〇 至21%之範圍内。 圖20展示在口服投與調配物3或調配物6之後，與SC阿紮 胞苷給藥相比之阿紮胞苷口服曝露百分比（平均值士SD)對 阿紮胞苷劑量（mg)之比較。阿紮胞苷口服劑量包括180 mg、240 mg、300 mg，360 mg、480 mg、600 mg、720 mg ' 900 mg、1020 mg、1080 mg、1140 mg及 1200 mg。 在n>l之劑量下，與SC相比調配物6及調配物3之平均曝露 140395.doc -119- 201006478 類似。 G. 實例7 將DNA曱基化用作生物標記以在本文所述之臨床研究中 監測用阿紮胞苷治療之患者的反應。用Infinium檢定（可購 自 Illumina, Inc_, San Diego，California)進行分析。與 BeadChips組合之Infinium檢定允許大規模詢問人類基因組 中之變化。舉例而言，Infinium HumanMethylation27 BeadChip能夠詢問27,578 CpG基因座，其覆蓋14,000個基 因。DNA甲基化檢定方案包括以下步驟：（1)亞硫酸氫鹽 轉化；（2) DNA擴增；（3) DNA斷裂；（4) DNA沈澱；（5) DNA雜交至BeadChip ; (6)於BeadChip上展延及沾染；及 (7) BeadChip成像。 使用曱基化檢定以藉由將經亞硫酸氫鹽轉化之DNA定型 來偵測個別CpG基因座處之甲基化狀態。甲基化保護C免 於轉化，而非曱基化C被轉化為T。使用一對珠粒結合探針 以藉由雜交，之後用經標記核酸之單鹼基延伸來偵測T或C 的存在。並行偵測至多12個樣品。收集血液及骨髓樣品且 並行分析DNA曱基化。 H. 實例8 進行研究以檢驗基礎DNA及/或RNA曱基化程度是否影 響總存活期（OS)以及基因啟動子曱基化程度與治療（例 如，阿紮胞苷或習知護理方案（「CCR」））之間的相互作 用。使用定量即時甲基化特異性PCR(qMSP)測定入選臨床 研究之患者之預先治療骨髓抽出物中先前在MDS或AML中 140395.doc -120- 201006478 評估之5個基因的曱基化：CD尺、SOC幻、 CDH1(E-鈣黏附蛋白）、TP73SLCTNNAl(a-索烴素）。使两 Cox比例危險模型及卡普蘭-米爾（KM)方法評定曱基化對 OS之影響。 確定具有足以對此5個基因進行分析的核酸之患者之數 - 目（例如，對於阿紮胞苷及CCR而言）。偵測特定百分比之 氣者今 CDKN2B、SOCS1、CDH1、TP73 反 CTNNA1 之气 I 化。確定治療組之間的甲基化程度之差異。確定對於此5 ❿ 個基因處之甲基化呈陽性及陰性之患者之胞核苷類似物 (例如，阿紮胞苷）治療的OS益處。確定在CCR組中甲基化 之存在是否與OS之改良相關（優良結果之預後性指示）。將 任何效應之存在及量值與胞核苷類似物組相比，其可表明 DNA及/或RNA曱基化與治療之間的相互作用。 評定在此5個基因中之任一者處發生甲基化之患者用胞 核苷類似物（例如阿紮胞苷）治療的OS改良，且確定曱基化 之死亡HR。特定基因之甲基化之頻率可用以檢驗甲基化 應 程度對OS及治療效應之影響。舉例而言，對於特定基因而 言，與不存在曱基化相比，較低程度之曱基化可能與獲自 胞核苷類似物治療之最長OS及最大OS益處相關。可評定 . 每一 IPSS細胞遺傳子群中甲基化程度對OS之影響（優良、 中等及不良）。舉例而言，在「不良」風險組中甲基化對 OS之影響可能最強，其中死亡之風險最大。 該等資料及分析可指示（例如）具有較低甲基化程度的患 者可自用包含胞核苷類似物（例如阿紮胞苷）之醫藥組合物 140395.doc -121 - 201006478 治療取得較大益處。分子生物標記在MDS中可為重要的， 例如作為疾病預後之指示劑及對表觀遺傳療法之反應之預 測因子。 I.實例9 進行臨床研究以評定包含胞核苷類似物（諸如5-氮雜胞 核苷）之口服調配物治療患有肺癌（例如非小細胞肺癌 (NSCLC))之患者的能力。該等研究可包括（例如）中止或逆 轉患有NSCLC之患者中特定NSCLC細胞類型之生長的能力 的評定。在某些臨床研究中，在投與口服調配物之前測試 患者之特定NSCLC細胞類型（例如A549、H1975、H522、 H23、H460及H1299)。在某些臨床研究中，可選入具有已 知或咸信可優先受益於胞核苷類似物（例如5-氮雜胞核苷） 投與之細胞類型的患者。在某些臨床研究中，在不作特定 NSCLC細胞類型之分析之情況下選入患有NSCLC之患者。 在某些臨床研究中，具有任何類型NSCLC細胞之患者均為 用本文所提供之口服調配物治療之候選者。 在某些臨床研究中，可選入來自三個主要NSCLC組中之 任一者之患者，亦即（1)患有可手術切除之腫瘤的患者； (2)患有局部或區域性晚期肺癌之患者；或（3)在診斷時發 生遠處轉移之患者。在某些臨床研究中，患者當前可能正 在接受針對NSCLC之額外治療，包括（例如）手術、化學療 法或放射療法。 在某些臨床研究中，亦可向投與包含胞核苷類似物（例 如5-氮雜胞核苷）之口服調配物之患者投與一或多種額外治 140395.doc -122- 201006478 療劑’本文揭示該等額外治療劑之實例。額外治療劑可與 胞核苷類似物於同一口服調配物中投與，或可與包含胞核 音類似物之口服調配物組合共同投與（例如經由p〇、S C或 IV投與）。使用此項技術中已知之方法針對特定患者確定 額外治療劑之適當量及給藥時程。 在此項技術中已知基因甲基化與NSCLCM瘤復發之間的 關聯。參見’例如，M.V. Brock等人，见五叹/· jn， 2008, 358(11):1118-28。因此，在本文所提供之某些臨床 研究中’在入選之前篩選患者且/或在試驗期間監測Dna 或RNA甲基化程度，其指示對用包含胞核苷類似物（例如5_ 氮雜胞核苷）之口服調配物治療之潛在反應。在某些臨床 研究中，可向具有高DNA甲基化（例如CpG島甲基化）程度 及/或增加之腫瘤抑制劑基因轉錄沉默可能性之患者投與 已知或咸信可預防或逆轉高甲基化（例如藉由降低一或多 種DNA甲基轉移酶之活性）之胞核苷類似物（例如5氮雜胞 核普）。在該等研究中’亦可向患者共同投與一或多種已 知或咸信可減少表觀遺傳沉默之額外治療劑，諸如抑制組 蛋白脫乙醯基酶（HDAC)之化合物，該等化合物調節增加 或減少基因表現之組蛋白殘基之乙醯化及去乙醯化。參 見，例如，J_G· Herman & S.B. Baylin，见五《g/. «/. 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev. 2002, 3:415-28。在此項技術中已知及/或在本文中描 述用於在本文所揭示之臨床研究中共同投與之合適HDAC 抑制劑（例如恩替諾特或伏立諾他）。 140395.doc -123 - 201006478 如此項技術中所已知，在臨床研究期間所投與之口服調 配物中之胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核苷）之量視（例如） 患者之個別特徵而定，該等特徵尤其包括患者之獄^的 階段及進程、患者之年齡及體重，患者之先前治療方案及 其他變數。在某些臨床研究中，可能之起始劑量可為（例 如）每日約60 mg、約120 mg、約18〇 mg、約24〇 mg、約 300 mg、約 360 mg、約 420 mg、約 480 mg、約 540 mg、約 600 mg、約 660 吨、約 720 mg、約 780 mg、約 84〇 mg、約 . 900 mg、約960 mg、約1〇2〇mg或大於約l〇2〇mg之胞核苷 ⑩ 類似物（例如5_氮雜胞核苷）歷時規定時段，例如約丨週、約 1.5週、’句2週、約2.5週 '約3週、約3.5週 '約1個月、約 I. 5個月、約2個月或更長時段。本文揭示其他可能之起始 劑量及時段。如本文所示，可視需要（例如）經一或多個月 之時段重複週期。在一定數目之週期之後，可增加劑量以 增加有益效應，限制條件為該增加將不會導致不合乎需要 之毒性效應。如本文所示，可對患者治療最小數目之週 期。完全或部分反應可能需要額外治療週期。只要患者繼 ® 續受益即可繼續治療。 J. 實例10 進打臨床研究以評定包含胞核苷類似物（諸如5-氮雜胞 核苷）之口服調配物治療患有卵巢癌之患者的能力（包括（例 如）中止或逆轉患有印巢癌之患者中之癌細胞生長的能 力）。特定卵巢癌包括（但不限於）卵巢上皮癌、卵巢生殖細 胞腫瘤及卵巢低惡性潛能腫瘤。在某些臨床研究中，在口 140395.doc -124- 201006478 服調配物投與之前，針對印巢癌之特定類型之存在筛選患 者。在某些臨床研究中，可選入具有已知或咸信可優先受 益於胞核苷類似物(例如5_氮雜胞核苷)投與之卵巢癌類型 的患者。在某些臨床研究令’在不針對特定印巢癌類型筛 選之情況下選人患有印巢癌之患者。在某些臨床研究中， 患有任何類型_巢癌之患者均為用本文所提供之口服調配 物治療之候選者。在某些臨床研究中，患者當前可能正在

接受针對#巢癌之額外治療，包括（例如）手術、化學療法 或放射療法。 在某些臨床研究中，亦可向投與包含胞核苦類似物（例 如5-氮雜胞核苷）之口服調配物之患者投與一或多種額外治 療劑，本文揭示該等額外治療劑之實例（例如卡鉑卜額外 治療劑可與胞核苷類似物於同一口服調配物中投與，或可 與包含胞核苷類似物之口服調配物組合共同投與（例如經 由PO、SC或IV投與）。使用此項技術中已知之方法針對特 定患者確定額外治療劑之適當量及給藥時程。 此項技術中已知基因甲基化與卵巢癌之間的關聯。參 見例如 ’ G. Gifford 等人，C7z.«. Cawcer Λα.，2004 10:4420-26。因此，在本文所提供之某些臨床研究中，在 入選之前篩選患者且/或在試驗期間監測DNA或RNA甲基 化程度，其指示對用包含胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核 芽）之口服調配物治療之潛在反應。在某些臨床研究中， 可向具有高DNA甲基化（例如CpG島甲基化）程度及/或增加 之艘瘤抑制劑基因轉錄沉默可能性之患者投與已知或咸信 140395.doc -125- 201006478 可預防或逆轉高甲基化（例如藉由降低一或多種dna甲基 轉移酶之活性）之胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核苷）。在該 等研究中，亦可向患者共同投與一或多種已知或咸信可減 少表觀遺傳沉默之額外治療劑，諸如抑制組蛋白脫乙醯基 酶（HDAC)之化合物，該等化合物調節增加或減少基因表 現之組蛋白殘基之乙醯化及去乙醯化。參見，例如，JG Herman & S.B. Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28。在此項技術中已知及/或在本文中描述用於在本 文所揭示之臨床研究中共同投與之合適HDAC抑制劑（例如 恩替諾特或伏立諾他）。 如此項技術中所已知，在臨床研究期間所投與之口服調 配物中之胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核苷）之量視（例如） 患者之個別特徵而定，該等特徵尤其包括患者之卵巢癌之 類型、階段及進程、患者之年齡及體重、患者之先前治療 方案及其他變數。在某些臨床研究中，可能之起始劑量可 為（例如）每日約60 mg、約12〇 mg、約18〇 mg、約24〇 mg、約 300 mg、約 360 mg、約 420 mg、約 480 mg、約 540 mg、約 600 mg、約 660 mg、約 72〇 mg、約 78〇 叫、約 84〇 mg、約 900 mg、約 96〇 mg、約 1〇2〇 mg或大於約 1〇2〇 叫 之胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核苷）歷時規定時段，例如 約1週、、約1.5週、約2週、約2·5週、約3週、約3 5週、約ι 個月、約1.5個月、約2個月或更長時段。本文揭示其他可 能之起始劑量及時間。可視需要如本文所示（例如）經一或 140395.doc •126- 201006478 多個月之時段重複職。在—定數目之週期之後，可增加 劑量以增加有減應，限制條件為該增加將不會導致不合 乎需要之毒性效應。如本文所示，可對患者治療最小數目 之週期。完全或部分反應可能需要額外治療週期。只要患 者繼續受益即可繼續治療。 K.實例11 *進行臨床研究以評定包含胞核#旨在（諸如5_氣雜胞核 苷）之口服調配物治療患有胰腺癌之患者的能力（包括（例 如）中止或逆轉患有胰腺癌之患者令之癌細胞生長的能 力）。在某些臨床研究中，在口服調配物投與之前，在入 選之前針對胰腺癌之特定類型筛選患者。胰腺癌之細胞分 類在此項技術中已知且包括（例如）導管細胞癌；腺泡細胞 癌，乳頭狀黏液癌（papillary mucin〇uscarcin〇ma);印戒細 胞癌（signet ring carcinoma);腺鱗狀癌；未分型癌；黏液 癌；巨細胞癌；混合型（導管_内分泌或腺泡_内分泌）；小 細胞癌；囊腺癌（血清及黏液型）；未分類；胰母細胞瘤； 乳頭狀囊狀贅瘤（法蘭茲腫瘤（Frantz tumor));與囊狀黏液 贅瘤或管内乳頭狀黏液贅瘤有關之侵襲性腺癌；伴有發育 不良之黏液囊性瘤；伴有發育不良之管内乳頭狀黏液腫 瘤；及假乳頭狀實體腫瘤。在某些臨床研究中，在口服調 配物投與之前，在入選之前針對胰腺癌之特定階段（例如 胰腺中腫瘤的尺寸；癌症是否已擴散；及若已擴散，則擴 散至身體之何部分）篩選患者。在某些臨床研究中，可選 入咸信可優先受益於胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核芽）投 140395.doc -127· 201006478 與之胰腺癌患者。在某些臨床研究中，在不針對特定騰腺 癌類型篩選之情況下選入患有胰腺癌之患者。在某些臨床 研究中，具有任何類型胰腺癌之患者均為用本文所提供之 口服調配物治療之候選者。在某些臨床研究中，患者當前 可能正在接受針對胰腺癌之額外治療，包括（例如）手術、 化學療法或放射療法。 在某些臨床研究中，亦可向投與包含胞核苷類似物（例 如5-氮雜胞核苷）之口服調配物之患者投與一或多種額外治 療劑，本文揭示該等額外治療劑之實例（例如吉西他濱 額外治療劑可與胞核苷類似物於同一 口服調配物中投與， 或可與包含胞核苷類似物之口服調配物組合共同投與（例 如經由PO、SC或IV投與）。使用此項技術中已知之方法針 對特定患者確定額外治療劑之適當量及給藥時程。 在本文所提供之某些臨床研究中，在入選之前篩選患者 且/或在試驗期間監測DNA或RNA甲基化程度，其指示對 用包含胞核苷類似物（例如5 -氮雜胞核苷）之口服調配物治 療之潛在反應。在某些臨床研究中，可向具有高DNA甲基 化（例如CpG島曱基化）程度及/或增加之腫瘤抑制劑基因之 轉錄沉默可能性之患者投與已知或咸信可預防或逆轉高甲 基化（例如藉由降低一或多種DNA曱基轉移酶之活性）之胞 核皆類似物（例如5-氮雜胞核苷）。在該等研究中，亦可向 患者共同投與一或多種已知或咸信可減少表觀遺傳沉默之 額外治療劑’諸如抑制組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)之化合 物’該等化合物調節增加或減少基因表現之組蛋白殘基之 140395.doc -128· 201006478 乙酿化及去乙酼化。參見，例如，J.G. Herman & S.B. Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin，及ev· 2002, 3:415-28。在此項技 術中已知及/或在本文中描述用於在本文所揭示之臨床研 究中共同投與之合適HDAC抑制劑（例如恩替諾特或伏立諾 他）。 如此項技術中所已知，在臨床研究期間所投與之口服調 配物中之胞核苷類似物（例如5-氮雜胞核苷）之量視（例如） 患者之個別特徵而定，該等特徵尤其包括患者之胰腺癌之 類型、階段及進程、患者之年齡及體重、患者之先前治療 方案及其他變數。在某些臨床研究中，可能之起始劑量可 為（例如）每日約60 mg、約120 mg、約18〇 mg、約mo mg、約 300 mg、約 360 mg、約 420 mg、約 480 mg、約 540 mg、約 600 mg、約 660 mg、約 720 mg、約 780 mg、約 840 mg、約900 mg、約960 mg、約1020叫或大於約1〇2〇叫 之胞核苷類似物（例如5-氮雜胞核苷）歷時規定時間，例如 約1週、約1.5週、約2週、約2.5週、約3週、約3.5週 '約i 個月、約1.5個月、約2個月或更長時段。本文揭示其他可 能之起始劑量及時段。可視需要如本文所示（例如）經一或 多個月之時段重複週期。在一定數目之週期之後，可增加 劑量以增加有益效應，限制條件為該增加將不會導致不合 乎需要之毒性效應。如本文所示，可對患者治療最小數目 之週期。完全或部分反應可能需要額外治療週期。只要患 者繼續受益即可繼續治療》 140395.doc •129- 201006478 L.實例12 進行臨床研究以評定包含胞核苷類似物（諸如％氮雜胞 核苷）之口服調配物治療患有結腸直腸癌之患者的能力（包 括（例如）中止或逆轉患有結腸直腸癌之患者之癌細胞生長 的能力）。在某些臨床研究中，在口服調配物投與之前， 在入選之前針對結腸直腸癌之特定類型筛選患者。結腸癌 之組織學類型在此項技術中已知且包括（例如）腺癌；黏液 (膠樣）腺癌；印戒細胞癌；硬性腫瘤；及神經内分泌腫 瘤。結腸及直腸之腫瘤之世界衛生組織（w〇rld Health Organization)分類包括（1)上皮腫瘤，其包括：腺瘤（例如 管狀、絨毛狀、管狀絨毛及鋸齒狀腺瘤）；與慢性發炎性 疾病有關之上皮内瘤變（發育不良）（例如低級腺上皮内瘤變 及高級腺上皮内瘤變）；癌瘤（例如腺癌、黏液腺癌、印戒 細胞癌、小細胞癌瘤、腺鱗狀癌、髓性癌及未分型癌）； 類癌（明確分型之神經内分泌贅瘤）（例如產生腸嗜鉻（EC)細 胞、血清素之贅瘤、產生L·細胞、升糖素樣肽及胰多肽/肽 YY(PYY)之腫瘤及其他腫瘤）；及混合癌瘤-腺癌；及（2)非 上皮腫瘤’其包括：脂肪瘤；平滑肌瘤；胃腸基質腫瘤； 平滑肌肉瘤；血管肉瘤；卡波西肉瘤（Kap〇si sarcorna); 黑色素瘤；及其他腫瘤；以及惡性淋巴瘤（例如黏膜相關 之淋巴組織型邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫 性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤（Burkiu lyniphorna)及伯 基特樣/非典型伯基特淋巴瘤。在某些臨床研究中，在口 服調配物投與之前，在入選之前針對結腸直腸癌之特定階 140395.doc 130· 201006478 段（例如結腸或直腸中之腫瘤的尺寸，；癌症是否已擴散； 及若已擴散，則擴散至身體之何部分）筛選患者。在某些 臨床研究中，可選入咸信可優先受益於胞核苷類似物(例 如5-氮雜胞核苦）投與之結腸直腸癌患者。在某些臨床研究 中在不針對特疋結腸直腸癌類型篩選之情況下選入串有 . ’吉腸直腸癌之患者。在某些臨床研究中，具有任何類型結 • 腸直腸癌之患者均為用本文所提供之口服調配物治療之候 ㊣者。在某些臨床研究中，患者當前可能正在接受針對結 腸直腸癌之額外治療，包括(例如)手術、化學療法或放射 療法。 在某些臨床研究中，亦可向投與包含胞核苷類似物（例 如5-氮雜胞核苷）之口服調配物之患者投與一或多種額外治 療劑，本文揭示該等額外治療劑之實例。額外治療劑可與 胞核普類似物於同一口服調配物中投與，或可與包含胞核 苷類似物之口服調配物組合共同投與（例如經由ρ〇、8匸或 φ IV技與）。使用此項技術中已知之方法針對特定患者確定 額外治療劑之適當量及給藥時程。 此項技術中已知基因曱基化與結腸直腸癌之間的關聯。 . 參見，例如，A.M. Jubb等人，义 2〇〇1, 195:11卜 134。因此，在本文所提供之某些臨床研究中，在入選之 刖篩選患者且/或在試驗期間監測DNA或RNA甲基化程 度，其指示對用包含胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核苷）之 服調配物治療之潛在反應。在某些臨床研究中，可向具 有同DNA甲基化（例如CpG島甲基化）程度及/或增加之腫瘤 140395.doc -131 - 201006478 抑制劑基因之轉錄沉默可能性之患者投與已知或咸信可預 防或逆轉高甲基化（例如藉由降低一或多種DNA甲基轉移 酶之活性）之胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核苷）。在該等研 究中’亦可向患者共同投與一或多種已知或咸信可減少表 觀遺傳沉默之額外治療劑，諸如抑制組蛋白脫乙醯基酶 (HDAC)之化合物，該等化合物調節增加或減少基因表現 之組蛋白殘基之乙醯化及去乙醯化。參見，例如，j.G. Herman & S.B. Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54, P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28。在此項技術中已知及/或在本文中描述用於在本 文所揭示之臨床研究中共同投與之合適HDAC抑制劑（例如 恩替諾特或伏立諾他）。 如此項技術中所已知，在臨床研究期間所投與之口服調 配物中之胞核苷類似物（例如5_氮雜胞核苷）之量視（例如） 患者之個別特徵而定，該等特徵尤其包括患者之結腸直腸 癌之類型、階段及進程、患者之年齡及體重、患者之先前 治療方案及其他變數。在某些臨床研究中，可能之起始劑 量可為（例如）每日約60 mg、約120 mg、約180 mg、約240 mg、約 300 mg、約 360 mg、約 420 mg、約 480 mg、約 540 mg、約 600 mg、約 660 mg、約 720 mg、約 780 mg、約 840 mg、約 900 mg、約 960 mg、約 1020 mg 或大於約 1020 mg 之胞核苷類似物（例如5-氮雜胞核苷）歷時規定時段，例如 約1週、約1.5週、約2週、約2.5週、約3週、約3.5週、約1 個月、約1 ‘5個月、約2個月或更長時段。本文揭示其他可 140395.doc -132- 201006478 能之起始劑量及時間。在一定數目之週期之後，可增加劑 量以增加有益效應，限制條件為該增加將不會導致不合乎 需要之毒性效應。如本文所示，可對患者治療最小數目之 週期。完全或部分反應可能需要額外治療週期。只要患者 繼續受益即可繼續治療。 本揭示案已結合某些實施例及實例進行描述；然而，除 非另外指出，否則所主張之本發明不應過度限於該等特定 實施例及實例。 【圖式簡單說明】 圖1表示可用以製造供口服給藥之包含阿紮胞苷之特定 錠劑的方法及步驟；在特定實施例中，可視情況省略一或 多個步驟； 圖2表示在多劑量遞增研究（n= 18)中在第1曰及第7曰阿 紮胞苷之75 mg/m2 SC給藥之後的人類PK概況。X轴表示 時間；Y軸表示阿紮胞苷血漿濃度（平均值±SD); 圖3表示在多劑量遞增研究中阿紮胞苷之SC(75 mg/m2) 及PO(240 mg、300 mg及360 mg)給藥之後的人類PK概況。 比較多個劑量之間的阿紮胞苷企聚PK概況。X軸表示時 間；Y軸表示阿紮胞苷血漿濃度（平均值士SD); 圖4表示在多劑量遞增研究期間所收集之個別患者（個體 02008，80歲男性，RAEB-1)之PD資料。用阿紮胞苷調配 物3，240 mg對患者進行給藥。將整個研究過程中之血小 板數（Κ/μί)、Hgb(g/dL)、ΑΝ(：(Κ/μΙ〇 及相對 BM母細胞數 (%)針對取樣曰期繪圖； 140395.doc -133- 201006478 圖5表示在多劑量遞增研究期間所收集之個別患者（個體 02007，76歲男性，CMML)之PD資料。用阿紮胞苷調配物 3，240 mg對患者進行給藥。將整個研究過程中之血小板 數（Κ/μΙ〇、Hgb(g/dL)、ΑΝ(：(Κ/μΙ〇及相對 BM母細胞數（〇/〇) 針對取樣曰期繪圖； 圖6表示在多劑量遞增研究期間所收集之個別患者（個體 02004，61歲男性，MDS，MDACC)之PD資料。用阿紮胞 苷調配物1，120 mg對患者進行給藥。將整個研究過程中 之血小板數（Κ/μΙ〇、Hgb(g/dL)、ANC(K^L)及相對BM母 細胞數（％)針對取樣日期繪圖； 圖7表示快速Aza臨床評估（RACE)研究CL008之研究設 計。描述治療週期内之各日所給之劑量。劑量可在±1日投 與，只要給藥間隔至少48小時即可； 圖8表示來自RACE臨床研究之個別患者（個體106003， N=l)在阿紮胞苷之 SC(124 mg，75 mg/m2)及 p〇(180 mg、 360 mg、1,200 mg，調配物4)給藥之後的阿紮胞苷人類PK 概況。描述SC及ΡΟ給藥之AUC(O-t)值； 圖9表示來自RACE臨床研究之個別患者（個體106004， N=l)在阿紮胞苷之 SC(120 mg ’ 75 mg/m2)及 p〇(i80 mg、 360 mg、1，200 mg，調配物6)給藥之後的阿紮胞苷人類PK 概況。描述SC及ΡΟ給藥之AUC(0-〇〇)值； 圖10表示在臨床研究中SC及口服投與阿紮胞苷之後的人 類PK概況（線性標度）； 圖11表示在臨床研究中SC及口服投與阿紮胞苷之後的人 140395.doc -134- 201006478 類pk概況（半對數標度）； 圖12表示在臨床研究中（CL005及CL008)，阿紮胞芽之 SC給藥及以調配物3、調配物4及調配物6以多個劑量水準 進行阿紮胞苷口服給藥之後的人類AUC值； 圖13表示在臨床研究中患者在阿紮胞苷之sc給藥及以調 配物3、調配物4及調配物6以多個劑量水準進行阿紮胞普 口服給藥之後的人類Cmax值；

圖14表示在以調配物3、調配物4及調配物6以多個劑量 水準進行阿紮胞苷口服給藥之後的人類相對口服生物可用 性； 圖15表示在以調配物3、調配物4及調配物6以多個劑量 水準進行阿紮胞苷口服給藥之後相對於S C投與之人類曝露 百分比； 圖16表不在調配物3及調配物6以180 mg(n=6)進行阿紫 胞苷口服給藥之後人類血漿濃度對時間之概況（線性標 度）； 圖17表示在以調配物3及調配物6以360 mg(n=6)進行阿 紮胞苷口服給藥之後人類企漿濃度（ng/ml)對時間（hr)之線 性標度概況； 圖18表示由所计真之調配物3及調配物6之線性回歸線得 到的個別（「ind」）及平均阿紮胞苷ACU(0-〇〇)(ng*hr/ml)值 對阿紮胞普劑量（mg)之圖； 圖19表示在以調配物3或調配物6給藥之後阿紮胞苷相對 口服生物可用性（％)(平均值士SD)對阿紫胞苷劑量（mg)之比 140395.doc -135- 201006478 較；及 圖20表示在以調配物3或調配物6 口服投與之後與SC給藥 相比之阿紮胞苷曝露（平均值士SD)對阿紮胞苷劑量（mg)之 比較。 140395.doc -136-

Claims (1)

1. 201006478 七、申請專利範圍： l 一種供口服投與之醫藥組合物，其包含治療有效量之5_ 氮雜胞核苷，其中該組合物在向個體口服投與之後實質 上在胃中釋放該5-氮雜胞核苷。 2. 如請求項丨之組合物，其為立即釋放型組合物。 3. 如請求項丨之組合物，其未包覆腸溶包衣。 4. 如請求項1之組合物，其為錠劑。 5. 如請求項1之組合物，其為膠囊。

   6. 如請求項丨之組合物，其進一步包含選自甘露糖醇、微 晶纖維素、交聯聚維酮及硬脂酸鎂之賦形劑。 7. 如請求項丨之組合物，其進一步包含滲透增強劑。 8. 如請求項7之組合物，其中該滲透增強劑為da_生育鹼聚 乙二醇1000琥珀酸酯。 9. 如請求項8之組合物，其中該d_a-生育酚聚乙二醇ι〇〇〇琥 站酸醋係以相對於調配物之總重量約2重量％存在於該調 配物中。 10. 如請求項丨之組合物，其基本上無胞核苷去胺酶抑制 劑。 11·如請求項1之組合物’其基本上無四氫尿苦。 12. 如請求項1之組合物，其進一步包含額外治療劑。 13. 如請求項1之組合物，其中該5 -氮雜胞核苷之量為至小約 40 mg。 14. 如請求項1之組合物，其中該5_氮雜胞核芽之量為至少、 400 mg 〇 140395.doc 201006478 15. 16. 17. 18. 19.20. 21. 22. 23. 24. 如請求項1之組合物， 1000 mg。 其中該5-氮雜胞核 苦之量為至少約 如請求項1之組合物，其在向個體口 少約200 ng_hr/mL之曲線下面積值。 如請求項1之組合物’其在向個體口 少約400 ng-hr/mL之曲線下面積值。 如凊求項1之組合物，其在向個體口 少約100 ng/mL之最大血漿濃度。 服投與之後達成至 服投與之後達成至 服投與之後達成至 如請求項1之組合物’其在向個體口服投與之後達成至 少約200 ng/mL之最大血漿濃度。 如請求項1之組合物，其在向個體口服投與之後達到最 大血楽·濃度之時間小於約1 8 〇分鐘。 如明求項1之組合物，其在向個體口服投與之後達到最 大血漿濃度之時間小於約90分鐘。 如請求項1之組合物，其在向個體口服投與之後達到最 大血漿濃度之時間小於約6〇分鐘。 一種供口服投與之醫藥組合物，其包含治療有效量之5 氮雜胞核苷’其在D服投與之後，實質上在胃中釋放該 5氮雜胞核苷且達成至少約2〇〇 nghr/mL之曲線下面積 值。 種供口服投與之醫藥組合物，其包含治療有效量之5-氮雜胞核苷’其在。服投與之後，實質上在胃中釋放該 氮雜胞核苦且達成至少約400 ng-hr/mL之曲線下面積 值。 140395.doc

   -2- 201006478 25· —種供口服投與之醫藥組合物，其包含治療有效量之5_ 氮雜胞核苷，其在口服投與之後，實質上在胃中釋放該 5-氮雜胞核苷且達成至少約1 〇〇 ng/mL之最大灰漿濃度。 26· —種供口服投與之醫藥組合物，其包含治療有效量之5_ 氮雜胞核苷’其在口服投與之後，實質上在胃中釋放該 5-氮雜胞核苷且達成至少約200 ng/mL之最大血漿濃度。 27. —種供口服投與之醫藥組合物，其包含治療有效量之％ 氮雜胞核苷’其在口服投與之後’實質上在胃中釋放該 5-氮雜胞核苷且達到最大血漿濃度之時間小於約18〇分 鐘。 28. —種供口服投與之醫藥組合物，其包含治療有效量之5_ 氮雜胞核苷，其在口服投與之後，實質上在胃中釋放該 5-氮雜胞核苷且達到最大血漿濃度之時間小於約9〇分 鐘。 29·如請求項23至28中任一項之組合物，其為單—單位劑型。 30.如請求項29之組合物，其未包覆腸溶包衣。 3 1.如請求項29之組合物，其為錠劑。 32·如晴求項29之組合物，其為膠囊。 33. -種5-氮雜胞核皆之用途，其係用於製備用以治療與異 常細胞增殖有關之疾病的醫藥組合物，其中該組合物經 製傷以供口服投與’且其中該組合物經製備以便實質上 在胃中釋放該5-氮雜胞核苦。 34. 如g青求項33之用途，立φ轉、庄在成典财 '、〒忑疾病為骨髓發育不良症候 群〇 ' I40395.doc 201006478 35.如吻求項33之用途，其中該疾病為急性骨聽性白血病。 36·如請求項33之用途，其中該疾病為非小細胞肺癌。 37. 如請求項33之用途，其中該疾病為印巢癌。 38. 如請求項33之用途，其中該疾病為胰腺癌。 39. 如請求項33之用途，其中該疾病為結腸直腸癌。 如咐求項33之用途’其中該組合物係與額外治療劑組合 使用。 41.如叫求項33之用途，其中該組合物為立即釋放型組合 物。 42. 如請求項33之用途，其中該組合物進一步包含渗透增強 劑。 43. 如請求項42之用途，其中該滲透增強劑為“-生育紛聚 乙—醇10 0 0號矩酸醋。 44. 如請求項43之用途，其中該心心峰古 少 生月酚聚乙二醇1000琥 ϊό酸S日係以相對於調配物之總重量的9击旦〜+ $约2重量°/❶存在於該調 配物中。 45. 如請求項33之用途’其中該組合物中 Τ之該胞核苷類似物 不與胞核苷去胺酶抑制劑組合使用。 47.如請求項33之用途 48·如請求項33之用途 49.如請求項33之用途 50·如請求項33之用途 糖醇、微晶纖維素 46. 如請求項33之用途，其中該組合物為單—單位劑型。 其中該組合物未包覆腸溶包衣。 其中該組合物為錠劑。 其中該組合物為膠囊。 其中該組合物造—^ ^ 步包含選自甘露 交聯聚維酮及硬和絲W %知酸鎂之賦形劑。 140395.doc 201006478 51. 如請求項33之用途，其中該5氮雜胞核苷之量為至少約 40 mg。 52. 如s月求項33之用途，其中該5_氮雜胞核苷之量為至少約 400 mg。 53. 如請求項33之用途，其中該5_氮雜胞核苷之量為至少約 - 1000 mg。 . 54.如请求項33之用途，其中該組合物在向個體口服投與之 後達成至少約200 ng_hr/mL之曲線下面積值。 55. 如叫求項33之用途，其中該組合物在向個體口服投與之 後達成至少約400 ng-hr/mL之曲線下面積值。 56. 如請求項33之用途，其中該組合物在向個體口服投與之 後達成至少約1 〇〇 ng/mL之最大血漿濃度。 57·如請求項33之用途，其中該組合物在向個體口服投與之 後達成至少約200 ng/mL之最大血漿濃度。 58. 如請求項33之用途，其中該組合物在向個體口服投與之 書 後達到最大血漿濃度之時間小於約18〇分鐘。 59. 如請求項33之用途’其中該組合物在向個體口服投與之 後達到最大血漿濃度之時間小於約9〇分鐘。 60. -種醫藥組合物，其包含治療有效量之5_氮雜胞核芽， 其中該組合物係用於治療與異常細胞增殖有關之疾病或 病症，其中該組合物經製傷以供σ服投與，且Μ” 合物經製備以便實質上在胃中釋放該5_氮雜胞核芽。心 •如請求項60之醫藥組合物，其中該5_氮雜胞核芽之量為 約 40 mg、约 400 mg或約 1〇〇〇 。 ‘ I40395.doc 201006478 62. 如請求項60之醫藥組合物，其中該組合物經製備以在口 服投與之後達成至少約200 ng-hr/mL或400 ng-hr/mL之曲 線下面積值。 63. 如請求項60之醫藥組合物，其中該組合物經製備以在口 服投與之後達成至少約1〇〇 ng/mL或200 ng/mL之最大血 漿濃度。 64. 如請求項60之醫藥組合物，其中該組合物經製備以在投 與之後達到最大血漿濃度之時間小於約60分鐘或90分 鐘。 65. 如請求項60至64中任一項之醫藥組合物，其中該組合物 係製備成立即釋放型組合物之形式。 66. 如請求項60至64中任一項之醫藥組合物，其中該組合物 經製備以供與額外治療劑組合口服投與。 67. 如請求項60至64中任一項之醫藥組合物，其中該疾病或 病症為骨髓發育不良症候群或急性骨髓性白血病。 68. 如請求項60至64中任一項之醫藥組合物，其中該組合物 為單一單位劑型。 69. 如請求項60至64中任一項之醫藥組合物，其中該組合物 為錠劑或膠囊。 70. 如請求項60至64中任一項之醫藥組合物，其中該組合物 進一步包含選自甘露糖醇、微晶纖維素、交聯聚維酮及 硬脂酸鎂之賦形劑。 140395.doc