BRPI0706560A2 - derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1,2-a] piridina úteis para o tratamento de doença de alzheimer por intermédio de receptores gaba - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE ARIL-ISOXAZOL-4-IL-IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA úTEIS PARA O TRATAMENTO DE DOENçA DE ALZHEIMER POR INTERMéDIO DE RECEPTORES GABA. A presente invenção refere-se a derivados de aril-isoxazol-4-iI-imidazo[1, 2-a] piridina da fórmula I: em que R^1^ é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior, benzilóxi ou -O-(CH~2~)-(CO)-heteroariía com 5 ou 6 membros opelonalmente substituida com arila ou com alquila inferior; R^2^ é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquinila inferior, amino, -NHC(O)R^a^ ou -(CO)-R^a^; R^3^ é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, alquinila inferior, amino, -NHC(0)-R^a^,-(CO)-R^a^, heterocicloalquila com 5 ou 6 membros na posição 1, opcionalmente substituida com =O ou é uma heteroarila com 5 ou 6-membros na posição 1; R^4^ é hidrogênio ou heteroarila com 5 ou 6 membros; R^5^ é alquila inferior ou cicloalquila; R^a^ é alcóxi inferior ou NR'R", onde R' e R" são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituida com hidróxi, alquinila inferior, -(CH2)~2~-cicIoaIquiIa,-(CH2)~n~2-heterocicIoaIquiIa com 5 ou 6 membros ou -(CH2)~n~-heteroariIa com 5 ou 6 membros; né O a 3 ; bem como seus sais de adição de ácido faraceuticamente aceitáveis. Descobriu-se que esta classe de compostos apresenta alta afinidade e seletividade por sítios de ligação do receptor GABA A <244>5, e poderia ser útil como intensificador cognitivo ou para o tratamento de distúrbios cognitivos tais como doença de Alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ARIL-ISOXAZOL-4-IL-IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA ÚTEIS PARA O TRA-TAMENTO DE DOENÇA DE ALZHEIMER POR INTERMÉDIO DE RECEPTORES GABA".

A presente invenção refere-se a derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina da fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior, benzilóxi ou -O-(CH2)-(CO)-heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituídacom arila ou com alquila inferior;

R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquinila inferior, ami-no, -NHC(O)-Ra ou -(CO)-Ra;

R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, alquinila inferi-or, amino, -NHC(O)-Ra, -(CO)-Ra, heterocicloalquila com 5 ou 6 membros naposição 1, opcionalmente substituída com =O ou é uma heteroarila com 5 ou6 membros na posição 1;

R4 é hidrogênio ou heteroarila com 5 ou 6 membros;

R5 é alquila inferior ou cicloalquila;

Ra é alcóxi inferior ou NR1R", onde R1 e R" são, cada um, inde-pendentemente, hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída comhidróxi, alquinila inferior, -(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)n-heterocicloalquila com5 ou 6 membros ou -(CH2)n-heteroarila com 5 ou 6 membros;

η é 0 a 3;

bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Descobriu-se que esta classe de compostos apresenta alta afini-dade e seletividade por sítios de ligação do receptor GABA A a5 e poderiaser útil como intensificador cognitivo ou para o tratamento de distúrbios cog-nitivos tais como doença de Alzheimer.

Os receptores para o principal neurotransmissor inibitório, ácidogama-aminobutírico (GABA), são divididos em duas classes principais: (1)receptores GABA A, que são membros da superfamília de canais iônicosdependentes de Iigantes e (2) receptores GABA B, que são membros da fa-mília de receptores ligados à proteína G. O complexo de receptores GABAA, que é um polímero protéico heteropentamérico ligado à membrana, éconstituído principalmente de subunidades α, β e γ.

Atualmente, um número total de 21 subunidades do receptorGABA A foram clonados e seqüenciados. Três tipos de subunidades (α, β eγ) são necessários para a construção de receptores GABA A recombinantesque mais estreitamente mimetizam as funções bioquímicas, eletrofisiológicase farmacológicas de receptores GABA A nativos de células do cérebro demamíferos. Há fortes evidências que o sítio da ligação de benzodiazepinasfica entre as subunidades α e γ. Dentre os receptores GABA A recombinan-tes, (1(2(2 mimetiza muitos efeitos dos subtipos clássicos Bzr do tipo I, en-quanto que os canais iônicos α2β2γ2, α3β2γ2 e α5β2γ2 são denominadosBzR do tipo II.

Foi demonstrado por McNamara e Skelton em Psychobiology,21:101-108 que o agonista inverso de receptor de benzodiazepinas β-CCMintensifica o aprendizado espacial no labirinto aquático de Morris (Morris Wa-ter Maze). Entretanto, β-CCM e outros agonistas inversos convencionais dereceptores de benzodiazepinas são pró-convulsivantes ou convulsivantes, oque impede seu uso como agentes intensificadores da cognição em huma-nos. Além disso, estes compostos são não-seletivos dentro das subunidadesde receptores GABA A, enquanto que o agonista inverso parcial ou completodo receptor GABA A α5, que é relativamente isento de atividade nos sítiosde ligação dos receptores GABA A α1 e/ou cx2 e/ou oc3, pode ser usado paraproduzir um medicamento que é útil para intensificar a cognição com reduzi-da ou nenhuma atividade pró-convulsivante. É possível também usar agonis-tas inversos de GABA A a5, que não são isentos de atividade os sítios deligação dos receptores GABA A α1 e/ou oc2 e/ou oc3, mas que são funcio-nalmente seletivos para subunidades que contêm a5. Entretanto, são prefe-ridos os agonistas inversos que são seletivos para subunidades GABA A a5e são relativamente isentos de atividade no sítios de ligação dos receptoresGABA A α1, oc2 e oc3.

Os objetos da presente invenção são compostos da fórmula I eseus sais farmaceuticamente aceitáveis, a preparação dos compostos su-pramencionados, medicamentos que os contêm, e sua fabricação, bem co-mo o uso dos compostos supramencionados no controle ou prevenção deenfermidades, especialmente enfermidades e distúrbios do tipo referido an-teriormente, ou na fabricação de medicamentos correspondentes.

A indicação mais preferida de acordo com a presente invenção édoença de Alzheimer.

As definições que se seguem dos termos genéricos utilizados nopresente relatório descritivo se aplicam independentemente se os termos emquestão aparecem isoladamente ou ou em combinação.

Como aqui utilizado, o termo "alquila inferior" denota um grupoalqüila com cadeia linear ou ramificada, contendo 1-7, de preferência 1-4átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila,isobutila, t-butila e similares.

O termo "alquimia inferior" denota um grupo alquinila com cadeialinear ou ramificada, contendo 2-7, de preferência 2-4 átomos de carbono, ecompreendendo uma, duas, ou três ligações triplas, por exemplo, metinila,etinila, propinila, especialmente prop-2-inila, isopropinila, n-butinila, i-butinila,t-butinila e similares.

O termo "alcóxi inferior" denota um grupo alquila inferior comoaqui definido acima, que é ligado por intermédio de um átomo de oxigênio.Os exemplos de grupos alcóxi inferior são metóxi e etóxi.

O termo "arila" denota um anel carbônico insaturado, por exem-plo um grupo fenila, benzila ou naftila. Um grupo arila preferido é fenila.

O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.O termo "cicloalquila" denota um anel alquílico cíclico, tendo en-tre 3 a 7 átomos de carbono no anel, por exemplo, ciclopropila, ciclopentilaou ciclohexila.

O termo "heterocicloalquila" denota um anel saturado com 5 ou 6membros, contendo entre um e três heteroátomos, tais como átomos de N,O ou S. Os exemplos de tais grupos heterocicloalquila são morfolinila, azeti-dina, pirrolidina, ou tetraidropiranila, bem como os grupos que estão ilustra-dos especificamente nos exemplos abaixo.

O termo "heteroarila" denota um anel com 5 ou 6 membros, con-tendo entre um e três heteroátomos, tais como átomos de Ν, O ou S. Os e-xemplos de tais grupos heteroarila aromáticos são piridinila, pirrolila, triazoli-la, isoxazolila, furanila, tiofenila, imidazolila, oxazolila ou pirazinila.

O termo "sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitá-veis" engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clo-rídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fór-mico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácidotartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.

São preferidos os compostos que têm uma atividade ligante(hKi) mais baixa do que 100 nM e são seletivos para subunidades GABA Aa5 e são relativamente isentos de atividade em sítios de ligação dos recepto-res GABA A α1, 0(2 e a3. Os compostos mais preferidos são aqueles quetêm uma atividade Iigante (hKi) mais baixa do que 35 nM.Como aqui mencionado acima, os compostos da invenção são os compostosda fórmula I nos quais:

R1 é hidrogênio, halogênio (de preferência Cl ou Br), hidróxi, al-quila inferior (de preferência metila), benzilóxi ou -O-(CH2)-(CO)-heter0arilacom 5 ou 6 membros (de preferência izoxazolila) opcionalmente substituídoscom arila (de preferência fenila) ou com alquila inferior (de preferência metila);

R2 é hidrogênio, halogênio (de preferência bromo), alquila inferior(de preferência metila ou etila, alquinila inferior, amino, -NHC(O)-Ra ou-(CO)-Ra;

R3 é hidrogênio, halogênio (de preferência Cl, F ou Br), ciano,alquila inferior (de preferência metila ou etila), alquinila inferior, amino,-NHC(O)-Ra1 -(CO)-Ra1 heterocicloalquila com 5 ou 6 membros na posição 1(de preferência azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, opcionalmente substituídos com=O1 ou é uma heteroarila com 5 ou 6 membros na posição 1, tais como imi-dazolila ou pirazolila;

Ra é alcóxi inferior (de preferência metóxi ou etóxi), NR1R", ondeR1 e R" são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila inferior opcio-nalmente substituídos com hidróxi (de preferência hidroxietila), alquinila infe-rior (de preferência metinila ou et-2-inila, prop-2-inila), -(CH2)n-cicloalquila (depreferência ciclopropila, metal-ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila),

-(CH2)n-heterocicloalquila com 5 ou 6 membros (de preferência isoxazolila,morfolinila, etilmorfonila, propilmorfolinila ou tetraidropiranila) ou -(CH2)n-heteroarila com 5 ou 6 membros (de preferência piridinila ou furanila);

η é O, 1,2 ou 3.

bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Independentemente de todas modalidades descritas no relatóriodescritivo, sempre que Ra é -(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)n-heterocicloalquilacom 5 ou 6 membros ou -(CH2)n-heteroarila com 5 ou 6 membros, η é depreferência O ou n, isto é, de preferência cicloalquila, -CH2-cicloalquila, ouheterocicloalquila com 5 ou 6 membros, -Ch2-heterocicloalquila com 5 ou 6membros, heteroarila com 5 ou 6 membros, ou -CH2-heteroarila com 5 ou 6membros.

Em uma certa modalidade dos compostos da fórmula I da invençãoR3 é hidrogênio, por exemplo, os seguintes compostos:

2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;

8-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;

8-cloro-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;

8-bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;

2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-ol

8-benzilóxi-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;

1-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-ilóxi]-etanona;7-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;

7-etil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;

éster metílico de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbóxilico;

Ciclopropilametil-amida de ácido 2-(5-metil-3-feni(-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

Prop-2-inil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fénil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

Ciclopropila-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

Ciclobutil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

Ciclopentil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

(Tetraidropiran-4-il)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilico;

(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

(3-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

(Piridin-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

(Piridin-3-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

(Piridin-4-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridino-7-carboxílico;

(Furan-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[í,2-a]piridina-7-carboxílico;

7-bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina;

7-etinil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;

2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-amina;N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]píridin-7-Íl]-2-piridin-3-íl-acetamida;

[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridin-7-il]-amida de ácido ci-clopropanocarboxílico;

[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amida de ácido ci-clobutanocarboxílico;

[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridin-7-il]-amida de ácido ci-clopentanocarboxílico; ou

N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-nicotinam

Em uma certa modalidade dos compostos da fórmula I da inven-ção, R3 é

halogênio, por exemplo, os seguintes compostos:

6-flúor-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;

6-cloro-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;

6-bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazoi-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;

6-iodo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina; ou

6-bromo-2-(5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina.

Em uma certa modalidade dos compostos da fórmula I da inven-ção, R3 é ciano, por exemplo, 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila.

Em uma certa modalidade dos compostos da fórmula I da inven-ção, R3 é alquila inferior, por exemplo, 6-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina.

Em uma certa modalidade dos compostos da fórmula I da invenção, R3 é

-C(O)-Ra, onde Ra é alcóxi inferior ou NR1R", onde R1 e R" são, cada um,independentemente, hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituídacom hidróxi, alquinil inferior, -(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)n-heterocicloalquilacom 5 ou 6 membros ou -(CH2)n-heteroarila com 5 ou 6 membros; e η é 0 a3, por exemplo, os segintes compostos:

Éster metílico de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

Éster metílico de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

Ciclopropila-metil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

Prop-2-inil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

Ciclopropila-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

Ciclobutil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

Ciclopentil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridino-6-carboxílico;

(Tetraidropiran-4-il)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

(3-Morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

(Piridin-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

(Piridin-3-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;

(Piridin-4-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico; e

(Furan-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico.

Em uma certa modalidade dos compostos da fórmula I da inven-ção, R3 é amino, -NHC(O)-Ra1 heterocicloalquila com 5 ou 6 membros naposição 1, opcionalmente substituídos com =O ou heteroarila com 5 ou 6membros na posição 1, por exemplo, os seguintes compostos:2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridin-6-il-aminai2-ciclopropila-N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acetamida;

N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-2-piridin-3-il-acetamida;

[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-amida de ácido ci-clo-propano-carboxílico;

[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-amida de ácido ci-clo-butano-carboxílicoi

[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-amida de ácido ci-clopentanocarboxílico;

N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-benzamida;

N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-nicotinamida;

1-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-azetidin-2-ona;

1-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4H'l)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-pirrolidin-2-on

2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-6^irrol-1-ilHmidazo[1,2-a]piridina;

2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-6-pirazol-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina; ou

6-imidazol-1-il-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina.

Os presentes compostos da fórmula I e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis por métodos conhecidos na técnicas, por exemplo, por pro-cessos descritos abaixo, que compreendem:

reagir um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 10</formula>

Com um composto da fórmula:

<formula>formula see original document page 10</formula>

para dar um composto da fórmula:em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos acima,e, caso desejado, converter um composto da fórmula I em um sal farmaceu-ticamente aceitável. O processo descrito acima permite a preparação de to-dos compostos englobados pela invenção.

O esquema que se segue descreve os processos para a prepa-ração de certos compostos da fórmula I mais detalhadamente.

De acordo com o Esquema 1, os ácidos da fórmula IV ou V po-dem ser tratados com métodos padronizados de acoplamento de ligaçõesamida, tais como tratamento com TBTU em um solvente apropriado, tal co-mo DMF, e em seguida, adição de uma base apropriada, tal como diisopropi-letilamina, e em seguida, adição da amina apropriada, para dar os compos-tos das fórmulas l-a ou l-b. O composto da fórmula l-a é um composto dafórmula I, onde R2 é -(CO)-Ra sendo que Ra é NR1R", onde R" é hidrogênio,e R1 é como aqui definido acima. O composto da fórmula l-b é um compostode fórmula I, onde R3 é -(CO)-Ra sendo que Ra é NR1R", onde R" é hidrogê-nio e R' é como aqui definido acima.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 12</formula>

De acordo com o Esquema 2, os ácidos das fórmulas IV ou Vpodem ser transformados nas aminas da fórmula l-c ou l-e por intermédio deum rearranjo de Curtius pelo tratamento com difenilfosforilazida em um sol-vente apropriado (por exemplo, t-BuOH), e em seguida, desproteção ácidado grupo Boc. As aminas resultants podem ser então aciladas seguindo mé-todos padronizados de acoplamento de ligações amida, tal como tratamentocom TBTU em um solvente apropriado, tal como DMF1 e em seguida, adiçãode uma base apropriada, tal como diisopropiletilamina, e em seguida, adiçãodo ácido apropriado, para dar os compostos das fórmulas l-d e l-f.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 12</formula>De acordo com o Esquema 3, os compostos halogenados dafórmula Vl podem ser transformados nos produtos da fórmula l-f e l-g porintermédio da formação padronizada de ligações N-arila catalisada com co-bre, tal como o tratamento de uma amida da fórmula Vll ou compostos hete-rociclila ou heteroarila com 5 ou 6 membros, que contêm N, da fórmula VIII,na presença de carbonato de césio, em um solvent apropriado, tal comoDMF, na presença de uma fonte de cobre, tal como Cul, e em seguida, a-quecendo em um forno de microondas em temperaturas elevadas, tal como200 °C.

Como mencionado anteriormente, os compostos da fórmula I eseus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológi-cas valiosas. Descobriu-se que os compostos da presente invenção são Ii-gantes para receptores GABA A que contêm a subunidade oc5 e são, portan-to, úteis na terapia na qual uma intensificação da cognição é necessária.

Os compostos foram investigados de acordo com o teste aquifornecido abaixo.

Preparação de Membranas e Ensaio de Ligação

A afinidade dos compostos em subtipos do receptor GABA A foimedida por competição por [3H]flumazenil (85 Ci/mmol; Roche) ligando acélulas HEK293 que expressam receptores do rato (transfectados de formaestável) ou de humanos (expressados de forma transiente) da composiçãoα1 β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 e α5β3γ2.

Péletes celulares foram colocados em suspensão em tampãoKrebs-tris (KCI 4,8 mM, CaCI2 1,2 mM, MgCI2 1,2 mM, NaCI 120 mM, Tris 15mM; pH 7,5; tampão de ensaio de ligação), homogeneizados por Polytronpor cerca de 20 segundos sobre gelo e centrifugados por 60 min a 4 0C(50.000 χ g; rotor Sorvall: SM24 = 20.000 rpm). Os péletes celulares foramrecolocados em suspensão em tampão Krebs-tris e homogeneizados porPolytron por cerca de 15 segundos sobre gelo. A proteína foi medida (méto-do de Bradford, Bio-Rad), e alíquotas de 1 mL foram preparadas e estoca-das a-80°C.

Os ensaios de ligação de radioligantes foram conduzidos em umvolume de 200 mL (placas de 96 cavidades) que continha 100 mL de mem-branas celulares, [3H]flumazenil em uma concentração 1 nM para subuni-dades α1, oc2 e a3, e 0,5 nM para subunidades (5 e o composto em teste nafaixa de 10-10-3 χ 10-6 Μ. A ligação inespecífica foi definida por diazepam10-5 M e tipicamente representou menos do que 5% da ligação total. Os en-saios foram incubados até o equilíbrio por 1 hora a 4 °C e colhidos em cimade unifiltros GF/C (Packard) por filtração, usando uma colheitadeira Packarde lavando com tampão de lavagem gelado (Tris 50 mM; pH 7,5). Depois desecar, a radioatividade retida no filtro foi detectada por contagem de cintila-ção líquida. Os valores de Ki foram calculados usando Excel-Fit (Microsoft) esão as médias de duas determinações.

Os compostos dos exemplos abaixo foram testados no ensaiodescrito acima, e os compostos preferidos demonstraram possuir um valorde Ki quanto ao deslocamento de [3H]flumazenil a partir de subunidades a5do receptor GABA A do rato de 300 nM ou menos. Em uma modalidade pre-ferida, os compostos da invenção são Iigantes seletivos para a subunidade

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Os compostos da fórmula I, bem como seus sais de adição deácidos farmaceuticamente utilizáveis, podem ser usados como medicamen-tos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparaçõesfarmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo, na formade comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina durae mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode ser efe-tuada também, entretanto, por via retal, por exemplo, na forma de supositó-rios, ou por via parenteral, por exemplo, na forma de soluções para injeção.

Os compostos da fórmula I e seus sais de adição de ácidos far-maceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgâ-nicos, ou orgânicos, farmaceuticamente inertes, para a produção de com-primidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina düra. Lac-tose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ouseus sais etc., podem ser usados como excipientes, por exemplo, para com-primidos, drágeas, e cápsulas de gelatina dura. Os excipientes apropriadospara cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras,gorduras, polióis semi-sólidos e polióis líquidos etc.

Os excipientes apropriados para a fabricação de soluções e xa-ropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicoseetc.

Os excipientes apropriados para soluções de injeção são, porexemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.

Os excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo,óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou lí-quidos etc.

Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, agentes de solubilização, estabilzantes, agentes umectantes,emulsificantes, edulcorantes, colorantes, flavorizantes, sais para variar apressão osmótica, tampões, agentes mascarados ou antioxidantes. Elas po-dem conter também outras substâncias terapeuticamente valiosas.

A dosagem pode variar dentro de limites amplos e será, eviden-temente, adaptada para as necessidades individuais em cada caso específi-co. Genericamente, no caso de administração oral, uma dosagem diária décerca de 10 a 1,000 mg por pessoa de um composto da fórmula genérica Ideve ser apropriada, embora o limite superior acima possa ser excedidoquando necessário.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção semlimitá-la. Todas temperaturas são fornecidas em graus Celsius.

Exemplo A

Comprimidos da seguinte composição são fabricados de maneira usual:

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Exemplo B

Cápsulas da seguinte composição são fabricadas:

<table>table see original document page 16</column></row><table>Pes de enchimento da cápsula 200

A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramentemisturados em um misturador e depois em uma máquina trituradora. A mis-tura é devolvida para o misturador, o talco é adicionado a ela e misturadointensamente. A mistura é encapsulada por máquina dentro de cápsulas degelatina dura.

Exemplo C

Supositórios da seguinte composição são fabricados:

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A massa para supositórios é fundida em um vaso de vidro ouaço, misturada intensamente e resfriada até 45 °C. Depois disso, a substân-cia ativa em pó finamente dividida é adicionada a ela e agitada até que elaesteja dispersada completamente. A mistura é vertida para dentro de moldesde supositórios com tamanho apropriado, deixada resfriar, e os supositóriossão então removidos dos moldes e embalados individualmente em papelmetalizado ou folha metalizada.

Os exemplos 1-69 que se seguem são fornecidos para ilustrar ainvenção. Eles não devem ser considerados como Iimitativos do âmbito dainvenção, mas meramente como sendo representativos dela.

Exemplo 1

2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina

Uma mistura de 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponí-vel comercialmente) (140 mg, 0,5 mmol) e 2-aminopiridina (47 mg, 0,5 mmol)em etanol (3,1 mL) foi aquecida sob refluxo e argônio por 3,5 h. Depois, ou-tra parte de 2-aminopiridina (24 mg, 0,25 mmol) foi adicionada, e aqueceu-sesob refluxo continuado por mais 1 h. A mistura resultante foi então resfriadaaté a temperatura ambiente, e depois adicionou-se bicarbonato de sódio (63mg, 0,75 mmol), e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo por 2 h. De-pois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida sobre águae extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramentão lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio e evapora-das para deixar um óleo amarelo. A purificação por cromatografia (SiO2,heptano:acetato de etila = 100:0 a 50:50) produziu o composto do título (76mg, 55%), que foi obtido como uma goma amarelo-clara. EM: m/e = 276,0[M+H]+.

Exemplo 2

8-Metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina

Uma mistura de 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponí-vel comericalmente) (112 mg, 0,4 mmol) e 2-amino-3-metilpiridina (43 mg,0,4 mmol) em etanol (2,5 mL) foi aquecida sob refluxo e argônio por 5 h. Amistura foi então vertida sobre água e extraída com acetato de etila. As ca-madas orgânicas combinadas foram então lavadas com água e salmoura,secas com sulfato de sódio, e evaporadas para deixar um óleo amarelo. Apurificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a25:75) produziu o composto do título (46 mg, 40%) que foi obtido como umóleo incolor. EM: m/e = 290,3 [M+H]+.

Exemplo 3

8-Cloro-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina

Como descrito no Exemplo 1, 1, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 2-amino-3-cloropiridina em vez de 2-aminopiridina, no composto dotítulo (117 mg, 76%) que foi obtido como uma espuma amarela. EM: m/e =310,3 [M+H]+.

Exemplo 4

8-Bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina

Como descrito no Exemplo 1, 1, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 2-amino-3-bromopiridina em vez de 2-aminopiridina, no composto dotítulo (85 mg, 48%) que foi obtido como uma goma amarela. EM: m/e =354,0/356,1 [M+H]+.

Exemplo 5

2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-ol

Como descrito no Exemplo 2, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 2-amino-3-hidroxipiridina em vez de 2-amino-3-metilpiridina, nocomposto do título (6 mg, 4%) que foi obtido como uma espuma amarela.

EM: m/e = 292,1 [M+H]+.

Exemplo 6

8-Benzilóxi-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina

Como descrito no Exemplo 2, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 2-amino-3-benziloxipiridina em vez de 2-amino-3-metilpiridina, nocomposto do título (96 mg, 50%) que foi obtido como um sólido amarelo-claro. EM: m/e = 382,3 [M+H]+.

Exemplo 7

1-(5-Μrtil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-ilóxi]-etanona

Como descrito no Exemplo 2, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (comercialmente disponível) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 2-amino-3-hidroxipiridina em vez de 2-amino-3-metil-piridina, nocomposto do título (18 mg, 7%) que foi obtido como uma espuma amarela.

EM: m/e = 491,3 [M+H]+.

Exemplo 8

7-Metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina

Como descrito no Exemplo 2, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (comercialmente disponível) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 2-amino-4-metilpiridina em vez de 2-amino-3-metilpiridina, no com-posto do título (22 mg, 19%) que foi obtido como um sólido amarelo. EM:m/e = 290,0 [M+H]+.

Exemplo 9

7-Etil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ll)-imidazo[1,2-a]piridina

Como descrito no Exemplo 2, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (comercialmente disponível) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 2-amino-4-etilpiridina em vez de 2-amino-3-metilpiridina, no compos-to do título (33 mg, 27%) que foi obtido como um óleo amarelo. EM: m/e =304,0 [M+H]+.Exemplo 10

Ester metílico de ácido 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Como descrito no Exemplo 1, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (comercialmente disponível) (280 mg, 1,0 mmol) foi convertido,usando 2-aminopiridina-4-carboxilato de metila em vez de 2-aminopiridina,no composto do título (194 mg, 58%) que foi obtido como uma espuma ama-rela. EM: m/e = 334,1 [M+H]+.

Exemplo 11

Ciclopropila-metil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

a) Ciclopropila-metil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazoíl ,2-a1piridina-7-carboxílico

Adicionou-se hidróxido de lítio monoidratado (302 mg, 7,2 mmol)a uma solução de éster metílico de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (1,2 g, 3,6 mmol) em THF (9,9 ml_), água(9,9 ml_) e metanol (2,2 mL), e a mistura resultante foi agitada intensamentedurante a noite inteira. A mistura foi então evaporada e acidificada com ácidoclorídrico (1 N) e depois extraída com acetato de etila. As camadas orgâni-cas combinadas foram então lavadas com água e salmoura, secas com sul-fato de sódio e evaporadas para deixar um sólido amarelo. A purificação portrituração com heptano produziu o composto do título (764 mg, 66%) que foiobtido como um sólido amarelo. EM: m/e = 318,1 [M-H]".

b)Ciclopropila-metil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a1piridina-7-carboxílico

A uma solução de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol) em DMF (0,3 mL) adi-cionou-se tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(benzotriazol-1-il)urânio(71 mg, 0,22 mmol), N,N-diisopropiletilamina (129 mg, 1,0 mmol) e amino-metilciclopropano (19 μΙ_, 0,22 mmol) e a mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente por 1 h. A mistura resultante foi então vertida sobreuma mistura de salmoura:água (1:1) e extraída com acetato de etila. As ca-madas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura, secascom sulfato de sódio e evaporadas, para deixar um óleo amarelo. A purifica-ção por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 25:75) pro-duziu o composto do título (55 mg, 74%) que foi obtido como um sólido ama-relo. EM: m/e = 373,1 [M+H]+.

Exemplo 12

Prop-2-inil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol) foi con-vertido, usando propargilamina em vez de aminometilciclopropano, no com-posto do título (45 mg, 63%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e= 357,1 [M+H]+.

Exemplo 13

Ciclopropila-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol) foi con-vertido, usando ciclopropilamina em vez de aminometilciclopropano, nocomposto do título (35 mg, 48%) que foi obtido como um sólido amarelo. EM:m/e = 359,3 [M+H]+.

Exemplo 14

Ciclo-butil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol) foi con-vertido, usando ciclobutilamina em vez de aminometilciclopropano, no com-posto do título (89 mg, 80%) que foi obtido como uma espuma amareló-clara. EM: m/e = 373,0 [M+H]+.

Exemplo 15

Ciclopentilamida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina-7-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol) foi con-vertido, usando ciclopentilamina em vez de aminometilciclopropano, nocomposto do título (84 mg, 73%) que foi obtido como uma espuma amarelo-clara. EM: m/e = 387,3 [M+H]+.

Exemplo 16

(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol) foi con-vertido, usando etanolamina em vez de aminometilciclopropano, no compos-to do título (78_mg, 72%) que foi obtido como uma espuma amarelo-clara.EM: m/e = 363,3 [M+H]+.

Exemplo 17

(Tetraidropiran-4-il)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxflico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (85 mg, 0,27 mmol) foi con-vertido, usando 4-amino-tetraidropirano em vez de amino-metil-ciclo-propano, no composto do título (61 mg, 57%) que foi obtido como um sólidoamarelo. EM: m/e = 403,5 [M+H]+.

Exemplo 18

(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenÍI-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol) foi con-vertido, usando N-(2-aminoetil)-morfolina em vez de aminometilciclopropano,no composto do título (41 mg, 48%) que foi obtido como uma espuma ama-relo-clara. EM: m/e = 432,5 [M+H]+.

Exemplo 19

(3-Morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol) foi con-vertido, usando N-(3-aminopropil)-morfolina em vez de aminometilciclopro-pano, no composto do título (102 mg, 76%) que foi obtido como uma espmaesbranquiçada. EM: m/e = 446,3 [M+H]+.

Exemplo 20

(Piridin-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol) foi con-vertido, usando 2-(aminometil)piridina em vez de aminometilciclopropano, nocomposto do título (89 mg, 72%) que foi obtido como uma espuma amarela.EM: m/e = 410,3 [M+H]+.

Exemplo 21

(Piridin-3-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-H)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol) foi con-vertido, usando 3-(aminometil)piridina em vez de aminometilciclopropano, nocomposto do título (54 mg, 66%) que foi obtido como uma espuma amarelo-clara. EM: m/e = 410,3 [M+H]+.

Exemplo 22

(Piridin-4-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol) foi con-vertido, usando 4-picolilamina em vez de aminometilciclopropano, no com-posto do título (95 mg, 77%) que foi obtido como uma espuma amarelo-clara. EM: m/e = 410,4 [M+H]+.

Exemplo 23

(Furan-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol) foi con-vertido, usando furfurilamina em vez de aminometilciclopropano, no compos-to do título (57 mg, 72%) que foi obtido como uma espuma amarela. EM: m/e= 399,1 [Μ+Η]+.

Exemplo 24

6-Metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina

Como descrito no Exemplo 2, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (112 mg, 0,4 mmol) foi convertido,usando 2-amino-5-metilpiridina em vez de 2-amino-3-metilpiridina, no com-posto do título (24 mg, 21%) que foi obtido como um óleo amarelo. EM: m/e= 290,1 [M+H]+.

Exempío 25

6-Flúor-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina

Como descrito no Exemplo 2, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (112 mg, 0,4 mmol) foi convertido,usando 2-amino-5-fluoropiridina em vez de 2-amino-3-metilpiridina, no com-posto do título (15 mg, 13%) que foi obtido como um sólido amarelo. EM:m/e = 294,3 [M+H]+.

Exemplo 26

6-Cloro-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina

Como descrito no Exemplo 1, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 2-amino-5-cloropiridina em vez de 2-aminopiridina, no composto dotítulo (82 mg, 53%) que foi obtido como uma goma amarela. EM: m/e =310,3[M+H]+.

Exemplo 27

6-Bromo-2-(5-metll-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina

Como descrito no Exemplo 1, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 2-amino-5-bromopiridina em vez de 2-aminopiridina, no composto dotítulo (75 mg, 42%) que foi obtido como uma goma amarela. EM: m/e =354,1/356,0 [M+H]+.

Exemplo 28

2-(5-Metil·3-fenjl-isoxazol-4-il)-imídazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila

Como descrito no Exemplo 1, 4-(bromoaceti!)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 2-amino-5-cianopiridina em vez de 2-aminopiridina, no composto dotítulo (17 mg, 11%) que foi obtido como uma espuma amarelo-clara. EM: m/e= 301,3 [M+H]+.

Exemplo 29

Éster metílico de ácido 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridino-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 1, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 6-aminonicotinato de metila em vez de 2-aminopiridina, no compostodo título (64 mg, 38%) que foi obtido como um sólido amarelo-claro. EM: m/e= 334,3 [M+H]+.

Exemplo 30

Éster etílico de ácido 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 1, 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (140 mg, 0,5 mmol) foi convertido,usando 6-aminonicotinato de metila em vez de 2-aminopiridina, no compostodo título (12 mg, 7%) que foi obtido como uma goma amarelo-clara. EM: m/e= 348,4 [M+H]+.

Exemplo 31

Ciclopropila-metil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

a) Ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazori ,2-a1piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11a, o éster metílico de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (2,0 g, 6,0mmol), em vez de éster metílico de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico, foi convertido no composto do título (1,7g, 90%) que foi obtido como um sólido amarelo. EM: m/e = 318,4 [M-H]".

b) Ciclopropila-metil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazoí1,2-alpiridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 11b, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (61 mg, 82%) que foi obtido como umaespuma amarelo-clara. EM: m/e = 373,3 [M+H]+.

Exemplo 32

Prop-2-inil-amida de ácido 2-(5-metii-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 12, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (52 mg, 73%) que foi obtido como umsólido branco. EM: m/e = 357.1 [M+H]+.

Exemplo 33

Ciclopropila-amida de ácido 2-(5-metN-3-fenii-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 13, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (56 mg, 78%) que foi obtido como umsólido amarelo-claro. EM: m/e = 359,1 [M+H]+.

Exemplo 34

Ciclo-butil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenii-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 14, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (92 mg, 82%) que foi obtido como umaespuma amarelo-clara. EM: m/e = 373,3 [M+H]+.

Exemplo 35

Ciciopentil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenii-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 15, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (98 mg, 85%) que foi obtido como umaespuma amarelo-clara. EM: m/e = 387,3 [M+H]+.

Exemplo 36

(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 16, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (86 mg, 79%) que foi obtido como umaespuma amarelo-clara. EM: m/e = 363,3 [M+H]+. ·

Exemplo 37

(Tetraidropíran-4-il)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 17, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (61 mg, 76%) que foi obtido como umsólido esbranquiçado. EM: m/e = 403,5 [M+H]+.

Exemplo 38

(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 18, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (56 mg, 65%) que foi obtido como umaespuma amarelo-clara. EM: m/e = 432,5 [M+H]+.

Exemplo 39

(3-Morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilico

Como descrito no Exemplo 19, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (117 mg, 88%) que foi obtido como umaespuma esbranquiçada. EM: m/e = 410,1 [M+H]+.Exemplo 40

(Piridin-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 20, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ii)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (108 mg, 88%) que foi obtido como umaespuma amarela. EM: m/e = 410,3 [M+H]+.

Exemplo 41

(Piridin-3-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-ímidazo[1,2-a]piridína-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 21, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilj-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (67 mg, 82%) que foi obtido como umaespuma amarelo-clara. EM: m/e = 410,3 [M+H]+.

Exemplo 42

(Piridin-4-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 22, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (96 mg, 0,3 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (105 mg, 86%) que foi obtido como umsólido esbranquiçado. EM: m/e = 410,1 [M+H]+.

Exemplo 43

(Furan-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

Como descrito no Exemplo 23, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (64 mg, 0,2 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no composto do título (70 mg, 88%) que foi obtido como umaespuma amarelo-clara. EM: m/e = 399,1 [M+H]+.

Exemplo 447-Bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina

Como descrito no Exemplo 2, o 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (disponível comercialmente) (2,0 g, 7,2 mmol) foi convertido,usando 2-amino-4-bromo-piridina em vez de 2-amino-3-metilpiridina, nocomposto do título (824 mg, 33%) que foi obtido como uma espuma amare-lo-clara. EM: m/e = 354,1/355,9 [M+H]+.

Exemplo 45

7-Etinil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina

Uma mistura de 7-bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,28 mmol) contendo trimetilsililacetileno (80μl., 0,57 mmol), trietilamina (118 μΙ_, 0,85 mmol), PdCI2(PPh3)2 (9,9 mg,0,014 mmol) e PPh3 (2,2 mg, 0,08 mmol) em THF (1 mL) foi purgada por 10min com argônio. Depois, adicionou-se Cul (0,5 mg, 0,003 mmol) e a misturareativa foi aquecida até 60 0C e a agitação foi continuada por 3 h. A misturafoi então vertida sobre ácido clorídrico gelado (1 M) e extraída com acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com águae salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas para deixar um óleoamarelo. A purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila =100:0 a 70:30) produziu 2-(5-metil-3-fenil-ísoxazol-4-il)-7-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina (86 mg, 82%) que foi obtido como uma espuma ama-rela. EM: m/e = 372,1 [M+H]+. Depois, a 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-7-trimetilsilaniletinilimidazo[1,2-a]piridina (81 mg, 0,22 mmol) foi dissolvida emmetanol (1 mL), adicionou-se uma ponta de espátula de carbonato de potás-sio a 0 °C, e a mistura reativa foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Amistura foi então vertida sobre salmoura, e extraída com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram então lavadas com água e salmoura,secas com sulfato de sódio, e evaporadas para deixar um óleo marrom. Apurificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 até70:30) produziu o composto do título (53 mg, 81%) que foi obtido como umaespuma amarela. EM: m/e = 300,3 [M+H]+.

Exemplo 46

2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-amina

a) Éster terc-butílico de ácido [2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazof1,2-alpiridin-7-in-carbâmico

Uma mistura de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (2,93 g, 9,2 mmol) e terc-butanol (34 mL)contendo difenilfosforilazida (2,53 g, 9,2 mmol) e tietilamina foi aquecida sobrefluxo por 3 h. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foivertida sobre uma solução saturada de cloreto de amônio, e extraída comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadascom uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e depoissecas com sulfato de sódio e evaporadas para deixar um sólido marom. Apurificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 até25:75) produziu o composto do título (1,01 mg, 28%) que foi obtido como umsólido marrom-claro. EM: m/e = 391,4 [M+H]+.

b) 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a1piridin-7-il-amina

Uma mistura de éster terc-butílico de ácido[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-carbâmico (1,0 g, 2,56 mmol) em áci-do clorídrico (4 M em dioxano, 29 mL) foi agitada à temperatura ambientepor 6 h. O precipitado foi então removido por filtração e dissolvido em umasolução diluída de bicarbonato de sódio e depois extraído com acetato deetila. A camada orgânica foi então lavada com salmoura e depois seca comsulfato de sódio e evaporada para deixar uma espuma marrom. A purificaçãopor cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 até 25:75) produziuo composto do título (477 mg, 64%) que foi obtido como uma espuma mar-rom-clara. EM: m/e = 291,1 [M+H]+.

Exemplo 47

N-[2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridin-7-il]-2-piriil-acetamida

Uma solução de 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-amina (92 mg, 0,32 mmol) em DMF (0,2 mL) foi adicionada auma solução que contém ácido 3-piridilacético (39,5 mg, 0,29 mmol), tetra-fluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(benzotriazol-1-il)-urânio (101,7 mg,0,32 mmol), N,N-diisopropiletilamina (247 μί, 1,44 mmol) em DMF (0,3 mL),e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noiteinteira, e depois aquecida a 110 0C por 6 h. A mistura resultante foi entãovertida sobre uma mistura de salmoura:água (1:1) e extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmou-ra, secas com sulfato de sódio e evaporadas para deixar um sólido marrom.A purificação por cromatografia (S1O2, diclorometano: metanol = 90:10) pro-duziu o composto do título (4,3 mg, 4%) que foi obtido como um óleo amare-lo. EM: m/e = 410,1 [M+H]+.

Exemplo 48

[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridin-7-il]-amida do áci-do ciclo-propano-carboxílico

Uma solução de 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilamina (92 mg, 0,32 mmol) em DMF (0,2 mL) foi adicionada àuma solução contendo ácido ciclopropanocarboxílico (24,8 mg, 0,29 mmol),tetraflúorborato de N,N,N\N'-tetrametil-0-(benzotriazol-1-il) urânio (101,7mg, 0,32 mmol), Ν,Ν-diisopropil etilamina (247 μΙ_, 1,44 mmol) em DMF (0,3mL) e a mistura resultante agitada durante a noite, à temperatura ambiente,e, em seguida, aquecida a 110° C durante 2,5 h. A mistura resultante foi, emseguida, vertida em uma mistura de salmoura:água (1:1) e extraída com ace-tato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram, em seguida, lavadascom salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para separarum sólido marrom. A purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetatode etila = 100:0 a 0:100) forneceu o composto do título (12,4 mg, 12%), oqual foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 359,0 [M+H]+.

Exemplo 49

[2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amida de ácidociclobutanocarboxílico

Como descrito no Exemplo 47, a 2-(5-metil-3-feriil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-amina (92 mg, 0,32 mmol) foi convertida, usandoácido ciclobutanocarboxílico em vez de ácido 3-piridilacético, no compostodo título (16,4 mg, 15%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM:m/e = 373,3 [M+H]+.

Exemplo 50

[2-(5-Metil-3-fenii-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridin-7-il]-amida de áci-do ciclopentanocarboxílicoComo descrito no Exemplo 47, a 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-amina (92 mg, 0,32 mmol) foi convertida, usando oácido ciclopentanocarboxílico em vez do ácido 3-piridilacético, no compostodo título (11,1 mg, 10%) que foi obtido como um sólido esbranquiçadõ. EM:m/e = 387,1 [M+H]+.

Exemplo 51

N-[2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-nicotinamid

Como descrito no Exemplo 48, a 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-amina (92 mg, 0,32 mmol) foi convertida, usandoácido nicotínico em vez de ácido ciclopropanocarboxílico, no composto dotítulo (19,4 mg, 14%) que foi obtido como um sólido esbranquiçadõ. EM: m/e= 396,0 [M+H]+.

Exemplo 52

6-lodo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina

Uma mistura de 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilísoxazol (disponí-vel comercialmente) (420 mg, 1,5 mmol) e 2-amino-5-iodopiridina (330 mg,1,5 mmol) em etanol (6,7 ml_) contendo ácido bromídrico (48%, 84 μΙ_, 0,75mmol) e trietilamina (105 μΙ_, 0,75 mmol) foi aquecida sob refluxo e argôniodurante a noite inteira. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mis-tura foi evaporada e vertida sobre ácido clorídrico (0,5 N) e extraída com a-cetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas comágua e salmoura, secas com sulfato de sódio, e evaporadas para deixar umóleo amarelo. A purificação por cromatografia (S1O2, dicloro-metano:metanol= 100:0 até 95:5) produziu o composto do título (170 mg, 28%) que foi obtidocomo um sólido amarelo-claro. EM: m/e = 402,1 [M+H]+.

Exemplo 53

6-Etinil-2-(5-metil-d-fenil-isoxazol-4-il)-10-imidazo[1,2-a]-piridina

Como descrito no Exemplo 45, a 6-bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,28 mmol), em vez de 7-bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina, foi convertidaem 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-6-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina(39 mg, 37% EM: m/e = 372,1 [M+H]+) e depois no composto do título (19mg, 69%) que foi obtido como uma espuma amarelo-clara. EM: m/e = 300,3[Μ+Η]+.

Exemplo 54

2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-amina

Como descrito no Exemplo 46, o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (1,62 g, 5,1 mmol), em vezdo ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico,foi convertido no éster terc-butílico de ácido [2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-carbâmico (910 mg, 46% EM: m/e = 389,5 [M+H]+)e depois no composto do título (506 mg, 78%) que foi obtido como uma es-puma cinza-clara. EM: m/e = 291,0 [M-H]".

Exemplo 55

2-Ciclopropίla-N-[2-(5-metil·3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acetamida

Uma solução de 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridin-6-il-amina (63,9 mg, 0,22 mmol) em DMF (0,2 mL) foi adicionada auma solução que continha ácido ciclopropilacético (20 μΙ_, 0,22 mmol), tetra-fluoroborato de N,N,N\N'-tetrametil-0-(benzotriazol-1-il)-urânio (70,6 mg,0,22 mmol), Ν,Ν-diisopropiletilamina (129 μΐ_, 1,0 mmol) em DMF (0,3 mL), ea mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A misturaresultante foi então vertida sobre uma mistura de salmoura.água (1:1), e ex-traída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram entãolavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas, para dei-xar um sólido marrom. A purificação por cromatografia (S1O2, hepta-no:acetato de etila = 100:0 até 50:50) produziu o composto do título (44 mg,59%) que foi obtido como um sólido verde-claro. EM: m/e = 373,3 [M+H]+.

Exemplo 56

N-[2-(5-Metil·3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridin-6-M]-2-piridin-3-il-acetamida

Como descrito no Exemplo 56, a 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-amina (96 mg, 0,33 mmol) foi convertida, usandoácido 3-piridilacético em vez de ácido ciclopropilacético, no composto do títu-lo (26 mg, 42%) que foi obtido como um sólido marrom-claro. EM: m/e =410,0 [M+H]+.Exemplo 57

[2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-amida de ácidociclopropanocarboxílico

Como descrito no Exemplo 56, a 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-amina (64 mg, 0,2 mmol) foi convertida, usando áci-do ciclopropanocarboxílico em vez do ácido ciclopropilacético, no compostodo título (57 mg, 79%) que foi obtido como um sólido marrom-claro. EM: m/e= 359,1 [M+H]+.

Exemplo 58

[2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-amida de ácidociclo-butano-carboxílico

Como descrito no Exemplo 56, a 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-amina (96 mg, 0,33 mmol) foi convertida, usandoácido ciclo-butano-carboxílico em vez do ácido ciclopropilacético, no com-posto do título (33 mg, 30%) que foi obtido como uma espuma marom-clara.EM: m/e = 373,1 [M+H]+.

Exemplo 59

[2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-amida de ácidociclopentanocarboxílico

Como descrito no Exemplo 56, a 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-amina (96 mg, 0,33 mmol) foi convertida, usandoácido ciclopentanocarboxílico em vez do ácido ciclopropilacético, no com-posto do título (56 mg, 48%) que foi otido como um sólido esbranquiçado.EM: m/e = 387,3 [M+H]+.

Exemplo 60

N-[2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-benzamida

Um tubo de microondas contendo 6-iodo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,25 mmol), benzamida (30 mg,0,25 mmol) e carbonato de césio (162 mg, 0,5 mmol) em DMF (1,2 mL), foievacuado e depois retroalimentado com Ar várias vezes e depois vedado. Amistura resultante foi aquecida até 150 0C no microondas por 3 h, e depoisadicionou-se mais benzamida (30 mg, 0,25 mmol) e Cul (5 mg, 0,025 mmol),e a mistura resultante foi aquecida até 200 0C no microondas (2x30 min). Amistura resultante foi então vertida sobre água e extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmou-ra, secas com sulfato de sódio e evaporadas para deixar uma goma marrom.

A purificação por cromatografia (SiO2, heptano.acetato de etila = 100:0 até25:75) produziu um sólido que foi então diluído com ácido clorídrico (1 N) eacetato de etila. O precipitado foi removido por filtração para produzir o com-posto do título (12,1 mg, 12%) que foi obtido como um sólido amarelo-claro.EM: m/e = 395,0 [M+H]+.

Exemplo 61

N-[2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-nicotinamida

Como descrito no Exemplo 56, a 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]pÍridin-6-il-amina (71 mg, 0,22 mmol) foi convertida, usandoácido nicotínico em vez de ácido ciclopropilacético, no composto do título (63mg, 80%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 396,3[M+H]+.

Exemplo 62

1-[2-(5-Metil-3-fenll-isoxazol-4-il)-lmidazo[1,2-a]piridin-6-il]-azetidmona

Como descrito no Exemplo 60, a 6-iodo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,25 mmol) foi convertida, u-sando 2-azetidinona em vez de benzamida, no composto do título (4,8 mg,6%) que foi obtido como um óleo amarelo-claro. EM: m/e = 345,0 [M+H]+.

Exemplo 63

1 -[2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-pirrolidin-2-ona

Como descrito no Exemplo 60, a 6-iodo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina (135 mg, 0,34 mmol) foi convertida, u-sando 2-pirrolidona em vez de benzamida, no composto do título (61 mg,51%) que foi obtido como um sólido marrom-claro. EM: m/e = 359,.0 [M+H]+.

Exemplo 64

2-(5-Metil-3-fenH-isoxazol-4-il)-6-pirroM-il-imidazo[1,2-a]piridina

Como descrito no Exemplo 60, a 6-iodo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina (80 mg, 0,2 mmol) foi convertida, usandopirrol em vez de benzamida, no composto do título (5 mg, 7%) que foi obtidocomo um sólido amarelo-claro. EM: m/e = 341,3 [M+H]+.

Exemplo 65

2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-6-pirazol-1-iMmidazo[1,2-a]piridina

Como descrito no Exemplo 60, a 6-bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina (70,8 mg, 0,2 mmol) em vez de 6-iodo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina foi convertida, usandopirazol em vez de benzamida, no composto do título (11 mg, 16%) que foiobtido como uma goma amarelo-clara. EM: m/e = 342,3 [M+H]+.

Exemplo 66

6-lmidazol-1-il-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina

Como descrito no Exemplo 60, a 6-iodo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina (47 mg, 0,13 mmol) foi convertida, usan-do imidazol em vez de benzamida, no the composto do título (13 mg, 29%)que foi obtido como uma espuma marrom. EM: m/e = 342,3 [M+H]+, como ocomponente mais polar.

Exemplo 67

5-lmidazol-1-il-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina

Como descrito no Exemplo 66, a 6-iodo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina (47 mg, 0,13 mmol) foi convertida nocomposto do título (8 mg, 18%) que foi obtido como uma goma amarela. EM:m/e = 342,1 [M+H]+, como o componente menos polar.

Exemplo 68

2-(5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina

a) Ester etílico de ácido 5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico

Adicionou-se trietilamina (0,54 mL, 3,86 mmol) na forma de go-tas a uma solução de cloreto de N-hidroxibenzenocarboximidoíla (Tetrahe-dron Letters, 47(9): 1457-1460, 2006, 500 mg, 3,21 mmol) e éter etílico deácido ciclopropil-propinóico (Organic Syntheses, 66,173-179, 1988, 515 mg,3,21 mmol) em éter dietílico (5 mL), durante um período de 2 min à tempera-tura ambiente, e a mistura reativa foi agitada por 3 dias nesta temperatura. Asuspensão resultante foi diluída com terc-butilmetiléter (5 mL) e água (10mL). A camada aquosa foi extraída com terc-butilmetiléter (10 mL), e as ca-madas orgânicas foram lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL). Asecagem com sulfato de sódio e a purificação por cromatografia (S1O2, hep-tano.acetato de etila = 98:2 até 80:20) produziram o composto do título (414mg, 50%) como um líquido incolor. EM: m/e = 258,1[M+H]+.

b) Ácido 5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico

Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N1 3,17mL, 3,17 mmol) a uma solução de éster etílico de ácido 5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (408 mg, 1,58 mmol) em etanol (4 mL), e a mistura foiagitada por 3 h a 80 °C. O etanol fi removido por destilação, e o resíduo foidiluído com água (5 mL) e acidificado com HCI (1N) até pH=1. A suspensãoresultante foi removida por filtração e lavada com água, produzindo o com-posto do título (314 mg, 86%) como um sólido branco. EM: m/e =230,3[M+H]+.

c) Metóxi-metil-amida do ácido 5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico

Uma mistura de ácido 5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico(3,72 g, 16 mmol), cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina (2,53 g, 26 mmol),N-metil-morfolina (2,85 mL, 26 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (198 mg, 2mmol) em diclorometano (50 mL) e DMF (10 mL) foi resfriada até 0 °C. De-pois, adicionou-se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,73 g, 19mmol), e a mistura reativa foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mis-tura reativa foi vertida sobre ácido clorídrico (1 N) e extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com uma so-lução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e depois secas com sul-fato de sódio e evaporadas para deixar um óleo amarelo-claro. A purificaçãopor cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etila = 100:0 até 50:50) produziuo composto do título (4,03 g, 91%) que foi obtido como um óleo incolor. EM:m/e = 273,0 [M+H]+.

d) 1 -(5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona

Adicionou-se uma solução de brometo de metilmagnésio (3 Mem dietiléter, 9,80 mL, 29,4 mmol) sob a forma de gotas a uma solução demetóxi-metil-amida do ácido 5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (4,00g, 14,7 mmol) em THF (42 mL) resfriada até -78 0C dentro de 5 min a -78 °C.O banho de resfriamento foi removido e a mistura reativa foi deixada aque-cer até a temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura reativa foi entãoresfriada novamente até -78 °C, diluída com solução saturada de cloreto deamônio (50 mL), deixada aquecer até a temperatura ambiente, e depois dilu-ída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combi-nadas foram então lavadas com salmoura e depois secas com sulfato desódio e evaporadas para produzir o composto do título (3,2 g, 94%) que foiobtido como um sólido amarelo-claro. EM: m/e = 228,3 [M+H]+.

e) 2-Bromo-1 -(5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona

Adicionou-se uma solução de bromo (0,79 mL, 14,6 mmol) emtetracloreto de carbono (7,8 mL) a uma solução de 1-(5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (3,34 g, 14,6 mmol) em tetracloreto de carbono (9,7mL) e AcOH (0,4 mL) a 48 °C, durante 10 min, mantendo a temperatura a-baixo de 50 °C. Depois da adição, a mistura reativa foi deixada resfriar até atemperatura ambiente e vertida sobre gelo/água (50 mL). As camadas foramseparadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadasorgânicas combinadas foram então lavadas com água e salmoura, secascom sulfato de sódio e evaporadas. A purificação por cromatografia (Si02,heptano:acetato de etila 100:0 até 80:20) produziu o composto do título (4,29g, 95%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM m/e (El): 305,0/307,0 [M].

f) 2-(5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-alpiridina

Uma mistura de 2-bromo-1-(5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (91,8 mg, 0,3 mmol) e 2-aminopiridina (28,2 mg, 0,3 mmol) em eta-nol (2 mL), contendo ácido bromídrico (48%, 16,9 μί, 0,8 mmol), foi aqueci-da sob refluxo e argônio por 2 h. Outra parte de 2-amino-piridina (28,2 mg,0,3 mmol) foi adicionada e o aquecimento continuou sob refluxo e argôniopor 1 h. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi evapo-rada e vertida sobre solução saturada de bicarbonato de sódio e extraídacom acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram então Iava-das com água e salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas paradeixar um óleo amarelo. A purificação por cromatografia (SiO2, hepta-no:acetato de etila 100:0 até 50:50) produziu o composto do título (49 mg,54%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 302,1[Μ+Η]+.

Exemplo 69

6-Bromo-2-(5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina

Como descrito no Exemplo 27, a 2-bromo-1-(5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (91,8 mg, 0,3 mmol) em vez de 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol foi convertida no composto do título (14 mg, 12%) quefoi obtido como um sólido amarelo-claro. EM: m/e = 380,0/382,0 [M+H]+.

Claims (21)

1. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina da fórmula<formula>formula see original document page 40</formula>ondeR1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior, benzilóxi ou -O-(CH2)-(CO)-IieteroanIa com 5 ou 6 membros opcionalmente substituídacom arila ou com alquila inferior;R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquinila inferior, ami-no, -NHC(O)-Ra ou -(CO)-Ra;R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, alquinila inferi-or, amino, -NHC(O)-Ra,-(CO)-Ra, heterocicloalquila com 5 ou 6 membros na posição 1, opcional-mente substituída com =O ou é uma heteroarila com 5 ou 6 membros na po-sição 1;R4 é hidrogênio ou heteroarila com 5 ou 6 membros;R5 é alquila inferior ou cicloalquila;Ra é alcóxi inferior ou NR'R", onde R' e R" são, cada um, inde-pendentemente, hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída comhidróxi, alquinila inferior, -(CH2)n-cicloalquila,-(CH2)n-heterocicloalquila com 5 ou 6 membros ou -(CH2)n-heteroarila com 5ou 6 membros;η é O a 3;bem como sais de adição de ácido faraceuticamente aceitáveis.

2. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]-piridina da fórmulaI, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hidrogênio.

3. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]-piridina da fór-mula I, de acordo com a reivindicação 2, em que eles são selecionados nogrupo que consiste em- 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina;- 8-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;- 8-cloro-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;- 8-bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;- 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-ol- 8-benzilóxi-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;- 1 -(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-ilóxi]-etanona;- 7-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;- 7-etil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;éster metílico de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina--7-carboxilíco;Ciclopropilametil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;Prop-2-inil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;Ciclopropila-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;Ciclobutil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;Ciclopentil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;(Tetraidropiran-4-il)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;(3-Morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;(Piridin-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;(Piridin-3-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;(Piridin-4-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;(Furan-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;- 7-bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;- 7-etinil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;- 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-amina;N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-2-piridin-3-ilacetamida;[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il-10-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amida de ácido ci-clo-propano-carboxílico;[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amida de ácido ci-clo-butano-carboxílico;[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amida de ácido ci-clopentanocarboxílico; ouN-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-nicotinamida.

4. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina da fórmu-la I, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é halogênio.

5. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina da fórmu-la I, de acordo com a reivindicação 4, em que eles são selecionados no gru-po que consiste em- 6-flúor-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;- 6-cloro-2-(5-metil-3-fenil-Ísoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;- 6-bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina;- 6-iodo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina; ou- 6-bromo-2-(5-ciclopropila-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina.

6. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina da fórmu-la II de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é ciano.

7. Derivado de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina da fórmulaI, de acordo com a reivindicação 6, em que ele é 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-- 4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila.

8. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina da fórmu-la I, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila inferior.

9. Derivado de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina da fórmulaI, de acordo com a reivindicação 8, em que ele é 6-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina.

10. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina da fór-mula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é -C(O)-Ra1 em que Raé alcóxi inferior ou NR1R", em que R1 e R" são, cada um, independentemen-te, hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída com hidróxi, alquini-la inferior, -(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)n-heterocicloalquila com 5 ou 6 mem-bros ou -(CH2)n-heteroarila com 5 ou 6 membros; e η é 0 a 3.

11. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]-piridina da fór-mula I, de acordo com a reivindicação 10, em que eles são selecionados nogrupo que consiste em:Éster metílico de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-- 6-carboxílico;Éster metílico de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-- 6-carboxílico;Ciclopropila-metil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;Prop-2-inil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;Ciclopropila-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;Ciclobutil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;Ciclopentil-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;(Tetraidropiran-4-il)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;(2-Morfolin-4-il-eti()-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;(3-Morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;(Piridin-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;(Piridin-3-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico;(Piridin-4-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridino-6-carboxílico; e(Furan-2-il-metil)-amida de ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico.

12. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina da fór-mula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é amino, -NHC(O)-Ra,heterocicloalquila com 5 ou 6 membros na posição 1, opcionalmente substi-tuído com =O ou é heteroarila com 5 ou 6 membros na posição 1.

13. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina da fór-mula I1 de acordo com a reivindicação 12, em que eles são selecionados nogrupo que consiste em:- 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-aminai- 2-ciclopropila-N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acetamida;N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-2-piridin-3-il-acetamida;[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-amida de ácido ci-clopropanocarboxílico;[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-amida do ácido ci-clo-butano-carboxílico;[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-amida do ácido ci-clopentanocarboxílico;N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-benzamida;N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-nicotinamida;- 1 -[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-azetidin-2-ona;- 1-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-pirrolidin-2-ona;- 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-6-pirrol-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina;- 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-6-pirazol-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina; ou- 6-imidazol-1 -il-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina.

14. Processo para a preparação de compostos da fórmula I co-mo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, processo este quecompreende reagir um composto da fórmula<formula>formula see original document page 45</formula>com um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 45</formula>para dar um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 45</formula>em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos acima,e, caso desejado, converter um composto da fórmula I em um sal farmaceu-ticamente aceitável.

15. Composto da fórmula I, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, sempre que preparados por um processo como defini-do na reivindicação 12 ou por um método equivalente.

16. Medicamento que contém um ou mais compostos da fórmulaI como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.

17. Medicamento, de acordo com a reivindicação 16, para o tra-tamento de doenças relacionadas à subunidade GABA A a5, selecionadoentre intensificador cognitivo ou distúrbios cognitivos.

18. Medicamento, de acordo com a reivindicação 17, para o tra-tamento de doença de Alzheimer.

19. Uso de um composto da fórmula I como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 13, para a preparação de um medicamentopara o tratamento de intensificador cognitivo ou distúrbios cognitivos.

20. Uso de um composto da fórmula I como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 13, para a preparação de um medicamentopara o tratamento de doença de Alzheimer.

21. Invenção como aqui descrita anteriomente.