TW200922601A - Tigecycline and methods of preparing intermediates - Google Patents
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Description
200922601 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備可用於合成替加環素或其醫藥上可接 受之鹽之中間產物的方法。 * 【先前技術】 » 替加環素（tigecydine)係人們為了應對世界範圍内出現 之抗生素抗性威脅而研製。替加環素在活體外及活體内二 者中均具有廣泛的廣譜抗菌活性。與四環素抗生素一樣， 甘胺醯環素抗生素藉由抑制細菌中之蛋白質轉譯而起作 用。 替加環素稱為GAR-936且以化學名稱9-(第三丁基-甘胺 • 醢胺基）_ 米諾環素（TBA-MINO)， (第二丁基胺基）乙醯胺基]-4,7-雙（二甲基胺基）一 1，4’43,5,5&，6，11，12^八氫_3，10，12，12心四羥基_1，11_二氧 代2稍四本甲醯胺為吾人所習知。替加環素係甘胺酿環素 杬生素及半合成四環素米諾環素之類似物。替加環素係米 諾環素之9-第三丁基甘胺醯胺基衍生物。 • 替加環素係四環素家族中之習知抗生素且為米諾環素之 . 化學類似物。其可用作對抗耐藥性細菌之治療方法，且已 顯不其可在其他抗生素不能起作用之情形下發揮作用。例 如，其可有效對抗對甲氧西林（methicimn)具有抗性之金 汽色葡萄球菌⑽mw)、對盤尼西林 (pemcnlhn)具有抗性之肺炎鏈球菌伽吻嶋咖 、對萬古黴素（vanc〇mycin)具有抗性之腸球菌 135149.doc 200922601 (enterococci)(D.J. Beidenbach等人，Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 40:173-177 (2001)； H.W. Boucher 等人，Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44:2225-2229 (2000) ; P.A. Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26:163- 168 (2004) ; D. Milatovic等人，八11以1111〇*〇1).八§61^0^111〇1;1161*· 47:400-404 (2003) ; R. Patel 等人，Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 38:177-179 (2000) ; P.J. Petersen等 人，Antimicrob. Agents Chemother· 46:2595-2601 (2002); 及 P.J. Petersen 等人，Antimicrob. Agents Chemother. 43 :73 8-744(1999))及對抗攜帶兩種主要四環素抗性形式之 任一種之生物體：流出及核糖體保護（C. Betriu等人， Antimicrob. Agents Chemother. 48:323-325 (2004) ； T. Hirata等人，Antimicrob. Agents Chemother. 48:2179-2184 (2004);及P.J. Petersen等人，Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744(1999)) ° 替加環素可用於治療多種細菌感染，例如複雜性腹腔内 感染（cIAI)、複雜性皮膚及皮膚結構感染（cSSSI)、社區獲 得性肺炎（CAP)、及醫院獲得性肺炎（HAP)適應症，該等細 菌感染可能由革蘭陰性及革蘭陽性病原體、厭氧菌及曱氧 西林敏感及甲氧西林抗性兩種金黃色葡萄球菌菌株（MSSA 及MRS A)引起。另外，替加環素可用於治療或控制溫血動 物中由具有TetM及TetK抗性決定因子之細菌所引起之細菌 感染。而且，替加環素可用於治療骨及關節感染、與導管 有關之嗜中性白血球減少症、婦產科感染，或用於治療其 135149.doc 200922601 病原體，例如VRE、E、腸菌、快速生長型分 枝#菌、及諸如此類。 替：：素具有一些缺點，即其會藉由差向異構化而降 …而言，差向異構化係四環素已知的降解途徑，但 降解速率可能端視四環素而有所不同。相比之下，替加環 素之差向異構化速率可能較為快速，甚至在（例如）弱酸性 條件及/或略微高溫下。四環素文獻報導了數種科學家用 以嘗試並使四環素之差向異構體形成最少化之方法。在一 些=法中’當在驗性阳值下於非水性溶液中實施時，可使
素形成鈣、鎂、鋅或鋁金屬鹽來限制差向異構體形 成。（―，P_N，Stephens Jr，c R，N〇sew〇rthy，M M 丁咖，F.W_ ’英國專利第9〇u〇7號卜在其他方法 (Takes’美國專利第4,〇38,315號）中在酸性pH值下形成 金屬錯合物並隨後製備藥物之穩定固體形式。 替加環素僅在一個態樣與其差向異構體具有結構差異。 其中在替加環素中’如下文式艸所示，4碳上之N_二甲基 與相鄰氫呈順式，而在式„之差向異構體（即，C4_差向異 構旬中’其以下文所示方式互相呈反式。儘管吾人認為 替加％素差向異構體不具有毒性，但在某些條件下其可能 缺乏替加裱素之抗菌功效且因此為不期望之降解產物。而 且，當大規模合成替加環素時，差向異構化的量可能增 大0 135149.doc 200922601
用於減少差向異構體形成之其他方法包括在製程中保持 pH值大於約6.0 ;避免與諸如甲酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、 (-
或硼酸鹽等弱酸偶聯物接觸；及避免與包括水基溶液在内 之水刀接觸。關於水分防禦，Noseworthy及Spiegel(美國 專利第3,〇26,248號）及Nash及Haeger(美國專利第3,219,529 號）已提出可將四環素類似物調配於非水性媒劑中以改良 藥物穩定性。然而，與非經腸使用相比，該等揭示内容中 所包括之大多數媒劑更適於局部使用。吾人亦已知四環素 差向異構化係溫度依賴性的，因此在低溫下生產及儲存四 環素亦可降低差向異構體之形成速率（Yuen，p H.，
Sokoloski，T.D.，J. Pharm. Sci. 66: 1648-1650，1977 ;
Paweiczyk，E” Ma歸，B，p〇1 】pharmac〇i ph咖认 彻-421，1982)。數種該等方法已嘗試用於替加環素，但 顯然任何方法皆未成功地減少差向異構體形成及氧化降解 同時不引入額外降解物二者。例如，已發現在驗性pH值下 金屬錯H對差向異構體形成或降解之影響通常很小。 二使用鱗酸鹽、乙酸鹽、及檸檬酸鹽緩衝劑可改良溶 :狀=之穩定性，但其似乎加速凌乾狀態之替加環素降 :比二即使無緩衝劑’與諸如米諾環素等其他四環素 相比，替加環素之差向異構化問題更加嚴重。 135149.doc 200922601 除Cf差向異構體之外，其他雜質包括氧化副產物，其 在用以製造替加環素之合成方法的多個步驟期間出現。一 些該等副產物係藉由氧化分子之〇環（其為胺基苯酚）或在 C-11及C-12a位置發生氧化而獲得。 而且，在合成反應圖之每一不同合成步驟期間均會獲得 降解產物，且將所需化合物與該等降解產物分開甚為令人 厭煩。例如，由於降解產物之螯合特性，不能使用諸如在 矽膠上層析或製備型HPLC等習用純化技術來容易地純化 該等化合物。儘管一些四環素已藉由使用由矽藻土製成之 管柱之分配層析予以純化，該矽藻土浸漬有含有諸如 EDTA等掩蔽劑之經緩衝固定相，但該等技術具有解析 度、重現性及容量非常低之缺點。該等缺點可能妨礙大規 模合成。亦已使用HPLC來純化，但在HPLC管柱上多種組 份充分解析需要在流動相中存在離子配對劑。使流動相中 之最終產物與掩蔽劑及離子配對劑分開甚為困難。 雖然可藉由製備型反相HPLC來小規模純化藉由沈澱獲 得之不純淨化合物，但當處理公斤級數量之材料時藉由反 相液相層析純化效率低且昂貴。 因此，仍然需要獲得比先前所達成之形式更為純淨之中 間產物及替加環素。亦仍然需要使用於純化任何或每一各 大規模製程步驟之層析使用最少化的新方法。 【發明内容】 本發明揭示製備式I之替加環素或其醫藥上可接受之越 之方法。 """ 135149.doc 200922601
式I 本文亦揭示如反應圖1中所繪示之產生替加J!a 展素之方 法。
式2化合物亦稱為米諾環素或米諾環素衍生物。米諾環 素2以風風酸鹽或硫酸鹽形式麟得。使式2之米諾環素血至 少一種硝化劑反應產生-N〇2取代基以形成式3化合物。可 隨後藉由（例如）氫化將式3中之-N〇2取代基還原成胺基以 形成硫酸鹽形式之式4化合物’其視情況經轉化成hci鹽。 最後，式4化合物醢化產生式1化合物替加環素。 本文揭不實施反應以產生式1之替加環素之方法，例 如，硝化、還原、及醯化反應且尤其硝化及還原反應。亦 揭示純化該等可用於產生式1之替加環素之硝化及還原反 135149.doc •12- 200922601 應產物之方法。其他方法論述於以下中•申請案第 1 1/440031號、公開案第2〇〇7_〇〇4956〇A1號、申請案第 1 1/440038號、公開案第2〇〇7·〇〇49563Α1號、申請案第 1 1/440035號、公開案第2007-0049562Α1號、及申請案第 1 1/440034號、公開案第2007-0049561Α1號，該等案之全 文以引用方式併入本文中。 王 本文所揭不之方法可形成期望產物替加環素，同時減少
存在於中間產物產物中之至少一種雜質的^，例如差向異 構體形成、起始試劑之存在、及氧化副產物。雜質之該減 少可在中間產物步驟期間及在合成之至少一個階段期間達 成，具體而言在確化或還原反應之任何-個階段期間達 成。本文所揭示之方法亦可有助於大規模合成具有適宜純 度之最終產物替加環素。 具體而言’已發現在硫酸與米諾環素氫氣酸鹽存在下使 用侧用充分擾拌且同時利用真空來移除存在之氣化氫 可有利地完心肖化㈣得料3。此外，亦已發現在 =之溶劑混合物中制觸媒可有利地完成式3之還原得到 【實施方式】 定義 應注意，除非内容另外明碰山 丈βι 咬击 確指出’ W丨說明書及隨附申 凊專利範圍中所用之單數形式” Τ “八—（a及an)”及”兮” 數個對象。因此，舉例而言 括複 知1及3有化合物”之纟且合物 匕括兩種或更多種化合物之混合 、、 力馬主意，除非内容 135149.doc 200922601 另外明確指出，否則詞語”或"通常以 來使用。 丹匕括及/或”之含義 本文所用之"替加環素"包括替加環素之游離鹼形 形式，例如任何醫藥上可接受之鹽、對映異構體、：：鹽 異構體1按照熟習此項技術者所習知之方 向 之替加環素實施調配。 τ不文所用 本=用之”化合物，，係指中性化合物(例如游 鹽形式(例如醫藥上可接受之鹽)。化合物可以無水形二其 或水合物、或溶劑合物形式存在。化合物可以立體異_ (例如’對映異構體及非對映異構體）形式存在，且體 映異構體、外消旋混合物、非對映異構體、及其混合物: =分離1㈣式之化合物可以多種結晶及無定形开^ 本文所用之"醫藥上可接受的"係指彼等在合理醫學判斷 範圍内適於與患者組織接觸使用且無過高毒性、刺激性、 過敏反應或其他問題或併發症並與合理風險/益處比相應 之化合物、材料、組合物及/或劑型。 ”充分攪拌"係以足夠速度（以轉數/分鐘或rpm量測）攪動 反應混合物以達成期望反應結果。irpm，範圍端視反應容器 之尺寸、反應混合物之體積、搜動葉輪之直徑及類型而 定。其端視反應規模在約50 rpm至約500 rpm之間變化。 本發明多個實施例之每一實施例將如下予以闡述。 确化 一個實施例揭示硝化反應’其中將硝化產物分離出來。 135149.doc • 14- 200922601 因此，在一個實施例中，該方法包含： (a)使硝化劑墙酸與式2之米諾環素或其鹽反應
以產生包含中間產物之反應混合物；及 使中間產物進—步反應以形成式1之替加環素
1 。 式2之米諾環素可以游離鹼或鹽形式提供。在一個實施 例中，式2之米諾環素係氫氯酸鹽。本文所用之"鹽"可原 位或藉由使游離鹼與適宜酸反應單獨製備。實例性鹽包括 但不限於氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸 鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、苯曱酸鹽、#樣酸鹽、半耽胺酸 鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石 酸鹽、硫酸鹽、及氯苯磺酸鹽。在另—實施例中，鹽可選 自烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽。在一個實施例中，式2之米 諾環素係以氫氯酸鹽或硫酸鹽形式提供。 本文所用之，，項化劑”係指可向化合物中添加-Nh取代基 或使現有取代基轉化成七〇2取代基之試劑。實例性硝化試 劑包括硝酸及硝酸鹽，例如鹼金屬鹽，例如，。告 硝化劑係硝酸時，硝酸之濃度至少為9〇%，例如濃度Ζ 135149.doc -15- 200922601 90%、95%、99%、或甚至1〇〇%。在—個實施例中硝化 劑係至少或大於90%之端酸。 硝化劑硝酸可與式2之米諾環素在由熟習此項技術者視 為適宜之任何溶劑中反應。在一個實施例中，在硫酸及/ 或^酸鹽存在下實施反應。在一個實施例中，所用之硫酸 係濃硫酸，例如，濃度為至少5〇%、6〇%、7〇%、、 85%、90%、或至少 95〇/〇。 在一個實施例中，硝化劑硝酸以相對於式2化合物莫耳 過量提供。適宜莫耳過量可包括但不限於諸如至少ι〇5等 值，例如，莫耳過量介於丨.〇5至175當量範圍内例如莫 耳過量介於1.0^15、或、或i 當量範 圍内。在另一實施例中，莫耳過量係1〇5、1」、1 2、 1.3、或1.4當量。在又一實施例中’莫耳過量係口至i.5當 量。 在一個實施例中，在真空中實施硝化反應。在一個實施 例中’真空係50至托^又—實施例中，真空係2〇至 5〇托。在又一實施例中，真空小於2〇托。 在-個實施例中’藉由經—段時間添加石肖酸使硝化劑确 酸與式2之米諾環素反應。在—個實施例中，式2之来諾環 素係氫㈣鹽。熟習此項技術者可利用包括HpLc在内之 分析方法確定-時間段，經此時間段添加總量硝化劑硝酸 以使反應條件最佳化。可藉由（例如）HpLc來監測硝化試劑 石肖酸之添加以控制所用硝化劑的量。在一個實施例中，總 量硝化劑係經至少丨h(例如至少2 h、至少3 h、至少5匕、 135149.doc 16 200922601 至少H) h、至少24 h)之時間段添力口、或經丄…週、】仏 48h、i U24h、或！ al2h之時間段添加。在又一實施 例中，在與硝化劑反應後過-段時間再分離期望產物。 在實施例中’硝酸可連續添加。 在一個實施例中，在惰性氣體中添加硝酸。 在-個實施财’可使料與式2之米諾環素在介於〇至 25。0範圍内之溫度下反應，例如介於仏饥、…代、 ( 或10至I5t範圍内之溫度。在一個實施例中，溫度範圍係 3 至 7。。。 本文所用之，•中間產物”係指介於起始材料與最終產物之 間之以中間產物產物形式形成之化合物。在—個實施例 中’式3之中間產物或其鹽係在真空中於充分攪拌下式2之 米諾環素與硝化劑硝酸之硝化產物。
OH 〇 3 中間產物可以游離鹼或鹽形式存在，例如本文所揭示之 何鹽。在一個實施例令，中間產物係硫酸鹽。 在—個實施例中，夫蔣4士 μ女， 分離出來。本文所用之， 物自反應混合物中 劑 應混合物”係指包含至少一種試 :間之化學反應產物、以及副產物(例如，雜質(包括具 有不期望立體化學性質之化m丨括具 劑（例如^幻 貝之化°物））、，容劑、及任何剩餘試 ’起始材料)之溶液或衆液。在—個 I35J49.doc 200922601 之中間產物係硝化產物且古+ 物且存在於反應混合物中，直亦可含 有起始試劑（例如硝化劑及 ,^ 飞式2之未諾裱素）、副產物（例 如式2或式>3之C4_差向異禮興、 兵構體）。在一個實施例中，反應混 合物係漿液，其中漿液可為 馮已3至少一種固體及至少一種 液體（例如水、酸、或溶劑） J 4、、且合物，例如，固體懸浮 液或分散液。在又一實施例 . 中反應混合物係溶液。在一 個實施例中，經分離之式4 之令間產物實質上不含米諾環 素。所謂實質上不含，申往本矣> , 明者意‘米諾環素以小於5.0%至 約0.1 %存在。 在-個實施例中，石肖化反應產生中間產物，同時產生少 量對應CV差向異構體。例如’在式3之中間產物情形下， 藉由尚效液相層析（HPLC)測定，硝化導致形成小於5%、 小於3%、小於2%、小於1%、或i 42_i 9㈣的量之式3之 C4-差向異構體。 每一步驟（即，石肖化及還原）之HPLC參數提供於實例部分 中 〇 在個實施例中，實施瑣化以使剩餘於反應混合物中之 起始^料（例如，式2之米諾環素）的量係5%至未檢測到（小 於0.1，）。在—個實施例中’式2之米諾環素以不能檢測到 之含里存在（小於<0.1%)。 在-個實施例中，彳大規模實施硝化。在一個實施例 中，"大規模，，係指使用至少i克式2之求諾環素，例如使用 至少2克、至少5克、至少10克、至少25克、至少5〇克、至 少1〇〇克、至少500 g、至少i kg、至少5 kg、至少w 、 135149.doc -18- 200922601 至V 25 kg、至少50 kg、至少100 kg或至少200 kg 在一個實施例中，還原形式係式4化合物
或'、孤在一個實施例中，鹽係硫酸鹽且在一個實施例 中鹽係HC1鹽。在一個實施例中，將硫酸化成Ηα 鹽。 在個實施例中，進一步反應包含還原中間產物3。在 實^例中，s亥方法進一步包含醯化經還原之中間產物 4以提供式1之替加環素。 本文所揭示之另一實施例係製備幻之替加環素化合物 或其醫藥上可接受之鹽之方法，
其包含： (a)使至少一種硝化劑硝酸與式2之米諾環素或其鹽反應
以產生包含中間產物3之反應混合物；及 135I49.doc • 19- 200922601 (b)使中間產物3進-步反應以形成式i之替加環素。 在-個實施例中，將中間產物3自反應混合物中分離出 來。 在一個實施例中，式1化合物係替加環素。 本文所揭示之另一實施例係製備式1化合物替加環素或 其醫藥上可接党之鹽之方法，
其包含： (a)使至少一種硝化劑硝酸與式2之米諾環素或其鹽反應
以產生溶液；及 (b)使溶液進一步反應以形成式1之替加環素。 本文所揭示之另一實施例係製備式3化合物或其鹽之方 法，
其包含： 使至少一種硝化劑硝酸與式2之米諾環素氫氯酸鹽或其 135149.doc 20· 200922601 鹽反應，
其中反應係在介於〇至7°c範圍内之溫度下實施。 本文所揭示之另一實施例係製備式1之替加環素或其醫 藥上可接受之鹽之方法，
1 其包含： 在介於0至1 51範圍内之溫度下使至少—種硝化劑硝酸 與式2之米諾環素或其鹽反應
&產生包含式3之中間產物之反應混合物；
使式3之中間產 物。 物進一步反應以形成至少一稱式1化合 135149.doc -21 - 200922601 在—個實施例中 在—個實施例中 在—個實施例中 ，溫度範圍係5至10°C。 ，溫度範圍係〇至15°C。 ，溫度範圍係3至7°C。 還原 個實施例揭示製備式4化合物或其鹽之方法，
4 其包含： 將至 >、一種還原劑與反應混合物合併，例如包含自至少 一種硝化劑硝酸與式2之米諾環素氫氯酸鹽或其鹽間之反 應製備之中間產物的反應混合物漿液或溶液。
在一個實施例中，該方法闡述一製程，其中硝化及還原 步驟係在自硝化反應混合物中分離出硝化產物下單獨實 施。在-個實施例巾，式3之硝化產物及式4之還原產物單 獨經分離。 本文所用之”還原劑"係指向化合物中添加氫之化學劑。 在一個實施例中，還原劑係氫氣。還原可在熟習此項技術 者所確定之適宜壓力下於氫氣氣氛中實施。在—個實施例 135149.doc -22- 200922601 中，在介於1至75 psi範圍内之壓力下提供 60至70 psi、1至50 psi範圍内之麗力下、 範圍内之壓力下或70 psi壓力下。 在另-實施例中’在至少-種觸媒存在下提供還原劑。 實例性觸媒包括但不限於稀土金屬氧化物、含有第^出族 金屬之觸媒、及含有第νιπ族金屬鹽之觸媒。含有第 族金屬之觸媒之實例钱，例如碳餘。在實施例中，所 用纪係5-1 0%碳载|巴（5〇%水分）。
在其中觸媒係碳載把之-個實施例中，觸媒以相對於反 應之前所存在之式3之9-硝基米語環素的量介於2 5重量％ 至5.0重量％範圍内的量存在。
氧氣，例如介於 或介於1至40 psi 熟習此項技術者可確定用於還原反應之適宜溶劑。在一 個實施例中’在合併之前（例如，在還狀前），將反應混 合物與包含至少一種（Cl_Cs)醇之溶劑合併。該至少一種 (CrC8)醇可選自（例如）曱醇及乙醇。在一個實施例中， (C〗-C8)醇係甲ΘΙ，其與水形成共溶劑。在一個實施例中， 甲醇介於2G-99%範圍内。在—個實施例中，水介於1%至 8〇/。範圍内。在另—實施例中，水與甲醇之比係8〇:2〇。在 另實施例中，視情況在硫酸存在下實施還原反應。 熟習此項技術者可確定用於還原反應之適宜溫度。在一 個實施例中，合併（例如，還原）係在介於〇。〇至5〇。匸範圍内 之’皿度下貫施’例如介於〇。匚至5t至丨〇。匚、2〇。〇至 40 c範圍内之溫度下、或介於26。匸至28乞範圍内之溫度 下。 135149.doc -23· 200922601 在一個實施例中，在合併之後（例如，在還原之後），將 所得反應混合物添加至包含（Ci_c8)具支鏈醇及（Ci_C8)烴之 /合劑系統中或與其合併。在一個實施例中，（C!-C8)具支鏈 醇係異丙醇。在—個實施例中，（Ci_c8)烴係選自己烷、庚 院、及辛烷>。 在一個實施例中’在合併之後（例如，在還原之後），將
所得反應混合物在介於〇°C至50°c範圍内之溫度（例如介於 〇 C至10 C範圍内之溫度）下添加至溶劑系統中。 在個實施例中，該方法進一步包含將呈固體或固體組 -V -ν τ- ° 7八乏至〉、—種式4化合物分離出來。在一個實施例 11 ， 七 | 夕一種式4化合物係以鹽（例如本文所述之任何鹽） 形式經沈殿或分離。在一個實施例中，式4化合物係以硫 酸皿幵y式經分離。在一個實施例中，式4化合物係以腦鹽 形式瘦分雛。 ''' 在—個實施例中，將硫酸鹽轉化成HC1鹽。 個實靶例中，藉由高效液相層析測定，固體組合物 包含小於小於5%、小於3%、小於2%、小於1%、或小於 〇·5%之量的式4之C4-差向異構體。 實&例中，藉由咼效液相層析測定，固體組合物 :I :、於2 A之置（例如小於1%、或小於〇·5%之量）的式2化 。在一個實施例 ’例如使用至少 至少5 〇克、至少 、至少10 kg、至 长—個實施例中，可大規模實拍 中大規杈"係指使用至少丨克式2, 2克、至少5克、至少1〇克、至少2 1〇〇克、至少500 g、至少i kg、至d 135149.doc •24- 200922601 少25 kg、至少5〇 k 8或至少100 kg。 本文所揭示之另—香 藥上可接受之鹽之方法，对係製備式1之替加環素或其醫
NH Η
其包含： 二將至少―種還原劑與反應混合物合併以形成第二中 反應混合物係例如包含自至少-種硝化劑硝酸 與式2之米諾環紊志 素次其鹽間之反應製備之中間產物的反應 混合物漿液；及
()使第一中間產物在反應混合物中進一步反應以製備 式1化合物替加環素。 在一個實施例中，第二中間產物係式4
4 或其鹽。 在一個實施例中，使中間產物4進一步反應包含醯化第 135149.doc -25- 200922601 一中間產物。在一個會^； /, ^ 1固貫施例中，在醯化之前，可將第二中 間產物以鹽形式冰：胳+ 办式沈/殿或分離出來。在一個實施例中，鹽係 硫酸鹽。在—/SJ Φ- +fc / ,, 個實施例中，鹽係HCl鹽。 本文所揭示之另一音, 法 貫私例係製備式4化合物或其鹽之方
4 其包含： 鹽
還原式3之中間產物或其 在一個實施例中， 溶液中 在一個實施例中， 混合物。 本文所揭示之另_ 该Φ。 中間產物可存在於反應混合物 還原包含合併至少一種還原劑與反應 藥上可接受之鹽之方：知例係製備式1之替加環素或其醫
135I49.doc 1 -26- 200922601 其包含： 諾環素或其鹽反應 (a)使至少一種硝化劑硝酸與式2之米 以製備反應混合物；
種還原劑與反應混合物合 (b)分離中間產物3並將至少— 併以製備中間產物；及 (C)自該中間產物製備式1之替加環素。
本文所揭示之另一實施例係贺偌 — κ ο列你裂備式i之替加環素或其
1 藥上可接受之鹽之方法， 其包含： (a)在氫氣存在下將至少一種含有第VIII族金屬之觸媒與 反應&合物合併，該反應混合物係例如自硝化劑硝酸與式 2之米諾環素或其鹽間之反應製備之反應混合物漿液。
在一個實施例中，該至少一種含有第VIII族金屬之觸媒 135149.doc -27- 200922601 以相對於與至少—種确化劑反應之則所存在之式2的量介 於0.1份至1份範圍内的量存在。 本文所揭示之另一實施例係包含以下之組合物： 式4化合物
或其鹽， 其中藉由高效液相層析測定式4之C4-差向異構體以介於 1.49%至2.95%範圍内的量存在。 本揭示内容之一個實施例包括製備式1化合物或其醫藥 上可接受之鹽之方法，
其包含： 約使至少一種硝化劑硝酸與式2化合物或其鹽反應
以製備包含至少一 種式3化合物或其鹽之反應混合物 135149.doc -28- 200922601
b)將至少__ v —種還原劑與反應混合物漿液合併以製備至 少一種式4化合物或其鹽；及
c)在選自水性介質及不存在鹼試劑下至少一種鹼性溶 劑之反應介質中使式4化合物與胺基醯基化合物6反應。 藉由該方法製備之式I化合物係替加環素。 在一個實施例中，式1係[48-(4〇1，123〇〇]-4,7-雙（二曱基胺 基）-9-[[(第三丁基胺基）乙醯基]胺基]_1，4,4a，5,5a，6，ll，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-稠四苯-甲醯胺’ 例如諸如HC1鹽等醫藥上可接受之鹽。 本揭示内容之一個實施例包括製備式1化合物或其醫藥 上可接受之鹽之方法’
其包含： a)使至少一種硝化劑硝酸與至少一種式2化合物或其鹽 135l49.doc •29. 200922601 反應
以製備反應混合物，例如包含式3之中間產物成其鹽之 反應混合物漿液；
b)將至少一種還原劑與反應混合物漿液合併以製備式4 之第二中間產物或其鹽；
4 c) 在反應介質中使第二中間產物與至少一種胺基醯基 化合物6反應以獲得式1化合物。在一個實施例中，反應介 質係選自水性介質及不存在驗試劑下至少一種驗性溶劑。 額外步驟可包括（例如）至少一個以下步驟： d) 將式1化合物與至少一種極性非質子溶劑及至少一種 極性質子溶劑合併以得到第一混合物； e) 在介於（例如）〇°C至40°C範圍内之溫度下將第一混合 物混合至少一段時間（例如介於1 5分鐘至2小時範圍内）；及 135149.doc -30· 200922601 f)獲得式1化合物。在一個實施例中，可將所揭示方法 之中間產物3或4之任何一種分離或沈搬出來。在另一實施 例中’任何所揭示方法之兩個或更多個步驟係"一鍋"程 序。 本揭示内容之另一實施例包括製備式1化合物或其醫藥 上可接受之鹽之方法，
其包含： a)將至少一種還原劑與包含式3化合物或其鹽之反應混 合物（例如反應混合物漿液）合併
以製備式4化合物或其鹽；
b)在選自水性介質之反應介質中使中間產物*與胺基醯 基化合物6反應以獲得式1化合物。在一個實施例中，在不 135149.doc • 31 - 200922601 存在驗試劑下反應介質可選自至少m容劑。額外步 驟可包括（例如）至少一個以下步驟： C)將式1化合物與至少一種極性非質子溶劑及至少一種 極性質子溶劑合併以得到第一混合物； . d)在介於（例如）0°C至40°C範圍内之溫度下將第一混合 - 物混合至少一段時間（例如介於15分鐘至2小時範圍内”及 e)獲得式1化合物。 本揭不内容之又一實施例包括製備式丨化合物或其醫藥 上可接受之鹽之方法，
a)使式4化合物：
或其鹽 與至少一種胺基醯基化合物在選自（例如）水性介質及不 存在驗°式劑下至少-種鹼性溶劑之反應介質中反應以獲得 式1化合物。額外步驟可包括至少一個以下步驟·· b)將式1化合物與至少一種極性非質子溶劑及至少一種 極性質子溶劑合併以得到第一混合物； )在"於（例如）〇 C至40 c範圍内之溫度下將第一混合 135149.doc -32· 200922601 物混合至少一段時間（例如介於15分鐘至2小時範圍内）；及 d)獲得式1化合物。 本文所揭示用於製備式丨化合物之任何該等方法皆可為 用於製備式1化合物之方法。 … 術語”醫藥上可接受之鹽”係指本揭示内容中之化合物之 酸加成鹽或鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹽係可保持母體化 合物之活性且不會對投與此鹽之個體及在投與此鹽之情形 下產生任何有害或不期望影響之任何鹽。醫藥上可接受之 鹽包括金屬錯合物及無機酸及有機酸二者之鹽。醫藥上可 接5：之鹽包括諸如、鈣、鐵、鎂、猛等金屬鹽及錯合物 鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸鹽，例如乙酸鹽、天冬胺酸 鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、醋氧乙酯（axetU)、苯磺酸 鹽、本曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸 鹽、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氣苯甲酸鹽、西 來替昔酯（cilexetil)、檸檬酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、 依託酸鹽、依希酸鹽（esyl)、乙續酸鹽、曱酸鹽、富馬酸 鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麵胺酸鹽、羥基乙酸鹽、 乙醇醯基對胺苯基胂酸鹽（glycolylarsanilic.)、海薩酸鹽、 己基間苯二酸鹽（hexylresorcinoic)、氫巴米酸鹽 (hydrabamic)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫埃酸鹽、羥基萘 甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、蘋 果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硝酸 鹽、曱基硫酸鹽、黏酸鹽、黏康酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸 鹽、草酸鹽、對硝基曱烷磺酸鹽、巴莫酸鹽、泛酸鹽、磷 135149.doc -33- 200922601 酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、鄰笨二甲酸鹽、聚半乳糖 醛酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基 磺酸鹽、磺胺酸鹽、磺酸鹽、硫醆鹽、鞣酸鹽、酒石酸 鹽、替歐力酸鹽（teoclic)、甲苯磺酸鹽、及諸如此類。醫 藥上可接受之鹽可衍生自胺基酸，包括但不限於半胱胺 酸。其他可接受之鹽可見於（例如）stalu等人， Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use >
Wiley-VCH ;第 1版（2002年 6月 15 日）。
除實例中及另外說明之情形外’本說明書及申請專利範 圍中所用之所有數字皆應理解為在所有情形下皆由詞語 '約”修飾。因此’除非說明相反’否則，本說明書及隨附 申請專利IE目中所列示之數字參&皆為可端視本揭示内容 所尋求達成之期望特性而變化之近似值。無論如何且並非 意欲限制申請專利範圍之等效項原則之應用，每一數字參 數皆應根據有效數字之數值使用一般舍入法來解釋。 儘管闡述本揭示内容廣義範圍之數值範圍及參數係近似 值，但具體實例中所闡述之數值係以盡可能精確之方式報 告。然而，任何數值皆固有地含有必然由其各自測試量測 中存在之標準偏差所引起的必然誤差。 以下所述實例意欲以非限制方式闡釋本發明。 替加環素合成 替加環素之製造方法係顯示於反應圖I中之多步驟合 成簡σ之用濃硝酸來硝化溶解於濃硫酸中之米諾環素 氫虱酸鹽。用5_1〇%碳載鈀來氫化溶解於甲醇/水混合物中 135149.doc •34- 200922601 之經分離的9-硝基米諾環素硫酸鹽中間產物以提供％胺基 米諾％：素硫酸鹽。隨後在氫氣酸水溶液中將硫酸鹽中間產 物轉化成9-胺基米諾環素氫氣酸鹽。將氫氯酸鹽中間產物 用存於水中之N-第三丁基甘胺醯氣氫氣酸鹽處理、自丙酮/ 甲醇中提純並自曱醇/二氯曱烷中結晶以產生替加環素。 硝化反應 该化學製程之硝化步驟特徵包括HC1吹掃、硝酸添加時 間、硝酸添加位置、混合速度及硝酸當量，其對所產生之 式3化合物9-硝基米諾環素的品質起作用。與該等參數直 接相關者係可影響產物品質之HC1含量、氯雜質（雜質A)及 硝基酯（雜質B)雜質產生量。 氫化還原步驟 對該步驟中之參數對於反應失敗或反應不完全之潛在風 險予以評價。在四個領域列示參數：式3化合物9_硝基米 諾環素起始材料、化學製程、與氫化有關之操作及設備。 確定參數係化學製程中之溶劑比、氣（雜質A)及硝基酯 (雜質B)雜質、及ip a殘留溶劑及純度。 下文列示確定參數之界定研究範圍。 1. 溶劑-80:20 水：MeOH 及 99:1 MeOH:水 2. 雜質 A-0-1〇〇/。 3_ 雜質 B-0-25% 4. IPA-4-50% (w/w) 使用裝備有8-平行壓力反應器之Argonaut (Biotage) Endeavor氫化組件來實施初步平行篩選。用於篩選之式3 135U9.doc -35- 200922601 化合物9-硝基米諾環素起始材料係純度為7〇·6%且含有 <0.1%雜質Α及8.0%雜質Β之批料。富集雜質Α (61%)及富 集雜質B (19%)用於摻加實驗。為製備具有至多1〇%雜質a 之樣品，將3_54 g 9-硝基米諾環素與〇46 g富集雜質八混 合。混合物之HPLC分析顯示純度為615%，雜質a 12.8%，雜質 B 6.1%。 表1顯示以320 mg規模實施之最大體積為2 mli8個實驗 的設計安排。比例縮小氫化，基於幾何相似方程之估計攪 動速率經計算為785 rpm。Endeav〇ur氫化組件之限制容許 吾人在500 rpm下實施實驗。 表1 9-硝基米諾環素氫化之2_層面3_因素實驗設計 0Ϊ1 雜質A(%) -----—-- 實驗 因素2 IPA (%) 因素3 溶劑 SM (%) 1 0.00 0.00 99% MeOH 51 2 0.00 〇.〇〇 80% H20 nd* 3 0.00 50.00 99% MeOH 61 4 0.00 50.00 80% H20 nd 5 10.00 0.00 99% MeOH 49 6 1 10.00 〇.〇〇 80% H20 nd 7 10.00 50.00 — 99% MeOH 59 8 10.00 ~1 50.00 80%H2O nd 515未檢測到。 米諾環素硝化 硝酸的量及濃度 所用硝k係JL少90%濃度且推薦用於此反應之硝酸濃度 135149.doc -36. 200922601 係2 90%。推篇 褐用於硝化之硝酸的當量數在1.2至1.5當量範 圍内。在一此.
‘見驗中，所用硝酸之濃度係91.0%及90.1 %。 米諾環素鹽翻^ Q f 9-硝基米諾環素品質之影響 檢查使用米缉^ * 活裱素硫酸鹽與米諾環素HC1之硝化反應中 所產生之9 -雜：a： 月暴米諾環素之雜質特性且純度數據顯示於表 2中。 表2 米諾環素產生之9_硝基米諾環素的純度 _一 類刑 7! -____ 純度(％) 雜質A(%) 雜質 95.3 --- 76.3 <0.1 ------— 5 5 i自米諾雜*諾環素 61.6 0.1 8.8 顯不所實施的所有硝化反應（包括雜質）之完整純度特性 數據表包括於下文表15中。 反應參數（米諾環素硫酸鹽）：丨6 5 g起始材料、5 〇 ml (3 V〇1H'L酸、1.1 8當量硝酸、100 ml 3-頸圓底燒瓶（直徑約為 6 cm)、葉輪長度約為4 em。未量測攪拌速率。未量測氮 氣流迷。 反應參數（米諾環素HC1) : 50 g起始材料、15〇 ml (3 v〇1) 硫酸、1.53當量硝酸、250 ml多頸圓底燒瓶。未量測葉輪 尺寸、攪拌速率及氮氣流速。未量測氯離子含量。 若對米諾環素硫酸鹽（相對米諾環素HC1)實施硝化，則 可獲得具有較佳純度之9·硝基米諾環素。該等結果證實存 在HC1對所產生之9_硝基米諾環素之品質具有不利影響的 135149.doc 37 200922601 觀察。如下文反應圖A及B中所示，殘留HC1會與硝酸反 應’由此使得後者不能參與硝化。 殘留HC1對9-硝基米諾環素純度之影響 實施一組文控程度更高之實驗以監測殘留HCi對9_硝基 米諾環素純度之影響。該等實驗係以5〇 g規模在 ChemGlass圓柱形反應器中實施，該反應器之葉輪直徑為5 cm且混合速率為500 rpm。表3中之數據概述在硝化即將開 始之前起始材料混合物中不同含量殘留]^(；：1對9_硝基米諾 環素純度之影響。自反應器容器之中部經1〇〇 min添加硝 酸。 數據顯示隨殘留HC1增加9_硝基米諾環素之純度降低。 當HC1增加至> 1〇〇〇 ppm時，純度顯著下降。同時，雜質a 之含量亦隨殘留HC1增加而增加。該等結果證實殘留HC1 對硝化反應具有不利影響。殘留HC1產生高含量雜質A。 然而，注意到在80:20水：曱醇溶劑混合物中雜質A含量增 加（至多10%)對隨後氫化之影響很小。 表3 殘留HC1對9-硝基米諾環素純度之影響 殘留HC1 (ppm) 9-硝基-米諾環素 純度(％) 雜質A (%) 雜質B(%) (rrt 0.59) 雜質B(°/«) (rrt 0.68) 68 69.1 0.43 8.1 6 2 2 .33 48 65.9 5.87 7.0 5 2 1 6 .22 13 47.9 23.93 6.7 5 32 6 0 .62 135149.doc 200922601 對米諾環素硫酸鹽實施之硝化在僅1 2當量硝酸下即達 至7L全反應。在使用米諾環素氫氣酸鹽之對照反應中，一 般而要1.5當量硝酸。此可藉由米諾環素硫酸鹽之低氯離 子含量（106 ppm)來解釋。在氣離子濃度較低時，硝酸將 能夠用於硝化而不與HC1反應。溶解之HC1消耗硝酸產生 一氧化氮及氣氣（反應圖A)或亞硝醯氣（反應圖B)。在任意 路徑中，均產生可與米諾環素反應以致產生雜質A之氯 Γ
孔。此導致需要使用過量硝酸來完成硝化。該等結果支持 殘留HC1係硝化步驟中之參數之結論。 2 NO + 3 Cl2 + 4 H20
2 HN〇3 + 6 HCI 反應圖B. HCI與硝酸之反應（路徑2) hn〇3 + 3HCI -► NOCI + Cl2 +2H20 通氣對氣化氫移除之影響 通常而& H可藉由使米諾環素或其鹽與反應介 反應器容器中；&結A , 接觸來發生，其中反應介質形成一 ”：表面上方之頂部空間部分及表面下方之表面下部 刀"方法包含（a)對頂部空間部分通氣^不對表面下部分 n (b)對表面下部分通氣而不對 ⑷對頂部空間部分及表面下部分通氣。…，或 k佳將米諾％素溶解於反應介質巾。該 部空間部分通氣 ^包含對頂 -而不對頂部空間部分通氣；或對頂部空：：刀通 部分通氣。 1刀及表面下 I35l49.doc -39- 200922601 米諾環素鹽可為氫氣酸鹽，其中通氣可使反應器容器中 之氣化氫的量降低。較佳地，氣化氳的量降低至多95%。 對在添加硝酸之前通入惰性氣體（例如氮氣）及使用真空 對氣態氯化氫移除之影響實施研究。每一實驗之反應參數 設置如下：40 g米諾環素、多頸250 ml圓底燒瓶（直徑為8 cm)、葉輪長度為4 cm、混合速度為1 00 rpm(即在較差混 合條件下）。實施以下實驗： 1. 在頂部空間中通入氮氣（約50 ml/min); 2. 在表面下通入氮氣（約50 ml/min); 3. 真空（300托）； 4. 不通入氣體。 如表4中所示在選擇時間分析溶解於硫酸中之米諾環素 樣品的氣離子含量。米諾環素氫氯酸鹽之氣離子含量為 6.8%。 表4 存於硫酸中之米諾環素在選擇時間之氯離子含量 在米諾環素完全溶解 後之時間(min) 氣離子含量 (ppm)* 在米諾環素完全溶解 後之時間(min) 氣離子含量 (ppm) 表面下通入氮氣 頂部空間通入氮氣 0 1527 0 1725 30 1515 30 1673 60 1549 60 1941 90 1497 90 1674 180 1282 180 1750 真空 不通入氣體 0 1852 0 2253 135149.doc •40· 200922601 30 # 30 2269 60 1640 60 2224 90 1607 90 2349 *藉由ic測定氯離子含量。#未測定。 實驗數據表明通入氮氣能夠移除系統中之HC1。顯示表 面下通氣移除HC1之能力略微較佳。使用真空吸引（300托） 與在頂部空間通入氮氣相當。 規模為40 g之設置與上文所述相同（250 ml圓底燒瓶、葉 輪長度為4 cm)只是混合速度增加至5 00 rpm之額外實驗， 在真空（300托）中1小時後殘留HC1減少至623 ppm。毋庸置 疑，如表5中所示，此實驗顯示混合速度影響HC1移除。在 該等觀察後，以250 g規模在葉輪長度為11 cm及所用真空 為300托之2-L圓底燒瓶中實施實驗。混合速度為500 rpm。在於真空中2 hr後，硫酸中之米諾環素樣品顯示氣 離子含量為138 ppm。增大攪拌速率將提高HC1移除之效 率。在40 g規模實驗中，將攪拌速率增大5倍可使HC1含量 降低至約2.5倍。真空範圍係20至300托且速度係100至500 rpm。 表5 攪拌及真空壓力對氣離子含量之影響 保持時間(min) 挽拌速率(rpm) 壓力(托） 氯離子含量(ppm)* 0 100 300 1548 60 500 300 623 60 500 50 146 60 500 全真空(<30) 69 *報告限值：50 ppm 135149.doc -41 - 200922601 攪拌及真空對氣化氫移除之影響 進一步研究攪拌及真空壓力對氯化氫移除之影響。如上 文表5中所示，收集溶解於12〇1111硫酸中之4〇g米諾環素的 以下數據，該40 g米諾環素存於25〇_mi多頸圓底燒瓶（直徑 為8 cm)中，葉輪長度為4 cm，表5概述在攪拌速率及真空 壓力下之氣離子含量。
氣化氫移除取決於混合速率及真空壓力。如上文表5中 所示，當將攪拌速率自100 rpm增大至5〇〇 rpm同時保持真 空壓力為300托1 hr後，氣離子含量降低約6〇%〇548 至623 ppm)。當真空壓力降低至5〇托同時保持攪拌速率為 500 rpm時，達成氣離子含量進一步降低77%。進一步降低 至全真空使溶液之氣離子含量降低至69 ppm。為在米諾環 素氫氣酸鹽溶解於硫酸中之後有效移除殘留氯化氫，攪拌 速率應相對較快（5〇G rpm或以上）且應最少應用丨^真空壓 力（300托或更小）。全真空用於利特定設備係本巾請案之 實施例。真空範圍係2〇至300托且速度係1〇〇至5〇〇 rpm。 硝酸添加時間對9-硝基米諾環素純度之影響 實施二個實驗以檢查硝酸添加時間對所分離9-硝基米諾 裒素純度之景y響。在溶解於丨5〇 硫酸中之5〇呂米諾環素 氫氣酸鹽上在1-L ChemGlass圓柱形反應器（直徑為97 em) 中葉輪直徑為5 cm下實施實驗。混合速度設置為5〇〇 rpm。不同添加時間時之產物純度呈現於表6中。 在所有實驗中，起始材料皆耗盡且反應完全，發現小於 1.0/。之米諾％素《快速添加硝酸導致與對照反應（實驗2) 135149.doc •42· 200922601 相比兩種雜質之含量較高（雜質B rn 〇 59&rn 〇 68)且9_硝 基米諾環素之純度較低。與對照反應相比繼續添加硝酸未 改變純度特性。添加時間對雜質A含量無顯著影響。較佳 添加時間範圍係100 min至180 min。 表6 琐酸添加時間對9-硝基米諾環素純度之影響 實驗 添加時 間(min) 9-硝基-米諾環素 純度(％) 雜質A (%) 雜質B(%) (rrt0.59) 雜質B(%) (rrt 0.68) 1 30 55.29 <0.1 11.29 9.90 2 100 70.58 0.11 7.95 6.85 3 360 71.80 <0.1 7.68 6,54 混合速率及硝酸添加位置對反應完全之影響 為5平彳貝混合速率及在反應器内不同位置添加硝酸是否對 几全反應具有任何影響’以硝酸之添加位置為變量實施三 個實驗。添加位置為： 1.在表面下添加硝酸； 2·在表面上方且攪動器與反應器壁之間添加硝酸； 3 ·沿反應器壁添加石肖酸。 以下固定參數確定用於該等實驗。所用反應器係1-L圓 柱形反應器（直徑為9.7 cm)。混合速度設置為100 rpni且反 應器直徑與葉輪直徑（5 cm)之比為2:1以嘗試模擬較差混 合。硝酸添加時間為1 〇〇分鐘。 為消除殘留氯化氫對硝化之影響，製備250 g米諾環素 硫^鹽批料並藉由真空移除氯化氫。殘留氯離子含量為 135l49.doc -43- 200922601 1 3 8 ppm。按用於如下所述三個反應之重量對該批料進行 再分配。 在規模為約83·0 g之一個實驗中，當在介於中心及反應 器壁之間之表面下添加硝酸時’製程中測試顯示在添加 1 _2當量硝酸後0· 16%米諾環素起始材料未反應。該結果顯 示當在表面下添加硝酸時即使緩慢混合亦可達成完全反 應。在硝酸添加期間不使用真空。攪拌速率為1 〇〇 rpm。 此應用於此處所述之3個實驗。 在規模為約83.0 g之第二實驗（對照反應）中，在表面上 方且介於擾動器與反應器壁之間添加;ε肖酸，製程中測試顯 示在添加1 · 2當量硝酸後17 %米諾環素未反應。額外〇. 3當 量硝酸（總共1 _5當量）顯示1.7%起始材料未反應。該結果表 明混合速率係參數。 在規模為約83.0 g之第三實驗中，沿反應器壁添加硝 酸’製程中測試顯示在添加1 _2當量硝酸後28%米諾環素起 始材料未反應且在添加1.5當量後9%未反應。該結果提供 混合速率在硝化反應中起重要作用之進一步指示。與在搜 動器附近混合相比沿反應器壁之更差混合（反應器直徑與 葉輪直徑之比為2:1)導致反應不完全。當混合速率增大至 300 rpm時’在30 min後’仍有9%起始材料未反應。分離 及分析後，不出所料產物純度較低（56%)且存在4·8%起始 米諾環素。然而，過量硝酸未增加雜質Β之含量。所分離 之物質含有約8.5%雜質Β。 當以約5 0.0 g規模只是在石肖酸添加期間混合速率設置為 135l49.doc • 44· 200922601 500 rpm而非100 rpm下重複上文所述第二實驗時，在1.2當 量硝酸後反應完全（製程中監控約0.34%)。概言之，當在 表面上方實施硝酸添加時應增大混合速率& 5〇〇 rpm)。若 實施表面下添加則可在緩慢混合（1〇〇 rpm)下達成完全反 應。 過濾之前之保持時間對9-硝基米諾環素純度之影響 δ平價在過濾及分離9_硝基米諾環素之前之保持時間對純 度特性之影響。在〇· 1 〇下實施四個實驗·· 1 ·在保持1 hr後過濾9-硝基米諾環素。 2.在保持18 hr後過濾9-硝基米諾環素。 3·在保持24 hr後過濾9-硝基米諾環素^ 在保持48 hr後過濾9-硝基米諾環素。 表7中之數據顯示在用IPA洗滌濕濾餅並將其乾燥後自每 一實驗收集之純度特性數據。數據顯示所分離產物之純度 無顯著差異，但當反應混合物在過濾之前停留較長時間段 時雜質B之含量略微增大。較佳保持i匕至24 &。 表7 過濾之前之保持時間對9-硝基来諾環素純度之影響
135149.doc -45- 200922601 影響過濾之條件及參數 研九數個參數對過濾硝化產物之影響：添加溫度、添加 速率添加方案（正及反）、攪拌速率、所用硫酸的量及所 用抗溶劑的量。
在反添加實驗中，將反應混合物添加至抗溶劑（IPA/庚 烧）中’發現較向添加溫度及較低酸量有利於較快過濾。 在正添加實驗中，將抗溶劑添加至反應混合物中，較高添 加溫度及較慢添加速率導致過濾較為快速。總之，如下文 進一步論述’其中將抗溶劑添加至反應混合物中之正添加 方案達成較為快速之過濾速率。 實例 在50 mL自動muhimax系統中對添加時間、抗溶劑體 積、添加溫度、硫酸量、攪拌速率及添加方案（正及反）予 以研究。 組在實驗中將反應混合物添加至抗溶劑中。 表8顯示所研究之變量及每—變量之較低/較高值。 表8_反添加實驗之變量
變量
添加時間，min 添加溫度，。C H2S〇4與米諾環素HC1之wt比 攪拌速率，rpm 進行十六個實驗’其結果使用Desi ^ Expert®軟體對結果實施統計學分析且 讨兄對於反添加方 135I49.doc -46- 200922601 案較高添加溫度、較快添加反應混合物且較低硫酸量會達 成較快過濾。顯示攪拌速率對過濾速率之影響非常弱。 表9-其中將反應混合物添加至抗溶劑中之十六個實驗之結 果。（規模=1 g)在表中，PSD代表”粒徑分佈”。 攪拌 速率， rpm 添加 速率， min 添加溫 度，。C H2S〇4與米 諾環素HC1 之wt比 過濾時 間，sec 洗滌時 間，sec 總過濾+洗滌 時間，sec PSD 200 30 32 3.9 14 28 42 DV[90]=46 DV[50]=23 200 180 32 3.9 15 34 49 800 30 32 3.9 20 59 79 200 30 10 3.9 50 70 120 800 180 32 3.9 44 128 172 800 30 10 3.9 55 140 195 200 30 32 5.8 80 185 265 800 30 32 5.8 80 190 270 200 180 32 5.8 60 225 285 800 180 32 5.8 60 240 300 200 30 10 5.8 90 235 325 800 30 10 5.8 120 255 375 DV[90]=36 DV[50]=17 800 180 10 5.8 210 170 380 200 180 10 3.9 200 180 10 5.8 800 180 10 3.9 組2-在實驗中將抗溶劑添加至反應混合物中 表1 0顯示所研究之變量及每一變量之較低/較高值。 135149.doc -47- 200922601 表ίο-抗溶劑添加實驗之變量 變量 層面1 層面2 添加時間， min 30 180 IP A/庚烷體積 15 24 添加溫度 10 32 H2S04與米諾 環素HC1之wt 比 3.9 5.8 攪拌速率， rpm 200 800 沈澱方案 將反應混合物添加至抗溶劑中 將抗溶劑添加至反應混合物中 進行十六個實驗，其結果在表1 1中給出。使用Design Expert®軟體對結果實施統計學分析且發現對於正抗溶劑 添加方案較高添加溫度及較慢添加反應混合物係達成較快 過渡之主要因素。 表11-將抗溶劑添加至反應混合物中之各實驗之結果 規模，g 添加速 率，min IP A/庚 烷體積 添加 溫度 H2S〇4 ’ wt 之比 過濾時間/ 規模，sec 洗滌時間/ 規模’ sec 總過濾+洗滌 時間/規模， sec 3 180 15 32 3.9 2 1 3 2 180 15 32 5.8 3 3 6 2 180 24 32 5.8 4 3 6 2 180 24 32 3.9 4 3 7 2 30 24 32 3.9 4 5 9 2 30 24 32 5.8 6 3 9 3 30 15 32 3.9 3 6 9 3 30 15 32 5.8 4 6 10 2 180 24 10 3.9 7 7 14 135149.doc -48 - 200922601 規模，g 添加速 率，min IP A/庚 烷體積 添加 溫度 H2S04 » wt 之比 過濾時間/ 規模，sec 洗滌時間/ 規模，sec 總過濾+洗滌 時間/規模， sec 3 180 15 10 3.9 10 6 16 3 180 15 10 5.8 15 5 20 2 180 24 10 5.8 15 7 22 3 30 15 10 5.8 8 13 22 2 30 24 10 5.8 18 18 35 2 30 24 10 3.9 105 55 160 3 30 15 10 3.9 107 170 277 亦對起始材料純度對過濾之影響進行研究。在起始材料 純度為44%且將反應混合物添加至抗溶劑中之比例放大實 驗（表12，比例放大實驗1)中，由於所形成漿液之黏性所需 過遽時間為2 6分鐘。 吾人認為此緩慢過濾主要係由於起始材料之純度較低所 致。為比較，實施單獨實驗（比例放大實驗2)，其中起始材 料之純度為72%並將反應混合物添加至抗溶劑中。所需過 濾時間僅為3分鐘。為進一步比較，實施另一實驗（比例放 大實驗3)，其中起始材料之純度為65%並將抗溶劑添加至 反應混合物中。所需過濾時間僅為4秒。 如下文表12中所示，隨粒徑增大過濾時間縮短。 表12-多個比例放大實驗之粒徑分佈 比例放大實 驗 1 (63 g) 比例放大實 驗2 (33 g) 比例放大實 驗3 (45 g) D[v,0.11 3.1 2.82 2.9 D[v,0.51 12.8 17.6 24.3 D[v,0.9] 39.6 47.9 60.5 過濾時間 26 min 3 min 4 sec 135149.doc -49- 200922601 、表12之結果表明正添加可藉由導致形成較大顆粒而改良 過濾之快速性。因& ’在硝化反應完成後可使用步驟之非 限制性闡釋實例如下： 將反應混合物之溫度調節至〇_4〇<t :較佳23_24<^ ; 將5-20%、較佳10%之抗溶劑經2〇至12〇分鐘、較佳 2〇 30刀鐘添加至反應混合物中，其中抗溶劑係自配 備有夾套之容器添加或藉助其添加，其中將夾套溫 度調節至0-40°C ;
_將抗溶劑剩餘部分經2-5 hr、較佳2_2_5 hr内添加至 反應混合物中，同時將反應混合物溫度保持在〇_4〇 °C、較佳29-32°C範圍内； "將反應混合物在〇_40°C (較佳29-32°C )下攪拌1小時_ 24小時，較佳1小時； 將反應混合物冷卻至0-401、較佳23-25°C，其中反 應混合物到達之冷卻溫度低於反應混合物之授拌溫 度；及 - 過滤反應混合物。 反應條件經改良之大規模硝化 為評估上文發現在較大規模時是否可重現，在5_L失套 式圓柱形反應器中實施500 g米諾環素之硝化反應。為確 保可以工業規模達成完全成功’在比例縮小之反應器中緊 密仿效工業批料中所界定之反應條件及反應器容器參數。 表13中闡述工業批料硝化反應中所用之反應器容器規格相 對我們比例縮小設備中所用參數之比較。 135149.doc •50- 200922601 基於以下幾何相似混合方程計算比例縮小之攪動速度：
If V V η V
rpm2 = rpml xy — —L 其中 rpmf比例縮小設備之攪動器速度（rpm) rpmi =大型設備之攪動器速度（rpm)
Vi =大型設備之最大體積（L) V2=比例縮小設備之最大體積（l) 大型設備之攪動器直徑（mm) 〇2=比例縮小設備之攪動器直徑（mm) 186 kg米諾環素起始材料一般採用工業供應批料。反應 器之估計最大體積為700 L且對於比例縮小實驗5 〇〇 g規模 時所量測之最大體積為2 L。幾何相似計算係基於反應器 形狀及尺寸比保持相同之假定。 在5-L ChemGlass夾套式圓柱形反應器中，在〇_1〇t：下將 米諾環素氫氯酸鹽添加並溶解於濃硫酸中。氮氣流動設置 為0.2 SCFH且攪動速率為492-500 rpm。添加花費i匕45 min。使用287-300托真空，持續3 hr。使混合物在〇 5t (5〇 rpm)下保持71 hr，隨後在5〇托真空下1 hr並再保持17 Γ表14中之數據概述在不同取樣點之純度及氯離子含 置。起始材料米諾環素氫氣酸鹽含有6.8% HCI。 135149.doc 200922601 表13 5-L硝化反應之反應器規格 τ> ΑΊ 1 ΛΠ ^---_ CG-1929-28* 反應器體積容量 (L) 4220 5 反應器直徑(mm) 1600 …- 176 檀動器直徑(mm) 1290 ~~~ 1 OC 攪動器類型 錨+渦輪 鐵氟龍椠(半月形） 檔板 2(灌。 1外部(直徑為1 cm)§ 溫度探頭位置 " ------------* 口 Γ* 距中心700rnnT'''^· 0.25”直徑、距中心48 mm 溫度探頭 最小體積為300公升 探頭底部位於反應器之1-公升標 授動速率(rpm) 74 ^500^ 硝酸加入設置 汲取管在表面上方 及取管在表面上方13 cm HC1吹掃 頂部空間，PTFE襯裏 3" 真空(50-300托） * ChemGlass，Vineland ’ NJ。§擋板底部位於反應器之 公升標記處。¥經計算之攪動速度為45 2 rpm。 表14 存於硫酸中之米諾環素之純皇及氯離子含量 實驗 取樣點 米諾環素純度(總雜皙，〇/„、 氣離子含量(ppm) 1 米諾環素 68000 2 真空之前 9.68 364 3 在於300托真空下3 hr後 9.95 <50* 4 在於0-5°(：下保持65扯後 8.33 <50 5 在於50托真空下1 hr及保 持17 hr後 8.73 <50 *報告限值：50 ppm I35149.doc -52- 200922601 在300托下混合（500 rpm) 3 hr後可有效移除HC1。移除系 統中之HC1並取樣測試HC1含量（實驗4)，對米諾環素實施 石肖化。授動速率設為500 rpm且在100 min内經由位於反應 混合物表面上方13 cm處之汲取管添加硝酸。使用1 2當量 硝酸可完全反應（藉由HPLC未檢測到起始材料）^米諾環素 少於1.0°/。。將冷反應混合物在1 hr内轉移至存於2〇_l ChemGlass夾套式反應器中之保持於〇_12^下的IpA:庚烷 混合物（13.7 L IPA，1.65 L庚烷）中。將沈澱產物在^⑺它 下混合隔夜、過濾、用IPA:庚烷（3.225 L IPA，〇.55乙庚 烷）隨後IPA (3.6 L)洗滌。在40-42°C下乾燥產物可提供613 g(93%產率）9-硝基米諾環素硫酸鹽。在驗證批料中重複上 文所述之此程序（更多請參見前文）。 所產生9-硝基米諾環素之純度為76 5%。此純度與一般 工業批料中所獲得之純度相當或優於後者。 若在此實驗中於硝化之前補充真空移除殘留Ηα，則此 在意料之中。此操作步驟使得9_硝基米諾環素物質更加純 淨。此實驗(驗證前500 g)所收集之純度特性數據與一般批 料之比較示於表1 5中。 I35I49.doc •53· 200922601
面積％HPLC 1.15 1.34 0.25 1.92 2.48 0.14 Ό48 0.17 1.01 2.26 3.03 H 2.79 0.19 1.47 2.15 雜質A 1.09 <0.1 0.26 0.30 0.34 8.40 8.20 7.23 7.24 6.49 6.36 17.73 18.00 18.80 1.34 9-硝基 1.00 i 76.27 72.91 61.65 61.33 58.21 59.87 56.16 53.61 53.11 52.97 44.3 44.44 44.62 54.67 53.84 差向異構體 0.97 1 1.72 2.45 1.46 1.33 2.37 1.21 2.40 1.27 寸 1.10 1.15 1.00 1.30 1.65 1.59 0.93 2.55 5.48 4.22 2.91 1.56 4.26 1.96 3.38 i9! 1.97 4.31 1.14 2.14 1.98 1.95 0.88 1.53 6.13 2.58 1 2.08 1.40 7.55 2.08 ^.32 2.27 2.58 0.87 4.92 1.15 1.40 0.78 1.29 1.57 3.58 3.91 4.18 3.22 4.06 2.01 3.30 3.80 3.37 3.19 4.64 4.75 雜質B 0.68 4.25 1 3.17 7.06 7.05 4.20 4.50 5.41 5.88 8.73 9.40 ON 5.26 5.61 5.96 雜質B: 0.59 5.54 2.94 8.78 10.23 8.10 8.05 8.49 9.86 11.85 12.21 8.26 11.29 7.15 00 cK 10.07 0.44 1.40 0.09 IL85 [_ 1.74 0.86 0.68 0.99 2.26 1_ $ 2.29 3.25 2.02 卜 rn <ri t^· (N Ο) 5 Ο 00 00 C^> 00 (N (N in (N rJ CN Ο <N rsi Ο CN rsi 0.29 <0.1 <0.1 <0.1 Η Ο Ο <0.1 o o o o 0.16 o <0.1 <N 〇 Os ro 〇 求諾環素 0.25 0.68 0.64 1.24 1.22 0.07 0.04 0.11 0.07 0.05 0.32 °·26 0.31 H in 5.15 相對保留時間描述 N〇2硫酸鹽(烘箱乾燥） N02硫酸鹽(N2乾燥） N02HC1 (烘箱乾燥） N02HC1(N2 乾燥） 添加30 min，Cl未知 添加30 min，未控制Cl，在IPA洗務後 添加6 h，未控制Cl 添加70 min(洗滌-100 vol) 添加70 min，黃色粉末(洗滌8 vol) 添加70 min/褐色黏性(洗滌8 vol) 硝化/在壁上 135149.doc -54- 200922601 面積％HPLC 1.15 1.75 0.48 2.34 1.77 0.61 1.05 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 雜質A 1.09 1.58 1.29 〇〇 Η 0.99 <0.1 0.11 1.23 cn 1.36 1.17 0.98 1.03 1.02 1.06 CN 9-硝基 1.00 68.90 68.37 52.45 53.74 55.29 71.80 68.80 67.58 62.89 55.60 54.43 55.78 54.50 52.52 53.85 差向異構體 0.97 1.60 1.60 .. j 1.54 1.42 1.46 1.62 1.88 2.39 f ·Η 1.76 CN 00 τ-Η 1.51 1.62 0.93 2.62 2.72 3.01 3.62 4.77 1.72 2.63 3.28 1_ _ 2.86 2.11 4.05 2.25 3.16 5.37 3.33 0.88 2.77 2.96 2.11 2.28 3.59 1.06 3.01 ro 3.02 1.86 3.99 1.73 2.83 5.06 2.73 0.78 2.36 2.41 4.65 4.73 3.49 2.22 2.46 2.92 1_ 3.29 3.41 4.06 4.49 4.12 5.25 5.41 雜質B 0.68 6.27 6.06 8.85 Ο On 〇\ 〇\ 6.54 5.39 5.12 4.72 ΟΟ 4.41 4.44 6.57 6.31 雜質B 0.59 7.24 〇〇 'Ο 11.54 10.14 11.29 7.68 6.13 i 5.73 [6.06 8.45 6.79 8.54 Ο 8.24 10.36 0.44 0.88 2.14 2.83 3.09 4.13 2.09 2.13 11.88 11.98 2.77 1.95 2.44 3.57 2.74 3.44 卜 ro <ri Ο) 1.06 5 1—Η ^sO in <N 卜 Ο 1—( 1.09 1.09 寸 r^i 3 m CN Os »—H 1.68 0.29 <0.1 <0.1 in ο 〇 0.06 o <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 0.17 <0.1 Ο 〇 <0.1 米諾環素 0.25 <0.1 <0.1 0.77 <0.1 1 <0.1 <0.1 0.14 0.13 0.13 4.87 ON — 5.09 0.72 0.69 0.76 相對保留時間描述 硝彳匕/表面下 1 硝化/中部 30 min HNO3 添加 6 h HNO3 添力σ 第一 IPA洗滌(102-2)/表面下 第二IPA洗滌(102-2)/表面下 第三IPA洗滌(102-2)/表面下 第一 IPA洗滌(101-2)/壁 第二IPA洗滌(101-2)/壁 第三IPA洗滌(101-2)/壁 第一 IPA洗滌(104-2)/中部 第二IPA洗滌(104-2)/中部 第三IPA洗滌(104-2)/中部 135149.doc ^55- 200922601 面積％ HPLC 1.15 1.38 0.64 1.74 0.31 0.19 <0.1 1.07 0.48 0.26 0.82 0.46 0.23 0.05 雜質A 1.09 <0.1 1 rn 12.87 0.15 rn Ο 5.87 23.93 0.24 cn 〇 0.25 0.20 0.20 14.70 0.63 9-石肖基 1.00 j 70.58] 48.65 53.95 68.97 69.12 65.91 47.96 76.50 1- 74.80 76.10 76.20 71.80 47.05 差向異構體 0.97 卜 in 2.08 1.32 1.62 1.86 cs 00 1.18 H 1.96 1.74 1.86 1.92 1_____ 5.03 0.93 1.46 6.19 1.39 iTi 2.14 1.65 1.16 1.22 "O 1.20 T3 T3 8.63 0.88 1.04 5.34 1.20 00 rn Η 1.37 1.24 0.72 0.84 1.28 0.85 0.83 0.60 1_ 11.24 0.78 2.34 3.64 3.35 1 2.25 2.12 _1 1.95 1.54 1.27 1.41 1—^ 1.31 1.38 1_ 2.69 雜質B 0.68 6.85 4.57 5.23 ； 6.48 6.33 5.22 5.62 4.98 5.22 4.97 4.89 1_ 4.88 雜質B: 0.59 7.95 j 4.91 8.70 | 7.63 8.12 7.06 l> 'O 6.00 6.25 寸 6.60 12.7 0.22 0.44 T3 m <r\ (N 1.75 1 2.45 2.41 2.37 \2.62 2.80 0.13 cn <ri 3.21 σ\ 〇\ CN 00 O Ό 寸 m ^).85 〇〇 o OO c6 r-* <ri d 2.11 0.29 1—Η 〇 rn 1.33 Ο <0.1 o 〇 CN d <0.1 <0.1 o ¢0 0.02 米諾環素 0.25 <0.1 〇〇 〇 0.81 <0.1 <0.1 0.12 <0.1 <0.1 <0.1 <Q1 <0.1 <0.1 3.5當量HN03+HC1 (g)，（雜質A、B) 0.56 相對保留時間描述 100 min ΗΝ〇3添加 100 min添加+10 % Η20 s a Dh 00 十 瞭 •目 o 't-η 6 Oh Oh (N OO 寸 教 w s G e O s & <N CO CO 撤 w a 目 ο r-H 驗證前500 g 驗證：在中止後1 h經過濾 驗證：在中止後18 h經過濾(批料） 驗證：在中止後24 h經過濾 驗證：在中止後48 h經過濾 空氣、光照48 h之影響(SM : 39762-104-2) 135149.doc •56- 200922601 «-封'柒铡啭ti雒来_笼-6;1 < 面積％«^1^： r»H m Ο) 2.27 2.50 2.13 2.14 0.64 σ3 σ3 C3 cd cd 雜質A 1.09 4.35 1 2.00 17.49 cj πί cd cd cd cd cj 9-硝基 1.00 73.83 80.67 79.67 65.98 79.21 70.10 69.15 67.95 63.85 73.46 66.47 70.78 差向異構體 0.97 2.09 1.88 1.46 1.78 12.37 1.39 L________ 1.72 2.17 1.46 1.65 1.43 0.93 cd $ od C3 cd cd cd cd cd $ cd 0.88 cd cd 1 cd cd c3 cd σ3 1 cd cd 0.78 cd cd c3 1.09 4.75 0.93 cd c3 cd cd $ 雜質B 0.68 7.10 7.30 7.28 7.67 20.20 7.49 20.19 15.10 18.12 10.24 雜質B 0.59 cd cd cd 6.56 8.15 cd cd cd C3 a 03 C3 0.44 cd c3 cd ιΛ cd cd 〇 0.75 0.83 0.63 0.64 0.37 c3 03 c3 'a 0¾ oi Λ o 0.27 0.42 ，·' M o 0.36 0.29 1 a cd c3 $ 0.20 o 0.04 o C3 米諾環素 0.25 0.72 0.39 0.44 0.13 0.37 0.36 Ό 0.54 0.10 0.04 0.08 0.07 相對保留時間 1 i 工業批料 135149.doc -57- 阳苳键κ-* ! i-f茛聳4, 200922601 米諾環素氫氣酸鹽硝化之驗證抵料 為進一步證實吾人之方法，在與上文所述相同之比例縮 J條件下使用工業來源之米諾環素氫氣酸鹽實施硝化反 應。基於自先前反應搜集之科學數據，吾人對HC1移除方 案稍微作了修改。藉由在硝化之前應用50托真空至多3 hr 來簡化程序。在硝化之前數個時刻之氯離子含量概述呈現 於表16中。 表16 存於硫酸中之米諾環素的氣離子含量 取樣點 氣離子含量(ppm) 真空之前 1526 在於50托真空下1 hr後 51 在於50托真空下2 hr後 <50* 在於50托真空下3 hr後 <50 在非真空後，o/η，§ 50 rpm 201¥ *報告限值：50 ppm ; § 〇/n=過夜；¥精確度為± 1〇〇 ppm 〇 在於5 C下非真空中保持過夜後，由於測定之精確度（土 100 ppm)氯離子含量為201 ppm。使用12當量硝酸來完成 硝化反應。在於100 min内添加硝酸期間，批料溫度保持 在約6°C，而夾套溫度設置為i(TC。有趣的是，應注意當 基於體積添加約1 _0當量硝酸時，批料溫度開始下降，此 乃反應放熱結束之指示。在自IPA :庚烷沈澱及過濾後， 以93%產率獲得9-硝基米諾環素（米諾環素少於1%)。 135149.doc -58- 200922601 呈現於表15中之純度特性與上文所述第—5〇〇经批料 常相似。 9-硝基米諾環素之氫化
9-硝基米諾環素中之有機雜質 製備富集雜質A 為研究雜質A對氫化之影響，吾人嘗試製備雜質a之富 集樣品。第-嘗試係藉由在石肖化期間向反應混合物中添加 氯化鈉以原位產生HC丨來實施且此導致雜質八之含量較高 (約17面積。/〇)。儘管不欲受理論束、缚，但基於lcms_ = 定雜質A為X-氯-X-H2〇-9-硝基米諾環素。測定分子量為 MW 554。未確鑿地確定氣原子及水組份在分子上之位 置。 吾人發現，藉由實施一般米諾環素氫氣酸鹽硝化（但在 HC1氣體流中）可製備純度高達約7〇_75%之雜質a。氣化氫 氣體與硝酸反應會產生氣氣，氯氣可在硝化之前使米諾環 素氯化及/或使9-硝基米諾環素氣化產生雜質a ^使用2 4當 量硝酸完成硝化。製備56 g批料。 田 吾人觀察到雜質A之物理特性係非常吸濕性。當過濾至 布氏漏斗上時，所分離物質係褐色固體。在23<)(：下於真空 烘箱中乾燥過夜，該物質仍然為褐色固體。進一步在4〇艽 下於真空中乾燥導致水蒸發。顯然，該雜f經歷快迷脫水 或失去表面水。在靜置於空氣中|’該雜質變暗並形成膠 黏性物質。 該雜質之動態蒸氣吸附（DVS)研究顯示在9〇%相對濕度 135149.doc -59- 200922601 (RH)下化合物採集至多5()重量％之水。作為比較吾人實 施9-石肖基米諾環素之DVS49G%相對㈣下該巾間產物 採集至多40重量％之水。
製備富集雜質B 為研究雜質B對氫化之影響’製備含有雜fB富集樣。口 之Μ基㈣環素批料。雜質B在分析型HpLc上顯示為雙 重峰°儘管不欲受理論㈣’但#fB經馨定為兩種⑺過 硝化9-硝基求諾環素之混合物。額外，確基在分子上之位 置並未確定。此外，舒不欲受理論㈣，但㈣罐基之 位置與9·硝基米諾環素之經基附接以形成9_硝基米謹環素 之硝基醋。|^LCMS測定分子量為Mw 547，指示一個確 基添加至分子上。 口人發現’藉由在米諾環素氫氯酸鹽硝化期間添加過量 硝酸可製備純度高達約25%之雜質B。使用至多3 5當量硝 酸來完成硝化。 胃 雜質Β與雜質a之性質相似 物變暗並形成膠黏性物質。 溶劑混合物之影審 即在靜置於空氣中後化合 基於初步觀察（表1)5溶劑（因素3)在氫化反應是否能夠 達到完全中起作用。僅在":1甲醇:水(實驗1)中，反應在 剩餘5⑽始材料時停止，而僅在義水：甲醇混合^(實 驗2)中’反應進行完全。 為進-步證實溶劑混合物係參數，使另外兩種品質較低 之9-硝基米諾環素抵料經受相同d〇e氫化篩選。該等額外 135149.doc •60- 200922601 實驗使DOE篩選之範圍擴展至有效包括純度作為潛在參 數。結果與表17中所呈現之早前所觀察到之結果一致。如 所呈現，在80:20水：甲醇混合物中反應進行完全且在99: i 曱醇：水中不完全反應。 實驗 環素氫化之2-層面3-因素實驗設钟 (S1 喜1 m .二 ： -----V- 因素1 雜質
*nd=未檢測到。 a純度：52.5%，雜質 a : 14%，雜 f B 115%。 b純度：48.7% ’ 雜質a : n 3%，雜質B 4 9%。 當起始材料純度為48.7%時，在麵筛選中之任何反應 皆未發生反應。數據之統計學評價揭示溶劑與純度相互影 響至關重要，此暗示起始材料之純度可為氫化結果之參 數。在一個實驗中，9_硝基米諾環素之純度為❹/。且此 低純度可解釋為何未進行氫化。然而，該等觀察與所觀察 到之工業規模之63·8·71.8%純度範圍内的9_確基米諾環素 批料氫化失敗相反。開始進—步研究9_石肖基米諾環素中之 殘留溶劑ΙΡΑ的含量。 135l49.doc 200922601 重複上文臟篩選以料實驗方案及觀察之有效性 又為53.9%之9·破基米諾環素用於此研 ； D〇E篩選時，DOE篩選 耳苑虱化 ^ , 、疋、、°果與彼等先前所觀察者完全 樣；在所有8個實驗中皆未發生反應。此證實吾人之 技術係合理的且亦加強了五λ坦 夏驗 r 強了吾人提出之結論，即起始材料έ± 度與溶劑混合物二者具有引s β 4 针純 -Ml人矚目之相互影響，其 化反應完全。 警風 強烈且直接影響氫化之因素係溶劑混合物、起始 純度及兩種要素之相互影響H容㈣合物及起 之純度被視為影響氫化結果之參數。 针 9-硝基米諾環素中之殘留異丙醇（IpA)溶劑的影響 如表！實驗4中所見，纟指定氯化條件下，使起始材料換 雜至多50重量％之叫80:20水:甲醇混合物中反應進行完 全，但如表1實驗3中所見在99:1甲醇：水中反應不完全。在 存於99:1甲醇：水中之兩種不同批料中，有61%之％確基米 諾環素未反應《如表1實驗〗及3中所見，與在99:1甲醇水 中之未經摻雜反應相比添加5〇重量。/。之Ipa進一步抑制氫 化。該等結果表明IPA在於80:20水：甲醇中之氫化反應中不 是參數，但在99:1曱醇：水中起適中作用。 如表1?實驗8中所見，在80:20水：甲醇中，掺雜5〇% ιρΑ 及10%雜質A顯示2%起始材料剩餘。藉由在反應期間監測 氫氣消耗’實驗8顯示若氫化持續超過規定之5匕反應時間 則反應可能進行完全。在5 hr後氫氣吸收顯示未趨於穩 定。重複實驗8中之實驗且在6-7 hr後反應完全，由此證實 135149.doc -62· 200922601 模型。 在於Endeavour上之小規模初步實驗中，IPA自相對於9-硝基米諾環素50%增加至高達200°/。（w/w)，在99:1曱醇：水 中反應變得緩慢，而在80:20水：甲醇中未觀察到影響。 基於吾人之實驗觀察，在80:20水：甲醇中加載0-50% IPA，起始材料中之殘留IPA對反應完全無重要影響。在 99:1甲醇：水中IPA對反應完全具有適中影響。 9-硝基米諾環素及9-胺基米諾環素硫酸鹽之溶解性 藉由檢查在存在多種量IPA下9-硝基米諾環素及9-胺基 米諾環素硫酸鹽之溶解性特徵來實施研究以判斷起始材料 及/或產物實際上是否會在反應溶劑中沈澱出來。 如表18中所示，9-硝基米諾環素在80:20水：曱醇中之溶 解性相當高且使材料摻雜IPA不會顯著改變其溶解性。在 80:20水：曱醇中，9-硝基米諾環素不可能沈澱。 表18 9-硝基米諾環素之溶解性 實驗編號 溶劑 在RT下之溶解性(mg/ml) MeOH:水(99:1，v:v) 1 +0% wt/wt IPA/(MeOH·•水） >466 2 +4% wt/wt IPA/(MeOH:水） 129 3 +20%wt/wt IPA/(MeOH:水） 68 4 +35% wt/wt IPA/(MeOH:水） 30 5 +50% wt/wt IPA/(MeOH:水） 23 6 +0% wt/wt IPA/(MeOH:水） >421 135149.doc -63 - 200922601 實驗編號 溶劑 在RT下之溶解性(mg/ml) MeOH:水(99:l，v:v) 7 +4%wt/wt IPA/(MeOH:水） >426 8 +20%wt/wt IPA/(MeOH:水） >453 9 +35% wt/wt IPA/(MeOH:水） >303 10 +50°/〇wt/wt IPA/(MeOH:水） 333 然而，在99:1曱醇：水中，當添加IPA時9-硝基米諾環素 之溶解性降低。在於9-硝基米諾環素中具有高含量殘留溶 劑下，在99:1曱醇：水中之氫化反應可導致9-硝基米諾環素 沈殿。 如表1 9中所示，數據亦顯示9-胺基米諾環素硫酸鹽在 99:1甲醇：水中之溶解性稍微降低。 表19 9-胺基米諾環素之溶解性 實驗編號 溶劑 在RT下之溶解性(mg/ml) MeOH :水(99:l，v:v) 1 +0% wt/wt IPA/(MeOH:水） 14 2 +4% wt/wt IPA/(MeOH:水） 16 3 +20¾ wt/wt IP A/(MeOH:水） 12 4 +35%wt/wt IPA/(MeOH:水） 9 5 +50% wt/wt IPA/(MeOH:水） 7 6 +0% wt/wt IPA/(MeOH:水） 南 7 +4% wt/wt IPA/(MeOH:水） 高 8 +20¾ wt/wt IPA/(MeOH:水） 243 9 +35%wt/wt IPA/(MeOH:水） 103 10 +50%wt/wt IPA/(MeOH:水） 58 135149.doc -64- 200922601
在80:20水醇中，9·胺基米諾環素硫酸鹽具有高溶解 性。將物質摻雜增加量之ΙΡΑ會降低溶解性，但在添加 50% Wt/Wt ΙΡΑ下溶解性仍十分高（58叫㈣。在8〇 2〇水 甲醇中，9_胺基米諾環素不彳能沈搬出I，但在存在十分 高含量殘留IPA (> 50%)下其可造成沈澱。在99 ”醇水 中9-胺基米諾環素硫酸鹽之溶解性稍微降低（顯示於表η 中）。將增加量之IPA加至物質中會降低其溶解性。在99:ι 甲醇：水中實施氫化反應可能導致9_胺基米諾環素沈搬。 若存在之IPA含量較高，則在99:1甲醇：水中氮化期間9_ 墙基米諾環素及9·胺基米諾環素硫酸鹽三者均可能沈殿。 對99:1甲醇:水中實施之氫化可以觀察到，氫氣吸收迹線領 示在約50%完成時有-平臺期且膠黏性物質沈積於反應器 底部。未對添加硫酸之影響進行檢查。在8〇:2〇水：甲醇中 未觀察到沈積物。儘管不欲受理論束缚，但可能發生 媒中毒。 雜質對氫化之影響 以2 ml規模使用上文所述之構造及設置（㈣㈣叫，將 起始材料摻加至多1〇%雜質A，如表丨實驗5及6中所示，在 80:20水:曱醇混合物中反應進行完全，但在99:ι曱醇:水中 反應不完全。此指#’在兩種溶劑系統中雜質八均不是氣 化反應之參數且溶劑本身係不完全氫化之促成因素。另 135149.doc -65- 200922601 外，如表1實驗〗及5中所示，與未經摻加之起始材料相 比，在99:1甲醇：水中剩餘未反應起始材料的含量（49%)未 改變。而且，觀察到在氫化後雜質A轉化成期望之、胺基 米諾環素。j盡管如表17實驗6中所示推雜1〇%雜質a之批料 顯示剩餘21%起始材料且如表17實驗8中所示摻雜ι〇%雜質 A及50% IPA之批料顯示剩餘2%起始材料，但基於統計學 分析該等結果視為不顯著的。 因此，實施該反應之重複研究並證實該反應確實進行完 全。另外，如實驗6及8二者中所見，監測反應期間之氫氣 消耗顯示其未趨於穩定，此表日月若时較長時間則該反應 有可能進行完全。因此重複實驗6及8中之實驗。在6_7心 後反應完成。 如所示，在80:20水：甲醇或99:1甲醇：水混合物中加載〇_ 10%雜質A對氫化反應完成無顯著影響。 將雜質A還原成9-胺基米諾環素 除9-硝基米諾環素外，雜質A含有額外氣及水分子 554，呈游離鹼形式）。在氫化條件下在鈀觸媒存在下可將 雜質A轉化成9_硝基米諾環素。第一步驟將為失去氯隨後 失去水以得到9_硝基米諾環素。9-硝基米諾環素又進一步 還原成9-胺基米諾環素。當我們藉由upLC_Ms跟蹤反應時 此係明顯的。Ms分析檢測到對應於5〇2、5丨9及4乃分子量 之峰。該等峰與雜質八中失去氣一致（MW 5 } 9)。失去水產 生9-硝基米諾環素（MW 5〇2)。9_硝基米諾環素之進一步氫 化產生9-胺基米諾環素（mw 473)。 135149.doc •66- 200922601 氫化比例放大 為證實DOE篩選實驗可以小規模實施，如表2〇中所示以 20 g規模在300 ml Parr反應器中於兩種溶劑條件下實施反 應。 表20 20 g規模DOE實驗之比例放大 實驗8 溶劑比 ^硝基(％) 胺基(％) 注 lb MeOH/H20 (99/1) 62 17 21%雜質^5^~ 2b H20/MeOH (80/20) 52 nd* 48%雜質A剩餘 3 MeOH/H20 (99/1) 60 40 b 4 H20/MeOH (80/20) Nd 100(+差向異構體） b 一 5 MeOH/H20 (99/1) 60 40 出現固體 6 H2〇/MeOH (80/20) Nd 100(+差向異構體） 7 MeOH/H20 (99/1) — 8 H20/MeOH (80/20) Nd 100(+差向異構體） 9 MeOH/H20 (99/1) 10 H20/MeOH (80/20) Nd ----- *nd=未檢測到。 a條件：300 ml Parr反應器、50/〇wt 5〇/〇 Pd/C(50%水分）、70 psi H2、6.5 vol溶劑、950 rpm、持續 5 hr。 b2.5%wt 5% Pd/C(50%水分） 如表21中所示’對300 ml Parr反應器進行構造及設置以 仿效大型氫化容器。 135l49.doc -67- 200922601 表21 3 00 ml氫化反應之反應器規格 HS3-04# Parr 452HC1 反應器體積容量 (L) 4000 0.30 反應器直徑 (mm) 1500 63 攪動器直徑 (mm) 505 35 攪動器類型 雙級渦輪(90°)+渦輪消 泡 雙級渦輪(45°)斜葉式 擋板 3(距中心605 mm) 2外部(直徑為6.5 mm，距中心 1.5 cm)§ 溫度探頭位置 在一塊擔板上 直徑為3 mm，距中心2.25 mm 溫度探頭 最小體積為500公升 探頭底部位於距反應器底部 8 mm處 授動速度(rpm) 185 950¥ #工業大型氫化容器。 135149.doc -68- 1
Parr儀器，Moline，Illinois。§擔板底部位於距反應器底 部8 mm處。 ¥在儀器上可達到之最大攪動速度。基於幾何相似方程計 算之攪動速度為700-800 rpm。 3 00 ml規模之結果與彼等以2 ml規模使用Endeavour所獲 得之結果完全一樣。如表20實驗4、6、8、10中所見，在 99:1曱醇：水中反應在60%起始材料時停止，而在80:20水： 甲醇中反應進行完全（SM <1.0°/。）。在9-硝基米諾環素之三 種不同批料上實施在80:20水：甲醇中之反應且在所有三種 情形下反應皆進行完全。如表20實驗1、2中所示，具有富 200922601 集雜質A(75%富集）之20 g反應在任意溶劑系統中皆未進行 完全。基於該等及較小規模實驗，如幻實驗6中所示，我 們建議9·硝基米諾環素達到至多含有1()%雜質八之技術要 求。在吾人之硝化實驗中雜質A之一般含量為不多於 (ΝΜΤ) 2.0%。 氫化富集約25%雜質3之9·硝基米諾環素之初步嘗試在 99:1甲醇：水及8G:2()水：甲醇兩種溶劑混合物中均未成功。 殘留母液對氫化之影響 使用Endeavour來研究9_硝基米諾環素起始材料中之殘 留母液對氫化之影響。所採取途徑係在氮化之前添加經真 空乾燥之9-确基米諾環素與來自硝化反應之母液並觀察效 果二母液含有硫酸、IPA及庚烷作為主要組份。實施兩項 研九。第-項按原樣添加母液且第二項在添加前已除去母 液中之IPA及庚烷。 當所用母液係無1PA及庚院者時，在至多100重量％母液 存^下在99:1甲醇：水及8〇:2〇水··甲醇二者中氯化反應均進 订完全。當未移除母液中之IpA及庚烧時，可作出相同結 論。 硫酸對氫化之影響 硫酸對氫化之影響呈現於表22中，其概述當在氫化之前 將9·硝基米諾環素中添加1 〇重量％及至多50重量❶/〇硫酸時 所獲付之結果。在Endeav〇ur氫化器中以2 ml規模實施反 應。 兩種/合齊J系統中氯化均進行完全。但觀察到在表1實 135149.doc -69- 200922601 驗1中在無硫酸下在99:1甲+ λ 私.水中之反應進行不完全，吾 =觀察到當有意將硫酸添加至相同起始材料中時在該研究 反應元全(表22，實驗”。顯然，殘留硫酸係於99:1 f 醇··水中氫化反應之袁數。鮮八私 /致所77離之9-硝基米諾環素批料 含有殘留硫酸且氫化將進杆* 适仃儿全。如在吾人之D〇e研究中
所示，我們預期在很少戋I / 4热殘留硫酸存在下將不完全反 應0 種9墙基米諾&素批料之分析顯示石荒酸鹽含量為 25%。"此含量低於理論量㈣，㈣代表呈硫酸氫鹽形式 之9-墙基米諾環素。結合之硫酸鹽不可能參與氫化或對氮 匕有’IV響。然而，藉由吾人之分析方法來測定硫酸鹽不 能區分結合或非結合/殘留硫酸。 吾人在99:1甲醇：水中對另外三種批料重複實施氫化且如 表22(實驗2、3及4)中所示在每一情形下反應皆進行完全。 對9-硝基米諾環素驗證批料實施2〇 g比例放大氫化且其亦 在99:1甲醇：水中進行完全。 在80:20水：曱醇中，吾人觀察到在存在或不存在硫酸下 反應均進行完全，因此表明在8〇:2〇甲醇：水中硫酸不是關 鍵參數。 概言之，當使用反應條件（99:1甲醇：水）實施氫化時硫酸 似乎為關鍵參數。使用條件（8〇 :2〇水：曱醇）時硫酸似乎不 是關鍵參數。 表22硫酸對氫化之影響 135149.doc -70, 200922601
實驗 h2so4摻加d 溶劑a %SMb 1 50重量％ MeOH/H20 (99/1 v/v) 0.3C H20/MeOH (8/2 v/v) 0_3C 10重量％ MeOH/H20 (99/1 v/v) nd*,c H20/MeOH (8/2 v/v) ndc 2 10重量％ MeOH/H20 (99/1 v/v) ndc 3 10重量％ MeOH/H20 (99/1 v/v) ndc 4 10重量％ MeOH/H20 (99/1 v/v) 0.8C *nd =未檢測到。 a條件：5%wt 5% Pd/C(50%水分）、70 psi H2、6.5 vol溶 劑、500 rpm、持續 5 hr、25°C、溶劑 2 ml。 b SM%計算時未考慮9-胺基米諾環素差向異構體。 e檢測到9-胺基米諾環素差向異構體。 d濃硫酸（66 °Be)。 9-硝基米諾環素硫酸鹽氫化之驗證批料 為證實及確證藉由'改良’方法所獲得之9-硝基米諾環素 之適宜性且為證實吾人之比例縮小參數係合理的，吾人在 比例縮小條件下使用自硝化驗證批料獲得之9-硝基米諾環 素硫酸氫鹽實施氫化反應。對2-加侖Parr反應器進行構造 及設置以仿效大型氫化容器。 245 kg 9-硝基米諾環素起始材料一般採用工業供應批 135149.doc 200922601 料。反應器之估計最大體積為1600 L且對於比例縮小實驗 400 g規模時所量測之最大體積為3 l。幾何相似計算係基 於反應器形狀及尺寸比保持相同之假定。 在裝備有雙級斜葉式葉輪（直徑為9.9 cm)、擋板及冷卻 蛇管之2-加侖擾拌式壓力反應器（parr 45 5SS)中裝載5。/〇木 炭載纪50%水分（20 g)及9-硝基米諾環素硫酸鹽（4〇〇 g)。用 氮氣將壓力反應器吹掃三次。使用氮氣壓力裝載甲醇（4 U g)及純淨水（2· 1 kg)。攪動速率設置為345-355 rpm且將反 應混合物冷卻至5-1 0°C。在70 psi氫氣中將經冷卻之反應 混合物氫化10小時。藉由HPLC監測是否完全反應 (SM0/〇<0.5%)。通過 〇·2 μιη濾筒（pali VFTR200-04M3S)過渡 觸媒。用經冷卻（〇-l〇°C)之純淨水（490 g)沖洗反應器、管 線及過濾器。使用真空將經淨化之溶液轉移至裝備有斜葉 式葉輪（直徑為120 mm)、熱電偶及氮氣入口之5-L夾套式 圓柱形反應益中。將溶液溫度調節至〇 _ 51。在1 5 m i η内添 加亞硫酸鈉（0·24 g)隨後添加HC1試劑（267.8 g)。pH值為 0.9。使用氫氧化銨28% (254.4 g)將pH值調節至3.8至4.2。 在該pH值調卽期間，溫度保持低於1 〇 °C。將混合物在〇 _ 1 〇 °C下保持2小時。將固體過濾在布氏漏斗（直徑為2〇 cm)上 並用經冷卻之純淨水（245 g，調節至pH 3.8-4.2)及丙酮 (579 g)洗滌。在真空中於40_45°c下乾燥產物，直至乾燥 失重（LOD)為<7%。該進程提供兩批117 g 9-胺基米諾環素 HCl(80g+37 g ’自米諾環素之總產率為43。/。）。在容許母液 在冰箱中靜置過夜後回收第二批物質。所分離之產率在預 135149.doc -72- 200922601 期產率範圍内（預期自米諾環素之產率為38_62%)。較低產 率可能係比例縮小效應之緣故。 所產生9_胺基米諾環素之純度為95.9%(第一批）及96 3% (第二批）。所達成之此純度與一般製造批料中所獲得之純 度相當。概言之’吾人顯示可在8G:2G水：甲醇混合物中使 肖化Y驟之？文良反應條4牛成功地且可重現地達成氯化。 硝化 &米諾環素硝化之確定參數係米諾環素溶解期間之殘留氣 態氯化氫及硝酸添加期間之混合速率。如本文實驗中所 不’有強有力的證據表明若殘留HC1低於NMT 50剛之報 告限值（控制區間可獲得較佳品質之9_石肖基米諾環 素。進一步表明，若殘留HC1為NMT 482 ppm(設計區間限 值）’則仍可達成較佳品質之9“肖基米諾環素。吾人贊成硝 化』間之混合迷率(NLT 500 rpm)將提供較佳品質之9硝基 米諾環素。 氫化 基於在該研究中所收集之實驗數據確定氫化中之三個參 數之，計區間。所確定之參數係9_石肖基米諾環素之純度: ;31化之4劑及硫酸。由此可知，實驗室實驗顯示氣化 9·石肖基米諾環素之純度可抑制反應完全。溶劑在氫化中 起作用。f質性證據顯示氫化將在8〇:2〇水:甲醇中進行。 二人已况明硫酸亦為促成因素且在抓存在下氣化 進行完全。
參數評價表明米諾p I A ^ %素溶解期間之殘留氣態氯化氫及硝 135149.doc •73- 200922601 酸添加期間之混合速率係硝化之重要要素。影響9_硝基米 諾環素氫化成9-胺基米語環素之因素與9_ ；g肖基米諾環素之 品質、反應溶劑及殘留硫酸有關。 硝化實例 製備9-硝基米諾環素硫酸鹽 在5-L炎套式圓柱形反應器中於〇_1〇χ：下將米諾環素氫 氯酸鹽二水合物（500 g，0.94莫耳）添加並溶解於濃硫酸 (1.50 L)中。氮氣流動設置為〇_2標準立方呎/小時且攪動速 率為492-500 rpm。添加花費1 hr 45 min。使用50-300托真 空’持續最少3 hr以移除系統中之殘留hci。剩餘之殘留 HC1小於50 ppm(藉由離子層析量測）。攪動速率設置為5〇〇 rpm且在100 min内經由位於反應混合物表面上方13 ^^爪處 之汲取管添加2 90%硝酸（0.079 kg，1.2當量將反應在〇_ l〇°C下混合30 min。反應後實施hplc(3〇 min後藉由HpLc 未檢測到起始材料）。將冷反應混合物在〖hr内轉移至存於 20-L夾套式圓柱形反應器中之保持於〇_12χ：下的IpA:庚烷 混合物（13.7 L IPA，1.65 L庚烷）中。將沈澱產物在〇_1(Γ(： 下混合過夜、過濾、用ΙΡΑ·_庚烷（3 225 L IPA，〇·55 l庚 烷）隨後IPA (3.6 L)洗滌。在40-42。〇下乾燥產物至LOE)彡 4.0%以提供613 g(93%產率）9-硝基米諾環素硫酸鹽。所產 生9-硝基米諾環素之純度為76 5〇/〇。 還原實例 製備胺基米諾環素氫氯酸鹽 在裝備有雙級斜葉式葉輪（直徑為9 9 、擂板及冷卻 135149.doc -74- 200922601 蛇管之2-加余授拌式壓力反應器（parr 455SS)中裝載5%木 炭載纪50。/。水分（20 g)及9-硝基米諾環素硫酸鹽（4〇〇 g)。用 氮氣將壓力反應為吹知二次。使用氮氣壓力裝載曱醇（4 a g)及純淨水（2.1 kg)。攪動速率設置為345_355 rpm且將反 應混合物冷卻至5-1 0°C。在70 psi氫氣中將經冷卻之反應 混合物氫化10小時。藉由HPLC監測是否完全反應 (SM%<0.5%)。通過0.2 μηι據筒（pali vfTR2〇〇_〇4M3S)過濾 觸媒。用經冷卻（0-1 0 C )之純淨水（490 g)沖洗反應器、管 線及過滤器。使用真空將經淨化之溶液轉移至裝備有斜葉 式葉輪（直徑為12.0 cm)、熱電偶及氮氣入口之5_L炎套式 圓柱升> 反應器中。將溶液溫度調節至〇_5^在1 5 min内添 加亞硫酸納（0.24 g)隨後添加HC1試劑（267.8 gp PH值為 0.9。使用氫氧化銨28% (254.4 g)將PH值調節至3.8至4 2。 在該pH值調節期間，溫度保持低於⑺它。將混合物在〇_ι〇 。(：下保持2小時。將固體過濾在布氏漏斗（直徑為2〇 〇叫上 並用經冷卻之純淨水（245 g，調節至pH 38_4,2)及丙酮 (579 g)洗滌。在真空中於40_45t下乾燥產物，直至 為S 7%。該進程提供兩批i17 g 9_胺基米諾環素hci(8〇邑 + 37 g，自米諾環素之總產率為43%)。在容許母液在冰箱 中靜置過夜後回收第二批物質。所產生9_胺基米諾環素之 純度為95.9%(第一批）及96.3。/。（第二批）。 HPLC分析方法 SMA%係起始材料面積百分比；SMA係起始材料面積； P係產物。 135149.doc -75- 200922601 硝化 計算SMA%=SMA峰面積x 100% +(SMA峰面積+P峰面積） 樣品製備：取2_3滴反應混合物至2-mL HPLC樣品小瓶 中並用流動相A稀釋。注射。 LC條件 管柱. Waters Symmetry Shield RP8 3.5 μ (1 5 x 0.46) cm 流動相： A : 0·03 M KH2P04 —元，pH 2 與 h3po4 流速： 檢測波長： 管柱烘箱溫度： 樣品體積注射： 等度方案： B : 9:1乙腈：水 0.8 mL/min
250 nm 35〇C 10 L 時間（min) 流動相A (%) 流動相β (%) 0 90 10 2 90 10 30 45 55 32 90 10 38 90 10 135149.doc -76- 200922601 保留時間： 化合物 HPLC保留時間(min) 米諾環素氫氯酸鹽 3.90 -4.30 9-硝基米諾環素 15.10-15.50 雜質A 17.40-17.80 雜質B 9.65 -10.05 氫化
計算SMA% = SMA峰面積X 100°/。+(SMA峰面積+P峰面積） 樣品製備：取2-3滴反應混合物至2-mL HPLC樣品小瓶 中並用流動相A稀釋。注射。 LC條件 管柱：
Waters Symmetry Shield RP8 3.5 μ (1 5 χ 0.46) cm 流動相： A ： 0.03 Μ ΚΗ2Ρ〇4 η3ρο4 Β : 9:1乙腈：水 一元，pH 流速： 0.8 mL/min 檢測波長： 250 nm 管柱烘箱溫度： 35〇C 樣品體積注射： 1 0 pL 等度方案： 時間(min)流動相A(%) 流動相B(%) 0 96 4 6 96 4 20 50 50 135149.doc -77- 200922601 30 50 50 33 96 4 38 96 4 保留時間： -------- —________ 化合物 HPLC保留時間(min) 9-硝基米諾環素 17.40-17.80 9-胺基米諾環素 4.80 -5.20 儘管本發明已藉由論述本發明之實施例及其非限制性實 例予以闡述，但熟習此項技術者在閱讀本說明書及申請專 利範圍後可構想出其他實施例及變化形式，此等其他實施 例及變化形式亦在本發明 :月之預期靶圍内且因此本發明之範 圍將僅藉由隨附中★奎直4，丨m 甲'^專利1a圍之範si解釋及界定。
135149.doc 78-
Claims (1)
- 200922601 十、申請專利範圍： 1. 一種製備式1化合物1 或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含： (a) 使硝酸與式2化合物2 或其鹽反應，以產生包含中間產物之反應混合物；及 (b) 使該中間產物進一步反應以形成該式1化合物， 其中該中間產物係分離自該反應混合物， 该方法進一步包含在步驟（a)之前通入惰性氣體。 2. 如請求項1之方法，其中該惰性氣體係氣氣。 3. 如請求項2之方法，其中化合物2係與反應介質接觸，且 化合物2與該反應介質在反應器容哭 内，其中該反庳介 質形成-個表面，其界定表面上方之頂 面下方之表面下部分’該方法包含⑷對心 通氣而不對該表面下部分通氣，（b)對該表 工間邛分 而不對該頂部空間部分通氣，或（ 面下部分通氣 該表面下部分通氣。 Λ頂部空間部分及 135149.doc 200922601 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 其中化合物2係溶 解於該反應介質 如請求項3之方法 中。 如請求項3之方法，A 通氣而不對嗲矣而方法包含對該頂部空間部分 對該表面下部分通氣。 如請求項3之方法， 氣而/、中该方法包含對該表面下部分通 孔而不對該頂部空間部分通氣。 如請求項3之方、车 甘 ’其中該方法包含對該頂部空間部分 及该表面下部分通氣。 如請求項3 5 7 tb / v ^ ^ 中任一項之方法，其中該式2化合物之鹽 係風氯酸_，甘+、3； 一 ^ '、中通入氮氣降低該反應器容器中之氯化 虱的含量。 如請求項3 $ 7 Φ k τΕ 主/τ任一項之方法，其中該氣化氫的含量降 低至多達95%。 女明求項1至9中任一項之方法，其中該硝酸濃度為至少 90% 〇 '、 如叫求項1至1 〇中任一項之方法，其中該琐酸存在量以 莫耳叶相對過量於該式2化合物，且係炱少1 .〇5當量。 月求項11之方法，其中該莫耳計過量為1_2至1.5當 量。 ' 如請求項1至12中任一項之方法，其中（a)中之該反應係 在酸存在下實施。 士。月求項13之方法，其中該酸係硫酸。 如請求項丨至M中任一項之方法，其中中之該反應係 在"於0至15 範圍内之溫度下實施。 135149.doc 200922601 16.如吻求項i至丨5中任—項之方法，其中該至少一種式2化 合物係選自鹽。 1 7·如明求項丨6之方法’其中該至少一種式2化合物之該鹽 係選自氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸 鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、半胱胺酸 鹽、虽馬酸鹽、羥基乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒 石酸鹽、硫酸鹽、及氯苯磺酸鹽。1 8.如明求項丨6之方法’其中該至少一種式2化合物之鹽係 選自硫酸鹽或HC1鹽。 19.如明求項i之方法’其中該硝化反應係在3至了它之5〇至 300托真空下實施。 2〇·如π求項18或請求項19之方法，其中該中間產物係硫酸 鹽〇 儿如請求項18或請求項19之方法，其中該中間產物係⑽ 鹽。22.如請求項1至21中任—項之方法 化合物 其中该中間產物係式323.=二 135l49.doc 200922601 24. 如請求項22或請求項23之方法，其中藉由高效液相層柯 測定，該反應混合物包括式3之差向異構體含量係低 於 30/〇〇 - 25. 如請求項22至24中任一項之方法，其中該反應混合物包 括介於低於5。/。至(M%範圍内之米諾環素（min〇cycHne)。 26·如請求項25之方法，其中（b)中之該還原形成式4化合物27. 如請求項26之方法，其進一步包含醯化該經還原之中間 產物。 28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中（a)中之該反應包 含提供至少1克含量之該式2化合物。 29. 如睛求項2至28中任一項之方法，其進一步包含： 將該反應混合物之溫度調節至0_4〇°c ; 將5-20%之抗溶劑經20至120分鐘添加至該反應混合物 中，其中該抗溶劑係自配備有夾套之容器添加或藉助其 添加’其中該夾套溫度調節至〇_40°C ; 將該抗溶劑之剩餘部分經2 - 5小時添加至該反應混合物 中’同時保持該反應混合物溫度在〇-40°C範圍内； 在0-40°C下攪拌該反應混合物i小時-24小時； 135149.doc 200922601 將該反應混合物冷卻至〇_40°C，其中該反應混合物到達 之冷卻溫度低於該反應混合物之攪拌溫度；及 過濾該反應混合物。 3〇· —種製備式1化合物，替加環素或其醫藥上可接受之鹽之方法， 其包含： (a) 使該硝化劑硝酸與式2化合物或其鹽反應，以產生包含中間產物之反應混合物；及 (b)使該中間產物進一步反應以形成該式1化合物， 其中該中間產物係分離自該反應混合物， 該方法進一步包含在步驟（a)之前通入惰性氣體。 3 1. —種製備式丨化合物，替加環素1 I35149.doc 200922601 或其醫藥μ -r 糸上可接受之鹽之方法， 其包含： (a)使該硝化劑硝酸與式2化合物2 或其鹽反應，以產生漿液；及 ()使忒漿液進一步反應以形成該式1化合物， °亥方法進一步包含在步驟（a)之前通入惰性氣體。 32. —種製備式3化合物或其鹽之方法， 其包含： 使該硝化劑硝酸與式2化合物或其鹽反應其中該反應係在介於〇至15t範圍内之溫度下實施， 該方法進-步包含在使該確化劑確酸與該式2化合物 135149.doc •6· 200922601 或其鹽反應之前通入惰性氣體。 33. —種製備式丨化合物，替加環素1 或其醫藥上可接受之鹽之方法， 其包含： ⑷在"於3至7(：冑圍内之溫度下使硝化劑硝酸與式 2化口物或其鹽反應以產生包含中間產物之反應混合物 並分離該中間產物；及2 (b)在含有第VIII族金屬之觸媒存在下，於曱醇水溶 液中還原該中間產物以形成至少一種式4化合物，4 該方法進一步包含在使該硝化劑硝酸與該式2化合物 或其鹽反應之前通入惰性氣體。 34·如請求項33之方法，其中該甲醇水溶液視情況存在硫酸 135149.doc 200922601 下之水：甲醇為80:2〇。 3 5 ’如响求項3 3之方法’其中該甲醇水溶液視情況存在硫酸 下甲醇/水為99:1。 36. 如清求項33或請求項34之方法，其中該中間產物之該差 向異構體含量係1.42_ι 96%。 37. 如請求項33或請求項34之方法，其中該式4化合物之該 差向異構體含量係2.45-2.95%。 38_ —種製備9-硝基米諾環素之方法，其包含以下步驟： a. 在（0至1〇。〇下，經1 5至2 〇小時於真空至3〇〇托）下 將米諾環素在硫酸中溶解最少3小時； b. 在表面上方於3至7°C下經100至180分鐘邊在492_5〇〇 卬《1下攪拌邊添加硝酸9〇-1〇〇%(1,〇5-1.5當量），保持 30至60分鐘時間以形成反應混合物； c·將該反應混合物經1小時添加至IPA:庚烷之8 3:1 (體積 比）混合物中，IPA:庚烷混合物之溫度為（〇至12它）； d. 在該產物分離2小時至24小時期間，以保持時間分離 出該產物；及視情況 e. 在40至45°C下將該經分離之產物乾燥至乾燥失重小於 或等於4%， 該方法進一步包含在步驟b之前通入惰性氣體以使氣 離子含量小於1 50 ppm。 3 9. —種製備9-胺基米諾環素之方法，其包含以下步驟. f. 形成6至6.5體積之水：甲醇為80:20之9-硝其半雄班 土不諾環素 混合物； 135149.doc 200922601 混合物； g. 添加5.0-10%碳載鈀（50%水分）； h. 在345至355 rpm及5至10。〇下，於7〇至87 ^丨氫氣中攪 動7至1 〇小時； i. 在保持2至24小時，藉由過濾分離出具有低於〇,5% 9_ 硝基米諾環素之該產物，產物分離期間之pH值為3.8 至4.2，在分離之前溫度低於10°C ;及 j. 在40至45°C下’將該產物乾燥至乾燥失重小於或等於 7.0% » 該方法進一步包含在步驟a之前通入惰性氣體。 135149.doc 200922601 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式I C 135149.doc -6-
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