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TW201004956A - Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors - Google Patents

Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors Download PDF

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Publication number
TW201004956A
TW201004956A TW098134389A TW98134389A TW201004956A TW 201004956 A TW201004956 A TW 201004956A TW 098134389 A TW098134389 A TW 098134389A TW 98134389 A TW98134389 A TW 98134389A TW 201004956 A TW201004956 A TW 201004956A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
group
alkyl
amine
pyrazolo
Prior art date
Application number
TW098134389A
Other languages
English (en)
Inventor
David George Allen
Diane Mary Coe
Caroline Mary Cook
Anthony William James Cooper
Michael Dennis Dowle
Christopher David Edlin
Julie Nicole Hamblin
Martin Redpath Johnson
Paul Spencer Jones
Mika Kristian Lindvall
Charlotte Jane Mitchell
Alison Judith Redgrave
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from GB0307998A external-priority patent/GB0307998D0/en
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Description

201004956 ' 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種叶b <»坐并吡啶化合物、其製備方法、可用 於該等方法之中間物及含該化合物之醫藥組合物。本發明 亦有關該吡唑并吡啶化合物用於治療之用途’例如作為碗 酸二酯酶（PDE)之抑制劑及/或用於治療及/或預防發炎及/ 或過敏性疾病如慢性阻塞性肺疾病（COPD)、氣喘、風濕性 關節炎或過敏性鼻炎之用途。 0 【先前技術】 US 3,979,399、US 3,840,546及 US 3,966,746(E.R. Squibb & Sons)揭示吡唑并[3,4-b]吡啶·5-甲醯胺之4_胺基衍生 物，其中該4-胺基NR#4可為非環狀胺基，其中心及心各可 為氫、低碳烷基（如丁基）、苯基等；Nil或可為3_6員雜環 基如吡咯啶基、哌啶基及哌畊基。該化合物被揭示為中樞 神經系統抑制劑，可作為精神安定劑、止痛劑及降血壓劑。 鲁 US 3,925,388、US 3,856,799、US 3,833,594及US 3,755,340 (E.R. Squibb & Sons)揭示吡唑并[3,4_b]吡啶_5甲酸及酯之 4-胺基衍生物。該4_胺基Νίκ可為非環狀胺基，其中化及 R4各可為氫、低碳烷基（如丁基）、苯基等；NR3R4或可為其 中存在有額外氮之5-6員雜環基如吡咯啶基、哌啶基、吡唑 基、㈣基、塔啡基或㈣基。該化合物述及為中柩神經 系統抑制劑，可作為精神安定劑或鎮定劑具有消炎及止 痛性質。該化合物述及可增加腺甞_3，，5，_環狀單磷酸酯之細 胞内濃度並用以舒緩氣喘病徵。 143818.doc 201004956 H. Hoehn等人之雜環化學期刊，1972, 9(2)，235-253揭示 · 含4-羥基、4-氣、4-烷氧基、4-聯胺基及4-胺基取代基之一 系列1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸衍生物。 CA 1003419、CH 553 799及T.Denzel，Archiv der Pharmazie， 1974，307(3)，177-186揭示在1-位置未經取代之4,5_二取代 ， 之1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。 - US 3,833,598及 GB 1，417,489(E.R. Squibb & Sons)揭示吡 嗤并[3,4-b]吡啶-6-曱酸及酯之4-胺基衍生物。該4_胺基 NRSR4可為非環狀胺基，其中I及心各可為氫、低碳烷基、_ υ·7-苯基等；或NR3R_4可為其中存在有額外氮之5_6員雜環 基，亦即視情況經取代之P比洛咬基、喊咬基、被唾基、二 氫嗒畊基或哌畊基。在該吡唑并[3,4-b]吡啶之5-位置為R5 基’其為氫、低碳烷基、苯基、苯基-低碳烷基或函素； 較好為氫、甲基或氣。該化合物述及為中樞神經系統抑制 劑’可作為鎮定劑或精神安定劑’用以舒緩焦慮及緊張狀 態。該化合物亦述及可增加腺苷_3，，5，_環狀單磷酸酯之細胞 内濃度並用以舒緩氣喘病徵。該化合物亦具有消炎性質且 β 可作為消炎劑，例如用以降低局部發炎病況，如各種哺乳 類物種如老鼠及狗之水腫性質或結締組織增殖所引起者。 US4，115,394&GBl，511，〇〇6(E.R.Squibb&Sons：^*6- 苯基-峨吐并[3,4-b]吡啶之4-胺基衍生物。該4-胺基NR3R4 為非環狀胺基，其中r3及尺4各可為氫、低碳烷基、苯基、 苯基-低碳烷基或經取代之苯基。在該吡唑并[3,4_b]吡啶之 5-位置為Rs基’其為氫、低碳烷基、苯基或笨基_低碳烷基； 143818.doc 201004956 R5較好為虱。該化合物述及具有消炎性質且可作為、、肖炎 劑’例如用以降低局部發炎病況’如各種哺乳類物種如老 鼠及狗之水腫性質或結締組織增殖所引起者。該化合物亦 述及（a)具有利尿活性，及（b)增加腺苷_3，，51_環狀單磷酸醋 之細胞内濃度並用以舒緩氣喘病徵。 2002年1月23日公開之日本公開專利申請案Jp_2〇〇2 -20386-A (Ono Yakuhin Kogyo KK)揭示下式之吡唑并吡啶 化合物：
R5
JP-2002-20386-A (Ono) 其中R代表1) -OR6基，2) -SR7基、3) C2.8炔基、4)硝基、 5)氰基、6)經羥基或Cl_8烷氧基取代之Ci8烷基、7)苯基、 8)-C(0)R8 基、9) —s〇2Nr9rh> 基、i〇) NR„s〇2Rl2 基、 ll)-NR3C(〇)R〗4基或12)_CH=NR〗5基。R6及R7代表i)氫原 子、i〇c“8院基、in)經Cl 8烷氧基取代之Ci 8烧基、iv)三鹵 甲基、v)C3-7環垸基、vi)經苯基取代之Ci 8焼基或vii^14 個氮原子、1-3個氧原子及/或丨_3個硫原子之3_15員單-、二 -或二環雜環。R2代表1)氫原子或2)C!_8烷氧基。R3代表1)氫 原子或2)(^.8燒基。R4代表丨）氫原子、2)Ci8烧氧基、3)C37 %烷基、句經C3_7環烷基取代之Cu烷基、5)可經1-3個鹵素原 143818.doc 201004956 子取代之苯基或6)含1-4個氮原子、1-3個氧原子及/或1_3個 . 硫原子之3-15員單-、二-或三環雜環。R5代表丨）氫原子、 2)(^_8烷基、3)C37環烷基、4)經C3·7環烷基取代之Cl_8烷基 或5)可經1-3個取代基取代之苯基。R3基中，以氫原子較佳。 R4基中，較佳為曱基、乙基、環丙基、環丁基或環戊基。 ’ JP-2002-20386-A之化合物述及具有PDE4抑制活性且可用 - 於預防及/或治療發炎疾病及許多其他疾病。 EP 0 076 035 A1(美國ICI)揭示吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 為中樞神經系統抑制劑，可用為鎮定劑或精神安定劑，用 ❹ 以舒緩焦慮及緊張狀態。 該化合物咪唾酸醋（cartazolate)(l -乙基-4-正丁基胺基 -1H-峨唾并[3,4-b]吡啶-5-曱酸乙酯）為已知。j.w. Daly等 人，Med. Chem. Res·，1994, 4, 293-306及 D· Shi 等人，藥 物發展研究，1997, 42, 41-56揭示一系列之4-(胺基）取代之 1H-峨吐并[3,4-b]吡啶-5-甲酸衍生物，包含4·環戊胺基-甲基-lH-p比嗤并[3,4-b]吡啶-5-曱酸乙酯及其對A!-及A2a-腺苷受艎之親和性及拮抗活性，且後一論文揭示其在 ® gabaa-受體通道之各種結合位置之親和性。s Sehenone 等人’生物醫藥化學通訊，2001, 11，2529-2531及F. Bondavalli 等人’醫藥化學期刊，2002，卷45(2002年10月22、24曰發 布’於09/24/2002公佈於網路上），第4875_4887頁揭示一系列 之4-胺基-1-(2-氣-2-苯基乙基）_1Η·吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲 酸乙酯作為A1 -腺每:受趙配位體。 WO 02/060900 A2似乎揭示可作為MCP-1拮抗劑用以治 143818.doc 201004956 療過敏、發炎或自動免疫失調或疾病之具有_c(〇)_NR4_c(0) -nr5r6取代基之一系列雙環雜環化合物，包含具有_c(〇) -NR4-C(0)-NR5R6基作為5-取代基且在1_、3-、4-及/或6-位 置視情況經取代之異嘮唑并[5,4_b]吡啶及1H-吡唑并[3,4-b] °比啶（稱為吡唑并[5,4-b]吼啶類）。含有_c(0)NH2取代基而非 -C(0)-NR4-C(0)-NR5R6取代基之化合物宣稱揭示於w〇 02/060900作為該-C(0)-NR4-C(0)-NR5R6取代之化合物之合 成中間物。 S.S. Chakravorti等人，印度化學期刊，1978, 16B(2)，161_3 揭示化合物4-羥基-i，3-二苯基_5-(3·,4，-二氫異喹啉_1，_ 基）-吡唑并[3,4-b]吡啶及1，3-二苯基_4_羥基_5_(3，_甲基 -3'，4'-二氫異邊琳-l’_基）-p比唑并[3,4_b]^b啶。該兩種化合物 經試驗其抗絲蟲活性但發現不具有明顯殺微絲蟲活性。 G. Sabitha等人，合成通訊，1999，29(4), 655-665揭示 5- 取代-6-胺基-1-苯基_3_(甲基或苯基）比嗤并[3,4 比咬其 中吡唑并[3,4-b]"比啶之5-取代基為苯并咪唑_2_基、5_氣苯 并哼唑-2-基或苯并嘍唑_2_基。雖然宣稱其為"生物有用之 分子"，但並未揭示該等化合物已於任何藥理試驗中被測試 且未揭示該等化合物之一般或特定生物活性β 2003年4月8日之化學摘要（CAS)在其資料庫中註冊一 CAS註冊編號502143-17-1之化合物，其化學名為”1H_吡唑 并[3,4-b]吡啶-4-胺、N-丁基-5-(4,5-二氫-1H-咪唑·2·基）-^ 乙基且帶有實驗編號NSC 235755。而在2003年11月5曰， 該CAS對此化合物之記錄並未有相關文獻參考且因此似乎 143818.doc -9- 201004956 無化學合成且在2003年11月5日亦未揭示該化合物之用 途。該CAS資料庫所得之該化合物結構如下： NHBu-n
需要發現一種可結合至且較好可抑制磷酸二酯酶IV型 (PDE4)之新穎化合物。 ‘ 【發明内容】 本發明提供式（I)化合物或其鹽（尤其是其醫藥可接受性 鹽）： Ο
R RVR3e
N
Het (I) 其中： R 為（^_4烧基、Cu氟烷基4_(CH2)2〇h ; R2為氫原子（H)、甲基或(^氟烷基； 粵 R3為視情況經取代之分支c3 6烷基、視情況經取代之hi 裱烷基、視情況經取代之單_不飽和_C5 7環烯基、視情況經 取代之苯基或視情況經取代之次式（aa)、（bb)或（cc)之雜卢 基： &
143818.doc -10· 201004956 其中η1及η2獨立為1或2;及γ為〇、s、s〇2或NR4 ;其中 R4為氫原子（Η)、Cu烧基、Cu氟烷基、CH2C(0)NH2、 C(0)NH2、烷基或烷基； 其中R3中，該視情況經取代之分支C36烷基係視情況經一 或兩個為氧代基（=0)、OH、C〗.2烷氧基或^“氟烷氧基之取 代基取代；及其中任何取代基不取代在鍵結至式⑴之_NH_ 基之R3碳原子上； 其中R3中’苯基視情況經一個為氟、氣、Cl2烷基、Cl.2 氟烧基、C!-2烧氧基、C!-2氟燒氧基或氰基之取代基取代； 其中R中，該C3_8環烧基或次式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基 視情況經一或兩個獨立為（如）氧代基卜⑺、〇H、Cl_2烷氧 基、Cw氟烷氧基、NHR21(其中R21為氫原子（H)或Ci 4直鏈 烧基）、Ci_2烧基、C〗-2氟烧基（如（^氟烧基如-CH2F或 -CHF2)、_CH2〇H、_(^ίΐ2(^ϋ2〇Η、-CHjNHR22(其中 R22為 ίΐ或 Cu烧基）、-C(0)〇R23(其中R23為η或Cl_2烷基）、 -C(0)NHR24(其中 R24為 η或 Cw烷基）、-C(0)R25(其中 R25為 C!·2烷基）、氟、羥基亞胺基（=N-OH)或（Cw烷氧基）亞胺基 (=N-OR26，其中R26為Cl_4烷基）之取代基取代；且其中任何 OH、烷氧基、氟烷氧基或NHR21取代基不取代在鍵結至式 (I)之-NH-基之R3環碳上且不取代在鍵結至雜環基㈤）、（bb) 或（cc)之Y基之R3環碳上； 且其中’當R3為視情況經取代之單·不飽和_C5_7環浠基 時’該環稀基視情況經一或兩個為氟或C ] _2院基之取代基取 代，但條件為若有兩個取代基，則其不同時為C2烷基，且 143818.doc 201004956 鍵結至式⑴之-NH-基之R3環碳不參與該環烯基雙鍵； 且尺33為氫原子（Η)4(^·3烷基； 但條件為當尺“為匕·3烷基，則R3為四氫_2Η-吡喃_4_基、 環己基（亦即未經取代）、3-羥基-環己基、4_氧代_環己基或 4-(羥基亞胺基）環己基； 且其中Het為次式⑴、（Π)、（出）、〇ν)或（ν):
e W ('Ο (iii) (iv) (v) 其中： w1、w2、w4及 W5 為 N ;且 w3 為 NRW ; X1、X3及X4為 N或 CRX; x2為 〇、s 或 NRX;及 x5為 CRX1RX2; Y1、Y2及 Y3 為 CRY 或 N ; Y4 為 〇、S 或 NRY ;及 Y5 為 CRY1RY2 ; Z1及 Z5 為 〇、s 或 NRZ ;及 z2、Z3及 Z4 為 N 或 CRZ ; 其中： RWg氫原子（H)或Cw烷基； β RX、RX2、Ry及RY2獨立為： 氫原子（Η); C 1 -8统基； 視情況經一或兩個Cw烷基取代及/或經一個氧代基 (=0)取代之c3.6環烷基； •(CH2)n2a-C3-6環烷基，其在_(CH2)n2a-部分或在C3.6環烷 基部分視情況經C〗_2烷基取代，或在C3_6環烷基部分 143818.doc •12- 201004956 視情況經-Ct^C^CONHCw烷基取代，其中n2^ i、2 或3 ; -(CH2)n3-S(0)2-R5 其中 為 Ci 4烷基（如 Ci 3 烷基）、-NR15R16、苯基、碳_鍵結_吡啶基或苄基（其 中該苯基、《比啶基或苄基獨立在芳族環上視情況經 一個氟、氣、Cw院基、^氟烧基、Cw烧氧基、q 氟烷氧基或OH取代）； 其中R為Η、C]—4院基（如Cu烧基）、苯基或苄基（其 中該苯基或苄基獨立在芳族環上視情況經一個氟、 氯、Cw烷基、（^氟烷基、c!—2烷氧基或心氟烷氧基取 代）或 CH(Me)Ph，及 R16為 烷基； 或其中 R15 及 R16— 起形成_(CH2)n3a-X3a_(CH2)n3b4 中n3ln3b獨立為2或3且X3a為化學鍵、_CH2_、〇4NR8a 其中尺^為！!*^·2烧基，且其中由NR15R16所形成之環 視情況經一或兩個氧代基（=〇)取代基取代； -(CH2)n4-NR6R7、-CH(Me)-NR6R7 或-CMe2-NR6R7，其 中η4為0、1、2或3 ; 且R6及R7獨立為Η、（：卜6烷基（如Cn4烷基）、C36環烷 基、-CH2-C3_6環烷基、-C(0)R17、-S(〇)2R18、苯基或 苄基（其中該苯基或苄基獨立在芳族環上視情況經一 個氟、氯、Ci_2烷基、（^氟烷基、C!·2烷氧基或(：]氟烷 氧基取代）；且其中R17及R18獨立為Cl_4烧基（如Ci2貌基 或異丙基或正丙基）、C%6環烧基、視情況經取代之5 _ 員雜芳基環其為吱喃基或1，3 -，号唾基或異„号唾基或号 143818.doc •13· 201004956 二唑基或嘧吩基或1,3-嘍唑基或異嘍唑基或吡咯基或 咪唑基或吡唑基（均獨立視情況經一個氧代基及/或經 一或兩個甲基取代）、或苯基或苄基或。比啶基（其中該 苯基或苄基或吼啶基獨立在芳族環上視情況經一個 氟、氣、Cw烷基、（^氟烷基、Cw烷氧基、C!氟烷氧 基或OH取代）； 或 R6 與 R7—起為-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-其中 n5 及 ^獨 立為2或3且X5為化學鍵、-CH2-、〇或NR8其中R8為η或 C丨_2烷基，且其中NR6R7所形成之環視情況經一或兩個 φ 氧代基（=0)取代基取代； -(CH2)n7-〇-R9 ;其令 n7為 〇、i、2 或 uR9為 η或 c丨 6烷 基’其中僅當-(CH2)n7-0-R9係鍵結至Het環之碳原子 時η7為0 ; 且其中當Het為次式（ν)之基時η7不為〇(亦即對Rx2及 對RY2而言，η7不為〇); -(CH2)n"-C(O)-NR10Rn、-C^MehC^CO-NR10!^11 或 CMe2-C(O)-NR10Rn，其中η"為〇、; 參 且其中R10及R11獨立為Η、Ck烧基、C3.6環院基、 CΗ2 C3·6環烧基、本基、> 基或-CH(Me)Ph(其中苯基、 苄基或-CH(Me)Ph獨立在芳族環上視情況經一個氟、 氣、C〗·2烧基、Cil烧基、C!·2烧氧基或C〗氟烧氧基取 代）； 或 R10及 R"—起為-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-其中 n8及 n9獨 立為2或3及X為化學鍵、-CH2·、Ο或NR〗2其中2為 143818.doc •14- 201004956 或匸丨·2烷基，且其中*NR10R11所形成之環視情況經一 或兩個氧代基（=〇)取代基取代； -(CH2)n12-C(0)_0Ri3，其中 nl2為 〇、1 或 2 ;且其中 r13 為Η、CN6烷基、c3—6環烷基、_CH2_C3 6環烷基、苯 基或节基（其中苯基或苄基獨立在芳族環上視情況 經一個氟、氯、Cw烷基、（^氟烷基、cw烷氧基或 Cl氟烷氧基取代）； _(CH2)n13-C(〇)-R13a，其中ni3 為〇、丄或之；且其中Rl3a 為氫原子（Η)、Cm烷基、Cw氟烷基、C3-6環烷基、 •CH^C：3-6環烷基、苄基或苯基；其中苯基或苄基獨 立在芳族環上視情況經一個氟、氯、Cl_2烷基、q 氟院基、C!·2烧氧基或(^氟烷氧基取代； -(CHJnM-Heti ' -CHCMeytlet1 或-CMes-Het1，其中 n14 為〇、1或2且其中Het1為4-、5-、6-或7-員飽和雜環； 其中該雜環Het1含有一個〇或S環原子及/或一個 NR14環基其中 Ri4為 H、Ci 4烧基、_c(〇)r19或 _s(〇)2r19 ; 其中R19在任何其他R19中獨立為Cl_3烷基、呋喃基（吱 味基如呋喃-2-基）或苯基或苄基，其中該苯基或苄基獨 立視情況經一或兩個氟、甲基及/或曱氧基取代； 且其中該雜環Het1視情況（在任何NR14基以外之位 置）經一個氧代基（=◦)及/或一個Cl.4烷基取代基取代； 但條件為當雜環Het1含有一個〇或s環原子及/或一 個NR14環基時，則：該〇/s環原子與該nrW環基間 彼此不直接鍵結，及（b)該〇/s環原子與該NR14環基由 143818.doc •15· 201004956 一個以上之碳原子分隔，除非Het1含-NR14-C(0)-〇_或 -NR14-C(〇)_S_基團為環之一部分；或 -(CH2)，Ar，其中，為〇、l5l2及 (i)Ar為視情況經一或兩個為氟、氣、溴、c"烷基、
Cl·2氟烷基、Ci-2烷氧基、Cw氟烷氧基、-NHCw烷基、、 •N(Me)Cl_2烷基或氰基之取代基取代之苯基；或 ， (U)Ar為含1、2、3或4個選自Ο、N或S之雜原子（如！、2 或3個雜原子）之視情況經取代之5-或6-員雜環芳族 環，且其中當該雜環芳族環^含2、3或4個雜原子（如2❹ 或3個雜原子）時，一個係選自〇、N及S及其餘雜原子 為N，且其中該雜環芳族環Ar視情況經一或兩個Ci 4烷 基或〇H基取代（包含OH-取代之芳族環之任何酮基互 變體）； R及R獨立為氫原子（H)、Ci2烷基或^氟烷基；及 Rz為氫原子（⑴或匚^烷基， 但條件為： 當R3為次式（bb)之雜環基、ηι為1且¥為nr4時，則該⑩ R不為Cl·2烧基、Cu氟烷基或CH2C(0)NH2。 特佳為1^為氫原子（H)者。 本發明一視情況具體例中，R3為視情況經取代之分 支C3·6烷基、視情況經取代之C3.8環烷基、視情況經取 代之笨基或次式（aa)、（bb)或（cc)之視情況經取代之雜 環基： ” 143818.doc -16- 201004956 Υ.
其中η1及η2獨立為;及γ為ο、s、s〇^NR4 ;其 中R為氫原子、Cl-2烷基、CK2氟烷基、c(〇)Nh2、 c(o)-Cl_2烷基或C(0)_Ci氟烷基；但條件為當該雜環基 為次式（aa)之基，則γ不為NR4 ;
其中R3中，該分支Cl6烷基係視情況經一或兩個為氧代 基（=0)、OH、Cl·2烷氧基或（^2氟烷氧基之取代基取 代；及其中任何取代基不取代在鍵結至式⑴之_nh•基 之R3碳原子上； 其中R3中，苯基視情況經一個為氟、氯、CM烷基、 C,_2氟烷基、C!—2烷氧基、Cl_2氟烷氧基或氰基之取代 基取代； 其中R3中，該C3·8環烷基或次式（aa)、（bb)或（cc)之雜環 基視情況經一或兩個獨立為氧代基（=〇)、〇H、Cl 2烷 氧基、Ci_2氟烷氧基、或Cl_2烷基之取代基取代；且其 中任何OH、烷氧基或氟烷氧基取代基不取代在鍵結至 式⑴之-NH-基之R3環碳上且不取代在鍵結至雜環基 (aa)、（bb)或（cc)之Y基之R3環碳上。 或者或此外，本發明一視情況具體例中，Het為次式 ⑴、（ii)、（iii)或（iv): U3818.doc •17· 201004956
W—X2 w—x3 w^x4 、、'乂 、、、人》 (〇 (ii) (iii) (iv) 其中： w1、w2 及 w4 為 N ;且 w3 為 NRW ; x1、X3及 X4為 N或 CRX ;且 x2為 〇、s 或 NRX ; Y1、Y2及 Y3 為 CRY 或 N ;及 Y4為 〇、s 或 NRY ; Z1為 Ο、S 或 NRZ ;及 Z2、Z3及 Z4為 N 或 CRZ ; 其中： 1^"為氫原子（H)或C〗-2烷基； RX&RY獨立為： 氫原子（H);
Ci-8院基； C3-6環烷基； -(CH2)n3-S(0)2-R5 ’其中η3為1或2且尺5為Ci 3烷基或 -NH-C1-2 烷基； _(CH2)n4-NR6R7’ 其中 η4 為〇、^2,且獨立為& C!-6烷基如Ci-4烷基、_(：(〇)·(：!.2烷基或-SCVCu烷 基；或 R6與 R7—起為 _(CH2)n5-X5-(CH2)n6-其中 η5及 η6 獨立為2或3且X5為化學鍵、_Ch2_、〇或NR8其中 為Η或c 1 _2烧基； _(CH2)n7-〇-R9 ’其中^為1或2且尺9為Η或c丨-6烷基； -C(0)-NRi〇Ru，其中Ri〇及Rn獨立為η或Cl_6烧基；或 143818.doc -18- 201004956 R 及 R11-起為-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-其中 n4n9獨立 為2或3及x為化學鍵、_ch2_、〇或^^尺12其中r12為Η 或(^2烷基； _C(〇)-〇Rl3 ’ 其中 R13為 H或 Cr6烷基； 含有一個〇環原子或一個NRM環基之4·、5_、6_或7_員 飽和雜環’其中R14為H或C】4烷基，該雜環視情況（在 任何NR14基以外之位置）經一個氧代基卜⑺及/或一 個C〗·4燒基取代基取代；或
_(CH2)n1〇-Ar，其令 η10為 〇、1或 2及 ⑴Ar為視情況經一或兩個為氟、氣、c"烷基、c" 氟垸基、Cu燒氧基、C】2氟炫氧基或氰基之取代基 取代之苯基；或 (11)Ar為含1、2或3個選自〇、N或S之雜原子之視情 況經取代之5.或6·貢雜環㈣環；且其巾當該雜環 芳族環Ar含2或3個雜原子時，一個係選自〇、n&s 及其餘雜原子為N ;且其中該雜環芳族環Ar視情況 經一或兩個Cw烷基取代；及 R為氫原子烧基。 【實施方式】 化合物中’例如式⑴化合物中’"烷基"或基團可為直 鏈或刀支。可使用之烧基例如禮基或。垸基或&烧 基或Cl·3院基或Cl_2㈣包含k絲或CW基或Cl.3烧基 Kb2垸基如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己 基，或其任何分支異構基，如異丙基、第三丁基、第二丁 143818.doc •19· 201004956 基、異丁基、3-曱基丁-2-基、2-乙基丁-1-基等。 ••烷氧基”、’'伸烷基"及衍生自烷基之類似名詞具有對應意 義。例如"烷氧基"如Ck烷氧基或Cl_4烷氧基或(^-2烷氧基包 含甲氧基、乙氧基、丙氧基及上列烷基之氧基衍生物。，•烷 基磺醯基"如C!-4烷基磺醯基包含曱基磺醯基（甲烷續醯 基）、乙基磺醯基及衍生自上列烷基之其他者。”烷基續醯 基氧基"如C!-4烷基磺醯基氧基包含曱烷磺醯基氧基（甲基 確醢基氧基）、乙烧績醯基氧基等。 ”環烷基''例如C：3·8環烷基包含環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基等❶較好C3·8環烷基為c36環烷基 或C5_6環院基，其分別為含3_6員或5-6員碳環之環烧基。 "氟烷基"包含含一、二、三、四、五或更多個氟取代基 之烷基，例如C!·4氟烷基*Cl·3氟烷基或。2氟烷基如單氟 甲基、二氟甲基、三氣甲基、五氣乙基、2,2,2_三氣乙基 (CF3CH2-)、2,2-二氟乙基（CHf2_CH2·)或 2 氟乙基 (CH2F-CH2-)等。"氟院氧基"包含Ci4氟垸氧基或Cl禮烧氧 基如三氟甲氧基、五氟乙氧基、單氟曱氧基、二氟甲氧基 等。”氟烷基磺醯基"如。丨_4氟烷基磺酿基包含三氟甲烷磺醯 基、五氟乙基磺醯基等。 化合物例如式⑴化合物中存在之_素原子（"函基可為 氟、氣、溴或碘原子（”氟"、，，氣”、”漠"H,)。 田說明書中述及原子或基團A係"鍵結，，或"附接"至原子 或基團B時’其意指原子/基團A 一般藉一或多個共價鍵直接 鍵結至原子’基图B，且排除A經由-或多個中間原子/基團 143818.doc 201004956 間接鍵結至B(如排除A_C_B);除非由說明書中清楚看出有 其他意義。 較好，Rl為Cl-3烷基、Cl-3氟烷基或-(CH2)2〇H ;更好為 Ci-3烷基、Cw氟烷基或_(CH2)2〇H;又更好為c23烷基、c2 氟烷基或-(CH2)2〇H;且又更佳為C2烷基或C2氟烷基。當Rl 為C!_4烷基或Cl·3氟烷基時，其可為直鏈或分支^ Rl可為例 如甲基、二氟曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、C2氟烧基或_(cH2)2〇H ;且更好R1為乙基、正丙基、 c2 氟烧基（如 Cl 氟烷基 _CH2_wCF3_CH2_)或（CH2)2〇H。Rl 最好為乙基。 較好，R2為氫原子（H)或甲基，更好為氫原子（H)。 虽R為視情況經取代之苯基時，該視情況之取代基可在 笨環之2-、3-或4-位置，例如在4-位置。例如R3可為苯基或 氟苯基，尤其是4-氟苯基。 R3較好為視情況經取代之分支CM烷基、視情況經取代之 匚3-8環烷基或視情況經取代之次式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基。 較好，R3中，有一個取代基或無取代基。 當R3為視情況經取代之分支(：3·6烷基，則較好R3為視情況 經取代之分支C4·5烧基及/或未經取代之c3-6院基如異丙 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、3-甲基丁 -2-基或2-乙 基丁·1-基。當R3為視情況經取代之分支C3_6烷基，其最好 為異丁基、第二丁基、第三丁基或3-甲基丁-2-基（例如（R)_3-曱基丁-2-基或（S)-3 -曱基丁-2-基）。 一視情況之具體例中，當R3為視情況經取代之(：3.8環烷 143818.doc -21- 201004956 基，則其不為視情況經取代之c5環炫基’亦即非視情況經 取代之環戊基。此例中，更好R3為視情況經取代之C68環烷 基或視情況經取代之C6-7環烷基。 當R3為視情況經取代之C：3·8環烷基，其好視情況經取代之 C6環烷基（亦即視情況經取代之環己基）；例如視情況經一或 兩個獨立為（例如為）氧代基（=0)、〇H、Cw烷氧基、氟 烷氧基（如三氟曱氧基）或Cl_2烷基之取代基取代之G環烷 基，且其中任何OH、烷氧基或氟烷氧基取代基不取代在附 接（鍵結）至式（I)之-NH-基之R3碳原子上。 魯
當R3為視情況經取代之（：3·8環烷基，該一或兩個視情況取 代基較好包括（例如為或獨立為）氧代基（=〇)、〇h、a烷氧 基、<^氟烷氧基（如三氟曱氧基）、nhr2〗（其中rZ1為氫原子 (H)或Cw直鏈烷基）、Ci 2烷基（如甲基）、匕氟烷基（如_cH2F 或-CHF2)、-CH2OH、-CH2NHR22(其中 R22為 H)、-c(o)〇r23(其 中R23為H或曱基）' -C(〇)NHR24(其中R24為H或曱基）、 C(0)R (其中r為曱基）、氟、經基亞胺基（=ν·〇η)、或（c〗_2 烷氧基）亞胺基（=N-〇R26,其中尺“為匕2烷基）；且其中任何❹ 〇Η、烷氧基、氟烷氧基或NHR21取代基不取代在附接（鍵結） 至式（I)之-ΝΗ-基之R3碳原子上且不取代在鍵結至雜環基 (aa)、（bb)或（cc)之γ基之R3環碳上； 更好’當R3為視情況經取代之C3_8環烷基，該一或兩個視 情況取代基包括（例如為或獨立為）氧代基（=〇)、〇H、 NHR (其中r為氫原子（H))、ci2院基（如甲基）、c!氣烧基 (如-CH2F 或-CHF2)、_c(〇)〇R23(其中 R23 為 Η 或曱基）、 143818.doc -22- 201004956 -C(0)NHR24(其中R24為η或甲基）、氟、羥基亞胺基（=N_0H) 或（Cu烷氧基）亞胺基（=N_〇R26，其中r2%Ci_2烧基）。
又更好’當R3為視情況經取代之C3_8環烷基，該一或兩個 視情況取代基包括（例如為或獨立為）氧代基（=〇)、、 NHR (其中 R21 為氫原子（H))、曱基、_CH2F、_CHf2、 -C(0)0R (其中仗23為H)、氟羥基亞胺基或（a 2 烷氧基）亞胺基（=N-〇R26,其中尺“為^〗烷基）β又更好，當 R為視情況經取代之C3·8環烷基，該一或兩個視情況取代基 包括（例如為或獨立為）氧代基（=〇)、〇Η、甲基、氟、羥基 亞胺基（=Ν-〇Η)或（Cu烷氧基）亞胺基（=N_〇R26，其中R26為 Ci-2烧基）。 最好，當R3為視情況經取代之CM環烷基，該一或兩個視 情況取代基包括（例如為或獨立為）〇H、氧代基（=〇)或羥基 亞胺基（=N-〇H)。例如，當r3為視情況經取代之Gy環烷 基，該一或兩個視情況取代基較好包括（例如為或獨立 為）OH及/或氧代基（=〇)。 視情況，R3中，該CM環烷基為未經取代。 當R3為視情況經取代之C"環炫基如視情況經取代之 C5-8環烷基如視情況經取代之Q環烷基（視情況經取代之環 己基）時，該一或兩個視情況之取代基若存在，其較好包括 在R3環烷基環之3_、4_或5·位置之取代基(例如為或為多個 取代基）。（就此而言，R3環烧基環之^位置認為 之-NH-基連接點）。 (} 當R3為視情況經取代之C3 8環烧基時，&何〇h、燒氧基、 143818.doc •23· 201004956 氟炫氧基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHR22、-c(o)or23、 _C(C〇NHR24、-C(0)R25或氟取代基（尤其是任何〇H取代基） 更好在R3環烷基（如C6·8環烷基）環之3_、4-或5-位置，如3-或5-位置。例如任何〇H、烷氧基、氟烷氧基、ch2〇H、 -CH2CH2OH、-CH2NHR22、-C(0)0R23、C(0)NHR24、-C(0)R25 或氟取代基（尤其是任何〇H取代基）可位於R3C5環烷基（環 * 戊基）環之3-位置’或位於R3C6環烷基（環己基）環之3、4_或 5-位置’例如3-或5-位置。（就此而言，R3環烷基環之卜位 置認為為對式⑴之-NH-基連接點）。 〇 當r3為視情況經取代之C3-8環烷基時，任何NHR21取代基 較好在R3環烷基（如C6 s環烷基如環己基）環之2_、3_、4或 位置’較好在2-或3-位置或更好在3·位置。 當R3為視情況經取代之(：3_8環烷基時，任何烷基或氟烷基 取代基較好在R3環烷基（如C6_8環烷基如環己基）環之、 3 4 -或5-位置’更好在1_、2-、3 -或5-位置，又更好 在1-或3-位置。 當R3為視情況經取代之C3_8環烷基時，任何氧代基（=〇)、 ❿ 經基亞胺基（=N_oh)或（Ci 4烷氧基）亞胺基（=N_〇R26)取代 基較好在R3環烷基（如CM環烷基如環己基）環之3_或4-位 置’較好在4-位置。 當R3為視情況經取代之Cw環烷基時，R3較好為環己基 (亦即未經取代）或經一個氧代基（=0)、OH、NHR21、Cw烷 基、Cw 氟烷基、_CH2〇H、_C(〇)〇R23、_c(〇)nhr24、 •C(0)R25、氟、羥基亞胺基（=N〇H)或（(：ι *烷氧基）亞胺基 143818.doc •24- 201004956 (=N-OR26)取代基取代之環己基，或經兩個氟取代基取代之 環己基。更好’ R3為環己基（亦即未經取代）或經一個氧代基 (=0)、011、]^1121、（31-2烧基、（1；1.2氟炫1基、_(2；(〇)〇尺23、氟、 經基亞胺基（=N-OH)或（C!·4烧氧基）亞胺基（=n_〇R26)取代 基取代之環己基，或經兩個氟取代基取代之環己基。又更 好’ R為ϊ哀己基（亦即未經取代）或經一個氧代基（=〇)、經基 亞胺基（=N-OH)、Cw烷基或OH取代基取代之環己基。該視 情況之取代基可在R3環己基環之3 _或4 _位置例如在3 _位 _ 置，更好任何01^取代基在R3環己基環之3 ·位置，及/或任何 氧代基（-Ο)、羥基亞胺基（=N-〇H)或（Cw烷氧基）亞胺基 (=N-OR26)取代基較好在R3環己基環之4_位置。 當R3為視情況經取代之C6環烷基時，R3可為例如4•羥基 環己基（亦即4-羥基環己―丨―基），但尺3更好為環己基（亦即未 經取代）、3-羥基環己基（亦即3_羥基環己_丨_基）、4_氧代環 己基（亦即4-氧代環己基）、4_(經基亞胺基）環己基（亦即 • 4_(羥基亞胺基）環己-1·基）、4-(Cw烷氧基亞胺基）環己基、 1_甲基環己基或3_甲基環己基。當R3為視情況經取代之c6 環烷基時，R3最好為環己基（亦即未經取代）、4_氧代環己基 (亦即4·氧代環己小基）或4_(經基亞胺基）環己基（亦即心(經 基亞胺基）環己-1-基）。 當R3為視情況經取代之Cs環烷基（視情況經取代之環戊基） 時，R可為例如環戊基（亦即未經取代）或3•羥基-環戊基。 當R3為視情況經取代之單_不飽和_Cw環埽基時，較好其 為視情況經取代之單-不飽和_C5_6環稀基，更好為視情況經 143818.doc -25- 201004956 取代之單-不飽和_C6環烯基（亦即視情況經取代之單-不飽 和環己烯基=視情況經取代之環己烯基）。又更好，R3環己 烯基為視情況經取代之環己_3_烯基。 當R為視情況經取代之單-不飽和_c5 7環烯基時，較好該 R環烯基視情況經一或兩個為氟或甲基之取代基取代，但 條件為若有兩個取代基’則其不同時為甲基。較好，該R3 環稀基視情況經一個為氟或C ^ 2烧基（如甲基）之取代基取 代，更好該R3環烯基經一個氟取代基取代或未經取代。對 R環烯基而言，該視情況之取代基可在環烯基環之i _、2_、 3-、4-或5-位置。 當R3為次式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基時，則γ較好為〇、 S、S02、NH 或 N-C(0)-Me，更好為〇、NH 或 N-C(0)-Me， 又更好為0或N-C(0)-Me，最好為〇。（當或 N-C(0)-Me，則 R4為 η或-C(O)-Me)。 較好’ R4為氫原子⑻、Ci 2烧基、C(〇)NH2、c(〇)_Me 或c(o)-CF3。視情況，R4可為氫原子（H)、a 2烷基、c(〇)_Me 或 C(〇)_CF3，更好為 Η、C(0)-Me 或 C(0)-CF3，又更好為 H 或 C(0)-Me。 較好當該雜環基為次式（aa)時，Y不為N_c(〇)_Me。 當R3為次式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基時，則R3較好為次 式（aa)或（bb)之雜環基。更好R3中，該雜環基為次式（bb)。 次式（bb)中，ηι較好為！。次式（cc)中，y較好為丨。亦即 R3雜環基較好為6-員環。 較好，R3中，次式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基未經取代。（就 143818.doc -26- 201004956 此而言，當Y為NR4時，R4不被歸類為取代基）。 次式（aa)、（bb)或（cc)之R3雜環基中，該一或兩個視情況 取代基較好包括（例如為或獨立為）：〇H ;氧代基（=〇) ; 烧基（如甲基）或C!.2氟烷基（如Cl氟烷基例如_ch2F或 -CHF2) °更好次式（aa)、⑽）或（ce)2R3雜環基中該一或 兩個視情況取代基較好包括（例如為或獨立為）〇11及/或氧 代基；最好該一或兩個視情況之取代基包括（例如為或均為） 氧代基（=0)。次式（aa)、（bb)或（CC)2R3雜環基中任何氧 代基（=0)取代基較好在鍵結（附接）至χ之碳原子上及/或可 在該R3雜環基環之2_、3_、4_或5_位置。（就此而言，該R3 雜環基環之1-位置不被認為為對式⑴之_NH_i連接點）。較 好，在R3雜環基環之2·及6-位置各僅允許Ci·2烷基、Ci2氟 烧基、氟或氧代基（=〇)取代或無取代。 當R3為次式（aa)之雜環基且丫為^^尺4時，則較好尺4不為 C(0)-Me。更好，當R3為次式（aa)之雜環基且γ為仙4時則 較好R不為C(〇)R，亦即或例如R4較好不為c(〇)NH2、 c(〇) C!·2烷基或c(〇)_Ci氟烷基。一具體例中，當&為次式 (aa)之雜環基時，Y為Ο、S、S02*NH。 #R3為式次（aa)之雜環基時，較好Y不為NR4。 視情況，依據本發明一具體例，NHR3不為。 更好，當R3為:欠S(bb)之雜環基且Y為NR4且視情況^為！ 時’則，好R4不為甲基。更好，當R3為次式（bb)之雜環基且 為R且視情況n為丨時，則較好R4不為院基或經取代院 143818.doc •27· 201004956 基，亦即或例如R4較好不為Cw烷基、CV2氟烷基或 CH2C(0)NH2。一具體例中，當R3為次式（bb)之雜環基，Y較 好為Ο、S、S02 或 NR4 ,其中R4為 Η、C(0)NH2、（:(0)-(^.2 烧 基或¢:(0)-(^氟烷基或更好Y為Η或C(0)-Me。更好對次式（bb) 而言，Y為Ο或NR4。 較好，NHR3為次式（a)、（al)、（b)、（c)、（cl)、（c2)、（c3)、 ' (c4)、（c5)、（d)、（e)、（f)、（g)、（gl)、（g2)、（g3)、（g4)、 (h)、（hi)、（i)、（j)、（k)、（kl)、（L)、（m)、（ml)、（m2)、（m3)、 (m5)、（n)、（o)、（ol)、（〇2)、（〇3)、（〇4)、（o5)、（ρ)、（ρ2)、 O (p3)、（p5)、（p6)、（p7)、（p8)、（q)、（r)、（s)、（t)、（tl)或（t2):
143818.doc • 28 - 201004956
ο
(01)
O'Bu
(〇2) (〇3) (〇4) (。5)
上述次式（a)至（t2)中，NHR3基之-ΝΗ-對式（I)之吡唑并吡 咬之4_位置之連接點予以標記底線。 較好，NHR3為次式（c)、（cl)、（C2)、（c3)、（c4)、（c5)、
⑷、（e)、（f)、（gi)、（g4)、（h)、（hi)、（i)、（j)、（k)、（kl)、 (L)、（m)、（ml)、（m2)、（m3)、（m5)、（n)、（〇)、（ol)、（〇2)、 (〇3)、（〇4)、（o5)、（p)、（p2)、（p3)、（p5)、（p6)、（p7)、（q)、 (r) 、（s)、（t)、（tl)或（t2)。更好，NHR3 為次式（c)、（cl)、（c4)、 (c5)、（h)、（i)、（j)、（k)、（ml)、（m2)、（n)、（〇)、（〇2)、（〇3)、 (P2)、（p5)、（p6)、（r)、（s)或（tl)。又更好，NHR3為次式（c)、 (h)、（k)、（n)、（〇)、（〇2)或（s);例如（c)、（h)、（〇)、（〇2)或 (s) 。最好’ R3為四氫-2H-吡喃-4-基；亦即Nhr3最好為上述 之式（h)。 143818.doc -29- 201004956 本發明一具體例中，NHR3為次式⑷、（b)、（c)、（d)、（e)、 ⑴、（g)、（h)、0)、⑴、（k)、（L)、（m)、（n)、（〇)、（p)、（q)、 ⑴、（S)或⑴。此具體例中，NHR3較好為次式（c)、（h)、00、 ⑻、⑷、⑴、（s)或⑴，又更好為（c)、⑻、（k)、（η)、（o) 或（s)。 本發明另一具體例中，NHR3為次式⑷、（b)、（c)、（d)、 (e) (f) (g)、(gl) ' (g2)、(g3)、(h)、⑴⑴、(k)、(L)、 (m)、(ml)、(n)、(。)、(。1)、⑻⑷、⑴⑷、⑴、(u) 或（t2)。此具體例中，較好NHR3為次式（c)、（d)、（e)' (f)、 (h) (gl)、（l)、（j) ' (k)、（m)、（ml)、（n)、⑷、（〇1)、（p)、 (q)、（r)、（S)、⑴、（u)或（t2)。更好’ NHR3為次式（C)、（h)、 (k)、（n)、（〇)、（r)、（s)、⑴或⑴），又更好為⑷、（h)、（k)、 ⑻卜）、（S)或（tl)。最好’ R3為四氫_2H_p比喃_4_基；亦即 NHR3最好為上述之式（h)。 S NHR為次式（n) ’則較好其為順_(3-羥基環己基）胺 基例如任何對映異構態或其混合物但較好為消旋態。 較好’ Het為次式⑴、（出）或⑺；更好Het為次式⑴。 X X及/或X經常獨立為N(氣原子）。 γ1、Y2及/或Y3經常獨立為CRY。 較好，Z1及/或Z5獨立為〇或S。較好Z1及/或z5為〇。 較好，Het為次式（ia)、（ib)、（ic)、（id)、（ie)、（if)或（jg); 更好為次式（ia)、（ib)、（ic)、（id)或（ie);又更好為次式（ia)、 (lb)、（ic)或（id);又再更好為次式（ia)、（ic)或（id)。 143818.doc ·30· 201004956
或者，田Het為次式（v)時，此可為例如次式㈣或（vb)， 更好為次式（va):
通常對Het基而言，Rw及/或“宜獨立為氫原子旧）。 一般對Het基而言，較好Rx及ry之一如本文定義且rX& R之另一個為氫原子（H)*Ci·2烷基。更好，^及^之一如 本文定義且Rx& RY之另一個為氫原子（H)。 較好Rx及RY之一為：&烷基；c3_6環烷基；-(CH2)n3-S(0)2-R5; -(CH2)n4-NR6R7 ； -(CH2)n7-〇-R9 ; -CCO^NR^R11 ; -C(0)-〇R13 ; 或4-、5-、6-或7-員視情況經取代之飽和雜環。更佳rx&rY之一 為.C〗·8烧基；-(CH2)n3-S〇2-R5 ;或4_、5-、6-或7-員視情況經取 代之飽和雜環。該等例中，如上述，較好rx&ry之另—個為氮 原子(H)或Cw烷基。 當Rx、RX2、RY及/或RY^Cw烷基時，則較好其/該等獨 143818.doc -31- 201004956 立為G虞基，例如C3 6院基及/或c“4烧基如甲基、異丙基、 異丁基或第三丁基。 备R R、ry及/或減情況經取代之c“環烧基時則 較t其^該等獨立為C3.6環烧基（亦即未經取代），例如環丙基。 田 R 、R及/或rY2為視情況經取代之-(CH2)n2a-C3-6 環烷基時’則n2a較好為1或2或更好為1 ;及/或較好Rx、Rx2、 R及7或尺2獨立為視情況經取代之-(CH2)n2a-C5_6環烷基或 視情況經取代之-(cH2)n2a-C6環烷基。當Rx、Rx2、ry及/或 RY2為視情況經取代之·(CHjniCw環烷基時，則較好其/ »亥荨獨立為-(CH2)n a_c；3_6環烧基（亦即未經取代）。更好rX、 R 、R及/或RY2獨立為（環己基）甲基，以及_CH2環己基。 當1^、RX2、RY&^RY2為-(CH2)n3-S(0)2-R5時，則 η3較 好為1及/或R較好為Cw烧基或c12烧基如甲基。最好， _(CH2)n3-S(0)2-R^_CH2S〇2Me。 當 RX、RX2、rY 及 / 或 RY2 為-(CH2)n4-NR6R7 時，則僅當 -(CH2)n4-NR6R7鍵結至Het環之碳原子時，η4較好為〇。 當 Rx、RX2、RY及 / 或 ry、_(CH2)n4_NR6R7時，則較好η4 為〇、1或2 ;更好η4為0或】，又更好j/為】。一具體例中，當 RX、RX2、RY 及 ^RY2 為 _(CH2)n4 NR6R7、_CH(Me)_NR6R7 或-CMe2-NR6R7時’ R6&R7獨立為H、Cl 6烷基如Cl-4烷基、 -C(0)-Cw烧基或_S〇2_Cl 2烷基；或R6與R7 一起為 _(CH2)n5-X5-(CH2)n6-其中η5及n6獨立為2或3且X5為化學 鍵、-CH2-、Ο或NR8其中R8為11或(：1.2烷基。R6較好為Η或 Cw烧基。R7較好為Cl6烷基。當尺6及/或R7為Cl-6烷基，則 143818.doc -32- 201004956 其較好為Cl-4烷基如甲基。另一較佳具體例中，R6與R7—起 為_(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，該例中較好n5為2及/或n6為2。例如 (CH2)n _NR6R7、_CH(Me)_NR6R7 或 _cMe2_NR6R7 可為 NMe^n =〇 ； R6=R7=Me)4-CH2NMe2(n4=l ； R6=R7=Me) » ^ 、r~V>~(n4=l ; R6及R7一起為 _(CH2)2_N(Me)_(CH2)2 )，或 厂\_/(114=1 ; RiR7 一起為 _(CH2)2_〇_(CH2)2_)cq^， ，或少O 〇 當 RX、RX2、RY及 / 或 R^_(CH2)n7〇_R9時，則一具體例 中η為1、2或3且R9為11或〇1·6烷基。η7較好為丄或2，更好為 1 ’及/或R較好為Cw烷基如甲基或第三丁基。例如 (CH2)n -〇-R 可為 或-CH2-0-Me。 當 Rx、RX2、RY及 / 或 RY、_(CH2)nll_c(〇)_NRl〇R"時，則 η11較好為〇或1，更好為1。一具體例中，當rX、rX2' rY& R 4 -(CH2)n11-C(O)-NR10R11 ^ -CH(Me)-C(O)-NR10R11 或-CMe2-C(0)_NRi〇R"時，則R，R丨丨獨立為H或Ci 6垸基； 或以〇與Rl1 一起為_(CH2)n8-X6-(CH2)n9-其中n8及n9獨立為2 或3且X為化學鍵、-CH2-、〇或NR12其中Ri2為H或Cl 2烷 基。較好R1G為H及/或較好R"為Cl —烷基如ci 4烷基如異丙 基1。例如-C(〇)-ni^rii可為。另一具體例中’當Rl0及 Rl1 一起為-(CH2)n8-X6_(CH2)n9-時，則較好n8為2及/或n、2。 當 RX、RX2、RY及 /或 RY2為 _(CH2)nl2_c⑼_〇Rl3 時，則 nl2 較好為0或1 ’更好為1。一較佳具體例中，當rX、rX2、rY 及/或 RY2為-(CH2)n12-C(0)-0R13 時，6 烧基。當 143818.doc -33- 201004956 R 3為Ci_6烷基，則r13較好為c^4烷基或c13烷基如甲基（如 Rx、RY及/或RX2可為_C02Me)或乙基。 當 Rx、RX2、RY及/或 rY2為 _(CH2)nn_c(〇)_Rl3a時，則 nl3 較好為0或1 ’更好為1。當RX、RX2、RY及/或rY2為 -(CH2)n13-C(0)-R131，則較好 R13a 為 Ci 6 烧基、Ci_2 氟烷基、 C3_6環烷基、-CH2_C3·6環烷基、苄基、或苯基（其中苯基或 苄基獨立在芳族環上視情況經一個氟、氣、C12烷基、q 氟烧基、Ci·2燒氧基或氟院氧基取代）；更好RUa為6院 基或Ci-4烧基或Cw烧基。 當 Rx、RX2、RY及 /或 RY、_(CH2)nl4_Hetl、_CH⑽） 或-CMerHet1其中n“為〇、時，則⑷nl4較好為0或卜 及 /或（bHCHJ’-Het、比-CH(Me)-Het丨或-CMeyHet1 更佳。 备 R、R、R 及 /或 RY2為 _(CH2)nl4_Hetl、 或-CMerHet1其中n"為〇、且其中此,為含-個〇或$ 環原子及/或一個NR"環基之4_、5_、6.或7_員視情況經取 代之飽和雜環時，該視情況經取代之飽和雜環Hetl較好為 4-^5-或6-員’更好5_或6_員。當Het、6員則較好任何 NR14環基存在於相對於Het!中之連接環原子為3_或4_位置 上。當視情況經取代之雜環Hetl為4_M，則較好該雜環W 並未視情況經氧代基（=〇)取代。當R〗4及/或視情況環取代基 為(^·4烷基時，其較好為Ci_2烷基如甲基。較好，為c 烷基、C(0)R19或S(0)2R〗9。較好r19為甲基、呋喃_2基苯 基（未經取代）或苄基（未經取代）。當^、RX2、尺¥及/或尺” 為-(CH2)n“_Hetl且n】4為〇,且當該飽和雜環w視情況經 143818.doc -34· 201004956 C^4烧基取代（在任何nr1 4位置以外之位置），則較好該視情 況之Ci-4烷基在直接鍵結至Het之次式（i)、（ii)、（iii)、（iv) 或（v)之5 -員環之碳原子上經取代。 例如，當Rx、RX2、Ry及 或-CMeyHet1時，該4-、5-、6-或7-員視情況經取代之飽和雜 環Hetl較好可為：四氫-2H-吡喃基如四氫-2H-吡喃-4-基、
Me 'XV0
四氫呋喃-2-基、四氫呋喃_3_基、
或前述任何之位置異構基，其中鍵結點[連接至·((:Η2)η14_、 -CH(Me)-或_CHMe2基團或鍵結至Het之次式⑴、、（出）、（iv) 或（v)之5-員環]係在Het1之不同環碳原子。
當〇RX、RX2、RY及/或為七則nl。為。或】；更 好η為卜當Ar為含卜2、3或4個選自〇、n*s之雜原子（如 卜2或3個雜原子）之視情況經取代之5_或6•員雜環芳族環， 則Ar可為視情況經取代之：呋喃基、嘍吩基、吡咯基、^-噚 。坐基、U+坐基、味絲…号二唾基（如^，心或…·或 1，2,5-嘮二唑基）、嘧二唑基（如^，仁或^肛卜吡啶基〜三 唑基(如1’2,3_或1，2,4_三唑基)、四唑基、三畊基、嗒_美、 «基、心基、異㈣基（1，2.㈣基）或異料_二号 嗤基Ρ當^㈣I絲代之5_或6_貞㈣㈣環時，該 143818.doc -35- 201004956 環較好視情況經一或兩個Ci 2烷基或一個〇11基（包含盆任 何酮基互變體)取代；更好有—個或無取代基。當Ar為視情 況經取代之5-或6-員雜環芳族環時，較好為5_員。 當Het為次式⑺’則較好Rx2及/或^2獨立為：氫原子 (H)、Cl.6烧基（如Cl.4垸基如曱基）、C3 6環烷基、 -C(〇)-NRl〇RU 或-C(〇)领13 ;更好為H、Cl.6烧基、C3.6環 烷基或-C(0)-OR13 ;又更好為H或Cl_6烷基（如Ci *烷基如曱 基）。 參 較好RX1及/或R 1獨立為氫原子（H)或Cl·〗烷基，更好為Η 或甲基，又更好為Η。 較好’ Υ5可為CH2或CMe2。更好，¥5為CH2，亦即cryirY2 其中RY1=RY2=氫原子（Η)。 X5可適當地為CHRn或CMe2 ’例如、cH_c〇2Me或 CMe，0 特佳為該式（I)化合物或其鹽為： N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基_1，3,4_吟二唑_2_基）_1H_吡唑 并[3,4-b]吡啶-4-胺， © N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）甲基]哼二唑 -2-基}-111-1»比'〇坐并[3,4-13]'1比咬-4-胺， N-環戊基-丨-乙基_5_(5_異内基]，3,4_呤二唑_2_ 基）-1Η-ρ比峻并[3,4-b]°比咬-4-胺， N-環戍基-1-乙基-5-(5-曱基-1，3,4”塞二唑_2基）_1Η_ρ比唑 并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(曱基磺醯基）甲基]·H4-嘍二唑 143818.doc • 36 · 201004956 -2-基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-壞戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1,3,4-p塞二。坐-2_ 基）-111-?比°坐并[3,4-b]D比咬-4-胺， 1-乙基-N-(4-氟苯基）-5-(3-甲基-1，2,4-呤二唑-5-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-環戊基-5-(1,3-二甲基-1，2,4-三唑-5-基）-卜乙基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1 -乙基- 5- (5-異丙基-1，3，4 -11亏二。坐-2 -基）-N -四鼠-2 Η - p比 喃-4-基-lH-p比。坐并[3,4-1)]°比咬-4-胺， Ν-環己基-1-乙基-5-(5-異丙基-1,3,4-咩二唑-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-N-異丁基-5-(5-異丙基-1,3,4-哼二唑-2-基）-1Η-^β坐并[3,4-b]D&n定-4-胺， 1-乙基-N-異丁基-5-(5-甲基-1,3,4-嘮二唑-2-基）-1Η-吡 。坐并[3,4-b]D比咬-4-胺， N-環己基-1-乙基-5-(5-甲基-1,3,4-哼二唑-2-基）-1Η-吡唑 并[3,4-13]°比咬-4-胺， 1-乙基-5-(5-甲基-1,3,4-呤二唑-2-基）-N-四氫_2H-吡喃 -4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-哼二唑 -2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-[(1S)-1,2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-噚二唑 -2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5 -(5 -第二丁基-1，3，4 p亏二 〇坐-2-基）-1 -乙基-N -四風- 2H -p比 143818.doc -37- 201004956 喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5 - (5 -第二丁基-1，3，4 -11 亏二°坐-2 -基）-N-壞己基-1 -乙基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-(5-第二丁基-1，3，4 -p亏二0坐-2 -基）-N-壞戊基-1-乙基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-(5-第三丁基-1,3,4-哼二唑-2-基）-1-乙基-N-異丁基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-(5-第三丁基-1，3,4-咩二唑-2-基）-：^-[(18)-1,2-二曱基丙 基]-1 -乙基_ 1Η - p比°坐并[3,4-b] °比咬-4 -胺， 5-(5-第三丁基-1,3，4-噚二唑-2-基）-N-[(1R)-1,2-二曱基丙 基]-1 -乙基_ 1Η - ρ比0坐并[3,4-b]0比咬-4 -胺， 1-乙基-5-{5-[(曱基磺醯基）曱基]-1，3,4-噚二唑-2-*}-N-四氫-2H-p比喃-4-基-ΙΗ-峨°坐并[3,4-b]Dfc唆-4-胺， N-環己基-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）甲基]-1，3,4-嘮二唑 -2-基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-N-異丁基-5-{5-[(甲基磺醯基）甲基]-1，3,4-哼二唑 -2-基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 义[(18)-1,2-二曱基丙基]-1-乙基-5-{5-[(曱基磺醯基）曱 基]-1,3,4-哼二唑-2-基}-111-吡唑并[3,4-1)]吡啶-4-胺， >1-[(111)-1,2-二甲基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）曱 基]-1,3,4-嘮二唑-2-基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-(3-曱基-1，2,4-。号二唑-5-基）-N-四氫-2H-吡喃 -4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[3-(甲氧基甲基）-1,2,4-呤二唑-5-基]-N-四氫 1438I8.doc -38- 201004956 -2Η-υ比喃-4-基-lH-p比σ坐并[3,4-b]°比咬-4-胺， 5-{3-[(二甲胺基）甲基]-1，2,4-呤二唑-5-基}-1-乙基-：^-四 氫- 2H-P比喃-4-基-ΙΗ-峨β坐并[3，4-b]°比咬-4-胺， 1 -乙基- 5- [3·(嗎口林-4-基甲基）-1，2，4-17亏二0坐-5-基]-N-四氮 -2Η-吡喃-4-基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-(5-環丙基-1,3,4-呤二唑-2-基）-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃 -4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-(l-乙醯基哌啶-4-基）-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-呤二唑 -2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[5-(3-曱基氧雜環丁 -3-基）-1，3,4-哼二唑-2-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1- 乙基-5-{5-[(4-曱基哌畊-1-基）甲基]-1,3,4-呤二唑-2-基}-N-四氫-211->»比。南-4-基-lH-p比嗤并[3,4-b]°比。定-4-胺， 5 - [ 1 -乙基- 4- (四鼠-2H - p比喃-4 -基胺基）-1Η - p比0坐弁[3，4 - b ] 吡啶-5-基]-N-異丙基-1，3,4-呤二唑-2-甲醯胺， 4- {5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3，4 - b ]0比0定-5 -基]-1，3，4 -p亏二0坐-2 -基} -1 -曱基p比洛咬-2 -綱’ 1_乙基-N_四氣-2 Η_ p比D南-4 -基-5 - ( 5 -四風-2 Η - p比0南-4 -基 -1，3,4-噚二唑-2-基]-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1 -乙基 5 - [ 5 -(嗎p林-4 -基甲基）-1，3，4 -17亏二0坐-2 -基]-N -四氯 -2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5- [5-(第三丁氧基甲基）-1,3,4-噚二唑-2-基]-1-乙基-：^-四 氫-2Η-ρ比喃-4-基-lH-p比。坐并[3,4-b]a比咬-4-胺，或 2- [1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 143818.doc -39- 201004956 吡啶-5-基]-1,3-0号唑-4-曱酸甲酯； 或其鹽如其醫藥可接受性鹽。 或者，該式（I)化合物或其鹽較好可為： 2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]-4,5-二氫-1,3-嘮唑-4-曱酸甲酯， 1-乙基-5-(4-甲基-4,5-二氫-1,3-噚唑-2-基）-N-(四氫 · -2Η-ρ比D南-4-基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-b]°比咬-4-胺， 1 -(正丙基）-5-(5 -曱基-1，3，4-17亏二0坐 2-基）-N-(四氣- 2H -ρ比 喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 參 1-乙基-5-[5-(四氫呋喃-2-基）-1，3,4-哼二唑-2-基]-N-(四 氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[5-(二甲胺基）-1,3,4-嘮二唑-2-基]-N-(四氫 -2H-p比喃-4-基）-lH-pj：b °坐并[3,4-b]°比咬-4-胺， 1-乙基-5-(5-甲基-1,2,4-三唑-3-基）-：^-(四氫-211-吡喃-4-基）-1Η - ^比β坐并[3,4 - b ]D比咬-4 -胺’ N-(l-乙醯基哌啶-4-基）-1-乙基-5-(3-曱基-1,2,4-呤二唑 -5 -基）-1Η -峨 β坐弁[3，4 - b ] Dtt 咬-4 -胺’或 N-(l-乙醯基哌啶-4-基）-1-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基甲 基）-1，2,4-呤二唑-5-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺； 或其鹽如其醫藥可接受性鹽。 或者，該式（I)化合物或其鹽較好可為： 1 -乙基- 5- [(4R)-4 -苯基-4，5_二風! -1，3-p亏 β坐 _2-基]-N-(四鼠 -211-?比喝-4-基）-111-1»比嗤并[3,4-15]°比咬-4-胺， 1-乙基-5-[(4S)-4-苯基-4,5-二氫-1，3-哼唑-2-基]-Ν-(四氫 143818.doc -40- 201004956 -2H-p比 °南-4-基）-1 H-p比 β坐并[3,4-b]D比 °定-4-胺， 1-乙基-5-[(43)-4-(苯基曱基）-4,5-二氫-1,3-噚唑-2-基]-Ν-(四氫-2Η-ρ比喃-4-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-b]nfc。定-4-胺， 1-乙基-5-[(4R)-4-(苯基曱基）-4,5-二氫-1,3-噚唑-2-基]-N-(四風- 2H - p比喃-4 -基）-1Η - ρ比。坐弁[3，4 - b ] °比咬-4 -胺， 1-乙基-5-[(4S，5R)-5-曱基-4-苯基-4,5-二氫-1,3-呤唑-2-基]-N-(四氫-2H-p比σ南-4-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-b]。比咬-4-胺， 1-乙基-5-[(5R)-5-苯基-4,5-二氫-1,3-呤唑-2-基]-：^-(四氫 -2H-p比喃-4-基）-1 Η-ρ比唾并[3，4-b] °比σ定-4-胺， 1- 乙基-5-[(5S)-5-苯基-4,5-二氫-1,3-噚唑-2-基]-Ν-(四氫 -2H-I1比喃-4-基）-1 H-p比 β坐并[3，4-b]D比咬-4-胺， 5 - ( 4，4 -二曱基-4，5 -二氮-1，3 -ρ亏0坐-2 -基）-1 -乙基-N -(四氮 -2Η-ρ比喃-4-基）-1Η-ρ比 σ坐并[3,4-b]D比 σ定-4-胺， 2- [ 1 -乙基-4-(四鼠- 2Η -ρ比喃-4-基）-1H-ρ比0坐并[3，4-b]π比0定 -5-基]-1,3-噚唑-4-曱酸， 2 - [ 1 -乙基- 4- (四風- 2Η - ρ比喃-4 -基）-1Η - ρ比0坐弁[3，4 - b ]α比1^ -5-基]-N-(l -甲基乙基）-1，3-。亏嗤-4-甲酿胺， 1-乙基-5-[4-(4-嗎啉基羰基）-1，3-呤唑-2-基]-Ν-(四氫 -2Η-ρ比 π南-4-基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-b]11 比咬-4-胺， 1-乙基-N-曱基-5-(5-甲基-1,3,4-嘮二唑-2-基）-N-(四氫 -2H-p比喃-4-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-ΐ3]πΛ 咬-4-胺， 反-4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-哼二唑-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-基]胺基}環己醇， 1_乙基_ 5 - ( 5 -曱基_ 1，3，4 -p亏二σ坐-2 -基）-N -(四鼠-2 Η - p比喃 143818.doc -41 - 201004956 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 4- {[l-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-呤二唑-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-基]胺基}環己酮， 1-乙基-5-(5-甲基-1,3,4-哼二唑-2-基）-N-正丙基-N-(四氫 -2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5- [5-(1，1-二甲基乙基）-1,3,4-噚二唑-2-基]-1-乙基-6-甲 基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-6-曱基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-5-[(四氫-2H-吡 喃-4-基）-1，3,4-呤二唑-2-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5- (5_ 壤丁基-1，3，4-p亏二0坐-2-基）-1 -乙基(四氯-2H -ρ比 喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-1)]°比°定-5-基]-1,3,4-|1号二°坐-2-基}-2-11比洛咬晒， Ν-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3，4-b]吡啶-5-基]-1,3,4-哼二唑-2-基}甲基）乙醯胺， 1-乙基-5-[5-(l-甲基-2-哌啶基）-1,3,4-呤二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-{5-[(4-甲基-1，2,5-噚二唑-3-基）甲基]-1，3,4-哼 二唑-2-*}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 -4-胺， 3-{5-[1-乙基-4-(四風-2H - ρ比喃-4 -基胺基）-1Η - 口比°坐并 [3,4-13]吡啶-5-基]-1，3,4-呤二唑-2-基}環戊酮， 1 -乙基_5-[5-(四風-3 -咬0南基）-1，3，4-ρ亏二0坐-2-基]-Ν-(四 氫-2Η-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 143818.doc -42- 201004956 (4S)-4-{5-[l -乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基]-1,3,4-噚二唑-2-基}-1，3-噻唑啶-2-酮， 5-[5-(2,2-二曱基ί哀丙基）-1，3，4-p亏二0坐-2-基]-1 -乙基 -N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， Ν-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-1)]吡啶-5-基]-1,3,4-哼二唑-2-基}甲基）-：^-曱基乙醯 胺， 1_乙基-N -(四鼠-2 Η - ρ比0南-4 -基）-5-[5-(四風-2 Η - ρ比喃-4 -基 甲基）-1,3,4-噚二唑-2-基]-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1 -乙基-5- [5-(1-甲基ί衣丁基）-1，3，4-p亏二。坐-2-基](四氮 -2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[5-(3-甲基-5-異哼唑基）-1,3,4-噚二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[5-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）-1,3,4-噚二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-[5-(1-乙酿基-4-口底σ定基）-1，3，4-17亏二0坐-2-基]-1 -乙基 -Ν-(四氫-2Η-ρ比喃-4-基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-1)]°比。定-4-胺， 1-乙基-5-{3-[(4-甲基-1-哌畊基）曱基]-1,2,4-哼二唑-5-基}-Ν-(四氫-2Η-吡喃-4-基）-1Η·吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1_乙基_5-[3-(4-氣苯基）-1，2，4-p亏二0坐-5-基]-N-(四氮 -2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺，或 1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯啶基）乙基]-1,2,4-呤二唑 -5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺； 143818.doc -43- 201004956 或其鹽如其醫藥可接受性鹽。對該等化合物/鹽而言，各 化合物之結構揭示於後文之實例49至科。 或者式（I)化合物或其鹽較好可為實例85至i45之一或其 鹽如其醫藥可接受性鹽。該等化合物結構揭示於後文之實 例85至166。 本發明第一目的係提供一種式（IA)之化合物或其鹽（尤其 其醫藥可接受性鹽）： R3、h
R1 其中： R為烷基、Ci 3氟烷基或_(CH丄〇H ; R2為氫原子（Η)、甲基或Cj烧基； R3為視情況經取代之分支c3-6烷基、視情況經取代之c3_8 環烧基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之次式、_ (bb)或（cc)之雜環基：
其中η及η2獨立為1或2;及γ為〇、s、s〇2或nr4 ;其中 R為氫原子（H)、Ci 2烷基、Cn2氟烷基、CH2C(0)NH2、 e(C))NH2、^0)41-2 烷基或（：（0)-(：,氟烷基； 143818.doc •44· 201004956 其中R3中，該視情況經取代之分支C3 6烷基係視情況經一 或兩個為氧代基（=〇)、0H、Cl·2烷氧基或(：12氟烷氧基之取 代基取代；及其中任何取代基不取代在鍵結至式（IA)之 -NH-基之R3碳原子上； 其中R中’苯基視情況經一個為氟、氣、Cl 2烧基、Cl_2 氟院基、C!·2烧氧基、Cm氟炫氧基或氰基之取代基取代； 其中R3中，該C3_8環烷基或次式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基 視情況經一或兩個為氧代基（=〇)、〇H、Cl.2烷氧基、Cw 氟烷氧基或C!·2烷基之取代基取代；且其中任何〇H、烷氧 基或氟烧氧基取代基不取代在鍵結至式（1八）之_νη·基之R3 環碳上且不取代在鍵結至雜環基（aa)、（bb)或（cc)之γ基之 R3環碳上； 且其中Het為次式（i)、（ii)、（出）、（iv)或（v):
⑴ （“） (iii) (iv) (v) 其中： W1 ' w·2 ' w4及 W5 為 N ;且 W3 為 NRW ; x、X3及 X4為 N或 CRX; X2為 〇、s 或 NRX;及 χ5為 CRX1RX2 ; Y、Y2及 Y3為 CRY或 N; Y4為 〇、s 或 nry;及 γ5為 crY1rY2 ; Z1及 Z5 為 〇、S 或 NRZ ;及 Z2、z3及 Z4 為 N 或 CRZ ; 其中： R為氫原子（H)或Ci_2烧基； 143818.doc •45- 201004956 RX、RX2、RY 及 RY2獨立為： 氫原子（H);
Ci-8烧基； 視情況經C]!·2烧基取代取代之c36環烧基； -(CH2)n2a-C3.6環烷基，其在_(CH2)n2a，分或在^ 6環烷 · 基部分視情況經匕·2烧基取代，其中^為^、2或3 ; * -(CH2)n3-S(0)2-R5 ’其中n3為1或2且R5為Ci 4烷基或 -NH-C1-2烷基或苯基； -(CH2)n4_NR6R7 ’ 其中 η4 為 〇、1、2 或 3 ;且 R6及 R7獨立 〇 為Η、Cu烷基（如Cw烷基）、c3_6環烷基、-CH2-C3_6 環烷基、-qCO-Cu烷基、-S〇2_Cl 2烷基、苯基或苄 基（其中該苯基或苄基獨立在芳族環上視情況經一 個氟、氯、C,·2烷基、（^氟烷基、（^_2烷氧基或(^氟 烧氧基取代）；或 R6 與 R7—起為-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-其中 η5 及 η6獨立 為2或3且X5為化學鍵、_CH2-、Ο或NR8其中R8為Η或 Cw烷基； ® -(CH2)n7-0-R9 ;其中 η7為 0、1、2 或 3 且 R9為 Η或(：丨_6炫 基；其中僅當-(CH2)n7-〇-R9係鍵結至Het環之碳原子 時η7為0 ; 且其中當Het為次式（ν)之基時η7為〇(亦即對rX2及對 RY2而言，η7不為〇); -CXCO-NRWR11，其中R10 及 Rn 獨立為 H、Cu 烷基、c3.6 環烷基、-CHrCw環烷基、苯基或苄基（其中苯基或 143818.doc -46- 201004956 苄基獨立在芳族環上視情況經一個氟、氣、Ci 2烷 基、C〗氟烷基、Cy烷氧基或^氟烷氧基取代）； 或 R10及 R11—起為-(CH2)n8_x6_(CH2)n9 其中 ^及/獨 立為2或3及X6為化學鍵、_Ch2_、〇4NR12其中r12 為Η或Cl.2烧基； -C(0)-0R13 ’其中尺13為H、6烷基、^ 6環烷基、 -CHz-C3-6環烷基、苯基或苄基（其中苯基或苄基獨立 在芳族環上視情況經一個氟、氣、Ci2烷基、c〗氟烷 基、Cw烷氧基或匕氟烷氧基取代）； -C(0)-R13a，其中R⑴為氫原子（H)、ci6烷基、ei.2氟 烷基、C3.6環烷基、-CHs-C：3·6環烷基、苄基或苯基； 其中苯基或苄基獨立在芳族環上視情況經一個氟、 氯、Cm烷基、（^氟烷基、Ci 2烷氧基或^氟烷氧基 取代； 含有一個Ο環原子或一個Nrm環基之4_、5_、6_或7_ 員飽和雜環，其中Rh為氫或k絲，該雜環視情 況經一個氧代基（=0)及/或一個Ci4烷基取代基取代 (在任何NR14位置以外之位置）；或 -(CH2)n10-Ar’ 其中 n10為 〇、及 (i)Ar為視情況經一或兩個為氟、氣、溴、Cm烷基、 c〗_2氟烷基、Cl·2烷氧基、Ci_2氟烷氧基或氰基之取 代基取代之苯基；或 (11)ΑΓ為含1、2或3個選自〇、N或S之雜原子之視情 況經取代之5-或6-員雜環芳族環；且其中當該雜環 143818.doc -47- 201004956 芳族環Ar含2或3個雜原子時，一個係選自〇、s 及其餘雜原子為N;且其中該雜環芳族環Ar視情況 經一或兩個Cw烧基取代； R及R獨立為氫原子（H)、^·2烷基或(^氟烷基；及 RZ為氫原子（H)或Cm烷基。 較好，式（IA)中，當R3為次式（bb)之雜環基，為 NR4時，R4不為Cn2烷基、Ci_2氣烷基或CH2C(〇)nh2。
實例1 -48為本發明第二目的之化合物或鹽之實例（式 (IA))。 式（IA)化合物或其鹽之較佳或視情況特徵與式⑴化合物 或其鹽之較佳或視情況特徵相同或類似，且已進行所有必 要之變化（例如料構式、對R基及/或對取代基）。通常，本 文中任何時候述及式⑴，則另__具體例中，對式⑴之陳述 亦應用至式（IA) ’且已進行所有必要之變化。 鹽類、溶劑化物、異構物、互變艟分子量等
由於式（I)化合物之潛在用途在於醫藥，因此式⑴化合物 之鹽較好為一要可接受性鹽。適宜之醫藥可接受性鹽可包 含酸或驗加成鹽。醫藥可接受性酸加成鹽之形成可藉使式 ()化口物與適宜無機或有機酸（如氨漠酸、鹽酸、硫酸、硝 酸、磷酸、丁二酸、順丁稀二酸、乙酸、反丁缔二酸、棒 檬酸、、酒石酸、苯甲酸、對_甲苯樣、甲糾酸或茶續酸） 視凊況在適宜溶劑如有機溶劑中反應，獲得鹽類，其一般 可藉例如結晶法及過遽法單離。式⑴化合物之醫藥可接受 酸加成鹽例如可為氫漠酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、確酸鹽、 1438J8.doc -48· 201004956 磷酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸 鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、對_甲苯磺酸鹽、曱 烷磺酸鹽或莕磺酸鹽。醫藥可接受性鹼加成鹽之形成可藉 使式⑴化合物與適宜無機或有機鹼視情況在適宜溶劑如有 機溶劑中反應，獲得鹼加成鹽，其一般可藉例如結晶法及 過濾、法單離。在例如單離本發明化合物中可使用其他非醫 藥可接受性鹽如草酸鹽，且包含在本發明範圍内。本發明 包含所有可能之化學計量及非化學計量態之式⑴化合物之 鹽。其他適宜之醫藥可接受性鹽包含醫藥可接受性金屬鹽 例如醫樂可接受性鹼金屬或鹼土金屬鹽如鈉、鉀、鈣或鎂 鹽’尤其是可存在於式⑴化合物之一或多個羧酸基團之醫 藥可接受性金屬鹽。 本發明範圍内亦包含化合物之所有溶劑化物、水合物及 錯合物及本發明之鹽。 本發明中包含之某些基、取代基、化合物或鹽可以異構 物存在。本發明範圍包含所有此異構物，包含消旋物、對 映異構物及其混合物。 包含在式（I)化合物或其鹽中之某些基如雜芳族環系統可 存在為一或多種互變態。本發明範圍内包含所有此互變 態，包含混合物。例如，當Het為次式（i)，Y1為。一且又1為 CRX其中Rx為〇H時，貝,】式⑴化合物或其鹽包含如下述之酮 基態（K1)、烯醇態（E1)及其混合物，除非另有說明；且當 Het為次式⑴且γΐ為CRY其中Ry為〇H時，則式（I)化合物或 其鹽包含如下述之酮基態（K2)、烯醇態（E2)及其混合物’除 143818.doc -49- 201004956 非另有說明：
特別是當欲用於口服醫藥用途時，_^㈣m 有分子量為簡或以下，例如8〇〇或以下，尤其是65〇或以 下或_或以下。本文中之分子量代表未溶劑化之，，游離鹼”
化合物，其排除任何添加之鹽、溶劑（如水）分子量等所引起 之任何分子量。 合成製程路徑 下列製程可用以製造式⑴化合物，該方法最經常說明其 中R為Η且尺33為η之情況。然而，有些或所有該等方法亦可 適當修飾利用，例如改變起始物及試劑，用以製造其中r2 不為Η及/或R3a不為Η之式（1)化合物。
方法A 為式ΙΑ化合物之式（I)化合物可藉式π化合物與例如磷醯 _ 氣在適當溶劑如乙腈中進行環化反應而至被。該反應可能 需要加熱：
143818.doc -50- 201004956 式II化合物本身可藉式III化合物與式RYCONHNH2之適 當經取代之聯胺衍生物在標準偶合條件下反應而製備。例 如可在羥基苯并三唑（HOBT)在例如適宜溶劑如DMF中使 用偶合劑例如1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸 鹽（EDC):
當無法直接獲得所需之聯胺衍生物RYCONHNH2時，式II 化合物或可藉先使式III化合物與聯胺酸第三丁酯在標準偶 合條件下反應。例如可在經基苯并三β坐在例如適宜溶劑如 DMF中使用偶合劑例如EDC :
式II 式ν 143818.doc -51 - 201004956 所得酸聯胺衍生物（式IV)隨後Boc_去保護獲得式v之聯醯 胺衍生物可使用稀酸如2M鹽酸在有機溶劑如二哼烷中達 成。轉化成式π之所需聯醯胺衍生物可藉與式rYc〇2h在標 準偶合條件下反應而達成。例如可在羥基苯并三唑存在 下，在例如適宜溶劑如DMF中，使用偶合劑如£1)(：。或者， 可使用式RYCO-X10之活化酸衍生物（其中χ為離去基如氣 (醯氣）或-O-CO-R30或-〇-S〇2_r3〇(其中r3〇可為例如rY或烧 基或芳基如甲I、第三丁基或對-甲基苯基))以經由與式v 之聯醯胺衍生物反應而形成式^之聯醯胺。 式III化合物可藉使式VI(例如Re=Et)例如依據Yu等人於 醫藥化學期刊，2001，44, 1〇25-1027所述之方法水解而製 備。此水解程序一般包含在溶劑如乙醇或二呤烷中或兩種 溶劑（較好含些許水）之中與鹼如氫氧化鈉反應：
式vi化合物可例如依據Yu等人於醫藥化學期刊，2〇〇1，44 1025-1027所述之方法，使式乂11化合物與式113>〇12之胺反應 而製備。該反應最好在驗如三乙胺或二異丙基乙基胺存在 下’在溶劑如乙醇或二咩烷中進行且可能需要加熱： 143818.doc -52- 201004956
r3\ Γ ? π 、Ν〆 IlY'OR8 H2NR3 JT 1 J N EtOH Et3N N、 V / Λ J N R1 式VII R1 式VI 式VII化合物亦描述於上述參考文獻中且可先使式VIII化 合物與例如丙二酸二乙基乙氧基亞曱基酯（獲得Re=Et)例如 加熱下反應，接著與構醯氯再度加熱下反應（例如參見後文 之中間物1合成，其中R1 =乙基）： Ξ 當例如式VIII之所需胺基吡唑並非市售時，式VIII吡唑之 製備可使用例如Dorgan等人於】.（^116111.8〇(：.,?6犷1<:丨111^118· 1980，1(4)，938-42所述之方法，包含使氰基乙基聯胺與適 宜盤R1 aCHO在溶劑如乙醇中加熱反應，接著以例如納在溶 劑如第三丁醇中還原。1113需選擇成含有吡R1少一個碳原子 者，例如Rla=曱基將獲得Rk乙基。
NH2
1) R1»CHO
H EtOH h2n/N^^^cn -5
2) Na / t-BuOH 式V川 或者，例如當式VIII之所需胺基吡唑並非市售時，式VI 化合物之製備可自式VII化合物（如中間物1其中Rk乙基）使 143818.doc -53- 201004956 用實例43所示之反應圖之規則化變化而達成，尤其是與中 間物1轉化成中間物38之部分。此方法中··式彻之斗-氯说 唑視情況轉化成4-烷氧基（如Cl·4烷氧基）吡唑（如中間物 35);移除R1基（成為例如中間物36，其中r1=h)，藉與r3nH2 反應置換4-氯或4-烷氧基而插入4_胺基R3NH*(成為例如 中間物37) ’·及該吡唑并吡啶在N-1藉與Rl_x4〇(其中χ4〇為可 被吡唑并吡啶之N-i氮置換之基）反應而烷化，以再度插入 所需R1基（例如中間物38合成）。可為例如_素如^、以 或I ;或X可為-〇-so2-r40，其中R4〇為c]-4烷基、Ci_2氟烷基
或視情況經Cu烷基取代之苯基。 方法B 式⑴化合物（其為式IA化合物）或可藉使式ιχ化合物與式 r3nH2之胺，較好在溶劑如乙醇或乙腈中，在鹼如〇11^八存 在下反應而製備。可能需要加熱進行轉化：
式IX化合物本身可藉使式χ化合物與磷醯氣在適宜溶劑 如乙赌中反應而製備。該反應可能需要加熱： 143818.doc -54- 201004956
式x
式X化合物可先使式XI之酸與標準醯胺偶合舞丨如 EDC/HOBT或與亞硫醯氣反應，接著使所开多成 居' 化中間 物與式RYCONHNH2之酸聯醯胺反應而製備：
式XI
式X 氫氧化鉀在溶劑如含水二呤烷 式XI之酸本身可使用鹼如 中使式VII之酯水解而製備。
R1 式川
co2h 式XI 方法c 式XII化合物可使式„化合物與可插入硫之試劑如勞森氏 試劑-般在適宜溶劑如乙腈中反應而製備。該反應可能需 要加熱： 143818.doc •55- 201004956
方法D 式XIII化合物之製備可使式VI化合物（Re=Et)與式 RxC(NOH)NH2之偕胺肟及乙氧化鈉在分子篩存在下及在適 宜溶劑如乙醇中反應而製備。
方法E 式XIV化合物可藉使式XV化合物與適宜乙醯亞胺酸酯如 乙醯亞胺酸甲酯（Rx=Me)及三乙胺在適宜溶劑如乙醇中反 應而製備：
式XV化合物本身可藉使式III化合物與式RZNHNH2之適 143818.doc •56· 201004956 宜聯胺衍生物在標準偶合條件下反應而製備。例如可在羥 基苯并三唑存在下，在適宜溶劑如DMF中使用偶合劑如 EDC ：
• \Η ‘ NCxS"C〇2Hi^
/ N
K DMF 式I"
方法F 為了製造其中Het為視情況經取代之丨，3 —噚唑_2_基之式⑴ 化合物，可使用本技藝悉知之方法，如，式(ΙΠ)之5·羧酸 可藉實例所示之方法獲此方法之改良方法或類似方法轉 化成（5-視情況經取代之丨，3_噚唑_2_基）_吡唑并吡啶。 後文之方法G至K說明其中R!為乙基之實例，但一般可應 | 用至所有R1基。
方法G 本發明之式XVIU綱二。坐基化合物可藉使式綱 化合物與式麵2之胺，在偶合條件下，如本技藝已知條件 下反應而製備。例如可使用偶合劑如TBTU，較好再羥美苯 并三。坐及驗如二異丙基乙基胺存在下，在適宜溶劑如應本F 中使用。 143818.doc -57· 201004956
式XVII化合物本身可藉式XVIII化合物（Rf較好為tBu)與 酸如三氟乙酸於溶劑如二氣曱烷中反應而製備：
式XVIII化合物可藉式VI化合物（Re=H)與式 Rf0C(=0)CH2C(N0H)NH2之偕胺肟及偶合劑例如TBTU，較 好再羥基苯并三唑存在下，及在鹼如二異丙基乙基胺存在 下於溶劑如DMF中反應，接著與1,1’-羰基二咪唑反應而製 備。
方法Η 式XIX之化合物可自式XX化合物與羧酸RgC02H在偶合 劑如TBTU存在下，較好與羥基苯并三唑，及在鹼如二異丙 143818.doc -58 - 201004956 基乙基胺存在下，在適宜溶劑如DMF中反應而製備。
式XX化合物本身可自式XXI化合物與酸如三氟乙酸在適 宜溶劑如二氯甲烷中反應而製備：
式XXI化合物可藉式VI化合物（Re=OH)與式C4H9OC (=o)nhch2c(noh)nh2之偕胺月亏及偶合劑例如TBTU，較好 在羥基苯并三唑存在下及在鹼如二異丙基乙基胺存在下， 在適宜溶劑如DMF中反應，接著與鹼如1,8-二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳-7-烯反應而製備： r、Nh 〇R.
方法I 式XXII化合物可自式XX化合物與磺醯氯RkS02Cl在鹼如 143818.doc -59- 201004956 三乙胺存在下，在適宜溶劑如二氯甲烷中反應而製備：
sv° 方法j 式XXIII化合物可藉使式XX化合物與Cl(CH2)n+3COCl之 醯氣在鹼如三乙胺存在下在適宜溶劑例如二氣曱烷或四氫 呋喃中反應而製備：
式XX
方法K 式XXIV化合物可自式XXV化合物與酸酐[Rm(C=〇)]2〇在 溶劑如乙酸或。比。定中反應而製備：
式XXV化合物可自式XXVI化合物與羥基胺或羥基胺鹽 在鹼如碳酸鉀、烷氧化鈉或三級胺存在下，在適宜溶劑如 143818.doc •60- 201004956 乙醇或曱醇中反應而製備：
式XXVI化合物本身可自式XXVII化合物與脫水劑如 Burgess試劑在溶劑如四氳咬喃中反應而製備：
式XXVII化合物可自式III化合物與亞硫醯氣反應接著在 適宜溶劑如二呤烷中與氨反應而製備：
本發明因此又提供一種製備式（I)化合物或其鹽之方法， 包括： (a)例如在磷醯氯存在下使式（II)化合物環化成在吡唑并 吡啶環系統上之5-位置視情況經取代之1,3,4-嘮二唑-2-基 衍生物；或 143818.doc -61 - 201004956 (b) 使式（IX)化合物與式R3NH2之胺反應；或 (c) 例如在可導入硫之試劑如勞森氏試劑存在下使式（I】） 化合物環化成在吡唑并吡啶環系統上之5-位置視情況經取 代之1，3,4-嘧二唑-2-基衍生物；或 (d) 使式（VI)化合物與式RxC(NOH)NH2或其鹽反應；或 ， (e) 使式（XV)化合物環化成在吡唑并吡啶環系統之5_位置 · 上之視情況經取代之1，2,4 -三唾-3-基或5-基衍生物；或 (f) 進行最終步驟反應以製備式（I)化合物，其中該最終步 驟反應如前述標題"方法F、G、I、J、K"之一或多個段落所 魯 定義者； 及視情況使式（I)化合物轉化成例如醫藥可接受性鹽。 鹽形成方法可視情況如本文他處所述般進行。 本發明又提供藉本文定義之方法製備之式⑴化合物或其 鹽。 醫藥用途 本發明又提供式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽作為哺乳 類如人類之活性治療物質之用途。該化合物或鹽可用以治 ⑩ 療及/或預防本文所述之任何疾病/病況（例如用於治療及/ 或預防哺乳類之發炎及/或過敏疾病）及/或作為磷醯二酯酶 抑制劑之用途’例如作為磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑。”治 療"可包含治療及/或預防。 本發明又提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽用於製備 供治療及/或預防哺乳類如人類之本文所述之任何疾病八病 況（例如用於治療及/或預防哺乳類之發炎及/或過敏疾病） 1438l8.doc 62· 201004956 及/或作為磷醯二酯酶抑制劑之醫藥 、v酋樂組合物）之用途。 本發明又提供一種治療及/或預防 ，罵要之哺乳類（如人 類）之本文所述任何疾病/病況之方法 古例如治療及/或預防 有需要之哺乳類（如人類）之發炎及/杏 ^過敏疾病之方法，該 方法包括對該哺乳類（如人類）投予治 α僚有效量之本文定義 之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽。
磷酸二醋酶4抑制劑被認為可用以治療及/或預防哺乳類 例如人類之多種疾病/病況，尤其I發炎及/或過敏疾病，例 如：氣喘、慢性阻塞性肺疾病（Cqpd)(如慢性支氣管炎及/ 或肺水膜)、特應性皮膚炎、蓴麻療、過敏性鼻炎、過敏性 結膜炎、春季結膜炎、嗜伊紅血球肉芽腫、牛皮癬、風濕 性關節炎、敗血性休克、結腸_、科隆氏疾病、心肌及 腦再灌注損傷、慢性絲球體腎炎、内毒性休克、成人呼吸 窘迫徵候群、多發性硬化、認知損傷（如神經學疾病之損 傷，如阿輯默氏疾病）、抑#或疼痛瘍及/或科隆 氏疾病經常統稱為發炎性腸疾病。 在治療及/或預防中，該發炎及/或過敏疾病較好為哺乳類 (如人類）之慢性阻塞性肺疾病（COPD)、氣喘、風濕性關節 炎或過敏性鼻炎。更好，該治療及/或預防為哺乳類（如人類） 之COPD或氣喘。 PDE4抑制劑被認為可有效治療氣喘（例如參見μ Α· Giembycz，藥物，2〇〇2年2月，59(2)，193 212 ; ζ 仙叫等人， Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5:432-438 ； H.J. Dyke等人，ExPert Opinion on Investigational Drugs, 2002年 143818.doc •63- 201004956 1月，11(1)，1-13 ; C. Burnouf等人，Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296 ； A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999，3(4)，466-473 ;及其引述之參考 文獻）。 PDE4抑制劑被認為可有效治療COPD(例如參見S.L. Wo Id a, Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319; Z. Huang等人， Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5:432-438 ； H.J. Dyke 等人，Expert Opinion on Investigational Drugs，2002 年 1月，11(1), 1-13 ; C. Burnouf等人，Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296 ； A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol.，1999，3(4)，466-473 ;及其引述之參考 文獻）。COPD之特徵經常存在有因慢性支氣管炎及/或肺水 膜引發之氣道阻塞（S.L. Wolda，Emerging Drugs, 2000, 5(3)， 309-319)。 PDE4抑制劑被認為可有效治療過敏性鼻炎（例如參見 B.M. Schmidt等人，過敏及臨床免疫學期刊，108(4)，2001, 530-536)° PDE4抑制劑被認為可有效治療風濕性關節炎及多發性 硬化（例如參見 H.J. Dyke 等人，Expert Opinion on Investigational Drugs, 2002年 1月，11(1)，1-13 ; C. Burnouf 等人，Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296 ;及 A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol” 1999, 3(4)，466-473 ;及其引述之參考文獻）。例如參見入·^!· Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999，3(4)，466-473 143818.doc -64- 201004956 及其引述之參考文獻述及特應性皮膚炎之用途。 PDE4抑制劑已被提示具有止痛性質且因此可有效治療 疼痛（A. Kumar 等人，Indian J. Exp. Biol” 2000，38(1)， 26-30)。 本發明中，可治療及/或預防認知損傷如神經學疾病中之 認知損傷如阿茲海默氏疾病。例如，該治療及/或預防可包 括例如於神經學疾病中之增進認知。例如參見H.T. Zhang 等人之：Psychopharmacology，2000年 6月，150(3)，311-316 及 Neuropsychopharmacology，2000，23(2)，198-204 ;及 T. Egawa等人，Japanese J. Pharmacol·, 1997，75(3)，275-81 〇 PDE4抑制劑如羅利蘭（rolipram)已提示具有抗抑誉性質 (如 J. Zhu等人，CNS Drug Reviews，2001，7(4)，387-398 ; O'Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3)，621-625 ;及H.T. Zhang 等人，Neuropsychopharmacology， 2000年 10月，27(4)，587-595) ° 醫藥組合物及投藥 就醫藥用途而言，本發明化合物一般以醫藥組合物投藥。 本發明因此又一目的係提供一種醫藥組合物，包括式⑴ 化合物或其醫藥可接受性鹽及一或多種醫藥可接受性載體 及/或賦型劑。 該醫藥組合物可用於治療及/或預防本文所述任何病況。 本發明又提供一種製備包括本文定義之式⑴化合物或其 醫藥可接受性鹽及一或多種醫藥可接受性載體及/或賦型 劑之醫藥組合物之方法， 143818.doc •65· 201004956 該方法包括使該化合物或鹽與-或多種醫藥可接受性載 體及/或賦型劑混合。 又〖生載 本發明又提供藉該方法製備之醫藥組合物。 式⑴化合物及/或其醫藥可接受性鹽可例如藉口服、非經 腸道(+如靜脈内、皮下或肌肉内)、吸入或經鼻投藥。據此， «亥醫藥組合物較好適於口服、非經腸道(如靜脈内、皮下或 肉内）〇及入或經鼻投藥。更好，該醫藥組合物適於例如 :類如人類以吸入或口服投藥"及入投藥包含對肺局 p才又藥例如藉乳溶膠或乾粉組合物投藥、以對人類口 投藥最佳。 適用於口服投藥之醫藥組合物可為液體或固體；例如其 可為糖漿、懸浮液或乳液、錠劑、膠囊或錠片。 、 “液體調配物一般由該化合物或醫藥可接受性鹽於適宜醫 樂可接受性液體載體中之懸浮液或溶液，例如含水溶劑如 水、乙醇或甘油、或非水性溶劑如聚乙二醇或油。該調配 物液含有懸浮劑、保存劑、矯味劑及/或著色劑。 一較佳具體例中，該醫藥組合物為單位劑型如錠劑或膠 囊供口服投藥’例如對人類口服投藥。 為錠劑之適於口服投藥之醫藥組合物可包括一或多種適 用於製備錠劑調配物之醫藥可接受性載體及/或賦型劑。此 載體實例包含乳糖及纖維素。該錠劑亦可或含一或多種醫 藥可接爻性賦型劑，例如黏合劑、潤滑劑如硬脂酸鎂及/或 錠劑崩解劑。 為膠囊之適於口服投藥之醫藥組合物可使用包囊程序製 143818.doc •66· 201004956 備。例如含活性成分之粒片可使用適宜醫藥可接受性載體 製備’接著填入硬明膠膠囊中。或者’分散劑或懸浮劑可 使用任何適宜醫藥可接受性載體例如含水膠或油製備，且 該分散液或懸浮液接著填入軟明膠膠囊中。 非經腸道組合物可包括該化合物或醫藥可接受性鹽在殺 菌水性載體或非經腸道可接受性油中之溶液或懸浮液。或 者’該溶液可經凍乾；該凍乾之非經腸道醫藥組合物可在 投藥前以適宜溶劑復原。 經鼻或吸入投藥之組合物宜調配成氣溶膠、滴劑、凝膠 或乾粉劑。 例如供吸入投藥之氣溶膠調配物可包括活性物質在醫藥 可接受性水性或非水性溶劑中之溶液或微細懸浮液。氣溶 膠調配物可為以殺菌態在密封容器中之單一或多次投藥劑 里，其可做成匣狀或再填入供霧化裝置或吸入器使用。或 者該密封之容器可為單元分配裝置如配置計量閥之單一投 藥經鼻吸入器或氣溶膠分配器（可計量投藥之吸入器），其在 容器之内容物耗盡後可丟棄。 备劑型包括乳溶膠分配器時，其較好含有在壓力下之適 宜推進劑，如壓縮空氣、二氧化碳或有機推進劑如氣氟碳 (CFC)或氫氟碳（HFC)。適宜CFC推進劑包含二氣二氟曱 烷、二氣氟曱烷及二氣四氟乙烷。適宜HFC推進劑包含 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烧及m2·四氟乙烷。氣溶膠劑型亦 可做成栗-霧化器型態。 式（I)化合物或其鹽之粒徑減小 143818.doc -67- 201004956 適於及/或採用於吸入投藥之醫藥組合物而言，較好適⑴ 化合物或鹽呈粒徑狀態，且更好藉微米化獲得該粒徑減小 狀態。微米化一般包含使化合物/鹽於快速流動環流或螺旋 /渦流型空氣流中接受碰撞及摩擦力，經常包含旋風器設 備。该粒控減少（如微米）之化合物或鹽之較佳粒徑（如D5〇 值）約0.5至約1〇微米，例如約丨至約5微米（如使用雷射繞射 測量者）。例如，對式（I)化合物或其鹽較好粒徑界定為：D1〇 約0.3至約3微米（如約1微米）’及/或〇5〇約i至約5微米（如約 2-5或約2-3微米），及/或D90約2至約20微米或約3至約1〇微 米（如約5-8或約5-6微米）；例如使用雷射繞射所測量者。該 雷射繞射測量可使用乾燥法（化合物/鹽於空氣流中之懸浮 液通過雷射束）或濕法[化合物/鹽於液體分配介質如異辛烷 或（例如若化合物可溶於異辛烷Tween 80於水中之懸 浮液通過雷射束]。以雷射繞射’較好使用Fraunh〇fer計算 法s十算粒徑；及/或較好使用Malvern Mastersizer或 Sympatec設備測量。 現在顯示小規模微米化製程之說明非限制實例： 微米化實例 •目的：為了使式（I)化合物或其鹽微米化_尤其本發明實例 之一（如後文）-使用Jetpharma MCI微米化器一般用量約 600-1000毫克。 •原材料（未微米化）及微米化材料藉雷射繞射分析粒徑並 藉PXRD測結晶性。 儀器及材料 143818.doc -68- 201004956 儀！§/材料 描述及規格
Jetpharma MCI微米化器 氮氣供應：具275 psi速率輸入之空氣槽 分析天秤 電筆分析用 上端負載天秤 Mettler PM400
數位測徑器 VWR電子測徑器 擺動竹板 自動流線分配器 欲微米化之材料 實例518或518A
該Jetpharma MC 1微米化器包括具有下列之水平碟型研 磨罩：供未微米化之式（I)化合物或鹽在氣流中之懸浮液進 入之渦輪混合入口（如相對於水平角度約30度）、供氣體進入 之另一空氣入口、供氣體排出之氣體出口及供收集微米化 材料之收集容器。該研磨罩具有兩個隔室：與氣體入口氣 體連接之外部環型隔室（該隔室用以接收加壓氣體（如空氣 或氮氣））、在該外部隔室内部並與其同心軸之碟型内部研磨 隔室用以使該輸入之化合物/鹽微米化，該兩隔室藉環型壁 分離。該環型壁（環R)具有數個連接該内部及外部隔室之窄 錐孔並同轴間隔繞著該環型壁。該孔打開以某角度導向内 部隔室（在放射及相切間之導入途中），並使用作為喷嘴以高 速將加壓氣體自外部隔室導入内部隔室且相内以螺旋路徑 (渦流）繞著該内部隔室（旋風器）。該混合入口與内部隔室經 噴嘴以對該内部隔室相切導入方式與内部隔室氣體相通， 且在該環型壁内部並靠近該環型壁。與内部研磨隔室中心 軸排出之上端及下端板-直徑出口連接至（a)(下端出口）不 具空氣出口之收集容器，及（b)(上端出口）引入收集袋、過 H3818.doc -69- 201004956 滤器及氣體排放之氣體出口。該管狀混合入口内部設有供 氣體進入之噴官入口⑺，其在該入口内部可縱向移動。該 混合入口亦具有連接至向上引導之材料入口之歧管供輸入 材料。 使用時，喷管入口（v)之窄端頭較好位於該材料入口下方 並略向前，因此當該喷管輸送加壓氣體（如空氣或氮氣）時， 該館入材料經由該混合入口吸入該氣流中並使其以低於音 波之速度加速進入相切之内部研磨隔室中。該研磨隔室 内，材料以研磨隔室之環（11)(環型壁）周圍之孔/噴嘴系統進 步加速至超音波速度。該噴嘴略成角度因而材料之加速 圖形成相内引導渦流或旋風態。該研磨隔室内之材料快速 循環且製程期間顆粒發生碰撞，引起較大顆粒破裂成較小 顆粒。在職中之••離心、，，加速使較大顆粒維持在内部隔室 之周緣同時逐漸較小之顆粒靠近中心移動直到其離開該研 磨隔至，一般以低壓及低速經由該下端出口離開。離開該 研磨隔室之顆粒吡空氣重且向下沉降通過下端開口進入收 集今器，同時排出之氣體上升（與少量之微米化材料之小顆 粒一起）並以低壓及低速逸入大氣中。 程序： 裝配微米化器。調整該喷管與輸入孔之擠出距離分別為 1 ·〇公分（例如使得該喷管入口之窄端頭位於該材料入口下 方並略向前）並以微測徑器測量以確保其正確插入。該環（R) 及喷(V)壓力藉調整微米化器上之壓力錶上之閥依據實 驗設計所規定之值予以調整（參見後述實驗段落）。觀察壓力 143818.doc -70- 201004956 錶所讀取之值是否有任何浮動而檢查該設置是否滲漏。 注意該喷管（V)壓力維持吡該環（R)壓力大至少2巴以避 免材料再度沸騰，亦即自該材料入口向外溢出。 以校正法碼檢查天秤性能。將規定量之原材料（參見實驗 進行段落）稱入塑膠法碼船中。該材料接著使用擺動板（如截 面為V-型者）以特定饋入速率饋入該微米化器中。微米化製 程期間追蹤材料饋入時間及設備壓力。 完成微米化後，關閉氮氣供應且收集袋引接至使顆粒沉 降至該微米化器底部之回收/收集容器中。移開該收集袋且 並排放置。該回收容器（收集容器）及旋風器（在該回收容器 上方）中之微米化粉末分別收集至不同之標記有重量之收 集瓶中。記錄該微米化材料之重量。解開該微米化器並以 70/30異丙醇/水洗滌殘留在該微米化器内表面上之PDE4並 收集入瓶中。該微米化器接著以適當溶劑清洗及掃拂充分 清潔並乾燥後，進行次一實驗。 較佳實驗參數 所用天秤：電筆分析 喷管出口插入深度：10.0毫米 製程編號 材料輸入量 (克） 喷管(V)/環(R) 壓力（巴） 所欲之饋料 速率 饋入材料所需 時間(分鐘+秒) 確實饋料速 率(克/分鐘） 1 0.8795 克 V=10 巴 R=6巴 200毫克/分鐘 4分鐘51秒 0.181克/分鐘 2 0.9075 克 V=8巴 R=5.5 巴 200毫克/分鐘 4分鐘43秒 192毫克/分鐘 上述較佳或視情況之參數可使用本技藝悉知知識加以變 化。 產率計算 143818.doc -71 - 201004956 紅風器之材料）/材料輪 %產率=[(得自容器之材料+得自 入量]X100 通常，使用此方法達到極大約50_75%之產率。 乾粉劑吸入组合物 對適於/採用吸入投藥之醫藥組合物而言，較好該醫藥组· 合物為乾粉劑吸入組合物。此組合物可包括粉劑基劑如乳 糖或澱粉、式⑴化合物或其鹽(較好為粒徑減小狀態，如微 米化態）及視情況之性能改質劑如L_離胺酸、甘露糖醇、特 里哈糖（trehalose)及/或硬脂酸鎂。較好該乾粉劑可吸入組❿ 合物包括乳糖與式⑴化合物或其鹽之乾粉劑摻合物。該乳 糖較好為乳糖水合物，如乳糖單水合物及/或較好為吸入等 級及/或微細等級之乳糖。較好，乳糖粒徑定義為乳糖顆粒 直徑之90。/。或以上（重量計或體積計）小於丨〇〇〇微米（如 1CM〇〇〇微米例如30-1000微米），及/或乳糖顆粒直徑之5〇% 或以上小於500微米（如10-500微米）。更好，乳糖粒徑定義 為乳糖顆粒直徑之90%或以上小於300微米（如1〇_3〇〇微米 例如50-300微米），及/或乳糖顆粒直徑之50%或以上小於 ® 100微米。視情況，乳糖粒徑定義為乳糖顆粒直徑之90%或 以上小於100-200微米，及/或乳糖顆粒直徑之50%或以上小 於40-70微米。最重要地，較好顆粒之約3至約30%(如約 10%)(重量計或體積計）直徑小於50微米或小於20微米。例 如（但不限於）適宜吸入等級之乳糖為E9334乳糖（10%精細 度)(Borculo Domo Ingredients，Hanzeplein 25，8017 JD Zwolle，紐西蘭）。 143818.doc -72- 201004956 於乾粉劑可吸入組合物中，較好式（i)化合物或其鹽之存 在量為組合物重量之約0.1 %至約70%(如約1%至約50%，如 約5%至約40%，如約20%至約30%)。 乾粉劑可吸入組合物之非限制例舉實例如下： 乾粉劑調配物實例-乾粉劑乳糖摻合製劑
使用粒徑減小態如微米化態之式（I)化合物或其鹽（例如 上述微米化實例中所製備者），使所需量之化合物/鹽（如10 毫克，l%w/w)與含10%精細度之吸入等級之乳糖（如990毫 克，99% w/w)於鐵氟龍™(聚四氟乙烷）盆中，於 Mikro-dismembrator球磨機（但未載入球粒）中以3/4速度（約 2000-2500 rpm)以各摻合濃度混合約4小時。該 Mikro-dismembrator(購自 B. Braun 生技國際公司， Schwarzenberger Weg 73-79，D-34212 Melsungen，德國； www.bbraunbiotech.com)包括具有向内投射且側向擺動 臂之基座，於該基座上連接有鐵氟龍^盆。該臂之擺動達 成摻合。 其他摻合物：10°/〇w/w化合物/鹽（50毫克）+90%w/w乳糖 (450毫克，含10%精細度之吸入等級之乳糖）。 1% w/w之連續稀釋可達到例如0.1°/。及0.3% w/w之摻合 物。 乾粉劑吸入裝置 視情況，尤其是對乾粉劑可吸入組合物而言，供吸入投 藥之一醫藥組合物可併入數個密封投藥容器中（例如含乾 粉劑組合物），其縱向裝設於適宜吸入裝置内之條片或肋片 143818.doc •73- 201004956
中。該容器在需要時可予以破裂或撕離開並投予例如該乾 粉劑組合物，可經例如DISKUSTM裝置（由GlaxoSmithKline 銷售）之裝置吸入投藥。該DISKUSTM吸入裝置實質上描述 於GB 2,242，134A中，且此裝置中至少一個用於該粉劑之醫 藥組合物之容器（該至少一個容器較好為數個縱向裝設於 條片或肋片中之密封投藥容器）界定在兩個彼此固著而可 剝離之膜片之間；該裝置包括：界定用於該至少一個容器 之該開口站之手段；用以剝離在該開口站上之膜片以打開 該容器之手段；及與該打開之容器相通之出口，經由該出 口使用者可自該打開容器吸入粉狀之醫藥組合物。 單位劑型及投藥療程 較好該組合物呈單位劑型如錠劑或膠囊供口服投藥，例 如用以對人類口服投藥。 在醫藥組合物中，口服或非經腸道投藥之各劑量單位較 好含0.01至3000毫克’更好〇5至1〇〇〇毫克式⑴化合物或其
醫藥可接受性鹽（以游離驗計算）。經鼻或吸人投藥之各劑量 單位較好含0.001至50毫克，更好0()1至5毫克式⑴化合物或 其醫藥可接受性鹽（以游離鹼計算）。 本發明之醫藥可接受性化合物或鹽較好以每日口服或 經腸道對哺乳類（如人類）每公斤體重每天投予㈣(UKH 克至50毫克（毫克/公斤/天），例如0·01至20毫克/公斤/天 0.03至二毫克/公斤/天或〇」至2毫克/公斤/天之式⑴化合 或其醫藥可接受性鹽（以游離鹼計算）。 本發月之醫藥可接受性化合物或鹽較好對哺乳類（如 143818.doc -74. 201004956 類）每天經鼻或吸入投予劑量為：0.0001至5毫克/公斤/天或 0.0001至1毫克/公斤/天，例如0.00丨至i毫克/公斤/天或〇 〇〇1 至〇·3毫克/公斤/天或(^⑼丨至⑴丨毫克/公斤/天或〇 〇〇5至〇 3 毫克/公斤/天之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽（以游離鹼 計算）。 本發明之醫藥可接受性化合物或鹽較好以每日以例如口 服或非經腸道投予曰劑量（對成人而言）每天〇 〇丨毫克至 3000毫克或每天〇.5至1000毫克，例如每天2至5〇〇毫克或每 天經鼻或吸入投予0.001至300毫克或每天〇〇〇1至5〇毫克或 每曰0.01至30毫克或每日0.01至5毫克或每天〇 〇2至2毫克 之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽（以游離驗計算）。 組合 本發明之化合物、鹽及/或其醫藥組合物亦可與其他治療 活性劑組合使用，何如β2腎上腺受體激動劑、抗組織胺、 抗過敏或消炎劑。 本發明因此於另一方面提供一種組合，包括式（1)化合物 或其醫藥可接受性鹽以其他治療活性劑，例如β2_腎上腺受 體激動劑、抗組織胺、抗過敏劑、消炎劑或抗感染劑。 βπ腎上腺受體激動劑實例包含沙美拢醇（salmeter〇1)(如 消旋物或單一對映異構物如R_對映異構物）、沙埔坦醇 (salbutamol)、氟莫按醇（form〇terol)、沙美法莫（salmefam〇1)、 芬諾托醇（fenoterol)或特佈寧（terbutaline)及其鹽，例如沙 美托醇之辛納It酸（xinafoate)鹽、沙埔坦醇之硫酸鹽或游離 鹼或氟莫拢醇之反丁烯二酸鹽。以長效性β2_腎上腺受體激 143818.doc -75- 201004956 動劑較佳，尤其是在24小時期間具有治療效果者，如沙美 拢醇或氟莫拢醇。 較佳之長效性β2-腎上腺受體激動劑包含述於WO 02/〇66422A、 WO 03/024439、WO 02/070490及WO 02/076933者。 特佳之長效性β2-腎上腺受體激動劑包含式（X)化合物（述 於WO 02/066422)(注意此處之R基與式（I)之對應R基獨立定 義）：
或其鹽或溶劑化物，其中式（X)中： m為2至8之整數； η為3至11之整數； 但條件為m+n為5至19， R11 為-XS02NR16R17，其中X為-(CH2)P-或 C2-6 伸烯基； R16及R17獨立選自氫、（：卜6烷基、C3.7環烷基、 C(0)NR18R19、苯基及苯基（Cu烷基）-， 或R16與R17與其所鍵結之氮一起形成5-、6-或7-員含氣 環，且R16及R17各視情況經一或兩個選自鹵基、Cw燒基、 18
Cu鹵烷基、C卜6烷氧基、羥基-取代之Cw烷氧基、-c〇2R 、 -S02NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(0)R19或 5-、6-或 7-員雜 環之基取代； 143818.doc • 76- 201004956 R及R獨立選自氫、Ci·6烧基、C3·6環烧基、苯基及苯 基（Ci_4烧基;及 P為0至6之整數，較好為〇至4 ; R12及R13獨立選自氫、Ci·6烷基、Ci·6烷氧基、鹵基、苯 基及cK6鹵烷基；及 R14及R15獨立選自氫及Cl_4烷基，但條件為Rl4&Rls中碳 原子總數不超過4。 揭示於WO 02/066422之較佳β2_腎上腺受體激動劑包含： 3-(4-{[6-({(211)-2-經基-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基]乙 基}胺基）己基]氧基} 丁基）苯磺醯胺，及 3- (3-{[7-({(211)-2-經基-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基]乙 基}胺基）庚基]氧基}丙基）苯績酿胺。 揭示於WO 03/024439之較佳βπ腎上腺受體激動劑為： 4- {(lR)-2-[(6-{2-[(2,6-二氣苄基）氧基]乙氧基}己基）胺 基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基）酚。 抗組織胺實例包含ο塞吩甲苯胺或羅他。定（l〇ratacjine)。 本發明另一方面又提供一種組合，包括式（I)化合物或其 醫藥組合物與抗膽驗能化合物如蕈毒驗（M)受體拮抗劑尤 其是Μι、M2、M〗/M2或M3受體拮抗劑之組合。對組合抗膽 鹼能化合物/蕈毒鹼（M)受體拮抗劑與PDE4抑制劑可參見例 如 WO 03/011274 A2及 WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1及US 2002/052312 A1，該等公報有些或全部提供可用於 與式（I)化合物或鹽使用之抗膽鹼能化合物/蕈毒鹼受體拮 抗劑實例。 1438I8.doc •77· 201004956 其他適宜組合包含例如其他消炎劑如NSAIDs(如白三烯 拮抗劑、iNOS抑制劑、胰蛋白酶及彈性酶抑制劑、β-2整合 素拮抗劑及腺瞽2a激動劑）或抗感染劑（如抗生素、抗病毒 劑）。 上述組合宜以醫藥組合物使用且因此本發明又一目的為 一種醫藥組合物，包括上述定義之組合與一或多種醫藥可 接受性載體及/或賦型劑。 此組合之個別化合物可依序或同時或以組合之組合物投 藥。 〇 生物試驗方法 PDE 3、PDE 4B、PDE 4D、PDE 5、PDE 6主要分析方法 於下列分析方法中可測量化合物活性。本發明較佳化合 物為選擇性PDE4抑制劑，亦即其抑制PDE4(如PDE4B及/或 PDE4D，較好PDE4B)之能力吡抑制PDE3之能力更強及/或 吡抑制PDE5之能力更強及/或吡抑制PDE6之能力更強。 PDE酵素源及文獻參考資料 ❹ 人類重組PDE4B尤其是其2B接合變體（HSPDE4B2B)揭示 於WO 94/20079及M.M. McLaughlin等人"得自人類腦部之 低Km、羅利蘭-選擇性之cAMP-特異之磷酸二酯酶：cDNA 之選殖及表現，重組蛋白質之生化特徵化，及mRNA組織分 布·•，生物化學期刊，1993, 268, 6470-6476。人類重組PDE4B 在 PDE-缺乏之酵母菌 Saccharomyces cerevisiae 菌株 GL62 中 表現。PDE4B分析及抑制劑研究中使用100,000 xg之酵母菌 細胞溶胞物之上澄液。 143818.doc •78· 201004956 人類重組PDE4D(HSPDE4D3A)揭示於Ρ·Α· Baecker等人 之''編碼人類羅利蘭·敏感性環狀AMP磷酸二酯酶（PDE IVD) 之 cDNA之單離"，基因，1994, 138, 253-256。 人類重組PDE5揭示於K. Loughney等人之"編碼PDE5A、 人類cGMP-結合、cGMP-特異之3',5'-環狀核甞酸磷酸二酯 酶之cDNAs之單離及特徵化”，基因，1998, 216, 139-147。 PDE3如H. Coste及P. Grondin之"V型填酸二酯酶之新穎 強效且特異之抑制劑之特徵化"，Biochem. Pharmacol·, 1995, 50, 1577-1585所述般自胎牛大動脈純化。 PDE0如P. Catty及P. Deterre之"藉有限蛋白分解之視網膜 cGMP-特異之磷酸二酯酶之活化及溶解作用"，Eur· J_ Biochem.，1991, 199, 263-269; A. Tar 等人"胎牛視網膜 cGMP磷酸二酯酶之純化"，酵素學方法，1994, 238, 3-12 ;及 /或D· Srivastava等人"鎂對以胎牛視網膜桿環狀GMP磷酸 二酯酶對環狀GMP水解之效果"，生化學期刊，1995，308, 653-658所述般自胎牛視網膜純化。 PDE 3、PDE 4B、PDE 4D、PDE 5或 PDE 6活性之抑制作 用：放射活性之閃爍鄰近分析（SPA) 化合物抑制對PDE4B或4D(人類重組體）、PDE3(得自胎牛 大動脈）或PDE5(人類重組體）或PDE6(得自胎牛視網膜）之 催化活性之能力於96-洞格式盤中藉閃爍鄰近分析（SPA)測 定。試驗化合物（較好為於DMSO中之溶液，如約2微升（μΐ) 體積之DMSO溶液）在周圍溫度（室溫例如19-23°C )於Wallac Isoplates(編號 1450-514)中以 PDE 酵素於 50 mM Tris-HCl 緩 143818.doc •79· 201004956 衝液（pH7.5)、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA、0.05%(w/v) 胎牛血清白蛋白中預培育10-30分鐘（一般30分鐘）。調整酵 素濃度使得在培育期間’無化合物之對照洞中’如下界定 之受質水解不超過2〇%°對PDE3、PDE4B及PDE4D分析而 言，添加[5'，8-3H]腺苷3'，5'-環狀攝酸酯（Amersham醫藥生技 公司，編號TRK· 559 ;或Amersham生物科學英國公司’ Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP，UK)獲得每洞〇·〇5 uCi及約10 nM之終濃度。對PDE5 及PDE6分析而言，添加[8-3H]鳥：y： 3',5'-環狀磷酸酯 (Amersham醫藥生技公司，編號TRK. 392)獲得每洞0.05 uCi 及約36 nM之終濃度。盤（較好含約1〇〇微升體積之分析混合 物）在軌道搖晃器上混合5分鐘並在周圍溫度培育1小時。添 加填酸二酯酶SPA珠粒（Amersham醫藥生技公司，編號 RPNQ 0150)(約每洞1毫克）以終止分析。密封該盤並在周圍 溫度靜置35分鐘至1小時（較好35分鐘）使珠粒沉降《使用 WALLAC TRILUX 1450 Microbeta閃爍計數器測量經結合 之放射活性產物。就抑制曲線而言，各化合物分析10個濃 度（1.5nM-30uM)。使用 ActivityBase及 XLfit(ID商業溶液有 限公司，2 Ocean Court, Surrey Research Park，Guildford, Surrey GU2 7QB，英國）分析曲線。結果以pIC50值表示。 上述放射活性SPA另一分析中，可於下列螢光極化（FP) 分析中測量PDE4B或PDE4D抑制作用： PDE4B或PDE4D活性之抑制作用：螢光極化（FP)分析 化合物對抑制PDE4B(人類重組體）或PDE4D(人類重組體） 143818.doc -80 - 201004956 之催化活性之能力係藉IMAP螢光極化（FP)分析（IMAP Explorer套組，得自分子裝置公司，Sunnydale, CA，USA ; 分子裝置編號：R8062)於384-洞格式盤中測定。該IMAP FP 分析可於均質、非放射活性分析格式盤中測量PDE活性。 該FP分析利用固定化之三價金屬陽離子（塗佈在奈米顆粒 (微小珠粒）上）結合至F1-AMP(螢光素標記（F1)之環狀腺苷 單-磷酸酯（Fl-cAMP)水解成非環狀F1-AMP態時產生者）之 磷酸酯基之能力。Fl-cAMP並未結合。F1-AMP產物與珠粒 (塗佈有固定之三價陽離子）之結合使該結合之FI-AMP旋轉 變慢並導致平行於垂直光之螢光極化吡例增加。PDE抑制 作用降地/抑制此訊號增加。 試驗化合物（小體積，如約0.5至1微升，較好約0.5微升之 DMSO溶液）在周圍溫度（室溫，如19-23°C )於黑色384-洞微 滴定盤（供應商：NUNC，編號262260)中以PDE酵素在10 mM Tris-HCl 緩衝液（ρΗ7·2)、10 mM MgCl2、0.1%(w/v)胎牛血 清白蛋白及0.05% NaN3中預培育10-30分鐘。藉實驗設定酵 素水平使得反應在整個培育期間為線性。添加螢光素腺 甞3’,5'-環狀磷酸酯（得自分子裝置公司，分子裝置編號： R7091)獲得約40 nM終濃度（最終分析體積一般約20-40微 升，較好約20微升）。盤在軌道搖晃器上混合10秒並在周圍 溫度培育40分鐘。添加IMAP結合試劑（如上述，得自分子 裝置公司，分子裝置編號：R7207)(60微升於套組料液之結 合緩衝液中以1吡400稀釋）以終止該分析。使盤在周圍溫度 靜置1小時。使用讀取機（得自分子裝置公司）測 143818.doc -81 - 201004956 量平行於垂直光之螢光極化（FP)峨例。就抑制曲線而言， 各化合物分析10個濃度（1.5 nM-30 uM)。使用ActivityBase及 XLfit(ID商業溶液有限公司，2 〇ceanC〇urt, Surrey ResearchPark， Guildford，Surrey GU2 7QB，英國）分析曲線。結果以pIC5〇值表 示。 該FP分析中’所有試劑使用MultidropTM(得自Thermo
Labsystems Oy, Ratastie 2, PO Box 100, Vantaa 01620, Finland) ° 對既有之PDE4抑制劑而言，使用該SPA及FP分析所測量 之PDE4B(或PDE4D)抑制作用可略有不同。然而，在100個 試驗化合物之回歸分析中’使用SPA及FP分析測量之pIC50 抑制值一般發現對PDE4B及PDE4D符合在0.5個對數單位内 (對PDE4B之線性回歸係數為0.966及對PDE4D為0.971 ; David R. Mobbs等人，"以閃爍鄰近分析對磷酸二酯酶活性 之IMAP螢光極化分析"，張貼於2003分子裝置英國及歐洲 使用者會議，2003年10月 2日 ’ Down Hall, Harlow，Essex, 英國）。 對某些實例所得之生物數據（PDE4B抑制活性，一次讀數 或約2-6次讀數之平均值）如下，僅以現有測量為主。SPA及 FP各分析中，測量之絕對精確度為不可能且所得讀數精確 度僅高達對數單位之約土〇·5，視所做得之讀數次數及平均 而定： 143818.doc -82- 201004956 __y例編號 PDE4B pIC50(土約 〇.5) -_ 6 8.1 ___ 10 8.2 _______ 12 7.9 _____ 14 7.6 ________ 23 8.1 ________ 24 8.2 ——————— 35 7.5 -_ 42 8.3 34,38,44,77及 84 7.5至 9.1 許多實例（但非全部）已試驗PDE4B抑制作用。對PDE4B 抑制作用試驗之實例中，有些藉放射活性SPA分析試驗，有 些藉FP分析試驗。 大部分或實質上所有實例丨_45、47-55、57-81、83及84 在PlC50=約6(士約0.5)至約9.1(±0.5)範圍内具有PDE4B抑制 活性。 相較於其中R3 =環丙基（NHr3=次式（b))之相當實例之選 擇性’其中R3 =環己基（NHR3 =次式（c))、四氫-2H-吡喃-4-基（NHR3=(h)基）或某種其他類之經取代環己基或某種雜環 之實例或其中NHR3 =次式⑷之實例通常或經常（依據Ri=乙 基之數據為準）對PDE4B吡對PDE5具有更高程度之選擇 性’如上述酵素抑制分析中所測量者。 °區吐：有些已知PDE4抑制劑可引起喔吐及/或嗯心至更大 或更小程度（例如參見Z. Huang等人，Current Opinion in
Chemical Biology，2001，5:432-438，尤其參見 433-434 頁及 其内引述之參考文獻）。因此，較好（但未必）本發明之特定 PDE4抑制化合物或鹽僅會引起有限或可處置之嘔吐副作 143818.doc -83 - 201004956 用。呕吐作用例如可藉化合物或鹽對白鼬投藥時之產生 @吐潛力加1¾測量；例如可測量口服或非經腸道投予化合 物或鹽之後’於白鼬中產生嘔吐、反胃及/或困擾發生之時 間、程度、次數及/或持續期。例如參見後文體内分析4對 白跑中之消炎效果、唱吐副作用及治療指數⑽之測量方 法例如亦參見Α· Robichaud等人，"在白鼬中因[pd£ iv] 抑制劑誘發之嘔吐”，神經藥理學，1999, 38, 289_297,勘誤表 神經藥理學，2_，4〇, 465_465。然而，視情況而定，於老 鼠中之°區吐副作用及治療指數（TI)可能藉追蹤對老鼠投予 本發明化合物或鹽後之進食行為便利地測量（參見下列之 體内分析2)。 八他d作用‘有些已知pDE4抑制劑可引起其他副作用如 頭痛及/、他中樞神經系統（CNS_)調節之副作用；及/或胃腸 (干擾因此，較好（但未必）是本發明之特定？0£4抑 制化合物或録料料賴狀—或乡種巾僅引起有限 或可處置之副作用。 艟外生物分析 上述之體外酵素PDE4B抑制分析應與生物活性之主要試 驗有關。然而’其他體内生物試驗（其為視情況且非必須^ 效力或副作用指標）如下述。
體内分析1·於老鼠中LPS·誘發之肺嗜中性白血球增多 症·•經口投予PDE4抑制劑之效果 S 肺啥中性白▲球流人物已顯示為肺疾病族群如慢性阻塞 性肺疾病（COPD)之重要成分，其涉及慢性支氣管炎及/或肺 143818.doc -84- 201004956 水踵（G.F. Filley，Chest. 2000; 117(5) ; 251s-260s)。此嗜中 性白血球過多症之目的係研究經口投予PDE4抑制劑對因 吸入氣溶膠化之脂多糖（LPS)所誘發之嗜中性白血球過多 症之體内潛在消炎效果，為COPD之嗜中性白血球發炎成分 之模型。參見下列文獻段落之科學背景。 重量約300-400克之雄性路易士老鼠（Charles River, Raleigh，NC, USA)以（a)懸浮於含0.5%甲基纖維素之水中之 試驗化合物（得自Sigma-Aldrich，聖路易，MO，USA)或（b) 僅載劑之一預先處理，以體積劑量10毫升/公斤經口投藥。 通常，使用下列PDE4抑制劑之劑量產生劑量反應曲線： 10_0、2.0、0.4、0.08及0.016毫克/公斤。預處理後30分鐘， 老鼠暴露至氣溶膠化之LPS(血清型大腸桿菌026:B6，藉三 氣乙酸萃取製備，得自Sigma-Aldrich，聖路易，MO，USA) 中，自含100微克/毫升LPS溶液之喷霧器產生。老鼠以4升/ 分鐘暴露至LPS氣溶膠中20分鐘。於内部尺寸45公分長x24 公分寬x20公分高之密閉隔室中進行LPS暴露。該噴霧器及 暴露隔室含於經檢定之抽風櫥中。4小時LPS後暴露時，老 鼠藉90毫克/公斤之過度劑量投予戊巴吡妥而麻醉，以腹膜 内投藥。經由14規格鈍頭針插入暴露之氣管進行氣管與肺 胞灌洗（BAL)。進行5次5毫升洗滌收集總量25毫升之BAL流 體。在BAL流體上進行總細胞計數及白血球分化以計算流 入肺中之嗜中性白血球流入液。計算各劑量之嗜中性白血 球抑制百分吡（相對載劑）並產生可變斜率之S型劑量-反應 曲線，一般使用Prism Graph-Pad產生。該劑量反應曲線用 143818.doc -85· 201004956 以計算PDE4抑制劑對LPS-誘發之嗜中性白血球過多症之 抑制作用之ED5〇值（每公斤體重之毫克量）。 另一方法：於該程序之另一具體例中，對老鼠投予1 〇毫 克/公斤或1.0毫克/公斤之PDE4抑制劑（或載劑）之單一口服 劑量，並計算嗜中性白血球抑制百分吡並對特定劑量報導。 文獻：
Filley G.F. COPD及氣喘之結構及發炎特徵吡較，Chest. 2000; 117(5) 251s-260s 。
Howell RE, Jenkins LP，Fielding LE及Grimes D。於棕色 挪威老鼠中之磷酸二酯酶3型及4型之選擇性抑制劑對抗原 誘發之肺水腫及嗜中性白企球過多症之抑制作用。肺藥理 學，1995; 8:83-89 。
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. PDE4 抑制劑、羅利蘭及 SB 207499 (ArifloTM)於肺嗜中性白血球過多症老鼠模型中之吡較，肺 藥理學及療法，2001; 14: 157-164。
Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ，Lee JC, Romanic AM，Adams JL，Hay DWP及 Griswold DE。SB 239063，一種p38 MAPK抑制劑，減少嗜 中性白血球過多症、發炎細胞素、MMP-9及肺中纖維化。 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279:L895-L902 〇 體内分析2.老鼠異食癖之嘔吐模型 背景：選擇性PDE4抑制劑可藉增加免疫細胞（如淋巴細 胞、單細胞）之細胞内cAMP量而於各種體外及體内模型中 143818.doc 86 - 201004956 ^不可抑制發炎。然而’許多物種中有些ρ〇Ε4抑制劑之副 作用為唱吐。由於許多發炎老鼠模型已充分特徵化，因此 乂用於程序中（例如參見上述體内分析U已顯示抑制 劑之有效益消炎效果。然而老鼠未顯現嘔吐反應(其不具有 區吐反射)’因此難以直接由老鼠研究pDE4抑制劑之有效益 ’肖k效果與唱吐間之關聯性。 然而，在1991年間，Takeda等人（參見下列文獻段落）證明 在老鼠中該異食癖進食反應類似於嘔吐。異食癖進食為老 鼠對疾病之行為反應，纟中老鼠吃食非營養物質如泥土或 尤其是可能有助於吸收毒素之黏土（如高嶺土）。異食癖進食 可能由運動及化學品（尤其對人類可引起嘔吐之化學品）所 誘發，且可藉可於人類中抑制嘔吐之藥物予以藥理學地抑 制。體内分析2中之老鼠異食癖模型可決定在（另一組）老鼠 中平行於體内消炎分析（如上述體内分析丨）之藥理關聯劑量 下，老鼠對PDE4抑制劑之異食癖反應程度。相同物種中消 炎及異食癖分析可一起提供本發明化合物/鹽在老鼠中之" 治療指數"（TI)之數據。該老鼠丁〗例如可計算為a)得自分析二 之潛在-嘔吐異食癖反應£〇5〇與b)老鼠消炎ED5〇劑量（如藉 體内分析1中之老鼠嗜中性白血球過多症_抑制仙所測得） 之吡例，而較大TI可能表示在許多消炎劑量中之較少嘔 吐。此可能允許選擇非嘔吐或最小嘔吐醫藥劑量之具消炎 效果之本發明化合物或鹽。然而已體認達到低嘔吐之 抑制化合物並非必須。 程序：在實驗第一天，於籠中個別飼養老鼠未加以舖床 143818.doc 87· 201004956 或"提高營養"。老鼠藉網篩保持離開籠子地板。於籠中放 置預先稱重之含標準老鼠食品及黏土粒片之食物杯子。該 黏土粒片（得自美國CA工業城之Languna黏土公司）與食物 粒片大小及形狀相同。使老鼠適應黏土 72小時，期間該杯 子及自籠子掉下之食物及黏土屑在可測量精確度至〇1克 之電子天秤上每曰稱重。72小時適應期結束後，老鼠一般 對黏土粒片顯現無興趣。 72小時後，老鼠至入乾淨籠中且食物杯予以稱重。仍規 則性消耗黏土之老鼠自此研究中移開。在暗循環之前（動物 活動且須飲食之時間），動物立即分為處置組及口服投藥組 (以劑量體積為2毫升/公斤投予本發明化合物/鹽（對不同處 置組投予不同劑量）或僅投予載劑此經口投藥中，該化合 物/鹽係呈在0.5%曱基纖維素（可得自Sigma Aldrich，聖路 易，MO , USA)中之懸浮液態。食物及黏土杯及籠中碎屑 在隔天經稱重且計算該夜被個別動物消耗之總黏土及食物 量。 藉由先將該數據轉變成量化反應而計算劑量反應，其中 動物對該異食症反應為陽性或陰性.若老鼠消耗^藉 Statistica軟體統計套裝進行之邏輯回歸所計算出之平均多 出大於或等於〇_3克黏土時，該老鼠為"異食症陽性,，。接著 可計算異食症反應EDm，以每公斤體重毫克數計。 該異食症反應EDw劑量可與相同化合物之嗜中性白血球 過多症-抑制之EDm值吡較（參見上述體内分析1}，因而可計 算老鼠中之治療指數（TI)。此方式所計算之該治療指數（τι) 143818.doc -88 - 201004956 經常明顯不同於在白鼬中所計算之τι，例如經常可較高參 見以下體内試驗4。 文獻：
Beavo JA，Contini，Μ·，Heaslip，R.J.多環核甞酸磷酸二酯 酶，分子藥理學，1994, 46:399-405。
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. PDE4 抑制劑、羅利蘭及 SB 207499 (ArifloTM)於肺嗜中性白血球過多症之老鼠模型中之比較， 肺藥理學及療法，2001; 14:157-164。
Takeda N, Hasegawa S，Morita Μ及Matsunaga T.於老鼠中 之異食症類似於嘔吐：嘔吐研究中之動物模型。藥理學、 生化及行為學，1991; 45:817-821。
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A及Matsunaga T.e區吐之神經藥理機制I抗°區吐 劑對老鼠中運動-及啊普嗎n非-誘發之異食症之影響。Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995 ; 17(9) 589-596。
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A及Matsunaga T.喂吐之神經藥理機制II抗喂吐 劑對老鼠中順氣氨鉑誘發之異食症之影響。Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995 ; 17(9) 647-652。 體内分析3.老鼠中LPS誘發之肺嗜中性白血球過多症： 氣管内投予PDE4抑制劑之效果 此分析為肺中發炎之動物模型-尤其是由脂多糖（LPS)誘 發之嗜中性白血球過多症-並藉氣管内（i.t.)投予PDE4抑制 143818.doc -89- 201004956 劑研究此嗜中性白血球過多症之推定抑制作用（消炎效 果）。該PDE4抑制劑較好為乾粉劑或濕懸浮液態。氣管内投 藥為吸入投藥之一模式，可對肺部局部投藥。 動物：由 Charles River，Raleigh，NC，USA供應之雄性 CD(史帕谷達利衍生之）老鼠每籠每組5頭，以規則性改變床 舖/巢材料順應至少7天後，自由給予SDS飼料R1粒片化之食 物餵養，並供應每日改變之高溫殺菌之動物等級飲用水。 乾粉劑投藥裝置：在投藥針頭與針筒間有可丟棄之3_向 龍頭。該3-向殺菌龍頭（Vy con Ref 876.00)予以稱重，接著 於龍頭中添加樂物換合物或吸入等級之乳糖（載劑對照 組）’關閉龍頭以避免藥物流失，且龍頭再度稱重以測定龍 頭中藥物重量。投藥後，龍頭再度稱重以決定流在龍頭中 之藥物重量。該針頭（Sigma Z21934-7針筒針頭19-規格152 毫米（6吋）長，具魯厄氏注射器）藉工程切成約132毫米（5 2 吋），做成鈍頭端以避免損及老鼠氣管。且針頭在藥物遞送 之前後予以稱重以確認投藥後無藥物殘留於針頭中。 濕懸浮液投藥之裝置：此類似於上述，但使用鈍的投藥 針頭（其前端略與針軸成一角度），且可撓性塑膠把針套管插 入針頭中。 藥物及物質：脂多糖（LPS)(表型：〇127:B8)(L3129批次 61K4075)溶於磷酸鹽缓衝之食鹽水（PBS)。以粒徑減少狀態 (如微米化）使用PDE4抑制劑，例如依據上述微米化實例。 對藥物之乾粉劑投藥而言，可使用包括藥物及吸入等級之 乳糖之上述之乾粉劑調配物實例。一般使用之吸入等級之 143818.doc -90- 201004956 乳糖（批次E98L4675批號845120)具有10%精細度（藉 MalVern粒徑測量之丨5微米粒徑以下之物質有丨。 藉添加所需體積之載劑至藥物中可製偫藥物濕懸浮液， 所用之該载劑為食鹽水/吐恩（tween)(〇 2%吐恩8〇)之混合 物。該濕懸浮液使用前以聲波震動1〇分鐘。 PDE4抑制劑之製劑及投藥··藉由將老鼠置入密封之塑膠 玻璃隔至中並使其暴露至異氟炫（45%)、一氧化氮（3升/分 鐘）及氧（1升/分鐘）之氣體混合物中而麻醉。一旦麻醉後， 動物置入不銹鋼i.t.投藥單持台上。使其背部以約％。角定 位。以某角度自喉嚨外部照光以使氣管高度變亮。打開嘴 邛且觀察上呼吸道之開孔。對濕懸浮液及乾粉劑投予pDE4 抑制劑之程序變化如下： 朴以濕懸浮液投藥：經已小心插入老鼠氣管之純頭金屬投 藥針頭導入把針套管。動物經投藥針頭經氣管内投予載劑 或PDE4抑制劑，而對各不同藥物群使用新的内部套管。使 用連接至該投藥針頭之針筒對氣管緩慢（1〇秒）投予調配物。 以乾粉劑投藥：該三向龍頭裝置及針頭插入老鼠氣管達 預定點，約為主要分歧氣管上方約…分。另一操作者固定 該針頭在特定位置而藉由下壓針筒（理想上與動物呼吸同 步）經由該三向龍頭輸送2χ4毫升空氣，以自龍頭將整個藥 物量排出。投藥後’自空氣道移開針頭及龍頭且龍頭關閉 以避免任何存流之藥物留在龍頭中。以濕€浮液或乾粉劑 投藥後’接著使動物移開該台並繼續觀察直至自麻醉效力 下復原。動物回至飼養籠中並自由取食及飲水，其經觀察 143818.doc -91- 201004956 且注意任何不尋常之行為改變。 暴露至LPS : i.t.投予載劑對照組或PDE4抑制劑後約2小 時’老鼠置入密封之塑膠玻璃容器並暴露至LPS氣溶膠（霧 化濃度150微克/毫升）15分鐘。藉噴霧器（DeVilbiss，USA) 產生LPS氣溶膠且導入塑膠玻璃暴露隔室中^ 15分鐘LPS_ 暴露期間後’動物回至飼養籠中並自由取食及飲水。 [另一具體例中，i.t.投藥後，老鼠暴露至LPS中少於2小 時。又另一具體例中，老鼠在i.t·投予載劑或PDE4抑制劑後 暴露至LPS多於2小時（如約4或約6小時），以試驗PDE4抑制 劑是否具有長作用效力（非必要）]。 支氣管與肺胞灌洗：LPS暴露4小時後，藉過量投予戊巴 外匕妥納（i.p·)殺死動物。氣管套入聚丙稀管且以3X5毫升肝素 化（25單位/毫升）之磷酸鹽緩衝之食鹽水灌洗肺部（洗 出）。 嗜中性白血球細胞計數：支氣管及肺胞灌洗（BAL)樣品在 1300 rpm離心7分鐘。移除上澄液且所得細胞粒片懸浮 毫升PBS中。藉由將1〇〇微升之懸浮BAL流體放入細胞旋轉 固定器中接著在5000 rpm旋轉5分鐘製備懸浮流體之細胞 玻片。該玻片以空氣乾燥接著以Leishmans著色劑著色（20 分鐘）使細胞區分計數。亦自懸浮液計數總細胞。自該兩次 s十數·’測疋BAL中嗜中性白血球總數。對嗜中性白血球過 多症之PDE4-抑制劑-誘發之抑制作用之指標而言，以載劑 處置之老鼠及以PDE4抑制劑處置之老鼠中嗜中性白血球 計數進行吡較。 143818.doc -92- 201004956 藉改變投藥步驟中所用之PDE4抑制劑之劑量（如每公斤 體重0.2或0.1毫克PDE4抑制劑降至如〇_〇1毫克/公斤），可產 生劑量-反應曲線。 體内分析4.在有意識之白鼬中Pde4抑制劑之治療指標 評估 1.1材料 該等研究中使用下列材料： 藉由溶解PDE4抑制劑於固定體積〇毫升）丙酮中接著添 加cremophor至20%最終體積而製備供口服（p〇)投藥之 PDE4抑制劑。將氮氣導向溶液蒸發丙酮。移除丙酮後，溶 液以蒸餾水補至該最終體積。LPS溶於磷酸鹽緩衝之食鹽 水。 1.2動物 運送雄性白跑（Mustela Pulorius Furo，重1-2公斤）並使其 順應不超過7天。食物包括自由給予之sds飲食C粒片以 Whiskers M猫食品每週給予3次。動物供應高溫殺菌之動物 等級飲用水每日更換。 1.3實驗方案 1.3.1以PDE4抑制劑投藥 使用1毫升/公斤之劑量體積經口（p 〇.)投藥。白鼬禁食隔 夜但自由飲水。使用15公分之投藥針頭（其向下通入喉嚨後 部進入食道）對動物經口投予載劑或PDE4抑制劑。投藥後， 動物回至配有透明玻璃門之飼養籠中以便觀察，並自由飲 水。動物被固定觀察且記錄任何嘔吐事件（反胃及噁心）或行 143818.doc •93· 201004956 為改變。p.〇.投藥後使動物接近食物60-90分鐘。
1.3.2暴露至LPS 經口投予化合物或載劑對照組後30分鐘，白鼬置入密封 之透明玻璃容器中並暴露至LPS氣溶膠（30微克/毫升）中10 分鐘。藉喷霧器（DeVilbiss，USA)產生LPS氣溶膠且導入透 明玻璃暴露隔室中。10分鐘暴露期後，動物回至飼養籠並 自由飲水，且在最後階段自由給食。至少25小時後經口投 藥期間繼續對動物進行一般觀察。記錄所有嘔吐事件及行 為改變。 1.3.3支氣管與肺胞灌洗及細胞計數 LPS暴露6小時後’藉過量腹膜内投予戊巴p比妥納殺死動 物。氣管套入聚丙烯管且以20毫升肝素化（10單位/毫升）之 磷酸鹽緩衝之食鹽水（PBS)灌洗肺部（洗出）。支氣管及肺胞 灌洗（BAL)樣品在1300 rpm離心7分鐘。移除上澄液且所得 細胞粒片懸浮於1毫升PBS中。製備該再懸浮流體之細胞抹 片並以Leishmans著色劑著色使細胞區分計數。使用該剩餘 之再懸浮樣品製作總細胞數。由此測定BAL中嗜中性白血 球總數。 1.3.4藥物動力學讀數 記錄下列參數： a) LPS-誘發之肺嗜中性白血球過多症之％抑制作用以決 定獲得50%抑制作用之PDE4抑制劑劑量（D50)。 b) 嘔吐事件-計數嘔吐及反胃次數以決定獲得2〇%nl吐發 生率之PDE4抑制劑劑量（D20)。 143818.doc -94- 201004956 Ο接著對各·4抑制劑使用下列程式計算使用此分析之 治療指數（ΤΙ): 治療指數（ΤΙ)=-D2Q喉發哇率 ______ D 5 〇嗜中性白血球過多症抑制作用 需注意使用此在體内分析4中計算之治療指數（ΤΙ)經常明 顯不同於且經常低於使用老鼠經口發炎及異食症進食分析
1 + 2所計算者。此分析4中使用ρΜ4抑制劑羅氟米類 (roflumilast)計算 TI為： 喂吐之D20=0.5毫克/公斤ρ·0·，嗜中性白血球過多症之 D50=0.49 毫克/公斤 p.o.，TI=l.〇2。 本說明書中引述之所有公報，包含（但不限於）專利及# 利申請案者併人本文供參考，即使特別或個別指出個別公 報，亦完全併入本文供參考。 Α 實例 本發明之各種目的現將參考下列實例描述。該等實例僅 用以說明且不用以限制本發明之範圍。此段落 ，， ▲ ’中間物" 代表欲用於合成"實例"之中間化合物之合成。 本文所用縮寫： ΒΕΜΡ
CDI 2 -第三丁基亞胺基_2_二乙胺基_1 -1，3,2-二氮雜磷畊 1,1'-羰基二咪唑 3-二甲基全氫 DBU Μ-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳·7_^ DCM 二氣甲烷 143818.doc -95- 201004956 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二曱基亞颯 EtOAc 乙酸乙酯 Et2〇 二乙醚 EDC 1-(3-二曱胺基丙基）-3_以乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 h 小時 HOBT 經基苯并三嗤=1-經基苯并三吐 HATU 〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-队队：^’，：^-四甲基脲鏘 六氟磷酸鹽 HBTU 0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四曱基脲鐳六氟磷 酸鹽 HPLC 高性能液體層析儀 LCMS 液體層析儀/質譜儀 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 NMR 核磁共振（其中s=單峰；d=雙峰；t=三峰；q=四峰； dd=雙峰之雙峰；m=多峰；nH意指η個質子數） DIPEA Ν,Ν-二異丙基乙胺dPhNEt) SPE 固相萃取 TBTU 0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N',N'-四甲基脲鑌四氟硼 酸鹽 THF 四氫咬喃 Tret 滯留時間 TLC 薄層層析 143818.doc -96- 201004956 勞森氏試劑 2,4-雙（4-甲氧基苯基）-1，3_二硫雜-2,4-二磷 雜庚烧-2,4-二硫化物
Burgess試劑（曱氧基羰基胺磺醯基）三乙基銨氫氧化物 室溫=周圍溫度：此通常在約15至約25°C或約20至約25°C 之範圍。 本文所用之機械方法： LCMS (液體層析儀/質譜儀）
WaterS ZQ質譜儀，於正離子電噴霧模式下操作，質量範圍 100-1000 amu. UV波長：215-330 ΠΜ
管柱.3.3公分χ4.6毫米ID, 3微米ABZ+PLUS 流速：3毫升/分鐘 注射容積：5微升 溶劑A:95%乙腈+0.05%曱酸 溶劑Β:0·1〇/〇甲酸+1〇毫莫耳當量乙酸銨 φ 梯度.0°/。Α/0.7分鐘，0-100% α/3.5分鐘，100% Α/1.1 分鐘’ 100-0%Α/0.2分鐘 質量導入之自動製備性HPLc 所用之製備性管柱為SUpeicosil ABZplus (1〇公分χ2 12公分） (一般為10公分x2.l2公分χ5微米） UV波長：200-320 ηΜ 流速：20毫升/分鐘 注射體積：1毫升；或更好〇5毫升 溶劑A : 0.1%曱酸 143818.doc -97· 201004956 溶劑B : 95%乙腈+5%甲酸；或更一般為99.95%乙腈+0.05% 曱酸 梯度：100% A/1 分鐘，100-80% A/9分鐘，80-1% A/3.5分鐘， 1%ΑΠ.4 分鐘，1-100%A/0.1 分鐘 微波爐 使用CEM發現者聚焦微波爐合成系統。 ’ 中間物及實例 未詳述於說明書之下列所有試劑可購自已建立之供應商 如Sigma-Aldrich。下列中間物及實例或上述分析中述及之 參 有機起始物之供應商地址如下： -ABCR GmbH & CO. KG, P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe，德國
-Aceto彩色中間物（目錄名稱），Aceto公司，One Hollow Lane, Lake Success, NY, 11042-1215, USA -Acros有機物公司，Fisher科學公司分部，500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA ❹ -Apin化學有限公司，82 C Milton Park, Abingdon, Oxon 0X14 4RY,英國 -Apollo科學有限公司，Unit 1A, Bingswood Industrial Estate,
Whaley Bridge, Derbyshire SK23 7LY，英國 -Aldrich (目錄名稱），Sigma-Aldrich股份有限公司，Dorset， 英國，電話：+44 1202 733114 ;傳真：+44 1202 715460 ; ukcustsv@eurnotes.sial.com ；或 -Aldrich (目錄名稱），Sigma-Aldrich公司，郵政信箱 14508， 143818.doc -98 - 201004956
St. Louis, MO 63178-9916, USA;電話：314-771-5765;傳 真：314-771-5757 ; custserv@sial.com ;或 -Aldrich (目錄名稱），Sigma-Aldrich Chemie Gmbh，Munich, 德國；電話：+49 89 6513 0 ;傳真：+49 89 6513 1169; deorders@eurnotes.sial.com.
-Alfa Aesar, A Johnson Matthey公司，30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-8099, USA
-Amersham生物科學英國有限公司’Pollards Wood, Chalfont St Giles，Buckinghamshire HP8 4SP，英國 -Array 生物藥學公司，1885 33rd Street, Boulder，CO 80301， USA
AstaTech公司，8301 Torresdale Ave.，19C，Philadelphia, PA 19136, USA
-Austin化學公司，1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove，IL 60089, USA -Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial
Park，Heysham Lancashire LA3 2XY，英國 -Bayer AG,商務集團主要及微化學，D-51368 Leverkusen， 德國 -Berk Univar plc，Berk House,郵政信箱 56，Basing View， Basingstoke, Hants RG21 2E6 > 英國 -Butt Park有限公司，Braysdown Works，Peasedown St_ John, Bath BA2 8LL，英國 -Chemical Building Blocks (目錄名稱），Ambinter，46 quai 143818.doc -99- 201004956
Louis Bleriot，巴黎，F-75016，法國
-ChemBridge Europe, 4 Clark’s Hill Rise, Hampton Wood, Evesham，Worcestershire WR11 6FW，英國 -ChemService公司，郵政信箱 3108, West Chester, PA 19381， USA
-Combi-Blocks公司，7949 Silverton Avenue，Suite 915，San Diego, CA 92126, USA -Dynamit Nobel GmbH，德國；亦得自：Saville Whittle 有 限公司（Dynamit Nobel 之英國代理商），Vickers Street, Manchester M40 8EF，英國 -Ε· Merck，德國；或 E. Merck (Merck有限公司），Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN，英國
-Esprit化學公司，Esprit Plaza, 7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, USA •Exploratory Library (目錄名稱），Ambinter，46 quai Louis Bleriot，巴黎，F-75016，法國 -Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25，郵政信箱 260, CH-9471 Buchs，瑞士 -Fluorochem 有限公司，Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY，英國
-ICN生物醫藥公司，3300 Hyland Avenue, Costa Mesa，CA 92626, USA -Interchim Intermediates (目錄名稱），Interchim，213 Avenue 143818.doc 201004956
Kennedy, BP 1140, Montlucon，Cedex，03103，法國 -Key 有機物有限公司，3，Highfield Industrial Estate,
Camelford，Cornwall PL32 9Qz，英國 -Lancaster合成有限公司，Newgate，White Lund, Moreeambe， Lancashire LA3 3DY，英國
Manchester有機物有限公司，Unit 2, Ashville Industrial Estate，Sutton Weaver，Runcorn, Cheshire WA7 3PF，英國 -Matrix科學公司，郵政信箱 25067，Columbia, SC 29224-5067, USA -Maybridge化學股份有限公司，Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW > 英國
-]\^)^1^(186反應性中間物（目錄名稱），1»^>^14(1§6化學股份 有限公司，Trevillett, Tintagel，Cornwall PL34 0HW，英國 -MicroChemistry Building Blocks(目錄名稱），MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123,蘇俄 -Miteni S.p.A., Via Mecenate 90, Milano, 20138,義大利 -分子裝置公司，Sunnydale，CA, USA -N.D. Zelinsky 有機化學協會，Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334，蘇俄
-Optimer Building Block (目錄名稱），Array BioPharma， 3200 Walnut Street, Boulder, CO 80301, USA -Peakdale分子有限公司，Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak SK23 0PG，英國 -Pfaltz & Bauer公司，172 East Aurora Street，Waterbury，CT 143818.doc -101 - 201004956
06708, USA -Rare Chemicals (目錄名稱）’ Rare Chemicals GmbH， Schulstrasse 6，24214 Gettorf，德國
-SALOR(目錄名稱）(Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich化學股份有限公司，1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA -Sigma(目錄編號），Sigma-Aldrich公司，郵政信箱 14508，St. Louis，MO 63178-9916，USA;參見上述非美國地址之 "Aldrich"及其他接洽細節
-SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, ΜΑ 01760-1312, USA -Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132，德國 -Syngene International Pvt有限公司，Hebbagodi，Hosur Road，Bangalore，印度
-TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA
TimTec Building Blocks A, TimTec公司，郵政信箱 8941, Newark, DE 19714-8941, USA
-Trans世界化學公司，14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA -Ubichem PLC, Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire S053 4AR，英國 -Ultrafine (UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY，英國 143818.doc -102- 201004956
❹ 中間物表列 中間物編號 名稱 1 4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 2 4-(環戊基胺基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-曱酸乙酯 3 4-(環戊基胺基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸 4 Ν’-乙醯基-4-(環戊基胺基)-1-乙基-1H-吡唑并p,4-b]吡啶-5- 碳醯肼 5 4-(環戊基胺基)-1-乙基-N'-[(曱基磺醯基)乙醯基]-1H-吡唑并 [3,4，b] 口比淀酿月井 6 4-(4-氟苯基胺基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 7 4-(環戊基胺基)-1-乙基-N-[甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吼啶-5-碳 醯肼 8 甲烷磺醯基乙酸醯肼 9 乙醯胺基肟 10 4-(環戊基胺基)-1-乙基-Ν’-異丁醯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-碳醯肼 11 4-氣-1-乙基-1H-吡唑并[3,4七]吡啶-5-曱酸 12 4-氯-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-喝二唑-2-基)-1沁吡唑并卩，4七] 吼。定 13 4-氯-1-乙基-5-(5-異丙基-1,3,4-噚二唑-2-基)-1Η-吡唑并 [3,4-b]a 比咬 14 5-(5-第三丁基-1，3,4-噚二唑-2-基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑并 [3,4-b]°比咬 15 4-氣-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）甲基]-1,3,4-嘮二唑-2-基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 16 1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-曱酸乙酯 17 1-乙基-4·(四鼠-2H-P比B南-4·基胺基坐并[3,4_b]°比ϋ定·5· 甲酸 18 2-{[1-乙基-4-(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4七]°比 啶-5-基]羰基}聯胺甲酸第三丁酯 19 1-乙基-4-(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并p，4-b]吡啶-5- 碳醯肼二鹽酸鹽 20 Ν'-(環丙基羰基)-1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唑 并[3,4-b]"比啶-5-碳醯胼 21 四氫-2H-p比喃-4-胺=4-胺基四氫p比0南 21A 四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽=4-胺基四氫吡喃鹽酸鹽 22 N1-羥基-2-甲氧基乙烷亞胺醯胺 143818.doc -103- 201004956 23 2-(二甲胺基)-Ν'-羥基乙烷亞胺醯胺 24 Ν'-羥基-2-嗎〃林-4-基乙烷亞胺醯胺 25 1 -乙醯基-4-胺基喊啶鹽酸鹽 26 3-曱基氧雜環丁烧-3-曱酸 27 (4-曱基旅畊-1-基)乙酸 28 (異丙基胺基)(氧代基)乙酸 29 1-甲基-5-氧代吡咯啶-3-甲酸 30 四氫-2Η-ρ比喃-4-甲酸 31 嗎ρ林-4-基乙酸 32 第三丁氧基乙酸 33 (2S)-2-({[l-乙基-4-(四風·2Η-ρ比味-4-基胺基)-111-卩比σ坐并 P，4-b]吡啶_5-基]羰基}胺基)冬羥基丙酸甲酯 34 1_乙基-N-(2-經基-1 -曱基乙基)-4-(四鼠-2H-p比喃-4-基胺 基)-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶-5·甲醯胺 中間物1 : 4-氣-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b】吡啶-5-甲酸乙酯 由市售之5-胺基-1-乙基吡唑如G. Yu等人於醫藥化學期刊， 2001，44, 1025-1027所述般製備：
中間物2 : 4-(環戊基胺基）-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
中間物1(0.051克）及環戊基胺（0.019克）懸浮於乙醇（2毫 升）中並添加三乙胺（0.14毫升）。混合物在氮氣中攪拌並在 143818.doc -104- 201004956 80°C加熱16小時。冷卻至室溫後，在氮氣流下蒸除乙醇且 殘留物分配於DCM與水之間。有機層直接負載至SPE匣上 (矽膠，5克）並以下列依序溶離：（i)DCM、（ii)DCM:Et2〇 (2:1)、（iii)DCM:Et20(l:l)、（iv)Et20、（v)EtOAc及(vi)MeOH。合 併含所需物質之溶離份並真空濃縮獲得中間物2(0.074 克）。LCMS顯不 MH =303 ; TrET=3.45 分鐘。 中間物3 : 4-(環戊基胺基）-1-乙基_iH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
中間物2(2.2克）於乙醇：水（95:5, 16.85毫升）之溶液以氫氧 化納（1_2克）處理並在5〇。(：加熱16小時。混合物真空濃縮且 殘留物再溶於水（0.85毫升）中。溶液使用乙酸酸化至pH4且 過滤收集所得白色沉澱並真空乾燥獲得中間物3(1 9克）。 LCMS 顯示 MH+=275 ; Tret=2.65 分鐘。 中間物4 : Ν'-乙醯基-4-(環戊基胺基）_丨_乙基_1H_吡唑并 [3,4-b]吡啶_5_碳醯肼
143818.doc •105· 201004956 中間物3(0.066克）、EDC(0.06克）及ΗΟΒΤ(0·035克）懸浮於 DMF(2毫升）中且混合物攪拌15分鐘。接著添加乙酸酐（〇 〇2 克）且混合物在氮氣中攪拌18小時。真空濃縮移除溶劑且殘 留物分配於DCM及水之間。分離層且有機相以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌，接著濃縮並施加至SPE匣（胺基丙基，1克） 上’以曱醇溶離。真空濃縮獲得中間物4(0.043克）。LCMS 顯示 MH+=331 ; Tret=2.38分鐘。 中間物5 : 4-(環戊基胺基）-1-乙基-N'-[(甲基磺醯基）乙醯 基]-lH-p比唑并[3,4-b]°比咬-5-碳醯月井
中間物3(0.12克）、£0(：(0.12克）及1^081'(0.〇72克）懸浮於 DMF(2毫升）中並授拌15小時。接著添加中間物8(0.082克） 且混合物在氮氣中攪拌1 8小時。反應未完全因此又添加中 間物8 ( 0.0 4 0克）並繼續撲:捧6 6小時。真空移除溶劑且殘留物 分配於DCM及水之間。水相又以DCM萃取且合併之有機層 施加至SPE匣（矽膠，5克）上，依序以Et2O:MeOH(l:0、9:1、 8:2、7:3及6:4)梯度溶離。合併含所需物質之溶離份並真空 濃縮，獲得中間物5(0.154克）。LCMS顯示MH+=409 ;
Tret=2.42分鐘。 中間物6 : 4-(4-氟苯基胺基）-1-乙基-lH-p比唾并[3,4-b]n比咬 -5-甲酸乙酯 143818.doc • 106· 201004956
- 中間物1(0.051克）及4-氟苯胺（0.024克）懸浮於乙醇（2毫 升）並添加三乙胺（0.14毫升）。混合物在氮氣中攪拌並在 80°C加熱16小時。冷卻至室溫後，在氮氣流下蒸除乙醇且 φ 殘留物分配於DCM及水之間。有機層直接負載至SPE匣（矽 膠，5克）上並以下列依序溶離：（i)DCM、（ii)DCM:Et20(2:l)、 (iii)DCM:Et20(l:l)、（iv)Et20、（v)EtOAc、（vi)MeOH。合併含 所需物質之溶離份並真空濃縮獲得中間物6(0.077克）。 LCMS顯示 MH+=328 ; Tret=3.36分鐘。 中間物7 : 4-(環戊基胺基）-1-乙基-N-[甲基]-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-碳醯肼
中間物3(0.10克）溶於〇]^?(2毫升）並以1181'11(0.136克）及 DIPEA(0.116克）處理。另一部份之中間物3(0.10克）溶於 DMF(2毫升）並以EDC(0.096克）及HOBT(0.058克）處理。所 得懸浮液均在氮氣下授拌15分鐘，接著於各溶液中添加甲 基聯胺（〇·〇 17克）並在氮氣下繼續授拌18小時。混合物於真 143818.doc •107· 201004956 空中個別濃縮且殘留物分配於DCM及水之間。有機相濃縮 且各施加至SPE匣（胺基丙基，2克）上，以曱醇溶離，接著 以10%氨之甲醇溶離。所得之兩部分中間物7予以合併（0.16 克）。LCMS顯示 MH+=303 ; Tret=2.22分鐘。 中間物8 :甲烷磺醯基乙酸醯肼 自市售曱烷磺醯基乙酸乙酯如D.E. Bays等人於EP 50407 所述般製備：
中間物9 :乙醯胺基肟
可自羥基胺與乙腈之水溶液如J.J. Sahbari等人，於WO 00/032565所述般製備。 中間物10 : 4-(環戊基胺基）-1-乙基-Ν’-異丁醯基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-碳醯肼
中間物3(0.060克）、EDC(0.06克）及ΗΟΒΤ(0·035克）懸浮於 DMF (2毫升）中並在氮氣下攪拌15小時。接著添加異丁酸醯 肼（0.027克）且混合物在氮氣中攪拌18小時。真空移除溶劑 143818.doc -108- 201004956 且殘留物分配於dcm及水之間。有機相以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌，接著真空濃縮並施加至SPE匣（胺基丙基，1克） 上，以甲醇溶離。真空濃縮獲得中間物1 〇。LCMS顯示 MH+=359 ; Tret=2.70分鐘。 中間物11 : 4 -氣-1-乙基- lH-p比0坐并[3,4-1)]'1比。定-5-甲酸
中間物1(3.5克）於二p号烧（28毫升）之溶液以氫氧化奸（6 3 克）之水（20毫升）溶液處理。混合物攪拌2小時，接著真空濃 縮，以2 Μ鹽酸水溶液酸化至pH3並以乙酸乙g旨萃取。分離 層，有機相以硫酸鈉脫水接著真空濃縮，獲得白色固體之 中間物 11(2.4克）。LCMS顯示 MH+=226 ; Tret=2.62分鐘。 中間物12 : 4-氯-1-乙基-5-(5-甲基，3,4-σ号二。坐_2_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶
C\ M-N
中間物11 (0.4克）溶於亞硫酿乳（3毫升）且混合物擾拌下 加熱回流（95°C ) 1小時。冷卻至室溫後，減壓蒸除過量亞硫 醯氣’且所得固體溶於無水乙腈（2毫升）。此溶液添加至乙 酸醯肼（0.145克）及二異丙基乙基胺（0.465毫升）之無水乙 腈（2毫升）溶液中，且混合物又授拌2小時。混合物真空濃縮 且殘留物直接以磷醯氯（4毫升）處理。所得溶液攪拌並回流 143818.doc • 109- 201004956 加熱（120C)0.5小時’接著冷卻並藉Biotagey夕膠，4〇克） 純化以環己烷：EtOAc(l:l)溶離，獲得中間物12(〇 32克）。 LCMS顯示 MH+=264 ; Tret=2.55分鐘。 中間物13 : 4-氣-1-乙基-5-(5-異丙基-1,3,4-哼二唑-2-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-1>]°比咬
中間物11(0.05克）溶於亞硫醯氣（1毫升）中且混合物攪拌 回流加熱（95°C )1小時。冷卻至室溫後，減壓蒸除過量亞硫 醯氣且所得固體溶於無水乙腈（0.5毫升）中。此溶液添加至 異丁酸醯肼（0.025克）及二異丙基乙基胺（0.058毫升）之無水 乙月奮（1毫升）溶液中’且混合物又攪拌1.5小時。混合物真空 濃縮且殘留物直接以鱗醯氣（2毫升）處理。所得溶液攪拌並 回流加熱（120°C )2小時，接著冷卻並真空濃縮。殘留物施加 至SPE匣（矽膠’ 5克）’依序以EtOAc:環己烷（i)l:16、（ii)l:8、 (iii)l:4、（iv)l:2、（v)l:l及（vi)l:〇梯度溶離。合併含所需物 質之溶離份並真空濃縮，獲得中間物13(0.049克）。LCMS 顯不 Μ Η =292，Tret=2.96 分鐘。 中間物14 : 5-(5-第三丁基-1,3,4-，号二唑-2-基）-4-氣-1-乙基 -1^1-峨《坐并[3,4-1>]'1比咬
143818.doc •110- 201004956 中間物11(0.40克）溶於亞硫醯氣（3毫升）且混合物攪拌回 流加熱（95°C)1小時。冷卻至室溫後，減壓蒸除過量亞硫醯 氣且所得固體溶於無水乙腈（2毫升）。此溶液添加至戊酸醯 肼（0.228克）及二異丙基乙基胺（0.465毫升）之無水乙腈（2毫 升）溶液中且混合物又攪拌1 ·5小時。混合物真空濃縮且殘留 物直接以磷醯氣（5毫升）處理。所得溶液攪拌並回流加熱 (120°C)1.5小時，接著冷卻，真空濃縮並藉Bi〇tage(矽膠， 4〇克）純化以石油醚（4〇/6〇):EtOAc(l:l)溶離獲得中間物 14(0.388克）。1^厘8顯示]^11+=306;1^1=3.14分鐘。 中間物15 : 4-氯-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）甲基] 二唑-2-基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶
中間物11(0.68克）溶於亞硫酿氣（4毫升）且混合物擾拌回 流加熱（95°C ) 1小時。冷卻至室溫後，減壓蒸除過量亞硫醯 氯且所得固體溶於無水乙腈（3毫升）。此溶液以5分鐘滴加至 中間物8(0.504克）及二異丙基乙基胺（0.787毫升）之無水乙 腈（12毫升）溶液中且混合物又攪拌1小時。混合物真空濃縮 且殘留物直接以填酿氯（8毫升）處理。所得溶液授拌並回流 加熱（120°C)2.5小時，接著冷卻’真空濃縮並藉Biotage(矽 膠，40克）純化先以石油醚（40/60):EtOAc(2:l)溶離接著以石 油醚（40/60):EtOAc(l:l)溶離。合併含所需物質之溶離份， 143818.doc -111- 201004956 真空濃縮且殘留物藉二乙醚分散純化，獲得中間物l5(〇 41 克）。LCMS顯不 ΜΗ =342 ; Tret=2.46分鐘。 中間物16 : 1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）_1H_吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-曱酸乙酯
中間物1(0.20克）及三乙胺（0.55毫升）懸浮於乙醇（8毫升） 並添加4-胺基四氫吡喃（中間物21，0.088克）。混合物在氮 氣下攪拌，在80°C加熱16小時，接著真空濃縮。殘留物分 配於DCM與水之間。分離層且有機層直接負載至SPE匣（矽 膠，5克）上，以下列依序溶離：（i)DCM、（ii)DCM:Et20(2:l)、 (iii)DCM:Et20(l:l)、（iv)Et20 及（v)EtOAc。合併含所需物質 之溶離份並真空濃縮獲得中間物16 (0.21克）。LCMS顯示 MH+=319 ; Tret=2.93分鐘。 中間物17 : 1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基l·1 Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-甲酸
中間物16(0.21克）於乙醇：水（95:5，10毫升）之溶液以氫氧 143818.doc •112- 201004956 化鈉（0.12克）處理。混合物在5〇r加熱8小時’接著真空濃 縮’溶於水中並以乙酸酸化至pH4。過滤移除所得白色固體 並真空乾紐獲得灰白色固體之中間物17(0.16克）。LCMS顯 示 MH+=291 ; Tret=2.11 分鐘。 中間物18 : 2-{[l -乙基_4-(四氫-2H-p比喃-4-基胺基）-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5_基]羰基}聯胺曱酸第三丁酯
中間物17(1.48克）、£〇(：(1.34克）及11〇81'(0_83克）之 DMF(20毫升）懸浮液在室溫攪拌30分鐘。接著添加醯胺酸 第三丁酯（0.6 8克）並在氮氣下又繼續攪拌66小時。混合物真 空濃縮且殘留物分成兩部分供純化。各部分施加至SPE匣 (胺基丙基，10克）上’以甲醇溶離且合併之溶離份真空濃 縮。又藉Biotage(矽膠，40克）以環己烷：乙酸乙酯（1:4)溶離 純化。合併含所需物質之溶離份且真空濃縮獲得中間物 18(1.39克）。1^1^顯示1^11+=405;1'11打=2.64分鐘。 中間物19 : 1-乙基-4-(四氫-2H-p比喃-4-基胺基）_ih-p比唑并 [3，4-b]比咬-5-碳醯肼二鹽酸鹽
143818.doc -113· 201004956 中間物18( 1.39克）以4 Μ鹽酸之二嘮烷溶液（8毫升）處理 且混合物在氮氣下攪拌1小時。真空濃縮獲得白色固體之中 間物19(1.17克）。1^]^8顯示]^^+=305;1'11打=2.04分鐘。 中間物20 : Ν’-(環丙基羰基）-1-乙基-4-(四氫-2Η-吡喃_4-基 胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-碳醯肼
中間物19(0.045克）之THF(2毫升）溶液以DIPEA(0.045毫 升）處理，接著以環丙基幾基氣（0.013克）處理並在室溫授拌 1 6小時。混合物真空濃縮且殘留物分配於二氣曱烷及水之 間。分離層且有機層真空濃縮’接著施加至SPE匣（胺基丙 基，1克）上。管柱以甲醇溶離’獲得白色固體之中間物 20(0.02克）。1^]^8顯示]^11+=373;1^1-2.15分鐘。 中間物21 ·· 4-胺基四氫吡喃
購自 Combi-Blocks公司，7949 Silverton Avenue，Suite 915, 聖地牙哥，CA 92126。CAS(化學摘要）註冊號38〇41_19-9。 中間物21A .四氫- 2H-I1比喃-4-胺鹽酸鹽=4-胺基四氫比嚼鹽 酸鹽
NHrHO H3818.doc -114- 201004956 步驟1 ·· N，N-二苄基四氫_2H-吡喃-4-胺 二节基胺（34.5克）及乙酸（6.7毫升）添加至〇°c至5〇c之四 風4H p比喃-4-酮（16.4克，購自例如Aldrich)之二氣甲院（260 耄升）攪拌溶液中。在〇°C至5°c歷時2·5小時後，逐次添加三 乙醯氧基硼氫化鈉（38.9克）且混合物溫至室溫。在室溫攪拌 隔夜後，反應混合物依序以2Μ-氫氧化鈉（200毫升及50毫 升）、水（2x50毫升）及食鹽水（5〇毫升）洗滌，接著乾燥並蒸
發獲得黃色油（45克）。此油與甲醇（5〇毫升）在4。〇攪拌3〇分 鐘’獲得白色固體之產物（21 5克）。LCMS顯示ΜΗ+=282 ; Tret=1.98 分鐘。 步驟2:四氫-2Η-ρ比"南·4·胺鹽酸鹽 Ν，Ν-二苄基四氫-2Η-吡喃-4-胺（20.5克）溶於乙醇（210毫 升）且在至溫於10¾把/碳觸媒（4克）上在1〇〇 pSi氫化72小 時。反應混合物予以過濾且濾液以2M氯化氫之二乙醚調整 至pHl。蒸發溶劑獲得固體，其以二乙醚分散獲得白色固體 之產物（9.23 克）。丨η NMR(400 MHz，d6-DMSOJppm) 8.24(br.s, 3H), 3.86(dd, 12, 4Hz, 2H), 3.31(dt, 2, 12Hz, 2H), 3.20(m9 1H), 1.84(m, 2H), 1.55(dq, 4, 12Hz, 2H) 〇 中間物22 : Ν'-羥基-2-曱氧基乙烷亞胺醯胺 曱氧基乙猜（12.26克）之乙醇（220毫升）溶液以羥基胺鹽 酸鹽（11 _95克）處理接著以碳酸鉀（22·9克）處理並回流加熱2 天。混合物真空濃縮’接著分配於乙酸乙酯及水之間。有 143818.doc -115- 201004956 機相真空濃縮獲得無色液體之中間物22(7.6克）。巾 NMR(CDC13) 7.16(3H, s), 7.67(s, 2H), 9.32(brs, 2H), 13.08(1H，s)。 中間物23 : 2-(二甲胺基）-N、羥基乙烷亞胺醯胺
可依類似中間物9之方式，自二甲胺基乙腈製備。 中間物24 : Ν'-羥基-2-嗎啉-4-基乙烷亞胺醯胺
可依類似中間物9之方式，自嗎啉乙腈（本身購自美國TCI 公司，9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA)製備。 中間物25: 1-乙醯基-4-胺基哌啶鹽酸鹽 自市售N1-苄基-4-胺基哌啶如Yamada等人於WO 00/42011 所述般製備：
NH2 HCI 中間物26 : 3-曱基氧雜環丁烷-3-甲酸
143818.doc -116· 201004956 可藉3-甲基-3-氧雜環丁烷甲醇（購自例如Fluka，CAS(化 學摘要）註冊號3143-02-0)依據1^丨686等人於〇丑3618142所 述般製備。 中間物27 : (4-甲基哌畊-1-基）乙酸 〇
購自ChemPacific美國銷售市場及研究中心，6200 Freeport Centre, Baltimore, MD 21224, USA(CAS註冊號 54699-92-2)。 中間物28 :(異丙基胺基）（氧代基）乙酸
Ο
HO 購自 Austin化學公司，1565 Barclay Blvd.，Buffalo Grove, IL 60089, USA。CAS(化學摘要）註冊號 3338-22-5。 中間物29: 1-甲基-5·氧代吡咯啶-3-甲酸
購自 MicroChemistry-RadaPharma，Shosse Entusiastov 56, Moscow 111123，蘇俄。CAS(化學摘要）註冊號 42346-68-9。 中間物30 :四JL_2H -p比喃-4-曱酸
143818.doc -117- 201004956 購自 Combi-Blocks公司，7949 Silverton Avenue，Suite 915, 聖地牙哥，CA 92126，USA。CAS(化學摘要）註冊號 5337-03-1 。 中間物31 :嗎啉-4-基乙酸
自溴乙酸乙酯如Z· Dega-Szafran等人於分子結構期刊， 2001，560, 261-273 製備。 中間物32 :第三丁氧基乙酸
第三丁氧化鈉（24.1克）之第三丁醇（150毫升）懸浮液於水 浴中冷卻並以氣乙酸（11.4克）之第三丁醇（30毫升）溶液逐滴 處理。混合物回流加熱5小時接著真空濃縮。所得白色固體 真空乾燥16小時接著添加水（100毫升）並過濾混合物。濾液 以二乙醚（150毫升）處理，接著於冰浴中冷卻，攪拌並以2N 硫酸酸化至pH 1。分離層且水層又以二乙醚萃取。合併之有 機萃取液脫水（MgS04)並真空濃縮，獲得中間物32(11.1 克）。NMR(400MHz，CDC13, δρριη) 1.27(9H，s)，4.04(2H， s)。 中間物33 : (2S)-2-({[l-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺 基）-111-0比°坐并[3,4-13]°比咬-5-基]幾基}胺基）-3-經基丙酸甲醋 143818.doc •118· 201004956
中間物17(0.1克，0.34毫莫耳）、EDC(0.066克，0.34毫莫 耳）及HOBT(0.05克，0.37毫莫耳）懸浮於DMF(2毫升）並在室 溫及氮氣中攪拌15分鐘。添加L-絲胺酸曱酯鹽酸鹽（0.054 克，0.34毫莫耳）及三乙胺（0.036克，0.36毫莫耳）且混合物 在室溫及氮氣下攪拌1 8小時。真空移除溶劑且殘留物分配 於DCM及水之間。有機層真空濃縮並施加至SPE匣（胺基丙 基，5克），以甲醇溶離。真空濃縮獲得不純殘留物，其藉 SPE匣（矽膠，5克）進一步純化，以乙酸乙酯接著以5%甲醇/ 乙酸乙酯溶離。所需溶離份真空濃縮獲得中間物33(0.055 克）。LCMS顯示 MH+=393 ; Tret=2.22分鐘。 中間物34 : 1-乙基-N-(2-羥基-1-曱基乙基）-4-(四氫-2H-吡喃 -4-基胺基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-曱醯胺 143818.doc -119- 201004956
中間物17(0.1克，0.34毫莫耳）、EDC(0.066克，0.34毫莫 耳）及HOBT(0.05克，0_37毫莫耳）懸浮於DMF(2毫升）並在室 溫及氮氣中攪拌15分鐘。添加2-胺基丙烷-1-醇（0.026克， 0.34毫莫耳）及三乙胺（0.036克，0.36毫莫耳）且混合物在室 溫及氮氣中攪拌6小時。真空移除溶劑且殘留物分配於DCM 及水之間。有機層濃縮並施加至SPE匣（胺基丙基，5克）， 其以曱醇溶離。真空濃縮獲得中間物34(0.095克）。LCMS 顯示 MH+=348 ; Tret=2.15 分鐘。 中間物35 : 4-乙氧基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸 乙酯
中間物 中間物35 中間物36 : 4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
(i) NBS, CCI4, reflux ⑼ Na2C03，含水 IHF 中間物35
K N 中間物36 143818.doc -120- 201004956 中間物37 : 4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1 Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-甲酸乙酯
純(無溶劑) 中間物 36 中間物37 籲 方法1:中間物36(0.035克）置於《^(^仏11^中並以4-胺基四 虱17比°南（0.05毫升）。混合物在90°C加熱1.5小時，接著冷卻 至室溫並分配於氣仿（2毫升）及水（1毫升）之間。分離層且濃 縮有機相。粗產物藉質量導入之自動製備性HPLC純化，獲 得灰白色固體之中間物37(0.011克）。1^]^顯示1^^1+=291; Tret=2.〇8 分鐘。 另一方法2 :中間物36(2克）懸浮於4-胺基四氫！》比味（2克）中 且混合物在901加熱6小時。使殘留混合物冷卻至室溫並分 籲 配於氣仿（50毫升）及水（50毫升）之間。分離相且有機相蒸發 至乾。殘留物以Et2〇(30毫升）分散且收集不溶固體並乾燥獲 得乳冬固體之中間物37(2.24克）。LCMS顯示MH+=291 ; Tret=2.19 分鐘。 中間物38 : 1-正丙基-4-(四氫-2Η-Ι»比喃-4-基胺基）-lH-峨唾 并[3,4-b]吡啶-5-曱酸乙酯 143818.doc -121- 201004956 η
氫化鈉（0.067克，60%油懸浮液）添加至中間物37(0.47克） 之DMF(19毫升）攪拌溶液中’接著添加正丙基碘（0.17毫 升）。混合物在23 °C攪拌16小時，接著濃縮’以氯仿（3〇毫升） 稀釋並以1:1水：食鹽水溶液（30毫升）洗滌，分離且有機層濃 縮。殘留物在SPE匣（矽膠，10克）上純化，以1〇毫升體積二 氣甲烷、1:1二乙醚：環己烷及二乙醚溶離。合併之1:1二乙 醚：環己烷及二乙醚溶離份濃縮獲得透明膠之中間物 38(0.23 克）。LCMS顯示 MH+=333 ; Tret=3.14分鐘。 中間物39 : 1-正丙基-4-(四氫-2H-p比锋-4-基胺基比β坐 并[3,4-b]吡啶_5-甲酸
2M氫氧化納溶液（〇·7毫升）添加至中間物38(〇 23克）之乙 醇（5毫升）及水（1.5毫升）之攪拌懸浮液中。在室溫搜拌隔夜 後，又添加2Μ氫氧化鈉溶液（0.7毫升），且反應混合物在 43°C加熱2.5小時。反應溶液濃縮，以水（5毫升）稀釋並以2]^ 143818.doc •122· 201004956 鹽酸酸化。過濾收集所得沉澱物，以水洗滌並乾燥獲得白 色固體之中間物39(0.14克）。1^厘8顯示河11+=305;1'1^=2.42 分鐘。
中間物39 中間物40 : 1-正丙基_4-(四氫-2Η-Ι»比喃-4-基胺基）-1Η·ρ比唾 并[3,4-b]吡啶-5-碳醯肼Ν，-乙醯基酯
中間物40可自中間物39依據類似中間物4之方式製備，例 如使用類似或相同莫耳量之試劑及/或溶劑體積。 中間物41: 4-[(1-乙醯基-4-哌啶基）胺基]_ι_乙基·1H_P比唾并 [3，4 - b ]D比》定-5 -甲酸乙醋
中間物1(0.079克，0_56毫莫耳）、中間物25(0.129克，0.51 毫莫耳）及二異丙基乙基胺（0.45毫升，2.55毫莫耳）之乙腈（2 毫升）在85°C加熱36小時。反應混合物真空濃縮且殘留物分 配於DCM及水之間。使用疏水性熔料（Whatman)分離相。有 143818.doc •123- 201004956 機相真空濃縮且殘留物施加至SPE匣（矽膠，5克）。匣以 EtOAc溶離接著以DCM/MeOH (1:1)溶離。合併含所需物質 之溶離份並真空濃縮，獲得中間物41 (〇.1克）。LCMS顯示 MH+=360 ; T RET = 2.63分鐘。 中間物42 : 1-乙基-N-[(lR)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-(四氫 -211-^喃-4-基胺基）-1H-P比唾并[3,4-b]0比咬-5-甲醯胺
中間物17(0.25克’ 0.86毫莫耳）、EDC(0.23克，1.2毫莫耳） 及HOBT(0.139克，1.03毫莫耳）懸浮於DMF(5毫升）且懸浮液 在室溫挽拌。25分鐘後’添加（2R)-2-胺基-2-苯基乙醇（〇_13 克，0_95毫莫耳，購自Aldrich)且混合物在室溫攪拌20小 時。真空移除溶劑且殘留物溶於DCM(50毫升）並依序以水 (25毫升）及5%碳酸氫鈉溶液（25毫升）洗滌。有機層以無水硫 Ο 酸鈉脫水並真空濃縮。殘留物溶於二氣曱烷（5毫升）並施加 至SPE匣（石夕耀 ’ 10克），其以乙酸乙醋-石油鍵（I:]、1.1及 1:0)梯度溶離。合併含所需物質之溶離份並真空漢縮獲得白 色泡沫之中間物42(0.318克）。LCMS顯示Μΐί+=410 ;
Tret=2.55分鐘。 中間物43 : 1-乙基-N-[(lS)-2-羥基-1-苯基乙基]·4·(四氫 -2Η-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶·5-甲醯胺 143818.doc -124- 201004956
成公司）使用類似中間物42之製備方法製備中間物43 LCMS 顯示 MH+=410; Tret=2.55 分鐘。 • 中間物44: 1_乙基_N_[(1S)-2·羥基苯基甲基）乙基]-4-(四 -5-甲醯胺 虱-2H-p比喊-4-基胺基）-1Η-ρ比吃并[3,4-b]吼唆
自中間物17及（2S)-2-胺基-3-苯基丙酵（購自Aldrich) Φ 使用類似中間物42之製備方法製備中間物44。LCMS顯示 —424，Tret=2.60分鐘。 中間物45: 1-乙基-N-[(lR)-2-羥基-i_(苯基甲基）乙基]_4_(四 氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
143818.doc -125- 201004956 自中間物17及（2R)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇（購自Aldrich) 使用類似中間物42之製備方法製備中間物45。LCMS顯示 MH+=424 ; Tret=2.59分鐘。 中間物46 : 1-乙基-N-[(lS，2R)-2-羥基_1_苯基丙基]_4_(四氫 -2H-p比喃-4-基胺基）-1 H-p比η坐并[3，4-b]0比咬-5-曱酿胺
自中間物17及（1S，2R)-1-胺基-1-苯基_2_丙醇鹽酸鹽（講 自 Arch公司，100 Jersey Avenue，Building D, New Bmnswick, NJ 08901，USA)使用類似中間物42之製備方法製備中間物 46。LCMS 顯示 MH+= 424 ; Tret=2.58 分鐘。 中間物47 : 1-乙基-N-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]_4_(四氫 -211-11比鳴-4-基胺基）-111-1»比<»坐并[3,4-1)]'»比咬-5-曱酿胺
自中間物17及（lR)-2-胺基-1-苯基乙醇（購自Alddch)使用 類似中間物42之製備方法製備中間物47。LCMs顯示 MH+:=410;TREτ=2.62分鐘。 143818.doc -126- 201004956 中間物48: 1-乙基-N-[(2 S )-2 -經基-2-苯基乙基]-4-(四氫 -2H-吡喃_4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
自中間物17及（lS)-2 -胺基-1-苯基乙醇（講自Fluka)使用 類似中間物42之製備方法製備中間物48。LCMS顯示 =410，Tret=2.62分鐘。 中間物49: 1-乙基-N-(2 -經基- l，l-二甲基乙基）-4-(四氫 -2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-曱醯胺
自中間物1 7及2-胺基-2-甲基-1-丙醇（購自Aldrich)使用類 似中間物42之製備方法製備中間物49。LCMS顯示 MH =362 ; Tret=2.28分鐘。 中間物50 : N-甲基四氩-2H-P比鳴_4·胺
可自四氫-4Η-Ρ比喝-4-嗣（構自例如Sigma Aldrich; CAS(化 學摘要）註冊號29943_42_8)依據H.Hashimoto等人於有機製 143818.doc -127- 201004956 程研究及發展2〇〇2, 6, 70所述般製備。 中間物51: 1-乙基-4-[曱基（四氫-211-吡喃_4_基）胺基]比 唑并[3,4-b]°比0定-5-甲酸乙酯
中間物1(1.2克，4.76毫莫耳）、中間物5〇(〇79克，52毫❻ 莫耳）及二異丙基乙基胺（4毫升，24毫莫耳）之MeCN(8毫升） 在70 C加熱回流24小時。真空移除溶劑且殘留物分配於 DCM及水之間。有機相真空濃縮且殘留物在石夕膠（5〇克）上 層析以環己烧：乙酸乙醋（2:1接著1:1接著1:2)溶離。合併適 _溶離份並蒸發獲得棕色油之中間物51(丨21克）。LCMS顯 不 Μ Η = 3 3 4，T r e τ=2.61 分鐘。 中間物52: 1-乙基-4-[曱基（四氫_2Η·吡喃_4•基）胺基]1Η吡 唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸 參
氫氧化鈉（0.43克，10.8毫莫耳）添加至中間物51之乙醇（1〇 毫升，95%)溶液中。反應混合物在“艽加熱18小時。真空 143818.doc -128· 201004956 蒸發溶劑且殘留物溶於水中並添加鹽酸水溶液酸化至 pH3。溶液以DCM萃取。使用疏水性熔料（具聚丙烯外罩5 微米孔徑之Whatman PTFE Folter Media)分離有機相且溶劑 真空蒸發獲得白色固體之中間物52(0.65克）。LCMS顯示 MH =305，Tret=1-97分〇 中間物53 : Ν'-乙醯基-1-乙基-4-[曱基（四氫-2Η-峨喃-4-基） 胺基]-lH-p比唑并[3,4-b]n比。定_5_碳酿肼
自中間物52使用類似中間物4之方法製備中間物53。 LCMS顯示 MH+=361 ; Tret=1.91 分鐘。 中間物54 :反-4·胺基環己醇
購自例如Acros。CAS(化學摘要）註冊號27489-62-9。 中間物55:四氫-2Η-Ι»比喃-3-胺鹽酸鹽
如 Anales De Quimica，1988, 84, 148所述般製備。 中間物56 : 4-胺基環己酮鹽酸鹽 143818.doc -129- 201004956
NK.HCI 氣化氫之二哼烷（0.5毫升，2.0毫莫耳，4M)溶液添加至4-氧代基環己基胺基曱酸第三丁酯（0.043克，0.20毫莫耳，購 自Astatech公司，美國賓州）之二呤烷（0.5毫升）攪拌溶液 中，且混合物在室溫攪拌。1小時後，反應混合物蒸發獲得 乳狀固體之中間物56(34毫克）。4 NMR(400MHz於 d6-DMSO, 27〇C )δρριη 8.09(br.s, 3H), 3.51(tt, 11, 3.5Hz, 1H), 2.45(m, 2H,部分遮蔽），2.29(m,2H)， 2.16 (m，2H)， 1.76(m,2H)。 中間物5 7 . N_丙基四風-2 H- p比喃-4 -胺
可自四氫-4H-p比喃-4-酿I (購自例如Sigma Aldrich CAS 29943-42-8)如C. Zagar於WO 99/07702所述般製備。 中間物58 : 4-氯-1-乙基-6-曱基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲 酸乙酯
143818.doc -130- 201004956 5-胺基-1-乙基p比。坐（1.614克，14.5毫莫耳）及2-(1-乙氧基 亞乙基）丙二酸二乙酯（3.68克，16·0毫莫耳，如ρρτ. Sah，J Amer. Chem. Soc.，1931，53, 1836所述般製備)之混合物在 150°C於丁斯達克（Dean Stark)條件下加熱5小時。於混合物 中小心添加磷醯氣（25毫升）且所得溶液在13〇°C回流加熱1 8 小時。混合物真空濃縮’接著殘留油在冷卻下小心添加至 水（100毫升）中。所得混合物以DCM (3x100毫升）萃取且合 併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫水並真空濃縮。殘留油藉 Biotage層析（矽膠，90克）純化，以乙酸乙酯_石油醚（1:19) 溶離。合併含所需物質之溶離份並真空濃縮，獲得中間物 58(1.15克）。1^]\^顯示]^+=268;1'而=3.18分鐘。 中間物59 : 1-乙基-6-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
4-胺基四氫吡喃鹽酸鹽（中間物21，〇.413克，'ο毫莫耳） 添加至中間物58(0.268克，10毫莫耳）及N，N_二異丙基乙基 胺（〇_87毫升，5.〇毫莫耳）之乙腈（3毫升）混合物中。所得混 合物在85。(：加熱24小時。真空移除揮發物且殘留物溶於氯 仿（1·5毫升）並施加至SPE匣（矽膠，5克）。該匣依序以Et2〇、 EtOAc及EtOAc_MeOH(9/1)溶離。合併含所需產物之溶離份 143818.doc -131 - 201004956 並真空濃縮獲得被起始物（中間物51)污染之所需產物。使用 SPE匣（矽膠，5克）以乙酸乙酯-環己烷（1:3)溶離進一步純 化，獲得中間物59(0.248克）。LCMS顯示MH+= 333 ; Tret=2.75 分鐘。 中間物60 : 1-乙基-6-甲基-4-(四鼠-2Η-Ι»比喃-4-基胺 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
2M-氫氧化鈉溶液（〇·75毫升，1.5毫莫耳）添加至中間物 59(0.248克’ 〇·75毫莫耳’如前述）之乙醇（2毫升）中，且混 合物回流加熱16小時。濃縮反應混合物，以水（丨毫升）稀釋 及以2M-鹽酸（0.75毫升）酸化沉殿出固體，其經過濾收集獲 得中間物 60(0.168克）。[0^顯示1^1^+=305;1'1^=1.86分鐘。 中間物61 : Ν'-(2,2 -二甲基丙醯基）-1_乙基_6_甲基_4-(四氫 -2H-p比喃-4-基胺基）-1Η-ρ比唑并[3,4-b]°比咬-5-碳醯肼
中間物60(0.255克，0.84毫莫耳）、EDC(0.225克，1.17毫 莫耳）及HOBT(0_136克，1.〇毫莫耳）之DMF(5毫升）在20°C搜 143818.doc -132- 201004956 拌75分鐘。添加三甲基乙酸醯肼（〇1〇7克，〇92毫莫耳）並 繼續擾拌18小時。反應混合物真空濃縮且殘留物分配於 DCM及水之間》有機相以碳酸氫鈉水溶液洗滌接著真空濃 縮’獲得白色固體之中間物61 (〇 27克）。LCMS顯示 MH+=403 ; Tret=2.13 分鐘。 中間物62 : 2-{[l-乙基-6-曱基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺 基）-1H-p比唾并[3,4-b]吡啶-5-基]羰基}聯胺曱酸1，1-二曱基 乙基酯
中間物 60(0.253 克，0.83 毫莫耳）、EDC(0.223克，1.17毫 莫耳）及HOBT(0.135克，1.0毫莫耳）之DMF(5毫升）在20°C授 拌30分鐘》添加聯胺酸第三丁酯（〇 11〇克，〇 83毫莫耳）並 繼續攪拌18小時。反應混合物真空濃縮且殘留物溶於 DMF(5 毫升）添加額外 EDC (0.159 克）及 HOBT(0.112克）。30 分鐘後’添加聯胺酸第三丁酯（〇_〇19克）並繼續攪拌18小 時。反應真空濃縮且殘留物分配於DCM及水之間。有機相 以碳酸氫鈉水溶液洗滌接著真空蒸發。物質施加至sp]E匣 (矽膠，10克）並以環己烷：乙酸乙酯（1:1接著2:1)溶離，獲得 白色固體之中間物62(0.19克）。1^]^8顯示]^11+=419;丁1^= 2.35分鐘。 中間物63 . 1-乙基-6_甲基-4-(四氫-2Η-Ι»比喃-4-基胺 143818.doc -133· 201004956 基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-b]°lt α定-5-碳醯耕鹽酸鹽
中間物62(0.19克’ 0.46毫莫耳）溶於4Μ氣化氫之二号院（5 毫升）中且反應混合物在20°C攪拌隔夜。真空濃縮獲得白色 固體之中間物63(0.161克）。LCMS 顯示 MH+=3 19 ; TRET= 1.72 分鐘。 中間物64 :卜乙基-6_曱基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺 基）-Ν’-(四氫-2H-p比喃-4-基幾基）-ΐΗ-ι»比β坐并[3,4-b]°比咬-5- 碳醯肼
中間物30(0.06克，0.45毫莫耳）及丁81!；(0.146克，0.45毫 莫耳）之DMF(5毫升）在20°C攪拌30分鐘。添加中間物 63(0.16克’ 0.45毫莫耳）及二異丙基乙基胺（0·32毫升，1.82 毫莫耳）之DMF(1毫升）混合物且反應混合物在氮氣下攪拌 隔夜。反應真空濃縮且殘留物分配於DCM及水之間。使用 疏水性熔料（具聚丙烯外罩5微米孔徑之Whatman PTFE Folter Media)分離相且有機相真空蒸發。殘留物施加至SPE 匣（胺基丙基，10克）並以MeOH溶離。真空濃縮適當溶離份 143818.doc -134- 201004956 接著施加至另一 SPE匣（矽膠，2克），依序以MeOH之DCM (i)2%、（ii)4%、（iii)6°/。及（iv)i〇%梯度溶離。合併含所需物 質之溶離份並真空濃縮獲得白色固體之中間物64(0.048 克）。LCMS顯示MH+=431 ; Tret=1.87分鐘。 中間物65 : N1-(環丁基碳基）-1-乙基_4-(四氫-2Η-Ι»比喃-4- 基胺基）-1 Η- p比β坐弁[3，4-b] °比咬-5 -碳酿月井
TBTU(0.050克，0.15毫莫耳）及二異丙基乙基胺（〇〇4毫 升’ 0.26毫莫耳）之DMF(0.5毫升）添加至環丁基曱酸 (RYCOOH ’ 0.015克，0.15毫莫耳）。反應混合物在2〇。。攪拌 40分鐘。添加中間物18(0.045克，〇_13毫莫耳）及二異丙基 乙基胺（0.04毫升，0.26毫莫耳）之DMF (0.5毫升）混合物且反 應混合物授拌18小時。真空移除溶劑且殘留物施加至spe 匣（胺基丙基，2克）。該匣以曱醇溶離獲得中間物65 (〇 〇52 克）。LCMS顯不 MH =387，Tret=2.28分鐘0 使用相同或類似莫耳量之試劑及/或溶劑體積類似地製 備下列： 143818.doc -135- 201004956 RYCOOH Source of Acid MH+ Tret (min) 中間物66 9 Η Η〇\>° Sigma· Aldrich 416 2.03 中間物67 Η0υ^Λ 0 Sigma- Aldrich 404 2.01 中間物68 HOr9 0 1 HCl Salt: Maybridge, 或 DEI 0008089 430 1.89 中間物69 H〇yVn 0 N 〜 Interchim Intermediates 429 2.35 中間物70 HO 丫〇=0 0 Sigma-Aldrich,或 J.Org. Chem., 1997, 62, 5144 415 2.12 中間物71 Η〇γθ Sigma- Aldrich 403 2.11 中間物72 HN^0 ho 丫 0 Sigma· Aldrich 434 2.15 中間物73 Η〇γΑ< 0 ChemPacific 401 2.46 中間物74 又 0 1 Sigma- Aldrich 418 2.06 中間物75 HOr^〇 0 Astatech，或 J. Med. Chem” 1993, 36， 2300 431 2.18 143818.doc 136· 201004956 中間物76 ΗΟγΡ 0 Synthesis, 1971, 258; or WO 03/082190 401 2.35 申間物77 Η〇γΧ^ ο Eur. J· Med· Chem” 1992 37,581 414 2.30 中間物78 χν-ν HO 丫‘^ 0 Indian J· Chemistry， 2002, 41B, 1093 413 2.24 中間物79 rA h〇 丫 Lancaster 合成公司 458 2.18
中間物80 ·· (1E/Z)-N-羥基-2-(4-曱基-1-哌畊基）乙烷亞胺 醯胺
(4-甲基-1-哌畊基）乙腈（1.08克，7.7毫莫耳）（醫藥化學期 刊，1999, 42, 2870)添加至碳酸鉀（3.2克，23·1毫莫耳）及羥 基胺鹽酸鹽（1.06克，15.4毫莫耳）之乙醇（10毫升）懸浮液 中。反應混合物回流加熱9小時接著冷卻。過濾反應且真空 蒸發溶劑獲得中間物80 (1.53克）。 中間物81 : 4-氟-Ν-羥基苯曱基亞胺醯胺 Η h2n
F 143818.doc • 137· 201004956 購自 Sigma-Aldrich，CAS(化學摘要）註冊號 22179-78-8。 中間物82 : (1E/Z)-N-羥基-3-氧代-3-(1-吡咯啶基）丙烷亞胺 醢胺
Η 購自Maybridge化學公司，CAS(化學摘要）註冊號57399-51-6。 中間物83及84 中間物83及84之結構及其製法如下： 水解 TFA, CH2CI2
αΝΗ (i) TBTU, HOBT, DIPEA, DMF (») H〇'N h2n^C0^Bu a 「yV〇zH __^ ；rmediate 85 中間物17 (ii〇 l，r-羰基二咪唑(CDI)， 100°c 中間物84 中間物85 〇 1 購自 Aldrich
NaOMe, MeOH, H2NOH.HCI
C〇2t-Bu 中間物85 143818.doc -138- 201004956 中間物編號 名稱 1 N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1,3,4-嘮二唑-2-基)-1Η-吡唑并 [3,4-b]n 比咬-4-胺 2 N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(曱基磺醯基)甲基]-1,3,4-崎二唑-2-基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 3 N-環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4-哼二唑-2-基)-1Η-吡唑 弁[3,4七]吼0定-4_胺 4 N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1,3,4-嘧二唑-2-基)-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡咬-4-胺 5 N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(曱基磺醯基)曱基]-l,3,4-嘧二唑-2-基}-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 6 N-壞戍基·1·乙基-5-(5-異丙基-l，3,4-p塞二。坐-2-基)-111-?比。圭 并[3,4-b]吼啶-4_胺 7 1-乙基-N-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-1,2,4-呤二唑-5-基)-出-吡 唾并[3,4-b]。比咬-4-胺 8 N-環戊基-5-(1,3-二甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基)-1-乙基-1H-吡 °坐并[3,4七]°比咬-4-胺 9 1-乙基-5-(5-異丙基-1,3,4-噚二唑-2-基)-1^-四氫-211-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4七]吡啶-4-胺 10 N-環己基-1-乙基-5-(5-異丙基-1,3,4-嘮二唑-2-基)-1Η-吡唑 并[3,4-b]吼啶-4-胺 11 1-乙基-N-異丁基-5-(5-異丙基-1,3,4-崎二唑-2-基)-1Η-吡唑 并[3,4七]吡啶-4-胺 12 1-乙基-N-異丁基-5-(5-甲基-1,3,4-呤二唑-2-基)-111-吡唑并 [3,4-1中比咬-4-胺 13 N-環己基-1-乙基-5-(5-曱基-1,3,4-噚二唑-2-基)-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-胺 14 1-乙基-5-(5-曱基-1,3,4-哼二唑-2-基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 15 怍[(1尺)-1,2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-曱基-1,3,4-。号二唑-2-基)-1Η-吡唑并[3,4-b]»比啶-4-胺 16 N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-曱基-1，3,4-崎二唑-2-基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 17 5-(5-第三丁基-1,3,4-哼二唑-2-基)-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃 -4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 18 5-(5-第三丁基-1,3,4-呤二唑-2-基)-N-環己基-1-乙基-1H-吡 °坐并P ,4-b]0比咬-4-胺 143818.doc -139- 201004956 20 ^^"三丁基-1,3,4』号二吐-2-基)_N-環戍基-1-乙基 唑并[3,4-bl吡啶-4-胺 三丁基-1，3,4-4 二冬 2-基)-1-乙基-N-異丁基 备杯 Γ3 _4-KI 说-4_ 松 5 21 22 24 25 26 27 28 29 基Η _乙基-1 Η-ρ比唾并[3,4-bl °比咬-4-胺 ^^ϊ-5-{5-[(曱基確醯基)甲基]-1，3,44二唾_2_基卜；^_^ 氯-2Η-ρ比喊-4-基-1 Η-ρ比口坐并[3，4-b]0比咬-4-胺 瓦環己基-1-乙基_5-{5_[(曱基雜基)甲基]心，^』号二唾 基} -1 坐并[3，4-b] °比咬-4-胺 T^i-N-異丙基-5-{5-[(甲基續醯基)甲基]{从崎二唾3 基Η H-p比峻并[3，4-b] °比觉-4-胺 N-[(1S)-1,2-—甲基丙基]-1:£基-5-{5-[(曱基績醯基）甲 基]_1，3,4-吟二°坐-2-基}-1!^-1»比"坐并 P，4-b]"比唆-4-胺 i^[(lR)-l亡二甲基丙基]-1_乙基邻_[(甲基續醯基）曱 善]-l，3,4-g号二》坐-2-基}-出-1>比唾并『3，4-b]〇比咬-4-胺 1-乙基-5-(3-甲基-1，2,4-吟二。坐-5-基}->1-四氫-2H-峨喃-4-基 -1 H-p比哇并[3，4-b]"比咬-4-胺 30 31 32 33 34 35 -乙基·5_[3_(甲氧基甲基)_1，2,4,号二唑_5_基]_N四氫 _2H-p比p南-4-基-1H-〃比唾并[3,4七]°比°定-4-胺 》·{3·[(二甲基胺基）甲基]-1，2,4·^号二唾-5-基}-1-乙基-N-四 氫·2Η-ρ比 °南-4-基-1 H-i^b °坐并[3，4-b] °比唆-4-胺 乙基-5-[3-(嗎淋-4-基甲基)-1，2,4·噚二唾-5-基]-N-四氫 .2H-P比味-4-基-lH-p比唾并[3,4-b~|°比p定-4-脸 5- (5-環丙基-1，3,4-噚二唑-2-基)-1 -乙基_N_四氫_2H_P比喊_4_ 基-lH-p比唾并[3,4-b]°比咬-4-胺 6- (1-乙醯基錢_4·基乙基 基)-1Η-ρ比。坐并[3,4七]°比咬-4-胺 _ --乙基-5·[5-(3-甲基氧雜環丁燒_3_基)4,3,4^号二唑-2_ 基]-N-四氫·：2Η-ρ比喃·4_基-1H-吡吐并[3，4-b] °比咬-4-胺 1-乙基-5:{5-[(4-甲基喊基）甲基]_13 4·号二嗤2-基}谷四氫-2H-g比喃-4-基-1H-P比唾并[3,4-bl吼啶-4-胺 I _ —4—i l/Q Sf · /nJl Λ ^ \ 1ΊΓΤ .· 5-[l-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)_ih-吡唑并[3,4-b]"比 咬-5-基]-N-異丙基-l,3，4-号二唾-2-曱醯胺 4- { 5·[ I -乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)_ IH-吡唑并[3，4_b] °比咬_5_基]-l，3,4-嘮二唑·2-基丨-ΐ·甲篡砂， I438i8.doc -140- 37 36 201004956
1-乙基34-甲基-4,5-二氫-1，3今坐_2_基)-N-(四氫-2H-A 喃_4_基)· 1 H-p比嗤并ρ ,4七]°比咬_4_胺 43 44 45 1-(正^Sy-5-(5-甲基-1，3,4-号 Ζ5·-2-基)_Ν_(四氫 _2Η_ 吡召 基)-1 Η-ρ比唾并[3,4-b] °比咬-4-胺 1-乙基5·[5-(四氫咬喃_2·基)-l，3,4-号二嗤-2-基]_N-(四瓦 2H-p比喃-4-基)-1 H-p比唾并[3，4-b] °比咬-4-胺 46 乙基-5-[5-(二甲基胺基)_ι，3,小^号二唑_2_基]_Ν·(四氫 ’2Η-Ρ比喃-4-基)-1 H-ptb °坐并[3，4-b] °比咬-4-胺 乙基-5-(5-甲基-1，2,4-三唑-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4- 基)-1H-峨唾并[3,4-bl °比咬-4-脖 47 48 N-(l-乙醯基喊咬-4-基)-1-乙基_5-(3-甲基_1，3,4-»号二嗤-5. 基)-1H-峨唾并[3，4-b] »比咬-4-胺 49 N-(l_乙酿基喊咬_4_基）_ι_乙基_5_[3_(嗎琳_4_基甲 p，4-b] °比咬-4-胺 50 乙基-5-[(4R)-4-苯基-4,5-二氫-1，3今坐-2-基]-N-(四氫 •2H-P比味-4-基)-1 Η-t»比唾并丨3,4-b]。比吩-4-脍 _ r jBl c r//ic\ /1 -w· a-~~Γ7~~~Z~~~r 51 乙基-5-[(4S)-4-苯基-4,5-二氫-1，3-十坐-2-基]-N-(四氫 •2H-峨喃-4-基)-lH-p比嗤并[3，4七]°比咬-4-胺 52 友乙基-5-[(4S)-4-(苯基曱基)-4,5·二氫-l，3今坐-2-基]_N-(四 53 #乙基-5-[(4R)·4-(苯基甲基)-4,5_二氫·13·十圭_2•基]_N (四 風-2H-P比喃-4-基)-1Η-ρ比》坐并[3,4-b]。比唆-4-胺 54 乙基-5_j(4S，5R)-5-甲基-4-苯基-4,5-二氫-「3-十坐 _2_ 基]-N-(四氫-2Η-ρ比喃-4-基)-1 H-p比峻并[3，4-b]吨咬-4-胺 1-乙基-5-[(5R)-5-苯基-4,5-二氫-1,3十坐-2-基]-N-(四氫 .2H-叶b喊-4-基)-1 H-p比唾并[3,4-b] °比咬-4-胺 乙基-5_[(5S)-5-苯基·4,5·二氫_1，3』号唑_2_基]_N_(四氫 2H-p比喃-4-基)-1 H-峨°坐并[3，4-b]0比咬-4-胺 143818.doc -141 - 201004956 56 5-(4,4-一曱基-4,5-二氫-1，3-号唑-2-基)-1-乙基·Ν-(四氫 -2Η-ρ比喃-4-基)-1 Η-ρ比嗤并『3,4-bl °比咬-4-胺 57 2-[1-乙基-4-(四氫-211-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡 咬-5-基]坐-4-甲酸 58 2_[1_乙基-4-(四氫-況-吡喃-4_基胺基) 1Η-吡唑并[3,4-b]吡 咬_5_基]-Ν-(1-甲基乙基)-1，3_十坐_4_曱醯胺 59 卜乙基-H4-(4-嗎啉基羰基)_1，3』号唑·2_基]以_(四氮^如比 咕_4-基)-1Η-ρ比峻并[3,4-bln比咬-4-胺 60 i- C*基-M- 丞-5-(5-甲基-1，3,4』号二唑-2-基)-N-(四氫 -2H-p比喃-4-基)·1 Η-ρ比》坐并丨3，4-bl °比咬-4-脸 61 反-4-U1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4』号二唑-2-基)-iH-吡唑并 [3,4七]吼啶斗基1胺基}環己醇 # 62 1-乙基_5_(5-甲基-I，3,4』号二唑_2_基沖_(四氫_班_吡喃_3_ 基)-lH-ρ比唾并[3,4-b]"比咬-4-胺 63 4-{|>乙基-5-(5-甲基-1，3,4-崎二唑-2-基)-1Η-吡唑并卩4-bl 吡啶-4-基]胺基}環己嗣 ’ 64 1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-，号二唑-2-基)-N-正丙基-N-(四氫 -2H-p比喃-4-基)-1 H-p比唾并丨3，4-b"|π比哈-4-除 65 5-[5-(1，1-二甲基乙基)H4-吟二唑_2_基]_μ乙基_Ν(四氫 -2Η-ρ比味-4-基)-ΙΗ-t»比唾并卩，4-1>]«»比咬-4-胺 66 1-乙基-6-甲基-Ν-(四氫-2Η-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2Η-吡喃 -4-基)-1，3,4·嘮二唑-2-基]-lH-p比唑并[3,4-bl®比啶-4-脍 67 5_(5_環丁基-1，3,4-，亏二唑-2-基)-1-乙基_N_(四氫_2H_吡喃 -4-基)-1 坐并[3，4-b]n比咬-4-胺 68 乙基-4-(四氫-211-吡喃-4·基胺基)-iH-吡唑并[3,4-b] 口比咬基]_1，3,4^亏二U坐_2_基比吸难酮 69 Ν-({5-[1·乙基-4-(四氫-2Η-吡噪-4·基胺基)·ιη-吡唑并 [3,4七]°比咬_5-基]-l，3,4^号二唑：基}甲基)乙酿胺 70 1-乙基-5-[5-(1-甲基-2-喊啶基>1,3,4号二唑-2-基]-Ν-(四氫 -2Η-ρ比喃-4-基)-1 Η-ρ比《坐并[3，4-b]»比咬-4-胺 71 1_乙基_5·{5-[(4-甲基-1，2,5,亏二唑基)曱基]-I,3,4-咩二唑 _2-基}-Ν-(Ε9 虱-211-1»比喃-4-基)-1Η-ρ比攻并 |3,4_b[比峻 _4_ 释 72 ：H5-[1-乙基-4-(四氫-2乩吡喃-4·基胺基)-iH-吡唑并『3 4-bl 吡啶·5·基H，3,4』号二唑_2-基丨環戊酮 ’ 73 1-乙基-5-[5-(四氫-3-吱喃基)-1，3,4-^号二唑-2-基]-Ν-(四氫 -2Η-ρ比味-4-基)-1 Η-ρ比唾并[3，4-b]吼咬-4-胺 74 (4S)-4-{5-[l-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)_1H-吡唑并 [3,4钟比啶-5-基]-1,3,4-崎二唑-2-基卜1，3-違唑咬_2-嗣 143818.doc -142- 201004956 75 : f丙基卜1，3,4,号二唾基]小乙基 風-2Η-ρ比續-4-基)-1H-吡唑并[3，4-bl吡咭-4-脸 76 3 U乙基-4-(四氫_2H_p比喃-4-基胺基）-1H-p比唾并 比唆·5-差ίίΜ-咩二唑冬基}曱基VN-甲某乙醯脸 77 1-乙基-N-(jzg氫々Η-吡喃斗基)_5_[5_(四氫·2^吡喃斗墓甲 基)-1，3,4-口号一唾·2_ 基]-1Η·Ρ 比。坐并[3,4-1)]°比唯-4-脖 78 1-乙基-5-[5-(l-甲基環丁基)号二唑_2_基]以(四氫 -识-咖南_4·基)-1 H-p比。坐并p，4-bl。比唯_4_脖 79 ^乙基_5_[5·(3-甲基-5-異17号唑基)-1，3,4-嘮二唑-2-基]-Ν-(四 氫-2Η-Ρ比鳴-4-基)-1Η·υ比。坐并[3,4七1°比咬-4-胺 80 1-乙基-5-[5-(1-甲基-1Η·Ρ比峻-5-基）-1，3,4』号二《坐-2- 基]·Ν·(Ε9 Μγ2Η_ρ比喃·4·基)·1Η-ρ比。坐并『3,4七]。比喷-4-胺 81 t[5-(l- 6醯基·4_«痕咬基)-1，3,4·α号二唾：基]小乙基_Ν_(四 氫-2Η-ρ比喃-4-基)-1Η-ρ比唾并『3,4-b>比咬-4-胳 82 1_匕基-5-{；H(4-甲基-1-旅畊基）甲基]_ι，2,4-崎二。坐_5_ 基} -N-(四氫-2H-p比喘-4-基)-1 H-p比峻并『3，4-b]0比喷-4-胺 83 卜乙基-5-[3-(4-1苯基)-1，2,4-1»号二嗤-5-基)善(四氫-211-口比 0南-4-基)-1 Η-ρ比峻并[3，4-b]D比咬-4-胺 84 1-乙基_5-{3-[2·氧代-2·(1-ρ比嘻咬基）乙基]_ι,2,4->»号二〇坐-5-基} -Ν-(四氫-2Η-Ρ比喃-4-基)-1 H-峨°坐并[3,4-b]D比咬-4-胺 實例1 : N-環戊基-1-乙基_5_(5甲基-1，3,4-嘮二唑-2- 基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-b]°比咬-4-胺
中間物4(0.043克）溶於乙腈（2毫升）接著以磷酿氣（0.101 克）處理並在氮氣下在90°C加熱攪拌2小時。混合物真空濃 縮且殘留物分配於DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機 相真空濃縮並施加至SPE匣（胺基丙基，1克），以甲醇溶離。 143818.doc • 143· 201004956 真空濃縮獲得實例1(0.032克）。LCMS顯示MH+=313 ; Tret=3.13 分鐘。 例如（但不限於）使用相同或類似莫耳量之試劑及/或體積 ^溶劑彳，類似地製備下列： RY 起始物 反應時間 7Ί · ΜΗ"離子 Tret(分鐘） 實例2 中間物5 3h 391 2.88 實例3 : Ν·環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4-吟二唑-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
中間物10溶於乙腈（2毫升）接著以磷醯氯（0.101克）處理 並在氮氣及90°C攪拌3.5小時。混合物真空濃縮且殘留物分 配於DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層真空濃縮且 殘留物施加至SPE匣（石夕膠，5克），以環己烷：Et20(l:2)溶離。 合併含所需物質之溶離份並真空濃縮獲得實例3(0.034 克）。LCMS 顯示 MH+=341 ; Tret=3.39 分鐘。 實例4 : N-環戊基-1-乙基-5-(5-曱基-1,3,4-嘍二唑-2-基）·1Η-ρ比嗤并[3,4-b]°比咬-4-胺
143818.doc 201004956 中間物4(0.09克）之乙腈（5毫升）溶液在氮氣下攪拌並以 勞森氏試劑（0.116克）處理。混合物在65°C加熱16小時，接 著真空濃縮。殘留物施加至SPE匣（矽膠，5克）並以環己 烷：Et20( 1:2接著1:3、1:4、1:5、〇:1)梯度溶離。合併含所需 物質之溶離份並真空濃縮。使用質量導入之自動製備性 HPLC進一步純化，獲得實例4(0.002克）。LCMS顯示 MH+=339 ; Tret=3.23 分鐘。 實例5: N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(曱基磺醯基）甲基]嘍 二β坐_2-基Ι-ΙΗ-ρ比唆并
中間物5(0.07克）之乙腈（3毫升）溶液在氮氣下攪拌並以 勞森氏試劑（0.085克）處理。混合物在65〇c加熱136小時，接 著真空濃縮。殘留物分配於DCM及水之間且有機相真空濃 縮。使用質量導入之自動製備性HPLC進一步純化，獲得實 例 5(0.008克）。LCMS顯示MH+=407;TRET=2·98分鐘。 實例6 : N-環戊基-1-乙基-5-(5·異丙基-丨，^·嘧二唑·2_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4·胺 143818.doc -145· 201004956
以勞森 势森氏試劑（0· 125克） 真空移除揮發物且殘留 I 一步純化，獲得實例 中間物10溶於乙腈（5毫升）接著 處理並在氮氣及65 °C加熱66小時。真空 物藉質量導入之自動製備性HPLC進一 6。LCMS 顯示 MH+= 357 ; Tret=3.59 分鐘。 實例7 : 1-乙基-N-(4-說苯基）_5·(3·甲基^二扣吟二唑— 基）-1Η-ρ比坐并[3,4-15]°比咬-4-胺
中間物6(0.04克）之乙醇（1毫升）溶液於粉末4埃分子筛 (0.290克）上攪拌並以中間物9(0.045克）處理，接著以乙氧化 鈉（0.020克）處理。混合物回流加熱18小時，接著冷卻並過 濾。濾液真空濃縮後，殘留物施加至SPE匣（矽膠，5克）， 以環己烷：Et20( 1:1)溶離。合併含所需物質之溶離份並真空 濃縮，獲得實例7(0.017克）。1^1^顯示^11+= 3 39;1'1^=3.23 分鐘。 實例8 : N-環戊基-5-(1，3-二甲基-111-1，2,4-三唑_5_基）_1_乙 基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
143818.doc • 146· 201004956 中間物7(0.06克）之乙醇（2毫升）溶液以三乙胺（0.101克） 處理，接著以乙醯胺酸曱酯鹽酸鹽（〇 〇33克）處理且混合物 回流加熱（80°c )42小時。反應未完全因而又添加乙醯胺酸曱 醋鹽酸鹽（0.033克）並繼續回流攪拌6天。混合物真空濃縮且 殘留物分配於DCM及2MHC1水溶液之間。有機層真空濃縮 並藉質量導入之自動製備性純化獲得實例8(〇.〇〇3克）。 1^^18顯示1^11+= 326;1'順=2.66分鐘。 實例9 : 1·乙基·5-(5_異丙基_ι，3,4·嘮二唑冬基）_N_四氫 -2H-P比味-4-基-lH-p比《坐并[3,4-b]ntb 咬-4-胺
中間物13(0.016克）溶於無水乙腈（1毫升）。接著添加4_胺 基四氫吡喃鹽酸鹽（中間物21A.，0.008克），接著添加二異丙 基乙基胺（0.05毫升）且混合物在氮氣及75。(：攪拌19小時。又 添加4-胺基四氫吡喃（0.002克）且在85°C繼續攪拌16小時。 混合物真空濃縮並分配於DCM及水之間。真空濃縮有機相 並施加至SPE匣（矽膠，1克），依序以EtOAc:環己烷（i)1:8、 (ii)l:4、（iii)l:2、（iv)l:l及（ν)1:0溶離。合併含所需物質之 溶離份並真空濃縮獲得實例9(0.013克）。1^€148顯示]^11+：=： 357，Tret=2.89分鐘。 實例10:：^-環己基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4-呤二唑_2_ 143818.doc •147- 201004956 基）-1 Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
實例 10 NHR3* hn~(3 中間物13(0.016克，0.055毫莫耳）溶於無水乙腈（1毫升）。 接著添加環己基胺（0.007毫升’ 0.061毫莫耳）接著添加二異 丙基乙基胺（0.05毫升，0.29毫莫耳）且混合物在氮氣及75°c ❹ 授拌16小時。混合物真空濃縮並分配於dcm及水之間。有 機相真空濃縮並施加至SPE 1£ (碎膠，1克），依序以Et〇Ac: 環己烷⑴1:16、（ii)l:8、（iii)l:4、（iv)i:2及（v)1:1 溶離。合 併含所需物質之溶離份並真空濃縮獲得實例丨〇(〇 〇丨5克）。 1^1^顯示1^11+= 355;1'11打=3.59分鐘。 使用相同或類浴莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 下列： NHR3 起始物 MH+離子 Tret(分鐘） 實例11 異丁胺 329 3.40 實例12· 1-乙基_n_異丁基-5-(5-甲基_ι，3,4崎二σ坐-2_ 基）-1Η-吡唑并[3 4_b]吡啶_4_胺
143818.doc •148- 201004956 中間物12(0.026克，0.1毫莫耳）溶於乙醇（1·5毫升）中並以 異丁基胺（0.007克，0.1毫莫耳）之乙醇（1毫升）溶液處理。混 合物接著以二異丙基乙基胺（0.075毫升，0.4毫莫耳，4莫耳 當量）處理並在75°C攪拌16小時。混合物真空濃縮並施加至 SPE匣（矽膠，5克），依序以（i)氯仿、（ii) Et20及（iii)曱醇溶 ' 離。合併含所需物質之溶離份並真空濃縮獲得實例12(0.024 克）。1^]^顯示]^+=301;1[纽=2.90分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 ® 下列： RY NHR3 起始物 胺試劑 MH+ 離子 Tret (分鐘） 實例13 Me HN-〇 中間物12 環己胺 327 3.12 實例14 Me HN—^ 'p 中間物12 4-胺基四風p比喝 329 2.49 實例15 Me X 中間物12 (R)-(*)-3-甲基-2_ 丁胺 315 3.00 實例16 Me y 中間物12 (S)-(-)-3-曱基-2-丁 胺 315 3.00 實例Π lBu ηνΌ 中間物14 4·胺基四氮1p比0^ 371 2.99 實例18 lBu hnO 中間物14 環己胺 369 3.64 實例19 lBu 中間物14 環戊胺 355 3.48 實例20 lBu r 中間物14 異丁胺 343 3.43 實例21 lBu '丫 NH 中間物14 (S)·㈠-3-甲基-2-丁 胺 357 3.53 實例22 lBu v NH V 中間物14 (R)-㈠-3-甲基-2· 丁胺 357 3.53 實例23 .^s^° a 中間物15 4-胺基四氫p比喃 407 2.44 143818.doc -149- 201004956 實例24 Ί〇 〇 \ r 中間物15 環己胺 405 3.00 實例25 , NH V 中間物15 異丁胺 379 2.81 實例26 、cA hn^D° 中間物15 (S)-(-)-3-曱基-2-丁胺 393 2.90 實例27 ' cA 中間物15 (R)-(-)-3-甲基-2-丁胺 393 2.91 實例28 : 1-乙基-5_(3-曱基-1,2,4_崎二唑_5_基}-N-四氫 -2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
中間物16(0.05克，0.1 57毫莫耳）之乙醇（2毫升）溶液在粉 末4埃分子篩（0.30克）上攪拌並以中間物9(0.059克，0.8毫莫 耳）及乙氧化鈉（0.027克，0.4毫莫耳）之乙醇（1毫升）溶液處 理。混合物在氮氣下回流加熱1 8小時接著冷卻並過濾。濾 液真空濃縮後，殘留物施加至SPE匣（矽膠，5克），以環己 烷：EtOAc(l:l)溶離。合併含所需物質之溶離份並真空濃縮 獲得實例28(0_024克）°1^〇^顯示題+= 329;1'附=2.86分 鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 下列： RA 起始醯胺肪 MH+離子 Tret(分鐘） 實例29 CH2〇Me 中間物22 359 2.78 143818.doc -150- 201004956 實例30 : 5-{3-[(二曱基胺基）甲基]-1，2,4-啰二唑_5_基}_N 乙基-N-四氮- 2H-11比σ南-4-基- ΙΗ-ι1比。坐并[3,4-b]n比咬-4-胺
中間物16(0.05克）之乙醇（2毫升）溶液在粉末4埃分子篩 鲁 （0.30克）上攪拌並以中間物23(0.094克）及乙氧化鈉（0·027克） 之乙醇（1毫升）溶液處理。混合物在氮氣下回流加熱18小時 接著冷卻並過濾。濾液真空濃縮後，殘留物施加至SPE Ε 膠，5克），以2-5%曱醇之DCM溶離。合併含所需物質之溶 離份並真空濃縮，接著施加至又一SPE匣（胺基丙基，1克） 上，以甲醇溶離，獲得實例30(0.02克）。LCMS顯示ΜΗ+= 372 ; Tret =2.10分鐘。 實例31 : 1-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基甲基）-l，2,4-呤二唑-5-φ 基]-Ν-四氫_2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
中間物16(0.05克）之乙醇（2毫升）溶液在粉末4埃分子篩 (0.30克）上攪拌並以中間物24(0.128克）及乙氧化鈉（0.027克） 之乙醇（1毫升）溶液處理。混合物在氮氣下回流加熱18小時 143818.doc -151- 201004956 接著冷卻並過濾。濾液真空濃縮後，殘留物施加至SPE匣（矽 膠，5克），以2-5%甲醇之DCM溶離。合併含所需物質之溶 離份並真空濃縮’獲得實例31(0.025克）。LCMS顯示 MH+=415 ; Tret=2.46分鐘。 實例32 : 5-(5-環丙基-1，3,斗-1»号二峻-2-基）-1-乙基-N-四氫 -211-'»比喃-4-基-111-'1比11坐并[3,4-1)]°比咬-4-胺
中間物20(0.020克）之THF(0.2毫升）溶液以Burgess試劑 (0.〇26克）處理並在l2〇C微波爐（100W)中加熱5分鐘。混合 物在氮氣流下蒸發濃縮且殘留物施加至SPE匣（矽膠，1 克）’以2%甲醇之DCM溶離，獲得白色固體之實例32(0.014 克）。LCMS顯示 MH+=3 55 ; TRET =2_78分鐘。 實例33 : N-(l-乙醯基味啶-4-基）-卜乙基-5-(5-甲基-1，3,4-噚 Λ 二。坐-2-基）-1Η-ν»比嗤并[3,4-b]D比咬-4-胺
中間物12(0.03克）溶於乙腈（2毫升）並以DIPEA(0.1毫升） 及中間物25(0.022克）處理。混合物在851攪拌18小時接著 143818.doc -152· 201004956 真空濃縮並分配於DCM及水之間。分離層且有機層真空濃 縮，接著藉質量導入自動製備性HPLC純化，獲得實例 33(〇.〇1克）。LCMS顯示 MH+=370 ; Tret=2 48分鐘。 實例34 : 1-乙基-5-[5-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基>^4-嘮二 唑-2-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶_4-胺
中間物19(0.05克，0.133毫莫耳）、1^1^(0.045克，014 毫莫耳）及DIPEA(0.1毫升，約〇.5毫莫耳kDMF(1毫升）溶 液在至及氮氣下搜拌5分鐘。接著添加中間物26(〇.〇24 克’ 0.21毫莫耳）之DMF(1毫升）溶液並繼續攪拌18小時。反 應發現未完成，隨後又添加中間物26(0.〇12克，〇.1〇毫莫耳） 並在氮氣下繼續揽拌18小時。混合物真空濃縮接著殘留物 施加至SPE匣（胺基丙基’ 2克），以曱酵（2x3毫升）溶離。含 所需物質之溶離份真空濃縮。部分純化之中間物未經進一 步特徵化並溶於THF(0.5毫升）接著以Burgess試劑（0.025 克’約0.1毫莫耳）處理。混合物在l2〇t微波爐（12〇w)中加 熱5分鐘。混合物接著真空濃縮並藉質量導入之自動製備性 HPLC純化獲得實例 34(〇 〇〇6克）。[CMS顯示 MH+= 385 ; TRET =2.65分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 143818.doc -153- 201004956 下列： RY 起始酸 MIT離子 Tret(分鐘） 實例35 ，‘厂W 中間物27 427 2.14 實例36 中間物28 400 2.87 實例37 Η ΎΥ' 中間物29 412 2.39 實例38 : 1-乙基-N-(四氫·2Η-吡喃-4-基）-5-[5-(四氫-2H-吡 喃-4-基）-1,3,4-11号二唾-2-基]-1Η-Ρ比唾并[3,4-bp比咬-4-胺
中間物19(0.05克，〇.133毫莫耳）、1^1;(〇〇45克，〇14 毫莫耳）及DIPEA(0.1毫升，約〇_5毫莫耳）2DMF(1毫升）溶 液在至溫及氮氣下搜拌5分鐘。接著添加中間物3〇(〇〇18 _ 克，0.14毫莫耳）之DMF(1毫升）溶液並繼續攪拌18小時。反 應發現未完成，隨後又添加中間物30(0 009克，〇 〇7毫莫耳） 並在氮氣下繼續攪拌1 8小時。混合物真空濃縮接著殘留物 施加至SPE匣（胺基丙基，2克），以曱醇（2x3毫升）溶離。含 所需物質之溶離份真空濃縮。部分純化之中間物未經進一 步特徵化並溶於THF(0.5毫升）接著以Burgess試劑（〇 〇25 克’約0· 1毫莫耳）處理。混合物在12〇°c微波爐（12〇 w)中加 143818.doc •154· 201004956 熱5分鐘。反應發現未完成，因此又添加Burgress試劑（0.012 克，約0.05毫莫耳）且混合物在140°C微波爐（120 W)中又加 熱10分鐘。混合物接著真空濃縮並藉質量導入之自動製備 性册!^純化獲得實例38(0.006克）。1^]^顯示顯+= 399; Tret =2.64 分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 下列： RY 起始酸 離子 Tret(分鐘） 實例39 /—Ν Ο -/ w 中間物31 414 2.44 實例40 CH20'Bu 中間物32 401 2.98 實例40A : 2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑 并[3，4-b]吡啶-5-基]-4,5-二氫-1,3-呤唑-4-曱酸甲酯
中間物33(0.055克，0.14毫莫耳）及Burgess試劑（0.037 克，0.1 6毫莫耳）懸浮於THF(2毫升）中並回流加熱4小時。真 空蒸發溶劑且殘留物施加至SPE匣（矽膠，2克），以環己烷： 乙酸乙酯（1:2)溶離。真空濃縮獲得實例40A(0.03克）。LCMS 顯示]\^11+= 374;丁1^丁=2.78分鐘。 143818.doc -155- 201004956 實例41 : 2-[l-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]-1,3-啐唑-4-曱酸曱酯
C02Me 使用下列路徑、試劑及溶劑合成實例41之化合物：
Burgess 試劑.THF
一具體例中，最初兩個步驟之適宜詳細程序見於上述"中 間物33”及”實例4〇A"。一具體例中，自實例40A合成實例41 之適宜詳細程序如下： 實例 40Α(0·023 克，0.062 毫莫耳）及 DBU(0.028 克，0·18 毫 143818.doc -156- 201004956 莫耳）溶於四氯化碳/乙腈/吡啶（2:3:3，1.6毫升）並在室溫及 氮氣下授拌48小時。真空蒸發溶劑且殘留物藉質量導入之 自動^備性HPLC純化，獲得實例41 (〇 · 〇〇 17克）。lCMS顯示 ΜΗ — 372，Tret =9.24分鐘0 實例4厶1_乙基_5_(4_曱基_4,5_二氫q，％呤唑_2_基）·Ν_(四氫 味-4-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-1)]。比咬-4-胺
中間物34(0.095克，0.27毫莫耳）及Burgess試劑（〇·〇71 克’ 0.30毫莫耳）懸浮於THF(2毫升）中並回流加熱4小時。真 空蒸發溶劑且殘留物施加至SPE匣（碎膠，5克），以乙酸乙 醋溶離獲得實例42 (0.045克）。LCMS顯示MH+= 330 ; TREr =2 · 84分鐘。 實例43 : 1-正丙基_5_(5_甲基哼二唑_2_基）_N_(四氫 -2H-吡喃-4-基HH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
依據下列反應圖合成實例43 : 143818.doc -157· 201004956
Na, EtOH
N N H
(i) NBS, Ca4，回流 (ii) Na2C03,含水 THF NH2 9〇 〇C純(無溶劑）
中間物37 中間物36
NaH, DMF. ch3ch2ch2i
aNH
NaOH,含水 EtOH
aNH
H2NNHC(0)CH3 DMF, EDC, HOBT N--N rtV1。 aNH POCI3l CH3CN, 90 °C . ^ r-Yy Vr n、n人d M 0 1 實例43 中問物4〇 可用於自中間物1至中間物40之最初六個反應之詳細條 -158- 143818.doc 201004956 件見於上述對中間物35、36、37、38、39及40之"中間物π 合成。 使用類似實例1、2、3所述之類似程序使用類似或相同莫 耳量之試劑及/或體積之溶劑，自中間物4〇製備實例43。 LCMS 顯示 ΜΗ+= 343 ; Tret=2.70 分鐘。 實例44 : 1-乙基-5-[5-(四氫吱喃_2·基）_ι,3,4-吟二峻_2_ 基]-N-(四氫-2H-p比喃-4-基）-1Η-卩比η坐并[3,4-b]°比咬-4-胺
中間物 19(0.012毫升 ’ 0.12毫莫耳）、TBTU(0.039克，0.12 毫莫耳）及DIPEA(0.084毫升，〇·48毫莫耳）之DMF(2毫升）溶 液在室溫及氮氣下授拌。添加四氫夫喃甲酸=2_(四氫吱 喃）甲酸（購自Sigma-Aldrieh)(0.045克，〇.12毫莫耳）且反應 授拌2天。反應真空濃縮接著殘留物施加至SpE匣（胺基丙 基’ 2克），以甲醇溶離。含所需物質之溶離份真空濃縮。 部分純化之物質之一半溶於THF(0.1毫升）接著以BurgessK 劑（O.OI5克，0.06毫莫耳）處理。混合物在12〇。〇微波爐（i〇OW) 中加熱5分鐘。混合物接著真空濃縮並施加至SpE匣（矽膠， 0.5克）。匣以二氣曱烷：甲酵（19:1)溶離，含所需物質之溶離 伤真空濃縮。樣品接著分配於二氣曱烧及水之間，且有機 相蒸發獲得實例44(0.0065克）。1^^18顯示从11+= 3 85;1'1^1· 143818.doc -159- 201004956 =2.69分鐘β 實例4S : 1-乙基-5-[5-(二甲基胺基）_13,4噚二唑_2 基]-Ν-(四氫-2ΡΜ南-4-基）-1 H-峨η坐并[3,4_b] η比咬冰胺
實例 45 之 LCMS 顯示 MH+=358; Tret=2.57 分鐘。 實例46: 1-乙基-5-(5-甲基-1，2,4-三唑-3_基）卞_(四氫_2h吨 响-4-基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-b]°比咬-4-胺
中間物19(0.1克，〇·29毫莫耳）、二異丙基乙基胺（〇3毫參 升，1.74毫莫耳）及乙醯胺酸甲酯鹽酸鹽（〇 〇95克，〇 87毫莫 耳’構自Aldrich)之乙醇（3毫升）溶液回流加熱。17小時後， 反應混合物蒸發成油殘留物，其分配於二氣甲烷（1 〇毫升） 及水（2毫升）之間。分離相且有機相以無水硫酸鈉脫水並蒸 發成蠟狀固體（0.053克）。部分此固體（0.025克）藉質量導入 之自動製僙性1^1^(：純化，獲得實例46(0.005克）。1^1^8顯 示 MH+=328 ; Tret=2.25 分鐘。 143818.doc -160- 201004956 實例47 : N-(l-乙醯基α底啶-4-基）-1-乙基-5-(3-甲基3 4_呤 二唑-5-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
• 中間物41(0.049毫克，0」4毫莫耳）、中間物9(〇·〇5ΐ克， 0.68毫莫耳）、乙氧化鈉（0.13毫升，21%於乙醇之溶液，購 自Aldrich)及粉末4埃分子篩（〇.3克）之乙醇（2毫升）混合物 在8 0 C及氮氣中加熱16小時。混合物冷卻及過渡且滤液真 空濃縮。殘留物施加至SPE匣（矽膠，5克）並以環己烷、環 己烧：乙酸乙醋（1:1)及乙酸乙酯溶離。合併所需溶離份並蒸 發獲得實例 47(0.005克）。LCMS顯示 MH+=370 ; Tret=2.77 分鐘。 ❹ 實例48 : N-(l-乙醯基哌啶_4_基）_1·乙基·5_[3·(嗎啉_4_基甲 基）-1,2,4-11号二唾-5-基]_ιη-ρ比嗤并[3,4-b]°比咬-4-胺
使用類似實例47之方法自中間物41及中間物24製備實例 143818.doc • 161 · 201004956 48。LCMS顯示 MH+=455 ; Tret=2.59分鐘。 實例 49 : 1-乙基-5-[(4R)-4-苯基-4,5-二氫 唾 _2 基]->1-(四氫-214-11比喊-4-基）-111-卩比'»坐并[3,4-1)]11比咬-4胺
Burgess試劑（0·189克，0.79毫莫耳）在室溫及氮氣下，於3 分鐘内逐次添加至中間物42(0.293克，〇.72毫莫耳）之無水 四氫呋喃（13毫升）攪拌溶液中。所得溶液在7〇t及氮氣 熱4小時。反應混合物蒸發獲得灰白色固體，其溶於二氣甲 烷（5毫升）並施加至SPES(矽膠，仞克^該昆依序以乙酸乙 醋-石油醚⑴8、1:4、1:2、1:1、1:Q)梯度溶離。合併含所需 物質之溶離份並蒸發獲得白色結晶固體之實例49(〇169 克）。LCMS顯示MH+=392 ; TRET=3.31 分鐘。 實例5…·乙基_5_[(寧笨基_4 5·二氫_i 3噚唑| 基]-Ν-(四氫-2心比喃_4_基）_1Η·ρ比唾并[3,4♦比啶_4-胺
使用類似實例49之方法
中間物43製備實例50。LCMS 143818.doc 201004956 顯示 MH+=392 ; Tret=3.32分鐘。 實例 51 : i-乙基-5-[(4S)_4_(苯基甲基 m，5 二氫-13,-2_ 基]况（四氫L比喃基）_1H^嗤并[3,4帅比咬胺
使用類似實例49之方法自中間物料製備實例51。 顯示 MH+=406 ; Tret=3.38分鐘。 實例52: 1-乙基-5-[(4R)-4-(苯基曱基）_4 5二氫+3崎唑_2_ 基]-Ν-(四氫-2H-,比喃-4-基）— 1H_峨峻并[3,4♦比啶·4-胺
使用類似實例49之方法自中間物45製備實例52。lcms 顯示 MH+=406 ; Tret=3.38分鐘。 實例53: !_乙基_5讽5R)_5_甲基_4·苯基_45二氫_i3噚 哇-2-基]-Ν-(四氫·2Η_峨喃·4•基）·ιη•峨吐并[3 4帅比啶 4-胺 143818.doc 163· 201004956
使用類似實例49之方法自中間物46製備實例53。LCMS 顯示 MH+=406 ; Tret=3 37分鐘。 實例 54 1 乙基-5-[(5R)_5-苯基 _4,5-二氫-1,3-0号唑-2· 基]N (四氫2H”比喃_4_基）_1Η_<σ坐并[3,4_b]K_4_胺
使用類似實例49之方法自中間物47製備實例54。LCMS 顯示 MH+=392 ; Tret=3 29分鐘。 實例 55 . 1-乙基 _5_[(5s)_5-苯基·4,5-二氫 _ι，3_4 唾 _2· 〇 基]-N-(四氫-2H-吡喃_4_基）_1H_吡唑并[3,4_b]吡啶_4胺
使用類似實例49之方法自中間物48製備實例55。LCMS H3838.doc -164· 201004956 顯示 MH+=392 ; Tret=3 29分鐘。 實例56 . 5-(4,4_二甲基_4 5_二氫·i 3L2·基)小乙基
LCMS 實例 57 · 2-[l -乙基- α (四虱_2Η_吡喃-4-基胺基）_1Η_吡唑并 [3,4-1)]0比唆-5-基]-1，3-(»号1[1坐_4_甲酸
氫氧化裡（0.12克，5·2毫莫耳）之水（6毫升）溶液添加至實 例4 i (0.48克，1.3毫莫耳）之甲醇（2〇毫升）懸浮液中且所得混 合物在501加熱2小時。真空蒸發溶劑且殘留物溶於水（5〇 毫升）中，於冰浴中冷卻並藉添加鹽酸水溶液酸化至pH3。 過濾沉澱物’以水洗滌並在401真空乾燥，獲得白色固體 之實例 57(0.3克）。LCMS 顯示 MH+=358 ; Tret=2.62 分鐘。 實例58 : 2-[l-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）_1H_吡唑并 143818.doc -165· 201004956 [3,4-b]吡啶-5·基]·Ν-(1-甲基乙基）-13-哼唑_4-曱醯胺
實例 57(0.05克，0.14毫莫耳）、h〇BT(0.023克，0.17毫莫 · 耳）、EDC(0.038克，〇_2毫莫耳）之DMF(2毫升）混合物在2〇t 攪拌20分鐘◎添加異丙胺（0·013毫升，〇 15毫莫耳）且反應 混合物授拌隔夜。真空濃縮溶劑且殘留物溶於DCM。有機 ® 相以水洗滌接著以碳酸氫鈉溶液洗滌。水相以DCM萃取且 合併之有機相真空濃縮。殘留物施加至SPE匣（胺基丙基，2 克）並以MeOH溶離，合併適當溶離份並真空蒸發。殘留物 又在SPE(矽膠’ 0.5克）上層析純化，以環己烷：乙酸乙酯（2:1 接著1:1)溶離，獲得白色固體之實例58(〇 〇12克）。LCMS顯 示 MH+= 399 ; Tret=2.78分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 ❷ 下列： nr10rh 起始胺 ΜΗ"離子 Tret(分鐘） 實例59 /"\ N 0 v_y 嗎》林 426 2.56 實例60 • 1_乙基-N- 甲基-5·(5- 甲基-1,3,4 号二唾-2- 基）-N-(四氫-2H-吡喃·4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 143818.doc -166 - 201004956
中間物53(0.076克，0.21毫莫耳）之磷醯氯（3毫升）在㈣^ 加熱3小時接著真空蒸發。殘留物分配於dcm及水之間且有 機相真空濃縮。殘留物藉質量導入之自動製備性1^1>1^純 化’獲得實例 60 (0.027克）。LCMS顯示 MH+=343 ; Tret=2 34 分鐘。 實例61:反-4-{[l-乙基-5-(5-甲基-1,3,4-噚二唑-2_基）_111_吡 唑并[3,4-b]吡啶-4-基]胺基}環己醇
中間物54(0.072克，0.63毫莫耳）、中間物12(0.15〇克，0.57 毫莫耳）及二異丙基乙基胺（0.51毫升）之乙腈（3毫升）在85 加熱1 8小時接著真空蒸發。殘留物分配於dcm及水之間且 有機相真空濃縮。殘留物藉質量導入之自動製備性HPLC純 化，獲得實例 61 (0.004克）。LCMS顯示 MH+= 343; Tret=2.48 分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 下列： 143818.doc •167· 201004956 NR3R3a 胺 R3R3aNH Mlf離子 Tret(分鐘） 實例62 中間物55 329 2.59 實例63 中間物56 341 2.53 實例64 NH—^=0 中間物57 371 2.60 實例 65 . 5-[5-(l，l-二曱基乙基）_i，3,4-g 二唾·2_基]-1-乙基 -6-曱基-Ν-(四氫-2Η-吡喃-4·基）_1Η_吡唑并[3,4_b]吡啶_4_ 胺
中間物61(0.266克，〇.56毫莫耳）之磷醯氣〇〇毫升）在 120°C加熱1.5小時接著真空蒸發。殘留物分配於d(：m及水 之間且有機相真空濃縮。殘留物藉spE匣（矽膠，5克）以環 己烷：乙酸乙酯（2:1、1:1接著2:3)溶離，獲得實例65(〇 〇42 克）。LCMS 顯示 MH =385 ; Tret=3.〇5 分鐘。 實例66 : 1-乙基-6-甲基-N·(四氫_2H吡喃_4·基）5[5(.四氫 -2H-吡喃-4-基）-1，3,4-喝二唑·2·基]1H吡唑并[3 4 b]吡啶 •4-胺 143818.doc 168· 201004956
中間物 64(0.05 克，0.11莫耳）及 Burgess試劑（0.053 克，0·22 莫耳）之THF/DMF(1毫升，1:1)混合物中，在120。(：微波爐 (120 W)加熱5分鐘。反應混合物在150°C加熱，每間隔10分 鐘添加額外量之Burgess試劑（0.025克）四次，在第一及第三 次期間微波爐額外加熱。反應混合物真空濃縮並藉SPE(矽 膠，0.5克）純化，藉環己烧、環己烧：乙酸乙酯（2:3接著1:4) 接著乙酸乙酯溶離。含所需物質之溶離份真空蒸發獲得實 例66(0.010克）。1^\18顯示]\411+=413;丁1^产2.63分鐘。 實例67 : 5-(5-環丁基-1，3,4-17号二唾-2-基）-1-乙基-N-(四氫 -2^1-1»比喃-4-基）-111-峨"坐并[3,4-1)]11比咬-4-胺
中間物65(0.05克’ 0_13毫莫耳）及Burgess試劑（0.07克， 0.3毫莫耳）之THF(2毫升）在80°C加熱7小時》反應混合物真 空濃縮且又添加Burgess試劑（0.07克，0.3毫莫耳）之THF(0.5 毫升）且反應混合物回流1 8小時。反應真空濃縮且分配於 143818.doc •169· 201004956 DCM及水之間。使用疏水性熔料（具聚丙烯外罩5微米孔徑 之Whatman PTFE Filter Media)分離有機相。有機相真空蒸 發且殘留物藉質量導入之自動製備性HPLC純化，獲得實例 67(0.018克）。！^1^顯示腦+=369;丁順=3.03分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備下列： RY 起始中間物 ΜΗ"離子 Tret(分鐘） 實例68 cc. 中間物66 398 2.34 實例69 中間物67 386 2.29 實例70 十' 中間物68 412 2.03 實例71 中間物69 411 2.92 實例72 γΐ’' 中間物70 397 2.67 實例73 V' 中間物71 385 2.65 實例74 ρ: 中間物72 416 2.59 實例75 σ' 中間物73 383 3.22 實例76 中間物74 400 2.38 實例77 P'N 中間物75 413 2.79 143818.doc -170- 201004956 實例78 ά"' 中間物76 383 3.22 實例79 r- 中間物77 396 2.88 實例80 中間物78 395 2.91 實例81 . 5-[5-(l -乙醯基_4_喊啶基）_丨，3,4_哼二唑_2基]-卜 乙基-N-(四氫-2H-P比喃_4_基比唑并[3,4-b]°比啶-4-胺
V
中間物79(0.18毫莫耳）及Burgess試劑（0.14克，〇_6毫莫耳） 之THF(0.75毫升）在80。(：及氮氣下加熱16小時。反應此用氮 氣流濃縮且殘留物溶於DCM(8毫升）。溶液以水攪拌並使用 疏水性熔料（Whatman)分離有機相。有機相真空濃縮且物質 藉質量導入之自動製備性HPLC純化，獲得實例81(0.005 克）。LCMS 顯不 MH =440，Tret=2.52 分鐘。 實例82 : 1-乙基-5-{3·[(4-甲基-1-哌畔基）甲基]-H4-呤二 口坐-5-基}-Ν-(四氫- 2Η-Ρ比喃-4-基）-1Η-峨吐并[3,4-b]°比咬 -4-胺 143818.doc -171 - 201004956
中間物16(0.064克，0.2毫莫耳）、中間物8〇(〇. 172克，1 毫莫耳）、乙氧化鈉之EtOH溶液（0.19毫升，21%溶液）及粉 末4埃分子篩（0.38克）於EtOH(2毫升）之混合物在82°C及氮 氣中攪拌1 8小時。過遽反應混合物，真空蒸發溶劑且殘留 物施加至SPE匣（矽膠，2克）。該匣以⑴環己烷、（π)環己烷： 乙酸乙酯（4:1、3:2、1:1、2:3、1:4)、（iii) EtOAc、（iv)MeOH 及（v)10% NH3水溶液之MeOH溶離，獲得白色固艎之實例 82(0.038克）。LCMS 顯示 MH+=427; Tret=2.10 分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑，自中間物 16類似地製備下列：
Rx 起始中間物(替 代中間物80) Mir Tret(分鐘） 實例83 中間物81 398 2.34 實例84 ..’XX 中間物82 426 2.6 實例85至96.各種5-{3·[經取代]-1,2,4-11号二吐-5-基}-1-乙基 N-(四氫-2H-p比响-4-基）-1H-P比"坐并[3,4-b]n比咬-4-胺 實例85至96可自中間物16使用實例28_31或82_84所述之 類似方法’使用類似或相同莫耳量試劑及/或體積之溶劑製 備。 143818.doc 201004956 或者，實例85至91及實例95至96(所有醯胺）可自對應羧 酸化合物中間物83藉使羧酸基團活化（例如使用偶合劑如 EDC、HATU或更好為TBTU)並使活化之羧酸與適當胺 rWr11·反應。此反應、較佳之試劑及中間物83結構示於 下列反應圖中（中間物83具有如實例84之相同結構，但 l，2,4-p号二峻側鏈 Rx為-ch2-C(0)0H):
αΝΗ
中間物84 水解， TFA, CH2a2 loot
R' (ii) R10R»NH
R" (i) TBTU, HOBT, DIPEA, DMF
V^C0:H 如上述反應圖所示，中間物83可藉對應之第三丁基酯化 合物中間物84(其中1，2,4-噚二唑側鏈Rx為_CH2_c(〇)_〇Jbu) 水解而製備。中間物84可自中間物17及中間物Μ製備如 上述反應圖所示。中間物85之製備已顯示於前文。 另 具體例中，實例85至91及實例95至96可自緩酸中間 物83與RYNH反應而製備，如上所示，但中間物μ(其中 143818.doc •173- 201004956 1,2,4-噚二唑側鏈1^為-(：112-(：(0)011)可自實例84藉使實例 84之Rx内之醯胺鍵水解而製備，形成羧酸中間物83。 實例85至96之實例編號及對應結構如下： 結構
實例編號 實例85 實例86 實例87 實例88 143818.doc -174- 201004956
實例93
143818.doc -175- 201004956
取代Μ，3,4-噚二 實例97至125 :各種5-{5-[經 唆 基-Ν·(四氫-2Η-卩比喊-4-基）·1Η•吡唑并[3,4_b卜比吩、暴} 實例97至125可使用實例9、14、32_4〇、44/』 65-66及67-81任一實例所述類似方法，使用類似或 45 ' 6〇. 相同 量試齊1及/或體積之溶劑製備。實例97至125之實例編 對應結構如下： 64 . 莫耳 號及 143818.doc -176- 201004956 實例編號 結構
實例97 實例98
143818.doc
177- 201004956
143818.doc -178- 201004956 實例 109
NH
實例 110
實例 111 η
實例 112
實例 113
實例 114
143818.doc 179- 201004956 實例 115
實例 116
實例 117
實例 118 〇
實例 1L9
實例 120
143818.doc -180- 201004956 實例 121
實例 122
實例 123
實例 124
實例 125
143818.doc •181- 201004956 實例126至145 :各種5-{心[經取代]-啰唑_2基}1乙基 -N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4_b]D比咬_4_胺 實例126至145(所有醯胺）可使用類似前述實例58所述方 法，藉由使實例57與適當胺反應形成醯胺鍵而製備，但較 好使用H AT U替代E D C作為偶合劑，並使用與實例5 8類似或 相同莫耳量之試劑及/或體積之溶劑。實例120至145之實例 編號及對應結構如下： 結構
實例編號 實例 126 實例 127 實例 128 實例 129 143818.doc -182- 201004956 實例 130
實例 131
實例 132
實例 133
實例 134
實例 135
143818.doc -183 - 201004956 實例 136
實例 137
實例 138
實例 139
實例 140
0
實例 141
143818.doc •184- 201004956 實例 142 r\
實例 143
實例 144 0
實例 145
NH
143818.doc 185-

Claims (1)

  1. 201004956 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物或其鹽，
    其中： 烷基、Cw氟烷基或-(CH2)2〇H ; R2為氫原子（Η)、曱基或(^氟烷基； R3為視情況經取代之分支C3_6烷基、視情況經取代之 C3-8環烷基、視情況經取代之單_不飽和_C5 7環烯基、視 情況經取代之苯基或視情況經取代之下式（aa)、（bb)或（cc) 之雜壤基：
    其中η及η2獨立為1或2;及γ為〇、s、s〇2或NR4 ;其中 R為氫原子⑻、ci-2院基、C〗_2氟烷基、CH2C(0)NH2、 C(〇)NH2、C(0)_Ci-2烷基或 <：(0)-(：!氟烷基； 其中R中，該視情況經取代之分支C3_6烷基係視情況經 或兩個為氧代基（ = 0)、〇H、Ci2烷氧基或Ci 2氟烷氧基 之取代基取代；及其中任何取代基不取代在鍵結至式⑴ 之-NH-基之R3碳原子上； 143818.doc 201004956 其中R中，苯基視情況經一個為氟、氯、Ci 2烷基、Ci 2 氟烷基、Cw烷氧基、c】·2氟烷氧基或氰基之取代基或經 二或三個氟取代基取代； 其中R3中，該eg·8環烷基或式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基 視情況經一或兩個獨立為氧代基（=〇)、〇H、Ci 2烷氧基、 . Cw氟烷氧基、nhrU(其中為氫原子（H)4ci4直鏈烷 基）、Cw烷基、Cu氟烷基、_ch2〇H、-CH2CH20H、 -CH2NHR (其中 r22為 Η或 Cl 2燒基）、_c(〇)〇r23(其中 R23 為Η或<^·2院基）、_c(〇)nhr24(其中r24為η或Ci 2烧基）、φ C(〇)R (其中R25為C!.2烷基）、氟、羥基亞胺基（=N_〇H) 或（Cw烷氧基）亞胺基（=N_〇R26,其中R26為Ci4烷基）之取 代基取代；且其中任何〇H、烷氧基、氟烷氧基或NHR^ 取代基不取代在鍵結至式⑴2_NH_基之R3環碳上且不取 代在鍵結至雜環基（aa)、（bb)或（cc)之γ基之R3環碳上； 且其中，當R3為視情況經取代之單_不飽和_C57環烯基 時，該環烯基視情況經一或兩個獨立為氟或c丨·2烷基之取 代基取代，但條件為若有兩個取代基，則其不同時為C2 ® 烷基，且鍵結至式⑴之_ΝΗ_基之R3環碳不參與該環烯基 雙鍵； 且R3a為氫原子（H)或直鏈Cl.3烷基； 但條件為當R3a為Cl·3烷基，則R3為四氫-2H-吡喃·4-基、環己基（亦即未經取代）、3_羥基_環己基、4_氧代-環 己基或4-(羥基亞胺基）環己基； 且其中Het為下式⑴、（Π)、（iii)、（iv)或⑺： 143818.doc • 2 · 201004956
    w、 W2、W4及 w5為 N ;且 w3 為 NRW ; x、 X3及X^]s^CRx; X2為 〇、S4NrX;及x^crX1rX2 或 CRX3rX4 ;
    Y 、Y2 及 Y3 為 CRY 或 N ; Y4 為 O、S 或 NRY ;及 Y5 為 CRY1RY2 ; z 及 z5 為 〇、s 或 NRZ ;及 z2、Z3及 Z4為 N或 CRZ ; 其中： R為氫原子（⑴或^^烧基； RX、RX2、RY及 RY2獨立為： 氫原子（Η); C 1 ·8烧基； 視情況經一或兩個cN2烷基取代及/或經一個氧代基 (=〇)取代之C3_6環烷基； -(CH2)n2a-C3.6環烷基，其在_(CH2)n2a-部分或在C3.6環烷 基部分視情況經(^.2烷基取代，或在C3.6環烷基部分 視情況經-CHsC^C^NHCu烷基取代，其中n2aS 1、2 或3 ; -(CH2)n3-S(0)2-R5 、 -CH^Cu 烷基）-S(〇)2-R5 、 -CMe2-S(0)2-R5或在連接碳原子上經-S(0)2-R5取代 143818.doc 201004956 之Cm環烷基，其中η3為1或2 ; ^R5為c丨·4烷基、_NR15R丨6、苯基、碳鍵結吡啶基 或苄基（其中該苯基及苄基獨立在芳族環上視情況經 一或兩個獨立為氣、氣、Cl_2烷基、^氟烷基、CI2 烷氧基、c〗氟烷氧基或OH取代，且其中該β比啶基視情 況經一個甲基、甲氧基或ΟΗ(包含其任何異構物）取 代）； 其中R15為Η、C〗·4烷基、苯基、苄基（其中該苯基及 苄基獨立在芳族環上視情況經一或兩個獨立為氟、 氣、Cm烷基、（^氟烷基、Cm烷氧基或^氟烷氧基之 取代基取代）、CH(Me)Ph或視情況經一個甲基、甲氧基 或OH(包含其任何異構物）取代之碳_鍵結_吡啶基； 及R16為Η或Cw烷基； 或其中 R15 及 R16 —起形成-(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b-其 中1133及11315獨立為2或3且X3a為化學鍵、_CH2- ' Ο或NR8a 其中R8、！^^·2烧基、乙醯基、_s(0)2Me或苯基，且 其中由NR15R16所形成之環視情況經一或兩個獨立為甲 基或氧代基（=0)之取代基取代； -(CH2)n4-NR6R7、-CHCCu烧基）-NR6R7、-CMe2-NR6R7 或在連接碳原子上經-NR6R7取代之C3-5環烷基，其中 η4 為 0、1、2 或 3 ; 且R6及R7獨立為H、Cb6烷基、C3_6環烷基、-CH2-C3.6 環烷基、-C(0)R17、_S(0)2R18、苯基、苄基（其中該笨 基及苄基獨立在芳族環上視情況經一或兩個獨立為 143818.doc -4- 201004956 氟、氣、Cw烷基、Cl氟烷基、Ci·2烷氧基或心氟烷氧 基取代）或視情況經一個甲基、甲氧基或〇H(包含其任 何異構物）取代之碳-鍵結_吡啶基； 且其中R17及R18獨立為Cl_6烷基、C36環烷基、視情 況經取代之5-員雜芳基其為呋喃基或呤唑基或異 可唑基或气二唑基或嘍吩基或丨，3_嘍唑基或異噻唑基 或吡咯基或咪唑基或吡唑基（均獨立視情況經一個氧代 基及/或經一或兩個甲基取代）、或苯基或苄基（其中該 本土及苄基獨立在芳族環上視情況經一或兩個獨立為 氟、氯、Cm院基、Cl氟烷基、Ci_2烧氧基、q氣烷氧 基或0H取代）或視情況經一個甲基、甲氧基或OH(包含 v、任何異構物）取代之碳·•鍵結比咬基； 或 &6與 R7 一起為-(CH2)n5_X5-(CH2)n6-其中 n5 及 ^獨 為2或3且X為化學鍵、-CH2-、Ο或NR8其中R8為η、 Ci-2燒基、乙醯基、_s(〇)2Me4苯基且其中所 形成之環視情況在環碳上經一或兩個獨立為甲基或氧 代基（=0)之取代基取代； _(CH2)n7-〇'R9 ;其中 η7為 〇、1、2 或 3 且 R9為 Η、C丨-6烷 基C3·6環烷基、_CH2_C3 6環烷基、-C(〇)Rl7、苯基或 苄基（其中該苯基及苄基獨立在芳族環上視情況經一 或兩個獨立為氟、氯、Ci2烷基、。丨氟烷基、Ci 2烷氧 基或Cl氟烷氧基取代）；其中僅當_(CH2)n7-〇-R9係鍵結 至環之碳原子時η7為〇 ;且其中當Het為式（v)之基 時〇7不為0(亦即對RX2及對RY2而言，η7不為〇); 143818.doc 201004956 -(CH2)nn-C(O)-NR10Rn、-CH(C卜2烷基）-C(O)-NR10Rn、 -CMeyC^OhNRMR11或在連接碳原子上經-C(〇)_ NR10Rn取代之c3_5環烷基，其中ηπ為〇、1或2 ; 且其中R10及R11獨立為H; Cw烷基；Cm氟烷基；在 連接點以外之位置經一個OH或-OCu烷基取代之c2.4 炫基；視情況經一或兩個甲基取代之C：3·6環烧基；視情 況經一個甲基、NH2或NHMe基取代之-CH2-C3-6環烧 基；視情況經一個甲基、甲氧基或OH(包含其任何異構 物）取代之碳-鍵結-吡啶基；苯基；苄基；或·CH(Ci2 烷基）Ph[其中苯基、苄基及_CH(Cl 2烷基）ph獨立在芳族 環上視情況經一或兩個獨立為氟、氣、Cl-2烷基、Ci 氟烷基、Cw烷氧基、C!氟烷氧基、oh、-NR1GaR1Gb(其 中R為Η或C丨-2燒基及尺1013為η、C〗_2烧基、2 烷基或-SCOh-Cu 烷基）、-C(O)-NR10cR10d(其中 Ri〇c及 R10d獨立為Η或C丨.2烧基）或-S(〇)2-R10e(其中Rl〇e為q 烧基、NH2、NHMe或NMe2)之取代基取代]; 其中η17為〇、1或2且其中Het2為含一個〇或8環原子或 一個NR27環基之4-、5-或6-員飽和雜環，其中R27為H、 Cu烷基、_C(0)Me或-S(0)2Me，其中Het2環視情況在 環碳上經一或兩個獨立為甲基或氧代基（=〇)之取代基 取代； ι 且其中當η17為2則Het2環可在鍵結至_(CH2)nl7基團 之Het2環位置上視情況含有一個額外環N原子；但條件 為當Het2含一個〇或8或!^尺27環原子/基及一個額外環n 143818.doc -6 · 201004956 原子時’則該〇/S/NR27環原子/基及該一個額外環n原子 彼此不直接鍵結，且由一個以上之碳原子分隔； 或 R10及 R11 —起為 _(CH2)n8_x6_(CH2)n9 其中 ^及。蜀 立為2或3及X6為化學鍵、_CH2_、〇或NR!2其中rU為Η、 〔1-2烧基、乙醯基、_8(〇)21^或苯基，且其中由1^10尺11 所形成之環在環碳上視情況經一或兩個獨立為甲基或 氧代基（=〇)之取代基取代； •(CH2)n12-C(0)-〇R13，其中 ηΐ2為 〇、i 或 2 ;且其中 r13 為Η、Cw烷基、（：3_6環烷基、_CH2_C3-6環烷基、苯 基或苄基（其中苯基及苄基獨立在芳族環上視情況經 一或兩個（獨立為）氟、氯、Cw烷基、〇1氟烷基、^ 2 烧氧基或C】氟烷氧基之取代基取代）； -(CH2)n13-C(0)-R13a，其中 η13為 〇、1或2;且其中 Ri3a 為氫原子（Η)、Cw烷基、Cw氟烷基、c3-6環烷基、 -CH2-C3·6環烧基、苄基或苯基；其中苯基及节基獨 立在芳族環上視情況經一或兩個（獨立為）氟、氣、Ci 2 烧基、Ci氟烷基、Cl·2烷氧基或心氟烷氧基之取代基 取代； (CHD’-Het1、-CHCCu烧基 hHet1、-CMez-Het1 或在 連接碳原子上經Het1取代之C3_5環烧基，其中ni4為 〇、1或2且其中Het1為4·、5-、6-或7-員飽和雜環； 其中該雜環Het1含有一個Ο或S環原子及/或一個1<[1114 環基其中R14為H、Cw烷基、C3_6環烷基、苄基、苯基、 -C(0)R19或-S(0)2Ri9 ; 143818.doc 201004956 其中R19在任何其他R!9中獨立為1_6烷基、c3_6環烷 基、嘍吩基、呋喃基或苯基或节基；其中該苯基及节 基獨立視情況經一或兩個（獨立為）氟、甲基及/或曱氧 基之取代基取代； 且其中該雜環Het1視情況（在任何]^]^4環基以外之位 置）經一或兩個氧代基（=〇)及/或—個Ci 4烷基取代基取 代； 但條件為當雜環Het1含有一個〇或8環原子及一個 NRl4環基時，則：（a)該〇/S環原子與該NR14環基間彼此 〇 不直接鍵結，及（b)該o/s環原子與該NRl4環基由一個以 上之碳原子分隔，除非Hey含_nrM_c(〇) 〇或·nr14_c (O)-S-基團為環之一部分；或 (CH2)n -Ar、-CHCCw 烷基）-Ar、-CMe2-Ar 或在連接碳 原子上經心取代之Cw環烷基’其中為0、丄或2及 ⑴Ar為視情況經一或兩個獨立為氟、氯、溴、ci 2烷 基、cN2氟烷基、Ci 2烷氧基、ci 2氟烷氧基、〇H、 _NR R (其中R"a為ΗΜι·成基及r11、h、a 2烧® 基、-c(o)-c〗_2燒基或_s(〇)2_Ci 2烧基）、氰基、 _C(0)-NR cRlld(其中Riic及Rlld獨立為H或c丨2烷 基）、-C(0)-〇Rne(其中Rlle為η或2烷基）或 -S(0)2-R (其中Rm為Ci 2烧基丽2、丽⑽或 NMed ’或該苯基Ar視情況在兩個相鄰Ar環原子上經 下列鍵之兩端取代：-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH= CH-CH=CH-;或 143818.doc 201004956 (ii)Ar為含卜2、3或4個選自雜原子之視情 況經取代之5·或6·Μ雜環芳_ ;且其中當該雜環芳 族環Ar含2、3或4個雜原子時，一個係選自〇、n&s 及其餘雜原子為N;且其中該雜環芳族環Αι>視情況經 或兩個獨立為Ci·4烷基或〇H基之取代基取代（包含 OH-取代之芳族環之任何酮基互變體），或該雜環芳族 環Ar視情況在兩個相鄰Ar環原子上經下列鏈之兩端
    取代· -(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH=CH-CH=CH-; RX1及RY1獨立為氫原子（Η)、C^2烷基或(^氟烷基； RX3及 RX4—起為 _(CH2)nl5_x7_(CH2)nl6 其中 nl5及 nl6獨 立為1或2且X7為化學鍵、_Ch2_、〇或NrX5其中Rxs為η、 C!-2烷基、乙醯基或_s(〇)2Me ;及 RZ為氫原子（HRCu烷基， 條件為： 當R3為式（bb)之雜環基、η1為1且γ為NR4時，則該R4不 為C】-2烷基、C丨_2氟烷基或CH2C(0)NH2，且 該化合物不為 5_{5-[(2,4-二甲基-13-噻唑-5-基）曱基]-1，3,4-噁二唑 -2-基}-1-乙基_；^-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1丑-吡唑并[3,4-b] °比"定-4-胺。 一種如申請專利範圍第1項之化合物，其為式（IA)之化合 物或其鹽， 143818.doc -9- 201004956
    (ΙΑ) 3·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中R3a為氫原子 (H)。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中R2為氫原子 (H)。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中R1為c〗_3烷 ❹ 基、CU2氟烷基或_CH2CH20H。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中Ri為乙基、正 丙基、C2氟烷基或_ch2CH2OH。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中Ri為乙基。 8·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其鹽，其 中R中’有一個取代基或無取代基。 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中 當R3為視情況經取代之支鏈C3 6烷基時，則R3為異丁基、❹ 第三丁基或3·甲基丁-2-基。 10. 如申請專利範圍第！至7項中任一項之化合物或鹽，其中 當R3為視情況經取代之苯基時，則該苯基視情況經一個 為氟、C〗烷基、Cl氟烷基、Ci烷氧基或^氟烷氧基之取 代基取代。 11. 如申請專利範圍第！至7項中任一項之化合物或其鹽，其 中當R3為視情況經取代之CM環烷基時，該R3為視情況經 143818.doc -10· 201004956 取代之c6.8環烷基。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物或鹽，其中當R3為視情 况經取代之C3·8環烷基時，該R3為視情況經取代之環己 基。 13. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中 當R3為視情況經取代之C3·8環烷基時，該一或兩個視情況 之取代基為或獨立為：氧代基（=〇) ; OH ; NHR21其中R21 為氫原子（H);曱基；_CH2f ; _CHf2 ; _c(〇)〇R23其中 r23 為Η ;氟；羥基亞胺基（=n_〇h);或（Ci2烷氧基）亞胺基 (=n-〇r26其中 院基）。 14. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中 當R3為視情況經取代之ο：3.8環烷基時，則該一或兩個視情 況之取代基係或獨立為OH、氧代基（=〇)或羥基亞胺基 (=N-OH) 〇 15. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中 當R3為視情況經取代之Gw環烷基時，則若存在有該一或 兩個視情況之取代基係或獨立在該R3環烷基環之3·、4_ 或5-位置上（其中R3環烷基環之丨_位置視為連接至式⑴或 (IA)或（IB)之-NH-之位置）。 16. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中 當R3為視情況經取代之C6環烷基時，則R3為環己基（亦即 未經取代）、3-羥基-環己基（亦即3_羥基環己_丨_基）、4_氧 代-環己基（亦即4 -氧代基環己_ 1 -基）、4 _(羥基亞胺基）環己 基（亦即4-(羥基亞胺基）環己_1_基）、4_(Ci 2烷氧基亞胺基） 143818.doc •11 · 201004956 環己基、1-甲基環己基或3_甲基環己基。 17. =請專利範圍第丨至7項中任—項之化合物或鹽，其中 當R3為視情況經取代之單_不飽和_C57環烯基時則R3為 視情況經取代之單-不飽和環烯基（亦即視情況經取代 之單-不飽和-環己烯基），且其中R3環烯基係視情況經一 或兩個為氟或甲基之取代基取代。 18. 如4申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中 R4為氫原子（H)或C(0)-Me。 19. =申3請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中參 當R3為式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基時，則γ為〇。 20. 如申3請專利範圍第！至7項中任一項之化合物或鹽，其中 备R為式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基時，則R3為式（bb)之雜 環基且η1為1。 21. 如申请專利範圍第丨至7項中任一項之化合物或鹽，其中 3 嘗 R中，式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基未經取代（其中當¥為 NR時，則r4不歸類為取代基）。 22. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中❺ R之式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基中，該一或兩個視情況 之取代基為氧代基（=〇)。 23. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中 當R3為式（aa)之雜環基時，則γ為〇、s、s〇2或NH，及 當R3為式（bb)之雜環基且γ為nr4時，則R4不為Cu烷 基、CN2氟燒基或ch2C(0)NH2。 24. 如申請專利範圍第i至7項中任一項之化合物或鹽，其中 143818.doc -12- 201004956 NHR3為式（a)、（al)、（b)、（c)、（cl)、（c2)、（c3)、（c4)、 (c5)、（d)、（e)、（f) ' (g)、（g1) ' (g2) ' (g3) ' (g4) ' (h)、 (hi)、⑴、⑴、（k)、（kl)、（L)、（m)、（ml)、（m2)、（m3)、 (m5)、（n)、（〇)、（〇l)、（〇2)、（〇3)、（〇4)、（o5)、（p)、（p2)、 (p3)、（p5)、（p6)、（p7)、（p8)、（q)、（r)、（s)、（t)、（tl) 或（t2):
    (〇2) ( 〇3) (o4) (〇5) 143818.doc -13- 201004956
    25. 如申請專利範圍第24項之化合物或鹽，其中NHR3為式 (c)、（cl)、（C4)、（C5)、（h)、（i)、（j)、（k)、（ml)、（m2)、 (η)、（ο)、（〇2)、（〇3)、（P2)、（p5)、（p6)、（r)、（s)或（tl)。 26. 如申請專利範圍第24項之化合物或鹽，其中NHR3為式 (c)、（h)、（k)、（η)、（〇)、（〇2)或 〇)。 27. 如申請專利範圍第24項之化合物或鹽，其中NHR3為式 (a)、（b)、（c)、⑷、⑷、（f)、（g)、⑻、⑴、（j)、（k)、（L)、 (m)、（n)、（〇)、（P)、（q)、（r)、（s)或⑴。 28. 如申請專利範圍第24項之化合物或鹽，其中R3為四氫 -2H-吡喃-4-基；亦即NHR3為式（h)。 29. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中 Het為式⑴或（v)。 30·如申請專利範圍第29項之化合物或鹽，其中Z1及Z5為〇。 31.如申請專利範圍第29項之化合物或鹽，其中Het為式 (ia)、（ib)、（ic)、（id)、（ie) ' (if)或（ig): 143818.doc 14· 201004956
    ⑽ （ie) (if) (ig) Φ 32·如申請專利範圍第31項之化合物或鹽，其中Het為式 (ia)、（ic)或（id)。 33.如申請專利範圍第29項之化合物或鹽，其中Het為式（va) 或（vb):
    (va) (vb) 34. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中 RW&RZ為氫原子（H)。 35. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中 對Het基而言，Rx及Ry之—如前述定義且RX及RY之另一個 為氫原子（H)。 36. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或鹽，其中 Rx、RX2、RY及RY2獨立為： c 1.6烧基； 143818.doc •15- 201004956 C3·6環烧基（亦即未經取代）； 視情況經取代之_(CH2)n2a-C3_6環烷基，其中，為！； •(CH2)n3-S(0)2-R5，其中η3為 1 且烷基； _(CH2)n4-NR6R7、-CH(Me)-NR6R7或-CMe2-NR6R7,其中 η4為0(當-(CH2)n4-NR6R7鍵結至Het環之碳原子時）或 其中η4為1;且其中R6及R7獨立為h'Cm烷基、-C(0)R17 或-S(0)2R18 ;或 R>R7 一起為 _(CH2)n5_x5_(CH2)n6 其 中η5及η6獨立為2且X5為化學鍵、-CH2-、Ο或NR8 ; -(CH2)n7-〇-R9，其中 n7為 1 或 2j_r9為 η 或 Cl_4 炫基； -(CH2)n11-C(O)-NR10R11 、-Ci^MehC^C^-NRWR11 或 -CMh-CCCO-NR10!^1，其中 η11為 〇 或 1 且 R10及 Rii獨立 為Η或CN6烷基，或R1。及R" —起為_(cH2)n8 -X6-(CH2)n9-其中η8及η9為2及X6為化學鍵、-CH2-、〇 或 NR12 ; -(CH2)n12-C(0)-0R13，其中 n12為 〇或 1 且 R13為 H或 Cl 4烷 基； -(CH2)n13-C(0)-R13a，其中n】3為〇或1且尺…為匸“烷基、 C!-2氟烷基、C3_6環烷基、-CH2_C3_6環烷基、苄基或笨 基（其中苯基或苄基獨立在芳族環上視情況經一個 H、氯、Ci_2烧基、C!氣烧基、Ci·2烧氧基或Ci氟烧氧 基取代）； -(CHO^-Het1、-CHiMehHet1 或-CMe^Het1，其中 nu 為0或1且Het1為4-、5-或6-員飽和雜環，且R14為Cl 2 烷基、C(0)R19或S(0)2R19，其中R19為甲基、呋喃_2_ 143818.doc •16· 201004956 基、笨基（未經取代）或节基（未經取代）；或 -(CH2)n10-Ar其中 ηι〇為。 37_如申請專利範圍第1項之化合物戒鹽，其為： N-環戊基·ι_乙基_5_(5_曱基_1，3,4-气二唑_2_基）_1H•吡 0坐并[3,4-b]°比咬-4-胺， N-環戊基_1_乙基·5_{5_[(甲基磺醯基）曱基唠二 0坐-2-基}-1H-p比嗤并[3,4_b]°比咬-4_胺， N-環戊基小乙基_5_(5_異丙基·1，3,4·呤二唑_2_ 基）_1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-環戊基-l_乙基_5_(5·甲基-1，3,4-嘍二唑_2_基）_1H-吡 唾并[3,4-b]°比咬_4_胺， N-環戊基-i_乙基_5_(5_[(甲基磺酿基）曱基]_1，3,4_嘍二 唑-2-基}-ιη-ρ比峻并[3,4-b]e比咬-4-胺’ N_環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4_，塞二唑·2_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺’ 1-乙基-N-(4_氟苯基）-5-(3-甲基H4-»号二唑_5_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-環戊基-5_(1，3_二甲基-1，2,4-三嗤基）乙基 _1H_吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-(5-異丙基-l，3,4-崎二吐·2-基）-N-四氫-2H-吨 喃-4-基-1H-P比唑并[3,4-b]°比啶-4-胺， N-環己基_丨-乙基_5_(5_異丙基-1，3,4-噚二唑_2_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-N-異丁基_5-(5-異丙基-1，3,4-啰二唑_2- 143818.doc -17- 201004956 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-N-異丁基-5-(5-甲基-1,3,4-呤二唑-2-基）-1Η-吡 唑并[3,4-b]吡咬-4-胺， N-環己基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-崎二唑-2-基）-1Η-吡 0坐并[3,4-1)]°比咬-4-胺， 1-乙基-5-(5-曱基-1,3,4-哼二唑-2-基）->^-四氫-211-吡喃 -4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1,3,4-崎二 唑-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-[(1S)-1，2-二曱基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-哼二 唑-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-(5-第三丁基-1,3，4-呤二唑-2-基）-1-乙基-N-四氫 -2Η-ρ比喃-4-基-lH-p比°坐并[3,4-b]D比咬-4-胺， 5-(5-第三丁基-1，3,4-噚二唑-2-基）-N-環己基-1-乙基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-(5-第三丁基-1,3,4-呤二唑-2-基）-N-環戊基-1-乙基 -111-吡唑并[3,4-15]吡啶-4-胺， 5-(5-第三丁基-1,3,4-崎二唑-2-基）-1-乙基-N-異丁基 -111-卩比>1坐并[3,4-1)]11比咬-4-胺， 5-(5-第三丁基-1，3,4-呤二唑-2-基）-N-[(1S)-1,2-二曱基 丙基]-1 -乙基-1Η - ?比D坐弁[3，4 - b ]。比咬-4 -胺， 5-(5-第三丁基-1,3，4-噚二唑-2-基）-N-[(1R)-1,2-二曱基 丙基]-1 -乙基-1Η - ρ比0坐并[3，4 - b ] °比咬-4 -胺， 1-乙基-5-{5-[(曱基磺醯基）曱基]-1,3,4-呤二唑-2- 143818.doc • 18· 201004956 基}-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-環己基-1-乙基-5-{5-[(曱基磺醯基）甲基]-1，3,4-哼二 唑-2-基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-N-異丁基-5-{5-[(曱基磺醯基）曱基]-1，3,4-呤二 唑-2-基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， ’ ：^-[(18)-1,2-二曱基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基） 曱基]-1，3,4-哼二唑-2-基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基） 籲 甲基]-1,3,4-呤二唑-2-基}-111-吡唑并[3,4-13]吡啶-4-胺， 1 -乙基-5 -(3 -曱基-1，2，4-ρ亏二0坐-5 -基）·Ν-四鼠- 2H-P比喃 -4-基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[3-(曱氧基甲基）-1,2,4-呤二唑-5-基]-：^-四氫 -2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-{3-[(二曱胺基）曱基]-1，2,4-噚二唑-5-基}-1-乙基-N-四氫-2H-p比喃-4-基-lH-p比唾并[3,4-b]11比咬-4-胺， 1-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基曱基）-1,2,4-噚二唑-5-基]-N-四 氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-(5-環丙基-1,3,4-嘮二唑-2-基）-1-乙基-N-四氫-2H-吡 喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-(l-乙醯基哌啶-4-基）-1-乙基-5-(5-曱基-1,3,4-呤二唑 -2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[5-(3-曱基氧雜環丁 -3-基）-1,3,4-吟二唑-2-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-{5-[(4-甲基哌畊-1-基）曱基]-1,3,4-呤二唑-2- 143818.doc -19- 201004956 基}-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-[1-乙基-4-(四鼠-2H - ρ比喃-4 -基胺基）-1Η - ρ比。坐弁 [3,4-b]吡啶-5-基]-Ν-異丙基-1,3,4-呤二唑-2-曱醯胺， 4- {5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]-1,3,4-哼二唑-2-基}-1-甲基吡咯啶-2-酮， 1_乙基-N_四風-2 Η_ p比喃_ 4 -基-5 - (5 -四風! - 2 Η - ρ比喃-4 -基 -1,3,4-噚二唑-2-基]-111-吡唑并[3,4-13]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[5-(嗎啉-4-基甲基）-1,3,4-呤二唑-2-基]-Ν-四 氫- 2H-p比喃-4-基- ΙΗ-ρ比唾并[3,4-1^^^-4-胺， 5- [5-(第三丁氧基甲基）-l,3,4-噚二唑-2-基]-l-乙基-N-四氮-2H-'I比π南-4-基-lH-'I比°圭并[3,4-b]π比σ定-4-胺，或 2 - [ 1 -乙基-4-(四鼠-2H - 口比喃-4 -基胺基）-1Η - ρ比α坐并 [3,4-b]吡啶-5-基]-1，3-呤唑-4-甲酸曱酯； 或其鹽。 38.如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其為： 2-[1-乙基-4-(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 0比0定-5 -基]-4，5 -二風-1，3 -17亏0坐-4 -甲酸曱醋’ 1-乙基-5-(4-曱基-4,5-二氫-1,3-哼唑-2-基）-N-(四氫 -2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-(正丙基）-5-(5-甲基-1,3,4-噚二唑-2-基）-N-(四氫-2H-吡 喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1 -乙基-5- [5-(四風p夫n南-2-基）-1，3，4-p亏二σ坐-2-基]-N-(四 氫-2Η-ρ比喃-4-基）-1Η-ρ比 °坐并[3,4-b]nfc °定-4-胺， 143818.doc -20- 201004956 1-乙基-5-[5-(二曱胺基）-1,3,4-噚二唑-2-基]-；^-(四氫 -2^1-吡喃-4-基）-111-吡唑并[3,4-13]。比啶-4-胺， 1 -乙基-5-(5-甲基-1，2，4-二。坐-3-基）-N-(四風-2H -ρ比 0南-4_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N - (1 -乙酿基11辰咬-4 -基）-1 -乙基-5 - (3 -曱基-1，2，4 -p亏二。坐 -5-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺，或 N - (1 -乙酿基11辰。定-4 -基）-1 -乙基_ 5 - [ 3 -(嗎p林-4 -基曱 基）-1，2，4 - p亏二 °坐-5 -基]-1Η - 口比 β坐并[3，4 - b ] °比 α定-4 -胺， 或其鹽。 39.如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其為： 1-乙基-5-[(4R)-4-苯基-4,5-二氫-1，3-噚唑-2-基]-Ν-(四氫 -2Η-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_胺， 1-乙基-5-[(4S)-4-苯基-4,5-二氫-1,3-嘮唑-2-基]-N-(四氫 -2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[(4S)-4-(苯基曱基）-4,5-二氫-1,3-哼唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[(4R)-4-(苯基曱基）-4,5-二氫-1,3-哼唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[(4S,5R)-5-曱基-4-苯基-4,5-二氫-1,3-噚唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[(5R)-5-苯基-4,5-二氫-1,3-崎唑-2-基]-N-(四氫 -2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[(5S)-5-苯基-4,5-二氫-1，3-呤唑-2-基]-N-(四氫 -2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 143818.doc -21 - 201004956 5-(4,4-二曱基-4,5-二氫-1,3-嘮唑-2-基）-1-乙基-N-(四氫 -2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 2 - [ 1 -乙基- 4- (四鼠- 2H - p比喃-4 -基）-1Η - ρ比。坐并[3，4 - b ] °比咬 -5-基]-1，3-呤唑-4-曱酸， 2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 ' -5-基]-N-(l-甲基乙基）-1,3-哼唑-4-甲醯胺， 1-乙基-5-[4-(4-嗎啉基羰基）-1,3-呤唑-2-基]-N-(四氫 -2H-p比喃-4-基）-111-0比 α坐并[3,4-b]β比咬-4-胺， 1-乙基-Ν-甲基-5-(5-甲基-1,3，4-嘮二唑-2-基）-Ν-(四氫 瘳 -2H-p比喃-4-基）-1Η-ι»比唾并[3,4-b]D比咬-4-胺， 反-4-{[l -乙基-5-(5-曱基-1,3,4-哼二唑-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-基]胺基}環己醇， 1-乙基-5-(5-曱基-1，3,4-崎二唑-2-基）-N-(四氫-2H-吡喃 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 4- {[1-乙基-5-(5-甲基-1,3,4-哼二唑-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-基]胺基}環己酮， 1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-喝二唑-2-基）-N-正丙基-N-(四氫 _ -2Η-ρ比喃-4-基）-1Η-ρ比"坐并[3,4-b]。比咬-4-胺， 5- [5-(1,1-二甲基乙基）-1,3,4-嘮二唑-2-基]-1-乙基-6-曱 基-N-(四風- 2H -p比喃-4-基）-1 Η -ρ比0坐并[3，4-b]α比σ定-4-胺， 1-乙基-6-甲基-Ν-(四氫-2Η-吡喃-4-基）-5-[(四氫-2Η-吡 喃-4-基）-1,3，4-噚二唑-2-基]-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-(5-環丁基-1，3,4-哼二唑-2-基）-1-乙基-N-(四氫-2H-吡 σ南-4-基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-b]°比咬-4-胺， 143818.doc -22- 201004956 5-{5-[1-乙基-4-(四氫-211-吡喃-4-基胺基）-111-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]-1,3,4-哼二唑-2-基}-2-吡咯啶酮， Ν-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]-1,3,4-呤二唑-2-基}甲基）乙醯胺， 寧 1 -乙基-5-[5-(l-曱基 2-口瓜 π定基）-1，3，4-0亏二。坐-2-基]-Ν-(四氫-2Η-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-{5-[(4-甲基-1,2,5-噚二唑-3-基）甲基]-1，3,4-噚 二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 ❹ -4-胺， 3-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]-1，3,4-呤二唑-2-基}環戊酮， 1 -乙基-5- [5-(四風-3-卩失喃基）-1，3，4-σ亏二〇坐 2-基]-N-(四 氫-2Η-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， (4S)-4-{5-[l-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑 并[3，4-b]吡啶-5-基]-1,3,4-哼二唑-2-基}-1,3-嘧唑啶-2-酮， 5-[5-(2,2-二曱基環丙基）-1,3,4-呤二唑-2-基]-1-乙基 -N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， Ν-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]-1，3,4-噚二唑-2-基}甲基）-N-甲基乙醯 胺， 1 -乙基-N -(四鼠-2 Η _ p比喃_ 4 -基）-5-[5-(四鼠-2 Η - ρ比喃-4 -基 曱基）-1,3,4-呤二唑-2-基]-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[5-(l-甲基環丁基）-1,3,4-喝二唑-2-基]-N-(四氫 -2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 143818.doc -23 - 201004956 卜乙基-5-[5-(3-曱基-5-異哼唑基）-1，3,4-4二唑-2-基]-N-(四氫-2H-p比喃-4-基）-1Η-^β坐并[3,4-b]»比咬-4-胺， 1-乙基-5-[5-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）-1,3,4-哼二唑-2-基]-N-(四氫-2H-p比喃-4-基比嗤并[3,4-1?]°比咬-4-胺， 5-[5-(1-乙醯基-4-哌啶基）_1，3,4_噚二唑-2-基]-1-乙基 -N-(四氫-2H-吡喃-4-基）·1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-{3-[(4-曱基-1-哌畊基）甲基]_1，2,4-哼二唑-5-基}-N-(四氫-2Η·ρ比喃-4-基）-1H-p比"坐并[3,4-1)]°比咬-4-胺， 1-乙基-5-[3-(4-氟苯基）-1,2,4-噚二唑-5-基]-：^-(四氫 -2H-吡喃-4-基）-iH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺，或 1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-P比咯啶基）乙基]-1,2，4-号二唑 -5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 胺； 或其鹽。 40. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其為實例85至97及 99至145之一或其鹽。 41. 如申請專利範圍第1至7項或第37至4〇項中任一項之化合 物或鹽，其為該化合物或其醫藥可接受性鹽。 42. 如申請專利範圍第1至7項或第37至4〇項中任—項之化合 物或鹽，其係呈粒徑減小態。 43·如申請專利範圍第42項之化合物或鹽，其中該粒徑減小 之化合物或鹽之粒徑⑴⑺值）為約〇 5至約1〇微米。 44.如申請專利範圍第1至7項或第37至4〇項中任一項之化合 物或鹽，其係作為哺乳類如人類中之活性治療物質。 143818.doc -24- 201004956 45. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至7項或第37 至40項中任一項之化合物或其醫藥可接受性鹽，及一或 多種醫藥可接受性載體及/或賦型劑。 46·如申請專利範圍第45項之醫藥組合物，其適用於及/或採 用於供吸入投藥。 47. 如申請專利範圍第45項之醫藥組合物，其適用於及/或採 用於供經口投藥。 48. 如申請專利範圍第45、46或47項之醫藥組合物，係用於 治療及/或預防哺乳類如人類之發炎及/或過敏疾病或認 知損傷。 49. 如申請專利範圍第48項之醫藥組合物，其中該組合物係 用於治療及/或預防哺乳類如人類之慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、氣喘、風濕性關節炎或過敏性鼻炎。 50. 如申請專利範圍第49項之醫藥組合物，其中該組合物係 用於治療及/或預防哺乳類如人類之慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。 51. 如申請專利範圍第49項之醫藥組合物，其中該組合物係 用於治療及/或預防哺乳類如人類之氣喘。 52. 如申請專利範圍第48項之醫藥組合物，其中該組合物係 經口投藥且係如申請專利範圍第47項中定義之醫藥組合 物。 53. —種如申請專利範圍第1至7項或第37至40項中任一項之 化合物或其醫藥可接受性鹽之用途，係用於製造供治療 及/或預防哺乳類如人類之發炎及/或過敏疾病或認知損 143818.doc -25- 201004956 傷之醫藥。 54·如申請專利範圍第53項之用途，其中該醫藥係用於治療 及/或預防哺乳類如人類之慢性阻塞性肺疾病（c〇pD)、氣 %、風濕性關節炎或過敏性鼻炎。 55. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該醫藥係用於治療 ， 及/或預防哺乳類如人類之慢性阻塞性肺疾病（c〇pD)。 ， 56. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該醫藥係用於治療 及/或預防哺乳類如人類之氣喘。 57. 如申請專利範圍第53項之用途，其中該醫藥係經口投藥籲 且係如申請專利範圍第47項中定義之醫藥組合物。
    143818.doc • 26 - 201004956 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    參 143818.doc
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