TW200946510A - Novel phenyl-substituted imidazolidines, process for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof - Google Patents

Description

200946510 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關咪唑啶二酮類，其咪唑啶_2,4-二_系之亞胺態氮 被經取代之苯基取代，及其生理上可相容之鹽。 5【先前技術】 具有抗雄激素作用之命域酮及其於治療攝護腺新 上之用途已有文獻揭示(US 5,411，981)。 ❹ 本發明目的之一在於提供一種展現可利 特定言之，本發日狀目的在於尋求—種適合之化合物。更 尿病與肥胖症之新穎化合物。 ’、=症候群、II型糖 【發明内容】 因此，本發明係有關一種式I化合物

其中R1為CN、N〇2或齒 R2為CF3或鹵素； A、B分別獨立為CH、N ; R3、R4分別獨立為氫、（C「C]2)_燒基、（c 基觸· ，卿,.Gl跡以 15 200946510 基-(C6-C12)-芳基各可經鹵素、CN、CF3分別獨立至多三取代； R5、R6、R7 分別獨立為 Η、F、a、Br、CN、CF3、SF5、〇CF3、N02、 S(0)m[(CrC6)-烷基]、S(0)m[(C3-C9)-環烷基]、S(0)mCF3、（CrC6)-烷基、（CVQ)-烷氧基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-烯基氧、（C2-C6)-炔 5 基、（CrC6)-炔基氧、OH、SH、W-COO-[(C「C12)-烷基]、 -0(C=0)-(C6-C12)-芳基、W-COOH、W-CONH2、W-CO-NHKCrQ)-烷基]、W-CO-N[(CrC6)-烷基]2、W-CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、 W-CO-N[(CrC9)-環烷基]2、W-CO-NH-CN、 W-CO-NH-CHR8-CO-R9 ' W-CO-R10 > W-CO-NH-C(=NH)NH2 ' ίο W-CO-NH-C(=NH)NH[(CrC6)-烷基]、W-CO-NH-C(=NH)N[(CrC6)- 烷基]2、（CrQ)-醯基、（CrC7)-醯基氧、W-C(=NH)NH2、 W-C(=NH)NHOH' W-C(=N-S02-NH2)NH2' W-C(=N-S02-CF3)NH2 ' W-C[=N-S02-(CrC6)-烷基]NH2、W-C[=N-S02-(C3-C9)-環烷 基]NH2、W-C(=N-SOr芳基)NH2、NH2、NH-CQ-Cc)-烷基、 15 烷基]2、W-NH-C(=NH)NH2、W-NH-C(=NH)NH[(CrC6)- 烷基]、W-NH-C(=NH)N[(CrC6)-烷基]2、W-NH-CO-NH2、 W-NH-CO-NH[(C「C6)-烷基]、W-NH-CO-N[(CrC6)-烷基]2、 W-NH-CO-NH[(CrC9)-環烷基]、W-NH-CO-N[(C3-C9)-環烷基]2、 W-NH-CO-NH-KCrCO-烷基 KO-O-KCrQ)-烷基]、 20 W-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷基]-CO-NH2、W-NH-CO-NH-S〇2-(CrC6)- 烷基、W-NH-CO-NH-SOr[(CrC9)-環烷基]、 W-NH-CO-NH-CO-CCVQ)·烷基、W-NH-CO-NH-CO-[(CrC9)-環烷 基]、W-NH_C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(C】-C6)-烷基]、 4 200946510 5 Ο 10 15 ❹ 20 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(CrC6>烷基]2、W-NH-W-S02-NH2、 W-NH-W-S02-NH[(CrC6)_烷基]、W-NH-W-SCVNKCrQ)-烷基]2、 W-NH-W-S02_NH[(C3-C9)-環烷基]、W-NH-W-S02-N[(C3-C9)-環烷 基]2、W-NH-W-S02-NH-C0-0[(CrC6)-烷基]、 W-NH-W-S〇2-NH-CO-NH2 ' W-O-SO2-NH2 ' W-O-W-COOH > W-0-W-CONH2、W-S02-NH2、W-S02-NHKCVC6)-烷基]、 W-S02-N[(CrC6)-烷基]2、W-S02-NH[(C3-C9)-環烷基]、 w-so2-n[(c3-c9)-環烷基]2、w-so3h、w-nh-w-so3h、 W-S〇2-NH-CO-NH2、W-SCVNH-CO-NHKCrCe)-烷基]、 W-S02-NH-C0-N[(CrC6)-烷基]2、W-S02-NH-C0-NH[(CrC9)_環烷 基]、W-S02-NH-C0-N[(C3-C9)-環烷基]2、W-P(0)(0H)[0-(CrC6)-烷基]、W-P(0)[0-(CrC6)-烷基]2、w-p(o)(oh)(o-ch2-芳基）、 w-p(o)(o-ch2-芳基)2、W-p(o)(oh)2、（c6-c12)-芳基、o-(c6-c12)- 芳基、CKCrCiJ-伸烷基-(C6-C12)-芳基、S(0)m-(C6-Ci2)-芳基、三 (CrC12>烷基矽烷基，其中烷基具有1至6個碳原子； m 為 0、1、2 ; W為一鍵結或(crc6)-烷基； R8為Η、（CrC6)-烷基，其中該烷基可經OH、SH、SCH3、芳基、4-羥基芳基、雜芳基、nh2、nh-c(=nh)nh2、COOH、C0-0(CrC6)烷 基、CONH2取代； R9 為 OH、NH2、NH-(Ci_Ci2)-烧基、N[(Ci_Ci2)-炫*基]2、NH-(C3-C9)_ 環烷基、n[(c3-c9)-環烷基]2 ; R10 為 NH-(CrC6)-烷基-S03H、NH-(CrC6)-烷基-S02NH2、NH-(C]-C6)-烷基-SOHCVQ)-烷基、NH-(CrC6)-烷基-S02-(CrC9)-環烷基、 5 200946510

一N

NH-(Ci_C6)-燒基-S〇2_CF3、 R9

R9 及其生理上可相容之鹽。 較佳式I化合物中，〆個或多個基團之定義如下： 5 R1為CN或鹵素； R2為CF3或鹵素； A、B分別獨立為CH、N ; R3、R4分別獨立為氫、（C1-C12)-焼•基、（CVCi2)-方基、（q-Cu)-伸烧 基-(C6_C12)-芳基，其中(CrCu)-烷基、（C6-C12)-芳基、（CrCi2)伸烧 10 基-(C6-C12)-芳基各可經鹵素、CN、CF3分別獨立至多三取代； R5 為 F、a、Br、CN、CF3、SF5、OCF3、N〇2、s(0)m[(c丨-Q)-烧基]、 S(0)m[(C3-C9)_環烷基]、S(〇) mCF3、(Q-C6)-烷基、((VQ)·烷氧基、 (C2-C6)-烯基、(C2-C6)-烯基氧、(C2-C6)-炔基、(CrC6)-炔基氧、〇H、 SH、W-COO-[(CrC12)-烷基]、-〇(C=〇)-(C6-Ci2)-芳基、W_COOH、 W-CONH2、W-CO-NH[(CrC6)-烷基]、W-CO-N[(CrC6)-烷基]2、 W_CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、W-CO-N[(C3-C9)-環烷基]2、 W-CO-NH-CN、W-CO-NH-CHR8-CO-R9、W-CO-RIO、 W-CO-NH-C(=NH)NH2 ' W-CO-NH-CtNi^NHIXCrC^)-烷基]、 W-CO-NH-C^NH^KCrQ)-烷基]2、（CrC8)-醯基、（CrC7)-醯基 2〇 氧、W-C(=NH)NH2、W-C(=NH)NHOH、W-C(=N-S02-NH2)NH2、 W-C(=N-S02-CF3)NH2、W-CpN-SOHQ-Cy-烷基]NH2、 W-C[=N-SOr(CrC9)-環烷基]nh2、w-c(=n-so2-芳基)nh2、NH2、 200946510 NH-CCrCA烷基、N-KCrCu)-烷基]2 : W-NH-C(=NH)NH2、 W-NH-C(=NH)NH[(CrC6)-烷基]、W-NH-CplSfflONKCVQ)-炕 基]2、W-NH-CO-NH2、W-NH-CO-NH[(CrC6)-烷基]、 W-NH-CO-N[(CrC6)-烷基]2、W-NH-CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、 5 W-NH-CO-N[(CrC9)-環烷基]2、W-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷 基]-C0-0-[(CrC6)-烷基]、W-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷基]-CO-NH2、 W-NH-C0-NH-S02-(CrC6)-烷基、W-NH-CO-NH-S02-[(C3-C9)-環烷 ③ 基]、W-NH-CO-NH-CO-(CrC6)-烷基、W-NH-CO-NH-CO-[(C3-C9)- 環烷基]、W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2、 10 W-NH_C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(CrC6)-烷基]、 W-NH-CpNHVNH-CpNEO-NIXCrQ)-烷基]2、W-NH-W-SOrNH2、 W-NH-W-S02-NH[(CrC6)-烷基]、W-NH-W-SCVNKCrCe)-烷基]2、 W-NH-W-SOrNH[(CrC9)-環烷基]、W-NH-W-S02-N[(C3-C9)-環烷 • 基]2、W-NH-W-S02_NH-C0-0[(C〗-C6)-烷基]、 15 W-NH-W-S02-NH-C0-NH2 > W-O-SO2-NH2 ' W-O-W-COOH > W-0-W-C0NH2、W-S02-NH2、W-S02-NH[(CrC6)-烷基]、 ® W-S02-N[(CrC6)-烷基]2、W-S02-NH[(C3-C9)-環烷基]、 W-S02-N[(CrC9)-環烷基]2、W-S03H ' W-NH-W-S03H、 W-S02-NH_C0-NH2、W-SOrNH-CO-NHKCrQ)-烷基]、 2〇 W-SCVNH-CO-NKCrQ)-烷基]2、W-S02-NH-C0-NH[(C3-C9)-環烷 基]、W-S02-NH-C0-N[(CrC9)-環烷基]2、W-PCOXOHMO-CCrCy-烷基]、Ψ-Ρ(0)[0-((^-(：6)-烷基]2、w-p(o)(oh)(o-ch2-芳基）、 w-p(o)(o-ch2·芳基)2、w-p(〇x〇h)2、（c6-c12)-芳基、o-(c6-c12)- 芳基、0-(C〗-C〗2)-伸炫•基-(C6-C〗2)-芳基、S(0)m-(C6-Ci2)-芳基、三 200946510 (CrC12)-烷基矽烷基，其中烷基具有1至6個碳原子； R6、R7 分別獨立為 Η、鹵素、CN、CF3、SF5、OCF3、SCC^mlXCVCy· 烷基]、S(0)m[(C3-C9)-環烷基]、N02、S(0)mCF3、(Q-Cy-烧基、(CrC6)-炫氧基、(C2-C6)-稀基、(C2-C6)-稀基氧、(C2-C6)_块基、(C2-C6)-快基氧、 5 OH、SH、W-COO-KCrD-烷基]、-〇(C=0)-(C6-C12)-芳基、W-COOH、 W-CONH2、W-CO-NHKQ-Ce)-烷基]、W-CO-NKCVC*烷基]2、 W-CO-NH[(C3-C9>環烷基]、W-CO-N[(C3-C9>環烷基]2、 W-CO-NH-CN、W-CO-NH-CHR8-CO-R9、W-CO-R10、 W-CO-NH_C(=NH)NH2、W-CO，NH-C(=NH)NH[(CrC6)-烷基]、 ° 10 W-CO-NH-C(=NH)N[(CrC6)-烷基]2、（CrC8)-醯基、（CrC7)-醯基氧、 W-C(=NH)NH2 > W-C(=NH)NHOH ' W-C(=N-S02-NH2)NH2 ' W-C(=N-S02-CF3)NH2、W-CpN-SOHCrCe)-烷基]NH2、 W-C[=N-SOr(C3-C9)-環烷基]NH2、W-C(=N-SOr 芳基)NH2、NH2、 ' NH-(CrC12)-烷基、N-[(CrC12)-烷基]2、W-NH-C(=NH)NH2、 15 W-NH-C(=NH)NH[(CrC6)-烷基]、W-NH-C(=NH)N[(CrC6)-烷基]2、 W-NH-CO-NH2、W-NH-CO-NH[(CrC6)-烷基]、W-NH-CO-NKCrQ)-烷基]2、W-NH-CO-NH[(C3_C9)-環烷基]、w-nh-co-n[(c3-c9)-環烷基]2、◎ W-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷基]-C0-0-[(Ci-C6)-烷基]、 W-NH-CO-NH-KQ-Q)-烷基]-C0-NH2、W-NH-C0-NH-S02-(CrC6)-20 烷基、w_nh-co-nh-so2-[(c3-c9)-環烷基]、 W-NH-CO-NH-CCKCrCJ-烷基、W-NH-CO-NH-CO-[(C3-C9)-環烷 基]、W-NH_C(=NH)-NH-C(=NH)，NH2、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(CrC6)-烷基]、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(CrC6)-烷基]2、W-NH-W-S02-NH2、 8 200946510 W-NH-W-S02-NH[(C「C6)-烷基]、W-NH-W-S02-N[(crc6)-烷基]2、 W-NH-W-S02-NH[(CrC9)-環烷基]、W-NH-W-S〇2-N[(C3-C9)-環烷 基]2、W-NH-W-S02-NH-C0-0[(CrC6)-烷基]、 W-NH-W-SO2-NH-CO-NH2 ' W-O-SO2-NH2 ' W-O-W-COOH ' 5 W-0-W-C0NH2、W-S02-NH2、W-S02-NHKCVC6)-烷基]、 W-S02-N[(CrC6)-烷基]2、w，so2-nh[(c3-c9)-環烷基]、 W-S〇2-N[(C3-C9)-3t' W-SOsH ' W-NH-W-SO3H > ❹ W-S02-NH-C0-NH2、W-S02_NH-C0-NH[(CrC6)-烷基]、 W-S02-NH-C0-N1XCVC6)-烷基]2、W-S02-NH-C0-NH[(C3-C9)-環烷 10 基]、W-S02-NH-C0-N[(C3-C9)-環烷基]2、W-P(0)(0H)[0-(CrC6)- 烷基]、W-P(0)[0-(CrC6)-烷基]2、w-p(o)(oh)(o-ch2-芳基）、 W-P(0)(0-CHr芳基)2、w-p(o)(oh)2、（C6-C12)-芳基、〇-(C6-C12)-芳基、CKCi-Cu)-伸烧基-(C6-C12)-芳基、S(0)m-(C6_Ci2)-芳基、三 . (CrC]2)-烷基矽烷基，其中烷基具有1至6個碳原子； 15 m 為 0、1、2 ; W為一鍵結或(CrC6)-烷基； ® R8為Η、（CrCJ-烷基，其中該烷基可經〇H、SH、SCH3、芳基、4-羥基芳基、雜芳基、NH2、NH-C(=NH)NH2、COOH、CO-0(CrC6)烷 基、CONH2取代； 2〇 R9 為 OH、Mia、NH-CCrCJ-烷基、NRQ-Cu)-烷基]2、NH-(CrC9)- 環 烷基、N[(CrC9)-環烷基]2 ; R10 為 NH-(CVC6)-烷基-SOsH'NH-CCrCy-烷基-S02NH2、NH-(crC6)-烧基-S〇2-(CrC6)-烧基、NH-(Ci-C6)-烧基-S〇2-(C3_C9)-環烧基、 9 200946510 NH-(CrC6)-燒基-s〇2-CF3、

及其生理上可相容之鹽。 特別佳式I化合物中，一個或多個基團之定義如下： 5 R1為CN或鹵素； R2為CF3或鹵素； A、B分別獨立為CH、N ; ❹ R3、R4分別獨立為氫、（crC12)-伸烷基-(C6-C12)-芳基； R5 為 F、C卜 Br、CF3、SF5、〇CF3、S(0)2[(CrC6)-烷基]、（crC6)-烷 10 基、OH、-COOH、NH2、-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷基]-C0_0-[(CrC6)- 烷基]、-NH-SOrNH2、-NH-S02-NH-C0-0[(CrC6)-烷基]、（C6-C12)-. 芳基、o-(c6-c12)-芳基、o-(crc]2)-伸烷基-(c6-c12)-芳基、 2)-芳基； R6、R7 分別獨立為 Η、齒素、CN、CF3、SF5、OCF3、SCCOmlXCrCy-15 烷基]、S(0)m[(CrC9)-環烷基]、S(0)mCF3、（CVQ)-烷基、（CrC6)-炫❹ 氧基、（c2-c6)-烯基、（c2-c6)-烯基氧、（c2-c6)-炔基、（c2-c6)-炔基氧、 OH、SH、W-COCKCCVCA烷基]、-〇(C=0)-(C6-C12)-芳基、W-COOH、 W-CONH2、W-CO-NH[(CrC6)-烷基]、W-CO-N[(CrC6)-烷基]2、 W-CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、W-CO-N[(C3-C9)-環烷基]2、 20 W-CO-NH-CN ' W-CO-NH-CHR8-CO-R9 ' W-CO-R10 ' W-CO-NH-C(=NH)NH2、W-CO-NH-C(=NH)NH[(CrC6)_烷基]、 W-CO-NH-CC^NIflNKQ-C^)-烷基]2、（Q-C8)-醯基、（CrC7)-醯基氧、 200946510 W-C(=NH)NH2 > W-C(=NH)NHOH ' W-C(=N-S02-NH2)NH2 ' W-C(=N-S02_CF3)NH2、W-C[=N-S〇2-(CrC6)-烷基]NH2、 W-C[=N-S02-(C3-C9)-環烷基]NH2、W-C(=N-SOr 芳基)NH2、NH2、 NH-(CrC12)-烷基、N-[(CrC〗2)-烷基]2、、 5 W-NH-C(=NH)NH[(CrC6)-烷基]、W-NH-CtNI^NKCVQ)-烷基]2、 W-NH-CO-NH2、W-NH-CO-NH[(CrC6)-烷基]、W-NH-CO-NKCrQ)-烷基]2、W-NH-CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、W-NH-C〇-N[(C3-C9)-環烷 ❺基]2、W-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷基]-CO-〇-[(Ci-C6)-烷基]、 W-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷基]-CO-NH2、W-NH-CO-NH-SOHCrQ)-烷 ίο 基、W，NH-C0-NH-S02-[(CrC9)-環烷基]、W-NH-CO-NH-CO-(CrC6)-烷基、W-NH-CO-NH-CO-[(C3-C9)-環烷基]、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2 ' W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(CrC6)-烷基]、 • W-NH-CpNI^-NH-CeNTfl-NKCrQ)-烷基]2、W-NH-W-S02-NH2、 15 W-NH-W-S02-NH[(CrC6)-烷基]、W-NH-W-SOrN[(CrC6)-烧基]2、 W-NH-W-S02-NH[(CrC9)-環烷基]、W-NH-W-S02-N[(CrC9)_環烷 ❹基]2、W-NH-W-SCVNH-CO-OKCrQ)-烷基]、 W-NH-W-S02-NH-C0-NH2 ' W-O-SO2-NH2 ' W-O-W-COOH ' W-0-W-C0NH2、W-S〇2-NH2、W-SOrNHKCVCy-烷基]、 20 W-SOrNKQ-Q)-烷基]2、W-S02-NH[(C3-C9)-環烷基]、 W-S02-N[(C3-C9)-環烷基]2、w-so3h、W-NH-W-S03H、 W-S〇2-NH-CO-NH2、W-S02-NH-C0-NH[(CrC6)-烷基]、 W-SOrNH-CO-N[(CrC6)·烷基]2、W-S02-NH_C0-NH[(C3-C9)-環烷 基]、W-S02-NH-C0-N[(C3-C9)-環烷基]2、W-P(0)(0H)[0-(CrC6)-烷 200946510 基]、W-P(0)[0-(CrC6)_烷基]2、w_p(0)(OH)(0_CH2_芳基）、 W-P(0)(0-CHr 芳基)2、W-P(〇)(〇h)2、(C6-C12)-芳基、0-(C6-C12)-芳基、 〇-(CrC]2)-伸烷基-(C6-C12>·芳基、s(0)m-(C6-C12)-芳基、三(CrC12)-烷 基矽烷基，其中烷基具有1至6個碳原子； 5 m 為 0、1、2 ; W為一鍵結或((^1<6)_烧基； R8為Η、（CrC6)-烷基，其中該烷基可經〇H、SH、SCH3、芳基、4-羥基芳基、雜芳基、NH2、NH-C(=NH)NH2、COOH、C0-0(CrC6；^ 基、CONH2取代； 10 R9 為 OH、NH2、NH-PrC丨2)-烷基、NKCi-Cu)-烷基]2、NH-(CrC9)-環烷基、N[(C3-C9)-環烷基]2 ; R10 為 NH_(CrC6)_烷基-S03H、NH-(CrC6)-烷基-S02NH2、NH-(CrC6)-烷基-S02-(CrC6)-烷基、NH-(CrC6)-烷基-S〇2-(C3-C9)-環烷基、 NH-(CrC6)-烷基-SOrCF3、

及其生理上可相容之鹽。 極特別佳式I化合物中，一個或多個基團之定義如下： R1為CN或鹵素； R2為CF3或鹵素； 2〇 A、B分別獨立為CH、N; R3、R4分別獨立為氫、（CrCd-伸烷基-(C6-C12)-芳基； R5 為 F、a、Br、CF3、SF5、OCF3、S(0)2[(CrC6)-烷基]、（CrC6)·烷 12 200946510 基、OH、-COOH、NH2、-NH-CO-NH-fCQ-Q)-炫基]-C〇-〇-[(CrC6)· 烷基]、-NH-S02-NH2、-NH-S0rNH-C0-0[(CrC6>烷基]、（C6-C12)· 芳基、〇-(C6-C12>·芳基、o-(crc12)-伸烷基_(c6-c12)-芳基、 S(0)m-(C6_Ci2)·芳基； 5 R6、R7 分別獨立為 Η、鹵素、CF3、SF5、OCF3、S(〇)2[(Ci-C6)-烷基]、 (CpQ)-烷基、〇H、-COOH、ΝΉ2、-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷 基]-C0-0-[(CrC6)-烧基]、-NH-S02-NH2、 5 -NH-SCVNH-CO-OIXCVQ)-烧基]、(C6-C12)-芳基、〇-(CVC12)_ 芳基、 〇-(CrC12)-伸烷基-(C6-C12)-芳基、S(0)m-(C6-C12)-芳基； i〇 與其生理上可相容之鹽。 亦極特別佳之式I化合物中，一個或多個基團之定義如下： R1為CN或鹵素； R2為CF3或鹵素； • A 為 CH ; 15 B 為 CH、N ; _ R3、R4分別獨立為氫、（CrCl2)_伸烷基_(c6_Cl2)_芳基； R5 為 SF5、OCF3、SWMCCrQ)-烧基]、-NH-CO-NH-[(CrC6>烷 基KO-O-KQ-Q)-烷基]、-NH_S02-NH2、 -NH-SOrNH-CO-〇[(CrC6)_炫基]、CKCrCd-伸烷基_((：6〇芳 2〇 基； R6、R7 分別獨立為 Η、鹵素、CF3、SF5、〇CF3、S(0)2[(CrC6)戈基]、 (CrC6)-烷基、〇H、-COOH、NH2、-NH-CO-NH-KQ-Q)-烷 基]-C0-0-[(CPC6)-烷基]、-NH-S02-NH2、 -NH-SOrNH-CO-〇[(CrC6)-炫基]、(CVC〗2)-芳基、〇-(CVC办芳基、 13 200946510 15 20 〇-(CrC12)-伸炫基-(C6-Cl2)_芳基、s(〇)m_((Vc】2)芳基； 及其生理上可相容之鹽。 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中 較佳式I化合物中_ „、、v 本發明進-步提供式I化合物之立體異構物混合物及式〗化合物之 純立體異構物’及式I化合物之非對映異構物混合物及純非對映異構 物。該等混合物可利用例如：層析法分離。 本發明係有關A I化合物之互變異構物、·物、消旋混合物、立 體異構物混合物、純對映異構物，非對映異構物混合物、純非對映異 構物。該等混合物可利用例如：層析法分離。 由於醫藥上可接受之鹽於水中之溶解度高於原始化合物或基本化 •項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 一項具體實施例中 '項具體實施例中 R1 為 CN。 R1 為 N02。 κι為鹵素。 R2 為 CF3。 111為鹵素。 A 為 CH。 A為N。 B 為 CH。 B為N。 A與B分別為CH A為N與B為CH R5不為H。 R5與R6不為Η 〇 R5 為 〇CF3 〇 R5 為 SF5 ❹ 14 200946510 :勿、，此特別適合醫藥用途。此等鹽類必須具有醫藥上可接受之陰 ^或陽離子。本㈣化合物之合適之醫紅可接受之酸加成鹽為無 -之1類如·鹽酸、氫漠酸、碟酸、偏填酸、硝酸與硫酸，及有 &酉夂之I類’如’例如：乙酸、苯續酸、苯甲酸、檸檬酸、乙績酸、 :夂、，糖酸、乙醇酸、經乙續酸、乳酸、乳祕酸、馬來酸、韻 酉夂甲％酸、伽酸、對甲苯續酸與酒石酸。合適之醫藥上可接受 ❹ =驗性鹽類為録鹽、驗金屬鹽類(如：鈉與㈣）、驗土金屬鹽類(如： :、鈣鹽)及2-胺基-2-羥甲基-以丙二醇(tr〇metam〇1卜二乙醇胺、離 胺酸或乙二胺之鹽類。 10 本發明範圍亦包括含有醫藥上不可接受之陰離子之鹽類，如 如··三氟乙酸鹽’ 類適料製備或純化#紅 間物與/或用於非醫療性，例如：活體外之用途。又-類 ，例 之中 15

本發明化合物亦可呈不同多晶形，例如：非晶形與結晶多 有夕晶形均包括在本發__，且成為本發明另一態樣。 下文中，所有提及之，，式I化合物"係有關上述式以匕 文說明之其鹽類與溶合物。 σ 晶形。所 ’及如本 如1至12個碳之直鏈或分支煙鍵，例 甲基乙基、異丙基、第三丁基、己基、十 較咸了解係指F、C1或Br。 1 20 節滿=解：苯基、萘基、聯苯基、四氫蔡基、α•萘滿_ 芳基可經如上述之合適基團單-或多取代。 芳基咸了解係指芳香環及除了碳原子外尚包含 氧或硫)之環系。此定義亦包括其中雜芳基與笨環祠原合子^系 15 200946510 換 其中一個或多個CH基圏已齡〇或OS(以〇〇較佳)置 合適之雜芳基為例如：咬喃基、♦坐基、苯并♦坐基、 哚啉基、嘧啶基、吡啶基、吡并其 ’、土 引 5 疋丞比井基、°比咯基、嗟唑基、咢唑基、嗟吩 基、1，2,3·三唾基、U，4_三唾基、四唾基、異f絲、餅基、 - —-, —·? 一 ·=·· Ί u1? ϊΓ^β 1’3-二氫♦坐_2··酮、♦坐a2,5_h琳、 酮 -井基、—U，4-三井基；2H-終3_酮、二氫塔井_3,6_二酮、咪唾二_ 喹唑啉環系 雜芳基可聯餘何可能原子；例如：喊基可為2_、3•或4_ ❹ 嗟吩基可為2_或3_嗟吩基；π夫喃基可為2_或夫絲。 土’ 亦包括此等化合物之相應Ν_氧化物，亦即例如： °比啶基。 ^Ί·4· 雜芳基可經上述之合適基團單取代或多取代。 本發明亦包括式I化合物之溶合物或水合物。 15 幻化合物為類大麻齡1受體(C·)調節劑，因此適用於人類與動· 物，供治療或預防基於内因性類大麻酚系統障礙之疾病。 /、 式I化合物適用為例如：（但不限於）：影響精神活動之藥物，尤指❹ 用於治療精神疾病’包括焦慮症、抑#症、神志異常、失眠、妄相、曰 強迫症、-般精神病、精神分裂症、過動兒之注意力缺失過動症。 20 (ADHD) ’及供治療與使用影響精神活動之物質有關之病變，尤指物質 濫用及/或依賴’包括酒精上瘾與尼古丁上瘾，但亦包括古柯驗、甲基 安非他命與海洛因上癮(參見例如：Behavi〇uralpha聰屬土 16 ·· 275-2%)。有關CBR1_介導之醫療干預法可參見例如：^跑脱· Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 46,101-122(2006), S. C. Black ： Curro 16 200946510

Opin· Investig. Drugs 5, 389-394(2004)，V. Di Marzi〇 等人：Nat Rev.

DrugDiscov. 3, 771-784(2004)，B. LeFoil 等人：J. Pharmacol. Exp. Ther. 312, 875-883(2005)或 L. Walter 等人：Br. j. pharmac〇1 141,775-785(2004)。 5 本發明式i化合物可用為治療偏頭痛、壓力、身心官能症、恐慌症、 癲癇、運動困難，尤指運動障礙或巴金森氏症、顫抖與肌張力不全之 藥物。本發明式I化合物亦可用為藥物，供治療記憶力失常、精神缺 ❹陷，尤指治療老年癡呆症、阿茲海默氏症及供治療警覺度或清醒度下 降。 10 此外，亦可使用式I化合物作為神經保護劑，供治療絕血、頭顱創 傷’及治療神經退化性疾病，包括舞蹈症、亨丁頓氏症、妥瑞氏症候 群。 、 本發明式1化合物亦可作絲物，供治療疼痛；其包括神經病變性 '疼痛、急性周邊疼痛、慢性發炎疼痛。 15 本發明式1化合物亦可作為藥物，供治療進食異常(例如：暴食進 ❹食異常、厭食症與貪食症），供治療對糕點、碳水化合物、藥物、酒精 =中上瘾物質唁瘾。本發明式！化合物化合物特別適合治療肥胖^ 或貞食症，及供治療II雜尿病，亦供治療W旨異常與鶴症候群。 本發明式I化合物因此適用於治療肥胖症及與肥胖症相關之危險 20指心血管危險。 此田外’本發日賦I化合物可作為藥物’供治療胃腸疾病，供治療下 Ί、胃與腸潰瘍"區吐、膀胱疾病與排尿疾病、内分泌疾病、心血管 。題、低血壓、出金性休克、敗血性休克、慢性肝硬化、肝脂肪變性 非酒精性脂肪肝炎、氣喘、雷諾氏(Raynaud’s)症候群、青光眼、生★ 17 200946510 問題、終止拖娠、早產、炎症、免疫系統病變，尤指自體免疫與神經 發炎疾病，例如：風濕性關節炎、反應性關節炎、造成脫麵作用之 病變、多發性硬化、感染性疾病與病毒疾病，例如：腦炎、絕血性休 克’且可作為藥物，供癌症化療、治療加蘭-巴瑞氏伽脑症 5候群與供治療骨質疏鬆症。 本發明式I化合物亦可作為藥物，供治療多發性卵巢症候 (PCOS)。 、 ‘根據本發明，式I化合物特別適用於治療精神病，尤指精神分裂症、 警覺度下降與過動兒之過動(ADHD)，供治療進食異常與肥胖症，供治ο 10療II型糖尿病’供治療記憶力缺失與認知力缺陷，供治療酒精上癌、

尼古丁上瘾’亦即酒精與香菸脫瘾。 U 本發明式I化合物極特別適用於治療與預防進食異常、食慾異常、 代謝異常、胃腸疾病、發炎症狀、免疫系統疾病、精神疾病、酒精上. 瘾與尼古丁上瘾。 15 根據本發明態樣之一，其係有關以式Ϊ化合物，其醫藥上可接受之 鹽與溶合物或水合物，供治療上述病變與疾病上之用途。 式I化合物亦可組合其他活性成份投藥。 ❹ e要達到所需生物效應之式I化合物用量依許多因素決定，例如：所 選=之特定化合物、計晝用途、投雜式及患者之臨床病症。該每曰 20劑里通常為每天每公斤體重投與031^至100111以典型為3吨至50 mg)，例如：3-lOmg/kg/天。經靜脈内投藥劑量可為例如：〇 3 至 mg/kg之範圍内，宜呈輸液形式，每分鐘依每公斤體重投與1〇呢 至100 ng。適合此等目的之輸液溶液可例如：每毫升包含〇1啤至 mg ’典型為lng至10mg。單一劑量可包含例如：lmg至⑴g活性 200946510 5 Ο 15 ❹ 20 成份。注射用安瓶因此可包含例如：i mg至1〇〇 mg，且可供口服之單 -劑量調配物’例如：旋劑或膠囊可包含例如：1〇至_邮，典型 ，10至600 mg。式I化合物可呈化合物本身用於治療上述病症，;旦其 最好與可接受之載娜成醫藥組合物。該麵#然必須在可與組合物 中其他組成分相容及不傷害患者健康下方為可接受者。載劑可為固體 或液體或!％者，且最好可與化合物娜成單—継，例如：鍵劑，其 可包含0.05%至95重量％活性成分。亦可包含其他醫藥活性物質，包 括其他式I化合物。本發明醫藥組合物可依已知之製藥方法製備，其 基本上包括混合組成分與醫藥上可接受之載劑與/或賦形劑。八 本發明醫藥組合物為彼等適合口服、經直腸、局部、經： 舌下)及非經腸式(例如：皮下、肌内、皮内或靜脈⑴投藥者，但 合之投藥方式仍分別依所治療病症之性質與嚴重性及各例所使 ^物之鶴而定。包衣調配物與包衣緩釋調配物亦包括在本發_ =:以抗酸與抗胃液之概物較佳。抗胃液之合適包衣包括纖維素醋、聚乙稀乙酸醋駄酸醋、經丙基甲基纖維素耿酸酯及甲 土烯奴/、曱基丙烯酸甲酯之陰離子性聚合物。 料ttr服甘之醫藥製劑可呈分開之單位，例如：膠囊、扁囊劑、口含 =W ’八分別包含指定量之式[化合物；呈粉Μ’此敎合物可雜任何合狀_方法製備，1包括使活 ;若必要時Si合活性成分與液體與/或細碎之固體裁劑，之適當時，再使用例如：可使化合物之粉末或顆粒，若種或夕種其他組成分進行魏或成型，製成旋劑。 19 200946510 雜鍵劑製法舰呈自由流動形式之化合物如，例如： 可視需要與結合劑、潤滑劑、惰性稀與/H 一 ^ /勾散劑’於合適機器中混合壓錠。成型之錠劑製法可=== 使用惰性液體稀釋劑，於合適機器中濕化成型。找末狀化3物 ;適合經口 (舌下)投藥之醫藥組合物包括口含鍵，其 =:劑(通編糖)與阿拉伯膠或黃箸膠，及糠衣旋二： hi·生基I巾如.卿與甘油或紐與阿拉伯膠中包含化 適合非經腸式投藥之醫藥組合物最好包 σ 。 劑’其最好與計晝接受者之血液呈等祕。鱗製樣製 藥’但_皮下、肌内或皮内注射。此等製内投 合:得驗經過㈣，並與血液呈等紐ϋ狀Hi匆 組合物通常包含(U至5%重量比之活性化合物。，月之主射用 15 20 0 經錄鋪之1酿合物最时單缝法mm I化合物與-種或多種常用之固態載體， :由式 混合物成型。 j j奶油，並使所得之 局部_之醫藥組合物最好呈 劑、喷液、氣霧劑或油型式。可使用之载體包=相、，洗液、糊 乙二醇、醇類、及其中兩種或多種物質之 平毛脂、聚 占組合物重量0.1至15%，例如：0 5至2%’成份之含量通常 亦可穿皮式投藥。適合穿皮式投率 : 表皮長_雜_—_。患者 過緩衝之水溶液中之活性成份，然後 視=要經 於聚合財。合適之活 鮮ϋ勻放於膠黏劑，或勻散 較佳。有-麵祕、f t 約1%至35%，簡3%至I5% 有簡殊作法為可利用電傳送法或離子電渗療法釋出活性成 200946510

Pharmaceutical Research, 2(6) ： 318(1986) 〇 其他適合組合製劑之活㈣料： ^第i _T^|e2GC)7之第12章中所有抗糖尿述於RGteListe2007 中所有減肥劑/食慾壓抑劑；述於ML咖丽 ❹ 10 _RQteListe2(^第58章中所有降脂劑'二 2 Ϊ1化合物組合，特則於_改善效力。活性成份組合之投 樂法可分開投與活性成份絲者或由許多活性成份組合縣—醫藥製 劑之產品投與患者。若活性成份分開投藥時，其可同時錢續進行。 下文中所狀大乡數活性成分揭示於美嶋典(us ph^ac叩咖， Rockville 2006)之USAN與國際藥物名稱之usp指令(uspDictoaiy of US AN and International Drug Names) ° 抗糖尿病劑包括騰島素與胰島素衍生物，例如：Lantus@(參見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir®(瑞和密爾諾易筆(insujin detemir))、Humalog®(Insulin Lispro)、Humulin®、VIAject™、SuliXen(R) 15或彼等說明於W02005005477(NovoNordisk)、快速作用性胰島素(參見 OUS 6,221，633)、吸入性胰島素，例如：Exubera®、Nasulin™ 或 口服用 胰島素例如：IN-105(Nobex)或 Oral-lynTM(Generex Biotechnology)、或 Technosphere®Insulin(MannKind)或 Cobalamin™ 口 月艮膝島素或彼等說 明於 WO2007128815、WO2007128817、W02008034881、 2〇 W02008049711之胰島素或可穿皮式投藥之胰島素； GLP-1衍生物與GLP-1促效劑，例如：抑糖太(Exenatide)或揭示於例 如：W02008061355之特定調配物’利格太(Liraglutide)、他司魯肽 (taspoglutide)(R-1583)、阿必魯肽(albiglutide)、利森魯肽(lixisenatide) 或彼等揭示於 NovoNordiskA/S 之 WO98/08871 或 W02005027978、 21 200946510 W02006037811、W02006037810、Zealand 之 WO 01/04156 或 Beaufour-Ipsen 之 WO 00/34331、普林肽乙酸鹽(pramlintide acetate)(Symlin ; Amylin Pharmaceuticals)、AVE-0010、 BIM-51077(R-1583、ITM-077)、PC-DAC : Exendin-4(係與重組人類白 5 蛋白共價鍵結之Exendin-4類似物）、CVX-73、CVX-98與CVx-96(-種與對GLP-1肽具有專一性結合位置之單株抗體共價鍵結之GLP-1類 似物)、CNTO-736(—種與包括抗體之Fc部份之功能部位鍵結之GLP-1 類似物）、PGC-GLP-1(與奈米載劑鍵結之GLP-1)、如說明於例如：D.

Chen 等人之 proc. Natl. Acad. Sci. USA 104(2007) 943 之促效劑、彼等❹ 10 說明於 WO2006124529、WO2007124461、W02008062457、 W02008082274、W02008101017、W02008081418、WO2008112939、 W02008112941、W02008113601、WO2008116294、WO2008116648、 WO2008119238 ;肽類，例如：歐本肽(〇binepitide)(TM-30338)、如說 明於例如：W02007104789之amylin受體促效劑、如說明於： is W02007120899、W02008022015、W02008056726 之人類 GLP_1 類似 物’及具口服效力之降血糖活性成分。 抗糖尿病劑亦包括依賴葡萄糖之親胰島素多肽(GIP)受體之促效 〇 劑，如說明於例如：W02006121860。 抗糖尿病劑亦包括依賴葡萄糖之親胰島素多肽(GIp)，及其類似化 2〇 合物’如說明於例如：W〇2008021560。 抗糖尿病劑亦包括纖維母細胞生長因子21(FGF_21)之類似物與衍 生物。 具口服效力之降血糖活性成份較佳為包括 石黃酿腺類， 22 200946510 雙胍類， 米格丁類(meglitinides)， 咢二唑啶二酮類， 噻唑咬二酮類， 5 PPAR與RXR調節劑， 糖皆酶抑制劑， 肝酷磷酸酶抑制劑， 胰增血糖素擷抗劑， > 葡萄糖激酶活化劑， 10 果糖-1,6-雙磷酸酶抑制劑， 葡萄糖轉運子4調節劑(GLUT4)， 麩胺醯胺-果糖-6-磷酸酯醯胺基轉化酶(GFAT)抑制劑， GLP-1促效劑， 钟通道開放劑，例如：比那地(pinacidil)、色滿卡林(Cromakalim)、二 15 氮嗪(Diazoxide)或彼等說明於 R. D· Carr 等人之 Diabetes 52, 2003， 2513.2518、J. B. Hansen 等人之 Current Medicinal Chemistry 11，2004, 1595-1615、Τ· M. Tagmose 等人之 J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 或 M. J. Coghlan 等人之 J. Med. Chem· 44, 2001，1627-1653 或彼等揭示 於 Novo NordiskA/S 之 WO 97/26265 與 WO 99/03861 中者， 20作用在&細胞之依賴ATP之鉀通道上之活性成分， 二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑， 胰島素敏化劑， 劑 酵素· 23 200946510 依賴鈉之葡萄糖轉運子1或2(SGUn、SGLT2)之調節劑， ll-β-經基類固醇脫氫酶-l(lip-HSDl)之抑制劑， 蛋白質酪胺酸填酸酶1B(PTP-1B)之抑制劑， 菸酸受體促效劑， 5 激素敏感性或内皮脂酶之抑制劑， 乙醯基-CoA羧基酶(ACC1與/或ACC2)之抑制劑或 GSK-30之抑制劑。 亦包括修飾代謝作用之化合物，如：活性抗高血脂成份與活性 脂成份， ”几 1〇 HMGCoA還原酶抑制劑， 法尼醋(famesoid)X受體(FXR)調節劑， 祛脂乙酯製劑， 膽固醇再吸收抑制劑， CETP抑制劑， 15 膽酸再吸收抑制劑， MTP抑制劑， 雌激素受體促效劑(ERRY促效劑）， σ-l受體擷抗劑， 生長激素釋放抑制因子5受體(SST5受體)之摘抗劑， 20減少攝食量之化合物，及 提馬生熱作用之化合物。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與騰島素。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與作用在β細胞之依賴 ΑΤΡ之鉀通道之活性成份’例如：磺醯脲類，例如：布醯胺 24 200946510 (tolbutamide)、克本醯胺(glibenclamide)、格普赛(glipizide)、格利賽 (gliclazide)或格林普(glimepiride)。 5 Ο 10 15 ❹ 20 一項具體實施例中’式I化合物係組合投與同時包含快速釋放之克 本醯胺(glibenclamide)與較長期釋放之二甲雙胍(metformin)之錠劑 (如：說明於例如：US200726433I、W02008050987、W02008062273)。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與雙胍類，例如··二甲雙 胍(metformin) 〇 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與米格彡丁類 (meglitinide)，例如：里格财(repaglinide)、納特奈(nateglinide)或米格 尼(mitiglinide))。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與含米格尼(mitiglinide) 與格塔松(glitazone)(例如：皮塔松(pioglitazone)鹽酸鹽)之組合。 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與含米格尼(mitiglinide) 與α-糖苷酶抑制劑之組合。 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與抗糖尿病劑化合物， 如說明於：W02007095462、W02007101060、W02007105650。 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與抗低血糖化合物，如 說明於：W02007137008、W02008020607。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與嗟咬咬二酮類，例如： 特卡松(troglitazone)、希塔松(ciglitazone)、皮塔松(pi〇giitazone)、洛塔 松(rosiglitazone)或瑞迪博士(Dr. Reddy)研究基金會之w〇 97/41097所 揭示之化合物’特定言之5-[[4-[(3,4-二氫-3-甲基-4-側氧基-2-喧唾琳基 甲氧基)]苯基]甲基]-2,4-噻唑啶二酮。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與ρρΑβ_γ促效劑， 25 200946510 例如：洛塔松(rosiglitazone)、皮塔松(pioglitazone)、JTT-5(U、G1262570、 R-483、CS-011(利弗塔松(rivoglitazone))、DRL-17564、DRF-2593(巴利 塔松(balaglitazone))、INT-131、T-2384，或如彼等說明於： W02005086904 > W02007060992 ' W02007100027 ' W02007103252 ' 5 W02007122970、WO2007138485、W02008006319、W02008006969、 W02008010238、W02008017398、W02008028188、W02008066356、 W02008084303、W02008089461-W02008089464、W02008093639、 W02008096769、W02008096820、W02008096829、US2008194617、 W02008099944、W02008108602、W02008109334、WO2008126731、 10 WO2008126732。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與CompetactTM(係 皮塔松(pioglitazone)鹽酸鹽與二曱雙胍(metformin)鹽酸鹽之固體組 合）。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與Tandemact™(係-15 皮塔松(pioglitazone)與格林普(glimepride)之固體組合）。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與含皮塔松 (pioglitazone)鹽酸鹽與血管收縮素II促效劑(如，例如：TAK-536)之固❹ 體組合。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與PPAR α促效劑 2〇 或混合 PPAR cx/PPAR δ促效劑，例如：GW9578、GW-590735、Κ-111、 LY-674、KRP-101、DRF-10945、LY-518674、CP-900691、BMS-687453、 BMS-711939，或如彼等說明於：W02001040207、W02002096894、 W02005097076 > W02007056771 ' W02007087448 > W02007089667 ' W02007089557、W02007102515、W02007103252、JP2007246474、 26 200946510 WO2007118963、WO2007118964、W02007126043、W02008006043、 W02008006044、W02008012470、W02008035359、W02008087365、 W02008087366、W02008087367、WO2008117982。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與混合PPAR α/γ 5 促效劑，例如：納格赛(naveglitazar)、LY-510929、ΟΝΟ-5129、Ε-3030、 AVB 8042、AVE 8134、AVE0847、CKD-501(樂貝松(lobeglitazone)硫 酸鹽）、MBX-213、KY-201 或如說明於：WO 00/64888、WO 00/64876、 氣 W003/020269、W02004024726、W02007099553、US200727604卜

D W02007085135、W02007085136、WO2007141423、W02008016175、 10 W02008053331、W02008109697、W02008109700、W02008108735 或說明於 J.P.Berger 等人之 TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5),244-251,2005。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與PPAR δ促效劑， 例如：GW-501516 ’ 或如說明於：W02006059744、W02006084176、 15 W02006029699、W02007039172-W02007039178、W02007071766、 W02007101864、US2007244094、WO2007119887、WO2007141423、

Qk US2008004281、W02008016175、W02008066356、W02008071311、 W02008084962、US2008176861。 本發明一項具體實施例中’式I化合物係組合投與pan—SPPARM(選 2〇擇性PPAR調節劑α、γ、δ)，例如：GFT-505，或如彼等說明於： W02008035359。 一項具體κ細》例中’式I化合物係組合投與美格松(metagiidasen)或 與MBX-2044或其他部份PPARY促效劑/擷抗劑。 一項具體實施例中’式I化合物係組合投與α_糖苷酶抑制劑，例如： 27 200946510 米格妥(miglitol)或阿卡布斯(acarbose)，或彼等如下列文獻之說明，例 如：W02007114532、W02007140230、US2007287674、US20081032(H、 W02008065796、W02008082017。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與肝醣磷酸酶抑制劑，例 5 如：PSN-357 或 FR-258900，或如彼等說明於：W02003084922、 W02004007455、W02005073229-31、W02005067932、 W02008062739、W02008099000、W02008113760。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與胰增血糖素受體擷抗 劑，例如：A-770077 或 NNC-25-2504 或說明於：W02004100875、 10 W02005065680 ' W02006086488 ' W02007047177 > W02007106181 ' W020071I1864、W02007120270、W02007120284、WO2007123581、 W02007136577、W02008042223、W02008098244。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與反義化合物，例如： 抑制胰增血糖素受體產生之ISIS-325568。 15 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與葡萄糖激酶活化劑，例 如：LY-2121260(W02004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50，或 彼等如說明於例如：W02004072031、W02004072066、 W02005080360 > W02005044801 ' W02006016194 > W02006058923 ' W02006112549、WO2006125972、W02007017549、W02007017649、 20 W02007007910、W02007007040-42、W02007006760-6 卜 W02007006814、W02007007886、W02007028135、W02007031739、 W02007041365、W02007041366、W02007037534、W02007043638、 W02007053345、W02007051846、W02007051845、W02007053765、 W02007051847、W02007061923、W02007075847、W02007089512、 200946510 W02007104034、W0200711738 卜 WO2007122482、W02007125103、 W02007125105、US2007281942、W02008005914、W02008005964、 W020080437(H、W02008044777、W0200804782卜 US2008096877、 W02008050117、W020080501(H、W02008059625、US2008146625、 5 W02008078674、W02008079787、W02008084043、W02008084044、 W02008084872、W02008089892、W02008091770、W02008075073、 W02008084043、W02008084044、W02008084872、W02008084873、 W02008089892、W02008091770、JP2008189659、W02008104994、

D W02008111473、W02008116107、W02008118718、W02008120754。 l〇 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與葡萄糖生成作用之抑制 劑，其說明於例如：FR-225654、W02008053446。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與果糖-1，6-雙磷酸酶 (FBPase)之抑制劑，例如：MB-07729、CS-917(MB-06322)或 MB-O7803，或如彼等說明於：W02006023515、W02006104030、 15 W02007014619、WO2007137962、W02008019309、W02008037628。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與葡萄糖轉運子4(GLUT4) [.遍 之調節劑(如，例如：KST-48(D.-0. Lee 等人之 Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54(12)，835(2004)))。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與糙胺醯胺：果糖-6-磷酸 2〇酯醯胺基轉化酶(GFAT)之抑制劑，其說明於例如：W02004101528。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與二肽基肽酶IV(DPP-IV) 之抑制劑，例如：維格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、希格汀 (sitagliptin)(MK-0431)、希格汀磷酸酯(sitagliptin phosphate)、赛格汀 (saxagliptin)((BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、 29 200946510 SYR-619、ΤΑ-6666、TS-02卜 GRC-8200(美格汀(melogliptin))、 GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279 或其另一種鹽、 S-40010、S-40755、PF-00734200、ΒΙ-1356、PHX-1149、艾格汀(alogliptin) 苯曱酸鹽、林格汀(linagliptin)、美格汀(melogliptin)，或彼等如下文獻 5 說明之化合物：W02003074500、W02003106456、W02004037169、 W0200450658、W02005037828、W02005058901、W02005012312、 W020051012308、W02006039325、W02006058064、W02006015691、 W02006015701 > W02006015699 ' W02006015700 ' W02006018117 > W02006099943、W02006099941、JP2006160733、W02006071752、❹ 10 W02006065826、W02006078676、W02006073167、W02006068163、 W02006085685、W02006090915、W02006104356、W02006127530、 W02006111261、US2006890898、US2006803357、US2006303661、 W02007015767(LY-2463665)、W02007024993、W02007029086、 W02007063928、W02007070434、W02007071738、W02007071576、 15 W02007077508、W0200708723卜 W02007097931、W02007099385、 W02007100374、W02007112347、W02007112669、W02007113226、 WO2007113634、W02007115821、W02007116092、US2007259900、〇 EP1852108、US2007270492、WO2007126745、W02007136603、 WO2007142253、WO2007148185、W02008017670、US2008051452、 20 W02008027273、W02008028662、W02008029217、JP2008031064、 JP2008063256、W0200803385 卜 W02008040974、W02008040995、 W02008060488、W02008064107、W02008066070、W02008077597、 JP2008156318、W02008087560、W02008089636、W02008093960、 W0200809684卜 W02008101953、WO2008118848、W02008119005、 30 200946510 W02008119208、W02008120813、W02008121506。 一項具體實施例中’式I化合物係組合投與JanumetTM(係希格、;丁石彝 酸鹽(sitagliptinphosphate)與二甲雙胍(metformin)鹽酸鹽之固體組合）。 一項具體實施例中’式I化合物係組合投與Eucreas(R)(係維格列、汀 5 (vildagliptin)與二甲雙胍(metformin)鹽酸鹽之固體組合）。 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與含艾格汀(al〇gliptil^ 苯甲酸鹽與皮塔松(pioglitazone)之固體組合。 ❹ 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與含希格汀(sitagliptin)之 鹽與二甲雙胍(metformin)鹽酸鹽之固體組合。 10 一項具體實施例中’式I化合物係組合投與含DPP-IV抑制劑與〇>3 脂肪酸或ω-3脂肪酸酯之組合，如說明於例如·· W02007128801。 一項具體實施例中’式I化合物係组合投與含希格汀(sitagliptin)之 鹽與二曱雙胍(metformin)鹽酸鹽之固體組合。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與促進胰島素分泌之物 15 質，例如：KCP-265(W02003097064) ’或如彼等說明於： W02007026761、W02008045484、US2008194617。 ❹ 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與依賴葡萄糖之親胰島素 受體(GDIR)之促效劑，例如：APD-668。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與ATP檸檬酸鹽裂 20 解酶抑制劑，例如：SB-204990。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與依賴鈉之葡萄糖轉運子 1 或 2(SGLT1、SGLT2)之調節劑，例如：KGA-2727、T-1095、SGL-0010、 AVE 2268、SAR 7226、SGL-5083、SGL-5085、SGL-5094、ISIS-388626、 思格利辛(sergliflozin)或達巾巴利辛(dapagliflozin)，或說明於例如： 31 200946510 W02004007517'W0200452903' W0200452902'PCT/EP2005/005959 ' W02005085237 ' JP2004359630 > W02005121161 > W02006018150 > W02006035796 > W02006062224 > W02006058597 ' W02006073197 > W02006080577、W02006087997、W02006108842、W02007000445、 5 W02007014895、W02007080170、W02007093610、W02007126117、 W02007128480、WO2007129668、US2007275907、W02007136116、 WO2007143316、WO2007147478、W02008001864、W02008002824、 W02008013277、W02008013280、W0200801332卜 W02008013322、 〇 W02008016132、W02008020011、JP2008031161、W02008034859、 ίο W02008042688、W02008044762、W02008046497、W02008049923、 W02008055870、W02008055940、W02008069327、W02008070609、 W02008071288、W02008072726、W02008083200、W02008090209、 W02008090210、W02008101586、W02008101939、W02008116179、 W02008116195、US2008242596 或說明於 A. 1. Handlon 之 Expert Opin. 15 Ther. Patents(2005) 15(11)，1531-1540。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與ll-β-羥基類固醇脫氫酶 ΚΙΙβ-HSDl)之抑制劑，例如：BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739、◎ INCB-20817、DIO-92((-)-酮基康嗤(ketoconazole))或如彼等說明於例 如：W0200190090-94、WO200343999、WO2004112782、 20 W0200344000、W0200344009、W02004112779、W02004113310、 W02004103980、WO2004112784、W02003065983、W02003104207、 W02003104208、W02004106294、W02004011410、W02004033427、 W02004041264、W0200403725卜 W02004056744、W02004058730、 W02004065351、W02004089367、W02004089380、 32 200946510 W02004089470-71、W02004089896、W02005016877、 W02005063247、W02005097759、W02006010546、W02006012227、 W02006012173、W02006017542、W02006034804、W02006040329、 W02006051662、W02006048750、W02006049952、W0200604833 卜 5 W02006050908、W02006024627、W02006040329、W02006066109、 W02006074244、W02006078006、W02006106423、WO2006132436、 WO2006134481 ' WO2006134467 ' WO2006135795 ^ W02006136502 > DW02006138508、WO2006138695、WO2006133926、W02007003521、 W02007007688、US2007066584、W02007029021、W02007047625、 10 W02007051811、W02007051810、W02007057768、W02007058346、 W0200706166 卜 W02007068330、W02007070506、W02007087150、 W02007092435、W02007089683、W02007101270、W02007105753、 W02007107470、W02007107550、W02007111921、US2007207985、 US2007208001、WO2007115935、W02007118185、W02007122411、 15 WO2007124329、WO2007124337、WO2007124254、WO2007127688、 WO2007127693、W02007127704、WO2007127726、WO2007127763、

Pk W W02007127765 ' W02007127901 ' US2007270424 ' JP2007291075 ' W02007130898、WO2007135427、WO2007139992、WO2007144394、 WO2007145834 ' WO2007145835 ' WO2007146761 ' W02008000950 ' 2〇 W02008000951、W0200800361 卜 W02008005910、W02008006702、 W02008006703、W02008011453、W02008012532、W02008024497、 W02008024892、W02008032164、W02008034032、W02008043544、 W02008044656、W02008046758、W02008052638、W02008053194、 W02008071169、W02008074384、W02008076336、W02008076862、 33 200946510 W02008078725、W02008087654、W02008088540、W02008099145、 W02008101885、W02008101886、W02008101907、W02008101914、 W02008106128、W02008110196、W02008119017、W02008120655、 W02008127924。 5 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與蛋白質酪胺酸磷酸酶 ΙΒ(ΡΤΡ-ΙΒ)之抑制劑，如說明於例如：W0200119830-31、W0200117516、 W02004506446、W02005012295、W02005116003、W02005116003、 W02006007959、DE 10 2004 060542.4、W02007009911、 W02007028145、W02007067612-615、W02007081755、 1〇 W02007115058、US2008004325、W02008033455、W0200803393卜 W02008033932、W02008033934、W02008089581。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與GPR109A之促 效劑(HM74A受體促效劑；NAR促效劑(菸酸受體促效劑)），例如：菸 酸或”延長釋放之菸鹼’'及MK-0524A(樂比能(laropiprant))或 is MK-0524，或彼等說明於下列文獻之化合物：W02004041274、 W02006045565、W02006045564、W02006069242、W02006085108、 W02006085112、W02006085113、W02006124490、W02006113150、 W02007017261、W02007017262、W02007017265、W02007015744、 W02007027532 ' W02007092364 ' W02007120575 > WO2007134986 ' 20 W02007150025、W02007150026、W02008016968、W02008051403、 W02008086949、W02008091338、W02008097535、W02008099448、 US2008234277、WO2008127591。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與含菸鹼與辛瓦 斯定(simvastatin)之固體組合。 200946510 本發明另一項具體實施例中，式i化合物係組合投與柊酸或"延長 釋放之於驗”及ΜΚ-0524Α(樂比能(laropiprant))之级合。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與終酸或，，延長 釋放之終驗”及MK-0524A(樂比能(laropiprant))之組合。 5 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與菸酸或另一種終 酸受體促效劑與前列腺素DP受體擷抗劑，例如：如彼等說明於： W02008039882。 0 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與GPR116之促 效劑，如說明於例如：W02006067531、W02006067532。 1〇 —項具體實施例中，式I化合物係組合投與GPR40之調節劑，如 說明於例如：W02007013689、W02007033002、W02007106469、 US2007265332、WO2007123225、W02007131619、W02007131620、 W0200713162 卜 US2007265332、WO2007131622、WO2007136572、 W0200800193卜 W02008030520、W02008030618、W02008054674、 15 W02008054675、W02008066097、US2008176912。 & 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與GPR119(與G-蛋白質偶 合之依賴葡萄糖親胰島素受體)之調節劑，例如：PSN-119-卜PSN-82卜 PSN-119-2、MBX-2982或彼等如下列文獻之說明，例如： W02004065380、W02005061489(PSN-632408)、W02006083491、 20 W02007003960-62 與 W02007003964、W02007035355、 WO2007116229 ' W02007116230 > W02008005569 ' W02008005576 ' W02008008887、W02008008895、W02008025798、W02008025799、 W02008025800、W02008070692、W02008076243、W0200807692、 W02008081204、W02008081205、W02008081206、W02008081207、 35 200946510 W02008081208、W02008083238、W02008085316、W02008109702。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與GPR120之調節劑， 如說明於例如：EPI688138、W02008066131、W02008066131、 W02008103500、W02008103501。 5 一項具體實施例中’式I化合物係組合投與激素敏感性脂酶(HSL) 與/或磷脂酶之抑制劑，如說明於例如：W02005073199、 W02006074957、W02006087309、W0200611132卜 W02007042178、 WO2007119837、WO2008122352、WO2008122357。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與内皮脂酶之抑制劑，如 10 說明於例如：W02007110216。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與磷脂酶A2抑制劑，例 如：達拉利(darapladib)或A-002，或如彼等說明於：W02008048866、 W020080488867。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與楊梅苷(myricitrin)(—種 15 脂酶抑制劑(WO2007119827))。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與肝醣合成酶激酶 -30(GSK-3P)之抑制劑，如說明於例如：US2005222220、 W02005085230 ' W02005111018 > W02003078403 > W02004022544 ' W02003106410、W02005058908、US2005038023、W02005009997、 20 US2005026984、W02005000836、W02004106343、EP1460075、 W02004014910、W02003076442、W02005087727、W02004046117、 W02007073117、W02007083978、W02007120102、W02007122634、 W02007125109、W02007125110、US2007281949、W02008002244、 W02008002245、W02008016123、W02008023239、W02008044700、 36 200946510 W02008056266、W02008057940、W02008077138、EP193919卜 EP1939192、W02008078196、W02008094992、W02008112642、 W0200811265卜 WO2008113469、W02008121063、W02008121064。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與磷烯醇丙酮酸酯羧基激 5 酶(PEPCK)之抑制劑，例如：彼等說明於：W02004074288。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與磷酸肌苷酸激酶-3(PI3K) 之抑制劑，例如：彼等說明於：W02008027584、W02008070150、 U WO2008125833、WO2008125835、WO2008125839。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與受血清/糖皮質激素調節 1〇 之激酶(SGK)之抑制劑，如說明於例如：W02006072354、 W02007093264、W02008009335、W02008086854。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與糖皮質激素受體調節 劑，如說明於例如：W02008057855、W02008057856、W02008057857、 W02008057859、W02008057862、W02008059867、W02008059866、 15 W02008059865、W02008070507、WO2008124665、WO2008124745。 @ 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與礦物皮質激素受體(MR) 之調節劑，例如：屈螺酮(drospirenone)，或如彼等說明於： W02008104306、W02008119918。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與蛋白質激酶β；) 2〇 之抑制劑，例如：魯伯斯塔靈(mboxistaurin)，或如彼等說明於： W02008096260、W02008125945。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與與蛋白質激酶D之抑制 劑，例如：多沙唾嗪(d〇xazosin)(W02008088006)。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與受AMP激活之蛋白 37 200946510 質激酶(AMPK)之活化劑，如說明於例如：W02007062568、 W02008006432、W02008016278、W02008016730、W02008083124 ° 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與神經酿胺(ceramide)激 酶之抑制劑，如說明於例如：W02007112914、WO2007149865。 5 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與MAPK交互作用性 激酶1或2(MNK1或2)之抑制劑，如說明於例如：W02007104053、 WO2007115822、W02008008547、W02008075741。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與"Ι-κΒ激酶"之抑制劑 (IKK 抑制劑），如說明於例如：W02001000610、W02001030774、 10 W02004022057、W02004022553、W02005097129、W02005113544、 US2007244140、W02008099072、W02008099073、W02008099073、 W02008099074、W02008099075。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與NF-kB(NFKB)活化 作用之抑制劑，例如：雙水揚酸S旨(salsalate)。 15 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與ASK-1(細胞凋亡訊 號調節性激酶1)之抑制劑，如說明於例如：W02008016131。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與HMG-CoA還原〇 酶抑制劑’如：辛瓦斯定(simvastatin)、佛瓦斯定(fluvastatin)、普瓦斯 定(pravastatin)、洛瓦斯定(lovastatin)、特瓦斯定(atorvastatin)、色瓦斯 20 定(cerivastatin)、魯瓦斯定(rosuvastatin)、皮瓦斯定(pitavastatin)、 L-659699、BMS-644950，或如彼等說明於：US2007249583、 W02008083551。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與法尼酯X受體 (FXR)§周郎劑’例如：WAY-362450或如彼等說明於：w〇200309982l、 38 200946510 W02005056554 ' W02007052843 ' W02007070796 ' W02007092751 > JP2007230909、W02007095174、W02007140174、W02007140183、 W02008000643、W02008002573、W02008025539、W02008025540、 JP2008214222 。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與肝臟X受體 (LXR)之配位體，如說明於例如：W02007092965、W02008041003、 W02008049047、W02008065754、W02008073825、US2008242677。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與袪脂乙酯製劑， 例如：吩布瑞特(fenofibrate)、克布瑞特(clofibrate)、賽布瑞特 (bezafibrate)，或如彼等說明於：W02008093655。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與接脂乙酯製劑， 例如：吩布瑞特(fenofibrate)之膽鹼鹽(SLV-348)。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與袪脂乙酯製劑， 例如：吩布瑞特(fenofibrate)之膽驗鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑，例 如：魯瓦斯定(rosuvastatin)。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與賽布瑞特 (bezafibrate)與二氟尼柳(diflunisal)。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與含吩布瑞特 (fenofibrate)或其鹽與辛瓦斯定(simvastatin)、魯瓦斯定(rosuvastatin)、 佛瓦斯定(fluvastatin)、洛瓦斯定(lovastatin)、色瓦斯定(cerivastatin)、 普瓦斯定(pravastatin)、皮瓦斯定(pitavastatin)或特瓦斯定(atorvastatin) 之固體組合。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與Synordia(R)(係 吩布瑞特(fenofibrate)與二曱雙胍(metformin)之固體組合）。 39 200946510 本發明一項具體實施例中，式i化合物係組合投與膽固醇再吸收抑 制劑，例如：抑丁本(ezetimibe)、狄克赛(tiqueside)、派克赛 (pamaqueside)、FM-VP4(谷固醇(sitostanol)/菜油固醇(campesterol)抗壞 血基磷酸酯；Forbes Medi-Tech，W02005042692、W02005005453)、 5 MD-0727(Microbia Inc.，W02005021497、W02005021495)或如下說明 之化合物：W02002066464、W02005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)或 W02005044256 或 W02005062824(Merck & Co.)或 W02005061451 與 W02005061452(AstraZenecaAB)與 Ο W02006017257(Phenomix)或 W02005033100(Lipideon Biotechnology ^ 10 AG)，或 W02002050060、W02002050068、W02004000803、 W02004000804、W02004000805、W02004087655、W02004097655、 W02005047248、W02006086562、W02006102674、W02006116499、 W0200612186卜 WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、 WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、 15 WO2006137797 ' WO2006137795 > WO2006137792 > WO2006138163 > W0200705987卜 WO2007232688、WO2007126358、W02008033431、 W02008033465、W02008052658、W02008057336、W02008085300。〇 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與NPC1L1擷抗 劑，例如：如彼等說明於：W02008033464、W02008033465。 2〇 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與Vytorin™(係抑 丁本(ezetimibe)與辛瓦斯定(simvastatin)之固體組合。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與含抑丁本 (ezetimibe)與特瓦斯定(atorvastatin)之固體組合。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與含抑丁本 200946510 (ezetimibe)與吩布瑞特(fenofibrate)之固體組合。 本發明一項具體實施例中，其中該另一種活性成份為二苯基定綱 衍生物，如說明於例如：US6,992,067或US7,205,290。 本發明另一項具體實施例中，其中該另一種活性成份為二苯基n丫咬 5酮衍生物(如說明於例如：US 6,992,067或US 7,205,290)與抑制素 (statin)(例如：辛瓦斯定(simvastatin)、佛瓦斯定(fluvastatin)、普瓦斯定 (pravastatin)、洛瓦斯定(lovastatin)、色瓦斯定(cerivastatin)、特瓦斯定 0 (atorvastatin)、皮瓦斯定(pitavastatin)或魯瓦斯定(rosuvastatin))之組合。 本發明一項具體實施例中’式I化合物係組合投與含拉帕司他 10 (lapaquistat)(係一種鯊烯合成酶抑制劑)與特瓦斯定(atorvastatin)之固體 組合。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與CETP抑制劑， 例如：特斯塔普(torcetrapib)、安斯塔普(anacetrapib)或JTT-705(達斯塔 普(dalcetrapib))，或如彼等說明於：W02006002342、W02006010422、 15 W02006012093、W02006073973、W02006072362、W02007088996、 OW02007088999、US2007185058、US2007185113、US2007185154、 US2007185182、W02006097169、W02007041494、W02007090752、 W02007107243、W02007120621、US2007265252、US2007265304、 WO2007128568、W02007132906、W02008006257、W02008009435、 20 W02008018529 ' W02008058961 > W02008058967 ' W02008070496 > WO2008115442 > W02008111604 °

本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與膽酸再吸收抑制 劑(腸膽酸轉運子之抑制劑(IBAT))(參見例如：US 6,245,744、US 6,221,897 或 WOOO/61568)，例如：HMR 1741，或如彼等說明於：DE 41 200946510 10 2005 033099.1 與 DE 10 2005 033100.9、DE 10 2006 053635、DE 10 2006 053637、W02007009655-56、W02008058628、W02008058629、 W02008058630、W02008058631。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與GPBAR1(與G-蛋白質 5 偶合之膽酸受體-1; TGR5)之促效劑，如說明於例如：US20060199795、 W02007110237、W02007127505、W02008009407、W02008067219、 W02008067222、FR2908310、W02008091540、W02008097976。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與TRPM5通道 (TRP陽離子通道M5)之抑制劑，如說明於例如：W02008097504。 10 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與聚合性膽酸吸附 劑，例如：消膽胺、考來烯胺(colesevelam)鹽酸鹽。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與考來烯胺 (colesevelam)鹽酸鹽與二曱雙胍(metformin)或確醯腺或胰島素。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與包含植物固醇之 15 口香糖(Reductol™)。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與微粒體三酸甘油 西旨轉移蛋白質抑制劑(MTP抑制劑），例如：抑普肽(implitapide)、 BMS-201038、R-103757、AS-1552133、SLx-4090、AEGR-733，或如 彼等說明於：W02005085226、W02005121091、W02006010423、 2〇 W02006113910、WO2007143164、W02008049806、W02008049808、 W02008090198、W02008100423。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與含膽固醇吸收 抑制劑(例如：抑丁本(ezetimibe))與三酸甘油酯轉移蛋白質抑制劑(MTP 抑制劑)(例如：抑普肽(implitapide))之組合，如說明於：W02008030382 42 200946510 或 W02008079398。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與抗血中三酸甘油 酯過高之活性成份，例如··如彼等說明於：W〇2〇〇8〇3298〇。 5 ❹ 10 15 Ο 20 本發明另一項具體實施例中，式丨化合物係組合投與生長激素釋放 抑制因子5受體(SST5受體)之彌抗劑，例如：如彼等說明於： W02006094682。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與ACAT抑制劑， 例如··艾希伯(avasimibe)、SMP-797或KY-382，或如彼等說明於： W02008087029、W02008087030、W02008095189。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與肝肉鹼棕櫊醯 基轉移酶l(L-CPTl)之抑制劑，如說明於例如：W02007063012、 W02007096251(ST-3473)、W02008015081、US2008103182、 W02008074692。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與絲胺酸棕櫚醯 基轉移酶(SPT)之調節劑，如說明於例如：W02008031032、 W02008046071、W02008083280、W02008084300。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與鯊烯合成酶抑制 劑，例如：BMS-188494、TAK-475(拉帕司他(lapaquistat)乙酸鹽），或 如說明於：W02005077907、JP2007022943、W02008003424。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與ISIS-301012美 普森(mipomersen))，係一種可以調節脫輔基脂蛋白B基因之反義寡核 普酸。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與ApoA-1基因之 刺激劑，如說明於例如：W02008092231。 43 200946510 本發明一項具體實施例中，式j化合物係組合投與LDL受體誘導 劑(參見US6,342，;512) ’例如：HMRim、HMR1586，或如彼等說明 於：W02005097738、W02008020607。 本發明另一項具體實施例中，式〗化合物係組合投與提高HDL膽 5固醇之製劑’例如：如彼等說明於：W02008040651、W02008099278。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與ABCA1表現加 強劑’如說明於例如：W02006072393、W02008062830。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與脂蛋白脂酶調節 劑’例如：抑利平(ibrolipim)(NO-1886)。 〇 10 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與脂蛋白(a)擷抗 劑’例如：真卡本(§61^^6此)((：1-1027)。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與脂酶抑制劑，例 如：羅氏鮮(orlistat)或西替利司他(cetilistat)(ATL-962)。 本發明一項具體實施例中’式I化合物係組合投與腺苷A1受體促 、 15 效劑(腺苷A1R)，如說明於例如：EP1258247、EP1375508、 W02008028590、W02008077050。 本發明一項具體實施例中’式I化合物係組合投與腺苷A2B受體❹ 促效劑(腺苷A2BR)，例如：ATL-801。 本發明另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與腺苷A2A與/ 2〇 或腺苷A3受體之調節劑，如說明於例如：W02007111954、 W02007121918、W0200712192 卜 WO2007121923、W02008070661。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與腺苷A1/A2B 受體之促效劑，如說明於例如：W02008064788、W02008064789。 本發明一項具體實施例中’式I化合物係組合投與腺苷A2B受體 200946510 擷抗劑(腺苷 A2BR)，如說明於：US2007270433、W02008027585、 W02008080461 ° 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與乙醯基-CoA羧基酶 (ACC1與/或ACC2)之抑制劑，例如：如彼等說明於：W0199946262、 5 WO200372197、W02003072197、W02005044814、W02005108370、 JP2006131559、W02007011809、W02007011811、W02007013691、 WOZ007095601-603、WO2007119833、W02008065508、 ❹ W02008069500、W02008070609、W02008072850、W02008079610、 W02008088688、W02008088689、W02008088692、US2008171761、 10 W02008090944、JP200817962卜 US200820046卜 W02008102749、 W02008103382、WO2008121592。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與微粒體醯基-CoA :甘 油-3-填酸酯醯基轉移酶3(GPAT3 ’其說明於W02007100789)之調節劑 或微粒體醯基-CoA :甘油-3-填酸酯醯基轉移酶4(GPAT4，其說明於 15 W02007100833)之調節劑。 _ 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與黃嘌呤素氧化還原酶 (XOR)之調節劑。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與可溶性環氧化物水解 酶(sEH)之抑制劑，如說明於例如：W02008051873、W02008051875、 20 W02008073623、W02008094869、W02008112022。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與CART調節劑(參見 "古柯鹼-安非他命·調節之轉錄本影響小鼠之能量代謝、焦慮及胃排空 (Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy mretabolism, anxiety and gastric emptying in mice)" Asakawa，A，等人：Hormone and 45 200946510

Metabolic Research(2001), 33(9), 554-558)； NPY擷抗劑，例如：4-[(4-胺基喹唑琳-2-基胺基)曱基]環己基曱基} 萘-1-績醯胺鹽酸鹽(CGP 71683A)或韋利貝特(velneperit); NPY-5受體擷抗劑，如：L-152804或來自Banyu公司之化合物 5 '，NPY-5-BY" ’ 或如說明於例如：W02006001318、W02007103295、 WO2007125952、W02008026563、W02008026564、W02008052769、 W02008092887 ' W02008092888 > W02008092891 ； NPY-4受體擷抗劑’如說明於例如：W02007038942 ; NPY-2受體擷抗劑，如說明於例如：W02007038943 ; 10 肽 YY 3-36(pYY3-36)或類似化合物，例如：CJC-1682(PYY3_36，其係 經由Cys34與人類血清白蛋白共輛)或CJC-1643(PYY3_36之衍生物， 其係於活體内與血清白蛋白共輛），或如彼等說明於：W02005080424、 W02006095166 ' W02008003947 ； 肥胖抑制肽(obestatin)之衍生物，如說明於W02006096847 ; 15 CB1R(類大麻酚受體1)擷抗劑，例如··靈姆那班(rimonabant)、斯利那 班(surinabant)(SR147778)、SLV-319(抑普那班(ibipinabant))、 AVE-1625、塔拉那班(taranabant)(MK_0364)或其鹽、奥特那班 (otenabant)(CP-945,598)、洛斯那班(rosonabant)、V-24343 或彼等如下 列文獻之說明’例如：EP 0656354、WO 00115609、 2〇 WO2001/64632-64634 > WO 02/076949 > W02005080345 ' W02005080328、W02005080343、W02005075450、W02005080357、 W0200170700、W02003026647-48、W0200302776、W02003040107、 W02003007887、W02003027069、US6,509,367、W0200132663、 W02003086288、W02003087037、W02004048317、W02004058145、 46 200946510 5 ❹ 10 15 ❹ 20 W02003084930、W02003084943、W02004058744、W02004013120、 W02004029204 > W02004035566 ' W02004058249 ' W02004058255 > W02004058727、W02004069838、US20040214837、US20040214855、 US20040214856、W02004096209、W02004096763、W02004096794、 W02005000809、W02004099157、US20040266845、W02004110453、 W02004108728、W02004000817、W02005000820、US20050009870、 W0200500974 > W02004111033-34 ' W0200411038-39 > W02005016286、W02005007m、W02005007628、US20050054679、 W02005027837 > W02005028456 > W02005063761-62 ' W02005061509 > W02005077897 > W02006018662 > W02006047516 ' W0200606046 卜 W02006067428、W02006067443、W02006087480、 W02006087476、W02006100208、W02006106054、W02006111849、 W02006113704、W02007009705、W02007017124、W02007017126、 W02007018459、W02007018460、W02007016460、W02007020502、 W02007026215、W02007028849、W02007031720、W02007031721、 W02007036945、W02007038045、W02007039740、US20070015810、 W02007046548、W02007047737、W02007057687、W02007062193、 W02007064272、W0200707968卜 W02007084319、W02007084450、 W02007086080、EP1816125、US2007213302、W02007095513、 W02007096764 ' US2007254863 ' W02007119001 ' W02007120454 ' WO2007121687、WO2007123949、US2007259934、W02007131219、 W02007133820 ' WO2007136571 ' W02007136607 ' WO2007136571 ' US7297710、W02007138050、WO2007139464、W02007140385、 W02007140439 > WO2007146761 ' W02007148061 ' W02007148062 ' 47 200946510 US2007293509、W02008004698、W0200801738卜 US2008021031、 W02008024284、W02008031734、W02008032164、W02008034032、 W02008035356、W02008036021、W02008036022、W02008039023、 WO2998043544、W02008044111、W02008048648、EP1921072-A卜 5 W0200805334卜 W02008056377、W02008059207、W02008059335、 W02008062424、W02008068423、W02008068424、W02008070305、 W02008070306、W02008074816、W02008074982、W02008075012、 W02008075013、W02008075019、W02008075118、W02008076754、 f% W02008081009、W02008084057、EP1944295、US2008090809、 10 US2008090810、W02008092816、W02008094473、W02008094476、 W02008099076、W02008099139、W02008101995、US2008207704、 W02008107179、W02008109027、W02008112674、W02008115705、 W02008118414、WO2008119999、W0200812000、WO2008121257、 WO2008127585 ； 15類大麻酚受體1/類大麻酚受體2(CB1/CB2)調節化合物，例如：δ-9-氫化 次大麻紛(tetrahydrocannabivarin)，或彼等如下列文獻之說明，例如： W02007001939、W02007044215、W02007047737、W02007095513、◎ W02007096764 - WO2007112399 ' W02007112402 ' WO2008122618 ； FAAH(脂肪酸醯胺水解酶)之調節劑，如說明於例如：W〇2〇〇714〇〇〇5、 20 W0200謝9357、W02008021625、W02008023720、W02008030532 ; 脂肪酸合成酶(FAS)之抑制劑，如說明於例如：W02008057585、 W02008059214 ' W02008075064 ' W02008075070 ' W02008075077 ； LCE(長鏈脂肪酸加長酶)之抑制劑，如說明於例如：w〇2〇〇812〇653 ; 類香草醇-1受體調節劑(TRPV1之調節劑），如說明於例如： 48 200946510 W02007091948、WO2007129188、WO2007133637、W02008007780、 W02008010061 ' W02008007211 ' W02008010061 ' W02008015335 ' W02008018827、W02008024433、W02008024438、W02008032204、 W02008050199、W02008059339、W02008059370、W02008066664、 5 W02008075150、W02008090382、W02008090434、W02008093024、 W02008107543、W02008107544、W02008110863 ; 類鴉片受體之調節劑、擷抗劑或反促效劑，例如：GSK-982或彼等如 ^ 說明於例如：W02007047397、W02008021849、W02008021851、 W02008032156 ' W02008059335 ； 10 ”孤類鸦片劑(ORL-1)受體”之調節劑，如說明於例如：US2008249122、 W02008089201 ； 前列腺素受體之促效劑，例如：貝美前列腺素(bimatoprost)或彼等說明 於W02007111806之化合物； 'MC4受體促效劑(黑皮質素-4受體促效劑，MC4R促效劑，例如： 15 N-P-(3a-苯曱基-2-曱基-3-側氧基-2,3,3a，4,6,7-四氫《比唑并[4,3-c]·吼啶 -5-基)-1-(4-氯苯基)-2-侧氧基乙基]小胺基-I，2,3,4-四氮蔡-2-缓酿胺； 〇 (WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、 RY764、HIR-785、PT-141、MK-0493，或如彼等說明於： W02005060985、W02005009950、W02004087159、W02004078717、 20 W02004078716、W02004024720、US20050124652、W02005051391、 WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、 US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、 W02004005324、W02004037797、W02005042516、W02005040109、 W02005030797、US200402249CU、W0200501921、W0200509184、 49 200946510 W02005000339、EP1460069、W02005047253、W0200504725 卜 WO2005118573、EP1538159、W02004072076、W02004072077、 W02006021655-57 ' W02007009894 ' W02007015162 ' W02007041061、W02007041052、JP2007131570、EP-1842846、 5 W02007096186、W02007096763、WO2007141343、W02008007930、 W02008017852、W02008039418、W02008087186、W02008087187、 W02008087189 > W02008087186-W02008087190 > W02008090357 ； 食慾素受體1擷抗劑(OXIR擷抗劑）、食慾素受體2擷抗劑(OX2R擷 抗劑)或混合之OX1R/OX2R擷抗劑(例如：1-(2-曱基-苯并咢唑_6-1〇 基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)，或彼等如下列文獻之說 明，例如：W0200196302、WO200185693、W02004085403、 W02005075458、W02006067224、W02007085718、W02007088276、 WO2007116374 ； W02007122591 ' W02007126934 ' WO2007126935 > W02008008517 > W02008008518 ' W02008008551 > W02008020405 > 15 W02008026149、W0200803825 卜 US2008132490、W02008065626、 W02008078291 > W02008087611 ' W02008081399 > W02008108991 ' W02008107335 > US2008249125)； 組織胺H3受體擷抗劑/反促效劑(例如：3-環己基小(4,4-二曱基-1，4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙烷小酮草酸鹽(WO 00/63208)，或如彼等 20 說明於：W0200064884、W02005082893、US2005171181(例如： PF-00389027)、W02006107661、W02007003804、W02007016496、 W02007020213、W02007049798、W02007055418、W02007057329、 W02007065820、W02007068620、W0200706864卜 W02007075629、 W02007080140、W02007082840、W02007088450、W02007088462、 50 200946510 5 ❹ 10 15 〇 20 W02007094962、W02007099423、W02007100990、W02007105053、 W02007106349、W02007110364、WO2007115938、W02007131907、 WO2007133561、US2007270440、W02007135111、WO2007137955、 US2007281923、WO2007137968、WO2007138431、WO2007146122、 W02008005338、W02008012010、W02008015125、W02008045371、 ΕΡ1757594、W02008068173、W02008068I74、US20080171753、 W02008072703、W02008072724、US2008188484、US2008188486、 US2008188487、W02008109333、W02008109336); 組織胺HI/組織胺Η3調節劑，例如：β-組胺酸或其二鹽酸鹽； 組織胺Η3轉運子或組織胺Η3/血清素轉運子之調節劑，如說明於例 如：W02008002816、W02008002817、W02008002818、 W02008002820 ； 組織胺Η4調節劑，如說明於例如：WO2007117399 ; CRF擷抗劑(例如：[2-甲基冬(2,4,6_三甲基苯基)-9Η-1，3,9-三氮雜薙-4-基]二丙基胺(WO 00/66585)或彼等如下說明之CRFI擷抗劑： W02007105113、WO2007133756、W02008036541、W02008036579、 W02008083070)； CRF ΒΡ擷抗劑(例如：尿皮質素(urocortin)); 尿皮質素促效劑； β-3腎上腺素激倒性受體之調節劑，例如：丨_(4_氣_3_曱磺醯基曱基苯 基)-2-[2-(2,3-二曱基-1Η-吲哚-6-基氧)乙基胺基]乙醇鹽酸鹽(w〇 01/83451)或色拉格隆(s〇iabegron)(GW_427353)或 N-5984(KRP-204)，或 如彼等說明於：JP2006111553、W02002038543、W02002038544、 W02007048840-843、W02008015558、EPI947103 ; 51 200946510 MSH(黑細胞刺激激素)促效劑； MCH(黑色素集中激素)受體擷抗劑(例如：NBI-845、A-761、A-665798、 A-798' ATC-0175' T-226296' T-71(AMG-071' AMG-076) > GW-856464 > NGD-4715、ATC-0453、ATC-0759、GW-803430，或彼等如下說明之 5 化合物：W02005085200、W02005019240、W02004011438、 W02004012648、W02003015769、W02004072025、W02005070898、 W02005070925、W02004039780、W02004092181、W02003033476、 W02002006245、W02002089729、W02002002744、W02003004027、 FR2868780、W02006010446、W02006038680、W02006044293、 ίο W02006044174、JP2006176443、W02006018280、W02006018279、 W02006118320、W02006130075、W02007018248、W02007012661、 W02007029847 ' W02007024004 ' W02007039462 ' W02007042660 ' W02007042668、W02007042669、US2007093508、US2007093509、 W02007048802、JP2007091649、W02007092416、 15 W02007093363-366 ' W02007114902 ' W02007114916 ' W02007141200、WO2007142217、US2007299062、WO2007146758、 WO2007146759、W02008001160、W0200801681 卜 W02008020799、 W02008022979、W02008038692、W02008041090、W02008044632、 W02008047544 > W02008061109 ' W02008065021 > W02008068265 ' 20 W02008071646、W02008076562、JP2008088120、W02008086404、 W02008086409)；

CtK-A(CCK-l)促效劑/調節劑(例如：{2-[4-(4-氣-2,5-二曱氧基苯 基)-5-(2-環己基乙基)噻唑_2-基胺甲醯基]-5,7-二甲基吲哚-l-基}乙酸三 氟乙酸鹽(WO 99/15525)或 SR-146131(WO 0244150)或 SSR-125180)， 200946510 或如彼等說明於：W02005116034、W02007120655、W02007120688、 W02007120718、W02008091631 ; 血清素再吸收抑制劑(例如：狄夫胺(dexfenfluramine))，或如彼等說明 於：WO2007148341、W02008034142、W02008081477、 5 ❹ 10 15 ❹ 20 W02008120761 ； 混合之血清素/多巴胺再吸收抑制劑(例如：安非他酮(bupropion))或如 彼等說明於：W02008063673，或安非他酮(bupropion)與那曲酮 (naltrexone)或安非他酮(bupropion)與嗤尼沙胺(zonisamide)之固體組 合； 混合之再吸收抑制劑，例如：DOV-21947 ; 混合之血清素激導性與去曱基腎上腺素激導性化合物(例如：WO 00/71549)； 5-HT受體促效劑，例如：1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌井草酸鹽(WO 01/09111)； 混合之多巴胺/去甲基腎上腺素/乙醯基膽鹼再吸收抑制劑(例如：特吩 辛(tesofensine))，或彼等如說明於例如：W02006085118 ; 多巴胺擷抗劑，如說明於例如：W02008079838、W02008079839、 W02008079847 ' W02008079848 ； 去甲基腎上腺素再吸收抑制劑，如說明於例如：US2008076724 ; 5-HT2A受體擷抗劑，如說明於例如：WO2007138343 ; 5-HT2C受體促效劑(例如：樂卡色靈(lorcaserine)鹽酸鹽(APD-356)或 BVT-933，或如彼等說明於：W0200077010、W0200077001-02、 W02005019180 ' W02003064423 - W0200242304 > W02005035533 ' W02005082859、W02006004937、US2006025601、W02006028961、 53 200946510 W02006077025 ' W02006103511 ' W02007028132 ' W02007084622 ' US2007249709 ; WO2007132841、W02007140213、W02008007661、 W02008007664、W02008009125、W02008010073、W02008108445); 5-HT6 受體調節劑，例如：E-6837、BVT-74316 或 PRX-07034，或彼 5 等說明於例如：W02005058858、W02007054257、W02007107373、 W02007108569、W02007108742-744、W02008003703、 W02008027073、W02008034815、W02008054288、EP1947085、 W02008084491 > W02008084492 > W02008092665 > W02008092666 > ❹ W02008101247、W02008110598、W0200811683卜 WO2008116833 ; 10 雌激素受體γ之促效劑(ERRy促效劑），如說明於例如：W02007131005、 W02008052709 ； 雌激素受體α之促效劑(ERRa/ERRl促效劑），如說明於例如： W02008109727 ； σ-l受體擷抗劑，如說明於例如：WO 2007098953、10 W02007098961、 15 W02008015266 > W02008055932 > W02008055933 ； 蕈毒鹼3受體(M3R)擷抗劑，如說明於例如：W02007110782、 W02008041184 ； ^ 鈴蟾素受體促效劑(BRS-3促效劑），如說明於例如：W02008051404、 W02008051405、W02008051406、W02008073311 ; 20高茛薑黃素(galanin)受體擷抗劑； 生長激素(例如：人類生長激素或AOD-9604); 釋出生長激素之化合物(6-苯甲基氧小(2-二異丙胺基乙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹琳-2-羧酸第三丁酯(w〇 01/85695)); 生長激素促分泌素受體擷抗劑(生長素釋質擷抗劑），例如：A-778193， 54 200946510 5 ❹ 10 15 ❹ 20 或如彼等說明於：W02005030734、WO2007127457、W02008008286 ; 生長激素促分泌素受體調節劑(生長素釋質調節劑），如，例如： JMV-2959、JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951，或彼等說明於 W02006012577(例如：YIL-781 或 YIL-870)、W02007079239、 W02008092681 ； TRH促效劑(參見例如：EP 0 462 884); 去偶合蛋白質2或3調節劑； 化學去偶合劑(例如：W02008059023、W02008059024、 W02008059025 ' W02008059026)； 肥胖蛋白促效劑(參見例如：Lee, Daniel W. ; Leinung，Matthew C.; Rozhavskaya-Arena，Marina; Grasso, Patricia.”以肥胖蛋白促效劑治療肥 胖症之潛力（Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity)”. Drugs of the Future(2001)，26(9), 873-881); DA 促效劑(漠·克定(bromocriptine)、得普辛(Doprexin)); 脂酶/澱粉酶抑制劑(例如：WO 00/40569、W02008107184); 二醯基甘油Ο-醯基轉移酶(DGAT)之抑制劑，例如：BAY-74-4113，或 如說明於例如：US2004/0224997、W02004094618、W020005849卜 W02005044250 > W02005072740 ' JP2005206492 ' W02005013907 ' W02006004200、W02006019020、W02006064189、W02006082952、 W02006120125、W02006113919、WO2006134317、W02007016538、 W02007060140、JP2007131584、W02007071966、WO2007126957、 W02007137103、W02007137107、W02007138304、W0200713831卜 W02007141502、W02007141517、WO2007141538、WO2007141545、 WO2007144571、W02008011130、W0200801113卜 W02008039007、 55 200946510 W02008048991 ' W02008067257 > W02008099221 ； 單醯基甘油醯基轉移酶(2-醯基甘油〇-醯基轉移酶；MGAT)之抑制劑， 如說明於例如：W02008038768 ; 脂肪酸合成酶(FAS)之抑制劑’例如：C75，或如彼等說明於： 5 W02004005277 ' W02008006113 ； 硬脂醯基-CoA59去飽和酶(SCD1)之抑制劑，如說明於例如： W02007009236、W02007044085、W02007046867、W02007046868、 W020070501124 ' W02007056846 ' W02007071023 > W02007130075 ' WO2007134457、WO2007136746、WO2007143597、WO2007143823、 10 WO2007143824、W02008003753、W0200801716卜 W02008024390、 W02008029266、W02008036715、W02008043087、W02008044767、 W02008046226 ' W02008056687 > W02008062276 > W02008064474 ' W02008074824、W02008074832、W02008074833、W02008074834、 W02008074835、W02008089580、W02008096746、W02008104524、 15 WO2008116898、US2008249100、W02008120744、W02008120759、 WO2008123469 > WO2008127349 ； 脂肪酸去飽和酶1 (δ5去飽和酶)之抑制劑，如說明於例如： W02008089310 ； 低血糖/高三酸甘油酯吲哚啉化合物，如說明於：w〇2〇〇8〇39087 ; 20 ”脂肪細胞脂肪酸-結合性蛋白質aP2"之抑制劑，例如：BMS-309403 ; 脂聯素(adiponectin)分泌活化劑，如說明於例如：w〇2〇06〇82978、 W02008105533 ； 脂聯素(adiponectin)分泌促進劑，如說明於例如：w〇2〇〇7125946、 W02008038712 ； 56 200946510 經修飾之脂聯素(adiponectin)，如說明於例如：W02008121009 ; 調酸催素(oxyntomodulin)或其類似物； 油醯基-雌固酮； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 或甲狀腺激素受體之促效劑或部份促效劑（曱狀腺激素受體促效劑）， 例如：KB-2115(伊羅替羅(eprotirome))、QRX-431 (索比替羅(sobetirome)) 或 DITPA，或彼等說明於：WO20058279、WO200I72692、 WO200I94293、W02003084915、W02004018421、W02005092316、 W02007003419、W02007009913、W02007039125、W02007110225、 W02007110226、W02007128492、W02007132475、W02007134864 W02008001959 > W02008106213 ； 或曱狀腺激素受體β(ΤΙΙ-β)之促效劑，例如：MB-07811或MB-07344， 或如彼等說明於：W02008062469。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與含伊羅替羅 (eprotirome)與抑特尼(ezetimibe)之組合。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與位置-1蛋白酶 (SIP)之抑制劑，例如：PF-429242。 本發明另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與"與微量胺結 合之受體1”(TAAR1)之調節劑，如說明於例如：US2008146523、 W02008092785。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與生長因子受體結 合蛋白質2(GRB2)之抑制劑，如說明於例如：W02008067270。 本發明另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與針對PCSK9(前 蛋白質轉化酶枯草溶菌素/kexin 9型)之RNAi(siRNA)醫療劑組合投 藥0 57 200946510 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與Omacor®或 LovazaP"(co-3脂肪酸酯；二十碳五烯酸與二十二碳六烯酸之高濃縮乙 酉旨）。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與茄紅素。 5 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與抗氧化劑，例如： OPC-14117、AGI-1067(普羅布考單琥ίό 酸鹽(succinobucol))、普羅布考 (probucol)、生育酚、抗壞血酸、β-胡蘿蔔素或硒。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係組合投與維生素，例如·· 維生素Β6或維生素Β12。 1〇 一項具體實施例中’式I化合物係組合投與一種以上上述化合物， 例如：與磺醯脲及二甲雙胍組合、與磺醯脲類及阿卡布斯(acarb〇se)組 合、與里格耐(repaglinide)及二曱雙胍組合(PrandiMet(TM))、與胰島素 及項醯脲類組合、與膜島素及二曱雙胍組合、與胰島素及特卡松 (troglitazone)組合、與胰島素及洛瓦斯定(i〇vastatin)組合，等等。 15 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與碳酸酐酶2型(碳酸 脫水酶2型)之抑制劑，例如：彼等說明於W02007065948。 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與托吡酯(t〇piramat)或 其衍生物’如說明於：W02008027557。 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與含托1?比酯(t〇piramat) 20 與吩特明(phentermine)之固體組合(Qn exaTM)。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與反義化合物，例如： ISIS-377131 ’其抑制產生糖皮質激素受體。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與醛固酮合成酶抑制劑 與糖皮質激素受體之操抗劑、皮質固醇合成抑制劑與/或促腎上腺皮質 58 200946510 激素釋放因子之擷抗劑，如說明於例如：ΕΡ1886695、WO2008119744。 一項具體實施例中’式I化合物係組合投與RUP3受體之促效劑， 如說明於例如：W02007035355、W02008005576。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與編碼共濟失調_毛細 5 〇 10 15 ❹ 20 血管擴張症突變(ATM)蛋白質激酶之基因之活化劑(如，例如：氯醍 (chloroquine))。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與τ_蛋白質激酶丨抑制劑 (TPK1抑制劑），如說明於例如：WO2007119463。 一項具體實施例中’式I化合物係組合投與，，(^1111]^末端激酶，，抑 制劑(JNK抑制劑），如說明於例如：W02007125405、W02008028860、 WO2008118626。 一項具體實施例中’式I化合物係組合投與内皮肽A受體擷抗劑， 例如：阿弗丹(avosentan)(SPP-301)。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與糖皮質激素受體(GR) 之調節劑’例如：KB-3305或彼等說明於例如下列之化合物： W02005090336、W02006071609、WO2006135826、W02007105766、 W0200812066 卜 一項具體實施例中，該另一種活性成份為戒必適(varenicline)酒石酸 鹽’係α4-β2菸鹼乙醯膽鹼受體之部份促效劑。 '一項具體貝施例中’另一種活性成份為妥絲格明(trodusquemine)。 一項具體實施例中，另一種活性成份為酵素SIRT1與/或SIRT3(係 一種依賴NAD+之蛋白質脫乙醯酶)之調節劑；此活性成份可為含於合 適調配物中之白藜蘆醇(resveratrol) ’或彼等指明於W02007019416(例 如：SRT-1720)、W02008073451 之化合物。 59 200946510 本發明一項具體實施例中，該另一種活性成份為DM-71(N-乙醯基 -L-半胱胺酸與貝膽鹼(bethanechol))。 一項具體實施例中’式1化合物係組合投與抗高血膽固醇化合物， 如說明於例如：W02007107587、W02007111994、W02008106600、 5 WO2008113796。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與SREBP(固醇調節元 素-結合性蛋白質)之抑制劑，如說明於例如：W02008097835。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與VPAC2受體之環狀 肽促效劑，如說明於例如：W02007101146、WO2007133828。 ❹ ίο 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與内皮肽受體之促效 劑，如說明於例如：W02007112069。 另一項具體實施例中，式I化合物係組合投與AKP-020(雙(乙基麥 芽糖基二醯(malt〇lato))侧氧基鈒(IV))。 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與組織選擇性雄激素受. 15 體調節劑(SARM)，如說明於例如：10W02007099200、 W02007137874。 另一項具體實施例中’式I化合物係組合投與AGE(後期糖化終產〇 物)抑制劑，如說明於例如：JP2008024673。 本發明一項具體實施例中’該另一種活性成份為肥胖蛋白；參見 20 例如.肥胖蛋白之醫療用途(Perspectives in the therapeutic use of leptin)", Salvador, Javier ； Gomez-Ambrosi, Javier ； Fruhbeck, Gema,

Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2( 10)，1615-1622。 本發明另一項具體實施例中，該另一種活性成份為美利肥胖蛋白 (metrelePtin)(重組體曱硫胺醯基-肥胖蛋白)與普林肽(pramlintide)之組 200946510 合0 本發明另一項具體實施例中，該另一種活性成份為四肽ISF-402。 一項具體實施例中，該另一種活性成份為為右旋安非他命或安非他 命。 5 Ο 10 15 Ο 一項具體實施例中，該另一種活性成份為夫拉胺(fenfluramine)或右 旋夫拉胺(dexfenfluramine)。 另一項具體貫施例中，s亥另一種活性成份為希他胺(sibutramine)或 彼等如說明於：W02008034142之衍生物。 一項具體實施例中’該另一種活性成份為麥辛妥(mazindol)或吩特 明(phentermine)。 另一項具體實施例中’5亥另一種活性成份為京尼平苦酸(geniposidic acid)(W02007100104)或其衍生物(JP2008106008)。 一項具體實施例中’該另一種活性成份為鼻約通道阻斷劑，例如： 硫氮卓酮(diltiazem) ’或如彼等說明於：US7，138,107。 一項具體實施例中，該另一種活性成份為鈉-弼離子交換之抑制 劑，例如：如彼等說明於：W02008028958、WO2008085711。 另一項具體實施例中’該另一種活性成份為約通道阻斷劑，例如：

CaV3.2 或 CaV2.2，如說明於：W02008033431、W02008033447、 W02008033356 ' W02008033460 ' W02008033464 ' W02008033465 ' W02008033468 ' W02008073461 ° 一項具體實施例中，該另一種活性成份為鈣通道調節劑，例如：如 彼等說明於：W02008073934、W02008073936。 一項具體實施例中，該另一種活性成份為"T-型鈣通道”之阻斷劑， 如說明於例如：W02008033431、W02008110008。 20 200946510 一項具體實施例中，該另一種活性成份為KCNQ鉀通道2或3之 抑制劑，例如：如彼等說明於：US2008027049、US2008027090。 一項具體實施例中’該另一種活性成份為鉀Kvl 3離子通道之抑制 劑，例如：如彼等說明於：W02008040057、WO2008040058、 5 W02008046065。 另一項具體實施例中，該另一種活性成份為MCIM受體(單細胞化 學引誘劑蛋白質-l(MCP-l)之調節劑’例如：如彼等說明於： W02008014360、W02008014381。 一項具體實施例中，該另一種活性成份為生長激素釋放抑制因子受❽ 10體5(SSTR5)之調節劑，例如：如彼等說明於：w〇2〇〇8〇19967、 US2008064697、US200824910 卜 W02008000692。 -項具體實施射’該另-種活性成份為生長激素職抑制因子受 體2(SSTR2)之調節劑，例如：如彼等說明於：w〇2〇〇8〇51272。 一項具體貫施例中，該另一種活性成份為作為促紅血球生成素 I5 (EPO)支體促效劑之促紅血球生成素_擬似肽。此等分子說明於例如： W02008042800。 另-項具體實施射’該另-種活性成份為降食·質聲血糖化〇 合物，例如：如彼等說明於：w〇20〇8〇353〇5、w〇2〇〇8〇353〇6、 W02008035686。 2〇 一項具體實施例中’該另一種活性成份為硫辛酸合成酶誘發劑，例 如，如彼等說明於：W02008036966、W02008036967。 -項具體實_巾’該另-齡性成份如錄缝合成酶(eN〇s) 刺激劑’例如：如彼等說明於：W〇2〇_5864h w〇2〇〇8〇744i3。 -項具體實補巾，該另-種活性成份為碳水化合物與/或脂質代 62 200946510 謝之調節劑’例如：如彼等說明於：W02008059023、W02008059024、 W02008059025、W02008059026。 另一項具體實施例中，該另一種活性成份為血管收縮素II受體擷 抗劑，例如：如彼等說明於：W02008062905、W02008067378。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 一項具體實施例中，該另一種活性成份為神經鞘胺醇_1_構酸酯受 體(S1P)之促效劑’例如：如彼等說明於：W02008064315、 W02008074820、W02008074821。 一項具體實施例中，該另一種活性成份為一種延滯胃排空之製劑， 例如：4-羥基異白胺酸(W02008044770)。 一項具體實施例中，該另一種活性成份為肌肉鬆弛物質，如說明於 例如：W02008090200。 另一項具體實施例中，該另一種活性成份為單胺氧化酶b(mao-b) 之抑制劑，例如：如彼等說明於：W02008092091。 另一項具體實施例中’該另一種活性成份為膽固醇與/或三酸甘油 酉旨與SCP-2蛋白質(固醇載劑蛋白質-2)結合之抑制劑，例如：如彼等說 明於：US2008194658。 另一項具體貫施例中’該另一種活性成份為利索茶驗(lisofyiline)， 其可預防對產生騰島素之細胞之自體免疫傷害。 一項具體實施例中，式I化合物係組合投與膨脹劑，以不可溶之膨 脹劑較佳丨參見例如：角豆膠/^^⑽狀取仏紐丑了：等人之”治療高血 膽固醇之角豆膠果肉製劑(Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia)' ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct)， 18(5)，230-6) 〇 Caromax 為一種來自 Nutrinova , Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH 公司(Industriepark HSchst，65926 Frankftirt/Main) 63 200946510 之含角豆膠之產品。與Caromax®之組合可形成同一個製劑，或可分 開投與式I化合物與Caromax®〇Caromax®亦可呈食品形式投藥，如， 例如：含在烘焙類產品或穀片棒中。 5 用解’根據本發明化合物與如上述一種或多種化合物及視需要選 保1 ΐ❹種其他㈣·物f之每—種合適組合均包括在本發明 叹執圍内。 ©

64 200946510

R = CH,; CHj-CH,

JTT-501 。准。. Na* N*·

K-111

65 200946510

FR-225654

66 200946510

BMS-477118

T-1095

67 200946510

68 200946510

KCP-265

PSN-632408 SYR-322

DP-893

OH HO HO

O 戒必適（varenicl ine) 酒石酸鹽 69 200946510

妥絲格明（trodusquemine) xHCl

HO

Cl

色拉格隆(solabegron) 樂卡色靈（lorcaserine)鹽酸鹽

70 200946510

BIM-51077 TAK-536

Cf

E-6837

BYT-74316

特吩辛（tesofensine) 〇

ABT-341

MK-0364 ABT-279 71 200946510

思格利辛（serg 1 i f 1 oz i η) SLV-319

AVE1625(INN 提出：奇納本(drinabant)) TAK-475(拉帕司他（lapaquistat)

AS-1552133

72 200946510

JMV-2959

JMV-2810 JMV-2951

BMS-309403 PSN-119-1

73 200946510

BI-1356

達 te利辛（dapaglif lozin)

BMS-711939 BMS-687453

xHCi DOV-21947 74 200946510

DM-71 AEGR-733

YIL-870 PRX-07034

75 200946510

DITPA DGAT抑制劑，來自 W02007137103

AMG-071 索比替羅（sobet i rome) 76 200946510

達斯塔普（dalcetrapib) 奥特那班(otenabant)

77 200946510

1於酸/樂比能（laropiprant)

美格汀(melogliptin) 林格>"T(linagliptin)

韋利貝特（velneperit) GSK-982 78 200946510

OH O

屈螺酿I (drospi renone)

利索茶驗(1 isof yl 1 ine) ❹ 合組合製劑之活性成份如下： 說明於 RoteListe2007，第 15 說明於 RoteListe2007，第 17 說明於 RoteListe2007，第 19 說明於 RoteListe2007，第 20 說明於 RoteListe2007，第 25 說明於 Rote Liste 2007，第 27 也管收縮素系統之抑制劑；

10 亦適 章之所有抗癲癇劑； 早之所有抗高j£l壓劑； 早之所有降參透壓劑(hypotonics); 早之所有抗凝劑； 章之所有動脈粥樣硬化藥物； 章之所有β受體、鈣通道阻斷劑與腎素 說明於Rote Liste蕭，第36與37章之所有利尿劑與促進灌流藥物； 說明於Rote Liste蕭，第39章之所有脫瘾藥物/治療上痛病變之藥物; 說明於Rote Liste 2007 ’第55肖60章之所有冠心病藥物與胃腸藥物； 說明於Rote Liste 2007 ’第6卜66與70章之所有偏頭痛藥物、腎病 15藥劑與巴金森氏症藥物。 根據本發明製備式Ϊ化合物之方法之一(“A”)包括由下式化合物 79 200946510

Ri

R2

八中R】R2與x/7別為如上述定義’與如下式化合物反應，

其係於三級狀存在下進行，w匈如τ式化合物。

5

本化合物中，尺3,之定義為

且R〗、R2與X分別如上述定義。 式IV化合物可視需要依任何順序進行下列一個或多個反應· 10 a)C=NH之水解反應，產生酮官能基’或使C=S轉化成C b) C=0形成C=S之轉化反應 80 200946510 c)式IV中私，為氫且水解C=NH形成酮後之產物與式r3，，__素之 化合物之反應。 另一種製備式1化合物之方法(“B”)

5 製法"B” 包括由式A中Ri、&與Rs，基團分別如上述定義之經適當取代之苯胺 . 轉化成式B異氰酸酯。此轉化反應可使用例如：磷醯氯，於甲苯中進 行，或使用二光氣或三光氣進行。該異氰酸酯B繼續與胺基酸j之曱 酯或另一種醋(例如：第三丁S旨)(其中R與R'分別定義為CH3)或與該胺 β基酸J之酯之鹽’在添加鹼(例如：三乙基胺)下反應，產生式Κ之脲。 此脲可於驗性或酸性條件下(以酸性條件較佳)進行環封合，產生式L 咪唑啶-2,4-二酮。其可進—步轉化成式]^化合物’其中&基團如上 述定義，例如：由化合物L與經適當取代之化合物Q進行烷基化反應， 其中R3為如上述定義與V為鹵素，以溴較佳。 15 另一種製備式I化合物之方法(“C”） 200946510

製法” c

5

Q 該製程包括由異氰酸酯B與經適當取代之胺基酸酯衍生物c反應，反 應圖所示之甲酯為不設限之酯實例，且其中Rr、尺與汉，如上述^義， 該反應係在添加鹼下進行(例如：三乙基胺），產生式F之脲。'胺^酸 酯衍生物C可由化合物D(其中Rs如上述定義，且χ之定義為齒^素， =溴較佳)與式E之胺基酸酯於烷基化條件下反應製備，其中r與r， 刀另/士式I之疋義。或者，式C化合物製法可由搭d(其中&之定義 ^芳基或雜芳基，且X之定義為(CVCii)_CHC))與胺基酸衍生物E反 二脲F可於驗性或酸性條件下(以酸性條件較佳)進行環封合，產生 工^唾咬_2,4_二酮，其巾&如上述式j之定義。 鹽酸水^4 C—◦之可視需要進行之水解反應較佳係制酸’如： 二勺人’於回流下進行。當C=NH形成C=◦之水解反應係與同 H之分侧辦，後者讀城㈣基團。 土團可經如下式之勞森試劑(Lawessonreagent)轉化成C=s 82 15 200946510

其係可自商品講得之試劑，例如：來自Fluka公司，其說明於_ Chim. Belg.，VoL 87 No.3(1987)，p 229。當兩個 c=〇 聯結成 c=s 時，· 5該反應係於過量勞森試射進行。制樣分子中晴包含 與00,且需轉化〇〇形成c=s時。反之，當分子中一部份包含兩 3個00且需要得到僅含一個c=s之產物時，則不使用勞森試劑，以 得到3種產物之混合物，其中兩種產物中分別包含一個c=〇與c=s , 另-種產物包含兩個〇S。此等產物可依已知方法分離，如 10 【實施方式】 下列實例進-步說明本發明’但未受實例巾綱之產物及具體實施 例之限制。 、 一般實驗法

G】HNMR光譜係於氖化二曱亞砜中，於5〇〇MHz儀器(DRX5〇〇，來自

Broker)上，在300 K下測定。數據：§以ppm計，多裂峰(s指單峰，d 指雙峰，t指參峰’ q指肆峰，m指多峰），χΗ(氫原子數） HPLC-MS ： HPLC-MS分析法係於Waters LCT儀器上進行。管柱:YMC Jshere 33x2 2〇 4μπι;梯度[A]:(乙腈+0.05%三氟乙酸）：（水+〇_〇5%三氟乙酸）5 : 95(0 分鐘)至95 : 5(3分鐘）；梯度問：（乙腈+0·〇5〇/。三氟乙酸）：（水+0.05〇/〇 三氟乙酸）5 : 95(0分鐘)至95 : 5(2.5分鐘)至95 : 5(3.0分鐘）；梯度[C]: 83 200946510 (乙腈+0.05%三氟乙酸）：（水+〇.〇5〇/0三氟乙酸）5 : 95(0分鐘)至95 : 5(3.4 分鐘)至95 : 5(4.4分鐘）；梯度[D]:(乙腈+0.05%三氟乙酸）：（水+0.05% 三氟乙酸）5 : 95(0分鐘)至5 : 95(0.3分鐘)至95 : 5(3.5分鐘)至95 : 5(4 分鐘）；梯度[E]:(乙腈+0.05%三氟乙酸）：（水+0.05%三氟乙酸）2 : 98(1 5 分鐘)至95 : 5(5分鐘)至95 : 5(6.25分鐘）；檢測器：Tecan-LCT. 層析純化法： [RP1]:流速：30ml/min ;梯度：乙腈/水+0.1%三氟乙酸；30分鐘。 管柱：XTerra C18 5 μηι 30x100 mm ;檢測法：MS(ESI)，UV(DAD)。❹ [10>2]:流速：15〇1111/111丨11;梯度：乙腈/水+0.1%三氟乙酸；20分鐘。 ίο 管柱：XTerra CI8 10 μιη 50x250 mm ;檢測法：MS(ESI)，UV(DAD)。 實例1 : 4-P-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)-4,4_二甲基-2,5_二側氧基咪 唑啶-1·基]冬三氟甲基苯基氰：

1)4-(4,4-二曱基_5_亞胺基-2-側氧基-1-。米唑啶基)_2-三氟甲基苯基礼 ^ 15 (1.1)製法： ^ 化合物1.1可依製法”A”製備。取含丨〇克4_氰基_3_三氟甲基苯胺(依 歐洲專利案案號0,002,892之說明)之30毫升乙酸乙酯溶液，於〇至％ 下加至33.6毫升含1.93 Μ/升磷醯氯之甲苯溶液中，於〇至5〇c下攪袢 3〇分鐘後，提高溫度至25。(：。蒸餾混合物，同時加入新鮮甲笨，】保 20持恆定液面高度，以補償蒸餾出之甲苯體積，直到溫度到達約n(rc 為止。混合物保持在回流下，直到氯化氫減少釋出為止(4 5小時）。使 溫度回到室溫’白色固體經硫酸鈉脫水，以甲苯潤洗3次。有機相減 84 200946510 壓濃縮至乾，於6Gt：下加熱1小時後，於氬氣下冷卻，制116克 4-異氰醯基-2-三氟曱基苯基氰。 5 ❹ 10 取含6.6克4-異氫醯基_2_三氟甲基苯基氰之1〇毫升二氯乙烧溶 液，於5〇C下加至含2.63克2_胺基_2_氰基丙燒與％毫升二氯乙烧及 0.9宅升二乙基胺溶液巾’於室溫下勝1M、時後，混合物濃縮至乾。 取7.7克殘質树膠層析法，以85_15二氯曱燒-丙嗣混合物溶離，得 到3.54克所需產物’熔點2歡。分析樣本製法為取毫克自異丙 醇中結晶，得到267毫克產物，熔點為228。〇。 分析：Ci3HuF3N4〇 ;分子量=296.25 計算值 實測值 %C 52.71 52.7 %H 3.74 3.6 %F o/oN 19·24 18.91 19Λ 18.6 15 ❹ 20 =(4,4_二甲基办：側氧練终叫紅氟甲基苯基氛㈣製 實「二 減壓濃縮至乾，得到2.7〇克所需產物，溶點 c 〃析樣本製法為取440毫克自異‘ 物，熔點為210至211。<：。 r、、口日日仵到383笔克產 製法’’B” ··取14.74克⑺刀毫莫耳)4•胺― 毫升無水乙腈中。俨挫、、兹a 土 一鼠甲基苯基氰溶於200 苯溶液中，再攪拌^ 至6加熱至7G°C之2G%獅氯之甲 再度減壓糾卩之反應溶液峨濃縮，殘質溶於甲苯， 辰細取後取殘質溶於w毫升無水乙猜中，溶液與出克 85 200946510 (79.21毫莫耳)2_胺基-曱基丙酸第三丁酯鹽酸鹽擾拌混合。慢慢滴加 12.02克(118.8毫莫耳)三乙基胺至反應混合物中，然後於室溫下攪拌 45分鐘。然後，混合物與50毫升濃鹽酸小心混合，於7(TC下攪拌丄 小時。冷卻之反應混合物減壓濃縮，殘質與乙酸乙酯及水混合。排出 5有機相’以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然後以水洗滌，經硫酸鈉脫水， 過濾與減壓濃縮。殘質經層析法，使用矽膠，以2 : 1庚烷/乙酸乙醋 純化。產生21.2克(產率90%)4-(4,4-二曱基-2,5-二側氧基咪唑咬_1_ 基)-2-三氟曱基苯基氰1.2，熔點208 -2irc。 3)4_0(3,5·雙(三氣曱基)苯曱基)-4,4-二曱基_2,5_二側氧基咪唑咬_ι_ ❹ 10基]-2·三氟曱基苯基氰(1)製法： 取100毫克化合物1.2與103毫克3,5-雙(三氟曱基)苯曱基溴溶於 2.5毫升無水乙腈，與11〇毫克碳酸鉋混合，於室溫下攪拌4小時。操 作時，反應混合物與乙酸乙酯及水混合。排出有機相，經硫酸鎂脫水，— 與減壓濃縮。殘質經層析法純化(方法[RP1])。產生4_[3_(3,5_雙(三氟曱 15基)苯曱基)_4,4_二甲基_2,5_二側氧基咪唑咬小基峰王氟曱基苯基 氰；1HNMR : 8.35, d，1H; 8.23, s，1H; 8.19, s，2H; 8.1, d，1H; 8.03, s, 1H; 4.81，s, 2H ; 〇

WsJH。 ’ ’ 貫例2 · 4-[4,4-一曱基-2,5_二側氧基-3-(4-三氟曱氧基苯曱基户米士定小 20基三氟曱基苯基氰：

貫例2化合物製法係依類似方法，由化合物I )與4_(三敗甲氧基) 86 200946510 笨曱基漠反應。HNMR : 8.35, d，1Η ; 8.23, s, 1Η ; 8.09, d，1Η ; 7.58, d， 2H ; 7.32, d，2H ; 4.63, s，2H ; 1.41，s，6H。 實例3 : 4-[4,4-二曱基·2,5-二侧氧基-3-(3-三氟甲基苯曱基)咪唑啶4_ 基三氟曱基苯基氰：

Ο 實例3化合物製法係由化合物1.2與μ溴甲基_3_三氟甲基苯反應。 ^NMR ： 8.34, d, 1H ； 8.25, s, 1H ； 8.1, s, 2H ； 7.82, s, 1H ； 7.79, d，1H ; 7.61，m，2H ; 4.71，s, 2H ; 1.4, s，6H。 貫例4.4-[4,4-一曱基_2,5-二側氧基-3-(4-五氟硫烧基苯甲基)咪唑咬小 基]-2-二氟曱基苯基氰：

ύ

〇 1)(4-五氟硫院基苯基)甲醇(4.1)製法 ΗΟ /=

取10克(4-五氟硫院基苯基)苯甲酸溶於100毫升無水四氮咬味中， 於-5，Gt：溫度下，在30分鐘⑽加並混合48·4毫升丨Μ氫化娜 之四氳°夫喃浴液。然後使混合物慢慢回升至室溫，續於室溫下1 小時。操作時，在冷卻下，使用2Ν鹽酸小心調整反應混合物至1。 ，合物過濾'’與300毫升乙酸乙酯混合，振盪萃取。排出有機相，經 、酸鎂脫水，經層析法純化(《娜；2/1正魏/乙酸乙自旨）。產生Μ 87 15 200946510 克(產率81%)(4-五氟硫烷基苯基)曱醇作為主產物； :HNMR : 7.86,d，2H ; 7.53, d，2H ; 5.45, t，1H ; 4.6, d, 2H。 單離出副產物為165毫克(4-氫硫基苯基)甲醇； ^NMR ： 7.25, d, 2H ； 7.19, d, 2H ； 5.3, s, 1H ； 5.11, t, 1H ； 4.41, d, 2H 〇 5 2)1_溴甲基-4-五氟硫烷基苯(4.2)製法

先添加6.23克三苯基膦與1.93克咪唑至60毫升二氯曱烷中；於5〇c 下，攪拌滴加含3.79克溴之1〇毫升二氯甲烷溶液至此混合物中。混 合物於5°C下攪拌1〇分鐘。然後於5t：下慢慢攪拌滴加含5 3克化合 10物4.1之60毫升二氯曱烷溶液。添加完畢後，再於5〇c下攪拌混合物 ^小時；回升至室溫後，再攪拌混合物3小時。操作時，混合^與"6〇 毫升1N鹽酸混合；排出有機相，以水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓 濃縮。殘質與150毫升乙醚混合，攪拌，過濾，再濃縮一次。/殘質經 層析法純化(砍膠；3/1正庚烧/乙酸乙酯）。產生溴甲基_4_五氟硫Z I5 基苯(4.2);NMR : 7.91，d，2H ; 7.69, d, 2H ; 4.8, s，2H。 3)4·[4,4-二曱基_2,5-二側氧基_3_(4-五氟硫烷基苯曱基)-咪唑咬+基]_2_ 二氟甲基苯基氰製法： 實例4化合物係由化合物1.2與4 2類似實例1化合物之製法製 備。1HNMR : 8.35, d，1Η ; 8.25, s，1Η ; 8.09, d，1Η ; 7.89, d，2Η ; 7 7 d 20 2H ; 4.7, s，2H ; 1.42, s, 6H。 實例5 : 4-[3-(6-氯吼啶-3-基甲基)-4,4-二曱基-2,5-二側氧基咪唑咬小 基]-2-三氟曱基苯基氰： 88 200946510

實例5化合物係由化合物1.2與2-氯-5-氯甲基吡啶類似實例1化 合物之製法製備。所使用之溶劑為二曱基曱醯胺，且鹼為氫化鈉。1Η NMR ： 8.51, s, 1Η ； 8.33, d, 1H ； 8.23, s, 1H ； 8.07, d, 1H ； 7.94, d, 1H ； 4.67, s, 2H ; 1.42，s,6H。 實例6:4-[4,4-二甲基-2,5-二側氧基-3-(6-三氟曱基吼啶-3-基甲基)-咪唑 0定-1-基]-2-二氟甲基苯基氰：

實例6化合物係由化合物1.2與3-(氯甲基)-6-(三氟曱基)吡啶類似 1〇 實例1化合物之製法製備。所使用之溶劑為二曱基甲醯胺，鹼為氫化 ❿鈉。1H NMR : 8.87, s, 1H ; 8.33, d，1H ; 8.23, s, 1H ; 8.09, d，1H ; 7.9, d， 1H ; 4.79,s,2H ; 1.46，s,6H。 實例7 · 3_(4-氣-3-二鼠曱基苯基)_5,5-二曱基-1_(6-二氣曱基-10 °比°定-3· 基甲基)咪唑啶-2,4-二酮：

89 200946510 實例7化合物可依製法”C”製備： 1) N-曱氧基-N-曱基-6-三氟甲基菸醯胺(7.1)製法：

取1.5克6-三氟曱基於酸與0.84克Ν,Ο-二曱基經基胺鹽酸鹽溶於 5 30毫升二氯曱烷，該溶液與4.99克2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6]三氧雜麟 烧2,4,6·三氧化物與1.59克三乙基胺混合後’於室溫下攪拌6小時。 操作時’反應混合物減壓濃縮，殘質溶於50毫升乙酸乙酯，與各25 毫升硫酸氫鈉溶液振盪萃取2次，與各25毫升飽和碳酸鈉溶液萃取2 次。排出有機相’經;ε荒酸鎂脫水’過濾與減壓濃縮。產生Ν_曱氧基 ίο 曱基-6-三氟甲基菸醯胺(7.1)。]HNMR : 8.94, s, 1Η ; 8.3，d，lH ; 801 d, 1H; 3.58, s，3H; 3.34, s,3H。 ’ 2)6-三氟曱基。比咬_3_甲齡(7.2)製法

15 取1.62克化合物7.丨溶於35毫升無水四氫呋喃中，於_6叱下， 拌滴加6.9毫升1M氫化她之四氫咬喃溶液並混合。添加完畢後， 於-60°C下再祕混合物丨小時；然後使混合物回升至室溫。操作時 在反應混合物帽制加40毫升硫贱鉀冷溶液。混合物與各5〇" 升乙酸乙S旨振鮮取2次；有機相經飽和氣化鈉溶液絲，’經硫略 脫水，過濾與減壓濃縮。產生6-三氟曱基。岭3_曱越(Μ)。lRN細 10,2，s，lH; 9.28, s，lH; 8.55, d，lH; 8.18, d，lH。 20 200946510 製 3)2_甲基_2-{[1-(6_三氟曱基η比咬各基)亞甲基]-胺基}丙酸曱黯(7 法：

❹ 取1克2-胺基-2-曱基丙酸甲酯鹽酸鹽懸浮於20毫升二氯甲产中 擾拌滴加0.66克三乙基胺並混合。添加完畢後15分鐘，混合物與1 克硫酸鎂及1.14克化合物7.2混合，於室溫下授拌24小時。操作時57 反應混合物過濾’濾液與水及飽和氣化鈉溶液振堡萃取，排出有機 經硫酸鎂脫水’過滤及減壓濃縮。產生2-甲基-2-{[ι_(6-三氣甲武外 -3-基)-亞甲基]胺基}丙酸曱酯(7.3)。111]^111:9.1，3，111;8 56 土比〇定 8.44, d，1H ; 8.0, d,lH ; 3.69，s，3H ; 1.5，s，6H。 ’ s’说’ 4)2-甲基-2-[(6-二氣曱基°比。定-3-基曱基)胺基]_丙酸曱醋(7.4)製法. ❿ 15 取1.7克化合物7.3溶於7.5冑升無水二氯甲燒與7 5毫升無 之混合物，與66毫克鈀/碳(10%)於1巴下氫化，直到停止吸收氫氣= 止。操作時，滤出觸媒，濾、液減壓濃縮，殘質經層析法純化(石夕膠 二氯甲烧/甲醇)。產生2-甲基-2-Κ6-三氟甲基吨似基甲基)·胺基]丙酸 甲醋(7.4)。分子量276.零12ΗιΛΝ2〇2);滞留時㈣=〇 84分 MS(ESI) : 277.13(MH+)。 5)3-(4-13-三氣曱基苯基>5,5_二曱基小(6_三氟甲基咖定冰基甲基户米 20 200946510 唑啶-2,4-二酮製法： 取0.15毫莫耳胺基酸醋Μ溶於！毫升無水乙腈，與〇描毫 1-氟-4-異氰醯基-2-三氟甲基苯混合’於室溫及除濕下攪拌—夜。反應 結束後，混合物與100微升濃鹽酸混合，攪拌至完全環封合，歷時I 5小時。然後’減壓排除溶劑，殘質經層析法純化(方法[肌])^產^ 3_(4_ 氟-3-二氟曱基本基)-5,5-二甲基_1_(6_三氟曱基定基甲基)0米0坐咬 -2,4-二酮(7)。分子量 449.09((^1^^02);滞留時間 Rf=2 〇3 分鐘[B]; MS(ESI) : 450.25(MH+)。 實例8 : 3-(4-氣-3-三氟甲基苯基)_5,5·二曱基_H6_三氣甲基鲁定_3基 1〇 甲基)咪唑啶-2,4-二酮：

實例8化合物製法係類似實例7化合物，但其中化合物7 4未與^ 氟-4-異氰醯基-2-二氟甲基苯反應’而改與ι_氣+異某三某 苯反應。分子量465.06((^1^(^^02);滯留時間^鐘[Β]1 is MS(ESI) : 466·24(ΜΗ+)。 t ’ 刀. ’ 實例化合物(3-(3,4·二氣苯基)-☆二甲基、i參三氣甲基錢各 基曱基)咪唑σ定-2,4-二酮，

bNMR : 8·85, s’ 1Η ; 8.13, d，1Η ; 7.9, d，1Η ; 7 6, ％ 2h ; 7 4 m iH ; 4.76，s，2H ; 1.41，s，6H)與化合物 22(3-(3,4-二氟笨基)·5 &二曱基小(6· 92 20 200946510 二乳甲基0比咬_3_基曱基)味唾咬_2,4_二酮，

；7.8, m, 2H ； 7.51,d,lH ；

]HNMR : 8.85, s，1H ; 8.16, d，1H ; 7.9, d，1H 4.76,s,2H ； 1.41, s, 6H)

其製法係同樣由化合物7.4分別與m_4_異氰醯基苯及u二氯 -4-異氰酸基苯反應。 實例9 . 1-(3,5-雙(二氟甲基)苯甲基糾4一氟·3_三氟甲基苯基)-5,5_二甲 基咪唑唆-2,4-二酮：

❹ 實例9化合物係依類似反應順序製得··由3,5-雙(三氟曱基)苯曱醛 與2-胺基-2-曱基-丙酸曱酯鹽酸鹽反應，產生2-{[1_(3,5_雙(三氟曱基） 苯基)-亞甲基]胺基}-2-曱基丙酸曱g旨(9·3 ; iHNMR : 8.6, s，1H ; 8.45, s， 2H，8.25, s，1H ; 3.69, s，3H ; 1.5, s，6H)。其氫化後，產生胺基酸衍生 物2-(3,5-雙(三氟甲基)苯曱基胺基)_2_甲基丙酸曱酯(9 4 ;分子量 15 343.10(Cl4Hl5F6N〇2);滯留時間 Rt= 1.36 分鐘[C] ; MS(ESI): 344_19(MH )。進一步由化合物料與从]•異氰醯基_2_三氟甲基苯反 應’產生1-(3,5-雙(三氟甲基)苯曱基)_3_(4_氟_3_三氟曱基苯基)_5,5_ 一甲基咪唑啶-2,4-二酮(9 ; iNMR : 8.18, s，2H ; 8.03, s, 1H ; 7.98, m， 93 200946510 1H ; 7.89, m，m ; 7 7, m, m ; 4 8, s，2H ; 1 42, & 6H)。 實例10 : 1(3,5_雙(三氟曱基)苯甲基)_3_(4_氯_3_三氟甲基苯基)_5,5_二 曱基咪唆啶、2,4_二酮：

依類似方式’但由化合物9.4改與1-氣-4-異氰醯基-2-三氟曱基苯替 代1-氣-4-異氰醯基_2_三氟曱基_苯反應，得到化合物1〇{jihnmr:817, S，2H，8·08, s，1H ; 8.02, m，1H ; 7.88, m，2H ; 4.8, s, 2H ; 1.42, s，6H。 貫例11 ·4-[4,4-二曱基2,5-二側氧基-3-(3-五氟硫烷基苯曱基)咪唑啶_l_ 基l·2-三氟甲基苯基氰：

實例11化合物製法係如上述化合物4 : 以氫化鋰鋁還原3-(五氟硫烷基)苯曱酸，得到(3_五氟硫烷基苯基） 曱醇(化合物 11.1 ; bNMR: 7.83, s，1H; 7.78, d, 1H; 7.59，m,2H; 5.5, t, 1H; 4.6, d，2H)。由化合物11.1與三溴化磷，於二氣甲烷中反應，得 15到卜漠曱基-3-五氟硫烧基苯(化合物11·2 ; hNMR : 8.02, s，1H ; 7.87, d, 1H ’ 7.78, d, 1H ’ 7.63, m, 1H，4.83, s, 2H)。由化合物 1.2 與化合物 11.2反應，產生4-[4,4-二甲基-2,5-二側氧基-3-(3-五氟硫烧基苯曱基） 咪°坐咬-1-基]-2_三氟甲基苯基氰(化合物η ;分子量 94 200946510 513.07(C20H15F8N3〇2S);滯留時間 Rt=2.19 分鐘[B] ; MS 10(ESI): 514.16(MH+))。 實例12 : 3-(4-氟-3·三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-1-(3-五氟硫烷基-苯甲 基户米峻咬-2,4-二酮：

1) 3_(4-襄-3-三氟曱基苯基)_5,5_二甲基咪唑啶_2,4_二酮(121)製法： 化合物丨2.1可採用製法"Β”製備。因此，取1.5克(9.76毫莫耳)2_ 胺基-2-甲基丙酸曱酯鹽酸鹽懸浮於2〇毫升無水四氫呋喃中，與138 笔升(9.76毫莫耳)三乙基胺及2克(9·76毫莫耳)ι_氟_冬異氰醯基_2_三氟 ίο曱基苯混合。混合物於7〇〇c下攪拌丨小時；然後稍微冷卻。添加ι〇 毫升濃鹽酸’混合物於70〇c下攪拌2小時。冷卻之反應混合物與乙酸 乙酯及水混合；排出有機相，經硫酸納脫水，過濾與減壓濃縮。殘質 Q經層析法純化(方法[处2])，待溶於乙酸乙酯後，溶液脫水，減壓濃縮， 再溶於二氯甲烷，使用正庚烷結晶，產生2.8克3-(4-氟-3-三氟甲基苯 15基)_5,5-二甲基咪唑心2,4_二酮(121)，熔點⑴_u4〇c。分子量 290.06((^1^(^1^02);滯留時間 Rt=1 55 分鐘[B] ; MS(ESI): 291.27(MH+) 〇 2) 3-(4-氟-3-三氟甲基苯基>5,5•二甲基小(3_五氣硫炫基苯甲基)味唑 -2,4-二酮(12)製法： 20 。化口物1Z1與化合物η.2之烧化反應(乙腈，石炭酸絶，9〇分鐘， 70C)產生3-(4-氟-3-二氟甲基苯基)_5,5_二甲基小(3_五氟_硫燒基苯 95 200946510 曱基)咪唑唆-2,4-二酮(化合物12 ;分子量506.07(C19H15F9N2O2S);滯 留時間 Rt = 2.24 分鐘[b] ; MS(ESI) : 507.15(MH+))。 實例13 : 4-[3-(3-氣苯甲基)_4,4_二曱基-2,5-二側氧基咪峻咬-1-基]_2_三 氟曱基苯基氰：

化合物1.2與1-溴甲基_3_氯苯之烷化反應，產生4_[3_(3_氣苯曱 基)-4,4-一甲基-2,5-一側氧基咪。坐°定-1-基]-2-三氟曱基苯基氰13。 NMR(300 MHz) ： 8.33, d, 1H ； 8.26, d, 1H ； 8.10, dd, 1H ； 7.53, t, 1H ； 7.47 -7.31, m, 3H ; 4.62, s, 2H ; 1.41，s, 6H。 ίο實例14:3-(4-氟-3·三氟曱基苯基)_5,5_二曱基444-三氟曱氧基_苯曱基) 咪唑啶-2,4-二酮：

實例14化合物係類似實例7化合物說明之方法，採用製法”c”勢備. 1)2-曱基-2-{[l-(4-二氟曱氧基苯基)亞曱基]_胺基丨丙酸曱醋(Μ.〗)製法. 由2-胺基-2-曱基丙酸甲酯鹽酸鹽與4_(三氟曱氧基)笨曱醛及三乙 200946510 基胺於二氯甲烷中反應’產生化合物14.1。4NMR: 8.39, \ ιή ; 79 d,2H; 7.45, d，2H; 3.68, s，3H; 1.45, s,6H。 2)2-甲基冬(4-三氟曱氧基苯甲基胺基)丙酸甲酯(14.2)製法 .Ν，Τ ° 5 ❹ 取化合物14.1溶於無水二氯曱烷與無水曱醇之混合物中，與鈀/礙 (10%)混合’於1巴下氫化，直到停止吸收氫氣為止。產生厶甲基 二氟甲氧基笨甲基胺基)丙酸甲酯(化合物14 2，d 2H ; 7.28, d，2H ; 3,63, s，3H ; 3.6, d，2H ; 2.51，t, 1Η ; 1.28, s，6H)。 3)3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)_5,5_二曱基小(4_三氟甲氧基苯 ίο -2,4·二酮製法： 王疋 • 取胺基酸醋14.2溶於無水乙腈中，與[氣冬異氛酿基^三 -苯混合，於室溫及除濕下攪拌—夜。 混 ‘ 止，歷時3小時。產生 O U土1™土 —氟甲氧基-笨曱基)味唑啶-2,4-二酮(化合物 7-58, d,2H； 7.33, d,2H； 4.63, s, 2H ； 1.4, ,6Η) 三氣甲基笨基―抑 ❹ M，HNMR:7.98，m,1H; 7 88 m iH; 7風 uh;

97 200946510 實例15化合物係類似實例丨4化合物，採用製法”c，，製備，但其中 在最後一個步驟中，改用丨·氯冬異氰醯基_2•三氟甲基苯替代[氣^· 異氰醯基三氟甲基苯。化合物i5: lH職：8 〇5, s，Ή; 7 88, ％ 2h ; 7.58，d，2H ; 7.35, d，2H ; 4.62, s，2H ; 1·4, s，6H。 枝’由化合物14.2分別與U·二氟·4·異氰醯基苯及1，2_ 醯基苯反應，得到實例19化合物(3_(3,4_:氟苯紙5_二 甲土 （―氟甲氧基-苯甲基)咪唑啶-2,4-二酮， 〇 9 -2,4-二_ „ 20^ ： 4H ； 7355 ^ 3Η ； 4·62? " 2H ； L39* ^ · 一（，-—虱本基)_5>二曱基士(4_三氟甲氧基_笨甲基户米唑啶

CI η ❹ 1 >? HNMR : 7.83, s, 1Η ； 7.79, d, 1H ； 7.59, d, 2H ； 7.51, d, 1H ； 735, ά, 2H;4.62，s，2H; 1.39,s,6H)。 實 —4 [4’4_ —曱基~2,5_二側氧基·3_(2_三氟曱基笨曱基)咪TJ全咬_1_ 基]三氣曱基笨基氰： 98 15 200946510

實例16化合物係由化合物1.2與1-溴曱基-2-5三氟曱基苯反應製 得。1HNMR : 8.36, d, 1H ; 8.27, s, 1H ; 8.11, m, 1H ; 7.77, m，2H ; 7.69, t, 1H ; 7.51, t, 1H ; 4.74, s，2H ; 1.4, s，6H。 5 實例25化合物：4-[3-(2-氯苯甲基)-4,4-二曱基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-三氟曱基苯基氰》

(]Η NMR ： 8.35, d, 1H ； 8.24, s, 1H ； 10 8.1, d, 1H ； 7.6, m, 1H ； 7.49, m, 1H ； 7.32, m, 2H ； 4.68, s, 2H ； 1.41, s, 6H)； i〇 化合物26 ; 4-[3-(3,5-雙-(曱磺醯基)苯甲基)-4,4-二甲基-2,5-二侧氧基咪 ' 唑啶-1-基]-2-三氟甲基苯基氰，

(]HNMR ： 8.36, m, 4H ； 8.25, s, 1H ； 8.1, d, 1H ； 4.88, s, 2H ； 2.55, s, 6H ； 1.47, s,6H); 15 化合物27 : 4-[3-(2-曱磺醯基苯甲基)-4,4-二曱基-2,5-二側氧基咪唑啶 -1-基]-2-二氣甲基苯基鼠’

(]Η NMR ： 8.36, d, 1H ； 8.25, s, 1H ； 8.1, d, 1H ； 7.98, d, 1H ； 7.78, d, 1H ； 99 200946510 7.7, UH ; 7.59, t，1H ; 5山 s，2H ; 2 55, s，3H ; 142, s， 化合物28 : 4-[3-(5-氟-2-甲磺醯基苯甲基)_4 4_ ’ 轉⑷衫氟甲絲錢， 甲基仏二側氧基口米

(¾ NMR: 8.35, d，1Η; 8.25, s，1Η; 8丄 d, 1Η; 8 〇3, m，坩 化合物29 : 4识2_演苯甲基)-4,4-二曱基_2,5_二側氧基味嗅咬心 三氟曱基苯基氰’ 疋 7.41，t，1H ; 5.〇6, s，2H ; 2.55, s，3H ; 1.48, s，6H)與 ’ ’ .基]-2-❹

10 15

OH NMR ： 8.35, d, 1H ； 8.25, s, 1H ； 8.1, d, 1H ； 7.67, d, 1H ； 7 59 d 1H · 7.4, t，m ; 7.26, t，1H ; 4.62, S，2H ;⑷ s, 6H)。其製法係依例如：化 合物16所述’由化合物U分別與1-溴甲基·2_氯苯(供製備化合物 25)、與1-漠甲基-3,5-雙(曱磺醯基)笨(供製備化合物％ ;由相應^曱基 醇與三溴化磷反應製得GHNMR : 8.39, m，3Η ; 4,91，s，2Η ; 2.55, s， 6H))、與1-、;臭曱基-2-曱磺醯基笨(供製備化合物27)、2-溴曱基-4-氟-1-曱磺醯基苯(供製備化合物28)及與1-溴_2_溴甲基苯(供製備化合物29) 進行烧化反應。 實例Π : 1-(3,5-雙(三氟甲基)苯曱基>3_(3,4_二氟苯基)_5,5_二甲基_咪 嗤咬-2,4-二酮： 100 200946510

實例17化合物係類似實例7化合物，採用製法”製備： 由3,5又(_象甲基)笨甲駿與2-胺基_2_甲基一㊉酸甲醋鹽酸鹽及三乙基

Q ❹ 胺於二氣甲烧中反應’產生2_{[1_(3,5_雙(三氟曱基)苯基)亞甲基]胺 基}-2-曱基丙酸曱酯(化合物 17 ! ; Ihnmr : 8 59，s，m ; 8 45，s，2H ; 8.25, s，1H ; 3.7, s，3H，1.5, s，。以氫及鈀/碳還原亞胺，產生胺基酸 酯衍生物17.2 ’ 2-(3,5-雙(三氧甲基)苯甲基胺基)_2_曱基丙酸甲醋。（1h NMR ： 8.05, s, 2H ； 7.94, s, 1H ； 3.8, d, 2H ； 3.61, s, 3H ； 2.98, t, 1H ； 1 28 s，6H) ° ’ 由化合物17.2與1，2-二氟-4-異氰醯基苯反應，產生雙(三氟甲基） 1 笨甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(化合物17 ; HNMR ： 8.16, s, 2H ； 8.03, s, 1H ； 7.62, m, 2H ； 7.4, m, 1H ； 4.8, s, 2H ； 1.41, s，6H)。 ，，， 實例IS化合物(l-(3,5-雙(三銳甲基)苯甲基)_3_(3,4_二氣苯基)_5,5_ 15甲基-咪唑唆-2,4-二酮

其係依類似方法，由化合物17.2與1,2-二氣-4-異氰醯基笨反應製 知。HNMR : 8.16, s，2H ; 8.03, s，1H ; 7.81, m, 2H ; 7.53, d, 1H ; 4.8 s 101 200946510 2H ; 1.4, s，6H。 實例23 : 3-(3,4-二敦苯基)-5,5-二甲基-:^4.五氟硫烷基苯甲基户米唑啶 -2,4·二酮：

°Kf- Y- 5 實例23化合物可採用製法”C”製備： 1)N-甲氧基-N-甲基-4-五氟硫烷基苯甲醯胺(231)製法： η

〇 ίο 二 取1.25克4-五氟硫烷基苯甲酸與0·54克风〇_二f基羥基胺鹽酸鹽 溶於20毫升二氯曱烷，溶液與32克2,4,6_三丙基三氧雜 二膦烷2,4,6·三氧化物及ι·01克三乙基胺混合，於室溫下攪拌16小 時。刼作時，反應混合物減壓濃縮，殘質溶於5〇毫升乙酸乙酯，以各 25毫升硫酸氫鈉溶液振盪萃取2次，以各25毫升飽和碳酸納溶液萃 取2次。排出有機相，經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。產生甲氧 基-Ν-甲基斗五氟硫烷基苯曱醯胺(化合物231)，其未再純化 15 —個步驟。 ；下 2)4-五氟硫烷基苯曱醛製法(23.2): 取1.31克化合物23.1溶於35毫升無水四氫呋喃，於_6(rc下产 滴加4.95毫升ιΜ氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液並混合。添加完畢後見於 102 200946510 -60 C下再攪拌混合物1小時；然後使混合物回升至室溫。操作時，在 反應混合物中攪拌滴加40毫升硫酸氫鉀冷溶液。混合物與各％毫升 乙酸乙醋振鮮取2次’·有機她飽和氯化输液絲，經硫酸鎮脫 水，過濾與減壓濃縮。產生4-五氟硫烷基-苯曱醛(23 2)。該醛未再純 5 化即繼續使用 ’ 3)2-曱基_2_{[1 -(4_五氟硫烷基苯基)亞曱基]_胺基）丙酸甲酯(Μ.3)製法··

取0.53克2-胺基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽懸浮於2〇毫升二氣甲烧 中，擾拌滴加0.35克三乙基胺並混合。添加完畢後15分鐘，混合物 10與0·83克硫酸鎮及〇.8克化合物23.2混合，於室溫下擾拌24小時。 操作時，反應混合物過濾，濾液與水及飽和氯化鈉溶液振盪萃取，排 出有機相，經;ε危酸鎂脫水，過濾及減壓濃縮。產生2_曱基-2_{[1_(4_五 氟硫烷基苯基)_亞曱基]胺基}丙酸曱酯(23.3)，其未再純化即繼續使用。 ❹4)2-甲基-2-[(4-五氟硫烧基苯甲基胺基]-丙酸甲酯(23.4)製法：

15 ι 取1.05克化合物23.3溶於20毫升無水二氯曱统，於室溫下與共 克三乙醯氧基氫硼化鈉分批混合。於室溫下攪拌混合物一夜。操 作時’反應混合物與30毫升飽和碳酸氫鈉溶液及50毫升二氯甲烷混 合。排出有機相，與飽和氯化鈉溶液振盪萃取，經硫酸鎂脫水，過濾 與減壓濃縮。殘質經層析法，經石夕膠使用3/1正庚燒/乙酸乙酯純化。 103 20 200946510 產生2-甲基-2_(4-五氟硫烷基苯甲基胺基)丙酸甲酯(23 4)。〗Hnmr : 7.8, d，2H ; 7.56, cUH ; 3.69, d，2H ; 3.62, s，3H ; 2.7, t，1H ; 1.29, s, 6H。 5) 3_(3,4_二氟苯基)_5,5_二甲基]_(4_五氟硫烷基苯甲基)_味唑奴二 酮製法： ，— 5 取〇.15^毫莫耳胺基酸醋23·4溶於1毫升無水乙腈，與0.165毫莫 耳1，2-二氟冰異氰醯基苯混合’於室溫及除濕下攪拌一夜。反鮮束 後’混合物與100微升濃鹽酸混合，並娜至完全環封合3小時。。然 後，減壓排除溶劑，殘質經層析法純化(方法。產生3_(3,4-二& 苯基)-5,5·二甲基-1-(4-五氟硫烷基苯曱基)_味唾咬_2,4_二鋼(23)。4 0 ίο NMR · 7.9, d, 2H > 7.62, m, 4H ； 7.36, m, 1H i 4 7 s 2H ; 1.4, s，6H。 ’ ’ 實例24 : 3-(3,4_二氯苯基)_5,5_二曱基]_(4_五氣硫絲-笨甲基户米 -2,4-二酮：

15實例24化合物係由化合物23·4與1，2_二氯-4-異氰酿基笨反應製 得。HNMR.7.85，m，4H，7.67，d，2H;7.52，d, 1H;4.7，s，2H;14 s 6H。 化合物32(4-(3-(2-氟-3·甲基苯曱基)_4,4_二曱基_2,5_二側氧基味錢^ 基]-2-三氟曱基苯基氰，

20 .8.34, d, 1Η ’ 8.21, s, 1Η ; 8.19, d，1Η ; 7.35, t, 1Η ; 7.21, t, 1Η ; 104 200946510 7.09, t，1H ; 4.62, s, 2H ; 2.25, s, 3H ; 1.4, s, 6H)其係類似實例 1 化合物 說明之方法，由化合物1.2與1-溴甲基-2-氟-3-曱基苯反應製得。 實例33:4-[3-(3,4-雙(苯甲基氧)笨曱基)-4,4-二甲基-2,5-二側氧基咪唑 啶-1-基]-2-三氟曱基苯基氰：

1) 2-(3,4-雙(笨曱基氧)苯曱基胺基)-2_曱基丙酸曱酯331製法：

取10克2-胺基-2-甲基丙酸曱酯鹽酸鹽懸浮於2〇〇毫升無水二氣曱 烧’稅拌滴加6.587克三乙基胺並混合’滴加結束後，擾拌Μ分鐘。 10然後添加15.67克硫酸鎂與20.73克3,4-二苯甲基氧苯曱醛。於室溫下 ◎攪拌混合物24小時。操作時，過濾懸浮液，濾液先與水振盪萃取後， 再以飽和氯化鈉溶液萃取。有機相經硫酸鎂脫水，與過濾，濾液減壓 濃縮。產生24.9克2-{[1-(3,4_雙(苯曱基氧)苯基)亞甲基]胺基卜2_曱基 丙酸甲酯33.2。進一步操作時，取亞胺33.2溶於4⑻毫升無水二氯甲 15烷’與31 ·6克三乙醯氧基氫硼化鈉混合，於室溫下攪拌一夜。操作時， 反應混合物與碳酸氫鈉溶液及二氯曱烧混合；排出有機相，經硫酸錢 脫水，過濾與減壓濃縮。殘質經層析法純化(石夕膠；2 :丨正庚烧/乙酸 乙酯）。產生2-(3,4-雙(苯曱基氧)苯曱基胺基)_2_甲基丙酸甲酯。 分子直 419·20(〇26Η29Ν〇4)，滯留時間扮=1.67 分鐘[c] ; MS(ESI) · 105 200946510 420.35(MH+) 〇 2) 4-P-(3,4-雙(苯甲基氧)苯甲基K4•二甲5 基砂三氟甲基苯基氰33 : 基-坐私 亳莫耳 然 添加(U65毫莫耳4_異氰醯基_2_三氟甲基苯基氰 ” 化合物33.1之1毫升無水乙腈溶液中，於室溫下授拌混合= 後添加100微升濃鹽酸，再授拌混合物3小時，使環二從 10 15 〇 殘=屯化(方法_。產生略二 1〇H；7l c ，u，出，7.47 -7.27, m， 6h。.1，s，1H，7.0, m，2H ; 5.15, s，2H ; 5ai，s，2H ; 4.5, & 2h ; a，s. 化方式(表D ’製備實例36、37、39與40化合物： 合物37 6 ·由化合物Μ.1與1_氟冬異氰醯基三氟甲基苯反應；化 化入物和由化合物33,1與1_氣_4_異氮酿基_2_三氟甲基苯反應； ❹ 化:由化合物311與異氮酿基苯反應；及 0 ·由化合物33.1與1，2-二氣-4-異氰醯基苯反應。 20 106 200946510 表1

實 編 號 產物 實驗式 分子量 MH+ lH NMR 滯留 時間 IV (分鳗） HPLC-MS 方法 36 ό、 C33H28F4N204 37 ?。 C33H28C1F3N204 608.16 609.43 1.48 B 39 A ?。 C32H28F2N204 542.20 543.50 2.77 B 40 0 CI C32H28C12N204 574.14 575.36 2.97 B 107 200946510 實例34 : 4_[4,4_二甲基·2,5·Ί氧基·3·(2·苯氧基苯甲基)♦坐咬-1-基]二氟甲基苯基氰

1)1 —溴甲基么苯氧基苯(34.2)製法 5 f 。取2.5克(12.5宅莫耳)2_苯氧基苯曱醇溶於45毫升二氯曱烷中，於 滴加含1.35克(5毫莫耳)三漠化磷之5毫升二氯甲烧溶液並混 b 口物靜置於室溫下一夜。然後’反應齡物與5毫升飽和碳酸 合液此0，排出有機相，經硫酸鎂脫水’過濾與減壓濃縮。產生3.25 1〇克(全收量)i-填甲基_2_苯氧基苯34 2。lHNMR: 7 56, d， 1H, 7.4, m, 2H; 7.3, m, 1H; 7.15, m, 2H; 7.01, d, 2H; 6.81, d, 1H; 4.7, s, 2H。 分子量 MUWC^HnBrO)。 )曱基2 (2-笨氧基苯甲基胺基)丙酸第三丁酯(μ」)製法

耳:物34·1可採用製法” c”製備。因此，先添加321克(767毫莫 化鐘水合物至125毫升無水二曱基曱醯胺中，與20克4Α分子 ’於室溫下授摔3〇分鐘。然後添加7.5克(38·3毫莫耳）2_胺基 土丙酸甲醋鹽酸鹽’於室溫下餅混合物15分鐘後，於室溫下 108 200946510 滴加含11.09克(42.16毫莫耳)漠化物34.2之25毫升無水二曱基甲醯 胺溶液。於室溫下攪拌反應混合物20小時。反應混合物與水及乙酸乙 酯混合，排出有機相，經硫酸鎮脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經層 析法純化(石夕膠；1〇/丨正庚烧/乙酸乙酯），產生8.3克(產率64%)2_甲基 5 _2_(2_苯氧基-笨甲基胺基)丙酸第三丁酯34.1。分子量 341.19(C21H27N〇3);滯留時間 Rt= L58 分鐘[B] ; MS(ESI): 342·49(ΜΗ+)。 ❹ 3)4_[4,4_二 甲基-2,5-一侧乳基-3-(2-苯氧基苯曱基)ρ米η坐ϋ定-1-基]-2-三氟 曱基-苯基氰34: 一 10 如貝例33之說明，改用2-曱基-2-(2-苯氧基苯甲基胺基)丙酸第三 丁酉曰33.1與4-異氰醯基-2-三氟甲基苯基氰，得到化合物％。分子量 479J5(C26H2〇F3N3〇3);滯留時間 Rt = 2.93 分鐘[C]; MS(ESI) : 480.28(MH+)。 實例43化合物(3-(3,4-二氯苯基)-5,5-二甲基_K2_苯氧基苯曱基)砷 15 唑咬-2,4-二酮）， ❹ 化合物44(3·(4-氟-3-三氟曱基苯基)-5,5-二甲基·ι·(2-笨氧基苯甲基) 咪唑啶-2,4-二酮)與 化合物55(3-(3,4-二氟笨基)-5,5-二曱基-1-(2-笨氧基苯曱基)咪唑啶 -2,4·二酮)(參見表2) 20 其係類似化合物34之製法，由化合物33.1分別與1,2-二氯-4-異氰 醯基苯(供製備化合物43)反應、與1-氟-4-異氰醯基_2·三氟曱基苯(供製 備化合物44)反應及與1，2-二氟-4-異氰醯基苯(供製備化合物55)反應 製得。 109 200946510 表2 實例編號 實驗式 分子量 MH+

'HNMR 滯留 時間 Tr [分錢] HPLC -MS 方法 43 〇 C24H20CI2N2O3 454.09

7.78, d, 2H; 7.57, d, 1H; 7.47, m, 1H; 7.4, m, 2H; 7.31, m, 1H; 7.15, m, 2H; 7.0, d, 2H; 4.58, s, 2H; 1.38, s, 6H ❹ 44

F N

C25H20F4N2O3 472.14 473.57 2.70

C 55 成。 'Ό C24H20F2N2O3 422.14 423.15 2.20

B 實例35:4-(3-二苯曱基-4,4-二曱基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)-2-三氟曱 基-苯基氰

以含88毫克溴二苯基曱烷之2.5毫升無水乙腈溶液溶解100毫克 110 200946510 化合物1.2 ’與110毫克碳酸铯混合’於室溫下授摔4小時。操作時， 反應混合物與乙酸乙S旨及水混合’排出有機相，經硫酸鎂脫水，過據 與減壓濃縮。採用方法[RP2]進行層析法純化。產生4_(3_二苯甲基_4 ^ 一曱基-2,5-二侧氧基♦坐唆-1-基)-2-三氟曱基笨基氰35。7.56 5 Ο 10 15 ❹ 20 d，1H，7.4, m，2H，7_3, m, 1H ’ 7.15, m, 2H ; 7.01，d，2H ; 6.81, d，1H · 4.7, s, 2H。 ’ 實例38化合物(4-(3_聯苯絲甲基从二f基·2,5_二側氧基_喃唑糾 基)-2-三氟甲基苯基氰）， 笨叫4,4.增_2,5·二魏辦她 化合物45(3-[3-(4-氰基-3-°定-1-基甲基]-苯曱酸）， 二氟甲基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二侧氧基咪唑 "一甲基-2,5-二側氧基π米唾咬_1 化合物46(4-[3-(4-苯續醯基笨甲基)_4,4 基]_2·三氟-曱基苯基氰）， ’ 化合物48(4-[4,4-二Τ基_2,5_二側氧基j⑷苯氧基苯甲基户米唾如 基]-2-三氟曱基-苯基氰）， 場·2,5屬基咪她 化合物5o(4-[4,4H2,5·二側氧基_3_(3_苯氧基苯甲基)味键l_ 基]-2-三氟曱基-苯基氰）， 化合物53(4-(4,4-二甲基_2,5_二側氧基_3鲁定_冬基甲基喃唾π定一r 基)_2_三氟甲基-苯基氰)與 54(4_[3_(3祕苯甲基)_4,4_二？基_2,5_二側氧妙終卜 F基-苯基氰），（參見表3) 一氟 111 200946510 其係依類似方式，由化合物1.2分別與2-漠甲基聯苯反應(供製備化合 物 38)， 與1-溴甲基-2-異丙基苯反應(化合物41.1，供製備化合物41 ;化合物 41.1係經由以下反應順序製得：2_異丙基苯甲酸甲酯4(2-異丙基苯基) 5甲醇(化合物41.2,經氳化鋰鋁還原；1HNMR:7.32, d，识；7.27，(1, 1H; 7.21, t, 1H ； 7.15, t, 1H ； 5.03, t, 1H ； 4.55, d, 2H ； 3.19, p, 1H ； 1.19, d, 6H)->1-溴甲基_2_異丙基苯(化合物41.1，由化合物41.2與三溴化麟反 應；iHNMR : 7.4 _7.3, m，3H ; 7.18, t，1H ; 4.78, s，2H ; 3.3, p，1H ; 1.22, d, 6H))， 10與(2-溴乙氧基甲基)苯反應(供製備化合物42 ;此時使用氫化鈉作為 鹼，使用二曱基曱醯胺作為溶劑）， 與1-苯磺醯基-4-溴曱基苯反應(化合物46.1，供製備化合物46 ; 46.1 ]HNMR : 7.98, m，4H ; 7.7 -7.6, m, 5H ; 4.74, s，2H)，其係由(4-苯磺醯 基苯基)曱醇(化合物 46.2 ;: 7.93, m，4H ; 7.7 -7.5, m，5H ; 5.41, 15 t, 1H ; 4.55, d, 2H)與三溴化磷反應製得；醇46.2係由4-苯磺醯基苯曱 酸經氫化鋰鋁還原製得）， 與1-溴曱基-3-苯氧基苯反應(供製備化合物48)， 與1-溴-1,3-二苯基丙烷反應(化合物49.1，供製備化合物49;化合物49.1 係由相應醇與三溴化磷反應製得：iHNMR : 7.6，m，2H ; 7.4-7.19，m， 2〇 8H ； 5.2, t, 1H ； 2.75, m, 1H ； 2.55 m, 2H ； 2.4, m, 1H) > 與1-溴曱基-3-苯氧基苯反應(化合物50.1，供製備化合物50 ;化合物 50.1係由(3-苯氧基苯基)曱醇與三溴化磷反應製得：iHNMR : 7.4, m， 3H ; 7.2, m，2H ; 7.1，m, 1H ; 7.03, m，2H ; 6.93, m，1H ; 4.7, s，2H)， 與4-溴甲基吡啶反應(供製備化合物53) ’及 112 200946510 /IV ΛΙ/ 與54 -溴甲基苯氧基)三甲基矽烷反應(隨後脫除保護基，供製備化合物 表 ο

Q

實例編號 38 X

113 200946510

114 200946510

115 200946510

. -------- 〇 9-39, s, 1H; 8.34, d, 1H; 8.25, s, ------j 54 C20H16F3N3O3 403.36 1H; 8.09, d, 1H; 7-Π, t, 1H; 6.85, m, 2H; 6.68, d, 1H; 4.5 l,s, 2H; 1-4, s, 6H ::===¾㈣基_52,4-二側 °

5 1)1-溴甲基-4-氟-2-硝基苯(51.3)製法：

取0.776克4-氣-2·硝基甲苯於室溫下溶於1〇毫升無水氯苯中，加 熱至120X。然後在i小時内，分批添加共1〇7克队漠玻舰亞胺與 ίο 0.12克苯曱醯基過氧化物，並混合均勻。添加完畢後，再於12〇。匸下 攪拌混合物1小時。操作時，冷卻之反應混合物減壓濃縮，殘質溶於 曱基第二丁基趟。喊溶液依序經1N氫氧化鈉溶液與飽和氣化鈉溶液 洗滌。有機相經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。經層析法純化(矽膠； 116 200946510 90/10正庚烧/乙酸乙酯->80/20正庚烧/乙酸乙酯’ 35分鐘内），得到ι_ 溴甲基-4-氟-2-硝基苯(化合物 51.3)。iHNMR: 8.01, d，1H ; 7.83, t, 1H ; 7.69, t,lH ; 4.9, s，2H。 2)1-(4-氟-2·硝基苯曱基)-3-(4-氟-3-三氟曱基苯基)-5,5-二甲基咪唑唆 5 -2,4-二酮(51.2)製法：

❹ F 取0.73克實例47化合物於室溫下溶於2〇毫升無水乙腈中，與〇 7 克化合物51.3及0.9克碳酸鉋混合，於室溫下攪拌24小時。操作時， 過濾反應混合物，濾液減壓濃縮，殘質與水攪拌，抽吸過濾，以水洗 10滌，及脫水。產生1-(4-氟-2-硝基苯甲基)-3-(4-氟-3-三氟曱基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(51.2)。分子量443.09((：191114?5>13〇4):滞留時 間 Rt = 3.56 分鐘。[D]; MS (ESI): 444.08 (MH+)。 3) 1-(2-胺基-4-氟苯曱基)_3-(4-氟-3-三氟曱基苯基>5,5_二曱基咪唑啶 q -2,4-二酮(51.1)製法：

於室溫與氬氣下’取1.03克化合物512溶於2〇毫升無水甲醇中。 添加16毫克氫氧化把/碳後’添加0.20克三甲基胺_甲棚炫錯合物，於 回流下擾拌反應混合物4小時。再添加〇1克三甲基胺_甲棚烧錯合物 且再加熱4辦後’反應已結束。操料，冷卻之反應混合物經槽紋 20遽器過渡，滤液減壓雜，殘質與環己燒授摔，抽吸過滤，以環己烧 117 200946510 洗滌及乾燥。產生1-(2-胺基-4-氟苯甲基)—3-(4-氟-3-三氟曱基苯基)_5 5_ 二甲基咪唑啶-2,4-二酮(51.1)。分子量41311 ;滯留時 間 Rt = 3.78 分鐘。[E]; MS (ESI): 414.06 (MH+)。 4)2-(3-{5-氟-2-[3-(4-氟-3-三氟曱基苯基)_5,5_二甲基-2,4-二側氧基咪 5唑啶小基曱基]苯基}脲基)_2_甲基丙酸曱酉旨： 於室溫下’取0.21克實例51.1化合物溶於5毫升無水吡啶，添加 0.14克2-異氰醯基-2-甲基丙酸甲酯，於室溫下攪拌24小時。操作時， 反應混合物減壓濃縮，殘質經層析法純化(方法[Rpi])。產生2_(3_{5_ 氟_2_[3_(4-氟_3_三氟·甲基苯基)_5,5_二甲基_2,4_二側氧基咪唑咬小基❹ 1〇甲基]苯基}腺基)-2-甲基丙酸甲酯51。Anmr: 8 ujh; 8 9，m,1H ; 7.9, m，1H，7.7, t，1H ; 7.54, d，1H ; 7.4, t，1H ; 7.0, s, 1H ; 6.82, t，1H ; 4.48, s，2H ; 3.6, s，3H ; 1.45, s, 3H ; 1.4, s，3H。 貫例52. N-{5-fe_2-[3-(4_氟_3_三氟甲基苯基⑹二曱基側氧基· 咪唑啶小基甲基]苯基}磺醯胺 土

1)Ν-{5-氟-2-[3·(4-氟-3-二氟甲基苯基)_5,5_二甲基·2,4·二側氧基味唑咬 -1-基甲基]本基}]^’-第三丁基氧幾基確醯胺(521)製法：

於室溫下’取0.35克化合物51.1溶於15毫升盔水二氣甲炫中，盥 2〇 0.28克Ν-(第三丁氧基)胺石脑基氣(由氣績醯基異氮_與第三：； 118 200946510 醇製得，A· Casini 等人之 Bi〇org Med. Chem. Lett. 13(2003) 837-840) 與0.18毫升三乙基胺混合，於室溫下攪拌4小時。操作時，反應混合 物減壓濃縮，殘質與水攪拌，抽吸過濾，以水洗滌與乾燥。產生N_{5_ 氟-2-[3-(4-氟-3-三氟-甲基苯基)_5,5-二曱基-2,4-二側氧基味〇坐咬_1_基甲 5基]苯}-N'-第三丁基-氧羰基磺醯胺52.1。分子量 592.14(C24H25F5N4〇6S);滯留時間 Rt = 3.68 分鐘[B] ; MS(ESI): 537.05(MH+-C4H8) ° 〇2)1^-{5-氟-2-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)_5,5-二甲基-2,4-二侧氧基咪唑 β定-1-基甲基]苯基}石黃酸胺： 10 於室溫下，取0·69克化合物52.1溶於15毫升無水二氯甲烷，與 1.79毫升三氟乙酸及0.18毫升水混合，於室溫下攪拌4小時後，靜置 • 一夜。操作時，反應混合物減壓濃縮，殘質與甲苯混合，再濃縮一次。 最後，殘質溶於一氯甲烧。有機相經飽和礙酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸 鎂脫水，與過濾，濾液減壓濃縮。產生N_d_2_[3书_氟_3_三氟曱基 I5笨基)_5,5_二甲基_2,4-二側氧基π米唾^定小基曱基]苯基卜石黃酿胺52。分子 ❹量 492.08(C19H17F5N4〇6S);滞留時間 Rt = 3.24 分鐘[D] ; MS(ESI): 493·10(ΜΗ+) 〇 本發明式I化合物對人類類大麻酚受體1(hCB1R)具有高度親和 性。此親和性顯著高於對人類雄激素受體(bAR)之親和性。例如：該選 2〇擇性比例如：申請案US5,411,981說明之化合物高出約5倍。 藥理試驗： 與人類類大麻酚受體l(hCBlR)之結合性： 滅驗化合物：吸取化合物(3微升，i〇m]y[，1〇〇%DMSO)加至96-孔PP微滴定板中，以27微升100% DMS0(二甲亞砜)稀釋。由此溶液 119 200946510 每人取ίο微升加至另—個新的 DMSO，進行3倍稀釋之步驟 儆滴疋板令，再加20微升100% PP微滴定板中，補充144微1 =微升此等溶液移至新的96孔 0.005 μΜ之間。 衝液。最終濃度範圍在10 μΜ至 陰性對照組：取AM 251溶於含 含於微滴定板中之一系列稀釋液 =S0之分析緩衝液中，加至 空白對照組：添加含1% DMs〇之=對照組。最終濃度為咖。 -系列稀釋液中，作為空白對照組/析緩衝液至含於微滴定板中之 分析體積 綜合說明如下： ^5 --— 受體 配位體 CHO-Kl/類大麻酚 CB1蛋白質

[H]-SR141716A 200微升 2微克/孔 離子

Tris-HCl 0.5nM 0.0195 μα/孔

MgCl2

EDTA 50 mM，pH 7.4

5 mM 非專一性結合 化合物 BSA (不含脂肪酸） AM 251 含於1%DMS0

2.5 mM 0.2% μΜ 10 μΜ 至 0.0050 μΜ 數據分析： 兩對照組：未添加化合物時之3Η結合性 低對照組：於ΙμΜ ΑΜ251存在下之3Η結合性 採用校正後之原始數據計算數值。 15 配位體結合性抑制作用(％) = 1㈨*0 _ (樣本-低對照組)/(高 對照組-低對照組)） 120 200946510 所示之數值係兩次測定之平均值。IC5〇值係由程式Xlfit，公式2〇5 計算。Ki值來自IC%與Kd值採用Cheng-Prusoff公式計算得到： Κί=Ι〇〇_ 1+(C/Kd) 5 (Ο放射性配位體濃度） 文獻：Cheng, Y-C.，與 Prusoff,W.H.( 1973) Biochem. Pharmacol 22， 3099-3108 〇 結果：實例化合物之Ki值；表4 : 實例編號 hCBIR;結合性 Κ,· tn]Vq 1 4 2 200 3 127 5 25 6 11 7 205 8 227 9 295 10 81 11 17 33 26 34 6 37 219 44 100 52 41 由試驗數據可見，本發明式I化合物對hCB1R具有高親和性，因 此極適合治療代謝症候群、II型糖尿病與肥胖症。 121 200946510 與人類雄激素受體之結合性分析法： 對雄激素受體之結合性分析法係依據D. T. Zava等人(1979)(”於黃 體酮受體存在下使用[3H]羥甲雌三烯酮(R1881)之雄激素受體分析法 (Androgen Receptor Assay with with [3H]Methyltrienoione(R1881) in the 5 Presence of Pr〇gesterone Receptor"，Endocrinology, 104, 10〇7_1012)之方 法進行。用於測定結合性之放射活性配位體為[3H]羥甲雌三烯酮 (methyltrienolone)，參考物質為未標記型(=無放射活性)之相同化合 物。測定非專一結合性比例時，使用1μΜ米勃龍(mib〇ler〇ne)。另一 個不同於所摘錄之方法為製備胞液受體蛋白質，採用對雄激素敏感之〇 10人類刖列腺腺癌瘤細胞株LNCaP。分析時，取一部份細胞胞液(每個分 析點使用106個細胞)於緩衝液中，於試驗物質之存在下或不存在下，

與0.5 nM[3H]羥甲雌三烯酮，於40C下培養24小時(25 mM HEPES/Tris ’ ImMEDTA ’ 10mMNa2MoO4 ’ 2mMDTT，10%甘油； pH 7.4)樣本與各400微升活性碳溶液混合，混合物離心(i〇分鐘，8000 15 xg)。排出上清液，與各5毫升閃爍計數混合液混合，於閃爍計數器中 測定樣本放射活性。由總結合性與含過量未標記之配位體存在下之非 專一性結合性之間差異計算其對受體之專一性配位體結合性。最終結❹ 果代表相對於對照組物質結合性之專一結合性百分比。 、Ώ 其對人類雄激素受體之結合強度以其抑制[3Η]羥甲雌三烯酮與人 類雄激素受體結合性之百分比表示。試驗化合物之濃度為丨_或 ”於1或10—下之抑制百分比”越高，表示試驗物質對人類雄教 素受體之結合性越強。或者，以Ki值表示，相對於基於對hcB1R< 結合性之Ki值，此數值越高表示對hAR之結合性越低。 結果：實例化合物於1或1〇μΜ下對[3H]羥曱雌三烯酮與人類雄激素受 122 200946510 體(hAR)結合性之抑制作用百分比；表5 : 實例編號 hAR ; l/ΙΟμΜ下之抑制％ ---------- 1 26% (1 ΟμΜ) ______ 2 2〇%(1μΜ) ___ 3 54%(1μΜ) ___ 5 86%(1μΜ) 6 84%(1μΜ) 一___ 7 47%(1μΜ) 8 53%(1μΜ) 9 3%(10μΜ) 10 3%(1μΜ) 11 39%(1μΜ) 33 Ki > 1 μΜ 34 30% (1 uM) 37 4%(10μΜ) 44 15% (10 μΜ) 52 52% (1 μΜ) 〇 申請案US 5,411，981之實例29化合物(4_[4,4_二曱基_2,5_二側氧基 5 二氟甲基苯曱基)·咪唑啶氺基]_2-三氟曱基苯基氰)對人類類大麻 齡文體1結合性之Ki值為76 nM，對人類雄激素受體結合性之值 為 96nM。 由表4與5之試驗數據可見’本發明式I化合物對人類雄激素受體 具有顯著或極顯著之降低親和性，且針對人類類大麻酚受體1之選擇 10 性提局。 ' 123

Claims (1)

1. 200946510 七、申請專利範圍 ^ —種式I化合物

   其中R1為CN、NOpti素； R2為CF3或i素； A、B分別獨立為CH、Κ[; R3、R4分別獨立為氫、（Ci_Ci2)_絲、（C6_Ci2)_芳基、（c】〇 伸烷 基<c6-c12)-芳基’其中(CrCi2)_烧基、（(VCi2)_芳基、（Ci_c分伸 燒基-(cvc12>芳基各可經鹵素、CN、CF3分綱立至多三取代； R5、R6、R7 分別獨立為 H、F、⑴ Br、CN、Cf3、％、〇Cf3、 no2、 S(〇)m[(CrC6)-烧基]、S(0)m[(C3-C9)-環烷基]、S(0)mCF3、(Q-Q)-烷基、（CrQ)-烷氧基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6>烯基氧、（C2-C6)-炔基、（C2-C6)-炔基氧、OH、SH、W-COO-KCrCA烷基]、 -0(C=0)-(C6-Ci2)-芳基、W-COOH、W-CONH2、W-CO-NH[(CrC6)-烷基]、W-CO-N[(CrC6)-烷基]2、W-CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、 W-CO-NIXC3-C9)-環烧基]2 、 W-CO-NH-CN 、 124 200946510 W-CO-NH-CHR8-CO-R9 ' W-CO-R10 ' W-CO-NH-C(=NH)NH2 ' W-CO-NH-C(=NH)NH[(CrC6)- 烷 基]、 W-CO-NH-Q^NEQNjXQ-CG)-烧基]2、（Q-Cs)-酿基、（CrC7)·酿基 5 Ο 10 15 Ο 氧、W-C(=_NH2、W-C(=_NHOH、W_C(=N_S02-NH2)NH2、 W-C(=N-S02-CF3)NH2、W_C[=N-S02-(CrC6)-烷基]nh2、 W-C[=N-S02-(CrC9)-環烷基]NH2、W-C(=N-S02-芳基)NH2、NH2、 ΝΗ-ΑΟ烷基、N-[(CrC12)-烷基]2、W-NH-C(=NH)NH2、 W-NH-C^NKONHKCi-Q)-烷基]、W-NH_C(=NH)N[(CrC6)-烷 基]2、W-NH-CO-NH2、W-NH-CO-NH[(CrC6)-烷基]、 W-NH-CO-N[(CrC6)-烷基]2、W-NH-CO-NH[(CrC9)-環烷基]、 W-NH-CO-N[(C3-C9)-環烷基]2、W-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷 基]-C0-0-[(CrC6)-烷基]、W-NH-CO-NH-KCrQ)-烷 基]-CO-NH2 、 W-NH-C0-NH-S02-(CrC6)-烷基、 W-NH-CO-NH-SOr[(C3-C9)-環烷基]、W-NH-CO-NH-CO-(C「C6)-烷基、W-NH-CO-NH-CO-[(CrC9)-環烷基]、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2 、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(CrC6)- 烷 基]、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(CrC6)- 烷基]2 、 W-NH-W-S02-NH2、W-NH-W-S02-NH[(CrC6)_ 烷基]、 W-NH-W-SOrN[(CrC6)-烷基]2、W-NH-W-S02-NH[(C3-C9)-環烷 基]、W-NH-W-SOrN[(CrC9)-環烷基]2 、 W-NH-W-S02-NH-C0-0[(CrC6)- 烷 基]、 W-NH-W-SOrNH_CONH2、W-0-S02-NH2、W-O-W-COOH、 125 20 200946510 W-0-W-C0NH2、W-SOrNH2、W-SOrNH^CrCe)-烷基]、 W-SCVNKCrQ)-烷基]2、W-S02-NH[(CrC9)_ 環烷基]、 w-so2-n[(c3-c9)-環烷基]2、w-so3h、W-NH-W-S03H、 W-S02-NH_C0-NH2、W-S02-NH_C0-NH[(CrC6)-烷基]、 5 W-SOrNH-CO-NKCrQ·烷基]2、W-S02-NH_C0-NH[(C3-C9)-環 烷基]、W-S02-NH-C0-N[(c3-C9)_ 環烷基]2 、 W-P(0)(0H)[0-(CrC6)-烷基]、W-PCC^CKCrQ)·烷基]2、 w-p(o)(oh)(o-ch2-芳基）、w-p(o)(o-ch2-芳基）2 、 W-P(0)(0H)2、（C6-C12)-芳基、o-(c6-c12)-芳基、o-(crc12)-伸烷 10 基，(c6-c12)-芳基、S(0)m-(C6-C12)-芳基、三(CrC12)-烧基石夕烧基， 其中烷基具有1至6個碳原子； m 為 0、1、2 ; W為一鍵結或(Q-Q)-烷基； R8為Η、(Q-Q)-烷基，其中該烷基可經OH、SH、SCH3、芳基、 15 4-羥基芳基、雜芳基、NH2、NH-C(=NH)NH2、COOH、C0-0(CrC6) 烷基、CONH2取代； R9 為 OKhNIVNIHCVCn)-烷基、NKCVCu)-烷基]2、NH-(C3-C9)-環烷基、N[(C3-C9)-環烷基]2 ; R10 為 NH-CCVCy-烷基-S03H、NH-(CrC6)-烷基-S02NH2、 2〇 NH-(Ci-C6)- 烷基-SOHCrCy-烷基、NH-CCrQ)-烷基-S〇r(C3-C9)-環烷基、 NH-(C「C6)-烷基-SOrCF3、 200946510 及其生理上可相容之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R1為CN或_素； R2為〇?3或鹵素； 5 A、B分別獨立為CH、N ; R3、R4 分別獨立為氫、（CrC12)-烷基、（C6-C12)-芳基、（C「C12)_ 伸燒 〇 基-⑹-“)-芳基，其中(Q-CJ-烧基、（c6-c12)-芳基、（c「c12)-伸 烷基-(C6-C12)-芳基各可經鹵素、CN、CF3分別獨立至多三取代； 10 R5 為 F、a、Br、CN、CF3、SF5、OCF3、N〇2、S(0)m[(CrC6)- 烧基]、 . S(0)m[(C3-C9)-環烷基]、S(0)mCF3、（CrC6)-烷基、（CrC6)-烷氧 基、(C2-C6>烯基、(CrC6)-烯基氧、(CrC6)-炔基、(C2-C6>炔基氧、 OH、SH、W-COO-[(CrC12)-烷基]、-〇(〇0)，(C6_C12)-芳基、 15 W-COOH、W-CONH2、W-CO-NH[(CrC6)_ 烷基]、W-CO-N[(CrC6)- ❹ 烷基]2、W-CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、W-CON[(C3-C9)-環烷基]2、 W-CO-NH-CN 、W-CO-NH-CHR8-CO-R9 、W-CO-R10 、 W-CO-NH-C(=NH)NH2、W-CO-NH-C(=NH)NH[(CrC6)-烷基]、 W-CO-NH-C(=NH)N[(CrC6)-烷基]2、（CrC8)-醯基、（CrC7)-醯基 20 氧、W-C(=NH)NH2、W-C(=NH)NHOH、W-C(=N-S02，NH2)NH2、 W-C(=N-S02-CF3)NH2、W-C[=N-S02-(CrC6)-烷基]NH2、 W-C[=N_S02-(CrC9)-環烷基]NH2、W-C(=N-S02-芳基)NH2、NH2、 1^11-((31-(^2)_烧基、^-[((^1-(^12)-烧基]2、界_1||、[11-0(=]'''111)^^112、 W-NH-CbNHONHKGVCe)-烷基]、W-NH-CpNi^NKCrQ)-烷 127 200946510 基]2、W-NH-CO-NH2、W-NH-CO-NHIXCrCy-烷基]、 W-NH-CO-N[(CrC6)-烷基]2、W-NH-CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、 W-NH-CO-N[(C3-C9> 環烷基]2、W-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷 基]-CO-O-IXCrQ)-烷基]、W-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷 5 基]-CO-NH2 、 W-NH-C0-NH-S02-(CrC6)-烷基、 W-NH-C0-NH-S02-[(CrC9)_環烷基]、W-NH-CO-NH-CO-(CrC6)-烷基、W-NH-CO-NH-CO-[(C3-C9)-環烷基]、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2 、 W-NH-CpNIQ-NH-CbNiQ-NHKCVCa- 烷 基]、 10 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(CrC6)- 烷基]2 、 W-NH-W-SO2-NH2 、W-NH-W-S02-NH[(CrC6)-烷基]、 W-NH-W-SCVNIXQ-Q)-烷基]2、W-NH-W-S02-NH[(C3-C9)-環烷 基]、W-NH-W-S02-N[(C3-C9)-環烷基]2 、 W-NH-W-S02-NH-C0-0[(CrC6)- 烷 基]、 15 W-NH-W-SO2-NH-CO-NH2 ' W-0-S〇2-NH2 ' W-O-W-COOH ' W-0-W-C0NH2、W-S〇2-NH2、W-S02_NH[(CrC6)-烷基]、 W-S02-N[(CrC6)-烷基]2、w-so2-nh[(c3-c9)·環烷基]、 w-so2-n[(c3-c9)-環烷基]2、W-S03H、W_NH-W_S03H、 W-SO2-NH-CO-NH2、W-S02-NH-C0-NH[(CrC6)_ 烷基]、 20 W-SOrNH-CO-N[(CrC6)-烷基]2、W-S02-NH-C0-NH[(C3-C9)-環 烷基]、W-S02-NH-C0-N[(CrC9)_ 環烷基]2 、 w-paxoHXCKCrCy-烷基]、w_p(o)[o-(crc6)-烷基]2、 w-p(o)(oh)(o-ch2-芳基）、w-p(o)(o-ch2-芳基）2、 W-P(0)(0H)2、（C6-C12)-芳基、0-(C6-C〗2)-芳基、CKCrCu)-伸烷 128 200946510 基-(C6-C12)-芳基、S(0)m-(C6-C12)-芳基、三(CVCn)-烷基矽烷基’ 其中烷基具有1至6個碳原子； R6、R7 分別獨立為 Η、鹵素、CN、CF3、SF5、OCF3、S(0)m[(CrQ)-炫基]、S(0)m[(C3-C9)-環炫基]、N〇2、S(0)mCF3、（C〗-C6)-烧基、 (CrC6>烷氧基、（C2-C6>烯基、（C2-C6)-烯基氧、（C2-C6>炔基、 (C2-C6)-块基氧、OH、SH、W-COO-[(CrCi2)-烧基]、 -0(C=〇HC6-C12)-芳基、W-COOH、W_CONH2、W-CO-NH[(CrC6)-烷基]、W-CO-N[(CrC6)-烷基]2、W-CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、 W-CO-N[(C3-C9)-環烷基]2 、 W-CO-NH-CN 、 W-CO-NH-CHR8-CO-R9、W-CO-R10、W-CO-NH-C(=NH)NH2、 W-CO-NH-C(=NH)NH[(CrC6)- 烷 基]、 W-CO-NH-C(=NH)N[(CrC6)-烷基]2、（CrC8)-醯基、（CVCO-醯基 氧、W-C(=NH)NH2、W-C(=_NH〇H、W-C(=N-S02-NH2)NH2、 W-C(=N-S02-CF3)NH2、W_C[=N-S〇2-(CrC6)·烷基]NH2、 w-c[=n-so2-(c3-c9)-環烷基]nh2、w-c(=n-so2-芳基)nh2、nh2、 1''09~(0^-(^12)-烧基、1^-[(0]-(^12)-烧基]2、界-1'111-(^(=]^11)^^112、 W-NH-C(=NH)NH[(CrC6)-烷基]、W-NH-C(=NH)N[(CrC6)-烷 基]2、W-NH-CO-NH2、W-NH-CO-NH[(CrC6)-烷基]、 W-NH-CO-N[(CrC6)-烷基]2、W-NH-CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、 W-NH-CO-N[(C3-C9；Mf、烷基]2、 W-NH-CO-NH-[(Ci_C6)-烧基]-C0-0-[(Ci-C6)-烧基]、 W-NH-CO-NH-[(CrC6)- 烷 基 ]-CO-NH2 、 W-NH-C0-NH-S02-(CrC6)-烷基、W-NH-CO-NH-SOr[(CrC9)-環 烷基]、W-NH-CO-NH-CO-CCrQ)-烷基、 129 200946510 W-NH-CO-NH-CO-[(C3-C9)- 環 烷基] 、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2 、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(CrC6)- 烷 基]、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(CrC6)- 烷基]2 、 5 W-NH-W-SO2-NH2、W-NH-W-S02-NH[(CrC6)-烷基]、 W-NH-W-SOrNKCrQ)-烷基]2、W-NH-W-S02-NH[(C3-C9)_環烷 基]、W-NH-W-S02-N[(CrC9)_ 環烷基]2 、 W-NH-W-S02-NH-C0-0[(CrC6)- 烷 基]、 W-NH-W-S02-NH-C0-NH2 ' W-0-S02-NH2 > W-O-W-COOH ' 10 W-0-W-C0NH2、W-S02-NH2、W-S02-NH[(CrC6)-烷基]、 W-S02-N[(CrC6)-烷基]2、W-SOrNH[(CrC9)-環烷基]、 W_S02-N[(C3-C9)-環烷基]2、w-so3h、w-nh-w-so3h、 W-S02-NH-C0-NH2、W-S02-NH-C0-NH[(CrC6)_ 烷基]、 W-S02-NH-C0-N[(CrC6)-烷基]2、W-S02-NH-C0-NH[(C3-C9)-環 15 烷基]、W-S02-NH-C0-N[(CrC9)-環烷基]2 、 W-P(0)(0H)[0-(CrC6)-烷基]、w-p(o)[o-(crc6)-烷基]2、 w-p(o)(oh)(o-ch2-芳基）、w-p(o)(o-ch2-芳基）2、 W-P(0)(0H)2、（C6-C12)-芳基、0-(C6-C12)-芳基、CKCVCA伸烷 基-(c6-c12)-芳基、s(0)m-(c6-c12)·芳基、三(CrC12)-烷基矽烷基， 2〇 其中烷基具有1至6個碳原子； m 為 0、1、2 ; W為一鍵結或(crc6)-烷基； R8為Η、（CrC6)-烷基，其中該烷基可經OH、SH、SCH3、芳基、 4-羥基芳基、雜芳基、NH2、NH-C(=NH)NH2、COOH、C0-0(C r (¾ 130 200946510 烷基、CONH2取代； R9 為 OH、NH2、NH-(CrCi2)-烷基、NKQ-Cu)-烷基]2、NH_(CrC9)- 環烷基、N[(CrC9)-環烷基]2 ; R10 為 NH-CCVQ)-烷基-S03H、NH-(CrC6)-烷基-S02NH2、 NH-(CrC6)- 烷基-S02-(CrC6)_烷基、NH-(CrC6)-烷基-S〇2-(C3-C9)_環烷基、 NH-(CrC6)-烷基-SOrCF3、

   及其生理上可相容之鹽。 ίο 3.根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物’其中： - R1為CN或鹵素； R2為CF3或鹵素； A、B分別獨立為CH、N ; R3、R4分別獨立為氫、（C「C12)-伸烷基<C6-Ci2)-芳基； ❹ R5 為 F、a、Br、CF3、SF5、OCF3、S(0)2[(CrC6)-烷基]、（CrC6)- 炫 基、OH、-COOH、NH2、-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷基]-C〇-〇-[(CrC6)-烷基]、-NH-S02-NH2、-NH-S02-NH-C0-0[(CrC6)-烷基]、(C6-C12)-芳基、〇-(C6-C〗2)-芳基、0-(Ci-C】2)-伸炫基-(C6_C〗2)_方基、 2〇 SiCOnHCe-Cn)-芳基； R6、R7 分別獨立為 H、鹵素、CN、CF3、SF5、0CF3、S(0)m[(CrC6)_ 烷基]、S(0)m[(C3-C9)-環烷基]、S(0)mCF3、(CrC6)-烷基、(CrC6)- 131 200946510 烷氧基、（c2-c6)-烯基、（C2-C6)-烯基氧、（C2-C6)-炔基、（C2-C6)-炔基氧、OH、SH、W-COO-[(CrC12)-烷基]、-0(C=〇HC6-C12)-芳基、W-COOH、W-CONH2、W-CO-NH[(CrC6)-烷基]、 W-CO-N[(CrC6)-烷基]2、W-CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、 5 W-CO-N[(C3-C9)-環烷基]2 、 W-CO-NH-CN 、 W-CO-NH-CHR8-CO-R9、W-CO-R10、W-CO-NH-C(=NH)NH2、 W-CO-NH-C(=NH)NH[(CrC6)- 烷 基]、 W-CO-NH-CpNI^NKCi-Cy-烷基]2、（CrC8)-醯基、（CrCv)-醯基 Ο 氧、W"C(=NH)NH2、W^C(=NH)NHOH、W~C(=N-S02-NH2)NH2、 10 W-C(=N-S〇2-CF3)NH2、w-c[=n-so2-(c]-c6)-烷基]nh2、 w-c[=n-so2-(c3-c9)-環烷基]nh2、w-c(=n-so2-芳基)NH2、NH2、 NH-(CrC]2)-烷基、N-CCQ-Cu)-烷基]2、W-NH-C(=NH)NH2、 W-NH-CpMQNHIXCi-C^)-烷基]、W-NH-C(=NH)N[(CrC6)-烷 基]2、W-NH-CO-NH2、W-NH-CO-NH[(CrC6)-烷基]、 15 W-NH_CO-N[(CpC6)-烷基]2、W-NH-CO-NH[(C3-C9)-環烷基]、 W-NH-CO-N[(C3-C9> 環烷基]2、W-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷 〇 基]-CO-O-KQ-Q)-烷基]、W-NH-CO-NH-[(CrC6)·烷 W 基]-CO-NH2 、 W-NH-C0-NH-S02-(CrC6)-烷基、 W-NH_C0-NH-S02-[(C3-C9)-環烷基]、W-NH-CO-NH-CCKCVCd-20 烷基、W-NH-CO-NH-CO-[(C3-C9)-環烷基]、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2 、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(CrC6)- 烷 基]、 W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(C1-C6)- 烷基]2 、 W-NH-W-S〇2-NH2 、W-NH-W_S02_NH[(CrC6)-烷基]、 132 200946510 W-NH-W-SOrNKCVQ)-烷基]2、環烷 基]、W-NH-W-S〇rN[(CrC9)-環烧基]2 、 W-NH-W-S02-NH-C0-0[(crc6)- 烷 基]、 W-NH-W-S02-NH-C0-NH2、界_0媽_卿、w_〇_w_c〇〇H、 5 W-0-W-C0NH2、W-S〇rNH2、w-S02-NH[(CrC6)-烷基]、 W-SCVNRCi-Cy-烷基]2、w-S〇2-NH[(CrC9)-環烷基]、 W-SOrN[(C3-C9)-環烷基]2、W-S03H、W-NH-W-S03H、 ◎ W-S02-NH-C0-NH2、W-S〇2-NH-CO-NH[(CrC6)-烷基]、 W_S02-NH-C0-N[(CrC6)-烷基]2、W-S02-NH-C0-NH[(C3-C9)-環 10 烷基]、W-SOrNH-CON[(CrC9)-環烷基]2 、 W-PPXOHMCKQ-Q)-烷基]、W-P(0)[0-(CrC6)-烷基]2、 W-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、W-P(〇X〇-CH2-芳基）2、 W-P(0)(0H)2、（C6-C12)-芳基、〇-(C6-C12)-芳基、o-(crc12)-伸烷 基_(C6_Ci2)-方基、S(0)m-(C6-Ci2)-芳基、二(Ci_Ci2)-烧基梦烧基’ 15 其中烷基具有1至6個碳原子； m 為 0、1、2 ; ® W為一鍵結或(crc6)-烷基； R8為Η、(CrC6)·烷基，其中該烷基可經OH、SH、SCH3、芳基、 4-羥基芳基、雜芳基、NH2、NH-C(=NH)NH2、COOH、C0-0(CrC6) 2〇 烷基、CONH2取代； R9 為 OH'NIVNH-CCrCu)-烷基、N[(CrCI2)-烷基]2、NH-(C3-C9)-環烷基、N[(C3-C9)-環烷基]2 ; R10 為 NH-(CrC6)-烷基-S03H、NH-(Ci_C6)-烷基-S02NH2、 NH-(CrC6)- 133 200946510 烷基-SOr(CrC6)-烷基、NIHCrQ)-烷基-S〇r(CrC9)-環烷基、 NH-(CrC6)-烷基-SOrCF3、

   P R9. ， 及其生理上可相容之鹽。 5 4.根據申請專利範圍第1至3項中一項或多項之式1化合物’其中： R1為CN或鹵素； R2為CF3或函素； ❹ A、B分別獨立為CH、N ; R3、R4分別獨立為氫、（CVCu)-伸烷基_(C6-C〗2)-芳基； ίο R5 為 F、a、Br、CF3、SF5、OCF3、S(〇)2[(CrC6)-烧基]、（Ci-Cd- 烷 - 基、OH、-COOH、NH2、-NH-CO-NH-KQ-Q)-烷基]-CO-0-[(CrC6)-烷基]、-NH-S02-NH2、-NH-SOrNH-CO-OtCQ-C^)-烷基]、(C6-C12)-芳基、o-(c6-c12)-芳基、o-(crc12)-伸烷基-(C6-C12)-芳基、 15 S(0)m-(C6-C]2)·芳基； ❹ R6、R7 分別獨立為 Η、鹵素、CF3、SF5、OCF3、S(0)2[(CrC6)-烧基]、 (CrC6)-烷基、OH、-COOH、NH2、-NH-CO-NH-[(CrC6)-烷 基]-co-o-[(crc6)-烷基]、-NH-S02-NH2 、 2〇 -NH，S〇2-NH_CO-0[(Ci_C6)-烧基]、（C6-C12)-芳基、0-(C6-Ci2)-芳 基、CKCrCn)-伸烷基-(C6-C12)-芳基、S(0)m-(C6-C12)-芳基； 與其生理上可相容之鹽。 134 200946510 5.根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式1化合物’其中： R1為CN或鹵素； R2為CF3或鹵素； A 為 CH ; B 為 CH、N ; R3、R4分別獨立為氫、（CrC】2)-伸烷基-(C6_Ci2)·芳基； ❹ 10 15 ❹ 6. R5 為 SF5、OCF3 ' SCOUCCrQ)-炫基]、-NH-CO權—[(CrC6)-烧 基]-CO-0-[(CrC6)-炫基]、-NH-S〇2_NH2 、 -NH-S02-NH-C0-0[(CrC6)_烧基]、〇-(CrCi2)_伸烷基-(C6-C12)-芳 基； R6、R7 分別獨立為 η、鹵素、CF3、SF5、OCF3、S(〇)2[(CrC6)-烧基]、 (Q-Q)-烷基、OH、-COOH、NH2、-NH-CO-NH-[(Ci-C6)-烷 基]-CO-0-[(CrC6)-烷基]、-NH-SO2-NH2 、 -NH-S02-NH-C0-0[(CrC6)-烷基]、（C6-C12)·芳基、CKCVCu)-芳 基、〇-(Ci-C]2)-伸烧基-(CVC】〗)-芳基、S(0)m_(C6-Ci2)-芳基， 及其生理上可相容之鹽。 一種如下式化合物： 4-[3-(3,5-雙(三氟曱基)苯甲基)-4,4-二甲基-2,5-二侧氧基咪唑啶-1-基]-2-三氟曱基苯基氰， 4-[4,4-二甲基-2,5-二側氧基-3-(4-三氟曱氧基苯甲基)咪唑啶小 基]-2-三氟曱基苯基氰， 4-[4,4-二甲基-2,5-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯甲基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苯基氰， 135 200946510 4-[4,4-一 f基·2,5_二側氧基_3_(6•三氟f基响咬_3_基甲基)味唾 -1-基]-2-三氟甲基苯基氰， 5 10 15 8. 20 3=基笨基)_5,5-二甲基-1-(6-三氟曱基♦定.3_基甲基) 3-(4-氯-3-二氟曱基苯基)_5,5_二甲基小(6_三氟曱基吡啶氺基 基)咪唑啶-2,4-二_ , 1-(3,5-雙(二氟甲基)苯曱基)_3_(4_氣各三氟甲基苯基)_5,5_二甲美-❹ 口米嗤咬_2,4-二酮， 土 1-(3,5-雙(三氣曱基)苯甲基>3_(4_氯_3_三氟甲基苯基％-二 σ米唾咬_2,4-二g同， ^ 4 [4,4-一甲基_2,5_二側氧基_3_(3_五氣硫烧基苯甲基)咪+定 基]-2-三氟曱基苯基氰或 3-(4-氟-3-二氟曱基苯基)_5,5_二甲基小(3·五氟硫烷基苯曱基)一咪 唾°定-2,4-二酮。 種藥物其包各根據申晴專利範圍第1至6項中一項或多項之❹ 化合物。 一種藥物，其包含根據申請專利範圍第1至ό項中一項或多項之 化合物，及至少另一種活性成份。 根據申4專利細第8項之藥物，其包含下列—種或多種作為該 =種活性成分.抗糖尿病劑、降血糖活性成分、還 抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、ppARy_促效劑、ppARa促效劑、 α/γ促效劑、PPAR5促效劑、祛脂乙酯製劑 、ΜΤΡ抑制劑、 136 9. 200946510 膽酸吸收抑制劑、MTP抑制劑、CETP抑制劑、聚合性膽酸吸附 劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂酶抑 制劑、ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白 ⑻擷抗劑、HM74A受體促效劑、脂酶抑制劑、胰島素、續醢服 類、雙胍類、米格汀類(meglitinide)、嗟唾咬二酮類、α—糖芽酶抑 制劑、作用在β-細胞之依賴ATP之鉀通道上之活性成分、肝醣鱗 酸酶抑制劑、胰增血4唐素受體掘抗劑、葡萄糖激酶活化劑、葡萄 糖生成作用之抑制劑、果糖-1，6-雙磷酸酶之抑制劑、葡萄糖轉運 子4之調節劑、麩胺醯胺：果糖-6-構酸酯醯胺基轉化酶之抑制劑、 二肽基肽酶IV之抑制劑、ll-β-經基類固醇脫氫酶1之抑制劑、 蛋白質酪胺酸鱗酸酶1Β之抑制劑、依賴鈉之葡萄糖轉運子丨或2 之調節劑、GRP-40之調節劑、激素-敏感性脂酶之抑制劑、乙酿 基-CoA羧基酶之抑制劑、磷烯醇丙酮酸酯羧基激酶之抑制劑、肝 醣合成酶激酶-3β之抑制劑、蛋白質激酶€(3之抑制劑、内皮肽_八 受體擷抗劑、Ι-κΒ激酶之抑制劑、糖皮質激素受體之調節劑、CART 促效劑、NPY促效劑、MC4促效劑、食慾素促效劑、H3擷抗劑、 TNF擷抗劑、CRF擷抗劑、CRF BP擷抗劑、尿皮質素(ur〇c〇rtin) 促效劑、β3促效劑、CB1受體擷抗劑、MSH(黑細胞刺激激素)促 效劑、MCH擷抗劑、CCK促效劑、血清素再吸收抑制劑、混合 血清素激導性與去甲基腎上腺素激導性化合物、5HT調節劑、鈐 蟾素促效劑、黃素(galanin)擷抗劑、生長激素、釋出生長激 素之化合物、TRH促效劑、去偶合蛋白質2或3調節劑、肥胖蛋 白促效劑、DA促效劑（（溴克定（br〇m〇criptine)、得普辛 (doprexin))、脂酶/澱粉酶抑制劑、ppAR調節劑、調節劑或 137 200946510 TR-β促效劑或安非他命。 10. 一種以根據申請專利範圍第1至6項中一項或多項之化合物於製 造治療代謝症候群之藥物上之用途。 —種以根據申請專利範圍第1至6項中一項或多項之化合物於製 造治療糖尿病之藥物上之用途。 12. ^種以根據申請專利範圍第1至6項中一項或多項之化合物於製 造治療肥胖症之藥物上之用途。 13. 〆種以根據申請專利範圍第1至6項中一項或多項之化合物於製 造用於降低體重之藥物上之用途。 ❹ μ. /種以根據申請專利範圍第1至6項中一項或多項之化合物於製 造治療尼古丁上瘾之藥物上之用途。 ι5.，種以根據申請專利範圍第1至6項中一項或多項之化合物於製 , 迭治療酒精上瘾之藥物上之用途。 ， 丨6. /種以根據申請專利範圍第1至6項中一項或多項之化合物於製-造治療CNS病雙之藥物上之用途。 種以根據申請專利範圍第1至6項中一項或多項之化合物於製 造治療精神分裂之藥物上之用途。 〇 /種以根據申請專利範圍第1至6項中一項或多項之化合物於製 遠治療阿级海默氏症之樂物上之用途0 19. /種以根據申睛專利範圍第1至6項中广項或多項之化合物於製 造治療多囊性卵巢症候群(PCOS)之藥物上之用途。 138 200946510 use thereof The invention relates to compounds of the formula I

   in which the radicals are each defined as specified, and to the physiologically compatible salts thereof. The compounds are suitable, for example, as antiobesity drugs and f〇r treatment of cardiometabolic syndrome. 四 、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五 、本案若有化學式時

   ’凊揭示最能顯示發明特

   徵的化學式： -2-