TW200940095A - Estradiol-containing drug delivery system - Google Patents

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200940095 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於呈薄水溶性膜形式之藥物傳送系統（糖米 紙囊劑）’其含有少量雌二醇或其衍生物。本發明之儒米 紙囊劑適於在雌性哺乳動物巾治療、減輕或預防由雖激素 内源含量不足而引起之身體病狀。 【先前技術】 〇 Ο 雖然諸如雌激素等藥物可包括在傳統標準σ服錠劑或膠 囊調配物中以提供精確及-致劑4，但該等傳送形式在藥 物投與及製備二者中均具有數個缺點。例如，據估計人 們中約50%具有錠劑吞嚥困難（參見Seager，乂户 以卿· 1998; 5〇; 375_382)，且不會或不能吞錢劑或膠 囊之諸如兒童或老年人等患者對於醫藥工業而言係挑戰。 醫藥工業已藉由研發多種不同藥物傳送系統來設法應對此 挑戰，該等藥物傳送系統包括快速口腔内崩解錠劑、可在 攝取之前於液體中崩解之錠劑、液體及糖漿、膠質及甚至 經皮貼片。然而，每一該等藥物傳送系統皆具有自身問 題0 經皮貼片不方便又不舒適，而且生產相當昂貴。此外， 藥物流出通過皮膚亦可造成非常複雜之投用問題。液體尤 其可用於兒童。然而’對於成年人而言液體較不方便且調 配、包裝及運輸相對昂貴。亦可使用在溶解於液體中之後 攝取之疑劑。然而，其亦可能非常不方便，此乃因其需要 提供液體及飲用容器。此外，即使使用泡騰錠劑，崩解及/ 138227.doc 200940095 或溶解亦需要時間。最後，料藥物傳送线可能非常脱 髒此乃因其通常在玻璃製品中留下微粒及/或浮流。諸 如呕嚼型錠劑或自崩_劑等快速口腔内崩解錠劑極為方 便。然而"且嘴型鼓劑或自崩解鍵劑通常存在嚴重的遮味 問題’此乃因㈣行為可能破壞保護性塗層。此外"且嚼 型鍵劑或自崩解錠劑通常伴隨令人不舒服的口《。而且， 對該等固體成形物品之吞瑞"且嚼、或β更塞之恐懼仍然困 擾著$群體。另外，該等乡孔且低壓模製射彳之脆性/ 易碎性使其難於㈣、儲存、操作及投與至患者（尤其兒 童及老年人）。 因此，當前需要具有改良之患者依從性的可靠傳送系 統，即投用容易且患者無論何時何地需要均可單獨服用其 藥物。水溶性膜（糯米紙囊劑）滿足該等標準。通常，該等 糯米紙囊劑在存於口腔中之唾液中快速溶解，由此釋放一 或多種活性成份，隨後活性成份又經由舌部、舌下、頰部 及/或齡部途徑被吸收。 醫藥工業堅持不懈地以改良傳送系統作為目標以更好地 利用給定藥物劑量。換言之，一直需要可降低藥物裝載量 而同時又可在血流中產生臨床相關藥物濃度之傳送系統。 當擬投與諸如類固醇激素等高效能藥物時，此尤其具有重 大意義。降低例如類固醇激素之劑量同時又在血流中獲得 類固醇激素之臨床相關濃度不僅可使醫藥工業節約花銷 (因為需要較少量之藥物），亦容許將較少之類固醇激素總 量投與至患者。顯然，此可達成較少用藥過量情形及較少 138227.doc 200940095 顯著副作用。投與低劑量類固醇激素（例如雌激素）之重要 性亦在FDA導則中予以強調，鼓勵發起人研究用最低可能 曝露量即可達成功效之投用時間表及藥物傳送系統 (Guidance for Industry: Estrogen and Estrogen/Progestin Drug Products to Treat Vasomotor Symptoms and Vulvar ' and Vaginal Atrophy Symptoms - Recommendations for

Clinical Evaluation ;美國健康及人類服務部（U.S.

Department of Health and Human Services);食品與藥物管 ❹ 理局（Food and Drug Administration) ; CDER ; 2003 年 1 月）。 '4- cn 士人古 t£c .kcL 链 ill* jr匕 dte.l Λλ\ n士 > 一口 4-Φ -irl' -ΤΓ 运卬问 /义 Ί土樂狀/ 帘I 柄肖1J /上·<-订—« ΊΧΓ' -ΤΛ. 同患者中所得藥物血清含量而言達成較低個體間變化性以 保證可比較之藥物劑量在不同患者中達成可比較之效果。 就所得雌二醇含量及所得雌激素效果分別而言之低個體間 變化性容許在大量患者中投與相同最低有效劑量。 本發明者驚奇地認識到，可將含有低劑量雌二醇之單位 ® 劑型（呈糯米紙囊劑形式）經由口腔内途徑投與給雌性哺乳 動物且仍然在血流中達成臨床相關濃度。 -經鼻途徑投與低劑量雌二醇已由D6ren等人，MaiwWiai· , 2001 ； 38 ； 23-30及Dooley等人，Drugs 2001 ； 61 ； 2243- 2262闡述，且含有雌二醇之鼻喷霧劑（Aerodiol®)先前已有 售。已顯示，鼻内投與300 pg雌二醇/天與標準經口療法 (即經口投與2 mg雌二醇/天）同樣有效，但同時顯示副作用 減少，即具有較好的婦產科醫學耐受性。更具體而言，與 138227.doc 200940095 標準經口療法相比，接受（低劑量）經鼻内投與雌二醇之患 者的乳腺痛及撤退性出血發生率較低，參見Mattson， C/imaien.c 2002 ; 5(增刊 2) ; 40-45。此外，亦已闡述在一 些絕經後婦女中對一些脂質參數具有有益效果，即對脂蛋 白（a)、載脂蛋白B、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇之内 源含量、及對骨吸收、骨形成及骨礦物質密度標誌物具有 有利作用（Palacios，C/imaieWc; 2002 ; 5(增刊 2) ; 32-39)。 此外，與標準經口治療相比，鼻内投與雌二醇顯示腫瘤誘 導速度顯著降低且腫瘤生長降低（Matts〇n，c/〜加以化 2002; 5(增刊2) ; 40_45)。而且，吾人發現，與標準經口 治療相比鼻内投與雌二醇時乳房脹痛之發生率較低。 經鼻内吸收之雌二醇的藥物代謝動力學與經口服用之雌 二醇有所不同，即吸收非常迅速：最大血漿含量在1〇-3〇 分鐘内達成且在投與後約兩小時含量返回到峰值的1〇%， 且在投與後約12小時達到治療前含量（A1Azzawi， c//muen.c 2002; 5(増刊2); 27·31)β因此每天鼻内投與 雌二醇達成與經口及經皮投與後所觀察到之持續不變分佈 顯著不同之「脈衝型」分佈。儘管具有該「脈衝型」分 佈，但已證實鼻内投與少量雌二醇與標準經口療法同樣有 效，且作為又一益處，其導致較少副作用。 :而，#由鼻内投與之一個主要問題係此投與形式非常 :方^經鼻投與可能造成局部副作用，例如瘙療、鼻 性較差。 由此技與形式患者之依從 138227.doc

200940095 「本發明者已發現，藉由本發明單位劑型可達成雌二醇之 脈衝型」吸收。因此’藉由鼻内投與雌二醇所獲得之有 益特性(即副作用減少)亦可藉由投與本發明單位劑型來獲 得。此外，與經口投與相比雄二醇之投與劑量可顯著降 低。當對立治療（連續或週期性共投與黃體素）並非絕對需 要時，低雌二醇劑量尤其有益，因為在投與該等低劑量雌 二醇後子宮内膜不會增生。 因此，本發明之一目的係提供施用至口腔中之單位劑 型，其提供與鼻内投與相同之有益治療特性，但患者依從 性較高。 本發明之另一目的係提供施周至口腔中之單位劑型其 產生雌二醇之「脈衝型」藥物代謝動力學分佈。 、 本發明之再一目的係提供施用至口腔中之單位劑型，其 中與鼻内投與相比，其可獲得提高之生物可利用度。 本發明之又一目的係提供與標準經口治療相比含有降低 劑量之雌二醇（或其衍生物）但仍然可在患者血流中達成雌 二醇之臨床相關濃度的單位劑型。 本發明之又一目的係提供與標準鼻内治療相比含有降低 劑量之雌二醇（或其衍生物）但仍然可在患者血流中達成雌 一醇之臨床相關濃度的單位劑型。 本發明之另一目的係提供施用至口腔中之與標準經口治 療相比產生較少副作用但仍然可在雌性哺乳動物中有效治 療、減輕或預防由雌激素内源含量不足而引起之身體病狀 的單位劑型。 I38227.doc 200940095 本發明之再一目的係提供施用至口腔中之與標準經口治 療相比具有較好的婦產科醫學耐受性但仍然可在雌性哺乳 動物中有效治療、減輕或預防由雌激素内源含量不足而引 起之身體病狀的單位劑型。 P且嚼型遮味醫藥組合物闡述於美國專利第4,800,087號 中。 遮味經口崩解鍵劑（ODT)闡述於美國專利第2006/0105038 號中》 遮味塗敷系統闡述於WO 00/30617中。 包含雌二醇之口含錠揭示於歐洲專利第〇371 466號中。 用於經口經黏膜投與之含藥紙闡述於歐洲專利第1 8 6 7 321號中。 遮味糯米紙囊劑闡述於WO 03/030883中。 含有類固醇之糯米紙囊劑闡述於美國專利第2〇〇3/〇〇68378 號、美國專利第2〇07/0292479號及美國專利第2006/〇2227〇8 號中。 【發明内容】 在第一態樣中，本發明係關於包含薄水溶性膜基質之單 位劑型，其中 a) 該膜基質包含至少一種水溶性基質聚合物； b) 該膜基質包含10-200 pg雌二醇、或治療等效量之雌 二醇之水合物或治療等效量之雌二醇的醫藥上可接 受之酯；且 c) 該膜基質具有小於300 μιη之厚度。 138227.doc 200940095 在另一態樣中，本發明係關於可用作藥劑之本發明單位 劑型。 在又一態樣中’本發明係關於用於在雌性哺乳動物中治 療、減輕或預防由雕激素内源含量不足而引起之身體病狀 的本發明單位劑型《該等身體病狀之實例包括但不限於骨 , 質疏鬆症、頭痛、噁心、抑鬱症、血管舒縮症狀、泌尿生 • 殖器萎縮症狀、骨礦物質密度降低、及骨折之風險或發生 率增加。 〇 自下文闡述及隨附申請專利範圍可明瞭本發明之其他態 樣。 【實施方式】 在本文中’術語「雌二醇」意指雌二醇可呈17_α•雌二 醇或17-β-雌二醇形式。較佳地，雌二醇呈17_卜雌二醇形 式。術語「雌二醇」亦涵蓋雌二醇之水合形式，尤其雌二 醇半水合物。 本文所用之術語「雌二醇之醫藥上可接受之酯」係指彼 等為藥物化學家所易知之雌二醇的酯，即彼等實質上無毒 性且可有利地影響雌二醇之藥物代謝動力學特性（例如適 •口性、吸收、分佈、代謝及排泄）者。通常而言，雌二醇 • 之酯在雌二醇的3位置或17位置。雌二醇之醫藥上可接受 之酯的具體實例包括雌二醇戊酸酯、雌二醇醋酸酯、雌二 醇丙酸酯、雌二醇庚酸酯、雌二醇十一酸酯、雌二醇苯甲 酸酯、雌二醇環戊丙酸酯、雌二醇硫酸酯及雌二醇胺基磺 酸酯。 138227.doc 200940095 在本發明上下文中，術語「雌二醇衍生物」及「雌二醇 之衍生物」意欲涵蓋離二醇之水合形式及雌二醇之醫藥上 可接受之酯。儘管本發明之各個實施例可能未明確提及各 種雌二醇衍生物（例如半水合物及醫藥上可接受之酯），但 應瞭解本文無論何時進行對於「雌二醇」之陳述，該等陳 述亦可應用至雌二醇之半水合物形式以及雌二醇之醫藥上 可接受之酯》 本文所用之術語「水溶性膜基質」係指包含或由以下組 成之薄膜：水溶性聚合物及雌二醇以及溶解或分散於該水 溶性聚合物中之其他輔助組份。在一較佳實施例中，將至 少雌二醇完全溶解於水溶性聚合物中。 本文所用之術語「水溶性聚合物」係指至少部分可溶解 於水中、且較佳完全或突出地可溶解於水中、或吸收水之 聚合物。吸收水之聚合物通常稱為「遇水膨脹聚合物」。 可用於本發明之材料可為在室溫（約2〇r)及其他溫度（例如 超過室溫之溫度）下水溶性或遇水膨脹者。而且，該等材 料可為在低於常壓之壓力下水溶性或遇水膨脹者。吾人期 望水溶性聚合物係水溶性的、或具有至少2〇重量％之吸水 置的遇水膨脹聚合物。亦可使用具有25重量％或更多之吸 水量的遇水膨脹聚合物。吾人期望自該等水溶性聚合物形 成之本發明單位劑型具有足夠水溶性以在與體液唾 液）接觸後溶解。在本發明之一較佳實施例中該水溶性 聚合物係黏膜黏著聚合物。此容許經黏膜傳送雌二醇，並 藉由避免首過代謝確保分子之足夠吸收。該水溶性聚合物 138227.doc 200940095 通常佔水溶性膜基質之5〇_99.9重量％，例如π ” %。 ® 該水溶性基質聚合物（構成水溶性膜基質之主要部分）可 選自由下列組成之群：纖維素材料、合成聚合物、勝質、 蛋白質、搬粉、葡聚糖及其混合物。 • 適於本文所述目的之纖維素材料的實例包括竣甲基纖維 $、甲基纖維素、乙基纖維素、經甲基纖維素、經乙基纖 ，维素、羥丙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羥丙基甲基纖 β ，維素及其組合。尤佳之纖維素材料係羥丙基甲基纖維素及 羥丙基纖維素，尤其羥丙基甲基纖維素。 合成聚合物之實例包括常用作藥品之速釋（IR)塗層之聚 合物’例如PVA-PEG共聚物，其可以商標K〇1Hc〇at® IR以 不同級別自市面購得。合成聚合物之其他實例包括聚丙晞 酸及聚丙烯酸衍生物。 尺/备眭膠質之實例包括阿拉伯膠（gum arabic)、黃原 膠黃蓍膠、金合歡膠（acacia)、鹿角菜膠、瓜爾豆膝、 刺槐豆膠、果膠、藻酸鹽及其組合。 可用之水溶性蛋白質聚合物包括明膠玉米醇溶蛋白、 穀蛋白、大丑蛋白、大豆蛋白分離物、乳清蛋白、乳清蛋 白=離物、絡蛋白、levin、膠原及其組合。 可用澱粉之實例包括凝膠化、改性或未改性澱粉。澱粉 =來源可有所變化且包括普魯蘭多糖（puiiuian)、木薯大 米玉米、馬鈴薯、小麥及其組合。 可用於本發明之額外水溶性聚合物包括糊精右旋糖酐 138227.doc •11· 200940095 及其組合、以及甲殼質、殼聚糖（chitosan)及其組合、聚葡 萄糖及果糖寡聚物。 在本發明之一個實施例中，雌二醇係無水雌二醇或雌二 醇半水合物，較佳為雌二醇半水合物。 在本發明之另一實施例中，將雌二醇之醫藥上可接受之 酯納入膜基質中。雌二醇之該等醫藥上可接受之酯的具體 - 實例包括雌二醇戊酸酯、雌二醇醋酸酯、雌二醇丙酸酯、 . 雌二醇庚酸酯、雌二醇十一酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二 醇環戊丙酸酯、雌二醇硫酸酯及雌二醇胺基續酸酯。在本 0 發明之一令人感興趣的實施例中，雌二醇之酯係雌二醇戊 酸醋。 在某些實施例中，本發明之單位劑型可包含51〇〇〇 雌二醇、例如10-750 雌二醇、例如25_5〇〇 Μ雌二醇之 雌一醇劑量。然而，自本揭示内容可以瞭解，膜基質通常 包含10-200 pg雌二醇，例如1〇_6〇叫雌二醇或>6〇2〇〇料 雌二醇。 在本發明之一較佳實施例中，膜基質包含「超低」劑量 © 之雌二醇，即10_60叫雌二醇，例如256〇叩雌二醇較 佳30 50 雌一醇，更佳4〇 5〇 pg雌二醇，例如、45、 46或50㈣雌二醇劑量。或者，「超低」劑量之雌二醇係 10-60 μδ雌二醇，例如10-50叫雌二醇，較佳20_40吨雌二 醇，更佳25-35 雌二醇，例如約3〇 雌二醇。 在本發明之另一較佳實施例中，膜基質包含「非常低」 劑量之雌一醇’即>6〇_2〇〇 雌二醇，例如⑽吨雌二 138227.doc -12- 200940095 醇，例如70_150 雌二醇，較佳8〇·15〇叫雌二醇，例如 80-120 μρΐΠ2(Μ50 雌二醇劑量。具體且較佳之雌二醇 劑量包括 8〇、85、9〇、100、115、12〇、15〇及16〇_二 醇。 在本發明之再-實施例中，膜基質包含「中等低」劑量 之雌二醇，即>200-500 雌二醇，例如25〇 3〇〇肫雌二 醇，例如260-280 μ雌二醇，更佳265_275吨雌二醇，例 如約270 pg雌二醇劑量。 D 在本發明之又-實施例中’膜基質包含「低」劑量之雌 二醇，即>500-1000 雌二醇，例如>5〇〇75〇 “雌二醇劑 量。 可包含於膜基質中之雌二醇劑量的具體實例包括約1〇、 12.5 、 15 、 20 、 30 、 40 、 45 、 46 、 50 、 60 、 70 、 80 、 85 、 90、100、115、120、150、160、18〇、200 或 270 雌二 醇劑量。 上文所述劑量較佳對應於日劑量。應瞭解’上文所述劑 〇 量係針對無水雌二醇而言。若使用雌二醇之水合物（例如 雌二醇半水合物）或雌二醇之醫藥上可接受之酯（例如雌二 醇戊酸酯），則應瞭解應使用與無水雌二醇之所述劑量治 療等效之劑量。在已知無水雌二醇之有效劑量時測定該等 其他形式之藥理學/治療等效劑量對於彼等熟習此項技術 者而言係例行程序❶換言之，若使用雌二醇之水合物（例 如雌二醇半水合物）或雌二醇之醫藥上可接受之酯（例.如雌 一醇戊酸酯），則應瞭解應使用與無水雌二醇之所述劑量 138227.doc •13- 200940095 等莫耳之劑量，條件係雌二醇之吸收與其衍生物之吸收相 同，參照下文。因此，「雌二醇衍生物X之治療等效量」 可藉由下式來計算： 無水雌二酵x 雌二醇衍生物x/MW無水雌二畔)， 其中MW表示所討論雌二醇化合物之分子量。應瞭解，若 使用非無水形式之雌二醇，則應將雌二醇之所有上述區間 及劑量（基於無水形式之雌二醇）轉化成對應區間及劑量（利 用上式）。作為實例，且藉由應用上式，可容易地計算出5-1000 pg之無水雌二醇劑量對應於5.2-1033 pg之雌二醇半 水合物劑量。然而，應瞭解，僅在所討論無水雌二醇與衍 生物之生物可利用度及曲線下面積（AUC)相同時方可應用 上式。因此，若所討論雌二醇衍生物之吸收與無水雌二醇 之吸收不同，則達成給定劑量無水雌二醇之血漿含量所需 要之雌二醇衍生物的量對於確定治療等效量係決定性的。 此外，Timmer及Geurts之論文提供確定等效劑量之導則 (參見「Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomized, single-dose, 3-way cross-over」 ，European

Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics > 24(1): 47-53 ， 1999)° 本發明單位劑型最佳呈可快速溶解（主要由於膜之表面 積較大）且當曝露於潮濕口腔環境中時可迅速濕潤之薄膜 形式。與通常較軟、易碎及/或脆性之速溶錠劑相比，該 138227.doc -14- 200940095 膜結實又堅固，但仍然柔韌。如上所述，該膜較薄且可於 患者口袋、錢夾或袖珍書本中攜帶。 可將該膜施用於舌頭下或舌頭上、上鰐、内頰或雌性哺 乳動物之任何口腔黏膜組織。該膜可為矩形、印形、圓 形，或若期望，可使用切成舌頭、鰐或内頰形狀之特殊形 狀。該膜可快速水合並黏著至施用部位上。隨後其快速崩 解並溶解以釋放雌二醇供口腔黏膜吸收。 就本發明單位劑型之尺寸而言，可使水溶性膜形成基質 形成厚度小於300 μηι、尤其小於25〇 μιη、較佳小於2〇〇 μπι(例如小於150 μηι)之乾燥膜。更佳地厚度小於125 μπι，例如小於100 μηι。換言之，厚度通常介於ι〇 3〇〇只讯 範圍内，尤其介於15-250 μιη範圍内，較佳介於2〇_2〇〇 μπι 範圍内，例如介於25-150 μπι範圍内。更佳地，厚度介於 25-125 μιη範圍内，例如介於25-1〇〇 μιη範圍内，例如介於 30-90 μηι範圍内，尤其介於4〇_8〇 μΐβ範圍内。厚度之具體 且較佳實例包括約30 μιη、約40 、約5〇 μιη、約6〇 μηι、約 70 μιη、約 80 μπι、約 9〇 μΓη 或約 1〇〇 μιη。厚度之具 體且尤佳實例包括約40 μπι、約5〇 μιη、約6〇 pm、約 μηι或約 80 μιη。 膜基質之表面尺寸（表面積）通常介於21〇 cm2範圍内， 例如介於3-9 cm2範圍内，例如介於3_8 cm2範圍内，更佳 介於3-7 cm2範圍内，尤其介於4_6 cm2範圍内。表面積之 具體且較佳實例包括約3、3.5、4、4 5、5、5 5、6、6 5或 7 cm2之表面積。最佳地，表面積為約4、4 5、$、5 5或6 l3S227.doc •15· 200940095 膜基質之總重量通常介於5_200 mg範圍内，例如介於％ 150 mg範圍内，例如介於1(M〇〇 mg範圍内。更佳地膜 基質之總重量介於H)-75 mg範圍内，例如介於1〇5〇吨範 圍内。膜基質重量之具體且較佳實例包括約15叫、約2〇 mg、約25 mg、約30 mg、約40 mg或約5〇mg之重量。 在本發明之另一實施例中，該單位劑型進一步包含吸收 促進劑。吸收促進劑已在傳送通常呈現頰内吸收速率低之 例如高分子量藥物（例如肽）時展示效力。該等吸收促進劑 可藉由多種機制發生作用，例如提高細胞膜之流動性、吸 取細胞間/細胞内脂質、改變細胞蛋白質或改變表面黏蛋 白。最常用之吸收促進劑包括月桂氮胴（az〇ne)、脂肪酸、 膽汁鹽及諸如十二烷基硫酸鈉等表面活性劑。吸收促進劑 之具體實例包括但不限於2,3-月桂基醚、抑肽酶、月桂氣 嗣、苯紮氣銨（benzalkonium chloride)、西吼氣敍 (cetylpyridinium chloride)、十六烷基三甲基溴化胺、環糊 精、葡聚糖硫酸酯、甘醇、月桂酸、溶血磷脂醯膽驗、薄 荷醇、磷脂醯膽鹼、聚氧乙烯、聚山梨酯8〇、聚氧乙烯、 碟脂醯膽鹼、EDTA鈉鹽、甘膽酸鈉、去氧甘膽酸納、月 桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、水揚酸鈉、牛續膽酸鈉及 牛續去氧膽酸鈉、亞楓。若含有吸收促進劑時，其在膜基 質中之含置通常佔膜基質之0.1-50重量％，例如佔膜基質 之1-20重重％ ’例如佔膜基質之i_i〇重量％。吸收促進劑 通常包含在膜基質中，亦即該吸收促進劑通常溶解或分散 138227.doc •16· 200940095 於膜基質卜然而’在本發明較佳實施例中，該單位劑型 不含有吸收促進劑。 此外，雌二醇可與環糊精或環糊精衍生物複合（例如彼 等闡述於美國專利第2007/0292479號之段落〇〇丨5中者）。然 而’在本發明較佳實施例中，雌二醇以非複合形式存在於 單位劑型中。 除水溶性基質聚合物及雌二醇外，本發明單位劑型亦可 ❹ ❹ 包括多種不同辅助組份，例如遮味劑；器官感覺劑 (ganoleptic agent) ’例如甜味劑及調味劑；抗發泡劑及 消泡劑；增塑劑；表面活性劑；乳化劑；增稠劑；黏合 劑；冷卻劑^液刺激劑，例如薄荷醇；抗微生物劑；著 色劑等。該等不同輔助組份包含於膜基質中且通常溶解或 分散於膜基質中。 適宜甜味#丨包括天然及U甜味H適宜甜味劑之 具體實例包括：例如， a)水溶性甜味劑，例如糖醇、單糖、二糖、寡糖及多 糖，例如麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖、核 糖、葡萄糖（右旋糖）、甘露糖、半乳糖、果糖（左旋糖）、 糖）、麥芽糖、轉化糖（衍生自薦糖之果糖及葡萄糖的 …、部分水解殿粉、玉米糖漿固形物、二氫查耳 酮、莫尼糖蛋白、蛇菊苷、及甘草皂苷. 二？溶性人工甜味劑，例如可溶性糖精鹽，即，鈉或 *精鹽、環己胺績酸鹽、3,4_二氫甲基^惡喧唤_ 酮夂2_二氧化物之納鹽、銨鹽或鈣鹽、3,4_二氫各甲基- 138227.doc -17· 200940095 1，2,3-噁嗔嗪-4-酮-2,2-二氧化物之鉀鹽（乙醯舒泛鉀）、糖 精之游離酸形式、及諸如此類； c)基於二肽之甜味劑，例如衍生自L·天冬胺酸之甜味 劑，例如L-天冬胺醯基-L-笨丙胺酸甲基酯（阿斯巴甜 (aspartame))、L-α·天冬胺醯基·ν·(2,2,4,4,5-四曱基-3-硫雜 環丁基）-D-丙胺醯胺水合物、L-天冬胺醯基_l_苯基甘油及 L-天冬胺酿基-L-2,5-二氫苯基甘胺酸之曱基酯、L_天冬胺 酿基-2,5-二氫-L-苯丙胺酸、L-天冬胺醯基環己烯 基）-丙胺酸、及諸如此類； d)衍生自天然存在之水溶性甜味劑的水溶性甜味劑， 例如普通糖（蔗糖）之氣化衍生物，例如，已知產品說明為 蔗糖素（sucralose)®者；及 约基於蛋白質之甜味劑，例如水美焦（Thaumat〇cc〇us danielli)(甜蛋白（Thaumatin) I及 π)。 通常，使用有效量之甜味劑來為特定組合物提供期望甜 味程度，且該量將隨所選擇之甜味劑而定。該量通常為膜 基質之約〇.〇1%至約20重量％，較佳為約〇 〇5%至約ι〇重量 %。可使用該等量來達成期望甜味程度，此獨立於自所用 之任何可選調味油所達成之香味程度。 工嗔^調味劑⑺請ur或flav〇uring叫㈣包括天然及人 調味劑。該等調味劑可選自合成調味油及芳香調味劑、 物或 :、油樹脂及得自植物、葉、花、果實等之提取 肉桂調味油之非限制性實例包括1蘭香油、 椒薄何油、丁子香油、月桂葉油、百里香油、雪 138227.doc 200940095 200940095 ❹ ❹ 松葉油、肉豆惹油、鼠尾草油、及苦杏仁油。亦可使用人 二天然或合成果味調味劑’例如香草味、巧克力味咖 ，味、可可味調味劑及柑橘油，包括檸檬、撥子、葡萄、 萊姆（lime)及葡萄柚、及果味香精，包括頻果味、梨味、 桃味、草每味、懸鉤子味、櫻桃味、李子味、菠蘿味、杏 味及諸如此類。該等調味劑可單獨或組合使用。常用調味 劑包括薄荷（例如椒薄荷）、人工香草、肉桂衍生物、及多 種果味調味劑，其單獨或組合使用。亦可❹諸如搭及酿 等調味劑’包括醋酸肉桂_、肉桂媒、檸檬搭、乙縮路、 醋酸一氫香芹S旨、甲酸丁子香酚酯、對甲基苯甲醚、及諸 如此類。醛調味劑之其他實例包括但不限於乙醛（蘋果）； 苯甲醛(櫻桃、杏仁）；肉桂醛(肉桂）；檸檬醛，即，〇檸檬 醛（檸檬、萊姆）；橙花醛，即β檸檬醛（檸檬、萊姆）；癸醛 (橙子、檸檬）；乙基香草醛（香草、乳酪）；天芥菜精， 即，胡椒醛（香草、乳酪）；香草醛（香草、乳酪）；α戊基 肉桂醛（辛辣果味調味劑）；丁醛（黃油、乾酪）；戊醛（黃 油、乾酪）；香茅醛（改性，多種類型）；癸醛（柑橘類水 果）；C-8醛（柑橘類水果）；c-9醛（柑橘類水果）；c_12醛（柑 橘類水果）；2-乙基丁醛（漿果）；己烯醛，即反_2(漿果）； 甲苯醛（櫻桃、杏仁）；藜蘆醛（香草）；12,6-二曱基_5_庚烯 搭’即甜瓜醛（甜瓜）；2-二甲基辛醛（綠色水果）；及2_十二 烯链（柑橘、中國柑橘）；櫻桃；葡萄；香精油，例如薄荷 醇；其混合物；及諸如此類。 所用調味劑的量通常係偏好問題，其取決於諸如調味劑 138227.doc 200940095 類尘各調味劑、及期望強度等因素。可改變該量以在最 終產品中獲得期望結果。該等改變在彼等熟習此項技術者 之能力範圍内，無需實施過多實驗。通常而言，所使用的 量為膜基質之約0·01重量°/。至約10重量％。 如上文所論述，該單位劑型亦可包括抗泡劑及/或消泡 劑，例如西甲石夕油（simethic〇ne)，其為聚子基石夕氧烧及二 氧化矽之組合。西甲矽油作為抗泡劑或消泡劑，其可減少 或消除膜組合物中之空氣。抗泡劑有助於防止向組合物中 引入空氣，而消泡劑有助於除去組合物中之空氣。 震 可製備單位劑型並將其黏著至另一層上，即在使用之前 (即在引入至口腔中之前)自其移除之支揮物或背襯層(概 層）。較佳地，支撐物或背襯材料係非水溶性的且可較佳 由聚對苯二甲酸乙二醋或熟習此項技術者所熟知之其他適 宜材料組成。若使用黏著劑’則其較佳應為不可攝取且不 改變-或多種活性成份之特性的食品級黏著劑。 在本發明之另-實施例中，本發明之單位劑型包含諸如 黃體素等其他活性藥物物f。此其他活性藥物物質通常包❹ 含在膜基質中。 然而，應瞭解’在本發明之—令人感興趣的實施例中， 本發明單位劑型不含有黃體素。因此’在本發明之另—令 人感興趣的實施例中’雌二醇(或雌二醇之水合物或雌二 醇之醫藥上可接受之酯)係單位劑型中存在之唯一或單獨 的治療活性藥物物質。 當本揭示内容主要牽涉到含有雌二醇或其衍生物之糯米 138227.doc •20- 200940095 紙囊劑時，本發明亦涵蓋使用呈現雌激素活性之其他化入 物來實施本發明，例如乙炔雌二醇、雌輞、美雌n 醇、雌三醇號㈣醋、偶聯雄激素（包括偶聯之馬科動: 雌激素）、及植物雌激素。 因此，在更-般態樣中，本發明亦係關於包含薄水溶性 膜基質之單位劑型，其中 a) 該膜基質包含至少一種水溶性基質聚合物；

b) 該膜基質以對應於1〇_2〇〇_二醇之治療等效量的 量包含呈現雌激素活性之化合物；且 c) 該祺基質具有小於3〇〇μιη之厚度β 因此’關㈣二醇、賦形劑等之較佳量的所有陳述亦可 應用至本發明之上文及更一般態樣。 製造 本發明之單位劑型可藉由醫藥技術人員所熟知之標準方 法來製備。 通常而言，藥物溶液係藉由將雌二醇或其衍生物（例如 雌二醇半水合物或雌二醇戊酸酯）溶解於合適溶劑中來製 備。該溶劑較佳為相對揮發性溶劑，例如醇，尤其係乙 醇隨後藉由將水溶性基質聚合物添加至諸如醇、水或醇 與水之/£合物等適宜溶劑巾來製備基質聚合物溶液。較佳 該各劑係乙醇/水混合物。應瞭解，溶解該水溶性基 質聚0物所需要之時間及條件將端視所使用之聚合物及溶 劑而疋因此’在一些情形下，於室溫及僅輕輕攪拌下水 溶性基質聚合物即可容易地溶解，而在其他情形下則需要 138227.doc -21- 200940095 對系統施加熱及劇烈攪拌。在一典型實施例令，將混合物 攪拌1-4小時，較佳約2小時，或直至獲得溶液。溶液通常 在60-80°C、例如約7(TC溫度下進行攪拌。在冷卻至室溫 後，將藥物溶液傾倒至基質聚合物溶液中並完全混合。可 立即或在幾天内使用所得溶液（塗敷溶液）進行塗敷。調節 溶劑、基質聚合物等各量以使塗敷溶液之固體含量達到約 5-50重量％，較佳為1〇_4〇重量％，尤其為2〇35重量％。 在一替代實施例中，塗敷溶液可藉由將雌二醇或其衍生 物（例如雌二醇半水合物或雌二醇戊酸酯）添加至合適溶劑 (較佳為醇，尤其為乙醇）中隨後添加水且繼之添加基質聚 合物直接製備。隨後如上文所述對混合物實施處理，直至 獲得溶液。可立即或在幾天内使用所得溶液（塗敷溶液）進 行塗敷。調節溶劑、基質聚合物等各量以使塗敷溶液之固 體含量達到約5-50重4%，較佳為1〇_4〇重量％，尤其為2〇· 3 5重量％。 在任何上述步驟期間皆可添加其他賦形劑、輔助組份及 /或活性藥物物質。 若需要在將塗敷溶液塗佈於適宜支撐物或背襯層（襯 層）上之ϋ其實施脫氣。適宜襯層之實例包括聚對苯二 曱酸乙一知（ΡΕΤ)襯層，例如Perlasic® LF75(自Perlen Converting購得）、L〇parex® LF2〇〇〇a 購得）及 hpack 9742(自 3M Drug delivery Systems購得)。在 本發月之個實施例中’藉助塗佈盒將塗敷溶液塗佈至適 宜襯層上並於室溫下乾燥⑽小時。隨後產生薄透明 138227.doc 200940095 膜’然後將其切成具有期望大小及形狀之片塊。或者，使 用自動塗敷及乾燥設備（例如C〇atema Coating Machinery GmbH，Dormagen，德國）將塗敷溶液以薄膜形式塗敷至適 且襯層上並使用40-125 C (例如40-100。(：）之乾燥溫度在線 乾燥。隨後產生薄透明膜，然後將其切成具有期望大小及 形狀之片塊。 治療用途及投舆 應瞭解，本發明單位劑型係經口腔内投與，即將單位劑 型投與至口腔中且隨後活性藥物物質經由一或多種口腔黏 膜吸收。因此，活性藥物物質適於舌部投與、舌下投與、 頰部投與及鰐部投與。鰐部或舌部投與、尤其舌部投與較 佳。根據該較佳實施例，將本發明單位劑型簡單地施用至 舌頭上，其在舌頭上快速溶解，通常在3〇秒内，較佳在以 秒内。 因此’在另-態樣巾，本發明係關於可用作藥劑之本發 明單位劑型。

在再-態樣中’本發明係關於用於在雌性哺乳動物中治 療、減輕或預防由雌激素内源含量不足而引起之身體病狀 的本發明單位劑型，該身體病狀係例如骨質疏鬆症、頭 痛1心、抑t症、血管舒縮症狀、泌尿生殖器萎 狀、骨礦物質密度降低、或骨折之風險或發生率增加: < —T、㈡）丨愁。例如，雌激 素含量缺乏可由例如自然絕經、圍絕經、絕經後、性腺功 能減退症、閹割或原發㈣巢功能衰竭而引起。不管何種 138227.doc •23· 200940095 原因之雌激素含量降低均會導致婦女之生活質量總體下 降。症狀、疾病及病狀自僅僅不方便至生命威脅不等。本 文所述之單位劑型可有效減輕雌激素缺乏之生理學及心理 學趙徵。諸如血管舒縮體徵及心理學症狀等暫時性症狀當 然涵蓋在療法範圍内。 血管舒縮症狀包含但不限於熱潮紅、出汗發作（例如盜 汗）、及心悸。血管舒縮症狀可為由FDA導則（上文引用）所 界疋之輕微」、「中等」或「嚴重」。雄激素缺乏之心 理學症狀包含但不限於失眠症及其他睡眠病狀、記憶力 ❹ 差、失去自信、情緒變化無常、焦慮症、性欲喪失、難以 集中注意力、難以做決定、精力及動力減少、易激怒及經 常性哭泣。治療或減輕上述症狀可在婦女生命之圍絕經期 或在絕經後（有時在絕經後較長時間）進行。預期本文所述 之單位劑型可應用於圍絕經期、絕經、或絕經後期期間之 k等及其他暫時性症狀。而且，若雌激素缺乏原因係性腺 功能減退症、閹割或原發性卵巢功能衰竭，則該等上述症 狀可減輕。在本發明之另一實施例中，本文所述之單位劑〇 型可用於治療或減輕雌激素缺乏之持久影響。持久影響包 含諸如下述身體改變：泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮⑭ 管疾病、毛髮分佈改變、毛髮濃密、皮膚狀況改變及骨質 疏鬆症。。泌尿生殖器萎縮及與其有關之病狀被認為是用本- 文所述單位劑型冶療或減輕尤其恰當之症狀，與其有關之 病狀係例如陰道乾燥、、* ττ ^ 退祀原陰道pH值增加及隨後菌群改變、或 導致該萎縮之事件（你丨^ $ μ也a 〆 干（例如血管供應降低、彈性纖維斷裂、 138227.doc • 24 - 200940095 膠原纖維融合、或細胞體積減小）。此外，吾人認為，本 文所述之單位劑型亦與和雌激素缺乏有關之其他泌尿生殖 器改變、黏液產生減少、細胞群變化、糖原產生減少、乳 酸桿菌（lactobacilli)生長減少或鍵球菌（streptococci)、葡 萄球菌（staphylococci)、或大腸菌類桿菌（coliform bacilli) • 之生長增加相關。吾人認為亦可藉由投與本文所述之單位 * 劑型預防之其他有關改變係彼等使陰道易於損傷或感染 者，例如滲出性流出、陰道炎、及性交困難。此外，泌尿 ® 道感染及失禁亦係與雌激素含量降低有關之其他常見症 狀。本發明之其他實施例包括預防或減輕與雌激素缺乏有 關之身體改變，例如皮膚改變、毛髮分佈改變、毛髮濃 密、乳房萎縮、或骨質疏鬆症。骨質疏鬆症、最顯著絕經 後骨質疏鬆症之預防及處理係本發明之尤其令人感興趣的 實施例。此外，吾人認為骨去礦化、骨量及密度降低、骨 小樑變細及中斷、及/或因此骨折或骨變形增加尤其相 ❹ 關。預防性治療骨質疏鬆症係本發明組合物之令人感興趣 的治療應用。本發明之尤其令人感興趣的實施例之目的在 於降低以下病狀之頻率、持續性、持續時間及/或嚴重程 •度：熱潮紅 '出汗發作、心悸、睡眠病狀、情緒變化無 *、神經質、焦慮症、記憶力差、失去自信、性欲喪失、 注意力難以集中、精力減少、動力減少、易激怒、泌尿生 殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛髮分佈改變、毛髮 濃密、皮膚狀況改變及骨質疏鬆症（包括預防骨質疏鬆 症）（最顯著為熱潮紅、出汗發作、心悸、睡眠病狀、情緒 138227.doc -25- 200940095 變化無常、神經質、焦慮症、泌尿生殖器萎縮、乳房萎 縮），以及預防或處理骨質疏鬆症。本發明之另一令人感 興趣的實施例之目的在於治療或減輕熱潮紅、出汗發作、 心悖、睡眠病狀、情緒變化無常、神經質、焦慮症、記憶 力差、失去自信、性欲喪失、注意力難以集中、精力減 少、動力減少、易激怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心 血管疾病、毛髮分佈改變、毛髮濃密、皮膚狀況改變及骨 質疏鬆症（包括預防骨質疏鬆症）（最顯著為熱潮紅、出汗發 作、心悸、睡眠病狀、情緒變化無常、神經質、焦慮症、 泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮），以及預防或處理骨質疏鬆 症。 在本發明之一較佳實施例中，擬根據本發明治療之雌性 哺乳動物係婦女’尤其為絕經後婦女。 術語「絕經前」、「圍絕經」、「絕經」及「絕經後」 係以其習用含義使用，例如如「The c_r()versial

Climateric」；P.A. van Keep等人編輯，MTP Press (1981) 之第9頁中所定義。更具體而言，術語「絕經」應理解為 最後一次自然（印巢誘導）行經。其為單一事件及卵泡之年 齡依賴性功能障礙的結果。絕經係由卵巢減少產生性激素 雌激素及孕酮而引起。當卵泡數量降低到一定閥值以下 時巢不再產生成熟卵泡及性激素。繁殖能力以絕經為 結束。圍絕經期開始於週期變得不規律時之更年期症狀發 作並在絕經一年後結束。圍絕經期之結束可在較長時間段 不出血後確定。絕經後係自絕經開始並持續直至死亡之階 I38227.doc -26- 200940095 段。 在本發明之又一且尤佳實施例中，擬根據本發明治療之 絕經後婦女係切除子宮之絕經後婦女。 子宮切除術係手術移除子宮。完全子宮切除術係移除子 呂及子呂頸。部分子宮切除術係移除子宮而留下子宮頸殘 鈿(亦稱為子呂頸上)。子宮切除術可伴隨手術移除卵巢(卵 . 巢切除術）。移除雌性生殖腺（卵巢）係雌性閹割。經歷完全 子宮切除術與雙側輸㈣，巢切除術(移除兩側印巢，即 © ㈣）之婦女的大部分激素產生喪失，包括許多#激素及 黃體素。經歷自然絕經之婦女具有完整且具有功能之雌性 器官，而已切除子宮及閣割之婦女則沒有。因此，在本發 月上下文中，「切除子宮之婦女」係指已經歷完全或部分 子宮切除術之婦女。 吾人已確知外源雌激素可刺激子宮内膜增生。在雌激素 單一療法中’不存在終止增生之孕酮的對立效應。脫皮期 ,(期間子宮内臈頂層會脫落）不會發生且+宮内膜增生之發 生程度大於直到包括絕經前期的各階段。結果是過度增 生，其為子宮内膜癌之危險因素。組合療法（亦稱為對立 療法）係添加黃體素以防止子宮内膜過度增生之治療方 法因此在本發明之另一實施例中，尤其與在未經歷子 呂切除術之婦女（「非切除子宮之婦女」）中治療、減輕或 預防由雌激素内源含量不足而引起之疾病、病狀或症狀有 關，將黃體t納入至本發明單位劑型以防止由外源雌激素 引起之對子宮内臈之不利作用。或者，可將黃體素以單獨 138227.doc -27- 200940095 單位劑型（例如口服鍵劑）投與。然而，如上文所解釋，械 信藉由投與本文所揭示劑量之雌二醇、尤其藉由投與「超 低」或「非常低」劑量之雌二醇，子宮内膜不會增生，且 因此，未必需要共投與黃體素。 同樣，在本發明之另一實施例中，尤其與為已經歷子宮 切除術之婦女（「切除子宮之婦女」）治療、減輕或預防由 雌激素内源含量不足有關之疾病、病狀或症狀有關，吾人 期望該單位劑型不含有黃體素。因此，根據該實施例較 佳之情形係本發明單位劑型含有雌二醇、或雌二醇之水合 物或雌二醇之醫藥上可接受之酯作為唯一的治療活性藥物 物質。 吾人已確知，在經口投與2 mg—二醇後，雌二醇之平均 ▲•清含量通常介於80-100 pg/ml範圍内。此血清含量通常 視為適於減輕血管舒縮症狀，例如熱潮紅。此外，吾人已 確知，在經口投與後，雌二醇在吸收期間被廣泛代謝且僅 約5。/。之雌二醇可為生物所利用（Kuhnz等人，Res 1993 ; 43 ; 966-973)。 自實例中提供之實驗數據看來，本發明之單位劑型較經 口投與錠劑具有相當高之生物可利用度。因此，通常可達 到1 〇 A以上、例如20%以上、例如30%以上之生物可利用 度。更具體而言，通常可達到介於1〇_9〇%範圍内、例如 20-80%、例如30_8〇%之生物可利用度。具體而言，若治 療活性物質係雌二醇或雌二醇半水合物，則可達到之生物 可利用度介於50-80%範圍内，通常為60-80%。此又達成 138227.doc -28- 200940095 以下結果：雖然其投與劑量顯著低於經口投與之雌二醇， 但仍可達成雌二醇之治療有效血清含量。同樣，若治療活 I1生物質係雌二醇醋（例如雌二醇戊酸酿），則可達到之生物 可利用度介於30-60%範圍内’通常為30_50%。因此，在 此情形下亦可用低於經口投之劑量來達到雌二醇之治療有 效血清含量。因此，吾人預期，藉由每天投與本文所述之 軍位劑型可達到介於100_1500 pg/ml範圍内、例如15〇_ 1500 Pg/ml之雌二醇的最大血清含量（Cmax)。更具體而言， 藉由投與90 雌二醇可達到5〇〇·8〇〇四/如範圍内之 值’且藉由投與118 雌二醇戊酸酯可達到1〇〇·25〇 pg/m卜較佳15〇_25〇 pg/mi範圍内之〜以值。此外，吾人預 期，投與150叩雌二醇將可產生100〇_15〇〇 pg/mi範圍内之

Cmax 值。 最後，本發明者之經驗係血清雌二醇值稍微依賴於所應 用之實驗室分析。因此，無論何時提及一定血清雌二醇濃 度，皆應瞭解雌二醇之濃度係藉由本文實例4中所述之分 析來測定。 本發明藉由以下非限制性實例進一步加以闡釋。 實驗

實例1-製備糯米紙囊劑 製備塗敷澪液-可選方案A 含有0.558 g雌二醇半水合物之藥物溶液係藉由將藥物在 攪拌下溶解於50 g乙醇（96%)中來製備。聚合物溶液係藉 由將149.442 g HPMC灑至1〇〇 g乙醇（96%)與15〇 g水之混合 138227.doc • 29· 200940095 物上來製備。在於7〇°C下攪拌2小時之後HPMC溶解。在冷 卻至室溫後，將藥物溶液傾倒至聚合物溶液中並完全混 合。可立即或在幾天内使用所得溶液（塗敷溶液）進行塗 敷。

製備塗敷溶液-可選方案B 塗敷溶液係藉由將〇,558 g雌二醇半水合物在攪拌下溶解 於200 g乙醇（96%)中來製備。在與1〇〇 g水混合後，添加 149.442 g HPMC並在於70°C下攪拌2小時後溶解。可立即 或在幾天内使用所得溶液（塗敷溶液）進行塗敷。 製備糯米紙囊劑_可選方案1 對塗敷溶液實施脫氣並藉助塗佈盒塗佈至聚對苯二曱酸 乙一 S曰（PET)襯層（Perlasic® LF75)上並於室溫下乾燥24小 時。產生約40 μπι厚之薄透明膜。藉由裁剪成5 em2大小之 樣品來獲得儒米紙囊劑。 製備糯米紙囊劑_可選方案2 對塗敷溶液實施脫氣並使用自動塗覆及乾燥設備 (Coatema Coating Machinery GmbH，Dormagen，德國）以 薄膜形式塗覆至聚對苯二甲酸乙二酯（pET)襯層（periasic@ LF75)上並在線乾燥。使用川它之乾燥溫度。產生約的 厚之薄透明臈。藉由裁剪成5 cm2大小之樣品來獲得糯米 紙囊劑。 使用上文所述製造方法來製備具有以下組成之糯米紙囊 劑： 138227.doc -30- 200940095 雌二酵半水合物糯米紙囊劑，30 pg(調配物A) 成份名稱 數量 作用 活性成份 雌二醇半水合物〔.約0.030 mg罐二释） 0.031 mg 活性成份 其他成份 HPMC 24.969 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 加工溶劑 總質量： 25.000 mg © *製造期間蒸發 雌二醇半水合物糯米紙囊劑，90 pg(調配物B) 成份名稱 數量 作用 活性成份 雌二醇半水合物如.0卯mg雄二勒 0.093 mg 活性成份 其他成份 HPMC 24.907 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 加工溶劑 總質量： 25.000 mg *製造期間蒸發 138227.doc -31 - 200940095 雌二酵半水合物糯米紙囊劑，270 pg(調配物C) 成份名稱 數董 作用 活性成份 雌二醇半水合物「約0.270 mg雄二场 0.279 mg 活性成份 其他成份 HPMC 24.721 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 加工溶劑 總質量： 25.000 mg *製造期間蒸發 雌二酵戊酸酯糯米紙囊劑，30 pg(調配物D) 成份名稱 數量 作用 活性成份 雌二醇戊酸酯 0.039 mg 活性成份 (約0.030 mg雌二醇) 其他成份 HPMC 24.961 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 加工溶劑 總質量： 25.000 mg *製造期間蒸發 138227.doc 32- 200940095 雌二醇戊酸酯糯米紙囊劑，90 pg(調配物E) 成份名稱 數量 作用 活性成份 雌二醇戊酸酯 0.118 mg 活性成份 (約0.090 mg雌二醇) 其他成份 HPMC 24.882 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 加工溶劑 總質量： 25.000 mg *製造期間蒸發 雌二醇戊酸酯糯米紙囊劑，270 .ng(調配物F) 成份名稱 數量 作用 活性成份 雌二醇戊酸酯Θ如.270 mg雄二麟 0.353 mg 活性成份 其他成份 HPMC 24.647 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 加工溶劑 總質量： 25.000 mg 製造期間蒸發 138227.doc 33- 200940095 雌二酵半水合物糯米紙囊劑，40 iiig(調配物G) 成份名稱 數量 作用 活性成份 雌二醇半水合物「.纷λ 0卯mg罐二蔡） 0.041 mg 活性成份 其他成份 HPMC 24.959 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 加工溶劑 總質量： 25.000 mg *製造期間蒸發 雌二酵半水合物糯米紙囊劑，45 pg(調配物H) 成份名稱 數量 作用 活性成份 雌二醇半水合物(，約0.似5 mg雄二勒 0.047 mg 活性成份 其他成份 HPMC 24.953 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 加工溶劑 總質量： 25.000 mg 製造期間蒸發 138227.doc 34- 200940095 雌二醇半水合物糯米紙囊劑，50 pg(調配物I) 成份名稱 數量 作用 活性成份 雌二醇半水合物「.約0.050 mg罐二蔡） 0.052 mg 活性成份 其他成份 HPMC 24.948 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 、 加工溶劑 總質量： 25.000 mg 〇 *製造期間蒸發 雌二酵半水合物糯米紙囊劑，80 pg(調配物J) 成份名稱 數量 作用 活性成份 雌二醇半水合物(約mg罐二场 0.083 mg 活性成份 其他成份 HPMC 24.917 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 加工溶劑 總質量： 25.000 mg *製造期間蒸發 138227.doc -35- 200940095 雌二醇半水合物糯米紙囊劑，120 pg(調配物Κ) 成份名稱 數量 作用 活性成份 雌二醇半水合物〈約mg雄二摩） 0.124 mg 活性成份 其他成份 HPMC 24.876 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 加工溶劑 總質量： 25.000 mg *製造期間蒸發 雌二酵半水合物襦米紙囊劑，150 pg(調配物L) 成份名稱 數量 作用 活性成份 雌二醇半水合物約ai5〇 wg难二场 0.155 mg 活性成份 其他成份 HPMC 24.845 mg 基質聚合物 純淨水* 足量 加工溶劑 乙醇96%* 足量 加工溶劑 總質量： 25.000 mg *製造期間蒸發 應瞭解，可容易地使用本文所述程序來製造含有其他量 之雌二醇及/或含有雌二醇衍生物之類似糯米紙囊劑。在 較佳實施例中，將甜味劑及/或調味劑添加至調配物中。 138227.doc -36- 200940095 實例2-臨床研究（PK研究） 研究提網 中心及國家 研究目的 研究設計 研究群《 治療

1個中心，在歐洲（EU) 研究與經由其他施用途徑投與之雌激 素施用相比在施用不同糯米紙囊劑後 雌二醇之相對生物可利用度及ΡΚ分佈 單中心、開放標籤、隨機較又研究 11名健康的絕經後婦女 兩種不同雌二醇糯米紙囊劑調配物（Β 及Ε) ❹ 持續時間 變量 結果 一種口服雌二醇錠劑（Avaden®，丨mg) 一種鼻内雌二醇喷霧劑（Aerodiol®，300Pg) 四項單劑量治療持續長達四週，每一 治療之間有為期一週之清除期 與口服錠劑及鼻内喷霧劑相比在施用 糯米紙囊劑調配物後雌二醇之劑量規 範化 AUC(〇-U〇。 次要變量： * 、tmax、AUC(0-tft 後）等所有 藥物代謝動力學參數之描述性統計。 其中所有參數皆以佔各自 獲得以下非劑量規範化數|， Aerodiol®值之百分比表示： 138227.doc • 37 - 200940095 調配物 糯米紙囊劑B(雌二醇半水合物） 糯米紙囊劑E(雌二醇戊酸酯） Aerodiol®(鼻内）

Avaden®(口服） 以雌二醇之對應量計算 漸量 *(%) Auc(%) Cmax(0/o) 30 60 45 3〇 32 12 100 100 100 333 43 9 上文數據顯示獲得「脑掩.,, 付脈衝型」藥物代謝動力學分佈，且 本發明劑型、尤其包含雌_ 雕一私半水合物之劑型的生物可利 用度（及Cmax)顯著高於經口投與錠劑之生物可利用度 Cmax)。 此外，包含僅30。/。之Aerodiol®劑量的本發明劑型仍然達 到佔Aerodiol®值之60%的生物可利用度。因此，根據本發 明調配之雌二醇似乎較經鼻内投與者具有甚至更高之生物 可利用度。更具體而言，本發明劑型之生物可利用度為經 鼻内投與調配物之生物可利用度的兩倍。因此，與經鼻内 投與需要之劑罝相比’在本發明調配物中僅需要一半劑 量。 實例3 ·臨床試驗 研究提網 中心及國家 >90個中心 美國：約50%之中心/患者 其他地區：歐洲 研究目的 研究與安慰劑及比較物相比五種不同 濃度雌二醇糯米紙囊劑調配物之功效 138227.doc -38 - 200940095 研究設計 (中等至嚴重熱潮紅之減輕）及總體安 全性 多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、 活性物質對照研究 研究群饉 切除子宮之絕經後婦女 治療 五個雌二醇糯米紙囊劑組 安慰劑 〇 持續時間 比較物（1-2次劑量Premarin®) 13個週期（12個月） 變董 主要功效變量係在第4週及第12週中 等至嚴重熱潮紅自基線之平均改變， 如FDA導則（上文引用）中所界定 次要變量： ❹ -外陰及陰道萎縮症狀 -脂質、凝結及其他肝臟雌激素特性 (liver estrogenicity)變量（例如 SHBG、IGF1)之實驗室量測， •骨轉換標總物 -乳房攝影術乳房密度 -總體安全性··不利事件、依從性、 一般身體及婦產科醫學檢查（包括子 宮頸塗片檢查）、生命體徵及體重 通常在臨床3期研究中對新穎藥物製劑之功效及安全性 予以研究。美國及歐洲權力機構關於如何設計用於絕經後 138227.doc •39- 200940095 婦女適應症血管舒縮症狀（熱潮紅）之研究的建議（FDa導則 (上文引用）、及關於臨床研究用於絕經後婦女雌激素缺乏 症狀之激素替代療法之藥品的導則；EMEA ; The European Medicines Agency ; 2005 年 10月）包括例如： 研究應以隨機、雙盲、安慰劑對照設計持續治療12週來 實施。作為主要先決條件，患者應在開始進入研究治療期 之刖（基線）每天顯示預先確定之最少熱潮紅次數。僅中等 至嚴重熱潮紅歸類為需要治療。 患者接受為熱潮紅文件特定設計之曰誌，其在治療期之 刚及期間用作研究階段之數據來源。每天記錄婦女經歷之 熱潮紅次數及其嚴重程度： 輕微：感覺到熱而不出汗 中等：感覺到熱且出汗；能夠繼續活動 嚴重：感覺到熱且出汗；導致停止活動 研究製劑之效力將藉由第12週中等至嚴重熱潮紅之頻率 及嚴重程度降低來顯示。研究製劑相對於安慰劑之自基線 至第12週熱潮紅之平均改變及第12週之平均改變應顯示統 計學顯著性。假定安慰劑之應答率（應答者：定義為在第 12週中等至嚴重熱潮紅自基線降低至少75%)為25%，若最 低有效雌二醇劑量顯示約45%之應答率，則認為施用含雌 一醇標米紙囊劑可有效治療熱潮紅；約9〇%之應答率將反 映市場中所用標準劑量（等效於例如1 mg雌二醇，口服 (P.O·))之功效且大於90%之應答率將反映因此較高之劑 量，中值有效劑量將達成介於最低有效劑量與標準劑量之 138227.doc •40· 200940095 間的應答率。若安慰劑之應答率導致較低或較高百分比 (如上文所假定）’則應相應調整研究製劑之比率假定。 實例4 -雌二酵分析 雌二醇可藉由兩種不同分析來測定：

GC/MS/MS 使用Bondmut Certify,固相小柱自1〇〇 mi人類血清中提 分析物及其気化内標物。用乙酸乙酿自該固相小柱溶析 出雕二醇及雄嗣。分析物經歷三個單獨衍生化步驟：⑴與 〇 五氟苯甲醯氣反應；⑺與〇-(2,3,4,5,6_五氟节基）一經胺鹽 酸鹽反應；及（3)與MSTFA反應。隨後藉由氣相層析使用 DB-17溶融二氧化矽毛細管柱來分離經衍生化之分析物並 藉由串聯質譜使用負離子化學電離作用進行檢測。使用 1/(濃度）2加冑最小+方回歸程序來擬合校準數據之線性函 數。

LC/MS/MS 向500 μΐ樣品分液中補加25 μΐ内標工作溶液。用5.〇 mi ❹ 10:90 (v/v)乙酸乙酯/己烷通過液-液萃取分離出分析物。 在氮氣流中於40-50°C下蒸發出溶劑並衍生化剩餘殘留 物。將經衍生化之分析物萃取至3.0 ml 10:90 (v/v)乙酸乙 酯/己烷中，蒸發出溶劑’並用150 μΐ乙腈及200 μΐ水對剩 餘殘留物實施重構。經由高效液相層析利用串聯質譜檢測 對最後之萃取物實施分析。 138227.doc

Claims (1)

1. 200940095 、 4 七、申請專利範面： 】· 一種包含薄水溶性臈基質之單㈣型，其 :)=膜基質包含至少一種水溶性基質聚合物； :膜基質包含10.2()() 雌二醇、或治療 二醇之水合物或治瘅箄#4 效量之雌 〇物次/〇麋等效量之雌二醇的醫鏟l 受之酯，·且 ν醫藥上可接 C)該膜基質之厚度小於3〇〇μηι。 ❹ 2.如請求们之劑型，其甲該水溶性基 下列組成之群._雒^ 係選自由 :之群.纖維素材料、合成聚合物 質、澱粉、葡聚糖及其混合物。 蛋白 长項2之劑型’其中該纖維素材料係選自由 成之群：缓甲甚總維本 /…且 甲美纖^ 纖維素、6基、_素、經 纖維素、經乙基纖維素、經丙基纖維素、經甲基丙 基：維素及經丙基甲基纖維素。 包甲基丙 項3之劑型，其中該纖維素材料係羥丙基甲基纖 維素或羥丙基纖維素。 托項4之劑型’其中該纖維素材料係羥丙基甲基纖 維素。 6.如叫求項1-5中任一項之劑型，其中該雖二醇之水合物係 雌二醇半水合物。 7’如6:求項u中任一項之劑型，纟中該雌二醇之醫藥上可 接欠之酯係選自由下列組成之群：雌二醇戊酸酯、雌二 醇醋酸酯、雌二醇丙酸酯、雌二醇庚酸酯、雌二醇十一 酸s曰雌一醇笨甲酸酯、雌二醇環戊丙酸酯、雌二醇硫 138227.doc 200940095 酸醋及雄二醇胺_㈣。‘ 8·如請求項7之劑 型其中該雌二醇之醫藥上玎接受之酯 係雌—醇戊酸酯。 9. 如請求項1_5中杠 雌二 項之劑型，其中該膜基質包含10_60 1 一 、或治療等效量之雌二醇之水合物或治療等效 里之雌二醇的醫藥上可接受之靡。 10. 如請求項1·5中杠 Τ饪—項之劑型，其中該膜基質包含>60-200 jj^g雌-植^ 一-、或治療等效量之雌二醇之水合物或治療 等效量之雌二醇的醫藥上可接受之酿。 11. 如清求項1_5φ权 任一項之劑型，其中該膜基質具有小於 200 μπι之厚度。 月求項11之劑型，其中該膜基質具有小於100 μιη之厚 度0 13.如請求項υ ^ 甲任一項之劑型，其中該膜基質具有2-10 cm2之表面積。 14’如β求項13之劑型’其中該膜基質具有3-7 cm2之表面 積。 15.如請求項14之劑型’其中該膜基質具有4-6 cm2之表面 積0 16. 如句求項丨_5中任一項之劑型其中該膜基質具有介於 200 mg範圍内之重量。 17. 如請求項16之劑型，其中該膜基質具有介於10-100 mg範 圍内之重量。 18. 如請求項17之劑型，其中該膜基質具有介於10-50 mg範 138227.doc 200940095 圍内之重量。 19.如請求項15 ^,A 項之劑型，其中該雕二醇、或雕-链 之水合物或雌二醇 ’ 一醇 存在之唯-治療活性藥物物質。 .㈣中 20.如請求項丨_5中任一 體素。 ，其中該單位劑型不含有黃 A如請求項“5中任—項之劑 黃體素。 τ ^犋丞質進一步包含 22. 如請求項1>>5中任一 劑。 定義之卓位劑型，其可用作藥 23. 如請求項丨_5中任一 性哺乳動物中β 型’其係用於在雖 而引起之身體病:，輕或預防由咖 24 =求Γ質 其中該身體病狀係選自由下列組成 ❹ =質疏鬆症、頭痛…惡心、抑臀症、血管舒縮症 , 心萎縮症狀、骨礦物質密度降低、及骨折 之風險或發生率增加。 25·如請求項24之劑型’其中該等▲管舒縮症狀係選自由执 潮紅、包括盜汗在内之出，、荪 ’、、、 出/干發作、及心择組成之群。 26·如靖求項23之劑创，甘a j. 生其中該雌性哺乳動物係絕經後婦 女0 27.如請求項卜5中任一項所定義之劑型其係用於為切除子 宮之絕經後婦女治療、減輕或預防由雌激素内源含量不 足而引起之身體病狀。 138227.doc 200940095 28. 如請求項21所定義之劑型，其係用於為未切除子宮之絕 經後婦女冶療、減輕或預防由雌激素内源含量不足而引 起之身體病狀。 29. 種如”青求項1 -21中任一項所定義之單位劑型的用途， 其係用於製造為雌性哺乳動物治療、減輕或預防由雌激 素内源含量不足而引起之身體病狀的藥劑。 30. 如請求項29之用途，其中該身體病狀係選自由下列組成 之群.骨質疏鬆症、頭痛、噁心、抑鬱症、血管舒縮症 狀、泌尿生殖器萎縮症狀、骨礦物質密度降低、及骨折 之風險或發生率增加。 31. 如請求項30之用途，其中該血管舒縮症狀係選自由熱潮 紅、包括盜汗在内之出汗發作、及心悸組成之群。 32. 如請求項29-31中4壬一項之用途，其中該雌性哺乳動物係 絕經後婦女。 、 33. —種如請求項卜⑼中任一項所定義之單位劑型的用途， 其係用於為切除子宮之絕經後婦女治療、減輕或預防由 .雌激素内源含量不足而引起之身體病狀。 3.4. —種如請求項21所定義之單位劑型的用途，其係用於為 未切除子宮之絕經後婦女治療、減輕或預防由雌激素= 源含量不足而引起之身體病狀。 138227.doc 200940095 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 138227.doc