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CN111601801A - 作为cd47信号传导通路抑制剂的1,2,4-噁二唑化合物 - Google Patents

作为cd47信号传导通路抑制剂的1,2,4-噁二唑化合物 Download PDF

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CN111601801A
CN111601801A CN201980007859.6A CN201980007859A CN111601801A CN 111601801 A CN111601801 A CN 111601801A CN 201980007859 A CN201980007859 A CN 201980007859A CN 111601801 A CN111601801 A CN 111601801A
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cancer
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波塔伊尔·戈文丹·奈尔·萨斯库马
穆拉利达拉·拉马钱德拉
西塔拉马伊阿·塞提·苏达山·纳里马德帕里
G·陈纳德
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Aurigene Oncology Ltd
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Aurigene Discovery Technologies Ltd
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Abstract

本发明涉及抑制CD47信号传导通路的式(I)的化合物，涉及所述式(I)的组合物、方法和用途。本发明还涉及制备此类化合物的方法及此类化合物在治疗由CD47介导的疾病或病症中的用途。

Description

作为CD47信号传导通路抑制剂的1,2,4-噁二唑化合物
相关申请
本申请要求于2018年1月12日提交的印度临时申请号201841001438的权益，其内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及作为CD47信号传导通路抑制剂的治疗上可用的式(I)的1,2,4-噁二唑化合物。本发明还涉及包含所述化合物或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体的药物组合物。
背景技术
靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1的拮抗剂抗体会影响适应性免疫系统，主要是T细胞，并且已在多种癌症中显示出令人印象深刻的临床疗效。尽管这些基于T细胞的检查点抑制剂在部分患者中获得了成功，但大多数患者仍未表现出足够的临床反应。已知先天免疫系统细胞上的检查点蛋白也可以调节免疫反应。在先天免疫检查点蛋白中，CD47在各种恶性肿瘤中均被上调，从而负调节巨噬细胞介导的吞噬作用。CD47介导的吞噬作用主要是通过与巨噬细胞上表达的SIRP1α相互作用。SIRP1α/CD47的阻断已显示可显著增强肿瘤细胞吞噬作用和树突状细胞成熟，用于更好地呈递抗原，从而导致在癌症的临床前模型中充分改善抗肿瘤反应(M.P.Chao等人Curr Opin Immunol.2012(2):225–232)。
CD-47作为消除肿瘤细胞的靶标
CD47也被称为整联蛋白相关蛋白(IAP)、卵巢癌抗原OA3、Rh相关抗原和MER6，它是一种跨膜蛋白，其在人类中由CD47基因编码。CD47属于免疫球蛋白超家族，并与膜整联蛋白配偶，并且还与配体血小板反应蛋白-1(TSP-1)和信号调节蛋白α(SIRPα)结合。CD47以其通过与吞噬细胞表达的信号调节蛋白α(SIRPα)结合来防止健康细胞的吞噬清除的关键作用而闻名。SIRPα是一种在巨噬细胞上表达的抑制蛋白，一旦被触发，就会抑制表达CD47的细胞的吞噬作用。此CD47/SIRPα轴是一种重要的体内平衡机制，可防止表达CD47的健康正常细胞的清除。相反，受损、老化和多余的细胞上CD47的下调可确保其及时清除。
CD47实际上在所有非恶性细胞上表达，并且阻断CD47或CD47表达的丧失或膜分布的变化可用作老化或受损细胞的标志物，尤其是在红细胞(RBC)上。可选地，对于还存在吞噬前信号的那些细胞，阻断SIRPα还可以吞噬正常不会被吞噬的靶标。CD47是具有单个Ig样结构域和五个跨膜区域的广泛表达的跨膜糖蛋白，其充当SIRPα的细胞配体，其结合通过SIRPα的NH2末端V样结构域来介导。SIRPα主要在骨髓细胞上表达，包括巨噬细胞、粒细胞、髓样树突状细胞(DC)、肥大细胞及其前体，包括造血干细胞。
CD47在许多癌症中也组成性上调，所述癌症诸如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、乳腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、膀胱癌和前列腺癌。肿瘤细胞过度表达CD47可有效帮助它们逃避免疫监控并被先天免疫细胞杀死。
已经表明CD47可以被认为是治疗动脉粥样硬化的潜在靶标。因为动脉粥样硬化形成的过程，即在动脉壁上形成动脉粥样硬化，与CD47的上调相关联，所述CD47的上调使恶性细胞对程序性细胞清除或‘胞吞’具有抵抗力。在施用CD47阻断抗体后，这种胞吞作用被逆转，所述抗体可使患病的血管组织的清除正常化，并改善多种小鼠模型中的动脉粥样硬化(Kojima Y等人,Nature.2016Aug 4；536(7614):86-90)。此外，据报道，用CD47-Fc融合蛋白阻断CD47有效调节实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化症(MS)的动物模型、病理学，并提供预防和治疗MS的潜在治疗靶标(Gao Q等人,J Autoimmun.2016May；69:74-85)。
已经公开了若干个出版物，诸如US20160304609、WO2016188449、US20170081407、WO2017194627和WO2017194634，其公开了调节CD47的化合物(即，抗体和肽)。
尽管最近取得了一些进展，但仍需要有效的CD47抑制剂来阻断SIRP1α-CD47信号传导通路以用于治疗由CD47表达水平升高介导的癌症。
发明内容
本发明提供了化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物能够压制和/或抑制CD47信号传导通路。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002576920230000021
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中，
Ra为氢或酰基；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基团取代的吡咯烷环；
R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在另一个方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体的药物组合物，以及制备此类组合物的方法。
本发明的又一方面提供了一种治疗由CD47介导的疾病或病症的方法，所述方法包括施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体。
具体实施方式
本发明提供了作为治疗剂的1,2,4-噁二唑化合物及其衍生物，其可用于治疗由CD-47介导的病症。
每个实施方案均以解释本发明，而非限制本发明的方式提供。事实上，所属领域的技术人员容易了解，在不脱离本发明的范围或精神的前提下，可以对本文所述的化合物、组合物和方法做出不同修改和变化。例如，作为一个实施方案的一部分进行说明或描述的特征可应用于另一个实施方案，从而得到再一个实施方案。因此，意图是本发明包括此类修改和变化及其等同形式。本发明的其他目的、特征和方面在以下详细描述中公开或从以下详细描述中显而易见。本领域普通技术人员将理解，本论述仅仅是示范性实施方案的描述，并且不应被解释为限制本发明的较广泛方面。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0002576920230000022
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中，
Ra为氢或酰基；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基团取代的吡咯烷环；
R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些其他实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物：
其中，
Ra为氢；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-杂芳基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物：其中，
Ra为氢或酰基；并且R1表示氢、-CH2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基团取代的吡咯烷环；
R2表示氢、-CH2-OH或-CH2-杂芳基；其中所述杂芳基未被取代；
Rb为氢；并且R3表示-CH2芳基、-CH(CH3)2、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2COOH，或-(CH2)4NH2；其中所述芳基未被取代；
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物：
其中，
Ra为氢或酰基；并且R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-CH2-杂芳基；其中所述杂芳基未被取代；
R2表示；-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-CH2-芳基；其中所述芳基未被取代；
Rb为氢；并且R3表示氢、-(CH2)2CONH2或-CH2-杂芳基；其中所述杂芳基未被取代；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述杂芳基未被取代。
在某些实施方案中，R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2或-CH2苯基。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)4NH2。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2COOH、-CH2COOH、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3或-CH2-芳基；其中所述芳基未被取代。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
在某些实施方案中，Ra为氢。在某些实施方案中，Ra为酰基。在某些实施方案中，Ra为乙酰基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，Ra和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基团取代的吡咯烷环。
在某些实施方案中，R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-CH2-苯基。
在某些实施方案中，R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2COOH或-CH2-苯基。
在某些实施方案中，R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
在某些实施方案中，R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
在某些实施方案中，R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-CH2-苯基。
在某些实施方案中，R2表示氢或-(CH2)3NHC(＝NH)NH2。
在某些实施方案中，R3表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)4NH2或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)4NH2或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-杂芳基；其中所述杂芳基未被取代。
在某些实施方案中，R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-(CH2)4NH2。
在某些实施方案中，R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
在某些实施方案中，R3表示氢、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2或CH3COOH或-CH2-杂芳基；其中所述杂芳基未被取代。
在某些实施方案中，R3表示-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2COOH或-(CH2)4NH2；
在某些实施方案中，Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物：
其中；
Ra为氢或酰基；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基；其中所述苯基、吲哚基和咪唑基未被取代；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基团取代的吡咯烷环；
R2表示氢、CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基；其中所述咪唑基未被取代。
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-CH2COOH、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基；其中所述苯基、吲哚基和咪唑基未被取代；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中
Ra为氢；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基；
Rb为氢；R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-咪唑基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，所述化合物不是以下化合物之一
Figure BDA0002576920230000041
Figure BDA0002576920230000043
以及
Figure BDA0002576920230000044
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(IA)的化合物：
Figure BDA0002576920230000042
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R1、Ra和R2如式(I)的化合物所定义。
在某些实施方案中，R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)4NH2。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
在某些实施方案中，R2表示氢、-CH2-OH-(CH2)2CONH2、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2COOH或-CH2-苯基。
在某些实施方案中，R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)2COOH。
在某些实施方案中，R2表示氢、(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(IA)的化合物：其中
Ra为氢；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基；
R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(IA)的化合物：
其中；
Ra为氢；并且R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基，其中所述苯基、吲哚基和咪唑基未被取代；
R2表示氢、-CH2-OH-(CH2)2CONH2、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2COOH或-CH2-苯基；其中所述苯基未被取代；
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(IA)的化合物：
其中；
Ra为氢；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2COOH、-CH2CONH2、-(CH2)4NH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基；
R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(IA)的化合物：
其中；
Ra为氢；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基；
R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(IA)的化合物：其中
Ra为氢；并且R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)4NH2。
R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，式(IA)的化合物选自，
Figure BDA0002576920230000051
Figure BDA0002576920230000061
Figure BDA0002576920230000071
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；
在某些实施方案中，式(I)的化合物选自，
Figure BDA0002576920230000072
Figure BDA0002576920230000081
Figure BDA0002576920230000082
或者
Figure BDA0002576920230000083
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；
在本发明的某些实施方案中，式(IA)的化合物还可以通过显示其绝对立体化学来写成，如
Figure BDA0002576920230000084
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(IB)的化合物：
Figure BDA0002576920230000085
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R1、Ra、Rb和R3如式(I)的化合物所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(IA)的化合物：
其中，
R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-吲哚基、-CH2-咪唑基或-CH2-苯基。
Rb为氢；R3表示氢、-CH2-COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)4NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基、CH2-咪唑基或CH2-咪唑基；或者Rb为氢。在某些实施方案中，在式(IB)中，Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-吲哚基、-CH2-咪唑基或-CH2-苯基。
在某些实施方案中，R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2或-CH2-苯基。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
在某些实施方案中，R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
在某些实施方案中，Rb为氢；R3表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)4NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基、CH2-咪唑基或CH2-咪唑基；或者Rb为氢。在某些实施方案中，在式(IB)中，Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，R3表示氢或-CH2-苯基。
在某些实施方案中，在式(IB)中，Rb为氢。在某些实施方案中，在式(IB)中，Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IB)的化合物，其中
R1表示-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH；
Rb为氢；并且R3表示氢或-CH2-苯基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，式(I)的化合物选自，
Figure BDA0002576920230000091
Figure BDA0002576920230000092
或者
Figure BDA0002576920230000093
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(IC)的化合物：
Figure BDA0002576920230000094
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R1、Ra、R3和Rb如式(I)的化合物所定义。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2COOH、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)4NH2。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)4NH2。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)2CONH2或-(CH2)3NH(C＝NH)NH2。
在某些实施方案中，在式(IC)中，Ra为氢。在某些实施方案中，在式(IC)中，Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2-咪唑基，或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-CH2-咪唑基。
在某些实施方案中，在式(IC)中，Rb为氢。在某些实施方案中，在式(IC)中，Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(IC)的化合物：其中
R1表示-(CH2)2COOH、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)4NH2；并且
R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(IC)的化合物：其中
Ra为氢；并且R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)4NH2；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；并且
Rb为氢；并且R3表示-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-CH2-咪唑基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(IC)的化合物：其中
Ra为氢；并且R1表示-(CH2)2CONH2或-(CH2)3NH(C＝NH)NH2；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；并且
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-CH2-咪唑基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，式(I)的化合物选自，
Figure BDA0002576920230000101
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(ID)的化合物：
Figure BDA0002576920230000102
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R1、Ra、R3和Rb如式(I)的化合物所定义。
在某些实施方案中，R1表示-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2或-CH2CONH2。
在某些实施方案中，R3表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)4NH2。
在某些实施方案中，在式(ID)中，Rb为氢。在某些实施方案中，在式(ID)中，Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，其中Rb为氢；R3表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)4NH2；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(ID)的化合物：其中
R1表示-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2或-CH2CONH2；
Rb为氢；R3表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)4NH2；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(ID)的化合物：其中
R1表示-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2或-CH2CONH2；
Rb为氢；并且R3表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)4NH2；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，式(I)的化合物选自，
Figure BDA0002576920230000111
Figure BDA0002576920230000112
或者
Figure BDA0002576920230000113
Figure BDA0002576920230000114
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(IE)的化合物：
Figure BDA0002576920230000115
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R2、R3和Rb如式(I)的化合物所定义。
在某些实施方案中，R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2-苯基或-CH2-吲哚基。
在某些实施方案中，R2表示氢或-(CH2)3NHC(＝NH)NH2。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(ID)的化合物：
其中；
R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2-苯基或-CH2-吲哚；
R3表示氢、-CH2-COOH、-(CH2)2COOH、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
在某些实施方案中，在式(IE)中，Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2-OH-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-吲哚基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(IE)的化合物：其中，
R2表示氢或-(CH2)3NHC(＝NH)NH2；Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，R3表示氢、-CH2-COOH、-(CH2)2COOH、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基，或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(IF)的化合物：
Figure BDA0002576920230000121
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R2、R3和Rb如式(I)的化合物所定义。
在某些实施方案中，R2表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)2COOH。
在某些实施方案中，R3表示-CH2-苯基、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-(CH2)4NH2。
在某些实施方案中，R3表示-CH2-苯基、-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
在某些实施方案中，在式(IF)中，Rb为氢。在某些实施方案中，在式(IF)中，Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(IF)的化合物：其中
R2表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)2COOH；
R3表示-CH2-苯基、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-(CH2)4NH2。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(IF)的化合物：其中
R2表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)2COOH；
Rb为氢；并且R3表示-CH2-苯基、-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，式(I)的化合物选自，
Figure BDA0002576920230000122
Figure BDA0002576920230000131
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体。
在某些实施方案中，Ra为氢；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-杂芳基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，Ra为氢；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基；
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-咪唑基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，本发明提供了一种选自以下的化合物：
Figure BDA0002576920230000132
Figure BDA0002576920230000141
Figure BDA0002576920230000151
Figure BDA0002576920230000161
Figure BDA0002576920230000171
Figure BDA0002576920230000181
Figure BDA0002576920230000191
Figure BDA0002576920230000201
Figure BDA0002576920230000211
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了一种选自以下的化合物：
Figure BDA0002576920230000212
Figure BDA0002576920230000221
Figure BDA0002576920230000231
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包含如本文公开的化合物的药物组合物，其任选地与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
本发明还提供了用于配制所公开的用于药物施用的化合物的方法。
本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物，诸如人或非人哺乳动物。当施用于动物，诸如人时，所述组合物或化合物优选以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。在一个优选的实施方案中，当此类药物组合物用于人施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，诸如避免通过上皮屏障的运输或扩散的途径，诸如注射或植入)时，水性溶液是无热原的，或基本上无热原。可以选择赋形剂，例如以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以呈剂量单位形式，诸如片剂、胶囊剂(包括洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、颗粒剂、用于重构的冻干剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。所述组合物也可以存在于透皮递送系统中，例如皮肤贴剂。所述组合物也可以存在于适合局部施用的溶液中，诸如滴眼剂。
药学上可接受的载体可以含有生理上可接受的药剂，其起到例如稳定、增加溶解度或增加本发明化合物的吸收的作用。此类生理上可接受的药剂包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理上可接受的药剂)的选择取决于(例如)组合物的施用途径。药物组合物的制备可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制备剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其中可以掺入例如本发明的化合物。脂质体，例如包含磷脂或其他脂质的脂质体，可以是制造和施用相对简单的无毒的、生理上可接受的和可代谢的载体。
本文采用短语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内、适用于与人类和动物组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)黄芪胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇以及聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物组合物中采用的其他无毒相容性成分。
药物组合物(制备剂)可以通过多种施用途径中的任何一种施用于受试者，所述途径包括例如口服途径(例如，在水性溶液或非水性溶液中的浸液或混悬剂、片剂、胶囊剂(包括洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、大丸剂、散剂、颗粒剂、涂敷于舌头的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下)途径；肛门、直肠或阴道途径(例如作为阴道栓剂、乳霜或泡沫)；肠胃外途径(包括肌肉内、静脉内、皮下或鞘内，例如作为无菌溶液剂或混悬剂)；鼻腔途径；腹膜内途径；皮下途径；透皮途径(例如作为贴在皮肤上的贴剂)；以及局部途径(例如，作为涂敷于皮肤上的乳霜、药膏或喷雾剂或作为眼药水)。所述化合物还可以被配制成用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或混悬于无菌水中。
制剂可方便地以单位剂型存在并且可通过药学领域中熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以制备单剂型的活性成分的量会根据被治疗的宿主、特定的施用模式而变化。可与载体材料组合以制备单剂型的活性成分的量通常会是产生治疗效果的化合物的量。一般来说，在一百份中，此量将在约1％至约99％活性成分的范围内，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：使活性化合物，诸如本发明的化合物，与载体和任选的一种或多种辅助成分缔合。一般来说，通过将本发明的化合物与液体载体、或精细分开的固体载体、或两者均匀且密切地缔合，然后必要时使产物成形来制备制剂。
适用于口服施用的本发明的制剂可呈以下形式：胶囊剂(包括洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、冻干剂、散剂、颗粒剂或作为水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或作为水包油或油包水乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(pastille)(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，每种均含有预定量的作为活性成分的本发明化合物。组合物或化合物还可以作为大丸剂、糖饵剂(electuary)或糊剂施用。
为了制备口服施用的固体剂型(胶囊剂(包括洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂等)，将所述活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任何一种进行混合：(1)填充剂或增充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶液延迟剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像，乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，诸如修饰和未修饰的环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊剂(包括洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂以及丸剂的情况下，所述药物组合物还可以包含缓冲剂。在使用赋形剂(诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar))以及高分子量聚乙二醇等的软质和硬质填充的明胶胶囊中还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。
片剂可通过压制或模制来制备，任选地具有一种或多种辅助成分。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。
所述片剂和药物组合物的其他固体剂型，诸如糖锭剂、胶囊剂(包括洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、丸剂和颗粒剂，可以任选地用包衣和衣壳(诸如肠溶衣和药物制剂领域中众所周知的其他包衣)刻痕或制备。还可以使用例如提供所需的释放曲线的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球来配制它们以便使活性成分缓慢或受控释放。可通过例如过滤通过截留细菌的过滤器或通过在使用前即刻掺入为可溶于无菌水或一些其他无菌注射介质的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂使它们灭菌。这些组合物还可任选含有遮光剂并且还可为仅在或优先在胃肠道的某一部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。所述活性成分还可呈微囊化形式并且适当地具有一种或多种上述赋形剂。
可用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的冻干剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、环糊精及其衍生物、溶解剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可包含助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬剂还可含有助悬剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的制剂可作为栓剂存在，其可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备所述栓剂，并且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体并且因此将会在直肠或阴道中熔化并且释放活性化合物。
用于向口施用的药物组合物的制剂可以以漱口剂、口服喷雾剂或口服药膏的形式存在。
可替代地或另外地，组合物可以被配置成用于通过导管、支架、金属丝或其他腔内装置递送。通过此类装置的递送可能对于递送到膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠特别有用。
适用于阴道施用的制剂还包括含有本领域已知的适合的此类载体的阴道栓剂、止血栓、乳霜、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于局部或经皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、药膏、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂以及吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂、或推进剂进行混合。
除活性化合物以外，所述药膏、糊剂、乳双和凝胶剂可含有赋形剂，诸如动物和蔬菜脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除活性化合物以外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可额外地含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷或丙烷)。
透皮贴剂具有提供本发明化合物向身体的受控递送的附加优点。此类剂型还可通过将活性化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。这种通量的速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
如本文所用，短语“肠胃外施用”和“肠胃外地施用”意指除了肠内施用和局部施用以外的、通常通过注射进行的施用模式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射和输注。
适合于肠胃外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性溶液或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，或可在临使用前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌散剂的组合，所述组合可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期受体的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。适当流动性可例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)，在分散液的情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物也可含有助剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等确保防止微生物的作用。还可合乎需要的是在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的药剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延迟吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效果，需要减缓皮下注射或肌肉内注射的药剂的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材料的液态混悬剂来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率进而可取决于晶体大小和晶形。可替代地，通过将药物溶解或混悬于油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
可注射储库式形式是通过在诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯等可生物降解聚合物中形成主题化合物的微囊化基质来制备。根据药物与聚合物的比率和所采用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。
为了用于本发明的方法，活性化合物可以本身或以含有例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物形式给予。
引入的方法也可由可再充电或可生物降解装置提供。近年来，已经开发了各种缓释聚合物装置并在体内进行了测试，以控制药物的递送，包括蛋白质生物药物。包括可生物降解和不可降解的聚合物二者在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成植入物，以在特定靶标部位缓释化合物。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可改变以便获得对于特定患者、组合物以及施用模式有效实现所需的治疗反应，而对患者无毒的活性成分的量。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括使用的特定化合物或化合物组合或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，使用的特定化合物的排泄速率，治疗的持续时间，与所使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、综合的健康状态和先前的病史，以及在医学领域众所周知的类似因素。
一般来说，用于本发明的组合物和方法中的活性化合物的合适的日剂量将为化合物有效产生治疗效果的最低剂量的量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。
必要时，活性化合物的有效日剂量可任选地以单位剂型以在全天内以适当间隔分开施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量来施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在优选的实施方案中，活性化合物将每天施用一次。
接受这种治疗的患者是任何需要的动物，包括灵长类动物，特别是人，以及其他哺乳动物，诸如马、牛、猪和绵羊；以及一般的家禽和宠物。
润湿剂、乳化剂和润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
在某些实施方案中，本文所述的化合物增强了对癌细胞例如AML细胞的巨噬细胞吞噬活性。在其他实施方案中，吞噬活性相对于在不存在本文所述化合物的情况下的巨噬细胞增强了例如1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在某些实施方案中，本发明提供了本发明的化合物在制备药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明提供了本发明的化合物在制备例如用于治疗癌症的药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用例如治疗有效量的本发明的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用例如治疗有效量的本发明化合物来抑制肿瘤细胞生长和/或转移的方法。
在某些实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体以用于治疗癌症，其中，
Ra为氢；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基团取代的吡咯烷环；
R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
代表性肿瘤细胞包括癌症的细胞，所述癌症诸如但不限于黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病包括急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、Kaposi肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、由环境引起的癌症包括由石棉引起的癌症(例如，间皮瘤)、以及上述癌症的组合。
在某些实施方案中，本发明提供了本发明的化合物在制备用于治疗细菌、病毒和真菌感染的药物中的用途，以及施用例如治疗有效量的本发明化合物以用于治疗细菌、病毒或真菌感染的方法。
本发明的再其他实施方案提供了一种通过阻断CD-47通路来治疗感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用例如治疗有效量的本发明的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了本发明的化合物在抑制CD-47通路中的用途。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的传染病的方法，其中所述方法包括施用例如治疗有效量的本发明的化合物以治疗所述传染病。
代表性传染病包括但不限于HIV，流感，疱疹，贾第虫，疟疾，利什曼原，由以下病毒导致的致病性感染：肝炎(A、B和C)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II和CMV、爱泼斯坦巴尔病毒)、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒，由以下细菌导致的致病性感染：衣原体(chlamydia)、立克次氏菌(rickettsial bacteria)、分枝杆菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌(meningococci)和淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、变形杆菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假单胞菌(pseudomonas)、大肠杆菌(E.coli)、军团菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙门氏菌(salmonella)、杆菌(bacilli)、霍乱、破伤风、肉毒杆菌、炭疽、瘟疫、钩端螺旋体病(leptospirosis)和莱姆病细菌(Lyme’s disease bacteria)，由以下真菌导致的致病性感染：念珠菌(Candida)(白色念珠菌(albicans)、克鲁斯氏念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、热带念珠菌(tropicalis)等)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、曲霉(Aspergillus)(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、毛霉目(Mucorales)菌属(毛霉菌(mucor)、犁头霉菌(absidia)、根霉菌(rhizophus))、申克孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、皮肤芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜胞浆菌(Histoplasma capsulatum)，和由以下寄生虫导致的致病性感染：痢疾变形虫(Entamoeba histolytica)、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、福氏耐格里变形虫(Naegleriafowleri)、棘变形虫属物种(Acanthamoeba sp.)、蓝氏贾第虫(Giardia lambia)、隐孢子虫属物种(Cryptosporidiumsp.)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、田鼠巴贝虫(Babesia microti)、布鲁氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosomacruzi)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、弓形虫(Toxoplasma gondi)、巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗个体中由CD47介导的动脉粥样硬化和多发性硬化或延迟其进展的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的动脉粥样硬化和多发性硬化的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物。
所述化合物可以本身使用，或优选地在将所述化合物与一种或多种药学上可接受的材料混合的药物组合物中使用。
术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域认可的，并且包括向宿主施用主题组合物中的一种或多种。如果在临床表现不希望的病状(例如，宿主动物的疾病或其他不希望的状态)之前施用，那么治疗是预防性的(即，其保护宿主免于发展不希望的病状)，而如果在表现不希望的病状之后施用，那么治疗是治疗性的(即，其旨在减弱、改善或稳定现有的不希望的病状或其副作用)。
如本文所用，术语‘化合物’包括式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)的化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体。
除非另有说明，否则本文所用的术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中所述环的每个原子都为碳。优选地，所述环是5至7元环，更优选地是6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的，其中至少一个环是芳族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基基团包括苯、萘、菲等。优选地，术语‘芳基’包括苯基。
除非另有说明，否则术语“杂芳基”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基基团包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、苯并咪唑、嘧啶等。杂芳基基团可以在化合价允许的一个或多个位置被本文所述的任何任选的取代基取代。优选地，术语‘杂芳基’包括咪唑基和吲哚基。
术语“酰基”是本领域认可的，并且是指由通式烷基-C(O)—表示的基团。‘酰基’基团的实例是但不限于乙酰基、丙酰基和丁酰基。
如本文所用，“预防”病症或病状的治疗剂是指一种化合物，其在统计学样品中，相对于未治疗对照样品在所治疗样品中降低病症或病状的发生率，或者相对于未治疗对照样品延迟病症或病状的一种或多种症状的发作或降低其严重性。
术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域认可的，并且包括向宿主施用主题组合物中的一种或多种。如果在临床表现不希望的病状(例如，宿主动物的疾病或其他不希望的状态)之前施用，那么治疗是预防性的(即，其保护宿主免于发展不希望的病状)，而如果在表现不希望的病状之后施用，那么治疗是治疗性的(即，其旨在减弱、改善或稳定现有的不希望的病状或其副作用)。
如本文所用，短语“延迟进展”是指旨在延迟疾病或疾病的症状发展的程序或应用(包括延迟特定疾病的至少一种症状的出现或发生的时间)。
术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂(例如，式(I)的化合物)的化合物。用于制备前药的常见方法包括一个或多个选定的部分，这些部分在生理条件下水解以展现所需的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶促活性转化。例如，酯或碳酸盐(例如，醇或羧酸的酯或碳酸盐)是本发明优选的前药。在某些实施方案中，可以用对应的合适的前药代替上文表示的制剂中的式(I)的化合物的一些或全部，例如其中母体化合物中的羟基以酯形式存在，或母体化合物中存在的碳酸盐或羧酸以酯形式存在。
如本文所用，术语“包含(comprise或comprising)”通常的意思是包括，也就是说允许存在一种或多种附加的(未指定的)特征或组分。
如本文所用，使用术语“包括(including)”以及其他形式诸如“include”、“includes”和“included”不是限制性的。
如本文所用，术语“疾病(disease)”或“病症(disorder)”是指生物体内由病因或病状(包括但不限于感染、获得性病状、遗传病状)引起的病理学病状，并且特征在于可识别的症状。疾病和病症还包括由缺乏化合物(诸如TIGIT调节剂)引起的疾病和病症。
如本文所用，待治疗的“患者”或“受试者”或“个体”包括人和/或非人动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括灵长类动物，诸如人、黑猩猩、大猩猩和猴子；驯养的动物，诸如狗、马、猫、猪、山羊、牛；以及啮齿动物，诸如小鼠、大鼠、仓鼠和沙鼠。
本发明包括本发明的化合物的药学上可接受的盐及其在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明的预期盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明的预期盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星青霉素、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明盐、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明的预期盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以各种溶剂化物的形式存在，诸如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。也可以制备此类溶剂化物剂的混合物。此类溶剂化物的来源可以来自结晶的溶剂，是制备或结晶的溶剂中固有的或者不溶于此类溶剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”旨在包括药物领域中已知和使用的所有盐。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，诸如但不限于氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基-乙二胺、氨、二乙醇胺和其他羟烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基-苯乙胺、1-对氯-苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，诸如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，诸如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，诸如但不限于锌；以及其他金属盐，诸如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；并且还包括但不限于无机酸的盐，诸如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸的盐，诸如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。示例性的药学上可接受的盐包括乙酸盐、乳糖醛酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、溴甲烷、甲基硝酸盐、乙二胺四乙酸钙、甲基硫酸盐、樟磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、溴化物、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡萄糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸盐、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、依托酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡萄糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、甘苯砷盐(glycollylarsanilate)、硫酸盐、己基间苯二酚盐、碱式乙酸盐、海巴明盐、琥珀酸盐、氢溴酸盐、鞣酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、茶氯酸盐、碘化物、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、乳酸盐、泮酸盐和戊酸盐，其可用作改变溶解度或水解特性的剂型，或者可以用于缓释或前药制剂。上述药学上可接受的盐及其他典型的药学上可接受的盐的制备在Berg等的“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.66:1-19(1977)中更充分地描述。
在某些优选的实施方案中，本发明包括本发明的化合物的药学上可接受的盐及其在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明的预期盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明的预期盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明盐、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明的预期盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以各种溶剂化物的形式存在，诸如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。也可以制备此类溶剂化物剂的混合物。此类溶剂化物的来源可以来自结晶的溶剂，是制备或结晶的溶剂中固有的或者不溶于此类溶剂。
术语“立体异构体”是指任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体，诸如本发明的化合物。当本发明的化合物是手性时，它们可以外消旋或旋光形式存在。由于根据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，因此可能需要使用富含一种对映体的化合物。在这些情况下，可以通过本领域技术人员已知的化学或物理措施将最终产物甚至中间体分离为对映体化合物，或者甚至就此用于合成中。在外消旋胺的情况下，通过与旋光拆分剂反应，由混合物形成非对映异构体。合适的拆分剂的实例是旋光酸，诸如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)或各种旋光樟脑磺酸。同样有利的是借助旋光拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的色谱对映体拆分。
如本文所用，术语“酯”是指基团–C(O)OR11，其中R11表示烃基基团。
如本文所用，术语“酰胺”是指–C(O)NH2基团。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可以富含一种对映体。例如，本发明的化合物可具有大于30％的ee、40％的ee、50％的ee、60％的ee，70％的ee、80％的ee、90％的ee或甚至95％或更高的ee。在某些实施方案中，本发明的化合物可以具有一个以上的立体中心。在某些此类实施方案中，本发明的化合物可以富含一种或多种非对映异构体。例如，本发明的化合物可具有大于30％的de、40％的de、50％的de、60％的de，70％的de、80％的de、90％的de或甚至95％或更高的de。
术语“受试者”包括哺乳动物(特别是人)和其他动物，诸如驯养动物(例如，包括猫和狗的家庭宠物)和非驯养动物(诸如野生动物)。
整个说明书中使用的缩写可以在下文中以其特定含义来概括。
℃(摄氏度)；％(百分比)；ACN(乙腈)，盐水(NaCl溶液)；CH2Cl2/DCM(二氯甲烷)；Boc(叔丁氧羰基)；DIC：N,N′-二异丙基碳二亚胺；DMF(二甲基甲酰胺)；EtOH(乙醇)；Et2NH(二乙胺)；ECF(氯甲酸乙酯)，Fmoc(9-芴甲氧羰基)；g或gr(克)；h或hr(小时)；HPLC(高效液相色谱)；K2CO3(碳酸钾)；LCMS(液相色谱质谱)；mmol(毫摩尔)；M(摩尔)；μl(微升)；mL(毫升)；mg(毫克)；min(分钟)；NaHCO3(碳酸氢钠)；NMM(N-甲基吗啉)；Na2SO4(硫酸钠)；NH3(氨)，NH2OH.HCl(盐酸羟胺)，制备型HPLC/制备型HOBt(羟基苯并三唑)；HPLC(制备高效液相色谱)；TEA/Et3N(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)，TIPS(三异丙基硅烷)；tR(保留时间)；
实验
本发明提供了使用适当的材料根据以下实施例的程序制备式(I)的化合物的方法。本领域技术人员将理解，以下制备程序的条件和过程的已知变化可用于制备这些化合物。而且，通过使用详细描述的程序，本领域普通技术人员可以制备本发明的其他化合物。
合成所需的中间体或起始材料是可商购获得的(商业来源，诸如美国或德国的Sigma-Aldrich；美国的Chem-Impex；中国的G.L.Biochem和印度的Spectrochem)，或者可以使用已知的文献方法制备这些中间体或起始材料。本发明通过特定实施例的方式更详细描述。
分析型HPLC方法：
方法-1：
柱：ZIC-HILLIC(Sequant)，C18(4.6X 250mm，5μm)200A°
流量：1.0mL/min；柱温：25.0℃
流动相：A＝5mM乙酸铵PH-4.0(乙酸)，IACN
梯度(时间/％B)：0/85、2/85、20/40、20.1/85、30/85。
方法2：
柱：Phenomenex Aeris肽C18(2)100A(250x 4.6mm、3.6μ)
流量：1.0mL/min；柱温：25.0℃
流动相：A＝0.1％TFA(Aq)，B＝ACN
梯度(时间/％B)：0/2、2/2、15/70、20/95、25/100、30/100、32/2、42/2
制备型HPLC方法：
在phenomenex luna 5μ100A°柱(250mm×21.2mm，5μm)上进行制备型HPLC，流速：15.0mL/min。使用的洗脱条件为：缓冲液A：在水中的0.1％甲酸，缓冲液B：乙腈，用0％缓冲液B平衡柱，并在30分钟内通过0％至10％缓冲液B的梯度洗脱。
LCMS在AP1 2000LC/MS/MS三重四极杆以及具有G1315 B DAD的Agilent 1100系列HPLC上使用Mercury MS柱进行，或使用Agilent LC/MSD VL单重四极杆以及具有G1315 BDAD的Agilent 1100系列HPLC使用Mercury MS柱进行，或使用Shimadzu LCMS 2020单重四极杆以及具有SPD-20A DAD的Prominence UFLC系统进行。
LCMS在AP1 2000LC/MS/MS三重四极杆(Applied biosystems)以及具有G1315 BDAD的Agilent 1100系列HPLC上使用Mercury MS柱进行，或使用Agilent LC/MSD VL单重四极杆以及具有G1315 B DAD的Agilent 1100系列HPLC使用Mercury MS柱进行，或使用Shimadzu LCMS 2020单重四极杆以及具有SPD-20A DAD的Prominence UFLC系统进行。
本发明的一个实施方案提供了使用适当的材料根据以下实施例的程序制备式(I)的化合物的方法。本领域技术人员将理解，以下制备程序的条件和过程的已知变化可用于制备这些化合物。而且，通过使用详细描述的程序，本领域普通技术人员可以制备本发明的其他化合物。
起始材料通常可从商业来源获得，诸如印度或德国的Sigma-Aldrich；美国的Combi-Blocks，美国的Ark Pharm，美国的Chem-Impex；中国的G.L.Biochem和印度的Spectrochem。
实施例1：(((S)-4-氨基-1-(3-((S)-1,5-二氨基戊基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氧丁基)氨基甲酰)-L-脯氨酸(化合物1)
Figure BDA0002576920230000301
化合物1b的合成
Figure BDA0002576920230000311
将氯甲酸乙酯(2.47mL，25.9mmol)和NMM(2.9mL，25.9mmol)加入在THF(60mL)中的化合物1a(6.0g，17.3mmol)的溶液中，并在-20℃下搅拌20分钟。20分钟后，将25％的氨水(24mL)加入反应所得的活性混合酸酐中，并将反应物料在0-5℃下搅拌30分钟。通过TLC分析确认反应完成。将挥发物在减压下蒸发并在水与乙酸乙酯之间分配。先后用NaHCO3溶液、柠檬酸溶液和盐水溶液洗涤有机层。经Na2SO4干燥分离的有机层，将其过滤并在减压下蒸发以得到5.6g化合物1b。LCMS：346.4[M+H]+。
化合物1c的合成
Figure BDA0002576920230000312
在0℃下将三氟乙酸酐(6.85mL，48.6mmol)加入在DCM(60mL)中的化合物1b(5.6g，16.2mmol)、吡啶(7.84mL，97.2mmol)的溶液中，并在室温下搅拌1小时。通过TLC分析确认反应完成。将挥发物在减压下蒸发并在水与CH2Cl2之间分配。先后用NaHCO3溶液、柠檬酸和盐水溶液洗涤有机层。经Na2SO4干燥分离的有机层，将其过滤并在减压下蒸发以得到5.42g化合物1c，其直接用于下一步骤。
化合物1d的合成
Figure BDA0002576920230000313
将盐酸羟胺(3.43g，49.5mmol)、水(10mL)和K2CO3(4.54g，32.9mmol)加入在EtOH(60mL)中的化合物1c(5.4g，16.5mmol)溶液中，并在室温下搅拌过夜。通过TLC分析确认反应完成。反应完成后，使用CH2Cl2从水中萃取化合物，然后将有机层用水、盐水洗涤，并在减压下浓缩，以得到5.8g化合物1d。LCMS：361.3[M+H]+。
化合物1f的合成
Figure BDA0002576920230000314
在0℃下将HOBt(3.24g，24.0mmol)和DIC(3.36mL，24.0mmol)加入在DMF(100mL)中的Fmoc-Gln(Trt)-OH(化合物1e)(9.83g，16.1mmol)的溶液中并搅拌15分钟。在相同温度下将化合物1d(5.8g，16.1mmol)加入反应物料中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌2小时。通过TLC分析确认反应完成。将反应混合物用冰水淬灭；过滤出沉淀的白色固体；将其用水(150mL)洗涤并在减压下干燥，以得到8.62g化合物1f。LCMS：953.7[M+H]+。
化合物1g的合成
Figure BDA0002576920230000321
在室温下将乙酸(5mL)加入在乙腈(50ml)中的化合1f(5.0g，5.0mmol)的溶液中，并将反应物料在85℃下回流12小时。通过TLC分析确认反应完成。将挥发物在减压下蒸发，以获得粗半固体，将其用水和乙酸乙酯稀释。先后用NaHCO3溶液、柠檬酸和盐水溶液洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层；将其过滤并在减压下蒸发以获得粗固体。使用柱色谱法纯化化合物，以得到4.3g标题化合物。LCMS：935.6[M+H]+。
化合物1h的合成
Figure BDA0002576920230000322
在0℃下将化合物1g(4.3g，4.5mmol)加入在中DMF(20mL)的20％哌啶的溶液中，并将反应物料在相同温度下搅拌1小时。通过TLC分析确认反应完成。完成后，将反应混合物用冰冷水淬灭，并将所得白色沉淀过滤并在真空下干燥。将获得的粗产物用己烷稀释，搅拌并过滤，以得到3.0g化合物1h。LCMS：713.4[M+H]+。
化合物1i的合成
Figure BDA0002576920230000323
将吡啶(0.33mL，4.2mmol)加入在CH2Cl2(15mL)中的化合物1h(1.5g，2.1mmol)的溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌10分钟。将在CH2Cl2(15mL)中的氯甲酸4-硝基苯酯(0.84g，4.2mmol)加入上述混合物中，并将所得混合物在室温搅拌1小时。反应完成后(通过TLC确认)，将其用CH2Cl2(50mL)稀释，并先后用水(100mL×2)、1N HCl(100mL×2)、水和盐水(100mL×2)洗涤。经Na2SO4干燥有机层；将其过滤并在减压下蒸发以得到0.72g化合物1i，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS：878.9[M-100]。
化合物1j的合成
Figure BDA0002576920230000331
在室温下将TEA(0.34mL，2.46mm)加入在THF(10mL)中的H-Pro-OtBu.HCl(0.21g，1.23mmol)和化合物1i(0.72g，0.82mmol)的溶液中并搅拌12小时。将挥发物蒸发并在乙酸乙酯与水之间分配。将反应混合物用冰冷水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，并经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化获得的粗化合物，并将化合物在乙烷中的50％乙酸乙酯中洗脱。产量：0.5g化合物1j。LCMS：910.6[M+H]+。
化合物1的合成
Figure BDA0002576920230000332
将化合物1j(0.5g，0.55mmol)加入到TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5)的鸡尾酒式混合物(10mL)中，并在室温下搅拌3小时。将所得的反应混合物在减压下蒸发，用乙醚稀释并过滤以得到0.2g粗化合物1。通过在实验条件下描述的制备型HPLC方法纯化粗固体材料。LCMS：412.2[M+H]+。HPLC tR(min)：9.6。
通过与实施例1(化合物1)中描述的类似的程序制备以下化合物，其中反应物、试剂的量、溶剂和反应条件具有适当的变化。下表中总结了化合物的表征数据。
Figure BDA0002576920230000333
Figure BDA0002576920230000341
实施例2：(S)-4-(3-((S)-1-氨基-4-胍基丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(3-((S)-1-羧基-2-苯基乙基)脲基)丁酸(化合物7)
Figure BDA0002576920230000342
化合物2b的合成
Figure BDA0002576920230000343
将氯甲酸乙酯(1.75mL，18.23mmol)和NMM(2.0mL，18.23mmol)加入在THF(45mL)中的化合物2a(8.0g，15.18mmol)的溶液中，并将所得混合物在-20℃下搅拌20分钟。20分钟后，将25％的氨水(25mL)加入生成的活性混合酸酐中，并在0-5℃下搅拌30分钟。通过TLC分析确认反应完成。将挥发物在减压下蒸发并在水与乙酸乙酯之间分配。先后用NaHCO3溶液、柠檬酸溶液和盐水溶液洗涤有机层。经Na2SO4干燥分离的有机层，将其过滤并在减压下蒸发以得到7.1g化合物2b。LCMS：526.3[M+H]+。
化合物2c的合成
Figure BDA0002576920230000344
将三氟乙酸酐(TFAA)(2.83mL，20.26mmol)加入在吡啶(7.08g，87.80mmol)中的化合物2b(7.1g，13.51mmol)的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC分析确认反应完成。将挥发物在减压下蒸发并在水与乙酸乙酯之间分配。用柠檬酸和盐水溶液洗涤有机层。经Na2SO4干燥分离的有机层，过滤并在减压下蒸发。通过柱色谱法(60-120硅胶)纯化粗固体，以得到5.8g化合物2c。LCMS：508.3[M+H]+。
化合物2d的合成
Figure BDA0002576920230000351
将盐酸羟胺(1.56g，22.50mmol)、水(30mL)和碳酸钾(3.11g，11.25mmol)加入在EtOH(60mL)中的化合物2c(5.8g，11.25mmol)的溶液中并在90℃下搅拌3小时。通过TLC分析确认反应完成。将挥发物在减压下蒸发并在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下蒸发，将获得的固体用20％乙酸乙酯洗涤，以得到6.1g化合物2d。LCMS：541.3[M+H]+。
化合物1e的合成
Figure BDA0002576920230000352
在0℃下将HOBt(2.28g，16.9mmol)和DIC(2.62mL，16.9mmol)加入在DMF(60mL)中的Fmoc-Glu(OtBu)-OH(化合物2e)(4.0g，9.02mmol)的溶液中，并将所得混合物搅拌15分钟。然后在相同温度下将化合物2d(6.1g，11.28mmol)加入上述混合物中，并将反应混合物继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。通过TLC分析确认反应完成。将反应混合物用冰冷水淬灭，将沉淀的白色固体过滤，用水(150mL)洗涤，并在减压下干燥。将固体溶于在DCM中的10％MeOH中，并用10％NaHCO3、水和盐水溶液洗涤有机层。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得8.0g化合物2f。LCMS：948.7[M+H]+。
化合物2g的合成
Figure BDA0002576920230000353
在室温下将乙酸(7mL)加入在THF(70ml)中的化合物2f(7.0g，7.38mmol)的溶液中，并将所得混合物在70℃下回流12小时。通过TLC分析确认反应完成。将挥发物在减压下蒸发，以获得粗半固体，将其用水和乙酸乙酯稀释。先后用NaHCO3溶液、盐水溶液洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，将其过滤并在减压下蒸发，以得到粗固体。通过柱色谱法(60-120硅胶)纯化化合物，得到5.4g化合物2g。LCMS：930.5[M+H]+。
化合物2h的合成
Figure BDA0002576920230000361
在0℃下将化合物2g(5.4g，5.80mmol)加入在DMF(20mL)中的50％哌啶的溶液中，并在相同温度下搅拌2小时。通过TLC分析确认反应完成。用水(100mL)淬灭反应物料，将所得的沉淀过滤。将获得的固体溶于乙酸乙酯中，并用10％NaHCO3、水和盐水洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，并在减压下浓缩。将获得的粗产物用己烷稀释，并将所得的沉淀过滤，然后用己烷洗涤，以获得3.0g化合物2h。LCMS708.6[M+H]+。
化合物2i的合成
Figure BDA0002576920230000362
将吡啶(0.75mL，9.3mmol)加入在CH2Cl2(20mL)中的H-Phe-OtBu.HCl(2.0g，7.75mmol)的溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌10分钟。向此反应混合物中加入在CH2Cl2(20mL)中的氯甲酸4-硝基苯酯(1.87g，9.30mmol)的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后(通过TLC确认)，将其用CH2Cl2(50mL)稀释，并先后用水(100mL×2)、10％柠檬酸(100mL×2)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，将其过滤并在减压下蒸发，以得到1.7g化合物2i，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
化合物2j的合成
Figure BDA0002576920230000363
在室温下将TEA(0.29mL，2.1mmol)加入在THF(10mL)中的化合物2h(1.0g，1.41mmol)和化合物2i(0.54g，1.41mmol)的溶液中并搅拌3小时。将挥发物蒸发并在EtOAc与水之间分配。将反应混合物用冰冷水稀释，并用EtOAc萃取，然后用10％的K2CO3(100mL x4)、水和盐水溶液洗涤。将有机层分离，并经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将获得的粗产物用己烷稀释，并将所得的沉淀过滤，然后用己烷洗涤，以得到0.98g化合物2j。LCMS：955.6[M+H]+。
化合物7的合成
Figure BDA0002576920230000371
将化合物2j(0.5g，5.2mmol)加入三氟乙酸:TIPS:水(95:2.5:2.5)的鸡尾酒式混合物(5mL)中。将裂解溶液在室温下搅拌3小时。将所得的反应混合物在减压下蒸发，用乙醚稀释并过滤以得到0.34g粗化合物2。通过如实验条件下描述的制备型HPLC方法纯化粗固体材料。LCMS：491.1[M+H]+。HPLC tR：(min):11.1
通过与实施例2(化合物7)中描述的类似的程序制备以下化合物，其中反应物、试剂的量、溶剂和反应条件具有适当的变化。下表中总结了化合物的表征数据。
Figure BDA0002576920230000372
Figure BDA0002576920230000381
还通过与实施例1(化合物1)中描述的类似的程序制备以下化合物，其中反应物、试剂的量、溶剂和反应条件具有适当的变化。下表中总结了化合物的表征数据。
Figure BDA0002576920230000382
Figure BDA0002576920230000391
Figure BDA0002576920230000401
Figure BDA0002576920230000411
还通过与实施例2(化合物7)中描述的类似的程序制备以下化合物，其中反应物、试剂的量、溶剂和反应条件有适当的变化。下表中总结了化合物的表征数据。
Figure BDA0002576920230000412
Figure BDA0002576920230000421
Figure BDA0002576920230000431
实施例-3：吞噬作用的恢复百分比
试剂
DPBS(Gibco)、具有HEPES和L-GLN-500ML的RPMI 1640(Lonza)、重组人M-CSF(R&Dsystems)、CD47单克隆抗体(B6H12)、功能级抗体(Ebioscience)、小鼠IgG1κ同型对照、功能级(Ebioscience)、真空采血管(多个样品鲁尔接头)(BD)、真空采血管(肝素钠(NH)158USP单位)、采血管(BD)、Histopaque(密度1.077gm/ml)(SIGMA 1077)、台盼蓝溶液(SIGMA-T8154)、血细胞计数器(明线-SIGMA Z359629)、头皮静脉输液器(JMS)、细胞解离缓冲液(Gibco)、48孔无菌平底板(Corning)、表达萤光素酶的Raji细胞(荧光素酶基因转染Raji细胞后在室内产生)光度计、潮霉素B(Invitrogen)、Bright Glo萤光素酶测定系统(Promega)、96孔板、聚苯乙烯、高谱带、白色平底孔(Sigma CLS3912)、APC抗小鼠/人类CD11b抗体(Biolegend)、H929细胞、CFSE(Ebioscience)、胎牛血清(Gibco目录号：10437028)、圆底FAC管(BD)、流式细胞仪BD FACS Verse、96孔板、超低附件(Corning)。
方案-1：基于萤光素酶的吞噬作用测定
进行体外吞噬作用测定以评估测试项目增强巨噬细胞吞噬活性的能力。从健康供体的血液中分离单核细胞，并使用10％的RPMI(Roswell Park Memorial Institute)培养基和重组人M-CSF培养6-8天，以分化为巨噬细胞。培养基每隔一天更换一次。分化后，通过轻轻刮擦收集粘附的巨噬细胞，并在10％的RPMI中以每孔10万的密度在48孔组织培养板中培养过夜。同时，将表达萤光素酶的Raji细胞在组织培养瓶中在具有100μg/mL潮霉素B的10％的RPMI培养基中培养。在吞噬作用当天，将巨噬细胞血清饥饿2小时。将每孔40万个表达荧光素酶的Raji细胞与抗人CD47纯化的B6H12或小鼠IgG1 K同型对照抗体或各种浓度的测试项目在无血清培养基中在37℃下孵育30分钟，然后添加到接种巨噬细胞的48孔板的各个孔中。2小时后，将细胞用PBS洗涤两次，并向每个孔中加入100μL无血清RPMI。此外，向每个孔中加入50μL Bright Glow试剂，然后混合细胞，并在黑暗中孵育5分钟。将每个孔的内容物转移到白板后，使用酶标仪读取发光读数。发光强度表明吞噬作用的程度。每个实验条件一式两份进行。下表给出了所选择的本发明化合物的结果。
Figure BDA0002576920230000432
方案-2：基于FACS的吞噬作用测定
从健康供体的血液中分离单核细胞，并使用10％的RPMI(Roswell Park MemorialInstitute)培养基和重组人M-CSF培养6-8天，以分化为巨噬细胞。培养基每隔一天更换一次。同时，将H929细胞在组织培养瓶中在具有50μg/mL的β-巯基乙醇的10％的RPMI培养基中培养。在吞噬作用的当天，将粘附的巨噬细胞在RPMI培养基中血清饥饿2小时。同时，将H929细胞用0.3μM的CFSE染色剂染色。洗涤后，将200万个CFSE染色的H929细胞与抗人CD47或小鼠IgG1 K同型对照抗体或各种浓度的测试项目在无血清培养基中在37℃下孵育30分钟。将2小时血清饥饿后的巨噬细胞用细胞解离缓冲液解离，并通过轻轻刮擦收集，并以5万每孔的浓度添加到接种H929细胞的超低附着96孔板的各个孔中。吞噬作用持续2小时。2小时后，用PBS洗涤细胞，并用在100μLPBS中制备的1μL抗人CD11b-APC抗体在4℃下在黑暗中染色30分钟。将细胞进一步洗涤，并在100μL固定缓冲液中固定，直至通过流式细胞术获得。通过流式细胞术获得样品来测量人巨噬细胞对H929细胞的吞噬作用的程度。使用FlowJo软件分析通过流式细胞术获得的样品。每个实验条件一式两份进行。FITC(CFSE)和CD11b-APC阳性的细胞被认为是吞噬的巨噬细胞。巨噬细胞的吞噬作用百分比的原始数据是从FlowJo的excel表格中获得的。从用化合物以及其他对照处理的吞噬细胞的吞噬作用百分比中减去来自同型对照的吞噬作用百分比(背景吞噬作用)，以获得校正的吞噬作用值。使用以下公式，用阳性对照(B6H12)的吞噬作用将校正的化合物处理的样品的吞噬作用值归一化
归一化吞噬作用％＝[(校正的化合物的吞噬作用％)/(校正的B6H12的吞噬作用)*100]
Figure BDA0002576920230000441
实施例-4：化合物6在A20同源淋巴瘤模型中的功效
将内部繁殖的雌性Balb/c(BALB/cAnNTac)小鼠(6-8周大)用于A20同源淋巴瘤模型的这项功效研究。用尾标分别标记动物并关在笼子中，笼子卡上应标明研究代码、实验日期、性别和动物数量。在实验过程中，每天对动物称重。A20细胞系(源自老BALB/cAnN小鼠的自发性网状细胞赘生物的B细胞淋巴瘤系)购自ATCC。当平均肿瘤体积达到约75mm3时，基于肿瘤体积将动物随机分为四组，每组十二只动物。随机分为多个治疗组后，开始用媒介物和化合物6给药。所有治疗均以每天两次的给药频率口服施用，剂量为3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg。继续治疗21天，之后根据在治疗期间观察到的肿瘤体积和体重变化评估总体功效和耐受性。在治疗第21天，在最后一次剂量施用后1小时，按顺序将所有治疗组的动物处死。
在整个实验期间，每天在施用测试项目之前记录各个动物的体重。在整个实验期间，每天观察一次动物的死亡率/发病率，并且在整个实验期间，每天观察一次动物的临床体征。使用数字游标卡尺每周测量三次(每2-3天一次)所有治疗组动物的肿瘤体积。从伦理的角度出发，人道处死平均肿瘤重量超过动物体重10％的任何治疗/对照组。作为疗效的量度，计算T(治疗)/C(对照)％和TGI(肿瘤生长抑制％)％的值。使用GraphPad
Figure BDA0002576920230000451
版本7.0进行图形和统计分析。为了分析肿瘤体积数据，在第21天使用单向方差分析和Dunnett多重比较检验对所有组进行了统计比较。所有分析和比较均在5％(p<0.05)水平进行评估。小于0.05的“p”值被认为是显著的。
化合物6的耐受性良好，没有体重减轻迹象和/或临床毒性迹象。就抗肿瘤功效而言，化合物6在所有测试剂量水平下均表现出统计学上显著的肿瘤生长抑制作用(TGI)。化合物6治疗使得在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的剂量下产生的肿瘤生长抑制值分别为53％、64％和67％。
化合物6在A20模型中对肿瘤生长的抑制
组 化合物 剂量 TGI(％)
1 媒介物对照 0mg/kg(每天两次) -
2 化合物6 3mg/kg(每天两次) 53*
3 化合物6 10mg/kg(每天两次) 64**
4 化合物6 30mg/kg(每天两次) 67**
统计：单向方差分析，Dunnett多重比较检验：*-p<0.05；**-p<0.01

Claims (53)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002576920220000011
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中，
Ra为氢或酰基；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基团取代的吡咯烷环；
R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，
Ra为氢；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-CH2-苯基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)4NH2或-CH2-咪唑基。
11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-咪唑基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
13.如权利要求1所述的化合物，其由式(I)的化合物表示，其中，
Ra为氢或酰基；并且R1表示氢、-CH2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3或-CH2-杂芳基；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基团取代的吡咯烷环；
R2表示氢、-CH2-OH或-CH2-杂芳基；
Rb为氢；并且R3表示-CH2-芳基、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2COOH或-(CH2)4NH2。
14.如权利要求1所述的化合物，其由式(I)的化合物表示，
其中，
Ra为氢；并且R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-CH2-杂芳基；
R2表示-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-CH2-芳基；
Rb为氢；并且R3表示氢、-(CH2)2CONH2或-CH2-杂芳基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
15.如权利要求1所述的化合物，其由式(IA)的化合物表示：
Figure FDA0002576920220000021
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R1、Ra和R2如权利要求1所定义。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。
17.如权利要求15所述的化合物，其中R1表示-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。
18.如权利要求15所述的化合物，其中R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。
19.如权利要求15所述的化合物，其中，
Ra为氢；并且R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基；
R2表示氢、-CH2-OH-(CH2)2CONH2、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2COOH或-CH2-苯基。
20.如权利要求1所述的化合物，其由式(IB)的化合物表示：
Figure FDA0002576920220000022
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R1、Ra、Rb和R3如权利要求1所定义。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-吲哚基、-CH2-咪唑基或-CH2-咪唑基。
22.如权利要求20所述的化合物，其中R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2或-CH2-苯基。
23.如权利要求20所述的化合物，其中Rb为氢；R3表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)4NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基、CH2-吲哚基或CH2-咪唑基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
24.如权利要求20所述的化合物，其中；
R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-吲哚基、-CH2-咪唑基或-CH2-苯基；
Rb为氢；R3表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)4NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基、CH2-咪唑基或CH2-咪唑基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
25.如权利要求1所述的化合物，其由式(IC)的化合物表示：
Figure FDA0002576920220000031
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或其立体异构体；其中R1、Ra、R3和Rb如权利要求1所定义。
26.如权利要求25所述的化合物，其中Ra为氢；R1表示-(CH2)2COOH、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)4NH2；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
27.如权利要求25所述的化合物，其中Rb为氢；R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
28.如权利要求25所述的化合物，其中；
Ra为氢；R1表示-(CH2)2COOH、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)4NH2；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
Rb为氢；R3表示-CH2-苯基、-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
29.如权利要求1所述的化合物，其由式(ID)的化合物表示：
Figure FDA0002576920220000032
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R1、Ra、R3和Rb如权利要求1所定义。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R1表示-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2或-CH2CONH2。
31.如权利要求29所述的化合物，其中Rb为氢；R3表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)4NH2；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
32.如权利要求29所述的化合物，其中；
R1表示-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2或-CH2CONH2；
Rb为氢；R3表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)4NH2；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
33.如权利要求1所述的化合物，其由式(IE)的化合物表示：
Figure FDA0002576920220000033
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R2、R3和Rb如权利要求1所定义。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2-苯基或-CH2-吲哚基。
35.如权利要求33所述的化合物，其中R3表示氢、-CH2-COOH、-(CH2)2COOH、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基，或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
36.如权利要求33所述的化合物，其中；
R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2-苯基或-CH2-吲哚基；
R3表示氢、-CH2-COOH、-(CH2)2COOH、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基，或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
37.如权利要求1所述的化合物，其由式(IF)的化合物表示：
Figure FDA0002576920220000041
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R2、R3和Rb如权利要求1所定义。
38.如权利要求37所述的化合物，其中R2表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)2COOH。
39.如权利要求37所述的化合物，其中R3表示-CH2-苯基、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-(CH2)4NH2。
40.如权利要求37所述的化合物，其中，
R2表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2或-(CH2)2COOH；
R3表示-CH2-苯基、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-(CH2)4NH2。
41.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002576920220000042
Figure FDA0002576920220000051
Figure FDA0002576920220000061
Figure FDA0002576920220000071
Figure FDA0002576920220000081
Figure FDA0002576920220000091
Figure FDA0002576920220000101
Figure FDA0002576920220000111
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体。
42.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-41中任一项所述的式(I)的化合物，和药学上可接受的载体。
43.一种如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其用作药物。
44.一种调节个体中的巨噬细胞对癌细胞或肿瘤细胞的吞噬活性的方法，其包括向所述个体施用有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的式(I)的化合物。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述癌细胞是选自以下癌症的细胞：黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病包括急性髓性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、Kaposi肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、由环境引起的癌症包括由石棉引起的癌症(例如，间皮瘤)、以及上述癌症的组合。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述癌细胞是AML细胞。
47.一种治疗个体中由CD47介导的疾病或病症或延迟其进展的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的式(I)的化合物。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述由CD47介导的疾病或病症为癌症。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述癌症选自以下：黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病包括急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、Kaposi肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、由环境引起的癌症包括由石棉引起的癌症(例如，间皮瘤)、以及上述癌症的组合。
50.如权利要求47所述的方法，其中所述由CD47介导的疾病或病症是细菌、病毒和真菌感染。
51.如权利要求50所述的方法，其中传染病为HIV，流感，疱疹，贾第虫，疟疾，利什曼原，由以下病毒导致的致病性感染：肝炎(A、B和C)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、和CMV、爱泼斯坦巴尔病毒)、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒，由以下细菌导致的致病性感染：衣原体、立克次氏菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、大肠杆菌、军团菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒杆菌、炭疽、瘟疫、钩端螺旋体病、和莱姆病细菌，由以下真菌导致的致病性感染：念珠菌(白色念珠菌、克鲁斯氏念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、新型隐球菌、曲霉(烟曲霉、黑曲霉等)、毛霉目菌属(毛霉菌、犁头霉菌、根霉菌)、申克孢子丝菌、皮肤芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌和荚膜胞浆菌，和由以下寄生虫导致的致病性感染：痢疾变形虫、结肠小袋纤毛虫、福氏耐格里变形虫、棘变形虫属物种、蓝氏贾第虫、隐孢子虫属物种、卡氏肺孢子虫、间日疟原虫、田鼠巴贝虫、布鲁氏锥虫、克氏锥虫、杜氏利什曼原虫、弓形虫或巴西日圆线虫。
52.一种治疗个体中由CD47介导的动脉粥样硬化和多发性硬化或延迟其进展的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的式(I)的化合物。
53.根据权利要求1至41中任一项所述的式(I)的化合物，
Figure FDA0002576920220000121
或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体，其用于治疗癌症，其中，
Ra为氢或酰基；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基团取代的吡咯烷环；
R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
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