BRPI0815936A2 - sistema de liberação intravaginal para liberação controlada de substâncias terapeuticamente ativas ou prófarmacos dos mesmos e método para dar ou alimentar a proteção para um fêmea de mamífero contra infeccção bacteriana e fúngica vaginal ou aumentar a proteção contra doenlas sexualmete transmissiveis - Google Patents
sistema de liberação intravaginal para liberação controlada de substâncias terapeuticamente ativas ou prófarmacos dos mesmos e método para dar ou alimentar a proteção para um fêmea de mamífero contra infeccção bacteriana e fúngica vaginal ou aumentar a proteção contra doenlas sexualmete transmissiveis Download PDFInfo
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Abstract
sistema de liberação intravaginal para liberação controlada de substâncias terapeuticamente ativas ou pró-farmacos dos mesmos e método para dar ou aumentar a proteção para uma fêmea de mamífero contra infecção bacteriana e fúngica vaginal ou aumentar a proteção contra doenças sexualmente transmissíveis a presente invenção está relacionada a um sistema de liberação intravaginal para liberação controlada de drospirenona e de um estrógeno, opcionalmente, também compreendendo um ou mais substâncias terapeuticamente ativas ou uma substância de promoção de saúde capaz de dar e/ou aumentar a proteção contra infecções bacterianas e fúngicas e/ou aumentar a proteção contra doenças sexualmente transmissíveis. 0 sistema de liberação consistindo de um ou mais compartimentos (2, 4, 5), um dos quais compreendendo um núcleo (7) e uma membrana (3) envolvendo o núcleo, dito núcleo e membrana consistindo essencialmente de uma ou mais composições poliméricas diferentes, onde pelo menos um dos compartimentos compreende drospirenona e pelo menos um compartimento que pode ser o mesmo ou diferente daquele compartimento compreendendo drospirenona, compreende um estrógeno ou uma mistura de drospirenona e estrógeno, e onde a membrana ou a superfície da membrana ou pelo menos um dos núcleos compreende a referida substância terapeuticamente ativa ou uma substância promotora da saúde.
Description
SISTEMA DE LIBERAÇÃO INTRAVAGINAL PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE SUBSTÂNCIAS TERÁFEUTICAMENTE ATIVAS OU PRÓFARMÃCOS DOS MESMOS R MÉTODO RARA DAE OU AUMENTAR A PROTEÇÃO PARÃ DMA FÊMEA DE MAMÍFERO CONTRA INFECÇÃO 5 BACTERIANA E FÚMGICA VAGINAL OU AUMENTAR A PROTEÇÃO CONTRA DOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMISSÍVEIS^.
A pre-sente .invenção está relacionada a um sistema' de x be r a ç ã o í n t x a va g i na 1 ap o x f ei ç o a do ρ a r a .1. i b c r a ça o controlada de substâncias texapcuiica-nente ativas ou pró10 fármacos dos mesmos durante um periodo de tempo prolongado. 0 sistema de liberação compreende um ou mais compartimeutos cada contendo um núcleo e uma membrana envolvendo o núcleo, dito núcleo e membrana consistindo, essencialmente, de um mesmo ou de uma composição IS polimerica diferente, onde pelo menos um compartímento compreende drospirenone e pelo menos um compartimento, que pode ser o mesmo ou diferente daquele compreendendo drospireuona, contendo um estrcceno ou uma mistura de dxospirenona e um estrõgeúo, e onde a membrana ou a 20 superfície da membrana ou pelo menos um dos núcleos pode compreender, adicionalmente, pelo menos um ativo terapeuticamente ou uma substancial promotora de saúde capas de dar e/ou aumentar a proteção contra doenças sexuaImente transmiss íveis.
5 An t e c e d e.n t es
Qs sistemas de liberação vaginal capar de liberar duas ou mais substâncias terápei.iti.ca.mente: ativas em uma taxa substancialmente constante a uma outra, durante um período de tempo prolongado, são éátremamente úteis para 30 determinadas aplicações, por exemple, contracepção e ter/sp.i.a de reposição hormonal, 0 uso prolongado tom sido utilioado para administração simultânea de um. agente tendo uma atividade prugestogenic,a e um agenre tendo uma a t i vi da d e e s t r o g ê n i c a, p r e f e r í ve .1 mén t e, e m uma p r op o r ç a o 35 substanoialmente constante. A confíabllidada contreceptiva é príncipalmente provida pelo oemponente progestogênico e o pela açâo do componente estrugêniuo para aumentar o efeito inibitório da ovulaçào pela p roges ti na: & para garantir a estabilidade de ciclo.
üraa variedade de co.n.® truçces de an-êia vagina is diferentes é conhecida da literatura, ver, por saepplo, US 4,596,576 5 e ÜS 4,2-37,88.5. Nas soluçoes básicas, o. sistema de liberação é simplesmente formado por um núcleo pcllmérzoo contendo o fármaco na forma de um and fechado. Uma modificação deste e um. anel fechado true compreende um núcleo livre do fármaéo cércadõ por uma matriz- de fármaco 18 ópcionalmante contendo uma quantidade de diferentes fármacos e em. adíçào, opdonalmente uma .membrana pd 1 met 1 c a e z t r ema .
documento EP 876815 refere-se a um sistema de liberação vaginal.., preferivelmente na forma de and, para a 10 liberação simultânea de um composto esteróide pregestagedco e um composto ester6ide estrogênico em uma proporção fisiológica fixada durante um periodo de tempo prolongado. 0 sistema de liberação compreende pelo menos um compartimanto compreendendo um núcleo poliméxico 20 termoplástioc contendo a mistura de compostos progestogenicos e estrogênicos e uma pele de polímeros termoplãsticos., © composto progestogênico sendo inícialmente dissçlvidc no material do núcleo pdim-árico em um grau relat.ívamente baixo de super saturação. 0 25 dispositivo de liberação de fármaco sendo fisicamente estável apenas quando armazenado abaixo da temperatura ambiente. Como indicado no documento EP 376815 o progestogênio pode eventualmente cristalizar na superfície exterior do anel vaginal. Tal como uma '30 cristã 11 nação .do progestogênio sobre a pele do dispositivo pode conduzir a uma elevada explosão da liberação e uma liberação hão controlada.
C· documento EP 836473 refere-se a um dispositivo no formato de um anel compreendendo um primeiro 35 compartimento tendo um núcleo não-medicado de copo lime rode etllenó-viviilacetato, cercado por um hormônio es terei de carregado na camada de copolímero etl.lenoviní lacerate, é uma oaríiada externa ràc medicada de copolimero de et i leno-v ini laceta to; um segunde compartimento compreendendo um núcleo de copo 1.1 ver o etileno-viní lace tato carregado com um hormônio esterôide 5 e uma camada, externa não-medicada de polímero de etlienoviniiacetato; e, opcíonalmente, compartimentos de placebo de um material termoplástico separando c primeiro do s eg u ride campa r 11 me n t o. Uma co n f 1 g u r a ç a o p r e f e r i d a. d.a invenção e relacionada a um anel vaginal cum dois 10 compartimentos com u primeiro compartimento compreendendo etcongestrei cristalino e o segundo compartimento compreendendo uma mistura (sub}-saturada do etonogestrel e etinil-estradiol, ambos os compartimentos cpcionalmente sendo separados a partir um do outro pelos compartimentos 15 de placebo de polletileno de alta densidade..
O documento WO Í995/GQ0199 está relacionado a um sistema de liberação intra vaginal compreendendo um meio de suporte flexível, e um meio de liberação carregado polo meio de suporte e contendo o agente ativo. 0 meio de 20 suporte consiste de um membro de núcleo substanelaImente na forma de um anel aberto, e o meio de liberação consistín-do de pelo menos um corpo polimerico do tipo Isva, que circunda: o membro de núcleo de uma maneira a envolver uma parte do comprimento do membro de núcleo.
O documento 102005/039723 referé-se a um sistema de liberação de fârmaco consistindo de um ou mai s compartimentos e compreendendo um composto prcgnstoçênicu dissolvido em um copolimero de polietiienc de acetato de vinil, a termoplást ico, onde, se o sistema de liberação 30 íOônsistir de um compartimento, o compartimento compreende (i). um riúcleo de um copolime.ro de políst.ileno de acetato de vi.ni.la termoplástico compreendendo o composto prugestagenico, tal como, o composto progestogênicc sendo dissolvido no copolímero de poiietíleno de vinil acetato 35 até uma consentração abaixo do nivel de saturação a 25aC, e um composto estrogeniao; e (ii) uma pele de um eop o 1 í me r o d a o o 1. i e t í iene de vi η 11 a se t a í o t e r.mo ρ l a s t i co cobrindo c núclea, dita pele sendo permeável para ambos os ousipostos; ~ se g sistema de liberação consistir de mais de úm compartimento, apenas ia dos campartimer-tos compreende (iii) o composto progestogênico, tal corns 5 Cbmpbstc· prcgestugênico sendo dissolvido e.m um núcleo de um copeiimero de pellet 11ene de vinil acetato termoplástico ate uma concent ração abaixo do nível de saturação a 2 5 °C, e em composto estrogêniço; e (iv) urna pele de um oopolimero do polietileno vinil acetato 10 termoplástico cobrindo o núcleo, dita pele sendo permeável para ambos os compostos.
documento ££·' 8 62 39 6 refere-se a um anel vaginal conteúdo um corpo feito de um primeiro material polimérico tendo pelo menos am canal interno passante 15 definindo uma abertura para o exterior do referido corpo e na qual o canal é a d ápt ado para receber um núcleo contendo o farmacs através da referida abertura, e um núcleo contendo pelo menos um fármaco administrável intra-vaqinalxsente, disperso em um segundo material 20 pólimérico disposto no canal. O núcleo é posicionado no corpo do anel vaginal adequadamente antes do uso de modo a evitar, substanoialóiente, o inicio da explosão do fârmaco dentro dos tecidos do indivíduo e efeitos colaterais resultantes, tal como náusea e vômitos.
A vantagem dos anéis vaginais em geral é que a mulher é livre da necessidade de ter que: tomar os tabletes diaries. A estrutura na forma de anel é simples de aplicar, e: é bem tolerada e a qualquer tempo o dispositivo pede facilmente ser removido e re-lnser .Ido pela própria mulher. Üma desvantagem destes dispositivos é que eles não: dão qualquer proteção centra as infecções bacterlanas e fúngicas e/ou contra aS doenças t r an smi 11da s saxu aImente.
Portanto, existe ainda uma necessidade de um sistema de 35 liberação intravaginal aperfeiçoado, o qual podería ser utilizado para administração vaginal de drospirenone, especial.mer.te, em uma dosagem diária suficientemente alta, em combinação cars :.·χ estrógeno, para contracepção ou terapia de reposição hormonal. Preferivelmente, o referido sistema de liberação podaria também liberar uma quantidade suficiente de ema substância terapenticamente 5 ativa ou de uma substancia promotora da saude capar de dar e/ou aumentar a proteção contra infecções fúngicas ou ba cter lanas, e /ou au ma ntar a ρroteçao cont r a doença s transmit. idas sexua Imente.
Os micro-organismos residentes são bem conhecidos por 10 serem os principais fatores para manter e estabil.isar o meio fisiológico na vagina. Os Lactoóacllias são os micro-organismos predominantes região vaginal, e eles participam de uma regrada na manutenção da saude do trato urogeu.rta 1, Eles são capazes o:e gravencr a adesão e o '15 orescimento dos micro-organismos patogênicos através dos mecanismos que parecem envolver a secreção; de fatores anti ~ a de sa o, pe rox .ido de hs .ronogeu i o, .oac v. e roc i na s leçaa s; aos patogéhos e fermentação de glieogênio derivado do declínio da mucosa: vaginal atrófica, para ácido láctico 20 com liberação de ions de hidrogênio, o resultado final sendo um valor de pH ótimo (Microb. Infect.., 4, 311)-324 (2002;ϊ.
O pH vaginal transmite a mudança fisiologicamente a partir do nascimento at.é a menopausa, de acordo com a 25 mudança dos esteróides o va rí. anos que ocorrem durante a vida da mulher. Níveis adequados de estrógencs participam de uma regra no trofismo da mucosa vaginal, e o aumento dd estrógeuo aumenta o conteúdo celular de glieogênio. Os vários fatores, tais como, atividade sexual, eontraeeptivos grais ou sistêmicos ou terapias locais podem, também, ser indicativos da presença de: um desajuste (desbaianço) no meio vaginal tal como doenças sistêmicas ou infecções vaginaís. Q aumento do pH vaginal acima 4,0-4,5 ê prejudicial para a sobra vi vencia da 35 oacterra X-aotobaeci3í.ísf mas não para outros microorganismos > e specie Imente: para os micro-organismos pela ausência da contração exercida peio lactobaciio.
Os agentes próbiôtlcés tea side utilizados para ajustar o·: para manter o vaiar do pH vaginal narmal. Por exemplo, o pedido de patente internacional UO 2006/65873 refere-se a um anel compos to reforçado oom fibra contenda gluconate ferros© ©u ascorbate ferros© como um agente ativo, e ácidos tais como, ácidos ascórbícus e glicólicos para manter o pH vaginai acima de 6 e, preferivelmente, em 34,5.
O podido de patente internacional 00 2002/1.5832 refere-se a um dispositivo intravaginal nãc-hurmçnal e a vagina é mantida em um pH de cerca de 5-6 através da adição de ã elido a soer bico à matriz hldrogei. 0 documento W0 2006/1'7 341 refere-se a um dispositivo vaginal paruialmente ou completamente revestido ou coberto dot eu oomb1n ade u or uma compo si çã o muc o-a d e s i va con t end o um agente terapêutico e um agente promotor de saúde tal. nemo ácíd© ascorb i co;
A liberação das substâncias biológicas, tais com, 20 profoióticos e bactérias em geral, são descritos, por exemplo, nos documentos WO 2003/26687, US 2005/0152966 e US 2003/0056002, baseado em. uma matriz pclimérica intumescida, em. U02 00.2/94 22 4 ©om base em polímeros de carbo x ora tos bro—compati. ve.:, assom.ada. com a p roue i na do 25 leite, e em WQ .2005/74976 baseado nu amido reti cuia do.
Objetivo da invenção objetivo da presente invenção é prever um sistema de liberação in.tr a vaginal aperfeiçoado para a liberação controlada das substâncias terapeuticamente ativa eu pró30 fârmaoas dos masmes durante. um periodo de tempo prolongado. O sistema de liberação compreenda pelo menos um compartimento, dito campa rtimen tu uu. cada um dos compartimentos compreendendo um núcleo e uma membrana envolvendo o núcleo, o núcleo e a membrana consistindo, 3 5 esséncialmenr.e de uma mesma composição su uma composição polimérica. diferénte, onde pelo menos um compartimento compreende drospirenuna e pelo menos um cumpartitiento.
que pode sôi .o mesmo ou diferente daquele compreendendo dxospixsnona, que compreende um estrcgeno.
Um objetivo adicional da presente Invenção é prover um sistoma oe 1 iberaç&c? i. nt x'avagina 1 apor reiçoadc> pa.ra a.
liberação controlada de drosplrenona: e estrógeuo e, adlcionalmente, um eu mais substâncias terapeuticaments ativas ou substancias promotoras da saúde, capazes de dar e/ou de aumentar a proteção contra infecções bacterianas e fúugioas, e/ou de aumentar a proteção contra doenças 10 transmitidas ssxualmente. Um dos referidos sistemas de liberação compreende, pelo menos um compartimento, dito compartimento ou cada um dos compartimentos compreendendo s.ío núcleo e uma membrana envolvendo ó núcleo, onde pelo menos um compartimento compreende drospirenona e pelo 15 menos um cempartirnento, que pode ser o mesmo ou diferente daquele compreendendo drosp.í renona, contendo um estrogens, e onde a superfície da membrana, a membrana ou pelo menos um dos núcleos cotipteende a referida substância terapeut1earneste ativa ou a substância 20 promotora da saúde.
A presente invenção prove especialmente, um sistema de liberação intravaginal para a administração simultânea de uma dosagem diária sufici.entemente alta de drospirenone (, 7 β; 15 β; 1 β β ~ di me t 1 1 eno - 3 - oxo ~ 17 a - p re g ~ 4 -- e η o - 21,17 25 carbolactona) , urn estrdgeno, preferivelmente, estradiol, nemihidrato de estradiol, urn ester de estradiol, ou etin.il estradiol e, opcionalmente, pelo menos uma substância terapeuticamente ativa ou uma substância promotora da saúde capas de dar e/ou de aumentar a 30 proteção contra as infecções bacterianas e fúngicas e/ou aumentar a proteção contra doenças senuaImente t ransmi ss iveis, ore feriveImente, um representante da especie? de f?a ?*..' t oba o.s s- >
Qs sistemas de liberação de fármacos, de acordo com a 35 invenção, são aspeciálm.ente apropriados para uso no campo da coutraoepçãú feminina e ã terapia de reposição hormonal. 0 sistema de liberação também pode ser utilizado para tratar doenças, distúrbios e sintomas associados, por exemplo, com menopause natural, per 1.menopause, pós-m.suopausa, hipagpnadismo ou falha ovariana primária em mulheres, onde a quantidade de estrage π o e suficiente pare tratar doenças, distúrbios e sintomas associados com .uiveis endógenos deficientes de estrogênio e a quantidade de drospirenone é suficiente para proteger o endorse trio a partir dos efeitos colaterais do estrcgenc. 0 sistema de liberação pode ser ainda 10 utilizado para o tratamento de endometriose e fibrosa uteri.na baseada na supressão da produção de estoroides endógenos sexuais combinados com efeitos do progestóqeno exógeno. Adicionalmente, a invenção provê um sistema de liberação de farmaco conveniente e altamente adaptável 15 para uso também em animais fêmeas.
Em adição a terapia de reposição hormonal ou de contracepção, a invenção provê, opcionalmente, um método para dar e/ou aumentar a proteção contra infecções bacterlanas e fúugicas e/ou aumentar á proteção contra 20 doenças sexualmente transmissíveis, gue compreende as etapas de posicionar o sistema de liberação do objeto da invenção dentro de trato vaginal de fêmeas e reter o sistema por um periodo de tempo prolongado dentro do trato vaginal. Assim, a presente invenção refere-se a um 25 sistema de liberação e a um método tal como descrito a ba 1 xo é n a s r e 1. v i nd 1 ca ç o es i n de pen de n t a s <
hreve descrição das figuras
A invenção ê ilustrada ainda pelos exemplos a seguir, descrevendo várias construções do sistema de liberação íntravaginal de acordo com a invenção.
A figura 1 ilustra um sistema de liberação intravaginai compreendendo um anel de suporte livre do agente ativo ou. o priméiro pompartimént© contendo um agente terapeut.icamente ativo 1, o segando compartimento 2 35 aplicado a superfície externa de 1 e contendo um agente terapeuticameute ativo e uma camada de membrana 3 envolvendo todo c sistema de liberação ou. parte dele. O anel de Suporte ou compartímentu 1 pode ter uma ranhura em pelo menos uma porção da superfície anular adaptada para emparelhar com o compartimento 2 oorrespondente;
4. figura 2a ilustra um sistema de liberação intravaginal compreendendc dois compartimentas 4 e 5, posioianados um sobre o outro. Q campartimento 4 tem uma ranhura em pelo menos uma porção da superfície anular adaptada para emparelhar com c corres? pendente compartimento 5. Cada compartimento pode adicíonalmente ser envolvido por uma 10 membrana 3> igual ou diferente;
Ά figura 2b ilustra alguns exemplos de seção transversal do sistema de liberação descrito na figura 2a;
A figura 3 ilustra um sistema de liberação intravaginal compreendendo dois compartimentos 4 e 5 envolvidos por 15 uma membrana 3, os compartimentos sendo posicionados próximo um d.Q outro;
A figura 4 ilçstrá um sistema de liberação intravaginal compreendendo três compartimentas, 4, 5, e 6, envolvidas por uma membrana^ 3, o compartimento 4 senda separada de 20 outro compart 1mento pelas membranas de separação a e b, enquanto os compartimentos 5 é € estão posicionados próximas um do outra;
A figura 5 ilustra um sistema de liberação intravaginal compreendendo três compartimentos, 4, 5, e 6, envolvidos 25 por uma membrana 3. Um compartímento de placebo inerta c separa es compartimentos 4 e 5, as compartimentas 4 e 5 bem como, os compartimentos 5 e 6 estão posicionados próximos um do outro. Nesta construção, os compartimentos 4, 5 e 6 podem ou não conter uma substancia terapeutícamente ativa, tanta a mesma quanta uma diferente;
A figura 6 ilustra uma construção geral de um sistema de liberação intravaginal compreendendo um núcleo 7 e uma meiwrana 3 envolvendo o núcleo;
A figura 7 ilustra um outra tipo de construção geral, de um sistema de liberação intravaginal oompreendendu ura núcleo uma membrana 3 envolvendo o núcleo e um membro de suporte inerte 9; e a regara t ηstr« t1 ρο adί c.ione .l cô oonst ..ugão gerai de um sistema de liberação in lira vaginal sompreendsado dois c<ampartimsntos (4.,5). 0 campartimento 5. cireandá o campartimento 4« Cada compartimento pode, adicionalmente, ser envolvido por uma membrana, tanto a mesma quanto uma diferente.
Descrição detalhada da invenção
Ás vantagens da invenção são obtidas através de üm sistema de liberação intravaginal. compreendendo um. ou mais compartimentos, um ou cada um das compartimentos compreendendo um núcleo e uma membrana envoi vendo o núcleo, dito núcleo e membrana consistindo, esuen.oiaimente, de uma mesma composição polimérioa ou de uma composição polimérica diferente, onde pelo menos u.m d os r e f e r 1 do s oomp a r time rifo s e omp r e e n de d r o s pi r e n ona é pelo menos um compartimento, que pode ser o mesmo ou um d i £er e nte deque1e aompreendendo drosp irenona, com p reende um estrdgena. Vantagens adicionais são obtidas por um sistema de liberação intravaginal de acordo com a invenção onde pelo menos um dos .núcleos ou a membrana ou a superfície da membrana compreende, adie.LonaImente, uma substancial terapeuticamenté: ativa ou. uma substância promotora de saúde capac de dar e/ou aumentar a proteção contra infecções bacterlanas e fúngicas e/ou aumentar a p r o t e ç ã ó c on t ra do e n ç a s s e xuaImen t e t ranam1s s1ve i s <
De acordo com. uma cc;noret.içaç:âo da invenção, o sistema de ib e r a ç ao .1 n.t r a v a g iή a 1 c on s i s t e de um comp a r t i me n t o oompreendendo um núcleo e uma membrana eu vol vende dito núcleo, dito núcleo e membrana consistindo, essencialmsnte, de uma mesma composição pelimerica ou de Uma composição polimerica diferente, onde o núcleo compreende uma mistura de drospirenona e um estrôgeno e a m smb ran a e omp r a e nd e uma s ub s t. ân c i a t e r a p e u t i c a.m e n t e a 11 v a ou uma substância promotora de saúde capas, de dar e/ou aumentar a proteção contra infecções bacterlanas e fúngicas e/ou aumentar a pratecão contra doenças s e x ua .1 me n t e t r a n ami a a 1 v e i a .
De a cor do com uma outre conare Liz ação da invençã-O, o sistema de liberação intravaglnal consiste de polo menos dels compartimer it os compreandendo um núcleo e uma 5 membrana envolvendo dito núcleo, dito núcleo e membrana consistindo, essenolaImente, de uma mesma composição polimérioa ou de uma composição diferente, onde pelo manos m dos núcleos compreende mistura de drospirenone e um estr<5guno e um dos núcleos
1D compreendendo: a referida substâncias promotoras de saúde ou substâncias terapeutícamente ativas.
De acordo com umá concretização adicional da invenção, o sistema de liberação intravaginal consiste de pelo menos dois compartimentos, cada um compreendendo um núcleo e 15 uma membrana envolvendo dito núcleo; dito núcleo e membrana consistindo essenolalmente de uma mesma composição polimérioa ou de uma composição diterente, onde um dos núcleos compreende droop ar eco na e, um outro núcleo ccmpreende um estrógeno ou uma mistura de 20 drospirenone e um estrbgeno, e a membrana ou a superfície da membrana ou pelo menos um. dos núcleos compre endend a uma snbstánci.a terápeuticamente ativa ou uma substância promotora da saúde capam de dar e/ou aumentar a proteção contra infecçdes bacterianas e fúngicas e/ou aumentar a 25 proteção oontra doenças sexualments transmissíveis.
Ainda de acorde com a uma concretização adicional da invenção, o sistema de liberação íntravaginal consiste de pelo menos dois compartimentos, cada um compreendendo um núcleo e uma membrana envolvendo o referido núcleo, dito 30 núcleo e membrana consistindo, essenol.alma.nte, de uma mesma composição polimérica ou de uma composição polimeríca diferente, onde um dos núcleos compreende um estrógeno e o ostro núcleo compreende uma mistura do drospírenona e um estrógeno, e a membrana ou a superfície 35 da membrana ou pelo menos dos< núcleos compreende uma substância terapeutiçamente at iva ou uma substância promotora de saúde capaz de dar e/ou aumentar a proteção contra infecções bacterianas e fungicas e/ou proteção aumentado. contra doenças sexualmente tranamissiveis , dm compartdmento que compreende um núcleo e uma membrana envolvendo o núcleo, podo conter as substâncias rerapeuticaments: ativas,, dentro do núcleo, da iwmbrana ou de ambos. Preferivelmente, a drospirenone, am estrógeno, ou uma mistura dos mesmos, está localizado no núcleo. Se uma substancia terapeeticamente ativa ou uma substanel.a promotora da saúde capas de dar e/ou aumentar a proteção contra infecções ba crerianas e fúngícas e/ou aumentar a proteção contra doenças sezoaimente transmissiveis é incluída no sistema de liberação intravaginal, ela está preferivelmente situada na membrana, na superfície da membrana ou em um dos núcleos.
Qualquer construção apropriada do sistema de liberação ou qualquer combinação de estrutura e naturalmente possível e está dentro do escopo de proteção da invenção.
Q núcleo consiste essencialmente de uma composição polimerica, ou seja, o núcleo é nma matrix de eiastõmero onde: a substância terapentiçamenté ativa ou substancias estão dispersas. Portanto, mesmo se a membrana envoivendo o núcleo for danificada, as substâncias terapetrtiuamenté ativas não seriam liberadas, de uma maneira completamente de scout rolada, cie modo a causar efeitos colaterais no paciente, Assim, a composição polimérica do núcleo è preferivelmente escolhida de modo que a membrana primeiramente: regula a liberação do agente tsrapeutioamente. ativo, A proporção de liberação em geral pode ser controlada por uma mem:brana somlnha ou pela membrana junto com o núcleo. Também ê possível uue a taxa de liberação seja principalmente contrelada pelo núcleo.
De acordo com uma concretização da invenção, na qual u sistema de liberação consiste de dois ou mais compartimentosf ditos compartimentos podem ser pesioionados próximos: um do outro. Gs compart imen tos podem também estar lado a lado ou um do lado do outro, por exemplo,: como descrito na patente: No.; dS 4rB2:2zêl$ e para Leiras Gy, cm compartimento sendo arranjado em ou rodeado pela superfície de es outre compartimento on arranjado em uma ranhura sobre superficie de um outro compartirnento. 0 comprimento dos compartimentos pede ser o mesmo ou diferente. Q eompartimeuto pode ou não pode ser separado a partir um do outro por uma membrana de separação ou por um compartimento de placebo inerte. Uma vantagem, de usar vários compartimentos separados uns dos outros, por uma membrana ou por m compartimento de placebo inerte é que as taxas de liberação são mais facilmente controladas, uma ves que não existe interação entré ãs substâncias ativas.
A membrana pode cobrir todo e sistema de liberação ou cobrir apenas uma parte do sistema, de modo que o grau: de extensão póssa variar dependendo de uma série de fatores, por exemplo, tal como, ,a escolha dos materiais e a escolha dos agentes ativos. A espessura da membrana dependo dos materiais e dos agentes ativos utilicados bem como, do perfil de liberação desejado, mas geraimente a espessura e menor que a espessura do membro de núcleo.
Á membrana pode consistir de mais do quá uma camada, no caso em que uma das camadas ou várias camadas compreendam urna substância terapeuticameute ativa ou uma substância promotora de saúde capas de dar e/ou aumentar a proteção noutra infecções bacterianas e fúngicas e/ou aumentar a proteção contra doenças sexualmente transmissiveis. Cada camada tem uma determinada espessura, e a espessura das camadas pode ser a mesma ou diferente.
A superficie externa ou a membrana pode ter ainda, diferentes construções, camadas ou orifícios, no case, uma camada ou furo, pode compreender uma substância terapeutieamente ativa ou uma substância promotora de sanes capaz de c.s r m aumnuta r a prof açuc- contra infecções .bacterianas e fungicas e/ou aumentar a proteção contra doenças sexuaImente transmissíveis. Cada camada tem uma determinada espessura, tanto a mesma quanto· diferente, e nada furo pcde tex determinada profundidade. A combinação de diferentes cainedas de membram®, tanto na construção, espessara quanto no material ou em ambos, resulta em errs® possibilidade adicional pars controlar a taxa de liberação dos agentes ativos. A superfície de pelo menos um dos núcleos ou das membranas pode também compreender uma substancia terapeuticamente ativa ou. uma substância promotora de saúde na forma de grânulos, partículas^ cristais, micro-cristaIs, pó, suspensão eu do gênero. A composição pclimérica uti.1.içada na membrana é de tal modc< que permita a taxa de liberação predeterminada do agente terapeuticamente ativo.
Composições pulimericas do núcleo, a membrana e a possível .membrana de separação ou o compartimento de 5 placebo Inerte, podem ser os mesmos ou diferentes e podem sustentar um único polímero, uma mistura de polímeros ou a composição polimítica pode ser feita de polímeros que são misturados uns com ps outros.
Em principio, qualquer polímero, tanto biodegradável ou não-biodegradável, pode ser utilizado, tanto quanto forem compatíveis. Como conhecido da técnica, a einetiea de liberação de um agente te.rapeuticamente ativo, ® partir de um sistema deliberação a base de polímero, depende do peso molecular, solubilidada, dífusividade e çarga do 5 agente terapeuticãmente ativo, bem como das características do polímero, na porcentagem de carga do agente terapeuticamente ativo, da distância em que o agente terapeuticamente ativo deve estar pata difundir através do corpo do dispositivo para alcançar sua s upe r f í c í e e da s ca r a c t e rí s 11 c a. s de q u a 1 gn e r ma t r i ·ζ o u membrana.
colisiloxãnós em particular, poli(dimétll siloxano) (PDM.S), são altamente apropriados para, uso como membrana ou como uma matriz de regula-gem da taxa dé permeação do fármaoo» Os polisiloxanós são físiologíoamente inertes, e um grande grupo de fármaoos capazes de penetrar nas membranas de polisiloxanos, os quais também tem as propriedade» de resistência apropriadas. A taxa de psrmeaçto do fârn-aco pode sér ajustada em ·ο nival desejado através da modif 1 cação do material poli.mérico em uma via apropriada, por axemplo, através do ajuste das 5 propriedades hidrnf.il .teas ou hidrufóbioas dó material. i por exemplo, conhecido da literatura que a adição de grupos de poli (etileno úxidojoü grupos dn trifluoropropil ao poline.ro rDMS pode mudar a taxa de pe menção do fármaoo.
Exemplos adicionais de materiais apropriados incluem, mas não estão limitados a, copo1imé:ros de dimet. ilsiloxanus e me t i 1 v i n 11 si 1 ox ano s, c op o 1 ime r o s de e t i 1 e n o / v i n .11 a ce t a t o (E VAJ, goli e ti1eno , go1igr op11eηo, copo 1i mero s de etíleno/progilenc, polimeros de ácido acrilíeo, copeiimeros etileno/eril aorilato, politetraflucrnetilenó (PTFE), poliuretános, polibutadieno, goliisogreno, poli (metaorilato) , pulimet.il metacrilato, cugolimeros b 1 o q n d c r es entire ύ o - b u t. a d ten o - e stir eno, poli (hidroxieti.lmetacrilatoj (pHEMA), cloreto de 20 polivinila, acetato de polivlnila, peliêteres, go l i a c r 11 on i t r i 1 a s, go 1 e t i 1 e no g 11 e o .1, pe l ime t i 1 ρ e n t e no, polibutadleno, golihidroxi aloanoatos, poli(ánido ací 11 c o ?, g o l i (a e 1 do g i i có 1 i c o) , p c 1 i a η 1 d r i do s, poliortoésteres, polímeros hidrofilicos tais como,
2S hidrogeis hidrçf11lots, álcool polivinilico reticulado, tor racha de neoprene, bo rracha de but i1a, organopolisiloxanos terminados um: hidróxila em temper atura do tipo vuleanisada. a. temperatura ambiente, que endurece para elasfcômero a temperatura ambiente após a adição dos agentes de raticulação em presença dos cata.lisadores de cura, urna ou duas composições ccm compostos dimetiIpol1silóxaáo curados através da hidróxilaçao a temperatura ambiente ou sob temperaturas elevadas , bem corno mis turas destes35 A integridade estrutural do material pode ser melhorada através da. adição de um material partisu.l.ade ta.l como a silica ou diatomaceos terrosos. Os elastômmros podem também aer raiaturados coin outros aditivos, por exemplo, para ajustar ar propriedades hidrcfílíoas ou hídrofóbicas dos elastomeros, enquanto leva em consideração que todos os aditivos: necessitam ser biooompativeis e não facer mal 5 ao paciente. 0 núcleo e a membrana pode também compreender material adicional para ajustar adi cionalmsnte a taxa de liberacãct de uma ou várias substâncias terapêuticas, por exemplo, os agentes formadores de complexo, tais come derivados de
1G cíolodextrinas para ajustar a explosão inicial das substáncras p a r a o níve1 aceit ave1 ou dese jado.
S ub s t ãn c i as au x i 1 i a r es, p cr e κ amp 1 ο., t a 1 como· a gen t e s surf act antes:, anti·- espumantes, solubili rentes ou retardadores de absorção, ou uma mistura de quaisquer 15 duas ou mais das substâncias, pode também: ser adicionada de medo a transmitir as propriedades físicas desejadas ao corpo do sistema de liberação . Adiei ona Imente, os aditivos, tal como, pigmentos, agentes d® brilho, agentes de revestimentos, corantes, mica ou semelhante pode ser 20 adicionada ac corpo do sistema de liberação ou à membrana ou a ambos de modo a prover o sistema de liberação com uma aparência visual desejada.
De acordo com uma configuração, o núcleo e a membrana são feitos de ema composição de elastomero a base de siloxane 25 compreendendo pelo menos um elastômero e possivelmente um p o 11 m e r o n ã o ~ r e t í c u 1 a do.
termo composição de elastomer® pode sustentar um único elastomer o, a deformação do qual é cansada por uma pressão que ê reversível de medo que a forma do 30 elastúmero seja recuperada a um determinado nível após a pressão. Ã composição do elastomero pode também ser feito de até dois ou mais elastômeros misturados um com o outro >
termo o last úmero a base de síloxano' deve ser 35 entendido como cobrindo: os: elastômeros feitos de po i í (a11oxa no s d i s ubs t i tu1dos ϊ onde os sub s t i tu1n tes s ão, principaimente, Aquila inferior, preferivelmentê, grupos alquíla cie 1 a 6 átomo a de carbono, on gropes fenila, onde o referido algulla ou fenila podem ser substituídos ou nâo substituídos. Uma ampla variedade de: polimeros pode ser utilizada e o polímero preferido deste tipo é 5 poll(dimetíisiloxano)(FDMS)<
A composição de elastômero pode também ser selecionada a partir do grupo consistindo de:
uma composição de elastõmero compreendenco poli(dimetílei1oxano) (PDMS);
- uma composição de elastõmero compreendendo um elastomero a base de siloxano compreendendo grupos 3,3,3tr.i.f luoropropil ligados aos átomos de silicone das un i dades siIo xe n c;
uma composição de elastomers compreendendo grupos 15 poliiéxido de alquilenc), ditos grupos polí(oxido alquileno) estando· presentes some enxertos te.rm;inados eom alçoxi ou blocos ligados as unidades de poli soloxane através das ligações de silicone-carbono eu como uma mistura destas formas, é
- uma combinação de pelo menos dois dos mesmos.
De acordo eom uma configuração preferida da invenção, no elastdmero a base de siloxano a partir de 1 a aproximadamente 503 des substituíntes ligados aos átomos de silicone das unidades de siloxane são grupos 3,3,32'5 trif Inoropropil. A porcentagem de substitulote dos grupos
3,3,3-trifluoropropil pode ter, por exemplo, 5-4'0%, 10~ 35%, 1-23% ou 15-49,5%. Úm polímero deste tipo, nc qual aproximadamente 50% dós substituíntes metila no<s átomos de silicone são substituídos por grupos 3,3,330 trifluoroprcpil, estão unmercia.Imente disponiveis. O termo '''apre-ximadamente 50% significa que o grau de substituição de 3, 3, 3-trífluoropropil é de fato algo abaixo de 50%, uma ves que o polímero deve conter uma determinada quantidade (cerca de 0,15% dos substituíntes) dos grupos reticuíados, tal oomo, grupos vlníla ou grupos terminados em viη11a.
De acordo com uma concretização especíalmente preforíca grupes puli(óxido alguile©o) de mede que os grupos pel 1 ( ox Ido aiquilenc) estão presentes tio referido elastõraaro tanto quanto os enxertos terminados em al next das unidades pulisoloxano ou bloqueados, o referido enxerto ou bloqueaderes estando ligados as unidades poli siloxano através das ligações silicone-orarbono. Prefcrivelmente, os grupos poli (oxido alquilenoi menoionades acima são grupos poli(oxido etileno) (PEG).♦ Na composição de polímero do núcleo ou da membrana, a proporção de polis íloxano compreendendo os grupos poli(óxido alquileno; , pros xemplo, pclídimetilsiloxano compreendendo grupos poli (traído de etileno) como enxertos tsrminadós em aicóxi ou como blocos que estão ligados as unidades de polisiloxana através das ligações silicone” carbon© (copolimero PÉO-b-ÉDMS) pode variar de zero a 80% da quantidade total dos polímeros, -mas pode nafuraImente ser maior.
Qs métodos para preparagao dos elastõmeros apropriados são dados por exemplo, nas publicações internacionais 9Q 00/00550, 90 00/294-64 e WO 99/10412 (eada um deles cedido pa r a beira s Oy} *
Quando a substância terapeutxcametnea 'tiva ou uma substância promotora de saúde tem uma molécula xelativamente grande, tal como, por exemplo, as espécies de lactobacillus, os polímeros biodegradáveis, por exemplo, bidrogeis, são membranas ou matérias de matriz e speoi a 1 ir on t e a p r op© i a d a.
Em adição a-o drospixenons, qualcuer substancia t e r a p ® u t i.c ame π te at i va t en do a t i v i d a de pro q e s toge η 1 ca suriexente para conseguir a corviracepçao ou para ser util como terapia de reposição hormonal pode ser utilizada. Exemplos de compostos proqsstogênicos apropriados incluem compostos tais como, acetato de ciproteroria, desogestrel, e t on oge s t :r e 1, 1 e vono r ge s t r e 1, .1 í n e s t r eη o 1, a ce t a t. o de medroxiprogesterona, nnret iaterona, aos tato de noretisterona, norgestimatc ou qestodeno.
No lugar de drospIrenoua, urn ester eu pró-fármaco de drospirencna poda ser empregado na presente composição, põr exoxapio, üma carhoiactooa oxi minopregnauo como descrito na publicação WO 98/24801.
estrógeno pode ser selecionado do grupo consist indo de estradiol, etinil estradiol, êsteres de estradiol tais como, valerato de estradiol, benzcato de estradiol e succinate de estradiol, hemihidrato de estradiol, sulfamates de estradiol, estrona, estriol, .succinate de estriol e est reg er1ç s: con jng ados, inciuiudo, estrogênies equines conjugados tais come sulfato de estrona, sulfato de Ιϊβ-es trad fol, sulfato de: 17cx-est radiei, sulfato de eguillua, sulfate de 17p^dihidroequilina, sulfato de 17® d.t ts.i d.titec u .x ί. ma, s u 1 .t a t c· de eqts .t .ten .1 na .< sulf at o ce i / |3m d1hidrcequlienina e sulfate de 17®dihidroequilenina cu misturas dos mesmos. Estrsgenns partion1armente interessantes são aqueles selecionados do grupo consistindo de es t r adio l , va ler a to de stradiol, succina to de estradiol, benzoate de estradiol, hemihidrate de estradiol, sulfamatos de estradiol, estrona, e sulfate de estrona ou misturas dos mesmos. Os compostas mais preferidos são etinil estradiol, estradiol, hemihidrato de estradiol, sseeinato de estradiol, valerate de estradiol ou benaoato de estradiol.
Out r a s s ub s t â n c i a s t e r a p e at i came n t e a p r op r i a d a s inc 1 u em, mas não estão limitadas a, compostos que podem ser utilizados, para tratar e/ou prevenir infecções baeterianas e fúngicas e/ou doenças sexualmente t r a n smi ssivei s, po r ezémp1o, agen tes ant im1c robi a ηos, agentes antibaçteriands, por exemplo, tais como ms tronida zol, cl indamicina, amp.i.ci .1 ina, amexiei 1 ina, t etracic1iua, dox i ci c1ina, agen t e s a nt i vira i s, por exemplo, tais osmo, aciclovir, famciclovir, ganciclovir, sa qu 1 na vi. r, va 1 a c y o 1 o v ir e Ai T, v ã r i o s a n t i b i ô 11. cg s , agentes antifúnglcos, por exemplo, tais como, derivados de conaccsl, dc tipo, itracc-nazcl, miconaxol, terconaao, bu tooona col., e econa z ο 1, o lot rímaso1, met ron Ida z ol, cli ndamicina:, e 5-fluorouracf la, agentes a nt11n f1ama tdrins e dc gener o.
O termo agent, e proms tor da saúde significa um agente cata manter a saude ou um agente partí aumentar a saúde ou geralmente uma substância ou uma combinação de substâncias que sâo ou podem ser utilizadas para o propósito da manutenção e/ou aperfeiçoar a saúde ou tratar e/ou prevenir condições de doenças. Qs referidos oempostos incluem amplamente, mas não: estão limitadas az vitaminas, minerais, enzimas, co—an rimas,. oo-fatores,
metabolitos do ácido fólicc, preferivelmente, ácido 5me ti 1 - 6 (S). t e t:r ah i d r o f ó 1.1 c o e s e u s saí se sp e c ia Iment e seu s sais a1ca 1íηos terrosos, destes sa is de cã1oio (Metafolin} sendo o preferido, ácido fumãrico, ácido be ns Õ i co, á c i d o paml n oben a o i co., á ci do a 1 g í n i c o, á c i do sórbioo, ácido tartârlco, ácido edétloo, sais destes ácidos, niaolnamlda, cepas de Bífídobaoteriuap espécies de laotobacf 11 ns, por exemplo, taiu como:, Laatobaci 11 na reu ter f, La α tobaci 11 us reuterf i J?Ü-1.4, fa c tuba .ci.1.1 us uel.brççcçz.z, factçbacsz,iua casse.ra , l-actobaca 11 cs para casei, Lactobaolllíís paracesei Lbp FLUI,
LãbtobaexUus casal, Lactohaeillus aeidophflusz fmctohao.l l.ius acidophilus aha E82I, Lactobacillus acidophilus Lba LFo2, Láctobuefllua crispates, hactohaçd.lluç crlspatus UTVçS, LsctobacLllus salivarias. Lactobacillus brevis, LactuBaci.llus femaentum, Lactobací Uus fea«n.tiá Kü-l4,· .Ls'ct0haci.iJu',s'· fermaat.ua .851, iacvcbaclilus plantaram, Lsctobacellar plantaram óèpl FB22, Lactoòac 111us Lbxx FS28, Lactchác 1 lias .Lbxx Fu 2c, 12 .lactobacillus rhamnoses, lactobacillus rh ama os us GF-iz e outros gêneros ou cepas de .Lactobacillus corn essencialmonte as mesmas própriedades, octoxihci-- 9, c 1 c r ho z i d i n a, c 1 nr e t o de b en a a 1 co n i o, : non oxi η o 1 - 9, carragena, cianovlrin-U, fuze ona, h 1 d r o x i e t i 1 c e 1 ·..; 1 one, 15 menfengol, sulfate de dextrans e derivados da ciclódextrina, e: do gênero, ou uma combinação de pelo menos dois destes. Preferivelmente, uma combinação de pelo menus duas cepas de Lacfobacf11 us é útilizadá.
A quantidade do agente ativo, terápsuticaimente 20 incorporado, no sistema de .liberação varia dependendo do agente terapeuticamente ativo particular, do uso pretendido da substancia, da taxa de liberação esperáda e do tempo esperado para que o sistema proveja a terapia. Uma vez que a variedade de dispositivos com tamanhos 25 variados, pode ser formulada para admitis tração· das dosaqens, não· existe um limite critico superior para a quantidade de agente terapeuticaménte ativo incorporado no dispositivo, ó limite inferior depende dz; atividade do agente terapeuticamente at:lvo a do tempo de li be ração 30 esperado. Um técnico no assunto é rapidamente capaz de determinar a guantidade do agente terapeuticamente ativo necessária para cada aplicação especifica do sistema de fiberação.
F r e f e r i ve1men te, a qu an t idade do agen te te r apeui icamente 35 ativo no núcleo varia quase entre zero a 50% em. peso, quando ela é misturada dentro do polímero, a quantidade preferida estando entre lQ-40% em :peso. Outras possíveis variações da quantidade do agente terageutleaments ativo são 0,5-60% cm peso; 5-555 cm peso, 10-505 em peso, 1560% em peso, 40--505 em peso a 15-355 em peso. A quantidade do agente terapeutioaments ativo ou do agents 5 promotor da saúde na membrana varia quase de zero a 20% em peso, a quantidade preferida estando entra 1-20% em peso. -Outras possíveis variações de quantidade do agente terapeutícamente ativo são de 0,5-15¾ em peso, 1-1.0% em peso, 5--20% em peso, 3-15% em peso.
A dosagem diária das substâncias terapeuticamente ativa para uma condição definida a ser tratada e para uma substância defi.nida pede ser conseguida com o sistema de liberação de acordo com a invenção, particularmente através da variação da composição pelImérica da matriz ou 15 da membrana ou ambos, por exemple, de made que o elastômero de palisiloxano irão conter uma quantidade apropriada de grupos de poli{oxido alquileno). Uma concentração aumentada dos referidos grupos no elastômero aumentará a perméáçâò dó farmaco. Em adição, para 20 modi ficar o elastômero, outros pú.râmetrc-s tais como o tamanho e a forma de dispositive, a carga do fármaco, etc., irão influenciar a dose diária liberada a partir do referido dispositivo. Alguns, mas não indevidamente, experimentos serão necessárias para encontrar os 25 parâmetros mais apropriados para cada combinação.
As dosagens signifioatívamente inferiores do que as necessárias para a aplicação sistêmica são suficientes se 1íbe radas por r ot a int r a vag i na1. Est a s dc sa gens inferlores devem ser na faixa de equivalência 30 farmscológica para alcançar as dosagens administradas oraloante por dia. A dosagem diária local, ou seja, a taxa de .liberação diária necessária para a contracepção está n.a faixa de 1-5 mg para dróspirenona, 5, 005-0,050 mg para et in 1.1 estradiol e 0,050-0,200 mg para estradiol.
Ema taxa de .liberação diária preferida para drõspirenana é de 2,0-3,5 mg, e a taxa de liberação mais preferida é de 3 mg:. Para a terapia hormonal, os valores cor respondestes estão na faixa de 0,1-10 p.g para drcspirenona, 0,001-0,100. mg para etinii estradiol e 0,Q10-0,500 mg pa r a estradio1.
Para as espécies de factobaol ilus nenhum requerimento oficial referente à contagem celular terapêutica para a a p .1 i ca ç ã o u r o q e n i t a 1 e x i st en te. K a s a p 1 i c ac Õ e s vagi na is a contagem celular pode variar de 10<;-10'! CFú/prcduto, ou mesmo acima.
bependendo do uso do dispositivo, o tempo esperado de liberação de drospirenona e do estrogênio variará de uma semana a muitos meses, por exemplo, de uma semana a 12 meses, preferivelmente, de uma semana a 6 meses e mais preférivelmente de 21 dias a 3 mesas. O tempo de liberação dos agentes terapeutiuamente ativos adicionais ou dos agentes promotores da saúde pode ser curto e pode variar de um dia até 3 meses, preferivelmente, de um dia a 1 mês e mais preferivelmente de um dia a três semanas, 0 sistema de liberação do fármaco intravaginal apresentado aqui e especialmente apropriado para use na contracepção feminina, na terapia de reposição hormonal s no tratamento das doenças, distúrbios e sintomas associados por exemplo com a menopause nat ur al , per iman opa u s a, p 6 s -me n op a u s a., h 1 p o g o no d i s mo o u f a 1 h a ova r I. a n a primária em mulheres e distúrbios e sintomas associados com níveis endsgenes deficientes de estrégenos. O sistema de liberação: pode ser utilisadc· ainda para o tratamento da endom.etr.iose e fibrose uterine baseado na supressão da produpão de est.eróide sexual endóçíeno combinada com efeitos p rogestagano uxõgeho.
Um sistema de liberação intravaginal preferido de acordo com a invenção é pretendido para administração de um éstrôgeno, especiaimente estradicd, um derivado de estradiol, ou etinil estradiol, em combinação com uma dosagem diária de drospirenone sufioientemente alta para Gò.átrac.epção ou terapia hormonal e/oú para proteger o endométrio dos efeitos colaterais do estrôgeno.
sistema de liberação compreende, opnionalmsute, pelo menos uma substância terapeuticamente ativa ou uma substânelá promotora de saúde, preferivelmente selecionada d©: grupo de ácido fólico, formas reduzidas dos mesmas, por exemplo, tetrahid.rofolatos, metabolites de ácido foliou, tais como ácido 5 -metil --6(S)~ tetranidrofolioo e seus sais, especialmente o sal de cálcio (Metafoiln) , cepas de Xa c t abaci 11 us, e span ialmen te .s c t oba a i 11 u s rent e.rf , Ôa © tuba © 111 u s r e u t crí1 1 1,
l.a st oba c.i i 1 ss ga sser i, la c toba ca 11 us pá raca sei, 10 la c t oba c f 11 u s pa re na s a 1 Zbp PS <91, ,1a ç 1 abac í 11 us acidophilus, Xa©tcBao.í 1 lua acidophil us .Úba .nSu.l, lactobacillus acidophilus úba BBúz, Imutoòastilus crispatcs CTVB5, lactobacillus fermentum RC-lá, Lactobacillus férmaatwm ú-54, .1 aafobacfi lua plantaram, .1 a c t oba c i 1.1 u s p.l á ή t a r um Ibp 1 PB u 2, I- ac t o ba o i 11 u s I-bxx £8'03, I>actobáàí.11 bs Bhxx PBdd', baGto.baç.i.11 ús .rhá.mnoaUs, h a c t oba c i 11 u s rhamn on us d.R -1.
Uma liberação baixa de .usetubacf.lias é acompanhada após a introdução do sistema de liberação no fim da menstruação, 20 Assim, será oferecido um tempo mais favorável para uso da referida substância promotora de saúde e õtimos efeitos terapêuticos. AdieieneImente, o uso cíclico destas substâncias neste caminho seria muito mais benéfico e uma prá11 ca c 1 ínim mel.hor.
Fabricação do dispositivo
0. sistema ue liberação da fáruaeo de accrdó com esta invenção pode ser fabricado por qualquer técnica conhecida. 0 agente terapeuticamente ativo pode ssr misturado: dentro: db núcleo ou d© material da membrana, '30 processado da forma desejada per moldagem, moldagem por injeção, rotação/maldagem por injeção, fundição, extrasão, tal com© a©-cxtrusã©, extrusão do revestimento e/on mistura-extrusão ©u outros métodos apropriados. A camada de membrana pode ser aplicada sobre o núcleo de acordo com métodos conhecí des, tais ©orne· através da resistência mecânica ou expansão de um. pré-fabricada, membrana em formato de tubo por gás pressurizado, por exemplo, ar, internescleanto em um so1vente apropriado, por exemplo, tal como ciclohexano, diglima, propanol, isopropanol ou uma mistura de solventes, ou por extrusac, mo1danem, pulverização ou imersão. A superfície de um núcleo e/ou uma membrana ou uma das membranas pode ser. envolvida, revestida, empoeirado ou aplainado pelos grânulos, partí nulas, cristais, miero-oristais, pò cu suspensão de uma substância terapeuti earneste ativa op uma substância, promotora de saúde através do use da métodos conhecidos, por exemplo, através da pulverização de todo o sistema de liberação ou parte dele, ou seja, um núcleo ou um compartimento, com uma suspensão da referida substância em pm. solvente apropriado cu por imersão do sistema na referida suspensão* A substância terapeuricamente ativa ou a substância promotora de saúde pode também ser misturada ou suspensa em um material veículo conhecido da técnica, por exemplo, oleo de silicone: ou gordura dura cu outro material encapsuladc, que é então aplicado na superfície do núcleo ou a membrana ou em uma ranhura na superfície do núcleo e, finalmente, se necessário, coberto por uma membrana externa.
Um método especialmente apropriado para preparação é descrito na patente da Finlândia No. FX 17947* lis t a patente descreve uma tecnologia de extrusao onde as hastes pré-fabricadas contendo o ingrediente ativo são revestidas por nfea membrana externa. Um agente terapeutícamente ativo é misturado dentro: da composição polimérioa da matriz do núcleo, e processada para forma e o tamanho desejado através: do uso de métodos de extrusãò conhecidos* A camada da membrana pode então ser aplicada sobre os núcleos pré-fabricado por alimentação do núcleo à extrusora seguido tanto par um out.ro núcleo quanto per um núcleo sem qualquer ingrediente ativo, ou seja, por üm compartimento de placebo, ou por um espaço vazio preenchido oom ar, que durante o processo de extrusao será preenchido com o material da membrana para formar uma membrana de separação. 0 núcleo carregado por fàrmaçp e a camada da membrana podam também ser simultaneamente preparada, por co-sxtrusão.
As fibras su fios obtidos pelos métodos acima mencionados e compreendendo núcleo(s) ou núcleo(s) envolvidos por uma membrana pode ser cortado em pedaços do comprimento requerido e cada pedaço pode ser arranjado, de qualquer maneira apropriada, para formar um dispositive no formato, tamanho e adaptada para ser colocado na vagina.
Q tamanho e o comprimento dos compartimentos podem ser os mesmos ou diferentes. Quando õ sistema de liberação consiste de dois ou mais compartimentos., ditos compartimentos podem estar posicionados próximos um de outro, lado a lado ou um sobre o. outro, Um compartimento .porte- ser arranjado em um outro compartí.mento ou sobrei a superfície de um outro compartimento especialmente se a forma do compartimento é relativamente pequena quando comparado ac outro compartimento, Um compartimento pode circundar a superficie de outro compartimento ou pode ser arranjada em uma ranhura na superfície do entro compartimentc. Os compartimentos podem ou não ser separados um do out.ro por uma membrana ou por um compartimento de placebo inerte. 0 dispositivo pode ter qualquer forma, por exemplo, várioá contínuos, formas curvadas, tais como, formato de anel, oval, espiral, elipse, toroidal e do gênero, A seção transversal do dispositivo pode então ter quase qualquer forma, e podo ser, por exemplo, circular, oval, plana, elipse, formato de estrela, e do gênero.
As extremidades das fibras ou segmentos podem ser ligadas juntas para formar um dispositivo de liberação de fármaco usando um meio de acoplamento, que pode ser qualquer métodomecanismo, dispositivo ou material conhecido da técnica para ligar ou juntar materiais ou estruturas juntos. 0 emparelhámento pode, por exemplo, incluir solvente de: ligação, adesivo de ligação, calor de fundição, calor de ligação, pressão e do gênero. Quando um solvente é utilizado, ss extremidades des segmentes sac umedecldas por um solvente orgânico que causa a sensação pegajosa da superfície, e quando colocado em contate com as superfleias se liga então e adere em uma 5 união fluida apertada. As exírsmidades da fibra podem ser ligadas juntas por aplicação de um adesivo eu de um selante para pelo menos uma extremidade da um segmente, e então contatar a extremidade, ou por colocação da fi.bra em um molde em uma temperatura elevada {por exemplo, uma 10 temperatura acima de coroa de 4.0°C) , mo 1 dagem por injeção de polietilano de alta densidade entre as extremidades da fibra e resfriarfânto do anel preparado, ou por junção das extremidades das fibras juntas por soldagem.
Os compartimentos tubulares podém também ser unidos 15 dentro de um sistema fechado através do uso de uma tampa ou de uma rolha feita de qualquer material inerte, bíooompatível que não permite e transporte· do material ativo. Exemplos de material Impermeável apropriado são matais, tais como, ouro, prata ou liga d® prata, vidro ou 20 material cerâmíoo e polímeros apropriados. Se desejado, um adesivo bio-compativel pude ser utilizado para uma seiagem melhor ou uma adesão melhor da tampa ou da rolha no compartimento.
ό sistema dç: liberação também, pode compreender um meio de 25 suporte substanclalmente inerte feito de um material que é biologicamente compatível e permanece inalterado por um período de tempo suficiente nas condições prevalecestes na v a. g i n a. ü t e r mo s ub s t ano i a Imen t e i n e r t é a 1 g n i f í c a nessa conexão gue o agente ativo não pode, em qualquer 30 grau substancial, difuso eu de qualquer outro modo migrar do núcleo dentro do meio de suporte. Os materiais de suporte apropriados foram, por exemplo, os tampões reticuiados, tais como, por exemplo, borracha natural, borracha de but.ila e elastômeros de po.lidímetilsiloxano, 35 resinas termorplástioas flexíveis, tais como acetato de vinil etila (BVA), polímeros termoplástícos, tais como copei í.msros de es-tire.no, polluretanas, políolcfínas termoplást.1çaa e inertes, metais biocompat remit , melo do suporte pode ser preparado de uma maneira simples sonheoida. Dm material polimérico apropriado pode:, por exemplo, ser comprimí d ο em. um molde, ou 5 extrodado par.a formar um membro do tipo haste com um diâmetro apropriado, então seguido por corte do extrodado em pegas de comprimento apropriado e por vuleanlcação dentro da forma substancialmente anular desejada. 0 membro de suporte pode ser de material sólido ou oco.
Um. ou mais seções de anel, membranas ou núcleos podem ser arranjados no membro de suporte, continuo, fechado e préfabricado na foram de camadas ou revestimentos, O fãrmaco· contido no núcleo poda, per exemplo, ser preparado por incorporação da substância ativa finaimente molda ou 15 ainda da substância ativa micronizada na composição polimérica para formar uma suspensão, que é então aplicada como uma. camada sobre os meios de suporte por técnicas^ conhécidás, tais como, pulverização, imersão ou técnica de moldagem por injeção de múltiplas cores, e 2:0 vulcanização por métodos conhecidos. A membrana oú membranas podem ser arranjadas em um caminho similar. Alternativamente, o núcleo vazado do tipo manga ou os núcleos são montados no meio de suporte: do tipo haste, preferivelmenté, através do primeiro aumento do diâmetro 2:5 para alguns graus e, portantc, simplesmente através do deslocamento dele sobre o meio de suporte ou inserção do melo de suporte dentro dos núcleos: vazados. Quando os núcleos são de um polime.ro a base de silicone ou borracha reticnlada o aumento pode tomar a forma de, por exemplo, através de uma protuberância em um solvente orgânico apropriado, a partir dai o corpo protuberante é montado sobre o meio de suporte, domo uma alternativa, o núcleo do tipo tubo pode ser expandido mecanicamente com um dispositivo apropriado ou através do u.so de, por exemplo, gás: pressurizado e rosqueado no estado estírado sobre o meio de suporte. Quando a força de expansão é descontinuada, o corpo do tipo manga é apertado sobre o meio de suporte. A membrana ou as membranas podem ser arranjadas através da montagem de um tubo de polímero apropriado em um núcleo individual ou em um sistema deliberação do tipo haste usando, por exemplo, solvente de expansão ou estiremento mecânico. Finalmente, as extremidades da haste ou do fio são obtidas e sâo ligadas ©elo uso de técnicas conhecidas.
sistema de liberação de acordo com a .invenção pede ser fabricado de qualquer tamanho como requerido, o tamanho 10 exato será dependente do mamífero é da aplicação particular. Na. prática, para uma fêmea humana o diâmetro externo do anel é tipicamente de 35 a '70 mm, prefer ivalme·it.e de 35 a 58 mm ou. da 45 a u5 mm e, mais preferivelmente, de 50 a 58 ~s. C> diâmetro da seção 15 transversal é tipicamente de .1 a 10 mm. Em uma configuração particular, o diâmetro da seção transversal está entire 2 e 6 mm, cm uma configuração especifica entre cerca de 3,0 a 5,5 mm e em uma outra configuração entre cerca de 3,5 e 4,o mm e ainda, em uma outra configuração 2$ está entre 4,0 e 5,u mm.
G eompri.mentç dos nucleus dc· sistema de liberação de: fármaco e escolhido para dar o resultado requerido. As: proporções do comprimento do núcleo dependerãò da aplicação: terapêutica particular, incluindo a proporção 25 desejada e a dosagem de cada fármaco a ser liberado. A extensão do fármaco contido nus compartimentos node ser de 3 a 150 mm, ou até a extensão total do sistema de liberação. A extensão de cada compartimento de placebo separando o fármaco contido nos núcleos pude gçralm.ente 30 variar entre 2-110 mm. e depende da naturesa do material e sua: capacidade de prevenir permeação do material ativo. Mais idealmente, ç compartimento de placebo previne, completamante, a misturá das sustâncias ativas, que de outro modo, poderíam atrapalhar © padrão de liberação.
A espessura de uiM membrana de separação pode ser de cerca de 0,2 a 5 mm. A camada contendo .a substância ativa pode ter uma espessura oe u, r a 5,0 mm e, preferivelmente, de 0,2 a 3,5 mm. A espessura da membrana é de 0,1 a 1,0 mm, preferivelmente, de 0,2 a 0,5 mm.
Parte experiment a1
Teste de liberação do farmaoo:
A taxa de liberação do fârmaco a partir do dispositivo é medida in vitro como a seguir:
sistema de liberação e ligado dentro de um retentor de aço inoxidável na posição vertical e o retentor com cs dispositivos são colocados dentro de garrafas de vidro Córvtendo 250 ml ou menos de um meio. As garrafas de vidro sã.a agitadas em um misturai dor em banho-maria, a 1.00 rpm e 37'X. 0 meio de dissolução é removido e substituído por um meio de dissolução fresco em intervalos de temoo: predeterminaaos, e a quanemade ae rarmccp labera ao c analisada através do uso de métodos de .HPLC padrão. A concentração do meie de dissolução e o momento- da troca (remoção e substltuiçãoj do meio são selecionados de modo que as condições de imersão sejam mantidas durante o teste. A frequência da amos tragem é escolhida para manter as condições de imersão no meio.
A invenção bem cerno a taxa de liberação medida, que ocorreu no uivei esperado está ilustradas ainda, conforme a seguir, nos exemplos não limitativos.
sistema de liberação dos exemplos é fabricado de acordo com as técnicas padrões conhecidas, da técnica e •pe s cr.:. t a s η o pea r do Gê ç-a t e rx. v. e. ·<) a q e.u t e t e r spen t 1 camen r.sativo é misturado dentro da composição pol.America, e processado pata a forma desejada pelo uso de métodos conhecidos. A membrana e feita e arranjada sobre os núcleos de acordo com os métodos conhecidos, tais como por expansão do pré-fábrioado, a membrana em formato de tubo em um solvente aproprlado, por exemplo, de medo que propanol, isopropanol, c-u pelo uso do revestimento de extrusao ou um métode de oo-extrusão descrito na patente Finlandesa ET97947. De acorda oom o referido método, cada um dos núcleos é alimentado para a extrusora seguida tanto por w espaço vazib enchido com ar ou por um outro η ύ c 1 ao s em qual que r i π gr e di eu t a a ti vo. A e x t r em idade da a hastes fabricadas compreendendo as núcleos e a membrana é ligada junto pelo aso de um plugte ou um selante. A silica é preferivelmente utilizada como um material de carga.
Exemplo 1
Sistema da liberação para administração simultânea com drospirenone, estradiol e tetrahidrofolato.
Um dispositivo compreendendo drosplrenona em uma taxa de 10 liberação alvo de 1,6 mg/dia e estradiol em uma taxa de liberação alvo de 120 μα/dia e preparado. 0 núcleo contendo drospirenona consiste da composição contando copollmero PEO-B-ÉDMS (252 em. peso da quantidade total de polimeroa) e ÚoMS e a extensão do núcleo é de 100 mm. 0 15 segundo núcleo compreendendo estradiol consists de copollmeros de PbO-b-PDMS /11 em peso da quantidade total de polímeros j e PDNS e a extensão e 25 mm. 0 diâmetro externo do núcleo è de 3,0 mm. Os dois compartimentes de placebo, adicionados para separar o 20 f arma cc contido no núcleo, censistem de PDMS e sua extensão e de 20 e 25 mm. 0 conteúdo de drospirenona e estradiol no núcleo são 401 em peso e 18 2 em peso, respectivamente. A membrana compreendendo 41 em peso de tetrabidrcfolató é feita de oopolimerc FEO-b-PDMS (15% em 25 peso) e PDMS (85% em pesoj. A parede da membrana em tubo é de 0,25 tüt, diâmetro interne é de 85--2,9 nmi e o diâmetro externo é de 3,35-3,4 m.m. Os núcleos e a .membrana em formato de tubo são feitos por extrusão. 0 núcleo é revestido por membrana através de um primeiro 30 intumesciaíer:to da membrana em propanol. As extremidades do sistema de liberação são ligadas dentro de um anel pelo usa de um plugu.e de polietiiene.
Exemplo 2
Sistema, de liberação para admínistração de drespi.renona, 35 riemiPrato de estradiol e ácido pollÀáctico.
bm dispositivo compreendendo drospirenona em uma taxa de liberação alvo de 5,0 mg/dia e hemihidrato de estradiol ma eene« tal um de mew de PDM ant an ti da cie mm riuma membrana ndo da aplica de co· >ore am en.
mem.
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Jm núc
PDMS7P.DMS em uma proporção de 35:65. à camada da. membrana é aplicada sobre núcleos pre-fabriçados através do uso ds co-extrusão. Um espaço vazio de 3 mm deixado entre os núcleos contendo o farmsqo, durante o processo e preenchido por um material membrana formando, assim, uma membrana de separação. A espessura da parede da. mersbrana e de 0,35 mm, o diâmetro interno do tubo é de 3,45 mm e o d i â m e tro externo é de 4,14-4,2 mm.
Exemplo 4
Sistema de liberação para administração simultânea de drospírenona, etinil estradei e lactobacillus.
üm sistema de liberação compreendendo drospirenona em uma taxa o.e 1í .m.raçao ai v·?· de ú, 5 .m□..· d.ra e et 1.nr i esx. .radas .i em uma taxa de liberação alvo de 20 pg/dia é preparado. 0 primeiro núcleo compreendendo drospirenona (.25% em peso) consiste de PEG-B-PuMS (34% em peso da quantidade total, de polímeros), PDMS e silica, e a extensão do núcleo ê de SO mm. G segundo núcleo compreendendo etinll estradiol consiste de PE0-b~K)MS (10% em peso da quantidade total de polímeros) e PDMÉ, e a extensão é 15 mm. Qs núcleos são separados por núcleos de placebo inerte consistindo de um elastúmero a base de siloxane (grca de substituição de trifluoropropil de 4 9,5%), a extensão do núcleo sendo de 10 mm e 60 mm. <2 diâmetro externo dos núcleos é de 2,02,7 mm. Os núcleos são envolvidos em uma membrana consistindo de PEQ-b-PDMS/PbMS em uma proporção de 10:90. A espessura da parede -da membrana é de c, 32 mmm, diâmetro interno do tubo é de 2,35 mm e o diâmetro externe- é de aproximadamente 3 mm. As extremidades do sistema de it be raça o; ssapí ixgadas ountan ppm: íoplaí de s.'·. cone para formar ® sistema do tipo ane?i fechado. A superfície externa da membrana é revestida com uma cama dst fina de .La c ç ora c r 1.1 í.í s a c z dqo h j. 1. ns.
Exemplo 5
Sistema dé liberação para administração simultânea de drospirenona, etinll estradiol e uma combinação de cepas de l-ún.uno.oa o 1ou?.
primeiro núcleo comoreendendo drospirenone (30% em peso) consists de PEQ-h-PDbd (34%: em peso da quantidade total de poll mere} ... PdMS (34% am peso da quantidade total de polímero; a silica a a extensão do núcleo é de HO 0 núcleo e envolvido em uma membrana consistindo de PIO5 b-ãMDS/PMDS em ama proporção da 5Q:50. A espessura da parede da membrana ê de 0,45 .mm e u diâmetro externo da membrana envolvendo c núcleo é de 4,9 As extremidades dc sistema nücleo-membrana são ligadas juntas dentro de um si st. ema de liberação fechado pele uso de um adesivo. 0 segundo núcleo compreende de um. disco de etinil estradiol envolvido por urna membrana de PDMS. O diâmetro interno do núcleo é de 4 mm e espessura é ds 3 mm. A espessura- da parede da membrana é de Q,4 mm-. Este segundo núcleo ê fixado na superfície do anel de drospirenone pelo uso de nm. adesivo. Finalmente, c sistema de liberação é levemente revestido com uma mistura de lactobacillus passer.1 e lactohauilius rhamnusus? grânulo úã-l suspensos em uma gordura dura (dltepsolú) para resultar em um revestimento fino. A taxa média de liberação é de 2 mg/dia para drospirenone e 14 jig/dia para etinil estradiol.
Exemplo 6
Sistema de liberação para administração simultânea de drospirenone, etinil estradiol e lactobacillus.
Um dispositive compreensende drospirenone em uma taxa de liberação alvo, de 2,5 mg/dia e etinil estradiol em. uma taxa de liberação alvo de 15 pg/d.ia é preparado. 0 p r1mei ro nuc1eo compreenden do drosp i renona (3 0 3 em pe s o) consiste de FEO-B-PDMS (45% em peso da quant idade total 30 de poli meros) e PDMS, e a extensão do núcleo é de 120 mm.
Q segundo núcleo compreendendo etinil estradiol (10% e·:·. peso) consiste de PDMS e a extensão do núcleo é de 20 mm.
O diâmetro exeterno do núcleo é de 3,5 mm. Os. núcleos inertes de 3 mm. e '10 mm corisistindo de PDM3 são adioionados para separar o núcleo contendo o fármaco. As partes dc núcleo são envolvidas em urna membrana consistindod e FEO-b-PDitS/PDltS em uma proporção de 30:70.
A- espessura da parede da membrana ê de 0,3 ram, o diâmetro interno do tubo e de 3,3-3,25 mm e o diâmetro externo é de 3,9 03,95 x. As extremidaúes do sistema de liberação são ligadas juntas dentro do sistema fechado pelo uso de 5 um plugue de vidro, e finalmente o sistema é imerso sa suspensão de haciciaoifins reuterii AC-xl para resutlar em um revestimento fino.
Kx eutvc-ü n 7
Sistema de liberação para administração simultâneá de 10 drospirenona, hemidrato de estradiol e lactobacillus.
Q primeiro núcleo compreendendo drospirenona (10% em pesa) consiste de PEO-b-PDHS (35% em peso da quant idade
| total de : | polímero), PEMS (30% | em peso | da quant 1 | oade focai |
| :le poli me | rol e silica e a ext | ensié do | íUideO é | de 150 mm. > |
| 3 segund·: | s núcleo compreende. | udo hemi | Qí tit-O i'ÍG | estradiol |
| {10% em | ps s P) cons i st e de | EDMS. Ό | núcleo | tende uma |
extensão de 100 mm e o diâmetro de 2 mm á ligado sobre a superfície interna do núcleo de drospirenona. Os núcleos são envolvidos em uma membrana consistindo de PEO-b20 PMDS/PMEto em uma proporção de 55:45, A espessura da parede da membrana e de 0,4 5 mm. O diâmetro externo da membrana envolvido no núcleo s de 4,9 mm. Ãs extremidades do sistema núcleo-membrana são ligadas juntas dentro de um sistema de liberação fechado pelo uso de um adesivo de 25. silicone. O granulado de lactobacillus renter 11 EC-11 suspenso em gordura dura (Wi tap sol to) ; 2 0 mg de suspensão,
10% em pese da qual compreende a .mistura de lactobacillus secos congelados e exclpiexYtes, por exemplo, liuprotetores, é mecanicamente ligado â ranhura na 30 superfície do sistema de liberação. A taxa média dá liberação é de 3 mg/di.a para drospirenona e 70 pg/dia para e t::.i-ini o 1 v A max a de l.ine rags o paira x... <rat. ciara 1 il as é de 10® CFV«
Apesar de a invenção ter sido aqui descrita em termos de 35 concretizações particulares e aplicações, um técnico no assunto pode, em função dos ensinamentos produzidos pala pre s on t e i n v e n cão, n r o du. z 1 r c o n f 1 o u r as o e s a d 1 ci o n a i s e modificações sem fugir do espirito cie ou do escopo de proteção da invenção reivindicada. xõunseqüent.emente deve ser entendido que a descrição aqui é oferecida coro, por exemplo, para facilitar a compreensão da invenção e não 5 deveria ser entendido conic limitanta do asoooo acui
Claims (17)
- L Sistema de liberação intravagina1 para liberação cgn t rol ada de substâncias, terapeuticamente ativas ou prófármacos dos mesmos, por um período de tempo prolongado,5 compreendendo pele· menus um compartimento (2, 4, S, 6) , o referido um ou cada, um dos compartimentos compreendendo um núcleo (’?, 8) e uma membrana (3) envolvendo o núcleo, dito núcleo e referida membrana censlatindo, essencialmente, de uma m.esma ou de uma composição 10 poliméricá diferente, c a r a c t er i z a dc pelo fato de pelo· menos um dos compartimentos compreender dro.spi.ren.ona e pelo menos um compartimento, que pode ser o mesmo ou di ferenxe daqusle oompa r timento compreendendo drespirenona, compreender um estrogens e onde a1.5 composição polimérica eomprsender um elastomers baseado, em poli(dimetllsiloxano) o qual compreende grupos polí(alquileno oxido).
- 2. Sistema de liberação intravaginal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de um doa20 compartimentos compreender uma mistura de drospirebóna e um estrogens.
- 3. Sistema, de liberação intravaginal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de c sistema de liberação compreender pelo menos uma substância capaz de25 dar e/ou aumentar a proteção contra infecções baoterianas e fúngicas e/ou aumentar a proteção contra doenças sexualmente t r a n ami s sivols.
- 4. Sistema de liberação intravaginal, de acordo com a reivindiçáção 3, caracterizado pelo fato de consistir30 essencialmente de um compartimento compreendendo uma mistura de drospirenone e um est.rçgeno, onde a membrana compreende pelo· menos uma substância capaz de dar e/ou aumentar a proteção·: centra infecções bact arianas e fúngicas, e/ou aumentar a proteção contra doenças 35 sexualmente transçtiasiveis <a. Sistema da .l?:..Peraçao xnt,.ravagij.na.L, ο·ο acordo com a eivindicacão 3, carácteri.zado nelo fato de consistir ussenuialmente de um compartirnento compreendendo uma mistura de drospirenone e de um estrógeno, onde o núcleo compreende pelo menos ama substância capasda dar e/ou aumentar a proteção contra infecções baaterlanas e 5 fungi east e/ou aumentar a proteção: contra doenças sexualmente transmissíveis►
- 5. Sistema de liberação intravaginal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de consistir essenói.almçnte de dois oe mais compartimentos, onde pelo .10 menos um compartimento compreende drespirenuna e um outro compartimento compreende um estrbgeno ou uma mistura de drospirenone e de um estrógeno ou pelo menos um compartimento compreendendo um astrógenc e um outro compartimento compreendendo uma mistura de drospirenone e 15 um estrógeno, e onde a membrana de pelo menos um dos núcleos compreende pelo menos uma substânoia capar de dar è/ôu aumentar a proteção contra infecções bactarianas e mingroas e/ou aumentar a proteção contra doenças s e xua ime n te t r an smi s s i ve i s.2u 7. Sistema de liberação intrávagl.nal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de couslsiir essencialmente de dois ou mais compartimentos, onde pelo menos um dos compartimentos compreende drõspirénona e um outro compartimento compreende um estrógeno ou uma25 mistura de drospirenona e um sstrdgeno, ou pelo menos um compartimento: gue compreende um estrdgenp: e um- outro compartimento gue compreende uma mistura de drospirenone e m estrógeno, e onde pelo menos um dos compartimentos compreende pelo menos uma substância capaz de dar e/ou30 aumentar á proteção contra infecções fungicas e bacterianas, e/ou aumentar a proteção contra doenças sexuaImente tr ansmi ss iva is.
- 8. Sistema de liberação intravaginal, de acordo com. qu-s.iquur uma oas r a m nd i caçoes da i a i,: car ad err zado35 pelo fato de o estrógeno ser selaniunado do grupo consist.'Indo de estradiol, etinll estradiol, ésteres de estradiol, hemihidrato de estradiol, sulfamates de es t r a o. à ο 1 f sicmr os : cse e s t. r ;. u i a c th;' r ógenos > coxi s u ç-ados ,· incluindo ssirógenos de equinos uenjugados tais co~c sulfato de nstrona, sulfato 17”p~estradiul, sulfato 17-αestradiol, sulfato de eguilina, sulfato de 17-β~5 dihidróequilina, sulfato de 17”à~dihídroequilina, sulfato de e qu i 1 e n in a, s u 1 f a to de 17 - β ··· d i h 1 d r o e qu 11 en i n a, e s u.l fato de 17 - α - d i h i d r oe qu i 1 e ni na e mi s t u r a s do s mesmos: .·
- 9. Sistema de liberação intra vaginal, de acordo cora a reivindicação: s, caracterizado pelo fato de o estrogenc
- 10 ser estradiol, hemihidrato de estradiol, vai era to de es t r a d 1 o 1, s uc c i n a t c< de e s t r adi o 1, b e n a o at o d e es t. r a d i o 1, et inil estradiol, ou aulfamato de estradiol.10. Sistema de liberação intravaginal, de acordo com qualquer um.a das reivindicações de 3 a 9, caracterizado15 pelo falo de a substância capaz de dar e/ou aumentar a proteção contra infecções fúngicas e bacterianas e/ou aumentar a proteção contra doenças sexualmente transmisaiveia ser selecionada do grupe consistindo de substâncias ant imicrobianas, substàncias ant l.f ángieas, s ub s tâncias a n t i ba cte riana s, substâncias ant ivira i s, v i t am 1 na s, mi n e r a i s, en rima s, c.o ~ e n s 1 ma s, ou ~ f á t or es, mi c r o-o rq ani smos r á c1dos orgân1cos, b a ot éria s probidticas, e wa variedade de moléculas extraídas de fontes naturals ta i s como amínoácidcs, poli s saca rideos, paptideos, hormônios de ocorrência natural e 1ntermediár i os b1oquimi aos.
- 11« Sistema de liberação intravaginal, de acordo com a reivindicação IQ, caracterirads pelo fato de a substância capas; dá dar e/ou aumentar a proteção contra infecções bautérianas e .fúngicas, é/oü aumentar a proteção contra doenças sexualfi-enta transmissíveis ser selecionada dc grupo Consistindo de ácido lãctico, ácido politictico, ácido glicólico, ácido poliglicõlieo., carbopol, policarbof11, ácido ascõrbicc, ácido D~pantotênico, ácido fclico e as formas reduzidas dos mesmos, cspeoialmente, tetrahidrufolatos e ra®abelites do ácido fólico, p r s f e r i ve 1 ment e, á.c i do 5 --me t í 1 - 6 (S} - t e t r a h i d r o f õ 1 i oo e seus sais, tais como, sais alcalinos terrosos, especialmente o sal de cálcio (betafalia) , ácido fumârlca, ácido benzôlco, ácido p-aminobenudico, ácida alginicc, ácido serbico, ácido tartárlco, ácido edático e5 sais dos ácidos, niacinamide, cepas dê. Blfidobactérias, espécies de X,act abacilies, por exemplo, tais como, La c t aba c.i 1 lua re u te rí, L & c tabaci
- 12 u a r e u feri 1 ÍC-14, fa etoba ei 12 us etelòruecLl i, ba ut cba ci l lus gasseriLa ot oba cr 2 ias j &n&eüi.i, La ot oòa cl 12 us ca tánaforme,10 Lactobacillus paracasei, Z,a<rt:ajb-âcilluv pa ra ca se i LbpPBL2f Lactobaci1lus casai z La o t o.bsc.2.22 as a cldophi2us, L a c t oba c .121 u s a c i d op h i 1 u s Lha L’B ΰ 2, La c tuba c i 11 u s acidophilus Lba LBOL, Laatabacdllus crispa tua, lactobacillus crcspaius CTVT5, Lactchacil2us salivarias, 15 La ctoba oi 22 as breví s, Lac tobaci 11 us dermer tua; zLactobacillus fermentum PC-2 4, Lactobacillus .formes tur; B54, lactobacillus pias ia.rum, Lacto2>acillus plantaram Lbpí PSop? Lactobacillus Lbmx LBv.l, Lactobacillus ilbxx PSbd,La c t oha allies Lbxx ,FB (la, La c t o ba c 1.2.2 u s r Lama os as, 20 Ladtob^ciJldb .rbameosus GR-2Z e outros gêneros ou cepas de Laat.obaail.Zuc com. essenciaímente as mesmas p r op r i od ade s, o c t o x i η o .1 ~ 5, c 1 o r he x 1 d i na, c 1 cr e to de benzalednio e nonoxlnal-'S, ou em combinação de pelo menos dois dos mesmos.25 12. Sistema de liberação intravaginal, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de dita composição polimêrica ser selecionada d© grupo consistindo de poli(alquileno oxido) estáo presente como enxertos terminados em alccxi, ou blocos 30' liçiadcs às unidades de pólisiloxanas através das ligações s i 11 co n n - c a rb ono..
- 13. Sistema dê liberação intrávaginal, Ce acordo cbm qua.1.quer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterIzad.o pelo fato de a referida composição polimérica compreender35 ainda uma composição elastomérioa de polidimeti1si1oxan a).
- 14. Sistema de liberação intravaginal, de acordo com qualquer uma das reivindicações ds 1 a 13, caracterizado pelo fato de na composição pollmérioa a quantidade de polidlest! ieiloxano compreender grupos poll. (alquilenc dmidol de 5 a 83% em. peso da quantidade total dos 5 polímeros.
- 15. Sistema de liberação intravaginal, de aoordo com a reivindicação 1 a 14, caracterizado polo fate de os grupos poll(alquileno oxido; serem, grupos poli (etileno oxido!.1Q 15. Sistema de liberação intravaginal., de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 e de 5 a 15, caracterizado pelo fato de o sistema compreender dois cu mais compartimentos, pelo menos dois dos refer idos compartlmentos sendo adjacentes um em relação ao outro.15 17. Sistema de liberação intravaginal, de acordo com qualquer uma dás rei.v.indi.cações de 1 a 3 e de 6 a 15, caracterizado pelo fato de no sistema compreendeude dels ou mais compartimentos, pelo menos dois dos referidos compartimentos serem separados por um espaço inerte 20 consistindo essenoialmente de uma mesma ou de uma composição polimêrica diferente.
- 18. Sistema da liberação intravaginal, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 e de € a 15, caraatarizado pelo fato de no sistema compreendendo dois25 ou mais compartimentos, pelo menos deis dos referidos compartimentos serem, separados por uma membrana de separação consistindo essencialmente d.e uma mesma ou de compos içde s polimé r i c a s di fer en t as.
- 19. Sistema de liberação intravaginal, de acordo cor 30 qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de a membrana compreender pelo menos duas camadas, cada w oonsistindo de uma mesma ou de uma composição poliméxica diferente.
- 20. Sistema de liberação intravaginal, de acordo com 35 qualquer uma das reivlndíuaçõés de 3 a 19, caracterizado pelo fato de a superfície de pelo: menos uma membrana çampreéú.der uma substância capaz de dar e/ou a-umenta.r a proteção contra infecções bacter lanas e infacções fungica®, e/ou aumentar a proteção contra doenças seza 1mente tra.nst 1 ss 1 veis.
- 21. Método para dar ou aumentar a proteção para, uma fêmea de mamífero noutra infecção hacteriana e fúngioa vaginal ou aumentar a proteção contra doenças sexoaImente transmisalveis, através do usa da um sistema de liberação intravaginal, pretendido para liberação controlada de drospirenone e de um estrogeno em um nível requerido para
cm t r a c e p ç à o o u t e r a pia de r epos i çâc ho r n icnal, dito método caracterirado pelo far- o de compreende. r as etapas de posicionar o sistema dC 1 i c er a ç a o d en t. r c do trato vaginal, da fêmea e reter px sistema por um período de tempo prolongado dentre do trato vaginal, 15 preferivelmente, por pele menos aproximadamente 21 dias, onde o referido sistema de liberação, libera, opcIsnaIménté também uma quantidade suficiente de uma substancia capar de dar e/ou aumentar a proteção contra infecções bacteríanas ou infecções fúngicas e/ou aumentar 20 a proteção contra doença® sexualmente transmissíveis.
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