TW200911795A - Isoxazole-imidazole derivatives - Google Patents

Description

200911795 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於對GAB A A (x5受體結合位點具有親和性及 選擇性之異噚唑-咪唑衍生物、其製備、含有其之醫藥組 合物及其作為藥劑之用途。本發明之活性化合物可用作認 知增強劑或用於治療如阿茲海默氏病之認知病症。 詳言之，本發明係關於式I之芳基-異呤唑-4-基-咪唑衍 生物，

其中R1、R2及R3如請求項1中所述。 【先前技術】 主要抑制性神經傳遞素γ-胺基丁酸（GABA)之受體分成兩 個主要類別：（l)GABA A受體，其為配位體門控離子通道 超家族之成員；及（2)GABA B受體，其為G-蛋白連接受體 家族之成員。為膜結合異五倍體（heteropentameric)蛋白聚 合物之GABA A受體複合物主要由α次單元、β次單元及γ次 單元構成。 目前，已選殖且定序總數為21個次單元之GAB A Α受 體。對於建構最精密地模擬自哺乳動物腦細胞獲得之天然 GABA A受體之生物化學、電生理學及藥理學功能的重組 GABA A受體而言，需要三種類型之次單元（α、β及γ)。有 131962.doc 200911795 強有力之證據表明苯并二氮呼（benzodiazepine)結合位點位 於α次單元與γ次單元之間。在重組GABA A受體中， α1β2γ2模擬經典I型BzR亞型之許多效應，而α2β2γ2、 α3β2γ2及α5β2γ2離子通道稱為II型BzR。 已由 McNamara 及 Skelton 在 ，27../0/-/05 中顯示苯并二氮呼受體反向促效劑β-CCM增強在莫力斯水 迷宮（Morris watermaze)中之空間學習。然而，β-CCM及其 他習知苯并二氮呼受體反向促效劑為促驚厥劑 (proconvulsant)或驚厥劑，此阻止其在人類中用作認知增 強劑。此外，此等化合物在GAB A A受體次單元内為非選 擇性的，而在GABA A αΐ及/或GABA Α α2及/或GABA A α3受體結合位點處相對無活性之GAB A A α5受體部分或完 全反向促效劑可用以提供一種藥劑，該藥劑可用於在降低 之促驚厥活性或無促驚厥活性之情況下增強認知。亦可能 使用GABA A (χ5反向促效劑，其在GABA A αΐ及/或GABA Α α2及/或GABA Α α3受體結合位點處無活性，但其對於 含有α5之次單元具有功能選擇性。然而，對於GABA A (χ5 次單元具有選擇性且在GABA A αΐ、GABA A cx2及GABA A α3受體結合位點處相對無活性之反向促效劑為較佳。 【發明内容】 本發明之目標為式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽、 以上提及之化合物之製備、含有該等化合物之藥劑及其製 造以及以上提及之化合物在控制或預防疾病、尤其控制或 預防較早所提及類型之疾病及病症中或在相應藥劑之製備 131962.doc 200911795 中的用途。 根據本發明之最佳適應症為阿茲海默氏病。 不管所討論之術語單獨出現還是以組合方式出現，本說 明書中所使用之一般術語之以下定義均適用。 如本文所用之術浯"烷基"表示含有丨至7個碳原子之飽和 直鏈或支鏈基團，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基及其類似基團。較佳烷 基為具有1至4個碳原子之基團。 術語"鹵基-Cm烷基"、"Cl_7鹵烷基”或，，視情況經鹵基取 代之Ch烷基”表示如上定義之其中烷基之至少一個氫原子 經i素原子（較佳氟基或氣基，最佳氟基）置換的Ci 7烷 基。鹵基-C"烷基之實例包括（但不限於）經一或多個C1、 F、Br或I原子、尤其1、2或3個氟基或氯基取代之甲基、 乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊 基或正己基，以及下文中藉由實例特定說明之彼等基團。 較佳鹵基-C]_7烷基為二氟-或三氟-甲基或二氟-或三氟-乙 基。 術語"經基-C,—7炫基”、"C!·7經基烷基"或"視情況經羥基 取代之C〗_7烧基"表示如上定義之其中烧基之至少一個氫原 子經羥基置換的匚!-7烷基。羥基-Cw烷基之實例包括（但不 限於）經一或多個輕基、尤其1 ' 2或3個經基取代之曱基、 乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊 基或正己基，以及下文中藉由實例特定說明之彼等基團。 術語"氰基-C ! _7烧基"、"C i ·7氰基炫基"或”視情況經氰基 131962.doc 200911795 取代之Cw烷基|，表示如上定義之其中烷基之至少一個氫原 子經氰基置換的匚〗-7烷基。氰基_Cl·7烷基之實例包括（但不 限於）經一或多個氰基、較佳經丨、2或3個且更佳經丨個氰 基取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁 基、第二丁基、戊基或正己基，以及下文中藉由實例特定 說明之彼等基團。 術語”烷氧基”表示其中R，為如上定義之烷基之基團_〇_ R1。 術語"鹵基”或，，鹵素"表示氣基、碘基、氟基及溴基。 術語"c"鹵烷氧基"或，，鹵基_c】·7烷氧基，，表示如上定義 之其中烷氧基之至少一個氫原子經鹵素原子（較佳氟基或 氯基，最佳氟基）置換的C!_7烷氧基。鹵基_Cl_7烷氧基之實 例包括（但不限於）經一或多個C1、F、Br或I原子、尤其i、 2或3個氟原子或氣原子取代之曱基、乙基、丙基、異丙 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基或正己基，以及 下文中藉由實例特定說明之彼等基團。較佳鹵基燒氧 基為如上所述經取代之二氟-或三氟-曱氧基或二氟-或三 氟·乙氧基，較佳為_〇CF3。 術語"芳族”意謂根據休克爾規則（Htickel，s rule)_環中存 在電子六隅體（sextet)。 術語”環烷基”係指具有3至7個環碳原子、較佳3至6個石炭 原子之單價飽和環烴基，諸如環丙基、環戊基或環己基。 甚至更佳為環丙基。 術語”雜環烷基"係指含有1、2或3個選自N、〇或s之環 131962.doc 200911795 雜原子的單價3至7員飽和環。…個環雜原子為較佳 佳為5至6員雜㈣基，甚至更佳為㈤雜料基環 有1或2個選自Ν、〇0之環雜原子。雜環炫基部分之^ 2四氫Μ基、以㈣基n定基、嗎録、硫嗎^ =ϋ基或”基。較佳雜㈣基部分為四氫Μ + 土、嗎琳基及硫嗎琳基。雜環院基視情況如上所述取代。 可提及硫嗎啉基-U_二氧化物作為實例。

Ο 術浯雜芳基”係指含有i、2或3個選自N、〇或S之環雜 原子’剩餘環原子為c之單價芳族5或6員單環。5或6員雜 方基環較佳含有】或2個環雜原子β 6員雜芳基為較佳。雜 方基部分之實例包括(但不限於”比。定基，基或㈣ 基。 ’、 當涉及雜環烧基上之取代基時術語"側氧基,,意謂氧原子 與雜環烷基環連接。因此，"側氧基"可置換一個碳原子上 之兩個氫原子，或其可簡單與硫連接，以便硫以氧化形式 存在’亦即載有1或2個氧。 當指示取代基之數目時，術語"一或多個"意謂一個取代 基至最高可能之取代數目’亦即—個氫經取代基置換至多 達所有氫經取代基置換。因此，1、2或3個取代基為較 佳甚至更佳為1或2個取代基或丨個取代基。 術語"醫藥學上可接受之鹽"或"醫藥學上可接受之酸加 成I包3與諸如鹽酸、硝酸、硫酸、碟酸、擰檬酸、曱 西夂、反丁稀二酸、順丁烯二酸、乙酸、破拍酸、酒石酸、 曱烷4酸、對甲苯磺酸及其類似物之無機酸及有機酸形成 131962.doc 11 200911795 的鹽。 一般而言’用於本申請案中之命名法係基於 AUTONOMtm V.4.0 ’即用於產生IUPAC系統命名之 Beilstein Institute 電腦化系統。

詳細地’本發明係關於通式（1)之化合物： F

F 其中 R及R各自獨立地為氫、鹵素或Ci 7鹵烷氧基； R為本基或5或6員雜芳基，其視情況經一或多個以下基團 取代： 鹵素， C〗·7烷基，視情況經鹵基、羥基或氰基取代， Cl-7烷氧基， -SiCOm-Cu烷基，其中 π^〇、1或 2， 氰基， 硝基， ’ 其中 Ra&

Cl-7烷基，

Cl-7貌氧基， 羥基， I31962.doc -12- 200911795 -(CH2)n-C3_y^院基， -(CH2)n-(3至7員雜環烷基），視情況經Ci 4烷基、 鹵基、羥基或側氧基取代， -0-(CH2)n-C3_7 環烧基， -NC(0)Ci_7 燒基， -NC(0)0C!_7 烧基， -C(0)NRbRc，其中妒及RC獨立地為 氫， C ] -7烧基， -(CH2)P_(3至7員雜環烷基），視情況經c,_ 烷基、画基、羥基或側氧基取代， _(CH2)p-(5或6員雜芳基）或_(CH2)r_苯基，

代， -(CH2)q-C3-y_|燒基， C 1.7 _烧基， Cm炔基，

L情況經一或多個c14烷 智基或側氧基取代； η為 0、1、2、3 或 4 ; 131962.doc -13- 200911795 2、3 或 4 ; 2、3 或 4 ; 2、3 或 4 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 式⑴之化合物可含有不對稱碳原子。因此，本發明包括 式口物之所有立體異構形式，包括每一個別對映里構 體及其混合物，亦即其個別光學異構體及U合物/、 變數較佳為0或丨，更佳地，P為〇且“1或0。 術語-(CH2)n-C3-7環烷基及_(CH2 VC3 7環烷基意謂c”環 烧基部分經由-陶n_或-(CH2)q-鍵聯劑連接，其中 0、1、2、3或 4。 術語-(CH2)n-(3至7員雜環烧基）及·((：Η2)ρ_(3至7員雜環院 基U“胃3至7員雜環貌基環經由侧A·或#叫_鍵 其中〜為0、1、2、3或4。若指示佩)4至7 Ο ρ為 0、1 q為 0、1 r為 0、1 雜％烧基）及：(CH2)P_(3至7員雜環燒基）視情況經道 基自基經基或側氧基取代，則此意謂可選取代基連 至該3至7員雜環烧基環。因此，可選取代基之數目為 或3個’較佳為丨或2個。 術語_咖如5或6員雜芳基）意謂5或6員雜芳基部分經 由_(CH2V鍵聯劑連接，其中P為〇、1、2、3或4。若、Γ (CH2)p-(5或6員雜芳基）視情況經鹵基、Cm烷基、& 烷基、C】.7貌氧基、氛基或頌基取代，則此意謂可選取 基連接至該5或6員雜芳基環。因此，可選取代基之 ^^.，較佳為如個。 目為 131962.doc 14 200911795 在所有實施例中，3至7員雜環烷基之連接點 0而言輕佔盔#思上 Ρ或η為 杈佳為厌原子，且對於Ρ或！!>〇(亦即卩或！!為}、 或4)而言為碳或氮原子。 3 即各自獨立地為 在某些實施例中，1^及R2如上所述 氯、齒素或C丨·7鹵烷氧基。 在其他實施例中，自獨立地為氣、幽素或 ΓΓ在較佳實施例中，R>R2為氫或_素。在其他實施

• 3’R為虱、氟基或氯基，且R2為氫或氟基。 R3為苯基或6員雜芳基’視情況如本文所述取代”交佳 地’ R3為苯基"比.定基、痛咬基或B比嗓基，例如苯基、嘯 基、吼咬_2_基或吼噃_2_基，所有該等基團視情況如 本文所述取代。 R3之芳環視情況經-或多個取代基取代，較佳為卜2或 3個可選取代基，更佳為_個可選取代基^個可選取代 基。在4基或6員雜芳基上具有！個可選取代基之狀況下， 對位取代為較佳。 R3之芳環之可選取代基如上所述。較 在某些實施例中 佳可選取代基為： 鹵素， C!-7烷基，視情況經函基、羥基或氰基取代， Cl-7烷氧基， 氛基， 硝基， _C(〇)Ra，其中 Rag 13l962.doc • 15· 200911795 C 1 _7烧基， c 1 -7烧氧基， 羥基， -C(0)NRbRc，其中…及^獨立地為 氫， 3_至7-員雜環烷基，視情況經&烧基、函基、經 基或側氧基取代，

_(CH2)q-C3·7環烷基，其中q為〇、丨、2、域4 ,較佳 0或1， C!-7鹵烷基， 或R及Re與其結合之氮一起形成5至7員雜環烷基， 視情況含有一個選自氮、氧或硫之另外環雜原 子，其中該5至7員雜環烷基視情況經一或多個 Cw烷基、鹵基、羥基或側氧基取代。 可提及四氫哌喃-4-基作為3至7員雜環烷基殘基之實 例0

可提及嗎啉基、硫嗎啉基及硫嗎啉基-丨，^二氧化物作為 由以及Rc構造之包括其連接之氮的5至7員雜環烷基之實 例。 R3為視情況經取代之苯基之較佳實例為： 3- 苯基-4-(1-苯基-i//_咪唑_4·基）_5_三氟甲基_異噚唑， 4- Π-(4-氟-苯基咪唑-4_基]_3_苯基-5_三氟甲基異啰 〇坐 ， 1-{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異啐唑_4_基）_咪唑_卜基]苯 131962.doc -16 - 200911795 基}-乙酮， 3- 苯基-5-三氟曱基-4-[l-(4-三氟甲基-苯基）-17/-咪唑-4-基]-異哼唑， 4- [4-(3-苯基-5-三氟曱基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲 腈， 4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異吟唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲酸 曱酯， 4-[ 1-(4-硝基-苯基咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟曱基-異 卩号σ坐， 3- 苯基-4-(1-對曱苯基-1//-咪唑-4-基）-5-三氟曱基-異吟 口坐 ， 4- [1-(4-甲氧基-苯基）-1好-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基- 異P号。坐， iV-環丙基曱基-4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異噚唑-4-基）-咪 唑-1-基]-苯曱醯胺， 4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-iV-(2,2,2-三氟-乙基）-苯甲醯胺， 環丙基-4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱醯胺， 4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-iV-(四 氫-哌喃-4-基）-苯甲醯胺， 嗎啉-4-基-{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基卜甲酮， {4-[4-(3-苯基-5-三氟曱基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯基}- 131962.doc -17- 200911795 硫嗎琳-4 -基-曱網》 1_(4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異哼唑-4-基]-咪哇-1-基}-苯基）-乙酮， 3- (4-氟-苯基）-5-三氟甲基-4-[l-(4-三氟曱基-苯基）-1/7-咪 °坐-4-基]-異号。坐， 4- {4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基卜 苯曱腈， 4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基}- (1 苯甲酸曱酯， 4-{4-[3-(4 -氣-本基）-5-二氣甲基-異17亏0坐-4-基]-17米唾-1-基}_ 苯曱酸， 2- (4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-丙-2 -醉’ 3- (4 -氣-苯基）-4-[1-(4 -石肖基-苯基）-1 //-0米σ坐-4-基]-5-二鼠甲 基-異ρ号峻， 4- {4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-1·基}- L) 苯曱醯胺， 沁環丙基甲基-4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異哼唑-4-―基]-咪唑-l-基}-苯甲醯胺， 4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基}-#-(2,2,2-三氟-乙基）-苯甲醯胺， iV-環丙基-4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異崎唑-4-基]-咪 唑-l-基}-苯曱醯胺， (1，1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基）-(4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三 131962.doc -18- 200911795 氟甲基-異呤唑-4-基]-咪唑-l-基}-苯基）-甲酮， 1- (4-{4-[3-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-異哼唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基）-乙酮， 3- (4-氯-苯基）-5-三氟曱基-4-[l-(4-三氟甲基-苯基）-1//-咪 口坐_ 4 _ ；^ ] _異口号口坐， 4- {4-[3-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}- 苯甲腈或 3-(4 -氣-苯基）-4-[1-(4-硝基-苯基）-1 啼。坐-4-基]-5-三氣曱 基-異p号β坐。 R3為視情況經取代之吡啶基之較佳實例為： 2- [4-(3-苯基-5-三氟曱基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-5-三氟 甲基-°比°定， 6-[4-(3-苯基-5-三氟曱基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-菸鹼酸 甲酯， 環丙基甲基-6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑-4-基）-咪 α坐-1-基]-於驗醯胺， f ) & 6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-iV- (2,2,2-三氟-乙基）-菸鹼醯胺， 7V-環丙基-6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-於驗醯胺， 6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-TV-(四 鼠辰喃-4 -基）-於驗酸胺’ 嗎啉-4-基-{6-[4-(3-苯基-5-三氟曱基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-甲酮， 131962.doc -19- 200911795 {6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-吡啶-3 -基}-硫嗎1- 4 -基-曱晒’ 1- (6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異嘮唑-4-基]-咪唑-1-基} -α比咬-3 -基）-乙晒， 6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}- 於驗腈， iV-環丙基甲基-6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異呤唑-4-基]-咪吐-l-基}-於驗醯胺， 6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基}-7V-(2,2,2-三氟-乙基）-菸鹼醯胺， iV-環丙基-6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異噚唑-4-基]-咪 。坐-1-基}-私驗酿胺’ 6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}-7V-(四氮-η辰喃-4-基）-於驗酿胺’ (1，1 -二側氧基-1 λ6-硫嗎琳-4-基）-(6-{4-[3-(4 -鼠-苯基）-5 -二 氟曱基-異喝唑-4-基]-咪唑-l-基}-吡啶-3-基）-曱酮， 2- (6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基} -π比 σ定-3 -基）-丙-2 - Sf· ’ 6-{4-[3-(4-氯-苯基）-5-三氟曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-1-基}- iV-環丙基曱基-菸鹼醯胺， 6-{4-[3-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基}-7V-(2,2,2-三氟-乙基）-菸鹼醯胺， 6_{4-[3-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-異哼唑-4-基]-咪唑-1-基}- 環丙基-菸鹼醯胺， 131962.doc -20- 200911795 6 {4 [3-(4-氣-苯基）_5_三氟曱基-異p号。坐_4_基]_咪。坐-基卜 四氫-哌喃-4-基）-菸鹼醯胺， (6_{4_[3_(4-氣·苯基）-5-三氟甲基-異p号唑-4-基]-咪唑 基}-11比咬-3-基^^―二側氧基_1λ6_硫嗎啉_4_基）_甲酮或 ’環丙基·6-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-三氟曱基-異呤唑_4_基]_咪 °坐-1 -基卜终驗醯胺。 r3為視情況經取代之吡嗪基之較佳實例為： 5_[4-(3-笨基_5_三氟曱基_異噚唑_4_基）_咪唑_丨·基卜吡嗪· 2~甲酸環丙醯胺。 R3為視情況經取代之嘧啶基之較佳實例為 2_[4-(3-笨基_5_三氟甲基_異p号唑_4_基咪唑_丨_基]嘧 在本發明之某一實施例中，提供式I之化合物，

其中 R及R2各自獨立地為氫或鹵素； 或多個以下基團 R3為苯基或6員雜芳基，其視情況經一 代：函素， 基或氰基取代， C 1 -7烷基，視情況經鹵基、羥基或 C!-7烷氧基， 131962.doc -21 - 200911795 氰基， 确基， -C(0)Ra，其中 Ra 為 C 1 -7炫•基，

Ci-7院氧基， 羥基， •c(〇)NRbRe’其中獨立地為 氫，

-(CH2)p-(3-至7-員雜環烷基），視情況經Gy烷基、 鹵基、羥基或側氧基取代， _((：112)厂(：3_7環烷基，

Cj-7鹵烷基， 或R及R。與其結合之氮一起形成5至7員雜環烷基， 視情況含有一個選自氮、氧或硫之另外環二原 子，其中該5至7員雜環烷基視情況經—或多個 C!-4烷基、南基、羥基或側氧基取代； P為0 ; q為〇或1 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之式I化合物及复醫遂與 / /、谱樂學上可接受之鹽可藉由 種包含以下步驟之方法製備： a)使式II之化合物： 131962.doc •22· 200911795 ο

與二氟乙酸乙酯在合 丨丨 鹼（諸如，甲V Q、各劑（諸如，第三丁基曱基醚）中在 了乳化納）在, t任下反應以產生式III之化合物：

納π式11之化合物與鹽酸經胺在合適之驗（諸如，氫氧化 . 下在〇適'合劑（諸如，乙醇）中反應以產生式IV之化 〇

d)使式V之化合物與鹼（諸如，BuLi及2,2,6,6-四曱基哌啶） 131962.d〇c -23- 200911795 在合適溶劑（諸如，THF)中接著二氧化碳反應以產生式VI 之化合物：

e)使式VI化合物與亞硫醯氣在合適溶劑（諸如，曱苯）中在 催化量之DMF存在下在高溫（例如，8〇。〇下反應以產生 式VII之化合物：

0使式VII化合物與雙（三甲基矽烷基）丙二酸酯在氣化鎂存 在下在合適溶劑（諸如’乙腈）中在驗（諸如，三乙胺）存 在下反應’接著在酸（諸如’ HC1)存在下加熱以產生式 VIII之化合物：

g)或者’藉由使式V之化合物與BuLi在合適溶劑（諸如，二 甲氧基乙烷）中在低溫（-35至-78。〇下反應，接著添加氰化 131962.doc -24- 200911795 銅⑴及氣化鋰於合適溶劑（諸如，THF)中之懸浮液，接著 添加乙醯氣，產生式VIII之化合物：

v VIII h)使式VIII之化合物與溴在乙酸中在合適溶劑（諸如，氣 仿）中在高溫（諸如，50。〇下反應以產生式IX之化合物：

1)使式IX之化合物與甲醯胺及水在高溫（諸如，8〇。〇或 140°C)下反應以產生式X之化合物：

j)使式IX之化合物與DMSO及水反應以產生式XI之化合 物，接著使式XI之化合物與2_羥基_2_甲氧基乙酸曱酯及乙 西文銨在合適溶劑（諸如，乙腈及水）中反應，產生式χη之化 口物，接著使式XII之化合物與合適之鹼（諸如，氫氧化鋰 早水合物）在合適溶劑（諸如，THF及水）中反應以產生式χ 131962.doc •25- 200911795 之化合物：

一 F

j)使式X之化合物與^一糸列親電試劑（如流程1 - 8中祕一 | π不進—, 步衍生）反應以產生式I之化合物：

其中R至R3如上文針對式J所述，

且必要吟，將式I之化合物轉變成醫藥學上可接受之鴎 以下机程更禅細地描述用於製備式〗化合物之方法。 根據流程1，式I之化合物可根據標準方法製備。 流程1

R3-X

χ==Β(〇η^Γ P'F，Ar'p'Me> Ar-P-〇Me, M-^0 F

131962.doc -26 - 200911795

流程2

流程3

流程4

131962.doc -27- 200911795 流程5

流程6

131962.doc -28- 200911795

流程8

rt=室溫 DMF=N，N-二曱基甲醢胺 TBTU=四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν，-四甲基錁 TMEDA=7V，7V,7V’，7V’-四甲基乙二胺

因此，本發明提供一種用於製備式I化合物之方法，

其包含以下步驟：使式X之化合物 131962.doc -29- 200911795

(a) 與式R3-B(OH)2之化合物反應，或 (b) 與式R3-Y之化合物反應，其中γ為f或ci， 其中R3為苯基或6員雜芳基，視情況經一或多個以下基 團取代：

鹵素， C w烷基，視情況經函基、羥基或氰基取代， C!-7烷氧基， -S(0)m-Ci-7烧基，其中m為0、1或2， 氰基， 硝基， -C(0)Ra，其中尺3為 C 1.7烧基， C 1.7烧氧基， 羥基， -(CH2)nC3.yf_燒基， -(CH2)n-(3至7員雜環烷基）， 基、羥基或側氧基取代， -0(CH2)n-C3_7環院基， -NCCCOCw 烷基， 視情 況經C!·4烷基 鹵 131962.doc -30· 200911795 (:)視情況㈣代基_c⑼Ra(其中以一烧氧基或經基）轉 ^:為由-C(0)NRbRc表示之R3之取代基，其中^及作立地為 氫， ’、、、 C 1.7烧基， -(CH2)p_(3至7員雜環烷基），視情況經C,_4烷基、 鹵基、羥基或側氧基取代，

_(CH2)p-(5或6員雜芳基）或_(CH2)r-苯基，各視情 況經齒基、Cl 4院基、Ci.7齒烧基、貌氧 基、氰基或確基取代， -(CH2)qC3··^^ 烧基， C 1 -7幽烧基， C 1 · 7块基， 或R及R與其結合之氮_起形成5至7員雜環炫 基，視情況含有-個選自氮、氧或硫之另外 袤雜原子’其中5至7員雜環烷基視情況經— 或夕個烷基、鹵基、羥基或側氧基取 代； n為0、1、2、3或4 ; Ρ為0、1、2、3或 4 ; q為0 2、3 或 4 ; r為0、1、2、3或 4;及 ⑷視情況將該化合物轉變成醫藥學上可接受之鹽。 在某一實施例中，本發明裎 之方法， 尽發月耠供一種用於製備式I化合物 I31962.doc -31 - 200911795

其包含以下步驟：使式X之化合物

(a) 與式R3-B(OH)2之化合物反應，或 (b) 與式R3-Y之化合物反應，其中γ為f或α， 其中R3為苯基或6員雜芳基，視情況經一或多個以下美 團取代： Α 鹵素， 〇 c! _7烷基，視情況經齒基、羥基或氰基取代， C!-7烷氧基， 氰基， 琐基， -C(〇)Ra，其中 Ra為 C 1 ·7烧基， c 1.7烧氧基， 經基，

Cl_7燒氧基或經基）轉 其中1^及1^獨立地為 (C)視情況將取代基_C(〇)Ra(其中Ra為 變成由-C(〇)NRbRe表示之R3之取代基， 131962.doc -32· 200911795

鹵基、羥基 3-至7-員雜環院基，視情況經Cm烧基 或側氧基取代， (CH2)qC3.7環烧基，其中q為〇幻， C卜7 _烷基， 或R及Re與其結合之氮_ &起形成5至7貝雜環烷基，視 3有一個選自氮、氧或硫之另外環雜原子

其中該5至7M雜環燒基視情況經—或多個Cl.4烧 基、南基、羥基或側氧基取代；及 (d)視情況將該化合物轉變成醫藥學上可接受之鹽。 因此，流程1-8描述用於製備式〗化合物之方法，其係藉 由使X與相應親電子物質（諸如，蝴酸）在例^ [CU(OH).TMEDA]2Cl2之銅來源（或先前報告及 π㈣·，2003,丨丨5, 5558中綜述之其他系統）存在下在周圍溫 度下反應。此外，式I化合物之製備較佳藉由使父與一系列 芳基鹵（諸如，缺電子芳基氟、芳基氣及芳基溴）在非質子 性極性溶劑（諸如，DMF或DMSO)中在高於i〇crc之高溫下 較佳在驗（諸如，碳酸鉀）存在下反應來進行。在此上下文 中芳基意謂如本文所述之苯基或6員雜芳基。 【實施方式】 如較早所提及，式I化合物及其醫藥學上有用之鹽具有 重要的藥理學性質。已發現本發明之化合物為含有α5次單 元之GAB A Α受體之配位體且因此可用於需要增強認知之 治療中。 131962.doc •33- 200911795 該等化合物係根據下文所給出之測試來研究。 膜製備及結合檢定 化合物在GAB A A受體亞型處之親和性係藉由競爭與表 現組合物α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及α5β3γ2之大鼠（穩定 轉染）或人類（瞬間轉染）受體之ΗΕΚ293細胞結合的[3Η]氟 馬西尼（flumazenil)(85 Ci/mmol ; Roche)而量測。 將細胞集結塊懸浮於Krebs-tris緩衝液（4.8 mM KC1、1.2 mM CaCl2 ' 1.2 mM MgCl2 ' 120 mM NaCl ' 15 mM Tris ； pH 7.5’結合檢定緩衝液）中，藉由p〇iytr〇n均質器在冰上 均質化約20秒且在4°C下離心60 min(50000 g ; Sorvall，轉 子：SM24=20000 rpm)。將細胞集結塊再懸浮KKrebs_tHs 緩衝液中且藉由p〇lytron均質器在冰上均質化約15秒。量 測蛋白質（Bradford方法，Bio-Rad)且製備1 mL等分試樣且 將其儲存在-80。(3下。 放射性配位體結合檢定法係在2〇〇 mL(96孔盤）之體積中 進行’其含有100 mL細胞膜 '及其中αΐ、α2、α3次單元濃 度為1 ηΜ及α5次單元濃度為0.5 ηΜ之的[3Η]氟馬西尼及在 10-1(Γ3χ1(Γ6Μ之範圍内的測試化合物。非特異性結合性係 藉由10·5 Μ二氮呼（diazepam)定義且通常代表低於5%之總 結合。將檢定物在4。(：下培育至平衡，歷時丨小時，且使用 Packard收集器藉由過濾收集於GF/C單袋過濾器（uni_ filter)(packard)上，且用冰冷洗滌緩衝液（5〇 mM Tris ; pH 7·5)洗滌。乾燥之後，藉由液體閃爍計數法偵測過濾器所 保留之放射性。使用Excel-Fit(Microsoft)計算Ki值，且為 131962.doc •34- 200911795 兩次測定之平均值。 在上述檢定中測試附隨實例之化合物，且發現較佳化合 物對於[3H]氟馬西尼置換大鼠gabA A受體之α5次單元之 Κι值為100 ηΜ或更低。最佳aKi(nM)<35之化合物。在〆 較佳實施例中，相對於…、α2&α3次單元，本發明之化合 物對cx5次單元具有結合選擇性。 實例號 1 Ki[nM] ha5 實例號 Ki[nMl ha5 53.2 28 76.7 3 12.5 29 28.4 4 5 39.7 31 17.1 41.2 35 87.4 7 19.7 36 17.2 8 84.2 37 32.3 9 46.1 39 4.9 10 23.6 40 4.1 11 17.6 43 38 2 12 11.7 47 58.6 13 41.2 51 8 5 17 23 27 31.5 54 73 91.1 55 14.1 22.1 式I化合物以及其醫藥學上可使用之酸加成鹽可用作（例 如）呈醫藥製劑形式之藥劑。該等醫藥製劑可例如以錠 劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶 液、乳液或懸浮液之形式經口投與。然而，投藥亦可（例 如）以栓劑形式經直腸，或（例如）以注射溶液形式非經腸實 現。 式I之化合物及其醫藥學上可使用之酸加成鹽可與用於 製造錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之醫藥學上 惰性之無機賦形劑或有機賦形劑一起進行加工。乳糖、玉 米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作該等 131962.doc -35- 200911795 (例如）用於錠劑' 糖衣藥 軟明膠膠囊之合適騎形劑硬明膠黟囊之賦形齊卜用於 固體及液體多元醇等。” “、柯如）植物油、蠟、脂肪、半 用於製造溶液及糖漿人 醇、薦醣、轉化糖、葡萄糖；、賦形劑為(例如)水、多元 :於:射溶液之合適賦形劑為… 甘油、植物油等。 畔多兀醇、 兌之。適賦形劑為(例如)天然或硬， 肪、半液體或液體多元醇等。 ,、蠟、脂 此外’醫藥製劑可含有防腐 劑、乳化劑、甜味劑、著"“…1穩疋劑、濕潤 之鴎、缓_ &調味料、用於改變滲透壓 ::緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他有 >口療價值之物質。 、 劑量可在絲圍㈣化且當㈣適於每m況下之 個別而要。-般而言’在經口投藥之狀況下，每人約10 mg至1〇〇〇 mg之通式！化合物之日劑量應為適當的儘管在 必要時，亦可超過以上上限。 以下實例在不限制本發明之情況下說明本發明。所有溫 度均以°C給出。

實例A 以常用之方式製造以下組合物之錠劑： 毫克/錠劑 活性物質 乳糖 131962.doc 45 -36- 15 200911795 34 玉米澱粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂

活性物質 乳糖 玉米澱粉 滑石

錠劑重量實例B 100 製造以下組合物之膠囊： 毫克/谬囊 10 155 30 5 膠囊填充重量 200 首先將活性物質、乳糖及玉㈣粉在混合器中混合且接 著在粉碎機中混合。將混合物送回至混合器中，向其中添 加滑石且充分混合。藉由機器將混合物填充入硬明膠膠囊 中。 / 貫例C 製造以下組合物之栓劑：毫克/栓劑 15 1285 總共 13 00 將栓劑塊熔於玻璃或鋼製容器中，充分混合且冷卻至 4 5 °C ° p 思P，向其中添加微細粉末狀活性物質且攪拌直至 活性物質 栓劑塊 131962.doc •37- 200911795 其完全分散。將混合物傾倒至合適尺寸之栓劑模具中，4 之冷卻，接著將栓劑自模具移除且分別明紙或金屬 裝。 提供以下實m-55說明本發明。不應認為其限制本發明 之範疇，而僅為本發明之代表。 實例1 3-苯基-4-(1-苯基]h-味嗤_4_基）_5_三氟甲基異啊 a) 3-苯基-5-羥基_5-(三氟甲基）異噚唑啉 根據/· Org. C/z㈣.，i99S，仰，39〇7製備。在2〇_3〇t：下將苯 曱醯二氟丙酮溶液（21 g，97 mmol)經1 h逐滴添加至含有氫 氧化鈉（2 N，51 mL，102 mmol)之鹽酸羥胺溶液（6 82 g，％ mmol)中’且將所得混合物在回流下加熱45爪比。冷卻至 室溫後’將混合物傾倒至冰水（5〇〇 mL)中，將沈澱德去， 用水洗滌且在真空下乾燥以產生呈白色固體狀獲得之標題 化合物（20.51 g，91°/。）。MS: m/e = 230.2 [M-Η].。 b) 3-苯基-4，（1-苯基-1H-咪唑-4-基），5-三氟甲基-異噚唑 根據乂 Og. C/zem·, 1995,⑽，3907製備。將3-苯基經 基-5-(三氟甲基）異啰唑啉（20.4 g，88 mmol)於三氟乙酸（6〇2 g，404 mL，5.3 mol)中之溶液在回流下加熱24 h。冷卻至室 溫後，在冰浴冷卻下將混合物小心添加至碳酸鈉溶液（3 N, 880 mL)中，直至反應混合物之pH值為7。接著將混合物用 TBME萃取，且將經合併之有機層經硫酸納乾燥，過濾且 蒸發。接著將殘餘物蒸發且用水濕磨以產生呈白色固體狀 獲得之標題化合物（17.3 g，92%)。MS: m/e = 214,1 131962.doc -38- 200911795 [M+H]+。 c) 3-苯基-5-二氣甲基-異4唾_4-甲酸 在 〇〇C 下向 2,2,6,6-四曱基哌啶（7.7 g，9.24 mL，54 mmol) 於無水THF(62 mL)中之溶液中添加BuLi( 1.6 Μ於己烧中， 30.7 mL，49 mmol)且將所得混合物在〇°c下攪拌3〇 min。接 著在0°C下逐滴添加3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪峻-4-基）-5-三 氟曱基-異噚唑（8.72 g，41 mmol)於無水THF(41 mL)中之溶 液’且將所得混合物在〇°C下攪拌1 h。接著用二氧化碳氣 體使混合物中止且將所得混合物在下授拌1 h。接著將 混合物傾倒至HC1( 1 N)中且用乙酸乙酯萃取混合物，且將 經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以產生呈淡褐 色固體狀獲得之標題化合物（1〇 32 g，98%)。MS: m/e = 256.1 [M-Η]—。 d) l-(3-苯基-5-三氟甲基-異嘮唑_4_基）_乙酮 向3-苯基-5-三氟甲基-異噚唑·4_甲酸（892 g，35 mm〇1)M 曱苯（70 mL)中之懸浮液中添加亞硫醯氯（3 8 mL，52 mm〇1) 及dmf(i滴），且將所得混合物在8(rc下加熱2〇 h。冷卻至 至溫後，蒸發混合物以產生呈暗褐色油狀物之醯基氯0·65 g)。在室溫下向氯化鎂（3.66 g，39 _〇1)於乙猜（7〇仏）中 之溶液中添加雙（三甲基矽烷基）丙二酸酯（9 13 g，37mm〇l) 及一乙胺（3.9 g，5.4 mL，39 mmol)，且1〇瓜匕後，使混合 物冷卻至〇°C °接著逐滴添加醯基氯（9.65 g，35 mmol)於乙 猜（14 mL)中之/谷液，且將所得混合物在室溫下攪拌2匕， 接著添加HC1(5 N)且將混合物在回流下加熱} h。冷卻至 131962.doc 39- 200911795 室溫後’將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取混合物， 且將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由層 析法（si〇2’庚烷：乙酸乙酯=〇至1:1)純化產生呈淡黃色油 狀物獲得之標題化合物（2.88 g，32%)。MS (ei) m/e = 255.1 [M]+。 或者： e) l-(3-苯基-5-三氟甲基_異Ρ号唑_4基）乙酮 在-78 C下向3-苯基-4-(1-苯基·1Η_咪唑_4_基>5_三氟曱 基-異哼唑（5.0 g，23 mmol)於1,2-二曱氧基乙烷（5〇 mL)中 之溶液中添加BuLi(1.6 Μ於己烷中，22 mL，35 mm〇l)，且 將所得混合物攪拌1 h，使其回溫至_35°C，且接著再冷卻 至-78 C。接著向此混合物中快速添加含有氯化鋰（丨99 g， 47 mmol)之氰化銅（1)(2.1 g，23 mmol)於無水 THF(30 mL)中 之溶液且接著使其回溫至-35。(：，且接著在室溫下將此混 合物添加至乙疏氯（9.2 g，8.37 mL, 117 mmol)於無水 THF(50 mL)中之溶液中。在室溫下4 h後，將混合物用碳 酸鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取混合物，且將經合併之 有機層用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由層 析法（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯=1〇〇:〇至4:1)純化產生呈淡黃 色油狀物獲得之標題化合物（4.86 g，82%)。MS: m/e = 254.2 [M+H]+ ° f) 2-溪-1-(3-苯基-5-三氟甲基-異号啥-4-基）-乙嗣 在48°C下經5 min向1-(3-苯基-5-三氟甲基-異》号唑-4-基）-乙酮（2.88 g，11 mmol)於氣仿（11 mL)及 AcOH(0.6 mL)中之 I31962.doc ·40· 200911795 溶液中添加溴（0.61 mL, 12 mmol)於氯仿（3.5 mL)中之溶 液’保持溫度在50°C以下。添加後，使反應混合物冷卻至 室溫且傾倒至冰水（2〇〇 mL)中。分離各層且用一氯甲炫举 取水層。接著將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥，且蒸發。藉由層析法（Si〇2 ’庚烷：乙酸乙酯： 100:0至4:1)純化產生呈淡黃色油狀物獲得之標題化合物 (2·2 g，59%)。MS: m/e = 334.3/336.4 [M+H]+。 g) 4-(lH-咪唑-4·基）-3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑 Γ ' 將2-溴-1-(3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑-4-基）-乙酮（1.71 g， 5 mmol)於甲醯胺（5.52 g，4.88 mL，123 mmol)及水（0.5 mL， 3.1 mmol)中之懸浮液在80°C下加熱16 h。接著將所得混合 物傾倒至水（5 mL)中且中和至pH 7,且接著用乙酸乙酯萃 取。接著使用碳酸鈉（1 N，20 mL)使經合併之有機萃取物 為鹼性，且接著用乙酸乙酯萃取經合併之有機萃取物。接 著將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由層析 法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=6:4至0:100)純化產生呈棕色油 θ 狀物獲得之標題化合物（375 mg，26%)。MS: m/e = 280.1 [M+H]+。 或者（步驟h及i): h) 4-(3-苯基-5-三氟甲基-異号峻-4-基）-1Η-咪唾-2-甲暖甲輯 將2-溴-1-(3-苯基-5-三氟甲基-異口号。坐-4-基）_乙_ (3〇〇 mg，0.9 mmol)於DMSO(2 mL)及水（20 mL)中之溶液在室溫 下授拌4天。接著將混合物蒸發且藉由層析法，庚 烷：乙酸乙酯=100:0至0:100)純化，產生呈黃色膠狀之乙 131962.doc -41 - 200911795 二搭中間物（1 1 6 mg, 45%)，垃：a：故·+ S )接者將其溶於乙腈（4 mL)中且 添加2-經基-2-甲氧基乙酸甲酷n T 知（140 mg，1.2 mmol)。接著 在〇°C下經2 min將此混合紙、夭γ 犯σ物添加至乙酸銨（88.0 mg，1.2 細〇1)於含有2_經基_2-甲氧基乙酸甲酿（50 mg，0.4 mm〇1) 之乙腈（1 mL)中之》谷液中。接著將所得混合物在代下擾禅 1 h且經30 min回溫至室溫。接著用乙酸乙酯萃取混合物， - ^•合併之有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌， 經硫酸納乾燥且蒸發。藉由層析法⑻〇2,庚⑨：乙酸乙 f， ^6:4至G:1GG)純化，產生呈奶白色固體狀獲得之標題化 合物（55 mg，43%)。MS: m/e = 338.1 [M+H]+。 i) 4-(lH-咪唑_4_基）_3_苯基_5_三氟甲基異噚唑 向4-(3-苯基-5-三氟甲基_異P号唑_4_基）-咪唑_2_甲酸 曱酯（100 mg，0.3 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加氫氧 化鋰單水合物（24,8 mg，0.6 mmol)於水（1 mL)中之溶液， 且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著在5(rc下攪拌 y 隔夜。冷卻至室溫後，將混合物用HC1(25%，3滴）酸化至 pH 1，且添加曱醇（2滴）。接著將混合物在8〇。〇下加熱34卜 且在室溫下靜置2天。接著將混合物用乙酸乙酯萃取且將 合併之有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥且蒸發，產生呈奶白色固體狀獲得之標題化合 物（70 mg，850/〇) 〇 MS: m/e = 280.1 [M+H]+。 j) 3-苯基-4-(1-苯基_1H-咪唑_4-基）-5-三氟甲基-異α号唑 在空氣蒙氣下，向含有[Cu(OH).TMEDA]2C12(14.95 mg， 0.032 mmol)之4-(m-咪唑-4-基）-3-苯基-5-三氟甲基·異气 131962.doc -42- 200911795 唑（9〇 mg，0.32 mm〇I)於無水甲醇（5 mL)中之混合物中添加 本基蝴酸（81.0 mg，〇.64 mm〇1)，且將所得混合物在室溫下 攪拌隔夜。此後，將所得混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃 取。接著將有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由層析法 (Sl〇2 ’庚烷：乙酸乙酯=9:1至3:2)純化產生呈白色固體狀 獲得之標題化合物（48 mg，42%)。MS: m/e = 356 3 [M+H]+。 實例2 4_【1·(4-氟-苯基）·1Η_咪唑_4_基]_3•苯基_5_三氟甲基異 ρ号峻 如針對實例lj所述，使用4_氟苯基_酸代替苯基蝴酸， 將4(1H米唾_4_基）_3_苯基_5·三氟甲基-異ρ号嗤（1〇〇 〇·36 mm〇1)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（7〇 mg， 52%)。MS: m/e = 374.2 [M+H]+。 實例3 1-{4-[4·(3-苯基，5-三氟甲基-異吟也_4-基）-咪嗤基卜苯 基卜乙酮 向4_(1Η_咪唑-4-基）-3-苯基-5-三氟甲基-異咩唑（7〇 mg, 〇·25 mmol)於DMF(2 5 mL)中之溶液中添加4_氟苯乙酮 mg，〇·25 mm〇1)及碳酸鉀（69.1 mg，0.5 mmol),且將所得混 合物在120°C下加熱隔夜。接著將所得混合物傾倒至Hcl〇 N’ 200 mL)中且用乙酸乙酯萃取’接著用鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥且蒸發。藉由以乙腈/水[0.1❶氨水（25%)]梯度溶 離之逆相上製備型HPLC純化產生呈白色固體狀獲得之標 131962.doc •43· 200911795 題化合物（25 mg，25%)。MS: m/e = 398.1 [M+H]+。 實例4 3- 苯基-5-三氟甲基-4-[l-(4-三氟甲基-苯基）_1H_咪唑_4_ 基卜異噚唑 向4-(1Η-咪唆-4-基）-3-苯基-5-三氟曱基·異η号嗤（69.8 mg， 0.25 mmol)於DMF(1.0 mL)中之溶液中添加4-氟三氟甲苯 (32 eL，41 mg, 0.25 mmol)及碳酸鉀（69.1 mg，〇,5 mm〇i)， 且將所得混合物在12(TC下加熱隔夜。接著將所得混合物 傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取’接著用鹽水洗滌，經硫酸 納乾燥且蒸發。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酿 = 60:40)純化產生呈奶白色固體狀獲得之標題化合物（68 mg, 64%)。MS: m/e = 424.3 [M+H]+。

實例S 心[4-(3-苯基·5-三氟甲基-異呤唑-4-基）-咪唑_ι_基】-苯甲腈 如針對實例4所述’使用4·氟苯甲腈代替4_氟三氟曱 苯，將4-(1Η-咪唑-4,基苯基-5-三氟曱基-異噚唑（90 mg，0.32 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（6〇 mg, 49%)。MS: m/e = 381.2 [M+H]+。 實例6 4- [4-(3-苯基-5·二氣甲基-異号嗤_4_基）_味嗤_1_基]-苯曱 酸曱酯 如針對實例1 j所述，使用（4_甲氧基羰基苯基）_酸代替 苯基蝴酸，將4_(1Η·咪唑_4_基;)_3_苯基_5_三氟曱基_異噚唑 (450 mg，1.6 mmol)轉變成呈無色油狀物獲得之標題化 131962.doc -44 - 200911795 合物（180 mg，27%)。MS: m/e = 414.3 [M+H]+。 或者，如針對實例4所述，使用曱基4_氟苯代替4_氟三 氟甲苯，將4-(1Η-咪唑_4_基）_3_苯基_5_三氟曱基-異呤唑 (45 0 mg，1.6 mmol)轉變成呈淡黃色固體狀獲得之標題化合 物（280 mg，42%)。MS: m/e = 414.3 [M+H]+。 實例7 4·[1-(4-硝基-苯基）_iH_咪唑基]_3_苯基_5三氟曱基_ 異吟唑 〔 如針對實例3所述，使用4-氟硝基苯代替4-氟苯乙酮， 將4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基-5-三氟曱基-異，号唑（7〇 mg， 〇·25 mmol)轉變成呈黃色固體狀獲得之標題化合物（12 mg， 120/〇) 〇 MS: m/e = 401.0 [M+H]+。 實例8 3-苯基-4-(1-對甲苯基_ιΗ_咪唑_4_基）_5•三氟甲基異呤唑 如針對實例lj所述’使用對甲苯基晒酸代替苯基蝴酸， 將4-(1H_咪唑-4-基）-3-苯基-5,三氟甲基，異p号唑（1〇〇 mg， 〇·36 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（55 mg， 42%)。MS (ESI): m/e = 370.1 [M+H]+。 實例9 4·【1-(4_曱氧基-苯基）-1Η-咪唑-4-基】-3-苯基-5-三氟曱 基-異吟唾 如針對實例lj所述，使用4_甲氧基苯基_酸代替苯基蝴 酸，將4·(1Η-咪唑·4_*)_3_苯基_5_三氟甲基-異呤唑（1〇〇 mg’ 〇·3ό mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合 131962.doc -45- 200911795 物（90 mg，65%)。MS (ESI): _ =傷」[m+h]+。 實例10 N-環丙基甲基_4_【4·(3_苯基_5三氟甲基-異吟嗤心基）味 嗅-1-基卜苯甲醢胺 將三曱基鋁（2 Μ於甲苯令，338叫，〇68 mm〇1)及環丙 烧甲基胺（60.4 pL，0.68 mmol)於二〇号烧（9 mL)中之溶液在 至服下攪拌1 h，且接著添加4_[4_(3-苯基_5_三氟甲基·異呤 r 坐4基）-咪嗤基]-苯曱酸曱酯（70 mg, 0.17 mmol)於二气 烷（6 mL)中之溶液。接著將所得混合物在85-95°C下加熱隔 伏，且接著冷卻至室溫且接著傾倒至水中，且用乙酸乙酯 萃取，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由層析 法（si〇2，庚烷：乙酸乙酯=60:40)純化產生呈無色油狀物 獲知之標題化合物（6〇 mg，78%)。MS: m/e = 453.3 [M+H]+。 實例11 、 4-[4_(3苯基-5-三氟甲基-異p号峻-4-基）-_峻-i-基】-N- (2,2,2-三氟乙基）-苯甲醢胺 如針對實例10所述，使用2,2,2-三氟乙胺代替環丙烷甲 基胺’將4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-笨曱酸甲酯（7〇 mg，0.17 mmol)轉變成呈白色固體狀獲 付之標題化合物（4〇 mg，49%)。MS: m/e = 481,0 [M+H]+。 實例12 N-環丙基·4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異，号唑-4-基）-咪唑- 1-基]-苯甲醮胺 131962.doc -46- 200911795 如針對實例ίο所述，使用環丙胺代替環丙烷甲基胺，將 4-[4-(3-苯基-5-三氟曱基-異噚唑-4-基）_咪唑一-基卜苯甲酸 曱酯（70 mg，0.1 7 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化 合物（20 mg，27%)。MS: m/e = 439.2 [M+H]+。 實例13 4-[4_(3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑-4-基）_咪唑基】_N•(四 氫-旅味-4-基）-苯甲酿胺 如針對實例10所述，使用4_胺基四氫哌喃代替環丙炫甲 基胺，將4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異号唑_4_基）_咪唑―卜 基]-苯甲酸甲酯（80 mg，0.19 mmol)轉變成呈白色發泡體狀 獲得之標題化合物（75 mg, 80%)。MS: m/e = 483 J [M+H]+。 實例14 嗎琳-4-基-{4-丨4-(3-苯基-5-三故甲基-異吟嗤·4_基）_味嗅_ 1-基]-苯基}-甲酮 如針對-實例10所述’使用嗎啉代替環丙烷甲基胺，_將4_ [4-(3 -本基-5-三氟曱基-異ρ号峻-4-基）-咪嗤-1·基]-苯甲酸甲 酿（70 mg，〇. 17 mmol)轉變成呈白色發泡體狀獲得之標題化 合物（32 mg，40%)。MS: m/e = 469.1 [M+H]+。 實例15 {4·【4_(3-苯基-5-三氟甲基-異啐唑-4-基）-咪唑-1-基卜苯 基}·硫嗎琳-4 -基-甲明 如針對實例1 0所述，使用硫嗎啉代替環丙烷甲基胺，將 4-[4-(3 -苯基_5_三氟曱基-異ρ号嗤_4_基）-味峻-1-基]-苯甲酸 131962.doc -47- 200911795 曱酯（70 mg，0.17 mmol)轉變成呈淡黃色固體狀獲得之標題 化合物（55 mg，67%)。MS: m/e = 485」[M+h]+。 實例16 2 [4-(3-苯基-5-二氟甲基_異》»号嗤_4_基）_味唾_1_基】三 氟甲基-β比咬 如針對實例4所述，使用2_氟·5_(三氟曱基）吡啶代替4_氟 三氟甲苯，將4-(1Η-咪唑-4-基）-3_苯基_5_三氟甲基_異呤唑 mg，0.36 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合 物（120 mg，79%)。MS: m/e = 425·0 [M+H]+。 實例17 6 [4-(3-苯基-5-二氟甲基-異吟峻_4_基）_味嗤_1_基】_於驗 酸甲酯 如針對實例4所述，使用6-氣菸鹼酸甲酯代替4_氟三氟 甲苯，將4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基_5_三氟甲基-異噚唑（45〇 mg，1.6 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（51〇 mg，76%)。MS: m/e = 415.2 [M+H].。 實例18 N-環丙基甲基_6-[4-(3 -苯基·5-三氟甲基-異p号峻_4_基）_味 唑-1-基]-菸鹼醯胺 如針對實例10所述’ 6-[4-(3-苯基-5-三氟曱基-異11号嗤-4-基）-咪唑-1-基]-菸鹼酸曱酯（90 mg, 〇_22 mmol)代替4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異〃号唑-4-基）-咪唑_；!_基]-苯甲酸曱酯轉 變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（5〇 mg, 5 1%)。MS: m/e = 454.2 [M+H]+ 0 131962.doc -48- 200911795 實例19 6-[4-(3-苯基_5_三氟甲基-異噚唑_4•基）咪唑·j基】& (2,2,2_二氣-已基）-终驗酿胺 如針對實例18所述，使用2,2,2-三敗乙胺代替環丙烧甲 基胺’將苯基_5_三氣曱基-異气咬_4_基）十坐小 基]-菸鹼酸甲酯（90 mg，0.22 mmol)轉變成呈白色固體狀獲 得之標題化合物（60 mg，57%)。Ms: m/e = 482」[M+H]+。 實例20 N-環丙基_6_【4_(3_苯基_5-三氟甲基_異呤唑基）·咪唑- 1_基]-於驗斑胺 如針對實例18所述’使用環丙胺代替環丙烷曱基胺，將 6-[4-(3-苯基_5_三氟甲基-異呤唑_4_基）_咪唑-^基卜菸鹼酸 曱酿（90 mg，0.22 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化 合物（50 mg，52%)。MS: m/e = 440.1 [M+H]+。 實例21 6-[4"(3=·苯基-5*三氟甲基-具崎嗅-4-基）-咪唾基卜(四 氫-哌喃-4-基）-菸鹼醢胺 如針對實例1 8所述，使用4 -胺基四氫旅味代替環丙烧甲 基胺’將6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異ρ号唑-4-基）_咪嗤q· 基]-菸鹼酸甲酯（100 mg，0.24 mmol)轉變成呈白色固體狀 獲得之標題化合物（110 mg，86%)。MS: m/e = 484.2 [M+H]+。 實例22 嗎啉-4-基-{6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑-4-基）-味嗤 131962.doc -49- 200911795 1-基1-吡啶_3-基}-甲酮 如針對實㈣所述，❹嗎錢㈣基胺，將^ [4-(3-苯基-5_三氟甲基_異噚唑_4_基)_咪唑小基]-菸鹼酸甲 酿（9〇 mg，0.22 mmQl)轉變成呈黃色油狀物獲得之標題化合 物（28 mg，28%)。MS: m/e = 47〇」[M+H]+。 實例23 {6 [4 (3-苯基_5_二氟甲基_異崎唑_4_基）·味唑小基】吡 咬-3-基}-硫嗎琳_4-基_甲明 如針對實例1 8所述，使用硫嗎啉代替環丙烷曱基胺，將 6-[4-(3-苯基_5_三氟曱基_異十坐_4_基）基]-於驗酸 甲酯（70 mg，〇·ΐ7 mm〇i)轉變成呈無色油狀物獲得之標題化 合物（42 mg，51%)。MS: m/e = 486.0 [M+H]+。 實例24 1_(ΜΜ3-(4·氟-苯基）-5_三氣甲基_異吟峻_4_基]·味唑· 1-基}-苯基）-乙網 #，4,4·三氟小（4-氟-苯基>-丁-1,3-二嗣 向一氟乙酸乙g旨（23.9 mL，199 mmol)於含有甲氧化鈉 (5·4 M，39.6 mL，214 mmol)之 TBME(230 mL)中之溶液中 添加4-氟苯乙酮（25 g, 1 81 mmol)，且將所得混合物在室溫 下授拌3 h且接著傾倒至冰水中。接著將混合物用hci(2 N， 2〇〇 mL)稀釋，且接著用乙酸乙酯萃取。接著將經合併之 有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生呈橙色油狀物獲得 之標題化合物（40.9 g，97%)。MS: m/e = 232.9 [M-Η]·。 b)3_(4-氟-苯基）_5_三氟甲基_4,5_二氫_異噚唑·5·醇 131962.doc -50- 200911795 如針對實例la所述，代替苯甲醯三氟丙酮，將4,4,4_三 氟-1-(4-氟·苯基）_ 丁 _ι，3-二酮（12.39 g，174.7 mmol)轉變成 呈淡褐色固體狀獲得之標題化合物（39.6 g，92%)。MS: m/e =247.9 [M-Η]·。 c) 3-(4-氟-苯基）_5_三氟甲基-異噚唑 如針對實例lb所述，代替3-苯基-5-羥基-5_(三氟甲基）異 号嗤琳’將3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-4,5-二氫-異号。坐_5_ 醇（35,6 g，142.9 mmol)轉變成呈淡褐色固體狀獲得之標題 化合物（32.2 g，98%)。MS: m/e = 298.1 [M+H]+。 d) l[3-(4-氟-苯基）-5-三氟T基-異巧吐-4-基]己酮 如針對實例1 e所述，代替3-苯基-4-( 1 -苯基-1Η-咪唑-4-基）-5-三氟曱基異p号唑’將3_(4_氟_苯基）_5_三氟曱基_異啰 °坐（50.0 mg，216 mmol)轉變成呈淡黃色油狀物獲得之標題 化合物（50.2 11^，85%)。^^:111/^ = 272.1 []^-1^·。 e) 2-溪-1-[3_(4_氟_苯基）_5_三氟甲基-異呤唑_4_基卜乙_ 如針對實例If所述，代替1-(3-苯基〜5-三氟甲基-異噚唑_ 4-基）-乙酮，將1-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異噚唑-4-基]_ 乙_(49.8 mg，182 mmol)轉變成呈淡黃色固體狀獲得之標 «I 化合物（60.2 mg, 94%)。MS: m/e = 350.9 / 351.9 。 f) 3_(4-氟-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-三氟曱基-異噚唑 如針對實例lg所述，代替2-溴-1-(3-苯基-5-三氟甲基_異 w号唾-4-基）_乙酮，將2-溴-l-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異 P号唾-4-基]乙_ (2〇 g，57 mmol)轉變成呈淡褐色固體狀择 得之標題化合物（3.32 g，20%)。MS: m/e = 298.0 [M-Η]·。 131962.doc •51 - 200911795 g)l-(4-{4-[3-(4-氟-苯基）·5_三氣甲基異，号嗤_4_基】-味唑小 基}-苯基）-乙鲷 如針對實例4所述，代替4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基-5-三 氟甲基-異11号唑及4-氟三氟甲苯，將3-(4-氟-苯基）_4-(lH-咪 °坐-4-基）_5_三氟曱基-異p号唑（100 mg，0.34 mmol)及4-氟苯 乙嗣轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（7〇 mg， 50%) 〇 MS: m/e = 416.3 [M+H]+ = 實例25 3- (4-氟-苯基）_5_三氟甲基三氟甲基苯基） 咪唑-4-基】-異噚唑 如針對實例24所述’使用4-氟三氟甲苯代替4-氟苯乙 ’ ’將3-(4-氟-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-三氟甲基-異十坐 (1〇〇 mg，〇·34 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合 物（50 mg，34%)。MS: m/e = 442.1 [M+H]+。 實例26 4- H-【3-(4-氟-苯基）-S-三氟甲基-異，号唑基】_咪唑小 基}_苯甲腈 如針對實例24所述’使用4_氟苯甲腈代替4•氟苯乙酮， 將3-(4备苯基）-4-(1Η-咪唾_4_基）_5•三氣甲基-異十坐⑽ mg，0.34 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物⑼ mg, 67%)。MS: m/e = 399.1 [m+H]+。 實例27 M4-[3-(4氟-苯基）I三氟甲基·異啊·4基]·味唾小 基}-苯甲酸甲酯 131962.doc •52· 200911795 如針對實例24所述，使用4-氟苯甲酸甲酯代替4-氟苯乙 酮’將3-(4-氟-苯基）-4-(1Η-咪唑_4_基）-5-三氟曱基-異哼唑 (9〇〇 mg，3.0 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物 (580 mg，44%)。MS: m/e = 432.3 [M+H]+ 〇 實例28 4-{4-[3_(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異号嗤-4_基]-味唾_ι_ 基卜苯甲睃 如針對實例24所述’使用4-氟苯甲酸甲酯代替4-氟苯乙 酮，將3-(4-氟-苯基）-4-(111-13米唾-4-基）-5-三氟甲基-異p号。坐 (900 mg，3.0 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物 (190 mg，15%)。MS: m/e = 416.3 [M+H]+。 實例29 2-(4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基·異咩唑_4_基卜咪唑_ 1-基}-苯基）-丙-2-醇 在室溫下在氮下向1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異B号嗤_4_基]-咪唑-1-基卜苯基）-乙酮（50 mg, 0_12 mmol)於 無水THF(2 mL)中之溶液中添加曱基溴化鎂（3 M，44叫, 0.13 mmol)且將所得混合物攪拌丨8 h ’此後添加曱基溴化 鎂（3 M’ 40 pL，0.12 mmol)且將所得混合物攪拌19 h。接著 將混合物用HC1(0.1 N)稀釋，且接著用乙酸乙酯萃取。接 著將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由層析 法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=1:3至〇:1〇〇)純化產生呈白色固 體狀獲得之標題化合物（25 mg，48%)。MS: m/e = 432.3 [M+H]+。 131962.doc 53- 200911795 實例30 3-(4-氟·苯基）-4·[1-(4-項基·苯基）_1H-味嗅_4_基卜5-三氟 甲基-異崎唑 如針對實例24所述’使用1 _氟-4-硝基苯代替4-氟苯乙 酮，將3-(4-氟-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-三氟甲基-異噚唑 (1〇〇 mg，0.34 mmol)轉變成呈黃色固體狀獲得之標題化合 物（100 mg, 71%)。MS: m/e = 417.1 [M-Η]·。 實例Μ 4-{4-丨3-(4-氟-苯基）·5-三氟甲基-異崎嗤_4_基卜味 基}-苯甲醯胺 向4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異啰唑_4_基μ咪唑小 基}_苯甲酸（90 mg，0.22 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添 加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）_碳化二亞胺鹽酸鹽（5〇.7 mg，0,26 mmol)及 N-羥基苯并三哇（40.5 mg，〇 〇 6 mm〇1)， 接著添加氣化銨（40.6 mg，0.76 mmol)及N，N-二異丙基乙胺 (199·2 μί，1.1 mm〇i)，且將反應混合物在室溫下捲掉隔 夜。接著添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）_碳化二亞胺鹽 酸鹽（50.7 mg，0.26 mmol)及N-羥基苯并三唑（4〇.5 mg， 0.0.6 mmol) ’ 接著添加氣化銨（4〇 6 mg，〇·76 mmol)及 n，N- 二異丙基乙胺（199.2 μΐ^，1.1 mm〇l)，且將反應混合物在室 溫下攪拌隔夜。接著用乙酸乙酯萃取混合物，且接著將經 合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由層析法 (Sl〇2，庚烷：乙酸乙酯=1:3至〇:1 〇〇)純化產生呈白色固體 狀獲得之標題化合物（38 mg，42%)。MS: m/e = 4114 131962.doc -54- 200911795 [M+H]+。

N 如 實例32 -環丙基甲基氣-笨基)_s_三氟甲基異嘮唑· 4-基】-咪嗤-l-基}•苯甲醯胺 針對實例10所述，代替4-[4-(3-苯基·5_三氟甲基_異口号 唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯曱酸甲酯，將4_{4_[3_(4_氟_苯基）

5-三氣甲基-異十坐_4·基]•味唾小基}•苯甲酸甲酿（⑽叫 0.23 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物 69%)。MS: m/e = 471.0 [M+H]+。 實例33 4-{4-[3·(4·氣-苯基）-S·三氟甲基-異崎唑_4_基】_咪唑·^ 基}-]\-(2,2,2-三氟-乙基）_苯甲酿胺

如針對實例32所述’使用2,2,2-三氟乙胺代替環丙烧甲 基胺，將4_{4_[3_(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異气唑基]_咪 峻-1-基卜苯甲酸甲酯（100 mg，0.23 mmol)轉變成呈白色固 體狀獲得之標題化合物（1〇α mg，87%) 〇 MS: m/e = 498 9 [M+H]+。 實例34 N-環丙基-4-{4-P-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異号嗤_4_ 基】-咪唑-l-基}-苯甲醯胺 如針對實例32所述’使用2,2,2-三氟乙胺代替環丙烧甲 基胺，將4-{4-[3-(4-敗-苯基）-5-三氟甲基-異π号嗤基]-味 11 坐-1-基}-苯曱酸曱酯（100 mg，0_ 23 mmol)轉變成呈白色固 體狀獲得之標題化合物（70 mg，66%)。MS: m/e = 457,2 131962.doc -55- 200911795 [M+H]、 實例35 (1，1-二側氧基-116-硫嗎淋-4-基）-(4-{4-[3-(4-象-苯基）-5-三氟甲基-異崎唑-4_基]-咪嗤-1_基卜苯基）_甲酮

如針對實例32所述，使用硫嗎琳1，卜二氧化物（丨25.4 mg， 0.9 mmol)代替環丙烷曱基胺，將4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三 氟甲基-異啰唑_4_基]-咪唑-l-基}-苯曱酸曱酯（1〇〇 mg, 0.23 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（95 mg, 77%) 〇 MS: m/e = 534.8 [M+H]+ 0 實例36 l_(6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異吟唾-4-基】-味峻- 1 -基} - β比唆-3 -基）-乙嗣 如針對實例24所述’使用1-(6-氯-3-吡啶基）-1-乙酮代替 4-氟苯乙酮，將3-(4-氟-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-三氟曱 基-異，号唑（120 mg，〇.4 mmol)轉變成呈淡黃色固體狀獲得 之標題化合物（64 mg，38%) & MS: m/e = 417.2 [M+H]+。 實例37 6-{4_[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異号嗤_4·基卜味峻_1- 基}-菸鹼腈 如針對實例24所述，使用6-氣-3-η比咬甲腈代替4-氟苯乙 _，將3-(4-氟-苯基）-4-(1Η-π米唾-4-基）-5-三氟曱基-異^号。坐 (150 mg，0.51 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合 物（149.5 mg，74%)。MS: m/e = 398.3 [M-Η]·。 實例38 131962.doc -56. 200911795 N_環丙基甲基_6_{4_[3_(4_氣_苯基）_&三氟甲基異啐峻_ 4-基】-咪唑-1-基卜菸鹼醢胺 a) 6 {4 [3·(4·氟苯基）5三氟甲基異吟嗤_4·基】味峻小 基}-菸驗酸甲醋 =針對實例4所述Μ吏用6_氯於驗酸甲醋代替4_氣三氣 本，3-(心氟-苯基Μ_(1Η_咪唾_4_基…三氧甲基-異十坐 土。、T坐轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（720 mg, 71 /。）。MS: m/e = 433.1 [M+H]+。 b) 6_{4例4-氟.苯基）_5-三氟甲基異$峻_4·基】味嗅小 基} N (2,2,2-二氣_乙基）_於驗醜胺 如針對實例1〇所述，代替4_卜(3_苯基·5_三氣甲基_里泛号 以基）-咪唾小基]_苯甲酸甲醋，將6_{4·[3_(4ι苯基）_ 5-二氣甲基-異，坐_4_基]_咪唑小基卜菸鹼酸甲醋_叫， 〇·23職叫轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物㈣邮， 73-%) 〇 MS: m/e = 471.9 [M+H]+ 〇 實例39 6 {4-【3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基·異噚唑_4基】咪唑小 基}-〜(2,2,2-三氟-乙基）_菸鹼醢胺 如針對實例38b所述，使用2,2,2·三氟乙胺（74 19叫，〇9 _〇1)代替環丙院甲基胺’將6·Η例4_氟·苯基）_5_三氟 甲基異％唑_4_基]_咪唑_丨_基卜菸鹼酸甲酯（i〇〇 mg，〇23 麵〇1)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物⑴〇邮， 95%)。MS: m/e = 499.8 [M+H]+。 I3I962.doc •57- 200911795 實例40 N-環丙基-6-{4-[3-(4-氟-苯基）_5_三氟甲基_異p号唑_4_ 基】-味嗤-1·基卜终驗酿胺 如針對實例38b所述，使用環丙胺（66.14斤，〇.9 mmol) 代替環丙烷甲基胺，將6-{4-[3-(4-氟·苯基）-5-三氟甲基·異 p号。坐-4-基]-咪唑基卜菸驗酸甲酯（1〇〇 mg，〇·23 mm〇i)轉 變成呈白色固體狀獲付之標題化合物（40 mg，38%)。MS: m/e = 458.2 [M+H]+。 實例41 6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異1»号峡-4-基]_味峻_1_ *}-N-(四氫_哌喃-4-基）-菸鹼醯胺 如針對實例38b所述’使用4-胺基四氫哌喃（96.35 μί， 0.9 mmol)代替環丙烷甲基胺，將6_{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三 氟甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-l-基}-菸鹼酸甲酯（100 mg，0.23 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（n5 mg， 99%)。MS: m/e = 501·8 [M+H]+。 實例42 (1，1_ 一 側氣基-1λ6-硫嗎琳-4-基）-(6-{4-[3-(4 -氣-苯基）-5_ 三氟甲基-異4峻-4-基】-哺唆-l-基}-"比咬-3-基）-甲酮 如針對實例3 8b所述，使用硫嗎琳1，1 -二氧化物（124.9 mL，0.9 mmol)代替環丙烷甲基胺，將6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-l-基}-菸鹼酸甲酯（1〇〇 mg, 0.23 mmol)轉變成呈無色油狀物獲得之標題化合物（12〇 mg, 97%)。MS: m/e = 535.8 [M+H]+。 131962.doc • 58 - 200911795 實例43 2-(6-{4-[3-(4-氟-苯基）_5_三氟甲基-異崎吐_4_基卜味唾_ 1-基}-吡啶-3-基）-丙-2-醇 在室溫下在氮下向1-(6_{4_[3_(4_氟_苯基）_5·三氟甲基_ 異号。坐-4-基]-咪唑-i_基卜吡啶_3_基）_乙酮（5〇 mg，〇12 mmol)於無水THF(2 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂（3 44 μί，0.13 mmol)且將所得混合物攪拌18 h。接著將混合 物用HC1(0.1 N)稀釋’且接著用乙酸乙酯萃取。接著將經 合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由層析法 (Sl〇2 ’庚烷：乙酸乙酯=1:3至〇:ι 〇〇)純化產生呈白色固體 狀獲得之標題化合物（50.3 mg，97%)。MS: m/e = 433.3 [M+H]+。 實例44 1-(4-{4-[3·(4·氣苯基）-5_三氟甲基-異崎嗤-4-基卜味唾_ 1-基}-苯基）-乙闕 氣-苯基)_4,4,4-三氟-丁 -1,3-二酮 如針對實例24a所述’代替4-氟苯乙酮，將4-氣苯乙網 (20·31 mL，169 mmol)轉變成呈淡紅色固體狀獲得之標題 化合物（42.4 g，1〇〇°/0)。MS: m/e = 248.9 [M-Η]-。 b)3-(4-氣-苯基）_5·三氟甲基_4,5-二氫-異崎唾-5·醇 如針對實例1 a所述，代替苯曱醯三氟丙酮，將1 _(4_氣_ 本基）-4,4,4-三氟-丁-1,3-二網（11.95 g，168.5 mmol)轉變成 呈白色固體狀獲得之標題化合物（39.6 g，89%)。MS: m/e = 266.1 [M+H]+ ° 131962.doc -59. 200911795 c)3_(4氣-苯基）-5-三氟甲基-異，号唑 如針對實例lb所述’代替3-笨基-5-羥基-5-(三氟甲基）異 17可唑啉，將3-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-4,5-二氫-異吒唑_5_ 醇（39.6 g，149 mmol)轉變成呈淡褐色油狀物獲得之標題化 合物（36.0 g，98%)。MS: m/e = 247.3 [Μ-ΗΓ。 -氯-苯基）-5-二氟甲基-異嗅-4-基]-乙酮 如針對實例le所述，代替3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑_4_ 基）_5·三氟甲基-異哼唑，將3-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基·異哼 °坐（3 6 g，145.4 mmol)轉變成呈淡橙色油狀物獲得之標題化 合物（25.2 g，60%)。MS: m/e = 287.9 [M-Η].。 e)2-淡-1-【3_(4_氣_苯基）_5_三氟曱基_異哼唑_4·基】·乙網 如針對實例If所述，代替1-(3-苯基-5-三氟曱基-異噚唑_ 4基）-乙_ ’將i_[3-(4_氯-苯基）_5_三氟甲基-異p号嗤-4-基]_ 乙酮（29.3 g，1〇1 mmol)轉變成呈淡黃色固體狀獲得之標題 化合物（31.15 g, 84%)。MS: m/e = 3 65.8 / 367·7 [Μ-ΗΓ。 ^>3 (4-氣-笨基）-4-(1H-味嗤-4-基）-5-三氣甲基-異唾 如針對實例lg所述，代替2-溴-1-(3-苯基-5-三氟甲基-異 吟唾基）·乙酮，將2-溴-l-[3-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基·異 坐-4-基]-乙酮（31 g，84 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得 之標題化合物（2.88 g，11°/。）。MS: m/e = 313·9 [M+H]+。 氣-苯基）-5-三氟甲基-異哼唑-4-基】-咪唑小 基}-苯基）-乙明 如針對實例4所述，代替4-(1Η-咪唑-4-基）-3-苯基-5-三 說甲基-異噚唑及4-氟三氟甲苯，將3-(4-氯-苯基）_4-(1Η-咪 131962.doc -60· 200911795 唑-4-基）-5-三氟甲基-異p号唑（100 mg，0.32 mmol)及4-氟苯 乙酮轉變成呈淡褐色固體狀獲得之標題化合物（60 mg, 44%)。MS: m/e = 432.2 [M+H]+。 實例45 3- (4•氣-苯基）-5•三氣甲基-4-(1-(4-三氟甲基-苯基）·1Η_ 咪吐-4-基]-異吟峻 如針對實例44所述’使用4-氟三氟曱苯代替4-氟苯乙 酮，將3-(4-氣-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-三氟甲基-異嘮唑 (100 mg, 〇·32 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合 物（50 mg，34%)。MS: m/e = 458·1 [M+H]+。 實例46 4- {4-[3-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-異呤唑-4-基】-咪唑_1_ 基}-苯甲腈 如針對實例44所述’使用4-氟苯曱腈代替4-氟苯乙酮， 將3-(4-氯-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-三氟甲基·異噚唑（1〇〇 mg，0.32 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（7〇 mg，53〇/〇) 〇 MS: m/e = 415.2 [M+H]+。 實例47 3-(4-氣-苯基）·4-【1-(4·硝基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]_5•三氟 甲基-異噚唑 如針對實例44所述’使用1-氟-4-硝基苯代替4_氟苯乙 酮，將3-(4-氣-苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-三氟甲基_異噚唑 (100 mg，0.32 mmol)轉變成呈黃色固體狀獲得之標題化合 物（105 mg，76%)。MS: m/e = 492.9 [M+OAc]+。 131962.doc -61 - 200911795 實例48 6_{4-[3-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基_異呤唑_4基】咪唑小 基}-]\-環丙基甲基-菸鹼醢胺 a) 6-{4_【3_(4_氣-苯基）_5·三氟甲基_異噚唑_4基】·咪唑1 基}-菸鹼酸甲酯 如針對實例4所述，使用6-氯菸鹼酸曱酯代替4_氟三氟 甲苯，3-(4-氣-苯基）-4-( 1H-咪唑-4-基）-5-三氟甲基·異嘮唑 (700 mg，2.2 mmol)代替 4-(1Η-咪唑 _4_基）-3-苯基 _5_三氣甲 基-異呤唑轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（75〇 mg， 75°/〇)。MS: m/e = 449.0 [M+H]+。 b) 6-{4·[3_(4_氣-苯基）-5-三氟甲基·異噚唑_4_基]_咪唑l 基環丙基甲基-菸鹼醢胺 如針對實例10所述，6-{4-[3-(4-氯-笨基）_5_三氟甲基_異 17号嗤_4·基]-咪嗤-1-基卜於驗酸甲酯（100 mg，0.23 mmol)代 替4-[4-(3-苯基-5-三氟曱基-異唠唑-4-基）-咪唑-丨-基]，笨甲 酸甲酯轉變成呈—白色固體狀獲得之標題化合物卬〇 mg， 83%)。MS: m/e = 488.1 [M+H]+。 實例49 6_{4-[3-(4 -氣-笨基）_5_二氣甲基-異吟峻-4-基]-味唾·ι__ 基}-1^-(2,2,2-三氟-乙基）-終驗酿胺 如針對實例48b所述’使用2,2,2·三氟乙胺代替環丙烷甲 基胺，將6-{4-[3-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-異p号唾-4-基]-咪 唑- l-基}-菸鹼酸甲酯（100 mg，0.23 mmol)轉變成呈色固體 狀獲得之標題化舍物（110 mg，96°/。）。MS: m/e = 516 2 131962.doc •62· 200911795 [m+h]+。 實例50 丨3-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-異哼唑-4-基]•咪唑u-基丨-N-環丙基-菸鹼醢胺 如針對實例48b所述，使用環丙胺代替環丙烷曱基胺， 將6-M-[3-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-異哼唑-4-基]•咪唑4· 基卜％驗酸曱酯（1 00 mg, 0.23 mmol)轉變成呈白色固體狀 獲知' 之標題化合物（80 mg，76%)。MS: m/e = 474.1 [M+H]+ 〇 實例51 6-(4-[3-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-異哼唑-4-基卜咪唑 基丨-N-(四氫-哌喃-4-基）-菸鹼醯胺 如針對實例48b所述，使用4-胺基四氫哌喃代替環丙炊 甲基胺，將6-{4-[3-(4-氯-苯基）-5-三氟曱基-異噚唑_4_基;]_ °米°全-1_基}-終驗酸曱酯（100 mg，0_23 mmol)轉變成呈淡黃 色固體狀獲得之標題化合物（90 mg，78%) a Ms: m/e二 516.4 [M-Η]·。 實例52 (6-{4-[3-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基·異崎唑-4-基]•咪唑小 基卜0比啶-3-基）-(1,1-二側氧基-U6-硫嗎啉_4-基）_甲酮 如針對實例48b所述，使用4-胺基四氫哌喃代替環丙院 甲基胺’將6-{4-[3-(4-氯-苯基）-5-三氟曱基-異呤唑_4_基]_ 米上1-基}-终驗酸曱酿（1〇〇 mg，0.23 mmo 1)轉變成呈淡黃 色發泡體狀獲得之標題化合物（120 mg，98%)。MS: m/e = 131962.doc -63- 200911795 550.4 [M-H]' ° 實例53 Ν-環丙基-6-{4-[3-(3-氟-苯基）_5·三氟甲基_異嘮唑_4_ 基】-咪唑-1-基卜菸鹼醢胺 a) 4,4,4-三氟·ip·氟-苯基）_yi，3_ 二嗣 如針對實例24a所述，代替4_氟苯乙酮，將3_氟苯乙酮 (126·1 g，879 mmol)轉變成呈淡紅色固體狀獲得之標題化 合物（186.2 g，100%)。MS: m/e = 232.9 [M_H]-。 b) 3-(3-氧-苯基）_5-三氟甲基_4,5-二氩·異吟嗤-5-醇 如針對實例la所述，4,4,4-三氟-1-(3-氟-苯基卜丁-丨,〗-二 酮（111.8 g，448 mmol)代替苯曱醯三氟丙酮轉變成呈白色 固體狀獲得之標題化合物（Π9.0 g，100%)。MS: m/e = 250.3 [M+H]+。 c) 3_(3-氟-苯基）_S·三氟甲基·異呤唑 如針對實例lb所述，3-(3-氟-苯基）_5·三氟曱基_4,5·二 氫-異％唑_5·醇（60 g，241 mmol)代替3-苯基-5-羥基-5-(三 氟甲基）異η亏唑啉轉變成呈淡褐色固體狀獲得之標題化合 物（47.5 g，85。/。）。MS: m/e = 231.1 [Μ]+。 )[3 (3~故·苯基三氟甲基·異号唾_4-基]-乙嗣 十對實例le所述，3-(3-1-苯基）_5-三氟曱基-異ρ号°坐 f°^g’ 86.5 mmol)代替 3·苯基 _4_(1_ 苯基 _1Η 咪唑·4 基）_5_ 二氟甲基-異哼唑轉變成呈淡黃色油狀物獲得之標題化合 物（12.2 g，51%)。MS: m/e = 272.1 [Μ-Η]_。 )/臭1_丨3-(3策-苯基）-5-三氟甲基-異呀咬_4_基】·乙酮 131962.doc -64 - 200911795 1-[3-(3-氟-笨基）_5_三氟甲基-異呤

f)3_(3_氟-苯基）-4-(1Η·咪唑-4-基）-5-三氟甲基_異啰唑 2-溴-l-[3-(3-氟-苯基）_5·三氟甲基_ g，20.3 mmol)代替 2-溴 _1_(3_ 苯基 _5_ 如針對實例1 f所述 唑-4-基μ - 基-異ρ号唾 合物（7.2 如針對實例lg所述 異P号唑基]-乙酮（7,2 二氟甲基·異啰唑_4_基）_乙酮轉變成呈褐色固體狀獲得之標 通化 δ 物（1〇 g，i7〇/〇) 0 ms: m/e = 298.3 [Μ+Η]+。 g) 6_{4·丨夂(3_氟_苯基）_5_三氟甲基異呤唑基】_咪唑小 基}-菸鹼酸甲酯 如針對實例4所述，使用6-氣菸鹼酸甲酯代替4_氟三氣 甲苯，3-(3-氟·苯基）_4-(1Η-咪唑-4-基）-5-三氟曱基-異哼唑 (50〇 mg，ι·68 mmol)代替 4_(1H_ 咪唑·44)_3_ 苯基 _5 三氟 曱基-異噚唑轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（495 mg, 68%) « MS: m/e = 433.3 [M+H]+ 0 h) N-環丙基_6_{4_[3_(3_氟·苯基）_5_三氟甲基_異吟唑_4基卜 咪唾-1_基}-菸鹼醢胺 如針對實例12所述，6-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-三氟甲基_異 哼嗤-4-基]-咪唑小基}•菸鹼酸曱酯（80.8 mg，14 mm〇1)代 替4-[4-(3-苯基-5-三氟曱基-異噚唑-4-基）-咪唑-丨-基卜苯甲 酸曱酯轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（118 V 111 8 > 75%)。MS: m/e = 458.3 [M+H]+。 實例54 131962.doc •65· 200911795 2-[4-(3-苯基三氟甲基·異呤唑基）_咪唑-1-基】-嘧啶 如針對實例4所述，使用2-氣嘧啶代替4-氟三氟曱苯， 將4 - (1Η -哺〇坐-4 -基）_ 3 -本基_ 5 -二鼠甲基-異u号〇坐（6 7 · 4 m g， 0.48 mmol)轉變成呈白色固體狀獲得之標題化合物（40 mg， 35%) 〇 MS: m/e = 358.2 [M+H]+ ° 實例55 5-[4·(3-苯基-5-三氟甲基-異嘮唑-4-基）_咪唑·i基卜啦嗪_ 2-甲酸環丙醯胺 向4-(1H-0米唆-4-基）-3-苯基-5-三氟曱基-異<»号0坐（I% mg 0.7 mmol)於DMF(1.0 mL)中之溶液中添加5-氯吡嗪_2-曱酸 曱酯（157 mg，0.9 mmol)及碳酸鉀（194 mg，1.4 mmol)，且 將所得混合物在12 0 °C下加熱隔夜。冷卻至室溫後，添加 氫氧化鈉（1 Ν，2·1 mL)，且在室溫下1 h，將混合物在6〇〇c 下加熱1 h。冷卻至室溫後，添加碳酸鈉（2 N，1〇 mL)且用 TBME萃取混合物。將水相用檸檬酸及HC1(& N，3滴）酸化 至pH 3且用乙酸乙酯萃取。接著將經合併之有機萃取物用 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生呈褐色固體狀之中 間物酸5-[4-(3-苯基_5_三氟曱基_異噚唑_4•基）_咪唑_l_基l· 吡嗪-2-甲酸環丙醯胺（95mg，34%)。接著向5_[4气3-苯基_ 5-—氟甲基-異p号唑_4-基）_咪唑_1_基]_吡嗪_2_曱酸環丙醯 胺（90 mg，0.22咖叫於DMF(2 mL)中之溶液中添加 TBTU(79 mg，〇.25 mm〇1)&N，N_二異丙基乙胺（145 吣，1.1 mmol)。在室溫下攪拌15 min後，添加環丙胺 mg’ 20 μί，〇·26 mm〇i)。18 h後，將混合物用乙酸乙酯稀 131962.doc • 66 - 200911795 釋且用碳酸鈉（2 N)及水及鹽水洗滌， 發。藉由層析法（Si02，庚烧：乙酸乙 呈奶白色固體狀獲得之標題化合物（20 =441.2 [M+H]+。 經硫酸鈉乾燥且蒸 酯=60:40)純化產生 mg, 20%) ° MS: m/e 131962.doc -67-

Claims (1)

1. 200911795 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I之化合物

   其中

   R1及R2各自獨立地為氫、鹵素或Ci.7鹵烷氧基； R為苯基或6員雜芳基’其視情況經一或多個以下基團 取代： 鹵素， C】·7烧基，其視情況經_基、羥基或氰基取代， Ci_7烧氧基， -SCCOm-Cu烧基，其中m為〇、1或2， 氰基， 硝基， -C(0)Ra，其中 Ra為 c 1 -7炫基， C 1 -7烧氧基， 經基， -(Uhl2)n-C3·7環烷基， -(CH2)n-(3 至 7 員雜 其 ”衣烧基），其視情沉經C“4燒 函基、經基或側氧基取代， -〇(CH2)n-C3yf烷基， 131962.doc 200911795 -NCCCOCu烷基， -NCCOjOCu 烷基， -C(〇)NRbRc’ 其 及 立地為 氫， C 1.7院基， -(CH2)p-(3-至7-員雜環烷基），其視情況經 ' 烧基、函基、羥基或側氧基取代， _(CH2)p-(5或6員雜芳基）或_(CH2)r-苯基，其各 視情況經_基、Cl.4烷基、Ci.7li烷基、 C〗_7院氧基、氰基或硝基取代， -(CH2)q-C3_7環烷基， Cl-7 _烧基， Ci-7快基， 或R及1^與其結合之氮一起形成5至7員雜環烷 基，其視情況含有一個選自氮、氧或硫之 〇 額外環雜原子，其中該5至7員雜環烷基視 情況經一或多個Cw烷基、鹵基、羥基或 侧氧基取代； n為0、1、2、3或 4 ; P為〇、1、2、3或4 ; q為〇、1、2、3或 4; 鸿0、1、2、3或 4 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求堵】_ y 匕合物，其中Ri及R2各自獨立地為氫或鹵 131962.doc 200911795 素。 3·如請求項1或2之化合物，其中R3為苯基或6員雜芳基， 其視情況經一或多個以下基團取代： 鹵素， 院基’其視情況經鹵基、羥基或氰基取代， Cl-7烷氧基， 氰基， 硝基， -c(〇)Ra，其中 m C 1 -7院基， Cl-7烧氧基， 羥基， -C(0)NRbR。，其中…及^獨立地為 氫， >主7-員雜環烷基，其視情 或側氧基取代 Ο (CH2)q-C3-7 環烧基，其中 q為 〇、1、2、3或 4， Cl-7鹵烷基，' 或R及R、其結合之氮一起形成5至7員雜環烷基，其 月兄3有個選自氮、氧或硫之額外環雜原 ”其=5至7員雜環燒基視情況經一或多個c“: 疋基、鹵基、羥基或側氧基取代。 4.如請求項!或2之化合物’其"3 基，其係選自： 4取代之笨 131962.doc 200911795 3- 苯基-4-(1-苯基-1//-咪唑-4-基）-5-三氟曱基-異哼唑， 4- [1-(4-氟-苯基）-1//-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-異口号 口坐， 1_{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯 基}-乙酮， 3- 苯基-5-二氣曱基-4-[l-(4-三I曱基-苯基）-1 σ米。坐-4-基]-異哼唑， 4- [4-(3 -苯基-5-三氟甲基-異崎。坐-4 -基）-σ米°坐-1-基]-苯甲 腈， 4-[4-(3-苯基-5-三氟曱基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-苯甲 酸甲酯， 4-[1-(4-硝基-苯基）-1//-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟曱基-異 卩号口坐， 3- 苯基-4-(1-對甲苯基-1H-咪唑-4-基）-5-三氟甲基-異噚 口坐， 4- [1-(4-甲氧基-苯基咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基- 異吟π坐， 7V-環丙基甲基-4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異崎唑-4-基）-咪 唑-1-基]-苯甲醯胺， 4-[4-(3 -苯基-5-二說曱基-異^。坐-心基）-ρ米σ坐-1-基]-vV-(2,2,2-三氟-乙基）-苯甲醯胺， A/·壞丙基-4-[4-(3 -苯基-5-二氟1甲基-異p号β坐-4-基）-。米嗤-1-基]-苯甲醯胺， 4-[4-(3-苯基-5-二氣甲基-異口亏唾-4 -基）-〇米。坐-1-基]-τΥ-(四 131962.doc -4- 200911795 氫-哌喃_4_基）-苯甲醯胺， 嗎啉-4-基-{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異哼唑-4-基）-咪唑-1 -基]-苯基}-曱嗣1 {4-[4-(3-苯基-5-二氟甲基-異p号。坐-4-基）-味〇坐-1-基]-苯 基}_硫嗎琳-4 -基-甲嗣’ 1- (4-{4-[3-(4 -氟-苯基）-5 -三敗曱基-異吟°坐-4-基]米唾-1-基}-苯基）-乙酮， 3- (4-氟-苯基）-5-三氟甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基）-1//-咪 。坐-4 -基]-異 号。坐， 4- {4-[3-(4-亂-苯基）-5-三氟甲基-異口号11 坐-4-基]-ρ米σ坐-1-基}-苯甲腈， 4-{4-[3-(4-敗-苯基）-5-三氟甲基-異坐-4-基]米。坐-1- 基}-苯曱酸甲酯， 4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異口号。坐-4-基]-σ米嗤-1-基}-苯曱酸， 2- (4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異'1号唾-41基]-'1米嗤-1-. 基}-苯基）-丙-2-醇， 3_(4 -鼠-本基）-4-[1-(4 -石肖基-苯基）-1 //-ρ米。坐-4-基]-5 -三氣 甲基-異ρ号唑， 4-{4-[3-(4-氣-苯基）-5-二氣甲基-異ρ亏11 坐-4 -基]米ρ坐-1_ 基}-苯甲醯胺， 7V·壞丙基甲基-4-{4-[3-(4 -乱-苯基）-5-二氣甲基-異 口号口坐_ 4_基]-咪唑-l-基}-苯曱醯胺， 4-{4-[3·(4-氣-苯基）-5 -二氟^甲基-異1:7亏嗤-4 -基]-味嗤-1· 131962.doc 200911795 基}-，（2,2,2-三氟-乙基）-苯甲醯胺， ί哀丙基-4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異吟吐-斗-基]_ 咪唑-1-基}-苯甲醯胺， (1,1-二側氧基-U6-硫嗎啉-4-基）-(4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異吟。坐-4-基]基}-苯基）-甲酮， 1- (4-{4-[3-(4 -氯-苯基）-5-三氟曱基-異p号嗤-4-基]米σ坐-1-基}-苯基）-乙酮， 3- (4 -氯-苯基）-5-三氟甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基）-1 //-σ米 °坐-4 -基]-異崎π坐， 4- {4-[3-(4 -氯-苯基）-5-三氣甲基-異吟。坐-4 -基]-ρ米σ坐-1_ 基}-苯曱腈，或 3-(4 -風j -本基）-4-[1-(4 -石肖基-苯基）-1 //味π坐-4 -基]-5 -三氣 甲基-異噚唑。 5.如請求項1或2之化合物，其中R3為視情況經取代之吡啶 基，其係選自： 2- [4-(3-苯基-5-三氟甲基-異哼唑-4-基）-咪唑-1-基]-5-三 氟甲基-。比咬， 6-[4-(3-苯基-5-三氟曱基-異巧唾-心基基]-於驗 酸甲酯， 尽環丙基曱基-6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異哼唑-4-基）•咪 。坐-1-基]-於驗醢胺， 6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-7V-(2,2,2-三氟-乙基）-菸鹼醯胺， iV-壞丙基- 6- [4-(3 -苯基-5-二氣甲基-異ρ亏°坐-4-基）-味。坐-1 _ 131962.doc -6- 200911795 基]-於驗酸胺， 6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑-4-基）-咪唑-1-基]-7V-(四 風-α辰喃-4 -基）-於驗酿胺， 嗎啉-4-基-{6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異呤唑-4-基）-咪唑-1 -基]-°比σ定-3 -基}-甲嗣， {6-[4-(3-苯基-5-三氟曱基-異崎唑-4-基）-咪唑-1-基]-吡 啶-3-基}-硫嗎啉-4-基-甲酮， 1- (6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異呤唑-4-基]-咪唑-1-基} - °比π定-3 -基）-乙嗣， 6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異啐唑-4-基]-咪唑-1- 基}-於驗猜’ 7V-環丙基曱基-6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異哼唑-4-基]-咪唑-l-基}-菸鹼醯胺， 6_{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-異喝唑-4-基]-咪唑-卜 基}-iV-(2,2,2-二氣-乙基）-於驗酸胺’ iV-環丙基-6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異噚唑-4-基]-咪唑-l-基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異哼唑-4-基]-咪唑-1-基} -/V-(四鼠-略喃-4 -基）-於驗酿胺’ (1，1-二側氧基-1人6-硫嗎琳-4-基）-(6-{4-[3-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-異哼唑-4-基]-咪唑-l-基}-吡啶-3-基）-曱酮， 2- (6-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-異崎唑-4-基]-咪唑-1-基} - °比°定-3 -基）-丙-2 -醉’ 6_{4-[3-(4-氣-苯基）-5-三氟曱基-異呤唑-4-基]-咪唑-1- 131962.doc -7- 200911795 基}-iV-環丙基甲基-菸鹼醯胺， 6-{4-[3-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-1- 基}-#-(2,2,2-三氟-乙基）-菸鹼醯胺， 6-{4-[3-(4-氯-苯基）-5-二氣曱基-異11亏。坐-4 -基]米嗤-1_ 基}-，環丙基-菸鹼醯胺， 6-{4-[3-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-異喝唑-4-基]-咪唑-1-基}-#-(四氫_D底喃-4-基）·於驗醯胺， (6-{4-[3-(4 -鼠-苯基）-5-二氣甲基-異口亏*1 坐-4-基]米°坐-1_ 基} -D比σ定-3 -基）-(1,1-二側氧基-1λ6 -硫嗎琳-4-基）-曱嗣或 iV-環丙基-6-{4-[3-(3-氟-苯基）-5-三氟甲基-異噚唑-4-基]-咪唑-l-基}-菸鹼醯胺。 6. 如請求項1或2之化合物，其中R3為經取代之吡嗪基，即 5-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-異噚唑-4-基）-咪唑-1-基]比嗪-2-曱酸環丙醯胺。 7. 如請求項1或2之化合物，其中R3為嘧啶基，即 2-[4-(3-苯基-5-三氟曱基-異噚唑-4-基）-咪唑-卜基]-嘧 口定。 8. 一種製備如請求項1之式I化合物之方法，

   其包含以下步驟：使式X之化合物 131962.doc 200911795

   (a) 與式R3_B(〇h)2之化合物反應，或 (b) 與式R3-Y之化合物反應，其中丫為F或C1， 其中R3為苯基或6員雜芳基，其視情況經一或多個 以下基團取代： 鹵素， C!-7烷基，其視情況經鹵基、羥基或氰基取代， Cu7烷氧基， -SCCOm-C"烷基’其中m為〇、1或2， 氰基， 硝基， -C(0)Ra，其中 Ra為 C 1.7烧基， C!-7烷氧基， 羥基， -(CH2)n-C3_7環燒基， -(CH2)n-(3-至7-員雜戸以括、 雜衣烷基），其視情況經Cy 烷基、鹵基、經基或侧氧基取代， -0(CH2)nC3.7環燒基， -NC^C^Cu烷基， -NCCCOOCu烷基， 131962.doc 200911795 (C)視情況將其中 r K為C!·7烷氧基或羥基之該取代基 -C(0)Ra轉變成由 " C(0)NRbRe表示的R3之取代基，其中Rb 及Re獨立地為 氫， c 1 -7貌基， (CH2)P-(3-至7_員雜環烷基），其視情況經烷 基、i基、羥基或側氧基取代，

   (CH2)P_(5或6員雜芳基）或-(CH2)r-苯基，其各視 情況經函基、Cl_4烷基、Ci-?函烷基、CM烷 氧基、氰基或硝基取代， _(CH2)qc3-7環烧基， C 1 _7画燒基， C 1 - 7快基， 或Rb及Rc盥直έ士人夕#i . , .......Q σ之虱一起形成5至7員雜環烷 基，其視情況含有-個選自氮、氧或硫之額 外環雜原子，其中該5至7員雜環貌基視情況 經-或多個Cl-4烷基、齒基、經基或側氧基 取代； 1 η為〇、1、2、3或 4; ρ為0、1、2、3或 4; q為0、1、2、3或 4; 法獲 r為〇、1、2、3或4;及 (d)視情況將該化合物轉變 9.如請求項1之式I之化合物 成醫藥學上可接受之鹽。 ，其可藉由如請求項8之方 131962.doc -10- 200911795 得。 10.種藥劑，其含有至少一種如請求項1至7中任 之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑 π.如請求項】〇之藥劑，其係用於治療與gaba a 合位點相關之疾病。 其係用於治療認知病症或用作認知 13. 如請求項！ 0之藥劑，

   一項之式I 〇 受體結 1 2 ·如請求項1 〇之藥劑 增強劑。 、 八係用於治療阿茲海點江十 (Alzheimer,s disease)。 默氏病 14. 一種如請求項1至7中. 用於製備用… 式1之化合物的用途，发传 用於1備用作增強劑之藥劑 ”係 症之藥劑。 —用於製備用於治療認知病 15. 一種如請求項14之式丨化合物 治療阿茲海默氏病之藥劑。之用途’其係用於製備用於 131962.doc 200911795 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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