EA039874B1 - Композиция помалидомида для лечения заболеваний, ассоциированных с фактором некроза опухоли (фно) - Google Patents
Композиция помалидомида для лечения заболеваний, ассоциированных с фактором некроза опухоли (фно) Download PDFInfo
- Publication number
- EA039874B1 EA039874B1 EA201900272A EA201900272A EA039874B1 EA 039874 B1 EA039874 B1 EA 039874B1 EA 201900272 A EA201900272 A EA 201900272A EA 201900272 A EA201900272 A EA 201900272A EA 039874 B1 EA039874 B1 EA 039874B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- pomalidomide
- amount
- sodium
- total weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 158
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical group O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 146
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 title claims abstract description 126
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 title claims abstract 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 claims abstract description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 3
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 claims description 3
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims description 3
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 claims description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 42
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 6
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 6
- -1 softeners Substances 0.000 description 6
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 6
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 5
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 5
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 4
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 4
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229940008669 pomalidomide 4 mg Drugs 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXJGSNRAQWDDJT-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-5-bromo-2h-indol-3-one Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)C)CC(=O)C2=C1 KXJGSNRAQWDDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940057801 calcium lactate pentahydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- JCFHGKRSYPTRSS-UHFFFAOYSA-N calcium;2-hydroxypropanoic acid;hydrate Chemical compound O.[Ca].CC(O)C(O)=O JCFHGKRSYPTRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000018337 inherited hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M octane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCS([O-])(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000012856 weighed raw material Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества помалидомид или его фармацевтически приемлемую соль, а также натрия крахмал гликолят и фармацевтически приемлемые вспомогательные соединения. Фармацевтическая композиция характеризуется высокой биодоступностью и стабильностью в сравнении с зарегистрированным препаратом "Имновид". Предложенная композиция может применяться для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с повышенной продукцией фактора некроза опухоли.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества помалидомид или его фармацевтически приемлемую соль, а также натрия крахмал гликолят и фармацевтически приемлемые вспомогательные соединения. Фармацевтическая композиция характеризуется высокой биодоступностью и стабильностью. Данная композиция может применяться для лечения заболеваний и расстройств, вызванных нарушением продуцирования ФНО (фактора некроза опухоли).
Уровень техники
Фактор некроза опухоли (ФНО) - внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами. Избыточная продукция ФНО вызывает расстройства гемодинамики (снижает сократимость миокарда, минутный объем крови, диффузно увеличивает проницаемость капилляров), оказывает цитотоксический эффект на клетки организма. Нарушения регуляции ФНО у человека ассоциированы с различными заболеваниями, такими как:
артриты (Keffer J., et al., (December 1991). Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis. The EMBO Journal. 10(13):4025-31);
болезнь Альцгеймера (Swardfager W., et al., (2010). A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease. Biol. Psychiatry. 68 (10):930-941);
клиническая депрессия (Dowlati Y., et al., (2010). A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol. Psychiatry. 67(5): 446-457);
псориаз (Victor F.C., Gottlieb A.B. (2002). TNF-alpha and apoptosis: implications for the pathogenesis and treatment of psoriasis. J. Drugs Dermatol. 1(3):264-75);
воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) (Brynskov J., et al., (2002). Numor necrosis factor alpha converting enzyme (TACE) activity in the colonic mucosa of patients with inflamatory bowel desease. Gut. 51(1):37-43).
ФНО также играет непосредственную роль в активации ретровирусной репликации, в том числе ретровируса HIV-1 (Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)).
Многочисленные исследования показали, что концентрация ФНО в сыворотке увеличена у пациентов, больных раком разных форм [Ferrajoli A., et al. The clinical significance of tumor necrosis factor-alpha plasma level in patients having chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002; 100(4):1215-9, X. Wang, Y. Lin. Tumor necrosis factor and cancer, buddies or foes, Acta Pharmacol. Sin. 2008 Nov.; 29(11):1275-1288).
Патологии, связанные с повышенной продукцией ФНО, широко распространены и зачастую приводят к летальному исходу. Данный факт побуждает исследователей разрабатывать новые вещества - ингибиторы ФНО. Широко известно (L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I), 1107-1113 (1999)), что талидомид (2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндол-1,3-дион) и леналидомид (3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион) обладают ингибирующей способностью по отношению к ФНО без иммуноподавляющего действия. Несмотря на вышеупомянутый факт, одной из актуальных проблем терапии заболеваний, связанных с избыточной продукцией ФНО, остается развитие резистентности к лекарственным средствам. Прогрессия болезни может наступить после ответа на любой тип терапии. Помалидомид (4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндол-1,3-дион), структурная формула которого представлена ниже, является иммуномодулятором - ингибитором ФНО третьего поколения. Помалидомид впервые описан в статье J0nsson, Acta Pharma. Suecica, 9, 521-542 (1972). В патентной литературе способ синтеза помалидомида раскрыт, например, в патенте США № US 5635517:
NH2 о
[I \ Vх0 λ—ΝΗ
О О
Структурная формула помалидомида
Помалидомид имеет комплексный механизм действия: иммуномодулирующий, противоопухолевый, ингибирующий ФНО и подавляющий ангиогенез.
Единственный препарат с МНН помалидомид зарегистрирован в России в мае 2015 года под торговым названием Имновид (номер регистрационного удостоверения ЛП-002985; дата выдачи 07.05.2015) для лечения взрослых больных с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили не менее двух предшествующих режимов лечения, включающих и леналидомид, и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания во время последней терапии. Однако, несмотря на это, в фармацевтической промышленности существует постоянная необходимость работать над расширением арсенала средств и методов осуществления назначения препарата, что включает в себя разработку новых различных фармацевтических композиций, которые положительно влияют на профиль растворения препарата, биодоступность, биоэквивалентность, стабильность и т.д., обеспечивая терапевтический успех препарата.
При разработке состава лекарственного средства, содержащего помалидомид, следует учитывать реакционную способность основного компонента. Имея в своем составе аминогруппы, помалидомид
- 1 039874 проявляет потенциальную реактивность по отношению к наполнителям, таким как мальтоза, лактоза, трегалоза или глюкоза, например моно- или дисахариды, по реакции Майяра. Кроме того, свободные аминогруппы помалидомида могут подвергаться кислотному гидролизу, данный факт также следует учитывать при выборе вспомогательных веществ. Таким образом, необходимо подобрать вспомогательные вещества, которые не только не разрушают помалидомид, но и дополнительно его стабилизируют, предоставляя необходимый уровень биодоступности.
В патенте США US 8158653 раскрываются составы лекарственных форм, содержащих помалидомид:
таблетки (50 и 100 мг), содержащие помалидомид в количестве около 40%, лактозу - около 40%, остальных вспомогательных компонентов - в необходимом количестве;
таблетки для разжевывания 75 мг, содержащие помалидомид в количестве 15%, маннитол - 46%, лактозу - 30%, остальные компоненты - в необходимом количестве;
таблетки 10 мг, содержащие помалидомид в количестве 2,7%, лактозу - 84%, остальные вспомогательные компоненты - в необходимом количестве;
гранулы для твердых желатиновых капсул 100 мг, содержащие помалидомид в количестве 71%, микрокристаллическую целлюлозу - 21,4%, остальные вспомогательные компоненты - в необходимом количестве;
0,2% раствор для инъекций, содержащий помалидомид, натрия хлорид, фосфатный буферный раствор.
В описании патента RU 2479307 раскрывается, а формуле изобретения защищается состав лекарственного препарата, содержащего помалидомид, в форме твердых желатиновых капсул, охватывающий композицию оригинального препарата Имновид:
Таблица 1
Составы композиций помалидомида по патенту RU 2479307
| Компонент | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) |
| Помалидомид | 1,000 | 2,000 | 3,000 | 4,000 |
| Прежелатинизированный крахмал | 70,00 | 140,00 | 100,80 | 134,40 |
| Натрия стеарилфумарат | 0,32 | 0,64 | 0,45 | 0,60 |
| Маннитол (высушенный распылением) | 53,68 | 107,36 | 75,75 | 101,00 |
| Вес содержимого капсулы | 125,00 | 250,00 | 180,00 | 240,00 |
В заявке CN104042590 раскрывается состав капсул, содержащих помалидомид, безводную лактозу, декстрин, натрия кроскармеллозу и полиэтиленгликоль 4000. В ней описано использование двух общих смесей: одной смеси для капсул по 1 и 2 мг и второй общей смеси по 3 и 4 капсулы/мг.
В публикации международной заявки WO 2018/024646 раскрываются фармацевтические композиции, содержащие помалидомид, мальтодекстрин и наполнитель, где массовое соотношение мальтодекстрина и наполнителя находится в диапазоне от 1:1 до 1:2.
Таблица 2
Составы композиций помалидомида по заявке WO 2018/024646
| Компонент | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) |
| Помалидомид | 1,000 | 2,000 | 3,000 | 4,000 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 26,600 | 53,200 | 79,800 | 106,400 |
| Мальтодекстрин | 19,781 | 39,563 | 59,344 | 79,125 |
| Натрия стеарилфумарат | 0,119 | 0,238 | 0,356 | 0,475 |
| Вес содержимого капсулы | 47,500 | 95,000 | 142,500 | 190,000 |
Таблица 3
Составы композиций помалидомида по заявке WO 2018/024646
| Компонент | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) |
| Помалидомид | 1,000 | 2,000 | 3,000 | 4,000 |
| Кальция лактат пентагидрат | 25,89 | 51,78 | 77,66 | 103,550 |
| Мальтодекстрин | 19,07 | 38,14 | 57,21 | 76,275 |
| Натрия кроскармеллоза | 1,425 | 2,850 | 4,275 | 5,700 |
| Натрия стеарилфумарат | 0,119 | 0,238 | 0,356 | 0,475 |
| Вес содержимого капсулы | 47,500 | 95,000 | 142,500 | 190,000 |
В публикации международной заявки WO 2018/150435 раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая помалидомид и связующее или наполнитель в количестве максимум около 89%.
- 2 039874
Таблица 4
Составы композиций помалидомида по заявке WO 2018/150435
| Компонент | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) | количество (мг в капсуле) |
| Помалидомид | 1,000 | 2,000 | 3,000 | 4,000 |
| Маннитол | 40,00 | 80,00 | 60,00 | 80,00 |
| П режелати н изи рован н ы й крахмал | 53,50 | 107,0 | 78,75 | 105,0 |
| Натрия кроскармеллоза | 15,00 | 30,00 | 22,50 | 30,00 |
| Натрия стеарилфумарат | 0,5 | 1,000 | 0,750 | 1,000 |
| Вес содержимого капсулы | 110,0 | 220,0 | 165,0 | 220,0 |
В заявке CN107982233 раскрывается состав таблеток с контролируемым высвобождением, содержащих помалидомид от 1 до 10%, гидрофобную матрицу (глицерид, микрокристаллическая целлюлоза, воск, ПЭГ) от 50 до 90%, связующее от 1 до 5% и лубрикант от 0,5 до 5%.
В заявке CN107875128 раскрывается композиция в виде диспергируемой во рту таблетки, содержащей помалидомида от 0,1 до 10%, от 20 до 90% наполнителя, представляющего собой смесь лактозы с маннитолом или маннитола с ксилитом в соотношении от 2:1 до 6:1, дезинтегрант и ароматизатор.
Несмотря на раскрытие в патентной литературе большого количества примеров композиций помалидомида, на мировом рынке зарегистрирован только один препарат с МНН помалидомид (Имновид). В связи с этим для расширения арсенала средств и методов лечения множественной миеломы, а также прочих заболеваний и расстройств, ассоциированных с повышенной продукцией ФНО, существует потребность в новых композициях помалидомида, которые обладают не менее высокой стабильностью и улучшенной биодоступностью, в сравнении с препаратом Имновид (МНН помалидомид).
Раскрытие изобретения
В настоящем изобретении авторы неожиданно обнаружили, что использование натрия крахмал гликолята совместно с помалидомидом или его фармацевтически приемлемой солью позволяет получать фармацевтические композиции для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с повышенной продукцией ФНО (фактора некроза опухоли). Причем получаемые композиции характеризуются не менее высокой стабильностью и улучшенной биодоступностью в сравнении с препаратом Имновид (МНН помалидомид, № РУ ЛП-002985 от 07.05.2015).
В связи с этим настоящее изобретение направлено на композицию для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с повышенной продукцией ФНО, содержащую помалидомид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,1 до 10% от общей массы композиции, натрия крахмал гликолят в количестве от 20 до 50% от общей массы композиции и фармацевтически приемлемые вспомогательные соединения в количестве от 40 до 79,9% от общей массы композиции.
В одном варианте изобретения композиция в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных соединений содержит обычные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия (Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991; Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 6th edition, 2009).
В еще одном варианте изобретения композиция в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных соединений содержит по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, включающей крахмал пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый, прежелатинизированный крахмал (например, крахмал 1500 прежелатинизированный), магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая, желатин, целлюлоза микрокристаллическая, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбонат, кальция гидрофосфата дигидрат, кальция гидрофосфат безводный, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит и пектин, а также по меньшей мере одну антифрикционную добавку, выбранную из группы, включающей крахмалы, тальк, кремния диоксид коллоидный, макрогол 4000 и 6000, стеариновую кислоту, стеараты магния и кальция, натрия стеарил фумарат, натрия лаурил сульфат.
В более предпочтительном варианте изобретения композиция содержит по меньшей мере один наполнитель, представляющий собой кальция гидрофосфата дигидрат, а также по меньшей мере одну антифрикционную добавку, представляющую собой кремния диоксид коллоидный или натрия стеарил фумарат.
В наиболее предпочтительном варианте изобретения композиция содержит помалидомид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,6 до 4% от общей массы композиции, натрия крахмал гликолят в количестве от 22 до 47% от общей массы композиции, кальция гидрофосфата дигидрат в количестве от 45 до 70% от общей массы композиции, кремния диоксид коллоидный в количестве от 1 до 3% от общей массы композиции и натрия стеарил фумарат в количестве от 0,5 до 1,5% от общей массы композиции.
- 3 039874
В еще одном варианте изобретения композиция выполнена в виде желатиновых капсул, предпочтительно содержащих желатин, диоксид титана и по меньшей мере один краситель.
Краткое описание фигур и чертежей
На фигуре представлены усредненные профили высвобождения действующего вещества композиций помалидомида из композиции препарата Имновид 4 мг (Производитель Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария, Серия С2168А) и композиции препарата (помалидомид 4 мг), описанного в примере 3 (состав № 003082018) настоящего изобретения в тесте сравнительной кинетики растворения. Среда растворения - 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты. Диапазон времени изучения высвобождения действующего вещества от 10 до 60 мин.
Осуществление изобретения
Заявленное изобретение относится к композиции с активным веществом помалидомидом, характеризующейся высокой стабильностью активного вещества и более высокой биодоступностью, чем известный в уровне техники единственный зарегистрированный препарат Имновид (МНН помалидомид, № РУ ЛП-002985 от 07.05.2015).
Реализация настоящего изобретения заключается в использовании в композиции совместно с помалидомидом или его фармацевтически приемлемой солью натрия крахмал гликолята. Натрия крахмал гликолят неожиданно стабилизировал в композиции молекулу помалидомида, а также позволил обеспечить для помалидомида в композиции биодоступность, которая превышает биодоступность известного препарата Имновид. Открытие упомянутых свойств натрия крахмал гликолята в отношении помалидомида не известно из уровня техники и для авторов заявленного изобретения явилось полной неожиданностью, ведь ранее неудачами закончилось применение лактозы, микрокристаллической целлюлозы, повидона и мальтодекстрина вместо натрия крахмал гликолята.
Данное изобретение относится к композиции для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с повышенной продукцией ФНО, содержащей помалидомид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,1 до 10% от общей массы композиции, натрия крахмал гликолят в количестве от 20 до 50% от общей массы композиции и фармацевтически приемлемые вспомогательные соединения в количестве от 40 до 79,9% от общей массы композиции. При вышеприведенных массовых содержаниях натрия крахмал гликолят оказывал стабилизирующее действие на помалидомид, а также обеспечивал высокую биодоступность помалидомида в композиции.
Предпочтительно композиция может быть изготовлена в виде таблеток (кишечнорастворимых, с модифицированным высвобождением), комбинированных таблеток, капсул, драже, гранул, покрытых оболочкой, суппозиторий, суспензий. Лекарственные формы могут быть выполнены традиционным способом (Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм, 2-е изд., М., 2006).
Наиболее предпочтительными формами композиции из-за легкости введения в организм и простоты реализации технического процесса производства являются таблетки и капсулы. Во избежание воздействия воды на композицию, готовая лекарственная форма производится безводным способом. Также, чтобы исключить побочные реакции между активным компонентом и вспомогательными соединениями, в качестве последних не применяются или используются в достаточно малых количествах соединения, являющиеся сахарами (лактоза, глюкоза, сахароза).
Предпочтительно композиция по настоящему изобретению выполнена в виде желатиновых капсул, наиболее предпочтительно содержащих желатин, диоксид титана и по меньшей мере один краситель.
Композиция по изобретению может вводиться обычным образом перорально или парентерально. Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида введения.
Молекула помалидомида, а также способ ее получения описан в патенте США US5635517. Дозировки помалидомида в композиции по настоящему изобретению могут составлять от 0,1 до 10 мг на единичную композицию. Наиболее предпочтительные дозировки помалидомида могут составлять от 1 до 4 мг на единичную композицию.
В качестве фармацевтически приемлемых солей помалидомид могут быть выбраны подходящие кислотно-аддитивные соли, содержащие анион фармацевтически приемлемой кислоты, как это определено в Фармакопее США. Например, в качестве фармацевтически приемлемых солей помалидомида могут быть выбраны гидрохлорид помалидомида или сульфат помалидомида. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли помалидомида, а также способы их получения раскрываются в публикации международной заявки WO 2011/050962 от 05.05.2011.
Натрия крахмал гликолят может использоваться любых доступных марок (Primojel, Vivastar, Explosol, Explotab) и соответствовать требованиям Фармакопеи США или Европейской Фармакопеи, как это определено в соответствующей статье по данному вспомогательному веществу (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 6th edition, 2009, p. 663-666).
В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных соединений композиция по настоящему изобретению может содержать обычные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, антифрикционные добавки, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия (Sucker et al.:
- 4 039874
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991; Handbook of Pharmaceutical Excipients,
Pharmaceutical Press, 6th edition, 2009).
В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных соединений могут использоваться, например, сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, соли кальция (фосфаты, карбонаты, хлориды), соединения магния (оксид, карбонат, стеарат), кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, соли натрия (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния, цикламат, бензойная кислота и ее соли, парабены и их соли, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) низкозамещенная, простые эфиры целлюлозы (алкиловые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, этилметилцеллюлоза, этилпропилцеллюлоза, изопропилцеллюлоза, бутилцеллюлоза и т.п.; аралкиловые эфиры целлюлозы, такие как бензилцеллюлоза и т.п.; цианоалкиловые эфиры целлюлозы, такие как цианоэтилцеллюлоза и т.п.), сложные эфиры целлюлозы (эфиры целлюлозы и органической кислоты, такие как ацетат бутират целлюлозы, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы и т.п.), сополимеры метакриловой кислоты-акриловой кислоты, полисорбат 80 (например, полисорбат марки ТВИН-80), макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) и многие другие.
Предпочтительно суммарное содержание вышеперечисленных фармацевтически приемлемых вспомогательных соединений в композиции по настоящему изобретению составляет от 40 до 79,9% от общей массы композиции.
В предпочтительном варианте композиция по настоящему изобретению в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных соединений содержит по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, включающей крахмал пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый, магния карбонат основной, прежелатинизированный крахмал (например, крахмал 1500 прежелатинизированный), магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая, желатин, целлюлоза микрокристаллическая, метил целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбонат, кальция гидрофосфата дигидрат, кальция гидрофосфат безводный, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит и пектин.
Предпочтительно содержание наполнителей в композиции составляет от 28 до 75% от общей массы композиции.
Наиболее предпочтительным наполнителем является кальция гидрофосфата дигидрат, являющийся высокостабильным и негигроскопичным материалом, что важно при производстве препаратов с влагочувствительными активными ингредиентами, обладает превосходной сыпучестью и подходит в качестве наполнителя для капсул.
В предпочтительном варианте композиция по настоящему изобретению в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных соединений содержит по меньшей мере одну антифрикционную добавку, выбранную из группы, включающей крахмалы, тальк, кремния диоксид коллоидный, макрогол 4000 и 6000, стеариновую кислоту, стеараты магния и кальция, натрия стеарил фумарат, натрия лаурил сульфат.
Предпочтительно содержание антифрикционных добавок в композиции составляет от 0,2 до 4,5% от общей массы композиции.
В более предпочтительном варианте изобретения композиция содержит по меньшей мере один наполнитель, представляющий собой кальция гидрофосфата дигидрат, а также по меньшей мере одну антифрикционную добавку, представляющую собой кремния диоксид коллоидный или натрия стеарил фумарат.
В наиболее предпочтительном варианте изобретения композиция содержит помалидомид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,6 до 4% от общей массы композиции, натрия крахмал гликолят в количестве от 22 до 47% от общей массы композиции, кальция гидрофосфата дигидрат в количестве от 45 до 70% от общей массы композиции, кремния диоксид коллоидный в количестве от 1 до 3% от общей массы композиции и натрия стеарил фумарат в количестве от 0,5 до 1,5% от общей массы композиции.
В качестве связующих могут быть использованы спирт этиловый, крахмальный клейстер, растворы карбоксиметилцеллюлозы, оксиэтилцеллюлозы, оксипропилметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, повидон, альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др.
В качестве разрыхлителей могут применяться крахмал пшеничный, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, крахмал рисовый, пектин, желатин, микроцеллюлоза кристаллическая, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, амилопектин, ультраамилопектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия и натрия альгинат, смесь натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотой, полисорбаты.
В качестве антифрикционных добавок целесообразно вводить следующие компоненты: крахмалы, тальк, кремния диоксид коллоидный (Аэросил), макрогол 4000 и 6000, стеариновую кислоту, стеараты магния и кальция, натрия стеарил фумарат, натрия лаурил сульфат.
- 5 039874
Предпочтительно в качестве антифрикционных добавок использовать натрия стеарил фумарат, так как по сравнению с другими он существенно увеличивает силу выталкивания и время дезинтеграции активного компонента из готовой лекарственной формы, что улучшает характеристики препарата, такие как растворимость и биодоступность. Содержание натрия стеарил фумарата в готовой лекарственной форме обычно не более 4%.
В качестве корригентов могут использоваться ксилит, маннитол, эритрит, глицин, эфирные масла, ментол, ванилин, этилванилин, фруктовые эссенции, красители, пигменты, пластификаторы (глицерин, полисорбаты, вазелиновое масло, кислота олеиновая, пропиленгликоль), пролонгаторы (воск, масло растительное, монопальмитин, трилаурин, парафин), а также растворители (вода очищенная, спирт этиловый, ацетон, хлороформ, аммиак, кислота хлористоводородная).
В качестве противоприлипающей добавки предпочтителен коллоидный диоксид кремния, являющийся инертным соединением и обеспечивающий скользящее и разрыхляющее действие, а также облегчает процесс грануляции за счет улучшения текучести массы. Содержание диоксида кремния в готовой форме обычно не более 5%.
Качественный и количественный состав заявленной фармацевтической композиции определен экспериментально и является оптимальным. Готовая лекарственная форма демонстрирует быстрое и полное высвобождение действующего вещества.
Получаемая по изобретению фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества помалидомид, предназначена для лечения заболеваний, вызванных нарушением продуцирования ФНО, которые включают в себя, но не ограничиваются, следующее: рак, расстройства, ассоциированные с ангиогенезом, боль, включая комплексный регионарный болевой синдром, макулярную дегенерацию и связанные синдромы, кожные заболевания, заболевания, вызванные воздействием асбеста, паразитарные заболевания, иммунодефициты, расстройства ЦНС, повреждение ЦНС, атеросклероз и связанные нарушения, расстройство сна и связанные нарушения, гемоглобинопатию и связанные нарушения (например, анемию), артриты, артрозы, болезнь Альцгеймера и другие связанные с ФНО нарушения и расстройства.
Примеры
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения заявляемой фармацевтической композиции помалидомида и достижения для нее указанных технических результатов.
Пример 1. Технология получение капсул, содержащих помалидомид.
В емкость для смешивания гравитационного смесителя загружают предварительно взвешенное сырье в следующей последовательности: натрия крахмал гликолят, помалидомид (или его соль), связующие вещества, лубриканты (например, натрия стеарил фумарат, стеарат магния и иные ПАВы), антифрикционные добавки (например, кремния диоксид коллоидный или тальк). Далее ведут перемешивание в течение 5 мин со скоростью 30 об/мин. Затем к полученной смеси добавляют необходимое количество наполнителя(ей) (например, кальция гидрофосфата дигидрат, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу) и снова перемешивают в течение 3 мин при скорости 30 об/мин. Полученную смесь просеивают через сито с номинальным размером отверстий 5 мм. Просеянную смесь загружают обратно в емкость гравитационного смесителя и перемешивают в течение 3-5 мин при скорости 30 об/мин. Полученной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы (например, № 2 или 3).
Пример 2. Технология получение таблеток, содержащих помалидомид.
Помалидомид микронизировали в водно-спиртовом (1:1) растворе необходимых связующих, регуляторов текучести, смачивателей, антиокислителей и пролонгаторов действия в течение 10 мин. Полученную суспензию смешивали с необходимыми наполнителями. Полученный гранулят сушили при температуре 45°C в аэрофонтанной сушилке до остаточной влажности не более 2,0%. Высушенный гранулят калибровали через вибросито, например 30 меш, смешивали и опудривали в конусном смесителе до однородности. Из опудренного гранулята получали ядра таблетки. Таблетки затем при необходимости покрывали пленкой в установке для покрытия путем распыления водной дисперсии для пленочного покрытия при температуре 50°C.
Пример 3. Композиции помалидомида в форме капсул.
На основании методики получения композиции помалидомида в форме капсул из примера 1 были получены следующие составы.
- 6 039874
Таблица 5
Составы композиций помалидомида № 001082018, 002082018 и 003082018___________
| Компонент | №001082018, мг (%) | №002082018, мг (%) | №003082018, мг (%) |
| Помалидомид | 1 (0,8) | 3(2,3) | 4(3,1) |
| Кальция гидрофосфата дигидрат | 79,6 (61,2) | 77,6 (59,7) | 76,6 (58,9) |
| Натрия крахмал гликолят | 45,5 (35) | 45,5 (35) | 45,5 (35) |
| Кремния диоксид коллоидный | 2,6(2) | 2,6(2) | 2,6(2) |
| Натрия стеарил фумарат | 1,3 (1) | 1,3 (1) | 1,3 (1) |
| Вес содержимого капсулы | 130,0 | 130,0 | 130,0 |
Таблица 6 Состав композиции помалидомида № 004082018
| Компонент | мг (%) |
| Помалидомид | 10(10) |
| Кальция карбонат | 38,5 (38,5) |
| Натрия крахмал гликолят | 50(50) |
| Натрия стеарил фумарат | 1,5 (1,5) |
| Вес содержимого капсулы | 100,0 |
Таблица 7 Состав композиции помалидомида № 013072018
| Компонент | мг (%) |
| Помалидомид | 0,5 (0,2) |
| Кальция гидрофосфата дигидрат | 93,8 (40,8) |
| Натрия крахмал гликолят | 115 (50) |
| Тальк | 2,3(1) |
| Кроскармеллоза натрия | 16,1 (7) |
| Натрия стеарил фумарат | 2,3(1) |
| Вес содержимого капсулы | 230,0 |
Пример 4. Композиции помалидомида в форме капсул.
На основании методики получения композиции помалидомида в форме капсул и примера 1 были получены следующие составы, содержащие помалидомид в количестве 4 мг.
Таблица 8
Составы композиций помалидомида № 005082018,
006082018 и 007082018
| Компонент | №005082018, мг (%) | №006082018, мг (%) | №007082018, мг (%) |
| Помалидомид | 4 (3,3) | 4 (3,3) | 4(3,3) |
| Натрия крахмал гликолят | 24 (20) | 48 (40) | 42 (35) |
| Маннитол | 88,4 (73,7) | 63,8 (53,2) | 70,4 (58,7) |
| Кремния диоксид коллоидный | 2,4(2) | 3(2,5) | 3 (2,5) |
| Стеарат магния | 1,2(1) | 1,2(1) | 0,6 (0,5) |
| Вес содержимого капсулы | 120,0 | 120,0 | 120,0 |
Таблица 9
Составы композиций помалидомида № 001072018, 02072018 и 03072018
| Компонент Помалидомид Натрия крахмал гликолят Ксилит | №001072018, мг (%) 4(2,7) 70,5 (47) 66,5 (44,3) | №002072018, мг (%) 4(3,3) 48 (40) | №003072018, мг (%) 4 (3,3) 36 (30) |
| Микрокристаллическая целлюлоза | - | 62,6 (52,2) | 74,6 (62,2) |
| Кремния диоксид коллоидный | 3(2) | 2,4(2) | 2,4(2) |
| Стеариновая кислота | 6(4) | 3 (2,5) | 3(2,5) |
| Вес содержимого капсулы | 150,0 | 120,0 | 120,0 |
- 7 039874
Таблица 10
Составы композиций помалидомида № 004072018, 005072018 и 006072018
| Компонент | №004042018, МГ(%) | №005072018, мг (%) | №006072018, МГ (%) |
| Помалидомид | 4(3,1) | 4(3,1) | 4(3,1) |
| Натрия крахмал гликолят | 45,5 (35) | 26 (20) | 65(50) |
| Крахмал 1500 прежелатинизированный | 76,6 (58,9) | 94,8 (72,9) | 57,1 (43,9) |
| Тальк | 2,6 (2) | 3,25 (2,5) | 2,6(2) |
| Натрия стеарил фумарат | 1,3 (1) | 1,95 (1,5) | 1,3 (1) |
| Вес содержимого капсулы | 130,0 | 130,0 | 130,0 |
Таблица 11
Составы композиций помалидомида № 007072018, 008072018 и 009072018
| Компонент | №007072018, мг (%) | №008072018, мг (%) | №009072018, мг (%) |
| Помалидомид | 4(2,7) | 4(2,7) | 4 (2,7) |
| Натрия крахмал гликолят | 49,5 (33) | 52,5 (35) | 37,5 (25) |
| Крахмал картофельный | 83 (55,3) | 82,25 (54,8) | 97,25 (64,8) |
| Поливинилпирролидон | 10,5 (7) | 6,75 (4,5) | 6,75 (4,5) |
| Кремния диоксид коллоидный | 1,5(1) | 3(2) | 3(2) |
| Натрия стеарил фумарат | 1,5(1) | 1,5 (1) | 1,5 (1) |
| Вес содержимого капсулы | 150,0 | 150,0 | 150,0 |
Таблица 12
Составы композиций помалидомида № 010072018, 011072018 и 012072018
| Компонент | №010072018, мг (%) | №011072018, МГ (%) | №012072018, мг (%) |
| Помалидомид | 4 (2,7) | 4 (2,7) | 4 (2,7) |
| Натрия крахмал гликолят | 75(50) | 70,5 (47) | 33 (22) |
| Магния карбонат основной | 62 (41,3) | - | 96,5 (64,3) |
| Сорбит | - | 68 (45,3) | - |
| Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы | - | - | 7,5 (5) |
| Кремния диоксид коллоидный | 3(2) | 4,5 (3) | 4,5 (3) |
| Натрия стеарил фумарат | 6(4) | 3(2) | 4,5 (3) |
| Вес содержимого капсулы | 150,0 | 150,0 | 150,0 |
Таблица 13
Составы композиций помалидомида № 014072018, 015072018 и 016072018
| Компонент | №014072018, мг (%) | №015072018, мг (%) | №016072018, мг (%) |
| Помалидомид | 4(3,3) | 4(3,3) | 4 (3,3) |
| Натрия крахмал гликолят | 60(50) | 48(40) | 42 (35) |
| Маннитол | 88,4 (73,7) | 63,8 (53,2) | 70,4 (58,7) |
| Кремния диоксид коллоидный | 2,4(2) | 1,2 (1) | 3,6(3) |
| Натрия стеарил фумарат | 1,2(1) | 1,8 (1,5) | 0,6 (0,5) |
| Вес содержимого капсулы | 120,0 | 120,0 | 120,0 |
- 8 039874
Таблица 14
Составы композиций помалидомида № 017072018 и 018072018
| Компонент | №017072018, мг (%) | №018072018, мг (%) |
| Помалидомид | 4(3,1) | 4(3,1) |
| Кальция гидрофосфата дигидрат | 94,15 (72,4) | 65,55 (50,4) |
| Натрия крахмал гликолят | 26 (20) | 58,5 (45) |
| Кремния диоксид коллоидный | 3,9(3) | 1,3 (1) |
| Натрия стеарил фумарат | 1,95 (1,5) | 0,65 (0,5) |
| Вес содержимого капсулы | 130,0 | 130,0 |
Таблица 15
Составы композиций помалидомида № 019072018 и 020072018
| Компонент | №019072018, мг (%) | №020072018, мг (%) |
| Помалидомид | 4(3,1) | 4(3,1) |
| Кальция гидрофосфата дигидрат | 59,05 (45,4) | (58,9) |
| Натрия крахмал гликолят | 65 (50) | 52 (40) |
| Кремния диоксид коллоидный | 1,3(1) | 2,6(2) |
| Натрия стеарил фумарат | 0,65 (0,5) | 1,3(1) |
| Вес содержимого капсулы | 130,0 | 130,0 |
Пример 5. Композиции помалидомида в форме таблеток.
На основании методики получения композиции помалидомида в форме таблеток из примера 2 были получены следующие составы.
Таблица 16
Составы композиций помалидомида № 021072018, 022072018 и 023072018
| Компонент | №021072018, мг (%) | №022072018, мг (%) | №023072018, мг (%) |
| Помалидомид | 1 (0,7) | 3 (2,1) | 4,0 (2,8) |
| Кальция гидрофосфата дигидрат | 79,6 (54,9) | 77,6 (53,5) | 76,6 (52,8) |
| Натрия крахмал гликолят | 45,5 (31,4) | 45,5 (31,4) | 45,5 (31,4) |
| Повидон | 8,3 (5,7) | 8,3 (5,7) | 8,3 (5,7) |
| Кремния диоксид коллоидный | 2,6 (1,8) | 2,6 (1,8) | 2,6 (1,8) |
| Натрия стеарил фумарат | 1,3 (0,9) | 1,3 (0,9) | 1,3 (0,9) |
| Оболочка Opadry (оранж.) | 6,7 (4,6) | 6,7 (4,6) | 6,7 (4,6) |
| Вес содержимого капсулы | 145,0 | 145,0 | 145,0 |
Пример 6. Исследование сравнительной кинетики растворения.
Сравнительный тест кинетики растворения проводился с использованием композиций в форме капсул, содержащих 4 мг помалидомида (состав № 003082018 из примера 3 и все составы из примера 4) по настоящему изобретению и препарата Имновид 4 мг производства Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария, Серия С2168А (№ РУ ЛП-002985 от 07.05.2015). Исследование проводили согласно ОФС. 1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм на аппарате лопастная мешалка ERWEKA DT 820 при скорости вращения 50 об/мин при температуре 37±0,5°С. Среда растворения - 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты. Объем среды растворения - 900 мл. Временные точки отбора проб: 10, 15, 20, 30, 45 и 60 мин. Количественное определение высвободившегося помалидомида проводили методом ВЭЖХ.
По результатам тестирований было установлено, что высвобождение не менее 90% действующего вещества из композиций по настоящему изобретению происходит за период времени не более 30 мин, тогда как высвобождение не менее 90% действующего вещества из композиции препарата Имновид 4 мг происходит за более длительный период времени - 40 мин.
На фигуре представлены усредненные профили высвобождения действующего вещества композиций помалидомида из композиции препарата Имновид 4 мг (Производитель Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария, Серия С2168А) и композиции препарата (помалидомид 4 мг), описанного в примере 3 (состав № 003082018) настоящего изобретения в тесте сравнительной кинетики растворения. Среда растворения - 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты. Диапазон времени изучения высвобождения действующего вещества от 10 до 60 мин. Названная фигура очень наглядно демонстрирует преимущества композиций по настоящему изобретению в части более эффективного высвобождения действующего вещества, а именно, согласно представленной фигуре высвобождение помалидомида из композиции по примеру 3 (состав № 003082018) составило 65% через 10 мин, 80% через 15 мин, 85% через 20
-9039874 мин, 91% через 30 мин, 94% через 45 мин и 95% через 60 мин, тогда как высвобождение помалидомида из препарата Имновид 4 мг составило: 62% через 10 мин, 77% через 15 мин, 83% через мин, 88% через 30 мин, 91% через 45 мин и 92% через 60 мин.
В свете вышеизложенного композиции по настоящему изобретению обладают преимуществом в плане биодоступности помалидомида в сравнении в зарегистрированным препаратом Имновид (№ РУ ЛП-002985 от 07.05.2015), поскольку позволяют более эффективно высвобождать помалидомид из лекформы, а следовательно, и доставлять в организм больного помалидомид.
Пример 7. Сравнительное изучение стабильности композиций помалидомида.
Стабильность композиций помалидомида в условиях ускоренного старения оценивали при 40°C/75% относительной влажности и определяли содержание примесей в течение 0; 1; 3 и 6 месяцев (с августа 2018 г. по февраль 2019 г.). Исследованию подверглись все образцы из примеров 3, 4 по настоящему изобретению. В качестве композиции помалидомида для сравнения (композиция сравнения) использовали композицию препарата Имновид 4 мг (Производитель Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария, Серия С2168А).
Для определения содержания примесей в композициях помалидомида использовали ВЭЖХ в следующих условиях:
Колонка
Подвижная фаза
Zorbax SB - CN, 250 х 4,6 мм, размер частиц 5 мкм
Подвижная фаза А : Подвижная фаза Б = 90 :10
Na октансульфонат AcN:MeOH =50:50
КН2РО4
В результате изучения стабильности композиций помалидомида полученные значения величины примесей для композиций помалидомида по настоящему изобретению и композиции сравнения были ниже предела чувствительности метода в течение всего периода исследования. Полученные данные свидетельствуют о том, что композиции по настоящему изобретению характеризуются прекрасной стабильностью и не уступают по этому показателю оригинальному зарегистрированному препарату помалидомида Имновид (№ РУ ЛП-002985 от 07.05.2015). Таким образом, достигается один из заявленных технических результатов изобретения - высокая стабильность композиций помалидомида, которая не уступает оригинальному зарегистрированному препарату.
Пример 8. Сравнительное исследование биодоступности композиций помалидомида на здоровых добровольцах.
Дата начала исследования: 01.11.2018.
Дата завершения исследования: 12.12.2018.
Дата подготовки отчета об исследовании: 07.03.2019.
Цель исследования: Сравнить биодоступность композиции помалидомида по изобретению (пример 3, состав № 003082018) и композиции помалидомида препарата Имновид 4 мг (Производитель Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария, Серия С2168А) у здоровых добровольцев.
Методология: Одноцентровое, рандомизированное, открытое, двухпериодное, с двумя последовательными приемами, перекрестное сравнительное исследование биоэквивалентности у здоровых добровольцев мужского пола, проводимое в условиях приема лекарственных средств натощак.
Число пациентов: Скринировано - 34; рандомизировано - 30; получили препарат в период I - 30; получили препарат в период II - 29; исключены - 0; выбыли - 1; завершили - 29; включены в фармакологический анализ - 29; включены в статистический анализ - 29.
Диагноз и основные критерии для включения добровольцев в исследование: Все включенные в исследование добровольцы были признаны здоровыми по результатам стандартного клиниколабораторного обследования и соответствовали всем критериям включения/невключения.
Критерии включения добровольцев.
1. Здоровые некурящие добровольцы мужского пола в возрасте от 18 до 45 лет включительно.
Понятие здоровый определяется как отсутствие отклонений от нормы, выявленных из медицинского анамнеза, а также при проведении стандартных клинических, лабораторных и инструментальных обследований
2. Наличие подписанного и датированного участником клинического исследования информационного листка с формой информированного согласия.
3. Индекс массы тела от 18,5 до 30 кг/м2
Скорость потока Температура колонки Детектор Объем пробы мл/мин °C спектрофотометрический 210 нм мкл
Время хроматографирования 50 мин
4. Добровольцы-мужчины должны быть согласны использовать двойные барьерные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 7 дней после приема последней дозы.
Длительность применения: Общая длительность участия добровольца в исследовании, включая пе- 10 039874 риод скрининга, составляла не более 25 дней. Было предусмотрено два периода длительностью около ч каждый (день 0/день 7 (госпитализация не менее чем за 12 ч до приема одного из исследуемых препаратов) и заканчивается в день 3/день 10 (через 48 ч от приема препарата). Период отмывки между днями приема препарата составлял 7 дней.
Аналитические методы: Метод - ВЭЖХ-МС; аналит. - Помалидомид; диапазон калибровочной кривой - 0,5-200 нг/мл.
Отбор проб: В каждом периоде осуществлялся сбор образцов крови в объеме -5 мл, в количестве 15 проб по схеме: 0 ч, 0,5 ч (30 мин), 1 ч, 1,5 ч (1 ч 30 мин), 2 ч, 2,5 ч (2 ч 30 мин), 3 ч, 3,5 ч (3 ч 30 мин), 4 ч, 6 ч, 8 ч, 10 ч, 12 ч, 24 ч, 48 ч от момента приема препарата.
Фармакокинетический анализ: на основе полученных данных по концентрации помалидомида в различных временных точках (кривые концентрация-время) были определены следующие параметры биодоступности: AUC0-t, AUC0-/, AUCextrap%.
Результаты исследования: в таблице ниже приведены обобщенные параметры биодоступности исследованных композиций помалидомида.
Таблица 17
Обобщенные параметры биодоступности композиций помалидомида
| Параметр | Ед.изм. | Состав №003082018 N=29 | Имновид* 4мг N=29 |
| AUCo-ta | нгхч/мл | 301,7874177,47717 | 291,9333166,49478 |
| AUCo-a | нгхч/мл | 323,4321186,19586 | 306,3437169,43613 |
| AUCextrap/%’ | % | 6,4213,044 | 4,7012,250 |
| а - представлено как MiSD, М - арифметическое среднее, SD - стандартное отклонение |
Согласно результатам исследования биодоступности композиции помалидомида из примера 3 (состав № 003082018) по настоящему изобретению (исследуемый препарат) в сравнении с композицией препарата помалидомида Имновид 4 мг (препарат сравнения) биодоступность исследуемого препарата по меньшей мере на 3% превышает биодоступность препарата сравнения. В связи с этим настоящее изобретение предоставляет композиции помалидомида, которые не уступают в биодоступности известному зарегистрированному препарату помалидомида Имновид (№ РУ ЛП-002985 от 07.05.2015), а даже немного его превосходят. Таким образом, достигается один из заявленных технических результатов изобретения - повышение биодоступности помалидомида в композициях.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний и расстройств, связанных с повышенной продукцией фактора некроза опухоли (ФНО) в организме человека, содержащая помалидомид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,1 до 10% от общей массы композиции, натрия крахмал гликолят в количестве от 20 до 50% от общей массы композиции, фармацевтически приемлемые вспомогательные соединения, содержащие по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, включающей крахмал пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый, прежелатинизированный крахмал, магния карбонат основной, магния окись, целлюлозу микрокристаллическую, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбонат, кальция гидрофосфата дигидрат, кальция гидрофосфат безводный, сорбит, ксилит, маннит, поливинилпирролидон, и по меньшей мере одну антифрикционную добавку, выбранную из группы, включающей тальк, кремния диоксид коллоидный, стеариновую кислоту, стеараты магния и кальция, натрия стеарил фумарат, натрия лаурил сульфат, в количестве от 40 до 79,9% от общей массы композиции.
- 2. Композиция по п.1, которая содержит помалидомид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,6 до 4% от общей массы композиции, натрия крахмал гликолят в количестве от 22 до 47% от общей массы композиции, кальция гидрофосфата дигидрат в количестве от 45 до 70% от общей массы композиции, кремния диоксид коллоидный в количестве от 1 до 3% от общей массы композиции и натрия стеарил фумарат в количестве от 0,5 до 1,5% от общей массы композиции.
- 3. Композиция по любому из пп.1, 2, которая выполнена в виде желатиновых капсул, содержащих желатин, диоксид титана и по меньшей мере один краситель.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201900272A EA039874B1 (ru) | 2019-06-06 | 2019-06-06 | Композиция помалидомида для лечения заболеваний, ассоциированных с фактором некроза опухоли (фно) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201900272A EA039874B1 (ru) | 2019-06-06 | 2019-06-06 | Композиция помалидомида для лечения заболеваний, ассоциированных с фактором некроза опухоли (фно) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201900272A2 EA201900272A2 (ru) | 2020-11-30 |
| EA201900272A3 EA201900272A3 (ru) | 2021-12-31 |
| EA039874B1 true EA039874B1 (ru) | 2022-03-22 |
Family
ID=73649884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201900272A EA039874B1 (ru) | 2019-06-06 | 2019-06-06 | Композиция помалидомида для лечения заболеваний, ассоциированных с фактором некроза опухоли (фно) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA039874B1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009139888A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Celgene Corporation | Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof |
| WO2010135396A2 (en) * | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Celgene Corporation | Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione |
| WO2014025960A1 (en) * | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Celgene Corporation | Methods of treating cancer using 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione |
| WO2018024646A1 (en) * | 2016-08-02 | 2018-02-08 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising pomalidomide |
| WO2018150435A1 (en) * | 2017-02-18 | 2018-08-23 | Natco Pharma Limited | Pharmaceutical compositions of pomalidomide |
-
2019
- 2019-06-06 EA EA201900272A patent/EA039874B1/ru unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009139888A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Celgene Corporation | Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof |
| WO2010135396A2 (en) * | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Celgene Corporation | Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione |
| WO2014025960A1 (en) * | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Celgene Corporation | Methods of treating cancer using 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione |
| WO2018024646A1 (en) * | 2016-08-02 | 2018-02-08 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising pomalidomide |
| WO2018150435A1 (en) * | 2017-02-18 | 2018-08-23 | Natco Pharma Limited | Pharmaceutical compositions of pomalidomide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201900272A2 (ru) | 2020-11-30 |
| EA201900272A3 (ru) | 2021-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6325627B2 (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| JP4740740B2 (ja) | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 | |
| AU2007356942B2 (en) | Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof | |
| US20160271124A1 (en) | Formulations containing nalbuphine and uses thereof | |
| US20110189274A1 (en) | Stable Pharmaceutical Compositions Of Montelukast Or Its Salts Or Solvates Or Hydrates | |
| KR102598782B1 (ko) | 알펠리십을 포함하는 제약 조성물 | |
| JP5572321B2 (ja) | 被覆微粒子含有口腔内崩壊錠 | |
| JP2018123097A (ja) | エレトリプタン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠 | |
| JP4547888B2 (ja) | 胃内浮遊性固形製剤 | |
| JPWO2020090970A1 (ja) | 抗腫瘍剤を含む医薬組成物 | |
| US20240100022A1 (en) | Oral solid preparation | |
| US20250332144A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising eliglustat | |
| JP7585043B2 (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
| WO2021132438A1 (ja) | ピロールカルボキサミドを含む口腔内崩壊錠 | |
| JP7148319B2 (ja) | プラスグレルを含む口腔内崩壊錠 | |
| WO2019230937A1 (ja) | 溶出性に優れた経口固形製剤 | |
| EA039874B1 (ru) | Композиция помалидомида для лечения заболеваний, ассоциированных с фактором некроза опухоли (фно) | |
| JP7023186B2 (ja) | 認知症治療薬を含有する口腔内崩壊性錠剤 | |
| JP2014028804A (ja) | フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法 | |
| KR20210000569A (ko) | 라푸티딘 및 이르소글라딘을 함유하는 고형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2024200335A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5- dioxo-14-(trifluoromethyl)-32 h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide | |
| CN119365195A (zh) | 含有匹米替比的医药组合物 | |
| KR102488167B1 (ko) | 피롤카르복사미드의 고형 조성물 | |
| HK40099642A (en) | Oral solid preparation | |
| JPWO2018124283A1 (ja) | 医薬組成物 |