TW200927141A - Vaginal delivery system - Google Patents

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200927141 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於供在一段延長期間内控制釋放治療活性 物質或其前藥之用的經改良陰道内遞送系統。該遞送系統 由一或多個隔間組成，而各隔間包括一核心和包裹該核心 的膜，該核心和膜基本上由相同或不同的聚合物組成物構 成，其中至少一個隔間包括屈螺酮（drospiren〇ne)且至少 一個隔間（其可以是與包括屈螺酮的那個相同或不同的）包 Ο 括雌激素或屈螺酮與雌激素之混合物，且其中該膜或該膜 之表面或至少-個核心可額外地包括至少—個能夠提供及/ -或提高對細菌和真菌感染的保護，及/或提高對性傳染病的 • 保5蔓的具有治療活性或促進健康之物質。 發明背景 【先前技術】 能夠在-段延長的期間内以實質上互相值定的速率釋 放二或多個治療活性物質的陰道遞送系統， 是極為有料，例如避孕和激素置換療法= ί使用具有助孕素類之劑和具有雌激素性之劑的同= :助;::是以實質…的比例。避孕的可靠Π: 之排印抑制效果，並確保週期穩定性。 “°助孕素 文獻中已知一此 利第4,596,576號：美國/構的陰道環’ I見例如美國專 中，藉著使含有藥物之專人利第4,237,885 ^在驗性溶液 聚Q物核心成為封閉環的形狀，簡 7 200927141 單地形成遞送系統。其一個修改為一封閉環，其包括一被 藥物基質包圍的不含藥物之核心，可視需要含有若干不同 的藥物此外可視需要還有最外層之聚合物膜。 歐洲專利876815係關於較佳的環型陰道遞送系統，其 用於以固定的生理學比例，在一段延長的期間内，同時釋 放助孕素類類固醇化合物和雌激素性類固醇化合物。該遞 送系統包括至少一個隔間，其包括含有助孕素類與雌激素 I·生化合物之混合物的熱塑性聚合物核心以及熱塑性聚合物 ® 外皮，助孕素類化合物一開始係以相對較低的過飽和度溶 解於聚合物核心材料中。藥物遞送裝置只有儲存在低於室 /m下時，才是在物理上穩定的。如同在歐洲專利87681 5中 ’ 指不的，助孕素類最後可能在陰道環的外表面上結晶出 來。如此在裝置外皮上之助孕素類的結晶，可能導致不受 控制且高量突發的釋放。 歐洲專利836473係關於環型的裝置，其包括第一個隔 ❹ 間’該隔間具有未摻藥物的乙烯乙酸乙烯酯共聚物核心， 被裝載類固醇激素的乙烯乙酸乙烯酯共聚物層圍繞，以及 未摻藥物的乙烯乙酸乙烯酯共聚物外層；第二個隔間，該 隔間包括裝載類固醇激素的乙烯乙酸乙烯酯共聚物核心和 未摻藥物的乙烯乙酸乙烯酯聚合物外層；其可視需要的熱 塑性材料安慰劑隔間，其隔開第一和第二個隔間。在較佳 的具體事實中，該發明係關於兩個隔間的陰道環，其中第 一個隔間包括結晶狀的依托孕稀（etonogestrel)而第二個隔 間包括依托孕烯與乙炔雌二醇的（亞）飽和混合物，兩個隔間 8 200927141 可視需要以高密度聚乙烯的安慰劑隔間彼此隔開。 WO 1995000199係關於陰道内遞送系統，其包括彈性 支撐工具’以及由支撲工具攜帶並含有活性劑的遞送工 具。該支撐工具由一實質上為開環形式的核心構件構成， 而該遞送工具由至少一個像袖子的聚合物本體構成，該本 體以像腰帶之方式’沿著核心構件的一部分長度圍繞著該 核心構件。 WO 2005089723係關於藥物遞送系統，其由一或多個 ® 隔間構成並包括溶解於熱塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中 之助孕素類化合物’藉此’若該遞送系統由一個隔間組成， 則該隔間包括⑴熱塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的核心， ' 其包括助孕素類化合物’如此助孕素類化合物以達25°C之 飽和水平以下的濃度溶解於聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中， 和雌激素性化合物；以及（ii)覆蓋該核心之熱塑性聚乙烯乙 酸乙烯酯共聚物的外皮，該外皮是可供這兩種化合物通透 的；若該遞送系統由一個以上隔間組成，則只有一個隔間 ❹ 包括（iii)助孕素類化合物，如此助孕素類化合物以達25°c之 飽和水平以下的濃度溶解於熱塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚 物之核心中’和雌激素性化合物；以及（iv)覆蓋該核心之熱 塑性I乙稀乙酸乙稀醋共聚物的外皮，該外皮是可供這兩 種化合物通透的。 歐洲專利862396係關於含有由第一個聚合材料製造之 主體的陰道環，該主體具有至少一個中空的内部通道，其 限定了往該主體外面的開口且該通道係用於於通過該開口 9 200927141

以實質上避免藥物一 敢在配置在該通道中的第二個聚合材 將核心適當地放置在陰道環主體中， 開始衝入個體之組織内以及結果帶來 的副作用，如反胃和嘔吐。 陰道環之優點通常是婦女可免於每天服用錠劑的需 要。環型的結構使用簡單，可良好地容忍，且在任何時間 〇 2可由婦女自己輕易地移除並再插入該裝置。這些裝置的 項缺點為纟等並未提供任何針對細菌和真菌感染及/或針 對性傳染病的保護。 曰因此，對於可用於屈螺酮（尤其是以足夠高的每日劑 量）與雌激素一起陰道内投藥，以用於避孕或激素置換療 法的經改良陰道内遞送系統，仍有需求。較佳的是，這類 遞送系統亦可釋放足量能夠提供及/或提高針對細菌和真菌 感染的保護，及/或提高針對性傳染病的保護的具有治療活 0 性或促進健康 之物質。 已知居留性微生物是維持和穩定陰道中之生理環境的 主要因素。乳酸桿菌（Lactobacilli)是陰道細菌中的優勢微生 物’且其等在維持健康的泌尿生殖道方面，扮演著主要角 色°其等經由似乎涉及分泌抗黏連因子、過氧化氫、使病 原體致死的細菌素，並使衍生自萎縮陰道黏膜衰退之肝糖 發酵成乳酸，釋放出氫離子，最後之結果為最佳pH值的機 制’而此夠預防病原性微生物的黏著和生長（Microb. Infect. 4, 319 324(2002))。 10 200927141 根據在婦女生命中發生的卵巢類固醇改變，陰道pH值 經歷從出生到停經的生理改變。足夠水平的雌激素

黏膜的營養作用μ kA •脣作m貞-角色，且雌激素增加了細胞的肝 糖含里。數個因素’如性活動、口服避孕藥或全身或局部 治療，可經由不同的機制增加陰道的ρΗιρΗ值的^變 亦會指出在陰道環境巾出現不平衡，如全身性疾病或陰道 感，。陰道pH值增加超過4.0_4.5，對乳酸桿菌屬細菌的存 ❹ 活是有害的，但對其他微生物則否，尤其是病原性微生物， 其等的複製反而因缺少由乳酸桿菌施加的限制而有利。 已經使用益生菌劑調節或維持正常的陰道PH值。例 如，國際專利申請案W〇 2006/65873係關於纖維強化複合 環，其含有作為活性成分的葡萄糖酸亞鐵或抗壞血酸亞 鐵，以及酸，如抗壞血酸和乙醇酸，以維持陰道pH值低於 6 ’且較佳的是在3-4.5。 國際專利申請案WO 2002/15832係關於非激素陰道内 ❹裝置，並藉著在基質水凝膠中添加抗壞血酸，將陰道維持 在大約5-6之pH值。WO 2〇06/17341係關於藉著以含有治 療劑和健康促進劑（如抗壞血酸）之黏膜附著組成物部分或 完全塗覆，或被其覆蓋，或與其結合的陰道裝置。 生物物質（如益生菌和細菌）的遞送係在例如W〇 2003/26687 、美國專利20050152966和美國專利 20030096002(其基於可膨脹之聚合物基質）、在w〇 2002/94224(其基於與牛奶蛋白結合的生物可相容之碳水化 合物聚合物）、以及在WO 2005/74976(其基於未經交聯之殿 11 200927141 粉）中一般地描述。 【發明内容】 發明目標 本發明之目標是提供供在-段延長期間内控制釋放治 療活性物質或其前藥之用的經改良陰道内遞送系統。該遞 送系統包括至少一個隔間，該一或每個隔間均包括一核心 和包裹該核心的膜，該核心和膜基本上由相同或不同的聚 合物組成物構成，其t至少-個隔間包括屈螺嗣且至少一 個隔間(其可以是與包括屈螺酮的那個相同或不同的)包括 雌激素。 本發明之另—目標是提供供控制釋放屈螺嗣和雌激 素，以及額外的-或多個具有治療活性或促進健康之物質 (其▲能夠提供及/或提高針對細菌和真菌感染之保護，及/或 提网對抗性傳染病之保護）之用的經改良陰道内遞送系統。 :¾類的遞送系統包括至少一個隔間，該一或每個隔間 ©=括一核心和包裹該核心的膜，其中至少-個隔間包括 累酮且至少一個隔間(其可以是與包括屈螺酮的那個相同 :、不同的）包括雌激素，且其t該膜的表面該膜或至少一 個核心包括該具有瘗 σ療，舌性或促進健康之物質。 本發明特別接相_ _ # ^^ 、種陰道内遞送系統，其用於同時投 興足夠高每曰劑晋沾P上田 J量的屈螺酮（6点，7石；15沒；16沒_二亞甲基 •3-側氧基-17α -孕祕，， 雌二醇、•二醇半水=碳内醋)、雌激素，較佳的是 視需要還有至少-個雕二醇醋或乙块雕二醇’並可 固月b夠提供及/或提高針對細菌和真菌感 12 200927141 染的保護，及/或提高針對性傳染病的保護（較佳的是代表 性之乳酸桿菌物種）的具有治療活性或促進健康之物質。 根據本發明之藥物遞送系統特別適合用在女性避孕和 激素置換療法的領域上。該遞送系統亦可用來治療與例如 女F女之自然停經、圍停經期、停經後期、 生殖腺機能不足或原發性排卵失敗有關的疾病、病症和症 狀，其中雌激素的量足以治療與雌激素之内源水平缺陷有 關的疾病、病症和症狀，且屈螺酮的量足以保護子宮内膜 〇免於受_激素之有害影響。更可進一步使用該遞送系 統，基於内源之性類固醇產生的壓抑，結合外源之助孕素 類之效果，來治療子宮内膜異位症和子宮纖維樣。而且， 本發明也提供供用在雌性動物令的便利且極能適應的藥物 遞送系統，。 除了避孕或激素置換療法，本發明可視需要提供給予 及/或提高針對細菌和真菌感染之保護，及/或對抗性傳染病 之保護的方法，其包括將本發明之遞送系統放置在雌性陰 道内，並使該系統長期保持在陰道内的步驟。因此，本發 明係關於如下在申請專利範圍獨立項中敘述的遞送系統以 及方法。 【實施方式】 詳細說明 本發明之優點是藉著由一或多個隔間組成的陰道内遞 送系統而獲得，其中一或每個隔間均包括一核心，以及包 裹§亥核心的膜，該核心和膜基本上由相同或不同的聚合物 13 200927141 組成物構成’其中至少一個該隔間包括屈螺酮，且至少一 個隔間（其可以是與包括屈螺酮的那個相同或不同的）包括 雌激素。藉著根據本發明之陰道内遞送系統獲得更多的優 點，其中至少一個核心或膜或膜的表面額外地包括能夠提 供及/或提南針對細菌和真菌感染之保護，及/或提高針對性 傳染病的保護的具有治療活性或促進健康之物質。 根據本發明之具體事實，該陰道内遞送系統由包括一 核心和包裹該核心之膜的隔間構成，該核心和膜基本上由 相同或不同的聚合物組成物構成，其中該核心包括屈螺嗣 與雌激素的混合物，且該膜包括能夠提供及/或提高針對細 菌和真菌感染之保護，及/或提高針對性傳染病的保護的具 ' 有治療活性或促進健康之物質。 根據本發明另一具體事實，該陰道内遞送系統由至少 兩個包括一核心和包裹該核心之膜的隔間構成，該核心和 骐基本上由相同或不同的聚合物組成物構成，其中至少一 〇 個核心包括屈螺酮與雌激素的混合物，且一個核心包括該 具有治療活性或促進健康之物質。 根據本發明更進-步之具體事冑，該陰道内遞送系統 由至少兩個分別包括一核心和包裹該核心之膜的隔間構 成，該核心和膜基本上由相同或不同的聚合物組成物構 成’其中-個核心包括屈螺_，而另一個核心包括雌激素 或屈螺酮與雌激素的混合物，且該膜或膜的表面或至少一 個核心包括能夠提供及/或提高針對細菌和真菌感染之保 護，及/或提高針對性傳染病的保護的具有治療活性或促進 200927141 健康之物質。 Ο

根據本發明另一具體事實，該陰道内遞送系統由至少 兩個分別包括一核心和包裹該核心之膜的隔間構成，該枝 心和膜基本上由相同或不同的聚合物組成物構成，其中一 個核心包括雌激素，而另一個核心包括屈螺酮與雌激素的 混合物，且該膜或膜的表面或至少一個核心包括能夠提供 及/或提高針對細菌和真菌感染之保護，及/或提高針對性傳 染病的保護的具有治療活性或促進健康之物質。 隔間，其包括一核心和包裹該核心之膜，可在核心、 膜或兩者内含有治療活性„。較佳的是，將屈螺^ 激素或其混合物安置在該核心内。^將具有治療活性或促 進健康之物質(其能夠提供及/或提高針對細菌和真菌感染 之保護’及/或提高對抗性傳染病之保護）納人該遞送系統 内，其較佳的是位在臈中、在膜的表面上或在一核心中。 任何適當設計的遞送系統，戍 次恕構的任何組合都是天 …、、可此的，並在本發明之範圍 體其哲物構成，即該核心為彈性 體基質，使治療活性物質分散 只刀敢於其中。因此， 心的膜受損，該治療活性物質 卩使。裹核 式釋出，引耜宗去& 會疋全以未經控制之方 、坪出，3丨起對患者的副作 的聚人物組赤你y 。因此，較佳的是選擇核心 通常可僅自无調即治療活性劑的釋放。 僅由膜或藉著膜與核心—起 要由核心控卿放速率亦是 ㈣放速率。主 根據其巾由二或多個隔間構成之遞 得成·之遞送系統的具體事 15 200927141 實，該隔間之位置可彼此相鄰。隔間也可以肩並肩或-個 在另個之上例如像是由Schering ag在美國專利第 4,822,616號和美國專利第4,012，_號中，或由Leiras 〇y 在WO 95/00199中拋冲从 _ 述的，一隔間可組裝在另一個隔間的 表面上或圍繞著另-個隔間的表面，或組裝在另—個隔間 表面上的溝槽中。隔間的長度可以是相同或不同的。隔間 可以或可以沒有藉著隔離膜或藉著惰性安慰劑隔間彼此隔 Ο 開。使用藉著膜或惰性安慰劑隔間彼此隔開之數個隔間的 優點是更容易控制釋放速率，因為沒有在活性物質之間的 交互作用。 #該膜可覆蓋整個遞送系統，或僅覆蓋一部分的系統， 猎此可依據若干因素’例如像是材料的選擇和活性劑的選 擇’而改變延伸的程度。該膜的厚度視所使用之材料和活 性劑’以及想要的釋放模式而^，但通常該厚度比核 件的厚度小。 ❽ °請可由—層以上構成，在該情況下，這些層之一或 數層可包括能夠提供及/或提高針對細菌和真菌感染之保 及/或&咼針對性傳染病的保護的具有治療活性或促進 健康之物質。每層均具有一定的厚度，且各層之厚度可以 是相同或不同的。 外表面或膜可進一步具有不同的設計、層次或孔，在 "亥It况下，迄些層或孔之一可包括能夠提供及/或提高針對 細菌和真菌感染之保護，及/或提高針對性傳染病的保護的 具有治療活性或促進健康之物質。每層均具有一定的厚 200927141 度’為相同或不同的，且每個孔均可具有一定的深度。在 設計、厚度或材料或兩者上不同膜層的組合，提供了更多 控制活性敎釋放速率的可雜。至少—個心或膜的表 面’亦可包括具有治療活性或促進健康之物質，為顆粒、 微粒、結晶、微晶、粉末、懸浮液或類似者之形式。在該 膜中使用的聚合物組成物，使其得以允許預先決定治療活x 性劑的釋放速率。

核心、膜和可能的隔離膜或惰性安慰劑隔間的聚合物 組成物以是相同或不同的’並可代表單一的聚合物、 聚口物之此合物冑聚合物組成物，其可纟彼此換合的聚合 物構成。 σ 原則上可使用任何的聚合物（生物可降解或非生物可降 解的），/、要其為生物可相容的。如同在技術領域中已知的， 攸基於聚合物之遞送系統中，治療活性劑的釋放動力學， 視治療活性劑之分子量、溶解度、擴散和電荷，以及聚合 物之特性、治療活性劑之裝載百分比、治療活性劑必須通 過裝置本體擴散以到達其表面之距離，和任何基質或膜的 特徵而定。 聚石夕氧垸，特別是聚（二甲基矽氧烷）(pdms)，極為適 合用來作為調節藥物之通透速率的膜或基質。聚矽氧燒在 生理學上是惰性的，且有多種藥物能夠貫穿聚矽氧烷膜， 其亦具有所需之強度特性。可藉著以適當之方式（例如藉著 調整該材料的親水或忌水性）修飾該聚合材料，將藥物的通 透速率調整在想要的水平。例如，已經從文獻中得知，將 17 200927141 聚（環氧乙烷）基團或三氟丙基基團加至PDMS聚合物中，可 改變藥物的通透速率。 更多適當材料的實例包括，但不限於二甲基矽氧烷和 甲基乙烯基矽氧烷的共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物 (EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙稀/丙烯共聚物、丙烯酸聚合 物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯（PTFE)、聚胺甲 酸乙酯、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚（甲基丙烯酸酯）、聚甲 基丙烯酸甲酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚（羥 © 乙基甲基丙烯酸酯）(pHEMA)、聚乙烯氣、聚乙酸乙烯酯、 聚醚類、聚丙烯腈類、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二烯、 聚羥基烷酸酯、聚（乳酸）、聚（乙醇酸）、聚酐類、聚原酸醋 類、親水性聚合物，如親水性水凝膠、交聯的聚乙烯醇、 氯丁二浠橡膠、丁基橡膠、終端為經基之有機聚石夕氧烧-在 室溫下硫化的類型，其在室溫下硬化成彈性體，接著在固 化催化劑的存在下加入交聯劑，藉著在室溫或在升高之溫 度下的矽氫化，使一或二組份二甲基聚矽氧烷組成物固化 及其混合物。 可藉著添加微粒材料（如二氧化發或梦藻土），提高材料 的結構完整性。亦可將彈性體與其他添加物混合，例如以 調節彈性體的親水性或忌水性，同時考慮所有的添加物必 須對患者是生物可相容且無害的。該核心或膜亦可包括額 外的材料，以便進一步調整一或數個治療物質的釋放速 率，例如複合體形成劑，如環糊精衍生物，以調整該物質 一開始的滿溢，至接受或想要的水平。亦可加入補助°物質， 18 200927141 例如像是界面活性劑、消治办丨 ，肖，包劑、促溶劑或吸收阻滯劑，或 這類物質任二或多個的溫人从 μ固的％合#，以便給與遞送系統之本體 想要的物理特性。此外，亦可Α π了在遞送系統之本體或膜或兩 者中加入添加物，如色紊、止 |光澤劑、消光劑、著色劑、雲 母或相等物，以便提供诚这么^ ^ 奴仏遞送系統想要的視覺外觀。 根據一具體事實，枋„、、t Μ β 核和膜疋用基於矽氧烷之彈性鱧 組成物製造的，其包括至少一 ^ 個彈性體，可能還有非交聯 聚合物。 彈14體組成物-詞可代表單—的彈性體、藉著拉緊引 起它可逆的變形，使得該彈性體的形狀在拉緊之後恢復至 某種水平。彈性體組成物亦可由二或多個彼此摻合的彈性 體構成。 應瞭解”基於石夕氧垸之彈性體，，一詞涵蓋由聚（二經取代 之石夕氧烧)構成的彈性體，#中該取代基主要是低碳數烧 基較佳的疋1至6個碳原子的院基基團，或苯基其中 該烷基或苯基可以是經取代或未經取代的。這類廣泛使用 且較佳的聚合物為聚（二甲基矽氧烷）(PDMS)。 彈性體組成物亦可選自由下列所組成之群組 _包括聚（二甲基矽氧烷）(PDMS)的彈性體組成物， -包括基於矽氧烷之彈性體的彈性體組成物，該彈性體 包括與矽氧烷單元之矽原子附接的3,3,3_三氟丙基基團， _包括聚（環氧烷）基團的彈性體組成物，該聚（環氧烷） 基團呈藉著矽-碳鍵結連接至聚矽氧烷單元且末端為烷氧基 的接枝物或嵌段物，或這些形式的混合物，以及 19 200927141 -至少其中兩者的組合。 根據本發明較佳之具體事實，在基於矽氧烷之彈性體 中，附接於矽氧烷單元之矽原子上的！到大約5〇%之取代 基，為3,3,3-二氟丙基基團。為3,3,3_三氟丙基基團之取代 基的百分比，可以是例如5_40❶/。、10-35%、1-29°/〇或 15-49.5%。可買到一個這類的聚合物，其中在矽原子上大約 50%的曱基取代基被3,3,3-三氟丙基基團置換。，，大約5〇%” 一詞意指3,3,3-三氟丙基取代的程度，實際上多少低於 ® 50%，因為聚合物必須含有一定量（大約0.1 5°/。之取代基）的 可交聯基團’如乙烯基或乙烯基終端基團。 根據本發明特佳之具體事實，基於矽氧烷之彈性體包 ' 括聚（環氧烷）基團，使得出現在該彈性體中的聚（環氧烷）基 團呈聚矽氧烷單元的烷氧基的接枝物或為嵌段物，該接枝 物或嵌段藉著矽-碳鍵結與聚矽氧烷單元連接。較佳的是， 上文提及之聚（環氧烷）基團是聚（環氧乙烷）（pE〇)基團。在 ❹核心或膜聚合物組成物中，包括聚（環氧烷）基團之聚矽氧 烷，例如包括聚（環氧乙烷）基團（其呈藉著矽·碳鍵結連接至 聚矽氧烷單元且末端為烷氧基的接枝物或嵌段物）之聚二甲 基矽氧烧（PEO-b-PDMS)的比例，可從聚合物總量的〇變化 至80%，但可能自然是較高的。 在例如國際專利申請案WO 00/00550、WO 00/29464和 %0 99/1〇412(分別指派給1^^3〇丫）中，提供了製備適當彈 性體的方法。 當具有治療活性或促進健康之物質為相對上較大的分 20 200927141 子時，像是例如乳酸桿菌物種、生物可降解的聚合物，例 如水凝膠，是特別適合的膜或基質材料。 除了屈螺酮之外’可使用任何具有助孕素類，足以達 到避孕，或可用於激素置換療法的治療活性物質。適當之 助孕素類化合物的實例包括諸如環丙孕酮醋酸酯 (cyproterone acetate)、去氧孕烯（desogestrel)、依托孕烯、 左炔諾孕酮（levonorgestrel)、利奈孕酮（iynestren〇i)、醋酸 甲羥孕酮（medroxyprogesterone)、炔諾酮（norethisterone)、 块諾嗣醋酸Sa、諾孕g旨（norgestimate)或孕二稀嗣（gestodene) 之類的化合物。 代替屈螺酮，在本發明組成物中可使用屈螺酮的酯或 前藥，例如在WO 98/24801中揭示的氧基亞胺基孕甾烷碳 内酯（oxyiminopregnane carbolactone) ° 雌激素可選自由雌二醇、乙块雌二醇、雌二醇之醋類， 如雌二醇戊酸酯、雌二醇苯甲酸酯和雌二醇琥珀酸酯、雌 0 二醇半水合物、雌二醇胺磺酸酯、雌固酮、雌三醇、雌三 醇琥拍酸醋和經共軛之雌激素，包括經共輊之馬雌激素， 如雌固酮硫酸酯、17石-雌二醇硫酸酯、17α·雌二醇硫酸 酯、雌馬性素（equilin)硫酸酯、17/3 _二氫雌馬性素硫酸酯、 17 α _二氫雌馬性素硫酸酯、烯雌馬性素硫酸 知、17二氫烯雌馬性素硫酸酯和丨7 “ _二氫烯雌馬性素 &酸酯，或其混合物所組成之群組。特別感興趣的雌激素 為選自由雌二醇、雌二醇戊酸酯、雌二醇琥珀酸酯、雌二 醇表甲酸S曰、雌二醇半水合物、雌二醇胺確酸酯、雌固酮 21 200927141 和雌固酮硫酸酯或其混合物所組成之群組的那些。最佳的 化合物為乙炔雌二醇、雌二醇、雌二醇半水合物、雌二醇 琥珀酸酯、雌二醇戊酸酯或雌二醇苯曱酸酯。 其他適當的治療活性物質包括，但不限於可用來治療 及/或預防細菌或真菌感染及/或性傳染病的化合物，例如抗 微生物劑、抗細菌劑’例如像是曱硝唾（metronidazole)、克 林黴素（clindamycin)、氨苄青黴素（ampicUlin)、羥氨苄青黴 素（amoxicillin)、四環素、多西環素（doxycycline)、抗病毒 ❹ 劑，例如像是阿昔洛韋（acyclovir)、泛昔洛韋（famcici〇vir)、 更昔洛早（ganciclovir)、沙喧那維（saqUinavir)、綠元糖鳥普 (valacyclovir)和AZT，各種抗生素、抗真菌劑，例如像是 康唑（conazole)衍生物，像伊曲康唑（itrac〇naz〇le)、咪康唑 (miconazole)、特康唑（terconaz〇ie)、異康唑（is〇c〇naz〇ie)、 芬替康唑（fenticonazole)、氟康唑（nuc〇naz〇ie)、酮康唑 (ketoconazole)、布康唑（but〇c〇naz〇le)和益康唑 (econazole)、克黴唑（cl〇tHmazole)、曱硝唑、克林黴素和 5 -氟尿嘧啶、消炎藥以及類似者。 “促進健康之劑”一詞意指維持健康之劑或提高健康之 劑，或通常是或可用來維持及/或改善健康或治療及/或預防 疾病的物質或物質之組合。這類化合物廣泛地包括，但不 限於維生素、礦物質、酵素、輔酶、輔因子、微生物、有 機酸、益生細菌、殺精劍、本松赢丨 去垢劑、表面活性劑和各種從 天然來源中萃取的分子，如胺其酿 a J刀卞如胺基酸、多醣類、肽、天然存 在的激素和生化中間物，以及藉荖 ’ 及猎者化學或生物方法合成的 22 200927141 天然存在之分子。 較佳的物質是，但不限於特別可用來維持並使陰道中 生理學環境穩定的化合物，例如像是天然的胺基酸、乳酸、 聚乳酸、乙醇酸、聚乙醇酸、卡伯波（carbop〇1)、聚卡波菲 (polycarbophil)、抗壞血酸、D_泛酸、葉酸及其還原形式， 尤其疋四鼠葉酸鹽和葉酸的代謝產物，較佳的是甲基 -6(S) -四風葉酸及其鹽類’特別是其驗土金屬鹽類，其中舞 鹽（L-甲基葉酸鹽（metafolin))是較佳的、反丁婦二酸、苯曱 〇 酸、對-胺基苯甲酸、藻酸、山梨酸、酒石酸、乙二胺四乙 酸、這些酸的鹽類、於驗醯胺、雙叉乳酸桿菌屬 (Bifidobacterium)品系、乳酸桿菌屬物種，例如像是洛德乳 酸桿菌（Lactobacillus reuteri)、洛德乳酸桿菌rc-14、戴白 氏乳酸桿菌（Lactobacillus delbrueckii)、格氏乳酸桿菌 (Lactobacillus gasseri)、詹氏乳酸桿菌（Lactobacillus jensenii)、鏈狀乳酸桿菌（Lactobacillus catenaforme)、副乾 路乳酸桿菌（Lactobacillus paracasei)、副乾路乳酸桿菌Lbp PB01、酿蛋白乳酸桿菌（Lactobacillus casei)、嗜酸乳酸桿菌 (Lactobacillus acidophilus)、嗜酸乳酸桿菌 Lba ΕΒ01、嗜酸 乳酸桿菌 Lba EB02、捲曲乳酸桿菌（Lactobacillus crispatus)、捲曲乳酸桿菌 CTV05、唾液乳酸桿菌 (Lactobacillus salivarius)、短乳酸桿菌（Lactobacillus brevis)、發酵乳酸桿菌（Lactobacillus fermentum)、發酵乳 酸桿菌 RC-14、發酵乳酸桿菌 B-54、胚芽乳酸桿菌 (Lactobacillus plantarum)、胚芽乳酸桿菌 Lbpl PB02、乳酸 23 200927141 桿菌Lbxx EB03、乳酸桿菌Lbxx PB03、鼠李糖乳酸桿菌 (Lactobacillus rhamnosus)、鼠李糖乳酸桿菌GR-1 ’以及其 他基本上具有相同特性的乳酸桿菌屬和品系、辛基酚聚喊 -9(octoxynol-9)、氣己定（chlorhexidine)、殺藻胺、壬基紛 聚醚-9(nonoxynol-9)、角叉菜膠、藍藻菌病毒素 -N(cyanovirin_N)、福忍（fuze〇n)、羥乙基纖維素、孟苯醇喊 (menfegol)、硫酸葡聚糖和環糊精衍生物，以及類似者，或 其至少兩者的組合。較佳的是使用至少兩種乳酸桿菌品系 ❽的組合。 、 1开八孩遞送系統中之治療活性劑的量，視特殊之治療 活性劑、打算使用之物質、預期提供治療之系統所預：的 釋放速率和時間而改變。目為可調配具有多變尺寸的各種 裝置，以投與劑量，故併入該裝置中之治療活性劑的 沒有決定性的上限。下限則視該治療活性劑 之釋放時間而定，此藝者能夠迅速地決定遞送= Q 個特殊應用所需之治療活性劑的量。 、’、統每 較佳的是，在核心中治療活性劑的量 量。/。之間變化，當將其混合到聚合乎0到重 …。重……冶療活性劑用量内的時， 0.5-60重量％、5_55重量％、ι〇 5〇重、他可能範圍是 4〇-5〇重量％和15_35重量在 。25,重量％、 二的量在幾乎。到2。重量%之間變化建康促 。篁/。之間。治療活性劑用量的其他可 、量π在1·20 %、^10重量％、5-20重量％、8 巳圍是0·5-15重量 重量 0/〇。 24 200927141 了利用根據本發明之遽 定#、$ 送系統，達到適合欲治療之限 疋疾病和限定物質之治療活 著改變臭皙““水 質每曰劑量’特別是藉 ^ m ^ α物組成物，例如使該聚矽氧 彈1±體會含有適量的聚 ^Μ Φ ^ Λ ^ 1環氧烷）基團。增加這類基團在彈 丨王篮f的濃度，會增加藥物 ^^ 物通透性。除了修改彈性體之外， 其他參數（如裝置的尺寸和形 ^ ^ ^ ^ t式樂物裝載等等）亦會影響從 "亥裝置中釋放的每日劑量。 Ο 會需要一些（但不過度的）實驗， 乂找出最適合每種組合的參數。 ★藉著陰道内路徑釋放，明顯比系統性應用所需之劑 量更低的劑量就足夠了。這些較低的劑量必須是在每曰口 服投與之目標劑量的藥理學相等範圍内。口服每日劑量， 即避孕所需之每日釋放速率是在毫克屈螺嗣、 0.005-G.G5G毫克乙炔雌二醇和G Q5㈣彻毫克_二醇的 圍内。較佳的每日釋放速率，屈螺酮為2〇35毫克，而更 佳的釋放速率& 3毫克。至於激素療法，相對應之值是在 0.1-10毫克屈螺酮、0·001_0100毫克乙炔雌二醇和 0.010-0.500毫克雌二醇的範圍内。 關於乳酸桿菌物種，對於現存的泌尿生殖應用，並沒 有治療用細胞總數的正式要求。在陰道應用令，細胞總數 可能從106變化至109cfu/產物，或甚至超過。 依據裝置的用途，所預期之屈螺酮和雌激素的釋放時 間，可從一週變化至數個月，例如從一週到12個月，較佳 的是從一週到6個月，而更佳的是從21天到3個月。額外 之治療活性劑或健康促進劑的釋放時間可能是較短的，並 25 200927141 可：-天變化至高達3個月，較佳的是 而更佳的是從一天到三週。 "個月， 在本文中提出的陰道内藥物遞送系統，特 雌性的避孕、激去瞽始由 项口用在 激素置換療法，和治療與例如婦女之 經、圍停經期、停經後期欢…、停 尖跄 生殖脲機不足或原發性排卵 ❹ ❹ 疾病、病症和症狀，以及與雌激 缺陷有關的病症和症狀上。該遞送系統可更進_步^ = 源之性類固醇產生的壓抑，結合外源之助孕素類之效果， 用來治療子宮内膜異位症和子宮纖維樣。 根據本發明之較佳的陰道内遞送系統，打算用來投與 雌激素，尤其是雌二醇' 雖二醇衍生物或乙块雖二醇，將 其與屈螺酮的每日劑量（高得足以用於避孕或激素療法，及/ 或保護子宮内膜免於雌激素的有害影響）混合。 該遞送系統可視需要包括至少一個具有治療活性或促 進健康之物質，較佳的是選自由葉酸、其還原形式，例如 四氫葉酸鹽、葉酸之代謝產物，如5甲基_6⑻_四氫葉酸及 其鹽類，尤其是鈣鹽（L-甲基葉酸鹽）、乳酸桿菌屬之品系， 尤其是洛德乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌RC_14、格氏乳酸桿 菌、副乾酪乳酸桿菌、副乾酪乳酸桿菌Lbp PB01、嗜酸乳 k桿菌、嗜酸乳酸桿菌Lba EB(U、嗜酸乳酸桿菌Lba EB02、 捲曲乳酸桿菌CTV05、發酵乳酸桿菌rc- 14、發酵乳酸桿 菌B-54、胚芽乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌Lbpl PB02、乳酸 桿菌Lbxx EB03、乳酸桿菌Lbxx PB03、鼠李糖乳酸桿菌、 鼠李糖乳酸桿菌GR-1所組成之群組。 26 200927141 在月經結束時，導入該遞送系統之後，完成乳酸桿菌 的緩忮釋放。因此，會提供使用這類健康促進物質最有利 的時間，以及最適切的治療效果。此外，這樣子週期性地 使用這些物質，會是最有益的，並為最佳的臨床慣例。 裝置的製造 Ο ❹ 可藉著任何已知的技術，製造根據本發明之藥物遞送 系統可將治療活性劑與核心或膜材料混合，藉著模塑、 射出成开广旋轉/射出成形、铸造、擠壓’如共擠、塗佈擠 壓及’或掺擠或其他適當的方法，加工成想要的形狀。可根 據！^的方法’將臈層施用在核心上，像是藉著機械延伸， 或猎者加壓氣體’例如藉著空氣，在適當的溶劑（例如像是 環己烧、二甘二审秘、-Τ- 〇 ~ Η 丙醇、異丙醇或溶劑之混合物）中膨 脹’延伸預製、形成管狀的《，或藉著擠壓、模塑、喷灑 或^又/貝Τ藉著使用已知的方法藉著具有治療活性或促 進健康之物質的顆粒、微粒、結晶、微晶、粉末或懸浮液， 將核心的表面及/或膜或膜其中之—包裹、塗佈、麓粉或整 平例如藉著以該物質在適當溶劑中之懸浮液喷灑整個遞 送系統或其—部分，即核心或_，或藉著將該系統浸在 2類“液中。亦可將具有治療活性或促進健康之物質混 :或懸洋於在技術領域中已知的載劑材料中，例如聚發氧 :或硬^肪或其他包料料然後將其塗抹於核心或膜的 膜。3核。表面上的溝槽内’而最後’若需要可覆蓋外 在芬蘭專利FI 97947 中揭示了特別適合的製備方法。 27 200927141 吞亥專利揭示擠壓技術，其中以外膜塗佈含有活性成分之預 製棒。將治療活性劑混合到核心基質聚合物組成物内，並 藉著使用已知的擠壓方法，加工成想要的形狀和大小。然 後可藉著將核心送進擠壓機，將膜層施用在經預製之核心 上’接著是另一個核心或沒有任何活性成分的核心，即藉 著安慰劑隔間，或藉著充滿空氣的空間，其在擠壓加工的 期間充滿膜材料，而形成隔離膜。亦可藉著共擠同時製備 裝載藥物的核心和膜層。 可將藉著上述方法獲得，並包括核心或被膜包裹之核 Z的纖維或線，切成具有所需長度的片段，並可以任何適 當的方式組裝每一段，形成具有適合放在陰道内之形狀、 ，寸的裝置。隔間的大小和長度可以是相同或不同的。當 ，遞送系統由_或多個隔間組成時，該隔間之位置可以是 彼匕，鄰、肩並肩或一個在另一個上。可將隔間組裝在另 隔間’或在另一個隔間的表面上’特別是若前—個 ❹ 丌比另一個隔間小。隔間可圍繞另-個隔間的表 =藉^裝在另一個隔間表面上的溝槽中。可以或可以 裝或藉著惰性安慰劑隔間，將隔間彼此隔開。該 狀、環开;Γ多形狀’例如各種連續、弯曲的形狀，如環 裝置二切:形、螺旋形、擴圓形、環型以及類似者。該 橫切面可能有幾乎任何形 形、卵形、巨i t 且丹了此疋例如圓 =扁平的、橢圓形、星形以及類似者。 "使用偶聯方法，將纖維 形成藥物遞送裝置，該偶聯方=?=接在-起， 农了以疋在技術領域中已知 28 200927141 用來將材料或結構結合或連接在一起的任何方法、機制、 f2或材料。偶聯可包括例如溶劑結合、黏合劑連接、熱 2合、熱結合、壓力以及類似者。當使用溶劑時，以有機 々劑將斷片的末端弄濕，使得表面摸起來黏黏的，此時使 表面接觸’然後結合並黏合成流動-密封的聯合。可藉著在 斷片的至少一端塗抹黏合劑或密封膠，然後使末端接觸， ^藉著將纖維放在升高溫度（例如大約4(rc以上的溫度）的 〇 杈型中，在纖維末端之間注射熔化的高密度聚乙烯，並冷 部所製備之環，將纖維的末端連接在一起，或藉著焊接將 纖維的末端連接在一起。 亦可藉著使用以任何惰性、生物可相容之材料製成的 •塞子或拴（其不允許活性材料的運送），將管狀隔間連接成密 封的系統。適當之不可通透材料的實例為金屬如金、銀 或銀合金、玻璃或陶瓷材料，以及適當的聚合物。若需要， 可使用生物可相容的黏合劑，使塞子或栓與該隔間有較佳 P 的密封或較佳的黏合。 遞送系統亦可包括實質上惰性的支撐工具，其由生物 可相容，並可在陰道中盛行的條件下保持足夠時間不改變 的材料製成。”實質上惰性的，，一詞意指在該關係中，活性劑 不能以任何實質的程度擴散，或以任何其他的方式從核心 移動至支撐工具。適當的支撐材料是例如交聯橡膠，像是 例如天然橡膠、丁基橡膠和聚二曱基矽氧烷彈性體、有彈 性之熱塑性樹脂，如乙烯乙酸乙酯（EVA)、熱塑性聚合物， 如苯乙烯共聚物、聚胺曱酸乙酯、熱塑性聚烯烴和惰性、 29 200927141 生物可相容之金屬。 可以簡單已知的方式製備支撐工具。例如，可在模型 中壓緊適當的聚合材料，或擠出以形成具有適當直徑之棒 狀構件，接著將擠出物切成具有適當長度的小段，然後硫 化成想要的、實質上環狀的形狀。支撐構件可以是實心材 料或中空的。 ❹ 亦可在預製之封閉、連續的支撐構件上’以多層或塗 膜之形式，組裝一或多個環組件、膜或核心。例如，可藉 著將經細磨或均勻微粒化的活性物質併入聚合物組成物 中，形成懸浮液，然後藉著使用已知的技術，如噴灑、浸 潰或多色射出成形技術，將其塗抹在支撐工具上成為一 層，並藉著已知的方法硫化，製備含有藥物的核心。可以 類似之方式組裝膜。 或者’可將中空、像袖子的核心安置在棒狀支撐工具 上，較佳的是藉I先使直徑增大至某種程纟，隨後簡單地 將其等滑到支撐工具上，或將支撐工具插入中空的核心 内。當該核心、為基於聚石夕氧之聚合物或交聯橡膠時，可藉 著例如在適當的有機溶劑中膨脹而發生該增大，然後將已 經膨脹的本體套在支撐工具上。此時溶劑蒸發，：核心便 緊貼在支撐工具上。另夕卜’可利用適當的裝置或藉著使 用例如加壓U，以機械方式拉伸管狀的核心、，並使支樓 工具穿過拉伸狀態的核心。當中斷該拉伸力量時，像袖子 的本體便緊貼在支撐卫具上。可藉著將適當的聚合物管放 在個別的核心或棒狀的遞送系統上M吏用例如溶劑膨脹或 30 200927141 機械拉伸來組裝膜。最後’藉著使用已知的技術，連接如 此獲得之棒或線的末端。 可按照需要製造任何尺寸的根據本發明之遞送系統， 精確的大小將視哺乳動物和特殊應用而定。實際上，對於 女人，外環直徑典型地是從35到7〇毫米，較佳的是從35 到58毫米，或從45到65毫米，而更佳的是從5〇到“毫 米。橫切面直徑典型地是從！到1〇毫米。在特定的具體事

實中，橫切面直徑是在2到6毫米之間，在特殊之具體事 實中’在大約3.0 @ 5.5毫米之間，且在另一具體事實中， 在大約3.5到4.5毫米之間，而在另一具體事實中在4〇 到5.0毫米之間。 - ㈣藥物遞送系統之核心的長度，以提供所需的性 能。核心長度的比例會視特殊之治療應用，包括欲遞送之 每種藥物的想要比例和劑量而中 ..^ t 剛重而疋。含有藥物之隔間的長 度’可能是例如從3到J 6〇吝伞 々一土 毫未’或尚達該遞送系統的全 長。每個隔開含有藥物之捗心从+ g+ & Q 核、的女慰劑隔間的長度，通常 可在2到11 〇毫米之間改総 a、 變，並視材料之性質及盆防止活 性材料滲透的能力而定。^ 取理想的安慰劑隔間完全防止了 活性物質的混合，其可能. 在其他方面擾亂了釋放模式。 隔離膜的厚度可以是 疋大約〇·2到5毫米。含有活 的層可具有0.1到5.0毫半夕s α /古性物質 毫米。膜的厚度是從（U f，丨】Λ * 3,5 毫米。 到1.0毫米，較佳的是0.2到0.6 31 200927141 實驗部分 藥物釋放測試 如下在試管内測量藥物從裝置中釋放之速率：以不銹 鋼夾垂直夾住遞送系統’並將夾子和裝置放在含有Μ。毫 升或更少介質的玻璃瓶中。在37。。1〇〇啊的振盪水浴中搖 動該玻璃瓶。按照預定的時間間隔，取回溶解介質，並以 新鮮的令解介質代替，然後藉著使用標準HpLc方法，分析 ❹經釋放藥物的量。選擇溶解介質的濃度和更換介質（取回和 代替)的時機’而得以在測試期間維持沉降條件。選擇採樣 的頻率’以便保持在介質中的沉降條件。 +著下列非限制性實施例，進一步解釋本發明以及所 測量到的釋放速率（其在預期的水平下）。 根據在技術領域中已知並在專利申請案中描述的標準 技術，製造本實施例之遞送系統。將治療活性劑混合到聚 ^勿組成物内，並藉著使^知的方法，加工成想要的形 〇 、“根據已知的方法，製造膜並組裝在核心上，如藉著在 2虽的溶劑(例如像丙醇、異丙醇)中，擴展預製、形成管狀 並膜’或藉著使用在芬蘭專利则47中描述的塗佈擠壓或 _ :擠堊方法。根據該方法，將每個核心送進擠壓機，接 滿1氣的空間或沒有任何活性成*的另一核心。藉 端連接在或雄封膠，將所建造之棒（其包括核心和膜）的末 起。較佳的是使用二氧化矽作為填料。 實施例1 32 200927141 同時投與屈螺酮、雌二醇和四氫葉酸鹽的遞送系統 製備包括目標釋放速率為16毫克/天之屈螺鲖，以及 目標釋放速率為 120微克/天之雌二醇的裝置。含有屈螺酮

的核心，由含有PEO_b_PDMS共聚物（聚合物總量的25重 量％)和PDMS構成，且該核心之長度為刚毫来。第二個 包括雌二醇的核心，由PE〇_b_pDMS共聚物（聚合物總量的 24重量％)和PDMS構成，且長度為乃毫米。核心的外徑為 3.〇毫米。加入兩個安慰劑隔間（其由pDMS構成，且長度 為20和25毫米），帛開含有藥物的核心。在核心中屈螺嗣 和雌二醇的内含量，分別為40重量％和18重量％。以 PEO-b-PDMS共聚物（15重量％)和pDMS(85重量製造包 括4重量％之四氫葉酸鹽的膜。膜管的壁為〇25毫米，内 為’85 2.9毫米，且外徑為3.35-3.4毫米。藉著擠壓製造 核心和形成管狀的膜。藉著先在丙醇中使膜膨脹，以該膜 塗佈核心。藉著使用聚乙烯塞子，將遞送矽統的末端連接

實施例2 同時投與屈螺酮、雌二醇半水合物和聚乳酸的遞送系 統 製備包括目標釋放速率為5.〇毫克/天之屈螺酮，以及 目‘釋放速率為丨5〇微克/天之雌二醇半水合物的裝置。第 個包括屈螺酮（38重量％)之核心，由pE〇_b-PDMS(聚合 物總量的45重量％)和PDMS構成，且該核心之長度為130 33 200927141 毫米。第二個包括雌二醇（20重量％)的核心，由 PEO-b-PDMS(聚合物總量的40重量％)和pdms構成，且長 度為10毫米。核心的外徑為3.6毫米。加入由pdms構成 的惰性核心，得到具有總長度180毫米之棒子。以由含有 10重量。/。聚乳酸之PEO-b-PDMS/PDMS(按60:40之比例）構 成的膜包裹核心部分。藉著使用共同擠壓，將膜層塗抹在 預製的核心上。在加工期間，藉著以膜材料充滿，在含有 藥物的核心之間留下3毫米之空間，如此形成隔離膜。膜 ® 壁的厚度為〇_3毫米’管的内徑為3.4毫米，而外徑為 4.0-4.05 毫米。 實施例3 同時投與屈螺酮和雌二醇的遞送系統 製備包括目標釋放速率為3.0毫克/天之屈螺鲷，以及 目才示釋放速率為10 0微克/天之雄二醇的裝置。第一個包括 屈螺酮（35重量％)之核心，由PEO-b-PDMS(聚合物總量的 41重量％)和PDMS構成，且該核心之長度為13〇毫米。第 —個包括雌二醇（18重量％)的核心’由ΡΕΟ-b-PDMS(聚合 物總量的25重量％)和PDMS構成，且長度為10毫米。核 心的外徑為3.6毫米。加入由PDMS構成的惰性核心，得到 具有總長度170毫米之棒子。以由PE〇-b-PDMS/PDMS(按 3 5 :65之比例）構成的膜包裹核心部分。藉著使用共同擠壓， 將膜層塗抹在預製的核心上。在加工期間，藉著以膜材料 充滿’在含有藥物的核心之間留下3毫米之空間，如此形 34 200927141 成隔離膜。膜壁的厚度為0.35毫米，管的内徑為3.45毫米 而外徑為4.15-4.2毫米。 實施例4 同時投與屈螺酮、乙炔雌二醇和乳酸桿菌的遞送系統 製備包括目標釋放速率為0.5毫克/天之屈螺酮，以及 目標釋放速率為20微克/天之乙炔雌二醇的裝置。第—個包 括屈螺酮（28重量。/。）之核心’由pEo—b-PDMS(聚合物總量 0 的34重量。/〇、PDMS和二氧化矽構成，且該核心之長度為 80毫米。第二個包括乙炔雌二醇的核心，由PE〇_b_pDMs(聚 合物總量的ίο重量％)和PDMS構成，且該核心之長度為15 毫米。藉著惰性安慰劑核心分開這些核心，該惰性安慰劑 核心由基於矽氧烷之彈性體構成，其包括與矽氧烷之矽原 子附接的3，3,3-三氟丙基基團（三氟丙基取代的程度為 49.5/〇)’該核心之長度為1〇毫米和6〇毫米。核心的外徑為 φ 2·6-2·7 毫米。以由 PEO-b-PDMS/PDMS(按 10:90 之比例）構 成的膜包袠核心。膜壁的厚度為0.32毫米，管的内徑為2.35 毫米’而外徑約為3毫米。利用矽膠將遞送系統的末端連 接在一起’形成封閉環狀的系統。以嗜酸乳酸桿菌的薄層 塗佈膜的外表面。 實施例5 同時投與屈螺酮、乙炔雌二醇和乳酸桿菌品系之組合 的遞送系統 35 200927141 第一個包括屈螺酮（30重量％)之核心，由 PEO-b-PDMS(聚合物總量的34重量％)、PDMS(聚合物總量 的34重量％)和二氧化矽構成，且該核心之長度為17〇毫 米。以由PEO-b-PDMS/PDMS(按50:50之比例）構成的膜包 裹該核心。膜壁的厚度為0.45毫米，而膜包裹核心之外徑 為4.9毫米。藉著使用黏合劑，將膜核心系統的末端連接 在起’成為封閉的遞送系統。第二個核心包括乙炔雌二 醇的圓盤，被PDMS膜包裹。該核心之直徑為4毫米，且 ® 厚度為2毫米。膜壁的厚度為0.4毫米。藉著使用黏合劑， 將第二個核心固定在屈螺酮環的表面上。最後以懸浮於硬 • 脂肪（WitePs〇l®)中之格氏乳酸桿菌和鼠李糖乳酸桿菌GR-1 - 顆粒的混合物輕輕地塗佈該遞送系統，得到薄塗膜。平均 釋放速率，屈螺酮為2毫克/天，而乙炔雌二醇為14微克/ 天。

實施例6 同時投與屈螺酮、乙炔雌二醇和乳酸桿菌的遞送系統 製備包括目標釋放速率為2.5毫克/天之屈螺酮，以及 目標釋放速率為15微克/天之乙炔雌二醇的裝置。第一個包 括屈螺酮（30重量％)之核心，由pE〇_b_pDMS(聚合物總量 的45重量％)和PDMS構成，且該核心之長度為120毫米。 第二個包括乙炔雌二醇（10重量之核心，由PD]V1S構成， 且該核心之長度為2〇毫米。該核心之外徑為3 5毫米。加 入8毫米和10毫米之惰性核心，其由Pdms構成，以分開 36 200927141 :有藥物的核心。以由PEO_b_PDMS/PDMS(按3〇 7()之 =成的膜包裹核dh膜壁之厚度為毫米，該管之内 =為3.3_3.35毫米，且外徑為Η」·％毫米。藉著使用坡璃 子將遞送系統之末端連接在一起，成為封閉的系統，最 後將該系統浸於洛德乳酸桿菌RC_14的懸浮液中，得到薄 實施例7 同夺投與屈螺酮、雌二醇半水合物和乳酸桿菌的 系統 第—個包括屈螺酮（ίο重量％)之核心，由PE〇_b_PDMs (聚合物總量的36H%)、PDMS(聚合物總量的3〇重量。4) 和二氧化矽構成’且該核心之長度為16〇毫米。第二個包 括雌二醇半水合物（10重量％)之核心，由pDMs構成。該核 心具有160毫米之長度和2毫米之直徑，其附接在屈螺酮 核心的内表面。以由PEO_b_PDMS/pDMS(按55:45之比例） 構成的膜包裹該核心。媒壁的厚度為G45毫米。包裹核心 之膜的外徑為4.9毫米。藉著使用聚石夕氧黏合劑，將膜_核 系’先的末端連接在一起，成為封閉的遞送系統。以機械 方式將懸浮於硬脂肪（Witepsol㊣）中的洛德乳酸桿菌rc_】4 ^顆粒’ 20毫克懸浮液（其丨〇重量％包括冷凍乾燥之乳酸桿 菌彳賦形劑-例如冷;東乾燥保護劑的混合物）附接至在該遞 送系統表面中的溝槽。平均釋放速率，屈螺酮為3毫克/天， 而雌二醇為70微克/天。乳酸桿菌的釋放速率為l〇6CFU。 37 200927141 雖然已經從特殊具艎事實和申請案的觀點描述了本發 明’但-般技藝人士可根據該教示，產生不違背所請求之 發明的精神，或超過其範圍的額外具體事實和修改。因此， 應瞭解在本文中藉著實施例提供之說日月，有助於理解本發 明’且不應將其解釋成對其範圍的限制。 【圖式簡單說明】 藉者下列的實施例進一步解釋本發明，其描述各種根 據本發明之陰道内遞送系統的結構。 圖1為陰道内遞送系統，其包括不含活性劑之支撐環 或含有治療活性劑之第一個隔間⑴、塗佈纟i之外表面並 含有治療活性劑的第二個隔間⑺，以及包裹整個遞送系統 或其部分的膜層（3)。支撐環或隔間〗可能有一溝槽，其 至少在部分的環狀表面上，並適合與相對應之隔間2配對。 圖2a疋陰道内遞送系統，其包括兩個隔間4和5，將 一個放在另一個上。關4 1有一冑槽，纟至少在部分的 裒狀表面上，並適合與相對應之隔間5配對。可額外地藉 著相同或不同的膜（3)包裹每個隔間。 圖2b解釋在圖2a中描述之遞送系統橫切面的一些實 例。 圖3為陰道内遞送系統，其包括藉著膜3包裹的兩個 隔間4和5，該隔間之位置為彼此相鄰。 圖4為陰道内遞送系統，其包括藉著膜3包裹的三個 隔間4、5和6，藉著隔離膜a和b將隔間4與其他隔間分 開，而隔間5和6之位置為彼此相鄰。 38 200927141 圖5為陰道内遞送系統’其包括藉著膜3包袠的三個 隔間4、5和6。惰性安慰劑隔間c隔開隔間4和6，隔間4 和5，以及5和6之位置彼此相鄰。在本設計中，隔間4、 5或6可以含或不含相同或不同的治療活性物質。 圖6為陰道内遞送系統的一般設計，其包括核心7和 包衷該核心的膜3。

圖7為另一型陰道内遞送系統的一般設計，其包括核 心8、包裹該核心的膜3和惰性支推構件9。 圖8為另一型陰道内遞送系統的—般設計，其包括兩 個隔間（4、5)。隔間5圍繞隔間4 °每個隔間可額外地被相 同或不同的膜包袠。 【主要元件符號說明】 1 :第一隔間 2

4 6 第二隔間 膜層 隔間 隔間 隔間 a •‘隔離膜 b :隔離膜 c .惰性女慰劑隔間 39

Claims (1)

1. 200927141 十、申請專利範園： 1. 一種供在一段延長期間内控制釋放治療活性物質或 其則藥之用的陰道内遞送系統，該系統包括至少一個隔 間，該一或每個隔間包括一核心和包袠該核心的膜，該核 心和膜基本上由相同或不同的聚合物組成物構成，其特徵 在於至少一個隔間包括屈螺酮（dr〇spiren〇ne)且至少一個隔 間（其可以是與包括屈螺酮的那個相同或不同的）包括雌激 素。 0 2·如申請專利範圍第1項之陰道内遞送系統，其特徵在 於該隔間之一包括屈螺酮與雌激素的混合物。 3. 如申請專利範圍第丨項之陰道内遞送系統，其特徵在 於該遞送系統包括至少-種能夠提供及/或提高針對細菌和 真菌感染的保護及/或提高針對性傳染病的保護的物質。 4. 如申請專利範圍帛3項之陰道内遞送系統，其基本上 由一個包括屈螺酮與雌激素之混合物的隔間構成，其中該 膜包括i少-種能夠提供及/或提高針對細菌和真菌感染的 ® 保濩，及/或提高針對性傳染病的保護的物質。 5·如申請專利範圍第3項之陰道内遞送系統，其基本上 由一個包括屈螺酮與離激素之混合物的隔間構成，其中該 核心包括至少-種能夠提供及/或提高針對細菌和真菌感= 的保護，及/或提高針對性傳染病的保護的物質。 6·如申請專利範圍第3項之陰道内遞送系統，其基本上 由二或多個隔間構成，其中至少一個隔間包括屈_而另 -個隔間包括雌激素或屈螺酮與雌激素之混合物，或至少 200927141 一個隔間包括雌激素而另一個隔間包括屈螺酮與雌激素之 混合物’且其中至少一個核心的膜包括至少一種能夠提供 及/或提高針對細菌和真菌感染的保護，及/或提高針對性傳 染病的保護的物質。 7.如申請專利範圍第3項之陰道内遞送系統’其基本上 由二或多個隔間構成，其中至少一個隔間包括屈螺鲖而另 一個隔間包括雌激素或屈螺酮與雌激素之混合物，或至少 一個隔間包括雌激素而另一個隔間包括屈螺酮與雌激素之 〇 混合物，且其中至少一個隔間包括至少一種能夠提供及/或 提咼針對細菌和真菌感染的保護，及/或提高針對性傳染病 " 的保護的物質。 8.如申請專利範圍第1項之陰道内遞送系 於該雌激素係選自由雄二醇、乙块雕二醇、雖二醇醋、雄 -醇半水合物、雌：醇胺續酸醋、雌三醇琥#酸醋和經共 雌敖素&括經共軛之馬雌激素，如雌固酮硫酸酯、 ❹雌二醇硫酸酿、17α_雌二醇疏酸醋、雌馬性素—— 二氮雌馬性素硫酸_、17心二氫•馬性素硫 二=雌馬性素 成之群組。 生素硫酸酯及其混合物所組 9.如申請專利範圍第8項之 於該雌激素為雌二醇、雌二'道内遞送系統，其特徵在 雌二醇號拍酸醋、雌二醇苯：合物、雌二醇戊酸醋、 胺續酸醋。 9、乙快雌二醇或雌二醇 41 200927141 10.如申請專利範圍第3至9項中任一項之陰道内遞送 系’’充其特徵在於該能夠提供及/或提高針對細菌和真菌感 染之保護及/或提高對抗性傳染病之保護的物質係選自由抗 微生物之物質、抗真菌之物質、抗細菌之物質、抗病毒之 物質、維生素、礦物質、酵素、輔酶、輔因子、微生物、 有機酸、益生細菌、以及從天然來源中萃取的各種分子， 如胺基酸、多醣類、肽、天然存在之激素和生化中間物所 組成之群組。 €1 u.如申請專利範圍第10項之陰道内遞送系統，其特徵 在於S亥能夠提供及/或提高針對細菌和真菌感染之保護，及/ 或提高對抗性傳染病之保護的物質係選自由乳酸、聚乳 * 酸、乙醇酸、聚乙醇酸、卡伯波（carbοροί)、聚卡波菲 (polycarbophil)、抗壞血酸、D-泛酸、葉酸及其還原形式， 尤其是四氫葉酸鹽和葉酸的代謝產物，較佳的是5-甲基 -6(S)-四氫葉酸及其鹽類，如鹼土金屬鹽類，尤其是鈣鹽（L_ 甲基葉酸鹽（metafolin))、反丁烯二酸、苯甲酸、對-胺基苯 ❹ 甲酸、藻酸、山梨酸、酒石酸、乙二胺四乙酸及這些酸的 鹽類、终驗醯胺、雙叉乳酸桿菌屬（Bifidobacterium)品系、 乳酸桿菌屬物種，例如像是洛德乳酸桿菌（Lactobacillus reuteri)、洛德乳酸桿菌 RC-14、戴白氏乳酸桿菌 (Lactobacillus delbrueckii)、格氏乳酸桿菌（Lactobacillus gasseri)、詹氏乳酸桿菌（Lactobacillus jensenii)、鍵狀乳酸 桿菌（Lactobacillus catenaforme)、副乾路乳酸桿菌 (Lactobacillus paracasei)、副乾赂乳酸桿菌 Lbp ΡΒ01 ' 路蛋 42 200927141 · 白乳酸桿菌（Lactobacillus casei)、嗜酸乳酸桿菌 (Lactobacillus acidophilus)、嗜酸乳酸桿菌 Lba ΕΒ01、嗜酸 乳酸桿菌 Lba EB02、捲曲乳酸桿菌（Lactobacillus crispatus)、捲曲乳酸桿菌 CTV05、唾液乳酸桿菌 (Lactobacillus salivarius)、短乳酸桿菌（Lactobacillus brevis)、發酵乳酸桿菌（Lactobacillus fermentum)、發酵乳 酸桿菌RC-14、發酵乳酸桿菌B-54、胚芽乳酸桿菌 (Lactobacillus plantarum)、胚芽乳酸桿菌 Lbpl PB02、乳酸 © 桿菌Lbxx EB03、乳酸桿菌Lbxx PB03、鼠李糖乳酸桿菌 (Lactobacillus rhamnosus) '鼠李糖乳酸桿菌GR-1、以及其 他基本上具有相同特性的乳酸桿菌屬或品系、辛基酚聚醚 - -9(octoxynol-9)、氯己定（chlorhexidine)、殺藻胺和壬基紛 聚醚-9(nonoxynol-9)、或其至少兩者的組合所組成之群組。 12. 如申請專利範圍第1項之陰道内遞送系統，其特徵 在於該聚合物組成物係選自由聚二甲基矽氧烷、經修飾之 聚二甲基矽氧烷、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物（Eva)、聚乙婦、 聚丙烯、丙烯酸聚合物、聚四氟乙烯（PTFE)、聚胺甲酸乙 酯、聚（甲基丙烯酸酯）、聚甲基丙烯酸甲酯、聚（經乙基甲 基丙烯酸酯）（pHEMA)、聚羥基烷酸酯、聚（乳酸）、聚（乙醇 酸）、親水性聚合物，如親水性水凝膠、交聯之聚乙稀醇及 其組合所組成之群組。 13. 如申請專利範圍第1項之陰道内遞送系統，其特徵 在於該聚合物組成物係選自由下列所組成之群組 -包括聚（二曱基石夕氧烧）的彈性體組成物， 43 200927141 ， 華 -包括基於矽氧烷之彈性體的彈性體組成物，該彈性體 包括與石夕氧院單元之石夕原子附接@ 3,3,3_三氟丙基基團， -包括聚（環氧烷）基團的彈性體組成物，該聚（環氧烷） 基團呈藉著矽·碳鍵結連接至聚矽氧烷單元且末端為烷氧基 的接枝物或嵌段物， 和這些形式之混合物，以及 •至少其兩者之組合。 14.如申睛專利範圍第13項之陰道内遞送系統，其特徵 在於在該聚合物組成物中，包括聚（環氧烷）基團之聚二甲基 石夕氧院的量為聚合物總量的5到8 〇重量。乂。 15·如申請專利範圍第13或14項之陰道内遞送系統， . 其特徵在於該聚（環氧烷）基團為聚（環氧乙烷）基團。 16. 如申請專利範圍第13項之陰道内遞送系統其特徵 在於在該基於矽氧烷之彈性體中，附接在該矽氧烷單元之 矽原子上的i到大約5〇%取代基為3,3,3_三氟丙基基團。 17. 如申叫專利範圍第丨至3項中任一項之陰道内遞送 系統，其特徵在於在該包括二或多個隔間的系統中，至少 兩個該隔間是彼此相鄰的。 18_如申請專利範圍第丨至3項中任一項之陰道内遞送 系統，其特徵在於在該包括二或多個隔間的系統中，至少 兩個該隔間係藉著惰性空間隔開，該惰性空間基本上由相 同或不同的聚合物組成物構成。 申明專利紅圍第1至3項中任一項之陰道内遞送 系統，其特徵在於在該包括二或多個隔間的系統中，至少 44 200927141 蠓 兩個該隔間係藉著隔離膜隔開，該隔離膜基本上由相同或 不同的聚合物組成物構成。 20. 如申請專利範圍第丨項之陰道内遞送系統，其特徵 在於5亥膜包括至少兩層，每層分別由相同或不同的聚合物 組成物構成。 21. 如申請專利範圍第3項之陰道内遞送系統，其特徵 在於該至少一個膜的表面包括能夠提供及/或提高針對細菌 和真菌感染之保護，及/或提高對抗性傳染病之保護的物 ❹ Η一、圈式： 如次頁

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